Abstract
Glioblastomul este cea mai frecventă și mai agresivă tumoare primară din sistemul nervos central. Nu există un standard de îngrijire pentru pacienții cu GBM recurent. Honokiol este un lignan pleiotrop și are potențialul de a fi un agent anticancer puternic și sigur în GBM uman atunci când este încapsulat de lipozomi. Raportăm un răspuns eficient și sigur la trei faze de tratament cu honokiol lipozomal la un pacient cu glioblastom recurent.
Front Neurol. 2023; 14: 1172860. Publicat online 22 iunie 2023. doi: 10.3389/fneur.2023.1172860
PMCID: PMC10324972 PMID: 37426439
Ce Wang , # 1 , Zehao Cai , # 1 , Yue Huang , 2 Xinrui Liu , 1 Xing Liu , 3 Feng Chen , 1 și Wenbin Li 1 , *
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer
Date asociate
Declarație de disponibilitate a datelor
1. Introducere
Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă și mai agresivă tumoare primară din sistemul nervos central ( 1 ). Chirurgia urmată de radioterapie (RT) cu temozolomidă concomitentă (TMZ) și TMZ adjuvant cu sau fără câmpuri de tratare a tumorii (TTF) este standardul de îngrijire pentru pacienții cu GBM nou diagnosticat ( 2 ). Timpul mediu de supraviețuire global al acestor pacienți este de 20,9 luni când se administrează TTF ( 3 ). Cu toate acestea, nu există un standard de îngrijire pentru pacienții cu GBM recurent pentru care un studiu clinic a fost adăugat la liniile directoare National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ca regim preferat ( 4 ). Dezvoltarea de noi terapii necesită ca studiile clinice să se acumuleze eficient și să producă rezultate relative ( 5 ). Din păcate, majoritatea studiilor clinice timpurii de chimioterapii și tratamente țintite molecular la pacienții cu GBM au constituit înfrângeri din cauza permeabilității inadecvate a agenților barierei hematoencefalice (BBB) ( 6 ). Accentul tot mai mare pe permeabilitate a dus la unele succese clinice notabile în ultimii ani.
Honokiol este un lignan pleiotrop care poate fi izolat din planta Magnolia grandiflora ( 7 ). Are acțiuni terapeutice extinse, cum ar fi acțiuni antimicrobiene, neuroprotectoare, antispastice, antitumorigenice, anxiolitice și alte acțiuni ( 8 ). Există mai multe acțiuni antitumorale ale honokiolului împotriva celulelor gliomului, cum ar fi inhibarea viabilității și migrării celulelor, inducerea apoptozei și suprimarea cascadelor de semnalizare ERK și AKT. De asemenea, scade EGFR și CD133 ( 9 ). În plus, honokiol poate crește fragmentarea ADN-ului și poate crește apoptoza celulelor indusă de TMZ, care este utilizat în îngrijirea standard a pacienților cu GBM primar ( 10 ). Honokiol poate inhiba creșterea GBM prin suprareglarea macrofagelor M1 și limitarea macrofagelor fenotipice M2 ( 11 ). Unele investigații ale potențialelor proprietăți toxice ale honokiolului au folosit numai extractul concentrat de scoarță de magnolie (MBE) în loc de compuși purificați. Studiile in vitro și in vivo au arătat că MBE concentrat nu are potențial mutagen și genotoxic ( 12 ). Honokiol a fost folosit în conjugare cu acid glucuronic pentru a crește proprietățile hidrofile și pentru a facilita excreția. O perioadă de înjumătățire a honokiolului este de ~ 40-60 min în plasmă atunci când este injectat la șobolani la 5-10 mg/kg (iv) ( 13 , 14 ). Honokiol are potențialul de a fi un agent anticancer puternic și sigur în GBM uman.
