Fibromatoza agresivă (FA), cunoscută și sub numele de tumoare desmoidă, este o proliferare fibroblastică monoclonală într-o matrice de colagen care apare în structurile musculoaponevrotice. Deși considerate ca fiind benigne, sunt invazive la nivel local și tendința lor de recidivă după o intervenție chirurgicală conservatoare este bine documentată. Adăugarea de radioterapie adjuvantă postoperatorie produce rate de control local mai ridicate, deși ratele de recurență sunt încă ridicate la pacienții cu marje pozitive. Activitatea antineoplazică a vitaminei D a fost demonstrată atât în modele in vitro, cât și in vivo ale mai multor tipuri de cancer. Mecanismele propuse pentru activitatea antineoplazică includ inhibarea proliferării asociată cu oprirea ciclului celular, inducerea apoptozei și reducerea invazivității și angiogenezei. De asemenea, s-a demonstrat că vitamina D are un impact negativ asupra homeostaziei colagenului prin inhibarea formării și creșterea degradării acestuia. Deoarece vitamina D are activitate antineoplazică și efect negativ asupra sintezei și depunerii de colagen, se propune ca 1,25-dihidroxi vitamina D3 să fie o opțiune terapeutică potrivită pentru managementul tumorilor desmoide.
Insuficiența de vitamina D în fibroza chistică este frecventă. Vitamina D3 este în prezent preferată față de D2. Ne-am propus să studiem eficacitatea vitaminei D2 și D3 la creșterea concentrațiilor serice de 25-hidroxivitamina D (s25OHD) și efectul acestora asupra sănătății respiratorii în fibroza chistică.
Subiecte/Metode:
Saisprezece pacienti cu CF au fost randomizati pentru a primi vitamina D2 sau D3 sau pentru a servi drept martori. Doza inițială de 5000 UI (<16 ani) sau 7143 UI/zi ( ⩾ 16 ani) a fost ajustată în continuare individual. Trei luni de intervenție au fost urmate de două de eliminare (ClinicalTrials.gov NCT01321905).
Rezultate:
Pentru a crește s25OHD, doza medie zilnică de vitamina D2 și D3 a trebuit să crească până la 15650 și, respectiv, 8184 UI. Grupul combinat de pacienți tratați cu vitamina D2 și D3 a scăzut IL-8 plasmatic ( P <0,05). Pacienții au furnizat vitamina D3 și a îmbunătățit FVC la sfârșitul studiului ( P <0,05). Modificarea s25OHD a fost corelată pozitiv cu modificările scorului respirator al calității vieții la adulți la sfârșitul suplimentării ( P = 0,006, r = 0,90) și cu modificări ale VEMS ( P = 0,042, r = 0,62) și FVC ( P = 0,036, r = 0,63) la o lună de washout./pauza.
Concluzii:
Suplimentarea cu vitamina D poate contribui la reducerea inflamației și la îmbunătățirea funcției pulmonare în fibroza chistica CF.
În fibroza chistică (FC), cauza majoră a morbidității și mortalității este boala pulmonară progresivă determinată de infecțiile acute recurente ale căilor respiratorii și colonizarea pulmonară bacteriană cronică. 1 Insuficiența de vitamina D este frecventă în FC în ciuda suplimentării cu vitamina D. 2 , 3 Pe lângă importanța sa pentru sănătatea oaselor, vitamina D acționează ca un agent modulator imun puternic cu efecte complexe. 4 , 5 În FC, concentrațiile de vitamina D au fost asociate cu funcția pulmonară 2 , 6 cu numărul anual de exacerbări pulmonare 7 și cu nivelurile serice totale de IgG. 2
Recomandările actuale pentru suplimentarea cu vitamina D în CF au fost concepute cu accent pe sănătatea oaselor. Datorită eficienței sale mai mari la creșterea 25-hidroxivitamina D (s25OHD) în ser, vitamina D3 (D3) este în prezent preferată față de vitamina D2 (D2). Cele mai multe dintre recomandări se bazează pe consens din cauza lipsei de cunoștințe privind raportul beneficiu-siguranță. 8 , 9
În prezentul studiu pilot, scopul principal a fost de a stabili o strategie eficientă de dozare o dată pe zi și de a investiga eficacitatea D2 și D3 la concentrații crescânde de s25OHD. Scopul secundar a fost de a explora efectul intervențiilor asupra concentrațiilor de citokine și sănătății respiratorii.
Subiecte și metode
Design de probă
Studiul a fost aprobat de Consiliul regional de evaluare etică din Stockholm, Suedia (2009/1723-31/1). Pacienții au fost înrolați între 9 aprilie 2010 și 16 mai 2011. Studiul a fost efectuat în conformitate cu Declarația de la Helsinki din 1975, revizuită în 1983. Șaisprezece pacienți cu FC au fost randomizați pentru a primi fie D2, fie D3 sau pentru a deveni un control ( Figura suplimentară E1 ). Pacienții randomizați în brațele de intervenție au primit o doză inițială de 35 000 UI (dacă <16 ani) sau 50 000 UI (dacă ⩾16 ani) D2 sau D3 pe săptămână. Doza săptămânală a fost administrată ca șapte doze o dată pe zi. Grupul de control nu a primit nicio vitamina D suplimentară. Toți pacienții studiului și-au continuat suplimentele obișnuite cu vitamine neschimbate. Studiul a fost deschis și a constat în 3 luni de suplimentare urmate de 2 luni de eliminare. Treisprezece pacienți au finalizat studiul și au fost analizați. Rezultatul primar al studiului a fost s25OHD total (tot-s25OHD) la vizita de 3 luni. Scopul suplimentării a fost de a ajunge la tot-s25OHD>100 nmol/l (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01321905). Mai multe informații sunt disponibile în Informații suplimentare online .
Rezultate
Nu au existat diferențe semnificative în caracteristicile inițiale între brațele de studiu ( Tabelul suplimentar E1 ). Un pacient din fiecare braț de studiu a părăsit studiul la scurt timp după finalizarea vizitei inițiale. Cei 13 pacienți care au finalizat studiul au fost incluși în analize ( Tabelul suplimentar E2 ). Pentru unele analize, pacienții randomizați pentru a primi D2 sau D3 au fost grupați într-un singur grup ( Tabelul suplimentar E3 ). Aderența la tratamentul cu vitamina D a fost în general foarte bună (scor median 7/7; cel mai mic scor 5/7).
Nu au existat diferențe în nivelurile tot-s25OHD sau s25OHD liber (free-s25OHD) între grupuri la momentul inițial. Grupul de control nu și-a schimbat nici tot-s25OHD, nici free-s25OHD pe tot parcursul studiului. La sfârșitul suplimentării, doza totală medie (sd) ingerată D2 și D3 a fost de 771,173 (296,870) și, respectiv, 598,066 (132,126) UI. În acest moment, grupul D3 a avut tot-s25OHD mai mare decât au avut martorii ( P = 0,019), ceea ce nu a fost cazul grupului D2 ( Tabelul 1 , Figura 1a ).). În conformitate cu aceasta, toți pacienții din ambele brațe de intervenție au avut tot-s25OHD> 75 nmol/l la sfârșitul suplimentării. Niciunul dintre pacienții alocați grupului D2 nu a atins obiectivul de 100 nmol/l, în timp ce doi din cinci pacienți din grupul D3 au atins acest obiectiv. Calculul de putere post-hoc a arătat că sunt necesari cinci pacienți pentru a găsi o diferență de 25 de unități în tot-s25OHD (sfârșitul intervenției în comparație cu valoarea inițială) în 70% din cazuri. În grupul combinat al tuturor pacienților care au primit vitamina D, s25OHD gratuit a scăzut în timpul pauza și a fost semnificativ mai mic decât cel la momentul inițial ( Figura 1b ). Tot-s25OHD la sfârșitul suplimentării s-a corelat strâns cu doza totală de vitamina D ( Figura 1c ).Tabelul 1 Concentrația Tot-s25OHD, FVC și FEF25% la pacienții care finalizează studiul
Pacienții randomizați pentru a primi D2 sau D3 au prezentat niveluri scăzute de IL-8 în plasmă la sfârșitul suplimentării. Mai mult, IL-8 a rămas scăzut atât la 1 lună, cât și la 2 luni de pauza, în comparație cu valoarea inițială ( Figura 1d ). La sfârșitul studiului, modificarea IL-1β față de valoarea inițială a fost corelată negativ cu modificarea liber-s25OHD ( Figura 1e ). La sfârșitul suplimentării, modificarea față de valoarea inițială a s25OHD liber a fost invers corelată cu modificările numărului de neutrofile ( Figura 1f ). La 1 lună de pauza, modificarea numărului de neutrofile a continuat să fie invers corelată cu modificarea tot- și free-s25OHD. În special, modificările numărului de neutrofile au urmat mai îndeaproape schimbările în s25OHD liber decât modificările în tot-s25OHD (Figurile suplimentare E2–E3 ).
La momentul inițial, tot-s25OHD s-a corelat pozitiv cu scorul respirator al calității vieții (QoL) pentru adulți ( Figura suplimentară E4 ). Mai mult, modificarea de la valoarea inițială a s25OHD liber la sfârșitul suplimentării s-a corelat pozitiv cu modificarea scorului QoL-respirator la adulți ( Figura 1g ). La momentul inițial, tot-s25OHD s-a corelat pozitiv cu volumul expirator forțat în 1 s (FEV1), FEV1 exprimat ca procent FVC (FEV%) și fluxul expirator forțat la 75% din FVC (FEF75%) ( Figurile suplimentare E5-E7 ). Pacienții alocați pentru a servi drept martori au avut tendința de a-și scădea fluxul expirator forțat la 25% din FVC (FEF25%) la vizitele de 2 și 5 luni, comparativ cu valoarea inițială ( Tabelul 1 ).). Pacienții alocați brațului D3 și-au îmbunătățit capacitatea vitală forțată (FVC) la ultima vizită de studiu în comparație cu valoarea inițială, în timp ce cei care au primit D2 nu și-au schimbat funcția pulmonară pe tot parcursul studiului ( Tabelul 1 ). La 1 lună de pauza, modificarea tot-s25OHD față de valoarea inițială a fost corelată pozitiv cu modificările FEV1 și FVC ( Figurile 1h–i ).
rezumat
Acest studiu pilot sugerează că sunt necesare doze mari pentru a îmbunătăți starea vitaminei D la pacienții cu CF. Suplimentarea cu vitamina D poate afecta pozitiv sistemul imunitar la pacienții cu FC, ceea ce ar putea duce în cele din urmă la o mai bună funcție respiratorie. Rezultatele sugerează, de asemenea, posibilitatea ca free-s25OHD să fie o corelație mai bună a impactului clinic al tratamentului cu vitamina D, în comparație cu tot-s25OHD utilizat în prezent. Sunt necesare studii mai mari pe termen lung controlate cu placebo pentru a testa noile ipoteze generate de acest studiu pilot.
Bush A, Bilton D, Hodson M (eds). Fibroza chistică a lui Hodson și Geddes , ediția a 4-a. CRC Press: Londra, Marea Britanie, 2015.CarteGoogle Academic
Pincikova T, Nilsson K, Moen IE, Karpati F, Fluge G, Hollsing A et al . Relația inversă între vitamina D și imunoglobulina G totală seric în studiul nutrițional al fibrozei chistice scandinave. Eur J Clin Nutr 2011; 65 : 102–109.CASArticolGoogle Academic
Norton L, Pagina S, Sheehan M, Mazurak V, Brunet-Wood K, Larsen B . Prevalența statusului inadecvat al vitaminei D și a factorilor asociați la copiii cu fibroză chistică. Nutr Clin Pract 2015; 30 : 111–116.ArticolGoogle Academic
Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, van Etten E, Verstuyf A, Luderer HF et al . Vitamina D și sănătatea umană: lecții de la șoarecii nuli ai receptorului de vitamina D. Endocr Rev 2008; 29 : 726–776.CASArticolGoogle Academic
Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F, Malaguarnera L. Vitamina D3: un imuno-modulator util. Imunologie 2011; 134 : 123–139.CASArticolGoogle Academic
Sexauer WP, Hadeh A, Ohman-Strickland PA, Zanni RL, Varlotta L, Holsclaw D și colab . Deficitul de vitamina D este asociat cu disfuncția pulmonară în fibroza chistică. J Cyst Fibros 2015; 14 : 497–506.CASArticolGoogle Academic
Vanstone MB, Egan ME, Zhang JH, Carpenter TO . Asocierea dintre nivelul seric de 25-hidroxivitamina D și exacerbările pulmonare în fibroza chistică. Pediatr Pulmonol 2015; 50 : 441–446.ArticolGoogle Academic
Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS et al . Ghidurile europene de mineralizare osoasă a fibrozei chistice. J Cyst Fibros 2011; 10 : S16–S23.ArticolGoogle Academic
Tangpricha V, Kelly A, Stephenson A, Maguiness K, Enders J, Robinson KA și colab . O actualizare privind screening-ul, diagnosticul, managementul și tratamentul deficienței de vitamina D la persoanele cu fibroză chistică: recomandări bazate pe dovezi de la Fundația pentru fibroză chistică. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 : 1082–1093.CASArticolGoogle Academic
Acest studiu a fost susținut de Institutul Karolinska, Consiliul Județean Stockholm, Stiftelsen Samariten, Erica Lederhausens Minnesstiftelse, Asociația Suedeză de Fibroză Chistică, Stiftelsen Frimurare Barnhuset i Stockholm, Consiliul Suedez de Cercetare, Fundația pentru Inimă și Plămân și Societatea Suedeză pentru Cancer. DPP este beneficiarul unei burse postdoctorale de la Institutul Canadien de Cercetare în Sănătate. Studiul a fost înregistrat pe ClinicalTrials.gov ca NCT01321905.
Contribuții ale autorului
TP și LH au conceput studiul și au conturat ipotezele. TP a colectat datele, le-a analizat și interpretat, cu contribuția LH, DPP, MFT și JS. TP a scris articolul, cu contribuții din partea LH, JS, DPP și MFT; TP și LH au avut responsabilitatea principală pentru conținutul final. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Informatia autorului
Note de autor
T PincikovaAdresă actuală: 4Adresă actuală: Cercetare în domeniul respirației, alergiilor și somnului, Universitatea din Uppsala, Uppsala, Suedia.,
Autori și afilieri
Centrul CF din Stockholm, Spitalul Universitar Karolinska Huddinge, Stockholm, SuediaT Pincikova & L Hjelte
Divizia de Pediatrie, Departamentul de Știință Clinică, Intervenție și Tehnologie, Institutul Karolinska, Stockholm, SuediaT Pincikova & L Hjelte
Departamentul de Medicină, Centrul de Medicină Infecțioasă, Institutul Karolinska, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, SuediaT Pincikova, D Paquin-Proulx, JK Sandberg și M Flodström-Tullberg
Context Multe cercetări arată că nivelurile sanguine de calcidiol (25(OH)D3) se corelează puternic cu severitatea infecției cu SARS-CoV-2. Există o discuție deschisă cu privire la dacă D3 scăzut este cauzat de infecție sau dacă deficiența afectează negativ apărarea imunitară. Scopul acestui studiu a fost de a colecta dovezi suplimentare pe acest subiect.
Metode Căutarea sistematică a literaturii a fost efectuată pentru a identifica cohorta retrospectivă, precum și studii clinice privind ratele mortalității COVID-19 față de nivelurile sanguine D3. Ratele de mortalitate din studiile clinice au fost corectate pentru vârstă, sex și diabet. Datele au fost analizate folosind corelația și regresia liniară.
Rezultate Au fost identificate un studiu populațional și șapte studii clinice, care au raportat nivelurile sanguine D3 înainte de infecție sau în ziua internării în spital. Ele au arătat în mod independent o corelație Pearson negativă a nivelurilor D3 și a riscului de mortalitate (r(17)=-.4154, p=.0770/r(13)=-.4886, p=.0646). Pentru datele combinate, nivelurile mediane (IQR) D3 au fost de 23,2 ng/ml (17,4 – 26,8) și a fost observată o corelație Pearson semnificativă (r(32)=-.3989, p=.0194). Regresia a sugerat un punct teoretic de mortalitate zero la aproximativ 50 ng/ml D3.
ConcluziiCele două seturi de date oferă dovezi puternice că D3 scăzut este mai degrabă un predictor decât un efect secundar al infecției. În ciuda vaccinărilor în desfășurare, recomandăm creșterea nivelului seric de 25(OH)D la peste 50 ng/ml pentru a preveni sau atenua noile focare datorate mutațiilor de evadare sau scăderii activității anticorpilor.
Înregistrare de probă Nu se aplică.
Declarație de interes concurent
Autorii nu au declarat niciun interes concurent.
Declarație de finanțare
Nu se aplică.
Declarații de autor
Confirm că toate orientările etice relevante au fost respectate și au fost obținute toate aprobările necesare IRB și/sau comitetului de etică.
da
Detaliile IRB/organismului de supraveghere care a acordat aprobarea sau scutirea pentru cercetarea descrisă sunt prezentate mai jos:
Nu se aplică.
A fost obținut tot consimțământul necesar pacientului/participantului și au fost arhivate formularele instituționale corespunzătoare.
da
Înțeleg că toate studiile clinice și orice alte studii intervenționale prospective trebuie să fie înregistrate într-un registru aprobat de ICMJE, cum ar fi ClinicalTrials.gov. Confirm că orice astfel de studiu raportat în manuscris a fost înregistrat și că este furnizat ID-ul de înregistrare a studiului (notă: dacă postați un studiu prospectiv înregistrat retroactiv, vă rugăm să furnizați o declarație în câmpul ID-ul studiului, care să explice de ce studiul nu a fost înregistrat în prealabil) .
da
Am urmat toate liniile directoare adecvate de raportare a cercetării și am încărcat listele de verificare relevante pentru raportarea cercetării din Rețeaua EQUATOR și alte materiale pertinente ca fișiere suplimentare, dacă este cazul.
Deoarece s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D sunt localizate în gena PD-L1, suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și, astfel, pentru a modifica timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. A fost efectuată o analiză post-hoc a studiului randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III de la esofag la rect. Nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 au fost măsurate prin ELISA și împărțite în chintile (Q1-Q5). Probele de ser au fost disponibile pentru 396 (95,0%) din studiul inițial. Suplimentarea cu vitamina D a modificat în mod semnificativ ( p = 0,0008) niveluri serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1), în timp ce în mod semnificativ ( p= 0,0001) le-a reglat în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5) și nu le-a reglat în sus sau în jos în chintilele medii (Q2 – Q4). Efectele semnificative ale suplimentării cu vitamina D, comparativ cu placebo asupra decesului (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) și recidiva / deces (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89) au fost observate în cea mai înaltă chintilă (Q5 ) din PD-L1 seric, în timp ce nu s-au observat efecte semnificative în alte chintile ( interacțiunea P = 0,02 pentru deces, interacțiunea P = 0,04 pentru recidivă / deces). Suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ riscul de recidivă / deces la DOAR aproximativ O TREIME in cea mai mare chintilă a PD-L1 seric.
Nutrienți. 2021 iunie; 13 (6): 1987.Publicat online 2021 iunie 9.
Suplimentarea cu vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv și îmbunătățește supraviețuirea în cea mai înaltă cvintilă de PD-L1: O analiză post-hoc a studiului controlat aleatorizat AMATERASU
Ligandul de moarte programat 1 (PD-L1) este exprimat pe o parte a celulelor canceroase pentru a suprima imunitatea anti-cancer prin interacțiunea cu receptorul programat de moarte-1 (PD-1) exprimat pe celulele imune [ 1 ]. Într-adevăr, blocarea acestei interacțiuni prin administrarea de anticorpi monoclonali care vizează fie molecula PD-1, fie PD-L1 îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer, cel puțin parțial [ 2 ]. Mai mult, PD-L1 este exprimat în mod constitutiv la niveluri scăzute pe celulele necanceroase, de exemplu, celule care prezintă antigen, celule endoteliale vasculare și celule insulare pancreatice, care pot induce toleranță imună prin menținerea pauzei celulelor imune autoreactive [ 1 ].
Formele legate de membrană ale PD-L1 sunt, de asemenea, exprimate pe suprafața exosomilor, în timp ce formele solubile ale PD-L1 sunt generate ca variante de îmbinare sau prin scindarea proteolitică a formelor legate la membrană și ambele sunt secretate în spațiul extracelular și fluxul de sânge [ 3 , 4 , 5 ]. Astfel, nivelurile totale de PD-L1 seric măsurate prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) pot reflecta suma atât a formelor exosomale, cât și a celor solubile ale PD-L1. PD-L1 seric a fost considerat funcțional și s-a arătat in vitro că induce apoptoza celulelor T CD4 + și CD8 + derivate fie de la un pacient cu cancer, fie de la o persoană sănătoasă [ 6 , 7]. În plus, noi și colegii noștri am raportat că nivelurile serice de PD-L1 au crescut de până la șapte ori la femeile însărcinate, comparativ cu femeile non-însărcinate cu vârstă, și au demonstrat în continuare in vitro că PD-L1 seric crescut al femeilor gravide a suprimat atât reacții imune autogene, cât și alogene, precum și producția de citokine a celulelor imune [ 8 ]. De fapt, o meta-analiză recentă care include un total de 21 de studii a demonstrat că nivelurile serice crescute de PD-L1 au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă a pacienților cu cancer [ 9 ]. În special, PD-L1 plasmatic postoperator mai mare, dar nu preoperator, în plus față de PD-L1 exosomal, s-a dovedit a fi asociat cu o supraviețuire slabă la pacienții cu cancer gastric [ 10]]. Astfel, nu numai că se bazează pe inhibitori imuni ai punctelor de control, ci și reducerea nivelurilor serice de PD-L1 după operație, este o altă strategie distinctă pentru îmbunătățirea prognosticului pacienților cu cancer. Cu toate acestea, puține strategii sunt adecvate pentru utilizare clinică în acest moment, cu excepția schimbului de plasmă terapeutic [ 11 ].
Vitamina D este un precursor al 1, 25 (OH) D, care este un hormon steroid puternic și s-a raportat că are reguli transcripționale atât pozitive cât și negative ale expresiilor genetice legate de răspunsurile imune înnăscute prin receptorul vitaminei D din celula țintă [ 12 ]. De interes, s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D se află într-o regiune intronică a genei PD-L1 [ 13]]. Cu toate acestea, există puține rapoarte despre interacțiunea dintre PD-L1 seric și vitamina D. Suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și astfel a schimba timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. Noi și colegii noștri am efectuat anterior testul AMATERASU randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III, de la esofag la rect, care au suferit tratament curativ chirurgie [ 14]. Prin efectuarea unei analize post hoc a studiului AMATERASU, scopul acestui studiu a fost astfel de a examina efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice de PD-L1 la 1 an după începerea suplimentelor și asupra supraviețuirii în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. la pacienții cu cancer al tractului digestiv.Mergi la:
2. Materiale și metode
2.1. Proiectare de încercare
Acest studiu a fost o analiză post hoc a studiului AMATERASU (UMIN000001977) efectuat în Japonia, ale cărui detalii au fost raportate anterior [ 14]]. Pe scurt, 417 pacienți cu cancer de tract digestiv de la esofag la rect au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a compara efectele suplimentelor de vitamina D3 (2000 UI / zi) și placebo asupra recăderii și / sau decesului la un raport de alocare de 3: 2 la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) între ianuarie 2010 și februarie 2018. Protocolul de încercare a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara , Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)). Consimțământul scris și informat a fost obținut de la fiecare pacient participant înainte de operație.
2.2. Participanți
Detalii despre criteriile de includere și excludere au fost descrise în raportul original [ 14 ]. Pe scurt, studiul a inclus pacienți care nu luau suplimente de vitamina D cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III (esofagian, gastric, intestinal subțire și colorectal) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale curative cu rezecție completă a tumorii. Rezultatul recăderii sau decesului a fost confirmat prin urmărirea ambulatorie regulată. Timpul scurs până la recidivă sau deces a fost calculat din momentul randomizării (adică, timpul de la începerea suplimentelor de studiu).
2.3. Măsurarea nivelurilor serice PD-L1
Probele de ser pentru măsurătorile PD-L1 au fost colectate după intervenția chirurgicală (23 zile, interval interquartil (IQR): 13–43,5 zile) și chiar înainte de începerea suplimentării cu vitamina D / placebo. Nivelul seric al PD-L1 a fost, de asemenea, măsurat la 1 an după începerea suplimentelor cu vitamina D / placebo. Probele de ser au fost depozitate la -80 ° C înainte de utilizare. Nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate de un membru al echipei de cercetare, care era orb la grupurile randomizate și la informațiile clinice, inclusiv rezultatele, care au fost stabilite înainte de analize statistice, folosind kituri ELISA de la Abcam (# ab214565) (Cambridge, MA, SUA ), conform protocoalelor producătorului. Limita inferioară de detecție pentru PD-L1 serică a kitului ELISA a fost de 3,9 pg / mL, iar limita superioară de detecție a fost de 1300 pg / mL.
2.4. Evaluarea altor Covariate
Detaliile analizei subtipurilor histopatologice [ 15 ], analiza proteinei p53, a receptorului de vitamina D (VDR), Ki-67 prin imunohistochimie [ 16 ] și a nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D) biodisponibilă [ 17] au fost descrise în rapoartele anterioare. Subtipurile histopatologice nu s-au exclus reciproc, deoarece ar putea exista mai multe subtipuri; p53-pozitiv a fost definit ca un procent nuclear pozitiv în epiteliul tumorii mai mare de 10%. VDR a fost definit ca un scor folosind un sistem de scor semiquantitativ, iar Ki-67 a fost definit ca procentul pozitiv de colorare nucleară în epiteliul tumorii. Biodisponibil 25 (OH) D a fost calculat utilizând concentrații serice de 25 (OH) D, proteine de legare a vitaminei D, albumină și polimorfisme mono-nucleotidice ale proteinei de legare a vitaminei D.
2.5. Analize statistice
Toți pacienții care au fost randomizați și pentru care au fost disponibile probe reziduale de ser au fost incluși în această analiză. Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica punctele tari ale asocierilor dintre două variabile continue: RHO ≥ 0,4, puternic; 0,4> RHO ≥ 0,2, moderat; și RHO <0,2, slab. Variabilele continue non-parametrice și variabilele dihotomice au fost comparate între grupuri prin testul Mann-Whitney și respectiv testul chi pătrat. Modificările nivelurilor serice de PD-L1 de la momentul inițial la 1 an mai târziu, fie în grupul cu vitamina D, fie în grupul placebo, au fost analizate folosind testul Wilcoxon cu rang semnat.
