Cancer Diagn Progn. 2021 iulie-aug; 1(3): 157–163.
Publicat online 3 iulie 2021. doi: 10.21873/cdp.10021
PMCID: PMC8962782 PMID: 35399313
REO HAMAGUCHI , RYOKO NARUI , HIROMASA MORIKAWA și HIROMI WADA
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer
Abstract
Fundal/Obiectiv
Acest studiu și-a propus să investigheze efectele combinației dintre terapia de alcalinizare (o dietă alcalină și terapia cu bicarbonat) și tratamentul intravenos cu vitamina C asupra rezultatelor chimioterapiei la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) (înregistrarea studiului: UMIN000043056).
Pacienți și Metode
Doisprezece pacienți cu SCLC din grupul de intervenție (care au primit atât terapie de alcalinizare, cât și tratament cu vitamina C împreună cu chimioterapie) au fost comparați retrospectiv cu 15 pacienți cu SCLC din grupul de control (care au primit numai chimioterapie).
Rezultate
pH-ul mediu al urinei din grupul de intervenție a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului de control (7,32±0,45 vs. 6,44±0,74, respectiv; p<0,005). Supraviețuirea globală mediană pentru grupul de intervenție a fost de 44,2 luni!!!!! (interval de încredere 95% = 22,0-neatins), în comparație cu 17,7 luni pentru grupul de control (interval de încredere 95%=13,5-nu atins; p<0,05).
Concluzie
Combinația dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C poate fi asociată cu rezultate favorabile la pacienții cu SCLC care primesc chimioterapie.
Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) reprezintă 10% până la 15% din totalul cancerului pulmonar din Japonia ( 1 , 2 ). Pentru nonSCLC, metode de tratament, cum ar fi medicamentele țintite molecular și inhibitorii punctelor de control imun, au fost dezvoltate recent și au îmbunătățit substanțial rezultatele tratamentului. Pe de altă parte, pentru tratamentul SCLC, deși sunt utilizați inhibitori ai punctelor de control imun, efectele lor terapeutice sunt limitate și, prin urmare, este necesară urgent dezvoltarea unor metode de tratament mai eficiente.
Micromediul tumoral acid, care este creat de glicoliza puternic activată care are loc în celulele canceroase, este raportat a fi asociat cu progresia cancerului și rezistența la tratamentele pentru cancer ( 3 , 4 ). Deși în celulele normale, trifosfatul de adenozină este de obicei generat prin fosforilare oxidativă, celulele canceroase au caracteristici unice ale metabolismului energetic în care trifosfatul de adenozină este produs în principal prin glicoliză aerobă ( 5 , 6 ). pH-ul micromediului tumoral este reglat de transportori acido-bazici, cum ar fi schimbătorii Na + /H + și transportorii monocarboxilați, iar protonii rezultați din producerea de acid lactic în timpul glicolizei sunt exportați din celulele canceroase, rezultând o scădere a pH-ului extracelular. și o creștere a pH-ului intracelular ( 4 , 7 ). Abordarea neutralizării pH-ului extracelular acid al celulelor canceroase, cum ar fi prin administrarea de bicarbonat, a sugerat rezultate mai favorabile ale tratamentului cancerului în mai multe studii in vivo și in vitro ( 8 , 9 ). Grupul nostru a raportat câteva studii clinice privind efectele terapiei de alcalinizare pentru tratamentul cancerului. În primul rând, la pacienții cu mutație pozitivă a receptorului factorului de creștere epidermic în stadiu avansat nonSCLC, supraviețuirea prelungită fără progresie (19,5 luni) a fost obținută printr-un regim de inhibitor al tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic în doză mică (56%±22% din doza standard) și o dietă alcalină (consumul de fructe și legume și limitarea cărnii și laptelui). De asemenea, am raportat că o dietă alcalină a crescut pH-ul urinei pacienților de la 6,00±0,38 la 6,95±0,55 ( 10 ). În al doilea rând, într-un studiu retrospectiv al pacienților cu cancer pancreatic avansat, supuși terapiei de alcalinizare, a fost observată o supraviețuire globală (SG) mediană prelungită la pacienții cu un pH urinar mai mare de 7,0, comparativ cu cei cu un pH urinar de 7,0 sau mai mic (16,1 vs. 4,7 luni; p< 0,05). În plus, un OS median prelungit pentru grupul de alcalinizare în comparație cu grupul de control (15,4 vs. 10,8 luni; p< 0,005) și un OS median semnificativ prelungit al pacienților cu pH urinar ridicat (pH >7,0 sau ΔpH >1,0, unde ΔpH). a fost pH-ul mediu al urinei înainte de terapia de alcalinizare scăzut din pH-ul mediu al urinei după terapia de alcalinizare) pentru grupul de alcalinizare comparativ cu grupul de control au fost observate într-un studiu caz-control ( 11 , 12 ).
