Deschide Biol. 2022 septembrie; 12(9): 220124.
doi: 10.1098/rsob.220124 PMCID: PMC9470249 PMID: 36099932
Peter Elwood , Conceptualizare , Scriere – schiță originală , Scriere – revizuire și editare , 1 Majd Protty , Metodologie , Scriere – schiță originală , 2 Gareth Morgan , Curatarea datelor , Analiză formală , Scriere – schiță originală , 3 Janet Pickering , Analiză formală , Scriere – proiectul original , 1 Christine Delon , Analiza formală , 4 și John Watkins , conceptualizare , scriere – schiță originală 1
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer
Date asociate
Declarație de disponibilitate a datelor
Abstract
Dovezile privind aspirina și cancer provin din două surse principale: (1) efectul aspirinei asupra mecanismelor biologice în cancer și (2) studii clinice ale pacienților cu cancer, dintre care unii iau aspirină. O serie de căutări sistematice în literatură au identificat rapoarte publicate relevante pentru aceste două surse. Efectele aspirinei asupra mecanismelor biologice implicate în inițierea și creșterea cancerului par să genereze așteptări rezonabile cu privire la efectele asupra progresului și mortalității cancerului. Dovezile clinice privind aspirina par în general a fi favorabile utilizării aspirinei, dar dovezile din studiile randomizate sunt limitate și inconsecvente. Principalul corp de dovezi provine din meta-analizele studiilor observaționale ale pacienților cu o gamă largă de cancere, dintre care aproximativ 25% luau aspirină. Eterogenitatea este mare, dar, în general, aspirina este asociată cu creșteri ale supraviețuirii și reduceri ale răspândirii metastatice și complicațiilor vasculare ale diferitelor tipuri de cancer. Este important ca evaluările aspirinei utilizate ca tratament adjuvant al cancerului să se bazeze pe toate dovezile relevante disponibile și pare să existe o armonie marcată între efectele aspirinei asupra mecanismelor biologice și asupra progresului clinic al cancerului.
1. Introducere
Dezvoltarea de noi medicamente pentru tratamentul cancerului este costisitoare și necesită timp, iar majoritatea medicamentelor care trec testele de laborator eșuează în studiile clinice și nu sunt aprobate pentru utilizare în practica clinică [1 ] . Conceptul de „medicament vechi, trucuri noi” duce la testarea multor medicamente aprobate în speranța extinderii gamei de terapii în oncologie [ 2 ].
Utilizarea produselor naturale a reprezentat o strategie de succes în descoperirea unor medicamente cu o posibilă valoare în tratamentul cancerului [ 3 ]. De aici interesul nostru pentru acidul acetilsalicilic (aspirina), a cărui parte principală este răspândită și foarte activă în plante. Mulți ani de cercetare botanică au stabilit salicilații ca hormon puternic care guvernează diferite răspunsuri la stresul abiotic și biotic, un fitohormon major care influențează apărarea plantelor împotriva unei game largi de agenți patogeni și un regulator al morții celulare programate – activități care sunt probabil să fie de natură clinică. relevanță la pacienții umani (L. Mur 2021, comunicare personală).
Unul din șase decese la nivel mondial se datorează cancerului [ 4 ], dând aproximativ 9,6 milioane în 2018, cu aproximativ 70% din decese în țările cu venituri mici și medii [ 5 ]. Organizația Mondială a Sănătății subliniază că majoritatea cancerelor din țările mai sărace sunt diagnosticate într-un stadiu foarte târziu, când majoritatea tratamentelor nu mai sunt eficiente, chiar dacă tratamentele erau disponibile (ceea ce nu sunt în multe țări) [ 6 ] .
În această revizuire, rezumăm constatările privind mecanismele prin care aspirina poate afecta căile patogene ale proceselor neoplazice la nivel celular și influența aspirinei asupra dinamicii răspândirii cancerului metastatic. Apoi rezumăm dovezile privind supraviețuirea în studiile clinice privind administrarea de aspirine în studiile randomizate și în studii observaționale și efectul aspirinei asupra răspândirii cancerului metastatic și asupra complicațiilor tromboembolice ale cancerului. În cele din urmă, abordăm aspectele de siguranță ale utilizării aspirinei în legătură cu riscurile unei creșteri a sângerărilor gastrointestinale și intracraniene atribuibile aspirinei.
2. Aspirina și mecanismele biologice relevante pentru cancer
În această secțiune, rezumăm mecanismele biologice ale aspirinei care sunt relevante în patogenia cancerului. Mai exact, principalul mecanism al aspirinei, impactul acesteia asupra cailor canceroase, asupra proliferarii si asupra metastazelor, trombozei si repararii ADN-ului.
2.1. Mecanisme și căi anti-cancer
Mecanismul principal al aspirinei este perturbarea enzimei ciclooxigenazei (COX) responsabilă de formarea lipidelor cheie de semnalizare cunoscute sub numele de prostanoizi. Deși aceasta este o cale importantă în semnalizarea cancerului, dovezile recente evidențiază ținte suplimentare pentru aspirina în abordarea progresiei cancerului [ 7 , 8 ]. Folosind linii celulare de cancer de sân și ovarian uman, s-a demonstrat că aspirina interferează în mod benefic cu metabolismul energetic prin țintirea enzimelor cheie implicate în proliferarea celulelor canceroase atât direct, cât și prin inhibarea COX [9 , 10 ] . În plus, folosind in-vitroteste enzimatice și studii de linii celulare de cancer uman, aspirina a inhibat progresia cancerului prin interferența cu căile proliferative [ 11 ], inflamația asociată cancerului [ 12 ] și activitatea pro-carcinogenă determinată de trombocite [ 13 ].
2.2. Angiogeneza și aspirina
Mai mult, cancerele se bazează pe angiogeneză pentru a crește și a se răspândi. În studiile privind cancerul de colon uman și liniile celulare de limfom, aspirina pare să aibă un impact direct asupra angiogenezei atât prin inhibarea enzimei COX, care este frecvent supraexprimată în celulele canceroase, cât și prin modularea directă a activității factorului de creștere vascular-endotelial (VEGF). 14 , 15 ]. Alte efecte benefice ale aspirinei includ stimularea căilor pro-apoptotice [ 16 ] și îmbunătățirea reparării ADN-ului mediată de p53 [ 17 ] așa cum s-a demonstrat în studiile care utilizează linii celulare de cancer de sân și de colon uman.
2.3. Aspirina în răspândirea metastatică
Prima dovadă a beneficiului aspirinei în cancer, a fost demonstrația, în urmă cu aproape 60 de ani, a unei reduceri a răspândirii cancerului metastatic la modelele animale in vivo [ 18 ] care a fost legată de efectul antiplachetar al aspirinei. Mulți autori au confirmat de atunci asocierea într-o serie de cancere [ 19 , 20 ]. În studiile care utilizează modele animale in vivo de metastază și modele in vitro de invazie celulară cu linii celulare umane, s-a demonstrat că trombocitele joacă un rol semnificativ în metastază printr-un număr de mecanisme [ 20 , 21 ], inclusiv secreția de factori de creștere care permit migrație metastatică [ 22 , 23], asocierea agregării trombocitelor cu celulele tumorale care promovează formarea precoce a nișei metastatice, secreția de inhibitori de microADN ai genelor supresoare de tumori [ 22 , 24 ] și interferează cu metabolismul fosfolipidelor conducând la formarea de semnale pro-metastatice [ 25 ]. Prin urmare, este logic că inhibarea funcției trombocitelor va servi ca un tratament anti-metastatic eficient [ 21 ].
