Se cunosc puține despre etiologia cancerului pancreatic. Studiile epidemiologice privind consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic au fost neconcludente. Scopul acestui studiu a fost de a investiga asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic în orașul Shanghai, China.
Metode
În acest studiu caz-control bazat pe populație, realizat în orașul Shanghai, au fost recrutate 908 cazuri de cancer pancreatic și 1067 martori sănătoși. Informațiile despre consumul de ceai, inclusiv tipul de ceai, cantitatea de ceai consumată, temperatura ceaiului și durata consumului obișnuit de ceai, au fost colectate prin chestionar de interviu.
Rezultate
Am examinat asocierea mai multor obiceiuri de consum de ceai cu riscul de cancer pancreatic. La femei, consumul regulat de ceai verde a fost asociat cu o reducere cu 32% a riscului de cancer pancreatic (OR 0,68, 95% CI 0,48–0,96), comparativ cu cei care nu au consumat ceai în mod regulat. Consumul crescut și durata mai lungă a consumului de ceai au fost asociate cu un risc redus de cancer pancreatic la femei. Printre consumatorii obișnuiți de ceai, temperatura mai scăzută a ceaiului a fost asociată cu un risc redus de cancer pancreatic atât la bărbați, cât și la femei, independent de cantitatea sau durata consumului de ceai.
Concluzii
Obiceiurile de a bea ceai verde, inclusiv consumul regulat, cantitatea de consum, persistența obiceiului și temperatura ceaiului, pot reduce riscul de cancer pancreatic.
Cuvinte cheie: cancer pancreatic, ceai, studiu caz-control, China
Cancerul pancreatic este unul dintre cele mai agresive tipuri de cancer. În China, incidența bolii a crescut dramatic în ultimii 30 de ani. Rata anuală de incidență a cancerului pancreatic în orașul Shanghai a crescut de la 3,66 la 10 5 în 1973 la 11,22 la 10 5 în 2000 și de la 3,20 la 10,93 la 10 5 la bărbați și, respectiv, la femei [ 1 ]. Nu există nici un test de screening pentru diagnosticul precoce și nici un tratament eficient pentru a prelungi supraviețuirea. Din cauza debutului tardiv al simptomelor specifice bolii, majoritatea pacienților sunt diagnosticați într-un stadiu avansat. Prognosticul acestui cancer este extrem de prost, cu o supraviețuire globală la 5 ani de mai puțin de 5%; timpul mediu de supraviețuire este mai mic de 6 luni [ 2]. Fumatul de țigară și antecedentele familiale sunt factori de risc cunoscuți pentru boală, dar nu explică prea mult din aceasta [ 3 ].
Ceaiul este cea mai des consumată băutură la nivel mondial și a fost studiat pe larg ca un potențial agent chimiopreventiv al cancerului. Studiile pe animale și celulare au arătat că polifenolii din ceai, în special (-)-epigallocatechin-3-galatul (EGCG), care se găsește numai în ceaiul verde, pot inhiba carcinogeneza într-un spectru de cancere [ 4 ]. Cu toate acestea, efectele consumului de ceai împotriva cancerelor umane au fost neconcludente. Printre nouă studii epidemiologice privind consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic, patru au raportat asociații inverse [ 5-8 ] , alte patru nu au arătat asocieri [ 9-12 ] , iar un studiu a găsit chiar o asociere pozitivă [ 13 ] .
Scopul prezentei analize a fost de a investiga relația dintre consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic într-un studiu de caz-control pe scară largă, bazat pe populație, în orașul Shanghai. A fost stabilit un sistem de „raportare instantanee a cazurilor” pentru a maximiza accesarea cazurilor și, prin urmare, generalizarea studiului, și au fost constatate multiple aspecte ale obiceiurilor de consum de ceai.
Un studiu de caz-control bazat pe populație al cancerului pancreatic a fost efectuat în orașul Shanghai, din decembrie 2006 până în ianuarie 2011. Toți participanții au fost rezidenți din Shanghai cu vârsta cuprinsă între 35 și 79 de ani. Cazurile au fost identificate în orașul Shanghai printr-un sistem de „raportare instantanee a cazurilor” în 37 de spitale majore, în care majoritatea covârșitoare a acestor cazuri sunt diagnosticate și primesc îngrijire. În total, 1241 de pacienți nou diagnosticați cu cancer pancreatic au fost raportați la Institutul de Cancer din Shanghai. Dintre acești pacienți, 149 nu au putut fi contactați sau au refuzat să participe, iar restul de 1092 au fost recrutați în studiu (fracțiunea de participare de 88%). Toate înregistrările spitalicești relevante, rapoartele de patologie, lamele patologice și/sau materialele imagistice (CT, Pet CT și/sau RMN) au fost colectate pentru revizuirea eligibilității cazului de către un grup de experți în patologie și clinici. Dintre cei 1092 de pacienți, 184 au fost excluși din cauza diagnosticului de tumori benigne sau primare non-pancreatice, lăsând 908 pacienți confirmați cu cancer pancreatic drept cazuri pentru analiză. În aceeași perioadă de acumulare a pacienților, indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai, folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. 184 au fost excluși din cauza diagnosticului de tumori benigne sau primare non-pancreatice, lăsând 908 pacienți cu cancer pancreatic confirmați drept cazuri pentru analiză. În aceeași perioadă de acumulare a pacienților, indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai, folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. 184 au fost excluși din cauza diagnosticului de tumori benigne sau primare non-pancreatice, lăsând 908 pacienți cu cancer pancreatic confirmați drept cazuri pentru analiză. În aceeași perioadă de acumulare a pacienților, indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai, folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. lăsând 908 pacienți confirmați cu cancer pancreatic drept cazuri pentru analiză. În aceeași perioadă de acumulare a pacienților, indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai, folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. lăsând 908 pacienți confirmați cu cancer pancreatic drept cazuri pentru analiză. În aceeași perioadă de acumulare a pacienților, indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai, folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. indivizii de control normal au fost selectați aleatoriu din fișierele Registrului rezidenților din Shanghai folosind potrivirea frecvenței în funcție de grupa de vârstă și sex. În total, au fost contactați 1653 de persoane, dintre care 462 au refuzat să participe, 94 au fost diagnosticați cu boli maligne sau alte boli severe, 30 au murit înainte de ziua interviului, iar restul de 1067 subiecți au fost recrutați ca martori (fracția de participare de 66%). Studiul a fost aprobat de IRB atât de la Shanghai Cancer Institute, cât și de la Universitatea Yale, iar toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris.
2.2. Evaluarea obiceiurilor de consum de ceai
Informații despre obiceiurile de a bea ceai și alți factori au fost colectate de intervievatori instruiți folosind un chestionar validat în interviuri față în față cu toți subiecții [ 14]. „A bea ceai în mod regulat” a fost definit ca „de cel puțin 3 ori pe săptămână și durează mai mult de 6 luni”. Participanții au fost întrebați „beți sau ați băut ceai în mod regulat” și „în prezent beți ceai în mod regulat”; apoi s-a cerut vârsta sau anul începutului și sfârșitului consumului obișnuit de ceai și s-a calculat durata consumului de ceai. Au fost identificate tipuri de ceai: „ceai verde”, „ceai negru”, „ceai de iasomie”, „ceai oolong”, „ceai verde și negru”, „ceai verde și iasomie”, „ceai negru și iasomie” și „altele ceai”. Cantitatea de consum de ceai a fost cerută în funcție de greutatea frunzelor uscate de ceai în liang pe lună (1 liang echivalează cu 50 de grame) și a fost convertită în grame pe lună. Temperatura ceaiului consumat a fost determinată în 4 categorii: „fierbinte”, „cald”, „călduț” și „rece”. Foarte puține persoane au raportat consumul de ceai „rece”,
2.3. Evaluarea altor factori
Chestionarul de studiu a inclus întrebări suplimentare despre demografie, stări personale de sănătate și istoric familial de cancer, fumat de țigară, consum de alcool, ocupație, educație și utilizarea diferitelor medicamente. Istoricul menstrual și reproductiv a fost înregistrat pentru femeile și femeile care au trecut timp de 12 luni sau mai mult fără menstruație au fost clasificate ca fiind în postmenopauză. Nivelul de educație a fost codificat ca școală primară sau inferioară, școală gimnazială, facultate sau superioară. Fumatul a fost codificat ca 0, 1–9, 10–19, 20–29 și ≥30 de țigări pe zi. Consumul de alcool a fost codificat ca „Da” (bea cel puțin un fel de băuturi alcoolice) sau „Nu” (nu a băut deloc). Informațiile antropometrice au fost, de asemenea, solicitate ca „înălțimea la vârsta de 21 de ani” (în metri), „greutatea corporală la vârsta de 21 de ani” și „greutatea corporală a adultului anul trecut” (ambele în kilograme),
2.4. analize statistice
Rezultatele au fost exprimate ca numere și/sau procente pentru variabilele categorice, iar pentru variabilele continue ca medii și abateri standard (SD). Diferențele dintre cazuri și controale în anumite caracteristici au fost testate folosind teste t pentru variabile continue și prin teste χ-pătrat pentru variabile categorice.
Peste 92% dintre băutorii de ceai au fost băutori de ceai verde, așa că toate analizele de risc au fost efectuate la băutorii de ceai verde. Au fost excluși participanții care au băut alte tipuri de ceai (N=71). Variabilele independente ale obiceiurilor de consum de ceai au inclus consumul regulat de ceai (da/nu), cantitatea de ceai verde (0 g/lună, 1–99 g/lună, 100–149 g/lună sau ≥150 g/lună pentru femei; 0 g/lună, 1–149 g/lună, 150–249 g/lună sau ≥250 g/lună pentru bărbați), ani de băut ceai (0 ani, 1–14 ani, 15–29 ani sau ≥30 ani pentru femei; 0 ani, 1–24 ani, 25–34 ani sau ≥35 ani pentru bărbați) și temperatura ceaiului (fierbinte, caldă, călduță sau rece). Asociațiile dintre obiceiurile de consum de ceai și riscul de cancer pancreatic au fost examinate folosind modele de regresie logistică necondiționată: modelul brut a fost neajustat; modelul ajustat pentru bărbați a inclus variabile de vârstă, IMC, nivelul de educație (școală primară sau inferioară, școală gimnazială, facultate sau mai mare), antecedente familiale de cancer (da, nu), fumat (0, 1–9, 10–19, 20–29 și ≥30 de țigări pe zi), și antecedente de diabet de tip 2 (da, nu); modelul ajustat pentru femei a inclus în continuare starea de menopauză (da, nu), utilizarea contraceptivelor orale (da, nu) și terapia hormonală pentru menopauză (da, nu). Toate analizele au fost repetate fără tumori endocrine (N=15), iar rezultatele au rămas aceleași. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul statistic STATA (versiunea 9.2; Statacorp, College Station, TX). Toate valorile p raportate sunt cu două fețe. modelul ajustat pentru femei a inclus în continuare starea de menopauză (da, nu), utilizarea contraceptivelor orale (da, nu) și terapia hormonală pentru menopauză (da, nu). Toate analizele au fost repetate fără tumori endocrine (N=15), iar rezultatele au rămas aceleași. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul statistic STATA (versiunea 9.2; Statacorp, College Station, TX). Toate valorile p raportate sunt cu două fețe. modelul ajustat pentru femei a inclus în continuare starea de menopauză (da, nu), utilizarea contraceptivelor orale (da, nu) și terapia hormonală pentru menopauză (da, nu). Toate analizele au fost repetate fără tumori endocrine (N=15), iar rezultatele au rămas aceleași. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul statistic STATA (versiunea 9.2; Statacorp, College Station, TX). Toate valorile p raportate sunt cu două fețe.
În total, 908 cazuri și 1067 martori normali au fost recrutați în studiu. Caracteristicile de bază ale cazurilor și ale controalelor au fost similare (tabelul 1). Dintre subiecții studiului, 68,7% dintre bărbați și 26,9% dintre femei au fost băutori obișnuiți de ceai, dintre care 94,7% și, respectiv, 86,8% au fost băutori de ceai verde. Toate analizele ulterioare ale consumului de ceai iau în considerare numai consumul de ceai verde.
tabelul 1
Caracteristicile pacienților de caz cu cancer pancreatic și controale normale în orașul Shanghai, 2006–2011. Valorile sunt numere (procente) de participanți, dacă nu se specifică altfel.
Proporția fumătorilor actuali a fost de 47,7% la bărbați și 4,3% la femei. Deoarece un efect advers al fumatului ar putea masca efectul protector al consumului de ceai, am efectuat analize separat la bărbați și la femei. Punctele limite specifice sexului au fost utilizate pentru categoriile de cantitate și durată de ceai, deoarece bărbații au avut tendința de a bea mai mult, pentru perioade mai lungi și au început să bea mai devreme decât femeile. Consumul mediu în rândul băutorilor de ceai a fost de 225,2±152,9 grame pe lună la bărbați și 128,3±83,3 grame pe lună la femei; durata consumului de ceai a fost de 31,8±12,9 ani la bărbați și 23,5±15,4 ani la femei; vârsta la începutul consumului de ceai a fost de 30,1±11,6 ani la bărbați și 39,5±15,4 ani la femei. Asociațiile dintre obiceiurile de a consuma ceai verde și riscul de cancer pancreatic sunt prezentate înmasa 2pentru femei șiTabelul 3pentru bărbați.
masa 2
Obiceiuri de consum de ceai și risc de cancer pancreatic la femei, Shanghai urban, 2006–2011. Valorile sunt numărul de participanți, dacă nu se specifică altfel.
b Modelul ajustat pentru femei a inclus termeni pentru vârstă, IMC, nivel de educație (școală primară sau inferioară, gimnaziu, facultate sau mai mare), antecedente familiale de cancer (da, nu), fumat (0, 1–9, 10–19). , 20–29 și peste 30 de țigări pe zi), antecedente de diabet de tip 2 (da, nu), starea de menopauză (da, nu), utilizarea contraceptivelor orale (da, nu) și terapia hormonală pentru menopauză (da, nu) .
Tabelul 3
Obiceiuri de consum de ceai și risc de cancer pancreatic la bărbați, Shanghai urban, 2006–2011. Valorile sunt numărul de participanți, dacă nu se specifică altfel.
b Modelul ajustat pentru bărbați a inclus termeni pentru vârstă, IMC, nivel de educație (școală primară sau inferioară, gimnaziu, facultate sau mai mare), antecedente familiale de cancer (da, nu), fumat (0, 1–9, 10–19). , 20–29 și peste 30 de țigări pe zi) și antecedente de diabet de tip 2 (da, nu).
După ajustarea pentru potențiali factori de confuzie, femeile băutoare obișnuite de ceai au redus riscul de cancer pancreatic (OR 0,68, 95% CI 0,48-0,96) în comparație cu cei care nu au băut niciodată ceai în mod regulat. Creșterea consumului de ceai a fost asociată cu un risc redus de cancer pancreatic, riscul cu 43% mai mic în rândul femeilor care au consumat mai mult de 150 de grame de frunze uscate de ceai pe lună (OR 0,56, 95% CI 0,32–0,98), comparativ cu cele care nu au băut. ceai regulat. Durata mai lungă a consumului de ceai a fost, de asemenea, asociată cu un risc redus de cancer pancreatic (P pentru tendință 0,03). Consumul de ceai la temperaturi mai scăzute a arătat, de asemenea, un risc mai scăzut de cancer pancreatic (OR 0,34, IC 95% 0,15–0,76, ceaiul călduț și rece combinat, comparativ cu ceaiul fierbinte). Am inclus în continuare termeni pentru cantitatea și durata consumului de ceai în analiza temperaturii ceaiului și a riscului de cancer pancreatic,
În rândul bărbaților, majoritatea obiceiurilor de a consuma ceaiul nu au fost asociate cu un risc redus de cancer pancreatic, cu excepția temperaturilor mai scăzute de consum. Riscul a fost de 0,54 (95% CI 0,36–0,81) pentru consumul de ceai cald comparativ cu ceaiul fierbinte; și 0,55 (95% CI 0,37–0,82) pentru ceaiul călduț și rece, iar aceste rezultate au fost, de asemenea, independente de cantitatea de aport și anii de băut de ceai. Pentru a exclude un posibil efect advers al fumatului, am repetat analizele în rândul bărbaților care nu au fumat niciodată. Obiceiurile consumului de ceai au avut o tendință similară de reducere a riscului de cancer pancreatic ca la femei, dar datorită unui număr mai mic de participanți la analiză (n=331), rezultatele nu au atins semnificația statistică obișnuită: OR 0,86, 95% CI 0,54– 1,38 pentru consumul regulat de ceai; SAU 0,63, IC 95% 0,31–1,28 pentru cantitatea de ceai, ≥250 vs. 0 grame pe lună; SAU 0,92, IC 95% 0,52–1. 64 pentru durata consumului de ceai, ≥35 vs. 0 ani; SAU 0,67, 95% CI 0,24–1,83 pentru temperatura ceaiului, combinată călduță și rece față de ceai fierbinte.
În acest studiu de caz-control bazat pe populație, am găsit efecte protectoare ale consumului de ceai verde asupra riscului de cancer pancreatic la femei, ajustate în funcție de vârstă, IMC, fumat, istoric familial de cancer, antecedente de diabet de tip 2, stare de menopauză, contraceptiv oral. utilizarea și terapia hormonală pentru menopauză. Consumul regulat de ceai verde, consumul crescut, durata mai lungă a consumului de ceai și temperatura mai scăzută a ceaiului au fost asociate cu reduceri cu 30-40% a riscului de cancer pancreatic la femei. Nu am găsit asocieri între cele mai multe obiceiuri de consum de ceai și riscul de cancer pancreatic la bărbați, cu excepția temperaturilor mai scăzute de consum, care au fost legate de reducerea cu 40% a riscului de cancer pancreatic. Aceste constatări, dacă sunt validate,
Prezentul studiu adaugă informații noi cu privire la factorii de risc pentru cancerul pancreatic. Cancerul pancreatic este dificil de studiat din cauza diagnosticului său târziu și a supraviețuirii scurte. În plus, incidența relativ scăzută în majoritatea populațiilor în comparație cu alte tipuri de cancer duce de obicei la un număr destul de mic de cazuri nou incidente în studiile de cohortă. Prin urmare, studiile epidemiologice au arătat rezultate inconsistente în ceea ce privește asocierea dintre consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic. Dintre studiile din Europa și SUA, unde ceaiul negru este cel mai mare tip consumat, trei au demonstrat un efect protector asupra cancerului pancreatic. Shibata şi colab. a constatat că riscul de cancer pancreatic a scăzut odată cu creșterea consumului de ceai într-un studiu de cohortă la scară largă [ 6 ]]. Whittemore et al. şi Zatonski şi colab. de asemenea, a arătat asocieri inverse între consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic în studiile caz-control [ 7 , 8 ]. Cu toate acestea, Harnack et al. a constatat că consumul de ceai nu a fost legat de incidența cancerului pancreatic într-un studiu de cohortă prospectiv pe scară largă a femeilor americane [ 9 ]. Mack şi colab. nu a găsit o legătură între cancerul pancreatic și consumul trecut de ceai într-un studiu caz-control [ 12 ]. Kinlen și colab. a dezvăluit o asociere pozitivă între consumul de ceai și riscul de cancer pancreatic într-un studiu caz-control din Liverpool, unde băutura de ceai pare a fi băutura fierbinte dominantă, mai degrabă decât cafea, reflectând posibil o ajustare insuficientă pentru efectele fumatului [ 13 ].]. Alte trei studii au fost efectuate în Asia, unde se consumă în principal ceaiul verde. Ji şi colab. a arătat că consumul regulat de ceai a fost asociat cu un risc mai scăzut de cancer pancreatic într-un studiu de caz-control anterior, bazat pe populație, în Shanghai [ 5 ], în timp ce Lin și colab. şi Luo şi colab. nu a găsit nicio legătură între consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic în două studii prospective de cohortă japoneze [ 10 , 11 ].
Cu toate acestea, majoritatea studiilor menționate mai sus au fost relativ mici. În studiile de cohortă, Shibata și colab. a acumulat 65 de cazuri de incident după 9 ani de urmărire a 13 979 de rezidenți ai unei comunități de pensionari din SUA [ 6 ]; Harnack și colab. au raportat 66 de cazuri incidente de cancer pancreatic după 8 ani de urmărire a 33 976 de femei aflate în postmenopauză în Iowa Women’s Health Study [ 9 ]; Luo și colab. a documentat 233 de cazuri de incident după 11 ani de urmărire a 102 137 de indivizi japonezi [ 11 ]; Lin şi colab. a găsit 292 de decese prin cancer pancreatic după 13 ani de urmărire a 110 792 de subiecți într-un alt studiu din Japonia [ 10 ]. În timp ce în studiile caz-control, Ji și colab. a recrutat 451 de cazuri de pancreas în Shanghai [ 5]; Whittemore et al. a înregistrat 126 decese prin cancer pancreatic din 50 000 de foști studenți bărbați [ 7 ]; Mack şi colab. au recrutat 490 de pacienți cu cancer de pancreas din rezidenții din județul Los Angeles [ 12 ]; Zatonski şi colab. a recrutat 110 cazuri de cazuri de cancer pancreatic în Polonia [ 8 ]; şi Kinlen şi colab. au avut 216 cazuri de cancer de pancreas eligibile pentru studiu [ 13 ].
Studiul nostru este cel mai mare studiu de caz-control pe populație până în prezent, după cunoștințele noastre, pentru a examina asocierea dintre obiceiurile de a consuma ceai și riscul de cancer pancreatic. Pacienții noștri au fost recrutați printr-un sistem de „raportare instantanee a cazului” în 37 de spitale majore din orașul Shanghai, iar controalele normale au fost selectate aleatoriu din întreaga populație netranzitorie a orașului Shanghai, ceea ce a sporit semnificativ reprezentativitatea studiului. Un alt punct forte al studiului este faptul că determinarea cazului nostru a fost minuțioasă, cu raportul clinic ca prim criteriu de recrutare și revizuirea finală de către un grup de experți în patologie și clinici folosind înregistrări spitalicești, rapoarte de patologie, diapozitive de patologie și/sau material imagistic. În cele din urmă, un punct forte al studiului nostru a fost că s-au folosit mai multe obiceiuri de consum de ceai în loc de parametrii unici ai consumului de ceai.
Limitările studiului nostru merită de asemenea luate în considerare. Obiceiurile de consum de ceai au fost evaluate printr-un chestionar retrospectiv. Toate aceste metode de chestionare au limitări asociate. Chestionarul nostru, totuși, a fost conceput pentru a include diferite aspecte ale obiceiurilor de consum de ceai pentru a ajuta la amintirea detaliilor și, astfel, pentru a îmbunătăți acuratețea factorilor evaluați. Cantitățile consumate de ceai au fost evaluate în grame pe lună din cauza obiceiurilor tipice de cumpărare a ceaiului în zona de studiu și reflectă comportamentele de consum de ceai pe termen lung. Populația noastră este predominant de origine Han (>99%), astfel că descoperirile noastre ar putea să nu reflecte asocieri în alte grupuri etnice sau rasiale.
Obiceiurile de consum de ceai, cu excepția temperaturii ceaiului, nu au arătat efecte protectoare semnificative asupra riscului de cancer pancreatic la bărbați în studiul nostru. Acest rezultat ar putea fi atribuit coliniarității ridicate a consumului de ceai și a fumatului la bărbații chinezi. (79,6% dintre bărbații băutori de ceai verde erau foști sau actuali fumători) S-a demonstrat că fumatul crește riscul de cancer pancreatic și este un important factor de confuzie [ 15 ]. Gao şi colab. a arătat un efect protector al consumului de ceai verde asupra cancerului esofagian la un subgrup de bărbați nefumători, în timp ce nu a fost observat niciun efect protector atunci când a fost examinat la toți bărbații [ 16 ]. În mod similar, riscul redus de cancer colorectal a fost observat pentru băutul de ceai verde în rândul bărbaților nefumători, dar nu și în cazul bărbaților în general [ 17 ].]. Prin urmare, prevalența ridicată a fumatului în populația studiului nostru ar fi putut masca efectul protector al consumului de ceai verde. Printre bărbații care nu au fumat niciodată, în studiul de față a fost prezentă o tendință de scădere a riscului, dar nu a atins semnificație statistică, probabil din cauza relativ mai puțini participanți incluși.
Mecanismele pentru o asociere între consumul de ceai verde și riscul redus de cancer pancreatic nu sunt pe deplin înțelese. Polifenolii de ceai, în special (-)-epigallocatechin-3-galat (EGCG), cel mai abundent în extractul de ceai verde, au fost studiati pe larg în analize pe animale și moleculare și s-a dovedit că suprimă proliferarea celulară, sporesc apoptoza și inhibă invazia celulară. , angiogeneza și metastazele într-un spectru de cancere [ 4 ], dar puține sunt cunoscute cu privire la efectele lor asupra celulelor canceroase pancreatice [ 18 ]]. Mai mult, concentrațiile de polifenoli din ceai utilizate în unele dintre experimentele celulare sunt mai mari decât concentrațiile observate în plasma și țesuturile umane după consumul de ceai verde. Rămâne neclar dacă concluziile obținute din liniile celulare cu concentrații mari de polifenoli pot fi extrapolate la prevenirea cancerului la om. Cu toate acestea, s-a descoperit că extractele de ceai verde la doze dietetice fiziologice reduc incidența și suprimă creșterea cancerelor pancreatice în modelul de N -nitrozamină de hamster, susținând astfel riscul redus cu consumul uman [ 19 , 20 ]. Studiile au arătat că leziunile termice ar crește riscul de cancer esofagian [ 16], dar dovezile despre ceaiul fierbinte și cancerul pancreatic erau rare. Nu avem idee cum ar avea impact temperatura ceaiului asupra cancerului pancreatic. Acest rezultat merită investigații suplimentare.
În rezumat, am arătat într-un studiu caz-control pe scară largă, bazat pe populație, că consumul de ceai verde, adică consumul crescut de ceai, durata mai lungă a consumului obișnuit de ceai și temperatura mai scăzută a ceaiului, au fost asociate cu un risc mai mic de pancreas. riscul de cancer la femei, independent de diverși factori de confuzie și probabil același lucru se aplică bărbaților nefumători. Această descoperire are implicații potențiale pentru prevenirea cancerului pancreatic printr-un factor modificabil și merită cercetări suplimentare.
Mulțumim participanților la studiu și personalului celor 37 de spitale pentru sprijinul consecvent în raportarea și recrutarea cazurilor, precum și personalului studiului caz-control pentru contribuțiile lor neprețuite.
Acest studiu a fost susținut de Institutul Național al Cancerului din SUA (5R01CA114421), de Comisia de Știință și Tehnologie a Municipalității din Shanghai (08411954100), de Biroul Municipal de Sănătate din Shanghai (20114080) și de Institutul de Cancer din Shanghai (SB10-06).
Declinarea răspunderii editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca un serviciu pentru clienții noștri, oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, compoziției și revizuirii dovezii rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală citabilă. Vă rugăm să rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul, precum și toate declinările legale care se aplică revistei.
Declarație privind conflictul de interese
Autorii au indicat că nu există potențiale conflicte de interese.
Gao YT, Lu W, editori. Incidența cancerului, mortalitatea și ratele de supraviețuire în orașul Shanghai 1973-2000. Shanghai: Second Military Medical University Press; 2007. p. 69–124. (chineză) [ Google Scholar ]2.
Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Statistica cancerului, 2009. CA Cancer J Clin. 2009; 59 :225–249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Lynch SM, Vrieling A, Lubin JH, Kraft P, Mendelsohn JB, Hartge P și colab. Fumatul de țigară și cancerul pancreatic: o analiză comună din consorțiul de cohortă a cancerului pancreatic. Am J Epidemiol. 2009; 170 :403–413. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Yang CS, Wang X, Lu G, Picinich SC. Prevenirea cancerului prin ceai: studii pe animale, mecanisme moleculare și relevanță umană. Nat Rev Cancer. 2009; 9 :429–439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Ji BT, Chow WH, Hsing AW, McLaughlin JK, Dai Q, Gao YT și colab. Consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic și colorectal. Int J Cancer. 1997; 70 :255–258. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Shibata A, Mack TM, Paganini-Hill A, Ross RK, Henderson BE. Un studiu prospectiv al cancerului pancreatic la vârstnici. Int J Cancer. 1994; 58 :46–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Whittemore AS, Paffenbarger RS, Jr, Anderson K, Halpern J. Precursori timpurii ai cancerului pancreatic la bărbați de colegiu. J Dis. cronică. 1983; 36 :251–256. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Zatonski WA, Boyle P, Przewozniak K, Maisonneuve P, Drosik K, Walker AM. Fumatul de țigări, consumul de alcool, ceai și cafea și riscul de cancer de pancreas: un studiu caz-control de la Opole, Polonia. Int J Cancer. 1993; 53 :601–607. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Harnack LJ, Anderson KE, Zheng W, Folsom AR, Sellers TA, Kushi LH. Fumatul, consumul de alcool, cafea și ceai și incidența cancerului de pancreas exocrin: Studiul de sănătate a femeilor din Iowa. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 1997; 6 :1081–1086. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Lin Y, Kikuchi S, Tamakoshi A, Yagyu K, Obata Y, Kurosawa M, et al. Consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic la adulții japonezi. Pancreas. 2008; 37 :25–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Luo J, Inoue M, Iwasaki M, Sasazuki S, Otani T, Ye W, et al. Consumul de ceai verde și cafea și riscul de cancer pancreatic într-un studiu de cohortă pe scară largă, bazat pe populație, în Japonia (studiu JPHC) Eur J Cancer Prev. 2007; 16 :542–548. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Mack TM, Yu MC, Hanisch R, Henderson BE. Cancerul de pancreas și fumatul, consumul de băuturi și antecedentele medicale. J Natl Cancer Inst. 1986; 76 :49–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Kinlen LJ, McPherson K. Cancerul pancreasului și consumul de cafea și ceai: un studiu caz-control. Br J Cancer. 1984; 49 :93–96. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Shu XO, Yang G, Jin F, Liu D, Kushi L, Wen W și colab. Validitatea și reproductibilitatea chestionarului privind frecvența alimentelor utilizat în Studiul de Sănătate a Femeilor din Shanghai. Eur J Clin Nutr. 2004; 58 :17–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Gandini S, Botteri E, Iodice S, Boniol M, Lowenfels AB, Maisonneuve P, et al. Fumatul de tutun și cancerul: o meta-analiză. Int J Cancer. 2008; 122 :155–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Gao YT, McLaughlin JK, Blot WJ, Ji BT, Dai Q, Fraumeni JF., Jr Risc redus de cancer esofagian asociat cu consumul de ceai verde. J Natl Cancer Inst. 1994; 86 :855–858. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Yang G, Zheng W, Xiang YB, Gao J, Li HL, Zhang X și colab. Consumul de ceai verde și riscul de cancer colorectal: un raport de la Shanghai Men’s Health Study. Carcinogeneza. 2011; 32 (11):1684–1688. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Kurbitz C, Heise D, Redmer T, Goumas F, Arlt A, Lemke J, et al. Galatul de epicatechină și galatul de catechine sunt superioare galatului de epigalocatechină în suprimarea creșterii și activitățile antiinflamatorii în celulele tumorale pancreatice. Cancer Sci. 2011; 102 :728–734. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Hiura A, Tsutsumi M, Satake K. Efectul inhibitor al extractului de ceai verde asupra procesului de carcinogeneză pancreatică indus de N-nitrozobis-(2-oxipropil)amină (BOP) și asupra promovării tumorii după transplantul de N-nitrosobis-( Cancerul pancreatic indus de 2-hidroxipropil)amină (BHP) la hamsterii sirieni. Pancreas. 1997; 15 (3):272–277. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Majima T, Tsutsumi M, Nishino H, Tsunoda T, Konishi Y. Efectele inhibitoare ale beta-carotenului, carotenului de palmier și polifenolilor de ceai verde asupra carcinogenezei pancreatice inițiate de N-nitorsobis(2-oxopropil)amina la hamsterii aurii sirieni. Pancreas. 1998; 16 (1):13–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării de curcumină intravenos în combinație cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.
Abstract
fundal
: Eficacitatea clinică a curcuminei nu a fost încă stabilită pentru tratamentul cancerului, în ciuda unui număr mare de dovezi din numeroase studii preclinice care sugerează potențialul terapeutic al curcuminei, în special într-o combinație sinergică cu paclitaxel. Principalul obstacol în utilizarea curcuminei pentru terapia adjuvantă a cancerului este biodisponibilitatea sa scăzută prin administrare orală.
Scop
: Am evaluat eficacitatea și siguranța perfuziei intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.
Design de studiu
: A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, grup paralel.
Metode
: Un total de 150 de femei cu cancer de sân avansat și metastatic au fost repartizate aleatoriu pentru a primi fie paclitaxel (80 mg/m 2 ) plus placebo, fie paclitaxel plus curcumină (CUC-1®, soluție 300 mg, o dată pe săptămână) intravenos timp de 12 săptămâni cu 3 luni de urmărire. Rezultatul primar a fost determinat pe baza ratei de răspuns obiectiv (ORR), așa cum a fost evaluată de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). Rezultatele secundare au fost supraviețuirea fără progresie (PFS), timpul până la progresia tumorii (TTP), timpul până la eșecul tratamentului tumoral (TTTF), siguranța și calitatea vieții.
Rezultate
: Analiza intenție de tratare (ITT) a arătat că ORR a curcuminei a fost semnificativ mai mare decât cea a placebo (51% față de 33%, p < 0,01) la 4 săptămâni de urmărire. Diferența dintre grupuri a fost și mai mare atunci când au fost incluși numai pacienții care au terminat tratamentul (61% vs. 38%, odds ratio ==2,64, p < 0,01). Un efect superior al curcuminei față de placebo a fost observat atât la pacienții care au terminat tratamentul, cât și la toți pacienții incluși în analiza ITT, la 3 luni după terminarea tratamentului. Nu s-au observat alte diferențe semnificative între grupul cu curcumină și grupul placebo, cu excepția oboselii (3 vs. 10 pacienți, respectiv; raportul de cote ==3,7, p = 0,05). Cu toate acestea, performanța fizică generală autoevaluată a pacienților a fost semnificativ mai mare cu curcumină decât cu placebo în timpul tratamentului și la sfârșitul urmăririi, sugerând o toleranță mai bună în grupul cu curcumină.
Concluzii
: În general, tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament. Curcumina administrată intravenos nu a cauzat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții și poate fi benefică în reducerea oboselii.
Progrese în cunoaștere
: Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării de curcumină intravenos în combinație cu chimioterapia în tratamentul pacienților cu cancer.
Abstract grafic
Administrarea intravenoasă de curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superioară celei din combinația paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Administrarea intravenoasă de curcumină nu a generat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții, dar poate fi benefică în reducerea oboselii.
Peste 4000 de studii preclinice in vitro și animale asupra turmericului au raportat proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antivirale și antitumorale ale curcuminei. S-a demonstrat că curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiuni cu proteine multiple de semnalizare celulară ( Kunnumakkara et al., 2008 ), sugerând o potențială eficacitate în prevenirea multor tipuri diferite de cancere, inclusiv mielomul multiplu și colorectal. , cancere pancreatice, de sân, prostată, plămâni, cap și gât atât la modelele animale, cât și la oameni ( Devassi et al., 2015 ).
Rezultatele multor studii in vitro pe celule izolate sugerează că efectele terapeutice potențiale ale curcuminei în cancerul de sân pot fi mediate prin reglarea metaloproteinazei matriceale (MMP)-2, limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), Bax, lambou . endonucleaza 1 (Fen1), factorul 2 (Nrf-2) legat de NF-E2 și semnalizarea fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B (Akt) ( Bharti și Aggarwal, 2002 ; Lv și colab., 2014 ); Kizhakkayil și colab., 2010 ; Lowe și Lin, 2000 ; Chen și colab., 2014). Curcumina reglează în jos expresia MMP-2 într-o manieră dependentă de doză și timp și inhibă fenotipul invaziv indus de H-Ras în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A (H-Ras MCF10A) ( Kim și colab., 2001 ). Curcumina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân uman MDA-MB-231 prin inhibarea proteinei F-box asociată cu faza S a proteinei kinazei 2 (Skp2), care este implicată în progresia cancerului de sân, în special în cancerele de sân ER/HER2 negative ( Huang și colab., 2011 ). De asemenea, sa constatat că tratamentul cu curcumină suprimă proliferarea, creșterea, invazia și metastaza celulelor canceroase ( Li et al., 2014).). Curcumina modulează căi multiple de semnalizare celulară, inclusiv calea de semnalizare apoptotică și alți factori care sunt implicați în patogeneza cancerului, cum ar fi oprirea ciclului celular (oprirea ciclului celular în faza G0/G1 și/sau G2/M prin reglarea în sus a ciclului celular). inhibitor de Cdk, p21/WAF/CIPI şi p53); inhibarea factorilor transcripționali NF-kB, AP-1, TNFa, IL, STAT-3 și PPAR-y; reglarea genică în aval a c-myc, Bcl-2, COX-2, NOS, ciclină D1 , TNFa, interleukine și MMP-9; activarea factorilor de creștere bFGF, EGF, GCSF, IL-8, PDGF , TGFa, TNF și VEGF; și modularea moleculelor de adeziune celularăfibronectină , vitronectinăși colagenul, care sunt implicați în angiogeneză și metastază ( Kumar și colab., 2015). În general, curcumina joacă rolul unui reglator principal al comutatorului pentru inflamație prin modularea mai multor ținte moleculare importante, inclusiv factori de transcripție (de exemplu, NF-kB și AP-1), citokine (de exemplu, TNF, IL-1, IL-6, IL). -18 și chemokine), kinaze (Janus kinaza [JNK]), enzime proinflamatorii (ciclooxigenaze și lipoxigenaze) și MMP-9 (Aggarwal și colab., 2005;Aggarwal și colab., 2013;Duvoix și colab., 2005).
Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă care afectează multe femei din întreaga lume. Deși s-au făcut progrese majore în tratamentul cancerului de sân în ultimele decenii, îmbunătățirea în continuare a rezultatelor tratamentului pentru cancerul de sân metastatic este un obiectiv important în cercetarea cancerului.
Paclitaxelul , care este unul dintre agenții chimioterapeutici convenționali cel mai frecvent prescriși, acționează ca un stabilizator al microtubulilor și blochează celulele canceroase în faza G2/M, împiedicându-le să sufere mitoză. Este, de asemenea, un inductor de apoptoză în celulele canceroase(Sugimura și colab., 2004). Cu toate acestea, un dezavantaj al utilizării paclitaxelului este că acesta induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase (Jang et al, 2001) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K/Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și crește cancerul. supraviețuirea celulară. În schimb, curcumina inhibă aceste căi de semnalizare, sugerând că curcumina poate potența efectele citotoxice ale paclitaxelului prin inhibarea mecanismelor de supraviețuire celulară (Ganta și Amiji, 2009 ). S-a demonstrat că curcumina este implicată în reglarea exprimării proteinei oncogene în celulele cancerului de sân ( Liu and Chen 2013 ), dar, cel mai important, curcumina poate inhiba activarea căilor PI3K/Akt și NF-κB independent unul de celălalt și poate preveni chimiorezistența prin sensibilizarea celulelor canceroase la un agent chimioterapeutic convențional ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011 ). Curcumina crește rata de apoptoză a celulelor COC1/DDP prin efectul sinergic asupra apoptozei induse de paclitaxel, probabil datorită reglării în jos a PI3KCA ( Lin et al., 2012).). Recent, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA a aprobat Piqray (alpelisib), primul inhibitor PI3K pentru un anumit tip de cancer de sân cauzat de o mutație genetică moștenită ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ fda-aprobă-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer ). Medicamentul este specific pentru pacienții cu cancer de sân avansat ale căror tumori au mutația PIK3CA și sunt receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2 negativi. Mutațiile PIK3CA se găsesc în 30% – 40% din cazurile de cancer de sân.
