Arhive

Itraconazol ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II, randomizat, necomparativ, la bărbații cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică

Oncolog. 2013 februarie; 18 (2): 163–173.Publicat online 2013 ianuarie 22. 

doi:  10.1634 / theoncologist.2012-314 PMCID: PMC3579600 PMID: 23340005

Emmanuel S. Antonarakis , Elisabeth I. Heath , David C. Smith , Dana Rathkopf , Amanda L. Blackford , Daniel C. Danila , Serina King , Anja Frost , A. Seun Ajiboye , Ming Zhao , un Janet Mendonca , un Sushant K. Kachhap , Michelle A. Rudek , a și Michael A. Carducci

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentareMergi la:

Abstract

Fundal.

Medicamentul antifungic itraconazol inhibă angiogeneza și semnalizarea arici și întârzie creșterea tumorii la modelele de xenogrefă de cancer de prostată murin. Am efectuat un studiu de fază II, necomparativ, randomizat, evaluând eficacitatea antitumorală a două doze de itraconazol oral la bărbații cu cancer de prostată metastatic.

Pacienți și metode.

Am repartizat în mod aleatoriu 46 de bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (CRPC) care nu au primit chimioterapie pentru a primi doze mici (200 mg / zi) sau doze mari (600 mg / zi) itraconazol până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Obiectivul principal a fost rata de supraviețuire fără progresie (PPFS) a antigenului prostatic specific (PSA) la 24 de săptămâni; o rată de succes de 45% în ambele brațe a fost prespecificată ca fiind o semnificație clinică. Obiectivele secundare au inclus rata de supraviețuire fără progresie (PFS) și rata de răspuns PSA (criteriile Grupului de lucru pentru cancerul de prostată). Rezultatele exploratorii au inclus enumerarea celulelor tumorale circulante (CTC), măsurătorile serice ale androgenilor, precum și analize farmacocinetice și farmacodinamice.

Rezultate.

Brațul cu doză mare s-a înscris până la finalizare ( n = 29), dar brațul cu doză mică s-a închis devreme ( n = 17) din cauza unei reguli de inutilitate prespecificată. Ratele PPFS la 24 săptămâni au fost de 11,8% în brațul cu doză mică și 48,0% în brațul cu doză mare. Timpul mediu al SFP a fost de 11,9 săptămâni și, respectiv, de 35,9 săptămâni. Ratele de răspuns PSA au fost 0%, respectiv 14,3%. În plus, itraconazolul a avut efecte favorabile asupra numărului de CTC și a suprimat semnalizarea ariciului în probele de biopsie cutanată. Itraconazolul nu a redus nivelurile serice de testosteron sau sulfat de dehidroepiandrostendionă. Toxicitățile frecvente au inclus oboseală, greață, anorexie, erupții cutanate și un sindrom de hipokaliemie, hipertensiune și edem.

Concluzie.

Doza mare de itraconazol (600 mg / zi) are o activitate antitumorală modestă la bărbații cu CRPC metastatic care nu este mediată de suprimarea testosteronului.

Implicatii Practice :

Acest studiu a investigat două doze de medicament antifungic oral, itraconazolul, pentru a determina dacă are activitate antitumorală la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Rezultatele au arătat că, deși doza mică de itraconazol (200 mg / zi) nu a avut efecte antitumorale semnificative, doza mare de itraconazol (600 mg / zi) a avut o anumită activitate la acești pacienți. Mai mult, efectele itraconazolului par să fie asociate cu inhibarea semnalizării Ariciului în biopsiile cutanate și nu au fost cauzate de suprimarea testosteronului. Prin urmare, itraconazolul poate fi o opțiune de tratament non-hormonală pentru pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare care doresc să prevină sau să întârzie utilizarea chimioterapiei. În timp ce itraconazolul nu este la fel de eficient ca alți agenți noi pentru cancerul de prostată avansat (de ex abirateronă, enzalutamidă), este un medicament generic care poate fi luat în considerare dacă costul acestor agenți mai noi este prohibitiv sau în părți ale lumii unde abirateronă și enzalutamidă pot să nu fie disponibile.Mergi la:

I ntroducere

Deși terapia cu deprivare de androgeni este o terapie inițială foarte eficientă pentru bărbații cu cancer de prostată avansat, toți pacienții vor progresa în cele din urmă către o stare cunoscută sub numele de cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC), care este invariabil fatal. Până de curând, terapiile care prelungesc viața pentru pacienții cu CRPC metastatică erau limitate, constând doar din chimioterapia cu docetaxel [ 1 ]. În ultimii 2 ani, au fost adăugate trei modalități suplimentare în armamentarul nostru pentru CRPC metastatic: produsul de imunoterapie autolog sipuleucel-T [ 2 ], agentul de chimioterapie cabazitaxel [ 3 ] și noul inhibitor de androgen-biosinteză abirateronă [ 4 ]. Mai mult decât atât, doi agenți suplimentari (radiofarmaceutic radiofarmaceutic-223 pentru țintă) [ 5] și inhibitorul de semnalizare androgen enzalutamidă [ 6 ]) au fost raportate recent că extind supraviețuirea la acești pacienți. În ciuda acestor progrese, niciuna dintre aceste terapii nu este curativă, iar timpii de supraviețuire pentru bărbații cu CRPC metastatică rămân scurți (20-24 luni) [ 7 ]. În această lumină, noi ținte biologice continuă să fie explorate [ 8 ] pentru a extinde opțiunile de tratament pentru bărbații cu CRPC.

Dezvoltarea medicamentelor este un proces lung și costisitor, care necesită, în medie, 15 ani și 80 milioane USD pentru a aduce pe piață un singur medicament [ 9 ]. Pentru a crește eficiența acestui proces, a fost creată o bibliotecă de medicamente care conține> 3.000 de compuși existenți, permițând screeningul in vitro al medicamentelor vechi pentru funcții biologice noi [ 10 ]. Această bibliotecă de medicamente a fost examinată recent pentru agenți care pot inhiba angiogeneza, o țintă potențial importantă a terapiei împotriva cancerului de prostată [ 11 ]. Un „hit” neașteptat din acest ecran a fost agentul antifungic itraconazol, care s-a dovedit a inhiba proliferarea celulelor endoteliale in vitro (spre deosebire de alte antifungice azolice) [ 12 ] și a împiedica migrarea celulelor endoteliale și formarea tubului capilar [13 ]. Deși ținta sa antiangiogenă este incertă, un studiu a sugerat că itraconazolul inhibă ținta mamiferelor de rapamicină în celulele endoteliale prin afectarea traficului de colesterol [ 14 ]. In vivo, s-a constatat că itraconazolul inhibă neovascularizarea la un model de șoarece Matrigel ™ (BD Biosciences, San Diego, CA), întârzie creșterea tumorii într-un model de șoareci xenogrefă rezistent la castrare (22Rv1) și inhibă metastazele în AT6.3 model de șoarece cu cancer de prostată [ 12 ]. În mod curios, s-a descoperit că itraconazolul inhibă puternic semnalizarea Ariciului (Hh), o cale de dezvoltare care reglementează interacțiunile epiteliale-mezenchimale, supraviețuirea celulară și angiogeneza [ 15].]. În acest scop, studiile in vitro au arătat că itraconazolul a inhibat proliferarea liniei celulare Hh reporter Shh-Light2 prin antagonizarea Smoothened [ 16 ]. În plus, itraconazolul a indus inhibarea creșterii tumorii la un model de meduloblastom de șoarece (Ptch +/− p53 – / – ) cu supraactivare constitutivă a semnalizării Hh. În acest model de alogrefă, itraconazolul a modulat în jos expresia intratumorală a GLI1 , o genă țintă Hh [ 16 ].

Deoarece itraconazolul este deja aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) ca agent antifungic la doze orale în intervalul 200-600 mg / zi [ 17 ], am efectuat un studiu de fază II care examinează eficacitatea antitumorală a două doze de itraconazol (200 mg / zi și 600 mg / zi) la bărbații cu CRPC metastatic. Acest studiu a fost determinat de activitatea clinică încurajatoare a altor agenți antiangiogeni la pacienții cu CRPC [ 18 ] și de alte date care sugerează că reglarea în sus a componentelor căii Hh poate conduce la CRPC [ 19 ]. În plus, costul itraconazolului generic este doar o fracțiune din cel al altor terapii noi pentru CRPC, cum ar fi abiraterona și enzalutamida.Mergi la:

P atienti și M etode

Pacienți

Populația noastră țintă a fost bărbații cu CRPC metastatic care nu primiseră chimioterapie citotoxică. Pacienților li s-a cerut să aibă adenocarcinom de prostată confirmat histologic, boală progresivă în ciuda „nivelurilor de castrare” a testosteronului seric (<50 ng / dL) și metastaze la distanță vizibile radiografic la tomografie computerizată (CT) sau scanări osoase de tehneziu-99. Pacienții trebuiau să aibă trei sau mai multe valori crescânde ale antigenului prostatic specific seric (PSA) la 4 săptămâni distanță, ultima valoare fiind ≥2,0 ng / ml, în conformitate cu liniile directoare ale Grupului de lucru pentru cancerul de prostată (PCWG) [ 20 ]. Alte criterii de eligibilitate au inclus vârsta> 18 ani, un scor al statutului de performanță al Grupului Cooperativ Oncologic Estic (ECOG) ≤2, o speranță de viață> 6 luni și funcția adecvată a rinichilor, ficatului și măduvei osoase.

Pacienții au fost excluși dacă au primit un antiandrogen oral în decurs de 6 săptămâni, au primit vreodată chimioterapie pentru CRPC metastatic, au luat corticosteroizi sistemici, au avut un sindrom de malabsorbție, au luat medicamente metabolizate de citocromul P450 (CYP) 3A4, au avut o tumoră malignă anterioară în decurs de 3 ani, a avut boli infecțioase, pulmonare sau cardiace majore, a avut insuficiență cardiacă congestivă simptomatică sau a avut un interval QT corectat> 450 msec la electrocardiografie. Tratamentul anterior cu ketoconazol a fost permis.

Comisiile de revizuire de la toate instituțiile au aprobat studiul, care a fost realizat în conformitate cu liniile directoare de bună practică clinică. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris.

Design de studiu

Acesta a fost un studiu de fază II, necomparativ, deschis, randomizat, realizat la patru instituții ale consorțiului de studii clinice privind cancerul de prostată [ 21 ]. Pacienții au fost randomizați (1: 1) pentru a primi doze mici (200 mg / zi) sau doze mari (600 mg / zi) de itraconazol. Aceste doze au fost alese deoarece itraconazolul este deja aprobat de FDA ca agent antifungic la doze cuprinse între 200 și 600 mg / zi și deoarece datele din modelele animale au sugerat că, deși 200 mg ar putea fi suficiente pentru a inhiba angiogeneza, dozele ≥ 600 mg ar putea fi să fie necesară pentru a suprima semnalizarea Hh.

Itraconazolul a fost furnizat sub formă de capsule generice de 100 mg (Sandoz, Princeton, NJ). Pacienții alocați brațului cu doză mică au primit două capsule de 100 mg o dată pe zi; pacienții din brațul cu doze mari au primit trei capsule de 100 mg de două ori pe zi. Deoarece absorbția itraconazolului depinde de aciditatea gastrică, pacienții au fost instruiți să ia capsule de itraconazol cu ​​o băutură carbogazoasă și împreună cu alimente sau în termen de 30 de minute după masă. Pacienților nu li sa permis să ia concomitent antiacide, blocante ale histaminei sau inhibitori ai pompei de protoni. Tratamentul a continuat fie până la o toxicitate imposibil de administrat, sau până la progresia clinică sau radiografică. Important, tratamentul nu a fost întrerupt pentru creșterea PSA [ 20 ].

Evaluări

Evaluările clinice au inclus un examen fizic, măsurători ale semnelor vitale, evaluarea scorului ECOG, revizuirea medicamentelor concomitente, evaluări de laborator (studii chimice și hematologice) și revizuirea evenimentelor adverse și au fost efectuate la fiecare 4 săptămâni. Evaluările de eficacitate au inclus măsurarea serică a PSA la fiecare 4 săptămâni și CT (piept, abdomen și pelvis) și evaluări de scanare osoasă din tehnetiu-99 a întregului corp la fiecare 12 săptămâni.

Măsuri finale

Obiectivul principal a fost eliberarea de progresia PSA (rata de supraviețuire fără progresie PSA [PPFS] rate) la 24 de săptămâni după randomizare. Progresia PSA a fost definită ca o creștere de ≥25% a PSA de la nadir (și cu ≥2 ng / ml), necesitând confirmarea ≥ 4 săptămâni mai târziu (criterii PCWG) [ 20 ]. Deși rata PPFS nu este un surogat validat al beneficiului clinic, acest obiectiv a fost ales pentru a examina dovezile preliminare ale activității clinice în cadrul unui studiu de fază II mic. Un obiectiv secundar cheie, care ar putea fi considerat mai semnificativ clinic, a fost lipsa de progresie (rata de supraviețuire fără progresie [PFS]) la 24 de săptămâni. A fost definită progresia [ 20] ca progresie clinică (agravarea simptomelor legate de boală sau noi complicații legate de cancer), progresie radiografică (la CT, mărire ≥20% a diametrului sumar al leziunilor țintă ale țesuturilor moi conform Evaluării răspunsului în tumorile solide [RECIST] , versiunea 1.0 [ 22 ]; la scanarea osoasă, două sau mai multe leziuni osoase confirmate noi) sau deces, oricare dintre acestea a apărut mai întâi.

Obiectivele secundare au inclus durata mediană a PPFS, rata de răspuns PSA (≥ 50% scăderea PSA față de valoarea inițială, menținută timp de ≥ 4 săptămâni), cel mai bun răspuns PSA (procentul maxim de scădere PSA față de valoarea inițială), timpul PFS median și rata obiectivă de răspuns în softul măsurabil -leziuni tisulare (răspuns parțial, scăderea ≥30% a diametrului total al leziunilor țintă; boală progresivă, creștere ≥20% a diametrului sumar al leziunilor țintă sau a uneia sau mai multor leziuni noi; boală stabilă, modificarea diametrului sumă al țintei leziuni care nu îndeplinesc parametrii de mai sus; RECIST, versiunea 1.0 [ 22 ]). Un final final secundar a fost siguranța; evenimentele adverse au fost clasificate utilizând Criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse de la Institutul Național al Cancerului, versiunea 3.0.

Analiza celulelor tumorale circulante

Probele de sânge (7,5 ml) pentru enumerarea celulelor tumorale circulante (CTC) au fost colectate la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu și au fost analizate folosind sistemul CellSearch® (Veridex, Raritan, NJ), așa cum s-a descris anterior [ 23 ]. Rezultatele au fost exprimate ca număr de CTC pe 7,5 ml sânge.

Farmacocinetica și farmacodinamica

Farmacocinetica

Probele de plasmă au fost colectate la momentul inițial și înainte de administrarea itraconazolului (concentrație minimă [C min ]) și la 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. Concentrațiile de Itraconazol și 4-hidroxiitraconazol au fost evaluate utilizând un test validat de cromatografie lichidă – spectrometrie de masă, în intervalul de 2-2.000 ng / ml.

Analiza axei suprarenale

Pentru a examina dacă itraconazolul a suprimat sau nu funcția corticală suprarenală, mai mulți hormoni ai axei suprarenale au fost evaluați la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni în studiu: testosteron, sulfat de dehidroepiandrostendionă (DHEA-S), cortizol, aldosteron și hormonul adrenocorticotrop (ACTH) . Testosteronul seric și aldosteronul seric au fost măsurate utilizând un test de cromatografie lichidă – spectrometrie de masă. Folosind această metodă, limita inferioară de detectare a testosteronului este de 1 ng / dL. Nivelurile serice de DHEA-S și plasmă de ACTH au fost măsurate utilizând un test imunologic de chimioluminiscență. Cortizolul seric a fost măsurat utilizând o imunoanaliză enzimatică.

Nivelurile factorilor de creștere endotelială vasculară

Pentru a evalua efectele antiangiogene într-o analiză exploratorie, plasma a fost colectată pentru măsurarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. Concentrațiile totale de VEGF au fost măsurate utilizând testul imunosorbent legat de enzima Quantikine® (R&D Systems, Minneapolis, MN).

Analiza căii Hh

Deoarece semnalizarea Hh este prezentă în pielea și foliculii de păr, am examinat expresia ARNm GLI1 (un marker al activării căii Hh) folosind biopsii de 3 mm cu pumn de la piele cu păr obținute la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. ARN-ul a fost extras din specimene de biopsie cutanată, iar nivelurile de expresie ale GLI1 au fost evaluate prin reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă în timp real (SABiosciences-Qiagen, Frederick, MD), așa cum s-a descris anterior [ 24 ].

Analize statistice

Pe baza studiilor anterioare [ 25], am estimat că până la 20% dintre pacienții cu CRPC metastatic care nu primiseră chimioterapie anterioară ar fi lipsiți de progresia PSA (așa cum s-a definit mai sus) după 24 de săptămâni de studiu. Am emis ipoteza că itraconazolul (la ambele niveluri de doză) ar preveni progresia PSA la 24 de săptămâni la ~ 45% dintre bărbați (adică am considerat că o îmbunătățire absolută de 25%> 20% este semnificativă din punct de vedere clinic). Douăzeci și nouă de pacienți pe braț ar acorda o putere de 83% pentru a detecta o îmbunătățire a ratei PPFS de 24 de săptămâni (obiectivul primar) de la 20% (controale istorice) la 45% folosind un α pe două fețe de 0,05. O rată de 45% a PPFS pe 24 de săptămâni în fiecare braț a fost predefinită pentru a constitui un succes (indicând demnitatea pentru studii suplimentare). Pentru a monitoriza inutilitatea tratamentului,ambele brațe aveau reguli de oprire precoce preconizate care au fost aplicate după nouă (o treime din total) și 15 (o jumătate din total) pacienți au putut fi evaluați pentru obiectivul primar. În fiecare braț, dacă ar fi mai puțin de doi dintre cei nouă bărbați care au atins obiectivul primar sau dacă ar fi mai puțin de patru din cei 15 bărbați care au atins obiectivul principal, atunci brațul respectiv s-ar închide pentru inutilitate. Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu observarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu respectarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu respectarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.

Studiul nu a fost alimentat pentru a permite statistici inferențiale care compară brațele de tratament. Analiza Kaplan – Meier a fost utilizată pentru a estima obiectivele de timp până la eveniment și 95% IC. Caracteristicile inițiale ale pacienților au fost comparate între brațe folosind testul exact al lui Fisher, testul t Student sau testul de sumă de rang Wilcoxon ( valorile p sunt doar descriptive deoarece toate diferențele sunt rezultatul variației șansei induse de randomizare). Obiectivele farmacodinamice și farmacocinetice au fost raportate ca tendințe în timp folosind statistici descriptive; asocierile dintre aceste măsuri exploratorii și rezultatele clinice au fost căutate utilizând coeficientul de corelație Pearson ( r ).Mergi la:

R ezultate

Pacienți

Brațul cu doză mare a fost înscris până la finalizare (29 pacienți), în timp ce brațul cu doză mică a fost închis devreme din cauza inutilității după ce au fost înrolați 17 bărbați (în acest braț, au existat două succese în primii nouă pacienți și înscrierea a continuat până când 15 au fost evaluabili pentru obiectivul primar; la acel moment, au fost înrolați doi pacienți suplimentari, dar nu s-a mai realizat obiectivul primar) (Fig. 1). Caracteristicile inițiale ale pacienților au apărut în general echilibrate (tabelul 1); a existat o tendință către niveluri de bază mai scăzute ale PSA în brațul cu doză mică și o tendință către mai multe metastaze numai osoase în brațul cu doză mare. O treime din pacienții din ambele brațe au primit ketoconazol anterior. Durata mediană a tratamentului a fost de 11,9 săptămâni în brațul cu doză mică și de 23,6 săptămâni în brațul cu doză mare.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc9991112520001.jpg

Figura 1.

Diagrama consort.

Tabelul 1.

Caracteristici demografice și clinice de bază

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00213-1252-t01.jpg

Abrevieri: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PSA, antigen specific prostatei.

Punct final principal

Toți cei 17 pacienți din brațul cu doză mică și 25 din 29 de pacienți din brațul cu doză mare (patru bărbați au ieșit din studiu înainte de 24 de săptămâni din cauza toxicității) au putut fi evaluați pentru obiectivul primar. În brațul cu doză mică, estimarea ratei PPFS pe 24 de săptămâni a fost de 11,8% (doi din 17 bărbați; IC 95%, 1,5% -36,4%), nereușind să atingă obiectivul primar. În schimb, brațul cu doze mari a atins obiectivul primar, demonstrând o estimare a ratei PPFS pe 24 de săptămâni de 48,0% (12 din 25 bărbați; IC 95%, 27,8% -68,7%).

Obiective secundare

Timpurile medii ale PPFS au fost de 11,9 săptămâni (IC 95%, 5,6-20,0 săptămâni) și 17,0 săptămâni (IC 95%, 12,4-32,0 săptămâni) în brațele cu doză mică și, respectiv, cu doze mari (Fig. 2A). Estimările ratei PFS pe 24 de săptămâni au fost de 18,8% (IC 95%, 6,8% –52,0%) și 61,6% (IC 95%, 46,1% –84,6%) în cele două brațe, respectiv. Timpul median al SFP a fost de 11,9 săptămâni (IC 95%, 11,9-28,1 săptămâni) și 35,9 săptămâni (IC 95%, 21,6-47,4 săptămâni) (Fig. 2B). Ratele de răspuns PSA (≥50% declin PSA) au fost 0% (95% CI, 0% –19,5%) și 14,3% (95% CI, 4,0% –32,7%) (Fig. 2C), respectiv. Dintre cei cu boală măsurabilă la momentul inițial, 7,7% (IC 95%, 1,8% –33,9%) și 11,1% (IC 95%, 3,4% –33,1%) dintre pacienții din cele două brațe au obținut un răspuns obiectiv parțial, respectiv (Fig. 2D). În cele din urmă, estimarea mediană a timpului de dublare a PSA (PSADT) a fost mai lungă în ambele brațe ale studiului după inițierea tratamentului, deși această modificare a fost semnificativă doar din punct de vedere statistic în brațul cu doză mare (PSADT median de bază, 2,4 luni; PSADT median în studiu, 7,7 luni ; diferență, +5,3 luni; p <.01) și nu în brațul cu doză mică (PSADT median de bază, 2,7 luni; PSADT median de studiu, 5,8 luni; diferență, +3,1 luni; p = .07).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc9991112520002.jpg

Figura 2.

Efectele clinice ale itraconazolului. (A): Curbele Kaplan-Meier ale PPFS la bărbații cărora li se administrează doze mici și doze mari de itraconazol. (B): Curbele Kaplan-Meier ale SFP în fiecare braț de tratament. (C): Parcele de cascadă care prezintă cele mai bune răspunsuri PSA în rândul bărbaților care primesc doze mici și doze mari de itraconazol. Asteriscul indică o valoare PSA tăiată. Tratamentul prealabil cu ketoconazol este indicat de barele de hash. (D): Graficele cascadei care prezintă cele mai bune răspunsuri obiective în leziunile măsurabile conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide, versiunea 1.0. Tratamentul prealabil cu ketoconazol este indicat de barele (și pumnalele).

Abrevieri: CI, interval de încredere; PFS, supraviețuire fără progresie; PPFS, supraviețuire fără progresie PSA; PSA, antigen specific prostatei.

Siguranță

Evenimentele adverse au fost în general mai frecvente în doza mare decât în ​​brațul cu doză mică (masa 2). Toxicitățile frecvente la ambele brațe au inclus oboseală, durere, greață și constipație. De asemenea, o constelație de evenimente adverse cuprinzând hipertensiune arterială, hipokaliemie și edem a fost de interes special, sugerând un sindrom de exces mineralocorticoid secundar (vezi evaluările axei suprarenalei de mai jos). Manifestările acestui sindrom au fost mai frecvente la brațul cu doze mari.

tabel 2.

Evenimente adverse

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00213-1252-t02.jpg

Evenimentele adverse de gradul 3 din brațul cu doze mici au inclus oboseală (5,9%), anorexie (5,9%) și erupții cutanate (5,9%). Toxicitățile de gradul 3 în brațul cu doze mari au inclus hipokaliemie (10,3%), hipertensiune (6,9%) și erupții cutanate (3,4%). Nu au existat toxicități de gradul 4. Procentele de pacienți care au ieșit din studiu ca urmare a toxicităților au fost de 5,9% în brațul cu doză mică (un pacient a dezvoltat erupție cutanată) și 13,8% în brațul cu doză mare (un pacient a dezvoltat oboseală, un pacient a dezvoltat anorexie, unul pacientul a dezvoltat o erupție cutanată, iar un pacient a dezvoltat arterită temporală [nu este legată de medicamente]).

Enumerare CTC

Cincisprezece pacienți din brațul cu doză mică (88,2%) și 25 de pacienți din brațul cu doză mare (86,2%) au avut perechi de probe de sânge inițiale și post-tratament recoltate pentru enumerarea CTC. Treizeci și doi de bărbați au avut un număr favorabil de CTC (<5 CTC la 7,5 ml sânge); 96,9% dintre aceștia au păstrat numărul favorabil de CTC timp de 12 săptămâni. Opt bărbați au avut un număr de CTC de bază nefavorabil (≥ 5 CTC pe 7,5 ml sânge); cinci (62,5%) dintre aceștia s-au transformat în CTC favorabile, după tratament. Datele de la acei pacienți care convertesc de la numărul CTC nefavorabil la cel favorabil sunt prezentate aici: 28 → 3, 15 → 1, 7 → 0, 6 → 0 și 6 → 0 CTC pe 7,5 ml sânge.

Farmacocinetica și farmacodinamica

Farmacocinetica

Șaisprezece pacienți din brațul cu doză mică (94,1%) și 26 de pacienți din brațul cu doză mare (89,7%) au avut probe de plasmă inițiale și post-tratament asociate pentru analize farmacocinetice. Valorile medii ale concentrației plasmatice de itraconazol (C min ) au fost de 370,0 ng / ml (interval, 86,9-653,1 ng / ml) și 1,517,0 ng / ml (interval, 673,8-2,360,2 ng / ml) în brațele cu doze mici și mari, respectiv. Medii plasmatice de 4-Hidroxi C min Valorile au fost 723.5 ng / ml (interval, 289.2-1,157.8 ng / ml) și 2,630.8 ng / ml (interval, 1,036.0-4,225.6 ng / ml), respectiv. Au existat corelații semnificative între un nivel mai ridicat de itraconazol C min și atât o durată mai lungă de PPFS ( r = 0,56; p = .003), cât și o scădere mai mare a PSA ( r= 0,39; p = .03) (suplimentar online Fig. 1). Corelații semnificative statistic similare au fost observate cu 4-hidroxititraconazol (datele nu sunt prezentate).

