Manifestări neuropsihiatrice ale COVID-19, mecanisme potențiale neurotrope și intervenții terapeutice

• Ying Han ,
• Kai Yuan ,
• Zhe Wang ,
• Wei-Jian Liu ,
• Zheng-An Lu ,
• Lin Liu ,
• Le Shi ,
• Wei Yan ,
• Jun-Liang Yuan ,
• Jia-Li Li ,
• Jie Shi ,
• Zhong-Chun Liu ,
• Gao-Hua Wang ,
• Thomas Kosten ,
• Yan-Ping Bao și
• Lin Lu 

Psihiatrie translațională volum 11 , Număr articol:  499 ( 2021 ) Citați acest articol

• 13k accesări
• 30 de citate
• 33 Altmetric
• MetriciDetalii

Abstract

Pandemia bolii coronavirus 2019 (COVID-19) a provocat pierderi economice și sociale la scară largă și decese la nivel mondial. Deși majoritatea pacienților cu COVID-19 s-au plâns inițial de insuficiență respiratorie, prezența manifestărilor neuropsihiatrice este, de asemenea, raportată frecvent, variind de la cefalee, hiposmie/anosmie și disfuncție neuromusculară până la accident vascular cerebral, convulsii, encefalopatie, stare mentală alterată și tulburări psihiatrice, atât în faza acută şi pe termen lung. Aceste complicații neuropsihiatrice au apărut ca un potențial indicator al rezultatelor clinice înrăutățite și al prognosticului prost, contribuind astfel la mortalitatea la pacienții cu COVID-19. Etiologia lor rămâne în mare parte neclară și probabil implică mai multe căi neuroinvazive. Aici, rezumăm studiile recente pe animale și oameni pentru proprietățile neurotrofice ale coronavirusului sindromului respirator acut sever (SARS-CoV-2) și elucidăm mecanismele neuropatogene potențiale implicate în invazia virală a sistemului nervos central ca cauză a leziunilor cerebrale și a tulburărilor neurologice. Discutăm apoi potențiala strategie terapeutică pentru intervenția și prevenirea complicațiilor neuropsihiatrice asociate infecției cu SARS-CoV-2. Monitorizarea în serie de timp a progresului clinic-neurochimic-radiologic al complicațiilor neuropsihiatrice și neuroimune necesită implementare la persoanele expuse la SARS-CoV-2. Dezvoltarea unui cadru de screening, intervenție și terapeutic pentru prevenirea și reducerea sechelelor neuropsihiatrice este necesară urgent și crucială pentru recuperarea pe termen scurt și lung a pacienților cu COVID-19.

Introducere

Infecția cu coronavirus (SARS-CoV-2) cu sindrom respirator acut sever provoacă boala coronavirus 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2 este un virus ARN monocatenar cu sens pozitiv, aparține genului beta coronavirus și este genetic și structural ca SARS-CoV. Analiza filogenetică a genomului viral complet a dezvăluit că SARS-CoV-2 a fost o rudă apropiată cu SARS-CoV, cu 89,1% similaritate nucleotidică și 79% similaritate genetică [ 1 , 2 ]. Acest virus s-a răspândit rapid în întreaga lume, având consecințe devastatoare asupra sistemelor de sănătate, societății și economiilor.

Până în prezent, acest virus a infectat milioane și a afectat miliarde de vieți în peste 200 de țări. Rata mortalității variază dramatic de la o țară la alta, dar decesele depind de vârstă. Decesele persoanelor cu vârsta de 60 de ani și peste reprezintă mai mult de 80% din toate decesele din Statele Unite și Regatul Unit [ 3 , 4 ]. Persoanele în vârstă sunt mai susceptibile la COVID-19 și au un risc mai mare de morbiditate și mortalitate decât populația generală. Mulți factori, inclusiv fragilitatea, comorbiditățile (de exemplu, hipertensiune arterială, diabet, boli cardiovasculare și boli respiratorii cronice) și funcția imunitară compromisă pot contribui la rezultate mai proaste asupra sănătății și la o rată ridicată a mortalității. Bolile cardiovasculare, diabetul, hipertensiunea sau alte comorbidități, patologia microvasculară preexistentă poate facilita și mai mult neuroinvazia coronavirusului și poate contribui la dezvoltarea simptomelor neuropsihiatrice și a neuropatologiei asociate cu infecția virală [5 ] . Prezența comorbidității neurologice cronice este un predictor independent al mortalității de toate cauzele la pacienții spitalizați cu COVID-19 [ 6 ]. Un studiu de cohortă de pacienți cu scleroză multiplă cu COVID-19 a identificat vârsta, dizabilitățile neurologice și obezitatea ca factori de risc independenți asociați cu severitatea COVID-19 [ 7 ].

Deși se manifestă frecvent sub formă de febră și tuse, simptomele neuropsihiatrice atipice sunt, de asemenea, raportate frecvent la pacienții cu COVID-19 și includ delir, confuzie și tulburări neurocognitive. Aceste simptome neuropsihiatrice împiedică și întârzie și mai mult diagnosticul și tratamentul și au impact pe termen scurt și lung asupra sănătății populației [ 8 ]. Mai multe studii raportează factori de risc sau de prognostic care sunt asociați cu un rezultat fatal la pacienții spitalizați cu COVID-19 și includ comorbidități medicale, dispnee, timpul de la debutul bolii până la spitalizare, niveluri ridicate de procalcitonină și limfocitopenie [9 , 10 ] . Din punct de vedere mecanic, coronavirusul poate invada sistemul nervos central (SNC) prin vasele de sânge și căile retrograde neuronale, provocând astfel leziuni cerebrale și disfuncții ale centrului cardiorespirator din trunchiul cerebral, manifestate ca simptome neurologice și insuficiență respiratorie la animalele și pacienții infectați [11, 12 ] . , 13 ]. Neuronii stimulatori cardiaci de spargere condiționată din regiunea trunchiului cerebral sunt cruciali pentru generarea ritmului respirator [ 14 ], iar SARS-CoV-2 poate afecta aceste mecanisme de control respirator, ducând la disfuncție respiratorie indirectă, în plus față de leziunea pulmonară primară [ 15 ].

Din punct de vedere istoric, două coronavirusuri umane similare, SARS-CoV și sindromul respirator din Orientul Mijlociu (MERS)-CoV, au provocat focare severe de sindrom respirator acut în 2003 și 2012. În timpul acestor două pandemii, complicațiile neuropsihiatrice au inclus narcolepsie, convulsii, encefalită, encefalopatie, Sindromul Guillain-Barrè (GBS) și tulburări neuromusculare și psihiatrice [ 16 , 17 , 18 , 19 ]. Aceste sechele neuropsihiatrice au fost strâns asociate cu morbiditatea și riscul de mortalitate. Dovezile emergente sugerează că SARS-CoV-2 prezintă o proprietate neurotropă analogă și că infecția sa poate duce la consecințe neuropsihiatrice acute și pe termen lung. Coronavirusurile neurotrope ARN ar putea perturba bariera hematoencefalică (BBB), invada SNC și pot afecta interacțiunile neuroimune prin macrofage, microglia sau astrocite [ 20 , 21 ]. Studiile clinice au raportat că pacienții cu pneumonie legată de COVID-19 au prezentat tulburări neurologice (de exemplu, accident vascular cerebral, encefalopatie, encefalită, delir și GBS) și tulburări psihiatrice (de exemplu, depresie, anxietate, insomnie și tulburare de stres post-traumatic) [22] . , 23 , 24 , 25 ]. Mai mult, în unele cazuri, complicațiile neurologice sau psihiatrice pot preceda sau se pot prezenta fără manifestări respiratorii tipice [ 26 ]. O meta-analiză recentă a raportat că tulburările psihiatrice și neurologice au crescut susceptibilitatea la COVID-19, severitatea bolii și mortalitatea [ 27 ].

Aici, oferim o imagine de ansamblu cuprinzătoare a prevalenței și prezentării manifestărilor neuropsihiatrice ale COVID-19 la pacienți, pe baza studiilor epidemiologice, rapoartelor clinice și a constatărilor neuroimagistice și discutăm posibilele mecanisme și căi neuroinvazive care contribuie la aceste modificări neuropatologice și la disfuncția SNC după SARS. – Infecția cu CoV-2. De asemenea, discutăm despre intervenții posibile și promițătoare care previn și reduc aceste complicații neuropsihiatrice.

Prezența și prevalența manifestărilor neuropsihiatrice la pacienții cu COVID-19

Complicațiile neurologice și psihiatrice ale COVID-19 sunt raportate din ce în ce mai mult, dar cele mai multe sunt cazuri individuale sau serii de cazuri. Cefaleea, anosmia și mialgia sunt cel mai frecvent raportate la pacienții infectați cu SARS-CoV-2. Infecția cu SARS-CoV-2 poate ataca SNC și poate induce leziuni demielinizante ale coloanei vertebrale [ 28 ], ceea ce ar putea duce în continuare la simptome neuropsihiatrice care afectează domeniile cognitive, afective, comportamentale și perceptuale. Aceste simptome neuropsihiatrice, inclusiv tulburări cerebrovasculare, psihiatrice și neuromusculare, apar frecvent la pacienții vârstnici și la persoanele cu comorbidități multiple sau infecții severe. Atât SARS, cât și MERS sunt asociate cu delir, depresie, anxietate, tulburări de memorie și insomnie în timpul fazei acute. Depresia, insomnia, anxietatea, tulburările de memorie și tulburările de somn sunt raportate frecvent în faza post-boală [ 23 ]. O proporție semnificativă de pacienți cu COVID-19 dezvoltă delir, agitație, conștiență alterată și alte simptome neuropsihiatrice, inclusiv encefalopatie, encefalită, depresie, anxietate și tulburare de stres post-traumatic [23 ] .

Un studiu de supraveghere la nivelul Regatului Unit al complicațiilor neurologice și psihiatrice acute la 153 de pacienți cu COVID-19 a demonstrat că au fost raportate evenimente cerebrovasculare (62%) și starea mentală alterată (31%, inclusiv encefalopatie, encefalită și tulburări psihiatrice, care apar adesea la tineri. pacienți [ 29 ]. O serie de observații de 58 de pacienți cu COVID-19 din Strasbourg, Franța a raportat encefalopatie, agitație și confuzie proeminentă, semne ale tractului corticospinal și accidente vasculare cerebrale ischemice acute [30]. Un spital de îngrijire terțiară din Karachi, Pakistan a raportat 350 de pacienți . pacienții cu COVID-19 descriind cefalee (6%), vertij (3,4%), amorțeală/parestezie (3,1%), tulburări de conștiență (2%), hiposmie/anosmie (1,4%) și encefalită (0,9%) [ 31 ] O serie de cazuri retrospectivă, observațională, de 214 pacienți din Wuhan, China, a constatat că 78 de pacienți (36,4%) au avut manifestări neurologice, inclusiv boli cerebrovasculare acute, tulburări de conștiență și leziuni ale mușchilor scheletici [32 ] . -19 pacienți de la unitatea de terapie intensivă (ICU) a Spitalului Tongji, Wuhan, China au arătat că 26 de pacienți (30,2%) au prezentat simptome neurologice, inclusiv delir, accident vascular cerebral, boli cerebrovasculare și neuromusculare [33 ] . Un studiu de cohortă retrospectiv multicentric pe 917 pacienți din trei regiuni din China a demonstrat că evenimentele neurologice critice de nou-apariție, în principal afectarea conștienței și accidentul vascular cerebral, au avut loc la 3,5% din populația totală și la 9,4% dintre pacienții severi sau critici [34 ] . Un studiu prospectiv observațional multicentric din New York City a arătat că 13,5% (606/4491) pacienți spitalizați cu COVID-19 au dezvoltat o nouă tulburare neurologică, inclusiv encefalopatie (309/606, 51%), accidente vasculare cerebrale (84/606, 14%), convulsii. (74/606, 12%) și leziuni cerebrale hipoxice/ischemice (65/606, 11%), iar aceste tulburări au condus la rate mai mari de mortalitate în spital și rate mai mici de externare la domiciliu [35 ] . Un sondaj al simptomelor neurologice raportate de medic la pacienții cu COVID-19 din Italia a arătat că 87,3% dintre practicieni au raportat simptome neurologice, în principal manifestări ușoare și nespecifice, cum ar fi dureri de cap, mialgie și pierderea mirosului [36 ] .

GBS și mielita sunt, de asemenea, raportate la pacienții cu COVID-19, indicând o reacție autoimună post-infecțioasă în nervii periferici [ 37 ]. Pacienții cu COVID-19 au prezentat frecvent accident vascular cerebral și mortalitate ulterioară atunci când au fost complicate de vârsta înaintată, comorbidități și simptome respiratorii severe [ 38 ]. O meta-analiză a 58.104 pacienți cu COVID-19 a evidențiat o rată a AVC hemoragic de 0,46% și o rată a AVC ischemic de 1,11%, cu rate de mortalitate de 44,7% pentru AVC hemoragic și 36,2% pentru AVC ischemic [39 ] . Dovezile din histologie tisulară, neuroimagistică și simptome clinice au arătat că 1,4% dintre pacienții cu COVID-19 (23/1683) au dezvoltat ischemie cerebrală, hemoragie intracerebrală sau encefalopatie [ 40 ]. O posibilă fiziopatologie pentru această leziune cerebrovasculară poate fi disfuncția BBB și eliberarea ulterioară de citokine indusă de infecția cu SARS-CoV-2 a creierului însuși [ 41 ].

În timpul pandemiei de COVID-19, tulburările psihiatrice precum depresia, anxietatea, tulburarea de stres post-traumatic și insomnia au fost, de asemenea, raportate frecvent la pacienții cu COVID-19, la populațiile vulnerabile, la lucrătorii din domeniul sănătății și chiar la populația generală [ 23 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ]. Somnul slab este asociat cu rezultate clinice înrăutățite la pacienții spitalizați cu COVID-19 și sunt necesare îmbunătățiri durabile pe termen lung ale calității somnului pentru această subpopulație [ 49 , 50 ]. Prevalența și severitatea acestor simptome psihiatrice, deficite de atenție și simptome de hiperactivitate au crescut riscul de utilizare problematică a internetului în timpul pandemiei de COVID-19 [ 51 ]. Mai mult, o serie de cazuri a raportat că pacienții cu COVID-19 în stare critică cu leziuni ischemice bilaterale multiple acute au prezentat modificări ale stării mentale, dar fără deficite neurologice [ 52 ]. Un grup de experți convocat de Academia de Științe Medicale din Marea Britanie și organizația de cercetare în domeniul sănătății mintale susține, de asemenea, monitorizarea și evaluarea funcției creierului și a problemelor de sănătate mintală, cum ar fi anxietatea, depresia, insomnia, auto-vătămarea și sinuciderea la pacienții cu COVID-19 și populațiile vulnerabile înrudite [ 53 ]. Un studiu de cohortă la nivel național a arătat, de asemenea, că spitalizarea cu infecție a crescut riscul de deces prin sinucidere în relațiile prospective și doză-răspuns [ 54 ]. Un alt studiu de cohortă a demonstrat că un istoric de tulburare a spectrului schizofreniei a fost asociat în mod semnificativ cu un risc crescut de mortalitate în rândul pacienților cu COVID-19 [ 55 ]. Cu toate acestea, este dificil de distins dacă această prevalență ridicată se datorează infecției directe cu SARS-CoV-2 sau efectelor psihologice adverse ale altor factori sociali și de mediu, cum ar fi distanțarea socială și carantină, autoizolarea, schimbările în somn și comportamentele stilului de viață, frica de moarte și povara economică [ 56 ].