Rezultatele legate de recidivă și deces au fost evaluate în funcție de grupul de randomizare, dacă au fost sau nu luate suplimente. Efectele vitaminei D și ale placebo asupra riscurilor rezultatelor, adică decesul total și recăderea / decesul, au fost estimate utilizând curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen. A fost utilizat un model de pericole proporționale Cox pentru a determina raporturile de pericol (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC) pentru rezultate. Pentru a evalua efectele suplimentării cu vitamina D asupra recăderii, au fost aplicate funcții de incidență cumulativă, luând în considerare decesele pacienților din alte cauze decât recăderea cancerului ca un risc concurent; regresia riscului concurent a fost efectuată utilizând rapoarte de risc de subdistribuire (SHR) și 95% IC [ 18]]. Când IC 95% nu a inclus 1, HR și SHR au fost considerate semnificative. Pentru a clarifica dacă suplimentarea cu vitamina D diferă semnificativ între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Q1-Q5), p pentru interacțiune a fost analizată pe baza unui model de regresie Cox care include trei variabile (grupul cu vitamina D, cea mai mare quintilă a PD seric -L1 (Q5), și atât grupul de vitamina D, cât și cea mai înaltă chintilă (Q5) din PD-L1 seric) prin teste de interacțiune bidirecțională, comparând subgrupul celui mai mare quintilă din PD-L1 seric și celelalte. Valorile p pentru interacțiunea cu p- 0,05 pe două fețe au fost considerate semnificative. Toate datele au fost analizate folosind Stata 14.0 (StataCorp LP; College Station, TX, SUA).Mergi la:
3. Rezultate
3.1. Populația de studiu
Dintre cei 417 pacienți cu cancer de tract digestiv cărora li s-a atribuit aleatoriu să primească suplimente de vitamina D ( n = 251, 60%) sau placebo ( n = 166, 40%), rezultatele ELISA pentru PD-L1 seric au fost disponibile pentru 396 (95,0% ) din participanții inițiali la studiul AMATERASU (244 (97,2%) din grupul cu vitamina D și 152 (91,6%) din grupul placebo) deoarece nu au fost prelevați de la pacienți sau epuizați pentru alte studii (figura 1). Cu toate acestea, la 1 an după începerea suplimentelor, numărul probelor serice disponibile de PD-L1 a fost redus în continuare la 319 (80,6%) (198 (81,1%) din grupul cu vitamina D și 121 (79,6%) din grupul placebo), datorat la moarte, transfer la alte spitale, eșantionarea nu a fost prelevată de la pacienți sau eșantioane utilizate pentru alte studii. Urmărirea mediană a acestor 396 de pacienți a fost de 3,5 ani (interval interquartilal (IQR): 2,4-5,4 ani).
Diagrama pacientului prin prezenta analiză post hoc.
3.2. Caracteristicile pacienților stratificate de grupul cu vitamina D și grupul placebo
Caracteristicile pacienților după grupul cu vitamina D și grupul placebo sunt prezentate în tabelul 1. Raportul 3: 2 al atribuirii grupurilor de vitamina D și placebo a fost în general menținut pentru toate variabilele. Dintre cei 396 de participanți, 33% erau femei. Vârsta mediană (IQR) a fost de 66 (60-74) ani, iar indicele de masă corporală mediană a fost de 21,9 (19,8-23,8) kg / m 2 . Procentele de locuri de cancer au fost după cum urmează: esofagian, 9%; gastric, 42%; intestin subțire, 1%; iar colorectal, 48%. Stadiile bolii au fost I, II și III la 44%, 26% și, respectiv, 30% dintre pacienți.
tabelul 1
Caracteristicile pacienților stratificate prin vitamina D vs. placebo.
n = 396
Vitamina D n = 244
Placebo n = 152
25 (OH) D, ng / ml
n = 241
n = 152
median
21
21
IQR a (25-75%)
(17-27)
(14,5-26)
25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentare
n = 208
n = 132
median
41
21
IQR a (25-75%)
(33–55)
(15-27)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml
n = 214
n = 136
median
1.8
1.6
IQR a (25-75%)
(1.2-2.8)
(1.1-2.3)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentare
a IQR = Interquartile range. b Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu s-au exclus reciproc.
3.3. Nivelurile serice PD-L1 înainte și după pornirea suplimentelor
Nivelurile serice de PD-L1 au fost evaluate la 396 de pacienți (Figura 2A). Nivelul median (IQR) a fost de 55,5 (44,2-70,2) pg / ml, cu distribuția înclinată spre dreapta. Asocieri puternice între nivelurile serice de PD-L1 înainte și după începerea suplimentelor au fost observate în eșantionul total (Figura 2B), în grupul cu vitamina D (Figura 2C) și în grupul placebo (Figura 2D).
Histograma nivelurilor serice de PD-L1 ( A ). Grafic de împrăștiere între nivelurile pre-serice PD-L1 și post-serice PD-L1 la toți pacienții ( B ), în grupul cu vitamina D ( C ) și în grupul placebo ( D ). Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica puterea asocierii. Ecuația a fost calculată prin analiza de regresie liniară.
3.4. Caracteristicile pacienților stratificate de cvintilele nivelurilor serice PD-L1
Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 sunt prezentate în tabel 2. Nu au existat diferențe între nivelurile serice de 25 (OH) D sau nivelurile biodisponibile de 25 (OH) D înainte de intervenția vitaminei D între subgrupuri. Mai mult, distribuția sexului, indicele de masă corporală, istoricul altor tipuri de cancer, afecțiunile comorbide (cu excepția faptului că antecedentele de boală coronariană au fost mai frecvente în Q5 decât în alte chintile), locul cancerului, stadiul, patologia, expresia p53, VDR expresia și chimioterapia adjuvantă nu au fost, de asemenea, diferite. A existat doar o diferență pentru vârstă, care a fost semnificativ mai mare în chintilele superioare.
tabela 2
Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1.
Total n = 396
Q1 n = 79
Q2 n = 80
Q3 n = 79
Q4 n = 79
Q5 n = 79
Mediană (IQR b ), pg / ml
55,5 (44,2-70,2)
34,4 (26,1–38,7)
45,7 (44,2–49,1)
55,5 (53,4-58,7)
67,3 (64,7-70,2)
86,8 (78,8-103,6)
Intervenţie
Vitamina D, n (%)
244 (62)
54 (68)
41 (51)
44 (56)
48 (61)
57 (72)
Placebo, n (%)
152 (38)
25 (32)
39 (49)
35 (44)
31 (39)
22 (28)
25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate
21 (16-27)
22 (17-28)
20 (17-27)
20 (14-25)
22 (17-28)
20 (14-26)
Suplimentarea cu vitamina D
21 (17-27)
23 (18-28)
22 (18-28)
19 (15-25)
23 (19-30)
20 (14-26)
Suplimentarea placebo
21 (15-26)
21 (16-25)
20 (15-27)
22 (13-26)
21 (14-28)
19 (15-26)
25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate
33 (21–47)
32 (20–47)
32 (19–42)
32 (21–41)
31 (22–47)
37 (21-55)
Suplimentarea cu vitamina D.
41 (33-55)
40 (30-54)
40 (35-54)
40 (33-54)
35 (45-58)
44 (35-60)
Suplimentarea placebo
21 (15-27)
23 (17-30)
19 (13-28)
22 (16-29)
22 (18-25)
16 (11-23)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate
1,71 (1,18-2,59)
1,73 (1,33-2,73)
1,79 (1,28-2,62)
1,75 (1,04-2,31)
1,94 (1,26-2,87)
1,45 (1,00-2,16)
Suplimentarea cu vitamina D
1,80 (1,23-2,79)
1,97 (1,17-3,06)
1,95 (1,54-2,74)
1,70 (1,14-2,22)
2,17 (1,57-3,12)
1,52 (1,02-2,48)
Suplimentarea placebo
1,63 (1,08-2,28)
1,68 (1,53-2,02)
1,71 (1,25-2,42)
1,90 (0,97-2,62)
1,47 (0,97-2,40)
1,26 (0,97-1,65)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
a Procentajele nu pot ajunge la 100% din cauza rotunjirii. b IQR = gama interquartilă. c Nu se măsoară la unii pacienți. d Nu se măsoară la unii pacienți. Calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri la pătrat. e Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu au fost reciproc exclud reciproc.
3.5. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice PD-L1
Efectele suplimentării cu vitamina D, precum și cu placebo, asupra nivelurilor serice de PD-L1 au fost comparate între suplimentarea pre (= după operație și chiar înainte de începerea suplimentului) și post (= 1 an după începerea suplimentului) în fiecare chintilă a serului Nivelul PD-L1 (Figura 3). În cea mai mică chintilă (Q1), suplimentarea cu vitamina D a crescut semnificativ nivelurile serice de PD-L1 ( p = 0,0008), fără modificări semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, în cea mai înaltă chintilă (Q5), suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ nivelurile serice de PD-L1 serice ( p = 0,0001), în ciuda modificărilor semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, suplimentarea cu vitamina D nu a reglat nivelul de ser PD-L1 în sus sau în jos în chintilele medii (Q2, Q3 și Q4) și în eșantionul total (toate chintilele).
Graficul cutiei de modificări ale nivelurilor serice de PD-L1 în grupul placebo și grupul cu vitamina D comparat ( A ) pentru subgrupul primei chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru subgrupul celei de-a doua chintile PD -Nivele L1 (Quintila 2), ( C ) pentru subgrupul celei de-a treia chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru subgrup din a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1 (Quintila 5), ( F ) Suma 1-a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1. Pre = după operație și chiar înainte de a începe suplimentele; Post = 1 an după începerea suplimentării. Modificările între pre și post au fost evaluate cu testul Wilcoxon cu rang semnat.
3.6. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de deces
În primul rând, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-ului de deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 4). Un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,34; IC 95% 0,12-0,92). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D asupra HR-ului de deces nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1-Q4). A existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,04), chiar și la ajustarea multivariată cu (1) vârstă, (2) sex, (3) indicele de masă corporală, (4) site-uri de cancer, adică esofagian, gastric și intestinal subțire plus cancere colorectale, (5) stadiu, (6) chimioterapie adjuvantă și (7) pozitivitate p53 ( p pentru interacțiune = 0,02).
Curbele cumulative de pericol pentru moarte. Curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen ( A ) pentru deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 2), ( C ) pentru deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintile 5), ( F ) pentru deces în subgrupul sumelor de Quintile 1 până la Quintile 4 nivelurile serice de PD-L1. HR = Raportul de pericol; CI = Interval de încredere.
3.7. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de recidivă sau deces
Apoi, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-urilor de recidivă sau deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 5). În mod similar, un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,37; IC 95% 0,15-0,89). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1 – Q4). Nu a existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,14), dar a devenit semnificativă prin ajustarea cu aceleași șapte variabile ( p pentru interacțiune = 0,04).
Curbele cumulative de pericol pentru recidivă sau deces. Curbele de pericol cumulative Nelson-Aalen ( A ) pentru recidivă sau deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 ( Quintila 2), ( C ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4 ), ( E ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 5), ( F) pentru recidivă sau deces în subgrupul sumei de Quintile 1 la Quintile 4 a nivelurilor serice de PD-L1. HR = Raport de pericol; CI = Interval de încredere.
În cele din urmă, efectele suplimentării cu vitamina D asupra SHR-urilor de recidivă au fost comparate în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. Nu s-au observat efecte semnificative ale vitaminei D, comparativ cu placebo, la toate chintilele (Q1 HR 1,16, 95% CI 0,30-4,40; Q2 HR 0,39, 95% CI 0,13-1,13; Q3 HR 1,24, 95% CI 0,48-3,22; Q4 HR 1,23, IC 95% 0,46-3,29; și Q5 HR 0,45, IC 95% 0,16-1,29).Mergi la:
4. Discutie
În acest studiu clinic, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1). Acest lucru pare a fi în concordanță cu rezultatele cercetărilor experimentale care au arătat că vitamina D exprimă în mod regulat expresia PD-L1 în celulele epiteliale și mieloide [ 13 ]. În schimb, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5). Astfel, vitamina D poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare privind reglarea expresiei PD-L1 prin suplimentarea cu vitamina D.
Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces total, precum și de recidivă sau deces, la o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4, și nu modifica riscul de recidivă. Deoarece nivelurile serice de PD-L1 au crescut într-o manieră dependentă de vârstă în prezentul studiu și un raport anterior [ 19 ], s-a făcut ajustarea multivariată, inclusiv vârsta, și a arătat că acestea au rămas semnificative. În studiul de față, efectele interacțiunii dintre vitamina D și cea mai înaltă chintilă a PD-L1 seric au fost observate pentru rezultatul decesului, mai degrabă decât al recăderii. Inhibitorii punctelor de control imunitari par să îmbunătățească supraviețuirea generală, mai degrabă decât supraviețuirea fără progresie [ 20 , 21 , 22]. Cu toate acestea, modul în care PD-L1 este asociat cu decesul mai degrabă decât cu recidiva pacienților nu a fost încă elucidat. Atât studiile SUNSHINE [ 23 ], cât și AMATERASU [ 14 ] nu au arătat semnificație în rezultatele primare, deși metaanalize recente ale RCT/ ECA au sugerat că suplimentarea cu vitamina D a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer [ 24 , 25 , 26 , 27 ]. S-a emis ipoteza că suplimentarea cu vitamina D reduce în principal riscul de deces total, cel puțin parțial prin îmbunătățirea imunității împotriva cancerului și poate prin menținerea latentei țesuturilor canceroase prin reducerea nivelurilor serice de PD-L1.
Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, PD-L1 exosomal nu a fost măsurat în acest studiu. Cu toate acestea, nu numai PD-L1 exosomal, ci și PD-L1 plasmatic total a fost puternic asociat cu supraviețuirea pacienților cu cancer gastric [ 10 ]. În al doilea rând, nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate numai după operație, dar nu înainte de operație. Cu toate acestea, nivelurile postoperatorii, mai degrabă decât preoperatorii, au fost raportate a fi asociate cu supraviețuirea pacienților cu cancer [ 10]. În al treilea rând, acest studiu a efectuat o analiză exploratorie care nu a fost pre-specificată în protocolul original al studiului AMATERASU și, prin urmare, trebuie interpretată cu prudență. În al patrulea rând, analizele subgrupurilor de chintile pot crește probabilitatea de eroare de tip I datorită comparațiilor multiple. Un ghid recent pentru raportarea statistică recomandă înlocuirea valorilor p cu estimări ale efectelor, cum ar fi HR și 95% IC, atunci când nici protocolul, nici planul de analiză statistică nu au specificat metode utilizate pentru ajustarea multiplicității [ 28 ]. Astfel, valorile p au fost evitate în prezentul studiu, cu excepția calculării pvalori pentru interacțiune și pentru modificări ale nivelurilor serice de PD-L1; în schimb, 95% CI au fost utilizate pentru a determina semnificația. În al cincilea rând, deoarece studiul AMATERASU a fost realizat în Japonia, pacienții erau asiatici, majoritatea cancerelor esofagiene erau carcinoame cu celule scuamoase, incidența cancerului gastric era încă relativ ridicată, iar nivelurile optime de 25 (OH) D și biodisponibil 25 (OH) ) D ar putea fi diferit de cele din alte grupuri de populație. Astfel, rezultatele acestui studiu nu sunt neapărat generalizabile pentru alte populații. În al șaselea rând, populația studiată a inclus pacienți cu un amestec de cancere cu diferențe biologice și clinice.Mergi la:
5. Concluzii
Suplimentarea cu vitamina D, în comparație cu placebo, poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea nivelurile serice de PD-L1 atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces din toate cauzele, precum și de recidivă sau deces, la aproximativ o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4. Sunt necesare studii suplimentare pentru a explora mecanismele funcției bimodale a vitaminei D în secreția serului PD-L1 pentru a dezvolta potențiale oportunități terapeutice prin suplimentarea vitaminei D.Mergi la:
Mulțumiri
Autorii ar dori să le mulțumească lui Masumi Chida și Tomomi Ishikawa pentru realizarea de microarraysuri de țesut și colorare la Departamentul de Patologie, Universitatea Internațională de Sănătate și Spitalul de Bunăstare (Otawara, Japonia); Yasuko Otsuki în calitate de coordonator de cercetare clinică la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Japonia); și Haruka Wada pentru gestionarea datelor și monitorizarea datelor la Divizia de Epidemiologie Moleculară, Școala de Medicină a Universității Jikei (Tokyo, Japonia).Mergi la:
Contribuțiile autorului
Conceptualizare, MU; metodologie, MM și MO; analiza formală, MM și MU; resurse, HO și YS; curarea datelor, TA; scriere – pregătirea inițială a schiței, MM și MU; scris – recenzie și editare, MO, TA, HO și YS; achiziție de finanțare, MU și MM Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:
Finanțarea
Această cercetare a fost finanțată de Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei în cadrul Programului susținut de Japonia pentru Fundația de Cercetare Strategică la Universitățile Private, JSPS KAKENHI Grant Number 20H03537 (către M. Urashima) și Jikei University Research Fond pentru studenți absolvenți (către M. Morita).Mergi la:
Declarația Comitetului de revizuire instituțională
Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)).Mergi la:
Declarație de consimțământ informat
Consimțământul informat a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.Mergi la:
Makoto Morita este angajat de Pfizer Japan Inc., dar această lucrare a fost realizată independent de munca sa pentru acea companie. Autorii nu declară niciun conflict de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.Mergi la:
Note de subsol
Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:
Referințe
1. Boussiotis VA Aspecte moleculare și biochimice ale căii punctului de control PD-1. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 767–778. doi: 10.1056 / NEJMra1514296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Dezvoltarea inhibitorilor PD-1 și PD-L1 ca formă de imunoterapie împotriva cancerului: o revizuire cuprinzătoare a studiilor de înregistrare și a considerațiilor viitoare. J. Imunother. Cancer. 2018; 6 : 8. doi: 10.1186 / s40425-018-0316-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Zhu X., Lang J. PD-1 și PD-L1 solubile: semnificație predictivă și prognostică în cancer. Oncotarget. 2017; 8 : 97671–97682. doi: 10.18632 / oncotarget.18311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Romero Y., Wise R., Zolkiewska A. Prelucrarea proteolitică a PD-L1 de către proteazele ADAM în celulele cancerului de sân. Cancer Immunol. Imunother. 2020; 69 : 43–55. doi: 10.1007 / s00262-019-02437-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Orme JJ, Jazieh KA, Xie T., Harrington S., Liu X., Ball M., Madden B., Charlesworth MC, Azam T., Lucien F., și colab. ADAM10 și ADAM17 scindează PD-L1 pentru a media rezistența inhibitorului PD- (L) 1. OncoImmunology. 2020; 9 : 1744980. doi: 10.1080 / 2162402X.2020.1744980. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Frigola X., Inman BA, Lohse CM, Krco CJ, Cheville JC, Thompson RH, Leibovich B., Blute ML, Dong H., Kwon ED Identificarea unei forme solubile de B7-H1 care păstrează activitatea imunosupresivă și este asociată cu carcinom cu celule renale agresive. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 1915–1923. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Frigola X., Inman BA, Krco CJ, Liu X., Harrington SM, Bulur PA, Dietz AB, Dong H., Kwon ED Solubil B7-H1: Diferențe de producție între celulele dendritice și celulele T. Immunol. Lett. 2012; 142 : 78–82. doi: 10.1016 / j.imlet.2011.11.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Okuyama M., Mezawa H., Kawai T., Urashima M. PD-L1 solubil crescut în serul femeilor însărcinate suprimă reacția imună. Front Immunol. 2019; 10 : 86. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Li X., Zheng Y., Yue F. Valoarea prognostică a ligandului de moarte celulară programată solubil-1 (sPD-L1) în diverse tipuri de cancer: o meta-analiză. Ţintă. Oncol. 2021; 16 : 13–26. doi: 10.1007 / s11523-020-00763-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Li G., Wang G., Chi F., Jia Y., Wang X., Mu Q., Qin K., Zhu X., Pang J., Xu B., și colab. EV PD-L1 plasmatic postoperator mai mare prezice o supraviețuire scăzută la pacienții cu cancer gastric. J. Imunother. Cancer. 2021; 9 : e002218. doi: 10.1136 / jitc-2020-002218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Orme JJ, Enninga EAL, Lucien-Matteoni F., Dale H., Burgstaler E., Harrington SM, Ball MK, Mansfield AS, Park SS, Block MS, și colab. Schimbul de plasmă terapeutic elimină veziculele extracelulare PD-L1 și PD-L1 pozitive circulante. J. Imunother. Cancer. 2020; 8 : e001113. doi: 10.1136 / jitc-2020-001113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Feldman D., Krishnan AV, Swami S., Giovannucci E., Feldman BJ Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat. Pr. Rac. 2014; 14 : 342–357. doi: 10.1038 / nrc3691. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Dimitrov V., Bouttier M., Boukhaled G., Salehi-Tarbar R., Avramescu RG, Memari B., Hasaj B., Lukacs GL, Krawczyk CM, White JH Hormonal vitamin D up-regulates specific tisular PD- Expresia glicoproteinei de suprafață L1 și PD-L2 la om, dar nu la șoareci. J. Biol. Chem. 2017; 292 : 20657–20668. doi: 10.1074 / jbc.M117.793885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Urashima M., Ohdaira H., Akutsu T., Okada S., Yoshida M., Kitajima M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv. JAMA. 2019; 321 : 1361–1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Yonaga H., Okada S., Akutsu T., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Modificarea efectului suplimentării cu vitamina D prin caracteristici histopatologice asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv: analiza post-hoc a AMATERASU randomizat Studiu clinic. Nutriție. 2019; 11 : 2547. doi: 10.3390 / nu11102547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Akutsu T., Okada S., Hirooka S., Ikegami M., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Efectul vitaminei D asupra supraviețuirii fără recidive într-un subgrup de pacienți cu tract digestiv p53 proteic-pozitiv Cancer: O analiză post-hoc a procesului AMATERASU. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2020; 29 : 406–413. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-19-0986. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Urashima M., Okuyama M., Akutsu T., Ohdaira H., Kaji M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv cu niveluri reduse de 25-hidroxivitamină D biodisponibilă: o analiză post-hoc al studiului clinic randomizat AMATERASU. Racii. 2020; 12 : 347. doi: 10.3390 / cancers12020347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Fine JP, Gray RJ Un model de pericole proporționale pentru subdistribuirea unui risc concurent. J. Am. Stat. Conf. Univ. 1999; 94 : 496-509. doi: 10.1080 / 01621459.1999.10474144. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Chen Y., Wang Q., Shi B., Xu P., Hu Z., Bai L., Zhang X. Dezvoltarea unui sandwich ELISA pentru evaluarea PD-L1 solubil (CD274) în seruri umane de diferite vârste ca precum și supernatanti ai liniilor celulare PD-L1 +. Citokine. 2011; 56 : 231–238. doi: 10.1016 / j.cyto.2011.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Hellmann MD, Paz-Ares L., Caro RB, Zurawski B., Kim S.-W., Costa EC, Park K., Alexandru A., Lupinacci L., De la Mora JE, și colab. Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 2020–2031. doi: 10.1056 / NEJMoa1910231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Schmid P., Adams S., Rugo HS, Schneeweiss A., Barrios CH, Iwata H., Diéras V., Hegg R., Im S.-A., Wright GS, și colab. Atezolizumab și Nab-Paclitaxel în cancerul de sân avansat triplu-negativ. N. Engl. J. Med. 2018; 379 : 2108-2121. doi: 10.1056 / NEJMoa1809615. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M., Long GV, Atkinson V., Dalle S., Haydon A., Lichinitser M., Khattak A., Carlino MS, și colab. Pembrolizumab adjuvant versus placebo în melanom în stadiul III rezecat. N. Engl. J. Med. 2018; 378 : 1789–1801. doi: 10.1056 / NEJMoa1802357. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Ng K., Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM, Rubinson DA, Schrag D., Miksad R., Bullock AJ, și colab. Efectul suplimentării cu doză standard față de doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic. JAMA. 2019; 321 : 1370–1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Akutsu T., Kitamura H., Himeiwa S., Kitada S., Akasu T., Urashima M. Vitamina D și supraviețuirea cancerului: suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer? Curr. Oncol. Rep. 2020; 22 : 62. doi: 10.1007 / s11912-020-00929-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Vaughan-Shaw PG, Buijs LF, Blackmur JP, Theodoratou E., Zgaga L., Din FVN, Farrington SM, Dunlop MG. studii randomizate controlate. Fr. J. Rac. 2020; 123 : 1705–1712. doi: 10.1038 / s41416-020-01060-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Keum N., Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 2019; 30 : 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Zhang Y., Fang F., Tang J., Jia L., Feng Y., Xu P., Faramand A. Asocierea între suplimentarea și mortalitatea cu vitamina D: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ. 2019; 366 : l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Harrington D., D’Agostino RB, Gatsonis C., Hogan JW, Hunter DJ, Normand S.-LT, Drazen JM, Hamel MB New Guidelines for Statistical Reporting in the Journal. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 285–286. doi: 10.1056 / NEJMe1906559. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articolele de la Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)
În această meta-analiză, am analizat asocierea dintre nivelurile de vitamina D și riscul și rezultatele carcinomului pulmonar. Doi autori au căutat în mod independent resursele Web of Science, Pubmed, EBSCO și Ovid MEDLINE cu cuvintele cheie „vitamina D, cancer pulmonar, solar și latitudine” și au înscris 22 de studii care îndeplineau criteriile de includere. Raportul de cote sumar (OR) cu intervale de încredere de 95% (IC) au fost calculate utilizând modelul cu efecte aleatorii (sau fixe). Potențialii confundători au fost reglați cu atenție.
Aportul ridicat de vitamina D (sau calciu) și nivelurile serice de 25 (OH) D s-au corelat invers cu riscul de cancer pulmonar [OR = 0,72 (IÎ 95%: 0,61-0,85, p < 0,001) și OR = 0,89 (IÎ 95%: 0,83) –0,97, p <0,05)].
Nivelurile ridicate de 25 (OH) D, de asemenea, au redus mortalitatea prin cancer pulmonar, cu OR combinat a ajuns la 0,39 (IÎ 95%: 0,28-0,54, p < 0,001)]. O tendință pozitivă a fost prezentată în relația dintre serul 25 (OH) D și supraviețuire (OR = 1,01, 95% CI: 0,87-1,18, p = 0,87). Analiza subgrupului a relevat faptul că nefumătorii au avut niveluri mai ridicate de vitamina D, care s-au corelat negativ cu riscul de cancer pulmonar (OR = 0,76, IÎ 95%: 0,65-0,88, p <0,01). Mai mult, expunerea la soare mai mică și latitudinea ridicată asociate cu niveluri mai scăzute de vitamina D. Această meta-analiză arată că aportul ridicat de vitamina D (sau calciu) și nivelurile serice de 25 (OH) D se corelează cu un risc mai scăzut de cancer pulmonar și cu un prognostic mai bun. UVB și latitudinea pot juca un rol vital în apariția și progresia cancerului pulmonar, deși nu s-au obținut dovezi directe.