În ultimii ani, au existat multe rapoarte privind tratamentul intravenos cu vitamina C pentru terapia cancerului în medii clinice, care au sugerat că chimioterapia combinată cu tratamentul intravenos cu vitamina C poate îmbunătăți rezultatele tratamentului cancerului și poate reduce toxicitățile chimioterapiei și radioterapiei ( 13-16 ) . În ceea ce privește mecanismele care stau la baza efectelor terapeutice ale tratamentului intravenos cu vitamina C pentru cancer, s-a raportat că dehidroascorbatul (DHA), care este forma oxidată a vitaminei C, inhibă gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenaza și duce la efecte anticancerigene. În plus, suprimarea inflamației de către vitamina C la pacienții cu cancer poate îmbunătăți efectele tratamentului cancerului ( 17 , 18 ).
Pe baza celor de mai sus, am emis ipoteza că combinația dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C poate îmbunătăți rezultatele pacienților cu SCLC tratați cu chimioterapie. Prin urmare, am efectuat un studiu retrospectiv asupra rezultatelor chimioterapiei la astfel de pacienți comparând grupul de intervenție, în care pacienții au fost tratați atât cu terapie de alcalinizare, cât și vitamina C intravenoasă cu chimioterapie, cu grupul de control, în care pacienții au fost tratați doar cu chimioterapie.
Pacienți și Metode
Design de studiu. Acest studiu a fost realizat retrospectiv pentru a investiga efectele combinației dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C asupra rezultatelor chimioterapiei la pacienții cu SCLC. Pacienții cu SCLC care au fost tratați la Clinica Karasuma Wada în perioada 1 ianuarie 2011 – 31 decembrie 2018 au fost analizați retrospectiv, folosind fișele medicale de la Clinica Karasuma Wada. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C, așa cum este descris mai jos. Grupul de intervenție a fost definit ca pacienți cu SCLC care au primit atât terapie de alcalinizare, cât și tratament intravenos cu vitamina C împreună cu chimioterapie standard, iar grupul de control a fost definit ca pacienți care au primit numai chimioterapie, fără terapie de alcalinizare sau tratament intravenos cu vitamina C. Restul pacienților, care au primit doar terapie de alcalinizare sau numai tratament intravenos cu vitamina C împreună cu chimioterapie standard, au fost definiți ca grup de intervenție parțială. O diagramă a studiului este prezentată înfigura 1. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu principiile etice enunțate în Declarația de la Helsinki din 1995. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient. Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Organizației multinaționale de studii din Japonia și a fost înregistrat la UMIN Clinical Trials (UMIN000043056).
Organigrama acestui studiu. Diagramă care arată numărul de pacienți incluși în grupurile de studiu.
Metode de interventie.
Terapia de alcalinizare a fost definită ca o combinație între o dietă alcalină și terapia cu bicarbonat. O dietă alcalină a fost mese care conțin o cantitate mare de legume și fructe și carne și produse lactate minime. Toți pacienții care au primit terapie de alcalinizare au fost instruiți să ia cel puțin 400 g de fructe și legume pe zi și să nu ia carne și produse lactate și și-au înregistrat mesele zilnice cel puțin în primele 4 săptămâni de la începerea dietei alcaline. . Înregistrările lor au fost revizuite pentru a confirma dacă mesele erau adecvate sau nu de către un medic sau o asistentă la fiecare vizită și li s-a dat sfaturi conform înregistrărilor lor, dar dieta reală a fost decisă de pacienți la domiciliu.
Pacienții care au primit terapie de alcalinizare au primit și bicarbonat oral (3,0-5,0 g/zi).
Pacienților care au acceptat să primească tratament cu vitamina C li sa administrat vitamina C (25-50 g/zi prin perfuzie la fiecare 1 sau 2 săptămâni).
