beneficiile postului

despre post0 (negru, intermitent, sau dieta ce imita postul ) si beneficiile sale pentru bolnavii de cancer(mai ales pentru cei ce urmeaza tratamente alopate) am mai vorbit -vezi de exemplu:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/tag/post/

iata, o dieta bogata in carne( eucina) s-ar putea sa ajute rezistenta terapeutica a cancerului de san

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190417132750.htm

regasiti mai multe din beneficiile pentru trup ale postului pe acest blog.

as vrea sa va spun si 2 cuvinte pentru suflet(pentru ca intram in Postul Pastelui):

sa postim DUPA PUTERI, SUB INDRUMAREA si CU BINECUVANTAREA DUHOVNICILOR, de dragul lui Dumnezeu. Postul NU este un scop ci un mijloc prin care ne apropiem mai mult de Dumnezeu. Postim putin mai mult (dupa putere) pentru ca Il iubim pe Dumnezeu – ca o mica jertfa din dragoste. Sa avem grija totusi sa nu cumva sa postim de carne si sa ne mancam intre noi : ” Mila voiesc, iar nu jertfa!”

Post binecuvantat cu bucurie si dragoste in sufletele fiecaruia dintre voi!

Sa ne ajute bunul Dumnezeu sa ducem crucea CU NADEJDEA INVIERII SUFLETELOR NOASTRE si sa apucam si LUMINATA ZI DE INVIERE – la care sa participam cu drag

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp [ 35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O ₂ concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSVAfișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m ² de carboplatin și 75 mg / m ² de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p  = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p  = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p  = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n  = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n  = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p  = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p  = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p  > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n  = 5, 11,3%) și diareea ( n  = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSVAfișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet [ 25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

• Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
• Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
• Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
• Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
• Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
• Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
• Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
• Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed], [Google Scholar]
• Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
• Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref], [Google Scholar]
• Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]

•    Mai multe opțiuni de partajare

Lecturi suplimentare 

• Oamenii citesc și ei
• Articole recomandate

• https://doi.org/10.1080/02656736.2019.1589584

Gestionarea timomului metastatic cu terapie metabolică și medicală: un raport de caz

Matthew CL Phillips ^1 * , Deborah KJ Murtagh ² , Sanjay K. Sinha ³ și Ben G. Moon ⁴

• ¹ Departamentul de Neurologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
• ² Healthy Kitchen Christchurch Ltd., Hamilton, Noua Zeelandă
• ³ Departamentul de patologie, spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
• ⁴ Departamentul de Radiologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă

Timoamele constau din celule timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite neoplazice. Timoamele metastatice sunt de obicei administrate cu chimioterapie non-curativă pentru a controla simptomele legate de tumoră; nu este de așteptat supraviețuirea prelungită. Abordările bazate pe metabolism, cum ar fi dietele ketogenele, vizează metabolismul celulelor canceroase prin crearea unei dependențe sporite pe cetone în timp ce scade disponibilitatea glucozei, glutaminei și a factorului de creștere, privând teoretic celulele canceroase de combustibilii lor metabolici, creând totodată un mediu nefavorabil pentru creșterea cancerului , care poate fi benefic în timomul metastatic.

Raportăm cazul unei femei în vârstă de 37 de ani cu miastenie gravis, diagnosticată cu un AB inoperabil de tip AV, în stadiul IVA, care a urmărit o intervenție metabolică constând în post periodic (7 zile,posteste numai cu lichid la fiecare 1-2 luni), combinat cu o dietă ketogenică modificată în zilele de hrănire, timp de 2 ani.

Efectele adverse legate de post includ intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate rezolvate în al doilea an.

A prezentat două recidive de miastenie, fiecare asociată cu aportul oral redus profund, pierderea în greutate marcată și regresia tumorii – prima recidivă a fost urmată de o scădere a volumului tumorii cu 32% în 4 luni, a doua recidivă cu o scădere dramatică de 96% a tumorii. volum peste 4 luni. A doua recidivă a necesitat, de asemenea, prednison pentru a controla simptomele miasteniei. Ipotezăm că 2 ani de dietă și terapie ketogenă au slăbit metabolic componenta neoplazică a celulei timice, „Setarea scenei” pentru activarea imună și restricția energetică extremă pentru a distruge majoritatea celulelor canceroase în timpul ambelor recidive, în timp ce apoptoza indusă de prednison a eradicat componenta limfocitară rămasă a timomului în timpul celei de-a doua recidive. Acest caz este unic prin faptul că a fost folosită o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu o regresie aproape completă. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic inoperabil, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă.Acest caz este unic prin faptul că a fost folosită o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu o regresie aproape completă.

Introducere

Timoamele, cea mai frecventă tumoră a mediastinului anterior, sunt compuse din celule epiteliale timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite neoplazice ( 1 , 2 ). Timoamele sunt de obicei asimptomatice, dar pot prezenta dureri toracice, dispnee și o varietate de tulburări autoimune, cel mai frecvent miastenia gravis, care prezintă o slăbiciune oculară, bulbară și a membrelor ( 3 ). Aproape 30% din timoame sunt inoperabile ( 4 ), ceea ce duce la rate de supraviețuire de 5 ani de 36-53% ( 5 , 6 ). Timoamele metastatice inoperabile sunt de obicei administrate cu chimioterapie pentru a controla simptomele legate de tumori; nu este de așteptat supraviețuirea prelungită ( 4). Noile strategii terapeutice sunt necesare pentru timoame metastatice.

Cancerul este în general considerat ca o tulburare genetică în primul rând, dar poate fi, de asemenea, percepută ca o tulburare metabolică în principal, cu majoritatea anomaliilor genetice care apar ca fenomene secundare ( 7 ). 

Celulele canceroase prezintă o absorbție dramatică a glucozei, o caracteristică comună pentru peste 90% din cancerele maligne ( 8 ), iar unele celule canceroase arată, de asemenea, o absorbție crescută a aminoacidului glutamină ( 9 , 10 ). Celulele canceroase se bazează pe acești metaboliți fermentabili pentru a compensa disfuncția mitocondriei și a respirației celulare afectate, care sunt caracteristice majorității cancerelor ( 7). Celulele canceroase se bazează foarte mult pe căile de semnalizare a creșterii, în special pe cele care implică insulina, factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) și  (mTOR) ( 11 ), pentru a susține un metabolism celular „reprogramat” redirecționat către creștere și proliferare nestingherită ( 12 ). Având în vedere aceste fapte, celulele canceroase pot fi vulnerabile la intervenții care vizează selectiv metabolismul lor anormal.

Intervențiile metabolice, cum ar fi dietele ketogenice, țintește metabolismul celulelor canceroase și pot fi eficiente alături de terapiile medicale în tratarea cancerului avansat ( 7 , 13 ). Postul este o abstinență voluntară de la alimente și băuturi pentru perioade de timp specificate, recurente, perioadele de repaus variind de obicei de la 12 h la 3 săptămâni la oameni, în timp ce dietele ketogene sunt diete cu conținut ridicat de grăsimi, adecvate în proteine, cu conținut redus de carbohidrați care stimulează organismul să imite o stare metabolică postită ( 14). Ambele intervenții cresc metabolizarea grăsimilor în corp, primele folosind grăsimi endogene (corporale), iar cele din urmă grăsimi exogene (dietetice). După câteva zile de post sau o dietă ketogenă, corpul uman intră într-o stare de ketoză fiziologică caracterizată prin niveluri scăzute de glucoză din sânge, goliri de depozite de glicogen hepatic și producție hepatică de cetone, care servesc ca o sursă majoră de energie pentru creier și mușchi. Cetonele nu pot fi utilizate în mod eficient de celulele canceroase și le pot inhiba creșterea ( 15 , 16)). Mai mult, ambele intervenții pot reduce glucoza, glutamina și disponibilitatea factorilor de creștere, privând celulele canceroase de combustibilii lor majori și creând un mediu fiziologic nefavorabil pentru creșterea și proliferarea necontrolată. După cunoștința noastră, nici dietele, nici dietele ketogene nu au fost utilizate ca strategie de management primar pentru cancerul metastatic, în absența intervențiilor chirurgicale, chimioterapiei sau radioterapiei.

Raport de caz

Raportăm cazul unui consultant de marketing însărcinata în vârstă de 37 de ani, care s-a prezentat cu 2 luni de slăbiciune a pleoapelor în timpul activității, precum și o lună de durere pieptică și dispnee toracică. A fost diagnosticată cu miastenie gravis la vârsta de 26 de ani, timp în care o masă mediastinală coexistentă a fost rezecată laparoscopic și diagnosticată ca timim invaziv B2 de tip Organizația Mondială a Sănătății (OMS). Deși a fost administrată în mod intermitent cu piridostigmină, prednison și imunoglobulină intravenoasă (IVIg) în perioada intermediară, singurul său medicament actual a fost azatioprina 50 mg pe zi. Ea cântărea 53 kg. Un examen neurologic a evidențiat o ptoză asimetrică bilaterală subtilă și o ușoară fatigabilitate a pleoapelor. Rezultatele examinării privind puterea membrelor superioare și inferioare, reflexele, răspunsurile plantare și senzația au fost normale.

O tomografie computerizată (tomografie) scanată a gâtului și a pieptului a evidențiat mai multe mase mari de țesuturi moi în plămânul stâng, cea mai mare fiind de 10 × 5 × 14 cm (volumul total al tumorii 549,6 cm ³ ); mai multe mase au invadat pleura stângă și a existat un mic izvor pleural stâng. Pacientul nostru a fost tratat cu IVIg (1 g / kg, administrat peste 5 zile) pentru a asigura nașterea necomplicată a unei fetițe sănătoase 2 săptămâni mai târziu. Ea a suferit o biopsie pleurală percutană a acului a doua zi după naștere și a fost diagnosticată cu un O de tip O (AB care indică celule ovale / axiale amestecate cu limfocite mici abundente), Masaoka stadiul IVA (indicând diseminarea pleurală sau pericardică) [ Figura 1 ; ( 3)]. Timomul a fost considerat nerezecabil la o întâlnire multidisciplinară și i s-a oferit chimioterapie non-curativă, pe care a refuzat-o. După aceasta, a fost oferită o intervenție metabolică combinată; după ce au fost explicate toate riscurile și beneficiile previzibile, a ales acest curs.

FIGURA 1

Figura 1 . Imagini histologice biopsice pleurale care prezintă (A) Pata H&E, (B) pata 20 × P63 (evidențierea nucleelor ​​celulelor epiteliale), (C) pata 20 × AE1 / AE3 (evidențierea citoplasmei celulelor epiteliale) și (D) pete 20 × CD45 ( evidențierea celulelor limfoide).

Sănătatea pacientului nostru și miastenia gravis au fost monitorizate în mod regulat de către un neurolog în timpul intervenției metabolice, care a constat într-un regim de post periodic (începând cu un post-apă de 12 zile, urmat de o serie de posturi cu 7 zile, numai cu lichid, fiecare 1–2 luni) combinat cu o dietă ketogenă modificată (60% grăsime, 30% proteine, 5% fibre și 5% carbohidrați net în greutate, constând în mare parte din legume verzi, carne, ouă, nuci, semințe, creme și uleiuri naturale ) în zilele de hrănire ( figura 2 ). Ea a monitorizat și a înregistrat nivelul glicemiei și beta-hidroxibutiratului (BHB) (Freestyle Neo; Abbott Diabetes Care, Whitney, Marea Britanie) de trei ori pe săptămână ( 17)). Toate efectele adverse au fost documentate. Un oncolog a monitorizat timomul cu o tomografie la fiecare 4-5 luni, iar un radiolog orbit de tratament a evaluat simultan toate tomografiile cu analiză volumetrică la sfârșitul intervenției ( figura 3 ). Volumele tumorale au fost calculate prin segmentarea pragului unității Hounsfield urmată de corectarea manuală a tuturor marjelor tumorale.

FIGURA 2

Figura 2 . Cronologia pacientului.

FIGURA 3

Figura 3 . CT toracic (vizualizări coronale și axiale, cea mai mare parte a tumorii încercuite în roșu) care arată volumele totale de tumori la diagnostic, 8, 12, 25 și 29 de luni după diagnostic.

Primele 3 luni ale intervenției metabolice combinate au fost inutile, dar în perioada 4-7 luni, pacientul nostru a avut apetit redus și un aport oral în stabilirea mai multor săptămâni de diaree (până la 10 mișcări pe zi), rezultând în greutate de 6 kg pierderi; diareea a fost investigată pe larg și se crede că este o enteropatie autoimună asociată timomului ( 18)). Coincident cu diareea, a dezvoltat o recidivă de miastenie, care a dus la agravarea ptozei bilaterale, a disfagiei și a slăbiciunii la patru membre, cu oboseala. Pacientul nostru a ales să nu înceapă prednisonul, întrucât a experimentat starea de spirit, insomnia și creșterea în greutate câțiva ani înainte, în timp ce lua acest medicament. Prin urmare, a început cu IVIg săptămânal timp de 4 luni, după care scanarea CT de 8 luni a relevat o regresie parțială a tumorii (376,4 cm ³ , reprezentând o scădere cu 32% a volumului de diagnostic), efuzii pleurale bilaterale moderate și mic izvor pericardic. Având în vedere că simptomele miasteniei au persistat combinate cu posibilitatea ca IVIg să fi contribuit la regresia parțială, azatioprina a fost oprită și frecvența IVIg a crescut la 3 săptămânal.

În lunile 9–12, diareea pacientului nostru a încetat, ea și-a recăpătat greutatea și simptomele miasteniei au fost rezolvate. Cu toate acestea, CT de 12 luni a demonstrat că timomul a revenit la volumul inițial de diagnostic. Având în vedere controlul continuu al miasteniei și lipsa efectului inhibitor al IVIg asupra creșterii tumorii, frecvența IVIg a scăzut la 6 săptămâni.

În lunile 13–24, pacientul nostru a rămas în mare parte lipsit de diaree și și-a menținut diagnosticul de greutate corporală, iar simptomele miasteniei au rămas controlate. Frecvența ei IVIg a fost redusă la 8-săptămânal și apoi la 12 săptămânal. Până la CT-ul de 25 de luni, timomul a prezentat o creștere minimă (632,7 cm ³ , reprezentând o creștere de 13% a volumului de diagnostic) și toate efuziunile au dispărut.

După 2 ani de la dieta combinată cu post și dieta ketogenă, pacientul nostru a cântărit 54 kg, iar nivelul mediu al glucozei din sânge și al nivelului de BHB (± deviație standard) au fost măsurate la 4,98 ± 0,55 și, respectiv, 3,50 ± 1,27 mmol / L. În fiecare perioadă de 7 zile de post, ea a pierdut în medie 2,9 ± 0,72 kg din greutatea corporală, cu valori medii ale glicemiei și ale BHB în perioadele de post măsurate la 3,92 ± 0,73 și, respectiv, 6,31 ± 1,55 mmol / L. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate atinse în primele 3 zile ale fiecărei perioade de post și rezolvate progresiv în primul an, astfel încât acestea să nu mai apară până în al doilea an. Nu au apărut efecte adverse în raport cu dieta ketogenă.

În lunile 25–29, pacientul nostru a prezentat câteva săptămâni de reducere drastică a aportului oral și diaree, ceea ce a dus la pierderea în greutate de 15 kg. De asemenea, ea a dezvoltat o a doua recidivă mai severă de miastenie, care duce la ptoză bilaterală, disartrie, slăbiciune la patru membre, cu oboseala și insuficiență respiratorie care necesită 2 săptămâni de intubație și ventilație mecanică în unitatea de terapie intensivă. A fost tratată cu schimb de plasmă urmat de IV până la 4-săptămânal IVIg și 10 zile de octreotid 1,5 mg subcutanat zilnic (urmată de o singură doză de octreotidă cu acțiune lungă 20 mg intramuscular 1 lună mai târziu). În ciuda efectelor adverse anterioare pe care le-a avut pacientul nostru în legătură cu prednison, am decis să începem prednison 40 mg pe zi. Simptomele miasteniei rezolvate,iar CT de 29 de luni a evidențiat o regresie aproape completă a timomului (21,3 cm.)³ , reprezentând o scădere cu 96% a volumului diagnosticului).