În general, manifestările neurologice și neuropsihiatrice, cum ar fi modificări ale stării mentale și accident vascular cerebral, sunt frecvente în rândul pacienților spitalizați cu COVID-19 și ar putea fi predictori ai severității bolii și a mortalității [ 57 , 58 ]. Un studiu de cohortă retrospectiv cu 236.379 de supraviețuitori ai COVID-19 a arătat că incidența morbidității neurologice sau psihiatrice (de exemplu, hemoragie intracraniană, accident vascular cerebral ischemic, demență și tulburare de anxietate) a fost de 33,6% în cele 6 luni de urmărire, indicând ca urmarea a fost neuropsihiatrică. de lungă durată [ 59 ]. Un studiu internațional de cohortă a constatat că simptomele neurologice nu s-au recuperat la pacienții cu COVID-19 la 7 luni de urmărire [ 60 ]. Clinicienii ar trebui să ia în considerare în mod serios aceste simptome neurologice și neuropsihiatrice pentru a evita diagnosticarea întârziată sau diagnosticarea greșită și pentru a reduce riscul de deces.

Constatări neuroimagistice și neurochimice ale disfuncției creierului la pacienții cu COVID-19

Imagistica timpurie a creierului și examinările neurochimice la pacienții cu COVID-19 cu simptome neuropsihiatrice sunt esențiale și importante pentru intervenții în timp util care pot îmbunătăți rezultatele clinice. Mai mult, neuroimagistul avansat și evaluarea biomarkerilor sunt mijloace critice în evaluarea clinică și diagnosticarea leziunilor cerebrale și a tulburărilor neurologice. Rezumăm descoperirile recente privind neuroimaginile, electroencefalografia (EEG) și biomarkerii neurochimici care reflectă disfuncția SNC la pacienții cu COVID-19, în special cei cu manifestări neuropsihiatrice (Tabelul 1 ).Tabelul 1 Constatări neuroimagistice și neurochimice ale disfuncției creierului la pacienții cu COVID-19, în special cei cu manifestări neuropsihiatrice.

Tabel de dimensiuni complete

Constatări diagnostice RMN/PET/CT

Mulți pacienți cu COVID-19 sever care sunt internați într-o UTI riscă să se răspândească atunci când sunt transportați la cabinete de imagistică. Ca răspuns la acest risc, clinicienii ar trebui să ia în considerare un nou dispozitiv portabil, cu câmp redus de rezonanță magnetică (IRM), pentru a evalua leziunile neurologice, cum ar fi accidentul vascular cerebral și hemoragia la patul pacienților în stare critică de UTI [61 ] . Examinările RMN ale creierului au evidențiat constatări mai puțin frecvente, dar importante, ale leucoencefalopatiei diseminate la pacienții cu COVID-19 cu simptome neurologice [ 62 ]. Tomografia computerizată a creierului (CT) la un pacient cu infecție cu SARS-CoV-2 a evidențiat o hemoragie intracerebrală masivă în emisfera dreaptă, însoțită de hemoragie intraventriculară și subarahnoidiană [63 ] . Tomografia cu emisie de [ ^18F ]fluoro-2-deoxi – D -GLUCOZĂ-POZITRONI/IMAGINI CT ALE CREIERULUI ÎN PATRU CAZURI DE ENCEFALOPATIE LEGATĂ DE COVID-19 A ARĂTAT HIPOMETABOLISM FRONTAL CONSISTENT ȘI HIPERMETABOLISM CEREBELOS [ 64 ]. Un studiu de urmărire de 3 luni bazat pe RMN a arătat că 55% dintre pacienții cu COVID-19 care au prezentat simptome neurologice au avut tulburări microstructurale și funcționale ale integrității creierului în timpul acestei etape de recuperare [65 ] . Pe lângă infarctul ischemic, anomaliile semnalului în lobul temporal medial, leziunile hiperintense ale substanței albe multifocale neconfluente și microhemoragiile extinse și izolate ale substanței albe sunt frecvent întâlnite la pacienții cu COVID-19 sever cu simptome neurologice [66 ] . Un pacient cu COVID-19 care a prezentat o stare mentală alterată a prezentat encefalopatie acută necrozantă la CT și RMN [ 67 ].

RMN-ul creierului postmortem timpuriu la nesupraviețuitorii COVID-19 a demonstrat modificări ale substanței albe, hemoragii cerebrale și encefalopatie fără modificări ale trunchiului cerebral, care toate pot rezulta din afectarea BBB [68 ] . Neuropatologia la 18 nesupraviețuitori ai COVID-19 a descoperit leziuni hipoxice acute în creier și cerebel, cu pierderi neuronale în cortexul cerebral, hipocamp și stratul de celule Purkinje cerebeloase, dar fără encefalită [69 ] . Autopsiile coronariene a doi pacienți mortali cu COVID-19 au evidențiat infarct cortical cerebral și encefalită a trunchiului cerebral, dar nu au găsit ARN SARS-CoV-2 în aceste țesuturi cerebrale post-mortem utilizând hibridizarea in situ RNAscope și reacția în lanț a polimerazei de transcripție inversă (RT-PCR) [70] . ]. Aceste constatări neuropatologice pot fi legate de starea hiperinflamatoare și hipercoagulabilă indusă de infecția cu SARS-CoV-2.

Constatări diagnostice EEG

EEG nu a arătat rezultate fiabile legate de COVID-19 [ 71 ]. Examinările EEG la cinci pacienți cu COVID-19 severe au arătat unde delta monomorfe frontale de amplitudine mare, fără activitate epileptică, indicând o leziune potențială a SNC [ 72 ]. Două serii de cazuri au raportat încetinirea simetrică generalizată ca trăsături EEG predominante ale encefalopatiei la pacienții cu COVID-19 sever, iar monitorizarea EEG este foarte importantă în această populație pentru a identifica statusul epilepticus și astfel a ghida intervențiile anti-convulsii în timp util [73 , 74 ] . EEG-ul continuu a fost, de asemenea, recomandat pentru a descoperi convulsii asimptomatice sau pentru a identifica statusul epilepticus la pacienții cu COVID-19 [ 75 ]. Examinările EEG-RMN au evidențiat microsângerări cerebrale și disfuncție focală la pacienții cu boli critice COVID-19 cu complicații neurologice acute după excluderea statusului epileptic nonconvulsiv [ 76 ].

Constatări neurochimice de diagnostic

Doi biomarkeri plasmatici ai leziunii SNC, proteina cu lanț ușor al neurofilamentului (NfL, un marker al leziunii neuroaxonale) și proteina acidă fibrilară glială (GFAP, un marker al activării/răziunii astrocitare), au fost crescute la pacienții cu COVID-19 sever [77 ] . Un alt studiu pe lucrătorii din domeniul sănătății a demonstrat că COVID-19 ușor până la moderat a fost asociat cu niveluri crescute de NfL seric, indicând capacitatea potențială neurodistructivă a SARS-CoV-2 [78 ] . Concentrațiile serice mai mari de NfL au fost asociate cu rezultate clinice mai proaste, cum ar fi ventilația mecanică și internarea la UTI, la pacienții spitalizați cu COVID-19 [ 79 ]. Un studiu longitudinal a arătat că concentrațiile crescute de NfL și GFAP s-au normalizat la o urmărire de 6 luni, indiferent de severitatea anterioară a bolii sau de simptomele neurologice persistente, la toți pacienții cu COVID-19 [80 ] . Un studiu de cohortă longitudinală cu design de serie de timp pentru a estima spectrul setului de date biochimice sugerează că alți doi markeri biochimici, proteina C reactivă (CRP) și azotul ureic, sunt asociați cu riscul de insuficiență respiratorie acută și deces legat de COVID-19. 81 ]. O serie de cazuri a arătat că nivelurile de biomarkeri ai inflamației în lichidul cefalorahidian (LCR), inclusiv neopterina și β2-microglobulina, au crescut la șase pacienți cu COVID-19 cu simptome neurologice, inclusiv encefalopatii, suspiciune de meningită și disgeuzie [82 ] . Un studiu prospectiv mare de biomarkeri a arătat că nivelurile serice de NfL au crescut la pacienții spitalizați cu COVID-19, în ciuda manifestărilor neurologice, în timp ce nivelurile de NfL din LCR au crescut în mod specific la pacienții cu inflamație a SNC, inclusiv encefalită și encefalomielita acută diseminată, dar nu și la pacienții cu encefalopatie sau GBS [83] . ]. Mai mult, un studiu anterior a evaluat nouă anticorpi antifosfolipidici și a constatat că IgG anti-fosfatidilserina/protrombină a fost asociată cu manifestări neurologice asociate cu COVID, în special encefalomielita diseminată acută [ 84 ]. Aceste dovezi neurochimice susțin prezența neuroinflamației și leziunilor microvasculare și ale SNC în faza acută a bolii.

Testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) a arătat că anticorpii anti-SARS-CoV-2 cu titru înalt sunt detectabili atât în ​​ser, cât și în LCR a pacienților cu encefalopatie și comat. Acești pacienți au prezentat o defalcare a integrității BBB și neurodegenerare, așa cum este indicat prin găsirea albuminei și a proteinei 14-3-3 în LCR [ 85 ]. În plus, detectarea SARS-CoV-2 ARN în LCR ar putea oferi dovezi directe pentru a susține teoria neurotropismului. Recent, a fost raportat primul caz de rezultate pozitive SARS-CoV-2 RT-PCR în LCR la pacienții cu COVID-19 cu meningită/encefalită [86], susținând neuroinvazia SNC după infecția cu SARS-CoV-2. SARS-COV-2 ARN a fost de asemenea detectat în eșantionarea LCR a unui pacient cu manifestări neurologice ale bolii demielinizante, deși simptomele respiratorii au fost ușoare [ 87 ]. Alte studii care utilizează teste RT-PCR ale probelor de LCR de la pacienți cu COVID-19 cu leziuni neurologice au fost negative pentru SARS-CoV-2 [ 28 , 30 , 76 , 88 ], ceea ce se poate datora sensibilității scăzute sau complicațiilor de diagnostic ale metodei. (adică, rezultate fals-negative), clearance-ul CSF, titru scăzut al virusului CSF și prelevarea întârziată [ 89 , 90 ].

În general, metodele de neuroimagistică (IRM/CT/PET) și neurochimice (testele RT-PCR/ELISA) ar putea ajuta la identificarea biomarkerilor candidați pentru a accesa efectele infecției cu SARS-CoV-2 asupra funcției SNC și a stării de inflamație a creierului [ 53 ] . În combinație cu simptomele clinice, auto-raportarea și testarea comportamentală a domeniilor emoționale și cognitive, ar putea fi realizată un diagnostic cuprinzător al bolii și implicarea unor intervenții adecvate.

Mecanismele potențiale care stau la baza invaziei SARS-CoV-2 în sistemul nervos

Dovezile în creștere și convingătoare susțin neurotropismul SARS-CoV-2 (Tabelul 2 ), similar altor coronavirusuri. Datele cantitative pentru tropism, cinetica de replicare și deteriorarea celulelor au arătat că SARS-CoV-2 s-a replicat modest în celulele neuronale, evidențiind potențialul că acest virus poate provoca manifestări neuropsihiatrice la pacienții cu COVID-19 [91 ] . Acest virus ar putea afecta SNC și poate provoca leziuni ale creierului și modificări neuropsihiatrice prin mai multe căi (Fig. 1 ).Tabelul 2 Dovezi care susțin efectele neurotrope directe ale SARS-CoV-2.

Tabel de dimensiuni complete

Fig. 1

Neurotropismul SARS-CoV-2 folosind tehnologia celulelor stem pluripotente umane și organoizi cerebrali

Tehnologia celulelor stem pluripotente umane (hPSC) a fost folosită cu succes pentru a studia infecțiile virale ale SNC, cum ar fi virusul Zika, și s-a implicat enorm în identificarea specificității tipurilor de celule infectate și a organoizilor creierului, modelarea tulburărilor neurodezvoltării sau neurodegenerative, elucidarea progresului bolii. și mecanisme și dezvoltă potențiali agenți terapeutici [ 92 , 93 , 94 ]. Folosind aceste modele, inclusiv celule progenitoare neuronale umane, neurosfere, celule cerebrale monostrat și organoide tridimensionale (3D) ale creierului specifice regiunii, dovezile experimentale emergente au demonstrat că SARS-CoV-2 poate invada SNC uman și poate infecta diferite tipuri de celule. (Tabelul 2 ) [ 95 , 96 , 97 , 98 ].

S-a descoperit că SARS-CoV-2 infectează puțin neuronii umani, dar infectează puternic celulele epiteliale ale plexului coroid și crește moartea celulelor, ceea ce indică faptul că SARS-CoV-2 poate invada SNC, acționând asupra barierei sânge-CSF din plexul coroid [99] . , 100 ]. Pseudovirusul cu vârf SARS-CoV-2 și virusul viu au infectat în mod specific celulele epiteliale ale plexului coroid, dar nu neuronii sau glia și au perturbat funcția de barieră sânge-CSF în organoizii creierului uman derivat din iPSC [101 ] . Prin integrarea celulelor asemănătoare pericitului în organoizi corticali derivați de hPSC, Wang și colab. a constatat că celulele asemănătoare pericitului au fost infectate extensiv de SARS-CoV-2 și au facilitat răspândirea virală la astrocite [ 102 ]. Mai multe studii au arătat că SARS-CoV-2 nu se reproduce în culturile neuronale derivate din hiPSC, susținând că majoritatea leziunilor cerebrale cauzate de infecția cu SARS-CoV-2 sunt atribuite răspunsurilor imune locale, mai degrabă decât replicării virale robuste în SNC [103] . , 104 ]. Cu toate acestea, alte studii care utilizează organoizi din creierul uman au descoperit replicarea SARS-CoV-2 în corpul celulelor neuronale și în structurile de neurite, însoțind modificări metabolice [ 105 , 106 , 107 ]. Mai mult, SARS-CoV-2 vizează de preferință neuronii corticali ai organoizilor creierului uman 3D, unde a modificat distribuția Tau și fosforilarea, care a crescut expresia genelor de neurodegenerare și a indus moartea neuronală, oferind mai multe perspective asupra neuropatogenezei SARS-CoV-2. infecție [ 108 , 109 ]. Yang şi colab. a constatat că virusul de pseudo-intrare SARS-CoV-2 și virusul SARS-CoV-2 infectează neuronii dopaminergici, dar nu neuronii corticali sau microglia [ 110 ]. Andrews și colab. a constatat că SARS-CoV-2 infectează astrocitele atât în ​​țesutul cortical uman primar, cât și în organoizi corticale derivate din celule stem umane [ 111 ]. Deși modelele experimentale 2D sau 3D in vitro nu au putut recapitula perfect simptomele clinice complexe și efectele celulare multifactoriale la pacienții cu COVID-19, dezvoltarea de organoizi cerebrali maturi și complexi care includ neuroni, astrocite, microglia, vasculatură și plexul coroid oferă mijloace promițătoare pentru explorați neuropatogeneza infecției cu SARS-CoV-2.