Pacienților li sa permis să primească toate chimioterapiile concomitente adecvate, în plus față de terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C.
Proceduri de evaluare. Au fost calculate OS din momentul diagnosticului în grupul de intervenție și grupul de control. Datele privind pH-ul urinei în ambele grupuri au fost, de asemenea, colectate la vizitele regulate ale pacienților, care au fost de cel puțin o dată la 2 luni și de până la două ori pe lună.
Analize statistice. Valorile medii ale pH-ului urinei pentru fiecare pacient au fost calculate din toate datele privind pH-ul probelor de urină colectate de la prima vizită a fiecărui pacient la Clinica Karasuma Wada până la 31 martie 2021. Valorile medii ale pH-ului urinei au fost comparate între grupul de intervenție și grupul de control folosind test t nepereche. OS de la momentul diagnosticului pentru intervenție și grupurile de control a fost comparat folosind estimările Kaplan-Meier. Au fost calculate abaterile standard ale valorilor medii ale setului de date. Toate valorile p au fost cu două fețe și a fost considerată o valoare p mai mică de 0,05 pentru a indica o diferență semnificativă statistic între două grupuri. Toate analizele statistice au fost efectuate cu EZR (versiunea 1.54; Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japonia), care este o interfață grafică de utilizator care este o versiune modificată a R (The R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) ( 19 ); mai precis, este o versiune modificată a comandantului R concepută pentru a adăuga funcții statistice utilizate frecvent în biostatistică.
Rezultate
Caracteristicile pacientului. Cincizeci de pacienți cu SCLC au vizitat Clinica Karasuma Wada între 1 ianuarie 2011 și 31 decembrie 2018. Dintre acești pacienți, 15 care au vizitat mai puțin de trei ori au fost excluși. Din cei 35 de pacienți rămași, 12 au fost alocați grupului de intervenție, 15 au fost alocați grupului de control și opt au fost alocați grupului de intervenție parțială. Vârsta medie la diagnosticare a pacienților din grupul de intervenție a fost de 72,7 ani (interval=64-81 ani), iar în grupul de control a fost de 65,2 ani (interval=52-79). Cinci pacienți din 12 din grupul de intervenție și cinci din 15 din grupul de control au avut boală extinsă. Doi din 12 pacienți din grupul de intervenție au avut boală recurentă postoperatorie și niciun pacient din grupul de control nu a suferit intervenții chirurgicale. Regimurile de chimioterapie de primă linie pe care le-au primit pacienții în ambele grupuri nu diferă în mod remarcabil. Caracteristicile pacientului sunt prezentate înTabelul I.
Tabelul I
Caracteristicile pacientului.
Analiza pH-ului urinei. pH-ul mediu al urinei în perioada de la prima vizită a fiecărui pacient până la 31 martie 2021 pentru grupul de intervenție și grupul de control este prezentat înFigura 2. pH-ul mediu al urinei din grupul de intervenție a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului de control (7,32±0,45 vs. 6,44±0,74; p< 0,005).
pH-ul urinei la pacienții de intervenție și loturile de control pentru perioada de studiu. Sunt prezentate pH-ul mediu al urinei grupului de intervenție (n=12) și grupului de control (n=12). Liniile indică valorile mediane, barele de eroare indică valorile maxime și minime, iar casetele indică valorile dintre quartilele superioare și inferioare.
Supraviețuirea generală . Valoarea mediană a OS de la momentul diagnosticului pentru grupul de intervenție a fost de 44,2 luni (n=12, interval de încredere 95%=22,0-nu atins), comparativ cu 17,7 luni pentru pacienții din grupul de control (n=15, interval de încredere 95% =13,5−neatins; p< 0,05). Curbele Kaplan-Meier ale ambelor grupuri sunt prezentate înFigura 3.
Supraviețuirea globală a grupurilor de intervenție și de control. Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la diagnosticul cancerului pulmonar cu celule mici la pacienții din grupul de intervenție și din grupul de control.
