Rezultatele căutări pentru: alcool peril

Importanța studiului

Prognosticul pacienților cu glioblastom recurent rămâne sumbru și sunt necesare urgent opțiuni de tratament mai bune. Studiul nostru de fază I a evaluat administrarea intranazală a NEO100, o versiune înalt purificată a compusului natural legat de limonen, alcool perilic, ca un potențial tratament nou pentru acest grup de pacienți. Pacienții cu glioblastom recurent și-au autoadministrat NEO100 zilnic prin nebulizator de 4 ori pe zi. Profilul de siguranță al NEO100 a fost excelent și au existat dovezi sugestive de activitate, în special la pacienții cu mutantă izocitrat dehidrogenază 1 (IDH1). NEO100 intranazal reprezintă o abordare nouă a terapiei cancerului cerebral și are potențialul de a deveni util din punct de vedere clinic pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului pentru pacienții cu glioblastom recurent.

Glioblastomul (GBM, gliom de gradul IV al OMS) este cea mai frecventă tumoră cerebrală malignă primară la adulți. Indiferent de regimul de tratament, marea majoritate a pacienților recidivă și se confruntă cu opțiuni de tratament limitate. Infiltrarea agresivă a GBM în tot creierul limitează de obicei eficacitatea rezecției chirurgicale repetate, iar celulele tumorale dobândesc frecvent rezistență la terapia citotoxică ulterioară. Prin urmare, GBM recurent nu răspunde bine la intervenții chirurgicale repetate, reiradiere și seturi suplimentare de chimioterapie; în timp ce aceste intervenții pot crește moderat supraviețuirea globală, prognosticul pentru acești pacienți rămâne excepțional de prost. ¹

În SUA și Canada, inhibitorul de angiogeneză bevacizumab a primit aprobarea pieței pentru tratamentul GBM recurent. ² Este un anticorp monoclonal umanizat împotriva factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și, prin urmare, reprezintă o terapie țintită. Poate fi utilizat singur sau în combinație cu chimioterapia citotoxică. Cu toate acestea, durata beneficiilor este de scurtă durată, iar impactul său asupra supraviețuirii generale rămâne limitat și neimpresionant, ceea ce reprezintă un motiv major pentru care nu a fost aprobat de autoritățile europene. ³

Având în vedere nevoia medicală persistentă de tratamente îmbunătățite, investigăm un nou tip de intervenție, administrarea intranazală de alcool perilic (POH, NEO100), pentru pacienții cu GBM recurent. POH (numit și p -metha 1,7-diene-6-ol) este o monoterpenă izolată din uleiurile esențiale de lavandă, citrice, mentă și alte câteva plante, care o sintetizează prin calea mevalonatului. ⁴ Studiile preclinice ample au oferit dovezi puternice ale potențialului anticancer al acestui compus natural. Mecanismul exact al efectului anticancer al POH este neclar, dar cel mai probabil rezultă din efectele pleiotrope care includ oprirea ciclului celular, stresul reticulului endoplasmatic și inducerea apoptozei. ⁵Deoarece s-a demonstrat că POH inhibă activitatea enzimatică a farnesil-protein transferazei (FPT) a căii mevalonatului, s-a emis ipoteza că POH ar putea provoca inhibarea activității oncogene a proteinei Ras, care necesită farnesilarea post-translațională pentru ancorarea membranei plasmatice și activitatea mitogenă. ⁶ Cu toate acestea, mai multe studii în acest context au dat rezultate ambigue. Cel mai probabil, orice impact asupra activității Ras reprezintă doar unul dintre câteva mecanisme prin care POH își exercită efectele anticancerigene (vezi detaliat în ref. ⁵ ).

În ciuda activității anticancer consecvente într-o varietate de modele preclinice, numeroase studii de fază I și II la sfârșitul anilor 1990 la pacienți cu diferite tumori solide nu au putut demonstra o activitate terapeutică convingătoare. În aceste studii, POH a fost formulat în capsule de gelatină și administrat oral în doze destul de mari de câteva grame de 3-4 ori pe zi. Toxicitatea gastrointestinală s-a dovedit a limita doza, iar unii pacienți au renunțat la studii din cauza stării de rău cronice (oboseală, greață, eructații, reflux, diaree sau constipație). ^7-9 Ca urmare, POH oral a fost abandonat și nu a intrat în practica clinică.

Livrarea nazală a chimioterapiei este concepută ca o platformă nouă, de schimbare a paradigmei, pentru a furniza terapii creierului, reducând în același timp toxicitatea sistemică și metabolismul de primă trecere. ^10–12 Livrarea eficientă a nasului la creier a fost demonstrată într-o varietate de afecțiuni non-canceroase, cum ar fi migrena, accidentul vascular cerebral și alte afecțiuni neurologice. ^9 , 13 De exemplu, s-a demonstrat că insulina intranazală îmbunătățește cunoașterea la începutul bolii Alzheimer. ^14 , 15Deși nu este încă pe deplin caracterizat, se crede că mecanismul presupus al absorbției creierului de droguri implică nervii olfactiv și trigemen și mucoasa nazală. Combinate, aceste elemente facilitează accesul direct și absorbția rapidă a medicamentelor, oferind astfel o biodisponibilitate mai mare și un debut rapid al răspunsurilor la medicamente. ^{13 , 16 , 17} Cu toate acestea, în ciuda acestor beneficii distincte, administrarea nazală a terapiei pentru cancer nu este stabilită în practica clinică.

Studiile de fază II din Brazilia, întreprinse cu pacienți cu gliom malign recurenți, au fost pionieri în livrarea intranazală a POH ca o nouă paradigmă a terapiei cancerului. POH de calitate comercială a fost auto-administrat de patru ori pe zi. Mai multe rapoarte publicate din aceste studii au indicat că acest mod alternativ de livrare a medicamentelor are potențialul de a realiza o activitate în acest grup de pacienți. ^18-20 De asemenea, a existat o toleranță bună, fără SNC pe termen lung sau evenimente adverse severe sistemice, iar complianța pacientului a fost foarte mare (>95%). ²⁰ A fost raportată regresia radiografică. ^19 , 20

Inspirați de rapoartele promițătoare din Brazilia, ne-am propus să explorăm în continuare livrarea intranazală ca mijloc neinvaziv pentru terapia GBM. În studiile noastre preclinice, am reușit să demonstrăm că livrarea intranazală a POH a arătat o activitate promițătoare împotriva celulelor GBM rezistente la temozolomidă implantate în creierul șoarecilor ²¹ , stabilind stadiul inițierii unui studiu clinic aici, în Statele Unite. Raportăm acum partea finalizată de fază I a unui studiu de fază I/IIa pentru a evalua siguranța clinică și activitatea NEO100 intranazală, o formă foarte purificată de POH produsă în condițiile actuale de bună practică de fabricație (cGMP), la pacienții cu GBM recurent.

Pacienți și Metode

Proba de faza I

Studiul clinic intervențional în curs de desfășurare, intitulat „Un studiu deschis, de fază I/IIA de creștere a dozei privind siguranța și eficacitatea NEO100 în gliomul recurent de grad IV” [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02704858] este un studiu multicentric. Instituțiile participante sunt Cleveland Clinic, Universitatea din Washington/Seattle, Universitatea din Wisconsin și Universitatea din California de Sud. Este sponsorizat de NeOnc Technologies, Inc. (Los Angeles, CA) cu ClinDatrix, Inc. (Irvine, CA), ca CRO (Contract Research Organization) pentru managementul datelor clinice. Pacienții au fost înscriși în cadrul protocoalelor aprobate de consiliul de revizuire instituțional (IRB) și după semnarea formularelor adecvate de consimțământ informat aprobate de IRB. Pentru faza I a acestui studiu, primul pacient a fost înrolat în aprilie 2017, iar al 12-lea pacient a intrat în iunie 2019. Obiectivele principale ale fazei I au fost: (1) să determine siguranța și tolerabilitatea administrării intranazale a NEO100 și (2) pentru a identifica doza maximă tolerată de NEO100.

Administrare NEO100

NEO100 este alcool perilic înalt purificat (>99%) care a fost fabricat în condiții cGMP la Norac Pharma (Azusa, CA). Se livrează de 4 ori pe zi (QID) prin administrare intranazală folosind un nebulizator și mască nazală. După demonstrația inițială și instrucțiunile unei asistente din clinică, pacienții își auto-administra fiecare doză. NEO100 este furnizat fiecărui pacient formulat ca o soluție stoc 10% în etanol:glicerol (50:50, v/v). Înainte de fiecare utilizare, soluția stoc este diluată cu apă și introdusă în nebulizator.

Frecvența de dozare QID a fost aleasă pe baza (1) succesul acestui regim în studiile braziliene care au folosit POH intranazal, ^18–20 (2) timpul de înjumătățire scurt cunoscut al POH, ²² și (3) mai multe studii de fază I/II care a folosit POH oral și a studiat diferite regimuri de dozare, inclusiv QID. ⁵ În studiile braziliene, 440 și 534 mg/zi au fost bine tolerate. ¹⁹Pe baza discuțiilor și a recomandărilor de la FDA, am folosit 384 mg/zi (96 mg/doză) ca cantitate inițială (cea mai mică) pentru Cohorta 1. Cohorta 2 a fost crescută de 1,5 ori la 576 mg/zi (144 mg/doză). ). Cohorta 3 a fost dublu față de doza din Cohorta 1, adică 768 mg/zi (192 mg/doză), iar Cohorta 4 a fost de 3 ori doza din Cohorta 1, adică 1152 mg/zi (288 mg/doză). Aderarea pacientului la protocol a fost evaluată prin 2 factori: (1) măsurarea nivelurilor de POH și acid perilic (PA) în sângele pacienților la momentul înscrierii și după antrenamentul pacientului pentru inhalare și (2) jurnalul pacientului care a fost auto- înregistrate și capturate de CRO.

Principalele criterii de includere

Printre criteriile de includere se numără următoarele. (1) Gliom de grad IV cu progresie confirmată radiografic sau recurent și pe o doză stabilă de steroizi timp de cel puțin 5 zile. (2) Pacienții trebuie să fi eșuat anterior tratamentului cu radiații și temozolomidă. (3) Vârsta ≥18 ani. (4) Stare de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0–2 sau indicele Karnofsky al stării de performanță (KPS) ≥60. (5) Supraviețuire așteptată de cel puțin 3 luni. (6) Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) cu gadoliniu în termen de două săptămâni de la intrarea în studiu. (7) Convulsiile au fost controlate cu o doză stabilă de antiepileptice timp de 2 săptămâni înainte de înscriere. În plus, pacienții au fost examinați cu scanare de perfuzie MR dacă a existat posibilitatea ca progresia observată la scanarea RMN să reprezinte pseudoprogresie.

Evaluarea răspunsului

Pacienții au fost supuși RMN al creierului cu gadoliniu ca parte a îngrijirii standard. Măsurarea inițială a tumorii a fost efectuată în decurs de 2 săptămâni de la înregistrare și a fost evaluată prin criteriile RANO (Evaluarea răspunsului în neuro-oncologie). RMN-urile au fost repetate după fiecare ciclu de 28 de zile (adică, ciclurile 2, 4 și 6) și ori de câte ori a fost suspectată progresia bolii pe baza simptomelor clinice. Răspunsul tumoral a fost evaluat folosind atât criteriile de răspuns MacDonald, cât și RANO pentru glioamele de grad înalt, care iau în considerare imagistica radiologică, starea neurologică și dozarea de steroizi. Siguranța a fost evaluată pe tot parcursul studiului în funcție de incidența evenimentelor adverse (EA), constatările examinării fizice, semnele vitale și rezultatele testelor clinice de laborator. EA au fost clasificate în funcție de severitate utilizând Criteriile de terminologie comună NCI pentru evenimente adverse v.4.0. ²³

Rezultate

Aici sunt prezentate rezultatele din faza I finalizată a unui studiu de fază I/IIa în curs de desfășurare a NEO100 administrat intranazal la pacienții cu GBM recurent după eșecul chimioradierii standard cu temozolomidă. Au fost înrolați 12 pacienți (demografia și caracteristicile inițiale sunt prezentate întabelul 1). Cohorte succesive de 3 pacienți au primit fiecare NEO100 intranazal la doze crescătoare de 384 mg/zi, 576 mg/zi, 768 mg/zi și 1152 mg/zi. Pacienții și-au auto-administrat aceste cantități, care au fost împărțite în 4 doze egale, la aproximativ 5-6 ore între ele, pe parcursul fiecărei zile.

Tabelul 1.

Demografia pacientului și caracteristicile inițiale

ID pacient	Gen	Varsta (ani)	Grup etnic	Stare MGMT	Stare IDH1	Timp de la Dx la NEO100 (luni) ^a	KPS	Localizarea tumorii
104	M	70	caucazian	Nemetilat	Genul mai sălbatic	8.4	90	Occipital stâng
105	M	62	asiatic	Metilizat	Mutată	6.9	90	Temporal stâng
106	F	51	caucazian	Metilizat	Mutată	17.4	90	Frontul drept
202	F	44	hispanic	Nemetilat	Mutată	84,0	80	Frontal stanga
203	F	58	caucazian	Nemetilat	Genul mai sălbatic	6.2	80	Frontal stanga
204	M	54	caucazian	Nemetilat	Genul mai sălbatic	11.7	90	Temporal superior stâng
301	F	39	caucazian	Necunoscut	Mutată	11.6	90	Frontul drept
302	F	62	asiatic	Necunoscut	Mutată	44.3	90	Parietală stângă
303	F	42	hispanic	Nemetilat	Genul mai sălbatic	15.3	70	Linia mediană
401	M	69	caucazian	Nemetilat	Genul mai sălbatic	7.6	80	Dreapta temporală
402	F	53	hispanic	Metilizat	Genul mai sălbatic	10.6	90	Parietală dreaptă
403	M	70	hispanic	Metilizat	Genul mai sălbatic	33.8	90	Parietală dreaptă

^a Timp de la diagnosticul inițial al tumorii primare până la începutul primului ciclu de tratament NEO100.

Nu au fost observate efecte adverse severe (gradul 3 sau 4) în niciuna dintre cohorte în timpul niciunuia dintre ciclurile lunare. Alte reacții adverse (gradul 1) au constat în durere sau mâncărime nazale, secreții nazale, iritații ale pielii din jurul nasului sau dureri de cap. Leucopenia repetată de gradul 2 a fost observată la un pacient din Cohorta 2, dar cauzalitatea tratamentului cu NEO100 a fost neclară (masa 2).

Masa 2.

Evenimente adverse atribuibile administrării NEO100

Numărul de evenimente, în funcție de sistemul și gradul corpului	Nivel de doză NEO100 (mg/zi)
	384	576	768	1152	Cauzalitate
Tulburare generală sau stare la locul de administrare:
Oboseala, gradul 1	1	–	–	–	Posibil legat
Tulburări ale sistemului nervos:
Cefalee, clasa 1	1	–	–	–	Probabil legate
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat:
Piloerectie, gradul 1	1	–	–	–	Posibil legat
Iritație a pielii din jurul nasului, grad 1	–	–	1	–	Categoric legate
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale:
Rinoree, gradul 1	2	–	–	1	Categoric legate
Uscăciunea nazală, gradul 1	1	–	1	–	Probabil legate
Prurit nazal, grad 1	1	–	–	–	Probabil legate
Disconfort nazal, grad 1	1	1	–	–	Probabil legate
Tuse, grad 1	–	–	–	1	Categoric legate
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic:
Leucopenie, gradul 2	–	2	–	–	Posibil legat
Nr total. a pacienților cu un eveniment:	3	2	1	1

Inițial, tratamentul cu NEO100 a fost programat pentru un tratament continuu de 6 luni. Pacienților care aveau boala stabilă la 6 luni li s-a permis să continue tratamentul pe un protocol de utilizare extinsă, în timp ce pacienții care au progresat timpuriu au întrerupt tratamentul. Acești din urmă pacienți au fost scoși din protocol, dar au rămas sub îngrijirea medicului respectiv, care a oferit îngrijiri individualizate după cum a considerat adecvat. Supraviețuirea fără progresie în primele 6 luni este rezumată înfigura 1șiTabelul 3. După cum se arată, pacienții din Cohorta 1 (doza cea mai mică) au finalizat doar 2 cicluri (adică, 2 luni) de tratament NEO100, din cauza bolii progresive la sfârșitul acestor cicluri. În Cohorta 2, 2 pacienți au prezentat, de asemenea, boală progresivă devreme (după 1 și 2 cicluri), în timp ce al treilea pacient (ID 202) a avut boala stabilă la 6 luni și de atunci a continuat să administreze NEO100 pentru un total de 33 de cicluri la această perioadă. timp. Tumoarea ei s-a micșorat cu mai mult de 75%, măsurat prin intermediulRMN. În cohorta 3, doar 1 pacient a întrerupt tratamentul devreme din cauza bolii progresive, în timp ce ceilalți 2 pacienți au fost stabili la 6 luni și, prin urmare, au continuat tratamentul. Unul dintre acești 2 pacienți (ID 302) a finalizat 11 cicluri, urmate de alte 16 luni fără tratament NEO100 și este încă în viață. Celălalt (ID 301) a continuat tratamentul pentru un total de 24 de cicluri și este încă în viață. Acest pacient a avut și o remisie radiografică completă, care a continuat până în prezent. În Cohorta 4, 2 pacienți nu au finalizat întregul tratament de 6 luni din cauza progresiei la 2 și, respectiv, 4 luni. Unul dintre acești pacienți (ID 402) a supraviețuit încă 13 luni după întreruperea tratamentului cu NEO100. Un altul (ID 401) a fost pierdut pentru urmărire imediat după finalizarea a 4 cicluri și starea lui actuală este necunoscută.

Tabelul 3.

Cohorte, doze și rezultate

ID pacient	Cohortă	Dozaj (mg/zi)	Numărul de cicluri finalizate ^a	RANO ^b	Supraviețuire după începerea NEO100 (luni)	Stare IDH1	Statusul curent	NEO100 Tx În desfășurare
104	1	384	2	PD	18	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A
105	1	384	2	PD	9	Mutată	Decedat	N / A
106	1	384	2	PD	33	Mutată	Decedat	N / A
202	2	576	33	SD	33	Mutată	În viaţă	da
203	2	576	2	PD	11	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A
204	2	576	1	N / A	2	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A
301	3	768	24	SD	24	Mutată	În viaţă	da
302	3	768	11	SD	27	Mutată	În viaţă	Nu
303	3	768	2	PD	10	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A
401	4	1152	4	PD	>4	Genul mai sălbatic	Necunoscut	Nu
402	4	1152	2	PD	15	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A
403	4	1152	8	SD	9	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A

^a Fiecare ciclu este de 28 de zile.

^b Efectuat la sfârșitul ciclurilor cu număr par și final de 6 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este vdab005_fig1.jpg

Figura 1.

Supraviețuirea fără progresie a diferitelor cohorte. Este prezentată supraviețuirea fără progresie a pacienților în primele 6 luni (PFS-6) după inițierea tratamentului cu NEO100, separate în cele 4 cohorte cu n = 3 pacienți fiecare.

În total, PFS-6 a fost de 33% în rândul întregului grup de pacienți ( n = 12) înscriși în această fază I, Cohorta 1 având cea mai scăzută (0%) și Cohorta 3 având cea mai mare (67%) PFS-6 (figura 1). Exemple de răspunsuri radiografice sunt prezentate înFigura 2, arătând un răspuns parțial după 10 luni și un răspuns complet după 12 luni de tratament cu NEO100. Supraviețuirea globală la 12 luni (OS-12) a fost de 55%, la 24 de luni (OS-24) a fost de 37% și mediana OS a fost de 15 luni (Figura 3A). În total, au existat mai mulți pacienți cu o supraviețuire îndelungată: 4 pacienți au supraviețuit cel puțin 24 de luni, iar 3 dintre aceștia sunt încă în viață (Tabelul 3). Astfel, în ciuda doar 33% PFS-6, un OS median de 15 luni a apărut ca un rezultat încurajator pentru această populație de glioblastom recurent.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este vdab005_fig2.jpg

Figura 2.

Exemple de răspunsuri radiografice. (A) Scanările RMN ale pacientului 202 înainte de tratament și după 10 luni de NEO100 arată răspuns parțial. (B) Scanări RMN ale pacientului 301 înainte și după 12 luni de NEO100, care arată o lipsă de recurență în timpul tratamentului cu NEO100.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este vdab005_fig3.jpg

Figura 3.

Supraviețuirea generală. (A) Se arată supraviețuirea tuturor pacienților ( n = 12) în primele 24 de luni după inițierea tratamentului cu NEO100, indiferent de numărul de cicluri de tratament care au fost finalizate. Supraviețuirea globală la 12 luni (OS-12) și 24 luni (OS-24) este indicată. Sistemul de operare median este afișat la 15 luni. Rețineți că un pacient (ID 401) a fost cenzurat la 4 luni (marca de bifare) deoarece a fost pierdut de urmărire. (B) Se arată supraviețuirea pacienților în primele 24 de luni după inițierea tratamentului cu NEO100, împărțiți în grupuri de pacienți care au finalizat cel puțin 6 cicluri ( n = 4; indicat ca > 5 cicluri) și cei care au finalizat mai puțin de 5 cicluri ( n= 7; <5 cicluri). Statutul pacientului 401 a fost pierdut la urmărire după finalizarea a 4 cicluri și boala progresivă și, prin urmare, el nu a fost inclus în această comparație. (C) Se arată supraviețuirea pacienților în primele 24 de luni de la inițierea tratamentului cu NEO100, separați conform statutului IDH1 în țesuturile lor tumorale. Patru din 5 pacienți (80%) cu IDH1 mutant au supraviețuit cel puțin 24 de luni. Șase pacienți cu IDH1 de tip sălbatic au cedat bolii la 18 luni. P =.018 (test log-rank). Pacientul 401 (tip sălbatic IDH1) a fost cenzurat la 4 luni (marca de bifă).

Pentru o analiză ulterioară, am împărțit toți pacienții în 2 grupuri: cei care au finalizat cel puțin 6 cicluri ( n = 4) de NEO100 și cei care nu au terminat ( n = 7). Ultimul grup a inclus un pacient cu 1 ciclu, 6 pacienți cu 2 cicluri și 1 pacient cu 4 cicluri (care a fost pierdut din urmărire imediat după finalizarea a 4 cicluri și, prin urmare, a fost omis din comparație). În mod intrigant, a existat o diferență notabilă în supraviețuirea pe termen lung între aceste două grupuri, deși nu a atins o semnificație statistică. Așa cum se arată înFigura 3B, pentru cei 4 pacienți care au finalizat cel puțin 6 cicluri, OS-24 a fost de 75%. În comparație, pentru cei 6 pacienți evaluabili care au finalizat doar 1 sau 2 cicluri, OS-24 a fost de 14%. Cu toate acestea, în ciuda rezultatului mai slab al acestui al doilea grup în comparație cu primul grup, OS mediană a fost de 11 luni notabile, demonstrând din nou că, în ciuda progresiei timpurii, supraviețuirea pe termen lung a fost destul de încurajatoare.

De asemenea, am analizat supraviețuirea globală pe baza stării genei IDH1. Se știe că mutațiile acestei gene conferă un avantaj de supraviețuire pacienților cu gliom nou diagnosticați. ²⁴ După cum se arată înFigura 3C, a existat o supraviețuire globală semnificativ mai lungă ( P = 0,018) pentru pacienții cu tumori mutante IDH1, cu 4 din 5 pacienți (80%) supraviețuind cel puțin 24 de luni. În comparație, niciunul dintre pacienții cu IDH1 de tip sălbatic nu a supraviețuit peste 18 luni, deși OS median a fost încă notabil de 11 luni.

Prezența PA a fost determinată în plasma obținută de la toți pacienții la momente diferite după administrarea primei doze zilnice de NEO100 intranazal. Aceste extrageri de sânge au fost efectuate în Ziua 1 și 8 ale primului ciclu de 28 de zile și au fost repetate în prima zi a celui de-al doilea ciclu. PA este un metabolit major al alcoolului perilic și este mai stabil, făcându-l un marker convenabil și ușor de detectat al expunerii la POH. Așa cum se arată în figura suplimentară 1, concentrațiile plasmatice de PA au fost ușor cuantificabile și prezente la concentrații maxime la 5 minute după administrarea NEO100, cu un timp de înjumătățire inițial de aproximativ 20 de minute. Concentrațiile plasmatice maxime de PA au fost în medie mai mari la pacienții care au administrat doze mai mari. De asemenea, în cadrul fiecărei cohorte, aceste concentrații au fost semnificativ mai mari în ultimele 2 zile, în comparație cu măsurătorile de la prima administrare a dozei (ziua 1 a ciclului 1). În ciuda variabilității observabile între pacienți în valorile absolute, C _max a fost redusă cu > 90% la majoritatea pacienților în decurs de 2 ore după livrarea intranazală. În total, aceste date au indicat intrarea rapidă a medicamentului în circulația sistemică, care a fost urmată de cinetica de ordinul întâi a eliminării și lipsa acumulării.

Discuţie

Studiul de față oferă dovezi că NEO100 intranazal, atunci când este livrat de 4 ori pe zi, este sigur și potențial eficient la pacienții cu GBM recurenți. Tratamentul a fost foarte bine tolerat la toate nivelurile de doză și nu au fost raportate evenimente adverse severe. La cea mai mare doză utilizată, 1152 mg/zi împărțit în 4 doze egale de 288 mg, doza maximă tolerată (MTD) nu a fost atinsă. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele obținute în studiile de fază I/II din Brazilia care au folosit POH de calitate comercială la pacienții cu GBM recurent, astrocitom anaplazic de grad III și oligodendrogliom anaplazic, deși la doze mai mici de 133 mg QID (534 mg/zi) . ^18–20În aceste studii, aderarea la protocol a fost ridicată (>95%) și ocazional a provocat dureri de nas, dar fără efecte adverse severe, chiar și după câțiva ani de aplicare continuă. ²⁰

În ciuda numărului mic de pacienți din studiul nostru actual, analiza inițială a eficacității NEO100 intranazal pentru pacienții cu GBM recurenți pare promițătoare. PFS-6 a fost de 33%, OS-6 a fost de 92%, OS-12 a fost de 58% și 4 pacienți (33%) au supraviețuit > 24 de luni. Acest lucru se compară foarte favorabil cu studiile anterioare cu un singur agent cu pacienți GBM recurenți, dintre care câteva sunt rezumate în Tabelul suplimentar 1 . De exemplu, Wong et al. a revizuit 8 studii de fază II cu diferite tratamente efectuate în perioada pretemozolomidei, care au avut o medie de 21% OS-12 și SG mediană de 5,7 luni. ²⁵ Mai multe studii mai noi, finalizate în ultimii 8 ani, în mare parte cu pacienți care nu au eșuat chimioradierea standard cu temozolomidă (adică protocolul Stupp ²⁶), a dat rezultate mixte și a realizat doar îmbunătățiri progresive ale supraviețuirii. De exemplu, câmpurile electrice alternante (câmpuri de tratament tumoral [TTF], NovoTTF-100A) au apărut ca o abordare nouă din punct de vedere conceptual în urmă cu un deceniu, dar nu a arătat rezultate îmbunătățite în contextul recurent ²⁷ în comparație cu controalele istorice sau chimioterapia convențională, cum ar fi ca lomustina ²⁸ sau fotemustina. ²⁹ Bevacizumab a primit aprobare accelerată pentru tratamentul GBM recurent în Statele Unite, deși impactul său asupra OS-12 și OS mediană a rămas redus. ^30–32Un studiu foarte recent cu nivolumab, un anticorp monoclonal complet uman care vizează receptorul punctului de control imun al morții programate-1 (PD-1), de asemenea, nu a produs îmbunătățiri substanțiale, iar rezultatele de supraviețuire au fost comparabile cu cele obținute cu chimioterapia convențională sau bevacizumab. ³³

Două studii foarte recente au raportat rezultate care au împins OS median dincolo de marcajul de 1 an ( Tabelul suplimentar 1 ). Un studiu a folosit Toca-511 (vocimagene amiretrorepvec), un vector de replicare retroviral nelitic care furnizează citozin deaminaza de drojdie, care convertește Toca FC (5-fluorocitozină cu eliberare prelungită) administrată separat în antimetabolitul 5-fluorouracil. ³⁴ Acest studiu a obținut un OS-12 de 55% și un OS median de 13,6 luni. Rezultate similare au fost obținute cu livrarea intratumorală directă a PVSRIPO, o himeră recombinată de polio-rinovirus care recunoaște receptorul CD155 de poliovirus, care este exprimat în mod obișnuit pe suprafața celulelor tumorale. ³⁵Acest studiu a obținut un OS-12 de 54% și un OS median de 12,5 luni. Rezultatele studiului nostru actual privind NEO100 intranazal se compară foarte favorabil cu aceste rezultate îmbunătățite, deoarece am atins un OS-12 de 55% și OS median de 15 luni.

Un avantaj important al studiului nostru constă în toxicitatea foarte scăzută, neinvazivitatea și lipsa evenimentelor adverse grave, subliniind că această abordare de tratament nu duce la deteriorarea calității vieții pacienților. În comparație, multe alte tratamente menționate mai sus au un profil de siguranță mai puțin decât optim. De exemplu, nitrozoureele sunt cunoscute pentru supresia măduvei osoase, toxicitatea hepatică/renală sau boala pulmonară interstițială, iar bevacizumab poate provoca hemoragie și hipertensiune arterială. Administrare directă prin livrare îmbunătățită prin convecție, așa cum se practică în cazul PVSRIPO, ³⁵este invaziv și include toate riscurile asociate cu plasarea și îndepărtarea cateterului chirurgical. În general, regimurile combinate nu produc dovezi pentru o activitate superioară, dar de obicei produc mai multă toxicitate. ³⁶

Am făcut în continuare observația intrigantă că chiar și acei pacienți care au progresat înainte de finalizarea celor 6 luni planificate de tratament cu NEO100 au trăit mai mult decât se aștepta. După progresie, acești pacienți au fost trecuți la un amestec de cel mai bun standard de îngrijire conform neurooncologului lor. Deși este prea devreme pentru concluzii ferme, este tentant să speculăm că NEO100 a exercitat poate efecte benefice care au persistat dincolo de întreruperea sa și că, în ciuda progresiei timpurii și a încetării tratamentului, a existat un avantaj pentru supraviețuirea mai lungă. Mai mult, este posibil să fi existat o pseudoprogresie la scanarea RMN, ducând la oprirea prematură a NEO100. Va fi important să se acorde o atenție deosebită acestor probleme nerezolvate în faza IIa a acestui studiu.

Un alt rezultat intrigant a fost observația noastră că pacienții cu mutație IDH1 păreau să aibă un avantaj de supraviețuire. Mutația genei IDH1 este un predictor cunoscut al supraviețuirii globale mai bune în gliomul malign. ²⁴ Cu toate acestea, deși această legătură a fost stabilită ferm în cazul pacienților nou diagnosticați, nu este clar dacă se aplică și situației recurente, deoarece au fost raportate rezultate inconsecvente (pe un număr mic de pacienți). De exemplu, Mandel et al. ³⁷ au raportat că mutația IDH1 ar putea avea o influență pozitivă asupra supraviețuirii, deși numai la prima recidivă. Cu toate acestea, un alt raport al lui Tabei et al. ³⁸nu a putut confirma o corelație pozitivă a mutației IDH1 și supraviețuirea după prima progresie. Dintre cei 12 pacienți ai studiului nostru, unii dintre cei cu statut de mutant IDH1 au avut tendința de a avea cele mai lungi intervale de timp de la diagnosticul inițial până la înscrierea în studiul nostru (tabelul 1), în concordanță cu așteptarea ca acești pacienți să aibă în general timpi de supraviețuire mai lungi după diagnosticul inițial. De asemenea, este de remarcat faptul că majoritatea acestor pacienți (3 din 5; 60%) au finalizat minimul programat de 6 cicluri de NEO100, în timp ce în grupul de pacienți IDH1 de tip sălbatic doar 1 din 7 pacienți (14%) a finalizat 6 cicluri (Tabelul 3). Această diferență complică o interpretare simplă a contribuției statutului IDH1, deoarece supraviețuirea mai lungă a pacienților mutanți IDH1 din studiul nostru ar putea fi rezultatul statutului lor IDH1, sau mai degrabă poate fi derivată din expunerea mai lungă la tratamentul cu NEO100. Cu toate acestea, este remarcabil că, printre acei pacienți care au finalizat 6 cicluri, cei 3 cu statut de mutant IDH1 au continuat să supraviețuiască substanțial mai mult (24, 27, 33 de luni de la înscriere și toți încă în viață) decât s-ar fi așteptat doar pe baza lor. Stare IDH1. În comparație, singurul pacient IDH1 de tip sălbatic care a finalizat 6 cicluri de NEO100 a cedat bolii la numai 9 luni de la înscriere (Tabelul 3). Pe baza acestor considerații, presupunem că statutul de mutant IDH1 poate oferi un fundal genetic adecvat pentru ca NEO100 să-și dezvolte beneficiul terapeutic crescut (deși câțiva dintre pacienții de tip sălbatic IDH1 au supraviețuit, de asemenea, mai mult decât se aștepta, în ciuda încheierii timpurii a ciclurilor lor NEO100). Desigur, interpretarea acestor efecte este limitată de un număr mic de pacienți și sunt justificate studii suplimentare pe acest subiect. După cum era planificat, MTD care a fost determinat în studiul nostru de fază I (1152 mg/zi) a devenit doza selectată pentru faza IIa cu 28 de pacienți anticipați care urmează să fie înrolați. Cu toate acestea, având în vedere problema apărută cu privire la statutul IDH1, am efectuat o nouă analiză statistică și retrimitem acest nou criteriu de recrutare către FDA,

În concluzie, terapia gliomului intranazal cu NEO100 a fost bine tolerată. S-a corelat cu o supraviețuire îmbunătățită în comparație cu controalele istorice, indicând posibilitatea ca această abordare conceptuală nouă să devină utilă pentru tratamentul GBM recurent. Datorită profilului său de toxicitate foarte scăzut, ar putea oferi posibilitatea de a combina acest regim cu alte abordări mai solicitante, fără a crește evenimentele adverse. De asemenea, pe baza procesului de administrare ușor și a calității vieții continue, pacienții care progresează pe NEO100 intranazal ar putea fi mai înclinați să urmeze linii suplimentare de terapie. Deși mecanismele de rezistență împotriva NEO100 nu au fost încă identificate și caracterizate, s-ar putea presupune că tratamentele și abordările standard post-progresie sunt prezentate în Tabelul suplimentar 1.ar putea încă desfășura activitate semnificativă și beneficii pentru astfel de pacienți.

Material suplimentar

vdab005_suppl_Material_suplimentar

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(1,7 milioane, docx)}

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de finanțare oferită de NeOnc Technologies, Inc. (Los Angeles, CA).

Declarație de conflict de interese. TCC este fondatorul și părțile interesate NeOnc Technologies, Inc., Los Angeles, California, SUA. VFS este Chief Regulatory Officer al NeOnc Technologies. CO da F. este membru al Consiliului de Administrație al NeOnc Technologies.

Declarație de autor. DMP, NW, SPH, LPT, AJM, KMH și VFS au contribuit la derularea studiului clinic. TCC, RL, VFS și CO da F. au conceput studiul și au conceput studiul. AHS a redactat manuscrisul. AHS, VFS, FC și TCC au analizat datele. Toți autorii au citit și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Referințe

Mehta M, Wen P, Nishikawa R, Reardon D, Peters K. Revizuirea critică a adăugării câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) la standardul de îngrijire existent pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticați . Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 111 :60–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Ghiaseddin A, Peters KB. Utilizarea bevacizumab în glioblastomul recurent . CNS Oncol. 2015; 4 ( 3 ): 157–169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

de Lemos ML, Markarian A, Chan E, Schaff K, Walisser S. Eficacitatea clinică a bevacizumab la pacienții cu tumori cerebrale recurente: o evaluare bazată pe populație . J Oncol Pharm Pract. 2018; 24 ( 1 ): 33–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Crowell PL, Elson CE. Izoprenoide, sănătate și boală . În: Wildman REC, ed. Nutraceutice și alimente funcționale. Boca Raton, FL: CRC Press; 2001:31–54. [ Google Scholar ]5.

