Arhive etichetă | post

Gestionarea timomului metastatic cu terapie metabolică și medicală: un raport de caz

Matthew CL Phillips * , Deborah KJ Murtagh 2 , Sanjay K. Sinha 3 și Ben G. Moon 4
  • 1 Departamentul de Neurologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
  • 2 Healthy Kitchen Christchurch Ltd., Hamilton, Noua Zeelandă
  • 3 Departamentul de patologie, spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
  • 4 Departamentul de Radiologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă

Timoamele constau din celule timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite neoplazice. Timoamele metastatice sunt de obicei administrate cu chimioterapie non-curativă pentru a controla simptomele legate de tumoră; nu este de așteptat supraviețuirea prelungită. Abordările bazate pe metabolism, cum ar fi dietele ketogenele, vizează metabolismul celulelor canceroase prin crearea unei dependențe sporite pe cetone în timp ce scade disponibilitatea glucozei, glutaminei și a factorului de creștere, privând teoretic celulele canceroase de combustibilii lor metabolici, creând totodată un mediu nefavorabil pentru creșterea cancerului , care poate fi benefic în timomul metastatic.

Raportăm cazul unei femei în vârstă de 37 de ani cu miastenie gravis, diagnosticată cu un AB inoperabil de tip AV, în stadiul IVA, care a urmărit o intervenție metabolică constând în post periodic (7 zile,posteste numai cu lichid la fiecare 1-2 luni), combinat cu o dietă ketogenică modificată în zilele de hrănire, timp de 2 ani.

Efectele adverse legate de post includ intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate rezolvate în al doilea an.

A prezentat două recidive de miastenie, fiecare asociată cu aportul oral redus profund, pierderea în greutate marcată și regresia tumorii – prima recidivă a fost urmată de o scădere a volumului tumorii cu 32% în 4 luni, a doua recidivă cu o scădere dramatică de 96% a tumorii. volum peste 4 luni. A doua recidivă a necesitat, de asemenea, prednison pentru a controla simptomele miasteniei. Ipotezăm că 2 ani de dietă și terapie ketogenă au slăbit metabolic componenta neoplazică a celulei timice, „Setarea scenei” pentru activarea imună și restricția energetică extremă pentru a distruge majoritatea celulelor canceroase în timpul ambelor recidive, în timp ce apoptoza indusă de prednison a eradicat componenta limfocitară rămasă a timomului în timpul celei de-a doua recidive. Acest caz este unic prin faptul că a fost folosită o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu o regresie aproape completă. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic inoperabil, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă.Acest caz este unic prin faptul că a fost folosită o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu o regresie aproape completă.

Introducere

Timoamele, cea mai frecventă tumoră a mediastinului anterior, sunt compuse din celule epiteliale timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite neoplazice ( 1 , 2 ). Timoamele sunt de obicei asimptomatice, dar pot prezenta dureri toracice, dispnee și o varietate de tulburări autoimune, cel mai frecvent miastenia gravis, care prezintă o slăbiciune oculară, bulbară și a membrelor ( 3 ). Aproape 30% din timoame sunt inoperabile ( 4 ), ceea ce duce la rate de supraviețuire de 5 ani de 36-53% ( 5 , 6 ). Timoamele metastatice inoperabile sunt de obicei administrate cu chimioterapie pentru a controla simptomele legate de tumori; nu este de așteptat supraviețuirea prelungită ( 4). Noile strategii terapeutice sunt necesare pentru timoame metastatice.

Cancerul este în general considerat ca o tulburare genetică în primul rând, dar poate fi, de asemenea, percepută ca o tulburare metabolică în principal, cu majoritatea anomaliilor genetice care apar ca fenomene secundare ( 7 ). 

Celulele canceroase prezintă o absorbție dramatică a glucozei, o caracteristică comună pentru peste 90% din cancerele maligne ( 8 ), iar unele celule canceroase arată, de asemenea, o absorbție crescută a aminoacidului glutamină9 , 10 ). Celulele canceroase se bazează pe acești metaboliți fermentabili pentru a compensa disfuncția mitocondriei și a respirației celulare afectate, care sunt caracteristice majorității cancerelor7). Celulele canceroase se bazează foarte mult pe căile de semnalizare a creșterii, în special pe cele care implică insulina, factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) și  (mTOR) ( 11 ), pentru a susține un metabolism celular „reprogramat” redirecționat către creștere și proliferare nestingherită12 ). Având în vedere aceste fapte, celulele canceroase pot fi vulnerabile la intervenții care vizează selectiv metabolismul lor anormal.

Intervențiile metabolice, cum ar fi dietele ketogenice, țintește metabolismul celulelor canceroase și pot fi eficiente alături de terapiile medicale în tratarea cancerului avansat ( 7 , 13 ). Postul este o abstinență voluntară de la alimente și băuturi pentru perioade de timp specificate, recurente, perioadele de repaus variind de obicei de la 12 h la 3 săptămâni la oameni, în timp ce dietele ketogene sunt diete cu conținut ridicat de grăsimi, adecvate în proteine, cu conținut redus de carbohidrați care stimulează organismul să imite o stare metabolică postită ( 14). Ambele intervenții cresc metabolizarea grăsimilor în corp, primele folosind grăsimi endogene (corporale), iar cele din urmă grăsimi exogene (dietetice). După câteva zile de post sau o dietă ketogenă, corpul uman intră într-o stare de ketoză fiziologică caracterizată prin niveluri scăzute de glucoză din sânge, goliri de depozite de glicogen hepatic și producție hepatică de cetone, care servesc ca o sursă majoră de energie pentru creier și mușchi. Cetonele nu pot fi utilizate în mod eficient de celulele canceroase și le pot inhiba creșterea ( 15 , 16)). Mai mult, ambele intervenții pot reduce glucoza, glutamina și disponibilitatea factorilor de creștere, privând celulele canceroase de combustibilii lor majori și creând un mediu fiziologic nefavorabil pentru creșterea și proliferarea necontrolată. După cunoștința noastră, nici dietele, nici dietele ketogene nu au fost utilizate ca strategie de management primar pentru cancerul metastatic, în absența intervențiilor chirurgicale, chimioterapiei sau radioterapiei.

Raport de caz

Raportăm cazul unui consultant de marketing însărcinata în vârstă de 37 de ani, care s-a prezentat cu 2 luni de slăbiciune a pleoapelor în timpul activității, precum și o lună de durere pieptică și dispnee toracică. A fost diagnosticată cu miastenie gravis la vârsta de 26 de ani, timp în care o masă mediastinală coexistentă a fost rezecată laparoscopic și diagnosticată ca timim invaziv B2 de tip Organizația Mondială a Sănătății (OMS). Deși a fost administrată în mod intermitent cu piridostigmină, prednison și imunoglobulină intravenoasă (IVIg) în perioada intermediară, singurul său medicament actual a fost azatioprina 50 mg pe zi. Ea cântărea 53 kg. Un examen neurologic a evidențiat o ptoză asimetrică bilaterală subtilă și o ușoară fatigabilitate a pleoapelor. Rezultatele examinării privind puterea membrelor superioare și inferioare, reflexele, răspunsurile plantare și senzația au fost normale.

O tomografie computerizată (tomografie) scanată a gâtului și a pieptului a evidențiat mai multe mase mari de țesuturi moi în plămânul stâng, cea mai mare fiind de 10 × 5 × 14 cm (volumul total al tumorii 549,6 cm 3 ); mai multe mase au invadat pleura stângă și a existat un mic izvor pleural stâng. Pacientul nostru a fost tratat cu IVIg (1 g / kg, administrat peste 5 zile) pentru a asigura nașterea necomplicată a unei fetițe sănătoase 2 săptămâni mai târziu. Ea a suferit o biopsie pleurală percutană a acului a doua zi după naștere și a fost diagnosticată cu un O de tip O (AB care indică celule ovale / axiale amestecate cu limfocite mici abundente), Masaoka stadiul IVA (indicând diseminarea pleurală sau pericardică) [ Figura 1 ; ( 3)]. Timomul a fost considerat nerezecabil la o întâlnire multidisciplinară și i s-a oferit chimioterapie non-curativă, pe care a refuzat-o. După aceasta, a fost oferită o intervenție metabolică combinată; după ce au fost explicate toate riscurile și beneficiile previzibile, a ales acest curs.

FIGURA 1
www.frontiersin.orgFigura 1 . Imagini histologice biopsice pleurale care prezintă (A) Pata H&E, (B) pata 20 × P63 (evidențierea nucleelor ​​celulelor epiteliale), (C) pata 20 × AE1 / AE3 (evidențierea citoplasmei celulelor epiteliale) și (D) pete 20 × CD45 ( evidențierea celulelor limfoide).

Sănătatea pacientului nostru și miastenia gravis au fost monitorizate în mod regulat de către un neurolog în timpul intervenției metabolice, care a constat într-un regim de post periodic (începând cu un post-apă de 12 zile, urmat de o serie de posturi cu 7 zile, numai cu lichid, fiecare 1–2 luni) combinat cu o dietă ketogenă modificată (60% grăsime, 30% proteine, 5% fibre și 5% carbohidrați net în greutate, constând în mare parte din legume verzi, carne, ouă, nuci, semințe, creme și uleiuri naturale ) în zilele de hrănire ( figura 2 ). Ea a monitorizat și a înregistrat nivelul glicemiei și beta-hidroxibutiratului (BHB) (Freestyle Neo; Abbott Diabetes Care, Whitney, Marea Britanie) de trei ori pe săptămână ( 17)). Toate efectele adverse au fost documentate. Un oncolog a monitorizat timomul cu o tomografie la fiecare 4-5 luni, iar un radiolog orbit de tratament a evaluat simultan toate tomografiile cu analiză volumetrică la sfârșitul intervenției ( figura 3 ). Volumele tumorale au fost calculate prin segmentarea pragului unității Hounsfield urmată de corectarea manuală a tuturor marjelor tumorale.

FIGURA 2
www.frontiersin.orgFigura 2 . Cronologia pacientului.

FIGURA 3
www.frontiersin.orgFigura 3 . CT toracic (vizualizări coronale și axiale, cea mai mare parte a tumorii încercuite în roșu) care arată volumele totale de tumori la diagnostic, 8, 12, 25 și 29 de luni după diagnostic.

Primele 3 luni ale intervenției metabolice combinate au fost inutile, dar în perioada 4-7 luni, pacientul nostru a avut apetit redus și un aport oral în stabilirea mai multor săptămâni de diaree (până la 10 mișcări pe zi), rezultând în greutate de 6 kg pierderi; diareea a fost investigată pe larg și se crede că este o enteropatie autoimună asociată timomului ( 18)). Coincident cu diareea, a dezvoltat o recidivă de miastenie, care a dus la agravarea ptozei bilaterale, a disfagiei și a slăbiciunii la patru membre, cu oboseala. Pacientul nostru a ales să nu înceapă prednisonul, întrucât a experimentat starea de spirit, insomnia și creșterea în greutate câțiva ani înainte, în timp ce lua acest medicament. Prin urmare, a început cu IVIg săptămânal timp de 4 luni, după care scanarea CT de 8 luni a relevat o regresie parțială a tumorii (376,4 cm 3 , reprezentând o scădere cu 32% a volumului de diagnostic), efuzii pleurale bilaterale moderate și mic izvor pericardic. Având în vedere că simptomele miasteniei au persistat combinate cu posibilitatea ca IVIg să fi contribuit la regresia parțială, azatioprina a fost oprită și frecvența IVIg a crescut la 3 săptămânal.

În lunile 9–12, diareea pacientului nostru a încetat, ea și-a recăpătat greutatea și simptomele miasteniei au fost rezolvate. Cu toate acestea, CT de 12 luni a demonstrat că timomul a revenit la volumul inițial de diagnostic. Având în vedere controlul continuu al miasteniei și lipsa efectului inhibitor al IVIg asupra creșterii tumorii, frecvența IVIg a scăzut la 6 săptămâni.

În lunile 13–24, pacientul nostru a rămas în mare parte lipsit de diaree și și-a menținut diagnosticul de greutate corporală, iar simptomele miasteniei au rămas controlate. Frecvența ei IVIg a fost redusă la 8-săptămânal și apoi la 12 săptămânal. Până la CT-ul de 25 de luni, timomul a prezentat o creștere minimă (632,7 cm 3 , reprezentând o creștere de 13% a volumului de diagnostic) și toate efuziunile au dispărut.

După 2 ani de la dieta combinată cu post și dieta ketogenă, pacientul nostru a cântărit 54 kg, iar nivelul mediu al glucozei din sânge și al nivelului de BHB (± deviație standard) au fost măsurate la 4,98 ± 0,55 și, respectiv, 3,50 ± 1,27 mmol / L. În fiecare perioadă de 7 zile de post, ea a pierdut în medie 2,9 ± 0,72 kg din greutatea corporală, cu valori medii ale glicemiei și ale BHB în perioadele de post măsurate la 3,92 ± 0,73 și, respectiv, 6,31 ± 1,55 mmol / L. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate atinse în primele 3 zile ale fiecărei perioade de post și rezolvate progresiv în primul an, astfel încât acestea să nu mai apară până în al doilea an. Nu au apărut efecte adverse în raport cu dieta ketogenă.

În lunile 25–29, pacientul nostru a prezentat câteva săptămâni de reducere drastică a aportului oral și diaree, ceea ce a dus la pierderea în greutate de 15 kg. De asemenea, ea a dezvoltat o a doua recidivă mai severă de miastenie, care duce la ptoză bilaterală, disartrie, slăbiciune la patru membre, cu oboseala și insuficiență respiratorie care necesită 2 săptămâni de intubație și ventilație mecanică în unitatea de terapie intensivă. A fost tratată cu schimb de plasmă urmat de IV până la 4-săptămânal IVIg și 10 zile de octreotid 1,5 mg subcutanat zilnic (urmată de o singură doză de octreotidă cu acțiune lungă 20 mg intramuscular 1 lună mai târziu). În ciuda efectelor adverse anterioare pe care le-a avut pacientul nostru în legătură cu prednison, am decis să începem prednison 40 mg pe zi. Simptomele miasteniei rezolvate,iar CT de 29 de luni a evidențiat o regresie aproape completă a timomului (21,3 cm.)3 , reprezentând o scădere cu 96% a volumului diagnosticului).

Discuţie

În acest caz, o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dietă ketogenă, împreună cu medicamente adjuctive care vizează combaterea simptomelor miasteniei, au culminat cu regresia aproape completă a unui timom metastatic. Timp de 2 ani, pacientul nostru s-a bazat aproape complet pe o strategie metabolică de a-și gestiona cancerul metastatic, timp în care a rămas activă, și-a menținut greutatea corporală de diagnosticare, iar volumul tumorii a crescut cu un modest de 13%. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate rezolvate până în al doilea an. A urmat apoi o recidivă de miastenie de 4 luni, însoțită de o scădere severă în greutate și necesitând prednison, timp în care timomul a scăzut în volum cu 96%. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic,pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă. Ea își continuă terapia metabolică și singura terapie medicală rămasă este prednisonul 10 mg pe zi.

Diverse abordări metabolice sunt, teoretic, capabile să vizeze metabolismul energetic al celulelor canceroase, creând o dependență crescută a celulelor pe metabolizarea cetonelor și a grăsimilor, o scădere a dependenței de glucoză ca combustibil metabolic primar și niveluri reduse de factori care favorizează creșterea tumorii, cum ar fi insulina, IGF- 1, și mTOR ( 11 , 14 ). Celulele normale sunt flexibile din punct de vedere metabolic și se adaptează ușor la metabolizarea cetonelor și a grăsimilor; în schimb, celulele canceroase inflexibile metabolice suferă stres fiziologic ( 19 ). Intervenția metabolică susținută de cele mai multe dovezi este restricția de calorii, definită ca o reducere cronică de 20–40% a aportului caloric cu frecvență menținută ( 20). Restricția calorică reduce incidența tumorii cu 75% la rozătoare și cu 50% la maimuțele rhesus ( 21 , 22 ). Cu toate acestea, aderarea pe termen lung la restricția de calorii este dificilă la pacienții cu cancer ( 11 ); din punct de vedere practic, dietele pe post și ketogene sunt mai potrivite. Postul periodic (perioadele de repaus care durează 2 zile sau mai mult) deține o margine terapeutică particulară prin inducerea unor modificări mai extreme ale nivelurilor cetonice, glucozei, glutaminei și ale factorilor de creștere în comparație cu restricțiile calorice sau dietele ketogenice, așa cum se arată în nivelurile mai scăzute de glucoză și BHB. măsurată de pacientul nostru în timpul posturilor. Deși beneficiile intervențiilor de post în prevenirea cancerului la animale sunt oarecum variabile ( 21)), acestea le pot depăși pe cele de restricție calorică ( 23 , 24 ); există de asemenea dovezi că postul poate benefic pacienților cu cancer uman, în special atunci când este combinat cu tratamente convenționale, cum ar fi chimioterapia ( 25 – 27 ). În ceea ce privește dietele ketogene, multe studii efectuate pe animale sugerează un efect antitumoral; cu toate acestea, dovezi ale rezultatelor îmbunătățite la pacienții cu cancer uman sunt în prezent limitate la cazuri individuale ( 28 ).

Este important de menționat că, deși 2 ani de intervenție dietetică combinată cu post și ketogen poate să fi limitat creșterea timomului metastatic al pacientului nostru, tumora nu a scăzut în volum până la sfârșitul acestei abordări; Numai în stabilirea a două recidive de miastenie a avut loc o reducere semnificativă a volumului, cu o scădere de 32% a volumului diagnosticului tumoral în primele recidive de 4 luni și o scădere de 96% a volumului în a doua recidivă de 4 luni. Având în vedere că ambele recidive au fost caracterizate de o funcție imunitară anormală și o scădere semnificativă în greutate, este posibil ca activarea imună și restricția energetică extremă să contribuie la regresii și, deoarece ambele recidive au fost tratate medical, unul sau mai multe dintre medicamentele cu miastenie pot a fi contribuit la regresii. Aceste posibilități garantează discuții.

În primul rând, este posibil ca activarea imună să contribuie la ambele regresii. Așa-numitele regresii „spontane” au fost documentate de mii de ani într-o varietate de cancere ( 29 ). Mecanismul regresiei spontane rămâne necunoscut, dar poate implica activarea mecanismelor de recunoaștere a antigenului, astfel încât sistemul imunitar să devină capabil să recunoască celulele canceroase, permițând stabilirea imunității active împotriva tumorilor ( 30 ). În cazul timomelor, care sunt în general asimptomatice, puținele cazuri documentate de regresie spontană prezentate cu febră, dureri toracice și revărsări pleurale, care se crede că rezultă dintr-o reacție inflamatorie masivă în interiorul tumorii ( 31)). Având în vedere constatările similare în acest caz, la pacientul nostru s-a putut produce o regresie indusă de imunitate, deși trebuie menționat că regresia spontană a unui timom metastatic în absența altor factori de tratament este extrem de rară; din cunoștințele noastre, a fost raportat doar un caz de timom în stadiul IVA care suferă de o regresie spontană (și doar parțială) ( 31 ).

În al doilea rând, restricția energetică extremă poate să fi contribuit la ambele regresii. Pe parcursul fiecărei recidive, pacientul nostru a înregistrat o reducere profundă a apetitului, ceea ce a dus la un aport minim de calorii pe parcursul mai multor săptămâni. Pierderea în greutate care a urmat a fost considerabilă – de exemplu, în timpul fiecărei săptămâni, rapid doar cu lichid, pacientul nostru a pierdut de obicei 2,9 kg (5% din greutatea corporală), în timp ce în prima și a doua recidivă, ea a pierdut 6 kg (11% din greutatea corporală), respectiv 15 kg (28% din greutatea corporală). În ambele cazuri, un astfel de grad de pierdere în greutate ar fi creat modificări drastice ale nivelurilor cetonice, glucozei, glutaminei și ale factorilor de creștere, favorizând un mediu fiziologic ostil pentru celulele canceroase metabolice. Astfel, este posibil ca la pacientul nostru să fi avut loc o regresie extremă indusă de metabolizare.

