Metaboliți. 2022 februarie; 12(2): 154.
Publicat online 2022 Feb 7. doi: 10.3390/metabo12020154
PMCID: PMC8880085 PMID:35208228
David Wishart 1, 2, 3, 4Daniel Oscar Cicero,
editor academic
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer
Abstract
Cancerul este considerat pe scară largă a fi o boală genetică. Într-adevăr, în ultimele cinci decenii, perspectiva genomică asupra cancerului a ajuns să domine aproape complet domeniul. Cu toate acestea, această viziune numai a genomului este incompletă și tinde să înfățișeze cancerul ca o boală care este foarte ereditară, determinată de sute de interacțiuni genetice complexe și, în consecință, dificil de prevenit sau tratat. Noi dovezi sugerează că cancerul nu este la fel de ereditar sau pur genetic precum se credea cândva și că este într-adevăr o boală multi-omică. După cum sa subliniat în această revizuire, genomul, expozomul și metabolomul joacă toate un rol în dezvoltarea și manifestarea cancerului. Datele prezentate aici arată că > 90% dintre cancere sunt inițiate de expunerile la mediu (exozomul) care duc la modificări genetice care induc cancerul. Modificările genetice rezultate sunt, apoi, propagate prin ADN-ul alterat al celulelor canceroase în proliferare (genomul). În cele din urmă, celulele canceroase care se divid sunt hrănite și susținute de un metabolism reprogramat genetic, specific cancerului (metabolomul). După cum se arată în această recenzie, toate cele trei „ome” joacă roluri în inițierea cancerului. De asemenea, toate cele trei „ome” interacționează îndeaproape, oferindu-și adesea feedback unul altuia pentru a susține sau a îmbunătăți dezvoltarea tumorii. Datorită metabolomicei, aceste bucle de feedback multi-omice sunt acum mult mai evidente și rolurile lor în explicarea semnelor distinctive ale cancerului sunt mult mai bine înțelese. Important este că această viziune mai holistică, multi-omică, prezintă cancerul ca o boală care este mult mai prevenibilă, mai ușor de înțeles și, potențial, mult mai tratabilă.
1. Introducere
Cancerul este o boală cu multe deghizări. Poate crește rapid sau poate apărea lent, poate fi benign sau malign, poate lovi la orice vârstă și poate apărea în aproape orice celulă, țesut sau organ. Până în prezent, au fost denumite sau identificate peste 200 de tipuri diferite de cancer [ 1 ], iar lista continuă să crească. Numeroasele fețe ale cancerului au făcut din acesta o boală dificil de descris și o boală și mai dificil de înțeles. Ca urmare, au apărut multe teorii pentru a explica originile cancerului și, chiar și astăzi, noi teorii continuă să fie avansate pentru a explica modul în care se manifestă acest „împărat al tuturor bolilor” [ 2 ]. Interesant este că multe dintre aceste teorii despre cancer și carcinogeneză au apărut în tandem cu noile progrese în tehnologia medicală sau cu noi descoperiri în biologie sau fiziologie.
Înainte de apariția medicinei moderne, cancerul era privit ca o boală care a apărut din „umorile” biofluide proaste sau un nivel dezechilibrat de bilă neagră în organism [ 3 ]. Acesta a fost un concept care a crescut în mare parte din învățăturile lui Hipocrate și a persistat prin Evul Mediu și Renașterea timpurie. Prin anii 1700, pe măsură ce au apărut noi înțelegeri despre sistemul circulator uman, a apărut teoria limfatică a cancerului. Teoria limfei a postulat că cancerul era compus din limfa în fermentație, care variază în densitate, aciditate și alcalinitate și că tumorile au crescut din limfa aruncată în mod constant de sânge [ 3 ]. Odată cu apariția epidemiologiei și a noilor perspective asupra contagiilor și a modului în care boala se răspândește, mulți medici din secolul al XVIII-lea credeau că cancerul este fie familial, fie contagios, deoarece părea să fie transmis printre membrii familiei [ 3 , 4 ]. Cu toate acestea, această idee a dispărut curând și, în anii 1800, odată cu utilizarea pe scară largă a microscoapelor și descoperirea celulelor, a apărut teoria blastema a cancerului. Această teorie, care persistă și astăzi, a sugerat că cancerul a crescut din anumite celule progenitoare (blastemă) din organism [ 3 , 4 ]. Odată cu introducerea anestezicelor la începutul anilor 1800, apariția intervenției chirurgicale la mijlocul anilor 1800 și o mai bună înțelegere a fiziologiei la sfârșitul anilor 1800, au apărut și alte teorii care sugerează că cancerul a apărut din iritația cronică sau traumatisme la anumite țesuturi sau organe. La începutul anilor 1900, pe măsură ce efectele revoluției industriale duceau la rate mai mari de cancer, a fost prezentată prima dovadă că cancerul ar putea apărea din toxine chimice (gudron de cărbune) [ 3 , 4 ]. Odată cu descoperirea virusurilor la începutul secolului al XX-lea, s-a demonstrat la scurt timp după aceea că anumite viruși (virusul sarcomului Rous) ar putea, de asemenea, induce cancer [ 5 ]. Pe măsură ce cunoștințele și interesul pentru metabolism, nutriție și biochimie au crescut în anii 1920, Otto Warburg a arătat că cancerul se datorează în primul rând metabolismului dereglat care duce la glicoliză aerobă [ 6 ]. Odată cu progresele continue în genetică, împreună cu identificarea cancerelor care apar la gemeni la sfârșitul anilor 1940 [ 7 ], opinia că cancerul este o boală genetică a început să se impună. Pe măsură ce biologia moleculară a câștigat ascensiune în anii 1970, descoperirea oncogenelor și a genelor supresoare de tumori, în 1970, a condus la dezvoltarea unei teorii mai rafinate a mutațiilor somatice (SMT) a carcinogenezei [ 8 ]. Aproximativ în același timp, descoperirea celulelor stem în anii 1960 a condus la apariția teoriei stem a cancerului [ 9].], care propune ca tumorile să conțină un număr mic de celule stem care se reproduc singure pentru a susține creșterea și răspândirea cancerului. Odată cu apariția metabolomicilor la începutul anilor 2000 și descoperirea oncometaboliților [ 10 ], rolul metabolismului celular și al metaboliților endogeni în carcinogeneză (adică „bila neagră” și „limfa de fermentare”) a crescut din nou în credibilitate. În unele privințe, se pare că teoriile noastre despre cancer s-au încheiat aproape.
Aproape toate aceste idei despre originile cancerului, inclusiv unele dintre cele mai vechi, au un anumit merit. În plus, aproape toate aceste teorii pot fi grupate în trei grupuri conceptuale. Unele, cum ar fi teoriile umorului/bilei, limfei, Warburg și oncometabolite sugerează că cancerul este în mare măsură o boală metabolică sau o tulburare a mediului intern (adică, care decurge dintr-un metabolom alterat). Aceste teorii bazate pe metabolom evidențiază metabolismul dereglat și nemurirea replicativă care sunt semne distinctive comune ale tuturor cancerelor [ 11 ]. Altele, cum ar fi teoriile traumei, iritației, contagiunii sau toxinelor chimice susțin că cancerul este într-adevăr o boală care rezultă în primul rând din efectele adverse ale mediului extern (adică, care rezultă din efectele adverse ale expozomului). Aceste teorii legate de expozomi subliniază rolul substanțelor chimice sau microbilor care conduc la promovarea inflamației tumorii, instabilitate genomică și semnalizare proliferativă susținută în cancer [ 11 ]. Alte teorii, cum ar fi teoriile blastema, familiale, stem și SMT ale carcinogenezei sugerează că cancerul este o boală de origine în mare parte genetică (adică, care decurge din mutații ale genomului). Aceste teorii bazate pe genom evidențiază rolul genelor și al instabilității genetice care conduc la metastaze, evitarea imunității, evitarea suprimării creșterii și semnalizarea creșterii susținute în cancer [ 11 ].
Diversitatea teoriilor, capacitatea lor limitată de a explica toate semnele distinctive ale cancerului și deconectarea lor au dus la apariția diferitelor „tabere” în cadrul comunității de cercetare a cancerului. Din păcate, niciuna dintre aceste tabere nu pare interesată în mod deosebit să lucreze cu oricare dintre celelalte tabere sau să-și folosească cunoștințele sau cunoștințele unice pentru a înțelege mai pe deplin cancerul. După cum era de așteptat, marea majoritate a cercetătorilor în cancer se încadrează în tabăra genomului, cu peste 83.000 de lucrări pe an (interogare PubMed: (cancer) AND ((genetică) SAU (genomică) SAU (genom) SAU (genă)) fiind publicate despre genetica cancerului sau genomica cancerului. Un număr mai mic de cercetători în domeniul cancerului intră în tabăra expozomilor, cu aproximativ 19.000 de lucrări pe an fiind publicate despre efectele expunerilor (virale, bacteriene și mutageni) asupra cancerului și carcinogenezei (interogare PubMed: (cancer). ) ȘI (poluant) SAU (mutagen) SAU (cancerigen) SAU (expozom) SAU (viral) SAU (bacterian)). Cel mai mic număr de cercetători în domeniul cancerului se încadrează în tabăra metabolomului, cu puțin peste 2000 de lucrări pe an fiind publicate despre cancer metabolism sau metabolomica cancerului (interogare PubMed: (cancer) ȘI ((metabolomică) SAU (metabolom)).
După cum reiese din numărul de lucrări științifice publicate, perspectiva genomică asupra cancerului a ajuns să domine aproape complet domeniul. Cu toate acestea, devine din ce în ce mai clar că această viziune numai a genomului este incompletă [ 12 , 13 ]. În special, explică doar originile unei mici fracțiuni din cancerele cunoscute și nu raționalizează pe deplin toate caracteristicile cancerului [ 11 , 13 ]. Perspectiva numai genomului tinde să înfățișeze cancerul ca o boală care este inevitabil (adică, foarte ereditară), greu de înțeles și greu de tratat [ 14 ]. Noi dovezi arată că cancerul nu este doar o tulburare genetică, ci și o tulburare de mediu, una care este adesea inițiată de mediul extern (exozomul) și apoi, susținută de mediul chimic intern (metabolomul și epigenomul). Această viziune multi-omică, care integrează efectele genomului, expozomului și metabolomului împreună, pare să explice majoritatea semnelor distinctive ale cancerului, precum și numeroasele origini disparate ale cancerului. Mai atrăgător, de asemenea, prezintă cancerul ca o boală care este mult mai prevenibilă, mai ușor de înțeles și, potențial, mult mai tratabilă [ 13 , 14 ].
Scopul acestei scurte recenzii este de a discuta pe scurt cele trei perspective diferite ale cancerului: (1) cancerul ca boală genetică (o tulburare a genomului); (2) cancerul ca boală de mediu (o tulburare a expozomului); și (3) cancerul ca boală metabolică (o tulburare a metabolomului) și să furnizeze date utile, cantitative pentru a susține toate cele trei perspective. În plus, sunt prezentate date noi, care arată că cancerul este mult mai puțin moștenit sau „genetic” decât se credea anterior și modul în care efectele de mediu, dietetice sau metabolice contribuie mult mai mult la incidența și prevalența cancerului decât se credea anterior. Această revizuire arată, de asemenea, modul în care exposomul, metabolomul și genomul interacționează îndeaproape, prin mai multe bucle de feedback, nu numai pentru a iniția cancerul, ci și pentru a susține cancerul. Scopul final al acestei revizuiri este de a încuraja cercetătorii în cancer să adopte o viziune mai holistică, multi-omică asupra cancerului. Se speră că acest lucru va duce la o mai bună apreciere a bolii, precum și la o mai bună înțelegere a modului de prevenire și tratare a acesteia.
2. Cancerul ca boală genetică (vederea genomului)
De mai bine de trei secole se știe că cancerele apar în familii [ 3 ]. Cu toate acestea, abia la sfârșitul anilor 1940 și începutul anilor 1950 a fost realizată o legătură genetică sau ereditară clară pentru cancer prin analiza registrelor de gemeni și a cohortelor de familii mari [ 7 , 15 ]. Sindroamele de cancer familial (sau cancerele ereditare) sunt cancere germinale care decurg dintr-o mutație oncogenă specifică transmisă de la o generație la alta [ 16 ]. Sunt cunoscute peste 50 de forme ereditare de cancer, inclusiv sindromul Lynch, polipoza adenomatoasă familială, cancerul mamar și ovarian ereditar și anemia Fanconi. Existența sindroamelor de cancer familial sau a cancerelor germinale oferă cea mai puternică dovadă a rolului geneticii și mutațiilor genetice în cancer. În plus, multe dintre genele mutante identificate în cancerele ereditare sau sindroamele familiale de cancer sunt aceleași cu cele găsite în cancerele sporadice. Acestea includ mutații ale genelor supresoare de tumori, cum ar fi TP53, BRCA1 și BRCA2, precum și gene de reparare a nepotrivirii ADN, cum ar fi MLH1 și MSH2, și gene hub metabolice, cum ar fi SDH (succinat dehidrogenază). Genetica comună a cancerelor germinale și a cancerelor sporadice a ajutat, de asemenea, la evidențierea rolurilor cheie pe care tipurile specifice de mutații somatice le joacă în cancerele sporadice [ 16 ].
2.1. Genetica cancerului familial
Existența cancerelor ereditare a condus la două întrebări mai largi, în mare parte fără răspuns în genetica cancerului: (1) Cât de moștenit este cancerul? și (2) Cât de frecvent este cancerul ereditar? Multe surse au indicat că 5-10% dintre cancere sunt ereditare [ 2 , 16 ]. Această afirmație este adesea folosită de unii autori pentru a sugera că ereditatea cancerului este, de asemenea, de 5-10%. Cu toate acestea, această estimare apare invariabil fără citate. Se pare că această estimare de 5-10% a apărut pentru prima dată ca o estimare brută bazată pe date foarte limitate despre cancerul de sân din 1990 [ 17 ]. De atunci, a fost reformulat sau reutilizat în zeci de ziare și site-uri web. Cu alte cuvinte, estimarea de 5-10% pentru ereditatea cancerului a devenit dogmă prin simpla repetare. Probabil că o astfel de estimare nu este corectă. De asemenea, nu este foarte actual și nici nu este aplicabil altor tipuri de cancer. În mod clar, sunt necesare estimări mai precise și mult mai actualizate cu privire la heritabilitatea reală a cancerului și la prevalența reală a cancerului ereditar, mai ales dacă se încearcă înțelegerea cancerului dintr-o perspectivă genetică sau genomică.
O modalitate de a actualiza această estimare de 5-10% este să privim mai îndeaproape studiile de cohortă mari care au fost întreprinse în ultimii 30 de ani pentru a determina atât heritabilitatea cancerului, cât și prevalența cancerului ereditar. Acestea includ o serie de studii la scară largă de cancer gemeni [ 18 , 19 ] și studii de cancer familial la scară largă [ 20 ]. Studiile gemene au oferit estimări statistice ale eredității în sens îngust a diferitelor tipuri de cancer, în timp ce studiile familiale au furnizat estimări ale prevalenței cancerelor ereditare [ 18 , 19 ] prin analiza arborilor genealogici și evaluarea concordanței familiale în anumite tipuri de cancer [ 20 ]. Aceste studii epidemiologice/observaționale au avut o serie de limitări (discutate mai târziu), dar au oferit estimări utile (limita superioară) ale eredității cancerului și prevalenței cancerului ereditare. Sunt disponibile, de asemenea, măsuri moleculare alternative ale eredității cancerului și ale prevalenței cancerului ereditare. De exemplu, odată cu apariția secvențierii de generație următoare (NGS), acum au fost efectuate multe anchete la scară largă privind mutațiile germinale cunoscute și suspectate la pacienții cu cancer. Aceste anchete au oferit estimări și mai precise ale prevalenței reale a cancerelor ereditare [ 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 6 , 3, 3, 3 , 3 , 3 38 , 39 ]. În plus, au fost efectuate zeci de studii de asociere la scară largă la nivelul genomului (GWAS) pentru multe tipuri de cancer. Aceste studii GWA au furnizat estimări oarecum mai precise, derivate molecular, ale eredității cancerului decât studiile pe gemeni [ 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 ] . Prin consolidarea acestor studii și completarea unora dintre datele lipsă de ereditate gemeni din alte studii [ 52 , 53 , 54 ], un rezumat al acestor rezultate a fost pregătit așa cum se arată întabelul 1. Simplu spus,tabelul 1compară prevalența cancerelor ereditare (în termeni procentuali) cu heritabilitatea estimată a cancerelor pentru cele 12 tipuri de cancer cel mai frecvent diagnosticate în SUA (și în cea mai mare parte a lumii dezvoltate). Aceste 12 tipuri de cancer reprezintă ~78% din toate cazurile de cancer cunoscute în SUA [ 55 ] și, prin urmare, cifrele generate din această analiză pot fi extrapolate în mod rezonabil la toate tipurile de cancer.
tabelul 1
Contribuții genetice la cancer. Prevalența cancerelor ereditare în comparație cu heritabilitatea estimată a cancerelor.
| Tipul de cancer | Număr de cazuri/an în SUA (2021) | Prevalența liniei germinale (%) | Prevalența familială (%) | Eritabilitatea GWAS (%) | Eritabilitatea gemeni (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Sânul | 281.550 [ 55 ] | 5,7–11,1 [ 21 , 22 , 23 ] Ave. = 8,4 | 13,6 [ 20 ] | 9,7 [ 40 ] | 31 [ 18 ] |
| Prostata | 248.530 [ 55 ] | 2,9–17,2 [ 24 , 25 , 26 ] Ave. = 10,1 | 20,2 [ 20 ] | 11,0 [ 41 ] | 57 [ 18 ] |
| Plămân | 235.760 [ 55 ] | 0,3–1,4 [ 27 , 28 , 29 ] Ave. = 0,9 | 8,7 [ 20 ] | 0,7 [ 42 ] | 18 [ 18 ] |
| colorectal | 149.500 [ 55 ] | 3,5–7,5 [ 30 , 31 ] Ave. = 5,5 | 12,8 [ 20 ] | 1.2 [ 43 ] | 15 [ 18 ] |
| Melanomul | 106.110 [ 55 ] | 1,9–3,1 [ 32 , 33 ] Ave. = 2,5 | 4,9 [ 20 ] | 0,9 [ 44 ] | 58 [ 18 ] |
| Vezica urinara | 83.730 [ 55 ] | 8,9 [ 34 ] | 5.4 [ 20 ] | 0,9 [ 45 ] | 30 [ 18 ] |
| Limfom non-Hodgkin | 81.560 [ 55 ] | 7,7 [ 35 ] | 2,9 [ 20 ] | 0,7 [ 46 ] | 25 [ 19 ] |
| Rinichi (RCC) | 76.080 [ 55 ] | 7,9 [ 36 ] | 3,6 [ 20 ] | 0,6 [ 47 ] | 38 [ 18 ] |
| Endometrul uterin | 66.570 [ 55 ] | 4,6 [ 37 ] | 4.1 [ 20 ] | 0,6 [ 48 ] | 27 [ 18 ] |
| Pancreatic | 60.430 [ 55 ] | 3,9 [ 38 ] | 3,7 [ 20 ] | 0,6 [ 49 ] | 36 [ 52 ] |
| Glanda tiroida | 44.280 [ 55 ] | N / A | 3,5 [ 20 ] | 1,5 [ 50 ] | 53 [ 53 ] |
| Ficat/canal biliar | 42.230 [ 55 ] | 5,9 [ 39 ] | 2,6 [ 20 ] | 1,7 [ 51 ] | 30 [ 54 ] |
| Gamă | 0,3–17,2 | 2,6–20,2 | 0,6–11,0 | 15,0–57,0 | |
| Media ponderată pe caz | 6.2 | 10.2 | 4.3 | 34.2 |
Deschide într-o fereastră separată
Câteva caracteristici noi și notabile sunt evidente dintabelul 1. În primul rând, prevalența cancerelor ereditare derivate din analiza NGS a mutațiilor liniei germinale cu penetranță ridicată (tabelul 1, Coloana 3, Prevalența liniei germinale) variază mult mai mult decât tradiționalul „5–10%” care este adesea citat [ 16 , 17 ], într-adevăr, variază de la un nivel scăzut de 0,3% în cancerul pulmonar până la un nivel ridicat de 17,2% în prostată. cancer. Acest lucru servește pentru a sublinia faptul că diferite tipuri de cancer pot avea o contribuție genetică foarte diferită; unele tipuri de cancer, cum ar fi cancerul pulmonar, nu au aproape niciunul, iar alte tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de prostată și cel de sân, au contribuții ereditare semnificative. Faptul că unele tipuri de cancer au o serie de valori de prevalență este pur și simplu o reflectare a variabilității genetice care există în diferite populații etnice. De asemenea, reflectă diferențele în designul experimental (dimensiunea populațiilor, acoperirea mutațională și pragul de penetrare ales). Pentru a simplifica comparațiile și calculele, poate fi determinată o valoare medie a prevalenței pentru acele cancere în care au fost publicate mai multe valori ale prevalenței liniei germinale. Folosind aceste valori medii, este posibil să se determine că prevalența medie ponderată pe caz a cancerelor ereditare este de 6,2%. Cu alte cuvinte, răspunsul la întrebarea #2 (Cât de frecvent este cancerul ereditare?) este: ~6%. În general, acest număr indică faptul că linia germinativă/cancerele moștenite sunt relativ rare.