Receptorul SARS-CoV-2 ACE2

O analiză bazată pe studii structurale de zeci de ani ale coronavirusului SARS a arătat că SARS-CoV-2 poate utiliza enzima de conversie a angiotensinei-2 (ACE2) ca receptor gazdă, în concordanță cu capacitatea sa de infecție cu celule umane și transmitere de la om la om. [ 112 ]. ACE2 este receptorul de andocare SARS-CoV-2, iar protează serină-2 transmembranară (TMPRSS2) este principala enzimă pentru proteoliza proteinei spike virale [ 113 ]. Atât receptorul, cât și enzima sunt exprimate din abundență în mai multe tipuri de celule în diferite organe, cum ar fi mucoasa bucală și nazală, regiunea olfactivă, plămânul, inima, esofagul, rinichii, vezica urinară, ileonul, sistemul vascular și creierul, ceea ce este în concordanță cu deficiențele multiorganice și leziuni tisulare la pacienții cu COVID-19 [ 22 , 114 , 115 , 116 , 117 ]. Meta-analiză a seturilor de date ARN-seq unicelulare pentru ținte presupuse SARS-CoV-2 a dezvăluit că ACE2 acționează împreună cu TMPRSS2 sau catepsina L pentru a promova intrarea sa celulară în subseturi de celule specifice în țesuturi [118 , 119 ] . Ei au identificat, de asemenea, ACE2 ca o genă stimulată de interferon specific speciei umane (IFN). Un studiu recent a rezolvat structura cristalină a SARS-CoV-2 și a demonstrat că acest virus interacționează cu ACE2 uman prin intermediul domeniului C-terminal al proteinei spike și prezintă o afinitate mai puternică pentru legarea receptorilor decât SARS-CoV [120 ] .

S-a raportat că celulele gliale și neuronii exprimă receptorii ACE2, iar SARS-CoV poate invada creierul în primul rând prin bulbul olfactiv și poate provoca moartea neuronală la șoareci [ 121 , 122 , 123 ]. Examinările de autopsie ale pacienților cu boală acută SARS-CoV au demonstrat, de asemenea, prezența virusului în creier sau LCR, așa cum este indicat de microscopia electronică, imunohistochimie și testarea RT-PCR în timp real [121 , 124 ] . În plus, imunohistochimia a arătat o expresie eterogenă a receptorului SARS-CoV-2 ACE2 în tractul respirator superior și inferior uman, care poate fi legată de susceptibilitatea și/sau dezvoltarea bolii severe la COVID-19 [125 ] . Pe lângă plămâni, ACE2 și TMPRSS2 sunt, de asemenea, foarte exprimate în periferia umană și SNC, inclusiv neuronii enterici ai intestinului subțire și gros, celulele epiteliale ale plexului coroid, neuronii excitatori și inhibitori, astrocite și oligodendrocite [101 , 126 , 127 ] .

Transportul celular prin mucoasa olfactivă și proiecțiile sale nervoase

SARS-CoV-2 ar putea infecta SNC prin transport axonal retrograd sau anterograd, propagare neuron-neuron sau neuron-nonneuronal sau prin acțiuni asupra nervilor olfactiv, vag și trigemen. Secvențierea ARN-ului în vrac și unicelular, atât la om, cât și la șoarece, a dezvăluit că genele legate de intrarea în celulele ACE2 și coronavirus sunt exprimate în epiteliul respirator și epiteliul olfactiv, dar nu în neuronii senzoriali olfactivi sau în neuronii bulbului olfactiv, ceea ce indică faptul că SARS-CoV-2 poate infectează tipurile de celule nonneuronale din bulbul olfactiv și astfel conduc la anosmie la pacienții cu COVID-19 [ 128 ].

Similar altor coronavirusuri, SARS-CoV-2 poate ataca bulbul olfactiv sau nervii periferici, cum ar fi nervul trigemen, care conectează trunchiul cerebral cu diferite organe ale tractului respirator și apoi afectează SNC în timpul sau după infecție [129 ] . Studiile anterioare la șoareci au arătat că virusul gripal neurotrop ar putea invada SNC din mucoasa respiratorie și nervul vag în mod direct [ 130 ]. SARS-CoV-2 a fost injectat direct în șoareci de cerb, iar examinările imunohistochimice au arătat prezența SARS-CoV-2 în neuronii ganglionari trigemenali, neuronii și microglia ale nervilor aferenți și stratul glomerular al bulbului olfactiv, indicând faptul că acest lucru virusul poate intra în creier prin calea gustativ-olfactiv-trigemen [ 131 ]. De asemenea, s-a demonstrat că SARS-CoV-2 invadează SNC la maimuțele rhesus în primul rând prin intermediul bulbului olfactiv, răspândindu-se ulterior în mai multe regiuni ale creierului, inclusiv în hipocampus, talamus și medula oblongata și provocând neuroinflamație și modificări patologice locale [132 ] . Autopsiile de la pacienții cu COVID-19 au detectat prezența ARN-ului și proteinei SARS-CoV-2 în mucoasa olfactivă, cerebel și neuronii corticali [ 106 , 133 ]. Mai mult, analiza materialului de autopsie de la 33 de pacienți decedați cu COVID-19 a dezvăluit colocalizarea proteinei spike SARS-CoV cu diverși markeri neuronali în mucoasa olfactivă, ceea ce indică faptul că SARS-CoV-2 poate invada SNC prin traversarea interfeței olfactive mucoase-neurale [133] . ]. O serie de cazuri post-mortem a dezvăluit, de asemenea, prezența proteinelor virale SARS-CoV-2 în nervii cranieni care provin din trunchiul cerebral inferior și în celule izolate ale medulei oblongate [134 ] . În plus, sistemul nervos enteric și aferentele sale vagale la SNC ar putea fi ținte alternative pentru neuroinvazia SARS-CoV-2, având în vedere cantitatea mare de expresie a receptorului ACE2 și simptomele gastrointestinale proeminente la pacienții cu COVID-19 [135 ] .

Diseminare hematogenă prin bariere hemato-encefal și sânge-LCR

Coronavirusul ar putea difuza în SNC prin diseminarea celulelor imune infectate periferic, inclusiv monocite, neutrofile și celule T, sau prin legarea de receptorii ACE2 din celulele endoteliale ale BBB sau bariera sânge-CSF din plexul coroid. Transcriptoamele cu un singur nucleu din probele de plex coroid post-mortem de la pacienții cu COVID-19 au evidențiat disfuncția celulelor de barieră a plexului coroid și infiltrarea celulelor T periferice [ 136 ]. Dovezile emergente indică faptul că SARS-CoV-2 ar putea infecta celulele SNC, în special celulele endoteliale microvasculare ale creierului, dăunând astfel BBB și integritatea sângelui-CSF și provocând neuroinflamație pe scară largă, care în cele din urmă contribuie la complicațiile neuropsihiatrice la pacienții cu COVID-19 [ 101 , 137 ]. În plus, ACE2 este un vasoconstrictor și exercită funcție proinflamatoare [ 138 ], iar SARS-CoV-2 poate acționa asupra ACE2 din creier, ducând la ruptura peretelui arterial și sângerări intracraniene la pacienții cu COVID-19 [63 ] . Inflamația sistemică indusă de infecția cu SARS-CoV-2 este, de asemenea, probabil să crească permeabilitatea barierei, promovând astfel granulocitele infectate periferice, citokinele inflamatorii eliberate sistemic și, posibil, coronavirusul însuși invadează SNC.

Hipoxie, hiperinflamație și deficite neuroimune

Dovezile tot mai mari indică faptul că SARS-CoV-2 poate induce condiții hipoxice cauzate de leziuni pulmonare și poate modula răspunsurile imune înnăscute și adaptative ale gazdei, promovând astfel neuroinvazia SARS-CoV-2 de la periferie la creier [139 ] . O serie de cazuri de prezentări neurologice radiografice și clinice a arătat că hipoxemia secundară sindromului de detresă respiratorie acută legat de COVID-19 joacă un rol critic în leziunile neuronale ale hipoxiei și afectarea neurocognitivă [140 ] . Dereglarea interacțiunilor creier-plămân-inima ar putea provoca, de asemenea, leziuni hipoxice-ischemice ale creierului, hiperinflamație și stări procoagulative, care ar contribui în continuare la manifestările neurologice ale infecției cu SARS-CoV-2 [141 ] . Pe lângă lupta împotriva infecției cu coronavirus, sistemul imunitar este activat, iar celulele T CD4 ⁺ produc factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage, care promovează în continuare supraproducția și eliberarea de leucocite și citokine proinflamatorii, în special interleukina-6 (IL-). 6), provocând supraactivarea sistemului complement și a cascadelor de coagulare și, în cele din urmă, contribuind la un cerc vicios al furtunii de citokine și la rezultate clinice adverse [ 142 , 143 , 144 ]. Astrocitele și microglia, celulele imune rezidente din creier, joacă, de asemenea, un rol critic în infecția cu SARS-CoV-2, neuroinflamație și leziuni ale SNC [ 145 ]. După o infecție cu coronavirus neurotrop, microglia este necesară pentru curățarea resturilor și inițierea remielinizării [ 146 ], care poate fi corelată cu leziunile demielinizante ale coloanei vertebrale la pacienții cu COVID-19.

Simptomele neuropsihiatrice legate de COVID-19, cum ar fi encefalopatia, accidentul vascular cerebral, depresia și tulburarea de stres post-traumatic sunt asociate cu sindromul de eliberare de citokine, disfuncția BBB (așa cum este indicată de hiper-albumină-orahie și niveluri crescute de proteină astroglială S100B), neuroinflamatorii, neurochimice. modificări și mecanisme mediate imun [ 147 , 148 ]. Analiza imună pe o cohortă de 50 de pacienți cu COVID-19 cu diferite severități ale bolii a evidențiat o activitate afectată a IFN-ului de tip I, caracterizată prin lipsa IFN-β și producția scăzută de IFN-α. Aceste niveluri scăzute de IFN au fost asociate cu o încărcătură virală persistentă în sânge și un răspuns inflamator exacerbat (supraproducție și eliberare de factor de necroză tumorală-α [TNF-α] și IL-6), care poate fi un semn distinctiv al COVID-19 sever. [ 149 ]. Mai mult, s-a demonstrat că nivelurile de IL-6 și TNF-α prezic severitatea bolii, progresia clinică și decesul la pacienții spitalizați cu COVID-19 [ 150 , 151 ]. Un raport de caz a demonstrat o creștere marcată a mai multor citokine și chemokine inflamatorii în LCR al unui pacient cu COVID-19 [ 152 ]. Analiza de secvențiere unicelulară a celulelor imune LCR de la pacienții cu COVID-19 cu manifestări neurologice a evidențiat expansiunea monocitelor dediferențiate, celulele T CD4 ⁺ epuizate și răspunsul IFN redus [ 153 ]. Autopsiile pacienților cu COVID-19 au evidențiat astrocitoză, leziuni axonale, scurgeri BBB și modificări ale diafoniei celulelor T CD8 ⁺ -microglia în SNC [ 154 ]. Aceste descoperiri indică faptul că inflamația SNC și mecanismele mediate imun pot contribui la sechele neurologice de lungă durată legate de COVID-19.

Sindromul hiperinflamator în COVID-19 manifestat ca febră, activare macrofage, disfuncție hematologică, leziuni hepatice, coagulopatie și citokinemie, este strâns asociat cu simptome respiratorii mai grave și mortalitate în spital [155 ] . Pacienții cu COVID-19 severi au manifestat, de asemenea, în cea mai mare parte o stare hiperinflamatoare indusă de infecții virale, caracterizată în principal prin creșteri susținute ale nivelurilor de TNF-α, IL-6 și IL-1 și a perturbat fenotipurile monocitelor și celulelor dendritice, care ar putea contribui în cele din urmă la un prognostic prost. și mortalitatea [ 151 , 156 ]. O meta-analiză a dezvăluit că la pacienții cu COVID-19 severă au fost găsite rate crescute dintre neutrofile și limfocite și scăderea raportului limfocite la CRP, care sunt doi markeri ai inflamației sistemice și pot indica un prognostic prost [157 ] . Sinergismul TNF-α și IFN-γ a declanșat sindroame letale de șoc cu citokine și tratamentul cu anticorpii lor neutralizanți a prevenit mortalitatea indusă de infecția SARS-CoV-2 la șoareci [158 ] . Anticorpii reactivi încrucișați la SARS-CoV-2 pot contribui, de asemenea, la patologia bolii legate de COVID-19 și la persistența simptomelor neurologice chiar și la pacienții recuperați [ 159 ]. Diferențele de sex în răspunsurile imune par, de asemenea, să îi facă pe bărbați mai susceptibili la infecția cu SARS-CoV-2 și la rezultate clinice mai proaste care sunt asociate cu o imunitate slabă mediată de celule T la pacienții de sex masculin cu COVID-19 [160 , 161 ] .

Răspunsurile imunologice centrale și periferice la infecția cu SARS-CoV-2 sunt distincte. Analiza imună a celulelor mononucleare de la pacienții cu COVID-19 cu simptome neurologice a evidențiat răspunsuri unice ale celulelor B care au diferit semnificativ între LCR și sângele periferic [ 162 ]. Mai mult, un model de șoarece al infecției cu SARS-CoV-2 a constatat că răspunsurile anticorpilor pot apărea separat în creier, fără a fi evidente în circulația sistemică. Mai exact, un raport de caz a arătat meningită legată de COVID-19 fără manifestări respiratorii și RT-PCR orofaringiene/nazofaringiene negative, dar testul RT-PCR CSF a fost pozitiv [ 163 ]. Un raport de caz a arătat, de asemenea, un pacient cu leziuni neurologice grave și anomalii mentale fără simptome respiratorii, dar cu anticorpi IgM și IgG puternici împotriva SARS-CoV-2 în LCR. Acest pacient a avut, de asemenea, rezultate negative RT-PCR atât în ​​tampoanele nazofaringiene, cât și în LCR [ 164 ].

COVID-19 pare să afecteze copiii mai ușor decât adulții, ceea ce se poate datora nivelului redus de ACE2 din tractul respirator al copiilor, a celulelor T protectoare și a imunității T-helper 2 (Th2) și a răspunsurilor lor inflamatorii scăzute [165 ] . Cu toate acestea, un sindrom inflamator multisistem la copii (MIS-C) este fatal și îngrijorător și a fost tot mai mult raportat și observat [ 166 ]. Un raport de caz al unui copil de 4 ani cu COVID-19 care prezintă MIS-C și simptome neurologice proeminente și a descris modul în care o furtună de citokine și nivelul scăzut de BDNF pot contribui la disfuncția sa neurocognitivă [167 ] . Concentrațiile crescute de CRP și IL-6 sunt puternic asociate cu rezultate severe la pacienții cu COVID cu MIS-C [ 168 ]. Un studiu longitudinal bazat pe populație a arătat că nivelurile mai mari ale markerului inflamator sistemic IL-6 la vârsta de 9 ani au avut mai multe șanse de a dezvolta depresie și psihoză la vârsta de 18 ani [169 ] . Din punct de vedere mecanic, inflamația maternă afectează mai multe etape ale dezvoltării interneuronului cortical GABAergic, contribuind astfel la afectarea cognitivă a descendenților afectați [ 170 ]. În plus, sănătatea mintală la începutul vieții a fost asociată cu niveluri scăzute de fibrinogen și CRP, doi indicatori ai inflamației și bolilor cardiovasculare și un risc crescut de mortalitate de orice cauză mai târziu [171 ] .