Deși honokiol poate fi un agent anticancerigen, insolubilitatea sa extremă în apă inhibă livrarea lui la gliom la o concentrație eficientă ( 15 ). Este posibil să se utilizeze lipozomi pentru a încapsula honokiolul pentru a-l face solubil și pentru a modifica permeabilitatea barierei hematoencefalice. Acest raport își propune să evalueze siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea honokiolului lipozomal (Lip-HNK) la un pacient cu GBM, așa cum este determinat de observația clinică. Utilizarea lipozomilor pentru încapsularea honokiolului este fezabilă pentru a-l face solubil.
2. Raport de caz
Un bărbat în vârstă de 36 de ani a fost internat la spitalul local pe 8 martie 2020, cu antecedente de convulsii la nivelul membrelor care a durat 10 minute. El a fost investigat cu imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), arătând o masă în lobul frontal stâng. După rezecția unei tumori de craniotomie frontotemporal stângă în septembrie 2020, RMN-ul postoperator a arătat o boală reziduală. Examenul histopatologic a fost compatibil cu diagnosticul de GBM. Testarea moleculară a fost un IDH1 R132 de tip sălbatic, un IDH2 R172 de tip sălbatic și un TERT C228T mutant. Pe baza acestor rezultate, din octombrie 2020 până în noiembrie 2020, pacientului i s-a administrat RT postoperatorie pentru o doză totală de 60 Gy, combinată cu TMZ în doza de 100 mg/zi, conform regimului STUPP. Au fost administrate două cicluri. La 6 ianuarie 2021, un RMN cranio-cerebral de urmărire a arătat existența unor umbre anormale de îmbunătățire în lobul frontal stâng, sugerând recidiva tumorală.
La 3 martie 2021, honokiol lipozomal (Lip-HNK) a fost administrat acestui pacient cu o doză unică de 420 mg (iv 250 ml timp de 2 ore). Simptomele clinice au fost evaluate după 3 zile și nu a fost raportat niciun efect secundar. Apoi, pacientul a primit următoarea fază de terapie. La fiecare 4 săptămâni a fost definită ca un ciclu de terapie ulterioară. Tratamentul cu Lip-HNK a fost început la 420 mg/zi (5 zile pornit și 2 zile libere) în primele 3 săptămâni. Apoi, tratamentul a fost întrerupt pentru a evalua siguranța medicamentului și starea pacientului după a 4-a săptămână. Având în vedere că Lip-HNK a fost eficient în gestionarea acestui pacient cu GBM, medicii au prelungit regimul terapeutic. Lip-HNK a fost administrat pentru două cicluri suplimentare (aceeași doză ca înainte). Programul de terapie este afișat înfigura 1.
Un nou RMN cerebral după mai mult de 2 luni de terapie, la 21 mai 2021, nu a demonstrat nicio modificare semnificativă a dimensiunii leziunii în lobul frontal stâng (Figura 2). Pacientul a fost sortat în categoria bolii stabile (SD) în conformitate cu criteriile RANO. Lip-HNK a fost bine tolerat în timpul tratamentului, fără efecte adverse grave, iar Karnofsky Performance Status (KPS) a fost întotdeauna ≥70 de puncte. Nu au existat anomalii ale ALT, AST și Cr înainte și după fiecare tratament, indicând nicio toxicitate hepatorrenală a Lip-HNK. WBC, RBC și PLT ale pacientului au fost, de asemenea, în intervalul normal. Nu am observat toxicitate hematologică aparentă.
Schema de terapie cu honokiol lipozomal.
Imagini RMN ale pacientului în 3 martie (A) , 21 mai (B) , 4 august (C) și 15 noiembrie (D) 2021.
