- Elizabeth I. Buchbinder 1 , a ,
- Anasuya Gunturi 2 , b ,
- Jessica Perritt 3 , c ,
- Janice Dutcher 4 , d ,
- Sandra Aung 3 , e ,
- Howard L. Kaufman 5 , f ,
- Marc S. Ernstoff 6 , g ,
- Girald P. Miletello 7 , h ,
- Brendan D. Curti 8 , i ,
- Gregory A. Daniels 9 , j ,
- Sapna P. Patel 10 , k ,
- John M. Kirkwood 11 , l ,
- Signrun Hallmeyer 12 , m ,
- Joseph I. Clark 13 , n ,
- Rene Gonzalez 14 , o ,
- John M. Richart 15 , p ,
- Joe Lutzky 16 , q ,
- Michael A. Morse 17 , r ,
- Ryan J. Sullivan 18 , s și
- David F. McDermott 19 , or
- Dana Farber Cancer InstituteBoston MASUA
- The Cancer Center – Lowell General Hospital01854 Lowell MASUA
- Prometheus Labs, 9410 Carroll Park Drive92121 San Diego CASUA
- Fundația de Cercetare a Cancerului din New YorkChappaqua NYSUA
- Rutgers Robert Wood Johnson Medical SchoolNew Brunswick NJSUA
- Cleveland ClinicCleveland OHSUA
- Clinica de hematologie/oncologieBaton Rouge LASUA
- Providence Health & ServicesPortland SAUSUA
- Moores UCSD Cancer CenterLa Jolla CASUA
- Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center77030 Houston TXSUA
- Universitatea din Pittsburgh Scoala de MedicinaPittsburgh PASUA
- Specialiști în oncologie, SCPark Ridge ILSUA
- Loyola MedicineMaywood ILSUA
- Universitatea din ColoradoAurora COSUA
- Universitatea Saint Louis63110 Saint Louis MOSUA
- Centrul Medical Mount SinaiMiami Beach FLSUA
- DukeDurham NCSUA
- Spitalul General MassachusettsBoston MASUA
- Beth Israel Deaconess Medical CenterBoston MASUA
- ↵ a elizabeth_buchbinder@dfci.harvard.edu
- ↵ b agunturi@yahoo.com
- ↵ c jessica.perritt@prometheuslabs.com
- ↵ d jpd4401@aol.com
- ↵ și Saung@nektar.com
- ↵ f hk553@cinj.rutgers.org
- ↵ g ernstom@ccf.org
- ↵ h gpmile@cox.net
- ↵ i Brendan.Curti@providence.org
- ↵ j gdaniels@ucsd.edu
- ↵ k SPPatel@mdanderson.org
- ↵ l KirkwoodJM@upmc.edu
- ↵ m shallmeyer@oncmed.net
- ↵ n JCLARK@lumc.edu
- ↵ o Rene.Gonzalez@ucdenver.edu
- ↵ p richartj@slu.edu
- ↵ q Jose.Lutzky@msmc.com
- ↵ r michael.morse@duke.edu
- ↵ s RSULLIVAN7@mgh.harvard.edu
- ↵ t dmcdermo@bidmc.harvard.edu
Abstract
Context Doza mare de interleukina-2 (HD IL-2) poate induce răspunsuri durabile la un subgrup de pacienți care conduc la supraviețuire pe termen lung. Blocarea punctelor de control imun (ICB) a demonstrat răspunsuri la fel de durabile la o proporție mai mare de pacienți. Cu toate acestea, nu toți pacienții răspund la blocarea punctului de control imunitar și opțiunile terapeutice ulterioare trebuie explorate.
Metode Baza de date PROCLAIM a fost interogată pentru pacienții cu melanom metastatic care au primit IL-2 HD după tratament cu ipilimumab sau fără ICB anterior. Au fost analizate caracteristicile pacientului, toxicitatea și eficacitatea.