În al treilea rând, unul sau mai multe dintre medicamentele utilizate pentru a trata simptomele miasteniei pacientului nostru ar fi putut contribui la regresii. S-a luat în considerare posibilitatea ca IVIg să contribuie la prima regresie și a format parțial rațiunea pentru creșterea frecvenței IVIg de la 4- la 3-săptămânal în săptămâna 9. În ciuda acestei ajustări, timomul a revenit la dimensiunea inițială până la săptămâna 12, ceea ce sugerează că IVIg nu a contribuit la nici o regresie. În cea de-a doua regresie și mai accentuată, octreotidă și prednison au fost utilizate suplimentar pentru a placa miastenia gravis și enteropatia autoimună. Octreotidul inhibă receptorii somatostatinei, angiogeneza amortizantă și disponibilitatea factorului de creștere, care poate produce rate obiective de răspuns de 10–37% în tumorile timice ( 32 , 33). Cu toate acestea, din cauza restricțiilor de finanțare, octreotidul a fost administrat doar 10 zile la pacientul nostru, urmat de o singură doză cu acțiune lungă 1 lună mai târziu; pare puțin probabil ca o doză atât de mică să poată contribui semnificativ la reducerea dramatică a volumului de timom apărut. Deși extrem de rare, au fost documentate regresii ale timioamelor avansate induse de corticosteroizi în absența altor tratamente ( 34 – 36 ); cu toate acestea, toate cazurile au implicat timoame B1 din subtipul care conțin mai multe limfocite imature dublu pozitive CD4 + și CD8 + în comparație cu alte subtipuri ( 37). Limfocitele dublu pozitive arată o expresie ridicată a receptorilor glucocorticoizi, ceea ce face ca componenta limfocitară a subtipurilor B1 timoame susceptibile la apoptoza indusă de glucocorticoizi, în timp ce celulele timice neoplazice și, prin urmare, alte subtipuri (inclusiv tip AB, ca în acest caz), sunt rezistente la acest mecanism ( 37 ). Cu toate acestea, rămâne posibil ca apoptoza limfocitară indusă de prednison să contribuie la a doua regresie observată la pacientul nostru, deși nu poate explica prima regresie.

Luate împreună, este probabil că mai mulți factori au culminat cu regresia aproape completă a timomului metastatic al pacientului nostru. Este dificil să ignori 2 ani de post periodic combinat cu o dietă ketogenă, care ar fi cufundat tumora în cetone, în timp ce o privează de glucoză, glutamină și factori care favorizează creșterea. La fel de dificil este să ignorăm cele două recidive de miastenie în care activarea imună și restricția energetică extremă ar fi putut contribui la ambele regresii; în cazul celei de-a doua recidive, este posibil ca apoptoza indusă de prednison a componentei limfocitice a tumorii să contribuie la a doua regresie dramatică. În general, ipoteză că 2 ani de intervenție dietetică combinată cu post și ketogenic au slăbit metabolic componenta neoplazică a celulei timice a timomului,„Stabilirea scenei” activării imune și restricției energetice extreme pentru a distruge majoritatea celulelor canceroase în timpul recidivelor, apoptoza indusă de prednison distrugând cea mai mare parte a componentei limfocitice a timomului în timpul celei de-a doua recidive, culminând cu eradicarea virtuală a tumorii .

Având în vedere că acest studiu a implicat un pacient, limitarea sa majoră este evidentă și este dificil să tragem concluzii definitive. Limitările potențiale suplimentare includ îngrijorarea faptului că dietele periodice de post și ketogene pot produce pierderi în greutate nedorite și alte efecte adverse la pacienții cu cancer metastatic. Prin urmare, este important de menționat că pacientul nostru nu a înregistrat pierderi în greutate după 2 ani suferind ambele intervenții metabolice. În plus, deși a cunoscut mai multe efecte adverse legate de post, acestea au fost toate trecătoare și îmbunătățite pe măsură ce s-a adaptat la fiecare perioadă succesivă de post.

În concluzie, acest caz este unic prin faptul că a fost utilizată o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu regresia aproape completă a unei operații inoperabile timom metastatic, pacientul nostru având doar efecte secundare tranzitorii, legate de post. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic inoperabil, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă. Deși nu putem fi siguri de mecanismul care stă la baza acestui rezultat remarcabil, cea mai plauzibilă explicație este aceea că 2 ani de post și terapie cu dieta ketogenă au slăbit metabolic timomul, stabilind scena pentru o combinație indusă de imunitate, metabolizată și indusă de prednison regresie aproape completă.În ciuda incertitudinii noastre, rezultatul extraordinar la pacientul nostru scoate în evidență importanța explorării terapiilor bazate pe metabolism în cazuri avansate de cancer, în speranța că mai mulți opțiuni pot fi oferite pacienților în anii următori.

Declarație de etică

În acest raport de caz, pacientul a obținut consimțământul scris și informat pentru publicarea oricăror imagini sau date identificabile potențial incluse în acest articol.

Contribuții ale autorului

MP: concepție, proiectare, interpretare și redactare a articolului final. DM: implementarea și consilierea dietei și citirea probelor articolului final. SS: analize și sfaturi pentru histologie și citirea probelor articolului final. BM: analiza imagistică și sfaturi și citirea probelor articolului final.

Conflict de interese

DM a fost angajat al companiei Healthy Kitchen Christchurch Ltd.

Autorii rămași declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Levine G, Rosai J. Hiperplazie timică și neoplazie: o revizuire a conceptelor actuale. Hum Pathol (1978) 9: 495–515. doi: 10.1016 / s0046-8177 (78) 80131-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Verley J, Hollmann K, Timom. Un studiu comparativ asupra etapelor clinice, a caracteristicilor histologice și a supraviețuirii în 200 de cazuri. Rac . (1985) 55: 1074–86. doi: 10.1002 / 1097-0142 (19850301) 55: 5 <1074 :: aid-cncr2820550524> 3.0.co2-t

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Falkson C, Bezjak A, Darling G, Gregg R, Malthaner R, Maziak D și colab. Managementul timomului: revizuire sistematică și ghid de practică. J Thorac Oncol. (2009) 4: 911–19. doi: 10.1097 / jto.0b013e3181a4b8e0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Girard N. Tumori epiteliale timice: de la principii de bază la strategii de tratament individualizate. Eur Respir Rev. (2013) 22: 75–87. doi: 10.1183 / 09059180.00007312

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Kondo K, Monden Y. Terapie pentru tumorile epiteliale timice: un studiu clinic efectuat pe 1.320 de pacienți din Japonia. Ann Thorac Surg. (2003) 76: 878–84. doi: 10.1016 / s0003-4975 (03) 00555-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Gadalla S, Rajan A, Pfeiffer R, Kristinsson S, Björkholm M, Landgren O și colab. O evaluare bazată pe populație a modelelor de mortalitate și morbiditate la pacienții cu timom. Int J Rac. (2010) 128: 2688–94. doi: 10.1002 / ijc.25583

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Seyfried T, Flores R, Poff A, D’Agostino D. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutice. Carcinogeneza. (2013) 35: 515–27. doi: 10.1093 / carcin / bgt480

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Epstein T, Gatenby R, Brown J. Efectul Warburg ca adaptare a celulelor canceroase la fluctuațiile rapide ale cererii de energie. Plus unu. (2017) 12: e0185085. doi: 10.1371 / journal.pone.0185085

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Eagle H. Nevoile de nutriție ale celulelor de mamifere din cultura țesuturilor. Ştiinţă. (1955) 122: 501–4. doi: 10.1126 / știință.122.3168.501

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Înțeleptul D, Thompson C. Dependența de glutamină: o nouă țintă terapeutică în cancer. Tendințe Biochem Sci. (2010) 35: 427–33. doi: 10.1016 / j.tibs.2010.05.003

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

11. O’Flanagan C, Smith L, McDonell S, Hursting S. Când poate fi mai puțin: restricție de calorii și răspuns la terapia cancerului. BMC Med. (2017) 15: 106. doi: 10.1186 / s12916-017-0873-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Hanahan D, Weinberg R. Semnificații ale cancerului: următoarea generație. Cell. (2011) 144: 646–74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Turbitt W, Demark-Wahnefried W, Peterson C, Norian L. Direcționarea metabolismului glucozei pentru îmbunătățirea imunoterapiei: dovezi emergente cu privire la mimetici de restricție calitativă. Front Immunol. (2019) 10: 1402. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01402

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

14. Phillips M. Postul ca terapie în bolile neurologice. Nutrienți. (2019) 11: 2501. doi: 10.3390 / nu11102501

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Magee B, Potezny N, Rofe A, Conyers R. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice. Aust J Exp Biol Med Sci. (1979) 57: 529–39. doi: 10.1038 / icb.1979.54

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Fine E, Miller A, Quadros E, Sequeira J, Feinman R. Acetoacetat reduce creșterea și concentrația de ATP în liniile de celule canceroase care exprima excesiv proteina de decuplare 2. Cancer Cell Int. (2009) 9:14. doi: 10.1186 / 1475-2867-9-14

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Freestyle. FreeStyle Optium Neo Blood Glucose and Ketone System Monitoring . (2019). Disponibil online la adresa : https://www.myfreestyle.com.au/products/freestyle-optium-neo-blood-glucose-ketone-monitoring-system/# (accesat 22 decembrie 2019).

Google Scholar

18. Mais D, Mulhall B, Adolphson K, Yamamoto K. Enteropatie autoimună asociată timomului: un raport din două cazuri. Am J Clin Pathol. (1999) 112: 810–15. doi: 10.1093 / ajcp / 112.6.810

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie F, Bianchi G, Martin-Montalvo A, și colab. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. (2012) 4: 124ra27. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Longo V, Mattson M. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Metabila celulară. (2014) 19: 181–92. doi: 10.1016 / j.cmet.2013.12.008

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricției calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. (2014) 9: e115147. doi: 10.1371 / journal.pone.0115147

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Colman R, Anderson R, Johnson S, Kastman E, Kosmatka K, Beasley T și colab. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. (2009) 325: 201–4. doi: 10.1126 / știință.1173635

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Cleary M, Grossmann M. Modul în care sunt reduse caloriile are un impact asupra prevenirii cancerului tumoral mamar. J Carcinog. (2011) 10:21. doi: 10.4103 / 1477-3163.85181

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Rogozina O, Bonorden M, Grande J, Cleary M. Ser insulin-like growth factor-i și dezvoltarea tumorii mamare la ad libitum -Fed, cronic calorii limitate și intermitent calorii restricționat șoarecii MMTV-TGF-. Cancer Prev. (2009) 2: 712–19. doi: 10.1158 / 1940-6207.capr-09-0028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Safdie F, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire. (2009) 1: 988–1007. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. de Groot S, Vreeswijk M, Welters M, Gravesteijn G, Boei J, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. Cancer BMC. (2015) 15: 652. doi: 10.1186 / s12885-015-1663-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Bauersfeld S, Kessler C, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. Cancer BMC. (2018) 18: 476. doi: 10.1186 / s12885-018-4353-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Klement R. Efectele benefice ale dietelor ketogene pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă cu accent pe dovezi și confirmare. Med Oncol. (2017) 34: 132. doi: 10.1007 / s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Vernon L. William Bradley Coley, MD, și fenomenul de regresie spontană. Immunotargets Ther. (2018) 7: 29–34. doi: 10.2147 / itt.s163924

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Jessy T. Imunitate peste incapacitate: regresia spontană a cancerului. J Nat Sci Biol Med. (2011) 2: 43–9. doi: 10.4103 / 0976-9668.82318

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

31. Fukui T, Taniguchi T, Kawaguchi K, Yokoi K. Regresia spontană a tumorilor epiteliale timice. Interacționează Cardiovasc Torac Surg. (2013) 18: 399–401. doi: 10.1093 / icvts / ivt496

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Palmieri G, Montella L, Martignetti A, Muto P, Di Vizio D, De Chiara A și colab. Analogii de somatostatină și prednison în tumorile timice refractare avansate. Cancer. (2002) 94: 1414–20. doi: 10.1002 / cncr.10374

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Loehrer P, Wang W, Johnson D, Ettinger D. Octreotide singur sau cu prednison la pacienții cu timom avansat și carcinom timic: un studiu de față II de grup oncologic cooperant în est. J Clin Oncol. (2004) 22: 293–99. doi: 10.1200 / jco.2004.02.047

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Kirkove C, Berghmans J, Noel H, Van de Merckt J. Răspuns dramatic al timomului invaziv recurent la doze mari de corticosteroizi. Clin Oncol. (1992) 4: 64–6. doi: 10.1016 / s0936-6555 (05) 80783-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Termeer A. Regresia timomului invaziv după terapia cu corticosteroizi. Neth J Med. (2001) 58: 181–4. doi: 10.1016 / s0300-2977 (01) 00090-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Barratt S, Puthucheary Z, Plummeridge M. Regresia completă a unui timom la glucocorticoizi, începută pentru palierea simptomelor. Eur J Cardiothorac Surg. (2007) 31: 1142–43. doi: 10.1016 / j.ejcts.2007.02.032

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Kobayashi Y, Fujii Y, Yano M, Sasaki H, Yukiue H, Haneda H și colab. Terapia pulsului preoperator pentru timiomul invaziv. Cancer. (2006) 106: 1901–7. doi: 10.1002 / cncr.21875

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: timom metastatic, post, dietă ketogenă, prednison, cancer

Referire: Phillips MCL, Murtagh DKJ, Sinha SK și Moon BG (2020) Gestionarea timomului metastatic cu terapie metabolică și medicală: un raport de caz. Față. Oncol. 10: 578. doi: 10.3389 / fonc.2020.00578

Primit: 28 ianuarie 2020; Acceptat: 30 martie 2020;
Publicat: 05 mai 2020.

Editat de:

Michael P. Lisanti , Universitatea din Salford Manchester, Marea Britanie

Revizuite de:

Giuseppe Nicoló Fanelli , Universitatea din Padova, Italia
Stephen John Ralph , Universitatea Griffith, Australia

Copyright © 2020 Phillips, Murtagh, Sinha și Moon. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în condițiile Licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) inițiali și proprietarul (autorii) de drept de autor să fie creditați și dacă publicarea originală în această revistă este citată, în conformitate cu practicile academice acceptate. Nu este permisă utilizarea, distribuirea sau reproducerea care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Matthew CL Phillips, matthew.phillips@waikatodhb.health.nz

Efectele postului pe termen scurt asupra tratamentului cancerului

Abstract

Dovezi preclinice în creștere arată că postul pe termen scurt (STF) protejează de toxicitate, în timp ce sporește eficacitatea unei varietăți de agenți chimioterapeutici în tratamentul diferitelor tipuri de tumori. STF consolidează rezistența la stres a celulelor sănătoase, în timp ce celulele tumorale devin și mai sensibile la toxine, poate prin lipsa de nutrienți pentru a-și satisface nevoile în contextul unor rate mari de proliferare și / sau pierdere de flexibilitate pentru a răspunde circumstanțelor extreme. La om, STF poate fi o abordare fezabilă pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei. Cercetările clinice care evaluează potențialul STF se află la început. Această revizuire se concentrează pe fondul molecular, cunoștințele actuale și studiile clinice care evaluează efectele STF în tratamentul cancerului. Datele preliminare arată că STF este sigur, dar o provocare la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie. Studiile clinice în curs de desfășurare trebuie să se dezvăluie dacă STF poate, de asemenea, să diminueze toxicitatea și să crească eficacitatea regimurilor chimioterapeutice în practica zilnică.

fundal

Restricția calorică cronică reduce și întârzie incidența cancerului și inhibă progresia tumorii și metastazarea la rozătoare [ 1 – 5 ]. În consecință, incidența cancerului și mortalitatea sunt puternic reduse în primatele non-umane cu restricții cronice de calorii [ 6 ]. Studiile efectuate pe subiecți umani cu restricții calorii pe termen lung au arătat o reducere a factorilor metabolici și hormonali asociați riscului de cancer [ 7 – 9 ]. Cu toate acestea, restricția calorică cronică nu este o intervenție clinică fezabilă. Dificultăți evidente, cum ar fi perioada lungă necesară pentru a fi eficiente și pierderea în greutate inacceptabilă [ 10 , 11 ], împiedică aplicarea clinică la pacienții cu cancer.

Studiile preclinice sugerează că postul pe termen scurt (STF) protejează rozătoarele de efectele toxice ale chimioterapiei, în timp ce îmbunătățește simultan eficacitatea unei varietăți de agenți chimioterapeutici în numeroase maligne distincte, de exemplu, cancer de sân, melanom, neuroblastom, cancer pancreatic și cancer colorectal [ 12 ]. În tulpinile distincte de șoareci care prezintă tumoră malignă cu xenografă, creșterea tumorii încetinește în mod clar ca răspuns la chimioterapie combinată cu un fast de 24–60 h, comparativ cu tratamentul cu chimioterapie singur [ 13 – 17 ]. STF protejează simultan și șoarecii de chimiotoxicitate, deoarece întărește rezistența la stres a celulelor sănătoase [ 17 – 24 ]. Răspunsul distinct al celulelor sănătoase comparativ cu celulele tumorale la STF se numește rezistență la stres diferențial (DSR). În timpul privării de nutrienți, celulele sănătoase reinvestesc energia în întreținere și reparații care contribuie la rezistența la chimioterapie, în timp ce celulele tumorale nu sunt în măsură să încetinească creșterea din cauza mutațiilor genelor supresoare tumorale și ale căilor mitogenice [ 19 , 25 ]. Mai mult decât atât, nivelurile scăzute de glucoză în timpul STF impun stres suplimentar asupra celulelor tumorale, deoarece nevoile lor de energie în aceste condiții sunt îndeplinite în primul rând prin intermediul glicolizei [ 14 ]. Ca urmare a acestor răspunsuri diferențiale ale celulelor sănătoase versus cancerul la STF, chimioterapia provoacă mai multe leziuni ale ADN-ului și apoptoză în celulele tumorale, lăsând în același timp celule sănătoase nevătămate atunci când este combinată cu STF. Astfel, STF protejează celulele sănătoase împotriva proprietăților toxice ale chimioterapiei și face celulele tumorale mai sensibile, fenomen numit sensibilizare diferențială la stres (DSS).

Spre deosebire de cele mai multe terapii pentru cancer, STF are efecte secundare ușoare, cum ar fi dureri de cap, amețeli, greață, slăbiciune și pierdere în greutate pe termen scurt la om [ 26 ]. Prin urmare, STF este o strategie promițătoare pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei la pacienții cu cancer, mai ales că STF este o abordare accesibilă și accesibilă și este potențial eficientă într-o mare varietate de tumori [ 12 ]. Cu toate acestea, pacienții cu pierdere în greutate severă, sarcopenie, cachexia sau malnutriție, probabil, nu sunt buni candidați pentru o intervenție STF [ 27 , 28 ]. Recomandări recente recomandă creșterea consumului de proteine ​​și grăsimi la pacienții cu cașexie [ 29 , 30 ]. Astfel, STF poate fi deosebit de utilă pentru pacienții relativ potriviți tratați cu chimioterapie (neo) adjuvantă.

Această analiză narativă va acoperi cunoștințele actuale ale mecanismelor moleculare care explică „rezistența diferențială la stres” a celulelor sănătoase și a cancerului ca răspuns la STF. Mai mult, rezumă datele clinice disponibile care reflectă impactul STF asupra efectelor chimioterapiei la pacienții cu cancer. În cele din urmă, studiile clinice în curs de desfășurare a efectelor STF în tratamentul cancerului vor fi analizate în mod critic.

Rezistență la stres diferențial și sensibilizare ca răspuns la STF

În celulele sănătoase, privarea de nutrienți închide căile care promovează creșterea pentru a reinvesti energia în căile de întreținere și reparații (Fig. Fig.1)1 ) [ 25 , 31 , 32 ]. Aceasta duce la o protecție celulară crescută, contribuind la o rezistență sporită la stresori distincti, inclusiv chimioterapia și radioterapia [ 19 , 33 ] . În schimb, celulele tumorale nu sunt în măsură să activeze acest răspuns protector, din cauza: 1) activării necontrolate a căilor de creștere și autosuficienței în semnale de creștere cauzate de mutații oncogene sau producția autocrină a factorilor de creștere și 2) pierderea semnalelor anti-proliferative din cauza mutațiilor din genele supresoare tumorale [ 34 ]. Astfel, dobândind capacitatea de a crește creșterea, celulele tumorale își pierd capacitatea de a se adapta mediilor extreme, inclusiv privarea de nutrienți. În plus, rata de creștere persistentă a celulelor tumorale necesită nutrienți abundenți [ 35 ]. Prin urmare, STF crește DSS-ul celulelor tumorale la mai mulți agenți chimioterapeutici, radioterapie și inhibitori de tirozin kinază (TKIs) (Tabelul Tabelul1 ) 1 ) [ 12 – 16 , 18 – 20 , 36 – 40 ]. Deși mecanismul exact al DSR și DSS de către STF este necunoscut, mai mulți factori de creștere și căi de detectare a substanțelor nutritive au fost propuse a fi regulatori cheie, dintre care factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1) este cel mai examinat [ 41 – 43 ]. Căile de detectare a substanțelor nutritive sunt activate sau inhibate ca răspuns la o cantitate redusă de nutrienți disponibili și sunt foarte bine conservate între organisme distincte pentru a depăși perioadele de foamete [ 44 ]. În timpul deficitului de nutrienți, aceste căi ghidează celulele să investească energie în reparații și întreținere, mai degrabă decât în ​​reproducere și creștere [ 45 – 47 ], probabil pentru a îmbunătăți supraviețuirea perioadelor de foamete. Analogic, anorexia indusă de infecție este un semn comun al bolii și poate fi o strategie importantă pentru apărarea gazdelor [ 48 , 49 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is 13046_2019_1189_Fig1_HTML.jpg

Prezentare schematică a efectelor diferențiale ale postului pe termen scurt asupra celulelor sănătoase și canceroase.

