Arhive etichetă | Vitamina C IntraVenos

tratament eficient septicemie: vitamina c IntraVenos si steroizi

Un nou tratament poate salva milioane de oameni din întreaga lume

Paul Marik, MBBCh
Dr. Marik este certificat de bord în medicină internă, medicină de îngrijire critică, îngrijire neurocritică și științe nutriționale. El a scris peste 400 de articole de jurnal revizuite de colegi, 80 de capitole de cărți și a scris patru cărți de îngrijire critică. El a primit în 2017 Premiul pentru educație remarcabilă de la Colegiul American al Medicilor pentru munca sa cu rezidenții medicali și semenii.Dr. Marik a fost prezentat în The Washington Post în ceea ce privește asistența medicală la sfârșitul vieții în Statele Unite. Vedeți biografia completă sau descărcați-l curriculum vitae .

SUSȚINEȚI CERCETAREA SEPSISULUI

Sepsisul, o infecție care ucide milioane în întreaga lume în fiecare an și este a treia cauză principală de deces în Statele Unite, ar fi putut să-și îndeplinească în cele din urmă potrivirea.

Paul Marik, MBBCh , profesor distinct în cadrul Fundației EVMS în medicină internă, profesor de medicină internă și șef de medicină pulmonară și de îngrijire critică, consideră că a dezvoltat un remediu pentru infecția care pune viața în pericol. Descoperirea sa inovatoare de tratament – un produs al intuiției medicale și al serendipității – promite să revoluționeze îngrijirea sepsisului la nivel mondial și să producă rezultate care nu sunt decât uimitoare.

Un ticălos al tratamentului sepsis al doctorului Marik.
Protocolul MarikVitamina C este adesea utilizată intravenos ca parte a unui tratament pentru cancer.Hidrocortizonul este utilizat în mod obișnuit pentru ameliorarea inflamației și pentru o varietate de afecțiuni, de la artrită la alergii severe și astm.Tiamina este o vitamină utilizată în mod obișnuit ca supliment alimentar.

Sepsis ucide anual peste 250.000 de oameni în SUA și este responsabil pentru opt milioane de decese la nivel global în fiecare an. Este principala cauză de deces în rândul pacienților spitalizați.

„Dr. Marik a dezvoltat o ipoteză strălucitoare și elegantă simplă în tratamentul sepsisului ”, spune Richard Homan, MD , președinte și prepost al EVMS și decan al Școlii de Medicină. „Implicațiile descoperirilor sunt profunde și, dacă sunt reproduse, pot transforma tratamentul sepsisului la nivel mondial”.

În calitate de medic de îngrijire critică și șef al unității de terapie intensivă generală (GICU) de la Spitalul General Sentara Norfolk, Dr. Marik a fost blocat într-o luptă de viață și moarte cu sepsis. În ciuda eforturilor sale, una până la două persoane aflate sub îngrijirea sa au murit în fiecare săptămână din cauza bolii. Toate acestea s-au schimbat în mod neașteptat pe 5 ianuarie 2016.

Descoperirea a venit în timp ce Dr. Marik s-a străduit să salveze o femeie care murea de sepsis copleșitor. Citise recent despre vitamina C ca un potențial tratament pentru sepsis și și-a amintit că steroizii, un tratament obișnuit pentru sepsis, ar putea funcționa bine împreună cu vitamina C.

Conștient de faptul că ambele erau sigure și că nu ar dăuna pacientului, el i-a administrat intravenos combinația de vitamina C și steroizi.

În câteva ore, pacientul său se vindeca. Două zile mai târziu, ea a fost suficient de bună pentru a părăsi UCI.

Dr. Marik și colegii săi au fost uimiți. „Am spus„ Ce s-a întâmplat? ””

În zilele următoare, ei au folosit terapia combinată pe încă doi pacienți care par să fie morți de sepsis. De două ori mai mulți pacienți și-au revenit. Dr. Marik și echipa sa au adoptat rapid terapia combinată ca practică standard.


1. Surse de infecție;  2. Bacteriile intră înfundate;  3. Scurgerea vaselor de sânge;  4. Disfuncție de organ;  5. Moartea

Ce este sepisul?

O complicație potențial amenințătoare de viață a unei infecții. Este în mare parte periculos și comun la adulții în vârstă sau la cei cu sistem imunitar compromis, cu toate acestea, se poate dezvolta la oricine.


În ciuda succeselor continue, Dr. Marik a constatat că mulți colegi erau sceptici. În primul rând, companiile farmaceutice au efectuat peste 100 de studii clinice și au cheltuit sute de milioane de dolari în ultimii 25 de ani într-o căutare nereușită pentru un tratament cu sepsis.

Și apoi există vitamina C. A fost pretinsă ca un remediu sau tratament pentru o gamă largă de afecțiuni – cu puține dovezi științifice ale eficacității sale.

Pentru a-și întări cazul și pentru a-și potoli propriile temeri că acest lucru era prea bun pentru a fi adevărat, Dr. Marik a lucrat cu colegii să studieze interacțiunea într-un cadru de laborator. Două teste biologice separate au dovedit că vitamina C și steroizii au fost eficienți împotriva sepsisului – dar numai atunci când sunt utilizați împreună.

„Nu am văzut un pacient murind de sepsis de când am început să folosim terapia combinată în urmă cu un an”, spune dr. Marik. „Am schimbat complet istoria naturală a sepsisului.” Paul Marik, MBBCh

La un an după șansa descoperirii doctorului Marik, sepsisul a devenit o infecție controlabilă în terapia intensivă. Alte spitale și UCI încep să adopte tratamentul combinat.

Descoperirile Dr. Marik sunt publicate în CHEST, jurnalul Colegiului American al Medicilor Chest.

„Nu am văzut un pacient să moară de sepsis de când am început să folosim terapia combinată în urmă cu un an”, a spus dr. Marik la un an de zile după tratarea primului pacient. „Am schimbat complet istoria naturală a sepsisului.”

Găsiți mai multe informații pentru profesioniștii din domeniul medical și membrii mass-media .https://player.vimeo.com/video/203184590?title=0&byline=0&portrait=0


Mai multe în revista EVMS

https://www.evms.edu/about_evms/admi

nistrative_offices/marketing_communications/publications/issue_9_4/has-sepsis-met-its-match.php

Ascorbatul parenteral este benefic în terapia cancerului ovarian

  • Constatări majore: Ascorbat parenteral cu doze mari (vitamina C) îmbunătățește chimiosensibilitatea cancerului ovarian in vivo .
  • Relevanță clinică: Ascorbatul intravenos reduce toxicitatea carboplatinei și paclitaxelului la pacienții cu cancer ovarian.
  • Impact: Ascorbatul intravenos cu doze mari poate fi un adjuvant benefic pentru chimioterapia convențională împotriva cancerului ovarian.

Studiile clinice nu au demonstrat un beneficiu pentru ascorbat oral (vitamina C) în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, concentrații plasmatice mult mai mari de ascorbat pot fi obținute în condiții de siguranță prin perfuzie intravenoasă și studii recente au arătat că concentrațiile farmacologice de ascorbat conduc la formarea de radicali ascorbat și peroxid care sunt selectiv citotoxici pentru celulele canceroase. Ma și colegii săi au investigat citotoxicitatea indusă de ascorbat în cancerul ovarian și au constatat că mai multe linii celulare de cancer ovarian au fost sensibile la concentrațiile milimolare de ascorbat in vitro, în timp ce celulele epiteliale ovariene nontumorigenice nu au fost. Uciderea celulelor canceroase a depins de producția de peroxid mediată de ascorbat, ceea ce a dus la epuizarea nivelurilor de ATP celulare și la inducerea rupturilor de ADN dublu-catenar care au activat ataxia telangiectazie mutată (ATM) și proteina kinază activată cu adenozină monofosfat (AMPK) și au inhibat expresia mTOR și fosforilarea in vitro și la șoarecii atimici implantați cu celule de cancer ovarian. Interesant este faptul că ascorbatul este puternic îmbunătățit in vitrouciderea celulelor canceroase ovariene de către agentul de chimioterapie de primă linie carboplatină și ascorbat administrat intraperitoneal sinergizat atât cu carboplatină, cât și cu paclitaxel (individual sau în combinație) pentru a reduce sarcina tumorală la șoarecii implantați tumoral. Deoarece nici toxicitatea, nici patologia organelor nu au fost observate la șoareci tratați cu ascorbat, autorii au inițiat un studiu clinic de fază pilot I / IIa pentru a evalua siguranța terapiei combinate cu ascorbat la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III sau IV. Doisprezece pacienți au primit terapie standard combinată carboplatină-paclitaxel timp de 6 luni, iar 13 pacienți au primit în plus perfuzii cu ascorbat timp de 12 luni. În special, pacienții cărora li sa administrat ascorbat au prezentat o incidență mai mică a toxicităților de gradul 1 și 2 și au avut toxicități reduse în majoritatea categoriilor, comparativ cu cei care nu au primit ascorbat.Deși acest studiu nu a fost alimentat pentru a testa eficacitatea, adăugarea de ascorbat la chimioterapie a arătat o tendință spre supraviețuire îmbunătățită și progresia întârziată a bolii, sugerând că sunt justificate studii clinice mai mari de terapie adjuvantă cu doze mari de ascorbat.

Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. Ascorbat parenteral cu doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapiei. Sci Transl Med 2014; 6: 222ra18 .

Tratamentul cancerului pancreatic cu ascorbat farmacologic

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4895694/

Abstract

Prognosticul pentru pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic rămâne dezgustător, cu o supraviețuire mai mică de 3% la 5 ani. Studii recente au demonstrat că ascorbatul farmacologic intravenos cu doze mari (acid ascorbic, vitamina C) induce selectiv citotoxicitatea și stresul oxidativ în celulele cancerului pancreatic față de celulele normale, sugerând un nou rol promițător al ascorbatului ca agent terapeutic. La concentrații fiziologice, ascorbatul funcționează ca agent reducător și antioxidant. Cu toate acestea, atunci când ascorbatul farmacologic este administrat intravenos, este posibil să se atingă concentrația plasmatică milimolară. La aceste niveluri farmacologice și în prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate induce stres oxidativ prin generarea de peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ). Recentin vitro și in vivo , studiile au demonstrat oxidarea ascorbatul are loc extracellularly, generând H 2 O 2 flux în celule ca rezultat stres oxidativ. Ascorbatul farmacologic inhibă, de asemenea, creșterea xenogrefelor tumorale pancreatice și prezintă efecte citotoxice sinergice atunci când este combinat cu gemcitabină în cancerul pancreatic. Studiile clinice ( pe oameni) de fază I cu ascorbat farmacologic la pacienții cu cancer pancreatic au demonstrat siguranța și eficacitatea potențială. În acest capitol, vom revizui mecanismul citotoxicității induse de ascorbat, vom examina utilizarea ascorbatului farmacologic în tratament și vom evalua datele actuale care susțin potențialul său ca adjuvant în cancerul pancreatic.Mergi la:

INTRODUCERE

Cancer pancreatic

Adenocarcinoamele pancreatice, derivate din pancreasul exocrin, reprezintă 85% din toate neoplasmele pancreatice. Adenocarcinomul pancreasului este a patra cauză principală de deces cauzat de cancer în Statele Unite, iar incidența acestuia crește constant [ 1 ]. Datele actuale ale Institutului Național al Cancerului (NCI) estimează că 45.220 bărbați și femei (22.740 bărbați, 22.480 femei) vor fi diagnosticați cu cancer pancreatic în anul calendaristic 2013 (rata de incidență ajustată în funcție de vârstă de 12,2 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 ] . Vârsta mediană la diagnosticarea cancerului de pancreas este de 71 de ani și prognosticul este sumbru, cu o rată globală de supraviețuire relativă de 5 ani de doar 3% și vârsta mediană la decesul de 73 (rata de deces ajustată în funcție de vârstă de 10,9 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 –4 ]. Un articol recent al buletinului de cancer NCI despre cancerul pancreatic a evidențiat natura agresivă și prognosticul slab al cancerului pancreatic, afirmând că „marșul lent, dar constant, către o îngrijire mai individualizată în medicina cancerului a lăsat în urmă cancerul pancreatic. Pacienții diagnosticați cu această boală nu mai trăiesc astăzi decât pacienții diagnosticați cu două decenii în urmă, în ciuda a mai mult de o duzină de studii clinice mari. Chiar dacă mulți pacienți cu alte tipuri de cancer au beneficiat de medicamente țintite, cancerul pancreatic rămâne la fel de mortal ca niciodată ”[ 5 ].

Pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic se prezintă de obicei târziu în procesul bolii, cu simptome care variază în funcție de localizarea tumorii în pancreas. Cele mai frecvent raportate simptome sunt durerea abdominală / epigastrică, icterul și anorexia / scăderea în greutate și sunt cel mai frecvent asociate cu cancerele localizate în capul pancreasului (60-70% din cancerele pancreatice) [ 6 ]. În prezent, singurul tratament potențial curativ este rezecția chirurgicală prin pancreaticoduodenectomie, dar numai 15-20% dintre pacienți au boală rezecabilă chirurgical la momentul prezentării, 40% dintre pacienți prezentând boală metastatică și restul pacienților prezentând tumori avansate local.

Chiar și după rezecția completă, prognosticul este slabă, cu rate de supravietuire la 5 ani de așteptat aproximativ 25% [ 7 – de 10 ]. Pentru boala local avansată și metastatică, supraviețuirea mediană este de aproximativ 10 și respectiv 6 luni [ 11 ]. Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia combinată rămân singurele opțiuni de tratament cu scopul de a palia simptomele [ 12].]. În ultimii douăzeci de ani, gemcitabina a fost standardul chimioterapiei de îngrijire după ce s-a demonstrat o îmbunătățire clară a ratei medii de supraviețuire la un an la pacienții tratați cu gemcitabină, la cei care au primit 5-FU. Mai mult, tratamentul cu gemcitabină a fost asociat cu o reducere a scorurilor de intensitate a durerii, consumul zilnic de analgezic și o îmbunătățire a stării de performanță [ 13 ]. Un studiu recent de control randomizat multi-site al unui regim de chimioterapie constând din oxaliplatină, irinotecan, fluorouracil și leucovorină (FOLFIRINOX), a demonstrat o supraviețuire semnificativ crescută comparativ cu pacienții tratați cu gemcitabină, precum și o supraviețuire prelungită fără progresie [ 14].]. Cu toate acestea, FOLFIRINOX a fost asociat cu evenimente adverse mai severe și cu toxicitate adăugată, care nu au fost bine tolerate de mulți pacienți. În ciuda acestui fapt, FOLFIRINOX este considerat acum ca primul standard de tratament de îngrijire pentru cancerul pancreatic avansat la mulți pacienți. Chiar și cu îmbunătățirea modestă a timpului de supraviețuire obținut cu FOLFIRINOX, au fost efectuate mai multe studii clinice cu mai multe terapii noi și niciun medicament sau combinație de medicamente nu a îmbunătățit semnificativ prognosticul general [ 12 , 15 ].

Ascorbat/acid ascorbic

Ascorbatul (acid ascorbic, vitamina C) este un nutrient esențial pentru oameni și joacă un rol în mai multe funcții biochimice importante. Ascorbatul este o ketolactonă solubilă în apă cu două grupări hidroxil ionizabile, făcându-l un excelent agent reducător și anti-oxidant la concentrații fiziologice. Într-adevăr, acesta suferă cu ușurință două oxidări consecutive, unul de electroni, pentru a forma radical ascorbat (Asc  -) și acid dehidroascorbic (DHA), deși radicalul ascorbat este relativ nereactiv datorită stabilizării rezonanței electronului nepereche (Fig. 1) [ 16 ]. Deși ascorbatul se oxidează ușor, rata sa de oxidare este dependentă de pH și poate fi accelerată și mai mult prin prezența ionilor metalici catalitici [ 17 ]. La pH fiziologic, autoxidarea ascorbatului este destul de lentă, cu o constantă a vitezei de aproximativ 300 M -1 s -1 [ 18 ].Fig. 1

Oxidării Ascorbat la o reducere cu 2 electroni a dioxigenați formând H 2 O 2 . G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; GPx = glutation peroxidază; GR = glutation disulfură reductază; Grx = glutaredoxină; GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; Trx = tioredoxină.

Ascorbatul funcționează într-o gamă variată de sisteme de celule și organe ca un antioxidant. În general, concentrațiile de ascorbat intracelular sunt crescute comparativ cu fluidele extracelulare, ajungând la concentrații milimolare în componentele sanguine [ 19 , 20 ]. Cu toate acestea, eritrocitele au niveluri de ascorbat intracelular similar cu plasma extracelulară [ 21 , 22 ]. Se presupune că nivelurile ridicate de ascorbat intracelular ajută la menținerea unui mediu de reducere intracelular, dar s-a demonstrat, de asemenea, că ascorbatul poate ajuta la reducerea oxidanților extracelulari prin transferul de electroni peste membrana plasmatică sau prin efluxul de ascorbat însuși [ 23 , 24]. În plus, nivelurile milimolare de ascorbat se găsesc în cornee și cristalinul ochiului, ceea ce le poate ajuta să le protejeze de deteriorarea radiației solare [ 25 , 26 ].

Pe lângă rolul său de antioxidant, ascorbatul funcționează și ca un co-factor în diferite căi enzimatice. Exemplele includ rolul său de reducător în conversia dopaminei în norepinefrină, ca co-factor pentru peptidil glicină α-amidatoare monooxigenază [ 26 – 29 ] și ca cofactor pentru Fe 2+ -2-oxoglutarat dioxigenaze, unde este necesar pentru menținerea fierului în stare feroasă [ 30 , 31 ]. În plus, ascorbatul este esențial în promovarea sintezei de colagen și a asamblării sale corecte [ 32 , 33 ], reglarea factorului de transcripție inductibil hipoxia (HIF) [ 34 – 37], și ca cofactor pentru demetilarea histonelor [ 38 – 41 ].

Ascorbatul poate fi sintetizat din glucoză la plante și la majoritatea animalelor, cu toate acestea omul nu are L-gulonolacton oxidază funcțională, enzima necesară pentru ultima etapă a sintezei ascorbatului și depinde de aportul alimentar pentru a menține depozitele esențiale [ 42 ]. Atât ascorbatul, cât și acidul dehidroascorbic (DHA) sunt absorbite prin enterocitele intestinului subțire. Absorbția ascorbatului este mediată de transportorii de vitamina C dependenți de Na + (SVCT), în timp ce DHA este absorbit de transportorii de glucoză (GLUT) dependenți de Na + [ 43 – 46]]. Deoarece concentrațiile plasmatice de glucoză sunt mult mai mari decât concentrațiile plasmatice de DHA, majoritatea ascorbatului intracelular este absorbit prin SVCT, mai degrabă decât indirect prin absorbția GLUT a DHA [ 47 , 48 ]. Pe lângă marginea perie a enterocitelor, SVCT se găsesc și în celulele tubulare renale.

Concentrațiile de ascorbat plasmatic sunt bine reglate; atât prin afinitatea limitată a SVCT pentru ascorbat, cât și printr-o buclă de feedback negativ în care concentrațiile ridicate de ascorbat intracelular conduc la reglarea descendentă a SVCT prezent pe membranele enterocitelor [ 49 – 51 ]. Modelarea farmacocinetică a arătat că este o combinație de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală care determină biodisponibilitatea ascorbatului [ 16 , 52 , 53 ]. Ca o consecință a acestei reglementări strânse, biodisponibilitatea ascorbatului oral (concentrații micromolare) este mult mai mică decât ceea ce se poate realiza atunci când este administrat intravenos (concentrații milimolare) [53 ].

La concentrații fiziologice și pH, anionul ascorbat (AscH  ) cuprinde speciile majore de ascorbat și poate dona cu ușurință un electron radicalilor liberi precum radicalul hidroxil (HO  ), radicalul alcoxil (RO  ), radicalul peroxil (LOO  ), și radical tiol (GS  ). De asemenea, se știe că joacă un rol esențial în prevenirea LDL și a peroxidării lipidelor sinergic cu vitamina E [ 16 , 54 – 57 ]. Oxidarea AscH− produce radical ascorbat (Asc – • ), care este relativ nereactiv și este redus înapoi la ascorbat de NADH / NADPH reductaze [ 58]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate funcționa ca un pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ ca un pro-medicament pentru eliberarea de peroxid de hidrogen [ 17 , 59 , 60 ]. Ascorbatul reduce fierul feric la fierul feros, care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând superoxid (O • – ). Superoxidul apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton, rezultând generarea de specii reactive de oxigen. Acest proces poate avea loc, de asemenea, într-un ritm mai lent, în absența metalelor catalitice prin autoxidarea ascorbatului.

Ascorbat ca agent chimioterapeutic

Au trecut mai mult de 50 de ani de când s-a emis pentru prima dată ipoteza că ascorbatul poate inhiba creșterea tumorii [ 61 ] prin inhibarea hialuronidazelor; prevenind descompunerea matricei extracelulare și, prin urmare, migrarea celulelor canceroase [ 62 , 63 ]. Un beneficiu clinic pentru Ascorbat in tratamentul cancerului a fost demonstrat pentru prima dată în studiile timpurii ale Cameron, Pauling, și Campbell , în anii 1970 , în care a crescut a fost observat de supravietuire la pacientii care au primit Ascorbat intravenos [ pe 64 – 67 la ]. Cameron și Campbell au publicat rapoarte de caz ale a 50 de pacienți tratați cu doză mare de ascorbat, cu un raport de beneficii [ 64]. Cameron și Pauling au publicat apoi un studiu de urmărire a 100 de pacienți cu cancer terminal cărora li s-a administrat ascorbat intravenos, demonstrând că pacienții care au primit ascorbat au supraviețuit cu 300 de zile mai mult decât pacienții cu control retrospectiv cu boală similară67 ]. Cu toate acestea, ascorbatul a fost eliminat ca agent chimioterapeutic în urma a două studii clinice randomizate, dublu-orb în anii 1980, utilizând în care ascorbat administrat oral (10 g pe zi) nu a demonstrat nicio diferență în simptome sau supraviețuire între grupurile de tratament și grupurile de control placebo [ 68 , 69 ].

S-a realizat abia ulterior, după efectuarea studiilor farmacocinetice de către Levine și colegii săi, că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrată intravenos19 , 70 ]. Dozele orale de ascorbat variind de la 30 la 100 mg pe zi au produs concentrații plasmatice medii la jeun de numai 60 μM. Chiar și dozele de 1000 mg zilnic au produs concentrații plasmatice medii de post de numai 75-80 μM. Deoarece dozele zilnice au crescut la 2500 mg, au existat creșteri minime suplimentare ale concentrațiilor plasmatice [ 19 , 53 , 70 ] datorită unei combinații de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală [ 16 , 52 ,53 ]. Riordan și asociații au constatat că administrarea intravenoasă de ascorbat a produs concentrații plasmatice maxime de aproximativ 25 de ori mai mari decât cele obținute prin aceeași doză administrată oral [ 71 ]. Astfel, dozele potențial terapeutice sunt atinse numai prin administrare parenterală72 ]. Studiile efectuate pe animale utilizând dozarea intraperitoneală de ascorbat au confirmat că numai injecția parenterală ar putea produce concentrații farmacologice de ascorbat similare cu cele obținute prin perfuzii intravenoase la om [ 73 – 75] Aceste date sugerează că lipsa de eficacitate a ascorbatului ca tratament pentru cancer, determinată de studiile controlate randomizate anterioare, s-ar fi putut datora faptului că pacienții primeau doze subterapeutice. Această cunoaștere a farmacocineticii ascorbatului a generat un entuziasm reînnoit în potențialul său în tratamentul cancerului și au fost produse mai multe studii noi privind eficacitatea și mecanismele de acțiune ale ascorbatului farmacologic.Mergi la:

TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC CU ASCORBAT FARMACOLOGIC

Studii in vitro

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic pe celulele canceroase a fost demonstrată pentru prima dată in vitro de Chen și colab. în 2005 [ 76 ]. În studiul lor, viabilitatea celulară a fost redusă în zece linii celulare canceroase și neschimbată în patru tipuri de celule non-tumorogene după expunerea de o oră la ascorbat farmacologic. Celulele normale nu au fost afectate de 20 mM ascorbat, în timp ce toate, cu excepția unei linii celulare canceroase, au prezentat o supraviețuire scăzută cu expunerea la ascorbat; 5 dintre care au avut doze EC 50 <4 mM. Interesant, moartea celulelor a fost sugerat să fie dependentă de H 2 O 2 formație. Lucrările ulterioare au extins aceste studii la 43 de linii de celule canceroase [ 73]. Din nou, rezultatele au demonstrat rezultate similare cu dozele EC 50 de ascorbat mai mici de 10 mM pentru 34 din cele 43 de linii celulare investigate și cu celule normale insensibile la concentrații de ascorbat care depășesc 20 mM. Mai mult, adăugarea de catalazei la mediu inversat scăderea viabilității celulare în mai multe tipuri de cancer expuse la 10 mM de ascorbat (1 h), susținând ei ipoteza că citotoxicitatea a fost mediată de H 2 O 2 . Aceste studii au demonstrat ca doze farmacologice de realizabile ascorbatului prin administrarea parenterală a medicamentului au o toxicitate selectivă asupra celulelor canceroase vs . celule normale.

În primul studiu specific susceptibilității la ascorbat a celulelor cancerului pancreatic, Du și colab . a demonstrat sensibilitatea selectivă a trei linii celulare de cancer pancreatic (MIA PaCa-2, AsPC-1 și BxPC-3) față de o linie celulară epitelială ductală pancreatică imortalizată normală (H6c7) la 1 oră de tratament cu ascorbat de 5 și 10 mM [ 77 ]. Toate liniile celulare de cancer pancreatic au demonstrat scăderea viabilității metabolice a celulelor, precum și scăderea supraviețuirii clonogene atunci când sunt tratate cu ascorbat [ 78 , 79 ]. Acest studiu a demonstrat o creștere dependentă de timp și doză a producției măsurate de H 2 O 2 , cu concentrații crescute de ascorbat, ducând la ipoteza că H asociate cu ascorbatul2 O 2 indusă de stres oxidativ in interiorul celulelor canceroase, ceea ce duce la moartea celulelor-caspaza independente în concordanță cu autofagie. Într – adevăr, atunci când celulele au fost tratate cu captatori de H 2 O 2 , scăderi asociate ascorbat în supraviețuirea clonogenică ar putea fi inversat. S-a sugerat că diferența de sensibilitate observată în celulele canceroase față de celulele normale față de ascorbat ar putea fi explicată prin nivelurile scăzute de enzime antioxidante și nivelurile ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ].

În Studiile Vivo

Studiile inițiale folosind dozarea intraperitoneală a ascorbatului confirmat că numai injectare parenterală poate produce concentrații de ascorbat farmacologici similare cu cele obținute prin perfuzie intravenoasă la oameni [ 73 – 75 ]. Un studiu efectuat la șoareci a arătat că o injecție intraperitoneală în bolus de ascorbat la o doză de 1g kg -1 a dus la o concentrație plasmatică de 15 mM, în timp ce suplimentarea apei potabile cu aceeași doză a crescut concentrația plasmatică la doar 50 μM [ 75 ], similar la rezultatele studiilor la om care au constatat că concentrațiile farmacologice de ascorbat pot fi atinse numai prin administrare parenterală.

În 2008, grupul Levine a demonstrat [ 73 ] că la șoarecii care poartă xenogrefe cu glioblastom, o singură doză farmacologică de ascorbat a produs concentrații susținute atât de Asc • – cât și de H 2 O 2 în fluidele interstițiale ale tumorii. Dimpotrivă, aceleași concentrații farmacologica ascorbat în sângele total generat putin Asc detectabil • – și nu H detectabil 2 O 2 [ 83 ]. Această lipsă de Asc • – și H 2 O 2 în sânge duce la ipoteza că eritrocitele acționează ca o chiuvetă, reciclând activ Asc • – și H 2 O2 prin căi catabolice H 2 O 2 mai eficiente și redundante în raport cu fluidul extracelular [ 84 – 89 ]. De aceea, ascorbat farmacologica poate servi ca un pro-medicament pentru H 2 O 2 livrare la mediul extracelular tumorii, fără acumulare în sânge.

Se cunoaște că vasele tumorale au o permeabilitate mult mai mare în comparație cu endoteliul normal, care poate permite acumularea de macromolecule, cum ar fi proteinele în lichidul interstițial [ 90 , 91 ]. Mai mult, fierul, cuprul și alte metale catalitice sunt cunoscute ca se asociază cu proteina deteriorată din fluidul extracelular [ 92 – 94 ]. Prin urmare, s-a propus că activitatea catalitică necesară pentru generarea Asc • – și H 2 O 2 în spațiul extracelular și fluidul interstițial al tumorii poate fi asigurată de o abundență crescută de ioni metalici găsiți acolo [ 76 ]. Această ipoteză ar explica de ce Asc • –și H 2 O 2 au fost găsite în concentrații durabile în fluidele interstițiale ale tumorii după o singură doză de ascorbat farmacologica. Pe baza acestor considerații, H 2 O 2 generată prin oxidarea Ascorbat în spațiul extracelular poate acumula la concentrații mai mari de găsit intracelulară, provocând o difuzie netă prin membrana celulară și în final ca rezultat o toxicitate mai mare pentru celulele tumorale [ 16 , 83 ].

Folosind aceste cunoștințe, laboratorul Cullen a început să se concentreze asupra xenogrefelor tumorale pancreatice [ 77]. S-a demonstrat curând că șoarecii care primeau ascorbat farmacologic au avut o creștere semnificativ mai lentă a tumorii în comparație cu animalele martor. Mai mult, a existat o scădere de peste 3 ori a volumului tumoral global la animalele care primesc ascorbat în comparație cu martorii și o analiză log-rank a supraviețuirii a arătat că animalele care primesc ascorbat au crescut semnificativ supraviețuirea. Toți șoarecii care au intrat în studiu au finalizat perioada de tratament, fără ca niciunul dintre animale să fie sacrificat pentru pierderea în greutate continuă sau cașexie, susținând în continuare ipoteza că ascorbatul farmacologic nu este toxic pentru celulele și țesuturile normale, sănătoase. Luate împreună aceste studii au sugerat cu tărie că dozele farmacologice de ascorbat realizabile la om ar putea avea potențial de terapie în cancerul pancreatic.Mergi la:

MECHANISMUL ASCORBAT- INDUSA-CITOTOXICITATE IN PANCREATIC CANCER

După cum sa menționat mai sus, administrarea de ascorbat farmacologica este asociat cu formarea de H 2 O 2 în fluidul extracelular care înconjoară o tumoare [ 17 , 59 , 60 , 73 , 76 , 77 , 83 , 95 ]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul funcționează ca un pro-oxidant și induce stresul oxidativ, dar chiar și în absența metalelor, autoxidarea ascorbatului generează cantități semnificative de H 2 O 2 atunci când ascorbatul este la concentrații milimolare [ 17 , 59 , 60]. Deoarece Ascorbat oxidează ușor pentru a produce H 2 O 2 , ascorbat farmacologica a fost propusă ca un pro-medicament pentru livrarea de H 2 O 2 la tumori [ 16 , 73 , 76 , 77 , 83 ]. H 2 O 2 generație este dependentă de concentrația de ascorbat și timpul de incubare, și are o relație liniară cu Ascorbat formarea de radicali [ 83 ]. H 2 O 2 poate afecta atât ținte extracelulare și intracelulare, deoarece este permeabil prin membranele lipidice [ 96 , 97]. Extracelulară H 2 O 2 pot ataca lipidelor membranare care formează hidroperoxizi lipidici și cauzează membrane neetanșe. Intracelular, stresul oxidativ și deteriorarea ADN favorizează moartea celulară, posibil prin autofagie [ 73 , 76 , 77 , 83 ].