S-a descoperit că curcumina inhibă activarea NF-κB indusă de paclitaxel și potențează efectele inhibitoare ale creșterii ale paclitaxelului în celulele canceroase de sân MDA-MB-231 ( Kang și colab., 2009 ). Administrarea unei combinații de curcumină cu paclitaxel are ca rezultat o inhibare semnificativ mai mare a creșterii celulare și creșterea apoptozei decât administrarea oricărui agent singur. Într-un model murin experimental de cancer de sân folosind celule MDA-MB-231, terapia combinată cu paclitaxel și curcumină a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin scăderea proliferării celulelor tumorale ., apoptoza crescută și expresia scăzută a MMP-9 în comparație cu cea cu oricare dintre agenții singuri. Aceste rezultate sugerează în mod clar că terapia combinată cu curcumină-paclitaxel ar putea fi o strategie nouă pentru tratamentul cancerului de sân ( Kang et al., 2009 ). Sinergismul dintre curcumină și paclitaxel a fost observat în mai multe linii de celule canceroase (A2780, SKOV-3 și H1299) ( Boztas și colab., 2013 ). S-a demonstrat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel cu curcumină prezintă o inhibare sinergică a creșterii și o inducere semnificativă a apoptozei în celulele canceroase de sân MCF-7 ( Calaf și colab., 2018 ). În plus, s-a constatat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel și curcumină exercită o eficacitate antitumorală crescută la modelele de șoareci (Zhan și colab., 2014 ). In vivo, tratamentul combinat cu paclitaxel-curcumină a dus la inhibarea creșterii tumorii de 3 ori, sugerând că terapia combinată paclitaxel-curcumină ar putea avea avantaje clinice semnificative pentru tratamentul cancerelor rezistente ( Abouzeid et al., 2014a , b ) . În general, aceste date descriu potențialul terapeutic promițător al combinării paclitaxelului cu curcumină în tratamentul cancerului de sân ( Quispe-Soto și Calaf, 2016 ; Way și colab., 2017 ).
În prezent, 205 studii despre curcumină sunt înregistrate pe ClinicalTrials.gov. Nouăzeci de studii au fost finalizate, dar doar 12 au primit rezultatele; dintre aceste studii, 11 au fost efectuate pe neoplasme mamare în diferite stadii de dezvoltare și unul a fost un studiu de fază II pe docetaxel cu sau fără fitochimic în tratamentul cancerului de sân, care a fost început în 2009 și a fost oprit pentru inutilitate având în vedere rezultatele. a analizei anticipate. Motivul lipsei de eficacitate este, probabil, că administrarea orală de curcumină, despre care se știe că are o absorbție scăzută în tractul gastrointestinal, are ca rezultat o solubilitate slabă în fluidele corporale și o biodisponibilitate scăzută ( Anand et al., 2007).). Pentru a depăși limitările administrării orale, a fost dezvoltată o formulă solubilă în apă de curcumină pentru administrare intravenoasă ( Rose, 2014 ; Storka și colab., 2015 ; Abouzeid, și colab., 2014 a , b; Alemi, et al., 2018; ). Într-un studiu clinic de fază I, farmacocinetica , siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate intravenos (IV) au fost studiate la subiecți sănătoși. Administrarea pe termen scurt a curcuminei lipozomale intravenoase pare a fi sigură până la o doză de 120 mg/m 2 ( Storka et al., 2015 ).
Acest studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, grup paralel, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în asociere cu paclitaxel, comparativ cu paclitaxel plus placebo la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.
Pacienți și Metode
Design de studiu
Studiul a fost realizat ca un studiu de fază II, unic, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, grup paralel, cu două brațe, conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța curcuminei + paclitaxel (grupul cu curcumină) versus paclitaxel + placebo ( grupul placebo) terapie în tratamentul pacienţilor cu cancer de sân metastatic şi avansat. Pacienții eligibili au fost randomizați 1:1 la unul dintre cele două grupuri de studiu. Agenții de tratament au fost administrați IV o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni consecutive. Urmărirea a inclus două evaluări de urmărire la 4 și 12 săptămâni, după terminarea tratamentului ( Figura 1 și Tabelul 1 ).
Tabelul 1 . Programul examinărilor și procedurilor
Vizita
Vizitați 1 Screening Run-in Baseline
Vizitați 2 Tratament de bază
Vizite 3-12 Tratament
Vizita 13 Tratament
Vizitați 14 Urmărire
Vizitați 15 Urmărire
Săptămâna de studiu
0
1
2-11
12
16
24
Verificare inițială de eligibilitate / Informații / Consimțământ verbal inițial
X
Consimțământ pentru informații semnat
X
Tratament cu Paclitaxel
X
X
X
Tratament cu CUC1 / Placebo IV
X
X
X
Eficacitate
Măsuri de rezultat primar
Teste ORR / RECIST: CT, RMN, raze X
X
X
X
Măsuri secundare de rezultat
PFS, TTP
X
X
Test QOL
X
X
X
X
X
X
Markeri tumorali, CEA și CA 15-3
X
X
X
Stare de performanță Karnofsky, % KPS
X
X
X
X
Scorul de performanță ECOG
X
X
X
X
Siguranță
Evenimente adverse
X
X
X
X
X
Teste de laborator
X
X
X
X
Greutate
X
X
X
X
X
X
Puls
X
X
X
X
X
X
Tensiune arteriala
X
X
X
X
X
X
Studiul a fost realizat la Centrul Național de Oncologie, Erevan, Armenia, cu aprobarea Comitetului Etic (ERB) al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (Nr. Înregistrare: Nr. 5592-17-02-23, data de aprobarea protocolului final: 22-02-2017) și Centrul Științific de Expertiză în Medicament și Tehnologie Medicală al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (data aprobării: 28-12-2017). Identificator ClinicalTrials.gov: NCT03072992 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072992?term=Curcumin ±in±Combination±With±Chemotherapy±in±Advanced±Breast±Cancer&rank=1.
Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scrissă participe la studiu înainte de includere. Informațiile despre studiu au fost puse la dispoziția participanților la studiu în conformitate cu reglementările armeane în limbile armeană și engleză. Fișa cu informații despre pacient a detaliat procedurile implicate în studiu, inclusiv obiectivele, metodologia, riscurile potențiale și beneficiile anticipate, iar investigatorul le-a explicat fiecărui pacient. Pacienților li sa permis apoi să ia în considerare informațiile prezentate înainte de a semna și data formularul de consimțământ informat pentru a indica faptul că au înțeles pe deplin informațiile și s-au oferit de bunăvoie să participe la studiu. Pacienților li s-a oferit o copie a formularului de consimțământ informat pentru informare, iar copia originală a fost păstrată într-un dosar confidențial împreună cu formularul de raportare a cazului (CRF).
Pacienții
Populația țintă pentru acest studiu a constat din paciente de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 18 și 75 de ani cu manifestări măsurabile bidimensional ale cancerului de sân progresiv, local avansat sau metastatic după cel puțin un regim de chimioterapie anterior ; pacienți care au progresat în timpul sau în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante sau neoadjuvante ; sau alte cazuri de cancer de sân în care tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost considerat o abordare adecvată. Pacienții eligibili au avut un scor de performanță Karnofsky(KPS) ≥ 60, scorul Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 și speranța de viață ≥ 3 luni, estimată de clinicianul responsabil, precum și starea hematologică, renală și hepatică adecvată. Dovezile radiografice ale bolii măsurabile au fost necesare cu 4 săptămâni înainte de randomizare. Nu a fost permis niciun tratament cu Herceptin , altă chimioterapie sau bifosfonați cu 4 săptămâni înainte și în timpul studiului. Pacienții ar putea primi terapie hormonală înainte de tratamentele de studiu și în perioada de urmărire. Femeile aflate la vârsta fertilă au trebuit să utilizeze metode contraceptive.
Pacienți cu metastaze necontrolate ale sistemului nervos central , tulburări cardiovasculare severe, infecții active, tulburări psihiatrice sau de dependență, alte boli sistemice nemaligne și/sau alte boli sau orice altă afecțiune care, în opinia investigatorului, ar putea împiedica pacientul să participe la studiu cerințe; hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre medicamentele sau excipienții studiati ; sarcina sau alăptarea; sau o a doua malignitate primară diagnosticată în ultimii 5 ani, nu au fost eligibile pentru înscriere.
Recrutare și screening
În cursul vizitei inițiale a pacientului la locul de studiu, criteriile de includere și excludere au fost verificate cu lista de verificare a eligibilității, iar persoanele interesate să participe au primit informații relevante despre studiu. Dacă indivizii erau apți pentru participarea la studiu, s-a făcut o programare pentru screening medical. Pacienții au fost evaluați inițial printr-un examen fizic efectuat de un investigator. Au fost aranjate teste de laborator și radiologie relevante și consultații de specialitate, dacă este necesar. Când au fost îndeplinite criteriile de includere, pacienții au consimțit pentru studiu și au fost supuși randomizării.
Intervenție și Comparator
O soluție injectabilă de 300 mg (lot #08874-03445-B) de Curcumin® (CUC-01) și placebo au fost ambalate și etichetate de Burg Apotheke Königstein (Taunus, Germania) în conformitate cu cerințele naționale privind utilizarea în studiile clinice. Fiecare flacon conținea 20 ml de soluție (concentrație de curcumină, 15 mg/ml) care conținea în total 300 mg de Curcumină, care a fost diluată în 250 ml de soluție fiziologică (0,9% NaCl) înainte de utilizare (volum total 270 ml de soluție perfuzabilă). ). Ingredientele active au fost 95% curcuminoide (numite și curcumină), extract izolat din rizomul de turmeric Curcuma longa (Zingiberaceae). Ingredientele inactive au fost acid citric , etanol și un solubilizator neionic foarte purificat , polioxilulei de ricin (Kolliphor® ELP), care îndeplinește cerințele actuale ale monografiei Farmacopeei Europene (Ph. Eur.) pentru ricinoleatul de macrogolglicerol (Ph. Eur. Curr. Ed.) și este conform cu cea mai recentă ediție a monografiei USP/NF pentru ulei de ricin polioxil 35 cu excepția vâscozității. Placebo a cuprins o soluție de riboflavină(200 mg în 20 ml; lotul #08874-03445-A) pentru injectare, care nu a fost diferită vizual de curcumină. Aspectul, mirosul și culoarea ambelor preparate au fost similare și organoleptic imposibil de distins. Produsele au fost ambalate, orbite și etichetate cu numele medicamentului, codul de tratament aleatoriu și condițiile de depozitare.
Paclitaxelul a fost administrat ca soluție injectabilă Neotaxan (300 mg/50 ml, Hexal AG, lotul #GV2788).
Atât substanța pe bază de plante, cât și preparatul pe bază de plante au fost testate calitativ prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) (Suplimentul 1) în conformitate cu specificațiile utilizând standarde de referință adecvate. Toate metodele analitice au fost validate pentru selectivitate, acuratețe și precizie. Probele de referință au fost păstrate și depozitate la QC Burg Apotheke Königstein.
Toate produsele studiate au fost păstrate într-un loc sigur în condiții de depozitare adecvate. O descriere a condițiilor adecvate de depozitare și expediere a fost specificată pe eticheta produsului pentru investigație și pe broșura investigatorului. Depozitul era încuiat și accesibil doar personalului autorizat.
CUC-01 a fost administrat IV o dată la 7 zile timp de 12 săptămâni. Programul săptămânal de terapie a fost:•
Curcumină (300 mg) sau placebo dizolvat în 250 ml NaCl;•
Paclitaxel (80 mg/m 2 suprafață corporală) în 250 ml NaCl.
Injecțiile au fost administrate în timpul zilei, după micul dejun. Perfuzia de preîncărcare care conține dexametazonă a fost urmată de perfuzia CUC-01/placebo și apoi perfuzia de paclitaxel. Investigatorul a fost responsabil pentru menținerea înregistrărilor de responsabilitate pentru medicamente pentru produsele studiate. Responsabilitatea medicamentelor pentru acest studiu a fost efectuată în conformitate cu procedurile standard.
Alocare, proceduri de studiu și urmărire
Randomizare și orbire
Medicamentele de studiu (pachete de injecții cu placebo și verum ) au fost etichetate de către un farmacist calificat (QP) la locul de producție folosind generatorul de numere aleatorii din Microsoft Excel. Tabelul conținea informațiile de codificare pentru placebo și curcumină în două coloane (A și, respectiv, B) completate cu numere unice distribuite aleator (nr. cod de tratament) de la 1 la 150.
Ascunderea alocării
Secvențele aleatoare ale tratamentului au fost efectuate de QP la locul de fabricație a produsului investigat (la sponsor) până la finalizarea studiului. Acesta a fost furnizat investigatorului principal înainte de evaluarea statistică a rezultatelor, când toți pacienții terminaseră tratamentul.
Implementare și orbire
La prima vizită, fiecare participant a primit un număr consecutiv începând de la 001 la 150. Participanții au fost înrolați secvenţial de către Investigatorul Principal şi cinci medici oncologi. Fiecărui pacient i s-a atribuit, de asemenea, un cod de tratament aleator și a primit injecțiile în pachetul corespunzător. Secvența de alocare a pacienților (lista de participanți) care identifică pacienții și pachetele de suplimente de studiu a fost generată și menținută de Investigatorul Principal, care a completat numele pacientului în CRF și pe eticheta pachetului.
Orbirea subiecţilor studiului a fost realizată prin utilizarea pachetelor etichetate care conţin flacoane cu soluţii injectabile de aspect identic. Medicamentul de studiu a fost livrat clinicii pre-etichetat și codificat conform listei de randomizare. Codul de randomizare a fost păstrat secret din partea clinicii și a investigatorilor participanți și a fost dezvăluit numai după terminarea studiului. În acest fel, anchetatorii au fost, de asemenea, orbiți față de medicația de studiu și controlul placebo, asigurând un design dublu-orb. Informațiile legate de alocarea participanților au fost păstrate și în plicuri sigilate și numerotate secvențial care au fost stocate de CEO-ul organizației de cercetare contractuală .. Codurile individuale de tratament care indică randomizarea tratamentului pentru fiecare participant randomizat au fost disponibile investigatorului și sponsorului într-un astfel de format încât ar putea de-orbi indivizii sau întregul grup dacă ar fi necesar. Cu toate acestea, nu au existat cazuri în care acest lucru să se fi întâmplat.
Evaluarea conformității
Toate tratamentele din studiu au fost administrate de investigatorul studiului sau de un membru desemnat al personalului. Pentru a asigura responsabilitatea pentru droguri, investigatorul (sau adjunctul desemnat) a menținut înregistrări exacte ale datelor și cantităților de droguri primite, cui a fost eliberat și conturile oricăror provizii care au fost distruse accidental sau deliberat pe un formular de responsabilitate pentru droguri.
Conformitatea tratamentului a fost asigurată prin monitorizarea înregistrărilor și a fost analizată pe grupul de tratament și intervalul de timp. Anchetatorii studiului au verificat conformitatea generală cu protocolul de studiu la fiecare vizită, iar injecțiile rămase neutilizate au fost numărate la sfârșitul studiului. Toate materialele clinice neutilizate și formularele de responsabilitate privind medicamentele au fost înregistrate și distruse la sfârșitul studiului (probele de referință ale lotului utilizat în acest studiu au fost păstrate în arhiva de depozitare a Sponsorului (BRIU GmbH) din Germania).
Terapia anterioară și concomitentă
Chimioterapia anterioară sau tratamentul cu bifosfonați și trastuzumab a fost permisă cu 4 săptămâni înainte de repartizarea aleatorie a curcuminei. Participanții care urmau tratament hormonal au oprit administrarea de antiestrogen/inhibitor de aromatază cu 3 zile înainte de a începe tratamentele experimentale și au reluat după terminarea tratamentului, în perioada de urmărire. Fișa cu date rezumative arată care pacienți au avut aceste tratamente cu 1 lună înainte de tratamentul cu curcumină și paclitaxel (Suplimentul 2).
Tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost obligatoriu conform protocolului de studiu. Dexametazona a fost administrată înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel pentru a atenua unele dintre efectele secundare.
În plus față de tratamentul protocolar, în timpul studiului au fost oferite îngrijiri paliative și de susținere, conform indicațiilor clinice și în conformitate cu practicile standard ale locului de studiu. Toate medicamentele concomitente la începutul studiului și în timpul tratamentului au fost înregistrate în CRF. Au fost, de asemenea, notate orice adăugări, ștergeri sau modificări ale dozei medicamentelor.
Rezultate de eficacitate și siguranță
Rezultatul principal al studiului a fost rata de răspuns obiectiv (ORR) ( Clinic Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry, 2007 ), așa cum a fost evaluată de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ( RECIST, versiunea 1.1) ( Eisenhauera et al., 2009 ) 4 și 12 săptămâni după ultimul tratament de studiu. Cel mai bun răspuns general al unui pacient individual a fost cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la PD sau la sfârșitul studiului, oricare dintre acestea a apărut primul. ORR a inclus pacienți cu răspuns complet (CR) sau răspuns parțial (PR). Leziunile țintă au fost identificate și măsurate cu ajutorul tomografiei computerizate. Examenul clinic, radiografiile simple, ultrasunetele și datele RMN au fost utilizate pentru a evalua bolile care nu sunt ținte și nemăsurabile.
Rezultatele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată de la înscrierea la studiu până la progresia tumorii conform criteriilor RECIST sau decesul din orice cauză și timpul până la progresia tumorii (TTP) evaluat de la înscrierea la studiu până la progresia tumorii.
Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate prin monitorizarea frecvenței, duratei și severității evenimentelor adverse prin criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0, evaluând întreruperea/timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și măsurarea semnelor vitale, parametrii hematologici și biochimici ai sângelui și efectuarea examenelor fizice.
Alte evaluări au inclus starea de performanță Karnofsky, starea de performanță ECOG și calitatea vieții raportată de pacient (QOL). Chestionarul privind calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) și chestionarul de autoevaluare a pacientului (QLQ-C30 versiunea 1.0) au fost utilizate ca instrumente simple pentru evaluarea calității vieții generale și a stării fizice (PC) a pacientului. pacientii. Testele cu antigen carcinoembrionar (CEA) și antigen canceros 15-3 (Ca 15-3) au fost, de asemenea, evaluate la momentul inițial și de urmărire.
Considerații privind dimensiunea eșantionului
Mărimea eșantionului din acest studiu a fost determinată pe baza ipotezei că PFS mediană pentru pacienții cărora li se administrează paclitaxel ca tratament de primă linie este de 5,6 luni ( Gradishar și colab., 2013 ). Deoarece pacienții din tratamentul de linia a doua și a treia au fost incluși în studiu, s-a presupus o PFS de 4 luni pentru brațul de control (paclitaxel cu un singur agent). O îmbunătățire de 50% la o SSP mediană de 6 luni în brațul de testare (combinație paclitaxel-curcumină) a fost considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic. Au fost necesare un total de 110 evenimente pentru a detecta o diferență în PFS mediană de 16 vs. 24 de săptămâni (test unilateral, α=0,1, putere 80%). Presupunând o perioadă de recrutare de 1 lună și o perioadă de urmărire de 3 luni, a fost necesară o dimensiune totală a eșantionului de 122 de pacienți. Pentru a ține seama de o rată de abandon de ~ 20%, s-a planificat să fie randomizați un total de 150 de pacienți.
analize statistice
Datele clinice la fiecare vizită au fost înregistrate folosind un formular de evaluare standardizat a clinicianului (Suplimentul 3). Datele editate și corectate au fost adăugate la o bază de date Excel care a fost folosită ca intrare pentru software-ul statistic Prism (versiunea 3.03 pentru Windows; GraphPad, San Diego, CA, SUA). Analiza statistică a implicat evaluarea modificării scorurilor pacientului de la vizita inițială (de referință) la vizita intermediară și finală și la fiecare vizită programată în timpul studiului. Analiza a fost efectuată folosind datele „Observate”. Subiecții care au finalizat studiul au fost evaluați și analizați pe protocol.
Populația primară a fost populația cu intenție de tratare (ITT), care a fost definită ca toți pacienții repartizați aleatoriu care au primit cel puțin o doză de medicament de studiu. Analiza statistică a fost efectuată pe baza ITT pentru rezultatele timp până la eveniment.
Analiza eficacității sa bazat pe evaluarea de către investigator a răspunsului/progresiei conform RECIST v1.1., ( Tabelul 2 ) .
Tabelul 2 . Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide ( RECIST) criteriile și scorurile de evaluare
Abreviere
Rezultatul tratamentului
Criteriu de evaluare
Scor
PD
Boala progresivă
Creșterea cu cel puțin 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma inițială dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creșterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze și o creștere absolută de cel puțin 5 mm. Apariția uneia sau mai multor leziuni noi este, de asemenea, considerată progresie. Creșterea neechivocă a bolii nemăsurabile confirmată prin imagistica radiologică este de asemenea considerată progresie.
-1
relatii cu publicul
Răspuns parțial
O scădere cu cel puțin 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință suma diametrelor de bază; confirmat la 4 saptamani
1
CR
Răspuns complet
Dispariția tuturor leziunilor țintă. Orice ganglion limfatic patologic (indiferent dacă este țintă sau non-țintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm; confirmat la 4 saptamani
2
SD
Boală stabilă
Nici o contracție suficientă pentru a se califica pentru PR și nici o creștere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referință cele mai mici sume diametre în timpul studiului.
0
Punctul final primar, ORR, a fost definit ca CR sau PR confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns. Punctul final secundar, TTP, a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii rezultată din cancerul de sân. Mediana TTP a fost calculată din curbele de incidență cumulativă pentru a ține cont de metodologia riscurilor concurente, în care decesele non-cancer de sân au fost considerate riscuri concurente. PFS a fost definită ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii sau deces. Curbele Kaplan-Meier au fost generate pentru toate punctele finale, iar medianele au fost calculate din acele curbe.
Brațele de tratament au fost comparate prin teste log-rank. Au fost calculate estimările raporturilor de risc de tratament (HR) pe baza testelor log-rank și a CI de 95%.
Incidența evenimentelor adverse a fost comparată între grupurile de tratament în scopuri descriptive și pentru a identifica posibile diferențe în profilurile de siguranță folosind două metode pentru datele categorice.
Caracteristicile de bază au fost calculate folosind instrumente pentru evaluarea statisticilor coloanei și distribuția normală a variabilelor. Pentru a compara cele două grupuri a fost utilizat testul Mann-Whitney non-parametric de ordine de rang sau testul t -măsuri independente parametrice pentru două grupuri independente. Pentru a analiza schimbările în cadrul grupurilor de tratament pe parcursul studiului, am folosit testul Friedmanpentru măsuri repetate, folosind trei condiții repetate (date neparametrice din aceeași dimensiune a eșantionului); testul non-parametric Kruskal-Wallis de ordine de rang ANOVA unidirecțională cu testul de comparație multiplă al lui Dunn post-hoc; Testul Friedman pentru mai multe măsuri repetate (date neparametrice la toți pacienții ITT); sau testul neparametric Wilcoxon pentru măsuri repetate, două condiții. Eficacitatea medicamentelor studiate a fost obținută prin analize de varianță (ANOVA) în două sensuri, în care un efect de interacțiune indică un răspuns diferit în timp între cele două grupuri și, prin urmare, ar semnala un efect de tratament; statisticile odds ratio (OR) ale punctelor finale conform Altman; Testul A/B de semnificație a diferențelor obiectivelor la 95% de încredere;
Analiza statistică a fost efectuată pe baza ITT la pacienții incluși în studiu și pentru cei 65 și, respectiv, 62 de pacienți din grupurile cu curcumină și, respectiv, placebo, care au finalizat tratamentul. În plus, în cadrul grupului cu măsuri repetate, analiza variabilelor la pacienții care au finalizat toate testele a fost efectuată folosind testul Friedman de rang neparametric.
Rezultate
Dispozitia pacientului
Recrutarea pentru studiu a fost inițiată pe 17 martie 2017, iar ultima persoană a fost recrutată pe 7 iunie 2018. Un total de 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate; 150 (63%) de pacienți cu cancer de sân recurent, avansat local sau metastatic au îndeplinit criteriile de includere și au fost randomizați 1:1 în două grupuri de tratament: placebo (n ==75) și curcumină (n ==75). Dintre participanții înscriși, 17 (11,3%) au fost retrași în timpul fazei de tratament a studiului la cererea pacientului (n ==4, 2,7%) sau din cauza evenimentelor adverse (n ==5, 3,3%) sau a bolii progresive (n ==4, 2,7%). ==8, 5,3%).
Un total de 133 de pacienți (88,7%) și-au finalizat ciclurile de tratament respective conform protocolului; 127 au fost evaluate pentru eficacitatea tratamentului la 4 săptămâni după finalizarea tratamentului și au cuprins subgrupul primar de eficacitate. Șase pacienți au fost pierduți de urmărire în timpul perioadei de studiu. A doua (ultima) vizită de urmărire a fost finalizată de 93 de pacienți (62%), iar 34 de pacienți (22,7%) au fost retrași din cauza progresiei înregistrate a bolii la prima vizită de urmărire (n ==19), deces (n). ==2), sau eșecul de a reveni (n ==13) ( Tabelul 3 ).
Dispoziția pacienților și distribuția între loturile de studiu sunt prezentate în Figura 2 și Tabelul 3 .
Tabelul 3 . Dispunerea pacienților
Celulă goală
Grupa A (n ==75)
Grupa B (n ==75)
Total (N ==150)
Înscris
75
75
150
A primit cel puțin o injecție
75
75
150
Tratamente de studiu finalizate
68 (90,7%)
65 (86,7%)
133 (88,7%)
Finalizată prima vizită FU
65 (86,7%)
62 (82,7%)
127 (84,7%)
Am finalizat ambele vizite FU
46 (61,3%)
47 (62,7%)
93 (62,0%)
Retras în timpul tratamentului și urmăririi:
29 (38,7%)
28 (37,3%)
57 (38,0%)
• N-a reusit sa tina pasul
8 (10,7%)
11 (14,7%)
19 (12,7%)
• Progresia
17 (22,7%)
10 (13,3%)
27 (18,0%)
• Solicitarea pacientului
2 (2,7%)
2 (2,7%)
4 (2,7%)
• Eveniment advers
2 (2,7%)
3 (4,0%)
5 (3,3%)
• Moartea
0 (0%)
2 (2,7%)
2 (1,3%)
Caracteristici de bază
Tabelul 4 , Tabelul 5 , Tabelul 6 prezintă datele demografice inițiale și caracteristicile clinice ale pacienților din studiu. Vârsta medie a participanților a fost de 57,0 ani (interval: 28-75 de ani) la momentul înscrierii. La momentul randomizării, toate caracteristicile pacientului erau bine echilibrate între grupuri.
Tabelul 4 . Date demografice de bază și caracteristici clinice
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri, încredere 95%
Tabelul 5 . Alte valori de referință pentru măsurătorile clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie
Celulă goală
Grupa A Placebo n ==75
SD
Grupa B Curcumină n ==75
SD
valoarea p
Scorul general al condiției fizice
4.12
1.03
4.32
1.04
0,36
Scorul general al calității vieții
4.25
1.09
4,48
1.16
0,26
Marker tumoral, CEA, ng/ml
27.58
90,85
8,75
15.61
0,94
Marker tumoral, CA15-3, U/ml
158,7
526,2
92.03
253,5
0,58
Tabelul 6 . Valori de referință pentru măsurători hematologice și biochimice de laborator critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului la terapie
Parametrii
Unitate
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
valoarea p
SÂNGE
Celulă goală
Rău
SD
Rău
SD
Celulă goală
WBC
10^3u/l
6.207
1.829
6.219
1.775
0,9451
RBC
10^6u/l
4.754
0,5517
4.701
0,6146
0,0791
Hb
g/l
131,9
13.76
131,7
13.26
0,8678
HCT
%
42,48
3.973
47.3
42.03
0,5204
MCV
fl
88.855
8.679
89.776
4.813
0,8558
MCH
pg
27.859
1.745
27.821
1.627
0,878
PLT
10^3u/l
270,2
79.12
272.1
111
0,16
NEUTROFILE
10^3u/l
1.819
0,5641
6.608
24.72
0,5851
LIMFOCITELE
10^3u/l
1.819
0,5641
1.801
0,7825
0,9418
MONOCITELE
10^3u/l
0,4995
0,1883
0,49
0,1924
0,7817
EOSINOFILE
10^3u/l
0,1068
0,1069
0,1432
0,1726
0,5494
BAZOFILE
10^3u/l
0,025
0,023
0,026
0,02
0,1562
RETICULOCITELE
0,215
0,035
0,220
0,030
0,8778
ESR
mm/h
23.61
8,66
27.18
13.07
0,804
GLUCOZĂ
mmol/l
5.359
1.294
5,72
0,9
0,8808
UREE
mmol/l
5.379
1.645
6.323
3.182
0,0823
CREATININA
µmol/l
77,8
20.95
75,56
14.15
0,9568
PROTEINE TOTALE
g/l
78,28
3.665
78,32
2.583
0,8195
BILIRUBINA
µmol/l
8.28
2.536
7.531
2.109
0,8364
ALK PHOS
și/sau
93,85
46.21
101.2
104,8
0,3365
ALT
și/sau
27.41
23.41
20.85
11.36
0,7461
AST
și/sau
27.41
23.41
20.85
11.36
0,4314
GGT
și/sau
31.36
18.89
24.28
13.64
0,3144
LDH
și/sau
48,54
54.04
30.23
19.78
0,4514
CALCIU
mmol/l
2.155
0,2612
2.169
0,3367
0,2253
PROTROMBINA
%
270,6
136
227
73,93
0,2527
FIBRINOGEN
mg%
461,2
119,9
435,1
94.03
0,2086
URINĂ
SG
1000-1020
1007
63,98
1015
5.266
0,6688
PROTEINE
nici unul
0,03754
0,02034
0,03354
0,01
0,0721
RBC
norma (1-2)
2.365
2.719
2.24
1.648
0,7159
LEUCOCITE
norma (1-2)
3.971
4.558
4.411
4.858
0,3765
EPITELIU
norma (1-3)
3.13
2.901
2.924
2.611
0,8718
Loturile nu au prezentat diferențe în ceea ce privește greutatea, indicele de masă corporală , stadiul bolii, boli concomitente sau terapii anterioare, cu excepția hormonoterapiei. Un procent puțin mai mare de pacienți din grupul placebo (56%) au utilizat hormoni înainte de tratament în comparație cu grupul cu curcumină (49%; Tabelul 4 ). De asemenea, un procent mai mare de pacienți din grupul cu curcumină aveau vârsta ≥ 60 de ani în comparație cu cel din grupul placebo (46,7% față de 29,3%). Cu toate acestea, nu am găsit diferențe semnificative în valorile de bază pentru măsurătorile hematologice și biochimice de laborator clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului terapeutic.
Eficacitate
Rezultatul primar
Cu ITT , ORR pentru toți (N ==150) pacienții a fost de 42% (IC 95%: 34,0 – 50,0, Tabelul 7 ). Nu au existat cazuri de CR, iar PR a fost înregistrată la toți cei 63 de respondenți. Boala stabilă a fost înregistrată la 44 de pacienți (29,3%), iar evaluările au evidențiat boala progresivă la 19 pacienți (12,7%).
Tabelul 7 . Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiectiv (ORR) la vizita 14 (16 săptămâni de urmărire de la randomizare și începutul tratamentului)
Populația de pacienți
Toți pacienții N (100%)
Grupa A (Placebo) n (100%)
Grupa B (Curcumină) n (100%)
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupurile A și B
150
75
75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză
127
65
62
Rata de răspuns obiectiv
ORR (CR+PR) – analiză ITT
63 (42,0%)
25 (33,3%)
38 (50,7%)
p = 0,0145 z = 2,18
ORR (CR+PR) – analiză la pacienții care au finalizat tratamentele
63 (49,6%)
25 (38,5%)
38 (61,3%)
p = 0,0041 z = 2,64
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)
2,643 95% CI de la 1,287-5,429
p = 0,0081 z = 2,643
Răspunsul tumoral
Răspuns complet – CR
0
0
0
Răspuns parțial – PR
63 (42,0%)
25 (33,3%)
38 (50,7%)
p = 0,0145
Boala stabilă – SD
44 (29,3%)
26 (34,7%)
18 (24,0%)
p = 0,9257
Boala progresivă – PD
19 (12,7%)
14 (18,7%)
5 (6,7%)
p = 0,9877
Nu este evaluabil
24 (16,0%)
10 (13,3%)
14 (18,7%)
p = 0,1858
Motivul evaluărilor neevaluabile
Progresie clinică în timpul tratamentului
8 (5,3%)
3 (4,0%)
5 (6,7%)
Retragerea la cererea pacientului
4 (2,7%)
2 (2,7%)
2 (2,7%)
Retragere pentru evenimente adverse
5 (3,3%)
2(2.7)
3 (4,0%)
Pierdut la urmărire înainte de prima evaluare de urmărire
6 (4,0%)
3 (4,0%)
3 (4,0%)
Date radiologice insuficiente pentru a evalua ORR
1(0,7%)
0 (0%)
1 (1,3%)
ORR a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo ( Tabelul 7 ). OR (2,6) a fost semnificativ ( p = 0,0081) mai mare decât 1, sugerând că curcumina + paclitaxel a fost mai eficientă decât paclitaxel + placebo în ceea ce privește ORR. Diferența a fost, de asemenea, semnificativă în subgrupul de pacienți care au finalizat toate tratamentele planificate din studiu și au fost evaluați la prima vizită de urmărire (61,30% față de 38,50%).
ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo la 3 luni după terminarea tratamentului, sugerând că efectul superior al curcuminei se menține la 3 luni după terminarea tratamentului ( Tabelul 8 ). OR pentru PR+CR/SD+PD la 12 săptămâni a fost de 2,1185 ( p = 0,0726).
Tabelul 8 . Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiectiv (ORR)
Celulă goală
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Vizita Nr / Ora
vizita 14/16 saptamani
vizita 15/24 saptamani
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupurile A și B a
75
75
75
75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză b
65
62
54
49
CR- Răspuns complet
0
0
0
1
PR- Răspuns parțial, scădere >30%.
25
38
15
21
Numărul de pacienți cu PR+CR
25
38
p = 0,0145 a
15
22
p = 0,0911 a
SD – Boală stabilă
26
18
15
12
Pacienți fără progresie
51
56
p = 0,18 a
30
34
p = 0,254 a
Celulă goală
p = 0,03 b
p = 0,0714 b
PD – Boala progresiva, crestere > 20%.
14
5
24
15
Numărul de pacienți cu PD+SD
40
23
p = 0,0019
39
27
p = 0,0228
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)
2.643
p = 0,0081
2.118
p = 0,0726
Celulă goală
95% CI de la 1.287-5.429
z = 2,643
95% CI de la 0,934 la 4,807
z ==1,796
ORR (CR+PR) – analiză ITT a
33,30%
50,70%
p = 0,0145 a
20%
29%
p = 0,0911 a
Celulă goală
z = 2,18
ORR (CR+PR) – analiză la pacienții finalizați tratamentele b
38,50%
61,30%
p = 0,0041 b
27,80%
44,9%
p = 0,0337 b
Celulă goală
z = 2,64
Această concluzie este susținută de rezultatele analizei auxiliare a scorului RECIST ( Figura 3 ). Scorul RECIST a fost semnificativ diferit ( p = 0,0085) după 4 săptămâni de urmărire în comparație cu valoarea inițială în ambele grupuri de tratament.
Scorul RECIST în grupul cu curcumină după 3 luni de urmărire a fost semnificativ mai mare ( p = 0,076) decât valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo a fost semnificativ mai scăzut decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. Valoarea RECIST a fost negativă în grupul placebo și pozitivă în grupul cu curcumină ( Figura 3 ).
O diferență semnificativă a fost observată în cohorta de pacienți HR+/HER2- (tip luminal, Her2-negativ). În această cohortă, ORR a fost mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo după 12 săptămâni de tratament și la 4 săptămâni și 3 luni de urmărire ( Tabelul 9 și Figura 4 ).
Tabelul 9 . Rezumatul ratei de răspuns obiectiv (ORR) la pacienții cu Her2 negativ de tip Luminal
Celulă goală
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificație statistică*
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificație statistică*
Vizita Nr / Ora
vizita 14/16 saptamani
vizita 15/24 saptamani
Numărul total de pacienți HR+/HER2- din cohortele grupelor A și B
37
43
37
43
CR- Răspuns complet
0
0
0
1
PR- Răspuns parțial, scădere >30%.
10
24
6
13
Numărul de pacienți cu PR+CR
10
24
p = 0,0031
6
14
p = 0,0406
SD – Boală stabilă
21
11
12
7
PD – Boala progresiva, crestere > 20%.
6
0
16
8
Numărul de pacienți cu PD+SD
27
11
p = 0
28
15
p = 0
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)
OR = 5,89
p = 0,0006
OR = 4,36
p = 0,0117
Celulă goală
CI: 2.129 până la 16.299
CI: 1,3879 este 13,6688
ORR (PR+CR), %
27%
56%
16%
32%
Scorul ECOG nu a evidențiat nicio diferență semnificativă între grupurile de studiu pentru pacienții care au avut un scor ECOG de 0-1 la momentul inițial, în timp ce pacienții care au avut un scor ECOG de 2 la momentul inițial au avut un ORR mai mare cu curcumină (n ==8 pacienți, 72,3% ) decât placebo (n ==1 pacient, 6,3%; p < 0,001), dar numărul de observații în subgrupe a fost mic (11 și, respectiv, 16, Tabelul 10 ).
Tabelul 10 . Analiza ratei de răspuns obiectiv (ORR) în funcție de scorul de referință Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Scorul ECOG
Celulă goală
Celulă goală
Celulă goală
grup
Celulă goală
Total
Celulă goală
Celulă goală
Celulă goală
Celulă goală
A
B
Celulă goală
0
ORR
SD+PD+retras
Numara
2 a
2 a
4
% în cadrul Grupului
66,7%
50,0%
57,1%
PR+CR
Numara
1 a
2 a
3
% în cadrul Grupului
33,3%
50,0%
42,9%
Total
Numara
3
4
7
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
1
ORR_ Grupate
SD+PD+retras
Numara
33 a
32 a
65
% în cadrul Grupului
58,9%
53,3%
56,0%
PR+CR
Numara
23 a
28 a
51
% în cadrul Grupului
41,1%
46,7%
44,0%
Total
Numara
56
60
116
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
2*
ORR_ Grupate
SD+PD+retras
Numara
15 a
3 b
18
% în cadrul Grupului
93,8%
27,3%
66,7%
PR+CR
Numara
1 a
8 b
9
% în cadrul Grupului
6,3%
72,7%
33,3%
Total
Numara
16
11
27
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
Total
ORR_ Grupate
SD+PD+retras
Numara
50 a
37 b
87
% în cadrul Grupului
66,7%
49,3%
58,0%
PR+CR
Numara
25 a
38 b
63
% în cadrul Grupului
33,3%
50,7%
42,0%
Total
Numara
75
75
150
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
*Semnificație statistică, p < 0,001
Diferența de ORR între grupurile cu curcumină și placebo nu a fost semnificativă având în vedere alte caracteristici clinice pre-tratament sau tratamente anterioare, care poate fi explicată prin dimensiunea studiului și numărul mic de pacienți din subgrupuri.
Rezultate secundare
La sfârșitul perioadei de studiu (24 de săptămâni), 90 de pacienți (60%) au fost cenzurați pentru PFS . Șaizeci de pacienți (40%) au avut un eveniment pentru calcularea PFS. Mediana PFS estimată prin metoda Kaplan-Meier pentru toți pacienții (N ==150) a fost de 25,6 săptămâni (IC 95%: 23,0 – 28,2 săptămâni). Mediana PFS în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lungă decât în grupul placebo (24,6 săptămâni), dar această diferență a fost nesemnificativă ( p = 0,3495, hazard ratio: 1,278; Figura 5 ).
