Electrochimioterapia cu bleomicina (ECT) a apărut ca modalitate de tratament pentru melanomul metastatic local avansat în ultimul deceniu. Fenomenul de electroporație reversibilă îmbunătățește permeabilitatea celulelor atunci când un curent electric pulsat este aplicat țesuturilor. Acest lucru facilitează citotoxicitatea sporită a bleomicinei cu efecte secundare sistemice minime.
Prezentăm două analize de caz ale pacienților cu melanom metastatic avansat al membrului inferior, care nu au răspuns la terapii alternative, inclusiv imunoterapie și perfuzie izolată a membrelor, dar au avut un răspuns clinic pozitiv la ECT cu bleomicina. Controlul locoregional al tumorii a fost obținut împreună cu rezultate funcționale pozitive pentru pacienți, inclusiv o mobilitate crescută și miros neplăcut redus.
Bleomicina ECT este o nouă modalitate terapeutică interesantă în armamentarul chirurgului plastician. Au fost dezvoltați și perfecționați parametrii de funcționare care facilitează utilizarea în siguranță a acestuia, împreună cu încorporarea în ghidurile internaționale privind melanomul. Dovezile din literatura de specialitate susțin utilizarea sa în cazuri selectate, cu toate acestea, este vital să împărtășim experiențele noastre în utilizarea sa, astfel încât rolul său să poată fi mai bine definit. În special în epoca de dezvoltare rapidă a tratamentelor sistemice care scad mortalitatea și, prin urmare, cresc numărul de pacienți care necesită managementul bolii locoregionale.
Melanomul Electrochimioterapia cu bleomicina (ECT) a apărut ca modalitate de tratament pentru melanomul metastatic local avansat în ultimul deceniu. Fenomenul de electroporație reversibilă îmbunătățește permeabilitatea celulelor atunci când un curent electric pulsat este aplicat țesuturilor. 1 , 2 Acest lucru facilitează o citotoxicitate locală mai mare a agenților chimioterapeutici, cum ar fi bleomicina, reducând în același timp efectele secundare sistemice datorită dozei sistemice mai mici necesare. Într-adevăr, citotoxicitatea bleomicinei este îmbunătățită de până la 700 de ori în combinație cu tehnologia de electroporare reversibilă. 2 Bleomicin ECT este indicat predominant pentru leziunile neoplazice accesibile, inclusiv managementul paliativ al melanomului metastatic local avansat. 1 , 3 În ciuda acestui fapt, mulți chirurgi melanom nu sunt încă familiarizați cu această modalitate de tratament și este probabil subutilizată.
În acest raport discutăm regimul nostru de tratament cu bleomicina ECT și calea de îngrijire în contextul acestei noi ere a terapiei țintite (TT) și a imunoterapiei (IT). Prezentăm două analize de caz ale pacienților cu melanom metastatic avansat al membrului inferior, unde opțiunile pentru terapiile standard, inclusiv perfuzia izolată a membrelor, au fost epuizate, dar în care a fost observat un răspuns clinic dramatic la ECT cu bleomicina.
Dispozitivul folosit pentru ambele cazuri a fost Cliniporator™ (IGEA Clinical Biophysics, Italia), cu un electrod cu ac hexagonal centrat și a fost utilizat în conformitate cu ghidurile publicate. 4
Cazul 1
O femeie de 70 de ani, fără alte comorbidități medicale semnificative sau medicamente obișnuite, a fost diagnosticată cu un melanom malign acral picior stâng Breslow de 15 mm grosime (tip sălbatic BRAF). Ea a avut o excizie largă și o biopsie a ganglionului santinelă (SLNB) a fost pozitivă. Ea a refuzat disecția inghinală (disponibilitatea anterioară a terapiei adjuvante). Un an mai târziu, boala recurentă a fost identificată pe tomografia cu emisie de pozitroni (PET) în ganglionii limfatici din fosa popliteă și adiacentă locului grefei de pe talpa piciorului. Ea a avut șase cicluri de pembrolizumab urmate de T-VEC (virusul oncolitic Talimogene laherparepvec) și perfuzie izolata a membrelor (ILP) în anul următor. Metastazele în tranzit și leziunile de pe piciorul ei au afectat semnificativ calitatea vieții ei cu durere, sângerare și mobilitatea redusă rezultată. În timp ce ILP a redus dimensiunea unora dintre leziuni, simptomele ei nu s-au îmbunătățit semnificativ și a fost trimisă pentru luarea în considerare a ECT. Ea a avut debulking și bleomicina ECT la leziunile ei extinse cu 171 secvențe completate în total (vezitabelul 1). Tratamentul a dus la o reducere considerabilă a masei tumorale cu mai puține sângerări și o mobilizare mai puțin dureroasă, cu suportul parțial de greutate în cârje (figura 1). Ea a avut cerințe crescute de îngrijire a durerii și a rănilor pentru o perioadă de câteva luni după ECT cu bleomicina. Ea a avut o nouă rundă de bleomicină ECT cinci luni mai târziu cu efect bun și a rămas independentă în activitățile vieții de zi cu zi. Durerea post-tratament a recidivat după a doua rundă de ECT cu bleomicină și a fost gestionată numai cu analgezie orală.
Cazul 1. Picior și picior inferior stâng, aspect medial. (A) Preoperator. (B) 6 luni postoperator.
Cazul 2
Un domn în vârstă de 51 de ani, cu antecedente de boală celiacă, a fost diagnosticat cu melanom malign (tip sălbatic BRAF) al vițelului drept. S-a efectuat o excizie largă. Sase ani mai tarziu boala a recidivat cu implicarea ganglionilor limfatici regionali si recidiva locala a bolii. A primit imunoterapie (7 doze de nivolumab) și, în urma unei disecții inghinale, acesta a fost schimbat în ipilimumab. Un singur ciclu a indus meningită autoimună care a necesitat întreruperea tratamentului și un curs prelungit de prednisolon. Recidivele cutanate și subcutanate au fost inițial excizate chirurgical. Terapia T-VEC a avut un efect limitat asupra bolii locale și a fost trimis pentru ECT. Principala lui plângere a fost dimensiunea și creșterea unei singure metastaze laterale de genunchi. Mirosul neplăcut era invalidant, mărimea lui împiedica purtarea pantalonilor și suferea dureri semnificative care necesitau analgezice opioide (dihidrocodeină). El a avut debulking și bleomicina ECT, completând 95 de secvențe în total (vezitabelul 1). Tratamentul cu bleomicina ECT a avut succes în reducerea și menținerea reducerii volumului tumorii(Figura 2). După bleomicina ECT pacientul a putut să poarte pantaloni și mirosul neplăcut s-a dispărut. A existat o creștere a durerii în urma ECT cu bleomicina, cu toate acestea, la patru luni, aceasta sa redus semnificativ. De remarcat, pacientul a dezvoltat o paralizie comună a nervului peronier, puterea 3/5 (scara NRC), îmbunătățindu-se la puterea 4/5, care ar fi putut fi din cauza ECT bleomicinei sau invaziei tumorii.
Managementul melanomului metastatic local avansat este o provocare, cu o multitudine de modalități de tratament disponibile, inclusiv chirurgie excizională și ablativă, terapii sistemice, ILP, radioterapie și ECT. 3 Terapiile sistemice (TT și IT) evoluează rapid și sunt din ce în ce mai disponibile, prelungesc semnificativ cursul bolii, sunt potențial curative și cresc numărul de pacienți care pot beneficia de managementul local al bolii. 5
Bleomycin ECT este acum recunoscut ca un tratament sigur pentru tumorile cutanate și metastazele cutanate, cu proceduri operaționale standard stabilite. 4 Acest lucru este evidențiat de încorporarea sa în ghidurile clinice la nivel internațional. 3 , 6 , 7 Baza de dovezi este în creștere și un studiu de cohortă publicat recent de către grupul de cercetare InspECT, care include 394 de leziuni de melanom, a constatat că 78% (306) au avut un răspuns complet sau parțial și 58% (229) au avut un răspuns complet. la bleomicina ECT. 8 În plus, există dovezi emergente că bleomicina ECT poate fi deosebit de eficientă în combinație cu imunoterapiile, acționând sinergic și producând efecte antitumorale sistemice îmbunătățite („efectul abscopal”). 9 , 10 Acest lucru este de o importanță deosebită pentru pacienții, cum ar fi cei din acest raport, cu o genă BRAF „de tip sălbatic” care exclude utilizarea TT la calea BRAF și MEK. Acești pacienți nu pot beneficia de combinația extrem de eficientă TT a inhibitorilor BRAF și MEK. 5 Durerea post-tratament este o complicație recunoscută a bleomicinei ECT, are o incidență raportată de 39% și este gestionabilă cu analgezie orală în majoritatea cazurilor. 8
Clinicienii determină, de la caz la caz, sau disponibilitatea regională a serviciilor, care tratamente periferice locale sunt utilizate. Orientările naționale și internaționale nu specifică în prezent o abordare algoritmică pentru a determina ce modalitate ar trebui să fie considerată de primă linie. 3 , 7 Această abordare reflectă în mod adecvat raritatea studiilor comparative care evaluează modalitățile de tratament periferic pentru melanomul metastatic local avansat. 10 Am prezentat două cazuri cu un răspuns dramatic la electrochimioterapia care a dus la îmbunătățirea simptomelor și a calității vieții. În ambele cazuri, bleomicina ECT a fost luată în considerare după ce au fost utilizate alte modalități pe baza practicii dogmatice locale în care ILP este în general de primă linie.
Aceste cazuri evidențiază eficacitatea clinică a bleomicinei ECT în gestionarea melanomului metastatic local avansat în contextul unei noi ere a terapiilor sistemice și a supraviețuirii îmbunătățite. Mai multe cercetări, în special studii comparative, sunt necesare pentru a stabili eficacitatea relativă a bleomicinei ECT față de alte modalități. Pe măsură ce baza de dovezi evoluează, ghidurile trebuie actualizate în mod regulat pentru a se asigura că medicii sunt conștienți de opțiunile disponibile pentru pacienții lor și de eficacitatea acestora. În plus, dacă modalitățile sunt clinic neinferioare, este justificată analiza cost-eficacității.
Probst U., Fuhrmann I., Beyer L., Wiggermann P. Electrochemotherapy as a new modality in interventional oncology: a review. Technol Cancer Res Treat. 2018; 17 1533033818785329. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Mir LM, Orlowski S., Belehradek J., Jr., Paoletti C. Potențarea electrochimioterapiei efectului antitumoral al bleomicinei prin impulsuri electrice locale. Eur J Cancer. 1991; 27 :68–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire Electrochimioterapia pentru metastaze la nivelul pielii de la tumori de origine non-cutanată și melanom https://www.nice.org.uk/guidance/IPG446 (Accesat 01/05/2020).7.
Garbe C., Amaral T., Peris K. Ghid interdisciplinar european bazat pe consens pentru melanom. Partea 2: tratament – actualizare 2019. Eur J Cancer. 2020; 126 :159–177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Kunte C., Letule V., Gehl J. Electrochemotherapy in the treatment of metastatic malign melanom: a prospective cohort study by InspECT. Br J Dermatol. 2017; 176 :1475–1485. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Goggins CA, Khachemoune A. Utilizarea electrochimioterapia în combinație cu imunoterapia în tratamentul melanomului metastatic: o revizuire concentrată. Int J Dermatol. 2019; 58 :865–870. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Citiți RL, Thompson JF Gestionarea metastazelor melanomului în tranzit în noua eră a terapiilor sistemice eficiente pentru melanom. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019; 12 :1107–1119. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articolele de
la JPRAS Open sunt furnizate aici prin amabilitatea lui
regasiti in fisierul urmator terapii si suplimente ce au fost demonstrate clinic( insemnand in studiile facute pe oameni) a avea un rol adjuvant in melanom (ce pot fi adaugate / combinate cu tratamentul urmat de dvs)
Obiectiv: Nutraceuticul extract de germeni de grâu fermentat (FWGE) (Avemar), fabricat în condiții de „bună practică de fabricație” și care îndeplinește statutul autoafirmat „recunoscut în general ca sigur” în Statele Unite, a fost aprobat ca „aliment dietetic”. în scopuri medicale speciale pentru bolnavii de cancer” în Europa. În această lucrare, raportăm utilizarea adjuvantă a acestui nutraceutic în tratamentul pacienților cu melanom cutanat cu risc ridicat.
Metode: Într-un studiu clinic randomizat, pilot, de fază II, eficacitatea chimioterapiei adjuvante pe bază de dacarbazină (DTIC) asupra parametrilor de supraviețuire a pacienților cu melanom a fost comparată cu aceea a aceluiași tratament suplimentat cu o administrare de FWGE de 1 an.
Rezultate: La sfârșitul unei perioade suplimentare de urmărire de 7 ani, analizele log-rank (estimări Kaplan-Meier) au arătat diferențe semnificative atât în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS) în favoarea FWGE. grup. PFS medie: 55,8 luni (grupul FWGE) față de 29,9 luni (grupul de control), p = 0,0137. OS medie: 66,2 luni (grupul FWGE) față de 44,7 luni (grupul de control), p = 0,0298.
Concluzii: Includerea Avemar în protocoalele adjuvante ale pacienților cu melanom cutanat cu risc ridicat este foarte recomandată.
Cafeaua conține substanțe biologic active care suprimă carcinogeneza in vivo , iar consumul de cafea a fost asociat cu un risc mai scăzut de melanom malign. Am studiat impactul consumului total de cafea și al diferitelor metode de preparare a berii asupra incidenței melanomului malign într-o cohortă prospectivă de femei norvegiene.
Metode
Am avut informații de referință despre consumul total de cafea și consumul de cafea filtrată, instant și fiartă din chestionare autoadministrate pentru 104.080 de femei în Studiul Norwegian Women and Cancer (NOWAC). Am avut, de asemenea, informații de urmărire colectate la 6-8 ani după momentul inițial. Imputarea multiplă a fost utilizată pentru a trata datele lipsă și au fost utilizate modele de regresie Cox multivariabile pentru a calcula riscurile (HR) pentru melanomul malign în funcție de categoria de consum de cafea totală, filtrată, instant și fiartă.
Rezultate
Pe parcursul a 1,7 milioane de ani persoană de urmărire, au fost diagnosticate 762 de cazuri de melanom malign. Comparativ cu consumatorii ușori de cafea filtrată (≤1 cană/zi), am găsit o asociere inversă semnificativă statistic cu consumul scăzut-moderat (>1–3 căni/zi, HR = 0,80; interval de încredere 95 % [IC] 0,66–0,98). ) și consumul înalt-moderat de cafea filtrată (>3–5 căni/zi, HR = 0,77; 95 % CI 0,61–0,97) și riscul de melanom ( tendința p = 0,02). Nu am găsit o asociere semnificativă statistic între consumul de cafea total, instant sau fiartă și riscul de melanom malign în niciuna dintre categoriile de consum.
Concluzii
Datele din Studiul NOWAC indică faptul că un aport moderat de cafea filtrată ar putea reduce riscul de melanom malign.
Material electronic suplimentar
Versiunea online a acestui articol (doi:10.1186/s12885-016-2586-5) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.
Melanomul malign reprezintă 1,6 % din cazurile de cancer diagnosticate în rândul femeilor din întreaga lume, cu aproximativ 111.000 de cazuri în 2012. Cele mai mari rate ajustate în funcție de vârstă se găsesc în Australia/Noua Zeelandă (30,5 la 100.000). Ratele de incidență a melanomului în Europa de Nord și de Vest sunt 15,4 și, respectiv, 12,8 la 100.000 [ 1 ]. În ultimii ani, Norvegia a înregistrat o creștere a ratei de incidență ajustată în funcție de vârstă a melanomului malign: de la 15,9 la 100.000 în 2004 la 21,8 la 100.000 în 2013. Melanomul malign reprezintă acum 6,3 % din cazuri și este al patrulea cel mai frecvent cancer în rândul norvegiei. femei [ 2 ].
Cafeaua conține cofeină, precum și componente potențial anticancerigene, cum ar fi acidul clorogenic, kahweol și cafestol [ 3 , 4 ]. Cu toate acestea, nivelurile acestor componente depind de metoda de preparare a berii [ 5 , 6 ]. Studiile prospective privind consumul de cafea și melanomul malign au arătat rezultate contradictorii, variind de la lipsa de asociere [ 7 ] până la un risc relativ mai scăzut [ 8 – 10 ]. Meta-analize recente ale studiilor observaționale au raportat asocieri inverse, cu riscuri relative comune de melanom în rândul consumatorilor obișnuiți de cafea, comparativ cu martorii de 0,75 (interval de încredere [IC] 95 % 0,63–0,89) [11, 12] și 0,80 (IC 95 % ) . 0,69–0,93) [ 11 , 12 ].
Consumul de cafea în populația norvegiană este ridicat [ 13 ]. Astfel, în studiul de față am investigat asocierea dintre consumul total de cafea și consumul de cafea filtrată, instant și fiartă asupra incidenței melanomului malign într-o cohortă prospectivă de femei norvegiene.
Studiul Norwegian Women and Cancer (NOWAC) este o cohortă prospectivă reprezentativă la nivel național, inițiată în 1991. Femeile cu vârsta cuprinsă între 30 și 70 de ani au fost selectate aleatoriu din Registrul Central al Populației și au trimis prin poștă o invitație de a participa la studiu împreună cu un chestionar autoadministrat. 14 ], care a colectat informații despre stilul de viață, dieta și starea de sănătate. Peste 172.000 de femei au returnat chestionarele (rata generală de răspuns: 52,7 %) și a fost obținut consimțământul informat scris de la toți participanții la studiu. Studiul NOWAC a fost aprobat de Comitetul Regional pentru Etica Cercetării Medicale și Inspectoratul Norvegian de Date.
Am folosit datele de referință colectate în timpul a trei valuri de recrutare în Studiul NOWAC (1991-1992, 1996-1997 și 2003-2004). Cohorta noastră inițială de studiu a fost formată din cele 110.548 de femei care au completat o versiune a chestionarului NOWAC care a inclus întrebări atât despre consumul de cafea prin metoda de preparare (filtrată, instantanee, fiartă) cât și despre incidența arsurilor solare pe parcursul vieții. Am exclus femeile cu cancer predominant, altul decât cancerul de piele non-melanom, cele care au emigrat sau au murit înainte de începerea urmăririi ( N = 3934) și cele care nu aveau informații despre toate cele trei metode de preparare a berii ( N = 2534). În urma acestor excluderi, eșantionul nostru final de studiu a constat din 104.080 de femei. Dintre aceștia, 91.707 au returnat un chestionar de urmărire la 6-8 ani după momentul inițial, din care au fost preluate informații actualizate despre consumul de cafea. Restul femeilor ( N = 12.373) care au fost recrutate în 2004, nu au avut informații de urmărire disponibile, deoarece chestionarul de urmărire le-a fost trimis după încheierea prezentului studiu.
Evaluarea consumului de cafea și a arsurilor solare
Atât chestionarele de bază, cât și cele de urmărire au conținut aceeași întrebare despre consumul de cafea: Câte cești de cafea ați băut de obicei de fiecare tip (filtrată, instant, fiartă) în ultimul an? Cu toate acestea, opțiunile de răspuns pentru această întrebare au fost diferite în cele două versiuni ale chestionarului care au fost utilizate în perioada de studiu. În prima versiune a chestionarului, femeile puteau alege între: niciodată/rar, 1–6 căni/săptămână, 1 cană/zi, 2–3 căni/zi, 4–5 căni/zi, 6–7 căni/zi , și ≥8 căni/zi. În a doua versiune puteau alege între: niciodată/rar, 1–3 căni/lună, 1 cană/săptămână, 2–4 căni/săptămână, 5–6 căni/săptămână, 1 cană/zi, 2–3 căni/zi , 4–5 căni/zi și 6–10 căni/zi. Mai mult, 7467 de femei au primit o versiune modificată a chestionarului la urmărire, în care li s-a cerut să raporteze doar consumul total de cafea. Consumul total de cafea a fost calculat ca consumul combinat al tuturor metodelor de preparare a berii, iar femeile au fost clasificate după consumul total de cafea și după consumul de cafea filtrată, instant și fiartă ca: consumatori ușori (≤1 cană/zi), consumatori scăzut-moderați (>1–3 căni/zi), consumatori mari moderati (>3–5 căni/zi) și consumatori grei (>5 căni/zi). Deoarece dimensiunea unei căni nu a fost specificată în chestionar, am folosit 2,1 dl ca mărime standard de ceașcă [ 15 ].
Informațiile despre numărul de arsuri solare suferite de femei de-a lungul vieții au fost preluate din chestionarul de bază, care a colectat informații despre numărul de arsuri solare pentru perioade de 10, 15, 25 sau 30 de ani sau o combinație a acestora, în funcție de vârsta participanților la care a fost completat chestionarul și versiunea chestionarului. Pentru cei care au raportat arsuri solare în cel puțin trei perioade de timp, am calculat numărul mediu de arsuri solare pe an. Pentru participanții care au raportat arsuri solare în două perioade de timp sau mai puțin, numărul mediu de arsuri solare a fost setat ca lipsă.
Incidența cancerului, moartea și emigrarea
Numărul unic de identificare personală de 11 cifre atribuit fiecărui rezident legal din Norvegia a fost utilizat pentru a obține informații despre incidența cancerului, decesul și emigrarea în cohortă prin conectarea la Registrul Norvegian al Cancerului, Registrul Cauzei Decesului și Populația Centrală Norvegiană. Înregistrează-te, respectiv. Diagnosticele de cancer au fost codificate conform celei de-a 7 -a revizuiri a Clasificării Internaționale a Bolilor, Leziunilor și Cauzelor de Deces. Codul 190 a fost folosit pentru a identifica cazurile de melanom malign.
metode statistice
Am folosit informații de referință privind consumul de cafea până când informațiile de urmărire au devenit disponibile, până la data diagnosticării oricărui cancer incident, altul decât cancerul de piele non-melanom, decesul sau emigrarea, oricare dintre acestea a avut loc mai întâi. Odată ce informațiile de urmărire au devenit disponibile, acestea au fost aplicate dacă persoana a rămas în studiu până la diagnosticarea oricărui cancer incident, altul decât cancerul de piele non-melanom, deces, emigrare sau sfârșitul perioadei de studiu (31 decembrie 2013), oricare dintre acestea a avut loc primul [ 16 ]. Am folosit modele de regresie a riscurilor proporționale Cox pentru a calcula rapoartele de risc (HR) pentru dezvoltarea melanomului malign, cu CI de 95 %, pentru fiecare categorie de consum de cafea. Consumatorii ușori (≤1 cană/zi) au fost utilizați ca grup de referință, deoarece a fost imposibil să se separe pe cei care se abțin de cafea și pe cei ocazionali băutori de cafea de răspunsurile oferite în chestionare. Vârsta atinsă a fost utilizată ca scară de timp subiacentă. Toate modelele au fost stratificate după subcohorta de chestionare (adică, recrutarea în 1991-1992, 1996-1997 sau 2003-2004) pentru a controla diferențele potențiale în timpul lung de urmărire.
Am evaluat următorii potențiali factori de confuzie: numărul mediu de arsuri solare pe an, culoarea originală a părului, numărul de alunițe mai mare de 5 mm și zona de rezidență [ 17 , 18 ]. De asemenea, am evaluat factorii stilului de viață care ar putea confunda efectul consumului de cafea asupra melanomului malign: statutul de fumat, educația, indicele de masă corporală (IMC), nivelul de activitate fizică și consumul de alcool (g/zi) [ 19-21 ] . Analiza preliminară a cazului complet a inclus informații de bază privind consumul total de cafea și potențiali factori de confuzie. Deoarece eliminarea oricăreia dintre aceste covariate a condus la o modificare a coeficienților de regresie de 10 % sau mai mult în fiecare dintre categoriile de consum total de cafea, toți potențialii factori de confuzie au fost reținuți ca covariabile în analizele finale ale consumului total de cafea și în metoda de preparare. -analize specifice. În plus, analizele specifice metodei de fabricare a berii au fost ajustate pentru celelalte două metode de preparare a berii.
