Postul pe termen scurt însoțit de chimioterapie ca terapie de susținere în cancerul ginecologic: protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentric

• Daniela Koppold-Liebscher ,
• Christian S. Kessler ,
• Nico Steckhan ,
• Vanessa Bähr ,
• Cornelia Kempter ,
• Manfred Wischnewsky ,
• Marisa Hübner ,
• Barbara Kunz ,
• Marion Paul ,
• Stefanie Zorn ,
• Sophia Sari ,
• Michael Jeitler ,
• Rainer Stange și
• Andreas Michalsen 

Încercări volum 21 , Număr articol:  854 ( 2020 ) Citați acest articol

• 22k accesări
• 13 Citate
• 4 Altmetric
• MetriciDetalii

Abstract

Context/obiective

Câteva studii preliminare au documentat siguranța și fezabilitatea postului repetat pe termen scurt la pacienții supuși chimioterapiei. Cu toate acestea, există o lipsă de date din studiile randomizate mai mari privind efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții, reducerea efectelor secundare în timpul chimioterapiei și o posibilă reducere a progresiei tumorii. Mai mult, nu sunt disponibile date despre eficacitatea abordărilor de post în comparație cu așa-numitele diete sănătoase. Ne propunem să investigăm dacă efectele potențial benefice ale postului pe termen scurt pot fi confirmate într-un studiu randomizat mai amplu și se pot compara în mod favorabil cu o dietă integrală pe bază de plante.

Metode

Acesta este un studiu intervențional multicentric, randomizat, controlat, cu două brațe, cu o repartizare în grup paralel. O sută cincizeci de pacienți, inclusiv 120 de pacienți cu cancer de sân și 30 de pacienți cu cancer ovarian, vor fi randomizați la una dintre cele două intervenții nutriționale care însoțesc chimioterapia: (1) post repetat de scurtă durată, cu un aport maxim de energie de 350-400 kcal pe post. zile sau (2) dietă repetată pe termen scurt pe bază de plante normocalorică cu restricție de carbohidrați rafinați. Rezultatul primar este calitatea vieții legată de boală, așa cum este evaluată prin evaluarea funcțională a sistemului de măsurare a terapiei bolilor cronice. Rezultatele secundare includ modificări ale Scorului de anxietate și depresie a spitalului, precum și frecvența și severitatea efectelor secundare induse de chimioterapie pe baza criteriilor comune de terminologie ale evenimentelor adverse. Analiza explorativă într-o subpopulație va compara remisiile complete histologice la pacienții cu tratamente neoadjuvante.

Discuție/rezultatele planificate

Datele preclinice și un număr mic de studii clinice sugerează că postul repetat pe termen scurt poate reduce efectele secundare ale chimioterapiei, poate îmbunătăți calitatea vieții și, în cele din urmă, poate încetini progresia tumorii. Cercetările experimentale sugerează că efectele postului pot fi parțial cauzate de restricția proteinelor animale și a carbohidraților rafinați. Acest studiu este primul studiu clinic de confirmare, controlat randomizat, care compară efectele postului de scurtă durată cu o dietă pe termen scurt, pe bază de plante, cu conținut scăzut de zahăr în timpul chimioterapiei asupra calității vieții și remisiunii tumorii histologice.

Înregistrare de probă

ClinicalTrials.gov NCT03162289 . Înregistrat pe 22 mai 2017

Rapoarte de evaluare inter pares

fundal

În ultimii ani, postul pe termen scurt (STF) ca formă distinctă de restricție calorică a fost investigat pe larg, în special în experimente pe animale, dar și în unele studii clinice. Până acum, rezultatele indică efecte favorabile ale STF în termeni preventivi și terapeutici asupra bolilor degenerative, imunologice, inflamatorii și metabolice: constatările sunt consecvente la toate speciile [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ]. Primatele și rozătoarele prezintă un risc redus de a dezvolta cancer dacă sunt expuse la STF [ 1 , 8 ]. Studiile clinice privind STF la oameni sunt rare și sunt utilizate diferite definiții ale postului pe termen scurt sau intermitent [ 9 , 10 , 11 ]. Până acum, nu a existat o definiție standard convenită în unanimitate, fie a postului pe termen scurt, fie a postului intermitent. Fiind unul dintre cele mai importante centre de cercetare la nivel mondial pentru postul clinic, folosim termenul „post pe termen scurt” pentru a ne referi la perioadele de post care depășesc postul intermitent tipic sau alimentația cu restricții de timp, cuprinsă între 12 și 48 de ore. Mai precis, folosim termenul STF în studiul nostru pentru a defini o restricție calorică subtotală de 60-72 de ore, așa cum am făcut într-o publicație anterioară [ 12 ]. Astfel, în definiția noastră, postul intermitent diferă de STF în principal prin durata sa.

Pentru pacienții cu cancer, chimioterapia este de obicei percepută ca o povară fizică și psihologică puternică și poate provoca efecte secundare acute și pe termen lung. Chimioterapia poate fi chiar întreruptă din cauza severității efectelor sale secundare, neatingând astfel obiectivele de a reduce dimensiunea tumorii sau de a elimina tumora. Cu excepția administrării anumitor medicamente (de exemplu, antiemetice [ 13 , 14 ]) și a exercițiilor terapeutice [ 15 , 16 ], doar câteva intervenții sunt cunoscute pentru a ajuta la reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie [ 17 ]. Prin urmare, există o nevoie evidentă de intervenții suplimentare care ar putea îmbunătăți toleranța la chimioterapie.

Experimental, s-a demonstrat că postul pe termen scurt induce un „mod de protecție” în celulele sănătoase împotriva toxicității chimioterapeutice, în timp ce crește susceptibilitatea celulelor tumorale la chimioterapie [ 18 ]. Acest efect diferențial al postului asupra susceptibilității celulare în situația chimioterapiei a fost descris ca „rezistență diferențială la stres” (DSR) [ 19 , 20 ]. În celulele sănătoase, postul declanșează modificări distincte de protecție metabolică și ale expresiei genelor, cum ar fi reglarea în sus a mecanismelor de reparare a ADN-ului, autofagia și schimbarea în jos a căilor metabolice, inclusiv semnalizarea dependentă de IGF-1 [ 21 ]. Acest lucru nu numai că limitează creșterea și proliferarea celulelor, dar activează și căile de semnalizare pentru a proteja celulele sănătoase împotriva speciilor reactive de oxigen (ROS) produse de chimioterapice. Celulele canceroase, pe de altă parte, sunt în mare măsură independente de semnalele proliferative și insensibile la semnalele anti-proliferative [ 18 ]. În consecință, celulele canceroase sunt insuficient capabile să se adapteze la concentrații reduse de glucoză, factori de creștere și alte semnale cauzate de post și restricție calorică și, prin urmare, sunt mai susceptibile la chimioterapie [ 22 ]. Deoarece STF nu este asociat cu pierderea în greutate pe termen lung [ 23 ], care poate înrăutăți semnificativ prognosticul pacienților cu cancer [ 24 , 25 ], a fost evaluat în studii pilot timpurii ca un potențial tratament de susținere în chimioterapie [ 23 ]. Experimental, combinația de post și chimioterapie pare a fi mai eficientă decât chimioterapia singură în ceea ce privește eficacitatea și tolerabilitatea, în special în cancerul de sân [ 4 , 18 , 26 ].

Într-o serie de cazuri pe pacienți cu o varietate de afecțiuni maligne, au fost documentate efectele benefice ale STF; au fost demonstrate fezabilitatea STF și o reducere a severității efectelor secundare induse de chimioterapie [ 27 ]. Efectele STF au fost investigate în alte două studii pilot mici. Într-un studiu controlat pe 13 paciente cu cancer de sân, s-au observat îmbunătățiri ale toxicității hematologice după o perioadă de post de 48 de ore [ 11 ]. Într-un studiu necontrolat de fezabilitate și efect al dozei, 20 de pacienți aflați sub chimioterapie cu platină au fost comparați după perioade de post de 24, 48 și 72 de ore, iar afectarea ADN-ului redusă a fost documentată la pacienții care țineau timp de 48 de ore sau mai mult [ 10 ].

Un studiu pilot anterior, anterior studiului descris aici, incluzând 34 de paciente fie cu cancer de sân ( n  = 30) fie cu cancer ovarian ( n  = 4) supuse chimioterapiei într-un design încrucișat, a arătat efecte favorabile ale ciclurilor de chimioterapie cu STF față de ciclurile de chimioterapie normocalorică. . STF în timpul chimioterapiei a fost sigur și fezabil și au fost observate efecte pozitive asupra calității vieții, bunăstării și oboselii [ 12 ].

Discutăm dacă efectele anti-cancer ale postului rezultă dintr-o reducere a factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1), mTOR și/sau reglarea moleculelor semnal p53 care îl însoțesc [ 21 , 28 , 29 ]. Deoarece IGF-1 promovează proliferarea celulară și inhibă apoptoza, reducerea sa joacă un rol cheie în protecția împotriva cancerului la mamifere [ 30 , 31 ]. Datele experimentale sugerează că nivelurile serice reduse de IGF-1 nu sunt doar un rezultat al postului, ci pot fi, de asemenea, un rezultat al restricției proteinelor alimentare [ 32 ]. De asemenea, o restricție calorică de 50% pe termen scurt în combinație cu o reducere masivă a proteinelor dietetice a condus la o îmbunătățire a rezistenței la chimiotoxicitate la șoareci [ 32 , 33 ]. O dietă pe bază de plante poate fi o modalitate foarte eficientă de restricție a proteinelor alimentare, deoarece plantele în general conțin mai puține proteine ​​decât cantități egale de produse de origine animală și, prin urmare, pot duce la o reducere a nivelurilor de IGF-1 [ 34 ].

Rămâne astfel o întrebare deschisă de cercetare dacă efectele benefice ale STF pot fi confirmate în studii clinice mai mari și dacă acestea se datorează restricției calorice subtotale în sine sau absenței proteinelor animale și/sau carbohidraților rafinați [ 35 ].

Pe baza celor de mai sus, am conceput un protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentric care intenționează să testeze următoarea ipoteză. Chimioterapia pentru tratamentul adjuvant și neoadjuvant al cancerului de sân și al cancerului ovarian este mai eficientă și mai bine tolerată atunci când este combinată cu postul de scurtă durată. Comparăm acest lucru cu chimioterapia combinată cu o dietă pe termen scurt pe bază de plante, caracterizată printr-o restricție de proteine ​​animale și carbohidrați rafinați.

Metode/proiectare

Design de studiu

Acesta este un studiu de intervenție multicentric, randomizat controlat, cu două brațe, cu o repartizare în grup paralel. Obiectivul principal al acestui studiu este de a evalua eficacitatea celor două intervenții alimentare de susținere de mai sus la pacienții cu cancer de sân sau cancer ovarian supuși chimioterapiei. Eficacitatea este măsurată prin calitatea vieții, reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie și remisiunea histologică în regimurile neoadjuvante.

Este planificat să includă 150 de femei participante, inclusiv 120 de paciente cu cancer de sân și 30 de paciente cu cancer ovarian. Recrutarea a început în mai 2017 (identificatorul ClinicalTrials.gov NCT03162289 ). Pacienții sunt recrutați în 8 centre specializate diferite (7 unități spitalicești și 1 centru ambulatoriu) pentru tratamentul cancerelor ginecologice din trei orașe germane (Berlin, Freiburg, Ludwigsburg) din două state federale germane diferite. Participanții la studiu sunt randomizați la una dintre cele două intervenții alimentare. Toți participanții participă la centrele lor de studiu respective pentru șase vizite de studiu: la momentul inițial, după 4 luni, la sfârșitul chimioterapiei și la vizitele de urmărire la 1, 2 și 3 ani după momentul inițial (vezi Fig.  1 pentru vizualizare).

Fig. 1

Consiliul de evaluare instituțional al Charité Universitätsmedizin Berlin, precum și comisiile de etică atât din statul federal Baden-Württemberg, cât și din Albert-Ludwigs-Universität din Freiburg au aprobat protocolul de studiu. Toți participanții la studiu trebuie să depună consimțământul informat scris înainte de a putea fi incluși în cercetare. Studiul va fi realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, astfel cum a fost modificată; liniile directoare ale Conferinței internaționale privind armonizarea bunei practici clinice (ICH-GCP); și legislația germană aplicabilă. Monitorizarea va urma ghidurile ICH-GCP.

Recrutare și randomizare

În scopuri de recrutare, broșuri cu informații despre studiu sunt distribuite în toate centrele de studiu participante. Pacienții sunt invitați să se alăture studiului de către anchetatori și asistentele medicale responsabile, fie direct atunci când diagnosticul este comunicat, fie ca parte a protocolului conferinței tumorale. Informații detaliate atât cu privire la antecedentele, cât și la protocolul studiului sunt furnizate pacienților oral și în formă scrisă cu cel puțin 24 de ore înainte de vizita de referință, iar la toate întrebările participanților li se răspunde înainte de a le permite să semneze formularul scris de consimțământ informat. Pe formularul de consimțământ, participanții sunt întrebați dacă sunt de acord cu utilizarea datelor lor în cazul în care aleg să se retragă din proces. De asemenea, participanților li se cere să acorde permisiunea echipei de cercetare pentru a partaja date relevante cu persoane din centrele de cercetare cooperante sau de la autoritățile de reglementare. Ei sunt, de asemenea, informați că acest proces presupune colectarea de specimene biologice pentru depozitare. Formularul de consimțământ informat poate fi găsit în fișierul suplimentar 5 al acestei publicații.

Eligibilitatea pacienților este determinată în timpul vizitelor de screening de către anchetatori, printr-un document de screening care conține toate criteriile de includere și excludere. Numai dacă toate criteriile de includere și nicio excludere sunt îndeplinite, pacientul poate fi inclus în studiu. Randomizarea este stratificată în funcție de tipul de cancer (sân sau ovarian) și se bazează pe randomizarea blocului cu lungime variabilă a blocului. Randomizarea în bloc este o tehnică folosită în mod obișnuit în proiectarea studiilor clinice pentru a reduce părtinirea și pentru a atinge echilibrul în alocarea participanților la brațele de tratament. Această metodă crește probabilitatea ca fiecare braț să conțină un număr egal de indivizi prin secvențierea asignărilor participanților pe bloc. Alocarea aleatorie a participanților la unul dintre cele două grupuri de intervenție se realizează într-un raport de 1:1. Procedura de randomizare este realizată de o aplicație web concepută pentru studiu ( https://natur.charite.de/randoFIT2 ). Aplicația rulează pe un server al Charité Universitätsmedizin Berlin folosind Shiny Server [ 36 ]. Fiecare centru de studii are propriul său login securizat la această aplicație web.

Ascunderea secvenței de alocare asigură implementarea strictă a secvenței de alocare fără cunoașterea prealabilă a sarcinilor de intervenție. În primul rând, se va lua decizia de a accepta sau respinge un participant, apoi se va obține consimțământul informat de la participant, în ignorarea următoarei sarcini din secvență. După aceasta, alocarea și ID-ul de studiu al participantului corespunzător sunt generate pentru acest pacient de către aplicația web. Aceste două valori sunt transmise de pe serverul Charité pe o tabletă la sfârșitul unui chestionar la care participantul trebuie să răspundă. Personalul studiului aflat în contact direct cu participanții la studiu, care efectuează recrutări, vizite, traininguri sau apeluri telefonice, nu are acces la lista de randomizare. Acest personal nu este orbit, deoarece există contact direct cu participanții. Astfel, designul este deschis, doar analiștii de date fiind orbiți. Statisticienii care analizează datele vor fi dezvăluiți față de alocare, numai după ce toate datele au fost colectate, introduse în baza de date și curățate. Nu sunt planificate analize intermediare, deoarece nu anticipăm probleme în detrimentul participanților.

Starea procesului

Din mai 2017 și probabil până în august 2020, participanții vor fi recrutați. A treia și în prezent ultima versiune de protocol a fost tradusă și poate fi găsită în suplimente. Această a treia versiune modificată a protocolului a fost revizuită și aprobată de comitetul de etică al Charité Universitätsmedizin Berlin în iulie 2018, urmată de consiliile de evaluare etică ale Albert-Ludwigs-Universität în octombrie 2018 și de asociația medicală din Baden-Württemberg în decembrie 2018.

Participanții

Criterii de includere

Principalele criterii de includere sunt un diagnostic confirmat de cancer de sân sau cancer ovarian fără metastaze la distanță, vârsta cuprinsă între 18 și 75 de ani și chimioterapia adjuvantă sau neoadjuvantă cu unul dintre următoarele regimuri:

• Cancer de sân: 4x epirubicină sau adriamicină (doxorubicină) și ciclofosfamidă (EC sau AC, respectiv) tri-săptămânal, urmate de 12 cicluri de paclitaxel săptămânal [ 37 ] sau 4 cicluri de docetaxel tri-săptămânal [ 38 ]
• Cancer ovarian: chimioterapie conform protocoalelor actuale, cel puțin 4 cicluri planificate de chimioterapie care conțin carboplatină [ 39 , 40 ]

Criteriu de excludere

Criteriile de excludere sunt subponderea existentă (IMC < 19 kg/m ² ) sau reducerea greutății > 3 kg sau > 5 kg în ultimele 1 sau, respectiv, 3 luni; o tulburare de alimentație prediagnosticată (anorexie, bulimie, tulburare de alimentație excesivă); insuficiență renală (creatinină > 2 mg/dl); diabet zaharat de tip 1 sau tratament cu insulină; comorbiditate internă sau psihiatrică severă; boli terminale; boli cu o reducere semnificativă a mobilității; includerea într-un alt protocol de studiu; și absența accesului la e-mail și la internet.

Criteriile de întrerupere a intervenției sunt retragerea consimțământului și motivele medicale pentru oprirea intervenției, de exemplu, o reducere a IMC la < 18 kg/m ² sau spitalizarea din cauza reacțiilor adverse induse de chimioterapie. Participanții care întrerup intervenția sunt rugați să participe la toate vizitele de studiu rămase și să completeze chestionare de urmărire în afara protocolului de studiu.

Intervenții de studiu

Cele două intervenții de studiu sunt (1) STF și (2) o dietă normocalorică pe bază de plante cu restricție de carbohidrați rafinați. Pentru a maximiza înțelegerea și aderarea la aceste două intervenții alimentare diferite, toți participanții primesc o sesiune de consiliere nutrițională. Consilierea nutrițională introductivă are loc într-un interval de timp de 1 săptămână până la 2 zile înainte de prima chimioterapie, într-o ședință individuală, de 60 de minute, cu un nutriționist special instruit. Toți nutriționiștii dețin o diplomă de la una dintre academiile de post certificate din Germania [ 41 , 42 ], unde au fost instruiți în modul în care să însoțească posturi și să-i sfătuiască cu privire la o dietă integrală pe bază de plante. Toți participanții vor fi chemați cu 1 până la 2 zile înainte și 1 zi după primele patru sesiuni de chimioterapie de către nutriționiștii studiului, pentru sfaturi și sprijin nutrițional. La fiecare apel telefonic, nutriționistul întreabă participanții și despre conformitatea lor cu intervenția alimentară printr-un interviu semi-structurat. Pe toată durata intervenției, participanții au opțiunea de a contacta medicul nutriționist prin e-mail sau telefon mobil în orice moment. Nutriționistul poate contacta investigatorul principal și echipa sa medicală pentru orice sfat medical necesar între orele 08:00–22:00 în fiecare zi, inclusiv în weekend.

Grup de post pe termen scurt

Metoda STF, așa cum este utilizată în intervenția noastră, își are originea într-o abordare bine stabilită a postului periodic (prelungit), care a fost implementată în Spitalul Immanuel din Berlin și în alte instituții de spitalizare și ambulatoriu din țările vorbitoare de limbă germană ( Germania, Austria, Elveția) de câteva decenii și se bazează în principal pe tehnica Buchinger; această abordare a postului a fost deja evaluată în studii clinice privind bolile reumatismale și afecțiunile dureroase cronice [ 43 , 44 ].

În primele patru cicluri de chimioterapie, participanții urmează un regim de post modificat de 60-72 de ore. Perioada de post începe cu 36-48 de ore înainte de fiecare ciclu de chimioterapie (la ora 18:00 cu 2 zile înainte de a primi chimioterapie) și se termină la 24 de ore după fiecare ciclu de chimioterapie. Participanții sunt sfătuiți să urmeze o dietă ușoară pe bază de plante înainte de post, cu un aport zilnic de energie de aproximativ 500-700 kcal (în a doua zi înainte de chimioterapie, de la micul dejun până la ora 18, când încep să postească). În toate perioadele de post, participanții au voie să consume doar sucuri de legume și bulion de legume, cu un aport maxim de energie alimentară de 350-400 kcal pe zi de post. Sunt permise cantități nerestricționate de apă și ceaiuri din plante. Pentru mai multe detalii despre informațiile exacte oferite pacienților din grupul de post, inclusiv rețete și momentul intervenției, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  1 .

În cazurile în care participanții iau medicamente regulate pentru alte afecțiuni, este posibil ca medicamentele lor să fie ajustate în timpul zilelor de post, deoarece postul este cunoscut că poate reduce tensiunea arterială [ 45 ], influențează echilibrul electrolitic și influențează nivelul zahărului din sânge [ 46 , 47 ]. De asemenea, poate prelungi timpul de sângerare și poate declanșa atacuri de migrenă [ 44 ]. Din acest motiv, medicamentele diuretice, antihipertensive și antidiabetice, precum și cumarinele vor fi adaptate de către medici. Pacienții despre care se știe că suferă de migrene vor fi instruiți să-și ia medicamentele obișnuite, de îndată ce apar primele semne de migrenă în timpul postului. Pentru mai multe informații despre modificările necesare în medicația obișnuită în timpul STF, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  2 .

Deoarece tratamentele cu Taxol pot fi săptămânale, participanții sunt sfătuiți să nu urmeze regimul STF în timpul acestor tratamente. În schimb, după ce au terminat primele patru cicluri de chimioterapie, toți participanții alocați intervenției de post sunt sfătuiți să urmeze doar dieta ușoară, pe bază de plante, descrisă mai sus, timp de două zile consecutive la fiecare aplicare Taxol. Aceasta înseamnă că cu o zi înainte și în ziua aplicării Taxol, participanților li se permite un aport caloric maxim de 1000 kcal. În plus, li se va sfătui să postească cel puțin 14 ore în noaptea dinaintea chimioterapiei Taxol.

Între toate întâlnirile cu chimioterapie, participanții sunt încurajați să urmeze o dietă lacto-vegetariană integrală. Pentru a ajuta la implementarea acestei diete, fiecărui participant i se dă o carte de bucate vegetariene, în plus față de fișe [ 48 ]. Dacă participanții îi indică nutriționistului că acest lucru nu este fezabil pentru ei, li se recomandă să mănânce maximum două porții de carne sau pește și două ouă pe săptămână. Astfel de abateri de la protocolul de bază sunt documentate de nutriționiști în timpul consilierii. Pentru mai multe informații privind consilierea nutrițională cu privire la recomandările date participanților la dieta vegetariană, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  3 .

În această perioadă, participanții alocați intervenției de post sunt încurajați în plus să urmeze un model de alimentație cu restricții de timp, cu 14 ore de post peste noapte timp de cel puțin 6 zile pe săptămână.

Grup pe bază de plante

Participanții alocați acestui grup sunt instruiți să adere la o dietă normocalorică pe bază de plante cu alimente integrale, cu restricție de zahăr și carbohidrați rafinați. În primele patru cicluri de chimioterapie, pacienții mențin această dietă pe bază de plante pentru o durată de 60–72 ore, începând cu 36–48 ore înainte de începerea chimioterapiei și terminând cu 24 de ore după chimioterapie. După primele patru cicluri de chimioterapie, în timpul tratamentelor cu Taxol, aceștia ar trebui să mențină 2 zile de dietă pe bază de plante cu restricție de carbohidrați rafinați (24 ore înainte și după chimioterapie). Pentru informații mai detaliate despre această intervenție dietetică, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  4 .

Pentru restul timpului de intervenție, acest grup este încurajat să urmeze dieta lacto-vegetariană integrală, așa cum este descrisă în secțiunea „ Grup de post pe termen scurt ”, precum și în Fișierul suplimentar  3 .

Monitorizarea datelor

Comitetul de monitorizare a datelor este format dintr-un medic, o asistentă de studiu și un expert în bioinformatică. Monitorizează îndeaproape toate programele vizitelor de studiu din toate centrele cooperante și rapoartele chestionarelor de la pacienți. Toate centrele cooperante au obligația de a raporta comitetului de monitorizare orice modificare a orelor vizitelor de studiu sau abateri de la protocolul de chimioterapie. În cazul oricărei încălcări a protocolului, comisia va raporta coordonatorului studiului. Comitetul de monitorizare a datelor este independent de sponsor și lipsit de interese concurente. Mai multe detalii despre procedurile sale de operare pot fi obținute contactând autorul corespunzător prin e-mail.

Evenimentele adverse sunt documentate la fiecare vizită, folosind elemente selectate în mod special din Criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului, precum și întrebări deschise. Evenimentele adverse sunt, de asemenea, înregistrate în orice moment între vizite, atunci când un pacient raportează un astfel de eveniment personalului de studiu. Evenimentele adverse grave vor fi raportate coordonatorului studiului și investigatorului principal de îndată ce sunt cunoscute, într-un interval de timp de 24 de ore. Investigatorul principal poate, în strânsă colaborare cu comisia de monitorizare a datelor și coordonatorul studiului, să ia decizia de a întrerupe studiul, fie din cauza evenimentelor adverse sau grave atribuite intervenției studiului, fie din motivele menționate în „Criteriile de excludere ” secție sau din cauza eșecului de a recruta un număr suficient de pacienți. Nu vor avea loc analize intermediare, deoarece nu sunt de așteptat efecte dăunătoare asupra sănătății. Auditurile interne vor fi efectuate de către coordonatorul studiului, inclusiv toate centrele de studiu participante, la fiecare 6 luni. Toate centrele de studiu participante au obligația de a găzdui în mod regulat audituri externe, care sunt întreprinse de consiliile de certificare ale asociațiilor medicale responsabile [ 49 ].

Politici de difuzare a datelor

Rezultatele studiului vor fi publicate în reviste revizuite de colegi, iar participanții vor fi invitați la o prezentare publică a rezultatelor. La publicarea rezultatelor, datele anonime ale participanților individuali care stau la baza rezultatelor raportate, precum și codul statistic, vor fi puse la dispoziția investigatorilor științifici care emit o propunere solidă din punct de vedere metodologic. La nouă luni după publicarea rezultatelor noastre și cel puțin timp de 3 ani, datele vor fi depuse și disponibile la depozitul de date Charitè Universitiätsmedizin fără sprijinul investigatorului.

Măsuri finale

Pentru a evalua rezultatul primar (QOL legat de sănătate), folosim sistemul de măsurare Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT©) ​​[ 50 ], a cărui bază este Evaluarea Funcțională a Cancer Therapy-General (FACT-G©) . Scalele FACIT© servesc ca o completare a scalei FACT-G© prin acoperirea problemelor relevante legate de boală sau tratament care nu au fost deja abordate în chestionarul general (FACT-G©). Scala FACT-G© este evaluată electronic la momentul inițial și cu 2 zile înainte și 7 zile după fiecare ciclu de chimioterapie în chimioterapiile tri-săptămânale. De asemenea, se evaluează cu 2 zile înainte de chimioterapie și o dată la 7 zile după ultimul ciclu în chimioterapiile săptămânale, precum și la fiecare vizită de studiu. Pentru o prezentare generală a vizitelor, vă rugăm să consultați Tabelul  1 . Se va analiza modificarea rezumată a scorului FACT-G©.Tabelul 1 Prezentare generală a vizitei

Masa de dimensiuni complete

Rezultatele secundare cuprind remisiile complete, determinate de numărul de remisii complete dovedite histologic (ypT0ypN0 sau ypT0/is) în specimenul chirurgical după chimioterapie neoadjuvantă. În acest specimen, se efectuează și o clasificare în funcție de scorul Miller și Payne și vor fi comparate rezultatele ambelor grupuri.

Alte măsuri de rezultat secundare sunt Trial Outcome Index, o măsurătoare a aspectelor fizice ale QOL, care constă din subscalele FACT-G© ale bunăstării fizice (PWB) și funcționale (FWB). Pentru preocupări suplimentare, am folosit alte scale specifice tumorii (FACT-B© pentru cancerul de sân, FACT-O© pentru cancerul ovarian) și specifice terapiei (FACT Taxane© și FACT-F©) FACIT©. O versiune modificată a Instrumentului de evaluare a neuropatiei periferice induse de chimioterapie (CIPNAT) [ 51 ], Scala de anxietate și depresie spitalicească (HADS) și elementele elective ale Criteriilor comune de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE) [ 52 ] sunt alte măsuri secundare de rezultat. .

În plus, hemoleucograma completă (CBC) fără diferență este documentată la momentul inițial și la nadir (ziua 7, 8, 10 sau 11) (documentație standard conform ghidurilor Asociației Centrelor Germane de Tumori). La toate vizitele sunt înregistrate evenimentele adverse, măsurătorile antropometrice, tensiunea arterială și ritmul cardiac. La fiecare vizită, pacienții sunt rugați, de asemenea, să completeze un chestionar electronic despre comportamentul lor alimentar, efectele secundare ale chimioterapiei și calitatea vieții. Valorile sanguine ale ficatului (GPT, GOT, GGT, AP) și ale funcției renale (creatinină, uree) sunt măsurate într-o manieră specifică centrului.

Într-un subgrup ( n  = 20), măsurătorile exploratorii ale IGF-1, insulinei și glicemiei vor fi efectuate în probe de sânge la momentul inițial, în ziua primei chimioterapii și la V1 (4 luni după momentul inițial). Mai mult, pentru a evalua complianța pacientului, corpii cetonici sunt măsurați în probe de sânge din vârful degetelor la momentul inițial și V1, precum și în timpul primelor patru cicluri de chimioterapie chiar înainte de administrarea chimioterapiei. Aceste probe de sânge sunt colectate de o asistentă sau de un medic calificat, analizate de laboratorul nostru universitar ca parametri de sânge de rutină și păstrate timp de câteva zile. Probele nu sunt depozitate pentru nicio utilizare ulterioară.

În subpopulația recrutată în centrul Freiburg (anticipat n  = 10), se efectuează o măsurare neinvazivă a compoziției corporale în timpul primelor patru cicluri de chimioterapie în ziua chimioterapiei. Aceste măsurători sunt efectuate folosind analiza de impedanță bioelectrică.

Pentru măsurători exploratorii pe termen lung, cum ar fi frecvența recurenței tumorii sau incidența polineuropatiei și cardiomiopatiei, informațiile sunt preluate din dosarele pacientului, vizite și chestionare.

Conformitatea cu STF și regimul alimentar pe bază de plante este evaluată prin apeluri telefonice în jurul orei fiecăreia dintre primele patru întâlniri la chimioterapie. În plus, evaluăm conformitatea în chestionarele electronice care sunt completate periodic, înainte și după chimioterapii, precum și la 3 luni după terminarea chimioterapiei, printr-un chestionar electronic separat elaborat de grupul nostru. Chestionarele traduse pot fi găsite în Fișierul suplimentar  6 .

În plus, am realizat o evaluare calitativă sub forma unor interviuri focus-grup de 45 de minute [ 53 ] în care se evaluează acceptarea intervenției nutriționale respective, precum și implementarea intervenției, după chimioterapie cu 12 voluntari ( 6 din post și 6 din grupul pe bază de plante).

Pentru o prezentare detaliată a punctelor de timp pentru chestionare, consultați Tabelul  2 .Tabelul 2 Prezentare generală a chestionarului

Masa de dimensiuni complete

Analiza datelor (dimensiunea eșantionului și analiză statistică)

Mărimea eșantionului a fost calculată utilizând un test Wilcoxon-Mann-Whitney pe 2 fețe. Dimensiunea eșantionului cu un grup de 67 de pacienți a jeun și un grup de 67 de pacienți pe bază de plante atinge o putere de 80% la un nivel de semnificație de p  = 0,05 pentru a detecta o dimensiune a efectului de 0,5 pentru FACT-G© între aceste două grupuri. Dacă se presupune o rată suplimentară de abandon de 10%, avem nevoie de minim 148 de pacienți. Cu un raport de 4:1 între pacienții cu cancer de sân și cancer ovarian, avem nevoie de un total de 150 de pacienți (120 de pacienți cu cancer de sân și 30 de pacienți de cancer ovarian), împărțiți în 75 de pacienți fiecare (60 de pacienți cu cancer de sân și 15 de pacienți de cancer ovarian) pentru Grupul STF și grupul pe bază de plante. Toate scalele FACIT© sunt proiectate cu un scor mai mare care indică o bunăstare mai bună. În consecință, am inversat scorurile de răspuns la întrebările formulate negativ. Scorurile vor fi obținute în conformitate cu formula care a fost stabilită anterior de sistemul FACIT©. În cazurile în care întrebările individuale sunt omise, scorurile vor fi calculate proporțional utilizând media celorlalte răspunsuri din subscale (scorul subscalei proporțional = [suma scorurilor itemilor] × [ N de itemi din subscală]/[ N de itemi la care s-a răspuns]) atâta timp cât se răspunde la peste 50% din itemi (minim 4 itemi pentru subscale). Scorul FACT-G este considerat adecvat atâta timp cât cel puțin 22 din 27 de itemi FACT-G sunt completați (≥ 80%). Corelațiile inter-subscale vor fi calculate folosind corelația Pearson, iar fiabilitatea consistenței interne pentru toate scalele va fi evaluată prin calculul alfa lui Cronbach. Când alfa lui Cronbach a depășit 0,90, scala este considerată a avea suficientă precizie pentru clasificarea sau diagnosticul individual. Diferențele minime importante (MID) dintre STF și grupurile pe bază de plante, adică „cea mai mică schimbare a scorului pe care pacienții o percep ca fiind importantă, fie benefică, fie dăunătoare, și care l-ar determina pe clinician să ia în considerare o schimbare în managementul pacientului” va fi folosit pentru a găsi îmbunătățiri semnificative clinic [ 54]. Valorile MID peste 3–7 (media 5) pentru FACT-G© și peste 3–4 pentru subscala de oboseală și 6 pentru totalul FACT-F vor fi considerate semnificative. Normalitatea va fi testată cu testul Shapiro-Wilks. În plus, vor fi aplicate diverse metode de ajustare în etapa de analiză statistică. Vom folosi „analiza scorului de modificare” care determină efectul de grup, pe baza diferenței dintre scorul de bază și post-tratament (ajustare de bază) și analiza covarianței. Aceasta este o ajustare bazată pe model care include linia de bază a variabilei de rezultat în model. Ajustarea statistică poate fi efectuată și prin utilizarea regresiei logistice sau prin punerea în comun a analizelor stratificate, folosind, de exemplu, un test Mantel-Haenszel. Vom folosi simultan aceste diferite metode de proiectare care reduc dezechilibrul covariatelor și ajustarea statistică în timpul analizei. Analiza statistică va fi efectuată folosind R versiunea 3.5.1 (R Foundation) și IBM SPSS Statistics, versiunea 26.0 (IBM Corp., Armonk, NY, SUA).

Discuţie

Acesta este primul studiu clinic randomizat controlat care evaluează efectele postului intermitent pe termen scurt în timpul chimioterapiei asupra QOL și, într-o subpopulație, asupra remisiunii tumorii histologice. Este, de asemenea, primul studiu care compară efectele STF intermitent cu o dietă intermitentă pe termen scurt pe bază de plante într-un astfel de cadru.

Puncte forte

Unul dintre principalele puncte forte ale acestui studiu este dimensiunea mare a eșantionului, necaracteristică pentru o abordare inovatoare și neobișnuită de intervenție alimentară în oncologie. Din cunoștințele noastre, acesta este cel mai mare studiu de confirmare privind intervențiile dietetice care implică postul în contextul chimioterapiei. De asemenea, designul studiului randomizat controlat se adaugă la această putere. Faptul că chestionarele inițiale sunt completate de către pacienți înainte de alocarea intervențională ar putea compensa efectele placebo la momentul inițial. Un alt punct forte al acestui studiu este că se concentrează atât pe datele histologice, cât și pe multiple rezultate legate de pacient, cum ar fi oboseala și calitatea vieții. Acest lucru va oferi o perspectivă profundă asupra efectelor fizice și psihologice ale ambelor intervenții alimentare asupra pacienților. În plus, ca urmare a monitorizării electronice strânse a rezultatelor, ne așteptăm la seturi de date destul de complete. De asemenea, pe lângă măsurătorile de rutină de laborator, investigăm markeri moleculari exploratori, cum ar fi IGF-1, într-o subpopulație. Aceste date ne vor permite să explorăm în continuare mecanismele STF intermitent și efectele unei diete intermitente pe termen scurt pe bază de plante care însoțește chimioterapia, pentru a crea o bază pentru opțiuni de tratament ulterioare. În cele din urmă, acesta este primul studiu de intervenție care examinează dacă un efect benefic asupra sănătății rezultă doar din post sau dacă ar putea fi obținut și printr-o dietă pe bază de plante cu restricție a aportului de carbohidrați rafinați.

Limitări

O intervenție alimentară ca adjuvant la chimioterapie este o modalitate ușoară și rentabilă de a îmbunătăți tratamentul necesar, dacă are succes. Cu toate acestea, efectuarea unui studiu controlat asupra unei intervenții alimentare a cunoscut provocări, deoarece orbirea și controlul placebo nu sunt posibile și, prin urmare, efectele nespecifice nu pot fi excluse. În plus, aderarea la o intervenție alimentară este dificil de evaluat în mod obiectiv. Această dificultate este prezentă în mod specific în studiul nostru, din cauza ambulatoriului și a duratei relativ lungi de studiu. Chiar dacă urmărim respectarea dietei prin diferite metode (chestionare, apeluri telefonice de la nutriționiști, vizite de studiu) și tot personalul studiului este instruit pentru a încuraja pacienții să dezvăluie cu onestitate toate alimentele și băuturile consumate în timpul perioadelor STF sau a dietei pe bază de plante, acest lucru nu poate exclude posibilitatea de raportare insuficientă sau greșită.

Întrucât curele de post se bucură de o popularitate ridicată în Germania, un grup de control pe lista de așteptare care nu a suferit nicio modificare alimentară era puțin probabil să funcționeze. Totuși, dezamăgirea față de alocarea dietetică intervențională ar putea determina unii pacienți alocați grupului de control să urmeze intervenția STF fără a informa personalul studiului. În studiul nostru pilot [ 12 ], unii dintre participanții care au fost alocați grupului STF pentru prima dată nu au întrerupt postul când li s-a cerut, din cauza designului crossover, să oprească STF. Ei au susținut că au simțit că STF și-a îmbunătățit starea de sănătate în așa fel încât nu mai doreau să adere la protocolul de studiu. Pentru a preveni astfel de încălcări ale protocolului din cauza preferințelor individuale, am proiectat acest studiu cu o intervenție de control alimentară presupus eficientă ca comparator [ 33 ]. După cum se arată în secțiunea introductivă a acestei publicații, o combinație de restricție calorică ușoară cu o restricție puternică de proteine ​​a avut unele efecte de imitare a postului la șoareci [ 35 , 55 ]. Pentru proiectarea acestui studiu, am postulat că o restricție ușoară de proteine ​​​​ar putea, de asemenea, să sporească tratamentul convențional și să reducă efectele secundare, dar nu în aceeași măsură ca STF. Intervenția de control selectată poate reduce și dilua diferențele dintre grupuri, dacă efectul restricției de proteine ​​și zahăr se apropie de efectul „adevărat” STF. Deci, din motive fezabile, reducerea abandonului după randomizare și îmbunătățirea conformității participanților, am proiectat intervenția de control așa cum este descris, acceptând riscul ca efectele STF în sine să nu mai fie detectabile atunci când grupurile sunt comparate. Dacă acesta ar fi cazul, vom lua în considerare compararea rezultatelor cohortei noastre cu rezultatele cohortelor similare tratate convențional, publicate în altă parte.

O altă limitare a acestui studiu este cadrul multicentric. Desigur, este și un punct forte major, deoarece efectele specifice centrului pot fi diluate și pot fi trase concluzii mai generale. Dar, deși un proces de certificare pentru centrele specializate pentru cancerul de sân din Germania există [ 49 ], procedurile din realitatea clinică pot varia substanțial. Unele dintre centrele participante efectuează doar partea chirurgicală a tratamentului și externalizează chimioterapiile către diferite centre de ambulatoriu. Alte centre efectuează ele însele toate procedurile relevante, de la intervenții chirurgicale la chimioterapie și intervenții de urmărire, inclusiv radioterapia. Acest lucru creează o diversitate de setări, în care se aplică chimioterapia. Este o provocare să stabilim proceduri standard de operare în fiecare dintre aceste setări.

Una dintre problemele adaptării procedurilor existente la cerințele noastre poate fi exemplificată prin aplicațiile coterapeutice ale perfuziilor cu cortizon. Teoretic, infuziile de cortizon ar contracara efectul ambelor intervenții alimentare, deoarece cortizonul acționează direct asupra căii IGF-1. Dar în toate centrele cooperante, perfuziile cu cortizon aparțin îngrijirii standard și nu pot fi adaptate în scopul acestui studiu din motive practice.

Datele preclinice și studiile clinice existente privind postul pe termen scurt și restricția proteică sunt promițătoare. Astfel, studiul FIT2 are potențialul de a furniza date esențiale privind efectele și eficacitatea postului intermitent de scurtă durată și a unei diete intermitente pe termen scurt pe bază de plante la pacienții cu carcinom ovarian sau mamare în timpul chimioterapiei. Luată împreună, această abordare va ajuta la furnizarea de predicții mai clare și mai bine informate cu privire la siguranța și eficacitatea unor astfel de intervenții alimentare care însoțesc abordările convenționale.

Starea de recrutare

În prezent, acest studiu recrutează pacienți.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Toate datele relevante sunt disponibile în suplimente. Pentru orice întrebări suplimentare, vă rugăm să contactați autorul corespunzător.

Abrevieri

Akt:

Protein kinaza BCIPNAT:

Instrument de evaluare a neuropatiei periferice induse de chimioterapieCTCAE:

Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverseDSR:

Rezistență diferențială la stresFAPT Taxan:

Evaluarea funcțională a terapiei cancerului-TaxanFAPT/FACT:

Evaluarea funcțională a terapiei bolilor croniceFACT-B:

Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-Cancerul de sânFACT-F:

Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-ObosealăFACT-G:

Evaluarea funcțională a terapiei cancerului-generalFACT-O:

Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-Cancer ovarianFWB:

Bunăstare funcționalăARE:

Scala de anxietate și depresie a spitaluluiICH-GCP:

Conferința internațională privind armonizarea bunei practici cliniceIGF-1:

Factorul de creștere asemănător insulinei 1mTOR:

Ținta rapamicinei la mamiferePWB:

Sanatate fizicaQOL:

Calitatea viețiiROS:

Specii reactive de oxigenSTF:

Post de scurtă durată

Referințe

1. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni. Ştiinţă. 2010;328(5976):321–6.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
2. Mair W, Dillin A. Îmbătrânirea și supraviețuirea: genetica extinderii duratei de viață prin restricție alimentară. Annu Rev Biochem. 2008;77:727–54.Articol CAS PubMed Google Academic 
3. Antoni R, Johnston KL, Collins AL, Robertson MD. Efectele postului intermitent asupra metabolismului glucozei și lipidelor. Proc Nutr Soc. 2017;76(3):361–8.Articol CAS PubMed Google Academic 
4. Longo VD, Mattson MP. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Cell Metab. 2014;19(2):181–92.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
5. Michalsen A, Schneider S, Rodenbeck A, Ludtke R, Huether G, Dobos GJ. Efectele pe termen scurt ale postului asupra sistemului neuroendocrin la pacienții cu sindroame dureroase cronice. Nutr Neurosci. 2003;6(1):11–8.Articol CAS PubMed Google Academic 
6. Michalsen A, Li C, Kaiser K, Ludtke R, Meier L, Stange R, et al. Tratamentul fibromialgiei în spital: o comparație controlată nerandomizată a medicinei convenționale versus medicina integrativă, inclusiv terapia de post. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:908610.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
7. Choi IY, Piccio L, Childress P, Bollman B, Ghosh A, Brandhorst S și colab. O dietă care imită postul promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple. Cell Rep. 2016;15(10):2136–46.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
8. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, et al. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009;325(5937):201–4.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
9. Antunes F, Erustes AG, Costa AJ, Nascimento AC, Bincoletto C, Ureshino RP, et al. Autofagia și postul intermitent: legătura pentru terapia cancerului? Clinici (Sao Paulo). 2018;73(suppl 1):e814s.Articol Google Academic 
10. Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. BMC Cancer. 2016;16:360.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
11. de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, et al. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia (neo)adjuvantă la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC Cancer. 2015;15:652.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
12. Bauersfeld SP, Kessler CS, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. BMC Cancer. 2018;18(1):476.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
13. Chan A, Abdullah MM, Ishak W, Ong-Cornel AB, Villalon AH, Kanesvaran R. Aplicabilitatea National Comprehensive Cancer Network/Multinational Association of Supportive Care in Cancer Guidelines for Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Greatest and vomiting in Southeast Asia : o declarație de consens. J Glob Oncol. 2017;3(6):801–13.Articol PubMed Google Academic 
14. Navari RM, Aapro M. Profilaxia antiemetică pentru greața și vărsăturile induse de chimioterapie. N Engl J Med. 2016;374(14):1356–67.Articol CAS PubMed Google Academic 
15. Cave J, Paschalis A, Huang CY, West M, Copson E, Jack S și colab. O revizuire sistematică a siguranței și eficacității exercițiilor aerobe în timpul tratamentului cu chimioterapie citotoxică. Suport Care Cancer. 2018;26(10):3337–51.Articol CAS PubMed Google Academic 
16. Duregon F, Vendramin B, Bullo V, Gobbo S, Cugusi L, Di Blasio A, et al. Efectele exercițiilor fizice asupra pacienților cu cancer care suferă de neuropatie periferică indusă de chimioterapie în curs de tratament: o revizuire sistematică. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;121:90–100.Articol PubMed Google Academic 
17. Nurgali K, Jagoe RT, Abalo R. Editorial: Efecte adverse ale chimioterapiei cancerului: ceva nou pentru a îmbunătăți toleranța și a reduce sechelele? Front Pharmacol. 2018;9:245.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
18. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A, et al. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. 2012;4(124):124ra27.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
19. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, et al. Rezistența diferențială la stres dependentă de foame protejează celulele normale, dar nu și canceroase, împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(24):8215–20.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
20. Lee C, Longo VD. Postul vs restricția alimentară în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organisme model la pacienți. Oncogene. 2011;30(30):3305–16.Articol CAS PubMed Google Academic 
21. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E, et al. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățesc indicele chimioterapeutic. Cancer Res. 2010;70(4):1564–72.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
22. Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, Longo VD. Postul și cancerul: mecanisme moleculare și aplicare clinică. Nat Rev Cancer. 2018;18(11):707–19.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
23. Michalsen A, Kuhlmann MK, Ludtke R, Backer M, Langhorst J, Dobos GJ. Postul prelungit la pacienții cu sindroame dureroase cronice duce la o îmbunătățire tardivă a dispoziției, care nu este legată de pierderea în greutate și de epuizarea leptinei indusă de post. Nutr Neurosci. 2006;9(5–6):195–200.Articol CAS PubMed Google Academic 
24. Bruera E. ABC al îngrijirilor paliative. Anorexie, cașexie și nutriție. BMJ. 1997;315(7117):1219–22.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
25. Shike M. Terapie de nutriție pentru bolnavul de cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10(1):221–34.Articol CAS PubMed Google Academic 
26. O’Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului. BMC Med. 2017;15(1):106.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
27. Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C și colab. Postul și tratamentul cancerului la oameni: un raport de serie de cazuri. Îmbătrânire (Albany NY). 2009;1(12):988–1007.Articol Google Academic 
28. Schupp M, Chen F, Briggs ER, Rao S, Pelzmann HJ, Pessentheiner AR și colab. Analiza metaboliților și a transcriptomului în timpul postului sugerează un rol pentru axa p53-Ddit4 în țesuturile metabolice majore. BMC Genomics. 2013;14:758.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
29. Zeng X, Yan T, Schupp JE, Seo Y, Kinsella TJ. Repararea nepotrivirii ADN inițiază autofagia indusă de 6-tioguanină prin activarea p53 în celulele tumorale umane. Clin Cancer Res. 2007;13(4):1315–21.Articol CAS PubMed Google Academic 
30. Colbert LH, Westerlind KC, Perkins SN, Haines DC, Berrigan D, Donehower LA, et al. Efectele exercițiului asupra tumorigenezei într-un model de șoarece cu deficit de p53 de cancer de sân. Med Sci Sports Exercice. 2009;41(8):1597–605.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
31. Sonntag WE, Lynch CD, Cefalu WT, Ingram RL, Bennett SA, Thornton PL, et al. Efectele pleiotrope ale hormonului de creștere și ale factorului de creștere asemănător insulinei (IGF)-1 asupra îmbătrânirii biologice: inferențe de la animale cu restricții calorice moderate. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54(12):B521–38.Articol CAS PubMed Google Academic 
32. Spindler SR. Restricție calorică: de la supă la nuci. Aging Res Rev. 2010;9(3):324–53.Articol CAS PubMed Google Academic 
33. Mauro CR, Tao M, Yu P, Trevino-Villerreal JH, Longchamp A, Kristal BS și colab. Restricția alimentară preoperatorie reduce hiperplazia intimală și protejează de leziunile de ischemie-reperfuzie. J Vasc Surg. 2016;63(2):500–9.e1.Articol PubMed Google Academic 
34. Allen NE, Key TJ, Appleby PN, Travis RC, Roddam AW, Tjonneland A și colab. Alimentele de origine animală, proteinele, calciul și riscul de cancer de prostată: investigația europeană prospectivă asupra cancerului și nutriției. Br J Cancer. 2008;98(9):1574–81.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
35. Robertson LT, Trevino-Villarreal JH, Mejia P, Grondin Y, Harputlugil E, Hine C, et al. Restricția de proteine ​​și calorii contribuie suplimentar la protecția împotriva leziunii de reperfuzie a ischemiei renale, parțial prin reducerea leptinei la șoarecii masculi. J Nutr. 2015;145(8):1717–27.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
36. RStudio SS. https://www.rstudio.com/products/shiny/shiny-server/ 2018. Accesat la 11 septembrie 2020.
37. Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T și colab. Paclitaxel săptămânal în tratamentul adjuvant al cancerului de sân. N Engl J Med. 2008;358(16):1663–71.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
38. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, Cirrincione CT, Goldstein LJ, Martino S și colab. Rezultate îmbunătățite din adăugarea de paclitaxel secvențial, dar nu și din creșterea dozei de doxorubicină într-un regim de chimioterapie adjuvantă pentru pacienții cu cancer de sân primar cu ganglioni pozitivi. J Clin Oncol. 2003;21(6):976–83.Articol CAS PubMed Google Academic 
39. Boyd LR, Muggia FM. Inducerea carboplatinei/paclitaxelului în cancerul ovarian: punctele fine. Oncologie (Williston Park). 2018;32(8):418–20 22-4.Google Academic 
40. Lee MX, Tan DS. Paclitaxel săptămânal comparativ cu 3 săptămâni în combinație cu carboplatin în cancerul ovarian avansat: care este regimul optim de chimioterapie adjuvantă? J Gynecol Oncol. 2018;29(6):e96.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
41. Fastenakademie DD. https://www.fastenakademie.de/die-dfa 2016. Accesat la 11 septembrie 2020.
42. Gesundheitsberatung UU. https://www.ugb.de/ 2019. Accesat la 11 septembrie 2020.
43. Michalsen A, Li C. Terapia de post pentru tratarea și prevenirea bolilor – starea actuală a dovezilor. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):444–53.Articol PubMed Google Academic 
44. Wilhelmi de Toledo F, Grundler F, Bergouignan A, Drinda S, Michalsen A. Siguranța, îmbunătățirea sănătății și bunăstarea în timpul unei perioade de post de 4 până la 21 de zile într-un studiu observațional care a inclus 1422 de subiecți. Plus unu. 2019;14(1):e0209353.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
45. Li C, Ostermann T, Hardt M, Ludtke R, Broecker-Preuss M, Dobos G și colab. Răspunsul metabolic și psihologic la postul de 7 zile la pacienții obezi cu și fără sindrom metabolic. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):413–20.Articol PubMed Google Academic 
46. Wilhelmi de Toledo F, Buchinger A, Burggrabe H, Holz G, Kuhn C, Lischka E, et al. Terapia cu post – o actualizare a grupului de experți a ghidurilor de consens din 2002. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):434–43.Articol PubMed Google Academic 
47. Stange R, Pflugbeil C, Michalsen A, Uehleke B. Postul terapeutic la pacienții cu sindrom metabolic și rezistență la insulină afectată. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):421–6.Articol PubMed Google Academic 
48. Bosmann S, Paul A. Vegetarisch vollwertig kochen. NATUR UND MEDIZIN KVC Verlag; 2015.
49. Krebsgesellschaft eVD. https://www.krebsgesellschaft.de/deutsche-krebsgesellschaft/zertifizierung.html 2018. Accesat la 11 septembrie 2020.
50. http://www.facit.org. https://www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires 2010. Accesat la 11 septembrie 2020.
51. Tofthagen CS, McMillan SC, Kip KE. Dezvoltarea și evaluarea psihommetrică a instrumentului de evaluare a neuropatiei periferice induse de chimioterapie. Asistente de cancer. 2011;34(4):E10–20.Articol PubMed Google Academic 
52. Trotti A, Colevas AD, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, et al. CTCAE v3.0: dezvoltarea unui sistem cuprinzător de clasificare a efectelor adverse ale tratamentului cancerului. Semin Radiat Oncol. 2003;13(3):176–81.Articol PubMed Google Academic 
53. Wong LP. Discuție focus grup: un instrument pentru sănătate și cercetare medicală. Singap Med J. 2008;49(3):256–60 quiz 61.CAS Google Academic 
54. Schunemann HJ, Akl EA, Guyatt GH. Interpretarea rezultatelor măsurilor de rezultat raportate de pacient în studiile clinice: perspectiva clinicianului. Rezultate de viață de calitate în sănătate. 2006;4:62.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
55. Jongbloed F, Saat TC, Verweij M, Payan-Gomez C, Hoeijmakers JH, van den Engel S, et al. O semnătură a rezistenței la stres renal indusă de restricția alimentară pe termen scurt, post și restricția de proteine. Sci Rep. 2017;7:40901.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Mulțumim Miriam Rösner, care, în calitate de asistent medical de studiu, a ajutat la traducerea designului studiului într-un protocol practic, și Alexandrei Prüß, care cu expertiza ei ca nutriționist a contribuit la redactarea și formatarea documentelor pentru pacienți.

Finanțarea

Acest studiu este finanțat de un sponsor privat (G. Müller, Munchen, Germania) și un grant de la Fundația Günter și Regine Kelm (Zurich, Elveția). Organismele de finanțare nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; colectarea, analiza și interpretarea datelor; sau scrierea manuscrisului. Finanțare cu acces deschis oferită de Projekt DEAL.

Informatia autorului

Autori și afilieri

1. Institutul de Medicină Socială, Epidemiologie și Economie a Sănătății, Charité – Universitätsmedizin Berlin, membru corporativ al Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin și Institutul de Sănătate din Berlin, Berlin, GermaniaDaniela Koppold-Liebscher, Christian S. Kessler, Nico Steckhan, Vanessa Bähr, Marisa Hübner, Barbara Kunz, Michael Jeitler, Rainer Stange și Andreas Michalsen
2. Departamentul de Medicină Internă și Integrativă, Spitalul Immanuel Berlin, Berlin, GermaniaChristian S. Kessler, Marisa Hübner, Michael Jeitler și Andreas Michalsen
3. Departamentul de Ginecologie, Spitalul Waldfriede, Berlin, GermaniaCornelia Kempter
4. Departamentul de Matematică și Informatică, Universitatea din Bremen, Bremen, GermaniaManfred Wischnewsky
5. Centrul de sân al Spitalului Vivantes, Berlin, GermaniaMarion Paul
6. Departamentul de Medicină I, Secția Nutriție Clinică și Dietetică, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, GermaniaStefanie Zorn
7. Departamentul de Nutriție, Technische Universität München, München, GermaniaSophia Sari

Contribuții

Andreas Michalsen, Christian S. Kessler, Daniela Koppold-Liebscher, Rainer Stange, Michael Jeitler, Cornelia Kempter și Marion Paul au conceput partea clinică a studiului. Stefanie Zorn (substudiu Freiburg), Manfred Wischnewsky (statistici), Nico Steckhan (bioinformatică), Vanessa Bähr (monitorizare), Barbara Kunz (planuri nutriționale) și Sophia Sari (evaluarea conformității) au conceput aplicația detaliată în domeniile lor de expertiză. . Sophia Sari și Daniela Liebscher au scris manuscrisul principal. Barbara Kunz (planuri nutriționale), Manfred Wischnewsky (statistici) și Marisa Hübner (traducerea planurilor nutriționale și a tuturor celorlalte suplimente, precum și aprobarea etică) au contribuit semnificativ la conținut. Toți autorii au citit, editat, rafinat și aprobat manuscrisul. Toți autorii și-au dat acordul pentru publicarea acestei lucrări.

autorul corespunzator

Corespondență cu Daniela Koppold-Liebscher .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

O traducere în limba engleză a aprobării de etică a fost depusă alături de lucrare. Este a treia și ultima versiune de protocol. Această versiune modificată a protocolului a fost revizuită și aprobată de comitetul de etică al Charité Universitätsmedizin Berlin (Charitéplatz 1, 10117 Berlin) în iulie 2018, urmată de consiliile de evaluare etică ale Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Engelberger Strasse 21, 7906 Freiburg) în octombrie 2018 și al asociației medicale din Baden-Württemberg (Landesärztekammer Baden-Württemberg, Postfach 700361, 70573 Stuttgart) în decembrie 2018. Protocolul original a fost revizuit și aprobat de comitetul de etică al Charité Universitäts2medizin6 din Berlin.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente. Sponsorii studiului nu sunt implicați în proiectarea, interpretarea sau publicarea datelor.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informatie suplimentara

Fișierul suplimentar 1 din Postul pe termen scurt însoțit de chimioterapia ca terapie de susținere în cancerul ginecologic: protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentricSăriți la fig share navigare

Protocol pentru post însoțit de chimioterapie(CT)1-a 4-a chimioterapieAzi cu aplanta usoara-dieta bazata, încare proteine, grăsimi și carbohidrați absorbibili rapidnu sunt recomandate (vezi planul de mese),urmează să fie efectuată înainte de începereapostperioadăiar la capătul ei.Postul începe seara zilei cu planta ușoară-dieta bazata la ora 18 si se terminaLa 24 de ore de la terminarea perfuziilor medicamentoase. Ziua 1Ziua 2Ziua 3Ziua 4Ziua 5Început: 2 zile înainte de CT1 ziînainte de CTziua CT1 zidupa CTSfârşitPlanta usoara-dieta bazata18:00 începede postpostpostpostpana la 24hdupă sfârșitde CTPlanta usoara-dieta bazata*Planta usoara-dieta bazata**până la 24 ore după încheierea postuluiDe la a 5-a chimioterapie încoaceAici vă recomandămAușoarăplantă-dieta bazatacu o zi înainte și în ziua chimioterapiei.Între cele două zile un 14hintermitentpostul este de făcut, adicăsă nu mănânceoricede la ora 18.00 cu o zi înainte de chimioterapie până la ora 8 dinziua chimioterapiei,în timp ce beapmulte calorii-băuturi gratuite.Ziua 1Zi2Dda inainte de CTDay de CTPlanta usoara-bazatcura de slabireora 18.00 începutulpost8 amcapăt depostPlanta usoara-bazatcura de slabireIntrechimioterapiiIntrechimioterapiiva recomandam sa urmatio dietă vegetariană cu alimente integrale (vezisepfişa de recomandare arate) în combinaţie cu a14hintermitentpostregim.Acesta ar putea fi după cum urmează: mănânci până la ora 18, apoi încetezi să mănânci în timp ce consumi din belșugde calorii-băuturi gratuite și puteți sa mânca din nou la 8 dimineața Sau poți sări peste unamasa (mic dejun sau cina). Vă recomandăm să urmați regimul de post intermitent de 14 orecel puțin șase zile pe săptămână.

Light plant

–

based diet

The

l

ight plant

–

based diet

day facilitates circulation and digestion and prepares the body for the fast.

You should for this purpose

reduce your

diet to

certain

foods

(organic

vegetables

are very suitable)

,

prepared

without additional fat, protein

s

or sweetener

s

. On such a day you

should try to

consume at

least two litres of mineral water or unsweetened herbal tea.

Here you will find some suggestions of for your meals during such a light plant

–

based diet day.

Examples of a meal plan

for a light plant

–

based diet

Rice day

Three

times daily 50

g whole grain basmati rice, 50

g millet or 50

g quinoa cooked in

100

ml water

until soft

. In the morning served with 200

g berries

or

150

g freshly

grated unpee

led apple, for lunch and dinner with 200

g steamed tomatoes or other

vegetables,

fresh herbs (parsley or basil) and if needed a

little

salt for the taste.

Potato day

600

–

700g

low

–

starch

cooked potatoes to be distributed t

o 3 meals. The potatoes

should

be prepared as potatoes in the skin or oven pota

toes (e.g. with fresh herbs

such

as marjoram, parsley, thyme, chives, dill or caraway). These are served with

approximately

200

g vegetables

per meal

, e.g. f

or breakfast

with fresh tomatoes

topped with chives, lemon and curry

powder, for lunch and dinner with steamed

veget

ables and fresh

herbs

. I

f needed

, add

a

little

salt.

Oat day

Three times daily 50

g rolled wholegrain oats, soaked shortly in water

and

served

with 200

g

of

berries o

r

150

g freshly grated unpee

led apple with cinnamon and pure

vanilla powder. Alternatively

serve

with

200

g

of

steamed vegetables and fresh herbs

.

Add some

salt, if needed.

Vegetable day

Breakfast:

Mix

200

g

of

grated carrot

s

and one medium size grated apple with some

lemon juice, cinnamon or pure vanilla powder (optionally

add

1 tsp olive

–

or linseed

oil)

Lunch:

e.g. 200

g steamed cauliflower and 100

g steamed brocc

oli or 200

g steamed

pumpkin and 100

g steamed kohlrabi with one medium size

low

–

starch

potato. If well

tolerated a salad can be prepared alternatively with 50g leaf

y greens (e.g. chicoree,

iceberg or lamb’s lettuce), 1 medium size tomato, 6 radishes, one quater cucumber

with fresh herbs, lemon juice, white pepper, a little bit of sea salt and if needed 1 tsp

olive

–

or linseed oil.

Alternatively you can prepare a sal

ad instead of steamed vegetables. This could

consist of 50 g leaf lettuce (e.g. chicory, iceberg lettuce,

mache), 1 medium size

tomato, 6 small radishes, a quarter of a green cucumber with lemon juice, fresh herbs,

white pepper and a little salt. If necess

ary, add a tsp of olive

–

or linseed oil.

Dinner

: steamed vegetables as recommended for lunch1/6​​Descarcacota de smochinFișier suplimentar 1Fișier suplimentar 1. Fișe pentru grupul de post.

Fișier suplimentar 1.

Fișe pentru grupul de post.

Fișier suplimentar 2.

Proceduri operaționale standard pentru adaptarea medicamentelor în timpul postului.

Fișier suplimentar 3.

Fișă despre dieta vegetariană integrală.

Fișier suplimentar 4.

Fișe pentru dieta integrală pe bază de plante normocalorică.

Fișier suplimentar 5.

Formular de consimțământ informat.

Fișier suplimentar 6.

Chestionare traduse.

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitați http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit a datelor.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Koppold-Liebscher, D., Kessler, CS, Steckhan, N. şi colab. Postul pe termen scurt însoțit de chimioterapia ca terapie de susținere în cancerul ginecologic: protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentric. Trials 21 , 854 (2020). https://doi.org/10.1186/s13063-020-04700-9

Descărcați citarea

beneficiile postului

despre post0 (negru, intermitent, sau dieta ce imita postul ) si beneficiile sale pentru bolnavii de cancer(mai ales pentru cei ce urmeaza tratamente alopate) am mai vorbit -vezi de exemplu:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/tag/post/

iata, o dieta bogata in carne( eucina) s-ar putea sa ajute rezistenta terapeutica a cancerului de san

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190417132750.htm

regasiti mai multe din beneficiile pentru trup ale postului pe acest blog.

as vrea sa va spun si 2 cuvinte pentru suflet(pentru ca intram in Postul Pastelui):

sa postim DUPA PUTERI, SUB INDRUMAREA si CU BINECUVANTAREA DUHOVNICILOR, de dragul lui Dumnezeu. Postul NU este un scop ci un mijloc prin care ne apropiem mai mult de Dumnezeu. Postim putin mai mult (dupa putere) pentru ca Il iubim pe Dumnezeu – ca o mica jertfa din dragoste. Sa avem grija totusi sa nu cumva sa postim de carne si sa ne mancam intre noi : ” Mila voiesc, iar nu jertfa!”

Post binecuvantat cu bucurie si dragoste in sufletele fiecaruia dintre voi!

Sa ne ajute bunul Dumnezeu sa ducem crucea CU NADEJDEA INVIERII SUFLETELOR NOASTRE si sa apucam si LUMINATA ZI DE INVIERE – la care sa participam cu drag

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp [ 35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O ₂ concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSVAfișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m ² de carboplatin și 75 mg / m ² de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p  = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p  = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p  = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n  = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n  = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p  = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p  = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p  > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n  = 5, 11,3%) și diareea ( n  = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSVAfișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet [ 25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

• Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
• Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
• Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
• Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
• Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
• Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
• Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
• Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed], [Google Scholar]
• Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
• Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref], [Google Scholar]
• Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]

•    Mai multe opțiuni de partajare

Lecturi suplimentare 

• Oamenii citesc și ei
• Articole recomandate

• https://doi.org/10.1080/02656736.2019.1589584

Gestionarea timomului metastatic cu terapie metabolică și medicală: un raport de caz

Matthew CL Phillips ^1 * , Deborah KJ Murtagh ² , Sanjay K. Sinha ³ și Ben G. Moon ⁴

• ¹ Departamentul de Neurologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
• ² Healthy Kitchen Christchurch Ltd., Hamilton, Noua Zeelandă
• ³ Departamentul de patologie, spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă
• ⁴ Departamentul de Radiologie, Spitalul Waikato, Hamilton, Noua Zeelandă

Timoamele constau din celule timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite neoplazice. Timoamele metastatice sunt de obicei administrate cu chimioterapie non-curativă pentru a controla simptomele legate de tumoră; nu este de așteptat supraviețuirea prelungită. Abordările bazate pe metabolism, cum ar fi dietele ketogenele, vizează metabolismul celulelor canceroase prin crearea unei dependențe sporite pe cetone în timp ce scade disponibilitatea glucozei, glutaminei și a factorului de creștere, privând teoretic celulele canceroase de combustibilii lor metabolici, creând totodată un mediu nefavorabil pentru creșterea cancerului , care poate fi benefic în timomul metastatic.

Raportăm cazul unei femei în vârstă de 37 de ani cu miastenie gravis, diagnosticată cu un AB inoperabil de tip AV, în stadiul IVA, care a urmărit o intervenție metabolică constând în post periodic (7 zile,posteste numai cu lichid la fiecare 1-2 luni), combinat cu o dietă ketogenică modificată în zilele de hrănire, timp de 2 ani.

Efectele adverse legate de post includ intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate rezolvate în al doilea an.

A prezentat două recidive de miastenie, fiecare asociată cu aportul oral redus profund, pierderea în greutate marcată și regresia tumorii – prima recidivă a fost urmată de o scădere a volumului tumorii cu 32% în 4 luni, a doua recidivă cu o scădere dramatică de 96% a tumorii. volum peste 4 luni. A doua recidivă a necesitat, de asemenea, prednison pentru a controla simptomele miasteniei. Ipotezăm că 2 ani de dietă și terapie ketogenă au slăbit metabolic componenta neoplazică a celulei timice, „Setarea scenei” pentru activarea imună și restricția energetică extremă pentru a distruge majoritatea celulelor canceroase în timpul ambelor recidive, în timp ce apoptoza indusă de prednison a eradicat componenta limfocitară rămasă a timomului în timpul celei de-a doua recidive. Acest caz este unic prin faptul că a fost folosită o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu o regresie aproape completă. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic inoperabil, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă.Acest caz este unic prin faptul că a fost folosită o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu o regresie aproape completă.

