Ipilimumab în doză mare și interleukina-2 în doză mare pentru pacienții cu melanom avansat

Ann W. Mătase^1,2 * Howard L. Kaufman^2,3,4  Brendan Curti ⁵  Janice M. Mehnert ²  Kim Margolin ⁶  David McDermott ⁷  Joseph Clark ⁸ Jenna Newman⁹  Praveen K. Bommareddy ^3,9 Lisa Denzin^2,9,10 Saltanat Najmi^2,11  Azra Haider ^2,12  Weichung Shih ² Michael P. Kane² Andrei Zloza^2,13

• ¹ Departamentul de Oncologie Medicală, Dana-Farber Cancer Institute și Departamentul de Medicină, Harvard Medical School, Boston, MA, Statele Unite ale Americii
• ² Robert Wood Johnson Medical School, Rutgers Cancer Institute din New Jersey, New Brunswick, NJ, Statele Unite ale Americii
• ³ Replimune, Woburn, MA, Statele Unite ale Americii
• ⁴ Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Statele Unite ale Americii
• ⁵ Earle a Chiles Research Institute, Providence Cancer Institute, Portland, OR, Statele Unite
• ⁶ City of Hope, Duarte, CA, Statele Unite ale Americii
• ⁷ Beth Israel Deaconess Medical Center și Departamentul de Medicină, Harvard Medical School, Boston, MA, Statele Unite
• ⁸ Loyola University Medical Center, Maywood, IL, Statele Unite ale Americii
• ⁹ Științe biomedicale ale sănătății, Universitatea Rutgers, New Brunswick, NJ, Statele Unite
• ¹⁰ Departamentul de Pediatrie, Institutul pentru Sănătatea Copilului din New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, NJ, Statele Unite
• ¹¹ Amgen, Thousand Oaks, CA, Statele Unite
• ¹² Bristol Myers-Squibb, Princeton, NJ, Statele Unite
• ¹³ Departamentul de Medicină Internă, Centrul Medical al Universității Rush, Chicago, IL, Statele Unite

Ipilimumab în doză mare (IPI) și interleukina-2 în doză mare (IL-2) sunt agenți aprobați pentru melanomul metastatic, dar eficacitatea și siguranța combinației sunt necunoscute. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua fezabilitatea, siguranța și eficacitatea combinației de IPI cu doze mari și IL-2 cu doze mari la pacienții cu melanom avansat nerezecabil în stadiul III și IV confirmat histologic. Acest studiu de fază II, multicentric, deschis, cu un singur braț, a fost efectuat pe nouă pacienți înrolați între 12/2014 și 12/2015. Subiecții au fost tratați concomitent cu doze mari de IPI 10 mg/kg intravenos (IV) la fiecare 3 săptămâni pentru patru doze începând cu săptămâna 1 și cu doze mari de IL-2 (600.000 UI/kg în bolus IV la fiecare 8 ore pentru până la 14 doze) cu IPI în săptămânile 4 și 7. După primele 12 săptămâni de terapie combinată, IPI de întreținere (10 mg/kg IV) în monoterapie a fost administrată la fiecare 12 săptămâni timp de până la 1 an. Niciun pacient nu a primit anterior blocaj PD-1 și doar unul a primit vemurafenib anterior. Răspunsul parțial confirmat a fost obținut la unul (11%), boala stabilă la patru (44%) și boala progresivă la patru (44%) din nouă pacienți. Doi pacienți au obținut un control durabil al bolii de 44+ și 50+ luni la cea mai recentă urmărire fără terapie ulterioară. Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă după un timp de urmărire minim de 24 de luni. Ratele de supraviețuire la un an și la 2 ani au fost de 89 și, respectiv, 67%. Șapte pacienți (78%) au prezentat evenimente adverse de gradul 3 sau 4 legate de terapia din studiu, dintre care trei au fost atribuite ambilor agenți. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza toxicității hepatice și renale. Deși toxicitatea a fost semnificativă, toate evenimentele au fost reversibile și nu a existat nicio mortalitate legată de tratament. În sângele periferic al pacienților cu sarcină tumorală în scădere, raportul dintre proteinele non-clasice MHC-II HLA-DM și HLA-DO a crescut de 2 ori, crescând posibilitatea ca raportul HLA-DM:HLA-DO ca nou. biomarker al răspunsului la tratament. Deși dimensiunea eșantionului a fost limitată, terapia combinată cu IPI în doză mare și IL-2 în doză mare a fost fezabilă și asociată cu beneficii clinice. Compușii pe bază de IL-2 în combinație cu blocarea CTLA-4 ar trebui studiați la pacienții cu melanom avansat care nu reușesc să beneficieze de blocarea PD-1 de primă linie.