2.4. Dovezi pentru aspirina în tromboza asociată cancerului
Pacienții cu cancer par să fie într-o stare de hipercoagulare [ 26 , 27 ] cu creșteri marcate ale evenimentelor de boală vasculară [ 28 ] și tromboembolice [ 29 ]. Deși aspirina nu este considerată anticoagulantă, s-a demonstrat că reduce tromboembolismul [ 30 , 31 ], inclusiv la pacienții cu cancer [ 32 ], probabil prin blocarea COX și inhibarea formării de tromboxan A2 (TxA2), un motor puternic. de tromboză în boala vasculară [ 33 ]. De fapt, sa demonstrat că TxA2 este crescut în unele tipuri de cancer și acest lucru poate contribui la creșterea riscului tromboembolic în cancer, așa cum este descris mai sus [ 21 , 34 –36 ].
2.5. Randomizarea mendeliană și beneficiul aspirinei în cancer
O abordare complet diferită a evaluării aspirinei vine din studii cvasi-randomizate bazate pe interacțiunea genă/mediu sau „randomizarea Mendeliană”. Baza logică a acestui fapt este că variantele genetice evită confuziile și produc dovezi similare cu cele ale studiului randomizat [ 37 ]. Un polimorfism care modifică o nucleotidă în COX-2 duce la efecte care imită unele dintre efectele biologice ale aspirinei [ 38 , 39 ]. Acest lucru a fost observat în studiile caz-control la afro-americani cu polimorfism, sugerând o reducere a adenoamelor colorectale (odds ratio, OR 0,56; 95% CI 0,25, 1,27) la 61 de pacienți cu polimorfism, iar într-un alt studiu a existat un posibilă reducere a cancerului colorectal la 138 de pacienți (OR 0,67; 0,28, 1,56) [ 39].
2.6. Sindromul Lynch și aspirina
Multe dintre efectele biologice descrise mai sus care sunt exercitate de aspirina sugerează că beneficiul din utilizarea acestui medicament în cancer este o așteptare rezonabilă, deși până în prezent medicamentul pare să fie recomandat numai în Marea Britanie și numai pentru pacienții cu sindrom Lynch. [ 40 ] — o eroare genetică dominantă rară asociată cu un risc ridicat de cancer de colon și alte tipuri de cancer.
Lucrările privind sindromul Lynch arată că repararea nepotrivirii ADN-ului este un mecanism de protecție împotriva cancerului [ 38 , 39 ] și eșecul său ar putea apărea la oricare dintre noi. Prin urmare, aspirina, prin îmbunătățirea acestui mecanism [ 41 ] ar părea a fi un potențial profilactic în noi toți. Acest din urmă este ecou într-un studiu recent al lui Nounu și colab. [ 42] care a combinat proteomica și randomizarea mendelială pentru a evidenția o legătură între nivelurile de proteine implicate în repararea ADN-ului care sunt afectate de suplimentarea cu aspirină și incidența cancerului. Mai exact, s-a observat că aspirina reduce expresia MCM6 și RRM2, ambele implicate în repararea ADN-ului, în celulele colonului uman. Studiul a urmat această observație cu o analiză de randomizare mendeliană a unei cohorte mari caz-control, care a arătat că creșterea expresiei proteinei/ARNm a acestor două proteine a fost asociată cu risc crescut de cancer de colon (OR 1,08; 1,03, 1,13; și OR 3,33; 2.46, respectiv 4.50) [ 42 ], concluzionand că efectul benefic al aspirinei în cancerul multor este prin îmbunătățirea mecanismelor de reparare a ADN-ului.
3. Efecte clinice asociate cu aspirina
3.1. Studii randomizate ale aspirinei și mortalității
Căutările sistematice în literatură au identificat patru studii ad-hoc timpurii ale aspirinei și tratamentului cancerului [ 43 – 46 ]. Punerea în comun a rezultatelor acestora dă o reducere sugestivă de 9% a deceselor cauzate de cancer la cei 722 la pacienții cu cancer care au fost randomizați la aspirină (HR 0,91; 95% CI 0,79, 1,04).
În timpul studiului de sănătate a medicilor din SUA privind aspirina și prevenirea cancerului, a fost efectuat un studiu oportunist pe 502 subiecți care, după ce au fost randomizați să ia aspirină, au dezvoltat cancer de prostată. Acestea au fost urmărite și o reducere relativă de 30% a fost atribuită aspirinei (HR 0,68, 95% CI 0,52, 0,90 în decesele cauzate de cancer și HR 0,72; 0,61, 0,9 în decesele de toate cauzele) [47 ] .
La începutul acestui an, a fost raportat un raport de 3021 de pacienți cu cancer de sân HER2 negativ care au fost randomizați la 300 mg aspirină pe zi. Pe parcursul unei urmăriri mediane de 20 de luni au avut loc 191 de evenimente invazive (84 la aspirină 107 la placebo 84: HR 1,27) [ 48 ]. Chiar mai recent, 95 de pacienți cu cancer gastric metastatic local avansat au fost randomizați, 45 pentru a primi 150 mg aspirină zilnic, 45 pentru a nu primi aspirină [ 49 ]. După o urmărire mediană de 29 de luni, supraviețuirea mediană a pacienților tratați cu aspirină a fost de 10 luni, comparativ cu 11 luni la pacienții care nu au primit aspirină ( p = 0,90).
În perioada 2007-2012, au fost efectuate o serie de studii de urmărire pe termen lung la subiecți care au participat deja la studiile britanice și europene ale aspirinei și reducerea bolilor vasculare anterioare [19 , 50 ] . Dezvoltarea cancerului la subiecții care au fost implicați în mai mult de 50 de studii vasculare randomizate au fost urmărite până la 20 de ani. Studiile s-au concentrat în principal asupra cancerului incident, dar în cadrul mai multor studii există dovezi în concordanță cu o reducere a mortalității prin cancer. Pe acest ultim, de exemplu, OR 0,58 (IC 95% 0,44, 0,78) într-o prezentare generală a șase studii randomizate [ 19 ] și OR 0,84 (IC 96% 0,75, 0,94) pentru decesele cauzate de cancer într-o prezentare generală a 51 de studii randomizate [1] 50 ].