Introducere

Timoamele, cea mai frecventă tumoră a mediastinului anterior, sunt compuse din celule epiteliale timice neoplazice amestecate cu un număr variabil de limfocite neoplazice ( 1 , 2 ). Timoamele sunt de obicei asimptomatice, dar pot prezenta dureri toracice, dispnee și o varietate de tulburări autoimune, cel mai frecvent miastenia gravis, care prezintă o slăbiciune oculară, bulbară și a membrelor ( 3 ). Aproape 30% din timoame sunt inoperabile ( 4 ), ceea ce duce la rate de supraviețuire de 5 ani de 36-53% ( 5 , 6 ). Timoamele metastatice inoperabile sunt de obicei administrate cu chimioterapie pentru a controla simptomele legate de tumori; nu este de așteptat supraviețuirea prelungită ( 4). Noile strategii terapeutice sunt necesare pentru timoame metastatice.

Cancerul este în general considerat ca o tulburare genetică în primul rând, dar poate fi, de asemenea, percepută ca o tulburare metabolică în principal, cu majoritatea anomaliilor genetice care apar ca fenomene secundare ( 7 ). 

Celulele canceroase prezintă o absorbție dramatică a glucozei, o caracteristică comună pentru peste 90% din cancerele maligne ( 8 ), iar unele celule canceroase arată, de asemenea, o absorbție crescută a aminoacidului glutamină ( 9 , 10 ). Celulele canceroase se bazează pe acești metaboliți fermentabili pentru a compensa disfuncția mitocondriei și a respirației celulare afectate, care sunt caracteristice majorității cancerelor ( 7). Celulele canceroase se bazează foarte mult pe căile de semnalizare a creșterii, în special pe cele care implică insulina, factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) și  (mTOR) ( 11 ), pentru a susține un metabolism celular „reprogramat” redirecționat către creștere și proliferare nestingherită ( 12 ). Având în vedere aceste fapte, celulele canceroase pot fi vulnerabile la intervenții care vizează selectiv metabolismul lor anormal.

Intervențiile metabolice, cum ar fi dietele ketogenice, țintește metabolismul celulelor canceroase și pot fi eficiente alături de terapiile medicale în tratarea cancerului avansat ( 7 , 13 ). Postul este o abstinență voluntară de la alimente și băuturi pentru perioade de timp specificate, recurente, perioadele de repaus variind de obicei de la 12 h la 3 săptămâni la oameni, în timp ce dietele ketogene sunt diete cu conținut ridicat de grăsimi, adecvate în proteine, cu conținut redus de carbohidrați care stimulează organismul să imite o stare metabolică postită ( 14). Ambele intervenții cresc metabolizarea grăsimilor în corp, primele folosind grăsimi endogene (corporale), iar cele din urmă grăsimi exogene (dietetice). După câteva zile de post sau o dietă ketogenă, corpul uman intră într-o stare de ketoză fiziologică caracterizată prin niveluri scăzute de glucoză din sânge, goliri de depozite de glicogen hepatic și producție hepatică de cetone, care servesc ca o sursă majoră de energie pentru creier și mușchi. Cetonele nu pot fi utilizate în mod eficient de celulele canceroase și le pot inhiba creșterea ( 15 , 16)). Mai mult, ambele intervenții pot reduce glucoza, glutamina și disponibilitatea factorilor de creștere, privând celulele canceroase de combustibilii lor majori și creând un mediu fiziologic nefavorabil pentru creșterea și proliferarea necontrolată. După cunoștința noastră, nici dietele, nici dietele ketogene nu au fost utilizate ca strategie de management primar pentru cancerul metastatic, în absența intervențiilor chirurgicale, chimioterapiei sau radioterapiei.

Raport de caz

Raportăm cazul unui consultant de marketing însărcinata în vârstă de 37 de ani, care s-a prezentat cu 2 luni de slăbiciune a pleoapelor în timpul activității, precum și o lună de durere pieptică și dispnee toracică. A fost diagnosticată cu miastenie gravis la vârsta de 26 de ani, timp în care o masă mediastinală coexistentă a fost rezecată laparoscopic și diagnosticată ca timim invaziv B2 de tip Organizația Mondială a Sănătății (OMS). Deși a fost administrată în mod intermitent cu piridostigmină, prednison și imunoglobulină intravenoasă (IVIg) în perioada intermediară, singurul său medicament actual a fost azatioprina 50 mg pe zi. Ea cântărea 53 kg. Un examen neurologic a evidențiat o ptoză asimetrică bilaterală subtilă și o ușoară fatigabilitate a pleoapelor. Rezultatele examinării privind puterea membrelor superioare și inferioare, reflexele, răspunsurile plantare și senzația au fost normale.

O tomografie computerizată (tomografie) scanată a gâtului și a pieptului a evidențiat mai multe mase mari de țesuturi moi în plămânul stâng, cea mai mare fiind de 10 × 5 × 14 cm (volumul total al tumorii 549,6 cm ³ ); mai multe mase au invadat pleura stângă și a existat un mic izvor pleural stâng. Pacientul nostru a fost tratat cu IVIg (1 g / kg, administrat peste 5 zile) pentru a asigura nașterea necomplicată a unei fetițe sănătoase 2 săptămâni mai târziu. Ea a suferit o biopsie pleurală percutană a acului a doua zi după naștere și a fost diagnosticată cu un O de tip O (AB care indică celule ovale / axiale amestecate cu limfocite mici abundente), Masaoka stadiul IVA (indicând diseminarea pleurală sau pericardică) [ Figura 1 ; ( 3)]. Timomul a fost considerat nerezecabil la o întâlnire multidisciplinară și i s-a oferit chimioterapie non-curativă, pe care a refuzat-o. După aceasta, a fost oferită o intervenție metabolică combinată; după ce au fost explicate toate riscurile și beneficiile previzibile, a ales acest curs.

FIGURA 1

Figura 1 . Imagini histologice biopsice pleurale care prezintă (A) Pata H&E, (B) pata 20 × P63 (evidențierea nucleelor ​​celulelor epiteliale), (C) pata 20 × AE1 / AE3 (evidențierea citoplasmei celulelor epiteliale) și (D) pete 20 × CD45 ( evidențierea celulelor limfoide).

Sănătatea pacientului nostru și miastenia gravis au fost monitorizate în mod regulat de către un neurolog în timpul intervenției metabolice, care a constat într-un regim de post periodic (începând cu un post-apă de 12 zile, urmat de o serie de posturi cu 7 zile, numai cu lichid, fiecare 1–2 luni) combinat cu o dietă ketogenă modificată (60% grăsime, 30% proteine, 5% fibre și 5% carbohidrați net în greutate, constând în mare parte din legume verzi, carne, ouă, nuci, semințe, creme și uleiuri naturale ) în zilele de hrănire ( figura 2 ). Ea a monitorizat și a înregistrat nivelul glicemiei și beta-hidroxibutiratului (BHB) (Freestyle Neo; Abbott Diabetes Care, Whitney, Marea Britanie) de trei ori pe săptămână ( 17)). Toate efectele adverse au fost documentate. Un oncolog a monitorizat timomul cu o tomografie la fiecare 4-5 luni, iar un radiolog orbit de tratament a evaluat simultan toate tomografiile cu analiză volumetrică la sfârșitul intervenției ( figura 3 ). Volumele tumorale au fost calculate prin segmentarea pragului unității Hounsfield urmată de corectarea manuală a tuturor marjelor tumorale.

FIGURA 2

Figura 2 . Cronologia pacientului.

FIGURA 3

Figura 3 . CT toracic (vizualizări coronale și axiale, cea mai mare parte a tumorii încercuite în roșu) care arată volumele totale de tumori la diagnostic, 8, 12, 25 și 29 de luni după diagnostic.

Primele 3 luni ale intervenției metabolice combinate au fost inutile, dar în perioada 4-7 luni, pacientul nostru a avut apetit redus și un aport oral în stabilirea mai multor săptămâni de diaree (până la 10 mișcări pe zi), rezultând în greutate de 6 kg pierderi; diareea a fost investigată pe larg și se crede că este o enteropatie autoimună asociată timomului ( 18)). Coincident cu diareea, a dezvoltat o recidivă de miastenie, care a dus la agravarea ptozei bilaterale, a disfagiei și a slăbiciunii la patru membre, cu oboseala. Pacientul nostru a ales să nu înceapă prednisonul, întrucât a experimentat starea de spirit, insomnia și creșterea în greutate câțiva ani înainte, în timp ce lua acest medicament. Prin urmare, a început cu IVIg săptămânal timp de 4 luni, după care scanarea CT de 8 luni a relevat o regresie parțială a tumorii (376,4 cm ³ , reprezentând o scădere cu 32% a volumului de diagnostic), efuzii pleurale bilaterale moderate și mic izvor pericardic. Având în vedere că simptomele miasteniei au persistat combinate cu posibilitatea ca IVIg să fi contribuit la regresia parțială, azatioprina a fost oprită și frecvența IVIg a crescut la 3 săptămânal.

În lunile 9–12, diareea pacientului nostru a încetat, ea și-a recăpătat greutatea și simptomele miasteniei au fost rezolvate. Cu toate acestea, CT de 12 luni a demonstrat că timomul a revenit la volumul inițial de diagnostic. Având în vedere controlul continuu al miasteniei și lipsa efectului inhibitor al IVIg asupra creșterii tumorii, frecvența IVIg a scăzut la 6 săptămâni.

În lunile 13–24, pacientul nostru a rămas în mare parte lipsit de diaree și și-a menținut diagnosticul de greutate corporală, iar simptomele miasteniei au rămas controlate. Frecvența ei IVIg a fost redusă la 8-săptămânal și apoi la 12 săptămânal. Până la CT-ul de 25 de luni, timomul a prezentat o creștere minimă (632,7 cm ³ , reprezentând o creștere de 13% a volumului de diagnostic) și toate efuziunile au dispărut.

După 2 ani de la dieta combinată cu post și dieta ketogenă, pacientul nostru a cântărit 54 kg, iar nivelul mediu al glucozei din sânge și al nivelului de BHB (± deviație standard) au fost măsurate la 4,98 ± 0,55 și, respectiv, 3,50 ± 1,27 mmol / L. În fiecare perioadă de 7 zile de post, ea a pierdut în medie 2,9 ± 0,72 kg din greutatea corporală, cu valori medii ale glicemiei și ale BHB în perioadele de post măsurate la 3,92 ± 0,73 și, respectiv, 6,31 ± 1,55 mmol / L. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate atinse în primele 3 zile ale fiecărei perioade de post și rezolvate progresiv în primul an, astfel încât acestea să nu mai apară până în al doilea an. Nu au apărut efecte adverse în raport cu dieta ketogenă.

În lunile 25–29, pacientul nostru a prezentat câteva săptămâni de reducere drastică a aportului oral și diaree, ceea ce a dus la pierderea în greutate de 15 kg. De asemenea, ea a dezvoltat o a doua recidivă mai severă de miastenie, care duce la ptoză bilaterală, disartrie, slăbiciune la patru membre, cu oboseala și insuficiență respiratorie care necesită 2 săptămâni de intubație și ventilație mecanică în unitatea de terapie intensivă. A fost tratată cu schimb de plasmă urmat de IV până la 4-săptămânal IVIg și 10 zile de octreotid 1,5 mg subcutanat zilnic (urmată de o singură doză de octreotidă cu acțiune lungă 20 mg intramuscular 1 lună mai târziu). În ciuda efectelor adverse anterioare pe care le-a avut pacientul nostru în legătură cu prednison, am decis să începem prednison 40 mg pe zi. Simptomele miasteniei rezolvate,iar CT de 29 de luni a evidențiat o regresie aproape completă a timomului (21,3 cm.)³ , reprezentând o scădere cu 96% a volumului diagnosticului).

Discuţie

În acest caz, o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dietă ketogenă, împreună cu medicamente adjuctive care vizează combaterea simptomelor miasteniei, au culminat cu regresia aproape completă a unui timom metastatic. Timp de 2 ani, pacientul nostru s-a bazat aproape complet pe o strategie metabolică de a-și gestiona cancerul metastatic, timp în care a rămas activă, și-a menținut greutatea corporală de diagnosticare, iar volumul tumorii a crescut cu un modest de 13%. Au existat mai multe efecte adverse legate de post, inclusiv intoleranța la frig, oboseala și durerile musculare generalizate, toate rezolvate până în al doilea an. A urmat apoi o recidivă de miastenie de 4 luni, însoțită de o scădere severă în greutate și necesitând prednison, timp în care timomul a scăzut în volum cu 96%. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic,pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă. Ea își continuă terapia metabolică și singura terapie medicală rămasă este prednisonul 10 mg pe zi.

Diverse abordări metabolice sunt, teoretic, capabile să vizeze metabolismul energetic al celulelor canceroase, creând o dependență crescută a celulelor pe metabolizarea cetonelor și a grăsimilor, o scădere a dependenței de glucoză ca combustibil metabolic primar și niveluri reduse de factori care favorizează creșterea tumorii, cum ar fi insulina, IGF- 1, și mTOR ( 11 , 14 ). Celulele normale sunt flexibile din punct de vedere metabolic și se adaptează ușor la metabolizarea cetonelor și a grăsimilor; în schimb, celulele canceroase inflexibile metabolice suferă stres fiziologic ( 19 ). Intervenția metabolică susținută de cele mai multe dovezi este restricția de calorii, definită ca o reducere cronică de 20–40% a aportului caloric cu frecvență menținută ( 20). Restricția calorică reduce incidența tumorii cu 75% la rozătoare și cu 50% la maimuțele rhesus ( 21 , 22 ). Cu toate acestea, aderarea pe termen lung la restricția de calorii este dificilă la pacienții cu cancer ( 11 ); din punct de vedere practic, dietele pe post și ketogene sunt mai potrivite. Postul periodic (perioadele de repaus care durează 2 zile sau mai mult) deține o margine terapeutică particulară prin inducerea unor modificări mai extreme ale nivelurilor cetonice, glucozei, glutaminei și ale factorilor de creștere în comparație cu restricțiile calorice sau dietele ketogenice, așa cum se arată în nivelurile mai scăzute de glucoză și BHB. măsurată de pacientul nostru în timpul posturilor. Deși beneficiile intervențiilor de post în prevenirea cancerului la animale sunt oarecum variabile ( 21)), acestea le pot depăși pe cele de restricție calorică ( 23 , 24 ); există de asemenea dovezi că postul poate benefic pacienților cu cancer uman, în special atunci când este combinat cu tratamente convenționale, cum ar fi chimioterapia ( 25 – 27 ). În ceea ce privește dietele ketogene, multe studii efectuate pe animale sugerează un efect antitumoral; cu toate acestea, dovezi ale rezultatelor îmbunătățite la pacienții cu cancer uman sunt în prezent limitate la cazuri individuale ( 28 ).

Este important de menționat că, deși 2 ani de intervenție dietetică combinată cu post și ketogen poate să fi limitat creșterea timomului metastatic al pacientului nostru, tumora nu a scăzut în volum până la sfârșitul acestei abordări; Numai în stabilirea a două recidive de miastenie a avut loc o reducere semnificativă a volumului, cu o scădere de 32% a volumului diagnosticului tumoral în primele recidive de 4 luni și o scădere de 96% a volumului în a doua recidivă de 4 luni. Având în vedere că ambele recidive au fost caracterizate de o funcție imunitară anormală și o scădere semnificativă în greutate, este posibil ca activarea imună și restricția energetică extremă să contribuie la regresii și, deoarece ambele recidive au fost tratate medical, unul sau mai multe dintre medicamentele cu miastenie pot a fi contribuit la regresii. Aceste posibilități garantează discuții.

În primul rând, este posibil ca activarea imună să contribuie la ambele regresii. Așa-numitele regresii „spontane” au fost documentate de mii de ani într-o varietate de cancere ( 29 ). Mecanismul regresiei spontane rămâne necunoscut, dar poate implica activarea mecanismelor de recunoaștere a antigenului, astfel încât sistemul imunitar să devină capabil să recunoască celulele canceroase, permițând stabilirea imunității active împotriva tumorilor ( 30 ). În cazul timomelor, care sunt în general asimptomatice, puținele cazuri documentate de regresie spontană prezentate cu febră, dureri toracice și revărsări pleurale, care se crede că rezultă dintr-o reacție inflamatorie masivă în interiorul tumorii ( 31)). Având în vedere constatările similare în acest caz, la pacientul nostru s-a putut produce o regresie indusă de imunitate, deși trebuie menționat că regresia spontană a unui timom metastatic în absența altor factori de tratament este extrem de rară; din cunoștințele noastre, a fost raportat doar un caz de timom în stadiul IVA care suferă de o regresie spontană (și doar parțială) ( 31 ).

În al doilea rând, restricția energetică extremă poate să fi contribuit la ambele regresii. Pe parcursul fiecărei recidive, pacientul nostru a înregistrat o reducere profundă a apetitului, ceea ce a dus la un aport minim de calorii pe parcursul mai multor săptămâni. Pierderea în greutate care a urmat a fost considerabilă – de exemplu, în timpul fiecărei săptămâni, rapid doar cu lichid, pacientul nostru a pierdut de obicei 2,9 kg (5% din greutatea corporală), în timp ce în prima și a doua recidivă, ea a pierdut 6 kg (11% din greutatea corporală), respectiv 15 kg (28% din greutatea corporală). În ambele cazuri, un astfel de grad de pierdere în greutate ar fi creat modificări drastice ale nivelurilor cetonice, glucozei, glutaminei și ale factorilor de creștere, favorizând un mediu fiziologic ostil pentru celulele canceroase metabolice. Astfel, este posibil ca la pacientul nostru să fi avut loc o regresie extremă indusă de metabolizare.

În al treilea rând, unul sau mai multe dintre medicamentele utilizate pentru a trata simptomele miasteniei pacientului nostru ar fi putut contribui la regresii. S-a luat în considerare posibilitatea ca IVIg să contribuie la prima regresie și a format parțial rațiunea pentru creșterea frecvenței IVIg de la 4- la 3-săptămânal în săptămâna 9. În ciuda acestei ajustări, timomul a revenit la dimensiunea inițială până la săptămâna 12, ceea ce sugerează că IVIg nu a contribuit la nici o regresie. În cea de-a doua regresie și mai accentuată, octreotidă și prednison au fost utilizate suplimentar pentru a placa miastenia gravis și enteropatia autoimună. Octreotidul inhibă receptorii somatostatinei, angiogeneza amortizantă și disponibilitatea factorului de creștere, care poate produce rate obiective de răspuns de 10–37% în tumorile timice ( 32 , 33). Cu toate acestea, din cauza restricțiilor de finanțare, octreotidul a fost administrat doar 10 zile la pacientul nostru, urmat de o singură doză cu acțiune lungă 1 lună mai târziu; pare puțin probabil ca o doză atât de mică să poată contribui semnificativ la reducerea dramatică a volumului de timom apărut. Deși extrem de rare, au fost documentate regresii ale timioamelor avansate induse de corticosteroizi în absența altor tratamente ( 34 – 36 ); cu toate acestea, toate cazurile au implicat timoame B1 din subtipul care conțin mai multe limfocite imature dublu pozitive CD4 + și CD8 + în comparație cu alte subtipuri ( 37). Limfocitele dublu pozitive arată o expresie ridicată a receptorilor glucocorticoizi, ceea ce face ca componenta limfocitară a subtipurilor B1 timoame susceptibile la apoptoza indusă de glucocorticoizi, în timp ce celulele timice neoplazice și, prin urmare, alte subtipuri (inclusiv tip AB, ca în acest caz), sunt rezistente la acest mecanism ( 37 ). Cu toate acestea, rămâne posibil ca apoptoza limfocitară indusă de prednison să contribuie la a doua regresie observată la pacientul nostru, deși nu poate explica prima regresie.

Luate împreună, este probabil că mai mulți factori au culminat cu regresia aproape completă a timomului metastatic al pacientului nostru. Este dificil să ignori 2 ani de post periodic combinat cu o dietă ketogenă, care ar fi cufundat tumora în cetone, în timp ce o privează de glucoză, glutamină și factori care favorizează creșterea. La fel de dificil este să ignorăm cele două recidive de miastenie în care activarea imună și restricția energetică extremă ar fi putut contribui la ambele regresii; în cazul celei de-a doua recidive, este posibil ca apoptoza indusă de prednison a componentei limfocitice a tumorii să contribuie la a doua regresie dramatică. În general, ipoteză că 2 ani de intervenție dietetică combinată cu post și ketogenic au slăbit metabolic componenta neoplazică a celulei timice a timomului,„Stabilirea scenei” activării imune și restricției energetice extreme pentru a distruge majoritatea celulelor canceroase în timpul recidivelor, apoptoza indusă de prednison distrugând cea mai mare parte a componentei limfocitice a timomului în timpul celei de-a doua recidive, culminând cu eradicarea virtuală a tumorii .

Având în vedere că acest studiu a implicat un pacient, limitarea sa majoră este evidentă și este dificil să tragem concluzii definitive. Limitările potențiale suplimentare includ îngrijorarea faptului că dietele periodice de post și ketogene pot produce pierderi în greutate nedorite și alte efecte adverse la pacienții cu cancer metastatic. Prin urmare, este important de menționat că pacientul nostru nu a înregistrat pierderi în greutate după 2 ani suferind ambele intervenții metabolice. În plus, deși a cunoscut mai multe efecte adverse legate de post, acestea au fost toate trecătoare și îmbunătățite pe măsură ce s-a adaptat la fiecare perioadă succesivă de post.

În concluzie, acest caz este unic prin faptul că a fost utilizată o intervenție dietetică bazată pe metabolism și dieta ketogenă ca strategie de management primar pentru un cancer metastatic în absența unei intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie, culminând cu regresia aproape completă a unei operații inoperabile timom metastatic, pacientul nostru având doar efecte secundare tranzitorii, legate de post. La aproape 3 ani după ce a fost diagnosticat cu cancer metastatic inoperabil, pacientul nostru nu prezintă semne de boală și duce o viață completă și activă. Deși nu putem fi siguri de mecanismul care stă la baza acestui rezultat remarcabil, cea mai plauzibilă explicație este aceea că 2 ani de post și terapie cu dieta ketogenă au slăbit metabolic timomul, stabilind scena pentru o combinație indusă de imunitate, metabolizată și indusă de prednison regresie aproape completă.În ciuda incertitudinii noastre, rezultatul extraordinar la pacientul nostru scoate în evidență importanța explorării terapiilor bazate pe metabolism în cazuri avansate de cancer, în speranța că mai mulți opțiuni pot fi oferite pacienților în anii următori.

Declarație de etică

În acest raport de caz, pacientul a obținut consimțământul scris și informat pentru publicarea oricăror imagini sau date identificabile potențial incluse în acest articol.

Contribuții ale autorului

MP: concepție, proiectare, interpretare și redactare a articolului final. DM: implementarea și consilierea dietei și citirea probelor articolului final. SS: analize și sfaturi pentru histologie și citirea probelor articolului final. BM: analiza imagistică și sfaturi și citirea probelor articolului final.

Conflict de interese

DM a fost angajat al companiei Healthy Kitchen Christchurch Ltd.

Autorii rămași declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Levine G, Rosai J. Hiperplazie timică și neoplazie: o revizuire a conceptelor actuale. Hum Pathol (1978) 9: 495–515. doi: 10.1016 / s0046-8177 (78) 80131-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Verley J, Hollmann K, Timom. Un studiu comparativ asupra etapelor clinice, a caracteristicilor histologice și a supraviețuirii în 200 de cazuri. Rac . (1985) 55: 1074–86. doi: 10.1002 / 1097-0142 (19850301) 55: 5 <1074 :: aid-cncr2820550524> 3.0.co2-t

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Falkson C, Bezjak A, Darling G, Gregg R, Malthaner R, Maziak D și colab. Managementul timomului: revizuire sistematică și ghid de practică. J Thorac Oncol. (2009) 4: 911–19. doi: 10.1097 / jto.0b013e3181a4b8e0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Girard N. Tumori epiteliale timice: de la principii de bază la strategii de tratament individualizate. Eur Respir Rev. (2013) 22: 75–87. doi: 10.1183 / 09059180.00007312

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Kondo K, Monden Y. Terapie pentru tumorile epiteliale timice: un studiu clinic efectuat pe 1.320 de pacienți din Japonia. Ann Thorac Surg. (2003) 76: 878–84. doi: 10.1016 / s0003-4975 (03) 00555-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Gadalla S, Rajan A, Pfeiffer R, Kristinsson S, Björkholm M, Landgren O și colab. O evaluare bazată pe populație a modelelor de mortalitate și morbiditate la pacienții cu timom. Int J Rac. (2010) 128: 2688–94. doi: 10.1002 / ijc.25583

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Seyfried T, Flores R, Poff A, D’Agostino D. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutice. Carcinogeneza. (2013) 35: 515–27. doi: 10.1093 / carcin / bgt480

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Epstein T, Gatenby R, Brown J. Efectul Warburg ca adaptare a celulelor canceroase la fluctuațiile rapide ale cererii de energie. Plus unu. (2017) 12: e0185085. doi: 10.1371 / journal.pone.0185085

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Eagle H. Nevoile de nutriție ale celulelor de mamifere din cultura țesuturilor. Ştiinţă. (1955) 122: 501–4. doi: 10.1126 / știință.122.3168.501

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Înțeleptul D, Thompson C. Dependența de glutamină: o nouă țintă terapeutică în cancer. Tendințe Biochem Sci. (2010) 35: 427–33. doi: 10.1016 / j.tibs.2010.05.003

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

11. O’Flanagan C, Smith L, McDonell S, Hursting S. Când poate fi mai puțin: restricție de calorii și răspuns la terapia cancerului. BMC Med. (2017) 15: 106. doi: 10.1186 / s12916-017-0873-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Hanahan D, Weinberg R. Semnificații ale cancerului: următoarea generație. Cell. (2011) 144: 646–74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Turbitt W, Demark-Wahnefried W, Peterson C, Norian L. Direcționarea metabolismului glucozei pentru îmbunătățirea imunoterapiei: dovezi emergente cu privire la mimetici de restricție calitativă. Front Immunol. (2019) 10: 1402. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01402

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

14. Phillips M. Postul ca terapie în bolile neurologice. Nutrienți. (2019) 11: 2501. doi: 10.3390 / nu11102501

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Magee B, Potezny N, Rofe A, Conyers R. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice. Aust J Exp Biol Med Sci. (1979) 57: 529–39. doi: 10.1038 / icb.1979.54

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Fine E, Miller A, Quadros E, Sequeira J, Feinman R. Acetoacetat reduce creșterea și concentrația de ATP în liniile de celule canceroase care exprima excesiv proteina de decuplare 2. Cancer Cell Int. (2009) 9:14. doi: 10.1186 / 1475-2867-9-14

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Freestyle. FreeStyle Optium Neo Blood Glucose and Ketone System Monitoring . (2019). Disponibil online la adresa : https://www.myfreestyle.com.au/products/freestyle-optium-neo-blood-glucose-ketone-monitoring-system/# (accesat 22 decembrie 2019).

Google Scholar

18. Mais D, Mulhall B, Adolphson K, Yamamoto K. Enteropatie autoimună asociată timomului: un raport din două cazuri. Am J Clin Pathol. (1999) 112: 810–15. doi: 10.1093 / ajcp / 112.6.810

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie F, Bianchi G, Martin-Montalvo A, și colab. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. (2012) 4: 124ra27. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Longo V, Mattson M. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Metabila celulară. (2014) 19: 181–92. doi: 10.1016 / j.cmet.2013.12.008

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricției calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. (2014) 9: e115147. doi: 10.1371 / journal.pone.0115147

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Colman R, Anderson R, Johnson S, Kastman E, Kosmatka K, Beasley T și colab. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. (2009) 325: 201–4. doi: 10.1126 / știință.1173635

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Cleary M, Grossmann M. Modul în care sunt reduse caloriile are un impact asupra prevenirii cancerului tumoral mamar. J Carcinog. (2011) 10:21. doi: 10.4103 / 1477-3163.85181

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Rogozina O, Bonorden M, Grande J, Cleary M. Ser insulin-like growth factor-i și dezvoltarea tumorii mamare la ad libitum -Fed, cronic calorii limitate și intermitent calorii restricționat șoarecii MMTV-TGF-. Cancer Prev. (2009) 2: 712–19. doi: 10.1158 / 1940-6207.capr-09-0028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Safdie F, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire. (2009) 1: 988–1007. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. de Groot S, Vreeswijk M, Welters M, Gravesteijn G, Boei J, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. Cancer BMC. (2015) 15: 652. doi: 10.1186 / s12885-015-1663-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Bauersfeld S, Kessler C, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. Cancer BMC. (2018) 18: 476. doi: 10.1186 / s12885-018-4353-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Klement R. Efectele benefice ale dietelor ketogene pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă cu accent pe dovezi și confirmare. Med Oncol. (2017) 34: 132. doi: 10.1007 / s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Vernon L. William Bradley Coley, MD, și fenomenul de regresie spontană. Immunotargets Ther. (2018) 7: 29–34. doi: 10.2147 / itt.s163924

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Jessy T. Imunitate peste incapacitate: regresia spontană a cancerului. J Nat Sci Biol Med. (2011) 2: 43–9. doi: 10.4103 / 0976-9668.82318

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

31. Fukui T, Taniguchi T, Kawaguchi K, Yokoi K. Regresia spontană a tumorilor epiteliale timice. Interacționează Cardiovasc Torac Surg. (2013) 18: 399–401. doi: 10.1093 / icvts / ivt496

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Palmieri G, Montella L, Martignetti A, Muto P, Di Vizio D, De Chiara A și colab. Analogii de somatostatină și prednison în tumorile timice refractare avansate. Cancer. (2002) 94: 1414–20. doi: 10.1002 / cncr.10374

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Loehrer P, Wang W, Johnson D, Ettinger D. Octreotide singur sau cu prednison la pacienții cu timom avansat și carcinom timic: un studiu de față II de grup oncologic cooperant în est. J Clin Oncol. (2004) 22: 293–99. doi: 10.1200 / jco.2004.02.047

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Kirkove C, Berghmans J, Noel H, Van de Merckt J. Răspuns dramatic al timomului invaziv recurent la doze mari de corticosteroizi. Clin Oncol. (1992) 4: 64–6. doi: 10.1016 / s0936-6555 (05) 80783-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Termeer A. Regresia timomului invaziv după terapia cu corticosteroizi. Neth J Med. (2001) 58: 181–4. doi: 10.1016 / s0300-2977 (01) 00090-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Barratt S, Puthucheary Z, Plummeridge M. Regresia completă a unui timom la glucocorticoizi, începută pentru palierea simptomelor. Eur J Cardiothorac Surg. (2007) 31: 1142–43. doi: 10.1016 / j.ejcts.2007.02.032

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Kobayashi Y, Fujii Y, Yano M, Sasaki H, Yukiue H, Haneda H și colab. Terapia pulsului preoperator pentru timiomul invaziv. Cancer. (2006) 106: 1901–7. doi: 10.1002 / cncr.21875

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: timom metastatic, post, dietă ketogenă, prednison, cancer

Referire: Phillips MCL, Murtagh DKJ, Sinha SK și Moon BG (2020) Gestionarea timomului metastatic cu terapie metabolică și medicală: un raport de caz. Față. Oncol. 10: 578. doi: 10.3389 / fonc.2020.00578

Primit: 28 ianuarie 2020; Acceptat: 30 martie 2020;
Publicat: 05 mai 2020.

Editat de:

Michael P. Lisanti , Universitatea din Salford Manchester, Marea Britanie

Revizuite de:

Giuseppe Nicoló Fanelli , Universitatea din Padova, Italia
Stephen John Ralph , Universitatea Griffith, Australia

Copyright © 2020 Phillips, Murtagh, Sinha și Moon. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în condițiile Licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) inițiali și proprietarul (autorii) de drept de autor să fie creditați și dacă publicarea originală în această revistă este citată, în conformitate cu practicile academice acceptate. Nu este permisă utilizarea, distribuirea sau reproducerea care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Matthew CL Phillips, matthew.phillips@waikatodhb.health.nz

Efectele postului pe termen scurt asupra tratamentului cancerului

Abstract

Dovezi preclinice în creștere arată că postul pe termen scurt (STF) protejează de toxicitate, în timp ce sporește eficacitatea unei varietăți de agenți chimioterapeutici în tratamentul diferitelor tipuri de tumori. STF consolidează rezistența la stres a celulelor sănătoase, în timp ce celulele tumorale devin și mai sensibile la toxine, poate prin lipsa de nutrienți pentru a-și satisface nevoile în contextul unor rate mari de proliferare și / sau pierdere de flexibilitate pentru a răspunde circumstanțelor extreme. La om, STF poate fi o abordare fezabilă pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei. Cercetările clinice care evaluează potențialul STF se află la început. Această revizuire se concentrează pe fondul molecular, cunoștințele actuale și studiile clinice care evaluează efectele STF în tratamentul cancerului. Datele preliminare arată că STF este sigur, dar o provocare la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie. Studiile clinice în curs de desfășurare trebuie să se dezvăluie dacă STF poate, de asemenea, să diminueze toxicitatea și să crească eficacitatea regimurilor chimioterapeutice în practica zilnică.

fundal

Restricția calorică cronică reduce și întârzie incidența cancerului și inhibă progresia tumorii și metastazarea la rozătoare [ 1 – 5 ]. În consecință, incidența cancerului și mortalitatea sunt puternic reduse în primatele non-umane cu restricții cronice de calorii [ 6 ]. Studiile efectuate pe subiecți umani cu restricții calorii pe termen lung au arătat o reducere a factorilor metabolici și hormonali asociați riscului de cancer [ 7 – 9 ]. Cu toate acestea, restricția calorică cronică nu este o intervenție clinică fezabilă. Dificultăți evidente, cum ar fi perioada lungă necesară pentru a fi eficiente și pierderea în greutate inacceptabilă [ 10 , 11 ], împiedică aplicarea clinică la pacienții cu cancer.

Studiile preclinice sugerează că postul pe termen scurt (STF) protejează rozătoarele de efectele toxice ale chimioterapiei, în timp ce îmbunătățește simultan eficacitatea unei varietăți de agenți chimioterapeutici în numeroase maligne distincte, de exemplu, cancer de sân, melanom, neuroblastom, cancer pancreatic și cancer colorectal [ 12 ]. În tulpinile distincte de șoareci care prezintă tumoră malignă cu xenografă, creșterea tumorii încetinește în mod clar ca răspuns la chimioterapie combinată cu un fast de 24–60 h, comparativ cu tratamentul cu chimioterapie singur [ 13 – 17 ]. STF protejează simultan și șoarecii de chimiotoxicitate, deoarece întărește rezistența la stres a celulelor sănătoase [ 17 – 24 ]. Răspunsul distinct al celulelor sănătoase comparativ cu celulele tumorale la STF se numește rezistență la stres diferențial (DSR). În timpul privării de nutrienți, celulele sănătoase reinvestesc energia în întreținere și reparații care contribuie la rezistența la chimioterapie, în timp ce celulele tumorale nu sunt în măsură să încetinească creșterea din cauza mutațiilor genelor supresoare tumorale și ale căilor mitogenice [ 19 , 25 ]. Mai mult decât atât, nivelurile scăzute de glucoză în timpul STF impun stres suplimentar asupra celulelor tumorale, deoarece nevoile lor de energie în aceste condiții sunt îndeplinite în primul rând prin intermediul glicolizei [ 14 ]. Ca urmare a acestor răspunsuri diferențiale ale celulelor sănătoase versus cancerul la STF, chimioterapia provoacă mai multe leziuni ale ADN-ului și apoptoză în celulele tumorale, lăsând în același timp celule sănătoase nevătămate atunci când este combinată cu STF. Astfel, STF protejează celulele sănătoase împotriva proprietăților toxice ale chimioterapiei și face celulele tumorale mai sensibile, fenomen numit sensibilizare diferențială la stres (DSS).

Spre deosebire de cele mai multe terapii pentru cancer, STF are efecte secundare ușoare, cum ar fi dureri de cap, amețeli, greață, slăbiciune și pierdere în greutate pe termen scurt la om [ 26 ]. Prin urmare, STF este o strategie promițătoare pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei la pacienții cu cancer, mai ales că STF este o abordare accesibilă și accesibilă și este potențial eficientă într-o mare varietate de tumori [ 12 ]. Cu toate acestea, pacienții cu pierdere în greutate severă, sarcopenie, cachexia sau malnutriție, probabil, nu sunt buni candidați pentru o intervenție STF [ 27 , 28 ]. Recomandări recente recomandă creșterea consumului de proteine ​​și grăsimi la pacienții cu cașexie [ 29 , 30 ]. Astfel, STF poate fi deosebit de utilă pentru pacienții relativ potriviți tratați cu chimioterapie (neo) adjuvantă.

Această analiză narativă va acoperi cunoștințele actuale ale mecanismelor moleculare care explică „rezistența diferențială la stres” a celulelor sănătoase și a cancerului ca răspuns la STF. Mai mult, rezumă datele clinice disponibile care reflectă impactul STF asupra efectelor chimioterapiei la pacienții cu cancer. În cele din urmă, studiile clinice în curs de desfășurare a efectelor STF în tratamentul cancerului vor fi analizate în mod critic.

Go to:

Rezistență la stres diferențial și sensibilizare ca răspuns la STF

În celulele sănătoase, privarea de nutrienți închide căile care promovează creșterea pentru a reinvesti energia în căile de întreținere și reparații (Fig. ( Fig.1)1 ) [ 25 , 31 , 32 ]. Aceasta duce la o protecție celulară crescută, contribuind la o rezistență sporită la stresori distincti, inclusiv chimioterapia și radioterapia [ 19 , 33 ] . În schimb, celulele tumorale nu sunt în măsură să activeze acest răspuns protector, din cauza: 1) activării necontrolate a căilor de creștere și autosuficienței în semnale de creștere cauzate de mutații oncogene sau producția autocrină a factorilor de creștere și 2) pierderea semnalelor anti-proliferative din cauza mutațiilor din genele supresoare tumorale [ 34 ]. Astfel, dobândind capacitatea de a crește creșterea, celulele tumorale își pierd capacitatea de a se adapta mediilor extreme, inclusiv privarea de nutrienți. În plus, rata de creștere persistentă a celulelor tumorale necesită nutrienți abundenți [ 35 ]. Prin urmare, STF crește DSS-ul celulelor tumorale la mai mulți agenți chimioterapeutici, radioterapie și inhibitori de tirozin kinază (TKIs) (Tabelul ( Tabelul1 ) 1 ) [ 12 – 16 , 18 – 20 , 36 – 40 ]. Deși mecanismul exact al DSR și DSS de către STF este necunoscut, mai mulți factori de creștere și căi de detectare a substanțelor nutritive au fost propuse a fi regulatori cheie, dintre care factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1) este cel mai examinat [ 41 – 43 ]. Căile de detectare a substanțelor nutritive sunt activate sau inhibate ca răspuns la o cantitate redusă de nutrienți disponibili și sunt foarte bine conservate între organisme distincte pentru a depăși perioadele de foamete [ 44 ]. În timpul deficitului de nutrienți, aceste căi ghidează celulele să investească energie în reparații și întreținere, mai degrabă decât în ​​reproducere și creștere [ 45 – 47 ], probabil pentru a îmbunătăți supraviețuirea perioadelor de foamete. Analogic, anorexia indusă de infecție este un semn comun al bolii și poate fi o strategie importantă pentru apărarea gazdelor [ 48 , 49 ].

Deschideți într-o fereastră separată

Fig. 1

Prezentare schematică a efectelor diferențiale ale postului pe termen scurt asupra celulelor sănătoase și canceroase.

Abrevieri: STF; postul pe termen scurt, IGF-1: factorul de creștere a insulinei-1.

tabelul 1

Prezentare generală a studiilor in vivo ale efectului STF asupra toxicității și / sau eficacității chimioterapiei, radioterapiei și inhibitorilor tirozin kinazei

Autor	Încordare	Tratament	Rezultatele STF
Raffaghello și colab. 2008 [ 19 ]	A / J, CD-1, șoareci nudi și șoareci A / J purtând neuroblastom subcutanat NXS2	Etoposid cu doză mare ± 48–60 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de etoposid
Lee și colab. 2012 [ 12 ]	BALB / c, C57BL / 6 și șoareci nude care poartă subcutanat:	± 48–60 h STF și:
	4 cancer de sân T1	ciclofosfamida	Eficiența crescută a CT, STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur, supraviețuirea crescută
	Melanom B16	doxorubicina	Eficacitate crescută a CT, supraviețuire crescută, scădere a metastazelor
	GLIO gliom	doxorubicina	Eficiență crescută a CT STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur
	Neuroblastom uman ACN	doxorubicina	Eficiență crescută a CT
	MDAMB-231 cancer de sân	doxorubicina	Eficiență crescută a CT
	Cancer de ovar OVCAR3	doxorubicina	Eficiență crescută a CT
	Neuroblastom NXS2	Doar STF	STF singur a fost eficient, supraviețuirea crescută
Safdie și colab. 2012 [ 13 ]	Șoareci C57BL / 6 N purtând gliom GL26 subcutanat sau intracranian	Temozolomidă ± 48 h STF	Eficacitatea crescută a CT, STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur (doar model subcutanat)
		Radioterapie ± 48 h STF	Eficacitate crescută a radioterapiei
Shi și colab. 2012 [ 37 ]	CD-1 Șoareci nude purtând mezoteliom ZL55 subcutanat și carcinom pulmonar A549	Cisplatin ± 48 h STF	Eficacitatea crescută a CT, STF singur a fost mai eficient ca CT singur (mezoteliom numai)
Kawaguchi și colab. 2012 [ 62 ]	Șoareci GFP-LC3	Doxorubicină ± 48 h STF	Scăderea cardiotoxicității după doza mare de doxorubicină.
Brandhorst et al. 2013 [ 18 ]	Șoareci AIN93G	Doxorubicină în doză mare ± 60 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de doxorubicină.
Saleh și colab. 2013 [ 38 ]	Șoarecii BALB / c purtând 67NR subcutanat sau NIH3 cancer de sân triplu negativ	Radioterapie ± 24 h STF (alternativ)	Eficacitate crescută a radioterapiei
Cheng și colab. 2014 [ 22 ]	Șoareci C57BL / 6 J	Ciclofosfamidă ± 48 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după o doză mare de ciclofosfamidă.
Bianchi și colab. 2015 [ 14 ]	Șoareci BALB / c purtând cancer de colon CT26 subcutanat	Oxaliplatin ± 48 h STF	Eficiență crescută a CT
Shim și colab. 2015 [ 15 ]	Șoareci C57BL / 6 J purtând melanom B16 subcutanat	Doxorubicină sau ciclofosfamidă ± 48 h STF	Eficacitatea crescută a CT STF singur a fost la fel de eficientă ca și CT singur
D’Aronzo și colab. 2015 [ 36 ]	Șoarecii Nu / Nu au cancer pancreatic subcutanat BxPC-3-luc	Gemcitabină ± 24 h STF	Eficiență crescută a CT
Huisman și colab. 2015 [ 20 ]	FabplCre; șoareci Apc15lox / C purtând maligne intestinale spontane	Irinotecan ± 48 h STF	Scăderea toxicității la CT Fără efect asupra eficacității CT
Tinkum și colab. 2015 [ 21 ]	B6 (Cg) -Tirc-2 J / J, Bmi1CreERT / +; Rosa26R / + HopXCreERT / +; Rosa26R / + Lgr5EGFP-Ires-CreERT2 / +; Rosa26R / +, Șoareci Lgr5EGFP-IRES-CreERT2 / +	Etoposid în doză mare ± 24 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de etoposid
Caffa și colab. 2015 [ 39 ]	Șoareci BALB / c purtători de cancer pulmonar H3122 subcutanat sau cancer colorectal HCT116	Crizotinib / regorafinib ± 48 h STF	Eficacitate crescută a crizotinib / regorafinib
Huisman și colab. 2015 [ 23 ]	Șoarecii BALB / c purtând cancer de colon C26 subcutanat	Irinotecan ± 72 h STF	Scăderea toxicității la CT Fără efect asupra eficacității CT
Di Biase și colab. 2016 [ 16 ]	Șoareci BALB / c, BALB / c-nude și C57BL / 6 șoareci purtători de cancer de sân MCF7 și 4T1 subcutanat, melanom B16	Doxorubicină și ciclofosfamidă ± 48 h STF sau 96 h FMD	Eficiență crescută a CT
Pietrocola și colab. 2016 [ 40 ]	Șoareci C57BL / 6 de tip sălbatic și șoareci atimici (nu / nu)	Mitocantronă sau oxaliplatină ± 48 h STF	Eficiență crescută a CT
Di Biase și colab. 2017 [ 17 ]	Șoareci C57BL / 6	Doxorubicină ± 24–72 h STF	Scăderea cardiotoxicității după doza mare de doxorubicină.
Jongbloed și colab. 2019 [ 24 ]	Șoareci BALB / c	Irinotecan ± 72 h STF	Scăderea toxicității la CT
Autori, site	Subiecte	Tratament	Rezultatul STF
Withers și colab. 2014, UC Davis, SUA [ 63 ]	20 de câini cu limfom	Doxorubicină ± 24 h STF	Sigur și fezabil Reducerea vărsăturilor Nici o reducere a IGF-1

Deschideți într-o fereastră separată

STF Postul de scurtă durată, chimioterapia CT , alimentația cu imitarea a postului de afecțiune

IGF-1 și insulina ca regulatori cheie ai DSR

IGF-1 și insulina stimulează proliferarea și creșterea și inhibă apoptoza ca răspuns la disponibilitatea de calorii și proteine ​​prin semnalizare prin intermediul receptorului IGF-1 (IGF-1R) și respectiv al receptorului de insulină isoforma A (IR-A), respectiv [ 50 – 53 ]. Nivelurile serice de IGF-1 scad în timpul STF [ 54 – 56 ], deoarece nivelurile scăzute de insulină determină rezistența hepatică a hormonului de creștere (GH) a ficatului, care inhibă producția hepatică de IGF-1 [ 54 , 57 , 58 ]. Atât insulina cât și IGF-1 activează căile Ras / mitogen-proteinei kinazei (MAPK) și fosfatidilinositol-3-kinazei (PI3K) / Akt. În celulele sănătoase, inhibarea proliferării și / sau investițiilor în întreținere poate contribui la creșterea rezistenței la stres. De exemplu, șoarecii cu ștergerea genei Igf1 hepatic (LID), care au scăzut nivelurile de IGF-1 similare cu cele din timpul STF [ 59 – 61 ], prezintă o rezistență crescută la doze mari de diverși agenți chimioterapeutici [ 42 ] și acest beneficiu a fost anulat prin administrarea IGF-1 [ 12 , 42 ]. Astfel, calea IGF-1R pare a fi un mediator cheie al rezistenței la stres ca răspuns la STF în celulele sănătoase.

În timpul STF, căile Ras / MAPK și PI3K / Akt sunt reglate în jos în celulele canceroase, prin care proliferarea este inhibată [ 64 ]. În mod special, rezistența la efectele de limitare a creșterii STF a fost observată la celulele canceroase care poartă mutații care determină o activare constitutivă a căii PI3K, deoarece aceste celule proliferează chiar și în absența insulinei sau IGF-1 [ 65 ]. Prin urmare, calea IGF-1R este un mediator cheie al creșterii celulelor canceroase și al rezistenței la cancer la terapeutice utilizate frecvent [ 42 , 66 , 67 ]. Astfel, reducerea nivelului circulant al IGF-1 și insulinei în timpul STF poate contribui și la activitatea anticancerigenă [ 68 ].

AMPK și autofagie

Proteina kinază activată de AMP (AMPK) poate juca un rol important în DSR datorită STF [ 69 ]. AMPK monitorizează nivelul de energie celulară și devine activat atunci când raporturile ADP: ATP sau AMP: ATP în celulă cresc [ 70 ]. AMPK inhibă procesele consumatoare de energie, cum ar fi proliferarea celulelor și sinteza proteinelor și activează procesele generatoare de energie, cum ar fi glicoliza și oxidarea acizilor grași. Inhibă creșterea celulelor și stimulează autofagia [ 71 ]. Autofagia (greacă pentru „auto-mâncare”) este un proces catabolic foarte conservat printre eucariote pentru a supraviețui perioadelor de privație de nutrienți. Acest răspuns adaptiv al celulei implică degradarea proteinei și a organelor deteriorate pentru a genera aminoacizi ca sursă de energie alternativă [ 72 , 73 ]. Activarea AMPK și autofagia pare să joace un rol major în efectele de protecție ale STF în celulele sănătoase [ 17 ].

Cu toate acestea, efectele activării AMPK în celulele tumorale distincte pot varia, deoarece unele tumori adăpostesc AMPK activ activ [ 74 , 75 ] și altele prezintă activitate AMPK scăzută [ 76 – 78 ]. Tumorile cu activitate AMPK diminuată sau autofagie pot fi extrem de sensibile la STF, deoarece activarea AMPK îmbunătățește supravegherea imunității [ 40 ], în timp ce tumorile cu AMPK sau autofagie extrem de active pot fi rezistente [ 77 , 79 – 82 ].

Metabolizarea glucozei și „efectul Warburg”

În timpul STF, celulele sănătoase, au flexibilitatea metabolică pentru a face față privării de nutrienți, deoarece glucoza poate fi înlocuită cu corpuri cetone și acizi grași ca sursă de energie primară.

În schimb, celulele tumorale depind de glucoză pentru a menține rata mare de proliferare celulară [ 83 , 84 ]. Akt stimulează așa-numitul „efect Warburg”, caracterizat printr-o rată crescută a glicolizei și nu fosforilarea oxidativă chiar și în prezența oxigenului [ 83 – 85 ]. STF-reglează glicoliza anaerobă în timp ce reglează fosforilarea oxidativă în celulele tumorale, iar acest „efect anti-Warburg” duce la stres oxidativ și apoptoză [ 14 ]. De asemenea, o creștere contraintuitivă a traducerii proteinelor în timpul STF crește nevoile de energie nesatisfăcute, ceea ce duce la moartea celulelor [ 12 ]. Mai mult, reducerea cu 20–40% a glucozei circulante în timpul STF poate fi suficientă pentru a ucide celulele tumorii anoxice [ 85 ]. Astfel, scăderea disponibilității de nutrienți în timpul STF face ca celulele canceroase să fie mai vulnerabile la orice provocare, inclusiv chimioterapia. Cu toate acestea, consumul excesiv după o perioadă de STF ar putea accelera creșterea tumorii, din cauza condițiilor mari de glucoză și a creșterii glicolizei [ 86 ].

Speciile reactive de oxigen și deteriorarea ADN

Agenții chimioterapeutici produc stres oxidativ și leziuni ale ADN-ului asupra celulelor sănătoase, care sunt mecanisme care stau la baza toxicității [ 44 , 87 ]. STF amortizează stresul oxidativ în celulele sănătoase prin reglarea în jos a ritmului metabolic și prin creșterea scăpării speciilor reactive de oxigen (ROS), care pot contribui la DSR [ 33 , 44 ]. Deoarece nivelul seric al glucozei scade în timpul STF, acizii grași sunt principala sursă de energie. Beta-oxidarea acizilor grași produce corpuri cetonice, care pot fi utilizate ca alternativ / combustibil suplimentar. Corpurile cetonice pot, de asemenea, să activeze căile implicate în protecția împotriva ROS [ 88 ]. Mai mult, probabil că STF activează procesele de reparare a ADN-ului în celulele sănătoase [ 22 ]. De exemplu, la șoarecii alimentați timp de 24 de ore înainte de perfuzia cu doză mare de etoposid, s-a observat o afectare mai mică a ADN-ului în celulele stem intestinale subțiri la 3 ore după perfuzie comparativ cu șoarecii care au mâncat ad libitum. Deoarece dauna ADN post-tratament de 1,5 ore a fost similară, repararea ADN-ului a fost probabil mai eficientă în celulele sănătoase din cauza STF [ 21 ].

În schimb, celulele tumorale prezintă o producție crescută de ROS dacă chimioterapia este combinată cu STF in vitro [ 12 ]. În celulele canceroase de sân cultivate în mediu cu conținut scăzut de glucoză sau în șoarecii de post, o creștere de 20 de ori a afectării ADN-ului a fost observată ca răspuns la chimioterapie, în comparație cu celulele cultivate în mediu regulat sau în serul șoarecilor alimentați ad libitum [ 12 ].

Competență imună

Chimioterapia determină toxicitatea măduvei osoase și epuizarea celulelor imune circulante, în special epuizarea celulelor mieloide [ 89 , 90 ]. Postul protejează celulele stem hematopoietice și celulele imune circulante de efectele dăunătoare ale chimioterapiei la șoareci [ 22 , 91 ]. În plus, o imunitate mai eficientă ca urmare a STF provoacă probabil o rată mai mică de infecții și neutropenie febrilă [ 92 ].

Pe de altă parte, postul îmbunătățește efectul terapeutic al chimioterapiei asupra tumorii, posibil prin imunitatea celulară la șoareci, deoarece acest efect este anulat la șoarecii nu / nu, care nu au celule T [ 40 , 93 ]. Astfel, STF poate promova imunitatea și prezentarea antigenelor asociate tumorii (TAA), care promovează imunitatea antitumorală eficientă contribuind la creșterea eficacității chimioterapiei [ 94 ].

Go to:

De la modele de animale la clinică

Datele preclinice care documentează beneficiile STF sunt abundente și promițătoare. Cu toate acestea, cuvintele de precauție sunt adecvate cu privire la aplicarea sa la pacienții cu cancer. De exemplu, studiile preclinice arată o pierdere în greutate severă, deși tranzitorie, la modelele de animale (20–40% din greutatea totală a corpului după 24–48 h de post [ 12 , 19 , 23 , 39 , 95 ]. În schimb, impactul unei câteva zile de post pe greutatea corporală a oamenilor pare mult mai modestă (~ 1 kg pe zi, în mare parte pierderi de apă) [ 26 ], ceea ce este probabil explicat prin diferențele metabolice dintre oameni și șoareci [ 95 ], ceea ce este liniștitor în contextul siguranței Cu toate acestea, poate însemna, de asemenea, că oamenii trebuie să postească o perioadă (mult) mai lungă decât șoarecii pentru a obține aceleași beneficii (a se vedea discuția de mai jos). Prin urmare, studiile clinice controlate cu atenție monitorizează creșterea tumorii, precum și efectele adverse ale diferitelor regimurile dietetice sunt necesare înainte ca dietele de imitare a postului (FMD) să poată fi aplicate în practica clinică.

Go to:

Factorii de risc metabolic pentru cancer

Obezitatea este asociată cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul ovarian, cancerul endometrial și cancerul tiroidian [ 96 , 97 ] și nivelurile de IGF-1 sunt asociate pozitiv cu riscul de a dezvolta cancer de sân și de prostată. [ 98 , 99 ]. Mai mult decât atât, obezitatea și nivelurile ridicate de insulină și IGF-1, precum și diabetul zaharat sunt asociate cu supraviețuirea mai gravă a cancerului [ 100 – 103 ]. Subiecții obezi sunt adesea hiperglicemici și hiperinsulinemici, ca urmare a rezistenței la insulină. Deși nivelurile circulante ale totalului (liber + legat) de IGF-1 sunt normale sau chiar scăzute la subiecții obezi, nivelurile de IGF-1 libere (bioactive) sunt mai mari decât la subiecții slabi [ 104 ]. Atât insulina, cât și IGF-1 liberă pot lega IGF-1R și IR-A [ 105 ] și pot activa calea Ras / MAPK și PI3K / AKT, prin care este stimulată proliferarea celulară și, respectiv, apoptoza este inhibată [ 106 ]. Mai mult decât atât, preclinic, obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos, ceea ce duce la un microambient imunopresor [ 107 ]. Aceste mecanisme metabolice pot explica riscul crescut de cancer, precum și prognosticul mai rău al mai multor tipuri de cancer la subiecți obezi.

Go to:

Studii clinice de post

Postul voluntar a fost realizat de mai multe secole și scopuri, cum ar fi religioase, etice și cosmetice [ 26 , 108 ]. Hipocrate a fost probabil unul dintre primii susținători ai postului în scop medical (el a recomandat să postească în timpul bolii). De atunci, mai mulți medici și-au sfătuit pacienții să asculte „instinctul lor de post” (pierderea naturală a apetitului în timpul bolii). Cercetările științifice asupra efectelor biomedicale ale postului au fost efectuate de la sfârșitul secolului al XIX-lea, când mai mulți oameni neobezi au postit timp de 20–40 de zile [ 26 ]. Primul studiu clinic al postului medical pentru tratamentul obezității a fost realizat în 1915 [ 109 ]. Autorii au raportat că perioade scurte de patru până la șase zile de post reprezintă o metodă sigură și eficientă pentru reducerea greutății corporale la omul obez. Din acel moment, s-au efectuat mai multe studii la subiecți obezi, cu cea mai lungă perioadă de post, care a durat 382 de zile (!) [ 110 , 111 ]. Terapia de post a fost observată în general în siguranță și bine tolerată. Au fost raportate doar reacții adverse ușoare, inclusiv dureri de cap, amețeli, greață, dispepsie și oboseală [ 109 – 114 ]. Cu toate acestea, în cazuri rare, postul pentru perioade mai mari de 2 săptămâni a fost fatal la subiecți obezi cu comorbidități ca boală cardiacă sau diabet zaharat [ 26 , 115 – 117 ], iar în cazuri rare, un post de 53 de zile a provocat encefalopatie Wernicke la un pacient cu un limfom [ 118 ]. În plus, postul nu este potrivit pentru pacienții cu boli metabolice rare, cum ar fi boala de stocare a glicogenului sau tulburări ale gluconeogenezei [ 119 ]. Beneficiile postului sunt factori de risc cardiovascular îmbunătățiți, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, îmbunătățirea profilului lipidelor și sensibilitatea la insulină și pierderea în greutate la subiecți obezi și non-obezi [ 114 , 120 ]. Pierderea în greutate în timpul STF este de aproximativ 0,9 kg pe zi și scade în timpul postului prelungit până la 0,3 kg pe zi până la a treia săptămână [ 26 , 121 ]. Diverse studii au examinat potențialul postului în tratamentul tulburărilor de dispoziție, bolilor reumatice, astmului, sindroamelor cronice de durere, hipertensiunii arteriale și sindromului metabolic [ 122 , 123 ]. De exemplu, un studiu de cohortă mai mare pe mai mult de 2000 de subiecți cu sindromuri de boli cronice și durere, care au utilizat o dietă cu foarte puține calorii de 350 kcal pe zi timp de 7 zile, a arătat o creștere a calității vieții fără niciun efect secundar grav [ 122 ]. La subiecții sănătoși, STF cu 3 cicluri ale unui regim de imitare a postului (FMD) reduce factorii de risc comuni pentru bolile cardiovasculare, diabetul și îmbătrânirea, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, greutatea corporală, glucoza, trigliceridele și colesterolul [ 124 ]. În plus, STF poate îmbunătăți rezultatul clinic la pacienții supuși unei rezecții parțiale hepatice și poate preveni vătămarea renală acută după o intervenție chirurgicală cardiacă [ 125 , 126 ].

Modificări metabolice în timpul STF la om

STF are efecte metabolice profunde la om [ 127 ]. Nivelurile de glucoză serice scad după câteva ore și sunt menținute la un nivel mai scăzut prin producerea de glucoză endogenă, stimulată de glucagon. Capacitatea de stocare a glicogenului este limitată, astfel încât magazinele sunt practic epuizate după 24 de ore. De atunci, gluconeogeneza oferă creierului glucoză ca sursă principală de combustibil. Acizii grași sunt combustibilul principal pentru restul corpului. Beta-oxidarea acizilor grași produce corpuri cetonice, care pot servi drept sursă de energie auxiliară pentru creier și restul corpului. Nivelurile de insulină scad rapid și IGF-1 scade dramatic după 36-72 h [ 41 ]. Deoarece ficatul este rezistent la GH în timpul postului prelungit, producția de IGF-1 este profund redusă [ 128 ]. Diminuarea controlului negativ al feedback-ului prin reducerea insulinei circulante și IGF-1 determină creșterea nivelului de GH plasmatic [ 129 , 130 ]. Proteinele care leagă IGF, care reglează bio-disponibilitatea IGF-1, se modifică și în timpul postului [ 41 , 131 , 132 ]. Nivelurile IGF-BP3 scad, în timp ce nivelurile IGF-BP1 cresc de 5-10 ori [ 133 ]. Scăderea IGF-I, reglează căile Ras / MAPK și PI3K / Akt, prin care se stimulează proliferarea celulară și se inhibă apoptoza [ 12 , 19 ]. Mai mult, postul de post reglează activitatea axei hipotalamus-hipofizară-tiroidă. Scade în special triiodotironina (T3), în timp ce hormonul de stimulare a tiroidei (TSH) și tiroxina liberă (fT4) sunt ușor scăzute sau nu sunt afectate [ 134 ]. Cercetările clinice arată că perioadele de post mai lungi de 48 de ore sunt necesare pentru a facilita o scădere puternică a nivelurilor de IGF-1 [ 41 ]. Prin urmare, este probabil ca efectele pozitive ale STF să fie îmbunătățite dacă perioada de post este prelungită. Un FMD cu conținut redus de proteine ​​și zahăr poate fi o alternativă pentru a ușura sarcina postului, deoarece imită efectele STF asupra metabolismului [ 91 ].

Go to:

Studii clinice ale STF în timpul chimioterapiei

Până în prezent, au fost publicate câteva mici studii clinice la oameni care explorează efectele STF combinate cu chimioterapia (Tabelul ( Tabelul 2 ) 2 ) [ 22 , 131 , 135 – 138 ]. Proiectarea și rezultatele acestor studii la om sunt rezumate mai jos.

tabel 2

Prezentare generală a studiilor clinice asupra efectului STF asupra toxicității chimioterapiei

Autori, site	Subiecte umane	Tratament	Rezultat
Safdie și colab. 2009, USC, SUA [ 136 ]	10 subiecți umani cu maligne distincte	Distins, + STF care variază de la 48 la 140 de ore înainte și 5-56 ore după CT	Sigur și fezabil. Reducerea efectelor secundare induse de CT.
Badar și colab. 2014, KFMC, Arabia Saudită, NCT00757094 [ 135 ]	11 subiecți umani cu maligne distincte	Dacă în timpul Ramadanului, atunci când se administrează CT	Sigur și fezabil. Reducerea efectelor secundare induse de CT a.
Dorff și colab. 2016, USC, SUA, NCT00936364 , [ 22 , 137 ]	20 de subiecți umani cu maligne distincte	CT pe bază de platină + 24 h, 48 h sau 72 h STF	Sigur și fezabil. Reduce deteriorarea ADN-ului în leucocite (răspuns la doză). Reducerea IGF-1 (răspuns la doză).
de Groot și colab. 2015, LUMC, Olanda NCT01304251 [ 131 ]	13 femei cu stadiu II și III cancer de sân negativ HER2	TAC CT ± 48 h STF	Sigur și fezabil. Reducerea IGF-1 Efect benefic asupra eritrocitelor și trombocitelor Posibilă reducere a deteriorării ADN-ului în celulele sănătoase
Bauersfeld și colab. 2018, Universitatea Charite, Germania, NCT01954836 [ 138 ]	34 de femei cu cancer de sân și de ovar	CT ± 60 h STF (cross-over)	Sigur și fezabil Efect benefic asupra QOL, oboseală și bunăstare

Deschideți într-o fereastră separată

Universitatea USC din California de Sud, KFMC King Fahad Medical City, LUMC Leiden University Medical Center, UC Davis University of California, Davis School of Veterinary Medicine, STF Post de scurtă durată, IF , postul intermitent, CT Chimioterapie, TAC docetaxel / doxorubicină / ciclofosfamidă, IGF-1 factorul de creștere asemănător insulinei-1, QOL Calitatea vieții nu există statistici

 

Într-o serie de cazuri de la Universitatea din California de Sud (USC), 10 pacienți cu maligne distincte au postit în combinație cu docetaxel, carboplatin, paclitaxel și / sau gemcitabină [ 136 , 139 ]. Au fost descrise șapte pacienți de sex feminin și trei bărbați, cu o vârstă medie de 61 de ani, diagnosticați cu sân ( N = 4 ), prostată ( N = 2 ), esofag, cancer pulmonar cu celule mici, uter și cancer ovarian. Pacienții au postit 48–140 h înainte și 5–56 după începerea chimioterapiei. Șase dintre cei zece pacienți au postit alternativ în timpul ciclurilor de chimioterapie (ceilalți patru au postit la fiecare ciclu) și efectele secundare au fost comparate între ciclurile combinate cu STF și chimioterapia singură. Efectele secundare au fost notate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) 4.0. Pe lângă foame și amețeli, postul nu a avut efecte secundare semnificative. Autorii au raportat o scădere a efectelor secundare induse de chimioterapie, inclusiv oboseală, slăbiciune, vărsături și diaree, când chimioterapia a fost combinată cu STF, comparativ cu chimioterapia monoterapie . La cinci pacienți a fost evaluat volumul tumorii (evaluat cu PET sau PET-CT) sau markeri tumorali (PSA sau CA-125). STF nu a diminuat reducerea volumului tumorii și a markerilor tumorii indusă de chimioterapie, ceea ce sugerează că STF nu a influențat eficacitatea chimioterapiei.

În King Fahad Medical City, un studiu clinic ( NCT00757094 ) a fost efectuat pentru a evalua siguranța și fezabilitatea combinării chimioterapiei și a postului intermitent (inclusiv lichidele) în timpul Ramadanului [ 135 ]. Unsprezece pacienți, cu tipuri distincte de malignități, au primit chimioterapie. Efectele secundare și analize de sânge au fost comparate cu valorile măsurate ca răspuns la o doză similară de chimioterapie, administrată la 2 săptămâni de la sfârșitul Ramadanului. Autorii au concluzionat că combinarea postului și chimioterapia în luna Ramadanului a fost bine tolerată și în siguranță. Efectele secundare ale chimioterapiei tind să fie mai mici. Cu toate acestea, deoarece grupul de studiu a fost mic, nu au fost efectuate statistici. Mai mult decât atât, datorită perioadei scurte de repaus (aproximativ 12 ore), este posibil să nu fie așteptate beneficii majore, deoarece nivelurile de IGF-1 nu vor fi în mod evident reduse [ 140 ].

Am efectuat un studiu pilot randomizat ( NCT01304251 ) pentru a evalua efectele pe termen scurt postul privind toleranța la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ în Centrul Medical al Universității Leiden (LUMC) [ 131 ]. Pacienții eligibili au avut cancer de sân în stadiul II / III și au primit chimioterapie (neo) -adjuvant TAC (docetaxel / doxorubicină / ciclofosfamidă). Pacienții au fost randomizați până la 24 de ore înainte și 24 de ore după chimioterapie, sau să mănânce conform recomandărilor pentru o alimentație sănătoasă. Parametrii metabolici (glucoză, insulină și IGF-1) la nivelul inițial și imediat înainte de perfuzia chimioterapică – când pacienții din grupul STF au postit 24 h – au fost comparați. Toxicitatea la cele două grupuri a fost, de asemenea, comparată. În plus, deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie a fost cuantificată în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) până la nivelul de γ-H2AX, determinat prin fluxcitometrie. Au fost incluși treisprezece pacienți, dintre care șapte au fost randomizați la brațul STF. STF a fost bine tolerat în studiul nostru. Nivelurile de glucoză în plasmă au crescut și nivelul insulinei a rămas constant ca răspuns la STF. Am dedus că acest fenomen a fost rezultatul utilizării concomitente a dexametazonei, care a fost administrat ca un anti-emetic, pentru reducerea retenției de lichid și amortizarea reacțiilor de hipersensibilitate ca răspuns la docetaxel. Nivelurile circulante ale IGF-1 au fost reduse doar în mod modest în studiu, ceea ce s-ar putea datora și utilizării dexametazonei [ 141 , 142 ] sau duratei relativ scurte (24 h) a postului înainte de chimioterapie. Toxicitatea non-hematologică nu diferă între grupuri. Cu toate acestea, numărul mediu al eritrocitelor și trombocitelor după 7 zile post-chimioterapie au fost semnificativ mai mari în grupul STF în comparație cu grupul non-STF. Nivelurile de γ-H2AX au crescut semnificativ la 30 min post-chimioterapie în celulele CD45 + CD3-la celule non-STF, dar nu și la pacienții cu STF [ 131 ]. Acest studiu oferă dovezi că STF atenuează toxicitatea măduvei osoase la acești pacienți și reduce deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în PBMCs și / sau accelerează recuperarea acestuia.