O estimare alternativă a prevalenței cancerului ereditar (sau a cancerului familial) poate fi obținută din studiile de cohortă de familie (tabelul 1, Coloana 4, Prevalența familială). Aceste studii, care măsoară frecvența cancerelor în rândul membrilor familiei, oferă o estimare a limită superioară a prevalenței sau procentului de cancere ereditare. Deoarece sunt de natură observațională sau epidemiologică, studiile de cohortă de familie nu oferă datele moleculare detaliate găsite în studiile NGS asupra liniei germinale. De asemenea, studiile familiale pot fi afectate de efectele comune ale mediului sau de alți factori care cresc artificial ratele estimate de concordanță familială pentru unele tipuri de cancer și le scad pentru altele [ 20 ]. De exemplu, autorii acestui studiu au remarcat că valorile neobișnuit de ridicate pentru cancerul pulmonar (8,7%) s-au datorat probabil expunerii la fumatul pasiv în rândul membrilor familiei, iar valorile ridicate pentru cancerul colorectal (12,8%) s-au datorat împărtășirii (cancerului). diete -inductoare) [ 20 ]. De asemenea, numărul limitat de cazuri probabil a redus valorile reale de prevalență pentru cancerul de rinichi și ficat. În ciuda acestor avertismente și ținând cont de faptul că aceste estimări corespund limitei superioare pentru cancerul ereditar, intervalul observat (2,6–20,2%) și media ponderată pe caz (10,2%) sunt relativ apropiate de acele valori observate în NGS- coloana de prevalență a liniei germinale derivate întabelul 1. Luate împreună, aceste date sugerează că, în medie, 6-10% dintre cancere apar în familii.
Răspunsul la întrebarea #1 (Cât de moștenit este cancerul?) nu este chiar atât de clar. Răspunsul limită inferioară la această întrebare este în mod evident de 6,2% (prevalența cancerelor ereditare pe care am calculat-o mai sus), dar această estimare limită inferioară presupune că nicio altă genă sau niciun alt SNP nu contribuie la probabilitatea de a dezvolta cancer. Cu toate acestea, se știe că există multe gene non-oncogene care cresc riscul de diabet, obezitate, alcoolism, boala Crohn și alte boli inflamatorii sau autoimune. Aceste afecțiuni sunt, de asemenea, cunoscute că cresc foarte mult riscul de a dezvolta cancer [ 56 , 57 , 58 ]. Interesant este că prevalența altor boli sau comorbidități la nivel de familie joacă, de asemenea, un rol în statisticile de prevalență raportate pentru măsurile de cancer la nivel de familie. Acesta este motivul pentru care sunt considerate estimări limită superioară pentru cancerele ereditare. Prin urmare, s-ar putea argumenta că statisticile de prevalență familială întabelul 1sau fracțiile atribuibile populației pentru cancer ar putea oferi o estimare rezonabilă a eredității cancerului [ 20 , 59 ]. Folosind această logică, este posibil să se obțină o estimare aproximativă de ~10% pentru heritabilitatea cancerului.
O estimare mai robustă a eredității cancerului poate fi obținută din studiile GWAS privind anumite tipuri de cancer. Sute de studii GWA au fost efectuate pe multe tipuri de cancer diferite, în încercarea de a explora problema eredității cancerului. Din fericire, multe dintre aceste seturi de date GWAS au fost făcute publice [ 60 ]. De asemenea, este de remarcat faptul că studiile de cancer GWA s-au concentrat pe SNP cu abundență mai mare și variante de număr de copii și au ignorat mutațiile oncogene mai rare ale liniei germinale (cum ar fi BRCA1/2 sau TP53). Prin urmare, estimările de ereditabilitate pe care le-au furnizat studiile GWA sunt complementare estimărilor de ereditabilitate furnizate prin enumerarea prevalenței cancerelor ereditare. Cu alte cuvinte, prin adăugarea valorilor de ereditabilitate GWAS la cele măsurate pentru prevalența cancerului ereditar pentru fiecare tip de cancer, ar trebui să fie posibilă obținerea unei estimări mai precise a eredității generale a unui anumit cancer. Folosind datele de ereditabilitate GWAS calculate și puse la dispoziție prin baza de date GWAS ROCS [ 61 ], estimările de ereditate pentru toate cele 12 tipuri de cancer cu abundență mare au fost tabulate, așa cum se arată întabelul 1(Coloana 5, Eritabilitatea GWAS). Rețineți că, acolo unde au apărut mai multe studii în baza de date GWAS ROCS, au fost tabulate numai cele cu cel mai mare număr de subiecte și/sau cel mai mare număr de SNP semnificative. Așa cum se vede întabelul 1, Estimările de ereditate GWAS pentru multe tipuri de cancer (cu excepția sânului și a prostatei) sunt destul de scăzute și variază între 0,6 și 11,0%. În plus, ereditatea medie ponderată pe caz pentru toate cele 12 tipuri de cancer este de doar 4,3%. Interesant este că pentru fiecare dintre cele 12 tipuri de cancer, suma prevalenței liniei germinale și a valorilor de ereditabilitate GWAS se apropie adesea destul de mult de valorile prevalenței în familie (cu excepțiile așteptate ale cancerului pulmonar și cancerului colorectal). În plus, ereditatea medie GWAS (4,3%) și prevalența medie a liniei germinale (6,2%) oferă o estimare a eredității însumată de 10,5% pentru toate tipurile de cancer. Aceasta este aproape exact aceeași cu estimarea eredității de 10,2% derivată pentru datele de prevalență în familie. Cu alte cuvinte, două linii separate de raționament sugerează că ereditatea medie a cancerului este de ~10%.
Trebuie remarcat faptul că aceste două estimări de ereditabilitate sunt destul de diferite de estimările de heritabilitate a cancerului derivate prin studiile gemene. Într-adevăr, așa cum se vede întabelul 1, (Coloana 6, Eritabilitatea gemenilor), majoritatea estimărilor pentru gemeni sunt cu 3–40 ori mai mari decât cele derivate din estimările GWAS sau prevalența familiei. În special, ereditatea medie ponderată pe caz pentru cancer prin studiile pe gemeni este mai mare de 34%, în timp ce este de doar 4,3% pentru studiile GWAS și doar 10,2% pentru studiile de familie. Aceste constatări dau naștere la întrebarea „Ce se întâmplă?”.
Răspunsul scurt este că estimările eredității gemene, în special pentru cancer, sunt eronate. O presupunere cheie făcută în toate studiile pe gemeni este că gemenii monozigoți și dizigoți au un mediu comun [ 62 ]. Acest lucru le permite cercetătorilor gemeni să descopere influența genetică, controlând în același timp efectele asupra mediului. Cu toate acestea, deoarece cancerul este o afecțiune care se dezvoltă de obicei la bătrânețe, mult după ce gemenii și-au părăsit casele comune ale copilăriei și au început o viață independentă, presupunerea unui mediu comun este fundamental incorectă. Asumarea unei contribuții pentru un mediu comun care este prea mare va avea tendința de a umfla considerabil orice estimare a eredității [ 62 ]. Mai recent, metodele sofisticate de modelare care utilizează date genomice cuprinzătoare au arătat că estimările eredității gemene pentru multe condiții sunt în mod constant cu 2-3 ori mai mari decât cele determinate prin metode moleculare [ 63 , 64 ]. De asemenea, deoarece gemenii sunt apariții rare și gemenii cu condiții rare comune sunt și mai rari, influența eșantioanelor mici de date tinde să umfle estimările de ereditabilitate a gemenilor sau duce la erori standard enorm de mari sau la intervale de încredere nerezonabil de largi. Acest fenomen a fost evidențiat de măsurătorile remarcabil de discordante și de rapoartele mediatizate pe scară largă privind ereditabilitatea autismului [ 65 , 66 ]. În cele din urmă, majoritatea estimărilor de ereditate gemene prezentate întabelul 1nu se aliniază cu cauzele cunoscute ale anumitor tipuri de cancer. De exemplu, mai mult de 95% dintre cancerele pulmonare pot fi explicate prin expunerea cunoscută în exces la fumul de tutun, poluanți, radon, azbest sau infecții pulmonare [ 56 , 67 ]. Acest lucru este evident în contradicție cu cancerul pulmonar având o ereditabilitate de 18% [ 18 ]. De asemenea, se știe că peste 90% dintre melanoame sunt cauzate de expunerea excesivă la radiații UV [ 68 ]. Acest fapt este în mod evident în contradicție cu melanomul având o ereditabilitate de 53% [ 18 ]. Cu toate acestea, estimările de heritabilitate au derivat dintabelul 1prin prevalența liniei germinale + datele de ereditabilitate GWAS (1,6% pentru cancerul pulmonar și 3,4% pentru melanom) par a fi mult mai în concordanță cu epidemiologia cunoscută a acestor tipuri de cancer.
Din păcate, oricât de greșite sunt estimările gemene ale eredității cancerului, acestea sunt considerate pe scară largă ca adevăruri absolute în comunitatea genomicei cancerului [ 18 , 62 , 63 , 64 , 65 , 66 ]. Într-adevăr, fenomenul de a repeta o falsitate suficient de des pentru a o face să pară adevărată, pare să funcționeze din nou. Credința în studiile pe gemeni este atât de mare încât continuă să fie îndreptată o muncă considerabilă în cadrul comunității genomicei statistice pentru a dezvolta modele din ce în ce mai sofisticate pentru a se asigura că datele GWAS sau datele NGS despre heritabilitate se potrivesc cu datele observate pe gemeni privind ereditabilitatea [ 63 , 64 ], mai degrabă decât invers. Va fi important pentru comunitatea genomicei cancerului să treacă dincolo de această pasiune cu studiile pe gemeni și să adopte o viziune mult mai rezonabilă și mai argumentată despre ereditabilitatea cancerului. Într-adevăr, așa cum se arată aici (și în altă parte), ponderea dovezilor sugerează că ereditabilitatea cancerului este de ~ 10% și că această ereditabilitate variază de la un minim de 1,6% pentru cancerul pulmonar până la un nivel ridicat de 21,1% pentru cancerul de prostată. Aceste estimări mai scăzute ale eredității sunt mult mai aliniate cu dovezile abundente că cancerul este mai mult o boală de mediu și mai puțin o boală moștenită [ 56 ].
2.2. Genetica cancerului sporadic
În timp ce cea mai mare parte din atenția noastră s-a concentrat pe estimarea eredității cancerului și a prevalenței cancerului moștenit, acest exercițiu a servit pentru a evidenția faptul că > 90% dintre cancere sunt sporadice, adică nu au origini germinale. Cu toate acestea, acest lucru nu înseamnă că genetica nu joacă un rol în dezvoltarea cancerelor sporadice. Într-adevăr, majoritatea celulelor canceroase sporadice au mutații. Aceste mutații nu sunt înnăscute sau moștenite, ci mai degrabă sunt dobândite. Desigur, o întrebare cheie la care genetica nu răspunde este „Cum sunt dobândite aceste mutații somatice care cauzează cancer?”. Conform teoriei mutației somatice (SMT) [ 8 ], aceste mutații dobândite apar din factori externi (mutageni) sau expuneri ale mediului care conduc la instabilitate genetică. Acești inițiatori ai cancerului, care sunt probabil mai importanți decât leziunile genetice în sine, sunt discutați mai târziu în această revizuire.
Când tumorile (sporadice sau moștenite) sunt secvențiate, nu este neobișnuit să vezi un număr mare de mutații. În mod obișnuit, orice genom tumoral dat va prezenta 100-150 de mutații de modificare a proteinei, dintre care 10-12 sunt așa-numitele mutații „driver”, iar restul sunt numite mutații „pasager” [ 69 , 70 ]. Mutațiile conducătorului auto promovează sau conduc carcinogeneza, în timp ce mutațiile pasagerilor sunt pur și simplu incidentale, care decurg din instabilitatea genomică care este inerentă multor tumori. Diferite tipuri de cancer vor avea tendința de a prezenta un număr diferit de gene conducătoare de cancer, unele, cum ar fi anumite tipuri de cancer de rinichi, având doar două și altele, cum ar fi cancerul endometrial, având până la 55 [ 70 ]. Până în prezent, au fost identificate aproape 300 de gene conducătoare de cancer [ 70 ], toate putând fi legate de cele 587 de gene cunoscute asociate cancerului la oameni, documentate în baza de date COSMIC [ 71 ]. Foarte important, capacitatea de a identifica gene determinante specifice în tumori a deschis ușa către oncologia de precizie, prin care terapiile țintite pot fi utilizate pentru a interfera cu mutațiile driver-cheie în anumite tipuri de tumori [ 70 ].
Cele mai multe gene asociate cancerului sau conducătoare de cancer se încadrează în două mari categorii: (1) gene supresoare de tumori și (2) oncogene sau proto-oncogene [ 1 ]. Genele supresoare de tumori acționează pentru a suprima proliferarea celulară și dezvoltarea tumorii. Cu alte cuvinte, sunt anti-oncogene. Dacă o genă supresoare tumorală este mutată, deteriorată sau alterată epigenetic, aceasta poate duce la proliferarea celulară și la oncogeneză [ 1 ]. Supresorii tumorali se împart în șase categorii principale: (a) gene de control al ciclului celular sau inhibitori ai diviziunii celulare, (b) receptori hormonali sau factori de creștere, (c) gene de control ale punctelor de control, (d) inductori de apoptoză, (e) gene de adeziune celulară și (f) gene de reparare a ADN-ului. Spre deosebire de genele supresoare de tumori (care acționează ca frâne cancerigene), oncogenele acționează ca acceleratori cancerigeni. Mai precis, oncogenele sunt gene mutante care contribuie la dezvoltarea unui cancer [ 1 ]. Oncogenele nemutate sunt numite proto-oncogene. Oncogenele se împart în cinci categorii: (a) factori de creștere, (b) receptori ai factorilor de creștere, (c) traductori de semnal, (d) factori de transcripție și (e) regulatori programați ai morții celulare. După cum se arată în baza de date COSMIC [ 71 ] și așa cum este evidențiat de categoriile funcționale prezentate mai sus, supresoarele tumorale și oncogene par să joace roluri în doar șase din cele zece semne distinctive ale cancerului [ 11 ]. Acestea includ: (1) inducerea instabilității genomului, (2) susținerea semnalizării proliferative, (3) sustragerea supresoarelor de creștere, (4) rezistența morții celulare, (5) menținerea imortalității replicative și (6) activarea invaziei și metastazelor. În special, oncogenele și supresoarele tumorale par să joace un rol mic sau deloc în cel puțin alte patru semne distinctive ale cancerului, inclusiv angiogeneza, disfuncția metabolică, evitarea distrugerii imune și inflamația care promovează tumora [ 1 , 11 ]. Acest lucru sugerează că și alți factori non-genetici trebuie să joace un rol în inițierea și susținerea creșterii tumorii [ 12 , 13 ]. Mai mult, deoarece se crede că celulele au nevoie de două sau mai multe mutații ale genelor asociate cancerului pentru a deveni cancerigene [ 72 ] și deoarece aceste gene au de obicei o funcție fiecare, acest lucru implică faptul că tumorile în curs de dezvoltare pot prezenta doar două dintre cele zece cunoscute. semne distinctive ale cancerului. Acest lucru este, de asemenea, oarecum problematic, deoarece tumorile mici prezintă de obicei cele mai multe, dacă nu toate, dintre cele zece semne distinctive ale cancerului [ 11 ]. În plus, unele tipuri de tumori prezintă un număr foarte mare (>40) de mutații driver, ceea ce ridică întrebarea „Cum pot fi dobândite atât de multe mutații driver independente într-un singur țesut?”. Din nou, acest lucru sugerează că alți factori non-genetici trebuie să joace un rol atât în inițierea, cât și în susținerea creșterii tumorii [ 12 , 13].]. Aceste contribuții non-genetice la tumorigeneză sunt discutate mai detaliat mai jos.
3. Cancerul ca boală de mediu (vederea expozomilor)
Indiferent dacă se uită la cancer sporadic sau la linia germinativă/cancer familial, este important să ne amintim că aproape nimeni nu se naște cu cancer. Cancerul este o boală dobândită [ 2 , 56 ]. De obicei, durează ani sau decenii pentru a se dezvolta sau manifesta. Într-adevăr, majoritatea cazurilor de cancer familial sunt detectate doar în a treia sau a patra decadă a unei persoane, în timp ce majoritatea cazurilor de cancer sporadic apar după a șasea decadă a unei persoane [ 2 , 16 , 20 ]. Chiar și printre acei indivizi cu mutații ale liniei germinale (dându-le o înclinație înnăscută puternică către cancer), trebuie să apară alte insulte, răni, infecții sau mutații în anumite țesuturi pentru a iniția cancerul. Pentru cei care dezvoltă cancer sporadic, trebuie să apară aceleași evenimente inițiale sau mutagenice în celulele somatice, dar „fulgerul trebuie să lovească de două ori” în același țesut sau organ pentru a iniția cancerul [ 72 ]. Faptul că cancerul este o boală dobândită, inițiată prin zeci de ani de expuneri cronice, este adesea uitat de cei care privesc cancerul pur prin prisma genetică. Cu toate acestea, datorită muncii epidemiologilor și agențiilor de cancer precum Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului (IARC), rolul mediului și importanța expozomului în inițierea și dezvoltarea cancerului nu mai pot fi ignorate.
Conceptul de exposome a fost introdus pentru prima dată de Dr. Chris Wild, fost director al IARC, în 2005 [ 73 ]. În timp ce definiția expozomului a trecut prin mai multe iterații, acum este definită oficial ca măsura tuturor expunerilor (inclusiv a factorilor de stil de viață) ale unui individ de-a lungul vieții și modul în care aceste expuneri se leagă de sănătate. Aceste expuneri includ factori de mediu, cum ar fi contaminanți chimici (molecule exogene mici), radiații, alimente, fum de tutun, poluanți, precum și factori de stil de viață, cum ar fi activitatea fizică, stresul, ocupația, educația, calitatea locuinței și clima. Dr. Wild nu a fost cu siguranță prima persoană care a observat efectul expunerilor profesionale sau de mediu asupra incidenței și prevalenței cancerului. Cancerul de curățare a coșurilor (o formă de cancer de piele scrotal) a fost observat pentru prima dată în 1775 printre măturatorii de coșuri din Londra care au fost expuși cronic la funingine [ 3 , 4 ]. A trecut mai bine de un secol înainte ca alte cauze de mediu ale cancerului să fie detectate sau descrise. Cancerul indus de radiații a fost observat pentru prima dată în 1902 [ 74 ], în timp ce primul raport al unor substanțe chimice specifice (gudron de cărbune) care induc cancerul a fost prezentat în 1915 [ 3 , 4 ]. Legătura dintre fumul de tutun și cancer a fost făcută în 1923 [ 3 ], în timp ce legătura dintre viruși și cancer a fost demonstrată în 1926 [ 5 ]. Interesant este că abia în 1940 a fost elucidată relația dintre dietă, nutriție/stil de viață și cancer [ 75 ]. Toate aceste relații subliniază importanța mediului atât în inițierea cancerului, cât și în reprogramarea ADN-ului din celule pentru a susține creșterea cancerului. Din cauza acestor numeroase descoperiri privind agenții cancerigeni cunoscuți și suspectați, substanțele chimice exogene și stilurile de viață care cauzează cancer, IARC a început să publice monografii revizuite de experți despre agenții cancerigeni în 1970. Aceste monografii, împreună cu alte baze de date IARC, cum ar fi Exposome Explorer [ 76 , 77 ], evidențiază legătura strânsă dintre exposom și cancer.