Jian Liu 1, * , Yongquan Dong 1, * , Chao Lu 2 , Yina Wang 1 , Ling Peng 1 , Mengjie Jiang 3 , Yemin Tang 1 și Qiong Zhao 1
1 Departamentul de Oncologie Toracică, Primul Spital Afiliat, Colegiul de Medicină, Universitatea Zhejiang, Hangzhou, Provincia Zhejiang, 310003, China
2 Departamentul de Gastroenterologie, Primul spital afiliat, Colegiul de Medicină, Universitatea Zhejiang, Hangzhou, Provincia Zhejiang, 310003, China
3 Departamentul de Radioterapie, Primul spital afiliat, Colegiul de Medicină, Universitatea de Medicină Tradițională din Zhejiang, Hangzhou, Provincia Zhejiang, 310006, China
* Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare
Cuvinte cheie: vitamina D, cancer pulmonar, risc, supraviețuire
Primit: 27 martie 2017 Acceptat: 11 iunie 2017 Publicat: 28 iunie 2017
INTRODUCERE
Cancerul pulmonar este o povară majoră a bolii, care reprezintă 1,2 milioane de decese la nivel global în fiecare an [ 1 ]. Deși s-au investit eforturi substanțiale în cercetarea cancerului pulmonar, rezultatele terapeutice sunt slabe. Recent, rolul vitaminei D a fost recunoscut în mai multe tumori, inclusiv în carcinomul pulmonar.
Cele două surse principale de vitamina D sunt sinteza endogenă a pielii reglată de expunerea la soare și aportul alimentar. Vitamina D este hidroxilată în ficat la 25-hidroxivitamină D [25 (OH) D], care este forma circulantă majoră și determinantă a stării vitaminei D [ 2 ]. A doua reacție de hidroxilare are loc în tubulii renali proximali, unde se formează forma activă primară a vitaminei D, 1, 25-dihidroxivitaminei D [1,25 (OH) 2 D] [ 3 , 4 ]. Comparativ cu 1,25 (OH) 2 D, serul 25 (OH) D este un indicator mai bun al stării vitaminei D din cauza timpului său de înjumătățire mai lung.
Vitamina D în participă funcții celulare esențiale , cum ar fi proliferarea celulară, apoptoza, diferențierea, metastazelor, si angiogeneza [ de 5 – 9 ]. Studiile epidemiologice care explorează relația dintre vitamina D și incidența și prognosticul pacienților cu cancer pulmonar au furnizat rezultate contradictorii [ 5 , 10 – 13 ]. Zhang și colab . [ 14 ] și Chen și colab . [ 15] au publicat două metaanalize care au demonstrat o asociere inversă între vitamina D din sânge și riscul de cancer pulmonar. Cu toate acestea, relația dintre aportul de vitamina D (sau calciu) și cancerul pulmonar este neclară. Studii recente au sugerat că iradierea ultravioletă solară este protectoare împotriva cancerului de sân, a cancerului de prostată, a limfomului non-Hodgkin [ 16 – 19 ]. Oamenii care trăiesc la diferite latitudini primesc doze diferite de iradiere ultravioletă care reglează sinteza vitaminei D și influențează riscul și prognosticul cancerului. Prin urmare, scopul acestei meta-analize sistematice a fost de a adăuga cele mai recente publicații pentru a înțelege asocierea dintre diferiți factori care reglementează nivelurile de vitamina D și riscul și supraviețuirea cancerului pulmonar.
REZULTATE
Selectarea studiului
După examinarea inițială a 2122 de rezumate care au fost identificate din bazele de date de cercetare online, 33 au fost luate în considerare pentru includere. După citirea cu atenție a textelor complete, trei studii au fost excluse deoarece erau legate de incidența totală a cancerului sau rata mortalității [ 20 – 22 ]. Alte trei articole au fost excluse deoarece s-au concentrat doar pe receptorii de vitamina D sau pe polimorfismele genetice [ 23 – 25 ]. Patru publicații [ 26 – 29 ] au fost excluse deoarece erau studii repetitive ale altor trei publicații [ 30 – 32 ]. Două studii nu au furnizat OR exact [ 25 , 33], și am obținut date de la unul dintre ei de la autori [ 25 ]. În cele din urmă, 22 de studii au fost selectate pentru această meta-analiză. Diagrama procesului de căutare și selecție a studiului este raportată în Figura 1 .
Figura 1: Diagrama fluxului procesului de selecție a studiului.
Caracteristicile studiului
Principalele caracteristici ale celor 22 de studii incluse sunt enumerate în Tabelul 1. Toate studiile eligibile au fost publicate în perioada 2005-2016 și au inclus 813801 de participanți. Dintre cele 22 de studii, 8 au fost efectuate în Europa, 9 în America de Nord, 4 în Asia și unul în Oceania. Șase din cele 22 de studii au fost studii de caz-control care au inclus pacienți cu cancer pulmonar în diferite stadii și indivizi normali care au fost supuși unor examinări fizice de rutină ca martori. Restul de 16 studii au fost studii de cohortă care au recrutat populația generală în timpul controalelor de sănătate. Probele de ser de post au fost colectate în momentul recrutării. Pacienții au fost clasificați în următoarele 4 categorii pe baza nivelurilor serice de 25 (OH) D: (1) niveluri suficiente, ≥ 20 ng / ml (50 nmol / L); (2) niveluri insuficiente, 10-19,9 ng / ml (25-49,9 nmol / L); (3) niveluri deficitare, 5-9,9 ng / ml (12,5-24,9 nmol / L); (4) niveluri deficiente severe, <5 ng / ml (12,5 nmol / L).Lucrările înscrise au prezentat o calitate moderată până la înaltă.
Tabelul 1: Caracteristicile studiilor selectate
NG: nu este dat; RIA: radio-imunoanaliză; CLIA: imunoanaliză chemiluminiscentă; HPLC: cromatografie lichidă de înaltă performanță; ECLIA: imunoanaliză electroluminiscentă; ELISA: test imunosorbent legat de enzime; LCMS / MS: spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă; SUA: Statele Unite; Marea Britanie: Regatul Unit; C: fumător actual; F: fost fumător; O: Fumător ocazional; y: anul; m: lună.
Nivelurile serice 25 (OH) D și riscul de cancer pulmonar
A existat o scădere a riscului de cancer pulmonar la pacienți atunci când s-au comparat nivelurile cele mai ridicate față de cele mai mici niveluri circulante de 25 (OH) D (OR = 0,93, IC 95%: 0,87-1,00, p < 0,05) și eterogenitatea I 2 = 61,3%, p = 0,008 (Figura suplimentară 1A). Pentru analiza sensibilității, eliminarea studiului de către Skaaby și colab . [ 34 ] heterogenitate redusă fără a afecta semnificativ OR (OR = 0,72, 95% CI: 0,61-0,85, p < 0,001; I 2 = 25,5%, p = 0,2255; Figura 2A ).
Figura 2: Parcele forestiere care analizează ( A ) nivelurile serice de vitamina D și riscul de cancer pulmonar; și ( B ) aportul alimentar de vitamina D și riscul de cancer pulmonar.
Aportul de vitamina D și riscul de cancer pulmonar
Analiza celor 7 studii care au evaluat corelația dintre aportul de vitamina D (sau calciu) și riscul de cancer pulmonar au arătat OR combinat de 0,92 (IC 95%: 0,85-1,00, p < 0,05) și eterogenitate I 2 = 64%, p = 0,01 ( Figura 1B ). Studiul realizat de Zhou și colab . [ 35 ] a fost eliminat prin analiza de sensibilitate și a rezultat într-un OR combinat de 0,89, 95% CI: 0,83-0,97, p < 0,01; I 2 = 0%, p = 0,46 ( Figura 2B ).
Analiza subgrupului bazată pe starea de fumat a demonstrat o asociere negativă a riscului de cancer pulmonar cu nefumătorii (OR = 0,76, IC 95%: 0,65-0,88, p < 0,01; I 2 = 62,1%, p = 0,07; Figura 3A ). Cu toate acestea, nu a existat nicio asociere cu foștii fumători (OR = 0,98, IÎ 95%: 0,69-1,4, p = 0,92; I 2 = 70,9%, p = 0,06) sau fumătorii actuali (OR = 1, IÎ 95%: 0,63– 1,60, p = 0,99; I 2 = 0%, p = 0,85; Figura 3B – 3C ).
Figura 3: Parcele forestiere ale analizei subgrupurilor privind aportul de vitamina D și riscul de cancer pulmonar la nefumători ( A ); ( B ) foști fumători și ( C ) fumători actuali.
Nivelurile serice 25 (OH) D și supraviețuirea cancerului pulmonar
OR-urile ajustate multivariabil (cele mai mari și cele mai mici categorii de 25 (OH) D) de supraviețuire și mortalitate prin cancer pulmonar cu ser 25 (OH) D sunt prezentate în Figura 4A și Figura 4B . OR combinat = 1,01, 95% CI: 0,87-1,18, p = 0,87; I 2 = 19,4%, p = 0,29 pentru supraviețuire și OR = 0,39, 95% CI: 0,28-0,54, p < 0,01; I 2 = 92,5%, p < 0,01 pentru mortalitate. Pacienții cu niveluri ridicate de 25 (OH) D tind să aibă un prognostic mai bun.
Figura 4: Parcele forestiere care analizează ( A ) valorile serice ale vitaminei D și supraviețuirea cancerului pulmonar; și ( B ) valorile serice ale vitaminei D și mortalitatea prin cancer pulmonar.
Biasul publicării și analiza sensibilității
Graficele simetrice ale pâlniei au demonstrat că nu a existat nicio prejudecată de publicare în această meta-analiză (Figura 2 suplimentară). În plus, analiza sensibilității prin eliminarea unui singur studiu la rândul său nu a prezentat niciun impact disproporționat asupra estimărilor cumulate, ceea ce a indicat soliditatea cercetării noastre.
Latitudine, expunere anuală la soare, vitamina D și cancer pulmonar
Unele studii au arătat o corelație pozitivă între incidența cancerului pulmonar și latitudine [ 36 , 37 ]. Lin și colab. a constatat că expunerea UVR a fost asociata cu un risc scazut de cancer pulmonar [H R = 0,86 (0,75, 0,98), p < 0,5] [ 38 ]. Un studiu chinez a arătat o scădere cu 12% a mortalității prin cancer pulmonar pentru fiecare creștere de 10 mW / (nm / m 2 ) a iradianței UVB [ 39]. Datorită surselor de date insuficiente și a eterogenității ridicate a datelor disponibile, nu am reușit să dovedim statistic că latitudinea mai mare și expunerea la soare mai mică au dus la o incidență mai mare și la mortalitatea cancerului pulmonar. Sinteza vitaminei D se bazează parțial pe expunerea la radiațiile ultraviolete solare, care este afectată de durata zilnică a soarelui, a latitudinii și a sezonului [ 40 ]. Am comparat nivelurile de vitamina D cu expunerea anuală la soare și latitudinea orașelor în care au fost efectuate cercetările incluse. Așa cum era de așteptat, am descoperit o relație pozitivă între concentrațiile de vitamina D și expunerea anuală la soare ( r = 0,807, p < 0,001) și o corelație negativă între nivelurile de vitamina D și latitudine ( r = –0,62, p <0,01). Acest rezultat ne-a verificat indirect ipoteza.
DISCUŢIE
În această meta-analiză, am analizat în mod cuprinzător relația dintre nivelurile de vitamina D și cancerul pulmonar. Rezultatele noastre au demonstrat o asociere inversă între nivelurile serice de 25 (OH) D și riscul de cancer pulmonar, care a fost în concordanță cu constatările din două metaanalize anterioare [ 14 ]. Aportul de vitamina D (sau calciu) a fost, de asemenea, legat negativ de riscul de cancer pulmonar. Analiza subgrupurilor a arătat că aportul de vitamina D a redus riscul de cancer pulmonar, în special la nefumători. În plus, o tendință a prezentat că nivelurile serice ridicate de vitamina D au redus mortalitatea prin cancer pulmonar și a îmbunătățit supraviețuirea. În raport cu expunerea anuală la soare și latitudine, nivelurile de vitamina D s-au corelat pozitiv cu gradul de expunere la soare, dar s-au corelat negativ cu latitudinea.
Mai multe mecanisme posibile pot explica efectele protectoare ale vitaminei D împotriva cancerului pulmonar. Unele studii au demonstrat că vitamina D reglează funcția imunologică a celulelor epiteliale pulmonare și inhibă proliferarea celulară și angiogeneza, promovând în același timp diferențierea celulară și apoptoza [ 41 – 44 ]. Poate spori apărarea gazdei prin facilitarea transcrierii genelor peptidelor antimicrobiene catelicidine și traducerea CD14, un co-receptor pentru detectarea lipopolizaharidei bacteriene, ambele fiind vitale pentru imunitatea înnăscută în plămâni [ 41 ]. În liniile celulare tumorale pulmonare umane și modelele de șoareci, 1,25 (OH) 2D inhibă angiogeneza și creșterea celulelor canceroase prin suprimarea răspunsului la factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 43 ]. De asemenea, 1,25 (OH) 2 D inhibă căile de semnalizare care promovează cancerul pulmonar, inclusiv mutații în K-Ras și receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR), dereglarea Wnt / β-cateninei, care determină metastaza și proliferarea [ 5 , 45 , 46 ]. În plus, 1,25 (OH) 2 D reglează în sus secreția de E-cadherină și catenină, o glicoproteină care ajută la aderența celulă-celulă, prevenind astfel metastazele [ 47 ]. Mai mult, 1,25 (OH) 2D reprimă expresia ciclooxigenazei-2 și inhibă sinteza prostaglandinelor, care poate stimula proliferarea celulelor tumorale și angiogeneza [ 48 ]. În cele din urmă, atât cancerul pulmonar, cât și boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) implică deteriorarea ADN-ului, tranziția epitelială-mezenchimală (EMT) și mecanisme inflamatorii ale căilor respiratorii [ 49 , 50 ]. Skaaby și colab. a găsit o relație inversă între starea vitaminei D și BPOC, sugerând astfel asocierea acesteia cu cancerul pulmonar [ 51 ].
Analizele subgrupurilor au arătat că vitamina D a redus riscul de cancer pulmonar la nefumători, dar nu la foști sau la fumători actuali. Fumătorii au avut un aport mai scăzut de vitamina D [ 52 , 53 ] și niveluri serice de 25 (OH) D [ 54 – 56 ]. În plus, 1,25 (OH) 2 D este degradat de CYP24A1, o substanță chimică care este activată de cancerul benzo [a] pirenic legat de fum [ 57]]. Prin urmare, o concentrație mai mare de vitamina D din ser sau aportul de vitamina D poate să nu aibă un efect biologic pozitiv în rândul fumătorilor actuali. Am găsit o tendință benefică pentru niveluri mai ridicate de vitamina D la foștii fumători decât fumătorii actuali. Acest lucru susține concluziile anterioare conform cărora renunțarea la fumat crește atât aportul de vitamina D, cât și starea serică a vitaminei D mai aproape de nivelurile fumătorilor [ 58 , 59 ]. Este plauzibil ca renunțarea la fumat să restabilească funcțiile metabolice ale vitaminei D.
Interesant, nu a existat nicio asociere între nivelurile de vitamina D din sânge și supraviețuirea cancerului pulmonar în analiza noastră. Există mai multe motive posibile pentru a explica această constatare. În primul rând, concentrațiile de vitamina D din studiul nostru au fost prea mici (valoare medie = 17,7 ng / ml) pentru a observa orice impact semnificativ asupra prognosticului. Din punct de vedere clinic, nivelurile de vitamina D sub 20 ng / ml sunt considerate deficitare [ 60]. Activitatea fizică mai redusă, expunerea insuficientă la soare și latitudinea ridicată legate de aceste studii alese pot determina niveluri scăzute de vitamina D. Probabil există un efect prag pentru vitamina D serică sau efecte diferențiale pentru vitamina D din alimente și suplimente în ceea ce privește prognosticul cancerului pulmonar. În al doilea rând, stadiul bolii a fost mult prea avansat la pacienții selectați pentru nivelurile de vitamina D pentru a influența prognosticul. Un studiu din SUA a colectat probe de ser de la 447 pacienți cu stadiu incipient de cancer pulmonar cu celule mici, la scurt timp după diagnostic și a constatat o circulație mai mare de 25 (OH) D corelată cu supraviețuirea mai lungă, în special în rândul pacienților cu stadiu incipient IB-IIB (AHR, 0,45; IC 95% , 0,24-0,82; p = 0,002) [ 61]. Putem presupune că celulele maligne au scăzut expresia receptorului vitaminei D sau au transformat 25 (OH) D în 1,25 (OH) 2 D pentru a scăpa de acțiunile antiproliferative ale vitaminei D și acest lucru poate fi mai răspândit în cazurile de cancer în stadiu avansat decât etapele anterioare [ 62 ]. În al treilea rând, diferitele tipuri histologice de cancer pulmonar din studiile selectate pot răspunde diferit la vitamina D. Vitamina D a suprimat creșterea unei linii celulare de carcinom cu celule scuamoase pulmonare (SCC), dar nu o linie celulară de adenocarcinom cu niveluri mai ridicate de mRNA ale receptorilor de vitamina D linia celulară SCC în comparație cu linia celulară de adenocarcinom [ 63 ]. În cele din urmă, vitamina D nu poate influența prognosticul la pacienții cu cancer pulmonar avansat.
În concordanță cu constatările anterioare [ 64 – 66 ], am observat că expunerea slabă la soare sau latitudinea ridicată au dus la scăderea nivelului seric de vitamina D. Variabilitatea dependentă de latitudine în unghiul zenit solar și coloanele de ozon mai mari, departe de ecuator, pot contribui la această variație a iradierii UVB, influențând astfel variația producției de vitamina D [ 66 ]. Mai postulăm că latitudinea, radiația solară și cancerul pulmonar pot fi legate prin rolul metabolic al vitaminei D sau alte mecanisme necunoscute. Sunt necesare mai multe studii pentru a confirma aceste aspecte în mod concludent.
Studiul nostru are puține limitări inerente potențiale care ar trebui luate în considerare. În primul rând, studiile selectate au evaluat nivelurile circulante de 25 (OH) D cu diferite măsurători, iar timpul (cuantumul timpului, sezonul) de colectare a probei de sânge nu a fost întotdeauna consecvent. În al doilea rând, o meta-analiză a studiilor observaționale nu poate explica pe deplin relația cauzală dintre vitamina D și cancerul pulmonar. Deoarece majoritatea articolelor incluse au fost studii prospective de cohortă și probele de ser au fost colectate în momentul recrutării inițiale, dintr-un punct putem asigura că vitamina D scăzută duce la cancer pulmonar, nu la cauzalitatea inversă. În al treilea rând, Skaaby și colab. a raportat că activitatea fizică ridicată, IMC mai mic, nefumatul, o dietă mai sănătoasă și un aport mai mare de alcool au fost asociate cu niveluri mai ridicate de 25 (OH) D [ 56]]. Studiile originale s-au adaptat deja pentru astfel de covariabile și prejudecățile introduse de acești potențiali factori de confuzie au fost probabil minimizate. În al patrulea rând, quartile pentru categoriile de vitamina D cele mai mari și cele mai scăzute au variat între diferitele studii, ceea ce a reprezentat o prejudecată inerentă în evaluarea cantitativă. În al cincilea rând, chiar dacă am încercat să efectuăm căutarea în literatură cât mai complet posibil, nu am reușit să obținem lucrări nepublicate, iar limba noastră de căutare a fost limitată doar la limba engleză. În ciuda acestor limitări, nu s-a găsit nicio eterogenitate semnificativă, indicând astfel robustețea metaanalizei noastre. De asemenea, analiza graficului pâlniei nu a descoperit nicio prejudecată a publicației, sugerând că studiile utilizate pentru această analiză au fost reprezentative pentru circumstanțele clinice.
În concluzie, meta-analiza noastră sugerează că aportul mai mare de ser 25 (OH) D și vitamina D este legat negativ de incidența cancerului pulmonar. Deoarece expunerea la soare și latitudinile afectează nivelurile de vitamina D, meta-analiza noastră sugerează relația lor cu cancerul pulmonar, deși sunt necesare mai multe investigații cu privire la acest aspect. De asemenea, sunt necesare studii controlate randomizate bine concepute pentru a explora relația mecanicistă specifică dintre vitamina D și prognosticul cancerului pulmonar.
MATERIALE ȘI METODE
Strategia de căutare
Am căutat studii relevante în baze de date bibliografice computerizate, și anume, Pubmed, Web of Science, EBSCO și Ovid MEDLINE. Parametrul de limbă pentru căutarea de studiu a fost setat la engleză. Termenii de căutare au fost vitamina D, 25 (OH) D, 1,25 (OH) 2 D, cancer pulmonar, solar și latitudine. Ultima căutare cuprinzătoare a fost efectuată pe 13 martie 2017. Toate referințele citate au fost, de asemenea, verificate manual pentru rapoarte suplimentare.
Studiați criteriile de includere și criteriile de excludere
Criteriile de includere pentru studii au fost: (1) studii efectuate pe populații umane și publicate într-un jurnal evaluat de colegi; (2) studiile au inclus cohorte de control caz, secțiuni transversale, retrospective și prospective și au evaluat asocierea dintre radiația solară, latitudine, aportul de vitamina D [vitamina D (sau calciu) sau ser 25 (OH) D] și riscul de cancer pulmonar, supraviețuire și mortalitate; (3) studiile au raportat SAU, raportul de pericol (HR) sau riscul relativ (RR) cu IC 95%; (4) s-au efectuat analize univariate sau multivariate pentru a analiza potențialii factori de confuzie, inclusiv vârsta, circumstanțele de viață, indicele de masă corporală, starea fumatului, anii și anii de fumat, educația, activitatea fizică, istoricul familial al cancerului pulmonar și consumul de alcool; (5) doar cel mai cuprinzător studiu a fost regăsit pentru publicații suprapuse.
Criteriile majore de excludere au fost următoarele: (1) articolele nu au îndeplinit criteriile de includere menționate mai sus; (2) articolele erau rapoarte de caz, scrisori, proceduri, rezumate, editoriale sau recenzii; (3) surse de date nepublicate.
Extragerea datelor și evaluarea calității
Următoarele informații au fost colectate din fiecare studiu: anul publicării, primul autor, țara, vârsta, sexul, numărul de participanți, numărul de cazuri de cancer pulmonar și fumători, nivelurile de vitamina D, anii de urmărire, SAU (sau RR, HR ) și IC 95%.
Calitatea studiilor selectate a fost analizată folosind Newcastle-Ottawa Scale [ 67 ]. Selecția literaturii, evaluarea metodologică a calității și procesul de extragere a datelor au fost efectuate separat de doi recenzori cu experiență și orice dezacord a fost soluționat de un al treilea recenzor. Această meta-analiză a fost realizată în conformitate cu ghidurile de raportare preferate pentru recenziile sistematice și meta-analizele (PRISMA) [ 68 ] (Tabelul suplimentar 1).
analize statistice
Deoarece riscul absolut de cancer pulmonar este relativ scăzut, RR și HR au fost matematic egale cu OR [ 69 , 70 ] și, prin urmare, am tratat toate rezultatele ca OR [ 71 ]. OR raportate cu IC-urile lor corespunzătoare de 95%, comparând nivelurile cele mai ridicate și cele mai scăzute de vitamina D, au fost folosite pentru a calcula estimările cumulate pentru meta-analiză (categoria de nivel cel mai scăzut a fost de referință). Dacă hârtia originală nu a folosit cel mai scăzut nivel de expunere ca referință, OR au fost recalculate cu metoda conform Greenland și colab. [ 72 ] și Orsini și colab. [ 73 ]. Prin urmare, datele brute din 5 rapoarte au fost reluate [ 31 , 74 –77 ].
OR combinat și 95% CI au fost calculate utilizând modelul de efecte fixe în funcție de varianța inversă generică sau modelul de efecte aleatorii utilizând metoda DerSimonian-Laird bazată pe eterogenitate [ 78 ]. Heterogenitatea a fost evaluată prin utilizarea testului Cochran Q cu o valoare P mai mare de 0,05, sugerând o eterogenitate evidentă [ 79 ]. Testul I 2 a fost, de asemenea, utilizat pentru a evalua eterogenitatea dintre studii. Valorile I 2 de 25, 50 și 75% au indicat o eterogenitate scăzută, moderată și, respectiv, înaltă [ 80 ]. Când am 2a fost sub 50%, au fost luate în considerare studii cu o eterogenitate relativ acceptabilă și a fost adoptat modelul cu efecte fixe; în caz contrar, a fost utilizat un model de efect aleatoriu. De asemenea, am efectuat analize de sensibilitate pentru a explora starea de stabilitate a estimărilor cumulate prin omiterea unui singur studiu la un moment dat. În plus, inspecția vizuală a graficului pâlniei a fost utilizată pentru a detecta riscul posibil de prejudecată a publicării [ 81 ]. Analiza de corelație liniară Spearman a fost utilizată pentru a analiza relațiile dintre expunerea anuală la soare, latitudine și vitamina D. Toate metaanalizele au fost realizate cu STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, SUA) și software-ul RevMan 5.3 (Cochrane Library, Oxford, Marea Britanie). Analiza de corelație liniară Spearman a fost operată cu SPSS 17.0 (IBM, Chicago, IL, SUA).
MULȚUMIRI ȘI FINANȚARE
Acest studiu a fost susținut de subvenții din partea proiectelor de cercetare tehnologică publică și dezvoltare socială din provincia Zhejiang (2014C33206).
CONFLICTE DE INTERES
Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.
REFERINȚE
1. Curado MP, Edwards B, Shin HR, Storm H, Ferlay J, Heanue M, Boyle P. (2007). Incidența cancerului pe cinci continente, Volumul IX: IARC Press, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului.
2. Holick MF. Vitamina D: rolul său în prevenirea și tratamentul cancerului. Prog Biophys Mol Biol. 2006; 92: 49–59. doi: 10.1016 / j.pbiomolbio.2006.02.014.
3. Adams JS, Hewison M. Actualizare în vitamina D. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 471-8. doi: 10.1210 / jc.2009-1773.
4. Holick MF. Deficitul de vitamina D. N Engl J Med. 2007; 357: 266–81. doi: 10.1056 / NEJMra070553.
5. Deeb KK, Trump DL, Johnson CS. Căile de semnalizare a vitaminei D în cancer: potențialul terapeutic anticancerigen. Nat Rev Cancer. 2007; 7: 684–700. doi: 10.1038 / nrc2196.
7. Diaz GD, Paraskeva C, Thomas MG, Binderup L, Haga A. Apoptoza este indusă de metabolitul activ al vitaminei D3 și analogul său EB1089 în adenomul colorectal și celulele carcinomului: posibile implicații pentru prevenire și terapie. Cancer Res. 2000; 60: 2304-12.
8. Fernandez-Garcia NI, Palmer HG, Garcia M, Gonzalez-Martin A, del Rio M, Barettino D, Volpert O, Munoz A, Jimenez B. 1alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 reglează expresia genelor Id1 și Id2 și fenotip angiogen al celulelor carcinomului colonului uman. Oncogene. 2005; 24: 6533–44. doi: 10.1038 / sj.onc.1208801.