Mai mult, Dorff și colab. rezultatele raportate dintr-un studiu în faza I în creștere a dozei ( NCT00936364 ), în care 20 de oameni subiecții cu maligne distincte au fost tratați cu chimioterapie pe bază de platină combinată cu 24, 48 sau 72 h STF pentru a identifica durata optimă a postului [ 22 , 137 ]. Pacienții eligibili au avut tipuri de cancer distincte pentru care chimioterapia combinată pe bază de platină a fost administrată cu intenție curativă sau paliativă. S-au comparat parametrii metabolici (glucoză, insulină, IGF-1 și IGF-BP1) la momentul inițial și imediat înainte de chimioterapie. Mai mult, au fost comparate toxicitățile și deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în PBMCs (determinate prin testul COMET) între cele trei grupuri. Douăzeci de pacienți au fost incluși, 6 în grupul de 24 de ore și 7 în grupul de 48 și 72 de ore. Postul a fost fezabil, iar toxicitățile legate de post au fost limitate la gradul 1 conform CTCAE 4.0. Autorii au raportat că 72 de ore de STF au fost asociate cu numărul limfocitelor normale și menținerea unui echilibru normal al liniei în numărul de sânge alb (raport limfoid / mieloid) după 2 cicluri de chimioterapie, în timp ce 24 h STF nu a fost [ 22 ]. Nivelurile de IGF-1 au scăzut cu 30, 33 și 8% în cohorte de 24, 48 și 72 h, respectiv după prima perioadă de post. În plus, testul COMET a arătat deteriorarea ADN-ului redusa la 24 de ore după chimioterapia în leucocite de la subiecții care au postit mai mult de 48 de ore comparativ cu subiecții care au fost alimentați timp de 24 de ore (P = 0,08).

În cele din urmă, Bauerfeld și colab. a publicat un studiu randomizat încrucișat ( NCT01954836 ) evaluând efectul STF asupra calității de viață la pacienții cu cancer de sân și ovarian tratați cu chimioterapie [ 138 ]. Pacienții au fost randomizați pentru a face rapid, folosind un FMD, cu 36 de ore înainte și 24 de ore după chimioterapie sau pentru a mânca o dietă mediteraneană normocalorică pentru primele trei cicluri de chimioterapie. După trei cicluri, pacientul a trecut la celălalt grup de nutriție (dieta mediteraneană sau postul). Proiectarea studiului permite comparații intraindividuale cu privire la efectele secundare ale tratamentului, dar exclude concluziile ca eficacitate a chimioterapiei. În total, 50 de pacienți au fost incluși în studiu, dar numai 34 au fost analizați din cauza întreruperii precoce a studiului. Postul a fost sigur și fezabil și cinci pacienți (14,7%) au continuat post după trei cicluri și nu au trecut la dieta normocalorică. Autorii au ajuns la concluzia că STF a dus la o toleranță mai bună la chimioterapie cu o calitate a vieții mai puțin compromisă (QOL) și la reducerea oboselii în cele 8 zile de la chimioterapie. Mai mult, 31 de pacienți au declarat că vor repeta postul în timpul chimioterapiei, în timp ce doar 3 pacienți au declarat că nu vor mai posti în timpul chimioterapiei.

Aceste prime studii clinice nu au suficientă putere pentru a trage concluzii precise. Cu toate acestea, primele rezultate sugerează că STF este sigur, în timp ce reduce toxicitatea chimioterapiei. Studii randomizate la scară largă sunt necesare pentru a obține mai multe informații despre beneficiile STF în tratamentul cancerului la om.

Go to:

Studii în curs

Primele studii clinice au arătat că STF combinat cu chimioterapie este sigur și fezabil în grupuri mici de pacienți [ 131 , 136 , 138 ]. Mai mult, STF poate reduce toxicitatea indusă de chimioterapie. În plus, deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în celulele sănătoase poate fi scăzută din cauza STF. Cu toate acestea, studii clinice randomizate mari sunt necesare pentru a genera (mai multe) cunoștințe și a valida posibilele beneficii ale STF în timpul chimioterapiei. În Tabelul 3,3 , este prezentată o imagine de ansamblu a studiilor în curs de desfășurare cu STF combinate cu tratamentul cancerului.

Tabelul 3

Prezentare generală a studiilor clinice în curs de desfășurare sau nepublicate ale STF combinate cu chimioterapie sau radioterapie

Trial, site	N	start	Tipul și tratamentul tumorii,	STF	Obiectiv principal
non-randomizat, NCT01175837 , clinica Mayo, SUA	12	2010	Maligne distincte tratate cu CT	+ 24–48 h înainte de chimioterapie (regimuri distincte)	Siguranță și fezabilitate
Studiu randomizat de fază II, NCT01802346 , USC, SUA	120	2013	Cancerul de sân tratat cu AC și cancerul de prostată tratat cu docetaxel	± 96 h (folosind FMD) în timpul CT	Toxicitatea CT
Etapa II / III Studiu aleatoriu, NCT02126449 , LUMC , Olanda	250	2014	Etapa II și III cancer de sân negativ Her2 tratat cu AC-T sau FEC-T.	± 96 h (folosind FMD), în timpul AC-T sau FEC-T, fără corticosteroizi în brațul de control în timpul AC sau FEC	Faza II: toxicitatea CT Faza III: pCR
Studiu ne randomizat de fază Ib, NCT02379585 , Western Regional Medical Center, SUA	10	2015	Cancer mamar	CT ± 48 h STF	pCR
Studiu randomizat, NCT02710721 , Universitatea Charite, Berlin, Germania.	60	2016	Cancer de prostată metastatic avansat	± 60 h (folosind FMD) în timpul CT vs. dieta mediteraneană	QOL
Studiu de crossover randomizat, NTR5731, centru medical Erasmus	18	2016	Cancer colorectal metastatic sau alte tumori solide care primesc irinotecan	Restricții dietetice, inclusiv STF	Reducere cu 25% a metabolitului activ al irinotecanului, SN38, în țesutul hepatic sănătos
Studiu randomizat, NCT03162289 Charite University, Berlin, Germania.	150	2017	Cancer de ovar sau de sân	± 60 h (folosind FMD) în timpul CT	QOL
non-randomizat, NCT03340935 , Universitatea din Milano, Italia	85	2017	Distinct	5 zile (folosind FMD), 700 kcal pe zi în timpul tratamentului cancerului	Toxicitatea CT
non-randomizat, NCT03595540 , Genova, Italia	60	2017	Distinct	5 zile (folosind FMD), 700 kcal pe zi în timpul tratamentului cancerului	fezabilitate
Studiu randomizat, NCT03709147 , Milano, Italia	88	2018	Adenocarcinom pulmonar	± 5 zile (folosind FMD) în timpul CT în combinație cu metformină	PFS
Proces randomizat. NCT03700437 , Universitatea Indiana, SUA	40	2018	Cancerul pulmonar cu celule mici	± 96 h (folosind FMD) în timpul carboplatinei, pemetrexed și pembrolizumab	Deteriorarea ADN-ului și a numărului de celule tumorale circulante
Studii de STF în timpul radioterapiei
Studiu randomizat, NCT01754350 , Spitalele universitare Johann Wolfgang Goethe, Germania	50	2013	Glioblastom Multiforme	± 72 h în timpul reirradierii	PFS

Deschideți într-o fereastră separată

USC University of South California , CT Chimioterapie, LUMC Leiden University Medical Center, AC-T doxorubicin și ciclofosfamidă, urmate de docetaxel, FEC-T 5-fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă, urmate de docetaxel, FMD Fasting imitarea dieta, pCR răspuns patologic complet, QOL Calitatea vieții, PFS Supraviețuire fără progresie

Un studiu până în prezent investighează efectele STF asupra efectelor radioterapiei. Acest studiu randomizat ( NCT01754350 ) realizat în Spitalele Universitare Johann Wolfgang Goethe, include pacienți cu glioblastom recurent sau gliosarcom. Intervenția presupune 3 zile de STF și 6 zile de dietă ketogenă în timpul re-iradierii. Obiectivul principal al studiului este supraviețuirea fără progresie.

Un studiu de fază II ( NCT01802346 ), în curs de desfășurare la Universitatea din sudul Californiei, examinează efectele unei afecțiuni cardiace asupra toxicității chimioterapiei la pacienții cu cancer de sân și prostată.

Studiul de faza II / III ( NCT02126449 ) de la LUMC, investighează efectele STF utilizând o afecțiune cu FMD privind toxicitatea (faza a II-a parte) și eficacitatea (faza a III-a parte) a chimioterapiei ne-adjuvante AC-T sau FEC-T. În acest studiu, dexametazona profilactică este omisă în brațul FMD în timpul ciclurilor de chimioterapie AC și FEC pentru a reduce efectele metabolice potențial contracare ale acesteia. Rezultatele finale ale studiului sunt așteptate [ 68 ]. Același FMD va fi folosit pentru a investiga efectul asupra celulelor tumorale care circulă în cancerul pulmonar cu celule non-mici în timpul tratamentului cu carboplatin, pemetrexed și pembrolizumab.

Un alt FMD, descris de Bauerfeld [ 138 ], este testat în două studii ( NCT02710721 , NCT03162289 ) efectuat la Universitatea Charité din Berlin, una în cancerul de prostată metastatic avansat. și un altul în cancerul ovarian sau la sân. Obiectivul principal al ambelor studii este QOL.

În cele din urmă, trei studii ( NCT03340935 , NCT03595540 și NCT03709147 ) investighează fezabilitatea și efectul unui FMD de 5 zile (aproximativ 700 kcal pe zi) asupra chimioterapiei în tumori distincte și regimuri de chimioterapie distincte.

Go to:

Discuții și implicații clinice

Cercetările clinice care evaluează potențialul STF sunt încă la început și sunt necesare mai multe cercetări, deoarece mecanismul și efectele exacte nu sunt încă stabilite. Întrebările rămase sunt: ​​este eficientă din punct de vedere clinic STF la pacienții cu tumori solide, în care tumorile sunt eficiente cu STF, care sunt markeri utili pentru predicția și monitorizarea eficacității, care este durata și momentul optim al STF și referat, este în siguranță STF la toți pacienții , care este compoziția optimă a unui FMD, cum putem crește conformitatea pacientului?

STF poate fi o intervenție accesibilă și sigură – cel puțin la pacienții fără pierderi în greutate sau malnutriție severă – ceea ce potențial amortizează efectele secundare ale chimioterapiei, radioterapiei și ale TKI, în timp ce le consolidează eficacitatea. Mai mult, este potențial eficient într-o mare varietate de tumori, deși există dovezi că tumorile cu mutații PI3K sau AMPK extrem de active nu sunt sensibile [ 65 , 82 ]. Reducerea efectelor secundare ar îmbunătăți calitatea vieții și ar putea reduce costurile spitalizării și utilizarea de medicamente precum anti-emetice sau antibiotice. Mai mult, STF poate lărgi fereastra terapeutică a tratamentelor împotriva cancerului, permițând o creștere a dozei de agenți (chimio) terapeutici, sporind astfel eficacitatea acestora. Cu toate acestea, STF poate fi posibilă numai în regimurile chimioterapeutice caracterizate prin: 1) perfuzii de bolus într-o zi, pentru a menține perioada de post scurtă, 2) un interval lung între două cicluri, pentru a asigura un timp de recuperare suficient între cicluri și 3) doză mică sau nu se folosește corticosteroizi, pentru a evita hiperglicemia, care ar putea interfera cu beneficiile STF [ 131 ].

Pacienții cu risc de malnutriție sau cachexie pot să nu fie candidați la STF, deoarece poate fi nesigur să se limiteze suplimentar aportul de nutrienți la acești pacienți chiar și pentru un timp scurt [ 27 ]. Cu toate acestea, în special, în mediul preclinic, restricția calorică a arătat chiar și păstrarea forței musculare în cachexia cancerului [ 143 ]. Prin urmare, sunt necesare studii clinice solide pentru a stabili siguranța și eficacitatea FMD la pacienții cu risc ridicat de cachexie.

Poate fi necesară o monitorizare atentă a pacienților de către nutriționiștii cu expertiză în post, pentru a crește conformitatea în studiile viitoare și pentru a preveni pierderea de greutate inacceptabilă a pacienților. Mai mult, în opinia noastră, STF sau FMD trebuie aplicate numai în contextul cercetărilor clinice la pacienții cu cancer până când nu există dovezi solide pentru siguranța și beneficiile acestora.

Go to:

Concluzie

Dovezi preclinice abundente și convingătoare arată că STF poate scădea toxicitatea și crește simultan eficacitatea unei mari varietăți de agenți chimioterapeutici. Datele preclinice care sugerează că STF poate îmbunătăți efectele radioterapiei și ITC sunt promițătoare. În studiile clinice, STF apare ca o strategie promițătoare pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei. Apare sigur ca adjuvant la chimioterapie la om și poate reduce efectele secundare și deteriorarea ADN-ului în celulele sănătoase ca răspuns la chimioterapie. Cu toate acestea, este nevoie de mai multe cercetări pentru a „stabili ferm” stabilirea eficacității și siguranței clinice.

Go to:

Recunoasteri

Nici unul.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de o subvenție de la Pink Ribbon (2012.WO31.C155).

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Nu se aplică.

Go to:

Abrevieri

AMPK	Proteina kinază activată de AMP
CTCAE	Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse
DSR	rezistență diferențială la efort
DSS	sensibilizarea diferențială a stresului
febrei aftoase	postul imitând dieta
fT4	tiroxină liberă
GH	hormon de creștere
IGF-1	factorul de creștere asemănător insulinei-1
IGF-1R	Receptor IGF-1
IR-A	Izoforma A receptorului de insulină
CAPAC	ștergerea genei Igf1 hepatic
LUMC	Centrul Medical al Universității Leiden
MAPK	proteina kinaza cu mitogen activat
PBMC-	celule mononucleare din sânge periferic
PI3K	fosfatidilinozitol-3-kinazei
ROS	specii reactive de oxigen
STF	post pe termen scurt
T3	scade triiodotironina
TKI	inhibitori de tirozin kinază
TSH	hormon de stimulare a tiroidei
USC	Universitatea din California de Sud

Go to:

Contribuțiile autorilor

Toți autorii au contribuit la pregătirea acestui manuscris. SG a scris articolul de revizuire, au fost responsabili pentru figura și legenda, editarea finală și pregătirea manuscrisului pentru trimitere. Criticii HP, JH și JK au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și aprobat articolul final.

Go to:

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Go to:

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Go to:

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Go to:

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

\

• PMC6530042

J Exp Clin Cancer Res . 2019; 38: 209.

Publicat online 2019 mai 22. doi doi: 10.1186 / s13046-019-1189-9

PMCID: PMC6530042

PMID: 31113478

Stefanie de Groot , ¹ Hanno Pijl , ² Jacobus JM van der Hoeven , ¹ și Judith R. Kroep  ¹

Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind permisul

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Declarația privind disponibilitatea datelor

Go to:

:

Informații pentru contribuabili

Stefanie de Groot, e-mail: ln.cmul@2toorG_ed.S .

Hanno Pijl, e-mail: ln.cmul@ljiP.H .

Jacobus JM van der Hoeven, e-mail: ln.cmuduobdar@neveohrednav.sook .

Judith R. Kroep, Telefon: +31715263464, Email: ln.cmul@peorK.RJ .

Go to:

Referințe

1. Dirx MJ, MP Zeegers, Dagnelie PC, van den Bogaard T, van den Brandt PA. Restricția energetică și riscul de tumori mamare spontane la șoareci: o meta-analiză. Int J Rac. 2003; 106 (5): 766–770. doi: 10.1002 / ijc.11277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

2. TANNENBAUM A, SILVERSTONE H. Efectul aportului limitat de alimente asupra supraviețuirii șoarecilor purtători de carcinom mamar spontan și asupra incidenței metastazelor pulmonare. Cancer Res. 1953 13 (7: 1): 532-6. [ PubMed ]

3. De Lorenzo MS, Baljinnyam E, Vatner DE, Abarzua P, Vatner SF, Rabson AB. Restricția calorică reduce creșterea tumorilor mamare și a metastazelor. Carcinogeneza. 2011; 32 (9): 1381–1387. doi: 10.1093 / carcin / bgr107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Mai V, Colbert LH, Berrigan D, Perkins SN, Pfeiffer R, Lavigne JA, și colab. Restricția calorică și compoziția dietei modulează tumorigeneza intestinală spontană la șoarecii APC (min) prin diferite mecanisme. Cancer Res. 2003; 63 (8): 1752–1755. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricțiilor calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 (12): e115147. doi: 10.1371 / journal.pone.0115147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

6. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, și colab. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009; 325 (5937): 201–204. doi: 10.1126 / știință.1173635. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O’Dwyer ST, Shalet SM, Egger M. Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) -I, proteina de legare IGF-3 și riscul de cancer: revizuire sistematică și analiză de meta-regresie . Lancet. 2004; 363 (9418): 1346–1353. doi: 10.1016 / S0140-6736 (04) 16044-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

8. Ravussin E, Redman LM, Rochon J, Das SK, Fontana L, Kraus WE, și colab. Un studiu randomizat controlat la 2 ani de restricție calorică umană: fezabilitatea și efectele asupra predictorilor de sănătate și longevitate. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70 (9): 1097-1104. doi: 10.1093 / gerona / glv057. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. Walford RL, Mock D, Verdery R, ​​MacCallum T. Restricția caloriilor în biosferă 2: modificări ale parametrilor fiziologice, hematologice, hormonale și biochimice la om restricționate pentru o perioadă de 2 ani. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002; 57 (6): B211 – B224. doi: 10.1093 / gerona / 57.6.B211. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Racette SB, Weiss EP, Villareal DT, Arif H, Steger-May K, Schechtman KB și colab. Un an de restricție calorică la om: fezabilitate și efecte asupra compoziției corpului și a țesutului adipos abdominal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006; 61 (9): 943–950. doi: 10.1093 / gerona / 61.9.943. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

11. Masoro EJ. Prezentare generală a restricțiilor și îmbătrânirii calorice. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 913–922. doi: 10.1016 / j.mad.2005.03.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Lee C., Raffaghello L., Brandhorst S., Safdie FM, Bianchi G., Martin-Montalvo A., Pistoia V., Wei M., Hwang S., Merlino A., Emionite L., de Cabo R ., Ciclurile cu fasting LongD VD întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Știință medicina translațională. 2012; 4 (124): 124ra27–124ra27. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Safdie F, Brandhorst S, Wei M, Wang W, Lee C, Hwang S, și colab. Postul îmbunătățește răspunsul gliomului la chimioterapie și radioterapie. Plus unu. 2012; 7 (9): e44603. doi: 10.1371 / journal.pone.0044603. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Bianchi G, Martella R, Ravera S, Marini C, Capitanio S, Orengo A și colab. Postul induce efectul anti-Warburg care crește respirația, dar reduce sinteza ATP pentru a promova apoptoza în modelele de cancer de colon. Oncotarget. 2015; 6 (14): 11806–11819. doi: 10.18632 / oncotarget.3688. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Shim HS, Wei M, Brandhorst S, Longo VD. Starvation promovează REV1 SUMOylation și sensibilizarea dependentă de p53 a melanomului și a celulelor canceroase ale sânului. Cancer Res. 2015; 75 (6): 1056-1067. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-2249. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Di Biase S, Longo VD. Sensibilizarea diferențială a stresului indusă de post în tratamentul cancerului. Mol Cell Oncol. 2016; 3 (3): e1117701. doi: 10.1080 / 23723556.2015.1117701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Di Biase S, Shim HS, Kim KH, Vinciguerra M, Rappa F, Wei M, și colab. Postul reglează EGR1 și protejează de sensibilizarea dependentă de glucoză și dexametazonă până la chimioterapie. PLoS Biol. 2017; 15 (3): e2001951. doi: 10.1371 / journal.pbio.2001951. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Brandhorst S, Wei M, Hwang S, Morgan TE, Longo VD. Restricțiile de calorii și proteine ​​pe termen scurt asigură o protecție parțială împotriva chimiotoxicității, dar nu întârzie progresia gliomului. Exp Gerontol. 2013; 48 (10): 1120–1128. doi: 10.1016 / j.exger.2013.02.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, și colab. Rezistența la stres diferențial dependentă de înfometare protejează celulele canceroase normale, dar nu și împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2008; 105 (24): 8215–8220. doi: 10.1073 / pnas.0708100105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Huisman SA, Bijman-Lagcher W, IJzermans JN, Smits R, de Bruin RW. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale irinotecanului, dar își păstrează efectul anti-tumoral la șoarecii mutanți Apc15lox. Ciclul celulei. 2015; 14 (14): 2333–2339. doi: 10.1080 / 15384101.2015.1044170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Tinkum KL, Stemler KM, White LS, Loza AJ, Jeter-Jones S, Michalski BM, și colab. Postul protejează șoarecii de deteriorarea letală a ADN-ului prin promovarea supraviețuirii intestinale subțire a celulelor stem epiteliale. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2015; 112 (51): E7148 – E7E54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

22. Cheng CW, Adams GB, Perin L, Wei M, Zhou X, Lam BS și colab. Postul prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea pe bază de celule stem hematopoietice și imunosupresia inversă. Cell Stem Cell. 2014; 14 (6): 810–823. doi: 10.1016 / j.stem.2014.04.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Huisman SA, de BP, Ghobadi Moghaddam-Helmantel IM, IJzermans JN, Wiemer EA, Mathijssen RH, și colab. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale tratamentului cu irinotecan, dar nu abrogă activitatea antitumorală la șoareci. Br. J Farmacol. 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

24. Franny Jongbloed SAH, Harry van Steeg, Jeroen LA Pennings, Jan NM IJzermans, Martijn ET Dollé și Ron WF de Bruin . Răspunsul transcriptomic la irinotecan în carcinomul de colon purtând șoareci precondiționat prin post. Oncotarget. 2019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

25. Schumacher B, Garinis GA, Hoeijmakers JH. Vârsta pentru a supraviețui: deteriorarea ADN-ului și îmbătrânirea. Tendințe Genet. 2008; 24 (2): 77–85. doi: 10.1016 / j.tig.2007.11.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Kerndt PR, Naughton JL, Driscoll CE, Loxterkamp DA. Postul: istoricul, fiziopatologia și complicațiile. Vest J Med. 1982; 137 (5): 379–399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

27. Caccialanza R, De Lorenzo F, Gianotti L, Zagonel V, Gavazzi C, Farina G, și colab. Sprijin nutrițional pentru bolnavii de cancer: încă un drept neglijat? Sprijină îngrijirea cancerului. 2017; 25 (10): 3001–3004. doi: 10.1007 / s00520-017-3826-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Caccialanza R, Aprile G, Cereda E, Pedrazzoli P. Postul în oncologie: un cuvânt de prudență. Nat Rev Cancer. 2019. [ PubMed ]

29. Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F și colab. Ghiduri ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer. Clin Nutr. 2017; 36 (1): 11–48. doi: 10.1016 / j.clnu.2016.07.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Arends J, Baracos V, Bertz H, Bozzetti F, Calder PC, Deutz NEP și colab. Recomandări ale grupului de experți ESPEN pentru acțiuni împotriva malnutriției legate de cancer. Clin Nutr. 2017; 36 (5): 1187–1196. doi: 10.1016 / j.clnu.2017.06.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Bishop NA, Guarente L. Legăturile genetice între dietă și durata de viață: mecanisme comune de la drojdie la om. Nat Rev Genet. 2007; 8 (11): 835–844. doi: 10.1038 / nrg2188. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

32. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni. Ştiinţă. 2010; 328 (5976): 321–326. doi: 10.1126 / știință.1172539. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

33. Sohal RS, Weindruch R. Stres oxidativ, restricție calorică și îmbătrânire. Ştiinţă. 1996; 273 (5271): 59–63. doi: 10.1126 / știință.273.5271.59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

34. Hanahan D, Weinberg RA. Obiectivele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Cell. 2011; 144 (5): 646–674. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

35. Ward PS, Thompson CB. Reprogramarea metabolică: un semn al cancerului chiar și Warburg nu a anticipat. Celulă canceroasă. 2012; 21 (3): 297–308. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.02.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. D’Aronzo M, Vinciguerra M, Mazza T, Panebianco C, Saracino C, Pereira SP, și colab. Ciclurile de post potențează eficacitatea tratamentului cu gemcitabină în modele de cancer pancreatic in vivo și in vivo. Oncotarget. 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

37. Shi Y, Felley-Bosco E, Marti TM, Orlowski K, Pruschy M, Stahel RA. Activarea indusă de înfometare a semnalizării ATM / Chk2 / p53 sensibilizează celulele canceroase la cisplatină. Cancer BMC. 2012; 12 : 571. doi: 10.1186 / 1471-2407-12-571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

38. Saleh AD, Simone BA, Palazzo J, Savage JE, Sano Y, Dan T și colab. Restricția calorică crește eficacitatea radiațiilor în cancerul de sân. Ciclul celulei. 2013; 12 (12): 1955–1963. doi: 10.4161 / cc.25016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

39. Caffa Irene, Longo Valter D., Nencioni Alessio. Postul, plus inhibitori de tirozin kinază în cancer. Îmbătrânire. 2015; 7 (12): 1026–1027. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100857. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

40. Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE și colab. Mimeticele de restricție calorică îmbunătățesc imunosurigilarea anticancerigenă. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 147–160. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.05.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

41. Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Reglarea nutrițională a factorilor de creștere de insulină. Endocr Rev. 1994; 15 (1): 80–101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

42. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățește indicele chimioterapeutic. Cancer Res. 2010; 70 (4): 1564–1572. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

43. Hursting SD, Lavigne JA, Berrigan D, Donehower LA, Davis BJ, Phang JM și colab. Interacțiunile dietă-genă la șoarecii cu deficit de p53: factorul de creștere asemănător insulinei ca țintă mecanicistă. J Nutr. 2004; 134 (9): 2482S – 2486S. doi: 10.1093 / jn / 134.9.2482S. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

44. Lee C, Longo VD. Postul și restricția dietetică în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organismele model la pacienți. Oncogene. 2011; 30 (30): 3305–3316. doi: 10.1038 / onc.2011.91. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

45. Kirkwood TB, Shanley DP. Restricții alimentare, evoluție și îmbătrânire. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 1011–1016. doi: 10.1016 / j.mad.2005.03.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

46. Kirkwood TL, Kapahi P, Shanley DP. Evoluție, stres și longevitate. J Anat. 2000; 197 (Pt 4): 587–590. doi: 10.1046 / j.1469-7580.2000.19740587.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

47. Heilbronn LK, Ravussin E. Restricția și îmbătrânirea caloriilor: revizuirea literaturii și implicațiile pentru studii la om. Am J Clin Nutr. 2003; 78 (3): 361–369. doi: 10.1093 / ajcn / 78.3.361. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

48. Murray MJ, Murray AB. Anorexia infecției ca mecanism de apărare a gazdei. Am J Clin Nutr. 1979; 32 (3): 593–596. doi: 10.1093 / ajcn / 32.3.593. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

49. MS Exton. Anorexia indusă de infecție: strategie activă de apărare a gazdei. Apetit. 1997; 29 (3): 369–383. doi: 10.1006 / apel.1997.0116. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

50. Giovannucci E, Pollak M, Liu Y, Platz EA, Majeed N, Rimm EB și colab. Predictori nutriționali ai factorului de creștere asemănător insulinei și relațiile lor cu cancerul la bărbați. Epidemiol de cancer Biomark Prev. 2003; 12 (2): 84–89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

51. Prisco M, Romano G, Peruzzi F, Valentinis B, Baserga R. Receptori de insulină și IGF-I care semnalizează în protecția împotriva apoptozei. Horm Metab Res. 1999; 31 (2–3): 80–89. doi: 10.1055 / s-2007-978703. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

52. Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Efectele pe termen lung ale caloriei sau restricțiilor proteice asupra concentrației serice a IGF-1 și a IGFBP-3 la om. Îmbătrânirea celulei 2008; 7 (5): 681–687. doi: 10.1111 / j.1474-9726.2008.00417.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

53. Belfiore A, Malaguarnera R, Vella V, Lawrence MC, Sciacca L, Frasca F, și colab. Izoforme ale receptorului insulinei în fiziologie și boală: o vedere actualizată. Endocr Rev. 2017; 38 (5): 379–431. doi: 10.1210 / er.2017-00073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

54. Ketelslegers JM, Maiter D, Maes M, Underwood LE, Thissen JP. Reglarea nutrițională a factorului de creștere asemănător insulinei. Metabolism. 1995; 44 (10 Supliment 4): 50–57. doi: 10.1016 / 0026-0495 (95) 90221-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

55. Henning PC, Scofield DE, Rarick KR, Pierce JR, Staab JS, Lieberman HR și colab. Efectele restricției calorii acute comparativ cu echilibrul caloric asupra răspunsului temporal al sistemului IGF-I. Metabolism. 2013; 62 (2): 179–187. doi: 10.1016 / j.metabol.2012.07.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

56. Snel M, Wijngaarden MA, Bizino MB, van der Grond J, Teeuwisse WM, van Buchem MA, și colab. Indiciile alimentare nu modulează răspunsul neuroendocrin la un post prelungit la bărbații sănătoși. Neuroendocrinologie. 2012; 96 (4): 285–293. doi: 10.1159 / 000336500. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

57. Beauloye V, Willems B. de C, V, SJ sincer, Edery M, Thissen JP . Afectarea semnalizării receptorului GH hepatic prin post. Endocrinologie. 2002; 143 (3): 792–800. doi: 10.1210 / endo.143.3.8692. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

58. Leung KC, Doyle N, Ballesteros M, Waters MJ, Ho KK. Reglarea insulinei a receptorilor de hormoni de creștere hepatică umană: efecte divergente asupra biosintezei și translocării suprafeței. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (12): 4712–4720. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

59. Yakar S, Liu JL, Stannard B, Butler A, Accili D, Sauer B și colab. Creștere normală și dezvoltare în absența factorului de creștere hepatic asemănător insulinei I. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1999; 96 (13): 7324–7329. doi: 10.1073 / pnas.96.13.7324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

60. Anzo M, Cobb LJ, Hwang DL, Mehta H, Said JW, Yakar S, și colab. Ștergerea țintită a Igf1 hepatică la șoarecii TRAMP duce la modificări dramatice ale axei de factor de creștere care circulă ca insulina, dar nu reduce progresia tumorii. Cancer Res. 2008; 68 (9): 3342–3349. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-3165. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

61. Wu Y, Yakar S, Zhao L, Hennighausen L, LeRoith. Cancer Res. 2002; 62 (4): 1030–1035. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

62. Kawaguchi T, Takemura G, Kanamori H, Takeyama T, Watanabe T, Morishita K, și colab. Înfometarea anterioară atenuează cardiotoxicitatea acută a doxorubicinei prin refacerea autofagiei în cardiomiocitele afectate. Cardiovasc Res. 2012; 96 (3): 456–465. doi: 10.1093 / cvr / cvs282. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

63. Withers SS, Kass PH, Rodriguez CO, Jr., Skorupski KA, O’Brien D, Guerrero TA, și colab. , Postul reduce incidența vărsăturilor de tip întârziat asociate cu tratamentul cu doxorubicină la câinii cu limfom. Transl. Oncol. 2014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

64. Djiogue S, Nwabo Kamdje AH, Vecchio L, Kipanyula MJ, Farahna M, Aldebasi Y, și colab. Rezistență la insulină și cancer: rolul insulinei și al IGF. Rac de endocr relat. 2013; 20 (1): R1 – R17. doi: 10.1530 / ERC-12-0324. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

65. Kalaany NY, Sabatini DM. Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricțiile dietetice. Natură. 2009; 458 (7239): 725–731. doi: 10.1038 / nature07782. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

66. Zhang Y, Moerkens M, Ramaiahgari S, de BH, Prețul L, Meerman J, și colab. Creșterea semnalizării receptorului cu factorul de creștere asociat insulinei induce rezistență la antiestrogen prin căile de semnalizare MAPK / ERK și PI3K / Akt. Cancerul de sân Res. 2011; 13 (3): R52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

67. de Groot S, Charehbili A, van Laarhoven HW, Mooyaart AL, Dekker-Ensink NG, van de Ven S, și colab. Expresia receptorului factorului de creștere asemănător insulinei și IGF1R 3129G> Polimorfismul T sunt asociate cu răspunsul la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții cu cancer de sân: rezultate din studiul NEOZOTAC (BOOG 2010–01). Cancerul de sân Res. 2016; 18 (1): 3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

68. S de Groot RL, MJ Welters, I Ehsan, MP Vreeswijk, VT Smit, H de Graaf, JB Heijns, JE Portielje, AJ van de Wouw, AL Imholz, LW Kessels, S Vrijaldenhoven, A Baars, E Meershoek-Klein Kranenbarg, M Duijm-de Carpentier, E van Leeuwen-Stok, H Putter, VD Longo, JJ van der Hoeven, JW Nortier, H Pijl și JR Kroep . Rezumat P1-15-20: REstricție dietară ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân HER2-negativ: Rezultate finale din studiul DIRECT (BOOG 2013-04) Asociatia Americana pentru Cercetarea Cancerului. 2019.

69. Jiang W, Zhu Z, Thompson HJ. Restricția energetică dietetică modulează activitatea proteinei kinaza activată de AMP, Akt și ținta mamiferului a rapamicinei în carcinoamele mamare, glanda mamară și ficat. Cancer Res. 2008; 68 (13): 5492–5499. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6721. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

70. DG Hardie. Proteina kinază activată de AMP: un senzor de energie celulară cu rol esențial în tulburările metabolice și în cancer. Biochem Soc Trans. 2011; 39 (1): 1-13. doi: 10.1042 / BST0390001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

71. Mihaylova MM, Shaw RJ. Calea de semnalizare AMPK coordonează creșterea celulelor, autofagie și metabolism. Nat Cell Biol. 2011; 13 (9): 1016–1023. doi: 10.1038 / ncb2329. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

72. Mizushima N. Autofagie: proces și funcție. Gene Dev. 2007; 21 (22): 2861–2873. doi: 10.1101 / gad.1599207. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

73. Kroemer G, Marino G, Levine B. Autofagie și răspunsul la stres integrat. Mol celulă. 2010; 40 (2): 280–293. doi: 10.1016 / j.molcel.2010.09.023. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

74. Vidal AP, Andrade BM, Vaisman F, Cazarin J, Pinto LF, Breitenbach MM și colab. Semnalizarea proteinei kinazei activate de AMP este reglată în cancerul tiroidian papilar. Eur J Endocrinol. 2013; 169 (4): 521–528. doi: 10.1530 / EJE-13-0284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

75. Zadra G, Batista JL, Loda M. Disecția dublului rol al AMPK în cancer: de la studii experimentale la om. Mol Cancer Res. 2015; 13 (7): 1059-1072. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-15-0068. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

76. Hadad SM, Baker L, Quinlan PR, Robertson KE, Bray SE, Thomson G și colab. Evaluarea histologică a semnalizării AMPK în cancerul de sân primar. Cancer BMC. 2009; 9 : 307. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

77. Leprivier G, Remke M, Rotblat B, Dubuc A, Mateo AR, Kool M, și colab. Kinasa eEF2 conferă rezistență deprivării de nutrienți prin blocarea alungirii traducerii. Cell. 2013; 153 (5): 1064–1079. doi: 10.1016 / j.cell.2013.04.055. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

78. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L și colab. Semnificația prognostică a activării AMPK și a efectelor terapeutice ale metforminei în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 (19): 5372–5380. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0203. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

79. Wang L, Shang Z, Zhou Y, Hu X, Chen Y, Fan Y și colab. Autofagia mediază glioblastomul indus de glicemie indus de înfometare și chimiresistența indusă de coordonarea metabolismului celular, a ciclului celular și a supraviețuirii. Moarte celulară Dis. 2018; 9 (2): 213. doi: 10.1038 / s41419-017-0242-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

80. Sato K, Tsuchihara K, Fujii S, Sugiyama M, Goya T, Atomi Y și colab. Autofagia este activată în celulele canceroase colorectale și contribuie la toleranța la lipsa de nutrienți. Cancer Res. 2007; 67 (20): 9677–9684. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1462. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

81. DM Petibone, Majeed W, Casciano DA. Funcția autofagie și relația sa cu patologia, aplicațiile clinice, metabolismul medicamentului și toxicitatea. J Appl Toxicol. 2017; 37 (1): 23–37. doi: 10.1002 / jat.3393. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

82. van Niekerk G, Hattingh SM, Engelbrecht AM. Eficiență terapeutică sporită la pacienții cu cancer prin post pe termen scurt: conexiunea autofagie. Front Oncol. 2016; 6 : 242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

83. DeBerardinis RJ, Lum JJ, Hatzivassiliou G, Thompson CB. Biologia cancerului: reprogramarea metabolică a combustibililor și proliferarea celulelor. Metabila celulară. 2008; 7 (1): 11–20. doi: 10.1016 / j.cmet.2007.10.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

84. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 (5930): 1029–1033. doi: 10.1126 / știință.1160809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

85. Lankelma J, Kooi B, Krab K, Dorsman JC, Joenje H, Westerhoff HV. Un motiv de post intermitent pentru a suprima trezirea tumorilor la sân inactiv. Biosystems. 2015; 127 : 1–6. doi: 10.1016 / j.biosystems.2014.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

86. Kusuoka O, Fujiwara-Tani R, Nakashima C, Fujii K, Ohmori H, Mori T, și colab. Restricția intermitentă de calorii îmbunătățește tranziția epitelial-mezenchimală prin alterarea metabolismului energetic într-un model de tumoră de șoarece. Int J Oncol. 2018; 52 (2): 413–423. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

87. Chen Y, Jungsuwadee P, Vore M, Butterfield DA, St Clair DK. Deteriorarea colaterală în chimioterapia cancerului: stres oxidativ în țesuturile neargumentate. Mol Interv. 2007; 7 (3): 147–156. doi: 10.1124 / mi.7.3.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

88. Veech RL. Efecte estetice cetonice asupra metabolismului și transcrierii. J Lipid Res. 2014; 55 (10): 2004–2006. doi: 10.1194 / jlr.R046292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

89. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal LL, Donnelly JP, Kearney N, și colab. Actualizarea 2010 a liniilor directoare EORTC pentru utilizarea factorului de stimulare a colonului granulocitelor pentru a reduce incidența neutropeniei febrile induse de chimioterapie la pacienții adulți cu tulburări limfoproliferative și tumori solide. Eur J Cancer. 2011; 47 (1): 8–32. doi: 10.1016 / j.ejca.2010.10.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

90. Marij J. Welters, Tetje C. van der Sluis, Hélène van Meir, Nikki M. Loof, Vanessa J. van Ham, Suzanne van Duikeren și colab. Vaccinarea în timpul epuizării celulelor mieloide prin chimioterapia cancerului favorizează răspunsuri solide ale celulelor T. Sci Transl Med. 2016. [ PubMed ]

91. Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și Healthspan. Metabila celulară. 2015; 22 (1): 86–99. doi: 10.1016 / j.cmet.2015.05.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

92. Wing EJ, Stanko RT, Winkelstein A, Adibi SA. Mecanisme efectoare imunitare îmbunătățite de post la subiecți obezi. Am J Med. 1983; 75 (1): 91–96. doi: 10.1016 / 0002-9343 (83) 91172-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

93. Englert JM, Powell JD. Dureri de foame: stimularea apetitului sistemului imunitar pentru cancer. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 13–15. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.06.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

94. Di Biase S, Lee C, Brandhorst S, Manes B, Buono R, Cheng CW și colab. Dieta cu imitare a postului reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorii mediată de celulele T. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 136–146. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.06.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

95. Jensen TL, Kiersgaard MK, Sorensen DB, Mikkelsen LF. Postul șoarecilor: o recenzie. Lab Anim. 2013; 47 (4): 225–240. doi: 10.1177 / 0023677213501659. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

96. Bhaskaran K, Douglas I, Forbes H. dos-Santos-Silva I, Leon DA, Smeeth L. indicele de masă corporală și riscul de 22 de cancere specifice: un studiu de cohortă bazat pe populație de 5,24 milioane de adulți din Marea Britanie. Lancet. 2014; 384 (9945): 755–765. doi: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60892-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

97. Chan DS, Vieira AR, Aune D, Bandera EV, Greenwood DC, McTiernan A și colab. Indicele de masă corporală și supraviețuirea la femeile cu revizuire sistematică a cancerului de sân și metaanaliză a 82 de studii de urmărire. Ann Oncol. 2014; 25 (10): 1901–14. doi: 10.1093 / annonc / mdu042. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

98. Rowlands MA, Gunnell D, Harris R, Vatten LJ, Holly JM, Martin RM. Circularea peptidelor cu factor de creștere a insulinei și a riscului de cancer de prostată: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int J Rac. 2009; 124 (10): 2416–2429. doi: 10.1002 / ijc.24202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

99. H. endogen colaborativ pentru cancerul de sân G, cheie TJ, Appleby PN, reeves GK, Roddam AW . Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF1), proteina de legare la IGF 3 (IGFBP3) și riscul de cancer la sân: analiza individuală a datelor comune a 17 studii prospective. Lancet Oncol. 2010; 11 (6): 530–542. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70095-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

100. Ferroni P, Riondino S, Laudisi A, Portarena I, Formica V, Alessandroni J, și colab. Pre-tratamentul nivelului de insulină ca factor prognostic pentru evoluția cancerului de sân. Oncolog. 2016; 21 (9): 1041–1049. doi: 10.1634 / theoncologist.2015-0462. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

101. Duggan C, Wang CY, Neuhouser ML, Xiao L, Smith AW, Reding KW, și colab. Asocieri ale factorului de creștere asemănător insulinei și factorului de creștere asemănător insulinei care leagă proteina-3 cu mortalitatea la femeile cu cancer de sân. Int J Rac. 2013; 132 (5): 1191–1200. doi: 10.1002 / ijc.27753. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

102. Meyerhardt JA, PJ Catalano, DG Haller, Mayer RJ, Macdonald JS, Benson AB, al treilea și colab. Impactul diabetului zaharat asupra rezultatelor la pacienții cu cancer de colon. J Clin Oncol. 2003; 21 (3): 433–440. doi: 10.1200 / JCO.2003.07.125. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

103. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, CD Saudek, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. 2009; 27 (7): 1082–1086. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

104. van Kruijsdijk RC, van der Wall E, Visseren FL. Obezitate și cancer: rolul țesutului adipos disfuncțional. Epidemiol de cancer Biomark Prev. 2009; 18 (10): 2569–2578. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-09-0372. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

105. Vella Veronica, Milluzzo Agostino, Scalisi Nunzio, Vigneri Paolo, Sciacca Laura. Izoforme pentru receptorul insulinei în cancer. Revista internațională de științe moleculare. 2018; 19 (11): 3615. doi: 10.3390 / ijms19113615. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

106. Pollak M. Insulina, factori de creștere asemănători insulinei și neoplazie. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 (4): 625–638. doi: 10.1016 / j.beem.2008.08.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

107. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW., Jr Obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos. J Clin Invest. 2003; 112 (12): 1796–1808. doi: 10.1172 / JCI200319246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

108. Johnstone AM. Postul – dieta finală? Obes Rev. 2007; 8 (3): 211–222. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2006.00266.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

109. Folin O, Denis W. La înfometare și obezitate, cu referire specială la acidoză. J Biol Chem. 1915; 21 : 183–192. [ Academic Google ]

110. Stewart WK, Fleming LW. Caracteristici ale unui post terapeutic de succes cu durata de 382 zile. Postgrad Med J. 1973; 49 (569): 203-209. doi: 10.1136 / pgmj.49.569.203. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

111. Thomson TJ, Runcie J, Miller V. Tratamentul obezității prin post total până la 249 de zile. Lancet. 1966; 2 (7471): 992–996. doi: 10.1016 / S0140-6736 (66) 92925-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

112. BLOOM WL. Postul ca introducere în tratamentul obezității. Metabolism. 1959; 8 (3): 214–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

113. Drenick Ernst J., Smith Roger. Reducerea greutății prin înfometare prelungită. Medicină postuniversitară. 1964; 36 (6): A-95-A-100. doi: 10.1080 / 00325481.1964.11695378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

114. Franc¸oise Wilhelmi de Toledo FG, Audrey Bergouignan,, Stefan Drinda AM . Siguranța, îmbunătățirea sănătății și bunăstarea pe parcursul unei perioade de post de 4 până la 21 de zile într-un studiu de observație, inclusiv 1422 de subiecți. Plus unu. 2019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

115. Spencer IO. Moartea în timpul înfometării terapeutice pentru obezitate. Lancet. 1968; 1 (7555): 1288–1290. doi: 10.1016 / S0140-6736 (68) 92299-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

116. Cubberley Peter T., Polster Sheldon A., Schulman Charles L. Acidoza lactică și moartea după tratamentul obezității prin post. New England Journal of Medicine. 1965; 272 (12): 628–630. doi: 10.1056 / NEJM196503252721208. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

117. Runcie J, Thomson TJ. Înfometarea prelungită – o procedură periculoasă? Br Med J. 1970; 3 (5720): 432–435. doi: 10.1136 / bmj.3.5720.432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

118. Brazg J, Ruest A, Law S, Bosoy D. Un post terapeutic pentru limfom care duce la encefalopatia Wernicke. J Emerg Med. 2015; 49 (4): 471–474. doi: 10.1016 / j.jemermed.2015.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

119. Douillard C, Mențiunea K, Dobbelaere D, Wemeau JL, Saudubray JM, Vantyghem MC. Hipoglicemie legată de bolile metabolice moștenite la adulți. Orfanat J Rare Dis. 2012; 7 : 26. doi: 10.1186 / 1750-1172-7-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

120. Goldhamer AC, Lisle DJ, Sultana P, Anderson SV, Parpia B, Hughes B și colab. Postul supravegheat doar cu apă, în tratamentul hipertensiunii arteriale. J Complement alternativ Med. 2002; 8 (5): 643–650. doi: 10.1089 / 107555302320825165. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

121. Cahill GF, Jr, Owen OE. Înfometarea și supraviețuirea. Trans Am Clin Climatol Asoc. 1968; 79 : 13–20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

122. Michalsen A, Hoffmann B, Moebus S, Backer M, Langhorst J, Dobos GJ. Încorporarea terapiei cu repaus într-un cabinet de medicamente integrative: evaluarea rezultatelor, siguranței și efectelor asupra aderenței stilului de viață într-un studiu de cohortă prospectiv. J Complement alternativ Med. 2005; 11 (4): 601–607. doi: 10.1089 / acm.2005.11.601. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

123. Han K, Nguyen A, Traba J, Yao X, Kaler M, Huffstutler RD și colab. Un studiu-pilot pentru a investiga efectele de imunitate modulatoare a postului în astmaticele ușoare naive cu steroizi. J Immunol. 2018; 201 (5): 1382–1388. doi: 10.4049 / jimmunol.1800585. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

124. Wei Min, Brandhorst Sebastian, Shelehchi Mahshid, Mirzaei Hamed, Cheng Chia Wei, Budniak Julia, Groshen Susan, Mack Wendy J., Guen Esra, Di Biase Stefano, Cohen Pinchas, Morgan Todd E., Dorff Tanya, Hong Kurt, Michalsen Andreas, Laviano Alessandro, Longo Valter D. Dieta care imită dieta și markeri / factori de risc pentru îmbătrânire, diabet, cancer și boli cardiovasculare. Știință medicina translațională. 2017; 9 (377): eaai8700. doi: 10.1126 / scitranslmed.aai8700. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

125. Zhan C, Dai X, Shen G, Lu X, Wang X, Lu L și colab. Postul preoperator pe termen scurt protejează leziunile hepatice la pacienții supuși hepatectomiei. Ann Transl Med. 2018; 6 (23): 449. doi: 10.21037 / atm.2018.10.64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

126. Grundmann F, Muller RU, Reppenhorst A, Hulswitt L, MR Spath, Kubacki T și colab. Restricția preoperatorie a caloriilor pe termen scurt pentru prevenirea leziunilor acute ale rinichilor după chirurgia cardiacă: un studiu randomizat, controlat, cu etichetă deschisă, pilot. J Am Heart Assoc. 2018; 7 (6). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

127. Cahill G, Jr, Felig P, Owen O, Wahren J. Adaptare metabolică la înfometarea prelungită la om. Nord Med. 1970; 83 (3): 89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

128. Ho KY, Veldhuis JD, Johnson ML, Furlanetto R, Evans WS, Alberti KG și colab. Postul îmbunătățește secreția de hormoni de creștere și amplifică ritmurile complexe ale secreției de hormoni de creștere la om. J Clin Invest. 1988; 81 (4): 968–975. doi: 10.1172 / JCI113450. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

129. Norrelund H. Rolul metabolic al hormonului de creștere la om, cu referire specială la post. Creșterea Hormonului IGF Res. 2005; 15 (2): 95–122. doi: 10.1016 / j.ghir.2005.02.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

130. Moller L, Dalman L, Norrelund H, Billestrup N, Frystyk J, Moller N, și colab. Impactul postului asupra semnalizării și acțiunii hormonului de creștere în mușchi și grăsimi. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (3): 965–972. doi: 10.1210 / jc.2008-1385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

131. de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC. Cancer. 2015; 15: 652. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

132. Maccario M, Aimaretti G, Grottoli S, Gauna C, Tassone F, Corneli G, și colab. Efectele postului de 36 de ore pe axa GH / IGF-I și parametrii metabolici la pacienții cu obezitate simplă. Comparație cu subiecți normali și pacienți hipopituitari cu deficiență severă de GH. Int. J Obes Relat Metab Disord. 2001; 25 (8): 1233–1239. doi: 10.1038 / sj.ijo.0801671. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

133. Cotterill Andrew M., Holly Jeffrey MP, Wass John AH Reglarea proteinei de legare a factorului de creștere asociată insulinei (IGFBP) -1 în timpul postului prelungit. Endocrinologie clinică. 1993; 39 (3): 357–362. doi: 10.1111 / j.1365-2265.1993.tb02377.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

134. Boelen A, Wiersinga WM, Fliers E. Modificări induse de post în axa hipotalamus-hipofizar-tiroidian. Glanda tiroida. 2008; 18 (2): 123–129. doi: 10.1089 / tău.2007.0253. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

135. Badar T, Ismail A, AlShanqeeti A. Siguranța și fezabilitatea postului musulman în timpul chimioterapiei. IOSR Journal of Pharmacy. 2014.

136. Safdie Fernando M., Dorff Tanya, Quinn David, Fontana Luigi, Wei Min, Lee Changhan, Cohen Pinchas, Longo Valter D. Postul și tratamentul cancerului la om: Un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire. 2009; 1 (12): 988–1007. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

137. Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H, și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. Cancer BMC. 2016; 16 : 360. doi: 10.1186 / s12885-016-2370-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

138. Bauersfeld SP, Kessler CS, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. Cancer BMC. 2018; 18 (1): 476. doi: 10.1186 / s12885-018-4353-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

139. Raffaghello L, Safdie F, Bianchi G, Dorff T, Fontana L, Longo VD. Postul și protecția chimioterapică diferențiată la pacienți. Ciclul celulei. 2010; 9 (22): 4474–4476. doi: 10.4161 / cc.9.22.13954. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

140. Bouhlel E, Zaouali M, Miled A, Tabka Z, Bigard X, postul Shephard R. Ramadan și axa GH / IGF-1 a bărbaților instruiți în timpul exercițiului submaximal. Ann Nutr Metab. 2008; 52 (4): 261–266. doi: 10.1159 / 000140517. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

141. Inder WJ, Jang C, Obeyesekere VR, Alford FP . Administrarea de dexetazonă inhibă expresia mușchilor scheletici a receptorului androgenilor și IGF-1 – implicații pentru miopatia indusă de steroizi. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2010; 73 (1): 126-32. [ PubMed ]

142. Veldhuis JD, Lizarralde G, Iranmanesh A. Efectele divergente ale excesului de glucocorticoizi pe termen scurt asupra axelor gonadotrope și somatotrope la bărbații normali. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74 (1): 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

143. Levolger S, van den Engel S, Ambagtsheer G, JNM IJ, de Bruin RWF. Restricția calorică este asociată cu păstrarea forței musculare în cachexia cancerului experimental. Îmbătrânire (Albany NY) 2018; 10 (12): 4213–4223. doi: 10.18632 / îmbătrânire.101724. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR sunt furnizate aici, prin intermediul BioMed Central

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6530042/

O dietă care imită POSTUL NEGRU promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple

• rezumat scoate în evidență
• rezumat
• Rezumat grafic
• introducere
• rezultate
• discuție
• Proceduri experimentale
• Contribuții ale autorilor
• Conflicte de interese
• Recunoasteri
• Informații suplimentare
• Referințe
• Informații despre articol
• Cifre
• Articole conexe
• Comentarii

scoate în evidență

• •
  dieta care imita postul negru (FMD) reduce citokinele proinflamatorii și crește nivelul corticosteronului
• •
  dieta care imita postul negru FMD suprimă autoimunitatea prin inducerea apoptozei limfocitelor
• •
  dieta care imita postul negru FMD promovează regenerarea sau oligodendrocitele în mai multe modele de SM
• •
  dieta care imita postul negru FMD este un tratament sigur, fezabil și potențial eficient pentru pacienții cu SM scleroza multipla

rezumat

Intervențiile dietetice nu au fost eficiente în tratamentul sclerozei multiple (SM). Aici, arătăm că ciclurile periodice de 3 zile ale unei diete cu imitare a postului (FMD) sunt eficiente în ameliorarea demielinizării și simptomelor într-un model de encefalomielită autoimună experimentală murină (EAE). FMD a redus severitatea clinică la toți șoarecii și a inversat complet simptomele la 20% din animale. Aceste îmbunătățiri au fost asociate cu creșterea nivelului de corticosteron și a numărului de celule T (T _reg ) regulator și a nivelurilor reduse de citokine pro-inflamatorii, celulelor T _H 1 și T _H 17 și celulelor prezentatoare de antigen (APC). Mai mult, FMD a promovat regenerarea și remielinarea celulelor precursoare a oligodendrocitelor în axoni, atât la modelele de EAE, cât și la cuprizonă MS, susținându-și efectele asupra suprimării autoimunității și remielinării. De asemenea, raportăm date preliminare care sugerează că o afecțiune cu afecțiune cronică sau o dietă ketogenă cronică sunt sigure, fezabile și potențial eficiente în tratamentul pacienților cu scleroză multiplă (RRMS) cu recidivă (NCT01538355).

Rezumat grafic

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

introducere

Scleroza multiplă (SM) este o afecțiune autoimună caracterizată prin demielinizare mediată de celulele T și neurodegenerare în SNC (

Friese and Fugger, 2005

.

Pender and Greer, 2007

.

Sospedra și Martin, 2005

). În encefalomielita autoimună experimentală (EAE), un model animal pentru SM, celulele T _H 1 și T _H 17 specifice mielinei activate traversează bariera sânge-creier și migrează în SNC, unde sunt activate de celulele locale care prezintă antigen (APC) ) și să promoveze inflamația (

Dhib-Jalbut, 2007

.

Fletcher et al., 2010

.

Goverman, 2009

.

Hemmer și colab., 2002

). Acest proces inflamator duce la moartea oligodendrocitelor, demielinizare și leziuni axonale, care în cele din urmă provoacă leziuni neurologice (

Lucchinetti și colab., 1999

.

Raine și Wu, 1993

). Deși celulele precursoare ale oligodendrocitelor (OPC) pot migra către site-uri sau leziunile SM, deseori nu reușesc să se diferențieze de oligodendrocite funcționale (

Chang și colab., 2002

.

Wolswijk, 1998

). Câteva medicamente pentru tratamentul SM au fost eficiente în reducerea răspunsurilor imune, dar impactul lor asupra progresiei bolii pe termen lung, a dizabilității neurologice ireversibile sau ireversibile și a funcției sistemului imunitar rămâne în mare măsură neclară, subliniind nevoia de noi strategii terapeutice (

Wingerchuk și Carter, 2014

). Prin urmare, tratamentele eficiente pentru SM pot necesita nu numai atenuarea autoimunității, ci și stimularea regenerării și restaurării oligodendrocitelor sau a unei teci funcționale de mielină. Cicluri periodice sau post prelungit (PF) sau o dietă de imitare a postului (FMD) care durează 2 sau mai multe zile pot crește protecția mai multor sisteme împotriva unei varietăți de medicamente pentru chimioterapie la șoareci și, eventual, la oameni (

Fontana și colab., 2010

.

Guevara-Aguirre et al., 2011

.

Lee și colab., 2010

.

Longo și Mattson, 2014

). Mai mult decât atât, PF sau un FMD inversează imunosupresia sau imunosenescența sau fie chimioterapia sau îmbătrânirea prin regenerarea pe bază de celule vocale hematopoietice (

Brandhorst et al., 2015

.

Cheng și colab., 2014

). S-a demonstrat că restricția calorică cronică, o dietă ketogenă (KD) și postul intermitent ajută la prevenirea EAE prin reducerea inflamației și îmbunătățirea neuroprotecției atunci când este administrat înainte de inducerea sau semnele bolii (

Esquifino și colab., 2007

.

Kafami et al., 2010

.

Kim do et al., 2012

.

Piccio și colab., 2008

), dar nu s-a raportat că intervențiile dietetice sunt eficiente ca terapii pentru EAE sau SM sau pentru a promova regenerarea mielinei.

Aici, raportăm asupra efectelor ciclurilor de FMD cu calorii și conținut redus de proteine, ca tratament la modelele de șoareci MS și investigăm mecanismele implicate. Mai mult, raportăm rezultatele preliminare privind siguranța și fezabilitatea unui FMD și a unui KD la pacienții cu scleroză multiplă recidivantă (RRMS).

rezultate

  Ciclurile de FMD reduc severitatea bolii în MOG _{35-55 –} Modelul EAE indus

Am examinat efectele a 3 cicluri ale unui FMD foarte scăzut în calorii și cu proteine ​​scăzute care durează 3 zile la fiecare 7 zile sau un KD a continuat timp de 30 de zile în EAE indusă de imunizarea activă cu glicoproteină de oligodendrocit mielină 35-55 (MOG _{35- 55} ) ( figura 1 A). Grupurile de șoareci au fost tratate semi-terapeutic (EAE FMD (S), unde tratamentul FMD a început după 10% din populația imunizată a prezentat semne de EAE) sau terapeutic (EAE FMD (T), unde tratamentul cu FMD a început după toată populația imunizată a prezentat semne de EAE). Tratamentul cu FMD și KD a scăzut severitatea bolii în comparație cu cea din grupul de control ( Figura 1 B). Cu toate acestea, FMD a redus scorul mediu de severitate la ∼1, în timp ce un KD a redus scorul de severitate la ∼2 în etapele ulterioare ( Figura 1 B). În grupul EAE FMD (S), tratamentul FMD nu numai că a întârziat debutul bolii, dar a scăzut și rata de incidență (100% față de 45,6%; Figura 1 C). În grupul EAE FMD (T), ciclurile FMD au inversat complet scorul de severitate la 0 în 21,7% din cohortă (fără semne observabile; Figura 1 D) și au redus scorul de severitate la <0,5 în> 50% din șoareci (12 din sau 23 de șoareci; Figura 1 E). Pentru a aborda dacă ciclurile de FMD au efecte benefice și în modelele de EAE cronice care au stabilit boala, am inițiat tratamentul cu FMD la 2 săptămâni după ce au fost observate semnele inițiale ale EAE (EAE CTRL-FMD). Înainte de tratament, grupul EAE (EAE CTRL) și EAE CTRL-FMD au avut scoruri de severitate similare (3,19 ± 0,52 față de 3,30 ± 0,27; ziua 24). După trei cicluri de FMD, am observat o reducere semnificativă a scorului de severitate în cohorta EARL CTRL-FMD în comparație cu cohorta EAE CTRL (3,3 ± 0,57 față de 2,1 ± 0,89; ziua 42; p <0,05; Figura 1 F). Întrucât infiltrarea celulelor imune și demielinizarea sunt repere histopatologice ale EAE și MS, secțiunile măduvei spinării de la șoareci de control și FMD (T) au fost colorate cu H&E pentru a vizualiza celulele imune infiltrate ( Figura 1 G) sau cianină solochrome pentru a vizualiza mielina ( Figura 1 H ). Pentru a evalua demielinizarea și deteriorarea axonală, imunohistochimia a fost efectuată utilizând anticorpi împotriva proteinei de bază a mielinei (MBP) sau a neurofilamentelor defosforilate (SMI-32; Figura 1 I). În ziua a 3-a, nivelurile de celule imune care se infiltrează și demielinizarea au fost similare în grupurile EAE CTRL și EAE FMD ( Figurile 1 J și S1 H). În ziua a 14-a, secțiuni de șoareci EARL CTRL au afișat infiltrare severă a celulelor imune corespunzătoare leziunilor demielinizate, expresie MBP redusă și expresie SMI-32 crescută ( figurile 1 J – 1M). În schimb, secțiuni de șoareci EAE FMD în ziua 14 au afișat o infiltrare și demielinizare a celulelor imune reduse semnificativ ( figurile 1 J – 1M). Deși colorația MBP nu a arătat nicio diferență semnificativă între șoarecii EAE CTRL și EAE FMD la ziua 14 ( Figura 1 L), dephosforilarea neurofilamentului la șoarecii EAE FMD a fost redusă în comparație cu șoarecii EAE CTRL ( Figura 1 M). În general, aceste rezultate sugerează că ciclurile de FMD reduc în parte severitatea bolii EAE prin reducerea inflamației și prevenirea demielinizării și daunelor axonale.

Figura 1 Ciclurile de afecțiune africă scade gravitatea bolii MOG _{35-55 –} modelul EAE indus

Afișați o legendă completă

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

  Ciclurile FMD reduc infiltrarea celulelor imune în măduva spinării

Pentru a investiga capacitatea ciclurilor FMD de a reduce potențialele celule T autoimune, am măsurat globulele albe din sânge (WBC) circulante, limfocitele, monocitele și granulocitele în naivitate, EAE CTRL, EAE FMD și EAE FMD: RF (măsurate la 4 zile de la întoarcere) la o dietă publicitară standard) șoareci după trei cicluri ale regimului de afecțiune afară ( figura 2 A). FMD scade într-o reducere temporară de 40% -50% în total WBCs, limfocite, monocite și granulocite. La revenirea la dieta publicitară standard (EAE FMD: RF), toate valorile complete ale sângelui (CBCs) au revenit fie la niveluri naive sau mai mici decât cele observate în EARL CTRL, cu excepția granulocitelor, ceea ce indică faptul că ciclurile FMD provoacă ambele Moartea și regenerarea WBC ( Figura 2 A). În continuare, am măsurat markerii inflamatori asociați cu fiziopatologia EAE. Zilele a 3-a și a 14-a secțiuni ale măduvei spinării ale șoarecilor CTRL EAE au fost populate pe larg cu celule CD11b ⁺ ( figura 2B). Cu toate acestea, în ziua 14, șoarecii EAE FMD au afișat o reducere de 75% (p <0.05) la celulele CD11b ⁺ asociate cu măduva spinării în comparație cu șoarecii din dieta de control (11,7% față de 2,8%; Figura 2 B). Deoarece celulele T efectoare specifice mielinei migrează în SNC și inițiază demielinizarea, am investigat acumularea de celule CD4 ⁺ sau CD8 ⁺ T în măduva spinării. Un număr mare de celule T CD4 ⁺ au fost detectate în substanța albă sau în secțiunile măduvei spinării din cohorta de control ( figura 2 C). În schimb, cohorta tratată cu FMD a afișat o reducere> de 4 ori (p <0.01) în celulele T CD4 ⁺ în ziua 3 (8,6% față de 1,5%; Figura 2 C) în comparație cu cohorta dietetică de control, care a rămas mai mică chiar în ziua 14. Grupul FMD a avut și celule T CD8 ⁺ reduse (ziua 3: 1,3% față de 0,4%; p <0,01; Figura 2 D) în comparație cu grupul de control control. Pentru a investiga dacă FMD afectează APC-urile, am izolat splenocitele de la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD în ziua 3, le-am colorat pentru CD11c și F4 / 80 și le-am caracterizat prin citometrie de flux. Am observat o scădere semnificativă (p <0.05) în celulele dendritice CD11c ⁺ în cohorta EAE FMD în comparație cu cohorta EAE CTRL (3,08% ± 0,70% față de 1,46% ± 0,31%), dar nu am observat nicio modificare a numărului sau celule macrofage F4 / 80 ⁺ din grupurile de control sau tratate cu FMD ( Figurile 2 E și S2 B). Pentru a determina efectele tratamentului cu FMD asupra infiltrării celulelor T în măduva spinării, am măsurat nivelurile de activare a celulelor T. Numărul de celule T CD4 ⁺ și celule T CD8 ⁺ la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD a fost similar ( figurile S2 C și S2D), dar raportul dintre celulele naive splenice (CD44 ^scăzute ) și celulele CD4 ⁺ T activate ( ^ridicate CD44) a fost a crescut (p <0.05) în grupul FMD în comparație cu grupul de control (1.95 față de 3.67; Figura 2 F). Nu a fost observată nicio diferență în celulele T CD8 ⁺ ( Figura S2 E). Mai mult, numărul total de celule T efectoare (CD44 ^ridicat și CD62L ^scăzut ) a fost redus în FMD în comparație cu grupul de control, dar raportul dintre celulele efectoare (CD44 ^înalte și CD62L ^scăzute ) și memoria T (CD44 ^înaltă și CD62L ^înaltă ) nu s-a schimbat ( figurile S2 F – S2H). Aceste rezultate indică faptul că ciclurile de FMD reduc numărul de celule dendritice și cresc numărul relativ de celule T naive, ceea ce poate explica autoimunitatea redusă cauzată de afecțiunea FMD.

Figura 2 Ciclurile FMD scad numărul de celule T infiltrate în măduva spinării

Afișați o legendă completă

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

  Ciclurile FMD induc apoptoza auto-activă a limfocitelor și crește numărul de celule naive

Pentru a determina dacă ciclurile FMD reduc și numărul de celule reactiv antigen-specifice MOG, am utilizat un tetramer major de histocompatibilitate (MHC) (MOG _35-55 / IA ^b ) pentru a identifica celulele reactive antigen după un ciclu FMD in vivo. Numărul de celule CD4 ⁺ MOG _35–55 / IA ^{b + a} fost redus în cohorta EAE FMD în comparație cu cohorta EAE CTRL (5,75% ± 0,51% față de 3,83% ± 0,66% din limfocite; ^∗ p <0,05; Figura 2 G) . Pentru a determina dacă numărul de celule T active redus se datorează creșterii numărului de celule T (T _reg ) reglatoare, am izolat limfocitele de la drenarea ganglionilor limfatici și splinei EAE CTRL sau EAE FMD șoareci și le-am analizat pentru CD4 ⁺ CD25 ⁺ Celule _reg FoxP3 ⁺ T. Cohorta FMD a prezentat o creștere de 2 ori (p <0.01) a numărului de celule Treg care exprimă CD25 ⁺ FoxP3 ⁺ (13,6% ± 4,2% față de 25,1% ± 4,2%; Figura 2 H). Mai mult, cohorta FMD a prezentat o reducere de 27,8% (p <0,05) a numărului de interferon γ (IFN-y) – care exprimă celule T _H1 (2,974,4 ± 708,0 față de 2,148,1 ± 1,396,1; Figura 2 I) și o reducere de 46,5% (p <0.05) în numărul de interleukină-17 (IL-17) care exprimă celule T _H 17 (2.535,9 ± 722,0 față de 1.357,1 ± 256,2; Figura 2 J), ambele cunoscute ca fiind mediatori centrali sau EAE. Interesant, la reîncărcarea dietei de control, grupul de tratament EAE FMD (EAE FMD: RF) a arătat o reducere de 72,9% (p <0,05) a numărului de celule T _H 1 care exprimă IFN-y (2,974,4 ± 708,0 față de 805,8 ± 251,5; Figura 2 I) și o reducere de 82,9% (p <0,05) în numărul de IL-17 care exprimă celule T _H 17 (2,535,9 ± 722,0 față de 432,4 ± 117,4; Figura 2 J), ceea ce sugerează că FMD poate previn autoimunitatea în parte prin reducerea nivelului de celule T proinflamatorii implicate în EAE.