În general, SARS-CoV-2 poate invada direct SNC prin transportul celular și diseminarea hematogenă, acționând asupra receptorilor ACE2 din celulele endoteliale ale BBB sau din bariera sânge-CSF și poate afecta indirect creierul prin hipoxie, hiperinflamație și sistemul neuroimunitar. Acest lucru duce la recrutarea și activarea celulelor imune, inclusiv microglia și astrocite rezidente, și leucocite și macrofage periferice, ceea ce crește producția și eliberarea de citokine și chemokine inflamatorii, induce în continuare defalcarea BBB și a barierelor sânge-CSF și provoacă neuroinflamație, demielinizarea, excitotoxicitatea neuronală și deficitele de plasticitate sinaptică în creier, formând un cerc vicios al furtunii de citokine și leziuni neuronale (Fig. 2 ). Disfuncția periferică și a SNC ar putea contribui în cele din urmă la manifestările neurologice și neuropsihiatrice la pacienții cu COVID-19.

Fig. 2: Ilustrare schematică a consecințelor propuse ale neuroinvaziei SARS-CoV-2.

Strategii pentru tratamentul complicațiilor neuropsihiatrice legate de SARS-CoV-2

Deoarece manifestările neurologice și neuropsihiatrice sunt raportate în mod obișnuit la pacienții cu COVID-19, în special în condiții severe, există o nevoie urgentă de a dezvolta strategii și cadre terapeutice eficiente pentru a le preveni și reduce în clinică (Tabelul 3 ) .Tabelul 3 Tratamentul complicațiilor neuropsihiatrice asociate cu COVID-19.

Tabel de dimensiuni complete

ACEI/ARB

Studiile anterioare au arătat că nivelul de expresie ACE2 a fost corelat cu susceptibilitatea la infecția cu SARS-CoV și cu dezvoltarea simptomelor neuropsihiatrice [ 172 ]. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)/blocantele receptorilor angiotensinei (ARA) sunt utilizați în mod obișnuit în tratamentul bolilor cardiovasculare, cum ar fi hipertensiunea arterială și bolile coronariene. Comorbiditatea cu hipertensiunea arterială a fost raportată mai ales în rândul pacienților care au murit din cauza COVID-19. Mulți dintre acești pacienți au utilizat inhibitori ai sistemului renină-angiotensină, cum ar fi IECA și ARA, care cresc expresia receptorului ACE2 la membrana celulară la animalele de experiment și, teoretic, acest număr mai mare de receptori ACE2 îmbunătățește intrarea virală și duce la un risc mai mare de SARS- Infecția cu CoV-2 [ 116 , 138 ]. Cu toate acestea, puține dovezi umane actuale susțin această afirmație. Dovezile clinice recente indică faptul că utilizarea acestor medicamente îmbunătățește rezultatele clinice prin reducerea apariției confuziei mentale nou-aparițiate sau agravării (de exemplu, dezorientare ușoară sau halucinații) și scade riscul de mortalitate de orice cauză la pacienții cu COVID-19 cu hipertensiune arterială. 173 , 174 , 175 ]. Un studiu de cohortă retrospectiv multicentric a raportat că tratamentul cu statine în combinație cu IECA sau BRA a avut efecte benefice, deși nesemnificative, asupra rezultatelor clinice grave ale COVID-19 la adulții în vârstă care locuiau în casele de bătrâni [176 ] . Ghidurile societății și de practică recomandă continuarea terapiei pentru pacienții care au prescris anterior aceste medicamente pentru o altă indicație [ 177 ]. IECA/ARA nu trebuie întrerupt pentru pacienții infectați cu COVID-9, deoarece rolul lor protector în leziunile cardiace și leziunile pulmonare cauzate de infecție. Cu toate acestea, nu este recomandată inițierea IECA/ARA deoarece nu au existat dovezi definitive că acestea beneficiază de supraviețuirea pacienților cu COVID-19 [ 138 , 178 ]. Sunt necesare studii clinice randomizate pentru a clarifica în continuare siguranța și eficacitatea IECA/ARA la pacienții cu COVID-19 cu complicații neuropsihiatrice, cum ar fi accidentul vascular cerebral [ 179 ].

Medicamente antiinflamatoare și intervenții

Răspunsurile imune adaptative timpurii, cum ar fi recrutarea mai multor celule imunitare și producția concomitentă de anticorpi imunoglobuline, pot prezice rezultate clinice mai bune la pacienții cu COVID-19 [180 ] . În timpul îmbătrânirii, funcția sistemului imunitar scade, iar imunitatea adaptivă nu se dezvoltă, ceea ce poate slăbi semnificativ răspunsul de apărare la infecția cu SARS-CoV-2 la vârstnici și poate înrăutăți rezultatele clinice. Din cauza riscului pentru un sindrom de furtună de citokine la un subgrup de pacienți cu COVID-19 sever, imunosupresia este recomandată pentru tratamentul COVID-19 [ 156 ]. Agenții imunosupresori sunt, de asemenea, utilizați pe scară largă pentru a combate mai multe tulburări ale sistemului nervos central și periferic, cum ar fi scleroza multiplă. Corticosteroizii au fost utilizați în mod obișnuit în timpul focarelor de SARS-CoV și MERS-CoV, în special pentru pacienții cu afecțiuni critice [ 181 , 182 ]. Corticosteroizii inhibă inflamația sistemică, dar și suprimă activitatea imună și previn eliminarea virală. Unele dovezi clinice sugerează că tratamentul cu corticosteroizi nu a avut efecte benefice asupra leziunii pulmonare sau mortalității induse de SARS-CoV-2 [ 183 , 184 , 185 ]. În schimb, o meta-analiză a arătat că terapia cu corticosteroizi în doze mici pare să reducă mortalitatea de orice cauză la pacienții în stare critică cu COVID-19 [ 186 , 187 ]. De asemenea, s-a raportat că corticosteroizii exercită efecte benefice potențiale asupra tulburărilor neurologice asociate cu COVID-19, inclusiv encefalita și encefalomielita acută diseminată [ 188 ].

IL-6 este proeminentă în furtuna de citokine care stă la baza sindromului de detresă respiratorie acută legat de COVID-19 și a leziunilor cerebrale. Creșterea dovezilor susține siguranța și eficiența blocantului receptorului IL-6 tocilizumab pentru tratarea pacienților cu COVID-19 sever sau critic, în special a celor cu sindrom de eliberare de citokine [189 , 190 , 191 ] . Rapoartele de caz au descris că tocilizumab a exercitat efecte benefice potențiale asupra simptomelor neuropsihiatrice legate de COVID-19, inclusiv encefalopatie care se prezintă cu afazie și sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară [ 192 , 193 ]. Rapoartele de caz și seriile de cazuri au arătat că imunoterapia cu imunoglobulină intravenoasă a fost sigură și eficientă pentru tratamentul tulburărilor neurologice asociate cu COVID-19, inclusiv encefalopatia, GBS și starea epileptică refractă de nou debut [194 , 195 , 196 ] . S-a demonstrat că inhibitorul de janus kinazei baricitinib reduce recrutarea macrofagelor și neutrofile și suprimă inflamația într-un model de macac rhesus al infecției cu SARS-CoV-2 [ 197 ]. Tratamentul cu baricitinib ar putea afecta atât inflamația, cât și endocitoza virală celulară și intrarea în celule, astfel încât ar putea fi un potențial tratament pentru COVID-19 [ 198 ]. S-a raportat recent că tiamina, o vitamină și un supliment alimentar, atenuează furtuna de citokine proinflamatorii IL-17 mediată de celulele Th17 asociată cu COVID-19 și este un medicament promițător reutilizat pentru tratarea simptomelor neurologice la pacienții cu COVID-19 [ 199 ] . Meta-analiză a studiilor clinice randomizate a arătat că intervențiile psihosociale sunt asociate cu funcționarea îmbunătățită a sistemului imunitar timp de cel puțin 6 luni după încetarea tratamentului, indexată prin scăderea nivelurilor de citokine sau markeri proinflamatori (de exemplu, IL-6, CRP), și prin creșterea numărului de celule imune (de exemplu, CD56, CD4) [ 200 ]. Intervențiile psihosociale, inclusiv terapia cognitiv-comportamentală, primul ajutor psihologic și un program de arte psihosociale la nivel comunitar, au fost raportate că au efecte benefice asupra complicațiilor psihologice și psihiatrice la pacienții cu COVID-19 [201 ] .

Alte abordări

Reutilizarea compușilor la scară largă a medicamentelor antivirale cunoscute a identificat mai multe molecule mici, cum ar fi inhibitorul kinazei PIKfyve și inhibitorii cisteinei protează, ca medicamente terapeutice candidate pentru COVID-19 [202 ] . Antimalaricele, cum ar fi clorochina și hidroxiclorochina, s-au dovedit a contracara neuroinflamația și au efecte benefice promițătoare asupra complicațiilor neurologice/neurovasculare legate de COVID-19 [203] , deși studiile clinice randomizate au arătat că hidroxiclorochina nu a avut eficacitate pentru a preveni transmiterea SARS-CoV-2 în rândul lucrătorii medicali din spitale [ 204 ] și a fost asociat cu o mortalitate crescută la pacienții cu COVID-19 [ 205 ]. În plus, potențialele efecte secundare neuropsihiatrice ale clorochinei și hidroxiclorochinei sugerează evitarea acestora ca tratamente pentru COVID-19, iar dacă acești agenți sunt utilizați, ar trebui implementată evaluarea manifestărilor psihiatrice ale pacienților, cum ar fi psihoza, tulburările de dispoziție și riscul de sinucidere [206, 207 ] . , 208 ]. Un vaccin BNT162b1 care vizează domeniul de legare la receptor al proteinei spike SARS-CoV-2 a provocat celule T robuste și răspunsuri puternice de anticorpi umani, indicând un potențial terapeutic și de prevenire promițător împotriva COVID-19 [209 ] . Un studiu pilot controlat randomizat intenționează să evalueze efectele stimulării cu curent continuu transcranian de intensitate scăzută asupra ameliorării dispneei la pacienții cu COVID-19 care necesită ventilație mecanică în UTI [ 210 ]. În plus, livrarea intranazală este propusă în managementul manifestărilor neurologice și neuropsihiatrice ale COVID-19, deoarece ar putea depăși impedimentul BBB și ar putea intra în SNC, cu efecte adverse minime [211 ] .

Concluzii și perspective

Simptomele neurologice și neuropsihiatrice sunt frecvente la pacienții cu COVID-19. Neuroimaginile emergente și dovezile neurochimice indică disfuncție neuroimună și leziuni cerebrale la pacienții cu COVID-19 sever, în special cei cu manifestări neuropsihiatrice. Aceste complicații neuropsihiatrice sunt recunoscute ca contribuitori critici la morbiditate și mortalitate în timpul pandemiei de COVID-19 și au devenit provocări majore de sănătate publică. Infecția cu SARS-CoV-2 poate invada direct SNC prin circulația sângelui și căile neuronale și poate afecta indirect sistemul imunitar înnăscut și adaptativ și poate provoca neuroinflamație. Ambele aceste perturbări ale funcționării imune și neuroinflamația conduc în cele din urmă la leziuni cerebrale și accelerează progresia și agravarea rezultatelor clinice ale tulburărilor neuropsihiatrice.

Terapiile imunosupresoare, vaccinurile care vizează proteina de vârf a coronavirusului și agenții farmacologici care îmbunătățesc integritatea endotelială, reduc starea de hipercoagulare sau care vizează receptorul ACE2 al gazdei, de care se leagă virusul, ar putea preveni complicațiile neuropsihiatrice, cum ar fi accidentul vascular cerebral și ar putea aduce beneficii sănătății mintale a unei persoane. cum ar fi depresia post-accident vascular cerebral la pacienții cu COVID-19 (Fig. 1 ). Cu toate acestea, până în prezent, nu există ghiduri farmacologice sau protocoale standard pentru gestionarea simptomelor neuropsihiatrice la pacienții cu COVID-19. Cercetarea integrată pe mai multe straturi și multidisciplinare, inclusiv epidemiologie, farmacologie, imagistică, studii experimentale translaționale și studii clinice randomizate sunt necesare urgent pentru a dezvolta intervenții sigure și eficiente pentru a reduce complicațiile neuropsihiatrice pe termen scurt și lung la pacienții spitalizați sau recuperați cu COVID-19.

Unele manifestări neurologice și neuropsihiatrice se pot datora mai degrabă implicării sistemice decât infecției directe a SNC. Astfel, trebuie făcută cu prudență atunci când lipsesc dovezi solide pentru neuroinvazie la pacienții cu COVID-19 cu simptome neurologice, cum ar fi absența detectării virale în probele de LCR sau anomalii în imagistica cerebrală. Studiile experimentale suplimentare pe animale, studiile observaționale prospective sau retrospective, studiile clinice randomizate, autopsiile și analiza LCR sunt necesare urgent pentru a elabora efectele directe sau indirecte ale infecției cu SARS-CoV-2 asupra diferitelor tipuri de celule din SNC, măduva spinării și periferie. sistemul nervos, clarifică căile neuroinvazive ale acestui virus devastator și confirmă rolurile cauzale ale inflamației sau disfuncției sistemului imunitar, leziunii cerebrale hipoxic-ischemice și hipercoagulabilitatea în patologia bolii. Aceste investigații clinico-epidemiologice de laborator și mecanisme biologice vor ghida în cele din urmă clinica să prioritizeze și să individualizeze protocoalele terapeutice bazate pe severitatea bolii, prezentările neuropsihiatrice și implicarea predominantă a organelor. Conștientizarea și gestionarea acestor complicații neuropsihiatrice sunt esențiale pentru a îmbunătăți prognosticul și a reduce mortalitatea pacienților cu COVID-19 în stare critică.

Strategia de căutare și criteriile de selecție

Referințele pentru această revizuire au fost identificate prin căutarea în PubMed pentru articole despre COVID-19 de la începutul bazei de date până în august 2021, fără restricții de limbă. Au fost utilizați următorii termeni de căutare: „COVID-19”, „SARS-CoV-2”, „neurologic”, „psihiatric”, „neuropsihiatric”, „neurotropism”, „neuroinvazie”, „sistem nervos”, „tratament”, și „intervenție”. Articole suplimentare au fost identificate prin căutarea referințelor articolelor relevante. Lista finală a articolelor incluse a fost generată pe baza relevanței și originalității cu privire la subiectele abordate în această recenzie.