9. Evans SR, Shchepotin EI, Young H, Rochon J, Uskokovic M, Shchepotin IB. Analogii sintetici 1,25-dihidroxivitamină D3 inhibă metastazele spontane într-un model de carcinogeneză a colonului indusă de 1,2-dimetilhidrazină. Int J Oncol. 2000; 16: 1249–54.
10. Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat Rev Cancer. 2014; 14: 342–57. doi: 10.1038 / nrc3691.
11. Gandini S, Boniol M, Haukka J, Byrnes G, Cox B, Sneyd MJ, Mullie P, Autier P. Metaanaliza studiilor observaționale ale nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D și ale cancerului colorectal, de sân și prostată și adenom colorectal. Int J Rac. 2011; 128: 1414–24. doi: 10.1002 / ijc.25439.
12. Jacobs ET, Hibler EA, Lance P, Sardo CL, Jurutka PW. Asocierea între concentrațiile circulante de 25 (OH) D și adenomul colorectal: o analiză combinată. Int J Rac. 2013; 133: 2980–8. doi: 10.1002 / ijc.28316.
13. Chen F, Li Q, Yu Y, Yang W, Shi F, Qu Y. Asociația de vitamina C, vitamina D, vitamina E și riscul de cancer al vezicii urinare: o meta-analiză doză-răspuns. Sci Rep. 2015; 5: 9599. doi: 10.1038 / srep09599.
14. Zhang L, Wang S, Che X, Li X. Vitamina D și riscul de cancer pulmonar: o analiză cuprinzătoare și meta-analiză. Cell Physiol Biochem. 2015; 36: 299–305. doi: 10.1159 / 000374072.
15. Chen GC, Zhang ZL, Wan Z, Wang L, Weber P, Eggersdorfer M, Qin LQ, Zhang W. Circula 25-hidroxivitamină D și riscul de cancer pulmonar: o meta-analiză doză-răspuns. Controlul cauzelor cancerului. 2015; 26: 1719–28. doi: 10.1007 / s10552-015-0665-6.
16. Kricker A, Armstrong BK, Hughes AM, Goumas C, Smedby KE, Zheng T, Spinelli JJ, De Sanjose S, Hartge P, Melbye M, Willett EV, Becker N, Chiu BC, și colab. Expunerea personală la soare și riscul de limfom non Hodgkin: o analiză colectată de la Interlymph Consortium. Int J Rac. 2008; 122: 144–54. doi: 10.1002 / ijc.23003.
17. Grant WB. Studii ecologice ale ipotezei UVB-vitamina D-cancer. Anticancer Res. 2012; 32: 223–36.
18. Knight JA, Lesosky M, Barnett H, Raboud JM, Vieth R. Vitamina D și riscul redus de cancer de sân: un studiu de caz-control bazat pe populație. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2007; 16: 422-9. doi: 10.1158 / 1055-9965.epi-06-0865.
19. Moon SJ, Fryer AA, Strange RC. Radiații ultraviolete: efecte asupra riscurilor de cancer de prostată și alte tipuri de cancer intern. Mutat Res. 2005; 571: 207-19. doi: 10.1016 / j.mrfmmm.2004.09.015.
20. Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, Hollis BW, Fuchs CS, Stampfer MJ, Willett WC. Studiu prospectiv al predictorilor stării vitaminei D și a incidenței și mortalității prin cancer la bărbați. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 451-9. doi: 10.1093 / jnci / djj101.
21. Giovannucci E, Liu Y, Willett WC. Incidența și mortalitatea cancerului și vitamina D la profesioniștii din sănătate bărbați albi și negri. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2006; 15: 2467-72. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0357.
22. Grant WB. Rolul probabil al vitaminei D din radiația solară ultravioletă-B în creșterea supraviețuirii cancerului. Anticancer Res. 2006; 26: 2605–14.
23. Anic GM, Weinstein SJ, Mondul AM, Mannisto S, Albanes D. Serul vitamina D, proteina care leagă vitamina D și supraviețuirea cancerului pulmonar. Cancer de plamani. 2014; 86: 297–303. doi: 10.1016 / j.lungcan.2014.10.008.
24. Heist RS, Zhou W, Wang Z, Liu G, Neuberg D, Su L, Asomaning K, Hollis BW, Lynch TJ, Wain JC, Giovannucci E, Christiani DC. Circula 25-hidroxivitamină D, polimorfisme VDR și supraviețuirea în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. J Clin Oncol. 2008; 26: 5596–602. doi: 10.1200 / JCO.2008.18.0406.
25. Wu X, Cheng J, Yang K. Polimorfisme genice legate de vitamina D, 25-hidroxi-vitamina D plasmatică, fum de țigară și risc de cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC). Int J Mol Sci. 2016; 17. doi: 10.3390 / ijms17101597.
26. Freedman DM, Looker AC, Abnet CC, Linet MS, Graubard BI. 25-hidroxivitamina D serică și mortalitatea prin cancer în studiul NHANES III (1988-2006). Cancer Res. 2010; 70: 8587–97. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1420.
27. Ordonez-Mena JM, Schottker B, Haug U, Muller H, Kohrle J, Schomburg L, Holleczek B, Brenner H. 25-hidroxivitamina serică și riscul de cancer la adulții mai în vârstă: rezultate dintr-un mare studiu de cohortă prospectiv german. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22: 905-16. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-12-1332.
28. Park Y, Leitzmann MF, Subar AF, Hollenbeck A, Schatzkin A. Produse lactate, calciu și riscul de cancer în studiul de dietă și sănătate NIH-AARP. Arch Intern Med. 2009; 169: 391-401. doi: 10.1001 / archinternmed.2008.578.
29. Freedman DM, Looker AC, Chang SC, Graubard BI. Studiu prospectiv al vitaminei serice D și al mortalității prin cancer în Statele Unite. J Natl Cancer Inst. 2007; 99: 1594–602. doi: 10.1093 / jnci / djm204.
30. Takata Y, Shu XO, Yang G, Li H, Dai Q, Gao J, Cai Q, Gao YT, Zheng W. Aportul de calciu și riscul de cancer pulmonar în rândul nefumătorilor de sex feminin: un raport din Shanghai Health Health Study. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2012; 22: 50–7. doi: 10.1158 / 1055-9965.epi-12-0915-t.
31. Ordonez-Mena JM, Schottker B, Fedirko V, Jenab M, Olsen A, Halkjaer J, Kampman E, de Groot L, Jansen E, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Siganos G, Wilsgaard T, și colab. . Concentrațiile pre-diagnostice de vitamina D și riscurile de cancer la persoanele în vârstă: o analiză a cohortelor care participă la consorțiul CHANCES. Eur J Epidemiol. 2016; 31: 311–23. doi: 10.1007 / s10654-015-0040-7.
32. Cheng TY, Neuhouser ML. 25-hidroxivitamină serică D, vitamina A și mortalitatea prin cancer pulmonar la populația SUA: o interacțiune potențială nutrient-nutrient. Controlul cauzelor cancerului. 2012; 23: 1557–65. doi: 10.1007 / s10552-012-0033-8.
33. Porojnicu AC, Robsahm TE, Dahlback A, Berg JP, Christiani D, Bruland OS, Moan J. Variații sezoniere și geografice în prognosticul cancerului pulmonar în Norvegia. Vitamina D de la soare joacă un rol? Cancer de plamani. 2007; 55: 263-70. doi: 10.1016 / j.lungcan.2006.11.013.
34. Skaaby T, Husemoen LL, Thuesen BH, Pisinger C, Jorgensen T, Roswall N, Larsen SC, Linneberg A. Studiu prospectiv bazat pe populație al asocierii dintre nivelurile serice de 25-hidroxivitamin-D și incidența tipurilor specifice de cancer . Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2014; 23: 1220–9. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-14-0007.
35. Zhou W, Park S, Liu G, Miller DP, Wang LI, Pothier L, Wain JC, Lynch TJ, Giovannucci E, Christiani DC. Fier dietetic, zinc și calciu și riscul de cancer pulmonar. Epidemiologie. 2005; 16: 772-9. doi: 10.1097 / 01.ede.0000181311.11585.59.
36. Grant WB. Un studiu ecologic al ratelor mortalității prin cancer în Statele Unite în ceea ce privește dozele ultraviolete-B solare, fumatul, consumul de alcool și reședința urbană / rurală. Dermatoendocrinol. 2010; 2: 68–76. doi: 10.4161 / derm.2.2.13812.
37. Grant WB. Un studiu ecologic pe mai multe țări al ratelor de incidență a cancerului în 2008 cu privire la diferiți factori de modificare a riscului. Nutrienți. 2013; 6: 163–89. doi: 10.3390 / nu6010163.
38. Lin SW, Wheeler DC, Park Y, Cahoon EK, Hollenbeck AR, Freedman DM, Abnet CC. Studiu prospectiv al expunerii la radiații ultraviolete și al riscului de cancer în Statele Unite. Int J Rac. 2012; 131: E1015-23. doi: 10.1002 / ijc.27619.
39. Chen W, Clements M, Rahman B, Zhang S, Qiao Y, Armstrong BK. Relația dintre mortalitatea / incidența cancerului și iradianța ambientală cu ultraviolete B în China. Controlul cauzelor cancerului. 2010; 21: 1701-9. doi: 10.1007 / s10552-010-9599-1.
40. Holick MF. Factori de mediu care influențează producția cutanată de vitamina D. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 638s-45s.
41. Hansdottir S, Monick MM, Hinde SL, Lovan N, Look DC, Hunninghake GW. Celulele epiteliale respiratorii transformă vitamina D inactivă în forma sa activă: efecte potențiale asupra apărării gazdei. J Immunol. 2008; 181: 7090–9.
42. Nakagawa K, Kawaura A, Kato S, Takeda E, Okano T. 1α, 25-Dihidroxivitamina D 3 este un factor preventiv în metastaza cancerului pulmonar. Carcinogeneză. 2005; 26: 429-40. doi: 10.1093 / carcin / bgh332.
43. Nakagawa K, Sasaki Y, Kato S, Kubodera N, Okano T. 22-Oxa-1alpha, 25-dihidroxivitamina D3 inhibă metastazele și angiogeneza în cancerul pulmonar. Carcinogeneză. 2005; 26: 1044–54. doi: 10.1093 / carcin / bgi049.
44. Simboli-Campbell M, Narvaez CJ, Tenniswood M, Welsh J. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induce markeri morfologici și biochimici ai apoptozei în celulele cancerului mamar MCF-7. J Steroid Biochem Mol Biol. 1996; 58: 367–76.
45. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. Cancer de plamani. N Engl J Med. 2008; 359: 1367–80. doi: 10.1056 / NEJMra0802714.
46. Hershberger PA, Modzelewski RA, Shurin ZR, Rueger RM, Trump DL, Johnson CS. 1,25-Dihidroxicolecalciferol (1,25-D3) inhibă creșterea carcinomului cu celule scuamoase și modulează în jos p21 (Waf1 / Cip1) in vitro și in vivo . Cancer Res. 1999; 59: 2644–9.
47. Zhou W, Suk R, Liu G, Park S, Neuberg DS, Wain JC, Lynch TJ, Giovannucci E, Christiani DC. Vitamina D este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiu incipient. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2005; 14: 2303-9. doi: 10.1158 / 1055-9965.epi-05-0335.
48. Krishnan AV, Swami S, Peng L, Wang J, Moreno J, Feldman D. Reglarea selectivă a țesuturilor a expresiei aromatazei prin calcitriol: implicații pentru terapia cancerului de sân. Endocrinologie. 2010; 151: 32–42. doi: 10.1210 / ro.2009-0855.
49. Lee G, Walser TC, Dubinett SM. Inflamația cronică, boala pulmonară obstructivă cronică și cancerul pulmonar. Curr Opin Pulm Med. 2009; 15: 303–7. doi: 10.1097 / MCP.0b013e32832c975a.
50. Young RP, Hopkins RJ. Legătura dintre BPOC și cancerul pulmonar. Respir Med. 2010; 104: 758-9. doi: 10.1016 / j.rmed.2009.11.025.
51. Skaaby T, Husemoen LL, Thuesen BH, Pisinger C, Jorgensen T, Fenger RV, Linneberg A. Starea vitaminei D și boala pulmonară obstructivă cronică: un studiu prospectiv general al populației. Plus unu. 2014; 9: e90654. doi: 10.1371 / journal.pone.0090654.
52. Morabia A, Bernstein MS, Antonini S. Fumatul, deficitul dietetic de calciu și vitamina D la femei: un studiu bazat pe populație. Eur J Clin Nutr. 2000; 54: 684-9.
53. Subar AF, Harlan LC, Mattson ME. Diferențele dintre consumul de alimente și nutrienți între fumătorii și nefumătorii din SUA. Sunt J Sănătate Publică. 1990; 80: 1323–9.
54. Brot C, Jorgensen NR, Sorensen OH. Influența fumatului asupra stării vitaminei D și a metabolismului calciului. Eur J Clin Nutr. 1999; 53: 920–6.
55. Jorde R, Saleh F, Figenschau Y, Kamycheva E, Haug E, Sundsfjord J. Nivelul seric al hormonului paratiroidian (PTH) la fumători și nefumători. Al cincilea studiu Tromso. Eur J Endocrinol. 2005; 152: 39–45.
56. Skaaby T, Husemoen LLN, Thuesen BH, Pisinger C, Hannemann A, Jørgensen T, Linneberg A. Asociații longitudinale între stilul de viață și vitamina D: Un studiu general al populației cu măsurători repetate de vitamina D. Endocrin. 2015; 51: 342-50. doi: 10.1007 / s12020-015-0641-7.
57. Matsunawa M, Amano Y, Endo K, Uno S, Sakaki T, Yamada S, Makishima M. Activatorul receptorului de hidrocarburi aril benzo [a] pirena îmbunătățește catabolismul vitaminei D3 în macrofage. Toxicol Sci. 2009; 109: 50-8. doi: 10.1093 / toxsci / kfp044.
58. Bolton-Smith C, Woodward M, Brown CA, Tunstall-Pedoe H. Aportul de nutrienți în funcție de durata ex-fumatului în studiul Scottish Health Health. Br J Nutr. 1993; 69: 315-32.
59. Need AG, Kemp A, Giles N, Morris HA, Horowitz M, Nordin BE. Relațiile dintre absorbția intestinală a calciului, metaboliții serici ai vitaminei D și fumatul la femeile aflate în postmenopauză. Osteoporos Int. 2002; 13: 83-8. doi: 10.1007 / s198-002-8342-9.
60. Li H, Stampfer MJ, Hollis JB, Mucci LA, Gaziano JM, Hunter D, Giovannucci EL, Ma J. Un studiu prospectiv al metaboliților din vitamina D din plasmă, polimorfismelor receptorilor de vitamina D și cancerului de prostată. PLoS Med. 2007; 4: e103. doi: 10.1371 / journal.pmed.0040103.
61. Zhou W, Heist RS, Liu G, Asomaning K, Neuberg DS, Hollis BW, Wain JC, Lynch TJ, Giovannucci E, Su L, Christiani DC. Nivelurile circulante de 25-hidroxivitamină D prezic supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar non-cu celule mici în stadiu incipient. J Clin Oncol. 2007; 25: 479-85. doi: 10.1200 / JCO.2006.07.5358.
62. Bouillon R, Eelen G, Verlinden L, Mathieu C, Carmeliet G, Verstuyf A. Vitamina D și cancerul. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006; 102: 156–62. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2006.09.014.
63. Higashimoto Y, Ohata M, Nishio K, Iwamoto Y, Fujimoto H, Uetani K, Suruda T, Nakamura Y, Funasako M, Saijo N. 1 alfa, 25-dihidroxivitamina D3 și acidul trans-retinoic inhibă creșterea o linie celulară de cancer pulmonar. Anticancer Res. 1996; 16: 2653-9.
64. Egan KM, Signorello LB, Munro HM, Hargreaves MK, Hollis BW, Blot WJ. Insuficiența de vitamina D în rândul afro-americanilor din sud-estul Statelor Unite: implicații pentru disparitățile de cancer (Statele Unite). Controlul cauzelor cancerului. 2008; 19: 527–35. doi: 10.1007 / s10552-008-9115-z.
65. Ashwell M, Stone EM, Stolte H, Cashman KD, Macdonald H, Lanham-New S, Hiom S, Webb A, Fraser D. Raport de atelier al Agenției pentru Standarde Alimentare din Regatul Unit: o investigație a contribuțiilor relative ale dietei și luminii solare la vitamina Starea D. Br J Nutr. 2010; 104: 603-11. doi: 10.1017 / S0007114510002138.
66. Arantes HP, Kulak CA, Fernandes CE, Zerbini C, Bandeira F, Barbosa IC, Brenol JC, Russo LA, Borba VC, Chiang AY, Bilezikian JP, Lazaretti-Castro M. Corelație între nivelurile de 25-hidroxivitamină D și latitudine în Femeile braziliene aflate în postmenopauză: din procesul Arzoxifene Generations. Osteoporos Int. 2013; 24: 2707–12. doi: 10.1007 / s00198-013-2366-x.
67. Wells GA, Shea B, O’Connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, Tugwell P. he Newcastle – Scală pentru evaluarea calității studiilor non-randomizate în meta-analize. Site-ul web al Institutului de Cercetări în Sănătate din Ottawa. 2014.
68. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Elemente de raportare preferate pentru recenzii sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. PLoS Med. 2009; 6: e1000097. doi: 10.1371 / journal.pmed.1000097.
69. Symons MJ, Moore DT. Raportul ratei de pericol și studii epidemiologice prospective. J Clin Epidemiol. 2002; 55: 893-9.
70. Zgaga L, O’Sullivan F, Cantwell MM, Murray LJ, Thota PN, Coleman HG. Markerii expunerii la vitamina D și riscul de cancer esofagian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2016; 25: 877-86. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-15-1162.
71. Groenlanda S. Metode cantitative în revizuirea literaturii epidemiologice. Epidemiol Rev. 1987; 9: 1–30.
72. Groenlanda S, parlamentar Longnecker. Metode pentru estimarea tendințelor din datele rezumate doză-răspuns, cu aplicații la meta-analiză. Sunt J Epidemiol. 1992; 135: 1301-9.
73. Orsini N, Bellocco R, Groenlanda S. Cele mai mici pătrate generalizate pentru estimarea tendinței datelor rezumate doză-răspuns. Jurnalul Stata. 2006; 6: 40–57.
74. Afzal S, Bojesen SE, Nordestgaard BG. 25-hidroxivitamină plasmatică scăzută D și risc de cancer legat de tutun. Clin Chem. 2013; 59: 771-80. doi: 10.1373 / clinchem.2012.201939.
75. Wang X, Cui J, Gu J, He H, Li B, Li W. Deficitul de 25-hidroxivitamină plasmatică D este asociat cu riscul de cancer pulmonar cu celule mici la o populație chineză. Cancer Biomark. 2015; 15: 663-8. doi: 10.3233 / CBM-150506.
76. Wong YY, Hyde Z, McCaul KA, Yeap BB, Golledge J, Hankey GJ, Flicker L. La bărbații mai în vârstă, 25-hidroxivitamina D plasmatică mai mică este asociată cu o incidență redusă a prostatei, dar nu și a cancerului colorectal sau pulmonar. Plus unu. 2014; 9: e99954. doi: 10.1371 / journal.pone.0099954.
77. Vashi PG, Edwin P, Popiel B, Gupta D. Relația dintre 25-hidroxivitamina D circulantă și supraviețuirea în cancerul pulmonar avansat, cu celule mici, diagnosticat recent. Cancer BMC. 2015; 15: 1012. doi: 10.1186 / s12885-015-2043-x.
78. DerSimonian R, Laird N. Metaanaliza în studiile clinice. Studii clinice de control. 1986; 7: 177–88.
79. Cochran WG. Combinația de estimări din diferite experimente. Biometrie. 1954; 10: 101–29.
81. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test grafic simplu. Bmj. 1997; 315: 629–34.
82. Kilkkinen A, Knekt P, Heliovaara M, Rissanen H, Marniemi J, Hakulinen T, Aromaa A. Starea vitaminei D și riscul de cancer pulmonar: un studiu de cohortă în Finlanda. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2008; 17: 3274–8. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0199.
83. Weinstein SJ, Yu K, Horst RL, Parisi D, Virtamo J, Albanes D. 25-hidroxivitamina D serică și riscul de cancer pulmonar la fumătorii de sex masculin: un studiu de caz-control imbricat. Plus unu. 2011; 6: e20796. doi: 10.1371 / journal.pone.0020796.
84. Cheng TY, Lacroix AZ, Beresford SA, Goodman GE, Thornquist MD, Zheng Y, Chlebowski RT, Ho GY, Neuhouser ML. Aportul de vitamina D și riscul de cancer pulmonar în inițiativa pentru sănătatea femeilor. Sunt J Clin Nutr. 2013; 98: 1002–11. doi: 10.3945 / ajcn.112.055905.
85. Cheng TY, Goodman GE, Thornquist MD, Barnett MJ, Beresford SA, LaCroix AZ, Zheng Y, Neuhouser ML. Aportul estimat de vitamina D și interacțiunea sa cu vitamina A asupra riscului de cancer pulmonar în rândul fumătorilor. Int J Rac. 2014; 135: 2135–45. doi: 10.1002 / ijc.28846.
86. Redaniel MT, Gardner MP, Martin RM, Jeffreys M. Asocierea suplimentării cu vitamina D cu riscul de cancer la femeile aflate în postmenopauză. Controlul cauzelor cancerului. 2014; 25: 267–71. doi: 10.1007 / s10552-013-0328-4.
87. Mahabir S, Forman MR, Dong YQ, Park Y, Hollenbeck A, Schatzkin A. Aportul de minerale și riscul de cancer pulmonar în studiul NIH-American Association of Pensioners Persons Diet and Health. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2010; 19: 1976–83. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-10-0067.
88. Li K, Kaaks R, Linseisen J, Rohrmann S. Aportul dietetic de calciu și magneziu în raport cu incidența și mortalitatea cancerului într-o cohortă prospectivă germană (EPIC-Heidelberg). Controlul cauzelor cancerului. 2011; 22: 1375–82. doi: 10.1007 / s10552-011-9810-z.
89. Liu Y, Chen W, Hu ZB, Xu L, Shu YQ, Pan SY, Dai JC, Jin GF, Ma HX, Shen HB. Nivelurile de vitamina D din plasmă și polimorfismele receptorilor de vitamina D sunt asociate cu supraviețuirea cancerului pulmonar cu celule mici. Chin J Cancer Res. 2011; 23: 33–7. doi: 10.1007 / s11670-011-0033-3.
90. Tretli S, Schwartz GG, Torjesen PA, Robsahm TE. Nivelurile serice de 25-hidroxivitamină D și supraviețuirea la pacienții norvegieni cu cancer de sân, colon, plămâni și limfom: un studiu bazat pe populație. Controlul cauzelor cancerului. 2012; 23: 363-70. doi: 10.1007 / s10552-011-9885-6. Tot conținutul site-ului, cu excepția cazului în care se menționează altfel, este licențiat sub o licență Creative Commons Attribution 3.0 .
Nivelurile scăzute de vitamina D în circulația sanguina sunt asociate cu o supraviețuire slabă a cancerului colorectal (CRC). Evaluăm dacă suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește rezultatele supraviețuirii CRC.
Metode
Au fost căutate PubMed și Web of Science. Au fost incluse studii controlate randomizate (ECA) privind suplimentarea cu vitamina D care raportează mortalitatea prin CRC. ECA-urile cu risc crescut de prejudecată au fost excluse din analiză. Modelele de metaanaliză cu efecte aleatorii au calculat estimări ale beneficiului de supraviețuire cu suplimentarea. Revizuirea este înregistrată pe PROSPERO, număr de înregistrare: CRD42020173397.
Rezultate
Au fost identificate șapte ECA ( n = 957 cazuri CRC): trei studii au inclus pacienți cu CRC la început și patru studii populaționale au raportat supraviețuirea în cazurile incidente. Două ECA au fost excluse din meta-analiză (risc ridicat de părtinire; fără raport de pericol (HR)). În timp ce studiile au variat în ceea ce privește criteriile de incluziune, doza de intervenție și rezultatele, meta-analiza a constatat o reducere de 30% a rezultatelor adverse CRC cu supliment ( n = 815, HR = 0,70; interval de încredere 95% (IC): 0,48-0,93). Un efect benefic a fost observat în studiile la pacienții cu CRC (supraviețuire fără progresie, HR = 0,65; IC 95%: 0,36-0,94), cu efect sugestiv în cazurile CRC incidente din studiile populației (supraviețuire specifică CRC, HR = 0,76; 95 % CI: 0,39–1,13). Nu a fost observată nicio eterogenitate sau prejudecată de publicare.
Concluzii
Metaanaliza demonstrează un beneficiu clinic semnificativ al suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii CRC. Sunt necesare alte ECR bine concepute, cu energie adecvată, pentru a evalua pe deplin beneficiile suplimentării în continuarea regimurilor de chimioterapie adjuvantă „în viața reală”, precum și pentru a determina dozarea optimă.
fundal
Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent cancer din lume, cu 1,8 milioane de cazuri și aproximativ 860.000 de decese în fiecare an. 1 Există o variație de 10 ori a incidenței în întreaga lume, riscul fiind cel mai mare în țările dezvoltate, sugerând că boala poate fi prevenită în mare măsură. Variația ecologică a nivelurilor de vitamina D între populații a fost propusă ca un factor de mediu care contribuie la variația incidenței CRC. 2
Controversa înconjoară rolul deficitului de vitamina D în etiologia mai multor tipuri de cancer obișnuite. Cele mai puternice dovezi observaționale disponibile susțin o legătură între vitamina D și CRC. 3 , 4 , 5 Numeroase studii in vitro demonstrează stoparea creșterii indusă de vitamina D și apoptoza celulelor CRC, modularea căii de semnalizare Wnt , repararea ADN și imunomodularea, 6sprijinirea unei relații cauzale între vitamina D și cancer. Cu toate acestea, datele observaționale care implică deficiența vitaminei D în etiologia sau supraviețuirea CRC sunt limitate de o prejudecată potențială: factorii de risc de mediu asociați cu CRC sunt, de asemenea, asociați cu starea vitaminei D (co-cauzalitate; de exemplu, activitate fizică, obezitate); eterogenitate în tipul de testare și performanță în cadrul studiilor; dezvoltarea CRC în sine – sau tratamentul acesteia – poate induce niveluri mai scăzute de vitamina D (cauzalitate inversă). 5 Randomalizarea mendeliană este o abordare care poate oferi dovezi ale cauzalității, dar studiile nu au reușit până acum să detecteze o asociere cauzală între nivelul de 25-hidroxivitamină din sânge și riscul CRC. 7 Acest lucru se poate datora slăbiciunii instrumentelor genetice disponibile, combinate cu influențe puternice asupra mediului, cum ar fi variația expunerii la lumina soarelui ultraviolet B (UVB) care produce vitamina D.