Interesant, s-a observat că creșterea nivelului intracelular de ascorbat nu mărește citotoxicitatea. L-Ascorbat 2-fosfatul (A2P) este o formă de ascorbat care este protejată de oxidare prin prezența unui fragment fosfat. Se leagă de suprafața celulei extracelulare, unde gruparea fosfat este apoi hidrolizată de esterazele asociate membranei celulare, rezultând transportul ascorbatului în celulă [ 98 – 100 ]. Adăugarea de A2P la mediul de cultură celulară mărește ascorbatul intracelular la concentrații milimolare [ 101 ], dar adăugarea de A2P la celulele tratate cu ascorbat farmacologic extracelular nu mărește citotoxicitatea în celulele cancerului pancreatic [ 102]]. Într-adevăr, celulele tratate cu A2P nu au prezentat modificări ale supraviețuirii clonogene în comparație cu martorii, în timp ce celulele tratate cu ascorbat au avut scăderi semnificative ale supraviețuirii clonogene. În plus, supraviețuirea clonogenă a fost similară în celulele tratate cu combinația de A2P și ascorbat în comparație cu ascorbat singur, sugerând că creșterile ascorbatului intracelular nu sunt responsabile pentru citotoxicitatea indusă de ascorbat observată atunci când se adaugă ascorbat la mediul extracelular. Aceste date susțin în continuare ipoteza că induse de ascorbat de citotoxicitate se datorează formării H extracelular 2 O 2 , care apoi difuzează în celulă și cauzează citotoxicitatea față de oxidarea Ascorbat intracelular.

Dovezi suplimentare de sprijin importanța H 2 O 2 de producție în citotoxicitate selectivă celulei canceroase este oferit de experimente care au investigat neutralizarea H 2 O 2 de catalază exogenă și endogenă. Klingelhoeffer și colab. a demonstrat o sensibilitate diferențială a ascorbatului și H 2 O 2 prin pretratament cu extracelular catalaza exogene, care a fost , de asemenea , corelat cu producerea catalazei intracelular endogen în numeroase linii de celule canceroase [ 103]. Sensibilitatea a trei linii celulare de cancer pancreatic la ascorbat farmacologic a fost inversată atât prin pretratarea celulelor cu catalază exogenă (extracelulară), cât și prin supraexprimarea catalazei intracelulare prin transfectarea celulelor utilizând adenovirus care conține ADNc catalazic [ 77 ]. În plus, toxicitatea ascorbatului a fost sporită in celulele carcinomului ascitei Ehrlich in vitro prin tratamentul cu inhibitorul catalazei aminotriazol [ 104 ]. Luate impreuna, aceste studii sugerează că moartea celulelor canceroase farmacologici extracelular Ascorbat mediaza de H 2 O 2 Formarea [ 53 ].

Rolul ionilor metalici catalitici în formarea de H 2 O 2 prin Ascorbat farmacologica nu poate fi subestimată. În prezența fierului, ascorbatul se oxidează rapid deoarece reduce Fe 3+ la Fe 2+ , care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând radical superoxid (Fe 2+ + O 2 ➔ Fe 3+ + O • – ). Radicalul superoxid apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (O • – + O • – + 2H + ➔ H 2 O 2 + O 2), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton producând radical hidroxil (Fe 2+ + H 2 O 2 ➔ Fe 3+ + HO  ). Prezența ascorbatului poate permite reciclarea Fe 3+ la Fe 2+ , care la rândul său va cataliza formarea de oxidanți foarte reactivi din H 2 O 2 [ 16 ].

Cantitatea și disponibilitatea ionilor metalici catalitici pot juca, de asemenea, un rol semnificativ în toxicitatea indusă de ascorbat. În mod normal, fierul nu este liber în soluție, ci este sechestrat de proteine ​​care leagă fierul, cum ar fi transferrina și feritina [ 105 , 106]. Transferrina este proteina principală de transport a fierului, mutând fierul absorbit în dietă de la enterocite la suprafața celulei unde se leagă de receptorul transferinei, promovând endocitoza și internalizarea proteinei. Odată intracelular, fierul este eliberat din transferină unde este legat de feritină, proteina de stocare a fierului. În stări patologice, cum ar fi talasemia și hemocromatoza, fierul liber se găsește în plasmă și în lichidul extracelular. Bolile inflamatorii cronice sunt, de asemenea, asociate cu stres oxidativ crescut și niveluri de ioni metalici catalitici în țesuturi. De exemplu, depunerea crescută a proteinelor de fier a fost demonstrată în membranele sinoviale la pacienții cu poliartrită reumatoidă [ 107 , 108]. În plus, sa constatat că pacienții septici au niveluri crescute de fier catalitic [ 109 ]. În aceste situații, administrarea de ascorbat fără chelator de fier ar putea duce la deteriorarea extinsă a țesutului oxidativ, similar cu ceea ce se observă în leziunile cu ischemie / reperfuzie [ 17 , 110 , 111 ]. Niveluri serice crescute de feritină apar și în diferite afecțiuni maligne [ 112 – 114 ]. Vasele tumorale au o permeabilitate crescută în comparație cu endoteliul normal, permițând acumularea de macromolecule precum proteina în lichidul interstițial [ 90 , 91]. După cum sa discutat mai sus, prezența proteinelor extracelulare care conțin metal este considerată esențială pentru efectele pro-oxidante ale ascorbatului [ 59 , 83 ]. Având în vedere creșterea feritinei în cancer și potențialul de acumulare extracelulară a acesteia, feritina saturată cu fier poate fi sursa de fier catalitic necesară citotoxicității selective induse de ascorbat observată în cancerele pancreatice și în alte tipuri de cancer [ 16 ]. Într-adevăr, colorarea feritinei a fost detectată în stroma din jurul celulelor neoplazice ale țesutului cancerului de sân [ 115 ], iar nivelurile serice de feritină s-au dovedit a fi corelate cu stadiul și volumul tumorii în cancerul de col uterin [ 116].]. Mai mult, fierul poate fi eliberat din feritinei prin reductori biologice, incluzând ascorbatul [ 67 ] și a crescut feritina poate furniza o sursă continuă de fier catalitic necesară pentru H farmacologica mediată de Ascorbat 2 O 2 producție și citotoxicitatea.

Toxicitatea diferențială a ascorbatului farmacologic între celulele canceroase și celulele normale se poate datora unei combinații de niveluri scăzute de enzime antioxidante și niveluri ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ]. În plus, eritrocitele pot acționa ca o chiuvetă pentru Asc • – și în special H 2 O 2 datorită căilor lor catabolice reduse de H 2 O 2 în raport cu fluidul extracelular, prevenind acumularea de peroxid în sânge și livrarea către țesuturile sănătoase, asigurând în același timp H 2 O 2livrarea în mediul extracelular. Cu toate acestea, toxicitatea selectivă a ascorbatului trebuie încă clarificată și în acest moment motivele reale ale selectivității nu sunt clare.Mergi la:

ÎMBUNĂTĂȚIREA CITOTOXICITĂȚII INDUSE DE ASCORBAT ÎN CANCERUL PANCREATIC

Se știe că metalele catalitice cresc rata de formare a H 2 O 2 indusă de ascorbat și, potențial, citotoxicitatea mediată de stresul oxidativ. Mimetice superoxid dismutază (SOD) pe bază de porfirină conțin un metal activ catalitic redox (Mn, Fe sau Cu) coordonat într-un inel de porfirină stabil. În prezența unui agent reducător cum ar fi ascorbat, porfirinele mangan funcționează ca reductaze superoxid , mai degrabă decât dismutases, cu Mn (III) redus la Mn (II) de ascorbat, permițând Mn (II) pentru a reacționa cu O 2 formând superoxid, care poate apoi formați H 2 O 2 [ 16 ]. Mai multe studii au demonstrat o oxidare crescută a ascorbatului folosind porfirine de mangan in vitro, Cu uciderea sinergica a liniilor de celule de cancer pancreatic vs . ascorbat farmacologic singur [ 117 , 118 ]. În plus, porfirinele de mangan au fost deja testate singure in vivo și au o toxicitate minimă chiar și la doze crescute [ 119 ]. Astfel, porfirinele ar putea fi utilizate ca adjuvanți pentru a spori eficacitatea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului pancreatic.

De asemenea, s-a demonstrat că stresul oxidativ crește nivelurile de fier catalitic în țesuturi, împreună cu radiațiile ionizante și unele medicamente chimioterapeutice [ 120 – 122 ]. Astfel, terapiile combinate, cum ar fi chimioterapia plus ascorbat farmacologic, și radioterapia plus ascorbat farmacologic pot acționa sinergic pentru a potența citotoxicitatea indusă de ascorbat. Pentru a testa sinergismul dintre chimioterapie și ascorbat, Espey și colegii săi au demonstrat că ascorbatul farmacologic în combinație cu gemcitabina, standardul de îngrijire chimioterapeutic în cancerul pancreatic, a îmbunătățit semnificativ citotoxicitatea gemcitabinei [ 123].]. Mai mult, odată cu creșterea raportului ascorbat cu gemcitabină, citotoxicitatea a crescut proporțional, sugerând că atunci când este utilizată în combinație, ar putea fi utilizată o doză mai mică de gemcitabină pentru a obține aceeași activitate antitumorală [ 53 ]. În cele din urmă, tratamentul xenogrefelor de cancer pancreatic cu combinația ascorbat + gemcitabină in vivo a dus la inhibarea semnificativă a creșterii tumorii față de ascorbat sau gemcitabină singură. Astfel, ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina pentru a îmbunătăți eficacitatea terapeutică.

Așa cum sa discutat anterior, citotoxicitatea ascorbatului farmacologica este direct legată de producerea H 2 O 2 în spațiul extracelular, iar fluxul său în celulele canceroase, care rezulta in stres oxidativ, deteriorarea ADN – ului, si in cele din urma moartea celulelor. Într-un studiu recent, Olney și colab. a propus că inhibarea îndepărtării hidroperoxidului intracelular în timpul administrării de ascorbat farmacologic ar crește citotoxicitatea observată în celulele cancerului pancreatic [ 102 ]. Celulele canceroase pancreatice umane au fost tratate doar cu ascorbatul sau în combinație cu inhibitori ai intracelulare H 2 O 2 îndepărtare, inclusiv glutation reductaza bisulfura inhibitor de 1,3 bis(2-cloretil) -1-nitrozuree (BCNU), siARN vizat de glutation disulfură reductază (siGR) și un inhibitor al metabolismului glucozei, 2-deoxi-D-glucoză (2DG). De asemenea, endogen catalază (îndepărtarea H 2 O 2 prin reducerea apei) activitatea a fost inhibată folosind aminotriazol , astfel încât schimbările induse de ascorbat în intracelulare H 2 O 2 poate fi determinată (Fig. 2).Fig. 2

Schema enzimei antioxidante. GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; GR = glutation disulfură reductază; G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; ᵞGCS = gamma-glutamilcisteină sintetază; GPx = glutation peroxidază; GS = glutation sintetaza. Inhibitorii căii sunt: ​​3-AT = 3-amino-1,2,4-triazol; BCNU = 1,3 bis (2-cloretil) -1-nitrozuree; BSO = butionină sulfoximină; 2DG = 2-deoxi-D-glucoză.

BCNU este un agent chimioterapeutic utilizat clinic, care provoacă alchilarea ADN-ului, dar este, de asemenea, cunoscut pentru a inhiba glutation disulfura reductaza (GR). Cu GR inhibat, celulele au o capacitate redusă de a elimina H 2 O 2 prin intermediul sistemului de glutation peroxidaza. 2DG este un analog al glucozei și un inhibitor competitiv pentru absorbția prin intermediul transportorilor de glucoză. Se consideră că competiția dintre 2DG și glucoză provoacă inhibarea metabolismului glucozei, creând astfel o stare de privare de glucoză indusă chimic, rezultând inhibarea detoxifierii hidroperoxidului [ 79 ]. De asemenea, tranta nivelelor endogene de proteină GR folosind ARNsi ar putea împiedica , de asemenea , H 2 O 2 prin intermediul glutation peroxidazei sistemului.

Când inhibitorii de îndepărtare peroxid au fost adăugate la ascorbatul farmacologică, ambele citotoxicitatea indusă de ascorbat și H intracelular 2 O 2 concentrații au fost crescute. Combinația dintre BCNU și ascorbat a scăzut dramatic supraviețuirea clonogenă, în timp ce inhibarea genetică a nivelurilor GR cu> 50% a scăzut, de asemenea, supraviețuirea clonogenă. În cele din urmă, utilizând analogul glucozei 2DG, experimentele au demonstrat că tratamentul combinat cu 2DG și ascorbat a sporit citotoxicitatea cu scăderea supraviețuirii clonogene și a viabilității celulare în liniile celulare ale cancerului pancreatic [ 102 ]. Inhibiția activității endogena catalazei cu aminotriazol a crescut semnificativ H intracelular 2 O 2concentrații folosind toate cele trei metodologii de inhibare a îndepărtării hidroperoxidului discutate mai sus. Împreună , aceste date demonstrează că inhibitorii de H 2 O 2 de îndepărtare a spori ambele induse de ascorbat intracelulare concentrațiile la starea de echilibru H 2 O 2 și citotoxicitatea. Astfel, tratamentele constând dintr – o combinație de ascorbat și inhibitori ai îndepărtarea H 2 O 2 poate fi potential un tratament eficient pentru adenocarcinom pancreatic.Mergi la:

STUDII CLINICE FAZA I ASCORBAT FARMACOLOGIC

Teoretic, ascorbatul farmacologic ar trebui să fie sigur la pacienți. Cu toate acestea, având în vedere că ascorbatului acționează ca un pro-medicament pentru livrarea de H 2 O 2 , există riscul ca , la concentrații mari, poate induce potențial hemoliza intravasculara la pacientii cu glucoza-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) , care nu se poate regenerați eficient glutationul (Fig. 1) [ 124 – 126 ]. În plus, la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau nefrolitiază, există riscul formării cristalelor de oxalat de calciu în spațiul urinar, deoarece acidul oxalic este unul dintre produsele finale ale oxidării ascorbatului [ 127 ]. Mai mult, datorită oxidării rapide a ascorbatului în H 2 O 2 de către metalele catalitice, administrarea de ascorbat farmacologic la persoanele cu supraîncărcare de fier (hemocromatoză, talasemie și alte afecțiuni care necesită transfuzii multiple) este probabil contraindicată [ 71 , 128]. În studiile timpurii ale lui Cameron și Campbell, au existat și cazuri rare de hemoragii tumorale masive raportate după administrarea de doze mari de ascorbat la pacienții cu cancer avansat [ 64 , 129 ]. În acest moment, au fost efectuate mai multe studii clinice de fază I cu ascorbat intravenos la pacienții cu cancer avansat [ 74 , 130 – 133 ]. Accentul principal al acestor studii inițiale a fost farmacocinetica, dozarea, concentrațiile plasmatice ascorbate rezultate și siguranța. În plus, unele studii au examinat și consecințele clinice ale terapiei cu ascorbat farmacologic.

În 2004, Riordan și colab. au publicat rapoarte de caz ale pacienților cu carcinom cu celule renale, cancer de sân, cancer pancreatic și limfom în care s-a administrat ascorbat IV în doze de 10 până la 100 de grame / zi, de până la trei ori pe săptămână, cu o bunăstare îmbunătățită a pacienților și în unele cazurile au redus dimensiunea tumorii, cu toxicitate minimă 134 ]. Pe baza acestor rapoarte, Riordan și colegii săi au efectuat un studiu clinic de fază I în anul următor, în care 24 de pacienți cu stadiu final de cancer terminal au primit perfuzii continue de ascorbat la doze de 150 până la 710 mg / kg / zi timp de până la opt săptămâni [ 131].]. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 0,28 și 3,8 mM. Cele mai frecvent raportate evenimente adverse în timpul studiului au fost minore și au inclus greață, gură uscată, piele uscată și edem minor. Evenimentele adverse de gradul 3 au fost minore și puține, demonstrând că ascorbatul farmacologic a fost bine tolerat cu precauție la pacienții cu antecedente de nefrolitiază.

Ulterior, Hoffer și colegii săi au efectuat un studiu farmacocinetic de creștere a dozei de fază I a ascorbatului intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate cu obiectivul principal de a determina o doză recomandată pentru studiile de fază II și obiectivele secundare de determinare a efectelor adverse, a efectelor antitumorale, și calitatea vieții pacientului în timpul tratamentului [ 74 ]. Ascorbatul a fost administrat de trei ori pe săptămână la doze fixe de 0,4, 0,6, 0,9 și 1,5 g / kg. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 2,4 și 26 mM și, la cea mai mare doză (1,5 g / kg), studiile farmacocinetice au determinat că concentrațiile plasmatice de ascorbat care depășesc 10 mM au fost realizabile timp de aproximativ 4,5 ore; niveluri despre care se știe că induc citotoxicitate într-o varietate de celule canceroase [ 73 ,76 , 77]. Efectele adverse raportate au fost ușoare și au fost în concordanță cu efectele secundare așteptate de la perfuzia rapidă a oricărei soluții de osmolaritate ridicată. Simptomele au putut fi prevenite prin încurajarea pacienților să bea lichide înainte și în timpul perfuziei. Nu au fost observate anomalii biochimice sau hematologice neobișnuite în timpul studiului, iar pacienții a căror doză de ascorbat a fost ≥ 0,6 g / kg și-au menținut calitatea fizică a vieții pe tot parcursul studiului, în timp ce cei cu cea mai mică doză nu. Niciunul dintre pacienți nu s-a dovedit a avea răspunsuri tumorale obiective la tratament și toți pacienții au prezentat în cele din urmă progresia bolii. Autorii au recomandat 1,5 g / kg ca doză inițială pentru viitoarele studii de fază II și au concluzionat că ascorbatul ar putea fi necesar să fie combinat cu citotoxice sau alte molecule active redox pentru a fi un tratament eficient [74 ].

Ascorbatul farmacologic poate afecta și calitatea vieții la pacienții cu cancer [ 133 ]. La 60 pacienți cu diferite cancere maligne nou diagnosticate , care au primit Ascorbat intravenos adjuvant, calitatea vieții a fost evaluată înainte de începerea tratamentului și apoi la 2 și 4 săptămâni de tratament [ 135 de – 137 ]. În acest studiu, pacienții au primit ascorbat farmacologic în perfuzii bisăptămânale, cu concentrații țintă de ascorbat din sânge de 350-400 mg / dl imediat după perfuzie [ 138]. Studiul nu a abordat nivelurile maxime de ascorbat plasmatic sau progresia clinică a bolii. Interesant, scorurile QOL s-au îmbunătățit semnificativ atât la 2 săptămâni (p <0,05), cât și la 4 săptămâni (p <0,01) de tratament, comparativ cu scorurile inițiale. Pacienții au prezentat, de asemenea, creșteri semnificative ale funcționării fizice, emoționale, cognitive și sociale după 4 săptămâni de terapie cu ascorbat IV. În plus, pacienții au prezentat o ușurare semnificativă a scorurilor de oboseală, durere, insomnie, constipație și dificultăți . Aproape jumătate dintre pacienți la două săptămâni și 60% dintre pacienții lor la patru săptămâni au avut o calitate a vieții minim sau mult îmbunătățită. La finalul studiului lor, autorii au propus că ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți în siguranță calitatea vieții pacienților cu cancer și au sugerat utilizarea acestuia în continuare ca terapie de îngrijire paliativă,concentrându-se pe îmbunătățirea calității vieții și, în special, pe ameliorarea oboselii.

Recent, Stephenson și colab. , a finalizat un alt studiu de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozei mari de ascorbat farmacologic ca monoterapie la pacienții cu cancer avansat care au fost refractari la terapia standard [ 132].]. Dacă răspunsul anticancer relativ scăzut observat în studiile anterioare de fază I cu ascorbat s-a datorat concentrațiilor inadecvate de ascorbat realizate în compartimentul sistemic sau eșecului atingerii duratei adecvate a concentrației crescute necesare citotoxicității, atunci niveluri mai mari din sânge, timpi de expunere mai lungi, iar intensitatea dozei mai mare ar trebui să crească atât toxicitatea, cât și eficacitatea antitumorală. În studiu, cinci cohorte din trei pacienți au primit ascorbat intravenos timp de 4 zile consecutive pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Ascorbatul a fost administrat la 1 g / min , pornind de la o doză totală de 30 g / m 2 in prima cohorta cu cohortele ulterioare , având doza a crescut cu 20 g / m 2până când s-a găsit o doză maximă tolerată. A fost monitorizată toxicitatea care limitează doza (DLT), definită ca orice eveniment advers reversibil ≥ gradul 3. Dacă s-a observat o DLT la ≥ 2 pacienți, atunci doza maximă tolerată (MTD) ar fi definită ca doza chiar sub doza la care a fost observată DLT. Datele au fost obtinute pentru cohortele tratate cu 30, 50, 70, 90 și 110 g / m 2 .

Farmacocinetica a arătat că ascorbatul a fost eliminat prin cinetica simplă de prim ordin și nu s-a acumulat la niciun nivel semnificativ în timpul administrărilor zilnice consecutive. Valorile timpului de înjumătățire și ale ratei de eliminare ale ascorbatului au fost similare pentru toți pacienții din toate cohortele. Concentrația plasmatică maximă a crescut proporțional cu creșterea dozelor de ascorbat , înainte de maxing la 70 g / m 2. Fiecare dintre cele trei doze mai mari a menținut nivelurile de ascorbat plasmatic între 10-20 mM timp de 5-6 ore. Chiar și la dozele mai mari, ascorbatul intravenos a fost bine tolerat, din nou, cele mai frecvente efecte secundare fiind cefaleea și greața. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat un răspuns obiectiv al tumorii, cu 3 pacienți cu boală stabilă, iar restul cu progresie tumorală. Colectiv, studiile discutate mai sus au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat. Se consideră că efectele secundare relativ ușoare legate de administrarea sa se datorează osmolalității sale ridicate și includ greață, vărsături, cefalee, gură uscată, înroșire, diaree și edem minor [ 74 , 130 – 132]. Aceste simptome au putut fi prevenite pe scară largă, încurajând pacienții să bea lichide înainte și în timpul perfuziei [ 74 ]. În plus, ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți calitatea vieții și ameliora anumite simptome legate de sarcina cancerului, inclusiv oboseala [ 133 ]. Singurul efect secundar direct atribuibil ascorbatului farmacologic pare a fi riscul formării ulterioare a calculilor renali la pacienții cu antecedente de calculi [ 131 ]. Este important să se atingă concentrații plasmatice de ascorbat de până la 49 mM, iar nivelurile de 10-20 mM sunt durabile timp de 5-6 ore.Mergi la:

ÎNCERCĂRI CLINICE DE ASCORBAT FARMACOLOGIC ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC

În 2012, Monti și colab. a publicat rezultatele unui studiu clinic de fază I destinat în mod special examinării siguranței și eficacității ascorbatului intravenos în tratamentul pacienților cu adenocarcinom ductal pancreatic în stadiul IV [ 130]]. Paisprezece pacienți au fost înrolați pentru a primi ascorbat intravenos de 50, 75 sau 100 de grame de trei ori pe săptămână timp de 8 săptămâni, combinat cu chimioterapia standard de îngrijire gemcitabină și erlotinib. Scopul principal al studiului a fost evaluarea siguranței cu un obiectiv secundar de evaluare a răspunsului la tratament. Din 14 pacienți care s-au înscris în studiu, 9 pacienți au finalizat tratamentul. Doi subiecți au ales să întrerupă studiul, deoarece era prea dificil pentru ei să intre în spital pentru tratamente, iar trei subiecți au murit din cauza progresiei rapide a bolii înainte de a termina terapia. Evenimentele adverse, inclusiv greața și amețeala ușoară și evenimentele adverse grave au fost atribuite chimioterapiei sau progresiei bolii. La pacienții cărora li s-au administrat 100 de grame de ascorbat, au fost raportate niveluri plasmatice maxime cuprinse între 25 și 32 mM.La sfârșitul studiului, 8 din 9 pacienți care au finalizat 8 săptămâni de tratamente au avut o reducere a dimensiunii tumorii lor primare, iar tumora unui pacient a fost stabilă ca dimensiune. După criteriile RECIST, 7 pacienți au avut boală stabilă și 2 pacienți au avut boală progresivă [139 ]. Timpul de supraviețuire fără progresie a fost similar cu datele raportate anterior de la pacienții tratați numai cu gemcitabină / erlotinib. Cel mai important, acest studiu a demonstrat că nu a existat o toxicitate crescută atunci când s-a adăugat ascorbat farmacologic la tratamentele cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic.

Mai recent, în 2013, grupul Universității din Iowa a finalizat un studiu clinic de fază I care examinează toxicitatea și eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic în stadiul IV [ 140 ]. Au fost înscriși paisprezece subiecți pentru a primi 15-125 g de ascorbat per perfuzie, de două ori pe săptămână timp de 4 săptămâni cicluri. Doza de ascorbat a crescut în fiecare săptămână și a fost adaptată fiecărui pacient pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat de ≥ 20 mM. În plus, fiecare pacient a primit gemcitabină o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă. Ciclurile de tratament cu ascorbat au continuat până când un pacient a prezentat o doză ≥ gradul 3 care limitează toxicitatea sau până la progresia bolii, așa cum este definit de criteriile RECIST [ 139]]. Nouă subiecți au finalizat cel puțin două cicluri de tratament. În timpul studiului nu au apărut toxicități care limitează doza sau efecte adverse grave atribuite ascorbatului intravenos. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost greață, diaree și gură uscată. Din punct de vedere farmacologic, nivelurile de ascorbat plasmatic au variat între 20 și 25 mM în prima oră post-perfuzie, iar nivelurile medii minime au rămas semnificativ crescute comparativ cu nivelurile inițiale la toți subiecții. Asc • – a fost măsurat în probe de sânge pre și post perfuzie și a fost detectabil numai în timpul nivelurilor farmacologice de ascorbat, în concordanță cu o rată mult crescută de oxidare a ascorbatului [ 141 ]. In plus, 2 nivele -isoprostane, un marker al stresului oxidativ sistemic [ 142], a scăzut după perfuziile cu ascorbat, sugerând că ascorbatul nu induce stres oxidativ sistemic, ci poate acționa ca un antioxidant sistemic, acționând simultan ca un pro-oxidant al tumorii. Două treimi dintre pacienți și-au îmbunătățit starea generală de performanță, în timp ce timpul mediu până la progresia bolii a fost de 26 ± 7 săptămâni. Începând din august 2014, supraviețuirea globală medie a fost de 15 ± 2 luni, o îmbunătățire semnificativă în comparație cu studiile de gemcitabină singură pentru cancer pancreatic avansat (supraviețuirea medie fără progresie și supraviețuirea globală medie de 9 săptămâni și respectiv 6 luni) (Fig. 3) [ 13 ]. Acest studiu a demonstrat din nou că utilizarea ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabina este sigură și bine tolerată. Combinate, aceste studii oferă o justificare puternică pentru stabilirea unui studiu clinic de fază II suficient de puternic pentru a determina eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabina.Fig. 3

Supraviețuire totală și fără progresie a bolii. Acest studiu de fază I a fost conceput pentru a determina efectul escaladării dozelor de ascorbat atunci când este combinat cu gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic în stadiul IV. Studiul a utilizat un regim Burris modificat, administrând gemcitabină timp de 3 săptămâni pentru fiecare ciclu de terapie împreună cu ascorbat administrat de două ori pe săptămână pentru fiecare săptămână. Supraviețuirea mediană istorică numai pentru pacienții tratați cu gemcitabină este de 5,65 luni. Supraviețuirea medie în studiul nostru este în prezent de 15 luni!!!!!!!!!!

ASCORBAT FARMACOLOGIC CA ADJUVANT LA RADIOTERAPIE

Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia rămân singura opțiune de tratament cu scopul de a palia simptomele și de a îmbunătăți calitatea vieții [ 12 ]. S-a demonstrat că radiațiile cresc nivelurile de fier catalitic în țesuturi, ceea ce crește rata de formare a peroxidului și citotoxicitatea indusă de ascorbat [ 17 , 121 ]. Sensibilitatea celulelor glioblastomului multiform la radiații a fost sporită prin expunerea la ascorbat farmacologic143 ]. S-a demonstrat că tratamentul combinat crește numărul de rupturi de ADN dublu catenar față de cel produs numai de radiații. Rezultate similare au fost demonstrate în linia celulară de leucemie umană, HL60 [ 144]. Prin urmare, este de interes investigarea dacă ascorbatul farmacologic poate acționa ca sinergic cu radioterapia pentru a crește moartea celulelor cancerului pancreatic induse de radiații.Mergi la:

CONCLUZII

Au trecut peste cincizeci de ani de când ascorbatul a fost descris ca o terapie potențială pentru cancer. Ascorbatul parenteral a demonstrat pentru prima dată beneficii clinice în tratamentul cancerului în studiile timpurii ale Cameron, Pauling și Campbell în anii 1970. Studii clinice randomizate, dublu-orb la Clinica Mayo, utilizând ascorbat administrat oral; niciun studiu nu a arătat vreun beneficiu, iar ascorbatul a fost respins ca un potențial agent chimioterapeutic în tratamentul cancerului de către comunitățile de cercetare și medicale. Până recent, studiile au arătat că ascorbatul oral și intravenos au proprietăți farmacocinetice deosebit de diferite și că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrat intravenos. Datele clinice arată că atunci când ascorbatul este administrat oral,concentrațiile plasmatice în repaus alimentar sunt strict controlate la <100 μmol / L. Cu toate acestea, știm acum că dozele intravenoase de ~ 80 g / m2 sunt capabili să atingă concentrații plasmatice de până la 49 mmol. Astfel, a reaprins interesul asupra potențialului clinic al ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului. Interesant, la concentrații farmacologici și în prezența ionilor metalici catalitic, funcțiile ascorbat ca pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ prin generarea H extracelular 2 O 2 .