Discuţie

În acest caz, o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dietă ketogenă, împreună cu medicamente adjuctive care vizează combaterea simptomelor miasteniei, au culminat cu regresia aproape completă a unui timom metastatic. Timp de 2 ani, pacientul nostru s-a bazat aproape complet pe o strategie metabolică de a-și gestiona cancerul metastatic, timp în care a rămas activă, și-a menținut greutatea corporală de diagnosticare, iar volumul tumorii a crescut cu un modest de 13%. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate rezolvate până în al doilea an. A urmat apoi o recidivă de miastenie de 4 luni, însoțită de o scădere severă în greutate și necesitând prednison, timp în care timomul a scăzut în volum cu 96%. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic,pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă. Ea își continuă terapia metabolică și singura terapie medicală rămasă este prednisonul 10 mg pe zi.

Diverse abordări metabolice sunt, teoretic, capabile să vizeze metabolismul energetic al celulelor canceroase, creând o dependență crescută a celulelor pe metabolizarea cetonelor și a grăsimilor, o scădere a dependenței de glucoză ca combustibil metabolic primar și niveluri reduse de factori care favorizează creșterea tumorii, cum ar fi insulina, IGF- 1, și mTOR ( 11 , 14 ). Celulele normale sunt flexibile din punct de vedere metabolic și se adaptează ușor la metabolizarea cetonelor și a grăsimilor; în schimb, celulele canceroase inflexibile metabolice suferă stres fiziologic ( 19 ). Intervenția metabolică susținută de cele mai multe dovezi este restricția de calorii, definită ca o reducere cronică de 20–40% a aportului caloric cu frecvență menținută ( 20). Restricția calorică reduce incidența tumorii cu 75% la rozătoare și cu 50% la maimuțele rhesus ( 21 , 22 ). Cu toate acestea, aderarea pe termen lung la restricția de calorii este dificilă la pacienții cu cancer ( 11 ); din punct de vedere practic, dietele pe post și ketogene sunt mai potrivite. Postul periodic (perioadele de repaus care durează 2 zile sau mai mult) deține o margine terapeutică particulară prin inducerea unor modificări mai extreme ale nivelurilor cetonice, glucozei, glutaminei și ale factorilor de creștere în comparație cu restricțiile calorice sau dietele ketogenice, așa cum se arată în nivelurile mai scăzute de glucoză și BHB. măsurată de pacientul nostru în timpul posturilor. Deși beneficiile intervențiilor de post în prevenirea cancerului la animale sunt oarecum variabile ( 21)), acestea le pot depăși pe cele de restricție calorică ( 23 , 24 ); există de asemenea dovezi că postul poate benefic pacienților cu cancer uman, în special atunci când este combinat cu tratamente convenționale, cum ar fi chimioterapia ( 25 – 27 ). În ceea ce privește dietele ketogene, multe studii efectuate pe animale sugerează un efect antitumoral; cu toate acestea, dovezi ale rezultatelor îmbunătățite la pacienții cu cancer uman sunt în prezent limitate la cazuri individuale ( 28 ).

Este important de menționat că, deși 2 ani de intervenție dietetică combinată cu post și ketogen poate să fi limitat creșterea timomului metastatic al pacientului nostru, tumora nu a scăzut în volum până la sfârșitul acestei abordări; Numai în stabilirea a două recidive de miastenie a avut loc o reducere semnificativă a volumului, cu o scădere de 32% a volumului diagnosticului tumoral în primele recidive de 4 luni și o scădere de 96% a volumului în a doua recidivă de 4 luni. Având în vedere că ambele recidive au fost caracterizate de o funcție imunitară anormală și o scădere semnificativă în greutate, este posibil ca activarea imună și restricția energetică extremă să contribuie la regresii și, deoarece ambele recidive au fost tratate medical, unul sau mai multe dintre medicamentele cu miastenie pot a fi contribuit la regresii. Aceste posibilități garantează discuții.

În primul rând, este posibil ca activarea imună să contribuie la ambele regresii. Așa-numitele regresii „spontane” au fost documentate de mii de ani într-o varietate de cancere ( 29 ). Mecanismul regresiei spontane rămâne necunoscut, dar poate implica activarea mecanismelor de recunoaștere a antigenului, astfel încât sistemul imunitar să devină capabil să recunoască celulele canceroase, permițând stabilirea imunității active împotriva tumorilor ( 30 ). În cazul timomelor, care sunt în general asimptomatice, puținele cazuri documentate de regresie spontană prezentate cu febră, dureri toracice și revărsări pleurale, care se crede că rezultă dintr-o reacție inflamatorie masivă în interiorul tumorii ( 31)). Având în vedere constatările similare în acest caz, la pacientul nostru s-a putut produce o regresie indusă de imunitate, deși trebuie menționat că regresia spontană a unui timom metastatic în absența altor factori de tratament este extrem de rară; din cunoștințele noastre, a fost raportat doar un caz de timom în stadiul IVA care suferă de o regresie spontană (și doar parțială) ( 31 ).

În al doilea rând, restricția energetică extremă poate să fi contribuit la ambele regresii. Pe parcursul fiecărei recidive, pacientul nostru a înregistrat o reducere profundă a apetitului, ceea ce a dus la un aport minim de calorii pe parcursul mai multor săptămâni. Pierderea în greutate care a urmat a fost considerabilă – de exemplu, în timpul fiecărei săptămâni, rapid doar cu lichid, pacientul nostru a pierdut de obicei 2,9 kg (5% din greutatea corporală), în timp ce în prima și a doua recidivă, ea a pierdut 6 kg (11% din greutatea corporală), respectiv 15 kg (28% din greutatea corporală). În ambele cazuri, un astfel de grad de pierdere în greutate ar fi creat modificări drastice ale nivelurilor cetonice, glucozei, glutaminei și ale factorilor de creștere, favorizând un mediu fiziologic ostil pentru celulele canceroase metabolice. Astfel, este posibil ca la pacientul nostru să fi avut loc o regresie extremă indusă de metabolizare.

În al treilea rând, unul sau mai multe dintre medicamentele utilizate pentru a trata simptomele miasteniei pacientului nostru ar fi putut contribui la regresii. S-a luat în considerare posibilitatea ca IVIg să contribuie la prima regresie și a format parțial rațiunea pentru creșterea frecvenței IVIg de la 4- la 3-săptămânal în săptămâna 9. În ciuda acestei ajustări, timomul a revenit la dimensiunea inițială până la săptămâna 12, ceea ce sugerează că IVIg nu a contribuit la nici o regresie. În cea de-a doua regresie și mai accentuată, octreotidă și prednison au fost utilizate suplimentar pentru a placa miastenia gravis și enteropatia autoimună. Octreotidul inhibă receptorii somatostatinei, angiogeneza amortizantă și disponibilitatea factorului de creștere, care poate produce rate obiective de răspuns de 10–37% în tumorile timice ( 32 , 33). Cu toate acestea, din cauza restricțiilor de finanțare, octreotidul a fost administrat doar 10 zile la pacientul nostru, urmat de o singură doză cu acțiune lungă 1 lună mai târziu; pare puțin probabil ca o doză atât de mică să poată contribui semnificativ la reducerea dramatică a volumului de timom apărut. Deși extrem de rare, au fost documentate regresii ale timioamelor avansate induse de corticosteroizi în absența altor tratamente ( 34 – 36 ); cu toate acestea, toate cazurile au implicat timoame B1 din subtipul care conțin mai multe limfocite imature dublu pozitive CD4 + și CD8 + în comparație cu alte subtipuri ( 37). Limfocitele dublu pozitive arată o expresie ridicată a receptorilor glucocorticoizi, ceea ce face ca componenta limfocitară a subtipurilor B1 timoame susceptibile la apoptoza indusă de glucocorticoizi, în timp ce celulele timice neoplazice și, prin urmare, alte subtipuri (inclusiv tip AB, ca în acest caz), sunt rezistente la acest mecanism ( 37 ). Cu toate acestea, rămâne posibil ca apoptoza limfocitară indusă de prednison să contribuie la a doua regresie observată la pacientul nostru, deși nu poate explica prima regresie.

Luate împreună, este probabil că mai mulți factori au culminat cu regresia aproape completă a timomului metastatic al pacientului nostru. Este dificil să ignori 2 ani de post periodic combinat cu o dietă ketogenă, care ar fi cufundat tumora în cetone, în timp ce o privează de glucoză, glutamină și factori care favorizează creșterea. La fel de dificil este să ignorăm cele două recidive de miastenie în care activarea imună și restricția energetică extremă ar fi putut contribui la ambele regresii; în cazul celei de-a doua recidive, este posibil ca apoptoza indusă de prednison a componentei limfocitice a tumorii să contribuie la a doua regresie dramatică. În general, ipoteză că 2 ani de intervenție dietetică combinată cu post și ketogenic au slăbit metabolic componenta neoplazică a celulei timice a timomului,„Stabilirea scenei” activării imune și restricției energetice extreme pentru a distruge majoritatea celulelor canceroase în timpul recidivelor, apoptoza indusă de prednison distrugând cea mai mare parte a componentei limfocitice a timomului în timpul celei de-a doua recidive, culminând cu eradicarea virtuală a tumorii .

Având în vedere că acest studiu a implicat un pacient, limitarea sa majoră este evidentă și este dificil să tragem concluzii definitive. Limitările potențiale suplimentare includ îngrijorarea faptului că dietele periodice de post și ketogene pot produce pierderi în greutate nedorite și alte efecte adverse la pacienții cu cancer metastatic. Prin urmare, este important de menționat că pacientul nostru nu a înregistrat pierderi în greutate după 2 ani suferind ambele intervenții metabolice. În plus, deși a cunoscut mai multe efecte adverse legate de post, acestea au fost toate trecătoare și îmbunătățite pe măsură ce s-a adaptat la fiecare perioadă succesivă de post.

În concluzie, acest caz este unic prin faptul că a fost utilizată o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu regresia aproape completă a unei operații inoperabile timom metastatic, pacientul nostru având doar efecte secundare tranzitorii, legate de post. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic inoperabil, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă. Deși nu putem fi siguri de mecanismul care stă la baza acestui rezultat remarcabil, cea mai plauzibilă explicație este aceea că 2 ani de post și terapie cu dieta ketogenă au slăbit metabolic timomul, stabilind scena pentru o combinație indusă de imunitate, metabolizată și indusă de prednison regresie aproape completă.În ciuda incertitudinii noastre, rezultatul extraordinar la pacientul nostru scoate în evidență importanța explorării terapiilor bazate pe metabolism în cazuri avansate de cancer, în speranța că mai mulți opțiuni pot fi oferite pacienților în anii următori.

Declarație de etică

În acest raport de caz, pacientul a obținut consimțământul scris și informat pentru publicarea oricăror imagini sau date identificabile potențial incluse în acest articol.

Contribuții ale autorului

MP: concepție, proiectare, interpretare și redactare a articolului final. DM: implementarea și consilierea dietei și citirea probelor articolului final. SS: analize și sfaturi pentru histologie și citirea probelor articolului final. BM: analiza imagistică și sfaturi și citirea probelor articolului final.

Conflict de interese

DM a fost angajat al companiei Healthy Kitchen Christchurch Ltd.

Autorii rămași declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Levine G, Rosai J. Hiperplazie timică și neoplazie: o revizuire a conceptelor actuale. Hum Pathol (1978) 9: 495–515. doi: 10.1016 / s0046-8177 (78) 80131-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Verley J, Hollmann K, Timom. Un studiu comparativ asupra etapelor clinice, a caracteristicilor histologice și a supraviețuirii în 200 de cazuri. Rac . (1985) 55: 1074–86. doi: 10.1002 / 1097-0142 (19850301) 55: 5 <1074 :: aid-cncr2820550524> 3.0.co2-t

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Falkson C, Bezjak A, Darling G, Gregg R, Malthaner R, Maziak D și colab. Managementul timomului: revizuire sistematică și ghid de practică. J Thorac Oncol. (2009) 4: 911–19. doi: 10.1097 / jto.0b013e3181a4b8e0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Girard N. Tumori epiteliale timice: de la principii de bază la strategii de tratament individualizate. Eur Respir Rev. (2013) 22: 75–87. doi: 10.1183 / 09059180.00007312

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Kondo K, Monden Y. Terapie pentru tumorile epiteliale timice: un studiu clinic efectuat pe 1.320 de pacienți din Japonia. Ann Thorac Surg. (2003) 76: 878–84. doi: 10.1016 / s0003-4975 (03) 00555-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Gadalla S, Rajan A, Pfeiffer R, Kristinsson S, Björkholm M, Landgren O și colab. O evaluare bazată pe populație a modelelor de mortalitate și morbiditate la pacienții cu timom. Int J Rac. (2010) 128: 2688–94. doi: 10.1002 / ijc.25583

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Seyfried T, Flores R, Poff A, D’Agostino D. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutice. Carcinogeneza. (2013) 35: 515–27. doi: 10.1093 / carcin / bgt480

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Epstein T, Gatenby R, Brown J. Efectul Warburg ca adaptare a celulelor canceroase la fluctuațiile rapide ale cererii de energie. Plus unu. (2017) 12: e0185085. doi: 10.1371 / journal.pone.0185085

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Eagle H. Nevoile de nutriție ale celulelor de mamifere din cultura țesuturilor. Ştiinţă. (1955) 122: 501–4. doi: 10.1126 / știință.122.3168.501

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Înțeleptul D, Thompson C. Dependența de glutamină: o nouă țintă terapeutică în cancer. Tendințe Biochem Sci. (2010) 35: 427–33. doi: 10.1016 / j.tibs.2010.05.003

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

11. O’Flanagan C, Smith L, McDonell S, Hursting S. Când poate fi mai puțin: restricție de calorii și răspuns la terapia cancerului. BMC Med. (2017) 15: 106. doi: 10.1186 / s12916-017-0873-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Hanahan D, Weinberg R. Semnificații ale cancerului: următoarea generație. Cell. (2011) 144: 646–74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Turbitt W, Demark-Wahnefried W, Peterson C, Norian L. Direcționarea metabolismului glucozei pentru îmbunătățirea imunoterapiei: dovezi emergente cu privire la mimetici de restricție calitativă. Front Immunol. (2019) 10: 1402. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01402

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

14. Phillips M. Postul ca terapie în bolile neurologice. Nutrienți. (2019) 11: 2501. doi: 10.3390 / nu11102501

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Magee B, Potezny N, Rofe A, Conyers R. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice. Aust J Exp Biol Med Sci. (1979) 57: 529–39. doi: 10.1038 / icb.1979.54

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Fine E, Miller A, Quadros E, Sequeira J, Feinman R. Acetoacetat reduce creșterea și concentrația de ATP în liniile de celule canceroase care exprima excesiv proteina de decuplare 2. Cancer Cell Int. (2009) 9:14. doi: 10.1186 / 1475-2867-9-14

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Freestyle. FreeStyle Optium Neo Blood Glucose and Ketone System Monitoring . (2019). Disponibil online la adresa : https://www.myfreestyle.com.au/products/freestyle-optium-neo-blood-glucose-ketone-monitoring-system/# (accesat 22 decembrie 2019).