Analiza axei suprarenale

Nici o doză mică, nici o doză mare de itraconazol nu au provocat suprimarea nivelului seric de testosteron sau DHEA-S. În mod neașteptat, doza mică și doza mare de itraconazol par să crească ușor testosteronul seric (Fig. 3A) și DHEA-S (Fig. 3B) niveluri, respectiv. În plus, doza mare (dar nu doza mică) de itraconazol a suprimat puternic aldosteronul seric (Fig. 3C) în timp ce crește ACTH plasmatic (Fig. 3D). Nu au existat efecte cu doza de itraconazol asupra cortizolului seric la 4 săptămâni sau 12 săptămâni (datele nu sunt prezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc9991112520003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3.

Efectele endocrine ale itraconazolului. (A): Efectul itraconazolului cu doze mici și mari asupra concentrațiilor serice de testosteron (datele sunt prezentate ca mediane și intervale intercuartile). (B): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor serice de DHEA-S. (C): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor serice de aldosteron. (D): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor plasmatice de ACTH.

Abrevieri: ACTH, hormon adrenocorticotrop; DHEA-S, dehidroepiandrostendion-sulfat.

Analiza VEGF

Doza mică de itraconazol nu a fost asociată cu o modificare a nivelului plasmatic al VEGF fie la 4 săptămâni ( p = .59), fie la 12 săptămâni ( p = .11). La fel, doza mare de itraconazol nu a fost asociată cu o modificare a nivelului VEGF la 4 săptămâni ( p = 0,72) sau 12 săptămâni ( p = 0,76).

Analiza căii Hh

Cincisprezece pacienți din brațul cu doză mică (88,2%) și 25 de pacienți din brațul cu doză mare (86,2%) au prezentat probe de biopsie cutanată inițială și post-tratament recoltate pentru analiza expresiei GLI1 . GLI1 a fost downmodulat la 33% și 68% dintre pacienții din brațele cu doze mici și, respectiv, (Fig. 4A). Procentul pacienților care au obținut o downmodulare dublă sau mai mare în GLI1 cu itraconazol a fost de 28% (11 din 40), comparativ cu 68% dintre pacienții cărora li sa administrat vismodegib (un antagonist puternic al căii Hh) în studiile anterioare [ 26 ]. Timpul mediu PPFS a fost mai lung la bărbații care au atins downmodulația GLI1 ( p = .028) (Fig. 4B) și a existat, de asemenea, o tendință spre un interval PFS mai lung la bărbații cu modulație descendentă GLI1 ( p = .128) (Fig. 4C). În cele din urmă, a existat o corelație semnificativă între o downmodulație GLI1 mai puternică și o scădere mai mare a PSA ( r = 0,38; p = 0,01) (Fig. 4D). Interesant este că toți cei cinci pacienți care au realizat conversii CTC favorabile au prezentat, de asemenea, o downmodulare a GLI1 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc999111252004a.jpg

Figura 4.

Modularea GLI1 de către itraconazol. (A): Graficele cascadei care prezintă modulația GLI1 în biopsiile cu pumn de piele, descrise ca o schimbare a pliurilor în expresia GLI post-tratament comparativ cu valorile inițiale. (B): Curbele Kaplan – Meier care descriu PPFS în funcție de starea modulației GLI1 . (C): Curbele Kaplan – Meier care descriu PFS în funcție de starea modulației GLI1 . (D): Scatterplot care arată asocierea dintre modulația GLI1 și schimbarea PSA.

Abrevieri: PFS, supraviețuire fără progresie; PPFS, supraviețuire fără progresie PSA; PSA, antigen specific prostatei.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc999111252004b.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4.

Continuat.Mergi la:

D iscutie

Acest studiu de fază II este primul care examinează itraconazolul ca agent antineoplazic în cancerul uman. Demonstrăm că, la bărbații cu chimioterapie metastatică-CRPC netratată, doza mică de itraconazol (200 mg / zi) nu are eficacitate antitumorală semnificativă, în timp ce doza mare de itraconazol (600 mg / zi) poate avea activitate clinică modestă, așa cum sugerează PPFS mai lungi și PFS ori decât în ​​datele istorice [ 25 ]. Important, durata PFS observată aici (35,9 săptămâni) este comparabilă cu estimările de timp PFS (interval, 30-40 săptămâni) ale altor agenți experimentali aprobați de FDA în această populație de pacienți (mitoxantronă, docetaxel, tasquinimod și cabozantinib) [ 1 , 18 , 27], deși timpul PFS nu este un surogat al beneficiului clinic. În special, activitatea itraconazolului nu pare a fi mediată de suprimarea testosteronului (deși nu a fost efectuată o analiză cuprinzătoare a axei androgenilor) și poate fi asociată cu modularea descendentă a semnalizării Hh. Alternativ, itraconazolul poate avea efecte benefice în afara țintei asupra altor ținte necunoscute.

Un alt antifungic azolic, ketoconazolul, a fost folosit pe etichetă de mai mulți ani ca terapie pentru CRPC. Ketoconazolul funcționează prin suprimarea sintezei de androgeni extragonadali [ 28 ] (inhibând neselectiv mai multe enzime CYP), dar prezintă o toxicitate semnificativă fără dovezi că prelungește durata de supraviețuire [ 29 ]. Cu toate acestea, sa demonstrat că inhibitorul selectiv al CYP17 abirateronă îmbunătățește rezultatele supraviețuirii la bărbații cu CRPC metastatic pretratat cu docetaxel [ 4].], rezultând în aprobarea FDA. Aici, demonstrăm că itraconazolul nu suprima testosteronul circulant sau nivelurile de DHEA-S (deși nivelurile de androstendionă și dihidrotestosteron nu au fost măsurate), sugerând un mecanism antitumoral alternativ sau suplimentar. Mai mult, itraconazolul pare să aibă activitate atât la pacienții netratați anterior cu ketoconazol, cât și la cei care nu au primit ketoconazol.

Angiogeneza tumorală și semnalizarea Hh sunt ambele implicate în creșterea, progresia și metastaza cancerului de prostată [ 15 , 30 ]. Deși blocarea fiecărei căi separat nu a reușit să producă noi terapii împotriva cancerului de prostată [ 26 , 31], inhibarea ambelor căi simultan cu itraconazolul reprezintă o abordare rațională. În acest studiu, nu am observat modularea nivelurilor circulante de VEGF, dar asta nu înseamnă neapărat că itraconazolul nu are efecte antiangiogene la om. Abilitatea noastră de a interoga angiogeneza a fost limitată de lipsa probelor de biopsie tumorală și pentru că am evaluat doar unul dintre mulți factori angiogeni circulanți (deși niciunul nu a fost în mod constant asociat cu beneficiul clinic al terapiilor antiangiogene). În plus, deși am observat downmodularea GLI1 în probele de biopsie a pielii, nu am interogat semnalizarea Hh în tumori; prin urmare, oferim doar dovezi indirecte că suprimarea căii Hh este un mecanism potențial de acțiune al itraconazolului. În cele din urmă, asocierea dintreModificarea descendentă a GLI1 și activitatea clinică a itraconazolului nu pot fi cauzale și pot reflecta pur și simplu un efect farmacodinamic care nu este legat de eficacitatea medicamentului. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu oferă impulsul de a examina alți inhibitori ai căii Hh mai puternici (de exemplu, vismodegib, LDE225) la bărbații cu CRPC.

Un interes deosebit a fost apariția unui sindrom de hipokaliemie, hipertensiune și edem într-o manieră dependentă de doză. Deși aceste manifestări sunt de obicei legate de hiperaldosteronism [ 32 ], nivelurile de aldosteron au fost puternic suprimate la pacienții noștri. Acest lucru crește posibilitatea apariției unui sindrom de exces mineralocorticoid secundar (cu precursori crescuți de aldosteron), așa cum sa raportat la pacienții tratați cu abirateronă [ 4 , 33]. În acest scop, am descoperit niveluri crescute de corticosteron și deoxicorticosteron la un pacient care a dezvoltat toate cele trei caracteristici ale acestui sindrom. Cu toate acestea, spre deosebire de abirateronă (și ketoconazol), itraconazolul nu a suprimat producția de cortizol și nu necesită suplimentarea cu glucocorticoizi. Într-adevăr, combinația de itraconazol și corticosteroizi este contraindicată și poate induce sindromul Cushing prin afectarea metabolismului corticosteroizilor de către CYP3A4 [ 34 ]. În cele din urmă, creșterile ușoare observate în nivelurile serice de testosteron și DHEA-S pot fi rezultatul creșterii ACTH în amonte, deși aceste creșteri ale nivelurilor de androgen au fost modeste.

În concluzie, acest studiu sugerează că doza mare de itraconazol (600 mg / zi) poate avea activitate antitumorală modestă la bărbații cu CRPC metastatică care ar putea fi asociată cu suprimarea căii Hh, deși un efect mediat de androgen nu poate fi exclus. Studiile în curs evaluează acum impactul itraconazolului ca agent antineoplazic la pacienții cu cancer pulmonar, cancer mamar și carcinom bazocelular. Studiile viitoare la pacienții cu cancer de prostată vor compara itraconazolul cu placebo la bărbații cu CRPC nemetastatic, având ca scop extinderea duratei de supraviețuire fără metastaze la această populație. În plus, sunt de asemenea planificate studii clinice care utilizează antagoniști Hh mai puternici (de exemplu, vismodegib, LDE225) la bărbați cu CRPC.

Consultați www.TheOncologist.com pentru materiale suplimentare disponibile online.Mergi la:

Material suplimentar

Date suplimentare:Faceți clic aici pentru a vizualiza.Mergi la:

O recunoaștere

Acest studiu a fost realizat în cadrul Departamentului Apărării / Fundației pentru Cancerul de Prostată Consorțiul Clinic pentru Probe de Cancer de Prostat (DOD / PCF-PCCTC). Mulțumim pacienților care s-au oferit voluntari să participe la acest studiu și familiilor lor. Suntem recunoscători tuturor membrilor personalului de studiu de la fiecare site, asistenților medicali de cercetare, personalului farmaciei și asistentei medicale principale Rana Sullivan.

Studiul a fost susținut de Commonwealth Foundation for Cancer Research (MAC), David H. Koch Charitable Foundation (MAC), a Conquer Cancer Foundation 2009 Young Investigator Award (ESA), DOD acordă W81XWH-09–1-0149 (MAC) și PC051385 (MAC), precum și nucleul de farmacologie analitică al Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Johns Hopkins (NIH acordă P30 CA006973 și UL1 RR025005). Această publicație a fost posibilă prin numărul de subvenții UL1RR025005 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare (NCRR), o componentă a Institutelor Naționale de Sănătate (NIH) și NIH Roadmap for Medical Research. Conținutul său este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat punctul de vedere oficial al NCRR sau NIH.Mergi la:

A utor C contribuții

Concepție / Design: Emmanuel S. Antonarakis, Amanda L. Blackford, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Daniel C. Danila, Michael A. Carducci

Colectarea și / sau asamblarea datelor: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Analiza și interpretarea datelor: Emmanuel S. Antonarakis, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Scriere manuscrisă: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Aprobarea finală a manuscrisului: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. CarducciMergi la:

D isclosures

Autorii nu au indicat relații financiare.Mergi la:

R eferințe

1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR și colab. Docetaxel plus prednison sau mitoxantronă plus prednison pentru cancerul de prostată avansat. N Engl J Med. 2004; 351 : 1502–1512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND și colab. Imunoterapie Sipuleucel-T pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. N Engl J Med. 2010; 363 : 411–422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, și colab. Prednison plus cabazitaxel sau mitoxantronă pentru cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare care progresează după tratamentul cu docetaxel: Un studiu randomizat deschis. Lancet. 2010; 376 : 1147–1154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A și colab. Abirateronă și creșterea supraviețuirii în cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 : 1995–2005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Nilsson S, Franzén L, Parker C și colab. Radiu-223 vizat de os în cancerul de prostată simptomatic, refractar la hormoni: un studiu randomizat, multicentric, controlat cu placebo, de fază II. Lancet Oncol. 2007; 8 : 587–594. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Scher HI, Fizazi K, Saad F și colab. Supraviețuire crescută cu enzalutamidă în cancerul de prostată după chimioterapie. N Engl J Med. 2012; 367 : 1187–1197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Antonarakis ES, Eisenberger MA. Extinderea opțiunilor de tratament pentru cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 : 2055–2058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celula. 2011; 144 : 646-674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. Prețul inovației: noi estimări ale costurilor de dezvoltare a medicamentelor. J Health Econ. 2003; 22 : 151–185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Chong CR, Sullivan DJ., Jr Noi utilizări pentru droguri vechi. Natură. 2007; 448 : 645–646. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Kluetz PG, Figg WD, Dahut WL. Inhibitori ai angiogenezei în tratamentul cancerului de prostată. Expert Opin Pharmacother. 2010; 11 : 233–247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Chong CR, Xu J, Lu J și colab. Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS Chem Biol. 2007; 2 : 263–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, și colab. Itraconazolul inhibă angiogeneza și creșterea tumorii în cancerul pulmonar cu celule mici. Cancer Res. 2011; 71 : 6764-6772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Xu J, Dang Y, Ren YR și colab. Traficul de colesterol este necesar pentru activarea mTOR în celulele endoteliale. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107 : 4764–4769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N și colab. Semnalizarea arici în regenerarea prostatei, neoplazie și metastază. Natură. 2004; 431 : 707–712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Kim J, Tang JY, Gong R și colab. Itraconazolul, un antifungic utilizat frecvent, care inhibă activitatea căii Arici și creșterea cancerului. Celula cancerului. 2010; 17 : 388-399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Janssen-Ortho, Inc. Itraconazol prescribing information, 2001. [Accesat la 12 decembrie 2012]. Disponibil la http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020083s040s041s044lbl.pdf .18. Pili R, Häggman M, Stadler WM și colab. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază II, a tasquinimodului la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrate, cu simptome minime. J Clin Oncol. 2011; 29 : 4022–4028. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Tzelepi V, Karlou M, Wen S și colab. Exprimarea componentelor căii Hedgehog în micromediul carcinomului de prostată: mutarea echilibrului către semnalizarea autocrină. Histopatologie. 2011; 58 : 1037-1047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Scher HI, Halabi S, Tannock I și colab. Proiectarea și punctele finale ale studiilor clinice pentru pacienții cu cancer de prostată progresiv și niveluri de testosteron castrat: Recomandări ale Grupului de lucru pentru studiile clinice privind cancerul de prostată. J Clin Oncol. 2008; 26 : 1148–1159. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Morris MJ, Basch EM, Wilding G și colab. Consorțiul Departamentului Apărării pentru studiile clinice privind cancerul de prostată: un nou instrument pentru cercetarea clinică a cancerului de prostată. Cancer Clin Genitourin. 2009; 7 : 51–57. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 205–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Shaffer DR, Leversha MA, Danila DC și colab. Analiza celulelor tumorale circulante la pacienții cu cancer de prostată progresiv rezistent la castrare. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2023–2029. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Seifert AW, Zheng Z, Ormerod BK și colab. Ariciul sonic controlează creșterea organelor genitale externe prin reglarea cineticii ciclului celular. Nat Commun. 2010; 1 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Carducci MA, Saad F, Abrahamsson PA și colab. Un studiu controlat randomizat de fază 3 privind eficacitatea și siguranța atrasentanului la bărbații cu cancer de prostată refractar la hormoni metastatici. Cancer. 2007; 110 : 1959–1966. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC și colab. Studiu de fază I a inhibitorului căii arici vismodegib (GDC-0449) la pacienții cu tumori refractare, avansate local sau metastatice solide. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 2502–2511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Smith DC, Smith MR, Sweeney C și colab. Cabozantinib la pacienții cu cancer de prostată avansat: rezultatele unui studiu de întrerupere randomizată de fază II. J Clin Oncol. 2012 [Epub înainte de tipărire] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Trump DL, Havlin KH, Messing EM și colab. Doze mari de ketoconazol în cancerul de prostată hormon-refractar avansat: efecte endocrinologice și clinice. J Clin Oncol. 1989; 7 : 1093-1098. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Small EJ, Halabi S, Dawson NA și colab. Retragerea antiandrogenului singur sau în asociere cu ketoconazol la pacienții cu cancer de prostată independent de androgen: Un studiu de fază III (CALGB 9583) J Clin Oncol. 2004; 22 : 1025-1033. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Carmeliet P, Jain RK. Mecanisme moleculare și aplicații clinice ale angiogenezei. Natură. 2011; 473 : 298-307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Yu EM, Jain M, Aragon-Ching JB. Inhibitori ai angiogenezei în terapia cancerului de prostată. Discov Med. 2010; 10 : 521-530. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E și colab. Aldosteron și hipertensiune arterială. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6 : 83–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Attard G, Reid AH, Yap TA și colab. Studiul clinic de fază I a unui inhibitor selectiv al CYP17, acetat de abirateronă, confirmă faptul că cancerul de prostată rezistent la castrare rămâne de obicei condus de hormoni. J Clin Oncol. 2008; 26 : 4563–4571. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Bolland MJ, Bagg W, Thomas MG și colab. Sindromul Cushing datorat interacțiunii dintre corticosteroizi și itraconazol. Ann Pharmacother. 2004; 38 : 46–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Oncologist sunt furnizate aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell

ceai verde in radioterapia cancerului de san

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a testa ipoteza că administrarea de epigalocatechin-3-galat (EGCG), un polifenol prezent din abundență în ceaiul consumat pe scară largă, inhibă proliferarea celulară, invazia și angiogeneza la pacienții cu cancer mamar.

EGCG în capsule de 400 mg a fost administrat oral de trei ori pe zi la pacienții cu cancer de sân care urmează tratament cu radioterapie. Parametrii legați de proliferarea celulară, invazie și angiogeneză au fost analizați în timp ce probele de sânge au fost colectate în diferite momente de timp pentru a determina eficacitatea tratamentului EGCG. În comparație cu pacienții cărora li s-a administrat radioterapie singură, cei cărora li s-a administrat radioterapie plus EGCG pentru o perioadă prelungită de timp (două până la opt săptămâni) au prezentat niveluri serice semnificativ mai mici de factor de creștere endotelial vascular (VEGF), factor de creștere a hepatocitelor (HGF),și activarea redusă a metaloproteinazei-9 și a metaloproteinazei-2 (MMP9 / MMP2). Adăugarea de seruri obținute de la pacienții tratați cu combinație de radioterapie și hrănire EGCG timp de 2-8 săptămâni până laculturile in vitro de celule MDA-MB-231 umane extrem de metastazate au dus la următoarele modificări semnificative: (1) suprimarea proliferării și invaziei celulare; (2) oprirea ciclurilor celulare în faza G0 / G1; (3) reducerea activării MMP9 / MMP2, expresiilor Bcl-2 / Bax, receptorului c-Met, NF-κB și fosforilării Akt. Celulele MDA-MB-231 expuse la EGCG de 5-10 µM au arătat, de asemenea, o creștere semnificativă a efectelor radiației γ care induc apoptoza, concomitent cu un nivel redus de proteine ​​NF-κB și fosforilare AKT. Aceste rezultate oferă dovezi nedeclarate până acum că EGCG a potențat eficacitatea radioterapiei la pacienții cu cancer de sân și ridică posibilitatea ca acest polifenol de ceai să fie un adjuvant terapeutic împotriva cancerului de sân metastatic uman.

Curr Mol Med. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 15 martie.Publicat în forma finală editată ca:Curr Mol Med. 2012 februarie; 12 (2): 163–176.

PMCID: PMC3305796

NIHMSID: NIHMS355759

PMID: 22280355

Activități anti-cancer ale extractului ceai verde Epigallocatechin-3-Gallate la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie

G. Zhang , 1, * Y. Wang , 2, # Y. Zhang , 3, # X. Wan , 4, # J. Li , 5, # K. Liu , 1, # F. Wang , 6, # K Liu , 1, # Q. Liu , C. Yang , P. Yu , Y. HuangS. Wang , P. Jiang , Z. Qu , J. Luan , H. Duan , L. Zhang , A. Hou , S. Jin , T-C Hsieh , 9 și E. Wu 6, *

Informații despre autor

 Informații privind drepturile de autor și licență 

Renunțare

INTRODUCERE

Cancerul de sân este a doua cauză principală de decese cauzate de cancer la femeile din Statele Unite [ 1 ]. Investigațiile bazate pe populație au sugerat că factorii dietetici pot afecta incidența cancerului de sân [ 2 , 3 ]. De exemplu, studiile epidemiologice au raportat o asociere inversă între consumul de ceai verde și riscul de cancer mamar la femeile asiatice americane [ 4 ] și chinezești [ 5 ].

Ceaiul este cea mai populară băutură din lume, lângă apă. Dintre polifenolii prezenți în ceaiul verde (aproximativ 30% din greutatea totală a frunzelor de ceai), un polifenol major, epigalocatechin-3-galatul (EGCG), a arătat efecte inhibitoare asupra diferitelor etape ale tumorigenezei pe baza experimentelor in vitro și in vivo. studii folosind modele animale de carcinogeneză [ 6 – 21 ]. Activitățile antitumorigene atribuite expunerii la EGCG includ inhibarea proliferării celulare și creșterea tumorii [ 6 , 10 – 14 , 21 ], inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular [ 7 , 11 , 12 ,17 , 21 ], inhibarea invaziei și metastazelor [ 8 , 12 , 15 , 16 , 18 , 21 ] și suprimarea angiogenezei [ 20 , 21 ]. La nivel molecular, EGCG inhibă semnificativ legarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) cu receptorul său [ 22 ]. Mai mult, extractul de ceai verde (GTE) sau EGCG scad, de asemenea, semnificativ secreția de VEGF în mediul de cultură și reduc expresia mRNA VEGF în celulele MDA-MB-231 [ 23 , 24 ]. Mai mult, EGCG inhibă semnalizarea HGF / Met în celulele epiteliale mamare imortalizate și tumorigenice [25 ]. În cele din urmă, EGCG inhibă sinteza și activarea MMP2 și MMP9 specifice invaziei tumorale în celulele DU-145 ale carcinomului de prostată uman [ 26 ]. Cu toate acestea, concentrațiile eficiente de EGCG utilizate în majoritatea experimentelor, inclusiv studiile noastre anterioare, au depășit cu mult concentrațiile plasmatice de EGCG observate la oameni și animale (În general, vârful concentrației plasmatice de EGCG uman este în intervalul micromolar mic după doză orală unică de EGCG, Polifenon E (un preparat standardizat de polifenol de ceai verde) sau ceai verde) [ 27 – 29 ]. Această problemă persistentă de biodisponibilitate și diferențele metabolice dintre animale și oameni o fac dificilă în extrapolarea rezultatelor experimentelor in vitro la situații.in vivo și de la animale la om, în ciuda faptului că au existat mai mult de nouă sute de lucrări care raportează efectele EGCG împotriva cancerului până în prezent (combinând „EGCG” ȘI „cancer” în PubMed).

Pentru a explora utilizarea EGCG ca terapie adjuvantă pentru carcinogeneză și pentru a obține informații suplimentare despre mecanismul său de acțiune, a fost efectuat un studiu clinic pilot, în special, pentru a testa ipoteza că EGCG ar putea spori eficacitatea radioterapiei la pacienții diagnosticați cu cancer de sân . Ca dovadă de principiu, ne-am concentrat asupra parametrilor legați de inhibarea proliferării celulare, invaziei și angiogenezei.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Pacienți

Un total de zece pacienți de sex feminin (vârstă mediană, 46 de ani; interval, 38-55 ani) cu stadii avansate local (T 3 , T 4 și / sau N 0- N 3) cancerul de sân neinflamator supus radioterapiei au fost înscriși pentru acest studiu. Femeile gravide nu erau eligibile. Criteriile de selecție ale pacienților au inclus, de asemenea: funcții de organe necompromise (măduva osoasă, ficat și rinichi), o speranță de viață de 12 săptămâni (w) și dovezi ale leziunilor măsurabile bidimensional, determinate de tomografie computerizată, imagistică prin rezonanță magnetică sau palpare. Comitetul de evaluare a eticii instituționale (IERB) al spitalului chinez PLA 107 a aprobat protocolul (număr: 03B006), iar studiul pilot a fost realizat în conformitate cu liniile directoare pentru buna practică clinică și Declarația de la Helsinki. Toți pacienții au fost obligați să completeze un consimțământ informat aprobat de IERB înainte de inițierea tratamentului. Cei zece pacienți (sânii tuturor pacienților au fost excizați prin intervenție chirurgicală înainte de acest studiu) au fost repartizați aleatoriu în două grupuri:grupul 1 cinci pacienți (3 metastaze și 2 recidivate cu metastaze) au primit tratament EGCG și radioterapie, în timp ce grupul 2 cinci pacienți (3 metastaze și 2 recidivate cu metastază) au primit un placebo (radioterapie) în loc de EGCG. Mai exact, pacienților cu cancer de sân li s-a administrat EGCG pe cale orală (400 mg în 2 capsule, cu 100 ml de apă) de 3 ori pe zi sau un placebo (capsulă goală) în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w (5 săptămâni, la fel în continuare) și 3 -w ciclu post radioterapie. EGCG (> 95%, Lot 710291) izolat din ceai verde a fost obținut de la Taiyo Green Power Co., Ltd., Wuxi, China, iar capsulele au fost preparate în Școala de Farmacie de la Universitatea Yantai. Cu excepția radioterapiei sau EGCG plus radioterapia, pacienții au fost de acord să se abțină de la autoadministrarea altor medicamente în timpul experimentului de 8 w.

Seră umană

Probele de sânge au fost colectate de la pacienți după un post peste noapte, cu excepția apei potabile. Zece probe de sânge ml au fost colectate înainte de 0 oră (0 ore) și 2 ore (2 ore) după administrarea EGCG sau placebo. Probele de ser au fost alicotate și depozitate la -80 ° C până la analiza probei.