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic către celulele tumorale a fost confirmată în mai multe linii de celule canceroase, atât în modele in vitro, cât și in vivo , în mai multe laboratoare. Mai multe studii de fază I au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat, cu efecte secundare ușoare și posibilă îmbunătățire a calității vieții în timpul tratamentului. Două studii clinice recente de fază I care investighează siguranța și eficacitatea ascorbatului farmacologic în asociere cu chimioterapia cu gemcitabină în tratamentul adenocarcinomului pancreatic în stadiul IV au demonstrat siguranța fără toxicitate crescută, cu o eficacitate promițătoare și posibilă

Mulțumiri

Susținut de subvențiile NIH U01166800, R01 CA169046, P30 CA086862, P42 ES013661, CA111365 și T32 CA148062, Serviciul de cercetare medicală și Departamentul pentru probleme veterane 1I01BX001318-01A2.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICT DE INTERES

Autorii confirmă faptul că conținutul acestui articol nu are niciun conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Statistici despre cancer, CA: un jurnal de cancer pentru clinicieni. 2009; 59 : 225–249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA. În: Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA, editori. SEER Cancer Statistics Review; Pe baza transmiterii datelor SEER din noiembrie 2012, postate pe site-ul web SEER; Aprilie 2013; Bethesda, MD: Institutul Național al Cancerului; Aprilie 2013. [ Google Scholar ]3. Bramhall SR, Allum WH, Jones AG, Allwood A, Cummins C, Neoptolemos JP. Tratamentul și supraviețuirea la 13.560 de pacienți cu cancer pancreatic și incidența bolii, în West Midlands: un studiu epidemiologic. Brit J Surg. 1995; 82 : 111-115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Yeo CJ, Cameron JL. Cancer pancreatic. Curr Probl Surg. 1999; 36 : 59–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Buletinul Winstead E. NCI Cancer. 21. Vol. 6. Institutul Național al Cancerului; Bethesda, MD: noiembrie 1999. Raportul privind cancerul pancreatic îndeamnă la modificări în studiile clinice. [ Google Scholar ]6. Porta M, Fabregat X, Malats N, Guarner L, Carrato A, de Miguel A, Ruiz L, Jariod M, Costafreda S, Coll S, Alguacil J, Corominas JM, Solà R, Salas A, Real FX. Cancerul pancreatic exocrin: simptome la prezentare și relația lor cu locul tumorii și stadiul. Clin Translat Oncol: Off Public Federat Span Oncol Soc Nat Canc Inst Mex. 2005; 7 : 189–197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Bakkevold KE, Kambestad B. Supraviețuirea pe termen lung după tratamentul radical și paliativ al pacienților cu carcinom al pancreasului și papilei Vater – factorii de prognostic care influențează rezultatele pe termen lung. Un studiu prospectiv multicentric. Eur J Surgic Oncol: J Eur Soc Surgic Oncol Brit Assoc Surgic Oncol. 1993; 19 : 147–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Geer RJ, Brennan MF. Indicatori prognostici pentru supraviețuire după rezecția adenocarcinomului pancreatic. Sunt J Surg. 1993; 165 : 68-72. discuție –3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Trede M, Schwall G, Saeger HD. Supraviețuirea după pancreatoduodenectomie. 118 rezecții consecutive fără o mortalitate operativă. Analele Surg. 1990; 211 : 447-458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, Sitzmann JV, Hruban RH, Goodman SN, Dooley WC, Coleman J, Pitt HA. Pancreaticoduodenectomie pentru cancerul capului pancreasului. 201 pacienți. Analele Surg. 1995; 221 : 721-731. discuția 31-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ghaneh P, Costello E, Neoptolemos JP. Biologia și gestionarea cancerului pancreatic. Intestin. 2007; 56 : 1134–1152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Di Marco M, Di Cicilia R, Macchini M, Nobili E, Vecchiarelli S, Brandi G, Biasco G. Cancer pancreatic metastatic: gemcitabina este în continuare cel mai bun tratament standard? (Recenzie) Oncol Reports. 2010; 23 : 1183–1192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P, Nelson R, Dorr FA, Stephens CD, Von Hoff DD. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clinic Oncol: Off J Am Soc Clinic Oncol. 1997; 15 : 2403–2413. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M, Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer. PRODIGE Intergrup FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. Noul Eng J Med. 2011; 364 : 1817–1825. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Ghaneh P, Neoptolemos J. Chimioterapie adjuvantă – standard după rezecție pentru cancerul pancreatic. Sunt J Surg. 2007; 194 : S131 – S7. [ Google Scholar ]16. Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta. 2012; 1826 : 443-457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Metale catalitice, ascorbat și radicali liberi: combinații de evitat. Radiat Res. 1996; 145 : 532-541. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Williams NH, Yandell JK. Reacțiile de transfer de electroni ale sferei externe ale anionilor ascorbați. Aust J Chem. 1982; 35 : 1133–1144. [ Google Scholar ]19. Levine M, Wang Y, Padayatty SJ, Morrow J. O nouă dietă recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Continuă Nat Acad Sci SUA. 2001; 98 : 9842–9846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Lloyd JV, Davis PS, Emery H, Lander H. Nivelurile de acid ascorbic trombocit la subiecții normali și la boli. J Clin Pathol. 1972; 25 : 478–483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Evans RM, Currie L, Campbell A. Distribuția acidului ascorbic între diferite componente celulare ale sângelui, la indivizi normali, și relația sa cu concentrația plasmatică. Brit J Nutrit. 1982; 47 : 473–482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Li H, Tu H, Wang Y, Levine M. Vitamina C la celulele roșii din șoarece și la om: un test HPLC. Biochem analitic. 2012; 426 : 109-117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Lane DJ, Lawen A. Ascorbat și transport de electroni cu membrană plasmatică – enzime vs eflux. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 485–495. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Wilson JX. Apărarea antioxidantă a creierului: un rol pentru astrocite. Poate J Physiol Pharmacol. 1997; 75 : 1149–1163. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Brubaker RF, Bourne WM, Bachman LA, McLaren JW. Conținutul de acid ascorbic al epiteliului corneean uman. Investig Oftalmol Științe vizuale. 2000; 41 : 1681–1683. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Kern HL, Zolot SL. Transportul vitaminei C în lentilă. Curr Eye Res. 1987; 6 : 885–896. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Hornig D. Distribuția acidului ascorbic, a metaboliților și a analogilor la om și animale. Analele NY Acad Sci. 1975; 258 : 103–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Rumsey SC, Levine M. Absorbția, transportul și dispunerea acidului ascorbic la om. J Nutr Biochem. 1998; 9 : 116–130. [ Google Scholar ]29. Streeter ML, Rosso P. Mecanisme de transport pentru acidul ascorbic în placenta umană. Sunt J Clin Nutr. 1981; 34 : 1706–1711. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Ozer A, Bruick RK. Dioxigenaze non-hemice: gelatina senzorilor și regulatoarelor celulare se rostogolește într-unul? Nat Chem Biol. 2007; 3 : 144–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Englard S, Seifter S. Funcțiile biochimice ale acidului ascorbic. Ann Rev Nutr. 1986; 6 : 365–406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kivirikko KI, DJ Prockop. Hidroxilarea enzimatică a prolinei și lizinei în protocollagen. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1967; 57 : 782–789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Myllyharju J, Kivirikko KI. Colagenii, modificând enzimele și mutațiile acestora la om, muște și viermi. Trends Genet: TIG. 2004; 20 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Bruick RK, McKnight SL. O familie conservată de prolil-4-hidroxilaze care modifică HIF. Ştiinţă. 2001; 294 : 1337-1340. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Mole DR, Blancher C, Copley RR, Pollard PJ, Gleadle JM, Ragoussis J, Ratcliffe PJ. Asocierea la nivelul genomului a factorului inductibil hipoxie (HIF) -1alfa și a legării ADN HIF-2alfa cu profilarea expresiei transcrierilor inductibile hipoxie. J Biol Chem. 2009; 284 : 16767–16775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Semenza GL. Direcționarea HIF-1 pentru terapia cancerului. Nat Rev Canc. 2003; 3 : 721–732. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Semenza GL. Factori inductibili de hipoxie: mediatori ai progresiei cancerului și ținte pentru terapia cancerului. Trends Pharmacol Sci. 2012; 33 : 207–214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Chung TL, Brena RM, Kolle G, Grimmond SM, Berman BP, Laird PW, Pera MF, Wolvetang EJ. Vitamina C promovează demetilarea ADN larg răspândită, dar specifică, a epigenomului în celulele stem embrionare umane. Celule stem. 2010; 28 : 1848–1855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Cloos PA, Christensen J, Agger K, Helin K. Ștergerea marcii metilice: histone demetilaze în centrul diferențierii celulare și a bolii. Dezvoltarea genelor. 2008; 22 : 1115–1140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Cyr AR, Domann FE. Baza redox a modificărilor epigenetice: de la mecanisme la consecințe funcționale. Semnal redox antioxidant. 2011; 15 : 551–589. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Esteban MA, Pei D. Vitamina C îmbunătățește calitatea reprogramării celulelor somatice. Nat Genet. 2012; 44 : 366–367. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K. Clonarea și cartarea cromozomială a genei umane nefuncționale pentru L-gulono-gamma-lacton oxidază, enzima pentru biosinteza acidului L-ascorbic lipsă la om. J Biol Chem. 1994; 269 : 13685–13688. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Diliberto EJ, Jr, Heckman GD, Daniels AJ. Caracterizarea transportului acidului ascorbic de către celulele cromafinei adrenomedulare. Dovezi pentru co-transportul dependent de Na +. Jurnalul de chimie biologică. 1983; 258 : 12886–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Savini I, Rossi A, Pierro C, Avigliano L, Catani MV. SVCT1 și SVCT2: proteine ​​cheie pentru absorbția vitaminei C. Aminoacizi. 2008; 34 : 347–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Vera JC, Rivas CI, Velasquez FV, Zhang RH, Concha II, Golde DW. Rezolvarea transportului facilitat al acidului dehidroascorbic din acumularea sa intracelulară ca acid ascorbic. J Biol Chem. 1995; 270 : 23706–23712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Welch RW, Bergsten P, Butler JD, Levine M. Acumularea și transportul acidului ascorbic în fibroblastele umane. Biochem J. 1993; 294 (Pt 2): 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Corpe CP, Tu H, Eck P, Wang J, Faulhaber-Walter R, Schnermann J, Margolis S, Padayatty S, Sun H, Wang Y, Nussbaum RL, Espey MG, Levine M. Transportorul de vitamina C Slc23a1 leagă reabsorbția renală , acumularea de țesut de vitamina C și supraviețuirea perinatală la șoareci. J Clin Investig. 2010; 120 : 1069–1083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Tsukaguchi H, Tokui T, Mackenzie B, Berger UV, Chen XZ, Wang Y, Brubaker RF, Hediger MA. O familie de transportori de acid L-ascorbic dependenți de Na + de mamifere. Natură. 1999; 399 : 70-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. MacDonald L, Thumser AE, Sharp P. Scăderea expresiei transportorului de vitamina C SVCT1 de acid ascorbic într-o linie de celule epiteliale intestinale umane. Brit J Nutr. 2002; 87 : 97–100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Analele Inter Med. 2004; 140 : 533-537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Savini I, Catani MV, Arnone R, Rossi A, Frega G, Del Principe D, Avigliano L. Controlul translațional al transportorului de acid ascorbic SVCT2 în trombocite umane. Free Radical Biol Med. 2007; 42 : 608–616. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Graumlich JF, Ludden TM, Conry-Cantilena C, Cantilena LR, Jr, Wang Y, Levine M. Model farmacocinetic al acidului ascorbic la voluntari bărbați sănătoși în timpul epuizării și repletiei. Resurse farmaceutice. 1997; 14 : 1133–1139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Ascorbat parenteral ca cancer Terapeutic: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Semnal redox antioxidant. 2013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Buettner GR. Ordinea de ciocnire a radicalilor liberi și a antioxidanților: peroxidarea lipidelor, alfa-tocoferolul și ascorbatul. Arch Biochem Biophys. 1993; 300 : 535-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Burton GW, Ingold KU. Vitamina-E – aplicarea principiilor chimiei organice fizice la explorarea structurii și funcției sale. Conturi Chem Res. 1986; 19 : 194–201. [ Google Scholar ]56. Golumbic C, Mattill HA. Antioxidanții și autoxidarea grăsimilor. XIII. Acțiunea antioxidantă a acidului ascorbic în asociere cu tocoferoli, hidrochinone și compuși înrudiți. J Am Chem Soc. 1941; 63 : 1279–1280. [ Google Scholar ]57. Suh J, Zhu BZ, Frei B. Ascorbatul nu acționează ca un pro-oxidant față de lipide și proteine ​​din plasma umană expuse la ioni de metal de tranziție redox-activi și peroxid de hidrogen. Free Radical Biol Med. 2003; 34 : 1306–1314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Linster CL, Van Schaftingen E. Vitamina C. Biosinteza, reciclarea și degradarea la mamifere. FEBS J. 2007; 274 : 1-22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Frei B, Lawson S. Vitamina C și cancerul revizuit. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11037–11038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Halliwell B. Vitamina C: otravă, profilactică sau panaceu? Trends Biochem Sci. 1999; 24 : 255–259. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Mc Cormick WJ. Cancerul: o boală de colagen, secundară unui deficit nutrițional. Arch Pediatr. 1959; 76 : 166–171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Cameron E, Pauling L. Acid ascorbic și glicozaminoglicanii. O abordare ortomoleculară a cancerului și a altor boli. Oncologie. 1973; 27 : 181–192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Cameron E, Rotman D. Acid ascorbic, proliferarea celulară și cancer. Lancet. 1972; 1 : 542. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic de suplimente de acid ascorbic cu doze mari în cancerul uman avansat. Chemico-Biol Interac. 1974; 9 : 285-315. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Cameron E, Campbell A, Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. III. Sarcom celular reticular: regresie completă dublă indusă de terapia cu doze mari de acid ascorbic. Chemico-Biol Interac. 1975; 11 : 387–393. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1976; 73 : 3685–3689. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1978; 75 : 4538–4542. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, Frytak S. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. Noul Eng J Med. 1979; 301 : 687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut anterior chimioterapie. O comparație randomizată dublu-orb. Noul Eng J Med. 1985; 312 : 137–141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A, Graumlich JF, King J, Cantilena LR. Farmacocinetica vitaminei C la voluntarii sănătoși: dovezi pentru o dietă recomandată. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1996; 93 : 3704-3709. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Padayatty SJ, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Hoffer LJ, Levine M. Administrat intravenos vitamina C ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2006; 174 : 937–942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Padayatty SJ, Levine M. Noi perspective asupra fiziologiei și farmacologiei vitaminei C. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2001; 164 : 353–355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J, Levine M. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11105–11109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L, Miller WH., Jr Studiu clinic de fază I al acidului ascorbic iv în malignitate avansată. Annals Oncol: Offic J Eur Soc Med Oncol / ESMO. 2008; 19 : 1969–1974. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Verrax J, Calderon PB. Concentrațiile farmacologice de ascorbat sunt atinse prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 32–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E, Levine M. Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiune ca un pro-medicament pentru a livra peroxid de hidrogen în țesuturi. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2005; 102 : 13604–13609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang SH, Taghiyev AF, Du C, Knudson CM, Cullen JJ. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Canc Res: Offic J Am Assoc Canc Res. 2010; 16 : 509–520. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Heeg K, Reimann J, Kabelitz D, Hardt C, Wagner H. Un test colorimetric rapid pentru determinarea frecvențelor de celule T helper producătoare de IL-2. Metode J Immunol. 1985; 77 : 237–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Coleman MC, Asbury CR, Daniels D, Du J, Aykin-Burns N, Smith BJ, Li L, Spitz DR, Cullen JJ. 2-deoxi-D-glucoza provoacă citotoxicitate, stres oxidativ și radiosensibilizare în cancerul pancreatic. Free Radical Biol Med. 2008; 44 : 322–331. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Liu J, Hinkhouse MM, Sun W, Weydert CJ, Ritchie JM, Oberley LW, Cullen JJ. Reglarea redox a creșterii celulelor cancerului pancreatic: rolul glutation peroxidazei în suprimarea fenotipului malign. Gene umane Ther. 2004; 15 : 239–250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Oberley LW. Mecanismul efectului supresiv al tumorii al supraexprimării MnSOD. Biomed Pharmacother. 2005; 59 : 143–148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Schafer FQ, Buettner GR. Mediul redox al celulei, văzut prin starea redox a cuplului disulfură de glutation / glutation. Free Radical Biol Med. 2001; 30 : 1191–1212. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR, Levine M. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în fluidul extracelular în vivo . Continuă Nation Acad Sci SUA. 2007; 104 : 8749–8754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Brown JM, Grosso MA, Terada LS, Beehler CJ, Toth KM, Whitman GJ, Harken AH, Repine JE. Eritrocitele scad nivelurile de peroxid de hidrogen miocardic și leziunile de reperfuzie. Sunt J Physiol. 1989; 256 : H584–588. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Șansa B, Sies H, Boveris A. Metabolizarea hidroperoxidului în organele mamiferelor. Physiol Rev. 1979; 59 : 527-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Guemouri L, Artur Y, Herbeth B, Jeandel C, Cuny G, Siest G. Variabilitatea biologică a superoxidului dismutază, glutation peroxidazei și catalazei din sânge. Clin Chem. 1991; 37 : 1932–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Motoyama S, Saito S, Inaba H, Kitamura M, Minamiya Y, Suzuki H, Saito R, Kamata S, Nakae H, Ogawa J. Globulele roșii atenuează leziunile celulare endoteliale sinusoidale prin eliminarea peroxidului de hidrogen dependent de xantină oxidază în hiperoxic ficat de șobolan perfuzat. Ficat. 2000; 20 : 200–208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Low FM, Hampton MB, Winterbourn CC. Peroxiredoxina 2 și metabolismul peroxidului în eritrocit. Semnal Redox Antioxi. 2008; 10 : 1621–1630. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Mai JM, Qu Z, Cobb CE. Reciclarea radicalilor liberi de ascorbat de către membranele eritrocitare umane. Free Radical Biol Med. 2001; 31 : 117–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Baronzio G, Schwartz L, Kiselevsky M, Guais ​​A, Sanders E, Milanesi G, Baronzio M, Freitas I. Lichidul interstițial tumoral ca modulator al inflamației cancerului, trombozei, imunității și angiogenezei. Anticanc Res. 2012; 32 : 405–414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Casciari JJ, Riordan NH, Schmidt TL, Meng XL, Jackson JA, Riordan HD. Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în fibrele goale în tumorile in vitro . Brit J Canc. 2001; 84 : 1544–1550. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Halliwell B. Radicalii de oxigen, oxidul nitric și boala inflamatorie a articulațiilor umane. Analele Rheum Diseas. 1995; 54 : 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Klockars M, Weber T, Tanner P, Hellstrom PE, Pettersson T. Concentrații de feritină a fluidului pleural în boala umană. J Clin Pathol. 1985; 38 : 818–824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Weinberger A, Simkin PA. Proteine ​​plasmatice în fluidele sinoviale ale articulațiilor umane normale. Semin Arthrit Rheumat. 1989; 19 : 66–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Du J, Nelson ES, Simons AL, Olney KE, Moser JC, Schrock HE, Wagner BA, Buettner GR, Smith BJ, Teoh ML, Tsao MS, Cullen JJ. Reglarea creșterii cancerului pancreatic prin superoxid. Mol Carcinogen. 2012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Antunes F, Cadenas E. Estimarea gradienților de H2O2 în cadrul biomembranelor. FEBS Lett. 2000; 475 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Wang XY, Liu JK, Yokoi I, Kohno M, Mori A. Detectarea directă a radicalilor liberi circulanți la șobolan folosind spectrometria de rezonanță electronică. Free Radical Bio Med. 1992; 12 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Chepda T, Cadau M, Girin P, Frey J, Chamson A. Monitorizarea ascorbatului la o rată constantă în cultura celulară: efect asupra creșterii celulare. In vitro Cell Developm Biol Anim. 2001; 37 : 26–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Frikke-Schmidt H, Lykkesfeldt J. Menținerea vitaminei C intracelulare la un nivel fiziologic relevant în cultura de celule endoteliale. Biochem analitic. 2010; 397 : 135–137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Fujiwara M, Nagao N, Monden K, Misumi M, Kageyama K, Yamamoto K, Miwa N. Protecție sporită împotriva mortalității induse de peroxidare a celulelor endoteliale aortice de acid ascorbic-2-O-fosfat acumulat abundent în celulă ca formă defosforilată. Rez. Radicale libere. 1997; 27 : 97–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. Vislisel JM, Schafer FQ, Buettner GR. Un test simplu și sensibil pentru ascorbat folosind un cititor de plăci. Biochem analitic. 2007; 365 : 31-39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. Olney KE, Du J, van’t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR, Cullen JJ. Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Rez. Radicale libere. 2013; 47 : 154–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. Klingelhoeffer C, Kammerer U, Koospal M, Muhling B, Schneider M, Kapp M, Kübler A, Germer CT, Otto C. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane și catalază- tăcerea sensibilizează la stresul oxidativ. BMC Complement Alternat Med. 2012; 12 : 61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. Benade L, Howard T, Burk D. Uciderea sinergică a celulelor carcinomului ascitei Ehrlich prin ascorbat și 3-amino-1,2,4, -triazol. Oncologie. 1969; 23 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. Richardson DR, Ponka P. Mecanismele moleculare ale metabolismului și transportului fierului în celulele normale și neoplazice. Biochim Biophys Acta. 1997; 1331 : 1–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. Wang W, Knovich MA, Coffman LG, Torti FM, Torti SV. Feritina serică: trecut, prezent și viitor. Biochim Biophys Acta. 2010; 1800 : 760-769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. Buettner GR, Chamulitrat W. Activitatea catalitică a fierului în lichidul sinovial, monitorizată de radicalul liber ascorbat. Free Radical Biol Med. 1990; 8 : 55–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Dabbagh AJ, Trenam CW, Morris CJ, Blake DR. Fier în inflamația articulațiilor. Analele Rheumat Dis. 1993; 52 : 67–73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. Galley HF, Davies MJ, Webster NR. Formarea radicalilor ascorbil la pacienții cu sepsis: efectul încărcării cu ascorbat. Free Radical Biol Med. 1996; 20 : 139–143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. Coudray C, Pucheu S, Boucher F, Arnaud J, de Leiris J, Favier A. Efectul secvenței de ischemie / reperfuzie asupra stării fierului citosolic și eliberarea acestuia în efluentul coronarian în inimile de șobolan izolate. Biolog Trace Elem Res. 1994; 41 : 69–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. Spencer KT, Lindower PD, Buettner GR, Kerber RE. Chelatorii metalici de tranziție reduc producția de radicali liberi a miocardului măsurată direct în timpul reperfuziei. J Cardiovas Pharmacol. 1998; 32 : 343-348. [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Basso D, Fabris C, Del Favero G, Meggiato T, Panozzo MP, Vianello D, Plebani M, Naccarato R. Modificări hepatice și feritină serică în cancerul pancreatic și alte boli gastro-intestinale: rolul colestazei. Annals Clinic Biochem. 1991; 28 (Pt 1): 34–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. Guner G, Kirkali G, Yenisey C, Tore IR. Citosol și feritină serică în carcinomul mamar. Canc Lett. 1992; 67 : 103–112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. Miyata Y, Koga S, Nishikido M, Hayashi T, Kanetake H. Relația dintre nivelurile serice de feritină și starea tumorii la pacienții cu carcinom cu celule renale. BJU Internat. 2001; 88 : 974–977. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Rossiello R, Carriero MV, Giordano GG. Distribuția feritinei, transferinei și lactoferinei în țesutul carcinomului mamar. J Clin Pathol. 1984; 37 : 51–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Jacobs A. Feritina serică și tumorile maligne. Medic Oncol Tumor Pharmacother. 1984; 1 : 149–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Tian J, Peehl DM, Knox SJ. Metaloporfirina se sinergizează cu acidul ascorbic pentru a inhiba creșterea celulelor canceroase prin chimia fentonului. Canc Biother Radiofarmaceutic. 2010; 25 : 439–448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Zhong W, Yan T, Webber MM, Oberley TD. Alterarea fenotipului celular și răspunsurile la stresul oxidativ de către superoxid dismutază de mangan și un superoxid dismutază imită în celulele adenocarcinomului prostatic uman RWPE-2. Un semnal redox antioxidant. 2004; 6 : 513–522. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Batinic-Haberle I, Reboucas JS, Spasojevic I. Imită superoxid dismutază: chimie, farmacologie și potențial terapeutic. Semnal redox antioxidant. 2010; 13 : 877–918. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Carmine TC, Evans P, Bruchelt G, Evans R, Handgretinger R, Niethammer D, Halliwell B. Prezența catalizatorului de fier pentru reacțiile radicale libere la pacienții supuși chimioterapiei: implicații pentru managementul terapeutic. Canc Lett. 1995; 94 : 219-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Persson HL. Reactivitatea fierului lizozomal indusă de radiații: implicații pentru terapia radioprotectoare. IUBMB Life. 2006; 58 : 395-401. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Reif DW. Feritina ca sursă de fier pentru deteriorarea oxidativă. Free Radical Biol Med. 1992; 12 : 417-427. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M, Chen Q. Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Free Radical Biol Med. 2011; 50 : 1610–1619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Campbell GD, Jr, Steinberg MH, Bower JD. Scrisoare: Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Analele Intern Med. 1975; 82 : 810. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Mehta JB, Singhal SB, Mehta BC. Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Lancet. 1990; 336 : 944. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Hemoliza acută indusă de doză mare de acid ascorbic în deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. BMJ. 1993; 306 : 841-842. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Wong K, Thomson C, Bailey RR, McDiarmid S, Gardner J. Nefropatie acută de oxalat după o doză masivă intravenoasă de vitamina C. Aus Noua Zeelandă J Med. 1994; 24 : 410–411. [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Fleming RE, Ponka P. Supraîncărcarea fierului în bolile umane. Noul Eng J Med. 2012; 366 : 348–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Campbell A, Jack T. Reacții acute la terapia cu mega acid ascorbic în boala malignă. Scott Medical J. 1979; 24 : 151–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S, Levine M. Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu pancreatic metastatic cancer. Plus unu. 2012; 7 : e29794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, Jackson JA. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. Puerto Rico Health Sci J. 2005; 24 : 269-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozelor mari de acid ascorbic intravenos la pacienții cu cancer avansat. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 72 : 139–146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Tahahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Doza mare de vitamina C intravenoasă îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Personal Med Univers. 2012; 1 : 49-53. [ Google Scholar ]134. Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, Gonzalez MJ, Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N, Rivera A. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. Puerto Rico Health Sci J. 2004; 23 : 115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Kato J, Nagahara A, Iijima K, Yoshimura M, Osada T, Yoshizawa T, Watanabe S. Evaluarea chestionarului EORTC QLQ-C30 la pacienții supuși chimioterapiei spitalicești pentru cancerul gastro-intestinal în Japonia. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23 (Supliment 2): S268-272. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Kobayashi K, Takeda F, Teramukai S, Gotoh I, Sakai H, Yoneda S, Noguchi Y, Ogasawara H, Yoshida K. O validare încrucișată a Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30 (EORTC QLQ- C30) pentru japonezii cu cancer pulmonar. Eur J Canc. 1998; 34 : 810-815. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Farrar JT, Young JP, Jr, LaMoreaux L, Werth JL, Poole RM. Importanța clinică a modificărilor intensității durerii cronice măsurată pe o scară de evaluare a durerii numerice în 11 puncte. Durere. 2001; 94 : 149–158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Riordan HD, Hunninghake RB, Riordan NH, Jackson JJ, Meng X, Taylor P, Casciari JJ, González MJ, Miranda-Massari JR, Mora EM, Rosario N, Rivera A. Acid ascorbic intravenos: protocol pentru aplicarea și utilizarea acestuia . Puerto Rico Health Sci J. 2003; 22 : 287–290. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) Eur J Canc. 2009; 45 : 228–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ, 2nd, Drisko J, Levine M, Buettner GR, Cullen JJ. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 71 : 765–775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Radicalul liber ascorbat ca marker al stresului oxidativ: un studiu EPR. Free Radical Biol Med. 1993; 14 : 49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Morrow JD, Hill KE, Burk RF, Nammour TM, Badr KF, Roberts LJ., 2nd O serie de compuși asemănători prostaglandinei F2 sunt produse in vivo la om printr-un mecanism non-ciclooxigenază, catalizat prin radicali liberi. Continuă Nat Acad Sci SUA. 1990; 87 : 9383–9387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Herst PM, Broadley KW, Harper JL, McConnell MJ. Concentrațiile farmacologice ale ascorbatului radiosensibilizează celulele primare glioblastom multiforme prin creșterea deteriorării ADN-ului oxidativ și inhibarea opririi G2 / M. Free Radical Biol Med. 2012; 52 : 1486–1493. [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Shinozaki K, Hosokawa Y, Hazawa M, Kashiwakura I, Okumura K, Kaku T, Nakayama E. Acidul ascorbic îmbunătățește apoptoza indusă de radiații într-o linie celulară de leucemie umană HL60. J Radiat Res. 2011; 52 : 229–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Vitamina C în tratamentul COVID-19

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8065688/

Abstract

Vitamina C este un nutrient esențial care servește ca antioxidant și joacă un rol major ca co-factor și modulator al diferitelor căi ale sistemului imunitar. Efectul său terapeutic în timpul infecțiilor a fost un subiect de dezbatere, cu rezultate contradictorii în studiile infecțiilor respiratorii și la pacienții cu boli critice. Această revizuire cuprinzătoare a avut ca scop rezumarea dovezilor actuale privind utilizarea vitaminei C în prevenirea sau tratamentul pacienților cu infecție SARS-CoV2, pe baza publicațiilor disponibile în perioada ianuarie 2020 – februarie 2021. În general, 21 de publicații au fost incluse în această revizuire, constând în de rapoarte de cazuri și serii de cazuri, studii observaționale și unele studii clinice. În multe dintre publicații, datele au fost incomplete, iar în majoritatea studiilor clinice rezultatele sunt încă în așteptare.Nu s-au găsit studii privind prevenirea COVID-19 cu supliment de vitamina C. Deși unele observații clinice au raportat o stare medicală îmbunătățită la pacienții cu COVID-19 tratați cu vitamina C, datele disponibile din studiile controlate sunt rare și neconcludente. Pe baza contextului teoretic prezentat în acest articol și a unor studii preliminare încurajatoare, rolul vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2 ar trebui investigat în continuare.rolul vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2 ar trebui investigat în continuare.rolul vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2 ar trebui investigat în continuare.Cuvinte cheie: acid ascorbic, SARS-CoV-2, antioxidant, reglare imunăMergi la:

1. Introducere

Vitamina C (acid ascorbic) este o vitamină solubilă în apă care joacă un rol major ca antioxidant și ca co-factor al diferitelor căi biosintetice din sistemul imunitar. Este un nutrient esențial care nu poate fi sintetizat de corpul uman [ 1]. Efectul său antioxidant este derivat din capacitatea de a dona electroni și, astfel, de a proteja moleculele de deteriorarea oxidativă. Pe lângă importanța sa în menținerea barierei epiteliale a pielii, vitamina C are roluri majore în funcția și reglarea sistemului imunitar. Leucocitele și neutrofilele acumulează vitamina C intracelular, în funcție de disponibilitatea plasmatică. La neutrofile, vitamina C influențează procesul de chemotaxie, precum și fagocitoza microbilor. În plus, datorită capacității sale antioxidante și de eliminare, vitamina C protejează neutrofilele și fagocitele de daunele care apar după explozia lor oxidativă și, de asemenea, activează o cascadă dependentă de caspază care promovează apoptoza programată și inhibă necroza [ 2 , 3]]. Efect similar de protecție împotriva stresului oxidativ se observă și la limfocite. Alte influențe ale vitaminei C asupra reglării inflamatorii implică modularea factorului de transcripție nucleară kappa B (NFkB) și atenuarea producției de citokine pro-inflamatorii [ 4 ].

Deficitul de vitamina C și sindromul său clinic scorbut sunt asociate cu susceptibilitatea la infecții, în special infecții ale căilor respiratorii și pneumonie. În timpul infecției, rolul antioxidant al vitaminei C poate fi cel mai important, deoarece stresul oxidativ este crescut [ 5 ]. Cerința sporită de antioxidanți și consumul de către leucocite ar putea explica reducerea nivelurilor de vitamina C observate în timpul infecțiilor în general, în timpul infecțiilor pulmonare în special [ 6 , 7 ] și la pacienții cu boli critice [ 8 , 9 ]. Dincolo de efectul antioxidant, funcțiile benefice ale vitaminei C în timpul pneumoniei acționează prin căi de semnalizare a suprimării inflamației și îmbunătățirea imunoreglării [10 ].

Utilizarea suplimentelor cu vitamina C pentru prevenirea sau scurtarea duratei infecțiilor tractului respirator și a răcelii obișnuite au fost dezbătute timp de decenii, cu rezultate contradictorii în diferite studii [ 11 , 12 ]. O revizuire cuprinzătoare a Cochrane a concluzionat că o anumită reducere a duratei și severității răcelii obișnuite poate fi observată în studiile regulate de suplimentare, fără efect consecvent în studiile terapeutice [ 13].]. Persoanele cu stres fizic extrem pot merita o atenție specială în ceea ce privește beneficiile suplimentării cu vitamina C. În ceea ce privește pneumonia, datele privind suplimentarea orală sunt rare și se bazează în principal pe studii și observații mici. O recenzie recentă Cochrane și meta-analiza pe această temă au concluzionat că dovezile actuale sunt insuficiente pentru a susține efectul benefic al suplimentării cu vitamina C asupra prevenirii și tratamentului pneumoniei și că sunt necesare studii mai mari de înaltă calitate [ 14 ].