Referințe

1. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song ZG și colab. Un nou coronavirus asociat cu boli respiratorii umane în China. Natură. 2020;579:265–9.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
2. Grupul de studiu Coronaviridae al Comitetului internațional de taxonomie a lui V. Coronavirusul legat de specia sindromul respirator acut sever: clasificarea 2019-nCoV și denumirea lui SARS-CoV-2. Nat Microbiol. 2020;5:536–44.Articol CAS Google Academic 
3. Glynn JR. Protejarea lucrătorilor cu vârsta cuprinsă între 60-69 de ani de COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020;20:1123.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
4. Finelli L, Gupta V, Petigara T, Yu K, Bauer KA, Puzniak LA. Mortalitatea în rândul pacienților din SUA spitalizați cu infecție cu SARS-CoV-2 în 2020. JAMA Netw Open. 2021;4:e216556.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
5. MacLean MA, Kamintsky L, Leck ED, Friedman A. Rolul potențial al patologiei microvasculare în manifestările neurologice ale infecției cu coronavirus. Bariere pentru fluide SNC. 2020;17:55.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
6. García-Azorín D, Martínez-Pías E, Trigo J, Hernández-Pérez I, Valle-Peñacoba G, Talavera B și colab. Comorbiditatea neurologică este un predictor al decesului în boala COVID-19: un studiu de cohortă pe 576 de pacienți. Front Neurol. 2020;11:781.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
7. Louapre C, Collongues N, Stankoff B, Giannesini C, Papeix C, Bensa C, et al. Caracteristici clinice și rezultate la pacienții cu boală coronavirus 2019 și scleroză multiplă. JAMA Neurol. 2020;77:1079–88.Articol PubMed Google Academic 
8. Ellul MA, Benjamin L, Singh B, Lant S, Michael BD, Easton A, et al. Asociații neurologice ale COVID-19. Lancet Neurol. 2020;19:767–83.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
9. Chen T, Dai Z, Mo P, Li X, Ma Z, Song S și colab. Caracteristicile clinice și rezultatele pacienților în vârstă cu boala coronavirus 2019 (COVID-19) în Wuhan, China: un studiu retrospectiv unic. J Gerontol A. 2020;75:1788–95.Articol CAS Google Academic 
10. Wang L, He W, Yu X, Hu D, Bao M, Liu H și colab. Boala coronavirus 2019 la pacienții vârstnici: caracteristici și factori de prognostic pe baza unei urmăriri de 4 săptămâni. J Infectează. 2020;80:639–45.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
11. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. Potențialul neuroinvaziv al SARS-CoV2 poate juca un rol în insuficiența respiratorie a pacienților cu COVID-19. J Med Virol. 2020;92:552–5.Articol CAS PubMed Google Academic 
12. Zubair AS, McAlpine LS, Gardin T, Farhadian S, Kuruvilla DE, Spudich S. Neuropatogenesis and neurologic manifestations of the coronaviruses in the age of coronavirus disease 2019: o review. JAMA Neurol. 2020;77:1018–27.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
13. Wu Y, Xu X, Chen Z, Duan J, Hashimoto K, Yang L și colab. Implicarea sistemului nervos după infectarea cu COVID-19 și alte coronavirusuri. Comportamentul creierului Imun. 2020;87:18–22.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
14. Smith JC, Ellenberger HH, Ballanyi K, Richter DW, Feldman JL. Complexul pre-Botzinger: o regiune a trunchiului cerebral care poate genera ritm respirator la mamifere. Ştiinţă. 1991;254:726–9.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
15. Mishra R, Florez-Perdomo WA, Vasquez HE, Moscote-Salazar LR, Agrawal A. SARS-CoV 2 și patobiologia mecanismelor de control respirator în trunchiul cerebral. J Formos Med Conf. univ. 2020;120:767–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
16. Wu H, Zhuang J, Stone WS, Zhang L, Zhao Z, Wang Z și colab. Simptome și apariții ale narcolepsiei: un studiu retrospectiv pe 162 de pacienți pe o perioadă de 10 ani în China de Est. Sleep Med. 2014;15:607–13.Articol PubMed Google Academic 
17. Tsai LK, Hsieh ST, Chao CC, Chen YC, Lin YH, Chang SC și colab. Tulburări neuromusculare în sindromul respirator acut sever. Arch Neurol. 2004;61:1669–73.Articol PubMed Google Academic 
18. Kim JE, Heo JH, Kim HO, Song SH, Park SS, Park TH și colab. Complicații neurologice în timpul tratamentului sindromului respirator din Orientul Mijlociu. J Clin Neurol. 2017;13:227–33.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
19. Lam MH, Wing YK, Yu MW, Leung CM, Ma RC, Kong AP și colab. Morbidități mentale și oboseală cronică la supraviețuitorii sindromului respirator acut sever: urmărire pe termen lung. Arch Intern Med. 2009;169:2142–7.Articol PubMed Google Academic 
20. Al-Obaidi MMJ, Bahadoran A, Wang SM, Manikam R, Raju CS, Sekaran SD. Perturbarea barierei hematoencefalice este o proprietate vitală a infecției virale neurotrope a sistemului nervos central. Acta Virol. 2018;62:16–27.Articol CAS PubMed Google Academic 
21. Song A, Klein RS. Encefalita virală și boli neurologice: accent pe astrocite. Trends Mol Med. 2018;24:950–62.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
22. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, Sehrawat TS și colab. Manifestări extrapulmonare ale COVID-19. Nat Med. 2020;26:1017–32.Articol CAS PubMed Google Academic 
23. Rogers JP, Chesney E, Oliver D, Pollak TA, McGuire P, Fusar-Poli P, et al. Prezentări psihiatrice și neuropsihiatrice asociate cu infecții severe cu coronavirus: o revizuire sistematică și meta-analiză în comparație cu pandemia COVID-19. Lancet Psihiatrie. 2020;7:611–27.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
24. Behzad S, Aghazvini L, Radmard AR, Gholamrezanezhad A. Manifestări extrapulmonare ale COVID-19: rPrezentare generală radiologică și clinică. Clin Imaging. 2020;66:35–41.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
25. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, Madhavan MV, McGroder C, Stevens JS și colab. Sindromul post-acut COVID-19. Nat Med. 2021;27:601–15.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
26. Mohamed A, Qureshi AS, Mohamed SA. Manifestări neurologice ale COVID-19 în absența simptomelor respiratorii sau a febrei. Cureus. 2021;13:e13887.PubMed PubMed Central Google Academic 
27. Liu L, Ni SY, Yan W, Lu QD, Zhao YM, Xu YY și colab. Tulburări mentale și neurologice și riscul de susceptibilitate la COVID-19, severitatea bolii și mortalitatea: o revizuire sistematică, meta-analiză și apel la acțiune. EClinicalMedicine. 2021;40:101111.
28. Zanin L, Saraceno G, Panciani PP, Renisi G, Signorini L, Migliorati K, et al. SARS-CoV-2 poate induce leziuni demielinizante ale creierului și coloanei vertebrale. Acta Neurochir. 2020;162:1491–4.Articol PubMed Google Academic 
29. Varatharaj A, Thomas N, Ellul MA, Davies N, Pollak TA, Tenorio EL, et al. Complicațiile neurologice și neuropsihiatrice ale COVID-19 la 153 de pacienți: un studiu de supraveghere la nivelul Regatului Unit. Lancet Psihiatrie. 2020;7:875–82.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
30. Helms J, Kremer S, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Kummerlen C și colab. Caracteristici neurologice în infecția severă cu SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020;382:2268–70.Articol PubMed Google Academic 
31. Iltaf S Sr., Fatima M, Salman S Sr., Salam JU, Abbas S. Frecvența prezentărilor neurologice ale bolii coronavirus la pacienții care se prezintă la un spital de îngrijire terțiară în timpul pandemiei de coronavirus din 2019. Cureus. 2020;12:e9846.PubMed PubMed Central Google Academic 
32. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q și colab. Manifestări neurologice ale pacienților internați cu boală coronavirus 2019 în Wuhan. China JAMA Neurol. 2020;77:683–90.Articol PubMed Google Academic 
33. Fan S, Xiao M, Han F, Xia P, Bai X, Chen H și colab. Manifestări neurologice la pacienții critici cu COVID-19: un studiu retrospectiv. Front Neurol. 2020;11:806.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
34. Xiong W, Mu J, Guo J, Lu L, Liu D, Luo J și colab. Evenimente neurologice cu debut nou la persoanele cu COVID-19 în 3 regiuni din China. Neurologie. 2020;95:e1479–e1487.Articol CAS PubMed Google Academic 
35. Frontera JA, Sabadia S, Lalchan R, Fang T, Flusty B, Millar-Vernetti P, et al. Un studiu prospectiv al tulburărilor neurologice la pacienții spitalizați cu COVID-19 în orașul New York. Neurologie. 2020;96:e575–e586.Articol PubMed CAS Google Academic 
36. Campiglio L, Priori A. Simptome neurologice la pacienții infectați cu COVID-19: un sondaj printre medicii italieni. Plus unu. 2020;15:e0238159.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
37. Masuccio FG, Barra M, Claudio G, Claudio S. Un caz rar de neuropatie axonală motorie acută și mielită legate de infecția cu SARS-CoV-2. J Neurol. 2020;268:2327–30.Articol PubMed CAS Google Academic 
38. Fridman S, Bres Bullrich M, Jimenez-Ruiz A, Costantini P, Shah P, Just C și colab. Riscul de accident vascular cerebral, fenotipuri și deces în COVID-19: revizuire sistematică și cazuri nou raportate. Neurologie. 2020;95:e3373–e3385.Articol CAS PubMed Google Academic 
39. Syahrul S, Maliga HA, Ilmawan M, Fahriani M, Mamada SS, Fajar JK, et al. Accident vascular cerebral hemoragic și ischemic la pacienții cu boală coronavirus 2019: incidență, factori de risc și patogeneză – o revizuire sistematică și meta-analiză. F1000Res. 2021;10:34.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
40. Hernández-Fernández F, Sandoval Valencia H, Barbella-Aponte RA, Collado-Jiménez R, Ayo-Martín Ó, Barrena C, et al. Boala cerebrală la pacienții cu COVID-19: neuroimagistică, descriere histologică și clinică. Creier. 2020;143:3089–103.Articol PubMed Google Academic 
41. Franceschi AM, Ahmed O, Giliberto L, Castillo M. Sindromul de encefalopatie reversibilă posterior hemoragică ca manifestare a infecției cu COVID-19. Am J Neuroradiol. 2020;41:1173–6.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
42. Pappa S, Ntella V, Giannakas T, Giannakoulis VG, Papoutsi E, Katsaounou P. Prevalența depresiei, anxietății și insomniei în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății în timpul pandemiei COVID-19: o revizuire sistematică și meta-analiză. Comportamentul creierului Imun. 2020;88:901–7.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
43. Salari N, Hosseinian-Far A, Jalali R, Vaisi-Raygani A, Rasoulpoor S, Mohammadi M, et al. Prevalența stresului, anxietății, depresiei în rândul populației generale în timpul pandemiei de COVID-19: o revizuire sistematică și meta-analiză. Sănătatea Globului. 2020;16:57.Articol Google Academic 
44. Shi L, Lu ZA, Que JY, Huang XL, Liu L, Ran MS și colab. Prevalența și factorii de risc asociați cu simptomele de sănătate mintală în rândul populației generale din China în timpul pandemiei de coronavirus din 2019. JAMA Netw Open. 2020;3:e2014053.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
45. Que J, Shi L, Deng J, Liu J, Zhang L, Wu S și colab. Impactul psihologic al pandemiei de COVID-19 asupra lucrătorilor din domeniul sănătății: un studiu transversal în China. Gen Psihiatru. 2020;33:e100259.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
46. Bao Y, Sun Y, Meng S, Shi J, Lu L. Epidemia 2019-nCoV: abordați îngrijirea sănătății mintale pentru a împuternici societatea. Lancet. 2020;395:e37–e38.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
47. Yuan K, Gong YM, Liu L, Sun YK, Tian SS, Wang YJ și colab. Prevalența tulburării de stres posttraumatic după pandemiile de boli infecțioase în secolul XXI, inclusiv COVID-19: o meta-analiză și o revizuire sistematică. Mol Psihiatrie. 2021;1–17.
48. Shi L, Que JY, Lu ZA, Gong YM, Liu L, Wang YH și colab. Prevalența și corelațiile ideației suicidare în rândul populației generale din China în timpul pandemiei de COVID-19. Eur Psihiatrie. 2021;64:e18.Articol PubMed Google Academic 
49. Zhou Y, Ding H, Zhang Y, Zhang B, Guo Y, Cheung T și colab. Prevalența stării psihiatrice slabe și a calității somnului în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății din prima linie în timpul și după focarul COVID-19: un studiu longitudinal. Transl Psihiatrie. 2021;11:223.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
50. Zhang J, Xu D, Xie B, Zhang Y, Huang H, Liu H și colab. Somnul prost este asociat cu o recuperare lentă din limfopenie și cu o nevoie crescută de îngrijire în UTI la pacienții spitalizați cu COVID-19: un studiu de cohortă retrospectiv. Comportamentul creierului Imun. 2020;88:50–58.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
51. Zhao Y, Jiang Z, Guo S, Wu P, Lu Q, Xu Y și colab. Asocierea simptomelor de deficit de atenție și hiperactivitate cu utilizarea problematică a internetului în rândul studenților din Wuhan, China, în timpul pandemiei de COVID-19. J Afect Disord. 2021;286:220–7.Articol CAS PubMed Google Academic 
52. Díaz-Pérez C, Ramos C, López-Cruz A, Muñoz Olmedo J, Lázaro González J, De Vega-Ríos E, et al. Starea mentală acut alterată ca principală prezentare clinică a accidentelor vasculare cerebrale multiple la pacienții în stare critică cu COVID-19. Neurol Sci. 2020;41:2681–4.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
53. Holmes EA, O’Connor RC, Perry VH, Tracey I, Wessely S, Arseneault L și colab. Priorități de cercetare multidisciplinară pentru pandemia COVID-19: un apel la acțiune pentru știința sănătății mintale. Lancet Psihiatrie. 2020;7:547–60.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
54. Lund-Sørensen H, Benros ME, Madsen T, Sørensen HJ, Eaton WW, Postolache TT și colab. Un studiu de cohortă la nivel național al asocierii dintre spitalizare cu infecție și riscul de deces prin sinucidere. JAMA Psihiatrie. 2016;73:912–9.Articol PubMed Google Academic 
55. Nemani K, Li C, Olfson M, Blessing EM, Razavian N, Chen J și colab. Asocierea tulburărilor psihice cu mortalitatea în rândul pacienților cu COVID-19. JAMA Psihiatrie. 2021;78:380–6.Articol PubMed Google Academic 
56. Wang Y, Shi L, Que J, Lu Q, Liu L, Lu Z și colab. Impactul carantinei asupra stării de sănătate mintală în rândul populației generale din China în timpul pandemiei de COVID-19. Mol Psihiatrie. 2021;1–10.
57. Amanat M, Rezaei N, Roozbeh M, Shojaei M, Tafakhori A, Zoghi A, et al. Manifestări neurologice ca predictori ai severității și mortalității la persoanele internate cu COVID-19: un studiu clinic prospectiv multicentric. BMC Neurol. 2021;21:116.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
58. Eskandar EN, Altschul DJ, de la Garza Ramos R, Cezayirli P, Unda SR, Benton J, et al. Sindroamele neurologice prezic o mortalitate mai mare în spital în COVID-19. Neurologie. 2021;96:e1527–e1538.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
59. Taquet M, Geddes JR, Husain M, Luciano S, Harrison PJ. Rezultate neurologice și psihiatrice la 6 luni la 236 379 de supraviețuitori ai COVID-19: un studiu de cohortă retrospectiv folosind dosarele electronice de sănătate. Lancet Psihiatrie. 2021;8:416–27.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
60. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re’em Y, et al. Caracterizarea COVID lung într-o cohortă internațională: 7 luni de simptome și impactul lor. EClinicalMedicine. 2021;01019.
61. Sheth KN, Mazurek MH, Yuen MM, Cahn BA, Shah JT, Ward A și colab. Evaluarea leziunilor cerebrale folosind imagistica prin rezonanță magnetică portabilă, cu câmp scăzut, la patul pacienților în stare critică. JAMA Neurol. 2020;e203263.
62. Freeman CW, Masur J, Hassankhani A, Wolf RL, Levine JM, Mohan S. COVID-19-related diseminated leucoencephalopathy (CRDL): a retrospective study of findings on brain RMN. Am J Roentgenol. 2020;216:1046–7.Articol Google Academic 
63. Sharifi-Razavi A, Karimi N, Rouhani N. COVID-19 și hemoragie intracerebrală: cauzative sau coincidențe? N Microbi N Infectează. 2020;35:100669.Articol CAS Google Academic 
64. Delorme C, Paccoud O, Kas A, Hesters A, Bombois S, Shambrook P, et al. Encefalopatie legată de COVID-19: o serie de cazuri cu rezultate ale tomografiei cu emisie de pozitroni FDG ale creierului/tomografiei computerizate. Eur J Neurol. 2020;27:2651–7.Articol CAS PubMed Google Academic 
65. Lu Y, Li X, Geng D, Mei N, Wu PY, Huang CC și colab. Modificări micro-structurale cerebrale la pacienții cu COVID-19 – un studiu de urmărire de 3 luni bazat pe RMN. EClinicalMedicine. 2020;25:100484.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
66. Kremer S, Lersy F, de Sèze J, Ferré JC, Maamar A, Carsin-Nicol B, et al. Descoperiri RMN cerebral în COVID-19 sever: un studiu observațional retrospectiv. Radiologie. 2020;297:E242–E251.Articol PubMed Google Academic 
67. Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B. Encefalopatia necrotizantă hemoragică acută asociată cu COVID-19: caracteristici imagistice. Radiologie. 2020;296:E119–E120.Articol PubMed Google Academic 
68. Coolen T, Lolli V, Sadeghi N, Rovai A, Trotta N, Taccone FS, et al. Descoperiri RMN post-mortem timpurii ale creierului la nesupraviețuitorii COVID-19. Neurologie. 2020;95:e2016–e2027.Articol CAS PubMed Google Academic 
69. Solomon IH, Normandin E, Bhattacharyya S, Mukerji SS, Keller K, Ali AS și colab. Caracteristicile neuropatologice ale COVID-19. N. Engl J Med. 2020;383:989–92.Articol PubMed Google Academic 
70. Jensen MP, Le Quesne J, Officer-Jones L, Teodòsio A, Thaventhiran J, Ficken C și colab. Descoperiri neuropatologice la doi pacienți cu COVID-19 fatal. Neuropathol Appl Neurobiol. 2021;47:17–25.Articol CAS PubMed Google Academic 
71. Roberto KT, Espiritu AI, Fernandez MLL, Gutierrez JC. Descoperiri electroencefalografice la pacienții cu COVID-19: o revizuire sistematică. Convulsii. 2020;82:17–22.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
72. Vespignani H, Colas D, Lavin BS, Soufflet C, Maillard L, Pourcher V, et al. Raport privind constatările electroencefalografice la pacienții în stare critică cu COVID-19. Ann Neurol. 2020;88:626–30.Articol CAS PubMed Google Academic 
73. Canham LJW, Staniaszek LE, Mortimer AM, Nouri LF, Kane NM. Caracteristicile electroencefalografice (EEG) ale encefalopatiei în contextul Covid-19: o serie de cazuri. Clin Neurophysiol Pract. 2020;5:199–205.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