Înregistrarea studiilor clinice: ClinicalTrials.gov , NCT02203604. Înregistrat la 30 iulie 2014, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02203604 .

Introducere

Inhibitorul punctului de control al antigenului limfocitar T citotoxic 4 (CTLA-4), ipilimumab (IPI), care susține activitatea celulelor T prin blocarea inhibării răspunsului celulelor T, este asociat cu o rată de răspuns de 15-20% la pacienții cu melanom ( 1 ) și cu -supraviețuire fără progresie la termen de 21% ( 2 ). Doze mari de interleukină-2 (IL-2) administrată ca terapie de primă linie pentru pacienții cu melanom avansat are ca rezultat o rată de răspuns de 15-20%, dintre care aproximativ o treime sunt răspunsuri complete durabile (RC) care durează uneori decenii ( 3 ). Toxicitățile de înaltă calitate, dar de scurtă durată, necesită administrarea în spital și au limitat utilizarea pe scară largă a IL-2, dar poate fi administrată în siguranță în centre cu experiență, cu îngrijire adecvată de susținere (4 – 6 ) . Rolul IL-2 cu doze mari în liniile ulterioare de terapie pentru pacienții tratați cu anticorpi PD-1 de primă linie (pembrolizumab sau nivolumab) este mai puțin clar, dar seturile de date retrospective, reunite, au sugerat o activitate similară pentru IL-2 cu doze mari. în această setare ( 7 ). CTLA-4 este exprimat după activarea celulelor T și blocarea acestui semnal inhibitor în timp ce conduce la proliferarea celulelor T, diferențierea și citotoxicitatea cu IL-2 este o strategie de tratament rațională. De fapt, un studiu de fază I/II a IPI urmat de IL-2 a fost efectuat anterior, dar cu doze de IPI doar până la 2 mg/kg ( 8 , 9 ). Răspunsurile au fost observate la opt din 36 (22%) pacienți (inclusiv 6 CR). Cinci din 36 de pacienți (14%) au dezvoltat toxicități de gradul 3-4 legate de IPI, dar toți au fost reversibile. IPI în doză mare (10 mg/kg) este semnificativ mai eficient decât 3 mg/kg (HR pentru OS = 0,84, IC 95% 0,70–0,99, p = 0,04), dar este și mai toxic, cu gradul 3–4 diaree la 10% și colită la 5% dintre pacienți ( 10 ). Prin urmare, am efectuat un studiu pentru a determina fezabilitatea, eficacitatea și siguranța combinației de IPI cu doze mari și IL-2 cu doze mari la pacienții cu melanom metastatic. Am ales secvența IPI urmată de IL-2 pe baza ipotezei noastre că IPI ar putea preveni epuizarea celulelor T indusă de proliferarea celulelor T condusă de IL-2.

Metode

Selectarea pacientului

Adulții cu melanom în stadiul III și IV nerezecabil confirmat histologic și starea de performanță ECOG 0-1 au fost înscriși la Rutgers Cancer Institute din New Jersey și Providence Cancer Institute. Principalele criterii de excludere au fost oculare primare, metastaze cerebrale active, boala autoimună activă, terapia imunosupresoare sistemică concomitentă, boala cardiopulmonară semnificativă și disfuncția de organ. Pacienții cu tratament anterior cu IPI sau IL-2 au fost excluși. Terapia anterioară direcționată PD-1 și terapia direcționată BRAF a fost permisă.

Proiecta

Acesta a fost un studiu cu un singur braț cu un obiectiv primar al ratei de răspuns obiectiv în primele 24 de săptămâni de tratament, raportat cu un interval de încredere (IC) de 95%. Protocolul (CINJ#091309) a fost aprobat de IRB-urile instituționale și înregistrat (NCT02203604). Toți pacienții și-au dat consimțământul informat în scris. Obiectivele secundare au inclus siguranța, fezabilitatea, supraviețuirea globală, supraviețuirea la 1 și 2 ani, supraviețuirea fără progresie și cel mai bun răspuns global. Dimensiunea planificată a eșantionului țintă a fost de până la 82 de pacienți, dar sponsorul a oprit procesul devreme din cauza înscrierii lente.