Google Scholar

18. Mais D, Mulhall B, Adolphson K, Yamamoto K. Enteropatie autoimună asociată timomului: un raport din două cazuri. Am J Clin Pathol. (1999) 112: 810–15. doi: 10.1093 / ajcp / 112.6.810

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie F, Bianchi G, Martin-Montalvo A, și colab. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. (2012) 4: 124ra27. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Longo V, Mattson M. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Metabila celulară. (2014) 19: 181–92. doi: 10.1016 / j.cmet.2013.12.008

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricției calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. (2014) 9: e115147. doi: 10.1371 / journal.pone.0115147

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Colman R, Anderson R, Johnson S, Kastman E, Kosmatka K, Beasley T și colab. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. (2009) 325: 201–4. doi: 10.1126 / știință.1173635

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Cleary M, Grossmann M. Modul în care sunt reduse caloriile are un impact asupra prevenirii cancerului tumoral mamar. J Carcinog. (2011) 10:21. doi: 10.4103 / 1477-3163.85181

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Rogozina O, Bonorden M, Grande J, Cleary M. Ser insulin-like growth factor-i și dezvoltarea tumorii mamare la ad libitum -Fed, cronic calorii limitate și intermitent calorii restricționat șoarecii MMTV-TGF-. Cancer Prev. (2009) 2: 712–19. doi: 10.1158 / 1940-6207.capr-09-0028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Safdie F, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire. (2009) 1: 988–1007. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. de Groot S, Vreeswijk M, Welters M, Gravesteijn G, Boei J, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. Cancer BMC. (2015) 15: 652. doi: 10.1186 / s12885-015-1663-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Bauersfeld S, Kessler C, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. Cancer BMC. (2018) 18: 476. doi: 10.1186 / s12885-018-4353-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Klement R. Efectele benefice ale dietelor ketogene pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă cu accent pe dovezi și confirmare. Med Oncol. (2017) 34: 132. doi: 10.1007 / s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Vernon L. William Bradley Coley, MD, și fenomenul de regresie spontană. Immunotargets Ther. (2018) 7: 29–34. doi: 10.2147 / itt.s163924

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Jessy T. Imunitate peste incapacitate: regresia spontană a cancerului. J Nat Sci Biol Med. (2011) 2: 43–9. doi: 10.4103 / 0976-9668.82318

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

31. Fukui T, Taniguchi T, Kawaguchi K, Yokoi K. Regresia spontană a tumorilor epiteliale timice. Interacționează Cardiovasc Torac Surg. (2013) 18: 399–401. doi: 10.1093 / icvts / ivt496

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Palmieri G, Montella L, Martignetti A, Muto P, Di Vizio D, De Chiara A și colab. Analogii de somatostatină și prednison în tumorile timice refractare avansate. Cancer. (2002) 94: 1414–20. doi: 10.1002 / cncr.10374

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Loehrer P, Wang W, Johnson D, Ettinger D. Octreotide singur sau cu prednison la pacienții cu timom avansat și carcinom timic: un studiu de față II de grup oncologic cooperant în est. J Clin Oncol. (2004) 22: 293–99. doi: 10.1200 / jco.2004.02.047

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Kirkove C, Berghmans J, Noel H, Van de Merckt J. Răspuns dramatic al timomului invaziv recurent la doze mari de corticosteroizi. Clin Oncol. (1992) 4: 64–6. doi: 10.1016 / s0936-6555 (05) 80783-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Termeer A. Regresia timomului invaziv după terapia cu corticosteroizi. Neth J Med. (2001) 58: 181–4. doi: 10.1016 / s0300-2977 (01) 00090-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Barratt S, Puthucheary Z, Plummeridge M. Regresia completă a unui timom la glucocorticoizi, începută pentru palierea simptomelor. Eur J Cardiothorac Surg. (2007) 31: 1142–43. doi: 10.1016 / j.ejcts.2007.02.032

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Kobayashi Y, Fujii Y, Yano M, Sasaki H, Yukiue H, Haneda H și colab. Terapia pulsului preoperator pentru timiomul invaziv. Cancer. (2006) 106: 1901–7. doi: 10.1002 / cncr.21875

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: timom metastatic, post, dietă ketogenă, prednison, cancer

Referire: Phillips MCL, Murtagh DKJ, Sinha SK și Moon BG (2020) Gestionarea timomului metastatic cu terapie metabolică și medicală: un raport de caz. Față. Oncol. 10: 578. doi: 10.3389 / fonc.2020.00578

Primit: 28 ianuarie 2020; Acceptat: 30 martie 2020;
Publicat: 05 mai 2020.

Editat de:

Michael P. Lisanti , Universitatea din Salford Manchester, Marea Britanie

Revizuite de:

Giuseppe Nicoló Fanelli , Universitatea din Padova, Italia
Stephen John Ralph , Universitatea Griffith, Australia

Copyright © 2020 Phillips, Murtagh, Sinha și Moon. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în condițiile Licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) inițiali și proprietarul (autorii) de drept de autor să fie creditați și dacă publicarea originală în această revistă este citată, în conformitate cu practicile academice acceptate. Nu este permisă utilizarea, distribuirea sau reproducerea care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Matthew CL Phillips, matthew.phillips@waikatodhb.health.nz

Efectele postului pe termen scurt asupra tratamentului cancerului

Abstract

Dovezi preclinice în creștere arată că postul pe termen scurt (STF) protejează de toxicitate, în timp ce sporește eficacitatea unei varietăți de agenți chimioterapeutici în tratamentul diferitelor tipuri de tumori. STF consolidează rezistența la stres a celulelor sănătoase, în timp ce celulele tumorale devin și mai sensibile la toxine, poate prin lipsa de nutrienți pentru a-și satisface nevoile în contextul unor rate mari de proliferare și / sau pierdere de flexibilitate pentru a răspunde circumstanțelor extreme. La om, STF poate fi o abordare fezabilă pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei. Cercetările clinice care evaluează potențialul STF se află la început. Această revizuire se concentrează pe fondul molecular, cunoștințele actuale și studiile clinice care evaluează efectele STF în tratamentul cancerului. Datele preliminare arată că STF este sigur, dar o provocare la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie. Studiile clinice în curs de desfășurare trebuie să se dezvăluie dacă STF poate, de asemenea, să diminueze toxicitatea și să crească eficacitatea regimurilor chimioterapeutice în practica zilnică.

fundal

Restricția calorică cronică reduce și întârzie incidența cancerului și inhibă progresia tumorii și metastazarea la rozătoare [ 1 – 5 ]. În consecință, incidența cancerului și mortalitatea sunt puternic reduse în primatele non-umane cu restricții cronice de calorii [ 6 ]. Studiile efectuate pe subiecți umani cu restricții calorii pe termen lung au arătat o reducere a factorilor metabolici și hormonali asociați riscului de cancer [ 7 – 9 ]. Cu toate acestea, restricția calorică cronică nu este o intervenție clinică fezabilă. Dificultăți evidente, cum ar fi perioada lungă necesară pentru a fi eficiente și pierderea în greutate inacceptabilă [ 10 , 11 ], împiedică aplicarea clinică la pacienții cu cancer.

Studiile preclinice sugerează că postul pe termen scurt (STF) protejează rozătoarele de efectele toxice ale chimioterapiei, în timp ce îmbunătățește simultan eficacitatea unei varietăți de agenți chimioterapeutici în numeroase maligne distincte, de exemplu, cancer de sân, melanom, neuroblastom, cancer pancreatic și cancer colorectal [ 12 ]. În tulpinile distincte de șoareci care prezintă tumoră malignă cu xenografă, creșterea tumorii încetinește în mod clar ca răspuns la chimioterapie combinată cu un fast de 24–60 h, comparativ cu tratamentul cu chimioterapie singur [ 13 – 17 ]. STF protejează simultan și șoarecii de chimiotoxicitate, deoarece întărește rezistența la stres a celulelor sănătoase [ 17 – 24 ]. Răspunsul distinct al celulelor sănătoase comparativ cu celulele tumorale la STF se numește rezistență la stres diferențial (DSR). În timpul privării de nutrienți, celulele sănătoase reinvestesc energia în întreținere și reparații care contribuie la rezistența la chimioterapie, în timp ce celulele tumorale nu sunt în măsură să încetinească creșterea din cauza mutațiilor genelor supresoare tumorale și ale căilor mitogenice [ 19 , 25 ]. Mai mult decât atât, nivelurile scăzute de glucoză în timpul STF impun stres suplimentar asupra celulelor tumorale, deoarece nevoile lor de energie în aceste condiții sunt îndeplinite în primul rând prin intermediul glicolizei [ 14 ]. Ca urmare a acestor răspunsuri diferențiale ale celulelor sănătoase versus cancerul la STF, chimioterapia provoacă mai multe leziuni ale ADN-ului și apoptoză în celulele tumorale, lăsând în același timp celule sănătoase nevătămate atunci când este combinată cu STF. Astfel, STF protejează celulele sănătoase împotriva proprietăților toxice ale chimioterapiei și face celulele tumorale mai sensibile, fenomen numit sensibilizare diferențială la stres (DSS).

Spre deosebire de cele mai multe terapii pentru cancer, STF are efecte secundare ușoare, cum ar fi dureri de cap, amețeli, greață, slăbiciune și pierdere în greutate pe termen scurt la om [ 26 ]. Prin urmare, STF este o strategie promițătoare pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei la pacienții cu cancer, mai ales că STF este o abordare accesibilă și accesibilă și este potențial eficientă într-o mare varietate de tumori [ 12 ]. Cu toate acestea, pacienții cu pierdere în greutate severă, sarcopenie, cachexia sau malnutriție, probabil, nu sunt buni candidați pentru o intervenție STF [ 27 , 28 ]. Recomandări recente recomandă creșterea consumului de proteine ​​și grăsimi la pacienții cu cașexie [ 29 , 30 ]. Astfel, STF poate fi deosebit de utilă pentru pacienții relativ potriviți tratați cu chimioterapie (neo) adjuvantă.

Această analiză narativă va acoperi cunoștințele actuale ale mecanismelor moleculare care explică „rezistența diferențială la stres” a celulelor sănătoase și a cancerului ca răspuns la STF. Mai mult, rezumă datele clinice disponibile care reflectă impactul STF asupra efectelor chimioterapiei la pacienții cu cancer. În cele din urmă, studiile clinice în curs de desfășurare a efectelor STF în tratamentul cancerului vor fi analizate în mod critic.

Go to:

Rezistență la stres diferențial și sensibilizare ca răspuns la STF

În celulele sănătoase, privarea de nutrienți închide căile care promovează creșterea pentru a reinvesti energia în căile de întreținere și reparații (Fig. ( Fig.1)1 ) [ 25 , 31 , 32 ]. Aceasta duce la o protecție celulară crescută, contribuind la o rezistență sporită la stresori distincti, inclusiv chimioterapia și radioterapia [ 19 , 33 ] . În schimb, celulele tumorale nu sunt în măsură să activeze acest răspuns protector, din cauza: 1) activării necontrolate a căilor de creștere și autosuficienței în semnale de creștere cauzate de mutații oncogene sau producția autocrină a factorilor de creștere și 2) pierderea semnalelor anti-proliferative din cauza mutațiilor din genele supresoare tumorale [ 34 ]. Astfel, dobândind capacitatea de a crește creșterea, celulele tumorale își pierd capacitatea de a se adapta mediilor extreme, inclusiv privarea de nutrienți. În plus, rata de creștere persistentă a celulelor tumorale necesită nutrienți abundenți [ 35 ]. Prin urmare, STF crește DSS-ul celulelor tumorale la mai mulți agenți chimioterapeutici, radioterapie și inhibitori de tirozin kinază (TKIs) (Tabelul ( Tabelul1 ) 1 ) [ 12 – 16 , 18 – 20 , 36 – 40 ]. Deși mecanismul exact al DSR și DSS de către STF este necunoscut, mai mulți factori de creștere și căi de detectare a substanțelor nutritive au fost propuse a fi regulatori cheie, dintre care factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1) este cel mai examinat [ 41 – 43 ]. Căile de detectare a substanțelor nutritive sunt activate sau inhibate ca răspuns la o cantitate redusă de nutrienți disponibili și sunt foarte bine conservate între organisme distincte pentru a depăși perioadele de foamete [ 44 ]. În timpul deficitului de nutrienți, aceste căi ghidează celulele să investească energie în reparații și întreținere, mai degrabă decât în ​​reproducere și creștere [ 45 – 47 ], probabil pentru a îmbunătăți supraviețuirea perioadelor de foamete. Analogic, anorexia indusă de infecție este un semn comun al bolii și poate fi o strategie importantă pentru apărarea gazdelor [ 48 , 49 ].

Deschideți într-o fereastră separată

Fig. 1

Prezentare schematică a efectelor diferențiale ale postului pe termen scurt asupra celulelor sănătoase și canceroase.

Abrevieri: STF; postul pe termen scurt, IGF-1: factorul de creștere a insulinei-1.

tabelul 1

Prezentare generală a studiilor in vivo ale efectului STF asupra toxicității și / sau eficacității chimioterapiei, radioterapiei și inhibitorilor tirozin kinazei

Autor	Încordare	Tratament	Rezultatele STF
Raffaghello și colab. 2008 [ 19 ]	A / J, CD-1, șoareci nudi și șoareci A / J purtând neuroblastom subcutanat NXS2	Etoposid cu doză mare ± 48–60 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de etoposid
Lee și colab. 2012 [ 12 ]	BALB / c, C57BL / 6 și șoareci nude care poartă subcutanat:	± 48–60 h STF și:
	4 cancer de sân T1	ciclofosfamida	Eficiența crescută a CT, STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur, supraviețuirea crescută
	Melanom B16	doxorubicina	Eficacitate crescută a CT, supraviețuire crescută, scădere a metastazelor
	GLIO gliom	doxorubicina	Eficiență crescută a CT STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur
	Neuroblastom uman ACN	doxorubicina	Eficiență crescută a CT
	MDAMB-231 cancer de sân	doxorubicina	Eficiență crescută a CT
	Cancer de ovar OVCAR3	doxorubicina	Eficiență crescută a CT
	Neuroblastom NXS2	Doar STF	STF singur a fost eficient, supraviețuirea crescută
Safdie și colab. 2012 [ 13 ]	Șoareci C57BL / 6 N purtând gliom GL26 subcutanat sau intracranian	Temozolomidă ± 48 h STF	Eficacitatea crescută a CT, STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur (doar model subcutanat)
		Radioterapie ± 48 h STF	Eficacitate crescută a radioterapiei
Shi și colab. 2012 [ 37 ]	CD-1 Șoareci nude purtând mezoteliom ZL55 subcutanat și carcinom pulmonar A549	Cisplatin ± 48 h STF	Eficacitatea crescută a CT, STF singur a fost mai eficient ca CT singur (mezoteliom numai)
Kawaguchi și colab. 2012 [ 62 ]	Șoareci GFP-LC3	Doxorubicină ± 48 h STF	Scăderea cardiotoxicității după doza mare de doxorubicină.
Brandhorst et al. 2013 [ 18 ]	Șoareci AIN93G	Doxorubicină în doză mare ± 60 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de doxorubicină.
Saleh și colab. 2013 [ 38 ]	Șoarecii BALB / c purtând 67NR subcutanat sau NIH3 cancer de sân triplu negativ	Radioterapie ± 24 h STF (alternativ)	Eficacitate crescută a radioterapiei
Cheng și colab. 2014 [ 22 ]	Șoareci C57BL / 6 J	Ciclofosfamidă ± 48 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după o doză mare de ciclofosfamidă.
Bianchi și colab. 2015 [ 14 ]	Șoareci BALB / c purtând cancer de colon CT26 subcutanat	Oxaliplatin ± 48 h STF	Eficiență crescută a CT
Shim și colab. 2015 [ 15 ]	Șoareci C57BL / 6 J purtând melanom B16 subcutanat	Doxorubicină sau ciclofosfamidă ± 48 h STF	Eficacitatea crescută a CT STF singur a fost la fel de eficientă ca și CT singur
D’Aronzo și colab. 2015 [ 36 ]	Șoarecii Nu / Nu au cancer pancreatic subcutanat BxPC-3-luc	Gemcitabină ± 24 h STF	Eficiență crescută a CT
Huisman și colab. 2015 [ 20 ]	FabplCre; șoareci Apc15lox / C purtând maligne intestinale spontane	Irinotecan ± 48 h STF	Scăderea toxicității la CT Fără efect asupra eficacității CT
Tinkum și colab. 2015 [ 21 ]	B6 (Cg) -Tirc-2 J / J, Bmi1CreERT / +; Rosa26R / + HopXCreERT / +; Rosa26R / + Lgr5EGFP-Ires-CreERT2 / +; Rosa26R / +, Șoareci Lgr5EGFP-IRES-CreERT2 / +	Etoposid în doză mare ± 24 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de etoposid
Caffa și colab. 2015 [ 39 ]	Șoareci BALB / c purtători de cancer pulmonar H3122 subcutanat sau cancer colorectal HCT116	Crizotinib / regorafinib ± 48 h STF	Eficacitate crescută a crizotinib / regorafinib
Huisman și colab. 2015 [ 23 ]	Șoarecii BALB / c purtând cancer de colon C26 subcutanat	Irinotecan ± 72 h STF	Scăderea toxicității la CT Fără efect asupra eficacității CT
Di Biase și colab. 2016 [ 16 ]	Șoareci BALB / c, BALB / c-nude și C57BL / 6 șoareci purtători de cancer de sân MCF7 și 4T1 subcutanat, melanom B16	Doxorubicină și ciclofosfamidă ± 48 h STF sau 96 h FMD	Eficiență crescută a CT
Pietrocola și colab. 2016 [ 40 ]	Șoareci C57BL / 6 de tip sălbatic și șoareci atimici (nu / nu)	Mitocantronă sau oxaliplatină ± 48 h STF	Eficiență crescută a CT
Di Biase și colab. 2017 [ 17 ]	Șoareci C57BL / 6	Doxorubicină ± 24–72 h STF	Scăderea cardiotoxicității după doza mare de doxorubicină.
Jongbloed și colab. 2019 [ 24 ]	Șoareci BALB / c	Irinotecan ± 72 h STF	Scăderea toxicității la CT
Autori, site	Subiecte	Tratament	Rezultatul STF
Withers și colab. 2014, UC Davis, SUA [ 63 ]	20 de câini cu limfom	Doxorubicină ± 24 h STF	Sigur și fezabil Reducerea vărsăturilor Nici o reducere a IGF-1