Mediana TTP în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost puțin mai lungă decât în grupul placebo (24,6 săptămâni), dar diferența nu a fost semnificativă ( p = 0,3026, hazard ratio: 1,319; Figura 6 ).
Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește scorurile QOL raportate de pacient. Cu toate acestea, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor PC, ceea ce sugerează că PC-ul general al pacienților care au primit curcumină a fost mai bun decât cel al pacienților cărora li s-a administrat placebo ( Figura 7 a și b).
Rezultatele analizei stării medii ECOG și scorurilor KP pentru pacienții la vizitele de acumulare, de finalizare a tratamentului și de urmărire sunt prezentate în Figura 8 a și, respectiv, b. Un efect de interacțiune semnificativ între timp și tratament ( p = 0,046) a fost observat numai pentru scorul KP, sugerând că tratamentul cu curcumină a avut mai mult beneficii decât placebo ( Figura 8 b).
Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile inițiale la toți pacienții (analiza ITT) sau subgrupurile de pacienți care au trecut toate cele trei teste la vizitele 1, 13 și 15 ( Tabelul 5 și Figura 9 )
Evaluarea siguranței
Gradul de expunere
Un rezumat al gradului de expunere în grupurile de studiu este prezentat în Tabelul 1 din Suplimentul 5. Analiza nu a evidențiat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește finalizarea tratamentului între grupuri ( Tabelul 2 din Suplimentul 5). Durata medie a tratamentului în cohorta de studiu a fost de 10,32 săptămâni (mediană: 11 săptămâni). Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește durata tratamentului ( Tabelul 3 al suplimentului 5).
Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timp până la eșecul tratamentului ( Figura 10 ), indicând faptul că grupurile de studiu au fost comparabile pe parcursul întregii perioade de studiu, ceea ce este important pentru evaluarea cu succes a eficacității și siguranței.
Doza cumulată mediană de paclitaxel pe mp BSA a fost de 960 mg/m 2 (medie 899,2 mg/m 2 ; 95% CI: 857,9 – 949,0 mg/m 2 ) și nu a fost înregistrată nicio reducere a dozei în timpul studiului ( Tabelul 4 din supliment ). 5). Toate injecțiile finalizate au furnizat dozele planificate complete de paclitaxel și curcumină sau placebo. Diferența dintre dozele cumulate din grupul placebo (903,5 mg/m 2 ) și curcumină (894,5 mg/m 2 ) a fost nesemnificativă ( p > 0,05). Doza mediană cumulată de curcumină a fost de 3600 mg (medie: 3356 mg; 95% CI: 2145 – 2373 mg).
Din cei 150 de pacienți înrolați, doar 5 (3,3%, 2 placebo și 3 curcumină) au avut întârzieri în tratamentele planificate timp de ≥ 7 zile, inclusiv un singur pacient (placebo) care a avut două întârzieri, fiecare de 7 zile ( Tabelul 5 din suplimentul 5) . Motivul pentru întârzierea tratamentului a fost trombocitopenia (n ==3), febra cutanată (n ==1), infecția respiratorie acută/pneumonia (n ==1) și cererea pacientului (n ==1).
Medicamentele concomitente cele mai frecvent utilizate au fost în concordanță cu cele așteptate pentru a trata evenimentele adverse rezultate din tratamentul studiat și simptomele bolii de bază, inclusiv antiemetice și antigreaze, analgezice , antiacide și blocante H2 și corticosteroizi (Suplimentul 2). Nu au existat cazuri de utilizare a medicamentelor specificate de criteriile de excludere.
Evenimente adverse
Datele privind evenimentele adverse apărute în urma tratamentului (TEAE) au fost colectate pentru toți pacienții de la prima doză și prin perioada de urmărire de 4 săptămâni, indiferent de cauzalitate. Un rezumat general al TEAE observate în acest studiu este prezentat în Tabelul 11 . Un TEAE a fost definit ca un eveniment cu o dată și o oră de debut la sau după prima doză.
Tabelul 11 . Rezumatul general al evenimentelor adverse apărute la tratament
Celulă goală
Grupa B (curcumin)
Grupa A (Placebo)
Total
Pacienți cu orice grad AE
39 (54%)
42 (56%)
81 (54%)
Pacienți cu AE de gradul 3-4
3 (4,0%)
2 (2,7%)
5 (3,3%)
Numărul total de AE
63 (48,8%)
66 (51,2%)
129 (100%)
Numărul de EA de gradul 3-4
7 (11,1%)
3 (4,5%)
10 (7,7%)
Numărul de pacienți cu alte reacții adverse grave
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
Numărul de pacienți retrași pentru AE
3 (4,0%)
2 (2,7%)
5 (3,3%)
Total cazuri de deces
2 (2,7%)
Celulă goală
0 (0%)
2 (2,7%)
Cazuri de deces din cauza AE
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
Un total de 81 de pacienți (54,0%) înrolați în acest studiu au raportat TEAE. În grupul cu curcumină, numărul de pacienți cu TEAE (n ==39, 52,0%) a fost mai mic, deși nu semnificativ, decât în grupul placebo (n ==42, 56,0%).
În general, evenimentele adverse de gradul 3-4 au fost raportate la 5 pacienţi (3,3%), 2 pacienţi (2,7%) din grupul placebo şi 3 pacienţi (4%) din grupul cu curcumină. Nu au fost raportate alte evenimente adverse grave.
În a doua perioadă de urmărire au fost raportate două decese, ambele în grupul cu curcumină, cauzate de insuficiență multiplă de organe conform informațiilor de la medicul de familie al pacientului, dar nu au existat cazuri de deces în perioada de tratament.
Numărul total de TOAE de toate gradul care au fost raportate a fost de 129. Din cei 10 pacienți cu evenimente adverse de gradul 3-4 (7,8%), 5 pacienți (3,3%) au avut TEAE care au condus la retragerea studiului.
Lista efectelor adverse observate în acest studiu și distribuția lor între grupurile de studiu sunt prezentate în Tabelele 12 și 13 (Suplimentul 2-2).
Tabelul 12 . Evenimente adverse apărute în urma tratamentului prin MedDRA * Clasă și grad de sisteme și organe la toți pacienții
Celulă goală
Toți pacienții
Celulă goală
Toate gradele
%
Clasa 1-2
%
Clasa 3-4
%
Tulburări gastrointestinale
23
18%
21
16%
2
2%
Tulburări cardiace
8
6%
6
5%
2
2%
Tulburări vasculare
3
2%
3
2%
0
0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
8
6%
5
4%
3
2%
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
42
33%
42
33%
0
0%
Tulburări ale sistemului nervos și psihice
14
11%
14
11%
0
0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar
5
4%
3
2%
2
2%
Tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare
14
11%
14
11%
0
0%
Tulburări ale sistemului imunitar
1
1%
0
0%
1
1%
Tulburări musculo-scheletice
4
3%
4
3%
0
0%
Tulburări metabolice și de nutriție
1
1%
1
1%
0
0%
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat
6
5%
6
5%
0
0%
Total
129
100%
119
93%
10
9%
⁎
Abreviere: MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities
Tabelul 13 . Distribuția evenimentelor adverse apărute în urma tratamentului între grupuri, în funcție de clasă, sistem, organe și grad
Clasa de aparate și organe
Grupa B, curcumină (n ==75)
Grupa A, placebo (n ==75)
Toate gradele
% din total
Clasa 1-2
% din total
Clasa 3-4
% din total
Toate gradele
% din total
Clasa 1-2
% din total
Clasa 3-4
% din total
Tulburări gastrointestinale
12
9%
10
8%
2
2%
11
9%
11
9%
0
0%
Tulburări cardiace
5
4%
4
3%
1
1%
3
2%
2
2%
1
1%
Tulburări vasculare
0
0%
0
0%
0
0%
3
2%
3
2%
0
0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
3
2%
1
1%
2
2%
5
4%
4
3%
1
1%
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
21
16%
21
16%
0
0%
21
16%
21
16%
0
0%
Tulburări ale sistemului nervos și psihice
7
5%
7
5%
0
0%
7
5%
7
5%
0
0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar
3
2%
2
2%
1
1%
2
2%
1
1%
1
1%
Tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare
4
3%
4
3%
0
0%
10
8%
10
8%
0
0%
Tulburări ale sistemului imunitar
1
1%
0
0%
1
1%
0
0%
0
0%
0
0%
Tulburări musculo-scheletice
3
2%
3
2%
0
0%
1
1%
1
1%
0
0%
Tulburări metabolice și de nutriție
1
1%
1
1%
0
0%
0
0%
0
0%
0
0%
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat
3
2%
3
2%
0
0%
3
2%
3
2%
0
0%
Total
63
47%
56
43%
7
7%
66
51%
63
49%
3
3%
Toți pacienții au primit paclitaxel ca tratament principal împotriva cancerului, al cărui profil de toxicitate a fost investigat și elucidat în mare măsură. Prin urmare, orice evenimente adverse excesive în grupul cu curcumină față de grupul placebo care pot fi atribuite administrării intravenoase de curcumină sau cele ale combinației de curcumină cu paclitaxel au fost accentul în ceea ce privește siguranța tratamentului.
Termenii textuali furnizați în CRF -uri au fost convertiți în Termeni preferați MedDRA și au fost rezumați în funcție de gravitatea cea mai proastă (grad). Următoarele secțiuni oferă rezumate ale tuturor TEAE, indiferent de cauzalitate, evenimente adverse grave și cazuri de decese. În plus, un rezumat al TEAE care a dus la întreruperea tratamentului de studiu este furnizat în Tabelul 12 .
Tabelul rezumă TEAE în funcție de clasa MedDRA, sisteme și organe (SOC) și grad la toți pacienții.
Cea mai mare incidență a evenimentelor adverse a fost în grupul tulburărilor sanguine și ale sistemului limfatic (n ==42, 33%), urmate de tulburări gastrointestinale (n ==23, 18%), tulburări ale sistemului nervos și tulburări psihiatrice (n ==14). , 11%), și tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare (n ==14, 11%). Din 10 (8%) TEAE de gradul 3-4, 3 (2%) au fost tulburări respiratorii, toracice și mediastinale, 2 tulburări cardiace, 2 tulburări gastrointestinale, 2 tulburări hepatobiliare și 1 tulburare a sistemului imunitar. În perioada de tratament și urmărirea precoce (vizita 14, 16 săptămâni), nu au fost înregistrate TEAE de gradul 5 (deces).
Distribuția TEAE-urilor între grupuri după SOC și grad este prezentată în Tabelul 13 . Testarea statistică nu a evidențiat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește TEAE pe baza SOC.
Un rezumat al tuturor TEAE raportate de către termenii preferați MedDRA este prezentat în Tabelul 14 . Cel mai frecvent eveniment advers a fost anemia, care a fost înregistrată la 23 de pacienți (15,3%). Toate cazurile au fost de gradul 1-2. Au fost înregistrate puțin mai multe cazuri de anemie în grupul placebo (13 față de 10 în grupul cu curcumină), deși diferența nu a fost semnificativă.
Tabelul 14 . Rezumatul evenimentelor adverse apărute la tratament
AE
Toți pacienții, N ==150
Grupa A, n ==75
Grupa B, n ==75
Raportul de cote, A/B
Nivel de semnificație, valoare p
Celulă goală
N
% dintre pacienti
N
% dintre pacienti
N
% dintre pacienti
Celulă goală
Celulă goală
Diaree
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Dispepsie
4
2,7%
1
1,3%
3
4,0%
0,3243
0,3344
Dureri gastrointestinale
2
1,3%
2
2,7%
0
0,0%
5,1361
0,2936
Greaţă
13
8,7%
6
8,0%
7
9,3%
0,8447
0,7719
Vărsături
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Mucozită bucală
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Insuficiență cardiacă acută
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
dureri în piept
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Efuziunea pericardica
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
tahicardie
5
3,3%
2
2,7%
3
4,0%
0,6575
0,6514
Eveniment tromboembolic
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Hipertensiune
2
1,3%
2
2,7%
0
0,0%
5,1361
0,2936
Insuficiență respiratorie acută
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Tuse
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Dispneea
4
2,7%
3
4,0%
1
1,3%
0,3243
0,3344
Pneumonie
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Anemie
23
15,3%
13
17,3%
10
13,3%
1,3629
0,4977
leucopenie
18
12,0%
7
9,3%
11
14,7%
0,5989
0,3185
Trombocitopenie
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Amnezie
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Ameţeală
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Neuropatie periferica
8
5,3%
4
5,3%
4
5,3%
1
1
Durere de cap
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Insomnie
2
1,3%
0
0,0%
2
2,7%
0,1947
0,2936
DILI (leziune hepatică indusă de medicamente)
3
2,0%
1
1,3%
2
2,7%
0,4932
0,5674
Insuficiență hepatică
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Oboseală
13
8,7%
10
13,3%
3
4,0%
3,6923
0,0548
Febră
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Reactie alergica
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Dureri osoase
4
2,7%
1
1,3%
3
4,0%
0,3243
0,3344
Hipocalcemie
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Urgență cutanată/prurit
6
4,0%
3
4,0%
3
4,0%
1
1
Total
129
66
63
Leucopenia (inclusiv cazuri de neutropenie și limfopenie ) a fost înregistrată la 18 pacienți (12%), fără cazuri raportate de gradul 3-4 care să necesite modificarea tratamentului. Numărul de pacienți cu leucopenie din grupurile placebo și curcumină a fost de 7 (9,3%) și, respectiv, 11 (14,7%), ceea ce nu a fost semnificativ diferit.
Oboseala a fost înregistrată la 13 pacienți (8,7%) și mai mulți pacienți din grupul placebo au avut oboseală decât grupul cu curcumină (10 vs. 3, OR ==3,7, p = 0,05), ceea ce sugerează că curcumina poate scădea oboseala în tratamentul cu paclitaxel. pacientii.
Greața (n ==13 pacienți, 8,7%) și neuropatia periferică (n ==8 pacienți, 5,3%) au fost alte TEAE raportate la mai mult de 5% dintre pacienți. A existat o distribuție uniformă între grupurile de studiu fără nicio diferență în ceea ce privește incidența și severitatea. Incidența altor TEAE a fost < 5% fără o diferență semnificativă între grupuri ( Tabelul 14 ).
Evenimentele adverse grave (gradul 3-4) au fost observate la 5 pacienți (3,3%) în timpul studiului. Majoritatea dintre ele au fost considerate ca nefiind legate de tratament ( Tabelul 15 ). În general, 5 pacienți (2 placebo și 3 curcumină) au întrerupt tratamentele din studiu din cauza TEAE ( Tabelul 16 ). Deși unele dintre aceste evenimente au fost legate de tratament, analiza nu a sugerat niciun semn al asocierii lor cu administrarea de curcumină sau asocierea acesteia cu paclitaxel.
Pacientul prezenta leziuni pulmonare limfogene multiple cu tulburări respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după al treilea ciclu de tratament. După consultarea unui cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispneea
3
Nu
da
Parţial
TC-54
A
Insuficiență hepatică
3
da
da
Nu
Pacientul a avut metastaze hepatice multiple și niveluri ușor crescute ale transaminazelor la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83
B
Reactie alergica
3
da
Nu
da
Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” la taxani.
Greaţă
3
da
Nu
da
Vărsături
3
da
Nu
da
TC-110
B
Insuficiență hepatică
3
Nu
da
Nu
Progresie în timpul tratamentului cu leziuni masive la nivelul ficatului.
TC122
B
Pneumonie
3
Nu
Nu
da
Pacientul a avut un istoric medical extins, inclusiv hipertensiune arterială, boală coronariană ischemică și dezvoltare de pneumonie după infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din studiu.
Infarct
3
Nu
Nu
da
Insuficiență respiratorie
4
Nu
Nu
da
Tabelul 16 . Evenimente adverse care au ca rezultat întreruperea tratamentului
ID pacient
grup
AE
Nota
Legat de tratament
Legat de boală
Rezolvat
Narațiuni
TC-103
A
Efuziunea pericardica
3
Nu
da
Parţial
Pacientul prezenta leziuni pulmonare limfogene multiple cu tulburări respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispneea
3
Nu
da
Parţial
TC-54
A
Insuficiență hepatică
3
da
da
Nu
Pacientul avea metastaze hepatice multiple și transaminaze ușor crescute la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83
B
Reactie alergica
3
da
Nu
da
Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” la taxani.
Greaţă
3
da
Nu
da
Vărsături
3
da
Nu
da
TC122
B
Pneumonie
3
Nu
Nu
da
Pacientul a avut un istoric medical extins, inclusiv hipertensiune arterială, boală coronariană ischemică și dezvoltare de pneumonie după o infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din studiu.
Infarct
3
Nu
Nu
da
Insuficiență respiratorie
4
Nu
Nu
da
TC32
B
Dureri în piept
2
Probabil
Nu
da
Pacientul a avut dureri în piept înainte de vizita 12, iar modificările ECG au indicat un infarct miocardic suspect. Pacientul a fost trimis la o clinică de cardiologie, unde examinările detaliate nu au evidențiat infarct, dar au sugerat cardiotoxicitate cu paclitaxel. Pacientul a fost retras din studiu în urma recomandărilor medicului cardiolog.
Modificări ECG
–
Probabil
Nu
da
Nu au avut loc decese în timpul perioadei de tratament. Două decese au fost înregistrate în timpul perioadei de urmărire la pacienții care au finalizat toate tratamentele din studiu la 35 și 69 de zile după ultimul ciclu de tratament. Niciunul dintre aceste cazuri nu a fost legat de tratamentul cu curcumină.
Narațiunile despre decese sunt descrise în suplimentul 6.
Discuţie
Curcumina este unul dintre cei mai studiati compuși naturali chimiopreventivi care induce suprimarea, întârzierea și inversarea carcinogenezei ( Campbell și Collett, 2005 ; Duvoix și colab., 2005 ; Hesari și colab., 2019 ; Johnson și Mukhtar, 2007 ; Park și Conteas). , 2010 ). Curcumina prezintă activități antiinflamatorii, antioxidante și antitumorale, inducând apoptoza celulelor canceroasein vitro ( Menon și Sudheer, 2007 ; Kunnumakkara și colab., 2008 ). Cu toate acestea, curcumina are o biodisponibilitate slabă, deoarece este insolubilă și este rapid metabolizată prin glucuronidare și sulfatare înperetele intestinal și ficatul și este excretat în fecale ( Sharma și colab., 2007 ). Vareed şi colab. (2008) au administrat 10 g sau 12 g curcumină pe cale orală la 12 voluntari sănătoși, iar curcumina liberă a fost detectabilă la un singur subiect. Sharma și colab. (2004) au observat o concentrație plasmatică medie de ~ 11 nmol/L la pacienții cu cancer după administrarea unei doze orale de 3,6 g curcumină. Într-un alt studiu clinic, s-au atins niveluri plasmatice de 45 de ori mai mari după administrarea a 4 g de curcumină ( Cheng și colab., 2001 ). Motivul acestor contradicții este necunoscut, dar diverși factori ar fi putut contribui, inclusiv conjugarea metabolică în peretele intestinal și ficat, metabolismul intestinal de către microfloră .și utilizarea diferitelor metode analitice de evaluare.
Întrucât proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice slabe ale curcuminei sunt legate în principal de solubilitatea scăzută și metabolismul rapid, una dintre strategiile pentru obținerea succesului în aplicarea curcuminei în practica clinică este dezvoltarea unor forme solubile în apă pentru injecții parenterale sau perfuzie intravenoasă care poate oferă 100% biodisponibilitate. Preparatul utilizat în acest studiu este un concentrat de curcumină solubilizat în soluție de macrogol glicerol ricinoleat , care este utilizat în mod normal în formulările de paclitaxel și a fost diluat cu soluție izotonă înainte de utilizare.
În special, preparatele din plante din formulările injectabile sunt utilizate în mod obișnuit în medicina oficială a multor țări. Peste 100 de produse din această categorie au fost comercializate în China (de exemplu, injecție Qingkailing (combinație de 8 plante), injecție de pulbere liofilizată Shuanghuanglian (combinație de 3 plante, Lonicera japonica , Coptis chinensis , Forsythia suspensa ), injecție de Dengzhanxixin (plantă unică, Erigeron breviscapus ). ), așa cum este înregistrat în Farmacopeea Chineză).
Diterpenul paclitaxel (Taxol) a fost izolat inițial din scoarța de tisa Pacificului (Taxus brevifolia ) și este un medicament chimioterapeutic utilizat pe scară largă ca tratament de primă linie în cancerul mamar și pulmonar. Cu toate acestea, efectele sale terapeutice sunt rareori reparatoare în stadiile avansate și metastatice ale bolii, supraviețuirea mediană variind de la 2 – 3 ani ( Chia și colab., 2007 ). Controlul bolii poate fi realizat pentru o perioadă limitată ( Cardoso și colab., 2014 ). Prin urmare, eforturile de a crește rata de supraviețuire și TTP și de a reduce toxicitatea generală a paclitaxelului sunt concentrate pe tratamente adjuvante cu o varietate de alți agenți care vizează cancerul ( Decker și colab., 2017 ; Di Leo și colab., 2008 ) .
Mecanismul principal de acțiune al paclitaxelului este asociat cu inhibarea diviziunii celulelor canceroase. Paclitaxelul acționează ca un stabilizator al microtubulilor și blochează celulele canceroase în faza G2/M, împiedicându-le să sufere mitoză. De asemenea, induce apoptoza în celulele canceroase ( Sugimura et al., 2004 ). Cu toate acestea, unul dintre principalele dezavantaje ale utilizării paclitaxelului este că acesta induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang et al., 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K/Akt și MAPK , care inhibă. apoptoză și crește supraviețuirea celulară.
Datele preclinice din modelele de cancer de sân au arătat efecte aditive/sinergie prin adăugarea de curcumină la paclitaxel ( Ganta și Amiji, 2009 ; Lin și colab. 2012 ; Liu și Chen 2013 ). Curcumina potențează efectele antitumorale ale paclitaxelului prin scăderea activării induse de paclitaxel a căilor de semnalizare a supraviețuirii celulelor canceroase de sân, NF-κB, PI3K/Akt și MAPK ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011). ). Acesta este fundalul rațiunii noastre pentru studierea eficacității și siguranței curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic.
Obiectivul acestui studiu randomizat, controlat de fază II a fost de a demonstra superioritatea terapiei combinate cu paclitaxel-curcumină față de monoterapia cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic. Analiza ITT a arătat că efectul tratamentului a fost în favoarea combinației curcumină-paclitaxel.
În total, 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate, inclusiv 150 de pacienți cu cancer mamar local avansat și metastatic incurabil. Acești pacienți au fost repartizați aleatoriu în două grupuri de tratament, cu 133 de pacienți completând tratamentele de studiu. Nu am găsit diferențe între grupuri în ceea ce privește datele demografice inițiale, fizice și alte măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului terapeutic.
Analiza ITT ( Tabelul 7 ) a arătat că ORR (procentul de pacienți cu reducere completă și parțială a tumorii) a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină (50,7%) decât în grupul placebo (33,3%; p < 0,05) după 12 săptămâni de tratament. tratament și 4 săptămâni de urmărire (în total 16 săptămâni de la începutul tratamentului). Diferența de ORR între grupuri a fost chiar mai mare atunci când doar pacienții care au finalizat tratamentul au fost incluși în analiză (61,3% în grupul cu curcumină vs 38,5% în grupul placebo; cota de cote ==2,64, p < 0,01).
Efectele superioare ale curcuminei față de placebo au fost observate la 3 luni după terminarea tratamentului atât la pacienții care au finalizat tratamentul, cât și la toți pacienții care au fost incluși în analiza ITT Tabelul 8 . ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină (44,9%) decât în grupul placebo (27,8%) la 3 luni după terminarea tratamentului ( p = 0,0337; odds ratio ==2,118, p = 0,0726).
Am identificat o diferență semnificativă în analiza auxiliară a modificării scorului RECIST după 12 săptămâni de tratament cu curcumină în comparație cu cea din grupul placebo. O diferență semnificativă ( p < 0,01) a fost observată în scorul RECIST, indicând că tratamentul cu curcumină a avut un beneficiu mai mare decât placebo. Scorul RECIST în grupul cu curcumină a fost semnificativ mai mare după 3 luni de urmărire ( p < 0,05) în comparație cu valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo, a fost semnificativ mai scăzut decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. punct.
Rezultate similare au fost observate la subgrupul de pacienți cu hormoni pozitivi (HR+/HER2-). Scorurile ORR și RECIST au fost semnificativ mai mari la pacienții hormonopozitivi tratați cu curcumină decât la pacienții tratați cu placebo după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire și la 3 luni după terminarea tratamentului.
Mediana PFS în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni, cu progresia tumorală observată la 25 de pacienți) a fost cu 2,4 săptămâni mai lungă decât cea din grupul placebo (24,6 săptămâni, cu progresia tumorală observată la 35 de pacienți), dar această diferență nu a fost semnificativă ( p . = 0,3495, raportul hazardului: 1,278). De asemenea, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile placebo și curcumină în ceea ce privește TTP ( p = 0,3026) sau TTF ( p = 0,4428).
S-a observat o îmbunătățire semnificativă a nivelurilor de CEA din sângele pacienților la sfârșitul tratamentului și la 3 luni de urmărire ( p < 0,05), dar nu a fost observată nicio diferență semnificativă între loturile de tratament în ceea ce privește nivelurile de CEA și CA15. -3.
Starea de performanță generală autoevaluată a pacientului a sugerat o supraviețuire mai bună în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu rezultatele examinării fizice a medicului privind starea de performanță folosind scala Karnofsky ( Karnofsky și Burchenal, 1949 ). Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupul de curcumină și cel placebo în ceea ce privește manifestarea evenimentelor adverse toxice, deși curcumina poate reduce oboseala la pacienții tratați cu paclitaxel.
Din cele 10 TEAE grave (gradul 3-4) și două decese raportate în perioada de urmărire, niciunul nu a fost legat de administrarea curcuminei sau asocierea acesteia cu paclitaxel. Nu au existat cazuri de alte evenimente adverse grave sau semnificative. Nu au fost identificate probleme de siguranță pentru curcumină sau combinația acesteia cu paclitaxel, ceea ce este în conformitate cu rezultatele de la Storka și colab. (2015) studiul curcuminei lipozomale intravenoase și multe alte studii despre siguranța formelor de curcumină administrate oral.
Două cazuri de deces asociate cu perfuzia intravenoasă de curcumină cu ulei de ricin polietilen glicol (PEG) 40 combinat cu Imprimis Rx au fost investigate pe larg anterior ( Lasoff și colab., 2018 ; FDA, 2017 ). Reacțiile de hipersensibilitate la produsele intravenoase care conțin impurități și produse secundare ale polimerizării etilenglicolului cu ulei de ricin, cum ar fi oxidul de etilenă și 1,4-dioxanul, au fost raportate în literatură și au făcut obiectul avertismentelor pentru o serie de medicamente aprobate de FDA ( FDA ). , 2017 ; Fruijtier-Pölloth, 2005). Investigația FDA a arătat că evenimentele adverse asociate cu produsul emulsie de curcumină pentru injecție de la Imprimis Rx s-au datorat utilizării componentelor și ingredientelor de calitate non-farmaceutică fără monografie USP. Ei au indicat utilizarea unui ulei de ricin PEG 40 neclasat care nu este potrivit pentru consumul uman sau uz terapeutic și ar fi putut conține impurități, cum ar fi dietilenglicolul . Utilizarea emulgatorului de calitate farmaceutică Kolliphor® ELP în preparatul cu curcumină (CUC-1) a exclus posibilele evenimente adverse și letale asociate cu impuritățile acestui solubilizator .
Concluzie
Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo confirmă ipoteza că curcumina în combinație cu paclitaxel este eficientă în tratamentul cancerului de sân avansat și metastatic. Tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament și urmărire pe termen scurt. Evaluarea evenimentelor adverse a sugerat că curcumina intravenoasă nu a dus la probleme majore de siguranță și nicio reducere a calității vieții, dar a avut un ușor efect benefic în reducerea oboselii.
Aprobarea etică și acordul de participare
Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul de etică al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (2017-02-22). Studiul a primit aprobarea deplină de reglementare din partea Centrului științific de expertiză în medicamente și tehnologie medicală al Ministerului Sănătății Republicii Armenia în 2017-12-28.
Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile bunei practici clinice conform Conferinței internaționale privind ghidurile de armonizare. Procedurile de evaluare etică au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu legile și reglementările locale. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte ca procedurile specifice studiului să fie efectuate.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă. Protocolul complet de încercare poate fi accesat la BRIU GmbH.
Conflicte de interese
Autorul JA are un acord de contractant independent cu BRIU GmbH. Autorul AP este fondatorul companiei de cercetare și dezvoltare Phytomed AB. Toți ceilalți autori nu declară interese concurente.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută parțial de BRIU GmbH, Parkstrasse 19d, 61462 Königstein, Hessen, Germania. Sponsori ai cercetării: Uwe-Bernd Rose și Brigitte Rose, BRIU GmbH, Germania, numărul de grant 2016-01. Preparatele Verum și placebo utilizate în studiu au fost donate de BRIU GmbH, Germania. Sponsorii nu au avut altă implicare în studiu.
Contribuții ale autorului
TS a contribuit la proiectarea și execuția studiului, recrutarea pacienților, pregătirea manuscrisului, analiza și gestionarea datelor, interpretarea rezultatelor și pregătirea manuscrisului.
AT a contribuit la managementul general al studiului și la pregătirea manuscrisului.
LH, NJ, AT, HP și AH au participat la recrutarea participanților, implementarea tratamentului și colectarea datelor.
MA a contribuit la colectarea și gestionarea datelor.
AHV a contribuit la execuția studiului și la buna practică clinică (GCP), la monitorizare și respectarea protocolului, precum și la gestionarea datelor și raportarea studiului.
JA a contribuit la conceperea studiului, evaluarea, execuția și pregătirea manuscrisului.
ARR a contribuit la conceperea studiului și la pregătirea manuscrisului.
AP a contribuit la proiectarea și execuția studiului, analiza datelor, interpretarea rezultatelor, redactarea și pregătirea manuscrisului.
Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Mulțumiri
Autorii recunosc sprijinul BRIU GmbH, Germania, pentru furnizarea de agent de investigație și suport material. Autorii îi sunt recunoscători Luiza Panosyan pentru asistența tehnică, pentru revizuirea manuscrisului și pentru furnizarea de comentarii critice. Autorii sunt recunoscători tuturor participanților la studiu.
Anexa . Materiale suplimentare
Descărcați toate fișierele suplimentare incluse în acest articolAjutor
Micelele polimerice țintite pe transferină, co-încărcate cu curcumină și paclitaxel: distrugerea eficientă a celulelor canceroase rezistente la paclitaxelPharm Res , 31 ( 2014 ) , p. 1938 – 1945 Vizualizați PDF
Polietilen glicol-fosfatidiletanolamină (PEG-PE)/micele de vitamina E pentru administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente în cancerul ovarianInt J Pharm , 464 ( 2014 ) , p. 178 – 184
Curcumina suprimă calea factorului nuclear-kappa indus de paclitaxel în celulele cancerului de sân și inhibă metastaza pulmonară a cancerului de sân uman la șoarecii nuziClin Cancer Res. , 11 ( 2005 ) , p. 7490 – 7498
Administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină în noi formulări niosomale cationice PEGilate prezintă o eficacitate antitumorală sinergică îmbunătățităJ Nanobiotechnology , 16 ( 2018 ) , p. 28 ,
Akt este în amonte, iar MAPK-urile sunt în aval de NF-kappa B în evenimentele de semnalizare de supraviețuire induse de paclitaxel, care sunt reglate în jos de curcumină care contribuie la sinergia lor.Int. J. Biochim. Cell Biol. , 43 ( 2011 ) , p. 331 – 341
Interacțiunea sinergică a paclitaxelului și curcuminei cu complexarea polimerică a ciclodextrinei în celulele canceroase umaneMol Pharm , 10 ( 2013 ) , p. 2676 – 2683 Vizualizați PDF
Proprietățile chimiopreventive ale curcumineiFuture Oncol , 1 ( 2005 ) , p. 405 – 414 Vizualizați PDF
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicCardoso și colab., 2014Cardoso F , Costa A , Norton L , Senkus E , Aapro M , André F , Barrios CH , Bergh J , Biganzoli L , Blackwell KL , Cardoso MJ , Cufer T , El Saghir N , L. Fallowfield , D. Fenech , P. Francis , K. Gelmon ,SH Giordano , J Gligorov , A Goldhirsch , N Harbeck , N Houssami , C Hudis , B Kaufman , I Krop , S Kyriakides , UN Lin , M Mayer , SD Merjaver , EB Nordström , O. Pagani , Partridge A , Penault – Llorca , Piccart MJ, H. Rugo , G. Sledge , C. Thomssen , L. Van’t Veer , D. Vorobiof , C. Vrieling , N. West , B. Xu , E. Winer
ESO-ESMO al doilea ghid internațional de consens pentru pumnalul avansat al cancerului de sân (ABC2).Ann Oncol , 25 ( 2014 ) , p. 1871 – 1888
Curcumina inhibă proliferarea celulelor canceroase de sân prin reglarea în jos mediată de Nrf2 a expresiei Fen1J Steroid Biochem Mol Biol , 143 ( 2014 ) , pp. 11 – 18
ArticolDescărcați PDFGoogle AcademicCheng și colab., 2001AL Cheng , CH Hsu , JK Lin , MM Hsu , YF Ho , TS Shen , JY Ko , JT Lin , BR Lin , W. Ming-Shiang , HS Yu , SH Jee , GS Chen , TM Chen , CA Chen , MK Lai , YS Pu , MH Pan, YJ Wang , CC Tsai
Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu leziuni pre-maligne sau cu risc crescutAnticancer Res , 21 ( 2001 ) , p. 2895 – 2900
Google AcademicChia și colab., 2007Chia SK , Speers CH , D’Yachkova Y , Kang A , Malfair – Taylor S , Barnett J , Coldman A , Gelmon KA , O’Reilly SE , Olivotto IA
Impactul noilor agenți chimioterapeutici și hormonali asupra supraviețuirii într-o cohortă populațională de femei cu cancer de sân metastaticCancer , 110 ( 2007 ) , p. 973 – 979 Vizualizați PDF
Un studiu randomizat de fază II cu paclitaxel în monoterapie versus paclitaxel plus sorafenib în tratamentul de linia a doua și a treia al pacienților cu cancer de sân metastatic HER2-negativ (PASO)BMC Cancer , 17 ( 1 ) ( 2017 ) , p. 499 ,
Studiu de fază III, dublu-orb, randomizat, care compară lapatinib plus paclitaxel cu placebo plus paclitaxel ca tratament de primă linie pentru cancerul de sân metastaticJ Clin Oncol , 26 ( 2008 ) . 5544–5552 , 10.1200 / JCO.2008.16.2578
O investigație FDA asupra a două evenimente adverse grave asociate cu produsul de emulsie de curcumină compusă pentru injecție de la ImprimisRxFDA ( 2017 )8 august 2017
Evaluarea siguranței polietilenglicolilor (PEG) și a derivaților acestora așa cum sunt utilizați în produsele cosmeticeToxicologie , 214 ( 2005 ) , p. 1 – 38
Administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină în formulări de nanoemulsie pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente în celulele tumoraleMol Pharm , 26 ( 2009 ) , p. 928 – 939 Vizualizați PDF
Un studiu de fază 2b, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, care evaluează sorafenib în asociere cu paclitaxelas, o terapie de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HER2-negativEur J Cancer , 49 ( 2013 ) , pp. 312 – 322
Potențialul chimiopreventiv și terapeutic al curcuminei în cancerul esofagian: starea actuală și viitoareInt J Cancer , 144 ( 2019 ) , pp. 1215 – 1226 Vizualizați PDF
1,2,3,4,6-penta-O-galloil-β-D-glucoza, quercetina, curcumina și licopenul induc oprirea ciclului celular în celulele MDA-MB-231 și BT474 prin reglarea în jos a proteinei Skp2J Agric Food Chem , 59 ( 2011 ) , p. 6765 – 6775 Vizualizați PDF
Curcumina suprimă factorul nuclear-kappaB indus de paclitaxel în celulele cancerului de sân și potențează efectul inhibitor al creșterii al paclitaxelului într-un model de șoareci nuzi cu cancer de sânBreast J , 15 ( 2009 ) , p. 223 – 229 Vizualizați PDF
Evaluarea clinică a agenților chimioterapeutici în cancerC. MacLeod (Ed.) , Evaluation of Chemotherapeutic Agents , Columbia University Press , New York ( 1949 ) , pp. 191 – 205
Inhibarea invaziei și inducerea apoptozei de către curcumină în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A transformate cu H-rasArch Pharm Res , 24 ( 2001 ) , p. 349 – 354
Modularea fosforilării Akt induse de curcumină și apoptozei de către inhibitorul PI3K în celulele MCF-7BiochemBiophys Res Commun , 394 ( 2010 ) , p. 476 – 481
Curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiunea cu mai multe proteine de semnalizare celularăCancer Lett , 269 ( 2008 ) , p. 199 – 225
Curcumina modulează axa miR-19/PTEN/AKT/p53 pentru a suprima proliferarea celulelor canceroase de sân MCF-7 indusă de bisfenol APhytother Res , 28 ( 2014 ) , p. 1553 – 1560
Studiu asupra apoptozei induse de curcumină în liniile celulare rezistente la cancerul ovarian COC1/DDPSichuan Da XueXue Bao Yi Xue Ban , 43 ( 2012 ) , pp . 335-339Chinez. PubMed PMID: 22812232
Curcumina induce apoptoza în celulele cancerului de sân și inhibă creșterea tumorii in vitro și in vivoInt J Clin Exp Pathol , 7 ( 2014 ) , p. 2818 – 2824
Google AcademicTrandafir, 2014Rose, UB., 2014. Formulări farmaceutice care conțin curcumină, Patent DE 10 2012 2019 291 A1, 2014.05.28.
Google AcademicSharma și colab., 2004RA Sharma , SA Euden , SL Platton , DN Cooke , A. Shafayat , HR Hewitt , TH Marczylo , B. Morgan , D. Hemingway , SM Plummer , M. Pirmohamed , AJ Gescher , WP Steward
Studiul clinic de fază I cu curcumină orală: biomarkeri ai activității sistemice și complianțeiClin Cancer Res , 10 ( 2004 ) , pp. 6847 – 6854
Dovezi moleculare pentru eficacitatea chemosensibilizantă a curcuminei lipozomale în chimioterapia cu paclitaxel la modelele de șoarece de cancer de col uterinOncogene , 30 ( 2011 ) , p. 101 – 111 . 3139 – _ Vizualizați PDF
Mecanisme de apoptoză indusă de paclitaxel într-o linie celulară de cancer ovarian și clona sa rezistentă la paclitaxelOncologie , 66 ( 2004 ) , p. 53 – 61
Studii preclinice pentru combinația de paclitaxel și curcumină în terapia cancerului (Recenzie)Oncol Rep , 37 ( 2017 ) , p. 3159 – 3166 Vizualizați PDF
Potențarea activității paclitaxelului de către curcumină în celulele cancerului de sân uman prin modularea apoptozei și inhibarea semnalizării EGFRArch Pharm Res , 37 ( 2014 ) , p. 1086 – 1095 Vizualizați PDF
Pentru a evalua efectul utilizării unei comprese cu infuzie de Chamomilla recutita în regresia descuamării uscate și în prevenirea descuamării umede la pacienții cu cancer de cap și gât supuși radioterapiei.
Metode:
Un studiu de intervenție prospectiv a fost efectuat în perioada mai 2019 până în mai 2021. În total, au fost incluși 43 de participanți, cărora li sa instruit să aplice compresa cu perfuzia de 3 ori pe zi, după apariția descuamării uscate. Evaluarea cutanată a avut loc zilnic de la inițierea intervenției până la sfârșitul radioterapiei.