74. Chen W, Toprani S, Werbaneth K, Falco-Walter J. Status epilepticus și alte constatări EEG la pacienții cu COVID-19: o serie de cazuri. Convulsii. 2020;81:198–200.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
75. Louis S, Dhawan A, Newey C, Nair D, Jehi L, Hantus S și colab. Caracteristicile electroencefalografiei continue și crizele simptomatice acute la pacienții cu COVID-19. Clin Neurophysiol. 2020;131:2651–6.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
76. De Stefano P, Nencha U, De Stefano L, Megevand P, Seeck M, Focal EEG. modificări care indică microsângerări cerebrale asociate bolilor critice la un pacient cu COVID-19. Clin Neurophysiol Pract. 2020;5:125–9.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
77. Kanberg N, Ashton NJ, Andersson LM, Yilmaz A, Lindh M, Nilsson S și colab. Dovezi neurochimice ale leziunilor astrocitare și neuronale găsite frecvent în COVID-19. Neurologie. 2020;95:e1754–e1759.Articol CAS PubMed Google Academic 
78. Ameres M, Brandstetter S, Toncheva AA, Kabesch M, Leppert D, Kuhle J, et al. Asocierea lanțului ușor al markerului de sânge de leziuni neuronale cu COVID-19 ușor până la moderat. J Neurol. 2020;267:3476–8.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
79. Prudencio M, Erben Y, Marquez CP, Jansen-West KR, Franco-Mesa C, Heckman MG, et al. Proteina ușoară a neurofilamentului seric se corelează cu rezultate clinice nefavorabile la pacienții spitalizați cu COVID-19. Sci Transl Med. 2021;13:eabi7643.
80. Kanberg N, Simrén J, Edén A, Andersson LM, Nilsson S, Ashton NJ și colab. Semnele neurochimice ale leziunii astrocitare și neuronale în COVID-19 acut se normalizează în timpul urmăririi pe termen lung. EBioMedicine. 2021;70:103512.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
81. Oussalah A, Gleye S, Urmes IC, Laugel E, Barbé F, Orlowski S și colab. Spectrul de modificări biochimice asociate cu disfuncția organelor și starea inflamatorie și asocierea lor cu rezultatele bolii în COVID-19 sever: o cohortă longitudinală și un studiu de proiectare în serie de timp. EClinicalMedicine. 2020;100554.
82. Edén A, Kanberg N, Gostner J, Fuchs D, Hagberg L, Andersson LM și colab. Biomarkeri LCR la pacienții cu COVID-19 și simptome neurologice: o serie de cazuri. Neurologie. 2021;96:e294–e300.PubMed Google Academic 
83. Paterson RW, Benjamin LA, Mehta PR, Brown RL, Athauda D, Ashton NJ și colab. Profilele biomarkerilor serului și lichidului cefalorahidian în sindroamele neurologice acute asociate cu SARS-CoV-2. Brain Commun. 2021;3:fcab099.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
84. Benjamin LA, Paterson RW, Moll R, Pericleous C, Brown R, Mehta PR și colab. Anticorpi antifosfolipidici și manifestări neurologice în COVID-19 acut: un studiu transversal cu un singur centru. EClinicalMedicine. 2021;101070.
85. Alexopoulos H, Magira E, Bitzogli K, Kafasi N, Vlachoyiannopoulos P, Tzioufas A, et al. Anticorpi anti-SARS-CoV-2 în LCR, disfuncție a barierei hematoencefalice și rezultat neurologic: studii pe 8 pacienți stuporoși și comatozi. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7:e893.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
86. Moriguchi T, Harii N, Goto J, Harada D, Sugawara H, Takamino J, et al. Un prim caz de meningită/encefalită asociată cu SARS-Coronavirus-2. Int J Infect Dis. 2020;94:55–58.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
87. Domingues RB, Mendes-Correa MC, de Moura Leite F, Sabino EC, Salarini DZ, Claro I, et al. Primul caz de secvențiere SARS-COV-2 în lichidul cefalorahidian al unui pacient cu suspiciune de boală demielinizantă. J Neurol. 2020;267:3154–6.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
88. Ye M, Ren Y, Lv T. Encefalita ca manifestare clinică a COVID-19. Comportamentul creierului Imun. 2020;88:945–6.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
89. Panciani PP, Saraceno G, Zanin L, Renisi G, Signorini L, Battaglia L, et al. SARS-CoV-2: model de infecție în „trei pași” și implicație de diagnostic LCR. Comportamentul creierului Imun. 2020;87:128–9.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
90. Espíndola OM, Siqueira M, Soares CN, Lima M, Leite A, Araujo A, et al. Pacienții cu COVID-19 și manifestări neurologice prezintă niveluri nedetectabile de ARN SARS-CoV-2 în lichidul cefalorahidian. Int J Infect Dis. 2020;96:567–9.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
91. Chu H, Chan JF, Yuen TT, Shuai H, Yuan S, Wang Y și colab. Tropismul comparativ, cinetica de replicare și profilarea daunelor celulare ale SARS-CoV-2 și SARS-CoV cu implicații pentru manifestări clinice, transmisibilitate și studii de laborator ale COVID-19: un studiu observațional. Microb Lancet. 2020;1:e14–e23.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
92. Harschnitz O, Studer L. Modele de celule stem umane pentru a studia interacțiunile gazdă-virus în sistemul nervos central. Nat Rev Immunol. 2021;21:441–53.Articol CAS PubMed Google Academic 
93. Ramani A, Pranty AI, Gopalakrishnan J. Efectele neurotrope ale SARS-CoV-2 modelate de organoizii creierului uman. Stem Cell Rep. 2021;16:373–84.Articol CAS Google Academic 
94. Chen KG, Park K, Spence JR. Studierea infecțiozității SARS-CoV-2 și a răspunsurilor terapeutice cu organoizi complecși. Nat Cell Biol. 2021;23:822–33.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
95. Mao XY, Jin WL. Platformă derivată din iPSC: un instrument fezabil pentru sondarea neurotropismului SARS-CoV-2. ACS Chem Neurosci. 2020;11:2489–91.Articol CAS PubMed Google Academic 
96. Zhang BZ, Chu H, Han S, Shuai H, Deng J, Hu YF și colab. SARS-CoV-2 infectează celulele progenitoare neuronale umane și organoizii creierului. Cell Res. 2020;30:928–31.Articol CAS PubMed Google Academic 
97. Wang C, Zhang M, Garcia G JR, Tian E, Cui Q, Chen X și colab. Neurotropism SARS-CoV-2 dependent de ApoE și răspuns celular. Celulă stem celulară. 2021;28:331–42. e335.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
98. Ng JH, Sun A, Je HS, Tan EK. Dezvăluirea fiziopatologiei complicațiilor neurologice și psihiatrice ale COVID-19 folosind organoizi cerebrali. Neuroștiință. 2021;10738584211015136.
99. Jacob F, Pather SR, Huang WK, Zhang F, Wong S, Zhou H și colab. Celulele neuronale și organoizii creierului derivate din celule stem pluripotente umane dezvăluie că neurotropismul SARS-CoV-2 predomină în epiteliul plexului coroid. Celulă stem celulară. 2020;27:937–50.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
100. McMahon CL, Staples H, Gazi M, Carrion R, Hsieh J. SARS-CoV-2 vizează celulele gliale în organoizi corticali umani. Stem Cell Rep. 2021;16:1156–64.Articol CAS Google Academic 
101. Pellegrini L, Albecka A, Mallery DL, Kellner MJ, Paul D, Carter AP, et al. SARS-CoV-2 infectează plexul coroidian al creierului și perturbă bariera sânge-LCR în organoizii creierului uman. Celulă stem celulară. 2020;27:951–61.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
102. Wang L, Sievert D, Clark AE, Lee S, Federman H, Gastfriend B și colab. Un „ansambloid” neuro-perivascular uman tridimensional promovează dezvoltarea astrocitară și permite modelarea neuropatologiei SARS-CoV-2. Nat Med. 2021;27:1600–06.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
103. Bauer L, Lendemeijer B, Leijten L, Embregts C, Rockx B, Kushner SA, et al. Cinetica de replicare, tropismul celular și răspunsurile imune asociate în modelele neuronale derivate din celule stem pluripotente umane infectate cu virusul SARS-CoV-2 și H5N1. mSphere. 2021;6:e0027021.Articol PubMed Google Academic 
104. Pedrosa C, Goto-Silva L, Temerozo JR, Souza L, Vitória G, Ornelas IM, et al. Infecția nepermisivă cu SARS-CoV-2 în neurosferele umane. Res. celule stem. 2021;54:102436.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
105. Bullen CK, Hogberg HT, Bahadirli-Talbott A, Bishai WR, Hartung T, Keuthan C și colab. Infectabilitatea neuronilor umani BrainSphere sugerează neurotropismul SARS-CoV-2. ALTEX. 2020;37:665–71.PubMed Google Academic 
106. Song E, Zhang C, Israelow B, Lu-Culligan A, Prado AV, Skriabine S, et al. Neuroinvazia SARS-CoV-2 în creierul uman și al șoarecilor. J Exp Med. 2021;218:e20202135.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
107. Yi SA, Nam KH, Yun J, Gim D, Joe D, Kim YH, et al. Infecția organoizilor creierului și a neuronilor corticali 2D cu pseudovirus SARS-CoV-2. Viruși. 2020;12:1004.Articol CAS PubMed Central Google Academic 
108. Ramani A, Müller L, Ostermann PN, Gabriel E, Abida-Islam P, Müller-Schiffmann A, et al. SARS-CoV-2 vizează neuronii organoizilor creierului uman 3D. EMBO J. 2020;e106230.
109. Tiwari SK, Wang S, Smith D, Carlin AF, Rana TM. Dezvăluirea infecției cu SARS-CoV-2 specifice țesutului și a răspunsurilor gazdei folosind plămâni și organoizi cerebrali derivati ​​din celule stem umane. Stem Cell Rep. 2021;16:437–45.Articol CAS Google Academic 
110. Yang L, Han Y, Nilsson-Payant BE, Gupta V, Wang P, Duan X și colab. O platformă bazată pe celule stem pluripotente umane pentru a studia tropismul SARS-CoV-2 și a modela infecția cu virus în celulele umane și organoizi. Celulă stem celulară. 2020;27:125–36.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
111. Andrews MG, Mukhtar T, Eze UC, Simoneau CR, Perez Y, Mostajo-Radji MA, et al. Tropismul SARS-CoV-2 pentru dezvoltarea astrocitelor corticale umane. bioRxiv. 2021;2021.01.17.427024. https://doi.org/10.1101/2021.01.17.427024 . Pretipărire
112. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Recunoașterea receptorilor de către noul coronavirus de la Wuhan: o analiză bazată pe studii structurale de decenii ale coronavirusului SARS. J Virol. 2020;94:e00127–00120.PubMed PubMed Central Google Academic 
113. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S și colab. Intrarea în celulele SARS-CoV-2 depinde de ACE2 și TMPRSS2 și este blocată de un inhibitor de protează dovedit clinic. Celulă. 2020;181:271–80.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
114. Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J, Han Z. Analiza datelor cu o singură celulă ARN-seq asupra expresiei receptorului ACE2 dezvăluie riscul potențial al diferitelor organe umane vulnerabile la infecția cu 2019-nCoV. Front Med. 2020;14:185–92.Articol PubMed Google Academic 
115. Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP, Wong MN, Allweiss L și colab. Tropismul multiorganic și renal al SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020;383:590–2.Articol PubMed Google Academic 
116. Xia H, Lazartigues E. Enzima de conversie a angiotensinei 2 în creier: proprietăți și direcții viitoare. J Neurochem. 2008;107:1482–94.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
117. Lechien JR, Radulesco T, Calvo-Henriquez C, Chiesa-Estomba CM, Hans S, Barillari MR, et al. Expresii ACE2 și TMPRSS2 în țesuturile capului și gâtului: o revizuire sistematică. Pathoza capului gâtului. 2021;15:225–35.Articol PubMed Google Academic 
118. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN și colab. Receptorul SARS-CoV-2 ACE2 este o genă stimulată de interferon în celulele epiteliale ale căilor respiratorii umane și este detectată în anumite subseturi de celule din țesuturi. Celulă. 2020;181:1016–35.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
119. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G și colab. Meta-analiză unicelulară a genelor de intrare SARS-CoV-2 în țesuturi și date demografice. Nat Med. 2021;27:546–59.Articol CAS PubMed Google Academic 
120. Wang Q, Zhang Y, Wu L, Niu S, Song C, Zhang Z și colab. Baza structurală și funcțională a intrării SARS-CoV-2 prin utilizarea ACE2 umană. Celulă. 2020;181:894–904.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
121. Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Evidența virusului COVID-19 care vizează SNC: distribuția țesuturilor, interacțiunea gazdă-virus și mecanismele neurotrope propuse. ACS Chem Neurosci. 2020;11:995–8.Articol CAS PubMed Google Academic 
122. Netland J, Meyerholz DK, Moore S, Cassell M, Perlman S. Infecția cu coronavirus cu sindrom respirator acut sever provoacă moartea neuronală în absența encefalitei la șoarecii transgenici pentru ACE2 uman. J Virol. 2008;82:7264–75.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
123. Toljan K. Scrisoare către editor cu privire la punctul de vedere „Dovezile virusului COVID-19 care vizează SNC: distribuția țesutului, interacțiunea gazdă-virus și mecanismul neurotrop propus”. ACS Chem Neurosci. 2020;11:1192–4.Articol CAS PubMed Google Academic 
124. Xu J, Zhong S, Liu J, Li L, Li Y, Wu X și colab. Detectarea coronavirusului sindromului respirator acut sever în creier: rolul potențial al chemokinei mig în patogeneză. Clin Infect Dis. 2005;41:1089–96.Articol CAS PubMed Google Academic 
125. Ortiz ME, Thurman A, Pezzulo AA, Leidinger MR, Klesney-Tait JA, Karp PH și colab. Expresia heterogenă a receptorului SARS-coronavirus-2 ACE2 în tractul respirator uman. EBioMedicine. 2020;60:102976.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
126. Deffner F, Scharr M, Klingenstein S, Klingenstein M, Milazzo A, Scherer S și colab. Dovezi histologice pentru sistemul nervos enteric și plexul coroid ca căi alternative de neuroinvazie de către SARS-CoV2. Front Neuroanat. 2020;14:596439.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
127. Chen R, Wang K, Yu J, Howard D, French L, Chen Z și colab. Distribuția spațială și de tip celular a receptorului SARS-CoV-2 ACE2 în creierul uman și al șoarecilor. Front Neurol. 2020;11:573095.Articol PubMed Google Academic 
128. Brann DH, Tsukahara T, Weinreb C, Lipovsek M, Van den Berge K, Gong B și colab. Expresia non-neuronală a genelor de intrare SARS-CoV-2 în sistemul olfactiv sugerează mecanisme care stau la baza anosmiei asociate cu COVID-19. Sci Adv. 2020;6:eabc5801.Articol CAS PubMed Google Academic 
129. Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P, Bourgouin A, Lajoie L, Dubé M, et al. Coronavirusuri umane și alte virusuri respiratorii: agenți patogeni oportuniști subestimați ai sistemului nervos central? Viruși. 2019;12:14.Articol PubMed Central Google Academic 
130. Matsuda K, Park CH, Sunden Y, Kimura T, Ochiai K, Kida H, et al. Nervul vag este o cale de invazie transneurală pentru virusul gripal a inoculat intranazal la șoareci. Veterinarul Pathol. 2004;41:101–7.Articol CAS PubMed Google Academic 
131. Fagre A, Lewis J, Eckley M, Zhan S, Rocha SM, Sexton NR, et al. Infecția cu SARS-CoV-2, neuropatogeneza și transmiterea în rândul șoarecilor de cerb: Implicații pentru deversarea la rozătoarele din Lumea Nouă. PLoS Pathog. 2021;17:e1009585.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
132. Jiao L, Yang Y, Yu W, Zhao Y, Long H, Gao J și colab. Calea olfactivă este o modalitate potențială prin care SARS-CoV-2 poate invada sistemul nervos central al maimuțelor rhesus. Transductul de semnal țintă Ther. 2021;6:169.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
133. Meinhardt J, Radke J, Dittmayer C, Franz J, Thomas C, Mothes R, et al. Invazia SARS-CoV-2 transmucoasă olfactivă ca port de intrare în sistemul nervos central la persoanele cu COVID-19. Nat Neurosci. 2021;24:168–75.Articol CAS PubMed Google Academic 
134. Matschke J, Lütgehetmann M, Hagel C, Sperhake JP, Schröder AS, Edler C și colab. Neuropatologia pacienților cu COVID-19 în Germania: o serie de cazuri post-mortem. Lancet Neurol. 2020;19:919–29.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
135. Esposito G, Pesce M, Seguella L, Sanseverino W, Lu J, Sarnelli G. Poate fi sistemul nervos enteric o ușă de intrare alternativă în neuroinvazia SARS-CoV2? Comportamentul creierului Imun. 2020;87:93–94.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
136. Yang AC, Kern F, Losada PM, Agam MR, Maat CA, Schmartz GP și colab. Dereglarea tipurilor de celule ale creierului și plexului coroid în COVID-19 sever. Natură. 2021;595:565–71.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
137. Alquisiras-Burgos I, Peralta-Arrieta I, Alonso-Palomares LA, Zacapala-Gómez AE, Salmerón-Bárcenas EG, Aguilera P. Complicații neurologice asociate cu deteriorarea barierei hemato-encefalice induse de răspunsul inflamator în timpul infecției cu SARS-CoV-2 . Mol Neurobiol. 2021;58:520–35.Articol CAS PubMed Google Academic 
138. Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Boala coronavirus 2019 (COVID-19) și bolile cardiovasculare: un punct de vedere asupra influenței potențiale a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei/blocantelor receptorilor de angiotensină asupra debutului și severității coronavirusului sindromului respirator acut sever 2 infecție. J Am Heart Asoc. 2020;9:e016219.PubMed PubMed Central Google Academic 
139. Li Z, Liu T, Yang N, Han D, Mi X, Li Y și colab. Manifestări neurologice ale pacienților cu COVID-19: căi potențiale ale neuroinvaziei SARS-CoV-2 de la periferie la creier. Front Med. 2020;14:533–41.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
140. Radnis C, Qiu S, Jhaveri M, Da Silva I, Szewka A, Koffman L. Radiographic and clinical neurologic manifestations of COVID-19 related hypoxemia. J Neurol Sci. 2020;418:117119.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
141. Battaglini D, Brunetti I, Anania P, Fiaschi P, Zona G, Ball L, et al. Manifestări neurologice ale infecției severe cu SARS-CoV-2: mecanisme potențiale și implicații ale setărilor individualizate de ventilație mecanică. Front Neurol. 2020;11:845.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
142. Tay MZ, Poh CM, Renia L, MacAry PA, Ng LFP. Trinitatea COVID-19: imunitate, inflamație și intervenție. Nat Rev Immunol. 2020;20:363–74.Articol CAS PubMed Google Academic 
143. Mohammadi S, Moosaie F, Aarabi MH. Înțelegerea caracteristicilor imunologice ale manifestărilor neurologice ale SARS-CoV-2 și a potențialelor mecanisme imunologice. Mol Neurobiol. 2020;57:5263–75.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
144. Ramlall V, Thangaraj PM, Meydan C, Foox J, Butler D, Kim J și colab. Complementul imun și disfuncția coagulării în rezultatele adverse ale infecției cu SARS-CoV-2. Nat Med. 2020;26:1609–15.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