Deschideți într-o fereastră separată

STF Postul de scurtă durată, chimioterapia CT , alimentația cu imitarea a postului de afecțiune

IGF-1 și insulina ca regulatori cheie ai DSR

IGF-1 și insulina stimulează proliferarea și creșterea și inhibă apoptoza ca răspuns la disponibilitatea de calorii și proteine ​​prin semnalizare prin intermediul receptorului IGF-1 (IGF-1R) și respectiv al receptorului de insulină isoforma A (IR-A), respectiv [ 50 – 53 ]. Nivelurile serice de IGF-1 scad în timpul STF [ 54 – 56 ], deoarece nivelurile scăzute de insulină determină rezistența hepatică a hormonului de creștere (GH) a ficatului, care inhibă producția hepatică de IGF-1 [ 54 , 57 , 58 ]. Atât insulina cât și IGF-1 activează căile Ras / mitogen-proteinei kinazei (MAPK) și fosfatidilinositol-3-kinazei (PI3K) / Akt. În celulele sănătoase, inhibarea proliferării și / sau investițiilor în întreținere poate contribui la creșterea rezistenței la stres. De exemplu, șoarecii cu ștergerea genei Igf1 hepatic (LID), care au scăzut nivelurile de IGF-1 similare cu cele din timpul STF [ 59 – 61 ], prezintă o rezistență crescută la doze mari de diverși agenți chimioterapeutici [ 42 ] și acest beneficiu a fost anulat prin administrarea IGF-1 [ 12 , 42 ]. Astfel, calea IGF-1R pare a fi un mediator cheie al rezistenței la stres ca răspuns la STF în celulele sănătoase.

În timpul STF, căile Ras / MAPK și PI3K / Akt sunt reglate în jos în celulele canceroase, prin care proliferarea este inhibată [ 64 ]. În mod special, rezistența la efectele de limitare a creșterii STF a fost observată la celulele canceroase care poartă mutații care determină o activare constitutivă a căii PI3K, deoarece aceste celule proliferează chiar și în absența insulinei sau IGF-1 [ 65 ]. Prin urmare, calea IGF-1R este un mediator cheie al creșterii celulelor canceroase și al rezistenței la cancer la terapeutice utilizate frecvent [ 42 , 66 , 67 ]. Astfel, reducerea nivelului circulant al IGF-1 și insulinei în timpul STF poate contribui și la activitatea anticancerigenă [ 68 ].

AMPK și autofagie

Proteina kinază activată de AMP (AMPK) poate juca un rol important în DSR datorită STF [ 69 ]. AMPK monitorizează nivelul de energie celulară și devine activat atunci când raporturile ADP: ATP sau AMP: ATP în celulă cresc [ 70 ]. AMPK inhibă procesele consumatoare de energie, cum ar fi proliferarea celulelor și sinteza proteinelor și activează procesele generatoare de energie, cum ar fi glicoliza și oxidarea acizilor grași. Inhibă creșterea celulelor și stimulează autofagia [ 71 ]. Autofagia (greacă pentru „auto-mâncare”) este un proces catabolic foarte conservat printre eucariote pentru a supraviețui perioadelor de privație de nutrienți. Acest răspuns adaptiv al celulei implică degradarea proteinei și a organelor deteriorate pentru a genera aminoacizi ca sursă de energie alternativă [ 72 , 73 ]. Activarea AMPK și autofagia pare să joace un rol major în efectele de protecție ale STF în celulele sănătoase [ 17 ].

Cu toate acestea, efectele activării AMPK în celulele tumorale distincte pot varia, deoarece unele tumori adăpostesc AMPK activ activ [ 74 , 75 ] și altele prezintă activitate AMPK scăzută [ 76 – 78 ]. Tumorile cu activitate AMPK diminuată sau autofagie pot fi extrem de sensibile la STF, deoarece activarea AMPK îmbunătățește supravegherea imunității [ 40 ], în timp ce tumorile cu AMPK sau autofagie extrem de active pot fi rezistente [ 77 , 79 – 82 ].

Metabolizarea glucozei și „efectul Warburg”

În timpul STF, celulele sănătoase, au flexibilitatea metabolică pentru a face față privării de nutrienți, deoarece glucoza poate fi înlocuită cu corpuri cetone și acizi grași ca sursă de energie primară.

În schimb, celulele tumorale depind de glucoză pentru a menține rata mare de proliferare celulară [ 83 , 84 ]. Akt stimulează așa-numitul „efect Warburg”, caracterizat printr-o rată crescută a glicolizei și nu fosforilarea oxidativă chiar și în prezența oxigenului [ 83 – 85 ]. STF-reglează glicoliza anaerobă în timp ce reglează fosforilarea oxidativă în celulele tumorale, iar acest „efect anti-Warburg” duce la stres oxidativ și apoptoză [ 14 ]. De asemenea, o creștere contraintuitivă a traducerii proteinelor în timpul STF crește nevoile de energie nesatisfăcute, ceea ce duce la moartea celulelor [ 12 ]. Mai mult, reducerea cu 20–40% a glucozei circulante în timpul STF poate fi suficientă pentru a ucide celulele tumorii anoxice [ 85 ]. Astfel, scăderea disponibilității de nutrienți în timpul STF face ca celulele canceroase să fie mai vulnerabile la orice provocare, inclusiv chimioterapia. Cu toate acestea, consumul excesiv după o perioadă de STF ar putea accelera creșterea tumorii, din cauza condițiilor mari de glucoză și a creșterii glicolizei [ 86 ].

Speciile reactive de oxigen și deteriorarea ADN

Agenții chimioterapeutici produc stres oxidativ și leziuni ale ADN-ului asupra celulelor sănătoase, care sunt mecanisme care stau la baza toxicității [ 44 , 87 ]. STF amortizează stresul oxidativ în celulele sănătoase prin reglarea în jos a ritmului metabolic și prin creșterea scăpării speciilor reactive de oxigen (ROS), care pot contribui la DSR [ 33 , 44 ]. Deoarece nivelul seric al glucozei scade în timpul STF, acizii grași sunt principala sursă de energie. Beta-oxidarea acizilor grași produce corpuri cetonice, care pot fi utilizate ca alternativ / combustibil suplimentar. Corpurile cetonice pot, de asemenea, să activeze căile implicate în protecția împotriva ROS [ 88 ]. Mai mult, probabil că STF activează procesele de reparare a ADN-ului în celulele sănătoase [ 22 ]. De exemplu, la șoarecii alimentați timp de 24 de ore înainte de perfuzia cu doză mare de etoposid, s-a observat o afectare mai mică a ADN-ului în celulele stem intestinale subțiri la 3 ore după perfuzie comparativ cu șoarecii care au mâncat ad libitum. Deoarece dauna ADN post-tratament de 1,5 ore a fost similară, repararea ADN-ului a fost probabil mai eficientă în celulele sănătoase din cauza STF [ 21 ].

În schimb, celulele tumorale prezintă o producție crescută de ROS dacă chimioterapia este combinată cu STF in vitro [ 12 ]. În celulele canceroase de sân cultivate în mediu cu conținut scăzut de glucoză sau în șoarecii de post, o creștere de 20 de ori a afectării ADN-ului a fost observată ca răspuns la chimioterapie, în comparație cu celulele cultivate în mediu regulat sau în serul șoarecilor alimentați ad libitum [ 12 ].

Competență imună

Chimioterapia determină toxicitatea măduvei osoase și epuizarea celulelor imune circulante, în special epuizarea celulelor mieloide [ 89 , 90 ]. Postul protejează celulele stem hematopoietice și celulele imune circulante de efectele dăunătoare ale chimioterapiei la șoareci [ 22 , 91 ]. În plus, o imunitate mai eficientă ca urmare a STF provoacă probabil o rată mai mică de infecții și neutropenie febrilă [ 92 ].

Pe de altă parte, postul îmbunătățește efectul terapeutic al chimioterapiei asupra tumorii, posibil prin imunitatea celulară la șoareci, deoarece acest efect este anulat la șoarecii nu / nu, care nu au celule T [ 40 , 93 ]. Astfel, STF poate promova imunitatea și prezentarea antigenelor asociate tumorii (TAA), care promovează imunitatea antitumorală eficientă contribuind la creșterea eficacității chimioterapiei [ 94 ].

Go to:

De la modele de animale la clinică

Datele preclinice care documentează beneficiile STF sunt abundente și promițătoare. Cu toate acestea, cuvintele de precauție sunt adecvate cu privire la aplicarea sa la pacienții cu cancer. De exemplu, studiile preclinice arată o pierdere în greutate severă, deși tranzitorie, la modelele de animale (20–40% din greutatea totală a corpului după 24–48 h de post [ 12 , 19 , 23 , 39 , 95 ]. În schimb, impactul unei câteva zile de post pe greutatea corporală a oamenilor pare mult mai modestă (~ 1 kg pe zi, în mare parte pierderi de apă) [ 26 ], ceea ce este probabil explicat prin diferențele metabolice dintre oameni și șoareci [ 95 ], ceea ce este liniștitor în contextul siguranței Cu toate acestea, poate însemna, de asemenea, că oamenii trebuie să postească o perioadă (mult) mai lungă decât șoarecii pentru a obține aceleași beneficii (a se vedea discuția de mai jos). Prin urmare, studiile clinice controlate cu atenție monitorizează creșterea tumorii, precum și efectele adverse ale diferitelor regimurile dietetice sunt necesare înainte ca dietele de imitare a postului (FMD) să poată fi aplicate în practica clinică.

Go to:

Factorii de risc metabolic pentru cancer

Obezitatea este asociată cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul ovarian, cancerul endometrial și cancerul tiroidian [ 96 , 97 ] și nivelurile de IGF-1 sunt asociate pozitiv cu riscul de a dezvolta cancer de sân și de prostată. [ 98 , 99 ]. Mai mult decât atât, obezitatea și nivelurile ridicate de insulină și IGF-1, precum și diabetul zaharat sunt asociate cu supraviețuirea mai gravă a cancerului [ 100 – 103 ]. Subiecții obezi sunt adesea hiperglicemici și hiperinsulinemici, ca urmare a rezistenței la insulină. Deși nivelurile circulante ale totalului (liber + legat) de IGF-1 sunt normale sau chiar scăzute la subiecții obezi, nivelurile de IGF-1 libere (bioactive) sunt mai mari decât la subiecții slabi [ 104 ]. Atât insulina, cât și IGF-1 liberă pot lega IGF-1R și IR-A [ 105 ] și pot activa calea Ras / MAPK și PI3K / AKT, prin care este stimulată proliferarea celulară și, respectiv, apoptoza este inhibată [ 106 ]. Mai mult decât atât, preclinic, obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos, ceea ce duce la un microambient imunopresor [ 107 ]. Aceste mecanisme metabolice pot explica riscul crescut de cancer, precum și prognosticul mai rău al mai multor tipuri de cancer la subiecți obezi.

Go to:

Studii clinice de post

Postul voluntar a fost realizat de mai multe secole și scopuri, cum ar fi religioase, etice și cosmetice [ 26 , 108 ]. Hipocrate a fost probabil unul dintre primii susținători ai postului în scop medical (el a recomandat să postească în timpul bolii). De atunci, mai mulți medici și-au sfătuit pacienții să asculte „instinctul lor de post” (pierderea naturală a apetitului în timpul bolii). Cercetările științifice asupra efectelor biomedicale ale postului au fost efectuate de la sfârșitul secolului al XIX-lea, când mai mulți oameni neobezi au postit timp de 20–40 de zile [ 26 ]. Primul studiu clinic al postului medical pentru tratamentul obezității a fost realizat în 1915 [ 109 ]. Autorii au raportat că perioade scurte de patru până la șase zile de post reprezintă o metodă sigură și eficientă pentru reducerea greutății corporale la omul obez. Din acel moment, s-au efectuat mai multe studii la subiecți obezi, cu cea mai lungă perioadă de post, care a durat 382 de zile (!) [ 110 , 111 ]. Terapia de post a fost observată în general în siguranță și bine tolerată. Au fost raportate doar reacții adverse ușoare, inclusiv dureri de cap, amețeli, greață, dispepsie și oboseală [ 109 – 114 ]. Cu toate acestea, în cazuri rare, postul pentru perioade mai mari de 2 săptămâni a fost fatal la subiecți obezi cu comorbidități ca boală cardiacă sau diabet zaharat [ 26 , 115 – 117 ], iar în cazuri rare, un post de 53 de zile a provocat encefalopatie Wernicke la un pacient cu un limfom [ 118 ]. În plus, postul nu este potrivit pentru pacienții cu boli metabolice rare, cum ar fi boala de stocare a glicogenului sau tulburări ale gluconeogenezei [ 119 ]. Beneficiile postului sunt factori de risc cardiovascular îmbunătățiți, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, îmbunătățirea profilului lipidelor și sensibilitatea la insulină și pierderea în greutate la subiecți obezi și non-obezi [ 114 , 120 ]. Pierderea în greutate în timpul STF este de aproximativ 0,9 kg pe zi și scade în timpul postului prelungit până la 0,3 kg pe zi până la a treia săptămână [ 26 , 121 ]. Diverse studii au examinat potențialul postului în tratamentul tulburărilor de dispoziție, bolilor reumatice, astmului, sindroamelor cronice de durere, hipertensiunii arteriale și sindromului metabolic [ 122 , 123 ]. De exemplu, un studiu de cohortă mai mare pe mai mult de 2000 de subiecți cu sindromuri de boli cronice și durere, care au utilizat o dietă cu foarte puține calorii de 350 kcal pe zi timp de 7 zile, a arătat o creștere a calității vieții fără niciun efect secundar grav [ 122 ]. La subiecții sănătoși, STF cu 3 cicluri ale unui regim de imitare a postului (FMD) reduce factorii de risc comuni pentru bolile cardiovasculare, diabetul și îmbătrânirea, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, greutatea corporală, glucoza, trigliceridele și colesterolul [ 124 ]. În plus, STF poate îmbunătăți rezultatul clinic la pacienții supuși unei rezecții parțiale hepatice și poate preveni vătămarea renală acută după o intervenție chirurgicală cardiacă [ 125 , 126 ].