Abrevieri: STF; postul pe termen scurt, IGF-1: factorul de creștere a insulinei-1.

tabelul 1

Prezentare generală a studiilor in vivo ale efectului STF asupra toxicității și / sau eficacității chimioterapiei, radioterapiei și inhibitorilor tirozin kinazei

Autor Încordare Tratament Rezultatele STF
Raffaghello și colab. 2008 [ 19 ] A / J, CD-1, șoareci nudi și șoareci A / J purtând neuroblastom subcutanat NXS2 Etoposid cu doză mare ± 48–60 h STF Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de etoposid
Lee și colab. 2012 [ 12 ] BALB / c, C57BL / 6 și șoareci nude care poartă subcutanat: ± 48–60 h STF și:
4 cancer de sân T1 ciclofosfamida

Eficiența crescută a CT,

STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur, supraviețuirea crescută

Melanom B16 doxorubicina Eficacitate crescută a CT, supraviețuire crescută, scădere a metastazelor
GLIO gliom doxorubicina

Eficiență crescută a CT

STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur

Neuroblastom uman ACN doxorubicina Eficiență crescută a CT
MDAMB-231 cancer de sân doxorubicina Eficiență crescută a CT
Cancer de ovar OVCAR3 doxorubicina Eficiență crescută a CT
Neuroblastom NXS2 Doar STF STF singur a fost eficient, supraviețuirea crescută
Safdie și colab. 2012 [ 13 ] Șoareci C57BL / 6 N purtând gliom GL26 subcutanat sau intracranian Temozolomidă ± 48 h STF

Eficacitatea crescută a CT, STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur

(doar model subcutanat)

Radioterapie ±

48 h STF

Eficacitate crescută a radioterapiei
Shi și colab. 2012 [ 37 ] CD-1 Șoareci nude purtând mezoteliom ZL55 subcutanat și carcinom pulmonar A549 Cisplatin ± 48 h STF Eficacitatea crescută a CT, STF singur a fost mai eficient ca CT singur (mezoteliom numai)
Kawaguchi și colab. 2012 [ 62 ] Șoareci GFP-LC3 Doxorubicină ± 48 h STF Scăderea cardiotoxicității după doza mare de doxorubicină.
Brandhorst et al. 2013 [ 18 ] Șoareci AIN93G Doxorubicină în doză mare ± 60 h STF Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de doxorubicină.
Saleh și colab. 2013 [ 38 ] Șoarecii BALB / c purtând 67NR subcutanat sau NIH3 cancer de sân triplu negativ

Radioterapie ±

24 h STF (alternativ)

Eficacitate crescută a radioterapiei
Cheng și colab. 2014 [ 22 ] Șoareci C57BL / 6 J

Ciclofosfamidă ±

48 h STF

Scăderea mortalității (toxicitate) după o doză mare de ciclofosfamidă.
Bianchi și colab. 2015 [ 14 ] Șoareci BALB / c purtând cancer de colon CT26 subcutanat Oxaliplatin ± 48 h STF Eficiență crescută a CT
Shim și colab. 2015 [ 15 ] Șoareci C57BL / 6 J purtând melanom B16 subcutanat Doxorubicină sau ciclofosfamidă ± 48 h STF Eficacitatea crescută a CT STF singur a fost la fel de eficientă ca și CT singur
D’Aronzo și colab. 2015 [ 36 ] Șoarecii Nu / Nu au cancer pancreatic subcutanat BxPC-3-luc Gemcitabină ± 24 h STF Eficiență crescută a CT
Huisman și colab. 2015 [ 20 ] FabplCre; șoareci Apc15lox / C purtând maligne intestinale spontane Irinotecan ± 48 h STF

Scăderea toxicității la CT

Fără efect asupra eficacității CT

Tinkum și colab. 2015 [ 21 ]

B6 (Cg) -Tirc-2 J / J,

Bmi1CreERT / +; Rosa26R / + HopXCreERT / +; Rosa26R / +

Lgr5EGFP-Ires-CreERT2 / +; Rosa26R / +,

Șoareci Lgr5EGFP-IRES-CreERT2 / +

Etoposid în doză mare ± 24 h STF Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de etoposid
Caffa și colab. 2015 [ 39 ] Șoareci BALB / c purtători de cancer pulmonar H3122 subcutanat sau cancer colorectal HCT116 Crizotinib / regorafinib ± 48 h STF Eficacitate crescută a crizotinib / regorafinib
Huisman și colab. 2015 [ 23 ] Șoarecii BALB / c purtând cancer de colon C26 subcutanat Irinotecan ± 72 h STF

Scăderea toxicității la CT

Fără efect asupra eficacității CT

Di Biase și colab. 2016 [ 16 ] Șoareci BALB / c, BALB / c-nude și C57BL / 6 șoareci purtători de cancer de sân MCF7 și 4T1 subcutanat, melanom B16 Doxorubicină și ciclofosfamidă ± 48 h STF sau 96 h FMD Eficiență crescută a CT
Pietrocola și colab. 2016 [ 40 ] Șoareci C57BL / 6 de tip sălbatic și șoareci atimici (nu / nu) Mitocantronă sau oxaliplatină ± 48 h STF Eficiență crescută a CT
Di Biase și colab. 2017 [ 17 ] Șoareci C57BL / 6 Doxorubicină ± 24–72 h STF Scăderea cardiotoxicității după doza mare de doxorubicină.
Jongbloed și colab. 2019 [ 24 ] Șoareci BALB / c Irinotecan ± 72 h STF Scăderea toxicității la CT
Autori, site Subiecte Tratament Rezultatul STF
Withers și colab. 2014, UC Davis, SUA [ 63 ] 20 de câini cu limfom Doxorubicină ± 24 h STF

Sigur și fezabil

Reducerea vărsăturilor

Nici o reducere a IGF-1

STF Postul de scurtă durată, chimioterapia CT , alimentația cu imitarea a postului de afecțiune

IGF-1 și insulina ca regulatori cheie ai DSR

IGF-1 și insulina stimulează proliferarea și creșterea și inhibă apoptoza ca răspuns la disponibilitatea de calorii și proteine ​​prin semnalizare prin intermediul receptorului IGF-1 (IGF-1R) și respectiv al receptorului de insulină isoforma A (IR-A), respectiv [ 50 – 53 ]. Nivelurile serice de IGF-1 scad în timpul STF [ 54 – 56 ], deoarece nivelurile scăzute de insulină determină rezistența hepatică a hormonului de creștere (GH) a ficatului, care inhibă producția hepatică de IGF-1 [ 54 , 57 , 58 ]. Atât insulina cât și IGF-1 activează căile Ras / mitogen-proteinei kinazei (MAPK) și fosfatidilinositol-3-kinazei (PI3K) / Akt. În celulele sănătoase, inhibarea proliferării și / sau investițiilor în întreținere poate contribui la creșterea rezistenței la stres. De exemplu, șoarecii cu ștergerea genei Igf1 hepatic (LID), care au scăzut nivelurile de IGF-1 similare cu cele din timpul STF [ 59 – 61 ], prezintă o rezistență crescută la doze mari de diverși agenți chimioterapeutici [ 42 ] și acest beneficiu a fost anulat prin administrarea IGF-1 [ 12 , 42 ]. Astfel, calea IGF-1R pare a fi un mediator cheie al rezistenței la stres ca răspuns la STF în celulele sănătoase.

În timpul STF, căile Ras / MAPK și PI3K / Akt sunt reglate în jos în celulele canceroase, prin care proliferarea este inhibată [ 64 ]. În mod special, rezistența la efectele de limitare a creșterii STF a fost observată la celulele canceroase care poartă mutații care determină o activare constitutivă a căii PI3K, deoarece aceste celule proliferează chiar și în absența insulinei sau IGF-1 [ 65 ]. Prin urmare, calea IGF-1R este un mediator cheie al creșterii celulelor canceroase și al rezistenței la cancer la terapeutice utilizate frecvent [ 42 , 66 , 67 ]. Astfel, reducerea nivelului circulant al IGF-1 și insulinei în timpul STF poate contribui și la activitatea anticancerigenă [ 68 ].

AMPK și autofagie

Proteina kinază activată de AMP (AMPK) poate juca un rol important în DSR datorită STF [ 69 ]. AMPK monitorizează nivelul de energie celulară și devine activat atunci când raporturile ADP: ATP sau AMP: ATP în celulă cresc [ 70 ]. AMPK inhibă procesele consumatoare de energie, cum ar fi proliferarea celulelor și sinteza proteinelor și activează procesele generatoare de energie, cum ar fi glicoliza și oxidarea acizilor grași. Inhibă creșterea celulelor și stimulează autofagia [ 71 ]. Autofagia (greacă pentru „auto-mâncare”) este un proces catabolic foarte conservat printre eucariote pentru a supraviețui perioadelor de privație de nutrienți. Acest răspuns adaptiv al celulei implică degradarea proteinei și a organelor deteriorate pentru a genera aminoacizi ca sursă de energie alternativă [ 72 , 73 ]. Activarea AMPK și autofagia pare să joace un rol major în efectele de protecție ale STF în celulele sănătoase [ 17 ].

Cu toate acestea, efectele activării AMPK în celulele tumorale distincte pot varia, deoarece unele tumori adăpostesc AMPK activ activ [ 74 , 75 ] și altele prezintă activitate AMPK scăzută [ 76 – 78 ]. Tumorile cu activitate AMPK diminuată sau autofagie pot fi extrem de sensibile la STF, deoarece activarea AMPK îmbunătățește supravegherea imunității [ 40 ], în timp ce tumorile cu AMPK sau autofagie extrem de active pot fi rezistente [ 77 , 79 – 82 ].

Metabolizarea glucozei și „efectul Warburg”

În timpul STF, celulele sănătoase, au flexibilitatea metabolică pentru a face față privării de nutrienți, deoarece glucoza poate fi înlocuită cu corpuri cetone și acizi grași ca sursă de energie primară.

În schimb, celulele tumorale depind de glucoză pentru a menține rata mare de proliferare celulară [ 83 , 84 ]. Akt stimulează așa-numitul „efect Warburg”, caracterizat printr-o rată crescută a glicolizei și nu fosforilarea oxidativă chiar și în prezența oxigenului [ 83 – 85 ]. STF-reglează glicoliza anaerobă în timp ce reglează fosforilarea oxidativă în celulele tumorale, iar acest „efect anti-Warburg” duce la stres oxidativ și apoptoză [ 14 ]. De asemenea, o creștere contraintuitivă a traducerii proteinelor în timpul STF crește nevoile de energie nesatisfăcute, ceea ce duce la moartea celulelor [ 12 ]. Mai mult, reducerea cu 20–40% a glucozei circulante în timpul STF poate fi suficientă pentru a ucide celulele tumorii anoxice [ 85 ]. Astfel, scăderea disponibilității de nutrienți în timpul STF face ca celulele canceroase să fie mai vulnerabile la orice provocare, inclusiv chimioterapia. Cu toate acestea, consumul excesiv după o perioadă de STF ar putea accelera creșterea tumorii, din cauza condițiilor mari de glucoză și a creșterii glicolizei [ 86 ].

Speciile reactive de oxigen și deteriorarea ADN

Agenții chimioterapeutici produc stres oxidativ și leziuni ale ADN-ului asupra celulelor sănătoase, care sunt mecanisme care stau la baza toxicității [ 44 , 87 ]. STF amortizează stresul oxidativ în celulele sănătoase prin reglarea în jos a ritmului metabolic și prin creșterea scăpării speciilor reactive de oxigen (ROS), care pot contribui la DSR [ 33 , 44 ]. Deoarece nivelul seric al glucozei scade în timpul STF, acizii grași sunt principala sursă de energie. Beta-oxidarea acizilor grași produce corpuri cetonice, care pot fi utilizate ca alternativ / combustibil suplimentar. Corpurile cetonice pot, de asemenea, să activeze căile implicate în protecția împotriva ROS [ 88 ]. Mai mult, probabil că STF activează procesele de reparare a ADN-ului în celulele sănătoase [ 22 ]. De exemplu, la șoarecii alimentați timp de 24 de ore înainte de perfuzia cu doză mare de etoposid, s-a observat o afectare mai mică a ADN-ului în celulele stem intestinale subțiri la 3 ore după perfuzie comparativ cu șoarecii care au mâncat ad libitum. Deoarece dauna ADN post-tratament de 1,5 ore a fost similară, repararea ADN-ului a fost probabil mai eficientă în celulele sănătoase din cauza STF [ 21 ].

În schimb, celulele tumorale prezintă o producție crescută de ROS dacă chimioterapia este combinată cu STF in vitro [ 12 ]. În celulele canceroase de sân cultivate în mediu cu conținut scăzut de glucoză sau în șoarecii de post, o creștere de 20 de ori a afectării ADN-ului a fost observată ca răspuns la chimioterapie, în comparație cu celulele cultivate în mediu regulat sau în serul șoarecilor alimentați ad libitum [ 12 ].

Competență imună

Chimioterapia determină toxicitatea măduvei osoase și epuizarea celulelor imune circulante, în special epuizarea celulelor mieloide [ 89 , 90 ]. Postul protejează celulele stem hematopoietice și celulele imune circulante de efectele dăunătoare ale chimioterapiei la șoareci [ 22 , 91 ]. În plus, o imunitate mai eficientă ca urmare a STF provoacă probabil o rată mai mică de infecții și neutropenie febrilă [ 92 ].

Pe de altă parte, postul îmbunătățește efectul terapeutic al chimioterapiei asupra tumorii, posibil prin imunitatea celulară la șoareci, deoarece acest efect este anulat la șoarecii nu / nu, care nu au celule T [ 40 , 93 ]. Astfel, STF poate promova imunitatea și prezentarea antigenelor asociate tumorii (TAA), care promovează imunitatea antitumorală eficientă contribuind la creșterea eficacității chimioterapiei [ 94 ].

De la modele de animale la clinică

Datele preclinice care documentează beneficiile STF sunt abundente și promițătoare. Cu toate acestea, cuvintele de precauție sunt adecvate cu privire la aplicarea sa la pacienții cu cancer. De exemplu, studiile preclinice arată o pierdere în greutate severă, deși tranzitorie, la modelele de animale (20–40% din greutatea totală a corpului după 24–48 h de post [ 12 , 19 , 23 , 39 , 95 ]. În schimb, impactul unei câteva zile de post pe greutatea corporală a oamenilor pare mult mai modestă (~ 1 kg pe zi, în mare parte pierderi de apă) [ 26 ], ceea ce este probabil explicat prin diferențele metabolice dintre oameni și șoareci [ 95 ], ceea ce este liniștitor în contextul siguranței Cu toate acestea, poate însemna, de asemenea, că oamenii trebuie să postească o perioadă (mult) mai lungă decât șoarecii pentru a obține aceleași beneficii (a se vedea discuția de mai jos). Prin urmare, studiile clinice controlate cu atenție monitorizează creșterea tumorii, precum și efectele adverse ale diferitelor regimurile dietetice sunt necesare înainte ca dietele de imitare a postului (FMD) să poată fi aplicate în practica clinică.

Factorii de risc metabolic pentru cancer

Obezitatea este asociată cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul ovarian, cancerul endometrial și cancerul tiroidian [ 96 , 97 ] și nivelurile de IGF-1 sunt asociate pozitiv cu riscul de a dezvolta cancer de sân și de prostată. [ 98 , 99 ]. Mai mult decât atât, obezitatea și nivelurile ridicate de insulină și IGF-1, precum și diabetul zaharat sunt asociate cu supraviețuirea mai gravă a cancerului [ 100 – 103 ]. Subiecții obezi sunt adesea hiperglicemici și hiperinsulinemici, ca urmare a rezistenței la insulină. Deși nivelurile circulante ale totalului (liber + legat) de IGF-1 sunt normale sau chiar scăzute la subiecții obezi, nivelurile de IGF-1 libere (bioactive) sunt mai mari decât la subiecții slabi [ 104 ]. Atât insulina, cât și IGF-1 liberă pot lega IGF-1R și IR-A [ 105 ] și pot activa calea Ras / MAPK și PI3K / AKT, prin care este stimulată proliferarea celulară și, respectiv, apoptoza este inhibată [ 106 ]. Mai mult decât atât, preclinic, obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos, ceea ce duce la un microambient imunopresor [ 107 ]. Aceste mecanisme metabolice pot explica riscul crescut de cancer, precum și prognosticul mai rău al mai multor tipuri de cancer la subiecți obezi.

Studii clinice de post

Postul voluntar a fost realizat de mai multe secole și scopuri, cum ar fi religioase, etice și cosmetice [ 26 , 108 ]. Hipocrate a fost probabil unul dintre primii susținători ai postului în scop medical (el a recomandat să postească în timpul bolii). De atunci, mai mulți medici și-au sfătuit pacienții să asculte „instinctul lor de post” (pierderea naturală a apetitului în timpul bolii). Cercetările științifice asupra efectelor biomedicale ale postului au fost efectuate de la sfârșitul secolului al XIX-lea, când mai mulți oameni neobezi au postit timp de 20–40 de zile [ 26 ]. Primul studiu clinic al postului medical pentru tratamentul obezității a fost realizat în 1915 [ 109 ]. Autorii au raportat că perioade scurte de patru până la șase zile de post reprezintă o metodă sigură și eficientă pentru reducerea greutății corporale la omul obez. Din acel moment, s-au efectuat mai multe studii la subiecți obezi, cu cea mai lungă perioadă de post, care a durat 382 de zile (!) [ 110 , 111 ]. Terapia de post a fost observată în general în siguranță și bine tolerată. Au fost raportate doar reacții adverse ușoare, inclusiv dureri de cap, amețeli, greață, dispepsie și oboseală [ 109 – 114 ]. Cu toate acestea, în cazuri rare, postul pentru perioade mai mari de 2 săptămâni a fost fatal la subiecți obezi cu comorbidități ca boală cardiacă sau diabet zaharat26 , 115 – 117 ], iar în cazuri rare, un post de 53 de zile a provocat encefalopatie Wernicke la un pacient cu un limfom118 ]. În plus, postul nu este potrivit pentru pacienții cu boli metabolice rare, cum ar fi boala de stocare a glicogenului sau tulburări ale gluconeogenezei [ 119 ]. Beneficiile postului sunt factori de risc cardiovascular îmbunătățiți, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, îmbunătățirea profilului lipidelor și sensibilitatea la insulină și pierderea în greutate la subiecți obezi și non-obezi114 , 120 ]. Pierderea în greutate în timpul STF este de aproximativ 0,9 kg pe zi și scade în timpul postului prelungit până la 0,3 kg pe zi până la a treia săptămână [ 26 , 121 ]. Diverse studii au examinat potențialul postului în tratamentul tulburărilor de dispoziție, bolilor reumatice, astmului, sindroamelor cronice de durere, hipertensiunii arteriale și sindromului metabolic [ 122 , 123 ]. De exemplu, un studiu de cohortă mai mare pe mai mult de 2000 de subiecți cu sindromuri de boli cronice și durere, care au utilizat o dietă cu foarte puține calorii de 350 kcal pe zi timp de 7 zile, a arătat o creștere a calității vieții fără niciun efect secundar grav [ 122 ]. La subiecții sănătoși, STF cu 3 cicluri ale unui regim de imitare a postului (FMD) reduce factorii de risc comuni pentru bolile cardiovasculare, diabetul și îmbătrânirea, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, greutatea corporală, glucoza, trigliceridele și colesterolul [ 124 ]. În plus, STF poate îmbunătăți rezultatul clinic la pacienții supuși unei rezecții parțiale hepatice și poate preveni vătămarea renală acută după o intervenție chirurgicală cardiacă [ 125 , 126 ].