Datorită numărului redus de cazuri în categoriile de consum cel mai mare de cafea fiartă și instant, am decis să facem o analiză suplimentară asupra metodelor de preparare. În analiză, am dihotomizat consumul de cafea în „≤3 căni/lună” (grup de referință) și „≥1 cană/săptămână”.
Am evaluat tendințele liniare prin atribuirea unei valori medii fiecărei categorii a variabilei de consum ordinal de cafea, care a fost apoi modelată ca o variabilă continuă în analiză. Am verificat ipoteza pericolelor proporționale prin inspecția vizuală a diagramei de supraviețuire log-minus-log. În cele din urmă, am testat posibila modificare a efectului între consumul de cafea și starea de fumat, IMC și numărul mediu de arsuri solare pe an.
Imputare multiplă
Pentru a trata informațiile lipsă la momentul inițial și la urmărire, am efectuat imputații multiple, presupunând că datele lipsesc la întâmplare. Valorile lipsă din momentul inițial și din urmărire au fost înlocuite cu valori imputate din 20 de seturi de date duplicat care au fost create pentru a reduce variabilitatea eșantionării din simularea de imputare [22 ] .
Toate covariatele utilizate în analizele multivariabile au fost utilizate ca predictori în modelul de imputare. În plus, am folosit estimatorul de risc cumulativ Nelson-Aalen ca predictor împreună cu vârsta participanților la momentul inițial în modelul de imputare [ 23 ]. Termenii de interacțiune între consumul de cafea și starea de fumat sau numărul mediu de arsuri solare au fost incluși ca predictori în modelul de imputare dacă au fost semnificativi statistic în analiza completă a cazului.
În cazul în care consumul total de cafea la urmărire lipsea, această valoare nu a fost imputată, ci calculată ca suma valorilor imputate ale consumului de cafea filtrată, instant și fiartă. Am imputat consumul de cafea pentru cele trei metode de preparare la urmărire pentru cele 7467 de femei care au primit versiunea chestionarului care a întrebat numai despre consumul total de cafea.
Estimările din cele douăzeci de seturi de date imputate au fost combinate folosind regulile lui Rubin pentru a obține HR și IC 95 % corespunzătoare [ 24 ]. Toate analizele și imputațiile multiple au fost efectuate în versiunea 14.0 STATA (Stata Corp, College Station, TX, SUA).
Pe parcursul a 1,7 milioane de ani persoană de urmărire, au existat 762 de cazuri de melanom malign. Durata medie de urmărire a fost de 16,3 ani. În timpul urmăririi, sa înregistrat o scădere generală a consumului de cafea, în principal datorită unei scăderi a consumului de cafea fiartă și filtrată (Tabel 1). Numărul de cazuri de melanom malign din categoriile de consum de cafea la momentul inițial este prezentat în tabel 2.
tabelul 1
Distribuția participanților în funcție de consumul total, filtrat, instant și de cafea fiartă, Studiul Norvegian Femeile și Cancerul, 1991–2013 – analize complete de caz
Distribuția cazurilor de melanom malign în funcție de consumul total, filtrat, instant și de cafea fiartă la momentul inițial, Studiul Norvegian asupra Femeilor și Cancerului, 1991–2013
Proporția fumătorilor actuali a fost cea mai scăzută în rândul consumatorilor ușori și a crescut odată cu consumul mai mare de cafea, 56,3 % dintre femeile care beau 5 sau mai multe căni de cafea/zi fiind fumătoare actuale. A existat o tendință negativă între consumul total de cafea și durata educației, cu o medie de 13,1 ani de școlarizare în rândul consumatorilor ușori și 11,1 ani în rândul consumatorilor grei. Numărul mediu de arsuri solare pe durata vieții a fost similar în toate categoriile de consum total de cafea. Consumatorii mari locuiau în principal în partea de nord și de est a țării (Tabel 3).
Tabelul 3
Caracteristici selectate ale eșantionului de studiu în funcție de consumul total de cafea la momentul inițial, Studiul Norvegian asupra Femeilor și Cancerului, 1996–2013 – analize complete de caz
Variabilele cu cea mai mare proporție de valori lipsă la momentul inițial au fost numărul mediu de arsuri solare (10,7 %), numărul de alunițe mai mare de 5 mm (10,0 %) și nivelul de activitate fizică (9,2 %). La urmărire, 22,9 % aveau valori lipsă pentru consumul total de cafea și 30,5 % aveau informații lipsă pentru fiecare metodă de preparare. După imputarea multiplă, caracteristicile eșantionului de studiu nu s-au abătut substanțial de la setul de date complet al cazului (Tabel 4).
Tabelul 4
Compararea setului de date complet al cazului și a setului de date cu valori imputate (imputare multiplă), Studiul norvegian despre femei și cancer, 1996–2013
Caracteristici
Lipsă, N(%)
Carcasă completă
Imputare multiplă
Consumul total de cafea – referință, medie (SD)
0 (0,0)
3,9 (2,5)
3,9 (2,5)
Consumul total de cafea – urmărire, medie (SD)
21.011 (22,9)
3,4 (2,2)
3,4 (2,2)
Consumul de cafea filtrată – referință, medie (SD)
0 (0,0)
2,6 (2,4)
2,6 (2,4)
Consumul de cafea filtrată-urmărire, medie (SD)
27.953 (30,5)
2,5 (2,2)
2,5 (2,2)
Consumul de cafea instantă – valoare de bază, medie (SD)
În comparație cu consumatorii ușori de cafea filtrată, am găsit o asociere inversă semnificativă statistic între consumul scăzut moderat (HR = 0,80; 95 % CI 0,66–0,98) și ridicat moderat (HR = 0,77; 95 % CI 0,61–0,97) de cafea filtrată și riscul de melanom malign ( tendința p = 0,02). A existat o asociere limită, nesemnificativă între consumul intens de cafea filtrată și riscul de melanom malign (HR = 0,74; 95 % CI 0,53–1,02). Nu am găsit nicio asociere între consumul intens de cafea fiartă (>5 vs ≤1 cană/zi HR = 0,87; 95 % CI 0,49–1,55), cafea instant (>5 vs ≤1 cană/zi HR = 1,45; 95 % CI 0,72 –2,92), sau consum mare total de cafea (>5 vs ≤1 cană/zi HR = 0,88; 95 % CI 0,67–1,14) și riscul de melanom malign. În mod similar, nu a fost găsită nicio asociere la compararea categoriilor de consum scăzut-moderat și înalt-moderat de cafea totală, instant sau fiartă cu consumul de lumină (Tabel 5). Estimările de risc fără ajustare pentru factorii fenotipici și legați de soare sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : Tabelul S1.
Tabelul 5
Rapoartele de risc (HR) cu intervale de încredere (IC) de 95 % ale melanomului malign ( n = 762) în funcție de consumul total, filtrat, instant și de cafea fiartă în Studiul Norvegian Femeile și Cancerul, 1991–2013 ( N = 104.080)
a Ajustat pentru statutul de fumat, durata educației (cat.), indicele de masă corporală (cat.), nivelul de activitate fizică (cont.), consumul de alcool (g/zi) (cat.), zona de reședință, culoarea originală a părului, număr de alunițe mai mare de 5 mm (cat.), număr mediu de arsuri solare pe an (continuare)
b Ajustat pentru statutul de fumat, durata educației (cat.), indicele de masă corporală (cat.), nivelul de activitate fizică (cont.), consumul de alcool (g/zi) (cat.), zona de reședință, culoarea originală a părului, număr de alunițe mai mare de 5 mm (cat.), număr mediu de arsuri solare pe an (continuare) și ajustate reciproc pentru consumul de cafea preparată prin alte două metode (cat.)
Nu am găsit dovezi de modificare a efectului între consumul de cafea și starea de fumat, IMC sau numărul mediu de arsuri solare. După excluderea cazurilor de melanom diagnosticate în primul an de urmărire și repetarea analizelor pentru fiecare dintre metodele de preparare a berii, estimările de risc au fost similare cu cele din analizele care au inclus întregul eșantion de studiu (date neprezentate).
Analiza în care consumul de cafea a fost dihotomizat în categoriile „≤3 cani/lună” și „≥1 cană/săptămână” a confirmat constatările nule din analiza principală privind asocierea dintre consumul de cafea instant și cea fiartă și riscul de melanom (Fișier suplimentar 1 : Tabel S2).
Am efectuat analize de sensibilitate pe diferite metode de preparare a berii pentru cele 7467 de femei care au primit o versiune a chestionarului care a colectat doar informații despre consumul total de cafea la urmărire. În aceste analize, valorile de referință au fost utilizate pe parcursul perioadei de studiu. Estimările efectului nu s-au schimbat în comparație cu cele obținute folosind valorile imputate (datele nu sunt prezentate).
În acest studiu, am adăugat la cunoștințele actuale despre efectele consumului de cafea asupra riscului de melanom malign prin includerea diferitelor metode de preparare a cafelei (filtrată, instant și fiartă). Am descoperit că un consum scăzut moderat (>1–3 căni/zi) sau moderat ridicat (>3–5 căni/zi) de cafea filtrată a fost asociat cu un risc scăzut de melanom malign, însoțit de o relație semnificativă statistic doză-răspuns. . Nu a existat nicio asociere între consumul de cafea instant, fiartă sau totală și riscul de melanom.
Punctele forte ale acestui studiu includ designul prospectiv și o dimensiune mare a eșantionului. Legătura cu Registrul Norvegian al Cancerului ne-a permis să efectuăm o urmărire completă a cazurilor de cancer. Studiul de validare extern indică faptul că respondenții nu diferă de populația sursă decât la un nivel de educație oarecum superior. Ratele de incidență cumulate observate pentru toate locurile de cancer în studiul NOWAC au fost aproape identice cu cifrele naționale [ 14 , 25 ]. O validare de 24 de ore a chestionarelor de frecvență alimentară utilizate a arătat o validitate ridicată a informațiilor despre consumul de cafea (coeficientul de corelație Spearman r = 0,82) [ 15 ]. Am folosit măsurători repetate ale consumului de cafea pentru a ține cont de modificările consumului de cafea în timp, ceea ce a redus riscul de eroare de măsurare. În cele din urmă, pentru a maximiza numărul de participanți, ani-persoană și cazurile de melanom incluse în analize, am folosit imputarea multiplă pentru a trata datele lipsă.
Există, de asemenea, câteva limitări în studiu.
Deși am avut suficientă putere statistică pentru a detecta diferențele între categoriile de consum de cafea total și filtrată, analizele cafelei instant și cea fiartă au fost statistic insuficiente. Totuși, atunci când am combinat categoriile de consum de cafea pentru a crește numărul de cazuri în rândul femeilor care au băut aceste tipuri de cafea, constatările au fost similare cu cele din analiza principală. Am decis să folosim ca grup de referință femei care au băut ≤1 ceașcă de cafea/zi, mai degrabă decât consumatorii de cafea „niciodată/rar” ca grup de referință, din cauza numărului redus de cazuri în rândul consumatorilor totali de cafea „niciodată/rar”. În plus, consumul rar sau abținerea de la cafea este relativ neobișnuit în Norvegia. Prin urmare, credem că acele femei ar putea diferi de femeile care au raportat că beau cafea mai des, făcându-le mai puțin adecvate ca grup de referință.
Informațiile despre anumite tipuri de băuturi de cafea, cum ar fi macchiato, espresso, cappuccino sau cafe latte, nu au fost disponibile din chestionare. Prin urmare, este posibil ca consumul total de cafea să fi fost subestimat. Cu toate acestea, consumul unor astfel de băuturi speciale de cafea era neobișnuit în rândul femeilor din cohortă la momentul colectării datelor. În mod similar, informațiile despre starea de cofeinizare nu au fost disponibile din chestionare. Cu toate acestea, consumul de cafea decofeinizată este neobișnuit în Norvegia. Prin urmare, măsura consumului total de cafea utilizată în analize nu a fost probabil diferită în mod substanțial de aportul total real de cafea. Consumul de ceai nu a fost luat în considerare în analize, deoarece aceste informații nu erau disponibile din toate chestionarele NOWAC. Ceaiul conține unele dintre aceleași componente anticancerigene ca și cafeaua și nu putem exclude un efect de confuzie al consumului de ceai. În cele din urmă, deși ne-am ajustat pentru mulți factori de risc cunoscuți, confuzia reziduală nu poate fi exclusă complet.
Deși un studiu a confirmat validitatea informațiilor despre consumul de cafea din chestionarele NOWAC, clasificarea greșită este încă posibilă. Folosind informații ulterioare despre consumul de cafea, am încercat să reducem variația în interiorul persoanei și să minimizăm riscul de părtinire a clasificării greșite. Cu toate acestea, clasificarea greșită din cauza unei erori de măsurare atât la momentul inițial, cât și la urmărire nu poate fi exclusă, deoarece informațiile despre consumul de cafea au fost auto-raportate. Numărul de arsuri solare pe durata vieții este o variabilă care nu poate fi validată. Ca atare, raportarea retrospectivă a arsurilor solare pe o perioadă de zeci de ani poate fi doar o estimare aproximativă a adevărului.
Informațiile despre etnie nu sunt disponibile în Studiul NOWAC. Dacă prevalența consumului de cafea ar fi diferit în funcție de etnie în cohortă, aceasta ar fi putut fi un factor de confuzie nemăsurat. Cu toate acestea, studiile anterioare privind expunerea la soare și melanomul din cohorta NOWAC au concluzionat că culoarea părului este un bun indicator al sensibilității la expunerea la soare [ 18 , 26 ]. În plus, procentul de migranți care participă la studiul NOWAC este probabil foarte scăzut, având în vedere prevalența foarte scăzută a femeilor născute în străinătate în populație la momentul în care a fost înscrisă cohorta și faptul că toate chestionarele erau disponibile numai în limba norvegiană. .
Am imputat informațiile lipsă la momentul inițial și la urmărire, presupunând un mecanism care lipsește la întâmplare. Toate variabilele utilizate în principalele analize au fost incluse în modelul de imputare. Cu toate acestea, este posibil ca cel puțin o parte din informații să nu lipsească la întâmplare, ceea ce ar avea ca rezultat ca estimările obținute să nu fie complet lipsite de părtinire. În cele din urmă, au fost 7467 de femei care au primit o versiune a chestionarului care a colectat doar informații despre consumul total de cafea la urmărire. Pentru unele dintre aceste femei, valorile imputate ale celor trei metode de preparare a berii nu s-au însumat la consumul total de cafea pe care l-au raportat. Cu toate acestea, atunci când am efectuat analizele utilizând valorile de referință pe diferite metode de preparare a berii pentru aceste femei pe parcursul perioadei de studiu în loc să le imputam, estimările efectului nu au fost diferite de cele obținute folosind valorile imputate.
Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care examinează efectul consumului de cafea filtrată, instant, fiartă și totală asupra riscului de melanom malign, care a folosit informații repetate despre consumul de cafea și a combinat această metodă cu imputarea multiplă a datelor lipsă.
Dovezi privind nicio asociere între consumul de cafea totală, filtrată și fiartă și riscul de melanom au fost găsite în proiectul suedez de intervenție Västerbotten (VIP) care implică atât bărbați, cât și femei [ 27 ]. Studiul a avut considerabil mai puține cazuri ( n = 108), deci o putere statistică insuficientă pentru a detecta asocieri slabe. În două studii mai mici la femei norvegiene, atât Stensvold, cât și Jacobsen [ 28 ], și Veierød și colab. [ 10 ] a găsit o asociere inversă puternică între consumul intens de cafea (≥7 căni/zi) și riscul de melanom (risc relativ = 0,3, 48 de cazuri; raportul ratei de incidență = 0,4, respectiv 61 de cazuri). Aceste studii, totuși, au folosit „≤2 căni/zi” ca grup de referință, în plus față de o ajustare mai puțin extinsă a expunerii la soare. În plus, în niciunul dintre studii nu au fost prezentate informații despre metodele de preparare a berii. Dacă cafeaua filtrată ar fi cea mai comună metodă de preparare în rândul participanților, rezultatele acestor studii ar reflecta constatările noastre.
Un efect protector al consumului de cafea cu cofeină asupra riscului de melanom a fost, de asemenea, găsit în studiul de cohortă prospectiv, considerabil mai mare, National Institutes of Health-AARP Diet and Health (NIH-AARP) (≥4 cesti/zi vs niciunul HR = 0,80; 95 % CI 0,69). –0,93). În ciuda faptului că nu au prezentat rezultatele pe gen, autorii au raportat că nu a existat o eterogenitate semnificativă în rezultatele între bărbați și femei [ 8 ]. În SUA, cafeaua filtrată este predominantă în comparație cu alte metode de preparare [ 29 ], astfel încât se poate argumenta că rezultatele studiului NIH-AARP sunt în concordanță cu rezultatele noastre. Descoperiri similare au fost raportate în Nurses’ Health Study și Nurses’ Health Study II, care au folosit informații actualizate despre consumul de cafea pe parcursul perioadei de urmărire și au raportat o reducere cu 24 % a riscului la femeile care au băut > 2 cesti de cafea pe zi comparativ cu celor care nu consumă cafea (95 % CI 0,64–0,89) [ 9 ]. Estimările lor de risc au fost similare cu estimările consumului de cafea filtrată din prezentul studiu, în ciuda diferențelor în modul de manipulare a datelor lipsă la urmărire între aceste studii. În schimb, consumul de cafea nu a fost asociat cu riscul de melanom în cohorta de 66.484 de femei aflate în postmenopauză în cadrul Women’s Health Initiative – Observational Study [ 7 ]. În cele din urmă, într-o meta-analiză recentă a două studii caz-control și cinci studii de cohortă, Liu și colab. au raportat un risc relativ cumulat de melanom malign de 0,81 (95% CI 0,68–0,97) comparând cea mai mare și cea mai mică cantitate de cafea cu cofeină [ 30 ].
Majoritatea cercetărilor experimentale privind constituenții cafelei și cancerul de piele s-au făcut pe cancerul de piele non-melanomic și există în mod clar o nevoie de studii mecaniciste cu privire la posibila legătură cauzală dintre cafea și melanomul malign. Cofeina, acidul clorogenic, cafestol, kahweol și melanoidine sunt cei mai cercetați constituenți ai cafelei în relație cu sănătatea [ 4 ] și au demonstrat o serie de efecte anticancerigene în studiile de laborator [ 4 , 31 ]. Am găsit o asociere inversă cu cafeaua filtrată, care exclude cafestol și kahweol ca compuși antimelanogeni, deoarece conținutul de diterpene din cafeaua filtrată este foarte scăzut [ 5 ].
În cancerul de piele non-melanomul indus de UVB la șoareci, administrarea locală de cofeină induce un răspuns apoptotic [ 32 ], iar administrarea orală de cafeină inhibă creșterea citokinelor responsabile pentru răspunsul inflamator indus de UVB, despre care se crede că contribuie la carcinogeneză. , un efect similar și mai eficient atunci când este combinat cu exercițiul voluntar [ 33 ]. Efectul s-ar putea datora efectelor pozitive ale scăderii grăsimii corporale sau faptului că grăsimea subcutanată redusă limitează energia disponibilă pentru tumorile de piele [ 34 ]. Într-un studiu de intervenție de patru săptămâni la oameni, consumul de cafea filtrată a scăzut grăsimea corporală [ 35 ], iar cafeaua îmbogățită cu acid clorogenic a scăzut expresia markerului de inflamație interleukina 6 ( IL6 ) [ 36 ]. Nu am observat o diferență în IMC sau activitate fizică între categoriile de consum total de cafea.
Semnele distinctive ale melanogenezei au fost definite [ 37 ], iar cafeaua conține compuși care vizează toate aceste semne distinctive [ 31 ]. Cu toate acestea, pare să existe puține suprapuneri între căi. Extinderea acestei perspective funcționale multițintă asupra cafelei ar fi interesantă. Se știe puțin despre biodisponibilitatea componentelor cafelei și a metaboliților cafelei în sângele uman și funcția fiziologică a antioxidanților și compușilor chimiopreventivi din dietă [ 4 ], iar acest lucru ar putea fi inclus în studii ulterioare folosind datele chestionarelor și probele de sânge.
În studiul NOWAC, consumul moderat de cafea filtrată este asociat cu un risc scăzut de melanom malign. Nu am găsit nicio dovadă a unei asocieri între consumul de cafea instant, fiartă sau totală și riscul de melanom malign.
Autorii mulțumesc personalului studiului NOWAC și participanților pentru contribuția lor. Autorii au folosit serviciile lui Trudy Perdix-Thoma pentru editarea lingvistică a manuscrisului. ML, MJ, EW și TB sunt susținute de Facultatea de Medicină, UiT – Universitatea Arctică din Norvegia. Facultatea de Medicină, UiT – Universitatea Arctică din Norvegia nu a contribuit la proiectarea studiului, la colectarea datelor sau la analiză sau a influențat decizia de a trimite manuscrisul spre publicare. Autorii nu au primit finanțare externă pentru pregătirea manuscrisului.
ML a efectuat analiza statistică și a redactat manuscrisul. MJ a contribuit la interpretarea datelor, discutarea mecanismelor biologice din spatele constatărilor și revizuirea manuscrisului. EW a revizuit critic manuscrisul. TB a dezvoltat planul de cercetare, a pregătit datele, a revizuit manuscrisul și a oferit ajutor critic pentru modelarea imputației multiple. Toți autorii au aprobat versiunea finală a manuscrisului.
Interese concurente
Autorii declară că nu au interese concurente.
Consimțământ pentru publicare
Nu se aplică.
Aprobarea etică și acordul de participare
Studiul NOWAC a fost aprobat de Comitetul Regional pentru Etica Cercetării Medicale și Inspectoratul Norvegian de Date – P REK NORD 141/2008. Toți participanții și-au dat consimțământul informat.
Tabelul S1. Rapoartele de risc (HR) cu intervale de încredere (IC) de 95 % ale melanomului malign ( n = 762) în funcție de consumul total, filtrat, instant și de cafea fiartă în Norvegia Femeile și Cancerul Studiul, 1991–2013 (ajustarea omisă pentru fenotip și factori legați de soare, N = 104.080). Tabelul S2. Rapoartele de risc (HR) cu intervale de încredere (IC) de 95 % ale melanomului malign ( n = 762) în funcție de consumul de cafea filtrată, instant și fiartă cu ≤3 căni/lună ca limită de referință în Norvegia Femeile și Cancerul Studiu, 1991–2013, N = 104.080. (DOCX 16 kb)
Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M și colab. Incidența cancerului și mortalitatea la nivel mondial: surse, metode și modele majore în GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136 (5):E359–86. doi: 10.1002/ijc.29210. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Cancer în Norvegia 2013 – Incidența cancerului, mortalitatea, supraviețuirea și prevalența în Norvegia. Oslo: Registrul Cancerului din Norvegia; 2015.3.