Modificări metabolice în timpul STF la om

STF are efecte metabolice profunde la om [ 127 ]. Nivelurile de glucoză serice scad după câteva ore și sunt menținute la un nivel mai scăzut prin producerea de glucoză endogenă, stimulată de glucagon. Capacitatea de stocare a glicogenului este limitată, astfel încât magazinele sunt practic epuizate după 24 de ore. De atunci, gluconeogeneza oferă creierului glucoză ca sursă principală de combustibil. Acizii grași sunt combustibilul principal pentru restul corpului. Beta-oxidarea acizilor grași produce corpuri cetonice, care pot servi drept sursă de energie auxiliară pentru creier și restul corpului. Nivelurile de insulină scad rapid și IGF-1 scade dramatic după 36-72 h [ 41 ]. Deoarece ficatul este rezistent la GH în timpul postului prelungit, producția de IGF-1 este profund redusă [ 128 ]. Diminuarea controlului negativ al feedback-ului prin reducerea insulinei circulante și IGF-1 determină creșterea nivelului de GH plasmatic [ 129 , 130 ]. Proteinele care leagă IGF, care reglează bio-disponibilitatea IGF-1, se modifică și în timpul postului [ 41 , 131 , 132 ]. Nivelurile IGF-BP3 scad, în timp ce nivelurile IGF-BP1 cresc de 5-10 ori [ 133 ]. Scăderea IGF-I, reglează căile Ras / MAPK și PI3K / Akt, prin care se stimulează proliferarea celulară și se inhibă apoptoza [ 12 , 19 ]. Mai mult, postul de post reglează activitatea axei hipotalamus-hipofizară-tiroidă. Scade în special triiodotironina (T3), în timp ce hormonul de stimulare a tiroidei (TSH) și tiroxina liberă (fT4) sunt ușor scăzute sau nu sunt afectate [ 134 ]. Cercetările clinice arată că perioadele de post mai lungi de 48 de ore sunt necesare pentru a facilita o scădere puternică a nivelurilor de IGF-1 [ 41 ]. Prin urmare, este probabil ca efectele pozitive ale STF să fie îmbunătățite dacă perioada de post este prelungită. Un FMD cu conținut redus de proteine ​​și zahăr poate fi o alternativă pentru a ușura sarcina postului, deoarece imită efectele STF asupra metabolismului [ 91 ].

Go to:

Studii clinice ale STF în timpul chimioterapiei

Până în prezent, au fost publicate câteva mici studii clinice la oameni care explorează efectele STF combinate cu chimioterapia (Tabelul ( Tabelul 2 ) 2 ) [ 22 , 131 , 135 – 138 ]. Proiectarea și rezultatele acestor studii la om sunt rezumate mai jos.

tabel 2

Prezentare generală a studiilor clinice asupra efectului STF asupra toxicității chimioterapiei

Autori, site	Subiecte umane	Tratament	Rezultat
Safdie și colab. 2009, USC, SUA [ 136 ]	10 subiecți umani cu maligne distincte	Distins, + STF care variază de la 48 la 140 de ore înainte și 5-56 ore după CT	Sigur și fezabil. Reducerea efectelor secundare induse de CT.
Badar și colab. 2014, KFMC, Arabia Saudită, NCT00757094 [ 135 ]	11 subiecți umani cu maligne distincte	Dacă în timpul Ramadanului, atunci când se administrează CT	Sigur și fezabil. Reducerea efectelor secundare induse de CT a.
Dorff și colab. 2016, USC, SUA, NCT00936364 , [ 22 , 137 ]	20 de subiecți umani cu maligne distincte	CT pe bază de platină + 24 h, 48 h sau 72 h STF	Sigur și fezabil. Reduce deteriorarea ADN-ului în leucocite (răspuns la doză). Reducerea IGF-1 (răspuns la doză).
de Groot și colab. 2015, LUMC, Olanda NCT01304251 [ 131 ]	13 femei cu stadiu II și III cancer de sân negativ HER2	TAC CT ± 48 h STF	Sigur și fezabil. Reducerea IGF-1 Efect benefic asupra eritrocitelor și trombocitelor Posibilă reducere a deteriorării ADN-ului în celulele sănătoase
Bauersfeld și colab. 2018, Universitatea Charite, Germania, NCT01954836 [ 138 ]	34 de femei cu cancer de sân și de ovar	CT ± 60 h STF (cross-over)	Sigur și fezabil Efect benefic asupra QOL, oboseală și bunăstare

Deschideți într-o fereastră separată

Universitatea USC din California de Sud, KFMC King Fahad Medical City, LUMC Leiden University Medical Center, UC Davis University of California, Davis School of Veterinary Medicine, STF Post de scurtă durată, IF , postul intermitent, CT Chimioterapie, TAC docetaxel / doxorubicină / ciclofosfamidă, IGF-1 factorul de creștere asemănător insulinei-1, QOL Calitatea vieții nu există statistici

 

Într-o serie de cazuri de la Universitatea din California de Sud (USC), 10 pacienți cu maligne distincte au postit în combinație cu docetaxel, carboplatin, paclitaxel și / sau gemcitabină [ 136 , 139 ]. Au fost descrise șapte pacienți de sex feminin și trei bărbați, cu o vârstă medie de 61 de ani, diagnosticați cu sân ( N = 4 ), prostată ( N = 2 ), esofag, cancer pulmonar cu celule mici, uter și cancer ovarian. Pacienții au postit 48–140 h înainte și 5–56 după începerea chimioterapiei. Șase dintre cei zece pacienți au postit alternativ în timpul ciclurilor de chimioterapie (ceilalți patru au postit la fiecare ciclu) și efectele secundare au fost comparate între ciclurile combinate cu STF și chimioterapia singură. Efectele secundare au fost notate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) 4.0. Pe lângă foame și amețeli, postul nu a avut efecte secundare semnificative. Autorii au raportat o scădere a efectelor secundare induse de chimioterapie, inclusiv oboseală, slăbiciune, vărsături și diaree, când chimioterapia a fost combinată cu STF, comparativ cu chimioterapia monoterapie . La cinci pacienți a fost evaluat volumul tumorii (evaluat cu PET sau PET-CT) sau markeri tumorali (PSA sau CA-125). STF nu a diminuat reducerea volumului tumorii și a markerilor tumorii indusă de chimioterapie, ceea ce sugerează că STF nu a influențat eficacitatea chimioterapiei.

În King Fahad Medical City, un studiu clinic ( NCT00757094 ) a fost efectuat pentru a evalua siguranța și fezabilitatea combinării chimioterapiei și a postului intermitent (inclusiv lichidele) în timpul Ramadanului [ 135 ]. Unsprezece pacienți, cu tipuri distincte de malignități, au primit chimioterapie. Efectele secundare și analize de sânge au fost comparate cu valorile măsurate ca răspuns la o doză similară de chimioterapie, administrată la 2 săptămâni de la sfârșitul Ramadanului. Autorii au concluzionat că combinarea postului și chimioterapia în luna Ramadanului a fost bine tolerată și în siguranță. Efectele secundare ale chimioterapiei tind să fie mai mici. Cu toate acestea, deoarece grupul de studiu a fost mic, nu au fost efectuate statistici. Mai mult decât atât, datorită perioadei scurte de repaus (aproximativ 12 ore), este posibil să nu fie așteptate beneficii majore, deoarece nivelurile de IGF-1 nu vor fi în mod evident reduse [ 140 ].

Am efectuat un studiu pilot randomizat ( NCT01304251 ) pentru a evalua efectele pe termen scurt postul privind toleranța la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ în Centrul Medical al Universității Leiden (LUMC) [ 131 ]. Pacienții eligibili au avut cancer de sân în stadiul II / III și au primit chimioterapie (neo) -adjuvant TAC (docetaxel / doxorubicină / ciclofosfamidă). Pacienții au fost randomizați până la 24 de ore înainte și 24 de ore după chimioterapie, sau să mănânce conform recomandărilor pentru o alimentație sănătoasă. Parametrii metabolici (glucoză, insulină și IGF-1) la nivelul inițial și imediat înainte de perfuzia chimioterapică – când pacienții din grupul STF au postit 24 h – au fost comparați. Toxicitatea la cele două grupuri a fost, de asemenea, comparată. În plus, deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie a fost cuantificată în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) până la nivelul de γ-H2AX, determinat prin fluxcitometrie. Au fost incluși treisprezece pacienți, dintre care șapte au fost randomizați la brațul STF. STF a fost bine tolerat în studiul nostru. Nivelurile de glucoză în plasmă au crescut și nivelul insulinei a rămas constant ca răspuns la STF. Am dedus că acest fenomen a fost rezultatul utilizării concomitente a dexametazonei, care a fost administrat ca un anti-emetic, pentru reducerea retenției de lichid și amortizarea reacțiilor de hipersensibilitate ca răspuns la docetaxel. Nivelurile circulante ale IGF-1 au fost reduse doar în mod modest în studiu, ceea ce s-ar putea datora și utilizării dexametazonei [ 141 , 142 ] sau duratei relativ scurte (24 h) a postului înainte de chimioterapie. Toxicitatea non-hematologică nu diferă între grupuri. Cu toate acestea, numărul mediu al eritrocitelor și trombocitelor după 7 zile post-chimioterapie au fost semnificativ mai mari în grupul STF în comparație cu grupul non-STF. Nivelurile de γ-H2AX au crescut semnificativ la 30 min post-chimioterapie în celulele CD45 + CD3-la celule non-STF, dar nu și la pacienții cu STF [ 131 ]. Acest studiu oferă dovezi că STF atenuează toxicitatea măduvei osoase la acești pacienți și reduce deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în PBMCs și / sau accelerează recuperarea acestuia.

Mai mult, Dorff și colab. rezultatele raportate dintr-un studiu în faza I în creștere a dozei ( NCT00936364 ), în care 20 de oameni subiecții cu maligne distincte au fost tratați cu chimioterapie pe bază de platină combinată cu 24, 48 sau 72 h STF pentru a identifica durata optimă a postului [ 22 , 137 ]. Pacienții eligibili au avut tipuri de cancer distincte pentru care chimioterapia combinată pe bază de platină a fost administrată cu intenție curativă sau paliativă. S-au comparat parametrii metabolici (glucoză, insulină, IGF-1 și IGF-BP1) la momentul inițial și imediat înainte de chimioterapie. Mai mult, au fost comparate toxicitățile și deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în PBMCs (determinate prin testul COMET) între cele trei grupuri. Douăzeci de pacienți au fost incluși, 6 în grupul de 24 de ore și 7 în grupul de 48 și 72 de ore. Postul a fost fezabil, iar toxicitățile legate de post au fost limitate la gradul 1 conform CTCAE 4.0. Autorii au raportat că 72 de ore de STF au fost asociate cu numărul limfocitelor normale și menținerea unui echilibru normal al liniei în numărul de sânge alb (raport limfoid / mieloid) după 2 cicluri de chimioterapie, în timp ce 24 h STF nu a fost [ 22 ]. Nivelurile de IGF-1 au scăzut cu 30, 33 și 8% în cohorte de 24, 48 și 72 h, respectiv după prima perioadă de post. În plus, testul COMET a arătat deteriorarea ADN-ului redusa la 24 de ore după chimioterapia în leucocite de la subiecții care au postit mai mult de 48 de ore comparativ cu subiecții care au fost alimentați timp de 24 de ore (P = 0,08).

În cele din urmă, Bauerfeld și colab. a publicat un studiu randomizat încrucișat ( NCT01954836 ) evaluând efectul STF asupra calității de viață la pacienții cu cancer de sân și ovarian tratați cu chimioterapie [ 138 ]. Pacienții au fost randomizați pentru a face rapid, folosind un FMD, cu 36 de ore înainte și 24 de ore după chimioterapie sau pentru a mânca o dietă mediteraneană normocalorică pentru primele trei cicluri de chimioterapie. După trei cicluri, pacientul a trecut la celălalt grup de nutriție (dieta mediteraneană sau postul). Proiectarea studiului permite comparații intraindividuale cu privire la efectele secundare ale tratamentului, dar exclude concluziile ca eficacitate a chimioterapiei. În total, 50 de pacienți au fost incluși în studiu, dar numai 34 au fost analizați din cauza întreruperii precoce a studiului. Postul a fost sigur și fezabil și cinci pacienți (14,7%) au continuat post după trei cicluri și nu au trecut la dieta normocalorică. Autorii au ajuns la concluzia că STF a dus la o toleranță mai bună la chimioterapie cu o calitate a vieții mai puțin compromisă (QOL) și la reducerea oboselii în cele 8 zile de la chimioterapie. Mai mult, 31 de pacienți au declarat că vor repeta postul în timpul chimioterapiei, în timp ce doar 3 pacienți au declarat că nu vor mai posti în timpul chimioterapiei.

Aceste prime studii clinice nu au suficientă putere pentru a trage concluzii precise. Cu toate acestea, primele rezultate sugerează că STF este sigur, în timp ce reduce toxicitatea chimioterapiei. Studii randomizate la scară largă sunt necesare pentru a obține mai multe informații despre beneficiile STF în tratamentul cancerului la om.

Go to:

Studii în curs

Primele studii clinice au arătat că STF combinat cu chimioterapie este sigur și fezabil în grupuri mici de pacienți [ 131 , 136 , 138 ]. Mai mult, STF poate reduce toxicitatea indusă de chimioterapie. În plus, deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în celulele sănătoase poate fi scăzută din cauza STF. Cu toate acestea, studii clinice randomizate mari sunt necesare pentru a genera (mai multe) cunoștințe și a valida posibilele beneficii ale STF în timpul chimioterapiei. În Tabelul 3,3 , este prezentată o imagine de ansamblu a studiilor în curs de desfășurare cu STF combinate cu tratamentul cancerului.

Tabelul 3

Prezentare generală a studiilor clinice în curs de desfășurare sau nepublicate ale STF combinate cu chimioterapie sau radioterapie

Trial, site	N	start	Tipul și tratamentul tumorii,	STF	Obiectiv principal
non-randomizat, NCT01175837 , clinica Mayo, SUA	12	2010	Maligne distincte tratate cu CT	+ 24–48 h înainte de chimioterapie (regimuri distincte)	Siguranță și fezabilitate
Studiu randomizat de fază II, NCT01802346 , USC, SUA	120	2013	Cancerul de sân tratat cu AC și cancerul de prostată tratat cu docetaxel	± 96 h (folosind FMD) în timpul CT	Toxicitatea CT
Etapa II / III Studiu aleatoriu, NCT02126449 , LUMC , Olanda	250	2014	Etapa II și III cancer de sân negativ Her2 tratat cu AC-T sau FEC-T.	± 96 h (folosind FMD), în timpul AC-T sau FEC-T, fără corticosteroizi în brațul de control în timpul AC sau FEC	Faza II: toxicitatea CT Faza III: pCR
Studiu ne randomizat de fază Ib, NCT02379585 , Western Regional Medical Center, SUA	10	2015	Cancer mamar	CT ± 48 h STF	pCR
Studiu randomizat, NCT02710721 , Universitatea Charite, Berlin, Germania.	60	2016	Cancer de prostată metastatic avansat	± 60 h (folosind FMD) în timpul CT vs. dieta mediteraneană	QOL
Studiu de crossover randomizat, NTR5731, centru medical Erasmus	18	2016	Cancer colorectal metastatic sau alte tumori solide care primesc irinotecan	Restricții dietetice, inclusiv STF	Reducere cu 25% a metabolitului activ al irinotecanului, SN38, în țesutul hepatic sănătos
Studiu randomizat, NCT03162289 Charite University, Berlin, Germania.	150	2017	Cancer de ovar sau de sân	± 60 h (folosind FMD) în timpul CT	QOL
non-randomizat, NCT03340935 , Universitatea din Milano, Italia	85	2017	Distinct	5 zile (folosind FMD), 700 kcal pe zi în timpul tratamentului cancerului	Toxicitatea CT
non-randomizat, NCT03595540 , Genova, Italia	60	2017	Distinct	5 zile (folosind FMD), 700 kcal pe zi în timpul tratamentului cancerului	fezabilitate
Studiu randomizat, NCT03709147 , Milano, Italia	88	2018	Adenocarcinom pulmonar	± 5 zile (folosind FMD) în timpul CT în combinație cu metformină	PFS
Proces randomizat. NCT03700437 , Universitatea Indiana, SUA	40	2018	Cancerul pulmonar cu celule mici	± 96 h (folosind FMD) în timpul carboplatinei, pemetrexed și pembrolizumab	Deteriorarea ADN-ului și a numărului de celule tumorale circulante
Studii de STF în timpul radioterapiei
Studiu randomizat, NCT01754350 , Spitalele universitare Johann Wolfgang Goethe, Germania	50	2013	Glioblastom Multiforme	± 72 h în timpul reirradierii	PFS

Deschideți într-o fereastră separată

USC University of South California , CT Chimioterapie, LUMC Leiden University Medical Center, AC-T doxorubicin și ciclofosfamidă, urmate de docetaxel, FEC-T 5-fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă, urmate de docetaxel, FMD Fasting imitarea dieta, pCR răspuns patologic complet, QOL Calitatea vieții, PFS Supraviețuire fără progresie

Un studiu până în prezent investighează efectele STF asupra efectelor radioterapiei. Acest studiu randomizat ( NCT01754350 ) realizat în Spitalele Universitare Johann Wolfgang Goethe, include pacienți cu glioblastom recurent sau gliosarcom. Intervenția presupune 3 zile de STF și 6 zile de dietă ketogenă în timpul re-iradierii. Obiectivul principal al studiului este supraviețuirea fără progresie.