Tratament

Toți pacienții au primit inducție cu IPI (10 mg/kg IV la fiecare 3 săptămâni pentru patru doze) începând cu săptămâna 1. În săptămânile 4 și 7, pacienții au primit, de asemenea, doze mari de IL-2 (600.000 UI/kg IV în bolus la fiecare 8 ore pentru până la 14 doze, după cum este tolerat) imediat după IPI. Doza de IL-2 a fost calculată utilizând greutatea corporală reală, deși a fost permisă ajustarea la greutatea corporală ideală pentru pacienții obezi. După inducerea IPI, IPI de întreținere (10 mg/kg IV) a fost administrat la fiecare 12 săptămâni pentru patru doze. Reducerile dozelor nu au fost permise pentru niciunul dintre medicamente. Ambele medicamente au fost reținute și/sau întrerupte pentru toxicitate autoimună severă. Un examen fizic și teste de laborator (inclusiv CBC cu profil metabolic diferențial și cuprinzător, inclusiv teste ale funcției hepatice și tiroidiene) au fost efectuate la screening și la fiecare 3 săptămâni. Evaluările de siguranță au fost efectuate zilnic în timpul spitalizării pentru terapia IL-2. Imagistica pentru evaluarea tumorii a fost efectuată la fiecare 12 săptămâni. Răspunsul a fost evaluat folosind criteriile OMS modificate pentru răspunsul legat de imun ( 11 ). Evenimentele adverse (EA) au fost evaluate și clasificate folosind criteriile comune de toxicitate NCI v4.0.

Studii imune și analize statistice

Sângele a fost colectat în săptămânile 1, 4, 7, 12 și 24. Serul a fost analizat pentru citokine utilizând panoul CD8/NK uman LEGENDPlex (BioLegend), iar celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) au fost analizate utilizând citometrie în flux. Pentru măsurarea intracelulară a nivelurilor HLA-DM și HLA-DO, probele au fost incubate cu anticorpi pentru a identifica celulele B periferice (CD45+ CD19+ MHC-II+), fixate și permeabilizate cu Cytofix/Cytoperm (BD PharMingen) și colorate cu anticorpi specifici pentru HLA. -D ( 12 ) şi HLA-DO ( 13 ). Raporturile proteinelor non-clasice MHC-II, HLA-DM și HLA-DO, sunt un nou marker al potențialului de prezentare a antigenului și a fost obținut prin împărțirea nivelurilor medii de intensitate fluorescentă obținute pentru HLA-DM la cele obținute pentru HLA-DO ( 14 , 15 ). Nivelurile au fost comparate la pacienții cu sarcina tumorală în scădere față de creșterea utilizând ANOVA în două sensuri cu corecție Bonferroni pentru comparații multiple. Statisticile descriptive au fost utilizate pentru raportarea rezultatelor clinice și a siguranței.

Rezultate

Caracteristicile pacientului și administrarea tratamentului

Deși studiul a fost oprit în mai 2016 din cauza întreruperii finanțării, sunt raportate siguranța și eficacitatea tratamentului pentru nouă pacienți înrolați între decembrie 2014 și decembrie 2015 ( Figura 1 ). Caracteristicile inițiale ale pacientului sunt rezumate în Tabelul 1 . Au fost înrolați patru pacienți cu melanom primar cutanat, patru cu acral și unul cu melanom primar al mucoasei anale. Toți pacienții au avut o stare de performanță ECOG de 0. Niciun pacient nu a primit anti-PD-1 înainte de înscriere. Doi pacienți au primit interferon adjuvant, iar unul a primit vemurafenib în stare metastatică. Pacienții au primit o medie de patru IPI (interval, 2-7) și 11 IL-2 (interval, 3-18) doze. Niciun pacient nu a primit mai mult de două cicluri (un curs) de IL-2.Figura 1

FIGURA 1 . Diagrama de flux CONSORT demonstrează fluxul subiecților pe parcursul studiului.Tabelul 1

TABELUL 1 . Caracteristicile inițiale ale pacienților tratați.