La 4 august 2021, un RMN cranio-cerebral de urmărire a arătat o umbră de semnal mixtă și un edem pronunțat înconjurător în lobul frontal stâng, în timp ce o imagine T1-CE a arătat o îmbunătățire a inelului (Figura 2C). Am administrat chimioterapie cu cis-platină combinată cu temozolomidă. Au fost administrate două cicluri deoarece RMN a arătat existența progresiei tumorii. Pe 15 noiembrie, pacientului i s-a administrat bevacizumab combinat cu etoposidă și carboplatină din cauza unei alte progresii tumorale (Figura 2D). După 19 luni de la diagnosticul inițial, el a murit în cele din urmă din cauza unei deteriorari clinice semnificative.
După deces a fost efectuată o autopsie. Leziunile au fost găsite în lobul frontal, lobul temporal și calosul bilateral (Figura 3A). A fost identificată o leziune mare (2,3 × 1,5 cm), care afectează cortexul lobului frontotemporal. Ventriculul a fost înconjurat de țesut necrotic și hemoragic. La colorația H&E, toate leziunile au demonstrat aspectul clasic al GBM, inclusiv atipie nucleară, necroză palisantă și proliferare microvasculară (Figura 3B). Tumora s-a extins de la substanța albă la cortex, unde a format noduli. Invazia tumorală a fost observată și în spațiul subarahnoidian. Petele imunohistochimice au fost pozitive pentru GFAP, Olig-2 și P53 și negative pentru IDH1 R132H și ATRX. Mai mult, o expresie ridicată a Ki-67 (30%) a fost găsită în regiunea tumorală (Figura 4).
Biopsia cerebrală a pacientului (A) . Colorarea H&E a aceluiași loc (B) .
Petele imunohistochimice ale creierului pacientului.
3. Discuție
Din câte știm, acest studiu de caz este primul raport al utilizării adjuvante a honokiol la un pacient cu GBM, oferind dovezi ale posibilelor sale efecte benefice. Pacientului din acest studiu de caz i sa administrat honokiol la prima progresie a bolii și a obținut o supraviețuire globală de până la 15 luni, care este considerabil mai mare de 9,3 luni la pacienții cu GBM recurent cărora li sa administrat bevacizumab ( 16 ). În special, nu au existat efecte secundare severe care să ducă la întreruperea tratamentului. În special, Lip-HNK nu a provocat toxicități hematologice, cum ar fi neutropenia, anemia sau trombocitopenia, care sunt frecvente în mielosupresia indusă de chimioterapie. Dincolo de o boală stabilă menținută în timpul tratamentului cu Lip-HNK, se părea că Lip-HNK nu a afectat semnificativ eficacitatea chimioterapiilor ulterioare. În cele din urmă, pacientul a murit din cauza diseminării tumorii. Studiile de autopsie au descris că ~ 25% dintre pacienții cu GBM au dovezi de însămânțare subarahnoidiană spinală, în timp ce prognosticul pacienților GBM cu diseminare este sumbru și de obicei duce la rezultate fatale ( 17 – 19 ).
Studiul nostru a fost inovator în anumite privințe. Am încercat să oferim pacienților extract de plantă GBM pentru tratament, care are multiple efecte antitumorale, în locul agenților tradiționali chimioterapeutici și țintiți. Lip-HNK cu permeabilitate BBB mai mare a fost demonstrată, în timp ce bariera hematoencefalică a contribuit la lipsa progresului în tratamentul GBM în ultimii 15 ani. Regimul terapeutic a fost împărțit în mai multe etape pentru a asigura efectul terapeutic pentru pacient.
Fiind un agent anticancer puternic în diferite tumori umane, honokiol inhibă în mod remarcabil creșterea tumorii ( 20 ). Lip-HNK poate induce degradarea lizozomală a proteinelor client Hsp90 în celulele NSCLC rezistente la gefitinib ( 21 ). De asemenea, oferă o abordare eficientă pentru a inhiba creșterea tumorii în cancerul ovarian uman rezistent la cisplatină ( 15 ). Lip-HNK induce apoptoza mediată de ROS și inhibarea autofagică în meduloblastom ( 22 ). Lip-HNK îmbunătățește apoptoza celulelor canceroase de sân induse de adriamicină și inhibă proliferarea celulelor canceroase de sân atât in vitro , cât și in vivo ( 23 ). În prezent, Lip-HNK a intrat în studiile clinice de fază I pentru tratamentul GBM și a altor tumori.