Renehan AG, Roberts DL, Dive C. Obezitate și cancer: mecanisme patofiziologice și biologice. Arch Physiol Biochem. 2008; 114 (1):71–83. doi: 10.1080/13813450801954303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Bohn SK, Blomhoff R, Paur I. Cafeaua și riscul de cancer, dovezi epidemiologice și mecanisme moleculare. Mol Nutr Food Res. 2014; 58 (5):915–30. doi: 10.1002/mnfr.201300526. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Parras P, Martinez-Tome M, Jimenez AM, Murcia MA. Capacitatea antioxidantă a cafelelor de mai multe origini preparate după trei proceduri diferite. Food Chim. 2007; 102 (3):582–92. doi: 10.1016/j.foodchem.2006.05.037. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Sanchez-Gonzalez I, Jimenez-Escrig A, Saura-Calixto F. Activitate antioxidantă in vitro a cafelelor preparate folosind diferite procedee (italiană, espresso și filtru) Food Chem. 2005; 90 (1–2):133–9. doi: 10.1016/j.foodchem.2004.03.037. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Wu HT, Reeves KW, Qian J, Sturgeon SR. Cafeaua, ceaiul și riscul de melanom în rândul femeilor aflate în postmenopauză. Eur J Cancer Prev. 2015; 24 (4):347–52. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Loftfield E, Freedman ND, Graubard BI, Hollenbeck AR, Shebl FM, Mayne ST și colab. Consumul de cafea și riscul de melanom cutanat în studiul privind dieta și sănătatea NIH-AARP. J Natl Cancer Inst. 2015; 107 (2):dju421. doi: 10.1093/jnci/dju421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Wu SW, Han JL, Song FJ, Cho EY, Gao X, Hunter DJ și colab. Consumul de cafeină, consumul de cafea și riscul de melanom malign cutanat. Epidemiologie. 2015; 26 (6):898–908. doi: 10.1097/EDE.0000000000000360. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Veierod MB, Thelle DS, Laake P. Dieta și riscul de melanom malign cutanat: un studiu prospectiv pe 50.757 de bărbați și femei norvegieni. Int J Cancer. 1997; 71 (4):600–4. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19970516)71:4<600::AID-IJC15>3.0.CO;2-F. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Yew YW, Lai YC, Schwartz RA. Consumul de cafea și melanomul: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Am J Clin Dermatol. 2015;17(2):113-23. [ PubMed ]12.
Wang J, Li X, Zhang D. Consumul de cafea și riscul de melanom cutanat: o meta-analiză. Eur J Nutr. 2015. [ PubMed ]13.
Consiliul IC. Tendințe în consumul de cafea în țările importatoare selectate [Internet]. Londra: Organizația Internațională a Cafelei; 2012. [citat 16 iunie 2016]. Disponibil de la: http://www.ico.org/documents/icc-109-8e-trends-consumption.pdf .14.
Lund E, Dumeaux V, Braaten T, Hjartaker A, Engeset D, Skeie G, et al. Profilul cohortei: studiul femeilor norvegiene și cancerului–NOWAC–Kvinner og kreft. Int J Epidemiol. 2008; 37 (1):36–41. doi: 10.1093/ije/dym137. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Hjartaker A, Andersen LF, Lund E. Comparația măsurilor de dietă dintr-un chestionar privind frecvența alimentelor cu măsurile din retragerile dietetice repetate de 24 de ore. Studiul Norvegian Femeile și Cancerul. Sănătate Publică Nutr. 2007; 10 (10):1094–103. doi: 10.1017/S1368980007702872. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Hu FB, Stampfer MJ, Rimm E, Ascherio A, Rosner BA, Spiegelman D și colab. Grăsimile alimentare și boala coronariană: o comparație a abordărilor pentru ajustarea pentru aportul total de energie și modelarea măsurătorilor dietetice repetate. Am J Epidemiol. 1999; 149 (6):531–40. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009849. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Lozcano-Ponce E. Al doilea raport de expertiză, alimentație, nutriție, activitate fizică și prevenirea cancerului: o perspectivă globală. Salud Publica Mexico. 2009; 51 :S678–80. doi: 10.1590/S0036-36342009001000024. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Veierod MB, Weiderpass E, Thorn M, Hansson J, Lund E, Armstrong B, et al. Un studiu prospectiv al pigmentării, expunerii la soare și riscului de melanom malign cutanat la femei. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 (20):1530–8. doi: 10.1093/jnci/djg075. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Lee PY, Silverman MK, Rigel DS, Vossaert KA, Kopf AW, Bart RS și colab. Nivelul de educație și riscul de malign-melanom. J Am Acad Dermatol. 1992; 26 (1):59–63. doi: 10.1016/0190-9622(92)70007-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Lee TK, MacArthur AC, Gallagher RP, Elwood MJ. Activitatea fizică ocupațională și riscul de melanom malign: Studiul Western Canada Melanoma. Melanom Res. 2009; 19 (4):260–6. doi: 10.1097/CMR.0b013e32832e0bae. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Freedman DM, Sigurdson A, Doody MM, Rao RS, Linet MS. Riscul de melanom în legătură cu fumatul, consumul de alcool și alți factori într-o cohortă ocupațională mare. Controlul cauzelor cancerului. 2003; 14 (9):847–57. doi: 10.1023/B:CACO.0000003839.56954.73. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Sterne JAC, White IR, Carlin JB, Spratt M, Royston P, Kenward MG și colab. Imputarea multiplă pentru datele lipsă în cercetarea epidemiologică și clinică: potențial și capcane. Br Med J. 2009;339. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]23.
White IR, Royston P, Wood AM. Imputarea multiplă folosind ecuații înlănțuite: probleme și îndrumări pentru practică. Stat Med. 2011; 30 (4):377–99. doi: 10.1002/sim.4067. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Rubin DB. Imputare multiplă după 18+ ani. J Am Stat Asoc. 1996; 91 (434):473–89. doi: 10.1080/01621459.1996.10476908. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Lund E, Kumle M, Braaten T, Hjartaker A, Bakken K, Eggen E, et al. Valabilitate externă într-un studiu național prospectiv bazat pe populație – Controlul cauzelor de cancer din Norvegia Femeile și Cancerul (NOWAC). 2003; 14 (10):1001–8. doi: 10.1023/B:CACO.0000007982.18311.2e. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Veierod MB, Adami HO, Lund E, Armstrong BK, Weiderpass E. Expunerea la soare și solar și riscul de melanom: efectele vârstei, caracteristicile pigmentare și nevi. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2010; 19 (1):111–20. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-09-0567. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Nilsson LM, Johansson I, Lenner P, Lindahl B, Van Guelpen B. Consumul de cafea filtrată și fiartă și riscul de cancer incident: un studiu de cohortă prospectiv. Cancerul cauzează controlul. 2010; 21 (10):1533–44. doi: 10.1007/s10552-010-9582-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Stensvold I, Jacobsen BK. Cafeaua și cancerul – un studiu prospectiv pe 43.000 de bărbați și femei norvegiene. Controlul cauzelor cancerului. 1994; 5 (5):401–8. doi: 10.1007/BF01694753. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Liu JB, Shen B, Shi MX, Cai J. Consumul mai mare de cafea cu cofeină este asociat cu un risc redus de melanom malign: un studiu de meta-analiză. Plus unu. 2016; 11 (1):e0147056. doi: 10.1371/journal.pone.0147056. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Gaascht F, Dicato M, Diederich M. Cafeaua oferă o farmacopee naturală multițintă împotriva semnelor distinctive ale cancerului. Genes Nutr. 2015; 10 (6):1–17. doi: 10.1007/s12263-015-0501-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Lu YP, Lou YR, Xie JG, Peng QY, Liao J, Yang CS și colab. Aplicațiile topice ale cofeinei sau (-)-epigallocatechin galat (EGCG) inhibă carcinogeneza și cresc selectiv apoptoza în tumorile cutanate induse de UVB la șoareci. Proc Natl Acad Sci US A. 2002; 99 (19):12455–60. doi: 10.1073/pnas.182429899. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Lou YR, Peng QY, Li T, Nolan B, Bernard JJ, Wagner GC și colab. Cofeina orală în timpul exercițiilor voluntare inhibă semnificativ carcinogeneza pielii și scade citokinele inflamatorii la șoarecii tratați cu UVB. Nutr Cancer. 2013; 65 (7):1002–13. doi: 10.1080/01635581.2013.812224. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Conney AH, Lou YR, Nghiem P, Bernard JJ, Wagner GC, Lu YP. Inhibarea cancerului de piele nonmelanom indus de UVB: o cale de la ceai la cofeină la exerciții fizice la scăderea grăsimii tisulare. Top Curr Chem. 2013; 329 :61–72. doi: 10.1007/128_2012_336. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Bakuradze T, Parra GAM, Riedel A, Somoza V, Lang R, Dieminger N, et al. Consumul de cafea timp de patru săptămâni afectează aportul de energie, reglarea sațietății, grăsimea corporală și protejează integritatea ADN-ului. Food Res Int. 2014; 63 (Partea C): 420–7. doi: 10.1016/j.foodres.2014.05.032. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Winkler S, Dieminger N, Blust V, Riedel A, Bakuradze T, Montoya G și colab. Modularea transcripției genelor inflamatorii după consumul de cafea pe termen lung. Food Res Int. 2014; 63 (Partea C): 428–38. doi: 10.1016/j.foodres.2014.05.073. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Kyrgidis A, Tzellos TG, Triaridis S. Melanomul: celule stem, expunerea la soare și semne distinctive pentru carcinogeneză, concepte moleculare și implicații clinice viitoare. J Carcinogeneza. 2010; 9 :3. doi: 10.4103/1477-3163.62141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
În studii experimentale, s-a demonstrat că cofeina previne carcinogeneza indusă de radiațiile ultraviolete și inhibă creșterea celulelor melanomului.
Obiective
Am evaluat asocierea dintre consumul de cafeină, consumul de cafea și riscul de melanom în cadrul a trei studii mari de cohortă.
Metode
Analiza a folosit date de la 163.886 de femei în Studiul de Sănătate a Asistentelor II (NHS II, 1991–2009) și Studiul de Sănătate a Asistentelor (NHS, 1980–2008) și 39.424 de bărbați în Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate (HPFS, 1986–2008). 2008). Am folosit modele de riscuri proporționale Cox pentru a estima rapoartele de risc (HR) cu intervale de încredere (IC) de 95% ale melanomului asociat cu aportul alimentar.
Rezultate
Am documentat 2.254 de cazuri de melanom pe o perioadă de urmărire a 4 milioane de ani-personă. După ajustarea pentru alți factori de risc, aportul total mai mare de cofeină a fost asociat cu un risc mai scăzut de melanom (≥393 mg/zi vs. <60 mg/zi: HR=0,78, 95% CI=0,64–0,96, tendința P = 0,048 ) . Asocierea a fost mai evidentă la femei (≥393 mg/zi vs. <60 mg/zi: HR=0,70, 95% CI=0,58–0,85, tendința P =0,001) decât la bărbați (HR=0,94, 95% CI= 0,75–1,18, tendința P = 0,81), și mai evident pentru melanoame au apărut pe locurile corpului cu expunere continuă mai mare la soare (cap, gât și extremități) (≥393 mg/zi vs. <60 mg/zi: HR=0,71, 95% IC = 0,59–0,86, tendința P = 0,001) decât pentru melanoame au apărut pe locurile corpului cu expunere continuă mai scăzută la soare (trunchi inclusiv umăr, spate, șold, abdomen și piept) (HR=0,90, 95% CI=0,70–). 1,16, tendința P = 0,60). Acest model de asociere a fost similar cu cel pentru consumul de cafea cu cofeină, în timp ce nu a fost găsită nicio asociere pentru consumul de cafea decofeinizată și riscul de melanom.
Concluzii
Creșterea aportului de cofeină și a consumului de cafea cu cofeină poate fi de protecție împotriva melanoamelor maligne cutanate.
Cuvinte cheie: cofeină, epidemiologie cancerului, cafea, melanom, expunere la soare
Melanomul malign cutanat este o formă potențial letală de cancer de piele, iar incidența sa a crescut în Statele Unite și în întreaga lume 1 – 3 . Numeroase studii au identificat radiațiile solare ultraviolete (UV) drept factorul de risc predominant al mediului pentru dezvoltarea melanomului cutanat 4 , iar numărul de arsuri solare induse de UV este un predictor puternic al incidenței melanomului 5 . Interesant este că cofeina, un stimulent bogat în cafea, s-a dovedit că inhibă leziunile de arsuri solare induse de UV în epiderma șoarecilor și astfel poate imita efectul unei creme de protecție solară 6 – 8 . De asemenea, sa demonstrat că administrarea orală de cofeină îmbunătățește apoptoza celulară indusă de UV, sporind astfel eliminarea celulelor precanceroase deteriorate 9 – 11 . În plus, studiile atât in vitro , cât și in vivo au demonstrat un efect inhibitor al cofeinei asupra creșterii celulelor melanomului 12 – 15 . Prin urmare, există o bună justificare biologică pentru un potențial rol preventiv al cofeinei în dezvoltarea melanomului cutanat.
Până în prezent, dovezile epidemiologice pentru asocierea consumului de cafea și riscul de melanom cutanat au fost ambigue. Studiile anterioare limitate au dat rezultate contradictorii. Unele studii au sugerat o asociere inversă între consumul de cafea și riscul de melanom 16 – 19 , în timp ce altele nu au arătat nicio asociere 20 – 23 . Rezultatele eterogene se pot datora diferențelor în designul studiului și intervalul de consum de cafea și controlului inconsecvent pentru potențialii factori de confuzie. În plus, numărul cazurilor de melanom a fost limitat în majoritatea studiilor anterioare. De asemenea, aceste studii nu au făcut distincție între cafeaua cu cofeină și cafeaua decofeinizată 16 – 19 , 21 – 23 .
S-a documentat că rolul luminii solare în cauzarea melanomului diferă în funcție de locul anatomic, ceea ce susține ipoteza că melanoamele pot apărea prin căi etiologice divergente 24 , 25 . Cu toate acestea, variația potențială a relației dintre consumul de cafea și riscul de melanom în funcție de locul anatomic a fost necunoscută. Conform dovezilor biologice existente că cofeina poate preveni cancerul de piele indus de UV 11 , este plauzibil ca cofeina să aibă un efect protector mai puternic împotriva carcinogenezei cutanate pe locurile corpului care primesc radiații UV continue mai mari față de cele ale zonelor corpului care primesc UV continue mai scăzute. radiatii.
Pentru a aborda ipoteza că aportul de cofeină și consumul de cafea pot fi asociate cu un risc redus de melanom malign cutanat, am investigat aceste întrebări de interes utilizând date de la trei cohorte mari de femei și bărbați, inclusiv Nurses’ Health Study II (NHS II). , 1991–2009), Studiul de sănătate a asistentelor (NHS, 1980–2008) și Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate (HPFS, 1986–2008).
NHS II a fost înființat în 1989, când 116.430 de asistente medicale înregistrate cu vârsta cuprinsă între 25 și 42 de ani au fost înscrise folosind un chestionar de referință trimis prin poștă, care a întrebat despre istoricul medical și practicile stilului de viață. NHS a fost înființat în 1976, când 121.700 de asistente căsătorite, înregistrate, cu vârste cuprinse între 30 și 55 de ani și cu reședința în Statele Unite la momentul înscrierii au răspuns la un chestionar de bază care includea întrebări despre istoricul lor medical și factorii de risc pentru stilul de viață. HPFS a fost înființat în 1986, când 51.529 de profesioniști din domeniul sănătății de sex masculin din SUA cu vârsta cuprinsă între 40 și 75 de ani au completat un chestionar de bază privind stilul de viață, dieta și bolile nou diagnosticate. Chestionarele bienale au fost utilizate pentru a colecta date privind rezultatele bolii și factorii legați de sănătate în toate cele trei cohorte. Am investigat asocierea consumului de cafeină, consumul de cafea și riscul de melanom folosind date de la NHS și HPFS 20 , cărora le lipsea o investigație detaliată pentru informațiile despre melanom despre locul corpului și au folosit limite diferite ale nivelurilor consumului de cofeină. Astfel, am revizuit aceste studii și am efectuat o meta-analiză a tuturor celor trei studii. Comisiile de revizuire instituționale ale Partners Health Care System și Harvard School of Public Health au aprobat acest studiu. Considerăm completarea și returnarea de către participanți a chestionarelor autoadministrate drept consimțământ informat.
Evaluarea cazurilor de melanom
Participanții au raportat noi diagnostice de cancer de piele în fiecare bienală. Se obține permisiunea participanților pentru a-și obține rapoartele medicale și patologice dacă este raportat melanom. Înregistrările medicale și patologice au fost revizuite de medici care nu cunoșteau starea de expunere pentru a prelua informații despre histologia tumorii, dacă sunt disponibile. Melanoamele au fost inițial clasificate în următoarele trei subgrupe în funcție de localizarea tumorii: melanoame cap/gât, melanoame ale extremităților (extremități superioare dintre degetele umărului și mâinii și extremitățile inferioare dintre șold și picioare) și melanoame de trunchi (umăr, spate, șold, abdomen și piept), conform literaturii existente, că melanoamele cap/gât pot apărea printr-o cale cauzală diferită în comparație cu melanoamele trunchiului 25 , iar melanoamele extremităților pot avea un profil de factor de risc intermediar între profilurile pentru melanoamele cap/gât și melanoamele trunchiului 24 , 26 . Deoarece asocierile cu aportul de cofeină pentru melanoamele capului/gâtului și extremităților au fost similare, apoi am prăbușit aceste două subgrupuri ca un singur grup. Melanoamele in-situ au fost definite ca tumori în stadiu incipient limitate la epidermă, iar melanoamele invazive au fost definite ca cele care au crescut în derm sau în țesuturile înconjurătoare pe baza rapoartelor patologice. O descriere detaliată a locului corpului și o descriere histologică pentru melanoamele incidente în fiecare studiu sunt prezentate în eTabelul 1 .
Evaluarea expunerii dietetice
Evaluarea dietei a fost repetată folosind un chestionar de frecvență alimentară (FFQ) cel puțin 4 ani în timpul urmăririi. Mai exact, informațiile dietetice au fost colectate în 1991, 1995, 1999, 2003 și 2007 în NHS II, în 1980, 1984, 1986, 1990, 1994, 1998, 2002 și 2006, în 1998, 1996 și 1998 în NHS. 8 , 2002 și 2006 în HPFS. La toate FFQ-urile, participanții au fost întrebați cât de des în medie (adică, niciodată până la 6+ porții/zi) în anul precedent au consumat cafea cu cofeină și decofeinizată („o ceașcă”), ceai („o ceașcă sau pahar”), băuturi carbogazoase („un pahar, sticlă sau cutie”) și alte produse alimentare. Băuturile carbogazoase au inclus cola cu cofeină și fără cofeină și băuturi răcoritoare carbogazoase. Am calculat aportul total de cofeină prin însumarea conținutului de cofeină pentru o anumită cantitate din fiecare aliment în cursul anului precedent înmulțit cu o greutate proporțională cu frecvența consumului acestuia. Utilizând baza de date privind compoziția alimentelor a Departamentului Agriculturii din SUA, am estimat că conținutul de cofeină a fost de 137 mg per cană de cafea cu cofeină, 47 mg per cană de ceai cu cofeină, 46 mg per sticlă sau cutie de băutură carbogazoasă cu cofeină și 7 mg per porție de ciocolată care conține cofeină. Validitatea și reproductibilitatea FFQ au fost detaliate în altă parte 27 , 28 . Mai exact, s-au găsit corelații ridicate între FFQ și înregistrările dietei pentru cafea și alte băuturi bogate în cofeină (cafea: r=0,78; ceai: r=0,93; și băuturi carbogazoase cofeinizate: r=0,84) 27 , 28 . În plus, au fost colectate și informații despre alte aporturi alimentare, inclusiv energia totală și alcoolul, folosind FFQ-urile.
Evaluarea covariatelor
În chestionarele de urmărire bienale, am solicitat și actualizat informații despre factorii antropometrici și stilul de viață pentru bolile cronice, inclusiv înălțimea și greutatea corporală, fumatul și activitatea fizică. Datele privind starea de menopauză, utilizarea hormonilor post-menopauză și schimburile rotative de noapte au fost colectate la femei 29 . Datele privind următorii factori fenotipici și legați de expunerea la soare au fost colectate prin chestionarele de urmărire: istoric familial de melanom la rudele de gradul I (părinți și frați); culoarea naturala a parului; numărul de alunițe pe picioare (NHS II) sau brațe (NHS și HPFS); reacția pielii la expunerea la soare timp de 2 ore sau mai mult ca copil/adolescent; numărul de arsuri solare severe sau cu vezicule; timpul mediu petrecut în lumina directă a soarelui de la liceu; și flux UV cumulat de la momentul inițial 30 , 31 .
Analize statistice
Un total de 95.248 de femei din NHS II, 74.666 de femei din NHS și 39.424 de bărbați din HPFS care au completat un chestionar alimentar și nu aveau antecedente de cancer la momentul inițial au fost incluse în prezenta analiză. Am folosit aporturi actualizate cumulativ în analize pentru a crea cele mai bune estimări ale aportului pe termen lung. Adică, la începutul fiecărui ciclu de urmărire de 2 ani, fiecare aport a fost calculat ca medie a tuturor aporturilor raportate până la acel moment 32 . Participanții au contribuit la timpul de urmărire din luna de întoarcere a chestionarului de referință până în luna primului diagnostic al unui cancer de piele (melanom, carcinom cu celule scuamoase sau carcinom bazocelular), luna decesului, pierderea de urmărire sau sfârșitul urmăririi (iunie 2009 pentru NHS II, iunie 2008 pentru NHS și ianuarie 2008 pentru HPFS), oricare a apărut primul. Am folosit modele de riscuri proporționale Cox pentru a estima rapoartele de risc (HR) ajustate în funcție de vârstă și multivariate cu intervale de încredere (IC) de 95% ale melanomului incident asociat cu aportul alimentar. Au fost efectuate analize multivariate pentru aportul de cofeină cu ajustare pentru factorii de risc cunoscuți pentru melanom și potențialii factori de confuzie ale stilului de viață care au fost asociate cu riscul de cancer de piele în studiile anterioare 29 , 30 , 33 – 35 . Datele lipsă în timpul oricărei perioade de urmărire au fost codificate ca o categorie de indicator lipsă pentru variabilele categorice (de exemplu, starea de fumat) și cu valori reportate pentru variabilele continue (de exemplu, indicele de masă corporală). Testele de tendință între categoriile de aport alimentar au fost efectuate prin alocarea de valori medii pentru aceste categorii și tratarea variabilelor ca termeni continui în modele. Rezultatele din diferite cohorte de studiu au fost reunite folosind un model cu efect aleatoriu. Valorile P pentru eterogenitatea dintre studii au fost calculate cu ajutorul statisticii Q. Am folosit software-ul SAS versiunea 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, Carolina de Nord) pentru toate analizele statistice. Toate testele statistice au fost cu două cozi, iar nivelul de semnificație a fost setat la P<0,05.