Rezultate:
Toți participanții au prezentat regresia descuamării uscate, unde 65,1% (95% CI 50,1-78,1) au avut regresie totală până la sfârșitul radioterapiei, cu o medie de regresie de 9 zile. Doar 34,9% (95% CI 21,8-49,9) dintre participanți au dezvoltat descuamare umedă la sfârșitul ședințelor de radioterapie, cu o doză medie acumulată de radiații ionizante de 50,9 Gy.
Concluzie:
Acest studiu a evidențiat potențialele beneficii clinice ale utilizării Chamomilla recutita în regresia descuamării uscate și în prevenirea descuamării umede.
Dermatita cu radiații (DR) este o reacție frecventă a pielii care rezultă din expunerea la radiații ionizante și afectează aproximativ 100% dintre pacienții cu cancer de cap și gât.
1 Se poate manifesta ca eritem, descuamare uscată, descuamare umedă, ulcerație și necroză.
2Manifestările clinice ale DR sunt asociate cu doza cumulativă de radiații ionizante.
3 Dozele peste 20 Grays (Gy) pot duce la dezvoltarea descuamării uscate în regiunea iradiată.
2 Descuamarea uscată se caracterizează prin pierderea celulelor epidermice deteriorate, progresând în mod obișnuit către descuamare umedă, cauzată de expunerea subdermală.
3 Manifestări clinice mai severe, cum ar fi descuamarea umedă, apar la aproximativ 36% dintre pacienții supuși radioterapiei.
4Inflamația asociată cu RD se caracterizează prin simptome cutanate, datorită eliberării de factori de creștere activați și de citokine proinflamatorii.
2 În timpul ședințelor de radioterapie, este obișnuit să se raporteze simptome precum alterarea sensibilității, uscăciunea, pielea uscată, mâncărime, durere, disconfort fizic și psihologic, care afectează negativ calitatea vieții.
5Recomandările pentru îngrijirea pielii includ curățarea zilnică a zonei iradiate cu săpun blând.
6 De asemenea, se recomandă protejarea zonei iradiate de expunerea la soare, evitând frecarea și temperaturile extreme.
7 Pe lângă măsurile de îngrijire recomandate, sunt propuse mai multe intervenții topice pentru a minimiza semnele și simptomele DR la pacienții cu cancer de cap și gât.
8 , 9 Cu toate acestea, dovezile științifice disponibile încă nu permit stabilirea unei abordări standardizate pentru prevenirea sau tratarea DR.
Matricaria chamomilla , este compusă din terpenoide, flavonoide, α-bisabolol, quercetină, apigenină și cumarine.
11 Este responsabil pentru proprietățile antiinflamatorii, cicatrizante, antimicrobiene, antioxidante, hemostatice, de iluminare și de reducere a iritației pielii.
Chamomilla recutita a fost evaluată pentru prevenirea DR într-un studiu recent efectuat cu pacienți cu cancer de cap și gât supuși radioterapiei. Rezultatele au arătat reducerea intensității DR și întârzierea dezvoltării primelor semne DR, cu efect protector pentru severitatea DR.
13Descuamarea uscată necesită o intervenție care are o acțiune antiinflamatoare și, în același timp, hidratantă. Infuzia asigură umiditatea locală și permite, prin temperatura caldă, eliberarea de uleiuri sesquiterpenice, precum chamazulena, crescând disponibilitatea compușilor antiinflamatori locali. Acest studiu a avut ca scop evaluarea efectului utilizării unei comprese cu infuzie de
Chamomilla recutita în regresia descuamării uscate și în prevenirea descuamării umede la pacienții cu cancer de cap și gât supuși radioterapiei.
Metodă
Design de studiu
Un studiu prospectiv, longitudinal, cantitativ și de intervenție.
Locus
Studiul a fost realizat la Ambulatoriul de Radioterapie a Spitalului Universitar din Brasília (
Hospital Universitário de Brasília ), Brasília, Brazilia.
Selectarea probei
Populația țintă a acestui studiu a constat din pacienți cu cancer de cap și gât, supuși radioterapiei, care au prezentat descuamare uscată în zona iradiată. Recrutarea a avut loc în perioada mai 2019 – mai 2021.Criteriile de eligibilitate au fost următoarele: pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, diagnosticați cu cancer de cap și gât și care au prezentat descuamare uscată în zona iradiată în timpul radioterapiei. Pacienții cu hipersensibilitate anterioară sau reacție adversă la
Chamomilla recutita sau la orice plantă din familia
Asteraceae sau
Compositae au fost excluși.Participanții au fost supuși radioterapiei cu iradiere ganglionară bilaterală electivă, folosind dispozitive de tip accelerator liniar, unul de la producătorul VARIAN
® (Palo Alto, CA, SUA), model CLINAC CX, iar celălalt de la SIEMENS
® (Concord, CA, SUA), PRIMUS model, folosind planificarea conformațională 3D-CRT.
Recrutare și Colectare Date
În timpul monitorizării zilnice de îngrijire, au fost identificați și recrutați pacienții cu cancer de cap și gât care au dezvoltat descuamare uscată în zona iradiată.Participanții au primit porții individualizate și preambalate din capete de floare
Chamomilla recutita și au fost instruiți să efectueze perfuzia la o concentrație de 2,5% (10 g de capete de flori la 400 ml de apă), valoare stabilită printr-un studiu anterior.
14 Pentru a efectua compresa, participanții au fost instruiți să lase infuzia caldă și ulterior să umezească o cârpă curată cu aproximativ 40 cm
2 din perfuzie și să o aplice timp de 20 de minute pe regiunea cu descuamare uscată. În plus, ei au fost instruiți să repete acest proces de 3 ori pe zi.În ziua primei sesiuni de radioterapie, toți participanții au primit informații despre radioterapie și ghiduri de autoîngrijire. Orientările privind îngrijirea pielii au fost livrate în formatul unui manual elaborat și validat anterior.
15 , 16 Recomandările constau în îngrijirea obișnuită instituțională și cuprind curățarea pielii cu un săpun neutru hidratant (Dove
® , Valinhos, SP, Brazilia), oferit participanților și măsuri de îngrijire pentru a minimiza căldura și frecarea în regiunea iradiată.Participanții au fost monitorizați zilnic din prima zi de apariție a descuamării uscate până la sfârșitul radioterapiei. Pentru a clasifica RD, a fost utilizată Scala de gradare a dermatitei cu radiații acute (GRAL),
7care clasifică gradele în: 0 (fără modificare), 1 (hiperpigmentare), 2 (eritem), 3 (uscăciune cutanată), 4 (descuamare uscată situată în unul sau mai multe puncte separate), 5 (descuamare uscată diseminată în unul sau mai multe puncte). puncte adiacente), 6 (desquamație umedă locală și/sau în pliuri), 7 (desquamație umedă diseminată), 8 (sângerare și/sau ulcerație) și 9 (Necroză). Pentru a documenta zona iradiată, fotografiile regiunilor (regiunea frontală, regiunea cervicală dreaptă și regiunea cervicală stângă) au fost făcute în zile alternative. Fotografiile au fost făcute folosind camera unui smartphone ASUS, ZenFone Max Shot ZB634KL, cameră triplă, (São Paulo, SP, Brazilia). Toate fotografiile au fost standardizate în condiții de observare, cum ar fi culoarea de fundal, distanța de la pacient la cameră și iluminarea ambientală.Datele sociodemografice și clinice colectate au fost următoarele: vârstă (în ani completi), sex, școlarizare, fototip definit ca tip de piele atunci când este expus la soare, colectate conform Scalei Fitzpatrick
17 măsurată cu un dispozitiv Doctor Skin Phototype (Hangzhou, China). Celelalte variabile colectate au fost următoarele: starea de fumat și consumul de alcool, expunerea profesională la soare, boli de piele, diabet și indicele de masă corporală. Variabilele clinice colectate care au fost asociate tratamentului au fost diagnosticul, stadializarea, histopatologia, tratamentul curent (exclusiv radioterapie și/sau chimioterapie), numărul de ședințe, doza totală, doza fracționată și tipul de energie (fotoni și/sau electroni).Rezultatul principal a fost regresia descuamării uscate până la sfârșitul radioterapiei. Regresia descuamării uscate a fost apreciată de 3 asistente evaluatoare prin fotografiile care au înregistrat monitorizarea și evoluția descuamării uscate pe pielea participanților. Regresia descuamării uscate a fost clasificată ca regresie totală (regresie absolută a descuamării uscate), regresie parțială (când existau încă zone de descuamare uscată – gradul 4) sau fără regresie (când întreaga zonă iradiată încă prezenta descuamare uscată – gradul 5 și nu avea schimbat odată cu intervenția).Rezultatul secundar a fost apariția descuamării umede (da sau nu) în regiunea iradiată. În plus, simptomele raportate de participanți au fost înregistrate săptămânal prin intermediul unei liste de verificare, conținută în scala GRAL, care permite evaluarea simptomelor precum căldura locală, arsura, mâncărimea, pielea uscată și durerea.
Pentru analiza datelor și caracterizarea eșantionului, s-au folosit statistici descriptive, cu calculul mediei, frecvenței, cotelor și intervalului de încredere. Datele au fost analizate folosind software-ul
Statistical Package for Social Science (IBM SPSS
® , Endicott, New York, SUA), versiunea 26 pentru Mac, și în
Open Source Epidemiologic Statistics for Public Health (OpenEpi
® , Atlanta, GA, SUA) , software, versiunea 3.
Aspecte etice
Pacienții care au acceptat să participe la cercetare și-au exprimat acceptul prin semnarea Formularului de consimțământ liber și informat și a formularului de autorizare imagistică. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică a cercetării a Școlii de Științe ale Sănătății, Universitatea din Brasília.
Rezultate
Un total de 43 de participanți cu descuamare uscată în regiunea cervicală în timpul radioterapiei au fost recrutați, incluși și monitorizați. Nu a existat nicio pierdere legată de monitorizare în perioada de evaluare. Niciun pacient nu a prezentat evenimente adverse legate de utilizarea compresei care conține perfuzia de
Chamomilla recutita .Participanții au fost predominant bărbați (90,7%). În ceea ce privește localizarea tumorii, (44,1%) dintre participanți au avut cancer de cavitate bucală, urmat de cancer laringian în 27,9% din cazuri. Majoritatea participanților (86%) au avut un tip histopatologic de carcinom cu celule scuamoase și stadializare IVA (58,1%). În ceea ce privește tratamentul actual, 32,6% au fost supuși radioterapiei exclusive și 67,4%, chimioradioterapie cu o durată medie de 5 săptămâni. Toți participanții au primit fotoni și 18,6% au primit electroni. Caracterizarea sociodemografică și clinică a participanților este prezentată în
Tabelul 1 .Tabelul 1 . Caracteristicile sociodemografice și clinice ale participanților.
Chamomilla recutita , toți participanții au prezentat un anumit tip de regresie a descuamării uscate în timpul monitorizării (
Tabelul 2 ). Mai mult de jumătate dintre participanți, 65,1% (95% CI 50,1-78,1), au prezentat regresie totală a descuamării uscate și 34,9% (95% CI 21,8-49,9) au prezentat regresie parțială a descuamării uscate până la sfârșitul radioterapiei. De asemenea, se remarcă faptul că niciun participant nu a fost clasificat în categoria fără regresie.Tabelul 2 . Regresia descuamării uscate și apariția descuamării umede la participanți.
Variabile
Doza medie în Gy, medie (SD)
Timp în zile între descuamare uscată și regresie, medie (SD)
n = 43, n (%)
Regresia descuamării uscate
Regresia totală
59,5 (6,2)
9 (3,8)
28 (65,1)
Regresie parțială
59,8 (6,6)
8 (3,7)
15 (34,9)
Fără regresie
—
—
0 (0)
Apariția descuamării umede, da
50,9 (4,1)
—
15 (34,9)
DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORParticipanții au prezentat regresia totală a descuamării uscate cu doza medie de 59,5 Gy. Având în vedere doza medie totală de radioterapie de 68,1 Gy, participanții au fost liberi de descuamare uscată înainte de terminarea radioterapiei, arătând beneficiile utilizării perfuziei pentru regresia descuamării uscate.Odată cu utilizarea compresei cu infuzie de
Chamomilla recutita , regresia parțială a descuamării uscate a durat în medie 8 zile, iar regresia totală a descuamării uscate a necesitat o medie de 9 zile, participanții continuând să primească zilnic radiații ionizante, ceea ce reiterează acțiunea proprietățile farmacologice ale
Chamomilla recutita .Regresia descuamării uscate a fost însoțită de o îmbunătățire a aspectului pielii și de o reducere a zonei de descuamare uscată și a intensității eritemului și/sau hiperpigmentării în regiunea iradiată, așa cum se arată în
Figura 1 . Urmărirea regresiei descuamării uscate a participanților cu utilizarea compresei cu infuzie de Chamomilla recutita în funcție de doza acumulată de radiații ionizante.
DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORDoar 34,9% (95% CI 21,8-49,9) dintre participanți au dezvoltat descuamare umedă, cu doza medie acumulată de radiații ionizante de 50,9 Gy, cu posibilitatea de a deduce că utilizarea unei comprese cu infuzie de
Chamomilla recutita a întârziat apariția descuamării umede.În ceea ce privește unii factori de risc pentru dezvoltarea sau creșterea severității DR, am observat că 8 (18,6%) dintre fumătorii actuali au dezvoltat descuamare umedă. Analiza univariată prin regresie logistică a arătat un odds ratio de 1,15 (95% CI 0,23-5,65) pentru fumătorii actuali și de 3,70 (95% CI 2,17-6,28) pentru pacienții cu antecedente de fumat care au avut regresie parțială.Simptomele raportate de participanți au fost evaluate săptămânal de la începutul utilizării compresei (timpul de apariție a descuamării uscate) până la sfârșitul radioterapiei (
Figura 2 ). Toate simptomele raportate au regresat de la 50 Gy de doză medie cu utilizarea infuziei de
Chamomilla recutita , permițând participanților să prezinte o ameliorare a simptomatologiei chiar și cu ședințele de radioterapie în curs și primirea zilnică a mai multor doze de radiații ionizante, ceea ce arată beneficiile folosind o compresă cu
Chamomilla recutitainfuzia si in reducerea simptomelor. Un pacient nu a fost inclus în analiză pentru că nu a putut raporta simptomele, având în vedere că a fost supus ședințelor de radioterapie sub sedare. Numărul de pacienți diferă în fiecare săptămână, având în vedere săptămâna în care pacientul a fost recrutat și datorită diferenței dintre numărul de ședințe de radioterapie prescrise pentru fiecare participant.
Figura 2 . Proporția participanților care au raportat simptome din cauza dozei medii acumulate de radiații ionizante.
Acest studiu a evidențiat regresia descuamării uscate cu utilizarea infuziei de
Chamomilla recutita , în care toți participanții au prezentat regresia descuamării uscate, 65,1% prezentând regresie totală până la sfârșitul radioterapiei. Descuamarea uscată apare din cauza inflamației locale care are ca rezultat pierderea barierei cutanate și distrugerea glandelor sebacee prin radiații ionizante.
18 , 19 Regresia acestuia, demonstrată în acest studiu, evidențiază beneficiul pentru pacient datorită neevoluției severității DR și îmbunătățirii aspectului pielii chiar și cu ședințele de radioterapie în curs.Riscul de a dezvolta grade RD mai severe este legat de mai mulți factori, precum fumatul și chimioradioterapie, care predispun la o severitate mai mare,
5 caracteristici relevante în eșantion. În acest studiu, a fi un fumător actual sau a avea un istoric de fumat crește șansa de a dezvolta descuamare umedă și de a avea regresie parțială a RD. Deși tehnicile de radioterapie au avansat cu scopul de a minimiza efectele adverse, cum ar fi radioterapia cu intensitate modulată (IMRT) și terapia cu fascicul de protoni, pacienții cu cancer de cap și gât prezintă un risc mai mare de a dezvolta RD severă, deoarece au pielea foarte mare. aproape de volumele tinta.
20Prezența descuamării umede considerată un grad RD sever provoacă suferință pacientului, deoarece este însoțită de simptome precum durere și disconfort, pe lângă creșterea riscului de infecție.
21 După apariția oricărei modificări cutanate RD, pielea expusă la radiații ionizante tinde să evolueze spre descuamare umedă fără a recurge la intervenții pentru gestionarea acesteia. Prin utilizarea unei comprese infuzate cu
Chamomilla recutita , doar 34,9% dintre participanți au dezvoltat descuamare umedă, cu o doză medie acumulată de radiații ionizante de 50,9 Gy. Conform literaturii de specialitate, cu doze de 30 până la 40 Gy, descuamarea uscată este de așteptat să evolueze în descuamare umedă.
18 , 21Având în vedere doza medie fracționată de 2 Gy a participanților, a existat o întârziere medie de 5 până la 10 zile pentru apariția descuamării umede în comparație cu literatura de specialitate, întărind efectul
Chamomilla recutita asupra întârzierii apariției descuamării umede.Gradele RD severe afectează calitatea vieții pacientului, datorită simptomelor locale asociate și modificărilor imaginii corporale.
22 Durerea este unul dintre cele mai severe simptome asociate cu DR.
5 Toate simptomele raportate în acest studiu au avut o reducere treptată de la 50 Gy a dozei medii acumulate; iar durerea a fost simptomul cel mai puțin raportat de participanți, evidențiind efectul
Chamomilla recutita asupra reducerii simptomelor locale.Răspunsul celular cutanat rezultat din expunerea la radiații ionizante este reglat de diferite citokine și chemokine, cum ar fi IL-1, IL-6, TNF-α, TGF-β și IL-8a. Din acest motiv, inhibarea citokinelor proinflamatorii, cum ar fi IL-1α/β, TNF-α, IL-6, MCP-1, TGF-β1 și COX-2 poate îmbunătăți toleranța țesutului pielii la radioterapie.
Chamomilla recutita demonstrează efectul său antiinflamator, prin acțiunea inhibitorie asupra COX-2.
23 De asemenea, confirmarea producției reduse de TNF-α observată la șoarecii tratați cu apigenină
24 și măsurarea nivelurilor de citokine inflamatorii IL-1β, IL-6 și TNF-α după tratarea macrofagelor cu flavonoide.
25Omenirea a folosit medicamente pe bază de plante pentru a trata rănile de secole. Produsele naturale sunt din ce în ce mai folosite datorită eficacității, accesibilității și dovezilor științifice îmbunătățite.
Chamomilla recutita asupra ameliorării DR sugerează o intervenție topică promițătoare în managementul descuamării umede și uscate. In plus, compresa cu infuzie de
Chamomilla recutita este low-cost, fiind o strategie accesibila pentru pacientii cu cancer de cap si gat care fac radioterapie.Absența unui grup de control iese în evidență ca o limitare a acestui studiu, care a exclus analizele comparative privind eficacitatea compresei cu infuzie de
Chamomilla recutita în managementul DR. Totuși, acest studiu arată potențialele beneficii clinice atunci când se utilizează o compresă cu infuzie de
Chamomilla recutita asupra regresiei descuamării uscate și asupra prevenirii descuamării umede, care pot fi explorate în studii comparative viitoare.
Concluzie
Compresa cu infuzie de
Chamomilla recutita a prezentat o regresie totală a descuamării uscate la majoritatea participanților, demonstrându-și beneficiul clinic. O treime dintre participanți a dezvoltat descuamare umedă până la sfârșitul ședințelor de radioterapie; majoritatea erau fumători actuali sau aveau un istoric de fumat.
Mulțumiri
Coordonarea pentru îmbunătățirea personalului din învățământul superior (
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior , CAPES), Brazilia, printr-o bursă de cerere socială.
Declarație de interese conflictuale
Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.
Finanțarea
Autorii au dezvăluit că au primit următorul sprijin financiar pentru cercetarea, paternitatea și/sau publicarea acestui articol: Această lucrare a fost susținută de Consiliul Național pentru Dezvoltare Științifică și Tehnologică (CNPq), Brazilia, Grant/Premiul nr. 432802/2016-9 și de către Fundația de sprijin pentru cercetare a districtului federal (FAPDF), Brazilia.
Contribuții ale autoruluiToți autorii au contribuit la conceperea și proiectarea studiului. Pregătirea materialelor și colectarea datelor au fost efectuate de AGA și PSMB. Analizele datelor și rezultatele interpretate ale datelor au fost efectuate de AGM, EBF, ENSG și PEDR. Prima schiță a manuscrisului a fost scrisă de AGM și toți autorii au revizuit critic proiectele manuscrisului și au aprobat versiunea finală.Aprobare eticăStudiul a fost aprobat de Comitetul de etică a cercetării a Școlii de Științe ale Sănătății, Universitatea din Brasília, nr. 04223118.0.0.0000.0030.Declarație de disponibilitate a datelorDatele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.
Referințe
1.Bontempo PDSM, Ciol MA, Menêses AG, Simino GPR, Ferreira EB, Reis PED. Radiodermatite aguda în pacientii cu cancer: estimativa de incidência e severidade.
8.Ferreira EB, Vasques CI, Gadia R, et al. Intervenții topice pentru a preveni dermatita acută prin radiații la pacienții cu cancer de cap și gât: o revizuire sistematică.
Suport pentru îngrijirea cancerului . 2017;25:1001-1011.
9.Dudek A, Rutkowski T, Kamińska-Winciorek G, Składowski K. Ce este nou când vine vorba de dermatita acută și cronică indusă de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât?
11.Dos Santos DS, Barreto RSS, Serafini MR, et al. Fitomedicamente care conțin specii de Matricaria pentru tratamentul bolilor de piele: o abordare biotehnologică.
13.Ferreira EB, Ciol MA, de Meneses AG, Bontempo PSM, Hoffman JM, Reis PEDD. Gel de mușețel versus cremă cu uree pentru a preveni dermatita acută prin radiații la pacienții cu cancer de cap și gât: rezultate dintr-un studiu clinic preliminar.
16.Cruz FODAMD, Reis PED, Vasques CI, Ferreira EB, Bontempo PSM. Validarea facială a unui manual educativ pentru pacienții cu cancer de cap și gât supuși la radioterapie.
19.Najafi M, Motevaseli E, Shirazi A, et al. Mecanismele răspunsurilor inflamatorii la radiații și toxicitatea țesuturilor normale: implicații clinice.
22.Cardoso AS, Simões AS, Santos VO, Portela FL, Silva RC. Radiodermatite sever e fatores de risco asociate em patients com cancer de cabeça e pescoço.
24.Miguel FG, Cavalheiro AH, Spinola NF și colab. Validarea unei metode RP-HPLC-DAD pentru preparatele de mușețel (Matricaria recutita) și evaluarea markerului, apigenin-7-glucozidei, siguranței și efectului antiinflamator.
Evid Based Complement Alternat Med . 2015;2015:828437.
25.Drummond EM, Harbourne N, Marete E, et al. Inhibarea biomarkerilor proinflamatori în macrofagele THP1 de către polifenoli derivați din mușețel, dulci de luncă și scoarță de salcie.
26.Koukourakis G, Pissakas G, Ganos CG, Sivolapenko G, Kardamakis D. Eficacitatea și tolerabilitatea formulărilor naturale din plante în prevenirea toxicității pielii induse de radiații la pacienții supuși radioterapiei.
Medicamentul antifungic itraconazol inhibă angiogeneza și semnalizarea arici și întârzie creșterea tumorii la modelele de xenogrefă de cancer de prostată murin. Am efectuat un studiu de fază II, necomparativ, randomizat, evaluând eficacitatea antitumorală a două doze de itraconazol oral la bărbații cu cancer de prostată metastatic.
Pacienți și metode.
Am repartizat în mod aleatoriu 46 de bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (CRPC) care nu au primit chimioterapie pentru a primi doze mici (200 mg / zi) sau doze mari (600 mg / zi) itraconazol până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Obiectivul principal a fost rata de supraviețuire fără progresie (PPFS) a antigenului prostatic specific (PSA) la 24 de săptămâni; o rată de succes de 45% în ambele brațe a fost prespecificată ca fiind o semnificație clinică. Obiectivele secundare au inclus rata de supraviețuire fără progresie (PFS) și rata de răspuns PSA (criteriile Grupului de lucru pentru cancerul de prostată). Rezultatele exploratorii au inclus enumerarea celulelor tumorale circulante (CTC), măsurătorile serice ale androgenilor, precum și analize farmacocinetice și farmacodinamice.
Rezultate.
Brațul cu doză mare s-a înscris până la finalizare ( n = 29), dar brațul cu doză mică s-a închis devreme ( n = 17) din cauza unei reguli de inutilitate prespecificată. Ratele PPFS la 24 săptămâni au fost de 11,8% în brațul cu doză mică și 48,0% în brațul cu doză mare. Timpul mediu al SFP a fost de 11,9 săptămâni și, respectiv, de 35,9 săptămâni. Ratele de răspuns PSA au fost 0%, respectiv 14,3%. În plus, itraconazolul a avut efecte favorabile asupra numărului de CTC și a suprimat semnalizarea ariciului în probele de biopsie cutanată. Itraconazolul nu a redus nivelurile serice de testosteron sau sulfat de dehidroepiandrostendionă. Toxicitățile frecvente au inclus oboseală, greață, anorexie, erupții cutanate și un sindrom de hipokaliemie, hipertensiune și edem.
Concluzie.
Doza mare de itraconazol (600 mg / zi) are o activitate antitumorală modestă la bărbații cu CRPC metastatic care nu este mediată de suprimarea testosteronului.
Implicatii Practice :
Acest studiu a investigat două doze de medicament antifungic oral, itraconazolul, pentru a determina dacă are activitate antitumorală la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Rezultatele au arătat că, deși doza mică de itraconazol (200 mg / zi) nu a avut efecte antitumorale semnificative, doza mare de itraconazol (600 mg / zi) a avut o anumită activitate la acești pacienți. Mai mult, efectele itraconazolului par să fie asociate cu inhibarea semnalizării Ariciului în biopsiile cutanate și nu au fost cauzate de suprimarea testosteronului. Prin urmare, itraconazolul poate fi o opțiune de tratament non-hormonală pentru pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare care doresc să prevină sau să întârzie utilizarea chimioterapiei. În timp ce itraconazolul nu este la fel de eficient ca alți agenți noi pentru cancerul de prostată avansat (de ex abirateronă, enzalutamidă), este un medicament generic care poate fi luat în considerare dacă costul acestor agenți mai noi este prohibitiv sau în părți ale lumii unde abirateronă și enzalutamidă pot să nu fie disponibile.Mergi la:
I ntroducere
Deși terapia cu deprivare de androgeni este o terapie inițială foarte eficientă pentru bărbații cu cancer de prostată avansat, toți pacienții vor progresa în cele din urmă către o stare cunoscută sub numele de cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC), care este invariabil fatal. Până de curând, terapiile care prelungesc viața pentru pacienții cu CRPC metastatică erau limitate, constând doar din chimioterapia cu docetaxel [ 1 ]. În ultimii 2 ani, au fost adăugate trei modalități suplimentare în armamentarul nostru pentru CRPC metastatic: produsul de imunoterapie autolog sipuleucel-T [ 2 ], agentul de chimioterapie cabazitaxel [ 3 ] și noul inhibitor de androgen-biosinteză abirateronă [ 4 ]. Mai mult decât atât, doi agenți suplimentari (radiofarmaceutic radiofarmaceutic-223 pentru țintă) [ 5] și inhibitorul de semnalizare androgen enzalutamidă [ 6 ]) au fost raportate recent că extind supraviețuirea la acești pacienți. În ciuda acestor progrese, niciuna dintre aceste terapii nu este curativă, iar timpii de supraviețuire pentru bărbații cu CRPC metastatică rămân scurți (20-24 luni) [ 7 ]. În această lumină, noi ținte biologice continuă să fie explorate [ 8 ] pentru a extinde opțiunile de tratament pentru bărbații cu CRPC.
Dezvoltarea medicamentelor este un proces lung și costisitor, care necesită, în medie, 15 ani și 80 milioane USD pentru a aduce pe piață un singur medicament [ 9 ]. Pentru a crește eficiența acestui proces, a fost creată o bibliotecă de medicamente care conține> 3.000 de compuși existenți, permițând screeningul in vitro al medicamentelor vechi pentru funcții biologice noi [ 10 ]. Această bibliotecă de medicamente a fost examinată recent pentru agenți care pot inhiba angiogeneza, o țintă potențial importantă a terapiei împotriva cancerului de prostată [ 11 ]. Un „hit” neașteptat din acest ecran a fost agentul antifungic itraconazol, care s-a dovedit a inhiba proliferarea celulelor endoteliale in vitro (spre deosebire de alte antifungice azolice) [ 12 ] și a împiedica migrarea celulelor endoteliale și formarea tubului capilar [13 ]. Deși ținta sa antiangiogenă este incertă, un studiu a sugerat că itraconazolul inhibă ținta mamiferelor de rapamicină în celulele endoteliale prin afectarea traficului de colesterol [ 14 ]. In vivo, s-a constatat că itraconazolul inhibă neovascularizarea la un model de șoarece Matrigel ™ (BD Biosciences, San Diego, CA), întârzie creșterea tumorii într-un model de șoareci xenogrefă rezistent la castrare (22Rv1) și inhibă metastazele în AT6.3 model de șoarece cu cancer de prostată [ 12 ]. În mod curios, s-a descoperit că itraconazolul inhibă puternic semnalizarea Ariciului (Hh), o cale de dezvoltare care reglementează interacțiunile epiteliale-mezenchimale, supraviețuirea celulară și angiogeneza [ 15].]. În acest scop, studiile in vitro au arătat că itraconazolul a inhibat proliferarea liniei celulare Hh reporter Shh-Light2 prin antagonizarea Smoothened [ 16 ]. În plus, itraconazolul a indus inhibarea creșterii tumorii la un model de meduloblastom de șoarece (Ptch +/− p53 – / – ) cu supraactivare constitutivă a semnalizării Hh. În acest model de alogrefă, itraconazolul a modulat în jos expresia intratumorală a GLI1 , o genă țintă Hh [ 16 ].
Deoarece itraconazolul este deja aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) ca agent antifungic la doze orale în intervalul 200-600 mg / zi [ 17 ], am efectuat un studiu de fază II care examinează eficacitatea antitumorală a două doze de itraconazol (200 mg / zi și 600 mg / zi) la bărbații cu CRPC metastatic. Acest studiu a fost determinat de activitatea clinică încurajatoare a altor agenți antiangiogeni la pacienții cu CRPC [ 18 ] și de alte date care sugerează că reglarea în sus a componentelor căii Hh poate conduce la CRPC [ 19 ]. În plus, costul itraconazolului generic este doar o fracțiune din cel al altor terapii noi pentru CRPC, cum ar fi abiraterona și enzalutamida.Mergi la:
P atienti și M etode
Pacienți
Populația noastră țintă a fost bărbații cu CRPC metastatic care nu primiseră chimioterapie citotoxică. Pacienților li s-a cerut să aibă adenocarcinom de prostată confirmat histologic, boală progresivă în ciuda „nivelurilor de castrare” a testosteronului seric (<50 ng / dL) și metastaze la distanță vizibile radiografic la tomografie computerizată (CT) sau scanări osoase de tehneziu-99. Pacienții trebuiau să aibă trei sau mai multe valori crescânde ale antigenului prostatic specific seric (PSA) la 4 săptămâni distanță, ultima valoare fiind ≥2,0 ng / ml, în conformitate cu liniile directoare ale Grupului de lucru pentru cancerul de prostată (PCWG) [ 20 ]. Alte criterii de eligibilitate au inclus vârsta> 18 ani, un scor al statutului de performanță al Grupului Cooperativ Oncologic Estic (ECOG) ≤2, o speranță de viață> 6 luni și funcția adecvată a rinichilor, ficatului și măduvei osoase.
Pacienții au fost excluși dacă au primit un antiandrogen oral în decurs de 6 săptămâni, au primit vreodată chimioterapie pentru CRPC metastatic, au luat corticosteroizi sistemici, au avut un sindrom de malabsorbție, au luat medicamente metabolizate de citocromul P450 (CYP) 3A4, au avut o tumoră malignă anterioară în decurs de 3 ani, a avut boli infecțioase, pulmonare sau cardiace majore, a avut insuficiență cardiacă congestivă simptomatică sau a avut un interval QT corectat> 450 msec la electrocardiografie. Tratamentul anterior cu ketoconazol a fost permis.
Comisiile de revizuire de la toate instituțiile au aprobat studiul, care a fost realizat în conformitate cu liniile directoare de bună practică clinică. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris.
Design de studiu
Acesta a fost un studiu de fază II, necomparativ, deschis, randomizat, realizat la patru instituții ale consorțiului de studii clinice privind cancerul de prostată [ 21 ]. Pacienții au fost randomizați (1: 1) pentru a primi doze mici (200 mg / zi) sau doze mari (600 mg / zi) de itraconazol. Aceste doze au fost alese deoarece itraconazolul este deja aprobat de FDA ca agent antifungic la doze cuprinse între 200 și 600 mg / zi și deoarece datele din modelele animale au sugerat că, deși 200 mg ar putea fi suficiente pentru a inhiba angiogeneza, dozele ≥ 600 mg ar putea fi să fie necesară pentru a suprima semnalizarea Hh.
Itraconazolul a fost furnizat sub formă de capsule generice de 100 mg (Sandoz, Princeton, NJ). Pacienții alocați brațului cu doză mică au primit două capsule de 100 mg o dată pe zi; pacienții din brațul cu doze mari au primit trei capsule de 100 mg de două ori pe zi. Deoarece absorbția itraconazolului depinde de aciditatea gastrică, pacienții au fost instruiți să ia capsule de itraconazol cu o băutură carbogazoasă și împreună cu alimente sau în termen de 30 de minute după masă. Pacienților nu li sa permis să ia concomitent antiacide, blocante ale histaminei sau inhibitori ai pompei de protoni. Tratamentul a continuat fie până la o toxicitate imposibil de administrat, sau până la progresia clinică sau radiografică. Important, tratamentul nu a fost întrerupt pentru creșterea PSA [ 20 ].
Evaluări
Evaluările clinice au inclus un examen fizic, măsurători ale semnelor vitale, evaluarea scorului ECOG, revizuirea medicamentelor concomitente, evaluări de laborator (studii chimice și hematologice) și revizuirea evenimentelor adverse și au fost efectuate la fiecare 4 săptămâni. Evaluările de eficacitate au inclus măsurarea serică a PSA la fiecare 4 săptămâni și CT (piept, abdomen și pelvis) și evaluări de scanare osoasă din tehnetiu-99 a întregului corp la fiecare 12 săptămâni.
Măsuri finale
Obiectivul principal a fost eliberarea de progresia PSA (rata de supraviețuire fără progresie PSA [PPFS] rate) la 24 de săptămâni după randomizare. Progresia PSA a fost definită ca o creștere de ≥25% a PSA de la nadir (și cu ≥2 ng / ml), necesitând confirmarea ≥ 4 săptămâni mai târziu (criterii PCWG) [ 20 ]. Deși rata PPFS nu este un surogat validat al beneficiului clinic, acest obiectiv a fost ales pentru a examina dovezile preliminare ale activității clinice în cadrul unui studiu de fază II mic. Un obiectiv secundar cheie, care ar putea fi considerat mai semnificativ clinic, a fost lipsa de progresie (rata de supraviețuire fără progresie [PFS]) la 24 de săptămâni. A fost definită progresia [ 20] ca progresie clinică (agravarea simptomelor legate de boală sau noi complicații legate de cancer), progresie radiografică (la CT, mărire ≥20% a diametrului sumar al leziunilor țintă ale țesuturilor moi conform Evaluării răspunsului în tumorile solide [RECIST] , versiunea 1.0 [ 22 ]; la scanarea osoasă, două sau mai multe leziuni osoase confirmate noi) sau deces, oricare dintre acestea a apărut mai întâi.
Obiectivele secundare au inclus durata mediană a PPFS, rata de răspuns PSA (≥ 50% scăderea PSA față de valoarea inițială, menținută timp de ≥ 4 săptămâni), cel mai bun răspuns PSA (procentul maxim de scădere PSA față de valoarea inițială), timpul PFS median și rata obiectivă de răspuns în softul măsurabil -leziuni tisulare (răspuns parțial, scăderea ≥30% a diametrului total al leziunilor țintă; boală progresivă, creștere ≥20% a diametrului sumar al leziunilor țintă sau a uneia sau mai multor leziuni noi; boală stabilă, modificarea diametrului sumă al țintei leziuni care nu îndeplinesc parametrii de mai sus; RECIST, versiunea 1.0 [ 22 ]). Un final final secundar a fost siguranța; evenimentele adverse au fost clasificate utilizând Criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse de la Institutul Național al Cancerului, versiunea 3.0.
Analiza celulelor tumorale circulante
Probele de sânge (7,5 ml) pentru enumerarea celulelor tumorale circulante (CTC) au fost colectate la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu și au fost analizate folosind sistemul CellSearch® (Veridex, Raritan, NJ), așa cum s-a descris anterior [ 23 ]. Rezultatele au fost exprimate ca număr de CTC pe 7,5 ml sânge.
Farmacocinetica și farmacodinamica
Farmacocinetica
Probele de plasmă au fost colectate la momentul inițial și înainte de administrarea itraconazolului (concentrație minimă [C min ]) și la 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. Concentrațiile de Itraconazol și 4-hidroxiitraconazol au fost evaluate utilizând un test validat de cromatografie lichidă – spectrometrie de masă, în intervalul de 2-2.000 ng / ml.
Analiza axei suprarenale
Pentru a examina dacă itraconazolul a suprimat sau nu funcția corticală suprarenală, mai mulți hormoni ai axei suprarenale au fost evaluați la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni în studiu: testosteron, sulfat de dehidroepiandrostendionă (DHEA-S), cortizol, aldosteron și hormonul adrenocorticotrop (ACTH) . Testosteronul seric și aldosteronul seric au fost măsurate utilizând un test de cromatografie lichidă – spectrometrie de masă. Folosind această metodă, limita inferioară de detectare a testosteronului este de 1 ng / dL. Nivelurile serice de DHEA-S și plasmă de ACTH au fost măsurate utilizând un test imunologic de chimioluminiscență. Cortizolul seric a fost măsurat utilizând o imunoanaliză enzimatică.
Nivelurile factorilor de creștere endotelială vasculară
Pentru a evalua efectele antiangiogene într-o analiză exploratorie, plasma a fost colectată pentru măsurarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. Concentrațiile totale de VEGF au fost măsurate utilizând testul imunosorbent legat de enzima Quantikine® (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Analiza căii Hh
Deoarece semnalizarea Hh este prezentă în pielea și foliculii de păr, am examinat expresia ARNm GLI1 (un marker al activării căii Hh) folosind biopsii de 3 mm cu pumn de la piele cu păr obținute la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. ARN-ul a fost extras din specimene de biopsie cutanată, iar nivelurile de expresie ale GLI1 au fost evaluate prin reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă în timp real (SABiosciences-Qiagen, Frederick, MD), așa cum s-a descris anterior [ 24 ].
Analize statistice
Pe baza studiilor anterioare [ 25], am estimat că până la 20% dintre pacienții cu CRPC metastatic care nu primiseră chimioterapie anterioară ar fi lipsiți de progresia PSA (așa cum s-a definit mai sus) după 24 de săptămâni de studiu. Am emis ipoteza că itraconazolul (la ambele niveluri de doză) ar preveni progresia PSA la 24 de săptămâni la ~ 45% dintre bărbați (adică am considerat că o îmbunătățire absolută de 25%> 20% este semnificativă din punct de vedere clinic). Douăzeci și nouă de pacienți pe braț ar acorda o putere de 83% pentru a detecta o îmbunătățire a ratei PPFS de 24 de săptămâni (obiectivul primar) de la 20% (controale istorice) la 45% folosind un α pe două fețe de 0,05. O rată de 45% a PPFS pe 24 de săptămâni în fiecare braț a fost predefinită pentru a constitui un succes (indicând demnitatea pentru studii suplimentare). Pentru a monitoriza inutilitatea tratamentului,ambele brațe aveau reguli de oprire precoce preconizate care au fost aplicate după nouă (o treime din total) și 15 (o jumătate din total) pacienți au putut fi evaluați pentru obiectivul primar. În fiecare braț, dacă ar fi mai puțin de doi dintre cei nouă bărbați care au atins obiectivul primar sau dacă ar fi mai puțin de patru din cei 15 bărbați care au atins obiectivul principal, atunci brațul respectiv s-ar închide pentru inutilitate. Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu observarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu respectarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu respectarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.