Siguranță

Nu au existat decese legate de tratament. Șapte din nouă pacienți (78%) au prezentat un eveniment advers (AE) legat de tratament de gradul 3 sau 4, dintre care trei au fost atribuiți ambilor agenți ( Tabelul 2 ). Cele mai frecvente EI de gradul 3 și 4 au fost leziunile hepatice și renale, care au apărut în primele 12 săptămâni de terapie la patru pacienți. Un pacient a prezentat hiperbilirubinemie de gradul 4, creșterea transaminazelor de gradul 3 și leziune renală acută de gradul 4 în timpul primului ciclu de combinație cu doze mari de IL-2 și IPI cu doze mari. Pacientului i s-au administrat corticosteroizi, iar leziunile hepatice și renale s-au rezolvat o lună mai târziu. Pacientul a fost scos din studiu din cauza toxicității inacceptabile. Un alt pacient a prezentat creșterea transaminazelor de grad 3, hiponatremie și hipotensiune arterială asociată ambilor agenți. La aproximativ 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu doze mari de IL-2, transaminazele au crescut la gradul 4, iar pacientul a avut nevoie de corticosteroizi și micofenolat de mofetil timp de 2 luni înainte ca hepatita să se rezolve. Un al treilea pacient a avut toxicitate hematologică de gradul 4, anemie de gradul 3, trombocitopenie de gradul 4 și leziune renală acută de gradul 3 după al doilea ciclu de combinație cu IL-2 în doză mare și IPI în doză mare. O biopsie de măduvă osoasă a evidențiat megacariocite adecvate, iar pacientul a fost tratat cu steroizi pentru trombocitopenie autoimună timp de ~ 1 lună cu eventuala rezoluție a numărului de trombocite. Un al patrulea pacient a avut o creștere a transaminazelor de grad 4 în primele 12 săptămâni, care a fost atribuită doar IPI. Acest pacient s-a îmbunătățit fără steroizi și a continuat să finalizeze 1 an de terapie de studiu cu IPI de întreținere. Nu au fost observate colită și diaree gravă. Diareea de gradul 1 și 2 a fost observată la patru și, respectiv, la unul.Masa 2

TABELUL 2 . Frecvența evenimentelor adverse (EA) legate de tratament.

Eficacitate

Cel mai bun răspuns global până în săptămâna 24 a fost răspunsul parțial la un pacient (11%; 95% CI 0,57–43,5%) și boala stabilă la patru pacienți (44%), cu boală progresivă la patru pacienți (44%; Figura 2 ) . Durata minimă de urmărire a fost de 24 de luni. OS mediană nu a fost atinsă, cu rate de OS la 1 și 2 ani de 89 și, respectiv, 67%. Șase pacienți au primit terapie post-studiu pentru boala progresivă, cel mai frecvent blocarea punctului de control direcționată de PD-1. Pacienta cu răspuns parțial a fost o femeie de 53 de ani cu un melanom primar cutanat al extremității inferioare, care a experimentat o reducere cu 74% a sarcinii tumorale în săptămâna 24. Răspunsul ei a fost în curs de desfășurare la 50,0 luni de urmărire, fără ulterioare. terapie. Un pacient cu boală stabilă a avut un beneficiu clinic clar care nu a îndeplinit criteriile de răspuns. Acest pacient a fost un bărbat în vârstă de 50 de ani cu melanom acral al degetului de la picioare, care a experimentat o reducere cu 30% a sarcinii tumorale în săptămâna 24 și continuă fără progresie la 44,2 luni de urmărire.Figura 2

FIGURA 2 . Diagramă cascadă cu cel mai bun răspuns general până în săptămâna 24 pentru pacienții individuali cu melanom metastatic tratați cu IPI în doză mare și IL-2 în doză mare. Barele reprezintă cel mai bun răspuns global până în săptămâna 24 ca o modificare procentuală a sarcinii tumorale pentru fiecare pacient tratat. Barele roșii indică patente cu sarcină tumorală crescută, iar barele verzi indică pacienții cu sarcină tumorală scăzută.