Chen TC, Fonseca CO, Schönthal AH. Dezvoltarea preclinica si utilizarea clinica a alcoolului perilil pentru chimioprevenirea si terapia cancerului . Am J Cancer Res. 2015; 5 ( 5 ): 1580–1593. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Gelb MH, Tamanoi F, Yokoyama K, Ghomashchi F, Esson K, Gould MN. Inhibarea proteinelor preniltransferazelor de către metaboliții oxigenați ai limonenului și alcoolului perilic . Cancer Lett. 1995; 91 ( 2 ): 169–175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Bailey HH, Levy D, Harris LS, et al. Un studiu de fază II a alcoolului perilil zilnic la pacienții cu cancer ovarian avansat: Studiul de grup de Oncologie Cooperativă de Est E2E96 . Ginecol Oncol. 2002; 85 ( 3 ): 464–468. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Liu G, Oettel K, Bailey H, et al. Studiu de fază II cu alcool perilic (NSC 641066) administrat zilnic la pacienții cu cancer de prostată metastatic independent de androgeni . Investește noi medicamente. 2003; 21 ( 3 ): 367–372. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Meadows SM, Mulkerin D, Berlin J, și colab. Studiu de fază II cu alcool perilic la pacienții cu cancer colorectal metastatic . Int J Gastrointest Cancer. 2002; 32 ( 2-3 ): 125–128. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Bitter C, Suter-Zimmermann K, Surber C. Nazal drug delivery in humans . Curr Probl Dermatol. 2011; 40 :20–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Dhuria SV, Hanson LR, Frey WH II. Livrarea intranazală la sistemul nervos central: mecanisme și considerații experimentale . J Pharm Sci. 2010; 99 ( 4 ): 1654–1673. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Peterson A, Bansal A, Hofman F, Chen TC, Zada G. O revizuire sistematică a terapiei intranazale inhalabile pentru neoplasmele sistemului nervos central: o opțiune terapeutică emergentă . J Neurooncol. 2014; 116 ( 3 ): 437–446. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Gizurarson S Factori anatomici și histologici care afectează administrarea intranazală de medicamente și vaccin . Curr Drug Deliv. 2012; 9 ( 6 ): 566–582. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Chapman CD, Schiöth HB, Grillo CA, Benedict C. Insulină intranazală în boala Alzheimer: alimente de gândire . Neurofarmacologie. 2018; 136 ( Pt B ): 196–201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Reger MA, Watson GS, Green PS și colab. Insulina intranazală îmbunătățește cogniția și modulează beta-amiloidul la începutul AD . Neurologie. 2008; 70 ( 6 ): 440–448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Illum L Livrarea nazală a medicamentelor – evoluții recente și perspective de viitor . J Control Release. 2012; 161 ( 2 ): 254–263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

Ugwoke MI, Agu RU, Verbeke N, Kinget R. Livrarea medicamentelor mucoadezive nazale: context, aplicații, tendințe și perspective de viitor . Adv Drug Deliv Rev. 2005; 57 ( 11 ): 1640–1665. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

da Fonseca CO, Schwartsmann G, Fischer J, et al. Rezultate preliminare ale unui studiu de fază I/II privind administrarea intranazală de alcool perilic la adulți cu glioame maligne recurente . Surg Neurol. 2008; 70 ( 3 ): 259–266. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

da Fonseca CO, Simão M, Lins IR, Caetano RO, Futuro D, Quirico-Santos T. Eficacitatea alcoolului perilil monoterpen asupra ratei de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent . J Cancer Res Clin Oncol. 2011; 137 ( 2 ): 287–293. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

da Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, et al. Rezultat pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratați cu inhalare de alcool perilic . Anticancer Res. 2013; 33 ( 12 ): 5625–5631. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

Cho HY, Wang W, Jhaveri N, et al. Alcool perilil pentru tratamentul gliomelor rezistente la temozolomidă . Mol Cancer Ther. 2012; 11 ( 11 ): 2462–2472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Ripple GH, Gould MN, Arzoomanian RZ, et al. Studiu clinic și farmacocinetic de fază I al alcoolului perilic administrat de patru ori pe zi . Clin Cancer Res. 2000; 6 ( 2 ): 390–396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

Institutul Național al Cancerului. Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCAE) Versiunea 4.0. 2009. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/Archive/CTCAE_4.0_2009-05-29_QuickReference_8.5×11.pdf . Accesat 30 august 2017.24. Mutații

Huang LE Friend sau foe-IDH1 în gliom la 10 ani . Carcinogeneza. 2019; 40 ( 11 ): 1299–1307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.

Wong ET, Hess KR, Gleason MJ și colab. Rezultate și factori de prognostic la pacienții cu gliom recurent înrolați în studiile clinice de fază II . J Clin Oncol. 1999; 17 ( 8 ):2572–2578. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. ; Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului, Tumorile Creierului și Grupurile de Radioterapie; Grupul de studii clinice de la Institutul Național al Cancerului din Canada Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med. 2005; 352 ( 10 ):987–996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer. 2012; 48 ( 14 ): 2192–2202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Batchelor TT, Mulholland P, Neyns B, et al. Studiu randomizat de fază III care compară eficacitatea cediranibului în monoterapie și în asociere cu lomustina, comparativ cu lomustina în monoterapie la pacienții cu glioblastom recurent . J Clin Oncol. 2013; 31 ( 26 ):3212–3218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Brandes AA, Finocchiaro G, Zagonel V, et al. AVAREG: un studiu de fază II, randomizat, necomparativ al fotemustinei sau al bevacizumabului pentru pacienții cu glioblastom recurent . Neuro Oncol. 2016; 18 ( 9 ): 1304–1312. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.

Field KM, Simes J, Nowak AK, et al. ; Investigatorii CABARET/COGNO Studiu randomizat de fază 2 al carboplatinei și bevacizumabului în glioblastomul recurent . Neuro Oncol. 2015; 17 ( 11 ): 1504–1513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.

Heiland DH, Masalha W, Franco P, Machein MR, Weyerbrock A. Supraviețuirea globală și fără progresie la pacienții cu glioblastom multiform recurent tratați cu bevacizumab de ultimă linie versus bevacizumab/lomustine . J Neurooncol. 2016; 126 ( 3 ): 567–575. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Taal W, Oosterkamp HM, Walenkamp AM și colab. Un singur agent bevacizumab sau lomustina versus o combinație de bevacizumab plus lomustina la pacienții cu glioblastom recurent (trial BELOB): un studiu randomizat controlat de fază 2 . Lancet Oncol. 2014; 15 ( 9 ):943–953. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

Reardon DA, Brandes AA, Omuro A, et al. Efectul Nivolumab vs bevacizumab la pacienții cu glioblastom recurent: studiul clinic randomizat de fază 3 CheckMate 143 . JAMA Oncol. 2020; 6 ( 7 ):1003–1010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Cloughesy TF, Landolfi J, Hogan DJ, et al. Studiu de fază 1 cu vocimagene amiretrorepvec și 5-fluorocitozină pentru gliom recurent de grad înalt . Sci Transl Med. 2016; 8 ( 341 ):341ra375. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE II, et al. Glioblastom recurent tratat cu poliovirus recombinant . N Engl J Med. 2018; 379 ( 2 ): 150–161. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Weller M, Cloughesy T, Perry JR, Wick W. Standarde de îngrijire pentru tratamentul glioblastomului recurent – suntem încă acolo? Neuro Oncol. 2013; 15 ( 1 ): 4–27. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.

Mandel JJ, Cachia D, Liu D, et al. Impactul statusului mutației IDH1 asupra rezultatului în studiile clinice pentru glioblastom recurent . J Neurooncol. 2016; 129 ( 1 ): 147–154. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.

Tabei Y, Kobayashi K, Saito K, et al. Supraviețuirea la pacienții cu glioblastom la o primă progresie nu se corelează cu starea mutației genei izocitrat dehidrogenazei (IDH)1 . Jpn J Clin Oncol. 2020; 51 ( 1 ): 45–53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool Perillyl

Acest studiu retrospectiv a urmărit să evalueze răspunsul pe termen lung și toxicitatea pacienților cu gliom malign recurenți la chimioterapia prin inhalare cu alcool perililic (POH).

PACIENȚI ȘI METODE:

Coordonarea a inclus 117 bărbați și 81 de femei cu glioblastomul primar multiform (GBM; n = 154), astrocitom cu grad III (AA; n = 26) și oligodendrogliom anaplazic (AO; n = 5). Programul de inhalare a POH de 4 ori pe zi a început cu 66,7 mg / doză; 266 mg / zi și a crescut până la 133,4 mg / doză; 533,6 mg / zi. Toxicitatea clinică și supraviețuirea globală după tratament au fost comparate cu dimensiunea tumorii, topografia, amploarea edemului peritumoral și clasificarea histologică.

REZULTATE:

Adeziunea la protocol a fost ridicată (> 95%), POH (533,6 mg / zilnic) a provocat ocazional dureri ale nasului, dar rareori sângerări nazale. Mărimea tumorii, edemul peritumoral și componenta oligodendroglială au influențat răspunsul la tratament.

CONCLUZIE:

După 4 ani sub tratament exclusiv POH, 19% dintre pacienți rămân încă în remitere clinică. Chimioterapia POH pe termen lung prin inhalare este o strategie sigură și neinvazivă eficientă pentru gliomul malign recurent.

PMID: 24324108

2013 Dec; 33 (12): 5625-31.

Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool Perillyl.

DA Fonseca CO ¹ , Teixeira RM , Silva JC , DE Saldanha DA Gama Fischer J , Meirelles OC , Landeiro JA , Quirico-Santos T.

Informatia autorului

1: Laboratorul de Patologie Celulară, Institutul de Biologie, Universitatea federală Fluminense, Niteroi, RJ, 24020-141, Brazilia.tquirico@vm.uff.br.

Inhalarea de alcool perilil concomitent cu temozolomidă orală oprește progresia glioblastomului inoperabil recurent: un raport de caz

Scop : Glioblastomul multiform (GBM), cea mai frecventă și letală tumoare cerebrală primară la adulți, recidivează în mod inevitabil, în ciuda standardelor de îngrijire alopata, constând în rezecție chirurgicală, radioterapie (RT) și temozolomidă de alchilare (TMZ). Conținutul ridicat de enzima de reparare MGMT (O6-metilguanină-ADN metiltransferază) contribuie la rezistența la medicamente chimioterapeutice și recurența tumorii.

Alcoolul perilil monoterpen (POH) induce apoptoza și citotoxicitatea celulelor gliomice rezistente la TMZ și TMZ, independent de expresia MGMT.

Prezentarea cazului : Raportăm cazul unui pacient adult cu glioblastom multiform GBM recidivant neoperabil care a fost tratat cu succes prin inhalare de alcool perililic POH în asociere cu TMZ oral, după ce nu a răspuns la tratamentul cancer alopat / standard. O femeie albă în vârstă de 51 de ani, cu dureri de cap bruște și intense și refractare, fără cauză de bază, a prezentat imagini cerebrale (RMN) cu leziune difuză infiltrată, edem proeminent și efect de masă marcat cu schimbare în linia mediană, în concordanță cu gliom malign de grad înalt în lobul temporal drept. O caracteristică histologică complexă, caracterizată prin necroză ischemică și proliferarea microvasculară glomeruloidală, a confirmat diagnosticul de gliom malign. Evaluarea imunohistochimică a evidențiat marcarea EGFR (receptor de factor de creștere epidermal); statutul proliferativ activ a fost confirmat de expresia Ki67 și p21 ridicată; a existat o etichetare puternică a supresorului tumoral p53, dar o colorare PTEN citoplasmatică slabă; expresia MLH1 și MSH6, două proteine asociate cu repararea ADN nepotrivită și rezistența la TMZ au fost crescute. Într-adevăr, la 6 luni după debut și în ciuda tratamentului specific (RT + TMZ), acest pacient a prezentat recurență tumorală la același loc. Ea a dezvoltat reacții adverse incluzând trombocitopenia și rezistența la TMZ alchilant și a fost indicată pentru tratamentul paliativ.Pacientul a fost apoi înscris (decembrie 2012) în studiul clinic pentru tratamentul cu inhalare de ALCOOL PERILILIC POH concomitent cu programul de administrare orală TMZ de 300 mg timp de 5 zile. Scanările RMN efectuate la 3, 7, 12 și 24 de luni mai târziu (decembrie 2012 până în decembrie 2014) au evidențiat o reducere semnificativă a leziunilor de creștere fără alte recidive.

Concluzie : în ciuda creșterii expresiei proteinelor de reparație a ADN care susțin rezistența la medicamente chimioterapeutice, terapia anticancer combinată cu POH + TMZ a redus masa tumorală, a reprimat tumorile și a crescut supraviețuirea pacientului bolnav glioblastom multiform. Acest caz evidențiază eficacitatea terapeutică a administrării intranazale de alcool perililic POH combinate cu TMZ sistemic la un pacient cu glioblastom multiform GBM inoperabil non-rezecționat, care a eșuat în terapia anterioară și a fost supus unui tratament de susținere.

Introducere

Supraviețuirea globală a pacienților cu glioblastom multiform sau gliomul grad IV (GBM) este limitată la doar câteva luni, chiar și după tratamentul cu strategii avansate, inclusiv chirurgie debulking și terapie adjuvantă constând în radioterapie (RT) și chimioterapie, urmată de radiochimoterapie combinată cu medicamente de alchilare pentru a distruge celulele tumorale reziduale [ 1 – 3 ]. Temozolomida agentului de alchilare (TMZ) este capabilă să ocolească bariera hemato-encefalică (BBB) și a devenit chimioterapia standard de aur pentru glioblastom [ 4 ]. Eșecul tratamentului este în principal legat de limitele nedefinite ale leziunii cu infiltrarea neobservată a celulelor tumorale și neoangiogeneza extinsă în țesutul din jur, prevenind îndepărtarea chirurgicală completă . Un prognostic mai bun este asociat vârstei tinere, rezecției chirurgicale extinse și răspunsului eficient la TMZ și RT. Cu toate acestea, nu există un tratament obișnuit pentru recurența tumorii după ce pacientul nu a răspuns la radiochimoterapia combinată. Progresia ulterioară până la un rezultat slab în câteva luni [ 1 ] ar putea fi parțial legată de conținutul de celule stem gliomice cu radiație înaltă tumorozică, care diferă între tumori cu același tip histologic [ 5 ].

În mod special important în glioblastom multiform GBM este statutul de metilare a proteinei de reparație a ADN-ului celular O6-metilguanină-ADN-metiltransferază (MGMT) care îndepărtează aductele de alchilare mutagene din poziția O6 a guaninei, provocând rezistența la medicamentele alchilante [ 6,7 ]. TMZ și alți agenți de alchilare modifică poziția de O6 în guanine, formând astfel leziuni critice ADN reticulare care stopeaza proliferarea celulelor. Milarea promotorului reduce la tăcere gena MGMT și acesta este un factor predictiv pentru răspunsul terapeutic și supraviețuirea pacienților GBM tratați cu TMZ și RT [ 8 ]. Odată ce pacienții GBM devin rezistenți la TMZ, există opțiuni de tratament foarte limitate disponibile. În plus, celulele gliomului prezintă deseori mutații genetice multiple, activarea oncogenei și / sau pierderea genelor supresoare tumorale necesare pentru codificarea proteinelor critice în căile de transducție a semnalului. Într-adevăr, hiperactivitatea Ras-RAF-ERK datorată activității crescute a regulatoarelor EGFR și PDGFR în amonte este esențială pentru menținerea celulelor gliomului [ 9-11 ]. Mai mult, amplificarea genei EGFR are ca rezultat o supraexprimare a EGFR-ului tirozin kinazei transmembranare și a variantei EGFRvIII, care este caracterizat printr-un domeniu extracelular trunchiat cu activitate constitutivă independentă de ligand [ 12 ]. Prin urmare, o terapie bazată pe farmacologie cu alcool perilil monoterpenic (POH), care inhibă activitatea de semnalizare a activității FTase (farnesil transferază) [ 10 , 13 ] și Ras / mTOR, dar induce citotoxicitatea în celulele gliomice rezistente la TMZ și TMZ sensibile independent de expresia MGMT , poate fi o abordare adecvată care limitează proliferarea celulelor gliomului [ 14-16 ]. POH este o monoterpină naturală care exercită o activitate antitumorală semnificativă și a fost utilizată pe cale orală în mai multe studii clinice [ 17-19 ]. Cu toate acestea, atunci când se administrează pe cale orală, terapia cu PSH este asociată cu efecte adverse limitatoare de doză. Protocoalele chimioterapeutice standard pentru tumorile cerebrale sunt frecvent ineficiente, în mare parte datorită incapacității medicamentelor de a ajunge și de a menține concentrații eficiente în țesutul cerebral pentru o perioadă adecvată de timp [ 20 , 21 ].

Traseul intranazal oferă o metodă practică, neinvazivă pentru transportul medicamentelor lipofile și apolar direct la sistemul nervos central (CNS), ocolind astfel BBB, minimizând expunerea sistemică și reducând dramatic efectele secundare adverse [ 20-23 ]. Rolul epiteliului olfactiv ca o poartă de intrare pentru substanțele care intră în SNC ne determină să dezvoltăm o metodologie nouă și de bază pentru furnizarea de POH pentru a trata pacienții cu tumori cerebrale maligne [ 22 , 23 ]. Administrarea pe termen lung a POH ca agent unic prin tratamentul prin inhalare a pacienților cu gliom malign recurent a crescut substanțial rata de supraviețuire, practic fără efecte secundare adverse.Datorită faptului că o leziune indusă de radiație creează o nișă favorabilă pentru proliferarea clusterelor de celule stem gliomice radioreactive, asociate cu regiuni perivasculare și / sau necrotice, independent de statutul MGMT și de p53 al pacientului [ 24 ], a fost important să se evalueze eficacitatea terapeutică a combinatelor Administrarea intranazală POH cu TMZ sistemic la un pacient cu GBM inoperabil, care a eșuat în standardul anterior de terapie de îngrijire și a fost supus unui tratament de susținere.

Prezentarea cazului

Studiul prezent a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Universitar și de Ministerul Sănătății din Brazilia (CONEP 9681, nr. 124, 25000.009267 / 2004-25) și a fost efectuat în cadrul Școlii medicale spitalicești a Universității Federale Fluminense. Înainte de includerea în protocol, pacientul a semnat un consimțământ informat în scris pentru a se înscrie în studiul clinic de fază I / II. POH a fost formulată pentru administrarea prin inhalare și preparatul furnizat de Laboratorul Multidisciplinar de Științe Farmaceutice la Universitatea Federală din Rio de Janeiro, în conformitate cu cererea de brevet US 20040087651 din 6 mai 2004 și brevetul BR nr. PI0107262-5. A fost administrată prin inhalație de 4 ori pe zi, în doză de 55 mg (0,3% v / v), în total 266,8 mg / zi.

O femeie albă, în vârstă de 51 de ani, care nu avea înregistrări medicale anterioare și fără istoric familial de tumoare cerebrală sau boală neurologică, s-a plâns de dureri de cap bruscă și puternică, care nu s-au îmbunătățit cu analgezice. Pacientul a fost apoi trimis la unitatea de urgență neurologică de urgență (aprilie 2012), unde imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului cu și fără contrast ( figura 1 ) a evidențiat o leziune foarte infiltrativă în lobul temporal drept care a fost îmbunătățit cu gadoliniu. Larga leziune neregulată a spațiului, cu edem proeminent și efect de masă marcat cu schimbare în linia mediană, a fost compatibilă cu o tumoare malignă difuză de grad înalt în lobul temporal drept. Tumoarea a fost considerată ca fiind glioblastom multiform GBM fără rezecție, ceea ce înseamnă că nu a putut fi îndepărtată chirurgical fără riscul unei leziuni neurologice extinse. Prin urmare, pacientul a suferit o biopsiestereotactică a acului și o analiză histologică efectuată de trei patologi diferiți, confirmând în continuare diagnosticul de gliom malign (GBM). Leziunea tumorală a prezentat hipercellularitate cu atypie / pleomorfism nuclear marcat, nuclei hipercromatice ( figura 2A ), hemoragie, necroză ischemică și proliferare microvasculară ( Figura 2B ), celulele tumorale prezentând colorare intensă a EGFR (receptorul factorului de creștere epidermal) . Analiza imunohistochimică ulterioară a prezentat caracteristici ( Figura 3 ) care indică faptul că celulele gliomului au avut starea proliferativă activă, caracterizată prin expresia Ki67 ( figura 3A ) și p21 ( figura 3B ) ridicată; în plus, a existat un p53 puternic supresor al tumorii ( Figura 3C ), dar s-a observat o colorare facială citoplasmatică PTEN ( Figura 3D). În plus, celulele gliomului au prezentat, de asemenea, o colorare puternică pentru proteinele de reparare a ADN-ului de neconcordanță ale ADN-ului MLH1 ( Figura 3E ) și MSH6 ( Figura 3F ). Un astfel de model a fost caracteristic condițiilor hipoxice (de exemplu, necroza ischemică), în care PTEN și p53 lucrează în tandem pentru a induce maspin, o proteină supresoare tumorală implicată în sensibilizarea celulelor la chimioterapie [ 25 ].

Din mai până în iulie 2012, pacientul a primit radioterapie (59,4 Gy total) concomitent cu chimioterapie TMZ (150-200 mg / m2 / zi) într-un ciclu de ciclu de 28 de zile. Această terapie combinată (RT + TMZ) a redus masa tumorală ( Figura 4A ), dar nu a provocat alte modificări ale RMN cerebral luate câteva luni mai târziu ( Figura 4B ). Într-adevăr, 6 luni mai târziu (octombrie 2012), un nou RMN creier a revelat recurența tumorii, prezentând o leziune mare și infiltrativă în lobul temporal drept ( Figura 5A ). Pacientul a început apoi ciclul suplimentar de TMZ (150-200 mg / m2 / zi), dar tratamentul a trebuit să fie întrerupt (noiembrie 2012) din cauza reacțiilor adverse (greață, vărsături, cefalee), trombocitopenie (43.000 / dar nu neutropenie sau funcție hepatică modificată. În acel moment, pacientul a fost considerat a fi lipsit de posibilități terapeutice și a fost indicat pentru tratament (paliativ).Ulterior (decembrie 2012), pacientul a fost înscris în studiul clinic de fază I / II pentru tratamentul cu inhalare de ALCOOL PERILILIC POH concomitent cu schema orală TMZ de 300 mg timp de 5 zile, deoarece S-a normalizat numărul de trombocite (350.000 / mm3) fără evidențierea mielosupresiei (celulele roșii ale sângelui 4,7 milioane / mm ³ , numărul de leucocite 7,980 / mm ³ ). De atunci, tratamentul combinat cu POH + TMZ a redus în mod eficient dimensiunea tumorii ( Figura 5B ) și a indus o condiție clinică îmbunătățită, fără simptome neurologice legate de recurența tumorii sau cu efecte adverse clinice asupra tratamentului. Din decembrie 2012 până în prezent (decembrie 2014), pacientul a rămas în stare bună de sănătate sub terapia exclusivă de inhalare a POH combinată cu programul TMZ, fără nici o dovadă de recurență tumorală și luând doar medicamente anti-convulsii, dar fără medicamente steroidice. Analiza clinică recentă a laboratorului a arătat parametrii hematologici și biochimici în limitele normale, fără semne de toxicitate neurologică, hepatică și renală sau efecte adverse clinice.

Discuţie

GBM-glioblastomul multiform este o tumoare cerebrală eterogenă agresivă la adulți cu trăsături distincte histologice și moleculare, în funcție de celula de origine presupusă și de gradul de infiltrare a creierului [ 26 , 27 ]. Prognosticul său dăunător se datorează parțial angiogenezei crescute și permeabilității microvasculare modificate a creierului, ceea ce duce la edem vascular peritumoral extins. Noutatea din acest raport se referă la eficacitatea tratamentului combinat cu alcool perililic POH + TMZ la un pacient cu gliom malign recurent inoperabil. La debut, analiza histologică a leziunii tumorale a evidențiat pleomorfism cu activitate mitotică crescută, necroză pseudopalisading și proliferare microvasculară. Expresia EGFR marcată a confirmat caracteristica gliomului foarte malign. În plus, amplificarea EGFR, p53 mare, dar slab colorată petelor citoplasmatice PTEN, a fost un model caracteristic condițiilor hipoxice asociate cu necroza ischemică [ 25 ]. Mai mult decât atât, colorarea înaltă a MLH1 și MSH6 a proteinelor asociate cu procesele de reparare a ADN-ului nepotrivit, care a fost prezentă la debutul bolii, a fost un factor predictiv parțial responsabil pentru rezistența la chimioterapia de alchilare TMZ și la recurența succesivă a acestui pacient [ 6 , 7 , 14 ].

Tratamentul canceros alopat/standard al gliomului malign cu rezecție chirurgicală maximă, urmat de radioterapie RT și adjuvanți adjuvanți ai medicamentelor de alchilare a ADN-ului citotoxic, este limitat datorită efectelor secundare adverse și până în prezent nu are un potențial curativ. Mai mult, tratamentul canceros alopat combinat radioterapie RT și TMZ poate selecta un subset relativ quiescent de celule stem gliomice responsabile pentru susținerea producerii de celule tumorale foarte proliferare [ 28 ], care au avut loc în recădere sau progresie și au dus la o perioadă de supraviețuire globală de 3 până la 9 luni [ 2 ]. Recurența glioblastom multiform GBM și rezistența la medicamente chimioterapeutice sunt asociate cu modificarea enzimelor, a ARN-urilor necodificate și a mutațiilor celulare în diferite tipuri de celule din celula inițială de gliom [ 27 , 29 ]. Apariția rezistenței la tratament canceros alopat pentru pacienții cu glioblastom multiform GBM este frecvent asociată cu supraexpresia MGMT (O6-metil-guanina ADN metiltransferază), o proteină de reparare a ADN care îndepărtează grupările alchilice localizate la poziția O6 a guaninei [30-32], dar pierderea factorului de transcripție GATA4, un regulator negativ al proliferării normale astrocitelor, poate de asemenea să declanșeze formarea de gliom datorită hipermetilării promotorului și / sau inducerea mutațiilor somatice noi [ 33 ]. Într-adevăr, nivele ridicate de enzima ADN glicozilază alchil purinică (APNG), care repară direct bazele alchilate la guanina N7 și adenina N3, este asociată cu o supraviețuire globală scăzută [ 33 ].

În studiile clinice de fază I / II desfășurate de grupul nostru la pacienții adulți cu gliom, doza de 6,3 mg / kg POH administrată pe cale intranazală pe termen lung a fost sigură, a redus creșterea tumorală și a determinat o creștere semnificativă a supraviețuirii globale a pacienților cu gliom malign recurent [ 23 ]. Aici raportăm eficacitatea tratamentului cu alcool perililic POH + TMZ combinat și prelungit pentru GBM-glioblastom multiform non-rezecționat, inoperabil, care nu a reușit tratamentul canceros alopat standard anterior.

POH -alcool perililic este un radio și chemosensibilizator eficient [ 34 ] care arestează celulele gliomului în faza G2 / M a ciclului celular, reglează în sus proteina Bax proapoptotică, prezintă proprietăți antiangiogenice [ 35 ] și, de asemenea, exercită citotoxicitatea asupra rezistenței TMZ și celulele gliom sensibile TMZ independent de expresia O6-metilguanină-ADN metiltransferază (MGMT) [ 14 , 36 ]. În plus față de activitățile antiangiogene și antioxidante, alcoolul perililic POH suprimă în mod semnificativ producția de citokină proinflamatorie și activarea NFk-B care intensifică puternic neuroinflamarea și deteriorarea celulară [ 37 ] și mediază neuroprotecția în modelul experimental de ischemie-reperfuzie [ 36 ].

Mecanismele leziunilor induse de radiații nu sunt încă înțelese, deși radionecroza este un proces continuu asociat cu disfuncția endotelială datorată hipoxiei și necrozei țesuturilor, cu eliberarea concomitentă a factorilor proangiogenici care induc edem vasogenic și disfuncție progresivă a BBB [ 2 ]. În plus, condițiile hipoxice induse de radiații au îmbunătățit, cel mai probabil, caracteristicile celulare, făcând celulele stem gliomice rezistente la tratament canceros alopat [ 24 ]. Mai mult, starea proliferativă crescută și necrozarea extinsă au declanșat un comutator angiogenic caracterizat prin exprimarea și semnalizarea expresiei EGFR sălbatice și prin producerea de factori proangiogenici atât de tumora glioasă, cât și de celulele stromale. Indiferent de creșterea expresiei proteinelor de reparare a ADN care sunt cunoscute a contribui la rezistența TMZ, combinarea de alcool perililic POH + TMZ a fost capabilă să reducă masa tumorală, să oprească recurența tumorii și să crească supraviețuirea pacientului. O astfel de strategie poate fi o abordare terapeutică adecvată pentru tratamentul pacienților cu gliom pozitiv MGMT.

Concluzie

Principalul obstacol în tratamentul eficient al glioamelor maligne este accesul limitat al medicamentului la situsul tumoral intracranian, parțial legat de greutatea moleculară a medicamentelor și de prezența grupurilor funcționale polar. În cele ce urmează, demonstrăm eficacitatea tratamentului combinat cu alcool perililic POH + TMZ la un pacient cu gliom malign non-rezectat- fiind neoperabil. Indiferent de rezistența existentă la medicamentul de alchilare TMZ, această nouă strategie terapeutică a redus invazia tumorală și a întrerupt recurențele tumorale pentru mai mult de 24 de luni fără efecte secundare toxice evidente.

Dezvoltarea moleculelor hibride care conțin alcool perililic POH monoterpenic ca purtător conjugat cu medicamentele convenționale poate fi o terapie promițătoare nouă pentru tratarea tumorilor cerebrale, iar studiile preclinice preliminare cu alcool perililic POH conjugate covalent cu TMZ au evidențiat rezultate promițătoare [ 30 ].

Lista de abrevieri

GBM: Glioblastomul multiform
POH: Alcool perililic
TMZ: Temozolomidă
RT: radioterapie
MGMT: O -metilguanina-ADN metiltransferaza

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuțiile autorilor

Contribuțiile autorilor	COD	IPS	DSC	SR	LC	TQ
Conceptul și designul de cercetare	√	–	–	–	–	√
Colectarea și / sau asamblarea datelor	√	√	√	√	√	√
Analiza și interpretarea datelor	√	√	–	√	√	√
Scrierea articolului	√	–	–	–	–	√
Revizuirea critică a articolului	√	–	–	–	–	√
Aprobarea finală a articolului	√	√	√	√	√	√
analize statistice	–	–	–	–	–	–

Recunoaștere și finanțare

Autorii mulțumesc dr. Roberto Toledo pentru discuții utile și Dr. Axel H. Schönthal de la Universitatea din California de Sud, SUA pentru citirea critică și îmbunătățirea lingvistică a manuscrisului. Acest studiu a fost susținut în parte prin granturi din partea Consiliului Național de Cercetare (MCT / CNPq / CT-Saude 401943 / 2010-0; CNPq / Universal 481059 / 2011-3), Fundației de Cercetare de la Rio de Janeiro (FAPERJ: E-26 / 110.329 / 2011, E-26 / 110.948 / 2013), FOPESQ-UFF și Fundația Euclides da Cunha-UFF.

Raport de caz

Inhalarea de alcool perilil concomitent cu temozolomidă orală oprește progresia glioblastomului inoperabil recurent: un raport de caz

Clovis O Da Fonseca ¹ , Igor Petrone Soares ² , Daniele Sousa Clemençon ³ , Sheila Rochlin ⁴ , Leon Cardeman ⁵ și Thereza Quirico-Santos ^{2 *}

* Corespondență: Thereza Quirico-Santos tquirico@vm.uff.br

2. Departamentul de Biologie Celulară și Moleculară, Institutul de Biologie, Universitatea federală Fluminense, Rio de Janeiro, Brazilia.

[+] Author Affiliations

DOI: http://dx.doi.org/10.7243/2055-091X-2-12

Acesta este un articol cu acces deschis, distribuit în termenii Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0 ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată în orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citate în mod corespunzător.