Discuţie
SCLC este o tumoare foarte malignă, cu o rată de creștere rapidă și metastaze precoce și este una dintre cele mai dificil de tratat tumori. Rata de supraviețuire relativă la 5 ani a pacienților care au fost diagnosticați ca având SCLC între 2009 și 2011 în Japonia a fost de 17,3% ( 1 ). În prezentul studiu retrospectiv, am demonstrat că OS median al pacienților cu SCLC care au primit o combinație de terapie de alcalinizare și tratament intravenos cu vitamina C împreună cu chimioterapie a fost semnificativ mai lung decât cel al celor care au primit numai chimioterapie. Combinația dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C poate exercita efecte sinergetice care contribuie la rezultatele favorabile ale pacienților cu SCLC, deoarece OS median nu a fost prelungit la cei care au primit doar terapie de alcalinizare sau doar tratament intravenos de vitamina C împreună cu chimioterapie. Cu toate acestea, nu am putut compara SG median a grupului de intervenție parțială și a grupului de control în acest studiu, din cauza numărului mic de pacienți care au primit numai terapie de alcalinizare sau numai tratament intravenos cu vitamina C în plus față de chimioterapie și, prin urmare, în continuare. este nevoie de investigare.
Similar cu studiile noastre anterioare ( 10 – 12 ), o creștere semnificativă a pH-ului mediu al urinei a fost observată la pacienții care au primit terapie de alcalinizare și tratament intravenos cu vitamina C în comparație cu grupul de control din prezentul studiu. Efectele dietei asupra echilibrului acido-bazic pot fi prezise prin calcularea încărcăturii potențiale de acid renal a alimentelor și se știe că fructele și legumele au un efect alcalinizant, iar carnea și produsele lactate au un efect acidifiant asupra pH-ului urinei ( 20) . ). Acidul din dieta zilnică este neutralizat sau „stocat” în organism și, de asemenea, se acumulează în celule și are ca rezultat o scădere a nivelului de bicarbonat seric ( 21 ). Un studiu clinic a arătat siguranța și tolerabilitatea consumului pe termen lung de bicarbonat (0,5 g/kg/zi, adică 25 g/50 kg greutate corporală), iar bicarbonatul este, de asemenea, cunoscut că are efecte tampon și că crește pH-ul urinei. niveluri ( 22 ). Deși efectele medicamentelor chimioterapeutice asupra pH-ului urinei nu sunt bine cunoscute, un studiu clinic a raportat că cisplatina nu a afectat pH-ul urinei ( 23 ). Credem empiric că fără terapia de alcalinizare, chimioterapia cu vitamina C nu afectează pH-ul urinei; cu toate acestea, nu avem date clinice cu privire la acest punct și, prin urmare, sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica efectele altor medicamente chimioterapeutice sau ale vitaminei C intravenoase asupra pH-ului urinei. În consecință, sugerăm că terapia de alcalinizare, care constă într-o dietă alcalină și bicarbonat, are un efect alcalinizant asupra organismului și are ca rezultat o creștere a pH-ului urinei.
Deși asocierea dintre pH-ul micromediului tumoral și pH-ul urinei nu a fost clarificată în acest studiu, studiile de simulare pe computer au raportat că consumul de bicarbonat duce la o creștere a pH-ului micromediului tumoral ( 24 , 25 ). Mai mult, un studiu in vivo a demonstrat că administrarea de bicarbonat în modelele de șoarece de cancer de sân metastatic a crescut pH-ul celulelor tumorale și a dus la suprimarea progresiei cancerului ( 8 ). S-a demonstrat că neutralizarea pH-ului acid al micromediului tumoral extracelular conduce la îmbunătățiri ale rezistenței la medicamente multi-chimioterapeutice în mai multe studii in vivo și in vitro ( 4 , 9 , 26 , 27 ). S-a raportat că într-un mediu acid, medicamentele chimioterapeutice cu baze slabe sunt încărcate pozitiv și devin prinse în compartimentele extracelulare, ceea ce duce la o reducere a absorbției și eficacității lor celulare ( 28-30 ). În plus, un micromediu tumoral acid este, de asemenea, asociat cu mecanismele efluxului multimedicament. În primul rând, glicoproteina P, care este un transportor multimedicament, este activată și exprimată într-un mediu acid și are ca rezultat o scădere a nivelului de medicamente chimioterapeutice din organism ( 31 , 32 ). În al doilea rând, se observă o creștere a numărului de exozomi într-un micromediu tumoral acid, care ajută la îndepărtarea medicamentelor chimioterapeutice din celulele canceroase ( 33 , 34 ). În studiul de față, s-a observat un OS median prelungit și pH-ul urinar crescut la pacienții din grupul de intervenție în comparație cu cei din grupul de control. În mod similar, studiul nostru anterior a demonstrat că un pH al urinei mai mare de 7,0 sau un ΔpH al urinei mai mare de 1,0 a fost asociat în mod semnificativ cu OS prelungit la pacienții cu cancer pancreatic avansat, comparativ cu un pH al urinei de 7,0 sau mai mic, sau un ΔpH al urinei de 1,0 sau mai puțin ( 11 , 12 ). Prin urmare, credem că terapia de alcalinizare are un efect neutralizant asupra micromediului tumoral acid și este asociată cu rezultate favorabile ale pacienților cu SCLC.