Studiile cu populație mare până în prezent, inclusiv studiile VITAL, VIDA și WHI, au arătat că suplimentarea cu vitamina D nu a furnizat nicio diferență detectabilă în incidența CRC. 8 , 9 , 10 Baron și colab. 11, de asemenea, nu a raportat nicio reducere a riscului de adenoame colorectale recurente după 3-5 ani de suplimentare. Cu toate acestea, mai multe caracteristici ale acestor studii ar fi putut limita capacitatea de a detecta orice efect al suplimentării asupra obiectivelor clinice. 12 , 13Pe scurt, subiecții recrutați erau preponderent deja suficienți sau plini de vitamina D, reducând astfel orice beneficiu pentru sănătate care ar putea fi atins; suplimentarea cu vitamina D „în afara protocolului” a fost raportată la grupurile de control; eterogenitatea populației, cum ar fi genetica (răspuns variabil sau acțiunea vitaminei D datorită geneticii participante) și expunerea la UVB datorită latitudinii de reședință / activității în aer liber nu a fost luată în considerare, deoarece rata incidenței CRC a fost scăzută în timpul urmăririi.
În sprijinul unui efect cauzal, mai multe studii au demonstrat o interacțiune între variația genetică legată de vitamina D, nivelul de 25-hidroxivitamină D (25OHD) și riscul sau rezultatul CRC sau neoplazie, atenuând efectele potențiale de confuzie. 14 , 15 , 16 , 17 Într-o subanaliză a datelor studiului VITAL, s-a observat o rată mai mică a tuturor deceselor provocate de cancer după 2 ani de urmărire (raport de risc (HR) = 0,75; interval de încredere de 95% (IC 0,59 0,96)). Mai mult, o meta-analiză recentă a constatat reducerea mortalității totale prin cancer cu suplimentarea cu vitamina D (HR = 0,87; IC 95% 0,79-0,96). 18
Aici, prezentăm o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate care examinează impactul suplimentării cu vitamina D asupra progresiei și supraviețuirii la pacienții cu CRC.
Metode
Căutare literatură
Am efectuat două căutări în literatură. În primul rând, identificarea studiilor privind suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu CRC; în al doilea rând, pentru a identifica studii completate de suplimentare cu vitamina D în cohorte non-canceroase, care au inclus mortalitatea prin cancer ca rezultat al studiului. Bazele de date electronice PubMed 19 și Web of Science 20 au fost căutate în mod sistematic pentru studii eligibile de la începuturi până la 31 ianuarie 2020.
A fost creată o listă cuprinzătoare a termenilor de căutare relevanți direct pentru scopul acestei revizuiri sistematice. Pentru vitamina D, am inclus o gamă largă de termeni, inclusiv vitamina D, 25-hidroxivitamină D, calcidiol, colecalciferol și 25OHD. Pentru intervenție, s-au folosit următorii termeni: suplimentare, intervenție, tratament, placebo și ECA. Pentru populația de pacienți, am inclus termeni: CRC, intestin, digestiv, colon și rect. În cele din urmă, pentru rezultat am inclus termeni: supraviețuire, prognostic, mortalitate și recurență (Tabelul 1 suplimentar ). Pentru studiile în cohorte non-canceroase, termenii CRC au fost omiși (adică CRC, intestin, digestiv, colon și rect). Am luat în considerare toate articolele de text integral originale ale cercetării umane, fără restricții privind durata de urmărire sau limbajul, dar am exclus rapoartele de caz, recenziile și metaanalizele anterioare. Cele două căutări au returnat 768 și, respectiv, 3333 de articole. Bibliografiile din articolele obținute, recenziile relevante și clinictrials.gov au fost căutate fără alte studii relevante și raportate identificate. Pentru a ne asigura că au fost incluse toate studiile relevante, am verificat rezultatele în comparație cu două metaanalize recente ale suplimentării cu vitamina D și a mortalității prin cancer, 18 , 21care nu a dat alte încercări. Titlurile / rezumatele au fost examinate de doi cercetători (PGV-S. Și LFB), care apoi au examinat textele complete pentru eligibilitate. Criteriile de includere a studiului „PICO” au fost: (i) participanți: indivizi cu vârsta peste 18 ani (cu / fără diagnostic de CRC); (ii) intervenție: suplimentarea cu vitamina D; (iii) comparatoare: un placebo / doză mai mică de vitamina D; (iv) rezultat: toate măsurile de supraviețuire, de exemplu, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea specifică CRC. Au fost incluse doar studii controlate randomizate. Dezacordurile în orice etapă au fost rezolvate prin discuții cu autorul principal (MGD). Revizuirea este înregistrată pe PROSPERO, număr de înregistrare CRD42020173397.
Extragerea datelor
Extragerea datelor a fost efectuată de doi investigatori (LFB și PGV-S.). Datele din studiile eligibile au fost extrase într-o bază de date proiectată prospectiv, incluzând următoarele informații: numele studiului, anul publicării, locația, dimensiunea eșantionului, durata studiului, intervenția activă (doză și frecvență) și comparatorul (placebo sau doză mai mică), durata tratamentului și durata totală de urmărire, rezultatele primare și secundare și rezultatul măsurat (de exemplu, HR pentru OS, supraviețuirea fără boală (DFS) sau supraviețuirea fără recidive și supraviețuirea colorectală / specifică bolii (DSS)). Au fost extrase cele mai ajustate HR. În cazul în care HR-ul relevant nu a fost raportat, am contactat autorii studiului prin e-mail pentru a le obține ( N = 4 persoane contactate, doi autori au furnizat HR relevant). Pentru studiile de populație, am inclus HR pentru mortalitatea prin CRC din momentul randomizării la acei subiecți ai studiului care au dezvoltat CRC.
Evaluarea calitatii
O evaluare a calității metodologice a studiilor incluse a fost efectuată utilizând declarația CONSORT din 2010 de către doi autori (LFB și PGV-S.) Și dezacordul rezolvat prin discuție. Fiecare studiu a fost evaluat pentru respectarea listei de verificare CONSORT conform metodelor raportate anterior. 22 , 23 , 24 A fost evaluată aderarea la 22 de itemi și orice studiu cu un nivel ridicat de itemi lipsă (> 50%) a fost considerat cu risc crescut de părtinire și exclus din evaluarea cantitativă prin meta-analiză.
analize statistice
Analiza principală a fost o meta-analiză la nivel de studiu a suplimentării și a rezultatelor CRC pentru toate studiile eligibile. Meta-analize secundare pre-specificate sub-grup au fost efectuate individual pentru supraviețuirea specifică colorectală și DFS și pentru studiile CRC și populație. HR-urile extrase și IC 95% au fost utilizate pentru a calcula estimările HR combinate. Au fost utilizate erori standard pentru a calcula ponderarea pentru fiecare test. Metoda Hartung – Knapp – Sidik – Jonkman a fost utilizată pentru a calcula HR combinată din cauza eterogenității așteptate a priori între studii, datorită diferențelor între populații și a diferențelor metodologice între studii. Această metodă a fost preferată în raport cu modelul DerSimonian și Laird cu efecte aleatorii, având în vedere numărul mic de studii incluse în meta-analiză. 25 , 26 IStatistica 2 a fost calculată pentru a cuantifica gradul de eterogenitate între studii și pentru a evalua impactul asupra meta-analizei. 27 Biasul de publicare și selecție a fost investigat prin verificarea asimetriei în graficele pâlniei și efectuarea testului de regresie Egger. 28 Toate analizele au fost efectuate în R 29 cu pachetul R „metafor” utilizat pentru meta-analize. 30
Rezultate
Căutare literatură
O diagramă de flux care ilustrează procesul de selecție a procesului este prezentată în Fig. 1 . După îndepărtarea duplicatelor, cele două căutări (la pacienții cu CRC și la studiile populației) au dat 768 și respectiv 3333 de studii. Textele complete ale șapte studii la pacienții cu CRC și cinci studii populaționale au fost luate în considerare pentru includere și evaluate pentru eligibilitate. Revizuirea textului complet și corespondența ulterioară cu autorii studiului au dat trei studii relevante la pacienții cu CRC 31 , 32 , 33 și patru studii populaționale pentru revizuirea sistematică 8 , 34 , 35 (Tabelul 1 ).
Fig. 1: organigrama PRISMA a procesului de selecție a procesului.
Principalele caracteristici ale studiilor incluse sunt rezumate în Tabelul 1 . Pe scurt, Golubic și colab. 31 nu au găsit niciun efect al suplimentării asupra SG la pacienții în stadiul IV la 46 luni (2000 UI / zi; mediană inițială 25OHD 13,2 ng / ml, 70 (98,6%) din 71 pacienți insuficienți (<20 ng / ml) la momentul inițial, HR de supraviețuire = 1,01; IC 95%: 0,39-2,61). În studiul SUNSHINE, 32 70% ( n = 87) pacienți au avut 25OHD insuficient la momentul inițial și suplimentarea cu 4000 UI / zi a crescut 25OHD median de la 16,1 la 34,8 ng / ml (87 (70%), cu o supraviețuire mediană îmbunătățită fără progresie de la 11,0 până la 13,0 luni la pacienții cu stadiu IV CRC (HR = 0,64; IC 95%: 0-0,90; urmărire mediană 23 luni). În studiul AMATERASU, 33 41% ( n = 173) pacienți au avut insuficient 25OHD la momentul inițial, cu 2000 UI / zi suplimentare asociată cu o îmbunătățire nesemnificativă a supraviețuirii cu suplimentare după urmărirea mediană de 3,5 ani la pacienții din stadiul I-III (25OHD ~ 20 ng / ml la momentul inițial, ~ 60 ng / ml la urmărire; HR = 0,69; IC 95%: 0,39-1,24). În studiile cu populație, 400 UI / zi în studiul Inițiativei pentru sănătatea femeilor 8 nu au avut un impact asupra mortalității CRC (mediana inițială 25OHD 18,4 ng / ml; proporția de participanți insuficienți la momentul inițial nu a fost dată; HR = 0,82; IC 95%: 0,52-1,29 ), cu rezultate similare raportate de Trivedi și colab. 34 (100.000 UI / 4-lunar; proporția de participanți insuficienți la momentul inițial nu a fost dată; urmărire 25OHD 29,7 față de 21,4 ng / ml cu placebo; HR = 0,62; IC 95%: 0,24-1,60). Procesul VITAL 35autorii au furnizat date relevante la cerere, cu o tendință spre creșterea DSS și PFS în 98 de cazuri CRC incidente (doar 2001 (13%) insuficient pentru 25OHD la momentul inițial; 25OHD 29,8 ng / ml la 41,8 ng / ml în brațul de tratament; DSS HR = 0,65; IC 95%: 0,28-1,50); PFS HR = 0,79; IC 95%: 0,36-1,75). În studiul RECORD 36 de prevenire secundară a fracturilor, nu a existat niciun impact asupra decesului CRC în 71 de cazuri CRC incidente, cu 20 decese CRC în grupul cu vitamina D și 13 în grupurile placebo / calciu (valoarea inițială 25OHD 15,2 ng / ml; HR nu disponibil la cerere).
Evaluarea calitatii
Aderența la lista de verificare CONSORT 2010 37 a fost evaluată pentru cele șapte studii identificate în căutarea literaturii, cu rate ridicate de aderență pentru toate, cu excepția studiului Golubic (Tabelul 2 suplimentar ). În special, s-a observat că acest studiu nu a fost controlat cu placebo, fără un mecanism raportat pentru a implementa secvența de alocare aleatorie, fără criterii de eligibilitate pentru participanți și fără descrierea nivelului și metodei de orbire. Ca rezultat, acest studiu a fost considerat cu un risc ridicat de părtinire și a fost exclus din metaanaliza generală.
Metaanaliza suplimentării cu vitamina D și a rezultatelor supraviețuirii
Toate studiile incluse au demonstrat un efect benefic. Metaanaliza generală în cinci studii, cuprinzând 815 participanți, a relevat un efect benefic al suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor cancerului la pacienții cu CRC (HR = 0,70; IC 95%: 0,48-0,93; Fig. 2 ). Metaanalizele sub-grupuri au demonstrat un efect favorabil consistent cu suplimentarea cu vitamina D. În studiile care recrutează pacienți cu CRC la început, progresia sau decesul CRC a fost redusă cu 35% (HR = 0,65; IC 95%: 0,36-0,94; Fig. 3a ) și cu 33% în cele trei studii care au raportat SFP (HR = 0,67 ; IC 95%: 0,40-0,94; Fig. 3b ). În studiile cu populație, supraviețuirea specifică bolii s-a îmbunătățit cu 24% (HR = 0,76; IC 95%: 0,39-1,13; Fig. 3c). Rezultatele nu au fost modificate cantitativ atunci când Golubic și colab. Procesul 31 a fost inclus în meta-analiză (Fig. Suplimentară 1 ).
Fig. 2: Metaanaliza efectului suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor CRC.Fig. 3: rezultatele metaanalizei sub-grupului.
Testarea eterogenității procesului și a prejudecății publicării
În ciuda diferitelor intervenții și rezultate în studiile incluse, nu au existat dovezi de eterogenitate cu τ : 0,026 și I 2 : 0,85% în meta-analiza generală. Nu s-a văzut nicio dovadă a prejudecății publicării, cu testul de regresie al lui Egger pentru asimetria graficului pâlniei P = 0,87 (Fig. 2 suplimentară ). 38
Discuţie
Aceasta este prima analiză sistematică cu meta-analiză a studiilor controlate randomizate pentru a examina efectul suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii la pacienții cu CRC. Am constatat că suplimentarea conferă o reducere de 30% a rezultatelor negative de supraviețuire în general, cu o reducere de 24% a decesului specific CRC și un 33% în progresia bolii sau decesul. Efectul asupra supraviețuirii a fost observat în mod constant în analizele sub-grup atât în studiile care au inclus în mod specific pacienții cu CRC, cât și în studiile populației care au raportat rezultatele în cazurile de CRC incidente.
Am inclus două ECA de suplimentare la pacienții cu diagnostic de CRC și am demonstrat o reducere de 35% a progresiei CRC sau a decesului cu suplimentare. De asemenea, am recunoscut că cazurile incidente de CRC apar în studiile cu populație mare, oferind o sursă suplimentară de dovezi ale studiului. Am inclus trei studii populaționale care totalizează aproape 65.000 de participanți la meta-analiza noastră, cu un beneficiu sugestiv din suplimentarea supraviețuirii specifice CRC (HR = 0,76; IC 95%: 0,39-1,12). Două studii relevante nu au fost incluse, deoarece HR pentru rezultatele CRC nu au fost disponibile după solicitări către autor, 10 , 39 , în timp ce am identificat mai multe studii în curs de desfășurare, care încă nu au publicat rezultate sau, de exemplu, studiul D-Health. 40
Autorii studiului VITAL au efectuat recent o revizuire și meta-analiză a suplimentării și a mortalității prin cancer pe baza cancerelor incidente în studiile de suplimentare a populației, 18 , 35 raportând o reducere a mortalității totale prin cancer cu suplimentare (HR = 0,83; IC 95%: 0,67- 1.02). O meta-analiză similară a lui Zhang și colab. 21a găsit un efect similar (HR = 0,84; IC 95%: 0,74-0,95), totuși combinarea tuturor tipurilor de cancer poate fi defectă, dat fiind că „cancerul” nu este o singură boală, ci un grup extrem de eterogen de boli individuale și specifice. Revizuirea actuală a literaturii este prima care asimilează dovezile din studiile care includ în mod specific pacienții cu diagnostic de CRC, dar și studiile cu populație mare care au raportat rezultatele supraviețuirii în cazurile de CRC incidente. O reducere consistentă a rezultatelor adverse de supraviețuire, indiferent de criteriile de includere a studiului, doza de suplimentare sau măsura rezultatului supraviețuirii, susține un efect cauzal adevărat, care susține datele observaționale care leagă nivelul de 25OHD și rezultatele cancerului. 16 , 17
Există o serie de limitări în datele de încercare disponibile în prezent care afectează această analiză. În primul rând, căutarea noastră în literatură demonstrează lipsa unor studii controlate randomizate bine concepute și cu putere adecvată care să investigheze suplimentarea cu vitamina D și rezultatele CRC. Toate studiile incluse în meta-analiza curentă au fost mici, fiecare incluzând <500 de cazuri CRC însumând doar 815 cazuri în meta-analiză. Apoi, studiile de populație incluse aici nu au raportat nicio informație privind stadiul, locul sau subtipul cazurilor CRC incidente sau ale terapiei adjuvante utilizate, despre care se știe că au impact asupra rezultatelor supraviețuirii și variabilele utilizate pentru ajustarea HR nu sunt raportate în mod constant. În al treilea rând, datele observaționale susțin puternic o asociere între factorii genetici legați de metabolismul sau funcția vitaminei D și rezultatele supraviețuirii, 14, 16 , 17totuși niciun studiu până în prezent nu a luat în considerare relevanța eterogenității genetice asupra impactului vitaminei D asupra morții provocate de cancer. În cele din urmă, recunoaștem că punerea în comun a estimărilor din studiile cu metodologii diferite poate limita concluziile care pot fi trase. De exemplu, în studiile de populație, cele două grupuri sunt comparabile la punctul de randomizare, dar pot să nu fie comparabile la punctul de diagnostic al CRC, ceea ce ar putea influența rezultatele. Cu toate acestea, variabilitatea criteriilor de includere, a intervențiilor sau a rezultatelor duce, în general, la o estimare mai eterogenă și este probabil să crească incertitudinea statistică și, prin urmare, rezultatele tind spre nul. Cu toate acestea, constatările noastre rezumative (adică direcția și amploarea mărimii efectului) rămân în mare parte neschimbate atunci când analiza a fost limitată în funcție de metodologia sau rezultatul studiului.
Recunoaștem că traducerea rezultatelor din ECA suplimentare într-un cadru medical real nu este întotdeauna simplă. În timp ce vitamina D este ieftină și, în general, sigură, trebuie luată în considerare intoxicația cu vitamina D sau alte efecte adverse ale suplimentării. Conformitatea slabă poate avea, de asemenea, un impact asupra beneficiilor din viața reală. Nivelul inferior de 25OHD este puternic asociat cu supraviețuirea CRC în datele observaționale, 14 , 16 , 17oferind o justificare puternică pentru studiile de suplimentare la pacienții cu cancer cu rezultate de supraviețuire, deoarece obiectivul definit, dar studiile observaționale privind suplimentarea sau aportul și supraviețuirea cu vitamina D nu oferă dovezi consistente ale beneficiului de vitamina D. Un studiu norvegian a raportat recent o supraviețuire mai bună a CRC în CRC incident cazuri cu aport pre-diagnostic de vitamina D> 400 UI / zi (HR = 0,75; IC 95%: 0,61-0,92). 41 În mod similar, Studiul de prevenire a cancerului-II a raportat o tendință către o creștere a OS la cei cu aport total sau mai mare de vitamina D (HR = 0,88; IC 95%: 0,57-1,35 și HR = 0,90; IC 95%: 0,67-1,21) , cu toate acestea, chiar și în quartile patru, aportul a fost scăzut (~> 245 UI / zi). 42 Jeffreys și colab. 43a raportat o reducere nesemnificativă a mortalității după diagnosticul CRC la femeile cărora li s-a prescris suplimentarea cu vitamina D în cei 5 ani anteriori diagnosticului CRC (13% din 4122 cazuri au fost prescrise suplimente; HR = 0,90; IC 95%: 0,78-1,04), totuși unele alte studii nu au găsit niciun beneficiu din suplimentarea cu doze mici. 44 , 45 , 46 În mod crucial, toate aceste studii evaluează doze mici de suplimente sau aport și nu iau în considerare variantele genetice legate de vitamina D care s-au dovedit a influența asocierea dintre vitamina D și supraviețuire. 14 , 16 , 17Lipsa unor constatări consistente în datele observaționale susțin alte studii bine dezvoltate care investighează rolul dozelor suplimentare adecvate de D vital la pacienții cu CRC cu niveluri insuficiente de 25OHD la momentul inițial. Constatările de mai sus, împreună cu beneficiul clar de 4000 UI peste 400 UI în studiul SUNSHINE, sugerează că un aport de 400 UI / zi este inadecvat. Într-adevăr, se remarcă faptul că aportul de nutrienți de referință pentru vitamina D de 400 UI / zi este recomandat populației din Marea Britanie, acest aport fiind dat ca cantitatea medie necesară de 97,5% din populație pentru a menține o concentrație serică de 25OHD ≥10 ng / Când expunerea la razele UVB este minimă. 5Doza optimă pentru beneficiul supraviețuirii rămâne neclară și necesită investigații suplimentare, dar având în vedere că datele din mai multe publicații și organisme naționale indică 2000-4000 UI / zi pentru a fi sigure, 5 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 credem că dozele de ~ 2000-4000 UI ar trebui luate în considerare pentru viitoarele studii.
În concluzie, această meta-analiză demonstrează un efect benefic semnificativ clinic din suplimentarea cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii la pacienții cu CRC. Sunt necesare alte ECR bine concepute, alimentate în mod adecvat, pentru a evalua pe deplin beneficiul suplimentării în regimurile de chimioterapie adjuvantă și de urmărire „din lumea reală”, precum și pentru a determina dozarea optimă.
Referințe
1.Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, RL, Torre, LA & Jemal, A. Statistici globale asupra cancerului 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 68 , 394–424 (2018).ArticolGoogle Scholar
2.Giovannucci, E. Epidemiologia vitaminei D și a incidenței și mortalității prin cancer: o revizuire (Statele Unite). Controlul cauzelor cancerului 16 , 83-95 (2005).PubMedGoogle Scholar
3.Theodoratou, E., Tzoulaki, I., Zgaga, L. & Ioannidis, JP Vitamina D și rezultate multiple pentru sănătate: revizuirea umbrelă a analizelor sistematice și meta-analizelor studiilor observaționale și studiilor randomizate. BMJ 348 , g2035 (2014).PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
4.Autier, P., Boniol, M., Pizot, C. și Mullie, P. Starea vitaminei D și sănătatea: o revizuire sistematică. Lancet Diabetes Endocrinol. 2 , 76-89 (2014).CASPubMedGoogle Scholar
5.SACN. Vitamina D și sănătate (Comitetul consultativ științific pentru nutriție, 2016).
6.Fleet, JC, DeSmet, M., Johnson, R. & Li, Y. Vitamina D și cancerul: o revizuire a mecanismelor moleculare. Biochimie. J. 441 , 61-76 (2012).CASPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
7.El, Y., Timofeeva, M., Farrington, SM, Vaughan-Shaw, P., Svinti, V., Walker, M. și colab. Explorarea cauzalității în asocierea dintre 25-hidroxivitamină circulantă și riscul de cancer colorectal: un studiu amplu de randomizare mendelian. BMC Med. 16 , 142 (2018).PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
8.Wactawski-Wende, J., Kotchen, JM, Anderson, GL, Assaf, AR, Brunner, RL, O’Sullivan, MJ și colab. Suplimentul cu calciu plus vitamina D și riscul de cancer colorectal. N. Engl. J. Med. 354 , 684-696 (2006).CASPubMedGoogle Scholar
9.Manson, JE, Cook, NR, Lee, IM, Christen, W., Bassuk, SS, Mora, S. și colab. Suplimentele cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare. N. Engl. J. Med. 380 , 33-44 (2019).CASGoogle Scholar
10.Scragg, RKR Prezentare generală a rezultatelor studiului de evaluare a vitaminei D (ViDA). J. Endocrinol. Investi. 42 , 1391–1399 (2019).CASPubMedGoogle Scholar
11.Baron, JA, Barry, EL, Mott, LA, Rees, JR, Sandler, RS, Snover, DC și colab. Un studiu al calciului și vitaminei D pentru prevenirea adenoamelor colorectale. N. Engl. J. Med. 373 , 1519-1530 (2015).CASPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
12.Vaughan-Shaw, PG, Zgaga, L., Theodoratou, E., Blackmur, JP & Dunlop, MG Dacă suplimentarea cu vitamina D protejează împotriva riscului de cancer colorectal rămâne o întrebare deschisă. Euro. J. Cancer 115 , 1-3 (2019).CASPubMedGoogle Scholar
13.Lappe, JM & Heaney, RP De ce nu reușesc uneori studiile controlate randomizate de calciu și vitamina D. Dermatoendocrinologie 4 , 95–100 (2012).CASGoogle Scholar
14.Zgaga, L., Theodoratou, E., Farrington, SM, Din, FV, Ooi, LY, Glodzik, D. și colab. Concentrația plasmatică de vitamina D influențează rezultatul supraviețuirii după un diagnostic de cancer colorectal. J. Clin. Oncol. 32 , 2430–2439 (2014).CASPubMedGoogle Scholar
15.Barry, EL, Peacock, JL, Rees, JR, Bostick, RM, Robertson, DJ, Bresalier, RS și colab. Genotipul receptorului de vitamina D, suplimentarea cu vitamina D3 și riscul de adenoame colorectale: un studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.5917 (2016).
16.Vaughan-Shaw, PG, Zgaga, L., Ooi, LY, Theodoratou, E., Timofeeva, M., Svinti, V. și colab. Vitamina D plasmatică scăzută este asociată cu supraviețuirea adversă a cancerului colorectal după rezecția chirurgicală, independent de răspunsul inflamator sistemic. Gut 69 , 103-111 (2020)
17.Vaughan-Shaw, PG, O’Sullivan, F., Farrington, SM, Theodoratou, E., Campbell, H., Dunlop, MG și colab. Impactul variației genetice a căii vitaminei D și a 25-hidroxivitaminei circulante D asupra rezultatului cancerului: revizuire sistematică și meta-analiză. Fr. J. Cancer 116 , 1092–1110 (2017).CASPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
18.Keum, N., Lee, DH, Greenwood, DC, Manson, JE și Giovannucci, E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența și mortalitatea totală a cancerului: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 30 , 733–743 (2019).CASPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
21.Zhang, Y., Fang, F., Tang, JJ, Jia, L., Feng, YN, Xu, P. și colab. Asocierea între suplimentarea cu vitamina D și mortalitate: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ 366 , https://doi.org/10.1136/bmj.l4673 (2019).