Răspunsuri imune

Pacienții au fost împărțiți în funcție de răspuns, în special creșterea și scăderea sarcinii tumorale. Granzima B, un marker al potențialului citolitic și raportul HLA-DM:HLA-DO, un marker al capacității de prezentare a antigenului ( 14 , 15 ), au fost semnificativ crescute la pacienții cu sarcină tumorală scăzută în săptămânile 12-24 ( Figura 3 ). Nu au fost observate diferențe în celulele T efectoare CD8+ sau CD4+ reglatoare (datele nu sunt prezentate).Figura 3

FIGURA 3 . Raportul HLA-DM:HLA-DO din sângele periferic și granzima B seric sunt crescute la pacienții cu sarcină tumorală scăzută în urma tratamentului cu IPI în doză mare și IL-2 în doză mare. Panoul din stânga arată modificarea orificiului în expresia HLA-DM:HLA-DO măsurată prin citometrie în flux în celulele B din sângele periferic (CD45+ CD19+ MHC-II+) la pacienții cu o creștere a sarcinii tumorale (n = 6) față de pacienții cu o scădere a sarcinii tumorale ( n = 3). Panoul din dreapta arată modificarea orificiilor a granzimei B serice față de valoarea inițială (săptămâna 1) la pacienții cu o creștere a sarcinii tumorale ( n = 6) față de pacienții cu o scădere a sarcinii tumorale ( n = 3). ANOVA bidirecțional cu corecție Bonferroni; * P < 0,05 și ** P < 0,01. Barele de eroare reprezintă SEM

Discuţie

Peisajul terapeutic pentru melanom s-a schimbat dramatic în ultimul deceniu, cu 11 agenți noi aprobați din 2011 ( 16 ). Aceasta include inhibitori multipli de molecule mici ai căii MAPK și trei inhibitori ai punctelor de control imun. Cu toate acestea, mulți pacienți nu răspund la tratament sau dezvoltă rezistență secundară după expunerea la agenți și/sau regimuri individuale. Potențialul de a îmbunătăți răspunsurile prin tratamentul combinat cu doi agenți a apărut ca un domeniu major de investigație clinică și a fost în mare măsură susținut de o îmbunătățire a rezultatelor clinice pentru combinația IPI și nivolumab, deși acest regim a fost asociat cu o toxicitate semnificativă ( 17 ) . Deoarece combinația de agenți aprobați pentru melanom este acum o prioritate ridicată, am căutat să determinăm fezabilitatea, siguranța și rata de răspuns inițială a IPI cu doze mari și IL-2 cu doze mari.

Tratamentul combinat cu IPI cu doze mari și IL-2 cu doze mari a fost asociat cu reacții adverse semnificative, inclusiv EA de gradul 3-4 la șapte din nouă pacienți (78%). Nu au fost observate noi semnale de siguranță; cu toate acestea, efectele secundare așteptate legate de IL-2, cum ar fi afectarea ficatului și a rinichilor, au fost mai prelungite decât de obicei, iar corticosteroizii sistemici au fost necesari pentru a trata evenimentele adverse legate de sistemul imunitar la trei pacienți. Nu a existat nicio mortalitate și, în mod surprinzător, nu a fost observată diaree sau colită gravă. Am confirmat fezabilitatea combinației de IPI cu doze mari și IL-2 cu doze mari, dar rezultatele noastre sunt limitate de dimensiunea mică a eșantionului din cauza pierderii finanțării și a închiderii premature a studiului. Din cei nouă pacienți care au primit tratament, a existat doar 1 răspuns. Doi pacienți erau în viață fără progresia bolii după 44+ și 50+ luni fără terapie ulterioară. Aceste răspunsuri durabile sunt în concordanță cu experiența anterioară cu terapia cu doze mari de IL-2. Aceste date sugerează că combinația a fost tolerată și se justifică investigații suplimentare pentru a defini mai bine rata de răspuns a acestei combinații, dar nu și cu doze mari de IPI. În special, în studiul anterior al lui Maker et al. ( 8 ), rata de răspuns a fost mai mare, în ciuda utilizării de doze foarte mici de IPI, sugerând că IPI în doze mari (10 mg/kg) nu îmbunătățește rezultatele cu IL-2 și nu ar trebui testat în continuare.