În prezent, IARC clasifică agenții cancerigeni sau expunerile cancerigene în patru categorii: (1) Grupul 1 (cu siguranță cancerigen), (2) Grupul 2A (probabil cancerigen), (3) Grupul 2B (posibil cancerigen) și (4) Grupul 3 (nu clasificabile sau necancerigene). Printre agenții din Grupul 1, IARC a identificat 11 agenți patogeni (virși, bacterii și viermi paraziți), 54 de substanțe chimice, 15 surse de radiații (inclusiv substanțe chimice radioactive) și 48 de expuneri la amestec sau circumstanțe de expunere (constituind alimente, medicamente, casă sau expuneri profesionale). Printre agenții din grupa 2A, IARC enumeră 67 de substanțe chimice, 3 agenți patogeni și 14 expuneri la amestec sau circumstanțe de expunere.
În timp ce mulți dintre agenții identificați de IARC sunt mutageni cunoscuți (care provoacă mutații ADN sau leziuni cromozomiale), mulți agenți cancerigeni nu sunt. Acestea includ o serie de agenți inflamatori cronici.
De exemplu, cu excepția virusului papiloma uman, majoritatea agenților patogeni cunoscuți asociați cancerului identificați de IARC nu sunt integratori genetic. Mai degrabă, ele par să provoace cancer prin inflamație cronică, imunosupresie sau iritare [ 78 , 79 , 80 ]. Desigur, inflamația cronică poate induce proliferarea celulară și poate genera radicali liberi, precum și compuși N-nitrozo care sunt potențial mutageni. Cu toate acestea, inflamația poate induce și alte modificări metabolice, imunosupresoare și epigenetice, care sunt, de asemenea, cheie pentru progresia cancerului. Alte alimente sau cancerigeni din stilul de viață identificați de IARC, cum ar fi carnea roșie, praful de lemn, băuturile fierbinți, munca în ture de noapte, contraceptivele orale și terapia cu estrogeni în postmenopauză par să provoace cancer prin inflamație, iritație, ritm circadian perturbat sau activarea chimică a celulelor. căi de creștere [ 81 , 82 , 83 ].
În timp ce lista agenților cancerigeni și mutageni cunoscuți identificați de IARC este destul de mare, este important de reținut că lista IARC nu include multe alte contribuții legate de dietă, stil de viață sau boli cronice la cancer. De exemplu, diabetul, obezitatea, bolile inflamatorii cronice, lipsa activității fizice, deficiențele de minerale și vitamine și alimentația necorespunzătoare nu sunt menționate în lista IARC, dar toate sunt cunoscute că cresc foarte mult riscul de cancer [ 56 ]. Pentru aceste tipuri de expuneri, se crede că stresul oxidativ, speciile reactive ale oxigenului, iritația, inflamația și imunosupresia par a fi principalii factori ai carcinogenezei [ 56 , 84 ]. Stresul oxidativ și inflamația pot duce la mutații somatice care au apărut probabil din repararea dereglată a ADN-ului [ 84 ]. Cu toate acestea, stresul oxidativ și inflamația par, de asemenea, să cauzeze disfuncții metabolice și mitocondriale, care declanșează activitate suplimentară asemănătoare cancerului și semne distinctive asemănătoare cancerului în celulele susceptibile [ 13 ].
Având în vedere multitudinea de agenți mutageni și cancerigeni cunoscuți, împreună cu lista tot mai mare de boli alimentare, stil de viață și cronice asociate cu risc crescut de cancer, este probabil potrivit să ne întrebăm „Ce parte din cancere sunt cauzate (direct sau indirect) de mediu? ”. Unele estimări sugerează că este de până la 90–95% [ 56 ], altele sugerează că este mai aproape de 42–43% [ 85 ], cu o mare parte lăsată la „cauze necunoscute”.
Cu siguranță, din estimările noastre anterioare ale proporției ereditare a cancerului (6–10%), s-ar putea argumenta că o estimare de 90–94% pentru contribuția mediului la cancer ar părea rezonabilă.
Cu toate acestea, această estimare la nivel de cancer nu oferă un număr pentru contribuțiile individuale ale acestor expuneri. De exemplu, „Ce proporție de cancer se datorează fumatului?”, „Ce proporție se datorează agenților infecțioși?” și „Ce proporție se datorează expunerilor chimice?”. Din păcate, contribuția specifică a acestor agenți individuali de mediu la cancer este destul de dificil de găsit. O estimare foarte aproximativă, din 2008, a sugerat că dieta și alcoolul au contribuit la 35-40% din cazurile de cancer observate, tutunul au contribuit cu 25-30%, infecțiile au contribuit cu 15-20%, obezitatea au contribuit cu 10-20% și alte expuneri de mediu au contribuit. 10–15%. Cu toate acestea, aceste estimări s-au bazat pe statistici mai degrabă datate și pe modele simplificate. De asemenea, au supraestimat semnificativ influența dietei și a infecțiilor asupra incidenței cancerului (mai ales în SUA), ignorând în același timp alte contribuții majore la incidența cancerului (cum ar fi expunerea la radon, azbest, diabet, poluarea exterioară etc.). O estimare mai recentă a cancerului sugerează că fumatul a contribuit la 19% din cazurile de cancer, obezitatea a contribuit la 8%, dieta și alcoolul au contribuit cu 10%, infecțiile au contribuit cu 3,4% și alte cauze au contribuit cu 7% [ 85 ]. Cu toate acestea, această estimare sugerează că aproape 60% dintre cancere au fie o cauză necunoscută, fie o cauză pur genetică. În plus, această estimare din 2018 neglijează și alte cauze de mediu bine-cunoscute ale cancerului (cum ar fi expunerea la radon, azbest, diabet, poluarea exterioară etc.).
Folosind literatura mai recentă, estimări mai complete și concentrându-se pe cauzele cunoscute ale mortalității prin cancer, care tind să fie raportate mai precis, este posibil să se vină cu o estimare mai precisă a contribuțiilor individuale de mediu (și genetice) la cancer și, mai precis, mortalitatea prin cancer [ 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 101 , 101 , 101 , 101 , 101 ] . Aceste rezultate sunt prezentate în tabelul 2.
tabelul 2
Factorii de risc și cauzele deceselor prin cancer în Statele Unite.
| Cauză | Procentul deceselor cauzate de cancer în SUA (%) | Referințe |
|---|---|---|
| Vârsta (>65) | 72,0 | [ 86 ] |
| Fumat | 28,8–31,7 | [ 87 , 88 , 89 ] |
| Obezitatea | 7.0 | [ 90 ] |
| Mutații germinale/cancere ereditare | 3,3–5,9 | Această hârtie |
| Agenti patogeni | 5.9 | [ 91 ] |
| Alcool | 3,5–4,0 | [ 90 , 92 ] |
| Expunerea la radon | 3.5 | [ 93 ] |
| Poluarea aerului exterior (PM 2,5) | 3.1 | [ 94 , 95 ] |
| Efectele adverse ale tratamentului cancerului | 2.8 | [ 96 ] |
| Dieta saraca din fructe/legume | 2.7 | [ 85 ] |
| Diabet | 2.5 | [ 97 ] |
| Inactivitate fizica | 2.2 | [ 85 ] |
| Expunerea la UV | 1.5 | [ 85 , 98 ] |
| Consumul de carne rosie | 0,5–1,4 | [ 99 ] |
| Aburi de motorină | 1.3 | [ 100 ] |
| Fumul pasiv | 1.2 | [ 101 ] |
| Aport redus de fibre | 0,9 | [ 85 ] |
| Aportul de carne procesată | 0,7–0,8 | [ 85 , 99 ] |
| Expunerea la azbest | 0,7 | [ 102 , 103 ] |
| Aport scăzut de calciu și iod | 0,5 | [ 85 , 104 ] |
| Diverse expuneri chimice profesionale | 0,5 | [ 105 ] |
| Radiații ionizante (Tomografii, radioterapie) | 0,3 | [ 106 ] |
| Total (excluzând vârsta) | 73,4–80,4 |
Deschide într-o fereastră separată
Întabelul, sunt câteva puncte de reținut în ceea ce privește factorii de risc și cauzele deceselor prin cancer. În primul rând, procentul de decese prin cancer ereditare/germinal a fost calculat utilizând fracția de cazuri de cancer ereditare enumerate întabelul 1scalat cu datele de mortalitate prin cancer din [ 86 ]. Acest lucru a produs un număr mai mic decât procentul total de cazuri de cancer ereditare (3–6% în loc de 6–10%). În al doilea rând, este important de remarcat faptul că diagnosticul de cancer duce de fapt la un număr surprinzător de mare de răspunsuri iatrogenice, adverse la medicamente sau decese cu erori medicale [ 96 ]. Acest lucru a fost estimat din proporția totală a deceselor iatrogenice raportate în SUA [ 96 ]. Această componentă iatrogenă reprezintă un efect subestimat și neapreciat al „expozomului” asupra mortalității prin cancer. În al treilea rând, în timp ce datele întabelul 2au fost compilate folosind date din SUA, distribuția cu privire la cauzele deceselor prin cancer este probabil foarte similară pentru majoritatea țărilor din lumea dezvoltată (Canada, Australia, Japonia, cea mai mare parte a Europei). În lumea în curs de dezvoltare, ponderea deceselor cauzate de cancer din cauza organismelor infecțioase este mult mai mare (12–16% față de 4–5%) [ 91 ], în timp ce facțiunea deceselor cauzate de cancer din cauza consumului de carne, diabet și obezitate este de obicei mult mai mare. mai scăzută (4–5% față de 12–15%). Cu toate acestea, aceste diferențe conduc încă la fracții totale similare ale deceselor cauzate de cancer explicabile (adică, 75-80%). De asemenea, se arată că fumul de tutun continuă să fie principala cauză a deceselor cauzate de cancer atât în lumea dezvoltată, cât și în cea în curs de dezvoltare.
Există cel puțin două mesaje la pachet de la care ar trebui să fie obținutetabelul 2. Primul este că 75-80% din toate decesele cauzate de cancer din SUA pot fi explicate fie prin efectele expozomale (~70-75%), fie prin efecte ereditare (~5%). Cu alte cuvinte, proporția deceselor cauzate de cancer și, prin deducere, proporția cauzelor explicabile de cancer, este mult mai mare decât cea raportată anterior [ 85 ]. Al doilea mesaj este că cancerul este în mod fundamental o boală a îmbătrânirii [ 107 ]. După cum se vede în linia de sus atabelul 1, mai mult de 70% dintre decesele cauzate de cancer apar la persoanele >65. Acest fapt subliniază faptul că cancerul este o boală care este dobândită prin decenii de expuneri accidentale, adesea inofensive. Simpla respirație (care produce specii reactive de oxigen și stres oxidativ), mâncatul sau băutul (care are efecte stresante similare asupra organismului) sau gestionarea stresului de zi cu zi uzează organismul. La nivel celular, aceste efecte erozive duc la mutații, inflamație cronică, răspuns imunitar redus (permițând celulelor canceroase să scape de detectare), disfuncție mitocondrială și în cele din urmă cancer [ 107 ]. Acest lucru ar sugera cu tărie că o parte semnificativă din cei 20% lipsă (întabelul 2), în ceea ce privește cauzele explicabile ale cancerului, este probabil asociată cu efectele simple ale îmbătrânirii. Într-adevăr, dacă cineva trăiește suficient de mult, este aproape sigur că va dezvolta cel puțin o formă de cancer [ 2 , 107 ]. În plus față de efectele îmbătrânirii, este, de asemenea, probabil ca efectele expunerilor enumerate sau ale alegerilor stilului de viață asupra incidenței cancerului și a mortalității prin cancer, în special dieta și activitatea fizică, să fie subestimate [ 56 , 85 ]. Pe măsură ce se află mai multe despre efectele lor reale asupra incidenței și mortalității prin cancer, este de așteptat ca fracția atribuibilă populației lor să crească probabil cu încă 5-10%. Alte contribuții la incidența și mortalitatea cancerului, cum ar fi consumul/abuzul de droguri [ 108 ], bolile cronice [ 109 ], creșterea înălțimii [ 110 ] și efectele microbiomului intestinal [ 111 ] nu au fost incluse întabelul 2, deoarece efectele lor asupra cazurilor de cancer sau mortalității nu au fost enumerate pe deplin. Cu toate acestea, pe măsură ce se obțin mai multe date despre aceste efecte, este rezonabil să presupunem că, atunci când sunt combinate împreună, ele vor contribui cu încă 5-10% la porțiunea explicabilă a cazurilor de cancer și a mortalității prin cancer.
Așa cum se arată întabelul 2și evidențiat pe parcursul acestei secțiuni, din perspectiva exposomului, cancerul nu este o boală genetică și nici nu este o boală inevitabilă genetic. Mai degrabă, cancerul este o boală dobândită care poate fi prevenită în mare măsură [ 56 ]. Într-adevăr, cele mai multe dintre îmbunătățirile semnificative observate în reducerea incidenței și mortalității cancerului în ultimele două până la trei decenii au fost prin progrese în prevenirea cancerului și screening-ul cancerului, mai degrabă decât în tratamentele de precizie ghidate de gene [55 , 112 , 113 ] . Dintr-o perspectivă etiologică, exposomul explică practic modul în care sunt inițiate majoritatea cancerelor. Adică, anumiți agenți de mediu sau de stil de viață par să provoace mutații, instabilitate genetică, inflamație sau supraveghere imună redusă necesare pentru a începe carcinogeneza. Odată inițiate, modificările genetice sau epigenetice cauzate de expozom sunt propagate către alte celule prin intermediul genomului nou modificat. Această propagare mediată de celule, condusă genetic, duce în cele din urmă la apariția tumorilor detectabile sau a țesuturilor canceroase detectabile. Acest proces liniar al expozomului duce la mutații în genom, care, la rândul lor, duc la cancer (figura 1), este fundamentală pentru teoria mutației somatice (SMT) a cancerului [ 8 ].
O descriere simplificată a modului în care teoria mutației somatice (SMT) și viziunea genomică a cancerului explică oncogeneza. Expunerile la mediu (exosomul) conduc la mutații ale genomului care duc la dezvoltarea tumorii.
Cu toate acestea, aceasta este încă o imagine incompletă a modului în care cancerul este inițiat, propagat și susținut. Într-adevăr, influența expozomului explică doar un aspect (inițiere) și doar un semn distinctiv al cancerului (instabilitatea genetică). În plus, influența genomului (adică genele conducătoare) pare să explice doar aspectul de propagare al cancerului și poate patru sau cinci semne distinctive ale cancerului. Pentru o înțelegere mai completă a modului în care cancerul este susținut și a modului în care pot fi explicate celelalte semne distinctive ale cancerului, trebuie să privim cancerul din perspectiva metabolomului.
4. Cancerul ca boală metabolică (vederea Metabolomului)
Înainte de 1970, majoritatea cercetătorilor în cancer considerau cancerul ca o tulburare metabolică. În 1927, Otto Warburg a observat că celulele canceroase prezentau un fenotip metabolic distinct, consumând 200 de ori mai multă glucoză decât celulele normale („efectul Warburg”) [ 6 ]. Această dereglare metabolică a fost marcată de o trecere de la fosforilarea oxidativă pe bază mitocondrială (OXPHOS) către glicoliza aerobă condusă de citoplasmă. Cu alte cuvinte, celulele canceroase au trecut de la a fi entități inerte care produc cantități mari de ATP (o caracteristică fundamentală a OXPHOS) la motoare celulare cu diviziune rapidă care generează cantități uriașe de aminoacizi, nucleotide și acizi grași necesari pentru a produce biomasa (proteine, lipide, și ADN/ARN) pentru creșterea și diviziunea celulară susținută. Descoperirea lui Warburg a fost remarcată de mulți alți investigatori și a explicat nu numai metabolismul dereglat observat în cancer, dar a explicat și modul în care celulele canceroase s-ar putea replica pentru totdeauna, cum ar putea rezista morții celulare, cum ar putea persista semnalele lor de proliferare și cum ar putea acestea evitata suprimarea creșterii (adică cinci dintre cele 10 semne distinctive ale cancerului [ 11 ]).
Într-adevăr, deoarece descoperirile lui Warburg au o influență atât de enormă asupra comunității cancerului, majoritatea medicamentelor pentru cancer descoperite în anii 1950 și 1960 au fost numite „antimetaboliți” [ 114 ]. Strict vorbind, un antimetabolit este un compus asemănător unui metabolit conceput pentru a interfera cu metabolismul celular, în special cu sinteza ADN-ului. Într-adevăr, antimetaboliții precum 5-fluorouracil, metotrexat și 6-mercaptopurina sunt încă utilizați pe scară largă astăzi și servesc ca terapii foarte eficiente pentru cancer. Cu toate acestea, teoria dereglării metabolice a lui Warburg nu a explicat cu adevărat modul în care cancerul a fost inițiat sau dobândit. De asemenea, nu a explicat modul în care celulele canceroase ar putea fi propagate prin mai multe generații sau de ce au fost găsite atât de multe instabilități/mutații genetice în celulele canceroase. Odată cu moartea lui Warburg în 1970 și descoperirea oncogenelor în același an [ 2 ], majoritatea cercetătorilor în cancer și-au schimbat rapid gândirea pentru a vedea cancerul ca aproape exclusiv o boală genetică, mai degrabă decât o boală metabolică. Această perspectivă genetică/genomică a ajuns să domine în mare măsură gândirea de astăzi despre cancer, variind de la origini și etiologie până la diagnostic și tratament.
„Redescoperirea” cancerului ca tulburare metabolică a avut loc mai ales în ultimii 10-15 ani. Această schimbare în gândire se datorează în primul rând conștientizării și accesibilității crescute a metabolomicei [ 115 ]. Acest lucru, la rândul său, a condus la realizarea că multe oncogene și supresori de tumori servesc de fapt ca niște centre metabolice [ 116 , 117 ]. De exemplu, oncogene precum PI3K/Akt și BCR-ABL sunt ambele cunoscute că îmbunătățesc absorbția de glucoză și cresc activitatea hexokinazei II [ 117 ]. De asemenea, activarea oncogenelor c-Myc, Ras și Her2/Neu conduce la glicoliză îmbunătățită [ 117 , 118 ]. În schimb, supresorul tumoral p53 promovează fosforilarea oxidativă, în timp ce pierderea sa duce la glicoliză. În mod similar, supresorii tumorali SDH (succinat dehidrogenază), FH (fumarat hidrază) și IDH (izocitrat dehidrogenază) sunt responsabili pentru menținerea ciclului acidului tricarboxilic (TCA), în timp ce pierderea lor duce la instabilități genetice și modificări epigenetice [117 ] . Această conexiune dintre oncogene și metabolism a adus viziunea genomică a cancerului într-o aliniere mai strânsă cu viziunea metabolomică. Pe lângă construirea de punți între perspectivele genetice și metabolice asupra cancerului, metabolomica a condus și la alte trei progrese importante: delimitarea căilor metabolice cheie sau a metabotipurilor implicate în cancer [ 14 , 117 ], descoperirea „oncometaboliților” [ 10 ] și elucidarea modului în care metaboliții asociați cancerului și metabolismul asociat cancerului explică multe dintre caracteristicile cancerului [ 119 ].
Identificarea căilor metabolice cheie sau a metabotipurilor cancerului reprezintă una dintre cele mai semnificative contribuții ale metabolomicei în domeniul cercetării cancerului. În esență, aproape toate cancerele prezintă una sau mai multe forme de dereglare metabolică [ 14 , 119 ].