22.McCormick, F., Cvetanovich, GL, Kim, JM, Harris, JD, Gupta, AK, Abrams, GD și colab. O evaluare a calității studiilor controlate randomizate cu manșetă rotatorie: folosind scorul Jadad și criteriile CONSORT. J. Umărul Elb. Surg. 22 , 1180–1185 (2013).Google Scholar
23.Moher, D., Jones, A., Lepage, L. & Group, C. Utilizarea declarației CONSORT și calitatea rapoartelor studiilor randomizate: o evaluare comparativă înainte și după. JAMA 285 , 1992-1995 (2001).CASPubMedGoogle Scholar
24.Sut, N., Senocak, M., Uysal, O. și Koksalan, H. Evaluarea calității studiilor controlate randomizate de la două reviste de conducere cu cancer folosind declarația CONSORT. Hematol. Oncol. Celule stem Ther. 1 , 38–43 (2008).PubMedGoogle Scholar
25.Cornell, JE, Mulrow, CD, Localio, R., Stack, CB, Meibohm, AR, Guallar, E. și colab. Metaanaliza efectelor aleatorii a efectelor inconsistente: un moment pentru schimbare. Ann. Intern. Med. 160 , 267–270 (2014).PubMedGoogle Scholar
26.IntHout, J., Ioannidis, JP & Borm, GF Metoda Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman pentru meta-analiza efectelor aleatorii este simplă și depășește considerabil metoda standard DerSimonian-Laird. BMC Med. Rez. Metodol. 14 , 25 (2014).PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
27.Higgins, JP, Thompson, SG, Deeks, JJ și Altman, DG Măsurarea inconsecvenței în meta-analize. BMJ 327 , 557-560 (2003).PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
28.Sterne, JA & Egger, M. Graficele de pâlnie pentru detectarea prejudecății în meta-analiză: linii directoare privind alegerea axei. J. Clin. Epidemiol. 54 , 1046-1055 (2001).CASPubMedGoogle Scholar
29.Fundația R pentru calculul statistic. R: A Language and Environment for Statistical Computing (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria, 2013).
30.Viechtbauer, W. & Cheung, MW Outlier și influențează diagnosticul pentru meta-analiză. Rez. Sintetizator. Metode 1 , 112-125 (2010).PubMedGoogle Scholar
31.Antunac Golubic, Z., Barsic, I., Librenjak, N. & Plestina, S. Suplimentarea și supraviețuirea vitaminei D în cancerul colorectal metastatic. Nutr. Cancer 70 , 413-417 (2018).CASPubMedGoogle Scholar
32.Ng, K., Nimeiri, HS, McCleary, NJ, Abrams, TA, Yurgelun, MB, Cleary, JM și colab. Efectul suplimentării cu doză mare comparativ cu doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastazat: studiul clinic randomizat SUNSHINE. JAMA 321 , 1370–1379 (2019).CASPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
33.Urashima, M., Ohdaira, H., Akutsu, T., Okada, S., Yoshida, M., Kitajima, M. și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv: studiul clinic randomizat AMATERASU. JAMA 321 , 1361–1369 (2019).CASPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
34.Trivedi, DP, Doll, R. & Khaw, KT Efectul a patru suplimente lunare orale de vitamina D3 (colecalciferol) asupra fracturilor și mortalității la bărbați și femei care trăiesc în comunitate: studiu randomizat dublu orb controlat. BMJ 326 , 469 (2003).CASPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
35.Manson, JE, Bassuk, SS, Buring, JE & Group, VR Principalele rezultate ale VITamin D și OmegA-3 TriaL (VITAL) și meta-analize actualizate ale studiilor relevante cu vitamina D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 198 , 105522 (2019).PubMedGoogle Scholar
36.Avenell, A., MacLennan, GS, Jenkinson, DJ, McPherson, GC, McDonald, AM, Pant, PR și colab. Urmărirea pe termen lung a mortalității și cancerului într-un studiu randomizat controlat cu placebo de vitamina D (3) și / sau calciu (studiu RECORD). J. Clin. Endocrinol. Metab. 97 , 614–622 (2012).CASPubMedGoogle Scholar
37.Schulz, KF, Altman, DG, Moher, D. & Group, declarație C. CONSORT 2010: ghiduri actualizate pentru raportarea studiilor randomizate de grup paralel. BMJ 340 , c332 (2010).PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
38.Egger, M., Davey Smith, G., Schneider, M. & Minder, C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test grafic simplu. BMJ 315 , 629-634 (1997).CASPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
39.Avenell, A., MacLennan, GS, Jenkinson, DJ, McPherson, GC, McDonald, AM, Pant, PR și colab. Urmărirea pe termen lung a mortalității și cancerului într-un studiu randomizat controlat cu placebo de vitamina D-3 și / sau calciu (RECORD Trial). J. Clin. Endocrinol. Metab. 97 , 614–622 (2012).CASPubMedGoogle Scholar
40.Neale, RE, Armstrong, BK, Baxter, C., Duarte Romero, B., Ebeling, P., engleză, DR și colab. Studiul D-Health: un studiu randomizat al vitaminei D pentru prevenirea mortalității și cancerului. Contemp. Clin. Procese 48 , 83-90 (2016).CASPubMedGoogle Scholar
41.Oyeyemi, SO, Braaten, T., Skeie, G. & Borch, KB Analiza concurentă a riscurilor de mortalitate a stilului de viață prediagnostic și a factorilor dietetici în supraviețuirea cancerului colorectal: studiul norvegian pentru femei și cancer. BMJ Open Gastroenterol. 6 , e000338 (2019).PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
42.Yang, B., McCullough, ML, Gapstur, SM, Jacobs, EJ, Bostick, RM, Fedirko, V. și colab. Calciul, vitamina D, produsele lactate și mortalitatea în rândul supraviețuitorilor cancerului colorectal: Studiul de prevenire a cancerului-Cohorta de nutriție II. J. Clin. Oncol. 32 , 2335–2343 (2014).CASPubMedGoogle Scholar
43.Jeffreys, M., Redaniel, MT și Martin, RM Efectul suplimentării pre-diagnostice cu vitamina D asupra supraviețuirii cancerului la femei: un studiu de cohortă în cadrul cercetării clinice din Marea Britanie Datalink. BMC Cancer 15 , 670 (2015).PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
44.Lewis, C., Xun, P. & He, K. Suplimentarea cu vitamina D și calitatea vieții în urma diagnosticului la pacienții cu cancer colorectal în stadiul II: un studiu prospectiv de 24 de luni. Support Care Cancer 24 , 1655-1661 (2016).PubMedGoogle Scholar
45.Inoue-Choi, M., Greenlee, H., Oppeneer, SJ și Robien, K. Asocierea între utilizarea suplimentelor alimentare postdiagnostic și mortalitatea totală diferă în funcție de calitatea dietei în rândul femeilor în vârstă supraviețuitoare de cancer. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 23 , 865–875 (2014).CASGoogle Scholar
46.Ng, K., Meyerhardt, JA, Chan, JA, Niedzwiecki, D., Hollis, DR, Saltz, LB și colab. Utilizarea multivitaminelor nu este asociată cu recurența sau supraviețuirea cancerului la pacienții cu cancer de colon în stadiul III: constatări de la CALGB 89803. J. Clin. Oncol. 28 , 4354–4363 (2010).PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
47.Hathcock, JN, Shao, A., Vieth, R. & Heaney, R. Evaluarea riscului pentru vitamina D. Am. J. Clin. Nutr. 85 , 6-18 (2007).CASPubMedGoogle Scholar
48.Stamp, TC, Haddad, JG & Twigg, CA Comparație a 25-hidroxicolecalciferolului oral, a vitaminei D și a luminii ultraviolete ca determinanți ai 25-hidroxivitaminei circulante D. Lancet 1 , 1341-1343 (1977).CASPubMedGoogle Scholar
49.Jones, G. Farmacocinetica toxicității vitaminei D. A.m. J. Clin. Nutr. 88 , 582S – 586S (2008).CASPubMedGoogle Scholar
50.Vieth, R. Toxicitatea, politica și știința vitaminei D. J. Bone Miner. Res 22 (Supliment. 2), V64 – V68 (2007).CASPubMedGoogle Scholar
51.Azzi, A., Brigelius-Flohe, R., Kelly, F., Lodge, JK, Ozer, N., Packer, L. și colab. Cu privire la avizul Comisiei Europene „Comitetul științific pentru alimente” cu privire la nivelul tolerabil al aportului superior de vitamina E (2003). Euro. J. Nutr. 44 , 60-62 (2005).PubMedGoogle Scholar
52.Lappe, JM, Travers-Gustafson, D., Davies, KM, Recker, RR & Heaney, RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 85 , 1586–1591 (2007).CASPubMedGoogle Scholar
53.Calderwood, AH, Baron, JA, Mott, LA, Ahnen, DJ, Bostick, RM, Figueiredo, JC și colab. Nu există dovezi pentru efectele posttratamentului suplimentelor de vitamina D și calciu asupra riscului de adenoame colorectale într-un studiu randomizat. Cancer Prev. Rez. (Philos.) 12 , 295–304 (2019).CASGoogle Scholar
Acești autori au contribuit în mod egal: Peter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, Susan M. Farrington, Malcolm G. Dunlop
Afilieri
MRC Human Genetics Unit, Institutul de Genetică și Medicină Moleculară, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritaniePeter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, James P. Blackmur, Farhat VN Din, Susan M. Farrington și Malcolm G. Dunlop
Cancer Research UK Edinburgh Centre, Institutul de Genetică și Medicină Moleculară, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritaniePeter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, James P. Blackmur, Evi Theodoratou, Farhat VN Din, Susan M. Farrington și Malcolm G. Dunlop
Center for Global Health Research, Usher Institute for Population Health Sciences and Informatics, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritanieEvi Theodoratou
Departamentul de Sănătate Publică și Îngrijire Primară, Trinity College Dublin, Dublin, IrlandaLina Zgaga
Contribuții
PGV-S .: conceptualizare, metodologie, analiză formală, scriere – schiță originală, vizualizare, scriere – revizuire și editare. LFB: metodologie, analiză formală, redactare – proiect original. JPB: conceptualizare, scriere – revizuire și editare. ET – metodologie, scriere – revizuire și editare. LZ: conceptualizare, metodologie, scriere – revizuire și editare. FVND: conceptualizare, metodologie, scriere – revizuire și editare. SMF: supraveghere, scriere – revizuire și editare. MGD: conceptualizare, administrare a proiectului, achiziție de finanțare, supraveghere, redactare – revizuire și editare.
Nu este necesar; datele au fost colectate pentru studii publicate anterior.
Disponibilitatea datelor
Disponibil la cereri rezonabile de la pvaughan@ed.ac.uk.
Interese concurente
Autorii nu declară interese concurente
Informații de finanțare
Această activitate a fost susținută prin finanțarea infrastructurii și a personalului Centrului de Cercetare a Cancerului CRUK din Edinburgh; Grantul programului CRUK C348 / A18927 (MGD). PGV-S. a fost susținut de un lectorat clinic NES SCREDS. JPB este susținut de un premiu de instruire clinică CRUK ECRC legat de ECAT (C157 / A23218). ET este susținut de o bursă CRUK Career Development (C31250 / A22804). FVND este susținut de o bursă clinică pentru CSO pentru seniori. Această lucrare a fost, de asemenea, finanțată printr-o subvenție acordată MGD în calitate de lider de proiect cu Grantul Centrului Unității de Genetică Umană MRC (U127527202 și U127527198 din 1/4/18).
Informații suplimentare
Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.
Acces liber Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați creditul autorului (autorilor) original (e) și sursei furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit pentru material. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .
Vaughan-Shaw, PG, Buijs, LF, Blackmur, JP și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Cancer 123, 1705–1712 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01060-8
Citați acest articol
Vaughan-Shaw, PG, Buijs, LF, Blackmur, JP și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Cancer 123, 1705–1712 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01060-8
„Experiența pe care mi-a prilejuit-o această cercetare, m-a convins de faptul că o abordare științifică a bolii din primele zile ale manifestării simptomelor poate să o transforme cel mult într-o viroză mai severă, chiar pentru cei cu cei mai mari factori de risc. În același timp, persoane cu factori de risc scăzuți pot face o formă foarte gravă, chiar fatală în momentul în care nu se vor trata deloc corespunzător până la apariția inflamației, a furtunei de citokine și a unei posibile internări cu o intubare de urgență”, scrie biofizicianul Virgiliu Gheorghe în preambului unui studiu exhaustiv pe tema COVID-ului, cu 11 anexe și peste 300 de trimiteri științifice, din care veți afla care este profilaxia COVID-ului și cum poate fi distrus virusul înainte de a-și face de cap dar și după. Studiul, publicat zilele acestea pe Imuno-Medica.ro, se adresează deopotrivă oamenilor simpli și celor educați cât și specialiștilor și medicilor care se confruntă cu virusul în „prima linie”. Doctorul în bioetică subiniază în interviul pe care ni l-a acordat în exclusivitate pe marginea studiului său de laImuno-Medica – descoperit și citit rapid de noi -, că mass media și campaniile guvernamentale au datoria să avizeze românii asupra posibilităților de întărire a imunității, care pot salva vieți poate mai mult decât alte mijloace coercitive. Soluția oferită de dr. Virgiliu Gheorghe este așadar întărirea imunității, pentru care dă în studiul său toate metodele necesare, atât pentru cei sănătoși cât și pentru cei afectați de boală. În studiul său – COVID-19, OPȚIUNI TERAPEUTICE PENTRU FIECARE STADIU AL BOLII -, disponibil tuturor, profani sau specialiști în domeniu, cercetătorul oferă soluțiile necesare pentru a ne pregăti apărarea în fața virusului și mijloacele de lupta în cazul contactării lui. Înarmați cu aceste informații, curaj și credință în Dumnezeu, vom răzbi cu siguranță și prin această furtună anti-umană.
Victor Roncea: Domnule Virgiliu Gheorghe, ați publicat zilele acestea un material vast, un îndrumar, să spunem, privind terapia COVID-19, adresat după cum rezultă din text medicilor, dar și publicului larg pentru o mai bună înțelegere a acestei boli, a modului în care ar trebui să acționăm la contractarea ei. Ce v-a determinat să faceți acest lucru?
Virgiliu Gheorghe: Cred că mai întotdeauna există mai multe motive pentru care facem un lucru. Acest îndrumar s-a născut cumva natural plecând de la niște nevoi reale. În primul rând eu însumi am fost interesat că aflu cât mai multe privind boala, căci putea să mă atingă și pe mine și familia mea ceea ce s-a și întâmplat, fără chiar să-mi dau seama la momentul respectiv. Pe urmă, am fost rugat de mulți prieteni să-i sfătuiesc chiar de la începutul pandemiei, privitor la ce să facă ca să prevină contaminarea sau o formă gravă. Atunci am plecat de la măsurile de bun simț ce țin de întărirea imunității, adică niște suplimente alimentare, intuiții care s-au dovedit ulterior întemeiate. Așa a apărut un mic material pe care l-am dezvoltat în timp. Țin minte că primele recomandări au fost telefonice către o prietenă din Italia, și conțineau Vitamina D 3, Zinc, Seleniu, Vitamina C și Magneziu. Erau niște lucruri simple care ar trebui făcute în lupta cu orice afecțiune virală sau bacteriană.
Pe urmă, au fost interviul privind efectele Vitaminei C în COVID-19 pe care mi l-a solicitat la începutul pandemiei chiar site-ul ActiveNews, dar și trei interviuri din revista Familia Ortodoxă [disponibile și la ActiveNews]. Mărturisesc că acestea m-au motivat mult ca să adâncesc tema din punct de vedere științific. A fost mult de muncă, de citit, iar formarea mea în domeniul biofizicii, cu aplecare către cercetarea medicală căreia mi-am dedicat cea mai mare parte a timpului în ultimii 10 ani de viață m-a ajutat enorm.
Ați menținut legătura și cu medici care s-au confruntat direct cu boala?
Evident, în primul rând prin însăși preocupările mele profesionale actuale sunt în contact permanent cu medicii, dar am comunicat în mod deosebit cu câțiva prieteni medici care au avut mai mulți pacienți și mi-au comunicat din experiența lor. De altfel, am urmărit atent și mărturiile marilor medici din America, Franța și alte țări ale lumii care au repurtat succese în lupta cu această boală.
Dacă ar fi să trageți o concluzie principală privind tratamentul infecției cu virusul SARS-CoV-2 care ar fi aceasta?
Scandalizant poate, dar boala aceasta nu a fost și nu este tratată corespunzător. E vorba de un război pe care îl pierdem pentru că nu ne-am hotărât încă să ieșim la luptă. Se petrece un lucru ciudat căruia nu-i găsesc explicație. Există o imensă literatură științifică care vorbește despre prevenția în COVID sau să spunem măsurile cele mai potrivite pentru contractarea unei forme ușoare, există cu mult mai multe studii privind ce trebuie făcut în primele 7 zile de la debutul simptomelor, precum și pentru următoarele două săptămâni și, totuși, toate acestea nu sunt rezumate nicăieri în mass-media în tot ce înseamnă promovarea bolii, căci asta avem în ultimă instanță.
Mass-media ne repetă obsesiv de n-ori pe zi câți s-au mai infectat, câți s-au spitalizat, câți au murit. Dar rareori spune câți s-au vindecat. Deci speranță nu este, ci numai frică, teroare. Pe urmă, prevenția, probabil că numai asta e sponsorizată de guvern, ne spune cum să ne păzim să nu intrăm în contact cu virusul, măști în special, dar nimic privind ce să facem dacă intrăm în contact cu virusul. De la mine de acasă până la serviciu, trecând pe bulevardul Ștefan Cel Mare în București văd numai îndemnuri la folosirea măștii, de parcă aceasta e dumnezeul protecție.
Mă întrebam însă într-o zi, de ce oare nu se scrie undeva despre faptul că formele cele mai grave le fac cei care au deficit de vitamina D și că tot românul ar trebui să și-o dozeze și să consume suplimente până o aduce la un nivel normal?
Dați o căutare pe site-urile de studii medicale și veți vedea că există peste 50 000 de articole care asociază suplimentarea de Vitamina D 3 și formele ușoare de COVID. Oare nu sunt suficiente pentru o campanie națională? Oare nu înseamnă ceva pentru a avea motiv să salvăm cu ajutorul informației acesteia viețile la mii de oameni?
În afară de suplimentul de Vitamina D, ce e bine să mai știm?
Am amintit de Vitamina D, dar există multe alte lucruri care ar trebui știute. De pildă majoritatea oamenilor nu cunosc simptomele minime care pot apărea. Mă sună unii oamenii și îmi spun că au gust, deci însemană cu nu s-au îmbolnăvit cu COVID. Dar asta nu înseamnă nimic! – le răspund. Numai unii își pierd gustul. De asemenea, oamenii nu realizează dacă au într-adevăr boala sau nu. Apar și situații cu totul hilare în care cu saturații de 89%-90%, cu o hypoxie fără simptome alarmante, mă sunau să mă întrebe dacă ei nu se tratează degeaba, neavând COVID-19, ci cu totul altceva. Asta în condițiile în care ambii soți erau în aceeași situație. Dar ce credeți că aveți, le zic? Pneumonie. Bun, dar în pneumonia clasică nu există silent hypoxia (hipoxia tăcută) de care sufereau oamenii aceștia de mă puteau întreba dacă au COVID-19 în condițiile în care ei aveau o desaturare serioasă. Ați văzut să se vorbească undeva în mass-media că pe perioada pandemiei e obligatoriu să ai la îndemână în momentul oricărei răceli mai serioase un puls-oximetru ca să poți să urmărești saturația, ca să vezi de scade, confirmându-ți astfel că este vorba de COVID-19? Nu, n-am văzut. Dar știu că dacă e sub 90% e deja de doctor. Într-adevăr, e un instrument medical accesibil și folositor. Așadar, cum ar trebui să ne luptăm?
Într-adevăr trecem printr-un război, iar acesta trebuie dus după legile războiului. Trebuie strategie, iar pentru aceasta trebuie să ne cunoaștem dușmanul. Și să-l stârpim. E esențial să ne întărim apărarea, dar să știm să și luptăm. Adică confruntarea trebuie să ne găsească pregătiți. Dar nu asta am făcut până acum. Despre boală oamenii și chiar mulți medici nu știu astăzi mai nimic. Nu știu de pildă cum arată exact primele simptome. Nu știu care este probabilitatea să o facă. Nu realizează cât de riscant este să facă o formă gravă. Nu știu ce să facă dinainte de a contracta boala, deci cum să-și pregătească sistemul imunitar. Nu li se spune nimic despre alimentația de prevenție, de alimentația pe perioada bolii.
Un singur lucru ni se spune. Protejați-vă! În caz de simptome, testați-vă, iar dacă ieșiți pozitiv așteptați cuminte acasă ca să vedem de sunteți printre cei norocoși care vor face o formă ușoară sau, ghinionul dumneavoastră, dacă saturația scade, febra crește și nu mai scade la paracetamol, atunci aștetați-ne pe noi că venim să vă luăm și să vă ducem. Că o să vă mai întoarceți vreodată acasă nu vă poate garanta nimeni. Ghinion! Cam așa este filmul cel mai des întâlnit. Dumneavoastră cum vedeți că ar trebui să se desfășoare lucrurile?
Păi cum v-am spus. Toți, absolut toți oamenii trebuie să-și întărească imunitatea. Trebuie să ia toate măsurile ca să recupereze cât pot ceea ce au pierdut în ultimii ani. Adică să lucreze ca să diminueze factorii de risc astfel ca boala să nu-i prindă nepregătiți. Pe urmă, trebuie să știe de la primele simptome ce trebuie să facă. Să se lupte în primele 7 zile ale bolii, căci sunt esențiale în stăvilirea replicării virale, chiar dacă aparent simptomele din această perioadă sunt foarte ușoare. Nu trebuie frică, ci curaj. Iar dacă apare inflamația, este nevoie de anticoagulant și antiinflamator.
Acestea se pot prescrie curent?
Medicii de familie, absolut toți ar trebui să știe să prescrie aceste medicamente pentru a salva viața bolnavilor. Desigur, antiinflamatoriile trebuie să intre în terapie mai târziu ca să nu se favorizeze replicarea virală. Așadar, ele trebuie introduse din momentul apariției inflamației, în general după ziua a 7-a, a 8-a de la debutul simptomelor. Pe urmă arta mi se pare să poți corela anticoagulantele și antiinflamatoriile cu statusul clinic al bolnavului. Trebuie doar curaj și puțină informare, căci experiența va veni imediat.
Cunosc însă un caz în care un medic a recomandat anticoagulant iar altul și-a dat și el cu părerea și a zis că ăsta se dă numai în spital. Familia a scos bolnavului anticoagulantul, iar după trei zile acesta a făcut AVC ischemic cu pareză pe mâna și piciorul stâng. Fiind, așadar, și bolnav de covid nu a putut beneficia de tromboliză și dintr-un om sănătos de 63 de ani a ajuns în numai câteva zile să se lupte cu moartea. Acum a scăpat de COVID, dar a rămas cu pareza.
Dar practic cum se petrec lucrurile în boala asta?
În primul rând, oamenilor le este frică să recunoască că au boala. Acum mai este și nebunia cu testele mai rapide cu determinarea antigenelor SARS CoV-2, care sunt extrem de slabe și dau mari erori. Adică le faci când ai deja de câteva zile simptome, ziua 3-5, îți dau negativ și te culci fericit pe o ureche cum că nu ai nimic. Ți-a răspuns practic așteptărilor, în timp ce boala trece în stadiul inflamatoriu când deja e destul de târziu să mai faci tu însuți ceva. Atunci suni la medicul de familie care te întreabă cam ce saturație ai. Dacă e scăzută în jurul a 90-93 te îndeamnă speriat să chemi salvarea și începe o altă dramă. Majoritatea medicilor de familie recomandă azitromicina, care singură fără hidroxichlorochină nu ajută la mai nimic. Poate doar mai încarcă organismul cu toxicitate. Ea are un efect ușoar antiviral, amplificat însă de hidroxichlorochină, dar pe infecțiile bacteriene pulmonare, care apar la 9-11% din cei care fac forme grave nu are nici un efect. Am documentat mult acest lucru în studiu.
În fine, luând azitroxul bolnavii se liniștesc și mai mult. Mulți nici nu mai așteaptă să le dea doctorul de familie, ci își iau singuri și sunt fericiți că au făcut ce trebuie. Dacă îi întreb de vitamina D 3 îmi zic, da, iau, dar când aduc vorba de doză îmi zic că doar un detrical de 2000 pe zi. Asta înseamnă că în circa un an, cu o absorție intestinală bună s-ar putea să ajungă la un nivel normal. Însă în următoarele două săptămâni de boală deficitul va contribui major la deteriorarea stării și poate chiar moartea lui. Așa că tot la nivelul amăgirii se plasează cum am văzut că fac cei mai mulți, presimțind, totodată, că va veni ceva mai rău. Cât credeți că ar trebui să ia un om care ajunge într-o astfel de situație?
Am scris în acest îndrumar. Cât mai mult. Sunt studii cu 100 000 UI pe zi timp de 5 zile. Vă spun sincer că până în urmă cu câteva zile mi-era și mie frică să afirm astfel de doze ca să nu fiu luat de nebun, dar m-am convins că nu e mult după discuția cu un medic infecționist, bun prieten, care îmi spunea că recent a pierdut un pacient, o doctoriță bolnavă de COVID, într-un spital din București, tocmai pentru că avea un nivel foarte scăzut al acestei vitamine și nu a reușit să o crească în cele câteva zile în care furtuna de citokine i-a luat viața. Desigur, în administrarea vitaminei D în doze mari trebuie făcută prevenție, trebui dozat nivelul acesteia, dar și a parahormonului PTH. El îmi spune că administrează acum sute de mii de unități de Vitamina D3 în numai câteva zile cu un succes terapeutic foarte bun.
Vorbiți de prevenție, care credeți că poate fi rolul acesteia în lupta cu boala?
Aș zice că infinit mai mare decât cel al purtării măștii. Și vă spun și de ce. Am câteva exemple, prieteni și apropiați, care în ultimele luni au luat dozele corespunzătoare de suplimente și nu au pățit nimic, deși s-au mișcat în jurul oamenilor bolnavi de COVID. Un preot de pildă, a interacționat cu foarte mulți bolnavi și nu s-a atins boala de el. E drept că pe lângă suplimente ia săptămânal și 2 comprimate de hidroxichlorochină la distanță de 3 zile, după cum am auzit că fac și mulți medici din întreaga lume. E de mult folos.
Dar cum se face că s-au îmbolnăvit mulți oameni care poartă mască, chiar din susținătorii ei înfocați iar alții, care nu poartă, nu?
Vă dau încă un exemplu, ca răspuns: un alt prieten lucrează în domeniul medical și toți colegii lui de birou, absolut toți au făcut boala, purtând concecvent masca tot timpul, iar el care nu suportă masca și nu o poartă nu a făcut boala. Lucrând în contact cu terapiile intensive a fost testat săptămânal pe toată această perioadă. Pur și simplu nu s-a infectat niciodată. La el la serviciu, deci nu în birou, din 45 de angajați 35 au făcut boala documentați cu teste PCR. La el în birou, toți în afară de el.
Deci suplimentele consumate constant, zilnic, fără nici o excepție, luni de zile, în doze mari, l-au protejat de boală mai mult decât masca pe colegii lui. Masca nu numai că nu te poate apăra de boală, dar poate și crește severitatea acesteia prin lipsa unui nivel normal de oxigen pe o perioadă lungă de timp de-a lungul zilei.
În încheiere, care ar fi recomandarea dumneavoastră principală privind riscurile contaminării cu SARS CoV-19 și lupta cu această boală?