Datele noastre sugerează că răspunsul la combinația de IPI cu doze mari și IL-2 în doză mare este asociat cu markeri ai mașinilor de prezentare a antigenului reglați de raportul dintre proteinele MHC-II non-clasice HLA-DM și HLA-DO. HLA-DM catalizează încărcarea cu peptidă a moleculelor MHC-II. HLA-DM este reglat negativ de HLA-DO; astfel, un HLA-DM:HLA-DO ridicat indică faptul că mașina de prezentare a antigenului este pregătită optim pentru încărcarea cu peptide. Eșantionarea în serie a sângelui periferic la pacienții tratați cu combinație de IPI cu doze mari și IL-2 în doză mare a identificat că pacienții cu sarcină tumorală scăzută au avut un raport mai mare dintre nivelurile de proteine ​​HLA-DM:HLA-DO non-clasice MHC-II. HLA-DM promovează încărcarea peptidei în buzunarul MHC-II prin catalizarea eliminării CLIP, iar HLA-DM este reglat negativ de HLA-DO. Astfel, un raport ridicat HLA-DM:HLA-DO indică faptul că mașina de prezentare a antigenului este pregătită pentru încărcarea cu peptide ( 14 , 15 ). Importanța proteinelor MHC ca biomarkeri predictivi este demonstrată într-un raport anterior în care expresia MHC-I (deși nu expresia MHC-II) s-a arătat a fi asociată cu răspuns favorabil la ipilimumab (18 ) ; astfel, descoperirile noastre susțin noțiunea că prezentarea eficientă a antigenului este o componentă cheie a mecanismului de acțiune a blocării punctelor de control, iar proteenele MHC apar ca biomarkeri predictivi. În plus, am observat că limfociile activate cu potențial citolitic crescut, așa cum este demonstrat de expresia îmbunătățită a granzimei B, au fost asociate cu un răspuns favorabil.

Experiența noastră evidențiază potențiale oportunități și provocări în realizarea unor astfel de studii clinice în perioada contemporană. Conform unui studiu de registru colectat prospectiv, dozele mari de IL-2 își păstrează eficacitatea în cadrul post-anti-PD-1 în monoterapie ( 7 ); prin urmare, siguranța și activitatea cu această combinație în contextul progresiei bolii în urma tratamentului anti-PD-1 pot informa dezvoltarea de noi formulări de IL-2 ca terapii de salvare. În special, utilizarea moleculelor IL-2 modificate concepute pentru a promova răspunsurile celulelor T efectoare CD8+ și a limita răspunsurile celulelor T reglatoare CD4+ poate oferi o strategie mai bună pentru combinațiile pe bază de IL-2 (19 ) . Studiile viitoare ale IPI și IL-2 ar trebui să utilizeze doze mici de IPI și, cel mai probabil, vor încorpora noi compuși pe bază de IL-2.

Declarație de disponibilitate a datelor

Seturile de date generate pentru acest studiu sunt disponibile la cererea autorului corespunzător.

Declarație de etică

Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Universitatea Rutgers. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.

Contribuții ale autorului

AS, HK, BC, JM, KM, DM, JC, WS, MK și AZ au contribuit la conceptul studiului, proiectarea, analiza și interpretarea datelor și redactarea manuscrisului. AS, HK, BC, JN, PB, LD, SN, AH, WS și AZ au analizat și interpretat datele și au ajutat la redactarea manuscrisului. AS, HK, BC, SN, AH și AZ au fost implicați în achiziția de date. Toți autorii au contribuit la revizuirea și au aprobat manuscrisul final.

Finanțarea

Autorii declară că acest studiu a primit finanțare de la Bristol Myers-Squibb. Finanțatorul a avut următoarea implicare în studiu: aprobarea designului studiului și aprobarea manuscrisului pentru publicare. Această cercetare a fost susținută de Resurse comune ale Serviciului de Monitorizare imunitară, Biometrie și Biospecimen și Histopatologie al Rutgers Cancer Institute din New Jersey (finanțat parțial de NIH P30CA072720).