Rezultate Un total de 52 de pacienți cu melanom metastatic au fost tratați cu doze mari de IL-2 după ipilimumab și 276 de pacienți au fost tratați cu doze mari de IL-2 fără ICB anterior. Rata globală de răspuns în grupul anterior cu ipilimumab a fost de 21 %, comparativ cu 12 % în grupul care nu a primit anterior ipilimumab. Supraviețuirea globală mediană, măsurată de la inițierea terapiei cu IL-2 HD, a fost de 19,3 luni în grupul anterior cu ipilimumab și de 19,4 luni în grupul fără ICB anterior. Toxicitățile observate pe HD IL-2 au fost relativ echivalente între grupuri, deși au existat cazuri de colită indusă de anticorpi CTLA4 raportate după tratamentul HD IL-2 și un deces legat de colită indusă de anticorpi CTLA4.
Concluzie În această analiză retrospectivă, terapia cu IL-2 HD a arătat activitate antitumorală la pacienții cu melanom care au progresat în urma tratamentului cu ipilimumab. Majoritatea toxicității IL-2 HD nu a fost agravată de terapia anterioară cu ipilimumab, cu excepția unui deces cauzat de colită legat de tratament. Trebuie avut grijă pentru a evita reactivarea colitei induse de anticorpi CTLA4.
Acces deschis Acest articol este distribuit în conformitate cu termenii licenței internaționale Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să oferiți merită adecvată autorului(i) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel.
http://dx.doi.org/10.1186/s40425-016-0155-8
Statistici de la Altmetric.com
34 de cititori pe Mendeley
Solicitați permisiuni
Dacă doriți să refolosiți unul sau tot acest articol, vă rugăm să utilizați linkul de mai jos, care vă va duce la serviciul RightsLink al Centrului de clearance-ul drepturilor de autor. Veți putea obține un preț rapid și permisiunea instantanee de a reutiliza conținutul în multe moduri diferite.
fundal
Imunoterapia a devenit coloana vertebrală a terapiei melanomului și își extinde rapid rolul în carcinomul cu celule renale, cancerul pulmonar și alte afecțiuni maligne. Din 2011, trei agenți noi de blocare a punctelor de control imunitar au fost aprobați pentru tratamentul melanomului avansat și sunt recomandați printre opțiunile de primă linie pentru tratament [ 1 – 5 ]. Cu toate acestea, rămân pacienți care nu răspund la blocarea punctelor de control imun din prima linie și care necesită tratament suplimentar. Timp de câteva decenii, imunoterapiile pe bază de citokine, cum ar fi interleukina-2 în doză mare (HD IL-2), s-a dovedit că induc răspunsuri tumorale durabile la un subgrup de pacienți care conduc la supraviețuire pe termen lung [6 ] . Cu toate acestea, profilul de toxicitate al HD IL-2 este ridicat, ceea ce limitează aplicarea acestuia [ 7 ].
Reglarea sistemului imunitar este complexă și implică o serie de puncte de control regulatoare, factori de creștere, citokine și celule imunitare reglatoare care joacă un rol în imunitatea antitumorală a gazdei. O observație cheie în clinică este că lipsa de răspuns la o clasă de inhibitori ai punctelor de control imun, cum ar fi blocarea CTLA-4, nu prezice lipsa de răspuns la terapia anti PD-1 [3 , 5 ] . Utilizarea terapiei cu HD IL-2 după blocarea punctului de control imun, în special impactul asupra răspunsului terapeutic și toxicității potențiale, trebuie investigată în continuare în contextul domeniului în schimbare rapidă al imuno-oncologiei. Au existat raportări anterioare de colită și perforație intestinală la pacienții care au primit tratament cu IL-2 după ipilimumab [ 8 ].
În plus, înțelegerea interacțiunii dintre imunoterapii va ajuta la ghidarea viitoarelor combinații și secvențierea acestor agenți. În acest studiu, am interogat baza de date PROCLAIM (Fișier suplimentar 1 ) pentru pacienții cu melanom malign avansat care au primit IL-2 HD în urma tratamentului cu ipilimumab și i-am comparat cu pacienții care nu au primit anterior blocare a punctului de control imun.