Am documentat un total de 1.483 de melanoame incidente în rândul femeilor cu o perioadă de urmărire de peste 3.302.700 persoane-ani (NHS II: 642 cazuri/1.543.932 persoane-ani; NHS: 841 cazuri/1.758.768 persoană-ani) și 771 de cazuri de melanoame incidente în rândul bărbaților9163, -ani de urmărire. Dintre femei, 199 (13,4%) melanoame au apărut pe cap și gât, 793 (53,5%) pe extremități și 457 (30,8%) pe trunchi. Dintre bărbați, 233 (30,2%) melanoame au apărut pe cap și gât, 169 (21,9%) pe extremități și 307 (39,8%) pe trunchi ( eTabel 1 ). Pentru a controla eterogenitatea intervalelor de aport de cafeină în cadrul cohortelor de studiu, am folosit chintilele de aport de cafeină din NHS II pentru a regrupa participanții NHS și HPFS.tabelul 1arată caracteristicile participanților la studiu după chintile de aport de cafeină în NHS II. Participanții cu un aport mai mare de cofeină au consumat niveluri mai mari de cafea cu cofeină, ceai cu cofeină și băuturi carbogazoase cu cofeină; și aveau mai multe șanse să fumeze, să bea alcool și să lucreze în ture de noapte.
tabelul 1
Caracteristicile inițiale ale participanților la studiu în funcție de aportul de cofeină în NHS II (1991-2009), NHS (1980-2008) și HPFS (1986-2008). A
NHS II
NHS
HPFS
Î1
Q3
Î5
Î1
Q3
Î5
Î1
Q3
Î5
Intervalul de aport, mg/zi b
<60
141–246
≥393
<60
141–246
≥393
<60
141–246
≥393
Participanți, n
17 750
17 855
17 802
8074
11 557
32 926
11 605
5896
9191
Vârsta, anul
35,5(4,8) c
35,9 (4,7)
37,1(4,4)
46,4 (7,5)
45,7 (7,5)
46,1 (7,0)
53,8 (9,9)
53,8 (9,8)
52,3 (8,9)
Variabile dietetice
Consumul de alcool, g/zi
1,8(4,5)
3,1(5,7)
4,2 (7,0)
4,7 (9,9)
5,7 (10,2)
7,1(11,1)
8,9 (14,1)
11,8(15,4)
13,2(16,6)
Cafea cu cofeină, porții/zi
0,0(0,0)
0,6 (0,4)
3,5(1,3)
0,0(0,0)
0,6 (0,5)
3,8(1,5)
0,0(0,1)
0,8(0,6)
3,5(1,4)
Cafea decofeinizată, porții/zi
0,4 (0,9)
0,4 (0,8)
0,2 (0,7)
0,7 (1,2)
0,4 (0,9)
0,6 (1,2)
0,8 (1,3)
0,7 (1,1)
0,3 (0,9)
Ceai cu cofeină, porții/zi
0,1(0,2)
1,0(1,2)
0,8 (1,3)
0,1(0,2)
1,2(1,0)
1,0(1,4)
0,1(0,2)
0,7 (0,9)
0,6 (1,1)
Ceai decofeinizat, portii/zi
0,3(0,7)
0,3 (0,8)
0,2(0,6)
0,2(0,6)
0,3(0,7)
0,2(0,6)
0,2(0,6)
0,2(0,6)
0,2(0,5)
Băuturi carbogazoase cu cofeină, porții/zi
0,1(0,2)
0,7 (1,0)
0,8 (1,0)
0,0(0,1)
0,1(0,2)
0,1(0,2)
0,1(0,1)
0,3(0,4)
0,2(0,4)
Băuturi carbogazoase decofeinizate, porții/zi
0,4 (0,8)
0,3(0,6)
0,2(0,6)
0,0(0,2)
0,1(0,2)
0,1(0,2)
0,1(0,3)
0,1(0,3)
0,1(0,2)
Ciocolată cu conținut de cafeină, porții/zi
0,1(0,2)
0,2(0,2)
0,1(0,2)
0,2(0,3)
0,2(0,3)
0,2(0,3)
0,1(0,2)
0,1(0,3)
0,1(0,3)
Aportul total de energie, kcal
1768(528)
1770(542)
1644(543)
1559(498)
1549(485)
1526(496)
1982 (614)
1972 (621)
1826(561)
Variabile non-dietetice
Istoric familial de melanom, %
13.4
12.9
11.8
6.8
6.4
6.6
4.5
3.7
3.7
păr roșu/blond, %
20.6
20,0
20.3
15.3
15.8
15.9
13.4
12.4
13.8
Număr de alunițe pe picioare sau brațe ≥10, %
16.7
14.6
13.5
2.0
2.1
2.1
2.3
2.8
2.4
Reacție la arsuri solare dureroasă/formatoare de vezicule la copil/adolescent, %
24.5
24.1
24.5
13.9
15.1
15.2
24.7
23.0
23.3
Număr de arsuri solare cu vezicule ≥5, %
9.1
9.7
11.0
58.1
59.4
60,8
18.9
19.3
18.0
Timp mediu petrecut în lumina directă a soarelui de la liceu ≥5 ore/săptămână, %
39.6
42.2
45,5
50.3
52,0
52,8
38.4
35.7
39,9
Fluxul anual de ultraviolete, × 10 −4 unitate Robertson-Berger
a Toate variabilele, altele decât vârsta, au fost standardizate în funcție de distribuția de vârstă a populației studiate.
b Limite de chintile bazate pe NHS II.
c Media (abaterea standard) pentru toate aceste valori.
d Procente în rândul femeilor aflate în postmenopauză.
Am găsit o asociere inversă semnificativă între aportul crescut de cofeină și riscul de melanom global atât în cohortele NHS II, cât și în NHS (masa 2). După ajustarea pentru alți factori de risc, HR multivariate combinate pentru melanomul global de la cea mai mică la cea mai mare categorie de consum de cafeină la femei au fost 1,00 (referință), 0,84 (IC 95%, 0,70 la 1,01), 0,90 (IC 95%, 0,75 la 1,07), 0,80 (IC 95%, 0,67 la 0,96) și 0,70 (IC 95%, 0,58 la 0,85) ( tendința P = 0,001). Cu toate acestea, asocierea nu a fost evidentă la bărbați ( tendința P = 0,81). Analiza grupată pentru toate cele trei cohorte a sugerat, de asemenea, o asociere inversă semnificativă între consumul de cofeină și riscul de melanom global (HR multivariat = 0,78 comparând categoriile extreme de ≥393 mg/zi vs. <60 mg/zi, IC 95%, 0,64 până la 0,96). , tendința P = 0,048).
masa 2
Raportul de risc al melanomului incident în funcție de aportul de cofeină în NHS II (1991–2009), NHS (1980–2008) și HPFS (1986–2008).
Categorii de consum de cofeină (mg/zi) a
P pentru Trend
P pentru eterogenitate
1 (<60)
2 (60–140)
3 (141–246)
4 (247–392)
5 (≥393)
NHS II
Nr de cazuri
141
126
142
135
98
Număr de ani-persoană
309 301
308 196
308 808
308 220
309 407
HR ajustat în funcție de vârstă (IC 95%)
1.00
0,87 (0,69–1,11)
0,97 (0,77–1,23)
0,89 (0,71–1,13)
0,66 (0,51–0,85)
0,003
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,85 (0,67–1,08)
0,93 (0,73–1,18)
0,81 (0,64–1,04)
0,66 (0,51–0,87)
0,004
NHS
Nr de cazuri
84
118
187
226
226
Număr de ani-persoană
151 421
226 168
343 546
451 642
585 991
HR ajustat în funcție de vârstă (IC 95%)
1.00
0,87 (0,65–1,14)
0,92 (0,71–1,19)
0,86 (0,67–1,11)
0,75 (0,58–0,97)
0,02
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,82 (0,62–1,09)
0,85 (0,66–1,11)
0,79 (0,61–1,01)
0,74 (0,57–0,96)
0,04
HPFS
Nr de cazuri
191
146
145
152
137
Număr de ani-persoană
163 904
123 280
116 404
119 733
140 670
HR ajustat în funcție de vârstă (IC 95%)
1.00
0,94 (0,76–1,17)
0,97 (0,78–1,20)
1,00 (0,81–1,24)
0,89 (0,71–1,10)
0,41
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,93 (0,74–1,15)
0,96 (0,77–1,20)
0,99 (0,80–1,24)
0,94 (0,75–1,18)
0,81
Grupat pentru femei (NHS II și NHS)
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,84 (0,70–1,01)
0,90 (0,75–1,07)
0,80 (0,67–0,96)
0,70 (0,58–0,85)
0,001
0,31
Grupat pentru femei și bărbați (NHS II, NHS și HPFS)
Abrevieri: CI, interval de încredere; HR, raportul hazardului.
a Limite de quintile bazate pe NHS II.
b Rapoartele de risc multivariate au fost ajustate în continuare pentru istoricul familial de melanom (da sau nu), antecedentele personale de cancer non-cutanat (da sau nu), culoarea naturală a părului (roșu, blond, maro deschis, maro închis, negru), numărul de alunițe pe picioare sau pe brațe (niciuna, 1–2, 3–9, ≥10), reacție la arsuri solare în copilărie/adolescent (niciuna/oarecare roșeață, arsuri, arsuri dureroase/ vezicule), numărul de arsuri solare cu vezicule (niciuna, 1– 2, 3–4, ≥5), timp petrecut în lumina directă a soarelui de la liceu (<1, 1–4, ≥5 ore/săptămână), flux ultraviolet cumulat de la momentul inițial (quintile), indicele de masă corporală (<25,0, 25,0 –29,9, 30,0–34,9, ≥35,0 kg/m
2 ), starea de fumat (niciodată, trecut, curent cu 1–14, 15–24 sau ≥25 țigări/zi), activitate fizică (quintile), aportul total de energie ( chintile) și aportul de alcool (nici unul, 0,1–4,9, 5,0–9,9, ≥10,0 g/zi). Analizele pentru femei au fost, de asemenea, ajustate pentru turele rotative de noapte (niciodată, 1–2, 3–9, ≥10 ani) și starea menopauzei și utilizarea hormonilor postmenopauză (premenopauză, postmenopauză niciodată, trecută sau curentă).
În mod interesant, asocierea inversă pare să fie mai evidentă pentru melanoamele apărute pe cap/gât și extremități decât pentru melanoamele apărute pe trunchi în toate cele trei cohorte. Asocierea inversă pentru melanomul cap/gât a fost similară cu cea pentru melanomul extremităților ( eTabel 2 ), iar HR multivariate combinate pentru melanomul cap, gât și extremități, comparând categoriile extreme, au fost 0,66 (IC 95%, 0,53 până la 0,83, tendința P ) . =0,001) la femei și 0,71 (IC 95%, 0,59 până la 0,86, tendința P = 0,001) atât la femei, cât și la bărbați (Tabelul 3). În schimb, tendința de asociere nu a fost evidentă pentru melanomul trunchiului peste categoriile de aport în analizele grupate (toate tendința P combinată > 0,20).
Tabelul 3
Rapoarte multivariate de pericol ale melanomului incident specific site-ului în funcție de aportul de cofeină în NHS II (1991-2009), NHS (1980-2008) și HPFS (1986-2008).
Categorii de consum de cofeină (mg/zi) a
P pentru tendință
P pentru eterogenitate
1 (<60)
2 (60–140)
3 (141–246)
4 (247–392)
5 (≥393)
Risc de melanom global pe cap, gât și extremități
NHS II
Nr de cazuri/persoană-ani
96/309 301
77/308 196
92/308 808
87/308 220
65/309 407
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,76 (0,56–1,03)
0,88 (0,66–1,18)
0,75 (0,55–1,02)
0,66 (0,47–0,91)
0,02
NHS
Nr de cazuri/persoană-ani
62/151 421
88/226 168
123/343 546
153/451 642
149/585 991
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,83 (0,60–1,15)
0,75 (0,55–1,02)
0,72 (0,53–0,97)
0,67 (0,50–0,91)
0,02
HPFS
Nr de cazuri/persoană-ani
110/163
84/123 280
65/116 404
78/119 733
65/140 670
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,91 (0,68–1,21)
0,74 (0,54–1,02)
0,89 (0,66–1,20)
0,82 (0,59–1,13)
0,29
Grupat pentru femei (NHS II și NHS)
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,79 (0,63–0,99)
0,82 (0,66–1,01)
0,73 (0,59–0,91)
0,66 (0,53–0,83)
0,001
0,70
Grupat pentru femei și bărbați (NHS II, NHS și HPFS)
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,83 (0,70–0,99)
0,79 (0,67–0,95)
0,78 (0,66–0,93)
0,71 (0,59–0,86)
0,001
0,63
Risc de melanom global pe trunchi
NHS II
Nr de cazuri/persoană-ani
44/309 301
47/308 196
45/308 808
48/308 220
33/309 407
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
1,02 (0,67–1,54)
0,95 (0,62–1,45)
0,97 (0,63–1,48)
0,70 (0,43–1,12)
0,13
NHS
Nr de cazuri/persoană-ani
19/151 421
26/226 168
61/343 546
68/451 642
66/585 991
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,77 (0,43–1,40)
1,22 (0,73–2,05)
1,03 (0,61–1,72)
0,94 (0,55–1,58)
0,82
HPFS
Nr de cazuri/persoană-ani
72/163 904
48/123 280
65/116 404
61/119 733
61/140 670
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,84 (0,58–1,21)
1,17 (0,83–1,65)
1,06 (0,74–1,51)
1,03 (0,72–1,47)
0,61
Grupat pentru femei (NHS II și NHS)
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,93 (0,66–1,31)
1,05 (0,76–1,46)
0,99 (0,71–1,38)
0,80 (0,56–1,13)
0,25
0,33
Grupat pentru femei și bărbați (NHS II, NHS și HPFS)
Consumul de cafea cu cofeină a fost, de asemenea, invers asociat cu riscul de melanom global la femei, în timp ce consumul de cafea decofeinizată nu a arătat nicio asociere cu riscul de melanom global la femei.Tabelul 4). Comparativ cu femeile care s-au abținut de la cafea cu cofeină, HR-urile multivariate cumulate pentru melanomul global au fost de 0,86 (IC 95%, 0,72 până la 1,02) pentru femeile care au consumat mai puțin de 1 cană/zi, 0,83 (IC 95%, 0,70 până la 0,98) pentru 1 la 2 cani/zi și 0,76 (IC 95%, 0,64 până la 0,89) pentru mai mult de 2 cani/zi ( tendința P = 0,001). Nu a existat o asociere aparentă între consumul de cafea cu cofeină și riscul de melanom general la bărbați ( tendința P = 0,55). Cu toate acestea, consumul de cafea cu cofeină pare să fie mai puternic asociat cu melanomul de pe cap, gât și extremități în toate cele trei cohorte (Tabelul 5), iar HR multivariate combinate care compară nivelurile extreme de consum (>2 cani/zi față de niciodată) au fost 0,70 (IC 95%, 0,58 până la 0,85, tendința P <0,001) la femei și 0,74 (IC 95%, 0,63 până la 0,88 ) . , tendința P <0,001) atât la femei, cât și la bărbați. Asocierea inversă pentru melanomul cap/gât a fost, de asemenea, similară cu cea pentru melanomul extremităților ( eTabel 3 ). În schimb, nu a existat o tendință evidentă de asociere între consumul de cafea cu cofeină și riscul de melanom de trunchi peste categoriile de consum (toate tendința P combinată > 0,60,Tabelul 5). Nu a existat o asociere aparentă între consumul de cafea decofeinizată și melanom nici pe cap/gât/extremități sau pe trunchi (datele nu sunt prezentate).
Tabelul 4
Raportul de risc al melanomului incident în funcție de consumul de cafea cu cofeină și decofeinizată în NHS II (1991-2009), NHS (1980-2008) și HPFS (1986-2008).
Categoria de servire
P pentru tendință
P pentru eterogenitate
Nu
<1 cană/zi
1–2/zi
>2/zi
Cafea cu cofeină
NHS II
Nr de cazuri/persoană-ani
215/480 408
122/298 989
141/317 098
164/446 995
HR ajustat în funcție de vârstă (IC 95%)
1.00
0,87 (0,69–1,08)
0,91 (0,73–1,13)
0,78 (0,63–0,95)
0,04
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
0,81 (0,65–1,02)
0,81 (0,65–1,01)
0,72 (0,58–0,89)
0,007
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,80 (0,63–1,03)
0,79 (0,62–1,01)
0,70 (0,55–0,89)
0,008
NHS
Nr de cazuri/persoană-ani
132/285 692
163/284 570
218/402 071
328/786 435
HR ajustat în funcție de vârstă (IC 95%)
1.00
1,05 (0,83–1,33)
1,00 (0,80–1,24)
0,87 (0,71–1,07)
0,07
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
0,99 (0,79–1,25)
0,92 (0,73–1,14)
0,84 (0,68–1,03)
0,04
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,92 (0,72–1,17)
0,86 (0,68–1,08)
0,81 (0,65–1,00)
0,04
HPFS
Nr de cazuri/persoană-ani
158/160 151
213/167 908
186/137 937
214/197 995
HR ajustat în funcție de vârstă (IC 95%)
1.00
1,12 (0,91–1,38)
1,13 (0,91–1,40)
1,06 (0,87–1,31)
0,70
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
1,10 (0,89–1,35)
1,11 (0,89–1,39)
1,10 (0,89–1,37)
0,47
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
1,04 (0,83–1,30)
1,06 (0,84–1,33)
1,07 (0,86–1,34)
0,55
Grupat pentru femei (NHS II și NHS)
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,86 (0,72–1,02)
0,83 (0,70–0,98)
0,76 (0,64–0,89)
0,001
0,49
Grupat pentru femei și bărbați (NHS II, NHS și HPFS)
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,92 (0,80–1,07)
0,90 (0,76–1,07)
0,85 (0,66–1,08)
0,18
0,04
Cafea decofeinizata
NHS II
Nr de cazuri/persoană-ani
345/856 121
209/491 087
65/135 975
23/60 308
HR ajustat în funcție de vârstă (IC 95%)
1.00
0,98 (0,83–1,17)
1,08 (0,83–1,41)
0,93 (0,61–1,43)
0,86
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
0,88 (0,74–1,05)
0,99 (0,75–1,29)
0,88 (0,58–1,35)
0,59
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
0,96 (0,79–1,17)
1,07 (0,80–1,42)
0,93 (0,60–1,44)
0,91
NHS
Nr de cazuri/persoană-ani
212/477 068
308/482 160
148/240 643
71/141 564
HR ajustat în funcție de vârstă (IC 95%)
1.00
1,25 (1,04–1,51)
1,19 (0,96–1,49)
1,06 (0,80–1,42)
0,55
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
1,17 (0,97–1,41)
1,12 (0,89–1,39)
1,01 (0,75–1,34)
0,91
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
1,15 (0,94–1,39)
1,07 (0,84–1,36)
0,98 (0,72–1,32)
0,76
HPFS
Nr de cazuri/persoană-ani
256/263 401
321/239 648
137/94 152
57/66 791
HR ajustat în funcție de vârstă (IC 95%)
1.00
1,19 (1,01–1,41)
1,24 (1,00–1,53)
0,89 (0,67–1,19)
0,79
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
1,13 (0,95–1,33)
1,16 (0,94–1,44)
0,92 (0,69–1,23)
0,86
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
1,10 (0,92–1,32)
1,14 (0,91–1,42)
0,92 (0,68–1,24)
0,98
Grupat pentru femei (NHS II și NHS)
HR multivariată (IC 95%) b
1.00
1,05 (0,88–1,25)
1,07 (0,89–1,29)
0,96 (0,75–1,23)
0,86
0,77
Grupat pentru femei și bărbați (NHS II, NHS și HPFS)
b Rapoartele de risc multivariate au fost ajustate suplimentar pentru consumul de ceai cu cofeină, ceai decofeinizat, băuturi carbogazoase cu cofeină, băuturi carbogazoase decofeinizate, ciocolată care conține cofeină și celelalte cafele (în funcție de model) enumerate în tabel.
Tabelul 5
Rapoarte multivariate de pericol ale melanomului incident specific site-ului în funcție de consumul de cafea cu cofeină în NHS II (1991-2009), NHS (1980-2008) și HPFS (1986-2008).
Categoria de servire a cafelei cu cofeină
P pentru tendință
P pentru eterogenitate
Nu
<1 cană/zi
1–2 cană/zi
>2 cană/zi
Risc de melanom global pe cap, gât și extremități
NHS II
Nr de cazuri/persoană-ani
143/480 408
77/298 989
91/317 098
106/446 995
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
0,76 (0,56–1,03)
0,75 (0,55–1,01)
0,68 (0,51–0,91)
0,02
NHS
Nr de cazuri/persoană-ani
93/285 692
115/284 570
151/402 071
216/786 435
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
0,89 (0,67–1,19)
0,80 (0,61–1,06)
0,72 (0,56–0,93)
0,009
HPFS
Nr de cazuri/persoană-ani
93/160 151
109/167 908
95/137 937
105/197 995
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
0,86 (0,64–1,17)
0,88 (0,64–1,20)
0,86 (0,63–1,16)
0,48
Grupat pentru femei (NHS II și NHS)
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
0,83 (0,67–1,02)
0,78 (0,63–0,95)
0,70 (0,58–0,85)
<0,001
0,96
Grupat pentru femei și bărbați (NHS II, NHS și HPFS)
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
0,84 (0,71–1,00)
0,81 (0,68–0,96)
0,74 (0,63–0,88)
<0,001
0,43
Risc de melanom global pe trunchi
NHS II
Nr de cazuri/persoană-ani
69/480 408
43/298 989
47/317 098
58/446 995
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
0,89 (0,59–1,36)
0,87 (0,57–1,33)
0,77 (0,51–1,15)
0,23
NHS
Nr de cazuri/persoană-ani
32/285 692
44/284 570
67/402 071
97/786 435
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
1,05 (0,65–1,69)
1,15 (0,73–1,81)
1,07 (0,70–1,65)
0,71
HPFS
Nr de cazuri/persoană-ani
57/160 151
82/167 908
78/137 937
90/197 995
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
1,14 (0,79–1,64)
1,26 (0,87–1,82)
1,26 (0,88–1,80)
0,19
Grupat pentru femei (NHS II și NHS)
HR multivariată (IC 95%) a
1.00
0,96 (0,70–1,31)
0,99 (0,73–1,35)
0,90 (0,65–1,25)
0,62
0,27
Grupat pentru femei și bărbați (NHS II, NHS și HPFS)
Abrevieri: CI, interval de încredere; HR, raportul hazardului.
a Rapoartele de risc multivariate au fost ajustate pentru covariatele enumerate în
masa 2nota de subsol și consumul de cafea decofeinizată, ceai cu cofeină, ceai decofeinizat, băuturi carbogazoase cu cofeină, băuturi carbogazoase decofeinizate și ciocolată care conține cofeină.
Asociațiile dintre consumul de cafeină și consumul de cafea cu cofeină cu melanoamele in-situ și invazive au fost în general similare ( eTabelul 4 și eTabelul 5 ). Am efectuat analize stratificate pentru a evalua dacă asocierea dintre consumul de cofeină și riscul de melanom a variat în funcție de potențiali factori de confuzie, cum ar fi statutul de fumat, consumul de alcool și schimburile rotative de noapte la femei. Rezultatele analizelor de subgrup au sugerat asocieri în general similare cu cele din analizele principale și nu a existat nicio interacțiune semnificativă între aportul de cofeină și acești potențiali factori de confuzie (toate interacțiunile P > 0,10, datele nu sunt prezentate).
Pe baza datelor din trei cohorte mari prospective, am constatat că aportul mai mare de cofeină și consumul de cafea cu cofeină au fost asociate cu un risc mai scăzut de melanom malign cutanat. În schimb, nu a fost găsită nicio asociere între consumul de cafea decofeinizată și riscul de melanom. Participanții din categoria cu cel mai mare aport de cofeină (≥393 mg/zi) au avut un risc cu 22% mai mic de melanom în comparație cu cei din categoria cu cel mai scăzut consum (<60 mg/zi). Asocierea inversă cu consumul de cafeină și consumul de cafea cu cofeină a fost mai evidentă la femei decât la bărbați și mai evidentă pentru melanoamele apărute pe cap, gât și extremități decât pentru melanoamele apărute pe trunchi. În schimb, nu a fost găsită nicio asociere inversă pentru melanomul de pe trunchi cu consumul de cafea cu cofeină. Aceste constatări sunt în concordanță cu literatura existentă din studiile pe animale conform căreia cofeina poate elimina celulele arsurilor solare prin creșterea apoptozei induse de UV și, prin urmare, poate preveni carcinogeneza indusă de UV 6 – 10 , 36 , 37 .