Pentru a evalua modul în care ciclurile FMD pot reduce numărul de celule T, am măsurat apoptoza în celulele T specifice MOG (CD3 ⁺ MOG _35-55 / IAb) in vivo. Am observat o creștere semnificativă (p <0.05) a nivelurilor apoptotice CD3 ⁺ MOG _35-55 / IAb în cohorta EAE FMD comparativ cu cohorta EAE CTRL (28.3% ± 4.94% față de 39.1% ± 4.79%; Figura 2 K), care a fost în concordanță cu reducerea majoră a numărului de WBC și limfocite observate în grupul FMD ( figura 2 A). Pentru a investiga dacă aceste celule apoptotice au fost înlocuite cu celule nou-generate, am tratat șoarecii cu bromodeoxiuridină (BrdU) în perioada de reîncărcare (patru injecții în 48 de ore, la 1 mg sau BrdU pe injecție). Splenocitele au fost izolate la 4 zile de la re-hrănirea dietei obișnuite și colorate pentru BrdU ( Figura S2 I). Nu am observat nicio diferență în nivelurile limfocitelor BrdU ⁺ totale (8,11% ± 1,99% față de 12,02% ± 2,72%; Figura S2 J), dar am observat o proliferare semnificativ redusă sau T _H 1 (BrdU ⁺ CD4 ⁺ IFNγ ⁺ ) (5,74 % ± 1,07% față de 3,65% ± 0,63%; ^∗ p <0,05; Figura 2 L) și nici o diferență de proliferare sau _TH 17 (BrdU ⁺ CD4 ⁺ IL17 ⁺ ) (4,71% ± 1,53% față de 5,01% ± 1,66%; Figura S2 K). Sarcini împreună, aceste date indică faptul că ciclurile FMD pot promova apoptoza sau celulele T autoreactive, ceea ce duce la o creștere a proporției de celule T naive și celule T reglatoare. În plus, ciclurile FMD pot interfera cu proliferarea și diferențierea celulelor T _H1 , dar nu și celulele T _H 17. Pentru a investiga dacă efectele FMD asupra celulelor imune care se infiltrează SNC sunt asociate cu suprimarea producției de citokine dependente de T _H 1 și T _H 17 (IL-17, IFN-y și factorul de necroză tumorală α [TNF-α]), analizat ser de la șoareci naivi, EAE CTRL și EAE FMD șoareci ( Figurile 2 K – 2M). Am observat reduceri semnificative ale TNF-α serice (113,3 ± 7,9 față de 79,3 ± 10,5 pg / ml; p <0,001; Figura 2 M), IFN-y (558,43 ± 124,5 față de 296,0 ± 83,4 pg / ml; p <0,001; Figura 2 N) și IL-17 (36,8 ± 9,67 față de 20,75 ± 4,2 pg / ml; p <0,01; Figura 2 O). Pentru a identifica un potențial mediator pentru efectele ciclurilor FMD asupra supresiunii sau răspunsurilor autoimune, am măsurat nivelurile serice de corticosteron. Corticosterona este un hormon glucocorticoid cu efecte antiinflamatorii și imunosupresive largi care afectează distribuția, traficul și moartea leucocitelor (

Ashwell și colab., 2000

.

Herold și colab., 2006

.

Planey and Litwack, 2000

.

Vegiopoulos și Herzig, 2007

). Nivelurile de corticosteronă serică au fost crescute în asociere cu primele semne de EAE (EAE ziua 1, înainte de tratament) (datele nu sunt prezentate). Tratamentul cu FMD a determinat o creștere suplimentară a nivelului corticosteronului în ziua 3, comparativ cu cele ale controalelor (245,9 ± 38,8 față de 375,0 ± 94,1 ng / ml; p <0,01), care a revenit la nivelurile EAE bazale până în ziua 14 în ambele grupuri ( Figura 2 P ). Aceste rezultate indică faptul că ciclurile de FMD reduc numărul de celule efectoare T _H1 și T _H 17 și producția de citokine pro-inflamatorii. Aceste efecte ale FMD pot fi reglate parțial prin creșterea temporară a nivelului corticosteronului, amortizarea sau activarea celulelor T și reducerea infiltrării APC și a celulelor T în măduva spinării.

  FMD inversează simptomele EAE prin reducerea nivelului și reactivității celulelor autoimune stabilite

Pentru a determina modul în care FMD afectează inițierea EAE, splenocitele au fost izolate de la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD, s-au reactivat cu peptida MOG _35-55 și IL-23 ex vivo și s-au transferat în șoareci receptori naivi pentru a induce EAE. Șoarecii au fost apoi supuși fie unei diete de control sau a unor cicluri de FMD ( Figura 3 A). Supernatantul din culturile de splenocite ex vivo derivate de la șoarecii EAE FMD nu a arătat nicio diferență în nivelurile de TNF-α (110,8 ± 14,9 pg / ml față de 97,1 ± 8,4 pg / ml; Figura 3 B), ci o reducere majoră (p <0,01) la niveluri de IFN-y (342,0 ± 29,8 pg / ml vers 46,6 ± 16,6 pg / ml Figura 3 C) și IL-17 (850,5 ± 442,0 pg / ml față de 257,4 ± 36,4 pg / ml; Figura 3 D). Interesant, la reactivarea in vitro, atât EAE CTRL, cât și EAE FMD au avut niveluri similare de celule T _H1 și T _H 17 diferențiate ( Figurile 3 E și 3F). Pentru a determina dacă celulele imune de la EAE CTRL și EAE FMD au efecte encefalitogene similare, am transferat splenocite din oricare grup de donatori (EAE CTRL sau EAE FMD) în destinatari naivi (donator A, EAE CTRL pentru a controla receptorul receptor; și C, EAE Donator FMD pentru a controla destinatarul). Aceasta produce o rată similară a incidenței bolii ( Figura 3G) și o severitate la fel de severă a bolii EAE până în ziua 20 (2,38 ± 0,48 față de 2,70 ± 0,75; Figura 3H), ceea ce indică faptul că FMD nu a afectat dezvoltarea și funcția reactivilor celule imune in vivo sau ex vivo. Cu toate acestea, atunci când tratamentul cu FMD a fost inițiat după transferul splenocitelor donatoare de control (B, donator EAE CTRL la șoarecii naivi cu tratament cu FMD), șoarecii primitori au afișat un debut întârziat al bolii (ziua 12 față de ziua 16 după transfer; figura 3 G) și o reducere majoră a scorurilor de severitate EAE în comparație cu șoarecii de control (2,38 ± 0,48 față de 0,75 ± 0,87; Figura 3 H). Sarcini împreună, aceste rezultate sugerează că amorsarea celulelor T, ca răspuns la antigenul mielinei, a avut loc în mod normal în grupurile EAE CTRL și EAE FMD, dar FMD poate reduce nivelul autoimunității existente.

Figura 3 Splenocitele activate de antigen din EAE-CTRL și șoarecii EAE-FMD au avut efecte encefalitogene similare

Afișați o legendă completă

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

  Ciclurile FMD stimulează remelinarea prin promovarea regenerării oligodendrocitelor

Pentru a investiga dacă demielinizarea redusă la șoarecii cu FMD poate fi, de asemenea, legată de regenerarea îmbunătățită a oligodendrocitelor, am efectuat mai întâi o analiză cantitativă a imaginii a NG2 ⁺ (un marker oligodendrocit progenitor [marker OPC]) și GST-π ⁺ (un marker oligodendrocit matur) în secțiuni ale măduvei spinării de la șoareci de control sau FMD ( figura 4 A). Nu s-a observat nicio diferență în numărul de NG2 ⁺ OPC-uri în sarcinile secțiunilor de la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD ( Figura S3 A). Cu toate acestea, în ziua 14, numărul oligodendrocitelor GST-π ^{+ a} fost redus în grupul EAE CTRL, dar nu și în grupul EAE FMD (886,7 ± 41,6 față de 1,273 ± 200,3; celule pe suprafața secțiunii măduvei spinării; p <0,01; Figura 4 B). Pentru a evalua dacă nivelurile normale de oligodendrocite mature din grupul EAE FMD s-au datorat regenerării și / sau diferențierii îmbunătățite, șoarecii EAE CTRL sau EAE FMD au fost injectați cu BrdU la momentul reîncărcării (ziua 10). Am observat o creștere majoră (p <0,01) în procentul de celule care sunt dublu pozitive pentru BrdU ⁺ și GST-π ⁺ în grupul EAE FMD comparativ cu grupul EAE CTRL (42,9% ± 11,2% față de 83,0% ± 13,2% ; p <0,01), ceea ce sugerează că FMD promovează diferențierea oligodendrocitelor de celulele precursoare ( figura 4 C). Pentru a evalua efectele FMD asupra OPC-urilor sau a oligodendrocitelor mature, secțiunile au fost colorate cu TUNEL, un marker apoptotic și GST-π ⁺ sau NG2 ⁺ ( Figura 4 D). Am observat o creștere semnificativă a numărului de celule TUNEL ⁺ NG2 ⁺ (11,2 ± 12,2 față de 1,9 ± 1,4 celule / secțiune) și TUNEL ⁺ GST-π ⁺ (18,8 ± 15,2 față de 2,9 ± 5,3 celule / secțiune) din grupul de control comparativ la grupul FMD (p <0.05; Figurile 4 E și 4F). Sarcini împreună, aceste rezultate indică faptul că afecțiunea afecțiunilor fizice nu numai că stimulează regenerarea și diferențierea sau oligodendrocitele, dar protejează OPC și oligodendrocitele mature de apoptoză.

Figura 4 FMD, care protejează măduva spinării de șoarece împotriva pierderii oligodendrocitelor și îmbunătățește remilinarea, este sigur și potențial eficient în tratamentul pacienților cu SM

Afișați o legendă completă

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

Pentru a investiga dacă stimularea dependentă de FMD sau diferențierea și remielinarea oligodendrocitelor pot apărea independent de efectele observate asupra numărului și activității celulelor T, am utilizat modelul de șoarece demielelinant indus de cuprizonă (

Ransohoff, 2012

.

Torkildsen et al., 2008

). Adăugarea de 0,2% (în greutate / greutate) cuprizonă la dieta obișnuită a șoarecilor timp de 5-6 săptămâni duce la demielinizare în corpus callosum, urmată de remilinarea spontană la reîncărcare cu chow obișnuit. După 5 săptămâni de tratament cu cuprizonă, șoarecii au fost schimbați la dieta de control sau ciclurile FMD timp de 5 săptămâni, iar unii au fost eutanasiați săptămânal pentru a evalua gradul de mielinizare prin colorarea rapidă Luxol și GST-π ⁺ ( figurile 4 G și 4I). După cum era de așteptat, după 5 săptămâni de dietă cu cuprizonă, a fost observată o reducere semnificativă a colorației de mielină în corpus callosum în comparație cu controalele naive ( Figurile 4 H și 4J). După două cicluri, grupul tratat cu FMD a afișat o colorare crescută de mielină și un număr crescut de oligodendrocite GST-π ⁺ comparativ cu grupul de dietă de control ( Figurile 4 H și 4J). Cu toate acestea, în momente ulterioare, nu am observat diferențe de reelielinizare spontană între dieta de control și cohorte de FMD, deoarece este bine stabilit că deteriorarea mielinei dependente de cuprizonă poate fi inversată complet după îndepărtarea toxinei ( figurile S3 C și S3D). Aceste rezultate indică faptul că FMD promovează regenerarea dependentă de OPC și accelerează diferențierea OPC în oligodendrocite, îmbunătățind în același timp remyelinarea independent de modularea răspunsului inflamator.

  Un studiu pilot randomizat pentru a testa efectele unui FMD sau KD la pacienții cu MS care se remit la distrugere: dovezi pentru siguranță și fezabilitate

Un studiu randomizat, paralel, cu trei brațe pilot (NCT01538355) a fost realizat pentru a evalua siguranța și fezabilitatea tratamentului cu FMD sau KD privind calitatea vieții legate de sănătate (HRQOL) la pacienții RRMS. 60 de pacienți au fost repartizați aleatoriu la o dietă de control (CD; n = 20), KD timp de 6 luni sau un ciclu unic de FMD uman modificat timp de 7 zile (n = 20), urmată de o dietă mediteraneană pentru 6 luni ( figura S4 ). Caracteristicile de bază au fost echilibrate între cele trei grupuri ( tabelele S1 și S2 ). Cohortele FMD și KD au afișat îmbunătățiri semnificative clinic ale scărilor de rezumat HRQOL la 3 luni, care includeau schimbarea calității generale a vieții ( Figura 4 K) în sănătate ( Figura 4 L), un compozit de sănătate fizică ( Figura 4 M) și un compozit de sănătate mintală ( figura 4 N). De asemenea, s-au observat modificări similare la scările HRQOL totale la diferite momente de timp ( Figura S5 ). Au fost raportate evenimente adverse (AEs) și evenimente adverse grave (SAE) pentru 92% (8%) sau persoane cu cohorte CD, 78% (16%) sau persoane cu cohortă cu FMD și 78% (11%) sau persoane cu cohortă KD ( tabel S5 ). Cea mai frecventă AE a fost infecția căilor respiratorii, iar cea mai frecventă SAE a fost infecția tractului urinar mai mic. Nu a fost observată nicio indicație a creșterii enzimelor hepatice care depășesc intervalul normal în niciuna dintre cele trei grupuri de tratament. De asemenea, intervențiile au fost bine tolerate, fapt dovedit de ratele ridicate de conformitate (CD, 60%; KD, 90% și FMD, 100%). În perioada de studiu de 6 luni, am observat un număr de opt recidive: patru în grupul CD, unul în grupul KD și trei în grupul FMD. În plus față de creșterea nivelului de beta-hidroxibutirat în plasmă, am observat o ușoară reducere a limfocitelor și a numărului de WBC și o reducere ușoară a scorurilor de statut de dizabilitate extinsă (EDSS) în grupurile de FMD și KD (măsurată la nivelul inițial, luna 3 și luna 6; Tabelele S1 și S6 ). Astfel, a existat o asociere inversă între scorurile EDSS și HRQOL ( tabelul S7 ). La pacienții cu SM, tratamentul cu FMD duce la o scădere de 20% a numărului total de limfocite (la început, față de ziua 8; Tabelul S4 ) la 72% dintre pacienți (13 sau 18 pacienți tratați cu FMD). Numărul WBC a revenit la nivelurile de bază după ce acești pacienți au fost schimbați la dieta mediteraneană (luna 3). Pe baza studiilor efectuate la mouse, aceste rezultate ridică posibilitatea ca FMD să atenueze simptomele la pacienții cu SM prin reducerea numărului de limfocite autoimune. În general, studiul nostru indică faptul că administrarea de FMD și KD este sigură, fezabilă și potențial eficientă, însă sunt necesare studii suplimentare, inclusiv analize precum imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), evaluări clinice orbite și analize imune, pentru a determina eficacitatea.

discuție

Un FMD administrat în fiecare săptămână a fost eficient în ameliorarea simptomelor de EAE la toți șoarecii și a inversat complet evoluția bolii într-o porție de animale după debutul semnelor EAE. În schimb, KD a avut efecte mai modeste și nu a inversat evoluția EAE la șoareci. Ciclurile de FMD par a fi eficiente în tratamentul EAE la șoareci prin (1) promovarea regenerării dependente a precursorului oligodendrocitelor și (2) reducerea nivelurilor de microglie / monocite și celule T care contribuie la autoimunitate și encefalomielită. Rezultatele noastre susțin un efect antiinflamatoriu mediat de FMD, care implică reglarea sau AMPK sau reglarea sau mTORC1, care simt disponibilitatea de nutrienți și dictează soarta celulelor (

Laplante și Sabatini, 2012

). S-a demonstrat că mTORC1 cuplă semnale imune și programare metabolică pentru a stabili funcția celulelor Treg (

Zeng și colab., 2013

). De fapt, tratamentul cu inhibitorul mTORC1 rapamicină sau activatorul AMPK cu formina atenuează simptomele EAE prin modularea celulelor T efectoare și celulele T _reg și restricționarea infiltrării celulelor mononucleare în SNC (

Esposito și colab., 2010

.

Nath și colab., 2009

). Prin urmare, tratamentul cu FMD ar putea interfera cu proliferarea și diferențierea celulelor T și cu recrutarea sau alte celule imune, ceea ce duce la scăderea recrutării în locurile leziunii ( Figura 5 ). Unele dintre aceste efecte ale FMD pot fi declanșate de producția de glucocorticoizi endogeni. Glucocorticoizii sunt folosiți pentru a trata recidivele SM, dar sunt, în general, administrați în explozii scurte, deoarece pot provoca AE, cum ar fi osteoporoza și sindromul metabolic (

Brusaferri și Candelise, 2000

.

Ce și colab., 2006

.

Roth și colab., 2010

.

Uttner și colab., 2005

). FMD poate evita aceste efecte adverse prin promovarea răspunsurilor endogene și coordonate suplimentare. Important, ciclurile FMD au activat și OPC-urile, rezultând regenerarea mielinei, așa cum s-a demonstrat prin rata accelerată de remyelinizare în modelul curizonă ( figura 5 ). În special, deoarece alternanța ciclurilor și a reîncărcării afecțiunilor de afecțiune și nu numai a afecțiunilor fizice este cea care promovează regenerarea și înlocuirea celulelor autoimune cu celule naive, utilizarea restricției cronice sau chiar a unui KD cronic poate să nu fie eficientă sau la fel de eficientă , în tratamentul EAE și SM.

Figura 5 Un model simplificat al efectelor mediate de afecțiunile cu FMD asupra supresiunii imunitare, regenerarea oligodendrocitelor și diferențierea în SM

Afișați o legendă completă

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

În cele din urmă, raportăm că administrarea de FMD și KD la pacienții cu SM a fost în condiții de siguranță și bine tolerată și prezisă în conformitate cu un grad ridicat de conformitate. Am observat efecte pozitive ale ciclurilor FMD sau ale tratamentului KD în RRMS bazate pe modificările HRQOL auto-raportate și pe o îmbunătățire ușoară a EDSS ( Tabelul S6 ). Cu toate acestea, lipsa unui control adecvat al dietei mediteraneene face dificil să se stabilească dacă ciclurile aferente FMD sunt suficiente pentru a produce aceste efecte. În plus, analizele RMN și evaluările clinice adecvate orbite (EDSS și scleroza multiplă compozit funcțional [MSFC]), precum și analizele funcției imunitare ar spori considerabil rezistența rezultatelor clinice. Deoarece, spre deosebire de experimentele cu mouse-ul, FMD a fost administrat la pacienți o singură dată, va fi important să se testeze efectele mai multor cicluri de FMD asupra pacienților cu SM în studiile mai mari, randomizate și controlate.

Proceduri experimentale

  Modelul EAE

Șoarecii C57Bl / 6 (10 săptămâni de sex feminin) au fost cumpărați de la Laboratorul Jackson și s-au imunizat subcutanat cu 200 μg MOG _35–55 (GenScript) amestecat 1: 1 cu adjuvant complet complet al Freundului urmat de 200 ng toxină pertussisă (PTX; Listă; Laboratoarele biologice) intraperitoneal (IP) în zilele 0 și 2. Pentru transferul adoptiv, splinele de la șoarecii imunizați activ au fost izolate și globulele roșii (RBC) au fost lizate. Celulele splenice au fost cultivate în prezența MOG _35-55 (20 μg / ml) cu rmIL-23 (20 ng / ml) timp de 48 ore. Celulele au fost colectate și resuspendate în PBS și 15 milioane de celule au fost injectate intravenos. Consultați Proceduri experimentale suplimentare pentru o descriere detaliată a punctării gravității bolii. Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu protocoalele aprobate de Comitetul de Îngrijire și Utilizare a Animalelor (IACUC) ale Universității din sudul Californiei.

  Dieta de imitare a postului de șoarece

Șoarecii au fost hrăniți ad-lib cu pui de rozătoare TD.7912 iradiat (Harlan Teklad), conținând 15,69 kJ / g energie digerabilă (proteină pe bază de animale 3,92 kJ / g, carbohidrați 9,1 kJ / g și grăsimi 2,67 kJ / g). FMD-ul experimental se bazează pe un ecran nutrițional care a identificat ingrediente care permit o hrănire ridicată în perioadele cu un consum redus de calorii. FMD este alcătuit din două componente diferite, ziua 1 dieta și ziua 2-3 dieta, care au fost hrănite în această ordine, respectiv. Vedeți Procedeele experimentale suplimentare pentru o explicație detaliată a afecțiunii bolnave. Șoarecii au consumat toate alimentele furnizate în fiecare zi a regimului de afecțiune cu afecțiune și nu au prezentat semne de aversiune alimentară. După sfârșitul FMD, am furnizat TD.7912 chow ads timp de 4 zile înainte de a începe un alt ciclu FMD. Înainte de furnizarea FMD, animalele au fost transferate în cuști proaspete pentru a evita alimentarea cu chow rezidual și coprofagie.

  Proiectarea studiilor clinice

Acest studiu a fost un studiu clinic cu trei brațe, în paralel, cu un singur centru, controlat și randomizat pentru a evalua efectele intervențiilor dietetice asupra HRQOL la pacienții cu RRMS. Aleatorizarea blocată permutată a fost generată online la http://randomization.com . Un investigator orb de planul de randomizare a determinat numărul de randomizare al pacienților înainte de a trece la etapa de randomizare. Acest studiu este înregistrat la http: //www/clicaltrials.gov ca NCT01538355. Studiul a fost aprobat de comisia locală de etică. Toți participanții au dat consimțământul scris în conformitate cu Declarația de la Helsinki din 1964. Vezi proceduri experimentale suplimentare pentru descrieri detaliate ale studiilor clinice și compozițiilor dietetice.

Contribuții ale autorilor

IYC, LP, MW și VDL au conceput experimente cu mouse-ul. IYC, SB și PC au efectuat experimentul cu mouse-ul. IYC, LP, PC, BB și AG au efectuat și prelucrat imunohistochimia. IYC, LP și BB au efectuat analize calitative și cantitative. IYC și JS au efectuat analiza de sortare a celulelor (FACS) activată prin fluorescență. IYC procesează testul citokinei. AM, FP și MB au conceput studiul uman; MB a achiziționat date clinice umane; AM, FP și MB, analizate și interpretate date; și MB au efectuat, interpretat și prezentat analiza statistică. AM, FP, MB, AHC, TEM, MW și VDL au fost implicați în discuția rezultatelor și a suportului editorial. IYC, MB și VDL au scris lucrarea. Toți autorii au discutat rezultatele și au comentat manuscrisul.

Conflicte de interese

Universitatea din sudul Californiei a autorizat proprietatea intelectuală L-Nutra care este studiată în această cercetare. Ca parte a acestui acord de licență, Universitatea are potențialul de a primi plăți de redevență de la L-Nutra. VDL are un capital echivalent în L-Nutra, o companie care dezvoltă alimente medicale.

Recunoasteri

Mulțumim Dr. Stephen Hauser pentru comentarii perspicace, Dr. Pinchas Cohen pentru asistență la microscopie cu fluorescență, iar Nadine Krueger și Gabi Rahn pentru asistență tehnică. LP este un Harry Weaver Neuroscience Scholar al Societății Naționale de Scleroză Multipla (NMSS, JF 2144A2 / 1) și este finanțat de Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM; 2014 / R / 15) și Biroul Secretarului Adjunct al Apărării pentru Afaceri de Sănătate. , prin Programul de cercetare a sclerozei multiple, sub numărul de atribuire W81XWH-14-1-0156. Opiniile, interpretările, concluziile și recomandările exprimate în acest articol sunt cele ale autorului și nu sunt neapărat aprobate de Departamentul Apărării. Studiul mouse-ului a fost finanțat de National Institutes of Health (NIH) / National Institute on Aging (NIA) grant AG034906 (to VDL). Studiul uman a fost finanțat de Meylin Project eV și Familia Ernst Wendt Stiftung Stadt Koeln, care nu au fost implicați în niciun proces de luare a deciziilor privind studiul sau participanții săi. Activitatea FP este susținută de Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG Exc 257). Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat părerile oficiale ale ANI sau NIH. Universitatea din sudul Californiei a autorizat proprietatea intelectuală L-Nutra care este studiată în această cercetare. Ca parte a acestui acord de licență, universitatea are potențialul de a primi plăți de redevență de la L-Nutra. VDL are un capital echivalent în L-Nutra, o companie care dezvoltă alimente medicale.

O dietă care imită POSTUL NEGRU promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple

RAPORT | VOLUMUL 15, EMISiunea 10 , P2136-2146, 07 IUNIE 2016

O dietă care imită dieta promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple

• În tânărul Choi ¹⁰
• Laura Piccio ¹⁰
• Patra Childress
• Friedemann Paul
• Markus Bock ¹¹
• Valter D. Longo ¹¹
• Afișați toți autorii
• Afișați notele de subsol

Acces deschis Publicat: 26 mai 2016 DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.009 

Informații suplimentare

• Descărcați .pdf (1.67 MB)

  Ajutor cu fișiere pdf
  Documentul S1. Proceduri experimentale suplimentare, figurile S1 – S5 și tabele S1 – S7

Referințe

1. • Ashwell JD
   • Lu FW
   • Vacchio MS
   Glucocorticoizi în dezvoltarea și funcționarea celulelor T ^∗ .

   Annu. Rev. Immunol. 2000; 18 : 309-345

   Vezi în articol

   • Scopus (584)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Brandhorst S.
   • Choi IY
   • Zer M
   • Cheng CW
   • Sedrakyan S.
   • Navarrete G.
   • Dubeau L.
   • Yap LP
   • Parc R.
   • Vinciguerra M.
   • și colab.
2. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și durata de sănătate.

   Metabila celulară. 2015; 22 : 86-99

   Vezi în articol

   • Scopus (192)
   • PubMed
   • abstract
   • Text complet
   • Text integral PDF
   • Google Scholar
   • Brusaferri f.
   • Candelise L.
3. Steroizi pentru scleroză multiplă și neurită optică: o meta-analiză sau studii clinice randomizate controlate.

   J. Neurol. 2000; 247 : 435-442

   Vezi în articol

   • Scopus (148)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Ce P.
   • Gedizlioglu M.
   • Gelal F.
   • Coban p.
   • Ozbek G.
4. Necroza avvasculară a oaselor: o complicație ignorată sau un tratament cu steroizi pulsului sau scleroză multiplă.

   Eur. J. Neurol. 2006; 13 : 857-861

   Vezi în articol

   • Scopus (37)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Chang A.
   • Tourtellotte WW
   • Rudick R.
   • Trapp BD
5. Oligodendrocitele premielinizante în leziuni cronice sau scleroză multiplă.

   N. Engl. J. Med. 2002; 346 : 165-173

   Vezi în articol

   • Scopus (675)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Cheng CW
   • Adams GB
   • Perin L.
   • Zer M
   • Zhou X.
   • Miel BS
   • Da Sacco S.
   • Mirisola M.
   • Quinn DI
   • Dorff TB
   • și colab.
6. Postul prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea bazată pe celule vocale hematopoietice și imunosupresia inversă.

   Cell Stem Cell. 2014; 14 : 810-823

   Vezi în articol

   • Scopus (143)
   • PubMed
   • abstract
   • Text complet
   • Text integral PDF
   • Google Scholar
   • Dhib-Jalbut S.
7. Patogeneza sau afectarea mielinei / oligodendrocitelor în scleroza multiplă.

   Neurologie. 2007; 68 ( discuția S43 – S54 ) : S13 – S21

   Vezi în articol

   • Scopus (54)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Esposito M.
   • Ruffini F.
   • Bellone M.
   • Gagliani N.
   • Battaglia M.
   • Martino G.
   • Furlan R.
8. Rapamicina inhibă recidivele encefalomielite experimentale autoimune atât prin modularea efectivă cât și prin reglarea celulelor T.

   J. Neuroimmunol. 2010; 220 : 52-63

   Vezi în articol

   • Scopus (59)
   • PubMed
   • abstract
   • Text complet
   • Text integral PDF
   • Google Scholar
   • Esquifino AI
   • Cano P.
   • Jimenez-Ortega V.
   • Deputatul Fernández-Mateos
   • Cardinali DP
9. Răspuns imun după encefalomielită alergică experimentală la șobolani supuși restricției calorice.

   J. Neuroinflamatie. 2007; 4 : 6

   Vezi în articol

   • Scopus (35)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Fletcher JM
   • Lalor SJ
   • Sweeney CM
   • Tubridy n.
   • Mills KH
10. Celule T în scleroză multiplă și encefalomielită autoimună experimentală.

    Clin. Exp. Immunol. 2010; 162 : 1-11

    Vezi în articol

    • Scopus (459)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Fontana l.
    • Partridge L.
    • Longo VD
11. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni.

    Știință. 2010; 328 : 321-326

    Vezi în articol

    • Scopus (1484)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Frisoneză MA
    • Fugger l.
12. Celulele T autoreactive CD8 + în scleroza multiplă: o nouă țintă pentru terapie ?.

    Brain. 2005; 128 : 1747-1763

    Vezi în articol

    • Scopus (184)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Goverman J.
13. Răspunsurile autoimune ale celulelor T în sistemul nervos central.

    Nat. Rev. Immunol. 2009; 9 : 393-407

    Vezi în articol

    • Scopus (597)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Guevara-Aguirre J.
    • P. Balasubramanian
    • Guevara-Aguirre M.
    • Zer M
    • Madia F.
    • Cheng CW
    • Hwang D.
    • Martin-Montalvo A.
    • Saavedra J.
    • Ingles S.
    • și colab.
14. Deficitul receptorilor de hormoni de creștere este asociat cu o reducere majoră a semnalizării pro-îmbătrânire, cancerului și diabetului la om.

    Sci. Transl. Med. 2011; 3 : 70ra13

    Vezi în articol

    • Scopus (377)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Hemmer B.
    • Archelos JJ
    • Hartung HP
15. Noi concepte în imunopatogeneză sau scleroză multiplă.

    Nat. Rev. Neurosci. 2002; 3 : 291-301

    Vezi în articol

    • Scopus (450)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Herold MJ
    • McPherson KG
    • Reichardt HM
16. Glucocorticoizi în apoptoza și funcția celulelor T.

    Cell. Mol. Știința vieții 2006; 63 : 60-72

    Vezi în articol

    • Scopus (201)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Kafami l.
    • Raza M.
    • Razavi A.
    • Mirshafiey A.
    • Movahedian M.
    • Khorramizadeh MR
17. Hrănirea intermitentă atenuează cursul clinic sau encefalomielita autoimună experimentală la șoarecii C57BL / 6.

    Avicenna J. Med. Biotechnol. 2010; 2 : 47-52

    Vezi în articol

    • PubMed
    • Google Scholar
    • Kim do Y.
    • Hao J.
    • Liu R.
    • Turner G.
    • Shi FD
    • Rho JM
18. Disfuncția și efectele memoriei mediate de inflamație sau o dietă ketogenă într-un model murin sau scleroză multiplă.

    PLOS ONE. 2012; 7 : e35476

    Vezi în articol

    • Scopus (87)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Laplante M.
    • Sabatini DM
19. semnalizare mTOR în controlul creșterii și al bolilor.

    Cell. 2012; 149 : 274-293

    Vezi în articol

    • Scopus (4240)
    • PubMed
    • abstract
    • Text complet
    • Text integral PDF
    • Google Scholar
    • Lee C.
    • Safdie FM
    • Raffaghello l.
    • Zer M
    • Madia F.
    • Parrella E.
    • Hwang D.
    • Cohen P.
    • Bianchi G.
    • Longo VD
20. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială sau celulele normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățesc indicele chimioterapeutic.

    Cancer Res. 2010; 70 : 1564-1572

    Vezi în articol

    • Scopus (116)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Longo VD
    • Parlamentar Mattson
21. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice.

    Metabila celulară. 2014; 19 : 181-192

    Vezi în articol

    • Scopus (328)
    • PubMed
    • abstract
    • Text complet
    • Text integral PDF
    • Google Scholar
    • Lucchinetti C.
    • Brück W.
    • Parisi J.
    • Scheithauer B.
    • Rodriguez M.
    • Lassmann H.
22. O analiză cantitativă a oligodendrocitelor în leziunile sclerozei multiple. Un studiu de 113 cazuri.

    Brain. 1999; 122 : 2279-2295

    Vezi în articol

    • Scopus (350)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Nath N.
    • Khan M.
    • Paintlia MK
    • Singh I.
    • Hoda MN
    • Giri S.
23. Metformina a atenuat boala autoimună sau sistemul nervos central în modele animale sau scleroză multiplă.

    J. Immunol. 2009; 182 : 8005-8014

    Vezi în articol

    • Scopus (183)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • MP Pender
    • Greer JM
24. Imunologia sclerozei multiple.

    Curr. Alergia astmului Rep. 2007; 7 : 285-292

    Vezi în articol

    • Scopus (60)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Piccio l.
    • Stark JL
    • Crucea AH
25. Restricția cronică de calorii atenuează encefalomielita autoimună experimentală.

    J. Leukoc. Biol. 2008; 84 : 940-948

    Vezi în articol

    • Scopus (114)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Planey SL
    • Litwack G.
26. Apoptoza indusă de glucocorticoizi în limfocite.

    Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; 279 : 307-312

    Vezi în articol

    • Scopus (114)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Raine CS
    • Wu E.
27. Scleroza multiplă: remielinarea în leziunile acute.

    J. Neuropatolul. Exp. Neural. 1993; 52 : 199-204

    Vezi în articol

    • Scopus (248)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Ransohoff RM
28. Modele animale de scleroză multiplă: binele, răul și linia de jos.

    Nat. Neurosci. 2012; 15 : 1074-1077

    Vezi în articol

    • Scopus (142)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Roth p
    • Wick w.
    • Weller M.
29. Steroizi în ecologia neuronilor: acțiuni, indicații, efecte secundare.

    Curr. Opin. Neural. 2010; 23 : 597-602

    Vezi în articol

    • Scopus (55)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Sospedra M.
    • Martin R.
30. Imunologia sclerozei multiple.

    Annu. Rev. Immunol. 2005; 23 : 683-747

    Vezi în articol

    • Scopus (1547)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Torkildsen O.
    • Brunborg LA
    • Myhr KM
    • Bø l.
31. Modelul cuprizon pentru demielinizare.

    Acta Neurol. Scand. Suppl. 2008; 188 : 72-76

    Vezi în articol

    • Scopus (122)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Uttner I.
    • Müller S.
    • Zinser C.
    • Maier M.
    • Sussmuth S.
    • Claus A.
    • Ostermann B.
    • Elitok E.
    • Ecker D.
    • Brettschneider J.
    • și colab.
32. Memorie deteriorată reversibilă indusă de metil prednisolona pulsată la pacienții cu SM.

    Neurologie. 2005; 64 : 1971-1973

    Vezi în articol

    • Scopus (25)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Vegiopoulos A.
    • Herzig S.
33. Glucocorticoizi, metabolism și boli metabolice.

    Mol. Cell. Endocrinol. 2007; 275 : 43-61

    Vezi în articol

    • Scopus (246)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Wingerchuk DM
    • Carter JL
34. Scleroză multiplă: terapii și strategii de tratament care modifică bolile actuale și emergente.

    Mayo Clin. Proc. 2014; 89 : 225-240

    Vezi în articol

    • Scopus (210)
    • PubMed
    • abstract
    • Text complet
    • Text integral PDF
    • Google Scholar
    • Wolswijk G.
35. Leziunile de scleroză multiplă în stadiul cronic conțin o populație relativ liniștită sau celule precursoare de oligodendrocite.

    J. Neurosci. 1998; 18 : 601-609

    Vezi în articol

    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Zeng H.
    • Yang K.
    • Cloer C.
    • Neale G.
    • Pasărea P.
    • Chi H.
36. mTORC1 cuplă semnale imune și programare metabolică pentru a stabili funcția celulelor T (reg).

    Natura. 2013; 499 : 485-490

    Vezi în articol

    • Scopus (321)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar

Informații despre articol

Istoricul publicării

Publicat: 26 mai 2016

Acceptat: 26 aprilie 2016

Primită în formă revizuită: 20 februarie 2016

Primit: 22 mai 2015

identificare

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.009

drepturi de autor

© 2016 Autorul (autorii).

Licență de utilizator

Atribuire Creative Commons – NonComercial – NoDerivs (CC BY-NC-ND 4.0) |

Cum poți reutiliza 

ScienceDirect

Accesați acest articol pe ScienceDirect

Cifre

• 
  Rezumat grafic
• 
  Figura 1 Ciclurile de afecțiune africă scade gravitatea bolii MOG _{35-55 –} modelul EAE indus
• 
  Figura 2 Ciclurile FMD scad numărul de celule T infiltrate în măduva spinării
• 
  Figura 3 Splenocitele activate de antigen din EAE-CTRL și șoarecii EAE-FMD au avut efecte encefalitogene similare
• 
  Figura 4 FMD, care protejează măduva spinării de șoarece împotriva pierderilor de oligodendrocite și îmbunătățește remilinarea, este sigur și potențial eficient în tratamentul pacienților cu SM
• 
  Figura 5 Un model simplificat al efectelor mediate de afecțiunile cu FMD asupra supresiunii imunitare, regenerarea oligodendrocitelor și diferențierea în SM

Articole conexe

• Remodelarea amplificatorului circadian indus de dietă sincronizează opoziția proceselor metabolice ale lipidelor hepatice
  Guan și colab.
  Cell 26 iulie 2018
  • În scrisoare
  • Full Text
  • PDF

  Deschide Arhiva

• Regulatori ai Gut Motility dezvăluiți de un model gnotobiotic al interacțiunilor dietă-microbiome legate de călătorie
  Dey și colab.
  Cell 24 septembrie 2015
  • În scrisoare
  • Full Text
  • PDF

  Deschide Arhiva

• Dieta cu imitație de post promovează regenerarea celulelor β conduse de Ngn3 la diabetul invers
  Cheng și colab.
  Cell 23 februarie 2017
  • În scrisoare
  • Full Text
  • PDF

  Deschide Arhiva

• Reconstituirea microbiană inversează deficiențele sociale și sinaptice induse de dieta maternă la urmași
  Buffington și colab.
  Cell 16 iunie 2016
  • În scrisoare
  • Full Text
  • PDF

  Deschide Arhiva

• Celulele transformate Drosophila Evade rezistența la insulină mediată de dietă prin semnalizare fără aripă
  Hirabayashi și colab.
  Cell 01 august 2013
  • În scrisoare
  • Full Text
  • PDF

  Deschide Arhiva

Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului

Abstract

Pe măsură ce sunt descoperite tot mai multe legături între cancer și metabolism, sunt luate în considerare noi abordări pentru tratarea cancerului folosind aceste mecanisme. Restricția dietetică a caloriilor sau a macronutrienților a arătat un mare potențial în studiile la animale atât pentru a reduce incidența și creșterea cancerului, cât și pentru a acționa sinergic cu alte strategii de tratament. Aceste studii au arătat, de asemenea, că restricția dietetică vizează simultan multe dintre căile moleculare care sunt vizate individual de medicamentele anticancerigene. Prin urmare, sistemul insulina / insulina-factor de creștere-1 (IGF-1) a apărut ca un regulator cheie al căilor de creștere a cancerului. Deși scăderea nivelului de insulină cu dietă sau medicamente, cum ar fi metformina și diazoxidul pare, în general, benefică, unii practicieni folosesc, de asemenea, creșteri strategice ale nivelului de insulină în combinație cu medicamente chimioterapice. Acest lucru indică un spectru larg de posibilități pentru modularea sistemului insulină / IGF-1 în tratamentul cancerului. Cu o atenție specifică asupra restricției dietetice, administrării insulinei și a diazoxidului – medicament care scade insulina, astfel de modificări ale sistemului insulină / IGF-1 sunt subiectul acestei revizuiri. Deși datele preclinice sunt promițătoare, subliniem că reglarea insulinei și răspunsul metabolic la o anumită dietă diferă adesea între șoareci și oameni. Astfel, trebuie subliniată necesitatea colectării mai multor date umane.

Introducere

Se recunoaște din ce în ce mai mult că nu numai vârsta, ci și denaturalizarea hranei, a stilului de viață și a mediului nostru sunt parțial responsabile pentru creșterea actuală a bolilor necomunicabile, cum ar fi obezitatea, diabetul zaharat tip II (T2D) și tipurile de cancer conexe. ^{1 , 2 , 3 , 4} Acest lucru a motivat cercetarea intervențiilor asupra stilului de viață și a medicamentelor pentru prevenirea și tratamentul acestor boli. Una dintre cele mai promițătoare intervenții este restricția dietetică (DR) a caloriilor în general sau a macronutrienților specifici, întrucât s-a demonstrat constant că prelungește durata de viață și sănătatea într-o gamă largă de organisme model și, probabil, și de oameni, în comparație cu restritiile aporturi alimentare. ^5 , 6 DR vizează metabolismul întregului corp, hormoni cu impact, substraturi metabolice și căi de semnalizare moleculară care au un rol în tulburări metabolice, cum ar fi obezitatea și T2D. În mod intrigant, aceleași căi sunt implicate din ce în ce mai mult în dezvoltarea și creșterea cancerului, deoarece tot mai multe asociații și paralele dintre obezitate, T2D și un metabolism anormal al pacienților cu cancer devin evidente. Un exemplu important este rezistența la insulină: absorbția redusă a glucozei la pacienții cu cancer în comparație cu controalele sănătoase în timpul unei cleme de glucoză hiperinsulinemice euglicemice a fost observată în mod obișnuit nu numai în perioada ^7,8 , dar și înainte de pierderea în greutate sau de malnutriție. ^{8 , 9 , 10} Aceasta a fost legată de inflamația cronică la nivel scăzut indusă de citokine pro-inflamatorii eliberate de tumoră și de macrofagele asociate tumorii (a se vedea recenzia asupra cașexiei în aceeași problemă a acestei probleme de actualitate). De-a lungul acestor linii, rezistența la insulină în T2D și obezitate pare legată de inflamația cronică de grad scăzut indusă de o eliberare crescută de citokine pro-inflamatorii din țesutul adipos predominant visceral și celulele imune asociate, combinate cu o eliberare scăzută a hormonului sensibilizator la insulină adiponectina. ¹¹ Mai mult, hiperglicemia însăși, care rezultă din rezistența la insulină, induce un mediu pro-inflamator prin efectul său asupra celulelor imune. ^{12 , 13 , 14} Împreună, caracteristicile patologice ale T2D – în special concentrații serice crescute de citokine inflamatorii, glucoză, insulină și factorul liber de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) – furnizează un mediu pro-tumorigenic care ar putea reprezenta risc crescut de pacienți diabetici și obezi pentru dezvoltarea cancerului pe diverse site-uri ¹¹ , precum și prognosticul mai rău al pacienților cu cancer care prezintă una sau mai multe dintre aceste anomalii. ^{15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25}

Deși inflamația este un motor puternic al creșterii tumorii, ²⁶ este scopul acestei revizuiri să se concentreze pe conexiunea dintre semnalizarea insulină / IGF-1 și cancer și să discute posibilitățile de a modula aceste interacțiuni prin intervenții tip restrictii dietetice DR și farmaceutice pentru a îmbunătăți rezultatele cancerului. Ne referim aici la DR ca orice intervenție care fie restricționează cantitatea totală de energie consumată fără a modifica raportul de macronutrienți (restricția calorică; CR) sau restricționează un anumit macronutrient fără a scădea neapărat conținutul energetic al dietei. De obicei, CR implică o reducere cu 20–50% a aportului de energie, menținând în același timp un aport suficient de vitamine și minerale esențiale. ²⁷ Poate fi obținută prin restricție cronică de energie, cea mai extremă formă fiind înfometarea/ post  pe termen scurt (STS, care corespunde postului numai cu apă) sau regimuri de post intermitent (IF), cum ar fi consumul de alimente numai  o data în fiecare zi.

Insulina, IGF-1 și cancer

Căi moleculare

Insulina și IGF-urile, IGF-1 și IGF-2, sunt peptide similare structural, cu roluri importante în controlul metabolismului și creșterii, ca răspuns la semnalele de nutrienți și la starea nutrițională. IGF-1-1 și IGF-2 sunt produse în principal în ficat și, într-o măsură mai mică, la nivel local, în țesuturile țintă, unde acestea exercită acțiuni autocrine și paracrine. Ambele au efecte biologice similare, care sunt cauzate de legarea la receptorul IGF-1 (IGF-1R), în timp ce IGF-2R este specific pentru IGF-2 și se consideră că nu are nici un rol fiziologic decât să servească la degradarea IGF-2 ²⁸ ( fig. 1 ). Concentrațiile serice ale IGF-2 cresc în copilărie și apoi se scad la 500 mm / ml, ²⁹ , deși concentrații anormale de IGF-2 pot apărea în anumite condiții, cum ar fi tumorile producătoare de IGF-2. ³⁰ IGF-1 este scăzut la naștere, crește de-a lungul pubertății și scade odată cu vârsta înaintată, concentrația sa fiind aproximativ de trei ori mai mică decât cea a IGF-2. ²⁹ Biodisponibilitatea IGF-urilor este reglată de o clasă de șase proteine ​​care leagă IGF (IGFBP-1–6), care sunt, de asemenea, produse în ficat. Producția de IGF-1 și cea mai abundentă proteină de legare în plasmă, IGFBP-3, apare prin semnalizarea mediată de hormonul de creștere, iar insulina influențează biodisponibilitatea IGF-1 prin controlul transcrierii IGFBP-1. ³¹

figura 1

Legarea la insulină / receptor IGF. Ca receptori ai tirozin kinazei, receptorii IR și IGF, constau dintr-un domeniu de legare a ligandului extracelular și un domeniu citosolic de tirozin kinaza care se autofosforilează la legarea ligandului și transfosforilează mai multe substraturi care inițiază semnalizarea în aval. IR împărtășește omologia ~ 50 și 80% cu domeniul de legare a ligandului și, respectiv, a tirozin kinazei a receptorului IGF-1 (IGF-1R). ³⁰ Există în două izoforme, IR-A și IR-B, care promovează în principal efecte mitogene sau metabolice, în funcție de ligand și contextul celular, permițând flexibilitatea celulelor în a răspunde în principal la unul sau altul stimul. În general, IR-A este asociat în mod preferențial cu semnalizarea mitogenă și anti-apoptotică, în timp ce IR-B este asociat cu diferențierea celulelor și efectele metabolice. ³⁰ O expresie predominantă de IR-A a fost găsită în mod corespunzător în țesutul fetal și tumorile cu producție autocrină de IGF-2, care leagă acest receptor cu afinitate de 30–40% în comparație cu insulina. ²¹⁰ În acest fel, aceste tumori promovează proliferarea celulelor în mod autocrin. ^30 , 211 IGF-2 se leagă, de asemenea, de IGF-1R, în timp ce IGF-1 se leagă de propriile IGF-1R și de receptorii hibrizi ai IGF-1R și IR-A, precum și de IGF-1R și IR-B. ^30 , 212 Concentrațiile fiziologice ale insulinei nu arată o legare măsurabilă la IGF-1R atât in vitro ^{30 cât}și in vivo . ²¹³ Cu toate acestea, la mamifere, insulina poate fi controlorul major al acțiunii insulinei / IGF-1 datorită efectului său asupra biodisponibilității IGF-1. ⁴³

 

Insulina este un hormon cheie pentru coordonarea aportului de nutrienți cu producerea și stocarea de energie, atât prin acțiuni excitatorii, cât și prin inhibare. Insulina este secretată de celulele β pancreatice, glicemia fiind principalul secret la om. Ca un hormon anabolic, insulina accelerează absorbția glucozei în diferite țesuturi și promovează sinteza lipidelor în ficat, inhibând simultan lipoliza, proteoliza, glicogenoliza, ketogeneza și gluconeogeneza. Această din urmă funcție este deosebit de importantă pentru abilitatea binecunoscută a insulinei de a scădea și regla nivelul glicemiei într-un interval fiziologic restrâns în faza postprandială. ³²

Insulina este, de asemenea, bine stabilită ca un hormon stimulator al creșterii. ³³ În acest sens, efectele sale sunt paralele cu cele ale IGF-1 și IGF-2. Acest lucru se datorează nu doar asemănării structurale dintre insulină și IGF, dar și gradului ridicat de omologie dintre receptorul de insulină (IR) și receptorii IGF ( Figura 1 ). IR, IGF-1R și receptorii lor hibrizi sunt exprimați de majoritatea tumorilor umane, prin care expresia predominantă a izoformei IR-A se corelează cu un grad de diferențiere slab. ³⁰ Printre căile activate de semnalizarea IR și IGF-1R se numără mamasa RAS-RAF-MEK1 / 2-extracelulară kinază reglată (ERK) -1/2 și fosfatidilinositol-3-kinază (PI3K) -AKT-mamifer ținta căii rapamicinei (mTOR), două căi fundamentale pentru proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale ( Figura 2 ). Serin / treonina proteina kinază mTOR face parte dintr-un complex proteic numit mTORC1, care are roluri importante în creșterea și metabolismul celulelor tumorale. Nivelurile reduse de glucoză, insulină și IGF-1 sau, mai general, DR activează o rețea de detectare a energiei constând din AMPK, SIRT1, PPARα și PGC-1α, cu potențialul de a contracara proliferarea celulelor tumorale. ^35 , 36 AMPK activarea de medicamente anti-diabetice, cum ar fi metformina, este considerată în prezent un adjuvant benefic la terapia standard a cancerului. ^37 , 38

Figura 2

Rețea de semnalizare insulină / IGF-1 și modularea acesteia prin restricție dietetică. Restricția dietetică sub formă de restricție generală de calorii sau restricție specifică de carbohidrați sau proteine ​​are efecte specifice asupra sistemului insulină / IGF-1 care transduiește semnale celulare prin intermediul receptorilor săi de insulină și tirozin kinază IGF-1. Această imagine poate oferi doar o imagine de ansamblu parțială a complexității acestei rețele de semnalizare. Acțiunea clasică a kinazei reglate prin semnal extracelular (ERK) -1 și ERK-2 este translocarea lor în nucleul unde activează factori de transcripție mitogenă. În mod similar, mTORC1 vizează factorii de transcripție care cresc proliferarea și contracarează apoptoza. Activarea mTORC1 prin IR / IGF-1R-PI3K-AKT converge cu activarea sa de către aminoacizi la membrana lizozomală. Acolo, guanozina trifosfatază (GTPază) Rheb (Ras omolog îmbogățit în creier) stimulează activitatea mTOR, în timp ce o lipsă de semnale de creștere activează tuberina supresoare a tumorii (TSC2), care se translucă la membrana lizozomală și inhibă activarea mTORC1 stimulată de Rheb. ²¹⁴ Nivelurile ridicate de insulină activează AKT care fosforilează și inactivează TSC2, în timp ce retragerea CR sau a glucozei induc stresul energetic, scade raportul intracelular ATP / AMP și activează TSC2 prin fenoza kinazei B1 (LKB1) – semnalizarea proteinei kinaza activată cu monofosfat (AMPK). AMPK poate inhiba direct mTORC1 prin fosforilarea proteinei asociate cu reglarea mTOR (Raptor). AMPK are acțiuni similare cu histona deacetilază clasa III SIRT1, care este o enzimă dependentă de NAD ⁺ care este activată și sub tensiunea energetică indusă de DR printr-o creștere a raportului NAD ⁺ / NADH. ³⁶ AMPK și SIRT1 se amplifică reciproc și ambele activează proteina coactivatorului gamma 1 a activat cu proliferatorul peroxisom (PGC-1α) care cooperează cu receptorul α (PPARα) activat de proliferatorul peroxisom pentru a induce schimbări metabolice majore sub DR, cum ar fi o reglare superioară a lipidelor oxidarea și reglarea în jos a glicolizei. ³⁵ mTORC1 inhibă aceste acțiuni, oferind o altă legătură la insulina / semnalizarea IGF-1.

Sistemul insulină / IGF-1 și metabolismul celulelor tumorale

În afară de câteva excepții, glucoza are un rol cheie în metabolismul celulelor tumorale și conexiunea sa la proliferare și protecția celulelor. După cum este cunoscut încă din studiile seminale ale lui Otto Warburg și colab. ^{39 , 40 , 41} cele mai multe tumori fermentează glucoza la lactat chiar și sub o cantitate suficientă de oxigen, care în celulele normale ale aceluiași țesut ar transforma piruvatul, produsul final al glicolizei, în mitocondrii pentru o utilizare suplimentară oxidativă. Această caracteristică particulară a metabolismului celulelor tumorale este acum cunoscută sub numele de „efect Warburg” sau „glicoliză aerobă”. Este baza tomografiei cu emisie pozitivă (PET) cu fluor-2-deoxi-d-glucoză (FDG) moleculară (PET) cu FDG analog cu glucoză marcată radioactiv ( figura 3 ). O absorbție ridicată de glucoză în celulele tumorale nu servește numai pentru producerea de energie, ci și pentru protecția împotriva speciilor de oxigen reactiv endogen și exogen, deoarece NADPH, un produs secundar al căii fosfatului de pentoză oxidativă, este utilizat pentru regenerarea glutationului, un important antioxidant celular.

Figura 3

Căile glicolitice în celulele tumorale. Schița celor mai importante căi metabolice care degradează glucoza într-o celulă tumorală. Adaptarea glucozei în citoplasmă se realizează prin intermediul unor transportere specifice (GLUT) care sunt adesea supraexpresate în celulele tumorale. Aici enzima hexokinază (HK) fosforilează glucoza la glucoza-6-fosfat (glucoza-6-P). Acest metabolit fie este degradat la piruvat prin mai multe etape intermediare ale glicolizei sau servește ca precursor pentru conversia în ribuloză-5-fosfat în partea oxidativă a căii fosfatului pentoase (PPP). În PPP, CO ₂ este eliberat și se produce echivalentul reducător NADPH.Ribuloza-5-fosfat generată servește drept bază pentru sinteza de novo a nucleotidelor sau este transformată în diferite zaharuri C3-C7 prin reacția transketolază / transaldolază în partea neoxidantă a PPP. Piruvatul, produsul final al glicolizei, este de obicei transportat în mitocondrie, transformat în acetil-CoA și canalizat în ciclul TCA pentru degradarea oxidativă. În caz de oxigenare insuficientă, mitocondrii disfuncționale sau reprogramare metabolică prin hiperactivarea semnalizării AKT-mTOR, piruvatul este transformat din ce în ce mai mult în lactat prin enzima lactat dehidrogenază (LDH). Lactatul este transportat în afara celulei de către transportoarele monocarboxilate (MCTs). Căile PI3K-AKT cresc rata glicolitică prin mecanismele descrise și

descrise în textul principal. Săgețile punctate indică mai mulți pași intermediari.

Pe o bază moleculară, s-a constatat că calea PI3K-AKT-mTORC1 contribuie semnificativ la activitatea glicolitică ridicată a multor celule tumorale. ⁴² AKT direct și indirect – prin activarea mTOR, care promovează stabilizarea factorului de transcripție-factor inductibil de hipoxie-1α – stimulează expresia transportorilor de glucoză și a enzimelor glicolitice cheie ( figura 3 ). AKT fosforilează, de asemenea, factorul de transcripție pro-apoptotic și anti-proliferativ FOXO1, care duce la excluderea sa din nucleu și degradarea citosolică, conectând astfel metabolismul celulelor tumorale cu progresia și supraviețuirea ciclului celular.

Prin urmare, nivelurile ridicate de IGF-1 și insulină în microambient asigură un mecanism plauzibil de carcinogeneză și creștere precoce a tumorii prin semnalizare anti-apoptotică și reprogramare metabolică mediată de calea PI3K-AKT-mTORC1. Acest lucru este în concordanță cu constatarea că diabetul și obezitatea cresc în principal riscul pentru cancerele care prezintă un fenotip Warburg. ⁴³ Relevanța acestei căi pentru tumorogeneză este demonstrată de faptul că oamenii cu sindrom Laron, un defect recesiv moștenit al receptorului hormonului de creștere, prezintă IGF-1 extrem de scăzut și concentrații de insulină reduse și, de obicei, nu dezvoltă cancer în ciuda prevalenței ridicate a obezitate și dislipidemie. ^44 , 45

Tumorile umane stimulate de insulina in vitro includ linii cancerului de sân, ^{46 , 47 de} colon, ^{48 49 , 50 , 51}melanomele si leucemie. ⁵² În plus, majoritatea celulelor canceroase sunt extrem de vulnerabile la retragerea glicemiei, ^{53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 ,} o caracteristică pe care o datorează reprogramării metabolice, ceea ce duce la căi de proliferare activ active și la „dependența de glucoză”. De fapt, hiperglicemia în sine stimulează creșterea tumorii prin mecanisme distincte și adesea amplifică acțiunea de promovare a creșterii insulinei. ⁶⁰ Astfel, 100 ng / ml de insulină au crescut ratele de proliferare a liniilor de celule de cancer la sân, colon, prostată și vezică urinară în mod dependent de glucoză, obținând o proliferare mai mare cu 7–44% atunci când sunt combinate cu concentrații de glucoză diabetogenice de 11 m. concentrații de glucoză de 5,5 m m fără adăugare de insulină. ⁶¹ Mai mult, glucoza ridicată și insulina au modificat activitatea mai multor gene de adeziune și migrare a celulelor, crescând capacitatea migratorie și durata locomoției. Aceasta a coincis cu o regrupare a căii PI3K, ⁶¹ și o creștere de 29 și 66% a expresiei Akt în MDA-MB-468 sân și, respectiv, linii celulare de cancer de colon SW480. ⁶²

În ciuda acestor indicii ale sensibilității tumorii la insulină, nu este clar în ce măsură modularea insulinei și a nivelurilor de IGF-1 este capabilă să influențeze proliferarea cancerelor progresive care au devenit autosuficiente în creștere și semnale metabolice, așa cum este ilustrat de exemplu prin : (i) expresia izoformelor transportoare de glucoză independente de insulină; (ii) supraexprimarea concomitentă a IR-A și IGF-2; (iii) câștigul mutațiilor funcționale în gena PIK3CA , care codifică subunitatea catalitică a PI3K uman; și (iv) pierderea mutațiilor funcționale în PTEN , care codifică fosfatazul PTEN care inhibă PI3K.Acest lucru poate reprezenta nu numai un mecanism de rezistență împotriva inhibitorilor specifici IR și IGF-1R, ci și împotriva insulinei dietetice și farmacologice și a modulației IGF-1. Kalaany și Sabatini au arătat la șoareci NOD-SCID (diabet non-obez, imunodeficient sever combinat) că tumorile xenograftate cu activarea constitutivă a AKT fie prin câștiguri în PIK3CA, fie prin pierderea PTEN sunt rezistente la CR și insensibile la insulină și IGF-1 tratament in vitro . În același timp, tumorile fără o astfel de activare constitutivă au fost stimulate de insulină și IGF-1 și au răspuns la CR cu rate crescute de apoptoză mediate prin FOXO1. ⁶³ Acest lucru este o reminiscență a studiilor clasice ale carcinomului mamar indus de 7,12-dimetilbenz (a) antracen (DMBA) la șobolan de Heuson și Legros. La șobolanii care au purtat această tumoră, inducerea diabetului de tip 1 cu aloxan a fost urmată până la 90% din cazuri prin debut rapid de remisie, în timp ce tratamentul cu insulină și în special tratamentul combinat cu insulină și glucoză au stimulat creșterea tumorii considerabil. ⁶⁴ Aceste tumori sensibile la insulină au regresat, de asemenea, ca răspuns la 60% CR, iar tratamentul cu insulină in vitro a indus o creștere paralelă a sintezei ADN-ului și a activității ADN-polimerazei. Cu toate acestea, unele tumori au atins aparent o creștere autonomă, fără a răspunde la retragerea insulinei sau la CR, similar cu tumorile cu AKT activat în mod constitutiv studiat de Kalaany și Sabatini.

Cu toate acestea, rămân unele inconsistențe. De exemplu, gliomul U87-MG care s-a găsit rezistent la CR atunci când a fost crescut ca o xenogrefă subcutanată la șoarecii NOD-SCID ^{63 a} fost sensibil la CR atunci când a fost crescut orthotopic la șoarecii cu un fundal genetic diferit. ⁶⁶ Astrocitomul malign al mouse-ului CT-2A a răspuns la CR atunci când a fost crescut orthotopic sau subcutanat la șoarecii C57BL / 6J, în ciuda deficiențelor de PTEN și TSC2 și de activare constitutivă AKT. ⁶⁷ În mod special, retardarea creșterii a fost însoțită de o scădere a fosforilării domeniilor AKT și IGF-1R / IR tirozin kinazei, scăderea producției de IGF-1 și reglarea expresiei proteice IGF-1R în tumorile ( figura 4 ).

Figura 4

Efectele CR pe expresia mRNA IGF-1 și IGF-1R și creșterea astrocitomului CT-2A. Pentru condițiile a și b , tumorile au fost implantate în creierul șoarecilor C57BL / 6J. La 10 zile după implantarea tumorii, șoarecii au fost schimbați la întâmplare fie la o dietă nerestricționată (UR; n = 9), fie la CR ( n = 9), care a urmărit reducerea greutății corporale cu ~ 30%. În starea c , tumorile au fost implantate subcutanat și CR au început de la ziua 14; curba de supraviețuire Kaplan-Meier indică o supraviețuire semnificativ mai lungă pentru CR comparativ cu UR ( P = 0.01). Figura părți reproduse cu permisiunea de la ⁶⁷ .

 

S-a arătat în plus că, în unele cazuri, inclusiv un procent mare de cancere pulmonare cu celule non-umane umane, activitatea AKT poate fi scăzută, în ciuda pierderii de PTEN ; într-un cadru experimental, astfel de cancere au fost sensibile la activarea în amonte de insulină și IGF-1 și au fost regresate în timpul CR. ⁶⁸Alte mutații comune la oncogene precum RAS și BRAF sau supresoare tumorale, cum ar fi TP53, nu au afectat sensibilitatea acestor celule tumorale la insulină și IGF-1 in vitro sau la CR in vivo . ⁶³

 Împreună, aceste descoperiri indică faptul că (i) sensibilitatea tumorilor la insulină și IGF-1 paralelizează răspunsul lor la CR și (ii) nici starea de activare a PI3K-AKT în sine, nici starea mutației genelor individuale nu prevăd sensibilitatea. de tumori atât la factorii de creștere, cât și la nivelul CR; în schimb, mediul metabolic al gazdei (șoarecii NOD-SCID prezintă semne de diabet zaharat tip 1 și tip 2 ⁶⁹ ) și conformitatea genetică între gazdă și tumoare (xenograft / alogrefă / isograft) par să aibă rolul dominant.

Există idei că activarea constitutivă a semnalizării PI3K-AKT ar putea fi exploatată terapeutic, deoarece stă la baza unui răspuns diferențial la stres între celulele maligne și benigne, astfel încât numai acestea din urmă își măresc rezistența împotriva insultelor citotoxice la reducerea factorilor de creștere induse de CR.⁷⁰ La șoarecii C57BL / 6J, CR a promovat rezistența la stres într-o manieră dependentă de FOXO1, ⁷¹ care nu ar apărea în celulele tumorale cu inactivare FOXO din cauza AKT activ activ. Am argumentat recent că un răspuns la stres diferențial similar, deși mai puțin pronunțat, poate fi, de asemenea, indus de o dietă ketogenă (KD). ⁷² O KD este de obicei definită ca o dietă izocalorică suficient de scăzută în CHO și suficient de mare în grăsimi pentru a induce creșteri semnificative (⩾0,5 mmol / l la om) ale corpurilor cetonice (KBs) β-hidroxibutirat și acetoacetat (denumită „cetoză”) . Prin urmare, poate fi considerată o dietă care imită postul. Aceasta ar fi de o valoare specială pentru pacienții care urmează radioterapie de câteva săptămâni în timpul căreia postul îndelungat nu este nicio opțiune. Starea de cetoză, indusă de niveluri scăzute de insulină, poate fi benefica în general pacienților cu cancer, deoarece s-a dovedit că coprurile cetone KB-urile inhibă glicoliza în diferite linii de celule tumorale ^73 , 74 și probabil, de asemenea, pacienții, ^{75 , 76 , 77}și celulele tumorale au adesea lipsă de enzime ^{78 , 79 , 80 , 81} sau oxigenarea ⁸² pentru a utiliza eficient cetone pentru producerea de energie. Mai mult, în xenografe de glioblastom s-a demonstrat că KB-urile pot inversa parțial modificările genetice care apar în aceste tumori. ⁸³

În concluzie, efectele benefice pot fi obținute prin scăderea nivelului de insulină și IGF-1 la pacienții cu tumori sensibile la insulină și insulininsensibile.

Ca o notă finală, au fost descrise unele tumori experimentale a căror creștere este suprimată de insulină și stimulată prin inducerea diabetului de tip 1, adenocarcinomul R3230AC al șobolanului fiind tumora cea mai intens studiată de acest tip. ^{84 , 85 , 86} Salter și colab. Au găsit un efect de suprimare a tumorilor insulinei și glucagonului, și în special al combinației lor . ⁸⁷ și a fost reprodus în diferite sisteme experimentale. ^88 , 89 Hepatomul Morris, care a fost suprimat și de insulină, ^{90 a} fost stimulat prin post acut, ⁹¹ și s-a descoperit ulterior că acidul linoleic și arahidonic eliberat din țesutul adipos au fost principalele substraturi care promovează creșterea tumorii. ⁹² În mod similar, într-un model hamster de cancer pancreatic, nivelurile ridicate de substrat de glucoză, acid linoleic și alți acizi grași mobilizați prin diabetul indus de streptozocină au îmbunătățit semnificativ creșterea tumorii, care a fost prevenită prin tratamentul cu insulină. ⁹³ Colectiv, aceste tumori experimentale oferă dovezi nu pentru un efect direct de suprimare a creșterii insulinei, ci efecte indirecte, cum ar fi o influență asupra substraturilor de promovare a creșterii metabolice a căror abundență globală este controlată de insulină.

restrictia dietetica DR și efectul său asupra sistemului insulină / IGF-1

Importanța sistemului insulină / IGF-1 pentru efectele antitumorale ale DR este exemplificată de faptul că administrarea in vivo a IGF-1 ^{94 , 95 , 96 a} salvat complet tumorile sensibile la CR de inhibarea creșterii induse de CR. Prin urmare, este important să revizuiți efectele diferitelor regimuri de DR asupra nivelurilor circulante ale acestor factori de creștere și a altor substraturi influențate de aceștia. Relevante pentru multe studii preclinice sunt investigațiile ample la șoarecii masculi C57BL / 6, care sunt rezumate în tabelul 1 și comparate cu datele de la oameni rezistenți la insulină, deoarece mulți pacienți cu cancer sunt, de asemenea, rezistenți la insulină. Din tabelul 1 , este deja evident că șoarecii și oamenii pot răspunde diferit la același regim de DR, fapt important pe care îl vom elabora ulterior.

tabelul 1

Efectul metabolic al diferitelor regimuri de restricție dietetică la șoarecii C57BL / 6 și la oameni rezistenți la insulină

Parametru	FGF21		IGF-1		Insulină		Glucoză		BHB		Greutate corporala
specie	Șoarece	Uman	Șoarece	Uman	Șoarece	Uman	Șoarece	Uman	Șoarece	Uman	Șoarece	Uman
Foame	↑	↑	↓	↓	↓	↓	↓	↓	↑	↑	↓	↓
Restricția de calorii	↗a	↗a	↘a	↘a	↘ab	↘b	↘b	↘ab	↗b	↗b	↓	↓
Dieta cu deficit de proteine, izocaloric	↑	↑	↓	↓	↓	↑, –	↘b	↗b	–	–	↓	↑
Dieta cu deficit de proteine, hipocaloric	↑	↑	↓	↓	↓	↘b	↘b	↘b	–	–	↓	↓
KD, izocaloric	–	–	–	–	–	-, ↓	↑	-, ↓	↑	↑	↑	↓, –
KD, hipocaloric	↗a	↗ a	↘a	↘a	↓	↓	↓	↓	↑	↑	↓	↓

Deschideți într-o fereastră separată

Abrevieri: BHB, β-hidroxibutirat; FGF21, factorul de creștere a fibroblastului 21; KD, dieta ketogenă.

a, care depinde în principal de gradul de restricție proteică; b, depinde în principal de gradul de restricție a CHO.