Determinarea nivelurilor serice VEGF și HGF de către ELISA

Probele de ser (0-h și 2-h) de la pacienții cărora li s-a administrat placebo sau EGCG au fost analizate pentru modificări în VEGF și HGF folosind kituri ELISA achiziționate de la R&D Systems (Minneapolis, MN), conform instrucțiunilor furnizate de producător. Toate probele au fost analizate în trei exemplare și a fost calculată media valorilor. In prezentul studiu, am folosit pg / 10 6 trombocite si pg / ml pentru a reprezenta nivelurile de VEGF și HGF în seruri de brevete, respectiv. Se raportează că trombocitele și celulele tumorale, precum și neutrofilele, contribuie la nivelul serului VEGF [ 30 – 32 ], care ar putea fi afectat de radioterapie. Având în vedere modificările trombocitelor la pacienții individuali în timpul radioterapiei, am utilizat nivelurile serice relative de VEGF în pg / 10 6 trombocite la pacienți pentru a analiza modificările VEGF.

Cultura celulară și teste de proliferare / viabilitate Ex Vivo

Celulele extrem de metastazate ale cancerului de sân MDA-MB-231 uman au fost obținute din colecția American Type Culture Collection (Manassas, VA). Celulele au fost cultivate în DMEM (Sigma, Co., MO) suplimentat cu 10% ser de la pacienții cu cancer mamar sau 10% ser fetal bovin (FBS). Proliferarea a fost testată la 48- și 72-h folosind kitul MTT (3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) 2,5-difeniltetrazolium bromură) (Invitrogen, Carlsbad, CA) urmând instrucțiunile producătorului. Viabilitatea relativă a celulei a fost determinată utilizând testul de excludere a colorantului albastru trypan după ce celulele au fost tratate timp de 36 de ore cu EGCG, radiație γ și EGCG plus radiație γ. Pentru a determina efectele EGCG asupra viabilității celulare tratate cu radiații γ și a expresiilor proteice din celule, celulele la confluență de 80% au fost placate în placa cu șase godeuri. Douăzeci și patru de ore mai târziu,celulele au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Grey (Gy). Treizeci și șase de ore mai târziu, celulele tratate cu radiația y au fost utilizate pentru analize ale viabilității celulare sau ale expresiilor proteice. Radiația a fost livrată folosind unSursă de 60 Co cu o distanță sursă-balon de 40 cm și o rată a dozei de 1,36 Gy / min. Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.

Analiza tranziției fazei ciclului celular și inducerea apoptozei prin citometrie în flux

Celulele au fost detașate în PBS / 2 mM EDTA, centrifugate la 1.000 rpm timp de 5 minute și apoi resuspendate ușor în 250 uL de soluție hipotonică de fluorocrom (PBS, 50 ug iodură de propidiu, 0,1% citrat de sodiu și 0,1% Triton X-100) cu RNaza A (100 unități / ml). Conținutul ADN a fost analizat prin citometrie în flux (Becton Dickinson FACS Vantage SE, San Jose, CA). Distribuția ciclului celular și apoptoza au fost determinate pe baza conținutului de ADN și , respectiv, a populației de celule sub-G 1 .

Analiza invaziei Ex Vivo

Pentru determinarea invaziei celulare, s-au folosit camere transwell modificate care conțin filtre de policarbonat acoperite cu fibronectină și matrigel (Costar, Corning, Inc., NY). Celule (2,5 × 10 4) au fost pretratate timp de 1 oră cu 10% ser de la pacienți și însămânțate pe camera superioară conținând 0,2 ml mediu fără ser; camera inferioară a fost umplută cu 0,66 ml DMEM suplimentat cu 10% din probele de ser autolog (pentru a servi ca chimioatractor). După incubare timp de 16 ore la 37 ° C, celulele care au invadat la suprafața inferioară a filtrului au fost fixate și colorate folosind iodură de propidiu. Celulele de pe partea superioară a filtrului au fost îndepărtate folosind un răzuitor de cauciuc. Celulele invadate de pe partea inferioară a filtrului au fost numărate și înregistrate pentru imagini prin microscopie cu fluorescență (obiectiv 10 ×; Nikon, TE2000-U, Japonia). Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.

Zimografie cu gelatină

Probele de ser de la pacienți sau supernatantele (fără ser) din camera superioară a camerei transwell în testul de invazie au fost analizate pentru activarea MMP9 / MMP2. Sera pacienților sau mediul condiționat au fost supuși 10% SDS-PAGE conținând 0,1% gelatină în condiții nereducătoare. După electroforeză, gelurile au fost spălate cu 2,5% Triton X-100 pentru a elimina SDS și apoi incubate într-un tampon în curs de dezvoltare (50 mM tampon Tris-HCI [pH 7,4], 10 mM CaCI 2 ) peste noapte la 37 ° C. Gelurile au fost colorate cu 0,25% Coomassie Brilliant Blue R-250 și decolorate în aceeași soluție fără colorant. Activarea gelatinazei a fost vizualizată ca benzi clare pe fundalul de gelatină colorată în albastru. Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.

Analiza Western Blot

Celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu ser de la pacienții cu radioterapie care au luat EGCG sau au luat placebo și au fost colectate la 48 de ore. Pentru detectarea p-Akt, celulele au fost tratate timp de 30 de minute cu aceste seruri. Pentru analiza efectelor in vitro ale EGCG asupra nivelului proteinelor de NF-γB și fosforilarea Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații γ, celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Gy de γ raze în absența sau prezența EGCG 5-10 µM sau a inhibitorului NF-κB (Bay = Bay 11-7082) și PI3K / Akt (Ly = Ly294002). Cantități egale de extracte de celule tratate (60 µg) au fost rezolvate prin SDS-PAGE, transferate în membranele nitrocelulozice și testate cu anticorpi primari (de la Cell Signaling Technology, MA) împotriva factorului nuclear Bcl-2, Bax, c-Met uman. (NF-κB p-65), Akt, p-Akt (Ser473 ), respectiv β-actină și apoi anticorpi secundari conjugați cu peroxidază de hrean. β-actina a fost utilizată ca control al încărcării. Detectarea a fost făcută folosind un sistem de chemiluminescență îmbunătățit (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL).

Analize statistice

Analiza statistică a fost făcută folosind ANOVA unidirecțional sau bidirecțional urmat de testul post hoc adecvat (Bonferroni) și testul t Student, precum și regresia liniară simplă cu software-ul SPPS 13.0. Datele sunt reprezentate ca media ± SD, un asterisc P <0,05, un asterisc dublu P <0,01 și un asterisc triplu P <0,001. Pentru toate testele, valorile P mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic.Mergi la:

REZULTATE SI DISCUTII

Niveluri reduse de VEGF și HGF din sânge EGCG, precum și scăderea activării MMP9 / MMP2 atunci când sunt administrate pe cale orală la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie

O diagramă de flux schematică care ilustrează proiectarea acestui studiu pilot este prezentată în Fig. ( 1 ). De remarcat, pacienții cu cancer mamar au început să primească doze orale de EGCG concomitent cu inițierea radioterapiei. În grupul căruia i s-a administrat EGCG (n = 5) pentru 8-w, o scădere semnificativă a nivelurilor de VEGF seric (Fig. 2A), HGF (Fig. 2B) și activitatea MMP9 / MMP2 (Fig. 3) a fost observată începând cu 2-w, care a fost menținută pe durata a 8-w a studiului. În comparație cu grupul care a primit doar radioterapie (n = 5), nivelurile serice de VEGF în grupul EGCG au scăzut cu o medie de 0,6 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (1-w), 1,0 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (2 -w), 1,3 ± 0,1 pg / 10 6 plachete (4-w), 1,2 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (6-w), și 0,9 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (8-w), respectiv, reprezentând inhibiție medie de 34%, 53%, 70%, 67% și 63% ( P <0,01, P <0,05, P <0,001, P <0,05 și P<0,001), respectiv. În mod corespunzător, nivelurile serice de HGF din grupul EGCG au scăzut cu o medie de 84,0 ± 22,0 pg / ml, 109,7 ± 23,5 pg / ml, 180,8 ± 32,2 pg / ml, 145,6 ± 17,5 pg / ml și 125,8 ± 19,8 pg / ml, respectiv, reprezentând inhibiție medie de 14%, 18%, 28%, 22% și 20% ( P <0,05, P <0,05, P <0,01 și P <0,05) la 1-w, 2-w, 4-w , 6-w și respectiv 8-w. Mai mult, nivelurile de ser activ MMP-9 (A-MMP9) din grupul EGCG (n = 5) au scăzut cu o medie de 0,3 ± 0,1 ori, 0,5 ± 0,1 ori, 0,5 ± 0,1 ori și 0,7 ± 0,1 ori, respectiv, reprezentând o inhibiție medie de 31%, 40%, 50% și 55% ( P <0,01, P <0,001 și P <0,001) la 2-w, 4-w, 6-w și respectiv 8-w (Fig. 3E), în timp ce nivelurile serice MMP-2 zimogeni (z-MMP2) din grupul EGCG (n = 5) au scăzut cu o medie de 0,2 ± 0,1 ori, 0,4 ± 0,1 ori, 0,43 ± 0,03 ori și 0,5 ± 0,1 ori , respectiv, reprezentând inhibiție medie de 22%, 33%, 43% și 51% ( P <0,01, P <0,01 și P <0,01) la 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, respectiv (Fig. 3E).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f1.jpg

Fig. (1)

Diagramă schematică a experimentelor.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f2.jpg

Fig. (2)

Scăderea serului VEGF ( A ) și HGF ( B) niveluri de EGCG administrat oral la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 săptămâni (w) în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singuri în timpul celor 8-w fără tratament EGCG. Probele de sânge au fost colectate la 0-h, la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 1-w, 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, la 2 ore după doza de EGCG ( 2 ore de probe de sânge în post). Nivelurile serice de VEGF și HGF au fost determinate de ELISA. Valorile sunt afișate ca medie ± SD pentru fiecare grup de la 0-h (0-w) la 8-w. Toate probele au fost analizate în trei exemplare și a fost calculată media valorilor. Nivelurile de semnificație au fost determinate folosind testul ANOVA și Bonferroni sau t Student-Test. * P <0,05; ** P <0,01; și *** P <0,001.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f3.jpg

Fig. (3)

Inhibarea activării serului MMP9 / MMP2 de către EGCG administrat oral la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie. Probele de sânge au fost obținute conform descrierii dinFig. 2legendă. Activarea MMP9 / MMP2 în seruri a fost analizată folosind zimografie. În ( C ) și ( D ), pacienții cu cancer de sân Z și J au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 w în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după aceea. În ( A ) și ( B ) Pacienții cu cancer de sân X și Y din grupul de control au primit radioterapie singură în timpul tratamentului cu 8 EG fără EGCG. Activarea zimogenilor MMP9 / MMP2 serici (z-MMP9 / z-MMP2; activități de gelatinază M r 72.000 și M r 92.000) și MMP9 activ (A-MMP9; Mr 88.000) a fost determinată prin analiza zimografiei cu gelatină. Valorile (activarea relativă a zimogenilor MMP9 și MMP2 activi serici) sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) de 3 probe pentru fiecare probă, este afișat doar un set de geluri. În ( E ), activarea zimogenilor serici A-MMP9 / z-MMP2 în probele de sânge ale tuturor pacienților a fost analizată prin zimografie cu gelatină și analiză statistică. Așa cum s-a descris mai sus, toate probele de ser provin de la pacienții cu cancer de sân (n = 5) care au primit tratament EGCG pentru 8-w sub radioterapie și pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singură în timpul celor 8 -w fără tratament EGCG. Analiza statistică a fost făcută folosind testul ANOVA și Bonferroni. * P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001 (n = 3).

Multe rezultate clinice au arătat că creșterea nivelului sanguin al VEGF și HGF, precum și activitatea MMP2 / MMP9 la pacienții cu cancer mamar sunt strâns asociate cu progresia și metastaza cancerului mamar. Un studiu pe 200 de femei a arătat că nivelurile serice de VEGF au fost semnificativ mai mari la pacienții cu cancer de sân comparativ cu martorii ( P <0,001). Nivelurile sistemice de VEGF au fost reduse semnificativ la pacienții cu cancer mamar după excizia tumorii ( P <0,05) [ 33 ]. Un alt studiu pe 44 de pacienți cu cancer de sân a indicat faptul că operația chirurgicală cu altă terapie poate reduce semnificativ nivelul serului VEGF la acești pacienți; a existat o strânsă corelație între nivelul seric al VEGF și prognosticul cancerului [ 34]. Un studiu pe 40 de pacienți cu cancer de sân cu metastaze a raportat, de asemenea, că, înainte de chimioterapie, nivelul mediu al VEGF la pacienții cu cancer de sân a fost de 496,6 pg / ml, de 4,7 ori mai mare decât cel al controalelor sănătoase ( P <0,001). Chimioterapia intensivă pentru cancerul de sân are ca rezultat o scădere semnificativă a nivelului seric de VEGF [ 35 ]. În plus, o investigație privind nivelurile serice de HGF la 124 de pacienți consecutivi cu cancer mamar invaziv a raportat că pacienții cu cancer mamar cu stadii mai avansate de stadiu tumoral-ganglion-metastază s-au dovedit a avea HGF solubil în ser mai mare [ 36]. Alte investigații individuale privind nivelurile serice de HGF la 134 și 200 de pacienți cu cancer de sân primar, precum și 51 de pacienți cu metastaze ale cancerului de sân au indicat, de asemenea, că nivelurile serice de HGF au fost semnificativ crescute la pacienții cu cancer de sân [ 37 – 39 ] și asociate cu evoluția clinică a pacienți cu cancer de sân metastatic, cum ar fi dimensiunea tumorii, starea nodală și dovezi histologice ale invaziei și metastazei venoase. Au existat rapoarte care arată că valorile medii ale nivelurilor de activitate MMP-2 și MMP-9 au fost semnificativ mai mari la cei 80 de pacienți cu cancer de sân investigați decât la serurile de control (22 de voluntari sănătoși) [ 40 ]; s-a constatat o scădere puternică a nivelurilor serice pro-MMP-9 la 88 de pacienți cu cancer mamar după 1 lună ( P<0,05) și după 6 luni ( P <0,01) după operație [ 41 ]. Evident, toate aceste dovezi clinice indică faptul că reducerea nivelurilor sanguine de VEGF, HGF, MMP-2 și MMP-9 sugerează un prognostic clinic bun pentru pacienții cu cancer mamar cu progresie și / sau metastază după chimioterapie, radioterapie și / sau chirurgical /Operație. În prezentul studiu, am demonstrat că administrarea orală de EGCG a redus semnificativ nivelul sanguin al VEGF (Fig. 2A) și HGF (Fig. 2B) la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie comparativ cu pacienții fără tratament EGCG. Efectul a fost observat la 2-w sau 4-w și a rămas timp de 8-w după ce pacienții au luat EGCG. La pacienții de control, care nu au primit tratament EGCG sub radioterapie, nivelurile sanguine ale VEGF și HGF nu s-au modificat semnificativ. Se raportează că trombocitele și celulele tumorale, precum și neutrofilele, contribuie la nivelul serului VEGF [ 30 – 32 ], care ar putea fi afectat de radioterapie. In prezentul studiu, am folosit pg / 10 6 trombocite si pg / ml pentru a reprezenta nivelurile de VEGF și HGF în seruri de brevete, respectiv. Având în vedere modificările trombocitelor la pacienții individuali în timpul radioterapiei, am utilizat nivelurile serice relative de VEGF în pg / 10 6 trombocite la pacienți pentru a analiza modificările VEGF (Fig. 2A). În plus, am analizat neutrofilele probelor de sânge și nu am observat nicio modificare semnificativă a% neutrofilelor din probele de sânge între grupul martor și grupul EGCG în timpul experimentului. EGCG a redus secreția VEGF și expresia ARNm în celulele MDA-MB-231 in vitro și ex vivo, care au fost confirmate de testele noastre (datele nu sunt prezentate) și alte cercetări [ 23 , 24 ]. Credem că administrarea orală de EGCG ar putea reduce nivelul de VEGF din sânge asociat tumorii. De asemenea, am demonstrat că, comparativ cu pacienții cu cancer de sân fără tratament EGCG, activarea zimogenilor MMP9 și MMP2 activi serici a fost semnificativ redusă la pacienții cu cancer mamar după administrarea EGCG pentru 4-w, 6-w și 8-w (Fig. 3). Toate aceste rezultate clinice arată că pacienții cu cancer de sân care au luat EGCG sub radioterapie au primit terapie benefică în reducerea factorilor legați de progresia cancerului de sân.

Inhibarea ex-vivo a proliferării și invaziei în celulele canceroase ale sânului uman cu ser de la pacienții care au primit EGCG și supuși radioterapiei

În continuare am comparat efectele ex vivo ale serurilor de la pacienții cu cancer mamar care utilizează celule cu cancer mamar MDA-MB-231. Serurile au fost luate de la 0 h (0 w) la 8 w, de la grupul care a primit radioterapie singur și de la grupul care a primit EGCG și radioterapie (n = 5, pentru fiecare grup). Comparativ cu grupul de control (radioterapie singură), serurile de 2 ore la 8-w din grupul tratat cu EGCG (radioterapia EGCG +) au suprimat în mod semnificativ și în funcție de timp proliferarea MDA-MB-231 (Fig. 4A). În plus, serurile de 2 ore la 8-w din grupul tratat cu EGCG au suprimat semnificativ invazia celulelor MDA-MB-231 cu 49% ( P <0,05) comparativ cu grupul de control (Fig. 4B). În plus, am constatat, de asemenea, că serurile de la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG au efecte inhibitoare similare asupra proliferării și invaziei în liniile celulare ale cancerului de sân uman celulele MDA-MB-435S și MDA-MB-468 (datele nu sunt prezentate) , indicând faptul că nu există o prejudecată a liniei celulare pentru efectele asupra cancerului de sân.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f4.jpg

Fig. (4)

Inhibarea ex vivo a proliferării și invaziei celulelor cu cancer de sân uman foarte metastazate de seruri de la pacienții cu radioterapie cu cancer de sân care iau EGCG pentru 8-w. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 w în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după aceea. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singuri în timpul celor 8-w fără tratament EGCG. Probele de sânge au fost recoltate la 0-h, la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, la 2 ore după doza de EGCG (2-h post mostre de sânge). Probele de ser de la pacienți au fost, de asemenea, utilizate pentru teste ex vivo pentru proliferare și invazie. ( A) Inhibarea proliferării celulelor MDA-MB-231 prin tratament pentru 48 de ore și 72 de ore cu serurile de 0-8 w. Valorile sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) pentru fiecare grup (n = 5). ( B ) Inhibarea invaziei celulelor MDA-MB-231 prin tratament timp de 16 ore cu serurile de la pacienții cu radioterapie J, Q, Y, X și Z care iau EGCG pentru 8-w (n = 5) sau C, D , E, F și G nu iau EGCG (n = 5) (panoul din stânga). Panoul din dreapta arată celulele MDA-MB-231 colorate cu iodură de propidiu care invadează prin camera transwell acoperită cu matrigel. Celulele au fost tratate respectiv 16 ore cu serul la 8-w de la pacienții de control E care au primit radioterapie singură și pacientul cu radioterapie Z care a luat EGCG pentru 8-w. Analiza statistică a fost efectuată utilizând testul ANOVA și Bonferroni sau testul t Student . ( A, B). * P <0,05; ** P <0,01; și *** P <0,001.

Inducerea Ex Vivo a opririi și opoptozei ciclului celular, suprimarea activării MMP-9 / MMP-2, creșterea nivelului Bax și scăderea expresiilor Bcl-2, c-Met și NF-γB, precum și fosforilarea Akt în Celulele cancerului de sân uman de la Sera de la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG

Studiile ulterioare au arătat că, comparativ cu serul de 2 ore la 8-w de la pacienții C, D, E și F din grupul de control, serul de 2 ore la 8-w de la pacienții cu radioterapie J, Q, Y și Z din grupul tratat cu EGCG a prezentat următoarele proprietăți: i) apoptoza indusă și oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în celulele MDA-MB-231 (Fig. 5A); (ii) activarea redusă a zimogenilor activi MMP9 și MMP2 în supernatanții celulelor MDA-MB-231 invadatoare (Fig. 5B). În plus, în comparație cu serul de 2 ore la 8-w de la pacientul de control reprezentativ C, serul de 2 ore la 8-w de la pacientul reprezentativ J în grupul tratat cu EGCG a redus expresia proteinei anti-apoptotice Bcl -2 și a îmbunătățit expresia proteinei pro-apoptotice Bax în celulele MDA-MB-231 (Fig. 6A), ducând la reducerea raportului dintre Bcl-2 și Bax. Același ser de 2 ore a redus, de asemenea, expresia proteinelor receptorului c-Met (Fig. 6B) și NF-κB (Fig. 6C) și a suprimat fosforilarea (Ser 473 ) a lui Akt (Fig. 6D) în celulele canceroase.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f5.jpg

Fig. (5)

Inducerea opririi și apoptozei ciclului celular și inhibarea activării MMP9 / MMP2 la supernatanții celulelor MDA-MB-231 de către seruri de la pacienții cu radioterapie care iau EGCG pentru 8-w. Pacienții cu radioterapie cu cancer de sân J, Q, Z și Y au primit doze orale de EGCG pentru 8-w. Pacienții cu cancer de sân C, D, E și F din grupul de control au primit radioterapie singuri. Probele de sânge au fost colectate la 0-h la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-h după administrarea EGCG pe a 8-a w. ( A ) Celulele tratate timp de 48 de ore cu serurile au fost analizate pentru conținutul de ADN prin citometrie în flux. Probele de celule tratate cu seruri de 8 w de la pacienții J, Q, Z și Y (J8w, Q8w, Z8w și Y8w) au fost mai eficiente decât probele de control (C8w, D8w, E8w și F8w) în inducerea apoptozei (celule din sub-G 1fază) și oprirea fazei G 0 / G 1 . ( B ) Celulele MDA-MB-231 au fost cultivate timp de 16 ore în camera transwell acoperită cu fibronectină și matrigel (fără ser) după pretratare timp de 1 oră cu mediu DMEM conținând 10% din 0-h sau 8-w ser de la pacienții J, Q, Z și Y din grupul EGCG și, respectiv, pacienții C, D, E și F din grupul de control. Activarea zimogenilor activi MMP9 (A-MMP9) și MMP2 (z-MMP2) a fost analizată la supernatanții celulelor MDA-MB-231 invadante. Valorile (activarea relativă a zimogenilor activi MMP9 și MMP2) sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) pentru 3 teste din fiecare probă și este prezentat un singur set de geluri. Analiza statistică a fost făcută folosind testul ANOVA și Student’s t- test. * P <0,05 (n = 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f6.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFig. (6)

Reducerea ex vivo a expresiilor proteice ale Bcl-2 / Bax, c-Met și NF-κB p-65, precum și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele cancerului de sân uman prin ser de la pacientul cu radioterapie J care ia EGCG pentru 8- w. Pacientul cu radioterapie cu cancer de sân J a primit doză orală de EGCG pentru 8-w, în timp ce pacientul cu radioterapie C din grupul de control nu a primit EGCG. Probele de sânge au fost colectate la 0-h la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-h după administrarea EGCG la 8-a w. După ce celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu 0 h ser (C0h, J0h) la 0 w și 2 h ser (C8w, J8w) la 8 w de la pacienți, respectiv, cantități egale de proteine ​​din celula totală lizatele au fost separate prin SDS-PAGE și analiza Western blot a Bcl-2 / Bax (A) , c-Met ( B), NF-κB p-65 (C) și p-Akt (D) au fost realizate. Pentru analiza p-Akt, celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu fiecare 0 h ser (C0h, J0h) la 0-w sau 2-h ser la 8-w (C8w, J8w) de la pacienți, respectiv. În ( A, B și C ), densitatea benzii (normalizată la β-actină) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului C0h (desemnat ca 1.00). În (D) , densitatea benzii (normalizată la Akt) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului C0h (desemnat ca 1.00). Pentru un experiment, au fost efectuate 3 teste și este prezentat un singur set de geluri. În ( A, B și C), comparativ cu celulele tratate cu serul 0 h și 8-w de la pacientul C la control (C0h și C8w), expresia Bax a fost semnificativ îmbunătățită și expresiile Bcl-2, c-Met și NF-κB au fost reduse semnificativ în celulele MDA-MB-231 de serul de 8 w de la pacientul tratat cu EGCG J (J8w). În (D) , comparativ cu celulele tratate cu serurile C0h și C8w de la pacientul C din grupul de control, fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele MDA-MB-231 a fost semnificativ redusă de serul J8w din EGCG- pacientul tratat J. Analiza statistică a fost efectuată folosind testul ANOVA și Bonferroni. * P <0,05 (n = 3).

Una dintre etapele principale de reglare a morții celulelor apoptotice este controlată de raportul dintre membrii anti-apoptotici și pro-apoptotici ai familiei de proteine ​​Bcl-2, care determină susceptibilitatea la apoptoză. Bcl-2 și inhibitorul său dominant Bax sunt regulatori cheie ai creșterii celulare și apoptozei. Supraexprimarea Bcl-2 îmbunătățește supraviețuirea celulară prin suprimarea apoptozei, dar supraexprimarea Bax accelerează moartea celulară. NF-κB este un regulator de transcripție nucleară cu un motiv specific pentru transcrierea Bcl-2 [ 42 – 44]. Calea PI3K / Akt acționează ca un semnal de supraviețuire (anti-apoptotic) și joacă un rol cheie în reglarea schimbării apoptotice a celulelor cancerului de sân. Akt își poate exercita efectele anti-apoptotice în mai multe moduri diferite, cum ar fi reglarea negativă a factorilor proapoptotici și stimularea căii de supraviețuire a NF-κB [ 45 – 48 ]. Activarea Akt și a căii NF-κB / Bcl-2 duce la inhibarea apoptozei induse de chimioterapie / radioterapie, care are ca rezultat rezistența la tratament [ 47 ]. Bax, Bcl-2, p-Akt și NF-κB au devenit țintele importante de acțiune ale agenților anticancer [ 44 , 47 , 49 – 52]. Aici, rezultatele noastre au arătat că serurile de la pacienții care au luat EGCG au îmbunătățit raportul de apoptoză, au reglat nivelul Bax și au reglementat în jos nivelurile de Bcl-2, p-Akt și NF-κB în cancerul de sân celule. Rezultatele noastre sugerează că suprimarea căii p-Akt și a căii NF-κB / Bcl-2 prin reducerea fosforilării expresiei Akt și NF-κB în celulele cancerului mamar ar contribui în mare măsură la creșterea apoptozei celulelor cancerului mamar și poate fi unul dintre mecanismele de acțiune importante pentru serurile pacienților tratați cu EGCG împotriva proliferării și invaziei celulelor cancerului de sân.