3.2. Studii observaționale ale aspirinei și mortalității
Cea mai mare parte a dovezilor privind aspirina ca tratament adjuvant provine totuși din studii de cohortă observaționale și studii de caz-control ale pacienților cu cancer, dintre care unii (de obicei aproximativ 25%) luau aspirină, cel mai adesea pentru prevenirea bolilor vasculare. Acestea au permis testarea ipotezei conform căreia aspirina reduce mortalitatea într-o serie de tipuri de cancer diferite. O serie de trei căutări sistematice repetate în literatura de specialitate, urmate de meta-analize, au dat estimări aproape similare ale reducerii mortalității prin cancer asociate cu aspirina: în 2016, un raport de risc (HR) comun pentru opt tipuri de cancer diferite (HR general 0,85; IC 95% 0,77, 0,92) [ 51 ], în 2018 pe baza a 10 tipuri de cancer diferite (HR 0,74; 0,66, 0,82) [ 52 ] și în 2021 pe baza a 18 tipuri de cancer diferite (HR 0,78; 0,67, 0,91) [ 53].
În raportul din 2020 [ 53 ], ipoteza conform căreia beneficiile aspirinei în tratamentul cancerului sunt relevante pentru o gamă largă de tipuri de cancer a fost testată în detaliu în 118 rapoarte bazate pe 18 tipuri de cancer diferite. O reducere globală a mortalității prin cancer de aproximativ 20% a fost asociată cu administrarea de aspirină (HR 0,77; limitele de încredere 95% 0,72, 0,83 în 70 de lucrări care au raportat efecte ca HR și OR 0,67 (0,45, 1,00 în 11 rapoarte care au folosit această măsură). Mortalitatea de orice cauză a arătat reduceri aproape similare: HR 0,79 (0,74, 0,86) în 56 de lucrări care au folosit coeficiente de risc și OR 0,57 (0,36, 0,89) în șapte lucrări care au raportat cote.
O constatare importantă în acest raport [ 53 ] este că o meta-analiză a rezultatelor raportate pentru aspirina în 39 de publicații s-a concentrat pe 15 tipuri de cancer mai puțin frecvente (nazofaringian, orofaringian, esofag, gastrointestinal, gastric, rectal, ficat, vezică biliară, vezică urinară, pancreas). , vezică urinară, endometru, ovar, gliom, cap și gât, plămân, melanom) au raportat reduceri generale asociate cu aspirina (HR 0,79; 0,70, 0,88 în 18 studii și OR 0,49; 0,26, 0,95 în 5 studii). Aceste reduceri sunt comparabile cu reducerea cancerului de colon, cancerul în care efectul aspirinei a fost examinat cel mai frecvent (HR 0,71; 0,62, 0,80 în 24 de studii și OR 0,78; 0,66, 0,93 într-un studiu).
Prejudecățile de publicare în acest studiu a fost examinată în detaliu [ 53 ]. Judecata autorilor a fost că, deși concluziile extrase din aceste 118 rapoarte, nefiind randomizate, trebuie acceptate cu prudență. Cu toate acestea, dovezile sunt întărite de absența unei părtiniri semnificative la p < 0,05 pentru datele numai pentru cancerul de colon sau pentru toate tipurile de cancer combinate. Mai mult, un test riguros pentru prejudecățile de publicare – o analiză de tip „trim and fill” a datelor pentru cele 39 de tipuri de cancer mai puțin frecvente – a redus, dar a menținut semnificația statistică a efectului tratamentului benefic atât pentru mortalitatea prin cancer, cât și pentru mortalitatea de orice cauză.
3.3. Aspirina și durata supraviețuirii cancerului
Câțiva autori au făcut estimări ale duratei de supraviețuire suplimentară asociată cu administrarea de aspirină. Au fost utilizate o serie de statistici rezumative diferite ale supraviețuirii, iar acestea sfidează punerea în comun, dar sunt enumerate în altă parte [ 53 ] și variază de la aproximativ trei luni până la trei ani [ 54 ]. Folosind o abordare diferită, un grup din Liverpool a extras date de referință extinse, inclusiv administrarea de aspirine, din înregistrările pentru 44 000 de pacienți cu cancer de colon. Cu acestea au construit o formulă care oferă estimări estimate ale supraviețuirii [ 55 ]. Introducând în formulă detaliile pentru un subiect tipic non-diabetic în vârstă de 70 de ani cu cancer de colon, includerea aspirinei crește estimarea supraviețuirii cu aproximativ cinci ani pentru un bărbat, iar pentru o femeie, cu aproximativ 4 ani.
3.4. Aspirina și cancerul metastatic se răspândesc
Efectul aspirinei asupra mecanismelor implicate în răspândirea metastatică este de o importanță deosebită, deoarece metastazele sunt responsabile pentru o mare parte a durerii și a complicațiilor cancerului [56] și multe dintre decese sunt atribuite metastazelor mai degrabă decât tumorii primare în sine [56]. 57 ]. În studiile și studiile observaționale ale unei game de tipuri diferite de cancer este demonstrată o reducere a răspândirii metastatice asociată cu aspirina. Astfel, într-o revizuire a cinci studii randomizate a existat o reducere cu 35% a metastazelor la distanță asociate cu administrarea de aspirină (HR 0,64, 95% CI 0,48 până la 0,84) [58 ] . O altă revizuire a raportat un RR de 0,48 (0,30, 0,75) în trei studii randomizate și 0,69 (0,57, 0,83) în cinci studii observaționale [ 19]. Încă o altă estimare combinată în cinci rapoarte a indicat reducerea răspândirii metastatice asociată cu aspirina ca RR 0,77 (0,65, 0,92) [ 51 ]. Un efect asupra răspândirii cancerului sugerează că medicamentul are valoare în tratamentul cancerului independent de orice efect asupra mortalității.
3.5. Aspirina și complicațiile tromboembolice ale cancerului
Tromboembolismul este o complicație gravă a cancerului, pentru care aspirina este cunoscută ca fiind relevantă. Programul de Supraveghere, Epidemiologie și Rezultate Finale (SEER) privind mortalitatea la pacienții cu cancer a raportat că 11% dintre decesele dintre 20 de tipuri de cancer au fost certificate ca fiind cauzate de boli vasculare, dintre care majoritatea (76%) au fost boli de inimă [28 ] . Mortalitatea vasculară a fost deosebit de mare în primul an după diagnosticarea cancerului și a rămas ridicată ulterior.
Un raport recent al tromboembolismului la pacienții cu cancer din Marea Britanie a fost introdus cu comentariul că îmbunătățirile substanțiale ale supraviețuirii cancerului în ultimele decenii au condus la creșterea îngrijorărilor cu privire la riscurile cardiovasculare pe termen lung la supraviețuitorii de cancer [29 ] . Prin urmare, autorii au examinat înregistrările relevante pentru 108 000 de supraviețuitori ai unei game de tipuri de cancer. Tromboembolismul venos s-a dovedit a fi substanțial crescut la pacienții cu aproape toate tipurile de cancer (SMR 3,93; 3,89, 3,87) și, deși riscul a scăzut în timp, acesta a rămas crescut la peste cinci ani de la diagnosticarea cancerului. Boala coronariană și accidentul vascular cerebral au crescut, precum și insuficiența cardiacă, cardiomiopatia și alte evenimente de boli vasculare.