În acest studiu, a fost observată un OS median prelungit la pacienții cu SCLC care au primit atât terapie de alcalinizare, cât și tratament intravenos cu vitamina C împreună cu chimioterapie, în comparație cu cei care au primit numai chimioterapie. Deși rapoartele clinice privind vitamina C intravenoasă ca tratament suplimentar pentru diferite terapii pentru cancer sunt în creștere, există încă foarte puține rapoarte privind SCLC ( 13 – 16 ). SCLC apare de obicei la fumătorii înrăiți și se caracterizează prin supraviețuirea slabă a pacientului datorită creșterii sale agresive și metastazelor frecvente. Aproximativ 90% sau mai mulți pacienți cu SCLC au mutații somatice ale genei supresoare tumorale TP53 care sunt asociate cu supraexprimarea proteinei P53 mutante în celulele tumorale ( 35 ). Proteina P53 se leagă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, care este prima enzimă limitatoare de viteză a căii pentoze fosfat și suprimă supraactivarea glicolizei. Pe de altă parte, proteinelor P53 mutante le lipsește această activitate de inhibiție a glucozei-6-fosfat dehidrogenazei, ceea ce poate duce la glicoliză activată prin calea pentozei fosfat ( 36 ). Activarea glicolizei aerobe este o caracteristică esențială a metabolismului celulelor canceroase și, prin urmare, reglarea glicolizei activate poate fi o terapie potențială pentru cancer ( 6 ). Vitamina C este transportată în celulele canceroase prin intermediul transportorului de glucoză, este oxidată la DHA, iar apoi DHA inhibă gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenaza, ceea ce poate duce la suprimarea glicolizei activate, în special în celulele canceroase cu metabolism glicolitic ridicat ( 17 ). Prin urmare, tratamentul intravenos cu vitamina C poate avea efecte favorabile asupra rezultatelor tratamentului la pacienții cu SCLC.
Recunoaștem că acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, acesta a fost un studiu retrospectiv care a analizat un număr mic de pacienți dintr-un singur centru. În al doilea rând, recunoaștem că momentul începerii terapiei de alcalinizare și a tratamentului intravenos cu vitamina C de la momentul diagnosticului în grupul de intervenție nu a fost consecvent și nu am fost capabili să controlăm meticulos detaliile dietei zilnice a pacienților. Prin urmare, este necesar un studiu prospectiv randomizat pentru a clarifica în continuare efectele combinației dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C. Mai mult, recunoaștem că terapia de alcalinizare poate avea și alte efecte potențiale în afară de un efect de alcalinizare. O dietă alcalină cu mai multe legume și fructe și mai puțină carne și produse lactate poate duce la restricție calorică și efecte antiinflamatorii în organism, care pot afecta metabolismul cancerului. Prin urmare, metodele de măsurare a pH-ului micromediului tumoral, cum ar fi imagistica prin rezonanță magnetică cu transfer de saturație cu schimb acido-chimic, care poate măsura pH-ul extracelular al micromediului tumoral folosind raportul a două semnale dependente de pH de la o astfel de imagistică, pot fi utile pentru clarificarea asocierii dintre combinația terapiei de alcalinizare plus tratamentul intravenos cu vitamina C și modificările pH-ului micromediului tumoral ( 37 , 38 ).
Concluzie
Am demonstrat că combinația dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C are ca rezultat o creștere a pH-ului urinei la pacienții cu SCLC și poate îmbunătăți rezultatele tratamentului cu chimioterapie. Prin urmare, un pH alcalin al urinei poate fi asociat cu rezultate favorabile la pacienții cu SCLC.