Efectele in vitro ale EGCG asupra viabilității celulare și expresiei NF-κB și fosforilării Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații ³

Testul in vitro a indicat că viabilitatea relativă a celulelor în celulele MDA-MB-231 a fost redusă după ce celulele au fost tratate fie cu radiație γ la o doză de 8 Gy sau EGCG la concentrații de 5 pM până la 10 pM. Astfel de concentrații de EGCG au reglat semnificativ reducerea viabilității celulare în doza de celule MDA-MB-231 tratate cu radiații γ (Fig. 7A). Mai mult, EGCG la 5 µM și 10 µM a reglat dramatic nivelul proteinei NF-κB p65 și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele MDA-MB-231 tratate cu radiații γ, deși tratamentul cu EGCG singur a redus NF- Nivelul proteinei κB p65 (Fig. 7B) și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele canceroase (Fig. 7C).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f7.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFig. (7)

Efectele in vitro ale EGCG asupra viabilității celulare și a nivelului de proteine ​​ale NF-κB p65, precum și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații γ. Celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Gy (Rad8) în absența sau prezența EGCG la concentrații de 5 uM (E5) sau 10 uM (E10). După ce celulele tratate au fost cultivate timp de 36 de ore, viabilitatea relativă a celulei a fost determinată utilizând un test de excludere a colorantului albastru trypan (A) ; cantitățile egale de proteine ​​din lizatele celulare totale au fost separate prin SDS-PAGE și analiza Western blot a NF-κ B p-65 (B) și p-Akt (C)au fost efectuate. Bay 11-7082 (BAY), inhibitorul NF-κB și Ly294002 (LY), inhibitorul PI3K / Akt, au fost utilizate ca control pozitiv, respectiv. Densitatea benzii (normalizată la β-actină pentru NF-κB sau la Akt pentru p-Akt) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului (desemnată ca 100%). Analiza statistică a fost efectuată utilizând ANOVA bidirecțională urmată de testul post hoc Bonferroni pentru a stabili dacă au existat diferențe semnificative între grupuri. Valorile cu litere diferite (a – d) diferă semnificativ ( P <0,05). c / s și d / s reprezintă efecte radiații γ semnificativ îmbunătățite prin tratamentul EGCG comparativ cu tratamentul fie cu radiație γ, fie cu EGCG singur (c / s, P <0,001, ANOVA bidirecțional; d / s, P <0,0001 , ANOVA cu două căi).

Nivelurile crescute de VEGF și HGF, precum și activitățile MMP9 / MMP2 sunt asociate cu proliferarea celulelor canceroase, invazie și metastază, precum și cu angiogeneză [ 53 – 59 ]. Rezultatele noastre prezente arată că nivelurile de VEGF și HGF din sânge și activarea MMP9 / MMP2 la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie au fost semnificativ reduse sau inhibate prin administrarea orală de EGCG. Efectele inhibitoare asupra acestor factori pot rezulta din acțiunile directe și indirecte ale EGCG. S-a raportat că HGF, acționând prin receptorul său c-Met, joacă un rol important în majoritatea tumorilor solide umane [ 60 ]. HGF induce expresia VEGF în celulele canceroase și este un comutator cheie pentru activarea angiogenezei [ 61]. S-a raportat că inhibarea mediată de adenovirus a MMP-9 (Ad-MMP-9) cu radioterapie a scăzut nivelurile de NF-κB și proteina activatoare 1, ambele contribuind la radiorezistența celulelor MDA-MB-231 in vitro și in vivo ; tratamentul cu Ad-MMP-9 plus radiații a regresat complet creșterea tumorii în modelul de cancer de sân ortotopic [ 62]. Rezultatele noastre actuale ale reducerii MMP-9 la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG pot contribui la scăderea nivelului de NF-κB și inhibarea proliferării în celulele cancerului de sân. În lucrarea noastră, am demonstrat că serurile de la pacienții care au luat EGCG au redus expresiile Bcl-2 / Bax și NF-κB și au suprimat fosforilarea Akt, precum și au inhibat activarea zimogenilor activi MMP9 și MMP2 în invadarea MDA- Celule MB-231. Aceste efecte antitumorale ale serurilor de la pacienții tratați cu EGCG ar putea fi cauzate de EGCG și de reducerea in vivo a VEGF, HGF și MMP9 / MMP2 indusă de metaboliții săi . Într-adevăr, Yang și colab. [ 27 , 63 ] și Chow și colab. [ 28 , 29] au raportat farmacocinetica EGCG și a metaboliților săi în serurile umane, deși pot exista câțiva metaboliți necunoscuți în serurile umane și efectele lor antitumorale de sondat. Chow și colab . a raportat, de asemenea, că concentrația plasmatică maximă medie (Cmax) la oamenii tratați cu EGCG (n = 8) a fost de aproximativ 3,4 µg / ml (egală cu 7,4 µM) după administrarea orală de EGCG 29]. Aici, am confirmat că EGCG la 5 µM reduce semnificativ viabilitatea celulară, expresia proteinei NF-κB și fosforilarea Akt în celulele cancerului mamar; o astfel de concentrație de EGCG sporește semnificativ efectele radiației γ asupra celulelor cancerului de sân. Aceste activități ar putea juca un rol important în efectele antitumorale ale serurilor de la pacienții tratați cu EGCG, așa cum am observat în prezentul studiu. Descoperirile noastre sugerează că EGCG poate avea efecte terapeutice adjuvante extinse împotriva cancerului de sân metastatic uman, care poate fi implicat în calea de transducție a semnalului VEGF / HGF-c-Met-PI3K / Akt-NF-κB.Mergi la:

MULȚUMIRI

Această lucrare este susținută de subvenții de la Ministerul Educației din Republica Populară Chineză către GZ, de la Ministerul Resurselor Umane și Securității Sociale din Republica Populară Chineză către GZ, de la Departamentul de Știință și Tehnologie din provincia Shandong la GZ (Y2008C71; 2009GG10002087), Proiecte de la Universitatea Yantai către GZ, un grant de la Fundația Națională de Științe Naturale din China către GZ (Nr. 30973553), un grant de la PLA și Fondul de cercetare pentru medicină și sănătate către YW (06G034), NDSU Fondurile de cercetare ale facultății (NDSU și ND EPSCoR) (EW) și Grantul pentru proiectul pilot (EW) de la Centrele de Excelență în Cercetare Biomedică (COBRE) acordă NIH P20 RR020151 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare (NCRR). NCRR este o componentă a Institutelor Naționale de Sănătate (NIH).Conținutul acestui raport este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reflectă neapărat opiniile oficiale ale NIH sau NCRR. Finanțatorii nu au avut nici un rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICT DE INTERES

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

REFERINȚE

1. Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Statisticile despre cancer, 2011: impactul eliminării disparităților socioeconomice și rasiale asupra deceselor premature cauzate de cancer. CA Cancer J Clin. 2011; 61 (4): 212–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Haenszel W, Kurihara M. Studii ale migranților japonezi. I. Mortalitatea prin cancer și alte boli în rândul japonezilor din Statele Unite. J Natl Cancer Inst. 1968; 40 (1): 43-68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Ziegler RG, Hoover RN, Pike MC și colab. Modele de migrație și riscul de cancer mamar la femeile asiatico-americane. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 (22): 1819-1827. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Hankin J, Pike MC. Ceaiul verde și riscul de cancer mamar la americanii asiatici. Int J Rac. 2003; 106 (4): 574-579. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Zhang M, Holman CD, Huang JP, Xie X. Ceaiul verde și prevenirea cancerului de sân: un studiu de caz-control în sud-estul Chinei. Carcinogeneză. 2007; 28 (5): 1074-1078. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Efectele ceaiurilor verzi, oolong și negre și ale componentelor conexe asupra proliferării și invaziei celulelor hepatomului în cultură. Citotehnologie. 1999; 31 (1-2): 37-44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele canceroase de către metaboliții in vivo ai ceaiurilor. Cancerul Nutr. 2000; 38 (2): 265-273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Suprimarea aderenței și invaziei celulelor hepatomului în cultură de către compușii de ceai prin activitate antioxidativă. Rac Lett. 2000; 159 (2): 169–173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Yang CS. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Natură. 1997; 389 (6647): 134–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Lu G, Liao J, Yang G, Reuhl KR, Hao X, Yang CS. Inhibarea progresiei adenomului către adenocarcinom într-un model de tumorigeneză pulmonară indusă de 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă la șoareci A / J de către polifenoli de ceai și cofeină. Cancer Res. 2006; 66 (23): 11494–11501. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Lu YP, Lou YR, Xie JG și colab. Aplicațiile topice ale cofeinei sau (-) – epigallocatechin gallate (EGCG) inhibă carcinogeneza și cresc selectiv apoptoza în tumorile cutanate induse de UVB la șoareci. Proc Natl Acad Sci SUA. 2002; 99 (19): 12455–12460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Thangapazham RL, Singh AK, Sharma A, Warren J, Gaddipati JP, Maheshwari RK. Polifenolii de ceai verde și galatul său de epigalocatechină constitutivă inhibă proliferarea celulelor cancerului de sân uman in vitro și in vivo . Rac Lett. 2007; 245 (1-2): 232-241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Adhami VM, Siddiqui IA, Ahmad N, Gupta S, Mukhtar H. Consumul oral de polifenoli de ceai verde inhibă semnalizarea indusă de factorul de creștere asemănător insulinei într-un model autohton de șoarece de cancer de prostată. Cancer Res. 2004; 64 (23): 8715-8722. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Wang ZY, Huang MT, Ho CT și colab. Efect inhibitor al ceaiului verde asupra creșterii papiloamelor cutanate stabilite la șoareci. Cancer Res. 1992; 52 (23): 6657-6665. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Garbisa S, Biggin S, Cavallarin N, Sartor L, Benelli R, Albini A. Invazie tumorală: foarfece moleculare tocite de ceai verde. Nat Med. 1999; 5 (11): 1216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Garbisa S, Sartor L, Biggin S, Salvato B, Benelli R, Albini A. Gelatinaze tumorale și invazie inhibată de ceaiul verde flavanol epigalocatechin-3-galat. Cancer. 2001; 91 (4): 822-832. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Ahmad N, Feyes DK, Nieminen AL, Agarwal R, Mukhtar H. Epigalocatechin-3-galat constituent al ceaiului verde și inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele carcinomului uman. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 (24): 1881–1886. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Sazuka M, Murakami S, Isemura M, Satoh K, Nukiwa T. Efecte inhibitoare ale infuziei de ceai verde asupra invaziei in vitro și metastazelor in vivo ale celulelor carcinomului pulmonar de șoarece. Rac Lett. 1995; 98 (1): 27-31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Taniguchi S, Fujiki H, Kobayashi H și colab. Efectul galatului de (-) – epigalocatechină, principalul constituent al ceaiului verde, asupra metastazelor pulmonare cu linii celulare de melanom B16 de șoarece. Rac Lett. 1992; 65 (1): 51-54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Cao Y, Cao R. Angiogeneza inhibată de consumul de ceai. Natură. 1999; 398 (6726): 381. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Yang CS, Wang X, Lu G, Picinich SC. Prevenirea cancerului prin ceai: studii pe animale, mecanisme moleculare și relevanță umană. Nature Rev. 2009; 9 (6): 429–439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Rodriguez SK, Guo W, Liu L, Band MA, Paulson EK, Meydani M. Cateina ceaiului verde, epigalocatechina-3-galat, inhibă semnalizarea angiogenă a factorului de creștere endotelial vascular prin perturbarea formării unui complex receptor. Int J Rac. 2006; 118 (7): 1635–1644. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Masuda M, Suzui M, Lim JT, Deguchi A, Soh JW, Weinstein IB. Epigalocatechin-3-galatul scade producția de VEGF în celulele carcinomului capului și gâtului și sânului prin inhibarea căilor de transducție a semnalului legate de EGFR. J Exp Ther Oncol. 2002; 2 (6): 350–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Sartippour MR, Shao ZM, Heber D și colab. Ceaiul verde inhibă inducerea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) în celulele cancerului de sân uman. J Nutr. 2002; 132 (8): 2307–2311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Bigelow RL, Cardelli JA. Catechinele de ceai verde, (-) – Epigalocatechin-3-galat (EGCG) și (-) – Epicatechin-3-galat (ECG), inhibă semnalizarea HGF / Met în celulele epiteliale mamare imortalizate și tumorigenice. Oncogen. 2006; 25 (13): 1922–1930. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Vayalil PK, Katiyar SK. Tratamentul epigalocatechinei-3-galat inhibă matricea metaloproteinazelor-2 și-9 prin inhibarea activării protein kinazelor mitogene, c-jun și NF-kappaB în celulele DU-145 ale carcinomului prostatic uman. Prostata. 2004; 59 (1): 33–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Yang CS, Chen L, Lee MJ, Balentine D, Kuo MC, Schantz SP. Nivelurile de sânge și urină de catehine de ceai după ingestia de diferite cantități de ceai verde de către voluntari umani. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1998; 7 (4): 351-354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Chow HH, Cai Y, Hakim IA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 (9): 3312–3319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Chow HH, Hakim IA, Vining DR și colab. Efectele condiției de dozare asupra biodisponibilității orale a catekinelor de ceai verde după administrarea în doză unică de polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2005; 11 (12): 4627–4633. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Senger DR, Van de Water L, Brown LF și colab. Factorul de permeabilitate vasculară (VPF, VEGF) în biologia tumorii. Cancer Metastasis Rev. 1993; 12 (34): 303-324. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Taichman NS, Young S, Cruchley AT, Taylor P, Paleolog E. Neutrofilele umane secretă factor de creștere endotelial vascular. J leucocit Biol. 1997; 62 (3): 397–400. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Verheul HM, Hoekman K, Luykx-de Bakker S, și colab. Trombocit: transportor al factorului de creștere endotelial vascular. Clin Cancer Res. 1997; 3 (12 Pt 1): 2187-2190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Lowery AJ, Sweeney KJ, Molloy AP, Hennessy E, Curran C, Kerin MJ. Efectul menopauzei și histerectomiei asupra factorului de creștere endotelial vascular sistemic la femeile supuse unei intervenții chirurgicale pentru cancerul de sân. Cancer BMC. 2008; 8 : 279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Jing J, Zhao YB, Li HJ, Lu Q. Schimbarea și semnificația clinică a nivelului seric VEGF înainte și după pacienții tratați cu cancer de sân. Sichuan da xue xue bao Yi xue ban. 2006; 37 (6): 889-892. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Tang JH, Zhao JH, Gong JP, Qin JW, Pan LQ, Xu ZY. Efectele chimioterapiei asupra nivelurilor de factor angiogen circulant la pacienții cu cancer de sân. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2007; 29 (3): 210–214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Sheen-Chen SM, Liu YW, Eng HL, Chou FF. Nivelurile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor la pacienții cu cancer de sân. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2005; 14 (3): 715–717. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Taniguchi T, Toi M, Inada K, Imazawa T, Yamamoto Y, Tominaga T. Concentrațiile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor la pacienții cu cancer mamar. Clin Cancer Res. 1995; 1 (9): 1031-1034. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Toi M, Taniguchi T, Ueno T și colab. Semnificația nivelului circulant al factorului de creștere a hepatocitelor ca indicator prognostic în cancerul de sân primar. Clin Cancer Res. 1998; 4 (3): 659–664. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Eichbaum MH, de Rossi TM, Kaul S, Bruckner T, Schneeweiss A, Sohn C. Nivelurile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor / factorului de dispersie la pacienții cu metastaze hepatice din cancerul de sân. Tumora Biol. 2007; 28 (1): 36-44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. La Rocca G, Pucci-Minafra I, Marrazzo A, Taormina P, Minafra S. Detecție zimografică și corelații clinice ale MMP-2 și MMP-9 în serurile de cancer mamar. Br J Rac. 2004; 90 (7): 1414-1421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Quaranta M, Daniele A, Coviello M, și colab. MMP-2, MMP-9, VEGF și CA 15.3 în cancerul de sân. Anticancer Res. 2007; 27 (5B): 3593–3600. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Viatour P, Bentires-Alj M, Chariot A și colab. NF-kappa B2 / p100 induce expresia Bcl-2. Leucemie. 2003; 17 (7): 1349–1356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Wei MC, Zong WX, Cheng EH și colab. Proapoptotic BAX și BAK: o poartă de acces necesară către disfuncția mitocondrială și moarte. Ştiinţă. 2001; 292 (5517): 727-730. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Marsden VS, O’Connor L, O’Reilly LA și colab. Apoptoza inițiată prin activarea caspazei reglată de Bcl-2 independent de apoptozomul citocromului c / Apaf-1 / caspazei-9. Natură. 2002; 419 (6907): 634–637. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Sizemore N, Leung S, Stark GR. Activarea fosfatidilinozitolului 3-kinază ca răspuns la interleukina-1 duce la fosforilarea și activarea subunității NF-kappaB p65 / RelA. Mol Cell Biol. 1999; 19 (7): 4798–4805. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Ozes ON, Mayo LD, Gustin JA, Pfeffer SR, Pfeffer LM, Donner DB. Activarea NF-kappaB prin factor de necroză tumorală necesită Akt serin-treonin kinaza. Natură. 1999; 401 (6748): 82-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Wang CY, Mayo MW, Baldwin AS., Jr TNF și apoptoza indusă de terapia cancerului: potențare prin inhibarea NF-kappaB. Ştiinţă. 1996; 274 (5288): 784–787. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Mayo LD, Donner DB. Rețeaua supresor tumoral-oncoproteină PTEN, Mdm2, p53. Trends Biochem Sci. 2002; 27 (9): 462–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Patel JB, Mehta J, Belosay A și colab. Agenții noi de blocare a metabolismului acidului retinoic au activități inhibitoare puternice asupra celulelor cancerului de sân uman și a creșterii tumorii. Br J Rac. 2007; 96 (8): 1204–1215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Gupta S, Afaq F, Mukhtar H. Implicarea factorului nuclear-kappa B, Bax și Bcl-2 în inducerea opririi ciclului celular și apoptoza de către apigenină în celulele carcinomului de prostată uman. Oncogene. 2002; 21 (23): 3727–3738. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Emi M, Kim R, Tanabe K, Uchida Y, Toge T. Terapia țintită împotriva proteinelor asociate cu Bcl-2 în celulele cancerului de sân. Cancerul de sân Res. 2005; 7 (6): R940 – R952. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Aggarwal BB. Factor nuclear-kappaB: inamicul din interior. Celula cancerului. 2004; 6 (3): 203-208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Parr C, Watkins G, Mansel RE, Jiang WG. Factorii de reglare a factorului de creștere a hepatocitelor în cancerul de sân la om. Clin Cancer Res. 2004; 10 (1 Pt 1): 202–211. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Weis SM, Cheresh DA. Consecințele fiziopatologice ale permeabilității vasculare induse de VEGF. Natură. 2005; 437 (7058): 497-504. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Rodriguez-Manzaneque JC, Lane TF, Ortega MA, Hynes RO, Lawler J, Iruela-Arispe ML. Trombospondina-1 suprimă creșterea spontană a tumorii și inhibă activarea matricei metaloproteinazei-9 și mobilizarea factorului de creștere endotelial vascular. Proc Natl Acad Sci SUA. 2001; 98 (22): 12485–12490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Gupta VK, Jaskowiak NT, Beckett MA și colab. Factorul de creștere endotelial vascular îmbunătățește supraviețuirea celulelor endoteliale și radiorezistența tumorii. Jurnalul cancerului. 2002; 8 (1): 47-54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Chakraborty G, Jain S, Kundu GC. Osteopontina promovează creșterea tumorii mamare și angiogeneza dependente de factorul de creștere vascular endotelial. prin mecanisme autocrine și paracrine. Cancer Res. 2008; 68 (1): 152-161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Tuck AB, Elliott BE, Hota C, Tremblay E, Chambers AF. Migrarea indusă de osteopontină, integrin-dependentă a celulelor epiteliale mamare umane implică activarea receptorului factorului de creștere a hepatocitelor (Met) Cell Cell J Biochem. 2000; 78 (3): 465–475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Suzuki M, Mose E, Galloy C, Tarin D. Expresia genei osteopontinei determină performanța metastatică spontană a xenogrefelor ortotopice de cancer de sân uman. Sunt J Pathol. 2007; 171 (2): 682-692. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Trusolino L, Comoglio PM. Receptorul factorului de dispersie și al semaforinei: semnalizarea celulară pentru creșterea invazivă. Nature Rev Cancer. 2002; 2 (4): 289–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Zhang YW, Su Y, Volpert OV, Vande Woude GF. Factorul de creștere a hepatocitelor / factorul de dispersie mediază angiogeneza prin VEGF pozitiv și reglarea negativă a trombospondinei 1. Proc Natl Acad Sci SUA. 2003; 100 (22): 12718–12723. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Kunigal S, Lakka SS, Joseph P, Estes N, Rao JS. Inhibarea matricei metaloproteinazei-9 reglează în jos activitatea factorului nuclear indus de radiații-kappa B care duce la apoptoză în tumorile mamare. Clin Cancer Res. 2008; 14 (11): 3617–3626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Chen D, Wang CY, Lambert JD, Ai N, Welsh WJ, Yang CS. Inhibarea catechol-O-metiltransferazei hepatice umane de către catechinele de ceai și metaboliții acestora: relația structură-activitate și studii de modelare moleculară. Biochem Pharmacol. 2005; 69 (10): 1523-1531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Efecte chemopreventive ale cancerului Hidrodistilate de rășină din gumă Boswellia sacra asupra carcinomului cu celule uroteliale invazive: raport de caz

Logo-ul ictului

Link to Publisher's site
 . 2017 Dec; 16 (4): 605–611.
Publicat online 2016 aug. 16. doi:  10.1177 / 1534735416664174
PMCID: PMC5739138
PMID: 27531547

Ding Xia , MD, Weiwei Lou , MD, Kar-Ming Fung , MD, PhD, 2, Cole L. Wolley , PhD, Mahmoud M. Suhail , MD, 5 și Hsueh-Kung Lin , PhD 2

Abstract

Un bărbat hispanic în vârstă de 52 de ani, prezentat cu hematurie și ulterior a fost diagnosticat cu un carcinom de celule uroteliale de înaltă  invazivutate (UCC) al vezicii urinare, dar cu stadializare pT1 / pT2 ambiguă în ceea ce privește invazia musclaris propria de către UCC. I-a fost prezentat tratamentul alopat/ convențional incluzând cistoprostatectomia radicală urmată de chimioterapie neoadjuvantă cu sau fără radioterapie. Pacientul a decis să amâne terapia standard până într-o etapă ulterioară, dar a ales să treacă prin rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (TURBT) fără instilarea Bacillus Calmette-Guérin. În urma TURBT, pacientul a început oral Boswellia sacra rășină de gumă (de asemenea, incensă sau Ru Xiang în chineză) administrarea de hidrodistilați (BSGRH) la 3 ml zilnic, cu modificări ale stilului de viață și a continuat acest regim în ultimele 25 de luni. În primul an după diagnostic, pacientul a prezentat 2 recurențe. Tumorile recurente au fost îndepărtate numai de TURBT și ambele tumori au fost mult mai mici decât cele originale. După a doua recurență, pacientul nu are cancer detectabil în vezică bazată pe cistoscopie timp de 14 luni și are un sistem genitourinar intact. Funcțiile sale hepatice și renale sunt considerate a fi normale pe baza testelor de chimie a sângelui. Acest caz indică sugerează că BSGRH poate avea efecte chemopreventive pentru cancer asupra UCC. Utilizarea Boswellia-produsele derivate în tratarea cancerului au fost bine documentate în alte studii publicate, iar acizii boswellici li s-a sugerat a fi componenta principală. Cu toate acestea, BSGRH conține foarte puțini acizi boswellici. Demonstrarea chimioprevenției cancerului folosind BSGRH este un pas înainte în izolarea componentelor cheie, altele decât acizii boswellici din incensul incinsului. Rămâne de abordat întrebarea critică dacă aceste componente pot activa simultan mai multe căi în celulele canceroase pentru a executa suprimarea / citotoxicitatea sau efectele de prevenire a cancerului. Mai multe studii, inclusiv identificarea moleculelor cheie, farmacocinetica compușilor majori, precum și beneficiile pe termen lung și posibilele efecte adverse vor fi necesare pentru a îndeplini orientările Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente pentru dezvoltarea medicamentelor botanice.

Introducere

Carcinomul cu celule uroteliale (vezica urinară) a vezicii urinare este un carcinom obișnuit în rândul adulților cu aproximativ 76 960 de cazuri noi și 16 390 de decese în Statele Unite în 2016. Prognoza și strategia de tratament a UCC sunt adesea dictate de gradul histologic al tumorilor și patologic. de așteptare. În timp ce UCC fără invazie sau cu invazie limitată la lamina propria, sunt susceptibile pentru rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (TURBT) și a tratamentului cu vaccinul Bacillus Calmette – Guérin (BCG), UCC cu invazia în musculatura propria (mușchi neted detrusor) necesită adesea cistectomie radicală la femei și cistoprostatectomie radicală la bărbați pentru un tratament de succes.

Cistoprostatectomia radicală îndepărtează întreaga vezică împreună cu prostata și veziculele seminale și este adesea însoțită de disecția ganglionilor pelvini bilaterali pentru a elimina metastazele potențiale din aceste ganglioni. Pacienții ar urma să primească fie o conductă ileală, fie reconstrucția neobladderilor pentru a colecta și drena urina. După operație și reconstrucție, pacienților li se recomandă să primească chimioterapie neoadjuvantă cu sau fără radioterapie pentru un tratament de succes. Deși este eficient, acest set de tratament este complicat, scump și duce la o morbiditate semnificativă.