Boala tromboembolica venoasa este una dintre principalele cauze de deces in cancer [ 28 ] si este redusa de aspirina, [ 32 ] conducand Societatea Americana de Oncologie Clinica sa recomande ca anticoagulantele profilactice sa fie luate in considerare pentru toti pacientii cu cancer internati [ 59 , 60 ]. Deși utilizarea aspirinei a fost într-o oarecare măsură înlocuită de medicamente dezvoltate recent pentru protecția vasculară, aspirina s-a dovedit a fi eficientă împotriva trombozei vasculare și venoase [ 31 , 32 ].
Reunind toate cele de mai sus, aspirina pare să afecteze în mod favorabil unele dintre mecanismele biologice relevante pentru cancer și, luate împreună, dovezile clinice par să susțină o creștere a supraviețuirii cancerului, o reducere a răspândirii metastatice și o reducere a cancerului. mortalitatea vasculară asociată. Cu toate acestea, apar întrebări cu privire la siguranța și raportul risc-beneficiu al aspirinei în cancer.
4. Efectele adverse ale aspirinei
O sangerare, fie gastrointestinala, fie intracerebrala, este o criza pentru un pacient si mai ales pentru pacientii care sunt deja grav bolnavi. Cu toate acestea, gravitatea sângerărilor atribuibile aspirinei și nu doar frecvența acestora ar trebui evaluată în raport cu beneficiile care pot fi atribuite utilizării acesteia [ 61 , 62 ].
4.1. Sângerări gastro-intestinale și aspirina
Aspirina în doză mică este asociată cu sângerări gastrointestinale (GI) suplimentare la 0,8 și 5,0 pacienți la 1000 de ani persoane cu vârsta cuprinsă între 50 și 84 de ani în populația generală. Aceasta reprezintă o creștere peste sângerarea GI spontană între aproximativ 50% [ 63 ] și 90% [ 64 ]. Este important de remarcat faptul că aceste creșteri implică faptul că doar una din două sau la trei sângerări care apar la pacienții care iau aspirină în doză mică este probabil să fie cu adevărat atribuită aspirinei, celelalte sângerări fiind spontane și nu datorate direct aspirinei.
4.2. Sângerări gastrointestinale fatale și aspirină
Aproape fiecare raport publicat limitează sângerarea la evenimente numite „grave”, „mare” sau „spitalizate” – termeni care se bazează pe judecăți de valoare destul de vagi. Cele mai grave sângerări sunt cele care duc la moarte — o dihotomie cu certitudine! O căutare sistematică a identificat 11 studii randomizate, cuprinzând un total de peste 100 000 de pacienți, dintre care jumătate au fost randomizați la aspirină [ 65 ]. Tabelul arată că a fost confirmat riscul așteptat de sângerare „mare” pentru aspirină, dar riscul relativ de sângerare fatală la pacienții care iau aspirină a fost redus substanțial (risc relativ în comparație cu sângerările spontane la subiecții randomizați la placebo: RR 0,45; 0,25). , 0,80;tabelul 1).
Tabelul 1.
Sângerarea GI într-o meta-analiză a datelor din 11 studii în care aspirina a fost randomizată [ 62 ].
| sângerare | risc pe an | risc relativ pentru aspirina |
|---|---|---|
| incidența unei hemoragii gastrointestinale | ||
| la 54 625 de subiecți randomizați la aspirină | 8 la 1000 | RR 1,55 |
| la 52 583 de subiecți randomizați la placebo | 5 la 1000 | (1,32, 1,83) |
| proporția de sângerări care au fost fatale | ||
| la subiecţii pe aspirină | 4% | RR = 0,45 |
| la subiecţii trataţi cu placebo | 8% | (0,25, 0,80) |
| riscul de sângerare fatală la participanții la studiu | ||
| randomizat la aspirină | 3,7/10 000 | RR = 0,77 |
| randomizat la placebo | 4,7/10 000 | (0,41, 1,43) |
Deschide într-o fereastră separată
Alte studii au arătat reduceri similare ale sângerărilor fatale și ale aspirinei [ 66 – 69 ] și este de interes faptul că, în studiul recent ASPREE pe aproape 20 000 de subiecți, au apărut doar două sângerări fatale — ambele la pacienții randomizați la placebo [70 ] . S-a sugerat că aspirina poate demasca patologia gastrointestinală existentă și poate precipita sângerarea într-un stadiu relativ incipient al dezvoltării patologiei responsabile de sângerare, când aceasta poate fi tratată mai ușor și cu mai mult succes. Un grup de lucru din SUA a făcut o interpretare similară: că efectul advers predominant anti-plachetar al aspirinei este de a promova sângerarea din leziunile patologice gastrice stabilite [ 71 ].
4.3. Sângerări intra-cerebrale și aspirină
Riscul de sângerare cerebrală este crescut și de aspirina, din nou cu aproximativ 50%, aceasta fiind echivalentă cu unul sau două evenimente la 10 000 de subiecți pe an [ 63 , 72 ]. O serie de autori comentează reducerea probabilă a sângerării cerebrale dacă tensiunea arterială este măsurată înainte de începerea administrării aspirinei, iar hipertensiunea arterială, dacă este prezentă, este tratată în mod adecvat [ 72 ]. Dovezile care susțin acest lucru provin dintr-un studiu randomizat bazat pe peste 18 000 de pacienți hipertensivi, toți cărora li s-a administrat un tratament antihipertensiv „optim”. Printre aproape 10 000 de pacienți randomizați la aspirină au existat șapte sângerări fatale, iar la 10 000 de pacienți randomizați la placebo au existat opt sângerări fatale [ 73 ].
5. Discuție
Dovezile privind beneficiul aspirinei provin din mai multe surse: efectele acesteia asupra mecanismelor biologice relevante pentru cancer; rezultatele câtorva studii randomizate și datele rezultate din multe studii observaționale. În plus, mecanismele biologice care conduc la reducerea răspândirii metastatice și a complicațiilor tromboembolice ale cancerului sunt o consecință a efectelor biologice ale aspirinei diferite și probabil independente de mecanismele relevante pentru mortalitate. Prin urmare, aspirina ar putea avea valoare în tratamentul și îngrijirea pacienților, independent de efectele sale asupra mortalității.
Eterogeneitatea este de așteptat în prezentări de ansamblu asupra unui domeniu atât de larg de activitate clinică ca acesta, dar cineva este surprins de gradul de eterogenitate arătat în studiile publicate despre aspirina și supraviețuire. Alte incertitudini privind aspirina apar din studiile majore, cum ar fi Studiul privind sănătatea femeilor din SUA [ 74 ] și studiul australian ASPREE [ 75 , 76 ], niciunul dintre acestea nu a detectat beneficii de pe urma aspirinei. Ne întrebăm dacă există factori puternici, dar încă neidentificați, care confundă relațiile cu aspirina. Lucrările ulterioare în acest sens ar trebui să fie fructuoase.
Lipsa unor studii randomizate ad-hoc adecvate privind tratamentul cu aspirina a unei game largi de cancere este o limitare serioasa a dovezilor disponibile. În plus, aproape toate cercetările actuale par să se concentreze asupra cancerelor comune: cancer de colon [ 77 – 79 ], sân [ 77 ], prostată [ 77 , 80 ] și cancer pulmonar [ 81]. Cele trei tipuri de cancer reprezintă doar aproximativ 30% din povara cancerului la nivel mondial, iar studiile concentrate asupra acestora vor adăuga puțin la problema cancerelor mai puțin frecvente, inclusiv a cancerelor „rare” (definite de obicei ca cele cu o incidență mai mică de 6 per 1 000 000), care reprezintă aproximativ 22% din toate tipurile de cancer și au o supraviețuire mai proastă (47%) decât cancerele comune (65%) [82 ] .