Modificări metabolice în timpul STF la om

STF are efecte metabolice profunde la om [ 127 ]. Nivelurile de glucoză serice scad după câteva ore și sunt menținute la un nivel mai scăzut prin producerea de glucoză endogenă, stimulată de glucagon. Capacitatea de stocare a glicogenului este limitată, astfel încât magazinele sunt practic epuizate după 24 de ore. De atunci, gluconeogeneza oferă creierului glucoză ca sursă principală de combustibil. Acizii grași sunt combustibilul principal pentru restul corpului. Beta-oxidarea acizilor grași produce corpuri cetonice, care pot servi drept sursă de energie auxiliară pentru creier și restul corpului. Nivelurile de insulină scad rapid și IGF-1 scade dramatic după 36-72 h [ 41 ]. Deoarece ficatul este rezistent la GH în timpul postului prelungit, producția de IGF-1 este profund redusă [ 128 ]. Diminuarea controlului negativ al feedback-ului prin reducerea insulinei circulante și IGF-1 determină creșterea nivelului de GH plasmatic [ 129 , 130 ]. Proteinele care leagă IGF, care reglează bio-disponibilitatea IGF-1, se modifică și în timpul postului [ 41 , 131 , 132 ]. Nivelurile IGF-BP3 scad, în timp ce nivelurile IGF-BP1 cresc de 5-10 ori [ 133 ]. Scăderea IGF-I, reglează căile Ras / MAPK și PI3K / Akt, prin care se stimulează proliferarea celulară și se inhibă apoptoza [ 12 , 19 ]. Mai mult, postul de post reglează activitatea axei hipotalamus-hipofizară-tiroidă. Scade în special triiodotironina (T3), în timp ce hormonul de stimulare a tiroidei (TSH) și tiroxina liberă (fT4) sunt ușor scăzute sau nu sunt afectate [ 134 ]. Cercetările clinice arată că perioadele de post mai lungi de 48 de ore sunt necesare pentru a facilita o scădere puternică a nivelurilor de IGF-1 [ 41 ]. Prin urmare, este probabil ca efectele pozitive ale STF să fie îmbunătățite dacă perioada de post este prelungită. Un FMD cu conținut redus de proteine ​​și zahăr poate fi o alternativă pentru a ușura sarcina postului, deoarece imită efectele STF asupra metabolismului [ 91 ].

Studii clinice ale STF în timpul chimioterapiei

Până în prezent, au fost publicate câteva mici studii clinice la oameni care explorează efectele STF combinate cu chimioterapia (Tabelul ( Tabelul 2 ) 2 ) [ 22 , 131 , 135 – 138 ]. Proiectarea și rezultatele acestor studii la om sunt rezumate mai jos.

tabel 2

Prezentare generală a studiilor clinice asupra efectului STF asupra toxicității chimioterapiei

Autori, site Subiecte umane Tratament Rezultat
Safdie și colab. 2009, USC, SUA [ 136 ] 10 subiecți umani cu maligne distincte Distins, + STF care variază de la 48 la 140 de ore înainte și 5-56 ore după CT

Sigur și fezabil.

Reducerea efectelor secundare induse de CT.

Badar și colab. 2014, KFMC, Arabia Saudită, NCT00757094 [ 135 ] 11 subiecți umani cu maligne distincte Dacă în timpul Ramadanului, atunci când se administrează CT

Sigur și fezabil.

Reducerea efectelor secundare induse de CT a.

Dorff și colab. 2016, USC, SUA, NCT00936364 , [ 22 , 137 ] 20 de subiecți umani cu maligne distincte CT pe bază de platină + 24 h, 48 h sau 72 h STF

Sigur și fezabil.

Reduce deteriorarea ADN-ului în leucocite (răspuns la doză).

Reducerea IGF-1 (răspuns la doză).

de Groot și colab. 2015, LUMC, Olanda NCT01304251 [ 131 ] 13 femei cu stadiu II și III cancer de sân negativ HER2 TAC CT ± 48 h STF

Sigur și fezabil.

Reducerea IGF-1

Efect benefic asupra eritrocitelor și trombocitelor

Posibilă reducere a deteriorării ADN-ului în celulele sănătoase

Bauersfeld și colab. 2018, Universitatea Charite, Germania, NCT01954836 [ 138 ] 34 de femei cu cancer de sân și de ovar CT ± 60 h STF (cross-over)

Sigur și fezabil

Efect benefic asupra QOL, oboseală și bunăstare

Universitatea USC din California de Sud, KFMC King Fahad Medical City, LUMC Leiden University Medical Center, UC Davis University of California, Davis School of Veterinary Medicine, STF Post de scurtă durată, IF , postul intermitent, CT Chimioterapie, TAC docetaxel / doxorubicină / ciclofosfamidă, IGF-1 factorul de creștere asemănător insulinei-1, QOL Calitatea vieții nu există statistici

 

Într-o serie de cazuri de la Universitatea din California de Sud (USC), 10 pacienți cu maligne distincte au postit în combinație cu docetaxel, carboplatin, paclitaxel și / sau gemcitabină [ 136 , 139 ]. Au fost descrise șapte pacienți de sex feminin și trei bărbați, cu o vârstă medie de 61 de ani, diagnosticați cu sân ( N = 4 ), prostată ( N = 2 ), esofag, cancer pulmonar cu celule mici, uter și cancer ovarian. Pacienții au postit 48–140 h înainte și 5–56 după începerea chimioterapiei. Șase dintre cei zece pacienți au postit alternativ în timpul ciclurilor de chimioterapie (ceilalți patru au postit la fiecare ciclu) și efectele secundare au fost comparate între ciclurile combinate cu STF și chimioterapia singură. Efectele secundare au fost notate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) 4.0. Pe lângă foame și amețeli, postul nu a avut efecte secundare semnificative. Autorii au raportat o scădere a efectelor secundare induse de chimioterapie, inclusiv oboseală, slăbiciune, vărsături și diaree, când chimioterapia a fost combinată cu STF, comparativ cu chimioterapia monoterapie . La cinci pacienți a fost evaluat volumul tumorii (evaluat cu PET sau PET-CT) sau markeri tumorali (PSA sau CA-125). STF nu a diminuat reducerea volumului tumorii și a markerilor tumorii indusă de chimioterapie, ceea ce sugerează că STF nu a influențat eficacitatea chimioterapiei.

În King Fahad Medical City, un studiu clinic ( NCT00757094 ) a fost efectuat pentru a evalua siguranța și fezabilitatea combinării chimioterapiei și a postului intermitent (inclusiv lichidele) în timpul Ramadanului [ 135 ]. Unsprezece pacienți, cu tipuri distincte de malignități, au primit chimioterapie. Efectele secundare și analize de sânge au fost comparate cu valorile măsurate ca răspuns la o doză similară de chimioterapie, administrată la 2 săptămâni de la sfârșitul Ramadanului. Autorii au concluzionat că combinarea postului și chimioterapia în luna Ramadanului a fost bine tolerată și în siguranță. Efectele secundare ale chimioterapiei tind să fie mai mici. Cu toate acestea, deoarece grupul de studiu a fost mic, nu au fost efectuate statistici. Mai mult decât atât, datorită perioadei scurte de repaus (aproximativ 12 ore), este posibil să nu fie așteptate beneficii majore, deoarece nivelurile de IGF-1 nu vor fi în mod evident reduse [ 140 ].

Am efectuat un studiu pilot randomizat ( NCT01304251 ) pentru a evalua efectele pe termen scurt postul privind toleranța la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ în Centrul Medical al Universității Leiden (LUMC) [ 131 ]. Pacienții eligibili au avut cancer de sân în stadiul II / III și au primit chimioterapie (neo) -adjuvant TAC (docetaxel / doxorubicină / ciclofosfamidă). Pacienții au fost randomizați până la 24 de ore înainte și 24 de ore după chimioterapie, sau să mănânce conform recomandărilor pentru o alimentație sănătoasă. Parametrii metabolici (glucoză, insulină și IGF-1) la nivelul inițial și imediat înainte de perfuzia chimioterapică – când pacienții din grupul STF au postit 24 h – au fost comparați. Toxicitatea la cele două grupuri a fost, de asemenea, comparată. În plus, deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie a fost cuantificată în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) până la nivelul de γ-H2AX, determinat prin fluxcitometrie. Au fost incluși treisprezece pacienți, dintre care șapte au fost randomizați la brațul STF. STF a fost bine tolerat în studiul nostru. Nivelurile de glucoză în plasmă au crescut și nivelul insulinei a rămas constant ca răspuns la STF. Am dedus că acest fenomen a fost rezultatul utilizării concomitente a dexametazonei, care a fost administrat ca un anti-emetic, pentru reducerea retenției de lichid și amortizarea reacțiilor de hipersensibilitate ca răspuns la docetaxel. Nivelurile circulante ale IGF-1 au fost reduse doar în mod modest în studiu, ceea ce s-ar putea datora și utilizării dexametazonei [ 141 , 142 ] sau duratei relativ scurte (24 h) a postului înainte de chimioterapie. Toxicitatea non-hematologică nu diferă între grupuri. Cu toate acestea, numărul mediu al eritrocitelor și trombocitelor după 7 zile post-chimioterapie au fost semnificativ mai mari în grupul STF în comparație cu grupul non-STF. Nivelurile de γ-H2AX au crescut semnificativ la 30 min post-chimioterapie în celulele CD45 + CD3-la celule non-STF, dar nu și la pacienții cu STF [ 131 ]. Acest studiu oferă dovezi că STF atenuează toxicitatea măduvei osoase la acești pacienți și reduce deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în PBMCs și / sau accelerează recuperarea acestuia.

Mai mult, Dorff și colab. rezultatele raportate dintr-un studiu în faza I în creștere a dozei ( NCT00936364 ), în care 20 de oameni subiecții cu maligne distincte au fost tratați cu chimioterapie pe bază de platină combinată cu 24, 48 sau 72 h STF pentru a identifica durata optimă a postului [ 22 , 137 ]. Pacienții eligibili au avut tipuri de cancer distincte pentru care chimioterapia combinată pe bază de platină a fost administrată cu intenție curativă sau paliativă. S-au comparat parametrii metabolici (glucoză, insulină, IGF-1 și IGF-BP1) la momentul inițial și imediat înainte de chimioterapie. Mai mult, au fost comparate toxicitățile și deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în PBMCs (determinate prin testul COMET) între cele trei grupuri. Douăzeci de pacienți au fost incluși, 6 în grupul de 24 de ore și 7 în grupul de 48 și 72 de ore. Postul a fost fezabil, iar toxicitățile legate de post au fost limitate la gradul 1 conform CTCAE 4.0. Autorii au raportat că 72 de ore de STF au fost asociate cu numărul limfocitelor normale și menținerea unui echilibru normal al liniei în numărul de sânge alb (raport limfoid / mieloid) după 2 cicluri de chimioterapie, în timp ce 24 h STF nu a fost22 ]. Nivelurile de IGF-1 au scăzut cu 30, 33 și 8% în cohorte de 24, 48 și 72 h, respectiv după prima perioadă de post. În plus, testul COMET a arătat deteriorarea ADN-ului redusa la 24 de ore după chimioterapia în leucocite de la subiecții care au postit mai mult de 48 de ore comparativ cu subiecții care au fost alimentați timp de 24 de ore (P = 0,08).

În cele din urmă, Bauerfeld și colab. a publicat un studiu randomizat încrucișat ( NCT01954836 ) evaluând efectul STF asupra calității de viață la pacienții cu cancer de sân și ovarian tratați cu chimioterapie [ 138 ]. Pacienții au fost randomizați pentru a face rapid, folosind un FMD, cu 36 de ore înainte și 24 de ore după chimioterapie sau pentru a mânca o dietă mediteraneană normocalorică pentru primele trei cicluri de chimioterapie. După trei cicluri, pacientul a trecut la celălalt grup de nutriție (dieta mediteraneană sau postul). Proiectarea studiului permite comparații intraindividuale cu privire la efectele secundare ale tratamentului, dar exclude concluziile ca eficacitate a chimioterapiei. În total, 50 de pacienți au fost incluși în studiu, dar numai 34 au fost analizați din cauza întreruperii precoce a studiului. Postul a fost sigur și fezabil și cinci pacienți (14,7%) au continuat post după trei cicluri și nu au trecut la dieta normocalorică. Autorii au ajuns la concluzia că STF a dus la o toleranță mai bună la chimioterapie cu o calitate a vieții mai puțin compromisă (QOL) și la reducerea oboselii în cele 8 zile de la chimioterapie. Mai mult, 31 de pacienți au declarat că vor repeta postul în timpul chimioterapiei, în timp ce doar 3 pacienți au declarat că nu vor mai posti în timpul chimioterapiei.

Aceste prime studii clinice nu au suficientă putere pentru a trage concluzii precise. Cu toate acestea, primele rezultate sugerează că STF este sigur, în timp ce reduce toxicitatea chimioterapiei. Studii randomizate la scară largă sunt necesare pentru a obține mai multe informații despre beneficiile STF în tratamentul cancerului la om.

Studii în curs

Primele studii clinice au arătat că STF combinat cu chimioterapie este sigur și fezabil în grupuri mici de pacienți [ 131 , 136 , 138 ]. Mai mult, STF poate reduce toxicitatea indusă de chimioterapie. În plus, deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în celulele sănătoase poate fi scăzută din cauza STF. Cu toate acestea, studii clinice randomizate mari sunt necesare pentru a genera (mai multe) cunoștințe și a valida posibilele beneficii ale STF în timpul chimioterapiei. În Tabelul 3,3 , este prezentată o imagine de ansamblu a studiilor în curs de desfășurare cu STF combinate cu tratamentul cancerului.

Tabelul 3

Prezentare generală a studiilor clinice în curs de desfășurare sau nepublicate ale STF combinate cu chimioterapie sau radioterapie

Trial, site N start Tipul și tratamentul tumorii, STF Obiectiv principal
non-randomizat, NCT01175837 , clinica Mayo, SUA 12 2010 Maligne distincte tratate cu CT + 24–48 h înainte de chimioterapie (regimuri distincte) Siguranță și fezabilitate
Studiu randomizat de fază II, NCT01802346 , USC, SUA 120 2013 Cancerul de sân tratat cu AC și cancerul de prostată tratat cu docetaxel ± 96 h (folosind FMD) în timpul CT Toxicitatea CT
Etapa II / III Studiu aleatoriu, NCT02126449 , LUMC , Olanda 250 2014 Etapa II și III cancer de sân negativ Her2 tratat cu AC-T sau FEC-T. ± 96 h (folosind FMD), în timpul AC-T sau FEC-T, fără corticosteroizi în brațul de control în timpul AC sau FEC

Faza II: toxicitatea CT

Faza III: pCR

Studiu ne randomizat de fază Ib, NCT02379585 , Western Regional Medical Center, SUA 10 2015 Cancer mamar CT ± 48 h STF pCR
Studiu randomizat, NCT02710721 , Universitatea Charite, Berlin, Germania. 60 2016 Cancer de prostată metastatic avansat ± 60 h (folosind FMD) în timpul CT vs. dieta mediteraneană QOL
Studiu de crossover randomizat, NTR5731, centru medical Erasmus 18 2016 Cancer colorectal metastatic sau alte tumori solide care primesc irinotecan Restricții dietetice, inclusiv STF Reducere cu 25% a metabolitului activ al irinotecanului, SN38, în țesutul hepatic sănătos
Studiu randomizat, NCT03162289 Charite University, Berlin, Germania. 150 2017 Cancer de ovar sau de sân ± 60 h (folosind FMD) în timpul CT QOL
non-randomizat, NCT03340935 , Universitatea din Milano, Italia 85 2017 Distinct 5 zile (folosind FMD), 700 kcal pe zi în timpul tratamentului cancerului Toxicitatea CT
non-randomizat, NCT03595540 , Genova, Italia 60 2017 Distinct 5 zile (folosind FMD), 700 kcal pe zi în timpul tratamentului cancerului fezabilitate
Studiu randomizat, NCT03709147 , Milano, Italia 88 2018 Adenocarcinom pulmonar ± 5 zile (folosind FMD) în timpul CT în combinație cu metformină PFS
Proces randomizat. NCT03700437 , Universitatea Indiana, SUA 40 2018 Cancerul pulmonar cu celule mici ± 96 h (folosind FMD) în timpul carboplatinei, pemetrexed și pembrolizumab Deteriorarea ADN-ului și a numărului de celule tumorale circulante
Studii de STF în timpul radioterapiei

Studiu randomizat, NCT01754350 ,

Spitalele universitare Johann Wolfgang Goethe, Germania

50 2013 Glioblastom Multiforme ± 72 h în timpul reirradierii PFS

USC University of South California , CT Chimioterapie, LUMC Leiden University Medical Center, AC-T doxorubicin și ciclofosfamidă, urmate de docetaxel, FEC-T 5-fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă, urmate de docetaxel, FMD Fasting imitarea dieta, pCR răspuns patologic complet, QOL Calitatea vieții, PFS Supraviețuire fără progresie

Un studiu până în prezent investighează efectele STF asupra efectelor radioterapiei. Acest studiu randomizat ( NCT01754350 ) realizat în Spitalele Universitare Johann Wolfgang Goethe, include pacienți cu glioblastom recurent sau gliosarcom. Intervenția presupune 3 zile de STF și 6 zile de dietă ketogenă în timpul re-iradierii. Obiectivul principal al studiului este supraviețuirea fără progresie.

Un studiu de fază II ( NCT01802346 ), în curs de desfășurare la Universitatea din sudul Californiei, examinează efectele unei afecțiuni cardiace asupra toxicității chimioterapiei la pacienții cu cancer de sân și prostată.

Studiul de faza II / III ( NCT02126449 ) de la LUMC, investighează efectele STF utilizând o afecțiune cu FMD privind toxicitatea (faza a II-a parte) și eficacitatea (faza a III-a parte) a chimioterapiei ne-adjuvante AC-T sau FEC-T. În acest studiu, dexametazona profilactică este omisă în brațul FMD în timpul ciclurilor de chimioterapie AC și FEC pentru a reduce efectele metabolice potențial contracare ale acesteia. Rezultatele finale ale studiului sunt așteptate [ 68 ]. Același FMD va fi folosit pentru a investiga efectul asupra celulelor tumorale care circulă în cancerul pulmonar cu celule non-mici în timpul tratamentului cu carboplatin, pemetrexed și pembrolizumab.

Un alt FMD, descris de Bauerfeld [ 138 ], este testat în două studii ( NCT02710721 , NCT03162289 ) efectuat la Universitatea Charité din Berlin, una în cancerul de prostată metastatic avansat. și un altul în cancerul ovarian sau la sân. Obiectivul principal al ambelor studii este QOL.

În cele din urmă, trei studii ( NCT03340935 , NCT03595540 și NCT03709147 ) investighează fezabilitatea și efectul unui FMD de 5 zile (aproximativ 700 kcal pe zi) asupra chimioterapiei în tumori distincte și regimuri de chimioterapie distincte.

Discuții și implicații clinice

Cercetările clinice care evaluează potențialul STF sunt încă la început și sunt necesare mai multe cercetări, deoarece mecanismul și efectele exacte nu sunt încă stabilite. Întrebările rămase sunt: ​​este eficientă din punct de vedere clinic STF la pacienții cu tumori solide, în care tumorile sunt eficiente cu STF, care sunt markeri utili pentru predicția și monitorizarea eficacității, care este durata și momentul optim al STF și referat, este în siguranță STF la toți pacienții , care este compoziția optimă a unui FMD, cum putem crește conformitatea pacientului?

STF poate fi o intervenție accesibilă și sigură – cel puțin la pacienții fără pierderi în greutate sau malnutriție severă – ceea ce potențial amortizează efectele secundare ale chimioterapiei, radioterapiei și ale TKI, în timp ce le consolidează eficacitatea. Mai mult, este potențial eficient într-o mare varietate de tumori, deși există dovezi că tumorile cu mutații PI3K sau AMPK extrem de active nu sunt sensibile [ 65 , 82 ]. Reducerea efectelor secundare ar îmbunătăți calitatea vieții și ar putea reduce costurile spitalizării și utilizarea de medicamente precum anti-emetice sau antibiotice. Mai mult, STF poate lărgi fereastra terapeutică a tratamentelor împotriva cancerului, permițând o creștere a dozei de agenți (chimio) terapeutici, sporind astfel eficacitatea acestora. Cu toate acestea, STF poate fi posibilă numai în regimurile chimioterapeutice caracterizate prin: 1) perfuzii de bolus într-o zi, pentru a menține perioada de post scurtă, 2) un interval lung între două cicluri, pentru a asigura un timp de recuperare suficient între cicluri și 3) doză mică sau nu se folosește corticosteroizi, pentru a evita hiperglicemia, care ar putea interfera cu beneficiile STF [ 131 ].

Pacienții cu risc de malnutriție sau cachexie pot să nu fie candidați la STF, deoarece poate fi nesigur să se limiteze suplimentar aportul de nutrienți la acești pacienți chiar și pentru un timp scurt [ 27 ]. Cu toate acestea, în special, în mediul preclinic, restricția calorică a arătat chiar și păstrarea forței musculare în cachexia cancerului [ 143 ]. Prin urmare, sunt necesare studii clinice solide pentru a stabili siguranța și eficacitatea FMD la pacienții cu risc ridicat de cachexie.