Istoria publicării

Editor: Han-Seung yoon, Spitalul Municipal Iida, Japonia.
EIC: Giuseppe Musumeci, Universitatea din Catania, Italia.
Primit: 13-Jan-2015 Final Revizuit: 14-Apr-2015
Acceptat: 25-Apr-2015 Publicat: 04-Mai-2015

Referințe

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C și Bogdahn U. și colab. Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med . 2005; 352 : 987-96. | Articolul | PubMed
Gil-Gil MJ, Mesia C, Rey M și Bruna J. Bevacizumab pentru tratamentul glioblastomului . Clin Med Insights Oncol . 2013; 7 : 123-35. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
Miyanaga T, Hirato J și Nakazato Y. Amplificarea genei receptorului factorului de creștere epidermal în glioblastom: o analiză a relației dintre genotip și fenotip prin metoda CISH . Neuropatologie . 2008; 28 : 116-26. | Articolul | PubMed
Friedman HS, Kerby T și Calvert H. Temozolomide și tratamentul gliomului malign . Clin Cancer Res .2000; 6 : 2585-97. | Articolul | PubMed
Baumann M, Krause M și Hill R. Explorând rolul celulelor stem canceroase în radiorezistență . Nat Rev Cancer . 2008; 8 : 545-54. | Articolul | PubMed
Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, Baylin SB și Herman JG.Inactivarea genei de reparare a ADN MGMT și a răspunsului clinic al glioamelor la agenții de alchilare .N Engl J Med . 2000; 343 : 1350-4. | Articolul | PubMed
Cankovic M, Mikkelsen T, Rosenblum ML și Zarbo RJ. O analiză simplificată validată de laborator pentru analiza hipermethylației promotorului MGMT a probelor de gliom din țesutul încorporat cu parafină fixată în formalină . Lab Invest . 2007; 87 : 392-7. | Articolul | PubMed
Minniti G, Salvati M, Arcella A, Buttarelli F, D’Elia A, Lanzetta G, Esposito V, Scarpino S, Maurizi Enrici R și Giangaspero F. Corelația între O6-metilguanina-ADN metiltransferază și supraviețuirea la pacienții vârstnici cu glioblastom tratați cu radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă . J Neurooncol . 2011; 102 : 311-6. | Articolul | PubMed
Magnus N, Garnier D și Rak J. Receptorul oncogenic al factorului de creștere epidermal reglează mai multe elemente ale căii de semnalizare a factorului de țesut în celulele gliomului uman . Sânge . 2010;116 : 815-8. | Articolul | PubMed
Lo HW. Direcționarea Ras-RAF-ERK și a căilor sale interactive ca terapie nouă pentru glioamele maligne. Curr Tarce de droguri împotriva cancerului . 2010; 10 : 840-8. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
Gao Q, Lei T și Ye F. Direcționarea terapeutică a căilor metabolice activate în EGFR în glioblastom .Expert Opin Investig Drugs . 2013; 22 : 1023-40. | Articolul | PubMed
Montano N, Cenci T, Martini M, D’Alessandris QG, Pelacchi F, Ricci-Vitiani L, Maira G, De Maria R, Larocca LM și Pallini R. Exprimarea EGFRvIII în glioblastom: semnificație prognostice revizuită . Neoplazia . 2011; 13: 1113-21. | PubMed Rezumat PubMed Full Text
Sebti SM și Hamilton AD. Inhibitorii farnesiltransferazei și geranilgeraniltransferazei I și terapia cancerului: lecții de la mecanisme și studii de translație de tip bed-to-bedside . Oncogene . 2000; 19 : 6584-93. | Articolul | PubMed
HH Wang, Jhaveri N, Torres S, Tseng J, Leong MN, Lee DJ, Goldkorn A, Xu T, Petasis NA, Louie SG, Schonthal AH, Hofman FM și Chen TC. Alcool perililic pentru tratamentul glioamelor rezistente la temozolomidă . Mol Cancer Ther . 2012; 11 : 2462-72. | Articolul | PubMed
Feldkamp MM, Lau N, Roncari L și Guha A. Nivelurile Ras.GTP specifice izotipului prezic eficacitatea inhibitorilor farnesil transferazei împotriva astrocitoamelor umane indiferent de statutul de mutație Ras. Cancer Res . 2001; 61 : 4425-31. | Articolul | PubMed
da Fonseca CO, Linden R, Futuro D, Gattass CR și Quirico-Santos T. Ras activarea căii în glioame: o țintă strategică pentru administrarea intranazală a alcoolului perililic . Arch Immunol Ther Exp (Warsz) . 2008;56 : 267-76. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
Bailey HH, Attia S, Love RR, Fass T, Chappell R, Tutsch K, Harris L., Jumonville A, Hansen R, Shapiro GR și Stewart JA. Studiu de fază II privind alcoolul zilnic pe bază de perilil (NSC 641066) în cancerul de sân metastatic refractar la tratament . Cancer Chemother Pharmacol . 2008; 62 : 149-57. | Articolul | PubMed
Yeruva L, Pierre KJ, Elegbede A, Wang RC și Carper SW. Alcoolul perililic și stoparea ciclului celular indusă de acid perilic și apoptoza în celulele cancerigene pulmonare cu celule mici . Cancer Lett . 2007;257 : 216-26. | Articolul | PubMed
Chaudhary SC, Alam MS, Siddiqui MS și alcoolul Athar M. Perillyl atenuează semnalizarea Ras-ERK pentru a inhiba inflamația pielii murine și tumorigeneza . Chem Biol Interact . 2009; 179 : 145-53. | Articolul| PubMed
Caruso G, Caffo M, Alafaci C, Raudino G, Cafarella D, Lucerna S, Salpietro FM și Tomasello F. S- ar putea ca sistemele nanoparticule să aibă un rol în tratamentul glioamelor cerebrale? Nanomedicina . 2011; 7 : 744-52. | Articolul | PubMed
Dhuria SV, Hanson LR și Frey WH, al 2-lea. Administrarea intranazală în sistemul nervos central: mecanisme și considerații experimentale . J Pharm Sci . 2010; 99 : 1654-73. | Articolul | PubMed
da Fonseca CO, Schwartsmann G, Fischer J, Nagel J, Futuro D, Quirico-Santos T și Gattass CR. Rezultatele preliminare dintr-un studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perilil la adulți cu glioame maligne recurente . Surg Neurol . 2008; 70 : 259-66. | Articolul | PubMed
Fonseca CO, Simao M, Lins IR, Caetano RO, Futuro D și Quirico-Santos T. Eficacitatea alcoolului perilil monoterpenic la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent . J Cancer Res Clin Oncol .2011; 137 : 287-93. | Articolul | PubMed
Mannino M și Chalmers AJ. Radioresistența celulelor stem gliomice: caracteristică sau proprietate intrinsecă a „unității de micro-mediu-celule stem”? Mol Oncol . 2011; 5 : 374-86. | Articolul | PubMed
Eitel JA, Bijangi-Vishehsaraei K, Saadatzadeh MR, Bhavsar JR, Murphy MP, Pollok KE și Mayo LD. PTEN și p53 sunt necesare pentru exprimarea hipoxiei indusă de maspin în celulele glioblastomului . Ciclu de celule . 2009; 8 : 896-901. | Articolul | PubMed
Agnihotri S, Burrell KE, Wolf A, Jalali S, Hawkins C, Rutka JT și Zadeh G. Glioblastoma, o scurtă trecere în revistă a istoriei, a geneticii moleculare, a modelelor animale și a strategiilor terapeutice noi . Arch Immunol Ther Exp (Warsz) . 2013; 61 : 25-41. | Articolul | PubMed
Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, Wilkerson MD, Miller CR, Ding L, Golub T și Mesirov JP. et al. Analiza genomică integrată identifică subtipurile clinic relevante ale glioblastomului caracterizate prin anomalii ale PDGFRA, IDH1, EGFR și NF1 . Cancer Cell . 2010; 17 : 98-110. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
Chen J, Li Y, Yu TS, McKay RM, Burns DK, Kernie SG și Parada LF. O populație de celule restricționate răspândește creșterea glioblastomului după chimioterapie . Natura . 2012; 488 : 522-6. | Articolul |PubMed Rezumat PubMed Full Text
Clarke J, Penas C, Pastori C, Komotar RJ, Bregy A, Shah AH, Wahlestedt C și Ayad NG. Căile epigenetice și tratamentul cu glioblastom . Epigenetică . 2013; 8 : 785-95. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
Chen TC, Cho HY, Wang W, Barath M, Sharma N, Hofman FM și Schonthal AH. Un nou conjugat de temozolomidă-perililalcool prezintă activitate superioară împotriva celulelor canceroase de sân in vitro și a creșterii tumorale triple-negative intracraniene in vivo . Mol Cancer Ther . 2014; 13 : 1181-93. |Articolul | PubMed
Chen TC, Cho HY, Wang W, Nguyen J, Jhaveri N, Rosenstein-Sisson R, Hofman FM și Schonthal AH. Un nou analog al temozolomidei, NEO212, cu activitate sporită împotriva melanomului MGMT-pozitiv in vitro și in vivo . Cancer Lett . 2015; 358 : 144-51. | Articolul | PubMed
Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, J DESDGF, Meirelles OC, Landeiro JA și Quirico-Santos T. Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool Perillyl . Anticancer Res .2013; 33 : 5625-31. | Articolul | PubMed
Agnihotri S, Wolf C, Gajadhar A, Restrepo A, Clarke ID, Fuller GN, Kesari S, Dirks PB, McGlade CJ, Stanford WL, Aldape K, Mischel PS, Hawkins C și Guha A. – regiunea de supresoare tumorale reglată reprimă formarea astrocitoamelor umane maligne . J Exp Med . 2011; 208 : 689-702. | Articolul | PubMed RezumatPubMed Full Text
Rajesh D, Stenzel RA și Howard SP. Alcool perililic ca un radio / chemosensibilizator în gliomul malign . J Biol Chem . 2003; 278 : 35968-78. | Articolul | PubMed
Loutrari H, Hatziapostolou M, Skouridou V, Papadimitriou E, Roussos C, Kolisis FN și Papapetropoulos A. Alcoolul perililic este un inhibitor al angiogenezei . J. Pharmacol Exp Ther . 2004; 311 : 568-75. | Articolul |PubMed
Tabassum R, Vaibhav K, Shrivastava P, Khan A, Ahmed ME, Ashafaq M, Khan MB, Islam F și Safhi MM.Alcoolul perililic îmbunătățește rezultatele funcționale și histologice împotriva leziunilor ischemice-reperfuzive prin atenuarea stresului oxidativ și reprimarea COX-2, NOS-2 și NF-kappaB la șobolanii de ocluzie a arterei medii cerebrale . Eur J Pharmacol . 2015; 747 : 190-9. | Articolul | PubMed
Khan AQ, Nafees S și Sultana S. Perillyl protejează împotriva leziunilor hepatice induse de etanol induse de șobolani Wistar prin inhibarea stresului oxidativ, a activării NFkappa-B și a producției de citokine proinflamatorii . Toxicologie . 2011; 279 : 108-14. | Articolul | PubMed

Cazul de glioblastom recurent , tratat cu succes cu alcool perilil monoterpenic prin administrare intranazală

Alcoolul perililic este izolat din uleiurile esențiale ale mai multor plante, inclusiv cireșe, lavandă, menta, spearmint-menta, semințe de țelină, salvie, afine, lemongrass, iarbă de ghimbir, ienupăr Savin, Conyza newii, chimen, Perilla frutescens și bergamont sălbatic.
Studiile la animale sugerează că alcoolul perililic poate ajuta la încetinirea creșterii tumorilor pancreatice, mamare și hepatice. Poate trata cancer colonul, plămân și cancerul de piele.

Raportăm un caz de glioblastom recidivant (GBM) tratat cu succes cu alcool perilil-inhibitor Ras, prin administrare intranazală. O femeie albă, în vârstă de 37 de ani, a fost supusă în prealabil la trei proceduri neurochirurgicale, în iunie 2000 pentru extirparea radicală a tumorii astrocitomului de gradul II; în iulie 2003 pentru prima reapariție a gliomului de tip IV și în august 2004 pentru recurența GBM. După ultima intervenție chirurgicală, pacientul a început un nou ciclu de chimioterapie, dar a fost refractar/rezistent la tratament, a prezentat efecte adverse clinice și scanarea imaginii prin rezonanță magnetic nucleara RMN nu a arătat nici o reducere a leziunii tumorale. Pacientul blnav cancer a fost considerat apoi fara posibilități terapeutice și indicat pentru tratament de susținere. În martie 2005, pacientul a aderat la un studiu clinic de fază I / II pentru evaluarea eficacității inhibitorului Ras monoterpenic alcool perilil POH.

POH a fost administrat pe cale intranazală de patru ori pe zi (268 mg zilnic) ca agent chimioterapic. Scanările de imagistica efectuate la 3 și 5 ani mai târziu au evidențiat o reducere semnificativă a leziunilor si ameliorare. Acest caz ilustrativ demonstrează că administrarea intranazală a POH monoterpenă ca agent unic a fost o strategie terapeutică eficientă capabilă să susțină regresia pe termen lung a gliomului recurent fără toxicitate clinică și de laborator.

Cazul de glioblastom recurent , tratat cu succes cu alcool perilil monoterpenic prin administrare intranazală

Text HTML complet

Descărcați ca PDF (Dimensiune: 8338KB) PP. 16-21

DOI: 10.4236 / jct.2011.21003 4,960 Descărcări 11,052 Vizualizări Citate

Autor (i)

CO Da Fonseca , Raphael M. Teixeira , Ricardo Ramina , Giovana Kovaleski , Júlio Thome Silva , Janaína Nagel , Hereza Quirico-Santos

Citește această lucrare

C. Fonseca, R. Teixeira, R. Ramina, G. Kovaleski, J. Silva, J. Nagel și T. Quirico-Santos, „Cazul de glioblastom recurent retrogradat tratat cu alcool perilil monoterpenic prin administrare intranazală”, Journal of Cancer Therapy , Vol. 2 Nr. 1, 2011, pp. 16-21. doi: 10.4236 / jct.2011.21003 .

Referințe

[ 1 ]	DS Kong, JI Lee, JH Kim și colab., „Procesul de fază II al tratamentului continuu (metronomic) al temozolomidei pentru recurența glioblastomului cu doză mică”, Neurology Oncology, voi. 12, No. 3, 2010, pp. 289-296.

[ 2 ]	JE Chang, D. Khuntia, HI Robins și colab., „Radioterapia și radiosensibilizatoarele în tratamentul glioblastomului multiform”, Clinical Advanced Hematology Oncology, voi. 5, No. 11, 2007, pp. 894-902, 907-915.

[ 3 ]	HL Liu, MY Hua, PY Chen și colab., „Întreruperea barierei brutale a creierului cu ultrasunete focalizate ameliorează furnizarea medicamentelor chimioterapeutice pentru tratamentul glioblastomului”, Radiology, voi. 255, No. 2, 2010, pp. 415-425. Doi: 10.1148 / radiol.10090699

[ 4 ]	T. Nagasaka, M. Gunji, N. Hosokai și alții, „Deleția / dezechilibrul FISH 1p / 19q pentru subclasificarea moleculară a glioblastomului”, Patologia tumorilor cerebrale, voi. 24, No. 1, 2007, pp. 1-5. doi: 10.1007 / s10014-006-0209-6

[ 5 ]	B. Klink, B. Schlingelhof, M. Klink și colab., „Glioblastoame cu component oligodendroglial-Originea comună a diferitelor părți histologice și subclasificarea genetică”, Cell Oncology, 25 mai 2010.

[ 6 ]	T. Miyanaga, J. Hirato și Y. Nakazato, „Amplificarea genei receptorului factorului de creștere epidermal în glioblastom: o analiză a relației dintre genotip și fenotip prin metoda CISH”, Neuropatology, voi. 28, No. 2, 2007, pp. 116-126. doi: 10.1111 / j.1440-1789.2007.00853.x

[ 7 ]	H. Ohgaki și P. Kleihues, „Căi genetice pentru glioblastomul primar și secundar”, American Journal of Patology, voi. 170, No. 5, 2007, pp. 1445-1453. doi: 10.2353 / ajpath.2007.070011

[ 8 ]	M. Kanamori, T. Kawaguchi, JM Nigro și colab., „Contribuția activării semnalizării cu notch la omul glioblastomului uman”, Journal Neurosurg, voi. 106, No. 3, 2007, pp. 417-427. Doi: 10.3171 / jns.2007.106.3.417

[ 9 ]	CB Knobbe și G. Reifenberger, „Modificări genetice și expresia aberantă a genelor înrudite cu calea de transducție a semnelor de fosfatidil-inozitol-3′-kinază / protein kinază B (Akt) în glioblastoame,” Brain Patology, voi. 13, No. 4, 2003, pp. 507-518. doi: 10.1111 / j.1750-3639.2003.tb00481.x

[ 10 ]	R. Blum, I. Nakdimon, L. Goldberg și colab., „E2F1 identificat prin promotor și analiză biochimică ca ținta centrală a stopării ciclului celular de glioblastom ca răspuns la inhibarea Ras”, Journal of Cancer, Vol. 119, No. 3, 2006, pp. 527-538. doi: 10.1002 / ijc.21735

[ 11 ]	J. Guldenhaupt, Y. Adiguzel, J. Kuhlmann și colab., „Structura secundară a Ras lipidată legată la un lipidic bilayer”, FEBS Journal, voi. 275, No. 23, 2008, pp. 5910-5918. doi: 10.1111 / j.1742-4658.2008.06720.x

[ 12 ]	AC Berzat, DC Brady, JJ Fiordalisi și colab., „Folosind inhibitori ai prenylației pentru blocarea activității de localizare și transformare”, Methods in Enzymology, voi. 407, 2006, pp. 575-597. doi: 10.1016 / S0076-6879 (05) 07046-1

[ 13 ]	N. Saxena, SS Lahiri, S. Hambarde și colab., „RAS: Target for Cancer Therapy”, Cancer Investigation, voi. 26, nr. 9, noiembrie 2008, pp. 948-955. doi: 10.1080 / 07357900802087275

[ 14 ]	BH Chung, HY Lee, JS Lee și colab., „Alcoolul perililic inhibă expresia și funcția receptorului androgen în celulele cancerului de prostată umană”, Cancer Letter, voi. 236, No. 2, 18 mai 2006, pp. 222-228. doi: 10.1016 / j.canlet.2005.05.023

[ 15 ]	SC Chaudhary, MS Alam, MS Siddiqui și colab., „Perillyl Alcohol Attenuates Ras-ERK Signaling to Inhibit Inflammation Skin Murine and Tumorigenesis”, Chemical Biology Interact, voi. 179, nr. 2-3, 15, 2009, pp. 145-153. doi: 10.1016 / j.cbi.2008.12.016

[ 16 ]	CO da Fonseca, JA Landeiro, SS Clark și colab., „Progresele recente în genetica moleculară a gliomilor maligni descrise obiective pentru agentul antitumoral Perillyl Alcohol”, Neurology Surgery, voi. 65, Suppl. 1, 2006, pp. 2-9.

[ 17 ]	J. Fernandes, CO da Fonseca, A. Teixeira și colab., „Alcoolul perililic induce apoptoza în celulele glioblastomului uman multiform”, Oncology Reports, voi. 13, No. 5, 2005, pp. 943-947.

[ 18 ]	MM Patel, BR Goyal, SV Bhadada și colab., „Intrarea în creier: Abordări pentru îmbunătățirea livrării de droguri cerebrale”, Drugs CNS, voi. 23, No. 1, 2009, pp. 35-58. doi: 10.2165 / 0023210-200923010-00003

[ 19 ]	H. Wu, K. Hu și X. Jiang, „De la nas la creier: Înțelegerea capacității de transport și a ratei de transportare a drogurilor”, Expert Opinion on Drug Delivery, voi. 5, 2008, pp. 1159-1168. doi: 10.1517 / 17425247.5.10.1159

[ 20 ]	C. da Fonseca, M. Simco, I. Lins, et al., „Eficacitatea alcoolului perilil monoterpen la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent”, Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2010, pp. 1-7 .

[ 21 ]	CO da Fonseca, R. Linden, D. Futuro și colab., „Activarea Ras Pathway în glioame: un obiectiv strategic pentru administrarea intranazală a alcoolului perililic”, Archivum Immunologiae et Therapia Experimentalis (Warsz), voi. 56, No. 4, 2008, pp. 267-276. doi: 10.1007 / s00005-008-0027-0

[ 22 ]	H. Colman, L. Zhang, EP Sulman și colaboratorii, „Un predictor multigen al rezultatelor în glioblastom”, Neuro Oncology, voi. 12, No. 1, 2010, pp. 49-57.

[ 23 ]	SS Clark, L. Zhong, D. Filiault și colab., „Efectul anti-leucemie al alcoolului perilil în celulele transformate Bcr / Abl inhibă indirect semnalizarea prin Mek într-o modă Ras-și Raf-Independent”, Clinical Cancer Research, Voi. 9, No. 12, 2003, pp. 4494-4504.

[ 24 ]	CO da Fonseca, G. Schwartsmann, J. Fischer și colab., „Rezultatele preliminare ale unui studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perililic la adulți cu glioame maligne recurente”, Neurology Surgery, voi. 70, No. 3, 2008, pp. 259-266. doi: 10.1016 / j.surneu.2007.07.040

[ 25 ]	CO Da Fonseca, JT Silva, IR Lins și colab., „Corelația topografiei tumorale și edemului peritumoral al glioamelor maligne recurente cu răspuns terapeutic la administrarea intranazală a alcoolului perililic”, New Investigational Drugs, 13 ianuarie 2009.

[ 26 ]	P. Kleihues și H. Ohgaki, „Glioblastoame primare și secundare: de la concept la diagnostic clinic”, Neuro Oncology, voi. 1, No. 1, January 1999, pp. 44-51.

[ 27 ]	Y. Zhu, F. Guignard, D. Zhao și colab., „Inactivarea timpurie a genei supresoare tumorale P53 care cooperează cu pierderea de NF1 induce astrocitom malign”, Cancer Cell, voi. 8, No. 2, 2005, pp. 119-130. doi: 10.1016 / j.ccr.2005.07.004

Perilil Alcool Intranazal pentru Terapia Gliomului: Mecanisme Moleculare și Dezvoltare Clinică

iun.12

Abstract

Afecțiunile maligne intracraniene, cum ar fi cancerul cerebral primar și metastazele localizate pe creier derivate din cancerele periferice, sunt deosebit de dificil de tratat cu agenți terapeutici, deoarece bariera hemato-encefalică (BBB) minimizează efectiv intrarea/accesul la creier pt majoritatea agenților care sosesc din sistemica circulaţie. Administrarea intranazală a medicamentelor împotriva cancerului are potențialul de a ajunge la creier prin transportul direct între nas și creier, eludând astfel obstacolul prezentat de BBB. Cu toate acestea, în domeniul terapiei cancerului, există o puține studii care raportează rezultate pozitive cu acest tip de abordare. O excepție remarcabilă este compoziția naturală de alcool perililic (POH). Activitatea anticanceroasă puternică a fost stabilită în mod convingător în studiile preclinice, dar totuși a eșuat în studiile clinice ulterioare, unde s-a administrat pe cale orală și a prezentat reacții adverse gastro-intestinale greu de tolerabil. Intrigant, atunci când a fost transferat la administrarea intranazală, POH a produs o activitate foarte promițătoare la pacienții cu gliom recurent și a fost bine tolerat. Începând cu 2018, POH este singurul compus eliberat intranazal în domeniul terapiei cancerului (în afara durerii cauzate de cancer), care a avansat în studiile clinice active. În cele ce urmează, vom introduce acest compus, vom rezuma mecanismele sale moleculare de acțiune și vom prezenta cele mai recente date privind evaluarea clinică a acestuia ca agent administrativ intranazal pentru gliom.

1. Introducere

Afecțiunile maligne intracraniene constau într-un spectru larg de tipuri de tumori diferite, cu provocări deosebite la tratament și, în general, la un prognostic slab. Printre cele mai frecvente tumori cerebrale primare sunt astrocitomul din stadiul III și glioblastomul (IV) în stadiul IV la adulți și meduloblastomul la copii și adolescenți. Alte tipuri de tumori cerebrale primare, cum ar fi meningioamele și adenoamele hipofizice, sunt adesea benigne, dar pot progresa la un fenotip agresiv. În comparație cu aceste malignități cerebrale primare, metastazele intracraniene derivate din cancerele sistemice ale plămânului, sânului, pielii, tractului gastrointestinal și rinichiului sunt mult mai răspândite. În Statele Unite, aproape 200.000 de pacienți sunt nou diagnosticați cu astfel de tumori cerebrale secundare în fiecare an [ 1 , 2 , 3 ].

În ultimii 30 de ani s-au înregistrat progrese substanțiale în imagistica creierului, progrese în tehnologiile și intervențiile chirurgicale, disponibilitatea chimioterapiilor și medicamentelor vizate și apariția unor regimuri de tratament multimodal care au diminuat morbiditatea și dus la supraviețuirea prelungită a pacienților afectați. Cu toate acestea, majoritatea pacienților diagnosticați cu afecțiuni maligne intracraniene încă mor de boală. În cazul GB, prognosticul este deosebit de slab/prost/sărac. Standardul actual de îngrijire constă în chirurgie (când este fezabilă în siguranță), urmată de radioterapie (RT) cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (denumită în mod obișnuit „protocolul Stupp”), care s-a dovedit a avea ca rezultat supraviețuirea mediană de aproximativ 15 luni [ 4 , 5 ]. Foarte recent, generatorul de câmp electric alternativ Novo / TTF (câmpuri de tratare a tumorii), un tip de terapie câmp electromagnetic care utilizează câmpuri electrice cu intensitate scăzută, a fost aprobat pentru GB și adăugat la opțiunile de tratament disponibile [ 6 ]. Într-un studiu clinic de fază 3 cu pacienți GB nou diagnosticați, a extins supraviețuirea globală mediană cu încă 5 luni pe parcursul protocolului Stupp, la aproximativ 21 de luni [ 7 ]. Cu toate acestea, aplicarea sa pe scară mai largă este limitată de costurile foarte ridicate și de reticența unor transportatori de asigurări de sănătate pentru a acoperi acest tratament [ 8 ].

Termenele limită mai sus menționate pentru supraviețuirea globală a pacienților trebuie privite în contextul studiilor clinice. Este important de remarcat faptul că sănătatea generală a multor pacienți GB poate să nu fie suficient de robustă pentru participarea la studii clinice și nici să fie suficientă pentru a primi toate aspectele standardului actual de îngrijire (chirurgie, RT, temozolomidă). Ca rezultat, supraviețuirea mediană a întregii pacienți GB observată în practica clinică de rutină este semnificativ mai mică decât cea raportată pentru cei tratați cu protocolul Stupp sau cu Novo / TTF. De exemplu, înainte de 2005 (uneori denumită epoca pre-temozolomidă), supraviețuirea mediană a pacienților GB a fost de 8,1 luni, pe baza unei analize [ 9 ] a datelor obținute de la 6773 de pacienți colectați prin supravegherea, epidemiologia și rezultatele finale (SEERT ) Programul [ 10 ] al Institutului Național al Cancerului al Institutului Național de Sănătate al SUA în perioada 2000-2003. O analiză ulterioară a datelor din programul SEERT de la 7259 de pacienți diagnosticați în primii ani de viață în perioada temozolomidei (2005-2008) a evidențiat supraviețuirea mediană de 9,7 luni [ 9 ]. Acum, cu unii pacienți care au acces la Novo / TTF, se poate estima că supraviețuirea globală se apropie probabil de 1 an. Prognosticul continuu îndelungat rămâne în continuare determinat de pacienții vârstnici care adesea sunt prea slabi pentru regimuri extinse de tratament [ 9 ].

În ultimii ani, imunoterapia a atras atenția substanțială ca un nou pilon al tratamentului pentru cancer [ 11 , 12 ]. În afară de abordările imune de inhibare a punctelor de control [ 13 , 14 ], numeroase vaccinuri terapeutice [ 15 , 16 ] destinate bolii primare și metastatice a SNC sunt în diferite stadii de dezvoltare. De exemplu, SurVaxM este dezvoltat ca un vaccin GB destinat supraviețuirii, o proteină care este supraexprimată în multe tipuri de tumori. Vaccinul peptidic K27M are ca scop această mutație particulară în proteinele variantei histone 3. Complexul peptidic protector de șoc de căldură 96 (HSPPC-96) este un vaccin în care diferite peptide sunt legate la o proteină chaperonă de 96 kD (HSP-96) derivată din țesut GB autolog care a fost rezecat de la pacientul care urmează să fie tratat [ 17 ]. Rindopepimut, un vaccin peptidic care vizează mutația EGFRvIII [18,19] a EGFR părea deosebit de promițătoare pentru dezvoltarea vaccinului, deoarece această mutație specifică este foarte răspândită în aproximativ 20-30% din toate GB [ 20 ]. În ciuda rezultatelor încurajatoare din studiile clinice inițiale, cu toate acestea, un studiu recent de fază III, finalizat cu rhinoprepimut cu temozolomidă, pentru pacienții cu GB nou diagnosticat cu EGFRvIII nu a reușit să producă supraviețuirea crescută a acestor pacienți [ 21 ].

O altă abordare foarte personalizată față de vaccinarea cu GB se bazează pe mutanomul pacientului [ 22 ];se utilizează un amestec de peptide, reprezentând neoantigeni personali identificați prin secvențierea ADN a tumorii GB a pacientului, care poate fi administrată în combinație cu poli ICLC (acid polianinic-policicidinic stabilizat cu polilizină și carboximetilceluloză) pentru o stimulare imună globală mai mare [ 23 ]. În schimb, un alt vaccin GB terapeutic, ERC1671, nu încearcă să identifice mutațiile specifice tumorii la un pacient; mai degrabă, acesta reprezintă un antipod al abordării extrem de personalizate, orientate în profunzime asupra vaccinării. Se bazează pe o abordare multi-modulară, în care componentele syngeneice și alogene sunt amestecate și administrate pacienților GB recurenți [ 16 ]. În cursul vaccinării, celulele tumorale derivate de la pacientul care urmează să fie tratate, precum și de la trei donatori suplimentari de țesut GB neînrudiți, sunt amestecați și injectați subcutanat, fie ca celule inactive sau lizate de celule. Se așteaptă ca această strategie de vaccinare să declanșeze un răspuns imun împotriva unei game largi de antigene tumorale, iar rapoartele preliminare au indicat rezultate încurajatoare [ 24 , 25 , 26 ].

În ciuda tuturor progreselor încurajatoare în domeniul imunoterapiei și vaccinărilor terapeutice, se acceptă faptul că intervenția chirurgicală, RT și temozolomida au rămas principala bază a terapiei gliomului malign [ 27,28 ]. În plus, bariera hemato-encefalică (BBB), care previne intrarea eficientă a creierului în majoritatea agenților terapeutici, continuă să constituie un obstacol semnificativ împotriva terapiei eficiente [ 29 ]. Deși există indicii că funcția/funtionarea barierei este compromisă în cadrul leziunilor tumorale ale creierului, aceasta rămâne în continuare suficient de intactă pentru a afecta în mod semnificativ distribuția medicamentului [ 30 , 31 , 32 ]. De exemplu, o analiză detaliată a 2000 de leziuni individuale ale metastazelor mamare la creier la șoareci a demonstrat o mare eterogenitate între leziunile individuale – și chiar în cadrul aceleiași leziuni – în ceea ce privește permeabilitatea BBB; majoritatea acestor leziuni au prezentat absorbția inadecvată a medicamentului prin BBB [ 30 ]. O evaluare critică recentă a datelor clinice existente de la pacienții GB a concluzionat că „toți pacienții GB au regiuni tumorale cu un BBB intact și că tratamentul pentru GB va fi posibil numai dacă aceste regiuni ale tumorii sunt tratate în mod adecvat” [ 31 ].

Sunt luate strategii diferite pentru a depăși obstacolul BBB. Unele dintre aceste eforturi se concentrează pe întreruperea funcției de barieră, de exemplu cu injecții intracarotidice de manitol [ 33 ]. Alții încearcă să modifice proprietățile fizico-chimice ale candidaților de droguri, de exemplu prin modelarea in silico, pentru a crește capacitatea medicamentului de a penetra un BBB intact [ 34 , 35 ]. Cu toate acestea, o altă strategie încearcă să evite în totalitate BBB, prin exploatarea transportului direct între nas și creier după administrarea intranazală a agenților terapeutici [ 36 , 37 ], care va fi punctul central al acestei revizuiri.

Alcoolul perililic (POH), o monoterpină naturală, reprezintă singurul compus anticancer administrat pe cale intranazală care a avansat la studiile clinice de fază 1/2. În cele ce urmează, vom introduce acest compus, vom rezuma mecanismele sale moleculare de acțiune și vom prezenta cele mai recente date privind evaluarea clinică a acestuia ca agent administrativ intranazal pentru gliom. Pentru a exprima pe deplin potențialul și provocările acestei strategii de tratament, este necesar de asemenea să introducem structurile anatomice ale cavității nazale, precum și mecanismele fiziologice de transport al medicamentului pentru livrarea creierului. Cu toate acestea, datorită disponibilității multor recenzii excelente cu privire la aceste subiecte din urmă, vom păstra aceste secțiuni respective scurte.

2. Anatomia cavității nazale

Cavitatea nazală (pasajul nazal, fosa nazală) este separată de septul nazal în două compartimente independente, fiecare dintre ele fiind împărțită în trei părți principale: vestibulul (deschiderea exterioară anterioară), regiunea respiratorie (căptușită cu epiteliu ciliat și pahar cu secreție de mucus celule) și regiunea olfactivă (căptușită cu celule olfactive). Cilia mucoasei respiratorii are o funcție de curățare prin mutarea mucusului și a particulelor învechite în faringe și esofag pentru a fi livrate în stomac. Această funcție joacă un rol critic în medierea imunității înnăscute și împiedică răspândirea alergenilor și microorganismelor în organism [ 38 , 39 ]. În contextul administrării medicamentului nazal, această funcție de compensare necesită o analiză atentă, deoarece dispunerea generală a medicamentului pe mucoasă poate favoriza eliberarea intestinală [ 40,41 ].

Aerul intră prin nară, trece vestibulul și supapele nazale și intră în camera principală nazală, care este secționată de turbinate inferioare, mijlocii și superioare (conchae). Datorită morfologiei lor curbate și înguste, turbinații măresc substanțial suprafața totală din interiorul cavității nazale. Acestea reglează presiunea aerului inhalat și controlează trecerea fluxului de aer prin cavitatea nazală, efectuând astfel o varietate de funcții care includ filtrarea, încălzirea și umidificarea aerului inhalat [ 38 , 39 ]. În contextul administrării medicamentului nazal, în special când se utilizează spray-uri, detaliile fluxului de aer sunt determinante pentru distribuția medicamentului în interiorul cavității nazale [ 42 ].

Submucoasa nazală este vascularizată în proporție mare, cu un flux sanguin viguros. Vasele sunt neobișnuit de pereți subțiri, care susțin încălzirea aerului care intră în canalele nazale – și, de asemenea, facilitează absorbția medicamentului de către vasculatura nazală [ 43 , 44 ].

Conservarea mucoasei nazale implică nervul olfactiv, care controlează simțul mirosului; ramurile trigeminusului (nervul oftalmic V1 și nervul maxilar V2), care furnizează informații senzoriale; fibrele autonome care determină vasoconstricția și secreția glandei; și nervii motori. Pentru considerente de transport al nasului până la creierul medicamentos, nervii trigeminali olfactivi și mari sunt de o importanță primară ( Figura 1 ) [ 45 , 46 , 47 , 48 ]. Fibrele senzoriale ale bulbului olfactiv sunt expuse fizic mediului și, prin urmare, pot intra în contact direct cu medicamentele intranazale.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-03905-g001.jpg

figura 1

Secțiunea laterală a nasului uman. Sunt prezentate structuri anatomice cheie implicate în transportul de droguri de la nas la creier. Localizarea nervilor olfactivi și trigemeni în galben. Detaliile epiteliilor olfactive și respiratorii în secțiuni lărgite. Consultați textul pentru detalii. (Lucrare de Amanda Frataccia, © 2018 Amanda Frataccia, oferită sub CC BY-NC-ND 4.0).

3. Transportul pe nas până la creier

Intranazala livrare de droguri, combinate cu transportul pina la creier are mai multe avantaje fata de alte mijloace de administrare a drogurilor/medicamentelor creier-directionate . Este neinvazivă și ușor de realizat, de obicei de către pacienții înșiși în confortul casei lor, de exemplu prin utilizarea de spray-uri nazale și nebulizatoare.Comparativ cu administrarea pe cale orală a medicamentului, el evită metabolizarea de primă trecere prin enzimele hepatice, iar intrarea în creier nu este limitată de BBB, susținând creșterea biodisponibilității și declanșarea rapidă a acțiunii medicamentului. În comparație, alte mijloace de livrare directă a medicamentului către creier prezintă dezavantaje importante și riscuri pentru pacient. De exemplu, cateterii interventionali sau plasarea de wafels dresate cu medicamente sunt proceduri invazive care sunt incomode, costisitoare si pline de complicatii [ 49 ]. În mod similar, deschiderea BBB prin injectarea intracarotidă a manitolului, care reprezintă principala metodă clinică pentru a descompune această barieră, prezintă riscul de convulsii, embolie cerebrală și hemoragii catastrofale, iar utilizarea sa este limitată la centrele specializate și nu este disponibilă pe scară largă [ 33 , 50 ].

Unele detalii ale mecanismelor transportului direct al nasului către creierul agenților farmaceutici rămân să fie caracterizate, dar modelele actuale sunt de acord că o combinație de diferite căi duce la intrarea eficientă la creier[ 36 , 37 , 41 , 51 , 52 ]. Contribuțiile individuale ale acestor căi depind în mare măsură de proprietățile fizico-chimice și fizico-chimice specifice ale fiecărui medicament, de formularea medicamentului și de solvenți, de metoda utilizată pentru eliberarea medicamentului în cavitatea nazală și de starea fiziologică / patologică actuală a regiunii nazale (congestie, inflamația nasului, deformările, trauma etc.) [ 44 ].

Așa cum este prezentat în Figura 2 (și revizuit extensiv în mai multe recenzii recente [ 36 , 37 , 41 , 51 , 52, 53 ]), principalele căi directe de la nas la creier sunt neuronale și constau în principal din nervul olfactiv (prin intermediul bulbului olfactiv) epiteliul epitelial / ramurile trigeminale (la lamina propria și tulpina creierului). Alte căi non-directe implică transportul medicamentului în plămâni (în special în timpul administrării medicamentului inhalator), absorbția în venele nazale și clearance-ul mucociliar cu picurare postnasală în stomac, toate distribuind medicamentul în circulația sistemică în cazul în care se confruntă cu BBB ca un obstacol decisiv. În marea majoritate a cazurilor, medicamentele sunt prost permeabile la BBB [ 54 ] și, din acest motiv, aceste ultime căi joacă doar minore, fără roluri în livrarea creierului cu medicamente în loc să se bazeze în continuare pe transportul neuronal.