Un studiu de fază II ( NCT01802346 ), în curs de desfășurare la Universitatea din sudul Californiei, examinează efectele unei afecțiuni cardiace asupra toxicității chimioterapiei la pacienții cu cancer de sân și prostată.

Studiul de faza II / III ( NCT02126449 ) de la LUMC, investighează efectele STF utilizând o afecțiune cu FMD privind toxicitatea (faza a II-a parte) și eficacitatea (faza a III-a parte) a chimioterapiei ne-adjuvante AC-T sau FEC-T. În acest studiu, dexametazona profilactică este omisă în brațul FMD în timpul ciclurilor de chimioterapie AC și FEC pentru a reduce efectele metabolice potențial contracare ale acesteia. Rezultatele finale ale studiului sunt așteptate [ 68 ]. Același FMD va fi folosit pentru a investiga efectul asupra celulelor tumorale care circulă în cancerul pulmonar cu celule non-mici în timpul tratamentului cu carboplatin, pemetrexed și pembrolizumab.

Un alt FMD, descris de Bauerfeld [ 138 ], este testat în două studii ( NCT02710721 , NCT03162289 ) efectuat la Universitatea Charité din Berlin, una în cancerul de prostată metastatic avansat. și un altul în cancerul ovarian sau la sân. Obiectivul principal al ambelor studii este QOL.

În cele din urmă, trei studii ( NCT03340935 , NCT03595540 și NCT03709147 ) investighează fezabilitatea și efectul unui FMD de 5 zile (aproximativ 700 kcal pe zi) asupra chimioterapiei în tumori distincte și regimuri de chimioterapie distincte.

Go to:

Discuții și implicații clinice

Cercetările clinice care evaluează potențialul STF sunt încă la început și sunt necesare mai multe cercetări, deoarece mecanismul și efectele exacte nu sunt încă stabilite. Întrebările rămase sunt: ​​este eficientă din punct de vedere clinic STF la pacienții cu tumori solide, în care tumorile sunt eficiente cu STF, care sunt markeri utili pentru predicția și monitorizarea eficacității, care este durata și momentul optim al STF și referat, este în siguranță STF la toți pacienții , care este compoziția optimă a unui FMD, cum putem crește conformitatea pacientului?

STF poate fi o intervenție accesibilă și sigură – cel puțin la pacienții fără pierderi în greutate sau malnutriție severă – ceea ce potențial amortizează efectele secundare ale chimioterapiei, radioterapiei și ale TKI, în timp ce le consolidează eficacitatea. Mai mult, este potențial eficient într-o mare varietate de tumori, deși există dovezi că tumorile cu mutații PI3K sau AMPK extrem de active nu sunt sensibile [ 65 , 82 ]. Reducerea efectelor secundare ar îmbunătăți calitatea vieții și ar putea reduce costurile spitalizării și utilizarea de medicamente precum anti-emetice sau antibiotice. Mai mult, STF poate lărgi fereastra terapeutică a tratamentelor împotriva cancerului, permițând o creștere a dozei de agenți (chimio) terapeutici, sporind astfel eficacitatea acestora. Cu toate acestea, STF poate fi posibilă numai în regimurile chimioterapeutice caracterizate prin: 1) perfuzii de bolus într-o zi, pentru a menține perioada de post scurtă, 2) un interval lung între două cicluri, pentru a asigura un timp de recuperare suficient între cicluri și 3) doză mică sau nu se folosește corticosteroizi, pentru a evita hiperglicemia, care ar putea interfera cu beneficiile STF [ 131 ].

Pacienții cu risc de malnutriție sau cachexie pot să nu fie candidați la STF, deoarece poate fi nesigur să se limiteze suplimentar aportul de nutrienți la acești pacienți chiar și pentru un timp scurt [ 27 ]. Cu toate acestea, în special, în mediul preclinic, restricția calorică a arătat chiar și păstrarea forței musculare în cachexia cancerului [ 143 ]. Prin urmare, sunt necesare studii clinice solide pentru a stabili siguranța și eficacitatea FMD la pacienții cu risc ridicat de cachexie.

Poate fi necesară o monitorizare atentă a pacienților de către nutriționiștii cu expertiză în post, pentru a crește conformitatea în studiile viitoare și pentru a preveni pierderea de greutate inacceptabilă a pacienților. Mai mult, în opinia noastră, STF sau FMD trebuie aplicate numai în contextul cercetărilor clinice la pacienții cu cancer până când nu există dovezi solide pentru siguranța și beneficiile acestora.

Go to:

Concluzie

Dovezi preclinice abundente și convingătoare arată că STF poate scădea toxicitatea și crește simultan eficacitatea unei mari varietăți de agenți chimioterapeutici. Datele preclinice care sugerează că STF poate îmbunătăți efectele radioterapiei și ITC sunt promițătoare. În studiile clinice, STF apare ca o strategie promițătoare pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei. Apare sigur ca adjuvant la chimioterapie la om și poate reduce efectele secundare și deteriorarea ADN-ului în celulele sănătoase ca răspuns la chimioterapie. Cu toate acestea, este nevoie de mai multe cercetări pentru a „stabili ferm” stabilirea eficacității și siguranței clinice.

Go to:

Recunoasteri

Nici unul.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de o subvenție de la Pink Ribbon (2012.WO31.C155).

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Nu se aplică.

Go to:

Abrevieri

AMPK	Proteina kinază activată de AMP
CTCAE	Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse
DSR	rezistență diferențială la efort
DSS	sensibilizarea diferențială a stresului
febrei aftoase	postul imitând dieta
fT4	tiroxină liberă
GH	hormon de creștere
IGF-1	factorul de creștere asemănător insulinei-1
IGF-1R	Receptor IGF-1
IR-A	Izoforma A receptorului de insulină
CAPAC	ștergerea genei Igf1 hepatic
LUMC	Centrul Medical al Universității Leiden
MAPK	proteina kinaza cu mitogen activat
PBMC-	celule mononucleare din sânge periferic
PI3K	fosfatidilinozitol-3-kinazei
ROS	specii reactive de oxigen
STF	post pe termen scurt
T3	scade triiodotironina
TKI	inhibitori de tirozin kinază
TSH	hormon de stimulare a tiroidei
USC	Universitatea din California de Sud

Go to:

Contribuțiile autorilor

Toți autorii au contribuit la pregătirea acestui manuscris. SG a scris articolul de revizuire, au fost responsabili pentru figura și legenda, editarea finală și pregătirea manuscrisului pentru trimitere. Criticii HP, JH și JK au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și aprobat articolul final.

Go to:

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Go to:

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Go to:

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Go to:

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

\

• PMC6530042

J Exp Clin Cancer Res . 2019; 38: 209.

Publicat online 2019 mai 22. doi doi: 10.1186 / s13046-019-1189-9

PMCID: PMC6530042

PMID: 31113478

Stefanie de Groot , ¹ Hanno Pijl , ² Jacobus JM van der Hoeven , ¹ și Judith R. Kroep  ¹

Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind permisul

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Declarația privind disponibilitatea datelor

Go to:

:

Informații pentru contribuabili

Stefanie de Groot, e-mail: ln.cmul@2toorG_ed.S .

Hanno Pijl, e-mail: ln.cmul@ljiP.H .

Jacobus JM van der Hoeven, e-mail: ln.cmuduobdar@neveohrednav.sook .

Judith R. Kroep, Telefon: +31715263464, Email: ln.cmul@peorK.RJ .

Go to:

Referințe

1. Dirx MJ, MP Zeegers, Dagnelie PC, van den Bogaard T, van den Brandt PA. Restricția energetică și riscul de tumori mamare spontane la șoareci: o meta-analiză. Int J Rac. 2003; 106 (5): 766–770. doi: 10.1002 / ijc.11277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

2. TANNENBAUM A, SILVERSTONE H. Efectul aportului limitat de alimente asupra supraviețuirii șoarecilor purtători de carcinom mamar spontan și asupra incidenței metastazelor pulmonare. Cancer Res. 1953 13 (7: 1): 532-6. [ PubMed ]

3. De Lorenzo MS, Baljinnyam E, Vatner DE, Abarzua P, Vatner SF, Rabson AB. Restricția calorică reduce creșterea tumorilor mamare și a metastazelor. Carcinogeneza. 2011; 32 (9): 1381–1387. doi: 10.1093 / carcin / bgr107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Mai V, Colbert LH, Berrigan D, Perkins SN, Pfeiffer R, Lavigne JA, și colab. Restricția calorică și compoziția dietei modulează tumorigeneza intestinală spontană la șoarecii APC (min) prin diferite mecanisme. Cancer Res. 2003; 63 (8): 1752–1755. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricțiilor calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 (12): e115147. doi: 10.1371 / journal.pone.0115147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

6. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, și colab. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009; 325 (5937): 201–204. doi: 10.1126 / știință.1173635. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O’Dwyer ST, Shalet SM, Egger M. Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) -I, proteina de legare IGF-3 și riscul de cancer: revizuire sistematică și analiză de meta-regresie . Lancet. 2004; 363 (9418): 1346–1353. doi: 10.1016 / S0140-6736 (04) 16044-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

8. Ravussin E, Redman LM, Rochon J, Das SK, Fontana L, Kraus WE, și colab. Un studiu randomizat controlat la 2 ani de restricție calorică umană: fezabilitatea și efectele asupra predictorilor de sănătate și longevitate. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70 (9): 1097-1104. doi: 10.1093 / gerona / glv057. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. Walford RL, Mock D, Verdery R, ​​MacCallum T. Restricția caloriilor în biosferă 2: modificări ale parametrilor fiziologice, hematologice, hormonale și biochimice la om restricționate pentru o perioadă de 2 ani. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002; 57 (6): B211 – B224. doi: 10.1093 / gerona / 57.6.B211. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Racette SB, Weiss EP, Villareal DT, Arif H, Steger-May K, Schechtman KB și colab. Un an de restricție calorică la om: fezabilitate și efecte asupra compoziției corpului și a țesutului adipos abdominal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006; 61 (9): 943–950. doi: 10.1093 / gerona / 61.9.943. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

11. Masoro EJ. Prezentare generală a restricțiilor și îmbătrânirii calorice. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 913–922. doi: 10.1016 / j.mad.2005.03.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Lee C., Raffaghello L., Brandhorst S., Safdie FM, Bianchi G., Martin-Montalvo A., Pistoia V., Wei M., Hwang S., Merlino A., Emionite L., de Cabo R ., Ciclurile cu fasting LongD VD întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Știință medicina translațională. 2012; 4 (124): 124ra27–124ra27. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Safdie F, Brandhorst S, Wei M, Wang W, Lee C, Hwang S, și colab. Postul îmbunătățește răspunsul gliomului la chimioterapie și radioterapie. Plus unu. 2012; 7 (9): e44603. doi: 10.1371 / journal.pone.0044603. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Bianchi G, Martella R, Ravera S, Marini C, Capitanio S, Orengo A și colab. Postul induce efectul anti-Warburg care crește respirația, dar reduce sinteza ATP pentru a promova apoptoza în modelele de cancer de colon. Oncotarget. 2015; 6 (14): 11806–11819. doi: 10.18632 / oncotarget.3688. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Shim HS, Wei M, Brandhorst S, Longo VD. Starvation promovează REV1 SUMOylation și sensibilizarea dependentă de p53 a melanomului și a celulelor canceroase ale sânului. Cancer Res. 2015; 75 (6): 1056-1067. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-2249. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Di Biase S, Longo VD. Sensibilizarea diferențială a stresului indusă de post în tratamentul cancerului. Mol Cell Oncol. 2016; 3 (3): e1117701. doi: 10.1080 / 23723556.2015.1117701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Di Biase S, Shim HS, Kim KH, Vinciguerra M, Rappa F, Wei M, și colab. Postul reglează EGR1 și protejează de sensibilizarea dependentă de glucoză și dexametazonă până la chimioterapie. PLoS Biol. 2017; 15 (3): e2001951. doi: 10.1371 / journal.pbio.2001951. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Brandhorst S, Wei M, Hwang S, Morgan TE, Longo VD. Restricțiile de calorii și proteine ​​pe termen scurt asigură o protecție parțială împotriva chimiotoxicității, dar nu întârzie progresia gliomului. Exp Gerontol. 2013; 48 (10): 1120–1128. doi: 10.1016 / j.exger.2013.02.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, și colab. Rezistența la stres diferențial dependentă de înfometare protejează celulele canceroase normale, dar nu și împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2008; 105 (24): 8215–8220. doi: 10.1073 / pnas.0708100105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Huisman SA, Bijman-Lagcher W, IJzermans JN, Smits R, de Bruin RW. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale irinotecanului, dar își păstrează efectul anti-tumoral la șoarecii mutanți Apc15lox. Ciclul celulei. 2015; 14 (14): 2333–2339. doi: 10.1080 / 15384101.2015.1044170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Tinkum KL, Stemler KM, White LS, Loza AJ, Jeter-Jones S, Michalski BM, și colab. Postul protejează șoarecii de deteriorarea letală a ADN-ului prin promovarea supraviețuirii intestinale subțire a celulelor stem epiteliale. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2015; 112 (51): E7148 – E7E54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

22. Cheng CW, Adams GB, Perin L, Wei M, Zhou X, Lam BS și colab. Postul prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea pe bază de celule stem hematopoietice și imunosupresia inversă. Cell Stem Cell. 2014; 14 (6): 810–823. doi: 10.1016 / j.stem.2014.04.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Huisman SA, de BP, Ghobadi Moghaddam-Helmantel IM, IJzermans JN, Wiemer EA, Mathijssen RH, și colab. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale tratamentului cu irinotecan, dar nu abrogă activitatea antitumorală la șoareci. Br. J Farmacol. 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

24. Franny Jongbloed SAH, Harry van Steeg, Jeroen LA Pennings, Jan NM IJzermans, Martijn ET Dollé și Ron WF de Bruin . Răspunsul transcriptomic la irinotecan în carcinomul de colon purtând șoareci precondiționat prin post. Oncotarget. 2019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

25. Schumacher B, Garinis GA, Hoeijmakers JH. Vârsta pentru a supraviețui: deteriorarea ADN-ului și îmbătrânirea. Tendințe Genet. 2008; 24 (2): 77–85. doi: 10.1016 / j.tig.2007.11.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Kerndt PR, Naughton JL, Driscoll CE, Loxterkamp DA. Postul: istoricul, fiziopatologia și complicațiile. Vest J Med. 1982; 137 (5): 379–399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

27. Caccialanza R, De Lorenzo F, Gianotti L, Zagonel V, Gavazzi C, Farina G, și colab. Sprijin nutrițional pentru bolnavii de cancer: încă un drept neglijat? Sprijină îngrijirea cancerului. 2017; 25 (10): 3001–3004. doi: 10.1007 / s00520-017-3826-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Caccialanza R, Aprile G, Cereda E, Pedrazzoli P. Postul în oncologie: un cuvânt de prudență. Nat Rev Cancer. 2019. [ PubMed ]

29. Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F și colab. Ghiduri ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer. Clin Nutr. 2017; 36 (1): 11–48. doi: 10.1016 / j.clnu.2016.07.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Arends J, Baracos V, Bertz H, Bozzetti F, Calder PC, Deutz NEP și colab. Recomandări ale grupului de experți ESPEN pentru acțiuni împotriva malnutriției legate de cancer. Clin Nutr. 2017; 36 (5): 1187–1196. doi: 10.1016 / j.clnu.2017.06.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Bishop NA, Guarente L. Legăturile genetice între dietă și durata de viață: mecanisme comune de la drojdie la om. Nat Rev Genet. 2007; 8 (11): 835–844. doi: 10.1038 / nrg2188. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

32. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni. Ştiinţă. 2010; 328 (5976): 321–326. doi: 10.1126 / știință.1172539. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

33. Sohal RS, Weindruch R. Stres oxidativ, restricție calorică și îmbătrânire. Ştiinţă. 1996; 273 (5271): 59–63. doi: 10.1126 / știință.273.5271.59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