Frankinenul (Ru Xiang în chineză), un medicament tradițional chinezesc și pe bază de plante ayurvedice, a fost descris să posede proprietăți antitumoare, pe lângă activitatea sa antiinflamatoare. Extrasele preparate din rășinile gingivale din speciile Boswellia s-au dovedit că au activitate anticarcinogenă la modelele de cancer de piele de șoarece induse chimic, 1 , precum și activități antiproliferative și pro-apoptotice împotriva liniilor de celule 2 de astrocitom de șobolan și în liniile celulare de leucemie umană. 3 Clinic, extractele din rășini s-au dovedit a reduce edemul peritumoral la pacienții cu glioblastom 2 și a inversa metastaze cerebrale multiple la un pacient cu cancer de sân. 4 Am raportat anterior căHidrodistilatul de rășină din gumă Boswellia sacra (BSGRH), o formă de extras de rășini de gumă franccensă, are un stop de creștere și citotoxicitate specifică celulelor canceroase în mai multe tipuri de linii celulare de cancer uman în culturi, 5 , 6 suprimă creșterea tumorii într-un cancer de pancreas xenogen. model de mouse, 7 și simultan activează mai multe căi care duc la moarte specifică celulelor canceroase. 8 În acest raport, descriem efectele chemopreventive ale cancerului administrării orale de BSGRH numai într-un caz de UCC papilară invazivă de înaltă calitate în timpul urmăririi de 2 ani.

Prezentare caz

Pacientul era un bărbat hispanic în vârstă de 52 de ani, care s-a autodetectat hematurie brută și cheaguri în urină în perioada octombrie-decembrie 2013. Pielogramă intravenoasă tomografie computerizată (CT) cu contrast contrastat (IVP) a fost efectuată pentru prima dată în februarie 2014 la Insight Imaging –Biltmore (Phoenix, AZ) și a detectat o masă neomobile neregulată de 4,2 × 4,3 × 3,7 cm în jurul joncțiunii ureterovezice drepte cu îngroșarea peretelui vezicii urinare adiacente. Nu a existat caliectazie sau hidronefroză, nici complicații în sistemul de colectare a tractului superior sau în masa renală. Imaginea CT IVP a fost puternic sugestivă pentru o neoplazie a vezicii urinare. În aprilie 2014, 2-fluor-deoxi- d-tomografia cu emisie de pozitron / glucoză tomografie a fost efectuată la Medical Medical Imaging din cadrul Universității din Arizona Medical Center (Phoenix, AZ); și nu a fost detectată nicio metastază îndepărtată. Secvența evenimentelor este rezumată în figura 1 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 10.1177_1534735416664174-fig1.jpg

Cronologia evenimentelor.

TURBT a fost efectuat în martie 2014 la Spitalul St Joseph și Centrul Medical (Phoenix, AZ). Tumora rezecată a fost supusă evaluării patologice și stadializării. Descoperirile endoscopice au sugerat invazia musculaturii proprii. La examenul patologic, 2 grupuri de patologie diferite și-au exprimat opinii opuse cu privire la existența unei invazii reale a musculaturii proprii. În timp ce raportul inițial de patologie a făcut un diagnostic de UCC invaziv cu invazia muscularis propria și astfel a corespuns la pT2 conform criteriilor de stadializare ale Comitetului comun american pentru cancer, un alt grup de patologie a pus un diagnostic de UCC de înaltă calitate cu invazia definitivă a lamina propria, dar nici o invazie definitivă a musculaturii proprii corespunzătoare pT1 conform criteriilor de stadializare a Comitetului comun american pentru cancer.

Cistoprostatectomia radicală urmată de chimioterapie și / sau radioterapie a fost recomandată cu tărie de 3 urologi independenți care au prezidat acest caz. Pacientul a declinat cistoprostatectomia și orice chimioterapie / radioterapie neoadjuvantă, precum și tratamentul cu vaccin BCG împreună cu TURBT, care ar fi o alternativă standard în tratamentul UCC de înaltă calitate. În schimb, pacientul a ales să fie urmat în mod regulat de cistoscopie și TURBT pentru tumorile recurente.

La sfârșitul lunii aprilie 2014, pacientul a început administrarea orală de BSGRH în doză de 3 ml pe zi. BSGRH a fost obținut dintr-o sursă comercială și preparat prin hidrodistilarea rășinilor de gumă Boswellia sacra încărcate în apă de 55 ° C cu un raport de 1: 2,5 (greutate / greutate) și prelucrat la 100 ° C timp de 24 de ore, așa cum s-a descris anterior. 6 Profilul chimic al BSGRH a fost determinat și comparat cu cele raportate anterior. 6 , 9 În plus, pacientul a făcut modificări dietetice, consumând mai multe cărnuri albe față de cărnuri roșii, luând vitamina C, multivitamine organice, extract de germeni de broccoli și sucuri zilnice (kale, morcov, ghimbir, pătrunjel, măr, castraveți și habanero) , precum și practicarea credințelor religioase și a exercițiilor obișnuite.

Prima recidivă a fost detectată în iunie 2014, în timpul cistoscopiei. TURBT a înlăturat un total de 20 de tumori cuprinse între 0,2 și 3,0 cm, dar nu a fost prezentă nicio tumoră în locul inițial. A doua recurență a fost descoperită în februarie 2015, iar TURBT a fost efectuată în martie 2015 pentru a elimina un total de 6 leziuni. Nu a fost observată implicarea renală. Supravegherea cistoscopiei periodice a fost continuată și nu a fost detectată nicio leziune a cistoscopiei efectuate în mai 2016, când a fost scris acest articol. În ultimii 2 ani, analiza urinară a fost, de asemenea, efectuată în mod obișnuit, împreună cu cistoscopia și a demonstrat absența unei activități anormale. Pacientul și-a continuat doza zilnică de BSGRH pe parcursul întregului curs.

Pacientul a raportat absența vreunui efect advers din administrarea orală zilnică de BSGRH. S-au menținut markeri de sânge pentru funcții hepatice, inclusiv aspartat aminotransferaza, alanina aminotransferază, albumină și bilirubină în limite normale. Nivelurile de creatinină serică, azot de uree din sânge și funcții ale rinichilor care monitorizează proteina totală au fost, de asemenea, menținute în raje normale ( tabelul 1 ). Testul de chimie a sângelui obținut în martie 2014 înainte de administrarea orală a BSGRH a fost inclus ca referință.

Tabelul 1.

Markeri de sânge pentru funcții ale ficatului și rinichilor.

Marker Martie 2014 Iunie 2014 Septembrie 2014 Ianuarie 2015 Aprilie 2015 August 2015 16 martie Interval normal
AST 28 15 17 18 21 20 20 10-50 UI / dL
ALT 33 15 17 17 15 15 15 5-60 UI / L
Albumină 4.6 4.4 4.3 4.9 4.9 4.7 4.7 3,3-4,9 g / dL
Bilirubina 0.9 0.3 0.4 0.5 0.6 0.5 0.5 0,2-1,3 mg / dL
Creatinina 1.08 0,74 0,87 0,87 0,86 0,76 0,76 0,6-1,5 mg / dL
BUN 13 13 14 15 10 12 12 8-25 mg / dL
Proteine ​​totale 6.8 6.6 6.7 7.1 7.1 6.9 6.9 6,0-8,0 g / dL

Abrevieri: AST, aspartat aminotransferaza; ALT, alanină aminotransferază; BUN, azot din uree de sânge.

Patologie

Eșantionul inițial TURBT obținut în martie 2014 a dat un agregat de 9,5 × 7,0 × 1,2 cm suficient de țesut pentru a umple complet 13 casete de țesut. Specimenul a fost compus exclusiv dintr-un UCC de înaltă calitate invaziv ( Figura 2A ). Celulele epiteliale atipice au format o proliferare neoplazică cu mai multe straturi ( Figura 2B ), cu pierderea polarității și a multor figuri mitotice ( Figura 2C ). Au existat invazie multifocal laminei propria însoțite de reacții desmoplastica semnificative ( Figura 2D ) cu necroză prezentă în unele dintre aceste focare invazive ( Figura 2E și ANDF).F). Nu a existat o invazie sinceră a muscularis propria. Cu toate acestea, au existat unele fibre musculare prinse printre celulele tumorale sugestive, dar nu definitive pentru invazia musculaturii proprii. Acest exemplar a fost examinat de cel puțin 3 grupuri de patologie diferite (inclusiv KMF, coautor al acestui articol) și au exprimat opinii diferite cu privire la existența unei invazii definitive a musculaturii proprii.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 10.1177_1534735416664174-fig2.jpg

Probele de patologie obținute din TURBT inițială (AF), prima recidivă (GJ) și a doua recurență (KM). Primul eșantion a constat din UCC (A) papilar de înaltă calitate, cu straturi groase de proliferare epitelială neoplazică (B), pierderea polarității (C) și multe figuri mitotice (săgeți în C). Au fost prezente invazia definitivă a laminei proprii cu modificări desmoplastice (D) și necroză focală (E și F). Prima reapariție a constat în proliferarea neoplazică papilară neinvazivă cu straturi groase (G) și subțiri (H) de celule epiteliale neoplazice. Figurile mitotice au fost prezente (săgețile din I și J corespunzătoare zonelor cu epiteliu neoplazic gros și respectiv). A doua recurență a constat exclusiv din UCC papilară neinvazivă (K) cu straturi subțiri de celule epiteliale neoplazice cu cifre mitotice ocazionale (L).În unele dintre epiteliul neoplazic (M) s-au remarcat microciste conținând mucină.

A doua epruvetă TURBT (prima recidivă) obținută în iulie 2014 a obținut un agregat de 2,0 × 2,0 × 0,8 cm țesut suficient de mare pentru a umple vag 3 casete de țesut. Acest specimen a fost compus exclusiv din UCC papilară neinvazivă. In timp ce aproximativ jumatate din fragmentele de țesut au avut o grosime de epitelial neoplazic, cealaltă jumătate au avut căptușire neoplazic subțire relativă care a fost limitat la aproximativ 5 până la 7 celule groase ( Figura 2G și andH).H ). Nu a fost atipie de grad înalt și figuri mitotice în ambele straturi groase și subțiri neoplazice epiteliale ( Figura 2I și Andj)J ) , deși acesta este mai puțin activă decât mitotic specimenul TURBT inițiale.

A treia TURBT (a doua recurență) obținută în martie 2015 a obținut un agregat de 1,0 × 1,0 × 0,3 cm de țesut suficient pentru a umple vag 2 casete de țesut. Acest specimen a fost compus exclusiv din UCC papilară neinvazivă ( Figura 2K ) cu grosimea celulelor uroteliale neoplazice asemănătoare cu cele mai subțiri din cel de-al doilea exemplar ( Figura 2L ). Spre deosebire de cele două exemplare anterioare, în epiteliul neoplazic s-au observat mici chisturi care conțin mucină ( Figura 2M ).

Discuţie

Odată cu diagnosticul inițial de UCC pT1 agresiv de grad înalt sau posibil pT2 invaziv în propria mușchi, cazul este considerat letal. Standardul de îngrijire recomandat de cei 3 urologi care au prezidat acest caz a fost cistoprostatectomia radicală imediată urmată de chimioterapia neoadjuvantă cu sau fără radioterapie. În schimb, pacientul ales pentru a primi TURBT fără instilare BCG.

TURBT singur a putut reduce imediat sarcinile tumorale și a făcut ca alte regimuri să fie eficiente. Cu 2 incidențe de recurență în primul an după rezecția inițială a tumorii, acest caz a sugerat că cancerul a fost încă activ după TURBT. În prima recurență, până la 20 de tumori mici au fost identificate într-o locație separată de locul inițial și ar trebui considerate noi tumori primare. Acest lucru a indicat că tumorigenaza este încă în desfășurare activă. Localizarea celei de-a doua recurențe nu a fost bine documentată și este greu de concluzionat dacă aceasta este o tumoră recurentă / reziduală sau o tumoră nouă. Cu toate acestea, aceste 2 leziuni recurente au fost mult mai mici decât tumora inițială.Morfologia a fost, de asemenea, diferită, cu o tendință generală, că epiteliul neoplazic recurent a devenit mai subțire și mai organizat în comparație cu tumora inițială.

Mai multe studii vor fi necesare pentru a înțelege modificările fiziopatologice în special la nivel molecular în celulele canceroase ale vezicii urinare după tratamentul cu BSGRH. În plus, mucinele sunt o familie de molecule polidisperse, pot fi prezente fie sub formă secretată, fie asociată membranelor și fac parte din sistemul complex de apărare a mucoaselor. 10 Stojnev și colab. Au studiat o corelație între multiplele mucine și progresia cancerului vezicii urinare și au raportat că mucinele 2 și 6 sunt asociate cu o supraviețuire globală mai bună, în timp ce expresia mucinei 1 poate reprezenta un fenotip mai agresiv. 11În acest caz index, o doză zilnică de 3 ml de BSGRH pare să aibă un efect preventiv pentru cancer, deoarece pacientul este lipsit de UCC în vezica urinară în ultimele 14 luni după ultima recidivă, conform supravegherii cistoscopice. De asemenea, întrucât ambele recurențe au avut loc în primele 12 luni după TURBT inițială, acest lucru ridică o ipoteză conform căreia efectele chimiopreventive ale cancerului BSGRH se acumulează probabil pe o perioadă de timp, ceea ce duce la 14 luni fără tumori după a doua recurență.

Comunitatea cancerului studia și promovează stiluri de viață sănătoase pentru prevenirea și supraviețuirea cancerului. Factorii stilului de viață, inclusiv dieta, suplimentele nutriționale, exercițiile fizice și alții au efecte de protecție pentru a reduce riscul de cancer. Studiile sugerează că un consum crescut de carne roșie și prelucrată este asociat cu un risc mai mare de cancer și mortalitate cauzată de cancer la cancerul de sân, 12 cancer pancreatic, 13 și cancerul tractului aerodigestiv superior. 14 modele alimentare sănătoase, inclusiv cereale integrale, legume, fructe, ulei de măsline și pește, par a fi mai favorabile pentru prevenirea cancerului și prognosticul În plus, au fost descrise efecte chemoprotective semnificative ale consumurilor mai mari de fructe și legume pentru cancerul de sân, 15cancer de vezică, 16 și cancer colorectal. 17 Dimpotrivă, alte studii nu au putut demonstra un efect protector de cancer de fructe și a consumului de legume. 18 Această discrepanță se poate datora diferitelor acțiuni mecaniciste activate de compuși biologici prezenți în fructe și legume diferite.

Deși au fost obținute rezultate inconsistente din numeroase studii observaționale și studii clinice privind beneficiile suplimentelor alimentare în riscul și supraviețuirea cancerului, suplimentele alimentare au fost utilizate la o mare parte din pacienții diagnosticați cu cancer. 19 , 20 Având în vedere numărul mare de pacienți cu cancer care combină vitamine și ierburi cu tratamente convenționale pentru cancer, este nevoie urgentă de mai multe cercetări pentru a rezolva problemele legate de posibile beneficii sinergice sau de efectele adverse ale interacțiunilor erbă-vitamină și medicament-erbă-vitamină. Mai important, datorită variațiilor semnificative în formularea și fabricarea suplimentului alimentar, comunitatea cancerului trebuie să îmbunătățească comunicarea pacientului-furnizor și să ofere informații fiabile pacienților printr-o cercetare adecvată.

Multe studii au raportat constant că o activitate fizică crescută la adulți poate reduce riscul de a dezvolta mai multe tipuri de cancer. Morales-Oyarvide și colab. Au sintetizat că nivelurile mai ridicate de activitate fizică sunt asociate cu o mortalitate generală și specifică cancerului mai mică la pacienții diagnosticați cu cancer colorectal localizat. 21 Leach și colab. Au descris că un program de exerciții cu durată mai lungă poate fi benefic pentru îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu cancer de sân. 22 Exercitarea sau activitatea fizică este o intervenție sigură, fezabilă, ieftină, dar eficientă pentru îmbunătățirea prognosticului cancerului. Abordări integrative folosind terapia convențională împreună cu modificări ale stilului de viață, suplimente alimentare și exerciții fizice ar îmbunătăți semnificativ supraviețuirea cancerului.

Grupul major de compuși chimici din speciile Boswellia , acizii boswellici, au fost parțial purificați pentru tratarea artritei pe baza proprietății antiinflamatorii. 23 În plus, acizii boswellic au fost studiate pentru activitatea lor anticanceroasă în cazuri umane. 4 , 24 Cu toate acestea, trebuie să subliniem faptul că acizii boswellici nu pot fi compușii activi prezentați în BSGRH datorită prezenței acizilor boswellici cu greutate moleculară foarte mică în hidrodistilat. 6 Demonstrarea chimioprevenției cancerului folosind BSGRH este un pas înainte în identificarea și izolarea componentelor cheie, altele decât acidul boswellic din Boswelliaspecii. Mai mult, combinațiile de compuși chimici diferiți pot consolida efectele chemopreventive. Identificarea compușilor / substanțelor biologic active și studiul posibilelor efecte sinergice ale diferitor constituenți care oferă beneficii chemopreventive vor fi abordate în viitor.

Extractele din rășinile gingivale din speciile Boswellia sunt considerate a fi relativ sigure. De exemplu, 2 formule de extracte de Boswellia serrata au fost studiate la șobolani și nu au prezentat efecte adverse detectabile. Administrarea orală a unui extract Boswellia serrata care conține 30% acid 3-O-acetil-11-ceto-β-boswellic (AKBA) în doză de 1,5 g / kg / zi la șobolani Sprague-Dawley, bărbați și femei, timp de 90 de zile, nu au ca rezultat schimbări anormale bazate pe hematologie, chimie clinică și evaluări histopatologice. 25 Un alt Boswellia serrata extract format din cel puțin 20% Akba a aratat , de asemenea , nu au efecte adverse observate la mai mare de 2,5 g / kg greutate corporală la șobolani Sprague-Dawley. 26Aceste extracte au fost utilizate la om în studiile clinice în doză de 0,1 g / zi și au demonstrat siguranța și eficacitatea în tratamentul osteoartritei genunchiului. 10 , 27 În plus, administrarea orală a unui extract alcoolic de coaja tulpină de Boswellia ovalifoliolata la șobolani masculi Wistar albino, în doză de 0,5 g / kg timp de 28 de zile, nu a dus la o anomalie detectabilă. 28 În acest raport, pacientul a luat doza echivalentă cu 0,04 ml / kg greutate corporală / zi de BSGRH cu o densitate relativă de aproximativ 0,9. După 2 ani de administrare orală neîntreruptă, toți markerii de sânge pentru funcțiile hepatice și renale au rămas în limite normale.

Dezvoltarea actuală a medicamentelor farmaceutice s-a bazat în mare parte pe strategia de cale unică compus-unică. Terapia combinată cu medicamente a fost practicată în medicina modernă pentru boli complicate precum SIDA și cancer, pentru a bloca simultan mai multe căi pentru a oferi o eficacitate mai mare. BSGRH conține peste 600 de compuși identificabili. 6 , 7 Amestecul de constituenți chimici din BSGRH activează simultan multe gene responsabile pentru efectele antiproliferative și pro-apoptotice prin căi de semnalizare multiple în celulele canceroase. 8 Mai important, BSGRH, într-o fereastră de concentrare, execută citotoxicitatea specifică celulelor canceroase în mai multe tipuri de linii de celule canceroase umane. 5 , 6Izolarea și purificarea unui singur compus din extracte de incensă ar putea să nu fie la fel de eficiente ca extractele brute pentru scopul terapeutic prevăzut, datorită complexității profilurilor chimice și a posibilelor efecte sinergice ale constituenților multipli. 3 Mai important, pe baza rezultatelor noastre, BSGRH nu numai că are efecte citotoxice asupra celulelor canceroase de cultură, 5 un model de cancer pancreatic la șoarece xenograft, 7 și un caz de cancer de piele uman, 29 , dar poate activa și sistemul imunitar gazdă pentru a lupta împotriva cancerului. 29 Studii mai detaliate vor aborda acțiuni mecanice ale BSGRH împotriva cancerului.

Tehnicile chimice și biomedicale moderne trebuie încorporate pentru a studia extracte pe bază de plante care sunt destinate scopurilor terapeutice. De exemplu, tehnici de chimie analitică, cum ar fi cromatografia de gaze-spectrometrie de masă, tandem cromatografie lichidă-spectrometrie de masă și cromatografie lichidă de înaltă performanță sunt adecvate pentru analiza detaliată a constituenților chimici și farmacocinetica BSGRH. 9 Tehnicile de biologie moleculară și celulară sunt utile în modelele experimentale și probele clinice pentru a înțelege mecanismele de acțiune. 6 , 7 Tehnologiile și bioinformatica dezvoltate în era post-genomică sunt foarte utile pentru a înțelege farmacodinamica și farmacogenomica. 8 În plus, sunt necesare studii clinice sistemice pentru a demonstra siguranța și eficacitatea oricărui agent terapeutic bazat pe plante.

Componentele chimice ale BSGRH diferă semnificativ datorită speciilor de plante din Boswellia , precum și climei, zonelor geografice, timp de recoltare și condițiilor de depozitare a rășinilor gingivale. 30 Metodele de hidrodistilare pot produce, de asemenea, diferite profiluri chimice care pot duce la variații ale activității biologice. 6Prin urmare, este mai dificil să se standardizeze extractele botanice pentru a respecta standardele farmaceutice în scop terapeutic. În plus față de bunele practici de laborator și de bune practici de fabricație, SUA Ghidul Administrației Alimentelor și a Medicamentelor din SUA pentru Produse Droguri Botanice din Industrie prezintă o bună practică agricolă și de colectare pentru plantarea copacilor, condiții de recoltare și depozitare, precum și proceduri de prelucrare pentru a obține produse terapeutice consistente și Rezultate clinice fiabile ( http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm090946.htm). În vederea îndeplinirii standardelor medicale moderne și a orientărilor privind administrarea alimentelor și a drogurilor pentru dezvoltarea medicamentelor botanice, identificarea compușilor cheie, mecanismele de acțiune, farmacocinetica compușilor cheie, precum și eficacitatea și posibilele efecte adverse vor fi abordate pentru viitoarele noi aplicări de medicamente.

Recunoasteri

Autorii recunosc că pacientul a furnizat consimțământul scris și înregistrările medicale pentru pregătirea acestui raport de caz. De asemenea, mulțumim pacientului că a examinat toate descrierile prezentate pentru a asigura exactitatea raportului.

Note de subsol

Declarația de interese conflictuale: autorul (autorii) nu au declarat conflicte de interese potențiale în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțare: autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Referințe

1. Huang MT, Badmaev V, Ding Y, Liu Y, Xie JG, Ho CT. Activități anti-tumorale și anti-cancerigene ale triterpenoidului, acidului β-boswellic . Biofactori . 2000; 13 : 225-230. [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Winking M, Sarikaya S, Rahmanian A, Jodicke A, Boker DK. Acizii boswellici inhibă creșterea gliomului: o nouă opțiune de tratament? J Neurooncol . 2000; 46 : 97-103. [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Hostanska K, Daum G, Saller R. Activitatea citotatică și care provoacă apoptoza a acizilor boswellici către liniile celulare maligne in vitro . Anticancer Res . 2002; 22 : 2853-2862. [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Flavin DF. Un inhibitor al lipoxigenazei în metastazele creierului cancerului de sân . J Neurooncol . 2007; 82 : 91-93. [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Frank MB, Yang Q, Osban J și colab. Uleiul de incandescență derivat din Boswellia carteri induce citotoxicitatea specifică celulelor tumorale . BMC Complement Altern Med . 2009; 9 : 6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Suhail MM, Wu W, Cao A și colab. Uleiul esențial Boswellia sacra induce apoptoza specifică celulelor tumorale și suprimă agresivitatea tumorii în celulele canceroase de sân uman cultivate . BMC Complement Altern Med . 2011; 11 : 129. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Ni X, Suhail MM, Yang Q și colab. Uleiul esențial de incandescență preparat din hidrodistilarea rășinilor de gumă Boswellia sacra induce moartea umană a celulelor canceroase pancreatice în culturi și într-un model murin de xenograft . BMC Complement Altern Med . 2012; 12 : 253. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Dozmorov MG, Yang Q, Wu W, și colab. Efectele diferențiale ale uleiului esențial de incins (Ru Xiang) selectiv față de lemnul de santal neselectiv (Tan Xiang) ulei esențial asupra celulelor canceroase ale vezicii urinare cultivate: un studiu microarray și bioinformatică . Chin Med . 2014; 9 : 18. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Woolley CL, Suhail MM, Smith BL, și colab. Diferențierea chimică a uleiurilor esențiale Boswellia sacra și Boswellia carterii prin cromatografie de gaz și cromatografie cu gaz chiral-spectrometrie de masă . J Chromatogr A . 2012; 1261 : 158-163. [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Vishal AA, Mishra A, Raychaudhuri SP. Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, evaluează eficacitatea timpurie a descoperpinului la subiecții cu osteoartrită a genunchiului . Int J Med Sci . 2011; 8 : 615-622. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Stojnev S, Ristic-Petrovic A, Velickovic LJ și colab. Semnificația prognostică a expresiei mucinei în cancerul vezicii uroteliale . Int J Clin Pathol Exp . 2014; 7 : 4945-4958. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Inoue-Choi M, Sinha R, Gierach GL, Ward MH. Aporturile de fier roșu și prelucrat, nitriți și fier heme și riscul de cancer la sân postmenopauză în Studiul de dietă și sănătate NIH-AARP . Int J Rac . 2016; 138 : 1609-1618. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Chan JM, Gong Z, Holly EA, Bracci PM. Modele dietetice și risc de cancer pancreatic într-un studiu de control de caz bazat pe populație în zona golfului San Francisco . Nutr Cancer . 2013; 65 : 157-164. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Miles FL, Chang SC, Morgenstern H și colab. Asocieri de carne roșie și procesată cu supraviețuire în rândul pacienților cu cancere ale tractului aerodigestiv superior și plămânului . Nutr Res . 2016; 36 : 620-626. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Farvid MS, Chen WY, Michels KB, Cho E, WC Willett, Eliassen AH. Consumul de fructe și legume la adolescență și vârsta adultă timpurie și riscul de cancer de sân: studiu de cohortă bazat pe populație . BMJ . 2016; 353 : i2343. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Yao B, Yan Y, Ye X și colab. Aportul de fructe și legume și riscul de cancer al vezicii urinare: o meta-analiză la răspuns la doză a studiilor observaționale . Cancerul provoacă controlul . 2014; 25 : 1645-1658. [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Kunzmann AT, Coleman HG, Huang WY, Cantwell MM, Kitahara CM, Berndt SI. Aporturile de fructe și legume și riscul de cancer colorectal și de adenoame incidente și recurente în studiul de screening al cancerului PLCO . Int J Rac . 2016; 138 : 1851-1861. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Bradbury KE, Appleby PN, Key TJ. Aportul de fructe, legume și fibre în legătură cu riscul de cancer: constatări ale investigației europene prospective în cancer și nutriție (EPIC) . Am J Clin Nutr . 2014; 100 ( supl. 1 ): 394S-398S. [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Luo Q, Asher GN. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la un centru cuprinzător de cancer [publicat online 4 mai 2016]. Integr Cancer Ther . doi: 10.1177 / 1534735416643384. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Richardson MA, Sanders T, Palmer JL, Greisinger A, Singletary SE. Utilizarea de medicamente complementare / alternative într-un centru global de cancer și implicațiile oncologiei . J Clin Oncol . 2000; 18 : 2505-2514. [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Morales-Oyarvide V, Meyerhardt JA, Ng K. Vitamina D și activitatea fizică la pacienții cu cancer colorectal: dovezi epidemiologice și implicații terapeutice . J Cancer . 2016; 22 : 223-231. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Leach HJ, Danyluk JM, Nishimura KC, Culos-Reed SN. Beneficiile a 24 de versus 12 săptămâni de programare a exercițiilor fizice și a sănătății pentru femeile care urmează tratament pentru cancerul de sân [publicat online 16 iunie 2016]. Sprijinirea cancerului de îngrijire . doi: 10.1007 / s00520-016-3302-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Abdel-Tawab M, Werz O, Schubert-Zsilavecz M. Boswellia serrata : o evaluare globală a datelor in vitro, preclinice, farmacocinetice și clinice . Clin farmacocinet . 2011; 50 : 349-369. [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Togni S, Maramaldi G, Bonetta A, Giacomelli L, Di Pierro F. Evaluarea clinică a siguranței și eficacității cremei pe bază de Boswellia pentru prevenirea leziunilor cutanate radioterapice adjuvante la carcinomul mamar: un studiu randomizat controlat cu placebo . Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2015; 19 : 1338-1344. [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Lalithakumari K, Krishnaraju AV, Sengupta K, Subbaraju GV, Chatterjee A. Siguranța și evaluarea toxicologică a unui nou extract standardizat de Boswellia serrata de acid 3-O-acetil-11-ceto-b-boswellic (AKBA) (5) -Loxin®) . Metode Toxicol Mech . 2006; 16 : 199-226. [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Krishnaraju AV, Sundararaju D, Vamsikrishna U, și colab. Siguranța și evaluarea toxicologică a Aflapin: un nou produs anti-inflamator derivat de Boswellia . Metode Toxicol Mech . 2010; 20 : 556-563. [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Sengupta K, Alluri KV, Satish AR, și colab. Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, al eficacității și siguranței 5-Loxin® pentru tratamentul osteoartritei genunchiului . Artrita Res Ther . 2008; 10 : R85. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Devi PR, Adilaxmamma K, Rao GS, Srilatha C, Raj MA. Evaluarea siguranței extractului alcoolic de coaja de tulpină Boswellia ovalifoliolata la șobolani . Toxicol Int . 2012; 19 : 115-120. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Fung KM, Suhail MM, McClendon B, Woolley CL, Young DG, Lin HK. Gestionarea carcinomului cu celule bazale ale pielii folosind ulei esențial de incins ( Boswellia sacra ): un raport de caz . OA Altern Med . 2013; 1 : 14. Academic Google ]
30. Mikhaeil BR, Maatooq GT, Badria FA, Amer MM. Chimie și activitate imunomodulatoare a uleiului de incins . Z Naturforsch C . 2003; 58 : 230-238. [ PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Terapiile integrative ale cancerului sunt furnizate aici, prin intermediul publicațiilor SAGE