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-03905-g002.jpg

Figura 2

Căile disponibile pentru medicamente pentru transportul potențial către creier. Nervele trigeminale și olfactive oferă opțiuni directe de transmisie între nas și creier. Căile venoase și respiratorii, precum și clearance-ul mucociliar, dau medicamente în circulația sistemică, unde absorbția creierului este limitată de funcția BBB.Clearance-ul medicamentelor din creier este realizat prin mai multe mecanisme, inclusiv drenajul din CSF, metabolismul enzimei citocromului P450 localizat în creier și trecerea în circulația sistemică [ 55 , 56 ].(Lucrare de Amanda Frataccia, © 2018 Amanda Frataccia, oferită sub CC BY-NC-ND 4.0).

Procesul de transport al medicamentelor neuronale implică două mecanisme paralele: o mișcare lentă intracelulară și mai eficientă, extracelulară. Transportul intracelular începe cu absorbția moleculei medicamentului de către un neuron expus, traficul veziculei endocice în citoplasm către situl de proiecție al neuronului, urmată de eliberarea prin exocitoză. Mecanismele extracelulare (paracelulare) încep cu intrarea medicamentului în spațiul perineural, urmată de transportul de-a lungul axonului neuronal în creier [ 36 , 37 , 45 ].

4. Alcoolul perililic

În domeniul administrării medicamentului intranazal pentru scopuri terapeutice în cancer, niciun compus nu a fost mai mult studiat decât polimerul (( S ) – (-) – perilil al POH, care a fost administrat de sute de pacienți cu gliom peste mulți ani. Este de asemenea cunoscut ca alcool perilic, perillol, izocarveol, p-metha1,7-dien-6-ol sau 4-izopropenilciclohexenecarbinol, iar denumirea sa IUPAC este 4- (prop-1en-2il) ciclohex-1 en-1-il metanol.

POH este un compus natural care aparține grupului de terpene monociclice din uleiurile esențiale ale diferitelor substanțe botanice, printre care citrice, menta, spearmint, cireșe, afine, salvie, lemongrass, lavandă, semințe de țelină și altele [ 57 ]. Acesta este un metabolit al limonenului și astfel derivat din calea mevalonat / izoprenoid. După administrarea la om sau alte mamifere, POH se supune oxidării treptate la perilil aldehidă, acid perilic și acid dihidroperilic, urmată de glucuronidare și excreție ulterioară, în principal, prin intermediul sistemului renal [ 58 , 59 , 60 ]. Interesul medicamentos în acest compus natural a primit un impuls enorm în deceniul final al secolului trecut, când s-a descoperit că POH a exercitat o activitate anticanceră puternică în culturile celulare și în modelele de tumori ale rozătoarelor.

4.1. Mecanisme moleculare ale funcției POH

Deși adesea etichetat un inhibitor Ras, impactul molecular și celular al POH este pleiotropic și afectează multiple obiective celulare și procese de creștere-reglare. De exemplu, sa demonstrat că POH influențează activitatea componentelor mașinilor ciclului celular. Expunerea celulelor canceroase la POH in vitro a dus la creșterea expresiei p15 ( INK4b ), p21 ( WAF1 / Cip1 ) și p27 ( Kip1 ), toate aparținând grupului de inhibitori ai kinazei dependentă de ciclină (CDK) care servesc la întrerupe progresia ciclului celular [ 61 , 62 , 63 , 64 ]. În schimb, POH a reușit să regleze în jos expresia mai multor proteine ciclinice, care sunt subunități de reglare ale CDK și esențiale pentru funcția kinazei [ 62 , 63 , 64 , 65 ]. De asemenea, sa constatat că reglarea în jos a p34 (cdc2) (numită și cdk1), care este CDK-ul esențial esențial pentru intrarea și progresia prin faza M [ 66 ]. Ca urmare, a apărut o oprire puternică a ciclului celular, care a fost urmată de apoptoza în varietatea mare de linii celulare canceroase investigate [ 55 , 61 , 62 , 65 , 67 , 68 , 69 , 70 ].

S-a arătat, de asemenea, că POH influențează alte proteine celulare implicate în controlul creșterii celulare, cum ar fi produsele genetice imediate-devreme c-Fos și c-Jun [ 64 , 71 ], care heterodimerizează pentru a forma factorul de transcripție AP-1. Deși AP-1 are proprietăți pro-oncogene, ea poate fi de asemenea parte a căii protein kinazei c-Jun N-terminale (JNK) / activată de stres, care afectează negativ proliferarea celulară ca răspuns la POH [ 72 ]. În mod similar, POH este un declanșator puternic al stresului reticulului endoplasmatic (ER), evidențiat prin inducerea puternică a GRP78 (proteină reglată la glucoză cu greutate moleculară de 78 kDa) și CHOP (CCAAT / protein-homolog protein binding protein) [ 73 ]. Răspunsul la stresul ER prezintă o dihotomie a ieșirilor de antagonizare, exemplificată prin GRP78 pro-supraviețuire și CHOP pro-apoptotic, care constituie componente critice ale acestui sistem care se luptă pentru dominare.Rezultatul final, în general, depinde de gravitatea insultei stresante; în acest caz, gradul de expunere a substanțelor chimice periculoase.

Telomeraza reprezintă încă o altă țintă recunoscută a POH. Tratamentul celulelor cancerului de prostată cu concentrații biologice relevante ale monoterpenului a determinat o creștere a turnover-ului transcriptazei reversibile a subunității catalitice telomerazice (hTERT), fără un efect semnificativ asupra nivelurilor mRNA [ 74 ]. Analiza ulterioară a arătat că inhibiția hTERT a implicat întreruperea unui complex mare de proteine, constând în hTERT, mTOR (țintă de rapamicină la mamifere), Raptor, HSP90 (proteină de șoc termic cu greutate moleculară 90 kDa) și S6K (kinaza ribonozal S6) ]. În plus, POH a cauzat defosforilarea 4E-BP1 (proteina de legare la eIF4E) și a întrerupt interacțiunile dintre eIF4E (factorul de inițiere eucariot 4E) și eIF4G, care sunt componentele cheie ale complexului de legare a capului translațional [ 76 , 77 ]. În combinație, aceste studii au furnizat exemple interesante de efecte translaționale și post-translaționale ale POH.

Alte ținte celulare ale POH includ Na / K-ATPază (adenozină trifosfatază sodică / potasiu), Notch, NF-κB (factorul nuclear kappa B) și TGFβ (beta factor de creștere transformant). Na / K-ATPaza este relevantă, deoarece poate fi supraexprimată în anumite tipuri de cancer și există indicii că inhibarea acesteia prin POH poate fi legată de funcția pro-apoptotică a căii de stres JNK [ 72 , 78 ]. Calea de semnalizare Notch joacă un rol în invazia celulelor tumorale și în metastaze, iar recent sa demonstrat că POH poate inhiba migrația și invazia celulelor canceroase hepatice in vitro, obținută prin inhibarea căii Notch [ 79 ]. În ceea ce privește NF-κB, anchetatorii au demonstrat că tratamentul cu PAH al celulelor canceroase a determinat o scădere persistentă a nivelurilor de calciu, ceea ce a condus la inhibarea unei căi NF-kB constante dependentă de calciu, conducând eventual la apoptoză [ 80 ]. În cazul TGFβ, sa arătat că tratamentul cu POH al șoarecilor care poartă tumori a stimulat activitatea acestei căi în tumorile lor mamare, care au corelat cu regresia tumorii in vivo [ 64 , 81 , 82 ]. Pe lângă faptul că oferă perspective asupra căilor moleculare care sunt afectate de POH, aceste studii in vivo cu modele de tumori de șoarece demonstrează în mod clar activitatea antitumorală a monoterpenelor in vivo. Câteva alte studii in vivo au validat potența anticanceroasă a POH la diferite modele de rozătoare de cancer mamar, ficat, colorectal și pancreatic [ 55 , 63 , 83 , 84 , 85 ].

Deși se poate presupune că cele mai multe, poate toate, efectele moleculare și celulare ale POH au loc și în celulele tumorale cerebrale, există doar un număr limitat de studii în acest sens. De exemplu, s-a arătat că POH induce apoptoza în liniile celulare stabilite de glioblastom, incluzând variante rezistente la medicamente, precum și într-o cultură a celulelor GB primare de pacient, iar aceste efecte implică agravarea stresului ER, așa cum este indicat de expresia crescută a GRP78 și CHOP [ 67 , 73 , 86 ].Inhibarea Na / K-ATPazei, cu implicarea critică a căii de stres JNK care conduce la apoptoză, a fost, de asemenea, bine documentată în diferite linii celulare GB in vitro [ 72 , 78 ]. La nivel celular, POH a inhibat în mod constant invazia și migrarea celulelor gliomului în analizele de zgârietură, studiile de cameră Boyden și modelul metastazei membranei chorioalantoice de pui [ 86 , 87 ]. Această ultimă constatare prezintă un interes deosebit în ceea ce privește natura agresivă, infiltrativă a gliomului malign observată în clinică [ 88 ]; indică faptul că POH ar putea fi capabil să exercite un atac terapeutic pe două planuri împotriva gliomului, implicând nu numai mecanisme pro-apoptotice, ci și efecte de inhibare / invazie. În timp ce această ipoteză așteaptă validarea, un studiu realizat de Cho et al. [ 73 ] a demonstrat activitatea terapeutică in vivo a POH într-un model de gliom de șoarece orthotopic. În special, POH a fost administrată prin administrare intranazală, iar rezultatele pozitive au contribuit la proiectarea unui studiu clinic la pacienții GB (a se vedea detaliile de mai jos).

4.2. Rolul căii Ras în funcția POH

POH este frecvent menționată ca un inhibitor Ras. Cu toate acestea, impactul acesteia asupra căii Ras nu a fost clarificat complet, iar diferite studii au generat rezultate conflictuale. Cele mai vechi studii pe această temă au arătat că POH poate inhiba activitatea geranilgeranil-protein transferazelor (GGPTases) și farnesil-protein transferazei (FPTase), enzime ale căii mevalonate, generând izoprenoide pentru modificările posttranslaționale ale proteinelor [ 89 , 90 , 91 , 92 , 93 ]. Prenelarea posttranslațională, în special farnesilarea, este necesară pentru asocierea și activitatea membranară a tuturor celor trei izoforme de proteină (H, K, N), atât în timpul funcționării normale, cât și pentru capacitatea lor de transformare [ 94 , 95 ]. Pe baza impactului negativ al POH asupra enzimelor cheie ale căii mevalonate, sa presupus că această monoterpină ar putea să își exercite efectele anticanceroase prin blocarea modificărilor posttranslaționale necesare acestor proteine [ 96 , 97 ].

Cu toate acestea, mai multe studii independente au prezentat rezultate care nu sunt compatibile cu modelul propus că inhibiția posttranslațională a Ras joacă un rol important în medierea efectelor inhibitorilor de creștere și de apoptoză ale POH. De exemplu, concentrațiile de POH care sunt necesare pentru inhibarea activității GGPTază și FPTază sunt, în general, mai mari decât cele care afectează proliferarea celulelor și supraviețuirea celulară [ 91 , 98 , 99 ]. Mai mult, în timp ce o scădere a proteinei Ras farnesilată într-adevăr a fost observată după tratamentul celulelor cu POH, această scădere pare să se datoreze mai degrabă sintezei de novo reduse a proteinei decât blocarea modificării posttranslaționale [ 87 , 99 , 100 , 101 , 102 ].

Calele din aval ale semnalizării Ras implică calea MAPK (mitogen-protein kinază activată), cu ERK (kinaza reglată de semnal extracelular) ca o componentă-cheie. Prin urmare, activarea ERK a fost utilizată ca o citire a semnalizării active Ras. Într-un studiu, cu POH, nu a fost evidențiată nici o diferență în activitatea ERK după tratamentul celulelor cu monoterpen [ 103 ]. Într-un alt studiu, POH a determinat, de fapt, scăderea activității ERK, care a fost strâns corelată cu inhibarea creșterii celulare induse de POH;totuși, disecția ulterioară a acestui efect a arătat că inhibarea ERK în acest caz a fost realizată într-un mod complet independent de Ras [ 104 ]. Studiile ulterioare au arătat, de asemenea, o scădere a activității ERK a celulelor tratate cu POH, care au coincis cu scăderi semnificative ale cantității totale de proteină Ras, mai degrabă decât modificarea specifică a Ras posttradolare [ 87 , 105 ]. Folosind etichetarea în impuls ^{35 a} S-metioninei, Hohl și colab. [ 102 ] au demonstrat că cantități mai mici de proteină Ras farnesilată după tratamentul cu POH s-au datorat sintezei reduse a proteinei Ras noi, mai degrabă decât inhibarea specifică a modificării Ras posttranslationale.

Pe de altă parte, câteva studii au prezentat rezultate care erau de fapt compatibile cu inhibarea posttranslațională a activității Ras de către POH. De exemplu, folosind un model de șoarece de tumori de piele indusă de esterul forbol, Chaudhary și colab. [ 106 ] au arătat că TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat) a promovat dezvoltarea tumorilor pielii care au corelat cu cantitatea substanțial crescută de Ras legată de membrană, împreună cu nivele crescute de activare ERK în țesutul lor tumoral. Când acești șoareci au fost tratați cu POH, tumorile lor au prezentat mult mai puțin Ras legat de membrană, dar a crescut cantitatea de Ras citosolic și activitatea ERK redusă, indicând reglarea descrescătoare post-translațională mediată de POH a activității de semnalizare Ras [ 106 ]. Un studiu separat în celulele tumorale pancreatice a indicat că POH ar putea avea efecte specifice izoformelor asupra Ras [ 56 ]. Acești autori au arătat că POH a inhibat farnesilarea H-Ras, dar nu K-Ras, care a corelat cu reglarea în jos a semnalizării căii MAPK. Acest efect specific al izoformei este interesant, deoarece se știe că K-Ras și N-Ras, dar nu H-Ras, sunt supuse unei modificări posttranslaționale alternative ca răspuns la inhibarea FPTazei [ 95 ].

În total, suma studiilor de mai sus oferă avantaje și dezavantaje față de modelul popular de POH ca un inhibitor posttranslațional Ras în virtutea interferenței sale cu calea mevalonatului. În prezent, majoritatea studiilor indică faptul că acest model nu este în general aplicabil, dar că poate fi potențial izoform și dependent de condiții distincte de creștere a celulelor. În comparație, inhibarea sintezei proteinelor Ras total și a GTPazelor moleculare mici asociate [ 87 , 99 , 107 , 108 ] de către POH pare a fi bine documentată, deși acest nivel de reglare pare independent de impactul monoterpenului asupra căii de mevalonat. Mai degrabă, acesta adaugă Ras la lista generală de ținte proteice prezentate în secțiunea 4.1 demai sus.

4.3. Testarea clinică a POH oral

La începutul mileniului, studiile preclinice ale POH și-au stabilit bine potența anticanceroasă într-o varietate de modele tumorale in vitro și in vivo. În consecință, s-au desfășurat mai multe studii clinice de fază 1 și 2, care au investigat siguranța și activitatea POH orală la pacienții cu cancer (vezi referințele detaliate din [ 109 ]). POH a fost formulată în capsule de gelatină și, datorită perioadei scurte de înjumătățire biologică, a fost administrată de 3-4 ori pe zi pe o bază continuă pe parcursul mai multor luni.Inițial, în fazele 1 s-au utilizat 2,1 până la 2,4 g / m ² POH livrate în 3 doze [ 110,111 ] sau 4,8 g / m2 livrate în 4 doze [ 59 ] și eventual MTD (doza maximă tolerată) g / m2 pe zi, livrate în patru doze egale distribuite pe parcursul zilei [ 112 ]. Pentru majoritatea studiilor de fază 2 ulterioare au fost administrate 4,8 g / m2, distribuite pe 4 doze [ 113,114,115,116,117 ], deși în unele dintre aceste studii, POH a crescut cu doza la 6,0 și 6,4 g / m2 ² , respectiv la pacienții care au tolerat doza inițială [ 113 , 114 , 116 ] ( Tabelul 1 ).

tabelul 1

Studii de eficacitate cu alcool perililic.

Faza de studiu (Durată)	pacienţi	Dozare	Doze zilnice (mg / m2 / zi)	N	Publicat Rezultate
Faza 2 (Dozare zilnică pe 6 luni)	Cancer ovarian	Oral (QID)	4800 -6000	20	[ 114 ]
Faza 2 (Dozare zilnică pe 6 luni)	Cancer de prostată	Oral (QID)	4800	15	[ 115 ]
Faza 2 (Dozare zilnică pe 6 luni)	Cancer mamar	Oral (QID)	4800 -6000	14	[ 113 ]
Faza 2 (Dozare zilnică pe 6 luni)	Cancer colorectal	Oral (QID)	4800 -6400	27	[ 116 ]
Faza 2 (Studiu pilot de 15 zile)	Cancer pancreatic	Oral (QID)	4800	8	[ 117 ]
Faza 2 (dozare zilnică pe termen lung)	Cancer la creier	intranazal (QID)	112 -271	> 250	[ 118 , 119 , 120 , 121 ]
Faza 1 / 2a (NEO100) (dozare zilnică pe termen lung)	Recurrent GB	intranazal (QID)	195 -586	25 (Faza 2)	N / A

Pentru administrarea qid, intervalele de dozare sunt programate la o distanță de cel puțin 4 ore (în mod egal pe toată ziua).

În ciuda efortului deosebit și a respectării bune a indicatiilor de pacienți în aceste studii clinice, activitatea terapeutică a POH a fost în mare parte dezamăgitoare. În general, toxicitatea a fost ușoară până la moderată și au avut în principal efecte gastrointestinale (GI) și oboseală, deși a existat o eterogenitate semnificativă în tolerabilitatea POH [ 58 , 59 , 113 ]. În cele mai multe studii, POH a fost furnizat sub formă de capsule de 500 mg care conține 250 mg POH împreună cu 250 mg ulei de soia, ceea ce înseamnă că pacienții au fost nevoiți să înghită un număr mare de capsule de mai multe ori pe zi (35-50 total pe zi în faza 2 procese) pe perioade de mai multe luni [ 114 ]. Deși toxicitatea GI nu a fost severă, administrarea continuă totuși a avut ca rezultat greață neregulată, greață, reflux, diaree sau constipație și oboseală, dificil de suportat și, în câteva cazuri, a determinat pacienții să-și retragă participarea la studiile clinice [ 114 , 115 , 116 ].

Bazându-se pe activitatea clinică neimpresionantă, în asociere cu natura necontrolată a efectelor GI greu de tolerabil și a oboselii, POH oral nu a avansat la studiile clinice de fază 3 și, prin urmare, nu a intrat în practica clinică pentru indicații privind tratamentul cancerului. În ciuda acestei dezamăgiri, rămân unele speranțe, deoarece se pare că schimbarea de la administrare orală la intranazală ar putea să reînvie potențialul monoterpenului ca agent anticanceros.

4.4. Intrarea POH intranazală

Un studiu de caz publicat în 2006 [ 118 ] a fost primul care a descris aplicarea intranazală a POH la un pacient cu cancer-a raportat cazul unei femei de 62 de ani cu oligodendrogliom anaplazic, care a prezentat recurență repetată, în ciuda tratamentului combinat cu chirurgia și radiochimoterapia. După ce a administrat o concentrație intrinazală de 0,3% POH de patru ori pe zi pe parcursul mai multor luni, o scanare RMN a evidențiat reducerea leziunii de creștere, indicând contracția tumorală în timpul tratamentului inhalatoric cu POH [ 118 ]. De atunci, rezultatele studiilor clinice de fază 1 și 2 din Brazilia au susținut în continuare potențialul anticancer al POH intranazal. Primul a inclus 37 de pacienți cu gliom malign recurent și 0,3% POH administrat de 4 ori pe zi la 55 mg pe doză (220 mg / zi) [ 119 ]. S-a raportat că această nouă strategie de tratament a determinat diminuarea dimensiunilor tumorii și creșterea supraviețuirii la câțiva pacienți. În același timp, a fost foarte bine tolerată; nu au existat rapoarte de toxicitate, chiar și la pacienții care au suferit acest regim de peste un an [ 119 ].

Au existat două rapoarte de urmărire [ 120 , 121 ] care detaliază rezultatele pe termen lung ale POH intranazal într-o cohorta de 198 de pacienți recurenți, dintre care 16 cu oligodendrogliom anaplazic, 27 cu astrocitom de grad III și 155 cu GB recurent. A fost diluat în apă minerală (pH> 7) și administrat de 4 ori pe zi prin nebulizator. Doza inițială a fost de 67 mg (268 mg / zi), dar a fost escaladată la 133 mg (533 mg / zi) pe baza profilului său scăzut de toxicitate. Supraviețuirea globală a fost comparată cu clasificarea histologică, extinderea edemului peritumoral, topografia și dimensiunea tumorii. Rezultatele au aratat ca, dupa 4 ani de tratament continuu, exclusiv pentru POH, 19% dintre acesti pacienti au ramas sub remisie clinica, in timp ce efectele secundare ale acestui regim au fost aproape inexistente!!! Acest din urmă aspect, în combinație cu ușurința de autoadministrare și portabilitate a nebulizatorului ușor, a condus la o complianță foarte ridicată (> 95%) a pacientului [ 121 ].

În mod colectiv, aceste studii au prezentat POH intranazal ca o opțiune de tratament sigur, neinvaziv, cu activitate la pacienții cu gliom malign recurent [ 120 , 121 ]. În comparație cu acele studii cu POH orală descrise mai sus, doza inhalatorie de POH a fost substanțial mai mică: cea mai mare doză utilizată, 533 mg / zi POH intranazal (echivalent cu 271 mg / m2), a fost de 18 ori mai mică decât doza zilnică standard (4800 g / m2) utilizate în studiile de fază 2 ale POH orale [ 113 , 114 , 115 , 116 , 117 ] ( Tabelul 1 ). S-a observat că dozarea continuă a fost esențială, deoarece pacienții care au întrerupt tratamentul cu POH intranazal au fost predispuși la recădere (vezi exemplul din Figura 3 ). Începând cu anul 2018, există pacienți care au utilizat acest regim timp de 8 ani neîntrerupt, indicând posibilitatea ca POH intranazal să aibă potențialul de a transforma gliomul malign dintr-o boală cronică într-o boală cronică la cel puțin unii dintre pacienți!!!!!!!!!!!!!!!

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-03905-g003.jpg

Figura 3

Efectul KetogenicDiet concomitent cu POH inhalator la un pacient cu GB recurent. Reprezentarea imaginilor RMN pentru creier este prezentată înainte de începerea tratamentului (panouri stângi) și după 3 luni de tratament (panouri din dreapta). ( A , B ) recuperare inversională axială axială fluidă (FLAIR); ( C , D ) Imagine T1-ponderată (T1W) cu contrast. Notați reducerea semnificativă a edemului peritumoral și dimensiunea tumorii după tratament.

Bazat în mare parte pe aceste studii braziliene, un studiu clinic similar a fost inițiat în SUA în 2016, iar începând din 2018 se recrutează pacienți cu glioblastom recurent (gliom de grad IV). Reprezintă primul studiu clinic al POH intranazal din SUA (identificator : NCT02704858 ). Utilizează NEO100, care este o versiune sintetică, foarte pură (> 99%) a POH care este produsă în condiții bune de practică de laborator (GMP). Acest studiu multicentric este conceput ca un studiu de fază 1 / 2a, în care faza 1 evaluează patru doze escaladate pentru tolerabilitate (384 mg, 576 mg, 768 mg și 1152 mg pe zi, distribuite pe 4 doze egale și administrate cu nebulizator și nazal masca). Doza maximă tolerată (MTD) va fi extinsă în faza 2a pentru un total de 25 de pacienți; dacă MTD nu este atins în faza 1, cea mai mare doză evaluată (1152 mg) va fi utilizată în 2a ( Tabelul 1 ). Obiectivele primare ale fazei 1 includ determinarea siguranței și tolerabilității NEO100 intranazal la pacienții cu gliom recurent (sau progresiv) grad IV și identificarea MTD. Obiectivul principal al fazei 2a este determinarea ratei de supraviețuire fără progresie la 6 luni. În total, acest studiu reprezintă un pas esențial în dezvoltarea NEO100 ca terapie nouă, administrate intranazal pentru pacienții cu gliom malign, care au devenit nereactivi pentru alte tipuri de terapie și care se confruntă cu un prognostic prost. Primele rezultate pot deveni disponibile în 2020.

4.5. Intrinazal POH în combinație

Având în vedere rezultatele, în general, promițătoare obținute cu monoterapia de POH intranazal la pacienții cu gliom malign, există eforturi de explorare a POH intranazal în combinație cu alte tipuri de intervenție. O astfel de inițiativă analizează combinația cu o dietă ketogenică (KD), deoarece există indicii că KD adjuvant ar putea beneficia de anumite tipuri de terapie pentru cancer [ 122 , 123 , 124 ]. De obicei, un KD constă din cantități mari de grăsimi, cantități moderate de proteine și cantități destul de scăzute de carbohidrați, menite să promoveze o stare metabolică specifică care este caracterizată de niveluri scăzute ale zahărului din sânge și cantități crescute de corpuri cetone derivate din grăsimi. În contextul terapiei cancerului, conceptul de KD este privit ca o terapie metabolică, mai degrabă decât o abordare dietetică [ 125 ]. Acest model propune ca celulele canceroase care depind de creșterea consumului de zahăr (efectul Warburg [ 126 ]) să fie înfometați în absența carbohidraților abundenți și astfel sensibilizați la agenții terapeutici de cancer administrați concomitent [ 122 , 123 , 125 ].

Un studiu de caz recent publicat [ 127 ] a raportat un pacient cu GB recurent care a răspuns favorabil KD combinat cu POH intranazal. Acest pacient a suferit o intervenție chirurgicală, urmată de chemoradiție standard (6 săptămâni de radiație plus temozolomidă), urmată de 3 cicluri de temozolomid adjuvant. Cu toate acestea, opt luni mai tarziu, tumora s-a intors, iar acest timp a fost chemorezistent, adica nu a existat nici o diminuare a dimensiunii tumorii ca raspuns la temozolomida suplimentara. Pacientul a fost inițiat pe un KD, concomitent cu POH inhalator de 4 ori pe zi (220 mg / zi). Trei luni mai târziu, o scanare RMN a evidențiat o reducere semnificativă a leziunii de creștere. În același timp, au existat unele pierderi în greutate, împreună cu o mică creștere a masei musculare. S-a concluzionat că acest regim terapeutic a fost foarte bine tolerat și părea să aibă beneficii terapeutice [ 127 ].

Acest rezultat încurajator a fost urmat de un studiu mai mare [ 128 ] cu 32 de pacienți cu gliom malign recurenți împărțiți în două grupe, fie pe regim alimentar standard sau pe KD, împreună cu POH intranazal timp de 3 luni. Nu toți pacienții au supraviețuit acestei perioade de timp, dar rezultatele pentru supraviețuitori au arătat 7 din 9 pacienți cu răspuns parțial, 1/9 cu boală stabilă și 1/9 cu boală progresivă în grupul pacienților care au aderat la KD. În comparație, datele pentru pacienții cu dietă standard au arătat răspunsul parțial 2/8, boala stabilă 2/8 și 4/8 cu boală progresivă. Deși aceste cifre erau prea mici pentru a stabili semnificația statistică, a existat o tendință clară de a obține beneficii pentru adăugarea KD. Un exemplu este prezentat în figura 3 .

În timp ce mecanismele moleculare care stau la baza sinergiei potențiale a POH și KD nu au fost încă investigate, se poate presupune că mecanismele de stres celular, în special răspunsul la stresul reticulului endoplasmatic (ER), pot juca un rol critic. Răspunsul la stresul ER reprezintă un proces celular bifuncțional care urmărește adaptarea celulelor la condiții stresante sau, în cazul în care impactul stresant nu este ușor de gestionat, declanșează moartea celulelor apoptotice [ 129 , 130 ]. În cazul celulelor tumorale, un astfel de factor de stres poate include hipoxie, hipoglicemie, stres oxidativ și acidifiere, care duc la angajarea continuă a acestui răspuns de stres. În timp ce această activare cronică susține supraviețuirea celulelor tumorale în condiții micromedii adverse, ea poate dezvălui și călcâiul lui Achilles, deoarece astfel de celule „stresate” sunt mai puțin capabile să neutralizeze intrări suplimentare de impozitare, cum ar fi tratamentele medicamentoase [ 131,132 ].

Sistemul de răspuns la stresul ER a fost recunoscut ca o posibilă țintă terapeutică în GB [ 133 , 134 ], care prezintă interes în contextul de mai sus. Sa demonstrat că POH agravează stresul ER în celule GB in vitro, care cel puțin în parte contribuie la moartea celulelor ulterioare [ 73 ]. În mod similar, este de așteptat ca hipoglicemia cronică experimentată de celulele tumorale să fie exacerbată în condițiile KD [ 123 , 135 , 136 ]. Se poate deci presupune că efectele combinate ale stresului indus de POH și hipoglicemiei induse de KD au ca rezultat un stres agravat al ER care este suficient de sever pentru a declanșa eficient apoptoza în celulele tumorale. Validarea acestui concept va trebui să aștepte disponibilitatea probelor de tumori cerebrale chirurgicale obținute de la pacienții supuși acestui tratament, care pot fi supuși imunohistochimiei markerilor tipici de stress pro-apoptotic ER, cum ar fi CHOP (numit și GADD153) [ 137 ].

4.6. Explorarea noilor aplicații terapeutice ale POH

În domeniul preclinic al cercetării în domeniul POH, câteva studii recente au explorat principii noi de utilizare a POH în scopuri terapeutice, în special în contextul creșterii direcționării creierului spre o activitate terapeutică mai intracraniană. Deși nu toate implică modul de administrare intranazal, acestea vor fi prezentate pe scurt în cele ce urmează.

4.6.1. POH ca vehicul pentru livrarea binară de medicamente

Un studiu [ 138 ] a investigat dacă trăsăturile amfipatice ale POH ar putea fi valorificate pentru a asigura funcția purtătoare, cu obiectivul de a co-produce alte terapeutice în creier prin intermediul administrării intranazale. Pentru a stabili dovada principiului, autorii au folosit o terapeutică aprobată de FDA, care era bine cunoscută pentru a traversa foarte slab BBB-ul. Acest agent a fost bortezomib (Velcade®), utilizat pe scară largă pentru tratamentul pacienților cu mielom multiplu [ 139 ]. Studiile preclinice cu linii celulare și modele de șoarece respective au arătat că bortezomib a fost, de asemenea, eficace împotriva GB.Important, cu toate acestea, în timp ce bortezomib intravenos a fost activ împotriva celulelor GB implantate subcutanat, acesta nu a exercitat activitate împotriva celulelor GB implantate ortotopic, adică celulele tumorale situate în spatele BBB au fost protejate de această terapie. Pe de altă parte, atunci când bortezomibul a fost administrat prin cateter direct în creier, s-ar putea obține o activitate anticanceră puternică în creier [ 138 , 140 , 141 , 142 ].

Într-un efort de a evita aspectul invaziv al administrării cateterului, autorii au testat dacă un amestec simplu de bortezomib cu POH (ca NEO100), administrat intranazal la modelele tumorilor animale, ar putea exercita activitate terapeutică împotriva GB ortotopice. Acesta a fost într-adevăr cazul [ 138 ]. Șoarecii care poartă tumoare la șoareci au supraviețuit semnificativ mai mult atunci când au primit bortezomib formulat cu NEO100, comparativ cu șoarecii care au primit bortezomib în absența NEO100 sau șoarecii care au primit NEO100 singur. Mai mult, concentrațiile de bortezomib din creier au fost substanțial mai mari atunci când acest medicament a fost administrat concomitent cu NEO100. În mod evident, administrarea intranazală a oferit avantajul decisiv, deoarece livrarea intravenoasă de bortezomib, cu sau fără NEO100, a fost ineficientă. În total, acest studiu a furnizat dovada principiului conform căruia o formulare pe bază de POH / NEO100 poate permite eliberarea neinvazivă, eficientă din punct de vedere terapeutic a creierului unui agent farmaceutic permeabil, altfel non-BBB [ 138 ].

4.6.2. POH ca o modificare covalentă a medicamentelor stabilite

O multitudine de studii in vitro și in vivo efectuate de laboratorul Chen de la Universitatea din California de Sud [ 143 , 144 , 145 , 146 , 147 , 148 ] au caracterizat o nouă compoziție chimică, în care POH a fost convexat covalent cu temozolomidă (Temodar®; Temodal ^® ), standardul actual de aur al îngrijirii chimioterapeutice pentru gliomul malign. Această moleculă nouă, numită în mod diferit TMZ-POH sau NEO212, a apărut din analiza in silico pe baza unui software de analiză a penetrării BBB [ 34 ]. În timp ce modelarea computerizată a prezis o penetrare îmbunătățită a BBB prin NEO212 în comparație cu molecula temozolomidică neconjugată, studii detaliate în linii celulare și modele de tumori de șoarece au evidențiat caracteristici fizico-chimice suplimentare care se așteaptă să se dovedească benefice în studiile clinice viitoare.

Temozolomida, un agent de alchilare, își exercită activitatea anticanceroasă în primul rând prin capacitatea sa de a metila poziția O6 a guaninei [ 149 ]. Este important faptul că această activitate a fost păstrată în NEO212 la potență crescută. Mecanismul de bază al măririi amplificate a ADN nu a fost încă validat complet, deși se pare că o intrare mai mare a celulelor NEO212 asupra temozolomidei poate juca un rol [ 143 ]. În plus, după administrarea orală la rozătoare, NEO212 a penetrat BBB semnificativ mai eficient decât temozolomida, așa cum a fost prezis de modelarea in silico. Mai multe modele independente de tumori pe animale au demonstrat în mod constant eficacitatea terapeutică superioară a NEO212 asupra temozolomidei, incluzând modele ortotopice GB, modele metastazate ale cancerului mamar intracranian și modele de celule stem tumorale cu utilizarea țesutului GB primar derivat de la pacient [ 143 , 146 , 147 , 148 ]. Intuitiv, în toate cazurile, activitatea benefică a NEO212 a fost mai mare decât suma părților sale: simpla amestecare a POH cu temozolomid in vitro sau co-donarea POH cu temozolomidă in vivo nu a putut imita activitatea anticancer semnificativ mai mare a NEO212 conjugat moleculă.

În total, NEO212 servește ca un prim compus din clasa în care intrarea creierului și activitatea intracraniană a unui agent farmaceutic existent au fost îmbunătățite prin legarea covalentă la POH. Studiile toxicologice au arătat că NEO212 a fost bine tolerat după administrarea orală [ 143,144,145 ] și sunt în curs de desfășurare activități pentru obținerea aprobării noi de medicamente (IND) din partea US Food and Drug Administration pentru a muta NEO212 în teste clinice. Pe baza caracteristicilor sale excelente de penetrare a BBB, se așteaptă ca dozarea orală să reprezinte modul cel mai adecvat de livrare a medicamentelor pentru pacienții GB.