34. Hanahan D, Weinberg RA. Obiectivele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Cell. 2011; 144 (5): 646–674. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

35. Ward PS, Thompson CB. Reprogramarea metabolică: un semn al cancerului chiar și Warburg nu a anticipat. Celulă canceroasă. 2012; 21 (3): 297–308. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.02.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. D’Aronzo M, Vinciguerra M, Mazza T, Panebianco C, Saracino C, Pereira SP, și colab. Ciclurile de post potențează eficacitatea tratamentului cu gemcitabină în modele de cancer pancreatic in vivo și in vivo. Oncotarget. 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

37. Shi Y, Felley-Bosco E, Marti TM, Orlowski K, Pruschy M, Stahel RA. Activarea indusă de înfometare a semnalizării ATM / Chk2 / p53 sensibilizează celulele canceroase la cisplatină. Cancer BMC. 2012; 12 : 571. doi: 10.1186 / 1471-2407-12-571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

38. Saleh AD, Simone BA, Palazzo J, Savage JE, Sano Y, Dan T și colab. Restricția calorică crește eficacitatea radiațiilor în cancerul de sân. Ciclul celulei. 2013; 12 (12): 1955–1963. doi: 10.4161 / cc.25016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

39. Caffa Irene, Longo Valter D., Nencioni Alessio. Postul, plus inhibitori de tirozin kinază în cancer. Îmbătrânire. 2015; 7 (12): 1026–1027. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100857. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

40. Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE și colab. Mimeticele de restricție calorică îmbunătățesc imunosurigilarea anticancerigenă. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 147–160. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.05.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

41. Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Reglarea nutrițională a factorilor de creștere de insulină. Endocr Rev. 1994; 15 (1): 80–101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

42. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățește indicele chimioterapeutic. Cancer Res. 2010; 70 (4): 1564–1572. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

43. Hursting SD, Lavigne JA, Berrigan D, Donehower LA, Davis BJ, Phang JM și colab. Interacțiunile dietă-genă la șoarecii cu deficit de p53: factorul de creștere asemănător insulinei ca țintă mecanicistă. J Nutr. 2004; 134 (9): 2482S – 2486S. doi: 10.1093 / jn / 134.9.2482S. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

44. Lee C, Longo VD. Postul și restricția dietetică în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organismele model la pacienți. Oncogene. 2011; 30 (30): 3305–3316. doi: 10.1038 / onc.2011.91. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

45. Kirkwood TB, Shanley DP. Restricții alimentare, evoluție și îmbătrânire. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 1011–1016. doi: 10.1016 / j.mad.2005.03.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

46. Kirkwood TL, Kapahi P, Shanley DP. Evoluție, stres și longevitate. J Anat. 2000; 197 (Pt 4): 587–590. doi: 10.1046 / j.1469-7580.2000.19740587.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

47. Heilbronn LK, Ravussin E. Restricția și îmbătrânirea caloriilor: revizuirea literaturii și implicațiile pentru studii la om. Am J Clin Nutr. 2003; 78 (3): 361–369. doi: 10.1093 / ajcn / 78.3.361. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

48. Murray MJ, Murray AB. Anorexia infecției ca mecanism de apărare a gazdei. Am J Clin Nutr. 1979; 32 (3): 593–596. doi: 10.1093 / ajcn / 32.3.593. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

49. MS Exton. Anorexia indusă de infecție: strategie activă de apărare a gazdei. Apetit. 1997; 29 (3): 369–383. doi: 10.1006 / apel.1997.0116. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

50. Giovannucci E, Pollak M, Liu Y, Platz EA, Majeed N, Rimm EB și colab. Predictori nutriționali ai factorului de creștere asemănător insulinei și relațiile lor cu cancerul la bărbați. Epidemiol de cancer Biomark Prev. 2003; 12 (2): 84–89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

51. Prisco M, Romano G, Peruzzi F, Valentinis B, Baserga R. Receptori de insulină și IGF-I care semnalizează în protecția împotriva apoptozei. Horm Metab Res. 1999; 31 (2–3): 80–89. doi: 10.1055 / s-2007-978703. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

52. Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Efectele pe termen lung ale caloriei sau restricțiilor proteice asupra concentrației serice a IGF-1 și a IGFBP-3 la om. Îmbătrânirea celulei 2008; 7 (5): 681–687. doi: 10.1111 / j.1474-9726.2008.00417.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

53. Belfiore A, Malaguarnera R, Vella V, Lawrence MC, Sciacca L, Frasca F, și colab. Izoforme ale receptorului insulinei în fiziologie și boală: o vedere actualizată. Endocr Rev. 2017; 38 (5): 379–431. doi: 10.1210 / er.2017-00073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

54. Ketelslegers JM, Maiter D, Maes M, Underwood LE, Thissen JP. Reglarea nutrițională a factorului de creștere asemănător insulinei. Metabolism. 1995; 44 (10 Supliment 4): 50–57. doi: 10.1016 / 0026-0495 (95) 90221-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

55. Henning PC, Scofield DE, Rarick KR, Pierce JR, Staab JS, Lieberman HR și colab. Efectele restricției calorii acute comparativ cu echilibrul caloric asupra răspunsului temporal al sistemului IGF-I. Metabolism. 2013; 62 (2): 179–187. doi: 10.1016 / j.metabol.2012.07.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

56. Snel M, Wijngaarden MA, Bizino MB, van der Grond J, Teeuwisse WM, van Buchem MA, și colab. Indiciile alimentare nu modulează răspunsul neuroendocrin la un post prelungit la bărbații sănătoși. Neuroendocrinologie. 2012; 96 (4): 285–293. doi: 10.1159 / 000336500. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

57. Beauloye V, Willems B. de C, V, SJ sincer, Edery M, Thissen JP . Afectarea semnalizării receptorului GH hepatic prin post. Endocrinologie. 2002; 143 (3): 792–800. doi: 10.1210 / endo.143.3.8692. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

58. Leung KC, Doyle N, Ballesteros M, Waters MJ, Ho KK. Reglarea insulinei a receptorilor de hormoni de creștere hepatică umană: efecte divergente asupra biosintezei și translocării suprafeței. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (12): 4712–4720. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

59. Yakar S, Liu JL, Stannard B, Butler A, Accili D, Sauer B și colab. Creștere normală și dezvoltare în absența factorului de creștere hepatic asemănător insulinei I. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1999; 96 (13): 7324–7329. doi: 10.1073 / pnas.96.13.7324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

60. Anzo M, Cobb LJ, Hwang DL, Mehta H, Said JW, Yakar S, și colab. Ștergerea țintită a Igf1 hepatică la șoarecii TRAMP duce la modificări dramatice ale axei de factor de creștere care circulă ca insulina, dar nu reduce progresia tumorii. Cancer Res. 2008; 68 (9): 3342–3349. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-3165. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

61. Wu Y, Yakar S, Zhao L, Hennighausen L, LeRoith. Cancer Res. 2002; 62 (4): 1030–1035. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

62. Kawaguchi T, Takemura G, Kanamori H, Takeyama T, Watanabe T, Morishita K, și colab. Înfometarea anterioară atenuează cardiotoxicitatea acută a doxorubicinei prin refacerea autofagiei în cardiomiocitele afectate. Cardiovasc Res. 2012; 96 (3): 456–465. doi: 10.1093 / cvr / cvs282. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

63. Withers SS, Kass PH, Rodriguez CO, Jr., Skorupski KA, O’Brien D, Guerrero TA, și colab. , Postul reduce incidența vărsăturilor de tip întârziat asociate cu tratamentul cu doxorubicină la câinii cu limfom. Transl. Oncol. 2014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

64. Djiogue S, Nwabo Kamdje AH, Vecchio L, Kipanyula MJ, Farahna M, Aldebasi Y, și colab. Rezistență la insulină și cancer: rolul insulinei și al IGF. Rac de endocr relat. 2013; 20 (1): R1 – R17. doi: 10.1530 / ERC-12-0324. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

65. Kalaany NY, Sabatini DM. Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricțiile dietetice. Natură. 2009; 458 (7239): 725–731. doi: 10.1038 / nature07782. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

66. Zhang Y, Moerkens M, Ramaiahgari S, de BH, Prețul L, Meerman J, și colab. Creșterea semnalizării receptorului cu factorul de creștere asociat insulinei induce rezistență la antiestrogen prin căile de semnalizare MAPK / ERK și PI3K / Akt. Cancerul de sân Res. 2011; 13 (3): R52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

67. de Groot S, Charehbili A, van Laarhoven HW, Mooyaart AL, Dekker-Ensink NG, van de Ven S, și colab. Expresia receptorului factorului de creștere asemănător insulinei și IGF1R 3129G> Polimorfismul T sunt asociate cu răspunsul la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții cu cancer de sân: rezultate din studiul NEOZOTAC (BOOG 2010–01). Cancerul de sân Res. 2016; 18 (1): 3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

68. S de Groot RL, MJ Welters, I Ehsan, MP Vreeswijk, VT Smit, H de Graaf, JB Heijns, JE Portielje, AJ van de Wouw, AL Imholz, LW Kessels, S Vrijaldenhoven, A Baars, E Meershoek-Klein Kranenbarg, M Duijm-de Carpentier, E van Leeuwen-Stok, H Putter, VD Longo, JJ van der Hoeven, JW Nortier, H Pijl și JR Kroep . Rezumat P1-15-20: REstricție dietară ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân HER2-negativ: Rezultate finale din studiul DIRECT (BOOG 2013-04) Asociatia Americana pentru Cercetarea Cancerului. 2019.

69. Jiang W, Zhu Z, Thompson HJ. Restricția energetică dietetică modulează activitatea proteinei kinaza activată de AMP, Akt și ținta mamiferului a rapamicinei în carcinoamele mamare, glanda mamară și ficat. Cancer Res. 2008; 68 (13): 5492–5499. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6721. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

70. DG Hardie. Proteina kinază activată de AMP: un senzor de energie celulară cu rol esențial în tulburările metabolice și în cancer. Biochem Soc Trans. 2011; 39 (1): 1-13. doi: 10.1042 / BST0390001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

71. Mihaylova MM, Shaw RJ. Calea de semnalizare AMPK coordonează creșterea celulelor, autofagie și metabolism. Nat Cell Biol. 2011; 13 (9): 1016–1023. doi: 10.1038 / ncb2329. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

72. Mizushima N. Autofagie: proces și funcție. Gene Dev. 2007; 21 (22): 2861–2873. doi: 10.1101 / gad.1599207. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

73. Kroemer G, Marino G, Levine B. Autofagie și răspunsul la stres integrat. Mol celulă. 2010; 40 (2): 280–293. doi: 10.1016 / j.molcel.2010.09.023. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

74. Vidal AP, Andrade BM, Vaisman F, Cazarin J, Pinto LF, Breitenbach MM și colab. Semnalizarea proteinei kinazei activate de AMP este reglată în cancerul tiroidian papilar. Eur J Endocrinol. 2013; 169 (4): 521–528. doi: 10.1530 / EJE-13-0284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

75. Zadra G, Batista JL, Loda M. Disecția dublului rol al AMPK în cancer: de la studii experimentale la om. Mol Cancer Res. 2015; 13 (7): 1059-1072. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-15-0068. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

76. Hadad SM, Baker L, Quinlan PR, Robertson KE, Bray SE, Thomson G și colab. Evaluarea histologică a semnalizării AMPK în cancerul de sân primar. Cancer BMC. 2009; 9 : 307. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

77. Leprivier G, Remke M, Rotblat B, Dubuc A, Mateo AR, Kool M, și colab. Kinasa eEF2 conferă rezistență deprivării de nutrienți prin blocarea alungirii traducerii. Cell. 2013; 153 (5): 1064–1079. doi: 10.1016 / j.cell.2013.04.055. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

78. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L și colab. Semnificația prognostică a activării AMPK și a efectelor terapeutice ale metforminei în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 (19): 5372–5380. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0203. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

79. Wang L, Shang Z, Zhou Y, Hu X, Chen Y, Fan Y și colab. Autofagia mediază glioblastomul indus de glicemie indus de înfometare și chimiresistența indusă de coordonarea metabolismului celular, a ciclului celular și a supraviețuirii. Moarte celulară Dis. 2018; 9 (2): 213. doi: 10.1038 / s41419-017-0242-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

80. Sato K, Tsuchihara K, Fujii S, Sugiyama M, Goya T, Atomi Y și colab. Autofagia este activată în celulele canceroase colorectale și contribuie la toleranța la lipsa de nutrienți. Cancer Res. 2007; 67 (20): 9677–9684. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1462. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

81. DM Petibone, Majeed W, Casciano DA. Funcția autofagie și relația sa cu patologia, aplicațiile clinice, metabolismul medicamentului și toxicitatea. J Appl Toxicol. 2017; 37 (1): 23–37. doi: 10.1002 / jat.3393. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

82. van Niekerk G, Hattingh SM, Engelbrecht AM. Eficiență terapeutică sporită la pacienții cu cancer prin post pe termen scurt: conexiunea autofagie. Front Oncol. 2016; 6 : 242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

83. DeBerardinis RJ, Lum JJ, Hatzivassiliou G, Thompson CB. Biologia cancerului: reprogramarea metabolică a combustibililor și proliferarea celulelor. Metabila celulară. 2008; 7 (1): 11–20. doi: 10.1016 / j.cmet.2007.10.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

84. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 (5930): 1029–1033. doi: 10.1126 / știință.1160809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

85. Lankelma J, Kooi B, Krab K, Dorsman JC, Joenje H, Westerhoff HV. Un motiv de post intermitent pentru a suprima trezirea tumorilor la sân inactiv. Biosystems. 2015; 127 : 1–6. doi: 10.1016 / j.biosystems.2014.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

86. Kusuoka O, Fujiwara-Tani R, Nakashima C, Fujii K, Ohmori H, Mori T, și colab. Restricția intermitentă de calorii îmbunătățește tranziția epitelial-mezenchimală prin alterarea metabolismului energetic într-un model de tumoră de șoarece. Int J Oncol. 2018; 52 (2): 413–423. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

87. Chen Y, Jungsuwadee P, Vore M, Butterfield DA, St Clair DK. Deteriorarea colaterală în chimioterapia cancerului: stres oxidativ în țesuturile neargumentate. Mol Interv. 2007; 7 (3): 147–156. doi: 10.1124 / mi.7.3.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

88. Veech RL. Efecte estetice cetonice asupra metabolismului și transcrierii. J Lipid Res. 2014; 55 (10): 2004–2006. doi: 10.1194 / jlr.R046292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

89. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal LL, Donnelly JP, Kearney N, și colab. Actualizarea 2010 a liniilor directoare EORTC pentru utilizarea factorului de stimulare a colonului granulocitelor pentru a reduce incidența neutropeniei febrile induse de chimioterapie la pacienții adulți cu tulburări limfoproliferative și tumori solide. Eur J Cancer. 2011; 47 (1): 8–32. doi: 10.1016 / j.ejca.2010.10.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

90. Marij J. Welters, Tetje C. van der Sluis, Hélène van Meir, Nikki M. Loof, Vanessa J. van Ham, Suzanne van Duikeren și colab. Vaccinarea în timpul epuizării celulelor mieloide prin chimioterapia cancerului favorizează răspunsuri solide ale celulelor T. Sci Transl Med. 2016. [ PubMed ]

91. Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și Healthspan. Metabila celulară. 2015; 22 (1): 86–99. doi: 10.1016 / j.cmet.2015.05.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

92. Wing EJ, Stanko RT, Winkelstein A, Adibi SA. Mecanisme efectoare imunitare îmbunătățite de post la subiecți obezi. Am J Med. 1983; 75 (1): 91–96. doi: 10.1016 / 0002-9343 (83) 91172-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

93. Englert JM, Powell JD. Dureri de foame: stimularea apetitului sistemului imunitar pentru cancer. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 13–15. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.06.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

94. Di Biase S, Lee C, Brandhorst S, Manes B, Buono R, Cheng CW și colab. Dieta cu imitare a postului reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorii mediată de celulele T. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 136–146. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.06.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

95. Jensen TL, Kiersgaard MK, Sorensen DB, Mikkelsen LF. Postul șoarecilor: o recenzie. Lab Anim. 2013; 47 (4): 225–240. doi: 10.1177 / 0023677213501659. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