Să ne informăm cât mai bine. Se citește enorm de multă literatură de cea mai proastă calitate pe internet. Se pierd ore, sute de ore în talk show-uri interminabile pe tema COVID-19 și mulți dintre oameni chiar au o deschidere intelectuală destul de mare și ar putea cu mult mai mult. Cred că dacă numai o mică parte a acestui timp ar fi dedicată informării, aprofundării unor cunoștințe medicale minime privind această afecțiune am putea să micșorăm puțin anumiți factori de risc unde putem interveni mai repede și mai ușor, dar cel mai important, boala nu ne-ar lua pe nepregătite. Vom ști ce să facem imediat ce ne-am contaminat, realizând fără confuzie acest lucru și vom începe imediat tratamentul cu suplimente, care ajută enorm, dar și o abordare antivirală cu ajutorul unui medic care deja e bine informat și experimentat în această boală.
Dacă s-ar face numai atât și cred că s-ar câștiga mai mult decât ne putem imagina la scara unui popor. Acesta ar trebui să fie în fond și rolul mass-mediei, al informării populației, rol pe care astăzi nu și-l asumă. Nădăjduiesc ca materialul pe care l-am adus la cunoștința publicului românesc să suplinească această inexplicabilă lipsă de informare privind cea mai contagioasă boală virală cunoscută până acum și să fie ajutați astfel oamenii cât mai bine. Mulțumim!
În preambulul studiului său, dr. Virgiliu Gheorghe mulțumește medicilor dr. Laurențiu B. și dr. Ana D., care nu au dorit să devină cunoscuți, dar au citit cu multă atenție materialul și i-au dat sugestii importante, dar și tuturor medicilor din întreaga lume și citeză pe prof. dr. Christian Perronne, prof. dr. Didier Raoult, prof. dr. Paul Marik, dr. Peter A. McCullough, care l-au inspirat și încurajat prin observațiile lor științifice, dar mai ales prin atitudinea lor, pentru a duce studiul până la capăt și a-l face public pentru a ajuta cât mai mulți oameni. „Aceștia sunt doar câțiva dintre mari profesori doctori, infecționiști, epidemiologi ai lumii care au afirmat adevărul împotriva mainstream-ului, asumându-și nu numai oprobiul unei părți semnificative ale mass-mediei, dar, adesea și o critică nejustificată sau o ostracizare instituționalizată ce susține mai curând interese materiale, decăt să apere necondiționat sănătatea omenilor, viața acestora.”, afirmă autorul.
„În Slovenia , având în vedere pandemia COVID-19, medicii au fost sfătuiți de urgență de către experți renumiți să completeze vitamina D la persoanele cu risc ridicat și fragile și la pacienții cu COVID-19″
„Am observat că 6,3% dintre pacienții care au avut un nivel sanguin de 25 (OH) D de cel puțin 40 ng / ml au cedat infecției, comparativ cu 9,7% și 20% care au murit și au avut un nivel sanguin circulant peste și sub 30 ng / ml, respectiv. Astfel, un nivel sanguin de cel puțin 40 ng / ml poate fi optim pentru efectul imunomodulator al vitaminei D. „
„Doze preventive de vitamina D3 de 10.000 UI / zi timp de 4 săptămâni urmate de 5000 UI / zi pentru a atinge un nivel țintă de 25 (OH) D de 100-150 nmol / L [24] și doze de tratament> 6000 UI / zi se sugerează indivizii deficienți pentru a atinge un nivel similar și pentru a reduce progresia bolii [48]. „”
Comentariu: Ciudat că doza de tratament este mai mică decât doza de prevenire. Rețineți că doza de tratament va dura> 3 luni pentru a vă ajuta
Poate că au însemnat că doza de tratament este de 60.000 UI, nu de 6.000 UI
Dacă este scăzut: 50.000 UI de două ori pe săptămână la diagnostic (100.000 UI total)., Atunci 50.000 UI luate o dată pe săptămână pentru a doua și a treia săptămână.
Notă: VitaminDWiki consideră că această dozare nu este suficient de mare pentru prevenire, cu atât mai puțin tratament
„Pacienții cu deficiență severă au de două ori mai multe șanse să experimenteze complicații severe, inclusiv decesul”
„… analiza statistică a datelor din spitale și clinici din China, Franța, Germania, Italia, Iran, Coreea de Sud, Spania, Elveția, Regatul Unit (Marea Britanie) și Statele Unite”.
Formele de nanoemulsie ale vitaminei D pot acționa mai repede decât calcifediolul (de mai sus) dacă sunt înghițite în gură (ajung direct în sânge, nu sunt întârziate de intestin)
Vitamina D poate fi obținută la farmacii atât în interior, cât și în afara spitalului. Vitamina D vine de obicei în 5.000 UI capsule (va avea nevoie de 40 de capsule)
50.000 de capsule UI pot fi obținute de majoritatea furnizorilor medicali sau Amazon
Există peste 20 de furnizori din SUA Amazon de 50.000 UI: exemple:
25 de probleme de sănătate s-au dovedit prevenite / tratate cu 50.000 UI o dată la două săptămâni
Pentru mai multe informații, consultări: COVID-19 tratat cu vitamina D – studii, rapoarte, videoclipuri Începând cu date de 9 decembrie avea: 36 de studii, 4 rezultate ale studiilor, 6 meta-analize și recenzii, 35 de observații, 18 recomandări, 35 de asociații, 81 de speculații, 30 de videoclipuri
Vă rugăm să trimiteți această scrisoare oamenilor pe care îi cunoașteți în spitale etc. din întreaga lume
Această scrisoare va fi actualizată săptămânal, incluzând mai multe rezultate RCT etc.
Vă rugăm să trimiteți sugestii, comentarii, formulări, actualizări de știri etc. pentru această pagină la hlahore@gmail.comVizitatorii care sunt înregistrați și autentificați pot fi anunțați despre actualizările acestor pagini făcând clic peUrmați această pagină pentru actualizări în partea de jos a acestei pagini
Multe studii clinice sunt în curs de utilizare a vitaminelor D pentru a combate COVID-19
Întrebare Suplimentarea cu vitamina D 3 reduce riscul de a dezvolta cancer avansat (metastatic sau fatal) la adulți fără diagnostic de cancer la momentul inițial?
Rezultate În această analiză secundară a unui studiu clinic randomizat cu 25 871 de pacienți, suplimentarea cu vitamina D 3 a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau letal) în cohorta generală, cu o reducere a riscului mai puternică la persoanele cu greutate normală și fără reducere la indivizi cu supraponderalitate sau obezitate.
SemnificațieAceste constatări sugerează că vitamina D 3 poate reduce riscul de a dezvolta cancer avansat la adulți fără un diagnostic de cancer la momentul inițial; acest efect protector este evident pentru cei care au un indice de masă corporală normal, dar nu crescut
ImportanțăDatele epidemiologice și studiile sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate reduce cancerul metastatic și mortalitatea prin cancer, reflectând căile biologice comune.
Obiectiv Urmărirea posibilei reduceri a deceselor provocate de cancer în studiul cu vitamina D și Omega-3 (VITAL) cu o evaluare a faptului dacă vitamina D reduce incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) și o examinare a posibilului efect modificat de indexul/indicele de masa corporală.
Proiectare, setare și participanți VITAL este un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, factor clinic 2 × 2 factorial de vitamina D 3 (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 marini (1 g / zi) . Acest studiu clinic multicentric a fost realizat în Statele Unite; participanții au inclus bărbați în vârstă de 50 de ani sau mai mult și femei cu vârsta de 55 de ani sau mai mult, care nu aveau cancer și boli cardiovasculare la momentul inițial. Randomizarea a avut loc din noiembrie 2011 până în martie 2014, iar medicamentele de studiu s-au încheiat la 31 decembrie 2017. Datele pentru această analiză secundară au fost analizate de la 1 noiembrie 2011 până la 31 decembrie 2017.
Intervenții Suplimentele cu vitamina D 3 (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 marini (1 g / zi).
Principalele rezultate și măsuri Pentru prezenta analiză, rezultatul primar a fost o incidență compozită a cancerului total invaziv metastatic și fatal, deoarece principalul studiu VITAL a arătat o posibilă reducere a cancerului fatal cu suplimentarea cu vitamina D și modificarea efectului prin indicele de masă corporală (IMC; calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri pătrati) pentru reducerea incidenței totale a cancerului la persoanele cu IMC normal, dar nu și la persoanele cu supraponderalitate sau obezitate. Analizele secundare au inclus examinarea IMC (<25, 25 la <30 și ≥30) ca modificatori ai efectelor asociațiilor observate.
Rezultate Dintre 25 871 de participanți VITAL randomizați (51% femei; vârstă medie [SD], 67,1 [7,1] ani), 1617 au fost diagnosticați cu cancer invaziv pe o perioadă mediană de intervenție de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum s-a raportat anterior, nu au fost observate diferențe semnificative pentru incidența cancerului în funcție de brațul de tratament. Cu toate acestea, s-a găsit o reducere semnificativă a cancerelor avansate (metastazate sau fatale) pentru cei randomizați la vitamina D comparativ cu placebo (226 din 12 927 atribuite vitaminei D [1,7%] și 274 din 12 944 atribuite placebo [2,1%]; HR, 0,83 [IC 95%, 0,69-0,99]; P = .04). Când a fost stratificat în funcție de IMC, a existat o reducere semnificativă pentru brațul cu vitamina D în cazul cancerului metastatic sau letal incident la cei cu IMC normal (IMC <25: HR, 0,62 [IC 95%, 0,45-0,86]), dar nu si la cei cu supraponderalitate sau obezitate (IMC 25- <30: HR, 0,89 [IÎ 95%, 0,68-1,17]; IMC ≥30: HR, 1,05 [IÎ 95%, 0,74-1,49]) ( P = 0,03 pentru interacțiunea prin IMC).
Concluzii și relevanță În acest studiu clinic randomizat, suplimentarea cu vitamina D a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală, cu cea mai puternică reducere a riscului observată la persoanele cu greutate normală.
Înregistrare proces ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01169259 Introducere
Datele studiilor randomizate sugerează un beneficiu mai puternic al vitaminei D asupra mortalității și supraviețuirii de cancer decât in ceea ce priveste incidența cancerului. 1 , 2Aceste date sugerează că vitamina D poate avea un rol în reducerea cancerelor mai avansate sau fatale, dar această întrebare specifică nu a fost abordată anterior în studiile randomizate. Studiile de laborator și pe animale arată că vitamina D poate inhiba carcinogeneza și încetini progresia tumorii, inclusiv promovarea diferențierii celulare, inhibarea proliferării celulelor canceroase și a efectelor antiinflamatorii, imunomodulatoare, proapoptotice și antiangiogene. 1 – 4Vitamina D poate reduce invazivitatea tumorii și înclinația către metastaze, ducând la reducerea mortalității prin cancer.3Nivelurile serice mai ridicate de 25-hidroxivitamină D (25 [OH] D) la diagnostic au fost corelate cu supraviețuirea mai lungă la pacienții cu cancer. 5
Comparativ cu placebo în Vitamina D și Omega-3 Trial (VITAL) 6 , raportul de risc (HR) pentru brațul de vitamina D pentru cancerul invaziv total incident a fost de 0,96 (IC 95%, 0,88-1,06), dar pentru mortalitatea totală prin cancer a fost de 0,83 (0,67-1,02), sugerând un rol potențial al vitaminei D în reducerea cancerelor metastatice sau letale. Mai mult, incidenta cancerului a fost redusa la cei cu indice de masă corporală normal (IMC), dar nu și la cei cu supraponderalitate sau obezitate, sugerând că factorii asociați cu obezitatea pot diminua efectul suplimentării cu vitamina D. 6 Suplimentarea cu vitamina D poate avea efecte diferite la pacienții cu obezitate față de cei fără obezitate, pe baza funcției imune afectate la obezitate.7 , 8Afectarea funcției imune în prezența obezității a fost demonstrată atât la modelele umane, cât și la cele animale.9 , 10 Obezitatea a fost asociată cu inflamația cronică, de grad scăzut și cu dereglarea sistemică a funcției celulelor ucigașe naturale (NK). 11 , 12 Dacă obezitatea este legată de o imunitate tumorală mai slabă, nu este bine stabilit, dar unele dovezi sugerează că terapia de blocare a punctelor de control imunitar în cancer pare să funcționeze mai bine la persoanele cu obezitate. 13 O teorie este că persoanele cu obezitate pot avea unele defecte, cum ar fi expresia PD-1 indusă de obezitate și epuizarea și disfuncția celulelor T, care este corectată cu blocarea punctului de control imun. 14 , 15 Astfel, un echilibru complicat între adipozitate și mediatori imunomodulatori sau inflamatori poate contribui la răspunsul diferențial la vitamina D 3 . 16 Ipotezăm că suplimentarea cu vitamina D 3 reduce incidența cancerului metastatic la diagnostic sau a cancerului letal și că reducerea riscului este mai pronunțată la persoanele cu greutate normală.
Studiul VITAL a fost un studiu factorial randomizat, dublu-orb, controlat placebo, 2 × 2 factorial, care a examinat beneficiile și riscurile vitaminei D 3 (colecalciferol, 2000 UI / zi) și ale acizilor grași omega-3 marini (1 g / zi) ) (NOTA: aceste doze sunt pentru profilaxie/ preventie ; terapeutic se recomanda 50.000 ui D3 saptamanal si 2 grame EPA omega 3 zilnic) pentru prevenirea primară a cancerului și a bolilor cardiovasculare la 25 871 de participanți (bărbați cu vârsta ≥50 de ani și femei cu vârsta ≥55 de ani). Figura 1 prezintă proiectarea factorială de test 2-la-2. Persoanele au fost randomizate pentru a primi vitamina D 3 , acizi grași omega-3 marini, ambii agenți activi sau ambii placebo. Protocolul de studiu a fost descris în detaliu în altă parte. 11 Suplimentul 1 conține (1) protocolul original, protocolul final și rezumatul modificărilor și (2) planul original de analiză statistică, planul final de analiză statistică și rezumatul modificărilor. Acest studiu a urmat ghidul de raportare a standardelor consolidate de raportare a testelor ( CONSORT ) pentru studiile clinice randomizate. 17 Procesul a fost aprobat de către comisia de revizuire instituțională a Partners Healthcare / Brigham and Women’s Hospital și a fost monitorizat de un comitet extern de monitorizare a datelor și siguranței, iar agenții studiului au primit aprobarea de investigație pentru noi medicamente de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris.
Participanții au fost recrutați în toată SUA, echilibrați în funcție de sex și cu scopul de a include cel puțin 5000 de participanți negri. Participanții eligibili nu aveau antecedente de cancer (cu excepția cancerului de piele nonmelanom) sau de boli cardiovasculare la intrarea în studiu. Alte criterii de excludere au inclus insuficiența renală sau dializa, ciroza, istoricul hipercalcemiei sau alte afecțiuni grave care ar împiedica participarea ( Figura 1 ). Participanții au fost obligați să fie de acord să limiteze vitamina D la cel mult 800 UI / zi din toate sursele suplimentare, inclusiv multivitaminele, și să renunțe la utilizarea oricăror suplimente de ulei de pește din afara studiului. Toți participanții finali au finalizat o fază de run-in de 3 luni cu placebo (a se vedea Figura 1 pentru diagrama fluxului de recrutare). Randomizarea la vitamina D 3, acizii grași omega-3, ambii agenți activi sau ambii placebo au avut loc din noiembrie 2011 până în martie 2014. Medicația de studiu s-a încheiat conform planificării la 31 decembrie 2017. Perioada medie de intervenție a fost de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum sa raportat anterior, rata medie de răspuns la chestionare a fost de 93,1%, iar urmărirea mortalității a fost mai mare de 98% în perioada de urmărire. 6 Utilizarea non-studiu a vitaminei D (> 800 UI / zi) a fost scăzută (3,8% și 6,4% în grupul cu vitamina D 3 și 5,6% și 10,8% în grupul placebo la 2 ani și respectiv 5 ani). 6 Rata medie de aderență (definită ca luând cel puțin două treimi din capsulele de studiu) a fost de 82,0% în grupul cu vitamina D 3 și de 80,3% în grupul placebo. 6
Probele de sânge inițiale au fost colectate în timpul perioadei de testare de la toți participanții dispuși, inclusiv 16 956 din 25 871 randomizați (65,5%). Quest Diagnostics a efectuat 25 de teste (OH) D pe toate probele analizabile folosind cromatografie lichidă – spectrometrie de masă tandem. Linia de bază 25 (OH) D a fost utilizată pentru a evalua modificarea efectului prin starea inițială 25 (OH) D asupra cancerului metastatic și fatal incident. Participanții au primit chestionare de urmărire la 6 luni și 1 an după randomizare și anual ulterior pentru a colecta informații despre aderarea la tratamente randomizate, utilizarea de suplimente de vitamina D și ulei de pește nestudiat, dezvoltarea bolilor majore, recurența cancerului, actualizări privind factorii de risc și potențiale efecte secundare ale agenților de studiu. Capsulele de studiu au fost trimise prin poștă cu chestionare participanților.Chestionarele de bază au colectat date despre factorii de risc pentru cancer, boli cardiovasculare și alte afecțiuni și au inclus un chestionar privind frecvența alimentelor.
Punctele finale principale ale acestei analize au fost ratele punctului final compozit al cancerului metastatic și / sau fatal și timpul de la momentul inițial până la cancerul metastatic / fatal. Ca rezultat secundar, am examinat modificarea efectului prin IMC pe baza suplimentării cu vitamina D 3 . Aceasta este o analiză a intenției de a trata care include participanții pierduți în urma monitorizării.
Participanții care raportează un punct final au fost rugați să semneze o eliberare pentru înregistrările medicale, care au fost revizuite pentru confirmare de către medici orbi la atribuirea tratamentului. Cancerul a fost confirmat cu date histologice sau citologice. 18 Participanții au fost chestionați în fiecare an cu privire la cancer. Metastazele la distanță au fost verificate prin revizuirea dosarului medical în momentul diagnosticului sau când cauza decesului a fost verificată ca fiind cancer. Analizele au inclus doar puncte finale confirmate. Pentru decesele raportate de membrii familiei, rudelor apropiate i s-a cerut permisiunea de a obține dosare medicale și o copie a certificatului de deces. Alternativ, acesta din urmă a fost obținut de la biroul de evidență vitală al statului. Înregistrările au fost examinate de medici pentru a atribui cauza morții. Dacă înregistrările nu erau disponibile (sau participanții au pierdut în urma monitorizării), bazele de date National Index Index Plus și Centers for Medicare și Medicaid Services au fost căutate pentru cauza decesului pe baza informațiilor din certificatul de deces.
Datele au fost analizate de la 1 noiembrie 2011 până la 31 decembrie 2017. S-a stabilit că eșantionul studiului are o putere mai mare de 85% pentru a detecta rapoarte de risc de 0,85 și 0,80 pentru punctele finale primare ale cancerului și respectiv ale bolilor cardiovasculare.
Pentru această analiză, analizele inițiale au comparat caracteristicile inițiale ale participanților în funcție de intervenția randomizată a studiului cu utilizarea testelor t sau testelor χ 2 . Pentru prezenta analiză, rezultatul principal a fost cancerul avansat (un compozit de cancer total invaziv metastatic și fatal). Am comparat principalele efecte ale vitaminei D 3 pe cancer metastatic și / sau fatal cu utilizarea modelelor de riscuri proporționale Cox care au fost controlate pentru vârstă, sex și grup de randomizare (grupul cu acizi grași omega-3 sau grupul cu placebo). Timpul de persoană a fost numărat de la randomizare până la punctul final, deces sau sfârșitul procesului la 31 decembrie 2017. Am inclus subiecții pierduți pentru urmărire. Graficele de incidență cumulativă și interacțiunile cu timpul au fost utilizate pentru a examina dacă efectele au variat în timp. Pentru a evalua efectele latente, am efectuat analize de sensibilitate prin excluderea primilor 2 ani de urmărire. A fost efectuat un test de proporționalitate pentru a evalua semnificația diferenței în curbele de incidență cumulative.
Analizele secundare au inclus examinarea IMC (<25, 25- <30 și ≥30 kg / m 2 ) ca modificatori de efect ai asociațiilor observate. Am evaluat diferențele generale și specifice site-ului în cancerul metastatic și fatal și timpul de la momentul inițial până la decesul cauzat de cancer pe baza suplimentării cu vitamina D 3 și a IMC. Am evaluat dacă IMC a fost încă echilibrat de grupul de randomizare după stratificarea mediană 25 (OH) D (<31 ng / ml vs ≥31 ng / ml). Am folosit testul t pentru a compara IMC-ul mediu pentru vitamina D activă versus placebo în cadrul subgrupurilor inițiale de peste și sub mediana 25 (OH) D. Un P <.05 pe 2 fețe a fost considerat semnificativ statistic.
Rezultatele secundare suplimentare au inclus influența suplimentării cu vitamina D 3 asupra cancerului metastatic și letal specific la nivelul locului (sân, prostată, colorectal și pulmonar) și variații ale efectului în funcție de rasă sau grup etnic și starea inițială a vitaminei D. Cu toate acestea, nu a existat niciun control pentru testarea ipotezelor multiple și nu s-a făcut nicio ajustare formală a valorilor P sau a intervalelor de încredere. Astfel, rezultatele privind punctele finale secundare ar trebui interpretate cu prudență
Acest studiu a inclus 25 871 de participanți VITAL randomizați (51% femei) cu vârsta medie (SD) de 67,1 (7,1) ani. Nu au existat diferențe semnificative în caracteristicile inițiale între grupurile de vitamina D 3 și placebo ( Tabelul 1 ). Participanții au fost echilibrați în funcție de sex, au fost rasial / etnic divers (inclusiv 20,2% afro-americani / negri) și au avut un IMC mediu (SD) de 28,1 (5,7) kg / m 2 . În general, 11 030 de persoane (43%) din grupurile de vitamina D 3 și placebo au luat vitamina D suplimentară (permisă până la doza recomandată, ≤800 UI / zi). ( Tabelul 1 ) Per total, participanții nu au fost deficienți de vitamina D (medie 25 (OH) D – 30 ng / ml atât în grupurile cu vitamina D, cât și în grupurile placebo). ( Tabelul 1) 12 Nu au existat diferențe semnificative între grupurile de vitamina D și placebo în ceea ce privește diagnosticul incident de hipercalcemie, calculi renali sau simptome gastro-intestinale. 6 Din cei 25 871 de participanți la VITAL, 1617 au fost diagnosticați cu cancer invaziv pe o perioadă mediană de intervenție de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum s-a raportat anterior, nu s-au observat diferențe semnificative în funcție de brațul de tratament pentru cancerul incident (vitamina D 3 vs placebo: raportul de risc [HR] = 0,96; IC 95%, 0,88-1,06; P =, 47) sau mortalitatea prin cancer (HR = 0,83 ; IC 95%, 0,67-1,02]; P = 0,08). 6 Din cele 17 tipuri de cancer specifice site-ului examinate separat, doar cancerul uterin (la 35 de pacienți alocați vitaminei D 3 [0,3%] și 20 atribuite placebo [0,2%]; HR, 1,75; IC 95%, 1,01-3,03; P = .046) au arătat diferențe semnificative în funcție de grupul de tratament (eTable 1 în Suplimentul 2 ). Cu toate acestea, s-a constatat o reducere semnificativă a cancerelor avansate (metastazate sau fatale) pentru cei randomizați la vitamina D comparativ cu placebo (în 226 din 12 927 atribuite vitaminei D 3 [1,7%] și în 274 din 12 944 atribuite placebo [2,1 %]; HR, 0,83; IC 95%, 0,69-0,99; P = 0,04) ( Tabelul 2 ). Rata de incidență cumulată a cancerului metastatic și fatal total este prezentată în Figura 2 . Vitamina D 3 vs curbele placebo încep să divergă la 2 ani; testul de proporționalitate în timp nu a fost semnificativ Rezultatele au fost similare chiar și după excluderea primilor 2 ani de urmărire. ( Tabelul 2 ) Dintre cei 12 927 de participanți repartizați la tratamentul cu vitamina D, 16 au avut cancer metastatic incident și, de asemenea, au murit din cauza cancerului în perioada de studiu; dintre cei 12 944 de participanți randomizați la vitamina D placebo, 24 cu cancer metastatic incident au murit de cancer în perioada de randomizare. Nu a existat nicio asociere a suplimentării cu acizi grași omega-3 cu cancer avansat și nici nu a existat o interacțiune cu brațul de tratament cu omega-3.
Deoarece cancerul de prostată a fost asociat cu o reducere mai mică, dar nesemnificativă, a incidenței cu suplimentarea cu vitamina D (HR, 0,88; IC 95%, 0,72-1,07; P = 0,19 ) și a fost cel mai mare contribuitor la incidența totală a cancerului, am efectuat analize de sensibilitate, excluzând cancer de prostată metastatic / fatal. Rezultatele au fost similare (HR, 0,85; IC 95%, 0,71-1,02; P = 0,08). Numerele de cazuri pentru HR-ul specific site-ului pentru mortalitatea mamară, prostatică, colorectală și pulmonară sunt prea mici pentru a fi interpretate (tabelul 2 din Suplimentul 2 ).
Când a fost stratificat în funcție de IMC, a existat o reducere semnificativă pentru brațul cu vitamina D 3 în cazul cancerului metastatic sau letal incident în rândul celor cu IMC normal (IMC <25: HR, 0,62; IC 95%, 0,45-0,86), dar nu în rândul celor cu supraponderal sau obezitate (IMC 25 la <30: HR, 0,89; IC 95%, 0,68-1,17; IMC ≥30: HR, 1,05; IC 95%, 0,74-1,49; P = 0,03 pentru interacțiune) ( Tabelul 3 ). A existat o scădere treptată a dimensiunii efectului asocierii tratamentului cu vitamina D cu cancer metastatic și mortalitate prin cancer de către fiecare subgrup mai mare de IMC. Dimensiunile efectului pentru IMC <25 au fost similare pentru decesul total al cancerului, cancerul metastatic și punctul final compozit al cancerului avansat ( Tabelul 3). În timp ce IMC mediu a variat în funcție de valoarea inițială 25 (OH) D (25 [OH] D <31 ng / ml: IMC mediu [SD] în grupul cu vitamina D, 29,0 [6,0]; în grupul placebo, 28,9 [6,0] [ P = .46]; 25 [OH] D ≥31 ng / mL: medie [SD] IMC în grupul cu vitamina D, 26.9 [5.1]; în grupul placebo, 26.7 [5.0] [ P = .05]), IMC a rămas echilibrat după grupul de tratament după stratificarea cu 25 (OH) D.
În analizele stratificate în funcție de rasă, nu a fost observată nicio modificare a efectului. Participanți albi non-hispanici (163 alocați vitaminei D 3 și 205 alocați placebo; HR, 0,80; IC 95%, 0,65-0,98; P = 0,03) și participanții negri (40 alocați vitaminei D 3 și 46 alocați placebo ; HR, 0,86; IC 95%, 0,56-1,32; P = 0,49) a avut o reducere similară a riscului pentru cancerul metastatic total / mortalitatea cauzată de cancer (tabelul 3 din Suplimentul 2 ).