Spre deosebire de efectele ușoare și controversate ale suplimentării orale cu vitamina C, o administrare intravenoasă de doze mari de vitamina C poate duce la niveluri plasmatice mai ridicate prin ocolirea limitelor transportatorilor intestinali. Mai multe studii de administrare intravenoasă cu doze mari de vitamina C au arătat rezultate mixte în ceea ce privește rezultatele clinice și de laborator în diferite situații, inclusiv pacientul cu sepsis sever în unitățile de terapie intensivă (UCI), pacienții cu leziuni pulmonare acute și sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) ) [ 15 , 16 , 17]. O revizuire sistematică și meta-analiză a tratamentului intravenos cu vitamina C la pacienții cu afecțiuni critice, publicată în 2017, a demonstrat rezultate favorabile în ceea ce privește economisirea vasopresorilor și într-o nevoie redusă de ventilație mecanică, fără a afecta mortalitatea generală [ 18 ]. O revizuire sistematică mai recentă și meta-analiză nu au arătat niciun efect semnificativ al tratamentului intravenos cu vitamina C la pacienții cu afecțiuni critice în ceea ce privește episoadele de infecție, durata șederii în UCI și durata ventilației mecanice, dar o tendință ușoară spre reducerea mortalității [ 19 ] . Dimpotrivă, s-a constatat o reducere a duratei ventilației mecanice într-o metaanaliză recentă diferită [ 20 ].

Pe baza acestei baze teoretice și a experienței anterioare de utilizare a vitaminei C la pacienții cu boli critice și la pacienții cu infecții respiratorii și care se confruntă cu povara imensă a morbidității și mortalității secundare pandemiei CoronaVirus Disease 19 (COVID-19) la nivel mondial, un mare interes este prezent în posibilul rol benefic al tratamentului cu vitamina C în cadrul infecției cu sindrom respirator acut sever Coronavirus 2 (SARS-CoV2). În ultimul an au apărut mai multe publicații, care raportează tratamentul cu vitamina C la pacienții cu COVID-19 în diferite condiții. Majoritatea publicațiilor au raportat cazuri individuale sau serii mici de cazuri; unele au efectuat studii observaționale, în timp ce studiile clinice sunt rare, multe studii în curs de desfășurare sunt încă în așteptarea rezultatelor.Prezentăm prin prezenta o revizuire cuprinzătoare care rezumă datele disponibile în literatura de specialitate despre experiența cu tratamentul cu vitamina C la pacienții cu infecție SARS-CoV2.Mergi la:

2. Material și metode

În această revizuire cuprinzătoare a literaturii, două baze de date electronice (PubMed și EMBASE) au fost căutate de la 1 ianuarie 2020 până la 15 februarie 2021 folosind următoarea strategie de căutare: („acid ascorbic” SAU „vitamina C” SAU „vitamina C” SAU „vit C” SAU „L-ascorbic”) ȘI („coronavirus” SAU „virus corona” SAU „COVID” SAU „COVID19” SAU „COVID 19” SAU „COVID-19” SAU „SARS-CoV2”). Doi autori (MM și AGM) au efectuat căutarea și au examinat independent toate studiile identificate în bazele de date. În cazurile de discrepanțe în identificarea studiului, toate studiile eligibile au fost incluse după revizuirea autorilor.

Toate tipurile de studiu au fost incluse dacă au fost publicate în limba engleză, populația studiului a constat în pacienți umani (copii sau adulți) cu infecție cu SARS-CoV-2, iar vitamina C a fost utilizată fie ca intervenție terapeutică, fie profilactică. Din fiecare studiu inclus, au fost extrase următoarele informații: titlul, numele autorului și anul publicării, țara studiului, datele demografice ale pacienților și condițiile clinice inițiale, doza de vitamina C și durata terapiei, rezultatele și concluziile. Selecția studiului este prezentată într-o schemă PRISMA dinfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01172-g001.jpg

figura 1

Organigrama PRISMA.Mergi la:

3. Rezultate

Căutarea inițială a studiului a dus la 153 de studii. După citirea titlurilor și rezumatelor și eliminarea duplicatelor ( n = 50), procesul de selecție a condus la includerea a 21 de studii. Șase au fost raportate de caz, trei au fost serii de cazuri, trei au fost studii retrospective observaționale, unul a fost un studiu transversal, unul a fost un studiu clinic de fază 1, patru au fost studii clinice randomizate (ECA) și trei au fost ECC în curs de desfășurare. În timp ce majoritatea studiilor s-au concentrat asupra efectelor terapeutice ale vitaminei C, doar un articol a raportat efectele sale asupra prevenirii COVID-19. Țările în care au fost efectuate studiile incluse au fost SUA ( n = 8) și China ( n = 7), urmate de Iran ( n = 2), Pakistan ( n = 2), Italia (n = 1) și Tunisia ( n = 1). În toate studiile și rapoartele menționate anterior, numărul total de pacienți cu infecție cu SARS-CoV-2 care au primit vitamina C a fost de 568. În 14 studii pacienții erau în stare critică, iar decesul a avut loc la 9 pacienți. Cu toate acestea, pentru unele studii au fost disponibile date incomplete. Nu s-au găsit studii care să raporteze utilizarea vitaminei C pentru prevenirea COVID-19.

3.1. Rapoarte de caz și serie de cazuri

Mai multe publicații cu un singur caz și cu mai multe cazuri au raportat o stare clinică îmbunătățită după tratamentul cu vitamina C, în principal în durata redusă a ventilației mecanice și a spitalizării sau în recuperarea mai timpurie a simptomelor.

Într-un raport de caz, o femeie în vârstă de 74 de ani din SUA cu COVID-19 ARDS a primit vitamina C mai întâi ca doză orală de 1 g de două ori pe zi (timp de 6 zile), iar mai târziu ca doză mare intravenoasă (IV) ( doză: 11 g / zi sub formă de perfuzie continuă, timp de 10 zile) datorită dezvoltării ARDS și șocului septic [ 21 ]. În decurs de 5 zile, starea clinică a pacientului s-a îmbunătățit și a reușit să înțărceze ventilația mecanică.

O serie de cazuri din SUA a raportat administrarea de vitamina C IV (doză: 1 g la fiecare 8 ore, timp de 3 zile) la 17 pacienți care au testat pozitiv SARS-CoV-2 (vârsta medie 64 ± 14 ani; M: F = 10 : 7) [ 22 ]. Tratamentul cu vitamina C a fost început la o medie de 3 zile (interval 0-11) după internarea în spital și 8 zile (interval 3-18) după debutul simptomelor. Autorii au raportat o scădere semnificativă a nivelurilor de feritină și dimer D și o tendință de scădere a fracției de inspirație necesară oxigen (FiO 2 ) după administrarea vitaminei C.

Un singur raport de caz din China a raportat un pacient bărbat tânăr (34 de ani) sănătos anterior, fără comorbidități cu simptome asociate COVID-19 (tuse uscată, oboseală, apetit slab și febră subiectivă) care a primit vitamina C (doză: 3 g o dată pe zi) împreună cu tratamente antivirale și antimicrobiene [ 23 ]. Dupa doua saptamani de tratament combinat, simptomele pacientului și SpO 2 îmbunătățit și a fost considerat clinic vindecat.

Într-un alt raport de caz unic din China, vitamina C (doză: 200 mg de 3 ori / zi, pe cale orală) a fost administrată cu glicirizinat de diammoniu oral (o moleculă tradițională chineză asemănătoare unui steroid) la o pacientă de sex feminin (66 de ani) cu COVID sever -19 – dificultăți de respirație și febră persistentă [ 24 ]. Istoricul ei a fost deosebit, deoarece nu a avut niciodată rezultate pozitive ale testului PCR, dar boala ei a fost confirmată prin testul anticorpilor după recuperare. Într-o săptămână, toate simptomele ei severe au fost rezolvate și s-a vindecat complet.

Într-o serie de cazuri retrospective chineze de 12 pacienți cu COVID sever ( n = 6, vârsta mediană 56 ani (IQR 32-65)) sau critic (n = 6; vârsta mediană 63 ani (IQR 60-82)) pneumonie [ 25 ], doza mare de vitamina C a fost administrată în decurs de 24 de ore după agravarea bolii. Intervalul mediu de la primul simptom la inițierea vitaminei C a fost de 3,5-8 zile în grupul sever și de 5-19 zile în cel critic, în timp ce doza mediană de vitamina C a fost respectiv 162,7 mg / kg / zi (71,1-328,6) și 178,6 mg / kg / zi (133,3-350,6). Administrarea de vitamina C a fost asociată cu o scădere semnificativă a numărului de proteine ​​C reactive, limfocite și celule T CD4 +, precum și o îmbunătățire a PaO 2 / FiO 2 și scorul de evaluare a insuficienței organice (SOFA), care a fost mai bun în grupul sever comparativ cu cel critic.

În plus, utilizarea vitaminei C (doză: 3 g / zi) la doi pacienți cu infecție SARS-CoV-2 și sindrom de scurgere capilară pulmonară și care au avut un rezultat bun a fost descrisă într-un studiu de caz din Tunisia 26 ]. 

Pe de altă parte, alte studii nu au găsit niciun rezultat pozitiv asociat cu administrarea de vitamina C. Două rapoarte de cazuri diferite din SUA au raportat mortalitatea la pacienții cu afecțiuni critice care au fost tratați și cu vitamina C. Într-un raport de caz [ 27]], un pacient de sex masculin în vârstă de 29 de ani cu COVID-19 a dezvoltat pneumonie complicată de ARDS sever și insuficiență multi-organică. A primit tratament cu vitamina C împreună cu terapia prin inhalare și măsuri de susținere, dar starea sa s-a înrăutățit în ciuda acestor terapii și a murit. În mod similar, într-un alt raport de caz, o femeie în vârstă de 77 de ani a primit doză mare de vitamina C (6 g de 2 ori pe zi, apoi 1 g / zi – FOARTE PUTIN!!!) împreună cu tratamente antivirale și alte tratamente [ 28 ]. Pacientul a dezvoltat insuficiență de organ și a murit în ciuda acestor eforturi.

Un efect advers asociat cu administrarea intravenoasă de doză mare de vitamina C (doză: 200 mg / kg / zi, timp de 96 de ore) a fost raportat într-un studiu italian pe doi pacienți cu sepsis asociat COVID-19 [ 29]. Pacienții au dezvoltat o leziune tubulară acută (ATI) și nefropatie oxalată după 2 și 8 zile de tratament. Primul pacient a fost un bărbat de 50 de ani care a primit o doză mare de vitamina C (doză totală: 112 g) care nu a reușit să prevină șocul septic. El a dezvoltat o leziune renală acută, dar starea respiratorie sa îmbunătățit și a fost ulterior extubată și externată acasă. Celălalt pacient a fost un bărbat de 71 de ani (doză totală: 160 g) care a dezvoltat o insuficiență renală care necesită înlocuire renală prin hemodializă. Cu toate acestea, starea respiratorie a pacientului s-a îmbunătățit și a fost externat acasă. Ambele probe de biopsie renală ale pacienților au prezentat ATI extins cu cristale de oxalat de calciu și, conform autorilor, cea mai probabilă cauză a hiperoxaluriei a fost administrarea de vitamina C, prin conversia acidului ascorbic în oxalat.

3.2. Studii observaționale

Într-un studiu retrospectiv efectuat în SUA [ 30 ], din 102 pacienți admiși la serviciul de terapie intensivă cu COVID-19, 73 de pacienți au primit suplimente cu vitamina C și zinc (71,6%; 36 afro-americani, 24 hispanici, 5 caucazieni) . Rezultatele acestui studiu au arătat o mortalitate globală ridicată și nicio modificare a supraviețuirii globale a pacienților tratați cu suplimente de vitamina C și zinc.

În schimb, un studiu retrospectiv american pe 79 de pacienți cu pneumonie COVID-19 care necesită ventilație mecanică a constatat că pacienții tratați cu vitamina C au un risc scăzut de mortalitate (OR = 0,39, IÎ 95% 0,20-0,77) [ 31 ].

Există studii observaționale suplimentare care raportează utilizarea obișnuită a vitaminei C în cohorte mari, fără a furniza date privind rezultatele acestor pacienți. Un studiu retrospectiv chinez pe 596 de pacienți cu COVID-19 [ 32 ] a raportat un total de 95 de subiecți tratați cu vitamina C, mai frecvent în rândul pacienților cu boli cardiovasculare decât fără (23,3% față de 11,8%). Cu toate acestea, nu au fost furnizate date privind rezultatul clinic al grupului tratat. Un alt studiu transversal chinez pe 58 de pacienți cu COVID-19 [ 33 ] a raportat administrarea de vitamina C la un total de 40 de pacienți, dar nu au fost furnizate informații despre rezultatul asociat acestei terapii.

3.3. Studii clinice

Într-un studiu clinic de fază 1 efectuat în Iran [ 34 ], cinci pacienți (M: F = 2: 3, vârsta medie 62,8 ± 16 ani) cu pneumonie COVID-19 în stadiul final (nivel scăzut de conștiință și / sau suferință respiratorie) li s-a administrat o combinație de albastru de metilen-vitamina C (doză: 1500 mg / kg-N-acetil cisteină ca terapie compasională. În timp ce patru pacienți și-au îmbunătățit atât simptomele respiratorii, cât și saturația de oxigen și, în consecință, au fost externate la o medie de 10 (4-23) zile, un pacient a întrerupt terapia din cauza limitărilor neașteptate ale preparatului medicamentos și a decedat în a doua zi.

Un mic ECA deschis deschis efectuat în Pakistan [ 35 ] a comparat efectul a 1,5 g vitamina C IV la fiecare 6 ore timp de 5 zile plus lopinavir / ritonavir și hidroxiclorochină orală vs. Covid19 infecție. Autorii nu au găsit nicio diferență în durata șederii în terapia intensivă ( p   > 0,05), rata de intubație ( p   > 0,05) și rata mortalității (trei cazuri în fiecare braț, p   > 0,05) între cele două grupuri. Pe de altă parte, temperatura corpului a fost mai mică (36,8 ± 0,5 vs. 37,2 ± 0,7, p = 0,001) și SatO 2 mai mare (90,5 [88,0-92,0] vs. 88,0 [80,0-91,0], p= 0,014) la pacienții cărora li s-a administrat vitamina C în comparație cu grupul martor. Cu toate acestea, durata spitalizării a fost mai mare (8,5 zile față de 6,5 zile, p = 0,028) la pacienții tratați cu vitamina C decât la cei fără.

Într-un RCT multicentric efectuat în China [ 36 ], 56 de pacienți cu infecție severă cu SARS-CoV-2 au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie doză mare de vitamina C (doză: 12 g / 50 ml la fiecare 12 H timp de 7 zile, 12 mL / h). Nu s-a găsit nicio diferență în ceea ce privește zilele invazive fără ventilație mecanică în 28 de zile și mortalitatea de 28 de zile, în timp ce grupul cu vitamina C a raportat o creștere a PaO 2 / FiO 2 (229 față de 151 mmHg, IC 95% 33 la 122) și niveluri mai scăzute de IL-6 în ziua 7 (19,4 vs. 158,0, IC 95% -301,7 până la -29,8). În plus, mortalitatea ICU a pacienților severi cu scor SOFA ≥ 3 a fost îmbunătățită după administrarea vitaminei C (HR = 0,22, IC 95% 0,1-0,9).

Într-un ECA deschis deschis efectuat în Pakistan [ 37 ] la 150 de pacienți cu infecție severă COVID-19, brațul de control ( n = 75) a primit o terapie standard (antipiretice, dexametazona și antibiotice profilactice) în timp ce brațul intervențional ( n = 75) ) a primit terapia standard si în plus vitamina C IV (doză: 50 mg / kg / zi). Ultimul grup a devenit lipsit de simptome mai devreme (7,1 ± 1,8 vs. 9,6 ± 2,1 zile) și a raportat o durată mai mică de spitalizare (8,1 ± 1,8 vs. 10,7 ± 2,2 zile) comparativ cu grupul de control, în timp ce nu s-a găsit nicio diferență semnificativă în nevoia de ventilație mecanică și mortalitate.

Într-un alt ECA multicentric deschis deschis efectuat în SUA [ 38 ], 214 pacienți cu infecție SARS-CoV-2 gestionată în ambulatorii au primit repartizarea acidului ascorbic (8000 mg), gluconat de zinc (50 mg), ambii agenți, sau standard de îngrijire timp de zece zile. Studiul a fost oprit devreme pentru inutilitate, deoarece puterea condiționată a fost <30% pentru cele trei grupuri de tratament comparativ cu placebo.

Caracteristicile și constatările cheie ale studiilor încheiate, atât observaționale, cât și intervenționale, sunt date în tabelul 1.

tabelul 1

Caracteristicile și constatările studiilor observaționale și intervenționale încheiate care investighează efectul vitaminei C la pacienții cu infecție SARS-CoV-2.

Primul autor, anul și țaraPopulațiaDesign de studiuExpunere / Intervenție cu dozareRezultateDescoperiri cheie
Capone S. și colab., SUA, 2020 [ 30 ]102 pacienți
(vârsta medie 63 de ani) afectați de SARS-CoV-2 și gestionați de
echipa de terapie intensivă
Observațional, retrospectivSuplimentarea
vitaminei C (plus zinc). Posologia nu este specificată
Supraviețuirea generală72% au primit
suplimente cu
vitamina C și zinc. Nu s-a observat nicio
asociere între
vitamina C și
supraviețuirea generală
Krishnana S. și colab., SUA, 2020 [ 31 ]152 de pacienți
(vârsta mediană de 68 de ani) afectați de SARS-CoV-2,
care necesită ventilație mecanică
Observațional, retrospectivSuplimentarea vitaminei C. Posologia nu este specificatăSupraviețuirea generală52% au primit suplimentarea cu vitamina C. Supraviețuirea a fost mai mare la pacienții tratați cu vitamina C (65%, față de 43%, p = 0,007)
Li J. și colab., China, 2020 [ 32 ]596 pacienți (vârsta medie 56 ani) afectați de SARS-CoV-2, evaluați la spitalObservațional, retrospectivSuplimentarea vitaminei C. Posologia nu este specificatăPrognosticul pacienților cu și fără boli cardiovasculare16% au primit vitamina C. Pacienții cu boli cardiovasculare au primit vitamina C mai frecvent (23% față de 12%, p <0,001) decât pacienții fără. Nu au fost disponibile date privind prognosticul legat de suplimentarea cu vitamina C
Liu XH și colab., China, 2020 [ 33 ]58 de pacienți (vârsta mediană de 29 de ani) au fost internați la spital cu o infecție cu SARS-CoV-2Observațional, retrospectivSuplimentarea vitaminei C. Posologia nu este specificatăClinical characteristics69% received vitamin C. No data about the association between vitamin C and clinical outcomes were available
Alamdari DH et al., Iran, 2020 [34]5 patients (mean age 63 years) admitted to ICU for respiratory distress due to SARS-CoV-2 infectionPhase-I clinical trialAdministration of vitamin C (1500 mg/kg) both oral and intravenousRespiratory symptoms and safetyFour patients showed improvement both in respiratory symptoms and oxygen saturation after vitamin C administration. The patients were discharged in 10 (4–23) days. One patient discontinued the therapy due to limitations of the drug preparation and expired on the second day of admission
JamaliMoghadamSiahkali S. et al., Pakistan, 2020 [35]A total of 60 patients with a severe SARS-CoV-2 infection: 30 patients (mean age 58 years) received lopinavir/rito- navir and hydroxychloroquine plus vitamin C and 30 (mean age 61 years) only lopinavir/rito- navir and hydroxychloroquineRandomized open-label clinical trialAdministration of intravenous vitamin C (1.5 g every six hours, total 6 g daily)The main outcomes were: decrease in mortality, length of hospitalization, and number of patients admitted to ICU. Secondary outcomes were: increase in SpO2 and improvements in vital signs and overall wellbeingPatients managed with and without vitamin C did not differ for any of the outcomes, except for body temperature (36.8 ± 0.5 vs. 37.2 ± 0.7, respectively, p = 0.001) and SpO2 (90.5 [88.0–92.0] vs. 88.0 [80.0–91.0], respectively p = 0.014) on third day of hospitalization. On the contrary, length of hospitalization was higher in patients managed with vitamin C (8.5 days vs. 6.5 days, p = 0.028)
Zang J. et al., China, 2021 [36]56 patients (mean age 67 years) with a SARS-CoV-2 infection admitted to intensive careRandomized,
controlled, clinical trial
Administration of intravenous vitamin C (12 g every 12 h, total 24 g daily) for 7 daysThe main outcome was invasive mechanical ventilation-free days in 28 days. Secondary outcomes were 28-day mortality, organ failure severity, and interleukin-6 levelsPatients managed with and without vitamin C showed no difference in terms of invasive mechanical ventilation-free days in 28 days and 28-day mortality. A rise in the PaO2/FiO2 (229 vs. 151 mmHg, 95% CI 33 to 122) and lower levels of IL-6 on day 7 (19.42 vs. 158.00, 95% CI −301.72 to −29.79), lower ICU mortality (Hazard Ratio = 0.22, 95% CI 0.1–0.9) in patients with severe multiorgan score failure were observed in patients managed with vitamin C.
Kumari P. et al., Pakistan, 2020 [37]A total of 150 patients admitted for a SARS-CoV-2 infection: 75 (mean age 52 years) were managed with vitamin C and 75 (mean age 53 years) withoutRandomized controlled trialAdministration of intravenous vitamin C (50 mg/kg/day). Length of the intervention not specifiedThe endpoints were: number of days before symptoms disappearance, length of hospital stay, need for ventilation and mortalityPatients managed with vitamin C were symptom-free earlier (7.1 ± 1.8 vs. 9.6 ± 2.1 days, p < 0.0001)) and had a shorter duration of hospitalization (8.1 ± 1.8 vs. 10.7 ± 2.2 days, <0.0001) compared to patients managed without vitamin C. No difference was observed in the need for mechanical ventilation and mortality
Thomas S. et al., USA, 2021 [38]Un total de 214 pacienți ambulatori cu infecție cu SARS-CoV-2: 48 (vârsta medie 46 ani) au fost tratați cu vitamina C, 50 (vârsta medie 42 ani) cu îngrijirea standard, 58 (vârsta medie 44 ani) cu zinc și 58 (vârsta medie 49 de ani) cu vitamina C și zincTest randomizat factorial deschisAdministrarea de: (1) vitamina C (8000 mg de 2-3 ori pe zi), (2) 50 mg de gluconat de zinc, (3) atât vitamina C, cât și zincRezultatul principal a fost numărul de zile pentru a obține o reducere cu 50% a simptomelor. Rezultatele secundare au fost: zile necesare pentru rezolvarea simptomelor, simptome cumulate ale scorului de severitate în ziua 5, spitalizări, medicamente prescrise adjuvant, mortalitate și siguranțăStudiul a fost încheiat din lipsă de beneficii după analiza intermediară

Deschideți într-o fereastră separată

3.4. studii clinice în curs de desfasurare

Trei ECA mari sunt încă în desfășurare, iar datele privind asocierea dintre administrarea vitaminei C și rezultatele pacienților sunt încă în așteptare. Un studiu clinic multicentric, dublu-orb, [ 39 ] efectuat în SUA la 829 de participanți, a randomizat pacienții să primească fie hidroxiclorochină, fie acid ascorbic (doză: 500 mg timp de 3 zile, apoi 250 mg timp de 11 zile pe cale orală) ca profilaxia post-expunere pentru prevenirea SARS-COV2 la adulții expuși la virus. Deși studiul s-a încheiat în octombrie 2020, rezultatele sale nu au fost publicate până acum. În mod similar, într-un studiu clinic randomizat, cu un singur orb, cu două brațe (1: 1), în paralel, cu studii clinice [ 40] efectuate în Iran la pacienții cu terapie intensivă cu COVID-19, grupul de tratament a primit vitamina A (25.000 UI pe zi), vitamina D (600.000 UI o dată), vitamina E (300 UI de două ori pe zi), vitamina B și vitamina C (doză: 500 mg, de patru ori pe zi) timp de 7 zile, în timp ce grupul de control nu a primit nici suplimente, nici placebo. De la începutul acestui studiu, în aprilie 2020, nu au fost publicate rezultate. În plus, un studiu chinez [ 41 ] multicentric prospectiv randomizat controlat cu placebo a recrutat până acum 56 de participanți cu COVID-19 pentru a primi aleatoriu 12 g de vitamina C IV (diluată în 50 ml de apă sterilă, repetată la fiecare 12 ore, total doza 24 g / zi) vs. placebo de 50 ml apă sterilă, timp de 7 zile. Ultima actualizare a avut loc în octombrie 2020, iar rezultatele acestui studiu nu sunt încă publicate.Mergi la:

4. Discutie

Această revizuire a urmărit să rezume cunoștințele actuale privind tratamentul cu vitamina C la pacienții cu COVID-19, pe baza publicațiilor disponibile de anul trecut.

Deși fundalul teoretic asupra rolului important al vitaminei C în reglarea imunitară în timpul infecțiilor este profund, efectul terapeutic al tratamentului cu vitamina C în infecțiile respiratorii și pacienții cu probleme critice este încă controversat. Utilitatea tratamentului cu vitamina C la pacienții cu COVID19 este încă în curs de investigare la nivel mondial.

Așa cum este detaliat în această revizuire, există mai multe rapoarte ale pacienților cu COVID-19 care au fost tratați cu vitamina C în diferite condiții și au experimentat îmbunătățiri clinice după administrarea administrării de vitamina C. Cu toate acestea, majoritatea publicațiilor descrise în această revizuire sunt observaționale, multe dintre ele sunt rapoarte de cazuri și serii de cazuri mici, care exclud capacitatea de a asocia orice efect benefic în mod specific tratamentului cu vitamina C. Aceste rapoarte ar trebui abordate ca observații clinice, deoarece cauzalitatea nu a putut fi susținută între administrarea de vitamina C și îmbunătățirea stării medicale a pacienților. Cu toate acestea, unele dintre studiile clinice preliminare au arătat rezultate încurajatoare în rândul grupurilor de intervenție care utilizează doză mare de vitamina C, așa cum s-a menționat în această revizuire. Rezultatele ECR în curs sunt încă în așteptare,și sunt necesare cercetări suplimentare de înaltă calitate pentru a sprijini beneficiul potențial al vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2. Datele privind un posibil efect al vitaminei C împotriva infecției cu SARS-CoV-2 la copii nu sunt disponibile până în prezent. În plus, nu există dovezi care să susțină suplimentarea de rutină cu vitamina C a persoanelor sănătoase pentru prevenirea COVID-19.

În prezent, lipsesc dovezile care susțin utilizarea terapeutică a vitaminei C la pacienții cu COVID-19 sever și nu s-ar putea da recomandări pe această bază. Având în vedere fiziopatologia și contextul teoretic, împreună cu rapoartele preliminare și studiile menționate anterior, rolul vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2 ar trebui investigat în continuare.Mergi la:

Contribuțiile autorului

GPM și AG-M. a conceptualizat studiul. MM și AG-M. a efectuat căutarea literaturii. GPM și MM au extras datele. Toți autorii au interpretat rezultatele, au scris manuscrisul și l-au aprobat așa cum au fost trimise. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Declarația comitetului de revizuire instituțională

Nu se aplică.Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Nu se aplică.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