Acestea includ: (1) glicoliză aerobă, (2) glutaminoliză, (3) metabolism perturbat cu un singur carbon și/sau 4) metabolism alterat al aminoacizilor esențiali [ 14 , 117 ].
Glicoliza aerobă, un proces metabolic găsit în multe celule în proliferare, se caracterizează prin niveluri ridicate de consum de glucoză, producție modestă de energie, producție semnificativă de lactat și generarea de nucleotide și precursori lipidici necesari pentru biosinteza celulară [ 120 ]. Genele implicate în glicoliză sunt supraexprimate în 70% dintre cancerele cunoscute, cancerul de ganglion limfatic, prostată, rinichi și creier prezentând niveluri deosebit de ridicate de exprimare a acestor gene glicolitice [ 121 , 122 ]. Glicoliza aerobă este uneori numită „dependență de glucoză”, deoarece evidențiază nevoia critică de glucoză pentru a susține creșterea celulelor canceroase.
Glutaminoliza sau „adăugarea de glutamină” este un alt tip de proces metabolic găsit în celulele care proliferează activ. Se caracterizează prin niveluri neobișnuit de ridicate de absorbție a glutaminei. Glutamina este cel mai abundent aminoacid din sânge și este o sursă importantă de energie pentru multe țesuturi. În glutaminoliză, aminoacidul glutamina este descompus și transformat în intermediari TCA și alți precursori care conțin azot care pot fi, apoi, utilizați pentru a produce acizi nucleici, anumiți aminoacizi și lipide. Glutaminoliza este, de asemenea, esențială pentru menținerea homeostaziei redox, prin producerea de glutation, făcând celulele canceroase mai tolerante la speciile reactive de oxigen (ROS) [ 123 ]. Glutamina și glutaminoliza joacă roluri cheie în semnalizarea creșterii celulelor canceroase (prin calea mTOR), furnizând biomasă, energie și antioxidanți pentru a ajuta celulele canceroase să se replice continuu, evitând suprimarea creșterii prin reducerea autofagiei, limitarea morții celulare și activarea invaziei celulare sau a metastazelor. Glutaminoliza este frecvent observată în cancerele de plămân, sân, vezică și sânge, precum și în alte tipuri de cancer conduse de c-Myc [ 118 , 124 ].
În plus față de glicoliza aerobă și glutaminoliză, mai multe tipuri de cancer, în special cancerul mamar și pulmonar, leucemia limfoblastică, neuroblastomul și melanomul, prezintă o dereglare a metabolismului cu un singur carbon [ 125 ]. Metabolismul cu un singur carbon implică utilizarea metioninei, glicinei, serinei, colinei și folatului ca surse de grupări metil necesare pentru sinteza ADN-ului, poliaminelor, aminoacizilor, creatinei și fosfolipidelor. Aceste grupări metil sunt, de asemenea, esențiale pentru metilarea histonelor și ADN-ului. Prin urmare, se crede că metabolismul dereglat cu un singur carbon contribuie la schimbările epigenetice adesea observate în cancer [ 125 ].
O formă mai puțin apreciată de dereglare metabolică în cancer constă în utilizarea (sau utilizarea greșită) a aminoacizilor esențiali de către celulele canceroase. Aminoacizii esențiali trebuie obținuți din dietă, dar dacă sunt disponibile cantități insuficiente, organismul va elimina adesea acești aminoacizi din țesutul muscular [ 126 , 127 ]. Această eliminare metabolică, care poate apărea atât din creșterea tumorii, cât și din inflamația indusă de tumori, dă naștere cașexiei canceroase (pierderea musculară), care este deosebit de comună în cancerul pancreatic, gastric, pulmonar, esofagian, colorectal, precum și în cancerul capului și gâtului. 127 , 128 ]. Aminoacizii esențiali, în special aminoacizii cu lanț ramificat, și produsele lor de descompunere (cum ar fi chinurenina și poliaminele) sunt, de asemenea, utilizați ca molecule de semnalizare pentru a crește procesele anabolice (prin mTOR), pentru a induce inflamația, susține imunosupresia sau crește proliferarea celulară – toate acestea. sunt semne distinctive cheie ale cancerului [ 129 ].
Faptul că pot exista doar patru căi metabolice majore sau metabotipuri asociate cu cancerul a fost o revelație. În loc să privim cancerul ca o tulburare genetică incredibil de complexă, fiecare tumoră fiind una dintr-o colecție infinită combinatorie de zeci de mutații oncogene diferite, acum este posibil să privim cancerul ca fiind o boală mult mai definită [ 14 ]. Într-adevăr, se pare că majoritatea cancerelor par să fie clasificabile într-un număr mic (<10) de metabotipuri unice sau combinații de metabotipuri. Acest lucru deschide câteva oportunități interesante în ceea ce privește diagnosticarea și chiar tratarea cancerului [ 14 , 119 ].
Cealaltă contribuție cheie a metabolomicei la înțelegerea noastră a cancerului a fost descoperirea oncometaboliților. Oncometaboliții sunt metaboliți endogeni a căror acumulare inițiază sau susține creșterea tumorii și metastazele [ 10 , 14 , 130 ]. Primul oncometabolit care a fost descoperit a fost 2-hidroxiglutaratul (2-HG), un metabolit relativ rar care se găsește în concentrații mari în glioame [ 10 ]; 2-HG (în special izomerul D) inhibă histon-lizin demetilazele conducând la modele modificate de metilare a histonelor. Aceasta activează oncogene și inactivează genele supresoare de tumori, ducând în cele din urmă la carcinogeneză. De la descoperirea lui 2-HG în 2009, au fost identificați doi oncometaboliți suplimentari recunoscuți pe scară largă, adică fumaratul și succinatul. Acești compuși induc, de asemenea, modificări genetice și epigenetice printr-un mecanism similar, ducând la carcinogeneză [ 130 ]. Cu toate acestea, „cerința” conform căreia un oncometabolit trebuie să fie în mod inerent mutagen sau că trebuie să modifice fizic genomul este incorectă. Într-adevăr, o astfel de viziune tinde să ignore multe alte roluri pe care le joacă oncometaboliții în carcinogeneză. De exemplu, 2-HG nu numai că duce la instabilitatea genomului, dar induce și angiogeneza [ 131 ], previne apoptoza sau necroptoza [ 132 ], duce la imunosupresie [ 133 ] și semnalează în mod activ creșterea celulelor prin calea mTOR [ 134 ]. Luând în considerare rolurile mai ample pe care oncometaboliții (și alți metaboliți endogeni) le joacă în carcinogeneză și amintindu-ne că oncometaboliții sunt pur și simplu metaboliți care inițiază sau susțin creșterea tumorii, atunci este posibil să se identifice mult mai mulți oncometaboliți decât se recunoaște în mod obișnuit.Tabelul 3furnizează o listă destul de completă de oncometaboliți asamblați din literatura actuală [ 135 , 136 , 137 , 138 , 139 , 140, 141 , 142 , 143 , 144 , 145 , 146 , 145 , 146 , 148 , 146 , 148 , 148 , 147 152 , 153 , 154 , 155 , 156 , 157 , 158 , 159 , 160 , 161 , 162 , 163 ]. Această listă include o serie de oncometaboliți noi sau mai puțin cunoscuți care au fost identificați recent, precum și o serie de metaboliți bine cunoscuți care joacă roluri cheie în oncogeneză, dar care nu au fost identificați „oficial” ca oncometaboliți.
Tabelul 3
Oncometaboliți (tradiționali și netradiționali), asocierile lor cu diferite tipuri de cancer, mecanismele lor și asocierile caracteristice cancerului.
| Oncometabolit | Cancer(i) | Mecanisme | Semne ale cancerului | Referinţă |
|---|---|---|---|---|
| Arginina | Cancer ovarian, cancer pancreatic, gliom, leucemie limfoblastica acuta (ALL), cancer pulmonar, cancer de vezica urinara, cancer de colon | Semnalizarea metastazei, semnalizarea creșterii celulare (mTOR), autofagie redusă, instabilitate ADN, disfuncție mitocondrială, angiogeneză, anti-apoptoză, supresie imună | Evitarea inhibitorilor de creștere, semnalizarea proliferativă susținută, instabilitatea genomului, rezistența la moartea celulelor, imortalitatea replicativă, evitarea distrugerii imune, inducerea angiogenezei | [ 135 ] |
| Asparagină | Leucemie limfoblastică acută, cancer de sân, cancer pulmonar | Anti-apoptoză, semnalizarea creșterii celulare, semnalizarea metastazelor | Metabolism dereglat, rezistență la moartea celulelor, semnalizare proliferativă susținută, sustragerea supresoarelor de creștere, activarea invaziei și a metastazelor | [ 136 ] |
| Colina | Cancer de prostată, cancer de creier, cancer de sân | Creștere hipoxică, hiperglicemică, modificări epigenetice | Metabolism dereglat, instabilitate a genomului, semnalizare proliferativă susținută | [ 137 ] |
| Cistationina | Cancer mamar | Protectie ROS, anti-apoptoza | nemurirea replicativă, rezistând morții celulare | [ 138 ] |
| Acid deoxicolic | Cancer de colon | Disfuncție mitocondrială, producție de ROS, anti-apoptoză, proinflamație | eludarea supresoarelor de creștere, tumora care promovează inflamația, rezistă morții celulare | [ 139 ] |
| Diacetilspermină | Neuroblastom, cancer hepatic, cancer mamar, cancer de colon, cancer pulmonar | Anti-apoptoză, semnalizare a creșterii celulare, supresie imună | Rezistența morții celulare, semnalizarea proliferativă susținută, evitarea distrugerii imune | [ 140 ] |
| Estradiol | Cancer ovarian, cancer endometrial cancer mamar | Semnalizarea creșterii celulare, semnalizarea metastazelor | Semnalizarea proliferativă susținută, activarea invaziei și a metastazelor | [ 141 ] |
| Fumarat | Pragangliom, feocromocitom, carcinom cu celule renale | Modificări epigenetice, modificare a proteinelor | Metabolism dereglat, instabilitate a genomului, semnalizare proliferativă susținută | [ 142 ] |
| N-acetil-D-glucozamină | Mastocitoză sistemică | Semnalizarea creșterii celulare, proinflamație | Semnalizarea proliferativă susținută, tumora care favorizează inflamația | [ 143 ] |
| Glucoză | Majoritatea cancerelor | Creștere hiperglicemică, glicoliză aerobă, modificarea proteinelor | Metabolism dereglat, semnalizare proliferativă susținută, nemurire replicativă | [ 144 ] |
| Glutamina | Gliom, leucemie mieloidă acută, cancer pulmonar, cancer de sân | Glutaminoliză, protecție ROS, semnalizare creștere celulară (mTOR), autofagie redusă, instabilitate ADN, disfuncție mitocondrială, semnalizare metastaze | Metabolism dereglat, nemurire replicativă, semnalizare proliferativă susținută, sustragere a supresoarelor de creștere, instabilitate a genomului, rezistență la moartea celulelor, activarea invaziei și metastazei | [ 145 ] |
| D-2-hidroxi-glutarat | Gliom, leucemie mieloidă acută, cancer de prostată, cancer de colon | Modificări epigenetice, hipoxică, creștere hiperglicemică, semnalizare de creștere a celulelor (mTOR), producție de ROS, angiogeneză, supresie imună | Metabolism dereglat, instabilitate a genomului, inducerea angiogenezei, rezistența la moartea celulelor, semnalizarea proliferativă susținută, evitarea distrugerii imune | [ 10 ] |
| L-2-hidroxi-glutarat | Carcinom cu celule renale | Modificări epigenetice, hipoxică, creștere hiperglicemică, semnalizare de creștere a celulelor (mTOR), supresie imună, producție de ROS | Metabolism dereglat, instabilitate a genomului, rezistență la moartea celulelor, semnalizare proliferativă susținută, evitarea distrugerii imune | [ 146 ] |
| Glicina | Cancer pulmonar, gliom | creștere hiperglicemică, glicoliză aerobă, modificări epigenetice | Metabolism dereglat, instabilitate a genomului | [ 147 ] |
| Homocisteină | Majoritatea cancerelor | Repararea redusă a ADN-ului, proinflamație, modificări epigenetice | Instabilitatea genomului, tumora care favorizează inflamația | [ 148 ] |
| hipotaurină | Gliom | Modificări epigenetice, hipoxică, creștere hiperglicemică | Metabolism dereglat, instabilitate a genomului, semnalizare proliferativă susținută | [ 149 ] |
| Isoleucina | Cancer pulmonar, gliom, cancer mamar, gliom, cancer endometrial | Semnalizarea creșterii celulare (mTOR), autofagie redusă, instabilitate ADN, disfuncție mitocondrială | Evitarea supresoarelor de creștere, semnalizarea proliferativă susținută, instabilitatea genomului, rezistența la moartea celulelor, imortalitatea replicativă | [ 150 ] |
| Kynurenine | Cancer de colon, cancer pulmonar, cancer de prostată, gliom, cancer de sân | Semnalizarea creșterii celulare, supresia imună, semnalizarea metastazelor, proinflamație | Semnalizarea proliferativă susținută, evitarea distrugerii imune, promovarea inflamației tumorii, activarea invaziei și a metastazelor | [ 151 ] |
| lactat | Majoritatea cancerelor | Semnalizarea metastazei, supresia imună, angiogeneză, anti-apoptoză, proinflamație | Metabolism dereglat, activarea invaziei și metastazei, inducerea angiogenezei, evitarea distrugerii imune, promovarea inflamației tumorii | [ 152 ] |
| leucina | Cancer pulmonar, gliom, cancer mamar, gliom, cancer endometrial | Semnalizarea creșterii celulare (mTOR), autofagie redusă, instabilitate ADN, disfuncție mitocondrială | Evitarea supresoarelor de creștere, semnalizarea proliferativă susținută, instabilitatea genomului, rezistența la moartea celulelor, imortalitatea replicativă | [ 150 ] |
| Acid litocolic | Cancer de colon | Disfuncție mitocondrială, producție de ROS, anti-apoptoză, proinflamație | Evitarea supresoarelor de creștere, tumora care promovează inflamația, rezistă morții celulare | [ 139 ] |
| Metionină | Cancer de colon, cancer pancreatic, gliom, cancer endometrial | Semnalizarea creșterii celulare (mTOR), autofagie redusă, modificări epigenetice, disfuncție mitocondrială, anti-apoptoză, supresie imună | Evitarea inhibitorilor de creștere, semnalizarea proliferativă susținută, instabilitatea genomului, rezistența la moartea celulelor, imortalitatea replicativă, sustragerea distrugerii imune | [ 153 ] |
| Metilglioxal | Cancer mamar | Semnalizarea metastazei, modificarea proteinelor, proinflamație | Metabolismul dereglat, activând invazia și metastaza, tumora favorizează inflamația | [ 154 ] |
| Metilmalonat | Cancer de ficat | Disfuncție mitocondrială, producție de ROS, instabilitate ADN, proinflamație | Metabolism dereglat, rezistență la moartea celulelor, instabilitatea genomului, promovarea inflamației tumorii | [ 155 ] |
| Oxid de azot | Cancer pulmonar, cancer de colon, cancer de sân, cancer pancreatic, cancer de prostată | Angiogeneza, semnalizarea metastazelor, instabilitatea ADN-ului, proinflamație | Inducerea angiogenezei, activarea invaziei și metastazelor, instabilitatea genomului, promovarea inflamației tumorii | [ 156 ] |
| Progesteron | Cancer ovarian | Semnalizarea creșterii celulare, semnalizarea metastazelor | Semnalizarea proliferativă susținută, activarea invaziei și a metastazelor | [ 141 ] |
| Putrescine | Neuroblastom, cancer hepatic, cancer mamar, cancer de colon, cancer pulmonar | Anti-apoptoză, semnalizare a creșterii celulare, supresie imună | Rezistența morții celulare, semnalizarea proliferativă susținută, evitarea distrugerii imune | [ 140 ] |
| 4-piridonă-3-carboxamidă-1-beta-D-ribonucleozidă | Cancer pulmonar, cancer mamar | Semnalizarea metastazei | Activarea invaziei și a metastazelor | [ 157 ] |
| SAICAR | Cancerul oral, majoritatea cancerelor | Glicoliză aerobă, semnalizare PKM2, semnalizare a creșterii celulare | Metabolism dereglat, semnalizare proliferativă susținută | [ 158 ] |
| Sarcozină | Cancer de prostată | Modificări epigenetice, semnalizare metastaze | Metabolismul dereglat, instabilitatea genomului, activarea invaziei și metastazei | [ 159 ] |
| Serina | Cancer de sân, gliom, cancer de col uterin | Creștere hiperglicemică, glicoliză aerobă, semnalizare PKM2 | metabolism dereglat, nemurire replicativă | [ 160 ] |
| Spermidină | Neuroblastom, cancer hepatic, cancer mamar, cancer de colon, cancer pulmonar | Anti-apoptoză, semnalizare a creșterii celulare, supresie imună | rezistența la moartea celulelor, semnalizarea proliferativă susținută, evitarea distrugerii imune | [ 140 ] |
| Spermină | Neuroblastom, cancer hepatic, cancer mamar, cancer de colon, cancer pulmonar | Anti-apoptoză, semnalizare a creșterii celulare, supresie imună | Rezistența morții celulare, semnalizarea proliferativă susținută, evitarea distrugerii imune | [ 140 ] |
| succinat | Pragangliom, feocromocitom, carcinom cu celule renale | Modificări epigenetice, hipoxică, creștere hiperglicemică, angiogeneză, proinflamație, semnalizarea creșterii celulare | Metabolismul dereglat, instabilitatea genomului, inflamația care promovează tumora, inducerea angiogenezei, semnalizarea proliferativă susținută | [ 161 ] |
| Succinil-acetoacetat | Cancer de ficat | Modificarea proteinelor, semnalizarea creșterii celulare | Metabolism dereglat, instabilitate a genomului, semnalizare proliferativă susținută | [ 162 ] |
| succinil-acetonă | Cancer de ficat | Modificarea proteinelor, semnalizarea creșterii celulare | Metabolism dereglat, instabilitate a genomului, semnalizare proliferativă susținută | [ 162 ] |
| Acid uric | Cancer de ficat, cancer pulmonar, cancer de ficat, cancer de vezică urinară, cancer de prostată | Proinflamație, protecție ROS | Tumora care promovează inflamația, nemurirea replicativă | [ 163 ] |
| Valină | Cancer pulmonar, gliom, cancer mamar, gliom, cancer endometrial | Semnalizarea creșterii celulare (mTOR), autofagie redusă, instabilitate ADN, disfuncție mitocondrială | Evitarea supresoarelor de creștere, semnalizarea proliferativă susținută, instabilitatea genomului, rezistența la moartea celulelor, imortalitatea replicativă | [ 150 ] |
Deschide într-o fereastră separată
Tabelul 3furnizează informații despre diferiți oncometaboliți și despre cancerele cu care sunt asociați, mecanismele prin care acești oncometaboliți funcționează, împreună cu semnele distinctive ale cancerului [ 11 ] la care contribuie. După cum se vede din acest tabel, există mai multe categorii largi cărora le aparțin oncometaboliții. Un număr (fumarat, succinat și 2-HG) sunt intermediari TCA, unii sunt aminoacizi (glutamina, asparagină, glicină, leucină, izoleucină, lizină etc.), alții sunt poliamine (spermină și spermidină), în timp ce alții sunt hormoni sau acizi biliari (estrogen, progesteron și acid litocolic). De asemenea, este evident că anumiți oncometaboliți sunt destul de specifici anumitor tipuri de cancer, în timp ce alții (cum ar fi homocisteina, glucoza și lactatul) se găsesc în aproape toate tipurile de cancer.