Regresie spontana cancer pulmonar cu ceai essiac

Logo-ul bmjcr

BMJ Case Reports Visit this article Submit a manuscript Receive email alerts Contact us BMJ

Abstract

Cancerul pulmonar avansat local, dacă nu este tratat, progresează de obicei, deși rapiditatea progresiei poate varia. Autorii raportează cazul unei femei în vârstă de 84 de ani care s-a prezentat cu carcinom scuamoz în stadiul IIIB (T2N3) progresiv radiologic din punct de vedere biologic, în lobul inferior stâng al plămânului.Boala ei a fost prea avansată pentru tratamentul curativ și, având în vedere lipsa simptomelor de a palia, nu a primit tratament anticancer. În urma monitorizării, tumoarea ei a regresat spontan pe dimensiuni pe radiografiile toracice seriale. După opt luni de la biopsie, CT-ul în repaus a arătat o rezoluție completă a ganglionilor limfatici mediastinali și hilați, dovedită de biopsie, și o regresie semnificativă a tumorii primare.Rămâne bine clinic.

fundal

Cancerul pulmonar este în prezent cea mai frecventă cauză a mortalității prin cancer la nivel mondial. Acesta a reprezentat 1,3 milioane de decese în întreaga lume (2,3% din totalul deceselor) în 2004. 1 O legătură directă cu consumul de tutun a fost remarcată în anii 1950 de către Doll and Hill și, deși consumul de tutun scade, cancerul pulmonar rămâne o problemă majoră de sănătate publică. . 2 Are unul dintre cele mai scăzute rezultate de supraviețuire ale oricărui cancer, cu o supraviețuire generală de 5 ani de doar 14%.Supraviețuirea specifică în stadiu de 5 ani a fost raportată a fi 42% pentru stadiul 1 cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) (15% dintre pacienții aflați la diagnostic) scăzând la <5% în stadiul IV. Supraviețuirea medie a NCSCLC în stadiul IIIB este de 8-13 luni Supraviețuirea la 3 ani și 5 ani este cuprinsă între 3% și 7%. 4 Carcinomul cu celule scuamoase reprezintă 25-30% din totalul cancerului pulmonar. 3

Regresia spontană a cancerului este un eveniment rar, în general, cu o incidență estimată a fi <0,001% și mai puțin de 10 astfel de cazuri de NSCLC avansat au fost raportate în ultimii 60 de ani. 5 6 Prezentăm un caz rar și interesant al unui pacient cu cancer de plămâni cu celule scuamoase dovedite în stadiul III B, a cărui tumoră a regresat spontan fără tratament medical sau chirurgical activ.

Prezentarea cazului

O femeie potrivită, în vârstă de 81 de ani, s-a prezentat inițial la medicul de familie cu hemoptiză cu volum mic în noiembrie 2006. La locul de muncă s-a evidențiat un nodul spiculat de 14 mm în lobul inferior stâng al plămânului, care se apropia de fisura oblică, fără dovezi de limfadenopatie sau alte anomalii pe CT. Hemoptiza ei s-a rezolvat fără tratament. Ea a avut un istoric de fumat de 35 de pachete și un istoric medical semnificativ numai pentru dislipidemie, osteoartrită și hipotiroidism administrat medical. Medicamentele ei includeau Lipitor, aspirină, L-tiroxină, colestiramină și glucozamină.

Investigații

Biopsia ghidată CT a leziunii pulmonare a lobului inferior stâng, efectuată în ianuarie 2007, nu a arătat celule anormale. Întrucât leziunea era mică, a fost recomandată supravegherea activă cu imagistică la intervale. CT-urile inițiale de repaus din aprilie 2007 și decembrie 2007 nu au arătat nicio modificare în dimensiunea leziunii. Cu toate acestea, în iunie 2008, la 18 luni de la diagnosticul inițial, a existat o ușoară creștere până la 16 mm cu notarea unui nodul înconjurător care măsoară până la 9 mm. Deoarece a rămas foarte bine și asimptomatică, pacienta a declinat biopsia la acea vreme. CT s-a repetat în ianuarie 2009 și a evidențiat o evoluție semnificativă cu o creștere a leziunii principale până la 3,9 × 3,3 cm, contigu cu o leziune satelit de 2 cm. Sa remarcat un ganglion hilar stâng de 2,5 cm. O biopsie ghidată cu ultrasunete a leziunii lobului inferior stâng, în februarie 2009, a evidențiat un carcinom cu celule scuamoase moderat diferențiate ( figura 1 ). Tomografia cu emisie de pozitron cu fluorodeoxigloză (imaginea FDG PET) -CT în martie 2009 a evidențiat o absorbție semnificativă în ambele leziuni ale lobului inferior stâng, cu o valoare maximă de absorbție standard (SUV) de 11,5 în leziunea primară, 9 în leziunea satelit și 8,5 în hilarul stâng. ganglion limfatic ( figura 2 ). SUV-ul a fost remarcat și în ganglionii mediastinali paratraheali stânga și dreapta inferiori. Implicarea mediastinală a fost confirmată pe mediastinoscopie cu biopsii pozitive pentru NSCLC metastatic bilateral în regiunile paratraheale.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f1.jpg

Țesutul obținut prin biopsie ghidată cu ultrasunete în februarie 2009, prezentând carcinom cu celule scuamoase în lobul inferior stâng.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f2.jpg

Tomografie cu emisie de pozitron cu fluorodeoxigloză, tomografie din martie 2009, care arată zona valorii maxime de absorbție standard în lobul inferior stâng.

Este de remarcat că atât pe CT cât și pe PET s-a observat o masă mamară dreaptă de 1 cm, iar mamografia și biopsia ghidată cu ultrasunete au evidențiat un carcinom ductal invaziv negativ ER / PR pozitiv, HER-2, stadiul I (T1N0M0). Patologia era distinctă de biopsia ei pulmonară și mediastinală. Restul lucrărilor sale metastatice, inclusiv creierul RMN, a fost negativ.

Tratament

Având în vedere rezultatele investigațiilor, concluzia a fost că această femeie în vârstă de 83 de ani a avut NSCLC în stadiul IIIB (T2N3M0) cu carcinom ductal în stadiul 1 co-existent al sânului drept. Având în vedere implicarea nodală extinsă, toxicitatea unei radiații agresive sau o abordare combinată de chimioradiere, rate mici de vindecare la pacienții cu cancer pulmonar IIIB și preferințe ale pacientului, a fost convenită o abordare observantă. Având în vedere lipsa ei de simptome, nu a fost indicată radiația paliativă și nu era interesată să urmărească chimioterapia paliativă. Având în vedere cancerul pulmonar avansat, despre care se crede că este cea mai periculoasă, nu a fost inițiat niciun tratament pentru cancerul mamar în stadiu incipient.Pacientul a decis să urmeze un remediu alternativ pe bază de plante și a început să ia ceai Essiac în septembrie 2009 și continuă acest lucru, cu o porție (4 oz) zilnic.

Rezultat și urmărire

Pacientul continuă să fie observat atât în ​​clinicile de monitorizare oncologie medicală, cât și în cele oncologice la fiecare 3 luni. Imaginile din iunie 2009 au arătat regresia tumorii lobului inferior stâng și aceasta a continuat până în momentul publicării. Figurile 3 – 6prezintă radiografii toracice seriale efectuate în aprilie 2009, iunie 2009, septembrie 2009 și, respectiv, în martie 2010. Figura 7 prezintă partea CT a scanării PET în timpul investigațiilor efectuate în martie 2009, iar figura 8 arată reducerea ulterioară a masei lobului inferior stâng la 2 × 4,5 cm în decembrie 2009 (ferestrele pulmonare). Figurile 9 și and1010 sunt analoge cu figurile 7 și 8 , 8 , dar ferestrele mediastinale demonstrează mai bine rezoluția limfadenopatiei hilarului. Pacientul rămâne asimptomatic din punct de vedere clinic și, având în vedere îmbunătățirea observată în imagistica cancerului pulmonar, Arimidex (un inhibitor al aromatazei) a fost început în februarie 2010 ca tratament hormonal pentru cancerul de sân. Micșorarea tumorii pulmonare a început înainte de Essiac și cu mult înaintea Arimidex.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f3.jpg

Radiografie toracică din aprilie 2009.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f6.jpg

Radiografie toracică din martie 2010.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f7.jpg

Scenare CT scanare din martie 2009.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f8.jpg

Imaginea de la tomograf efectuată în decembrie 2009, care arată reducerea masei lobului inferior stâng.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f9.jpg

Fereastra mediastinală a tomografiei din martie 2009 care arată boala nodală.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f10.jpg

Fereastra mediastinală a scanării CT din decembrie 2009, care arată reducerea limfadenopatiei mediastinale.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f4.jpg

Radiografie toracică din iunie 2009.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is bcr.07.2010.3147.f5.jpg

Radiografie toracică din septembrie 2009.

Discuţie

Regresiunea spontană a cancerului dovedit a fost definită de Everson și Cole în 1966 ca o dispariție completă sau parțială, temporară sau permanentă a tuturor sau cel puțin a unor parametri relevanți ai unei boli maligne diagnosticate solid fără niciun tratament medical sau în prezența terapiei care este considerată inadecvat pentru a produce regresia rezultată. 5 6Estimările pun rata de regresie spontană la aproximativ 1 din 60 000 – 100 000 de persoane cu cancer; două treimi dintre acestea apar în melanomul malign, cancerul de celule renale, limfomul non-Hodgkin, leucemia limfocitară cronică și neuroblastomul la copii.Revista noastră de literatură a dezvăluit doar 11 cazuri raportate de regresie spontană în stadiul avansat (III-IV) NSCLC din 1950 până în 2004. Dintre acestea majoritatea (7/11) au fost considerate celule scuamoase pe histologie.Toți cei șapte pacienți au fost de sex masculin, cu o vârstă mediană de 59 de ani (între 37 și 63 de ani), cu regresie spontană confirmată prin imagistică serială / bronhoscopie în patru cazuri și autopsie în trei cazuri.Durata medie a urmăririi este de 8,6 ani (intervalul 2-15). 6 7

Există mai multe teorii despre mecanismele potențiale responsabile de regresia spontană a cancerului. Acestea includ următoarele.

Răspuns imunologic modulat în urma unei infecții sistemice

Se consideră că răspunsul imunologic este legat de eliberarea locală de citokine și / sau activarea imunității celulare, care duce la necroză inflamatorie sau apoptoză mediată de celulele T. Citokinele eliberate în contextul infecțiilor virale (de exemplu, rujeolă, herpes zoster și hepatită) au fost teoretizate pentru a fi legate de regresia spontană în mai multe rapoarte de caz, mai ales în limfomul non-Hodgkin. 8 9 Regresia spontană celulară a fost legată de leucemia mielogenă acută (AML) în rapoartele anterioare, în legătură cu pneumonia severă și cu alte infecții bacteriene. 10 În general, mecanismele imunologice de regresie spontană sunt legate în principal de malignitatea hematologică, mai degrabă decât de cancerele solide. Pacientul nostru nu a avut infecții sistemice semnificative pe parcursul perioadei de timp pertinente pentru acest caz.

Diferențiere de la normal la malign înapoi la normal

Mecanismele de diferențiere se referă la transformarea celulelor în stadiu timpuriu (sau premalign) înapoi în celule normale, de obicei, se consideră că se datorează reparației celulare în contextul îndepărtării cancerigenelor prezente anterior. 11 Au fost raportate, în principal, fie în tumorile cu celule germinale, fie în tumorile preinvazive și, din câte știm, niciunul nu a fost raportat în stadiul târziu al NSCLC.

Mecanisme hormonale

În ceea ce privește mecanismele hormonale de regresie spontană, studii recente au arătat prezența receptorilor de estrogeni în unele tipuri de cancer pulmonar, în principal adenocarcinoamele, cu un raport de caz care arată mărirea nodulilor pulmonari după începerea terapiei de înlocuire hormonală și regresiunea ulterioară la 6 săptămâni de la întreruperea tratamentului. 12 13 Pacientul în cazul nostru nu a început terapia hormonală pentru cancerul ei de sân coexistent decât după 6 luni de la regresia cancerului pulmonar a fost văzută pentru prima dată radiologic, deci nu este o explicație probabilă pentru regresia cancerului ei.

Mecanisme psihoneuroimunologice

Mecanismele psihoneuroimunologice au fost discutate mult timp în contextul unor cure asociate cu credințe puternice atât cu, cât și fără o filozofie religioasă.Teoriile actuale sugerează că stresii psihosociali sporiți pot avea impact asupra citokinelor, cum ar fi interferonul-y și interleukina-2, reducând ulterior celulele killer naturale și citotoxicitatea celulelor ucigașe activate de limfocite. 14 Teoria sugerează că gândirea pozitivă și reducerea stresului intern și a anxietății pot îmbunătăți apărările naturale ale organismului și poate provoca remisiune în unele cazuri. Studiile au examinat efectul sesiunilor săptămânale de terapie de grup de supraviețuire asupra supraviețuirii globale a cancerului de sân metastatic cu rezultate mixte și nu s-au găsit încă răspunsuri definitive. 15 16 În ceea ce privește regresia spontană a cancerelor, cazurile psihoneuroimunologice sunt notoriu greu de dovedit și de respins, și astfel vor fi întotdeauna prezentate în discuțiile despre regresia spontană. 17

O altă explicație posibilă este că regresia a fost legată de remediul pe bază de plante alternativ Essiac pe care pacientul îl lua. Essiac este un produs combinat din patru ierburi (rădăcină de brusture, sorel de oaie, scoarță de ulm alunecos și rubarbă de Turcia), deși formularea exactă este un secret propriu. Susținătorii Essiac susțin că întărește sistemul imunitar, ameliorează durerea și poate reduce dimensiunea tumorii și poate prelungi viața persoanelor cu toate tipurile de cancer; cu toate acestea, mai multe investigații științifice nu au dat încă dovezi pentru oricare dintre aceste efecte. 18 De asemenea, trebuie menționat că această pacientă a arătat deja o îmbunătățire radiologică a tumorii ei la momentul începerii acestui preparat (ameliorarea radiologică a fost notată pentru prima dată în iunie 2009, în timp ce ea a început să ia Essiac în septembrie 2009).

În rezumat, remisiunea spontană a cancerului este un eveniment rar și chiar mai rar în contextul NSCLC avansat. Pacientul nostru demonstrează o îmbunătățire progresivă a imaginilor radiologice repetate la mai mult de 12 luni de la diagnostic, după dovezi ale agravării relativ rapide ale cancerului pulmonar avansat local dovedit de biopsie și rămâne bine, fără o explicație clară a cursului ei clinic. Din câte știm, acesta este primul caz documentat de regresie spontană a unui NSCLC scuamoasă avansat la un pacient de sex feminin sau la un pacient cu vârsta peste 65 de ani.

Puncte de învățare

  • ▶ Acest caz demonstrează că este foarte dificil de prezis cursul clinic, chiar și în cazul malignităților comune și chiar cu dovezi ale progresiei radiologice anterioare.
  • ▶ Se pot observa cazuri rare de regresii spontane.
  • ▶ Clinicienii trebuie să fie conștienți de incertitudini și de cursul clinic variabil atunci când discută despre prognostic.

Note de subsol

Interesele concurente Niciuna.

Consimțământul pacientului Obținut.

Referințe

1. Burda globală a bolilor: Actualizare 2004. Lyon, Franța: IARC Press, Organizația Mondială a Sănătății, 2008
2. Doll R, Hill AB. Fumatul și carcinomul pulmonar;raport preliminar . Br Med J 1950; 2 : 739–48 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Muntele CF. Revizuiri în sistemul internațional pentru stadializarea cancerului pulmonar . Chest 1997; 111 : 1710–17 [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Meta-Analize NSCLC Colaborare de grup Chimioterapia, pe lângă îngrijirea de susținere, îmbunătățește supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici, avansate: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 16 studii randomizate controlate . J Clin Oncol 2008; 26 : 4617.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Everson TC, Cole WH. Regresia spontană a cancerului .Philadelphia, PA: WB Saunders; 1966 Google Scholar ]
6. Cole WH. Eforturi pentru a explica regresia spontană a cancerului . J Surg Oncol 1981; 17 : 201–9 [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Cafferata MA, Chiaramondia M, Monetti F și colab.Remisiunea spontană completă a cancerului pulmonar cu celule non-mici: un raport de caz . Cancerul pulmonar2004; 45 : 263–6 [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Kumamoto M, Nakamine H, Hara T și colab. Regresia completă spontană a limfomului non-Hodgkin de grad înalt. Analize morfologice, imunohistochimice și de amplificare a genelor . Cancer 1994; 74 : 3023–8 [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Drobyski WR, Qazi R. Regresie spontană în limfomul non-Hodgkin: considerații clinice și patogene . Am J Hematol 1989; 31 : 138–41 [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Ifrah N, James JM, Viguie F și colab. Remisie spontană în leucemia acută la adulți . Cancer 1985; 56 : 1187–90 [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Stoll BA. Regresia spontană a cancerului: perspective noi . Bioterapie 1992; 4 : 23–30 [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Kaegi E. Terapii neconvenționale pentru cancer: 1. Essiac. Grupul de lucru pentru terapii alternative ale inițiativei canadiene de cercetare a cancerului de sân .CMAJ 1998; 158 : 897–902 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Wang PH, Wang HC, Tsai CC. Înlocuirea estrogenului în cancerul pulmonar feminin în timpul terapiei cu gefitinib . Jpn J Clin Oncol 2009; 39 : 829–32 [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Kiecolt-Glaser JK, Robles TF, Loving TJ și colab. Psiho-oncologie și caner: psihoneuroimunologie și cancer . Eur Soc Med Onc . 2002; 10 : 165–9 Google Scholar ]
15. Spiegel D, Bloom JR, Kraemer HC și colab. Efectul tratamentului psihosocial asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de sân metastatic . Lancet 1989; 2 : 888–91 [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Goodwin PJ, Leszcz M, Ennis M și colab. Efectul sprijinului psihosocial de grup asupra supraviețuirii în cancerul de sân metastatic . N Engl J Med 2001; 345 : 1719–26 [ PubMed ] Academic Google ]
17. Berland W. Eul poate afecta cursul cancerului?Recuperare neașteptată a cancerului: de ce pacienții cred că supraviețuiesc . Avansuri 1995; 11 : 5–19 Google Scholar ]
18. Ulbricht C, Weissner W, Hashmi S și colab. Essiac: revizuire sistematică prin colaborarea standard de cercetare naturală . J Soc Integr Oncol 2009; 7 : 73–80 [ PubMed ] Google Scholar ]

Articole caz ale BMJ 

Kombucha ca tratament pentru cancer

Kombucha ca tratament pentru cancer

Informații generale

Ce este Kombucha?

Kombucha este o „ciupercă” formată dintr-o colonie simbiotică de bacterii și drojdii care, atunci când este permisă fermentarea în ceaiul îndulcit, produce o băutură efervescentă, creditată cu numeroase beneficii de sănătate și vindecare. Kombucha poate fi produs la domiciliu sau poate fi cumpărat gata.  Kombucha va conține compuși precum enzime active, aminoacizi, polifenoli, acid acetic, vitaminele B, acidul glucuronic și acidul lactic [1] .

Cercetarea Kombucha, sănătatea, bolile și cancerul

Următoarele informații despre Kombucha se bazează preponderent pe cartea foarte informativă Kombucha a lui Günther W. Frank enumerată sub cărți .

Când a învățat mai întâi despre avantajele miracolului făcut de Kombucha, Frank a fost sceptic, dar intrigat. În cursul cercetărilor sale ulterioare, el a învățat lucruri uimitoare despre Kombucha, inclusiv faptul că există o bogată literatură științifică disponibilă pe această temă. În timp ce o mare parte din cercetarea Kombucha a fost făcută în Rusia, inclusiv în medii clinice, profesorul german Dr. Eduard Stadelmann a publicat o bibliografie încă din 1960, care cuprindea deja 260 de publicații despre kombucha.

Încă din 1928, L. Mollenda a raportat că Kombucha a demonstrat succesul cu pietre la rinichi, pietre vezicale și pietre ale biliilor.

În 1961, Valentin Köhl a publicat o lucrare intitulată „Glucuronsäure macht Krebspatienten Mut” [aproximativ: acidul glucuronic dă speranță pacienților cu cancer).

Au fost observate următoarele efecte:

  • Metastazele și pierderea în greutate au fost oprite, uneori a fost obținută o creștere în greutate;
  • nevoia de analgezice a fost redusă;
  • starea generală a pacientului s-a îmbunătățit;
  • tusea a fost redusă;
  • sistemul imunitar a fost întărit (producție crescută de celule imune) fără îngrădire în pat;
  • a fost îmbunătățit metabolismul oxidativ al pacientului;
  • după consumul de kombucha, testele de urină au arătat cantități considerabile de toxine de mediu, cum ar fi plumbul, mercurul, benzenul, cesiul etc. la pacienții care nu mai băuseră niciodată kombucha, bautura în sine fiind lipsită de acesti contaminanți (aceeași observație a fost făcută de Dr Erich Rebholz în 1998);
  • kombucha produce acidul L – (+) – lactic dextrorotator bun care practic nu se găsește niciodată în țesuturile pacienților cu cancer;
  • măsurătorile de sânge venos au arătat că kombucha transferă pHul sângelui către punctul neutru (făcându-l mai puțin alcalin) [3] .

De remarcat de asemenea

  • kombucha conține enzime proteolitice [2] ;
  • în afară de kombucha, acidul glucuronic se găsește și în corpul uman, precum și în alge, ciuperci, rășini, gumă arabică, viscum (vâsc) și aproape toate substanțele mucilaginoase.

În 1996, medicul iranian Dr. Soraya Shantiay a publicat un raport „Kombucha inhibă creșterea celulelor maligne”.

Dr. Josef Issels (1907-1998) a prescris Kombucha ca parte a programului său total de combatere a cancerului și a scris că „a avut o bună impresie”.

Dr. Veronica Carstens MD (1923 – 2012), soția fostului președinte german Karl Carstens, a recomandat Kombucha tuturor pacienților cu cancer și a scris (în 1987) că detoxifică, îmbunătățește metabolismul (și astfel sistemul imunitar) și că vitaminele sale, acidul lactic bun și acidul glucuronic au fost considerate ingrediente active.

Conform unei teze de doctorat de Harald Müller-Kehrmann (1990), kombucha activează macrofagele. Izolarea și testarea in vitro a unui număr de imunomodulatori pe sistemele de cultură celulară umană pentru a determina efectul antitumoral al diferitelor ciuperci, Müller-Kehrmann a constatat că extractul kombucha a arătat o activare macrofagă crescută (din 60 de extracte testate, un total de 6 a arătat un  efect imuno-stimulativ).