În mod clar, sunt necesare dovezi suplimentare și ar părea a fi nerezonabil să se solicite dovezi randomizate pentru fiecare cancer separat. În plus, chiar dacă se așteaptă noi dovezi randomizate, validitatea unuia sau a două studii randomizate ca bază pentru recomandări este limitată și se va referi cu adevărat doar la cancerul sau cancerele testate efectiv. Prin urmare, există o nevoie disperată de mai multe dovezi privind utilizarea aspirinei în cancerele mai puțin frecvente.
Descoperirile din ASPREE, un studiu de prevenire a cancerului cu 100 mg aspirină pe zi la subiecții mai în vârstă și sănătoși reprezintă o provocare serioasă pentru utilizarea aspirinei [ 75 , 76 ]. Cu o urmărire medie de numai 4,7 ani, decesele cauzate de cancer au avut loc la 3,1% dintre cei zece mii de participanți randomizați la aspirină și la 2,3% dintre cei 10 000 randomizați pentru a primi placebo (HR 1,34; IC 95%, 1,10–). 1,56). Acest lucru i-a determinat pe autori să sugereze un posibil efect advers al aspirinei asupra evoluției cancerului la adulții în vârstă. În mod clar, această constatare este unică pentru acest studiu de prevenire și sunt necesare urgent dovezi suplimentare dintr-o urmărire mult mai lungă. În plus, conformitatea cu administrarea de tablete, care a fost monitorizată pe parcursul ASPREE, a scăzut cu 40% la momentul urmăririi [ 75 , 76] .].
Aceasta din urmă – respectarea tratamentului – este o incertitudine majoră în studiile observaționale, dintre care multe sunt efectuate retrospectiv. Un grup din Dublin a monitorizat complianța în detaliu și a detectat o influență a apropierii de moarte asupra utilizării aspirinei la pacienții cu cancer mamar și cu cancer colorectal. Consumul de aspirină a scăzut „considerabil” în cei 2 ani înainte de moarte, iar la momentul morții, ratele de utilizare a aspirinei au scăzut de la aproximativ 60% la aproximativ 20% la pacienții cu cancer colorectal și de la aproximativ 80% la aproximativ 45% la pacientele cu cancer de sân [ 83 ].
Pe de altă parte, întreruperea tratamentului este importantă, deoarece întreruperea bruscă a aspirinei s-a dovedit că crește evenimentele de boală vasculară — creșteri de până la trei ori ale evenimentelor cardiace majore [84, 85] și o creștere similară a accidentelor vasculare cerebrale ischemice [ 86 ].
6. Concluzie
Se pare că există o armonie impresionantă între efectele biologice ale aspirinei asupra mecanismelor relevante pentru cancer și efectele aspirinei asupra rezultatelor clinice în cancer. Sunt necesare dovezi suplimentare înainte ca sugestia prezentei dovezi a unei creșteri cu aproximativ 20% a supraviețuirii canerului să fie acceptată, deoarece este de sperat că cercetările vor explica în cele din urmă o parte din marea eterogenitate a dovezilor prezente. Din fericire, cercetările asupra aspirinei luate de pacienții cu cancer pot fi efectuate cu un grad ridicat de încredere că aspirina este un medicament relativ sigur.
Accesibilitatea datelor
Acest articol nu conține date suplimentare.
Contribuțiile autorilor
PE: conceptualizare, scriere – schiță originală, scriere – revizuire și editare; MP: metodologie, redactare — schiță originală; GM: curatarea datelor, analiza formală, scrierea – schița originală; JP: analiză formală, scriere — schiță originală; CD: analiză formală; JW: conceptualizare, scriere – schiță originală.
Toți autorii au dat aprobarea finală pentru publicare și au fost de acord să fie trași la răspundere pentru munca depusă.
Declarație de conflict de interese
Declarăm că nu avem interese concurente.
Finanțarea
Nu am primit finanțare pentru acest studiu.
Referințe
1.
Regulska K, Regulski M, Karolak B, Murias M, Stanisz B. 2019. Can cardiovascular drugs support cancer treatment? Motivul pentru reutilizarea drogurilor . Drug Discov. Astăzi 24 , 1059-1065. ( 10.1016/j.drudis.2019.03.010) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Beijersbergen R. 2020. Droguri vechi cu trucuri noi . Nat. Cancer 1 , 153-155. ( 10.1038/s43018-020-0024-8) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Tulp M, Bohin L. 2002. Diversitatea funcțională versus chimică: este biodiversitatea importantă pentru descoperirea medicamentelor? Trends Pharmacol. Sci. 23 , 225-231. ( 10.1016/S0165-6147(02)02007-2) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Rețeaua de colaborare globală a sarcinii de boală. 2017. Rezultatele Studiului Global Burden of Disease 2017 (GBD 2017) . Seattle, WA: Institutul Statelor Unite pentru Valori și Evaluare a Sănătății (IHME). [ Google Scholar ]5.
IARC. 2020. Rac azi. Consultați https://gco.iarc.fr/today/home .6.
Chan M. 2010. Cancerul în țările în curs de dezvoltare: înfruntarea provocării. A se vedea https://www.who.int/dg/speeches/2010/iaea_forum_20100921/en/ .7.