Poate fi necesară o monitorizare atentă a pacienților de către nutriționiștii cu expertiză în post, pentru a crește conformitatea în studiile viitoare și pentru a preveni pierderea de greutate inacceptabilă a pacienților. Mai mult, în opinia noastră, STF sau FMD trebuie aplicate numai în contextul cercetărilor clinice la pacienții cu cancer până când nu există dovezi solide pentru siguranța și beneficiile acestora.

Concluzie

Dovezi preclinice abundente și convingătoare arată că STF poate scădea toxicitatea și crește simultan eficacitatea unei mari varietăți de agenți chimioterapeutici. Datele preclinice care sugerează că STF poate îmbunătăți efectele radioterapiei și ITC sunt promițătoare. În studiile clinice, STF apare ca o strategie promițătoare pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei. Apare sigur ca adjuvant la chimioterapie la om și poate reduce efectele secundare și deteriorarea ADN-ului în celulele sănătoase ca răspuns la chimioterapie. Cu toate acestea, este nevoie de mai multe cercetări pentru a „stabili ferm” stabilirea eficacității și siguranței clinice.

Recunoasteri

Nici unul.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de o subvenție de la Pink Ribbon (2012.WO31.C155).

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Nu se aplică.

Abrevieri

AMPK Proteina kinază activată de AMP
CTCAE Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse
DSR rezistență diferențială la efort
DSS sensibilizarea diferențială a stresului
febrei aftoase postul imitând dieta
fT4 tiroxină liberă
GH hormon de creștere
IGF-1 factorul de creștere asemănător insulinei-1
IGF-1R Receptor IGF-1
IR-A Izoforma A receptorului de insulină
CAPAC ștergerea genei Igf1 hepatic
LUMC Centrul Medical al Universității Leiden
MAPK proteina kinaza cu mitogen activat
PBMC- celule mononucleare din sânge periferic
PI3K fosfatidilinozitol-3-kinazei
ROS specii reactive de oxigen
STF post pe termen scurt
T3 scade triiodotironina
TKI inhibitori de tirozin kinază
TSH hormon de stimulare a tiroidei
USC Universitatea din California de Sud

Contribuțiile autorilor

Toți autorii au contribuit la pregătirea acestui manuscris. SG a scris articolul de revizuire, au fost responsabili pentru figura și legenda, editarea finală și pregătirea manuscrisului pentru trimitere. Criticii HP, JH și JK au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și aprobat articolul final.

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

Logo-ul lui jeccr

Link to Publisher's site
J Exp Clin Cancer Res . 2019; 38: 209.
Publicat online 2019 mai 22. doi doi: 10.1186 / s13046-019-1189-9
PMCID: PMC6530042
PMID: 31113478

Informații pentru contribuabili

Stefanie de Groot,  ln.cmul@2toorG_ed.S .

Hanno Pijl,  ln.cmul@ljiP.H .

Jacobus JM van der Hoeven,  ln.cmuduobdar@neveohrednav.sook .

Judith R. Kroep, Telefon: +31715263464,  ln.cmul@peorK.RJ .