Studiul nu a fost alimentat pentru a permite statistici inferențiale care compară brațele de tratament. Analiza Kaplan – Meier a fost utilizată pentru a estima obiectivele de timp până la eveniment și 95% IC. Caracteristicile inițiale ale pacienților au fost comparate între brațe folosind testul exact al lui Fisher, testul t Student sau testul de sumă de rang Wilcoxon ( valorile p sunt doar descriptive deoarece toate diferențele sunt rezultatul variației șansei induse de randomizare). Obiectivele farmacodinamice și farmacocinetice au fost raportate ca tendințe în timp folosind statistici descriptive; asocierile dintre aceste măsuri exploratorii și rezultatele clinice au fost căutate utilizând coeficientul de corelație Pearson ( r ).Mergi la:
R ezultate
Pacienți
Brațul cu doză mare a fost înscris până la finalizare (29 pacienți), în timp ce brațul cu doză mică a fost închis devreme din cauza inutilității după ce au fost înrolați 17 bărbați (în acest braț, au existat două succese în primii nouă pacienți și înscrierea a continuat până când 15 au fost evaluabili pentru obiectivul primar; la acel moment, au fost înrolați doi pacienți suplimentari, dar nu s-a mai realizat obiectivul primar) (Fig. 1). Caracteristicile inițiale ale pacienților au apărut în general echilibrate (tabelul 1); a existat o tendință către niveluri de bază mai scăzute ale PSA în brațul cu doză mică și o tendință către mai multe metastaze numai osoase în brațul cu doză mare. O treime din pacienții din ambele brațe au primit ketoconazol anterior. Durata mediană a tratamentului a fost de 11,9 săptămâni în brațul cu doză mică și de 23,6 săptămâni în brațul cu doză mare.
Abrevieri: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PSA, antigen specific prostatei.
Punct final principal
Toți cei 17 pacienți din brațul cu doză mică și 25 din 29 de pacienți din brațul cu doză mare (patru bărbați au ieșit din studiu înainte de 24 de săptămâni din cauza toxicității) au putut fi evaluați pentru obiectivul primar. În brațul cu doză mică, estimarea ratei PPFS pe 24 de săptămâni a fost de 11,8% (doi din 17 bărbați; IC 95%, 1,5% -36,4%), nereușind să atingă obiectivul primar. În schimb, brațul cu doze mari a atins obiectivul primar, demonstrând o estimare a ratei PPFS pe 24 de săptămâni de 48,0% (12 din 25 bărbați; IC 95%, 27,8% -68,7%).
Obiective secundare
Timpurile medii ale PPFS au fost de 11,9 săptămâni (IC 95%, 5,6-20,0 săptămâni) și 17,0 săptămâni (IC 95%, 12,4-32,0 săptămâni) în brațele cu doză mică și, respectiv, cu doze mari (Fig. 2A). Estimările ratei PFS pe 24 de săptămâni au fost de 18,8% (IC 95%, 6,8% –52,0%) și 61,6% (IC 95%, 46,1% –84,6%) în cele două brațe, respectiv. Timpul median al SFP a fost de 11,9 săptămâni (IC 95%, 11,9-28,1 săptămâni) și 35,9 săptămâni (IC 95%, 21,6-47,4 săptămâni) (Fig. 2B). Ratele de răspuns PSA (≥50% declin PSA) au fost 0% (95% CI, 0% –19,5%) și 14,3% (95% CI, 4,0% –32,7%) (Fig. 2C), respectiv. Dintre cei cu boală măsurabilă la momentul inițial, 7,7% (IC 95%, 1,8% –33,9%) și 11,1% (IC 95%, 3,4% –33,1%) dintre pacienții din cele două brațe au obținut un răspuns obiectiv parțial, respectiv (Fig. 2D). În cele din urmă, estimarea mediană a timpului de dublare a PSA (PSADT) a fost mai lungă în ambele brațe ale studiului după inițierea tratamentului, deși această modificare a fost semnificativă doar din punct de vedere statistic în brațul cu doză mare (PSADT median de bază, 2,4 luni; PSADT median în studiu, 7,7 luni ; diferență, +5,3 luni; p <.01) și nu în brațul cu doză mică (PSADT median de bază, 2,7 luni; PSADT median de studiu, 5,8 luni; diferență, +3,1 luni; p = .07).
Efectele clinice ale itraconazolului. (A): Curbele Kaplan-Meier ale PPFS la bărbații cărora li se administrează doze mici și doze mari de itraconazol. (B): Curbele Kaplan-Meier ale SFP în fiecare braț de tratament. (C): Parcele de cascadă care prezintă cele mai bune răspunsuri PSA în rândul bărbaților care primesc doze mici și doze mari de itraconazol. Asteriscul indică o valoare PSA tăiată. Tratamentul prealabil cu ketoconazol este indicat de barele de hash. (D): Graficele cascadei care prezintă cele mai bune răspunsuri obiective în leziunile măsurabile conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide, versiunea 1.0. Tratamentul prealabil cu ketoconazol este indicat de barele (și pumnalele).
Abrevieri: CI, interval de încredere; PFS, supraviețuire fără progresie; PPFS, supraviețuire fără progresie PSA; PSA, antigen specific prostatei.
Siguranță
Evenimentele adverse au fost în general mai frecvente în doza mare decât în brațul cu doză mică (masa 2). Toxicitățile frecvente la ambele brațe au inclus oboseală, durere, greață și constipație. De asemenea, o constelație de evenimente adverse cuprinzând hipertensiune arterială, hipokaliemie și edem a fost de interes special, sugerând un sindrom de exces mineralocorticoid secundar (vezi evaluările axei suprarenalei de mai jos). Manifestările acestui sindrom au fost mai frecvente la brațul cu doze mari.
tabel 2.
Evenimente adverse
Evenimentele adverse de gradul 3 din brațul cu doze mici au inclus oboseală (5,9%), anorexie (5,9%) și erupții cutanate (5,9%). Toxicitățile de gradul 3 în brațul cu doze mari au inclus hipokaliemie (10,3%), hipertensiune (6,9%) și erupții cutanate (3,4%). Nu au existat toxicități de gradul 4. Procentele de pacienți care au ieșit din studiu ca urmare a toxicităților au fost de 5,9% în brațul cu doză mică (un pacient a dezvoltat erupție cutanată) și 13,8% în brațul cu doză mare (un pacient a dezvoltat oboseală, un pacient a dezvoltat anorexie, unul pacientul a dezvoltat o erupție cutanată, iar un pacient a dezvoltat arterită temporală [nu este legată de medicamente]).
Enumerare CTC
Cincisprezece pacienți din brațul cu doză mică (88,2%) și 25 de pacienți din brațul cu doză mare (86,2%) au avut perechi de probe de sânge inițiale și post-tratament recoltate pentru enumerarea CTC. Treizeci și doi de bărbați au avut un număr favorabil de CTC (<5 CTC la 7,5 ml sânge); 96,9% dintre aceștia au păstrat numărul favorabil de CTC timp de 12 săptămâni. Opt bărbați au avut un număr de CTC de bază nefavorabil (≥ 5 CTC pe 7,5 ml sânge); cinci (62,5%) dintre aceștia s-au transformat în CTC favorabile, după tratament. Datele de la acei pacienți care convertesc de la numărul CTC nefavorabil la cel favorabil sunt prezentate aici: 28 → 3, 15 → 1, 7 → 0, 6 → 0 și 6 → 0 CTC pe 7,5 ml sânge.
Farmacocinetica și farmacodinamica
Farmacocinetica
Șaisprezece pacienți din brațul cu doză mică (94,1%) și 26 de pacienți din brațul cu doză mare (89,7%) au avut probe de plasmă inițiale și post-tratament asociate pentru analize farmacocinetice. Valorile medii ale concentrației plasmatice de itraconazol (C min ) au fost de 370,0 ng / ml (interval, 86,9-653,1 ng / ml) și 1,517,0 ng / ml (interval, 673,8-2,360,2 ng / ml) în brațele cu doze mici și mari, respectiv. Medii plasmatice de 4-Hidroxi C min Valorile au fost 723.5 ng / ml (interval, 289.2-1,157.8 ng / ml) și 2,630.8 ng / ml (interval, 1,036.0-4,225.6 ng / ml), respectiv. Au existat corelații semnificative între un nivel mai ridicat de itraconazol C min și atât o durată mai lungă de PPFS ( r = 0,56; p = .003), cât și o scădere mai mare a PSA ( r= 0,39; p = .03) (suplimentar online Fig. 1). Corelații semnificative statistic similare au fost observate cu 4-hidroxititraconazol (datele nu sunt prezentate).
Analiza axei suprarenale
Nici o doză mică, nici o doză mare de itraconazol nu au provocat suprimarea nivelului seric de testosteron sau DHEA-S. În mod neașteptat, doza mică și doza mare de itraconazol par să crească ușor testosteronul seric (Fig. 3A) și DHEA-S (Fig. 3B) niveluri, respectiv. În plus, doza mare (dar nu doza mică) de itraconazol a suprimat puternic aldosteronul seric (Fig. 3C) în timp ce crește ACTH plasmatic (Fig. 3D). Nu au existat efecte cu doza de itraconazol asupra cortizolului seric la 4 săptămâni sau 12 săptămâni (datele nu sunt prezentate).
Efectele endocrine ale itraconazolului. (A): Efectul itraconazolului cu doze mici și mari asupra concentrațiilor serice de testosteron (datele sunt prezentate ca mediane și intervale intercuartile). (B): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor serice de DHEA-S. (C): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor serice de aldosteron. (D): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor plasmatice de ACTH.
Doza mică de itraconazol nu a fost asociată cu o modificare a nivelului plasmatic al VEGF fie la 4 săptămâni ( p = .59), fie la 12 săptămâni ( p = .11). La fel, doza mare de itraconazol nu a fost asociată cu o modificare a nivelului VEGF la 4 săptămâni ( p = 0,72) sau 12 săptămâni ( p = 0,76).
Analiza căii Hh
Cincisprezece pacienți din brațul cu doză mică (88,2%) și 25 de pacienți din brațul cu doză mare (86,2%) au prezentat probe de biopsie cutanată inițială și post-tratament recoltate pentru analiza expresiei GLI1 . GLI1 a fost downmodulat la 33% și 68% dintre pacienții din brațele cu doze mici și, respectiv, (Fig. 4A). Procentul pacienților care au obținut o downmodulare dublă sau mai mare în GLI1 cu itraconazol a fost de 28% (11 din 40), comparativ cu 68% dintre pacienții cărora li sa administrat vismodegib (un antagonist puternic al căii Hh) în studiile anterioare [ 26 ]. Timpul mediu PPFS a fost mai lung la bărbații care au atins downmodulația GLI1 ( p = .028) (Fig. 4B) și a existat, de asemenea, o tendință spre un interval PFS mai lung la bărbații cu modulație descendentă GLI1 ( p = .128) (Fig. 4C). În cele din urmă, a existat o corelație semnificativă între o downmodulație GLI1 mai puternică și o scădere mai mare a PSA ( r = 0,38; p = 0,01) (Fig. 4D). Interesant este că toți cei cinci pacienți care au realizat conversii CTC favorabile au prezentat, de asemenea, o downmodulare a GLI1 .
Modularea GLI1 de către itraconazol. (A): Graficele cascadei care prezintă modulația GLI1 în biopsiile cu pumn de piele, descrise ca o schimbare a pliurilor în expresia GLI post-tratament comparativ cu valorile inițiale. (B): Curbele Kaplan – Meier care descriu PPFS în funcție de starea modulației GLI1 . (C): Curbele Kaplan – Meier care descriu PFS în funcție de starea modulației GLI1 . (D): Scatterplot care arată asocierea dintre modulația GLI1 și schimbarea PSA.
Abrevieri: PFS, supraviețuire fără progresie; PPFS, supraviețuire fără progresie PSA; PSA, antigen specific prostatei.
Acest studiu de fază II este primul care examinează itraconazolul ca agent antineoplazic în cancerul uman. Demonstrăm că, la bărbații cu chimioterapie metastatică-CRPC netratată, doza mică de itraconazol (200 mg / zi) nu are eficacitate antitumorală semnificativă, în timp ce doza mare de itraconazol (600 mg / zi) poate avea activitate clinică modestă, așa cum sugerează PPFS mai lungi și PFS ori decât în datele istorice [ 25 ]. Important, durata PFS observată aici (35,9 săptămâni) este comparabilă cu estimările de timp PFS (interval, 30-40 săptămâni) ale altor agenți experimentali aprobați de FDA în această populație de pacienți (mitoxantronă, docetaxel, tasquinimod și cabozantinib) [ 1 , 18 , 27], deși timpul PFS nu este un surogat al beneficiului clinic. În special, activitatea itraconazolului nu pare a fi mediată de suprimarea testosteronului (deși nu a fost efectuată o analiză cuprinzătoare a axei androgenilor) și poate fi asociată cu modularea descendentă a semnalizării Hh. Alternativ, itraconazolul poate avea efecte benefice în afara țintei asupra altor ținte necunoscute.
Un alt antifungic azolic, ketoconazolul, a fost folosit pe etichetă de mai mulți ani ca terapie pentru CRPC. Ketoconazolul funcționează prin suprimarea sintezei de androgeni extragonadali [ 28 ] (inhibând neselectiv mai multe enzime CYP), dar prezintă o toxicitate semnificativă fără dovezi că prelungește durata de supraviețuire [ 29 ]. Cu toate acestea, sa demonstrat că inhibitorul selectiv al CYP17 abirateronă îmbunătățește rezultatele supraviețuirii la bărbații cu CRPC metastatic pretratat cu docetaxel [ 4].], rezultând în aprobarea FDA. Aici, demonstrăm că itraconazolul nu suprima testosteronul circulant sau nivelurile de DHEA-S (deși nivelurile de androstendionă și dihidrotestosteron nu au fost măsurate), sugerând un mecanism antitumoral alternativ sau suplimentar. Mai mult, itraconazolul pare să aibă activitate atât la pacienții netratați anterior cu ketoconazol, cât și la cei care nu au primit ketoconazol.
Angiogeneza tumorală și semnalizarea Hh sunt ambele implicate în creșterea, progresia și metastaza cancerului de prostată [ 15 , 30 ]. Deși blocarea fiecărei căi separat nu a reușit să producă noi terapii împotriva cancerului de prostată [ 26 , 31], inhibarea ambelor căi simultan cu itraconazolul reprezintă o abordare rațională. În acest studiu, nu am observat modularea nivelurilor circulante de VEGF, dar asta nu înseamnă neapărat că itraconazolul nu are efecte antiangiogene la om. Abilitatea noastră de a interoga angiogeneza a fost limitată de lipsa probelor de biopsie tumorală și pentru că am evaluat doar unul dintre mulți factori angiogeni circulanți (deși niciunul nu a fost în mod constant asociat cu beneficiul clinic al terapiilor antiangiogene). În plus, deși am observat downmodularea GLI1 în probele de biopsie a pielii, nu am interogat semnalizarea Hh în tumori; prin urmare, oferim doar dovezi indirecte că suprimarea căii Hh este un mecanism potențial de acțiune al itraconazolului. În cele din urmă, asocierea dintreModificarea descendentă a GLI1 și activitatea clinică a itraconazolului nu pot fi cauzale și pot reflecta pur și simplu un efect farmacodinamic care nu este legat de eficacitatea medicamentului. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu oferă impulsul de a examina alți inhibitori ai căii Hh mai puternici (de exemplu, vismodegib, LDE225) la bărbații cu CRPC.
Un interes deosebit a fost apariția unui sindrom de hipokaliemie, hipertensiune și edem într-o manieră dependentă de doză. Deși aceste manifestări sunt de obicei legate de hiperaldosteronism [ 32 ], nivelurile de aldosteron au fost puternic suprimate la pacienții noștri. Acest lucru crește posibilitatea apariției unui sindrom de exces mineralocorticoid secundar (cu precursori crescuți de aldosteron), așa cum sa raportat la pacienții tratați cu abirateronă [ 4 , 33]. În acest scop, am descoperit niveluri crescute de corticosteron și deoxicorticosteron la un pacient care a dezvoltat toate cele trei caracteristici ale acestui sindrom. Cu toate acestea, spre deosebire de abirateronă (și ketoconazol), itraconazolul nu a suprimat producția de cortizol și nu necesită suplimentarea cu glucocorticoizi. Într-adevăr, combinația de itraconazol și corticosteroizi este contraindicată și poate induce sindromul Cushing prin afectarea metabolismului corticosteroizilor de către CYP3A4 [ 34 ]. În cele din urmă, creșterile ușoare observate în nivelurile serice de testosteron și DHEA-S pot fi rezultatul creșterii ACTH în amonte, deși aceste creșteri ale nivelurilor de androgen au fost modeste.
În concluzie, acest studiu sugerează că doza mare de itraconazol (600 mg / zi) poate avea activitate antitumorală modestă la bărbații cu CRPC metastatică care ar putea fi asociată cu suprimarea căii Hh, deși un efect mediat de androgen nu poate fi exclus. Studiile în curs evaluează acum impactul itraconazolului ca agent antineoplazic la pacienții cu cancer pulmonar, cancer mamar și carcinom bazocelular. Studiile viitoare la pacienții cu cancer de prostată vor compara itraconazolul cu placebo la bărbații cu CRPC nemetastatic, având ca scop extinderea duratei de supraviețuire fără metastaze la această populație. În plus, sunt de asemenea planificate studii clinice care utilizează antagoniști Hh mai puternici (de exemplu, vismodegib, LDE225) la bărbați cu CRPC.
Acest studiu a fost realizat în cadrul Departamentului Apărării / Fundației pentru Cancerul de Prostată Consorțiul Clinic pentru Probe de Cancer de Prostat (DOD / PCF-PCCTC). Mulțumim pacienților care s-au oferit voluntari să participe la acest studiu și familiilor lor. Suntem recunoscători tuturor membrilor personalului de studiu de la fiecare site, asistenților medicali de cercetare, personalului farmaciei și asistentei medicale principale Rana Sullivan.
Studiul a fost susținut de Commonwealth Foundation for Cancer Research (MAC), David H. Koch Charitable Foundation (MAC), a Conquer Cancer Foundation 2009 Young Investigator Award (ESA), DOD acordă W81XWH-09–1-0149 (MAC) și PC051385 (MAC), precum și nucleul de farmacologie analitică al Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Johns Hopkins (NIH acordă P30 CA006973 și UL1 RR025005). Această publicație a fost posibilă prin numărul de subvenții UL1RR025005 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare (NCRR), o componentă a Institutelor Naționale de Sănătate (NIH) și NIH Roadmap for Medical Research. Conținutul său este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat punctul de vedere oficial al NCRR sau NIH.Mergi la:
A utor C contribuții
Concepție / Design: Emmanuel S. Antonarakis, Amanda L. Blackford, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci
Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Daniel C. Danila, Michael A. Carducci
Colectarea și / sau asamblarea datelor: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci
Analiza și interpretarea datelor: Emmanuel S. Antonarakis, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci
Scriere manuscrisă: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci
Aprobarea finală a manuscrisului: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. CarducciMergi la:
D isclosures
Autorii nu au indicat relații financiare.Mergi la:
R eferințe
1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR și colab. Docetaxel plus prednison sau mitoxantronă plus prednison pentru cancerul de prostată avansat. N Engl J Med. 2004; 351 : 1502–1512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND și colab. Imunoterapie Sipuleucel-T pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. N Engl J Med. 2010; 363 : 411–422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, și colab. Prednison plus cabazitaxel sau mitoxantronă pentru cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare care progresează după tratamentul cu docetaxel: Un studiu randomizat deschis. Lancet. 2010; 376 : 1147–1154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A și colab. Abirateronă și creșterea supraviețuirii în cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 : 1995–2005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Nilsson S, Franzén L, Parker C și colab. Radiu-223 vizat de os în cancerul de prostată simptomatic, refractar la hormoni: un studiu randomizat, multicentric, controlat cu placebo, de fază II. Lancet Oncol. 2007; 8 : 587–594. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Scher HI, Fizazi K, Saad F și colab. Supraviețuire crescută cu enzalutamidă în cancerul de prostată după chimioterapie. N Engl J Med. 2012; 367 : 1187–1197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Antonarakis ES, Eisenberger MA. Extinderea opțiunilor de tratament pentru cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 : 2055–2058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celula. 2011; 144 : 646-674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. Prețul inovației: noi estimări ale costurilor de dezvoltare a medicamentelor. J Health Econ. 2003; 22 : 151–185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Chong CR, Sullivan DJ., Jr Noi utilizări pentru droguri vechi. Natură. 2007; 448 : 645–646. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Kluetz PG, Figg WD, Dahut WL. Inhibitori ai angiogenezei în tratamentul cancerului de prostată. Expert Opin Pharmacother. 2010; 11 : 233–247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Chong CR, Xu J, Lu J și colab. Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS Chem Biol. 2007; 2 : 263–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, și colab. Itraconazolul inhibă angiogeneza și creșterea tumorii în cancerul pulmonar cu celule mici. Cancer Res. 2011; 71 : 6764-6772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Xu J, Dang Y, Ren YR și colab. Traficul de colesterol este necesar pentru activarea mTOR în celulele endoteliale. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107 : 4764–4769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N și colab. Semnalizarea arici în regenerarea prostatei, neoplazie și metastază. Natură. 2004; 431 : 707–712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Kim J, Tang JY, Gong R și colab. Itraconazolul, un antifungic utilizat frecvent, care inhibă activitatea căii Arici și creșterea cancerului. Celula cancerului. 2010; 17 : 388-399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Janssen-Ortho, Inc. Itraconazol prescribing information, 2001. [Accesat la 12 decembrie 2012]. Disponibil la http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020083s040s041s044lbl.pdf .18. Pili R, Häggman M, Stadler WM și colab. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază II, a tasquinimodului la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrate, cu simptome minime. J Clin Oncol. 2011; 29 : 4022–4028. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Tzelepi V, Karlou M, Wen S și colab. Exprimarea componentelor căii Hedgehog în micromediul carcinomului de prostată: mutarea echilibrului către semnalizarea autocrină. Histopatologie. 2011; 58 : 1037-1047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Scher HI, Halabi S, Tannock I și colab. Proiectarea și punctele finale ale studiilor clinice pentru pacienții cu cancer de prostată progresiv și niveluri de testosteron castrat: Recomandări ale Grupului de lucru pentru studiile clinice privind cancerul de prostată. J Clin Oncol. 2008; 26 : 1148–1159. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Morris MJ, Basch EM, Wilding G și colab. Consorțiul Departamentului Apărării pentru studiile clinice privind cancerul de prostată: un nou instrument pentru cercetarea clinică a cancerului de prostată. Cancer Clin Genitourin. 2009; 7 : 51–57. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 205–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Shaffer DR, Leversha MA, Danila DC și colab. Analiza celulelor tumorale circulante la pacienții cu cancer de prostată progresiv rezistent la castrare. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2023–2029. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Seifert AW, Zheng Z, Ormerod BK și colab. Ariciul sonic controlează creșterea organelor genitale externe prin reglarea cineticii ciclului celular. Nat Commun. 2010; 1 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Carducci MA, Saad F, Abrahamsson PA și colab. Un studiu controlat randomizat de fază 3 privind eficacitatea și siguranța atrasentanului la bărbații cu cancer de prostată refractar la hormoni metastatici. Cancer. 2007; 110 : 1959–1966. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC și colab. Studiu de fază I a inhibitorului căii arici vismodegib (GDC-0449) la pacienții cu tumori refractare, avansate local sau metastatice solide. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 2502–2511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Smith DC, Smith MR, Sweeney C și colab. Cabozantinib la pacienții cu cancer de prostată avansat: rezultatele unui studiu de întrerupere randomizată de fază II. J Clin Oncol. 2012 [Epub înainte de tipărire] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Trump DL, Havlin KH, Messing EM și colab. Doze mari de ketoconazol în cancerul de prostată hormon-refractar avansat: efecte endocrinologice și clinice. J Clin Oncol. 1989; 7 : 1093-1098. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Small EJ, Halabi S, Dawson NA și colab. Retragerea antiandrogenului singur sau în asociere cu ketoconazol la pacienții cu cancer de prostată independent de androgen: Un studiu de fază III (CALGB 9583) J Clin Oncol. 2004; 22 : 1025-1033. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Carmeliet P, Jain RK. Mecanisme moleculare și aplicații clinice ale angiogenezei. Natură. 2011; 473 : 298-307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Yu EM, Jain M, Aragon-Ching JB. Inhibitori ai angiogenezei în terapia cancerului de prostată. Discov Med. 2010; 10 : 521-530. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E și colab. Aldosteron și hipertensiune arterială. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6 : 83–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Attard G, Reid AH, Yap TA și colab. Studiul clinic de fază I a unui inhibitor selectiv al CYP17, acetat de abirateronă, confirmă faptul că cancerul de prostată rezistent la castrare rămâne de obicei condus de hormoni. J Clin Oncol. 2008; 26 : 4563–4571. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Bolland MJ, Bagg W, Thomas MG și colab. Sindromul Cushing datorat interacțiunii dintre corticosteroizi și itraconazol. Ann Pharmacother. 2004; 38 : 46–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articolele de la Oncologist sunt furnizate aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell
Scopul acestui studiu a fost de a testa ipoteza că administrarea de epigalocatechin-3-galat (EGCG), un polifenol prezent din abundență în ceaiul consumat pe scară largă, inhibă proliferarea celulară, invazia și angiogeneza la pacienții cu cancer mamar.
EGCG în capsule de 400 mg a fost administrat oral de trei ori pe zi la pacienții cu cancer de sân care urmează tratament cu radioterapie. Parametrii legați de proliferarea celulară, invazie și angiogeneză au fost analizați în timp ce probele de sânge au fost colectate în diferite momente de timp pentru a determina eficacitatea tratamentului EGCG. În comparație cu pacienții cărora li s-a administrat radioterapie singură, cei cărora li s-a administrat radioterapie plus EGCG pentru o perioadă prelungită de timp (două până la opt săptămâni) au prezentat niveluri serice semnificativ mai mici de factor de creștere endotelial vascular (VEGF), factor de creștere a hepatocitelor (HGF),și activarea redusă a metaloproteinazei-9 și a metaloproteinazei-2 (MMP9 / MMP2). Adăugarea de seruri obținute de la pacienții tratați cu combinație de radioterapie și hrănire EGCG timp de 2-8 săptămâni până laculturile in vitro de celule MDA-MB-231 umane extrem de metastazate au dus la următoarele modificări semnificative: (1) suprimarea proliferării și invaziei celulare; (2) oprirea ciclurilor celulare în faza G0 / G1; (3) reducerea activării MMP9 / MMP2, expresiilor Bcl-2 / Bax, receptorului c-Met, NF-κB și fosforilării Akt. Celulele MDA-MB-231 expuse la EGCG de 5-10 µM au arătat, de asemenea, o creștere semnificativă a efectelor radiației γ care induc apoptoza, concomitent cu un nivel redus de proteine NF-κB și fosforilare AKT. Aceste rezultate oferă dovezi nedeclarate până acum că EGCG a potențat eficacitatea radioterapiei la pacienții cu cancer de sân și ridică posibilitatea ca acest polifenol de ceai să fie un adjuvant terapeutic împotriva cancerului de sân metastatic uman.
Curr Mol Med. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 15 martie.Publicat în forma finală editată ca:Curr Mol Med. 2012 februarie; 12 (2): 163–176.
Cancerul de sân este a doua cauză principală de decese cauzate de cancer la femeile din Statele Unite [ 1 ]. Investigațiile bazate pe populație au sugerat că factorii dietetici pot afecta incidența cancerului de sân [ 2 , 3 ]. De exemplu, studiile epidemiologice au raportat o asociere inversă între consumul de ceai verde și riscul de cancer mamar la femeile asiatice americane [ 4 ] și chinezești [ 5 ].
Ceaiul este cea mai populară băutură din lume, lângă apă. Dintre polifenolii prezenți în ceaiul verde (aproximativ 30% din greutatea totală a frunzelor de ceai), un polifenol major, epigalocatechin-3-galatul (EGCG), a arătat efecte inhibitoare asupra diferitelor etape ale tumorigenezei pe baza experimentelor in vitro și in vivo. studii folosind modele animale de carcinogeneză [ 6 – 21 ]. Activitățile antitumorigene atribuite expunerii la EGCG includ inhibarea proliferării celulare și creșterea tumorii [ 6 , 10 – 14 , 21 ], inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular [ 7 , 11 , 12 ,17 , 21 ], inhibarea invaziei și metastazelor [ 8 , 12 , 15 , 16 , 18 , 21 ] și suprimarea angiogenezei [ 20 , 21 ]. La nivel molecular, EGCG inhibă semnificativ legarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) cu receptorul său [ 22 ]. Mai mult, extractul de ceai verde (GTE) sau EGCG scad, de asemenea, semnificativ secreția de VEGF în mediul de cultură și reduc expresia mRNA VEGF în celulele MDA-MB-231 [ 23 , 24 ]. Mai mult, EGCG inhibă semnalizarea HGF / Met în celulele epiteliale mamare imortalizate și tumorigenice [25 ]. În cele din urmă, EGCG inhibă sinteza și activarea MMP2 și MMP9 specifice invaziei tumorale în celulele DU-145 ale carcinomului de prostată uman [ 26 ]. Cu toate acestea, concentrațiile eficiente de EGCG utilizate în majoritatea experimentelor, inclusiv studiile noastre anterioare, au depășit cu mult concentrațiile plasmatice de EGCG observate la oameni și animale (În general, vârful concentrației plasmatice de EGCG uman este în intervalul micromolar mic după doză orală unică de EGCG, Polifenon E (un preparat standardizat de polifenol de ceai verde) sau ceai verde) [ 27 – 29 ]. Această problemă persistentă de biodisponibilitate și diferențele metabolice dintre animale și oameni o fac dificilă în extrapolarea rezultatelor experimentelor in vitro la situații.in vivo și de la animale la om, în ciuda faptului că au existat mai mult de nouă sute de lucrări care raportează efectele EGCG împotriva cancerului până în prezent (combinând „EGCG” ȘI „cancer” în PubMed).
Pentru a explora utilizarea EGCG ca terapie adjuvantă pentru carcinogeneză și pentru a obține informații suplimentare despre mecanismul său de acțiune, a fost efectuat un studiu clinic pilot, în special, pentru a testa ipoteza că EGCG ar putea spori eficacitatea radioterapiei la pacienții diagnosticați cu cancer de sân . Ca dovadă de principiu, ne-am concentrat asupra parametrilor legați de inhibarea proliferării celulare, invaziei și angiogenezei.Mergi la:
MATERIALE ȘI METODE
Pacienți
Un total de zece pacienți de sex feminin (vârstă mediană, 46 de ani; interval, 38-55 ani) cu stadii avansate local (T 3 , T 4 și / sau N 0- N 3) cancerul de sân neinflamator supus radioterapiei au fost înscriși pentru acest studiu. Femeile gravide nu erau eligibile. Criteriile de selecție ale pacienților au inclus, de asemenea: funcții de organe necompromise (măduva osoasă, ficat și rinichi), o speranță de viață de 12 săptămâni și dovezi ale leziunilor măsurabile bidimensional, determinate de tomografie computerizată, imagistică prin rezonanță magnetică sau palpare. Comitetul de evaluare a eticii instituționale (IERB) al spitalului chinez PLA 107 a aprobat protocolul (număr: 03B006), iar studiul pilot a fost realizat în conformitate cu liniile directoare pentru buna practică clinică și Declarația de la Helsinki. Toți pacienții au fost obligați să completeze un consimțământ informat aprobat de IERB înainte de inițierea tratamentului. Cei zece pacienți (sânii tuturor pacienților au fost excizați prin intervenție chirurgicală înainte de acest studiu) au fost repartizați aleatoriu în două grupuri:grupul 1 cinci pacienți (3 metastaze și 2 recidivate cu metastaze) au primit tratament EGCG și radioterapie, în timp ce grupul 2 cinci pacienți (3 metastaze și 2 recidivate cu metastază) au primit un placebo (radioterapie) în loc de EGCG. Mai exact, pacienților cu cancer de sân li s-a administrat EGCG pe cale orală (400 mg în 2 capsule, cu 100 ml de apă) de 3 ori pe zi sau un placebo (capsulă goală) în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w (5 săptămâni, la fel în continuare) și 3 -w ciclu post radioterapie. EGCG (> 95%, Lot 710291) izolat din ceai verde a fost obținut de la Taiyo Green Power Co., Ltd., Wuxi, China, iar capsulele au fost preparate în Școala de Farmacie de la Universitatea Yantai. Cu excepția radioterapiei sau EGCG plus radioterapia, pacienții au fost de acord să se abțină de la autoadministrarea altor medicamente în timpul experimentului de 8 w.
Seră umană
Probele de sânge au fost colectate de la pacienți după un post peste noapte, cu excepția apei potabile. Zece probe de sânge ml au fost colectate înainte de 0 oră (0 ore) și 2 ore (2 ore) după administrarea EGCG sau placebo. Probele de ser au fost alicotate și depozitate la -80 ° C până la analiza probei.
Determinarea nivelurilor serice VEGF și HGF de către ELISA
Probele de ser (0-h și 2-h) de la pacienții cărora li s-a administrat placebo sau EGCG au fost analizate pentru modificări în VEGF și HGF folosind kituri ELISA achiziționate de la R&D Systems (Minneapolis, MN), conform instrucțiunilor furnizate de producător. Toate probele au fost analizate în trei exemplare și a fost calculată media valorilor. In prezentul studiu, am folosit pg / 10 6 trombocite si pg / ml pentru a reprezenta nivelurile de VEGF și HGF în seruri de brevete, respectiv. Se raportează că trombocitele și celulele tumorale, precum și neutrofilele, contribuie la nivelul serului VEGF [ 30 – 32 ], care ar putea fi afectat de radioterapie. Având în vedere modificările trombocitelor la pacienții individuali în timpul radioterapiei, am utilizat nivelurile serice relative de VEGF în pg / 10 6 trombocite la pacienți pentru a analiza modificările VEGF.
Cultura celulară și teste de proliferare / viabilitate Ex Vivo
Celulele extrem de metastazate ale cancerului de sân MDA-MB-231 uman au fost obținute din colecția American Type Culture Collection (Manassas, VA). Celulele au fost cultivate în DMEM (Sigma, Co., MO) suplimentat cu 10% ser de la pacienții cu cancer mamar sau 10% ser fetal bovin (FBS). Proliferarea a fost testată la 48- și 72-h folosind kitul MTT (3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) 2,5-difeniltetrazolium bromură) (Invitrogen, Carlsbad, CA) urmând instrucțiunile producătorului. Viabilitatea relativă a celulei a fost determinată utilizând testul de excludere a colorantului albastru trypan după ce celulele au fost tratate timp de 36 de ore cu EGCG, radiație γ și EGCG plus radiație γ. Pentru a determina efectele EGCG asupra viabilității celulare tratate cu radiații γ și a expresiilor proteice din celule, celulele la confluență de 80% au fost placate în placa cu șase godeuri. Douăzeci și patru de ore mai târziu,celulele au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Grey (Gy). Treizeci și șase de ore mai târziu, celulele tratate cu radiația y au fost utilizate pentru analize ale viabilității celulare sau ale expresiilor proteice. Radiația a fost livrată folosind unSursă de 60 Co cu o distanță sursă-balon de 40 cm și o rată a dozei de 1,36 Gy / min. Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.
Analiza tranziției fazei ciclului celular și inducerea apoptozei prin citometrie în flux
Celulele au fost detașate în PBS / 2 mM EDTA, centrifugate la 1.000 rpm timp de 5 minute și apoi resuspendate ușor în 250 uL de soluție hipotonică de fluorocrom (PBS, 50 ug iodură de propidiu, 0,1% citrat de sodiu și 0,1% Triton X-100) cu RNaza A (100 unități / ml). Conținutul ADN a fost analizat prin citometrie în flux (Becton Dickinson FACS Vantage SE, San Jose, CA). Distribuția ciclului celular și apoptoza au fost determinate pe baza conținutului de ADN și , respectiv, a populației de celule sub-G 1 .
Analiza invaziei Ex Vivo
Pentru determinarea invaziei celulare, s-au folosit camere transwell modificate care conțin filtre de policarbonat acoperite cu fibronectină și matrigel (Costar, Corning, Inc., NY). Celule (2,5 × 10 4) au fost pretratate timp de 1 oră cu 10% ser de la pacienți și însămânțate pe camera superioară conținând 0,2 ml mediu fără ser; camera inferioară a fost umplută cu 0,66 ml DMEM suplimentat cu 10% din probele de ser autolog (pentru a servi ca chimioatractor). După incubare timp de 16 ore la 37 ° C, celulele care au invadat la suprafața inferioară a filtrului au fost fixate și colorate folosind iodură de propidiu. Celulele de pe partea superioară a filtrului au fost îndepărtate folosind un răzuitor de cauciuc. Celulele invadate de pe partea inferioară a filtrului au fost numărate și înregistrate pentru imagini prin microscopie cu fluorescență (obiectiv 10 ×; Nikon, TE2000-U, Japonia). Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.
Zimografie cu gelatină
Probele de ser de la pacienți sau supernatantele (fără ser) din camera superioară a camerei transwell în testul de invazie au fost analizate pentru activarea MMP9 / MMP2. Sera pacienților sau mediul condiționat au fost supuși 10% SDS-PAGE conținând 0,1% gelatină în condiții nereducătoare. După electroforeză, gelurile au fost spălate cu 2,5% Triton X-100 pentru a elimina SDS și apoi incubate într-un tampon în curs de dezvoltare (50 mM tampon Tris-HCI [pH 7,4], 10 mM CaCI 2 ) peste noapte la 37 ° C. Gelurile au fost colorate cu 0,25% Coomassie Brilliant Blue R-250 și decolorate în aceeași soluție fără colorant. Activarea gelatinazei a fost vizualizată ca benzi clare pe fundalul de gelatină colorată în albastru. Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.
Analiza Western Blot
Celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu ser de la pacienții cu radioterapie care au luat EGCG sau au luat placebo și au fost colectate la 48 de ore. Pentru detectarea p-Akt, celulele au fost tratate timp de 30 de minute cu aceste seruri. Pentru analiza efectelor in vitro ale EGCG asupra nivelului proteinelor de NF-γB și fosforilarea Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații γ, celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Gy de γ raze în absența sau prezența EGCG 5-10 µM sau a inhibitorului NF-κB (Bay = Bay 11-7082) și PI3K / Akt (Ly = Ly294002). Cantități egale de extracte de celule tratate (60 µg) au fost rezolvate prin SDS-PAGE, transferate în membranele nitrocelulozice și testate cu anticorpi primari (de la Cell Signaling Technology, MA) împotriva factorului nuclear Bcl-2, Bax, c-Met uman. (NF-κB p-65), Akt, p-Akt (Ser473 ), respectiv β-actină și apoi anticorpi secundari conjugați cu peroxidază de hrean. β-actina a fost utilizată ca control al încărcării. Detectarea a fost făcută folosind un sistem de chemiluminescență îmbunătățit (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL).