Metode
Pacienții
PROCLAIM (Fișier suplimentar 1 ) este o bază de date de pacienți IL-2 cu > 40 de site-uri participante constând dintr-un melanom retrospectiv ( n = 170, blocat) și cohortă de melanom prospectiv ( n > 335, în curs). Registrul este conceput pentru a colecta date de la comunitate și centre academice mari despre utilizarea IL-2 HD în tratamentul carcinomului renal metastatic (mRCC) sau melanomului metastatic (mM) (Clinicaltrials.gov: NCT 01415167) Pentru acest studiu, cohorta prospectiva a fost chestionata pentru a identifica pacientii tratati cu HD IL-2 dupa ce au primit ipilimumab. Sunt raportate caracteristicile pacientului, inclusiv vârsta, sexul, tipul bolii, numărul și tipul de terapii anterioare, durata tratamentului cu ipilimumab și toxicitatea asociată terapiei.
Tratament
HD IL-2 a fost administrat conform standardului de îngrijire al instituției tratante ca regim de spitalizare, utilizând de obicei o perfuzie IV de 600.000 UI/kg sau 720.000 UI/kg la fiecare 8 ore, conform toleranței, până la 14 doze consecutive timp de 5 zile. Pacienții au fost readmiși pentru o a doua săptămână/ciclu de tratament după aproximativ 9 zile de pauză, la discreția medicului curant. Două săptămâni de terapie cu HD IL-2 au constituit un curs de tratament.
Ipilimumab a fost administrat pacienților fie ca parte a unui studiu clinic, fie ca terapie standard de îngrijire la doza și programul aprobat de FDA de 3 mg/kg intravenos la fiecare trei săptămâni pentru până la patru doze. Sa observat că unsprezece dintre pacienții tratați în cadrul studiului clinic au primit mai mult de 3 luni de terapie cu ipilimumab și, prin urmare, au primit și ipilimumab de întreținere.
Date de răspuns și evenimente adverse
Toxicitățile la pacienții tratați cu HD IL-2 după ce au primit ipilimumab au fost examinate și comparate cu subiecții care au primit HD IL-2 fără a primi ipilimumab anterior. De asemenea, este raportat numărul mediu de doze de IL-2 pe săptămână. Este raportat numărul de pacienți care au obținut un răspuns complet (RC), răspunsuri parțiale (PR), boală stabilă (SD) și boală progresivă (PD), așa cum este determinat de medicul curant utilizând criteriile RECIST sau modificate ale OMS. Rata de răspuns obiectiv (ORR) și supraviețuirea globală mediană (SG) sunt, de asemenea, raportate. Obiectivele de răspuns și de supraviețuire au fost măsurate de la începutul terapiei cu HD IL-2 și au fost comparate între pacienții care au primit și cei care nu au primit anterior ipilimumab.
analize statistice
Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul SAS versiunea 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Caracteristicile pacientului, răspunsul tumorii și starea de supraviețuire au fost determinate folosind date din 2 decembrie 2015. Au fost efectuate numărătoare de frecvență și măsurători ale tendinței centrale pentru a furniza statistici descriptive; au fost raportate mediane cu valorile minime și maxime. A fost efectuat un test chi-pătrat pentru toxicitățile observate în timpul ciclului 1. Curbele Kaplan-Meier cu intervale de încredere (IC) de 95 % au fost utilizate pentru a estima supraviețuirea globală mediană (mOS) (rezultatul primar), cu testul log-rank pentru a determina semnificație ( P < .05). Timpul total de supraviețuire a fost calculat de la data primei doze de HD IL-2 până la data morții sau la data celei mai recente urmăriri. ORR a fost calculată din suma pacienților care au raportat CR + PR împărțit la numărul total de pacienți. Relația dintre răspunsul la ipilimumab și răspunsul HD IL-2 a fost examinată cu un test Fisher Exact.
Rezultate
Caracteristicile pacientului
Un total de 328 de pacienți au fost identificați în registru care corespund criteriilor de căutare. 276 de pacienți cu melanom metastatic au fost tratați cu HD IL-2 fără blocarea prealabilă a punctului de control imun. Cincizeci și doi de pacienți cu melanom metastatic au fost tratați cu ipilimumab înainte de IL-2. Pacienții din ambele grupuri au fost predominant bărbați cu o stare de performanță ECOG de O sau 1 și au avut mai mult sau egal cu 3 metastaze (Tabelul 1 ). Imunoterapia anterioară (predominant interferon adjuvant) a fost observată la 31% dintre acei pacienți care nu au fost tratați cu blocarea punctului de control imun anterior. Nivelurile de LDH înainte de inițierea HD IL-2 au fost echivalente între cele două grupuri, medie 291,1 în grupul anterior cu ipilimumab și 286,6 în grupul fără blocare prealabilă a punctului de control imun.