145. Murta V, Villarreal A, Ramos AJ. Impactul coronavirusului 2 al sindromului respirator acut sever asupra sistemului nervos central: Astrocitele și microglia sunt principalii jucători sau doar trecători? ASN Neuro. 2020;12:1759091420954960.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
146. Sariol A, Mackin S, Allred MG, Ma C, Zhou Y, Zhang Q și colab. Depleția microgliei exacerbează demielinizarea și afectează remielinizarea într-o infecție cu coronavirus neurotrop. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117:24464–74.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
147. Perrin P, Collongues N, Baloglu S, Bedo D, Bassand X, Lavaux T, et al. Encefalopatia asociată sindromului de eliberare de citokine la pacienții cu COVID-19. Eur J Neurol. 2021;28:248–58.Articol CAS PubMed Google Academic 
148. Steardo L Jr., Steardo L, Verkhratsky A. Fața psihiatrică a COVID-19. Transl Psihiatrie. 2020;10:261.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
149. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. Activitate alterată a interferonului de tip I și răspunsuri inflamatorii la pacienții cu COVID-19 sever. Ştiinţă. 2020;369:718–24.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
150. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, Beckmann ND, Nirenberg S, Wang B și colab. O semnătură de citokină inflamatorie prezice severitatea și supraviețuirea COVID-19. Nat Med. 2020;26:1636–43.Articol PubMed CAS PubMed Central Google Academic 
151. Laing AG, Lorenc A, Del Molino Del Barrio I, Das A, Fish M, Monin L, et al. O semnătură imunitară dinamică COVID-19 include asocieri cu prognostic prost. Nat Med. 2020;26:1623–35.Articol CAS PubMed Google Academic 
152. Farhadian S, Glick LR, Vogels C, Thomas J, Chiarella J, Casanovas-Massana A, et al. Encefalopatie acută cu markeri inflamatori ai LCR crescuti ca prezentare inițială a COVID-19. BMC Neurol. 2020;20:248.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
153. Heming M, Li X, Räuber S, Mausberg AK, Börsch AL, Hartlehnert M și colab. Manifestările neurologice ale COVID-19 prezintă epuizarea celulelor T și monocite dediferențiate în lichidul cefalorahidian. Imunitate. 2021;54:164–75.Articol CAS PubMed Google Academic 
154. Schwabenland M, Salié H, Tanevski J, Killmer S, Lago MS, Schlaak AE și colab. Profilul spațial profund al creierului uman COVID-19 dezvăluie neuroinflamație cu interacțiuni microgliale microglia-celule T distincte. Imunitate. 2021;54:1594–610.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
155. Webb BJ, Peltan ID, Jensen P, Hoda D, Hunter B, Silver A și colab. Criterii clinice pentru sindromul hiperinflamator asociat COVID-19: un studiu de cohortă. Lancet Rheumatol. 2020;2:e754–e763.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
156. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ și colab. COVID-19: luați în considerare sindroamele furtunii de citokine și imunosupresia. Lancet. 2020;395:1033–4.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
157. Lagunas-Rangel FA. Raportul neutrofile la limfocite și raportul limfocite la proteina C reactivă la pacienții cu boală severă de coronavirus 2019 (COVID-19): o meta-analiză. J Med Virol. 2020;92:1733–4.Articol CAS PubMed Google Academic 
158. Karki R, Sharma BR, Tuladhar S, Williams EP, Zalduondo L, Samir P și colab. Sinergismul TNF-alfa și IFN-gamma declanșează moartea celulelor inflamatorii, deteriorarea țesuturilor și mortalitatea în infecția cu SARS-CoV-2 și sindroamele de șoc cu citokine. Celulă. 2021;184:149–68.Articol CAS PubMed Google Academic 
159. Kreye J, Reincke SM, Pruss H. Anticorpii reactivi încrucișați provoacă neuropatologie în COVID-19? Nat Rev Immunol. 2020;20:645–6.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
160. Park MD. Diferențele de sex în răspunsurile imune în COVID-19. Nat Rev Immunol. 2020;20:461.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
161. Iadecola C, Anrather J, Kamel H. Efectele COVID-19 asupra sistemului nervos. Celulă. 2020;183:16–27.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
162. Song E, Bartley CM, Chow RD, Ngo TT, Jiang R, Zamecnik CR și colab. Răspunsuri imune divergente și autoreactive în SNC la pacienții cu COVID-19 cu simptome neurologice. Celulă Rep. Med. 2021;2:100288.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
163. Khodamoradi Z, Hosseini SA, Gholampoor Saadi MH, Mehrabi Z, Sasani MR, Yaghoubi S. Meningită COVID-19 fără afectare pulmonară cu PCR pozitivă a lichidului cefalorahidian. Eur J Neurol. 2020;27:2668–9.Articol CAS PubMed Google Academic 
164. Wang M, Li T, Qiao F, Wang L, Li C, Gong Y. Boala coronavirus 2019 asociată cu anomalii neurologice și mentale agresive confirmate pe baza anticorpilor din lichidul cefalorahidian: raport de caz. Medicament. 2020;99:e21428.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
165. Steinman JB, Lum FM, Ho PP, Kaminski N, Steinman L. Dezvoltarea redusă a COVID-19 la copii dezvăluie punctele de control moleculare care blochează patogeneza care iluminează potențialele terapeutice. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117:24620–6.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
166. Martinez OM, Bridges ND, Goldmuntz E, Pascual V. Foaia de parcurs imunitar pentru înțelegerea sindromului inflamator multi-sistem la copii: oportunități și provocări. Nat Med. 2020;26:1819–24.Articol CAS PubMed Google Academic 
167. De Paulis M, Oliveira D, Vieira RP, Pinto IC, Machado R, Cavalcanti MP, et al. Sindrom inflamator multisistem asociat cu COVID-19 cu manifestări neurologice la un copil: un scurt raport. Pediatr Infect Dis J. 2020;39:e321–e324.Articol PubMed Google Academic 
168. Abrams JY, Oster ME, Godfred-Cato SE, Bryant B, Datta SD, Campbell AP și colab. Factori legați de rezultate severe în sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C) în SUA: un studiu de supraveghere retrospectiv. Lancet Child Adolesc Health. 2021;5:323–31.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
169. Khandaker GM, Pearson RM, Zammit S, Lewis G, Jones PB. Asocierea interleukinei 6 serice și a proteinei C-reactive în copilărie cu depresie și psihoză în viața de adult tânăr: un studiu longitudinal bazat pe populație. JAMA Psihiatrie. 2014;71:1121–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
170. Vasistha NA, Pardo-Navarro M, Gasthaus J, Weijers D, Müller MK, García-González D și colab. Inflamația maternă are un efect profund asupra dezvoltării interneuronului cortical într-o manieră specifică etapei și subtipului. Mol Psihiatrie. 2020;25:2313–29.Articol PubMed Google Academic 
171. Ploubidis GB, Batty GD, Patalay P, Bann D, Goodman A. Asociația de sănătate mintală timpurie cu biomarkeri la mijlocul vârstei și mortalitatea prematură: dovezi de la British Birth Cohort din 1958. JAMA Psihiatrie. 2021;78:38–46.Articol PubMed Google Academic 
172. Hofmann H, Geier M, Marzi A, Krumbiegel M, Peipp M, Fey GH și colab. Susceptibilitatea la infecția determinată de proteina SARS coronavirus S se corelează cu exprimarea enzimei de conversie a angiotensinei 2, iar infecția poate fi blocată de receptorul solubil. Biochem Biophys Res Commun. 2004;319:1216–21.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
173. Meng J, Xiao G, Zhang J, He X, Ou M, Bi J și colab. Inhibitorii sistemului renină-angiotensină îmbunătățesc rezultatele clinice ale pacienților cu COVID-19 cu hipertensiune arterială. Microbii emergenti infectează. 2020;9:757–60.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
174. Zhang P, Zhu L, Cai J, Lei F, Qin JJ, Xie J și colab. Asocierea utilizării în regim de internare a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei și a blocanților receptorilor angiotensinei II cu mortalitatea în rândul pacienților cu hipertensiune arterială internați cu COVID-19. Circ Res. 2020;126:1671–81.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
175. Matsuzawa Y, Ogawa H, Kimura K, Konishi M, Kirigaya J, Fukui K și colab. Inhibitorii sistemului renină-angiotensină și severitatea bolii coronavirus 2019 în Kanagawa, Japonia: un studiu de cohortă retrospectiv. Hipertens Res. 2020;43:1257–66.Articol CAS PubMed Google Academic 
176. De Spiegeleer A, Bronselaer A, Teo JT, Byttebier G, De Tré G, Belmans L, et al. Efectele ARB, ACE și statine asupra rezultatelor clinice ale infecției cu COVID-19 în rândul rezidenților din azilul de bătrâni. J Am Med Dir Conf. univ. 2020;21:909–14.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
177. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Tratamente farmacologice pentru boala coronavirus 2019 (COVID-19): o revizuire. JAMA. 2020;323:1824–36.Articol CAS PubMed Google Academic 
178. Onweni CL, Zhang YS, Caulfield T, Hopkins CE, Fairweather L, Freeman WD. Terapia ACEI/ARB în COVID-19: sabia cu două tăișuri a andocării virale ACE2 și SARS-CoV-2. Crit Care. 2020;24:475.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
179. Luzzi S, Giotta Lucifero A, Marasco S, Del Maestro M, Bellantoni G, Gragnaniello C. Direcționarea sistemului renină-angiotensină la pacienții cu COVID-19 afectați de accident vascular cerebral: preocupări emergente privind efectul dăunător versus beneficiu. Interdiscip Neurosurg. 2020;22:100822.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
180. Thevarajan I, Nguyen T, Koutsakos M, Druce J, Caly L, van de Sandt CE, et al. Amploarea răspunsurilor imune concomitente înainte de recuperarea pacientului: un raport de caz de COVID-19 non-sever. Nat Med. 2020;26:453–5.Articol CAS PubMed Google Academic 
181. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: revizuire sistematică a efectelor tratamentului. PLoS Med. 2006;3:e343.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
182. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA, et al. Terapia cu corticosteroizi pentru pacienții critici cu sindrom respirator din Orientul Mijlociu. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:757–67.Articol PubMed Google Academic 
183. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Dovezile clinice nu susțin tratamentul cu corticosteroizi pentru leziunea pulmonară 2019-nCoV. Lancet. 2020;395:473–5.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
184. Wu J, Huang J, Zhu G, Liu Y, Xiao H, Zhou Q și colab. Corticosteroizi sistemici și mortalitate la pacienții sever și critici cu COVID-19 din Wuhan, China. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:dgaa627.Articol PubMed Google Academic 
185. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J, et al. Efectul hidrocortizonului asupra mortalității de 21 de zile sau a suportului respirator în rândul pacienților în stare critică cu COVID-19: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2020;324:1298–306.Articol CAS PubMed Google Academic 
186. Hasan SS, Capstick T, Ahmed R, Kow CS, Mazhar F, Merchant HA, et al. Mortalitatea la pacienții cu COVID-19 cu sindrom de detresă respiratorie acută și utilizarea corticosteroizilor: o revizuire sistematică și meta-analiză. Expert Rev Respir Med. 2020;14:1149–63.Articol CAS PubMed Google Academic 
187. Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J, Angus DC și colab. Asocierea dintre administrarea de corticosteroizi sistemici și mortalitate în rândul pacienților în stare critică cu COVID-19: o meta-analiză. JAMA. 2020;324:1330–41.Articol CAS PubMed Google Academic 
188. Paterson RW, Brown RL, Benjamin L, Nortley R, Wiethoff S, Bharucha T, et al. Spectrul emergent al neurologiei COVID-19: constatări clinice, radiologice și de laborator. Creier. 2020;143:3104–20.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
189. Dastan F, Saffaei A, Haseli S, Marjani M, Moniri A, Abtahian Z, et al. Efecte promițătoare ale tocilizumabului în COVID-19: un studiu clinic prospectiv, necontrolat. Int Imunofarmacol. 2020;88:106869.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
190. Masiá M, Fernández-González M, Padilla S, Ortega P, García JA, Agulló V, et al. Impactul blocării interleukinei-6 cu tocilizumab asupra cineticii virale SARS-CoV-2 și a răspunsurilor anticorpilor la pacienții cu COVID-19: un studiu de cohortă prospectiv. EBioMedicine. 2020;60:102999.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
191. Malgie J, Schoones JW, Pijls BG. Scăderea mortalității la pacienții cu COVID-19 tratați cu Tocilizumab: o revizuire sistematică rapidă și meta-analiză a studiilor observaționale. Clin Infect Dis. 2021;72:e742–e749.Articol CAS PubMed Google Academic 
192. Muccioli L, Pensato U, Cani I, Guerra L, Provini F, Bordin G, et al. Encefalopatie legată de COVID-19, care se rezolvă cu afazie în urma tratamentului cu tocilizumab. J Neuroimmunol. 2020;349:577400.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
193. Talluri K, Lall N, Moreno MA, Nichols L, Bande D. Sindromul de encefalopatie reversibilă posterior la un pacient cu infecție SARS-CoV-2 tratat cu tocilizumab. Cureus. 2021;13:e13475.PubMed PubMed Central Google Academic 
194. Muccioli L, Pensato U, Bernabè G, Ferri L, Tappatà M, Volpi L și colab. Terapia cu imunoglobuline intravenoase în encefalopatia legată de COVID-19. J Neurol. 2021;268:2671–5.Articol CAS PubMed Google Academic 
195. Manganotti P, Furlanis G, Ajčević M, Moras C, Bonzi L, Pesavento V, et al. Răspunsul imunoglobulinei intravenoase la pacienții adulți cu COVID-19 cu stare epileptică refractară (NORSE) cu debut nou. J Neurol. 2021;268:3569–73.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
196. Khaja M, Gomez G, Santana Y, Hernandez N, Haider A, Lara J, et al. Un bărbat hispanic de 44 de ani, cu pierderea gustului și slăbiciune facială bilaterală, diagnosticat cu sindrom Guillain-Barre și paralizie Bell asociată cu infecția cu SARS-CoV-2, tratat cu imunoglobulină intravenoasă. Am J Case Rep. 2020;21:e927956.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
197. Hoang TN, Pino M, Boddapati AK, Viox EG, Starke CE, Upadhyay AA și colab. Tratamentul cu baricitinib rezolvă inflamația macrofagelor căilor respiratorii inferioare și recrutarea de neutrofile la macacii rhesus infectați cu SARS-CoV-2. Celulă. 2021;184:460–75. e421.Articol CAS PubMed Google Academic 
198. Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, et al. Baricitinib ca tratament potențial pentru boala respiratorie acută 2019-nCoV. Lancet. 2020;395:e30–e31.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
199. Vatsalya V, Li F, Frimodig J, Gala KS, Srivastava S, Kong M, et al. Tratamentul de reutilizare al sindromului Wernicke-Korsakoff pentru sindromul furtunii imune cu celule Th-17 și simptomele neurologice în COVID-19: eficacitatea și siguranța tiaminei, dovezi in vitro și profil farmacocinetic. Front Pharma. 2020;11:598128.Articol CAS Google Academic 
200. Shields GS, Spahr CM, Slavich GM. Intervenții psihosociale și funcția sistemului imunitar: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. JAMA Psihiatrie. 2020;77:1031–43.Articol PubMed Google Academic 
201. Yue JL, Yan W, Sun YK, Yuan K, Su SZ, Han Y și colab. Servicii de sănătate mintală pentru focarele de boli infecțioase, inclusiv COVID-19: o revizuire sistematică rapidă. Psychol Med. 2020;50:2498–513.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
202. Riva L, Yuan S, Yin X, Martin-Sancho L, Matsunaga N, Pache L și colab. Descoperirea medicamentelor antivirale SARS-CoV-2 prin reutilizarea compușilor la scară largă. Natură. 2020;586:113–9.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
203. Ong WY, Go ML, Wang DY, Cheah IK, Halliwell B. Efectele medicamentelor antimalarice asupra utilizării potențiale de neuroinflamație pentru tratamentul complicațiilor neurologice legate de COVID-19. Mol Neurobiol. 2021;58:106–17.Articol PubMed Google Academic 
204. Abella BS, Jolkovsky EL, Biney BT, Uspal JE, Hyman MC, Frank I și colab. Eficacitatea și siguranța hidroxiclorochinei față de placebo pentru profilaxia SARS-CoV-2 pre-expunere în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății: un studiu clinic randomizat. JAMA Intern Med. 2021;181:195–202.Articol CAS PubMed Google Academic 
205. Axfors C, Schmitt AM, Janiaud P, Van’t Hooft J, Abd-Elsalam S, Abdo EF, et al. Rezultatele mortalității cu hidroxiclorochină și clorochină în COVID-19 dintr-o metaanaliză de colaborare internațională a studiilor randomizate. Nat Commun. 2021;12:2349.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
206. Hamm BS, Rosenthal LJ. Aspecte psihiatrice ale tratamentului cu clorochină și hidroxiclorochină în urma bolii coronavirus-2019: interacțiuni psihofarmacologice și sechele neuropsihiatrice. Psihosomatica. 2020;61:597–606.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
207. Ambar Akkaoui M, Lejoyeux M, Geoffroy PA. Primul episod de psihoză indusă de clorochină la un pacient automedicat pentru COVID-19. Biol Psihiatrie. 2021;89:e9.Articol CAS PubMed Google Academic 
208. Garcia P, Revet A, Yrondi A, Rousseau V, Degboe Y, Montastruc F. Psychiatric disorders and hydroxychloroquine for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a VigiBase study. Drug Saf. 2020;43:1315–22.Articol CAS PubMed Google Academic 
209. Sahin U, Muik A, Derhovanessian E, Vogler I, Kranz LM, Vormehr M, et al. Vaccinul COVID-19 BNT162b1 provoacă răspunsuri de anticorpi umani și celule T TH1. Natură. 2020;586:594–9.Articol CAS PubMed Google Academic 
210. Azabou E, Bao G, Heming N, Bounab R, Moine P, Chevallier S, et al. Studiu controlat randomizat care evaluează eficiența stimulării cu curent continuu transcranian de intensitate scăzută (tDCS) pentru ameliorarea dispneei la pacienții cu COVID-19 ventilați mecanic din UTI: protocolul tDCS-DYSP-COVID. Front Med. 2020;7:372.Articol Google Academic 
211. Siddiqui R, Khan NA. Calea intranazală propusă pentru administrarea medicamentelor în managementul manifestărilor sistemului nervos central ale COVID-19. ACS Chem Neurosci. 2020;11:1523–4.Articol CAS PubMed Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută parțial de Programul Național de Cercetare și Dezvoltare Cheie din China (nr. 2019YFC0118604 și 2021YFC0863700), Fundația Națională de Științe Naturale din China (nr. 32071058, 82171514 și 81821092) și Fondul Special de Cercetare pentru Prevenire și PKUHSC Controlul COVID-19 și Fondurile de cercetare fundamentală pentru universitățile centrale (nr. BMU2020HKYZX008).