Conflict de interese

AS raportează că a primit finanțare pentru cercetare de la Merck și taxe de consultanță de la Bristol Myers-Squibb și Merck. HK și PB sunt angajați ai Replimune, Inc. DM raportează că au primit finanțare pentru cercetare de la Prometheus Laboratories și Bristol Myers-Squibb și taxe de consultanță de la Bristol Myers-Squibb, Pfizer, Merck, Novartis, Array BioPharma, Eli Lilly, EMD Serono, Jounce Therapeutics , Peloton și Alkermes. JC raportează că a primit finanțare pentru cercetare de la Bristol Myers-Squibb și de la Prometheus, un rol de consilier neplătit pentru Prometheus și taxe de vorbire de la Bristol Myers-Squibb. LD raportează că a primit finanțare pentru cercetare de la Janssen. SN este angajat al Amgen. AH este angajat al Docs Global CRO și consultant pentru Bristol-Myers Squibb. AZ raportează că a primit finanțare pentru cercetare de la Merck și Fox Chase Chemical Diversity Center.

Autorii rămași declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Revizorul KZ a declarat o afiliere comună, fără colaborare, cu autorul KM ​​editorului de gestionare la momentul revizuirii.

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc membrilor Grupului de lucru pentru citokine pentru contribuția lor privind proiectarea și desfășurarea acestui studiu și interpretarea datelor.

Abrevieri

IPI, ipilimumab; IL-2, interleukină-2; IV, intravenos; CTLA-4, antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice; CR, răspuns complet; PBMC, celulă mononucleară din sângele periferic.

Referințe

1. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Supraviețuirea îmbunătățită cu ipilimumab la pacienții cu melanom metastatic. N Engl J Med. (2010) 363:711–23. doi: 10.1056/NEJMoa1003466

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, Weber JS, Margolin K, Hamid O, et al. Analiza grupată a datelor de supraviețuire pe termen lung din studiile de fază II și III cu ipilimumab în melanomul nerezecabil sau metastatic. J Clin Oncol. (2015) 33:1889–94. doi: 10.1200/JCO.2014.56.2736

CrossRef Full Text | Google Academic

3. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, Margolin K și colab. Terapia cu interleukină 2 recombinată cu doze mari pentru pacienții cu melanom metastatic: analiza a 270 de pacienți tratați între 1985 și 1993. J Clin Oncol. (1999) 17:2105–16. doi: 10.1200/JCO.1999.17.7.2105

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

4. Davar D, Ding F, Saul M, Sander C, Tarhini AA, Kirkwood JM, et al. Doză mare de interleukină-2 (HD IL-2) pentru melanom avansat: o experiență cu un singur centru de la Institutul de Cancer al Universității din Pittsburgh. J Imunalt cancer. (2017) 5:74. doi: 10.1186/s40425-017-0279-5

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Payne R, Glenn L, Hoen H, Richards B, Smith JW, Lufkin R și colab. Răspunsuri durabile și toxicitate reversibilă a tratamentului cu doze mari de interleukină-2 al melanomului și cancerului renal într-un program de bioterapie din spitale comunitare. J Imunalt cancer. (2014) 2:13. doi: 10.1186/2051-1426-2-13

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Chow S, Galvis V, Pillai M, Leach R, Keene E, Spencer-Shaw A, et al. Interleukin2 în doză mare – o experiență de 10 ani într-un singur loc în tratamentul carcinomului renal metastatic: selecția atentă a pacienților dă un rezultat excelent. J Imunalt cancer. (2016) 4:67. doi: 10.1186/s40425-016-0174-5

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Buchbinder EI, Dutcher JP, Daniels GA, Curti BD, Patel SP, Holtan SG, et al. Terapie cu interleukin-2 în doză mare (HD IL-2) în melanomul metastatic și carcinomul cu celule renale după inhibarea PD1 sau PDL1. J Imunalt cancer. (2019) 7:49. doi: 10.1186/s40425-019-0522-3

CrossRef Full Text | Google Academic

8. Maker AV, Phan GQ, Attia P, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL și colab. Regresia tumorală și autoimunitatea la pacienții tratați cu blocarea antigenului 4 asociat limfocitelor T citotoxice și interleukina 2: un studiu de fază I/II. Ann Surg Oncol. (2005) 12:1005–16. doi: 10.1245/ASO.2005.03.536

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

9. Prieto PA, Yang JC, Sherry RM, Hughes MS, Kammula US, White DE și colab. Blocarea CTLA-4 cu ipilimumab: urmărire pe termen lung a 177 de pacienți cu melanom metastatic. Clin Cancer Res. (2012) 18:2039–47. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1823