Cofeina poate inhiba carcinogeneza indusă de UV prin mai multe mecanisme biologice. Studiile pe animale indică faptul că cofeina are un efect de protecție solară care inhibă formarea indusă de UV a dimerilor de timină și leziunile de arsuri solare în epiderma șoarecilor 7 , 11 . Administrarea cofeinei îmbunătățește apoptoza indusă de UV prin mecanisme dependente de p53 și independente de p53. Pretratamentul cu cafeină orală a îmbunătățit creșterile induse de UV ale celulelor pozitive p53, ale celulelor pozitive p21 și ale celulelor apoptotice ale arsurilor solare 9 . Administrarea orală de cafea a avut un efect stimulator similar asupra apoptozei induse de UV 10 . Cu toate acestea, administrarea orală a cofeinei nu a avut niciun efect asupra p53, p21 sau apoptozei în absența iradierii UV, indicând faptul că cofeina a sporit apoptoza numai în epiderma deteriorată de ADN, dar nu și în epiderma normală 11 . Studiile experimentale anterioare în celulele tumorale au descoperit că cofeina poate opri ciclul celular la punctul de control G2 și poate radiosensibiliza în mod preferențial celulele tumorale 38 , 39 și că efectele radiosensibilizante ale cofeinei sunt legate de inhibarea activităților protein kinazei ataxiei telangiectaziei mutante și Rad3- înrudit (ATR) 40 . Un studiu mai recent a demonstrat în continuare că administrarea de cofeină ar putea îmbunătăți eliminarea celulelor afectate de ADN prin inhibarea fosforilării mediate de ATR a kinazei punct de control 1 și creșterea prematură a numărului de celule care conțin ciclină B1 care suferă mitoză letală și, prin urmare, inhibă UV. -carcinogeneza indusa 37 . În plus, s-a demonstrat că activarea NF-kB mediată de UV are ca rezultat rezistența dobândită la apoptoză și promovează dezvoltarea cancerului de piele 41 , 42 , în timp ce cafeina poate inhiba activarea NF-kB mediată de UV în celulele melanomului 43 . De asemenea, s-a demonstrat că cofeina inhibă creșterea celulelor melanomului in vitro și in vivo 12 – 15 . Un studiu timpuriu a constatat că cofeina a determinat diferențierea celulelor melanomului murin tratate cu cisplatină, iar acest lucru a inhibat creșterea 12 . Alte studii au constatat că tratamentul cu cofeină nu numai că poate inhiba creșterea tumorii, poate preveni neovascularizarea, crește apoptoza celulelor melanomului 13 , dar poate inhiba și comportamentul metastatic al celulelor melanomului 14 , 15 . Prin urmare, există o plauzibilitate biologică convingătoare că aportul de cofeină poate juca un rol important în prevenirea melanomului cutanat.
Concluziile prezentului studiu sunt diferite de cele din analiza noastră anterioară 20 . Mai multe motive pot ajuta la explicarea rezultatelor nule anterioare. În primul rând, intervalele de aport de cofeină au fost diferite între cohortele de studiu, determinând eterogenitatea în HR a grupurilor cu aport mai mare față de grupurile de referință asupra populațiilor de studiu. Mai exact, intervalele primelor chintile au fost 0-59 mg/zi în NHS II, 0-132 mg/zi în NHS și 0-42 mg/zi în HPFS.masa 2arată rezultatele utilizând chintilele de aport NHS II pentru toate cele 3 cohorte, iar HR a celei de-a doua categorii 60-140 mg/zi față de prima categorie 0-59 (<60) mg/zi a fost 0,83 (0,60-1,15) în NHS. Prin urmare, atunci când folosim intervalul 0-132 mg/zi (egal cu <60 mg/zi plus aproximativ 60-140 mg/zi) ca grup de referință pentru NHS, se va diminua diferența de risc relativ pe categoriile de aport și va avea ca rezultat estimări HR nule. Pentru a controla eterogenitatea intervalelor de aport în cadrul studiilor, am folosit, prin urmare, aceleași limite de aport pentru diferite cohorte de studiu. În al doilea rând, am tratat melanomul ca un rezultat unic în analiza anterioară, dar nu am luat în considerare categoriile de locuri ale corpului (cap/gât/extremități vs. trunchi) ale tumorilor. În studiul de față, am efectuat o analiză de subtip mai detaliată, bazată pe ipoteze, pentru melanom și am constatat că asocierea inversă între aportul de cofeină, consumul de cafea cu cofeină și riscul de melanom a fost atribuită în principal melanoamelor apărute pe cap, gât și extremități cu o creștere mai mare. expunerea continuă la soare, dar nu și melanoamele au apărut pe trunchi cu expunere continuă la soare mai scăzută. În al treilea rând, am extins, de asemenea, perioada de urmărire pentru a începe din 1980 (în loc de 1984 în analiza anterioară) în NHS, când primul FFQ a fost utilizat pentru a colecta informații despre dieta participanților NHS 32 și, astfel, a crescut puterea statistică. Melanomul a fost solicitat pentru prima dată în 1982 în NHS și am căutat să validăm diagnosticele de melanom auto-raportate în perioada 1980-1982 prin înregistrările medicale și patologice.
Asocierea dintre consumul de cafeină, consumul de cafea cu cofeină și riscul de melanom nu a fost evidentă în rândul bărbaților din HPFS, deși asocierea inversă a fost, de asemenea, mai evidentă pentru melanomul de pe cap, gât și extremități decât pentru melanomul de pe trunchi. Acest lucru se poate datora unei puteri statistice modeste pentru bărbați și unei proporții mai mici de melanom pe cap, gât și extremități și unei proporții mai mari de melanom pe trunchi la bărbați decât la femei (eTabel 1 ) . Este evident că tiparele de expunere la soare diferă între femei și bărbați. Bărbații primesc, în general, mai puține radiații solare UV pe extremități în comparație cu femeile din cauza stilurilor diferite de îmbrăcăminte, rezultând astfel proporții diferite de melanom ale extremităților în funcție de sexe (21,9% la bărbați față de 53,5% la femei). Prin urmare, este posibil ca efectul protector al cofeinei împotriva melanomului în rândul bărbaților să nu fie la fel de evident ca în rândul femeilor atunci când melanomul global este tratat ca un singur rezultat. În mod similar, un studiu anterior din Norvegia a documentat, de asemenea, o asociere inversă semnificativă între consumul de cafea și riscul de melanom la femei, dar nu și la bărbați 18 . Studiul norvegian a inclus 25.049 de femei și 25.708 de bărbați, dintre care au fost documentate un total de 108 melanoame maligne 18 . Cu toate acestea, acest studiu nu a făcut diferența între cafeaua cu cofeină și cafeaua decofeinizată și, de asemenea, nu a luat în considerare variația asocierii în funcție de locul tumorii.
Punctele forte ale acestui studiu includ proiectarea prospectivă, dimensiunea mare a eșantionului, urmărirea pe termen lung, determinarea detaliată a cazurilor de melanom cu separare clară pentru diferite subtipuri, evaluări repetate ale factorilor dietetici și stilului de viață și capacitatea de a diferenția între cafeaua cu cofeină și cea decofeinizată. cafea. Studiul nostru are, de asemenea, câteva limitări. Cohortele studiate au inclus în cea mai mare parte profesioniști din domeniul sănătății albi, bine educați, ceea ce limitează potențial generalizarea constatărilor. Cu toate acestea, restrângerea eșantionului la profesioniștii din domeniul sănătății reduce, de asemenea, potențiala confuzie reziduală din statutul socioeconomic. În studiul de față, consumul de cofeină a fost, de asemenea, asociat pozitiv cu mai mulți factori de stil de viață, inclusiv consumul de alcool, statutul de fumat și schimburile rotative de noapte. Cu toate acestea, nu am detectat o interacțiune apreciabilă între aportul de cofeină, consumul de cafea și acești potențiali factori de confuzie, sugerând că confuzia reziduală a acestor variabile nu ar trebui să fie o preocupare substanțială.
În concluzie, am constatat că aportul de cofeină și consumul de cafea cu cofeină au fost invers asociate cu riscul de melanom malign cutanat, pe baza datelor din trei cohorte mari. Asocierea a fost mai evidentă la femei decât la bărbați și, de asemenea, a fost mai evidentă pentru melanoamele apărute pe cap, gât și extremități decât pentru melanoamele apărute pe trunchi. Nu am găsit nicio asociere între consumul de cafea decofeinizată și riscul de melanom. Aceste constatări sunt în concordanță cu dovezile biologice anterioare că cofeina poate preveni carcinogeneza indusă de UV și susțin ipoteza că melanomul pe diferite locuri ale corpului poate apărea prin căi cauzale divergente 24 – 26 . Având în vedere consumul de cafea foarte răspândit și comportamentele de expunere la soare în populația generală și incidența în creștere a melanomului de-a lungul deceniilor la nivel mondial 1 – 3 , descoperirile noastre pot ajuta la transmiterea unor implicații importante pentru sănătatea publică și pot fi potențial utile pentru prevenirea malignității induse de soare. melanoame.
Dorim să mulțumim participanților și personalului studiilor de cohortă pentru contribuțiile lor valoroase, precum și următoarelor registre de cancer de stat pentru ajutor: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL , IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, SAU, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY . În plus, acest studiu a fost aprobat de Comitetul de Investigații Umane al Departamentului de Sănătate Publică din Connecticut (DPH). Anumite date utilizate în această publicație au fost obținute de la DPH. Autorii își asumă întreaga responsabilitate pentru analizele și interpretarea acestor date. Dr. Wu și Dr. Qureshi au avut acces deplin la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor.
Sursă de finanțare
Acest studiu a fost susținut parțial de Institutul Național de Sănătate (Grants UM1 CA186107, P01 CA87969, UM1 CA176726, UM1 CA167552 și R01 CA137365).
Societatea AC, redactor. Societatea Americană de Cancer. Fapte și cifre despre cancer 2014. Atlanta: 2014. [ Google Scholar ]2.
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005; 55 (2):74–108. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Geller AC, Miller DR, Annas GD, Demierre MF, Gilchrest BA, Koh HK. Incidența și mortalitatea melanomului în rândul albilor din SUA, 1969-1999. Jama. 2002; 288 (14):1719–1720. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Picconi O, Boyle P, Melchi CF. Metaanaliza factorilor de risc pentru melanomul cutanat: II. Expunere solară. Eur J Cancer. 2005; 41 (1):45–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Cho E, Rosner BA, Feskanich D, Colditz GA. Factori de risc și probabilități individuale de melanom pentru albi. J Clin Oncol. 2005; 23 (12):2669–2675. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Lu YP, Lou YR, Peng QY, Xie JG, Conney AH. Efectul stimulator al aplicării topice a cofeinei asupra apoptozei induse de UVB în epiderma șoarecilor knockout p53 și Bax. Cancer Res. 2004; 64 (14):5020–5027. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Lu YP, Lou YR, Xie JG, Peng QY, Zhou S, Lin Y, Shih WJ, Conney AH. Cofeina și benzoatul de sodiu au un efect de protecție solară, sporesc apoptoza indusă de UVB și inhibă carcinogeneza pielii indusă de UVB la șoarecii SKH-1. Carcinogeneza. 2007; 28 (1):199–206. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Lu YP, Lou YR, Xie JG, Peng QY, Liao J, Yang CS, Huang MT, Conney AH. Aplicațiile topice ale cofeinei sau (-)-epigallocatechin galat (EGCG) inhibă carcinogeneza și cresc selectiv apoptoza în tumorile cutanate induse de UVB la șoareci. Proc Natl Acad Sci US A. 2002; 99 (19):12455–12460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Lu YP, Lou YR, Li XH, Xie JG, Brash D, Huang MT, Conney AH. Efectul stimulator al administrării orale a ceaiului verde sau a cofeinei asupra creșterilor induse de lumina ultravioletă în celulele epidermice de tip sălbatic p53, p21 (WAF1/CIP1) și apoptotice la șoarecii SKH-1. Cancer Res. 2000; 60 (17):4785–4791. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Conney AH, Zhou S, Lee MJ, Xie JG, Yang CS, Lou YR, Lu Y. Efectul stimulator al administrării orale de ceai, cafea sau cofeină asupra apoptozei induse de UVB în epiderma șoarecilor SKH-1. Toxicol Appl Pharmacol. 2007; 224 (3):209–213. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Conney AH, Lu YP, Lou YR, Kawasumi M, Nghiem P. Mecanisms of Coffeine-Induced Inhibition of UVB Carcinogenesis. Front Oncol. 2013; 3 :144. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Tsuchiya H, Tomita K, Yasutake H, Ueda Y, Tanaka M, Sasaki T. Inhibarea creșterii și diferențierea celulelor B16-BL6 ale melanomului murin cauzate de combinația de cisplatină și cofeină. Jpn J Cancer Res. 1989; 80 (12):1246–1251. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Ohta A, Gorelik E, Prasad SJ, Ronchese F, Lukashev D, Wong MK, Huang X, Caldwell S, Liu K, Smith P, Chen JF, Jackson EK, Apasov S, Abrams S, Sitkovsky M. A2A receptor de adenozină protejează tumorile de celulele T antitumorale. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103 (35):13132–13137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Gude RP, Menon LG, Rao SG. Efectul cofeinei, un derivat de xantină, în inhibarea metastazei pulmonare experimentale induse de celulele melanomului B16F10. J Exp Clin Cancer Res. 2001; 20 (2):287–292. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Lentini A, Kleinman HK, Mattioli P, Autuori-Pezzoli V, Nicolini L, Pietrini A, Abbruzzese A, Cardinali M, Beninati S. Inhibarea metastazelor pulmonare melanomului de către metilxantine datorită scăderii invaziei și proliferării. Melanom Res. 1998; 8 (2):131–137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Osterlind A, Tucker MA, Stone BJ, Jensen OM. Studiul danez caz-control al melanomului malign cutanat. IV. Fără asociere cu factorii nutriționali, alcoolul, fumatul sau vopselele de păr. Int J Cancer. 1988; 42 (6):825–828. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Stensvold I, Jacobsen BK. Cafeaua și cancerul: un studiu prospectiv pe 43.000 de bărbați și femei norvegiene. Cancerul cauzează controlul. 1994; 5 (5):401–408. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Veierod MB, Thelle DS, Laake P. Dieta și riscul de melanom malign cutanat: un studiu prospectiv pe 50.757 de bărbați și femei norvegieni. Int J Cancer. 1997; 71 (4):600–604. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Fortes C, Mastroeni S, Boffetta P, Antonelli G, Pilla MA, Botta G, Anzidei P, Venanzetti F. The protective effect of coffee consumption on cutaneous melanom risk and the role of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms. Cancerul cauzează controlul. 2013; 24 (10):1779–1787. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Song F, Qureshi AA, Han J. Consumul crescut de cofeină este asociat cu risc redus de carcinom bazocelular al pielii. Cancer Res. 2012; 72 (13):3282–3289. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Jacobsen BK, Bjelke E, Kvale G, Heuch I. Consumul de cafea, mortalitatea și incidența cancerului: rezultate dintr-un studiu prospectiv norvegian. J Natl Cancer Inst. 1986; 76 (5):823–831. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Green A, Bain C, McLennan R, Siskind V. Factori de risc pentru melanomul cutanat în Queensland. Rezultate recente Cancer Res. 1986; 102 :76–97. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Naldi L, Gallus S, Tavani A, Imberti GL, La Vecchia C. Risc de melanom și vitamina A, cafea și alcool: un studiu caz-control din Italia. Eur J Cancer Prev. 2004; 13 (6):503–538. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Olsen CM, Zens MS, Stukel TA, Sacerdote C, Chang YM, Armstrong BK, Bataille V, Berwick M, Elwood JM, Holly EA, Kirkpatrick C, Mack T, Bishop JN, Osterlind A, Swerdlow AJ, Zanetti R, Green AC, Karagas MR, Whiteman DC. Densitatea nevului și riscul de melanom la femei: o analiză comună pentru a testa ipoteza căii divergente. Int J Cancer. 2009; 124 (4):937–944. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Whiteman DC, Stickley M, Watt P, Hughes MC, Davis MB, Green AC. Locul anatomic, expunerea la soare și riscul de melanom cutanat. J Clin Oncol. 2006; 24 (19):3172–3177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Green AC, Siskind V. Factori de risc pentru melanoamele membrelor comparativ cu melanoamele trunchiului din Queensland. Melanom Res. 22 (1):86–91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Salvini S, Hunter DJ, Sampson L, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner B, Willett WC. Validarea pe bază de alimente a unui chestionar alimentar: efectele variației de la săptămână la săptămână a consumului de alimente. Int J Epidemiol. 1989; 18 (4):858–867. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
WC Willett. Epidemiologie nutrițională. 1 ed. New York: Oxford University Press; 1990. [ Google Scholar ]29.
Schernhammer ES, Razavi P, Li TY, Qureshi AA, Han J. Turne de noapte rotative și risc de cancer de piele în studiul de sănătate a asistentelor. J Natl Cancer Inst. 2011; 103 (7):602–606. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Wu S, Han J, Laden F, Qureshi AA. Fluxul ultraviolet pe termen lung, alți factori potențiali de risc și riscul de cancer de piele: un studiu de cohortă. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2014; 23 (6):1080–1089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Wu S, Han J, Li WQ, Li T, Qureshi AA. Incidența carcinomului bazocelular și factorii de risc asociați la femei și bărbați din SUA. Am J Epidemiol. 2013; 178 (6):890–897. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Lopez-Garcia E, van Dam RM, Willett WC, Rimm EB, Manson JE, Stampfer MJ, Rexrode KM, Hu FB. Consumul de cafea și boala coronariană la bărbați și femei: un studiu de cohortă prospectiv. Circulaţie. 2006; 113 (17):2045–2053. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Rota M, Pasquali E, Bellocco R, Bagnardi V, Scotti L, Islami F, Negri E, Boffetta P, Pelucchi C, Corrao G, La Vecchia C. Alcohol drinking and cutaneous melanom risk: a systematic review and dose-risk meta-analiză. Br J Dermatol. 170 (5):1021–1028. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Freedman DM, Sigurdson A, Doody MM, Rao RS, Linet MS. Riscul de melanom în legătură cu fumatul, consumul de alcool și alți factori într-o cohortă ocupațională mare. Cancerul cauzează controlul. 2003; 14 (9):847–857. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Pothiawala S, Qureshi AA, Li Y, Han J. Obezitatea și incidența cancerului de piele la caucazianii din SUA. Cancerul cauzează controlul. 2012; 23 (5):717–726. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Huang MT, Xie JG, Wang ZY, Ho CT, Lou YR, Wang CX, Hard GC, Conney AH. Efectele ceaiului, ceaiului decofeinizat și cofeinei asupra carcinogenezei complete induse de lumina UVB la șoarecii SKH-1: demonstrarea cofeinei ca un constituent important din punct de vedere biologic al ceaiului. Cancer Res. 1997; 57 (13):2623–2629. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Lu YP, Lou YR, Peng QY, Xie JG, Nghiem P, Conney AH. Efectul cofeinei asupra căii ATR/Chk1 în epiderma șoarecilor iradiați cu UVB. Cancer Res. 2008; 68 (7):2523–2529. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Yao SL, Akhtar AJ, McKenna KA, Bedi GC, Sidransky D, Mabry M, Ravi R, Collector MI, Jones RJ, Sharkis SJ, Fuchs EJ, Bedi A. Radiosensibilizarea selectivă a celulelor cu deficit de p53 prin activare mediată de cafeină a kinazei p34cdc2. Nat Med. 1996; 2 (10):1140–1143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Russell KJ, Wiens LW, Demers GW, Galloway DA, Plon SE, Groudine M. Abrogarea punctului de control G2 are ca rezultat radiosensibilizarea diferențială a celulelor cu deficit de punct de control G1 și a celulelor competente pentru punctul de control G1. Cancer Res. 1995; 55 (8):1639–1642. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Sarkaria JN, Busby EC, Tibbetts RS, Roos P, Taya Y, Karnitz LM, Abraham RT. Inhibarea activităților ATM și ATR kinazei de către agentul de radiosensibilizare, cofeină. Cancer Res. 1999; 59 (17):4375–4382. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Qin JZ, Chaturvedi V, Denning MF, Choubey D, Diaz MO, Nickoloff BJ. Rolul NF-kappaB în fenotipul rezistent la apoptotic al keratinocitelor. J Biol Chem. 1999; 274 (53):37957–37964. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Dhar A, Young MR, Colburn NH. Rolul AP-1, NF-kappaB și ROS/NOS în carcinogeneza pielii: modelul JB6 este predictiv. Mol Cell Biochim. 2002; 234–235 (1–2):185–193. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Ravi D, Muniyappa H, Das KC. Cofeina inhibă activarea NF-kappaB mediată de UV în celulele melanomului A2058: un mecanism dependent de ATM-PKCdelta-p38 MAPK. Mol Cell Biochim. 2008; 308 (1–2):193–200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Melanomul este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer de piele, cu un prognostic prost odată ce boala intră în metastază. Eficacitatea schemelor de tratament disponibile în prezent pentru melanoamele avansate este scăzută, costisitoare și împovărată de efecte secundare semnificative. Prin urmare, este nevoie de a dezvolta noi opțiuni de tratament. Celulele pielii sunt capabile să activeze vitamina D prin căi clasice și neclasice. Derivații de vitamina D au proprietăți anticanceroase care promovează diferențierea și inhibă proliferarea. Rolul vitaminei D sistemice la pacienții cu melanom este neclar, deoarece studiile epidemiologice nu sunt definitive. În schimb, datele experimentale au arătat în mod clar că vitamina D și derivații ei au proprietăți anti-melanom. Mai mult, studiile moleculare și clinicopatologice au demonstrat o corelație între defectele de semnalizare a vitaminei D și progresia melanomului și rezultatul bolii. Prin urmare, semnalizarea adecvată a vitaminei D poate juca un rol în tratamentul melanomului.
Celulele pielii sunt capabile să activeze vitamina D prin căi metabolice clasice și non-clasice ( 1 – 9 ). Derivații vitaminei D au proprietăți anticancerigene și promovează diferențierea și inhibă proliferarea diferitelor celule, inclusiv melanomul, cel mai agresiv și letal tip de cancer de piele. În această recenzie, oferim o imagine de ansamblu asupra sintezei endogene și a activării vitaminei D prin căi clasice și neclasice. De asemenea, prezentăm asocierea vitaminei D și melanomului pe baza dovezilor epidemiologice, experimentale și clinice, care arată că defectele de semnalizare a vitaminei D se corelează cu progresia melanomului și rezultatul bolii. Prin urmare, restabilirea semnalizării adecvate a vitaminei D poate juca un rol în terapia melanomului.
Introducere în ultraviolete B (UVB) în biologia pielii: o sabie cu două tăișuri
Sinteza cutanată și activarea vitaminei D. Principala sursă naturală de vitamina D din organism este sinteza sa cutanată. Formarea vitaminei D 3 în piele necesită expunerea la radiațiile ultraviolete B (UVB, λ = 290-320 nm) conducând la fotoliza 7-dehidrocolesterolului, pentru a forma previtamina D 3 (precholecalciferol), care este apoi izomerizată în vitamina D 3 (colecalciferol) . ), sau fototransformat în tahisterol și lumisterol în funcție de doza UVB ( 1 – 9 ). Ulterior, vitamina D 3 este eliberată din membranele keratinocitelor în spațiul extracelular. Vitamina D 3 intră în sistemul circulant legată de proteina de legare a vitaminei D 3 ( 4 ) ( Figura 1 ). Nivelul seric al hidroxivitaminei D 3 este reglat printr -un mecanism de feedback negativ. Inactivarea atât a 25(OH)D3 cât şi a 1,25(OH) 2D3 este catalizată de citocromul P450 familia 24 subfamilia A membru 1 (CYP24A1 ) prin hidroxilare ( 9-13 ) .