Informatia autorului

Autori și afilieri

1. Institutul Național pentru Dependența de Droguri și Laboratorul cheie de la Beijing pentru dependența de droguri, Universitatea Peking, Beijing, ChinaYing Han, Lin Liu, Jia-Li Li, Jie Shi și Yan-Ping Bao
2. Spitalul al șaselea al Universității din Beijing, Institutul de Sănătate Mintală al Universității din Beijing, Laboratorul cheie de sănătate mintală NHC (Universitatea din Beijing), Centrul Național de Cercetare Clinică pentru Tulburări Mintale (Al șaselea Spital al Universității din Beijing), Universitatea din Beijing, Beijing, ChinaKai Yuan, Zhe Wang, Wei-Jian Liu, Zheng-An Lu, Le Shi, Wei Yan, Jun-Liang Yuan și Lin Lu
3. Școala de Sănătate Publică, Universitatea Peking, Beijing, ChinaLin Liu și Yan-Ping Bao
4. Departamentul de Psihiatrie, Spitalul Renmin al Universității Wuhan, Wuhan, ChinaZhong-Chun Liu și Gao-Hua Wang
5. Divizia de psihiatrie pentru alcool și dependență, Colegiul de Medicină Baylor, Houston, TX, SUAThomas Kosten
6. Centrul Peking-Tsinghua pentru Științe ale Vieții și Institutul PKU-IDG/McGovern pentru Cercetarea Creierului, Universitatea Peking, Beijing, ChinaLin Lu

Contribuții

YH a scris prima schiță a manuscrisului. KY a pregătit cifrele. YH, ZW, W.-JL și Z.-AL au căutat referințele și articolele conexe pe baza diferitelor subiecte ale acestei recenzii. YH și Lin Liu au pregătit prima schiță a tabelelor. LS, WY, J.-LY, J.-LL, JS, Z.-CL, G.-HW și TK au revizuit manuscrisul. Y.-PB și Lin Lu au supravegheat această revizuire și au revizuit manuscrisul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Autorii corespondenți

Corespondență cu Yan-Ping Bao sau Lin Lu .

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitați http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Han, Y., Yuan, K., Wang, Z. şi colab. Manifestări neuropsihiatrice ale COVID-19, mecanisme potențiale neurotrope și intervenții terapeutice. Transl Psychiatry 11 , 499 (2021). https://doi.org/10.1038/s41398-021-01629-8

Descărcați citarea

• Primit30 august 2021
• Revizuit03 septembrie 2021
• Admis16 septembrie 2021
• Publicat30 septembrie 2021
• DOIhttps://doi.org/10.1038/s41398-021-01629-8