Caracteristici de bază
Starea mutațională a fost raportată pentru 36 dintre pacienții tratați anterior numai cu ipilimumab și 200 dintre pacienții care nu au primit anterior blocare a punctului de control imun. Dintre acei pacienți la care s-a raportat starea mutațională, 44 și, respectiv, 57 % au fost observați ca fiind mutanți BRAF în grupul ipilimumab și nicio grupă ICB, 17 % și, respectiv, 6 %, au fost observați ca fiind mutanți NRAS. Dintre pacienții la care starea mutațională a fost testată, nu au fost observate mutații cKIT printre pacienții din grupul Ipilimumab și 8 pacienți cu mutații cKIT din grupul fără ICB anterior.
La cei 52 de pacienți care au primit ipilimumab înainte de HD IL-2, ipilimumab a fost terapia care a precedat imediat HD IL-2 la 38 dintre pacienți. Timpul mediu dintre finalizarea ipilimumabului și începerea HD IL-2 a fost de 7,61 luni, cu un interval de 1-30,6 luni pentru toți pacienții tratați anterior cu ipilimumab. Pentru acei pacienți la care ipilimumab a fost terapia imediat anterioară terapiei cu IL-2 HD; timpul mediu până la HD IL-2 a fost de 6,0 luni cu un interval de 0,4-30 de luni. În medie, pacienții au fost tratați cu ipilimumab timp de 3,0 luni cu un interval de 0,03-25 luni înainte de întreruperea ipilimumab. Toți pacienții au avut progresia bolii înainte de a începe tratamentul cu HD IL-2.
Timpul mediu dintre diagnosticul bolii metastatice și inițierea HD IL-2 a fost de 18 luni (0,2-80) la pacienții tratați anterior cu ipilimumab și de 7 luni (0,03-98) la pacienții fără ICB anterior. Durata medie de administrare a medicamentului pentru HD IL-2 (inclusiv perioadele de repaus) a fost de 2,0 luni pentru pacienții tratați anterior cu ipilimumab și de 1,9 luni la pacienții care nu au fost tratați anterior cu ICB, majoritatea pacienților primind doar 2 cicluri (1). curs) de HD IL-2. În grupul tratat cu ipilimumab, 62 % dintre pacienți au primit 2 cicluri și 21 % au primit patru cicluri. În grupul fără ICB anterioară, 56 % au primit 2 cicluri și 24 % au primit 4 cicluri.
Toxicitate
Evenimentele adverse care au ca rezultat întreruperea HD IL-2 pentru ciclul 1 de tratament sunt raportate în Tabelul 2 . Baza de date a capturat până la 3 toxicite per pacient. Modelul toxicității IL-2 între grupuri a fost relativ similar, toxicitățile cardiace, renale, neurologice și GI fiind cele mai frecvent raportate. În timpul ciclului 1 nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic între cele două grupuri ( valoarea p = 1). De notat, au fost raportate mai multe toxicite pulmonare în grupul anterior cu Ipilimumab, dar această diferență nu a fost semnificativă statistic. Toxicitățile cardiace au inclus hipotensiune arterială, tahicardie, aritmie, miocardită, hipertensiune arterială și supraîncărcare cu lichide.
Toxicități limitatoare de doză HD IL-2 raportate pentru ciclul 1 de tratament
Numărul mediu de doze de IL-2 HD pe ciclu este adesea folosit ca o reflectare a toxicității, deoarece IL-2 este menținută atunci când un pacient are efecte secundare mai severe. Deși acest lucru poate fi influențat de practica standard a instituției, faptul că au fost atinse numere similare de doze în cele două grupuri sugerează profiluri de toxicitate similare. Numărul mediu de doze de IL-2 HD pe ciclu este rezumat în Tabelul 3 .