Pentru persoanele cu niveluri serice scăzute de 25 (OH) D (<20 ng / mL) (n = 2001), rata rezultatelor cancerului metastatic / fatal (la 20 de participanți alocați vitaminei D și 25 atribuiți placebo; HR, 0,85; IC 95%, 0,47-1,54) a fost similar cu rata în rândul persoanelor cu niveluri serice de 25 (OH) D mai mari sau egale cu 20 ng / mL (n = 13 786) (la 124 de participanți alocați vitaminei D și 140 alocați la placebo; HR 0,88; IC 95%, 0,69-1,12) ( P = 0,95 pentru interacțiune).
În mod similar, nu s-a observat nicio interacțiune semnificativă la nivelul inițial 25 (OH) D la persoanele cu niveluri 25 (OH) D sub mediana 25 (OH) D (<31 ng / ml) (n = 7812) pentru rezultatele cancerului metastatic / fatal ( la 79 de participanți atribuiți vitaminei D și 77 atribuiți placebo; HR 1,05; IC 95%, 0,77-1,44) față de indivizi cu 25 seric (OH) D mai mare sau egal cu 31 ng / ml (n = 7975) (în 65 participanți alocați la vitamina D și 88 alocați la placebo; HR 0,72; IC 95%, 0,52-1,00) ( P = 0,10 pentru interacțiune).
În această analiză secundară mai detaliată a VITAL, vitamina D 3 a redus riscul de a dezvolta cancer avansat (metastatic sau fatal) la adulți fără diagnostic de cancer la momentul inițial. Cu toate acestea, acest efect protector a fost evident doar pentru cei cu IMC normal.
Nu am văzut diferențe de efect în funcție de rasă sau nivelurile inițiale de vitamina D.
Descoperirile noastre nu se datorează unui anumit cancer, deoarece a contribuit un amestec larg de cancere. Eliminarea cancerului de prostată din analize nu a atenuat efectul observat al suplimentării cu vitamina D asupra cancerului avansat, sugerând că rezultatele nu au fost determinate doar de cancerul de prostată. Descoperirile noastre sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate funcționa printr-un mecanism general, mai degrabă decât specific site-ului, pentru a reduce riscul de cancer avansat.
Primele 2 studii clinice randomizate de suplimentare cu vitamina D 3 la pacienții cu cancer au fost mixte. Studiul SUNSHINE 19 a comparat adăugarea de doze mari de vitamina D 3 (vitamina D 3 8000 UI / zi timp de 2 săptămâni și 4000 UI / zi după aceea) comparativ cu doza standard de vitamina D 3 (400 UI / zi) împreună cu chimioterapia standard la 139 de pacienți cu cancer colorectal avansat sau metastatic (urmărire mediană de 22,9 luni) cu o îmbunătățire nesemnificativă a supraviețuirii fără progresie (13,0 vs 11,0 luni; P = 0,07), dar cu un risc scăzut de supraviețuire fără progresie sau deces ( HR, 0,74; P = 0,02). Mai mult, efectul unei doze mari de vitamina D 3 cu privire la îmbunătățirea supraviețuirii fără progresie părea să fie mai mare la pacienții cu un IMC mai mic ( P = 0,04 pentru interacțiune). Cu toate acestea, acest studiu a fost mic și insuficient. Studiul AMATERASU 20 a inclus 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I-III randomizat la vitamina D 3 (2000 UI / zi) sau placebo. Suplimentarea cu vitamina D a dus la o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără recidive la 5 ani. Cu toate acestea, studiul AMATERASU a avut un dezechilibru alocării tratamentului pentru vârstă, iar analiza post-hoc ajustată în funcție de vârstă a relevat un beneficiu semnificativ statistic în favoarea suplimentării (HR de supraviețuire fără recidive, 0,66; IC 95%, 0,43-0,99). 20 O meta-analiză recentă a studiilor clinice randomizate a comparat persoanele care au luat suplimente de vitamina D cu cele care au luat placebo timp de cel puțin 3 ani; persoanele care au luat suplimente de vitamina D au avut un risc cu 13% mai mic de a muri de cancer decât cele care au luat un placebo ( P = .005), ceea ce a fost în mare parte atribuit intervențiilor cu administrare zilnică (spre deosebire de administrarea bolusului).1O altă meta-analiză a studiilor clinice cu vitamina D a arătat că suplimentarea cu vitamina D a redus riscul de deces prin cancer cu 16%, iar mortalitatea pentru toate cauzele a fost semnificativ mai mică în studiile cu supliment de vitamina D 3 față de suplimentarea cu vitamina D2. 2 Descoperirile noastre, împreună cu studiile randomizate anterioare, susțin evaluarea continuă a suplimentării cu vitamina D pentru cancerul metastatic. O asociere între suplimentarea cu vitamina D și cancerul metastatic și fatal este plauzibilă biologic. Receptorii vitaminei D se exprimă pe scară largă în tot corpul, iar dovezile experimentale sugerează că vitamina D are activitate antineoplazică. 21 Legarea vitaminei D de receptorul vitaminei D are ca rezultat activarea transcripțională și reprimarea genelor țintă, producând apoptoză, 21 efecte antiproliferative, 22 și efecte imunomodulatoare care pot contribui la reducerea bolii metastatice 21 și a cancerului fatal. 23O meta-analiză a studiilor prospective de cohortă a arătat că o concentrație mai mare de 25 (OH) D a fost asociată cu 19% risc mai mic de mortalitate prin cancer, iar riscul de mortalitate prin cancer a fost cu 2% mai mic cu fiecare creștere de 20 nmol / L de 25 (OH) Concentrația D. 24 Prevalența deficitului de vitamina D este ridicată la pacienții cu cancer, 25 , 26 , cu un studiu care a raportat deficit de vitamina D la 72% dintre pacienții cu cancer. 19 , 27Factorii de risc cunoscuți pentru deficiența vitaminei D sunt frecvente la această populație, inclusiv sexul feminin, expunerea scăzută la soare, tratamentul paliativ, chimioterapia adjuvantă sau antecedente de intervenții chirurgicale gastrointestinale. 27
Interesant este că am găsit modificări semnificative ale efectului prin IMC. Modificarea efectului nu s-a datorat puterii mai mari de a detecta un efect protector în grupul IMC sănătos. Grupul IMC sănătos a avut cea mai scăzută rată absolută de cancer (doar 31% din cazurile de cancer incidente au fost la participanții cu IMC <25). Puterea statistică a fost de fapt mai mare în rândul celor cu IMC crescut.
O interacțiune dinamică între adipozitate și mediatori imunomodulatori sau inflamatori poate contribui la răspunsul diferențial la vitamina D 3 . În publicația inițială VITAL, 2000 UI / zi de vitamina D a fost asociată cu o incidență totală mai mică a cancerului la participanții cu IMC normal (HR, 0,76; IC 95%, 0,63-0,90), dar nu la cei cu supraponderalitate (HR, 1,04; 95 % CI, 0,90-1,21) sau obezitate (HR, 1,13; 95% CI, 0,94-1,37). 6 În mod similar, am constatat că nivelurile inițiale ale serului 25 (OH) D nu au modificat efectul suplimentării cu vitamina D asupra cancerului metastatic / fatal incident. Aceste rezultate sunt congruente cu analiza inițială VITAL, în care valoarea inițială 25 (OH) D nu a fost un modificator de efect pentru cancerul invaziv total incident (25 [OH] D <mediană de 31 ng / mL vs 25 [OH] D ≥ mediană de 31 ng / mL, P = .57 pentru interacțiune) în timp ce IMC a fost un modificator semnificativ al efectului pentru cancerul total ( P = .002 pentru interacțiune). Mai mult, un nivel seric 25 (OH) D mai mare a fost corelat cu IMC mai mic.
Deși aceste descoperiri s-ar putea datora întâmplării, se știe că obezitatea afectează axa vitaminei D. 28 Capacitatea mai mare de stocare a vitaminei D la persoanele cu obezitate prin sechestrarea grăsimilor 29 sau diluția volumetrică 30 poate duce la scăderea vitaminei plasmatice D. Cu toate acestea, în cohorta generală VITAL, nici persoanele cu sau fără obezitate nu au avut deficit de vitamina D după suplimentarea cu vitamina D . 6 Nivelul hormonului paratiroidian, un marker al eficacității vitaminei D, este mai mare la persoanele cu obezitate comparativ cu persoanele slabe la un nivel dat de 25 (OH) D, 31 , 32 , care ar fi în concordanță cu dereglarea hormonală legată de obezitate și cu un beneficiu mai mic de suplimentare. 31 Nivelurile scăzute de 25-hidroxivitamină D 3 (<20 ng / ml) declanșează o creștere compensatorie a nivelurilor hormonilor paratiroidieni, care accelerează resorbția osoasă și stabilizează calciu. Atunci când nivelurile de vitamina D sunt deficitare, suplimentarea cu vitamina D duce de obicei la reducerea nivelului seric al hormonilor paratiroidieni la persoanele cu greutate normală. Cu toate acestea, doza de suplimentare cu vitamina D pentru suprimarea nivelurilor hormonilor paratiroidieni poate diferi la adulții cu supraponderalitate și obezitate. 33
Alternativ, din cauza diluției volumetrice 30 sau a scăderii bioactivității vitaminei D, persoanele cu supraponderalitate sau obezitate pot necesita doze mai mari pentru a obține beneficii de cancer, analog diferențelor de mărime corporală în cerințele de dozare a aspirinei. În plus, cercetările anterioare indică alte mecanisme prin care suplimentarea cu vitamina D ar putea reduce riscul de cancer la participanții cu greutate normală, dar nu și la cei cu supraponderalitate sau obezitate. Vitamina D poate modula activitatea NK; suplimentarea dietetică cu vitamina D a crescut activitatea NK la șoarecii slabi, dar nu la șoarecii obezi. 12 În mod similar, un studiu a raportat alterarea fenotipului celulei NK și a modificărilor subsetului celulelor NK la indivizii obezi față de indivizii slabi. 11
Puncte tari și limitări
Studiul nostru are mai multe puncte forte, incluzând un eșantion larg de populație generală cu diversitate rasială / etnică și geografică, dozare zilnică a vitaminei D, rate ridicate de urmărire și aderență la administrarea pilulelor, puncte finale stabilite riguros, linii de bază și recoltări de sânge de urmărire în multe participanți și a atins nivelul mediu de 25 (OH) D în intervalul vizat. Limitările studiului nostru justifică totuși luarea în considerare. Puterea este încă limitată în acest moment, dar aceste date preliminare pot informa studiile curente în curs cu vitamina D. Ca studiu de prevenție primară, VITAL a studiat 2000 UI pe zi, dar pot fi luate în considerare doze mai mari pentru studii viitoare. Durata medie a tratamentului a fost de 5,3 ani, dar aceasta este o durată obișnuită pentru tratamentele adjuvante utilizate în cancer, inclusiv cancerul de sân. studii în curs 35 , 36 va adăuga informații referitoare la alte doze, deși unele utilizează dozarea în bolus. O urmărire postintervențională de 2 ani a cohortei noastre este în desfășurare pentru a surprinde evenimentele ulterioare și a crește puterea statistică pentru a evalua punctele finale.
În rezumat, acest studiu clinic randomizat cu suplimente zilnice cu doze mari de vitamina D timp de 5 ani a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală a adulților fără diagnostic de cancer la momentul inițial, cu o reducere a riscului mai puternică la persoanele cu greutate normală. Ar trebui luate în considerare studii suplimentare randomizate care se concentrează pe pacienții cu cancer, precum și investigații privind beneficiul diferențial prin IMC. Chiar dacă efectele vitaminei D au fost modeste, suplimentarea cu vitamina D la nivelurile studiate este mult mai puțin toxică și costuri mai mici decât multe terapii actuale împotriva cancerului. Înapoi sus Informații despre articol
Autor corespondent: Paulette D. Chandler, MD, MPH, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, 900 Commonwealth Ave, 3rd Floor, Boston, MA 02215 ( pchandler@bwh.harvard.edu ).
Contribuțiile autorului: Dr. Chandler și Chen au avut acces deplin la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor.
Suport administrativ, tehnic sau material: Bubes, Lee, Manson.
Supraveghere: Lee, Manson.
Epidemiologia cancerului: Hazra.
Dezvăluiri privind conflictele de interese: Dr. Lee a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate în timpul desfășurării studiului. Dr. Buring a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate în timpul desfășurării studiului; în plus, soțul doctorului Buring a făcut parte din consiliul consultativ științific al Pharmavite, care a furnizat vitamina D, placebo și ambalaje pentru acest studiu. Dr. Manson a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate, sprijin non-financiar de la Pronova BioPharma / BASF, Pharmavite și Quest Diagnostics în timpul desfășurării studiului. Nu au fost raportate alte dezvăluiri.
Finanțare / sprijin: VITAL a fost sprijinit prin subvenții U01 CA138962 și R01 CA138962, care au inclus sprijin din partea Institutului Național al Cancerului; Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui; Biroul de suplimente alimentare; Institutul Național pentru Tulburări Neurologice și Accident vascular cerebral; și Centrul Național pentru Sănătate Complementară și Integrativă. Studiile auxiliare sunt susținute de subvenții de la mai multe institute, inclusiv Institutul Național pentru Inimă, Plămân și Sânge; Institutul Național al Diabetului și al Bolilor Digestive și Renale; Institutul Național pentru Îmbătrânire; Institutul Național de Artrită și Boli Musculo-scheletice și ale Pielii; Institutul Național de Sănătate Mentală; si altii. Dr. Chandler a primit sprijin din grantul U01 CA138962 de la Institutul Național al Cancerului și din grantul 127524-MRSG-15-012-01-CNE de la Societatea Americană a Cancerului.Pharmavite LLC (vitamina D) și Pronova BioPharma din Norvegia și BASF (ulei de pește Omacor) au donat agenții de studiu, potrivind placebo-urile și ambalarea sub formă de pachete calendaristice. Quest Diagnostics a măsurat 25-hidroxivitamina D în ser, fără niciun cost pentru studiu.
Rolul finanțatorului / sponsorului: sponsorii Institutelor Naționale de Sănătate ale VITAL au avut un rol de colaborare în proiectarea și desfășurarea studiului și interpretării datelor. Cu toate acestea, deciziile finale referitoare la cele de mai sus, precum și colectarea, gestionarea, analiza, revizuirea sau aprobarea manuscrisului, precum și decizia de a trimite manuscrisul pentru publicare au rămas la investigatorii studiului și la grupul de cercetare al studiului.
Grupul de cercetare VITAL: Membrii grupului de cercetare VITAL sunt după cum urmează: Comitetul de conducere VITAL: Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston: JoAnn E. Manson, MD, DrPH (președinte), Julie E. Buring, ScD ( Președinte), Nancy R. Cook, ScD, I-Min Lee, MD, ScD, William Christen, ScD, Shari S. Bassuk, ScD, Samia Mora, MD, MHS, Heike Gibson, PhD, David Gordon, MAT, Trisha Copeland , MS, RD, Denise D’Agostino, BS, Georgina Friedenberg, MPH, Claire Ridge, MPH, Vadim Bubes, PhD, Edward L. Giovannucci, MD, ScD, Walter C. Willett, MD, DrPH; Școala de sănătate publică Harvard TH Chan: doctorii Manson, Buring, Cook, Lee, Giovannucci și Willett. Consultanți științifici: Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill: John Baron, MD, MS, MSc; Boston Medical Center: Michael Holick, MD, dr.; Universitatea din Carolina de Sud: Bruce Hollis, dr. Alți membri ai grupului de cercetare VITAL: Spitalul Brigham și Femei: Christine M. Albert, MD, MPH, Diane Gold, MD, MPH, Meryl LeBoff, MD, Olivia Okereke, MD, MS, Aruna Pradhan, MD, MPH, MSc, Howard Sesso, ScD, MPH, Wendy Chen, MD, MPH, Paulette Chandler, MD, MPH, J. Michael Gaziano, MD, MPH, Olga Demler, dr., Kathryn Rexrode, MD, MPH, Karen Costenbader, MD, MPH, John Forman, MD, Erik Alexander, MD , Sonia Friedman, MD, Jeffrey Katz, MD, MS, Shumin Zhang, MS, ScD, Jennifer Lin, dr., Joseph Walter, BS, Julie Duszlak, BS, Kate Kalan, BS, Jean MacFadyen, BA, Natalya Gomelskaya, MD, David Bates, BS, Ara Sarkissian, MS, Mary Breen, Yeulolani Andrade, Manickavasagar Vinayagamoorthy, dr., Chunying Li, BM, dr., Eunjung Kim, MS, Franco Giulianini, BS, MS, dr., Gregory Kotler, dr., Marty Van Denburgh , BA, Rimma Dushkes, MS, Yanyan Liu, MS, dr., Eduardo Pereira, MS, Lisa Fields-Johnson, BS,George Menjin, AA, Lucy Liu, BA, Lauren Girard, BS, Scott Zeller, MA, PA, Naomi Riches, BA, MPH, Katelyn Hasson, BS, Ellen Bhang, BA, MSW, Maria Revilla, BS, Elena McCarthy, BS , Alex Moran, BS, Kristen Haise, Leah Arsenault, BA, Philomena Quinn, Sancia Grimes, Ivan Fitchorov, MS, dr., Kurt Schwerin, BA, Shamikhah Curry, Annie Murray, Angela Zhang, Diana Walrond-Williams, Alison Weinberg, MA , Chris Pfeffer, BS, Margarette Haubourg, Viviane Nguyen, BS, Henry Ouellette, Rolando Rodriguez, Tony Montgomery, Keith Morse, Vincent Guzman, Megan Perry, BA, Sandra Weekes, Doug Smith, BS, Allison Clar, BS, Sara Curran, BS, Yaneve Fonge, BSc, David Hibbert, BA, Louisa Paine, BA, Kelly Royce, BS, Courtney Splaine, BA, Jennifer McMahon, David Eldridge, BA, Laura Hand, BA, Kay Inandan, BS, Meghan Rieu Werden, BS , Harriet Samuelson, MA, Andrea Hrbek, Megan Mele,BS, Eileen Bowes, Mary Anne Ryan, BA; Spitalul General din Massachusetts, Boston: Carlos Camargo, MD, DrPH, Jacqueline Danik, MD, DrPH, Ravi Thadhani, MD, MPH; Universitatea Vanderbilt, Nashville: Thomas Wang, MD; Rush University Medical Center, Chicago: Raj C. Shah, MD; Universitatea din California, San Francisco: Michelle A. Albert, MD, MPH; Universitatea Emory: Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr.Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr.Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr. Consiliul de monitorizare a datelor și siguranței (membri votanți): Universitatea Yale: Lawrence S. Cohen, MD; Universitatea din Boston: Theodore Colton, ScD; Universitatea Wake Forest: Mark A. Espeland, dr.; Universitatea din California, San Francisco: Craig Henderson, MD; Universitatea din Boston: Alice H. Lichtenstein, ScD, Rebecca A. Silliman, MD, PhD; Universitatea Emory: Nanette Wenger, MD (catedră). Ex-Officio Members: National Institutes of Health: Josephine Boyington, PhD, MPH, Rebecca Costello, PhD, Cindy Davis, PhD, Peter Greenwald, MD, Gabriela Riscuta, MD, and Harold Seifried, PhD.
Disclaimer: Opiniile exprimate în manuscris sunt cele ale autorilor studiului și nu reprezintă neapărat punctele de vedere ale Departamentului Sănătății și Serviciilor Umane / Institutelor Naționale de Sănătate.
Declarație privind partajarea datelor: a se vedea suplimentul 3 .
Contribuții suplimentare: Autorii mulțumesc anchetatorilor VITAL, personalului și participanților la proces pentru devotamentul și angajamentul remarcabil .
Referințe
1. Keum N, Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann Oncol . 2019; 30 (5): 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059 PubMed Google Scholar Crossref
2. Zhang Y, Fang F, Tang J, și colab. Asocierea între suplimentarea cu vitamina D și mortalitate: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ . 2019; 366: l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673 PubMed Google ScholarCrossref
3. Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat Cancer Rev . 2014; 14 (5): 342-357. doi: 10.1038 / nrc3691 PubMed Google Scholar Crossref
4. Institutul de Medicină Comitetul pentru revizuirea aporturilor dietetice de referință pentru vitamina D și calciu. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, eds. Dietary de referință pentru calciu și vitamina D . Washington, DC: National Academies Press; 2011.
6. Manson JE, Cook NR, Lee IM, și colab. Grupul de cercetare VITAL. Suplimentele cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare. N Engl J Med . 2019; 380 (1): 33-44. doi: 10.1056 / NEJMoa1809944 PubMed Google Scholar Crossref
7. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, și colab. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor acute ale tractului respirator: revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale participanților. BMJ . 2017; 356: i6583. doi: 10.1136 / bmj.i6583 PubMed Google Scholar Crossref
8.Formenti AM, Tecilazich F, Frara S, Giubbini R, De Luca H, Giustina A. Indicele de masă corporală prezice rezistența la vitamina D activă la pacienții cu hipoparatiroidism. Endocrine . 2019; 66 (3): 699-700. doi: 10.1007 / s12020-019-02105-6 PubMed Google Scholar Crossref
11. Bähr I, Jahn J, Zipprich A, Pahlow I, Spielmann J, Kielstein H. Fenotipuri de subseturi de celule ucigașe naturale afectate la obezitatea umană. Immunol Res . 2018; 66 (2): 234-244. doi: 10.1007 / s12026-018-8989-4 PubMed Google Scholar Crossref
12. Lee GY, Park CY, Cha KS, Lee SE, Pae M, Han SN. Efect diferențial al suplimentării dietetice cu vitamina D asupra activității naturale a celulelor ucigașe la șoareci slabi și obezi J Nutr Biochem . 2018; 55: 178-184. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2018.01.004 PubMed Google Scholar Crossref
13.Woodall MJ, Neumann S, Campbell K, Pattison ST, Young SL. Efectele obezității asupra imunității anti-cancer și a imunoterapiei împotriva cancerului. Cancerele (Basel) . 2020; 12 (5): E1230. doi: 10.3390 / cancers12051230 PubMed Google Scholar
14. Cuyàs E, Verdura S, Martin-Castillo B, și colab. Imunometabolismul intrinsec al celulelor tumorale și nutriția de precizie în imunoterapia cancerului. Cancerele (Basel) . 2020; 12 (7): E1757. doi: 10.3390 / cancers12071757 PubMed Google Scholar
15. Wang Z, Aguilar EG, Luna JI, și colab. Efectele paradoxale ale obezității asupra funcției celulelor T în timpul progresiei tumorii și blocării punctului de control PD-1. Nat Med. 2019; 25 (1): 141-151. doi: 10.1038 / s41591-018-0221-5 PubMed Google Scholar Crossref
18. Fritz AG, Percy C, Jack A, și colab. Clasificarea internațională a bolilor pentru oncologie (ICD-O) , ediția a treia. Geneva: Organizația Mondială a Sănătății; 2000.
19. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ și colab. Efectul suplimentării cu doză mare comparativ cu doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic: studiul clinic randomizat SUNSHINE JAMA . 2019; 321 (14): 1370-1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402 Articolul PubMed Google Scholar Crossref
21. Díaz GD, Paraskeva C, Thomas MG, Binderup L, Hague A. Apoptoza este indusă de metabolitul activ al vitaminei D3 și analogul său EB1089 în celulele adenomului colorectal și carcinomului: posibile implicații pentru prevenire și terapie. Cancer Res . 2000; 60 (8): 2304-2312. PubMed Google Scholar
22. Scaglione-Sewell BA, Bissonnette M, Skarosi S, Abraham C, Brasitus TA. Un analog de vitamina D3 induce o oprire a fazei G1 în celulele CaCo-2 prin inhibarea cdk2 și cdk6: rolurile ciclinei E, p21Waf1 și p27Kip1. Endocrinologie . 2000; 141 (11): 3931-3939. doi:10.1210 / endo.141.11.7782 PubMed Google Scholar Crossref
24. Han J, Guo X, Yu X și colab. 25-hidroxivitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă. Nutrienți . 2019; 11 (10): E2295. doi: 10.3390 / nu11102295 PubMed Google Scholar
25.Yuan C, Sato K, Hollis BW și colab. Nivelurile plasmatice de 25-hidroxivitamină D și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastazat: constatări din CALGB / SWOG 80405 (Alianța). Clin Cancer Res . 2019; 25 (24): 7497-7505. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0877
28. Jung YS, Wu D, Smith D, Meydani SN, Han SN. Nivelurile de 1,25-dihidroxivitamină disregulate în obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi pot fi restabilite prin trecerea la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi la șoareci. Nutr Res . 2018; 53: 51-60. doi: 10.1016 / j.nutres.2018.03.008 PubMed Google Scholar Crossref
30.Drincic AT, Armas LA, Van Diest EE, Heaney RP. Diluția volumetrică, mai degrabă decât sechestrarea explică cel mai bine starea scăzută de vitamina D a obezității. Obezitatea (Silver Spring) . 2012; 20 (7): 1444-1448. doi: 10.1038 / oby.2011.404 PubMed Google Scholar Crossref
31. Kim H, Chandler P, Ng K, Manson JE, Giovannucci E. Obezitatea și eficacitatea suplimentării cu vitamina D 3 la adulții negri sănătoși. Cancerul Cauze de control . 2020; 31 (4): 303-307. doi: 10.1007 / s10552-020-01275-3 PubMed Google Scholar Crossref
32.Moslehi N, Shab-Bidar S, Mirmiran P, Hosseinpanah F, Azizi F. Determinanți ai răspunsului hormonului paratiroidian la suplimentarea cu vitamina D: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Nutr . 2015; 114 (9): 1360-1374. doi: 10.1017 / S0007114515003189 PubMed Google Scholar Crossref
33. Lotito A, Teramoto M, Cheung M, Becker K, Sukumar D. Răspunsurile serice ale hormonilor paratiroidieni la suplimentarea cu vitamina D la adulții supraponderali / obezi: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. Nutrienți . 2017; 9 (3): E241. doi: 10.3390 / nu9030241 PubMed Google Scholar
34.Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM și colab. Efectele aspirinei asupra riscurilor de evenimente vasculare și cancer în funcție de greutatea corporală și doză: analiza datelor individuale ale pacienților din studiile randomizate. Lancet . 2018; 392 (10145): 387-399. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 31133-4 PubMed Google Scholar Crossref
36.Haidari F, Abiri B, Iravani M și colab. Efectele co-suplimentării acizilor grași cu vitamina D și omega-3 asupra biomarkerilor inflamatori, a markerului tumoral CEA și a stării nutriționale la pacienții cu cancer colorectal: un protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat dublu orb Procesele . 2019; 20 (1): 682. doi: 10.1186 / s13063-019-3719-3 PubMed Google Scholar Crossref
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