5. Concluzii și perspective

Utilizarea NEO100 intranazal (de exemplu, POH de calitate clinică) ca agent pentru tratarea unei boli neurologice (de exemplu GB) este unică prin faptul că demonstrează fezabilitatea administrării creierului nazal prin intermediul nervilor cranieni (I, V), evitând astfel obstacolul prezentat de BBB. Această metodă de administrare reduce și expunerea prin circulația sistemică, prin minimizarea efectelor secundare sistemice. Odată ce metoda de administrare a creierului nervului cranian a fost validată pe deplin, ea poate fi utilizată pentru administrarea altor agenți farmacologici care vizează nu numai cancerul cerebral primar, ci și malignitățile cerebrale secundare / metastazele derivate din tumori sistemice, precum și diferite boli neurologice, inclusiv Parkinson, accident vascular cerebral, și Alzheimer. Epoca de a trata tulburările neurologice în mod eficient este articulată pe o livrare mai bună și mai eficientă a creierului. În timp ce administrarea nazală a creierului nu poate fi singura cale de livrare eficientă a medicamentului, este neinvazivă și foarte bine tolerată de către pacienți. Premisa noastră este că va veni timpul când livrarea creierului nazal nu numai că va fi eficientă, ci va fi folosită în mod obișnuit

Recunoasteri

Autorii doresc sa multumeasca membrilor Glioma Research Group, o alianta a laboratoarelor de la Universitatea din California de Sud dedicata dezvoltarii de noi tratamente pentru tumorile sistemului nervos central. Suntem recunoscători pentru Amanda Frataccia, director de artă pentru ilustrația medicală de la Școala de Medicină Keck de la USC, pentru o lucrare de artă pricepută.

Informații autor Informații despre articol Drepturi de autor și informații privind licența Disclaimer

Abrevieri

BBB	Bariera hemato-cerebrală
A TOCA	Proteina omoloagă CCAAT / proteină legată de amplificator
CNS	Sistem nervos central
CSF	Fluid cerebrospinal
ER	Reticulul endoplasmatic
FPTase	Farnesil-proteină transferază
GB	Glioblastomul (multiform) (vezi referința [ 150 ] pentru detalii)
GGPTaza	Geranilgeranil-proteina transferază
GRP78	Proteină reglată la glucoză de 78 kDa
IC50	Concentrație inhibitoare la efect de 50%
IUPAC	Uniunea Internațională de Chimie Pură și Aplicată
ÎN	intranazal
JNK	c-Jun kinază N-terminală
KD	O dietă cetogenică
RMN	Imagistică prin rezonanță magnetică
MTD	Doza maximă tolerată
Na / K-ATPase	Sodiu / potasiu-adenozin trifosfatază
NEO100	Alcool perililic cu grad înalt de calitate clinică
POH	Alcool perililic
RT	Radioterapie
TMZ	Temozolomide

PMC6321279

Int J Mol Sci . 2018 Dec; 19 (12): 3905.

Publicat online 2018 Dec 6 doi: 10.3390 / ijms19123905

PMCID: PMC6321279

PMID: 30563210

Perilil Alcool Intranazal pentru Terapia Gliomului: Mecanisme Moleculare și Dezvoltare Clinică

Thomas C. Chen , ^1, ^* Clovis O. da Fonseca , ² și Axel H. Schönthal ^3, ^*

Contribuțiile autorului

Toți autori au contribuit la redactarea și editarea acestui manuscris și l-au aprobat spre prezentare.

Finanțarea

Lucrul în laboratoarele autorilor a fost susținut de Fondul de Cercetare al Familiei Hale și Fundația Sounder (către Thomas C. Chen) și fondurile departamentale (Axel H. Schönthal). Sponsorii finanțării nu au avut niciun rol în proiectarea studiilor; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de publicare a rezultatelor. APC a fost finanțat din fonduri departamentale (către Axel H. Schönthal).

Conflicte de interes

Autorii nu declară conflicte de interese. Thomas C. Chen și Clovis O. da Fonseca sunt fondatorii și părțile interesate ale tehnologiilor NeOnc, Los Angeles, Statele Unite ale Americii.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321279/

Referințe

1. Societatea Americana pentru Cancer. Cancer Facts & Figures 2016. Societatea Americana pentru Cancer; Atlanta, GA, SUA: 2016. [ Google Scholar ]

2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J. Clin. 2015; 65 : 5-29. doi: 10.3322 / caac.21254. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

3. Nayak L., Lee EQ, Wen PY Epidemiologia metastazelor cerebrale. Curr. Oncol. Rep. 2012; 14 : 48-54.doi: 10.1007 / s11912-011-0203-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Stupp R., Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, Ludwin SK, Allgeier A., Fisher B., Belanger K., și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia numai asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 2009; 10 : 459-466. doi: 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

5. Stupp R., Mason WP, van den Bent MJ, Weller M., Fisher B., Taphoorn MJ, Belanger K., Brandes AA, Marosi C., Bogdahn U., și colab. Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N. Engl. J. Med. 2005; 352 : 987-996. doi: 10.1056 / NEJMoa043330. [ PubMed ] [ CrossRef] [ Google Scholar ]

6. Swanson KD, Lok E., Wong ET O privire de ansamblu asupra terapiei cu câmpuri alternative (Terapia NovoTTF) pentru tratamentul gliomului malign. Curr. Neural. Neurosci. Rep. 2016; 16 : 8. doi: 10.1007 / s11910-015-0606-5. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Stupp R., Taillibert S., Kanner A., Read W., Steinberg D., Lhermitte B., Toms S., Idbaih A., Ahluwalia MS, Fink K., și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii Plus întreținerea temozolomide față de menținerea temozolomidei singure privind supraviețuirea pacienților cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2017; 318 : 2306-2316. doi: 10.1001 / jama.2017.18718. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

8. Bernard-Arnoux F., Lamure M., Ducray F., Aulagner G., Honnorat J., Armoiry X. Eficacitatea costurilor terapiei în domeniul tratării tumorilor la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. Neuro Oncol. 2016; 18 : 1129-1136. doi: 10.1093 / neuonc / now102. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. supraviețuirea glioblastomului Johnson DR, O’Neill BP în Statele Unite înainte și în timpul epocii temozolomidei. J. Neurooncol. 2012; 107 : 359-364. doi: 10.1007 / s11060-011-0749-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Programul SEER, Supraveghere, Epidemiologie și rezultate finale (SEER). [(accesat la 22 iunie 2018)];Disponibil online: www.seer.cancer.gov .

11. Hofman FM, Stathopoulos A., Kruse CA, Chen TC, Schijns VE Imunoterapia glioamelor maligne folosind celule autologe și alogene. Agenți anticancer Med. Chem. 2010; 10 : 462-470. doi: 10.2174 / 1871520611009060462. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Jackson CM, Lim M., Drake CG Imunoterapia pentru cancerul cerebral: Progresele recente și promisiunea viitoare. Clin. Cancer Res. 2014; 20 : 3651-3659. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2057.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Tan AC, Heimberger AB, Khasraw M. Inhibitori ai punctelor de control imune în gliom. Curr. Oncol.Rep. 2017; 19 : 23. doi: 10.1007 / s11912-017-0586-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Kamath SD, Kumthekar PU, inhibitori ai punctelor de control imune pentru tratamentul bolilor metastatice ale sistemului nervos central (SNC). Față. Oncol. 2018; 8 : 414. doi: 10.3389 / fonc.2018.00414. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Platten M., Bunse L., Riehl D., Bunse T., Ochs K., Wick W. Vaccine Strategies in Gliomas. Curr. Trata.Opta. Neural. 2018; 20 : 11. doi: 10.1007 / s11940-018-0498-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Schijns V., Pretto C., Strik AM, Gloudemans-Rijkers R., Deviller L., Pierre D., Chung J., Dandekar M., Carrillo JA, Kong XT, și colab. Imunizarea terapeutică împotriva glioblastomului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19: 2540. doi: 10.3390 / ijms19092540. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Bloch O., Crane CA, Fuks Y., Kaur R., Aghi MK, Berger MS, Butowski NA, Chang SM, Clarke JL, McDermott MW, și colab. Protecția împotriva șocului peptide complexe-96 pentru vaccinarea glioblastomului recurent: Un studiu de fază II, cu un singur braț. Neuro Oncol. 2014; 16 : 274-279. doi: 10.1093 / neuonc / not203. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Kong Z., Wang Y., Ma W. Vaccinarea în imunoterapia glioblastomului. Zumzet. Vaccin Immunother.2018; 14 : 255-268. doi: 10.1080 / 21645515.2017.1388481. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Tivnan A., Heilinger T., Lavelle EC, Prehn JH Avansuri în imunoterapie pentru tratamentul glioblastomului. J. Neurooncol. 2017; 131 : 1-9. doi: 10.1007 / s11060-016-2299-2.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Weller M., Kaulich K., Hentschel B., Felsberg J., Gramatzki D., Pietsch T., Simon M., Westphal M., Schackert G., Tonn JC, și colab. Evaluarea și semnificația prognostică a mutației vIII a receptorului factorului de creștere epidermal la pacienții cu glioblastom tratați cu radiochimoterapie concurentă și adjuvantă cu temozolomidă. Int. J. Cancer. 2014; 134 : 2437-2447. doi: 10.1002 / ijc.28576. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Weller M., Butowski N., Tran DD, Recht LD, Lim M., Hirte H., Ashby L., Mechtler L., Goldlust SA, Iwamoto F. și colab. Rindopepimut cu temozolomidă pentru pacienții cu nou diagnosticat, glioblastomul care exprimă EGFRvIII (ACT IV): Un trial randomizat, dublu-orb, de fază 3 internațională. Lancet Oncol.2017; 18 : 1373-1385. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30517-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

22. Zhang X., Sharma PK, Peter Goedegebuure S., Gillanders WE Vaccinuri personalizate pentru cancer: Direcționarea mutanomului cancerului. Vaccin. 2017; 35 : 1094-1100. doi: 10.1016 / j.vaccine.2016.05.073. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Tureci O., Vormehr M., Diken M., Kreiter S., Huber C., Sahin U. Direcționarea heterogenității cancerului cu vaccinuri neoepitopizate individuale. Clin. Cancer Res. 2016; 22 : 1885-1896. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1509. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Bota DA, Alexandru-Abrams D., Pretto C., Hofman FM, Chen TC, Fu B., Carrillo JA, Schijns VE, Stathopoulos A. Utilizarea vaccinului ERC-1671 la un pacient cu recidivat glioblastom multiform după Terapia cu bevacizumab: Primul raport publicat. Permanent. J. 2015; 19 : 41-46. doi: 10,7812 / TPP / 14-042. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

25. Bota DA, Chung J., Dandekar M., Carrillo JA, Kong XT, Fu BD, Hsu FP, Schonthal AH, Hofman FM, Chen TC, și colab. Studiul de fază II a ERC1671 plus bevacizumab față de bevacizumab plus placebo în glioblastom recurent: Rezultate intermediare și corelații cu numărul de limfocite T CD4 (+). CNS Oncol.2018; 7 : CNS22. doi: 10,2217 / cns-2018-0009. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Schijns VE, Pretto C., Devillers L., Pierre D., Hofman FM, Chen TC, Mespouille P., Hantos P., Glorieux P., Bota DA, și colab. Primele rezultate clinice ale unui vaccin imunoterapeutic personalizat împotriva tumorilor glioblastomului multiform (GBM) recurente, incomplet rezecționate, rezistente la tratament, pe baza reactivității combinate alo și autoimună a tumorii. Vaccin. 2015; 33 : 2690-2696. doi: 10.1016 / j.vaccine.2015.03.095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

27. Martinez-Garcia M., Alvarez-Linera J., Carrato C., Ley L., Luque R., Maldonado X., Martinez-Aguillo M., Navarro LM, Vaz-Salgado MA, Gil-Gil M. SEOM orientări clinice pentru diagnosticul și tratamentul glioblastomului (2017) Clin. Transl. Oncol. 2018; 20 : 22-28. doi: 10.1007 / s12094-017-1763-6.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Weller M., van den Bent M., Hopkins K., Tonn JC, Stupp R., Falini A., Cohen-Jonathan-Moyal E., Frappaz D., Henriksson R., Balana C. și colab. Asociația Europeană pentru Neuro-Oncologie Task Force privind maligne, ghidul G. EANO pentru diagnosticarea și tratamentul glioamelor și glioblastomului anaplazic. Lancet Oncol. 2014; 15 : e395-e403. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70011-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

29. Muldoon LL, Soussain C., Jahnke K., Johanson C., Siegal T., Smith QR, Hall WA, Hynynen K., Senter PD, Peereboom DM, și colab. Probleme de eliberare a chimioterapiei în malignitatea sistemului nervos central: O verificare a realității. J. Clin. Oncol. 2007; 25 : 2295-2305. doi: 10.1200 / JCO.2006.09.9861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Lockman PR, Mittapalli RK, Taskar KS, Rudraraju V., Grill B., Bohn KA, Adkins CE, Roberts A., Thorsheim HR, Gaasch JA, și colab. Permeabilitatea periferică a barierului tumoral heterogen determină eficacitatea medicamentului în metastazele experimentale ale creierului de cancer mamar. Clin. Cancer Res. 2010; 16 : 5664-5678. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-1564. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Sarkaria JN, Hu LS, Parney IF, Pafundi DH, Brinkmann DH, Laack NN, Giannini C., Burns TC, Kizilbash SH, Laramy JK și colab. Este bariera hemato-cerebrală perturbată într-adevăr în toate glioblastoamele? O evaluare critică a datelor clinice existente. Neuro Oncol. 2018; 20 : 184-191. doi: 10.1093 / neuonc / nox175. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

32. Zhang RD, Pret JE, Fujimaki T., Bucana CD, Fidler IJ Permeabilitatea diferențială a barierei hemato-encefalice în metastazele cerebrale experimentale produse de neoplasmele umane implantate în șoareci nudi. A.m. J. Pathol. 1992; 141 : 1115-1124. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

33. Joshi S., prim-ministrul Meyers, Ornstein E. Intracarotidul de livrare de droguri: potențialul și capcanele. Anestezie. 2008; 109 : 543-564. doi: 10.1097 / ALN.0b013e318182c81b.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

34. Chen TC, Da Fonseca CO, alcoolul Schonthal AH Perillyl și derivații săi conjugați cu medicamente ca metode potențiale noi de tratare a metastazelor cerebrale. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 1463. doi: 10.3390 / ijms17091463. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

35. Goodwin JT, Clark DE Predictii in silico pentru penetrarea bariera hemato-encefalica: considerente de „pastrare in minte” J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 315 : 477-483. doi: 10.1124 / jpet.104.075705. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. Crowe TP, Greenlee MHW, Kanthasamy AG, Hsu WH Mecanism de administrare intranazală a medicamentelor direct în creier. Life Sci. 2018; 195 : 44-52. doi: 10.1016 / j.lfs.2017.12.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

37. Khan AR, Liu M., Khan MW, Zhai G. Progres în creierul care vizează sistemul de administrare a medicamentului prin cale nazală. J. Control. Eliberare. 2017; 268 : 364-389. doi: 10.1016 / j.jconrel.2017.09.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

38. Dahl R., Mygind N. Anatomia, fiziologia și funcția cavităților nazale în sănătate și boli. Adv. Drug Deliv. Rev. 1998; 29 : 3-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

39. Harkema JR, Carey SA, Wagner JG Nasul revizuit: O scurtă trecere în revistă a structurii comparative, a funcției și a patologiei toxicologice a epiteliului nazal. Toxicol. Pathol. 2006; 34 : 252-269. doi: 10.1080 / 01926230600713475. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

40. Schipper NG, Verhoef JC, Merkus FW Clearance-ul mucociliar nazal: Relevanța la administrarea de medicamente nazale. Pharm. Res. 1991; 8 : 807-814. doi: 10.1023 / A: 1015830907632. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

41. Ganger S., Schindowski K. Formulări de croitorie pentru administrarea intranazală a nasului în creier: O analiză asupra arhitecturii, caracteristicilor fizico-chimice și clearance-ului mucociliar al mucoasei olfactive nazale. Farmaceutică. 2018; 10 : 116. doi: 10.3390 / farmaceutic10030116.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

42. Kimbell JS, Segal RA, Asgharian B., Wong BA, Schroeter JD, Southall JP, Dickens CJ, Brace G., Miller FJ Caracterizarea depunerii de la dispozitivele de pulverizare nazală folosind un model de dinamică a fluidelor computerizate a pasajelor nazale umane. J. Aerosol. Med. 2007; 20 : 59-74. doi: 10.1089 / jam.2006.0531. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

43. Cauna N. Structura fină a anastomozei arteriovenoase și a aportului nervos în mucoasa respiratorie nazală umană. Anat. Rec. 1970; 168 : 9-21. doi: 10.1002 / ar.1091680102. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

44. Dhuria SV, Hanson LR, Frey WH, a doua livrare intranazală în sistemul nervos central: Mecanisme și considerații experimentale. J. Pharm. Sci. 2010; 99 : 1654-1673. doi: 10.1002 / jps.21924. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

45. Djupesland PG, Messina JC, Mahmoud RA Abordarea nazală în tratamentul bolilor cerebrale: o prezentare anatomică, fiziologică și tehnică de livrare. Ther. Deliv. 2014; 5 : 709-733. doi: 10,4155 / tde.14,41. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

46. Gizurarson S. Factori anatomici și histologici care afectează administrarea intranazală de medicamente și vaccinuri. Curr. Drug Deliv. 2012; 9 : 566-582. doi: 10.2174 / 156720112803529828.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

47. Pardeshi CV, Belgamwar VS Direct nasul la administrarea de droguri cerebrale prin căi nervoase integrate ocolind bariera hemato-encefalică: O platformă excelentă pentru țintirea creierului. Expert Opin.Drug Deliv. 2013; 10 : 957-972. doi: 10.1517 / 17425247.2013.790887. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

48. Samaridou E., Alonso MJ Derularea peptidei nasul-creier-Potențialul nanotehnologiei. Bioorg. Med.Chem. 2018; 26 : 2888-2905. doi: 10.1016 / j.bmc.2017.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

49. Turner JA, Sears JM, Loeser JD Sisteme intrathecale de administrare opioidă programabile pentru dureri cronice noncanceroase: O analiză sistematică a eficacității și a complicațiilor. Clin. J. Pain. 2007; 23: 180-195. doi: 10.1097 / 01.ajp.0000210955.93878.44. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

50. Joshi S., Ergin A., Wang M., Reif R., Zhang J., Bruce JN, Bigio IJ Distrugerea inconsecventă a barierei cerebrale prin manitol intraarterial la iepuri: Implicații pentru chimioterapie. J. Neurooncol. 2011; 104 : 11-19. doi: 10.1007 / s11060-010-0466-4. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

51. Bourganis V., Kammona O., Alexopoulos A., Kiparissides C. Progresele recente ale transportului mediate de purtător în spital al medicamentelor farmaceutice. Euro. J. Pharm. Biopharm. 2018; 128 : 337-362. doi: 10.1016 / j.ejpb.2018.05.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

52. Pires PC, Santos AO Nanosystems în administrarea de droguri nazale până la creier: O analiză a studiilor non-clinice de țintire a creierului. J. Control. Eliberare. 2018; 270 : 89-100. doi: 10.1016 / j.jconrel.2017.11.047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

53. Agrawal M., Saraf S., Saraf S., Antimisiaris SG, Chougule MB, Shoyele SA, Alexander A. Furnizarea de medicamente nazale până la creier: O actualizare privind provocările clinice și progresul spre aprobarea medicamentelor anti-Alzheimer. J. Control. Eliberare. 2018; 281 : 139-177. doi: 10.1016 / j.jconrel.2018.05.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

54. Pardridge WM Bariera hemato-encefalică: Slăbiciune în dezvoltarea de medicamente pentru creier.NeuroRX. 2005; 2 : 3-14. doi: 10.1602 / neurorx.2.1.3. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

55. Mills JJ, Chari RS, Boyer IJ, Gould MN, Jirtle RL Inducerea apoptozei în tumorile hepatice de către alcoolul perilil monoterpen. Cancer Res. 1995; 55 : 979-983. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

56. Stayrook KR, McKinzie JH, Barbhaiya LH, Crowell PL Efectele agentului antitumoral alcool perililic asupra farnesilării H-Ras față de K-Ras și transducției semnalului în celulele pancreatice. Anticancer Res.1998; 18 : 823-828. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

57. Crowell PL, Elson CE Isoprenoide, Sănătate și Dizolvare. În: Wildman REC, editor. Nutraceuticals și alimentele funcționale. CRC Press; Boca Raton, FL, SUA: 2001, pp. 31-54. [ Google Scholar ]

58. Hudes GR, Szarka CE, Adams A., Ranganathan S., McCauley RA, Weiner LM, Langer CJ, Litwin S., Yeslow G., Halberr T., și colab. Studiu farmacocinetic de fază I al alcoolului perililic (NSC 641066) la pacienții cu malignități solide refractare. Clin. Cancer Res. 2000; 6 : 3071-3080. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

59. Ripple GH, Gould MN, Arzoomanian RZ, Alberti D., Feierabend C., Simon K., Binger K., Tutsch KD, Pomplun M., Wahamaki A., și colab. Studiu clinic și farmacocinetic de fază I privind alcoolul perilil administrat de patru ori pe zi. Clin. Cancer Res. 2000; 6 : 390-396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

60. Zhang Z., Chen H., Chan KK, Budd T., Ganapathi R. Analiza spectrometrică de masă cromatografică de masă a alcoolului perililic și a metaboliților din plasmă. J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. 1999; 728: 85-95. doi: 10.1016 / S0378-4347 (99) 00065-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

61. Koyama M., Sowa Y., Hitomi T., Iizumi Y., Watanabe M., Taniguchi T., Ichikawa M., Sakai T. Perillyl alcool provoacă stoparea G1 prin p15 (INK4b) și p21 (WAF1 / Cip1) inducţie. Oncol. Rep. 2013; 29 : 779-784. doi: 10.3892 / sau.2012.2167. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

62. Wiseman DA, Werner SR, Crowell PL Arestarea ciclului celular de către izoprenoidele alcool perililic, geraniol și farnesol este mediată de celulele p21 (Cip1) și p27 (Kip1) în celulele adenocarcinomului pancreatic uman. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 320 : 1163-1170. doi: 10.1124 / jpet.106.111666. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

63. Yuri T., Danbara N., Tsujita-Kyutoku M., Kiyozuka Y., Senzaki H., Shikata N., Kanzaki H., Tsubura A. Alcoolul Perillyl inhibă creșterea celulelor cancerului de sân uman în vitro și in vivo. Breast Cancer Res.Trata. 2004; 84 : 251-260. doi: 10.1023 / B: BREA.0000019966.97011.4d. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

64. Ariazi EA, Satomi Y., Ellis MJ, Haag JD, Shi W., Sattler CA, Gould MN Activarea căii de semnalizare a factorului de creștere beta de transformare și inducerea citostazei și apoptozei în carcinoamele mamare tratate cu agentul anticancer perilil alcool. Cancer Res. 1999; 59 : 1917-1928. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

65. Bardon S., Picard K., Martel P. Monoterpenes inhibă creșterea celulelor, progresia ciclului celular și expresia genei ciclin D1 în liniile celulare de cancer de sân uman. Nutr. Cancer. 1998; 32 : 1-7. doi: 10.1080 / 01635589809514708. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

66. Cerda SR, Wilkinson JT, Thorgeirsdottir S., Broitman SA Modificările ciclului celular induse de alcoolul R – (+) – perililic, modificarea citoscheletului actin și scăderea expresiei ras și p34 (cdc2) în celulele SW480 ale adenocarcinomului colonic. J. Nutr. Biochem. 1999; 10 : 19-30. doi: 10.1016 / S0955-2863 (98) 00078-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

67. Fernandes J., Fonseca CO, Teixeira A., Gattass CR Alcoolul Perillyl induce apoptoza în celulele glioblastomului uman multiform. Oncol. Rep. 2005; 13 : 943-947. doi: 10.3892 / sau.13.5.943. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

68. Shi W., Gould MN Inducerea citostazei în celulele carcinomului mamar tratate cu agentul anticancer perilil alcool. Carcinogeneza. 2002; 23 : 131-142. doi: 10.1093 / carcin / 23.1.131. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

69. Yeruva L., Pierre KJ, Elegbede A., Wang RC, Carper SW Perilil alcool și acid perilic induse de stopare a ciclului celular și apoptoză în celulele cancerului pulmonar cu celule mici. Cancer Lett. 2007; 257 : 216-226. doi: 10.1016 / j.canlet.2007.07.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

70. Elegbede JA, Flores R., Wang RC Perilil alcool și perilaldehidă indusă de stoparea ciclului celular și moartea celulară în celulele BroTo și A549 cultivate in vitro. Life Sci. 2003; 73 : 2831-2840. doi: 10.1016 / S0024-3205 (03) 00701-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

71. Satomi Y., Miyamoto S., Gould MN Inducerea activității AP-1 prin alcool perililic în celulele cancerului mamar. Carcinogeneza. 1999; 20 : 1957-1961. doi: 10.1093 / carcin / 20.10.1957. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

72. Garcia DG, de la Castro-Faria-Neto HC, da Silva CI, de Souza e Souza KF, Goncalves-de-Albuquerque CF, Silva AR, de Amorim LM, Freire AS, Santelli RE, Diniz LP, et al. Na / K-ATPază ca țintă pentru medicamentele anticanceroase: Studii cu alcool perililic. Mol. Cancer. 2015; 14 : 105. doi: 10.1186 / s12943-015-0374-5. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

73. Cho HY, Wang W., Jhaveri N., Torres S., Tseng J., Leong MN, Lee DJ, Goldkorn A., Xu T., Petasis NA, și colab. Alcool perililic pentru tratamentul glioamelor rezistente la temozolomide. Mol. Cancer Ther.2012; 11 : 2462-2472. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0321. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

74. Sundin T., Peffley DM, Gauthier D., Hentosh P. Alcoolul perililic izoprenoid inhibă activitatea telomerazei în celulele cancerului de prostată. Biochimie. 2012; 94 : 2639-2648. doi: 10.1016 / j.biochi.2012.07.028. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

75. Sundin T., Peffley DM, Hentosh P. Distrugerea unui complex de proteine hTERT-mTOR-RAPTOR de către un alcool perhidrolic și o rapamicină fitochimică. Mol. Cell. Biochem. 2013; 375 : 97-104. doi: 10.1007 / s11010-012-1532-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

76. Peffley DM, Sharma C., Hentosh P., Buechler RD Alcoolul perililic și genistein reglementează diferențiat fosfurarea PKB / Akt și 4E-BP1, precum și interacțiunile cu eIF4E / eIF4G în celulele tumorale umane. Arc. Biochem. Biophys. 2007; 465 : 266-273. doi: 10.1016 / j.abb.2007.05.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

77. Sundin T., Peffley D., Hentosh P. EIF4E-Suprapresiunea conferă alcool perililic și reglarea mediată de rapamicină a revers transcriptazei telomerazei. Exp. Cell Res. 2013; 319 : 2103-2112. doi: 10.1016 / j.yexcr.2013.05.029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

78. Garcia DG, Amorim LM, de Castro Faria MV, Freire AS, Santelli RE, Da Fonseca CO, Quirico-Santos T., Burth P. Alcoolul perilil al medicamentului anticancer este un inhibitor de Na / K-ATPază. Mol. Cell.Biochem. 2010; 345 : 29-34. doi: 10.1007 / s11010-010-0556-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

79. Ma Y., Bian J., Zhang F. Inhibarea alcoolului perililic asupra invaziei și migrării celulelor depinde de calea de semnalizare Notch în celulele hepatomului. Mol. Cell. Biochem. 2016; 411 : 307-315. doi: 10.1007 / s11010-015-2593-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

80. Berchtold CM, Chen KS, Miyamoto S., Gould MN Alcoolul perilil inhibă o cale dependentă de calciu dependent de factorul nuclear-kappaB. Cancer Res. 2005; 65 : 8558-8566. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4072. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

81. Crowell PL, Siar Ayoubi A., Burke YD Efectele antitumorigenice ale limonenului și ale alcoolului perililic asupra cancerului de pancreas și de sân. Adv. Exp. Med. Biol. 1996; 401 : 131-136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

82. Jirtle RL, Haag JD, Ariazi EA, Gould MN Creșterea receptorului de factor de creștere al receptorului de manoză 6-fosfat / insulină și creșterea nivelelor beta 1 ale factorului de creștere în timpul regresiei induse de monoterapie a tumorilor mamare. Cancer Res. 1993; 53 : 3849-3852. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

83. Haag JD, Gould MN Regresia carcinomului mamar indusă de alcoolul perililic, un analog hidroxilat al limonenului. Cancer Chemother. Pharmacol. 1994; 34 : 477-483. doi: 10.1007 / BF00685658. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

84. Stark MJ, Burke YD, McKinzie JH, Ayoubi AS, Crowell PL Chimioterapia cancerului pancreatic cu alcool perilil monoterpenic. Cancer Lett. 1995; 96 : 15-21. doi: 10.1016 / 0304-3835 (95) 03912-G. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

85. Ma J., Li J., Wang KS, Mi C., Piao LX, Xu GH, Li X., Lee JJ, Jin X. Alcoolul perilil scutește eficient activitatea ROS celulară și inhibă exprimarea translațională a hipoxiei inductibile factor-1alpha prin căile de semnalizare mTOR / 4E-BP1. Int. Immunopharmacol. 2016; 39 : 1-9. doi: 10.1016 / j.intimp.2016.06.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

86. Teruszkin Balassiano I., Alves de Paulo S., Henriques Silva N., Curie Cabral M., Gibaldi D., Bozza M., Orlando da Fonseca C., Da Gloria da Costa Carvalho M. Efectele alcoolului perilil în glial C6 în vitro și activitate anti-metastatică în modelul membranei chorioalantoice. Int. J. Mol. Med. 2002; 10 : 785-788.doi: 10.3892 / ijmm.10.6.785. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

87. Afshordel S., Kern B., Clasohm J., Konig H., Priester M., Weissenberger J., Kogel D., Eckert GP Lovastatin și alcoolul perililic inhibă invazia celulară a gliomului, migrarea și proliferarea Impactul Ras- / Rho-prenilare. Pharmacol. Res. 2015; 91 : 69-77. doi: 10.1016 / j.frs.2014.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

88. Mehta S., Lo Cascio C. Căi de semnalizare reglementate în mod evolutiv în invazia gliomului. Cell.Mol. Life Sci. 2018; 75 : 385-402. doi: 10.1007 / s00018-017-2608-8. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

89. Crowell PL, Chang RR, Ren ZB, Elson CE, Gould MN Inhibarea selectivă a izoprenilării proteinelor 21-26 kDa de către d-limonenul anticarcinogen și metaboliții săi. J. Biol. Chem. 1991; 266 : 17679-17685.[ PubMed ] [ Google Scholar ]

90. Crowell PL, Ren Z., Lin S., Vedejs E., Gould MN Relațiile structură-activitate între inhibitorii monoterpeni ai izoprelenării proteinelor și proliferării celulare. Biochem. Pharmacol. 1994; 47 : 1405-1415. doi: 10.1016 / 0006-2952 (94) 90341-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

91. Gelb MH, Tamanoi F., Yokoyama K., Ghomashchi F., Esson K., Gould MN Inhibarea preniltransferazelor proteice de către metaboliții oxigenați ai limonenului și alcoolului perililic. Cancer Lett. 1995; 91 : 169-175. doi: 10.1016 / 0304-3835 (95) 03747-K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

92. Ren Z., Elson CE, Gould MN Inhibarea geranilgeranil-proteazransferazelor tip I și tip II de către alcoolul perilil monoterpenic în celulele NIH3T3. Biochem. Pharmacol. 1997; 54 : 113-120. doi: 10.1016 / S0006-2952 (97) 00151-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

93. Bassi AM, Romano P., Mangini S., Colombo M., Canepa C., Nanni G., Casu A. Proteina și expresia m-ARN a farnesil-transferazelor, RhoA și RhoB în hepatocite de ficat de șobolan: Acțiunea perilil alcoolul și vitamina A in vivo. J. Biomed. Sci. 2005; 12 : 457-466. doi: 10.1007 / s11373-005-3728-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

94. Ahearn IM, Haigis K., Bar-Sagi D., Philips MR Reglementarea autorității de reglementare: Modificarea post-translațională a RAS. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011; 13 : 39-51. doi: 10.1038 / nrm3255.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

95. Cox AD, Der CJ, Philips MR Direcționarea Asociației membranelor RAS: Înapoi în viitor pentru descoperirea de droguri anti-RAS? Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 1819-1827. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3214. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

96. da Fonseca CO, Linden R., Futuro D., Gattass CR, Quirico-Santos T. Activarea căii Ras în glioame: O țintă strategică pentru administrarea intranazală a alcoolului perililic. Arc. Immunol. Ther. Exp. 2008; 56 : 267-276. doi: 10.1007 / s00005-008-0027-0. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

97. Gould MN Prevenirea și terapia cancerului mamar prin monoterapie. J. Cell. Biochem. Suppl. 1995; 22: 139-144. doi: 10.1002 / jcb.240590818. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

98. Hardcastle IR, Rowlands MG, Barber AM, Grimshaw RM, Mohan MK, Nutley BP, Jarman M. Inhibarea prenylației proteinelor de metaboliții limonenului. Biochem. Pharmacol. 1999; 57 : 801-809. doi: 10.1016 / S0006-2952 (98) 00349-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

99. Holstein SA, Hohl RJ Reglarea monoterpenă a expresiei proteinelor Ras și Ras asociate. J. Lipid Res.2003; 44 : 1209-1215. doi: 10.1194 / jlr.M300057-JLR200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

100. Ruch RJ, Sigler K. Inhibarea creșterii celulelor tumorale epiteliale de ficat de șobolan de către monoterpene nu implică asocierea membranei plasmatice Ras. Carcinogeneza. 1994; 15 : 787-789. doi: 10.1093 / carcin / 15.4.787. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

101. Cerda SR, Wilkinson JT, Branch SK, Broitman SA Îmbunătățirea sintezei sterolului de către alcoolul perilil monoterpen nu este afectată de inhibarea competitivă a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductazei.Lipidele. 1999; 34 : 605-615. doi: 10.1007 / s11745-999-0405-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

102. Hohl RJ, Lewis K. Efectele diferențiate ale monoterpenelor și lovastatinei asupra procesării RAS. J. Biol. Chem. 1995; 270 : 17508-17512. doi: 10.1074 / jbc.270.29.17508. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

103. Karlson J., Borg-Karlson AK, Unelius R., Shoshan MC, Wilking N., Ringborg U., Linder S. Inhibarea dezvoltării celulelor tumorale de către monoterpeni in vitro: Dovada unui mecanism de acțiune independent de Ras. Medicamente anticanceroase. 1996; 7 : 422-429. doi: 10.1097 / 00001813-199606000-00008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

104. Clark SS, Zhong L., Filiault D., Perman S., Ren Z., Gould M., Yang X. Efectul antileucemic al alcoolului perililic în celulele transformate Bcr / Abl inhibă indirect semnalizarea prin Mek într-un Ras – și mod independent de Raf. Clin. Cancer Res. 2003; 9 : 4494-4504. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

105. Lluria-Prevatt M., Morreale J., Gregus J., Alberts DS, Kaper F., Giaccia A., Powell MB Efectele alcoolului perililic asupra melanomului în modelul de șoarece TPras. Cancer Epidemiol. Biomark.Anterior. 2002; 11 : 573-579. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

106. Chaudhary SC, Alam MS, Siddiqui MS, Athar M. Alcoolul Perillyl atenuează semnalizarea Ras-ERK pentru a inhiba inflamația pielii murine și tumorigeneza. Chem. Biol. Interacționa. 2009; 179 : 145-153.doi: 10.1016 / j.cbi.2008.12.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

107. Hohl RJ Monoterpenes ca regulatori ai proliferării celulelor maligne. Adv. Exp. Med. Biol. 1996; 401: 137-146. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

108. Shojaei S., Kiumarsi A., Moghadam AR, Alizadeh J., Marzban H., Ghavami S. Alcohol Perillyl (Alcool Monoterpen), Limonene. Enzime. 2014; 36 : 7-32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

109. Chen TC, Fonseca CO, Schönthal AH Dezvoltarea preclinică și utilizarea clinică a alcoolului perililic pentru chemoprevenție și terapia cancerului. A.m. J. Cancer Res. 2015; 5 : 1580-1593.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