Numărul de doze primite în timpul fiecărui ciclu de HD IL-2
Instituțiile implicate în PROCLAIM (Fișier suplimentar 1 ) au raportat mai mulți pacienți cu toxicitate severă a IL-2 HD care a fost considerată posibil legată de ipilimumab anterior. Într-un caz, un pacient a dezvoltat diaree cu sânge crescută după terminarea tratamentului cu IL-2. Colonoscopia cu biopsie a evidențiat colită activă difuză cu inflamație moderată în colonul sigmoid mediu, în concordanță cu colita legată de anticorpi CTLA4. Pacientul a început să ia doze mari de steroizi cu rezoluția simptomelor. Un alt pacient a dezvoltat diaree severă în timpul tratamentului cu HD IL-2, care a fost rezistent la administrarea de doze mari de steroizi. Acest pacient a dezvoltat ulterior colită ischemică, acidoză și a murit. Niciun pacient nu a avut dovezi de colită legată de anticorpi CTLA-4 înainte de a începe terapia HD IL-2.
În cadrul cohortei fără ICB anterioare au existat doi pacienți care au murit în timpul terapiei cu IL-2 HD. Un pacient a dezvoltat o stare mentală alterată, considerată a fi legată de metastaze cerebrale nedetectate, cu insuficiență respiratorie ulterioară. Al doilea pacient a dezvoltat insuficiență respiratorie de origine neclară. Baza de date analizează, de asemenea, prelungirea spitalizării, invaliditatea sau deteriorarea permanentă în timpul terapiei cu IL-2 HD. Acest lucru a fost raportat la 4 dintre pacienții tratați anterior cu ipilimumab (11 %) și la 8 dintre pacienții fără ICB anterior (4 %) în timpul ciclului 1. Toxicitățile observate la acești pacienți au fost în concordanță cu cele observate cu IL-2 HD în monoterapie. . În baza de date, doar doi pacienți tratați cu ipilimumab au fost raportați ca având toxicitate autoimună în timpul administrării IL-2, unul cu hepatită și unul cu miastenie gravis. În urma investigațiilor ulterioare, s-a stabilit că aceste reacții adverse sunt legate de HD IL-2 și nu se datorează recurenței toxicității ipilimumab.
La vizitele de urmărire post-tratament au fost evaluate dovezi ale bolii autoimune. În grupul de pacienți tratați cu ipilimumab înainte de HD IL-2, 6 pacienți (11 %) au raportat dovezi sau boală autoimună. Dintre acești șase pacienți, 2 aveau vitiligo, 2 aveau dermatită autoimună, 1 anemie hemolitică și 1 hepatită autoimună. În grupul de pacienți care nu au primit nicio blocare anterioară a punctului de control imun, 16 pacienți (6 %) au raportat dovezi de boală autoimună. Dintre acești pacienți, 5 au avut anomalii tiroidiene, 3 au avut colită, 2 au avut vitiligo și pacienții individuali au raportat dermatită, hepatită, encefalopatie, Guillain-Barre, Miastenia Gravis și neuropatie. Aceste toxicități au fost raportate la vizitele de urmărire și ar fi putut fi asociate cu terapiile ulterioare. Dintre pacienții tratați cu ipilimumab înainte de HD IL-2, 19 au avut ICB ulterioară după HD IL-2, 15 pacienți au primit terapie cu a-PD1 și patru pacienți au primit terapie combinată cu ipilimumab și a-PD1. Dintre pacienții care nu au primit ICB înainte de HD IL-2, 138 de pacienți au avut ICB ulterior după HD IL-2, 84 dintre acești pacienți au primit ipilimumab în monoterapie, 45 de pacienți au primit terapie a-PD1 în monoterapie și 9 pacienți au primit combinație de ipilimumab și un -terapie PD1.