Dieta care conține proteine ​​este definită ca o dietă care conține <10E% proteine. Se presupune că KD conține> 10E% proteine.

Restricția de calorii

Datorită scăderii simultane a celor trei macronutrienți și a energiei, CR induce un răspuns metabolic complex care nu este simplu de atribuit unuia dintre acești factori individuali. Mitchell și colab. ⁹⁷ au arătat că 10–40% CR în decurs de 3 luni la șoareci C57BL / 6 (corespunzând la aproximativ o zecime din durata lor de viață) scade concentrația de glucoză din sânge, insulină și IGF-1, aceasta din urmă prezentând cea mai mare dependență de severitatea CR.

Multe dintre efectele metabolice ale CR în organismele model sunt, de asemenea, observate la om. ⁵ CR reduce nivelul insulinei în post și îmbunătățește sensibilitatea la insulină la persoanele supraponderale, prin care aceste efecte pot fi mai accentuate cu IF obișnuit în comparație cu CR cronică. ^98 , 99 O dietă CR care furnizează 600 kcal / zi pe parcursul a 8 săptămâni a scăzut semnificativ insulina de post de la 151 la 65 pmol / l și nivelul de glucoză de la 9,2 la 5,7 mmol / l la persoanele supraponderale cu T2D, cu cele mai mari scăderi deja aparente după 1 săptămână . ¹⁰⁰ Kitada și colab. ^{101 a} arătat că 7 săptămâni de 25% CR au redus semnificativ nivelul insulinei și markerii inflamatori la bărbații obezi sănătoși. Interesant este că incubarea celulelor musculare scheletice umane cu ser obținut de la acești subiecți după intervenție a dus la o creștere a expresiei PGC-1 a, a activității AMPK și SIRT1 și a biogenezei mitocondriale. Mercken și colab. ¹⁰² probe de țesut investigate de la m. vastus lateralis al indivizilor care urmează CR pe termen lung (în medie 9,6 ani) de ~ 30% comparativ cu dieta tipică occidentală. Prin urmare, transcrierea PI3K și AKT a fost reglementată în jos 1,7 și, respectiv, de 2 ori, în timp ce transcrierile PGC-1 au fost crescute de 7 ori, iar fosforilarea AKT a fost redusă cu 35–50%. Acest lucru indică faptul că CR cronică reduce semnalizarea PI3K-AKT la om.

Spre deosebire de rozătoare, nivelurile de IGF-1 la om nu sunt de obicei reduse cu CR cronice decât dacă proteina este restricționată ¹⁰³ (vezi mai jos). STS, pe de altă parte, scade nivelul de IGF-1, glucoză și insulină și crește nivelul de KB comparabil cu 40% CR peste 3 săptămâni la șoareci. ¹⁰⁴

Din punct de vedere clinic, este bine stabilit că pierderea în greutate și activitatea fizică pot reduce nivelul de insulină cu 10-30% și că scăderea insulinei cu 25% poate fi asociată cu o îmbunătățire absolută a 5% a mortalității prin cancer de sân. ¹⁰⁵ Deși acest lucru nu este generalizabil pentru alți pacienți cu cancer, în special pentru cei cu risc de malnutriție, postul intermitent IF și postul pe termen scurt STS ar putea fi considerate opțiuni terapeutice în astfel de cazuri; recomandările pentru implementarea lor sunt date de Simone și colab. ¹⁰⁶ sau Klement și Champ.⁷²

Restricția carbohidraților

Răspunsul metabolic al diferitelor tulpini de șoareci la restricția CHO diferă și este, de asemenea, influențat de aportul total de energie și de procentul restului de macronutrienți. Un biomarker clasic de restricție CHO este cantitatea de corpi ketoni KB circulânzi.

Insulina și glucagonul sunt hormonii cheie care reglează ketogeneza prin controlul fluxului de acizi grași nesterifați asupra ficatului pentru producția de corpi ketoni KB. ¹⁰⁷ În mod paradoxal, șoarecii C57BL / 6 câștigă greutate corporală excesivă, prezintă hiperlipidemie și au concomitent niveluri ridicate de KB și glucoză atunci când sunt alimentate cu un KD fără restricții cu> 10% energie (E%) din proteine. ^108 , 109 Prin urmare, nivelurile de insulină sunt doar ușor scăzute, dar scad semnificativ odată cu nivelurile de glucoză din sânge și greutatea corporală odată ce aportul de calorii este de asemenea limitat. ¹⁰⁹ Acest lucru este în contrast cu oamenii sănătoși, în care dietele keto KD-urile fără restricții, cu un aport adecvat de proteine, tind să scadă greutatea corporală și nivelul de insulină, ¹¹⁰ îmbunătățesc compoziția corpului prin creșterea masei fără grăsimi ^110 , 111 și scăderea markerilor inflamatori. ¹¹² Unii autori susțin că restricția CHO ar trebui să fie prima abordare în tratamentul T2D, deoarece îmbunătățește controlul glucozei pe termen lung, scade nivelul insulinei și permite reducerea sau chiar eliminarea medicamentelor anti-diabetice. ¹¹³ Într-adevăr, investigarea cineticii de glucoză și a secreției de insulină după o masă scăzută de CHO (20E% CHO, 65E% grăsimi) la cinci babuini adulți tineri au evidențiat perturbări minime ale homeostazei glucozei, în contrast puternic cu un CHO ridicat (65E% CHO, 20E% grasime) masa. ¹¹⁴ În mod constant, s-a demonstrat că efectele metabolice ale postului la om sunt mediate în mare parte de absența CHO. ¹¹⁵ Acesta este motivul pentru utilizarea ketogenice KD-urilor ca diete de imitare a postului în mediul oncologic în care menținerea masei fără grăsime este importantă. ^116 , 117

Restricție de proteine

Mitchell și colab. ^{97 au} descoperit că restricția izocalorică a proteinelor, până la 12E% pe parcursul a 3 luni, nu a fost capabilă să reproducă modificările metabolice benefice induse de CR la șoarecii masculi C57BL / 6, în special scăderea concentrațiilor de IGF-1. Cu toate acestea, alte studii au raportat niveluri reduse de IGF-1 la șoarecii acestei tulpini, atunci când proteina a fost restricționată la <10E% în contextul fie dietei ad-libitum cu CHO ¹¹⁸ ridicate sau cu ¹¹⁹ grăsimi bogate în grăsimi. La șoarecii alimentați ad libitum, s-a dovedit că o restricție de proteine ​​de 8 săptămâni la 5E% ¹²⁰ sau restricție de metionină ¹²¹ imită câteva dintre efectele metabolice ale CR, cum ar fi scăderea trigliceridelor, a glucozei din sânge și a nivelului de insulină. Pe termen lung, totuși, astfel de diete pot afecta creșterile în masa corporală slabă, iar cinci din cele nouă diete experimentale cu proteine ​​limitate la 5E% s-au dovedit a nu fi durabile din cauza pierderii în greutate excesivă (> ​​20%), prolapsului rectal sau eșecul în prosperare (Tabelul suplimentar S1 din ¹¹⁸ ).

O modificare a concentrațiilor de IGF-1 este un marker pentru modificările acute ale echilibrului de azot care depinde de aportul de proteine, dar și de aportul total de energie. ^{122 , 123 , 124 , 125} Insulina, de exemplu, inhibă descompunerea proteinelor, facilitând menținerea echilibrului pozitiv de azot atunci când proteina este înlocuită cu CHO. În consecință, nivelurile de IGF-1 la oameni sănătoși au scăzut semnificativ în timpul postului pe termen scurt STS ^122 , 123 sau faza de inițiere a unei diete ketogene KD ^126, dar au fost nealterate după câteva săptămâni de KD ¹¹⁰ sau CR pe termen lung, cu aport adecvat de proteine. ¹²⁷

Un alt biomarker al restricției proteice este factorul de creștere a fibroblastului 21 (FGF21). FGF21 a fost descris inițial ca un hormon de post care este reglat în ficat prin PPARa și reglează parțial ketogeneza în timpul înfometării sau KDs; ¹²⁸ Un rol important pentru SIRT1 în expresia FGF21 a fost, de asemenea, recent demonstrat. ¹²⁹ Cu toate acestea, un studiu care utilizează șoareci de deconectare Fgf21 a constatat că FGF21 nu era necesar pentru ketoogeneză sau alte adaptări la un KD. ¹¹⁹ Ulterior, s-a arătat că restricția proteică de facto în timpul înfometării sau dietelor cu deficit de proteine ​​este cea care crește concentrațiile de FGF21, deoarece numai dietele cu <10E% din proteine, ^{128 , 130 ,} dar nu și cele cu un aport mai mare de proteine, ^119 , 131 au condus la o reglare a expresiei și secreției hepatice FGF21, independent de aportul de energie sau CHO. ¹³¹ Acest lucru este în concordanță cu datele de la oameni care arată că o dietă cu conținut scăzut de proteine ​​(5E% proteine) a crescut concentrațiile plasmatice de FGF21 cu 171% în 4 săptămâni, în ciuda supraalimentării calorice. ¹³¹ Alte date indică faptul că epuizarea aminoacizilor singulari, cum ar fi metionina, este suficientă pentru producerea hepatică de FGF21. ¹²¹ Există date care arată că FGF21 acționează ca un hormon sensibilizant la insulină și normalizator al glucozei în stările diabetice și contribuie la acțiunea medicamentelor anti-diabetice. ¹³²

Restricția proteinei limitează, de asemenea, activarea mTORC1 prin mecanisme distincte de reglarea sa prin IR / IGF-1R-PI3K-Akt. În general se crede că activarea mTORC1 de către aminoacizi specifici, în special leucina, începe cu recrutarea sa în membrana lizozomală de GTPazele numite Rags, care sunt concentrate acolo ca heterodimeri constând din RagA sau RagB combinate cu RagC sau RagD. Acești heterodimeri fac parte dintr-un supercomplex cu reacție la aminoacizi, care conține și complexe proteice Ragulator și adenozin trifosfatază. La rândul său, acest supercomplex este considerat a fi activat de aminoacizii transportați din lumenul lizozomal de proteine ​​transmembranare, care în acest fel acționează ca senzori de aminoacizi. De asemenea, au fost descrise recent două moduri alternative de activare mTORC1 independente de Rag. S-a descoperit că glutamina, dar nu leucina, activează mTORC1 printr-o cale care necesită factorul de ribozilare ADP-1 GTPază și adenozina trifosfatază vacuolară pentru translocarea și fixarea mTORC1, respectiv, la membrana lizozomală. ¹³⁴ Thomas și colab. ^{135 a} descris o cale care implică legarea de aminoacizi, dar nu de insulină, a micii GTPază Rab1A și mTORC1, cu recrutarea ulterioară a membranelor Golgi unde mTORC1 este activat de Rheb. Acest studiu a identificat Rab1A ca un oncogen în anumite tipuri de cancer umane a căror supraexpresie promovează creșterea tumorii stimulată de aminoacizi, dar, de asemenea, face ca aceste celule să fie vulnerabile la restricțiile de aminoacizi. ¹³⁵

La om, activarea AMPK de la antrenamentul într-o stare epuizată cu glicogen nu a fost influențată de aportul de proteine. ¹³⁶ Alte date au arătat că restricția CHO este suficientă pentru a activa rețeaua AMPK-SIRT1 – PGC-1 a la om chiar și în condițiile unui consum caloric. ¹³⁷ Aceste descoperiri completează modificările hormonale și metabolice menționate anterior induse de restricția CHO ¹¹⁵ și indică faptul că CHO-urile au un rol mai dominant decât proteina în răspunsul la post.

În rezumat, restricția proteică exercită efecte specifice asupra IGF-1, FGF21 și a activității mTOR care contribuie probabil la efectele de prelungire a vieții și anticancerigene observate atunci când rozătoarele sunt plasate pe dietele cu conținut redus de proteine. Aceste efecte pot fi parțial imitate de restricția anumitor aminoacizi. Pe de altă parte, restricția severă a aportului total de proteine, adică fie dietele cu proteine ​​foarte scăzute (<10E%), fie aportul moderat de proteine ​​combinate cu restrictiile calorice CR, cu scopul de a reduce nivelurile de IGF-1 prezintă riscul de greutate și pierderea de masă fără grăsimi. Acest lucru ar avea efecte dăunătoare pentru pacienții cu cancer, împiedicând astfel dietele cu restricții severe de proteine ​​de la un rol ca intervenții de susținere al/la pacienții cu cancer.

DR și ritard de creștere a tumorilor

Date despre animale

Două meta-analize au evaluat dovezile pentru inhibarea creșterii tumorii de către restrictiile calorice CR.Concentrându-se pe studii asupra tumorilor mamare spontane la șoareci publicate între 1942 și 1995, Dirx și colab. ^{138 au} descoperit că CR a dus la o dezvoltare a tumorii în medie cu 55% mai mică la șoarecii hrăniți cu CR decât la controalele ad libitum . Într-o meta-analiză recentă, 40 din 44 de studii (90,9%) au arătat un efect inhibitor al tumorii la CR la animalele de laborator în ceea ce privește incidența, progresia sau metastaza tumorii. ²⁷ Dovada unui rol protector al diferitelor protocoale IF a fost mai slabă, dar tot mai ales pozitivă. Mai mult, opt din nouă studii preclinice evaluate în această metaanaliză au arătat că p dieta ketogenica KD a fost capabil să încetinească creșterea tumorii, adesea chiar ca monoterapie. ²⁷

Într-un studiu care nu este inclus în aceste meta-analize, Frimberger et al. ¹³⁹ nu a atins doar o întârziere a creșterii tumorii, dar în 36% din cazuri, o remisiune completă a carcinoamelor scuamoase cu celule scuamoase induse de benzo (α) piren. Șoarecii din acest studiu s-au plasat pe o restricție maxim tolerabilă atât de calorii, cât și de proteine, care a fost însoțită de o pierdere extremă de până la 50% din greutatea corporală.

La șoarecii C57BL / 6, un KD fără restricții cu 13E% din creșterea tumorilor cu proteine ​​a redus creșterea după transplantul de celule carcinomice pulmonare Lewis în comparație cu o dietă cu CHO ridicat (77E% CHO), iar acest lucru a devenit semnificativ atunci când proteina a fost restricționată în continuare la 5E% și înlocuita cu grăsime. ¹¹⁹ Într-un alt studiu, un număr mai mic de metastaze pulmonare a fost observat atunci când șoarecii din această tulpină care poartă melanomul B16 au fost alimentați cu o dietă zero-CHO, proteină zero (100E% din acizii grași polinesaturați). ¹⁴⁰ În schimb, creșterea astrocitomului CT-2A la acești șoareci nu a fost influențată de un KD nerestricționat care conține proteine ​​17E%, ¹⁴¹ , dar redus în mod semnificativ la un KD restricționat caloric care conține doar 8E% proteine, împreună cu reduceri semnificative ale glicemiei și IGF. -1. ¹⁴² Aceste descoperiri ar putea fi corelate cu anomaliile metabolice pe care acești șoareci le dezvoltă pe KD care nu sunt concomitent sărace în proteine, așa cum s-a discutat mai sus.

În majoritatea studiilor, efectele antitumorale ale restricției carbohidratilor CHO au fost obținute fără restrictii calorice CR concomitente. În studiile care au demonstrat inhibarea creșterii tumorii de o dieta ketogenica KD alimentata ad libitum, a existat o creștere semnificativă a nivelurilor de corpi ketoni KB, dar nu neapărat scăderea nivelului de glucoză din sânge sau a greutății corporale.  ^{74 , 140 , 143 , 144 , 145 , 146 , 147 , 148} În unele modele, de asemenea, dietele non-ketogenice cu carbohidrati CHO redusi(10–15E% CHO) au dus la o retardare semnificativă a creșterii tumorii, care a fost corelată cu nivelurile scăzute ale glicemiei și insulinei. . ^149 , 150

Date clinice

Suportul preclinic mare pentru restrictii calorice CR ca terapie antitumorală implică un posibil rol pentru restrictiile calorice CR în prevenirea cancerului uman, tratamentul și supraviețuirea legate de cancer. ¹⁵¹ Cu toate acestea, studiile clinice pentru a-și testa efectele la pacienți au început recent și rezultatele publicate ale intervențiilor CR sunt limitate la mici studii pilot sau rapoarte de caz, ^{75 , 76 , 77 , 152 , 153 , 154 , 155 , 156 , 157 , 158 , 159 pe} care le rezumăm în tabelul 2 . Un studiu a raportat tratamentul cu succes al unui pacient cu cancer ovarian în stadiu final printr-o dietă care permite doar 300-400 kcal / zi. ¹⁵⁸ În mod special, analiza bioimpedanței a indicat că pierderea în greutate corporală de 21 kg în decurs de 6 luni <2 kg a constat în masa musculară.

tabel 2

Studii clinice și rapoarte de caz privind diferite regimuri de restricție dietetică în timpul tratamentului cancerului

Primul autor	Nebeling 75	Safdie 152	Zuccoli 153	Chu-Shore 154	Schmidt155	Amenda 76	Schroeder77	Campion 156	Rieger 157	Oshakbayev158	Schwartz 159
Anul publicării	1995	2009	2010	2010	2011	2012	2013	2014	2014	2014	2015
Numărul de pacienți	2	10	1	5	16	10	11	6	20	1	2
Vârsta (ani)	P1: 3. P2 (P2): 8.5	63 (44–78)	65	8,8 (2,6–47,3)	50,5 (30–65)	62 (52–73)	65 (50–86)	59,5 (34–62)	57 (30–72)	41	P1: 55. P2: 52
Entitate tumorală	P1: Astrozitom anaplastic în stadiul IVP2: Astrozitomul cerebelos în stadiul III	Carcinoame IIA-VI în stadiu variat al sânului (4), prostatei (2), ovarului (1), uterului (1), plămânului (1) și esofagului (1)	Glioblastom multiform	Tumori complexe de scleroză tuberotică, printre altele angiomiolipomele renale și tumorile cu celule gigant subendimale	Diferite carcinoame și metastaze în stadiul IV	Carcinoamele din stadiul IV ale sânului ( n = 2), colorectum (3), plămânului (2), ovarului (1), esofagului (1) și trompei uterine (1)	Carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât în ​​stadiul III și IV	Glioblastom multiform	Glioblastom multiform	Carcinom ovarian în stadiul III – IV (T3N2M1)	Glioblastom multiform
Tip dieta	KD	STS	CR-KD	KD	KD	KD	KD	KD ( n = 5), CR-KD (1)	KD	CR	CR-KD
Energie (kcal / d)	P2: 2 200	0	600	N / A	N / A	1236 ± 161	N / A	N / A	N / A	300-400	P1: ≈1900. P2: ≈1800
Durata dietei	P1: 62 săptămâni.P2: 8 săptămâni	48–140 ore înainte și 5–56 ore după CT	8 luni	40.2 (3-66) luni	7 (0,4–12) săptămâni	27.5 (26–28) Tage	1–4 zile	7,5 (3–12) luni	6–8 săptămâni sau, respectiv, până la progres	6 luni
Terapia concomitentă	P1: Niciuna.P2: Parțial CT	CT	Parțial RCT	Sirolismus (1)	Nici unul	Nici unul	Nici unul	RCT ( n = 4), CT adjuvant (2)	Nici unul	Activitate fizică de cel puțin 10 000 de pași pe zi	Nici unul
Greutatea corporală la inițierea dietei (kg)	P1: 11. P2: 24	N / A	58	N / A		71,5 (46,3-103,4)	N / A	77,8 (64,4–130,2)	78,3 ± 16,1	74	P1: 85. P2: 79
Schimbarea greutății corporale (kg)	N / A	P1 și P2: −3,2 kg.P4: -2,7 kg	−8 (−14%)	N / A		−3,0 ± 0,5 (−4,1 ± 0,7%, P = 0,08)	N / A	−5,7 ± 7,5 (−8,7 ± 7,8%, P = 0,05)	−1.86 (−2,2%, P<0,05)	−21 (−28%)	P1: −5 (−6%). P2: −5 (−6%)
Încetarea precoce din cauza efectelor secundare legate de dietă	0	0	0	1 (afectare cognitivă percepută subiectiv)	4 (oboseală, probleme familiale)	0	0	0	3 (afectarea calității vieții)	0
Glicemie (mg / dl) în timpul dietei (modificare comparativ cu valoarea inițială)	P1 și P2: 70–90	N / A	63	N / A	N / A	NA (−3,2 ± 3,7, NS)	N / A	84 ± 7,1 (↓, P = 0,02)	92 ± 9,1 (↓, NS)	49-95	P1: <80 (↓). P2: <100 (fără modificări)
Corpuri cetonice (mmol / l) în timpul dietei	P1: 4,5–5;P2: 2–3	N / A			N / A					N / A	P1 + P2: 2–4
Validarea cetozei	Blood + urină	N / A	Urină	Sânge	Urină	Sânge	N / A	Urina + sânge	Urină	N / A	Sânge
Reacții adverse legate de dietă	Nici unul	P7: Lighthead gradul I, scăderea tensiunii arteriale	Hiperuricemie ușoară, hipoproteinemie ușoară	N / A			Nici unul	Constipație de gradul I ( n = 2), oboseală de gradul I (4), oboseală de gradul II (1)		Primele 10-15 zile: dureri de cap, greață, icoree din tractul genital, mâncărimi ale pielii, urină noroasă cu disurie ocazională și febră până la 38,3 ° C	P1: Niciuna. P2: Hipercolesterinemie, cefalee între săptămâna 6 și 8
Rezultat clinic	P1: cu 21,77% mai puțină absorbție de FDG după 8 săptămâni, nicio modificare a dimensiunii tumorii în scanarea RMN, îmbunătățirea semnificativă a calității vieții.Stabilitate până la 62 de săptămâni de urmărire. P2: cu 21,84% mai puțină absorbție de FDG după 8 săptămâni	Reducerea generală și substanțială a efectelor secundare asociate CT, comparativ cu dieta ad libitum .Severitatea scăzută a reacțiilor adverse legate de CT la patru pacienți care au postit pe parcursul tuturor ciclurilor de CT. Efecte CT asupra tumorii așa cum era de așteptat.	După rezecția incompletă, toate RMN scanează negativ până la sfârșitul dietei;recidiva 78 de zile de la sfârșitul dietei	Apariția simultană a creșterii tumorii, stagnare și formarea tumorii noi la 3/3 copii;stagnare la 2/2 adulți;ameliorarea crizelor epileptice la 3/5 pacienți	Doar 5 din 16 pacienți capabili să respecte dieta până la sfârșitul studiului.Acești 5 aveau boală stabilă.	Corelație semnificativă între boala stabilă sau regresie parțială în FDG-PET și cetoză în raport cu valoarea inițială	Scăderea concentrației medii de lactat în tumori	Niveluri de glicemie semnificativ mai scăzute decât în ​​grupul de control, chiar și în timpul administrării glucocorticoidelor	Nicio influență asupra bolii	Boala stabilă	P1: progres după 4 săptămâni. P2: progres după 12 săptămâni.

Deschideți într-o fereastră separată

Abrevieri: CR, restricție de calorii; CT, chimioterapie; KD, dieta ketogenă; NA, nu este disponibil; NS, nesemnificative; P1, pacientul 1; P2, pacient 2; RCT, radiochimioterapie; STS, înfometare pe termen scurt.

 

Am încercat să includem toate studiile care au indicat efectele anticancerigene ale intervenției.

Într-o evaluare a 10 pacienți, s-a constatat că infometarea pe termen scurt STS înainte și / sau după chimioterapie a redus slăbiciunea, oboseala și reacțiile adverse gastro-intestinale legate de terapie. ¹⁵² Important, postul nu a afectat efectul citotoxic al chimioterapiei asupra celulelor tumorale. Acest lucru poate indica faptul că răspunsul la stres diferențiat indus de post între tumoră și țesutul normal poate fi obținut și la om.

Există șapte rapoarte de caz pentru tratamentul glioblastomului multiform cu o dieta ketogenica restrictionata caloric CR-KD. Deși această dietă a obținut o remisiune de 5 ani atunci când a fost utilizată ca monoterapie, ⁷⁵ progresele obișnuite în 12 săptămâni au avut loc în alte două cazuri. ¹⁵⁹ Rezultatele obținute prin combinarea CR-KD cu chimioterapia sau radioterapia au fost mai promițătoare, fiind realizate remisiuni între 4 luni și 4 ani. ^{75 ,153 , 160 , 161}

Mai mulți pacienți cu glioblastom recurent au fost tratați în studiul ERGO de Rieger și colab. ¹⁵⁷ cu dieta keto KD consumata ad libitum. Tot aici, nu s-au obținut efecte clinice asupra creșterii tumorii cu KD ca monoterapie, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 5 săptămâni (interval de 3-13 săptămâni). Cu toate acestea, terapia de salvare ulterioară cu bevacizumab și continuarea KD a dus la un răspuns la șase din cei șapte pacienți, iar autorii au confirmat într-un experiment de șoarece că combinația de KD și bevacizumab, dar nu și KD singură, a fost superioară pentru bevacizumab combinat cu chow standard în ceea ce privește supraviețuirea și dimensiunea tumorii. ¹⁵⁷ O explicație parțială pentru eșecul KD ca monoterapie în studiul ERGO s-ar putea baza pe faptul că nu a existat o scădere semnificativă a nivelului de glucoză din sânge sau HbA1c și doar o parte dintre pacienți au atins cetoza stabilă. ¹⁵⁷ Conform lui Seyfried et al. ¹⁶² raportul dintre nivelul glucozei din sânge și nivelul KB (ambele măsurate în mmol / l) ar trebui să fie sub 1,5% pentru a permite gestionarea metabolică a cancerului cerebral malign. Deoarece insulina inhibă ketogeneza, nivelurile scăzute de insulină sunt o condiție necesară pentru a atinge o astfel de stare metabolică.

Importanța nivelului scăzut de insulină și a nivelului ridicat de cetone este implicată și de studiul pilot al lui Fine și colab. ⁷⁶ în care cinci din nouă pacienți cu evoluție anterioară au răspuns la o KD de 4 săptămâni cu remisiune parțială sau boală stabilă, după cum se consideră scanările FDG-PET; acești cinci pacienți au prezentat niveluri de KB semnificativ mai mari comparativ cu valorile inițiale ale celor patru nerespondenți. Prin urmare, cetoza a fost corelată invers cu nivelul insulinei. Împreună cu celelalte rapoarte care măsoară absorbția mai mică de FDG sau o scădere a nivelului de lactat intratumoral, așa cum este rezumat în tabelul 2 , acest lucru implică faptul că o dieta keto KD este capabila să influențeze metabolismul celulelor tumorale prin scăderea nivelului de insulină și creșterea concentrațiilor de corpuri cetonice.

În plus, micile studii de hrănire parenterală au obținut indicii directe că o dietă pe bază de lipide (grăsimi care contribuie cu 80% calorii non-proteice) întârzie proliferarea celulelor tumorale în timp ce o dietă pe bază de dextroză (dextroză contribuind cu 100% calorii non-proteice) o accelerează. ¹⁶³ O dietă mixtă (grăsime care contribuie cu 45% calorii non-proteice) investigată într-un alt studiu nu a avut efect asupra cineticii celulelor tumorale. ¹⁶⁴ În sfârșit, unele studii, dar nu toate, au descoperit o supraviețuire mai slabă la pacienții care au primit sprijin nutrițional sub formă de suplimente glicemice ridicate ¹⁶⁵ sau nutriție parenterală totală. ¹⁶⁶ Aceasta ar putea fi luată ca un avertisment pentru a monitoriza încărcarea calorică și glicemică a dietei pentru a evita supranutriția pacienților care ar semăna cu hrănirea animalelor de control în studiile preclinice DR.

Întrebarea critică a conceptului de DR: implicații pentru oameni

Împreună, se pare că oamenii sunt mai sensibili la cantitatea și calitatea carbohidratilor  CHO din dieta lor decât șoarecii în care aportul bogat în proteine ​​poate stimula decisiv producția de insulină. ^108 , 118 Acest lucru nu este surprinzător, dat fiind faptul că dieta specifică speciilor la șoareci este foarte diferită de omul care este omnivor și în mare parte din evoluția lor a consumat diete cu sarcină scăzută glicemic. ¹⁶⁷ Mai mult, șoarecii și oamenii diferă substanțial în cinetica insulinei și controlul glicemiei. ^69 , 168 Expresia carbohidraților și lipidelor de șoarece pe celulele tumorale umane xenografate a fost, de asemenea, descrisă și ar putea modifica răspunsul unor astfel de tumori la microambientul metabolic. ¹⁶⁹ Împreună, aceste descoperiri pun sub semnul întrebării relevanța unor astfel de modele tumorale pentru oameni și complică transpunerea intervențiilor testate la șoareci la subiecți umani. ¹⁷⁰

Acest lucru este valabil și pentru DR: o investigație amănunțită a efectelor prelungite pe viață ale DR la șoareci arată că creșterea în greutate în grupul de control alimentat ad libitum este cea mai importantă covariață care explică cea mai mare parte a variației răspunsului diferitelor tulpini la DR. ¹⁷¹ Făcând presupunerea rezonabilă că mecanismele din spatele efectelor de prelungire a vieții DR sunt responsabile și pentru acțiunea antitumorală, ar trebui să concluzionăm că DR la om este cel mai eficient dacă ar putea înlocui o dietă care duce la creșterea în greutate și tulburări metabolice atunci când consumat ad libitum .¹¹⁷ Prototipul unei astfel de diete este dieta occidentală, care concomitent are un conținut ridicat de CHO-uri și grăsimi rafinate. Astfel, s-ar putea aștepta ca CR, restricția CHO sau alte diete de imitare a postului ¹⁷² să fie eficiente împotriva creșterii tumorii la om. Cu toate acestea, trebuie să se considere că șoarecii au o rată metabolică de aproximativ șapte ori mai mare decât oamenii, iar tumorile lor experimentale afișează o dublare mai rapidă a timpului și ponderi relative mai mari. ^173 , 174 Spre deosebire de șoarecii care par potriviți și viabili chiar și cu mase tumorale foarte mari, oamenii dezvoltă în general cachexia avansată și mor atunci când masele tumorale au atins deja 0,1% din greutatea corporală. ¹⁷⁴ Mai mult, pierderea în greutate relativă a rozătoarelor sub un anumit regim de DR este mai rapidă și extremă decât la om, cu o pierdere în greutate de până la 50% la animalele purtătoare de tumoră. ¹³⁹ Astfel, efectele oricărui regim de DR sunt agravate la șoareci, explicând de ce DR ca monoterapie a funcționat în studii preclinice, dar nu la oameni. Prin urmare, studierea oamenilor este necesară urgent pentru a determina relația doză-efect a intervențiilor DR în tratamentul cancerului uman.

Mergi la:

Intervenții farmaceutice

Modularea insulinei plasmatice și a nivelurilor de IGF-1 prin intervenții farmaceutice este o abordare promițătoare pentru tratamentul cancerului. Interesul larg este acum concentrat pe biguanida metformin ^37 ,38 (a se vedea recenzia în aceeași problemă a acestui număr actual), precum și pe inhibitorii IR și IGF-1R.³⁷ Acarboza inhibitoare a α-glucozidazei, care suprimă mai multe tumori, dar promovează simultan tumorile renale ale șobolanului Sprague Dawley, ¹⁷⁵ a fost recent revizuită. ¹⁷⁶ Întrucât o discuție extinsă despre aceste medicamente este dincolo de sfera de aplicare a acestei recenzii, ne referim cititorul la lucrarea de referință și ne concentrăm discuția pe două intervenții mai puțin menționate pentru care o experiență preclinică și clinică a fost realizată de unul dintre noi (MKF) . Acestea sunt administrarea de insulină în sine pentru a potența efectul chimioterapiei și administrarea diazoxidului de medicament pentru reducerea insulinei.

Administrarea insulinei pentru tratamentul cancerului

Deși oarecum contraincurent, au fost publicate rapoarte care sugerează că insulina poate fi utilizată terapeutic pentru a trata cancerul în anumite condiții. O abordare este de a utiliza efectele de reducere a glucozei insulinei pentru a retrage acest substrat metabolic preferat din celulele canceroase. Ideea nu este nouă, așa cum a fost deja Otto Warburg și colab. ¹⁷⁷ „… au ținut animalele tumorale în conținut foarte scăzut de zahăr din sânge în convulsii de insulină timp de ore”. Deși aceste experimente nu au avut efecte asupra viabilității tumorii, conceptul a fost ulterior luat de Wilhelm Brünings ¹⁷⁸ , ¹⁷⁹ care a combinat doze maxim tolerabile de tratament cu insulină cu dieta keto KD într-o „metodă de deglicare” („Entzuckerungsmethode”) pentru tratamentul bolnavi de cancer la nivelul capului și gâtului din clinica sa.Rezultatele, publicate în 1941/1942, au indicat o rată foarte mare de remisiuni parțiale și complete după câteva săptămâni de tratament, dar tumorile au devenit refractare după 2-3 luni. Deși rezultatele nu au putut fi replicate de alții, ^{180 de} 15 ani mai târziu, Joseph Weiss ¹⁸¹ a reușit să obțină o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la 20 din 90 de pacienți cu cancer incurabili, cu o metodă similară. În cele din urmă, există două rapoarte de caz conform cărora administrate în mod repetat doze mari de insulină rezultând în comă hipoglicemică (cea mai mică cantitate de glucoză din sânge 22 mg / dl) au putut aduce cancer metastatic în remisiunea completă cu o durată de cel puțin 1 an. ¹⁸²

O a doua abordare folosind administrarea de insulină constă în administrarea de medicamente chimioterapeutice cu doze mici la debutul hipoglicemiei după administrarea intravenoasă a insulinei (de obicei 0,3–0,4 UI / kg), urmată de glucoză hipertonică. Această așa-numită terapie de potențare a insulinei este ipotezată pentru a crește absorbția de medicamente în celulele tumorale și, în plus, a le sensibiliza la substanțele chimioterapeutice prin capacitatea insulinei de a accelera progresia ciclului celular în faza S.¹⁸³ Totuși, ambele aceste mecanisme in vitro nu au fost responsabile pentru îmbunătățirea drastică a insulinei a citotoxicității metotrexatului analog al acidului folic la celulele canceroase ale sânului MCF-7.¹⁸⁴ Dar, într-un studiu preclinic asupra carcinomului mamar de șobolan indus de DMBA, această eficiență sporită a metotrexatului a fost cu mult depășită de efectul stimulator de creștere al pretratării de 3 zile cu perfuzii combinate cu insulină / glucoză. ¹⁸⁵ În cadrul unui studiu pilot clinic efectuat pe 14 pacienți cu cancer avansat, infuziile combinate de insulină / glucoză au fost deci începute cel mult 18 ore înainte de administrarea de metotrexat / 5FU. ¹⁸⁶ Deși rezultatele au fost amestecate cu privire la eficacitatea crescută a tratamentului combinat, au existat câteva indicii că durerea asociată tumorii ar putea fi redusă, posibil datorită acțiunii antiinflamatoare a insulinei. ¹⁸⁶ În prezent, terapia de potențare a insulinei este practicată de peste 400 de terapeuți din întreaga lume, iar puținele date disponibile indică faptul că ar putea permite reducerea dozelor chimioterapice fără a compromite eficacitatea. ¹⁸⁷

Reducerea nivelului de insulină cu diazoxid

Diazoxidul este o benzotiadiazină nondiuretică care are un efect antihipertensiv și produce hiperglicemie prin scăderea nivelului de insulină prin activarea canalelor K ⁺ sensibile la ATP, care au o funcție cheie în controlul eliberării insulinei. ^188 , 189 În plus, diazoxidul stimulează degradarea insulinei în sistemul lizozomal. ¹⁹⁰ Cu 300 mg diazoxid pe zi, nivelul insulinei în condiții de repaus a scăzut de la 177 la 123 pmol / l ( P <0,01), iar eliberarea de insulină ca răspuns la administrarea de 100 g de glucoză orală a scăzut de la 223 la 55,6 nmol × min / l ( P <0,002 ) la pacienții obezi cu sindrom ovar polichistic. ¹⁹¹ Acest efect a fost mai puțin pronunțat la femeile sănătoase non-obeze, cu o scădere a eliberarii de insulină de la 108 la 49,3 nmol × min / l ( P = 0,05). ¹⁹² La pacienții moderat supraponderali cu sindrom de ovare polichistice, 300 mg diazoxid pe zi au redus și IGF-1 de la 314,5 la 219,5 ng / ml ( P <0,01). ¹⁹³ Mai mult, diazoxidul inhibă secreția de glucagon la omul sănătos ¹⁹⁴ și la câine, ¹⁹⁵ , dar stimulează eliberarea de glucagon la șobolani. ¹⁹⁶

Dozele orale tipice de diazoxid pentru tratamentul pacienților care suferă de hiperinsulinemie ^197 , 198 și hipertensiune rezistentă ¹⁹⁹ au fost de 400 mg pe zi, cu doze maxime de 800 ^199, respectiv 1500 mg / zi, ¹⁹⁷ . Principalele efecte secundare recunoscute ale diazoxidului administrat oral sunt retenția de lichide, ameteala și creșterea părului lanugo. ^{197 , 198 , 199}

Efectul diazoxidului asupra creșterii cancerului a fost examinat în carcinoamele mamare induse de DMBA și N-metil-N-nitrosurea (MNU). ^200 , 201 Determinarea nivelului de glucoză și insulină din sângele animalelor purtătoare de tumori induse de DMBA a arătat că inducerea tumorii în sine a dus la niveluri semnificativ mai mari de glucoză și insulină decât la animalele de control. Creșterea dozelor de diazoxid a dus la un număr tot mai mare de remisiuni. După încetarea tratamentului cu diazoxid din cauza progresiei, 30% răspunsuri de revenire au fost observate la animalele care au avut o primă remisie din cauza diazoxidului. Această a doua remisie după retragerea medicamentului este caracteristică terapiei hormonale. Spre deosebire de debutul rapid al remisiunilor observate după inducerea diabetului cu aloxan, ⁶⁴ debutul remisiunilor cu diazoxid a fost întârziat și a început la aproximativ 2 săptămâni de la începerea tratamentului; cauza acestei întârzieri este neclară.

Tratamentul carcinomului mamar indus de MNU mai agresiv la șobolan, cu 300 mg / kg diazoxid administrat la 5 zile / săptămână, a indus o remisie la 55% din animale. Acest efect a fost eliminat complet prin tratament suplimentar cu 2 UI depun insulină / zi. ²⁰⁰ Astfel, s-a dovedit un efect al diazoxidului mediat de insulină.

Terapia combinată cu o doză mică (75 mg / kg) de diazoxid și agenții de alchilare melphalan sau N- (2-cloroetil) -N-nitrosocarbamoi (CNC) -omega-lizină au crescut eficacitatea terapeutică a ambelor citostatice până la două ori în Carcinom mamar de șobolan indus de MNU. ²⁰² Cu toate acestea, după încheierea tratamentului cu diazoxid și agenți de alchilare, tumorile din acest grup au crescut mai rapid decât în ​​cazul controlelor. În carcinoamele mamare de șobolan induse de DMBA, combinația de diazoxid și acetat de medroxiprogesteron a crescut moderat rata de remisie, dar a scurtat clar durata de remisie. ²⁰³ În schimb, adăugarea de 200 mg diazoxid pe kg la 5 mg / kg tamoxifen a prelungit sinergic durata de remisie și a scăzut greutatea tumorii, deși ultimul efect a fost pierdut la doza mai mare de 50 mg / kg tamoxifen ( tabelul 3 ).

Tabelul 3

Terapia combinată cu tamoxifen și diazoxid de carcinom mamar de șobolan indus de DMBA.(reprodus din ref. 203 )

	Tamoxifen 5 mg / kg		Tamoxifen 50 mg / kg
	Monoterapie	+ Diazoxid 200 mg / kg	Monoterapie	+ Diazoxid 200 mg / kg
Remisiune (%)	53	47	50	59
Greutatea tumorii în comparație cu controalele (%)	75	49	31	39
Durata remisiunii (săptămâni)	7	12	8.5	12

Într-un studiu pilot clinic, diazoxidul a fost utilizat la o doză relativ mică de 200-300 mg / zi. ¹⁸⁶ Pentru includere, nivelul maxim de toleranță a glucozei în condiții de repaus a fost de 110 mg / dl și 180 mg / dl după o încărcare orală de glucoză cu 75 g. Nouă pacienți cu cancer de sân au fost incluși, iar cel mai bun răspuns a fost observat la o femeie în vârstă de 60 de ani, care a avut niveluri de glucoză de numai 56–105–115 mg / dl după o încărcătură orală de glucoză. După progresia metastazelor ei cutanate în timpul tamoxifenului, i s-a adăugat 200 mg diazoxid pe zi; nivelul glucozei în condiții de repaus a crescut până la 90 mg / dl și, în mod surprinzător, a dispărut hiperhidroza indusă de tamoxifen. Remisiunea parțială cu această combinație s-a încheiat după 7 luni, când metastazele hepatice au fost detectate sonografic. Două luni mai târziu, ambele medicamente au fost retrase din cauza metastazelor cutanate în creștere rapidă și a revărsării pleurale. Alte două luni mai târziu, pacientul a prezentat un răspuns de revenire cu durata de 4 luni, cu dispariția efuziunilor pleurale, remisiunea parțială a metastazelor cutanate și dimensiunea stabilă a metastazelor hepatice. La doi pacienți suplimentari cu evoluție anterioară a bolii, tratamentul cu diazoxid a dus la o boală stabilă de 8 (combinată cu tamoxifen) și 4 luni (monoterapie). ¹⁸⁶

Studiile in vitro au descoperit alte mecanisme de acțiune prin care diazoxidul a suprimat proliferarea celulelor T leucemice acute ²⁰⁴ umane și creșterea celulelor canceroase umane. ²⁰⁵ Cu toate acestea, creșterea celulelor canceroase umane de colon ²⁰⁶ și în special celulele de gliom uman în vitro ^207 , 208 și la șoarecii nude ^{207 a} fost stimulată prin deschiderea de canale K ⁺ mediate de diazoxid. Canalele K ⁺sensibile la ATP s-au găsit prin urmare supraexprimate în liniile celulare de gliom U87 și U251 și țesutul de gliom uman și deschiderea lor prin diazoxid a stimulat progresia și proliferarea ciclului celular prin activarea căii kinazei reglate prin semnal extracelular. ²⁰⁷ În principiu, hiperglicemia asociată diazoxidului poate crea, de asemenea, îngrijorarea cu privire la stimularea tumorii cerebrale, având în vedere legătura bine stabilită între hiperglicemie și evoluția cancerului cerebral. ^{17 , 18 , 23 , 24} Cu toate acestea, terapia cu diazoxid de neonatală cronică în zilele postnatale 2–12 nu a indus leziuni sau modificări morfologice ale anatomiei creierului la șoareci, ²⁰⁹ și, după cunoștința noastră, nu a fost raportat gliom sau metastază cerebrală la om după tratament cu diazoxid.

Mergi la:

concluzii

Un număr mare de date preclinice au indicat că inhibarea sistemului insulină / IGF-1 are un beneficiu terapeutic pentru animalele purtătoare de cancer. Cu toate acestea, rozătoarele și omul diferă în unele aspecte ale reglării lor metabolice ca răspuns la o anumită dietă sau la o intervenție farmaceutică care vizează sistemul insulină / IGF-1. La animale, în special DR în diferitele sale forme (CR / IF / STS, KD, restricție de proteine) a arătat un potențial de direcționare simultană a mai multor căi asociate cu insulina și semnalizarea IGF, de obicei fără efecte grave sau chiar cu efecte secundare benefice. cum ar fi un răspuns la stres diferențial între țesutul normal și tumorile.

Am revizuit datele umane pentru a obține următoarele concluzii preliminare privind modularea insulinei / IGF-1 la om:

(i) DR ar putea fi considerat ca un tratament de susținere în timpul terapiei cancerului, datorită efectelor antitumorale probabile și datorită efectelor sale benefice asupra metabolismului uman .Având în vedere menținerea masei musculare și efectele pozitive benefice ale ketozei, dieta keto KDs și infometarea pe termen scurt STS trebuie comparate cu restrictii calorice R cronice sau restricții proteice în studiile clinice.

 (ii) Medicamentele cu reducere a insulinei, cum ar fi metformina și diazoxidul, oferă o altă oportunitate pentru îmbunătățirea rezultatului cancerului la pacienți. Cu toate că administrarea lor este probabil mai ușor de realizat decât aderarea la un regim de DR, acestea nu imită toate efectele DR. Similar cu DR, potențialul lor anti-neoplazic la om este încă insuficient investigat. Cel puțin pentru metformină, se poate aștepta ca studiile clinice curente să prindă acest lucru. Diazoxidul a fost studiat cu succes la animale, a prezentat primele efecte într-un studiu pilot clinic și merită să fie examinat în continuare. Același lucru poate fi valabil și pentru terapia de potențare a insulinei. Aceste abordări pot fi opțiuni utile în ambiția de a exploata repertoriul complet al insulinei / modulației IGF-1 împotriva cancerului.

Oncogeneza . 2016 Feb; 5 (2): e193.