Conflicte de interes
Autorii declară că nu au niciun conflict de interese asociat cu acest studiu.
Contribuțiile autorilor
Reo Hamaguchi a efectuat revizuirea literaturii, a analizat datele și a scris articolul. Ryoko Narui și Hiromasa Morikawa au efectuat achiziția datelor. Hiromi Wada a supravegheat studiul. Toți autorii au conceput și proiectat studiul și au dat aprobarea finală pentru publicare.
Mulțumiri
Autorii îi mulțumesc Dr. Helena Akiko Popiel de la Universitatea Medicală din Tokyo pentru editarea acestui articol.
Referințe
1.
Foundation for Promotion of Cancer Research (FPCR), editată de The Editorial Board of Cancer Statistics in Japan Cancer Statistics in Japan, 2019. Disponibil la: https://ganjoho.jp/en/professional/statistics/brochure/2019_en. html. [Accesat ultima dată pe 18 mai 2021]2.
Linii directoare pentru diagnosticul și tratamentul cancerului pulmonar 2020, editat de Societatea japoneza a cancerului pulmonar. Tokyo, Kanehara Publ Corp, 2021 (în japoneză). Disponibil la: https://www.haigan.gr.jp/modules/guideline/index.php?content_id=3. [Accesat ultima dată pe 13 mai 2021]3.
Neri D, Supuran CT. Interferând cu reglarea pH-ului în tumori ca strategie terapeutică. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10(10) :767–777. doi: 10.1038/nrd3554. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Harguindey S, Orive G, Luis Pedraz J, Paradiso A, Reshkin SJ. Rolul dinamicii pH-ului și al antiporterului Na + /H + în etiopatogenia și tratamentul cancerului. Două fețe ale aceleiași monede – o singură natură. Biochim Biophys Acta. 2005; 1756(1) :1–24. doi: 10.1016/j.bbcan.2005.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Gatenby RA, Gillies RJ. De ce cancerele au glicoliză aerobă mare? Nat Rev Cancer. 2004; 4(11) :891–899. doi: 10.1038/nrc1478. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Vaupel P, Multhoff G. Revizuirea efectului Warburg: dogma istorică versus înțelegerea actuală. J Physiol. 2021; 599(6) :1745–1757. doi: 10.1113/JP278810. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Reglarea metabolismului celulelor canceroase. Nat Rev Cancer. 2011; 11(2) :85–95. doi: 10.1038/nrc2981. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Robey IF, Baggett BK, Kirkpatrick ND, Roe DJ, Dosescu J, Sloane BF, Hashim AI, Morse DL, Raghunand N, Gatenby RA, Gillies RJ. Bicarbonatul crește pH-ul tumorii și inhibă metastazele spontane. Cancer Res. 2009; 69(6) :2260–2268. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5575. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Ibrahim-Hashim A, Estrella V. Acidoza si cancerul: de la mecanism la neutralizare. Cancer Metastasis Rev. 2019; 38(1-2) :149–155. doi: 10.1007/s10555-019-09787-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Hamaguchi R, Okamoto T, Sato M, Hasegawa M, Wada H. Efectele unei diete alcaline asupra terapiei EGFR-TKI în NSCLC pozitiv cu mutația EGFR. Anticancer Res. 2017; 37(9) :5141–5145. doi: 10.21873/anticanres.11934. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Hamaguchi R, Narui R, Wada H. Efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei în cancerul pancreatic metastatic sau recurent. Anticancer Res. 2020; 40(2) :873–880. doi: 10.21873/anticanres.14020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Hamaguchi R, Ito T, Narui R, Morikawa H, Uemoto S, Wada H. Efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei în cancerul pancreatic avansat: un studiu retrospectiv caz-control. In Vivo. 2020; 34(5) :2623–2629. doi: 10.21873/invivo.12080. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Carr AC, Cook J. Vitamina C intravenoasă pentru terapia cancerului – Identificarea lacunelor actuale în cunoștințele noastre. Front Physiol. 2018; 9 :1182. doi: 10.3389/fphys.2018.01182. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a crescut chemosensibilitatea cancerului ovarian și toxicitatea redusă a chimioterapiei. Sci Transl Med. 2014; 6(222) :222ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3007154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, Gibson-Corley K, O’Leary BR, Spitz DR, Buatti JM, Berg DJ, Bodeker KL, Vollstedt S, Brown HA, Allen BG , Cullen JJ. Ascorbatul farmacologic reduce toxicitatea tisulară normală indusă de radiații și îmbunătățește radiosensibilizarea tumorii în cancerul pancreatic. Cancer Res. 2018; 78(24) :6838–6851. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1680. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S, Violet PC, Pessetto Z, Godwin AK, Fan F, Levine M, Drisko JA, Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a inhibat creșterea cancerului pancreatic și metastaze: mecanisme și un studiu de fază I/IIa. Sci Rep. 2017; 7(1) :17188. doi: 10.1038/s41598-017-17568-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, Roper J, Chio II, Giannopoulou EG, Rago C, Muley A, Asara JM, Paik J, Elemento O, Chen Z, Pappin DJ, Dow LE, Papadopoulos N, Gross SS, Cantley LC. Vitamina C ucide selectiv celulele de cancer colorectal mutante KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH. Ştiinţă. 2015; 350(6266) :1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Mikirova N, Casciari J, Rogers A, Taylor P. Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 :189. doi: 10.1186/1479-5876-10-189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Kanda Y. Investigarea software-ului disponibil gratuit, ușor de utilizat, „EZR” pentru statistici medicale. Transplant de măduvă osoasă. 2013; 48(3) :452–458. doi: 10.1038/bmt.2012.244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Remer T, Manz F. Potențiala încărcare acidă renală a alimentelor și influența acesteia asupra pH-ului urinei. J Am Dieta Asoc. 1995; 95(7) :791–797. doi: 10.1016/S0002-8223(95)00219-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Passey C. Reducerea încărcăturii de acid alimentar: Cum o dietă mai alcalină beneficiază pacienții cu boală cronică de rinichi. J Ren Nutr. 2017; 27(3) :151–160. doi: 10.1053/j.jrn.2016.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Robey IF, Lopez AM, Roe DJ. Siguranța și tolerabilitatea consumului de bicarbonat de sodiu pe termen lung în îngrijirea cancerului. J Integr Oncol. 2015; 4(1) doi: 10.4172/2329-6771.1000128. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Arunkumar PA, Viswanatha GL, Radheshyam N, Mukund H, Belliyappa MS. Știința din spatele nefrotoxicității induse de cisplatină la oameni: un studiu clinic. Asian Pac J Trop Biomed. 2012; 2(8) :640–644. doi: 10.1016/S2221-1691(12)60112-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Martin NK, Robey IF, Gaffney EA, Gillies RJ, Gatenby RA, Maini PK. Prezicerea siguranței și eficacității terapiei tampon pentru a crește pH-ul tumorii: un studiu de modelare integrativă. Br J Cancer. 2012; 106(7) :1280–1287. doi: 10.1038/bjc.2012.58. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Silva AS, Yunes JA, Gillies RJ, Gatenby RA. Rolul potențial al tampoanelor sistemice în reducerea pH-ului extracelular intratumoral și invazia mediată de acid. Cancer Res. 2009; 69(6) :2677–2684. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2394. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Gerweck LE, Vijayappa S, Kozin S. pH-ul tumorii controlează eficacitatea in vivo a chimioterapicelor cu acizi și baze slabe. Mol Cancer Ther. 2006; 5(5) :1275–1279. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Wojtkowiak JW, Verduzco D, Schramm KJ, Gillies RJ. Rezistența la medicamente și adaptarea celulară la micromediul cu pH acid tumoral. Mol Pharm. 2011; 8(6) :2032–2038. doi: 10.1021/mp200292c. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Mahoney BP, Raghunand N, Baggett B, Gillies RJ. Aciditatea tumorii, captarea ionilor și chimioterapice. I. pH-ul acid afectează distribuția agenților chimioterapeutici in vitro . Biochem Pharmacol. 