Un studiu recent (2013) din India a analizat „regularea in jos/reducerea moleculelor de semnalizare implicate în angiogeneza liniei celulare de cancer de prostată (PC-3) prin kombucha (liofilizat)”. Oamenii de știință au ajuns la concluzia că „Kombucha inhibă remarcabil angiogeneza prin modificările expresiei stimulentelor angiogene. Studiul nostru demonstrează că kombucha scade semnificativ supraviețuirea celulelor canceroase de prostată prin scăderea expresiei stimulatoarelor de angiogeneză. să fie util pentru tratamentul / prevenirea cancerului de prostată. „ (Vezi http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221052391200044X)

Cercetarea în Rusia: kombucha și cancer

În 1951, Academia de Științe a URSS și institutul central de cercetare oncologică din Moscova au decis să analizeze cu atenție datele statistice privind incidența cancerului în diferitele regiuni ale Rusiei. Ei au descoperit că raioanele Ssolikamsk și Beresniki din vestul Uralului nu aveau aproape nici un caz de cancer, iar puținele care au existat erau nou-veniți în zonă. În cursul cercetărilor efectuate, cercetătorii au descoperit că locuitorii din aceste regiuni au consumat aparent kombucha de sute de ani. Chiar mai impresionant a fost faptul că aceste două regiuni au fost deosebit de provocate de mediul înconjurător și au avut un nivel ridicat de consum de alcool.

În versiunea originală a cărții sale ” Cancer Ward”, pe care a publicat-o, precum și în edițiile auto-publicate ale unuia dintre celelalte cărți ale sale, Aleksandr Soljenitsyn se referă la modul în care a suferit o boală terminală a cancerului de stomac cu numeroase metastaze în plămâni , intestine etc., dar a fost vindecat în mod miraculos datorită unei ciuperci infuzate în ceai din frunze de mesteacăn (edițiile ulterioare germane [și probabil engleze] au procedat la scurtarea și editarea textului original).Ceaiul din frunze de mesteacăn, probabil, a fost utilizat pentru a stimula rinichii să permită eliminarea toxinelor legate de acidul glucuronic într-o manieră deosebit de rapidă și eficientă (cu toate că unele soiuri ceai negru trebuie folosite întotdeauna sau ciupercile kombucha nu se vor dezvolta).

Kombucha poate ajuta cu dependenta de dulciuri și / sau dependența de alcool

Consultați Sfaturile de eliberare și recuperare pentru dependențele de alcool, nicotină, zahăr și dulciuri (parcurgeți la „Kombucha pentru dependenții de zahăr și alcool”).

Avertisment

Nu amestecați kombucha cu antibiotice orale, dovezi anecdotice sugerează că administrarea în tandem ar putea provoca dureri de stomac de durată mai lungă.

Succese de vindecare atribuite kombucha

Consultați marturii privind cancerul datorită tratamentului cu preparate Kombucha și coli în conformitate cu mărturiile doctorului Rudolf Sklenar și Kombucha cu privire la vindecarea cancerului și Kombucha cu privire la vindecarea cancerului: mai multe succese .

Notă: Multe alte afecțiuni au fost îmbunătățite sau eliminate prin utilizarea de băuturi combucha, un exemplu pe acest site se referă la boala Parkinson .

Note de subsol

1 Acidul lactic a fost, de fapt, un tratament independent pentru cancer, angajat cu succes de Dr. Dr Kuhl .

2 Enzimele proteolitice au fost utilizate ca tratament independent de cancer de către Prof. Dr. Gyula de Szilvay și alții, vezi de exemplu Carcinomul celular de tranziție al vezicii urinare vindecat, Partea 2: Utilizarea tratamentului cu proteolitice (enzime pancreatice) .

3 În ciuda unui mit popular, sângele pacienților cu cancer este de obicei mult prea alcalin, în timp ce țesuturile lor sunt prea acide. Mai multe despre acest subiect sub Alcalinitatea vindeca cancerul? . 

Cărți pe Kombucha

 

Kombucha: băuturi sănătoase și remedii naturaleKombucha: băuturi sănătoase și remedii naturale din Orientul Îndepărtat, pregătirea și utilizarea lor corectă

de Günther W. Frank

O foarte informativă în timp ce condensarea ușor de citit a științei și folclorului explică de ce kombucha vă poate ajuta corpul să se vindece.


Esența KombuchaEsențialul Kombucha (ciuperca manchuriană)

de Andra Anastazia Malczewski și Deborah Capps


Continut Asemanator

Un caz de remisie moleculară completă și durabilă a leucemiei limfocitare cronice în urma tratamentului cu EGCG epigalocatechin-3-galat, un extract de ceai verde

Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 48 de ani care a obținut o remisie moleculară completă la 20 de ani de la diagnosticarea leucemiei limfocitare cronice, în timp ce folosește ECGC epigallicatechin-3-galat, un extract de ceai verde.

 Pacientul cu  leucemie prezentat la 28 de ani cu limfocitoză, anemie ușoară, trombocitopenie ușoară și splenomegalie masivă, pentru care sa efectuat o splenectomie. Apoi a fost urmărit cu speranță. În următoarele două decenii, a suferit două evenimente legate de leucemie cronică limfocitară simptomatică.Primul a avut loc la doisprezece ani după diagnosticare (la vârsta de 40 de ani) atunci când pacientul a dezvoltat febră, transpirații nocturne și anemie moderată. El a fost diagnosticat cu anemie hemolitică autoimună secundară leucemiei limfocitare cronice. Pacientul a refuzat terapia alopata în favoarea unui regim alimentar, exercițiu și suplimente naturale și si-a revenit din anemia hemolitică autoimună, deși leucemia limfocitară cronică a rămas evidentă. Acesta este primul raport de caz publicat despre recuperarea „spontană” din anemia hemolitică autoimună secundară la adult.

În decursul celui de-al doilea deceniu după diagnosticul de leucemie limfocitară cronică, biopsiile de măduvă osoasă au prezentat o limfocitoză crescătoare, cu limfocitoză periferică minimă. Cu toate acestea, după douăzeci de ani de la diagnosticare, limfocitoza periferică s-a accelerat, numărul de celule albe din sânge crescând la 55.000 / μL. Deoarece pacientul a continuat să refuze terapia alopata cancer, el a fost tratat în schimb cu un regim suplimente care includeau doze mari de epigalocatechin-3-galat, un extract de ceai verde. Limfocitoza periferică a fost rezolvată. Mai remarcabil, o examinare a măduvei osoase, incluzând citometria de flux, nu a evidențiat nici o dovadă a unei clone maligne. Doi ani mai târziu (la vârsta de 51 de ani), sângele periferic și măduva osoasă au fost fără dovezi moleculare de leucemie limfocitară cronică sau orice malignitate. Pacientul rămâne bine la vârsta de 52 de ani.

Introducere

Remisia clinică a leucemiei limfocitare cronice fără terapia alopata convențională este un eveniment rar(da…), estimat a se produce la o rată de 1% pe an în rândul cazurilor de LLC [ 1 ]. Mai mult, majoritatea acestor remisii sunt incomplete; o recenta revizuire a 21 de astfel de cazuri a constatat limfocitoza B monoclonala persistenta la 67%, cu doar 33% regresiv la un fenotip normal molecular. În plus, cu cât mai mult timp a trecut între diagnostic și remisie, cu atât este mai mare probabilitatea unei limfocite B monoclonale persistente [ 1 ]. Aici, totuși, descriem un caz de regresie completă clinică și moleculară a leucemiei limfocitare cronice obținută fără tratamentul sistemic alopat  convențional și care are loc la douăzeci de ani de la diagnosticare(puterea naturii Domnului).

Prezentarea cazului

Un bărbat de 28 de ani, asimptomatic, a prezentat în septembrie 1991 splenomegalie masivă, anemie ușoară și trombocitopenie. Hemoglobina a fost de 12,5 g / dl, numărul de trombocite a fost de 105 000 / μL, iar numărul total al globulelor albe a fost de 5700 / μL, cu limfocite 61,3%. Limfadenopatia periferică și centrală au fost absente.

Frotiurile din sânge periferic au prezentat limfocite atipice, câteva cu proiecții citoplasmatice. Reacția  în lanț a polimerazei (PCR) și citometria de flux au demonstrat o populație de celule B monoclonale care exprimă CD19 și CD20. Nu a existat decât o co-exprimare parțială a CD5 și CD11c. Măduva osoasă a fost normo-celulară, dar cu mai multe agregate limfoide atipice și depozite de fier scăzute.

Splenectomia selectivă a fost efectuată în noiembrie 1991. Specimenul splenic conține infiltrate difuze de limfocite rotunde mici cu nuclei rotunzi până la ovale, în concordanță cu leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitar mic.

Din 1992 până în 2003, pacientul a rămas asimptomatic, dar biopsiile de măduvă osoasă în serie au evidențiat o infiltrație limfocitară în creștere Tabelul1 ). În această perioadă, numărul de celule albe din sângele periferic a fluctuat între 5,3 și 14,8 g / dl. În 2001, a fost observată pierderea expresiei CD5.

Table 1

Rezultatele examinării măduvei osoase, 1991-2014

Între timp, în 1993, la vârsta de 30 de ani, pacientul a început un regim de sănătate auto-direcționat.Aceasta a inclus o dieta aproape vegetariana, cu fructe de mare ocazionale, apa filtrata, suplimente nutritionale excesive si exercitii fizice (in special formarea de rezistenta cu o activitate aerobica formata din mersul pe jos). El a evitat alimentele prelucrate și a obținut produse organice sau neimpregnate cu chimicale ori de câte ori a fost posibil.

În mai 2003, pacientul, în vârstă de 39 de ani, a dezvoltat febră, stare de rău, transpirații nocturne și oboseală. A fost diagnosticat cu o anemie hemolitică pozitivă Coombs secundară leucemiei limfocitare cronice. O examinare a măduvei a arătat înlocuirea 90% până la 100% a măduvei cu limfocite. S-a recomandat tratamentul cu steroizi, rituximab și medicamente citotoxice.

Cu toate acestea, pacientul a refuzat terapia alopata recomandată și, în schimb, a modificat regimul suplimentar pentru a include acidul linoleic conjugat, proteina din zer cu lactoferină și extractul botanic artemisinin. În ciuda senzației de sărăcie, el a mers și a înotat zilnic. Până în octombrie 2003, la câteva luni după începerea episoadelor, hemoglobina a crescut la o valoare normală de 13,4 g / dl. Simptomele constituționale au scăzut, iar pacientul a făcut o recuperare clinică completă.

În luna mai 2006, când pacientul era de 42 de ani, o examinare a măduvei osoase a prezentat o înlocuire limfocitară de 30%. Acest lucru a fost redus comparativ cu examinarea din 2003 în timpul episodului anemiei hemolitice, când agregatele limfoide au înlocuit 90% până la 100% din măduvă.

În decembrie 2009, numărul de celule albe din sânge a crescut la 17.500 / μL, cu o limfocitoză de 63%.Hemoglobina a fost de 13,6 g / dl, iar trombocitele au fost măsurate 293 000 / μL. Pacientul, în vârstă de 46 de ani și asimptomatic, a consultat autorul KB.

Pe baza studiilor clinice de fază incipientă care demonstrează eficacitatea epilegalului epigallocatechin-3 în leucemia limfocitară cronică, autorul KB a prescris o formulă suplimentară care conține o ciupercă reishiGanoderma lucidum ), ciupercă Chaga Inonotus obliquus ) și ceai verdeCamellia sinensis ) ]. Această formulare a fost aleasă deoarece fracția de ceai verde a furnizat aproximativ 1200 mg zilnic de epigalocatechin-3-galat.

Pe lângă acest tratament anticanceros, rezistența constituțională a pacientului la progresia cancerului a fost evaluată prin testarea detaliată a inflamației și metabolismului glucozei. Nivelurile ridicate de fibrinogen normale și creșterea modestă a proteinei D-dimer și C-reactive au fost interpretate ca semnificând hipercoagulabilitatea și inflamația generalizată ușoară. Deși nivelurile de insulină, glucoză din sânge și fructozamină au fost normale , peptida C a fost deasupra idealului la 5,3 ng / ml, sugerând metabolismul aberant al glucozei(indicand prezenta cancerului). În plus, 25-hidroxi- vitamina D a fost de 46,7 ng / ml, ușor sub intervalul optim de 50 până la 70 ng / ml(tipic bolnavilor de cancer carora de multe ori le lipseste vitamina D3).

Pentru a rezolva aceste probleme, pacientul a fost plasat pe uleiul de pește de mare doză care conține acid eicosapentaenoic (10,8 g) și acid docosahexaenoic (2,4 g pe zi), curcumină (4 g pe zi), vitamina D3Scutellaria baicalensis și probiotice. S-au adăugat calciu și magneziu pentru a se adresa unei scăderi raportate a densității osoase vertebrale lombare.

În ciuda acestei abordări, până în octombrie 2010, numărul leucocitelor a atins 47.800 / μL, cu limfocite la 81.6%. În acest moment, autorul BRK a detectat o mutație a lanțului greu de imunoglobulină în lanțul greu (IgVH) în sângele periferic prin PCR.

În decembrie 2010, autorul KB a crescut doza de epigalocatechin-3-galat la 4 g pe zi, bazându-se pe doza utilizată într-un studiu clinic la Clinica Mayo [ 2 ].

În februarie 2011, la două luni după ce pacientul a început doza mai mare de epigalocatechin-3-galat, numărul de celule albe din sânge a atins un maxim de 50.600 / μL, cu 84% limfocite. Fibrinogenul, D-dimerul, proteina C reactivă și nivelele C-peptidului au scăzut la intervale de optimă scăzută. Nivelul vitaminei D a atins un nivel supranormal de 110 ng / dl, iar doza de vitamina D suplimentară a scăzut.

În martie 2011, numărul de celule albe din sânge a scăzut, măsurând 30,600 / μL. Până în august 2011, numărul de celule albe din sânge a fost de 6800 / μL, cu o fracție de limfocite de 49%.

În ianuarie 2012, când pacientul era de 48 de ani, o examinare a măduvei la Institutul de Cancer Dana-Farber a demonstrat o celularitate ușor crescută la 60%. Cu toate acestea, limfocitele au reprezentat doar 5% până la 10% din celularitate. Citometria de flux a aspiratului nu a arătat nici o evidență a unei tulburări limfoproliferative. Aceste constatări au fost interpretate ca fiind incompatibile cu o tulburare limfoproliferativă.

În septembrie 2014, când pacientul avea 51 de ani, măduva a fost hipercelulară la 80%. Cu toate acestea, limfocitele au constituit din nou doar 5% până la 10% din componenta celulară. De notat în mod special, aceste limfocite au fost testate în mod specific și s-a constatat că acestea sunt predominant celule CD3 pozitive CD3, în timp ce celulele B ar fi fost în concordanță cu leucemia limfocitară cronică. Pentru a doua oară, citometria de flux a aspiratului nu a evidențiat nici o probă moleculară a unei tulburări limfoproliferative. IgVH nu a mai fost detectată la PCR. Întregul studiu a fost interpretat ca fiind fără dovezi ale unei tulburări limfoproliferative.

În 2015, la mai mult de trei ani de la remiterea documentată, pacientul rămâne bine la vârsta de 52 de ani. Luă zilnic epigallocatechin-3-galat (1200 mg) și își menține regimul de viață pe bază de auto-dirijat.

Discuţie

Am descris aici două evenimente excepționale la un bărbat diagnosticat la vârsta de 28 de ani cu leucemie limfocitară cronică. Primul eveniment a avut loc la vârsta de 39 de ani: o remisie a anemiei hemolitice autoimune secundare. dupa cunoștințele autorilor, remisia anemiei hemolitice autoimune secundare fără tratamentul alopat convențional nu a fost niciodată raportată la un adult. Acest rezultat a urmat tratamentului cu trei medicamente fără prescripție medicală: 1) lactone artemisinină, extrasă din Artemisia annua ; 2) acid linoleic conjugat; 3) proteine ​​din zer cu lactoferină. Toate cele trei au demonstrat activitate anticanceroasă în teste preclinice extinse [ 3 , 4 ].

Cel de-al doilea eveniment excepțional este remisia completă a leucemiei limfocitare cronice, realizată la vârsta de 48 de ani, documentată prin studii moleculare, și legată în timp de curcumina suplimentară, uleiul de pește, vitamina D(3), Scutellaria baicalensis și probabil cel mai important epigalocatechin-3-galatul .

Se pot enumera mai multe mecanisme plauzibile legate de aceste suplimente. La pacienții cu leucemie limfocitară cronică, uleiul de pește reduce reglarea activității nucleare kappa-B (NFκB) în limfocite [ 5 ].

Nivelurile mai mari ale vitaminei D3 prevăd un timp mai îndelungat la primul tratament în leucemia limfocitară cronică [ 6 ]. Rețineți că suplimentarea la acest pacient a dus la un nivel supranormal de vitamina D la începutul anului 2011, cu puțin înainte de remisie.

Scutellaria baicalensis provoacă apoptoza celulelor mielomului în cultură [ 7 ].

Momentul celei de-a doua remisiuni, la scurt timp după o creștere a dozei de epigalocatechin-3-galat la 4 g pe zi, este provocator, la fel ca și utilizarea concomitentă a curcuminei.

Studiile preclinice arată că epigallocatechin-3-galatul induce apoptoza în celulele CLL B [ 2 ].

În timp ce studiile clinice au descoperit că numai epigallocatechin-3-galatul este activ împotriva leucemiei limfocitare cronice, activitatea preclinică sugerează că curcumina poate potența efectul antitumoral2 , 8 ].

IgHV mutația, așa cum se vede în acest caz, este asociată cu un curs mai indolent în CLL [ 9 ]. Cu toate acestea, contracararea argumentului pentru indolență în acest caz este prezentarea inițială a pacientului cu limfocitoză, splenomegalie, anemie ușoară și trombocitopenie. Această prezentare este în concordanță cu etapa III sau IV a Stadiului Rai sau cu Binet Stadiul C, dintre care toate sunt categorii defavorabile de prognostic. În cele din urmă, clona malignă inițial co-exprimată CD5, semn distinctiv al leucemiei limfocitare cronice clasice; pierderea expresiei CD5 care a apărut, în acest caz, sugerează că tulburarea limfoproliferativă a pacientului se poate sa fi fost o formă atipică de leucemie limfocitară cronică. Ce rol, dacă este cazul, prezența mutației IgHV și pierderea timpurie a expresiei CD5 poate să fi jucat în regresia CLL a acestui pacient nu este cunoscut. De asemenea, sunt necunoscute și alte caracteristici ale tumorii sau ale gazdei care au ajutat la sensibilizarea tumorii la EGCG sau poate au contribuit într-un alt mod la regresia completă văzută aici.

Tratamentul standard cu anticorpul anti-CD20 și chimioterapia citotoxică îmbunătățește supraviețuirea leucemiei cronice limfocitare globale, dar nu este curativă. Terapiile noi, inclusiv ibrutinibul, idelalisibul și ABT-199, îmbunătățesc de asemenea supraviețuirea, dar probabil nu există un potențial curativ. Este posibil să fie necesară o terapie prelungită, care ar putea fi dificilă, având în vedere că ibrutinib poate costa anual 100 000 USD [ 9 ].  :))

Transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) oferă un tratament pentru unii pacienți cu leucemie limfocitară cronică, cu 45% fără boală timp de cinci ani. Cu toate acestea, HSCT este adecvată numai în cazul leucemiei limfocitare cronice cu risc crescut, deoarece mortalitatea asociată tratamentului se apropie de 30% la doi ani. În plus, boala cronică grefă versus-gazdă scade calitatea vieții la 25% dintre supraviețuitorii HSCT [ 9 ]. În cele din urmă, costurile legate de HSCT depășesc de obicei 80.000 USD în primul an după transplant [ 10 ] :)).

concluzii

Terapia alopata standard pentru leucemia limfocitară cronică nu reușește să ofere un tratament. 

Terapiile noi orientate nu sunt nici curative, nici accesibile din punct de vedere financiar pentru mulți pacienți. 

Riscurile de siguranță ale HSCT, singura procedură curativă convențională, limitează această opțiune la o minoritate de pacienți.

Prin urmare, răspunsul excepțional al unui pacient cu leucemie limfocitară cronică, în timp ce se administrează epigalocatechin-3-galat, sugerează că acest extract botanic poate oferi un tratament natural sigur, ieftin și eficient pentru unii pacienți și că ar trebui investigat viguros.

notițe

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și / sau cercetării realizate de indivizi sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Orice conținut publicat în cadrul Cureus este destinat numai scopurilor educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în cadrul Cureus nu ar trebui să fie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat în domeniul sănătății. Nu ignorați sau evitați sfatul medicului profesionist din cauza conținutului publicat în cadrul Cureus.

Dr. Lemanne, fără nici o compensație, a asistat pacientul menționat în acest raport în pregătirea unui memoir care detaliază povestea recuperării sale. Pacientul intenționează să-și publice memoriile în presa scrisă. Dr. Lemanne a refuzat toate compensațiile anterioare și viitoare pentru această asistență.

Dr. Sukhatme declara (e) un grant/bursa de la Pfizer. Dr. Sukhatme declară taxele personale de la Berg. Consiliul științific consultativ. Dr. Sukhatme declară taxele personale de la Mitra. Consiliul științific consultativ

Etica omului

Consimțământul a fost obținut de toți participanții la acest studiu

Referințe

1. Regresia spontană a leucemiei limfocitare cronice la o limfocitoză B monoclonală sau la un fenotip normal. Nakhla PS, Butera JN, Treaba DO, Castillo JJ, Quesenberry PJ. Leucem limfom. 2013; 54 : 1647-1651. PubMed ]
2. Studiu de fază 2 al polifenonului E zilnic, oral, la pacienții cu leucemie limfocitară limfatică cronică de la 0 la II, asimptomatice. Shanafelt TD, Call TG, Zent CS și colab. Cancer. 2013; 119 : 363-370.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
3. Complexitatea plantelor medicinale: Formula tradițională Artemisia annua, starea actuală și perspectivele viitoare. van der Kooy F, Sullivan SE. J Ethnopharmacol. 2013; 150 : 1-13. PubMed ]
4. Un rol pentru proteinele din lapte și peptidele lor în prevenirea cancerului. Parodi PW. Curr Pharm Des.2007; 13 : 813-828. PubMed ]
5. Inhibarea activării kappa B a factorului nuclear în leucemia cronică limfocitară cronică de acizii grași omega-3. Fahrmann JF, Ballester OF, Ballester G, și colab. Cancer Invest. 2013; 31 : 24-38. PubMed ]
6. Insuficiența vitaminei D prezice timpul la primul tratament (TFT) la leucemia limfocitară cronică precoce (leucemia limfocitară cronică) Molica S, Digiesi G, Antenucci A și colab. Leuk Res. 2012; 36 : 443-447. PubMed ]
7. Baicaleina, o componentă a scutellaria radix de la Huang-Lian-Jie-Du-Tang (HLJDT), conduce la suprimarea proliferării și inducerea apoptozei în celulele mielomului uman. Ma Z, Otsuyama K, Liu S, și colab. Sânge. 2005; 105 : 3312-3318. PubMed ]
8. Curcumina inhibă căile de prosurvival în celulele B leucemice cronice limfocitare și poate depăși protecția lor stromală în combinație cu epigalocatechin-3-galatul. Ghosh AK, Kay NE, Secreto CR, Shanafelt TD. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 1250-1258. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Gestionarea CLL cu risc ridicat în timpul tranziției către o nouă epocă de tratament: transplant de celule stem sau agenți noi? Dreger P, Schetelig J, Andersen N, și colab. Sânge. 2014; 124 : 3841-3849.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Costuri mai mici asociate cu transplantul de celule hematopoietice utilizând intensitate redusă în comparație cu regimuri cu doze mari pentru malignitate hematologică. Saito AM, Zahrieh D, Cutler Cutler, CC și colab. Transplantul de măduvă osoasă. 2007; 40 : 209-217. PubMed ]

Articolele de la Cureus sunt oferite aici prin amabilitatea Cureus Inc.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4739749/
Editor de monitorizare: Alexander Muacevic și John R Adler
1 Oncologie, Oregon Integrative Oncology
2 Centrul de bloc pentru tratamentul cancerului integrat, Departamentul de Chimie și Farmacognostică Medicină, Colegiul de Farmacie, Universitatea Illinois din Chicago
3 Oncologie medicală / Hematologie, Universitatea Johns Hopkins School of Medicine
4 Scoala de Medicina, BIDMC, Harvard Medical School
5 director, Biroul de Cancer complementar si medicina alternativa, Institutul National al Cancerului, US National Institutes of Health
autorul corespunzatorAutorul corespunzator.

Răspunsul carcinomului in situ (keratoza actinică) la concentrat de ceai verde plus capsicum(din ardei iute).

Un singur caz de carcinom in situ (keratoza actinică) a fost tratat topic cu un plasture constând dintr-o pastă apoasă dintr-un amestec disponibil în comerț (50: 1) concentrat de ceai verde EGCG plus Capsicum (Capsol-T din ardei iute) timp de aproximativ 14 zile.

Carcinomul a răspuns prin formarea de blistere apoptotice, în timp ce țesutul normal din jur nu a prezentat niciun răspuns.

Un al doilea carcinom netratat la 17 cm distanță de zona tratată a răspuns, de asemenea, indicând o acțiune sistemică(in tot organismul) a substanței

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22435520

Informații despre autor

1
Departamentul de Chimie Medicină și Farmacologie Moleculară, Universitatea Purdue, West Lafayette, IN 47907, SUA. morred@purdue.edu

papadia remediu natural cancer

Papadia contine vitamine si minerale de baza, in special potasiu.

Rădăcinile de păpădie conţin taraxacină – un principiu amar deosebit de valoros în tratarea bolilor digestive. Frunzele conţin proteine, glucide, vitaminele A, B, C şi D.

Datorită conţinutului de vitamine A şi C, păpădia mai este menţionată şi ca un posibil agent antioxidant şi anticancerigen.

 Planta stimuleaza fluxul de bila de la ficat la vezica biliara, acest lucru facand din papadie un ingredient cheie in formulele de purificare hepatica. Ea ajuta la descompunerea grasimilor hepatice si este un diuretic eficient.

De regulă, medicii specialişti în bolile de ficat ştiu că păpădia are o influenţă cât se poate de benefică asupra ficatului. Tulpinile proaspete, din care se consumă câte 5-6 pe zi, în stare crudă, ajută rapid în hepatita cronică. În icter şi în afecţiunile splenice, păpădia se foloseşte, de asemenea, cu succes.