Referințe

1. Dirx MJ, MP Zeegers, Dagnelie PC, van den Bogaard T, van den Brandt PA. Restricția energetică și riscul de tumori mamare spontane la șoareci: o meta-analiză. Int J Rac. 2003; 106 (5): 766–770. doi: 10.1002 / ijc.11277. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. TANNENBAUM A, SILVERSTONE H. Efectul aportului limitat de alimente asupra supraviețuirii șoarecilor purtători de carcinom mamar spontan și asupra incidenței metastazelor pulmonare. Cancer Res. 1953 13 (7: 1): 532-6. PubMed ]
3. De Lorenzo MS, Baljinnyam E, Vatner DE, Abarzua P, Vatner SF, Rabson AB. Restricția calorică reduce creșterea tumorilor mamare și a metastazelor. Carcinogeneza. 2011; 32 (9): 1381–1387. doi: 10.1093 / carcin / bgr107. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Mai V, Colbert LH, Berrigan D, Perkins SN, Pfeiffer R, Lavigne JA, și colab. Restricția calorică și compoziția dietei modulează tumorigeneza intestinală spontană la șoarecii APC (min) prin diferite mecanisme. Cancer Res. 2003; 63 (8): 1752–1755. PubMed ] Google Scholar ]
5. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricțiilor calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 (12): e115147. doi: 10.1371 / journal.pone.0115147. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, și colab. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009; 325 (5937): 201–204. doi: 10.1126 / știință.1173635. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O’Dwyer ST, Shalet SM, Egger M. Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) -I, proteina de legare IGF-3 și riscul de cancer: revizuire sistematică și analiză de meta-regresie . Lancet. 2004; 363 (9418): 1346–1353. doi: 10.1016 / S0140-6736 (04) 16044-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Ravussin E, Redman LM, Rochon J, Das SK, Fontana L, Kraus WE, și colab. Un studiu randomizat controlat la 2 ani de restricție calorică umană: fezabilitatea și efectele asupra predictorilor de sănătate și longevitate. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70 (9): 1097-1104. doi: 10.1093 / gerona / glv057. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Walford RL, Mock D, Verdery R, ​​MacCallum T. Restricția caloriilor în biosferă 2: modificări ale parametrilor fiziologice, hematologice, hormonale și biochimice la om restricționate pentru o perioadă de 2 ani. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002; 57 (6): B211 – B224. doi: 10.1093 / gerona / 57.6.B211. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Racette SB, Weiss EP, Villareal DT, Arif H, Steger-May K, Schechtman KB și colab. Un an de restricție calorică la om: fezabilitate și efecte asupra compoziției corpului și a țesutului adipos abdominal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006; 61 (9): 943–950. doi: 10.1093 / gerona / 61.9.943. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Masoro EJ. Prezentare generală a restricțiilor și îmbătrânirii calorice. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 913–922. doi: 10.1016 / j.mad.2005.03.012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Lee C., Raffaghello L., Brandhorst S., Safdie FM, Bianchi G., Martin-Montalvo A., Pistoia V., Wei M., Hwang S., Merlino A., Emionite L., de Cabo R ., Ciclurile cu fasting LongD VD întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Știință medicina translațională. 2012; 4 (124): 124ra27–124ra27. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Safdie F, Brandhorst S, Wei M, Wang W, Lee C, Hwang S, și colab. Postul îmbunătățește răspunsul gliomului la chimioterapie și radioterapie. Plus unu. 2012; 7 (9): e44603. doi: 10.1371 / journal.pone.0044603. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Bianchi G, Martella R, Ravera S, Marini C, Capitanio S, Orengo A și colab. Postul induce efectul anti-Warburg care crește respirația, dar reduce sinteza ATP pentru a promova apoptoza în modelele de cancer de colon. Oncotarget. 2015; 6 (14): 11806–11819. doi: 10.18632 / oncotarget.3688. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Shim HS, Wei M, Brandhorst S, Longo VD. Starvation promovează REV1 SUMOylation și sensibilizarea dependentă de p53 a melanomului și a celulelor canceroase ale sânului. Cancer Res. 2015; 75 (6): 1056-1067. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-2249. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Di Biase S, Longo VD. Sensibilizarea diferențială a stresului indusă de post în tratamentul cancerului. Mol Cell Oncol. 2016; 3 (3): e1117701. doi: 10.1080 / 23723556.2015.1117701. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Di Biase S, Shim HS, Kim KH, Vinciguerra M, Rappa F, Wei M, și colab. Postul reglează EGR1 și protejează de sensibilizarea dependentă de glucoză și dexametazonă până la chimioterapie. PLoS Biol. 2017; 15 (3): e2001951. doi: 10.1371 / journal.pbio.2001951. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Brandhorst S, Wei M, Hwang S, Morgan TE, Longo VD. Restricțiile de calorii și proteine ​​pe termen scurt asigură o protecție parțială împotriva chimiotoxicității, dar nu întârzie progresia gliomului. Exp Gerontol. 2013; 48 (10): 1120–1128. doi: 10.1016 / j.exger.2013.02.016. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, și colab. Rezistența la stres diferențial dependentă de înfometare protejează celulele canceroase normale, dar nu și împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2008; 105 (24): 8215–8220. doi: 10.1073 / pnas.0708100105. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Huisman SA, Bijman-Lagcher W, IJzermans JN, Smits R, de Bruin RW. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale irinotecanului, dar își păstrează efectul anti-tumoral la șoarecii mutanți Apc15lox. Ciclul celulei. 2015; 14 (14): 2333–2339. doi: 10.1080 / 15384101.2015.1044170. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Tinkum KL, Stemler KM, White LS, Loza AJ, Jeter-Jones S, Michalski BM, și colab. Postul protejează șoarecii de deteriorarea letală a ADN-ului prin promovarea supraviețuirii intestinale subțire a celulelor stem epiteliale. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2015; 112 (51): E7148 – E7E54. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Cheng CW, Adams GB, Perin L, Wei M, Zhou X, Lam BS și colab. Postul prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea pe bază de celule stem hematopoietice și imunosupresia inversă. Cell Stem Cell. 2014; 14 (6): 810–823. doi: 10.1016 / j.stem.2014.04.014. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Huisman SA, de BP, Ghobadi Moghaddam-Helmantel IM, IJzermans JN, Wiemer EA, Mathijssen RH, și colab. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale tratamentului cu irinotecan, dar nu abrogă activitatea antitumorală la șoareci. Br. J Farmacol. 2015. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
24. Franny Jongbloed SAH, Harry van Steeg, Jeroen LA Pennings, Jan NM IJzermans, Martijn ET Dollé și Ron WF de Bruin . Răspunsul transcriptomic la irinotecan în carcinomul de colon purtând șoareci precondiționat prin post. Oncotarget. 2019. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
25. Schumacher B, Garinis GA, Hoeijmakers JH. Vârsta pentru a supraviețui: deteriorarea ADN-ului și îmbătrânirea. Tendințe Genet. 2008; 24 (2): 77–85. doi: 10.1016 / j.tig.2007.11.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Kerndt PR, Naughton JL, Driscoll CE, Loxterkamp DA. Postul: istoricul, fiziopatologia și complicațiile. Vest J Med. 1982; 137 (5): 379–399. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Caccialanza R, De Lorenzo F, Gianotti L, Zagonel V, Gavazzi C, Farina G, și colab. Sprijin nutrițional pentru bolnavii de cancer: încă un drept neglijat? Sprijină îngrijirea cancerului. 2017; 25 (10): 3001–3004. doi: 10.1007 / s00520-017-3826-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Caccialanza R, Aprile G, Cereda E, Pedrazzoli P. Postul în oncologie: un cuvânt de prudență. Nat Rev Cancer. 2019. [ PubMed ]
29. Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F și colab. Ghiduri ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer. Clin Nutr. 2017; 36 (1): 11–48. doi: 10.1016 / j.clnu.2016.07.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Arends J, Baracos V, Bertz H, Bozzetti F, Calder PC, Deutz NEP și colab. Recomandări ale grupului de experți ESPEN pentru acțiuni împotriva malnutriției legate de cancer. Clin Nutr. 2017; 36 (5): 1187–1196. doi: 10.1016 / j.clnu.2017.06.017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Bishop NA, Guarente L. Legăturile genetice între dietă și durata de viață: mecanisme comune de la drojdie la om. Nat Rev Genet. 2007; 8 (11): 835–844. doi: 10.1038 / nrg2188. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni. Ştiinţă. 2010; 328 (5976): 321–326. doi: 10.1126 / știință.1172539. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Sohal RS, Weindruch R. Stres oxidativ, restricție calorică și îmbătrânire. Ştiinţă. 1996; 273 (5271): 59–63. doi: 10.1126 / știință.273.5271.59. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Hanahan D, Weinberg RA. Obiectivele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Cell. 2011; 144 (5): 646–674. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Ward PS, Thompson CB. Reprogramarea metabolică: un semn al cancerului chiar și Warburg nu a anticipat. Celulă canceroasă. 2012; 21 (3): 297–308. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.02.014. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. D’Aronzo M, Vinciguerra M, Mazza T, Panebianco C, Saracino C, Pereira SP, și colab. Ciclurile de post potențează eficacitatea tratamentului cu gemcitabină în modele de cancer pancreatic in vivo și in vivo. Oncotarget. 2015. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
37. Shi Y, Felley-Bosco E, Marti TM, Orlowski K, Pruschy M, Stahel RA. Activarea indusă de înfometare a semnalizării ATM / Chk2 / p53 sensibilizează celulele canceroase la cisplatină. Cancer BMC. 2012; 12 : 571. doi: 10.1186 / 1471-2407-12-571. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Saleh AD, Simone BA, Palazzo J, Savage JE, Sano Y, Dan T și colab. Restricția calorică crește eficacitatea radiațiilor în cancerul de sân. Ciclul celulei. 2013; 12 (12): 1955–1963. doi: 10.4161 / cc.25016. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Caffa Irene, Longo Valter D., Nencioni Alessio. Postul, plus inhibitori de tirozin kinază în cancer. Îmbătrânire. 2015; 7 (12): 1026–1027. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100857. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE și colab. Mimeticele de restricție calorică îmbunătățesc imunosurigilarea anticancerigenă. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 147–160. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.05.016. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Reglarea nutrițională a factorilor de creștere de insulină. Endocr Rev. 1994; 15 (1): 80–101. PubMed ] Google Scholar ]
42. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățește indicele chimioterapeutic. Cancer Res. 2010; 70 (4): 1564–1572. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3228. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Hursting SD, Lavigne JA, Berrigan D, Donehower LA, Davis BJ, Phang JM și colab. Interacțiunile dietă-genă la șoarecii cu deficit de p53: factorul de creștere asemănător insulinei ca țintă mecanicistă. J Nutr. 2004; 134 (9): 2482S – 2486S. doi: 10.1093 / jn / 134.9.2482S. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Lee C, Longo VD. Postul și restricția dietetică în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organismele model la pacienți. Oncogene. 2011; 30 (30): 3305–3316. doi: 10.1038 / onc.2011.91. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Kirkwood TB, Shanley DP. Restricții alimentare, evoluție și îmbătrânire. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 1011–1016. doi: 10.1016 / j.mad.2005.03.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Kirkwood TL, Kapahi P, Shanley DP. Evoluție, stres și longevitate. J Anat. 2000; 197 (Pt 4): 587–590. doi: 10.1046 / j.1469-7580.2000.19740587.x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Heilbronn LK, Ravussin E. Restricția și îmbătrânirea caloriilor: revizuirea literaturii și implicațiile pentru studii la om. Am J Clin Nutr. 2003; 78 (3): 361–369. doi: 10.1093 / ajcn / 78.3.361. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Murray MJ, Murray AB. Anorexia infecției ca mecanism de apărare a gazdei. Am J Clin Nutr. 1979; 32 (3): 593–596. doi: 10.1093 / ajcn / 32.3.593. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. MS Exton. Anorexia indusă de infecție: strategie activă de apărare a gazdei. Apetit. 1997; 29 (3): 369–383. doi: 10.1006 / apel.1997.0116. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Giovannucci E, Pollak M, Liu Y, Platz EA, Majeed N, Rimm EB și colab. Predictori nutriționali ai factorului de creștere asemănător insulinei și relațiile lor cu cancerul la bărbați. Epidemiol de cancer Biomark Prev. 2003; 12 (2): 84–89. PubMed ] Google Scholar ]
51. Prisco M, Romano G, Peruzzi F, Valentinis B, Baserga R. Receptori de insulină și IGF-I care semnalizează în protecția împotriva apoptozei. Horm Metab Res. 1999; 31 (2–3): 80–89. doi: 10.1055 / s-2007-978703. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Efectele pe termen lung ale caloriei sau restricțiilor proteice asupra concentrației serice a IGF-1 și a IGFBP-3 la om. Îmbătrânirea celulei 2008; 7 (5): 681–687. doi: 10.1111 / j.1474-9726.2008.00417.x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Belfiore A, Malaguarnera R, Vella V, Lawrence MC, Sciacca L, Frasca F, și colab. Izoforme ale receptorului insulinei în fiziologie și boală: o vedere actualizată. Endocr Rev. 2017; 38 (5): 379–431. doi: 10.1210 / er.2017-00073. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Ketelslegers JM, Maiter D, Maes M, Underwood LE, Thissen JP. Reglarea nutrițională a factorului de creștere asemănător insulinei. Metabolism. 1995; 44 (10 Supliment 4): 50–57. doi: 10.1016 / 0026-0495 (95) 90221-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Henning PC, Scofield DE, Rarick KR, Pierce JR, Staab JS, Lieberman HR și colab. Efectele restricției calorii acute comparativ cu echilibrul caloric asupra răspunsului temporal al sistemului IGF-I. Metabolism. 2013; 62 (2): 179–187. doi: 10.1016 / j.metabol.2012.07.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Snel M, Wijngaarden MA, Bizino MB, van der Grond J, Teeuwisse WM, van Buchem MA, și colab. Indiciile alimentare nu modulează răspunsul neuroendocrin la un post prelungit la bărbații sănătoși. Neuroendocrinologie. 2012; 96 (4): 285–293. doi: 10.1159 / 000336500. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Beauloye V, Willems B. de C, V, SJ sincer, Edery M, Thissen JP . Afectarea semnalizării receptorului GH hepatic prin post. Endocrinologie. 2002; 143 (3): 792–800. doi: 10.1210 / endo.143.3.8692. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Leung KC, Doyle N, Ballesteros M, Waters MJ, Ho KK. Reglarea insulinei a receptorilor de hormoni de creștere hepatică umană: efecte divergente asupra biosintezei și translocării suprafeței. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (12): 4712–4720. PubMed ] Google Scholar ]
59. Yakar S, Liu JL, Stannard B, Butler A, Accili D, Sauer B și colab. Creștere normală și dezvoltare în absența factorului de creștere hepatic asemănător insulinei I. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1999; 96 (13): 7324–7329. doi: 10.1073 / pnas.96.13.7324. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Anzo M, Cobb LJ, Hwang DL, Mehta H, Said JW, Yakar S, și colab. Ștergerea țintită a Igf1 hepatică la șoarecii TRAMP duce la modificări dramatice ale axei de factor de creștere care circulă ca insulina, dar nu reduce progresia tumorii. Cancer Res. 2008; 68 (9): 3342–3349. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-3165. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Wu Y, Yakar S, Zhao L, Hennighausen L, LeRoith. Cancer Res. 2002; 62 (4): 1030–1035. PubMed ] Google Scholar ]
62. Kawaguchi T, Takemura G, Kanamori H, Takeyama T, Watanabe T, Morishita K, și colab. Înfometarea anterioară atenuează cardiotoxicitatea acută a doxorubicinei prin refacerea autofagiei în cardiomiocitele afectate. Cardiovasc Res. 2012; 96 (3): 456–465. doi: 10.1093 / cvr / cvs282. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Withers SS, Kass PH, Rodriguez CO, Jr., Skorupski KA, O’Brien D, Guerrero TA, și colab. , Postul reduce incidența vărsăturilor de tip întârziat asociate cu tratamentul cu doxorubicină la câinii cu limfom. Transl. Oncol. 2014. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
64. Djiogue S, Nwabo Kamdje AH, Vecchio L, Kipanyula MJ, Farahna M, Aldebasi Y, și colab. Rezistență la insulină și cancer: rolul insulinei și al IGF. Rac de endocr relat. 2013; 20 (1): R1 – R17. doi: 10.1530 / ERC-12-0324. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Kalaany NY, Sabatini DM. Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricțiile dietetice. Natură. 2009; 458 (7239): 725–731. doi: 10.1038 / nature07782. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Zhang Y, Moerkens M, Ramaiahgari S, de BH, Prețul L, Meerman J, și colab. Creșterea semnalizării receptorului cu factorul de creștere asociat insulinei induce rezistență la antiestrogen prin căile de semnalizare MAPK / ERK și PI3K / Akt. Cancerul de sân Res. 2011; 13 (3): R52. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
67. de Groot S, Charehbili A, van Laarhoven HW, Mooyaart AL, Dekker-Ensink NG, van de Ven S, și colab. Expresia receptorului factorului de creștere asemănător insulinei și IGF1R 3129G> Polimorfismul T sunt asociate cu răspunsul la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții cu cancer de sân: rezultate din studiul NEOZOTAC (BOOG 2010–01). Cancerul de sân Res. 2016; 18 (1): 3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
68. S de Groot RL, MJ Welters, I Ehsan, MP Vreeswijk, VT Smit, H de Graaf, JB Heijns, JE Portielje, AJ van de Wouw, AL Imholz, LW Kessels, S Vrijaldenhoven, A Baars, E Meershoek-Klein Kranenbarg, M Duijm-de Carpentier, E van Leeuwen-Stok, H Putter, VD Longo, JJ van der Hoeven, JW Nortier, H Pijl și JR Kroep . Rezumat P1-15-20: REstricție dietară ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân HER2-negativ: Rezultate finale din studiul DIRECT (BOOG 2013-04) Asociatia Americana pentru Cercetarea Cancerului. 2019.
69. Jiang W, Zhu Z, Thompson HJ. Restricția energetică dietetică modulează activitatea proteinei kinaza activată de AMP, Akt și ținta mamiferului a rapamicinei în carcinoamele mamare, glanda mamară și ficat. Cancer Res. 2008; 68 (13): 5492–5499. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6721. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. DG Hardie. Proteina kinază activată de AMP: un senzor de energie celulară cu rol esențial în tulburările metabolice și în cancer. Biochem Soc Trans. 2011; 39 (1): 1-13. doi: 10.1042 / BST0390001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Mihaylova MM, Shaw RJ. Calea de semnalizare AMPK coordonează creșterea celulelor, autofagie și metabolism. Nat Cell Biol. 2011; 13 (9): 1016–1023. doi: 10.1038 / ncb2329. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Mizushima N. Autofagie: proces și funcție. Gene Dev. 2007; 21 (22): 2861–2873. doi: 10.1101 / gad.1599207. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Kroemer G, Marino G, Levine B. Autofagie și răspunsul la stres integrat. Mol celulă. 2010; 40 (2): 280–293. doi: 10.1016 / j.molcel.2010.09.023. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Vidal AP, Andrade BM, Vaisman F, Cazarin J, Pinto LF, Breitenbach MM și colab. Semnalizarea proteinei kinazei activate de AMP este reglată în cancerul tiroidian papilar. Eur J Endocrinol. 2013; 169 (4): 521–528. doi: 10.1530 / EJE-13-0284. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Zadra G, Batista JL, Loda M. Disecția dublului rol al AMPK în cancer: de la studii experimentale la om. Mol Cancer Res. 2015; 13 (7): 1059-1072. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-15-0068. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Hadad SM, Baker L, Quinlan PR, Robertson KE, Bray SE, Thomson G și colab. Evaluarea histologică a semnalizării AMPK în cancerul de sân primar. Cancer BMC. 2009; 9 : 307. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-307. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Leprivier G, Remke M, Rotblat B, Dubuc A, Mateo AR, Kool M, și colab. Kinasa eEF2 conferă rezistență deprivării de nutrienți prin blocarea alungirii traducerii. Cell. 2013; 153 (5): 1064–1079. doi: 10.1016 / j.cell.2013.04.055. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L și colab. Semnificația prognostică a activării AMPK și a efectelor terapeutice ale metforminei în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 (19): 5372–5380. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0203. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Wang L, Shang Z, Zhou Y, Hu X, Chen Y, Fan Y și colab. Autofagia mediază glioblastomul indus de glicemie indus de înfometare și chimiresistența indusă de coordonarea metabolismului celular, a ciclului celular și a supraviețuirii. Moarte celulară Dis. 2018; 9 (2): 213. doi: 10.1038 / s41419-017-0242-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Sato K, Tsuchihara K, Fujii S, Sugiyama M, Goya T, Atomi Y și colab. Autofagia este activată în celulele canceroase colorectale și contribuie la toleranța la lipsa de nutrienți. Cancer Res. 2007; 67 (20): 9677–9684. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1462. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. DM Petibone, Majeed W, Casciano DA. Funcția autofagie și relația sa cu patologia, aplicațiile clinice, metabolismul medicamentului și toxicitatea. J Appl Toxicol. 2017; 37 (1): 23–37. doi: 10.1002 / jat.3393. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. van Niekerk G, Hattingh SM, Engelbrecht AM. Eficiență terapeutică sporită la pacienții cu cancer prin post pe termen scurt: conexiunea autofagie. Front Oncol. 2016; 6 : 242. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
83. DeBerardinis RJ, Lum JJ, Hatzivassiliou G, Thompson CB. Biologia cancerului: reprogramarea metabolică a combustibililor și proliferarea celulelor. Metabila celulară. 2008; 7 (1): 11–20. doi: 10.1016 / j.cmet.2007.10.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 (5930): 1029–1033. doi: 10.1126 / știință.1160809. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Lankelma J, Kooi B, Krab K, Dorsman JC, Joenje H, Westerhoff HV. Un motiv de post intermitent pentru a suprima trezirea tumorilor la sân inactiv. Biosystems. 2015; 127 : 1–6. doi: 10.1016 / j.biosystems.2014.11.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Kusuoka O, Fujiwara-Tani R, Nakashima C, Fujii K, Ohmori H, Mori T, și colab. Restricția intermitentă de calorii îmbunătățește tranziția epitelial-mezenchimală prin alterarea metabolismului energetic într-un model de tumoră de șoarece. Int J Oncol. 2018; 52 (2): 413–423. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Chen Y, Jungsuwadee P, Vore M, Butterfield DA, St Clair DK. Deteriorarea colaterală în chimioterapia cancerului: stres oxidativ în țesuturile neargumentate. Mol Interv. 2007; 7 (3): 147–156. doi: 10.1124 / mi.7.3.6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Veech RL. Efecte estetice cetonice asupra metabolismului și transcrierii. J Lipid Res. 2014; 55 (10): 2004–2006. doi: 10.1194 / jlr.R046292. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal LL, Donnelly JP, Kearney N, și colab. Actualizarea 2010 a liniilor directoare EORTC pentru utilizarea factorului de stimulare a colonului granulocitelor pentru a reduce incidența neutropeniei febrile induse de chimioterapie la pacienții adulți cu tulburări limfoproliferative și tumori solide. Eur J Cancer. 2011; 47 (1): 8–32. doi: 10.1016 / j.ejca.2010.10.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Marij J. Welters, Tetje C. van der Sluis, Hélène van Meir, Nikki M. Loof, Vanessa J. van Ham, Suzanne van Duikeren și colab. Vaccinarea în timpul epuizării celulelor mieloide prin chimioterapia cancerului favorizează răspunsuri solide ale celulelor T. Sci Transl Med. 2016. [ PubMed ]
91. Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și Healthspan. Metabila celulară. 2015; 22 (1): 86–99. doi: 10.1016 / j.cmet.2015.05.012. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Wing EJ, Stanko RT, Winkelstein A, Adibi SA. Mecanisme efectoare imunitare îmbunătățite de post la subiecți obezi. Am J Med. 1983; 75 (1): 91–96. doi: 10.1016 / 0002-9343 (83) 91172-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Englert JM, Powell JD. Dureri de foame: stimularea apetitului sistemului imunitar pentru cancer. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 13–15. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.06.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Di Biase S, Lee C, Brandhorst S, Manes B, Buono R, Cheng CW și colab. Dieta cu imitare a postului reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorii mediată de celulele T. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 136–146. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.06.005. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Jensen TL, Kiersgaard MK, Sorensen DB, Mikkelsen LF. Postul șoarecilor: o recenzie. Lab Anim. 2013; 47 (4): 225–240. doi: 10.1177 / 0023677213501659. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Bhaskaran K, Douglas I, Forbes H. dos-Santos-Silva I, Leon DA, Smeeth L. indicele de masă corporală și riscul de 22 de cancere specifice: un studiu de cohortă bazat pe populație de 5,24 milioane de adulți din Marea Britanie. Lancet. 2014; 384 (9945): 755–765. doi: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60892-8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Chan DS, Vieira AR, Aune D, Bandera EV, Greenwood DC, McTiernan A și colab. Indicele de masă corporală și supraviețuirea la femeile cu revizuire sistematică a cancerului de sân și metaanaliză a 82 de studii de urmărire. Ann Oncol. 2014; 25 (10): 1901–14. doi: 10.1093 / annonc / mdu042. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Rowlands MA, Gunnell D, Harris R, Vatten LJ, Holly JM, Martin RM. Circularea peptidelor cu factor de creștere a insulinei și a riscului de cancer de prostată: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int J Rac. 2009; 124 (10): 2416–2429. doi: 10.1002 / ijc.24202. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. H. endogen colaborativ pentru cancerul de sân G, cheie TJ, Appleby PN, reeves GK, Roddam AW . Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF1), proteina de legare la IGF 3 (IGFBP3) și riscul de cancer la sân: analiza individuală a datelor comune a 17 studii prospective. Lancet Oncol. 2010; 11 (6): 530–542. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70095-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Ferroni P, Riondino S, Laudisi A, Portarena I, Formica V, Alessandroni J, și colab. Pre-tratamentul nivelului de insulină ca factor prognostic pentru evoluția cancerului de sân. Oncolog. 2016; 21 (9): 1041–1049. doi: 10.1634 / theoncologist.2015-0462. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Duggan C, Wang CY, Neuhouser ML, Xiao L, Smith AW, Reding KW, și colab. Asocieri ale factorului de creștere asemănător insulinei și factorului de creștere asemănător insulinei care leagă proteina-3 cu mortalitatea la femeile cu cancer de sân. Int J Rac. 2013; 132 (5): 1191–1200. doi: 10.1002 / ijc.27753. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Meyerhardt JA, PJ Catalano, DG Haller, Mayer RJ, Macdonald JS, Benson AB, al treilea și colab. Impactul diabetului zaharat asupra rezultatelor la pacienții cu cancer de colon. J Clin Oncol. 2003; 21 (3): 433–440. doi: 10.1200 / JCO.2003.07.125. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, CD Saudek, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. 2009; 27 (7): 1082–1086. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. van Kruijsdijk RC, van der Wall E, Visseren FL. Obezitate și cancer: rolul țesutului adipos disfuncțional. Epidemiol de cancer Biomark Prev. 2009; 18 (10): 2569–2578. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-09-0372. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Vella Veronica, Milluzzo Agostino, Scalisi Nunzio, Vigneri Paolo, Sciacca Laura. Izoforme pentru receptorul insulinei în cancer. Revista internațională de științe moleculare. 2018; 19 (11): 3615. doi: 10.3390 / ijms19113615. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Pollak M. Insulina, factori de creștere asemănători insulinei și neoplazie. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 (4): 625–638. doi: 10.1016 / j.beem.2008.08.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW., Jr Obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos. J Clin Invest. 2003; 112 (12): 1796–1808. doi: 10.1172 / JCI200319246. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
108. Johnstone AM. Postul – dieta finală? Obes Rev. 2007; 8 (3): 211–222. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2006.00266.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
109. Folin O, Denis W. La înfometare și obezitate, cu referire specială la acidoză. J Biol Chem. 1915; 21 : 183–192. Academic Google ]
110. Stewart WK, Fleming LW. Caracteristici ale unui post terapeutic de succes cu durata de 382 zile. Postgrad Med J. 1973; 49 (569): 203-209. doi: 10.1136 / pgmj.49.569.203. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Thomson TJ, Runcie J, Miller V. Tratamentul obezității prin post total până la 249 de zile. Lancet. 1966; 2 (7471): 992–996. doi: 10.1016 / S0140-6736 (66) 92925-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
112. BLOOM WL. Postul ca introducere în tratamentul obezității. Metabolism. 1959; 8 (3): 214–220. PubMed ] Google Scholar ]
113. Drenick Ernst J., Smith Roger. Reducerea greutății prin înfometare prelungită. Medicină postuniversitară. 1964; 36 (6): A-95-A-100. doi: 10.1080 / 00325481.1964.11695378. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Franc¸oise Wilhelmi de Toledo FG, Audrey Bergouignan,, Stefan Drinda AM . Siguranța, îmbunătățirea sănătății și bunăstarea pe parcursul unei perioade de post de 4 până la 21 de zile într-un studiu de observație, inclusiv 1422 de subiecți. Plus unu. 2019. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
115. Spencer IO. Moartea în timpul înfometării terapeutice pentru obezitate. Lancet. 1968; 1 (7555): 1288–1290. doi: 10.1016 / S0140-6736 (68) 92299-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
116. Cubberley Peter T., Polster Sheldon A., Schulman Charles L. Acidoza lactică și moartea după tratamentul obezității prin post. New England Journal of Medicine. 1965; 272 (12): 628–630. doi: 10.1056 / NEJM196503252721208. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. Runcie J, Thomson TJ. Înfometarea prelungită – o procedură periculoasă? Br Med J. 1970; 3 (5720): 432–435. doi: 10.1136 / bmj.3.5720.432. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. Brazg J, Ruest A, Law S, Bosoy D. Un post terapeutic pentru limfom care duce la encefalopatia Wernicke. J Emerg Med. 2015; 49 (4): 471–474. doi: 10.1016 / j.jemermed.2015.03.022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Douillard C, Mențiunea K, Dobbelaere D, Wemeau JL, Saudubray JM, Vantyghem MC. Hipoglicemie legată de bolile metabolice moștenite la adulți. Orfanat J Rare Dis. 2012; 7 : 26. doi: 10.1186 / 1750-1172-7-26. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Goldhamer AC, Lisle DJ, Sultana P, Anderson SV, Parpia B, Hughes B și colab. Postul supravegheat doar cu apă, în tratamentul hipertensiunii arteriale. J Complement alternativ Med. 2002; 8 (5): 643–650. doi: 10.1089 / 107555302320825165. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Cahill GF, Jr, Owen OE. Înfometarea și supraviețuirea. Trans Am Clin Climatol Asoc. 1968; 79 : 13–20. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
122. Michalsen A, Hoffmann B, Moebus S, Backer M, Langhorst J, Dobos GJ. Încorporarea terapiei cu repaus într-un cabinet de medicamente integrative: evaluarea rezultatelor, siguranței și efectelor asupra aderenței stilului de viață într-un studiu de cohortă prospectiv. J Complement alternativ Med. 2005; 11 (4): 601–607. doi: 10.1089 / acm.2005.11.601. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Han K, Nguyen A, Traba J, Yao X, Kaler M, Huffstutler RD și colab. Un studiu-pilot pentru a investiga efectele de imunitate modulatoare a postului în astmaticele ușoare naive cu steroizi. J Immunol. 2018; 201 (5): 1382–1388. doi: 10.4049 / jimmunol.1800585. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. Wei Min, Brandhorst Sebastian, Shelehchi Mahshid, Mirzaei Hamed, Cheng Chia Wei, Budniak Julia, Groshen Susan, Mack Wendy J., Guen Esra, Di Biase Stefano, Cohen Pinchas, Morgan Todd E., Dorff Tanya, Hong Kurt, Michalsen Andreas, Laviano Alessandro, Longo Valter D. Dieta care imită dieta și markeri / factori de risc pentru îmbătrânire, diabet, cancer și boli cardiovasculare. Știință medicina translațională. 2017; 9 (377): eaai8700. doi: 10.1126 / scitranslmed.aai8700. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
125. Zhan C, Dai X, Shen G, Lu X, Wang X, Lu L și colab. Postul preoperator pe termen scurt protejează leziunile hepatice la pacienții supuși hepatectomiei. Ann Transl Med. 2018; 6 (23): 449. doi: 10.21037 / atm.2018.10.64. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Grundmann F, Muller RU, Reppenhorst A, Hulswitt L, MR Spath, Kubacki T și colab. Restricția preoperatorie a caloriilor pe termen scurt pentru prevenirea leziunilor acute ale rinichilor după chirurgia cardiacă: un studiu randomizat, controlat, cu etichetă deschisă, pilot. J Am Heart Assoc. 2018; 7 (6). Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
127. Cahill G, Jr, Felig P, Owen O, Wahren J. Adaptare metabolică la înfometarea prelungită la om. Nord Med. 1970; 83 (3): 89. PubMed ] Google Scholar ]
128. Ho KY, Veldhuis JD, Johnson ML, Furlanetto R, Evans WS, Alberti KG și colab. Postul îmbunătățește secreția de hormoni de creștere și amplifică ritmurile complexe ale secreției de hormoni de creștere la om. J Clin Invest. 1988; 81 (4): 968–975. doi: 10.1172 / JCI113450. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
129. Norrelund H. Rolul metabolic al hormonului de creștere la om, cu referire specială la post. Creșterea Hormonului IGF Res. 2005; 15 (2): 95–122. doi: 10.1016 / j.ghir.2005.02.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
130. Moller L, Dalman L, Norrelund H, Billestrup N, Frystyk J, Moller N, și colab. Impactul postului asupra semnalizării și acțiunii hormonului de creștere în mușchi și grăsimi. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (3): 965–972. doi: 10.1210 / jc.2008-1385. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
131. de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC. Cancer. 2015; 15: 652. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
132. Maccario M, Aimaretti G, Grottoli S, Gauna C, Tassone F, Corneli G, și colab. Efectele postului de 36 de ore pe axa GH / IGF-I și parametrii metabolici la pacienții cu obezitate simplă. Comparație cu subiecți normali și pacienți hipopituitari cu deficiență severă de GH. Int. J Obes Relat Metab Disord. 2001; 25 (8): 1233–1239. doi: 10.1038 / sj.ijo.0801671. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
133. Cotterill Andrew M., Holly Jeffrey MP, Wass John AH Reglarea proteinei de legare a factorului de creștere asociată insulinei (IGFBP) -1 în timpul postului prelungit. Endocrinologie clinică. 1993; 39 (3): 357–362. doi: 10.1111 / j.1365-2265.1993.tb02377.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
134. Boelen A, Wiersinga WM, Fliers E. Modificări induse de post în axa hipotalamus-hipofizar-tiroidian. Glanda tiroida. 2008; 18 (2): 123–129. doi: 10.1089 / tău.2007.0253. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
135. Badar T, Ismail A, AlShanqeeti A. Siguranța și fezabilitatea postului musulman în timpul chimioterapiei. IOSR Journal of Pharmacy. 2014.
136. Safdie Fernando M., Dorff Tanya, Quinn David, Fontana Luigi, Wei Min, Lee Changhan, Cohen Pinchas, Longo Valter D. Postul și tratamentul cancerului la om: Un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire. 2009; 1 (12): 988–1007. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100114. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
137. Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H, și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. Cancer BMC. 2016; 16 : 360. doi: 10.1186 / s12885-016-2370-6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
138. Bauersfeld SP, Kessler CS, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. Cancer BMC. 2018; 18 (1): 476. doi: 10.1186 / s12885-018-4353-2. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
139. Raffaghello L, Safdie F, Bianchi G, Dorff T, Fontana L, Longo VD. Postul și protecția chimioterapică diferențiată la pacienți. Ciclul celulei. 2010; 9 (22): 4474–4476. doi: 10.4161 / cc.9.22.13954. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
140. Bouhlel E, Zaouali M, Miled A, Tabka Z, Bigard X, postul Shephard R. Ramadan și axa GH / IGF-1 a bărbaților instruiți în timpul exercițiului submaximal. Ann Nutr Metab. 2008; 52 (4): 261–266. doi: 10.1159 / 000140517. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Inder WJ, Jang C, Obeyesekere VR, Alford FP . Administrarea de dexetazonă inhibă expresia mușchilor scheletici a receptorului androgenilor și IGF-1 – implicații pentru miopatia indusă de steroizi. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2010; 73 (1): 126-32. PubMed ]
142. Veldhuis JD, Lizarralde G, Iranmanesh A. Efectele divergente ale excesului de glucocorticoizi pe termen scurt asupra axelor gonadotrope și somatotrope la bărbații normali. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74 (1): 96–102. PubMed ] Google Scholar ]
143. Levolger S, van den Engel S, Ambagtsheer G, JNM IJ, de Bruin RWF. Restricția calorică este asociată cu păstrarea forței musculare în cachexia cancerului experimental. Îmbătrânire (Albany NY) 2018; 10 (12): 4213–4223. doi: 10.18632 / îmbătrânire.101724. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR sunt furnizate aici, prin intermediul BioMed Central

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6530042/

O dietă care imită POSTUL NEGRU promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple

scoate în evidență

  • dieta care imita postul negru (FMD) reduce citokinele proinflamatorii și crește nivelul corticosteronului
  • dieta care imita postul negru FMD suprimă autoimunitatea prin inducerea apoptozei limfocitelor
  • dieta care imita postul negru FMD promovează regenerarea sau oligodendrocitele în mai multe modele de SM
  • dieta care imita postul negru FMD este un tratament sigur, fezabil și potențial eficient pentru pacienții cu SM scleroza multipla

rezumat

Intervențiile dietetice nu au fost eficiente în tratamentul sclerozei multiple (SM). Aici, arătăm că ciclurile periodice de 3 zile ale unei diete cu imitare a postului (FMD) sunt eficiente în ameliorarea demielinizării și simptomelor într-un model de encefalomielită autoimună experimentală murină (EAE). FMD a redus severitatea clinică la toți șoarecii și a inversat complet simptomele la 20% din animale. Aceste îmbunătățiri au fost asociate cu creșterea nivelului de corticosteron și a numărului de celule T (T reg ) regulator și a nivelurilor reduse de citokine pro-inflamatorii, celulelor T H 1 și T H 17 și celulelor prezentatoare de antigen (APC). Mai mult, FMD a promovat regenerarea și remielinarea celulelor precursoare a oligodendrocitelor în axoni, atât la modelele de EAE, cât și la cuprizonă MS, susținându-și efectele asupra suprimării autoimunității și remielinării. De asemenea, raportăm date preliminare care sugerează că o afecțiune cu afecțiune cronică sau o dietă ketogenă cronică sunt sigure, fezabile și potențial eficiente în tratamentul pacienților cu scleroză multiplă (RRMS) cu recidivă (NCT01538355).