Ratele de răspuns și supraviețuirea
Urmărirea mediană a tuturor pacienților a fost de 22 de luni. Dintre pacienții incluși în această analiză, a fost observată o rată globală de răspuns de 14 %, 10 dintre cei 328 (3 %) pacienți având un răspuns complet (RC) și 35 (10,7 %) având un răspuns parțial (PR). Când a fost analizată pe grupul de tratament anterior, rata globală de răspuns a fost de 21 % la pacienții tratați anterior cu ipilimumab, cu 1 (1,9 %) dintre pacienții care au prezentat o RC și 10 dintre cei 52 (19,2 %) pacienți care au prezentat o RP. În grupul care nu a primit ICB anterior, rata generală de răspuns a fost de 12 %, 9 din 276 (3,3 %) având un CR și 25 (9,1 %) un PR. Datele de răspuns sunt rezumate în Tabelul 4 .
Răspunsul tumorii la HD IL-2
Supraviețuirea globală, măsurată de la inițierea administrării IL-2 HD, în grupul tratat cu ipilimumab, în comparație cu acei pacienți care nu fuseseră tratați cu ICB anterior, a fost echivalentă. Supraviețuirea globală medie a fost de 19,3 luni (IC 95 %: 12,9, NE) la pacienții care au primit anterior ipilimumab, comparativ cu 19,4 luni (IC 95 %: 15,8, 23,1) la cei care nu au primit ICB anterior (valoarea p 0,8027 ) . ). Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier sunt prezentate pentru MM ambele grupuri în Fig. 1 .
Fig. 1
a Supraviețuirea globală după tratamentul cu terapia HD IL-2 la pacienții tratați anterior cu Ipilimumab, comparativ cu acei pacienți care nu au fost tratați cu ICB anterior. b Supraviețuirea globală de la momentul diagnosticului cu melanom metastatic la pacienții tratați cu ipilimumab înainte de HD IL-2, comparativ cu acei pacienți care nu au fost tratați cu ICB anterior
Dintre pacienții tratați cu ipilimumab înainte de HD IL-2, un pacient a avut o PR la ipilimumab, 6 pacienți au avut boală stabilă (SD) pe ipilimumab, 5 pacienți au date lipsă și restul pacienților au avut boală progresivă (PD). Pacientul cu PR anterior la ipilimumab a avut SD la HD IL-2, cei cu SD anterior la ipilimumab au avut rezultate care au fost variate, cu un PR, unul SD și patru având PD pe HD IL-2. Nu a existat o relație semnificativă statistic între răspunsul la ipilimumab și răspunsul la HD IL-2 ( valoarea p = 0,6612).
Discuţie
Analiza retrospectivă preliminară la pacienții cu melanom malign avansat sugerează că HD IL-2 este o opțiune de tratament sigură pentru pacienții care au avut boală progresivă după ipilimumab. Ratele globale de răspuns și beneficiul de supraviețuire ale HD IL-2 nu au fost diferite din punct de vedere statistic atunci când se compară pacienții cu ipilimumab anterior și cei tratați prima linie cu HD IL-2 cu răspunsuri durabile în curs de desfășurare. În plus, supraviețuirea globală a fost similară în cele două grupuri, în ciuda faptului că pacienții care au primit anterior ipilimumab au fost în continuare în tratamentul melanomului, la 18 luni de la diagnosticarea bolii metastatice, comparativ cu 7 luni la pacienții care nu au primit ICB anterior. Este posibil ca o parte din acest efect să se datoreze răspunsului întârziat la ipilimumab sau unui răspuns imun sinergic.
Terapia cu doze mari de IL-2 are toxicitate previzibilă și trebuie administrată într-un cadru internat cu experiență. În această analiză a fost observată apariția colitei induse de anticorpi CTLA4 la pacienții tratați cu HD IL-2 după ipilimumab, în concordanță cu un raport anterior al Institutului Național al Cancerului [ 8 ]. Cu toate acestea, după numerele bazei de date, nu a existat o creștere a numărului total de toxicități în timpul terapiei cu IL-2 HD atunci când se compară pacienții cărora li s-a administrat IL-2 HD față de cei care au primit-o după ICB. Nu am observat hipofizită mediată imun la această populație, care a fost raportată la până la 4% dintre pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab în monoterapie. În plus, numărul de doze primite de pacienți a fost similar între cele două populații de pacienți, ceea ce sugerează că toxicitatea în timpul terapiei cu HD IL-2 nu a fost modificată semnificativ de expunerea anterioară la ipilimumab.