Persoanele bolnăvicioase, care se simt obosiţi, ar trebui să facă o cură de 14 zile cu tulpini proaspete de păpădie. Aceste tulpini ajută la creşterea poftei de mâncare, îmbunătăţesc sucul gastric şi curăţă stomacul de tot felul de substanţe care se elimină greu. Tijele proaspete pot dizolva fără dureri calculii biliari, stimulând activitatea hepatică şi biliară.

Comunitatea stiintifica a inceput recent sa studieze in mod frenetic papadia, datorita dovezilor incurajatoare ca papadia suprima cresterea si comportamentul invaziv in cateva tipuri de cancer.

Oamenii de stiinta “aproba” papadia si extractul de papadie ca inhibitor eficient al stresului oxidativ

Oamenii de stiinta de la Universitatea din Annunzio Chieti-Pasaca, Italia, au comparat extractele de curcuma(sofran de India), papadie, rozmarin si anghinare intr-un studiu publicat in 2010. Cercetatorii au recunoscut efectul pozitiv pe care aceste plante le au asupra ficatului si vezicii  biliare, si au vrut sa compare efectele lor anti-proliferativ (raspandire), antioxidant(combaterea activitatii radicalilor liberi) si protector. Desi curcuma are cel mai mare efect antioxidant, si papadia are aceste calitati. Savantii au confirmat ca aceste plante sunt ajutoare folositoare la vindecare in fitomedicina moderna.

Efectele de reducere a stresului oxidativ ale extractului de papadie au fost testate pe cobai cu ficatul afectat de la tetraclorura de carbon(CCl4), un chimical utilizat in stingatoarele de flacari si in agenti de refrigerare care este de o inalta toxicitate pentru ficat. S-a observat ca extractul de papadie solubil in apa, sau ceaiul de papadie reduce semnificativ stresul oxidativ si inflamatia prezenta in ficatul cobailor.

Cercetatorii medicali sunt entuziasti in legatura cu efectele pe care le are papadia asupra diferitelor forme de cancer

Stiinta medicala incepe in sfarsit sa accepte rezultatele pozitive ale suplimentelor alimentare naturale in vindecarea cancerului. Numai in ultimii cativa ani au fost publicate cercetari clinice afirmand beneficiile suplimentelor de plante precum papadia pentru cancer. Aici prezentam cateva studii:

The International Journal of Oncology(Jurnalul International de Oncologie) a publicat un studiu clinic din 2008 demonstrand efectele pozitive ale ceaiului de frunze de papadie. Ceaiul de frunze de papadie a micsorat numarul celulelor canceroase in cazul cancerului la san, dar ceaiul de radacina de papadie nu. Cercetatorii au continuat testarile pe celulele de cancer la prostata si au gasit rezultate similare. Savantii au tras concluzia ca extractul de papadie ar putea fi considerat o “noutate” printre agentii anticancerigeni.

The Journal of Ethnopharmacology(Jurnalul de Etnofarmacologie) a publicat in ianuarie 2011 un studiu prin care a testat efectele ceaiului din radacina de papadie asupra celulelor leucemice. Studiul a demonstrat ca ceaiul din radacina de papadie a omorat celulele afectate de leucemie printr-un proces numit apoptoza. Se crede ca ceaiul din radacina de papadie declanseaza un “releu ucigas” in receptorii celulelor leucemice. Cercetatorii au gasit interesant faptul ca ceaiul din radacina de papadie nu transmite acelasi semnal pentru “releu ucigas” si celulelor sanatoase. Acesti savanti mai credeau de asemenea ca papadia ar trebui considerata un “nou” agent anticancerigen netoxic.

Departamentul de Chimie și Biochimie al Universității Ontario a demonstrat că extractul din rădăcină de păpădie poate induce eficient apoptoza (moartea programată) în celulele canceroase de  melanom.

În studiul inițial reacția chimică creată de extractul de păpădie a forțat celulele canceroase să înceapă să se dezintegreze în primele 48 de ore de la tratament naturist cancer și nu au fost afectate celule sănătoase. Cercetatorii au observat că tratamentul continuu cu extract din rădăcină de păpădie în doze mici a fost eficient pentru a elimina cele mai multe celule canceroase.

The International Journal of Oncology(Jurnalul International de Oncologie) a publicat un raport in 2011 in care a aratat ca un supliment alimentar, ce continea papadie ca unul dintre ingrediente, suprima cresterea celulelor canceroase la prostata.

In inca un studiu din 2011 efectuat pe papadie, extract din radacina de papadie s-a dovedit ca induce apoptoza in celulele melanomului cu rezistenta la medicamente fara a otravi sau a afecta celulele sanatoase. Inca o data testele au dovedit ca extractul din radacina de papadie ar trebui considerat o terapie “noua” si netoxica chiar si pentru formele rezistente la medicamente ale cancerului.

PRACTIC , papadia este o planta extrem de benefica care efectiv detoxifica ficatul, trateaza alergiile, are proprietati diuretice, scade colesterolul, stimuleaza secretia bilei si este extrem de folositoare pentru femeile insarcinate si femeile care au menopauza.

Timpul optim pentru a culege papadia este inceputul lunii aprilie si trebuie sa o gasesti in locuri in care nu sunt foarte poluate, departe de orase si departe de strazi.

Toate partile plantei au proprietati medicinale asa ca cel mai bine ar trebuie sa o tai de la radacina cu un cutit. Frunzele ei sunt bune pentru salata si poti sa le combini cu oua sau cartofi, aceasta salata este bogata in vitamine asa cum sunt rosiile si spanacul.

In plus are mai mult caroten decat morcovii si este plina de diferite minerale si vitamine.

Tulpina papadiei purifica sangele, rezolva problemele stomacului, regleaza metabolismul si stimuleaza functionarea vezicii biliare.

Este deasemenea recomandata de medicina traditionala ca un puternic remediu impotriva diabetului si laptele din tulpina care se presupune a fi nociv este foarte vindecator si este folosit pentru indepartarea negilor.

Floarea ei este folosita in prepararea siropului de papadie cunoscut ca miere, ce purifica sangele, il intareste, imbunatateste digestia si vindeca tusea.

Iata cum poti prepara siropul de papadie:

Trebuie sa culegi 400 de flori de papadie galbena si toarna 3 litri de apa rece peste ele. Apoi adauga 4 lamai si 4 portocale taiate in felii si lasa compozitia sa stea 24 de ore.  Apoi strecoara compozitia prin tifon si apoi pune lichidul intr-o oala. Adauga 2 cani de miere. Acest sirop este excelent in tratarea racelilor, bronsitelor si poate fi dat copiilor.

Ceaiul de papadie:

Culege plante de papadie si usuca-le la aer, frunzele uscate sunt folosite in prepararea ceaiului de papadie. Bea-l intotdeauna proaspat si poti sa-l indulcesti cu putina miere si invarte cu o lingura cu o lingura de plastic sau lemn, niciodata de metal.

Radacina de papadie trateaza cancerul

Proprietatile medicinale puternice ale papadiei sunt cunoscute si apreciate de secole. In plus cercetarile stiintifice cele mai noi au aratat ca radacina papadiei poate trata cancerul.  Prin urmare pentru a prepara radacina acestei plante si a o pastra pentru utilizari viitoare trebuie sa o cureti, sa o tai in parti mici egale si sa o usuci la aer curat. Poti pune radacina pe o suprafata neteda la loc uscat si rece in care sa fie aer. Las-o la uscat timp 13-14 zile. Apoi pastreaz-o intr-un borcan intr-un loc uscat si la intuneric.

Radacina papadiei curata rinichii, vezica biliara, ficatul si limfa. Prin urmare este folosita pentru numeroase boli ca: artrita, constipatia, reumatismul, hepatitele, acnea.

Rădăcinile mâncate crude, la fel ca şi cele uscate din care se prepară ceai, au efect depurativ, de stimulare a digestiei, sudorific şi diuretic, precum şi stimulant. Ele fac sângele foarte fluid, fiind considerate un mijloc excelent contra sângeului îngroşat.

Reteta de ceai din radacina de papadie:

 

1 Pentru prepararea ceaiului, se pun peste noapte 1-2 linguriţe (cu vârf) de rădăcini într-un litru de apă rece, se încălzeşte a doua zi până începe să fiarbă şi se filtrează. Această cantitate se bea, înghiţitură cu înghiţitură, cu o oră înainte şi o oră după micul dejun.

2 Pune 60 de grame de amestec proaspat si 30 de grame de papadie uscata si adauga acestei compozitii 70 grame de apa cu putina sare de mare.  Cand fierbe lichidul acopera oala si las-o 20 de minute apoi strecoara si consuma 3 cani de ceai in fiecare zi.

Reteta de ceai din frunze de papadie:

Usuca cateva frunze de papadie apoi marunteste-le si pune-le intr-un borcan pentru utilizam viitoare. In fiecare zi adauga o jumatate de lingura intr-un pahar cu apa si bea cu regularitate.

 

 

 

Planta mai este recomandată ca remediu în toate bolile unde există un dezechilibru glandular. Astfel, ceaiul de păpădie este indicat în cazurile de obezitate, în boli de ficat (mărind secreţia biliară), în normalizarea circulaţiei sângelui şi pentru mărirea poftei de mâncare. Preparatele din păpădie au efect benefic în tratamentul hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace, aterosclerozei, gutei şi reumatismului. De menţionat că, în hipertensiune şi boli cardiace, în special în faza decompensată, administrarea remediilor din păpădie necesită o atentă supraveghere medicală şi se face numai cu acordul şi sub îndrumarea medicului curant.

Este folosită cu succes în multe cazuri de gastrite hipoacide şi dispepsii, precum şi în tratarea dischineziei biliare şi pentru prevenirea formării calculilor biliari. Efectul diuretic este exploatat şi în cazul calculilor renali sau uretrali, prin mărirea fluxului de urină urmărindu-se eliminarea acestora din căile urinare. Prin diureza pe care o produce, păpădia face ca toxinele din corp să se elimine şi ajută indirect în tratarea eczemelor şi altor boli de piele.

 

Sursele pentru acest articol includ:

http://www.doctorulzilei.ro/papadia-beneficii-nebanuite-precum-distrugerea-celulor-canceroase/

http://andreiturcu.ro/papadia-vindeca-cancerul-hepatitele-ficatul-rinichii-stomacul-iata-cum-se-prepara/

https://viataverdeviu.ro/papadia-capata-acceptare-stiintifica-in-calitate-de-antioxidant-si-noutate-in-terapia-cancerului
Medline.gov. „Antiproliferative, protective and antioxidant effects of artichoke, dandelion, tumeric, and rosemary extracts and their formulation,” L. Menghini, et al. International Journal of Immunopathology and Pharmacology April-June 2010; 23(2): 601-10.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20646355
Wiley Online Library.com. „Amelioration of oxidative stress by dandelion extract through CYP2E1 suppression against acute liver injury induced by carbon tetrachloride in Sprague-Dawley rats,” Chung My Park, et al.Phytotherapy Research, September 2010; 24(9): 1347-1353.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ptr.3121/abstract
Spandidos Publications.com. „Suppression of growth and invasive behavior of human prostate cancer cells by ProstaCaidTM: Mechanism of activity,” J. Jang, et al. International Journal of Oncology. June 2011; 38(6): 1675-82.http://www.spandidos-publications.com/ijo/38/6/1675
Pubmed.gov. „Evaluation of aqueous extracts of Taraxacum officinale [dandelion] on growth and invasion of breast and prostate cancer cells,” S.C. Sigstedt, et al. International Journal of Oncology, May 2008; 32(5): 1085-90.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18425335
Pubmed.gov. „Selective induction of apoptosis through activation of caspase-8 in human leukemia cells (Jurkat) by dandelion root extract,” P. Ovadie, et al. The Journal of Ethnopharmacology. January 2011; 133(1): 86-91.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20849941
Pubmed.gov. „The efficacy of dandelion root extract in inducing apoptosis in drug-resistant human melanoma cells,” S.J. Chatterjee, et al. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, 2011; 2011: 129045.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21234313 – papadia

Gentiana-antibiotic si antiancerigen natural 

Gentiana-antibiotic si antiancerigen natural 

Gentiana este unul dintre cele cinci produse pe bază de plante ca top-vânzari în SUA , nativii americani au utilizat getiana pentru diferite  probleme de sanatate , inclusiv boli de piele, simptome de ulcer si gonoree. Utilizările tradiționale ale gentianei de astazi s- au extins pentru a include tratamentul natural și prevenirea răcelilor , infecții ale tractului respirator, alergii , infecții oculare, problemele digestive,  răni, vaginită, infecții ale tractului urinar si chiar cancer.

Gentiana conține berberina , care s-adovedit a fi antimicrobiene , anti-tumorale , anti-inflamatoare  . Gentiana a câștigat , de asemenea popularitate datorita  unui zvon răspândit că  ingerarea plantei poate ajuta bloca un test pozitiv pentru droguri ilegale…tipic omenesc  ce mai 🙂

 Cu toate acestea, nu există dovezi științifice care sa fi ca dovedit acest zvon să fie corect. Cu toate acestea , din fericire , există o cercetare pentru a sprijini utilizarea ca medicament de gentiana.


Ce este Gentiana?

Gentiana(en. : Goldenseal) (Hydrastis canadensis), de asemenea , cunoscuta sub numele de rădăcină portocalie, rădăcină galbena sau puccoon galben, este o planta perena care aparține familiei Buttercup, Ranunculaceae.

tulpinile uscate subteane(rizomii) și rădăcinile plantei gentiana sunt folosite pentru a face ceaiuri, extracte lichide, tablete și capsule precum și produse naturale de îngrijire a pielii . Proprietățile potente ale Goldenseal se datoreaza in primul rand alcaloizilor berberina, canadine și hydrastine.   Acești alcaloizi fitochimici produc un efect astringent puternic asupra membranelor mucoase, reduce boala cauzatoare de inflamație și au efecte antiseptice.


5 Beneficii pentru sanatate ale Gentianei

1.  Îmbunătățește Probleme Digestive 

Gentiana este un ajutor digestiv excelent , deoarece este foarte amara, care stimulează apetitul, ajută la digestie și încurajează secreția biliară. Goldenseal conține berberina, care a fost utilizat în medicina tradițională chineză (TCM)de mii de ani pentru a trata dizenteria și diaree infecțioasă. Acest lucru nu este surprinzător , deoarece berberina din gentiana a demonstrat o activitate antimicrobiană împotriva anumitor agenți patogeni care cauzează diaree bacteriană, inclusiv E. coli și V. holeră.

Gentiana poate fi , de asemenea , de ajutor pentru persoanele care se confruntă cu mici  simptome suprainfectii bacteriana intestinale (SIBO) .   Tratamentul curent alopat al SIBO este limitat la antibiotice pe cale orala cu succes inconsistent. Obiectivul unui studiu publicat de progresele globale în domeniul sănătății și medicina a fost de a determina rata de remitere a SIBO folosind un antibiotic , comparativ cu un remediu pe bază de plante. Aceasta a constatat că tratamentul pe bază de plante, care a inclus berberina, a lucrat la fel de bine ca și un tratament cu antibiotice si a fost la fel de sigur.

Unii oameni folosesc , de asemenea , gentiana pentru umflarea stomacului (gastrita), ulcer peptic, colita ulcerativă , diaree, constipație , hemoroizi si gaze intestinale. Un alt studiu impresionant a constatat că între mai multe plante testate in vitro, extractul de gentiana a fost cel mai activ în inhibarea creșterii H. pylori , un tip de bacterie care poate duce la gastrita, ulcer si chiar cancer de stomac. Gentiana tratează cu adevărat o gamă largă de probleme atunci când vine vorba de sistemul gastrointestinal.

2. antibiotice natural si  intaritor al sistemul imunitar 

Gentiana este adesea regăsita în remedii din plante pentru alergii, raceli si gripa , din cauza capacităților sale naturale de antibiotic și imunostimulator. Un studiu recent a constatat ca gentiana ar putea ajuta la stimularea celulelor albe din sânge, care este o măsură a capacității de combatere a infecției a sistemului imunitar. De asemenea , cercetarea științifică sugerează că plantele medicinale , cum ar fi gentiana si echinaceea pot imbunatati functionarea sistemului imunitar prin creșterea producției de anticorpi antigen specifici. Un produs care conține gentiana si echinaceea este un minunat remediu natural  bronșită  .   In plus,  cercetarile de la Universitatea din Texas-Houston Medical School demonstreaza eficacitatea medicamentului pe baza de gentiana  ca un stimulent imunitar din cauza capacității sale de a reduce răspunsul pro-inflamator, ceea ce conduce indirect , spre   limitarea simptomelor clinice in timpul infectiei. Gentiana este , de asemenea , recomandata pentru tratarea infecțiilor tractului urinar (ITU) , care sunt cauzate de suprainfectie bacteriana in peretii interiori vezicali. Berberina din gentiana previne de fapt , E. coli sa se ataseze de pereții tractului urinar.

Ghid pentru gentiana - Dr. Axe

 3. Gentiana ANTIcancerigen

Potrivit lui Memorial Sloan Kettering Cancer Center , berberina din gentiana a fost găsita pentru a induce oprirea ciclului celular și apoptoza (moartea celulara programata) in celulele canceroase in mai multe studii. Un studiu efectuat in vitro , a constatat că berberina a inhibat creșterea celulelor cancerului de san intr-o masura mai mare decat doxorubicina (un medicament chimioterapie). Intrun alt studiu, alcaloizii berberina au produs o medie de inhibare a tumorii 91% față pt 6 linii celulare maligne tumori cerebrale , atat in vivo la șoareci și in vitro impotriva tumorilor cerebrale umane.

Alcaloizi berberina sau dovedit a avea activitate puternic uciderea celulelor canceroase impotriva celulelor tumorale. Cercetările au fost efectuate pe o serie de celule maligne umane tumorale cerebrale și a celulelor tumorale cerebrale de șobolan în care berberina a fost utilizat singur la o doză de 150 mcg / ml și au avut o rată medie a distrugerii celulelor de cancer de 91% -prin activarea macrofagelor.  
vedeti studiul aici 
In contrast, droguri chimioterapie Carmustine  au avut o rată de omorârea celulelor de   doar 43%. Șobolanii tratați cu berberina la 10 mg / kg a avut o rată a ucide cancerul 81%. Cercetările vor continua, dar până în prezent gentiana este demonstrat de a deține unele abilități serioase anti-cancer.

4. SIDA ochi si  probleme orale

Gentiana este , de asemenea , utilizata în mod obișnuit ca o apă de gură pentru dureri în gât, plângeri de gumă, și  răni (ulcere mici în gură). Pentru oricare dintre aceste preocupări, clătire gurii cu gentiana poate ajuta prin reducerea inflamației și a scăpa de orice bacterie urâta.   Puteți achiziționa o apă de gură care conține deja gentiana sau puteți face cu ușurință unele apă de gură gentiana la domiciliu.   Pur și simplu faceti o ceașcă de ceai gentiana și lăsați – o să se răcească înainte de utilizare pentru a se clăti gura. Sau puteți adăuga cinci picături de extract lichid de gentiana la 500 ml  de apă caldă cu o linguriță de sare și se amestecă bine.

Gentiana a fost utilizata ca un colir pentru infecții inflamarea ochilor  , cum ar fi conjunctivita sau „ochi roz.” Din moment ce utilizarea gentianei în ochi este oarecum controversata, consultati un medic inainte de a folosi gentiana în acest fel.

5. Stimulează sănătatea inimii

Efectele cardiovasculare ale berberinei  regăsite în goldenseal sugerează posibila sa utilitatea clinică în tratamentul natural al aritmiei și / sau insuficiență cardiacă . Din acest motiv, gentiana este considerata a fi , eventual , de ajutor pentru insuficiență cardiacă congestivă cronică (ICC) și funcția cardiacă , în general. Un studiu din 2006 a demonstrat că extractul de rădăcină de gentiana este extrem de eficient în reglarea LDL ficatului ( „colesterolul rau”) receptori si in reducerea colesterolului plasmatic.

În general, constatările au identificat gentiana ca un agent natural de scădere a LDL . In combinatie cu o dieta sanatoasa si stilul de viata, gentiana poate ajuta la scaderea colesterolului in mod natural .   Berberina ajută , de asemenea , sanatatea inimii, ajutand la mentinerea nivelului de zahar din sange sub control si obezitatea sub control, ambele  putand  creste riscul de boli cardiace coronariene . Berberina stimulează , de asemenea , eliberarea de oxid nitric, o molecula de semnalizare , care relaxeaza arterele, creste fluxul sanguin, reduce tensiunea arteriala si protejeaza impotriva aterosclerozei .


Efecte secundare posibile ale utilizatii de gentiana

Gentiana este considerat sigura(pentru organism) pentru utilizare pe termen scurt la adulți în dozele recomandate. Reacții adverse rare pot include greață și / sau vărsături. Întrerupe utilizarea gentianei în cazul în care apar reacții negative cum ar fi acestea. Gentiana nu este destinat utilizării pe termen lung.

Dacă utilizați în prezent orice rețetă sau medicamente  fara prescriptie  sau orice fel de probleme de sănătate, discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a lua goldenseal. Persoanele cu hipertensiune arteriala, boli de ficat, sau boli de inima ar trebui sa consulte asistență medicală înainte de a lua goldenseal. Gentiana nu este recomandata pentru utilizare la copii sau sugari. Femeile însărcinate sau care alăptează trebuie să evite , de asemenea , folosind goldenseal.


Utilizarea recomandată de Gentiana

Gentiana poate fi ușor de găsit ca ceai sau sub forma de supliment .   În funcție de produsul gentiana achiziționat, asigurațivă că pentru a citi eticheta pentru dozajul recomandat al fiecarui brand. Pentru radacina gentiana pudra si rizom, 4-6 grame pe zi , sub formă de tabletă sau capsulă este uneori recomandată. Pentru extracte din plante lichide, o dozare recomandat , tipic , este de 2 mililitri (40 picături) în 2 uncii de apă sau suc de 3-5   ori pe zi.Folosirea continua de gentiana nu trebuie să depășească trei săptămâni, cu o pauză de cel puțin două săptămâni între fiecare utilizare.

De asemenea , vorbiti cu medicul dumneavoastră cu privire la ce cantitate de gentiana ar fi cel mai bine pentru problema dumneavoastră de sănătate -sa speram / sa ne rugam sa stie. Gentiana este cel mai bine ingerata pe plan intern între mese.

Pentru uz extern gentiana, nu există nici o dozare standard recomandată, dar citiți eticheta produsului topic gentiana pentru instrucțiuni. Cel mai probabil, se va recomanda să utilizați produsul pe zona de interes , cel puțin o dată pe zi.

Multumim lui Criprian pentru recomadare.Doamne ajuta!

Plante anticancer

un articol cu plante anticancer din Estonia primit de la cineva dintre dvs ,  poate foloseste cuiva:
Plante folosite in medicina traditionala din Estonia pentru tratarea cancerului 
Planta in romana
Denumire latina
Nr.citari
Preparare pe loc
Preparare lunga durata
Ciuperca Chaga
Inonotus obliquus
96
Ceai
Extract in alcool sau apa
Pelin
Artemisia absinthium
16
Ceai
Extract in alcool sau apa
Hrean
Armoracia rusticana
12
Crud taiat marunt
Extract de radacina rasa in alcool
Usturoi
Allium sativum
10
Maruntit in miere
Extract in alcool
Buretele mustei
Amanita muscaria
9
 
Tinctura in alcool
Trifoi floare mov
Trifolium pratense
9
Ceai din flori
 
Angelica de munte
Angelica sylvestris
9
Ceai plante radacina
Baie cu extract de radacina
Aloe
Aloe vera
8
Planta pura cu miere
Extract in alcool sau vin
Obligeana
Acorus calamus
7
Ceai
Pudra de rizomi
Stejar
Quercus robur
7
Ceai din coaja
 
Urzica
Urtica dioica
5
Frunza cruda
Ceai
Mesteacan
Betula pendula
5
Ceai din coaja
Extract de muguri in alcool
Coada soricelului
Achillea millefolium
4
Ceai
Extract alcool
Patlagina
Plantago major
4
Ceai
 
Piper de balta
Polygonum hydropiper
4
Ceai
 
 
Sedum acre
 
 
 
Lingon ca la IKEA (merisor)
Vaccinium vitis-idaea
4
Ceai din tulpini
 
Galbenele
Calendula officinalis
3
Ceai flori
 
Sunatoare
Hypericum perforatum
3
Ceai flori
 
Rostopasca
Chelidonium majus
3
Ceai din planta intreaga uscata
Musetel
Matricaria recutita
2
Ceai
 
In
Linum usitatissimum
2
Seminte fierte
 
Ceapa
Allium cepa
2
Bulb maruntit in miere
 
Piper rosu
Capsicum annuum
2
 
Extract in alcool
Pin
Pinus sylvestris
2
Ceai
Extract din ace verzi tinere in alcool
Muschi de piatra
Cetraria islandica
1
Ceai
 
Podbal
Tussilago farfara
1
Ceai
 
Brusture
Arctium lappa
1
Ceai din radacini
 
Cioroi
Inula helenium
1
 
Extract de radacini in apa
 
Lotus corniculatus
1
Ceai
 
Coada calului
Equisetum arvense
1
Ceai
 
Secara
Secale cereale
Sak, K., Jürisoo, K., & Raal, A. (2014). Estonian folk traditional experiences on natural anticancer remedies: From past to the future. Pharmaceutical biology52(7), 855-866.
Tabelul e din articolul atasat. Si-a luat timp autoarea sa studieze arhive din țara ei cu tratamente aplicate de sute ani aplicate bolnavilor de cancer si sa numere de câte ori găsea o planta scrisa. Fiecare tara ar trebui sa facă asta.
Intre timp am citit ieri multe surse si situri, in germana sunt cele mai bune, cu greu cu google translate traduc:
El e cel care a confirmat ipoteza Warburg
Acum e independent, are shop online
Si ce vinde e de fapt din dieta Budwig.
Am descoperit ca aveam si cartea asta poate cea mai bine vânduta pe tema cancer:
A făcut chimio si radio si de toate inițial, apoi s-a luptat 20 ani si a promovat numai natural si in final a murit in 2011 de la o recidiva
Dar a mutat munții in acești 20 de ani”
Multumim!
Doamne ajuta!