La cererea rezonabilă a autorului corespunzător.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Linster CL, Van Schaftingen E. Vitamina C. Biosinteza, reciclarea și degradarea la mamifere. FEBS J. 2007; 274 : 1-22. doi: 10.1111 / j.1742-4658.2006.05607.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Cerullo G., Negro M., Parimbelli M., Pecoraro M., Perna S., Liguori G., Rondanelli M., Cena H., D’Antona G. The Long History of Vitamin C: From Prevention of the Răceală obișnuită la ajutor potențial în tratamentul COVID-19. Față. Immunol. 2020; 11 : 2036. doi: 10.3389 / fimmu.2020.574029. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Vissers MCM, deficitul de ascorbat RP Wilkie are ca rezultat afectarea apoptozei și clearance-ului neutrofilelor și este asociat cu reglarea în sus a factorului inductibil de hipoxie 1α J. Leukoc. Biol. 2007; 81 : 1236–1244. doi: 10.1189 / jlb.0806541. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Carr AC, Maggini S. Vitamina C și funcția inmune. Nutrienți. 2017; 9 : 1211. doi: 10.3390 / nu9111211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Hemilä H. Vitamina C și infecțiile. Nutrienți. 2017; 29 : 339. doi: 10.3390 / nu9040339. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Bakaev VV, Duntau AP Acid ascorbic în serul sanguin al pacienților cu tuberculoză pulmonară și pneumonie. Int. J. Tuberc. Disemie pulmonară. 2004; 8 : 263–266. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Hemilä H. Vitamina C și răceala obișnuită. Fr. J. Nutr. 1992; 67 : 3–16. doi: 10.1079 / BJN19920004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Carr AC, Rosengrave PC, Bayer S., Chambers S., Mehrtens J., Shaw GM Hypovitaminosis C și deficiența vitaminei C la pacienții cu afecțiuni critice, în ciuda aporturilor enterale și parenterale recomandate. Crit. Îngrijire. 2017; 21 : 300. doi: 10.1186 / s13054-017-1891-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Schorah CJ, Downing C., Piripitsi A., Gallivan L., Al-Hazaa AH, Sanderson MJ, Bodenham A. Concentrații totale de vitamina C, acid ascorbic și acid dehidroascorbic în plasmă la pacienții cu afecțiuni critice. A.m. J. Clin. Nutr. 1996; 63 : 760–765. doi: 10.1093 / ajcn / 63.5.760. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Li R., Guo C., Li Y., Qin Z., Huang W. Ținte terapeutice și mecanisme de semnalizare a activității vitaminei C împotriva sepsisului: un studiu bioinformatic. Scurt Bioinf. 2020 doi: 10.1093 / bib / bbaa079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Pauling L. Semnificația dovezilor despre acidul ascorbic și răceala obișnuită. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1971; 68 : 2678–2681. doi: 10.1073 / pnas.68.11.2678. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Dykes MH, Meier P. Acid ascorbic și răceala obișnuită. Evaluarea eficacității și toxicității sale. JAMA. 1975; 231 : 1073–1079. doi: 10.1001 / jama.1975.03240220051025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Hemilä H., Chalker E. Vitamina C pentru prevenirea și tratarea răcelii obișnuite. Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2013 doi: 10.1002 / 14651858.CD000980.pub4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Padhani ZA, Moazzam Z., Ashraf A., Bilal H., Salam RA, Das JK, Bhutta ZA Supliment de vitamina C pentru prevenirea și tratamentul pneumoniei. Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2020; 27 doi: 10.1002 / 14651858.CD013134.pub2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Syed AA, Knowlson S., Sculthorpe R., Farthing D., DeWilde C., Farthing CA, Larus TL, Martin E., Brophy DF, Gupta S., și colab. Studiu de siguranță de fază I a acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J. Transl. Med. 2014; 12 : 32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Fowler AA, III, Truwit JD, Hite RD, Morris PE, DeWilde C., Priday A., Fisher B., Thacker LR, II, Natarajan R., Brophy DF și colab. Efectul perfuziei cu vitamina C asupra insuficienței organelor și a biomarkerilor de inflamație și leziuni vasculare la pacienții cu septicemie și insuficiență respiratorie acută severă: studiul clinic randomizat CITRIS-ALI. JAMA. 2019; 322 : 1261–1270. doi: 10.1001 / jama.2019.11825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Wei X.-B., Wang Z.-H., Liao X.-L., Guo W.-X., Wen J.-Y., Qin T.-H., Wang S.-H. Eficacitatea vitaminei C la pacienții cu sepsis: o meta-analiză actualizată. Euro. J. Pharmacol. 2020; 868 : 172889. doi: 10.1016 / j.ejphar.2019.172889. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Zhang M., Suplimentarea cu vitamina C Jativa DF la bolnavii critici: o revizuire sistematică și meta-analiză. SAGE Open Med. 2018; 6 doi: 10.1177 / 2050312118807615. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Langlois PL, Manzanares W., Adhikari NA-O., Lamontagne F., Stoppe CA-O., Hill A., Heyland DK Vitamin C Administration to the Critically Boils: A Systematic Review and Meta-Analysis. JPEN. 2019; 43 : 335-346. doi: 10.1002 / jpen.1471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Hemilä H., Chalker E. Vitamina C poate reduce durata ventilației mecanice la pacienții cu boli critice: O analiză meta-regresie. J. Terapie intensivă. 2020; 8 : 15. doi: 10.1186 / s40560-020-0432-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Khan HMW, Parikh N., Megala SM, Predeteanu GS, Waqas Khan HM, Parikh N., Megala SM, Predeteanu GS Recuperare precoce neobișnuită a unui pacient critic COVID-19 după administrarea de vitamina C. intravenoasă Am. J. Reprezentant de caz 2020; 21 : 1–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Hiedra R., Lo KB, Elbashabsheh M., Gul F., Wright RM, Albano J., Azmaiprashvili Z., Patarroyo Aponte G. Utilizarea vitaminei C IV pentru pacienții cu COVID-19: un studiu observațional cu un singur centru . Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2020; 18 : 1259–1261. doi: 10.1080 / 14787210.2020.1794819. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Chen Y., Chen W., Zhou J., Sun C., Lei Y. Cavitate pulmonară mare în raportul cazului pacientului vindecat COVID-19. Ann. Palliat. Med. 2020; 9 doi: 10.21037 / apm-20-452. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Ding H., Deng W., Ding L., Ye X., Yin S., Huang W. Acid gliciretinic și derivații săi ca medicament alternativ potențial pentru ameliorarea simptomelor la pacienții COVID-19 nehospitalizați. J. Med. Virol. 2020; 92 : 2200-2204. doi: 10.1002 / jmv.26064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Zhao B., Ling Y., Li J., Peng Y., Huang J., Wang Y., Qu H., Gao Y., Li Y., Hu B., și colab. Aspecte benefice ale dozei mari de vitamina C intravenoasă la pacienții cu pneumonie covid-19 în stare gravă: un studiu de caz retrospectiv. Ann. Palliat. Med. 2020; 9 : 1-11. doi: 10.21037 / apm-20-1387. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Bahloul M., Ketata W., Lahyeni D., Mayoufi H., Kotti A., Smaoui F., Kallel N., Daoud E., Bouaziz M., Kammoun S. Sindromul de scurgere capilară pulmonară după virusul COVID-19 infecţie. J. Med. Virol. 2020 doi: 10.1002 / jmv.26152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Deliwala SS, Ponnapalli A., Seedahmed E., Berrou M., Bachuwa G., Chandran A. Un bărbat de 29 de ani cu un caz fatal de sindrom de detresă respiratorie acută covid-19 (Carduri) și indus de ventilator leziuni pulmonare (vili) Am. J. Reprezentant de caz 2020; 21 : 1–6. doi: 10.12659 / AJCR.926136. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Douedi S., Miskoff J. Novel coronavirus 2019 (COVID-19) Medicină. 2020; 99 : e20207. doi: 10.1097 / MD.0000000000020207. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Fontana F., Cazzato S., Giovanella S., Ballestri M., Leonelli M., Mori G., Alfano G., Ligabue G., Magistroni R., Cenacchi G., și colab. Nefropatie oxalată cauzată de administrarea excesivă de vitamina C la 2 pacienți cu COVID-19. Rinichi Int. Rep. 2020; 5 : 1815–1822. doi: 10.1016 / j.ekir.2020.07.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Capone S., Abramyan S., Ross B., Rosenberg J., Zeibeq J., Vasudevan V., Samad R., Gerolemou L., Pinelis E., Gasperino J., și colab. Caracterizarea pacienților cu boală critică COVID-19 la un spital din Brooklyn Safety-Net. Cureus. 2020; 12 doi: 10.7759 / cureus.9809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Krishnan S., Patel K., Desai R., Sule A., Paik P., Miller A., ​​Barclay A., Cassella A., Lucaj J., Royster Y., și colab. Comorbidități clinice, caracteristici și rezultate ale pacienților ventilați mecanic în statul Michigan cu pneumonie SARS-CoV-2. J. Clin. Anestezie. 2020; 67 : 110005. doi: 10.1016 / j.jclinane.2020.110005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Li J., Guo T., Dong D., Zhang X., Chen X., Feng Y., Wei B., Zhang W., Zhao M., Wan J. Definirea riscului de deces al bolilor de inimă în COVID- 19 infecție. QJM. 2020 doi: 10.1093 / qjmed / hcaa246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Liu X.-H., Lu S.-H., Chen J., Xia L., Yang Z.-G., Charles S., Yang Y., Lin Y., Lu H.-Z. Caracteristicile clinice ale cazurilor COVID-19 importate în străinătate în Shanghai, China. Emerg. Microbii infectează. 2020; 9 : 1230–1232. doi: 10.1080 / 22221751.2020.1766383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Alamdari DH, Moghaddam AB, Amini S., Keramati MR, Zarmehri AM, Alamdari AH, Damsaz M., Banpour H., Yarahmadi A., Koliakos G. Aplicarea albastru de metilen -vitamină C-N-acetil cisteină pentru tratament a bolnavilor cu COVID-19 bolnavi critici, raportul unui studiu clinic de fază I. Euro. J. Pharmacol. 2020; 885 : 173494. doi: 10.1016 / j.ejphar.2020.173494. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. JamaliMoghadamSiahkali S., Zarezade B., Koolaji S., SeyedAlinaghi S., Zendehdel A., Tabarestani M., Sekhavati Moghadam E., Abbasian L., Dehghan Manshadi SA, Salehi M., și colab. Siguranța și eficacitatea dozei mari de vitamina C la pacienții cu COVID-19: un studiu clinic randomizat deschis. Euro. J. Med. Rez. 2021; 26 : 20. doi: 10.1186 / s40001-021-00490-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Zhang J., Rao X., Li Y., Zhu Y., Liu F., Guo G., Luo G., Meng Z., De Backer D., Xiang H., și colab. Test pilot al dozei mari de vitamina C la pacienții cu COVID-19 bolnavi în stare critică. Ann. Terapie intensivă. 2021; 11 : 3-14. doi: 10.1186 / s13613-020-00792-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Kumari P., Dembra S., Dembra P., Bhawna F., Gul A., Ali B., Sohail H., Kumar B., Memon MK, Rizwan A. Rolul vitaminei C ca terapie adjuvantă în COVID -19. Cureus. 2020; 12 : 10-13. doi: 10.7759 / cureus.11779. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Thomas S., Patel D., Bittel B., Wolski K., Wang Q., Kumar A., ​​Il’Giovine ZJ, Mehra R., McWilliams C., Nissen SE și colab. Efectul suplimentării cu doză mare de zinc și acid ascorbic față de îngrijirea obișnuită asupra duratei și reducerii simptomelor la pacienții ambulatori cu infecție cu SARS-CoV-2: studiul clinic randomizat COVID A la Z. JAMA Netw. Deschis. 2021; 4 : e210369. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2021.0369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Barnabas RV, Brown E., Bershteyn A., Miller RS, Wener M., Celum C., Wald A., Chu H., Wesche D., Baeten JM Eficacitatea hidroxiclorochinei pentru profilaxia post-expunere pentru prevenirea acutelor severe sindrom respirator coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infecție la adulții expuși bolii coronavirus (COVID-19): un rezumat structurat al unui protocol de studiu pentru un randomis. Încercări. 2020; 21 : 475. doi: 10.1186 / s13063-020-04446-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Beigmohammadi MT, Bitarafan S., Hoseindokht A., Abdollahi A., Amoozadeh L., Mahmoodi Ali Abadi M., Foroumandi M. Impactul suplimentelor de vitamine A, B, C, D și E asupra îmbunătățirii și ratei mortalității în Pacienți cu terapie intensivă cu coronavirus-19: un rezumat structurat al unui protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat. Încercări. 2020; 21 : 614. doi: 10.1186 / s13063-020-04547-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Liu F., Zhu Y., Zhang J., Li Y., Peng Z. Doza mare de vitamina C intravenoasă pentru tratamentul COVID-19 sever: Protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat multicentric. BMJ Open. 2020; 10 doi: 10.1136 / bmjopen-2020-039519. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Vitamina C intravenoasă cu doză mare pentru prevenirea agravării bolii a pneumoniei COVID-19 moderate. O tendință retrospectivă potrivită înainte-după studiu

www.frontiersin.orgBing Zhao  , www.frontiersin.orgMin Liu  , Ping Liu  , Yibing Peng 4 , Jun Huang 5 , www.frontiersin.orgMengjiao Li 1 , www.frontiersin.orgYihui Wang 1 , www.frontiersin.orgLiLi Xu 1 , www.frontiersin.orgSilei Sun 1 , www.frontiersin.orgXing Qi 1 , Yun Ling 6 , www.frontiersin.orgJian Li 7 , Wenhong Zhang 8 , Enqiang Mao 1 * și Jieming Qu 9 *

  • 1 Departamentul de Urgență al Spitalului Ruijin, Școala de Medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, Shanghai, China
  • 2 Departamentul de Gastroenterologie, Centrul Clinic de Sănătate Publică din Shanghai, Shanghai, China
  • 3 Departamentul Tuberculozei, Centrul Clinic de Sănătate Publică din Shanghai, Universitatea Fudan, Shanghai, China
  • 4 Departamentul de Medicină de Laborator, Spitalul Ruijin, Școala de Medicină Universitatea Shanghai Jiaotong, Shanghai, China
  • 5 Institutul de Hipertensiune din Shanghai, Shanghai, China
  • 6 Departamentul de Boli Infecțioase, Centrul Clinic de Sănătate Publică din Shanghai, Shanghai, China
  • 7 Centrul de cercetare clinică din spitalul Ruijin, Școala de Medicină Universitatea Shanghai Jiao Tong, Shanghai, China
  • 8 Departamentul de Boli Infecțioase al Spitalului Shanghai Huashan, Universitatea Fudan, Shanghai, China
  • 9 Departamentul de Medicină pentru Respirație și Critică al Spitalului Ruijin, Școala de Medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, Shanghai, China

Context: pandemia bolii Coronavirus 2019 (COVID-19) continuă să aibă un impact asupra mai multor țări din întreaga lume și se dezvoltă în continuare opțiuni de tratament eficiente. În acest studiu, investigăm potențialul de doză mare de vitamina C intravenoasă (HDIVC) în prevenirea agravării moderate a bolii COVID-19.

Metode: În acest studiu clinic retrospectiv înainte și după caz, comparăm rezultatul și cursurile clinice ale pacienților cu pacienți cu COVID-19 moderate care au fost tratați cu un protocol HDIVC (injecție intravenoasă de vitamina C, 100 mg / kg / zi, 1 g / h, timp de 7 zile de la admitere) într-o perioadă de o lună (între 18 martie și 18 aprilie 2020, grup HDIVC) cu un grup de control tratat fără protocolul HDIVC în ultimele două luni (18 ianuarie – 18 martie , 2020). Pacienții din cele două grupuri au fost asortate într-un raport 1: 1 în funcție de vârstă și sex.

Rezultate: HDIVC și grupurile de control au cuprins fiecare 55 de pacienți. Pentru rezultatele primare, a existat o diferență semnificativă în numărul de pacienți care au evoluat de la tipul moderat la sever între cele două grupuri (HDIVC: 4/55 vs. control: 12/55, risc relativ [RR] = 0,28 [0,08, 0,93], P = 0,03). Comparativ cu grupul de control, a existat o durată mai scurtă a sindromului de răspuns inflamator sistemic (SIRS) ( P = 0,0004) în prima săptămână și apariția SIRS mai mică (2/21 vs 10/22, P = 0,0086) în ziua 7 (6) –7 zile după admitere). În plus, grupul HDIVC a avut niveluri mai scăzute de proteine ​​C reactive ( P = 0,005) și un număr mai mare de celule T CD4 + din ziua 0 (la admitere) până în ziua 7 ( P= 0,04). ” Nivelurile indicatorilor de coagulare, incluzând timpul de tromboplastină parțială activată și dimerul D, au fost, de asemenea, îmbunătățite în HDIVC comparativ cu grupul de control din ziua 7.

Concluzie: HDIVC poate fi benefic în limitarea agravării bolii în stadiul incipient al pneumoniei COVID-19, care poate fi legată de îmbunătățirile sale asupra răspunsului inflamator, a funcției imune și a funcției de coagulare. Sunt necesare alte studii controlate randomizate pentru a spori aceste constatări.

Nota traducatorului: obserbati ca doza perfuzata a fost foarte MICA comparativ cu cat se perfuzeaza in cancer sau cat a fost perfuzat in China in covid (aprox 24 grame pe zi China covid19/ 30- 50 grame pe zi cancer)

Introducere

Boala potențial fatală, boala coronavirusului 2019 (COVID-19), a provocat o pandemie mondială din decembrie 2019 ( Mahase, 2020 ; Spinelli și Pellino, 2020 ). Până la 10 septembrie 2020, SARS-CoV-2 afectase peste 200 de țări, rezultând peste 28 de milioane de cazuri confirmate și peste 900.000 de decese confirmate. În afară de corticosteroizi pentru COVID-19 sever și critic, puțini agenți s-au dovedit a fi definitiv eficienți în conformitate cu cele mai recente linii directoare ale Organizației Mondiale a Sănătății ( Anonim, 2020 ). În funcție de gravitate, COVID-19 este clasificat în tip ușor, moderat, sever și critic în conformitate cu orientările Comisiei Naționale de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză (Comisia Națională de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză, 2020 ).

Tipul sever se caracterizează în principal prin deteriorarea funcției respiratorii și progresia rapidă a leziunilor radiologice, în timp ce tipul critic necesită în plus ventilație mecanică și este însoțit de șoc sau insuficiență multiplă a organelor. Se raportează că aceste două tipuri sunt asociate cu o rată a mortalității de până la 66% ( Wu și colab., 2020 ). Una dintre cheile pentru îmbunătățirea prognosticului COVID-19 este prevenirea agravării bolii, mai ales atunci când severitatea bolii variază de la moderat, până la sever, la tip critic.

S-a sugerat că doza mare de vitamina C intravenoasă (HDIVC) exercită efecte benefice asupra diferitelor boli critice în studiile la animale și clinice ( Oudemans-van Straaten și colab., 2014 ). În studiul CITRIS-ALI ( Fowler și colab., 2019 ) s-a demonstrat că reducerea mortalității pe toate cauzele pe 28 de zile (29,8 vs 46,3%, P = 0,01) prin sepsis , iar acest rezultat a fost recent reanalizat de Hemilä și Chalker ( 2020) care au dezvăluit dovezi mai puternice atunci când analiza este limitată la cele patru zile în care a fost administrată vitamina C (mortalitate, 4,8 vs 22,9%, P = 0,0007). Dimpotrivă, un alt studiu recent, ACT, a constatat că o combinație de vitamina C, corticosteroizi și tiamină nu a exercitat niciun efect benefic asupra funcției organelor (Moskowitz și colab., 2020 ). Motivul administrării HDIVC în tratamentul pacienților cu COVID-19, așa cum am speculat, se bazează pe capacitatea sa de a elimina în mod eficient creșterea speciilor reactive de oxigen și răspunsul inflamator necontrolat care rezultă și disfuncția organelor. În plus, s-a demonstrat că vitamina C are proprietăți potențiale de îmbunătățire a imunității, care pot ajuta la îmbunătățirea limfopeniei, principala caracteristică a COVID-19 care este asociată cu severitatea ( Wang și colab., 2020 ). Administrarea HDIVC în COVID-19 a primit deja multă atenție ( Carr și Rowe, 2020 ; Cerullo și colab., 2020). În acest studiu retrospectiv înainte-după caz, am investigat dacă HDIVC ar putea preveni agravarea bolii de la tipul moderat la tipul sever și efectul său asupra răspunsului inflamator, funcției imune și funcției organelor.

Metode

Proiectarea studiului și participanții

Acest studiu a fost o retrospectivă electronică bazată pe dosarul de sănătate, înainte și după studiu clinic asociat cu cazurile. A fost efectuată în conformitate cu Declarația modificată de la Helsinki (revizuită în 2013) și aprobată de Comitetul de Etică Instituțională al Spitalului Ruijin, Școala de Medicină a Universității Shanghai Jiao Tong și a fost înregistrată retrospectiv în Registrul de urmări clinice din China (ChiCTR2000033050 ). Acest studiu a fost realizat la Centrul Clinic de Sănătate Publică din Shanghai. Din 18 martie 2020, am început să folosim protocolul HDIVC în tratamentul pacienților cu COVID-19. Pentru a investiga efectul HDIVC în prevenirea agravării bolii, am examinat pacienții internați în perioada 18 martie 2020 – 18 aprilie 2020 care au acceptat tratamentul HDIVC. Criteriile de includere pentru grupul HDIVC au fost:

1) Pacienți cu COVID-19 cu un diagnostic de tip moderat la internare; 2) vârsta> 18 ani; 3) paciente care nu erau însărcinate și nu prezentau tumori maligne. Diagnosticul și clasificarea severității au urmat liniile directoare ale Comisiei Naționale de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză ( Comisia Națională de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză, 2020). Pentru grupul de control, am examinat retrospectiv pacienții care au fost internați în cele două luni anterioare (între 17 ianuarie 2020 și 17 martie 2020) în conformitate cu aceleași criterii ca și cei din grupul HDIVC. Acești pacienți nu primiseră protocolul HDIVC Potrivirea scorului de propensitate a fost efectuată pentru a minimiza impactul potențialilor confundanți și a prejudecății de selecție între 2 grupuri de pacienți. Un scor de înclinație pentru fiecare pacient a fost calculat prin modelare de regresie logistică și s-au asortat covariabile de vârstă și sex. O potrivire 1: 1 a fost utilizată pentru a selecta pacienții din cele 2 grupuri, cu lățimea etrierului setată la 0,1 pentru deviația standard ( Figura 1 ).FIGURA 1

FIGURA 1 . Diagrama de studiu. HDIVC, doză mare de vitamina C intravenoasă; COVID-19, boala coronavirusului 2019.

Colectare de date

Datele au fost colectate dintr-o evidență medicală electronică și revizuite de doi medici instruiți. Perioada de observare a fost prima săptămână după internare. Informațiile sau datele au fost colectate în principal la admitere („Ziua 0”), 3-4 zile („Ziua 3”) și 6-7 zile („Ziua 7”) după admitere. Au fost obținute informații privind vârsta, sexul, greutatea corporală, bolile coexistente și epidemiologia. Definiția sindromului de răspuns inflamator sistemic (SIRS) a fost descrisă anterior ( Kaukonen și colab., 2015 ). De asemenea, au fost colectate date privind nivelurile serice ale proteinei C-reactive (CRP), viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH) și apariția și durata SIRS. În plus, date privind indicatorii imuni, inclusiv numărul de celule T CD4 + , CD8 +Au fost colectate celule T și limfocite. Indicatori ai funcției organelor, inclusiv lactat dehidrogenază (LDH), bilirubină totală (TB), alanină transaminază (ALT), timp de tromboplastină parțială activată (APTT), creatin kinază (CK), troponină cardiacă I ​​(cTNI) și niveluri pre-albumină au fost, de asemenea, înregistrate.

Rezultatul principal a fost agravarea bolii, definită ca o progresie a severității bolii de la tipul moderat la admitere la tipul sever în decurs de o săptămână de la internare. Simptomele clinice de tip ușor nu sunt severe, fără pneumonie la examinarea imagistică. Tipul moderat se caracterizează prin simptome și constatări imagistice legate de pneumonie. Tipul sever este diagnosticat dacă a fost îndeplinit oricare dintre următoarele criterii: 1) frecvența respiratorie ≥30 cicluri / minut; 2) în stare de repaus, saturația oxigenului arterial (SaO2) ≤93%; presiunea parțială arterială a oxigenului / fracția de oxigen inspirat ≤300 mmHg; 3) imagistica pulmonară arată leziuni care au progresat cu mai mult de 50% în decurs de 24-48 de ore. Tipul critic este diagnosticat dacă a fost îndeplinit oricare dintre criteriile următoare: 1) pacientul necesită ventilație mecanică; 2) apare șocul;3) combinație cu alte insuficiențe de organe care necesită monitorizare și tratament ICU. Rezultatele secundare au inclus indicatori pentru răspunsul inflamator, funcția imună, funcția organelor și timpul până la sarcina virală negativ (Tabel suplimentar S1 ).

Protocol de tratament

Toți pacienții au primit tratament pe baza liniilor directoare ale Comisiei Naționale de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză ( Comisia Națională de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză, 2020 ) și de consensul experților din Shanghai privind tratamentul cuprinzător al COVID-19 ( Grupul de experți din Shanghai privind tratamentul clinic al bolilor cu coronavirus nou, 2020). Protocolul HDIVC pentru COVID-19 moderat a constat dintr-o injecție intravenoasă de vitamina C (acid ascorbic) la o doză de 100 mg / kg / zi și o rată de 1 g / h timp de 7 zile, începând cu momentul admiterii. Alte terapii asociate au inclus terapia antivirală, susținerea nutriției, heparina cu greutate moleculară mică (dacă dimerul D a depășit valoarea normală), antibioticele în cazurile de infecții bacteriene suspectate, susținerea oxigenului tubului nazal, dacă este necesar, și / sau răcirea fizică și tratament medical (antiinflamatoare nesteroidiene sau glucocorticoizi) dacă temperatura corpului a fost peste 38 ° C.

Analize statistice

Variabilele continue au fost prezentate ca mediane și interval intercuartil (IQR, prezentat între paranteze pătrate) și comparate folosind testul U Mann-Whitney, sau raportate ca medie cu deviație standard și comparate utilizând testul t conform tipului de distribuție. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul exact al lui Fisher. Ecuațiile generalizate de estimare (GEE) au fost efectuate pentru a investiga diferența de markeri inflamatori, funcția imună și funcția organelor între HDIVC și grupurile de control. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind SAS v. 9.2 (SAS Institute Inc., Statele Unite) și GraphPad prisma 8.0 (versiunea 8.2.0). Valorile P pe două fețe mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic.

Rezultate

Caracteristicile pacienților

Așa cum arată Figura 1 , 238 de pacienți, internați între 18 martie 2020 și 18 aprilie 2020, au fost selectați retrospectiv și 55 de pacienți au îndeplinit criteriile de incluziune pentru grupul HDIVC. Între 17 ianuarie 2020 și 17 martie 2020, 593 de pacienți internați la Centrul de Sănătate Publică din Shanghai Clinic au fost selectați în scopul potrivirii. O sută șaptezeci și opt de pacienți diagnosticați cu COVID-19 moderat la internare au fost selectați pentru a se potrivi pacienților din grupul HDIVC într-un raport 1: 1 în funcție de vârstă și sex. Cincizeci și cinci de pacienți au fost incluși în grupul de control. Caracteristicile pacienților au fost similare între HDIVC și grupurile de control ( Tabelul 1). Principalele terapii asociate în primele săptămâni de la internare au inclus terapie antivirală, antibiotice, heparină cu greutate moleculară mică și glucocorticoizi. Nu s-a găsit nicio diferență semnificativă în terapii între cele două grupuri.TABELUL 1

TABELUL 1 . Caracteristicile pacienților cu COVID-19.

Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra rezultatului primar

Rezultatul principal este de a investiga dacă HDIVC ar putea preveni agravarea bolii. Toți pacienții înscriși au fost diagnosticați cu COVID-19 moderat la internare (ziua 0). După cum a arătat Figura 2 , la sfârșitul perioadei de observație (Ziua 7), 4 pacienți din grupul HDIVC și 12 din grupul de control au suferit agravarea bolii cu un diagnostic final de COVID-19 sever sau critic (risc relativ [RR]) 95% interval confidențial [CI] = 0,28 [0,08, 0,93], P = 0,03). IQR este afișat între paranteze drepte.FIGURA 2

FIGURA 2 . Efectul HDIVC asupra prevenirii agravării bolii. Au fost comparate numărul pacienților care au prezentat agravarea bolii în HDIVC și grupul de control (4/55 vs 12/55, RR = 0,28 [0,08, 093], P = 0,03). HDIVC, doză mare de vitamina C intravenoasă; COVID-19, boala coronavirusului 2019; RR, risc relativ; CI, interval confidențial.

Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra rezultatelor secundare

După cum arată tabelul 2 , apariția SIRS în ziua 0 a fost similară între cele două grupuri (HDIVC: 21 / 55vs. Control: 22/55; RR = 0,93 [0,43-1,93], P = 0,86). În ziua 7, au existat mai puțini pacienți cu SIRS în grupul HDIVC ( N = 2/21) decât grupul martor ( N = 10/22, RR = 0,13 [0,02-0,68], P = 0,0086). Dintre pacienții cu SIRS la internare, durata SIRS a fost analizată în continuare și am constatat că pacienții care au acceptat protocolul HDIVC au prezentat un timp semnificativ mai scurt de SIRS (2 [1, 3], zile) decât cei care nu au (6 [1, 7], zile, P= 0,0004). Nu a existat nicio diferență semnificativă în nivelurile serice de CRP între grupul HDIVC și grupul de control în ziua 0 și ziua 3. Cu toate acestea, în ziua 7, nivelurile de CRP au fost semnificativ mai mici în grupul HDIVC decât în ​​grupul de control (0,5 [0,5 , 0,6] vs 0,5 [0,5, 7,7], mg / L, P = 0,005). Un alt indicator inflamator, VSH, nu a arătat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri.MASA 2

TABELUL 2 . Efectul HDIVC asupra răspunsului inflamator.

După cum arată tabelul 3 , pentru pacienții cu deficit de limfocite T CD4 + (<410 / μL) la internare, HDIVC a exercitat un efect semnificativ de îmbunătățire (334 [191,9, 409,3] față de 151 [43,5, 240] P = 0,04), dar nu pentru pacienții cu deficiențe de CD8 + (190 / μL) și limfocite la internare. Nu a existat un efect evident al HDIVC asupra numărului de celule T CD4 + , numărului de celule T CD8 + și numărului de limfocite în ziua 3 și ziua 7 pentru întreaga populație de studiu ( tabelul suplimentar S2 ).TABELUL 3

TABELUL 3 . Efectul HDIVC asupra recuperării deficienței funcției imune.

După cum se arată în Tabelul 4 , nivelurile de dimeri D din grupul HDIVC (0,3 [0,2, 0,4], μg / ml) au fost mai mici decât cele din grupul martor (0,4 [0,2, 0,7], μg / ml, P = 0,05). APTT în grupul HDIVC (secunde) a fost semnificativ mai scurt decât cel din grupul de control în ziua 3 (37,7 [35,2, 39,3] vs 40,1 [36,8, 44,2], secunde, P = 0,02) și ziua 7 (36,9 (34,9, 38,9) ) vs 40,8 (36,5, 43,5), secunde, P = 0,02). Alți indicatori ai funcției organelor, inclusiv LDH, TB, ALT, D-Dimer, APTT, cTNI și CK-MB, au fost în limitele normale în ziua 0 și nu au prezentat modificări evidente în niciunul dintre cele două grupuri în ziua 3 și ziua 7.TABELUL 4

TABELUL 4 . Efectul HDIVC asupra funcțiilor organelor.

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timpul realizării încărcăturii virale negative a tamponului nazofaringian ( figurile 3A, B ) și a scaunului ( figurile 3C , D ) între grupul HDIVC și grupul martor.FIGURA 3

FIGURA 3 . Efectul HDIVC asupra timpului până la încărcarea cu acid nucleic negativ. Probabilitatea globală negativă de tampon nazofaringian (A) și scaun (C) la admitere între HDIVC și grupurile de control au fost comparate și nu s-a găsit nicio diferență semnificativă. Timpul până la acidul nucleic negativ a fost comparat între HDIVC și grupurile martor pentru tampon nazofaringian (B) , mediană [IQR], zile, 14 [8, 21] vs 13 [7, 21], P = 0,79) și pentru scaun (D ) , mediană [IQR], zile, 12 [7, 17] vs 13 [10, 20], P = 0,12). HDIVC, doză mare de vitamina C intravenoasă; COVID-19, boala coronavirusului 2019. IQR, interval interquartil.

Discuţie

În acest studiu retrospectiv, am constatat că după aplicarea protocolului HIDVC începând cu 23 martie 2020, mai puțini (4/55 vs 12/55, RR = 0,28 [0,08, 0,93], P = 0,03) pacienți cu COVID-19 moderat internarea a evoluat la tipul sever în timpul săptămânii după internare. Acești pacienți au demonstrat, de asemenea, o durată SIRS mai scurtă și un nivel mai scăzut al CRP. Pacienții cu deficit de celule T CD4 + la internare care au acceptat HDIVC au arătat o capacitate mai bună de recuperare a numărului de celule T CD4 + decât cei care nu au primit HDIVC. Indicatorii funcției de coagulare, inclusiv APTT și dimerul D, au fost îmbunătățiți în grupul HDIVC comparativ cu grupul de control.

Conform raportului recent ( Chiscano-Camón și colab., 2020 ), nivelul vitaminei C este aproape nedetectabil la pacienții cu COVID-19 cu afecțiune severă sau critică. Un alt studiu recent a raportat, de asemenea, niveluri plasmatice scăzute de vitamina C la pacienții cu COVID-19, iar non-supraviețuitorii au avut jumătate din nivelul plasmatic al supraviețuitorilor ( Arvinte și colab., 2020). Prin urmare, aplicarea timpurie a HIDVC poate ajuta la recuperarea rapidă a nivelului său și poate obține beneficiile așa cum am observat. Am constatat diferențe evidente în rezultatul primar, agravarea bolii, între cele două grupuri. Această constatare implică efectul HDIVC în prevenirea agravării bolii. Acest lucru a fost parțial consecvent cu efectul de reducere a mortalității HDIVC asupra sepsisului cu sindrom de detresă respiratorie acută raportat de Folwer (studiu CITRIS-ALI) ( Fowler și colab., 2019 ) și Hemilä și colab. (reanaliza studiului CITRIS-ALI) ( Hemilä și Chalker, 2020 ).

Recent, Zhang și colab. (2021)a raportat că HDIVC (12 g la fiecare 12 ore, 7 zile) nu a reușit să îmbunătățească zilele invazive fără ventilație mecanică în 28 de zile (rezultatul primar). În comparație cu studiul nostru, pacienții înscriși în studiul lor au avut o severitate mai mare a bolii și durata de la debutul simptomului până la administrarea HDIVC (mediană [IQR], 17 [11-25], zile) din studiul lor a fost mai lungă decât a noastră (grup de control: 3 [2-7], grup HDIVC: 4 [2-6], zile). Prin urmare, se speculează că aplicarea timpurie a HDIVC în mod obișnuit în COVID-19, mai ales atunci când există un risc potențial de agravare a bolii, poate avea beneficii. Trebuie remarcat faptul că proiectarea studiului nostru a fost o comparație între două grupuri de pacienți înainte și după inițierea protocolului HDIVC. Am potrivit strict cele două grupuri, iar cealaltă terapie nu a prezentat nicio diferență semnificativă,dar pe măsură ce înțelegerea și gestionarea COVID-19 se îmbunătățește, rezultatele pot fi mai bune în timpul administrării HDIVC decât în ​​ultimele două luni. Prin urmare, studiile controlate randomizate de înaltă calitate sunt justificate pentru prevenirea agravării bolii utilizând HDIVC.