4. Concluzie
În concluzie, honokiol ar putea fi o nouă opțiune potențială de tratament pentru pacienții cu GBM recurent. Ar trebui efectuate mai multe studii pe o populație alimentată adecvat pentru a evalua eficacitatea și siguranța.
Declarație de disponibilitate a datelor
Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/material suplimentar, întrebări suplimentare pot fi direcționate către autorul corespunzător.
Declarație de etică
Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Comitetul de etică medicală al Spitalului Beijing Tiantan. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu. Consimțământul informat scris a fost obținut de la persoane fizice pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.
Contribuții ale autorului
CW și ZC au fost cei mai importanți contribuitori la scrierea manuscrisului. XinruiL și XingL au contribuit la analiza imaginii. YH a contribuit la analiza imunohistochimică. FC și WL au contribuit la verificarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Declarație de finanțare
Această cercetare a fost finanțată de Fundația Națională de Științe Naturale din China, numărul de grant: 81972338. Această cercetare a fost finanțată și de Fundația Municipală de Științe Naturale din Beijing, numărul de grant: J200003.
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Nota editorului
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat cele ale organizațiilor lor afiliate sau ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
Referințe
1.
Davis ME. Glioblastom: Prezentare generală a bolii și tratamentului . Clin J Oncol Nurs. (2016) 20 :S2–8. 10.1188/16.CJON.S1.2-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Wen PY, Weller M, Lee EQ, Alexander BM, Barnholtz-Sloan JS, Barthel FP și colab.. Glioblastomul la adulți: O Societate pentru Neuro-Oncologie (SNO) și Societatea Europeană de Neuro-Oncologie (EANO) consens revizuirea managementului actual și direcțiilor viitoare . Neuro Oncol. (2020) 22 :1073–113. 10.1093/neuonc/noaa106 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab.. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat . J Am Med Conf. univ. (2017) 318 :2306–16. 10.1001/jama.2017.18718 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Leone A, Colamaria A, Fochi NP, Sacco M, Landriscina M, Parbonetti G, et al.. Recurrent glioblastom treatment: State of the art and future perspectives in the precision medicine era . Biomedicine. (2022) 10 :1927. 10.3390/biomedicines10081927 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Bagley SJ, Kothari S, Rahman R, Lee EQ, Dunn GP, Galanis E și colab.. Studii clinice cu glioblastom: peisajul actual și oportunitățile de îmbunătățire . Clin Cancer Res. (2022) 28 :594–602. 10.1158/1078-0432.CCR-21-2750 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Steeg PS. Bariera tumorală din sânge în biologia și terapia cancerului . Nat Rev Clin Oncol. (2021) 18 :696–714. 10.1038/s41571-021-00529-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Fried LE, Arbiser JL. Honokiol, un agent multifuncțional antiangiogenic și antitumoral . Semnal antioxid Redox. (2009) 11 :1139–48. 10.1089/ars.2009.2440 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Eliaz I, Weil E. Intravenous honokiol in drug-resistant cancer: Two case reports . Integr Cancer Ther. (2020) 19 :1534735420922615. 10.1177/1534735420922615 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Fan Y, Xue W, Schachner M, Zhao W. Honokiol elimină celulele asemănătoare celulelor stem de gliom/glioblastom prin semnalizarea JAK-STAT3 și inhibă progresia tumorii prin țintirea receptorului factorului de creștere epidermic . cancere. (2018) 11:22 . 