2003; 66(7) :1207–1218. doi: 10.1016/s0006-2952(03)00467-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Raghunand N, Mahoney BP, Gillies RJ. Aciditatea tumorii, captarea ionilor și chimioterapice. II. Coeficienții de partiție dependenți de pH prezic importanța captării ionilor asupra farmacocineticii agenților chimioterapeutici slab bazici. Biochem Pharmacol. 2003; 66(7) :1219–1229. doi: 10.1016/s0006-2952(03)00468-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Fais S, Venturi G, Gatenby B. Acidoza microambientală în carcinogeneză și metastaze: noi strategii în prevenire și terapie. Cancer Metastasis Rev. 2014; 33(4) :1095–1108. doi: 10.1007/s10555-014-9531-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Thews O, Gassner B, Kelleher DK, Schwerdt G, Gekle M. Impactul acidității extracelulare asupra activității glicoproteinei P și a citotoxicității medicamentelor chimioterapeutice. Neoplazie. 2006; 8(2) :143–152. doi: 10.1593/neo.05697. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Lotz C, Kelleher DK, Gassner B, Gekle M, Vaupel P, Thews O. Rolul micromediului tumoral în activitatea și expresia p-glicoproteinei în celulele carcinomului de colon uman. Oncol Rep. 2007; 17(1) :239–244. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Parolini I, Federici C, Raggi C, Lugini L, Palleschi S, De Milito A, Coscia C, Iessi E, Logozzi M, Molinari A, Colone M, Tatti M, Sargiacomo M, Fais S. Microenvironmental pH is a key factor pentru traficul exozomilor în celulele tumorale. J Biol Chem. 2009; 284(49) :34211–34222. doi: 10.1074/jbc.M109.041152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Federici C, Petrucci F, Caimi S, Cesolini A, Logozzi M, Borghi M, D’Ilio S, Lugini L, Violante N, Azzarito T, Majorani C, Brambilla D, Fais S. Eliberarea exozomilor și pH-ul scăzut aparțin un cadru de rezistență a celulelor melanomului uman la cisplatină. Plus unu. 2014; 9(2) :e88193. doi: 10.1371/journal.pone.0088193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
George J, Lim JS, Jang SJ, Cun Y, Ozretić L, Kong G, Leenders F, Lu X, Fernández-Cuesta L, Bosco G, Müller C, Dahmen I, Jahchan NS, Park KS, Yang D, Karnezis AN, Vaka D, Torres A, Wang MS, Korbel JO, Menon R, Chun SM, Kim D, Wilkerson M, Hayes N, Engelmann D, Pützer B, Bos M, Michels S, Vlasic I, Seidel D, Pinther B, Schaub P, Becker C, Altmüller J, Yokota J, Kohno T, Iwakawa R, Tsuta K, Noguchi M, Muley T, Hoffmann H, Schnabel PA, Petersen I, Chen Y, Soltermann A, Tischler V, Choi CM, Kim YH , Massion PP, Zou Y, Jovanovic D, Kontic M, Wright GM, Russell PA, Solomon B, Koch I, Lindner M, Muscarella LA, la Torre A, Field JK, Jakopovic M, Knezevic J, Castaños-Vélez E, Roz L, Pastorino U, Brustugun OT, Lund-Iversen M, Thunnissen E, Köhler J, Schuler M, Botling J, Sandelin M, Sanchez-Cespedes M, Salvesen HB, Achter V, Lang U, Bogus M, Schneider PM, Zander T , Ansén S, Hallek M, Wolf J, Vingron M, Yatabe Y, Travis WD, Nürnberg P, Reinhardt C, Perner S, Heukamp L, Büttner R, Haas SA, Brambilla E, Peifer M, Sage J, Thomas RK. Profile genomice cuprinzătoare ale cancerului pulmonar cu celule mici. Natură. 2015; 524(7563) :47–53. doi: 10.1038/nature14664. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Jiang P, Du W, Wang X, Mancuso A, Gao X, Wu M, Yang X. p53 reglează biosinteza prin inactivarea directă a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei. Nat Cell Biol. 2011; 13(3) :310–316. doi: 10.1038/ncb2172. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Jones KM, Randtke EA, Yoshimaru ES, Howison CM, Chalasani P, Klein RR, Chambers SK, Kuo PH, Pagel MD. Traducerea clinică a măsurătorilor acidozei tumorale cu AcidoCEST RMN. Mol Imaging Biol. 2017; 19(4) :617–625. doi: 10.1007/s11307-016-1029-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Goldenberg JM, Pagel MD. Evaluări ale metabolismului tumoral cu CEST RMN. RMN Biomed. 2019; 32(10) :e3943. doi: 10.1002/nbm.3943. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Cancer Diagnosis & Prognosis sunt furnizate aici prin amabilitatea
Institutului Internațional de Cercetare Anticancer
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