Analize statistice
Analiza statistică a fost făcută folosind ANOVA unidirecțional sau bidirecțional urmat de testul post hoc adecvat (Bonferroni) și testul t Student, precum și regresia liniară simplă cu software-ul SPPS 13.0. Datele sunt reprezentate ca media ± SD, un asterisc P <0,05, un asterisc dublu P <0,01 și un asterisc triplu P <0,001. Pentru toate testele, valorile P mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic.Mergi la:
REZULTATE SI DISCUTII
Niveluri reduse de VEGF și HGF din sânge EGCG, precum și scăderea activării MMP9 / MMP2 atunci când sunt administrate pe cale orală la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie
O diagramă de flux schematică care ilustrează proiectarea acestui studiu pilot este prezentată în Fig. ( 1 ). De remarcat, pacienții cu cancer mamar au început să primească doze orale de EGCG concomitent cu inițierea radioterapiei. În grupul căruia i s-a administrat EGCG (n = 5) pentru 8-w, o scădere semnificativă a nivelurilor de VEGF seric (Fig. 2A), HGF (Fig. 2B) și activitatea MMP9 / MMP2 (Fig. 3) a fost observată începând cu 2-w, care a fost menținută pe durata a 8-w a studiului. În comparație cu grupul care a primit doar radioterapie (n = 5), nivelurile serice de VEGF în grupul EGCG au scăzut cu o medie de 0,6 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (1-w), 1,0 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (2 -w), 1,3 ± 0,1 pg / 10 6 plachete (4-w), 1,2 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (6-w), și 0,9 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (8-w), respectiv, reprezentând inhibiție medie de 34%, 53%, 70%, 67% și 63% ( P <0,01, P <0,05, P <0,001, P <0,05 și P<0,001), respectiv. În mod corespunzător, nivelurile serice de HGF din grupul EGCG au scăzut cu o medie de 84,0 ± 22,0 pg / ml, 109,7 ± 23,5 pg / ml, 180,8 ± 32,2 pg / ml, 145,6 ± 17,5 pg / ml și 125,8 ± 19,8 pg / ml, respectiv, reprezentând inhibiție medie de 14%, 18%, 28%, 22% și 20% ( P <0,05, P <0,05, P <0,01 și P <0,05) la 1-w, 2-w, 4-w , 6-w și respectiv 8-w. Mai mult, nivelurile de ser activ MMP-9 (A-MMP9) din grupul EGCG (n = 5) au scăzut cu o medie de 0,3 ± 0,1 ori, 0,5 ± 0,1 ori, 0,5 ± 0,1 ori și 0,7 ± 0,1 ori, respectiv, reprezentând o inhibiție medie de 31%, 40%, 50% și 55% ( P <0,01, P <0,001 și P <0,001) la 2-w, 4-w, 6-w și respectiv 8-w (Fig. 3E), în timp ce nivelurile serice MMP-2 zimogeni (z-MMP2) din grupul EGCG (n = 5) au scăzut cu o medie de 0,2 ± 0,1 ori, 0,4 ± 0,1 ori, 0,43 ± 0,03 ori și 0,5 ± 0,1 ori , respectiv, reprezentând inhibiție medie de 22%, 33%, 43% și 51% ( P <0,01, P <0,01 și P <0,01) la 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, respectiv (Fig. 3E).
Scăderea serului VEGF ( A ) și HGF ( B) niveluri de EGCG administrat oral la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 săptămâni în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singuri în timpul celor 8-w fără tratament EGCG. Probele de sânge au fost colectate la 0-h, la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 1-w, 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, la 2 ore după doza de EGCG ( 2 ore de probe de sânge în post). Nivelurile serice de VEGF și HGF au fost determinate de ELISA. Valorile sunt afișate ca medie ± SD pentru fiecare grup de la 0-h (0-w) la 8-w. Toate probele au fost analizate în trei exemplare și a fost calculată media valorilor. Nivelurile de semnificație au fost determinate folosind testul ANOVA și Bonferroni sau t Student-Test. * P <0,05; ** P <0,01; și *** P <0,001.
Inhibarea activării serului MMP9 / MMP2 de către EGCG administrat oral la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie. Probele de sânge au fost obținute conform descrierii dinFig. 2legendă. Activarea MMP9 / MMP2 în seruri a fost analizată folosind zimografie. În ( C ) și ( D ), pacienții cu cancer de sân Z și J au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 w în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după aceea. În ( A ) și ( B ) Pacienții cu cancer de sân X și Y din grupul de control au primit radioterapie singură în timpul tratamentului cu 8 EG fără EGCG. Activarea zimogenilor MMP9 / MMP2 serici (z-MMP9 / z-MMP2; activități de gelatinază M r 72.000 și M r 92.000) și MMP9 activ (A-MMP9; Mr 88.000) a fost determinată prin analiza zimografiei cu gelatină. Valorile (activarea relativă a zimogenilor MMP9 și MMP2 activi serici) sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) de 3 probe pentru fiecare probă, este afișat doar un set de geluri. În ( E ), activarea zimogenilor serici A-MMP9 / z-MMP2 în probele de sânge ale tuturor pacienților a fost analizată prin zimografie cu gelatină și analiză statistică. Așa cum s-a descris mai sus, toate probele de ser provin de la pacienții cu cancer de sân (n = 5) care au primit tratament EGCG pentru 8-w sub radioterapie și pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singură în timpul celor 8 -w fără tratament EGCG. Analiza statistică a fost făcută folosind testul ANOVA și Bonferroni. * P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001 (n = 3).
Multe rezultate clinice au arătat că creșterea nivelului sanguin al VEGF și HGF, precum și activitatea MMP2 / MMP9 la pacienții cu cancer mamar sunt strâns asociate cu progresia și metastaza cancerului mamar. Un studiu pe 200 de femei a arătat că nivelurile serice de VEGF au fost semnificativ mai mari la pacienții cu cancer de sân comparativ cu martorii ( P <0,001). Nivelurile sistemice de VEGF au fost reduse semnificativ la pacienții cu cancer mamar după excizia tumorii ( P <0,05) [ 33 ]. Un alt studiu pe 44 de pacienți cu cancer de sân a indicat faptul că operația chirurgicală cu altă terapie poate reduce semnificativ nivelul serului VEGF la acești pacienți; a existat o strânsă corelație între nivelul seric al VEGF și prognosticul cancerului [ 34]. Un studiu pe 40 de pacienți cu cancer de sân cu metastaze a raportat, de asemenea, că, înainte de chimioterapie, nivelul mediu al VEGF la pacienții cu cancer de sân a fost de 496,6 pg / ml, de 4,7 ori mai mare decât cel al controalelor sănătoase ( P <0,001). Chimioterapia intensivă pentru cancerul de sân are ca rezultat o scădere semnificativă a nivelului seric de VEGF [ 35 ]. În plus, o investigație privind nivelurile serice de HGF la 124 de pacienți consecutivi cu cancer mamar invaziv a raportat că pacienții cu cancer mamar cu stadii mai avansate de stadiu tumoral-ganglion-metastază s-au dovedit a avea HGF solubil în ser mai mare [ 36]. Alte investigații individuale privind nivelurile serice de HGF la 134 și 200 de pacienți cu cancer de sân primar, precum și 51 de pacienți cu metastaze ale cancerului de sân au indicat, de asemenea, că nivelurile serice de HGF au fost semnificativ crescute la pacienții cu cancer de sân [ 37 – 39 ] și asociate cu evoluția clinică a pacienți cu cancer de sân metastatic, cum ar fi dimensiunea tumorii, starea nodală și dovezi histologice ale invaziei și metastazei venoase. Au existat rapoarte care arată că valorile medii ale nivelurilor de activitate MMP-2 și MMP-9 au fost semnificativ mai mari la cei 80 de pacienți cu cancer de sân investigați decât la serurile de control (22 de voluntari sănătoși) [ 40 ]; s-a constatat o scădere puternică a nivelurilor serice pro-MMP-9 la 88 de pacienți cu cancer mamar după 1 lună ( P<0,05) și după 6 luni ( P <0,01) după operație [ 41 ]. Evident, toate aceste dovezi clinice indică faptul că reducerea nivelurilor sanguine de VEGF, HGF, MMP-2 și MMP-9 sugerează un prognostic clinic bun pentru pacienții cu cancer mamar cu progresie și / sau metastază după chimioterapie, radioterapie și / sau chirurgical /Operație. În prezentul studiu, am demonstrat că administrarea orală de EGCG a redus semnificativ nivelul sanguin al VEGF (Fig. 2A) și HGF (Fig. 2B) la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie comparativ cu pacienții fără tratament EGCG. Efectul a fost observat la 2-w sau 4-w și a rămas timp de 8-w după ce pacienții au luat EGCG. La pacienții de control, care nu au primit tratament EGCG sub radioterapie, nivelurile sanguine ale VEGF și HGF nu s-au modificat semnificativ. Se raportează că trombocitele și celulele tumorale, precum și neutrofilele, contribuie la nivelul serului VEGF [ 30 – 32 ], care ar putea fi afectat de radioterapie. In prezentul studiu, am folosit pg / 10 6 trombocite si pg / ml pentru a reprezenta nivelurile de VEGF și HGF în seruri de brevete, respectiv. Având în vedere modificările trombocitelor la pacienții individuali în timpul radioterapiei, am utilizat nivelurile serice relative de VEGF în pg / 10 6 trombocite la pacienți pentru a analiza modificările VEGF (Fig. 2A). În plus, am analizat neutrofilele probelor de sânge și nu am observat nicio modificare semnificativă a% neutrofilelor din probele de sânge între grupul martor și grupul EGCG în timpul experimentului. EGCG a redus secreția VEGF și expresia ARNm în celulele MDA-MB-231 in vitro și ex vivo, care au fost confirmate de testele noastre (datele nu sunt prezentate) și alte cercetări [ 23 , 24 ]. Credem că administrarea orală de EGCG ar putea reduce nivelul de VEGF din sânge asociat tumorii. De asemenea, am demonstrat că, comparativ cu pacienții cu cancer de sân fără tratament EGCG, activarea zimogenilor MMP9 și MMP2 activi serici a fost semnificativ redusă la pacienții cu cancer mamar după administrarea EGCG pentru 4-w, 6-w și 8-w (Fig. 3). Toate aceste rezultate clinice arată că pacienții cu cancer de sân care au luat EGCG sub radioterapie au primit terapie benefică în reducerea factorilor legați de progresia cancerului de sân.
Inhibarea ex-vivo a proliferării și invaziei în celulele canceroase ale sânului uman cu ser de la pacienții care au primit EGCG și supuși radioterapiei
În continuare am comparat efectele ex vivo ale serurilor de la pacienții cu cancer mamar care utilizează celule cu cancer mamar MDA-MB-231. Serurile au fost luate de la 0 h (0 w) la 8 w, de la grupul care a primit radioterapie singur și de la grupul care a primit EGCG și radioterapie (n = 5, pentru fiecare grup). Comparativ cu grupul de control (radioterapie singură), serurile de 2 ore la 8-w din grupul tratat cu EGCG (radioterapia EGCG +) au suprimat în mod semnificativ și în funcție de timp proliferarea MDA-MB-231 (Fig. 4A). În plus, serurile de 2 ore la 8-w din grupul tratat cu EGCG au suprimat semnificativ invazia celulelor MDA-MB-231 cu 49% ( P <0,05) comparativ cu grupul de control (Fig. 4B). În plus, am constatat, de asemenea, că serurile de la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG au efecte inhibitoare similare asupra proliferării și invaziei în liniile celulare ale cancerului de sân uman celulele MDA-MB-435S și MDA-MB-468 (datele nu sunt prezentate) , indicând faptul că nu există o prejudecată a liniei celulare pentru efectele asupra cancerului de sân.
Inhibarea ex vivo a proliferării și invaziei celulelor cu cancer de sân uman foarte metastazate de seruri de la pacienții cu radioterapie cu cancer de sân care iau EGCG pentru 8-w. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 w în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după aceea. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singuri în timpul celor 8-w fără tratament EGCG. Probele de sânge au fost recoltate la 0-h, la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, la 2 ore după doza de EGCG (2-h post mostre de sânge). Probele de ser de la pacienți au fost, de asemenea, utilizate pentru teste ex vivo pentru proliferare și invazie. ( A) Inhibarea proliferării celulelor MDA-MB-231 prin tratament pentru 48 de ore și 72 de ore cu serurile de 0-8 w. Valorile sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) pentru fiecare grup (n = 5). ( B ) Inhibarea invaziei celulelor MDA-MB-231 prin tratament timp de 16 ore cu serurile de la pacienții cu radioterapie J, Q, Y, X și Z care iau EGCG pentru 8-w (n = 5) sau C, D , E, F și G nu iau EGCG (n = 5) (panoul din stânga). Panoul din dreapta arată celulele MDA-MB-231 colorate cu iodură de propidiu care invadează prin camera transwell acoperită cu matrigel. Celulele au fost tratate respectiv 16 ore cu serul la 8-w de la pacienții de control E care au primit radioterapie singură și pacientul cu radioterapie Z care a luat EGCG pentru 8-w. Analiza statistică a fost efectuată utilizând testul ANOVA și Bonferroni sau testul t Student . ( A, B). * P <0,05; ** P <0,01; și *** P <0,001.
Inducerea Ex Vivo a opririi și opoptozei ciclului celular, suprimarea activării MMP-9 / MMP-2, creșterea nivelului Bax și scăderea expresiilor Bcl-2, c-Met și NF-γB, precum și fosforilarea Akt în Celulele cancerului de sân uman de la Sera de la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG
Studiile ulterioare au arătat că, comparativ cu serul de 2 ore la 8-w de la pacienții C, D, E și F din grupul de control, serul de 2 ore la 8-w de la pacienții cu radioterapie J, Q, Y și Z din grupul tratat cu EGCG a prezentat următoarele proprietăți: i) apoptoza indusă și oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în celulele MDA-MB-231 (Fig. 5A); (ii) activarea redusă a zimogenilor activi MMP9 și MMP2 în supernatanții celulelor MDA-MB-231 invadatoare (Fig. 5B). În plus, în comparație cu serul de 2 ore la 8-w de la pacientul de control reprezentativ C, serul de 2 ore la 8-w de la pacientul reprezentativ J în grupul tratat cu EGCG a redus expresia proteinei anti-apoptotice Bcl -2 și a îmbunătățit expresia proteinei pro-apoptotice Bax în celulele MDA-MB-231 (Fig. 6A), ducând la reducerea raportului dintre Bcl-2 și Bax. Același ser de 2 ore a redus, de asemenea, expresia proteinelor receptorului c-Met (Fig. 6B) și NF-κB (Fig. 6C) și a suprimat fosforilarea (Ser 473 ) a lui Akt (Fig. 6D) în celulele canceroase.
Inducerea opririi și apoptozei ciclului celular și inhibarea activării MMP9 / MMP2 la supernatanții celulelor MDA-MB-231 de către seruri de la pacienții cu radioterapie care iau EGCG pentru 8-w. Pacienții cu radioterapie cu cancer de sân J, Q, Z și Y au primit doze orale de EGCG pentru 8-w. Pacienții cu cancer de sân C, D, E și F din grupul de control au primit radioterapie singuri. Probele de sânge au fost colectate la 0-h la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-h după administrarea EGCG pe a 8-a w. ( A ) Celulele tratate timp de 48 de ore cu serurile au fost analizate pentru conținutul de ADN prin citometrie în flux. Probele de celule tratate cu seruri de 8 w de la pacienții J, Q, Z și Y (J8w, Q8w, Z8w și Y8w) au fost mai eficiente decât probele de control (C8w, D8w, E8w și F8w) în inducerea apoptozei (celule din sub-G 1fază) și oprirea fazei G 0 / G 1 . ( B ) Celulele MDA-MB-231 au fost cultivate timp de 16 ore în camera transwell acoperită cu fibronectină și matrigel (fără ser) după pretratare timp de 1 oră cu mediu DMEM conținând 10% din 0-h sau 8-w ser de la pacienții J, Q, Z și Y din grupul EGCG și, respectiv, pacienții C, D, E și F din grupul de control. Activarea zimogenilor activi MMP9 (A-MMP9) și MMP2 (z-MMP2) a fost analizată la supernatanții celulelor MDA-MB-231 invadante. Valorile (activarea relativă a zimogenilor activi MMP9 și MMP2) sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) pentru 3 teste din fiecare probă și este prezentat un singur set de geluri. Analiza statistică a fost făcută folosind testul ANOVA și Student’s t- test. * P <0,05 (n = 4).
Reducerea ex vivo a expresiilor proteice ale Bcl-2 / Bax, c-Met și NF-κB p-65, precum și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele cancerului de sân uman prin ser de la pacientul cu radioterapie J care ia EGCG pentru 8- w. Pacientul cu radioterapie cu cancer de sân J a primit doză orală de EGCG pentru 8-w, în timp ce pacientul cu radioterapie C din grupul de control nu a primit EGCG. Probele de sânge au fost colectate la 0-h la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-h după administrarea EGCG la 8-a w. După ce celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu 0 h ser (C0h, J0h) la 0 w și 2 h ser (C8w, J8w) la 8 w de la pacienți, respectiv, cantități egale de proteine din celula totală lizatele au fost separate prin SDS-PAGE și analiza Western blot a Bcl-2 / Bax (A) , c-Met ( B), NF-κB p-65 (C) și p-Akt (D) au fost realizate. Pentru analiza p-Akt, celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu fiecare 0 h ser (C0h, J0h) la 0-w sau 2-h ser la 8-w (C8w, J8w) de la pacienți, respectiv. În ( A, B și C ), densitatea benzii (normalizată la β-actină) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului C0h (desemnat ca 1.00). În (D) , densitatea benzii (normalizată la Akt) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului C0h (desemnat ca 1.00). Pentru un experiment, au fost efectuate 3 teste și este prezentat un singur set de geluri. În ( A, B și C), comparativ cu celulele tratate cu serul 0 h și 8-w de la pacientul C la control (C0h și C8w), expresia Bax a fost semnificativ îmbunătățită și expresiile Bcl-2, c-Met și NF-κB au fost reduse semnificativ în celulele MDA-MB-231 de serul de 8 w de la pacientul tratat cu EGCG J (J8w). În (D) , comparativ cu celulele tratate cu serurile C0h și C8w de la pacientul C din grupul de control, fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele MDA-MB-231 a fost semnificativ redusă de serul J8w din EGCG- pacientul tratat J. Analiza statistică a fost efectuată folosind testul ANOVA și Bonferroni. * P <0,05 (n = 3).
Una dintre etapele principale de reglare a morții celulelor apoptotice este controlată de raportul dintre membrii anti-apoptotici și pro-apoptotici ai familiei de proteine Bcl-2, care determină susceptibilitatea la apoptoză. Bcl-2 și inhibitorul său dominant Bax sunt regulatori cheie ai creșterii celulare și apoptozei. Supraexprimarea Bcl-2 îmbunătățește supraviețuirea celulară prin suprimarea apoptozei, dar supraexprimarea Bax accelerează moartea celulară. NF-κB este un regulator de transcripție nucleară cu un motiv specific pentru transcrierea Bcl-2 [ 42 – 44]. Calea PI3K / Akt acționează ca un semnal de supraviețuire (anti-apoptotic) și joacă un rol cheie în reglarea schimbării apoptotice a celulelor cancerului de sân. Akt își poate exercita efectele anti-apoptotice în mai multe moduri diferite, cum ar fi reglarea negativă a factorilor proapoptotici și stimularea căii de supraviețuire a NF-κB [ 45 – 48 ]. Activarea Akt și a căii NF-κB / Bcl-2 duce la inhibarea apoptozei induse de chimioterapie / radioterapie, care are ca rezultat rezistența la tratament [ 47 ]. Bax, Bcl-2, p-Akt și NF-κB au devenit țintele importante de acțiune ale agenților anticancer [ 44 , 47 , 49 – 52]. Aici, rezultatele noastre au arătat că serurile de la pacienții care au luat EGCG au îmbunătățit raportul de apoptoză, au reglat nivelul Bax și au reglementat în jos nivelurile de Bcl-2, p-Akt și NF-κB în cancerul de sân celule. Rezultatele noastre sugerează că suprimarea căii p-Akt și a căii NF-κB / Bcl-2 prin reducerea fosforilării expresiei Akt și NF-κB în celulele cancerului mamar ar contribui în mare măsură la creșterea apoptozei celulelor cancerului mamar și poate fi unul dintre mecanismele de acțiune importante pentru serurile pacienților tratați cu EGCG împotriva proliferării și invaziei celulelor cancerului de sân.
Efectele in vitro ale EGCG asupra viabilității celulare și expresiei NF-κB și fosforilării Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații ³
Testul in vitro a indicat că viabilitatea relativă a celulelor în celulele MDA-MB-231 a fost redusă după ce celulele au fost tratate fie cu radiație γ la o doză de 8 Gy sau EGCG la concentrații de 5 pM până la 10 pM. Astfel de concentrații de EGCG au reglat semnificativ reducerea viabilității celulare în doza de celule MDA-MB-231 tratate cu radiații γ (Fig. 7A). Mai mult, EGCG la 5 µM și 10 µM a reglat dramatic nivelul proteinei NF-κB p65 și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele MDA-MB-231 tratate cu radiații γ, deși tratamentul cu EGCG singur a redus NF- Nivelul proteinei κB p65 (Fig. 7B) și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele canceroase (Fig. 7C).
Efectele in vitro ale EGCG asupra viabilității celulare și a nivelului de proteine ale NF-κB p65, precum și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații γ. Celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Gy (Rad8) în absența sau prezența EGCG la concentrații de 5 uM (E5) sau 10 uM (E10). După ce celulele tratate au fost cultivate timp de 36 de ore, viabilitatea relativă a celulei a fost determinată utilizând un test de excludere a colorantului albastru trypan (A) ; cantitățile egale de proteine din lizatele celulare totale au fost separate prin SDS-PAGE și analiza Western blot a NF-κ B p-65 (B) și p-Akt (C)au fost efectuate. Bay 11-7082 (BAY), inhibitorul NF-κB și Ly294002 (LY), inhibitorul PI3K / Akt, au fost utilizate ca control pozitiv, respectiv. Densitatea benzii (normalizată la β-actină pentru NF-κB sau la Akt pentru p-Akt) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului (desemnată ca 100%). Analiza statistică a fost efectuată utilizând ANOVA bidirecțională urmată de testul post hoc Bonferroni pentru a stabili dacă au existat diferențe semnificative între grupuri. Valorile cu litere diferite (a – d) diferă semnificativ ( P <0,05). c / s și d / s reprezintă efecte radiații γ semnificativ îmbunătățite prin tratamentul EGCG comparativ cu tratamentul fie cu radiație γ, fie cu EGCG singur (c / s, P <0,001, ANOVA bidirecțional; d / s, P <0,0001 , ANOVA cu două căi).
Nivelurile crescute de VEGF și HGF, precum și activitățile MMP9 / MMP2 sunt asociate cu proliferarea celulelor canceroase, invazie și metastază, precum și cu angiogeneză [ 53 – 59 ]. Rezultatele noastre prezente arată că nivelurile de VEGF și HGF din sânge și activarea MMP9 / MMP2 la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie au fost semnificativ reduse sau inhibate prin administrarea orală de EGCG. Efectele inhibitoare asupra acestor factori pot rezulta din acțiunile directe și indirecte ale EGCG. S-a raportat că HGF, acționând prin receptorul său c-Met, joacă un rol important în majoritatea tumorilor solide umane [ 60 ]. HGF induce expresia VEGF în celulele canceroase și este un comutator cheie pentru activarea angiogenezei [ 61]. S-a raportat că inhibarea mediată de adenovirus a MMP-9 (Ad-MMP-9) cu radioterapie a scăzut nivelurile de NF-κB și proteina activatoare 1, ambele contribuind la radiorezistența celulelor MDA-MB-231 in vitro și in vivo ; tratamentul cu Ad-MMP-9 plus radiații a regresat complet creșterea tumorii în modelul de cancer de sân ortotopic [ 62]. Rezultatele noastre actuale ale reducerii MMP-9 la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG pot contribui la scăderea nivelului de NF-κB și inhibarea proliferării în celulele cancerului de sân. În lucrarea noastră, am demonstrat că serurile de la pacienții care au luat EGCG au redus expresiile Bcl-2 / Bax și NF-κB și au suprimat fosforilarea Akt, precum și au inhibat activarea zimogenilor activi MMP9 și MMP2 în invadarea MDA- Celule MB-231. Aceste efecte antitumorale ale serurilor de la pacienții tratați cu EGCG ar putea fi cauzate de EGCG și de reducerea in vivo a VEGF, HGF și MMP9 / MMP2 indusă de metaboliții săi . Într-adevăr, Yang și colab. [ 27 , 63 ] și Chow și colab. [ 28 , 29] au raportat farmacocinetica EGCG și a metaboliților săi în serurile umane, deși pot exista câțiva metaboliți necunoscuți în serurile umane și efectele lor antitumorale de sondat. Chow și colab . a raportat, de asemenea, că concentrația plasmatică maximă medie (Cmax) la oamenii tratați cu EGCG (n = 8) a fost de aproximativ 3,4 µg / ml (egală cu 7,4 µM) după administrarea orală de EGCG [ 29]. Aici, am confirmat că EGCG la 5 µM reduce semnificativ viabilitatea celulară, expresia proteinei NF-κB și fosforilarea Akt în celulele cancerului mamar; o astfel de concentrație de EGCG sporește semnificativ efectele radiației γ asupra celulelor cancerului de sân. Aceste activități ar putea juca un rol important în efectele antitumorale ale serurilor de la pacienții tratați cu EGCG, așa cum am observat în prezentul studiu. Descoperirile noastre sugerează că EGCG poate avea efecte terapeutice adjuvante extinse împotriva cancerului de sân metastatic uman, care poate fi implicat în calea de transducție a semnalului VEGF / HGF-c-Met-PI3K / Akt-NF-κB.Mergi la:
MULȚUMIRI
Această lucrare este susținută de subvenții de la Ministerul Educației din Republica Populară Chineză către GZ, de la Ministerul Resurselor Umane și Securității Sociale din Republica Populară Chineză către GZ, de la Departamentul de Știință și Tehnologie din provincia Shandong la GZ (Y2008C71; 2009GG10002087), Proiecte de la Universitatea Yantai către GZ, un grant de la Fundația Națională de Științe Naturale din China către GZ (Nr. 30973553), un grant de la PLA și Fondul de cercetare pentru medicină și sănătate către YW (06G034), NDSU Fondurile de cercetare ale facultății (NDSU și ND EPSCoR) (EW) și Grantul pentru proiectul pilot (EW) de la Centrele de Excelență în Cercetare Biomedică (COBRE) acordă NIH P20 RR020151 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare (NCRR). NCRR este o componentă a Institutelor Naționale de Sănătate (NIH).Conținutul acestui raport este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reflectă neapărat opiniile oficiale ale NIH sau NCRR. Finanțatorii nu au avut nici un rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.Mergi la:
Note de subsol
CONFLICT DE INTERES
Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:
REFERINȚE
1. Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Statisticile despre cancer, 2011: impactul eliminării disparităților socioeconomice și rasiale asupra deceselor premature cauzate de cancer. CA Cancer J Clin. 2011; 61 (4): 212–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Haenszel W, Kurihara M. Studii ale migranților japonezi. I. Mortalitatea prin cancer și alte boli în rândul japonezilor din Statele Unite. J Natl Cancer Inst. 1968; 40 (1): 43-68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Ziegler RG, Hoover RN, Pike MC și colab. Modele de migrație și riscul de cancer mamar la femeile asiatico-americane. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 (22): 1819-1827. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Hankin J, Pike MC. Ceaiul verde și riscul de cancer mamar la americanii asiatici. Int J Rac. 2003; 106 (4): 574-579. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Zhang M, Holman CD, Huang JP, Xie X. Ceaiul verde și prevenirea cancerului de sân: un studiu de caz-control în sud-estul Chinei. Carcinogeneză. 2007; 28 (5): 1074-1078. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Efectele ceaiurilor verzi, oolong și negre și ale componentelor conexe asupra proliferării și invaziei celulelor hepatomului în cultură. Citotehnologie. 1999; 31 (1-2): 37-44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele canceroase de către metaboliții in vivo ai ceaiurilor. Cancerul Nutr. 2000; 38 (2): 265-273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Suprimarea aderenței și invaziei celulelor hepatomului în cultură de către compușii de ceai prin activitate antioxidativă. Rac Lett. 2000; 159 (2): 169–173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Yang CS. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Natură. 1997; 389 (6647): 134–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Lu G, Liao J, Yang G, Reuhl KR, Hao X, Yang CS. Inhibarea progresiei adenomului către adenocarcinom într-un model de tumorigeneză pulmonară indusă de 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă la șoareci A / J de către polifenoli de ceai și cofeină. Cancer Res. 2006; 66 (23): 11494–11501. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Lu YP, Lou YR, Xie JG și colab. Aplicațiile topice ale cofeinei sau (-) – epigallocatechin gallate (EGCG) inhibă carcinogeneza și cresc selectiv apoptoza în tumorile cutanate induse de UVB la șoareci. Proc Natl Acad Sci SUA. 2002; 99 (19): 12455–12460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Thangapazham RL, Singh AK, Sharma A, Warren J, Gaddipati JP, Maheshwari RK. Polifenolii de ceai verde și galatul său de epigalocatechină constitutivă inhibă proliferarea celulelor cancerului de sân uman in vitro și in vivo . Rac Lett. 2007; 245 (1-2): 232-241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Adhami VM, Siddiqui IA, Ahmad N, Gupta S, Mukhtar H. Consumul oral de polifenoli de ceai verde inhibă semnalizarea indusă de factorul de creștere asemănător insulinei într-un model autohton de șoarece de cancer de prostată. Cancer Res. 2004; 64 (23): 8715-8722. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Wang ZY, Huang MT, Ho CT și colab. Efect inhibitor al ceaiului verde asupra creșterii papiloamelor cutanate stabilite la șoareci. Cancer Res. 1992; 52 (23): 6657-6665. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Garbisa S, Biggin S, Cavallarin N, Sartor L, Benelli R, Albini A. Invazie tumorală: foarfece moleculare tocite de ceai verde. Nat Med. 1999; 5 (11): 1216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Garbisa S, Sartor L, Biggin S, Salvato B, Benelli R, Albini A. Gelatinaze tumorale și invazie inhibată de ceaiul verde flavanol epigalocatechin-3-galat. Cancer. 2001; 91 (4): 822-832. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Ahmad N, Feyes DK, Nieminen AL, Agarwal R, Mukhtar H. Epigalocatechin-3-galat constituent al ceaiului verde și inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele carcinomului uman. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 (24): 1881–1886. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Sazuka M, Murakami S, Isemura M, Satoh K, Nukiwa T. Efecte inhibitoare ale infuziei de ceai verde asupra invaziei in vitro și metastazelor in vivo ale celulelor carcinomului pulmonar de șoarece. Rac Lett. 1995; 98 (1): 27-31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Taniguchi S, Fujiki H, Kobayashi H și colab. Efectul galatului de (-) – epigalocatechină, principalul constituent al ceaiului verde, asupra metastazelor pulmonare cu linii celulare de melanom B16 de șoarece. Rac Lett. 1992; 65 (1): 51-54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Cao Y, Cao R. Angiogeneza inhibată de consumul de ceai. Natură. 1999; 398 (6726): 381. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Yang CS, Wang X, Lu G, Picinich SC. Prevenirea cancerului prin ceai: studii pe animale, mecanisme moleculare și relevanță umană. Nature Rev. 2009; 9 (6): 429–439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Rodriguez SK, Guo W, Liu L, Band MA, Paulson EK, Meydani M. Cateina ceaiului verde, epigalocatechina-3-galat, inhibă semnalizarea angiogenă a factorului de creștere endotelial vascular prin perturbarea formării unui complex receptor. Int J Rac. 2006; 118 (7): 1635–1644. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Masuda M, Suzui M, Lim JT, Deguchi A, Soh JW, Weinstein IB. Epigalocatechin-3-galatul scade producția de VEGF în celulele carcinomului capului și gâtului și sânului prin inhibarea căilor de transducție a semnalului legate de EGFR. J Exp Ther Oncol. 2002; 2 (6): 350–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Sartippour MR, Shao ZM, Heber D și colab. Ceaiul verde inhibă inducerea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) în celulele cancerului de sân uman. J Nutr. 2002; 132 (8): 2307–2311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Bigelow RL, Cardelli JA. Catechinele de ceai verde, (-) – Epigalocatechin-3-galat (EGCG) și (-) – Epicatechin-3-galat (ECG), inhibă semnalizarea HGF / Met în celulele epiteliale mamare imortalizate și tumorigenice. Oncogen. 2006; 25 (13): 1922–1930. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Vayalil PK, Katiyar SK. Tratamentul epigalocatechinei-3-galat inhibă matricea metaloproteinazelor-2 și-9 prin inhibarea activării protein kinazelor mitogene, c-jun și NF-kappaB în celulele DU-145 ale carcinomului prostatic uman. Prostata. 2004; 59 (1): 33–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Yang CS, Chen L, Lee MJ, Balentine D, Kuo MC, Schantz SP. Nivelurile de sânge și urină de catehine de ceai după ingestia de diferite cantități de ceai verde de către voluntari umani. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1998; 7 (4): 351-354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Chow HH, Cai Y, Hakim IA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 (9): 3312–3319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Chow HH, Hakim IA, Vining DR și colab. Efectele condiției de dozare asupra biodisponibilității orale a catekinelor de ceai verde după administrarea în doză unică de polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2005; 11 (12): 4627–4633. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Senger DR, Van de Water L, Brown LF și colab. Factorul de permeabilitate vasculară (VPF, VEGF) în biologia tumorii. Cancer Metastasis Rev. 1993; 12 (34): 303-324. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Taichman NS, Young S, Cruchley AT, Taylor P, Paleolog E. Neutrofilele umane secretă factor de creștere endotelial vascular. J leucocit Biol. 1997; 62 (3): 397–400. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Verheul HM, Hoekman K, Luykx-de Bakker S, și colab. Trombocit: transportor al factorului de creștere endotelial vascular. Clin Cancer Res. 1997; 3 (12 Pt 1): 2187-2190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Lowery AJ, Sweeney KJ, Molloy AP, Hennessy E, Curran C, Kerin MJ. Efectul menopauzei și histerectomiei asupra factorului de creștere endotelial vascular sistemic la femeile supuse unei intervenții chirurgicale pentru cancerul de sân. Cancer BMC. 2008; 8 : 279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Jing J, Zhao YB, Li HJ, Lu Q. Schimbarea și semnificația clinică a nivelului seric VEGF înainte și după pacienții tratați cu cancer de sân. Sichuan da xue xue bao Yi xue ban. 2006; 37 (6): 889-892. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Tang JH, Zhao JH, Gong JP, Qin JW, Pan LQ, Xu ZY. Efectele chimioterapiei asupra nivelurilor de factor angiogen circulant la pacienții cu cancer de sân. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2007; 29 (3): 210–214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Sheen-Chen SM, Liu YW, Eng HL, Chou FF. Nivelurile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor la pacienții cu cancer de sân. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2005; 14 (3): 715–717. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Taniguchi T, Toi M, Inada K, Imazawa T, Yamamoto Y, Tominaga T. Concentrațiile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor la pacienții cu cancer mamar. Clin Cancer Res. 1995; 1 (9): 1031-1034. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Toi M, Taniguchi T, Ueno T și colab. Semnificația nivelului circulant al factorului de creștere a hepatocitelor ca indicator prognostic în cancerul de sân primar. Clin Cancer Res. 1998; 4 (3): 659–664. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Eichbaum MH, de Rossi TM, Kaul S, Bruckner T, Schneeweiss A, Sohn C. Nivelurile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor / factorului de dispersie la pacienții cu metastaze hepatice din cancerul de sân. Tumora Biol. 2007; 28 (1): 36-44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. La Rocca G, Pucci-Minafra I, Marrazzo A, Taormina P, Minafra S. Detecție zimografică și corelații clinice ale MMP-2 și MMP-9 în serurile de cancer mamar. Br J Rac. 2004; 90 (7): 1414-1421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Quaranta M, Daniele A, Coviello M, și colab. MMP-2, MMP-9, VEGF și CA 15.3 în cancerul de sân. Anticancer Res. 2007; 27 (5B): 3593–3600. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Viatour P, Bentires-Alj M, Chariot A și colab. NF-kappa B2 / p100 induce expresia Bcl-2. Leucemie. 2003; 17 (7): 1349–1356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Wei MC, Zong WX, Cheng EH și colab. Proapoptotic BAX și BAK: o poartă de acces necesară către disfuncția mitocondrială și moarte. Ştiinţă. 2001; 292 (5517): 727-730. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Marsden VS, O’Connor L, O’Reilly LA și colab. Apoptoza inițiată prin activarea caspazei reglată de Bcl-2 independent de apoptozomul citocromului c / Apaf-1 / caspazei-9. Natură. 2002; 419 (6907): 634–637. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Sizemore N, Leung S, Stark GR. Activarea fosfatidilinozitolului 3-kinază ca răspuns la interleukina-1 duce la fosforilarea și activarea subunității NF-kappaB p65 / RelA. Mol Cell Biol. 1999; 19 (7): 4798–4805. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Ozes ON, Mayo LD, Gustin JA, Pfeffer SR, Pfeffer LM, Donner DB. Activarea NF-kappaB prin factor de necroză tumorală necesită Akt serin-treonin kinaza. Natură. 1999; 401 (6748): 82-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Wang CY, Mayo MW, Baldwin AS., Jr TNF și apoptoza indusă de terapia cancerului: potențare prin inhibarea NF-kappaB. Ştiinţă. 1996; 274 (5288): 784–787. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Mayo LD, Donner DB. Rețeaua supresor tumoral-oncoproteină PTEN, Mdm2, p53. Trends Biochem Sci. 2002; 27 (9): 462–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Patel JB, Mehta J, Belosay A și colab. Agenții noi de blocare a metabolismului acidului retinoic au activități inhibitoare puternice asupra celulelor cancerului de sân uman și a creșterii tumorii. Br J Rac. 2007; 96 (8): 1204–1215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Gupta S, Afaq F, Mukhtar H. Implicarea factorului nuclear-kappa B, Bax și Bcl-2 în inducerea opririi ciclului celular și apoptoza de către apigenină în celulele carcinomului de prostată uman. Oncogene. 2002; 21 (23): 3727–3738. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Emi M, Kim R, Tanabe K, Uchida Y, Toge T. Terapia țintită împotriva proteinelor asociate cu Bcl-2 în celulele cancerului de sân. Cancerul de sân Res. 2005; 7 (6): R940 – R952. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Aggarwal BB. Factor nuclear-kappaB: inamicul din interior. Celula cancerului. 2004; 6 (3): 203-208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Parr C, Watkins G, Mansel RE, Jiang WG. Factorii de reglare a factorului de creștere a hepatocitelor în cancerul de sân la om. Clin Cancer Res. 2004; 10 (1 Pt 1): 202–211. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Weis SM, Cheresh DA. Consecințele fiziopatologice ale permeabilității vasculare induse de VEGF. Natură. 2005; 437 (7058): 497-504. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Rodriguez-Manzaneque JC, Lane TF, Ortega MA, Hynes RO, Lawler J, Iruela-Arispe ML. Trombospondina-1 suprimă creșterea spontană a tumorii și inhibă activarea matricei metaloproteinazei-9 și mobilizarea factorului de creștere endotelial vascular. Proc Natl Acad Sci SUA. 2001; 98 (22): 12485–12490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Gupta VK, Jaskowiak NT, Beckett MA și colab. Factorul de creștere endotelial vascular îmbunătățește supraviețuirea celulelor endoteliale și radiorezistența tumorii. Jurnalul cancerului. 2002; 8 (1): 47-54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Chakraborty G, Jain S, Kundu GC. Osteopontina promovează creșterea tumorii mamare și angiogeneza dependente de factorul de creștere vascular endotelial. prin mecanisme autocrine și paracrine. Cancer Res. 2008; 68 (1): 152-161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Tuck AB, Elliott BE, Hota C, Tremblay E, Chambers AF. Migrarea indusă de osteopontină, integrin-dependentă a celulelor epiteliale mamare umane implică activarea receptorului factorului de creștere a hepatocitelor (Met) Cell Cell J Biochem. 2000; 78 (3): 465–475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Suzuki M, Mose E, Galloy C, Tarin D. Expresia genei osteopontinei determină performanța metastatică spontană a xenogrefelor ortotopice de cancer de sân uman. Sunt J Pathol. 2007; 171 (2): 682-692. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Trusolino L, Comoglio PM. Receptorul factorului de dispersie și al semaforinei: semnalizarea celulară pentru creșterea invazivă. Nature Rev Cancer. 2002; 2 (4): 289–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Zhang YW, Su Y, Volpert OV, Vande Woude GF. Factorul de creștere a hepatocitelor / factorul de dispersie mediază angiogeneza prin VEGF pozitiv și reglarea negativă a trombospondinei 1. Proc Natl Acad Sci SUA. 2003; 100 (22): 12718–12723. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Kunigal S, Lakka SS, Joseph P, Estes N, Rao JS. Inhibarea matricei metaloproteinazei-9 reglează în jos activitatea factorului nuclear indus de radiații-kappa B care duce la apoptoză în tumorile mamare. Clin Cancer Res. 2008; 14 (11): 3617–3626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Chen D, Wang CY, Lambert JD, Ai N, Welsh WJ, Yang CS. Inhibarea catechol-O-metiltransferazei hepatice umane de către catechinele de ceai și metaboliții acestora: relația structură-activitate și studii de modelare moleculară. Biochem Pharmacol. 2005; 69 (10): 1523-1531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Un bărbat hispanic în vârstă de 52 de ani, prezentat cu hematurie și ulterior a fost diagnosticat cu un carcinom de celule uroteliale de înaltă invazivutate (UCC) al vezicii urinare, dar cu stadializare pT1 / pT2 ambiguă în ceea ce privește invazia musclaris propria de către UCC. I-a fost prezentat tratamentul alopat/ convențional incluzând cistoprostatectomia radicală urmată de chimioterapie neoadjuvantă cu sau fără radioterapie. Pacientul a decis să amâne terapia standard până într-o etapă ulterioară, dar a ales să treacă prin rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (TURBT) fără instilarea Bacillus Calmette-Guérin. În urma TURBT, pacientul a început oral Boswellia sacra rășină de gumă (de asemenea, incensă sau Ru Xiang în chineză) administrarea de hidrodistilați (BSGRH) la 3 ml zilnic, cu modificări ale stilului de viață și a continuat acest regim în ultimele 25 de luni. În primul an după diagnostic, pacientul a prezentat 2 recurențe. Tumorile recurente au fost îndepărtate numai de TURBT și ambele tumori au fost mult mai mici decât cele originale. După a doua recurență, pacientul nu are cancer detectabil în vezică bazată pe cistoscopie timp de 14 luni și are un sistem genitourinar intact. Funcțiile sale hepatice și renale sunt considerate a fi normale pe baza testelor de chimie a sângelui. Acest caz indică sugerează că BSGRH poate avea efecte chemopreventive pentru cancer asupra UCC. Utilizarea Boswellia-produsele derivate în tratarea cancerului au fost bine documentate în alte studii publicate, iar acizii boswellici li s-a sugerat a fi componenta principală. Cu toate acestea, BSGRH conține foarte puțini acizi boswellici. Demonstrarea chimioprevenției cancerului folosind BSGRH este un pas înainte în izolarea componentelor cheie, altele decât acizii boswellici din incensul incinsului. Rămâne de abordat întrebarea critică dacă aceste componente pot activa simultan mai multe căi în celulele canceroase pentru a executa suprimarea / citotoxicitatea sau efectele de prevenire a cancerului. Mai multe studii, inclusiv identificarea moleculelor cheie, farmacocinetica compușilor majori, precum și beneficiile pe termen lung și posibilele efecte adverse vor fi necesare pentru a îndeplini orientările Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente pentru dezvoltarea medicamentelor botanice.