110. Murren JR, Pizzorno G., DiStasio SA, McKeon A., Peccerillo K., Gollerkari A., McMurray W., Burtness BA, Rutherford T., Li X., și colab. Studiul de fază I privind alcoolul perililic la pacienții cu afecțiuni maligne refractare. Cancer Biol. Ther. 2002; 1 : 130-135. doi: 10.4161 / cbt.57. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

111. Ripple GH, Gould MN, Stewart JA, Tutsch KD, Arzoomanian RZ, Alberti D., Feierabend C., Pomplun M., Wilding G., Bailey HH Studiu clinic de fază I al alcoolului perilil administrat zilnic. Clin.Cancer Res. 1998; 4 : 1159-1164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

112. Azzoli CG, Miller VA, Ng KK, Krug LM, Spriggs DR, Tong WP, Riedel ER, Kris MG Un studiu de fază I de alcool perililic la pacienții cu tumori solide avansate. Cancer Chemother. Pharmacol. 2003; 51 : 493-498. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

113. Bailey HH, Attia S., Love RO, Fass T., Chappell R., Tutsch K., Harris L., Jumonville A., Hansen R., Shapiro GR, și colab. Studiu de fază II a alcoolului zilnic perililic oral (NSC 641066) în tratamentul cancerului de sân metastatic refractar. Cancer Chemother. Pharmacol. 2008; 62 : 149-157. doi: 10.1007 / s00280-007-0585-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

114. Bailey HH, Levy D., Harris LS, Schink JC, Foss F., Beatty P., Wadler S. Un studiu de fază II al alcoolului perililic zilnic la pacienții cu cancer ovarian avansat: Studiul E2E96 al Grupului de Cooperare Oncologică de Est. Gynecol. Oncol. 2002; 85 : 464-468. doi: 10.1006 / gyno.2002.6647. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

115. Liu G., Oettel K., Bailey H., Ummersen LV, Tutsch K., Staab MJ, Horvath D., Alberti D., Arzoomanian R., Rezazadeh H., și colab. Studiu de fază II privind alcoolul perililic (NSC 641066) administrat zilnic la pacienții cu cancer prostatic metastatic independent de androgen. Investig. Noi medicamente. 2003; 21 : 367-372. doi: 10.1023 / A: 1025437115182. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

116. Meadows SM, Mulkerin D., Berlin J., Bailey H., Kolesar J., Warren D., Thomas JP Procesul de fază II al alcoolului perilil la pacienții cu cancer colorectal metastatic. Int. J. Gastrointest. Cancer. 2002; 32 : 125-128. doi: 10.1385 / IJGC: 32: 2-3: 125. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

117. Matos JM, Schmidt CM, Thomas HJ, Cummings OW, Wiebke EA, Madura JA, Patrick LJ, Sr., Crowell PL Un studiu pilot al alcoolului perililic în cancerul pancreatic. J. Surg. Res. 2008; 147 : 194-199.doi: 10.1016 / j.jss.2008.02.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

118. da Fonseca CO, Masini M., Futuro D., Caetano R., Gattass CR, Quirico-Santos T. Oligodendrogliomul anaplazic răspunzând favorabil livrării intranazale a alcoolului perililic: un raport de caz și o revizuire a literaturii. Surg. Neural. 2006; 66 : 611-615. doi: 10.1016 / j.surneu.2006.02.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

119. Fonseca CO, Schwartsmann G., Fischer J., Nagel J., Futuro D., Quirico-Santos T., Gattass CR Rezultatele preliminare ale unui studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perililic la adulți cu gliomuri maligne recurente . Surg. Neural. 2008; 70 : 259-266. doi: 10.1016 / j.surneu.2007.07.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

120. Fonseca CO, Simao M., Lins IR, Caetano RO, Futuro D., Quirico-Santos T. Eficacitatea alcoolului perilil monoterpen la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent. J. Cancer Res. Clin.Oncol. 2011; 137 : 287-293. doi: 10.1007 / s00432-010-0873-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

121. Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, Fischer JDSDG, Meirelles OC, Landeiro JA, Quirico-Santos T. Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool perililic.Anticancer Res. 2013; 33 : 5625-5631. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

122. Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM, Eichenberger-Gilmore JM, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Schoenfeld JD, Buatti JM, Spitz DR, Fath MA Cetogenice diete ca terapie adjuvantă pentru cancer: istorie și mecanism potențial. Redox Biol. 2014; 2 : 963-970. doi: 10.1016 / j.redox.2014.08.002.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

123. Seyfried TN, Flores R., Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: O nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign. Pt A Cancer Lett. 2015; 356 : 289-300. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.07.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

124. Strowd RE, 3rd, Grossman SA Rolul modulației glucozei și al suplimentelor dietetice la pacienții cu tumori centrale ale sistemului nervos. Curr. Trata. Opta. Oncol. 2015; 16 : 36. doi: 10.1007 / s11864-015-0356-2. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

125. Oliveira CLP, Mattingly S., Schirrmacher R., Sawyer MB, Fine EJ, Prado CM O perspectivă nutrițională a dietei cetogenice în cancer: o revizuire narativă. J. Acad. Nutr. Dietă. 2018; 118 : 668-688.doi: 10.1016 / j.jand.2017.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

126. Liberti MV, Locasale JW Efectul Warburg: Cum beneficiază celulele canceroase? Trends Biochem.Sci. 2016; 41 : 211-218. doi: 10.1016 / j.tibs.2015.12.001. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef] [ Google Scholar ]

127. Santos JG, Salazar MD, Fontes CAP, Quirico-Santos T., Da Fonseca CO Pacient cu glioblastom recurent răspunzând favorabil dietei cetogene combinate cu administrarea intranazală de alcool perililic: Un raport de caz și Literatură de opinie . ARQ. Bras. Neurocir. 2017; 36 : 194-199. doi: 10.1055 / s-0037-1605588. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

128. Santos JG, Da Cruz WMS, Schonthal AH, Salazar MD, Fontes CAP, Quirico-Santos T., Da Fonseca CO Eficacitatea unei diete ketogenice cu alcool perililic intranazal concomitent ca o strategie nouă pentru tratamentul glioblastomului recurent. Oncol. Lett. 2018; 15 : 1263-1270. doi: 10,3892 / ol.2017,7362.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

129. Almanza A., Carlesso A., Chintha C., Creedican S., Doultsinos D., Leuzzi B., Luis A., McCarthy N., Montibeller L., Mai S., et al. Endoplasmatică semnalizare a stresului reticulului – de la mecanisme de bază la aplicații clinice. FEBS J. 2018 doi: 10.1111 / febs.14608. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

130. Schönthal AH Stresul reticulului endoplasmatic: rolul său în boală și perspective noi pentru terapie.Scientifica. 2012; 2012 : 857516. doi: 10.6064 / 2012/857516. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

131. Schönthal AH Direcționarea stresului reticulului endoplasmatic pentru terapia cancerului. Față.Biosci. 2012; 4 : 412-431. doi: 10.2741 / s276. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

132. Schönthal AH, Chen TC, Hofman FM, Louie SG, Petasis NA Dezvoltarea preclinică a noilor medicamente antitumorale care vizează răspunsul la stresul reticulului endoplasmatic. Curr. Pharm. Des.2011; 17 : 2428-2438. doi: 10.2174 / 138161211797249242. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

133. Peñaranda Fajardo NM, Meijer C., Kruyt FA Stresul reticulului endoplasmatic / răspunsul proteic dezvelit în gliomageneză, progresia tumorii și ca țintă terapeutică în glioblastom. Biochem. Pharmacol.2016; 118 : 1-8. doi: 10.1016 / j.bcp.2016.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

134. Johnson GG, White MC, Grimaldi M. Stresat la moarte: Direcționarea răspunsului la stresul reticulului endoplasmatic cauzat de apoptoza indusă de gliom. Curr. Pharm. Des. 2011; 17 : 284-292. doi: 10.2174 / 138161211795049660. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

135. Woolf EC, Scheck AC Dieta cetogenică pentru tratamentul gliomului malign. J. Lipid Res. 2015; 56 : 5-10. doi: 10.1194 / jr. R046797. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

136. Winter SF, Loebel F., Dietrich J. Rolul terapiei metabolice cetogene în gliomul malign: o revizuire sistematică. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2017; 112 : 41-58. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

137. Nishitoh H. CHOP este un factor de transcripție multifuncțional în răspunsul la stresul ER. J. Biochem. 2012; 151 : 217-219. doi: 10.1093 / jb / mvr143. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

138. Wang W., Swenson S., Cho H.-Y., Hofman FM, Schönthal AH, Chen TC Tinta eficienta a creierului si activitatea intracraniana terapeutica a bortezomibului prin co-administrare intranazala cu NEO100 in modelele de glioblastom rozatoare. J. Neurosurg. in presa. [ Google Scholar ]

139. Scott K., Hayden PJ, Will A., Wheatley K., Coyne I. Bortezomib pentru tratamentul mielomului multiplu. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 4 : CD010816. doi: 10.1002 / 14651858.CD010816.pub2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

140. Hemeryck A., Geerts R., Monbaliu J., Hassler S., Verhaeghe T., Diels L., Verluyten W., van Beijsterveldt L., Mamidi RN, Janssen C., și colab. Distribuția țesuturilor și deprecierea kinetică a bortezomibului și a radioactivității legate de bortezomib la șobolanii masculi după injectarea intravenoasă unică și repetată a 14 C-bortezomib. Cancer Chemother. Pharmacol. 2007; 60 : 777-787. doi: 10.1007 / s00280-007-0424-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

141. Labussiere M., Pinel S., Delfortrie S., Plenat F., Chastagner P. Inhibarea proteazomilor de bortezomib nu se traduce în eficacitate pe două xenogrefe gliomale maligne. Oncol. Rep. 2008; 20 : 1283-1287. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

142. Wang W., Cho HY, Rosenstein-Sisson R., Marin Ramos NI, Pret R., Hurth K., Schonthal AH, Hofman FM, Chen TC Intrarea intrauterină a bortezomibului: Impact asupra supraviețuirii într-un model tumoral de gliom intracranian. J. Neurosurg. 2017; 128 : 695-700. doi: 10.3171 / 2016.11.JNS161212. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

143. Chen TC, Cho HY, Wang W., Barath M., Sharma N., Hofman FM, Schönthal AH Un nou conjugat de temozolomidă-perililalcool prezintă activitate superioară împotriva celulelor canceroase de sân in vitro și a creșterii tumorale triple-negative intracraniene in vivo . Mol. Cancer Ther. 2014; 13 : 1181-1193. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0882. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

144. Chen TC, Cho HY, Wang W., Nguyen J., Jhaveri N., Rosenstein-Sisson R., Hofman FM, Schönthal AH Un analog nou al temozolomidei, NEO212, cu activitate crescută împotriva melanomului MGMT-pozitiv in vitro și vivo. Cancer Lett. 2015; 358 : 144-151. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.12.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

145. Chen TC, Cho HY, Wang W., Wetzel SJ, Singh A., Nguyen J., Hofman FM, Schönthal AH Efectul chimioterapeutic al unui nou analog de temozolomidă asupra carcinomului nazofaringian în vitro și in vivo.J. Biomed. Sci. 2015; 22 : 71-80. doi: 10.1186 / s12929-015-0175-6. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

146. Cho HY, Wang W., Jhaveri N., Lee DJ, Sharma N., Dubeau L., Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC NEO212, Temozolomidă conjugată cu alcool perililic, este un medicament nou pentru tratamentul eficient al unei boli largi Gama de glioame rezistente la temozolomide. Mol. Cancer Ther. 2014; 13 : 2004-2017. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0964. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

147. Jhaveri N., Agasse F., Armstrong D., Peng L., Commins D., Wang W., Rosenstein-Sisson R., Vaikari VP, Santiago SV, Santos T., și colab. Un nou medicament conjugat care vizează subtipurile proneuroase și mezenchimale ale pacienților derivate din celulele stem ale gliomului. Cancer Lett. 2016; 371 : 240-250. doi: 10.1016 / j.canlet.2015.11.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

148. Marin-Ramos NI, Thein TZ, Cho HY, Swenson SD, Wang W., Schonthal AH, Chen TC, Hofman FM NEO212 inhibă migrarea și invazia celulelor stem gliomice. Mol. Cancer Ther. 2018; 17 : 625-637. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0591. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

149. Chamberlain MC Temozolomidă: Limitări terapeutice în tratamentul glioamelor adulte de grad înalt. Expert Rev. Neuroter. 2010; 10 : 1537-1544. doi: 10.1586 / ern.10.32. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

150. Louis DN, Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., Figarella-Branger D., Cavenee WK, Ohgaki H., Wiestler OD, Kleihues P., Ellison DW Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății din 2016 a Tumorilor Sistemul nervos central: un rezumat. Acta Neuropathol. 2016; 131 : 803-820. doi: 10.1007 / s00401-016-1545-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)

Oligodendrogliom anaplastic care răspunde favorabil la administrarea intranazală a alcoolului perililic: un raport de caz și o revizuire a literaturii.

10.1016 / j.surneu.2006.02.034

În ultimii ani, genetica moleculară și biologia exercită o influență semnificativă asupra practicii neuro-oncologiei, oligodendroglioamele fiind cel mai proeminent exemplu. Pentru a explora strategiile terapeutice și a evalua rezultatele clinice, raportăm un caz al unui pacient cu oligodendrogliom anaplazic administrat cu administrare intranazală de alcool perililic POH.

DESCRIERE CAZ:

O femeie albă în vârstă de 62 de ani a prezentat plângeri de convulsii și dureri de cap frontal în iunie 1999. Examinarea sistemului nervos era normală. Scorul său de performanță Karnofsky era de 90. O scanare RMN/ MRI sporită de contrast a creierului a scos la iveală o leziune NEobișnuită a spațiului ocupant în lobul frontal drept care a fost îmbunătățit cu gadoliniu. A fost efectuată o excizie chirurgicală radicală a tumorii, iar diagnosticul histopatologic a fost un oligodendrogliom anaplazic. Ulterior, au existat 2 leziuni recurente / progresive, în iulie 2002 și octombrie 2004, în ciuda tratamentului canceros alopat combinat cu chirurgie, radioterapie și chimioterapie. A fost efectuată o administrare intranazală de 0,3% concentrație de alcool perililic POH de 4 ori pe zi. O scanare RMN ulterioară după 5 luni de tratament a evidențiat reducerea mărimii leziunii de creștere.

CONCLUZIE:

In timp ce interventia chirurgicala continua sa fie tratamentul primar pentru oligodendrogliom, schema de terapie postoperatorie s-a schimbat in principal din cauza chemosensibilitatii relative a leziunii. Acest articol evaluează efectele administrării intranazale de alcool perililic POH într-un caz de regresie a oligodendrogliomului anaplazic.

PMID: 17145324

DOI:

2006 Dec; 66 (6): 611-5. Epub 2006 Jul 21.

Oligodendrogliom anaplastic care răspunde favorabil la administrarea intranazală a alcoolului perililic: un raport de caz și o revizuire a literaturii.

Da Fonseca CO ¹ , Masini M , Futuro D , Caetano R , Gattass CR , Quirico-Santos T.

Informatia autorului

1: Serviço de Neurocirurgia, Spitalul Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, 24030-210 Niterói, RJ, Brazilia.clovis.orlando@uol.com.br

Eficacitatea alcoolului perilil monoterpenic la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent.

Alcoolul perilil monoterpenic (POH), un inhibitor Ras cu capacitate potențială de a opri gliomageneza, este utilizat într-un studiu clinic de fază I / II la adulți cu gliom malign recurent. Prezentul studiu a urmărit să investigheze eficacitatea administrării intranazale a POH alcool perililic monoterpenic asupra ratei de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent (GBM) în comparație cu grupul de control istoric al pacienților glioblastom multiform GBM.

PACIENȚI ȘI METODE:

Au fost incluși 89 de adulți cu gliblastom multiform GBM recurente cărora li s-a administrat o administrare intranazală zilnică de 440 mg alcool perililic POH și 52 de pacienți cu GBM corespunzători ca grup de control netratat cu control doar cu tratament de susținere.

REZULTATE:

Pacienții cu gliblastom multiform GBM primar recurenți tratați cu alcool perililic POH au supraviețuit semnificativ mai mult (testul log rank, P <0,0001) decât lotul netratat. Pacienții cu gliblastom multiform GBM primar recurent în poziție profundă au supraviețuit semnificativ mai mult decât cu locația lobară (testul log rank, P <0,0001). Rata medie de supraviețuire a gliblastom multiform GBM secundară a fost de 11,2 luni, mai lungă (log rank test, P = 0,0366) decât gliblastom multiform GBM primar (5,9 luni). Îmbunătățirea radiografică și reducerea dozei de corticosteroid (36%) asociate în continuare cu o întârziere față de progresie.

CONCLUZIE:

Administrarea intranazală a alcoolui perililic POH a crescut supraviețuirea globală a pacienților cu gliblastom multiform GBM recurent în comparație cu martorii netratați anterior, dar în special pacienții cu gliblastom multiform GBM secundar și gliblastom multiform GBM primar cu tumori localizate în regiuni adânci ale creierului. Efectele secundare ale tratamentului cu PZU au fost aproape inexistente, chiar și la pacienții tratați timp de peste 4 ani.

PMID: 20401670
DOI: 10.1007 / s00432-010-0873-0

2011 Feb; 137 (2): 287-93. doi: 10.1007 / s00432-010-0873-0. Epub 2010 aprilie 18.

Eficacitatea alcoolului perilil monoterpenic la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent.

da Fonseca CO ¹ , Simão M , Lins IR , Caetano RO , Futuro D , Quirico-Santos T.

Informatia autorului

1: Departamentul de Circulara Geral e Especializada, Unidade de Pesquisa Clínica, Spitalul Universitar Antonio Pedro, Niterói, RJ 24030-210, Brazilia. clovis.orlando@uol.com.br

Rezultatele preliminare dintr-un studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perilil la adulți cu glioame maligne recurente.

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență

Activarea căii de semnalizare p21-ras de la receptorii exprimați aberant promovează creșterea astrocitoamelor umane maligne.Alcoolul perilil POH a demonstrat că are atât activități chimiopreventive, cât și chimioterapeutice în studiile preclinice. Mecanismul (acțiunile) de acțiune de bază al alcool perilil POH nu a fost încă delimitat, dar poate implica efecte asupra căilor de semnalizare TGF-beta și / sau Ras. Furnizarea intranazală permite medicamentelor care nu trec bariera hematocefalica BBB să intre în sistemul nervos central SNC; în plus, elimină necesitatea livrării sistemice, reducând astfel efectele secundare sistemice nedorite.

METODE:

Realizăm un studiu de fază I / II pentru a evalua activitatea antitumorală a administrării intravenoase a alcoolului perililic POH într-un program zilnic de 4 ori la pacienții cu MultiformGliblastom recurent. Obiectivul a fost de a determina PFS la 6 luni și siguranța pentru alcool perililic POH la pacienții adulți care au eșuat în tratamentul canceros alopat / convențional. Evaluările au fost efectuate la fiecare 27 de zile. S-au înscris treizeci și șapte de pacienți cu boală progresivă după o intervenție chirurgicală anterioară, radioterapie și cel puțin chimioterapie bazată pe temozolomidă, dintre care 29 aveau gliblastom multiform GBM, 5 au prezentat astrocitom anaplazic și 3 au prezentat AO anaplastic oligodendrogliom.

REZULTATE:

Un pacient (3,4%) cu GBM și un pacient (33,3%) cu AO a obținut un răspuns parțial;

13 pacienți (44,8%) cu GBM, 3 pacienți (60%) cu AA și 1 (33,3%) cu AO au obținut o boală stabilă;

15 (51,7%) pacienți cu GBM, 2 (40%) pacienți cu AA și 1 (33,3%) cu AO au prezentat o boală progresivă.

Supraviețuirea (răspuns parțial și boală stabilă) a fost de 48,2% pentru pacienții cu GBM, 60% pentru pacienții cu AA și 66,6% pentru pacienții cu AO.

CONCLUZII:

Nu au existat evenimente de toxicitate. Alcoolul perililic POH este bine tolerat și regresia dimensiunii tumorii la unii pacienți este sugestivă pentru activitatea antitumorală. Această lucrare discută livrarea intrinazală a alcool perililic POH ca o strategie terapeutică adjuvantă potențială pentru pacienții cu glioame maligne.

PMID: 18295834 ;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18295834

DOI: 10.1016 / j.surneu.2007.07.040

2008 Sep; 70 (3): 259-66; discuția 266-7. doi: 10.1016 / j.surneu.2007.07.040. Epub 2008 Mar 4.

Rezultatele preliminare dintr-un studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perilil la adulți cu glioame maligne recurente.

da Fonseca CO ¹ , Schwartsmann G , Fischer J , Nagel J , Futuro D , Quirico-Santos T , Gattass CR .

Informatia autorului

1: Serviço de Neurocirurgia, Spitalul Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói 24030-210, RJ, Brazilia.clovis.orlando@uol.com.br

[Indexat pentru MEDLINE]

Tratamentul dietei ketogenice în gliomul pontin intrinsec difuz la copii: analiza retrospectivă a datelor de fezabilitate, siguranță și supraviețuire

oct.12

Abstract

fundal

Gliomul pontin intrinsec difuz (DIPG) este una dintre cele mai devastatoare boli în rândul copiilor cu cancer, prin urmare strategii noi sunt necesare urgent.

Obiective

Am evaluat retrospectiv pacienții cu DIPG expuși la dieta cetogenă cu restricții de carbohidrați (KD) în ceea ce privește fezabilitatea, siguranța și supraviețuirea globală (OS).

Metode și rezultate

Căutările MEDLINE și Embase au identificat cinci rezultate care îndeplinesc criteriile de căutare (diagnosticarea DIPG și expunerea la KD). Un caz suplimentar a fost identificat prin contactul cu experții. Datele individuale ale pacienților au fost extrase din publicații sau obținute de la anchetatori. Criteriile de includere pentru analiza datelor au fost definite ca pacienți cu DIPG care au fost expuși la KD timp de ≥3 luni. Fezabilitatea, așa cum este descrisă în literatură, a fost numărul de pacienți capabili să urmărească KD timp de 3 luni din toți pacienții DIPG identificați. OS a fost estimat prin metoda Kaplan-Meier.

Au fost identificați cinci pacienți DIPG (bărbați, n = 3; vârsta medie 4,4 ani; interval, 2,5-15 ani) care îndeplinesc criteriile de includere. Analiza datelor disponibile a sugerat că KD este în general relativ bine tolerat. Au fost observate doar tulburări gastro-intestinale ușoare, o hipoglicemie limită (2,4 mmol/L) și o hipercetoză (max 7,2 mmol/L). Cinci din șase pacienți identificați cu DIPG au aderat ≥3 luni (durata medie a KD, 6,5 luni; interval, 0,25-2 ani) la dietă. OS mediana a fost de 18,7 luni.

Concluzie

Studiul nostru oferă dovezi că ar putea fi fezabil ca pacienții pediatrici DIPG să adere timp de cel puțin 3 luni la KD. În cazuri particulare, s-au făcut modificări ale dietei. Rezultatul clinic și OS par să nu fie afectate în mod negativ. KD ar putea fi propusă ca terapie adjuvantă atunci când studii prospective mari au arătat fezabilitate și siguranță. Studiile viitoare ar putea evalua în mod ideal impactul KD asupra rezultatului clinic, calității vieții și eficacității.

Cancer Rep (Hoboken). 2021 octombrie; 4(5): e1383.

doi: 10.1002/cnr2.1383PMCID: PMC8551993PMID:33939330

Alexandre Perez , ^{1 , 2}Elles van der Louw ³Janak Nathan , ⁴Moatasem El‐Ayadi , ^{1 , 5}Hadrien Golay ,

²Christian Korff , ⁶Marc Ansari , ^{1 , 2}Coriene Catsman‐Berrevoets , ⁷și Andre O. von Bureren ^1, 2

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Abrevieri

DIPGgliom pontin intrinsec difuzDxdiagnosticKDdieta ketogenăRMNimagistică prin rezonanță magneticăOSsupraviețuirea generalăRTterapie cu radiatii

1. INTRODUCERE

Gliomul pontin intrinsec difuz (DIPG) este cea mai frecventă tumoră a trunchiului cerebral la populațiile pediatrice, reprezentând până la 80% din toate tumorile de trunchi cerebral la copii. ¹Se știe că DIPG are un prognostic sumbru, cu o supraviețuire medie de aproximativ 11 luni, folosind standardul actual de îngrijire. ²

Tratamentul standard constă în radioterapie în câmp implicat (RT); aceasta abordare amelioreaza frecvent simptomele si prelungeste viata pacientului cu cateva luni. Utilizarea altor strategii de tratament în plus față de RT – în special chimioterapia – nu a schimbat rezultatul slab al pacienților cu DIPG. ¹

Având în vedere acest rezultat devastator, medicii care tratează copiii cu DIPG se confruntă frecvent cu dorința puternică a părinților de a completa tratamentul standard al copiilor lor cu strategii suplimentare, inclusiv terapii alternative și complementare. Utilizarea terapiei alternative și complementare la pacienții oncologici pediatrici pare a fi obișnuită (la aproximativ 42% dintre pacienți), așa cum sa raportat anterior. ³Ceaiurile din plante, extractele de plante, vitaminele terapeutice și dieta par a fi terapiile alternative cel mai frecvent utilizate la pacienții oncologici pediatrici. ³Aceste experiențe de tratament, parțial colectate în cadrul studiilor clinice, sunt raportate rar în literatură.

Pe baza faptului că tumorile au nevoie de cantități semnificative de glucoză pentru a se susține, s-a postulat ipoteza că o dietă cetogenă (KD), o dietă bogată în lipide și săracă în carbohidrați, ar putea ajuta la slăbirea tumorii și o face mai susceptibilă la radiații. terapie. ⁴^,⁵^,⁶

Când i se administrează o dietă care este foarte limitată în carbohidrați, organismul reacționează creând corpi cetonici din grăsimile din ficat. Corpii cetonici sunt apoi distribuiti in tot corpul si folositi de celule ca sursa de energie. Interesant, totuși, celulele glioblastomului par a fi incapabile, spre deosebire de celulele normale ale creierului, să folosească corpii cetonici ca sursă principală de energie și, prin urmare, slăbesc dacă nivelurile de glucoză din sânge scad. ⁶^,⁷

Studiile in vivo folosind șoareci susțin această ipoteză. Aplicarea KD a dus la o reducere a dimensiunii tumorii, iar atunci când este utilizat concomitent cu radioterapie, efectul a fost și mai puternic. ⁴^,⁸

Efectul potențial al KD în managementul pacienților cu DIPG pare să fie de interes, atâta timp cât nu provoacă efecte adverse semnificative și este în general bine tolerat de către pacienți, fără a le afecta calitatea vieții.

KD a fost folosit în mod tradițional, încă de la începutul secolului al XX-lea, pentru a trata epilepsia rezistentă la medicamente în primul rând la copii și s-a dovedit a fi benefic în reducerea convulsiilor. ⁹^,¹⁰^,¹¹Studii mai recente au identificat o utilizare potențială ca terapie metabolică împotriva cancerului. ⁴^,¹²

Scopul principal al acestui studiu retrospectiv este de a investiga fezabilitatea și potențialele efecte adverse ale KD utilizate la pacienții cu DIPG. Supraviețuirea globală (SG) a fost explorată într-o manieră descriptivă, iar impactul KD asupra îmbunătățirii simptomatice a fost estimat calitativ.

2. PACIENȚI ȘI METODE

2.1. Strategia de căutare, colectarea și extragerea datelor

Am căutat inițial în literatura de specialitate pentru a identifica un număr maxim de pacienți cu DIPG (fără restricții de vârstă) expuși la KD. Căutarea sistematizată a fost efectuată pe 16 iulie 2019 folosind termeni de căutare predefiniti pe PubMed și Embase. Nu am folosit nicio restricție de limbă sau dată. Termenii de căutare (pentru detalii, consultați fișierul suplimentar 1 ) au fost următorii: („Glioma”[Mesh] SAU Gliom*[Tiab] SAU „Brain Stem Neoplasms”[Mesh] SAU Brain-Stem-Neoplasm*[Tiab] SAU „Neoplasme cerebrale”[Mesh] SAU Neoplasm cerebral*[Tiab] SAU cancer cerebral*[Tiab] SAU Gliom pontin intrinsec difuz*[Tiab] SAU DIPG[Tiab]) ȘI („Dietă, restricție de carbohidrați”[Mesh] SAU dietă cu conținut scăzut de carbohidrați*[Tiab] SAU Ketogen*[Tiab] SAU ceto‐dietă*[Tiab] SAU cetotică*[Tiab] SAU dietă restricționată în carbohidrați*[Tiab]) .

Procesul pas cu pas al căutării este prezentat în figura 1, inspirat de declarația PRISMA (articole de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize). ¹³Pentru a face căutarea noastră sistematică, am făcut următorii pași: căutarea a fost efectuată în modul cel mai cuprinzător folosind termeni largi de căutare pentru a optimiza spectrul căutării. Ea a fost efectuată de doi evaluatori independenți (AP și HG), care au convenit asupra criteriilor de includere/excludere a căutării într-un protocol dedicat înainte de căutare (criteriile de căutare au fost pacientul diagnosticat cu DIPG și expus la KD).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este CNR2-4-e1383-g001.jpg

FIGURA 1

Diagrama PRISMA: Rezumatul căutării în literatură de la rezultatele inițiale până la numărul final de pacienți identificați. Căutarea noastră a identificat 258 de publicații, care au fost reduse la 160 odată cu eliminarea duplicatelor. Apoi, 136 de articole din 160 au fost excluse prin revizuirea titlului și a rezumatelor (altul diagnostic decât DIPG în majoritatea cazurilor). Din cele 24 de articole rămase, 21 au fost excluse după revizuirea textului integral (articole care nu raportează pacienții cu DIPG). Cele trei publicații incluse în studiul retrospectiv au constat dintr-un studiu prospectiv, ¹⁶o scrisoare către editor, ¹⁸și un rezumat al conferinței. ¹⁷Studiul prospectiv a inclus trei pacienți dintre care doar doi au fost expuși ≥3 luni la dieta ketogenă (număr de caz = 1 și 2). Rezumatul conferinței a inclus un pacient (numărul cazului = 3) și contactul cu un expert a permis adăugarea unui alt pacient (numărul cazului = 4). Scrisoarea către editor a inclus informații despre un pacient (număr de caz = 5) ¹⁸

Pe de altă parte, nu a fost efectuată nicio evaluare a calității rezultatelor și nici un protocol nu a fost publicat înainte de efectuarea căutării. Prin urmare, nu este considerată o revizuire sistematică.

Odată ce studiile de interes au fost identificate, am contactat autorii pentru a obține datele anonime actualizate despre cazurile lor. Toți pacienții care au îndeplinit criteriile de includere au fost incluși în studiu. Datele individuale ale pacienților au fost extrase din publicații sau obținute de la anchetatori.

2.2. Criterii de eligibilitate

Criteriile de eligibilitate pentru acest studiu retrospectiv au fost definite ca pacienți diagnosticați cu DIPG expuși la KD timp de ≥3 luni. Criteriile de eligibilitate, inclusiv expunerea la KD timp de ≥3 luni, au fost alese înainte de începerea studiului și din motive de comparabilitate, deoarece evaluarea rezultatului clinic/răspunsului la expunerea la KD este de obicei efectuată după un tratament cu KD de 3 luni. ¹⁴

2.3. Evaluarea fezabilității

Fezabilitatea a fost definită – comparabilă cu studiile anterioare ¹⁵^,¹⁶– ca numărul de pacienți DIPG care au putut utiliza KD timp de ≥3 luni. Evaluarea fezabilității se bazează pe compararea pacienților DIPG expuși la KD timp de ≥3 luni cu toți pacienții DIPG identificați expuși la KD. ¹⁶

2.4. Evaluarea siguranței

Siguranța KD a fost evaluată și au fost evaluate principalele complicații și evenimente adverse potențial legate de dietă. Toate evenimentele adverse au fost definite și clasificate în conformitate cu criteriile terminologice comune ale evenimentelor adverse (CTCAE) versiunea 4.0.

2.5. Evaluarea potențialului beneficiu clinic

Îmbunătățirea clinică în relație cu KD a fost evaluată doar calitativ, mai precis îmbunătățirea clinică nu a fost investigată folosind proceduri și evaluări standardizate. În acest studiu retrospectiv, ameliorarea simptomatică a fost estimată de către medicul curant/echipa pacientului.

2.6. Statistici

OS a fost estimat prin metoda Kaplan-Meier. Această analiză, precum și statisticile descriptive suplimentare au fost realizate folosind IBM SPSS Statistics pentru Windows, versiunea 26 (IBM Corp., Armonk, New York).

3. REZULTATE

Procesul de evaluare a articolelor este ilustrat în figura 1. Am identificat 258 de publicații folosind termenii de căutare. După eliminarea duplicatelor, numărul de accesări identificate a fost redus la 160. Analiza titlului și a rezumatului a dus la excluderea a 136 de publicații. Revizuirea completă a articolelor rămase a dus la trei publicații care îndeplinesc criteriile de includere. După evaluarea detaliată a celor trei publicații, au fost identificați cinci pacienți, patru dintre cele cinci cazuri identificate au îndeplinit criteriile de includere și un pacient suplimentar, nepublicat până acum, a fost adăugat după contactul cu un expert; rezultând astfel cinci cazuri care îndeplinesc criteriile de includere.

3.1. Caracteristicile pacientului

Dintre cei cinci pacienți, trei erau bărbați, cu o vârstă medie de 4,4 ani (interval, 2,5-15 ani). Pacienții 1 și 2 au fost publicati înainte, ¹⁶pacienți 3 și 4 au fost tratați în aceeași instituție (un pacient a raportat într-un rezumat al ședinței), ¹⁷și pacientul 5 a fost raportat în altă parte. ¹⁸Toate diagnosticele au fost confirmate prin imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) și nu au fost efectuate biopsii.

Timpul dintre diagnostic și începerea KD a fost diferit (Tabel 1), deoarece strategiile au inclus începerea dietei direct după diagnostic (cazul 5) vs inițierea dietei după recidiva/progresia bolii (cazul 1, 2, 3 și 4), așa cum este descris în altă parte pentru pacienții 1 și 2. ¹⁶

TABELUL 1

Caracteristicile pacienților DIPG și modalitatea de tratament

Nu.	1	2	3	4	5
ID PUBMED	30 484 948	30 484 948	Rezumat al conferinței	Nepublicat	30 767 367
Vârsta la diagnosticare (ani)	4.4	14.4	15.0	3.7	2.5
Gen	M	M	F	F	M
Diagnostic	DIPG (RMN)	DIPG (RMN)	DIPG (RMN)	DIPG (RMN)	DIPG (RMN)
Tipul KD utilizat (pentru detalii, consultați fișierul suplimentar 2)	KDT/MCT	KDT /MCT	KD clasic	KD clasic	Dieta Atkins modificată
Timp între Dx și începutul KD (luni)	11	12.2	3	6	La scurt timp după diagnosticul inițial
Motivul pentru KD	Participarea la studii KD	Participarea la studii KD	Tratament complementar	Tratament complementar	Tratament complementar
Durata KD (luni)	3	6.5	6	16	24
Tratamentul primar	TMZ (tablete) – RT	TMZ (tablete) – RTPrednisolon	Numai observare	RT	Chimioterapia HIT-SKK Terapia cu protoni
Tratament la progresie/recădere	Numai KDT /MCT	KDT/MCT, chimioterapie, reiradiere	Numai KD clasic	Numai KD clasic	Dieta Atkins modificată a fost oprităAl doilea RT
Rata de supraviețuire globală (luni)	16.5	18.7	9	22	30

Abrevieri: Dx, diagnostic; F, femeie; Chimioterapia HIT‐SKK, chimioterapie adesea administrată copiilor mici [SKK, Säuglinge und Kleinkinder] cu tumori cerebrale [HIT, Hirntumor] în Germania, vă rugăm să consultați descrierea originală a cazului 5; ¹⁸KD, dieta ketogenă; KDT, terapie cu dietă ketogenă; M, bărbat; MCT, trigliceride cu lanț mediu; RMN, imagistica prin rezonanță magnetică; RT, radioterapie; TMZ, temozolomidă.