Beneficiul terapiei cu HD IL-2 este că efectele secundare sunt dependente de doză, previzibile în mare măsură, ușor de gestionat și reversibile. Mortalitatea legată de IL-2 este mai mică de 1% la centrele de tratament cu experiență, cu screening cardiac mai extins și o selecție mai bună a pacienților [ 7 ]. Cu toate acestea, medicii care administrează HD IL-2 după ipilimumab ar trebui să fie conștienți de posibila exacerbare a colitei asociate anti-CTLA4 după terapia HD IL-2, deoarece diareea este un simptom comun atât cu HD IL-2, cât și cu tratamentul cu ipilimumab. Pacienții care au avut semne de colită anterioară semnificativă legată de CTLA-4 trebuie tratați cu HD IL-2 numai după evaluarea endoscopică pentru a asigura rezoluția colitei. În plus, pacienții care dezvoltă diaree persistentă (în curs de desfășurare sau în creștere după administrarea IL-2) sau diaree cu sânge ar trebui să fie supuși unor studii de diagnostic, inclusiv culturi de scaun, CT și/sau colonoscopie, pentru a exclude alte cauze și pentru a evalua colita mediată imun. În plus, medicii ar trebui să ia în considerare utilizarea precoce a corticosteroizilor sistemici sau a altor imunosupresoare pentru a controla diareea și pentru a evita perforarea colonului sau moartea atunci când se suspectează colita mediată imun în acest cadru clinic.
Pe lângă utilizarea potențială a terapiei cu HD IL-2 după blocarea punctului de control imunitar, există și potențialul ca HD IL-2 să fie combinat cu blocarea punctului de control imunitar. Într-un studiu clinic de fază Ib mică care a evaluat combinația de HD IL-2 și ipilimumab cu creșterea dozei, a fost raportată o rată globală de răspuns de 22% cu o rată de răspuns complet de 8% într-un studiu mic de fază I/II [9 ] . Un studiu al acestei combinații este în desfășurare și va ajuta la determinarea dacă diverse imunoterapii au o potențială sinergie (Clinicaltrials.gov: NCT02203604 ). Această analiză este limitată la pacienții tratați cu ipilimumab înainte de HD IL-2, cu planul de a examina pacienții tratați cu PD1 înainte de HD IL-2, pe măsură ce mai mulți pacienți sunt introduși în baza de date.
Există mai multe limitări ale acestei analize care pot limita aplicarea ei la practica zilnică. Datele sunt introduse în baza de date prospectiv, dar această analiză este retrospectivă și permite doar capturarea anumitor date specifice. Numărul total de pacienți rămâne mic și este posibil să nu surprindă toxicitățile observate la instituțiile care nu participă la PROCLAIM. Anchetatorii au putut introduce doar trei toxicități legate de HD IL-2 limitatoare de doză per pacient, în încercarea de a surprinde cele mai severe; cu toate acestea, acest lucru poate determina o analiză ca aceasta să rateze o toxicitate care a fost mai puțin severă, dar mai răspândită la pacienții tratați anterior cu ipilimumab. Pacienții au fost evaluați pentru răspuns de către anchetatori independenți folosind diferite criterii de răspuns și acest lucru ar fi putut influența rezultatul. Mai mult, ipilimumab a fost asociat cu cinetica întârziată a răspunsului terapeutic și, prin urmare, este posibil ca unii pacienți să continue să prezinte activitate terapeutică antitumorală mai târziu în istoria naturală a bolii lor. Aceste probleme pot explica rata de răspuns ușor mai scăzută raportată în general în acest studiu în comparație cu studiile istorice în care ratele de răspuns HD IL-2 sunt de obicei în jur de 16-17%.