Zhang X, Feng Y, Liu X, Ma J, Li Y, Wang T, Li X. 2019. Dincolo de un reactiv chimiopreventiv, aspirina este un regulator principal al semnelor distinctive ale cancerului . J. Cancer Res. Clin. Oncol. 145 , 1387-1403. ( 10.1007/s00432-019-02902-6) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Patrignani P, Patrono C. 2016. Aspirina și cancerul . J. Am. col. Cardiol. 68 , 967-976. ( 10.1016/j.jacc.2016.05.083) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Henry WS, Laszewski T, Tsang T, Beca F, Beck AH, Mcallister SS, Toker A. 2017. Aspirina suprimă creșterea în cancerul de sân PI3 K-mutant prin activarea AMPK și inhibarea semnalizării mTORC1 . Cancer Res. 77 , 790-801. ( 10.1158/0008-5472.CAN-16-2400) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Uddin S, Ahmed M, Hussain A, Assad L, Al-Dayel F, Bavi P, Al-Kuraya KS, Munkarah A. 2019. Cicloxigenaza-2 inhibă activitatea innazei P13 K/AKT în cancerul ovarian epitelial . Int. J. Cancer 162 , 382-394. ( 10.1002/ijc.24757) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Pan MR, Chang HC, Hung W. 2008. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene suprimă calea de semnalizare ERK prin blocarea interacțiunii Ras/c-Raf și activarea fosfatazelor MAP kinazei . Celulă. Semnal. 20 , 1134-1141. ( 10.1016/j.cellsig.2008.02.004) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Markowitz S. 2007. Aspirina și cancerul de colon – prevenirea țintirii? Noua Engl. J. Med. 356 , 2195-2198. ( 10.1056/NEJMe078044) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Lichtenberger L, Vijayan K. 2019. Trombocitele sunt ținta principală a activității anticanceroase remarcabile a aspirinei? Cancer Res. 79 , 3820-3823. ( 10.1158/0008-5472.CAN-19-0762) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Tsuji M, Kawano S, Tsuji S, Sawaoka H, Hori M, Dubois RN. 1998. Ciclooxigenaza reglează angiogeneza indusă de celulele canceroase de colon . Celula 93 , 705-716. ( 10.1016/S0092-8674(00)81433-6) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Zang H, şi colab. 2019. Aspirina inhibă limfomul natural killer/celule T prin modularea expresiei VEGF și a funcției mitocondriale . Față. Oncol. 8 , 679. ( 10.3389/fonc.2018.00679) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Choi BH, Chakraborty G, Baek K, Yoon HS. 2013. Translocarea indusă de aspirina și fosforilarea acesteia în nucleu declanșează apoptoza în celulele cancerului de sân . Exp. Mol. Med. 45 , e47. ( 10.1038/emm.2013.91) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Ai G, Dachineni R, Kumar R, Marimuthu S, Alfonso LF, Bhat GJ. 2016. Aspirina acetilează p53 de tip sălbatic și mutant în celulele canceroase de colon: identificarea site-urilor acetilate de aspirină pe p5 recombinant . Tumor Biol. 37 , 6007-6016. ( 10.1007/s13277-015-4438-3) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Gasic G, Gasic T, Stewart C. 1968. Efecte anti-metastatice asociate cu reducerea trombocitelor . Proc. Natl Acad. Sci. SUA 61 , 46-52. ( 10.1073/pnas.61.1.46) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Algra A, Rothwell P. 2012. Efectele aspirinei obișnuite asupra incidenței cancerului pe termen lung și a metastazelor: o comparație sistematică a dovezilor din studiile observaționale versus studiile randomizate . Lancet Oncol. 13 , 518-527. ( 10.1016/S1470-2045(12)70112-2) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Gay L, Felding-Habermann B. 2011. Contribuția trombocitelor la metastaza tumorală . Nat. Rev. Cancer 11 , 123-134. ( 10.1038/nrc3004) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Dovizio M, Alberti S, Guillem-Llobat P. 2014. Role of platelets in inflammation and cancer: novel therapeutic strategies . Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 114 , 118-127. ( 10.1111/bcpt.12156) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Labelle M, Begum S, Hynes R. 2011. Semnalizarea directă între trombocite și celulele canceroase induce o tranziție asemănătoare epitelial-mezenchimatoase și promovează metastaza . Cancer Cell 20 , 576-590. ( 10.1016/j.ccr.2011.09.009) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Jia Y, Zhang S, Miao L. 2015. Activarea receptorului-1 activat de protează trombocitară induce tranziția epitelial-mezenchimală și chemotaxia liniei celulare de cancer de colon SW620 . Oncol. Rep. 33 , 2681-2841. ( 10.3892/or.2015.3897) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Liang H, şi colab. 2015. MicroRNA-223 livrat de microveziculele derivate din trombocite promovează invazia celulelor canceroase pulmonare prin direcționarea supresoarelor tumorale EPB41L3 . Mol. Cancer 14 , 58. ( 10.1186/s12943-015-0327-z) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Leblanc R, et al. 2014. Interacțiunea autotaxinei derivate din trombocite cu integrina tumorală α V β 3 controlează metastaza celulelor cancerului de sân în oase . Sânge 124 , 3141-3150. ( 10.1182/blood-2014-04-568683) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Liebman H, O’Connell C. 2016. Evenimente incidentale de tromboembolism venos la pacientii cu cancer; ce stim in 2016? Tromb. Res. 140 , S18-S20. ( 10.1016/S0049-3848(16)30093-7) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Merge D, Aubert M, Lacroix R, Dignat-George F, Panicot-Dubois L, Dubois C. et al. 2019. Implicarea trombocitelor în cancere . Semin. Tromb. Hemost. 45 , 569-575. ( 10.1055/s-0039-1693475) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Sturgeon K, Deng L, Bluethmann S, Zhou S, Trifiletti DM, Jiang C, Kelly SP, Zaorsky NG. 2019. Un studiu bazat pe populație al mortalității bolilor cardiovasculare la pacienții cu cancer din SUA . EURO. Heart J. 40 , 3889-3897. ( 10.1093/eurheartj/ehz766) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Strongman H, Gadd S, Matthews A, Mansfield KE, Stanway S, Lyon AR, Dos-Santos-Silva I, Smeeth L, Bhaskaran K. 2019. Riscuri pe termen mediu și lung ale bolilor cardiovasculare specifice la supraviețuitorii a 20 de adulți cancere: un studiu de cohortă bazat pe populație, folosind mai multe baze de date legate de dosarele de sănătate electronice . Lancet 394 , 1041-1054. ( 10.1016/S0140-6736(19)31674-5) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Brighton T, şi colab. 2012. Aspirina cu doze mici pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent . N Engl. J. Med. 367 , 1979-1987. ( 10.1056/NEJMoa1210384) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Colaborarea trialiştilor antitrombotici. 2019. Aspirina în prevenirea primară și secundară a bolilor vasculare: meta-analiză colaborativă a datelor participanților individuali din studiile randomizate . Lancet 373 , 1849-1860. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Li P, şi colab. 2020. Aspirina este asociată cu rate reduse de tromboembolism venos la pacienții în vârstă cu cancer . J. Cardiovasc. Pharmacol. Acolo. 25 , 456-465. ( 10.1177/1074248420925021) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Serhan K, Gartung A, Panigraphy D. 2018. Desenarea unei legături între calea tromboxanului A 2 și rolul trombocitelor și al celulelor tumorale în cancerul ovarian . Prostaglandine Alte Lipide Mediat. 37 , 40-45. ( 10.1016/j.prostaglandins.2018.06.001) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Sakai H, şi colab. 2006. Reglarea în creștere a tromboxan sintazei în carcinomul colorectal uman și proliferarea celulelor canceroase de către tromboxanul A2 . FEBS Lett. 14 , 3368-3374. ( 10.1016/j.febslet.2006.05.007) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Nie D, et al. 2004. Expresia diferențială a tromboxanului sintetazei în carcinomul de prostată: rol în motilitatea celulelor tumorale . A.m. J. Pathol. 164 , 429-439. ( 10.1016/S0002-9440(10)63133-1) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Moussa O, Yordy J, Abol-Enein H, Sinha D, Bissada NK, Halushka PV, Ghoneim MA, Watson DK. 2005. Semnificația prognostică și funcțională a supraexprimării genei de tromboxan sintetază în cancerul vezicii urinare invazive . Cancer Res. 24 , 11581-7. ( 10.1158/0008-5472.CAN-05-1622) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Smith G, Ebrahim S. 2004. Randomizare mendeliană: perspective, potențial și limitări . Int. J. Epidemiol. 33 , 30-42. ( 10.1093/ije/dyh132) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Lin HJ, şi colab. 2002. Varianta de prostaglandin H sintaza 2 (Val511Ala) la afro-americani poate reduce riscul de neoplazie colorectală . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 11 , 1305-1313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Powles TJ, Dowsett M, Easty GC, Easty DM, Neville AM. 1976. Osteoliza cancerului de sân, metastazele osoase și efectul anti-osteolitic al aspirinei . Lancet 307 , 608-610. ( 10.1016/S0140-6736(76)90416-5) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
FRUMOS. 2020. Rezultate pentru aspirină și sindromul Lynch . Consultați https://www.nice.org.uk/search?q=Aspirin+and+the+Lynch+syndrome .41.