Este important de menționat că diferiți oncometaboliți funcționează prin mecanisme diferite. Așa cum se arată înTabelul 3, unii oncometaboliți par să aibă doar un număr mic de funcții oncogene (SAICAR, acid uric și succinilacetonă), în timp ce alții precum 2-HG, glutamina și arginina au un număr mult mai mare de funcții sau roluri oncogene. Mulți dintre acești oncometaboliți sunt biomarkeri cunoscuți ai cancerului, derivații radioactivi ai glucozei și glutaminei fiind utilizați pe scară largă în imagistica tumorală bazată pe PET [ 164 ]. Alți oncometaboliți sunt mult mai specifici cancerului și pot fi crescuti în sânge sau urină în funcție de tipul de cancer care se manifestă [ 165 , 166 , 167 , 168 , 169 , 170 ]. Ce este cel mai frapant la datele dinTabelul 3este cât de multe dintre semnele distinctive ale cancerului pot fi explicate prin această listă relativ scurtă de 38 de oncometaboliți. În mod colectiv, fiecare dintre cele 10 semne distinctive cunoscute de cancer [ 11 ] poate fi raționalizat de cel puțin unul dintre acești oncometaboliți.
De fapt, doar trei oncometaboliți aproape omniprezenti (LACTAT,GLUTAMINA, GLUCOZA) pot explica sau pot participa la procese care explică toate cele 10 semne distinctive ale cancerului. Informații mult mai detaliate cu privire la câți dintre acești oncometaboliți joacă un rol în manifestarea sau raționalizarea semnelor distinctive ale cancerului au fost furnizate în câteva recenzii recente [ 13 , 14 , 117 , 119 ].
Interesant este faptul că acoperirea sau „explicabilitatea” tuturor celor 10 semne distinctive ale cancerului de către acest set de 38 de oncometaboliți (sau chiar doar oncometaboliți lactat, glutamina și glucoză!!!!) este ceva mai mult decât cele șase semne distinctive ale cancerului care pot fi explicate prin cele aproape 600 cunoscute. oncogene și supresoare tumorale. Această discrepanță numerică subliniază importanța metaboliților și a metabolismului în cancer. Într-adevăr, așa cum se vede înTabelul 3, oncometaboliții joacă un rol cheie nu numai în inițierea, ci și în susținerea cancerului. Această susținere metabolică duce adesea la o instabilitate genetică suplimentară, ceea ce duce la o dereglare metabolică și mai mare. Această viziune mai extinsă a ceea ce constituie un oncometabolit ne ajută cu siguranță să înțelegem de ce oncometaboliții sunt atât de importanți și de ce dereglarea metabolică și consecințele care decurg din aceasta pot explica atât de multe dintre caracteristicile cancerului. În mod clar, pe măsură ce definiția a ceea ce constituie o oncogenă sau supresoare tumorală continuă să se extindă (adică prin includerea a mai multor enzime metabolice și transportatori), este probabil ca abilitatea acestor factori genetici ai cancerului de a explica caracteristicile cancerului se va extinde, de asemenea, .
5. Conectarea vederilor multiple ale cancerului prin metabolomică
După cum se arată în această analiză, genomul, expozomul și metabolomul joacă toate un rol în dezvoltarea și manifestarea cancerului. Marea majoritate a cancerelor sunt inițiate de expunerile la mediu (exozomul) care duc la modificări genetice care induc cancerul. Modificările genetice rezultate sunt, apoi, propagate prin ADN-ul alterat al celulelor canceroase în proliferare (genomul). În cele din urmă, celulele canceroase care se divid sunt hrănite și susținute de un metabolism reprogramat genetic, specific cancerului (metabolomul). Această viziune în mai multe etape a carcinogenezei, unde expozomul o inițiază, genomul o propaga și metabolomul o susține, oferă cu siguranță o viziune mai holistică, multi-omică a bolii. De asemenea, ajută la explicarea modului în care fiecare dintre aceste „ome” diferite contribuie la semnele distinctive ale cancerului. Cu toate acestea, se va arăta mai târziu că chiar și această vedere liniară, multi-omică, este incompletă. Mai mult, o astfel de perspectivă simplificată nu explică pe deplin modul în care componentele individuale din aceste „ome” diferite de cancer conduc în cele din urmă la cancer sau modul în care ele stau la baza fiecăruia dintre semnele distinctive care caracterizează cancerul. Prin urmare, o provocare cheie în ultimele două decenii a fost încercarea de a identifica constituenții care definesc genomul cancerului, expozomul cancerului și metabolomul cancerului.
Datorită metabolomicei, a fost posibil să se identifice mulți dintre acești constituenți omici și să se exploreze modul în care genomul, expozomul și metabolomul interacționează pentru a iniția, propaga și susține cancerul. De exemplu, studiul și caracterizarea expozomului cancerului a fost facilitată mult de progresele în metabolomică. Aproape toți cei peste 200 de compuși organici din listele IARC de cancerigeni cunoscuți sau suspectați pot fi identificați, cuantificați sau monitorizați prin metode metabolomice bazate pe spectrometrie de masă (MS) [ 171 , 172 , 173 , 174 , 175 , 176 ]. Cu o accesibilitate crescută la resursele metabolomice, este acum destul de obișnuită măsurarea acestor compuși în biofluide, țesuturi și mediu [ 177 , 178 ]. De asemenea, majoritatea celor peste 50 de agenți cancerigeni anorganici, metali sau minerali din listele IARC pot fi detectați, cuantificați sau monitorizați prin metode metabolomice, în special cele care utilizează spectrometria de masă cu plasmă cuplată inductiv (ICP) [ 179 , 180 ]. În mod similar, multe dintre expunerile dietetice sau ale stilului de viață identificate de IARC sau evidențiate întabelul 2din această lucrare poate fi de asemenea detectată, direct sau indirect, prin metode metabolomice [ 181 , 182 , 183 , 184 , 185 ]. Mai important, efectele moleculare și consecințele moleculare ale acestor expuneri asupra celulelor, țesuturilor sau biofluidelor pot fi, de asemenea, caracterizate prin metabolomică [ 186 , 187 , 188 , 189 ]. În timp ce consecințele genetice ale diferitelor expuneri pot fi detectate și prin genomică sau transcriptomică, este important de reținut că metabolomica oferă mai multe informații utile asupra modificărilor inflamatorii, imunosupresoare, de semnalizare și metabolice care afectează mai direct progresia sau fenotipul cancerului [ 178 , 190 ].
Progresele tehnice și metodologice în metabolomică au condus, de asemenea, la o nouă înțelegere a metabolomului cancerului. Într-adevăr, aplicarea metabolomicei în cercetarea cancerului a condus la descoperirea a zeci de oncometaboliți [ 135 , 136 , 137 , 138 , 139 , 140 , 141 , 142 , 143 , 144 , 143 , 144 , 147 , 147 , 145 , 144, 147 , 149 , 147 50 , 151 , 152 , 153 , 154 , 155 , 156 , 157 , 158 , 159 , 160 , 161 , 162 , 163 ] și literalmente sute de biomarkeri canceri bazați pe metaboliți , 1 6 765 , 1 6 7 6 , 170 ] , dintre care unele sunt deja folosite în clinici [ 164 , 191 , 192 ]. Mai mult, metabolomica a permis identificarea unui număr de metabotipuri cheie de cancer (sau fenotipuri metabolice), ceea ce a arătat că un număr relativ mic de metaboliți cheie și un număr și mai mic de procese metabolice contribuie în mod semnificativ la semnele distinctive ale cancerului [ 14 , 117] . , 119 ]. Aceste descoperiri metabolice duc la o mai bună înțelegere a mecanismelor moleculare care stau la baza carcinogenezei și la o mai bună înțelegere a modului de tratare a cancerului.
În special, observația că anumiți metaboliți produși endogen (adică, oncometaboliți) pot provoca cancer sugerează cu siguranță că epuizarea sau reducerea lor ar putea stopa cancerul. De exemplu, epuizarea GLUCOZEI alimentare (un oncometabolit cheie) prin Dietele Sărace în Carbohidrați, s-a demonstrat că are efecte pozitive în supraviețuirea pacientului, sensibilizarea tumorii și contracția tumorii [ 13 , 193 ]. În mod similar, restricția calorică, Postul Intermitent sau Privarea anumitor Aminoacizi „oncogeni” din dietă s-a dovedit, de asemenea, că au efecte pozitive în cancer pentru diferite modele animale și la unii pacienți cu cancer [ 194 , 195 , 196 , 197 ]. De asemenea, adăugarea anumitor compuși de bază (cum ar fi Bicarbonatul Sodiu, Lizina sau Tris) în dietă pentru a tampona efectele LACTATULUI și ACIDOZEI TUMORALE generale a arătat unele beneficii neașteptate atât la modelele de tumori animale, cât și la unii pacienți cu cancer [198] . , 199 , 200 ]. În multe cazuri, efectele anticancer ale acestor modificări dietetice au fost amplificate prin includerea unor chimioterapii mai convenționale sau terapii antimetaboliți [ 196 , 200 ].
Metabolomica a permis, de asemenea, identificarea și caracterizarea mecanică a metaboliților sau compușilor dietetici care sunt anti-oncometaboliți sau agenți de prevenire a cancerului. De exemplu, studiile de asociere la nivelul metabolomului au arătat că persoanele cu niveluri plasmatice ridicate de vitamina C, carotenoizi și alfa-tocoferol au fost protejate împotriva cancerului gastric [ 201 ], în timp ce cei cu niveluri ridicate de calciu și vitamina D au fost protejați împotriva cancerului colorectal [201]. 201 ]. Studii mai recente au arătat că nivelurile plasmatice mai mari de valină, leucină și bilirubină protejează și împotriva cancerului colorectal [ 202 ]. Indiferent dacă acestea sunt pur și simplu asocieri sau dacă acești metaboliți au un adevărat efect de protecție împotriva cancerului sau anti-oncogen, încă mai are nevoie de lucrări suplimentare. Cu toate acestea, efectul anti-oncogen al acizilor grași cu lanț scurt (SCFA) produși endogen este mult mai clar. Încă o dată, metabolomica a jucat, de asemenea, un rol cheie în caracterizarea SCFA și efectele lor antitumorale, în special în cancerul colorectal [ 203 , 204 ]. După cum s-a arătat printr-o serie de studii, SCFA, cum ar fi acidul butiric, acidul acetic și acidul propionic, pot acționa ca inhibitori ai histon-deacetilazei sau ca promotori de autofagie/apoptoză [ 204 , 205 ]. Producția de SCFA este în mare măsură determinată de microbiota intestinală care transformă fibrele alimentare în acești acizi grași anti-oncogeni. Acest lucru explică în mare măsură de ce cei cu niveluri ridicate de fibre alimentare au niveluri mult mai scăzute de cancer colorectal [ 201 ].
Pe măsură ce rolul metaboliților ca molecule de semnalizare genetică sau ca produse ale enzimelor metabolice specifice (mutate) a devenit mai clar, la fel a fost consolidată și legătura dintre metabolom și genom. Datorită metabolomicei, tot mai multe enzime metabolice sunt enumerate ca oncogene și supresoare tumorale [ 116 , 206 ]. De asemenea, multe gene asociate cancerului sunt reevaluate pentru rolurile lor ca hub metabolice sau ca componente în căile metabolice, în mare parte prin studii metabolomice [ 118 , 207 , 208 , 209 ]. Faptul că metaboliții pot servi drept substraturi pentru enzimele codificate de genom și faptul că metaboliții pot activa sau suprima activitatea genelor și proteinelor a făcut, de asemenea, metaboliții (sau antimetaboliții) mai interesanți pentru cercetătorii de cancer orientați spre genom. Din punct de vedere istoric, unele dintre cele mai de succes chimioterapii pentru cancer (5-fluorouracil, metotrexat și 6-mercaptopurină) au vizat enzimele asociate cu sinteza nucleotidelor, cum ar fi timidilat sintaza sau hipoxantin-guanin fosforiboziltransferaza. Mai recent, chimioterapiile pentru cancer au început să vizeze alte tipuri de enzime biosintetice, cum ar fi izocitrat dehidrogenaza supresoare de tumori (IDH). IDH a fost identificat pentru prima dată ca un supresor tumoral deoarece pierderea funcției a dus la producerea oncometabolitului 2-HG [ 10 ]. Studiile metabolomice au ajutat la dezvăluirea conexiunii cruciale dintre funcția IDH și producția de 2-HG și acest lucru a condus la dezvoltarea a cel puțin două medicamente care vizează IDH. Unul a fost dezvoltat pentru inhibarea IDH2 (enasidenib) iar celălalt pentru inhibarea IDH1 (ivosidenib); ambele sunt acum aprobate de FDA [ 210 , 211 ]. Acești inhibitori IDH sunt acum utilizați pentru a trata leucemia mieloidă acută, în timp ce ivosidenibul este, de asemenea, utilizat pentru a trata colangiocarcinomul. Succesul medicamentelor care modifică metabolismul cancerului și al metabolomului cancerului a condus la explorări în reutilizarea altor medicamente care modifică metabolismul pentru a servi ca terapii anticancer. Medicamente precum metformina (o biguanidă diabetică care inhibă hexokinaza II), dicloroacetatul (un medicament pentru acidoză lactică care inhibă piruvat dehidrogenază kinaza), orlistatul (un medicament anti-obezitate care blochează sintaza acizilor grași) și statine (medicamente anti-colesterol care inhibă). 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază) sunt toate promițătoare ca terapii anticancer sau profilactice de prevenire a cancerului [ 119 , 212 ]. Aceste constatări sugerează că cancerul, dacă este privit în primul rând ca o tulburare metabolică, poate fi oarecum mai simplu de tratat și mai simplu de înțeles decât dacă este privit în primul rând ca o tulburare genetică [ 14 ].
6. Imaginea de ansamblu a cancerului
Pe de o parte, din punct de vedere genetic, cancerul poate părea imposibil de complex, fiecare tumoră prezentând aproape nenumărate defecte genetice și variații. Pe de altă parte, din perspectivă metabolică, cancerul pare a fi o boală relativ simplă, caracterizată printr-un număr remarcabil de mic de fenotipuri metabolice distincte. Când sunt priviți din această perspectivă metabolică, rolul atât al metaboliților primari, cât și al celor secundari în carcinogeneză devine, de asemenea, mai clar. În special, în loc să servească doar ca nutrienți sau blocuri de construcție, (onco)metaboliții funcționează ca regulatori celulari importanți și molecule de semnalizare celulară care ajută la inițierea și susținerea carcinogenezei. Într-adevăr, când vine vorba de cancer, metaboliții pot juca un rol care este egal sau chiar depășește cel atribuit adesea proteinelor sau genelor. Ca rezultat, ultimul deceniu a văzut metabolomica joacă un rol din ce în ce mai important în unificarea diferitelor viziuni omice despre cancer. În special, metabolomica a ajutat la caracterizarea expozomului cancerului, la dezvăluirea metabolomului cancerului și la identificarea de noi membri ai genomului cancerului. Pe lângă caracterizarea acestor „ome”, metabolomica ne-a ajutat să înțelegem mai multe despre mecanismele lor moleculare. De exemplu, metabolomica a arătat cum funcționează diferiți membri ai expozomului cancerului și cum aceste molecule de mediu, stiluri de viață sau expuneri microbiene duc la instabilitate genetică, producție de ROS sau inflamație care promovează tumora. Metabolomica a arătat, de asemenea, că mulți dintre acești mutageni externi pot fi metabolizați în agenți cancerigeni și mai puternici în organism și că au efecte de inducere a cancerului care se extind cu mult dincolo de simpla mutageneza. În mod similar, metabolomica a ajutat la identificarea numeroaselor substanțe chimice produse endogen care amplifică efectele expunerilor exogene (adică, oncometaboliți). Mecanismele cancerigene din spatele majorității oncometaboliților au fost dezvăluite și prin metabolomică (și alte câmpuri omice) și aceste studii au arătat că un număr mare de gene și proteine joacă un rol în producerea lor. Identificarea acestor gene oncometabolite (oncogene și supresoare tumorale) a ajutat la rafinarea și definirea în continuare a genomul cancerului. De asemenea, a contribuit la legarea metabolomului cancerului de genomul cancerului.
Faptul că metaboliții endogeni, ei înșiși, s-au dovedit că induc cancerul prin mutageneză directă sau inducerea instabilității genetice argumentează împotriva procesului secvenţial de carcinogeneză descris înfigura 1. Această cifră particulară sugerează că expozomul (singur) modifică genomul care, apoi, modifică celulele și metabolomul acestora, ceea ce, apoi, duce la cancer. Cu toate acestea, așa cum se arată în această revizuire, exposomul, metabolomul și chiar genomul pot duce la modificări genetice care inițiază oncogeneza. În plus, există atât diafonie între diferitele „ome”, cât și feedback între diferitele „ome”, care pot ajuta la amplificarea și susținerea semnalelor oncogene. Prin urmare, trebuie luată în considerare o viziune mai integrată, mai puțin liniară a carcinogenezei. Această vedere revizuită, „imagine de ansamblu” este descrisă înFigura 2.
O viziune interconectată, multi-omică asupra cancerului. Din această perspectivă, expozomul, genomul și metabolomul contribuie toate individual la dezvoltarea cancerului (săgețile îndreptate spre interior). Oricare dintre aceste trei „ome” este capabil să inițieze transformarea oncogenă. Odată transformată, tumora în creștere modifică, de asemenea, metabolomul, expozomul și genomul din jur prin propriul său metabolism modificat și propriul său micromediu tumoral modificat (săgețile îndreptate spre exterior). Acest feedback constant pare să amplifice mulți dintre factorii genetici/metabolici ai cancerului și ajută la manifestarea celor mai multe dintre caracteristicile cancerului.
Săgețile care conectează genomul cu expozomul și metabolomul sunt menite să arate că fiecare dintre aceste „ome” are un impact pe celălalt. Genomul poate afecta expozomul (sau predispoziția cuiva la anumite stiluri de viață sau expuneri), expozomul poate afecta genomul (prin mutageneză sau modificări induse de ROS). De asemenea, metabolomul poate modifica exposomul (prin procese chimice sau enzimatice), în timp ce expozomul poate afecta și metabolomul (prin procese catabolice sau anabolice asupra agenților de expunere). În cele din urmă, metabolomul poate afecta genomul prin modificări epigenetice și genetice directe, în timp ce genomul poate altera metabolomul prin reprogramare metabolică determinată genetic.
Așa cum se arată înFigura 2, expozomul, genomul și metabolomul pot contribui cu toții la dezvoltarea cancerului prin inițierea transformării oncogene. Odată transformate, celulele canceroase continuă să-și modifice metabolomii și genomii interni, precum și expozomul din jur prin propriul metabolism modificat (codificat genetic). Acest feedback amplifică mulți dintre factorii genetici/metabolici inițiali și ajută la manifestarea majorității semnelor distinctive ale cancerului. Pe lângă influența directă asupra celulelor canceroase, genomul, expozomul și metabolomul se pot afecta reciproc. Acest lucru este explicat mai detaliat în legenda figurii. Este probabil ca această diafonie multi-omică să crească sau să reducă riscul de a dezvolta cancer.
În timp ce această imagine de ansamblu, viziune multi-omică a cancerului poate părea oarecum mai complexă decât modelele obișnuite de cauză și efect asociate cu majoritatea teoriilor despre cancer, de fapt ajută la unificarea multor opinii istorice disparate despre cancer. De asemenea, explică de ce un singur tip de tratament pentru cancer (de exemplu, unul care vizează doar genomul) sau de ce un singur tip de strategie de prevenire (de exemplu, una care vizează doar expozomul) a fost, în general, fără succes în oprirea sau prevenirea majorității cancerelor. Mai degrabă, trebuie utilizate abordări terapeutice pe mai multe direcții și strategii de prevenire pe mai multe direcții – nu spre deosebire de cele care au fost utilizate cu atât de mult succes pentru a trata și a preveni COVID-19 sau pentru a combate SIDA.
După cum am menționat la începutul acestei recenzii, cancerul este o boală cu multe deghizări. Aceste deghizări au derutat și derutat medicii și oamenii de știință timp de secole. Din fericire, prin utilizarea sporită a metabolomicei și prin integrarea tehnicilor omice multiple în cercetarea cancerului, s-au făcut pași mari în învățarea să distingă numeroasele măști și manifestări diferite ale cancerului. Recunoașterea cancerului ca o tulburare cu mai multe fațete, cu mai multe fațete și învățând să combatem fiecare dintre diferitele sale manifestări cu mai multe strategii de prevenire și mai multe terapii, ar trebui să avem speranța că într-o zi vom îmblânzi această boală vicleană și înșelătoare.