10.3390/cancers11010022 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Luo LX, Li Y, Liu ZQ, Fan XX, Duan FG, Li RZ și colab. Honokiol induce apoptoza, stoparea G1 și autofagia în celulele canceroase pulmonare mutante KRAS . Front Pharmacol. (2017) 8 :199. 10.3389/fphar.2017.00199 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Li S, Li L, Chen J, Fan Y, Wang C, Du Y și colab.. Honokiol lipozomal inhibă creșterea glioblastomului prin reglarea polarizării macrofagelor . Ann Transl Med. (2021) 9 :1644. 10.21037/atm-21-1836 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Sarrica A, Kirika N, Romeo M, Salmona M, Diomede L. Safety and toxicology of magnolol and honokiol . Planta Med. (2018) 84 :1151–64. 10.1055/a-0642-1966 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Tsai TH, Chou CJ, Chen CF. Farmacocinetica și distribuția cerebrală a magnololului la șobolan după injectarea intravenoasă în bolus . J Pharm Pharmacol. (1996) 48 :57–9. 10.1111/j.2042-7158.1996.tb05877.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Tsai TH, Chou CJ, Cheng FC, Chen CF. Farmacocinetica honokiolului după administrarea intravenoasă la șobolani, evaluată prin cromatografie lichidă de înaltă performanță . J Chromatogr B Biomed Appl. (1994) 655 :41–5. 10.1016/0378-4347(94)00031-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Luo H, Zhong Q, Chen LJ, Qi XR, Fu AF, Yang HS și colab.. Honokiol lipozomal, un agent promițător pentru tratamentul cancerului ovarian uman rezistent la cisplatină . J Cancer Res Clin Oncol. (2008) 134 :937–45. 10.1007/s00432-008-0375-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Wong ET, Gautam S, Malchow C, Lun M, Pan E, Brem S. Bevacizumab pentru glioblastom multiform recurent: O meta-analiză . J Natl Compr Canc Netw. (2011) 9 :403–7. 10.6004/jnccn.2011.0037 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Tantongtip D, Rukkul P. Simptomatic leptomeningeal and wholely intramedulary spinal medal metastasis from supratentorial glioblastom: A case report . J Med Asoc Thai. (2011) 94 :S194–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Raheja A, Borkar SA, Kumar R, Suri V, Sharma BS. Metastaze metacrone ale coloanei vertebrale din astrocitomul anaplazic supratentorial . Asian J Neurosurg . (2015) 10:60 . 10.4103/1793-5482.151529 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Zhang K, Yang Y, Zhuang J, Guo G, Chao X, Zhang Z. Diseminarea intracraniană a glioblastomului multiform: Raport de caz și revizuire a literaturii . J Int Med Res. (2022) 50 :3000605221112047. 10.1177/03000605221112047 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 20. Rauf A, Olatunde A, Imran M
, Alhumaydhi FA, Aljohani ASM, Ali Khan S, et al. Fitomedicina. (2021) 90 :1 10.1016/j.phymed.2021.153647 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar21.
Yang J, Wu W, Wen J, Ye H, Luo H, Bai P și colab.. Honokiol lipozomal a indus degradarea lizozomală a proteinelor client Hsp90 și autofagia protectoare atât în celulele NSCLC sensibile la gefitinib, cât și în cele rezistente la gefitinib . Biomateriale. (2017) 141 :188–98. 10.1016/j.biomaterials.2017.07.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Li S, Chen J, Fan Y, Wang C, Wang C, Zheng X și colab.. Honokiol lipozomal induce apoptoza mediată de ROS prin reglarea semnalizării ERK/p38-MAPK și inhibarea autofagică în meduloblastomul uman . Transductul de semnal țintă Ther. (2022) 7:49 . 10.1038/s41392-021-00869-w [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Hou W, Chen L, Yang G, Zhou H, Jiang Q, Zhong Z și colab.. Efecte antitumorale sinergice ale honokiolului lipozomal combinat cu adriamicină în modelele de cancer de sân . Phytother Res. (2008) 22 :1125–32. 10.1002/ptr.2472 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Frontiers in Neurology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Frontiers Media SA
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