Pacienții au fost tratați folosind diferite tipuri de KD. Detaliile despre alimentația fiecărui pacient sunt disponibile în date/fișier suplimentare 2 .

Cu excepția pacientului 3 care a fost tratat numai cu KD, toți ceilalți pacienți au fost tratați concomitent sau înainte/după KD cu tratament standard (radioterapie și chimioterapie). Cronologia, precum și detaliile complete ale tratamentului pentru fiecare pacient sunt prezentate în tabel 1.

3.2. Fezabilitate

Căutarea noastră în literatură și contactul cu experții ne-au permis să identificăm șase pacienți cu DIPG care au fost tratați cu KD. Din cei șase pacienți, cinci au putut să urmărească KD timp de ≥3 luni. Toate cele cinci au fost incluse în acest studiu. Al șaselea pacient a experimentat un curs clinic nefavorabil la scurt timp după începerea KD și a murit. ¹⁶Pacienții 1 și 2 cu DIPG progresiv au fost expuși timp de ≥3 luni. Părinții pacientului 1 au decis să nu continue KD mai mult de 3 luni (durata studiului de fezabilitate). ¹⁶Pacientul 2 a continuat KD încă 3,5 luni (durata totală de 6,5 luni). Pacientul 3 a fost la dietă timp de 6 luni și pacientul 4 timp de 16 luni. KD a fost oprită aproximativ după 2 ani la pacientul 5. ¹⁸

3.3. Rezultat clinic

Am analizat estimarea îmbunătățirii clinice în timpul KD numai așa cum a fost evaluată de medicul curant/echipa ( date suplimentare/fișier 3 ). Nu au existat date cu privire la îmbunătățirea clinică disponibile pentru pacienții 1 și 2, deoarece nu a fost un punct final al studiului prospectiv anterior. ¹⁶În cazul pacienților 3 și 4, starea clinică a fost evaluată de medicul curant și a fost raportată a fi mai bună sub dietă, cu ameliorarea substanțială a mai multor simptome. Pentru pacientul 5, medicul curant a estimat ca rezultatul clinic să fie neschimbat în comparație cu situația clinică înainte de începerea dietei (interval de observație, 1 lună).

3.4. Siguranță

Masa 2ilustrează evenimentele adverse (≥ gradul 2) observate în timp ce pacienții erau la dietă.

MASA 2

Evenimente adverse raportate în timpul tratamentului și legate de KD

	Pacienții
Eveniment advers	1	2	3	4	5	% din eșantionul total
Vărsături	daLegat de formula lichidă KD	–	–	–	daCauzalitate cu KD posibilă	40
Refuzul alimentar	daLegat de formula lichidă	–	–	–	daLegat de vărsăturiCauzalitate cu KD posibilă	40
Oboseală	daCauzalitate cu KD cel puțin parțial posibilă	daCauzalitate cu KD cel puțin parțial posibilă	–	–	daCauzalitate cu KD posibilă	60
Durere de cap	–	–	–	–	–	0
Constipație	–	daLegat de KD	–	–	daCauzalitate cu KD posibilă	40
Incapacitatea de a înghiți	–	daLegat de tumoră	–	–	–	20
Hipercetoza	−7,2 mmol/L (ziua 3) −6,7 mmol/L (zilele 18, 27, 57)Legat de KD-7,2 mmol/L (ziua 26)	–	–	–	NuConcentrația maximă a fost de 5,8 mmol/L	20
Hipoglicemie	2,4 mmol/L (ziua 3, dimineața)Legat de KD	–	–	–	NuNivelul minim de glucoză din sânge a fost de 3,4 mmol/LLegat de KD	20
Niveluri crescute de lipide serice	Nu	Nu	–	–	Trigliceridele erau mariColesterol total ridicat: 12,40 mmol/L (interval n: 2,91-5,36)Probabil legat de KD	20
Creșterea acidului uric seric	Nu	Nu	–	–	daCâteva creșteri, max 307 μmol/L (interval normal: 100-282)Cauzalitate cu KD posibilă	20
Acidoza	Nu	Nu	–	–	O acidoză metabolică cu pH 7,29 (n: 7,38-7,42)Legat de dietă, dar în limitele tolerate conform neurologului curant	20
Pietre la rinichi	Nu	Nu	–	–	NuDar nefrocalcinoza cronică de la începutul KDProbabil legat de KD	0
Rata crescută de infecții	Nu	Nu	–	–	O infecție port-a-cath. (stafilococ. celulita Epidermidis)Cauzalitate cu KD posibilă	20
Formarea calculilor biliari	Nu	Nu	–	–	Nu	0
Deshidratare	Nu	Nu	–	–	Nu	0
Creșterea semnificativă a enzimelor hepatice	Nu	Nu	–	–	ALAT la 22 unități/l o dată (interval normal: 0–19 unități/l)Cauzalitate cu KD posibilă	20
Pancreatită	Nu	Nu	–	–	Nu	0
Pierdere/creștere în greutate	Nu	Nu	–	–	Nu	0

Abrevieri: ALAT, alanina aminotransferaza; KD, dieta ketogenă.

Pacientul 1 a prezentat vărsături, oboseală și refuz la mâncare. Aceste simptome s-au datorat în principal formulei de dietă lichidă și au dispărut atunci când dieta a fost schimbată la un KD solid. Pacientul 2 suferea de oboseală, constipație și incapacitatea de a înghiți. În consecință, KD a fost dat prin alimentare cu tub. Nivelurile de cetonă și glucoză au fost în intervalul țintă pentru toți pacienții, cu excepția pacientului 1, care a prezentat cetoză ridicată de 7,2 mmol/L în sânge (hipercetoză definită ca > 6 mmol/L) de trei ori și un nivel limită de glucoză de 2,4 mmol/L ( hipoglicemie definită ca <2,5 mmol/L) în timpul dietei. Pacienții 3 și 4, a căror stare clinică s-a îmbunătățit sub dietă, nu au prezentat niciun eveniment advers documentat în timpul dietei (nu au fost necesare spitalizări).

Pacientul 5, care a urmat dieta timp de 2 ani, a prezentat simptome precum vărsături, constipație, refuz de mâncare și oboseală. Analizele de sânge au arătat o măsurare a colesterolului total ridicat, o ușoară creștere a acidului uric seric și o acidoză legată de dietă, dar în intervalul tolerat conform neurologului curant. Acest pacient a suferit și de o infecție port-a-cath și nefrocalcinoză cronică. În general, nu au fost documentate efecte adverse severe la niciunul dintre pacienți.

3.5. Estimarea explorativă a OS

Am evaluat sistemul de operare într-o manieră clar explorativă. Dintre cei cinci pacienți care au urmat dietă timp de ≥3 luni, OS lor a fost relativ favorabil (SG median, 18,7 luni, interval, 9 luni-30 luni), așa cum este ilustrat în tabel 1.

4. DISCUTIE

În acest studiu, ne-am propus să creștem cunoștințele despre utilizarea KD în managementul DIPG a cancerului pediatric foarte letal prin evaluarea fezabilității și siguranței dietei, precum și a impactului potențial al dietei asupra beneficiului clinic și OS al pacientii. După identificarea a șase pacienți în principal printr-o căutare în literatură, cinci dintre ei îndeplinesc criteriile de includere, am putut evalua acești parametri diferiți.

Analiza noastră oferă dovezi că KD ar putea fi fezabilă, deoarece cinci din șase pacienți au putut să urmeze dieta timp de cel puțin 3 luni. Un pacient raportat în publicația anterioară ¹⁶nu a putut să rămână cu KD – care a început la progresia bolii – timp de 3 luni, deoarece pacientul a experimentat un curs clinic nefavorabil și a murit rapid.

Începerea KD după recidivă/progresia bolii – așa cum a fost cazul pentru toți pacienții, cu excepția pacientului 5 – este mai puțin promițătoare, deoarece cu speranța de viață redusă ¹⁹, durata tratamentului devine mai limitată. În plus, există și dilema etică de a atribui un plan de tratament/dietă activ – cu investigațiile și vizitele clinice necesare – pacienților care sunt urmăriți de îngrijiri paliative cu intervenții și programări medicale modeste. ²⁰Cel mai important, conform literaturii actuale, KD pare a fi mai promițătoare atunci când este utilizat la pacienții cu cancer cu stadii incipiente ale bolii. ²¹Cu toate acestea, pe baza experienței noastre raportate aici, nu putem concluziona într-o manieră bazată pe dovezi despre perioada de timp ideală pentru a începe un KD în DIPG.

Pe baza datelor noastre limitate, oferim dovezi că KD utilizat în DIPG ar putea fi sigur, deoarece au fost raportate numai evenimente adverse minore și nu a fost necesară nicio spitalizare ca o consecință directă a dietei. Patru din cinci copii au tolerat KD fără efecte secundare importante. Un pacient a avut hipoglicemie limită și hipercetoză. Efectele secundare raportate, cum ar fi durerea de cap și oboseala, care au fost observate la unii pacienți, au fost mai probabil din cauza bolii de bază în sine, mai degrabă decât dietei. Revizuirea sistematică din literatura de specialitate susține utilizarea KD la copii, deoarece tratamentul prin KD este o opțiune terapeutică sigură la copiii cu epilepsie refractară. ²²

Studiul nostru și-a propus, de asemenea, să exploreze modul în care dieta poate afecta ameliorarea simptomatică, în general, nu oferă nicio dovadă pentru un impact negativ asupra rezultatului clinic și chiar ameliorându-l tranzitoriu, în unele cazuri, cu îmbunătățiri ale unor simptome, ceea ce duce la o mai bună participare la activitățile de zi cu zi. .

În ansamblu, unele studii ²³^,²⁴^,²⁵^,²⁶^,²⁷au arătat că KD este în general bine tolerată de copiii și adulții care suferă de diferite tipuri de tumori cerebrale, folosind KD cu compoziții nutriționale diferite și cu debut diferit al KD, susținând astfel rezultatele a cercetării noastre.

Deși în afara scopului principal al studiului, OS al pacienților cu DIPG este raportat aici. OS mediană a celor cinci pacienți incluși în studiu a fost de 18,7 luni, ceea ce este mai mare decât o OS mediană raportată în general de 11 luni. ²În ciuda unei posibile părtiniri și a dimensiunii reduse a eșantionului, nu există dovezi că KD are un impact negativ asupra supraviețuirii pacienților cu DIPG.

OS a fost investigat într-o manieră explorativă și cohorta a inclus cel puțin un supraviețuitor pe termen lung. Rezultatul favorabil al acestui pacient ar putea fi parțial explicabil prin vârsta favorabilă a pacientului (vârsta ❤ ani la diagnosticare), ²precum și prin faptul că pacientul a fost iradiat de două ori, deoarece această abordare pare a fi legată de un OS mai bun. asa cum sa raportat anterior. ²⁸De remarcat, diagnosticul neuro-radiologic al DIPG a fost confirmat de revizuirea centrală pentru acest pacient. Din cauza numărului limitat de pacienți cu DIPG, a informațiilor lipsă despre caracteristicile moleculare și a diferitelor tratamente aplicate, nu se poate trage o concluzie clară cu privire la impactul KD asupra OS.

Există câteva limitări ale acestui studiu care trebuie discutate. În primul rând, studiul a fost realizat într-o manieră retrospectivă, sugerând că unele date ar putea lipsi sau incomplete. Unele evenimente adverse sunt potențial subraportate. Pacienții 3 și 4 au fost gestionați cu o urmărire adaptată la boală, cu scopul de a minimiza întâlnirile medicale pentru a maximiza timpul pe care îl pot petrece cu familiile și prietenii lor. În al doilea rând, au fost utilizate diferite tipuri de KD în funcție de pacienți și de centrele de tratament. Deși toate se încadrează în definiția KD (cu conținut ridicat de grăsimi, conținut scăzut de carbohidrați) și, prin urmare, induc modificări metabolice similare, formulele KD utilizate au fost diferite deoarece trebuiau adaptate la starea actuală a pacientului. Acest lucru poate implica o mai mare variabilitate a rezultatelor. Mai mulți autori, printre care și noi, folosesc KD ca un „termen umbrelă” pentru dietele sărace în carbohidrați, proteine adecvate și bogate în grăsimi – corespunzând dietelor restrictive de carbohidrați – care promovează utilizarea grăsimilor pentru energie, sub formă de cetone. În general, datorită ratei scăzute de aderență la utilizarea KD restrictivă la pacienții cu cancer,²¹KD mai puțin stricte (de exemplu, dieta Atkins modificată) pare a fi mai rezonabilă atunci când se ia în considerare situația clinică generală a pacienților cu cancer adulți și copii. În acest context, testarea pentru cetoză pare a fi adecvată cu scopul de a monitoriza KD și complianța pacientului pentru a vedea dacă pacientul are nevoie de mai mult sprijin sau consiliere alimentară.

O altă limitare este, după cum am menționat mai devreme, dimensiunea mică a eșantionului. În ciuda eforturilor noastre, am putut include doar cinci pacienți. Un motiv este că, deși majoritatea părinților pacienților cu DIPG par inițial foarte interesați de alternativa de tratament alimentar, mulți dintre ei își pot pierde probabil interesul atunci când copiii lor intră într-un stadiu paliativ al bolii și încep să își piardă ireversibil funcțiile neurologice. ¹⁶Un alt motiv evident este supraviețuirea slabă, crescând dificultățile de investigare a opțiunilor terapeutice în special la recidivă sau progresie. ²⁹

O altă limitare este eterogenitatea grupului de pacienți în ceea ce privește scopurile și obiectivul utilizării KD. Pacienții 1 și 2 au fost incluși într-un studiu prospectiv care a investigat fezabilitatea și siguranța KD la pacienții cu DIPG recurenți. ¹⁶Medicul curant a oferit KD pacienților 3 și 4 cu intenția de a controla mai bine boala. Familia pacientului 5 a folosit KD ca terapie alternativă și complementară cu scopul de a trata boala și de a potența tratamentele convenționale (radioterapie și chimioterapie). În această situație, medicul curant și echipa au oferit o urmărire combinată condusă de medicul oncolog pediatru (boală oncologică) și neurolog pediatru (dietă ketogenă) pentru a asigura o urmărire completă.

În cele din urmă, impactul potențial al KD asupra rezultatului clinic nu a fost evaluat folosind proceduri standardizate, ci în schimb indirect de către medicul curant. Astfel, nu putem exclude o părtinire.

Studiul nostru retrospectiv oferă dovezi că ar putea fi fezabil ca pacienții cu DIPG să adere timp de ≥3 luni la KD. În cazuri particulare, au fost necesare modificări ale dietei. Rezultatul clinic și OS par să nu fie afectate în mod negativ. Aceste rezultate ar trebui să încurajeze studii suplimentare la o scară mai largă; în mod ideal, evaluarea KD la pacienții cu DIPG atunci când a început la scurt timp după diagnostic într-un studiu prospectiv observațional. KD ar putea fi propusă ca terapie adjuvantă atunci când studii prospective mari au arătat fezabilitate și siguranță. În mod ideal, studiile viitoare ar investiga și efectul KD asupra rezultatului clinic, calității vieții și eficacității.

CONFLICT DE INTERESE

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

CONTRIBUȚIILE AUTORILOR

Alexandre Perez: Curatarea datelor; ancheta; metodologie; administrarea proiectelor; scris – schiță originală. Elles van der Louw: Curatarea datelor; analiza formală; metodologie; scriere-revizuire și editare. Janak Nathan: Curatarea datelor; ancheta; administrarea proiectelor; scriere-revizuire și editare. Moatasem Elayadi: Curatarea datelor; analiza formală; metodologie; scriere-revizuire și editare. Hadrien Golay: Curatarea datelor; metodologie; administrarea proiectelor; scriere-revizuire și editare. Christian Korff: Conceptualizare; analiza formală; metodologie; scriere-revizuire și editare. Marc Ansari: Administrarea proiectelor; resurse; scriere-revizuire și editare.Coriene Catsman‐Berrevoets: Conceptualizare; curatarea datelor; scriere-revizuire și editare. Andre von Bueren: Conceptualizare; curatarea datelor; ancheta; metodologie; administrarea proiectelor; supraveghere; scris – schiță originală.

DECLARAȚIE DE ETICĂ

Acest studiu a fost considerat ca fiind în afara domeniului de aplicare al legislației elvețiene care reglementează cercetarea pe subiecți umani, astfel încât s-a renunțat la necesitatea aprobării comitetului de etică local (confirmat de comitetul de etică local). Consimțământul informat scris a fost obținut de la pacienți, părinți sau tutorii legali ai tuturor pacienților.

Informatii justificative

Anexa S1. informatii justificative

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(34K, zip)}

MULȚUMIRI

Dorim să mulțumim Fundației CANSEARCH pentru sprijinul continuu. Mulțumim prof. dr. Monika Warmuth‐Metz pentru revizuirea imaginilor la diagnosticul celui mai tânăr pacient cu DIPG inclus în studiu cu cea mai lungă supraviețuire. Recunoaștem sfaturile statistice primite de Dr Robert Kwiecien.

Note

Perez A, van der Louw E, Nathan J, et al. Tratamentul dietei cetogenice în gliomul pontin intrinsec difuz la copii: analiza retrospectivă a datelor de fezabilitate, siguranță și supraviețuire . Rapoarte despre cancer . 2021; 4 :e1383. 10.1002/cnr2.1383 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

DECLARAȚIA DE DISPONIBILITATE A DATELOR

Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

REFERINȚE

Warren KE. Gliom pontin intrinsec difuz: pregătit pentru progres . Front Oncol . 2012; 2 :1-9. 10.3389/fonc.2012.00205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Hoffman LM, Van Zanten SEMV, Colditz N, et al. Caracteristicile clinice, radiologice, patologice și moleculare ale supraviețuitorilor pe termen lung ai gliomului pontin intrinsec difuz (DIPG): un raport de colaborare din registrele DIPG ale Societății internaționale și europene pentru Oncologie Pediatrică . J Clin Oncol . 2018; 36 ( 19 ): 1963‐1972. 10.1200/JCO.2017.75.9308. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Fernandez CV, Stutzer CA, MacWilliam L, Fryer C. Utilizarea terapiei alternative și complementare la pacienții cu oncologie pediatrică din Columbia Britanică: prevalență și motive pentru utilizare și neutilizare . J Clin Oncol . 1998; 16 ( 4 ):1279‐1286. 10.1200/JCO.1998.16.4.1279. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Martuscello RT, Vedam‐Mai V, McCarthy DJ, et al. O dietă suplimentată cu conținut ridicat de grăsimi și conținut scăzut de carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului . Clin Cancer Res . 2016; 22 ( 10 ):2482‐2495. 10.1158/1078-0432.CCR-15-0916. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul glucozei și corpiilor cetonici în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental . Br J Cancer . 2003; 89 ( 7 ):1375‐1382. 10.1038/sj.bjc.6601269. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Maurer GD, Brucker DP, Bähr O, et al. Utilizarea diferențială a corpilor cetonici de către neuroni și liniile celulare de gliom: o justificare pentru dieta ketogenă ca terapie experimentală pentru gliom . BMC Cancer . 2011; 11 :1-17. 10.1186/1471-2407-11-315. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Seyfried TN, Mukherjee P. Targeting metabolismul energetic în cancerul creierului: revizuire și ipoteză . Nutr Metab . 2005; 2:30 . 10.1186/1743-7075-2-30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Cardiolipină și anomalii ale lanțului de transport de electroni în mitocondriile tumorii cerebrale de șoarece: dovezi lipidomice care susțin teoria Warburg a cancerului . J Lipid Res . 2008; 49 ( 12 ): 2545‐2556. 10.1194/jlr.M800319-JLR200. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.

CJ Barborka. Dieta ketogenă tratamentul epilepsiei la adulți . JAMA . 1928; 91 ( 2 ): 73‐78. 10.1001/jama.1928.02700020007003. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, et al. Dieta ketogenă pentru tratamentul epilepsiei în copilărie: un studiu controlat randomizat . Lancet Neurol . 2008; 7 ( 6 ):500-506. 10.1016/S1474-4422(08)70092-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Liu H, Yang Y, Wang Y și colab. Dieta ketogenă pentru tratamentul epilepsiei intratabile la adulți: o meta-analiză a studiilor observaționale . Epilepsie deschisă . 2018; 3 ( 1 ): 9-17. 10.1002/epi4.12098. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Klement RJ. Efectele benefice ale dietelor ketogenice pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă, cu accent pe dovezi și confirmare . Med Oncol . 2017; 34 ( 8 ):132. 10.1007/s12032-017-0991-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group . Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA . PLoS Med . 2009; 6 ( 7 ): e1000097. 10.1371/jurnal.pmed.1000097. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Santos JG, Da Cruz WMS, Schönthal AH, et al. Eficacitatea unei diete ketogenice cu alcool perilil intranazal concomitent ca strategie nouă pentru terapia glioblastomului recurent . Oncol Lett . 2018; 15 ( 1 ): 1263‐1270. 10.3892/ol.2017.7362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Martin‐McGill KJ, Marson AG, Tudur Smith C, et al. Dietele ketogenice ca terapie adjuvantă pentru glioblastom (KEATING): un studiu randomizat, mixt, studiu de fezabilitate . J Neurooncol . 2020; 147 ( 1 ): 213‐227. 10.1007/s11060-020-03417-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

van der Louw EJTM, Reddingius RE, Olieman JF, Neuteboom RF, Catsman‐Berrevoets CE. Tratamentul dietei cetogenice în gliomul pontin intrinsec difuz recurent la copii: un studiu de siguranță și fezabilitate . Pediatr Blood Cancer . 2019; 66 ( 3 ): e27561. 10.1002/pbc.27561. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Nathan J, Nathan S, Chadha B, Khedekar B. Pushing the frontier-easer, safe and more efficace ketogenic dieta . Epilepsie . 2011; 52 :162-163. http://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&PAGE=reference&D=emed10&NEWS=N&AN=70520418 . [ Google Scholar ]18.

Perez A, Merlini L, El‐Ayadi M, Korff C, Ansari M, von Bueren AO. Comentariu despre: Tratamentul dietei cetogenice în gliomul pontin intrinsec difuz recurent la copii: un studiu de siguranță și fezabilitate . Pediatr Blood Cancer . 2019; 66 ( 7 ):e27664. 10.1002/pbc.27664. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Green AL, Kieran MW. Glioame ale trunchiului cerebral la copii: o nouă înțelegere duce la potențiale noi tratamente pentru două tumori foarte diferite . Curr Oncol Rep . 2015; 17 ( 3 ):1-11. 10.1007/s11912-014-0436-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Himelstein BP, Hilden JM, Boldt AM, Weissman D. Îngrijire paliativă pediatrică . N Engl J Med . 2004; 350 ( 17 ):1752‐1762. 10.1056/NEJMra030334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Sremanakova J, Sowerbutts AM, Burden S. O revizuire sistematică a utilizării dietelor ketogenice la pacienții adulți cu cancer . Dieta J Hum Nutr . 2018; 31 ( 6 ):793‐802. 10.1111/jhn.12587. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Keene DL. O revizuire sistematică a utilizării dietei ketogenice în epilepsia copilăriei . Pediatr Neurol . 2006; 35 ( 1 ):1-5. 10.1016/j.pediatrneurol.2006.01.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, et al. Managementul metabolic al glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă cetogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab . 2010; 7:33 . 10.1186/1743-7075-7-33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolismului tumoral și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr . 1995; 14 ( 2 ): 202‐208. 10.1080/07315724.1995.10718495. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.

Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kämmerer U. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab . 2011; 8:54 . 10.1186/1743-7075-8-54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

van der Louw EJTM, Olieman JF, van den Bemt PMLA, et al. Tratamentul cu dieta ketogenă ca adjuvant la tratamentul standard al glioblastomului multiform: un studiu de fezabilitate și siguranță . Ther Adv Med Oncol . 2019; 11 :175883591985395. 10.1177/1758835919853958. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Champ CE, Palmer JD, Volek JS, et al. Țintirea metabolismului cu o dietă cetogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol . 2014; 117 ( 1 ): 125‐131. 10.1007/s11060-014-1362-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Janssens GO, Gandola L, Bolle S, et al. Beneficiul de supraviețuire pentru pacienții cu gliom pontin intrinsec difuz (DIPG) supuși reiradierii la prima progresie: o analiză de cohortă potrivită în numele grupului de lucru SIOP-E-HGG/DIPG . Eur J Cancer . 2017; 73 :38-47. 10.1016/j.ejca.2016.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.

Janssens GO, Kramm CM, von Bueren AO. Glioame pontine intrinseci difuze (DIPG) la recidivă: există o fereastră pentru a testa noi terapii la unii pacienți? J Neurooncol . 2018; 139 ( 2 ): 501. 10.1007/s11060-018-2871-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Îmbunătățirea efectelor anticanceroase, scăderea riscurilor și rezolvarea problemelor practice cu care se confruntă 3-bromopiruvat în oncologie clinică: 10 ani de experiență de cercetare

ian.13

Abstract

3-Bromopiruvat (3BP) este un agent anticancer general promițător puternic. Din păcate, eliberarea 3BP se confruntă cu multe probleme practice și biochimice în oncologia umană clinică, de exemplu, 3BP induce senzație de arsură venoasă (în timpul perfuziei intravenoase) și inactivare rapidă de către grupele tiol de glutation și proteine. 3BP prezintă rezistență în tumorile bogate în glutation fără a putea exercita direcționare selectivă. 3BP nu traversează bariera sânge-creier și nu poate trata tumorile sistemului nervos. Important de important, 3BP nu poate persista în țesuturile tumorale datorită fenomenului de permeabilitate îmbunătățită și efect de retenție. Aici, autorul prezintă soluțiile practice pentru problemele clinice cu care se confruntă utilizarea 3BP în oncologie clinică, pe baza a peste 10 ani de experiență în cercetarea 3BP. Nu pot fi administrate brute (3BP neformulate, care sunt achiziționate de la companii chimice, fără a fi formulate în lipozomi sau alți nanoconductori) în oncologie clinică. În schimb, 3BP este mai bine formulat cu lipozomi, polietilenglicol (PEG), lipozomi PEGilati (liposomi stealth) sau alcool pericolil care sunt folosiți în prezent cu multe chimioterapice pentru tratarea tumorilor clinice la pacienții cu cancer. Formularea 3BP cu lipozomi vizați, de exemplu, cu folat, transferrin sau alte liganzi, îmbunătățește țintirea tumorii. Formularea 3BP cu lipozomi, PEG, lipozomi stealth sau alcool perilil poate îmbunătăți farmacocineticile sale, îl poate ascunde de tioli în circulație, îl poate proteja de proteinele serice și enzime, împiedică senzația de arsură, prelungește longevitatea 3BP și facilitează traversarea BBB. Formularea 3BP cu lipozomi stealth protejează 3BP de celulele reticuloendoteliale. Formulările liposomale 3BP pot reține 3BP mai bine în porii capilarelor tumorale relativ mari (elimină permeabilitatea crescută și efectul de retenție) care economisesc țesuturile normale, pot facilita noi căi de administrare pentru 3BP (de exemplu, administrarea topică și intranazală a 3BP folosind alcool pericol) și îmbunătățesc citotoxicitatea cancerului. Formularea 3BP poate fi promițătoare în depășirea multor obstacole în oncologia clinică.

Rezumat video

Descărcați fișierul video. ^{(188M, avi)}

Introducere

3-Bromopyruvate (3BP) este un agent anticancer promițător general care ucide aproape toate tipurile de celule canceroase 1 prin vizarea a numeroase puncte critice din biologia cancerului. 2 3BP s-au dovedit eficiente în tratarea diferitelor tipuri de cancer uman. 1 3BP este un ucigaș minunat al celulelor canceroase in vitro în cultura celulară (model bidimensional [2D]) la concentrații micromolare scăzute, care de obicei nu dăunează celulelor normale. 3 Mai mult, 3BP este un antimetabolit datorită asemănării sale structurale cu acetatul (precursorul lipogenezei), piruvatul (precursorul ciclului Krebs) și lactatul (efect Warburg), așa cum se arată în figura 1A , care conferă numeroase criterii biologiei cancerului, chimiresistenței și caracteristicile biologice unice ale tumorilor care le disting de celulele normale. 3 , 5 celulele canceroase prezintă caracteristici metabolice și biologice caracteristice care le disting de celulele normale ( tabelul 1 ). Celulele canceroase sunt caracterizate prin hiperglicoliză, supraexpresie a transportorilor de glucoză și a transportatorilor monocarboxilat, a supraexpresiei hexokinazei II 3 – 7 și a scăderii puterii antioxidante care poate ajuta la conceperea terapiei eficiente a cancerului.

figura 1

3BP structură și livrare.

Note: ( A ) 3BP este similar în structură cu piruvat (precursorul ciclului Krebs), lactat (efect Warburg) și acetat (precursor al lipogenezei). 3BP acționează ca un antimetabolit al acestor substraturi metabolice vitale pentru celulele canceroase. ( B ) Formulările liposomale ale 3BP pot îmbunătăți livrarea, metabolismul, țintirea, monitorizarea și potențarea efectelor anticancerigene induse de 3BP.

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; FEG, factor de creștere epidermică; PEG, polietilenglicol.

tabelul 1

Diferențele cheie metabolice și biologice între celulele normale și celulele canceroase

Serial nr.		Celule canceroase	Celule normale
1	Necesitate mare de a câștiga energie	Prezent	Absent
2	Dependența de glicoliză pentru producția de energie	Prezent	Absent
3	Efect Warburg (producția de lactat chiar și în prezența oxigenului)	Prezent	Absent
4	Micro-mediu celular acid acid agresiv	Prezent	Absent
5	Stres oxidativ endogen relativ ridicat (stare ROS de stare de echilibru ridicată)	Prezent	Absent
6	În mare parte au sisteme cu conținut scăzut de antioxidanți	Prezent	Absent
7	Supraexpresia transportoarelor de glucoză	Prezent	Absent
8	Supraexpresia transportoarelor monocarboxilate	Prezent	Absent
9	Supraexpresia hexokinazei II	Prezent	Absent
10	Prezintă efecte EPR	Prezent	Absent
11	Expun formarea coloniilor	Prezent	Absent
12	Prezentați o creștere independentă de ancorare	Prezent	Absent
13	Expuneti in vitro formarea de sferoide tumorale 3D	Prezent	Absent
14	Prezentați rezistență la chimioterapie și radioterapie	Prezent	Absent
15	Prezentați defecte respiratorii mitocondriale	Prezent	Absent
16	Prezintă proliferare rapidă, invazie, metastaze, secreție de enzime litice și creștere progresivă necontrolată	Prezent	Absent
17	Expuneti metabolic celule stem cancer inactiv	Prezent	Absent
18	Expuneti angiogeneza progresiva	Prezent	Absent
19	Prezența regiunilor hipoxice și expresia factorului inductibil de hipoxie	Prezent	Absent
20	Prezentați mutații la genele supresoare tumorale	Prezent	Absent
21	Overexpress chimioterapia transportoare de eflux, de exemplu, P-glicoproteină și proteine multidrug	Prezent	Absent
22	Prezența factorilor hiperactivi de creștere și a căilor de semnalizare pentru transformarea celulară	Prezent	Absent
23	Evaporarea apoptozei (nemurire)	Prezent	Absent
24	Evadarea sistemului imunitar	Prezent	Absent
25	Prezentați simbioză metabolică între populația de celule respiratoare și cele care nu respiră	Prezent	Absent

Abrevieri: 3D, tridimensional; EPR, permeabilitate și retenție sporită; ROS, specii de oxigen reactiv.

Efectele antiangiogene ale 3BP 5 și inhibarea casetelor de legare a adenozinei trifosfat 6 cooperează pentru a pune capăt chimiresistenței și radiorezistenței tumorale. Cel mai interesant raport despre 3BP a fost eradicarea în condiții de siguranță a tuturor tumorilor de hepatom experimental la șobolani, în timp ce șobolanii care nu au tratat tumori purtători au suferit grav. 7 Din nefericire, practica clinică de a utiliza 3BP în tratarea pacienților umani 2 nu merge cot la cot cu aceste rezultate uimitoare obținute în tratarea celulelor canceroase 2D cultivate sau a tumorilor de xenografă experimentale la animale mici, de exemplu, șobolani și șoareci, 5 in vitro 3D sferoizi, analize clonogene sau analize de creștere independente de ancorare folosind pulbere brută (neformulată) 3BP. 4 – 5 Lipsa efectelor anticanceroase promițătoare ale 3BP în oncologia clinică poate fi posibilă datorită metabolismului accelerat de 3BP produs de glutation (GSH), atașării la proteinele serice și legării la moleculele de tiol (SH), de exemplu, GSH, care pot neutraliza întreaga doză de 3BP livrată. 1 Important, dimensiunea moleculară mică a 3BP ( Figura 1A ), în plus față de prezența posibilă a unor diferențe biologice între tumorile umane și tumorile xenograft experimentale, nu poate permite 3BP să rămână bine în țesuturile tumorale. Pe baza a peste 10 ani de experiență a cercetătorului cu chimia 3BP, farmacologia și cercetarea cancerului în modele 2D, animale și studii umane, autorul încearcă să ofere câteva soluții practice multor probleme clinice care pot împiedica obținerea unui beneficiu maxim de 3BP în oncologie clinică.