Publicat online 2016 februarie 15. doi: 10.1038 / oncsis.2016.2

PMCID: PMC5154349

PMID: 26878387

Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului

RJ Klement ^1, * și MK Fink ²

Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind licența

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

notițe

Autorii declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

• Carrera-Bastos P, Fontes-Villalba M, ÓKeefe JH, Lindeberg S, Cordain L. Dieta occidentală și stilul de viață și bolile civilizației . Res Rep Clin Cardiol 2011; 2 : 15–35. [ Academic Google ]
• Klement RJ, Gonder U, Orsó E, Paul S, Schilling F, Spitz J. Proceedings of the 2nd symposium annual of the German Society for Paleo Nutrition organizat în 2014 . J Evo Health 2013; 1 : 6. [ Google Scholar ]
• Ruiz-Núñez B, Pruimboom L, Dijck-Brouwer DAJ, Muskiet FAJ. Stilul de viață și dezechilibrele nutriționale asociate bolilor occidentale: cauzele și consecințele inflamației sistemice cronice de grad scăzut într-un context evolutiv . J Nutr Biochem 2013; 24 : 1183–1201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Holly JMP, Zeng L, Perks CM. Cancerele epiteliale în era post-genomică: ar trebui să ne reconsiderăm stilul de viață ? Cancer Metastasis Rev 2013; 32 : 673–705. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni .Știință 2010; 328 : 321–326. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cava E, Fontana L. Funcționează restricția calorică la om ? Îmbătrânire (Albany NY) 2013; 5 : 507–514. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Permert J, Adrian TE, Jacobsson P, Jorfelt L, Fruin AB, Larsson J. Este o rezistență profundă la insulină periferică la pacienții cu cancer pancreatic cauzată de un factor asociat cu tumora ? Am J Surg 1993; 165 : 61–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yoshikawa T, Noguchi Y, Matsumoto A. Efectele eliminării tumorii și pierderea în greutate corporală asupra rezistenței la insulină la pacienții cu cancer . Chirurgie 1994; 116 : 62–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Marat D, Noguchi Y, Yoshikawa T, Tsuburaya A, Ito T, Kondo J. Rezistență la insulină și conținut de glicogen în țesut în stare purtătoare de tumoare . Hepatogastroenterologie 1999; 46 : 3159–3165. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• McCall JL, Tuckey JA, Parry BR. Factorul necroza tumora serica alfa si rezistenta la insulina in cancerul gastro-intestinal . Br J Surg 1992; 79 : 1361–1363. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Doyle SL, Donohoe CL, Lysaght J, Reynolds JV. Obezitate viscerală, sindrom metabolic, rezistență la insulină și cancer . Proc Nutr Soc 2012; 71 : 181–189. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Shanmugam N, Reddy MA, Guha M, Natarajan R. Expresia indusă de glucoză cu gene citokine proinflamatorii și gene chemokine în celulele monocitice . Diabet 2003; 52 : 1256–1264. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wen Y, Gu J, Li SL, Reddy MA, Natarajan R, Nadler JL. Glicemia crescută și diabetul promovează expresia genei a citokinei 12 în macrofagele de șoarece . Endocrinologie 2006; 147 : 2518–2525. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Dandona P, Chaudhuri A, Ghanim H, Mohanty P. Efecte proinflamatorii ale glucozei și efecte antiinflamatorii ale insulinei: relevanță pentru bolile cardiovasculare . Am J Cardiol 2007; 99 : 15B – 26B. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Maestu I, Pastor M, Aparicio J, Oltra A, Herranz C, Montalar J et al. Factorii prognostici de pretratare pentru supraviețuirea cancerului pulmonar cu celule mici: Un nou indice de prognostic și validarea a trei indici prognostici cunoscuți la 341 de pacienți . Ann Oncol 1997; 8 : 547–553. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Weiser MA, Cabanillas ME, Konopleva M, Thomas Da, Pierce Sa, Escalante CP și colab. Relația dintre durata remisiunii și hiperglicemia în timpul chimioterapiei prin inducție pentru leucemia limfocitară acută cu un regim hiperfracționat de ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină și dexametazonă / metotrexat-catarabină . Rac 2004; 100 : 1179–1185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ și colab. Hiperglicemia persistentă în ambulatoriu este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitomelor cerebrale maligne . Neurochirurgie 2008; 63 : 286–291. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, CD Saudek, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat . J Clin Oncol 2009; 27 : 1082–1086.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lamkin DM, Spitz DR, Shahzad MMK, Zimmerman B, Lenihan DL, DeGeest K și colab. Glucoza ca factor prognostic în carcinomul ovarian . Rac 2009; 115 : 1021–1027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Erickson K, Patterson RE, Flatt SW, Natarajan L, Parker BA, Heath DD și colab. Diabetul zaharat de tip 2 definit clinic și prognosticul în cancerul mamar în stadiu incipient . J Clin Oncol 2011; 29 : 54–60. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Villarreal-Garza C, Shaw-Dulin R, Lara-Medina F, Bacon L, Rivera D, Urzua L și colab. Impactul diabetului și hiperglicemiei asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer mamar avansat . Exp Diabet Res 2012; 2012 : 732027. [ Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Minicozzi P, Berrino F, Sebastiani F, Falcini F, Vattiato R, Cioccoloni F și colab. Glicemia crescută și obezitatea crescând semnificativ și independent riscul de deces al cancerului de sân în boala pozitivă a receptorului hormonal . Eur J Cancer 2013; 49 : 3881–3888. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic prognostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiforme . Strahlenther Onkol 2014; 190 : 933–938. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tieu MT, Lovblom LE, McNamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiație și temozolomidă . J Neurooncol 2015; 124 : 119–126. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Nikiteas NI, Tzanakis N, Gazouli M, Rallis G, Daniilidis K, Theodoropoulos G și colab. Niveluri serice de IL-6, TNFα și CRP la pacienții cu cancer colorectal grecesc: implicații prognostice . World J Gastroenterol 2005; 11 : 1639–1643. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Coussens LM, Werb Z. Inflamatii si cancer . Natura 2002; 420 : 860–867. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricțiilor calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului la modelele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS ONE 2014; 9 : e115147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cianfarani S. Factorul de creștere asemănător insulinei-II: noi roluri pentru un actor vechi .Endocrinol frontal (Lausanne) 2012; 3 : 118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yu H, Mistry J, Nicar MJ, Khosravi MJ, Diamandis A, Van Doorn J și colab. Factorii de creștere asemănători insulinei (IGF-I, IGF-I liber și IGF-II) și proteine ​​de legătură cu factorul de creștere asemănător insulinei (IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-6 și ALS) în circulația sângelui . J Clin Lab Anal1999; 13 : 166–172. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Belfiore A, Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Vigneri R. Izoforme ale receptorilor de insulină și ale hibrizilor receptorilor de insulină / insulinici ai factorilor de creștere în fiziologie și boli . Endocr Rev2009; 30 : 586–623. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rajaram S, Baylink DJ, Mohan S. Proteine ​​care leagă factorul de creștere asemănător insulinei în ser și alte fluide biologice: reglare și funcții . Endocr Rev 1997; 18 : 801–831. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sonksen P, Sonksen J. Insulina: înțelegerea acțiunii sale în sănătate și boli . Br J Anaesth 2000; 85 : 69–79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Straus DS. Acțiuni de stimulare a creșterii insulinei in vitro și in vivo . Endocr Rev 1984; 5 : 356–369. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Dhillon AS, Hagan S, Rath O, Kolch W. Căile de semnalizare ale kinazei MAP în cancer . Oncogene2007; 26 : 3279–3290. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Grabacka M, Pierzchalska M, Reiss K. Ligandii α activați prin proliferarea peroxisomului ca medicamente anticanceroase care vizează metabolismul mitocondrial . Curr Pharm Biotechnol 2013;14 : 342–356. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Meynet O, Ricci JE. Restricția calorică și cancerul: mecanisme moleculare și implicații clinice .Tendințe Mol Med 2014; 20 : 419–427. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Pollak M. Familia de receptori ai insulinei și a factorului de creștere asemănător insulinei în neoplazie: o actualizare . Nat Rev Cancer 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Nowak K, Eldredge-Hindy H, Champ CE. Metformin: legătura dulce dintre genetica tumorii și metabolism ? OA Cancer 2014; 2 : 7. [ Google Scholar ]
• Warburg O, Posener K, Negelein E. Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle . Biochem Zeitschr1924; 152 : 309–343. [ Academic Google ]
• Warburg O. Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle . Klin Wochenschr 1925; 4 : 12–18.[ Academic Google ]
• Warburg O, Wind F, Negelein E. Über den Stoffwechsel der Tumoren im Körper . Klin Wochenschr1926; 5 : 829–838. [ Academic Google ]
• Robey RB, Hay N. Este Akt „Warburg kinasa”? – Interacțiuni ale metabolismului Akt-energiei .Semin Cancer Biol 2009; 19 : 25–31. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fine EJ, Feinman RD. Insulina, restricția carbohidraților, sindromul metabolic și cancerul . Exp Rev Endocrin Metab 2014; 10 : 15–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Laron Z. Axa GH-IGF1 și longevitatea. Paradigma deficienței de IGF1 . Hormoni 2008; 7 : 24–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Guevara-Aguirre J, Rosenbloom AL. Obezitate, diabet și cancer: cunoaștere a relației dintr-o coortă cu deficiență de receptori de hormoni de creștere . Diabetologia 2015; 58 : 37–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Osborne CK, Monaco ME, Lippman ME, Kahn CR. Corelația dintre legarea la insulină, degradarea și activitatea biologică în celulele canceroase ale sânului uman în cultura țesuturilor pe termen lung .Cancer Res 1978; 38 : 94–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Osborne CK, Monaco ME, Kahn CR, Huff K, Bronzert D, Lippman ME. Inhibarea directă a creșterii și antagonismului acțiunii insulinei de către glucocorticoizi în celulele canceroase ale sânului în cultură . Cancer Res 1979; 39 : 2422–2428. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cezard JP, Forgue-Lafitte ME, Chamblier MC, Rosselin GE. Efectul care favorizează creșterea, activitatea biologică și legarea insulinei în celulele canceroase intestinale umane în cultură . Cancer Res 1981; 41 : 1148–1153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sinclair J, McClain D, Taetle R. Efectele insulinei și ale factorului I de creștere a insulinei asupra creșterii celulelor leucemiei umane în mediu fără ser și fără proteine . Sânge 1988; 72 : 66–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Vetter U, Schlickenrieder JH, Zapf J, Hartmann W, Heit W, Hitzler H și colab. Celulele leucemice umane: legarea receptorilor și efectele biologice ale insulinei și factorilor de creștere asemănătoare insulinei . Leuk Res 1986; 10 : 1201–1207. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yamanouchi T, Tsushima T, Akanuma Y, Kasuga M, Mizoguchi H, Takaku F. Caracteristicile receptorilor de insulină și ale acțiunii insulinei în linia celulară de leucemie mielogenă umană K-562. Diabetul 1985; 34 : 347–352. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rodeck U, Herlyn M, Menssen HD, Furlanetto RW, Koprowsk H. Metastatic, dar nu și linii de celule de melanom primare cresc in vitro independent de factorii de creștere exogeni . Int J Cancer 1987; 40: 687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Demetrakopoulos GE, Linn B, Amos H. Pierderea rapidă a ATP de către celulele tumorale private de glucoză: contrast cu celulele normale . Biochem Biophys Res Commun 1978; 82 : 787–794. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Shim H, Chun YS, Lewis BC, Dang CV. O cale unică apoptotică dependentă de glucoză indusă de c-Myc . Proc Natl Acad Sci SUA 1998; 95 : 1511–1516. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Li Y, Liu L, Tollefsbol TO. Restricția de glucoză poate prelungi durata de viață normală a celulelor și poate afecta creșterea celulelor precanceroase prin controlul epigenetic al expresiei hTERT și p16 .FASEB J 2010; 24 : 1442–1453. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Priebe A, Tan L, Wahl H, Kueck A, He G, Kwok R și colab. Privarea de glucoză activează AMPK și induce moartea celulelor prin modularea Akt în celulele canceroase ovariene . Gynecol Oncol 2011;122 : 389-395. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Aykin-Burns N, Ahmad IM, Zhu Y, Oberley LW, Spitz DR. Nivelurile crescute de superoxid și H2O2 mediază sensibilitatea diferențială a celulelor canceroase față de celulele normale la privarea de glucoză . Biochem J 2009; 418 : 29–37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Graham NA, Tahmasian M, Kohli B, Komisopoulou E, Zhu M, Vivanco I. Privarea de glucoză activează o buclă de amplificare metabolică și de semnalizare care duce la moartea celulelor . Mol Syst Biol 2012; 8 : 589. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mathews EH, Stander BA, Joubert AM, Liebenberg L. Supraviețuirea culturii de celule tumorale în urma privării de glucoză și glutamină la concentrații fiziologice tipice . Nutriție 2014; 30 : 218–227.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Garcı-Jiménez C, Garcia-Martínez JM, Chocarro-Calvo A, De la Vieja A. O nouă legătură între diabet și cancer: semnalizare WNT / b-catenină îmbunătățită prin glucoză ridicată . J Mol Endocrinol2014; 52 : R51 – R61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Masur K, Vetter C, Hinz A, Tomas N, Henrich H, Niggemann B și colab. Concentrațiile diabetice de glucoză și insulină modulează transcriptomul și proteinele implicate în migrarea celulelor tumorale, adeziunea și proliferarea . Br J Cancer 2011; 104 : 345–352. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tomas NM, Masur K, Piecha JC, Niggemann B, Zänker KS. Akt și fosfolipasa Cy sunt implicate în reglarea creșterii și migrației cancerului de sân MDA-MB-468 și a celulelor cancerului de colon SW480 atunci când sunt cultivate cu niveluri diabetogene de glucoză și insulină . Note BM Res 2012 2012; 5 : 214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kalaany NY, Sabatini DM. Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricțiile dietetice . Natura2009; 458 : 725–731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Heuson JC, Legros N. Efectul insulinei și al diabetului aloxan asupra creșterii in vivo a carcinomului mamar de șobolan . Eur J Cancer 1970; 6 : 349–351. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Heuson JC, Legros N. Efectul insulinei asupra sintezei ADN-ului și a activității ADN-polimerazei în cultura de organ a carcinomului mamar de șobolan și a influxului de pretratare a insulinei și a diabetului aloxan . Cancer Res 1971; 31 : 59–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea într-un model de gliom de șoarece . J Neurooncologie 2013; 114 : 25–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra administrării în stadiu tardiv a unei fosfatază și a omologului de tensin / a sclerozei tuberice complexe de astrocitom cu 2 deficiențe de șoarece . Clin Cancer Res 2008; 9 : 7751–7762. [ PubMed] [ Google Scholar ]
• Curry NL, Mino-Kenudson M, Oliver TG, Yilmaz ÖH, Yilmaz VO, Moon JY și colab. Tumorile Pten-nul care coabitează în același plămân prezintă activare AKT diferențială și sensibilitate la restricția dietetică . Rac Discov 2013; 3 : 908–921. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Chaparro RJ, Konigshofer Y, Beilhack GF, Shizuru JA, McDevitt HO, Chien YH. Șoarecii diabetici neobesi exprimă aspecte ale diabetului de tip 1 și ale celui de tip 2 . Proc Natl Acad Sci SUA 2006;103 : 12475–12480. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățește indicele chimioterapeutic . Cancer Res 2010; 70 : 1564–1572. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yamaza H, Komatsu T, Wakita S, Kijogi C, Park S, Hayashi H și colab. FoxO1 este implicat în efectul antineoplastic al restricției calorice . Îmbătrânirea celulei 2010; 9 : 372–382. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Klement RJ, Champ CE. Calorii, carbohidrați și terapia cancerului cu radiații: exploatarea celor cinci R-uri prin manipulare dietetică . Cancer Metastasis Rev 2014; 33 : 217–229. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fine EJ, Miller A, Quadros EV, Sequeira JM, Feinman RD. Acetoacetatul reduce creșterea și concentrația de ATP în liniile de celule canceroase care exprima excesiv proteina de decuplare 2 .Cancer Cell Int 2009; 9 : 14. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V, Chaika NV, Gunda V, Radhakrishnan P și colab.Reprogramarea metabolică indusă de corpurile cetonice diminuează cașexia cancerului pancreatic .Cancer Metab 2014; 2 : 18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Nebeling L, Miraldi F, Shurin S, Lerner E. Efectele unei diete ketogene asupra metabolismului tumorii și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr 1995; 14 : 202-208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fine EJ, Segal-isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N și colab. Direcția inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: Un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea la 10 pacienți . Nutriție 2012; 28 : 1028–1035. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Schroeder U, Himpe B, Pries R, Vonthein R, Nitsch S, Wollenberg B. Declinul lactatului în țesutul tumoral după dieta ketogenă: studiu in vivo de microdializă la pacienții cu cancer la cap și gât . Nutr Cancer 2013; 65 : 843–849. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tisdale MJ, Brennan RA. Pierderea coenzimei acetoacetate O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Brit J Cancer 1983; 47 : 293–297. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Skinner R, Trujillo A, Ma X, Beierle EA. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg 2009; 44 : 212–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Maurer GD, Brucker DP, Bähr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală . BMC Cancer 2011; 11 : 315. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profilele de expresie enzimatică cetolitică și glicolitică în gliomele maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenă . Nutr Metab 2013; 10 : 47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Scholar Google ]
• Otto C, Klingelhöffer C, Biggermann L, Melkus G, Mörchel P, Jürgens C și colab. Analiza metabolismului corpurilor cetonice și lactatului de către celulele tumorale gastro-intestinale in vitro .Aktuel Ernährungsmed 2014; 39 : 51–59. [ Academic Google ]
• Woolf EC, Scheck AC. Dieta ketogenă pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res 2015; 56 : 5-10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cohen ND, Hilf R. Influența insulinei asupra răspunsurilor induse de estrogen în carcinomul mamar R3230AC . Cancer Res 1975; 35 : 560–567. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hilf R, Hissin PJ, Shafie SM. Interrelații de reglementare pentru acțiunea insulinei și a estrogenului în tumorile mamare . Cancer Res 1978; 38 : 4076–4085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hilf R, Livingston JN, Crofton DH. Efectele diabetului și hormonilor steroizi sexuali asupra activității receptorului insulinei tirozin kinazei în adenocarcinoamele mamare R3230AC . Cancer Res 1988; 48 : 3742–3750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Salter JM, de Meyer R, Cel mai bun CH. Efectul insulinei și glucagonului asupra creșterii tumorii .Br Med J 1958; 2 : 5–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Goranson ES, Cinits E, Hercz A. Efectul glucagonului asupra creșterii tumorii . Cancer Res 1959; 19: 512–514. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Pavelić K, Vuk-Pavlović S. Creșterea retardată a tumorilor murine in vivo prin imunitate și fagocitoză stimulată de insulină și glucagon . J Natl Cancer Inst 1981; 66 : 889–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sauer LA, Dauchy RT. Stimularea creșterii tumorii la șobolani adulți in vivo în timpul diabetului acut indus de streptozotocină . Cancer Res 1987; 47 : 1756–1761. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sauer LA, Nagel WO, Dauchy RT, Miceli LA, Austin JE. Stimularea creșterii tumorii la șobolani adulți in vivo în timpul unui post acut . Cancer Res 1986; 46 : 3469–3475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sauer LA, Dauchy RT. Identificarea acizilor linoleici și arahidoni ca factori ai sângelui hiperlipemic care cresc [3H] încorporarea timidinei în hepatom 7288CTC perfuzat în Situ1 . Cancer Res 1988; 48: 3106–3111. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fisher WE, Boros LG, Schirmer WJ. Reversarea creșterii crescute a cancerului pancreatic în diabet zaharat de insulină . Chirurgie 1995; 118 : 453–457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hursting SD, Switzer BR, franceză JE, Kari FW. Hormonul de creștere: axa factorului de creștere asemănător insulinei este un mediator al inhibării leucemiei celulare mononucleare indusă de restricție la șobolani Fischer . Cancer Res 1993; 53 : 2750–2757. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Dunn SE, Kari FW, French J, Leininger JR, Travios G, Wilson R și colab. Restricția dietetică reduce nivelurile de factor de creștere asemănătoare insulinei, care modulează apoptoza, proliferarea celulelor și progresia tumorii la șoarecii cu deficit de p53 . Cancer Res 1997; 57 : 4667–4672. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Nogueira LM, Lavigne JA, Chandramouli GVR, Lui H, Barrett JC, Hurstling SD. Efectele dependente de doză ale restricției calorice asupra expresiei genelor, metabolismului și progresiei tumorii sunt parțial mediate de factorul de creștere asemănător insulinei . Cancer Med 2012; 1 : 275–288. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mitchell SE, Delville C, Konstantopedos P, Hurst J, Derous D, Green C și colab. Efectele nivelurilor gradate de restricție calorică: II. Impactul restricțiilor de calorii și proteine ​​pe termen scurt asupra nivelului de hormoni circulanți, a homeostaziei glucozei și a stresului oxidativ la șoarecii masculi C57BL / 6 . Oncotarget 2015; 6 : 23213–23237. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Harvie MN, Pegington M, Mattson MP, Frystyk J, Dillon B, Evans G și colab. Efectele restricției de energie intermitentă sau continuă asupra pierderii în greutate și a markerilor metabolici ai riscului de boală: un studiu randomizat la femeile supraponderale tinere . Int J Obes (Lond) 2011; 35 : 714–727.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Harvie M, Wright C, Pegington M, Mcmullan D, Mitchell E, Martin B și colab. Efectul restricției de energie intermitentă și a carbohidraților v. Restricția energetică zilnică asupra pierderilor în greutate și a markerilor metabolici ai riscului de boală la femeile supraponderale . Brit J Nutr 2013; 110 : 1534–1547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversarea diabetului tip 2: Normalizarea funcției celulelor beta în asociere cu scăderea pancreasului și a triacilglicerolului hepatic . Diabetologia 2011; 54 : 2506–2514. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kitada M, Kume S, Takeda-Watanabe A, Tsuda S, Kanasaki K, Koya D. Restricția de calorii la bărbații supraponderali îmbunătățește modificările metabolice legate de obezitate și adaptările celulare prin efecte anti-îmbătrânire, incluzând eventual activarea AMPK și SIRT1 . Biochim Biophys Acta 2013; 1830 : 4820–4827. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mercken EM, Crosby SD, Dudley W, Jebailey L, Krzysik-Walker S, Villareal DT și colab. Restricția calorică la om inhibă calea PI3K / AKT și induce un profil de transcriere mai tânăr . Îmbătrânirea celulei 2013; 12 : 645–651. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO, Holloszy O. Efectele pe termen lung ale caloriilor sau restricțiilor proteice asupra concentrațiilor serice de IGF-1 și IGFBP-3 la om .Îmbătrânire celulară 2008 7 : 681–687. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mahoney LB, Denny CA, Seyfried TN. Restricția calorică la șoarecii C57BL / 6 J imită postul terapeutic la om . Lipid Heal Dis 2006; 5 : 13. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Irwin ML. Intervenții de pierdere în greutate și supraviețuirea cancerului de sân: a sosit momentul . J Clin Oncol 2014; 32 : 2197–2199. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Simone BA, Champ CE, Rosenberg AL, Berger AC, Anne RP, Monti DA și colab. Înfometarea selectivă a celulelor canceroase prin manipulare dietetică: metode și implicații clinice . Futur Oncol2013; 9 : 959–976. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Robinson AM, Williamson DH. Rolul fiziologic al corpurilor cetonelor ca substraturi și semnale în țesuturile mamiferelor . Physiol Rev 1980; 60 : 143-187. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Borghjid S, Feinman RD. Răspunsul șoarecilor C57Bl / 6 la o dietă fără carbohidrați . Nutr Metab2012; 9 : 69. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Meidenbauer JJ, Ta N, Seyfried TN. Influența unei diete ketogene, ulei de pește și restricția calorică asupra metaboliților și lipidelor plasmatice la șoarecii C57BL / 6 J. Nutr Metab 2014; 11 : 23. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Volek JS, Sharman MJ, Love DM, Avery NG, Gómez AL, Scheett TP și colab. Compoziția corporală și răspunsurile hormonale la o dietă restricționată în carbohidrați . Metabolism 2002; 51 : 864–870. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Klement RJ, Frobel T, Albers T, Fikenzer S, Prinzhausen J. Un studiu de caz pilot privind impactul unei diete ketogenice autorecretate asupra parametrilor biochimici și a performanței la persoanele sănătoase și fizice active . Nutr Med 2013; 1 : 10. [ Google Scholar ]
• Forsythe CE, Phinney SD, Fernandez ML, Quann EE, Wood RJ, Bibus DM și colab. Comparația dietelor cu conținut scăzut de grăsimi și carbohidrați cu compoziția circulantă a acizilor grași și markerii inflamației . Lipide 2008; 43 : 65–77. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Feinman RD, Pogozelski WK, Astrup A, Bernstein RK, Fine EJ, Westman EC și colab. Restricția dietetică a carbohidraților ca primă abordare în managementul diabetului. Analiza critică și baza de dovezi . Nutriție 2015; 31 : 1–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fabbrini E, Higgins PB, Magkos F, Bastarrachea Ra, Voruganti VS, Comuzzie AG și colab. Răspuns metabolic la mâncăruri cu conținut ridicat de carbohidrați și carbohidrați, într-un model de primate neumane . Am J Physiol Endocrinol Metab 2013; 304 : E444 – E451. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Klein S, Wolfe RR. Restricția carbohidraților reglează răspunsul adaptativ la post . Am J Physiol1992; 262 : E631 – E636. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Klement RJ. Restricție de calorii sau carbohidrați? Dieta ketogenă ca o altă opțiune pentru tratamentul de susținere a cancerului . Oncolog 2013; 18 : 1056. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Klement RJ. Imitarea restricției calorice: ce zici de manipularea macronutrienților? Un răspuns la Meynet și Ricci . Tendințe Mol Med 2014; 20 : 471–472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Solon-Biet SM, McMahon AC, Ballard JWO, Ruohonen K, Wu LE, Cogger VC și colab. Raportul dintre macronutrienți, nu aportul caloric, determină sănătatea cardiometabolică, îmbătrânirea și longevitatea la șoarecii hrăniți ad libitum . Cell Metab 2014; 19 : 418–430. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Stemmer K, Zani F, Habegger KM, Neff C, Kotzbeck P, Bauer M și colab. FGF21 nu este necesară pentru homeostază cu glucoză, cetoză sau suprimarea tumorii asociate cu diete ketogene la șoareci .Diabetologia 2015; 58 : 2414–2423. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Solon-Biet SM, Mitchell SJ, Coogan SCP, Cogger VC, Gokarn R, McMahon AC și colab. Raportul proteic la carbohidrați și restricția calorică: compararea rezultatelor metabolice la șoareci . Republica celulară 2015; 11 : 1529–1534. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lees EK, Król E, Grant L, Shearer K, Wyse C, Moncur E și colab. Restricția metioninei restabilește un fenotip metabolic mai tânăr la șoarecii adulți, cu modificări ale factorului de creștere a fibroblastului 21 . Îmbătrânirea celulei 2014; 13 : 817–827. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Isley WL, Underwood LE, Clemmons DR. Componente dietetice care reglează concentrațiile de somatomedină-C serice la om . J Clin Invest 1983; 71 : 175–182. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Isley WL, Underwood LE, Clemmons DR. Modificări ale somatomedinei C plasmatice ca răspuns la ingestia dietelor cu conținut variabil de proteine ​​și energie . JPEN J Parenter Enteral Nutr 1984; 8 : 407–411. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Donahue SP, Phillips LS. Răspunsul IGF-1 la sprijinul nutrițional la pacienții subnutriți din spital: un posibil indicator de modificare a stării nutriționale . Am J Clin Nutr 1989; 50 : 962–969. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Smith WJ, Underwood LE, Clemmons DR. Efectele restricției calorice sau proteice asupra factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) și proteinelor care leagă IGF la copii și adulți . J Clin Endocrinol Metab 1995; 80 : 443–449. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fraser DA, Thoen J, Bondhus S, Haugen M, Reseland JE, Djoseland O și colab. Reducerea leptinei serice și IGF-1, dar a menținut numărul de limfocite T și activarea după o dietă ketogenă la pacienții cu artrită reumatoidă . Clin Exp Rheumatol 2000; 18 : 209–214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy O. Efectele pe termen lung ale caloriilor sau restricțiilor proteice asupra concentrațiilor serice de IGF-1 și IGFBP-3 la om . Îmbătrânirea celulei2009; 7 : 681–687. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Badman MK, Pissios P, Kennedy AR, Koukos G, Flier JS, Maratos-Flier E. Factorul 21 de fibroblast hepatic este reglat de pparα și este un mediator cheie al metabolismului lipidic hepatic în stările cetotice . Cell Metab 2007; 5 : 426–437. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Li Y, Wong K, Giles A, Jiang J, Lee JW, Adams AC și colab. SIRT1 hepatic atenuează steatoza hepatică și controlează echilibrul energetic la șoareci prin inducerea factorului de creștere a fibroblastului 21 . Gastroenterologie 2010; 146 : 539–549. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Asrih M, Altirriba J, Rohner-Jeanrenaud F, Jornayvaz FR. Dieta cetogenă afectează semnalizarea FGF21 și promovează răspunsurile inflamatorii diferențiale în ficat și țesutul adipos alb . PLoS ONE2015; 10 : e0126364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Laeger T, Henagan TM, Albarado DC, Redman LM, Bray GA, Noland RC și colab. FGF21 este un semnal endocrin de restricție a proteinelor . J Clin Invest 2014; 124 : 3913–3922.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kim KH, Lee MS. FGF21 ca mediator al răspunsurilor adaptative la stres și beneficiile metabolice ale medicamentelor anti-diabetice . J Endocrinol 2015; 226 : R1 – R16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Abraham RT. Biologie celulara. Sensibilizarea cu aminoacizi . Știință 2015; 347 : 128–129. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Jewell JL, Kim YC, Russell RC, Yu F, Park HW, Plouffe SW și colab. Reglarea diferențială a mTORC1 de leucină și glutamină . Știință 2015; 347 : 194–198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Thomas JD, Zhang YJ, Wei YH, Cho JH, Morris LE, Wang HY și colab. Rab1A este un activator mTORC1 și un oncogen colorectal . Cancer Cell 2014; 26 : 754–769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Taylor C, Bartlett JD, van de Graaf CS, Louhelainen J, Coyne V, Iqbal Z și colab. Ingestia de proteine ​​nu afectează semnalizarea AMPK indusă de exerciții fizice atunci când se află într-o stare epuizată de glicogen: implicații pentru un nivel scăzut de competiție . Eur J Appl Physiol 2013; 113 : 1457–1468. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Draznin B, Wang C, Adochio R, Leitner JW, Cornier MA. Efectul compoziției macronutrienților dietetici asupra expresiei și activității AMPK și SIRT1 în mușchiul scheletului uman . Horm Metab Res 2012; 44 : 650–655. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Dirx MJM, Zeegers MPA, Dagnelie PC, Van Den Bogaard T, Van Den Brandt PA. Restricția energetică și riscul de tumori mamare spontane la șoareci: o meta-analiză . Int J Cancer 2003; 106 : 766–770. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Frimberger E, Dagnelie PC, Ries P. Karzinomtherapie durch controliertes Fixează . Dtsch Zschr Onkol 1992; 24 : 1–9. [ Academic Google ]
• Magee BA, Potezny N, Rofe AM, Conyers RA. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci 1979; 57 : 529–539. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign . Nutr Metab 2007; 4: 5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetone în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental . Br J Cancer 2003; 89 : 1375–1382. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R și colab. Creșterea celulelor canceroase gastrice umane la șoarecii nud este întârziată de o dietă ketogenă suplimentată cu acizi grași omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . BMC Cancer 2008; 8 : 122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab 2010; 7 : 74. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P și colab. Dieta ketogenă este un adjuvant eficient al radioterapiei pentru tratamentul gliomului malign . PLoS ONE 2012; 7 : e36197. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM și colab. Dietele cetogene sporesc stresul oxidativ și răspunsurile radio-chimioterapice în xenografe de cancer pulmonar . Clin Cancer Res 2013; 19 : 3905–3913. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hao G, Chen YS, He DM, Wang HY, Wu GH, Zhang B. Creșterea celulelor canceroase ale colonului uman la șoarecii nude este întârziată de dieta ketogenă cu sau fără acizi grași omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16 : 2061–2068. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D et al. Inhibarea creșterii tumorii cu neuroblastom prin dieta ketogenă și / sau restricție de calorii într-un model de șoarece CD1-Nu . PLoS ONE 2015; 10 : e0129802. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Venkateswaran V, Haddad AQ, Fleshner NE, Fan R, Sugar LM, Nam R și colab. Asocierea hiperinsulinemiei induse de dietă cu creșterea accelerată a xenogrefelor de cancer de prostată (LNCaP) . J Natl Cancer Inst 2007; 99 : 1793–1800. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ho VW, Leung K, Hsu A, Luk B, Lai J, Shen SY și colab. O dietă cu conținut scăzut de proteine ​​în carbohidrați încetinește creșterea tumorii și previne inițierea cancerului . Cancer Res 2011; 71 : 4484–4493. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Dan TD, Wright CM, Simone NL, Dan E. Ce beneficii ar putea aduce restricția calorică pacienților cu cancer ? Futur Oncol 2014; 10 : 2543–2546. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri . Îmbătrânire (Albany NY) 2009; 1 : 988–1007.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P și colab. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz . Nutr Metab 2010; 7 : 33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Chu-Shore CJ, Thiele EA. Creșterea tumorii la pacienții cu complex de scleroză tuberotică în dieta ketogenă . Brain Dev 2010; 32 : 318–322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kämmerer U. Efectele unei diete ketogene asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab 2011; 8 : 54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol 2014; 117 : 125–131. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rieger J, Bähr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent . Int J Oncol 2014; 44 : 1843–1852. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Oshakbayev KP, Alibek K, Ponomarev IO, Uderbayev NN, Dukenbayeva BA. Terapia de schimbare a greutății ca tratament potențial pentru carcinomul ovarian în stadiu final . AM J Cazul Rep 2014;15 : 203–211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricție energetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab 2015; 3 : 3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kalamian M, Zupec-Kania B, Favara BE, Liepa GU. Dieta cetogenă ca terapie adjuvantă pentru tumorile cerebrale. În: Primul simpozion internațional privind tratamente dietetice pentru epilepsie și alte tulburări neurologice. Prezentare poster 2008.
• Moore K, Cancerul ca boală metabolică: la originea, managementul și prevenirea cancerului . Wiley, Hoboken, NJ, SUA, 2012, pp. 397–400. [ Academic Google ]
• Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’Agostino DP. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutici . Carcinogeneza 2014; 35 : 515–527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rossi-Fanelli F, Franchi F, Mulieri M, Cangiano C, Cascino A, Ceci F și colab. Efectul manipulării substratului energetic asupra proliferării celulelor tumorale la pacienții cu cancer alimentați parenteral . Clin Nutr 1991; 10 : 228–232. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Westin T, Stein H, Niedobitek G, Lundholm K, Edström S. Răspunsul citokinetic al tumorilor la nutriția parenterală totală la pacienții cu cancer de cap și de gât . Am J Clin Nutr 1991; 53 : 764–768.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rabinovitch R, Grant B, Berkey BA, Raben D, Ang KK, Fu KK și colab. Impactul suportului nutrițional asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu cancer de celule scuamoase la nivelul capului și gâtului avansat local tratat cu radioterapie definitivă: o analiză secundară a studiului RTOG 90-03 . Gâtul capului 2006; 28 : 287–296. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Nixon DW, Lawson DH, Kutner MH, Moffitt SD, Ansley J, Heymsfield SB și colab. Efectul nutriției parenterale totale asupra supraviețuirii în cancerul de colon avansat . Cancer Detect Prev 1981; 4 : 421–427. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cordain L, Miller JB, Eaton SB, Mann N, Holt SHA, Speth JD. Raporturile de subzistență plantă-animală și estimările energetice ale macronutrienților în dietele vânătorilor-culegători la nivel mondial . Am J Clin Nutr 2000; 71 : 682–692. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• PC Chandrasekera, Pippin JJ. Din rozătoare și bărbați: reglementarea glucozei specifice speciilor și cercetarea diabetului de tip 2 . ALTEX 2013; 31 : 157–176. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ecsedy JA, Holthaus KA, Yohe HC, Seyfried TN. Expresia acidului sialic de șoarece pe gangliozidele unui glomom uman crescut ca xenogref la șoarecii SCID . J Neurochem 1999; 73 : 254–259. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lai M, Chandrasekera PC, Barnard ND. Tu esti ceea ce mananci sau esti? Provocările de a transpune rozătoarele bogate în grăsimi la obezitatea umană și diabetul . Nutr Diabet 2014; 4 : e135.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sohal RS, Forster MJ. Restricția calorică și procesul de îmbătrânire: o critică . Radic Biol Med gratuit 2014; 73 : 366–382. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și sănătatea . Cell Metab 2015; 22 : 86–99. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Demetrius L. De șoareci și bărbați . EMBO Rep 2005; 6 Supliment 1: S39 – S44.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bozzetti F, Zupec-Kania B. Spre o dietă specifică cancerului . Clin Nutr 2015. (e-pub înainte de tipărire 23 ianuarie 2015; doi: 10.1016 / j.clnu.2015.01.013).
• Schlüter G. Toxicologia acarbozei, cu referire specială la studii de carcinogenitate pe termen lung. În: Creutzfeldt W (ed). Acarboză pentru tratamentul diabetului zaharat . Springer: Berlin, 1988. [ Google Scholar ]
• McCarty MF, DiNicolantonio JJ. Acarboza, carbohidrații lente și prebioticele promovează sănătatea metabolică și longevitatea prin stimularea producției intestinale de GLP-1 . Inimă deschisă 2015; 2 : e000205 – e000205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Warburg O, Wind F, Negelein E. Metabolizarea tumorilor din organism . J Gen Physiol 1927; 8 : 519–530. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Brünings W. Beiträge zum Krebsproblem. 1. Mitteilung: Ueber eine diätetisch-hormonale Beeinflussung des Krebses . Münch med Wschr 1941; 88 : 117–123. [ Academic Google ]
• Brünings W. Beiträge zum Krebsproblem. 2. Mitteilung: Klinische Anwendungen der diätetisch-hormonalen Krebsbeeinflussung („Entzuckerungsmethode”) . Münch med Wschr 1942; 89 : 71–76.[ Academic Google ]
• Schulte G, Schütz H. Insulina în der Krebsbehandlung . Münch med Wschr 1942; 89 : 648–650.[ Academic Google ]
• Weiss J. Über Erfahrungen mit Insulina și kohlenhidratreduzierender Diät bei inkurablen Krebskranken . Med Klin 1957; 52 : 1190–1191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Koroljow S. Două cazuri de tumori maligne cu metastaze tratate aparent cu succes cu comă hipoglicemică . Psihiatru Q 1962; 36 : 261–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ayre SG, Garcla și Bellon DP, Garcia DP Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele de malignitate: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med 2000; 55 : 330–334. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Alabaster O, Vonderhaar BK, Shafie SM. Modificarea metabolică prin insulină îmbunătățește citotoxicitatea metotrexatului în celulele canceroase ale sânului MCF-7 . Eur J Cancer Clin Oncol1981; 17 : 1223–1228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fink M, Berger M. Ist eine Optimierung der Tumortherapie durch eine gezielte Beeinflussung des Insulinspiegels möglich? În: Kadach U, Kaufmann M, Kubli F (eds). Aktuelle Onkologie, Band 27: Hormone, Antihormone, Zytostatika zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms . Zuckschwerdt: München, 1986. 162–176. [ Academic Google ]
• Fink M, Abenhardt W, Ostermayr B, Berger M. Insulină și diazoxid pentru tratamentul cancerului. Rezultatele studiilor pilot clinice . Onkologie 1991; 14 : 158–164. [ Academic Google ]
• Damyanov C, Gerasimova D, Maslev I, Gavrilov V. Chimioterapie cu doze mici cu insulină (terapie de potențare a insulinei) în combinație cu hormonoterapie pentru tratamentul cancerului de prostată rezistent la castrare . ISRN Urol 2012; 2012 : 140182. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sturgess NC, Kozlowski RZ, Carrington Ca, Hales CN, Ashford ML. Efectele sulfonilureelor ​​și diazoxidului asupra secreției de insulină și a canalelor sensibile la nucleotide într-o linie celulară care secretă insulina . Br J Pharmacol 1988; 95 : 83–94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Trube G, Rorsman P, Ohno-Shosaku T. Efectele opuse ale tolbutamidei și diazoxidului pe canalul K + dependent de ATP în celulele β pancreatice de șoarece . Arcul Pflügers 1986; 407 : 493–499. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Skoglund G, Ahrén B, Lundquist I. Determinarea biochimică a activității enzimei lizozomale a insulelor în urma tratamentului de stimulare a crinofagiei cu diazoxid la șoareci . Diabetul zaharat1987; 6 : 81–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Nestler JE, Barlascini CO, Matt DW, Steingold Ka, Plymate SR, Clore JN și colab. Suprimarea insulinei serice prin diazoxid reduce nivelul testosteronului seric la femeile obeze cu sindromul ovarului polichistic . J Clin Endocrinol Metab 1989; 68 : 1027–1032. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Nestler JE, Singh R, Matt DW, Clore JN, Blackard WG. Suprimarea nivelului de insulină serică prin diazoxid nu modifică testosteronul seric sau nivelul globulinei care leagă hormonii sexuali la femeile sănătoase, neobese . Am J Obstet Gynecol 1990; 163 : 1243–1246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Krassas GE, Kaltsas TT, Pontikides N, Jacobs H, Blum W, Messinis I. Niveluri de leptină la femeile cu sindrom ovar polichistic înainte și după tratamentul cu diazoxid . Eur J Endocrinol 1998; 139 : 184–189. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tamburrano G, Lala A, Mauceri M, Leonetti F, Libianchi S, Andreani D. Test de perfuzie cu diazoxid la pacienții cu insulinom unic benign . Horm Res 1983; 17 : 141–146. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hillaire-Buys D, Ribes G, Blayac JP, Loubatières-Mariani MM. Un nou derivat al benzotiadiazinei, LN 5330: efecte asupra hormonilor pancreatici . Diabetologia 1984; 27 : 583–586. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Eaton RP, Schade DS. Efectul secreției hormonale indusă de diazoxid asupra concentrației plasmatice de trigliceride la șobolan . Diabetologia 1980; 18 : 301–306. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston IDa, Morte JA. Diazoxid în administrarea pacienților cu insulinom . World J Surg 1986; 10 : 586–591. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kühnau jr J, Martin W. Mehrjährige Behandlung des Hyperinsulinismus mit Diazoxid . Dtsch med Wschr 1972; 97 : 1870–1873. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Meier A, Weidmann P, Glück Z, Keusch G, Grimm M, Minder I și colab. Vergleich von oralem Diazoxid and Minoxidil bei therapieresistenter Hypertonie . Klin Wochenschr 1980; 58 : 681–687. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Berger MR, Fink M, Feichter GE, Janetschek P. Efectele diabetului zaharat reversibile induse asupra carcinomelor mamare autohtone induse chimic la șobolani Sprague-Dawley . Int J Cancer 1985; 35 : 395–401. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fink M, Berger M. Tratamentul carcinomului mamar de șobolan indus de DMBA prin inducerea diabetului cu diazoxid . J Steroid Biochem 1983; 19 : 48S abstract 142. [ Google Scholar ]
• Klenner T, Berger MR, Zelezny O, Fink M, Schmähl D. Eficacitatea antineoplazică a melphalanului și N- (2-cloroetil) -N-nitrosocarbamoil-ω-lizinei, în combinație cu diazoxid sau insulină în carcinomul mamar autohton al sprague- Șobolan Dawley . J Cancer Res Clin Oncol 1990; 116 : 45–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Berger M, Tilhein B, Fink M, Schmähl B. Terapia carcinomelor mamare de șobolan induse de 7,12-DMBA, cu combinații de diaxozidă și tamoxifen sau acetat de medroxiprogesteronă . J Steroid Biochem 1983; 19 : 47S abstract 141. [ Google Scholar ]
• Holmuhamedov E, Lewis L, Bienengraeber M, Holmuhamedova M, Jahangir A, Terzic A. Suprimarea proliferării celulelor tumorale umane prin țintirea mitocondrială . FASEB J 2002; 16 : 1010–1016. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ding J, Ge D, Guo W, Lu C. Inhibarea creșterii mediate de diazoxid în celulele canceroase umane prin intermediul reglării transcripției D1 a ciclinei mediate de β-catenină . Lung 2009; 187 : 61–67. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Abdul M, Hoosein N. Canale de ioni de potasiu cu tensiune în cancerul de colon . Oncol Rep 2002; 9: 961–964. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Huang L, Li B, Li W, Guo H, Zou F. Canalele de potasiu sensibile la ATP controlează proliferarea celulelor gliomului prin reglarea activității ERK . Carcinogeneza 2009; 30 : 737–744. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Canalele Q Q, Tian X, Wu Y, Wu R, Pi M, Li C. Canalele de tensiune K + sensibile la ATP și sensibile la ATP sunt asociate cu proliferarea celulară și tumorigeneza gliomului uman . Oncol Rep2014; 31 : 842–848. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cox MM, Wendler CC, Erdelyi I, Beck A, Zeiss C, Rivkees SA. Terapia cronică cu diazoxid neonatal nu este asociată cu efecte adverse . Online J Biol Sci 2014; 14 : 49–56.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• O’Dell SD, Ziua INM. Molecule în focar: factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-II) . Int J Biochem Cell Biol 1998; 30 : 767–771. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Frasca F, Pandini G, Scalia P, Sciacca L, Mineo R, Costantino A și colab. Receptorul de insulină este izoforma A, un receptor recent recunoscut, de înaltă afinitate, asemănător cu factorul de creștere II în celulele fetale și canceroase . Mol Cell Biol 1999; 19 : 3278–3288. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ Google Scholar ]
• Singh P, Alex JM, Bast F. Receptor de insulină (IR) și receptor de insulină asemănător factorului de creștere (IGF-1 R) sisteme de semnalizare: noi strategii de tratament pentru cancer . Med Oncol2014; 31 : 805. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gallagher EJ, Alikhani N, Tobin-Hess A, Blank J, Buffin NJ, Zelenko Z și colab. Fosforilarea receptorului de insulină prin insulină endogenă sau analogul de insulină AspB10 promovează creșterea tumorilor mamare, independent de receptorul IGF-I . Diabet 2013; 62 : 3553–3560.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Inoki K, Li Y, Xu T, Guan KL. Rheb GTpase este o țintă directă a activității GAP TSC2 și reglementează semnalizarea mTOR . Genes Dev 2003; 17 : 1829–1834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la Oncogeneză sunt oferite aici, prin amabilitatea Nature Publishing Group

Managementul metabolic al cancerului cerebral

Abstract

Tumorile cerebrale maligne reprezintă o problemă semnificativă de sănătate la copii și adulți. Abordările terapeutice alopate/convenționale au fost în mare parte nereușite în ceea ce privește gestionarea pe termen lung.Ca o boală metabolică în primul rând, cancerul cerebral malign poate fi gestionat prin schimbări în mediul metabolic. Spre deosebire de neuronii normali și glia , care trec ușor la corpurile cetone (β-hidroxibutirat) pentru energia sub glucoza redusă, tumorile cerebrale maligne sunt puternic dependente de glicoliza pentru energie. Tranziția de la glucoză la corpurile cetone ca o sursă majoră de energie este o adaptare conservată evolutiv la privarea alimentară care permite supraviețuirea celulelor normale în timpul schimbărilor extreme în mediul nutrițional. Numai acele celule cu un genom flexibil și mitocondriile normale pot să treacă efectiv de la o stare de energie la alta. Mutațiile limitează flexibilitatea genomică și metabolică, făcând astfel celulele tumorale mai vulnerabile la stresul energetic decât celulele normale. Noi propunem o abordare alternativă a managementului cancerului de creier care exploatează flexibilitatea metabolică a celulelor normale în detrimentul celulelor tumorale cu defecte genetice și metabolice. Această abordare a managementului cancerului cerebral este susținută de studii recente efectuate la șoareci și la oameni tratați cu restricții de calorii și dieta ketogenică . Aspectele de implementare și protocoale de utilizare sunt prezentate pentru managementul metabolic al cancerului cerebral.

Cercetări importante

► Majoritatea cancerului, inclusiv cancerul cerebral, este în primul rând o boală a metabolismului energetic.► Standardele actuale de îngrijire a managementului cancerului cerebral pot provoca creșterea i și recurența cancerului cerebral. ► Tumorile creierului folosesc glucoza și glutamina ca și combustibili metabolici importanți, dar nu folosesc corpuri cetone(omega 3). ► Dietele cetogenice restricționate cu calorii netoxice țintesc glucoza și glutamina și sunt antiangiogene, antiinvazive și pro-apoptotice. ► Cancerul cerebral poate fi administrat pe baza principiilor biologiei evolutive, analizei controlului metabolic și teoriei Warburg a cancerului.

 

Abrevieri

DR

restricții de dietă

CR

restricție calorică

KD

ketogenic

RKD

dieta cetogenică restricționată caloric

1. Introducere

Cancerul cerebral malign este o boală catastrofică a morbidității și mortalității la adulți și este a doua cauză principală de deces la copii [1] , [2] , [3] , [4] , [5] , [6] ] . În ciuda progreselor înregistrate în tehnologiile imagistice, terapiile standard pentru gliomul malign astăzi sunt în mare măsură similare cu cele care au fost utilizate de peste cinci decenii și implică, în general, rezecție chirurgicală maximă urmată de chimioterapie cu sau fără radioterapie [7] , [8] , [9 ] , [10] , [11] , [12] . Aproximativ 99% dintre pacienții cu glioblastom multiform primesc și corticosteroizi perioperatorii (dexametazonă) ca parte a terapiei [10] . Deși dexametazona va reduce edemul și umflarea asociată cu chirurgia și radiațiile [13] , aceasta va crește și nivelul de circulație a glucozei din sânge [14 ] . Glucoza este un combustibil major pentru majoritatea celulelor tumorale cerebrale dependente de glicoliză, iar creșterea glucozei este asociată cu prognosticul sărac [16] , [17] , [18] , [19] . Terapia cu radiații produce leziuni și necroze tisulare oxidative [20] , [21] , [22] , [23] , [24] care vor ridica nivelurile de glutamat în micromediul [25] . Glutamatul este citotoxic și, prin ciclul glutamat-glutamină , va fi metabolizat rapid în glutamină de către astrocitele reactive care înconjoară celulele tumorale neoplazice [25] , [26] , [27] . Glutamina este un combustibil metabolic major atât pentru celulele tumorale ale creierului, cât și pentru macrofagele asociate tumorii (TAM) [28] , [29] , [30] , [31] . TAM-urile eliberează factori proinflamatori și proangiogenici, creând un micromediu care facilitează creșterea agresivă a celulelor tumorale [32] , [33] . In timp ce tratamentele standard gestioneaza cresterea gliomului pe termen scurt (saptamani pana la luni), ele ofera o abundenta de glucoza si glutamina necesare cresterii rapide a tumorii si invaziei. Accesul usor la metaboliții energetici va facilita recurența gliomului și va spori rata de creștere pe termen lung [33] , [34] , [35] . Într-adevăr, fenotipul malign al celulelor tumorale cerebrale care supraviețuiesc radioterapiei este adesea mai mare decât cel al celulelor din tumoarea inițială.

se crede ca creierul pacienților cu glioame maligne ar trebui rar să fie iradiat și că radioterapia pentru managementul cancerului cerebral este în mare măsură contraproductivă pentru supraviețuirea pe termen lung a pacientului [34] . Acest aviz nu înseamnă că radioterapia nu are valoare răscumpărătoare pentru pacienții care suferă de cancer cerebral malign. Desigur, radioterapia poate crește supraviețuirea pacienților în cazul opțiunii „fără terapie”. Terapia prin radiații poate fi, de asemenea, la fel de bună sau mai bună decât chimioterapia singură [36] . Ideea noastră este dacă radioterapia ar fi mai bună decât terapia metabolică netoxică pentru managementul cancerului de lungă durată. Problema ar putea fi soluționată prin studii clinice în care pacienții primesc terapie metabolică în absența radioterapiei.

Chimioterapia convențională s-a dovedit a fi puțin mai bună decât radioterapia pentru gestionarea pe termen lung a cancerului cerebral malign  [8] , [37] , [38] , [39] . Chimioterapia tumorii cerebrale este adesea asociată cu efecte adverse care diminuează durata sau calitatea vieții [12] , [37] , [38] , [40] . Ca terapia cu radiații, temozolomida-droguri utilizată pe scară largă poate, de asemenea, spori leziunea necrotică în țesutul cerebral [24] . Acest lucru va contribui la disponibilitatea de glutamat și glutamină necesare pentru progresia tumorii. Într-un studiu inițial, bevacizumab (Avastin) cu terapie cu irinotecan pentru tratamentul cancerului malign malign a ucis 6% dintre cei care au luat medicamentul, în timp ce 38% dintre pacienți au trebuit să întrerupă utilizarea din cauza problemelor de toxicitate [40] . În ciuda severității acestor efecte adverse, investigatorii au considerat că răspunsul marginal la terapia cu bevacizumab este superior celui al altor terapii antiangiogene disponibile. Studiile mai recente indică faptul că bevacizumab îmbunătățește proprietățile invazive ale tumorilor cerebrale deja invazive [39] , [41] . Într-adevăr, bevacizumab este capabil să îmbunătățească proprietățile invazive ale gliomului uman U87-MG, care este larg recunoscut ca o tumoră neinvazivă atunci când este crescută ca un xenogref [41] . Va fi mai bine ca pacienții să nu ia bevacizumab sau să se dezvolte noi medicamente care inhibă invazia indusă de bevacizumab? Studiile recente sugerează de asemenea că unii compuși antiangiogeni blochează administrarea de medicamente chimioterapeutice [42] , [43] . Privite în mod colectiv, aceste constatări indică faptul că cele mai multe chimioterapii convenționale si radiații  cancer de creier pot spori metabolismul energetic al gliomului și proprietățile invazive, ceea ce ar contribui la recidivarea tumorii și supraviețuirea redusă a pacientului [34] .

Targetarea terapeutică a mutațiilor asociate tumorii cerebrale, deși atrăgătoare din punct de vedere conceptual, ar putea fi, de asemenea, problematică, deoarece sute de mutații pot fi găsite în tumori și nu toate celulele neoplazice din tumoare exprimă aceleași mutații [44] [45] . Multe terapii genetice vizate suferă de concepția greșită că mutațiile provoacă cancer și că terapiile care vizează efectele mutațiilor individuale vor fi eficiente în gestionarea creșterii tumorilor [38] , [46] . Aceste concepții greșite au condus la ideea că terapia împotriva cancerului poate fi personalizată prin vizarea căilor de semnalizare unice pentru tumorile unui individ. În timp ce această strategie terapeutică ar putea fi eficientă pentru acele tumori derivate din mutațiile de linii germinative sau situațiile în care cele mai multe celule neoplazice din tumoare exprimă același defect genetic, cele mai multe tumori cerebrale nu apar din mutațiile germline, iar heterogenitatea genetică este comună în majoritatea tumorilor agresive [ 46] , [47] . Cele mai multe mutații asociate tumorii apar ca epifenomene ale progresiei tumorale, iar asocierea lor cu cauzalitatea și pathobiologia este departe de a fi clară [33] , [44] , [48] , [49] , [50] , [51] , [52] . Prin urmare, este improbabil ca direcționarea / tintirea mutațiilor asociate tumorilor cerebrale să aibă un efect terapeutic major pentru majoritatea pacienților cu cancer cerebral.

2. Aplicarea teoriei controlului metabolic la managementul cancerului de creier

Noi susținem că orice cancer, indiferent de țesut sau origine celulară, este o boală a metabolismului energetic anormal [48] . Ca atare, direcționarea netoxică a metabolismului energetic al celulelor tumorale devine o alternativă atrăgătoare la standardul actual de îngrijire a managementului cancerului de creier.Principiile teoriei / analizei controlului metabolic pot oferi conceptele generale asociate cu strategiile terapeutice care țintesc metabolismul energiei celulelor tumorale. În principiu, analiza controlului metabolic evaluează gradul de flux în căile metabolice și poate fi utilizat pentru a analiza și trata bolile complexe [53] , [54] , [55] , [56] , [57] , [58 ] , [60] . Abordarea se bazează pe constatările că căile compensatorii genetice și biochimice reglementează potențialul bioenergetic al celulelor și, în cele din urmă, fenotipul. Deoarece etapele enzimatice de control al vitezei în căile biochimice depind de mediul metabolic, gestionarea fenotipului bolii depinde mai mult de fluxul întregului sistem decât de fluxul oricărei căi metabolice specifice sau a metabolitului. Cu alte cuvinte, fenotipurile complexe ale bolii pot fi gestionate prin rețele auto-organizatoare care afișează dinamică largă a sistemului care implică fosforilarea oxidativă și non-oxidantă (nivelul substratului) [19] , [48] , [61] , [62] , [63] , [64] . Manipularea globală a acestor rețele metabolice poate restabili un comportament adaptiv ordonat unor stări larg dezordonate care implică interacțiuni complexe gen-mediu cum ar fi cancerul.

Deoarece metabolismul energetic anormal și haosul biologic caracterizează tumorile cerebrale, principiile generale ale analizei controlului metabolic pot fi eficiente în managementul cancerului de creier. [8] , [19] , [33] , [65] , [66] și [67] Această ipoteză se bazează pe diferențele în metabolismul energetic între celulele cerebrale normale și celulele tumorale neoplazice. Atât timp cât tumorile cerebrale sunt asigurate cu un mediu fiziologic favorabil nevoilor lor energetice, ele vor supraviețui; atunci când acest mediu este restrâns sau brusc schimbat, acestea vor crește fie mai încet, vor opri creșterea, fie vor pieri [8] [19] . În această revizuire descriem modul în care terapiile dieta restricționate prin calorii , care scad glucoza circulantă și ridică corpurile cetone (acetoacetat și β-hidroxibutirat, β-OHB), pot viza tumorile cerebrale, în timp ce sporesc eficiența metabolică a neuronilor normali și glia . Informațiile noi sugerează, de asemenea, că cetonele sunt toxice pentru unele celule tumorale umane și că cetonele și dietele cetogenice pot restricționa disponibilitatea glutaminei la celulele tumorale [68] , [69] , [70] . Succesul acestei strategii terapeutice se bazează, de asemenea, în mare parte pe principiile biologiei evolutive care implică selectarea adaptabilității și variabilității. Informațiile prezentate în această recenzie au fost compilate în parte din informațiile pe care le-am prezentat anterior [8] , [19] , [71] , [72] .

3. Selectarea adaptabilității și variabilității

. Cum pot celulele tumorale care exprimă mai multe mutații patogene aleatorii, rearanjamente cromozomiale și anomalii mitocondriale să fie considerate mai „potrivite” sau „avantajate” decât celulele normale care posedă un genom flexibil, capacitate respiratorie normală și versatilitate adaptivă? Răspunsul este că nu sunt. Problema este flexibilitatea metabolică care este moștenită prin versiunile genomului percepute de adaptabilitatea metabolică, care este dobândită somatic. Flexibilitatea metabolică permite organismului să reacționeze în mod coordonat la stresul de mediu Deși schimbările de la nivelul germenilor ar putea oferi unor organisme un avantaj selectiv când se confruntă cu un nou stres ecologic, majoritatea mutațiilor reduc starea de sănătate. Modificările genomice ale celulelor canceroase nu sunt moștenite în linia germinativă, ci sunt dobândite la întâmplare [45] , [46] . Celulele tumorale supraviețuiesc în medii hipoxice nu pentru că au moștenit gene care le fac mai potrivite sau mai adaptabile decât celulele normale, ci pentru că au afectat mitocondriile și astfel au dobândit capacitatea de a obține energie în mare măsură prin fosforilarea nivelului substratului [48] . Energia prin fosforilarea nivelului de substrat este necesară pentru supraviețuirea în hipoxie [76] , [77] , [78] . Macrofagele de țesut pot supraviețui, de asemenea, în medii hipoxice (acide), ca parte a funcției lor normale. Au celulele neoplazice un avantaj selectiv față de macrofagele tisulare, care au evoluat pentru a funcționa în medii hipoxice? Trecerea energiei de la fosforilarea oxidativă la fosforilarea nivelului substratului necesită activarea oncogenelor și inactivarea genelor supresoare tumorale [48] . Ceea ce pare a fi un avantaj de creștere este de fapt un fenotip anormal al creșterii celulelor disregulate [48] . Amoniacul (NH3) eliberat din metabolismul glutaminei ar putea, de asemenea, să neutralizeze aciditatea acidului lactic în micromediul atmosferic prin formarea NH4 ^± [28] , [30] , [79] . Celulele normale pot, de asemenea, să crească mai repede decât celulele tumorale în timpul reparației normale a rănilor [76] . Dacă mutațiile dobândite exprimate în celulele tumorale au oferit un avantaj selectiv, atunci celulele tumorale ar trebui să se adapteze la stresul de mediu și metabolic mai bun decât celulele normale, care nu conțin aceste mutații. Vulnerabilitatea mai mare a celulelor tumorale decât celulele normale la restricționarea energiei dietetice susține ipoteza că celulele tumorale nu sunt mai „adaptabile” sau „selectiv avantajate” față de celulele normale.

Celulele canceroase supraviețuiesc și se înmulțesc numai în medii fiziologice care furnizează combustibili (în cea mai mare parte glucoză și glutamină) care își supun cerința de fosforilare a nivelului substratului [48] .Dacă acesti combustibili devin restricționați, celulele tumorale vor avea dificultăți de supraviețuire și creștere. Multiple defecte genetice vor reduce flexibilitatea genomică, crescând astfel probabilitatea decesului celular în condiții de stres ecologic. Indiferent de momentul sau modul în care defectele genomice se implică în inițierea sau progresia tumorilor cerebrale, aceste defecte pot fi exploatate pentru distrugerea sau gestionarea tumorii. Cu alte cuvinte, tipurile și tipurile de mutații genetice exprimate în celulele tumorale ale creierului sunt în mare măsură irelevante în abordarea noastră privind managementul tumorilor cerebrale. Cum pot mutațiile să fie relevante pentru natura bolii dacă complementul mutațiilor diferă de la o celulă neoplazică la alta în cele mai multe tumori de origine non-germline [44] , [45] , [46] ?Deși apar mutații genetice comune în unele tumori, este puțin probabil ca aceste mutații să fie exprimate în fiecare celulă individuală a tumorii, datorită eterogenității celulare și genetice . Datele de la Lobe și colegii fac acest lucru foarte clar [45] . Cu toate acestea, este interesant faptul că progresia gliomului este în general mai lentă la pacienții cu co-deleții cromozomiale 1p / 19q, hipermetilarea promotorului genei O6-metilguanină metiltransferază ( MGMT ) sau mutații în gena pentru isocitrat dehidrogenaza1 ( IDH1 ) [80][81] , [82] . Trebuie să le considerăm drept mutații „bune”? Vizează aceste gene să reducă sau să sporească supraviețuirea pacientului? Având în vedere complexitatea fluxului metabolic , a heterogenității genetice și a interacțiunilor dintre gene și mediu [47] , [58] , [59] , [61] și [83] , ar trebui să se acorde prudență gândirii că direcționarea oricărei mutații sau căi specifice efect major asupra creșterii tumorilor cerebrale sau supraviețuirii pacienților. Perspectiva noastră se bazează pe dovezile emergente că cancerul este în primul rând o boală metabolică care poate fi gestionată prin terapie metabolică sistemică [48] . Constatările recente folosind dietele restricționate , care produc stres energetic sistemic, oferă suport direct pentru ipoteza noastră [18] , [62] , [84] , [85] , [86] , [87] , [88] .

4. Metabolismul energetic în tumorile cerebrale

Schimbări fiziologice majore apar în timpul postului terapeutic la om sau restricționarea energiei dietetice la șoareci. În general, nivelurile de insulină și glucoză devin reduse, în timp ce glucagonul , acizii grași liberi și corpurile cetone (beta-hidroxibutirat și acetoacetat) devin ridicate [89] , [90] , [91] . În timp ce glucoza este substratul energetic preferat al neuronilor normali și glia , aceste celule vor metaboliza corpurile cetone pentru energie sub reducerile de glucoză din sânge induse de post. Datorită absorbției limitate din circulație, acizii grași liberi nu sunt metabolizați pe scară largă de către celulele cerebrale [89] , [92] . Cu toate acestea, lucrările recente de la Kashiwaya, Veech și colaboratorii au arătat că acizii grași ar putea fi metabolizați pentru energie în creierul șobolanului [68] .  metabolismului cetonei din creier este o adaptare fiziologică conservată la restricționarea alimentara prelungita și a evoluat pentru a spori supraviețuirea și pentru a menține funcțiile neurale adecvate, în timp ce protejează proteinele [89] , [92] , [93] , [94] , [95][97] . Spre deosebire de creierul normal, care poate oxida corpurile de glucoză sau cetonă pentru energie, tumorile maligne ale creierului de la oameni sau de la modelele animale nu au o flexibilitate metabolică și sunt puternic dependente de glucoză pentru energie [18] , [30] , [66] 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104, 105 . Glicoliza îmbunătățită produce excesiv acid lactic care se poate întoarce în tumoră ca glucoză prin ciclul Cori [106] . Deși unele tumori neurale metabolizează corpurile cetone, acest metabolism ar putea fi mai mult pentru sinteza lipidelor decât pentru producerea de energie [107] , [108] . Multe tumori neuronale au, de asemenea, o activitate redusă a succinil-CoA : CoA transferazei 3-cetoacid, etapa de control a ratei de utilizare a β-OHB ca combustibil respirator [62] , [70] , [109] , [110] ] . Defectele din această enzimă vor limita capacitatea celulelor tumorale de a utiliza corpurile cetone ca un combustibil alternativ la glucoză. Prin urmare, stresul metabolic ca urmare a înlocuirii treptate a glucozei cu corpurile cetone va fi mai mare în celulele tumorale decât în ​​celulele normale.

În plus față de glucoză, glutamina poate furniza, de asemenea, energie tumorilor prin completarea metabolitilor ciclului TCA (anapleroză) [30] , [112] , [113] . Glutamina, după metabolizare la a-ketoglutarat, poate furniza și energie prin fosforilarea nivelului substratului în cadrul ciclului TCA însuși [77] , [78] , [114]. Nivelul de fosforilare a nivelului substratului ciclului TCA ar putea, împreună cu glicoliza, să furnizeze suficientă energie pentru celulele tumorale cu fosforilare oxidativă defectuoasă [48] , [115] . Cetonele ar putea, de asemenea, să reducă activitatea sintetazei succinil-CoA (SCS), care este necesară pentru fosforilarea nivelului substratului ciclului TCA sub hipoxie [78] . Prin urmare, cetonele pot viza indirect producerea de ATP din metabolismul glutaminei. Considerate împreună, aceste studii indică faptul că tumorile cerebrale, la fel ca cele mai multe tumori maligne, depind în mare măsură de fosforilarea nivelului substratului pentru energia lor metabolică și fie nu dispun, fie au o capacitate redusă de a metaboliza β-OHB pentru energie.

5. Defecte mitocondriale în tumorile cerebrale

Pe lângă dependența glicolitică, majoritatea tumorilor, inclusiv tumorile cerebrale, exprimă anomalii ale numărului și funcției mitocondriilor lor [19] , [48] , [101] , [116] , [117] , [118] ] , [121] , [122] , [123] .Astfel de anomalii ar împiedica utilizarea corpurilor cetone pentru producerea de energie deoarece mitocondriile funcționale sunt necesare pentru oxidarea cetonei [62] , [124] . Integritatea membranei mitocondriale interioare este necesară pentru metabolizarea corpului cetonei, deoarece dehidrogenaza β-hidroxibutirat, care catalizează prima etapă a metabolizării β-OHB la acetoacetat, interacționează cu cardiolipina și alte fosfolipide din membrana interioară [116] , [125] , [126] . Distrugerea membranei interne (cristoliza) și anomaliile cardiolipinei caracterizează multe tumori, inclusiv gliomurile [48] , [116] , [122] , [127] . Aceste descoperiri sugerează, de asemenea, că celulele gliomului nu vor putea să genereze niveluri adecvate de energie pentru supraviețuire, dacă corpurile cetonei devin un combustibil energetic major pentru creier.

Otto Warburg a subliniat inițial că rata ridicată de glicoliza a tumorilor a rezultat din respirația diminuată sau perturbată [76] , [128] . In timp ce majoritatea celulelor mor de la respiratia avariata, acele celule care pot imbunatati si modifica glicoliza lor anaeroba ca raspuns la leziuni respiratorii vor supravietui si vor forma tumori. Studiile ulterioare efectuate într-o varietate de sisteme tumorale neuronale și neuronale au arătat că aceste tulburări respiratorii implică anomalii ale componentelor ciclului TCA, modificări ale transportului de electroni și deficiențe în fosforilarea oxidativă [48] , [105] , [113] , [121] , [129] , [130] , [131] , [132] . În timp ce mutațiile ADN mitocondriale pot, de asemenea, să diminueze respirația, mulți dintre ei au descris mutații tumorale mtDNA care pot fi artefacte de interpretare sau par a fi nepatogene [133 ] . Am purificat și secvențializat întregul genom mitocondrial din mitocondriile izolate în cinci tumori cerebrale de creier de șoarece, dar au fost incapabile să găsească o mutație patogenă unică în oricare dintre tumori [134] .Defectele structurale ale membranei mitocondriale interne, care ar modifica gradientul motivului protonic, ar împiedica, de asemenea, producerea ATP normală, în ciuda apariției metabolismului oxidativ , adică consumul de oxigen și producția de CO ₂ [ 130] , [135] , [136] , [137] . Cu alte cuvinte, mitocondriile multor glioame și cele mai multe tumori pentru această problemă sunt disfuncționale. Deși electronii pot fi transferați, acest transfer nu este cuplat în mod eficient la producerea de energie oxidativă. Majoritatea dovezilor experimentale indică faptul că mitocondriile sunt disfuncționale în tumori și incapabile de a genera ATP suficient prin fosforilare oxidativă [48] , [116] .

6. Anomaliile mitocondriale ale lipidelor în tumorile cerebrale murine

Datele noastre recente arată că gliomele murine conțin numeroase defecte în conținutul și compoziția lipidelor mitocondriale, în special cardiolipina [121] , [138] . Cardiolipina este esențială pentru producerea eficientă de energie oxidativă și pentru funcția mitocondrială [139] , [140] , [141] , [142] , [143] , [144] , [145] , [146 ] , [149] , [150] , [151] , [152] , [153] , [154] . Compoziția lipidică a membranelor mitocondriale influențează de asemenea activitatea β-hidroxibutirat dehidrogenazei , care este necesară pentru metabolizarea corpului cetone [62] , [126] , [155] , [156] . Orice modificare genetică sau de mediu în conținutul sau compoziția cardiolipinei va compromite producția de energie prin fosforilare oxidativă [116], [118] , [127] , [144] , [157] , [158] , [159 ] , [161] , [162] , [163] , [164] . Defectele cardiolipinei în celulele tumorale sunt, de asemenea, asociate cu activitățile reduse ale mai multor enzime din lanțul de transport al electronilor mitocondriali, ceea ce face puțin probabil ca celulele tumorale cu anomalii cardiolipine să poată genera o energie adecvată prin fosforilare oxidativă [116] , [121] , [127] ] .

Anomaliile cardiolipinei pot apărea din orice număr de insulte legate de originea cancerului, inclusiv radiații, hipoxie , inflamații etc. [121] . Anomaliile cardiolipinei pot apărea, de asemenea, din celulele de mamifere care cresc pur și simplu în cultură. Se pare că mediul de creștere in vitro modifică compoziția cardiolipinei, reduce activitatea complexului I și ascunde limitele efectelor Crabtree și Warburg [138] .

Efectul Crabtree implică inhibarea respirației prin niveluri ridicate de glucoză [165] , [166] , [167] , în timp ce efectul Warburg implică creșterea glicolizei de la fosforilarea oxidativă afectată [76] . În timp ce efectul Crabtree poate fi reversibil, efectul Warburg este în mare parte ireversibil, deoarece originea sa este cu mitocondriile afectate permanent. Am constatat că mediul de creștere a produs diferite tipuri de anomalii ale cardiolipinei.Anomaliile specifice tumorii din compoziția de cardiolipină observate în mediul in vivo au fost în mare măsură diferite de anomaliile găsite în celulele tumorale atunci când au fost cultivate în cultură [138] . Mai mult, compoziția de cardiolipină a celulelor tumorale de creier cultură a fost similară cu cea a astrocitelor non-tumorigene sngenetice care indică faptul că mediul in vitro produce anomalii cardiolipinice independente de cele asociate tumorigenezei. Acest lucru a fost susținut și de constatările că producția de acid lactic a fost similară în astrocitele non-tumorigene și celulele gliomului [138] . Deoarece producția de energie prin fosforilare oxidativă este dependentă de compoziția cardiolipinei, anomaliile în compoziția cardiolipinei, fie genetice, fie non-genetice, vor inhiba producerea de energie respiratorie.

Considerăm că este puțin probabil ca anomaliile lipidelor cardiolipine și mitocondriale ale glioamelor să poată fi corectate, astfel încât celulele să respire normal [168] . Natura ireversibilă a problemei rezidă în procesul complex de remodelare a cardiolipinei necesar pentru fosforilarea oxidativă normală [116] , [169] . Mai mult decât atât, credem că numeroasele mutații genetice somatice în celulele tumorale vor „bloca” anomaliile lipidelor mitocondriale, făcând o restaurare completă a metabolismului energetic normal și starea diferențiată foarte puțin probabilă. Constatările noastre din tumorile cerebrale multiple murine susțin teoria Warburg a cancerului ca o boală a metabolismului energetic mitocondrial [48] , [121] .

Producția continuă de acid lactic în prezența oxigenului este semnul metabolic al majorității cancerelor și este denumită glicoliză aerobă sau efectul Warburg. Interesant, Warburg a considerat glicoliza aerobă ca un epifenomen al progresiei tumorale care a fost prea labil sau prea dependent de condițiile de mediu pentru a fi un indicator fiabil al metabolismului tumoral [19] , [76] . Acest lucru a rezultat din constatările că consumul de oxigen și producerea de CO ₂ în celulele tumorale nu au fost asociate cu respirația cuplată. Mai degrabă, Warburg a subliniat importanța defectelor în coordonarea glicolizei cu respirația. Latența dintre inițierea și progresia tumorii a fost considerată perioada necesară pentru glicoliza pentru a compensa afectarea funcției respiratorii . Warburg a arătat clar că glicoliza a fost necesară pentru a menține viabilitatea celulelor atunci când respirația a fost afectată [76] , [128] . În prezent, se depun eforturi considerabile pentru a explica baza genetică și biochimică a efectului Warburg [48] , [117] , [170] , [171] , [172] , [173] , [174] ] , [177] , [178] , [179] , [180] , [181] , [182] , [183] , [184] . În cazul în care respirația este afectată în celulele tumorale, nu ar trebui să fie o surpriză faptul că expresia multor gene asociate cu căi glicolitice va fi reglată în sus [48] , [85] , [117] . Această upregulare este necesară pentru supraviețuirea celulelor tumorale. După cum a arătat clar Warburg, glicoliza aerobă devine o sursă de energie compensatorie necesară după leziuni respiratorii [76] . Recent, am descris modul în care sistemul retrograd de semnalizare poate induce schimbări în oncogene și gene supresoare tumorale pentru a facilita supraviețuirea celulelor tumorale în urma lezării mitocondriale [48] .

În plus față de glicoliză, glutamina poate, de asemenea, crește producția de ATP în condiții hipoxice prin fosforilarea nivelului substratului în ciclul TCA după metabolizarea sa la α-ketoglutarat [77] , [78] , [185] .Creșterea expresiei c-MYC este asociată cu metabolizarea crescută a glutaminei [186] , [187] . Creșterea productivă a energiei prin fosforilarea nivelului de substrat al ciclului TCA, folosind glutamina sub formă de substrat, ar putea da impresia de fosforilare funcțională oxidativă deoarece ATP este generat în mitocondrii.Cu toate acestea, este dificil de determinat cu certitudine dacă producerea ATP mitocondrial este generată prin fosforilare oxidativă sau prin creșterea activității sintetazei succinil-CoA în ciclul TCA însuși [78] .Posibilitatea ulterioară poate fi considerată „pseudo respirație” mai ales dacă se consumă oxigen și transportul electronilor este decuplat. Puțini anchetatori fac distincția între diferitele forme de producere a energiei mitocondriale. Prin urmare, fosforilarea nivelului substratului ciclului TCA ar putea deveni o altă sursă de producere a ATP în celulele tumorale cu afectări ale fosforilării oxidative [48] . Constatările noastre preliminare în celulele tumorale metastatice susțin această posibilitate [115] .

Constatările noastre recente dintr-o serie de tumori spontane ale creierului murin sugerează că anomaliile mitocondriale ale lipidelor, care modifică activitățile de transport al electronilor, pot contribui în mare măsură la efectul Warburg [138] [168] . Aceste anomalii ale lipidelor ar compromite gradientul motivului protonului, dezlegând astfel mitocondriile. O dependență de glucoză și glutamină pentru supraviețuire, împreună cu mai multe tipuri de mutații și defecte mitocondriale, face ca majoritatea tumorilor să poată fi gestionate în conformitate cu controlul metabolic așa cum a fost descris recent [19] , [48] , [50] , [188] . 

Studiile noastre recente cu restricții calorice și dieta ketogenică restricționată exploatează efectul Warburg pentru managementul metabolic al tumorilor cerebrale maligne [62] , [84] , [85] , [88] , [189] . De asemenea, am arătat că țintirea glutaminei ar putea reduce semnificativ răspândirea sistemică metastatică a celulelor tumorale cerebrale [188] . Deși metastazele extracraniene sunt considerate rare pentru tumorile cerebrale maligne, există o literatură largă care indică faptul că tumorile cerebrale sunt extrem de metastatice atunci când cresc în afara sistemului nervos [191] , [192] , [193] , [194] . Unele tumori par să fie mai dependente de glutamină decât de glucoză pentru supraviețuire și creștere, în timp ce contrariul este cazul altor tumori. Diferența depinde în parte de tipul celulei din care apare tumoarea, celulele de origine mieloidă fiind în special dependente de glutamină. 

Am propus că direcționarea atât a metabolismului glucozei cât și a glutaminei ar putea fi eficientă pentru gestionarea majorității cancerelor, inclusiv a cancerului cerebral [48] , [188] . Dieta cetogenică și restricționarea energiei dietetice care implică restricții calorice pot contribui la reducerea nivelurilor acestor metaboliți energetici. Atunci când sunt combinate cu medicamente care vizează și metabolizarea glutaminei, dieta cu ketogenă restricționată poate produce o gestionare metabolică globală a creșterii tumorale.

7. Dieta ketogenică

În 1995, Nebeling și colaboratorii au încercat prima terapie metabolică nutrițională pentru cancerul cerebral malign la om utilizând dieta ketogenică [195] . Dieta cetogenică (KD) este o dietă bogată în carbohidrați scăzut, care a fost folosită timp de decenii ca o terapie eficientă pentru crizele refractare la copii [19] , [196], [197] , [198] . Obiectivul studiului a fost de a transfera substratul primar pentru metabolismul energetic de la glucoză la corpurile cetone pentru a întrerupe metabolismul tumoral, menținând în același timp starea nutrițională a pacienților [195] . Pacienții din acest studiu clinic de referință au inclus doi copii de sex feminin cu tumori cerebrale în stadiu avansat non-stadializat (stadiul IV de astrocitom anaplastic și stadiul III de astrocitom cerebelos). Tumoarea măsurabilă a rămas la ambii subiecți după radiații extinse și chimioterapie. Deși au apărut efecte adverse grave asupra vieții datorate radiațiilor și chimioterapiei, ambii copii au răspuns remarcabil de bine la KD și au experimentat un tratament pe termen lung al tumorii fără alte chemo sau radioterapie. Într-adevăr, unul dintre pacienți rămâne în viață la momentul acestei scrieri (Nebeling, comunicare personală). Poziția de emisie de pozitroni cu fluoro-deoxi-glucoză (FDG-PET) a arătat, de asemenea, o reducere cu 21,8% a absorbției glucozei la locul tumorii la ambii subiecți din KD [195] .Aceste descoperiri indica faptul ca o dieta cetogenica restrictionata, care scade glucoza si creste corpurile cetone, ar putea reduce metabolismul energiei glycolitice in aceste tumori cerebrale. Mai recent, am publicat un raport de caz care arată că o dietă ketogenică modificată ar putea contribui la gestionarea creșterii glioblastomului la un pacient mai în vârstă [84] . Aceste descoperiri arată că dieta ketogenică, atunci când este consumată în cantități restrânse, este bine tolerată și poate fi o terapie netoxică eficientă pentru cancerul cerebral malign la copii și adulți.

În ciuda eficacității acestei abordări metabolice a managementului cancerului de creier, în Statele Unite nu au fost inițiate studii clinice privind eficacitatea terapeutică a dietei cetogenice restricționate (RKD) pentru administrarea cancerului cerebral la copii sau adulți. Care este motivul pentru care nu au fost inițiate studii clinice pe RKD pentru managementul cancerului de creier? Unii au sugerat că Collaborarea Tumorală a Americii de Nord a Americii preferă terapiile de droguri de tip „hand-down-down” din alte studii de cancer, mai degrabă decât să exploreze abordări alternative mai puțin costisitoare și mai eficiente [12 ] . Acest lucru este nefericit pentru pacienți, deoarece recentele noastre descoperiri în modelele pe animale cu tumori pe creier arată că potențialul terapeutic al RKD, care implică scăderea glucozei și beta-OHB crescute, ar putea fi superior celui al celor mai multe terapii curente de tumoare pe creier [62] ] , [88] . Mai mult decât atât, RKD ar elimina sau reduce în mare măsură nevoia de medicamente anticonvulsivante și steroide adjuvante (dexametazonă) pentru pacienții cu tumori cerebrale. RKD a fost inițial conceput ca o terapie antiepileptică și, prin urmare, poate fi utilizat pentru a gestiona activitatea convulsiilor asociate tumorii [196] , [198] , [199] , [200] , [201] , [202] . Nu este clar de ce pacienții cu cancer la creier primesc medicamente anticonvulsivante atunci când KD poate atinge același obiectiv clinic, ținând cont de creșterea tumorilor. Un studiu clinic care a utilizat KD pentru recurente glioblastom a fost inițiat în Germania (studiu ERGO) sub îndrumarea lui J. Rieger de la Universitatea din Tübingen. Ameliorarea modestă a fost raportată fără efecte adverse, dar nu s-au prezentat informații despre nivelul glicemiei sau a nivelului de cetonă din sânge la pacienții tratați. Aceste informații sunt necesare pentru a determina gradul de stres energetic asupra celulelor tumorale supraviețuitoare. Din păcate, majoritatea pacienților din acest studiu au suferit prin de îngrijire standard înainte de a primi KD. Considerăm că standardul actual de îngrijire (care implică în principal radioterapia și dexametazona) este contraproductiv pentru supraviețuirea pe termen lung a pacientului [34] . Constatările preliminare la om și la șoareci indică faptul că RKD ar putea fi o terapie netoxică eficientă pentru cancerul cerebral malign [19] , [62] , [84] , [195] .

8. Limitarea energiei dietetice

Am confirmat concluziile grupului Nebeling într-o serie de modele de tumori creierului creierului soarecilor-ului ortotopic tratate cu RKD și restricționarea consumului de energie [18] , [62] , [86] , [87] , [88] ( Figura 1 ).Ca și în cazul KD, restricția dietetică (DR) reduce glucoza și ridică corpurile cetone [18] , [63] , [64] , [91] .Inhibarea indusă de DR a creșterii tumorii cerebrale este direct corelată cu nivelele reduse de glucoză și nivelele crescute ale organismelor cetone [18] . Trecerea treptată de la glucoză la corpurile cetone ca sursă de energie este esențială pentru gestionarea pe termen lung a tumorilor cerebrale. Tranziția necesită ajustări genetice și metabolice multiple, pe care celulele tumorale le lipsesc din cauza mutațiilor lor acumulate. DR este produsă dintr-o restricție totală a nutrienților alimentari și diferă de foame în aceea că DR reduce admisia totală de energie calorică fără a cauza anorexie sau malnutriție [ . Ca terapie naturală, DR îmbunătățește sănătatea, previne formarea tumorilor și reduce inflamația [55] , [205] , [208] , [209] , [210] , [211] . Prin urmare, aportul redus de calorii este ideal ca o terapie pentru gestionarea cancerului cerebral fără efecte adverse.

1. Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (503KB)
2. Descărcați imaginea de dimensiune completă

Figura 1 . Influența dietă asupra creșterii intracerebrale a tumorii cerebrale CT-2A.Reprezentarea vizuală (A) și evaluarea cantitativă (B) a creșterii tumorii la șoarecii C57BL / 6Jcare primesc dieta standard de înaltă carbohidrat (SD) sau dieta ketogenică (KD) sub hrănire nerestricționată (UR) am descris [86] , [88] . Valorile din B sunt exprimate ca mijloace cu intervale de încredere de 95% și n = numărul de șoareci examinați în fiecare grup. Greutățile uscate ale tumorilor în grupul R au fost semnificativ mai mici decât cele din grupul UR la P<0,01. Rezultatele arată că DR reduce semnificativ creșterea tumorală. Nu s-au observat efecte adverse la șoarecii menținuți pe DR 30% -40%. În ciuda unei reduceri a greutății corporaletotale, șoarecii hrăniți cu DR au fost mai sănătoși și mai activi decât șoarecii hrăniți cu AL, evaluați prin comportamentul ambulator și îngrijitor . Nu s-au observat semne de deficit de vitamina sau minerale la șoarecii hrăniți cu DR conform criteriilor standard pentru șoareci.Aceste constatări sunt în concordanță cu beneficiile recunoscute pentru sănătate ale restricției slabe sau moderate a dietei la rozătoare [86] , [88] .

Studiile anterioare au arătat că efectele antitumorale ale DR rezultă mai mult din restrângerea calorică per se, apoi din restricția oricărei componente dietetice specifice, cum ar fi proteinele, vitaminele, mineralele, grăsimile sau carbohidrații [206 ] , [212] . Cu toate acestea, nivelurile scăzute de cupru ale dietei ar putea reduce angiogeneza [213] . Restrictia calorica, care scade glucoza si creste corpurile cetone [63] , [64] , imbunatateste functia respiratorie mitocondriala si starea redoxului glutathion in celulele normale [56] , [214] , [215] . Corpurile cetone pot, de asemenea, proteja neuronii și glia normală de leziunile asociate cu creșterea tumorilor agresive printr-o varietate de mecanisme neuroprotective, inclusiv nivelurile ridicate de glutation (96) , [124] , [216] , [217] , [218] [220] , [221] , [222] , [223] . Deși corpurile crescute de cetone sunt adesea asociate cu stările diabetice, creșterea ceta a corpului la persoanele cu fiziologie normală este considerată „medicament bun” și terapeutică pentru o gamă largă de boli cardiace, neurologice și neurodegenerative [57] , [91] , [94] , [96] , [224] . Există, de asemenea, un raport recent care arată că organismele cetone inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman, dar nu și a celulelor normale [70] .Aceste descoperiri indica faptul ca cresterea corpurilor cetone la indivizi cu fiziologie normala poate fi toxica pentru celulele tumorale dar nu si pentru cele normale

DR inhibă în mod natural glicoliza și creșterea tumorală prin scăderea nivelurilor de glucoză în circulație, în același timp, îmbunătățind sănătatea și vitalitatea celulelor și țesuturilor normale prin metabolizarea cetonei [62] , [85] , [224] . Este important însă să recunoaștem că răspunsul fiziologic la DR nu este același la șoareci și la oameni datorită diferențelor în rata metabolică bazală . Beneficiile pentru sănătate documentate la șoareci sub 40% DR pot fi realizate la oameni cu aport foarte scăzut de calorii (400-500 kcal) sau numai cu apă numai pentru postul terapeutic [91] . Alternativ, aceste beneficii pentru sănătate pot fi, de asemenea, realizate utilizând KD restricționat, care crește nivelurile de circulație ale organismelor cetone, menținând în același timp niveluri scăzute ale glicemiei [62] , [64] . Studiile recente efectuate de Kashiwaya, Veech și colegii săi sugerează că alimentația suplimentată cu esteri de cetonă ar putea fi eficientă și în reducerea glucozei și a glutaminei din sânge, în timp ce duce la creșterea nivelelor de cetonă [68] .

9. Restrictia dietetica este antiangiogenica si proapoptotica

Payton Rous a sugerat mai întâi că DR a inhibat creșterea tumorii prin întârzierea vascularizării tumorale (angiogeneză) de la gazdă [225] . Angiogeneza implică neovascularizarea sau formarea capilarilor noi din vasele de sânge existente și este asociată cu procesele de inflamație tisulară, vindecarea rănilor și tumorigeneza [226] , [227] , [228] . O literatură semnificativă sugerează că vascularitatea este o limitare a vitezei pentru formarea tumorilor solide, inclusiv a tumorilor cerebrale [227] , [229] , [230] , [231] , [232] , [233] . Malignitatea și invazivitatea tumorilor cerebrale este, de asemenea, corelată cu gradul vascularității lor, deoarece prognosticul este în general mai bun pentru tumorile mai puțin vasculare decât cele care sunt mai vasculare [230] , [234] , [235] . Prin urmare, inhibarea vascularității este considerată o strategie terapeutică importantă pentru gestionarea tumorilor cerebrale [40] , [229] , [236] , [237] , [238] .Provocarea este de a viza angiogeneza tumorală fără a afecta pacienții sau a reduce calitatea vieții.

Am coroborat ipoteza lui Rous în modelele tumorii cerebrale de șoarece și umane (U87-MG), demonstrând că DR este anti-angiogenetica ( fig.2 și tabelul 1 ). Biomarkerii pentru angiogeneză, pentru a include factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), au fost semnificativ mai mici în toate tumorile atunci când au fost crescuți sub DR. DR reduce, de asemenea, angiogeneza în cancerul de prostată și de sân [212] , [239] . Deoarece DR vizează în mod natural angiogeneza tumorală a creierului, în același timp îmbunătățind sănătatea și vitalitatea celulelor normale ale creierului, sugerăm că efectele antiangiogene ale regimurilor dietetice ketogene DR sau caloric restricționate vor fi superioare celor ale celor mai cunoscute terapii antiangiogenice de droguri pentru creier inclusiv cele care implică aplicații metronomice, în care se administrează mai multe medicamente antiangiogenice [240] .În lumina concluziilor noastre, este surprinzător că domeniul va persista în tratarea pacienților cu cancer cerebral cu medicamente antiangiogene toxice care prezintă eficacitate marginală.

1. Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (810KB)
2. Descărcați imaginea de dimensiune completă

Fig. 2 . Influența restricției alimentare (DR) asupra morfologiei, densității microvaselor și apoptozei la ependimoblastomul de șoarece (EPEN) și gliomul malign uman (U87-MG). DR a fost inițiat așa cum am descris anterior [87] . Segmente de tumoare colorate H & E într-un șoarece cu șobolan aditiv (AL) și într-un șoarece DR (A) (100 x). Factor VIII imunostaining din tumora crescută într-un șoarece AL și într-un șoarece DR (B) (200 ×). Celule apoptotice pozitive TUNEL (săgeți) din tumoarea crescută într-un șoarece AL și într-un șoarece DR (C) (400 ×). Fiecare secțiune colorată a fost reprezentativă pentru întreaga tumoare. Toate imaginile au fost produse de fotografia digitală. Rezultatele arată că DR este anti-angiogen și proapoptotic. Reprinted cu permisiunea de la Clinical Cancer Research [87] . DR au avut efecte similare asupra astrocitomului malign CT-2A așa cum am arătat anterior [86] .