Mulțumiri
Aș dori să mulțumesc Marciei LeVatte pentru ajutor în formatarea și verificarea manuscrisului.
Finanțarea
Această cercetare a fost finanțată de Genome Canada (Ottawa, Ontario, Canada), subvenția cu numărul 148461 de Institutul Canadien de Cercetare în Sănătate (Ottawa, Ontario, Canada) și cu numărul de grant 35456 de Fundația Canada pentru Inovație (Ottawa, Ontario, Canada).
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese.
Note de subsol
Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.
Referințe
1.
Brown G. Oncogene, proto-oncogene și restricție de descendență a celulelor stem canceroase. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 :9667. doi: 10.3390/ijms22189667. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Mukherjee S. Împăratul tuturor bolilor. a patra proprietate; Londra, Marea Britanie: 2011. [ Google Scholar ]3.
Hadju SI Gânduri despre cauza cancerului. Cancer. 2006; 106 :1643–1649. doi: 10.1002/cncr.21807. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Faguet GB O scurtă istorie a cancerului: repere vechi care stau la baza bazei noastre de cunoștințe actuale. Int. J. Cancer. 2015; 136 :2022–2036. doi: 10.1002/ijc.29134. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Carrel A., Ebeling AH Transformarea monocitelor în fibroblaste prin acțiunea virusului Rous. J. Exp. Med. 1926; 43 :461–468. doi: 10.1084/jem.43.4.461. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Warburg O., Wind F., Negelein E. Metabolismul tumorilor în organism. J. Gen. Physiol. 1927; 8 :519–530. doi: 10.1085/jgp.8.6.519. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Busk T., Clemmesen J., Nielsen A. Studii pe gemeni și alte investigații genetice în Registrul danez al cancerului. Br. J. Cancer. 1948; 2 :156–163. doi: 10.1038/bjc.1948.23. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Comings DE O teorie generală a carcinogenezei. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1973; 70 :3324–3328. doi: 10.1073/pnas.70.12.3324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Fiala S. Celula canceroasa ca celula stem incapabila sa se diferentieze. O teorie a carcinogenezei. Neoplasm. 1968; 15 :607–622. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Dang L., White DW, Gross S., Bennett BD, Bittinger MA, Driggers EM, Fantin VR, Jang HG, Jin S., Keenan MC și colab. Mutațiile IDH1 asociate cancerului produc 2-hidroxiglutarat. Natură. 2009; 462 :739–744. doi: 10.1038/nature08617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Soto AM, Sonnenschein C. Teoria câmpului organizării țesuturilor a cancerului: un înlocuitor testabil pentru teoria mutației somatice. Bioeseuri. 2011; 33 :332–340. doi: 10.1002/bies.201100025. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Seyfried TN, Chinopoulos C. Poate teoria metabolică mitocondrială să explice mai bine originea și gestionarea cancerului decât poate teoria mutației somatice? Metaboliți. 2021; 11 :572. doi: 10.3390/metabo11090572. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Wishart DS Este cancerul o boală genetică sau o boală metabolică? EBioMedicine. 2015; 2 :478–479. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.05.022. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Durham HW Cancer familial de colon. Vest. J. Surg. Obstet. Ginecol. 1954; 62 :26–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Nagy R., Sweet K., Eng C. Sindroame de cancer ereditare cu înaltă penetrare. Oncogene. 2004; 23 :6445–6470. doi: 10.1038/sj.onc.1207714. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Easton D., Peto J. Contribuția predispoziției ereditare la incidența cancerului. Cancer Surv. 1990; 9 :395–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Mucci LA, Hjelmborg JB, Harris JR, Czene K., Havelick DJ, Scheike T., Graff RE, Holst K., Möller S., Unger RH și colab. Studiul nordic geamăn al cancerului (NorTwinCan) colaborare. Riscul familial și ereditatea cancerului în rândul gemenilor din țările nordice. JAMA. 2016; 315 :68–76. doi: 10.1001/jama.2015.17703. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Clemmensen SB, Harris JR, Mengel-From J., Bonat WH, Frederiksen H., Kaprio J., Hjelmborg JVB Riscul familial și heritabilitatea malignităților hematologice în studiul nordic gemeni al cancerului. cancere. 2021; 13 :3023. doi: 10.3390/cancers13123023. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Hemminki K., Sundquist J., Bermejo JL Cât de frecvent este cancerul familial? Ann. Oncol. 2008; 19 :163–167. doi: 10.1093/annonc/mdm414. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Chen B., Zhang G., Li X., Ren C., Wang Y., Li K., Mok H., Cao L., Wen L., Jia M. și colab. Comparația dintre mutațiile germinale BRCA și non-BRCA și profilurile mutațiilor somatice asociate la pacienții cu cancer de sân neselectat. Îmbătrânire. 2020; 12 :3140–3155. doi: 10.18632/aging.102783. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Momozawa Y., Iwasaki Y., Parsons MT, Kamatani Y., Takahashi A., Tamura C., Katagiri T., Yoshida T., Nakamura S., Sugano K. și colab. Variante patogene ale liniei germinale a 11 gene de cancer de sân la 7051 de pacienți japonezi și 11241 de controale. Nat. comun. 2018; 9 :4083. doi: 10.1038/s41467-018-06581-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Sun J., Meng H., Yao L., Lv M., Bai J., Zhang J., Wang L., Ouyang T., Li J., Wang T. și colab. Mutații ale liniei germinale în genele de susceptibilitate la cancer la o serie mare de pacienți neselectați cu cancer de sân. Clin. Cancer Res. 2017; 23 :6113–6119. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3227. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Momozawa Y., Iwasaki Y., Hirata M., Liu X., Kamatani Y., Takahashi A., Sugano K., Yoshida T., Murakami Y., Matsuda K., et al. Variante patogene ale liniei germinale la 7636 de pacienți japonezi cu cancer de prostată și 12366 martori. J. Natl. Cancer Inst. 2020; 112 :369–376. doi: 10.1093/jnci/djz124. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Pritchard CC, Mateo J., Walsh MF, De Sarkar N., Abida W., Beltran H., Garofalo A., Gulati R., Carreira S., Eeles R., et al. Mutații moștenite ale genei de reparare a ADN-ului la bărbații cu cancer de prostată metastatic. N. Engl. J. Med. 2016; 375 :443–453. doi: 10.1056/NEJMoa1603144. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Nicolosi P., Ledet E., Yang S., Michalski S., Freschi B., O’Leary E., Esplin ED, Nussbaum RL, Sartor O. Prevalența variantelor germline în cancerul de prostată și implicații pentru testarea genetică curentă instrucțiuni. JAMA Oncol. 2019; 5 :523–528. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.6760. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Hu X., Yang D., Li Y., Li L., Wang Y., Chen P., Xu S., Pu X., Zhu W., Deng P., și colab. Prevalența și semnificația clinică a mutațiilor germinale patogene BRCA1/2 la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici. Cancer Biol. Med. 2019; 16 :556–564. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0029. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Liu M., Liu X., Suo P., Gong Y., Qu B., Peng X., Xiao W., Li Y., Chen Y., Zeng Z., și colab. Contribuția mutațiilor germinale ereditare legate de cancer la susceptibilitatea cancerului pulmonar. Transl. Cancer pulmonar Res. 2020; 9 :646–658. doi: 10.21037/tlcr-19-403. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Yang J., Li H., Lim B., Li W., Guo Q., Hu L., Song Z., Zhou B. Profiling oncogenic germline mutations in neselectati chinezi cu cancer pulmonar. Față. Oncol. 2021; 11 :647598. doi: 10.3389/fonc.2021.647598. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Fujita M., Liu X., Iwasaki Y., Terao C., Mizukami K., Kawakami E., Takata S., Inai C., Aoi T., Mizukoshi M., et al. Screening bazat pe populație pentru variantele ereditare de cancer colorectal în Japonia. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020; S1542–3565 :31664–31665. doi: 10.1016/j.cgh.2020.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
DeRycke MS, Gunawardena S., Balcom JR, Pickart AM, Waltman LA, French AJ, McDonnell S., Riska SM, Fogarty ZC, Larson MC și colab. Secvențierea țintită a 36 de gene de susceptibilitate a cancerului colorectal cunoscute sau presupuse. Mol. Genet. Genomic Med. 2017; 5 :553–569. doi: 10.1002/mgg3.317. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Aoude LG, Gartside M., Johansson P., Palmer JM, Symmons J., Martin NG, Montgomery GW, Hayward NK Prevalența mutațiilor liniei germinale BAP1, CDKN2A și CDK4 într-un eșantion bazat pe populația australiană de cazuri de melanom cutanat. Twin Res. Zumzet. Genet. 2015; 18 :126–233. doi: 10.1017/thg.2015.12. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Casula M., Colombino M., Satta MP, Cossu A., Lissia A., Budroni M., Simeone E., Calemma R., Loddo C., Caracò C., et al. Factori care prezic apariția mutațiilor germinale în genele candidate în rândul pacienților cu melanom malign cutanat din sudul Italiei. EURO. J. Cancer. 2007; 43 :137–143. doi: 10.1016/j.ejca.2006.07.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Nassar AH, Abou Alaiwi S., AlDubayan SH, Moore N., Mouw KW, Kwiatkowski DJ, Choueiri TK, Curran C., Berchuck JE, Harshman LC și colab. Prevalența variantelor de risc de cancer germinativ patogen în carcinomul urotelial cu risc ridicat. Genet. Med. 2020; 22 :709–718. doi: 10.1038/s41436-019-0720-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Scott AJ, Tokaz MC, Jacobs MF, Chinnaiyan AM, Phillips TJ, Wilcox RA Variante germinale descoperite la pacienții cu limfom supuși profilării tumorii: O serie de cazuri. Fam. Cancer. 2021; 20 :61–65. doi: 10.1007/s10689-020-00192-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Abou Alaiwi S., Nassar AH, Adib E., Groha SM, Akl EW, McGregor BA, Esplin ED, Yang S., Hatchell K., Fusaro V., et al. Variația trans-etnică a variantelor germinale ale pacienților cu carcinom cu celule renale. Cell Rep. 2021; 34 :108926. doi: 10.1016/j.celrep.2021.108926. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Long B., Lilyquist J., Weaver A., Hu C., Gnanaolivu R., Lee KY, Hart SN, Polley EC, Bakkum-Gamez JN, Couch FJ și colab. Mutații ale genei de susceptibilitate a cancerului în cancerul endometrial de tip I și II. Ginecol. Oncol. 2019; 152 :20–25. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.10.019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Shindo K., Yu J., Suenaga M., Fesharakizadeh S., Cho C., Macgregor-Das A., Siddiqui A., Witmer PD, Tamura K., Song TJ și colab. Mutații dăunătoare ale liniei germinale la pacienții cu adenocarcinom pancreatic aparent sporadic. J. Clin. Oncol. 2017; 35 :3382–3390. doi: 10.1200/JCO.2017.72.3502. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Mezina A., Philips N., Bogus Z., Erez N., Xiao R., Fan R., Olthoff KM, Reddy KR, Samadder NJ, Nielsen SM și colab. Testarea panelului multigen la persoanele cu carcinom hepatocelular identifică variantele germinale patogene. JCO Precis. Oncol. 2021; 5 :988–1000. doi: 10.1200/PO.21.00079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Michailidou K., Beesley J., Lindstrom S., Canisius S., Dennis J., Lush MJ, Maranian MJ, Bolla MK, Wang Q., Shah M. și colab. Analiza de asociere la nivelul genomului a peste 120.000 de indivizi identifică 15 noi loci de susceptibilitate pentru cancerul de sân. Nat. Genet. 2015; 47 :373–380. doi: 10.1038/ng.3242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Teerlink CC, Leongamornlert D., Dadaev T., Thomas A., Farnham J., Stephenson RA, Riska S., McDonnell SK, Schaid DJ, Catalona WJ și colab. Asocierea la nivelul genomului a cazurilor familiale de cancer de prostată identifică dovezi pentru un haplotip segregator rar la 8q24.21. Zumzet. Genet. 2016; 135 :923–938. doi: 10.1007/s00439-016-1690-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Hu Z., Wu C., Shi Y., Guo H., Zhao X., Yin Z., Yang L., Dai J., Hu L., Tan W. și colab. Un studiu de asociere la nivelul genomului identifică doi noi loci de susceptibilitate la cancerul pulmonar la 13q12.12 și 22q12.2 în chineza Han. Nat. Genet. 2011; 43 :792–796. doi: 10.1038/ng.875. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Zhang B., Jia WH, Matsuda K., Kweon SS, Matsuo K., Xiang YB, Shin A., Jee SH, Kim DH, Cai Q. și colab. Un studiu genetic pe scară largă în Asia de Est identifică șase loci noi asociate cu riscul de cancer colorectal. Nat. Genet. 2014; 46 :533–542. doi: 10.1038/ng.2985. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Bishop DT, Demenais F., Iles MM, Harland M., Taylor JC, Corda E., Randerson-Moor J., Aitken JF, Avril MF, Azizi E., et al. Studiul de asociere la nivelul genomului identifică trei loci asociați cu riscul de melanom. Nat. Genet. 2009; 41 :920–925. doi: 10.1038/ng.411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Figueroa JD, Ye Y., Siddiq A., Garcia-Closas M., Chatterjee N., Prokunina-Olsson L., Cortessis VK, Kooperberg C., Cussenot O., Benhamou S., et al. Studiul de asociere la nivelul genomului identifică loci multipli asociați cu riscul de cancer de vezică urinară. Zumzet. Mol. Genet. 2014; 23 :1387–1398. doi: 10.1093/hmg/ddt519. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Tan DE, Foo JN, Bei JX, Chang J., Peng R., Zheng X., Wei L., Huang Y., Lim WY, Li J. și colab. Studiul de asociere la nivel de genom al limfomului non-Hodgkin cu celule B identifică 3q27 ca un locus de susceptibilitate în populația chineză. Nat. Genet. 2013; 45 :804–807. doi: 10.1038/ng.2666. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Purdue MP, Johansson M., Zelenika D., Toro JR, Scelo G., Moore LE, Prokhortchouk E., Wu X., Kiemeney LA, Gaborieau V., et al. Studiul de asociere la nivel de genom al carcinomului cu celule renale identifică doi loci de susceptibilitate pe 2p21 și 11q13.3. Nat. Genet. 2011; 43 :60–65. doi: 10.1038/ng.723. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Cheng TH, Thompson DJ, O’Mara TA, Painter JN, Glubb DM, Flach S., Lewis A., French JD, Freeman-Mills L., Church D. și colab. Cinci loci de risc de cancer endometrial identificați prin analiza de asociere la nivelul genomului. Nat. Genet. 2016; 48 :667–674. doi: 10.1038/ng.3562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Childs EJ, Mocci E., Campa D., Bracci PM, Gallinger S., Goggins M., Li D., Neale RE, Olson SH, Scelo G., et al. Variație comună la 2p13.3, 3q29, 7p13 și 17q25.1 asociată cu susceptibilitatea la cancerul pancreatic. Nat. Genet. 2015; 47 :911–916. doi: 10.1038/ng.3341. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Gudmundsson J., Sulem P., Gudbjartsson DF, Jonasson JG, Masson G., He H., Jonasdottir A., Sigurdsson A., Stacey SN, Johannsdottir H., et al. Descoperirea unor variante comune asociate cu niveluri scăzute de TSH și riscul de cancer tiroidian. Nat. Genet. 2012; 44 :319–322. doi: 10.1038/ng.1046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Li S., Qian J., Yang Y., Zhao W., Dai J., Bei JX, Foo JN, McLaren PJ, Li Z., Yang J. și colab. GWAS identifică noi loci de susceptibilitate pe 6p21.32 și 21q21.3 pentru carcinomul hepatocelular la purtătorii cronici de virus al hepatitei B. PLoS Genet. 2012; 8 :e1002791. doi: 10.1371/journal.pgen.1002791. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Chen F., Childs EJ, Mocci E., Bracci P., Gallinger S., Li D., Neale RE, Olson SH, Scelo G., Bamlet WR, et al. Analiza eredității și arhitecturii genetice a cancerului pancreatic: un studiu PanC4. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2019; 28 :1238–1245. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-1235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Czene K., Lichtenstein P., Hemminki K. Cauzele de mediu și ereditare ale cancerului printre 9,6 milioane de indivizi din baza suedeză de cancer de familie. Int. J. Cancer. 2002; 99 :260–266. doi: 10.1002/ijc.10332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Turati F., Edefonti V., Talamini R., Ferraroni M., Malvezzi M., Bravi F., Franceschi S., Montella M., Polesel J., Zucchetto A., et al. Antecedente familiale de cancer hepatic și carcinom hepatocelular. hepatologie. 2012; 55 :1416–1425. doi: 10.1002/hep.24794. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Seigel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Statistica cancerului. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :7–33. doi: 10.3322/caac.21654. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Anand P., Kunnumakkara AB, Sundaram C., Harikumar KB, Tharakan ST, Lai OS, Sung B., Aggarwal BB Cancerul este o boală prevenibilă care necesită schimbări majore ale stilului de viață. Farmacia. Res. 2008; 25 :2097–2116. doi: 10.1007/s11095-008-9661-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Freeman HJ Risc de cancer colorectal în boala Crohn. Lumea J. Gastroenterol. 2008; 14 :1810–1811. doi: 10.3748/wjg.14.1810. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Giovannucci E., Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M., Regensteiner JG, Yee D. Diabetes and cancer: A consensus report. Îngrijirea diabetului. 2010; 33 :1674–1685. doi: 10.2337/dc10-0666. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Frank C., Sundquist J., Yu H., Hemminki A., Hemminki K. Cancer familial concordant și discordant: riscuri familiale, proporții și impact asupra populației. Int. J. Cancer. 2017; 140 :1510–1516. doi: 10.1002/ijc.30583. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Beck T., Shorter T., Brookes AJ GWAS Central: O resursă cuprinzătoare pentru descoperirea și compararea datelor genotipului și fenotipului din studiile de asociere la nivel de genom. Acizi nucleici Res. 2020; 48 :D933–D940. doi: 10.1093/nar/gkz895. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Patron J., Serra-Cayuela A., Han B., Li C., Wishart DS Evaluarea performanței studiilor de asociere la nivelul genomului pentru prezicerea riscului de boală. Plus unu. 2019; 14 :e0220215. doi: 10.1371/journal.pone.0220215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Segalowitz SJ De ce studiile pe gemeni chiar nu ne spun prea multe despre ereditatea umană. Comportament. Brain Sci. 1999; 22 :904–905. doi: 10.1017/S0140525X99442207. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
IA tânără Rezolvarea problemei lipsei de ereditare. PLoS Genet. 2019; 15 :e1008222. doi: 10.1371/journal.pgen.1008222. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Krishna Kumar S., Feldman MW, Rehkopf DH, Tuljapurkar S. Limitări ale GCTA ca soluție la problema eredității lipsă. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 :E61–E70. doi: 10.1073/pnas.1520109113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Hallmayer J., Cleveland S., Torres A., Phillips J., Cohen B., Torigoe T., Miller J., Fedele A., Collins J., Smith K., et al. Eritabilitatea genetică și factorii de mediu împărtășiți între perechile de gemeni cu autism. Arc. Gen. Psihiatrie. 2011; 68 :1095–1102. doi: 10.1001/arhgenpsychiatry.2011.76. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. The heritability of autism spectrum disorder. JAMA. 2017; 318 :1182–1184. doi: 10.1001/jama.2017.12141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
De Groot PM, Wu CC, Carter BW, Munden RF Epidemiologia cancerului pulmonar. Transl. Cancer pulmonar Res. 2018; 7 :220–233. doi: 10.21037/tlcr.2018.05.06. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Sun X., Zhang N., Yin C., Zhu B., Li X. Radiații ultraviolete și melanomogeneză: de la mecanism la imunoterapie. Față. Oncol. 2020; 10 :951. doi: 10.3389/fonc.2020.00951. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Vogelstein B., Papadopoulos N., Velculescu VE, Zhou S., Diaz LA, Jr., Kinzler KW Cancer genome landscapes. Ştiinţă. 2013; 339 :1546–1558. doi: 10.1126/science.1235122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Bailey MH, Tokheim C., Porta-Pardo E., Sengupta S., Bertrand D., Weerasinghe A., Colaprico A., Wendl MC, Kim J., Reardon B., et al. Caracterizarea cuprinzătoare a genelor și mutațiilor conducătoare de cancer. Celulă. 2018; 173 :371–385.e18. doi: 10.1016/j.cell.2018.02.060. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Tate JG, Bamford S., Jubb HC, Sondka Z., Beare DM, Bindal N., Boutselakis H., Cole CG, Creatore C., Dawson E., et al. COSMIC: Catalogul mutațiilor somatice în cancer. Acizi nucleici Res. 2019; 47 :D941–D947. doi: 10.1093/nar/gky1015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Knudson AG, Jr. Mutație și cancer: Studiu statistic al retinoblastomului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1971; 68 :820–823. doi: 10.1073/pnas.68.4.820. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
CP sălbatic Complementarea genomului cu un „exposome”: provocarea remarcabilă a măsurării expunerii mediului în epidemiologia moleculară. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2005; 14 :1847–1850. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-05-0456. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Shah DJ, Sachs RK, Wilson DJ Radiation-induced cancer: A modern view. Br. J. Radiol. 2012; 85 :e1166–e1173. doi: 10.1259/bjr/25026140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Campbell TC Trecutul, prezentul și viitorul nutriției și cancerului: partea 1 – a fost recunoscută o asociație nutrițională în urmă cu un secol? Nutr. Cancer. 2017; 69 :811–817. doi: 10.1080/01635581.2017.1317823. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Neveu V., Moussy A., Rouaix H., Wedekind R., Pon A., Knox C., Wishart DS, Scalbert A. Exposome-explorer: O bază de date selectată manual privind biomarkerii expunerii la factorii dietetici și de mediu . Acizi nucleici Res. 2017; 45 :D979–D984. doi: 10.1093/nar/gkw980. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Neveu V., Nicolas G., Salek RM, Wishart DS, Scalbert A. Exposome-explorer 2.0: O actualizare care încorporează biomarkeri dietetici candidați și asociații dietetice cu riscul de cancer. Acizi nucleici Res. 2020; 48 :D908–D912. doi: 10.1093/nar/gkz1009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Liao JB Viruși și cancer uman. Yale J. Biol. Med. 2006; 79 :115–122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Mandong BM, Ngbea JA, Raymond V. Rolul paraziților în cancer. Niger. J. Med. 2013; 22 :89–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80.