Rezumat grafic

introducere

Scleroza multiplă (SM) este o afecțiune autoimună caracterizată prin demielinizare mediată de celulele T și neurodegenerare în SNC (

.

.

). În encefalomielita autoimună experimentală (EAE), un model animal pentru SM, celulele T H 1 și T H 17 specifice mielinei activate traversează bariera sânge-creier și migrează în SNC, unde sunt activate de celulele locale care prezintă antigen (APC) ) și să promoveze inflamația (

.

.

.

). Acest proces inflamator duce la moartea oligodendrocitelor, demielinizare și leziuni axonale, care în cele din urmă provoacă leziuni neurologice (

.

). Deși celulele precursoare ale oligodendrocitelor (OPC) pot migra către site-uri sau leziunile SM, deseori nu reușesc să se diferențieze de oligodendrocite funcționale (

.

). Câteva medicamente pentru tratamentul SM au fost eficiente în reducerea răspunsurilor imune, dar impactul lor asupra progresiei bolii pe termen lung, a dizabilității neurologice ireversibile sau ireversibile și a funcției sistemului imunitar rămâne în mare măsură neclară, subliniind nevoia de noi strategii terapeutice (

). Prin urmare, tratamentele eficiente pentru SM pot necesita nu numai atenuarea autoimunității, ci și stimularea regenerării și restaurării oligodendrocitelor sau a unei teci funcționale de mielină. Cicluri periodice sau post prelungit (PF) sau o dietă de imitare a postului (FMD) care durează 2 sau mai multe zile pot crește protecția mai multor sisteme împotriva unei varietăți de medicamente pentru chimioterapie la șoareci și, eventual, la oameni (

.

.

.

). Mai mult decât atât, PF sau un FMD inversează imunosupresia sau imunosenescența sau fie chimioterapia sau îmbătrânirea prin regenerarea pe bază de celule vocale hematopoietice (

.

). S-a demonstrat că restricția calorică cronică, o dietă ketogenă (KD) și postul intermitent ajută la prevenirea EAE prin reducerea inflamației și îmbunătățirea neuroprotecției atunci când este administrat înainte de inducerea sau semnele bolii (

.

.

.

), dar nu s-a raportat că intervențiile dietetice sunt eficiente ca terapii pentru EAE sau SM sau pentru a promova regenerarea mielinei.

Aici, raportăm asupra efectelor ciclurilor de FMD cu calorii și conținut redus de proteine, ca tratament la modelele de șoareci MS și investigăm mecanismele implicate. Mai mult, raportăm rezultatele preliminare privind siguranța și fezabilitatea unui FMD și a unui KD la pacienții cu scleroză multiplă recidivantă (RRMS).

rezultate

  Ciclurile de FMD reduc severitatea bolii în MOG 35-55 – Modelul EAE indus

Am examinat efectele a 3 cicluri ale unui FMD foarte scăzut în calorii și cu proteine ​​scăzute care durează 3 zile la fiecare 7 zile sau un KD a continuat timp de 30 de zile în EAE indusă de imunizarea activă cu glicoproteină de oligodendrocit mielină 35-55 (MOG 35- 55 ) ( figura 1 A). Grupurile de șoareci au fost tratate semi-terapeutic (EAE FMD (S), unde tratamentul FMD a început după 10% din populația imunizată a prezentat semne de EAE) sau terapeutic (EAE FMD (T), unde tratamentul cu FMD a început după toată populația imunizată a prezentat semne de EAE). Tratamentul cu FMD și KD a scăzut severitatea bolii în comparație cu cea din grupul de control ( Figura 1 B). Cu toate acestea, FMD a redus scorul mediu de severitate la ∼1, în timp ce un KD a redus scorul de severitate la ∼2 în etapele ulterioare ( Figura 1 B). În grupul EAE FMD (S), tratamentul FMD nu numai că a întârziat debutul bolii, dar a scăzut și rata de incidență (100% față de 45,6%; Figura 1 C). În grupul EAE FMD (T), ciclurile FMD au inversat complet scorul de severitate la 0 în 21,7% din cohortă (fără semne observabile; Figura 1 D) și au redus scorul de severitate la <0,5 în> 50% din șoareci (12 din sau 23 de șoareci; Figura 1 E). Pentru a aborda dacă ciclurile de FMD au efecte benefice și în modelele de EAE cronice care au stabilit boala, am inițiat tratamentul cu FMD la 2 săptămâni după ce au fost observate semnele inițiale ale EAE (EAE CTRL-FMD). Înainte de tratament, grupul EAE (EAE CTRL) și EAE CTRL-FMD au avut scoruri de severitate similare (3,19 ± 0,52 față de 3,30 ± 0,27; ziua 24). După trei cicluri de FMD, am observat o reducere semnificativă a scorului de severitate în cohorta EARL CTRL-FMD în comparație cu cohorta EAE CTRL (3,3 ± 0,57 față de 2,1 ± 0,89; ziua 42; p <0,05; Figura 1 F). Întrucât infiltrarea celulelor imune și demielinizarea sunt repere histopatologice ale EAE și MS, secțiunile măduvei spinării de la șoareci de control și FMD (T) au fost colorate cu H&E pentru a vizualiza celulele imune infiltrate ( Figura 1 G) sau cianină solochrome pentru a vizualiza mielina ( Figura 1 H ). Pentru a evalua demielinizarea și deteriorarea axonală, imunohistochimia a fost efectuată utilizând anticorpi împotriva proteinei de bază a mielinei (MBP) sau a neurofilamentelor defosforilate (SMI-32; Figura 1 I). În ziua a 3-a, nivelurile de celule imune care se infiltrează și demielinizarea au fost similare în grupurile EAE CTRL și EAE FMD ( Figurile 1 J și S1 H). În ziua a 14-a, secțiuni de șoareci EARL CTRL au afișat infiltrare severă a celulelor imune corespunzătoare leziunilor demielinizate, expresie MBP redusă și expresie SMI-32 crescută ( figurile 1 J – 1M). În schimb, secțiuni de șoareci EAE FMD în ziua 14 au afișat o infiltrare și demielinizare a celulelor imune reduse semnificativ ( figurile 1 J – 1M). Deși colorația MBP nu a arătat nicio diferență semnificativă între șoarecii EAE CTRL și EAE FMD la ziua 14 ( Figura 1 L), dephosforilarea neurofilamentului la șoarecii EAE FMD a fost redusă în comparație cu șoarecii EAE CTRL ( Figura 1 M). În general, aceste rezultate sugerează că ciclurile de FMD reduc în parte severitatea bolii EAE prin reducerea inflamației și prevenirea demielinizării și daunelor axonale.
Figura miniatură gr1
Figura 1 Ciclurile de afecțiune africă scade gravitatea bolii MOG 35-55 – modelul EAE indus

  Ciclurile FMD reduc infiltrarea celulelor imune în măduva spinării

Pentru a investiga capacitatea ciclurilor FMD de a reduce potențialele celule T autoimune, am măsurat globulele albe din sânge (WBC) circulante, limfocitele, monocitele și granulocitele în naivitate, EAE CTRL, EAE FMD și EAE FMD: RF (măsurate la 4 zile de la întoarcere) la o dietă publicitară standard) șoareci după trei cicluri ale regimului de afecțiune afară ( figura 2 A). FMD scade într-o reducere temporară de 40% -50% în total WBCs, limfocite, monocite și granulocite. La revenirea la dieta publicitară standard (EAE FMD: RF), toate valorile complete ale sângelui (CBCs) au revenit fie la niveluri naive sau mai mici decât cele observate în EARL CTRL, cu excepția granulocitelor, ceea ce indică faptul că ciclurile FMD provoacă ambele Moartea și regenerarea WBC ( Figura 2 A). În continuare, am măsurat markerii inflamatori asociați cu fiziopatologia EAE. Zilele a 3-a și a 14-a secțiuni ale măduvei spinării ale șoarecilor CTRL EAE au fost populate pe larg cu celule CD11b + ( figura 2B). Cu toate acestea, în ziua 14, șoarecii EAE FMD au afișat o reducere de 75% (p <0.05) la celulele CD11b + asociate cu măduva spinării în comparație cu șoarecii din dieta de control (11,7% față de 2,8%; Figura 2 B). Deoarece celulele T efectoare specifice mielinei migrează în SNC și inițiază demielinizarea, am investigat acumularea de celule CD4 + sau CD8 + T în măduva spinării. Un număr mare de celule T CD4 + au fost detectate în substanța albă sau în secțiunile măduvei spinării din cohorta de control ( figura 2 C). În schimb, cohorta tratată cu FMD a afișat o reducere> de 4 ori (p <0.01) în celulele T CD4 + în ziua 3 (8,6% față de 1,5%; Figura 2 C) în comparație cu cohorta dietetică de control, care a rămas mai mică chiar în ziua 14. Grupul FMD a avut și celule T CD8 + reduse (ziua 3: 1,3% față de 0,4%; p <0,01; Figura 2 D) în comparație cu grupul de control control. Pentru a investiga dacă FMD afectează APC-urile, am izolat splenocitele de la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD în ziua 3, le-am colorat pentru CD11c și F4 / 80 și le-am caracterizat prin citometrie de flux. Am observat o scădere semnificativă (p <0.05) în celulele dendritice CD11c + în cohorta EAE FMD în comparație cu cohorta EAE CTRL (3,08% ± 0,70% față de 1,46% ± 0,31%), dar nu am observat nicio modificare a numărului sau celule macrofage F4 / 80 + din grupurile de control sau tratate cu FMD ( Figurile 2 E și S2 B). Pentru a determina efectele tratamentului cu FMD asupra infiltrării celulelor T în măduva spinării, am măsurat nivelurile de activare a celulelor T. Numărul de celule T CD4 + și celule T CD8 + la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD a fost similar ( figurile S2 C și S2D), dar raportul dintre celulele naive splenice (CD44 scăzute ) și celulele CD4 + T activate ( ridicate CD44) a fost a crescut (p <0.05) în grupul FMD în comparație cu grupul de control (1.95 față de 3.67; Figura 2 F). Nu a fost observată nicio diferență în celulele T CD8 + ( Figura S2 E). Mai mult, numărul total de celule T efectoare (CD44 ridicat și CD62L scăzut ) a fost redus în FMD în comparație cu grupul de control, dar raportul dintre celulele efectoare (CD44 înalte și CD62L scăzute ) și memoria T (CD44 înaltă și CD62L înaltă ) nu s-a schimbat ( figurile S2 F – S2H). Aceste rezultate indică faptul că ciclurile de FMD reduc numărul de celule dendritice și cresc numărul relativ de celule T naive, ceea ce poate explica autoimunitatea redusă cauzată de afecțiunea FMD.
Figura miniatură gr2
Figura 2 Ciclurile FMD scad numărul de celule T infiltrate în măduva spinării

  Ciclurile FMD induc apoptoza auto-activă a limfocitelor și crește numărul de celule naive

Pentru a determina dacă ciclurile FMD reduc și numărul de celule reactiv antigen-specifice MOG, am utilizat un tetramer major de histocompatibilitate (MHC) (MOG 35-55 / IA b ) pentru a identifica celulele reactive antigen după un ciclu FMD in vivo. Numărul de celule CD4 + MOG 35–55 / IA b + a fost redus în cohorta EAE FMD în comparație cu cohorta EAE CTRL (5,75% ± 0,51% față de 3,83% ± 0,66% din limfocite;  p <0,05; Figura 2 G) . Pentru a determina dacă numărul de celule T active redus se datorează creșterii numărului de celule T (T reg ) reglatoare, am izolat limfocitele de la drenarea ganglionilor limfatici și splinei EAE CTRL sau EAE FMD șoareci și le-am analizat pentru CD4 + CD25 + Celule reg FoxP3 + T. Cohorta FMD a prezentat o creștere de 2 ori (p <0.01) a numărului de celule Treg care exprimă CD25 + FoxP3 + (13,6% ± 4,2% față de 25,1% ± 4,2%; Figura 2 H). Mai mult, cohorta FMD a prezentat o reducere de 27,8% (p <0,05) a numărului de interferon γ (IFN-y) – care exprimă celule T H1 (2,974,4 ± 708,0 față de 2,148,1 ± 1,396,1; Figura 2 I) și o reducere de 46,5% (p <0.05) în numărul de interleukină-17 (IL-17) care exprimă celule T H 17 (2.535,9 ± 722,0 față de 1.357,1 ± 256,2; Figura 2 J), ambele cunoscute ca fiind mediatori centrali sau EAE. Interesant, la reîncărcarea dietei de control, grupul de tratament EAE FMD (EAE FMD: RF) a arătat o reducere de 72,9% (p <0,05) a numărului de celule T H 1 care exprimă IFN-y (2,974,4 ± 708,0 față de 805,8 ± 251,5; Figura 2 I) și o reducere de 82,9% (p <0,05) în numărul de IL-17 care exprimă celule T H 17 (2,535,9 ± 722,0 față de 432,4 ± 117,4; Figura 2 J), ceea ce sugerează că FMD poate previn autoimunitatea în parte prin reducerea nivelului de celule T proinflamatorii implicate în EAE.
Pentru a evalua modul în care ciclurile FMD pot reduce numărul de celule T, am măsurat apoptoza în celulele T specifice MOG (CD3 + MOG 35-55 / IAb) in vivo. Am observat o creștere semnificativă (p <0.05) a nivelurilor apoptotice CD3 + MOG 35-55 / IAb în cohorta EAE FMD comparativ cu cohorta EAE CTRL (28.3% ± 4.94% față de 39.1% ± 4.79%; Figura 2 K), care a fost în concordanță cu reducerea majoră a numărului de WBC și limfocite observate în grupul FMD ( figura 2 A). Pentru a investiga dacă aceste celule apoptotice au fost înlocuite cu celule nou-generate, am tratat șoarecii cu bromodeoxiuridină (BrdU) în perioada de reîncărcare (patru injecții în 48 de ore, la 1 mg sau BrdU pe injecție). Splenocitele au fost izolate la 4 zile de la re-hrănirea dietei obișnuite și colorate pentru BrdU ( Figura S2 I). Nu am observat nicio diferență în nivelurile limfocitelor BrdU + totale (8,11% ± 1,99% față de 12,02% ± 2,72%; Figura S2 J), dar am observat o proliferare semnificativ redusă sau T H 1 (BrdU + CD4 + IFNγ + ) (5,74 % ± 1,07% față de 3,65% ± 0,63%;  p <0,05; Figura 2 L) și nici o diferență de proliferare sau TH 17 (BrdU + CD4 + IL17 + ) (4,71% ± 1,53% față de 5,01% ± 1,66%; Figura S2 K). Sarcini împreună, aceste date indică faptul că ciclurile FMD pot promova apoptoza sau celulele T autoreactive, ceea ce duce la o creștere a proporției de celule T naive și celule T reglatoare. În plus, ciclurile FMD pot interfera cu proliferarea și diferențierea celulelor T H1 , dar nu și celulele T H 17. Pentru a investiga dacă efectele FMD asupra celulelor imune care se infiltrează SNC sunt asociate cu suprimarea producției de citokine dependente de T H 1 și T H 17 (IL-17, IFN-y și factorul de necroză tumorală α [TNF-α]), analizat ser de la șoareci naivi, EAE CTRL și EAE FMD șoareci ( Figurile 2 K – 2M). Am observat reduceri semnificative ale TNF-α serice (113,3 ± 7,9 față de 79,3 ± 10,5 pg / ml; p <0,001; Figura 2 M), IFN-y (558,43 ± 124,5 față de 296,0 ± 83,4 pg / ml; p <0,001; Figura 2 N) și IL-17 (36,8 ± 9,67 față de 20,75 ± 4,2 pg / ml; p <0,01; Figura 2 O). Pentru a identifica un potențial mediator pentru efectele ciclurilor FMD asupra supresiunii sau răspunsurilor autoimune, am măsurat nivelurile serice de corticosteron. Corticosterona este un hormon glucocorticoid cu efecte antiinflamatorii și imunosupresive largi care afectează distribuția, traficul și moartea leucocitelor (

.

.

.

). Nivelurile de corticosteronă serică au fost crescute în asociere cu primele semne de EAE (EAE ziua 1, înainte de tratament) (datele nu sunt prezentate). Tratamentul cu FMD a determinat o creștere suplimentară a nivelului corticosteronului în ziua 3, comparativ cu cele ale controalelor (245,9 ± 38,8 față de 375,0 ± 94,1 ng / ml; p <0,01), care a revenit la nivelurile EAE bazale până în ziua 14 în ambele grupuri ( Figura 2 P ). Aceste rezultate indică faptul că ciclurile de FMD reduc numărul de celule efectoare T H1 și T H 17 și producția de citokine pro-inflamatorii. Aceste efecte ale FMD pot fi reglate parțial prin creșterea temporară a nivelului corticosteronului, amortizarea sau activarea celulelor T și reducerea infiltrării APC și a celulelor T în măduva spinării.

  FMD inversează simptomele EAE prin reducerea nivelului și reactivității celulelor autoimune stabilite

Pentru a determina modul în care FMD afectează inițierea EAE, splenocitele au fost izolate de la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD, s-au reactivat cu peptida MOG 35-55 și IL-23 ex vivo și s-au transferat în șoareci receptori naivi pentru a induce EAE. Șoarecii au fost apoi supuși fie unei diete de control sau a unor cicluri de FMD ( Figura 3 A). Supernatantul din culturile de splenocite ex vivo derivate de la șoarecii EAE FMD nu a arătat nicio diferență în nivelurile de TNF-α (110,8 ± 14,9 pg / ml față de 97,1 ± 8,4 pg / ml; Figura 3 B), ci o reducere majoră (p <0,01) la niveluri de IFN-y (342,0 ± 29,8 pg / ml vers 46,6 ± 16,6 pg / ml Figura 3 C) și IL-17 (850,5 ± 442,0 pg / ml față de 257,4 ± 36,4 pg / ml; Figura 3 D). Interesant, la reactivarea in vitro, atât EAE CTRL, cât și EAE FMD au avut niveluri similare de celule T H1 și T H 17 diferențiate ( Figurile 3 E și 3F). Pentru a determina dacă celulele imune de la EAE CTRL și EAE FMD au efecte encefalitogene similare, am transferat splenocite din oricare grup de donatori (EAE CTRL sau EAE FMD) în destinatari naivi (donator A, EAE CTRL pentru a controla receptorul receptor; și C, EAE Donator FMD pentru a controla destinatarul). Aceasta produce o rată similară a incidenței bolii ( Figura 3G) și o severitate la fel de severă a bolii EAE până în ziua 20 (2,38 ± 0,48 față de 2,70 ± 0,75; Figura 3H), ceea ce indică faptul că FMD nu a afectat dezvoltarea și funcția reactivilor celule imune in vivo sau ex vivo. Cu toate acestea, atunci când tratamentul cu FMD a fost inițiat după transferul splenocitelor donatoare de control (B, donator EAE CTRL la șoarecii naivi cu tratament cu FMD), șoarecii primitori au afișat un debut întârziat al bolii (ziua 12 față de ziua 16 după transfer; figura 3 G) și o reducere majoră a scorurilor de severitate EAE în comparație cu șoarecii de control (2,38 ± 0,48 față de 0,75 ± 0,87; Figura 3 H). Sarcini împreună, aceste rezultate sugerează că amorsarea celulelor T, ca răspuns la antigenul mielinei, a avut loc în mod normal în grupurile EAE CTRL și EAE FMD, dar FMD poate reduce nivelul autoimunității existente.
Figura miniatură gr3
Figura 3 Splenocitele activate de antigen din EAE-CTRL și șoarecii EAE-FMD au avut efecte encefalitogene similare

  Ciclurile FMD stimulează remelinarea prin promovarea regenerării oligodendrocitelor

Pentru a investiga dacă demielinizarea redusă la șoarecii cu FMD poate fi, de asemenea, legată de regenerarea îmbunătățită a oligodendrocitelor, am efectuat mai întâi o analiză cantitativă a imaginii a NG2 + (un marker oligodendrocit progenitor [marker OPC]) și GST-π + (un marker oligodendrocit matur) în secțiuni ale măduvei spinării de la șoareci de control sau FMD ( figura 4 A). Nu s-a observat nicio diferență în numărul de NG2 + OPC-uri în sarcinile secțiunilor de la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD ( Figura S3 A). Cu toate acestea, în ziua 14, numărul oligodendrocitelor GST-π + a fost redus în grupul EAE CTRL, dar nu și în grupul EAE FMD (886,7 ± 41,6 față de 1,273 ± 200,3; celule pe suprafața secțiunii măduvei spinării; p <0,01; Figura 4 B). Pentru a evalua dacă nivelurile normale de oligodendrocite mature din grupul EAE FMD s-au datorat regenerării și / sau diferențierii îmbunătățite, șoarecii EAE CTRL sau EAE FMD au fost injectați cu BrdU la momentul reîncărcării (ziua 10). Am observat o creștere majoră (p <0,01) în procentul de celule care sunt dublu pozitive pentru BrdU + și GST-π + în grupul EAE FMD comparativ cu grupul EAE CTRL (42,9% ± 11,2% față de 83,0% ± 13,2% ; p <0,01), ceea ce sugerează că FMD promovează diferențierea oligodendrocitelor de celulele precursoare ( figura 4 C). Pentru a evalua efectele FMD asupra OPC-urilor sau a oligodendrocitelor mature, secțiunile au fost colorate cu TUNEL, un marker apoptotic și GST-π + sau NG2 + ( Figura 4 D). Am observat o creștere semnificativă a numărului de celule TUNEL + NG2 + (11,2 ± 12,2 față de 1,9 ± 1,4 celule / secțiune) și TUNEL + GST-π + (18,8 ± 15,2 față de 2,9 ± 5,3 celule / secțiune) din grupul de control comparativ la grupul FMD (p <0.05; Figurile 4 E și 4F). Sarcini împreună, aceste rezultate indică faptul că afecțiunea afecțiunilor fizice nu numai că stimulează regenerarea și diferențierea sau oligodendrocitele, dar protejează OPC și oligodendrocitele mature de apoptoză.
Figura miniatură gr4
Figura 4 FMD, care protejează măduva spinării de șoarece împotriva pierderii oligodendrocitelor și îmbunătățește remilinarea, este sigur și potențial eficient în tratamentul pacienților cu SM
Pentru a investiga dacă stimularea dependentă de FMD sau diferențierea și remielinarea oligodendrocitelor pot apărea independent de efectele observate asupra numărului și activității celulelor T, am utilizat modelul de șoarece demielelinant indus de cuprizonă (

.