Un domeniu de investigare activă în curs de desfășurare include biomarkeri pentru a prezice mai bine pacienții care ar putea beneficia de HD IL-2 și blocarea punctelor de control imun. Numeroase studii evaluează diferiți markeri retrospectivi și prospectivi posibili ai răspunsului imun [ 10 – 13 ]. Pe măsură ce aceste investigații vor continua, va exista posibilitatea de a evalua pacienții care răspund la blocarea IL-2 după punctul de control pentru a-i identifica mai bine pe cei mai susceptibili de a beneficia. În studiul nostru, nu a apărut nicio influență asupra răspunsului prin starea mutației tumorii.
Concluzii
Blocarea punctului de control imunitar avansează rapid dincolo de melanom în tratamentul carcinomului cu celule renale, cancerului pulmonar, cancerului vezicii urinare și multor alte afecțiuni maligne. Pe măsură ce se întâmplă acest lucru, nevoia noastră de a înțelege cum interacționează potențial cu alte tratamente va fi esențială pentru capacitatea noastră de a-l administra în siguranță. În plus, continuăm să cerem opțiuni pentru pacienții care nu răspund la blocarea punctului de control imunitar, dar pot fi candidați pentru imunoterapie suplimentară. HD IL-2 rămâne un tratament viabil în melanom și poate fi administrat în siguranță după progresia pe ipilimumab.
Abrevieri
CR, răspuns complet; CTLA4, proteina-4 asociată limfocitelor T citotoxice; HD IL-2, interleukină-2 în doză mare; ICB, blocarea punctelor de control imun; OS, supraviețuire globală; PD, boală progresivă; PR, răspuns parțial; SD, boala stabila
Mulțumiri
Theresa Luna și Tharak Rao la Prometheus Labs. Inc. pentru suport editorial.
Fișier suplimentar
[40425_2016_155_MOESM1_ESM.docx]
Referințe
- ↵
- Hodi FS , şi colab
- Postow MA , şi colab
- ↵
- Topalian SL , et al
- Larkin J , şi colab
- ↵
- Robert C , şi colab
- ↵
- Atkins MB , şi colab
- ↵
- Kammula SUA ,
- Alb DE ,
- Rosenberg SA
- ↵
- Smith FO , şi colab
- ↵
- Maker AV , și colab
- ↵
- Hamid O , şi colab
- Callahan MK ,
- Postow MA ,
- Wolchok JD
- Ji RR , şi colab
- ↵
- Snyder A , şi colab
Note de subsol
- Procesul de finanțare finanțat de Prometheus Labs. Inc.
- Disponibilitatea datelor și materialelor Toate datele stocate în registrul PROCLAIM.
- Contribuțiile autorilor Colectarea datelor: BEI, HLK, MSE, GPM, BDC, GAD, SPP, JMK, SH, JIC, RG, JMR, JL, MAM, RJS, DFMcD. Analiza datelor: BEI, AG, JP, JD, SA, DFMcD. Pregătirea manuscrisului: BEI, AG, JP, JD, SA, DFMcD. Revizuirea manuscriselor: BEI, AG, JP, JD, SA, HLK, MSE, GPM, BDC, GAD, SPP, JMK, SH, JIC, RG, JMR, JL, MAM, RJS, DFMcD. A dat aprobarea finală a manuscrisului și a fost de acord să răspundă pentru lucrare: BEI, AG, JP, JD, SA, HLK, MSE, GPM, BDC, GAD, SPP, JMK, SH, JIC, RG, JMR, JL, MAM, RJS, DFMcD.
- Informațiile autorilor Autorii contribuie la registrul PROCLAIM sau au fost implicați în analiza datelor din registrul PROCLAIM.
- Interese concurente Acest studiu a fost susținut de Prometheus Labs, producătorul de Interleukin, iar unii dintre autori sunt angajați de Prometheus: Jessica Perritt și Janice Dutcher.
- Consimțământ pentru publicare Nu este cazul.
- Aprobare etică și consimțământ pentru participare Registrul PROCLAIM a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional (IRB) din fiecare instituție și toți subiecții înscriși potențial au furnizat consimțământul scris și informat. Lista tuturor IRB-urilor care au aprobat registrul PROCLAIM atașată separat.
- Material electronic suplimentar Versiunea online a acestui articol (doi:10.1186/s40425-016-0155-8) conține material suplimentar, care este disponibil pentru utilizatorii autorizați.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