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Ascierto PA, Del Vecchio M, Robert C, Mackiewicz A, Chiarion-Sileni V, Arance A, et al. Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg la pacienții cu melanom nerezecabil sau metastatic: un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază 3. Lancet Oncol. (2017) 18:611–22. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30231-0

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, Weber JS, Hamid O, Lebbé C și colab. Linii directoare pentru evaluarea activității imunoterapiei în tumorile solide: criterii de răspuns imun. Clin Cancer Res. (2009) 15:7412–20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1624

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Hammond C, Denzin LK, Pan M, Griffith JM, Geuze HJ, Cresswell P. Proteina tetraspan CD82 este rezidentă a compartimentelor MHC clasa II unde se asociază cu molecule HLA-DR, -DM și -DO. J Immunol. (1998) 161:3282–91.

PubMed Rezumat | Google Academic

13. Glazier KS, Hake SB, Tobin HM, Chadburn A, Schattner EJ, Denzin LK. Celulele B ale centrului germinal își reglează capacitatea de a prezenta antigen prin modularea HLA-DO. J Exp Med. (2002) 195:1063–9. doi: 10.1084/jem.20012059

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

14. Denzin LK, Sant’Angelo DB, Hammond C, Surman MJ, Cresswell P. Reglarea negativă prin HLA-DO a procesării antigenului restricționat MHC clasa II. Ştiinţă. (1997) 278:106–9. doi: 10.1126/science.278.5335.106

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

15. Denzin LK. Inhibarea încărcării cu peptide MHC clasa II mediată de HLA-DM de către HLA-DO promovează toleranța de sine. Front Immunol. (2013) 4:465. doi: 10.3389/fimmu.2013.00465

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Kaufman HL, Margolin K, Sullivan R. Management of metastatic melanom in 2018. JAMA Oncol. (2018) 4:857–8. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0170

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Rutkowski P, Cowey CL, et al. Nivolumab plus ipilimumab sau nivolumab în monoterapie versus ipilimumab în monoterapie în melanomul avansat (CheckMate 067): rezultate pe 4 ani ale unui studiu multicentric, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. (2018) 19:1480–92. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30700-9

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Rodig SJ, Gusenleitner D, Jackson DG, Gjini E, Giobbie-Hurder A, Jin C și colab. Proteinele MHC conferă sensibilitate diferențială la blocarea CTLA-4 și PD-1 în melanomul metastatic netratat. Sci Transl Med. (2018) 10:eaar3342. doi: 10.1126/scitranslmed.aar3342

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Charych D, Khalili S, Dixit V, Kirk P, Chang T, Langowski J și colab. Modelarea farmacologiei, farmacocineticii și farmacodinamicii receptorului NKTR-214, un agonist al receptorului interleukin-2 (IL2) controlat cinetic pentru imunoterapia cancerului. Plus unu. (2017) 12:e0179431. doi: 10.1371/journal.pone.0179431

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: melanom, interleukină-2, citokină, ipilimumab, imunoterapie combinată, hepatită, prezentarea antigenului

Referire: Silk AW, Kaufman HL, Curti B, Mehnert JM, Margolin K, McDermott D, Clark J, Newman J, Bommareddy PK, Denzin L, Najmi S, Haider A, Shih W, Kane MP și Zloza A (2020) High -Doza de ipilimumab și interleukina-2 în doză mare pentru pacienții cu melanom avansat. Față. Oncol. 9:1483. doi: 10.3389/fonc.2019.01483

Primit: 26 august 2019; Acceptat: 10 decembrie 2019;
Publicat: 10 ianuarie 2020.

Editat de:Wafik S. El-Deiry , Școala Medicală Alpert, Universitatea Brown, Statele Unite

Revizuite de:Braden C. McFarland , Universitatea din Alabama din Birmingham, Statele Unite ale Americii

Keqiang Zhang , Centrul Medical Național City of Hope, Statele Unite ale Americii

Copyright © 2020 Silk, Kaufman, Curti, Mehnert, Margolin, McDermott, Clark, Newman, Bommareddy, Denzin, Najmi, Haider, Shih, Kane și Zloza. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Ann W. Silk, ann_silk@dfci.harvard.edu

Disclaimer: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.