96. Bhaskaran K, Douglas I, Forbes H. dos-Santos-Silva I, Leon DA, Smeeth L. indicele de masă corporală și riscul de 22 de cancere specifice: un studiu de cohortă bazat pe populație de 5,24 milioane de adulți din Marea Britanie. Lancet. 2014; 384 (9945): 755–765. doi: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60892-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

97. Chan DS, Vieira AR, Aune D, Bandera EV, Greenwood DC, McTiernan A și colab. Indicele de masă corporală și supraviețuirea la femeile cu revizuire sistematică a cancerului de sân și metaanaliză a 82 de studii de urmărire. Ann Oncol. 2014; 25 (10): 1901–14. doi: 10.1093 / annonc / mdu042. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

98. Rowlands MA, Gunnell D, Harris R, Vatten LJ, Holly JM, Martin RM. Circularea peptidelor cu factor de creștere a insulinei și a riscului de cancer de prostată: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int J Rac. 2009; 124 (10): 2416–2429. doi: 10.1002 / ijc.24202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

99. H. endogen colaborativ pentru cancerul de sân G, cheie TJ, Appleby PN, reeves GK, Roddam AW . Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF1), proteina de legare la IGF 3 (IGFBP3) și riscul de cancer la sân: analiza individuală a datelor comune a 17 studii prospective. Lancet Oncol. 2010; 11 (6): 530–542. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70095-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

100. Ferroni P, Riondino S, Laudisi A, Portarena I, Formica V, Alessandroni J, și colab. Pre-tratamentul nivelului de insulină ca factor prognostic pentru evoluția cancerului de sân. Oncolog. 2016; 21 (9): 1041–1049. doi: 10.1634 / theoncologist.2015-0462. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

101. Duggan C, Wang CY, Neuhouser ML, Xiao L, Smith AW, Reding KW, și colab. Asocieri ale factorului de creștere asemănător insulinei și factorului de creștere asemănător insulinei care leagă proteina-3 cu mortalitatea la femeile cu cancer de sân. Int J Rac. 2013; 132 (5): 1191–1200. doi: 10.1002 / ijc.27753. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

102. Meyerhardt JA, PJ Catalano, DG Haller, Mayer RJ, Macdonald JS, Benson AB, al treilea și colab. Impactul diabetului zaharat asupra rezultatelor la pacienții cu cancer de colon. J Clin Oncol. 2003; 21 (3): 433–440. doi: 10.1200 / JCO.2003.07.125. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

103. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, CD Saudek, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. 2009; 27 (7): 1082–1086. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

104. van Kruijsdijk RC, van der Wall E, Visseren FL. Obezitate și cancer: rolul țesutului adipos disfuncțional. Epidemiol de cancer Biomark Prev. 2009; 18 (10): 2569–2578. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-09-0372. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

105. Vella Veronica, Milluzzo Agostino, Scalisi Nunzio, Vigneri Paolo, Sciacca Laura. Izoforme pentru receptorul insulinei în cancer. Revista internațională de științe moleculare. 2018; 19 (11): 3615. doi: 10.3390 / ijms19113615. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

106. Pollak M. Insulina, factori de creștere asemănători insulinei și neoplazie. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 (4): 625–638. doi: 10.1016 / j.beem.2008.08.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

107. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW., Jr Obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos. J Clin Invest. 2003; 112 (12): 1796–1808. doi: 10.1172 / JCI200319246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

108. Johnstone AM. Postul – dieta finală? Obes Rev. 2007; 8 (3): 211–222. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2006.00266.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

109. Folin O, Denis W. La înfometare și obezitate, cu referire specială la acidoză. J Biol Chem. 1915; 21 : 183–192. [ Academic Google ]

110. Stewart WK, Fleming LW. Caracteristici ale unui post terapeutic de succes cu durata de 382 zile. Postgrad Med J. 1973; 49 (569): 203-209. doi: 10.1136 / pgmj.49.569.203. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

111. Thomson TJ, Runcie J, Miller V. Tratamentul obezității prin post total până la 249 de zile. Lancet. 1966; 2 (7471): 992–996. doi: 10.1016 / S0140-6736 (66) 92925-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

112. BLOOM WL. Postul ca introducere în tratamentul obezității. Metabolism. 1959; 8 (3): 214–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

113. Drenick Ernst J., Smith Roger. Reducerea greutății prin înfometare prelungită. Medicină postuniversitară. 1964; 36 (6): A-95-A-100. doi: 10.1080 / 00325481.1964.11695378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

114. Franc¸oise Wilhelmi de Toledo FG, Audrey Bergouignan,, Stefan Drinda AM . Siguranța, îmbunătățirea sănătății și bunăstarea pe parcursul unei perioade de post de 4 până la 21 de zile într-un studiu de observație, inclusiv 1422 de subiecți. Plus unu. 2019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

115. Spencer IO. Moartea în timpul înfometării terapeutice pentru obezitate. Lancet. 1968; 1 (7555): 1288–1290. doi: 10.1016 / S0140-6736 (68) 92299-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

116. Cubberley Peter T., Polster Sheldon A., Schulman Charles L. Acidoza lactică și moartea după tratamentul obezității prin post. New England Journal of Medicine. 1965; 272 (12): 628–630. doi: 10.1056 / NEJM196503252721208. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

117. Runcie J, Thomson TJ. Înfometarea prelungită – o procedură periculoasă? Br Med J. 1970; 3 (5720): 432–435. doi: 10.1136 / bmj.3.5720.432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

118. Brazg J, Ruest A, Law S, Bosoy D. Un post terapeutic pentru limfom care duce la encefalopatia Wernicke. J Emerg Med. 2015; 49 (4): 471–474. doi: 10.1016 / j.jemermed.2015.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

119. Douillard C, Mențiunea K, Dobbelaere D, Wemeau JL, Saudubray JM, Vantyghem MC. Hipoglicemie legată de bolile metabolice moștenite la adulți. Orfanat J Rare Dis. 2012; 7 : 26. doi: 10.1186 / 1750-1172-7-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

120. Goldhamer AC, Lisle DJ, Sultana P, Anderson SV, Parpia B, Hughes B și colab. Postul supravegheat doar cu apă, în tratamentul hipertensiunii arteriale. J Complement alternativ Med. 2002; 8 (5): 643–650. doi: 10.1089 / 107555302320825165. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

121. Cahill GF, Jr, Owen OE. Înfometarea și supraviețuirea. Trans Am Clin Climatol Asoc. 1968; 79 : 13–20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

122. Michalsen A, Hoffmann B, Moebus S, Backer M, Langhorst J, Dobos GJ. Încorporarea terapiei cu repaus într-un cabinet de medicamente integrative: evaluarea rezultatelor, siguranței și efectelor asupra aderenței stilului de viață într-un studiu de cohortă prospectiv. J Complement alternativ Med. 2005; 11 (4): 601–607. doi: 10.1089 / acm.2005.11.601. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

123. Han K, Nguyen A, Traba J, Yao X, Kaler M, Huffstutler RD și colab. Un studiu-pilot pentru a investiga efectele de imunitate modulatoare a postului în astmaticele ușoare naive cu steroizi. J Immunol. 2018; 201 (5): 1382–1388. doi: 10.4049 / jimmunol.1800585. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

124. Wei Min, Brandhorst Sebastian, Shelehchi Mahshid, Mirzaei Hamed, Cheng Chia Wei, Budniak Julia, Groshen Susan, Mack Wendy J., Guen Esra, Di Biase Stefano, Cohen Pinchas, Morgan Todd E., Dorff Tanya, Hong Kurt, Michalsen Andreas, Laviano Alessandro, Longo Valter D. Dieta care imită dieta și markeri / factori de risc pentru îmbătrânire, diabet, cancer și boli cardiovasculare. Știință medicina translațională. 2017; 9 (377): eaai8700. doi: 10.1126 / scitranslmed.aai8700. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

125. Zhan C, Dai X, Shen G, Lu X, Wang X, Lu L și colab. Postul preoperator pe termen scurt protejează leziunile hepatice la pacienții supuși hepatectomiei. Ann Transl Med. 2018; 6 (23): 449. doi: 10.21037 / atm.2018.10.64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

126. Grundmann F, Muller RU, Reppenhorst A, Hulswitt L, MR Spath, Kubacki T și colab. Restricția preoperatorie a caloriilor pe termen scurt pentru prevenirea leziunilor acute ale rinichilor după chirurgia cardiacă: un studiu randomizat, controlat, cu etichetă deschisă, pilot. J Am Heart Assoc. 2018; 7 (6). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

127. Cahill G, Jr, Felig P, Owen O, Wahren J. Adaptare metabolică la înfometarea prelungită la om. Nord Med. 1970; 83 (3): 89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

128. Ho KY, Veldhuis JD, Johnson ML, Furlanetto R, Evans WS, Alberti KG și colab. Postul îmbunătățește secreția de hormoni de creștere și amplifică ritmurile complexe ale secreției de hormoni de creștere la om. J Clin Invest. 1988; 81 (4): 968–975. doi: 10.1172 / JCI113450. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

129. Norrelund H. Rolul metabolic al hormonului de creștere la om, cu referire specială la post. Creșterea Hormonului IGF Res. 2005; 15 (2): 95–122. doi: 10.1016 / j.ghir.2005.02.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

130. Moller L, Dalman L, Norrelund H, Billestrup N, Frystyk J, Moller N, și colab. Impactul postului asupra semnalizării și acțiunii hormonului de creștere în mușchi și grăsimi. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (3): 965–972. doi: 10.1210 / jc.2008-1385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

131. de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC. Cancer. 2015; 15: 652. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

132. Maccario M, Aimaretti G, Grottoli S, Gauna C, Tassone F, Corneli G, și colab. Efectele postului de 36 de ore pe axa GH / IGF-I și parametrii metabolici la pacienții cu obezitate simplă. Comparație cu subiecți normali și pacienți hipopituitari cu deficiență severă de GH. Int. J Obes Relat Metab Disord. 2001; 25 (8): 1233–1239. doi: 10.1038 / sj.ijo.0801671. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

133. Cotterill Andrew M., Holly Jeffrey MP, Wass John AH Reglarea proteinei de legare a factorului de creștere asociată insulinei (IGFBP) -1 în timpul postului prelungit. Endocrinologie clinică. 1993; 39 (3): 357–362. doi: 10.1111 / j.1365-2265.1993.tb02377.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

134. Boelen A, Wiersinga WM, Fliers E. Modificări induse de post în axa hipotalamus-hipofizar-tiroidian. Glanda tiroida. 2008; 18 (2): 123–129. doi: 10.1089 / tău.2007.0253. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

135. Badar T, Ismail A, AlShanqeeti A. Siguranța și fezabilitatea postului musulman în timpul chimioterapiei. IOSR Journal of Pharmacy. 2014.

136. Safdie Fernando M., Dorff Tanya, Quinn David, Fontana Luigi, Wei Min, Lee Changhan, Cohen Pinchas, Longo Valter D. Postul și tratamentul cancerului la om: Un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire. 2009; 1 (12): 988–1007. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

137. Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H, și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. Cancer BMC. 2016; 16 : 360. doi: 10.1186 / s12885-016-2370-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

138. Bauersfeld SP, Kessler CS, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. Cancer BMC. 2018; 18 (1): 476. doi: 10.1186 / s12885-018-4353-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

139. Raffaghello L, Safdie F, Bianchi G, Dorff T, Fontana L, Longo VD. Postul și protecția chimioterapică diferențiată la pacienți. Ciclul celulei. 2010; 9 (22): 4474–4476. doi: 10.4161 / cc.9.22.13954. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

140. Bouhlel E, Zaouali M, Miled A, Tabka Z, Bigard X, postul Shephard R. Ramadan și axa GH / IGF-1 a bărbaților instruiți în timpul exercițiului submaximal. Ann Nutr Metab. 2008; 52 (4): 261–266. doi: 10.1159 / 000140517. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

141. Inder WJ, Jang C, Obeyesekere VR, Alford FP . Administrarea de dexetazonă inhibă expresia mușchilor scheletici a receptorului androgenilor și IGF-1 – implicații pentru miopatia indusă de steroizi. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2010; 73 (1): 126-32. [ PubMed ]

142. Veldhuis JD, Lizarralde G, Iranmanesh A. Efectele divergente ale excesului de glucocorticoizi pe termen scurt asupra axelor gonadotrope și somatotrope la bărbații normali. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74 (1): 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

143. Levolger S, van den Engel S, Ambagtsheer G, JNM IJ, de Bruin RWF. Restricția calorică este asociată cu păstrarea forței musculare în cachexia cancerului experimental. Îmbătrânire (Albany NY) 2018; 10 (12): 4213–4223. doi: 10.18632 / îmbătrânire.101724. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR sunt furnizate aici, prin intermediul BioMed Central

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6530042/

O dietă care imită POSTUL NEGRU promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple

• rezumat scoate în evidență
• rezumat
• Rezumat grafic
• introducere
• rezultate
• discuție
• Proceduri experimentale
• Contribuții ale autorilor
• Conflicte de interese
• Recunoasteri
• Informații suplimentare
• Referințe
• Informații despre articol
• Cifre
• Articole conexe
• Comentarii

scoate în evidență

• •
  dieta care imita postul negru (FMD) reduce citokinele proinflamatorii și crește nivelul corticosteronului
• •
  dieta care imita postul negru FMD suprimă autoimunitatea prin inducerea apoptozei limfocitelor
• •
  dieta care imita postul negru FMD promovează regenerarea sau oligodendrocitele în mai multe modele de SM
• •
  dieta care imita postul negru FMD este un tratament sigur, fezabil și potențial eficient pentru pacienții cu SM scleroza multipla

rezumat

Intervențiile dietetice nu au fost eficiente în tratamentul sclerozei multiple (SM). Aici, arătăm că ciclurile periodice de 3 zile ale unei diete cu imitare a postului (FMD) sunt eficiente în ameliorarea demielinizării și simptomelor într-un model de encefalomielită autoimună experimentală murină (EAE). FMD a redus severitatea clinică la toți șoarecii și a inversat complet simptomele la 20% din animale. Aceste îmbunătățiri au fost asociate cu creșterea nivelului de corticosteron și a numărului de celule T (T _reg ) regulator și a nivelurilor reduse de citokine pro-inflamatorii, celulelor T _H 1 și T _H 17 și celulelor prezentatoare de antigen (APC). Mai mult, FMD a promovat regenerarea și remielinarea celulelor precursoare a oligodendrocitelor în axoni, atât la modelele de EAE, cât și la cuprizonă MS, susținându-și efectele asupra suprimării autoimunității și remielinării. De asemenea, raportăm date preliminare care sugerează că o afecțiune cu afecțiune cronică sau o dietă ketogenă cronică sunt sigure, fezabile și potențial eficiente în tratamentul pacienților cu scleroză multiplă (RRMS) cu recidivă (NCT01538355).

Rezumat grafic

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

introducere

Scleroza multiplă (SM) este o afecțiune autoimună caracterizată prin demielinizare mediată de celulele T și neurodegenerare în SNC (

Friese and Fugger, 2005

.

Pender and Greer, 2007

.

Sospedra și Martin, 2005

). În encefalomielita autoimună experimentală (EAE), un model animal pentru SM, celulele T _H 1 și T _H 17 specifice mielinei activate traversează bariera sânge-creier și migrează în SNC, unde sunt activate de celulele locale care prezintă antigen (APC) ) și să promoveze inflamația (

Dhib-Jalbut, 2007

.

Fletcher et al., 2010

.

Goverman, 2009

.

Hemmer și colab., 2002

). Acest proces inflamator duce la moartea oligodendrocitelor, demielinizare și leziuni axonale, care în cele din urmă provoacă leziuni neurologice (

Lucchinetti și colab., 1999

.

Raine și Wu, 1993

). Deși celulele precursoare ale oligodendrocitelor (OPC) pot migra către site-uri sau leziunile SM, deseori nu reușesc să se diferențieze de oligodendrocite funcționale (

Chang și colab., 2002

.

Wolswijk, 1998

). Câteva medicamente pentru tratamentul SM au fost eficiente în reducerea răspunsurilor imune, dar impactul lor asupra progresiei bolii pe termen lung, a dizabilității neurologice ireversibile sau ireversibile și a funcției sistemului imunitar rămâne în mare măsură neclară, subliniind nevoia de noi strategii terapeutice (