SIRS, caracterizat prin eliberarea unor cantități uriașe de citokine pro-inflamatorii, inclusiv factor de necroză tumorală-α, interleukină-1β, interleukină-6 și interferon-γ denumite „furtună de citokine”, a fost raportat a fi corelat cu o mortalitate mai mare în sepsis sever ( Kaukonen și colab., 2015 ). Furtuna de citokine este considerată o caracteristică importantă în primele etape ale COVID-19 ( Fink-Neuboeck și colab., 2016 ). Relevanța furtunii de citokine pentru COVID-19 este încă în dezbatere și sunt în curs mai multe studii clinice (NCT04306705, NCT04322773) pentru a investiga rolul său potențial ca țintă terapeutică ( Sinha și colab., 2020). Deși nu am arătat în mod direct efectul HDIVC asupra citokinelor, am demonstrat durata mai scurtă a SIRS și prevalența SIRS mai mică în HDIVC comparativ cu grupul de control în prima săptămână după internare. Nivelurile serice de CRP sunt de obicei utilizate pentru a urmări și monitoriza răspunsul inflamator cauzat de infecție datorită perioadei sale de înjumătățire scurtă de 19 ore ( Williams și colab., 2019 ). Nivelurile CRP s-au dovedit a fi reduse rapid de HDIVC (200 mg / kg / zi) într-un studiu anterior înainte-după într-o cohortă de pacienți cu sepsis ( Fowler și colab., 2014 ). În acest studiu, am constatat că nivelurile CRP din grupul HDIVC au fost semnificativ mai mici decât cele din grupul de control. Prin urmare, am concluzionat că HDIVC ar putea fi benefic pentru inhibarea răspunsului inflamator la pacienții cu COVID-19.

S- a raportat că o reducere a limfocitelor, în special în subgrupul de celule T CD4 + , se corelează cu severitatea COVID-19 ( Xu și colab., 2020 ). SARS-CoV-2 infectează și ucide celulele limfocitare T. Acest lucru s-ar putea datora inhibării creșterii și apoptozei celulelor hematopoietice prin producerea de anticorpi autoimuni ( Yang și colab., 2004 ) sau anumite citokine ( Channappanavar și colab., 2014 ). În studiul nostru, 12 din 55 de pacienți din grupul HDIVC și 18 din 55 de pacienți din grupul de control au avut deficit de celule T CD4 + la internare. Limfocitele, în special limfocitele T, au fost studiate pe larg în contextul biologiei vitaminei C ( van Gorkom și colab., 2018 ). Ambele in vitroși studiile in vivo au arătat că vitamina C este esențială pentru dezvoltarea, maturarea și proliferarea limfocitelor T funcționale, iar reglarea epigenetică a expresiei genice este unul dintre mecanismele de bază ( Manning și colab., 2013 ). Am arătat la pacienții cu deficit de celule T CD4 + la internare, creșterea CD4 + a fost mai evidentă în grupul HDIVC decât în ​​grupul de control. Această constatare ar putea implica proprietatea imunitară a HDIVC în tratamentul COVID-19.

Coagulopatia este o caracteristică comună a infecției cu SARS-CoV-2 și o creștere a nivelului dimerului D este cea mai frecventă constatare ( Iba și colab., 2020a ), care apare în 43% din cazurile non-severe ( Guan și colab., 2020 ). S-a raportat că nivelurile mai ridicate ale produsului de dimer D și fibrină, timpul de protrombină mai lung și APTT mai lungi se corelează cu severitatea bolii ( Cheng, 2020). În studiul nostru, valorile APTT și dimer D au fost, de asemenea, în intervalul normal la admitere și am constatat că APTT a fost mai scurt în HDIVC decât în ​​grupul de control în ziua 3, precum și în ziua 7, și nivelul D -Dimerul a fost mai mic în grupul HDIVC decât în ​​grupul martor în ziua 7. Acest lucru a confirmat efectul benefic al HDIVC asupra tulburărilor de coagulare. Această constatare s-ar putea explica prin faptul că vitamina C exercită un efect îmbunătățitor asupra leziunilor endoteliale ( Barabutis și colab., 2017 ), care promovează formarea cheagurilor microvasculare și angiopatia în pneumonia COVID-19 ( Iba și colab., 2020b ).

Concluzie

În această retrospectivă înainte-după studiu, am constatat că mai puțini pacienți cu pneumonie COVID-19 au suferit agravarea bolii după aplicarea HDIVC. S- au găsit diferențe semnificative între durata SIRS, nivelul CRP, recuperarea celulelor T CD4 + și funcțiile de coagulare între HDIVC și grupurile de control. Aceste rezultate implică faptul că HDIVC poate avea un rol în prevenirea agravării bolii, posibil datorită îmbunătățirii răspunsului inflamator, a funcției imune și a funcției de coagulare. Oricum, aceste observații necesită evaluare în studiile clinice prospective.

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu Declarația modificată de la Helsinki (revizuită în 2013) și aprobată de consiliul de etică instituțional al Spitalului Ruijin, Școala de Medicină a Universității Shanghai Jiao Tong. Consimțământul oral a fost obținut de la fiecare pacient participat .; Consimțământul pentru publicare; Toți autorii au aprobat publicația .; Disponibilitatea datelor suport; Toate datele sunt pe deplin disponibile fără restricții .; Interese concurente; Autorii declară că nu au interese concurente.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Contribuțiile inițiale prezentate în studiu sunt incluse în articol / Material suplimentar , întrebări suplimentare pot fi direcționate către autorii corespunzători.

Declarație de etică

Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Spitalul Ruijin, școala de medicină a Universității Shanghai Jiaotong. Pacienții / participanții și-au furnizat consimțământul informat în scris pentru a participa la acest studiu.

Contribuțiile autorului

BZ a conceput ipoteza și a scris manuscrisul. ML și PL au contribuit la colectarea datelor. YP, JH, ML, YW, LX și XQ au furnizat date de sprijin și au contribuit cu contribuția intelectuală. YL și JL contribuie la analiza statistică. WZ și EM au conceput ipoteza, au furnizat date de sprijin, au contribuit cu contribuții intelectuale și au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Finanțarea

Al doilea lot de proiecte științifice și tehnologice cheie de urgență ale Comitetului municipal de știință și tehnologie din Shanghai (20411950300/20411950301). Proiectul de cercetare clinică al spitalului Ruijin afiliat la Școala de Medicină a Universității Shanghai Jiao Tong (2018CR004) la EM. Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (81870311) către JH.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.

Mulțumiri

Mulțumim întregului personal al Centrului Clinic de Sănătate Publică din Shanghai pentru efortul lor mare în tratamentul pacienților cu pneumonie COVID-19.

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.638556/full#supplementary-material .

Abrevieri

HDIVC, doză mare de vitamina C intravenoasă; SARS-CoV-2, sindrom respirator acut sever coronavirus 2; COVID-19, boala coronavirusului 2019; SIRS, sindrom de răspuns inflamator sistemic; CRP, proteină C-reactivă; APTT, timp de tromboplastină parțială activat; ROS, specii reactive de oxigenază; VSH, viteza de sedimentare a eritrocitelor; LDH, lactat dehidrogenază (LDH); TB, bilirubină totală; ALT, transaminază alanină; CK, creatin kinază; cTNI, troponină cardiacă I; IQR, gama interquartile; RR, risc relativ; CI, interval confidențial; Aprobarea etică și consimțământul de participare.

Referințe

Anonim (2020). Actualizare la ghidul viu OMS privind drogurile pentru covid-19. Bmj 371, m4779. doi: 10.1136 / bmj.m4779

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Arvinte, C., Singh, M. și Marik, PE (2020). Nivelurile serice de vitamina C și vitamina D într-o cohortă de pacienți cu COVID-19 bolnavi în greutate dintr-o unitate de terapie intensivă a spitalului comunitar nord-american în mai 2020: un studiu pilot. Med. Drug Discov. 8, 100064. doi: 10.1016 / j.medidd.2020.100064

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Barabutis, N., Khangoora, V., Marik, PE și Catravas, JD (2017). Hidrocortizonul și acidul ascorbic previn sinergic și repară disfuncția barierei endoteliale pulmonare indusă de lipopolizaharide. Piept 152 (5), 954-962. doi: 10.1016 / j.chest.2017.07.014

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Carr, AC și Rowe, S. (2020). Rolul emergent al vitaminei C în prevenirea și tratamentul COVID-19. Nutrienti 12 (11), 3286. doi: 10.3390 / nu12113286

Text integral CrossRef | Google Scholar

Cerullo, G., Negro, M., Parimbelli, M., Pecoraro, M., Perna, S., Liguori, G., și colab. (2020). Istoria lungă a vitaminei C: de la prevenirea răcelii obișnuite la potențialul de ajutor în tratamentul COVID-19. Față. Immunol. 11, 574029. doi: 10.3389 / fimmu.2020.574029

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Channappanavar, R., Zhao, J. și Perlman, S. (2014). Răspunsul imun mediat de celule T la coronavirusurile respiratorii. Immunol. Rez. 59 (1-3), 118-128. doi: 10.1007 / s12026-014-8534-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cheng, RZ (2020). Poate doza intravenoasă timpurie și mare de vitamina C să prevină și să trateze boala coronavirusului 2019 (COVID-19) ?. Med. Drug Discov. 5, 100028. doi: 10.1016 / j.medidd.2020.100028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Chiscano-Camón, L., Ruiz-Rodriguez, JC, Ruiz-Sanmartin, A., Roca, O. și Ferrer, R. (2020). Nivelurile de vitamina C la pacienții cu sindrom de detresă respiratorie acută asociat SARS-CoV-2. Crit. Care 24 (1), 522. doi: 10.1186 / s13054-020-03249-y

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Fink-Neuboeck, N., Lindenmann, J., Bajric, S., Maier, A., Riedl, R., Weinberg, AM, și colab. (2016). Impactul clinic al interleukinei 6 ca biomarker predictiv în diagnosticul precoce al sindromului de răspuns inflamator sistemic postoperator după o intervenție chirurgicală toracică majoră: un studiu clinic prospectiv. Chirurgie 160 (2), 443-453. doi: 10.1016 / j.surg.2016.04.004

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Fowler, AA, Syed, AA, Syed, AA, Knowlson, S., Sculthorpe, R., Farthing, D., și colab. (2014). Studiu de siguranță de fază I a acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J. Transl Med. 12, 32. doi: 10.1186 / 1479-5876-12-32

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Fowler, AA, Truwit, JD, Hite, RD, Morris, PE, DeWilde, C., Priday, A., și colab. (2019). Efectul perfuziei de vitamina C asupra insuficienței organelor și a biomarkerilor de inflamație și leziuni vasculare la pacienții cu sepsis și insuficiență respiratorie acută severă. Jama 322 (13), 1261–1270. doi: 10.1001 / jama.2019.11825

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Guan, WJ, Ni, ZY, Hu, Y., Liang, WH, Ou, CQ, He, JX și colab. (2020). Caracteristicile clinice ale bolii coronavirus 2019 în China. N. Engl. J. Med. 382 (18), 1708-1720. doi: 10.1056 / NEJMoa2002032

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Hemilä, H. și Chalker, E. (2020). Reanaliza efectului vitaminei C asupra mortalității în studiul CITRIS-ALI: constatări importante respinse în raportul studiului. Față. Med. 7, 590853. doi: 10.3389 / fmed.2020.590853

Text integral CrossRef | Google Scholar

Iba, T., Levy, JH, Connors, JM, Warkentin, TE, Thachil, J. și Levi, M. (2020a). Caracteristicile unice ale coagulopatiei COVID-19. Crit. Care 24 (1), 360. doi: 10.1186 / s13054-020-03077-0

Text integral CrossRef | Google Scholar

Iba, T., Levy, JH, Levi, M., Connors, JM și Thachil, J. (2020b). Coagulopatia bolii coronavirus 2019. Crit. Care Med. Publicați înainte de tipărire (9), 1358–1364. doi: 10.1097 / ccm.0000000000004458

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Kaukonen, K.-M., Bailey, M., Pilcher, D., Cooper, DJ și Bellomo, R. (2015). Criteriile sindromului de răspuns inflamator sistemic în definirea sepsisului sever. N. Engl. J. Med. 372 (17), 1629–1638. doi: 10.1056 / NEJMoa1415236

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Mahase, E. (2020). Covid-19: OMS declară pandemie din cauza „nivelurilor alarmante” de răspândire, severitate și inacțiune. Bmj 368, m1036. doi: 10.1136 / bmj.m1036

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Manning, J., Mitchell, B., Appadurai, DA, Shakya, A., Pierce, LJ, Wang, H., și colab. (2013). Vitamina C favorizează maturarea celulelor T. Antioxidant. Redox Signaling 19 (17), 2054–2067. doi: 10.1089 / ars.2012.4988

Text integral CrossRef | Google Scholar

Moskowitz, A., Huang, DT, Hou, PC, Gong, J., Doshi, PB, Grossestreuer, AV, și colab. (2020). Efectul acidului ascorbic, corticosteroizilor și tiaminei asupra leziunilor organelor în șocul septic. Jama 324 (7), 642-650. doi: 10.1001 / jama.2020.11946

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Comisia Națională de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză (2020). Ghid pentru diagnosticul și tratamentul SARS-CoV-2 . Ednul 7. Disponibil de pe: http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml (4 martie 2020).

Oudemans-van Straaten, HM, Man, AMS-d. Și de Waard, MC (2014). Vitamina C revizuită. Crit. Care 18 (4), 460. doi: 10.1186 / s13054-014-0460-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Grupul de experți din Shanghai privind tratamentul clinic al bolilor cu coronavirus nou (2020). Consensul experților cu privire la tratamentul cuprinzător al bolilor coronavirusului din Shanghai în 2019. Chin. J. Infectează. Dis. 2020, 38. doi: 10.3760 / cma.j.issn.1000-6680.2020

Text integral CrossRef | Google Scholar

Sinha, P., Matthay, MA și Calfee, CS (2020). Este o „furtună de citokine” relevantă pentru COVID-19 ?. Intern JAMA. Med. 180 (9), 1152–1154. doi: 10.1001 / jamainternmed.2020.3313

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Spinelli, A. și Pellino, G. (2020). Pandemia COVID-19: perspective asupra unei crize care se desfășoară. Fr. J. Surg. 107 (7), 785–787. doi: 10.1002 / bjs.11627

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

van Gorkom, G., Klein Wolterink, R., Van Elssen, C., Wieten, L., Germeraad, W. și Bos, G. (2018). Influența vitaminei C asupra limfocitelor: o privire de ansamblu. Antioxidanți 7 (3), 41. doi: 10.3390 / antiox7030041

Text integral CrossRef | Google Scholar

Wang, D., Hu, B., Hu, C., Zhu, F., Liu, X., Zhang, J., și colab. (2020). Caracteristici clinice ale a 138 de pacienți spitalizați cu pneumonie nouă infectată cu coronavirus în 2019 în Wuhan, China. Jama 323 (11), 1061-1069. doi: 10.1001 / jama.2020.1585

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Williams, AM, Ladva, CN, Leon, JS, Lopman, BA, Tangpricha, V., Whitehead, RD, și colab. (2019). Modificări ale concentrațiilor de biomarkeri serici ai micronutrienților și inflamației după o provocare la norovirus uman. A.m. J. Clin. Nutr. 110 (6), 1456–1464. doi: 10.1093 / ajcn / nqz201

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Xia, J. a., Zhou, X., Xu, S., și colab. (2020). Factorii de risc asociați cu sindromul de detresă respiratorie acută și deces la pacienții cu boală coronavirus 2019 pneumonie în Wuhan, China. Intern JAMA. Med. 180 (7), 934–943. doi: 10.1001 / jamainternmed.2020.0994

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Xu, B., Fan, C.-y., Wang, A.-l., Zou, Y.-l., Yu, Y.-h., He, C., și colab. (2020). Imunitatea suprimată mediată de celulele T la pacienții cu COVID-19: un studiu retrospectiv clinic în Wuhan, China. J. Infectează. 81 (1), e51 – e60. doi: 10.1016 / j.jinf.2020.04.012

Text integral CrossRef | Google Scholar

Yang, M., Li, CK, Li, K., Hon, KL, Ng, MH, Chan, PK și colab. (2004). Constatări hematologice la pacienții cu SARS și posibile mecanisme (revizuire). Int. J. Mol. Med. 14 (2), 311-315.

PubMed Abstract | Google Scholar

Zhang, J., Rao, X., Li, Y., Zhu, Y., Liu, F., Guo, G., și colab. (2021). Test pilot al dozei mari de vitamina C la pacienții cu COVID-19 bolnavi în stare critică. Ann. Terapie intensivă 11 (1), 5. doi: 10.1186 / s13613-020-00792-3

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: COVID-19, vitamina C, terapie, răspuns inflamator, agravarea bolii

Citație: Zhao B, Liu M, Liu P, Peng Y, Huang J, Li M, Wang Y, Xu L, Sun S, Qi X, Ling Y, Li J, Zhang W, Mao E și Qu J (2021) Doza de vitamina C intravenoasă pentru prevenirea agravării bolii a pneumoniei COVID-19 moderate. O tendință retrospectivă potrivită înainte-după studiu. Față. Farmacol. 12: 638556. doi: 10.3389 / fphar.2021.638556

Primit: 07 decembrie 2020; Acceptat: 25 februarie 2021;
Publicat: 22 aprilie 2021.

Editat de:Rafael Maldonado , Universitatea Pompeu Fabra, Spania

Revizuite de:Margreet CM Vissers , Universitatea din Otago, Noua Zeelandă
Harri Hemila , Universitatea din Helsinki, Finlanda

Drepturi de autor © 2021 Zhao, Liu, Liu, Peng, Huang, Li, Wang, Xu, Sun, Qi, Ling, Li, Zhang, Mao și Qu. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu condițiile Creative Commons Attribution License (CC BY). Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) original (i) și deținătorul (autorii) drepturilor de autor să fie creditați și dacă publicația originală din această revistă este citată, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Enqiang Mao, maoeq@yeah.net ; Jieming Qu, jmqu0906@163.com

 Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Declinare de responsabilitate: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt numai cele ale autorilor și nu reprezintă în mod necesar cele ale organizațiilor afiliate ale acestora sau ale editorului, ale editorilor și ale recenzorilor. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcut de producătorul său nu este garantat sau aprobat de editor.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.638556/full

Doza mare de vitamina C se dovedește sigură și bine tolerată în studiile de cancer pe creier și plămâni

Sunt din ce în ce mai multe dovezi că adăugarea de doze mari de vitamina C intravenoasă în combinație cu chimioterapia standard și tratamentul cu radiații este o abordare sigură, relativ ieftină, care poate îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu o gamă largă de tipuri de cancer.

Într-un nou studiu publicat online pe 30 martie în revista  Cancer Cell , cercetătorii de la Holden Comprehensive Cancer Center de la Universitatea din Iowa raportează rezultate promițătoare ale unui studiu clinic de fază 1 care testează terapie cu doză mare de vitamina C la pacienții cu cancer cerebral glioblastom multiform ( GBM) și concluziile preliminare dintr-un studiu de fază 2 în stadiul 4 cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC).

Aceste doua boli nu au avut o imbunatatire semnificativa a rezultatelor timp de doua sau trei decenii, spune Bryan Allen , profesor asistent de oncologie de radiatii si autor al studiului. Acesta este un tratament bine tolerat, foarte rentabil, si poate imbunatati semnificativ rezultatele pacientului. Acest lucru ar putea schimba peisajul modului în care sunt tratate aceste boli, în special în întreaga lume, unde finanțele pot fi limitate pentru aceste tipuri de tratamente pentru cancer. ”

Revigorarea vitaminei C ca tratament pentru cancer a fost inițiată în ultimele patru decenii de către medicii și oamenii de știință din UI și se bazează pe studii de laborator care arată că, la concentrații foarte mari, vitamina C distruge celulele canceroase, dar este inofensivă pentru celulele sănătoase. Nu este posibil să se atingă aceste niveluri ridicate consumând pur și simplu vitamina C, deoarece metabolismul organismului limitează strict cantitatea de vitamină care intră în sânge. Administrarea de vitamina C intravenos ocolește acest punct de control metabolic și conduce la niveluri de vitamina C în sângele pacienților, care sunt comparabile cu nivelurile de ucidere a celulelor canceroase din experimentele de laborator. În studiile clinice, fiecare perfuzie are ca scop creșterea concentrației de vitamina C din sângele pacientului la 20.000 micromolari. Nivelul normal din sânge pentru vitamina C la un adult sănătos este de aproximativ 70 micromolari.

Noul studiu relevă, de asemenea, modul în care defectele din metabolismul celulelor canceroase fac ca doza mare de vitamina C să fie toxică pentru celulele canceroase.

Folosirea experimentelor pe animale și celulare în colaborare cu Allen, Douglas Spitz și Garry Buettner, profesori de oncologie a radiațiilor și membri ai Programului de radioterapie liberă și biologie a radiațiilorla UI, a condus eforturile echipei de a investiga mecanismele care stau la baza efectelor de ucidere a celulelor canceroase ale vitaminei C. Descoperirile indică faptul că o problemă în metabolismul celulelor canceroase perturbă nivelurile de fier din celulele tumorale. Excesul de fier liber reacționează în continuare cu nivelurile ridicate de vitamina C, generând peroxid de hidrogen și alți radicali liberi (molecule reactive de oxigen) care pot deteriora ADN-ul, provocând moartea celulară direct sau făcând celulele tumorale mai sensibile la daunele cauzate de radiații și chimioterapie. Acest efect toxic nu este văzut în celulele sănătoase în care metabolismul normal menține nivelurile de peroxid de hidrogen și fier liber sub control.

„Pe măsură ce aflăm cum poate funcționa ascorbatul (vitamina C) (pentru a sensibiliza celulele canceroase), putem alege să îl testăm în cazurile de cancer în care am putea face o diferență în supraviețuire, dar putem alege și cancerele cu regimuri de tratament standard care vor sinergiza cu vitamina C biochimie „, spune Buettner.

Spitz observă că cercetările translaționale ale echipei dezvăluie în mod constant noi fațete surprinzătoare și interesante ale potențialului vitaminei C. În cazul studiului GBM, de exemplu, adăugarea vitaminei C la tratamentul standard părea deosebit de eficientă la un subgrup de pacienți cu un biomarker genetic care beneficiază de obicei mai puțin de un tratament standard decât pacienții fără biomarker.

Rezultatele studiului de fază 1 GBM al echipei UI și studiul NSCLC de faza 2 arată că este posibil să se atingă în condiții de siguranță niveluri foarte ridicate de vitamina C în sânge la pacienți. Nu au existat efecte secundare grave pentru pacienți. Cele care au apărut au fost modeste și au inclus urinare crescută, gură uscată și, ocazional, o creștere temporară a tensiunii arteriale care a scăzut după perfuzie.

Pacienții din studiul de fază 1 GBM au primit trei perfuzii de vitamina C în fiecare săptămână timp de aproximativ două luni, în timp ce primeau radiații standard și chimioterapie, urmate de două perfuzii pe săptămână timp de aproximativ șapte luni în timp ce primeau chimioterapie.

Deși acest studiu mic, în stadiu incipient, nu a fost conceput pentru a dovedi eficacitatea, datele analizate de la 11 pacienți au arătat o creștere a supraviețuirii globale de 4 până la 6 luni (18-22 luni) comparativ cu supraviețuirea de 14-16 luni observată de obicei cu tratamentul standard .

Rezultatele au fost suficient de promițătoare încât sunt planificate studiile clinice de fază 2, care vor testa în mod specific dacă adăugarea de doze mari de vitamina C intravenoasă la terapia standard pentru cancer îmbunătățește supraviețuirea generală și calitatea vieții pentru pacienții cu GBM și pacienții cu cancer pulmonar local avansat.

Dacă terapia se dovedește a avea succes, are avantajul suplimentar de a fi relativ ieftină. Infuziile de vitamina C utilizate pe parcursul celor nouă luni de tratament ale studiului GBM ar adăuga aproximativ 8.000 de dolari la costul tratamentului. Acest cost este mai mic decât o singură doză de unele medicamente pentru chimioterapie sau unele dintre cele mai noi tratamente de imunoterapie.

În plus față de Allen, Spitz și Buettner, echipa principală de cercetare a inclus-o pe Joseph Cullen, UIprofesor de chirurgie, precum și pe John Buatti, profesor de UI și șef de oncologie a radiațiilor, și primul autor Joshua Schoenfeld, un doctorand / doctorand în UI Colegiul de Medicină Carver lucrează împreună atât în ​​laboratoarele lui Allen, cât și în cele ale lui Spitz. Echipa de cercetare a inclus, de asemenea, alte 29 de profesori ai UI și colaboratori ai personalului implicați în executarea diferitelor aspecte ale studiilor de bază și clinice. Co-autorul Dennis Riley este șeful științific al Galera Therapeutics, Inc., care a furnizat unele materiale pentru a fi utilizate în studiile științifice de bază.

Această lucrare este susținută de Societatea Americană pentru Oncologie a Radiațiilor, Programul de Cercetare Carver de Excelență în Redox Biologie, Institutul Național al Cancerului , doamna Marie Foster / asociat de IBM și Holden Comprehensive Cancer Center de la UI.

https://medicine.uiowa.edu/content/high-dose-vitamin-c-proves-safe-and-well-tolerated-brain-and-lung-cancer-trials

Pacientul cu COVID cu sepsis recuperează „remarcabil” după megadoza de vitamina C

De reporterul medical național  Sophie Scott  și de echipa de raportare specializată  Lucy Kent  și  Loretta Florance Postat acum 4 zile, actualizat în urmă cu 3 zile

Cercetătorii Dr. Yugeesh Lankadeva și profesorul Clive May într-o sală de operații.
Cercetătorii Dr. Yugeesh Lankadeva și profesorul Clive May au inversat sepsisul la animalele cu o megadoză de vitamina C. (ABC News: Loretta Florance)

Un tânăr australian care era grav bolnav de COVID-19 și suferea de stadii incipiente de sepsism a recuperat remarcabil după ce i s-au administrat doze masive de vitamina C, potrivit medicilor săi.

Puncte cheie:

  • Sepsisul este o cauză comună de deces la persoanele grav bolnave cu COVID-19
  • Cercetătorii de la Institutul Florey au folosit megadoze de vitamina C pentru a trata sepsisul la animale
  • Medicii de la Spitalul Austin au încercat tehnica pe un pacient grav bolnav, care apoi a recuperat „remarcabil”

Profesorul Rinaldo Bellomo, director de terapie intensivă la Austin Health din Melbourne, a declarat că sănătatea tânărului de 40 de ani a început să se deterioreze semnificativ de la COVID-19, bărbatul pierzând funcția renală și tensiunea arterială scăzând.

Sepsisul – o afecțiune care pune viața în pericol, care apare atunci când corpul își dăunează propriilor organe în timp ce răspunde la o infecție – începea să-și prindă corpul și timpul se scurge.

„Aveam de-a face cu cineva foarte rău. Ne-am simțit într-o situație foarte dificilă, iar viața pacientului era amenințată grav ”, a spus el.

Profesorul Bellomo știa că cercetătorii de la Institutul Florey au avut câteva descoperiri experimentale promițătoare care utilizează megadoză vitamina C pentru a trata sepsisul. Pentru cele mai recente știri despre pandemia COVID-19, citiți blogul nostru live de coronavirus.

Cu acordul familiei, medicii i-au acordat pacientului același tratament pe care cercetătorii Florey îl testaseră la animale.

Profesorul Rinaldo Bellomo zâmbește și se uită la distanță.
Profesorul Rinaldo Bellomo spera că rezultatele promițătoare ale laboratorului cercetătorilor se vor traduce într-un rezultat bun pentru pacientul său (ABC News: Loretta Florance)

Bărbatului i s-a administrat o doză inițială de 30 de grame de ascorbat de sodiu (vitamina C) timp de 30 de minute, apoi o doză de întreținere de 30 de grame în șase ore și jumătate.

„Acesta este echivalentul a 5.000 de portocale care îi pompează prin vene”, a spus profesorul Bellomo.

Un supliment fără prescripție medicală de vitamina C este de 500 mg, ceea ce înseamnă că această megadoză a fost de 60 de ori mai mare decât doza normală și a trebuit să fie administrată în condiții de spital.

Sepsisul este o afecțiune care pune viața în pericol și apare atunci când răspunsul organismului la o infecție își dăunează propriilor organe și țesuturi. Mesajul unui supraviețuitor al sepsisului În câteva zile, Mick O’Dowd a trecut de la un tată sănătos, iubitor de sport, la un amputat cvadruplu. Aceasta este povestea sa extraordinară și avertismentul său către alții despre cum o simplă durere în gât sau chiar o mușcătură de țânțar poate deveni mortală. Citeste mai mult

Organele încep să eșueze și pacientul intră în șoc septic.

Este cea mai frecventă cauză de deces în unitățile de terapie intensivă și o cauză comună de deces pentru persoanele grav bolnave de COVID-19.

Adesea, pacienții  trebuie să aibă membrele amputate pentru a supraviețui.

Profesorul Bellomo a spus că după ce pacientul a avut megadoză de vitamina C, modificările au fost „’remarcabile”.

„Într-o perioadă scurtă de timp, am văzut o reglare îmbunătățită a tensiunii arteriale, a nivelului arterial de oxigen din sânge și a funcției renale”, a spus el.

Temperatura sa s-a îmbunătățit, de asemenea.

„Pacientul a putut fi scos de la ventilația mașinii la 12 zile după începerea tratamentului cu ascorbat de sodiu și externat din spital fără complicații 22 de zile mai târziu”, a spus el.

„Acest lucru nu poate fi adevărat”

Profesorul Clive May al Institutului Florey colaborase de mai mulți ani cu profesorul Bellomo, ținându-l la curent cu rezultatele promițătoare pe care le vedeau în laborator cu tratamentul sepsisului.

„Nu ne-a crezut. El a spus că „acest lucru nu poate fi adevărat”, a spus profesorul May.

Colegul doctor Yugeesh Lankadeva a trimis medicului de terapie intensivă videoclipuri cu ceea ce se întâmpla în laborator.

„Profesorul Bellomo s-a legănat literalmente la ușa laboratorului a doua zi … pentru că el a spus:„ Trebuie să văd asta pentru ochii mei ”, a spus el.

„Când a venit și când au văzut-o, toți au fost foarte uimiți de cât de repede sa inversat boala făcând acest tratament.”

Cercetătorii Dr. Yugeesh Lankadeva și profesorul Clive May stau în spate într-o sală de operații.
Cercetătorii Dr. Yugeesh Lankadeva și profesorul Clive May testaseră tratamentul la animale (furnizat: Institutul Florey de Neuroștiințe și Sănătate Mentală)

Profesorul May studiază septicemia de aproape două decenii.

Cercetările sale, care tocmai a fost publicată în revista Critical Care Medicine, au arătat că administrarea de megadoză vitamina C animalelor cu sepsis ar putea inversa efectele bolii.

„Nu am văzut niciodată vreun tratament înainte ca acest lucru să poată face asta”, a spus el.

„A da această doză de vitamina C este complet revoluționar. Răspunsul a fost destul de remarcabil. ”

El a spus că funcția inimii, rinichilor, ficatului, plămânilor și creierului animalului a început să se îmbunătățească semnificativ la doar trei ore de la obținerea megadozei vitaminei.

„Dacă tratamentul funcționează la fel de bine la pacienți ca și în studiile noastre pe animale, cred că va revoluționa complet tratamentul pacienților septici în unitățile de terapie intensivă din întreaga lume”, a spus profesorul May.

Dr. Yugeesh Lankadeva, profesorul Rinaldo Bellomo și profesorul Clive May (de la stânga la dreapta) stau unul lângă altul.
Dr. Yugeesh Lankadeva, profesorul Rinaldo Bellomo și profesorul Clive May (de la stânga la dreapta) au fost încântați când tratamentul a avut succes (furnizat: Institutul Florey de neuroștiințe și sănătate mintală)

Dar a subliniat că persoanele cu COVID-19 sau orice altă boală nu ar trebui să încerce același tratament acasă.

„Nu vrem ca oamenii să iasă și să cumpere zece sticle de vitamina C și cred că le va rezolva problemele – asta ar face doar să se simtă foarte rău”.

Experții solicită prudență

În timp ce rezultatul pare promițător pentru pacientul grav bolnav din Melbourne și pentru studiile pe animale, experții au spus că studiile anterioare care utilizează doze mari de vitamina C pentru a trata sepsisul au fost amestecate.

Profesorul Simon Finfer, de la Institutul George pentru Sănătate Globală, cercetează sepsisul de mai bine de 25 de ani.