Parsonnet J. Infecția bacteriană ca cauză a cancerului. Mediul. Perspectiva Sănătății. 1995; 103 :263–268. doi: 10.1289/ehp.95103s8263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Maciejewska A., Wojtczak J., Bielichowska-Cybula G., Domańska A., Dutkiewicz J., Mołocznik A. Efectul biologic al prafului de lemn. Med. Pracy. 1993; 44 :277–288. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82.
Chen Y., Tong Y., Yang C., Gan Y., Sun H., Bi H., Cao S., Yin X., Lu Z. Consumul de băuturi și alimente calde și riscul de cancer esofagian: O meta-analiză a studiilor observaționale. BMC Cancer. 2015; 15 :1–13. doi: 10.1186/s12885-015-1185-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Koritala BSC, Porter KI, Arshad OA, Gajula RP, Mitchell HD, Arman T., Manjanatha MG, Teeguarden J., Van Dongen HPA, McDermott JE, et al. Programul schimburilor de noapte provoacă dereglarea circadiană a genelor de reparare a ADN-ului și daune crescute ale ADN-ului la oameni. J. Pineal Res. 2021; 70 :e12726. doi: 10.1111/jpi.12726. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Hayes JD, Dinkova-Kostova AT, Tew KD Oxidative stress in cancer. Celula canceroasă. 2020; 38 :167–197. doi: 10.1016/j.ccell.2020.06.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Islami F., Goding Sauer A., Miller KD, Siegel RL, Fedewa SA, Jacobs EJ, McCullough ML, Patel AV, Ma J., Soerjomataram I., et al. Proporția și numărul de cazuri de cancer și decese atribuite factorilor de risc potențial modificabili în Statele Unite. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 :31–54. doi: 10.3322/caac.21440. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
O actualizare privind decesele cauzate de cancer în Statele Unite. [(accesat la 31 decembrie 2021)];Disponibil online: https://www.cdc.gov/cancer/dcpc/research/update-on-cancer-deaths/index.htm87.
Siegel RL, Jacobs EJ, Newton CC, Feskanich D., Freedman ND, Prentice RL, Jemal A. Decese datorate fumatului pentru 12 tipuri de cancer legate de fumat în Statele Unite. JAMA Intern. Med. 2015; 175 :1574–1576. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.2398. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Shalo Wilmont S. Țigările cauzează încă o treime din decesele cauzate de cancer din SUA. A.m. J. Nurs. 2015; 115 :16. doi: 10.1097/01.NAJ.0000461797.99162.8f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Jacobs EJ, Newton CC, Carter BD, Feskanich D., Freedman ND, Prentice RL, Flanders WD Ce proporție a deceselor cauzate de cancer în Statele Unite ale Americii contemporane este atribuită fumatului? Ann. Epidemiol. 2015; 25 :179–182.e1. doi: 10.1016/j.annepidem.2014.11.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Alvarnas A., Alvarnas J. Obezitate și risc de cancer: O criză de sănătate publică. A.m. J. Manag. Îngrijire. 2019; 25 :SP332–SP333. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91.
De Martel C., Georges D., Bray F., Ferlay J., Clifford GM Povara globală a cancerului atribuibilă infecțiilor în 2018: O analiză a incidenței la nivel mondial. Lancet Glob. Sănătate. 2020; 8 :e180–e190. doi: 10.1016/S2214-109X(19)30488-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Nelson DE, Jarman DW, Rehm J., Greenfield TK, Rey G., Kerr WC, Miller P., Shield KD, Ye Y., Naimi TS Decese cauzate de cancer și ani potențiali de viață pierduți în Statele Unite ale Americii . A.m. J. Sănătate Publică. 2013; 103 :641–648. doi: 10.2105/AJPH.2012.301199. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Cao X., MacNaughton P., Laurent JC, Allen JG Decesele cauzate de cancer pulmonar induse de radon pot fi supraestimate din cauza nerecunoașterii confuziei prin expunerea la gazele de eșapament ale motoarelor diesel în studiile BEIR VI ale minerilor. Plus unu. 2017; 12 :e0184298. doi: 10.1371/journal.pone.0184298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Turner MC, Andersen ZJ, Baccarelli A., Diver WR, Gapstur SM, Pope CA, III, Prada D., Samet J., Thurston G., Cohen A. Outdoor air pollution and cancer: An overview of the current evidence și recomandări de sănătate publică. CA Cancer J. Clin. 2020; 25 :460–479. doi: 10.3322/caac.21632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Grant WB Poluarea aerului în raport cu ratele de mortalitate prin cancer din SUA: Un studiu ecologic; rolul probabil al aerosolilor carbonați și al hidrocarburilor aromatice policiclice. Anticancer Res. 2009; 29 :3537–3545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]96.
Sunshine JE, Meo N., Kassebaum NJ, Collison ML, Mokdad AH, Naghavi M. Asociația efectelor adverse ale tratamentului medical cu mortalitate în Statele Unite: O analiză secundară a poverii globale a bolilor, leziunilor și factorilor de risc studiu. JAMA Netw. Deschis. 2019; 2 :e187041. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.7041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Harding JL, Andes LJ, Gregg EW, Cheng YJ, Weir HK, Bullard KM, Burrows NR, Imperatore G. Trends in cancer mortality among people with vs without diabet in the USA, 1988–2015. Diabetologia. 2020; 63 :75–84. doi: 10.1007/s00125-019-04991-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Guy GP, Jr., Thomas CC, Thompson T., Watson M., Massetti GM, Richardson LC Centre pentru controlul și prevenirea bolilor (CDC). Semne vitale: tendințele și proiecțiile privind incidența și mortalitatea melanomului – Statele Unite, 1982–2030. MMWR Morb. Muritor. Wkly. Rep. 2015; 64 :591–596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99.
Sinha R., Cross AJ, Graubard BI, Leitzmann MF, Schatzkin A. Meat intake and mortality: A prospective study of over half a million people. Arc. Intern. Med. 2009; 169 :562–571. doi: 10.1001/archinternmed.2009.6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Vermeulen R., Silverman DT, Garshick E., Vlaanderen J., Portengen L., Steenland K. Estimări de expunere-răspuns pentru evacuarea motoarelor diesel și mortalitatea prin cancer pulmonar pe baza datelor din trei cohorte ocupaționale. Mediul. Perspectiva Sănătății. 2014; 122 :172–177. doi: 10.1289/ehp.1306880. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Naeem Z. Fumul pasiv—Implicații ignorate. Int. J. Sănătate Sci. 2015; 9 :V–VI. doi: 10.12816/0024103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Furuya S., Chimed-Ochir O., Takahashi K., David A., Takala J. Dezastru global de azbest. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2018; 15 :1000. doi: 10.3390/ijerph15051000. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Nicholson WJ, Perkel G., Selikoff IJ Expunerea ocupațională la azbest: populație cu risc și mortalitate proiectată—1980–2030. A.m. J. Ind. Med. 1982; 3 :259–311. doi: 10.1002/ajim.4700030305. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Zimmermann MB, Galetti V. Aportul de iod ca factor de risc pentru cancerul tiroidian: O revizuire cuprinzătoare a studiilor animale și umane. Tiroidă Res. 2015; 8 :8. doi: 10.1186/s13044-015-0020-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Fracție atribuibilă: Exemple de cancere datorate ocupației în SUA. [(accesat la 31 decembrie 2021)]. Disponibil online: http://www.occupationalcancer.ca/wp-content/uploads/2011/03/Steenland.pdf106.
Zallman L., Woolhandler S., Himmelstein D., Bor DH, McCormick D. Tomografia computerizată asociată cancerelor și deceselor cauzate de cancer în urma vizitelor la departamentele de urgență din SUA. Int. J. Health Serv. 2012; 42 :591–605. doi: 10.2190/HS.42.4.b. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Aunan JR, Cho WC, Søreide K. Biologia îmbătrânirii și a cancerului: O scurtă prezentare a caracteristicilor moleculare comune și divergente. Îmbătrânire Dis. 2017; 8 :628–642. doi: 10.14336/AD.2017.0103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Støer NC, Botteri E., Thoresen GH, Karlstad Ø., Weiderpass E., Friis S., Pottegård A., Andreassen BK Drug consum and cancer risk: A drug-wide association study (DWAS) in Norvegia. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2021; 30 :682–689. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-1028. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Tu H., Wen CP, Tsai SP, Chow WH, Wen C., Ye Y., Zhao H., Tsai MK, Huang M., Dinney CP și colab. Riscul de cancer asociat cu bolile cronice și markerii bolii: studiu de cohortă prospectiv. BMJ. 2018; 360 :k134. doi: 10.1136/bmj.k134. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Ong JS, An J., Law MH, Whiteman DC, Neale RE, Gharahkhani P., MacGregor S. Înălțimea și riscul general de cancer și mortalitatea: Dovezi dintr-un studiu de randomizare mendelian pe 310.000 de participanți la Biobank din Regatul Unit. Br. J. Cancer. 2018; 118 :1262–1267. doi: 10.1038/s41416-018-0063-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Schwabe RF, Jobin C. Microbiomul și cancerul. Nat. Rev. Cancer. 2013; 13 :800–812. doi: 10.1038/nrc3610. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Emmons KM, Colditz GA Realizarea potențialului de prevenire a cancerului – Rolul științei implementării. N. Engl. J. Med. 2017; 376 :986–990. doi: 10.1056/NEJMsb1609101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Maeda H., Khatami M. Analize ale eșecurilor repetate în terapia cancerului pentru tumorile solide: livrare slabă a medicamentelor selective pentru tumori, eficacitate terapeutică scăzută și costuri nesustenabile. Clin. Transl. Med. 2018; 7:11 . doi: 10.1186/s40169-018-0185-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 :8643–8653. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Wishart DS Aplicații emergente ale metabolomicei în descoperirea medicamentelor și medicina de precizie. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 15 :473–484. doi: 10.1038/nrd.2016.32. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.
Thompson CB Enzimele metabolice ca oncogene sau supresoare tumorale. N. Engl. J. Med. 2009; 360 :813–815. doi: 10.1056/NEJMe0810213. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Pavlova NN, Thompson CB Semnele distinctive emergente ale metabolismului cancerului. Cell Metab. 2016; 23 :27–47. doi: 10.1016/j.cmet.2015.12.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Dong Y., Tu R., Liu H., Qing G. Reglarea metabolismului celulelor canceroase: MYC oncogenic în scaunul șoferului. Transduct de semnal. Ţintă. Acolo. 2020; 5 :124. doi: 10.1038/s41392-020-00235-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Wishart DS Metabolomics pentru investigarea proceselor fiziologice și fiziopatologice. Physiol. Rev. 2019; 99 :1819–1875. doi: 10.1152/physrev.00035.2018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Lunt SY, Vander Heiden MG Glicoliză aerobă: îndeplinirea cerințelor metabolice ale proliferării celulare. Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 2011; 27 :441–464. doi: 10.1146/annurev-cellbio-092910-154237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Altenberg B., Greulich KO Genele glicolizei sunt supraexprimate omniprezent în 24 de clase de cancer. Genomica. 2004; 84 :1014–1020. doi: 10.1016/j.ygeno.2004.08.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Shuch B., Linehan WM, Srinivasan R. Glicoliză aerobă: O țintă nouă în cancerul de rinichi. Expert Rev. Anticancer Ther. 2013; 13 :711–719. doi: 10.1586/era.13.57. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Jin L., Alesi GN, Kang S. Glutaminolysis as a target for cancer therapy. Oncogene. 2016; 35 :3619–3625. doi: 10.1038/onc.2015.447. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Goetzman ES, Prochownik EV Rolul Myc în coordonarea glicolizei, fosforilării oxidative, glutaminolizei și metabolismului acizilor grași în țesuturile normale și neoplazice. Față. Endocrinol. 2018; 9 :129. doi: 10.3389/fendo.2018.00129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Li AM, Ye J. Reprogramarea serinei, glicinei și a metabolismului cu un singur carbon în cancer. Biochim. Biophys. Acta Mol. Baza Dis. 2020; 1866 :165841. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165841. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Porporato PE Înțelegerea cașexiei ca sindrom metabolic al cancerului. Oncogeneza. 2016; 5 :e200. doi: 10.1038/oncsis.2016.3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.
Argiles J., Costelli P., Carbo N., Lopezsoriano F. Catabolismul aminoacizilor cu lanț ramificat și cașexia cancerului (recenzie) Oncol. Rep. 1996; 3 :687–690. doi: 10.3892/or.3.4.687. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Aoyagi T., Terracina KP, Raza A., Matsubara H., Takabe K. Cachexia cancerului, mecanism și tratament. Lumea J. Gastrointest. Oncol. 2015; 7 :17–29. doi: 10.4251/wjgo.v7.i4.17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Lieu EL, Nguyen T., Rhyne S., Kim J. Amino acids in cancer. Exp. Mol. Med. 2020; 52 :15–30. doi: 10.1038/s12276-020-0375-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Yang M., Soga T., Pollard PJ Oncometabolites: Linking alterated metabolism with cancer. J. Clin. Investig. 2013; 123 :3652–3658. doi: 10.1172/JCI67228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Seok J., Yoon SH, Lee SH, Jung JH, Lee YM Oncometabolitul d-2-hidroxiglutaratul induce activitate angiogenă prin calea de semnalizare a receptorului 2 al factorului de creștere endotelial vascular. Int. J. Oncol. 2019; 54 :753–763. doi: 10.3892/ijo.2018.4649. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Yang Z., Jiang B., Wang Y., Ni H., Zhang J., Xia J., Shi M., Hung LM, Ruan J., Mak TW și colab. 2-HG inhibă necroptoza prin stimularea hipermetilării dependente de DNMT1 a promotorului RIP3. Cell Rep. 2017; 19 :1846–1857. doi: 10.1016/j.celrep.2017.05.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Richardson LG, Choi BD, Curry WT (R)-2-hidroxiglutaratul conduce liniștea imună în micromediul tumoral al gliomelor mutante IDH. Transl. Cancer Res. 2019; 8 :S167–S170. doi: 10.21037/tcr.2019.01.08. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Carbonneau M., Gagné L., Lalonde ME, Germain MA, Motorina A., Guiot MC, Secco B., Vincent EE, Tumber A., Hulea L., et al. Oncometabolitul 2-hidroxiglutarat activează calea de semnalizare mTOR. Nat. comun. 2016; 7 :12700. doi: 10.1038/ncomms12700. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Al-Koussa H., El Mais N., Maalouf H., Abi-Habib R., El-Sibai M. Arginine deprivation: A potential therapeutic for cancer cell metastasis? Un comentariu. Cancer Cell Int. 2020; 20 :150. doi: 10.1186/s12935-020-01232-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Jiang J., Batra S., Zhang J. Asparagine: A metabolit to be targeted in cancers. Metaboliți. 2021; 11 :402. doi: 10.3390/metabo11060402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Glunde K., Bhujwalla ZM, Ronen SM Metabolismul colinei în transformarea malignă. Nat. Rev. Cancer. 2011; 11 :835–848. doi: 10.1038/nrc3162. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Sen S., Kawahara B., Mahata SK, Tsai R., Yoon A., Hwang L., Hu-Moore K., Villanueva C., Vajihuddin A., Parameshwar P., et al. Cystationine: un nou oncometabolit în cancerul de sân uman. Arc. Biochim. Biophys. 2016; 604 :95–102. doi: 10.1016/j.abb.2016.06.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139.
Ajouz H., Mukherji D., Shamseddine A. Acizi biliari secundari: O cauză subrecunoscută a cancerului de colon. Lumea J. Surg. Oncol. 2014; 12 :164. doi: 10.1186/1477-7819-12-164. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Paz EA, LaFleur B., Gerner EW Poliaminele sunt oncometaboliți care reglează calea LIN28/let-7 în celulele cancerului colorectal. Mol. Carcinog. 2014; 53 :E96–E106. doi: 10.1002/mc.22051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.
Rodriguez AC, Blanchard Z., Maurer KA, Gertz J. Semnalizarea estrogenului în cancerul endometrial: O cale oncogenă cheie cu mai multe întrebări deschise. Horm. Cancer. 2019; 10 :51–63. doi: 10.1007/s12672-019-0358-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142.
Yang M., Soga T., Pollard PJ, Adam J. The emerging role of fumarate as an oncometabolite. Față. Oncol. 2012; 2:85 . doi: 10.3389/fonc.2012.00085. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143.
Agopian J., Da Costa Q., Nguyen QV, Scorrano G., Kousteridou P., Yuan M., Chelbi R., Goubard A., Castellano R., Maurizio J., et al. GlcNAc este un oncometabolit de remodelare a cromatinei mastocitelor care promovează agresivitatea mastocitozei sistemice. Sânge. 2021; 138 :1590–1602. doi: 10.1182/sânge.2020008948. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144.
Hochwald JS, Zhang J. Oncometabolismul glucozei al cancerului esofagian. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2017; 17 :385–394. doi: 10.2174/1871520616666160627092716. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145.
Choi YK, Park KG Țintirea metabolismului glutaminei pentru tratamentul cancerului. Biomol. Acolo. 2018; 26 :19–28. doi: 10.4062/biomolther.2017.178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146.
Shim EH, Livi CB, Rakheja D., Tan J., Benson D., Parekh V., Kho EY, Ghosh AP, Kirkman R., Velu S., et al. L-2-hidroxiglutarat: un modificator epigenetic și oncometabolit presupus în cancerul renal. Cancer Discov. 2014; 4 :1290–1298. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0696. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147.
Beyoğlu D., Idle JR Recablarea metabolică și caracterizarea oncometaboliților. cancere. 2021; 13 :2900. doi: 10.3390/cancers13122900. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148.