Burn J, şi colab. 2020. Prevenirea cancerului cu aspirină în cancerul colorectal ereditar (sindromul Lynch) Urmărire pe 10 ani și date bazate pe registru pe 20 de ani în studiul CAP2: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo . Lancet 395 , 1855-1863. ( 10.1016/S0140-6736(20)30366-4) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Nounu A, et al. 2021. O abordare combinată de proteomică și randomizare mendeliană pentru a investiga efectele proteinelor vizate de aspirina asupra cancerului colorectal . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 30 , 564-575. ( 10.1158/1055-9965.EPI-20-1176) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Lipton A, şi colab. 1982. Terapia adjuvantă antiplachetă cu aspirină în cancerul colorectal . J. Med. 13 , 419-429. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Lebeau B, Chastang C, Muir JF, Vincent J, Massin F, Fabre C. 1993. Niciun efect al unui tratament antiagregant cu aspirină în cancerul pulmonar cu celule mici tratat cu chimioterapie CCAVP16. Rezultatele unui studiu clinic randomizat pe 303 pacienți . Cancer 71 , 1741-1745. ( 10.1002/1097-0142(19930301)71:5<1741::AID-CNCR2820710507>3.0.CO;2-Q) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Cregan E, şi colab. 1991. O evaluare prospectivă randomizată a interferonului leucocitar A recombinant cu sau fără aspirină în adenocarcinomul renal avansat . J. Clin. Oncol. 9 , 2104-2109. ( 10.1200/JCO.1991.9.12.2104) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Liu JF, Jamieson G, Wu TC, Zhu GJ, Drew PA. 2009. Un studiu preliminar privind supraviețuirea postoperatorie a pacienților cărora li s-a administrat aspirina după rezecție pentru carcinom cu celule scuamoase al esofagului sau adenocarcinom al cardiei . Ann. Surg. Oncol. 16 , 1397-1402. ( 10.1245/s10434-009-0382-z) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Downer M, Allard C, Preston M, Gaziano JM, Stampfer MJ, Mucci LA, Batista JL. 2017. Utilizarea regulată a aspirinei și riscul de cancer de prostată letal în Physicians Health Study . EURO. Urol. 72 , 821-827. ( 10.1016/j.eururo.2017.01.044) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Chen WY, et al. 2022. Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo, al aspirinei ca terapie adjuvantă pentru cancerul de sân (A011502) . J. Clin. Oncol. 40 , 360922. ( 10.1200/JCO.2022.40.36_suppl.360922) [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Jafa E, Charles J, Nisha Yet al.. În presă. Comparația eficacității aspirinei plus EOX față de EOX singur la pacienții cu cancer gastric local avansat și metastatic: un studiu clinic randomizat . J. Clin. Oncol. 38 . ( 10.1007/s12029-022-00845-9) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Rothwell P, et al. 2012. Efectele pe termen scurt ale aspirinei zilnice asupra incidenței cancerului, a mortalității și a morții non-vasculare: analiza evoluției în timp a riscurilor și beneficiilor în 51 de studii randomizate . Lancet 379 , 1602-1612. ( 10.1016/S0140-6736(11)61720-0) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Elwood PC, Morgan G, Pickering JE, Galante J, Weightman AL, Morris D, Kelson M, Dolwani S. 2016. Aspirina în tratamentul cancerului: reduceri în răspândirea metastatică și în mortalitate: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor publicate . PLoS ONE 11 , e0152402. ( 10.1371/journal.pone.0152402) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Elwood PC, et al. 2018. Actualizarea de revizuire sistematică a studiilor observaționale susține în continuare rolul aspirinei în tratamentul cancerului: timpul pentru a împărtăși dovezi și luarea deciziilor cu pacienții . PLoS ONE 13 , e0203057. ( 10.1371/journal.pone.0203957) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Elwood P, Morgan G, Delon C, Protty M, Galante J, Pickering J, Watkins J, Weightman A, Morris D. și colab. 2020. Aspirina și supraviețuirea cancerului I: o revizuire sistematică și meta-analize a 118 studii observaționale ale aspirinei și 18 tipuri de cancer . Ecancer 15 , 1258. ( 10.3332/ecancer.2021.1258) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Boas FE, Brown KT, Ziv E, Yarmohammadi H, Sofocleous CT, Erinjeri JP, Harding JJ, Solomon SB. 2019. Aspirina este asociată cu îmbunătățirea funcției hepatice după embolizarea carcinomului hepatocelular . Amer. J. Roentgenol. 213 , 1-7. ( 10.2214/AJR.18.20846) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Hippisley-Cox J, Coupland C. 2017. Dezvoltarea și validarea ecuațiilor de predicție a riscului pentru a estima supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal: studiu de cohortă . Brit. Med. J. 357 , 2497. ( 10.1136/bmj.j2497) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Talmadge J, Fidler I. 2010. Biologia metastazelor cancerului: perspectivă istorică. Cancer Res. 70 , 5649-5669. ( 10.1158/0008-5472.CAN-10-1040) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Mehlen P, Puisieux A. 2006. Metastaze: a question of life or death . Nat. Rev. Cancer 6 , 449-458. ( 10.1038/nrc1886) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Rothwell PM, et al. 2012. Efectul aspirinei zilnice asupra riscului pe termen lung de deces din cauza cancerului: analiza datelor individuale ale pacientului din studiile randomizate . Lancet 379 , 1591-1601. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.
Lyman G. 2011. Tromboembolismul venos la pacientul cu cancer: focus pe povara bolii și beneficiile tromboprofilaxiei . Cancer 117 , 1334-1349. ( 10.1002/cncr.25714) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Lyman G, şi colab. 2007. Ghidul Societății Americane de Oncologie Clinică: recomandări pentru profilaxia și tratamentul tromboembolismului venos la pacienții cu cancer . J. Clin. Oncol. 25 , 5490-5505. ( 10.1200/JCO.2007.14.1283) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Morgan G. 2009. Aspirina pentru prevenirea primară a evenimentelor vasculare . Sănătate Publică 123 , 787-788. ( 10.1016/j.puhe.2009.10.007) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Elwood PC. 2014. Profilaxia cu aspirina: punerea în perspectivă a sângerărilor intestinale . Gastroenterol. Hepatol. 10 , 61-62. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.