Tabelul 1 . Efectele restricției dietetice asupra biomarkerilor pentru vascularitate și apoptoză în tumorile cerebrale CT-2A, EPEN și U87-MG.

tumorile	Dieta a	MVD b	Apoptoza c %	Proliferarea d %	IGF-1 (ng / ml)	VEGF (pg / ml)
CT-2A	AL	24,3 ± 1,4	3,7 ± 0,4	71 ± 3	273 ± 63	118 ± 17
		(5) e	(5)	(5)	(12)	(5)
	DR	10,3 ± 3,1 **	8,1 ± 1,2 **	68 ± 2	170 ± 29 **	80 ± 17 *
		(5)	(5)	(5)	(17)	(5)
Epen	AL	7,7 ± 2,4	3,4 ± 0,9	48 ± 3	149 ± 19	86 ± 19
		(6)	(6)	(3)	(4)	(4)
	DR	3,6 ± 1,2 *	8,1 ± 2,9 **	43 ± 2	77 ± 44 **	94 ± 43
		(5)	(5)	(3)	(4)	(4)
U87-MG	AL	51,0 ± 9,4	0,9 ± 0,1	85 ± 5	370 ± 134	136 ± 22
		(7)	(3)	(3)	(5)	(5)
	DR	28,3 ± 3,3 **	3,7 ± 1,8 *	65 ± 5 **	158 ± 25 **	100 ± 8 *
		(3)	(3)	(3)	(6)	(7)

A

Animalele au fost hrănite fie ad libitum (AL), fie sub restricție dietetică (DR) așa cum este descris în Metode.Toate valorile sunt exprimate ca mijloace ± 95% CI. Asteriscurile indică faptul că valorile din grupul DR diferă de grupul AL la P <0,05 * P <0,01 ** așa cum este determinat de ANOVA. Detaliile pentru fiecare măsurătoare și statistică sunt descrise în [87] .

b

Microvessel density-Microvessels Factor VIII pozitive au fost medii în trei zone hotspot ale fiecărei secțiuni tumorale pe câmp de putere mare.

c

Indicele apoptotic% determinat prin analiza TUNEL.

d

Indicele de proliferare% determinat prin testul PCNA.

e

Numerele din paranteze reprezintă numărul de eșantioane independente analizate. Cu permisiunea Clinic Cancer Research [87] .

Pe lângă reducerea angiogenezei, DR crește, de asemenea, apoptoza tumorii cerebrale sau moartea celulară programată [86] , [87] ( tabelul 1 și figura 2 ). Aceasta a fost asociată cu activarea sporită a activării caspazei-3 și a clivajului poli (ADP-riboză) polimerază în tumorile cerebrale de șoarece. Efectele proapoptotice ale DR apar în mare parte din energia glicolitice redusă pe care majoritatea tumorilor se bazează pentru creșterea [85] , [99] , [241] . DR poate distruge celulele tumorale prin epuizarea energiei disponibile sau prin crearea stresului oxidativ specific tumorii prin deprivarea glucozei [19] , [242] . În contrast cu producerea stresului oxidativ în celulele tumorale, DR va reduce stresul oxidativ în celulele normale prin creșterea numărului de corpuri cetone [216] , [217] , [218] , [219] . Conceptul larg susținut că celulele tumorale sunt rezistente la apoptoză nu este în concordanță cu constatările noastre că DR mărește apoptoza celulelor tumorale. Se sugerează că rezistența la apoptoză apare în mare parte din fosforilarea crescută a nivelului de substrat a celulelor tumorale și a genelor asociate cu glicoliză și glutaminoliză ridicată, de exemplu, c-Myc , Hif-1a etc. care inhibă apoptoza [48] , [85] 243] . Dacă energia din glicoliză și glutaminoliză este redusă, atunci multe celule tumorale vor muri sau vor fi oprite din cauza lipsei energiei . DR este un proces simplu prin care glicoliza tumorii poate fi vizată fără a provoca toxicitate la celulele normale. Restricțiile dietetice ketogenice pot reduce, de asemenea, disponibilitatea glutaminei la tumorile cerebrale, deoarece corpurile cetone și KD sporesc exportul de glutamină din creier [69] . Studiile recente arată, de asemenea, că diete cu cetone esterice, care cresc cetonele din sânge, pot, de asemenea, să reducă glutamatul cerebral și glutamina, reducând în același timp consumul de alimente și nivelurile de glucoză din sânge [68] . Prin urmare, DR cu cetone crescute este o terapie remarcabil de simplă pentru direcționarea metabolismului glucozei sau glutaminei în tumori.

În plus, arătând că astrocitomul CT-2A împărtășește mai multe proprietăți genetice și biochimice cu cele ale astrocitoamelor umane, am constatat că DR tardivă (adică DR inițiată la 10 zile după implantarea tumorii și nu numai la 2-3 zile după) creșterea, întârzierea progresiei maligne și extinderea semnificativă a supraviețuirii șoarecelui [85] ( figura 3 ). Aceste constatări subliniază rolul important al activării autocrine / paracrine a căii de semnalizare IGF-I / Akt în potențarea fenotipului anti-apoptotic al astrocitoamelor și sugerează că DR vizează această cale de semnalizare. Reducerea indusă de DR a glicolizei, evidențiată de scăderile atât a nivelurilor de glucoză circulante cât și a nivelului de lactat, precum și în expresia factorului-1a (HIF-1α) indusă de hipoxie și a transportorului de glucoză tip 1 (GLUT1) o reducere a semnalizării prin calea IGF-I / Akt [85] . Energia glicolitice redusă ar putea crește moartea celulelor ROS în celulele tumorale, reducând în același timp nivelul ROS în celulele normale [242] . Celulele normale trec la corpurile cetone pentru energie sub glucoza scăzută, ceea ce reduce producția ROS [57] , [89] , [216] . Reducerea transportorului GLUT1 în celulele astrocitom CT-2A sub DR este opusă reacției celulelor creierului normale, care cresc expresia GLUT1 [85] . Dacă celulele CT-2A au fost mai potrivite sau mai adaptabile decât celulele normale, atunci expresia GLUT1 ar fi de așteptat să crească mai mult în celulele tumorale decât în ​​celulele normale. Acest lucru nu era în mod evident cazul și indică un răspuns diferențial la stresul energetic în celulele normale și celulele tumorale CT-2A. Reducerea exprimării IGF-1 poate fi letală pentru celulele tumorale dependente de glicoliză, dar nu este dăunătoare celulelor normale [18] , [85] , [87] , [244] .Studiile recente arată că restricționarea energiei dietetice sporește fosforilarea adenozin monofosfat kinazei (AMPK), care induce apoptoza în celulele astrocitom dependentă de glicolitice, dar protejează celulele creierului normal de moarte [245] . Privite împreună, aceste constatări ilustrează în continuare că o schimbare a metabolismului energetic de la glucoză la corpurile cetonei protejează celulele normale respiratorii competente, în timp ce vizează celulele tumorale cu defecte genetice și respiratorii, care depind mai mult de glicoliză decât celulele normale pentru supraviețuire [48] 85] .

1. Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (149KB)
2. Descărcați imaginea de dimensiune completă

Figura 3 . Influența DR asupra creșterii tumorale și a supraviețuirii la șoareci purtând astrocitom malign CT-2A. Greutatea tumorii intracerebrale (A); volumul tumorii subcutanate (B); și analiza de supraviețuire Kaplan-Meier (C). Pentru țesutul tumoral (B, C), țesutul tumoral CT-2A a fost injectat sc în ziua 0 și DR a fost inițiat în ziua 14 atunci când tumorile au fost de ~ 1000 mm3 în volum. Volumul tumoral CT-2A subcutanat a fost semnificativ mai mic de la ziua 18 până în ziua 22 (P <0,01, Student t -test), iar supraviețuirea șoarecilor a fost semnificativ mai mare ( P = <0,01, analiza de supraviețuire Kaplan-Meier urmată de testul Log-rank) în grupul DR decât în ​​grupul de control alimentat cu UR. Asteriscul indică faptul că greutatea medie a CT-2A a tumorii a fost semnificativ mai scăzută în grupul DR decât în ​​grupul UR la * P <0,005 (Student t -test).Alte condiții și detalii sunt cele descrise anterior [85] . Reprinted from Clinical Cancer Research [85] .

Este important să menționăm că situsul și gazda de creștere a tumorii pot influența acțiunea terapeutică a DR împotriva cancerului cerebral. De exemplu, am constatat că DR reduce semnificativ creșterea creierului astrocitom malign de șoarece CT-2A cu deficit de PTEN și gliomul U87-MG uman, care au activare PI3K [85], [246] . Cu toate acestea, constatarile noastre cu aceste tumori difera de concluziile dintr-un raport mai recent care arata ca DR a fost ineficient in reducerea cresterii U87-MG si a altor tumori umane atunci cand crescute la soareci cu caracteristici de diabet zaharat, adica, non-obezi diabet zaharat / Șoareci SCID [246] , [247] . În contrast cu studiul Kalaany și Sabatini, am evaluat creșterea tumorală în situsul ortotopic (creier) și la șoarecii care nu aveau caracteristici ale diabetului [85] , [87] . Prin urmare, este posibil ca situsul de implantare a tumorii și tipul de gazdă să influențeze efectele DR asupra creșterii tumorii. Ca inhibitor al spectrului larg al căilor multiple de semnalizare legate de apoptoză, angiogeneză și proliferare, DR ar trebui să aibă efecte anti-tumorale semnificative in vivo indiferent de numărul și tipurile de mutații exprimate în celulele tumorale.

Fosforilarea și inactivarea BAD și procaspase-9 mediază, în parte, acțiunile antiapoptotice ale activării Akt [248] , [249] . BAD transmite semnale pro-apoptotice generate în timpul deprivării factorului de creștere a glucozei / creșterii. Am constatat că BAD a fost fosforilată constitutiv în astrocitomul CT-2A comparativ cu creierul contralateral normal și a arătat că DR a suprimat fosfilarea BAD și creșterea scorului procaspase-9 / -3 [85] . BAD stimulează apoptoza prin formarea heterodimerilor cu și inactivând proteinele anti-apoptotice Bcl-2 și Bcl-xL [248] , [249] . DR este cunoscută pentru reducerea expresiei Bcl-2 și Bcl-xL și pentru creșterea expresiei Bax, Apaf-1, caspazei-9 și caspazei-3 în carcinoamele experimentale, sugerând că DR poate inhiba creșterea tumorală prin inducerea apoptozei dependente de mitocondriu mediată de defosforilarea BAD [250] . Aceste constatări sunt în concordanță cu dovezile că DR este pro-apoptotic în astrocitoamele maligne și susțin dovezile că BAD coordonează homeostazia glucozei / IGF-1 și inducerea apoptozei [85 ] , [245] , [248] , [249 ] . Astfel, descoperirile noastre au arătat că disponibilitatea scăzută a glucozei și expresia IGF-1 joacă un rol-cheie în suprimarea Akt și în medierea efectelor pro-apoptotice ale DR într-un astrocitom de șoarece cu deficiență PTEN / TSC2 [ Fig .

1. Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (664KB)
2. Descărcați imaginea de dimensiune completă

Figura 4 . Mecanismul propus prin care RD cu debut tardiv acționează ca un inhibitor al spectrului larg al semnalizării și creșterii Akt în astrocitomul CT-2A cu deficit de PTEN / TSC2.DR reduce glucoza și IGF-1 (metabolismul autocrin (A) / paracrin (P) și endocrin (E)). Producția redusă de IGF-1 va inhiba semnalizarea prin calea IGF-1R / Akt și va conduce la activarea căilor apoptotice induse de defosforilarea BAD (pe S-136) și scindarea procaspazei-9 / -3. Expresia HIF-1α și GLUT1 este reglată parțial de nivelul de fosfilare al Akt. În consecință, expresia crescută a HIF-1a și GLUT1 conferă protecție împotriva apoptozei . Suprimarea indusă de DR a fosforației Akt conduce la reducerea transcrierii și transcrierii HIF-1a, precum și la scăderea expresiei GLUT1. Propunem ca inhibarea metabolismului glucozei prin DR să joace un rol central în medierea efectelor antagoniste ale DR în administrarea astrocitoamelor cu deficit de metabolism inflexibil PTEN / TSC2. Cu alte cuvinte, pierderea expresiei PTEN și TSC2 în astrocitomul malign ar putea afecta adaptarea la stresul energetic produs de DR. Mai mult, incapacitatea CT-2A de a opri sinteza proteinei în timpul DR – datorată parțial pierderii supresoarelor tumorale PTEN și TSC2 – poate, de asemenea, să contribuie la moartea celularăindusă de DR prin accelerarea epuizării ATP. Formele cu fundal verde reprezintă molecule de transducție a semnalului în citozol, în timp ce pentagonii cu fundal roșu reprezintă factori de transcripție. Săgețile orientate în sus reprezintă o expresie mărită, în timp ce săgețile orientate în jos indică o exprimare redusă. Întrebările reprezintă factori necunoscuți de transcriere. Alte condiții și detalii sunt cele descrise anterior [85] . Retipărită cu permisiunea Clinic Cancer Research [85] .

10. Restricția dietetică este antiinvazivă în glioblastomul experimental

Este natura foarte invazivă a tumorilor maligne ale creierului, ceea ce le face dificilă gestionarea cu cele mai multe terapii convenționale. Deși dietele cetogenice restricționate pot fi eficiente în gestionarea cancerului cerebral invaziv la copii și adulți [84 ] , puține studii au evaluat efectul terapeutic al restricției calorice sau dietetice asupra cancerului cerebral invaziv la șoareci. Proprietățile invazive ale multor tumori maligne ale creierului uman urmează „structurile secundare ale Scherer”, care includ invazia parenchimală difuză, creșterea perivasculară, creșterea suprafeței subpiale și creșterea de-a lungul tracturilor de materie albă [251] , [252] . Recent am arătat că modelul de glioblastom invaziv VM-M3, derivat dintr-o tumoare spontană a creierului în tulpina intimă VM, este singura tumoare cerebrală de șoareci syngenecian la cunoștința noastră care exprimă complementul complet al structurilor secundare Scherer [253] . După cum se observă în figura 5 , CR a redus creșterea și invazia tumorii primare VM-M3. Comparativ cu marginea difuză, nedefinită a tumorii VM-M3 observată la șoarecii de control nerestricționați, tumoarea crescută la șoarecii CR a apărut mai densă cu o graniță mai definită. CR a redus de asemenea invazia celulelor tumorale din emisfera cerebrală implantată ipsilaterală în emisfera contralaterală. În timp ce celulele tumorale invadatoare au fost identificate în toate regiunile emisferei contralaterale a șoarecilor controlați cu control ad libitum (AL), s-a constatat doar invazia subpial în emisfera contralaterală a grupului CR ( Fig.6 ). Procentul total al celulelor colorate cu Ki-67 în cadrul tumorii primare și numărul total al vaselor de sânge a fost, de asemenea, semnificativ mai scăzut la șoarecii tratați cu CR decât la șoarecii hrăniți cu AL, ceea ce indică faptul că CR este, de asemenea, anti-proliferativ și antiangiogen în această tumoare [253] . Constatările noastre cu terapia CR în modelul glioblastomic invaziv VM-M3 sunt contrare celor observate cu terapia cu bevacizumab , care pare să sporească invazia gliomului fără a reduce celulele tumorale Ki-67 pozitive [41] , [42] , [254] . Constatarile noastre sugereaza ca CR ar putea fi o terapie anti-angiogen mai eficienta decat bevacizumab pentru managementul cancerului de creier. De asemenea, eficacitatea terapeutică a CR nu a fost asociată cu diareea sau alte efecte adverse, așa cum apare cu inhibitorul puternic al receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR), gefitnib [38] . Deși mecanismele moleculare prin care CR reduce invazia nu sunt încă descrise pe deplin, aceste constatări indică faptul că proprietățile antiinvazive ale CR se pot datora în parte unei reduceri a factorilor proliferativi, glicolitici și angiogenici atât în ​​celulele tumorale, cât și în micro-mediul tumorii.

1. Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (607KB)
2. Descărcați imaginea de dimensiune completă

Figura 5 . Influența restricției calorice asupra creșterii tumorii VM-M3 / Fluc. Fragmentele tumorii VM-M3 / Fluc au fost implantate în cortexul cerebral fix și au fost colorate cu hematoxilină și eozină (H & E) așa cum este descris [253] . Imaginile sunt prezentate la 50 × (T = tumoare, H = Hipocampus). Au fost examinate cel puțin 3 probe pe grup. Retipărită cu permisiunea ASN Neuro [253] .

1. Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (2MB)
2. Descărcați imaginea de dimensiune completă

Fig. 6 . Influența restricției calorice asupra invaziei celulelor tumorale VM-M3 / Fluc în emisfera contralaterală. Fragmentele tumorale VM-M3 / Fluc au fost implantate așa cum este descris [253] . Analiza histologică (H & E) a fost utilizată pentru a valida prezența celulelor tumorale sub AL (partea superioară) și CR (fundul) în cortexul cerebral (200 ×), hipocampul (100 ×), cerebelul (100 ×) ). Săgețile indică prezența celulelor tumorale. Au fost examinate cel puțin 3 probe pe grup. Retipărită cu permisiunea ASN Neuro [253] .

11. Sinergia medicamentoasă / dieta pentru administrarea astrocitomului malign

Deși restricționarea consumului de energie este eficientă în reducerea creșterii și progresiei tumorilor cerebrale, această abordare terapeutică este puțin probabilă pentru eradicarea completă a tuturor tipurilor de tumori cerebrale maligne. Credem că terapia cu regim alimentar metabolic ar putea fi îmbunătățită atunci când este combinată cu medicamente care țintesc și metabolismul energetic . Sprijinul pentru această ipoteză provine din studiul nostru recent care a arătat că inhibitorul de glicoliză netransformabil, 2-deoxi- d- glucoza (2-DG), a lucrat sinergic cu RKD pentru a reduce creșterea astrocitomului CT-2A [189] . 2-DG este transportat rapid în celule, este fosforilat de hexokinază , dar nu poate fi metabolizat în continuare și astfel se acumulează în celulă [255] . Acest lucru duce la epuizarea ATP și la inducerea decesului celular .În acest sens, 2-DG a fost descris ca un mimetic CR, un medicament care imită unele aspecte ale restricției calorice [256] , [257] . Cu toate acestea, tratamentul modelelor animale și al pacienților cu cancer cu doze relativ mari de 2-DG (mai mare de 200 mg / kg) a fost în mare măsură ineficient în gestionarea creșterii tumorale [258] , [259] , [260] . Efectele secundare ale 2-DG includ niveluri ridicate ale glicemiei , scădere ponderală progresivă cu letargie și simptome comportamentale ale hipoglicemiei [258 ] , [260] , [261] , [262] . Aceste constatări indică faptul că 2-DG singur este ineficient ca terapie viabilă pentru cele mai multe tipuri de cancer.

Puține studii au evaluat eficacitatea terapeutică a medicamentelor anti-glicolitic sau anticancer în combinație cu dietele restricționate . Studiile recente sugerează că restricția calorică și postul pot spori acțiunea terapeutică a medicamentelor anti-cancer [263] , [264] . Am arătat că o doză mică de 2-DG (25 mg / kg) a fost ineficientă în reducerea creșterii astrocitomului CT-2A, dar această doză a avut efecte anti-tumorale puternice atunci când a fost combinată cu RKD [189] . Într-adevăr, KD-R suplimentat cu o doză mică de 2-DG a fost eficace în reducerea creșterii tumorii intracerebrale într-o măsură mai mare decât a fost fie 2-DG sau KD-R administrate singure, indicând o interacțiune sinergică între medicament și dietă . Am sugerat că stresul energetic a fost cel mai mare la șoarecii care primesc combinația medicament / dietă [189] . Pe baza concluziilor acestui studiu și a celor din grupul Longo [263] , [264] , sugerăm că eficacitatea terapeutică a multor medicamente anti-cancer, care sunt marginal eficiente sau toxice atunci când sunt administrate singure, ar putea fi mai eficace când administrată în asociere cu diete cu consum redus de energie. Este totuși important să menționăm că restricția prin calorii sau dietetice nu vizează glutamina și, prin urmare, ar putea fi mai puțin eficientă în gestionarea creșterii tumorilor care depind mai mult de glutamină decât de glucoză [188] . În consecință, terapiile metabolice care vizează atât glucoza cât și glutamina sunt susceptibile de a avea cel mai mare efect terapeutic în gestionarea creșterii tumorale [48] , [188] .

1. Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (205KB)
2. Descărcați imaginea de dimensiune completă

Fig.7 . Influența dietei cu ketogenice restricționate cu sau fără 2-DG asupra consumului total de energie (A), a greutății corporale (B), a creșterii tumorale (C) și asupra supraviețuirii cumulative (D) la șoareci purtând astrocitomul malign CT- . Toți șoarecii au fost hrăniți cu dieta standard în înălțimea carbohidraților în cantități UR pentru primele 3 zile după implantarea tumorii înainte de separarea lor în una din cele patru grupuri de dietă ( n = 5-11 șoareci / grup) alimentate fie SD-UR, fie KD- R cu sau fără 2-DG (25 mg / kg) timp de 10 zile. Cele patru grupe au fost potrivite pentru greutatea corporală. 2-DG a fost inițiată la 6 zile după implantarea tumorii și a fost continuată timp de 7 zile (B și C). Așa cum se arată în (B), paradigma de alimentare pentru grupurile KD-R și KD-R + 2 DG a fost proiectată pentru a reduce greutățile corporale cu ~ 20% față de valorile înregistrate înainte de începerea dietei (3 zile după implantarea tumorii) .Valoarea medie a consumului total de energie în (A) reprezintă numărul de kcal consumat de grupul indicat în perioada de tratament alimentar (ziua 3 până în ziua 13). Toate valorile sunt exprimate ca medie ± SEM In (A și C), valorile medii pentru grupul indicat sunt semnificativ mai mici decât valoarea medie pentru grupul SD-UR la ** P <0,01. Valoarea medie pentru grupul KD-R + 2DG este semnificativ mai mică decât valoarea medie pentru grupul KD-R la † P <0,01.Nu s-au observat diferențe semnificative între grupurile SD-UR și SD-UR + 2DG în timpul studiului. Pentru (D), numărul de șoareci purtători de tumori care au trăit în fiecare grup la încheierea studiului este menționat ca un raport deasupra fiecărei bare verticale solide (de exemplu, „6/11” indică faptul că 6 din 11 șoareci originali au fost în viață la sfârșitul studiului în grupul asociat). Retipărită cu permisiunea de la Nutriție & Metabolism.

Constatarile in tumorile creierului soarecelui exemplifica eficacitatea si versatilitatea aportului de calorii reduse ca un inhibitor al spectrului larg de crestere a gliomului malign si sugereaza ca restrictia de energie dietetica poate extinde supravietuirea la pacientii cu cancer de creier avansate, deoarece obiective simultan mai multe cai metabolice in celulele tumorale fără a provoca efecte adverse sau toxicitate asupra celulelor normale [84] , [85] , [253] . DR va facilita creșterea cetonelor, menținând în același timp niveluri normale scăzute de glucoză. Transformarea globală a energiei de la glucoză la cetone va reduce inflamația în micromediul tumoral, reducând astfel progresia. În principiu, restricția energetică dietetică și metabolizarea cetonei corporale întârzie entropia [48] , [91] . Cancerul este o boală de entropie accelerată [48] , [265] .Această terapie metabolică ar putea fi chiar mai eficientă atunci când este combinată cu medicamente care țintesc și metabolismul energetic. Prin urmare, terapiile metabolice, care reduc disponibilitatea de glucoză și ridică corpurile cetone, pot reduce creșterea tumorilor cerebrale prin mecanisme integrate antiangiogene, antiinvazive și proapoptotice.

12. Probleme complexe pentru implementarea terapiei metabolice pentru cancerul cerebral malign

Mai multe aspecte pot complica încercările de a pune în aplicare terapia metabolică dieta pentru managementul cancerului la creier la pacienți. Disponibilitatea unui medicament care să imite efectele terapeutice globale ale restricționării energiei dietetice ar fi cu siguranță cea mai ușoară cale de a pune în aplicare terapia. Cu toate acestea, nu se cunosc medicamente care pot reduce simultan nivelele de glucoză în timp ce cresc cetonele în absența unei anumite restricții calorice , deși dietele de cetone ester descrise recent pot constitui o excepție [68] . În consecință, o problemă majoră este natura neconvențională și non-farmacologică a terapiei metabolice. Medicina modernă nu a analizat favorabil tratamentele dieta pentru gestionarea bolilor complexe, mai ales când sunt disponibile proceduri bine stabilite pentru practica clinică acceptabilă, indiferent de cât de ineficiente ar putea fi aceste proceduri în gestionarea bolii [34] . În cazul gestionării cancerului cerebral, aceste practici aprobate implică, în general, o rezecție chirurgicală maximă urmată de câteva săptămâni mai târziu, fie prin radioterapie, fie prin radioterapie și prin chimioterapie [10 ]. Unii pacienți pot fi, de asemenea, supuși unor intervenții chirurgicale multiple care nu fac prea mult pentru a spori supraviețuirea pe termen lung . Aproape toti pacientii primesc corticosteroizi , care cresc semnificativ nivelul de glucoza din sange. Tipul de terapie administrat va depinde, de obicei, de vârsta și starea de sănătate a pacientului. Cu toate acestea, numărul pacienților în vârstă cu glioblastom care nu beneficiază de niciun tratament sau care nu aleg terapie pare să crească [6] . Leziuni neurologice semnificative pot apare adesea la acei copii care supraviețuiesc cancerului cerebral malign, în timp ce riscul de dezvoltare a morbidității și mortalității pe termen lung este mult îmbunătățit. Mai rău, unele protocoale terapeutice convenționale care implică radioterapie combinatorie cu terapie chimioterapică sau antiangiogenă pot de fapt să exacerbeze boala [35] , [41] , [42] , [43] . Aceste situații sunt inacceptabile și evidențiază neajunsurile abordărilor convenționale pentru gestionarea cancerului malign în creier fie la adulți, fie la copii. Într-adevăr, supraviețuitorii sănătoși pe termen lung ai acestor practici convenționale sunt mai mult excepția decât regula.

În ciuda acestei situații sumbre, câmpul tumorii cerebrale continuă cu studii clinice costisitoare folosind noi combinații de terapii cu radiații și / sau toxice, în speranța de a găsi o abordare terapeutică cu o eficacitate îmbunătățită [8] , [37] , [38] . Considerăm remarcabil faptul că atât de mulți pacienți cu cancer la creier sunt recrutați pentru terapii care sunt toxice, potențial letale și oferă puține speranțe pentru îmbunătățirea rezultatelor clinice. De ce persistă această situație? Mai mult de 60 de ani de cercetare clinică indică faptul că astfel de abordări sunt în mare parte ineficiente în extinderea supraviețuirii sau îmbunătățirea calității vieții. Tragic, unele dintre aceste terapii accelerează decesul unor pacienți cu cancer cerebral. Acest lucru este în special cazul radiației cu terapie cu steroizi , care va ridica glucoza și glutamina în micromediul, sporind astfel vitalitatea metabolică a celulelor tumorale supraviețuitoare [34] . Abordările terapeutice privind gestionarea cancerului cerebral, care produc efecte adverse și reduc calitatea vieții, nu ar trebui urmărite, în special atunci când sunt disponibile terapii metabolice alternative mai eficiente și mai puțin toxice. Un studiu recent a arătat că efectele adverse ale erupției cutanate și diareei au fost corelate cu creșterea foarte modestă a supraviețuirii pacienților GBM [38] . Fără grupuri adecvate de control pentru erupții cutanate și diaree, este dificil să se interpreteze astfel de constatări. Deoarece majoritatea terapiilor cu cancer cerebral sunt toxice pentru celule și țesuturi, toxicitatea a devenit mai degrabă normă decât excepția pentru noi terapii pentru cancer. Situația se poate schimba odată ce domeniul vine să aprecieze natura cancerului ca o primă boală metabolică [48] . O problemă constă în recunoașterea existenței și bazei științifice pentru abordări metabolice eficiente, netoxice, alternative pentru managementul cancerului de creier.

Cum pot fi introduse terapii metabolice eficiente, netoxice, ca parte a practicii clinice standard în domeniu?Este obligatoriu ca neuro-oncologii să notifice pacienții că există alternative eficiente față de standardele actuale de îngrijire pentru administrarea tumorilor cerebrale. Pacienții trebuie, de asemenea, să știe că RKD va întârzia creșterea tumorii fără a produce efecte adverse toxice. Ar trebui să revină pacientului și familiei sale decizia dacă RKD este o opțiune terapeutică viabilă pentru situația lor. Pacienții cu tumori cerebrale maligne, în special cei cu glioblastom, ar trebui să aibă posibilitatea de a compara și contraa rezultatele studiilor recente [38] , [40] cu cele ale terapiei metabolice care utilizează diete restricționate [84] [195] . În timp ce practicile înrădăcinate din domeniu ar putea face dificil pentru unii medici să sugereze RKD ca o opțiune terapeutică pentru managementul cancerului de creier, se speră că unii medici iluminați vor veni să recunoască eficacitatea metodei netoxice metabolice pentru managementul cancerului de creier .

O altă problemă în implementarea dietelor restricționate pentru managementul cancerului cerebral se referă la mecanismul de acțiune. Cum poate procesul de direcționare a glucozei și glutaminei, în timp ce ridică corpurile cetone prin restricție de energie alimentară, să fie atât de eficient în tratarea cancerului cerebral malign? Procesul se bazează pe principiul științific bine stabilit că celulele tumorale depind în mare măsură de fosforilarea nivelului de substrat pentru supraviețuire și creștere [48] , [62] , [76] , [85] , [177] , [195][270] . Glucoza și glutamina conduc la fosforilarea nivelului substratului. Deoarece celulele tumorale sunt mai puțin flexibile decât celulele normale în utilizarea substraturilor de energie alternative (cetone), celulele tumorale vor avea mai multă stres energetic atunci când accesul la acești carburanți devine restrâns. În timp ce conceptul ar putea părea simplu, mecanismele care stau la baza fac obiectul unor investigații și dezbateri considerabile. Cu toate acestea, aceasta nu ar trebui să întârzie inițierea studiilor clinice.

O altă preocupare este modul în care o terapie metabolică care reduce aportul alimentar și greutatea corporală poate fi recomandată pacienților care ar putea pierde greutatea corporală din cauza cașexiei cancerului [48] . Moleculele de pro-cașexie, cum ar fi factorul inductor de proteoliză, sunt eliberate din celulele tumorale în circulație și contribuie la fenotipul de cașexie [106] , [271] , [272] . Prin țintirea celulelor tumorale glicolitice active care produc molecule pro-caxexie, terapiile dieta restricționată pot reduce potențial cachexia tumorii [18] , [48] , [106] . Odată ce tumoarea devine gestionată, pacienții pot crește consumul caloric, ceea ce va accelera creșterea în greutate . Prin urmare, consumul restrâns al dietei ketogenice ar putea fi eficient, în principiu, pentru gestionarea creșterii tumorilor la pacienții cu cancer cerebral cu cașexie [195] , [271] .

Spre deosebire de majoritatea terapiilor convenționale cu tumori cerebrale, care expun atât celulele normale, cât și celulele tumorale la atacuri toxice, DR și în special RKD, sunt singurele terapii cunoscute care pot viza celulele tumorale cerebrale, în timp ce sporesc sănătatea și vitalitatea celulelor normale ale creierului [19 ] , [62] , [84] , [195] . În acest sens, aportul limitat de calorii este conceptual superior celor mai actuale terapii convenționale pentru cancerul de creier. Sprijinul pentru poziția noastră pe această temă poate fi stabilit prin studiile clinice pentru pacienții cu cancer cerebral asemănători cu acele trialuri efectuate anterior pentru pacienții cu epilepsie [273] .

O altă dificultate cu dietă caloric limitată pentru managementul cancerului de creier este lipsa unui protocol standardizat de utilizare pentru toți pacienții. Cu alte cuvinte, cum este implementată dieta? Aceasta este o îngrijorare legitimă care împiedică aplicabilitatea la o gamă largă de pacienți, deoarece majoritatea neuro-oncologilor nu cunosc aplicarea terapiei metabolice pentru managementul cancerului de creier. Preocupări similare sunt adesea ridicate pentru punerea în aplicare a regimului ketogenic ca terapie pentru persoanele cu epilepsie. Din fericire, mai multe grupuri medicale au stabilit protocoale și meniuri pentru punerea în aplicare a dietei ketogenice sau diete cu conținut scăzut de glicemie la copii [274] , [275] , [276] , [277] .Clinicienii și ar putea adapta cu ușurință aceste protocoale și meniuri pentru pacienții lor cu cancer la creier.Nebeling și Lerner au furnizat, de asemenea, un protocol pentru utilizarea dietei cetogenice cu trigliceride cu lanț mediu pentru administrarea cancerului cerebral [278] .

KD pentru gestionarea epilepsiei și a cancerului cerebral ar fi similară cu excepția gradului de restricție a caloriilor, care este ceva mai mare pentru pacienții cu cancer cerebral decât pentru pacienții cu epilepsie, pentru a reduce mai eficient nivelul glucozei din sânge. Deoarece majoritatea adulților în mod rezonabil sănătoși pot tolera mai multă restricție dietetică decât copiii, adulții au o mai mare flexibilitate decât copiii în utilizarea unor terapii cu dietă limitată caloric pentru managementul cancerului de creier. Copiii cu tumori cerebrale, totuși, răspund bine la dieta ketogenică, așa cum au arătat Nebeling și colegii. Potrivit lui Herbert Shelton, un guru pe postul uman, cei mai mulți adulți sănătoși pot să posteasca (numai cu apă) timp de până la 30 de zile fără efecte adverse [91] , [279] . Problema respectării pacienților nu ar trebui să fie o problemă, deoarece motivația pentru o terapie netoxică potențial eficace este în general sporită atunci când se confruntă cu o boală care amenință viața, cum ar fi cancerul cerebral malign. Dacă pacienții iau în considerare „istoricul” succesului și toxicitatea excesivă și cheltuielile financiare ale celor mai multe terapii convenționale cu tumori pe creier, motivația pentru utilizarea unui RKD ca alternativă terapeutică nu ar trebui să fie o problemă [8] . De ce majoritatea pacienților nu primesc această opțiune?

13. Orientări pentru implementarea managementului dietetic al cancerului cerebral malign

Vă sugerăm o serie consecutivă de faze terapeutice pentru gestionarea dietetică a cancerului cerebral malign la pacienți. Faza 1 ar reduce treptat nivelurile de glucoză circulante și ar crește nivelurile β-OHB circulante pe o perioadă de 10 până la 14 zile utilizând diete cetogenice restricționate sau posturiterapeutice [62] , [91] . Glicemia variază între 3,0 și 3,5 mM (55-65 mg / dl) și β-OHB variază între 4 și 7 mM ar trebui să fie eficientă pentru administrarea tumorii. Aceste valori se situează bine în limitele fiziologice normale ale glucozei și cetonelor la oameni și vor avea efecte antiangiogene și proapoptotice care determină izolarea metabolică a celulelor tumorale și stoparea semnificativă a creșterii. Se referă la această stare la șoareci ca zonă de gestionare metabolică ( figura 8 ).

1. Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (102KB)
2. Descărcați imaginea de dimensiune completă

Fig.8 . Relația dintre nivelurile de glucoză și cetone circulante în administrarea tumorii cerebrale.Aceste valori se situează în intervalele normale fiziologice ale glucozei și cetonei în condiții de repaus la șoareci și produc efecte antiangiogene și proapoptotice care determină izolarea metabolică a celulelor tumorale și creșterea tumorilor întârziate. Se referă la această stare ca zonă a managementului metabolic. Nivelurile de glucoză și cetonă prezise pentru administrarea tumorii cerebrale la pacienții umani sunt de 3,1-3,8 mM și respectiv de 2,5-7,0 mM [19] .(Reprinted cu permisiunea de la Epilepsia, 49 (Suppl.8): 114-116, 2008).

Importanța menținerii unor niveluri scăzute ale glicemiei nu poate fi subliniată. Într-adevăr, creșterea nivelului de glucoză din sânge accelerează progresia bolii la pacienții cu gliom [16] , [17] . Am arătat mai întâi că rata de creștere a astrocitomului la șoareci a fost direct corelată cu nivelele de glucoză din sânge, adică tumorile au crescut mai rapid în condiții de glucoză ridicată și mai lent când s-au redus nivelurile de glucoză [18] . Aceste răspunsuri sunt aproape în întregime prezise pe baza validității teoriei cancerului Warburg. Restricțiile alimentare sau calorii oferă un mijloc eficient de a menține niveluri scăzute de glucoză din sânge. Este important să recunoaștem totuși că „mai mult nu este mai bine” în ceea ce privește dieta ketogenică, deoarece consumul de cantități excesive de dietă ketogenică va menține niveluri ridicate ale glicemiei, provocând astfel o creștere accelerată a tumorii [18] , [62] [88] . În consecință, această terapie metabolică va necesita o disciplină personală considerabilă, deoarece doar postul de apă va necesita ocazional scăderea nivelului de glucoză și creșterea nivelului de cetonă pentru a ajunge în zona terapeutică pentru gestionarea creșterii tumorale ( Figura 8 ).

RKD poate reduce senzația de foame în timp ce menține glicemia scăzută și nivelurile crescute ale corpului cetonei. Un studiu recent efectuat la șobolani sugerează că dietele completate cu esteri de cetonă ar putea avea un efect similar, dar acest lucru nu a fost încă testat la om [68] . Nivelurile de glucoză pot fi monitorizate de mai multe ori pe zi cu orice indicator standard al glucozei, în timp ce nivelurile de cetonă în sânge pot fi monitorizate de mai multe ori pe săptămână fie cu ajutorul glucozei / cetonei, fie prin analiza enzimatică așa cum am descris [63] . Este necesar să se măsoare nivelurile de cetonă în sânge, mai degrabă decât în ​​urină, deoarece valorile urinei nu reflectă nivelurile reale din sânge [280] , [281] . Dovezile la șoareci arată clar că nivelele de cetonă din sânge sunt mai mari atunci când KD este administrat în cantități restrânse decât atunci când este administrat în cantități nerestricționate [64] . Este, de asemenea, imperativ ca pacienții cu tumoare pe creier să țină evidențe zilnice exacte ale nivelurilor lor de glucoză din sânge și înregistrări săptămânale ale nivelurilor lor de cetonă. Aceste date privind biomarkerul pot fi utilizate împreună cu datele de imagistică tumorală pentru a defini mai bine parametrii zonei de gestionare a tumorii cerebrale [84] . Suplimentele dietetice de vitamine și minerale nu ar trebui să fie o problemă atâta timp cât consumul lor nu ridică nivelurile de glucoză din sângele circulant sau nu reduce nivelurile de cetonă.Flexibilitatea în alegerea alimentelor ketogenice și alimentelor glicemice scăzute este posibilă atât timp cât glucoza din sânge și cetonele pot fi menținute în intervalul terapeutic ( figura 8 ).

Analiza imagistică a tumorilor cerebrale poate fi utilizată pentru a evalua periodic eficacitatea terapiei dieta asupra progresiei tumorale [8] , [84] . Tumora imagistica folosind PET ar putea fi o problema, cu toate acestea, mai ales daca dieta reduce absorbtia de glucoza . Aceasta ar fi de fapt un rezultat favorabil și sugerând eficacitatea dietei. În plus, dietele cetogenice restricționate ar reduce nevoia de medicamente antiepileptice sau de medicamente steroidice din motive descrise mai sus. Noi descurajăm utilizarea medicamentelor cu steroizi în doze mari pentru pacienții cu cancer cerebral, deoarece dexametazona crește gluconeogeneza și nivelurile de glucoză în sânge în timp ce sporește rezistența la apoptoză în celulele tumorale [14] , [34] , [48] , [84] , [270] . În timp ce steroizii pot atenua rapid anumite aspecte ale fenotipului tumorii cerebrale pe termen scurt (paralizie, edem etc.), utilizarea în doză mare de steroizi va accelera repetarea tumorii cerebrale și decesul pacienților. Prin urmare, terapia RKD, deși nu acționează la fel de repede ca și dexametazona, nu va dăuna pacienților, așa cum poate dexametazona cu doze mari.

Faza a doua a terapiei ar implica rezectie chirurgicala. Vă sugerăm ca opțiunea de rezecție chirurgicală, după prima punere în aplicare a terapiei cu dietă restricționată. Această opțiune va fi posibilă numai dacă există o posibilitate pentru o perioadă de „atentă așteptare” înainte de operația programată [282] .Opțiunea nu va fi posibilă, pentru pacienții aflați într-o stare critică la momentul prezentării. Dieta va reduce vascularizația tumorală , progresia și va delimita mai clar țesutul tumoral din țesutul cerebral normal din jur, așa cum se arată în figura 5 . Acest lucru poate fi evaluat prin imagistica MR și PET [84] , [195] .Neurochirurgii ar trebui să recunoască faptul că tumorile cerebrale mai mici, cu vascularitate redusă și limite clar circumscrise, ar trebui să fie mai ușor de rezectat decât tumorile cerebrale mai mari, cu granițe slab circumscrise și vascularizare extinsă. Acest lucru ar asigura, de asemenea, o deblocare mai mare, crescând astfel probabilitatea supraviețuirii pe termen lung . Practica standard a rezecției chirurgicale cât mai curând posibil după diagnosticarea tumorii ar putea fi contraproductivă pentru unii pacienți, în special pentru cei cu gliom inferior. Terapia metabolică metabolică va viza angiogeneza și progresia lentă a tumorii în mod natural, oferind astfel mai mult timp pentru a lua în considerare opțiunea chirurgicală. De asemenea, dieta ar putea fi implementată înainte de rezecția chirurgicală pentru unii pacienți GBM, deoarece numai rezecția chirurgicală poate modifica micromediul, sporind astfel comportamentul invaziv al celulelor tumorale [33] .Este posibil ca supraviețuirea fără progresia bolii să poată fi extinsă semnificativ la unii pacienți GBM dacă o terapie metabolică agresivă a fost pusă în aplicare înainte de intervenția chirurgicală. Dorința de a debloca tumori cerebrale maligne cât mai curând posibil după diagnosticare poate să nu fie în interesul tuturor pacienților și ar putea chiar exacerba progresia bolii la unii pacienți.

În cele din urmă, faza a treia ar putea implica strategii de ciclism dieta executate cu atenție pentru a menține presiunea metabolică asupra celulelor tumorale supraviețuitoare [19] , [84] , [283] . Ciclul de dietă pentru oameni ar putea include tranziții săptămânale din dieta ketogenică limitată caloric la diete hrănitoare cu conținut scăzut de calorii , cu conținut scăzut de glicemie. Ca și dieta ketogenică, au fost de asemenea folosite diete cu conținut scăzut de glicemie pentru a gestiona convulsiile la copii [284] . Intrarea nutritionistilor certificati de bord ar fi de ajutor in ghidarea pacientilor in timpul acestor tranzitii dietetice. O strategie terapeutică interesantă ar putea implica, de asemenea, doze mici de inhibitori de glicoliză combinată cu RKD. Recent, am demonstrat o interacțiune sinergică între inhibitorul de glicoliză 2-deoxiglucoză (sub doză mică) și RKD pentru inhibarea creșterii tumorii cerebrale [189] . Propunem ca terapiile pentru cocktail-uri cu dietă / droguri să fie și mai eficiente pentru managementul cancerului de lungă durată decât terapia individuală. Folosind această abordare, credem că organismele cetone ar putea proteja celulele normale de efectele adverse ale glucozei scăzute și ROS, în timp ce țintesc efectiv metabolismul energetic al celulelor tumorale. Suntem constienti /cunoastem mai multi pacienti (atat copii cat si adulti) care folosesc in prezent RKD pentru managementul cancerului de creier, cu un succes considerabil in retardarea cresterii tumorii.

14. Concluzii

Oferim informații despre o nouă abordare alternativă a managementului cancerului de creier folosind terapia metabolică cu diete cetogenice restricționate. Obiectivul acestei noi abordări terapeutice este de a schimba mediul metabolic al tumorii și al gazdei. Numai acele celule cu un genom flexibil normal, curățate de milioane de ani de forță de mediu și de selecție a variabilității, se așteaptă să supraviețuiască schimbărilor extreme în mediul metabolic [19] . Într-adevăr, condițiile extreme de supraviețuire și de fitness vor testa limitele persistenței unei populații celulare în orice loc în timp [73] , [74] . Distrugerea genomică extensivă, așa cum există în majoritatea celulelor tumorale, va reduce starea de sănătate sub stres nutrițional.Sugerăm că această abordare terapeutică, ilustrată cu diete restricționate , va fi mai eficace decât abordările curente pentru managementul cancerului de creier deoarece se bazează pe teoria controlului metabolic și teoria cancerului de la Warburg. In timp ce majoritatea cercetarilor care sustin concluziile si recomandarile noastre au fost efectuate pe modele animale de cancer cerebral si la cativa pacienti, credem ca oamenii cu cancer cerebral vor raspunde mai bine decat soarecii acestei terapii metabolice. Acest lucru vine din lucrarea lui Cahill și Veech, care arată că oamenii sunt, probabil, cele mai capabile specii de animale în tranziția de la glucoză la corpurile cetone pentru supraviețuire sub post [89 ]. Sprijinul pentru afirmația noastră trebuie totuși să aștepte studiile clinice în care pacienții și-au redus nivelul de glucoză și și-au crescut nivelurile de cetone în zona metabolică recomandată a eficacității terapeutice în absența radiațiilor sau a terapiilor toxice cu medicamente. In timp ce utilizarea acestei abordari metabolice pentru managementul cancerului cerebral nu este in prezent o parte a practicii medicale actuale in domeniu, speram ca oncologii si pacientii vor veni sa recunoasca valoarea tranzitiei metabolice globale pentru administrarea pe termen lung a tumorilor cerebrale maligne.

 

Biochimica și Biofizica Acta (BBA) – Bioenergetică

Volume 1807, Issue 6 , June 2011, Pages 577-594

Revizuire

Metabolica gestionare a cancerului de creier 

Autor link-uri deschise panou suprapuse Thomas N. Seyfried Michael A. Kiebish ¹ Jeremy Marsh ² Laura M.Shelton Leanne C. Huysentruyt ³ Purna Mukherjee

Afișați mai multe

https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2010.08.009 Obțineți drepturi și conținut

Sub licență de utilizator Elsevier

deschide arhiva

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută în parte de granturile NIH ( HD-39722 , NS-55195 și CA-102135 ), un grant de la Institutul American de Cercetare a Cancerului și Fondul de Explozii al Colegiului Boston. Îi mulțumim și Beth Zupec-Kania, RD, pentru comentarii.

Referințe

[1]

American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2009

American Cancer Society, Atlanta (2009), p. 68

Google Scholar

[2]

RE McLendon, EC Halperin Este supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu glioblastom multiform intracranian supraestimată?

Cancer, 98 (2003), pp. 1745-1748

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[3]

PJ Jukich, BJ McCarthy, TS Surawicz, S. Freels, FG Davis Tendințe în incidența tumorilor cerebrale primare în Statele Unite, 1985-1994

Neuro-oncologie, 3 (2001), pp. 141-151

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[4]

P. Kaatsch, CH Rickert, J. Kuhl, J. Schuz, J. Michaelis Date epidemiologice bazate pe populație asupra tumorilor cerebrale la copiii germani

Cancer, 92 (2001), pp. 3155-3164

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[5]

J. Kaiser Nici o intalnire a mintii cu privire la cancerul copilariei

Science, 286 (1999), pp. 1832-1834

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[6]

JK Lowry, JJ Snyder, PW Lowry Brain tumori la vârstnici: tendințele recente într-un studiu de cohortă din Minnesota

Arc. Neurol., 55 (1998), pp. 922-928

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[7]

T. Gupta, R. Sarin Poor-prognostic glioame de grad înalt: evoluția unui standard bazat pe dovezi de îngrijire

Lancet Oncol., 3 (2002), pp. 557-564

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[8]

NT Seyfried, M. Kiebish, P. Mukherjee Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral cu diete restricționate

S. Ray (Ed.), Glioblastoma: Mecanisme moleculare ale patogenezei și strategii terapeutice curente, Springer, New York (2010), pp. 341-363

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[9]

WP Mason, RD Maestro, D. Eisenstat, P. Forsyth, D. Fulton, N. Laperriere, D. Macdonald, J. Perry, B. Thiessen Recomandări canadiene pentru tratamentul glioblastomului multiform

Curr. Oncol. (Toronto, Ont), 14 (2007), pp. 110-117

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[10]

SM Chang, IF Parney, W. Huang, FA Anderson Jr., AL Asher, M. Bernstein, KOLillehei, H. Brem, MS Berger, ER Legi Modele de îngrijire pentru adulți cu nou diagnosticat gliom malign

JAMA, 293 (2005), pp. 557-564

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[11]

HM Zimmerman Natura glioamelor, așa cum a reieșit experimentarea pe animale

A.m. J. Pathol., 31 (1955), pp. 1-29

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[12]

PG Fisher, PA Gliomul maligne tampon în 2005: unde să mergeți de aici?

JAMA, 293 (2005), pp. 615-617

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[13]

PJ Koehler Utilizarea corticosteroizilor în neuro-oncologie

Anticancer Drugs, 6 (1995), pp. 19-33

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[14]

P. Hans, A. Vanthuyne, PY Dewandre, JF Brichant, V. Bonhomme Profilul concentrației glucozei din sânge după 10 mg dexametazonă la pacienții cu diabet zaharat non-diabetic și de tip 2 care suferă intervenții chirurgicale abdominale

Br. J. Anaesth., 97 (2006), pp. 164-170

Articol Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar

[15]

MB Lukins, PH Manninen Hiperglicemia la pacienții cărora li sa administrat dexametazonă pentru craniotomie

Anesth. Analg., 100 (2005), pag. 1129-1133

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[16]

MJ McGirt, KL Chaichana, M. Gathinji, F. Attenello, K. Than, AJ Ruiz, A. Olivi, A. Quinones-Hinojosa Hiperglicemia persistentă în ambulatoriu este asociată independent cu supraviețuirea scăzută după rezecția primară a astrocitoamelor cerebrale maligne

Neurochirurgie, 63 (2008), pp. 286-291

discuție 291

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[17]

RL Derr, X. Ye, MU Islas, S. Desideri, CD Saudek, SA Grossman Asocierea între hiperglicemia și supraviețuirea la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat

J. Clin. Oncol., 27 (2009), pp. 1082-1086

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[18]

TN Seyfried, TM Sanderson, MM El-Abbadi, R. McGowan, P. Mukherjee Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental

Br. J. Cancer, 89 (2003), pp. 1375-1382

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[19]

TN Seyfried, P. Mukherjee Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză

Nutr. Metab., 2 (2005), p. 30

CrossRef Google Scholar

[20]

C. Peca, R. Pacelli, A. Elefante, ML Del Basso De, P. Vergara Caro, G. Mariniello, A. Giamundo, F. Maiuri Înrăutățirea clinică și neuroradiologică precoce după radioterapie și temozolomidă concomitentă la pacienții cu glioblastom: progresia tumorii sau radionecroză?

Clin. Neural. Neurosurg., 111 (2009), pp. 331-334

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[21]

G. Necroza cerebrală după radioterapie și / sau chimioterapie intraarterială pentru tumorile cerebrale: PET și neuropathologic studiu

AJR, 150 (1988), pp. 189-197

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[22]

WH Lee, WE Sonntag, M. Mitschelen, H. Yan, YW Lee Iradierea induce modificări specifice regionale în mediile pro-inflamatorii în creierul de șobolan

Int. J. Radiat. Biol., 86 (2010), pp. 132-144

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[23]

ML Monje, H. Vogel, M. Masek, KL Ligon, PG Fisher, TD Palmer Neurogenesis hipocampal uman afectat după tratamentul malignităților sistemului nervos central

Ann. Neurol., 62 (2007), pp. 515-520

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[24]

I. Yang, MK Aghi Noi progrese care permit identificarea recurenței glioblastomului

Nat. Rev. Clin. Oncol., 6 (2009), pp. 648-657

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[25]

T. Takano, JH Lin, G. Arcuino, Q. Gao, J. Yang, M. Nedergaard Eliberarea glutamatului favorizează creșterea gliomelor maligne

Nat. Med., 7 (2001), pag. 1010-1015

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[26]

MC McKenna, R. Gruetter, U. Sonnewald, HS Waagepetersen, A. Schousboe Metabolismul energetic al creierului

GJ Siegel, RW Albers, ST Bradey, DP Price (Eds.), Neurochimie de bază: Aspecte moleculare, celulare și medicale, Elsevier Academic Press, New York (2006), pp. 531-557

Google Scholar

[27]

RA Hawkins, A. Mokashi, MR Dejoseph, JR Vina, JD Fernstrom Permeabilitatea glutamatului la bariera hemato-encefalică la șobolanii insulinopenici și rezistenți la insulină

Metab. Clin. Exp., 59 (2010), pp. 258-266

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[28]

RJ DeBerardinis, următorul T. Cheng Q: funcțiile diverse ale glutaminei în metabolism, biologie celulară și cancer

Oncogene, 29 (2010), pp. 313-324

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[29]

P. Newsholme De ce este metabolismul de l- glutamină important pentru celulele sistemului imunitar în sănătate, postinjurie, intervenții chirurgicale sau infecții?

J. Nutr., 131 (2001), pag. 2515S-2522S

discuție 2523S-2514S

Google Scholar

[30]

RJ DeBerardinis, A. Mancuso, E. Daikhin, I. Nissim, M. Yudkoff, S. Wehrli, CBThompson Dincolo de glicoliza aerobă: celulele transformate se pot angaja în metabolismul glutaminei care depășește cerința de sinteză a proteinelor și nucleotidelor

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104 (2007), pp. 19345-19350

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[31]

C. Yang, J. Sudderth, T. Dang, RG Bachoo, JG McDonald, RJ Deberardinis Celulele de glioblastom necesită glutamat dehidrogenază pentru a supraviețui în urma deprecierii metabolismului glucozei sau a semnalizării Akt

Cancer Res. (2009)

Google Scholar

[32]

CE Lewis, JW Pollard Rolul distinct al macrofagelor în diferite micro-medii tumorale

Cancer Res., 66 (2006), pp. 605-612

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[33]

TN Seyfried Perspective asupra formării tumorilor cerebrale care implică macrofage, glia și celule stem neurale

Perspect. Biol. Med., 44 (2001), pp. 263-282

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[34]

TN Seyfried, LM Shelton, P. Mukherjee Standardul existent de îngrijire mărește metabolismul energetic al glioblastomului?

Lancet Oncol. (2010)

Google Scholar

[35]

DP Louisiana, KT Levine, RA Betensky, PJ Codd, CA Romani, LB Reavie, TTBatchelor, PA Futreal, MR Stratton, WT Curry, AJ Iafrate, DN Louis Pierderea proteinei de reparare MSH6 in glioblastoame umane este asociata cu progresia tumorii tratamentul cu temozolomidă

Clin. Cancer Res., 13 (2007), pp. 2038-2045

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[36]

W. Wick, C. Hartmann, C. Engel, M. Stoffels, J. Felsberg, F. Stockhammer, MC Sabel, S. Koeppen, R. Ketter, R. Meyermann, M. Rapp, C. Meisner, RD Kortmann, T. Pietsch, OD Wiestler, U. Ernemann, M. Bamberg, G. Reifenberger, A. von Deimling, M. Weller NOA-04 studiu randomizat al fazei a III-a de radiochemoterapie secvențială a gliomului anaplazic cu procarbazină, lomustină și vincristină sau temozolomidă

J. Clin. Oncol., 27 (2009), pp. 5874-5880

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[37]

MS Ahluwalia, C. T. Tetonutz, L. Angelov, MA Vogelbaum, RJ Weil, S. Chao, P. Elson, JH Suh, GH Barnett, DM Peereboom, faza II, studiu de ritonavir / lopinavir la pacienți cu glioame gradate progresive sau recurente

J. Neurooncol. (2010)

Google Scholar

[38]

JH Uhm, KV Ballman, W. Wu, C. Giannini, JC Krauss, JC Buckner, CD James, BWScheithauer, RJ Behrens, PJ Flynn, PL Schaefer, SR Dakhill, KA Jaeckle Evaluarea fazei II a gefitinibului la pacienții cu grad nou diagnosticat 4 astrocitom: Studiul grupului de tratament pentru Cancerul Mayo / Nord Central al Cancerului N0074

Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. (2010)

Google Scholar

[39]

JJ Verhoeff, C. Lavini, ME van Linde, LJ Stalpers, CB Majoie, JC Reijneveld, WRvan Furth, DJ Richel Bevacizumab și temozolomidă intensă la doză în gliom recurent de grad înalt

Ann. Oncol. (2010)

Google Scholar

[40]

JJ Vredenburgh, A. Desjardins, JE Herndon II, JM Dowell, DA Reardon, JA Quinn, JN Rich, S. Sathornsumetee, S. Gururangan, M. Wagner, DD Bigner, AH Friedman, HS Friedman Phase II trial cu bevacizumab și irinotecan în gliom malign recurent

Clin. Cancer Res., 13 (2007), pp. 1253-1259

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[41]

JF de Groot, G. Fuller, AJ Kumar, Y. Piao, K. Eterovic, Y. Ji, CA Conrad Invazia tumorilor după tratamentul glioblastomului cu bevacizumab: corelație radiografică și patologică la om și șoareci

Neuro-oncologie, 12 (2010), pp. 233-242

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[42]

JJ Verhoeff, O. van Tellingen, A. Claes, LJ Stalpers, ME van Linde, DJ Richel, WPLeenders, WR van Furth Preocupări legate de tratamentul antiangiogen la pacienții cu glioblastom multiform

BMC Cancer, 9 (2009), p. 444

Google Scholar

[43]

A. Claes, P. Wesseling, J. Jeuken, C. Maass, A. Heerschap, WP Leenders Compușii antiangiogenici interferă cu chimioterapia tumorilor cerebrale datorită normalizării vaselor

Mol. Cancer Ther., 7 (2008), pp. 71-78

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[44]

DW Parsons, S. Jones, X. Zhang, JC Lin, RJ Leary, P. Angenendt, P. Mankoo, H.Carter, IM Siu, GL Gallia, A. Olivi, R. McLendon, BA Rasheed, T. Nikolskaya, Y. Nikolsky, DA Busam, H. Tekleab, LA Diaz Jr., J. Hartigan, DR Smith, RLStrausberg, SK Marie, SM Shinjo, H. Yan, GJ Riggins, DD Bigner, R. Karchin, N .Papadopoulos, G. Parmigiani, B. Vogelstein, VE Velculescu, KW Kinzler O analiză genomică integrată a glioblastomului uman multiform

Science, 321 (2008), pp. 1807-1812

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[45]

JJ Salk, EJ Fox, LA Loeb Eterogeneitatea mutantă în cancerele umane: originea și consecințele

Annu. Rev. Pathol., 5 (2010), pp. 51-75

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[46]

C. Greenman, P. Stephens, R. Smith, GL Dalgliesh, C. Hunter, G. Bignell, H. Davies, J. Teague, A. Butler, C. Stevens, S. Edkins, S. O’Meara, I Vastrik, E. Schmidt, T. Avis, S.Barthorpe, G. Bhamra, G. Buck, B. Choudhury, J. Clements, J. Cole, E. Dicks, S. Forbes, K. Gray, R. Harrison, K. Hills, J. Hinton, A. Jenkinson, D. Jones, A. Menzies, T. Mironenko, J. Perry, K. Raine, D. Richardson, R. Shepherd, A. Small, C. Tofts, J.Varian, T. Webb, S. West, S. Widaa, A. Yates, DP Cahill, DN Louis, P. Goldstraw, AGNicholson, F. Brasseur, L. Looijenga, BL Weber, YE Chiew, A. DeFazio, MF Greaves, AR Green, P. Campbell, E. Birney, DF Easton, G. Chenevix-Trench, MH Tan, SKKhoo, BT Teh, ST Yuen, SY Leung, R. Wooster, PA Futreal, MR Stratton mutație somatică în genomul cancerului uman

Nature, 446 (2007), pp. 153-158

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[47]

H. Ohgaki, P. Kleihues Modificări genetice și căi de semnalizare în evoluția glioamelor

Cancer Sci., 100 (2009), pp. 2235-2241

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[48]

TN Seyfried, LM Shelton Cancer ca o boală metabolică

Nutr. Metab., 7 (2010), p. 7

CrossRef Google Scholar

[49]

SG Baker, BS Kramer Paradoxele carcinogenezei: noi oportunități pentru direcțiile de cercetare

BMC Cancer, 7 (2007), p. 151

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[50]

D. Rasnick, PH Duesberg Cum aneuploidia afectează controlul metabolic și cauzează cancer

Biochem. J., 340 (Pt 3) (1999), pag. 621-630

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[51]

C. Sonnenschein, AM Soto Societatea de celule: cancer și controlul proliferării celulare

Springer-Verlag, New York (1999)

Google Scholar

[52]

C. Sonnenschein, AM Soto Teoria mutației somatice a carcinogenezei: de ce ar trebui să fie abandonată și înlocuită

Mol. Carcinog., 29 (2000), pag. 205-211

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[53]

DA Fell, S. Thomas Controlul fiziologic al fluxului metabolic: cerința de modulare multisite

Biochem. J., 311 (Pt 1) (1995), pp. 35-39

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[54]

S. Thomas, DA Fell O analiză de control explorând rolul utilizării ATP în controlul fluxului glicolitic și reglarea concentrației de metabolit glicolitic-metabolit

Euro. J. Biochem. / FEBS, 258 (1998), pag. 956-967

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[55]

AE Greene, MT Todorova, TN Seyfried Perspective asupra managementului metabolic al epilepsiei prin reducerea dietetică a glucozei și creșterea cotelor cetone

J. Neurochem., 86 (2003), pp. 529-537

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[56]

RL Veech Implicațiile terapeutice ale organismelor cetone: efectele organismelor cetone în condiții patologice: ketoza, dieta ketogenică, stările redox, rezistența la insulină și metabolismul mitocondrial

Prostaglandine Leukot. Essent. Acizii grași, 70 (2004), pp. 309-319

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[57]

RL Veech, B. Chance, Y. Kashiwaya, HA Lardy, GF Cahill Jr. Corpuri de cetone, potențiale utilizări terapeutice

IUBMB Life, 51 (2001), pp. 241-247

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[58]

R. Strohman Manevrarea în calea complexă de la genotip la fenotip

Science, 296 (2002), pp. 701-703

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[59]

R. Strohman Termodinamica – vechi legi in medicina si boala complexa

Nat. Biotechnol., 21 (2003), pp. 477-479

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[60]

AM Vogt, H. Nef, J. Schaper, M. Poolman, DA Fell, W. Kubler, A. Elsasser Analiza controlului metabolic al glicolizei anaerobe în miocardul hibernator uman înlocuiește conceptele tradiționale de control al fluxului

FEBS Lett., 517 (2002), pp. 245-250

Articol Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar

[61]

RJ Greenspan Genomul flexibil

Nat. Rev. Genet., 2 (2001), pp. 383-387

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[62]

W. Zhou, P. Mukherjee, MA Kiebish, WT Markis, JG Mantis, TN Seyfried Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign

Nutr. Metab., 4 (2007), p. 5

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[63]

AE Greene, MT Todorova, R. McGowan, restricția TN Seyfried Caloric inhibă sensibilitatea la convulsii la șoarecii epileptici EL prin reducerea glicemiei

Epilepsia, 42 (2001), pp. 1371-1378

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[64]

JG Mantis, NA Centeno, MT Todorova, R. McGowan, TN Seyfried Managementul epilepsiei idiopatice multifactoriale la șoareci EL cu restricție calorică și dieta ketogenică: rolul organismelor de glucoză și cetonă

Nutr. Metab., 1 (2004), p. 11

CrossRef Google Scholar

[65]

T. Lichtor, GJ Dohrmann Modele respiratorii în tumorile cerebrale umane

Neurochirurgie, 19 (1986), pp. 896-899

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[66]

JR Mangiardi, P. Yodice Metabolizarea astrocitomului malign

Neurochirurgie, 26 (1990), pp. 1-19

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[67]

WM Kirsch, Q. Schulz, J. Van Buskirk, P. Nakane

Metabolismul energetic anaerob în tumorile cerebrale, progresul cercetării tumorale experimentale, Fortschritte der experimentellen Tumorforschung, 17 (1972), pp. 163-191

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[68]

Y. Kashiwaya, R. Pawlosky, W. Markis, MT King, C. Bergman, S. Srivastava, A. Murray, K. Clarke, RL Veech O dietă cu cetone a crescut creierul malonil CoA și proteinele de decuplare 4 și 5 în timp ce scăderea alimentelor la șobolanul normal Wistar

J. Biol. Chem. (2010)

Google Scholar

[69]

M. Yudkoff, Y. Daikhin, TM Melo, I. Nissim, U. Sonnewald, I. Nissim Dieta ketogenică și metabolismul creierului de aminoacizi: relația cu efectul anticonvulsivant

Annu. Rev. Nutr., 27 (2007), pp. 415-430

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[70]

R. Skinner, A. Trujillo, X. Ma, corpurile EA Beierle Ketone inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman

J. Pediatr. Surg., 44 (2009), pp. 212-216

discuție 216

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[71]

BT Seyfried, M. Kiebish, J. Marsh, P. Mukherjee Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral prin restricții calorice și dieta ketogenică

J. Cancer Res. Ther., 5 (Suppl 1) (2009), pag. S7-S15

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[72]

TN Seyfried, M. Kiebish, P. Mukherjee, J. Marsh Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral cu diete cetogenice restricționate caloric

Epilepsia, 49 (Suppl 8) (2008), pp. 114-116

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[73]

R. Potts Descendența Umanității: Consecințele instabilității ecologice

William Morrow & Co., Inc., New York (1996)

Google Scholar

[74]

R. Potts Complexitatea adaptabilității în evoluția umană

M. Goodman, AS Moffat (Eds.), Probing Human Origins, Academia Americană de Arte și Științe, Cambridge, MA (2002), pp. 33-57

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[75]

C. Darwin privind originea speciilor prin selecția naturală sau despre conservarea raselor favorizate în lupta pentru viață

John Murry, Londra (1859)

Google Scholar

[76]

O. Warburg Despre originea celulelor canceroase

Science, 123 (1956), pag. 309-314

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[77]

JM Weinberg, MA Venkatachalam, NF Roeser, I. Nissim Disfuncția mitocondrială în timpul hipoxiei / reoxigenării și corecția acesteia prin metabolizarea anaerobă a intermediarilor din ciclul acidului citric

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97 (2000), pag. 2826-2831

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[78]

D. Phillips, AM Aponte, SA Franceză, DJ Șah, RS Balaban Succinil-CoA sintetază este o țintă de fosfat pentru activarea metabolismului mitocondrial

Biochemistry, 48 (2009), pp. 7140-7149

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[79]

MA Kelley, H. Kazemi Rolul amoniacului ca soluție tampon în sistemul nervos central

Respir. Physiol., 22 (1974), pp. 345-359

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[80]

MJ van den Bent, HJ Dubbink, Y. Marie, AA Brandes, MJ Taphoorn, P. Wesseling, M. Frenay, CC Tijssen, D. Lacombe, A. Idbaih, R. van Marion, JM Kros, WN Dinjens, T. Gorlia, M. Sanson mutațiile IDH1 și IDH2 sunt prognostic, dar nu predictive pentru rezultatul tumorilor oligodendrogliale anaplazice: un raport al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Grupului de Tumor Brain al Cancerului

Clin. Cancer Res., 16 (2010), pp. 1597-1604

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[81]

R. Stupp, WP Mason, MJ van den Bent, M. Weller, B. Fisher, MJ Taphoorn, K.Belanger, AA Brandes, C. Marosi, U. Bogdahn, J. Curschmann, RC Janzer, SKLudwin, T. Gorlia , A. Allgeier, D. Lacombe, JG Cairncross, E. Eisenhauer, ROMirimanoff Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom

N Engl. J. Med., 352 (2005), pp. 987-996

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[82]

D. Krex, B. Klink, C. Hartmann, A. von Deimling, T. Pietsch, M. Simon, M. Sabel, JPSteinbach, O. Heese, G. Reifenberger, M. Weller, G. Schackert Supraviețuirea pe termen lung cu glioblastom multiform

Brain, 130 (2007), pp. 2596-2606

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[83]

AG Saad, J. Sachs, CD Turner, M. Proctor, KJ Marcus, L. Wang, H. Lidov, NJ Ullrich Metastazele extracraniene ale glioblastomului la un copil: raport de caz și revizuirea literaturii

J. Pediatr. Hematol. Oncol., 29 (2007), pp. 190-194

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[84]

G. Zuccoli, N. Marcello, A. Pisanello, F. Servadei, S. Vaccaro, P. Mukherjee, TN Seyfried Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard, împreună cu o dietă cetogenică restricționată: Raport de caz

Nutr. Metab., 7 (2010), p. 33

CrossRef Google Scholar

[85]

J. Marsh, P. Mukherjee, TN Seyfried efecte proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra managementului în stadiu târziu a complexului de fosfatază și tensin homolog / scleroză tuberculoasă Astrocitom cu 2 deficienți de șoarece

Clin. Cancer Res., 14 (2008), pag. 7751-7762

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[86]

P. Mukherjee, MM El-Abbadi, JL Kasperzyk, MK Ranes, TN Seyfried Restricția dietei reduce angiogeneza și creșterea într-un model ortotopic al creierului pe șobolan

Br. J. Cancer, 86 (2002), pp. 1615-1621

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[87]

P. Mukherjee, LE Abate, TN Seyfried Efectele antiangiogenice și proapoptotice ale restricției dietetice asupra tumorilor experimentale ale șoarecelui și ale creierului uman

Clin. Cancer Res., 10 (2004), pp. 5622-5629

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[88]

TN Seyfried, P. Mukherjee Efectele anti-angiogenice și pro-apoptotice ale restricției dietetice asupra cancerului experimental al creierului: Rolul organismelor de glucoză și cetonă

GG Meadows (Ed.), Integrarea / Interacțiunea Creșterii Oncologice, Kluwer Academic, New York (2005), pp. 259-270

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[89]

GF Cahill Jr. Metabolismul combustibilului în condiții de foame

Annu. Rev. Nutr., 26 (2006), pp. 1-22

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[90]

NV Bhagavan Medical Biochemistry

(Ediția a patra), Harcourt, New York (2002)

Google Scholar

[91]

LB Mahoney, CA Denny, TN Restricție Seyfried Caloric la șoareci C57BL / 6J imită postul terapeutic la om

Lipids Health Dis., 5 (2006), p. 13

CrossRef Google Scholar

[92]

DD Clarke, L. Sokoloff Circulația și metabolismul energetic în creier

GJ Siegel, BW Agranoff, RW Albers, SK Fisher, MD Uhler (Eds.), Basic Neurochemistry, Lippincott-Raven, New York (1999), pp. 637-669

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[93]

AA Morris Metabolismul cetonei cetone cerebrale

J. Inherit. Metab. Dis., 28 (2005), pag. 109-121

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[94]

TB VanItallie, TH Nufert Ketones : patul urât al metabolismului

Nutr. Rev., 61 (2003), pp. 327-341

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[95]

GF Cahill Jr. Făt la om

N Engl. J. Med., 282 (1970), pp. 668-675

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[96]

GF Cahill Jr., RL Veech Ketoacids? Bun medicament?