Probleme practice și obstacole cu care se confruntă utilizarea 3BP în oncologie clinică

Multe obstacole majore se confruntă cu utilizarea clinică a 3BP brută (neformulată) ca agent chimioterapeutic practic în oncologia modernă la pacienții umani ( Tabelul 2 ). Aceste obstacole includ: senzație de arsură indusă de 3BP la vene (în timpul perfuziei intravenoase 3BP), 2 atașări rapide de 3BP la GSH și proteine serice la grupele tiol, 1 lipsă de răspuns timpuriu la 3BP în unele cazuri, 2 rezistență a unor celule canceroase bogat în GSH până la 3BP 8 și lipsă de 3BP indusă de ținta țesuturilor tumorale. Mai mult decât atât, excesul de lactat tumoral (efect Warburg) poate antagoniza 3BP (datorită antagonismului structural), pe lângă incapacitatea probabilă a 3BP de a difuza masiv prin țesuturile tumorale. Mai mult decât atât, 3BP nu poate persista în interiorul tumorilor (posibil datorită fenomenului de permeabilitate îmbunătățită și a efectului de retenție [EPR]). 9 Important, 3BP neformulat nu este potrivit pentru tratarea tumorilor sistemului nervos, deoarece 3BP nu traversează bariera sânge-creier (BBB). 10 Din păcate, dimensiunea moleculară mică a medicamentelor chimioterapeutice (de exemplu, 3BP) poate afecta retenția de 3BP în țesuturile tumorale. 9 Cu toate acestea, toxicitatea 3BP este mai ușor de controlat (în comparație cu multe alte chimioterapice) folosind tioli, de exemplu, N- acetil- l- cisteină sau GSH. 1 În cele din urmă, combinațiile de 3BP cu alți agenți anticanceroși trebuie să fie optimizate după cum discută autorul aici.

tabel 2

Proprietăți biologice ale tumorilor care pot perturba efectele 3BP

Serial nr.	Criterii biologice tumorale care pot perturba efectele 3BP	Soluții practice sugerate	Argumentare
1	Natura scurgerii vaselor de sânge asociate tumorii	Acoperirea 3BP în lipozomi, lipozomi PEGilati, alcool pericil sau alte formulări	Pentru a crește dimensiunea moleculară și pentru a preveni scurgerea de 3BP în afara țesuturilor tumorale
2	Lacune de dimensiuni mari între celulele endoteliale care acoperă capilarele tumorii (100–780 nm) în funcție de tipul de cancer	Acoperirea 3BP în lipozomi, lipozomi PEGilati, alcool pericil sau alte formulări	Pentru a crește dimensiunea moleculară și a preveni scurgerea de 3BP în afara țesuturilor tumorale față de endoteliul normal (5-10 nm) 24
3	Lipsa drenajului limfatic adecvat (în tumorile solide)	Formulând 3BP în lipozomi	Pentru a îmbunătăți capturarea 3BP în interiorul tumorilor
4	Permeabilitatea tumorală îmbunătățită la chimioterapici (efect EPR care provoacă efluent 3BP și spălare)	Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil	Pentru a îmbunătăți capturarea 3BP în interiorul tumorilor
5	Timp scurt de retenție a medicamentelor cu greutate moleculară mică (de exemplu, 3BP) 25 , 26	Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil	Pentru a îmbunătăți capturarea 3BP în interiorul tumorilor
6	Nu există acumulări de lipozomi foarte mici în tumori	Formulând 3BP în lipozomi (> 200 nm), PEG sau alcool pericolil	Pentru a crește dimensiunea moleculară a formulărilor 3BP și pentru a preveni scurgerea 3BP în afara țesuturilor tumorale
7	Extravasarea lipozomilor foarte mici în afara tumorilor 27	Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil (> 200 nm)	Pentru a crește dimensiunea moleculară a formulărilor 3BP și pentru a preveni scurgerea 3BP în afara țesuturilor tumorale
8	Angiogeneză extinsă	Formularea 3BP în lipozomi înveliți cu anticorpi monoclonali anti-VEGF, PEG sau alcool pericolil	Pentru a facilita antiangiogeneza indusă de 3BP
9	Creșterea expresiei mediatorilor de permeabilitate a suprafeței celulare (poate crește scurgerea)	Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil	Formularea 3BP în lipozomi având marcate liganzi adecvați pentru a facilita țintirea tumorii și retenția 3BP
10	PH-ul tumorii acide (neutralizează chimioterapicele alcaline, de exemplu, 3BP dizolvat în mediu alcalin)	Evitați dizolvarea 3BP în soluții alcaline	Pentru a păstra chimia 3BP și pentru a preveni neutralizarea chimică a 3BP
11	GSH cu tumoră ridicată	Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil	Pentru a masca 3BP din grupele de tiol din GSH și proteine
12	Atașarea 3BP brută la proteinele din ser și țesut	Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil	Pentru a masca 3BP din grupele de tiol din ser și proteine tisulare
13	Lipsa țintirii tumorii eficiente	Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil	Pentru a permite o mai bună retenție 3BP în țesuturile tumorale pe baza diferențelor biologice care disting tumorile de țesuturile normale

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; EPR, permeabilitate și retenție sporită; GSH, glutation; PEG, polietilen glicol; VEGF, factorul de creștere endotelial vascular.

Rezolvarea problemei: „lipsa de răspuns timpuriu la 3BP în multe cazuri”

Din păcate, efectele citotoxice uimitoare puternice întâlnite la utilizarea 3BP în modelele 2D ale culturii celulare nu sunt aceleași rezultate obținute la tratarea multor tumori umane. Aceasta a îndemnat autorul să caute cauzele și posibilele linii de tratament ( tabelul 2 ). Distanța de la locul de administrare venoasă (perfuzie) de 3BP până la site-urile tumoare care trebuie atinse este relativ lungă. 3BP în ser intră în contact cu proteinele serice unde grupurile tiol se pot atașa cu 3BP și elimină efectele anticancerigene. 1 Metabolismul 3BP prin conjugarea la GSH urmat de inactivarea 3BP a fost raportat recent de autor, care a fost susținut de zeci de rapoarte publicate. 1 Pentru tratarea acestei probleme, acoperirea 3BP în lipozomi sau în polietilenglicol (PEG) produce 3BP PEGilat (PEG-3BP; Figura 1B ) care poate acționa ca o barieră pentru a preveni atașarea directă a 3BP la proteinele serice ( tabelul 3 ).

Tabelul 3

Direcționarea activă a 3BP folosind nanocarriers medicamentali (ghidați de rapoarte similare cu privire la alte chimioterapice)

Direcționarea ligandurilor de suprafață a celulelor canceroase sau ținte	Modificări liposomale (care se adaugă lipozomilor care poartă 3BP)	Argumentare
Vizând receptorii folatici	Acoperirea lipozomilor cu folat 28	Receptorii folați sunt supraexpresați în tumorile ovariene, de sân, de plămâni, de colon, de rinichi și creier 29
Direcționarea TfR	• Acoperirea lipozomilor cu transferrină pentru a produce liposomi direcționați stealth • Un exemplu este lipozomii stealth vizavi de TfR care încapsulează doxorubicina 30 sau docetaxel 31	• Pentru a îmbunătăți absorbția intracelulară, profilul farmacocinetic și biodistribuția 3BP • Aceasta a îmbunătățit eficacitatea terapeutică a doxorubicinei împotriva cancerului hepatic și a docetaxelului împotriva cancerului de sân, colon, ovarian, cap, gât și celule non-celulare mici
Direcționarea EGFRs (un receptor al tirozin kinazei aparținând familiei de receptori ErbB)	Acoperirea lipozomilor cu EGF	EGFR sunt supraexprimate în numeroase tumori solide, de exemplu, cancer pulmonar colorectal, cu celule mici, carcinom cu celule scuamoase, ovarian, rinichi, cap, pancreas, gât, prostată și cancere la sâni 32
Direcționarea microambientului tumoral	Acoperirea lipozomilor cu anticorp monoclonal anti-VEGF anti-uman (bevacizumab) sau peptide care se leagă selectiv de vasculatura tumorală	• Vascularizația tumorală este generală pentru toate tipurile de cancer • Diminuarea sau inhibarea creșterii și metastazelor tumorilor 22
Livrarea de droguri determinată de pH	Acoperirea lipozomilor cu copolimeri sensibili la pH sau lipide fusogene care sunt stabili la pH 7,5 și sunt hidrolizați la pH 6 și sub 16	• Pentru a livra marfă lipozomală la locurile cu pH acid (tumori) • Purtătorul liposomal sensibil la pH eliberează sarcinile utile în țesuturi cu un pH scăzut, de exemplu, tumori 32
Lipozomi multifuncționali pentru țintirea tumorii	Acoperirea suprafețelor lipozomale cu mai multe grupuri funcționale pentru a promova livrarea intracelulară a încărcăturii și pentru a transporta un agent de contrast pentru a demonstra profilul farmacocinetic al lipozomilor și acumularea lor 33 , 34	Pentru a spori acumularea lipozomală la nivelul locurilor tumorale și a promova administrarea specifică organelor 33 • Pentru a îmbunătăți longevitatea lipozomală în sânge • Pentru a viza în mod specific tumora • Pentru a răspunde la stimulii locali ai microambientului tumoral, de exemplu, temperatura ridicată, scăderea valorilor de pH și stimuli externi, precum câmpul magnetic, căldura sau ecografia
Direcționarea HER-2	Acoperirea lipozomilor cu anticorpi monoclonali împotriva HER-2	HER-2 este adesea supraexprimat la pacienții cu cancer de sân, 32 de cancer pulmonar, vezicii urinare, prostatei, creierului și stomacului 35

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; FEG, factor de creștere epidermică; EGFR, receptor EGF; TfR, receptori pentru transferină; VEGF, factorul de creștere endotelial vascular.

În majoritatea cazurilor, 3BP este de așteptat să dea efecte oxidative citotoxice satisfăcătoare la nivel celular, deoarece multe celule canceroase sunt sensibile la efectele oxidante induse de 3BP. 11 Cu toate acestea, unele tipuri de tumori și celule canceroase bogate în GSH pot prezenta rezistență la 3BP. 8 În plus, 3BP poate să nu se descurce bine în prezența unui conținut ridicat de GSH în unele celule canceroase. Pentru a rezolva această problemă clinic, pacienții trebuie să ia agenți de siguranță aprobați de GSH, de exemplu, paracetamol 2 sau acid eticricnic (diuretic), înainte de a lua 3BP. În mod alternativ, PEG-3BP poate împiedica o fracțiune mare de 3BP să fie consumată în conjugarea cu grupele de tiol (în proteine și GSH) și, prin urmare, prelungește longevitatea 3BP.

Rezolvarea problemei: „efect EPR”

În cazul tumorii propriu-zise, 3BP este posibil să nu poată trece prin țesutul și celulele tumorale posibil datorită naturii eterogene a biologiei tumorale, de exemplu, o porozitate vasculară ridicată, goluri vasculare tumorale largi și scurgeri care expulzează colectiv chimioterapice în afara tumorilor, care este, efectul EPR ( figura 2 ). 9

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este ijn-13-4699Fig2.jpg

Figura 2

Formulările 3BP îmbunătățesc țintirea tumorii și scutesc țesuturile normale.

Notă: Formulările 3BP pot folosi diferențele biologice dintre țesuturile normale și țesuturile tumorale în îmbunătățirea țintirii tumorii și îmbunătățirea citotoxicității celulelor canceroase.

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; EPR, permeabilitate și retenție sporită.

Fiind o moleculă mică, 3BP poate că nu numai că intră ușor în țesuturile tumorale, dar iese ușor datorită permeabilității sporite. Reținerea 3BP în țesutul tumoral poate să nu fie obținută pentru a obține efectele citotoxice dorite ( Tabelul 2 ). Autorul sugerează că această problemă poate fi rezolvată pur și simplu prin acoperirea 3BP în lipozomi sau lipozomi PEGilati (PEG-3BP) pentru a crește dimensiunea și greutatea moleculară a 3BP livrate la locul tumorii, pentru a permite o mai bună retenție a 3BP în interior tumorile ( figura 1B ). Formulările medicamentoase liposomale Stealth au fost raportate ca fiind utile pentru creșterea țintirii și citotoxicității chimioterapice utilizate în prezent, de exemplu, doxorubicina. 12 Autorul recomandă aplicarea lipozomilor sigili pe 3BP prin includerea 3BP în lipozomii înveliți cu PEG ( figura 1B ).

Unii oameni pot susține că 3BP este mai bine livrat prin injecție intratumorală directă. Acest lucru nu este suficient, deoarece cancerul este o boală sistemică, mai degrabă decât o masă tumorală localizată. Livrarea sistemică de 3BP este vitală pentru terapia cancerului, unde injecția intratumorală de 3BP nu este niciodată înlocuitoare pentru asta. Mai mult, efectul EPR poate limita beneficiile terapeutice ale injecției intratumorale de 3BP.

Rezolvarea problemei: „3BP poate să nu fie puternic împotriva unor tumori umane și modele 3D”

Experiența autorului (în Japonia) folosind 3BP neformulat ca tratament anticancer în modele de cultură 3D (creștere sferoidă, test de creștere independent de ancorare și test clonogen) a susținut efectele citotoxice puternice ale 3BP în prevenirea creșterii de sferoizi și colonii, cu condiția ca 3BP se adaugă devreme după cultivarea celulelor canceroase (înainte de începerea formării coloniei). 4 , 5 Cu toate acestea, autorul a observat că dacă modelele 3D au fost lăsate să crească în condiții libere de 3BP (timp de câteva zile sau săptămâni) până când ajung la o configurație 3D bine formată, tratamentul zilnic folosind 3BP brut nu era eficient (date nepublicate ) și nu poate fi comparat cu adăugarea 3BP la modelele de cultură de celule 2D sau adăugarea 3BP imediat după cultivarea celulelor canceroase pentru a întârzia creșterea coloniilor de celule canceroase. În ciuda adăugării zilnice continue de 3BP în mediul de cultură în jurul sferoidelor și coloniilor 3D, creșterea sferoidelor și a coloniilor a continuat să progreseze lent și nu s-a observat nicio deteriorare masivă a celulelor canceroase în comparație cu daunele morfologice rapide observate în celulele de gliom 2D cultivate. Autorul poate concluziona că configurația 3D în sfereroide și colonii tumorale poate să nu permită 3BP brut să ajungă la celule cu succes în întregime, așa cum se întâmplă în celule 2D cultivate (care au fost cultivate în mediu de cultură celulară care conține 3BP). Din păcate, tratarea sferoidelor și a coloniilor 3D bine formate folosind 3BP brut neformulat poate prezice un rezultat similar cu tumorile umane clinice.

Pe baza acestui lucru, majoritatea problemelor practice cu care se confruntă utilizarea 3BP în oncologie clinică sunt legate de livrarea, distribuția și țintirea 3BP, adică îmbunătățirea administrării 3BP poate păstra structura moleculară a 3BP, în timp ce îmbunătățirea distribuției și direcționarea 3BP poate îmbunătăți rezultatele terapeutice ( Figura 2 ). Potrivit autorului, toate aceste probleme pot fi rezolvate după formularea 3BP cu lipozomi sau cu alte nanocarre adecvate ( Tabelul 2 ).

Lipozomii sunt nanosfere cu strat lipidic utilizate ca sisteme de administrare a medicamentelor ( Figura 1B ). Lipozomii sunt purtători de medicamente atractivi datorită eficienței, biocompatibilității, toxicității scăzute, non-imunogenicității, solubilității sporite a agenților chimioterapici transportați și capacității lor de a încapsula un număr mare de medicamente. Lipozomii pot încapsula medicamente hidrofile (ca 3BP) și medicamente hidrofobe, îmbunătățesc profilele farmacocinetice și farmacodinamice ale sarcinii utile terapeutice și pot promova eliberarea controlată și susținută de medicamente. 12 , 13 Avantajele formulărilor medicamentoase liposomale pot fi de asemenea aplicate la 3BP și includ acumularea de medicamente preferențiale, o concentrație mai mare de medicamente la locurile tumorale, efectul de retenție 3BP îmbunătățit, absorbția și stabilitatea intracelulară mai bune și biodistribuția și farmacocinetica îmbunătățită a medicamentului ( tabelul 2 ). Pe lângă creșterea eficacității terapeutice și scăderea toxicității, 14 stabilitate a 3BP și capacitatea sa de a traversa membrana celulară se pot îmbunătăți dramatic odată cu utilizarea formulărilor liposomale 3BP. Recent, formulările liposomale 3BP s-au descurcat bine în tratarea sferoidelor tumorale. 14

Este important de important ca lipozomii cationici să nu fie preferați pentru formularea 3BP brută, deoarece sarcina pozitivă a suprafeței lipozomilor cationici provoacă interacțiuni nespecifice cu componentele sanguine anionice, ceea ce duce la o posibilă eliminare rapidă a 3BP din circulația de către sistemul reticuloendotelial. 15 Mai mult, includerea lipidelor fusogene în structura liposomală ( tabelul 3 ) ajută la eliberarea încărcăturii liposomale (de exemplu, 3BP) la pH-ul acid din tumori. 16 Glick și colab. Au raportat că rata de descompunere de prim ordin de 3BP la temperatura fiziologică și pH-ul are un timp de înjumătățire de numai 77 minute și că scăderea pH-ului tampon scade rata de descompunere. 17 Aplicarea acestor constatări depinde de problema de siguranță și de biodistribuirea 3BP. Timpul de înjumătățire relativ scurt al 3BP conferă siguranță tratamentului, în cazul în care medicamentul este catabolat timpuriu, fără a fi reținut în țesuturile corpului. De asemenea, timpul de înjumătățire relativ mai lung al 3BP la pH acid este destul de potrivit pentru un efect mai îndelungat și reținerea în microambientul tumoral acid, cu condiția ca 3BP să fie livrat adecvat în țesuturile tumorale. Interesant este că agenții imagistici permit vizualizarea distribuției nanoparticulelor (de exemplu, lipozomi). 18

Rezolvarea problemei: „senzație venoasă de ardere și flebită indusă de 3BP”

3BP s-a dovedit eficient și în siguranță în multe studii in vivo pe animale. Studiile umane privind utilizarea 3BP pentru tratarea malignității sunt foarte puține. Un consimțământ prealabil al pacientului, orientarea și educarea pacienților despre efectele anticanceroase 3BP și posibilele reacții adverse, pe lângă aprobarea comitetului etic, sunt destul de obligatorii. Folosind aceleași linii directoare etice, administrarea de 3BP voluntarilor sănătoși sub supraveghere medicală și sprijin strict este necesară puternic pentru a încuraja utilizarea 3BP în practica clinică. Acest lucru elimină, de asemenea, decalajul în ceea ce privește diferențele biologice și răspunsul la tratamentul dintre studiile la animale și tratamentul pacienților.

Autorul și co-cercetătorii au urmat orientările strict menționate anterior (consimțământul pacientului, aprobarea comitetului etic, orientarea către pacient și supraveghere medicală) pentru a raporta studiul de caz publicat unic folosind 3BP neformulat pentru a trata un pacient cu melanom metastatic. 2 senzația de arsură indusă de 3BP la vene în timpul perfuziei intravenoase a fost raportată a fi destul de intolerabilă în măsura în care s-a impus reducerea vitezei de perfuzie sau schimbarea locului perfuziei în altă venă. 2 Se preconizează că acest lucru este mai problematic dacă se încearcă administrarea 3BP prin injectarea directă a bolusului intravenos. Având în vedere că 3BP este un agent de alchilare 1 , 2 , 7 , 14 și un acid în soluție, senzația de arsură poate fi datorată alchilării induse de 3BP sau acidității puternice induse de 3BP. Infuzia lentă intravenoasă de 3BP a fost însoțită de o senzație de arsură ușoară care a scăzut prin încetinirea vitezei de perfuzie de 3BP. 2 Aceasta concluzionează că 3BP este destul de dificil de administrat prin injecție intravenoasă. Pot exista argumente conform cărora 3BP a fost administrat în siguranță animalelor pe cale intravenoasă. Cu toate acestea, presupunând că doza calculată de 3BP este de 1 mg / kg / ml, volumul dat de solvent (de exemplu, soluție salină) care conține 3BP la animale (<2 kg greutate corporală) va fi <2 mL. Acest lucru este destul de mai mic în comparație cu volumul de solvent (soluție salină sterilă sau apă pentru injecție) care ar trebui administrat oamenilor cu o greutate corporală> 70 kg (> 70 mL). Pentru aceasta, injecția intravenoasă directă de 3BP mai concentrată (de exemplu, 70 mg dizolvată în 3 ml soluție salină sau apă sterilă) pare a fi destul de intolerabilă datorită senzației de arsură preconizată. Phlebitis poate fi întâlnită cu o doză prelungită și / sau crescută de administrare de 3BP (prin perfuzie intravenoasă). Ca un voluntar uman sănătos căruia i s-a administrat perfuzie 3BP (cu alți voluntari din diferite țări), autorul a cunoscut senzație de arsură intolerabilă la nivelul venei. Doza administrată a fost dizolvată cu 1 mg / kg în soluție salină izotonică. De obicei, venele care primesc perfuzie 3BP devin improprii pentru administrarea ulterioară a 3BP. O imagine similară a fost raportată anterior la un pacient cu melanom. 2

Unele idei de cercetare pot sugera neutralizarea 3BP cu bicarbonat de sodiu pentru a obține un pH adecvat (pH 7,4) pentru a preveni orice aciditate sau senzație de arsură indusă de 3BP. Potrivit autorului, o posibilă reacție chimică (neutralizare) între acidul bromopiruvic acid (3BP) și bicarbonatul de sodiu poate să apară cu o posibilă perturbare a structurii moleculare a 3BP. În studiile anterioare, Ko și colab. Au dizolvat 3BP brut neformulat în PBS diluat (1X). Soluțiile 3BP (Sigma-Aldrich Co., St Louis, MO, SUA) au fost preparate în PBS ajustate la pH 7,0–7,5, în care soluțiile 3BP au fost sterilizate folosind un filtru de 0,22 mm Millexâ GV (EMD Millipore, NY, SUA). și folosit imediat. Soluțiile proaspăt preparate au fost utilizate în toate studiile raportate. 7 Potrivit autorului, 3BP nu ar trebui să fie niciodată supus alcalinilor în timpul dizolvării, pentru a-și păstra stabilitatea structurii chimice pentru a avea efecte anticancer mai bune.

O posibilă soluție practică (dată de autor) care păstrează structura chimică 3BP și tratează această problemă este formularea 3BP cu lipozomi sau înglobarea 3BP în PEG ( tabelul 2 ). Acest lucru poate preveni efectele de alchilare (senzație de arsură) exercitate de 3BP. Aceasta poate conferi, de asemenea, longevitate 3BP prin mascarea acesteia din grupele tiol din proteinele serice, proteinele tisulare și GSH. Mai mult decât atât, PEGylation maschează medicamentele (de exemplu, 3BP; figura 1A ) de la administrarea sistemului reticuloendotelial. 19 molecule PEG conferă un strat hidrofil protector pe suprafața lipozomală care împiedică agregarea și interacțiunea lor cu componentele sângelui. 20 Droguri (de exemplu, 3BP) PEGilarea poate preveni opsonizarea chimioterapiei 21 prin protejarea încărcăturii de suprafață 3BP, sporind interacțiunea repulsivă între lipozomii înveliți cu polimer (care conțin 3BP) și componentele sângelui, crescând hidrofilicitatea suprafeței și formând un strat polimeric pe suprafața liposomală ( Figura 1B ).

Rezolvarea problemei: „Nu este posibil să se administreze o injecție cu bolus intravenoasă de 3BP”

Acoperirea 3BP în lipozomi (lipozomi 3BP) sau PEG (PEG-3BP) sau ambele (lipozomi PEGilati 3BP; Figura 1B ) poate păstra 3BP departe de expunerea inutilă la proteine serice, tioli serice (de exemplu, GSH), enzime serice și alte molecule care poate neutraliza 3BP, poate consuma o fracțiune semnificativă din doza de 3BP livrată sau poate reduce potența acesteia. Mai mult decât atât, conjugarea 3BP cu terpenele naturale, de exemplu, alcoolul perigilic, oferă beneficiul păstrării unei fracțiuni mari de 3BP de la consumul în atașamente chimice la grupele tiol de GSH și proteinele serice ( tabelele 2 și 3). 3 ). În mod colectiv, o astfel de formulare 3BP poate fi promițătoare în facilitarea administrării unei injecții intravenoase sigure non-dureroase pentru bolus 3BP.

Rezolvarea problemei: „3BP nu trece BBB”

Trecerea BBB este o condiție necesară pentru chimioterapia eficientă a tumorilor sistemului nervos. Din păcate, 3BP nu traversează BBB. 10 Cu toate acestea, 3BP s-a dovedit eficient în uciderea celulelor gliomului și a celulelor agresive ale glioblastomului in vitro și, de asemenea, în modelele de animale xenogrefe (modele animale ectopice) unde nu există BBB. 4 , 5 3BP a fost eficient în tratarea gliomelor 4 , 5 ( tabelul 4 ). Până în prezent, niciun studiu sau raport nu a dovedit eficiența 3BP brută în tratarea gliomelor experimentale implantate în creier (modelul tumorii orthotopice). Deoarece 3BP nu traversează BBB, autorul sugerează o posibilă soluție prin includerea 3BP în lipozomi (poate traversa BBB).

Tabelul 4

Livrare optimă de 3BP pe site-uri speciale și tipuri de tumori alese

Exemple tumorale	Opțiuni de tratament 3BP sugerate	Argumentare
glioamele	• 3BP poate fi mai bine acoperit în lipozomi și administrat intravenos • Conjugatul pericol alcool-drog intranazal (se sugerează 3BP) poate fi promițător pentru administrarea nazală pentru tratarea gliomelor 36 , 37	• Pentru a traversa BBB • Pentru a realiza un transport direct de la nas la creier al agenților anticancer și pentru a sprijini o penetrare sporită a BBB
hepatom	• Formulările liposomice 3BP liposomale, lipozomii stealth PEG-3BP sau 3BP pot fi administrate intravenos • 3BP liposomal poate fi administrat de asemenea prin chimioembolizarea cateterului transarterial pentru administrarea specifică a țesutului tumoral	• Pentru o livrare mai bună 3BP • Pentru o livrare mai bună 3BP
Carcinomul bronhogen	• Formulări intravenoase liposomale 3BP • În masele tumorale difuze nerezecabile la nivelul plămânilor sau bronhiilor, formulările lipozomale 3BP pot fi încercate prin inhalare în vapori aerosoliți 38 • Furnizarea intraranală de alcool perilic-3BP conjugat poate realiza transportul direct de la nas la creier al agenților anticancer 39	• Pentru o livrare mai bună 3BP • Pentru o livrare mai bună 3BP • Pentru o livrare mai bună 3BP • Conjugatul pericol alcool-drog intranazal a fost eficient cu multe medicamente
Tumori gastro-intestinale	Formulări intravenoase liposomale 3BP • În masele tumorale gastrice nerezecabile difuze, se pot încerca formulări liposomale 3BP orale (mai bine conținute în formulările medicamentoase cu capsule) • Formulările liposomale 3BP pot fi aplicate tumorilor intestinale și colonice	• Pentru o livrare mai bună 3BP • Pentru o mai bună livrare de 3BP, lipozomii sunt prelucrați pentru administrarea orală specifică de chimioterapice, suplimente alimentare și nutritive 40 • Pentru o livrare mai bună 3BP • Formulările 3BP pot intra în contact cu țesutul tumoral local
Tumori osoase și rabdomiosarcom	• Administrare sistemică 3BP utilizând formulări 3BP liposomale intravenoase • Aplicația locală 3BP (injecție) de către chirurgi ortopedici sau cremă topică 3BP poate fi de ajutor în aducerea unui procent mare de masă tumorală la 3BP	• Pentru o livrare mai bună 3BP • Pentru o livrare mai bună 3BP
Tumori nazofaringiene	• Formulări intravenoase liposomale 3BP • În masele tumorale difuze nerezecabile la nivelul plămânilor sau bronhiilor, formulările lipozomale 3BP pot fi încercate prin inhalare în vapori aerosoliți 38 • Livrarea intranazală a alcoolului pericolil-3BP poate realiza transportul direct al agenților anticancer 39	Pentru o livrare mai bună 3BP

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; BBB; barieră sânge-creier; PEG, polietilenglicol.

Rezolvarea problemei: „lipsa de direcționare selectivă a 3BP către țesuturile tumorale”

Administrarea 3BP brută (fără formulări liposomale) prin perfuzie intravenoasă privează 3BP de țintire selectivă a tumorii ( Tabelul 3 ), deoarece 3BP poate fi distribuit tuturor țesuturilor (în afară de sistemul nervos central). Cu toate acestea, formulările liposomale 3BP se pot stabili mai bine în pori și vasculatura anormală a țesuturilor tumorale. Particule liposomale 3BP, particule PEGilate 3BP sau particule liposomale 3BP PEGilate (lipozomi stealth; Figura 1B ) nu pot fi păstrate bine la nivelul țesuturilor normale (nu prezintă efect EPR) în comparație cu o mai bună retenție la țesuturile tumorale ( figura 2 ). Livrarea de medicamente liposomale este aprobată pentru utilizare umană în multe medicamente chimioterapice actuale ( tabelele 2 și și 33 ).

Lipozomii vizați activ pot reduce la minimum efectele de 3BP off-target ( Tabelul 3 ). Sistemele de eliberare liposomală țintite activ sunt preparate prin conjugarea liganzilor țintă (de exemplu, folat și transferrin), peptide și anticorpi monoclonali la suprafața lipozomală. Receptorii de folat și transferină sunt supraexpresați în multe celule canceroase și au fost folosiți pentru a face lipozomi mai specifici țesuturilor tumorale 21 ( Tabelul 3 ).

Rezolvarea problemei: „precauții privind combinațiile 3BP cu tratamente de susținere”

3BP este binecunoscut că exercită citotoxicitate puternică indusă de stres oxidativ în diferite celule tumorale, care are nevoie de precauții stricte. Nu trebuie să se ia medicamente antioxidante cu 3BP pentru a evita eliminarea efectelor sale citotoxice. Vitaminele antioxidante (E, A și C) sunt mai bune să nu fie co-administrate cu 3BP, pentru a permite efecte antitumorale mai bune. Acestea pot fi administrate la câteva ore după livrarea 3BP pentru a salva celulele normale de la deteriorarea oxidativă indusă de 3BP. Proteinele și peptidele (de exemplu, infuzia de albumină) nu trebuie administrate niciodată cu 3BP sau administrate imediat înainte sau după tratamentul 3BP. Grupe tiol de aminoacizi cisteină (în proteine sau GSH) se atașează permanent la 3BP, inducând inactivarea acestuia. 1 La pacienții cu hipoproteinemie sau hipoalbuminemie care necesită perfuzie de albumină, trebuie administrată perfuzie de proteine aproximativ 8 ore de la administrarea 3BP. Formulând 3BP în purtători liposomali, lipozomi PEG sau PEGilati (stealth) pot păstra o fracțiune relativ mare din 3BP administrată de la consumul în atașamente inutile la proteinele serice ( tabelul 2 ).

Rezolvarea problemei: „intoxicație cu 3BP și condiții speciale de livrare la anumite tumori”

Multe rapoarte anterioare au confirmat concluzia autorului potrivit căreia metabolismul 3BP apare prin atașarea permanentă la grupele de tiol de GSH, N-acetil- l- cisteină (NAC) și proteine. Dacă a fost administrată o doză mare de 3BP la pacienți și / sau a apărut toxicitate indusă de 3BP, GSH trebuie administrat imediat. 1 Cu toate acestea, unele tumori pot avea o natură specială care poate justifica utilizarea metodelor speciale de administrare a 3BP pentru o mai bună penetrare a celulelor tumorale ( tabelul 4 ).

Rezolvarea problemei: „lipsa unei creme eficiente topice 3BP și unguent”

Pacienții cu cancer pot avea nevoie de agenți anticancer topici în caz de răni maligne, cancere de sân fungante inoperabile, ulcerații ale pielii maligne superficiale, tumori superficiale ulceroase, unele tumori ale tractului gastro-intestinal (cancer rectal) și altele. Aplicarea 3BP local dizolvată în soluții apoase este destul de practic, datorită evadării rapide a soluțiilor 3BP departe de celulele tumorale. Lipsa unui timp de contact adecvat între 3BP și țesutul tumoral, pe lângă posibilitatea legării nedorite a 3BP administrat local de proteinele țesutului din țesutul tumoral, poate împiedica sau preveni efectele anticancerigene induse de 3BP. De aici apare nevoia unui contact actual de lungă durată a 3BP cu țesuturile siturilor locale ( Tabelul 4 ). Fabricarea cremelor sau unguentelor topice conținând formulări liposomale 3BP promite să potențeze efectele citotoxice exercitate de administrarea sistemică a 3BP. Combinația de 3BP și acidul citric în creme sau unguente topice poate promite potențarea unei astfel de citotoxicități.

Nagoba et al. Au sugerat că amestecarea a 3 g de acid citric cu 100 g de parafină moale albă (100%) vaselină pură a fost eficientă ca chimioterapie locală. 23 Același lucru se poate face și cu 3BP (sub formă de pulbere brută sau 3BP liposomală), ținând cont de experiența autorului că atât pulberea de acid citric, cât și pulberea brută 3BP au același grad de solubilitate în apă. Pe baza acestei similitudini între 3BP și acid citric, amestecarea a 3 g de 3BP brut (sau 3BP liposomal) cu 100 g de parafină moale albă (100%) vaselină pură într-un mortar (într-o atmosferă sterilă aseptică completă) poate fi promiță obțineți o formulare locală 3BP ( tabelul 4 ).

Combinații 3BP cu alte chimioterapice în protocoalele de tratament

3BP poate fi utilizat ca monoterapie sau ca parte a terapiei combinate în protocoalele de oncologie. Atunci când combinați 3BP cu alte chimioterapice, este mai bine să revizuiți literatura pentru a selecta cele mai bine raportate medicamente. 1 Citrat a fost raportat la intensificarea efectelor citotoxice 3BP împotriva celulelor canceroase. 4 Cu toate acestea, citratul poate fi administrat oral, dar nu intravenos. Acidul citric (mai bun decât citratul de sodiu) este un acid natural prezent în portocale și fructe. Efectele sale anticanceroase au fost confirmate în rapoartele anterioare, posibil datorită inhibării induse de citrat a enzimei glicolitice fosfofructocinază. 4 Adăugarea acidului citric oral la formulările 3BP intravenoase poate fi promițătoare în tratarea cancerului gastro-intestinal, în care 3BP provoacă citotoxicitate sistemică celulelor tumorale, în care acidul citric provoacă citotoxicitate locală.

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență

Concluzie

Formularea 3BP poate fi promițătoare în depășirea multor obstacole în oncologia clinică.

Int J Nanomedicină . 2018; 13: 4699–4709.

Publicat online 2018 aug. 15. doi: 10.2147 / IJN.S170564

PMCID: PMC6103555

PMID: 30154655

Salah Mohamed El Sayed ^1, ²

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Recunoasteri

Autorul este recunoscător profesorului Kiyoshi Fukui (cunoscutul cunoscut om de știință în cercetarea D-aminoacizii oxidazei), Divizia de fiziopatologie enzimatică, Institutul de cercetare a enzimelor, Universitatea din Tokushima, Japonia. Profesorul Kiyoshi Fukui a avut amabilitate și răbdare să învețe autorul cum să scrie o lucrare științifică și cum să facă cercetări științifice în laboratorul său extrem de prestigios, cu ajutorul personalului său excelent și cooperant al personalului japonez și internațional. Sub îndrumarea și sprijinul acordat de profesorul Kiyoshi Fukui, au fost publicate trei lucrări în cercetarea cu 3 bromopiruvate. Autorul exprimă că nu poate răsplăti niciodată favoarea profesorului Kiyoshi Fukui pentru răbdarea, sprijinul și ajutorul nesfârșit. Autorul este recunoscător Universității Tokushima,poporul japonez și Japonia pentru machiajul științific care i-a permis să scrie acest articol. Autorul este, de asemenea, recunoscător dr. Stephen Strum (consilierul oncolog certificat de înaltă cunoștință), Dr. Orn Adalsteinsson și Dr. Jagadish pentru discuțiile științifice fructuoase care au beneficiat mult în cercetarea 3BP. Autorul este, de asemenea, atât de recunoscător Universității Taibah, Arabia Saudită, pentru că a permis un mediu util să efectueze acest studiu. Autorul este foarte recunoscător pentru Obaidi, domnul Raed Ali Al-Raddadi, domnul Sultan Al-Hussini, domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul tehnic și sprijin pentru această lucrare.Dr. Orn Adalsteinsson și Dr. Jagadish pentru discuțiile lor științifice fructuoase, care au beneficiat mult în cercetarea 3BP. Autorul este, de asemenea, atât de recunoscător Universității Taibah, Arabia Saudită, pentru că a permis un mediu util să efectueze acest studiu. Autorul este foarte recunoscător pentru Obaidi, domnul Raed Ali Al-Raddadi, domnul Sultan Al-Hussini, domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul tehnic și sprijin pentru această lucrare.Dr. Orn Adalsteinsson și Dr. Jagadish pentru discuțiile lor științifice fructuoase, care au beneficiat mult în cercetarea 3BP. Autorul este, de asemenea, atât de recunoscător Universității Taibah, Arabia Saudită, pentru că a permis un mediu util să efectueze acest studiu. Autorul este foarte recunoscător pentru Obaidi, domnul Raed Ali Al-Raddadi, domnul Sultan Al-Hussini, domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul tehnic și sprijin pentru această lucrare.Domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul lor tehnic și sprijin pentru această activitate.Domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul lor tehnic și sprijin pentru această activitate.

Autorul declară că nu există interese concurente financiare sau nefinanciare cu niciun alt partener. Nu există niciun beneficiu financiar. Articolul este susținut pe deplin de autor.

Note de subsol

Dezvăluire

Autorul nu raportează niciun conflict de interese în această lucrare.