„Am văzut atât de multe tratamente care par să funcționeze în modele animale și rapoarte de caz, dar nu s-au dovedit eficiente în studii mari”, a spus el.

„Industria farmaceutică a cheltuit 10 miliarde de dolari încercând să găsească un glonț magic pentru sepsis.”

Yugeesh Lankadeeva deține o sticlă de soluție de ascorbat de sodiu.
Cercetătorii folosesc soluția de ascorbat de sodiu vitamina C, care nu are aceeași aciditate ca vitamina C. obișnuită (ABC News: Loretta Florance)

Dar, de asemenea, a spus că este important să păstrăm o minte deschisă.

„Dacă ceva se dovedește util, trebuie să efectuăm studii pentru a stabili dacă există sau nu un beneficiu.”

O analiză din 2020 a dovezilor științifice publicată în Jurnalul Asociației Medicale Americane a constatat că doza mare de vitamina C administrată singură sau cu steroizi nu a oferit „un beneficiu semnificativ de supraviețuire” pentru pacienții cu sepsis sau șoc septic.

Analiza a constatat că administrarea de doze mari de vitamina C „pentru orice eventualitate” sau „ca măsură de ultimă instanță” ar putea avea consecințe negative, cum ar fi întârzierea terapiilor dovedite, cum ar fi utilizarea promptă a antibioticelor.

Un nou proces ar putea aduce răspunsuri

Profesorul Bellomo a spus că multe dintre studiile anterioare au folosit o doză mai mică de vitamina C decât cercetătorii au făcut atât în ​​studiul pe animale, cât și în Austin, la pacientul cu COVID-19.

Cantitatea de vitamina C administrată în acest studiu a fost de 50 de ori mai mare decât oricare alta încercată anterior pentru sepsis.

Medicii de la Austin Health din Melbourne au început acum un studiu controlat randomizat, oferindu-le unor pacienți cu șoc septic o megadoză de vitamina C și unii un placebo.

Probele de sânge vor fi colectate pentru a evalua răspunsul imun al pacienților.

Cercetătorii Dr. Yugeesh Lankadeva și profesorul Clive May stau într-o sală de operații.
Cercetătorii Dr. Yugeesh Lankadeva și rezultatele de laborator ale profesorului Clive May au dat dovadă de o mare promisiune (furnizat: Institutul Florey pentru Neuroștiințe și Sănătate Mentală)

Cercetătorul dr. Yugeesh Lankadeva a declarat că studiul va contribui la stabilirea „dozei și tratamentului optim” care ar putea fi utilizate de medicii de terapie intensivă în tratarea sepsisului ca „opțiune potențială de salvare a vieții pentru pacienții cu insuficiență multi-organică”.

În ceea ce îl privește pe bărbatul din Melbourne, care a reușit să iasă din spital după tratamentul experimental, medicul său, profesorul Bellomo, a spus că este un stimulent pentru a continua să testeze această abordare.

„Am fost încurajați, desigur”, a spus el.

„Acest lucru ne-a oferit muniții suplimentare pentru a investiga această intervenție, pentru a înțelege care ar putea fi mecanismele și gradul de realizare care ar putea proveni din aceasta.”

În timp ce Australia face bine COVID-19 sub control, el a spus că medicii din întreaga lume au fost deja în contact pentru a afla mai multe despre tratamentul cu megadoză.

https://www.abc.net.au/news/2020-12-03/mega-dose-of-vitamin-c-treats-sepsis-florey-institute-austin/12939202

Vitamina C – o terapie adjuvantă pentru infecția respiratorie, sepsis și COVID-19

Patrick Holford* , Anitra Carr , Thomas H. Jovic , Stephen R. Ali , Iain S. Whitaker , Paul Marik , David Smith      Versiunea 1: Primit: 19 octombrie 2020 / Aprobat: 20 octombrie 2020 / Online: 20 octombrie 2020 (10:51:24 CEST)

Abstract

Există terapii dovedite limitate pentru tratamentul COVID-19. Efectele antioxidante, antiinflamatorii și imunomodulatoare ale vitaminei C îl fac un potențial candidat terapeutic, atât pentru prevenirea și ameliorarea infecției COVID-19, cât și ca terapie adjuvantă în îngrijirea critică a COVID-19, susținând tratamentul antiinflamator. Această revizuire a literaturii se concentrează pe deficitul de vitamina C în infecțiile respiratorii, inclusiv COVID-19; mecanismul de acțiune în bolile infecțioase și funcția suprarenală care susține acțiunile antiinflamatorii ale glucocorticosteroizilor: rolul său în prevenirea și tratarea răcelilor și pneumoniei și rolul său în tratarea sepsisului și a COVID-19.

Dovezile până în prezent indică faptul că vitamina C orală (2-8g / zi) poate reduce incidența și durata infecțiilor respiratorii și vitamina C intravenoasă (2-24g / zi) s-a dovedit a reduce mortalitatea, secția de terapie intensivă și sejururile în spital, timpul privind ventilația mecanică în infecțiile respiratorii severe. Următoarele studii clinice sunt justificate urgent. Având în vedere profilul de siguranță favorabil și costul scăzut al vitaminei C și frecvența deficitului de vitamina C în infecțiile respiratorii, ar putea fi util să testați starea de vitamina C a pacienților și să tratați în mod corespunzător cu administrare intravenoasă în cadrul ATI și oral cu doze între 2 și 8 g / zi în persoane spitalizate și infectate.

Domenii de subiect

COVID-19; SARS-CoV-2; coronavirus; vitamina C; ascorbat; răceli; pneumonie; septicemie; imunnutriție; suplimentare

Drepturi de autor: Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit sub Licența de atribuire Creative Commons care permite utilizarea, distribuția și reproducerea nelimitată în orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.

Descărcați PDF

https://www.preprints.org/manuscript/202010.0407/v1

Cum se citează: Holford, P .; Carr, A .; Jovic, TH; Ali, SR; Whitaker, IS; Marik, P .; Smith, D. Vitamina C – o terapie adjuvantă pentru infecția respiratorie, sepsis și COVID-19. Preprints 2020 , 2020100407 (doi: 10.20944 / preprints202010.0407.v1). Holford, P .; Carr, A .; Jovic, TH; Ali, SR; Whitaker, IS; Marik, P .; Smith, D. Vitamina C – o terapie adjuvantă pentru infecția respiratorie, sepsis și COVID-19. Preprints 2020, 2020100407 (doi: 10.20944 / preprints202010.0407.v1).Copie

Dr. Lucas Tims pe Oncologie Naturopatică, Vitamina C IV, Vâsc și Terapia cu Ozon

Lucas Tims, ND, FABO este un doctor naturopatic și membru al consiliului american de oncologie naturopatică, a petrecut 8 ani la Centrele de Tratament al Cancerului din America, concentrându-se pe toate domeniile de îngrijire a pacienților, precum și de cercetare clinică, și a servit ca director medical al Oncologie integrativa la Western Medical Center.

În 2018, dr. Tims a părăsit CTCA și s-a alăturat clinicii Riordan   pt a-și supraveghea locația Overland Park, Kansas (lângă Kansas City).

Dr. Tims a tratat mii de pacienți și, pe lângă îngrijirea pacienților, Dr. Tims îi place să facă cercetări, sa predea și sa scrie pentru reviste medicale. Este membru al Asociației de Oncologie a Medicilor Naturopatici și al Societății pentru Oncologie Integrativă.

Dr. Lucas Tims este un expert în oncologie naturopatică și îngrijire integrativă a cancerului și acoperim o gamă largă de subiecte în interviul nostru, inclusiv vitamina IV C, vâsc, terapie cu ozon, sistemul imunitar, medicamente off-label și multe altele.

Urmăriți interviul nostru de mai jos sau ascultați-l pe podcastul Chris Beat Cancer de pe iTunes sau Spotify .

Descărcați transcrierea interviului aici

Afișează note
-Dr. Călătorie Tims’ la medicina Naturopathic [01:59]
– experienta de la centrul de tratament cancer al Americii [04:21]
tratamente de cancer integrative -De ce un gând ulterior [08:39]
-Riordan Clinic [14:27]
-uimitoare puteri ale IV vitamina C [15:45]
-Cancer celule stem vs celule de cancer progenituri [18:38]
-aspectele emotionale ale materiei vindecare [20:48]
– IV vitamina C – cercetare in curs [22:28]
discuțiile -Chris despre tratamentele sale cu IVC [23:33] -Importanta adoptarii unei abordari sinergice [23:08]
-IVC pentru scorbutul indus chimio si daunele oxidative [24:21]
– „Ai cancer si ai omul care are cancer ”[26:24]
-Testarea ADN-ului pentru identificarea cauzelor radiculare și individualizarea tratamentului [27:52]
-Cum medicii transformă pacienții în victime neputincioase [31:46]
-Traumatisme emoționale și declanșări ale cancerului [32:49]

-Adresarea mutației MTHFR [34:24]
– Tratament cu vâsc pentru cancer [36:00]
-Dezvoltare clinică de droguri și dezvoltare de terapie naturală [41:08]

 -Ozonoterapie [43:01]
-O abordare metabolică a cancerului prin medicamente reorientate [46:49]
-Dr. Tims pentru a ajuta pacienții cu cancer să-și găsească speranța [51:39]
-Evitarea medicamentului pe banda transportoare [54:09]

Interviuri înrudite:
Ron Hunninghake, MD cu privire la puterea anticancerigenă a vitaminei C
Cum Ivelisse Page a vindecat cancerul de colon în stadiul IV cu vâsc

de 15 ani, supraviețuitoare Jane McLelland, despre modul de a înfometa cancerul cu medicamente off-label

Conectați-vă cu Dr. Lucas:
Dr. Lucas Tims pe
site-ul Instagram al clinicii
Riordan Clinica Riordan YouTube

Chris Beat Cancer: Un plan cuprinzător pentru vindecarea naturală, publicat de Hay House, este un bestseller național, clasat de USA Today, The Wall Street Journal și Publishers Weekly! Obțineți-l pe Amazon aici sau oriunde sunt vândute cărți.

Am intervievat peste 60 de persoane care au vindecat toate tipurile și etapele cancerului. Verificați-le aici . Sau folosiți bara de căutare pentru a găsi supraviețuitori ai unor tipuri de cancer specifice.

De asemenea, am creat un program de coaching pentru bolnavii de cancer, îngrijitorii și oricine este serios în ceea ce privește prevenția numit SQUARE ONE . Conține strategiile pas cu pas folosite de mine și de toți cei pe care îi cunosc care a vindecat cancerul cu nutriție și terapii naturale, netoxice.

Urmăriți SQUARE ONE Modul 1 gratuit aici

În 2018, dr. Tims a părăsit CTCA și s-a alăturat clinicii Riordan pentru  a-și supraveghea locația Overland Park, Kansas (lângă Kansas City).

Dr. Tims a tratat mii de pacienți și, pe lângă îngrijirea pacienților, Dr. Tims îi place să facă cercetări, predare și scriere pentru reviste medicale. Este membru al Asociației de Oncologie a Medicilor Naturopatici și al Societății pentru Oncologie Integrativă.

Dr. Lucas Tims este un expert în oncologie naturopatică și îngrijire integrativă a cancerului și acoperim o gamă largă de subiecte în interviul nostru, inclusiv vitamina IV C, vâsc, terapie cu ozon, sistemul imunitar, medicamente off-label și multe altele.

Urmăriți interviul nostru de mai jos sau ascultați-l pe podcastul Chris Beat Cancer de pe iTunes sau Spotify .

Descărcați transcrierea interviului aici

Afișează note
-Dr. Călătorie Tims’ la medicina Naturopathic [01:59]
-His experienta de la Cancer centre de tratament ale Americii [04:21]
tratamente de cancer integrative deveni -De ce un gând ulterior [08:39]
-ORAȘUL Riordan Clinica [14:27]
-ORAȘUL uimitor puteri ale IV vitamina C [15:45]
-Cancer celule stem vs celule de cancer de progenituri [18:38]
-De ce aspectele emotionale ale materiei vindecare [20:48]
-Ongoing IV vitamina C de cercetare [22:28]
discuțiile -Chris despre tratamentele sale cu IVC [23:33] -Importanta adoptarii
unei abordari sinergice [23:08]
-IVC pentru scorbutul induit chimio si daunele oxidative [24:21]
– „Ai cancer si ai omul care are cancer ”[26:24]
-Testarea ADN-ului pentru identificarea cauzelor radiculare și individualizarea tratamentului [27:52]
-Cum medicii transformă pacienții în victime neputincioase [31:46]
-Traumatisme emoționale și declanșări ale cancerului [32:49] -Adresarea
mutației MTHFR [34:24]
– Tratament cu vâsc pentru cancer [
36:00]
-Dezvoltare clinică de droguri și dezvoltare de terapie naturală [41:08] -Ozonoterapie [43:01]
-O abordare metabolică a cancerului prin medicamente repurizate [46:49]
-Dr. Sfatul Tims pentru a ajuta pacienții cu cancer să-și găsească speranța [51:39]
-Evitarea medicamentului pe banda transportoare [54:09]

Interviuri înrudite:
Ron Hunninghake, MD cu privire la puterea anticancerigenă a vitaminei C
Cum Ivelisse Page a vindecat cancerul de colon în stadiul IV cu vâsc de
15 ani, supraviețuitoare Jane McLelland, despre modul de a înfometa cancerul cu medicamente off-label

Conectați-vă cu Dr. Lucas:
Dr. Lucas Tims pe
site-ul Instagram al clinicii
Riordan Clinica Riordan YouTube

Chris Beat Cancer: Un plan cuprinzător pentru vindecarea naturală, publicat de Hay House, este un bestseller național, clasat de USA Today, The Wall Street Journal și Publishers Weekly! Obțineți-l pe Amazon aici sau oriunde sunt vândute cărți.

Am intervievat peste 60 de persoane care au vindecat toate tipurile și etapele cancerului. Verificați-le aici . Sau folosiți bara de căutare pentru a găsi supraviețuitori ai unor tipuri de cancer specifice.

De asemenea, am creat un program de coaching pentru bolnavii de cancer, îngrijitorii și oricine este serios în ceea ce privește prevenția numit SQUARE ONE . Conține strategiile pas cu pas folosite de mine și de toți cei pe care îi cunosc care a vindecat cancerul cu nutriție și terapii naturale, netoxice.

Urmăriți SQUARE ONE Modul 1 gratuit aici

Vitamina C DOZA MARE, INTRAVENOS pentru CoVid 19 / NCoV 19 Corona Virus si Consensul experților privind tratamentul cuprinzător al bolii coronavirusului în Shanghai 2019

 

TOATE articolele de pe acest blog au rol pur informativ ; acest blog nu vinde si nu doreste sa se vanda/promoveze diverse produse.

Scopul principal este informarea populatiei bazata pe fapte reale si in special pe REZULTATELE STUDIILOR CLINICE (adica studii efectuate de doctori  pe oameni) .

In ceea ce priveste NOUL CORONAVIRUS 2019/ CoViD19 , intr-ucat nu exista inca un tratament care sa garanteze vindecarea( la fel cum nici in cancer nu exista asa ceva!) , informatiile prezentate pe acest blog urmaresc sa aduca la cunostiinta cititorului despre progresele/REZULTATELE realizate de comunitatea medicala internationala – in mod specific ce au facut medicii din zonele care au depasit impasul CoViD19  – Wuhan ,China- ce tratamente a aplicat si care a fost rezultatul obtinut; cu precadere vor fi prezentate acele tratamente care au obtinut rezultate: exemple vitamina C intravenos aplicata cu succes de doctorii din China pe bolnavii de pneumonie generata de acest nou corona virus si recomandata de guvernul de la Shanghai  , sau studiul clinic din Franta  – bazat pe acesta si metoda de tratare adoptata oficial in Romania este tot clorochina ;

Aceste studii clinice NU sunt efectuate si nici finantate de mine ci de medicii respectivi. Imi doresc ca oamenii sa nu cada in plasa isteriei si a temerilor exagerate; rezultatele CLINICE incep sa apara si atat bolnavii cat si mai ales medicii care ii trateaza trebuie sa stie despre cele mai noi si eficiente tratamente si lucruri ce pot fi de real folos .

Cele de aici NU inlocuiesc tratamentul medical

Urmatoarele informatii reprezinta traducerea mot a mot  din chineza( va rog sa scuzati daca traducerea lasa de dorit ; cei care stiu chineza rog sa ma ajute cu traducerea) a Consensului experților privind tratamentul cuprinzător al bolii coronavirusului în Shanghai 2019

Tratamentul cu doză mare de vitamina C PERFUZIE INTRAVENOASA a unei noi pneumonii coronariene

articol in chineza( pentru cei ce stiu chineza si pot corecta traducerea ii rog frumos) http://2yuan.xjtu.edu.cn/Html/News/Articles/21774.html

Timp de lansare: 2020-02-21 11:00:56 Vizualizări: 12352

Dimensiunea textului

În după-amiaza zilei de 20 februarie 2020, alți 4 pacienți cu pneumonie neocoronară severă s-au recuperat de la C10 West Ward din spitalul Tongji  , care a fost preluată de echipa de asistență medicală de al doilea ajutor din cadrul Universității Xi’an Jiaotong. Echipa medicală a fost pusă oficial în funcțiune

Ultimii 8 pacienți au fost eliberați din spital.

După 10 zile de explorare practică de către echipa medicală și discuții repetate de către grupul de experți, grupul nostru de experți a propus un plan specific pentru combinarea de doze mari (INTRAVENOASE) de vitamina C pentru a trata pneumonia noului coroana virus și a obținut rezultate bune în aplicațiile clinice ( pe oameni) . Planul nostru de tratament este, în general, rezumat ca „curs precoce, adecvat, scurt, combinat”.

Etapa timpurie: așa-numita „etapă precoce” se referă la aplicarea în timp util a dozei mari de vitamina C (INTRAVENOS!) în stadiile incipiente ale cursului bolii. Considerăm că pentru pacienții cu pneumonie neonatală severă și bolnavi critici, tratamentul cu vitamina C trebuie inițiat cât mai curând posibil după internare. Acest lucru se datorează faptului că, indiferent de boala Keshan trecută, SARS și sindromul respirator din Orientul Mijlociu sau actuala nouă pneumonie corona virus, principala cauză de deces a pacienților este insuficiența cardiopulmonară cauzată de stresul oxidativ acut crescut. Când virusul provoacă stres oxidativ crescut în organism și o permeabilitate capilară crescută, aplicarea timpurie a unor doze mari de vitamina C (INTRAVENOS) poate avea un efect antioxidant puternic, reduce răspunsurile inflamatorii și îmbunătățește funcția endotelială.

Adecvat: Adecvat se referă la cantitatea mare de vitamina C. Numeroase studii au arătat că DOZA de vitamina C are o mare legătură cu efectul tratamentului. Experiența noastră trecută în salvarea cu succes a bolii Keshan acute și studiile actuale la domiciliu și în străinătate arată că doza mare de vitamina C poate nu numai îmbunătăți nivelurile antivirale, dar, mai important, poate preveni și trata tratamentul leziunilor pulmonare acute (ALI) și al detresei respiratorii acute (ARDS). .

Pe termen scurt: pe termen scurt înseamnă că timpul medicamentelor nu depășește 1 săptămână. Aplicarea pe termen scurt a unor doze mari de vitamina C (INTRAVENOS) în perioada critică a progresiei bolii poate obține de două ori rezultatul dorit cu jumătate din efort și poate reduce semnificativ efectele secundare, cum ar fi pietre la rinichi, hematurie și colici renale, care ar trebui aduse pe termen lung, reduce greața, vărsăturile, hipotensiunea, tahicardia etc. Reacții adverse pentru a evita dependența organismului de vitamina C exogenă cauzată de medicația de lungă durată.

Combinație: combinația se referă la combinația de alte metode de tratament în procesul de tratament pentru a dezvolta planuri de tratament individualizate. Tratamentul pneumoniei noului coroana virus este încă fără medicamente specifice. În noul „Program de diagnostic și tratament al pneumoniei coroana a șasea ediție”, se recomandă ca tratamentul simptomatic activ să se bazeze pe studiile timpurii ale terapiei antivirale și oxigenoterapiei (vezi mai jos). Prin urmare, aplicarea clinică a dozei mari de vitamina C trebuie să fie combinată cu situația pacientului și combinată cu alte medicamente și metode de tratament, astfel încât este de așteptat să îmbunătățească tratamentul pacienților bolnavi critici.

În plus, atunci când se utilizează acest regim, trebuie menționat că, datorită concentrației mari, poate irita vasele de sânge și poate provoca dureri.Este recomandat să se administreze lichide izotonice pentru a spăla vasele de sânge rapid după administrare de IVC (intravenoasa vitamina C ) pentru a reduce iritarea vaselor de sânge. În plus, folosim administrarea intermitentă(continua) și lentă. Acestea ajută la menținerea concentrației eficiente de vitamina C din sânge și poate reduce, de asemenea, stimularea locală a vaselor de sânge. În cele din urmă, deoarece vitamina C poate interfera cu rezultatele monitorizării glicemiei, pacienții cu diabet ar trebui să evite măsurarea glicemiei imediat după perfuzie.

În cele din urmă, pe baza diferitelor proprietăți farmacologice ale vitaminei C, acest tratament nu trebuie utilizat la pacienții cu următoarele afecțiuni clinice:

1. Alergie la vitamina C;

2. Speranță de viață mai mică de 24 de ore;

3 femei însărcinate și / sau care alăptează;

4 traheotomie

5 cu antecedente familiale de oxigenoterapie;

6. boală pulmonară interstițială, hemoragie alveolară difuză, cetoacidoză diabetică sau istoric de pietre la rinichi activ.

Captura de ecran

Text: Echipa medicală națională a celui de-al doilea spital afiliat al Universității Xi’an Jiaotong

Asociația medicală din Shanghai 1周前

【编者按】 [Nota editorului] (iertati traducerea, daca stiti chineza va invit sa corectati textul  original mentionat in finalul articolului)Asociația medicală din Shanghai acum 1 săptămână

[Nota editorului]

Pe 1 martie, jurnalul chinez de boli infecțioase, care a fost găzduit de Asociația Medicală din Shanghai, a publicat în prealabil „Consensul de expertiză privind tratamentul complet al coronavirusului în Shanghai 2019” (http://rs.yiigle.com/m/yufabiao/1183266 .htm), care a atras atenția largă în industrie.Shanghai TV a mai raportat la știri aseară. Pe 1 martie, jurnalul chinez de boli infecțioase, găzduit de Asociația Medicală din Shanghai, a publicat în prealabil „Consensul de expertiză privind tratarea completă a coronavirusului în Shanghai 2019″ (http://rs.yiigle.com/m/ yufabiao / 1183266.htm), Acesta a  atras atenția largă în industrie.Shanghai TV a mai raportat știința aseară. Acest consens a ajuns la 30 de experți reprezentând cea mai puternică forță medicală în tratamentul noii pneumonii coronavirus din Shanghai. Rezumând cercetările asupra bolii și învățând pe deplin din experiența de tratament a colegilor acasă și din străinătate, „Planul Shanghai” a fost în sfârșit format. Acest consimțământ a fost atins la 30 de experiențe pentru a reprezenta cea mai mare forță medicală în tratamentul pneumoniei coronavirusului de vârf nou din Shanghai. „Planul Shanghai”, format în sfârșit, la sfârșitul articolului, este atașată o listă de experți în domeniu relevanți din 30 de instituții medicale din Shanghai (18 experți în scris și 12 experți consultanți). Articolul final, este atașat pentru o listă de 30 de experiențe în domeniu (18 experiențe în scris și 12 experiențe în consultanță) din diverse instituții medicale din Shanghai.
Boala virusului Corona 2019 (COVID-19) a fost raportată pentru prima dată la 31 decembrie 2019 în Wuhan, provincia Hubei. Boala virusului Corona 2019 (COVID-19) a fost raportată pentru prima dată la 31 decembrie 2019 în Wuhan, provincia Hubei. COVID-19, ca boală infecțioasă respiratorie, a fost inclusă în infecția de tip B prevăzută de Legea Republicii Populare Chineze privind prevenirea și controlul bolilor infecțioase. Boala, administrată ca o boală infecțioasă clasa A. COVID-19, ca boală infecțioasă a căilor respiratorii, a fost inclusă în infecțioane bolile din clasa B în Legea Republicii Populare Chineze privind prevenirea și controlul bolilor infecțioase ca administrarea.

Odată cu aprofundarea în interiorul bolilor COVID-19 s-a acumulat o experiență anumită în prevenirea și controlul COVID-19. Grupul de experți din Shanghai pentru tratamentul clinic al bolilor coronariene noi urmează Programul național de diagnostic și tratament al pneumoniei coronariene noi și se bazează pe experiența de tratament a colegilor de acasă și din străinătate. Scopul este de a îmbunătăți rata de succes a tratamentului clinic și de a reduce rata mortalității pacienților, de a preveni progresul bolii, de a reduce treptat proporția de pacienți cu boală severă și de a îmbunătăți prognosticul lor clinic. Grupul de experiență în tratamentul clinicii pentru bolii coronariene din noua boală din Shanghai urmărește programul național de diagnostic și tratament pentru coronarienele pneumonice pentru noul virus și este […nu stiu sa traduc] Pentru a reduce  rata mortalitătii  pacienților, pentru a preveni progresul bolii și pentru a reduce treptat boala.Proporitatea pacienților este necesară pentru a putea avea un  prognostic clinic.,optimizarea și perfecționarea continuă a bazei de diagnostic și tratament clinic pentru a forma un consens asupra planului de tratament.

avize. Pe baza optimizării și perfecționării sistemului continuă un plan de tratament  format consacrat despre experiența diagnosticării și a tratamentului clinic relevant.

I. Caracteristici etiologice și epidemiologice

Coronavirus nou 2019 (2019-nCoV) este un nou coronavirus aparținând genului β. La 11 februarie 2020, Comitetul internațional pentru taxonomia virușilor (ICTV) a numit virusul ca sindrom respirator acut sever coronavirus 2 (sindromul respirator acut sever coronavirus 2, SARS-CoV-2). 2019-nCoV poate fi transmis la pacienții cu COVID-19 și infecție asimptomatică. Pacienții cu COVID-19 și infecție asimptomatică pot transmite 2019-nCoV. Transmiterea prin picături respiratorii este principala cale de transmitere și poate fi transmisă și prin contact. Într-un spațiu închis restrâns există riscul de transmitere a aerosolului. 2019-nCoV poate fi detectat în scaun, urină și sânge la pacienții cu COVID-19; unii pacienți pot testa încă pozitiv pentru acidul nucleic patogen fecal, după testul cu acid nucleic patogen din epruvete respiratorii este negativ. Pacienții COVID-19 pot detecta 2019-nCoV în scaun, urină și sânge; unii pacientți pot testa în continuare pozitiv pentru acidul patogen nucleic fecal după ce se testează cu acid patogen nucleic la eprubete nespiratorii. Mulțimea este sensibilitatea generală. Copii, sugari și copii mici sunt, de asemenea, afectați, dar starea este relativ ușoară. Copii, sugari și copii mici dezvoltati pot contacta, de asemenea, boala, dar starea este relativ ușoară.

Caracteristicile clinice si diagnosticul

(A) caracteristicile clinicePerioada de incubație este de la 1 la 14 zile, în cea mai mare parte 3 – 7 zile, cu o medie de 6,4 zile.Principalele manifestări sunt febra, oboseala și tusea uscată. Principalele simptome sunt febra, oboseala și tuse uscată. Pot fi însoțite de simptome precum nasul curgător, dureri în gât, etanșeitatea pieptului, vărsături și diaree. Unii pacienți au simptome ușoare, iar câțiva pacienți nu au simptome sau nu au pneumonie. Unii pacienti trebuie să poată simți mai ușor, iar câștigăm pacienții și simptomul sau pneumoniile.

Persoanele în vârstă și cele care suferă de boli de bază, cum ar fi diabetul, hipertensiunea, bolile coronariene aterosclerotice și obezitatea extremă tind să dezvolte boli severe după infecție. . La Unii pacienți  dificultăți de respirație se pot dezvolta după debutul bolii 1 Este sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) și disfuncție multiplă de organe. Unii pacienți au dezvoltat un simptom precum se poate dispune în decursul unei funcții de debut în bolii. […] acestea pot proxeneta sindromul de detecție respiratorie acută (ARDS) și disfuncție multiplicată. Este de remarcat faptul că, în cazul pacienților severi și bolnavi critici, poate exista febră moderată până la scăzută sau chiar febră evidentă. Este demn de remarcat ca pt Majoritatea este nevoie de un bun prognostic, iar decesele sunt mai frecvente de vârstnici și de a crea cele mai bune date cronice.

Examenul precoce al CT a arătat mai multe petice mici sau umbre de sticlă măcinată, iar textura internă a scanărilor CT a fost îngroșată sub formă de cabluri de grilă, ceea ce era evident în zona pulmonară exterioară.  Ambii plămâni sunt extinși, cu umbre multiple de sticlă măcinată sau leziuni infiltratoare, unele dintre ele având consolidare pulmonară, adesea cu semne de inflație bronșică, iar revărsările pleurale sunt rare. Câteva zile mai târziu, leziunile și în funcție de condiții de extindere, prezentând planuri extinși, umbre multiple de sticlă la sol, sau leziuni infiltrative, unele dintre elementele prezentate [….], modificările imagistice au atins un vârf în zilele de 7-10 ale cursului. Un grup  mic de pacienți a progresat rapid, modificându-se imagistica ajungând la un vârf în zilele de 7-10 la curs. Performanța tipică „plămânului alb” este rară. Performanțele de tip „plămânului alb” sunt rare.După intrarea în perioada de recuperare, leziunile sunt reduse, domeniul de aplicare este redus, leziunile exudative sunt absorbite, apare o parte din umbra cablului de fibre și unele leziuni ale pacienților pot fi absorbite complet. După întoarcerea în timpul recuperării, leziunile sunt reutilizate, în cazul în care este redus, leziunile exudative sunt absorbite, apar o parte din umbra cablului de fibre, iar unele leziuni ale fiecărui nevoie pot fi absorbite complet.

În stadiul incipient al bolii, numărul total de globule albe din sângele periferic a fost normal sau a scăzut, iar numărul limfocitelor a fost redus. Unii pacienți pot avea o funcție hepatică anormală, iar nivelurile de lactat dehidrogenază, enzimă musculară și mioglobină pot crește; nivelurile de troponină pot fi crescute. Majoritatea pacienților au avut niveluri crescute de CRP și ESR și niveluri normale de procalcitonină. Tulburările reduse și electrolitice, dezechilibrul acid-bazic etc. sunt mai frecvente în alcaloza metabolică. nivelurile D-dimer sunt crescute, indicatoare de coagulare sunt anormale, nivelurile de acid lactic sunt crescute, limfocitele din periferic și limfocitele CD4 + T sunt reduse progresive, iar cuzatezile sulzile zeurice diurzil sulzei

Metabolism Vezi mai multe Niveluri crescute de citokine inflamatorii (cum ar fi IL-6, IL-8, etc.) pot apărea în timpul evoluției bolii. În faza de progresie a bolii pot apărea nivel ridicat ridicat de citokine inflamatorii (cum ar fi IL-6, IL-8, etc.).