Activarea vitaminei D 3 necesită o hidroxilare în două etape în calea canonică ( Figura 1 ). Prima etapă include hidroxilarea C25 catalizată de citocromul P450 familia 2 subfamilia R membru 1 (CYP2R1) și/sau citocromul P450 familia 27 subfamilia B membru 1 (CYP27A1), generând 25-hidroxivitamina D [calcidiol; 25(OH)D3 ] . A doua hidroxilare este mediată de citocromul P450 familia 27 subfamilia B membru 1 (CYP27B1), care generează calcitriol [1,25(OH) 2 D 3 ], forma biologic activă a vitaminei D. Nivelurile sistemice ale formelor active ale vitaminei D. 3 sunt reglați prin hidroxilare în ficat și rinichi ( 9 , 14 – 18 ). În plus, căile de activare a vitaminei D3 de mai sus operează în alte țesuturi, inclusiv în piele ( 9 , 10 , 19 – 28 ).
Pe calea necanonică, vitamina D3 este activată prin acțiunea enzimei steroidogene CYP11A1 cu producția inițială de 20(OH)D3 și 22(OH)2D3 și hidroxilarea ulterioară a lanțului lateral de către aceeași enzimă ( Figura 1 ) ( 9 , 29 , 30 ). Metaboliții derivați de CYP11A1 pot fi hidroxilați de CYP3A4, CYP27A1, CYP24A1 și, mai ales, de CYP27B1 producând o varietate de hidroxi-derivați ai vitaminei D ( 9 , 30 , 31 ). Aceste căi funcționează in vivo ( 32 , 33 ), inclusiv în piele, deoarece CYP11A1 este exprimat în celulele pielii ( 34 ). În plus, 7-dehidrocolesterolul (7DHC) poate fi metabolizat de CYP11A1 pentru a produce 22(OH)7DHC și 20,22(OH) 27DHC și, în final, 7-dehidropregnenolonă după scindarea lanțului lateral ( 35 , 36 ). După expunerea la UVB, acești compuși pot fi transformați în derivați corespunzători de vitamina D ( 37 , 38 ).
UV și dezvoltarea melanomului și a cancerului de piele. UVR care ajunge la suprafața Pământului este compusă în proporție de 95% de UVA ( λ = 320-400 nm) și 5% de UVB ( λ = 280-320 nm) ( 39 – 43 ). UVB este foarte mutagen, generând în mare parte 6-4 fotoproduși și dimeri de pirimidină sau ciclobutan, în timp ce UVA este mai puțin cancerigen și modifică ADN-ul în principal prin oxidarea guaninei și prin generarea de 8-hidroxiguanină [revizuit în ( 39 , 40 , 44 )].
Atât UVR artificiale, cât și cele naturale sunt un factor de risc major pentru cancerul de piele non-melanomic, cum ar fi carcinoamele cu celule bazale (BCC) și cu celule scuamoase (SCC), precum și melanoamele. Expunerea intensă la UV în timpul copilăriei sau adolescenței este un factor de risc pentru BCC ( 45 , 46 ). UVB este mult mai eficient în inducerea SCC decât UVA ( 47 , 48 ). Spectrul UV implicat în patogeneza BCC este în discuție ( 49 – 52 ). UVR este factorul de risc major pentru melanomul cutanat și acționează ca un carcinogen complet (inițiator și promotor) ( 48 , 51 – 54 ). Există câțiva alți factori care afectează melanomogeneza, cum ar fi virușii, inflamația cronică și stresul persistent, deoarece melanoamele se pot dezvolta pe zone protejate de soare, cum ar fi mucoasa, pielea acrală și alte locuri anatomice (55 , 56 ) . Expunerea intermitentă la soare și arsurile solare în timpul copilăriei și adolescenței cresc riscul de melanom, în special la persoanele cu piele deschisă, cu păr blond sau roșcat și nevi multipli ( 53 , 57 ). Persoanele cu boală condiționată genetic, cum ar fi xeroderma pigmentosum , legate de mutații ale genelor XP ( 58 ), care codifică proteine esențiale pentru repararea exciziei nucleotidelor, prin care nu sunt capabile să repare deteriorarea ADN-ului indusă de UV, sunt mai susceptibile la ambele melanoame (mai mult de 2.000). – risc crescut de ori în comparație cu populația generală) și cancer de piele non-melanom (o incidență crescută de peste 10.000 de ori în comparație cu populația generală) ( 59 ) . Sursele artificiale de UV, cum ar fi lămpile solare, paturile de bronzat și terapiile pe bază de UV au fost raportate a fi legate de dezvoltarea melanomului ( 48 , 60 – 67 ). Nu este clar dacă UVB sau UVA joacă un rol major în melanomogeneză ( 58 , 68 – 71 ).
Mecanismul implicat în carcinogeneza indusă de UV este complex și este legat de procese precum imunosupresia, inducerea mutațiilor într-o gamă largă de gene, stimularea creșterii prin expresia alterată a factorilor de creștere, citokine, neuropetide și receptorii acestora și care pot afecta keratinocitele și melanocitele și promovează interacțiunile melanocite-fibroblast și modifică cadherinele, integrinele, activitatea inhibitoare a melanomului și expresia altor gene ( Figura 1 ) ( 39 , 54 , 72-83 ). Deși mutațiile de amprentă UV au fost identificate în genele p53 și inhibitorul kinazei dependent de ciclină 2A (CDKN2A) în BCC și SCC, rolul p53 în melanomogeneză nu este definit [revizuit în ( 84 )].
Melanomul
Epidemiologia melanomului cutanat. Melanomul cutanat este cel mai frecvent subtip de melanom, cu o rată anuală de incidență în creștere (4-6%), în principal la populațiile mai în vârstă, cu pielea deschisă, din Australia, Noua Zeelandă, Europa de Nord și America de Nord ( 53 , 85 – 87 ) . În același timp, a fost observată o stabilizare a ratei de incidență cutanată la populațiile mai tinere (cu excepția SUA) ( 85 ). În țările cu o rată de incidență ridicată, precum Australia, Noua Zeelandă și America de Nord, se observă o preponderență a melanoamelor în rândul bărbaților. Pe de altă parte, s-a constatat o rată de incidență în creștere la populația feminină mai tânără (<40 de ani), în special în SUA, în timp ce bărbații au o rată de incidență mai mare la o vârstă mai înaintată (>40 de ani) (85 ) .
Îndepărtarea chirurgicală a melanomului este limitată la boala localizată (stadiul I și II), iar chimioterapia pentru melanom are o rată de răspuns scăzută. Prin urmare, este nevoie de a dezvolta noi modalități de tratament ( 81 , 88 – 91 ). Utilizarea medicamentelor cu țintire moleculară și a terapiilor imune este limitată, din cauza costului ridicat, a efectelor secundare și a răspunsurilor relativ nesatisfăcătoare ( 85 ). O opțiune de tratament promițătoare pare a fi terapia cu receptorul de moarte anti-programat 1 (PD1) ( 92 ). Vitamina D reprezintă un agent nou, promițător, atât ca agent chimiopreventiv, cât și ca agent terapeutic.
Epidemiologia melanomului uveal. Melanomul uveal este cel mai frecvent cancer intraocular primar, dezvoltându-se mai ales în coroidă (85-90%), corpul ciliar (5-8%) și iris (3-5%) ( 93 ). Este al doilea cel mai frecvent subtip de melanom ( 93 – 95 ). Melanomul uveal afectează mai ales populația caucaziană și persoanele cu vârsta peste 50 de ani ( 93 – 95 ). În ultimii 40 de ani, rata de incidență a fost stabilă, cu o creștere ușoară, dar semnificativă a incidenței pentru caucazieni ( 96 ). Similar cu melanomul cutanat, rata de incidență în Europa crește odată cu latitudinea, iar în SUA a fost observată o rată de incidență mai mare în California ( 94 ). Există o rată de incidență puțin mai mare în rândul bărbaților ( 94 , 96 ). Opțiunile terapeutice pentru melanomul uveal includ intervenția chirurgicală, enuclearea, radiațiile sau tratamentul combinat ( 94 , 96 ). Rata de supraviețuire la 5 ani (aproximativ 75-80%) a fost stabilă în ultimii 40 de ani ( 94 , 96 ). Eficacitatea imunoterapiei împotriva melanomului uveal este limitată și terapiile țintite molecular sunt încă investigate ( 93 ). Astfel, în mod similar melanoamelor cutanate, tratamentul pe bază de vitamina D ar putea servi ca terapie antitumorală adjuvantă nouă ( 97 ).
Schema sintezei vitaminei D, activării și efectelor asociate asupra biologiei melanomului. 7DHC: 7-dehidrocolesterol; CYP2R1: citocromul P450 familia 2 subfamilia R membru 1; CYP27A1: citocromul P450 familia 27 subfamilia A membru 1; CYP27B1: citocromul P450 familia 27 subfamilia B membru 1; D3: vitamina D3; INFg: interferon gamma; L3: lumisterol 3; pre-D3: pre-vitamina D3; ROS: specii reactive de oxigen; T3: tahisterol 3; Th1: celula T-helper tip 1 fenotip; Th2: celula T-helper tip 2 fenotip.
Factori de risc pentru melanoame. Cel mai important factor de risc de mediu pentru melanomul cutanat este radiația UV naturală și artificială. Implicarea UV în dezvoltarea melanomului este, parțial, legată de factori genetici, cum ar fi mutațiile liniei germinale, pigmentarea, mutațiile induse de UV sau incapacitatea de a repara daunele ADN induse de UV. Majoritatea cazurilor de melanom sunt sporadice, dar 5-12% din toate melanoamele au antecedente familiale de melanom ( 44 ). Pacienții cu nevi multipli sunt, de asemenea, predispuși la dezvoltarea melanomului ( 98 ). Aproximativ 20% dintre pacienții cu susceptibilitate la melanom sunt purtători ai unei mutații genei CDKN2A (numită și INK4a/ARF ), care codifică două proteine structural distincte, p14 ARF și p16 INK4a , implicate în reglarea ciclului celular ( 99 ). Mutațiile din gena kinazei-4 dependente de ciclină ( CDK4 ) conferă susceptibilitate la melanom cutanat, dar mutațiile în CDK4 nu sunt la fel de frecvente ca cele din CDKN2A ( 100 , 101 ). În plus, mutații ale liniei germinale în gena proteinei-1 asociate BRCA ( BAP1 ) supresoare tumorale , hidrolaza ubiquitin C -terminală, care codifică proteina care interacționează cu BRCA1, au fost identificate în mai puțin de 1% din melanoamele cutanate. Mutațiile receptorului melanocortinei 1 ( MC1R ) cresc susceptibilitatea la melanom în populația generală ( 102 ).
Nevii cutanați atipici, culoarea deschisă a ochilor culoarea deschisă a pielii, predispoziția la melanocitoză oculară arsuri solare și nevii irisului sunt factori de risc pentru melanomul uveal și cutanat ( 103 ). Expunerea cronică la lumina soarelui nu a fost legată de riscul de dezvoltare a melanomului uveal, dar sudarea a fost identificată ca un factor de risc ( 103 ). Majoritatea melanoamelor uveale sunt tumori sporadice. Cu toate acestea, recent s-a descoperit că mutațiile în BAP1 sunt legate de vârsta mai tânără (39-50 de ani) la diagnosticare și a fost identificat un risc mai mare de a doua tumoră (melanom cutanat, carcinom cu celule renale) ( 104 ).
Derivați clasici și neclasici de vitamina D
Principala formă activă a vitaminei D, 1,25(OH) 2 D 3 (calcitriol) acționează în principal prin legarea de receptorul nuclear al vitaminei D (VDR). VDR este activat de 1,25(OH) 2D3 pentru a forma un dimer cu receptorul receptorului retinoid X (RXR), este translocat la nucleul celulei și acționează ca un factor de transcripție prin legarea la elementul care răspunde la VDR (VDRE) ( 10 , 105-108 ) . _ Au fost identificate peste 1.000 de gene țintă, care variază în mare măsură în activitățile lor biologice, reglementate de vitamina D, în funcție de tipul de celulă ( 109 – 112 ). Expresia VDR a fost identificată în multe țesuturi și celule , inclusiv celule epidermice și dermice ale pielii care sintetizează atât 1,25(OH) 2D3 ( calcitriol ) cât și răspund la acesta ( 10 , 107 , 113-115 ). Formele de vitamina D 3 hidroxilate non-canonice, necalcemice ( 9 , 30 , 33 ) pot acționa și asupra VDR ( 116 – 119 ). Ele pot acționa, de asemenea, ca agoniști inversi asupra receptorilor orfani (ROR) legați de acidul retinoic α și y ( 117 , 120 ), care sunt exprimați în celulele pielii normale și patologice, inclusiv melanomul ( 120 , 121 ). Cel mai recent, s-a demonstrat că derivații hidroxi vitaminei D 3 pot acționa asupra receptorului arilhidrocarburilor ( 122 ). Acești receptori alternativi pentru vitamina D 3 și metaboliții săi pot fi legați de diversele acțiuni ale vitaminei D.
Vitamina D și melanomul: dovezi experimentale și clinice
Proprietățile anticanceroase ale vitaminei D – O prezentare generală. Cu aproape 40 de ani în urmă, efectele anticancer ale vitaminei D au fost sugerate de Garland și Garland ( 123 ) pe baza unor studii epidemiologice și Colston și colab. a observat experimental efectele anticancer ale vitaminei D ( 124 ). Mai multe căi moleculare legate de biologia cancerului, dezvoltarea și progresia tumorii au fost propuse pentru a servi drept ținte pentru formele active de vitamina D ( 52 , 77 , 125 – 130 ). S-a demonstrat că vitamina D și derivații săi inhibă proliferarea celulelor canceroase. p21 reglează ciclul celular prin calcitriol și VDR ( 131-135 ) . Vitamina D reglează, de asemenea, inhibitorul ciclului celular, p27 ( 135 – 138 ). Mecanismele legate de vitamina D care reglează ciclul celular pot fi legate de semnalizarea factorului de creștere [revizuit în ( 108 , 139 )], inclusiv reglarea în sus a proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei 3 (IGFBP3) și factorul de creștere transformator-β ( TGFp) căi de exprimare și semnalizare ( 140-144 ), reglarea în jos a semnalizării ariciului ( 145-147 ) . Inhibarea ciclului celular în cancer poate fi însoțită de apoptoză, care este, de asemenea, promovată de vitamina D. Acest lucru se realizează prin reglarea în jos a AKT și ERK fosforilate, ceea ce duce la apoptoză prin activarea cutiei cu furcă O 3A (FOXO3) (148 ) , reglarea în jos a limfomului 2 cu celule B (BCL2) și reglarea în sus a proteinei X asociate cu BCL2 (BAX), antagonist/ucigaș BCL2 (BAK) și agonist al morții celulare asociat BCL2 BAD (149) [ revizuit în ( 108 , 150 )]. Calcitriol induce expresia moleculelor de adeziune, stimulează maturarea celulelor și inhibă progresia cancerului și potențialul metastatic ( 135 , 151 – 153 ). Vitamina D inhibă metastaza prin inhibarea expresiei factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) ( 154 , 155 ).
Vitamina D poate preveni cancerul prin protejarea ADN-ului ( 108 , 156 – 158 ) precum și prin inducerea expresiei superoxid dismutazei, glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, factorului 2 înrudit cu factorul eritroid nuclear 2 (NF-E2), antigenul nuclear al celulelor proliferante. (PCNA ) , BRCA1 și alte gene ( 159-162 ).
Vitamina D poate modula răspunsurile imune prin stimularea răspunsului imun înnăscut, în timp ce inhibă răspunsul imunitar adaptiv. Vitamina D atenuează inflamația cronică legată de riscul crescut de cancer [revizuit în ( 163 , 164 )]. Vitamina D modulează răspunsul imun inflamator prin reglarea în sus a PD-1, așa cum sa observat în boala Crohn ( 165 ) și induce expresia morții programate-ligand 1 (PD-L1) și PD-L2 prin VDR în celulele experimentale. modele bazate ( 166 ). Reglarea răspunsului imun de către vitamina D este legată de inhibarea T-helper de tip 1 (Th1) și promovarea fenotipului Th2, inclusiv reglarea în sus a interleukinei 10 (IL10) și TGFβ (167 , 168 ) . Rolul vitaminei D în răspunsul imun la pacienții cu cancer pare complex ( 169 ).
1,25(OH) 2D3 are proprietăți antitumorale care afectează căile moleculare implicate în proliferare, apoptoză și diferențiere, dar poate îmbunătăți și eficacitatea terapiilor anticancer clasice ( 163 , 170 ) . Datele experimentale bazate pe modele celulare și animale au arătat în mod clar că vitamina D și analogii săi au crescut eficacitatea medicamentelor binecunoscute pentru chimioterapie împotriva cancerului (cum ar fi doxorubicină, cisplatină, gemcitabină și ciclofosfamidă) (171 – 173 ) . 1,25(OH) 2D3 a sensibilizat celulele maligne la radiaţiile ionizante ( 174-179 ) şi la radiaţia fasciculului de protoni ( 180 ) . Aceste date indică faptul că vitamina D și analogii săi singure sau în combinație cu scheme terapeutice standard pot îmbunătăți rezultatul terapiei melanomului.
Efectele vitaminei D asupra celulelor melanomului in vitro. Deoarece proprietățile anti-melanom ale vitaminei D și ale analogilor săi au fost revizuite recent ( 38 , 130 ), ceea ce urmează este doar o scurtă prezentare generală. Colston și colaboratorii au arătat că celulele melanomului care exprimă VDR au fost inhibate de 1,25(OH ) 2D3 ( 124 ) . Proprietățile anticancer ale 1,25(OH) 2 D 3 au fost demonstrate în diferite linii celulare de melanom. Janjetovic și colab. au raportat efectele inhibitoare ale 1,25(OH) 2D3 atât asupra celulelor de melanom SkMel-188 pigmentate cât și nepigmentate ( 181 ) . Un efect similar a fost găsit pentru 20(OH) D3 . Ambii compuși au stimulat translocarea VDR în nucleu, iar în celulele melanomului nepigmentate au inhibat factorul nuclear kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (NF-ĸB) țintirea ADN-ului de către vitamina D3 . Melanina a afectat susceptibilitatea celulelor melanomului la activitatea anticanceroasă a vitaminei D 3 ( 181 ). 1,25(OH) 2D3 a inhibat de asemenea formarea de colonii de către celulele SkMel-188 ( 182 , 183 ) . Activitatea antiproliferativă a 1,25(OH) 2D3 , calcipotriol şi 25(OH)D3 este legată de expresia VDR şi CYP27B1 ( 184 ) . Inhibarea creșterii și efectele de inducere a apoptozei ale 1,25(OH) 2D3 au fost observate și în alte linii celulare de melanom uman, inclusiv: A375 ( 185 ), ME18 ( 186 ), MeWo ( 187 – 190 ), RPMI 7951 ( 191) . , 192 ), SM ( 189 ) , SK Mel 28 ( 189 , 192-194 ) şi WM1341 ( 187 , 188 ) . Activitatea anticanceroasă a calcitriolului a fost demonstrată, de asemenea, împotriva celulelor de melanom B16 de șoarece și hamster Bomirski ( 195 ). Vitamina D 3 a inhibat invazivitatea celulelor maligne. Yudoh și colaboratorii au raportat inhibarea lizei colagenului de tip IV și stimularea reconstituirii membranei bazale de către celulele B16 de melanom de șoarece preincubate cu calcitriol timp de 48 de ore ( 196 ).
Alte forme de vitamina D sunt biologic active și sunt potențiali agenți anticancerigen. Metaboliții vitaminei D 1,24,25(OH) 3 D 3 și 1,25,26(OH) 3 D 3 au inhibat proliferarea liniei celulare MM96, în mod similar cu cel găsit pentru 1,25(OH) 2 D 3 ( 197 ). S-a demonstrat că celulele maligne, inclusiv celulele de melanom pigmentate, posedă un mecanism activ de metabolizare a vitaminei D ( 198 – 200 ). În plus, au fost dezvoltați și identificați câțiva derivați ai vitaminei D ca agenți anticancer non-calcemici sau slab calcimici. 20(OH)D2 /3 , un derivat non-calcemic de vitamina D, a inhibat celulele melanomului atât in vitro , cât şi in vivo ( 119 , 181 , 183 , 201-203 ). 20,23(OH) 2D3 şi 1,20 (OH) 2D3 au inhibat de asemenea proliferarea şi formarea de colonii a celulelor melanomului ( 183 ) . Metaboliții 20(OH)D3, cum ar fi 20,24(OH) 2D3 și 20,25 (OH) 2D3 , produși prin acțiunea CYP24A1, au inhibat creșterea melanomului în agar moale mai eficient decât 1,25 ( OH) 2D3 şi 20(OH) D3 ( 31 ) . Un raport foarte recent a arătat activitatea anti-melanom a 21(OH)pD în liniile WM98, A375 și SK-MEL-188b ( VDR -/- CYP27B1 -/- ). Doar celulele WM98 și A375 au fost sensibile la calcipotriol ( 184 ).
Efectele vitaminei D și ale noilor săi analogi asupra celulelor melanomului la modelele animale. Activitatea antitumorigenică a 1,25(OH) 2D3 într-un model animal a fost raportată pentru prima dată de Eisman și colegii ( 204 ) , demonstrând inhibarea de către 1,25(OH) 2D3 a creșterii melanomului uman . celulele COLO 239F care exprimă VDR, care au fost injectate în șoareci imunodeprimați. O altă linie celulară de melanom, RPMI 7932, fără expresie VDR, a fost insensibilă. Linia celulară de melanom SKMel-188 VDR-pozitivă, injectată în şoareci imunocompromişi, a fost inhibată de 20(OH)D3 ( 201 ) . 1,25(OH) 2D3 a redus metastaza pulmonară a celulelor melanomului B16 injectate în șoarece prin afectarea matricei extracelulare ( 196 ) , iar 1(OH)D2 a redus creșterea tumorii la șoarecii transgenici Tyr-Tag, care dezvoltă tumori oculare pigmentate. , similar cu melanomul coroidian uman ( 205 ). Modelul xenografului ortotopic derivat de la pacient (PDOX) a fost dezvoltat pentru melanom cu scopul de a individualiza chimioterapia pentru pacienții individuali cu melanom avansat. De exemplu, terapia eficientă a fost identificată pentru melanomul cu/fără mutația BRAF -V600 ( 206-212 ).
Nivelul seric al vitaminei D la pacienții cu melanom: efecte asupra susceptibilității și supraviețuirii. Garland și Garland ( 123 ) au sugerat că insuficiența de vitamina D legată de expunerea scăzută la soare a fost corelată cu rate mai mari ale mortalității prin cancer de colon. Aceste rezultate au fost confirmate de alte rapoarte epidemiologice ( 213 – 215 ) și experimente pe modele animale tratate cu vitamina D, care arată inhibarea creșterii tumorii ( 216 , 217 ) și un risc mai mare de tumori benigne și maligne la animalele VDR -/- ( 22 , 27 ) , 218 , 219 ).