Trans. A.m. Clin. Climatol. Assoc., 114 (2003), pp. 149-161

discuția 162-143

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[97]

OE Owen, AP Morgan, HG Kemp, JM Sullivan, MG Herrera, GF Cahill Jr. Metabolismul creierului în timpul postului

J. Clin. Investig., 46 (1967), pag. 1589-1595

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[98]

J. Galarraga, DJ Loreck, JF Graham, RL DeLaPaz, BH Smith, D. Hallgren, CJCummins Metabolismul glucozei în gliomul uman: corespondența dintre ratele metabolice in situ și in vitro și metabolismul energetic modificat

Metab. Brain Dis., 1 (1986), pag. 279-291

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[99]

G. Mies, W. Paschen, G. Ebhardt, KA Hossmann Relația dintre fluxul sanguin, metabolismul glucozei, sinteza proteinelor, conținutul de glucoză și ATP în gliomul indus experimental (RG1 2,2) al creierului de șobolan

J. Neurooncol., 9 (1990), pp. 17-28

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[100]

S. Oudard, F. Arvelo, L. Miccoli, F. Apiou, AM Dutrillaux, M. Poisson, B. Dutrillaux, MF Poupon Glicoliza ridicată în gliomii, în ciuda transcripției scăzute a hexokinazei și a activității corelate cu pierderea cromozomului 10

Br. J. Cancer, 74 (1996), pag. 839-845

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[101]

S. Oudard, E. Boitier, L. Miccoli, S. Rousset, B. Dutrillaux, MF Poupon Gliomul este condus de glicoliza: rolurile presupuse de hexokinază, fosforilarea oxidativă și ultrastructura mitocondrială

Anticancer Res., 17 (1997), pp. 1903-1911

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[102]

CG Rhodes, RJ Wise, JM Gibbs, RS Frackowiak, J. Hatazawa, AJ Palmer, DGThomas, T. Jones Disturbarea in vivo a metabolismului oxidativ al glucozei în gliomul cerebral uman

Ann. Neurol., 14 (1983), pp. 614-626

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[103]

S. Nagamatsu, Y. Nakamichi, N. Inoue, M. Inoue, H. Nishino, H. Sawa Creșterea celulară a gliomului Rat C6 este legată de transportul și metabolismul glucozei

Biochem. J., 319 (Pt2) (1996), pag. 477-482

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[104]

M. Roslin, R. Henriksson, P. Bergstrom, U. Ungerstedt, AT Bergenheim Nivelurile inițiale ale metaboliților glucozei, glutamatului și glicerolului în gliomul malign, evaluați prin microdializă stereotactică

J. Neurooncol., 61 (2003), pp. 151-160

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[105]

A. Floridi, MG Paggi, M. Fanciulli Modularea glicolizei în tumorile neuroepiteliale

J. Neurosurg. Sci., 33 (1989), pp. 55-64

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[106]

MJ Tisdale Biologia cașexiei

J. Natl Cancer Inst., 89 (1997), pp. 1763-1773

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[107]

LM Roeder, SE Poduslo, JT Tildon Utilizarea organismelor cetone și a glucozei de către liniile de celule neuronale stabilite

J. Neurosci. Res., 8 (1982), pag. 671-682

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[108]

MS Patel, JJ Russell, H. Gershman Metabolismul ketonei în celulele gliomului și neuroblastomului

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78 (1981), pag. 7214-7218

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[109]

M. Fredericks, RB Ramsey Coenzima acidului 3-oxo acid O activitate de transferază în creier și tumori ale sistemului nervos

J. Neurochem., 31 (1978), pp. 1529-1531

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[110]

MJ Tisdale Rolul acetoacetil-CoA sintetazei în utilizarea acetoacetatului de către celulele tumorale

Cancer Biochem. Biophys., 7 (1984), pp. 101-107

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[111]

MJ Tisdale, RA Brennan Pierderea coenzimei acetoacetate O activitate de transferază în tumorile țesuturilor periferice

Br. J. Cancer, 47 (1983), pp. 293-297

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[112]

DA Tennant, RV Duran, H. Boulahbel, E. Gottlieb Transformarea metabolică a cancerului

Carcinogeneza, 30 (2009), pp. 1269-1280

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[113]

RJ DeBerardinis Este cancerul o boală a metabolismului celular anormal? Noi unghiuri pe o idee veche

Genet. Med., 10 (2008), pp. 767-777

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[114]

C. Schwimmer, L. Lefebvre-Legendre, M. Rak, A. Devin, PP Slonimski, JP di Rago, M.Rigoulet Creșterea fosforilării la nivelul substratului mitocondrial poate salva creșterea respiratorie a unei drojdii cu deficit de ATP sintază

J. Biol. Chem., 280 (2005), pag. 30751-30759

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[115]

LM Shelton, CL Strelko, MF Roberts, NT Seyfried Krebs ciclu de substrat la nivel de fosforilare conduce celulele canceroase metastatice

Proceedings of the 101-a reuniune anuala a Asociatiei Americane pentru Cancer Research, Washington, DC (2010)

Google Scholar

[116]

BB Ordys, S. Launay, RF Deighton, J. McCulloch, IR Whittle Rolul mitocondriilor în fiziopatologia gliomului

Mol. Neurobiol., 42 (2010), pp. 64-75

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[117]

H. Pelicano, RH Xu, M. Du, L. Feng, R. Sasaki, JS Carew, Y. Hu, L. Ramdas, L. Hu, MJKeating, W. Zhang, W. Plunkett, P. Huang Defecte de respirație mitocondrială în celulele canceroase provoacă activarea căii de supraviețuire Akt printr-un mecanism redox mediat

J. Cell Biol., 175 (2006), pp. 913-923

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[118]

L. Galluzzi, E. Morselli, O. Kepp, I. Vitale, A. Rigoni, E. Vacchelli, M. Michaud, H. Zischka, M. Castedo, G. Kroemer Porți mitocondriale pentru cancer

Mol. Aspects Med. (2009)

Google Scholar

[119]

Morfologia microscopiei electronice a rețelei mitocondriale în cancerul uman

Int. J. Biochem. Cell Biol., 41 (2009), pp. 2062-2068

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[120]

PL Pedersen

Tumor mitocondriile și bioenergetica celulelor canceroase, Progresul cercetării tumorale experimentale, Fortschritte der experimentellen Tumorforschung, 22 (1978), pp. 190-274

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[121]

MA Kiebish, X. Han, H. Cheng, JH Chuang, TN Seyfried Cardiolipin și anomalii ale lanțului transportului de electroni în mitocondriile tumorale ale creierului de șoarece: dovezi lipidomice care susțin teoria cancerului de la Warburg

J. Lipid Res., 49 (2008), pp. 2545-2556

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[122]

GJ Arismendi-Morillo, AV Castellano-Ramirez Patologie ultrastructurală mitocondrială în tumorile astrocytice umane: implicații potențiale strategii pro-terapeutice

J. Electron Microsc., 57 (2008), pp. 33-39

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[123]

J. Meixensberger, B. Herting, W. Roggendorf, H. Reichmann Modele metabolice în gliomurile maligne

J. Neurooncol., 24 (1995), pp. 153-161

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[124]

Y. Kashiwaya, T. Takeshima, N. Mori, K. Nakashima, K. Clarke, RL Veech D-beta-hidroxibutiratul protejează neuronii în modelele de boală Alzheimer și Parkinson

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97 (2000), pag. 5440-5444

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[125]

G. Daum Lipide ale mitocondriilor

Biochim. Biophys. Acta, 822 (1985), pp. 1-42

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[126]

MS El Kebbaj, N. Latruffe, M. Monsigny, A. Obrenovitch Interacțiunile dintre apo- (D-beta-hidroxibutirat dehidrogenază) și fosfolipide studiate prin fluorescență intrinsecă și extrinsecă

Biochem. J., 237 (1986), pp. 359-364

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[127]

VE Jahnke, O. Sabido, A. Defour, J. Castells, E. Lefai, D. Roussel, D. Freyssenet Dovezi privind deficiența respiratorie mitocondrială în celulele rabdomyosarcomului de șobolan

PLoS ONE, 5 (2010), p. e8637

CrossRef Google Scholar

[128]

O. Warburg Metabolismul tumorilor

Richard R. Smith, New York (1931)

Google Scholar

[129]

E. Gottlieb, IP Tomlinson Supresoare tumorale mitocondriale: o actualizare genetică și biochimică

Nat. Rev., 5 (2005), pp. 857-866

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[130]

AC Aisenberg Glicoliza și respirația tumorilor

Academic Press, New York (1961)

Google Scholar

[131]

K. Ikezaki, KL Black, SG Conklin, DP Becker Evaluarea histochimică a metabolismului energetic la gliomul de șobolan

Neural. Res., 14 (1992), pag. 289-293

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[132]

JM Cuezva, G. Chen, AM Alonso, A. Isidoro, DE Misek, SM Hanash, DG Beer Semnatura bioenergetică a adenocarcinoamelor pulmonare este un marker molecular al diagnosticării și prognosticului cancerului

Carcinogeneza, 25 (2004), pp. 1157-1163

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[133]

A. Salas, YG Yao, V. Macaulay, A. Vega, A. Carracedo, HJ Bandelt O reevaluare critică a rolului mitocondriilor în tumorigenesis

PLoS Med., 2 (2005), pag. e296

CrossRef Google Scholar

[134]

MA Kiebish, TN Seyfried Lipsa mutațiilor patogene de ADN mitocondrial în tumorile cerebrale de șoarece

BMC Cancer, 5 (2005), p. 102

Google Scholar

[135]

A. Ramanathan, C. Wang, SL Schreiber Profilul perturbator al unui model de linie de celule tumorigenezei prin utilizarea măsurărilor metabolice

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102 (2005), pag. 5992-5997

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[136]

RA Canuto, ME Biocca, G. Muzio, MU Dianzani Compoziția de acid gras a fosfolipidelor în mitocondrii și microzomi în timpul carcinogenezei dietilnitrozaminei la ficat de șobolan

Cell Biochem. Funct., 7 (1989), pp. 11-19

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[137]

M. Schlame, D. Rua, ML Greenberg Biosinteza și rolul funcțional al cardiolipinei

Prog. Lipid Res., 39 (2000), pp. 257-288

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[138]

MA Kiebish, X. Han, H. Cheng, TN Seyfried Mediul de creștere in vitro produce anomalii ale lanțului transportului lipidomic și al electronilor în mitocondriile de la astrocite non-tumorigene și tumori cerebrale

ASN Neuro, 1 (2009)

Google Scholar

[139]

RH Houtkooper, FM Vaz Cardiolipin, inima metabolismului mitocondrial

Cell. Mol. Life Sci., 65 (2008), pp. 2493-2506

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[140]

H. Schagger Supracomplexele lanțului respirator al mitocondriilor și bacteriilor

Biochim. Biophys. Acta, 1555 (2002), pp. 154-159

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[141]

V. Koshkin, ML Greenberg Cardiolipin previne decuplarea dependentă de viteză și asigură stabilitatea osmotică în mitocondria de drojdie

Biochem. J., 364 (2002), pp. 317-322

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[142]

FL Hoch Cardiolipine și scurgerile selective ale protonilor mitocondriali

J. Bioenerg. Biomembr., 30 (1998), pp. 511-532

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[143]

TH Haines, NA Dencher Cardiolipin: o capcană de protoni pentru fosforilarea oxidativă

FEBS Lett., 528 (2002), pp. 35-39

Articol Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar

[144]

M. Eilers, T. Endo, G. Schatz Adriamicina, un medicament care interacționează cu fosfolipide acide, blochează importul de proteine ​​precursoare prin mitocondriile izolate de drojdie

J. Biol. Chem., 264 (1989), pag. 2945-2950

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[145]

E. Mileykovskaya, M. Zhang, W. Dowhan Cardiolipin în membranele de translație a energiei

Biochemistry, 70 (2005), pp. 154-158

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[146]

M. Zhang, E. Mileykovskaya, W. Dowhan Cardiolipina este esențială pentru organizarea complexelor III și IV într-un supercomplex în mitocondriile de drojdie intacte

J. Biol. Chem., 280 (2005), pp. 29403-29408

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[147]

Y. Shidoji, K. Hayashi, S. Komura, N. Ohishi, K. Yagi Pierderea interacțiunii moleculare între citocromul c și cardiolipina datorată peroxidării lipidelor

Biochem. Biophys. Res. Commun., 264 (1999), pp. 343-347

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[148]

K. Pfeiffer, V. Gohil, RA Stuart, C. Hunte, U. Brandt, ML Greenberg, H. Schagger Cardiolipin stabilizează supercomplexele lanțului respirator

J. Biol. Chem., 278 (2003), pag. 52873-52880

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[149]

DB Ostrander, M. Zhang, E. Mileykovskaya, M. Rho, W. Dowhan Lipsa fosfolipidelor anionice mitocondriale determină o inhibare a traducerii componentelor proteice ale lanțului de transport al electronilor. Un model model genetic de drojdie pentru studiul funcției fosfolipide anionice în mitocondrii

J. Biol. Chem., 276 (2001), pp. 25262-25272

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[150]

VM Gohil, P. Hayes, S. Matsuyama, H. Schagger, M. Schlame, ML Greenberg Biosinteza cardiolipinei și funcția lanțului respirator mitocondrial sunt interdependente

J. Biol. Chem., 279 (2004), pp. 42612-42618

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[151]

M. Fry, DE Cerința verde a cardiolipinei pentru transferul de electroni în complexele I și III ale lanțului respirator mitocondrial

J. Biol. Chem., 256 (1981), pag. 1874-1880

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[152]

VE Kagan, YY Tyurina, H. Bayir, CT Chu, AA Kapralov, II Vlasova, NA Belikova, VA Tyurin, A. Amoscato, M. Epperly, J. Greenberger, S. Dekosky, AA Shvedova, J. Jiang – genii apoptotici „ieșesc din mitocondrie: lipidomica oxidativă și activitatea redox a complexelor citocromului c / cardiolipin

Chem.-Biol. Interact., 163 (2006), pp. 15-28

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[153]

FL Hoch Cardiolipine și funcția biomembrane

Biochim. Biophys. Acta, 1113 (1992), pp. 71-133

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[154]

VA Gold, A. Robson, H. Bao, T. Romantsov, F. Duong, I. Collinson Acțiunea cardiolipinei asupra transloconului bacterian

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107 (2010), pp. 10044-10049

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[155]

P. Gazzotti, H. Bock, S. Fleischer Interacțiunea apodehidrogenazei D-beta-hidroxibutirat cu fosfolipide

J. Biol. Chem., 250 (1975), pag. 5782-5790

Google Scholar

[156]

AK Grover, AJ Slotboom, GH de Haas, GG Hammes Specificitatea lipidică a activării beta-hidroxibutirat dehidrogenazei

J. Biol. Chem., 250 (1975), pp. 31-38

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[157]

N. Kocherginsky Lipide acide, H (+) – ATPaze și mecanism de fosforilare oxidativă. Idei fizico-chimice la 30 de ani după premiul Premiului Nobel al lui P. Mitchell

Prog. Biophys. Mol. Biol., 99 (2009), pp. 20-41

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[158]

M. McKenzie, M. Lazarou, DR Thorburn, MT Ryan Supracomplexele lanțului respirator mitocondrial sunt destabilizate la pacienții cu sindrom Barth

J. Mol. Biol., 361 (2006), pp. 462-469

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[159]

S. Vaidya, JW Logan Anticorpi anti-cardiolipină, fenomenul Raynaud cu ischemie digitală și carcinom pulmonar cu celule mici

Scand. J. Rheumatol., 30 (2001), pp. 172-174

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[160]

EH Holmes, S. Hakomori Enzima chimică indusă de carcinogen, GDP-fucoză: GM1 alfa 1-2 fucoziltransferază la ficat și hepatom de șobolan: modularea și asocierea cu fosfolipide

J. Biochem., 101 (1987), pag. 1095-1105

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[161]

S. Yamaoka-Koseki, R. Urade, M. Kito Cardiolipinele de la șobolani hrăniți cu diferite lipide dietetice afectează activitatea citochromului c oxidază al bovinelor

J. Nutr., 121 (1991), pag. 956-958

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[162]

S. Yamaoka, R. Urade, M. Kito Cardiolipin specii moleculare în mitocondriile inimii de șobolan sunt sensibile la lipide esențiale cu deficit de acizi grași cu dietă

J. Nutr., 120 (1990), pag. 415-421

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[163]

DJ Mancuso, HF Sims, X. Han, CM Jenkins, SP Guan, K. Yang, SH Moon, T. Pietka, NA Abumrad, PH Schlesinger, RW Gros Ablația genetică a fosfolipazei A2gamma independente de calciu duce la modificări ale metabolismului lipidic mitocondrial și funcția rezultând într-un fenotip bioenergetic mitocondrial deficient

J. Biol. Chem. (2007)

Google Scholar

[164]

T. Ohtsuka, M. Nishijima, K. Suzuki, Y. Akamatsu Disfuncția mitocondrială a unui mutant celular ovar de hamster cultivat cu deficiență cardiolipină

J. Biol. Chem., 268 (1993), pag. 22914-22919

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[165]

C. Frezza, E. Gottlieb Mitochondrie în cancer: nu doar trecătorii nevinovați

Semin. Cancer Biol., 19 (2009), pp. 4-11

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[166]

M. Guppy, E. Greiner, K. Brand Rolul efectului Crabtree și al unui combustibil endogen în metabolismul energetic al timocitelor de odihnă și proliferare

Euro. J. Biochem. / FEBS, 212 (1993), pag. 95-99

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[167]

HG Crabtree Observații asupra metabolismului carbohidraților din tumori

Biochem. J., 23 (1929), pag. 536-545

CrossRef Google Scholar

[168]

MA Kiebish, X. Han, H. Cheng, TN Seyfried Modificări ale lipidomului mitocondrial mitocondrial și ale lanțului transportului de electroni în tumorile cerebrale ne-metastatice și metastatice

J. Neurochem., 104 (2008), pp. 37-38

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[169]

MA Kiebish, R. Bell, K. Yang, T. Phan, Z. Zhao, W. Ames, TN Seyfried, RW Gross, JHChuang, X. Han Simularea dinamică a remodelarea cardiolipinei: Gresarea roților pentru o abordare interpretativă a lipidomiei

J. Lipid Res. (2010)

Google Scholar

[170]

RJ Gillies, RA Gatenby Peisaje adaptabile și fenotipuri emergente: de ce cancerul are glicoliză mare?

J. Bioenerg. Biomembr., 39 (2007), pag. 251-257

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[171]

MG Vander Heiden, LC Cantley, CB Thompson Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare

Science, 324 (2009), pp. 1029-1033

CrossRef Google Scholar

[172]

M. Wu, A. Neilson, AL Swift, R. Moran, J. Tamagnine, D. Parslow, S. Armistead, K. Lemire, J. Orrell, J. Teich, S. Chomicz, DA Ferrick Analiza metabolică multiparametrică relevă o legătura strânsă între funcția bioenergetică mitocondrială atenuată și dependența crescută de glicoliză în celulele tumorale umane

A.m. J. Physiol., 292 (2007), pp. C125-C136

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[173]

DC Wallace Mitochondrie și cancer: Warburg adresate

Rece Harb de primăvară. Symp. Quant. Biol., 70 (2005), pp. 363-374

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[174]

B. Chance A fost Warburg drept? Sau a fost atât de simplu?

Cancer Biol. Ther., 4 (2005), pag. 125-126

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[175]

M. Ristow Metabolismul oxidant în creșterea cancerului

Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 9 (2006), pp. 339-345

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[176]

R. Moreno-Sanchez, S. Rodriguez-Enriquez, A. Marin-Hernandez, E. Saavedra Metabolismul energetic în celulele tumorale

FEBS J., 274 (2007), pp. 1393-1418

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[177]

M. Buzzai, DE Bauer, RG Jones, RJ Deberardinis, G. Hatzivassiliou, RL Elstrom, CBThompson Dependența de glucoză a celulelor transformate cu Akt poate fi inversată prin activarea farmacologică a beta-oxidării acidului gras

Oncogene (2005)

Google Scholar

[178]

RL Elstrom, DE Bauer, M. Buzzai, R. Karnauskas, MH Harris, DR Plas, H. Zhuang, RM Cinalli, A. Alavi, CM Rudin, CB Thompson Akt stimulează glicoliza aerobă în celulele canceroase

Cancer Res., 64 (2004), pp. 3892-3899

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[179]

S. Bonnet, SL Archer, J. Allalunis-Turner, A. Haromy, C. Beaulieu, R. Thompson, CTLee, GD Lopaschuk, L. Puttagunta, S. Bonnet, G. Harry, K. Hashimoto, CJ Porter, MAAndrade , B. Thebaud, ED Michelakis O axă a canalului mitocondriilor K + este suprimată în cancer și normalizarea ei promovează apoptoza și inhibă creșterea cancerului

Cancer Cell, 11 (2007), pp. 37-51

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[180]

VR Fantin, J. St-Pierre, P. Leder Atenuarea expresiei LDH-A descoperă o legătură între glicoliza, fiziologia mitocondrială și întreținerea tumorilor

Cancer Cell, 9 (2006), pp. 425-434

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[181]

K. Garber Dereglementarea energiei: licențierea tumorilor să crească

Science, 312 (2006), pp. 1158-1159

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[182]

JG Pan, TW Mak Direcționarea metabolică ca strategie anticanceroasă: zorii unei noi ere?

Sci. STKE, 2007 (2007), p. E14

Google Scholar

[183]

S. Matoba, JG Kang, WD Patino, A. Wragg, M. Boehm, O. Gavrilova, PJ Hurley, F.Bunz, PM Hwang p53 reglează respirația mitocondrială

Science, 312 (2006), pp. 1650-1653

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[184]

HR Crestin, MG Vander Heiden, MG Vander Heiden, MH Harris, A. Ramanathan, RE Gerszten, R. Wei, MD Fleming, SL Schreiber, LC Cantley Izoforma M2 a piruvat kinazei este importantă pentru metabolismul cancerului și creșterea tumorii

Nature, 452 (2008), pag. 230-233

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[185]

OI Pisarenko, ES Solomatina, VE Ivanov, IM Studneva, VI Kapelko, VN Smirnov Despre mecanismul formării ATP îmbunătățite în miocardul hipoxic cauzat de acidul glutamic

Res. Cardiol., 80 (1985), pp. 126-134

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[186]

CV Dang, A. Le, P. Gao Metabolismul energetic al celulelor cancerului induse de MYC și oportunitățile terapeutice

Clin. Cancer Res. (2009)

Google Scholar

[187]

DR Wise, RJ DeBerardinis, A. Mancuso, N. Sayed, XY Zhang, HK Pfeiffer, I. Nissim, E. Daikhin, M. Yudkoff, SB McMahon, CB Thompson Myc reglementează un program transcripțional care stimulează glutaminoliza mitocondrială și conduce la glutamină dependenta

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105 (2008), pp. 18782-18787

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[188]

LM Shelton, LC Huysentruyt, TN Seyfried Glutamina țintește inhibarea metastazelor sistemice în modelul tumorii murine VM-M3

Int. J. Cancer, 127 (2010), pp. 2478-2485

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[189]

J. Marsh, P. Mukherjee, TN Seyfried Medicamentul / dieta sinergie pentru administrarea astrocitomului malign la șoareci: 2-deoxi- d- glucoză și dieta ketogenică restricționată

Nutr. Metab., 5 (2008), p. 33

CrossRef Google Scholar

[190]

LC Huysentruyt, P. Mukherjee, D. Banerjee, LM Shelton, TN Seyfried Celulele canceroase metastatice cu proprietăți macrofage: dovezi ale unui nou model de tumoare murină

Int. J. Cancer, 123 (2008), pp. 73-84

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[191]

LJ Rubinstein Tumorile sistemului nervos central

Institutul Forțelor Armate de Patologie, Washington, DC (1972)

Google Scholar

[192]

L. Zhen, C. Yufeng, S. Zhenyu, X. Lei Metastaze extracraniene multiple din glioblastomul secundar multiform: un raport de caz și revizuirea literaturii

J. Neurooncol., 97 (2010), pp. 451-457

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[193]

S. Frank, SA Kuhn, M. Brodhun, U. Mueller, B. Romeike, H. Kosmehl, CRRegenbrecht, C. Ewald, R. Reichart, R. Kalff Celulele metastatice de glioblastom utilizează căi comune prin intermediul sângelui și vaselor limfatice

Neural. Neurochir. Pol., 43 (2009), pp. 183-190

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[194]

MB Gotway, PJ Conomos, RM Bremner Pleural metastatic Disease de la Glioblastomul Multiforme

J. Thorac. Imaging (2010)

Google Scholar

[195]

LC Nebeling, F. Miraldi, SB Shurin, E. Lerner Efectele unei diete ketogenice asupra metabolismului tumoral și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz

J. Am. Coll. Nutr., 14 (1995), pp. 202-208

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[196]

JM Freeman, EH Kossoff, JB Freeman, MT Kelly Dieta cetogenică: un tratament pentru copii și alții cu epilepsie

(Ediția a patra), Demos, New York (2007)

Google Scholar

[197]

CE Stafstrom, JM Rho Epilepsia și dieta cetogenică

Humana Press, Totowa, NJ (2004)

Google Scholar

[198]

AL Hartman, EP Vining Aspecte clinice ale dietei ketogenice

Epilepsia, 48 (2007), pp. 31-42

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[199]

NV Patel, Finch CE Paradoxul glucocorticoid al restricției calorice în încetinirea procesului de îmbătrânire a creierului

Neurobiol. Aging, 23 (2002), pag. 707-717

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[200]

Z. Zhu, W. Jiang, HJ Thompson Mecanisme prin care restricția energetică inhibă carcinogeneza mamară de șobolan: efectele in vivo ale corticosteronului asupra mașinilor ciclului celular la carcinoamele mamare

Carcinogenesis, 24 (2003), pp. 1225-1231

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[201]

JW Stewart, K. Hawley, W. Wang, A. Au, R. Myers, DF Birt Prevenirea promovării tumorilor pielii la șoareci prin restricționarea energiei dietetice necesită o glandă adrena intactă și suplimentarea cu glucocorticoizi restabilește inhibarea

Carcinogeneza, 26 (2005), pp. 1077-1084

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[202]

JM Freeman, EH Kossoff, AL Hartman Dieta ketogenică: un deceniu mai târziu

Pediatrics, 119 (2007), pp. 535-543

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[203]

P. Mukherjee, J.-R. Zhau, AV Sotnikov, SK Clinton Modularea nutrițională și nutrițională a angiogenezei tumorale

BA Teicher (Ed.), Agenți antiangiogenici în terapia cancerului, Humana Press, Totowa, NJ (1999), pp. 237-261

CrossRef Google Scholar

[204]

D. Kritchevsky Fundamentele nutriției: aplicații pentru cercetarea cancerului

D. Heber, GL Blackburn, VLW Go (eds.), Nutritional Oncology, Academic Press, Boston (1999), pp. 5-10

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[205]

R. Weindruch, RL Walford Întârzierea îmbătrânirii și a bolii prin restricții alimentare

Thomas, Springfield, IL (1988)

Google Scholar

[206]

A. Tannenbaum Geneza și creșterea tumorilor: II. Efectele restricției calorice per se

Cancer Res., 2 (1942), pp. 460-467

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[207]

A. Tannenbaum Nutriție și cancer

F. Homburger (Ed.), Fiziopatologia cancerului, Paul B. Hober, NY (1959), pp. 517-562

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[208]

W. Duan, J. Lee, Z. Guo, MP Mattson Restricția dietetică stimulează producția de BDNF în creier și protejează astfel neuronii împotriva leziunilor excitotoxice

J. Mol. Neurosci., 16 (2001), pp. 1-12

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[209]

SR Spindler Rapid și inducție reversibilă a efectelor de longevitate, anticancer și genomice ale restricției calorice

Mech. Aging Dev. (2005)

Google Scholar

[210]

HY Chung, HJ Kim, KW Kim, JS Choi, BP Yu Ipoteza inflamației moleculare a îmbătrânirii bazată pe mecanismul anti-îmbătrânire al restricției calorice

Microsc. Res. Tech., 59 (2002), pp. 264-272

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[211]

DF Birt, A. Yaktine, E. Duysen Medierea glucocorticoidă a inhibării restrictive a energiei dietetice a carcinogenezei pielii de șoarece

J. Nutr., 129 (1999), pp. 571S-574S

Google Scholar

[212]

P. Mukherjee, AV Sotnikov, HJ Mangian, JR Zhou, WJ Visek, SK Clinton Consumul de energie și creșterea tumorilor de prostată, angiogeneza și expresia factorului de creștere endotelial vascular

J. Natl Cancer Inst., 91 (1999), pp. 512-523

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[213]

PM Gullino, M. Ziche, G. Alessandri Gangliosides, ioni de cupru și capacitatea angiogenică a țesuturilor adulte

Cancer Metastasis Rev., 9 (1990), pp. 239-251

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[214]

I. Rebrin, S. Kamzalov, RS Sohal Efectele restricției de vârstă și calorică asupra stării de redox glutation la șoareci

Radic gratuit. Biol. Med., 35 (2003), pag. 626-635

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[215]

R. Weindruch, RL Walford, S. Fligiel, D. Guthrie Întârzierea îmbătrânirii la șoareci prin restricționarea dietei: longevitatea, cancerul, imunitatea și consumul de energie pe durata vieții

J. Nutr., 116 (1986), pp. 641-654

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[216]

SG Jarrett, JB Milder, LP Liang, M. Patel Dieta ketogenică mărește nivelul glutationului mitocondrial

J. Neurochem., 106 (2008), pp. 1044-1051

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[217]

DY Kim, J. Vallejo, JM Rho Ketones împiedică disfuncția sinaptică indusă de inhibitorii complexului respirator mitocondrial

J. Neurochem. (2010)

Google Scholar

[218]

ML Haces, K. Hernandez-Fonseca, ON Medina-Campos, T. Montiel, J. Pedraza-Chaverri, L. Massieu Capacitatea antioxidantă contribuie la protejarea organismelor cetone împotriva daunelor oxidative induse în condiții hipoglicemice

Exp. Neural. (2008)

Google Scholar

[219]

DY Kim, LM Davis, PG Sullivan, M. Maalouf, TA Simeone, JV Brederode, JM Rho Corpurile ketone sunt protectori împotriva stresului oxidativ în neuronii neocortici

J. Neurochem. (2007)

Google Scholar

[220]

KA Yamada, N. Rensing, LL Thio Dieta cetogenică reduce moartea neuronală indusă de hipoglicemie la șobolani tineri

Neurosci. Lett., 385 (2005), pp. 210-214

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[221]

R. Masuda, JW Monahan, Y. Kashiwaya D-beta-hidroxibutiratul este neuroprotector împotriva hipoxiei în culturi primare hipocampale fără ser

J. Neurosci. Res., 80 (2005), pp. 501-509

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[222]

K. Imamura, T. Takeshima, Y. Kashiwaya, K. Nakaso, K. Nakashima D-beta-hidroxibutiratul protejează celule SH-SY5Y dopaminergice într-un model de boala Parkinson

J. Neurosci. Res., 84 (2006), pp. 1376-1384

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[223]

M. Guzman, C. Blazquez Sinteza corpului cetonean în creier: posibile efecte neuroprotective

Prostaglandine Leukot. Essent. Acizii grași, 70 (2004), pp. 287-292

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[224]

M. Balietti, B. Giorgetti, G. Di Stefano, T. Casoli, D. Platano, M. Solazzi, C. Bertoni-Freddari, G. Aicardi, F. Lattanzio, P. Fattoretti O dietă ketogenică crește dehidrogenaza succinică (SDH ) și recuperează scăderea în funcție de vârstă a densității numerice a mitocondriilor SDH-pozitive în celulele cerebellar Purkinje ale șobolanilor adulți tardivi

Micron, 41 (2010), pp. 143-148

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[225]

P. Rous Influența dietă asupra tumorilor transplantate și spontane ale șoarecilor

J. Exp. Med., 20 (1914), pag. 433-451

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[226]

E. Jendraschak, EH Sage Reglarea angiogenezei prin SPARC și angiostatin: implicații pentru biologia celulelor tumorale

Semin. Cancer Biol., 7 (1996), pp. 139-146

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[227]

J. Folkman Rolul angiogenezei în creșterea tumorii

Semin. Cancer Biol., 3 (1992), pp. 65-71

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[228]

C. Sunderkotter, K. Steinbrink, M. Goebeler, R. Bhardwaj, C. Sorg Macrofage și angiogeneză

J. Leukoc. Biol., 55 (1994), pp. 410-422

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[229]

SS Lakka, JS Rao Terapia antiangiogenică în tumorile cerebrale

Expert Rev. Neurother., 8 (2008), pp. 1457-1473

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[230]

SP Leon, RD Folkerth, densitatea PM Microvessel este un indicator de prognostic pentru pacienții cu tumori cerebrale astrogliale

Cancer, 77 (1996), pp. 362-372

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[231]

P. Wesseling, DJ Ruiter, PC Burger Angiogeneza în tumorile cerebrale; aspecte patobiologice și clinice

J. Neurooncol., 32 (1997), pp. 253-265

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[232]

M. Assimakopoulou, G. Sotiropoulou Bonikou, T. Maraziotis, N. Papadakis, I. Varakis Densitateamicrovasculară în tumorile cerebrale

Anticancer Res., 17 (1997), pag. 4747-4753

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[233]

A. Nishie, M. Ono, T. Shono, J. Fukushi, M. Otsubo, H. Onoue, Y. Ito, T. Inamura, K. Ikezaki, M. Fukui, T. Iwaki, M. Kuwano Macrophage infiltration exprimarea expresiei hem oxigenază-1 se corelează cu angiogeneza în gliomul uman

Clin. Cancer Res., 5 (1999), pag. 1107-1113

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[234]

E. Izycka-Swieszewska, R. Rzepko, J. Borowska-Lehman, M. Stempniewicz, M.Sidorowicz Angiogeneza în analiza glioblastomului intensității și relațiilor cu datele clinice alese

Folia Neuropathol., 41 (2003), pp. 15-21

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[235]

S. Takano, Y. Yoshii, S. Kondo, H. Suzuki, T. Maruno, S. Shirai, T. Nose Concentrarea factorului de creștere endotelial vascular în serul și țesutul tumoral al pacienților cu tumori cerebrale

Cancer Res., 56 (1996), pag. 2185-2190

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[236]

SC Hsu, OV Volpert, PA Steck, T. Mikkelsen, PJ Polverini, S. Rao, P. Chou, NPBouck Inhibarea angiogenezei în glioblastoamele umane prin inducerea cromozomului 10 a trombospondinei-1

Cancer Res., 56 (1996), pp. 5684-5691

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[237]

SY Huang, HJ Huang, M. Nagane, XD Ji, D. Wang, CC Shih, W. Arap, CM Huang, WK Cavenee Suprimarea angiogenității și tumorigenicității glioblastomului prin inhibarea expresiei endogene a factorului de creștere endotelial vascular

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996), pag. 8502-8507

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[238]

M. Kirsch, G. Schackert, PM Black Strategii anti-angiogenice de tratament pentru tumori cerebrale maligne

J. Neurooncol., 50 (2000), pp. 149-163

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[239]

HJ Thompson, JN McGinley, NS Spoelstra, W. Jiang, Z. Zhu, P. Wolfe Efectul restricției energetice asupra densității vasculare în timpul carcinogenezei mamare

Cancer Res., 64 (2004), pp. 5643-5650

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[240]

DP Samuel, PY Wen, MW Kieran Chimioterapia antiangiogenă (metronomică) pentru tumorile cerebrale: perspective și perspective

Expert Opin. Investig. Drugs, 18 (2009), pp. 973-983

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[241]

BA Ruggeri, DM Klurfeld, D. Kritchevski Modificări biochimice în tumorile mamare induse de 7,12 -dimetilbenz [a] antracenul de la șobolani supuși restricției calorice

Biochim. Biophys. Acta, 929 (1987), pag. 239-246

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[242]

DR Spitz, JE Sim, LA Ridnour, SS Galoforo, YJ Lee Stresul oxidativ indus de deprivarea glucozei în celulele tumorale umane. Un defect fundamental al metabolismului?

Ann. NY Acad. Sci., 899 (2000), pp. 349-362

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[243]

GL Semenza, D. Artemov, A. Bedi, Z. Bhujwalla, K. Chiles, D. Feldser, E. Laughner, R. Ravi, J. Simons, P. Taghavi, H. Zhong „Metabolismul tumorilor”: 70 ani mai tarziu

Novartis Found. Symp., 240 (2001), pag. 251-260

discuții 260-254

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[244]

C. Lee, FM Safdie, L. Raffaghello, M. Wei, F. Madia, E. Parrella, D. Hwang, P. Cohen, G.Bianchi, VD Longo Nivelurile reduse ale IGF-I mediază protecția diferențială a cancerului normal și a cancerului celule ca răspuns la postul și îmbunătățirea indexului chimioterapeutic

Cancer Res., 70 (2010), pp. 1564-1572

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[245]

P. Mukherjee, TJ Mulrooney, J. Marsh, D. Blair, TC Chiles, TN Seyfried Efectele diferențiate ale stresului energetic asupra fosforilării și apoptozei AMPK în tumora cerebrală experimentală și creierul normal

Mol. Cancer, 7 (2008), p. 37

CrossRef Google Scholar

[246]

NY Kalaany, DM Sabatini Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricții alimentare

Nature, 458 (2009), pp. 725-731

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[247]

RJ Chaparro, Y. Konigshofer, GF Beilhack, JA Shizuru, HO McDevitt, YH Chien Șoarecii diabetici nonobizi exprima aspecte ale diabetului de tip 1 și de tip 2

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103 (2006), pp. 12475-12480

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[248]

QB She, DB Solit, Q. Ye, KE O’Reilly, J. Lobo, N. Rosen Proteina BAD integrează semnalizarea de supraviețuire prin căile kinazei EGFR / MAPK și PI3K / Akt în celulele tumorale deficiente PTEN

Cancer Cell, 8 (2005), pp. 287-297

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[249]

PS Hammerman, CJ Fox, CB Thompson Începutul unei căi de transmitere a semnalului pentru controlul bioenergetic al supraviețuirii celulare

Trends Biochem. Sci., 29 (2004), pp. 586-592

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[250]

HJ Thompson, Z. Zhu, W. Jiang Identificarea cascadei de activare a apoptozei indusă în carcinoamele mamare prin restricție de energie

Cancer Res., 64 (2004), pp. 1541-1545

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[251]

HJ Scherer O revizuire critică: Patologia glioamelor cerebrale

J. Neurol. Neuropsychiatr., 3 (1940), pp. 147-177

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[252]

D. Zagzag, M. Esencay, O. Mendez, H. Yee, I. Smirnova, Y. Huang, L. Chiriboga, E.Lukyanov, M. Liu, EW Newcomb Celulele stromale induse de factori de creștere hipoxiați și endoteliali vasculare, exprimată expresia factor-1alpha / CXCR4 în glioblastoame: o explicație plauzibilă a structurilor Scherer

A.m. J. Pathol., 173 (2008), pag. 545-560

Articol Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar

[253]

LM Shelton, LC Huysentruyt, P. Mukherjee, NT Seyfried Restricții calorice ca terapie antiinvazivă pentru cancer cerebral malign la șoarecele VM

ASN Neuro, 23 (2010), p. e00038

Google Scholar

[254]

W. Zhang, Y. Lin, B. Chen, Song SW, T. Jiang Glioblastom recurent din copilărie tratat cu bevacizumab: raport de caz și caracteristici moleculare

Childs Nerv. Syst., 26 (2010), pp. 137-143

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[255]

RL Aft, FW Zhang, D. Gius Evaluarea 2-deoxi- d- glucozelor ca agent chimioterapeutic: mecanismul morții celulare

Br. J. Cancer, 87 (2002), pp. 805-812

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[256]

HT Kang, ES Hwang 2-deoxiglucoză: un anticancer și antiviral terapeutic, dar nu mai are un mimetic scăzut de glucoză

Life Sci., 78 (2006), pp. 1392-1399

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[257]

Z. Zhu, W. Jiang, JN McGinley, HJ Thompson 2-deoxiglucoză ca agent mimetic de restricție energetică: efectele asupra carcinogenezei mamare și asupra creșterii celulelor tumorale mamare in vitro

Cancer Res., 65 (2005), pp. 7023-7030

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[258]

BR Landau, J. Laszlo, J. Stengle, D. Burk Anumite efecte metabolice și farmacologice la pacienții cu cancer cărora li s-au administrat infuzii de 2-deoxi- d- glucoză

J. Natl. Cancer Inst., 21 (1958), pp. 485-494

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[259]

O. Cay, M. Radnell, B. Jeppsson, B. Ahren, S. Bengmark Efectul inhibitor al 2-deoxi- d- glucozelor asupra creșterii tumorii hepatice la șobolani

Cancer Res., 52 (1992), pag. 5794-5796

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[260]

WL Dills Jr., E. Kwong, TR Covey, MC Nesheim Efectele dietelor deficitare în glucoză și precursori ai glucozei asupra creșterii carcinosarcomului Walker 256 la șobolani

J. Nutr., 114 (1984), pag. 2097-2106

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[261]

H. Pelicano, DS Martin, RH Xu, P. Huang Inhibarea glicolizei pentru tratamentul anticanceros

Oncogene, 25 (2006), pp. 4633-4646

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[262]

D. Singh, AK Banerji, BS Dwarakanath, RP Tripta, JP Gupta, TL Mathew, T. Ravindranath, V. Jain Optimizarea radioterapiei cancerului cu studii de escaladare a dozei de 2-deoxi- d- glucoză la pacienții cu glioblastom multiform

Strahlenther. Onkol., 181 (2005), pp. 507-514

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[263]

FM Safdie, T. Dorff, D. Quinn, L. Fontana, M. Wei, C. Lee, P. Cohen, VD Longo Postul și tratamentul cancerului la om: un raport de serie de cazuri

Aging, 1 (2009), pp. 988-1007

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[264]

L. Raffaghello, C. Lee, FM Safdie, M. Wei, F. Madia, G. Bianchi, VD Longo Rezistența diferențială la stres dependentă de foame protejează celulele normale, dar nu și cele canceroase, împotriva chimioterapiei cu doze mari

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105 (2008), pp. 8215-8220

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[265]

A. Szent-Gyorgyi Starea viu și cancerul

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74 (1977), pp. 2844-2847

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[266]

EB Morris, A. Gajjar, JO Okuma, Y. Yasui, D. Wallace, LE Kun, TE Merchant, M.Fouladi, A. Broniscer, LL Robison, MM Hudson Supraviețuirea și mortalitatea târzie la supraviețuitorii de lungă durată ai tumorilor SNC pediatrice

J. Clin. Oncol., 25 (2007), pp. 1532-1538

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[267]

DC Bowers, Y. Liu, W. Leisenring, E. McNeil, M. Stovall, JG Gurney, LL Robison, RJPacker, KC Oeffinger Accident vascular cerebral târziu în rândul supraviețuitorilor pe termen lung ai leucemiei copilariei și tumorilor cerebrale: Un raport din copilărie Studiu privind supraviețuirea cancerului

J. Clin. Oncol. (2006)

Google Scholar

[268]

CL Clarson, RF Del Maestro Eșec de creștere după tratamentul tumorilor cerebrale pediatrice

Pediatrics, 103 (1999), p. E37

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[269]

D. Birkholz, M. Korpal-Szczyrska, H. Kaminska, E. Bien, K. Polczynska, T. Stachowicz-Stencel, A. Szolkiewicz Influența chirurgiei și radioterapiei asupra creșterii și dezvoltării pubertății la copiii tratați pentru tumori cerebrale

Med. Wieku Rozwoj., 9 (2005), pp. 463-469

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[270]

R. Wittig, JF Coy Rolul metabolizării glucozei și semnalizarea asociată cu glucoza în cancer

Perspect. Med. Chem., 1 (2007), pag. 64-82

Google Scholar

[271]

DL Pouliquen Funcția mitocondrială hepatică și tumori cerebrale

Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 10 (2007), pp. 475-479

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[272]

PT Todorov, SM Wyke, MJ Tisdale Identificarea și caracterizarea unui receptor de membrană pentru factorul inductor al proteolizei asupra mușchilor scheletici

Cancer Res., 67 (2007), pag. 11419-11427

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[273]

JM Freeman Dieta ketogenică: informații suplimentare dintr-un studiu încrucișat

J. Child Neurol., 24 (2009), pp. 509-512

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[274]

EH Kossoff, LC Laux, R. Blackford, PF Morrison, PL Pyzik, RM Hamdy, Z. Turner, DR Nordli Jr. Când epilepsiile se îmbunătățesc de obicei cu dieta cetogenică?

Epilepsia, 49 (2008), pp. 329-333

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[275]

JH Seo, YM Lee, JS Lee, HC Kang, HD Kim Eficacitatea și tolerabilitatea dietei ketogenice în funcție de raportul lipidic: nonlipid – compararea a 3: 1 cu dieta 4: 1

Epilepsia, 48 (2007), pp. 801-805

CrossRef Google Scholar

[276]

JM Freeman, JB Freeman, MT Kelly Dieta cetogenică: un tratament pentru epilepsie

(ediția a treia), Demos, New York (2000)

Google Scholar

[277]

HH Pfeifer, EA Thiele Tratamentul cu indicele scăzut de glicemie: o dietă ketogenică liberalizată pentru tratamentul epilepsiei

Neurology, 65 (2005), pp. 1810-1812

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[278]

LC Nebeling, E. Lerner Implementarea unei diete pe bază de ketogenic pe bază de ulei de trigliceride cu lanț mediu la copii și adolescenți cu cancer

J. Am. Dietă. Assoc., 95 (1995), pp. 693-697

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[279]

HM Shelton Fasting pentru reînnoirea vieții

Amer. Nat. Hygene Soc., Inc., Tampa, FL (1974)

Google Scholar

[280]

P. Touboulet, N. Deconinck, A. Thurel, L. Haas, J. Manamani, R. Porcher, C. Schmit, JPFontaine, JF Gautier Corelația dintre cetonele urinare (acetoacetat) și cetonele sanguine capilare (3-beta- la pacienții hiperglicemici

Diab. Metab., 33 (2007), pp. 135-139

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

[281]

S. Turan, A. Omar, A. Bereket Compararea măsurării capilare a sângelui prin metoda electrochimică și a cetonei urinare în tratamentul cetozei diabetice și a cetoacidozei la copii

Acta Diabetol., 45 (2008), pp. 83-85

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[282]

FG Davis, S. Freels, J. Grüsch, S. Barlas, S. Brem Ratele de supraviețuire la pacienții cu tumori cerebrale primare maligne stratificate după vârsta pacientului și tip histologic tumoral: o analiză bazată pe supraveghere, epidemiologie și rezultate finale (SEER) date, 1973-1991

J. Neurosurg., 88 (1998), pp. 1-10

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

[283]

MJ Jacobson, FC Phillips, SC Getzin, JP Grande, NJ Maihle Ciclul de greutate scade incidența și crește latența tumorilor mamare într-o măsură mai mare decât restricția calorică cronică la șoarecii femele de transformare a virusului tumoral mamar de șoarece de șoarece de șoarece

Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 11 (2002), pp. 836-843

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus

[284]

EH Kossoff, BA Zupec-Kania, diete JM Rho Ketogenic: o actualizare pentru neurologii copiilor

J. Child Neurol., 24 (2009), pp. 979-988

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus

^☆

Acest articol face parte dintr-o ediție specială intitulată: Bioenergetica de Cancer.

¹

Adresa actuală: Scoala de Medicină a Universității Washington, Departamentul de Medicină Interna, St Louis, MO 63110, SUA.

²

Adresa actuală: Colegiul Albert Einstein, Bronx, NY, SUA.

³

Adresă actuală: Universitatea din California San Francisco, Departamentul de Medicină, Hematologie și Oncologie, San Francisco, CA 94110, SUA.

 

Nutriție și cancer

nutrition and cancer

INTRODUCERE:

Se știe cum dieta joacă un rol important fie în apariția cancerului, fie în prevenirea acestuia.

METODE:

O revizuire completă a literaturii a fost efectuată încercând să obțină cunoștințe despre dietele care pot preveni apariția cancerului sau cele care pot cauza malignități.

REZULTATE:

Fructele și legumele sunt alimentele care pot preveni bolile de cancer, soia și peștii (omega 3 EPA /DHA) au demonstrat, de asemenea, că sunt preventive pentru unele tipuri de malignități. Factorii clari care cauzeaza cancer sunt carnea rosie si carnea procesata, produsele lactate si alcoolul.

Rolul de protecție al vitaminelor, antioxidanților și micronutrientilor trebuie să fie profund investigat. 

Obezitatea este un factor de risc clar pentru cancer, a fost propusă o reducere a caloriilor ca un factor care are proprietăți protectoare în studiile de laborator, dar acest lucru trebuie demonstrat într-un scenariu clinic(pina in 2005, in prezent exista numeroase studii clinice umane despre post si restrictie calorica in cancer nutrition and cancer).

CONCLUZIE:

Supravegherea dietei și o selecție adecvată a alimentelor poate fi o metodă utilă și ieftină pentru prevenirea bolilor maligne la populația generală.

Nutr Hosp. 2015 Jul 18; 32 Suppl 1: 67-72. doi: 10.3305 / nh.2015.32.sup1.9483.

[Nutriție și cancer]

[Articolul în limba spaniolă; Rezumat disponibil în limba spaniolă de la editor]

Hernando Requejo O ¹ , Rubio Rodríguez MC ¹ .

Informatia autorului

1

Oncología Radioterápica HM Hospitales: HM Universitario Puerta del Sur și HM Universitario Sanchinarro .. ohernando@hmhospitales.com.

Abstract

în engleză , spaniolă

Drepturi de autor AULA MEDICA EDICIONES 2014. Publicat de AULA MEDICA. Toate drepturile rezervate.

PMID: 

26267778 

DOI: 

10.3305 / nh.2015.32.sup1.9483

[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet gratuit

Vitamina C dubleaza eficienta chimio si radio terapiilor

• Vitamina C este selectiv toxică pentru celulele canceroase, în special atunci când este administrată intravenos (IV) sau în formă lipozomală în doze mari. Administrarea cu chimioterapie și radiații îmbunătățește semnificativ și eficacitatea acestor tratamente
• Vitamina C, în asociere cu cetoza nutrițională și postul înainte de administrarea chimioterapiei, îmbunătățește radical eficacitatea chimioterapiei
• Pentru sănătatea generală, aspectul important al cetazei nutriționale este „sărbătoarea și căldura foametei”. Magia reală se întâmplă în timpul fazei de refacere/rehranire, deci una sau două zile pe săptămână, creșteti consumul de carbohidrați și proteine ​​și apoi reluați ciclul de cetoza nutritiva din nou

De Dr. Mercola

În fiecare zi, peste 1600 de oameni mor prematur din cauza cancerului în Statele Unite. La nivel mondial, se estimează că va suferi 20 000 de cancer pe zi. Pentru un timp, războiul împotriva cancerului inițial condus de Richard Nixon în anii ’60 și promisiunea drogurilor vizate de cancer au dat speranță.

Din păcate,  nu au reușit să răspundă așteptărilor și nu au făcut nimic pentru a îmbunătăți ratele de deces ale cancerului. La nivel global, 91 miliarde de dolari au fost cheltuite pentru tratamentul cancerului în 2013. În 2014, nu a fost aprobat niciun medicament împotriva cancerului, costând mai puțin de 100.000 de dolari pentru un curs de tratament.

Cu toate acestea, în ciuda etichetelor exorbitante ale prețurilor, ele oferă puține în ceea ce privește supraviețuirea.Tarceva, de exemplu, crește supraviețuirea mediană a pacienților cu cancer pancreatic cu doar 10 zile. Între timp, există terapii necostisitoare, care nu pot fi brevetate, care ar putea fi într-adevăr schimbarea jocului.

O astfel de terapie este o doză mare de vitamina C. Altă este cetoza nutrițională – și oncologii din Turcia au prezentat dovezi care arată că combinația acestor două strategii are capacitatea de a „încărca turbo” protocoalele chimice convenționale, făcându-le incredibil de eficiente și mult mai sigure boot.

Vitamina C îmbunătățește eficacitatea chemo și radiații

Cercetările arată că vitamina C este selectiv citotoxică la celulele canceroase atunci când este administrată intravenos (IV) sau în formă lipozomală în doze mari. Mecanismul care sta la baza capacității vitaminei C de a viza selectiv celulele canceroase are de a face cu generarea de peroxid de hidrogen, ceea ce este, în cele din urmă, ceea ce ucide celulele canceroase. ¹

Țesuturile normale rămân nevătănite de nivelele ridicate de peroxid de hidrogen generat deoarece celulele sănătoase au mai multe modalități de a le elimina, împiedicând astfel acumularea la niveluri toxice. ²

Una dintre căile principale de eliminare este enzima catalază, iar celulele cu activitate redusă de catalază – cum ar fi celulele canceroase – sunt mai predispuse să moară din cauza excesului de specii reactive de oxigen și a radicalilor liberi secundari atunci când sunt expuși unor cantități mari de vitamina C. ^{3 , 4 , 5}

Studiile recente ⁶ arată, de asemenea, administrarea în doze mari de vitamina C în asociere cu chimioterapia și radiațiile îmbunătățește semnificativ eficacitatea acestor tratamente.

Celulele canceroase au particule de fier instabile (cunoscute și ca molecule de fier active redox), ceea ce le face mai vulnerabile la leziunile oxidative cauzate de doza mare de vitamina C.

Când fierul activ redox reacționează cu vitamina C, se generează peroxid de hidrogen și radicalii liberi asociați, care dăunează ADN-ului celulelor canceroase și îi slăbesc, făcându-i astfel mai vulnerabili la efectele chemoterapiei și radiațiilor. După cum a subliniat unul dintre co-autori ai studiului, Garry Buettner, Ph.D .: ⁷

Aceasta lucrare releva o fragilitate metabolica in celulele canceroase, care se bazeaza pe productia proprie de agenti oxidanti care ne permite sa utilizam compusi redox activi existenti, cum ar fi vitamina C, pentru a sensibiliza celulele canceroase la radiatii [terapie] si chimioterapie.

Vitamina C dubleaza rata de supravietuire a pacientilor cu cancer de creier tratati cu radiatii

Pentru a evalua siguranța vitaminei C, 11 pacienți cu glioblastom (un tip de cancer cerebral foarte malign și agresiv) au primit doze mari de vitamina C IV de trei ori pe săptămână timp de două luni în timp ce au suferit radioterapie, urmate de două perfuzii săptămânale pentru altul sapte luni. Așa cum a raportat Time Magazine: ⁸

„Până la urmă, jumătate din persoanele din studiu trăiau aproape doi ani mai târziu. Supraviețuirea medie pentru boală este, în general, de aproximativ un an.

Într-un studiu separat conceput pentru a obține un sens timpuriu al eficacității vitaminei, cercetătorii au testat de asemenea doza mare de vitamina C într-un grup de 14 persoane cu cancer pulmonar fără celule mici.

Pana in prezent, 93 % din persoanele care primesc infuzii de vitamina C raspund la chimioterapie si radiatii, comparativ cu 40 la suta rata tipica

Într-o constatare încurajatoare, mai mult de 30% dintre persoanele care primesc vitamina C au arătat, de asemenea, semne ale tumorilor lor în scădere. De obicei, doar 15% la 19% dintre persoanele care primesc chemo și radiații văd că tumorile lor devin mai mici. „

In a doua faza a studiului, cercetatorii vor investiga efectele vitaminei C asupra pacientilor cu cancer pulmonar stadiul 4 si a altor tipuri de cancer agresiv.

---

Alte moduri de vitamina c este benefica pacienților cu cancer

În afară de mecanismele deja menționate, vitamina C beneficiază și de cancer prin scăderea inflamației. ^{9 , 10 , 11}

Ca o regulă generală, inflamația cronică este un semn distinctiv al cancerului, iar cercetările arată că tratamentul cu IV vitamine C scade citokinele pro-inflamatorii și proteina C reactivă și că aceste îmbunătățiri se corelează cu o reducere a dimensiunii tumorii.

De asemenea, reduce riscul metastazelor. Un studiu realizat de oamenii de stiinta de la Clinica Riordan (succesorul lui Linus Pauling si munca sa asupra vitaminei C) a remarcat un raspuns pozitiv la 75% dintre pacienti.

Alte cercetări ^12 , 13 efectuate de oamenii de știință de la Lewis Cantley de la Weill Cornell Medicine din New York au descoperit că dozele mari de vitamina C ajută la uciderea și eliminarea celulelor cancerului colorectal cu anumite mutații genetice. Alte studii ¹⁴ au arătat că doza mare de vitamina C poate ajuta la încetinirea creșterii celulelor cancerului de prostată, pancreatică, hepatică și de colon.

Studiile la om arată, de asemenea, că vitamina C poate ajuta la ameliorarea simptomelor asociate cu cancerul și tratamentul cancerului, cum ar fi oboseala, greața, vărsăturile, durerea, pierderea apetitului și calitatea generală a vieții.

În timp ce studiile de mai sus și cele mai multe protocoale utilizează IV vitamina C, există cercetări convingătoare și dovezi clinice anecdotice care susțin utilizarea vitaminei C lipozomale. Poate fi aproape la fel de eficientă sau chiar mai eficace decât vitamina C IntraVenos

Este cu siguranță mult mai ușor și mai puțin costisitor de administrat. Eu personal cred că lipozomul C ar trebui să fie în cabinetul de medicină și în kit-ul de călătorie, deoarece doze mari (cum ar fi de la 2 la 5 grame pe oră) pot șterge majoritatea infecțiilor.

Vitamina C și ketoza nutritivă este o combinație câștigătoare

https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&rurl=translate.google.ro&sl=auto&sp=nmt4&tl=ro&u=https://www.youtube.com/embed/8SeqDxuhFBU%3Fwmode%3Dtransparent%26rel%3D0&xid=17259,15700002,15700022,15700186,15700190,15700248,15700253&usg=ALkJrhjeS-fYUYxkDPs30-irFRelI1apZw

Descarcă Transcrierea Interviului

În timp ce cercetarea recomandată este cu siguranță pe calea cea bună, un centru oncologic din Turcia a făcut-o un pas mai departe, arătând că vitamina C în combinație cu cetoza nutrițională îmbunătățește eficacitatea chimioterapiei într-o asemenea măsură încât o doză minimă poate fi utilizată pentru a trata chiar și cele mai agresive și avansate forme de cancer.

Recent am intervievat pe dr. Abdul Kadir Slocum de la Centrul de Oncologie ChemoThermia din Turcia cu privire la această cercetare. Dacă ați pierdut-o, ați fi bine consiliați să o urmăriți acum, pentru că această terapie cu suport metabolic este cu adevărat inovatoare, oferind speranță în cazul în care anterior nu a existat nici una.

In rezumat, chimioterapia cu suport metabolic implica aplicarea chimioterapiei cu o varietate de interventii pentru a sustine eficienta acesteia. Aceasta include utilizarea unei doze mari de vitamina C, a unei diete ketogenice, a hipertermiei, a inhibitorilor glicolitici și a terapiei cu oxigen hiperbaric , pentru a numi doar câteva.

Toți pacienții de oncologie aflați în centru sunt supuși unei diete ketogenice, care creează stres metabolic asupra celulelor canceroase.

Apoi, înainte de administrarea chimioterapiei, pacientul va face un timp de cel puțin 14 ore (Slocum recomandă postul cât mai mult posibil, dar este necesar un minim de 14 ore), ceea ce sporește în continuare stresul metabolic al celulelor canceroase.

În acest moment, pacienții vor avea de obicei un nivel al glicemiei în jur de 80 miligrame pe deciliter (mg / dl). Apoi, se aplică inhibitori glicolitici(2DG) pentru a inhiba calea de glicoliză din celulele canceroase, ceea ce creează o cantitate teribilă de stres metabolic, deoarece celulele canceroase sunt deja infectate cu glucoză.

Insulina este apoi aplicată pentru a reduce nivelul de glucoză în sânge la aproximativ 50- 60 mg / dl, determinând hipoglicemie ușoară. În acel moment, când celulele canceroase sunt stresate și slăbiți maxim, se aplică medicamentul chimioterapic. Un avantaj suplimentar al acestei metode metabolice este faptul că o doză mult mai mică de chimioterapie poate fi utilizată eficient, reducând astfel riscul de efecte secundare.

În zilele care urmează chimioterapiei, se aplică hipertermie și terapia cu oxigen hiperbaric, plus o perfuzie zilnică de terapie inhibitorie glicolitice cu doze mari de vitamina C (50 grame) și dimetil sulfoxid (DMSO).

Chemoterapia susținută metabolic tratează cu succes cancerele agresive

Cu doi ani în urmă, echipa de oncologie a lui Slocum a publicat prima sa lucrare, ^{15 care} raportează răspunsul complet pentru cancerul rectal din stadiul 3. Standardul de îngrijire pentru cancerul rectal și singura opțiune curativă a fost intervenția chirurgicală sau chemo-radioterapia urmată de intervenții chirurgicale. În acest caz, au utilizat chimioterapie, radioterapie și hipertermie cu metabolizare. Nu era nevoie de nici o operație.

Cea de-a doua lucrare, ¹⁶ publicată în ianuarie 2016, a fost o serie de 33 de pacienți cu cancer pancreatic în stadiile 3 și 4 – unul dintre cele mai agresive și mai cunoscute tipuri de cancer. Optzeci și unu la sută dintre acești pacienți aveau stadiul 4 de boală atunci când tratamentul a început și mulți dintre ei aveau și metastaze hepatice pe scară largă. Speranța obișnuită de viață a unei persoane cu cancer pancreatic în stadiul 4 este de șase până la 10 luni. Cei mai mulți mor în săptămâni sau luni de când au metastaze hepatice pe scară largă.

Centrul le-a tratat cu un protocol convențional standard, folosind chimioterapia aplicată într-o manieră susținută metabolic (care include dieta ketogenică, postul înainte de administrarea de chemo, doza mare de vitamina C plus hipertermie, terapia cu oxigen hiperbaric, suplimente și inhibitori ai glicolizei).

Timpul mediu de supraviețuire preconizat pentru protocolul convențional de chimioterapie este cuprins între șase și 11 luni, în funcție de medicamentul utilizat. Dar când este administrat în combinație cu aceste alte suplimente metabolice, timpul median de supraviețuire a crescut până la 20 de luni și peste 50% dintre pacienți sunt încă în viață!

Cetoza nutritiva pare a fi o componenta esentiala a tratamentului cancerului de succes

Menținerea cetozei nutriționale și a postului pentru cel puțin 14 ore înainte de tratamentul cu chimioterapie pare a fi esențială pentru rata de succes copleșitoare realizată de ChemoThermia Oncology Center. Un număr de alți cercetători au verificat capacitatea remarcabilă a unei diete ketogenice de prevenire și suprimare a cancerului și atunci când combinați acest lucru cu postul și vitamina C cu doze mari, veți ajunge să creați un mediu foarte ostil pentru celulele canceroase.

Noua mea carte, ” Fat for Fuel ” – care a fost revizuită de către mai mult de două duzini de experți medicali și științifici – detaliază modul de punere în aplicare a cetozei nutriționale pentru o sănătate optimă și prevenirea bolilor. Pe lângă informațiile prezentate în ” Fat for Fuel „, veți găsi și multe suporturi de colaborare, inclusiv o serie de videoclipuri gratuite de nouă ore, pe care sperăm să le lansăm la începutul lunii mai.

Credinciosul profesionist în domeniul nutriției Miriam Kalamian dezvoltă, de asemenea, un curs de certificare pentru a merge împreună cu el prin Colegiul American de Nutriție.

Această certificare va învăța orice clinician calificat – în special nutriționiști certificați clinic, dar și medici – cum să pună în practică cetoza nutrițională. În cele din urmă, mă aștept să fie o armată virtuală de clinicieni disponibili pentru a ajuta pacienții cu acest tip de protocol. Sperăm că, în acest moment, vom începe în sfârșit să facem o dentare în statisticile privind cancerul.

Un aspect important, dar adesea neglijat, al cetozei nutriționale este „sărbătoarea și foametea cu bicicleta”.Înseamnă că, de fapt, nu vrei să rămâi în cetoza la nesfârșit. Magia reală se întâmplă de fapt în timpul fazei de refacere, deci una sau două zile pe săptămână, veți dori să vă măriți aportul de carbohidrați și proteine ​​și apoi să reveniți la cetoza nutritivă din nou.

ChemoThermia Oncology Center folosește și acest tip de ciclism, deși în condiții mult mai stricte. Când aveți de-a face cu cancer de stadiu târziu, nu vă puteți rupe cetoza frecvent. Cu toate acestea, în zilele în care pacienții primesc chimioterapie, care este o dată la două sau trei săptămâni, li se permite să mănânce cât de mulți carbohidrați doresc

 

https://articles.mercola.com/sites/articles/archive/2017/04/17/vitamin-c-improves-effectiveness-chemo-radiation.aspx