Introducere
Carcinomul cu celule uroteliale (vezica urinară) a vezicii urinare este un carcinom obișnuit în rândul adulților cu aproximativ 76 960 de cazuri noi și 16 390 de decese în Statele Unite în 2016. Prognoza și strategia de tratament a UCC sunt adesea dictate de gradul histologic al tumorilor și patologic. de așteptare. În timp ce UCC fără invazie sau cu invazie limitată la lamina propria, sunt susceptibile pentru rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (TURBT) și a tratamentului cu vaccinul Bacillus Calmette – Guérin (BCG), UCC cu invazia în musculatura propria (mușchi neted detrusor) necesită adesea cistectomie radicală la femei și cistoprostatectomie radicală la bărbați pentru un tratament de succes.
Cistoprostatectomia radicală îndepărtează întreaga vezică împreună cu prostata și veziculele seminale și este adesea însoțită de disecția ganglionilor pelvini bilaterali pentru a elimina metastazele potențiale din aceste ganglioni. Pacienții ar urma să primească fie o conductă ileală, fie reconstrucția neobladderilor pentru a colecta și drena urina. După operație și reconstrucție, pacienților li se recomandă să primească chimioterapie neoadjuvantă cu sau fără radioterapie pentru un tratament de succes. Deși este eficient, acest set de tratament este complicat, scump și duce la o morbiditate semnificativă.
Frankinenul (Ru Xiang în chineză), un medicament tradițional chinezesc și pe bază de plante ayurvedice, a fost descris să posede proprietăți antitumoare, pe lângă activitatea sa antiinflamatoare. Extrasele preparate din rășinile gingivale din speciile Boswellia s-au dovedit că au activitate anticarcinogenă la modelele de cancer de piele de șoarece induse chimic, 1 , precum și activități antiproliferative și pro-apoptotice împotriva liniilor de celule 2 de astrocitom de șobolan și în liniile celulare de leucemie umană. 3 Clinic, extractele din rășini s-au dovedit a reduce edemul peritumoral la pacienții cu glioblastom 2 și a inversa metastaze cerebrale multiple la un pacient cu cancer de sân. 4 Am raportat anterior căHidrodistilatul de rășină din gumă Boswellia sacra (BSGRH), o formă de extras de rășini de gumă franccensă, are un stop de creștere și citotoxicitate specifică celulelor canceroase în mai multe tipuri de linii celulare de cancer uman în culturi, 5 , 6 suprimă creșterea tumorii într-un cancer de pancreas xenogen. model de mouse, 7 și simultan activează mai multe căi care duc la moarte specifică celulelor canceroase. 8 În acest raport, descriem efectele chemopreventive ale cancerului administrării orale de BSGRH numai într-un caz de UCC papilară invazivă de înaltă calitate în timpul urmăririi de 2 ani.
Pacientul era un bărbat hispanic în vârstă de 52 de ani, care s-a autodetectat hematurie brută și cheaguri în urină în perioada octombrie-decembrie 2013. Pielogramă intravenoasă tomografie computerizată (CT) cu contrast contrastat (IVP) a fost efectuată pentru prima dată în februarie 2014 la Insight Imaging –Biltmore (Phoenix, AZ) și a detectat o masă neomobile neregulată de 4,2 × 4,3 × 3,7 cm în jurul joncțiunii ureterovezice drepte cu îngroșarea peretelui vezicii urinare adiacente. Nu a existat caliectazie sau hidronefroză, nici complicații în sistemul de colectare a tractului superior sau în masa renală. Imaginea CT IVP a fost puternic sugestivă pentru o neoplazie a vezicii urinare. În aprilie 2014, 2-fluor-deoxi- d-tomografia cu emisie de pozitron / glucoză tomografie a fost efectuată la Medical Medical Imaging din cadrul Universității din Arizona Medical Center (Phoenix, AZ); și nu a fost detectată nicio metastază îndepărtată. Secvența evenimentelor este rezumată în figura 1 .
TURBT a fost efectuat în martie 2014 la Spitalul St Joseph și Centrul Medical (Phoenix, AZ). Tumora rezecată a fost supusă evaluării patologice și stadializării. Descoperirile endoscopice au sugerat invazia musculaturii proprii. La examenul patologic, 2 grupuri de patologie diferite și-au exprimat opinii opuse cu privire la existența unei invazii reale a musculaturii proprii. În timp ce raportul inițial de patologie a făcut un diagnostic de UCC invaziv cu invazia muscularis propria și astfel a corespuns la pT2 conform criteriilor de stadializare ale Comitetului comun american pentru cancer, un alt grup de patologie a pus un diagnostic de UCC de înaltă calitate cu invazia definitivă a lamina propria, dar nici o invazie definitivă a musculaturii proprii corespunzătoare pT1 conform criteriilor de stadializare a Comitetului comun american pentru cancer.
Cistoprostatectomia radicală urmată de chimioterapie și / sau radioterapie a fost recomandată cu tărie de 3 urologi independenți care au prezidat acest caz. Pacientul a declinat cistoprostatectomia și orice chimioterapie / radioterapie neoadjuvantă, precum și tratamentul cu vaccin BCG împreună cu TURBT, care ar fi o alternativă standard în tratamentul UCC de înaltă calitate. În schimb, pacientul a ales să fie urmat în mod regulat de cistoscopie și TURBT pentru tumorile recurente.
La sfârșitul lunii aprilie 2014, pacientul a început administrarea orală de BSGRH în doză de 3 ml pe zi. BSGRH a fost obținut dintr-o sursă comercială și preparat prin hidrodistilarea rășinilor de gumă Boswellia sacra încărcate în apă de 55 ° C cu un raport de 1: 2,5 (greutate / greutate) și prelucrat la 100 ° C timp de 24 de ore, așa cum s-a descris anterior. 6 Profilul chimic al BSGRH a fost determinat și comparat cu cele raportate anterior. 6 , 9 În plus, pacientul a făcut modificări dietetice, consumând mai multe cărnuri albe față de cărnuri roșii, luând vitamina C, multivitamine organice, extract de germeni de broccoli și sucuri zilnice (kale, morcov, ghimbir, pătrunjel, măr, castraveți și habanero) , precum și practicarea credințelor religioase și a exercițiilor obișnuite.
Prima recidivă a fost detectată în iunie 2014, în timpul cistoscopiei. TURBT a înlăturat un total de 20 de tumori cuprinse între 0,2 și 3,0 cm, dar nu a fost prezentă nicio tumoră în locul inițial. A doua recurență a fost descoperită în februarie 2015, iar TURBT a fost efectuată în martie 2015 pentru a elimina un total de 6 leziuni. Nu a fost observată implicarea renală. Supravegherea cistoscopiei periodice a fost continuată și nu a fost detectată nicio leziune a cistoscopiei efectuate în mai 2016, când a fost scris acest articol. În ultimii 2 ani, analiza urinară a fost, de asemenea, efectuată în mod obișnuit, împreună cu cistoscopia și a demonstrat absența unei activități anormale. Pacientul și-a continuat doza zilnică de BSGRH pe parcursul întregului curs.
Pacientul a raportat absența vreunui efect advers din administrarea orală zilnică de BSGRH. S-au menținut markeri de sânge pentru funcții hepatice, inclusiv aspartat aminotransferaza, alanina aminotransferază, albumină și bilirubină în limite normale. Nivelurile de creatinină serică, azot de uree din sânge și funcții ale rinichilor care monitorizează proteina totală au fost, de asemenea, menținute în raje normale ( tabelul 1 ). Testul de chimie a sângelui obținut în martie 2014 înainte de administrarea orală a BSGRH a fost inclus ca referință.
Tabelul 1.
Markeri de sânge pentru funcții ale ficatului și rinichilor.
Marker
Martie 2014
Iunie 2014
Septembrie 2014
Ianuarie 2015
Aprilie 2015
August 2015
16 martie
Interval normal
AST
28
15
17
18
21
20
20
10-50 UI / dL
ALT
33
15
17
17
15
15
15
5-60 UI / L
Albumină
4.6
4.4
4.3
4.9
4.9
4.7
4.7
3,3-4,9 g / dL
Bilirubina
0.9
0.3
0.4
0.5
0.6
0.5
0.5
0,2-1,3 mg / dL
Creatinina
1.08
0,74
0,87
0,87
0,86
0,76
0,76
0,6-1,5 mg / dL
BUN
13
13
14
15
10
12
12
8-25 mg / dL
Proteine totale
6.8
6.6
6.7
7.1
7.1
6.9
6.9
6,0-8,0 g / dL
Abrevieri: AST, aspartat aminotransferaza; ALT, alanină aminotransferază; BUN, azot din uree de sânge.
Eșantionul inițial TURBT obținut în martie 2014 a dat un agregat de 9,5 × 7,0 × 1,2 cm suficient de țesut pentru a umple complet 13 casete de țesut. Specimenul a fost compus exclusiv dintr-un UCC de înaltă calitate invaziv ( Figura 2A ). Celulele epiteliale atipice au format o proliferare neoplazică cu mai multe straturi ( Figura 2B ), cu pierderea polarității și a multor figuri mitotice ( Figura 2C ). Au existat invazie multifocal laminei propria însoțite de reacții desmoplastica semnificative ( Figura 2D ) cu necroză prezentă în unele dintre aceste focare invazive ( Figura 2E și ANDF).F). Nu a existat o invazie sinceră a muscularis propria. Cu toate acestea, au existat unele fibre musculare prinse printre celulele tumorale sugestive, dar nu definitive pentru invazia musculaturii proprii. Acest exemplar a fost examinat de cel puțin 3 grupuri de patologie diferite (inclusiv KMF, coautor al acestui articol) și au exprimat opinii diferite cu privire la existența unei invazii definitive a musculaturii proprii.
Probele de patologie obținute din TURBT inițială (AF), prima recidivă (GJ) și a doua recurență (KM). Primul eșantion a constat din UCC (A) papilar de înaltă calitate, cu straturi groase de proliferare epitelială neoplazică (B), pierderea polarității (C) și multe figuri mitotice (săgeți în C). Au fost prezente invazia definitivă a laminei proprii cu modificări desmoplastice (D) și necroză focală (E și F). Prima reapariție a constat în proliferarea neoplazică papilară neinvazivă cu straturi groase (G) și subțiri (H) de celule epiteliale neoplazice. Figurile mitotice au fost prezente (săgețile din I și J corespunzătoare zonelor cu epiteliu neoplazic gros și respectiv). A doua recurență a constat exclusiv din UCC papilară neinvazivă (K) cu straturi subțiri de celule epiteliale neoplazice cu cifre mitotice ocazionale (L).În unele dintre epiteliul neoplazic (M) s-au remarcat microciste conținând mucină.
A doua epruvetă TURBT (prima recidivă) obținută în iulie 2014 a obținut un agregat de 2,0 × 2,0 × 0,8 cm țesut suficient de mare pentru a umple vag 3 casete de țesut. Acest specimen a fost compus exclusiv din UCC papilară neinvazivă. In timp ce aproximativ jumatate din fragmentele de țesut au avut o grosime de epitelial neoplazic, cealaltă jumătate au avut căptușire neoplazic subțire relativă care a fost limitat la aproximativ 5 până la 7 celule groase ( Figura 2G și andH).H ). Nu a fost atipie de grad înalt și figuri mitotice în ambele straturi groase și subțiri neoplazice epiteliale ( Figura 2I și Andj)J ) , deși acesta este mai puțin activă decât mitotic specimenul TURBT inițiale.
A treia TURBT (a doua recurență) obținută în martie 2015 a obținut un agregat de 1,0 × 1,0 × 0,3 cm de țesut suficient pentru a umple vag 2 casete de țesut. Acest specimen a fost compus exclusiv din UCC papilară neinvazivă ( Figura 2K ) cu grosimea celulelor uroteliale neoplazice asemănătoare cu cele mai subțiri din cel de-al doilea exemplar ( Figura 2L ). Spre deosebire de cele două exemplare anterioare, în epiteliul neoplazic s-au observat mici chisturi care conțin mucină ( Figura 2M ).
Odată cu diagnosticul inițial de UCC pT1 agresiv de grad înalt sau posibil pT2 invaziv în propria mușchi, cazul este considerat letal. Standardul de îngrijire recomandat de cei 3 urologi care au prezidat acest caz a fost cistoprostatectomia radicală imediată urmată de chimioterapia neoadjuvantă cu sau fără radioterapie. În schimb, pacientul ales pentru a primi TURBT fără instilare BCG.
TURBT singur a putut reduce imediat sarcinile tumorale și a făcut ca alte regimuri să fie eficiente. Cu 2 incidențe de recurență în primul an după rezecția inițială a tumorii, acest caz a sugerat că cancerul a fost încă activ după TURBT. În prima recurență, până la 20 de tumori mici au fost identificate într-o locație separată de locul inițial și ar trebui considerate noi tumori primare. Acest lucru a indicat că tumorigenaza este încă în desfășurare activă. Localizarea celei de-a doua recurențe nu a fost bine documentată și este greu de concluzionat dacă aceasta este o tumoră recurentă / reziduală sau o tumoră nouă. Cu toate acestea, aceste 2 leziuni recurente au fost mult mai mici decât tumora inițială.Morfologia a fost, de asemenea, diferită, cu o tendință generală, că epiteliul neoplazic recurent a devenit mai subțire și mai organizat în comparație cu tumora inițială.
Mai multe studii vor fi necesare pentru a înțelege modificările fiziopatologice în special la nivel molecular în celulele canceroase ale vezicii urinare după tratamentul cu BSGRH. În plus, mucinele sunt o familie de molecule polidisperse, pot fi prezente fie sub formă secretată, fie asociată membranelor și fac parte din sistemul complex de apărare a mucoaselor. 10 Stojnev și colab. Au studiat o corelație între multiplele mucine și progresia cancerului vezicii urinare și au raportat că mucinele 2 și 6 sunt asociate cu o supraviețuire globală mai bună, în timp ce expresia mucinei 1 poate reprezenta un fenotip mai agresiv. 11În acest caz index, o doză zilnică de 3 ml de BSGRH pare să aibă un efect preventiv pentru cancer, deoarece pacientul este lipsit de UCC în vezica urinară în ultimele 14 luni după ultima recidivă, conform supravegherii cistoscopice. De asemenea, întrucât ambele recurențe au avut loc în primele 12 luni după TURBT inițială, acest lucru ridică o ipoteză conform căreia efectele chimiopreventive ale cancerului BSGRH se acumulează probabil pe o perioadă de timp, ceea ce duce la 14 luni fără tumori după a doua recurență.
Comunitatea cancerului studia și promovează stiluri de viață sănătoase pentru prevenirea și supraviețuirea cancerului. Factorii stilului de viață, inclusiv dieta, suplimentele nutriționale, exercițiile fizice și alții au efecte de protecție pentru a reduce riscul de cancer. Studiile sugerează că un consum crescut de carne roșie și prelucrată este asociat cu un risc mai mare de cancer și mortalitate cauzată de cancer la cancerul de sân, 12 cancer pancreatic, 13 și cancerul tractului aerodigestiv superior. 14 modele alimentare sănătoase, inclusiv cereale integrale, legume, fructe, ulei de măsline și pește, par a fi mai favorabile pentru prevenirea cancerului și prognosticul În plus, au fost descrise efecte chemoprotective semnificative ale consumurilor mai mari de fructe și legume pentru cancerul de sân, 15cancer de vezică, 16 și cancer colorectal. 17 Dimpotrivă, alte studii nu au putut demonstra un efect protector de cancer de fructe și a consumului de legume. 18 Această discrepanță se poate datora diferitelor acțiuni mecaniciste activate de compuși biologici prezenți în fructe și legume diferite.
Deși au fost obținute rezultate inconsistente din numeroase studii observaționale și studii clinice privind beneficiile suplimentelor alimentare în riscul și supraviețuirea cancerului, suplimentele alimentare au fost utilizate la o mare parte din pacienții diagnosticați cu cancer. 19 , 20 Având în vedere numărul mare de pacienți cu cancer care combină vitamine și ierburi cu tratamente convenționale pentru cancer, este nevoie urgentă de mai multe cercetări pentru a rezolva problemele legate de posibile beneficii sinergice sau de efectele adverse ale interacțiunilor erbă-vitamină și medicament-erbă-vitamină. Mai important, datorită variațiilor semnificative în formularea și fabricarea suplimentului alimentar, comunitatea cancerului trebuie să îmbunătățească comunicarea pacientului-furnizor și să ofere informații fiabile pacienților printr-o cercetare adecvată.
Multe studii au raportat constant că o activitate fizică crescută la adulți poate reduce riscul de a dezvolta mai multe tipuri de cancer. Morales-Oyarvide și colab. Au sintetizat că nivelurile mai ridicate de activitate fizică sunt asociate cu o mortalitate generală și specifică cancerului mai mică la pacienții diagnosticați cu cancer colorectal localizat. 21 Leach și colab. Au descris că un program de exerciții cu durată mai lungă poate fi benefic pentru îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu cancer de sân. 22 Exercitarea sau activitatea fizică este o intervenție sigură, fezabilă, ieftină, dar eficientă pentru îmbunătățirea prognosticului cancerului. Abordări integrative folosind terapia convențională împreună cu modificări ale stilului de viață, suplimente alimentare și exerciții fizice ar îmbunătăți semnificativ supraviețuirea cancerului.
Grupul major de compuși chimici din speciile Boswellia , acizii boswellici, au fost parțial purificați pentru tratarea artritei pe baza proprietății antiinflamatorii. 23 În plus, acizii boswellic au fost studiate pentru activitatea lor anticanceroasă în cazuri umane. 4 , 24 Cu toate acestea, trebuie să subliniem faptul că acizii boswellici nu pot fi compușii activi prezentați în BSGRH datorită prezenței acizilor boswellici cu greutate moleculară foarte mică în hidrodistilat. 6 Demonstrarea chimioprevenției cancerului folosind BSGRH este un pas înainte în identificarea și izolarea componentelor cheie, altele decât acidul boswellic din Boswelliaspecii. Mai mult, combinațiile de compuși chimici diferiți pot consolida efectele chemopreventive. Identificarea compușilor / substanțelor biologic active și studiul posibilelor efecte sinergice ale diferitor constituenți care oferă beneficii chemopreventive vor fi abordate în viitor.
Extractele din rășinile gingivale din speciile Boswellia sunt considerate a fi relativ sigure. De exemplu, 2 formule de extracte de Boswellia serrata au fost studiate la șobolani și nu au prezentat efecte adverse detectabile. Administrarea orală a unui extract Boswellia serrata care conține 30% acid 3-O-acetil-11-ceto-β-boswellic (AKBA) în doză de 1,5 g / kg / zi la șobolani Sprague-Dawley, bărbați și femei, timp de 90 de zile, nu au ca rezultat schimbări anormale bazate pe hematologie, chimie clinică și evaluări histopatologice. 25 Un alt Boswellia serrata extract format din cel puțin 20% Akba a aratat , de asemenea , nu au efecte adverse observate la mai mare de 2,5 g / kg greutate corporală la șobolani Sprague-Dawley. 26Aceste extracte au fost utilizate la om în studiile clinice în doză de 0,1 g / zi și au demonstrat siguranța și eficacitatea în tratamentul osteoartritei genunchiului. 10 , 27 În plus, administrarea orală a unui extract alcoolic de coaja tulpină de Boswellia ovalifoliolata la șobolani masculi Wistar albino, în doză de 0,5 g / kg timp de 28 de zile, nu a dus la o anomalie detectabilă. 28 În acest raport, pacientul a luat doza echivalentă cu 0,04 ml / kg greutate corporală / zi de BSGRH cu o densitate relativă de aproximativ 0,9. După 2 ani de administrare orală neîntreruptă, toți markerii de sânge pentru funcțiile hepatice și renale au rămas în limite normale.
Dezvoltarea actuală a medicamentelor farmaceutice s-a bazat în mare parte pe strategia de cale unică compus-unică. Terapia combinată cu medicamente a fost practicată în medicina modernă pentru boli complicate precum SIDA și cancer, pentru a bloca simultan mai multe căi pentru a oferi o eficacitate mai mare. BSGRH conține peste 600 de compuși identificabili. 6 , 7 Amestecul de constituenți chimici din BSGRH activează simultan multe gene responsabile pentru efectele antiproliferative și pro-apoptotice prin căi de semnalizare multiple în celulele canceroase. 8 Mai important, BSGRH, într-o fereastră de concentrare, execută citotoxicitatea specifică celulelor canceroase în mai multe tipuri de linii de celule canceroase umane. 5 , 6Izolarea și purificarea unui singur compus din extracte de incensă ar putea să nu fie la fel de eficiente ca extractele brute pentru scopul terapeutic prevăzut, datorită complexității profilurilor chimice și a posibilelor efecte sinergice ale constituenților multipli. 3 Mai important, pe baza rezultatelor noastre, BSGRH nu numai că are efecte citotoxice asupra celulelor canceroase de cultură, 5 un model de cancer pancreatic la șoarece xenograft, 7 și un caz de cancer de piele uman, 29 , dar poate activa și sistemul imunitar gazdă pentru a lupta împotriva cancerului. 29 Studii mai detaliate vor aborda acțiuni mecanice ale BSGRH împotriva cancerului.
Tehnicile chimice și biomedicale moderne trebuie încorporate pentru a studia extracte pe bază de plante care sunt destinate scopurilor terapeutice. De exemplu, tehnici de chimie analitică, cum ar fi cromatografia de gaze-spectrometrie de masă, tandem cromatografie lichidă-spectrometrie de masă și cromatografie lichidă de înaltă performanță sunt adecvate pentru analiza detaliată a constituenților chimici și farmacocinetica BSGRH. 9 Tehnicile de biologie moleculară și celulară sunt utile în modelele experimentale și probele clinice pentru a înțelege mecanismele de acțiune. 6 , 7 Tehnologiile și bioinformatica dezvoltate în era post-genomică sunt foarte utile pentru a înțelege farmacodinamica și farmacogenomica. 8 În plus, sunt necesare studii clinice sistemice pentru a demonstra siguranța și eficacitatea oricărui agent terapeutic bazat pe plante.
Componentele chimice ale BSGRH diferă semnificativ datorită speciilor de plante din Boswellia , precum și climei, zonelor geografice, timp de recoltare și condițiilor de depozitare a rășinilor gingivale. 30 Metodele de hidrodistilare pot produce, de asemenea, diferite profiluri chimice care pot duce la variații ale activității biologice. 6Prin urmare, este mai dificil să se standardizeze extractele botanice pentru a respecta standardele farmaceutice în scop terapeutic. În plus față de bunele practici de laborator și de bune practici de fabricație, SUA Ghidul Administrației Alimentelor și a Medicamentelor din SUA pentru Produse Droguri Botanice din Industrie prezintă o bună practică agricolă și de colectare pentru plantarea copacilor, condiții de recoltare și depozitare, precum și proceduri de prelucrare pentru a obține produse terapeutice consistente și Rezultate clinice fiabile ( http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm090946.htm). În vederea îndeplinirii standardelor medicale moderne și a orientărilor privind administrarea alimentelor și a drogurilor pentru dezvoltarea medicamentelor botanice, identificarea compușilor cheie, mecanismele de acțiune, farmacocinetica compușilor cheie, precum și eficacitatea și posibilele efecte adverse vor fi abordate pentru viitoarele noi aplicări de medicamente.
Autorii recunosc că pacientul a furnizat consimțământul scris și înregistrările medicale pentru pregătirea acestui raport de caz. De asemenea, mulțumim pacientului că a examinat toate descrierile prezentate pentru a asigura exactitatea raportului.
Declarația de interese conflictuale: autorul (autorii) nu au declarat conflicte de interese potențiale în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.
Finanțare: autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.
1. Huang MT, Badmaev V, Ding Y, Liu Y, Xie JG, Ho CT. Activități anti-tumorale și anti-cancerigene ale triterpenoidului, acidului β-boswellic . Biofactori . 2000; 13 : 225-230. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
2. Winking M, Sarikaya S, Rahmanian A, Jodicke A, Boker DK. Acizii boswellici inhibă creșterea gliomului: o nouă opțiune de tratament? J Neurooncol . 2000; 46 : 97-103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
3. Hostanska K, Daum G, Saller R. Activitatea citotatică și care provoacă apoptoza a acizilor boswellici către liniile celulare maligne in vitro . Anticancer Res . 2002; 22 : 2853-2862. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
4. Flavin DF. Un inhibitor al lipoxigenazei în metastazele creierului cancerului de sân . J Neurooncol . 2007; 82 : 91-93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
5. Frank MB, Yang Q, Osban J și colab. Uleiul de incandescență derivat din Boswellia carteri induce citotoxicitatea specifică celulelor tumorale . BMC Complement Altern Med . 2009; 9 : 6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
6. Suhail MM, Wu W, Cao A și colab. Uleiul esențial Boswellia sacra induce apoptoza specifică celulelor tumorale și suprimă agresivitatea tumorii în celulele canceroase de sân uman cultivate . BMC Complement Altern Med . 2011; 11 : 129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
7. Ni X, Suhail MM, Yang Q și colab. Uleiul esențial de incandescență preparat din hidrodistilarea rășinilor de gumă Boswellia sacra induce moartea umană a celulelor canceroase pancreatice în culturi și într-un model murin de xenograft . BMC Complement Altern Med . 2012; 12 : 253. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
8. Dozmorov MG, Yang Q, Wu W, și colab. Efectele diferențiale ale uleiului esențial de incins (Ru Xiang) selectiv față de lemnul de santal neselectiv (Tan Xiang) ulei esențial asupra celulelor canceroase ale vezicii urinare cultivate: un studiu microarray și bioinformatică . Chin Med . 2014; 9 : 18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
9. Woolley CL, Suhail MM, Smith BL, și colab. Diferențierea chimică a uleiurilor esențiale Boswellia sacra și Boswellia carterii prin cromatografie de gaz și cromatografie cu gaz chiral-spectrometrie de masă . J Chromatogr A . 2012; 1261 : 158-163. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
10. Vishal AA, Mishra A, Raychaudhuri SP. Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, evaluează eficacitatea timpurie a descoperpinului la subiecții cu osteoartrită a genunchiului . Int J Med Sci . 2011; 8 : 615-622. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11. Stojnev S, Ristic-Petrovic A, Velickovic LJ și colab. Semnificația prognostică a expresiei mucinei în cancerul vezicii uroteliale . Int J Clin Pathol Exp . 2014; 7 : 4945-4958. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
12. Inoue-Choi M, Sinha R, Gierach GL, Ward MH. Aporturile de fier roșu și prelucrat, nitriți și fier heme și riscul de cancer la sân postmenopauză în Studiul de dietă și sănătate NIH-AARP . Int J Rac . 2016; 138 : 1609-1618. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13. Chan JM, Gong Z, Holly EA, Bracci PM. Modele dietetice și risc de cancer pancreatic într-un studiu de control de caz bazat pe populație în zona golfului San Francisco . Nutr Cancer . 2013; 65 : 157-164. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
14. Miles FL, Chang SC, Morgenstern H și colab. Asocieri de carne roșie și procesată cu supraviețuire în rândul pacienților cu cancere ale tractului aerodigestiv superior și plămânului . Nutr Res . 2016; 36 : 620-626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
15. Farvid MS, Chen WY, Michels KB, Cho E, WC Willett, Eliassen AH. Consumul de fructe și legume la adolescență și vârsta adultă timpurie și riscul de cancer de sân: studiu de cohortă bazat pe populație . BMJ . 2016; 353 : i2343. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. Yao B, Yan Y, Ye X și colab. Aportul de fructe și legume și riscul de cancer al vezicii urinare: o meta-analiză la răspuns la doză a studiilor observaționale . Cancerul provoacă controlul . 2014; 25 : 1645-1658. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
17. Kunzmann AT, Coleman HG, Huang WY, Cantwell MM, Kitahara CM, Berndt SI. Aporturile de fructe și legume și riscul de cancer colorectal și de adenoame incidente și recurente în studiul de screening al cancerului PLCO . Int J Rac . 2016; 138 : 1851-1861. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
18. Bradbury KE, Appleby PN, Key TJ. Aportul de fructe, legume și fibre în legătură cu riscul de cancer: constatări ale investigației europene prospective în cancer și nutriție (EPIC) . Am J Clin Nutr . 2014; 100 ( supl. 1 ): 394S-398S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
19. Luo Q, Asher GN. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la un centru cuprinzător de cancer [publicat online 4 mai 2016]. Integr Cancer Ther . doi: 10.1177 / 1534735416643384. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
20. Richardson MA, Sanders T, Palmer JL, Greisinger A, Singletary SE. Utilizarea de medicamente complementare / alternative într-un centru global de cancer și implicațiile oncologiei . J Clin Oncol . 2000; 18 : 2505-2514. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
21. Morales-Oyarvide V, Meyerhardt JA, Ng K. Vitamina D și activitatea fizică la pacienții cu cancer colorectal: dovezi epidemiologice și implicații terapeutice . J Cancer . 2016; 22 : 223-231. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
22. Leach HJ, Danyluk JM, Nishimura KC, Culos-Reed SN. Beneficiile a 24 de versus 12 săptămâni de programare a exercițiilor fizice și a sănătății pentru femeile care urmează tratament pentru cancerul de sân [publicat online 16 iunie 2016]. Sprijinirea cancerului de îngrijire . doi: 10.1007 / s00520-016-3302-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23. Abdel-Tawab M, Werz O, Schubert-Zsilavecz M. Boswellia serrata : o evaluare globală a datelor in vitro, preclinice, farmacocinetice și clinice . Clin farmacocinet . 2011; 50 : 349-369. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
24. Togni S, Maramaldi G, Bonetta A, Giacomelli L, Di Pierro F. Evaluarea clinică a siguranței și eficacității cremei pe bază de Boswellia pentru prevenirea leziunilor cutanate radioterapice adjuvante la carcinomul mamar: un studiu randomizat controlat cu placebo . Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2015; 19 : 1338-1344. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
25. Lalithakumari K, Krishnaraju AV, Sengupta K, Subbaraju GV, Chatterjee A. Siguranța și evaluarea toxicologică a unui nou extract standardizat de Boswellia serrata de acid 3-O-acetil-11-ceto-b-boswellic (AKBA) (5) -Loxin®) . Metode Toxicol Mech . 2006; 16 : 199-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
26. Krishnaraju AV, Sundararaju D, Vamsikrishna U, și colab. Siguranța și evaluarea toxicologică a Aflapin: un nou produs anti-inflamator derivat de Boswellia . Metode Toxicol Mech . 2010; 20 : 556-563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
27. Sengupta K, Alluri KV, Satish AR, și colab. Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, al eficacității și siguranței 5-Loxin® pentru tratamentul osteoartritei genunchiului . Artrita Res Ther . 2008; 10 : R85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
28. Devi PR, Adilaxmamma K, Rao GS, Srilatha C, Raj MA. Evaluarea siguranței extractului alcoolic de coaja de tulpină Boswellia ovalifoliolata la șobolani . Toxicol Int . 2012; 19 : 115-120. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
29. Fung KM, Suhail MM, McClendon B, Woolley CL, Young DG, Lin HK. Gestionarea carcinomului cu celule bazale ale pielii folosind ulei esențial de incins ( Boswellia sacra ): un raport de caz . OA Altern Med . 2013; 1 : 14. [ Academic Google ]
30. Mikhaeil BR, Maatooq GT, Badria FA, Amer MM. Chimie și activitate imunomodulatoare a uleiului de incins . Z Naturforsch C . 2003; 58 : 230-238. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din Terapiile integrative ale cancerului sunt furnizate aici, prin intermediul publicațiilor SAGE
Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.
Abstract
Cancerul pulmonar avansat local, dacă nu este tratat, progresează de obicei, deși rapiditatea progresiei poate varia.Autorii raportează cazul unei femei în vârstă de 84 de ani care s-a prezentat cu carcinom scuamoz în stadiul IIIB (T2N3) progresiv radiologic din punct de vedere biologic, în lobul inferior stâng al plămânului.Boala ei a fost prea avansată pentru tratamentul curativ și, având în vedere lipsa simptomelor de a palia, nu a primit tratament anticancer.În urma monitorizării, tumoarea ei a regresat spontan pe dimensiuni pe radiografiile toracice seriale.După opt luni de la biopsie, CT-ul în repaus a arătat o rezoluție completă a ganglionilor limfatici mediastinali și hilați, dovedită de biopsie, și o regresie semnificativă a tumorii primare.Rămâne bine clinic.
Cancerul pulmonar este în prezent cea mai frecventă cauză a mortalității prin cancer la nivel mondial.Acesta a reprezentat 1,3 milioane de decese în întreaga lume (2,3% din totalul deceselor) în 2004. 1 O legătură directă cu consumul de tutun a fost remarcată în anii 1950 de către Doll and Hill și, deși consumul de tutun scade, cancerul pulmonar rămâne o problemă majoră de sănătate publică. .2 Are unul dintre cele mai scăzute rezultate de supraviețuire ale oricărui cancer, cu o supraviețuire generală de 5 ani de doar 14%.Supraviețuirea specifică în stadiu de 5 ani a fost raportată a fi 42% pentru stadiul 1 cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) (15% dintre pacienții aflați la diagnostic) scăzând la <5% în stadiul IV.Supraviețuirea medie a NCSCLC în stadiul IIIB este de 8-13 luni Supraviețuirea la 3 ani și 5 ani este cuprinsă între 3% și 7%.4 Carcinomul cu celule scuamoase reprezintă 25-30% din totalul cancerului pulmonar.3
Regresia spontană a cancerului este un eveniment rar, în general, cu o incidență estimată a fi <0,001% și mai puțin de 10 astfel de cazuri de NSCLC avansat au fost raportate în ultimii 60 de ani.56 Prezentăm un caz rar și interesant al unui pacient cu cancer de plămâni cu celule scuamoase dovedite în stadiul III B, a cărui tumoră a regresat spontan fără tratament medical sau chirurgical activ.
O femeie potrivită, în vârstă de 81 de ani, s-a prezentat inițial la medicul de familie cu hemoptiză cu volum mic în noiembrie 2006. La locul de muncă s-a evidențiat un nodul spiculat de 14 mm în lobul inferior stâng al plămânului, care se apropia de fisura oblică, fără dovezi de limfadenopatie sau alte anomalii pe CT.Hemoptiza ei s-a rezolvat fără tratament.Ea a avut un istoric de fumat de 35 de pachete și un istoric medical semnificativ numai pentru dislipidemie, osteoartrită și hipotiroidism administrat medical.Medicamentele ei includeau Lipitor, aspirină, L-tiroxină, colestiramină și glucozamină.
Biopsia ghidată CT a leziunii pulmonare a lobului inferior stâng, efectuată în ianuarie 2007, nu a arătat celule anormale.Întrucât leziunea era mică, a fost recomandată supravegherea activă cu imagistică la intervale.CT-urile inițiale de repaus din aprilie 2007 și decembrie 2007 nu au arătat nicio modificare în dimensiunea leziunii.Cu toate acestea, în iunie 2008, la 18 luni de la diagnosticul inițial, a existat o ușoară creștere până la 16 mm cu notarea unui nodul înconjurător care măsoară până la 9 mm.Deoarece a rămas foarte bine și asimptomatică, pacienta a declinat biopsia la acea vreme.CT s-a repetat în ianuarie 2009 și a evidențiat o evoluție semnificativă cu o creștere a leziunii principale până la 3,9 × 3,3 cm, contigu cu o leziune satelit de 2 cm.Sa remarcat un ganglion hilar stâng de 2,5 cm.O biopsie ghidată cu ultrasunete a leziunii lobului inferior stâng, în februarie 2009, a evidențiat un carcinom cu celule scuamoase moderat diferențiate ( figura 1 ).Tomografia cu emisie de pozitron cu fluorodeoxigloză (imaginea FDG PET) -CT în martie 2009 a evidențiat o absorbție semnificativă în ambele leziuni ale lobului inferior stâng, cu o valoare maximă de absorbție standard (SUV) de 11,5 în leziunea primară, 9 în leziunea satelit și 8,5 în hilarul stâng. ganglion limfatic ( figura 2 ).SUV-ul a fost remarcat și în ganglionii mediastinali paratraheali stânga și dreapta inferiori.Implicarea mediastinală a fost confirmată pe mediastinoscopie cu biopsii pozitive pentru NSCLC metastatic bilateral în regiunile paratraheale.