). Adăugarea de 0,2% (în greutate / greutate) cuprizonă la dieta obișnuită a șoarecilor timp de 5-6 săptămâni duce la demielinizare în corpus callosum, urmată de remilinarea spontană la reîncărcare cu chow obișnuit. După 5 săptămâni de tratament cu cuprizonă, șoarecii au fost schimbați la dieta de control sau ciclurile FMD timp de 5 săptămâni, iar unii au fost eutanasiați săptămânal pentru a evalua gradul de mielinizare prin colorarea rapidă Luxol și GST-π + ( figurile 4 G și 4I). După cum era de așteptat, după 5 săptămâni de dietă cu cuprizonă, a fost observată o reducere semnificativă a colorației de mielină în corpus callosum în comparație cu controalele naive ( Figurile 4 H și 4J). După două cicluri, grupul tratat cu FMD a afișat o colorare crescută de mielină și un număr crescut de oligodendrocite GST-π + comparativ cu grupul de dietă de control ( Figurile 4 H și 4J). Cu toate acestea, în momente ulterioare, nu am observat diferențe de reelielinizare spontană între dieta de control și cohorte de FMD, deoarece este bine stabilit că deteriorarea mielinei dependente de cuprizonă poate fi inversată complet după îndepărtarea toxinei ( figurile S3 C și S3D). Aceste rezultate indică faptul că FMD promovează regenerarea dependentă de OPC și accelerează diferențierea OPC în oligodendrocite, îmbunătățind în același timp remyelinarea independent de modularea răspunsului inflamator.

  Un studiu pilot randomizat pentru a testa efectele unui FMD sau KD la pacienții cu MS care se remit la distrugere: dovezi pentru siguranță și fezabilitate

Un studiu randomizat, paralel, cu trei brațe pilot (NCT01538355) a fost realizat pentru a evalua siguranța și fezabilitatea tratamentului cu FMD sau KD privind calitatea vieții legate de sănătate (HRQOL) la pacienții RRMS. 60 de pacienți au fost repartizați aleatoriu la o dietă de control (CD; n = 20), KD timp de 6 luni sau un ciclu unic de FMD uman modificat timp de 7 zile (n = 20), urmată de o dietă mediteraneană pentru 6 luni ( figura S4 ). Caracteristicile de bază au fost echilibrate între cele trei grupuri ( tabelele S1 și S2 ). Cohortele FMD și KD au afișat îmbunătățiri semnificative clinic ale scărilor de rezumat HRQOL la 3 luni, care includeau schimbarea calității generale a vieții ( Figura 4 K) în sănătate ( Figura 4 L), un compozit de sănătate fizică ( Figura 4 M) și un compozit de sănătate mintală ( figura 4 N). De asemenea, s-au observat modificări similare la scările HRQOL totale la diferite momente de timp ( Figura S5 ). Au fost raportate evenimente adverse (AEs) și evenimente adverse grave (SAE) pentru 92% (8%) sau persoane cu cohorte CD, 78% (16%) sau persoane cu cohortă cu FMD și 78% (11%) sau persoane cu cohortă KD ( tabel S5 ). Cea mai frecventă AE a fost infecția căilor respiratorii, iar cea mai frecventă SAE a fost infecția tractului urinar mai mic. Nu a fost observată nicio indicație a creșterii enzimelor hepatice care depășesc intervalul normal în niciuna dintre cele trei grupuri de tratament. De asemenea, intervențiile au fost bine tolerate, fapt dovedit de ratele ridicate de conformitate (CD, 60%; KD, 90% și FMD, 100%). În perioada de studiu de 6 luni, am observat un număr de opt recidive: patru în grupul CD, unul în grupul KD și trei în grupul FMD. În plus față de creșterea nivelului de beta-hidroxibutirat în plasmă, am observat o ușoară reducere a limfocitelor și a numărului de WBC și o reducere ușoară a scorurilor de statut de dizabilitate extinsă (EDSS) în grupurile de FMD și KD (măsurată la nivelul inițial, luna 3 și luna 6; Tabelele S1 și S6 ). Astfel, a existat o asociere inversă între scorurile EDSS și HRQOL ( tabelul S7 ). La pacienții cu SM, tratamentul cu FMD duce la o scădere de 20% a numărului total de limfocite (la început, față de ziua 8; Tabelul S4 ) la 72% dintre pacienți (13 sau 18 pacienți tratați cu FMD). Numărul WBC a revenit la nivelurile de bază după ce acești pacienți au fost schimbați la dieta mediteraneană (luna 3). Pe baza studiilor efectuate la mouse, aceste rezultate ridică posibilitatea ca FMD să atenueze simptomele la pacienții cu SM prin reducerea numărului de limfocite autoimune. În general, studiul nostru indică faptul că administrarea de FMD și KD este sigură, fezabilă și potențial eficientă, însă sunt necesare studii suplimentare, inclusiv analize precum imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), evaluări clinice orbite și analize imune, pentru a determina eficacitatea.

discuție

Un FMD administrat în fiecare săptămână a fost eficient în ameliorarea simptomelor de EAE la toți șoarecii și a inversat complet evoluția bolii într-o porție de animale după debutul semnelor EAE. În schimb, KD a avut efecte mai modeste și nu a inversat evoluția EAE la șoareci. Ciclurile de FMD par a fi eficiente în tratamentul EAE la șoareci prin (1) promovarea regenerării dependente a precursorului oligodendrocitelor și (2) reducerea nivelurilor de microglie / monocite și celule T care contribuie la autoimunitate și encefalomielită. Rezultatele noastre susțin un efect antiinflamatoriu mediat de FMD, care implică reglarea sau AMPK sau reglarea sau mTORC1, care simt disponibilitatea de nutrienți și dictează soarta celulelor (

). S-a demonstrat că mTORC1 cuplă semnale imune și programare metabolică pentru a stabili funcția celulelor Treg (

). De fapt, tratamentul cu inhibitorul mTORC1 rapamicină sau activatorul AMPK cu formina atenuează simptomele EAE prin modularea celulelor T efectoare și celulele T reg și restricționarea infiltrării celulelor mononucleare în SNC (

.

). Prin urmare, tratamentul cu FMD ar putea interfera cu proliferarea și diferențierea celulelor T și cu recrutarea sau alte celule imune, ceea ce duce la scăderea recrutării în locurile leziunii ( Figura 5 ). Unele dintre aceste efecte ale FMD pot fi declanșate de producția de glucocorticoizi endogeni. Glucocorticoizii sunt folosiți pentru a trata recidivele SM, dar sunt, în general, administrați în explozii scurte, deoarece pot provoca AE, cum ar fi osteoporoza și sindromul metabolic (

.

.

.

). FMD poate evita aceste efecte adverse prin promovarea răspunsurilor endogene și coordonate suplimentare. Important, ciclurile FMD au activat și OPC-urile, rezultând regenerarea mielinei, așa cum s-a demonstrat prin rata accelerată de remyelinizare în modelul curizonă ( figura 5 ). În special, deoarece alternanța ciclurilor și a reîncărcării afecțiunilor de afecțiune și nu numai a afecțiunilor fizice este cea care promovează regenerarea și înlocuirea celulelor autoimune cu celule naive, utilizarea restricției cronice sau chiar a unui KD cronic poate să nu fie eficientă sau la fel de eficientă , în tratamentul EAE și SM.

Figura miniatură gr5
Figura 5 Un model simplificat al efectelor mediate de afecțiunile cu FMD asupra supresiunii imunitare, regenerarea oligodendrocitelor și diferențierea în SM
În cele din urmă, raportăm că administrarea de FMD și KD la pacienții cu SM a fost în condiții de siguranță și bine tolerată și prezisă în conformitate cu un grad ridicat de conformitate. Am observat efecte pozitive ale ciclurilor FMD sau ale tratamentului KD în RRMS bazate pe modificările HRQOL auto-raportate și pe o îmbunătățire ușoară a EDSS ( Tabelul S6 ). Cu toate acestea, lipsa unui control adecvat al dietei mediteraneene face dificil să se stabilească dacă ciclurile aferente FMD sunt suficiente pentru a produce aceste efecte. În plus, analizele RMN și evaluările clinice adecvate orbite (EDSS și scleroza multiplă compozit funcțional [MSFC]), precum și analizele funcției imunitare ar spori considerabil rezistența rezultatelor clinice. Deoarece, spre deosebire de experimentele cu mouse-ul, FMD a fost administrat la pacienți o singură dată, va fi important să se testeze efectele mai multor cicluri de FMD asupra pacienților cu SM în studiile mai mari, randomizate și controlate.

Proceduri experimentale

  Modelul EAE

Șoarecii C57Bl / 6 (10 săptămâni de sex feminin) au fost cumpărați de la Laboratorul Jackson și s-au imunizat subcutanat cu 200 μg MOG 35–55 (GenScript) amestecat 1: 1 cu adjuvant complet complet al Freundului urmat de 200 ng toxină pertussisă (PTX; Listă; Laboratoarele biologice) intraperitoneal (IP) în zilele 0 și 2. Pentru transferul adoptiv, splinele de la șoarecii imunizați activ au fost izolate și globulele roșii (RBC) au fost lizate. Celulele splenice au fost cultivate în prezența MOG 35-55 (20 μg / ml) cu rmIL-23 (20 ng / ml) timp de 48 ore. Celulele au fost colectate și resuspendate în PBS și 15 milioane de celule au fost injectate intravenos. Consultați Proceduri experimentale suplimentare pentru o descriere detaliată a punctării gravității bolii. Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu protocoalele aprobate de Comitetul de Îngrijire și Utilizare a Animalelor (IACUC) ale Universității din sudul Californiei.

  Dieta de imitare a postului de șoarece

Șoarecii au fost hrăniți ad-lib cu pui de rozătoare TD.7912 iradiat (Harlan Teklad), conținând 15,69 kJ / g energie digerabilă (proteină pe bază de animale 3,92 kJ / g, carbohidrați 9,1 kJ / g și grăsimi 2,67 kJ / g). FMD-ul experimental se bazează pe un ecran nutrițional care a identificat ingrediente care permit o hrănire ridicată în perioadele cu un consum redus de calorii. FMD este alcătuit din două componente diferite, ziua 1 dieta și ziua 2-3 dieta, care au fost hrănite în această ordine, respectiv. Vedeți Procedeele experimentale suplimentare pentru o explicație detaliată a afecțiunii bolnave. Șoarecii au consumat toate alimentele furnizate în fiecare zi a regimului de afecțiune cu afecțiune și nu au prezentat semne de aversiune alimentară. După sfârșitul FMD, am furnizat TD.7912 chow ads timp de 4 zile înainte de a începe un alt ciclu FMD. Înainte de furnizarea FMD, animalele au fost transferate în cuști proaspete pentru a evita alimentarea cu chow rezidual și coprofagie.

  Proiectarea studiilor clinice

Acest studiu a fost un studiu clinic cu trei brațe, în paralel, cu un singur centru, controlat și randomizat pentru a evalua efectele intervențiilor dietetice asupra HRQOL la pacienții cu RRMS. Aleatorizarea blocată permutată a fost generată online la http://randomization.com . Un investigator orb de planul de randomizare a determinat numărul de randomizare al pacienților înainte de a trece la etapa de randomizare. Acest studiu este înregistrat la http: //www/clicaltrials.gov ca NCT01538355. Studiul a fost aprobat de comisia locală de etică. Toți participanții au dat consimțământul scris în conformitate cu Declarația de la Helsinki din 1964. Vezi proceduri experimentale suplimentare pentru descrieri detaliate ale studiilor clinice și compozițiilor dietetice.

Contribuții ale autorilor

IYC, LP, MW și VDL au conceput experimente cu mouse-ul. IYC, SB și PC au efectuat experimentul cu mouse-ul. IYC, LP, PC, BB și AG au efectuat și prelucrat imunohistochimia. IYC, LP și BB au efectuat analize calitative și cantitative. IYC și JS au efectuat analiza de sortare a celulelor (FACS) activată prin fluorescență. IYC procesează testul citokinei. AM, FP și MB au conceput studiul uman; MB a achiziționat date clinice umane; AM, FP și MB, analizate și interpretate date; și MB au efectuat, interpretat și prezentat analiza statistică. AM, FP, MB, AHC, TEM, MW și VDL au fost implicați în discuția rezultatelor și a suportului editorial. IYC, MB și VDL au scris lucrarea. Toți autorii au discutat rezultatele și au comentat manuscrisul.

Conflicte de interese

Universitatea din sudul Californiei a autorizat proprietatea intelectuală L-Nutra care este studiată în această cercetare. Ca parte a acestui acord de licență, Universitatea are potențialul de a primi plăți de redevență de la L-Nutra. VDL are un capital echivalent în L-Nutra, o companie care dezvoltă alimente medicale.

Recunoasteri

Mulțumim Dr. Stephen Hauser pentru comentarii perspicace, Dr. Pinchas Cohen pentru asistență la microscopie cu fluorescență, iar Nadine Krueger și Gabi Rahn pentru asistență tehnică. LP este un Harry Weaver Neuroscience Scholar al Societății Naționale de Scleroză Multipla (NMSS, JF 2144A2 / 1) și este finanțat de Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM; 2014 / R / 15) și Biroul Secretarului Adjunct al Apărării pentru Afaceri de Sănătate. , prin Programul de cercetare a sclerozei multiple, sub numărul de atribuire W81XWH-14-1-0156. Opiniile, interpretările, concluziile și recomandările exprimate în acest articol sunt cele ale autorului și nu sunt neapărat aprobate de Departamentul Apărării. Studiul mouse-ului a fost finanțat de National Institutes of Health (NIH) / National Institute on Aging (NIA) grant AG034906 (to VDL). Studiul uman a fost finanțat de Meylin Project eV și Familia Ernst Wendt Stiftung Stadt Koeln, care nu au fost implicați în niciun proces de luare a deciziilor privind studiul sau participanții săi. Activitatea FP este susținută de Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG Exc 257). Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat părerile oficiale ale ANI sau NIH. Universitatea din sudul Californiei a autorizat proprietatea intelectuală L-Nutra care este studiată în această cercetare. Ca parte a acestui acord de licență, universitatea are potențialul de a primi plăți de redevență de la L-Nutra. VDL are un capital echivalent în L-Nutra, o companie care dezvoltă alimente medicale.
O dietă care imită POSTUL NEGRU promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple
RAPORT | VOLUMUL 15, EMISiunea 10 , P2136-2146, 07 IUNIE 2016
O dietă care imită dieta promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple

Acces deschis Publicat: 26 mai 2016 DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.009 

Informații suplimentare

Referințe

    • Ashwell JD
    • Lu FW
    • Vacchio MS
    Glucocorticoizi în dezvoltarea și funcționarea celulelor T  .

    Annu. Rev. Immunol. 2000; 18 : 309-345

    • Brandhorst S.
    • Choi IY
    • Zer M
    • Cheng CW
    • Sedrakyan S.
    • Navarrete G.
    • Dubeau L.
    • Yap LP
    • Parc R.
    • Vinciguerra M.
    • și colab.
  1. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și durata de sănătate.

    Metabila celulară. 2015; 22 : 86-99

    • Brusaferri f.
    • Candelise L.
  2. Steroizi pentru scleroză multiplă și neurită optică: o meta-analiză sau studii clinice randomizate controlate.

    J. Neurol. 2000; 247 : 435-442

    • Ce P.
    • Gedizlioglu M.
    • Gelal F.
    • Coban p.
    • Ozbek G.
  3. Necroza avvasculară a oaselor: o complicație ignorată sau un tratament cu steroizi pulsului sau scleroză multiplă.

    Eur. J. Neurol. 2006; 13 : 857-861

    • Chang A.
    • Tourtellotte WW
    • Rudick R.
    • Trapp BD
  4. Oligodendrocitele premielinizante în leziuni cronice sau scleroză multiplă.

    N. Engl. J. Med. 2002; 346 : 165-173

    • Cheng CW
    • Adams GB
    • Perin L.
    • Zer M
    • Zhou X.
    • Miel BS
    • Da Sacco S.
    • Mirisola M.
    • Quinn DI
    • Dorff TB
    • și colab.
  5. Postul prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea bazată pe celule vocale hematopoietice și imunosupresia inversă.

    Cell Stem Cell. 2014; 14 : 810-823

    • Dhib-Jalbut S.
  6. Patogeneza sau afectarea mielinei / oligodendrocitelor în scleroza multiplă.

    Neurologie. 2007; 68 ( discuția S43 – S54 ) : S13 – S21

    • Esposito M.
    • Ruffini F.
    • Bellone M.
    • Gagliani N.
    • Battaglia M.
    • Martino G.
    • Furlan R.
  7. Rapamicina inhibă recidivele encefalomielite experimentale autoimune atât prin modularea efectivă cât și prin reglarea celulelor T.

    J. Neuroimmunol. 2010; 220 : 52-63

    • Esquifino AI
    • Cano P.
    • Jimenez-Ortega V.
    • Deputatul Fernández-Mateos
    • Cardinali DP
  8. Răspuns imun după encefalomielită alergică experimentală la șobolani supuși restricției calorice.

    J. Neuroinflamatie. 2007; 4 : 6

    • Fletcher JM
    • Lalor SJ
    • Sweeney CM
    • Tubridy n.
    • Mills KH
  9. Celule T în scleroză multiplă și encefalomielită autoimună experimentală.

    Clin. Exp. Immunol. 2010; 162 : 1-11

    • Fontana l.
    • Partridge L.
    • Longo VD
  10. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni.

    Știință. 2010; 328 : 321-326

    • Frisoneză MA
    • Fugger l.
  11. Celulele T autoreactive CD8 + în scleroza multiplă: o nouă țintă pentru terapie ?.

    Brain. 2005; 128 : 1747-1763

    • Goverman J.
  12. Răspunsurile autoimune ale celulelor T în sistemul nervos central.

    Nat. Rev. Immunol. 2009; 9 : 393-407

    • Guevara-Aguirre J.
    • P. Balasubramanian
    • Guevara-Aguirre M.
    • Zer M
    • Madia F.
    • Cheng CW
    • Hwang D.
    • Martin-Montalvo A.
    • Saavedra J.
    • Ingles S.
    • și colab.
  13. Deficitul receptorilor de hormoni de creștere este asociat cu o reducere majoră a semnalizării pro-îmbătrânire, cancerului și diabetului la om.

    Sci. Transl. Med. 2011; 3 : 70ra13

    • Hemmer B.
    • Archelos JJ
    • Hartung HP
  14. Noi concepte în imunopatogeneză sau scleroză multiplă.

    Nat. Rev. Neurosci.