Un studiu recent caz-control a arătat niveluri mai mari de vitamina D în serul martorilor sănătoși decât la pacienții la momentul diagnosticării melanomului. Un model multivariat a relevat o asociere negativă între suficiența vitaminei D și melanom ( 220 ). Aceste date au confirmat rapoartele publicate anterior privind corelarea nivelurilor serice de vitamina D și rezultatul clinic al pacienților cu melanom, inclusiv o relație între grosimea mai mică a tumorii Breslow și nivelul mai mare de 25(OH)D3 ( 221 ) . Studiile ulterioare au confirmat că un nivel mai scăzut de vitamina D a fost legat de progresia mai mare a melanomului [grosimea Breslow, nivelul Clark, stadiul Comitetului mixt american pentru cancer (AJCC)], prezența unor markeri de prognostic slab (ulcerații, indice mitotic mai mare), mai scurte. supraviețuirea globală și riscul crescut de deces specific melanomului ( 222 – 226 ). Cu toate acestea, unii cercetători ( 227 ) nu au observat astfel de relații și au găsit doar o supraviețuire mai lungă fără boală pentru pacienții cu niveluri mai mari de vitamina D. Riscul de melanom este legat de un număr mai mare de nevi, totuși Ribero și colegii de muncă au arătat o corelație pozitivă a nivelului seric de vitamina D și a numărului de nevi ( 228 ). Acești autori au sugerat că melanoamele asociate cu un nivel scăzut de vitamina D ar putea fi un tip diferit de cele asociate cu un număr mai mare de nevi, prin urmare sunt necesare studii suplimentare pentru a explica asocierea dintre nevi, melanom și nivelul de vitamina D.
Corelația dintre aportul de vitamina D (suplimentar sau alimentar) și riscul de melanom este încă incomplet înțeleasă ( 229 ).
Modularea semnalizării vitaminei D în melanom – Date clinice experimentale. Studiul nostru asupra materialului clinic a arătat că reducerea VDR (atât citoplasmatică, cât și nucleară) s-a corelat cu progresia melanomului, fiind cea mai ridicată în pielea normală și nevi benign și cea mai scăzută în majoritatea melanoamelor avansate (grosime Breslow mai mare, nivel Clark, avansare pT) și leziuni metastatice ( 230 , 231 ). Expresia VDR ridicată în celulele melanomului a fost corelată negativ cu prezența markerilor de prognostic nefavorabil, cum ar fi tipul nodular, ulcerația, rata mitotică mare, lipsa limfocitelor infiltrante tumorale (TIL). În plus, expresia VDR a afectat supraviețuirea globală, cu cea mai bună supraviețuire pentru pacienții cu o expresie mare VDR fără ulcerații ( 230 , 231 ). Del Puerto și colegii au observat niveluri mai mari de VDR citoplasmatice la nevi decât în melanoame, care s-au corelat invers cu nivelul Clark și stadializarea pTNM. Cu toate acestea, în studiul lor, expresia VDR nucleară a fost mai mare în melanoame ( 232 ). Acest model surprinzător ar fi putut fi secundar specificității anticorpilor utilizați în studiu (spre deosebire de studiul nostru, autorii au folosit anticorpi policlonali și nu au verificat specificitatea) și utilizarea unei metode de testare diferite.
Modificări ale receptorului de vitamina D (VDR, nuclear), al citocromului P450 familia 27 subfamilia B membru 1 (CYP27B1), al citocromului P450 familia 24 subfamiliei A membru 1 (CYP24A1), receptor alfa orfan legat de receptorul acidului retinoic (RORα, nuclear) și ROR γ (nuclear) în raport cu expresia în pielea normală (sunt indicate doar modificări semnificative statistic).
Melanomul malign primar al vaginului este extrem de rar, cu un prognostic mai prost decât melanomul malign cutanat. Studiile anterioare au explorat reutilizarea itraconazolului, un agent antifungic oral comun, pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer. Aici, descriem o pacientă cu melanom malign vaginal metastatic, nerezecabil, tratată cu 200 mg itraconazol oral de două ori pe zi într-un studiu clinic cu o fereastră de oportunitate.
Prezentarea cazului
O japoneză în vârstă de 64 de ani cu tumori vaginale și inghinale a fost îndrumată la instituția noastră. Pe baza unui diagnostic inițial de cancer vaginal metastatic la ganglionii limfatici inghinali, am tratat-o cu itraconazol într-un studiu clinic până la obținerea rezultatelor studiului de biopsie și imagistică. În această perioadă, biopsiile au fost efectuate de trei ori și tomografia cu emisie de pozitroni 18 F-fluoro-deoxiglucoză (FDG/PET) – tomografie computerizată (CT) a fost efectuată de două ori. Rezultatele biopsiei au confirmat diagnosticul de melanom malign primar al vaginului. Studiile imagistice au dezvăluit metastaze în mai multe locuri, inclusiv în creier, pentru care ea a suferit o radiochirurgie gamma-knife. În perioada fereastră înainte de inițierea nivolumab, pacientul a primit itraconazol timp de 30 de zile. În decurs de o săptămână de la inițierea tratamentului cu itraconazol, durerea în ganglionii inghinali s-a ameliorat. PET-CT în zilele 6 și 30 a arătat o reducere a dimensiunii tumorii și, respectiv, a absorbției FDG. Specimenele biopsiate obținute în zilele 1, 13 și 30 au fost supuse analizei cu microarray ADNc, care a evidențiat o reglare descendentă de 100 de ori în transcrierea a patru gene: STATH , EEF1A2 , TTR și CDH2 . După 12 săptămâni de administrare de nivolumab, ea a dezvoltat boală progresivă și hepatită de gradul 3 asociată imunității. Întreruperea tratamentului cu nivolumab a dus la apariția durerii pelvine și inghinale stângi. După reprovocare cu itraconazol, pacientul nu a raportat nicio durere timp de 4 luni.
Concluzie
Descoperirile acestui caz sugerează că itraconazolul este o posibilă opțiune de tratament eficientă pentru melanomul malign primar al vaginului. Mai mult, am identificat potențiale gene țintă pentru itraconazol, care ar putea ajuta la elucidarea mecanismului care stă la baza acestei boli și ar putea ajuta la dezvoltarea de noi agenți terapeutici.
Melanomul malign primar al vaginului este extrem de rar și reprezintă aproximativ 5% din cancerele vaginale [ 1 ]. Prognosticul acestei afecțiuni este foarte prost în comparație cu prognosticul melanomului malign care apare din piele, din cauza stadiului clinic avansat la prezentare, iar un raport recent a arătat că vaginul fiind locul primar al melanomului este în sine un factor de prognostic independent [2] . ]. Tratamentul standard actual pentru melanomul nerezecabil sau recurent este inhibitorii punctelor de control imun, în timp ce inhibitorii RAF/MEK sunt utilizați și la pacienții simptomatici cu mutație BRAF [ 3 ]. Cu toate acestea, nu a fost stabilit un regim de tratament de linia a doua, iar dezvoltarea unor tratamente noi este justificată.
Itraconazolul, un agent antifungic oral comun, exercită activitate antitumorală prin modularea căilor de transducție a semnalului în celulele canceroase și fibroblastele asociate cancerului și prin inhibarea angiogenezei [ 4 ]. Mai multe studii clinice care au investigat reutilizarea itraconazolului ca agent anticancer împotriva diferitelor tipuri de cancer au dat rezultate promițătoare [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Liang şi colab. a sugerat că itraconazolul poate inhiba creșterea melanomului prin blocarea căilor țintei 3-kinaze-mamifere ale Hedgehog, Wnt și fosfatidilinozitol a rapamicinei (PI3K/mTOR) și a arătat că itraconazolul a prelungit supraviețuirea într-un model de melanom de șoarece xenogref in vivo [12 ] . Cu toate acestea, din cunoștințele noastre, efectul anticancer al itraconazolului asupra melanomului nu a fost investigat la om. Mai mult decât atât, melanomul vaginal este o afecțiune rară care este diferită genetic și molecular de melanomul cutanat [ 13 ] și nu se știe dacă itraconazolul este eficient împotriva melanomului vaginal.
În prezentul raport, descriem un caz de melanom malign vaginal metastatic, nerezecabil, tratat cu o cură de 30 de zile de itraconazol oral într-un studiu clinic cu o fereastră de oportunitate și a fost obținut un răspuns clinic precoce. Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul raport al unui caz în care itraconazolul a fost utilizat pentru a trata melanomul malign primar al vaginului la un pacient uman și în care răspunsul și potențialele ținte au fost evaluate de 18 F-fluoro- deoxiglucoză . tomografie cu emisie de pozitroni (FDG/PET) – tomografie computerizată (CT) și, respectiv, microarray cADN tisular.
Prezentarea cazului
O femeie japoneză în vârstă de 64 de ani, multipară, a fost trimisă la instituția noastră cu antecedente de 1 an de sângerare vaginală anormală și antecedente de 2 luni de sângerare vaginală anormală și dureri inghinale stângi. Istoricul ei medical și familial nu era remarcabil și nu lua niciun medicament. Examenul ginecologic a evidențiat o leziune necrotică în relief, roșu-închis, cu diametrul de 5 cm, localizată pe peretele lateral stâng al vaginului proximal și o tumoră groasă nepigmentată în două treimi inferioare ale vaginului posterior. Colul uterin și fornixul păreau normale. Inghinala stângă era roșiatică și umflată, iar ganglionii limfatici inghinali măriți erau palpabili cu sensibilitate. Abdomenul ei inferior stâng era edematos. Am efectuat o biopsie a tumorii vaginale și am ajuns la un diagnostic preliminar de cancer vaginal nerezecabil cu metastaze la ganglionii limfatici inghinali.
Pacientul a fost informat despre un studiu clinic cu o fereastră de oportunitate înregistrat în Rețeaua de Informații Medicale a Spitalelor Universitare (UMIN 000018388), care a inclus terapia orală cu itraconazol și biopsii tumorale înainte și după tratamentul cu itraconazol. Consimțământul informat a fost obținut de la pacient pentru includerea în studiu. Astfel, în prima zi de trimitere, ea a fost începută cu 200 mg itraconazol pe cale orală de două ori pe zi și am planificat să continuăm acest regim de tratament până la obținerea rezultatelor biopsiei și efectuarea studiilor imagistice.
În ziua 1 de tratament cu itraconazol, dehidrogenaza ei lactică seric a fost ușor crescută (252 U/L) și antigenul de carcinom cu celule scuamoase a fost normal (1,1 ng/mL). Hemoleucograma și funcția hepatică au fost normale.
În ziua 6, constatările FDG/PET-CT au sugerat o tumoare vaginală și metastaze multiple la ganglionii limfatici inghinali, pelvini și para-aortici stângi și la piciorul drept (Fig. 1a – c ) . Cel mai mare diametru total al ganglionilor limfatici inghinali agregați a fost de 50 mm, iar valoarea maximă standard de absorbție (SUVmax) a fost de 19,8.
Fig. 1
În ziua 7, ea a raportat ameliorarea durerii inghinale stângi. Examenul fizic a arătat că nodulii ei inghinali stângi s-au micșorat și că edemul s-a îmbunătățit.
În ziua 9, evaluarea microscopică a probei de biopsie a confirmat diagnosticul de melanom malign vaginal, cu colorare imunohistochimică pozitivă pentru HMB-45, S-100 și Melan A (Fig. 2 ) .
Fig. 2
În ziua 13, imagistica prin rezonanță magnetică pelvină (IRM) a evidențiat un perete vaginal îngroșat (Fig. 1b ). Ulterior am efectuat o a doua biopsie vaginală în aceeași zi. RMN-ul capului efectuat în ziua 14 a evidențiat metastaze cerebrale. Fiecare dintre cele două tumori cerebrale a măsurat 1 cm în diametru, iar pacientul nu a prezentat dureri de cap sau simptome neurologice. În ziua 23, ea a suferit o radiochirurgie gamma-knife pentru metastaze cerebrale.
FDG/PET-CT efectuat în ziua 30 a arătat că diametrul ganglionilor limfatici inghinali agregați a scăzut la 38 mm, cu un SUVmax de 14,6 (Tabelul 1 ). Răspunsul general al tumorii a indicat o boală stabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 [ 14 ]. Testarea genetică a tumorii a dat rezultate negative pentru mutația BRAF , iar colorarea imunohistochimică a ligandului de moarte programată 1 (PD-L1) în ziua 30 a dat o rată de pozitivitate de 20%. Prin urmare, nivolumab a fost ales pentru tratamentul sistemic. Itraconazolul a fost întrerupt în ziua 30. O a treia biopsie vaginală a fost efectuată în ziua 30.Tabelul 1 18 Tomografie cu emisie de pozitroni F-fluor-deoxiglucoză – Constatări ale tomografiei computerizate
Specimenele biopsiate obținute în zilele 1, 13 și 30 au fost supuse analizei cu microarray ADNc. Acidul ribonucleic (ARN) a fost izolat din specimene și a fost supus analizei de microarray cADN utilizând kitul SurePrint G3 Human GE 8x60K v3 Microarray (Agilent Technologies, Tokyo, Japonia). Expresia modificată a genei a fost calculată ca log2 (nivelurile de ARN mesager [ARNm] în țesuturile tratate cu itraconazol față de nivelul de ARNm înainte de tratamentul cu itraconazol). Genele reglate în jos la < 1/32 din nivelurile de bază după 13 zile de administrare de itraconazol sunt enumerate în Tabelul 2 .Tabelul 2 Rezultatele analizei de microarray cADN tisular
În timpul tratamentului cu itraconazol, pacientul nu a prezentat reacții adverse și a rămas fără durere. Itraconazolul i-a atenuat și sângerarea genitală. În cele 5 zile dintre întreruperea tratamentului cu itraconazol și începerea tratamentului cu nivolumab, ganglionii ei inghinali stângi s-au mărit și abdomenul inferior stâng a devenit edematos, provocând dureri ușoare.
Inițierea tratamentului cu nivolumab (3 mg/kg, repetat la fiecare 2 săptămâni) ia îmbunătățit treptat simptomele; cu toate acestea, tumora vaginală primară a crescut în dimensiune după 10 săptămâni. După 12 săptămâni de administrare de nivolumab, pacientul a dezvoltat hepatită imună de grad 3 cu alanin transaminaze (ALT; 194 U/l) crescute, dar fără creștere a bilirubinei. Am întrerupt tratamentul cu nivolumab și am administrat imediat 1 mg/kg de metilprednisolon. După 6 zile, nivelul enzimelor ei hepatice a scăzut rapid la un nivel de gradul 1. Ea a dezvoltat dureri inghinale stângi și pelvine stângi, care au fost tratate cu supozitoare rectale de diclofenac. FDG/PET-CT a arătat creșterea tumorii vaginale primare și a crescut captarea 18-FDG atât în ganglionii limfatici metastatici, cât și în tumora vaginală primară. Pacientului i s-a administrat itraconazol, iar durerea ei s-a diminuat a doua zi. În timpul scăderii steroizilor de 6 săptămâni, ALT ei a crescut la 408 U/l și s-a readministrat 2 mg/kg de metilprednisolon. După 3 luni de reprovocare cu itraconazol, dimensiunea tumorii vaginale primare a crescut treptat. Cu toate acestea, o scanare CT a arătat că ganglionii limfatici metastatici au fost stabilizați și nu au fost găsite noi leziuni metastatice. RMN-ul capului a evidențiat remiterea metastazelor cerebrale. Nu a raportat nicio durere în cele 4 luni după reprovocarea cu itraconazol.
discutii si concluzii
Acest raport de caz oferă două perspective noi. În primul rând, din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care raportează un răspuns clinic obținut prin tratamentul cu itraconazol al melanomului malign primar și care evaluează răspunsul utilizând PET-CT. În al doilea rând, specimenele biopsiate au fost analizate prin microarray ADNc, oferind informații despre modificările expresiei genelor ca răspuns la tratamentul cu itraconazol.
Tratamentul cu itraconazol a dus la un răspuns clinic precoce. Ganglionii limfatici inghinali stângi ai pacientului au fost o țintă utilă pentru evaluarea vizuală și palpativă. În termen de o săptămână de la prima provocare cu itraconazol, ganglionii ei inghinali au fost mai mici la palpare și durerea i-a fost ameliorată. Ea a întrerupt tratamentul cu itraconazol după o perioadă de fereastră proiectată în studiul clinic și, ulterior, a experimentat durere inghinală stângă și edem cu creșterea tumorii. Progresia rapidă după încetarea itraconazolului pare a fi un fenomen de „aprindere”, care a fost raportat după întreruperea tratamentului cu inhibitori de tirozin kinaza [ 15 , 16 ]. Pentru a monitoriza răspunsul la itraconazol, am folosit FDG/PET-CT. Imagistica ganglionilor limfatici inghinali agregați a arătat o reducere cu 24% a dimensiunii tumorii și o reducere cu 26% a SUVmax. Deoarece itraconazolul s-a dovedit a fi eficient la acest pacient într-un studiu cu o fereastră de oportunitate, a fost utilizat pentru tratament, la un cost mai mic și cu efecte secundare minime, după întreruperea tratamentului cu nivolumab din cauza bolii progresive și a evenimentelor adverse legate de imun.
Melanomul malign este foarte vascular, iar expresia factorului de creștere a endoteliului vascular și a receptorilor săi sunt asociate cu un prognostic slab [ 17 , 18 ]. Un studiu prospectiv recent care a investigat reutilizarea propranololului ca agent anti-angiogeneză a arătat o supraviețuire îmbunătățită fără boală în rândul pacienților tratați cu propranolol cu melanom [ 19 ]. Itraconazolul are și activitate anti-angiogenetică. În 2007, Gupta et al. a verificat medicamentele aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și a identificat itraconazolul ca un agent anti-angiogenic promițător [ 20 ]. Prin urmare, itraconazolul ar putea inhiba creșterea celulelor melanomului prin inhibarea angiogenezei, precum și a fibroblastelor asociate melanomului [ 21 , 22 ].
Un studiu anterior a investigat efectul anti-melanom al itraconazolului in vitro și in vivo la șoareci [ 12 ], iar rezultatele au indicat că itraconazolul suprimă căile de semnalizare Hedgehog, Wnt și PI3K/mTOR în celulele melanomului. Aceste modificări de semnalizare au fost demonstrate și în celulele CaSki de cancer de col uterin tratate cu itraconazol [ 23 ]. În studiul de față, analiza microarray ADNc nu a evidențiat niciun efect al itraconazolului asupra căilor Hedgehog sau WNT/β-cateninei. Itraconazolul interferează cu căi multiple atât în celulele canceroase, cât și în celulele stromale din jur și au fost raportate anterior o varietate de efecte asupra diferitelor tipuri de celule canceroase [ 4 ]. Itraconazolul a inhibat angiogeneza prin inhibarea semnalizării AKT (protein kinaza B)/mTOR în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane, care a fost rezultatul atât al metabolismului mitocondrial aberant, cât și al blocării traficului de colesterol [24 ] . Folosind linii celulare derivate din melanomul vaginal și alte afecțiuni maligne, am constatat că itraconazolul a inhibat transportul colesterolului în celulele canceroase (date nepublicate).
În cazul de față, analiza micromatricei ADNc tisular a dezvăluit rezultate interesante. Transcripțiile a patru gene ( STATH, EEF1A2, TTR și CDH2 ) au fost reglate în jos de 100 de ori. Gena STATH codifică statherina, EEF1A2 codifică factorul eucariotic de alungire a translației 1 alfa 2, TTR codifică transtiretina și CDH2 codifică N-caderina. Aceste rezultate diferă semnificativ de cele ale lui Liang et al. în celulele melanomului [ 12 ], iar reglarea în jos a acestor patru gene prin tratamentul cu itraconazol nu a fost raportată în rapoartele preclinice și clinice anterioare [ 4 ]. Acest lucru s-ar putea datora faptului că studiul nostru a fost efectuat pe un pacient uman și pentru că interacțiunile moleculare din melanomul vaginal ar putea fi diferite de cele din melanomul cutanat [ 13 ]. Am descoperit că itraconazolul a inhibat creșterea celulelor melanomului vaginal in vitro folosind o linie celulară, dar inhibarea căilor Hedgehog, Wnt sau PI3K/mTOR nu a fost observată (date nepublicate). Deși mecanismul precis care stă la baza activității anti-tumorale a itraconazolului la acest pacient este necunoscut, micromatricea ADNc tisular a dezvăluit modificări ale transcripției în celulele melanomului, precum și în micromediul înconjurător, oferind indicii despre mecanismele itraconazolului în țesutul uman.
S-a raportat că statherin joacă un rol în sănătatea orală, inclusiv în activitatea de protecție presupusă împotriva carcinogenezei [ 25 ]. Exprimarea ARN-ului sau proteinei statherinei nu a fost raportată în niciun alt organ la oamenii sănătoși [ 26 ] și, din câte cunoștințele noastre, nu au existat rapoarte de exprimare a statherinei în nicio altă afecțiune malignă, cu excepția cancerului oral. Plitidepsina, care vizează EFF1A2, a fost studiată în două studii clinice efectuate la pacienți cu melanom [ 27 , 28 ]. Duanmin și colab. au raportat că EEF1A2 este foarte exprimat în adenocarcinomul ductal pancreatic și este asociat cu metastaza ganglionilor limfatici [ 29 ]. Nu este clar din cazul de față dacă aceste constatări anterioare sunt aplicabile melanomului malign vaginal; sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga acest lucru. Un studiu anterior privind utilizarea biomarkerilor serici pentru detectarea precoce a malignității a arătat că nivelurile de transtiretină au fost crescute în melanom, precum și în cancerul ovarian, endometrial și pulmonar; cu toate acestea, mecanismele care stau la baza prin care transtiretina este implicată în aceste cancere rămân necunoscute [ 30 , 31 , 32 , 33 ]. Tranziția de la E-cadherină la N-cadherină este o etapă esențială în migrarea și invazia celulelor canceroase, inclusiv a celulelor melanomului [ 34 ]. Transfecția in vitro a celulelor melanomului cu ARN interferent mic care vizează gena N-cadherină a dus la o scădere a activității metaloproteinazei-2 și -9 a matricei și a inhibat invazia [35 ] .
În concluzie, itraconazolul a fost eficient la un pacient cu melanom malign primar al vaginului. Răspunsul timpuriu la tratamentul cu itraconazol a fost evaluat cu FDG/PET-CT, iar metastazele ganglionare au fost bine controlate. Analiza microarray ADNc a țesutului biopsiat al tumorii vaginale a evidențiat o reglare în jos a genelor care ar putea fi ținta itraconazolului. Interacțiunea dintre itraconazol și aceste gene și efectele acestor interacțiuni justifică investigații suplimentare în studiile viitoare.
Abrevieri
AKT:
Protein kinaza BALT:
Alanin transaminazaCT:
Tomografie computerizataFDG/PET:
Tomografie cu emisie de pozitroni cu 18F-fluor-deoxiglucozăRMN:
Imagistică prin rezonanță magneticăARNm:
Acid ribonucleic mesagermTOR:
Ținta rapamicinei la mamiferePD-L1:
Ligand de moarte programat 1PI3K:
Fosfatidilinozitol 3-kinazaSUVmax:
Valoarea maximă de absorbție standard
Referințe
Frumovitz M, Etchepareborda M, Sun CC, Soliman PT, Eifel PJ, Levenback CF, et al. Melanomul malign primar al vaginului. Obstet Gynecol. 2010;116(6):1358–65.ArticolPubMedGoogle Academic
Udager AM, Frisch NK, Hong LJ, Stasenko M, Johnston CM, Liu JR și colab. Melanoamele ginecologice: o analiză clinicopatologică și moleculară. Ginecol Oncol. 2017. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.08.023 .