Tomografie cu emisie de pozitron cu fluorodeoxigloză, tomografie din martie 2009, care arată zona valorii maxime de absorbție standard în lobul inferior stâng.
Este de remarcat că atât pe CT cât și pe PET s-a observat o masă mamară dreaptă de 1 cm, iar mamografia și biopsia ghidată cu ultrasunete au evidențiat un carcinom ductal invaziv negativ ER / PR pozitiv, HER-2, stadiul I (T1N0M0).Patologia era distinctă de biopsia ei pulmonară și mediastinală.Restul lucrărilor sale metastatice, inclusiv creierul RMN, a fost negativ.
Având în vedere rezultatele investigațiilor, concluzia a fost că această femeie în vârstă de 83 de ani a avut NSCLC în stadiul IIIB (T2N3M0) cu carcinom ductal în stadiul 1 co-existent al sânului drept.Având în vedere implicarea nodală extinsă, toxicitatea unei radiații agresive sau o abordare combinată de chimioradiere, rate mici de vindecare la pacienții cu cancer pulmonar IIIB și preferințe ale pacientului, a fost convenită o abordare observantă.Având în vedere lipsa ei de simptome, nu a fost indicată radiația paliativă și nu era interesată să urmărească chimioterapia paliativă.Având în vedere cancerul pulmonar avansat, despre care se crede că este cea mai periculoasă, nu a fost inițiat niciun tratament pentru cancerul mamar în stadiu incipient.Pacientul a decis să urmeze un remediu alternativ pe bază de plante și a început să ia ceai Essiac în septembrie 2009 și continuă acest lucru, cu o porție (4 oz) zilnic.
Pacientul continuă să fie observat atât în clinicile de monitorizare oncologie medicală, cât și în cele oncologice la fiecare 3 luni.Imaginile din iunie 2009 au arătat regresia tumorii lobului inferior stâng și aceasta a continuat până în momentul publicării.Figurile 3 – 6prezintă radiografii toracice seriale efectuate în aprilie 2009, iunie 2009, septembrie 2009 și, respectiv, în martie 2010.Figura 7 prezintă partea CT a scanării PET în timpul investigațiilor efectuate în martie 2009, iar figura 8 arată reducerea ulterioară a masei lobului inferior stâng la 2 × 4,5 cm în decembrie 2009 (ferestrele pulmonare).Figurile 9 și and1010 sunt analoge cu figurile 7 și 8 , 8 , dar ferestrele mediastinale demonstrează mai bine rezoluția limfadenopatiei hilarului.Pacientul rămâne asimptomatic din punct de vedere clinic și, având în vedere îmbunătățirea observată în imagistica cancerului pulmonar, Arimidex (un inhibitor al aromatazei) a fost început în februarie 2010 ca tratament hormonal pentru cancerul de sân.Micșorarea tumorii pulmonare a început înainte de Essiac și cu mult înaintea Arimidex.
Regresiunea spontană a cancerului dovedit a fost definită de Everson și Cole în 1966 ca o dispariție completă sau parțială, temporară sau permanentă a tuturor sau cel puțin a unor parametri relevanți ai unei boli maligne diagnosticate solid fără niciun tratament medical sau în prezența terapiei care este considerată inadecvat pentru a produce regresia rezultată.56Estimările pun rata de regresie spontană la aproximativ 1 din 60 000 – 100 000 de persoane cu cancer;două treimi dintre acestea apar în melanomul malign, cancerul de celule renale, limfomul non-Hodgkin, leucemia limfocitară cronică și neuroblastomul la copii.Revista noastră de literatură a dezvăluit doar 11 cazuri raportate de regresie spontană în stadiul avansat (III-IV) NSCLC din 1950 până în 2004. Dintre acestea majoritatea (7/11) au fost considerate celule scuamoase pe histologie.Toți cei șapte pacienți au fost de sex masculin, cu o vârstă mediană de 59 de ani (între 37 și 63 de ani), cu regresie spontană confirmată prin imagistică serială / bronhoscopie în patru cazuri și autopsie în trei cazuri.Durata medie a urmăririi este de 8,6 ani (intervalul 2-15).67
Există mai multe teorii despre mecanismele potențiale responsabile de regresia spontană a cancerului.Acestea includ următoarele.
Răspuns imunologic modulat în urma unei infecții sistemice
Se consideră că răspunsul imunologic este legat de eliberarea locală de citokine și / sau activarea imunității celulare, care duce la necroză inflamatorie sau apoptoză mediată de celulele T.Citokinele eliberate în contextul infecțiilor virale (de exemplu, rujeolă, herpes zoster și hepatită) au fost teoretizate pentru a fi legate de regresia spontană în mai multe rapoarte de caz, mai ales în limfomul non-Hodgkin.89 Regresia spontană celulară a fost legată de leucemia mielogenă acută (AML) în rapoartele anterioare, în legătură cu pneumonia severă și cu alte infecții bacteriene.10 În general, mecanismele imunologice de regresie spontană sunt legate în principal de malignitatea hematologică, mai degrabă decât de cancerele solide.Pacientul nostru nu a avut infecții sistemice semnificative pe parcursul perioadei de timp pertinente pentru acest caz.
Diferențiere de la normal la malign înapoi la normal
Mecanismele de diferențiere se referă la transformarea celulelor în stadiu timpuriu (sau premalign) înapoi în celule normale, de obicei, se consideră că se datorează reparației celulare în contextul îndepărtării cancerigenelor prezente anterior.11 Au fost raportate, în principal, fie în tumorile cu celule germinale, fie în tumorile preinvazive și, din câte știm, niciunul nu a fost raportat în stadiul târziu al NSCLC.
Mecanisme hormonale
În ceea ce privește mecanismele hormonale de regresie spontană, studii recente au arătat prezența receptorilor de estrogeni în unele tipuri de cancer pulmonar, în principal adenocarcinoamele, cu un raport de caz care arată mărirea nodulilor pulmonari după începerea terapiei de înlocuire hormonală și regresiunea ulterioară la 6 săptămâni de la întreruperea tratamentului.1213 Pacientul în cazul nostru nu a început terapia hormonală pentru cancerul ei de sân coexistent decât după 6 luni de la regresia cancerului pulmonar a fost văzută pentru prima dată radiologic, deci nu este o explicație probabilă pentru regresia cancerului ei.
Mecanisme psihoneuroimunologice
Mecanismele psihoneuroimunologice au fost discutate mult timp în contextul unor cure asociate cu credințe puternice atât cu, cât și fără o filozofie religioasă.Teoriile actuale sugerează că stresii psihosociali sporiți pot avea impact asupra citokinelor, cum ar fi interferonul-y și interleukina-2, reducând ulterior celulele killer naturale și citotoxicitatea celulelor ucigașe activate de limfocite.14 Teoria sugerează că gândirea pozitivă și reducerea stresului intern și a anxietății pot îmbunătăți apărările naturale ale organismului și poate provoca remisiune în unele cazuri.Studiile au examinat efectul sesiunilor săptămânale de terapie de grup de supraviețuire asupra supraviețuirii globale a cancerului de sân metastatic cu rezultate mixte și nu s-au găsit încă răspunsuri definitive.1516 În ceea ce privește regresia spontană a cancerelor, cazurile psihoneuroimunologice sunt notoriu greu de dovedit și de respins, și astfel vor fi întotdeauna prezentate în discuțiile despre regresia spontană.17
O altă explicație posibilă este că regresia a fost legată de remediul pe bază de plante alternativ Essiac pe care pacientul îl lua.Essiac este un produs combinat din patru ierburi (rădăcină de brusture, sorel de oaie, scoarță de ulm alunecos și rubarbă de Turcia), deși formularea exactă este un secret propriu.Susținătorii Essiac susțin că întărește sistemul imunitar, ameliorează durerea și poate reduce dimensiunea tumorii și poate prelungi viața persoanelor cu toate tipurile de cancer;cu toate acestea, mai multe investigații științifice nu au dat încă dovezi pentru oricare dintre aceste efecte.18 De asemenea, trebuie menționat că această pacientă a arătat deja o îmbunătățire radiologică a tumorii ei la momentul începerii acestui preparat (ameliorarea radiologică a fost notată pentru prima dată în iunie 2009, în timp ce ea a început să ia Essiac în septembrie 2009).
În rezumat, remisiunea spontană a cancerului este un eveniment rar și chiar mai rar în contextul NSCLC avansat.Pacientul nostru demonstrează o îmbunătățire progresivă a imaginilor radiologice repetate la mai mult de 12 luni de la diagnostic, după dovezi ale agravării relativ rapide ale cancerului pulmonar avansat local dovedit de biopsie și rămâne bine, fără o explicație clară a cursului ei clinic.Din câte știm, acesta este primul caz documentat de regresie spontană a unui NSCLC scuamoasă avansat la un pacient de sex feminin sau la un pacient cu vârsta peste 65 de ani.
Puncte de învățare
▶ Acest caz demonstrează că este foarte dificil de prezis cursul clinic, chiar și în cazul malignităților comune și chiar cu dovezi ale progresiei radiologice anterioare.
▶ Se pot observa cazuri rare de regresii spontane.
▶ Clinicienii trebuie să fie conștienți de incertitudini și de cursul clinic variabil atunci când discută despre prognostic.
3. Muntele CF.Revizuiri în sistemul internațional pentru stadializarea cancerului pulmonar .Chest 1997;111 : 1710–17 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
4. Meta-Analize NSCLC Colaborare de grup Chimioterapia, pe lângă îngrijirea de susținere, îmbunătățește supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici, avansate: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 16 studii randomizate controlate .J Clin Oncol 2008;26 : 4617.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
5. Everson TC, Cole WH.Regresia spontană a cancerului .Philadelphia, PA: WB Saunders;1966 [ Google Scholar ]
6. Cole WH.Eforturi pentru a explica regresia spontană a cancerului .J Surg Oncol 1981;17 : 201–9 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
7. Cafferata MA, Chiaramondia M, Monetti F și colab.Remisiunea spontană completă a cancerului pulmonar cu celule non-mici: un raport de caz .Cancerul pulmonar2004;45 : 263–6 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
8. Kumamoto M, Nakamine H, Hara T și colab.Regresia completă spontană a limfomului non-Hodgkin de grad înalt.Analize morfologice, imunohistochimice și de amplificare a genelor .Cancer 1994;74 : 3023–8 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
9. Drobyski WR, Qazi R. Regresie spontană în limfomul non-Hodgkin: considerații clinice și patogene .Am J Hematol 1989;31 : 138–41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
10. Ifrah N, James JM, Viguie F și colab.Remisie spontană în leucemia acută la adulți .Cancer 1985;56 : 1187–90 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11. Stoll BA.Regresia spontană a cancerului: perspective noi .Bioterapie 1992;4 : 23–30 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
12. Kaegi E. Terapii neconvenționale pentru cancer: 1. Essiac.Grupul de lucru pentru terapii alternative ale inițiativei canadiene de cercetare a cancerului de sân .CMAJ 1998;158 : 897–902 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13. Wang PH, Wang HC, Tsai CC.Înlocuirea estrogenului în cancerul pulmonar feminin în timpul terapiei cu gefitinib .Jpn J Clin Oncol 2009;39 : 829–32 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
14. Kiecolt-Glaser JK, Robles TF, Loving TJ și colab.Psiho-oncologie și caner: psihoneuroimunologie și cancer .Eur Soc Med Onc .2002;10 : 165–9 [ Google Scholar ]
15. Spiegel D, Bloom JR, Kraemer HC și colab.Efectul tratamentului psihosocial asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de sân metastatic .Lancet 1989;2 : 888–91 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. Goodwin PJ, Leszcz M, Ennis M și colab.Efectul sprijinului psihosocial de grup asupra supraviețuirii în cancerul de sân metastatic .N Engl J Med 2001;345 : 1719–26 [ PubMed ] [ Academic Google ]
17. Berland W. Eul poate afecta cursul cancerului?Recuperare neașteptată a cancerului: de ce pacienții cred că supraviețuiesc .Avansuri 1995;11 : 5–19 [ Google Scholar ]
18. Ulbricht C, Weissner W, Hashmi S și colab.Essiac: revizuire sistematică prin colaborarea standard de cercetare naturală .J Soc Integr Oncol 2009;7 : 73–80 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kombucha este o „ciupercă” formată dintr-o colonie simbiotică de bacterii și drojdii care, atunci când este permisă fermentarea în ceaiul îndulcit, produce o băutură efervescentă, creditată cu numeroase beneficii de sănătate și vindecare.Kombucha poate fi produs la domiciliu sau poate fi cumpărat gata. Kombucha va conține compuși precum enzime active, aminoacizi, polifenoli, acid acetic, vitaminele B, acidul glucuronic și acidul lactic[1] .
Cercetarea Kombucha, sănătatea, bolile și cancerul
Următoarele informații despre Kombucha se bazează preponderent pe cartea foarte informativă Kombucha a lui Günther W. Frank enumerată sub cărți .
Când a învățat mai întâi despre avantajele miracolului făcut de Kombucha, Frank a fost sceptic, dar intrigat.În cursul cercetărilor sale ulterioare, el a învățat lucruri uimitoare despre Kombucha, inclusiv faptul că există o bogată literatură științifică disponibilă pe această temă.În timp ce o mare parte din cercetarea Kombucha a fost făcută în Rusia, inclusiv în medii clinice, profesorul german Dr. Eduard Stadelmann a publicat o bibliografie încă din 1960, care cuprindea deja 260 de publicații despre kombucha.
Încă din 1928, L. Mollenda a raportat că Kombucha a demonstrat succesul cu pietre la rinichi, pietre vezicale și pietre ale biliilor.
În 1961, Valentin Köhl a publicat o lucrare intitulată „Glucuronsäure macht Krebspatienten Mut” [aproximativ: acidul glucuronic dă speranță pacienților cu cancer).
Au fost observate următoarele efecte:
Metastazele și pierderea în greutate au fost oprite, uneori a fost obținută o creștere în greutate;
nevoia de analgezice a fost redusă;
starea generală a pacientului s-a îmbunătățit;
tusea a fost redusă;
sistemul imunitar a fost întărit (producție crescută de celule imune) fără îngrădire în pat;
a fost îmbunătățit metabolismul oxidativ al pacientului;
după consumul de kombucha, testele de urină au arătat cantități considerabile de toxine de mediu, cum ar fi plumbul, mercurul, benzenul, cesiul etc. la pacienții care nu mai băuseră niciodată kombucha, bautura în sine fiind lipsită de acesti contaminanți (aceeași observație a fost făcută de Dr Erich Rebholz în 1998);
în afară de kombucha, acidul glucuronic se găsește și în corpul uman, precum și în alge, ciuperci, rășini, gumă arabică, viscum (vâsc) și aproape toate substanțele mucilaginoase.
În 1996, medicul iranian Dr. Soraya Shantiay a publicat un raport „Kombucha inhibă creșterea celulelor maligne”.
Dr. Josef Issels (1907-1998) a prescris Kombucha ca parte a programului său total de combatere a cancerului și a scris că „a avut o bună impresie”.
Dr. Veronica Carstens MD (1923 – 2012), soția fostului președinte german Karl Carstens, a recomandat Kombucha tuturor pacienților cu cancer și a scris (în 1987) că detoxifică, îmbunătățește metabolismul (și astfel sistemul imunitar) și că vitaminele sale, acidul lactic bun și acidul glucuronic au fost considerate ingrediente active.
Conform unei teze de doctorat de Harald Müller-Kehrmann (1990), kombucha activează macrofagele.Izolarea și testarea in vitro a unui număr de imunomodulatori pe sistemele de cultură celulară umană pentru a determina efectul antitumoral al diferitelor ciuperci, Müller-Kehrmann a constatat că extractul kombucha a arătat o activare macrofagă crescută (din 60 de extracte testate, un total de 6 a arătat un efect imuno-stimulativ).
Un studiu recent (2013) din India a analizat „regularea in jos/reducerea moleculelor de semnalizare implicate în angiogeneza liniei celulare de cancer de prostată (PC-3) prin kombucha (liofilizat)”.Oamenii de știință au ajuns la concluzia că „Kombucha inhibă remarcabil angiogeneza prin modificările expresiei stimulentelor angiogene. Studiul nostru demonstrează că kombucha scade semnificativ supraviețuirea celulelor canceroase de prostată prin scăderea expresiei stimulatoarelor de angiogeneză. să fie util pentru tratamentul / prevenirea cancerului de prostată. „(Vezi http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221052391200044X)
Cercetarea în Rusia: kombucha și cancer
În 1951, Academia de Științe a URSS și institutul central de cercetare oncologică din Moscova au decis să analizeze cu atenție datele statistice privind incidența cancerului în diferitele regiuni ale Rusiei.Ei au descoperit că raioanele Ssolikamsk și Beresniki din vestul Uralului nu aveau aproape nici un caz de cancer, iar puținele care au existat erau nou-veniți în zonă.În cursul cercetărilor efectuate, cercetătorii au descoperit că locuitorii din aceste regiuni au consumat aparent kombucha de sute de ani.Chiar mai impresionant a fost faptul că aceste două regiuni au fost deosebit de provocate de mediul înconjurător și au avut un nivel ridicat de consum de alcool.
În versiunea originală a cărții sale ” Cancer Ward”, pe care a publicat-o, precum și în edițiile auto-publicate ale unuia dintre celelalte cărți ale sale, Aleksandr Soljenitsyn se referă la modul în care a suferit o boală terminală a cancerului de stomac cu numeroase metastaze în plămâni , intestine etc., dar a fost vindecat în mod miraculos datorită unei ciuperci infuzate în ceai din frunze de mesteacăn (edițiile ulterioare germane [și probabil engleze] au procedat la scurtarea și editarea textului original).Ceaiul din frunze de mesteacăn, probabil, a fost utilizat pentru a stimula rinichii să permită eliminarea toxinelor legate de acidul glucuronic într-o manieră deosebit de rapidă și eficientă (cu toate că unele soiuri ceai negru trebuie folosite întotdeauna sau ciupercile kombucha nu se vor dezvolta).
Kombucha poate ajuta cu dependenta de dulciuri și / sau dependența de alcool
Nu amestecați kombucha cu antibiotice orale, dovezi anecdotice sugerează că administrarea în tandem ar putea provoca dureri de stomac de durată mai lungă.
Notă: Multe alte afecțiuni au fost îmbunătățite sau eliminate prin utilizarea de băuturi combucha, un exemplu pe acest site se referă la boala Parkinson .
3 În ciuda unui mit popular, sângele pacienților cu cancer este de obicei mult prea alcalin, în timp ce țesuturile lor sunt prea acide.Mai multe despre acest subiect sub Alcalinitatea vindeca cancerul?.
Cărți pe Kombucha
Kombucha: băuturi sănătoase și remedii naturale din Orientul Îndepărtat, pregătirea și utilizarea lor corectă
de Günther W. Frank
O foarte informativă în timp ce condensarea ușor de citit a științei și folclorului explică de ce kombucha vă poate ajuta corpul să se vindece.
Pacientul cu leucemie prezentat la 28 de ani cu limfocitoză, anemie ușoară, trombocitopenie ușoară și splenomegalie masivă, pentru care sa efectuat o splenectomie.Apoi a fost urmărit cu speranță.În următoarele două decenii, a suferit două evenimente legate de leucemie cronică limfocitară simptomatică.Primul a avut loc la doisprezece ani după diagnosticare (la vârsta de 40 de ani) atunci când pacientul a dezvoltat febră, transpirații nocturne și anemie moderată.El a fost diagnosticat cu anemie hemolitică autoimună secundară leucemiei limfocitare cronice.Pacientul a refuzat terapia alopata în favoarea unui regim alimentar, exercițiu și suplimente naturale și si-a revenit din anemia hemolitică autoimună, deși leucemia limfocitară cronică a rămas evidentă.Acesta este primul raport de caz publicat despre recuperarea „spontană” din anemia hemolitică autoimună secundară la adult.
În decursul celui de-al doilea deceniu după diagnosticul de leucemie limfocitară cronică, biopsiile de măduvă osoasă au prezentat o limfocitoză crescătoare, cu limfocitoză periferică minimă.Cu toate acestea, după douăzeci de ani de la diagnosticare, limfocitoza periferică s-a accelerat, numărul de celule albe din sânge crescând la 55.000 / μL.Deoarece pacientul a continuat să refuze terapia alopata cancer, el a fost tratat în schimb cu un regim suplimente care includeau doze mari de epigalocatechin-3-galat, un extract de ceai verde.Limfocitoza periferică a fost rezolvată.Mai remarcabil, o examinare a măduvei osoase, incluzând citometria de flux, nu a evidențiat nici o dovadă a unei clone maligne.Doi ani mai târziu (la vârsta de 51 de ani), sângele periferic și măduva osoasă au fost fără dovezi moleculare de leucemie limfocitară cronică sau orice malignitate.Pacientul rămâne bine la vârsta de 52 de ani.
Introducere
Remisia clinică a leucemiei limfocitare cronice fără terapia alopata convențională este un eveniment rar(da…), estimat a se produce la o rată de 1% pe an în rândul cazurilor de LLC [ 1 ].Mai mult, majoritatea acestor remisii sunt incomplete;o recenta revizuire a 21 de astfel de cazuri a constatat limfocitoza B monoclonala persistenta la 67%, cu doar 33% regresiv la un fenotip normal molecular.În plus, cu cât mai mult timp a trecut între diagnostic și remisie, cu atât este mai mare probabilitatea unei limfocite B monoclonale persistente [ 1 ].Aici, totuși, descriem un caz de regresie completă clinică și molecularăa leucemiei limfocitare cronice obținută fără tratamentul sistemic alopat convențional și care are loc la douăzeci de ani de la diagnosticare(puterea naturii Domnului).
Prezentarea cazului
Un bărbat de 28 de ani, asimptomatic, a prezentat în septembrie 1991 splenomegalie masivă, anemie ușoară și trombocitopenie.Hemoglobina a fost de 12,5 g / dl, numărul de trombocite a fost de 105 000 / μL, iar numărul total al globulelor albe a fost de 5700 / μL, cu limfocite 61,3%.Limfadenopatia periferică și centrală au fost absente.
Frotiurile din sânge periferic au prezentat limfocite atipice, câteva cu proiecții citoplasmatice.Reacția în lanț a polimerazei (PCR) și citometria de flux au demonstrat o populație de celule B monoclonale care exprimă CD19 și CD20.Nu a existat decât o co-exprimare parțială a CD5 și CD11c.Măduva osoasă a fost normo-celulară, dar cu mai multe agregate limfoide atipice și depozite de fier scăzute.
Splenectomia selectivă a fost efectuată în noiembrie 1991. Specimenul splenic conține infiltrate difuze de limfocite rotunde mici cu nuclei rotunzi până la ovale, în concordanță cu leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitar mic.
Din 1992 până în 2003, pacientul a rămas asimptomatic, dar biopsiile de măduvă osoasă în serie au evidențiat o infiltrație limfocitară în creștere ( Tabelul1 ).În această perioadă, numărul de celule albe din sângele periferic a fluctuat între 5,3 și 14,8 g / dl.În 2001, a fost observată pierderea expresiei CD5.
Între timp, în 1993, la vârsta de 30 de ani, pacientul a început un regim de sănătate auto-direcționat.Aceasta a inclus o dieta aproape vegetariana, cu fructe de mare ocazionale, apa filtrata, suplimente nutritionale excesive si exercitii fizice (in special formarea de rezistenta cu o activitate aerobica formata din mersul pe jos).El a evitat alimentele prelucrate și a obținut produse organice sau neimpregnate cu chimicale ori de câte ori a fost posibil.
În mai 2003, pacientul, în vârstă de 39 de ani, a dezvoltat febră, stare de rău, transpirații nocturne și oboseală.A fost diagnosticat cu o anemie hemolitică pozitivă Coombs secundară leucemiei limfocitare cronice.O examinare a măduvei a arătat înlocuirea 90% până la 100% a măduvei cu limfocite.S-a recomandat tratamentul cu steroizi, rituximab și medicamente citotoxice.
Cu toate acestea, pacientul a refuzat terapia alopata recomandată și, în schimb, a modificat regimul suplimentar pentru a include acidul linoleic conjugat, proteina din zer cu lactoferină și extractul botanic artemisinin.În ciuda senzației de sărăcie, el a mers și a înotat zilnic.Până în octombrie 2003, la câteva luni după începerea episoadelor, hemoglobina a crescut la o valoare normală de 13,4 g / dl.Simptomele constituționale au scăzut, iar pacientul a făcut o recuperare clinică completă.
În luna mai 2006, când pacientul era de 42 de ani, o examinare a măduvei osoase a prezentat o înlocuire limfocitară de 30%.Acest lucru a fost redus comparativ cu examinarea din 2003 în timpul episodului anemiei hemolitice, când agregatele limfoide au înlocuit 90% până la 100% din măduvă.
În decembrie 2009, numărul de celule albe din sânge a crescut la 17.500 / μL, cu o limfocitoză de 63%.Hemoglobina a fost de 13,6 g / dl, iar trombocitele au fost măsurate 293 000 / μL.Pacientul, în vârstă de 46 de ani și asimptomatic, a consultat autorul KB.
Pe baza studiilor clinice de fază incipientă care demonstrează eficacitatea epilegalului epigallocatechin-3 în leucemia limfocitară cronică, autorul KB a prescris o formulă suplimentară care conține o ciupercă reishi ( Ganoderma lucidum ), ciupercă Chaga( Inonotus obliquus ) și ceai verde ( Camellia sinensis ) ].Această formulare a fost aleasă deoarece fracția de ceai verde a furnizat aproximativ 1200 mg zilnic de epigalocatechin-3-galat.
În ciuda acestei abordări, până în octombrie 2010, numărul leucocitelor a atins 47.800 / μL, cu limfocite la 81.6%.În acest moment, autorul BRK a detectat o mutație a lanțului greu de imunoglobulină în lanțul greu (IgVH) în sângele periferic prin PCR.
În decembrie 2010, autorul KB a crescut doza de epigalocatechin-3-galat la 4 g pe zi, bazându-se pe doza utilizată într-un studiu clinic la Clinica Mayo [ 2 ].
În februarie 2011, la două luni după ce pacientul a început doza mai mare de epigalocatechin-3-galat, numărul de celule albe din sânge a atins un maxim de 50.600 / μL, cu 84% limfocite.Fibrinogenul, D-dimerul, proteina C reactivă și nivelele C-peptidului au scăzut la intervale de optimă scăzută.Nivelul vitaminei D a atins un nivel supranormal de 110 ng / dl, iar doza de vitamina D suplimentară a scăzut.
În martie 2011, numărul de celule albe din sânge a scăzut, măsurând 30,600 / μL.Până în august 2011, numărul de celule albe din sânge a fost de 6800 / μL, cu o fracție de limfocite de 49%.
În ianuarie 2012, când pacientul era de 48 de ani, o examinare a măduvei la Institutul de Cancer Dana-Farber a demonstrat o celularitate ușor crescută la 60%.Cu toate acestea, limfocitele au reprezentat doar 5% până la 10% din celularitate.Citometria de flux a aspiratului nu a arătat nici o evidență a unei tulburări limfoproliferative.Aceste constatări au fost interpretate ca fiind incompatibile cu o tulburare limfoproliferativă.
În septembrie 2014, când pacientul avea 51 de ani, măduva a fost hipercelulară la 80%.Cu toate acestea, limfocitele au constituit din nou doar 5% până la 10% din componenta celulară.De notat în mod special, aceste limfocite au fost testate în mod specific și s-a constatat că acestea sunt predominant celule CD3 pozitive CD3, în timp ce celulele B ar fi fost în concordanță cu leucemia limfocitară cronică.Pentru a doua oară, citometria de flux a aspiratului nu a evidențiat nici o probă moleculară a unei tulburări limfoproliferative.IgVH nu a mai fost detectată la PCR.Întregul studiu a fost interpretat ca fiind fără dovezi ale unei tulburări limfoproliferative.
În 2015, la mai mult de trei ani de la remiterea documentată, pacientul rămâne bine la vârsta de 52 de ani. Luă zilnic epigallocatechin-3-galat (1200 mg) și își menține regimul de viață pe bază de auto-dirijat.
Discuţie
Am descris aici două evenimente excepționale la un bărbat diagnosticat la vârsta de 28 de ani cu leucemie limfocitară cronică.Primul eveniment a avut loc la vârsta de 39 de ani: o remisie a anemiei hemolitice autoimune secundare. dupa cunoștințele autorilor,remisia anemiei hemolitice autoimune secundare fără tratamentul alopat convențional nu a fost niciodată raportată la un adult.Acest rezultat a urmat tratamentului cu trei medicamente fără prescripție medicală: 1) lactone artemisinină, extrasă din Artemisia annua ;2) acid linoleic conjugat;3) proteine din zer cu lactoferină.Toate cele trei au demonstrat activitate anticanceroasă în teste preclinice extinse [ 3 , 4 ].
Cel de-al doilea eveniment excepțional este remisia completă a leucemiei limfocitare cronice, realizată la vârsta de 48 de ani, documentată prin studii moleculare, și legată în timp de curcumina suplimentară, uleiul de pește, vitamina D(3), Scutellaria baicalensis și probabil cel mai important epigalocatechin-3-galatul .
Se pot enumera mai multe mecanisme plauzibile legate de aceste suplimente.La pacienții cu leucemie limfocitară cronică, uleiul de pește reduce reglarea activității nucleare kappa-B (NFκB) în limfocite [ 5 ].
Nivelurile mai mari ale vitaminei D3 prevăd un timp mai îndelungat la primul tratament în leucemia limfocitară cronică [ 6 ].Rețineți că suplimentarea la acest pacient a dus la un nivel supranormal de vitamina D la începutul anului 2011, cu puțin înainte de remisie.
Momentul celei de-a doua remisiuni, la scurt timp după o creștere a dozei de epigalocatechin-3-galat la 4 g pe zi, este provocator, la fel ca și utilizarea concomitentă a curcuminei.
Studiile preclinice arată că epigallocatechin-3-galatul induce apoptoza în celulele CLL B [ 2 ].
În timp ce studiile clinice au descoperit că numai epigallocatechin-3-galatul este activ împotriva leucemiei limfocitare cronice, activitatea preclinică sugerează că curcumina poate potența efectul antitumoral [ 2 , 8 ].
IgHV mutația, așa cum se vede în acest caz, este asociată cu un curs mai indolent în CLL [ 9 ].Cu toate acestea, contracararea argumentului pentru indolență în acest caz este prezentarea inițială a pacientului cu limfocitoză, splenomegalie, anemie ușoară și trombocitopenie.Această prezentare este în concordanță cu etapa III sau IV a Stadiului Rai sau cu Binet Stadiul C, dintre care toate sunt categorii defavorabile de prognostic.În cele din urmă, clona malignă inițial co-exprimată CD5, semn distinctiv al leucemiei limfocitare cronice clasice;pierderea expresiei CD5 care a apărut, în acest caz, sugerează că tulburarea limfoproliferativă a pacientului se poate sa fi fost o formă atipică de leucemie limfocitară cronică.Ce rol, dacă este cazul, prezența mutației IgHV și pierderea timpurie a expresiei CD5 poate să fi jucat în regresia CLL a acestui pacient nu este cunoscut.De asemenea, sunt necunoscute și alte caracteristici ale tumorii sau ale gazdei care au ajutat la sensibilizarea tumorii la EGCG sau poate au contribuit într-un alt mod la regresia completă văzută aici.
Tratamentul standard cu anticorpul anti-CD20 și chimioterapia citotoxică îmbunătățește supraviețuirea leucemiei cronice limfocitare globale, dar nu este curativă.Terapiile noi, inclusiv ibrutinibul, idelalisibul și ABT-199, îmbunătățesc de asemenea supraviețuirea, dar probabil nu există un potențial curativ.Este posibil să fie necesară o terapie prelungită, care ar putea fi dificilă, având în vedere că ibrutinib poate costa anual 100 000 USD [ 9 ]. :))
Transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) oferă un tratament pentru unii pacienți cu leucemie limfocitară cronică, cu 45% fără boală timp de cinci ani.Cu toate acestea, HSCT este adecvată numai în cazul leucemiei limfocitare cronice cu risc crescut, deoarece mortalitatea asociată tratamentului se apropie de 30% la doi ani.În plus, boala cronică grefă versus-gazdă scade calitatea vieții la 25% dintre supraviețuitorii HSCT [ 9 ].În cele din urmă, costurile legate de HSCT depășesc de obicei 80.000 USD în primul an după transplant [ 10 ] :)).
concluzii
Terapia alopata standard pentru leucemia limfocitară cronică nu reușește să ofere un tratament.
Terapiile noi orientate nu sunt nici curative, nici accesibile din punct de vedere financiar pentru mulți pacienți.
Riscurile de siguranță ale HSCT, singura procedură curativă convențională, limitează această opțiune la o minoritate de pacienți.
Prin urmare, răspunsul excepțional al unui pacient cu leucemie limfocitară cronică, în timp ce se administrează epigalocatechin-3-galat, sugerează că acest extract botanic poate oferi un tratament natural sigur, ieftin și eficient pentru unii pacienți și că ar trebui investigat viguros.
notițe
Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și / sau cercetării realizate de indivizi sau organizații independente.Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici.Orice conținut publicat în cadrul Cureus este destinat numai scopurilor educaționale, de cercetare și de referință.În plus, articolele publicate în cadrul Cureus nu ar trebui să fie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat în domeniul sănătății.Nu ignorați sau evitați sfatul medicului profesionist din cauza conținutului publicat în cadrul Cureus.
Dr. Lemanne, fără nici o compensație, a asistat pacientul menționat în acest raport în pregătirea unui memoir care detaliază povestea recuperării sale.Pacientul intenționează să-și publice memoriile în presa scrisă.Dr. Lemanne a refuzat toate compensațiile anterioare și viitoare pentru această asistență.
Dr. Sukhatme declara (e) un grant/bursa de la Pfizer.Dr. Sukhatme declară taxele personale de la Berg.Consiliul științific consultativ.Dr. Sukhatme declară taxele personale de la Mitra.Consiliul științific consultativ
Etica omului
Consimțământul a fost obținut de toți participanții la acest studiu
Referințe
1. Regresia spontană a leucemiei limfocitare cronice la o limfocitoză B monoclonală sau la un fenotip normal.Nakhla PS, Butera JN, Treaba DO, Castillo JJ, Quesenberry PJ.Leucem limfom.2013;54 : 1647-1651.[ PubMed ]
2. Studiu de fază 2 al polifenonului E zilnic, oral, la pacienții cu leucemie limfocitară limfatică cronică de la 0 la II, asimptomatice.Shanafelt TD, Call TG, Zent CS și colab.Cancer.2013;119 : 363-370.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
3. Complexitatea plantelor medicinale: Formula tradițională Artemisia annua, starea actuală și perspectivele viitoare.van der Kooy F, Sullivan SE.J Ethnopharmacol.2013;150 : 1-13.[ PubMed ]
4. Un rol pentru proteinele din lapte și peptidele lor în prevenirea cancerului.Parodi PW.Curr Pharm Des.2007;13 : 813-828.[ PubMed ]
5. Inhibarea activării kappa B a factorului nuclear în leucemia cronică limfocitară cronică de acizii grași omega-3.Fahrmann JF, Ballester OF, Ballester G, și colab.Cancer Invest.2013;31 : 24-38.[ PubMed ]
6. Insuficiența vitaminei D prezice timpul la primul tratament (TFT) la leucemia limfocitară cronică precoce (leucemia limfocitară cronică) Molica S, Digiesi G, Antenucci A și colab.Leuk Res.2012;36 : 443-447.[ PubMed ]
7. Baicaleina, o componentă a scutellaria radix de la Huang-Lian-Jie-Du-Tang (HLJDT), conduce la suprimarea proliferării și inducerea apoptozei în celulele mielomului uman.Ma Z, Otsuyama K, Liu S, și colab.Sânge.2005;105 : 3312-3318.[ PubMed ]
8. Curcumina inhibă căile de prosurvival în celulele B leucemice cronice limfocitare și poate depăși protecția lor stromală în combinație cu epigalocatechin-3-galatul.Ghosh AK, Kay NE, Secreto CR, Shanafelt TD.Clin Cancer Res.2009;15 : 1250-1258.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
9. Gestionarea CLL cu risc ridicat în timpul tranziției către o nouă epocă de tratament: transplant de celule stem sau agenți noi?Dreger P, Schetelig J, Andersen N, și colab.Sânge.2014;124 : 3841-3849.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
10. Costuri mai mici asociate cu transplantul de celule hematopoietice utilizând intensitate redusă în comparație cu regimuri cu doze mari pentru malignitate hematologică.Saito AM, Zahrieh D, Cutler Cutler, CC și colab.Transplantul de măduvă osoasă.2007;40 : 209-217.[ PubMed ]
Articolele de la Cureus sunt oferite aici prin amabilitatea Cureus Inc.
2 Centrul de bloc pentru tratamentul cancerului integrat, Departamentul de Chimie și Farmacognostică Medicină, Colegiul de Farmacie, Universitatea Illinois din Chicago
3 Oncologie medicală / Hematologie, Universitatea Johns Hopkins School of Medicine
4 Scoala de Medicina, BIDMC, Harvard Medical School
5 director, Biroul de Cancer complementar si medicina alternativa, Institutul National al Cancerului, US National Institutes of Health
Acesta este un articol cu acces deschis, distribuit în termenii Creative Commons Attribution License, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată în orice mediu, cu condiția ca autorul și sursa originale să fie creditate
Un singur caz de carcinom in situ (keratoza actinică) a fost tratat topic cu un plasture constând dintr-o pastă apoasă dintr-un amestec disponibil în comerț (50: 1) concentrat de ceai verde EGCG plus Capsicum (Capsol-T din ardei iute) timp de aproximativ 14 zile.
Carcinomul a răspuns prin formarea de blistere apoptotice, în timp ce țesutul normal din jur nu a prezentat niciun răspuns.
Un al doilea carcinom netratat la 17 cm distanță de zona tratată a răspuns, de asemenea, indicând o acțiune sistemică(in tot organismul) a substanței
și dovezi ale leziunilor măsurabile bidimensional, determinate de tomografie computerizată, imagistică prin rezonanță magnetică sau palpare. Comitetul de evaluare a eticii instituționale (IERB) al spitalului chinez PLA 107 a aprobat protocolul (număr: 03B006), iar studiul pilot a fost realizat în conformitate cu liniile directoare pentru buna practică clinică și Declarația de la Helsinki. Toți pacienții au fost obligați să completeze un consimțământ informat aprobat de IERB înainte de inițierea tratamentului. Cei zece pacienți (sânii tuturor pacienților au fost excizați prin intervenție chirurgicală înainte de acest studiu) au fost repartizați aleatoriu în două grupuri:grupul 1 cinci pacienți (3 metastaze și 2 recidivate cu metastaze) au primit tratament EGCG și radioterapie, în timp ce grupul 2 cinci pacienți (3 metastaze și 2 recidivate cu metastază) au primit un placebo (radioterapie) în loc de EGCG. Mai exact, pacienților cu cancer de sân li s-a administrat EGCG pe cale orală (400 mg în 2 capsule, cu 100 ml de apă) de 3 ori pe zi sau un placebo (capsulă goală) în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w (5 săptămâni, la fel în continuare) și 3 -w ciclu post radioterapie. EGCG (> 95%, Lot 710291) izolat din ceai verde a fost obținut de la Taiyo Green Power Co., Ltd., Wuxi, China, iar capsulele au fost preparate în Școala de Farmacie de la Universitatea Yantai. Cu excepția radioterapiei sau EGCG plus radioterapia, pacienții au fost de acord să se abțină de la autoadministrarea altor medicamente în timpul experimentului de 8 w.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