(二)诊断标准 (2) criterii de diagnostic

1. Caz suspectat: combinat cu istoricul epidemiologic și cu manifestări clinice rămase. Aveți oricare dintre istoricul epidemiologic și întâlniți oricare din două manifestări clinice sau nu există un istoric epidemiologic clar, dar întâlniți cele trei dintre manifestările clinice. Toate au fost diagnosticate ca fiind cazuri suspecte. Cazurile bănuiesc că pot diagnostica o oricare din istoricul epidemiologic și îngrijirea raporturilor oricare din două manifestări ale clinicii sau nu există o claritate epidemiologică istorică, dar îngrijită în momentul în care se pot manifesta clinic Zonele înconjurătoare sau alte istoric de călătorie sau istoricul de reședință al comunităților care raportează cazuri; istoric de contact cu infecția 2019-nCoV (test pozitiv cu acid nucleic) în termen de 14 zile înainte de debut; contact cu Wuhan și zonele înconjurătoare în termen de 14 zile înainte de debut , Sau de la pacienți cu febră sau simptome respiratorii din comunitatea care raportează caz; Istoric Epidemiologie : istoric de călătorie sau reședință în orașului Wuhan și un împrejurimilor sau alte comunități cu rapoarte de caz în termen de 14 zile înainte de debut; istoric de contact cu infectia 14 zile înainte de debut; Pacienții cu febră sau respiratorii simptome din Wuhan și despre împrejurimi sau din comunități cu rapoarte de caz în termen de 14 zile înainte de debut bolii; cu simptome clinice: febră și (sau mai sus); Caracteristicile imagistice ale pneumoniei virale; numărul total de celule albe din sânge este normal sau scăzut, iar numărul limfocitelor este redus în stadiul incipient al debutului.

② Manifestări clinice: febră și / sau simptome respiratorii; cu imagistice caracteristice menționate mai sus ale noii pneumonii coronavirus; numărul total de celule, chiar dacă este normal sau scăzut îr.

2. Cazuri confirmate: Cei care au una dintre următoarele probe de etiologie sunt diagnosticați  cazuri confirmate.

Cazuri confirmate: Cei care au o problemă de etiologie sunt diagnosticate care pot fi confirmate.

Detectie Realizarea în timp real a transcrierii reversibile fluorescente a detectării PCR a acidului nucleic 2019-nCoV. PC PCR cu transcripție inversă fluorescentă în timp real un detectat acid nucleic acid 2019-nCoV pozitiv.. Secvențarea genică virală a evidențiat o omologie ridicată cu cunoscutul 2019-nCoV.

③ Cu excepția tampoanelor nazofaringiene, luați cât mai mult spută posibil. . Pacienții in îngrijire pot colecta secreții ale tractului respirator inferior și trimite testul acidului nucleic pozitiv.

(3) Diagnostic diferențial

Se distinge în principal de alte pneumonii virale cunoscute, cum ar fi virusul gripal, virusul parainfluenței, adenovirusul, virusul sincitial respirator, rinovirusul, metapneumovirusul uman, sindromul respirator acut sever (SARS) coronavirus etc. , Diferit de Mycoplasma pneumoniae, pneumonia Chlamydia și pneumonia bacteriană. Se distinge în principal de alte pneumonii virale cunoscute, cum ar fi virusul gripal, virusul parainfluenței, adenovirusul, virusul respirator sincitial, rinovirusul, metapneumovirusul uman, sindromul respirator acut sever (SARS) coronavirus etc., poniaumne demyum dene În plus, ar trebui să se distingă de bolile neinfecțioase, cum ar fi boala interstițială pulmonară și organizarea pneumoniei cauzate de boli ale țesutului conjunctiv, cum ar fi vasculita și dermatomiozita. În plus, trebuie să se distingă neinfecțioase bolile, cum ar fi leziunile interstițiale pulmonare și organizarea pneumoniei cauzate de boli ale țesutului conjunctiv, cum ar fi vasculita și dermatomiomiita

(四)临床分型 (4) clasificare clinică

 1. ușor: simptomele clinice sunt ușoare și nu există manifestări de pneumonie la examenul imagistic.

 2. Tipul obișnuit: febră, simptome ale tractului respirator etc. Manifestări de pneumonie la examinarea imagistică.

Ar trebui consolidată avertizarea timpurie a cazurilor severe de pacienți obișnuiți.。 Pe baza studiilor clinice curente, vârstnici (cu vârsta> 65 ani) cu boli subiacente, număr de limfocite CD4 + T <250 / µL, nivelurile de IL-6 din sânge au crescut semnificativ, iar leziunile au fost depistate pe imagini pulmonare la 2 până la 3 zile Progres semnificativ> 50%, dehidrogenază lactică (LDH)> de 2 ori peste limita superioară a valorii normale, acidul lactic din sânge ≥3 mmol / L, alcaloza metabolică, etc. sunt toate indicatoare de avertizare timpurie a bolilor severe.

 3. Greu/dificil/dur: Oricare dintre următoarele. Ar trebui consolidată avertizarea timpurie a cazurilor severe de pacienți obișnuiți. Pe baza studiilor clinice curente, vârstnici (vârsta> 65 ani) cu boli de bază, limfocite CD4 + T <250 / µL și nivelurile IL-6 din sânge au crescut semnificativ. Pe 2 până la 3 zile, examenul imagistic pulmonar a relevat că leziunile au progresat semnificativ> 50%, dehidrogenază lactică (LDH)> de 2 ori mai mare decât limita superioară a valorii normale, acid lactic din sânge ≥3 mmol / L, alcaloză metabolică etc. Indicatori critici de avertizare timpurie Pe baza studiilor clinice curente, vârstnici (cu vârsta> 65 ani) cu boli subiacente, număr de limfocite CD4 + T <250 / µL, niveluri de IL-6 din sânge au puterea semnificativă, iar leziunile au fost deini până la 3 zile Progresul semnificativ> 50%, dehidrogenază lactică (LDH)> de 2 ori peste limită superioară a valorilor normale, acid lactic din sânge ≥3 mmol / L, alcaloza metabolică, etc. sunt toate indicatoare pentru a preveni aizaror purie .

Examenul imagistic pulmonar a arătat că leziunile au progresat semnificativ în 24 până la 48 de ore, iar cele cu peste 50% din leziuni au fost administrate ca fiind severe.

 4. Periculos: O persoană care îndeplinește oricare dintre următoarele condiții poate fi considerată critică.

. ① Insuficiență respiratorie apare și necesită ventilație mecanică;

② șoc apare; ined combinate cu alte organe, monitorizarea și tratamentul UCI sunt necesare. Defecțiune Aparatul de protecție respiratorie și necesitatea ventilației mecanice; produce Se produc șocuri; bin Combinate cu o disfuncție organică mare, este necesar să se monitorizeze UCI.

(5) Monitorizare clinică

每天动态监测患者的临床表现、生命体征、出入液量、胃肠道功能和精神状态。 

Se monitorizează zilnic manifestările clinice ale pacientului, semnele vitale, volumul de fluid, funcția gastrointestinală și starea mentală.

Toți pacienții au fost monitorizați dinamic pentru saturația terminală a oxigenului din sânge. Pentru pacienții grave și bolnavi critici, efectuați analiza gazelor din sânge la timp în funcție de modificările din condiție; rutină de sânge, electroliți, CRP, procalcitonină, LDH, indicatori ai funcției de coagulare, acid lactic din sânge, etc. , Cel puțin o dată la 2 zile; funcție hepatică, funcție renală, ESR, IL-6, IL-8, subseturi de limfocite, cel puțin o dată la 3 zile; imagistică toracică, de obicei la fiecare 2 zile 1 dată. Pentru pacienții critici și critici, analiza timpului gazelor sanguine se menține în funcție de modificare a stării; Cel puțin sau după 2 zile; funcția hepatică, funcția renală, ESR, IL-6, IL-8, subseturi de limfocite, cel puțin o dată sau trei zile; examinare imagistică toracică, de obicei la fiecare 2 zile. Este recomandat să efectuați o examinare cu ultrasunete de rutină a inimii și a plămânilor la noptieră pentru a observa apa pulmonară extravasculară și parametrii cardiaci. Pentru a face referire la ARDS, se recomandă examinarea cu ultrasunete de rutină a inimii și a plămânilor la nopțiuni, pentru a observa un aspect pulmonar extravascular și parametrii cardiaci. Consultați capitolul despre monitorizarea extracorporeală a MO pentru CE, MOEC pentru CE. Pentru monitorizarea necesităților cu oxigenare cu membrană extracorporeală (ECMO), consultarea secțiunii de implementare a unei ECMO.

Planul de tratament

(一)抗病毒治疗 (A) tratament antiviral

Puteți încerca sulfat de hidroxicloroquina sau fosfat de cloroquina sau Abidol pentru administrare orală, nebulizare și inhalare interferon, este preferat interferonul κ și interferonul α recomandat de schema națională poate fi de asemenea aplicat. Nu este recomandat să se folosească 3 sau mai multe antivirale în același timp, tratamentul trebuie întrerupt imediat după ce acidul nucleic al virusului a devenit negativ. Acidul nucleic viral trebuie să opreasca timp după ce devine negativ. Eficacitatea tuturor medicamentelor antivirale rămâne de evaluat în studii clinice suplimentare.

Pentru pacienții cu faze pozitiv severe și critice de acid nucleic viral, pacienții de recuperare pot fi testați pentru recuperarea plasmei. Pentru activități și gestionarea detaliată a reacțiilor adverse, vă rugăm să consultați „Programul de tratament clinic pentru perioada de recuperare a pacienților noi cu reabilitare a pneumoniei coronare” (studiu) O ediție). Pentru operarea și gestionarea detaliată pentru a ajunge la un efect advers, vă rugăm să consultați „Programul de clinică de tratament pentru recuperarea necesităților cu pneumonie coronariană nouă în timpul perioadei de recuperare” (posibil pentru perfuzii, incursiuni 1). Dacă acidul nucleic al virusului este detectat continuu în stadiul ulterior al bolii, se poate încerca și perioada de recuperare a tratamentului cu plasmă. Infuzia în termen de 14 zile de debut poate fi mai eficientă.Acidul viral nucleic este detectat continuu în stadiul ulterior în bolii, se poate încerca și se poate recupera un tratament cu plasmă ..

(二)轻型和普通型患者的治疗 (2) tratamentul pacienților ușori și obișnuiți

Tratamentul de susținere trebuie consolidat pentru a asigura o căldură suficientă, acordați atenție echilibrului de apă și electroliților pentru a menține stabilitatea mediului intern; monitorizați îndeaproape semnele vitale ale pacientului și saturația de oxigen a degetelor. Tratarea stării lor trebuie să se consolideze pentru o asigurare suficientă de securitate; acordarea pentru acordarea echilibrului de apă și electrolitilor pentru bărbați, stabilirea mediului intern; monitorizarea semnelor vitale a pacientului . Oferiti oxigenoterapie eficientă la timp. În principiu, NU se folosesc antibacteriene și glucocorticoizi. Este necesar să se respecte cu atenție modificările stării pacientului.Dacă boala progresează semnificativ și există riscul de a deveni severă, se recomandă să se ia măsuri cuprinzătoare pentru a împiedica boala să progreseze până la severă. Consultați secțiunea de aplicare a glucocorticoizilor pentru protocoale specifice). Starea pacientului trebuie să monitorizeze îndeaproape. Poate fi posibil să se progreseze și să se transforme în letala, se recomandă să fie ia măsuri cuprinzătoare[…]

Se recomandă anticoagulare cu heparină și tratament cu doză mare de vitamina C PERFUZABILA. Heparina cu greutate moleculară mică 1 până la 2 bețe / zi a continuat până când nivelul D-dimer al pacientului a revenit la normal. , odată ce produsul de degradare a fibrinogenului (FDP) este ≥10 µg / mL și / sau dimerizare D Corp ≥5 μg / ml, folosiți heparină nefracționată pentru anticoagulare. După ce produsul degradează un fibrinogenului (FDP) ≥10 μg / ml și / sau dimer D ≥5 µg / ml, se trece la heparină nefracționată.

Vitamina C 50 până la 100 mg / kg corp, PERFUZIE INTRAVENOASA, timp de utilizare continuă cu oxigen Scopul este îmbunătățirea semnificativă a indicelui compozit. Vitamina C se administrează în doză de 50 până la 100 mg / kg pe zi, în timp ce utilizarea continuă este ca obiectiv important pentru a indica oxigenare.

Statina a fost de 600 până la 1 milion de unități / zi, care a continuat până la îmbunătățirea imagisticii plămânilor. În timp ce pulmonarele leziuni progresează, se recomandă să se aplice un inhibitor de protejare cu spectru larg de doză mare, ulinastatină, la 600 până la 1 milion de unități / zi până când se poate examina imagini pulmonare, ceea ce sugerează că „factorul de ruptură” al celulei nu mai este. Hemofiltrare venoasă scurtă intermitentă (ISVVH). În cazul unei „furtuni de citokine”, se recomandă o hemofiltrare scurtă veno-venoasă scurtă intermitentă (ISVVH).

(三)重症与危重症患者的脏器功能支持治疗 (III) Tratamentul de susținere a funcțiilor organelor pentru pacienții gravi și bolnavi critici

1.Protecția și menținerea funcției circulatorii: implementați principiul înlocuirii timpurii și controlate activ a fluidului.  implementarea principiilor înlocuirii timpurii a fluidului controlat activ Se recomandă să evaluați capacitatea eficientă și să inițiați terapia cu lichide cât mai curând posibil după internare. Pentru pacienții stari severe, abordări intravenoase sau transcolonice pot fi utilizate pentru resuscitarea lichidelor pentru pacienții severi. Pacienții severi pot alege resuscitarea intravenoasa sau transcolonică în funcție de afecțiuni.Lichidul suplimentar este un agent de acid lactic. În ceea ce privește medicamentele vasoactive, se recomandă noradrenalină în asociere cu dopamina pentru a menține tonusul vascular și a crește debitul cardiac. În ceea ce privește medicamentele vasoactive, se recomandă noradrenalină și dopamină pentru bărbați, pentru a se prezenta tonusului vascular și creșterea debitului cardiac. Evitați perfuzia excesivă de lichide. Pentru a avea măsuri, norepinefrina este prima alegere.Este recomandă să se stabilească în mod medicamentos vasoactiv cu doze mici, în timp ce în timp ce poate fi resuscitarea fluidelor, pentru bărbați care poate stabili circulația de viață 

Droguri de evitat . Încercați să evitați medicamentele sedative care au un efect inhibitor asupra inimii. Medicamentele cardioprotectoare sunt recomandate pentru pacienții cu bradicardie sinusală, dar și pentru îngrijirea sedativă a medicamentelor, pot fi utilizate pentru pacienții cu bradicardie sinusală. Pentru a putea avea informații cu bradicardie sinusală, se poate folosi izoprenalin Timpuri / min. Centrul de informații cu un ritm sinusal, o frecvență cardiacă <50 bătăi / min și instabilitate hemodinamică, este recomandată pomparea intravenoasă a izoproterenolului sau a dopaminei cu o doză mică pentru  bărbați.

2. 减轻肺间质炎症:2019-nCoV导致严重的肺间质病变会引起肺功能恶化,建议使用大剂量广谱蛋白酶抑制剂乌司他丁。 2. Reduceți inflamația interstițială pulmonară:

2019-nCoV duce la leziuni interstițiale pulmonare severe care pot provoca deteriorarea funcției pulmonare.Este recomandat să utilizați o doză mare de inhibitor de protează ulinastatină cu spectru larg.

3. 肾脏功能的保护:推荐尽早合理抗凝治疗和恰当的液体治疗。 3. Protecția funcției renale: Terapia anticoagulantă rezonabilă și terapia cu lichide adecvate sunt recomandate cât mai curând posibil. 参见“细胞因子风暴”的防治、循环功能的保护与维持章节。 A se vedea capitolul „Furtuna de citokine” pentru prevenirea, protecția și întreținerea funcției circulatorii.

4. 肠道功能的保护:可使用益生元改善患者肠道微生态。 4. Protecția funcției intestinale: Prebioticele pot fi utilizate pentru îmbunătățirea microecologiei intestinale a pacienților. 使用生大黄(15~20 g加150 ml温开水泡制)或大承气汤口服或灌肠。 Folosiți rubarbă crudă (15-20 g plus 150 ml apă fierbinte fierbinte) sau decoct Dachengqi pentru administrare orală sau clisme.

5. 营养支持:首选胃肠内营养,经鼻饲或经空肠途径。 5. Suport nutrițional: alimentația parenterală este preferată, prin alimentația nazală sau prin jejun. 首选整蛋白营养制剂,能量为每天25~35 kcal/kg(1 kcal=4.184 kJ)。 Preferarea întregului preparat nutritiv proteic este de preferat, iar energia este de 25 până la 35 kcal / kg (1 kcal = 4,184 kJ) pe zi.

 6. Prevenirea și tratamentul furtunii de citokine:

Se recomandă utilizarea unor doze mari de vitamina C și heparină nefracționată.

Doze mari de vitamina C se injectează intravenos, la o doză de 100 până la 200 mg / kg pe zi. Durata utilizării continue este de a îmbunătăți semnificativ indicele de oxigenare. Doza de inhibitor de protează ulinastatină cu spectru larg, administrată 1,6 milioane de unități, o dată la 8 ore, sub ventilație mecanică, când indicele de oxigenare> 300 mmHg poate fi redus la 1 milion de unități / zi. Anticoagulante pot fi luate Tratamentul protejează celulele endoteliale și reduce eliberarea de citokine. Când FDP ≥ 10 µg / mL și / sau D-dimer ≥ 5 μg / ml, anticoagularea este administrată heparina nefracționata (3 până la 15 UI / kg pe oră). Funcția de coagulare a pacientului și trombocitele trebuie reexaminate 4 ore mai târziu. ISVVH este utilizat timp de 6 până la 10 ore în fiecare zi.

7. Sedare și hibernare artificială: pacienții care suferă de ventilație mecanică sau care primesc ECMO trebuie să fie sedați pe baza analgeziei.  Pentru pacienții cu confruntare severă-om în timpul creării unei căi respiratorii artificiale, se recomandă aplicarea pe termen scurt a relaxantelor musculare cu doze mici. Terapia artificială de hibernare poate reduce metabolismul organismului și consumul de oxigen și, în același timp, dilata vasele de sânge pulmonar pentru a îmbunătăți semnificativ oxigenarea.Este recomandat să utilizați medicamente continue cu bolus intravenos, iar tensiunea arterială a pacientului trebuie monitorizată îndeaproape.  Folosiți opioide și dexmedetomidină cu precauție. Deoarece pacienții grav bolnavi au adesea niveluri ridicate de IL-6, ceea ce poate duce cu ușurință la balonare, opioidele trebuie evitate; 2019-nCoV poate încă inhiba funcția nodului sinusal și poate provoca bradicardie sinusală, deci trebuie utilizat cu precauție asupra inimii. Sedative inhibitoare. Pentru a preveni apariția și exacerbarea infecțiilor pulmonare și pentru a evita sedarea excesivă prelungită, încercați să retrageți relaxanții musculari cât mai curând posibil. Se recomandă monitorizarea atentă a profunzimii de sedare.

 8. Oxigenoterapie și suport respirator:

① canulă nazală sau oxigenoterapie de mască, SaO2 ≤93% în condiții de aer în repaus sau SaO2 <90% după activitate sau indice de oxigenare (PaO2 / FiO2) 200-300 mmHg; Cu sau fără tulburări respiratorii, se recomandă terapia cu oxigen continuu.

②(high-flow nasal cannula oxygen therapy,HFNC) ② Oxigenoterapia cu canulă nazală cu flux mare (HFNC), care primește canulă nazală sau mascină oxigenoterapie timp de 1-2 ore, oxigenarea nu îndeplinește cerințele de tratament, iar detresul respirator nu se îmbunătățește sau hipoxemia în timpul tratamentului Și / sau exacerbarea detresei respiratorii sau un indice de oxigenare de 150 până la 200 mmHg; HFNC este recomandat.

③ (noninvasive positive pressure ventilation,NPPV) Ventilația cu presiune pozitivă non-invazivă (VNPV), care primește 1 până la 2 h de oxigenare HFNC nu atinge efectul de tratament și nu există o îmbunătățire a detresei respiratorii sau a hipoxemiei și / sau a exacerbării detresei respiratorii în timpul tratamentului; sau Când indicele de oxigenare este de 150 ~ 200 mmHg, poate fi selectat NPPV.

Ventilatia Ventilația mecanică invazivă, tratamentul cu HFNC sau NPPV nu îndeplinesc cerințele de tratament pentru 1 până la 2 ore de oxigenare, iar detresele respiratorii nu se îmbunătățesc sau hipoxemia și / sau exacerbarea detresei respiratorii în timpul tratamentului sau indice de oxigenare <150 mmHg; trebuie avută în vedere ventilația invazivă.Sunt preferate strategiile de ventilație de protecție cu un volum mare de maree (4-8 ml / kg masă corporală ideală) ca miez.

 9. Implementarea ECMO:

Cei care îndeplinesc una dintre următoarele condiții pot lua în considerare punerea în aplicare a ECMO.

① PaO2 / FiO2 <50 mmHg pentru mai mult de 1 h;

② PaO2 / FiO2 <80 mmHg pentru mai mult de 2 h;

③ Sângele arterial pH <7,25 cu PaCO2> 60 mmHg pentru mai mult de 6 ore.

 Modul ECMO este preferat pentru ECMO intravenoasă-venoasă.

(四)救治中的特殊问题及处理 (4) Probleme speciale și tratament în tratament

1. Aplicarea glucocorticoizilor: Utilizați cu precauție glucocorticoizi. Imagistica a evidențiat un progres semnificativ în pneumonie.Pacienții cu SaO2 ≤ 93% sau scurtarea respirației (frecvența respiratorie ≥ 30 respirații / min) sau indice de oxigenare ≤ 300 mmHg în starea de inhalare a oxigenului. Glucocorticoizii pot fi adăugați cu riscul de intubație.  Pacienții sunt sfătuiți să se retragă imediat de la consumul de glucocorticoizi atunci când intubația sau suportul ECMO pot menține concentrații eficiente de oxigen din sânge.Pentru pacienții non-severe care utilizează metilprednisolonă, doza recomandată este controlată la 20 până la 40 mg / zi, pacienții severe sunt controlați la 40 până la 80 mg / zi, iar cursul tratamentului este în general de 3 până la 6 zile. Poate fi crescut sau micșorat în funcție de greutatea corporală.

2. Utilizarea medicamentelor imunoregulatoare: Injecția subcutanată a tirozinei de 2 până la 3 ori pe săptămână are anumite efecte asupra îmbunătățirii funcției imunitare a pacienților, prevenind agravarea bolii și reducerea timpului de detoxifiere. Din cauza lipsei de anticorpi specifici, în prezent, terapia cu imunoglobulină intravenoasă cu doze mari nu este acceptată.Cu toate acestea, unii pacienți au un nivel scăzut de limfocite și riscul de co-infecție cu alte virusuri.Imunoglobulina umană poate fi infuzată intravenos la 10 g / zi timp de 3 până la 5 zile.

 3. Diagnosticul și tratamentul precis al infecțiilor bacteriene și fungice combinate: monitorizarea microbiologică clinică a tuturor pacienților grave și bolnavi critici. Sputa și urina pacienților sunt păstrate zilnic pentru cultură, iar pacienții cu febră mare trebuie cultivate la timp.Toți pacienții cu suspiciune de sepsis care prezintă cateteruri vasculare care trebuie să fie supuși trebuie să fie trimiși pentru cultura sângelui venos periferic și cultura de sânge cateter în același timp. Toți pacienții cu sepsis suspectat pot lua în considerare colectarea de sânge periferic pentru teste de diagnostic molecular pentru etiologie, inclusiv teste de biologie moleculară bazate pe PCR și secvențiere de generație următoare.

 Nivelurile crescute de procalcitonină au implicații pentru diagnosticul de sepsis / șoc septic。 Când pacienții cu un nou tip de pneumonie coronavirus se agravează, există o creștere a nivelului de CRP, care nu este specific pentru diagnosticul de sepsis cauzată de infecții bacteriene și fungice.

 Pacienții bolnavi critici cu căi respiratorii sunt adesea predispuși la infecții bacteriene și fungice într-o etapă ulterioară.  Dacă apare sepsis, tratamentul antiinfectant empiric trebuie administrat cât mai curând posibil Pentru pacienții cu șoc septic, medicamentele antibacteriene empirice pot fi utilizate în combinație înainte de a obține un diagnostic etiologic, acoperind în același timp cele mai frecvente infecții cu Enterobacteriaceae, Staphylococcus și Enterococcus. Pacienții cu infecție după spitalizare pot alege complexul inhibitor de β-lactamază.  Dacă efectul tratamentului nu este bun sau pacientul are șoc septic sever, acesta poate fi înlocuit cu medicamente carbapenem. Dacă luăm în considerare infecțiile cu enterococ și stafilococ, medicamente cu glicopeptide (vancomicină) pot fi adăugate pentru tratamentul empiric.Daptomicina poate fi utilizată pentru infecții ale fluxului sanguin, iar linezolid poate fi utilizat pentru infecții pulmonare。 Ar trebui să se acorde atenție infecțiilor legate de cateter la pacienții bolnavi critici, iar tratamentul ar trebui să fie acoperit empiric cu stafilococi rezistenți la meticilină.  Medicamentele cu glicopeptide (vancomicină) pot fi utilizate pentru tratamentul empiric. Infecția cu Candida este, de asemenea, mai frecventă la pacienții bolnavi critici. Candida trebuie să fie acoperită empiric atunci când este necesar. Se pot adăuga medicamente cu echinocină。 Odată cu durata spitalizării pacienților bolnavi critici, infecțiile cu bacterii rezistente la medicamente au crescut treptat. În acest moment, utilizarea medicamentelor antibacteriene trebuie ajustată în funcție de testele de sensibilitate la medicamente.

 4. Prevenirea și controlul infecției nosocomiale:

① În conformitate cu Sistemul de bază pentru prevenirea și controlul infecțiilor al instituțiilor medicale (Trial) al Comisiei Naționale pentru Sănătate și Sănătate în 2019, implementează activ strategii de intervenție de prevenire și control al infecțiilor bazate pe dovezi pentru prevenirea eficientă a pneumoniei ventilatoare și intravasculare Bacterii rezistente la medicamente și infecții fungice, cum ar fi infecțiile legate de cateter, infecții ale tractului urinar legate de cateter, bacili gram-negativi rezistenți la carbapenem.

② Respectați cu strictețe „Ghidul tehnic pentru prevenirea și controlul noilor infecții cu coronavirus în instituțiile medicale (prima ediție) a Comisiei Naționale pentru Sănătate și Sănătate”, „Ghiduri pentru utilizarea produselor de protecție medicală obișnuite în prevenirea și controlul pneumoniei infecției cu coronavirus nou (încercare)” și „pneumonie coronariană nouă” În perioada epidemiei, ghidurile tehnice pentru protecția personalului medical (punerea în aplicare a încercării), managementul consolidat al procesului, echipamentele de protecție personală selectate și utilizate corect, cum ar fi măști, halate, îmbrăcăminte de protecție, măști pentru ochi, măști de protecție, mănuși și punerea în aplicare strictă a diferitelor măsuri de dezinfectare și de izolare. Reduceți la minimum riscul de infecții nosocomiale și preveniți infecțiile 2019-nCoV din spitale de către personalul medical.

[…]

 5. Tratamentul sugarilor și a copiilor mici: este necesar doar un tratament oral ușor simptomatic pentru copiii ușori. Pe lângă administrarea orală simptomatică la copiii cu tip comun, se poate lua în considerare tratamentul cu diferențierea sindromului.  Dacă sunt combinate cu infecția bacteriană, se pot adăuga medicamente antibacteriene. 。 Copiii grav bolnavi sunt în principal tratamente simptomatice și de susținere.Injecția cu ribavirină a fost administrată terapie antivirală empiric la 15 mg / kg (de 2 ori pe zi). Cursul tratamentului nu a depășit 5 zile.

(五)中西医结合救治方案 (V) Planul de tratament al medicinei tradiționale chineze și occidentale integrate

Combinația dintre medicina tradițională chineză și occidentală pentru tratamentul unei noi pneumonii coronavirus poate îmbunătăți efectul sinergic. Pentru pacienții adulți, starea poate fi îmbunătățită prin diferențierea sindromului TCM.

 Pentru pacienții ușori, celor cu sindrom de căldură eoliană li se administrează medicina tradițională chineză Yinqiaosan plus și minus tratament; celor cu simptome gastrointestinale și celor cu umiditate umedă și sindrom de tip yang li se oferă adăugarea și scăderea Zhipu Xialing Decoction și Sanren Decoction.

Pentru pacienții obișnuiți, cei cu sindroame de stagnare caldă și rea a plămânilor pot fi tratați cu medicina chineză Ma Xing Shi Gan Decoction; cei cu sindroame de umezeală și stagnare a plămânilor pot fi tratați cu medicina tradițională chineză Da Yuan Yin, Gan Lu Fang Dan etc., care poate fi controlată într-o oarecare măsură Progresia bolii, reducerea apariției de la comun la sever; pentru anorexie, greață, balonare, oboseală, anxietate și insomnie, adăugarea și scăderea medicamentului chinez Xiao Chai Hu Tang poate îmbunătăți semnificativ simptomele.

 Pentru pacienții severi, dacă febra persistă sau chiar febra înaltă, balonarea și scaunele uscate sunt închise, iar cei care sunt toleranți la căldură și plămânii sunt închiși, dați medicamentului chinez Dachengqi clisma Decoction pentru a ameliora febra sau a reduce febra, sau utilizați medicina chineză. Au fost adăugate și scăzute tratamentul Bai Decoction, Shengjiang San și Xuanbai Chengqi Decoction pentru a opri afecțiunea și a reduce apariția de boli grave până la critice

 Copiii cu pacienți ușori, atunci când boala aparține apărătorului, pot fi adăugați sau subtrași din Yinqiaosan sau Xiangsusan.

copiilor obișnuiți, cei cu căldură umedă și plămânii închiși, li se oferă Ma Xing Shi Gan Decoction și Sanren Decoction; cei cu umiditate scorburătoare și căldură, cum ar fi balonarea și vărsăturile cu distensie abdominală, pot fi adăugați sau scăpați fără a schimba Jinzhengqi San. Pentru pacienții severe cu epidemie și plămân închis (în prezent rar în țară), vă rugăm să vă referiți la adulții Xuanbai Chengqi Decoction și la dezinfecția de mană Danjiao; dacă otrava este fierbinte, gazul nu poate trece, iar medicamentele nu sunt bune, decorarea Rhubarb este dată pentru clismă în caz de urgență.

(六)出院标准 (6) Standarde de descărcare

1 Pacienții care îndeplinesc în același timp următoarele condiții pot fi luați în considerare pentru externare: temperatura corpului revine la normal> 3 zile;

② simptomele respiratorii sunt îmbunătățite în mod semnificativ; Cel puțin 1 d);

⑤ După ce testul cu acid nucleic al specimenului respirator este negativ, testul acidului nucleic al patogenului fecal este de asemenea negativ; course Cursul total al bolii depășește 2 săptămâni.

(七)出院患者的健康管理 (VII) Managementul sănătății pacienților externati

 1. Pentru pacienții externati, este necesară o monitorizare atentă. Urmărirea este recomandată de la 2 săptămâni și 4 săptămâni de la externarea la clinica de urmărire desemnată.

 2. Când pacientul este externat din spital, trebuie specificate locul de reședință și adresa din oraș.

 3. Pacienții trebuie să se odihnească acasă timp de 2 săptămâni după ieșirea din spital, să evite activitățile în locuri publice și trebuie să poarte măști la ieșire.

 4. Conform adresei pacientului (inclusiv hotel sau hotel), comitetul raional de sănătate și sănătate va organiza instituția medicală corespunzătoare pentru a face o treabă bună în managementul sănătății. Profesioniștii vor vizita temperatura pacientului de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, vor întreba starea de sănătate și vor efectua educație medicală aferentă.

 5. Dacă apar febră și / sau simptome respiratorii, instituția medicală corespunzătoare trebuie să raporteze Comisiei raionale de sănătate și sănătate și centrelor raionale pentru controlul și prevenirea bolilor și să ajute la trimiterea acestora la instituția medicală desemnată din zonă pentru tratament.

 6. După primirea raportului, Comitetul raional de sănătate și sănătate și Centrele raionale pentru controlul și prevenirea bolilor raportează la departamentul superior în timp util.

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 Conflict de interese: toți autorii declară niciun conflict de interese参考文献 略 Strategie referințe