Hasan T., Arora R., Bansal AK, Bhattacharya R., Sharma GS, Singh LR Metabolismul perturbat al homocisteinei este asociat cu cancerul. Exp. Mol. Med. 2019; 51 :1–13. doi: 10.1038/s12276-019-0216-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149.
Gao P., Yang C., Nesvick CL, Feldman MJ, Sizdahkhani S., Liu H., Chu H., Yang F., Tang L., Tian J. și colab. Hipotaurina evocă un fenotip malign în gliom prin semnalizare hipoxică aberantă. Oncotarget. 2016; 7 :15200–15214. doi: 10.18632/oncotarget.7710. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150.
Sivanand S., Vander Heiden MG Roluri emergente pentru metabolismul aminoacizilor cu lanț ramificat în cancer. Celula canceroasă. 2020; 37 :147–156. doi: 10.1016/j.ccell.2019.12.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151.
Venkateswaran N., Conacci-Sorrell M. Kynurenine: Un oncometabolit în cancerul de colon. Stresul celular. 2020; 4 :24–26. doi: 10.15698/cst2020.01.210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152.
De la Cruz-López KG, Castro-Muñoz LJ, Reyes-Hernández DO, García-Carrancá A., Manzo-Merino J. Lactate în reglarea micromediului tumoral și abordări terapeutice. Față. Oncol. 2019; 9 :1143. doi: 10.3389/fonc.2019.01143. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153.
Wanders D., Hobson K., Ji X. Restricția metioninei și biologia cancerului. Nutrienți. 2020; 12 :684. doi: 10.3390/nu12030684. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154.
Nokin MJ, Bellier J., Durieux F., Peulen O., Rademaker G., Gabriel M., Monseur C., Charloteaux B., Verbeke L., van Laere S., et al. Metilglioxal, un metabolit de glicoliză, declanșează metastaze prin activarea căii MEK/ERK/SMAD1 în cancerul de sân. Cancer mamar Res. 2019; 21:11 . doi: 10.1186/s13058-018-1095-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155.
Forny P., Hochuli M., Rahman Y., Deheragoda M., Weber A., Baruteau J., Grunewald S. Liver neoplasms in methylmalonic aciduria: O emerging complication. J. Moştenire. Metab Dis. 2019; 42 :793–802. doi: 10.1002/jimd.12143. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156.
Lala PK, Chakraborty C. Rolul oxidului nitric în carcinogeneza și progresia tumorii. Lancet Oncol. 2001; 2 :149–156. doi: 10.1016/S1470-2045(00)00256-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157.
Mierzejewska P., Kunc M., Zabielska-Kaczorowska MA, Kutryb-Zajac B., Pelikant-Malecka I., Braczko A., Jablonska P., Romaszko P., Koszalka P., Szade J., et al. Un derivat neobișnuit de nicotinamidă, 4-piridon-3-carboxamidă ribonucleozidă (4PYR), este o nouă toxină endotelială și oncometabolit. Exp. Mol. Med. 2021; 53 :1402–1412. doi: 10.1038/s12276-021-00669-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158.
Patel R., Raj AK, Lokhande KB, Almasri MA, Alzahrani KJ, Almeslet AS, Swamy KV, Sarode GS, Sarode SC, Patil S., et al. Detectarea oncometabolitului de unghii SAICAR la pacienții cu cancer oral și interacțiunile sale moleculare cu enzima PKM2. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2021; 18 :11225. doi: 10.3390/ijerph182111225. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159.
Kanaan YM, Sampey BP, Beyene D., Esnakula AK, Naab TJ, Ricks-Santi LJ, Dasi S., Day A., Blackman KW, Frederick W., et al. Profilul metabolic al cancerului de sân triplu negativ la femeile afro-americane dezvăluie potențiali biomarkeri ai bolii agresive. Genomul cancerului. Proteom. 2014; 11 :279–294. [ PubMed ] [ Google Scholar ]160.
Amelio I., Cutruzzolá F., Antonov A., Agostini M., Melino G. Serina și metabolismul glicinei în cancer. Trends Biochim. Sci. 2014; 39 :191–198. doi: 10.1016/j.tibs.2014.02.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161.
Nowicki S., Gottlieb E. Oncometabolites: Tailoring our genes. FEBS J. 2015; 282 :2796–2805. doi: 10.1111/febs.13295. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162.
Yang F., Li J., Deng H., Wang Y., Lei C., Wang Q., Xiang J., Liang L., Xia J., Pan X. și colab. Deficiența GSTZ1-1 activează axa NRF2/IGF1R în HCC prin acumularea de oncometabolit succinilacetonă. EMBO J. 2019; 38 :e101964. doi: 10.15252/embj.2019101964. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163.
Mi S., Gong L., Sui Z. Prieten sau dușman? Un rol nerecunoscut al acidului uric în dezvoltarea cancerului și potențialele efecte anticancerigene ale medicamentelor care scad acidul uric. J. Cancer. 2020; 11 :5236–5244. doi: 10.7150/jca.46200. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164.
Croteau E., Renaud JM, Richard MA, Ruddy TD, Bénard F., deKemp RA PET metabolic biomarkers for cancer. Biomark. Cancer. 2016; 8 :61–69. doi: 10.4137/BIC.S27483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165.
Bamji-Stocke S., van Berkel V., Miller DM, Frieboes HB O revizuire a biomarkerilor asociați metabolismului în diagnosticul și tratamentul cancerului pulmonar. Metabolomica. 2018; 14:81 . doi: 10.1007/s11306-018-1376-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166.
Erben V., Bhardwaj M., Schrotz-King P., Brenner H. Biomarkeri metabolomici pentru detectarea neoplasmelor colorectale: o revizuire sistematică. cancere. 2018; 10 :246. doi: 10.3390/cancers10080246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167.
Dinges SS, Hohm A., Vandergrift LA, Nowak J., Habbel P., Kaltashov IA, Cheng LL Markeri metabolomici ai cancerului în urină: dovezi, tehnici și recomandări. Nat. Pr. Urol. 2019; 16 :339–362. doi: 10.1038/s41585-019-0185-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168.
Simińska E., Koba M. Profilarea aminoacizilor ca metodă de descoperire a biomarkerilor pentru diagnosticarea precoce a cancerului. Aminoacizi. 2016; 48 :1339–1345. doi: 10.1007/s00726-016-2215-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169.
Lee SH, Mahendran R., Tham SM, Thamboo TP, Chionh BJ, Lim YX, Tsang WC, Wu QH, Chia JY, Tay MHW și colab. Raportul triptofan-chinurenină ca biomarker al cancerului vezicii urinare. BJU Int. 2021; 127 :445–453. doi: 10.1111/bju.15205. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170.
Wang W., Tian SL, Jin D., Liu B., Wang W., Chang H., Chen C., Yu Z., Wang YZ, Li YL Rolul subtipurilor de acizi biliari în diagnosticul colangiocarcinomului. Asia Pac. J. Clin. Oncol. 2021 doi: 10.1111/ajco.13588. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171.
Hu X., Walker DI, Liang Y., Smith MR, Orr ML, Juran BD, Ma C., Uppal K., Koval M., Martin GS și colab. Un flux de lucru scalabil pentru a caracteriza exposomul uman. Nat. comun. 2021; 12 :5575. doi: 10.1038/s41467-021-25840-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172.
Chung MK, Kannan K., Louis GM, Patel CJ. Către captarea expozomului: variabilitatea biomarkerului de expunere și modelele de coexpunere în mediul partajat. Mediul. Sci. Tehnol. 2018; 52 :8801–8810. doi: 10.1021/acs.est.8b01467. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173.
Sexton K., Adgate JL, Fredrickson AL, Ryan AD, Needham LL, Ashley DL Utilizarea markerilor biologici în sânge pentru a evalua expunerea la mai multe substanțe chimice de mediu pentru copiii din interiorul orașului cu vârsta cuprinsă între 3 și 6 ani. Mediul. Perspectiva Sănătății. 2006; 114 :453–459. doi: 10.1289/ehp.8324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174.
Kirman CR, Aylward LL, Blount BC, Pyatt DW, Hays SM Evaluarea datelor de biomonitorizare NHANES pentru substanțele chimice organice volatile din sânge: aplicarea criteriilor de screening specifice chimice. J. Expo. Sci. Mediul. Epidemiol. 2012; 22 :24–34. doi: 10.1038/jes.2011.37. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175.
Dresen S., Ferreirós N., Gnann H., Zimmermann R., Weinmann W. Detectarea și identificarea a 700 de medicamente prin screening multi-țintă cu un sistem LC-MS/MS 3200 Q TRAP și căutare în bibliotecă. Anal. Bioanal. Chim. 2010; 396 :2425–2434. doi: 10.1007/s00216-010-3485-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176.
Rappaport SM, Barupal DK, Wishart D., Vineis P., Scalbert A. The blood exposome and its role in discovering causes of disease. Mediul. Perspectiva Sănătății. 2014; 122 :769–774. doi: 10.1289/ehp.1308015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177.
Wang A., Gerona RR, Schwartz JM, Lin T., Sirota M., Morello-Frosch R., Woodruff TJ O metodă de screening suspectă pentru caracterizarea expunerilor chimice multiple într-o populație diversă demografic de femei gravide din San Francisco. Mediul. Perspectiva Sănătății. 2018; 126 :077009. doi: 10.1289/EHP2920. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178.
Walker DI, Juran BD, Cheung AC, Schlicht EM, Liang Y., Niedzwiecki M., LaRusso NF, Gores GJ, Jones DP, Miller GW și colab. Exposomica și metabolomica de înaltă rezoluție relevă asocieri specifice în bolile hepatice colestatice. Hepatol. comun. 2021 doi: 10.1002/hep4.1871. Epub înainte de tipărire. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179.
Kowalska G. Evaluarea siguranței metalelor toxice în ierburile, condimentele, ceaiul și cafeaua utilizate în mod obișnuit în Polonia. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2021; 18 :5779. doi: 10.3390/ijerph18115779. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180.
Li X., Tian T., Shang X., Zhang R., Xie H., Wang X., Wang H., Xie Q., Chen J., Kadokami K. Apariția și riscurile pentru sănătate ale micropoluanților organici și metale în apele subterane din zonele rurale din China. Mediul. Perspectiva Sănătății. 2020; 128 :107010. doi: 10.1289/EHP6483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181.
Maruvada P., Lampe JW, Wishart DS, Barupal D., Chester DN, Dodd D., Djoumbou-Feunang Y., Dorrestein PC, Dragsted LO, Draper J. și colab. Perspectivă: Biomarkeri dietetici ai aportului și expunerii-explorare cu abordări omice. Adv. Nutr. 2020; 11 :200–215. doi: 10.1093/advances/nmz075. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182.
Dragsted LO, Gao Q., Scalbert A., Vergères G., Kolehmainen M., Manach C., Brennan L., Afman LA, Wishart DS, Andres Lacueva C., et al. Validarea biomarkerilor ai consumului de alimente – evaluarea critică a biomarkerilor candidați. Genes Nutr. 2018; 13:14 . doi: 10.1186/s12263-018-0603-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183.
Loftfield E., Stepien M., Viallon V., Trijsburg L., Rothwell JA, Robinot N., Biessy C., Bergdahl IA, Bodén S., Schulze MB și colab. Biomarkeri noi ai consumului obișnuit de alcool și asocieri cu riscul de cancer pancreatic și hepatic și mortalitatea bolilor hepatice. J. Natl. Cancer Inst. 2021; 113 :1542–1550. doi: 10.1093/jnci/djab078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184.
Schmidt JA, Fensom GK, Rinaldi S., Scalbert A., Gunter MJ, Holmes MV, Key TJ, Travis RC Profilurile metaboliților RMN la bărbați care mănâncă carne, pește, vegetarieni și vegani și comparație cu profilurile metaboliților MS. . Metaboliți. 2021; 11 :121. doi: 10.3390/metabo11020121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185.
Rothwell JA, Murphy N., Bešević J., Kliemann N., Jenab M., Ferrari P., Achaintre D., Gicquiau A., Vozar B., Scalbert A., et al. Semnăturile metabolice ale modelelor de stil de viață sănătos și riscul de cancer colorectal într-o cohortă europeană. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020; S1542–3565 :31635–31639. doi: 10.1016/j.cgh.2020.11.045. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186.
Chen CS, Kuo TC, Kuo HC, Tseng YJ, Kuo CH, Yuan TH, Chan CC Metabolomica copiilor și adolescenților expuși la poluanți industriali cancerigeni. Mediul. Sci. Tehnol. 2019; 53 :5454–5465. doi: 10.1021/acs.est.9b00392. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187.
Chen CS, Kuo TC, Kuo HC, Tseng YJ, Kuo CH, Yuan TH, Chan CC Lipidomica copiilor și adolescenților expuși la mai mulți poluanți industriali. Mediul. Res. 2021; 201 :111448. doi: 10.1016/j.envres.2021.111448. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188.
Wang Z., Zheng Y., Zhao B., Zhang Y., Liu Z., Xu J., Chen Y., Yang Z., Wang F., Wang H. și colab. Răspunsuri metabolice umane la expunerea cronică la hidrocarburi aromatice policiclice din mediu printr-o abordare metabolomică. J. Proteome Res. 2015; 14 :2583–2593. doi: 10.1021/acs.jproteome.5b00134. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189.
Orešič M., McGlinchey A., Wheelock CE, Hyötyläinen T. Semnături metabolice ale expozomului care cuantifică impactul expunerii la substanțele chimice din mediu asupra sănătății umane. Metaboliți. 2020; 10 :454. doi: 10.3390/metabo10110454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190.
Bessonneau V., Rudel RA Cartografierea expozomului uman pentru a descoperi cauzele cancerului de sân. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2019; 17 :189. doi: 10.3390/ijerph17010189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.
Deng L., Chang D., Foshaug RR, Eisner R., Tso VK, Wishart DS, Fedorak RN Dezvoltarea și validarea unui test metabolomic de urină bazat pe spectrometrie de masă de mare performanță pentru detectarea polipilor adenomatoși colonici. Metaboliți. 2017; 7:32 . doi: 10.3390/metabo7030032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192.
Tsoli M., Daskalakis K., Kassi E., Kaltsas G., Tsolakis AV O evaluare critică a biomarkerilor contemporani și noi în feocromocitoame și tumori corticale suprarenale. Biologie. 2021; 10 :580. doi: 10.3390/biology10070580. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193.
Weber DD, Aminzadeh-Gohari S., Tulipan J., Catalano L., Feichtinger RG, Kofler B. Dieta cetogenă în tratamentul cancerului — Unde ne aflăm? Mol. Metab. 2020; 33 :102–121. doi: 10.1016/j.molmet.2019.06.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194.
Maddocks OD, Berkers CR, Mason SM, Zheng L., Blyth K., Gottlieb E., Vousden KH Inaniția cu serină induce stres și remodelare metabolică dependentă de p53 în celulele canceroase. Natură. 2013; 493 :542–546. doi: 10.1038/nature11743. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.
Brandhorst S., Longo VD Postul și restricția calorică în prevenirea și tratamentul cancerului. Rezultate recente. Cancer Res. 2016; 207 :241–266. doi: 10.1007/978-3-319-42118-6_12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196.
Clifton KK, Ma CX, Fontana L., Peterson LL Postul intermitent în prevenirea și tratamentul cancerului. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :527–546. doi: 10.3322/caac.21694. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197.
Butler M., van der Meer LT, van Leeuwen FN Terapii de epuizare a aminoacizilor: înfometarea celulelor canceroase până la moarte. Tendințe Endocrinol. Metab. 2021; 32 :367–381. doi: 10.1016/j.tem.2021.03.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198.
Ribeiro MD, Silva AS, Bailey KM, Kumar NB, Sellers TA, Gatenby RA, Ibrahim-Hashim A., Gillies RJ Buffer therapy for cancer. J. Nutr. Științe alimentare 2012; 2 :6. doi: 10.4172/2155-9600.S2-006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199.
Ibrahim-Hashim A., Abrahams D., Enriquez-Navas PM, Luddy K., Gatenby RA, Gillies RJ Tris-base tampon: Un nou inhibitor promițător pentru progresia cancerului și metastaza. Cancer Med. 2017; 6 :1720–1729. doi: 10.1002/cam4.1032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200.
Yang M., Zhong X., Yuan Y. Funcționează bicarbonatul de sodiu ca un glonț magic pentru pacienții cu cancer? O mini recenzie. Integr. Cancer Ther. 2020; 19 :1534735420922579. doi: 10.1177/1534735420922579. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201.
Gonzalez CA, Riboli E. Dieta și prevenirea cancerului: Contribuții din studiul European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). EURO. J. Cancer. 2010; 46 :2555–2562. doi: 10.1016/j.ejca.2010.07.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202.
Geijsen AJMR, Brezina S., Keski-Rahkonen P., Baierl A., Bachleitner-Hofmann T., Bergmann MM, Boehm J., Brenner H., Chang-Claude J., van Duijnhoven FJB, et al. Metaboliți plasmatici asociați cu cancerul colorectal: o strategie de descoperire-replicare. Int. J. Cancer. 2019; 145 :1221–1231. doi: 10.1002/ijc.32146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203.
Weir TL, Manter DK, Sheflin AM, Barnett BA, Heuberger AL, Ryan EP Diferențele dintre microbiomul scaunului și metabolomul dintre pacienții cu cancer colorectal și adulții sănătoși. Plus unu. 2013; 8 :e70803. doi: 10.1371/journal.pone.0070803. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204.
Louis P., Hold GL, Flint HJ Microbiota intestinală, metaboliții bacterieni și cancerul colorectal. Nat. Rev. Microbiol. 2014; 12 :661–672. doi: 10.1038/nrmicro3344. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205.
Pham CH, Lee JE, Yu J., Lee SH, Yu KR, Hong J., Cho N., Kim S., Kang D., Lee S., et al. Efectele anticanceroase ale acidului propionic care induc moartea celulelor în celulele canceroase de col uterin. Molecule. 2021; 26 :4951. doi: 10.3390/molecules26164951. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]206.
Sreedhar A., Zhao Y. Enzime metabolice disregulate și reprogramare metabolică în celulele canceroase. Biomed. Rep. 2018; 8 :3–10. doi: 10.3892/br.2017.1022. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207.
Liu J., Zhang C., Hu W., Feng Z. Supresor tumoral p53 și metabolism. J. Mol. Celulă. Biol. 2019; 11 :284–292. doi: 10.1093/jmcb/mjy070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208.
Huang R., Liu X., Li H., Zhou Y., Zhou PK Analiza integrată a profilului transcriptomic și metabolomic dezvăluie căile asociate p53 care stau la baza răspunsului la radiațiile ionizante în celulele HBE. Celulă. Biosci. 2020; 10:56 . doi: 10.1186/s13578-020-00417-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209.
Zhu Y., Piao C., Zhang Z., Jiang Y., Kong C. Rolul potențial al metabolismului c-MYC și poliaminei în rezistența la medicamente multiple în cancerul vezicii urinare investigat prin metabonomics. Genomica. 2021; 114 :125–137. doi: 10.1016/j.ygeno.2021.11.028. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210.
Dogra R., Bhatia R., Shankar R., Bansal P., Rawal RK Enasidenib: Primul inhibitor IDH2 mutant pentru tratamentul leucemiei mieloide acute refractare și recidivante. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2018; 18 :1936–1951. doi: 10.2174/1871520618666181025091128. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211.
Roboz GJ, DiNardo CD, Stein EM, de Botton S., Mims AS, Prince GT, Altman JK, Arellano ML, Donnellan W., Erba HP și colab. Ivosidenibul induce remisii profunde și durabile la pacienții cu leucemie mieloidă acută mutantă IDH1 nou diagnosticată. Sânge. 2020; 135 :463–471. doi: 10.1182/sânge.2019002140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212.
Oh S., Cho Y., Chang M., Park S., Kwon H. Metformin scade producția de 2-HG prin calea MYC-PHGDH în suprimarea proliferării celulelor canceroase de sân. Metaboliți. 2021; 11 :480. doi: 10.3390/metabo11080480. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articolele din
Metabolites sunt furnizate aici prin amabilitatea
Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