Patrono C, Garcia Rodriguez L, Landolfi R, Baigent C. 2008. Aspirina cu doze mici pentru prevenirea aterosclerozei . N Engl. J. Med. 353 , 2373-2383. ( 10.1056/NEJMra052717) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Thorat M, Cuzick J. 2013. Utilizarea profilactică a aspirinei: revizuire sistematică a efectelor nocive și abordări ale atenuării în populația generală . EURO. J. Epidemiol. 30 , 5-18. ( 10.1007/s10654-014-9971-7) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Elwood P, et al. 2016. Revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor randomizate pentru a determina evenimentele de sângerare gastrointestinală letale atribuibile aspirinei preventive cu doze mici: nicio dovadă de risc crescut . PLoS ONE 15 , e0166166. ( 10.1371/journal.pone.0166166) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Chubak J, Kamineni A, Buist D, Anderson ML, Whitlock EP. 2015. Utilizarea aspirinei pentru prevenirea cancerului colorectal: o revizuire sistematică a dovezilor actualizate pentru Grupul operativ al serviciilor preventive din SUA . Rockville, MD: Agenția pentru Cercetare și Calitate în domeniul Sănătății. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.
Lanas A, Wu P, Medin J, Mills E. 2011. Dozele mici de acid acetilsalicilic cresc riscul de sângerare gastrointestinală într-o meta-analiză . Clin. Gastroenterol. Hepatol. 9 , 762-768. ( 10.1016/j.cgh.2011.05.020) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
McQuaid K, Laine L. 2006. Revizuirea sistematică și meta-analiză a evenimentelor adverse ale aspirinei în doză mică și clopidogrel în studiile controlate randomizate . Amer. J. Med. 119 , 624-638. ( 10.1016/j.amjmed.2005.10.039) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Wu C, Alotaibi G, Alsaleh K, Linkins L, McMurtry M. 2015. Caz-fatalitatea tromboenbolismului venos recurent și sângerării majore asociate cu aspirină, warfarină și anticoagulante orale directe pentru prevenirea secundară . Tromb. Res. 135 , 243-248. ( 10.1016/j.thromres.2014.10.033) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Mahady S, et al. 2020. Sângerări gastrointestinale majore la persoanele în vârstă care utilizează aspirină: incidență și factori de risc în studiul controlat randomizat ASPREE . Gut 70 , 717-724. ( 10.1136/gutjnl-2020-321585) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Blatt D, şi colab. 2008. ACCF/ACG/AHA 2008 Document de consens al experților privind reducerea riscurilor gastrointestinale ale terapiei antiplachetare și ale utilizării AINS: un raport al Grupului operativ al Fundației Colegiului American de Cardiologie privind documentele de consens de experți clinici . J. Am. col. Cardiol. 52 , 1502-1517. ( 10.1016/j.jacc.2008.04.051) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Gorlick P, Weisman S. 2005. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic cu utilizarea aspirinei: o actualizare . Stroke 6 , 1801-1807. ( 10.1161/01.STR.0000174189.81153.85) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Hansson L, Zanchetti A, Carruthers S, Daglof B, Elmfeldt D, Julius S. 1998. Efectele scăderii intensive a tensiunii arteriale și a aspirinei cu doze mici la pacienții cu hipertensiune arterială: rezultatele principale ale studiului Tratamentul optim al hipertensiunii (HOT) . Grup de studiu HOT . Lancet 351 , 1755-1762. ( 10.1016/S0140-6736(98)04311-6) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Cook NR, Lee IM, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JAE, Hennekens CH, Buring JE. 2005. Aspirina cu doze mici in prevenirea primara a cancerului: Studiul de sanatate a femeilor: un studiu randomizat controlat . JAMA 294 , 47-55. ( 10.1001/jama.294.1.47) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
O’Neil JJ, et al. 2018. Efectul aspirinei asupra mortalității de toate cauzele la vârstnicii sănătoși . N. ing. J. Med. 379 , 1519-1528. ( 10.1056/NEJMoa1803955) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
O’Neil JJ, et al. 2021. Efectul aspirinei asupra incidenței cancerului și a mortalității la adulții în vârstă . J. Natl. Cancer Inst. 113 , 258-265. ( 10.1093/jnci/djaa114) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Coyle C, et al. 2016. Add-aspirin: un studiu de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, care evaluează efectele aspirinei asupra recidivei și supraviețuirii bolii după terapia primară în tumorile solide nemetastatice comune . Contemp. Clin. Încercările 51 , 56-64. ( 10.1016/j.cct.2016.10.004) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Ali R, Toh H, Chia W. 2011. Utilitatea aspirinei în cancerul colorectal Dukes C și cu risc ridicat Dukes B – studiul ASCOLT: protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat . Trials 1412 , 261. ( 10.1186/1745-6215-12-261) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Michael P, et al. 2018. Aspirina versus placebo în stadiul III sau cancer de colon în stadiul II cu risc ridicat cu mutație PIK3CA: un studiu francez randomizat de fază III dublu-orb (PRODIGE 50-ASPIK) . Dig Liver Dis. 50 , 305-307. ( 10.1016/j.dld.2017.12.023) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
2018. PROVENT: un studiu de fezabilitate randomizat dublu-orb studiu randomizat pentru a examina eficacitatea clinică a aspirinei și/sau vitaminei D3 pentru a preveni progresia bolii la bărbați aflați în supraveghere activă a cancerului de prostată . EURO. J. Surg. Oncol. 44 , S13. [ Google Scholar ]81.
Veronesi G. 2016. Acidul acetilsalicilic comparativ cu placebo în tratarea pacienţilor cu risc ridicat cu noduli pulmonari subsolidi. A se vedea https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02169271 .82.
Gatta G, et al. 2011. Cancerele rare nu sunt atât de rare: povara cancerului rar în Europa . EURO. J. Cancer 47 , 2493-2511. ( 10.1016/j.ejca.2011.08.008) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Murphy L, Brown C, Smith A, Cranfield F, Sharp L, Visvanathan K, Bennett K, Barron TI. 2019. Prescrierea de sfârșit de viață a aspirinei la pacienții cu cancer de sân sau colorectal . BMJ Support Palliat Care 9 , e6. ( 10.1136/bmjspcare-2017-001370) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Bondi-Zoccail GGL, Loyrionte M, Agostoni P, Abbate A, Fusaro M, Burzotta F, Testa L, Sheiban I, Sangiorgi G. 2016. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin dintre 50.279 de pacienți cu risc de boală coronariană . EURO. Heart J. 27 , 2667-2674. ( 10.1093/eurheartj/ehl334) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Sundstrom J, Hedberg J, Thuresson M, Aarskog P, Johannesen KM, Oldgren J. 2017. Întreruperea cu doze mici de aspirina și riscul de evenimente cardiovasculare: un studiu de cohortă suedez la nivel național, bazat pe populație . Circulaţie 136 , 1183-1192. ( 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028321) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Maulaz AB, Bezerra DC, Michel P, Bogousslavsky J. 2005. Efectul întreruperii terapiei cu aspirină asupra riscului de accident vascular cerebral ischemic cerebral . Arc. Neurol. 62 , 1217-1220. ( 10.1001/archneur.62.8.1217) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Open Biology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Societății Regale
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