D’Angelo SP, Larkin J, Sosman JA, Lebbé C, Brady B, Neyns B și colab. Eficacitatea și siguranța Nivolumabului în monoterapie sau în asociere cu Ipilimumab la pacienții cu melanom al mucoasei: o analiză combinată. J Clin Oncol. 2017;35(2):226–35.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Tsubamoto H, Ueda T, Inoue K, Sakata K, Shibahara H, Sonoda T. Reutilizarea itraconazolului ca agent anticancer. Oncol Lett. 2017;14(2):1240–6.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Rudin CM, Brahmer JR, Juergens RA, Hann CL, Ettinger DS, Sebree R și colab. Studiu de fază 2 al pemetrexedului și itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-squamos non-mici cu celule metastatice. J Thorac Oncol. 2013;8(5):619–23.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Antonarakis ES, Heath EI, Smith DC, Rathkopf D, Blackford AL, Danila DC și colab. Reutilizarea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu randomizat de fază II necomparativ la bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Oncolog. 2013;18(2):163–73.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Kim DJ, Kim J, Spaunhurst K, Montoya J, Khodosh R, Chandra K și colab. Studiu deschis, explorator de fază II, cu itraconazol oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular. J Clin Oncol. 2014;32(8):745–51.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Tsubamoto H, Sonoda T, Yamasaki M, Inoue K. Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar. Anticancer Res. 2014;34(5):2481–7.PubMedCASGoogle Academic
Tsubamoto H, Sonoda T, Inoue K. Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților pretratați intens cu cancer de sân triplu negativ. Anticancer Res. 2014;34(7):3839–44.PubMedCASGoogle Academic
Tsubamoto H, Sonoda T, Ikuta S, Tani S, Inoue K, Yamanaka N. Chimioterapie combinată cu itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în a doua linie sau cadru suplimentar. Anticancer Res. 2015;35(7):4191–6.PubMedCASGoogle Academic
Tsubamoto H, Sonoda T, Ikuta S, Tani S, Inoue K, Yamanaka N. Impactul itraconazolului după chimioterapia de primă linie asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de tract biliar metastatic. Anticancer Res. 2015;35(9):4923–7.PubMedCASGoogle Academic
Liang G, Liu M, Wang Q, Shen Y, Mei H, Li D și colab. Itraconazolul își exercită efectul anti-melanom prin suprimarea căilor de semnalizare hedgehog, Wnt și PI3K/mTOR. Oncotarget. 2017;8(17):28510–25.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Hou JY, Baptiste C, Hombalegowda RB, Tergas AI, Feldman R, Jones NL, et al. Melanomul vulvar și vaginal: o subclasă unică de melanom mucoase bazată pe o analiză moleculară cuprinzătoare a 51 de cazuri, comparativ cu 2253 de cazuri de melanom nonginecologic. Cancer. 2017;123(8):1333–44.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228–47.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Desar IM, Mulder SF, Stillebroer AB, van Spronsen DJ, van der Graaf WT, Mulders PF și colab. Reversul victoriei: apariția simptomelor după întreruperea tratamentului cu sunitinib sau sorafenib la pacienții cu cancer de celule renale. Un raport de trei cazuri. Acta Oncol. 2009;48(6):927–31.ArticolPubMedGoogle Academic
Iacovelli R, Massari F, Albiges L, Loriot Y, Massard C, Fizazi K, et al. Dovezi și relevanță clinică a apariției tumorii la pacienții care întrerup tratamentul cu inhibitori de tirozin kinaza pentru tratamentul carcinomului renal metastatic. Eur Urol. 2015;68(1):154–60.ArticolPubMedGoogle Academic
Ugurel S, Rappl G, Tilgen W, Reinhold U. Creșterea concentrației serice a factorilor angiogenici la pacienții cu melanom malign se corelează cu progresia tumorii și supraviețuirea. J Clin Oncol. 2001;19(2):577–83.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Warso MA, Maniotis AJ, Chen X, Majumdar D, Patel MK, Shilkaitis A, et al. Semnificația prognostică a modelelor periodice acid-Schiff-pozitive în melanomul cutanat primar. Clin Cancer Res. 2001;7(3):473–7.PubMedCASGoogle Academic
De Giorgi V, Grazzini M, Benemei S, Marchionni N, Botteri E, Pennacchioli E, et al. Propranolol pentru tratamentul off-label al pacienților cu melanom: rezultate dintr-un studiu de cohortă. JAMA Oncol. 2017. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.2908.
Gupta A, Unadkat JD, Mao Q. Interacțiunile agenților antifungici azolici cu proteina de rezistență la cancerul de sân uman (BCRP). J Pharm Sci. 2007;96(12):3226–35.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Zhou L, Yang K, Andl T, Wickett RR, Zhang Y. Perspective of targeting Cancer-associated fibroblasts in melanom. J Cancer. 2015;6(8):717–26.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Ziani L, Safta-Saadoun TB, Gourbeix J, Cavalcanti A, Robert C, Favre G, et al. Fibroblastele asociate melanomului scad susceptibilitatea celulelor tumorale la uciderea mediată de celulele NK prin secreția de matrice-metaloproteinaze. Oncotarget. 2017;8(12):19780–94.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Ueda T, Tsubamoto H, Inoue K, Sakata K, Shibahara H, Sonoda T. Itraconazolul modulează ariciul, WNT/β-catenina, precum și Akt Signalling și inhibă proliferarea celulelor canceroase de col uterin. Anticancer Res. 2017;37(7):3521–6.PubMedGoogle Academic
Head SA, Shi WQ, Yang EJ, Nacev BA, Hong SY, Pasunooti KK și colab. Dirijarea simultană a NPC1 și VDAC1 de către Itraconazol duce la inhibarea sinergică a semnalizării mTOR și a angiogenezei. ACS Chem Biol. 2017;12:174–82.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Contucci AM, Inzitari R, Agostino S, Vitali A, Fiorita A, Cabras T, et al. Nivelurile de statherin în saliva la pacienții cu leziuni precanceroase și canceroase ale cavității bucale: un raport preliminar. Dis. orală. 2005;11(2):95–9.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Eisen T, Thomas J, Miller WH Jr, Gore M, Wolter P, Kavan P și colab. Studiu de fază II al plitidepsinei bisăptămânale ca terapie de linia a doua la pacienții cu melanom malign avansat. Melanom Res. 2009;19(3):185–92.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Plummer R, Lorigan P, Brown E, Zaucha R, Moiseyenko V, Demidov L și colab. Studiul de fază I-II al plitidepsinei și dacarbazinei ca terapie de primă linie pentru melanomul avansat. Br J Cancer. 2013;109(6):1451–9.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Duanmin H, Chao X, Qi Z. Expresia proteinei eEF1A2 se corelează cu metastaza ganglionilor limfatici și scăderea supraviețuirii în adenocarcinomul ductal pancreatic. Hepato-Gastroenterologie. 2013;60(124):870–5.PubMedCASGoogle Academic
Greco M, Mitri MD, Chiriacò F, Leo G, Brienza E, Maffia M. Profilul proteomic seric al melanomului malign cutanat și relația cu progresia cancerului: asociere cu activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei derivate din tumoră. Rac Lett. 2009;283(2):222–9.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Kozak KR, Su F, Whitelegge JP, Faull K, Reddy S, Farias-Eisner R. Caracterizarea biomarkerilor serici pentru detectarea cancerului ovarian în stadiu incipient. Proteomica. 2005;5(17):4589–96.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Farias-Eisner G, Su F, Robbins T, Kotlerman J, Reddy S, Farias-Eisner R. Validarea biomarkerilor serici pentru detectarea cancerului endometrial în stadiu incipient și târziu. Am J Obstet Gynecol. 2010;202(1):73.e1–5.ArticolCASGoogle Academic
Maciel CM, Junqueira M, Paschoal ME, Kawamura MT, Duarte RL, Carvalho Mda G, et al. Modelul proteomic diferențial seric al proteinelor cu greutate moleculară mică exprimat de pacienții cu cancer pulmonar cu adenocarcinom. J Exp Ther Oncol. 2005;5(1):31–8.PubMedGoogle Academic
Lade-Keller J, Riber-Hansen R, Guldberg P, Schmidt H, Hamilton-Dutoit SJ, Steiniche T. Comutarea E-la N-cadherină în melanom este asociată cu scăderea expresiei fosfatazei și a omologului tensinei și cu progresia cancerului. Br J Dermatol. 2013;169(3):618–28.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Ciołczyk-Wierzbicka D, Laidler P. Inhibarea invaziei celulelor melanomului uman prin distrugerea N-cadherinei. Med Oncol. 2018;35(4):42.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Această lucrare a fost susținută de o subvenție KAKENHI a Societății Japoneze pentru Promovarea Științei (nr. JP17K11306 către Inoue K.), care a oferit sprijin financiar pentru investigarea efectelor antitumorale ale itraconazolului și a fost utilizată pentru achiziționarea de micromatrice și anticorpi.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Toate datele prezentate în manuscris sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.
Informatia autorului
Autori și afilieri
Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Colegiul de Medicină Hyogo, 1-1 Mukogawa, Nishinomiya, Hyogo, 663-8501, JaponiaKayo Inoue, Hiroshi Tsubamoto, Roze Isono-Nakata și Kazuko Sakata
Departamentul de Patologie Chirurgicală, Colegiul de Medicină Hyogo, 1-1 Mukogawa, Nishinomiya, Hyogo, 663-8501, JaponiaNami Nakagomi
Contribuții
KI, HT și KS au scris manuscrisul și au participat la analiza și interpretarea datelor. RIN a participat la colectarea și interpretarea datelor de caz. NN a participat la interpretarea datelor. Toți autorii au participat la redactarea și revizuirea lucrării și au aprobat manuscrisul final.
Acest studiu a făcut parte dintr-un studiu clinic intitulat „Evaluarea prospectivă a efectelor moleculare ale itraconazolului ca agent anti-cancer: un studiu de oportunitate”, care a fost aprobat de consiliul de evaluare instituțional al Colegiului de Medicină din Hyogo (nr. 282). ). Autorii au obținut consimțământul informat scris și consimțământul pentru publicare de la pacient.
Consimțământ pentru publicare
A fost obținut consimțământul informat scris de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz și imaginile însoțitoare. O copie a consimțământului scris este disponibilă pentru revizuire de către editorul acestei reviste.
Interese concurente
Autorii declară că nu au interese concurente.
Nota editorului
Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.
Drepturi și permisiuni
Acces deschis Acest articol este distribuit în conformitate cu termenii licenței internaționale Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să oferiți merită adecvată autorului(i) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel.
Context: Utilizarea metforminei a fost asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu diferite tipuri de cancer, dar cercetările privind efectul metforminei asupra supraviețuirii melanomului cutanat (MC) sunt rare și neconcludente.
Obiective: Investigarea asocierii dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea în rândul pacienților cu MC și diabet.
Metode: Toți pacienții adulți cu MC invaziv primar între 2007 și 2014 au fost identificați în Registrul suedez al melanomului și urmăriți până la deces sau la sfârșitul urmăririi la 31 decembrie 2017 în acest studiu de cohortă pe populație. Pacienții cu diabet zaharat CM și tip 2 au fost evaluați în continuare. Supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea specifică melanomului (MSS) au fost obiectivele principale. Au fost utilizate modele de risc proporțional Cox care estimează rapoartele de risc brute și ajustate (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95% comparând utilizarea peridiagnosticului față de neutilizarea metforminei. Răspunsul la doză a fost evaluat pe baza dozelor zilnice definite.
Rezultate: Dintr-un total de 23 507 pacienți, 1162 pacienți cu MC și diabet zaharat de tip 2 au fost incluși în cohorta finală, cu un timp median de urmărire de 4,1 ani (interval intercuartil 2,4-6,1). Utilizarea metforminei pentru diagnosticare a fost asociată cu un risc semnificativ scăzut de deces, indiferent de cauză (HR 0,68, 95% CI 0,57-0,81). Utilizarea cumulativă a metforminei pre și postdiagnostic a fost, de asemenea, asociată cu o îmbunătățire a OS: HR pentru utilizarea prediagnostic a fost 0,90 (95% CI 0,86-0,95) pentru fiecare 6 luni de utilizare și HR pentru utilizarea postdiagnostic a variat între 0,98 (95% CI 0,97-0,97). 0,98) pentru 0-6 luni până la 0,59 (0,49-0,70) pentru 24-30 de luni de utilizare. Nu a fost găsită nicio asociere între utilizarea metforminei și MSS.
Concluzii: Utilizarea metforminei a fost asociată cu îmbunătățirea OS la pacienții cu MC și diabet zaharat, indiferent de moment (utilizare înainte, post sau peridiagnostic) și a urmat un model doză-răspuns. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare cu privire la mecanismele de bază.
Melanomul malign cutanat (MM) este cancerul cu cea mai rapidă creștere la caucazieni din întreaga lume (1,2). Cauza epidemiei actuale este expunerea din ce în ce mai mare la lumina ultravioletă sub formă de soare, care a avut loc în ultimii 50 de ani ca urmare a schimbărilor în obiceiurile vestimentare și stilul de viață (3,4). Majoritatea MM se dezvoltă în nevi preexistenți, în principal în locurile expuse la soare, la caucazieni cu pielea deschisă, cu ochi albaștri, păr castaniu, din clasa medie superioară, care lucrează în interior, dar petrec o cantitate mare de timp în aer liber în activități de timp liber (5,6). Spre deosebire de cancerele care încep în pielea epitelială, care de obicei rămân localizate, MM se răspândește rapid de la locul primar în alte părți ale corpului prin sânge și sistemele limfatice. Excizia chirurgicală precoce poate fi curativă, dar odată ce boala s-a răspândit dincolo de ganglionii limfatici regionali, nicio formă de terapie nu s-a dovedit a avea un beneficiu constant și de lungă durată. Pe baza cifrelor actuale, 20 până la 30% din toate persoanele diagnosticate în prezent cu MM vor dezvolta boală metastatică și majoritatea, dacă nu toate, vor muri ca o consecință directă. Numeroase forme de terapie au fost sau sunt încercate, inclusiv chimio și imunoterapia, vaccinuri și recent terapia genică (7,8,9). Toate au un efect limitat, dar majoritatea pacienților dezvoltă în cele din urmă metastaze cerebrale și nicio terapie nu s-a dovedit a prelungi semnificativ viața atunci când se întâmplă acest lucru (10). Cu acest context am început să căutăm agenți noi și noi pentru tratamentul MM metastatic. Melatonina a fost examinată anterior ca un posibil agent anti-neoplazic de un număr de investigatori, inclusiv de noi înșine (11,12,13). S-a demonstrat că melatonina in vitro suprimă creșterea celulelor canceroase, inclusiv MM (12). De asemenea, în modelele animale de MM, administrarea melatoninei s-a dovedit că întârzie progresia bolii și moartea (13). Melatonina, atât singură, cât și cu alți agenți, a fost utilizată pentru a trata o varietate de cancere umane cu rezultate variabile, dar în general rate de răspuns scăzute (11,14). Am raportat anterior asupra unui studiu de fază 1, de escaladare a dozei de melatonină orală la pacienții cu MM cutanat și ocular metastatic (11). În acest studiu inițial a existat o toxicitate redusă, chiar și la doze zilnice foarte mari de melatonină orală, iar pacienții ocazional au părut să aibă răspunsuri minore cu regresia parțială a bolii metastatice. În acest studiu nu a fost observată nicio curbă de răspuns la doză. Pacienții care au primit doze foarte mari (700 mg per M2) nu au avut mai multe șanse de a răspunde decât cei care au primit doze mult mai mici. Prin urmare, am ales să efectuăm un studiu suplimentar utilizând o doză fixă de melatonină orală (200 mg oral pe zi) la un grup mai mare de pacienți cu MM metastatic pentru a determina mai precis posibilul beneficiu terapeutic și toxicitatea. Rezultatele acestui studiu sunt prezentate aici.
Cuvinte cheie
Melanomul malign
Metastaze ale creierului
Administrarea melatoninei
Dezvoltați metastazele creierului
Beneficiu terapeutic semnificativ
Aceste cuvinte cheie au fost adăugate de mașină și nu de autori. Acest proces este experimental și cuvintele cheie pot fi actualizate pe măsură ce algoritmul de învățare se îmbunătățește.
AM Goldstein și MA Tucker, Etiologie, epidemiologie, factori de risc și probleme de sănătate publică ale melanomului, Current Opinion in Oncology 5:358 (1993).CrossRefPubMedCASGoogle Academic
AJ Sober, FA Lew, HK Koh și RL Barnhill, Epidemiologia melanomului cutanat. O actualizare, Dermatologic Clinics 9:617 (1991).PubMedCASGoogle Academic
RM Rifkin, MR Thomas, TI Mughal, JS Kaur, LU Krebs și WA Robinson, Malignant melanoma -profile of an epidemic, Western Journal of Medicine 149:43 (1988).PubMedCASGoogle Academic
WA Robinson, J. Ferguson și JF Robinson, Melanomul malign: The dark side of the sun, at 40o north, Transactions of the Menzies Foundation (Melbourne, Australia) 15:121 (1989).Google Academic
JM Richards, N. Mehta, K. Ramming și P. Skosey, Sequential chemoimmunotherapy in the treatment of metastatic melanom, J. Clin. Onc . 10:1338 (1992).CASGoogle Academic
LE Flaherty, WA Robinson, BG Redman, R. Gonzalez, S. Martino, M. Kraut, M. Valdivieso și A.Rudolf: Studiu de fază II al dacarbazinei și cisplatinei în combinație cu interleukina-2 administrată în ambulatoriu în melanomul malign metastatic, Cancer 71:3250 (1993).CrossRefGoogle Academic
GJ Nabel, EG Nabel, ZY Yang, BA Fox, GE Plautz, X. Gao, L. Huang, S. Shu, D. Gordon și AE Chang, Transfer direct de gene cu complexe ADN-lipozomi în melanom: expresie, activitate biologică , și lipsa de toxicitate la om, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11307 (1993).CrossRefPubMedCASGoogle Academic
K. Brega, WA Robinson, K. Winston şi W. Wittenberg, Tratamentul chirurgical al metastazelor cerebrale în melanomul malign, Cancer 66:2105 (1990).CrossRefPubMedCASGoogle Academic
UR Gonzalez, A. Sanchez, JA Ferguson, C. Balmer, C. Daniel, A. Cohn şi WA Robinson, Melatonin therapy of advanced human malign melanom, Melanoma Research 1:237 (1991).CrossRefPubMedCASGoogle Academic
A. Slominski și D. Pruski, Melatonina inhibă proliferarea și melanogeneza în celulele melanomului rozătoarelor, Exp. Cell Res . 206:189 (1993).CrossRefPubMedCASGoogle Academic
LR Stanberry, TK Das Gupta și CW Beattie, Controlul fotoperiodic al creșterii melanomului la hamster: Influența pinealectomiei și melatoninei, Endocrinology 113:469 (1983).CrossRefPubMedCASGoogle Academic
P. Lissoni, S. Barni, G. Tancini, A. Ardizzoia, G. Ricci, R. Aldeghi, F. Brivio, E. Tisi, F. Rovelli, R.Rescaldani, et al, A randomized study with subcutaneous low- dozați singur interleukina 2 vs interleukina 2 plus melatonina neurohormonului pineal în neoplasmele solide avansate, altele decât cancerul renal și melanomul, Br. J. Cancer 69:196 (1994).CrossRefPubMedCASGoogle Academic
DB McElhinney, SJ Hoffman, WA Robinson şi J. Ferguson, Effect of melatonin on human skin color, J Invest Derm 102:258 (1994).CrossRefPubMedCASGoogle Academic
MA Kane, A. Johnson, AE Nash, D. Boose, G. Mathai, C. Balmer, JJ Yohn şi WA Robinson, Nivelurile serice de melatonina la pacienţii cu melanom după administrare orală repetată, Melanoma Research 4:59 (1994).CrossRefPubMedCASGoogle Academic
JJ Nordlund și AB Lerner, Efectele melatoninei orale asupra culorii pielii și asupra eliberării hormonilor pituitari, J. Clin. Endo. & Metab . 45:768 (1977).CrossRefCASGoogle Academic
F. Waldhauser, G. Weiszenbacher, H. Frisch, U. Zeitlhuber, M. Waldhauser şi RJ Wurtman, Fall in nocturnal serum melatonin during prepuberty and pubescence, Lancet 1:362 (1984).CrossRefPubMedCASGoogle Academic
BC Boordouw, R Euser, RE Verdonk, BT ALberda, FH de Jong, AC Drogendijk, BC Fauser și M. Cohen, Melatonina și combinațiile melatonină-progestin modifică funcția hipofizo-ovariană la femei și pot inhiba ovulația, J. Clin . Endo. & Metab . 74:108 (1992).CrossRefGoogle Academic
RA Helton, WA Harrison, K. Kelley şi MA Kane, Interacţiuni melatoninei cu celule de melanom B16 murine cultivate, Melanoma Research 3:403 (1993).CrossRefPubMedCASGoogle Academic
ST Wilson, DE Blask și AM Lemus-Wilson, Melatonina mărește sensibilitatea celulelor canceroase de sân umane MCF-7 la tamoxifen in vitro, J. Clin. Endo. & Metab . 75:669 (1992).CrossRefCASGoogle Academic
Clinica de Cercetare a Melanomului, Divizia de Oncologie Medicală, Departamentul de Medicină, Centrul de Științe ale Sănătății al Universității din Colorado, Denver, Colorado, SUA, 80262William A. Robinson, Lyndah Dreiling, Rene Gonzalez și Carol Balmer
Informații editor
Editori și afilieri
Universitatea din Milano, Milano, ItaliaFranco Fraschini și Bojidar Stankov și
Universitatea din Texas, San Antonio, Texas, SUARussel J. Reiter
Robinson, WA, Dreiling, L., Gonzalez, R., Balmer, C. (1995). Tratamentul melanomului malign metastatic uman cu doză mare de melatonină orală. În: Fraschini, F., Reiter, RJ, Stankov, B. (eds) The Pineal Gland and Its Hormones. Seria NATO ASI, vol. 277. Springer, Boston, MA. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-1911-9_20
Combinațiile imunochimioterapeutice care conțin IL-2 reprezintă, teoretic, cele mai eficiente terapii pentru melanomul metastatic, în special în asociere cu cisplatină (CDDP); totuși, atât IL-2 cât și CDDP au fost utilizate în general la doze mari, cu consecința unei toxicități considerabile. Conform cunoștințelor psihoneuroimunologice, s-a dovedit că activitatea antitumorală a IL-2 este îmbunătățită de neurohormonul pineal imunomodulator melatonina (MLT), care s-a dovedit, de asemenea, că crește citotoxicitatea chimioterapiei pentru cancer și reduce toxicitatea acesteia. Pe această bază, a fost planificat un studiu cu IL-2 în doză mică și CDDP în asociere cu MLT ca terapie de linia a doua pentru pacienții cu melanom metastatic care progresează pe dacarbazină plus interferon-alfa. Studiul a inclus 13 pacienți evaluabili. CDDP a fost injectat iv la 30 mg/m2/zi timp de 3 zile la fiecare 21 de zile. IL-2 a fost administrată sc la 3 milioane UI/zi din zilele 4 până la 9 și din zilele 11 până la 16 ale ciclului. În cele din urmă, MLT a fost administrat pe cale orală la 20 mg/zi seara, în fiecare zi fără întrerupere. Un pacient a obținut un răspuns complet (CR), în timp ce răspunsul parțial (PR) a fost obținut la alți 3 pacienți. Prin urmare, rata de răspuns obiectiv al tumorii (CR + PR) a fost de 4 din 13 (31%). O boală stabilă a apărut la 5 pacienți, în timp ce restul de 4 pacienți au avut o boală progresivă. Tratamentul a fost extrem de bine tolerat la toți pacienții și, în special, nu a fost observată nicio neurotoxicitate legată de CDDP. Rezultatele acestui studiu preliminar ar sugera că CDDP și IL-2 în doze mici în asociere cu hormonul pineal MLT (schema PIM), administrat ca terapie de linie a doua, este un tratament eficient și bine tolerat pentru melanomul metastatic, cu un eficacitate clinică cel puțin comparabilă cu cea obținută cu o terapie de primă linie cu dacarbazină plus interferon-alfa.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
