Mol Clin Oncol. 2017 noiembrie; 7(5): 891–896.
doi: 10.3892/mco.2017.1409 PMCID: PMC5666661 PMID: 29142752
Qingxi Yang , 1 Guangdong Ji , 1 Rongtao Pan , 1 Yinghui Zhao , 2 și Peng Yan 3
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer
Abstract
Prezentul studiu a fost realizat pentru a investiga efectul protector al apei bogate în hidrogen asupra funcției hepatice a pacienților cu cancer colorectal (CRC) tratați cu chimioterapie mFOLFOX6. A fost conceput un studiu clinic controlat, randomizat, single-orb. Un total de 152 de pacienți cu CCR au fost recrutați de Departamentul de Oncologie al Spitalului Taishan (Taian, China) între iunie 2010 și februarie 2016, dintre care 146 au îndeplinit criteriile de includere. Ulterior, 144 de pacienți au fost randomizați în grupurile de tratament (n=80) și placebo (n=64). La sfârșitul studiului, 76 de pacienți din grupul de tratament cu hidrogen și 60 de pacienți din grupul placebo au fost incluși în analiza finală. Au fost observate modificări ale funcției hepatice după chimioterapie, cum ar fi niveluri modificate de alanin aminotransferaze (ALT), aspartat transaminaze (AST), fosfatază alcalină, bilirubină indirectă (IBIL) și bilirubină directă. Efectele dăunătoare ale chimioterapiei mFOLFOX6 asupra funcției hepatice au fost reprezentate în principal de niveluri crescute de ALT, AST și IBIL. Grupul cu apă bogată în hidrogen nu a prezentat diferențe semnificative în funcția hepatică înainte și după tratament, în timp ce grupul placebo a prezentat niveluri semnificativ crescute de ALT, AST și IBIL. Astfel, apa bogată în hidrogen pare să atenueze leziunile hepatice legate de mFOLFOX6.
Cuvinte cheie:
Introducere
Agenții antitumorali sunt în mare parte medicamente citotoxice, care duc inevitabil la deteriorarea celulelor și organelor normale ale țesuturilor sau provoacă reacții adverse la uciderea celulelor canceroase. Agenții chimioterapeutici pot provoca leziuni hepatice, în principal incluzând necroza sau degenerarea grasă a celulelor hepatice, colestază și afectarea vaselor hepatice ( 1 – 4 ). Disfuncția hepatică tinde să afecteze cursul tratamentului antitumoral, crescând disconfortul pacientului și povara financiară generală.
Hidrogenul este un gaz incolor, insipid și inodor existent în mod natural, iar efectul său protector împotriva leziunilor oxidative ale creierului, ficatului, rinichilor și altor organe majore a fost descris anterior ( 5 ) . Hidrogenul solubilizat (apa bogată în hidrogen) este un mijloc portabil, ușor de administrat și sigur de furnizare a hidrogenului molecular ( 6 ). Scopul acestui studiu prospectiv a fost de a administra apă bogată în hidrogen pacienților cu cancer colorectal (CRC) tratați cu chimioterapie mFOLFOX6 printr-o metodă de cercetare clinică controlată, randomizată, single-orb, și de a compara afectarea hepatică indusă de chimioterapie între tratament și grupuri de control.
Subiecte și metode
Subiecte
Un total de 152 de pacienți cu CCR au fost recrutați la Departamentul de Oncologie al Spitalului Taishan (Taian, China) între iunie 2010 și februarie 2016, dintre care 146 au îndeplinit criteriile de includere. Ulterior, 144 de pacienți au fost randomizați în grupurile de tratament (n=80) și placebo (n=64). La sfârșitul studiului, 76 de pacienți din grupul de tratament cu hidrogen și 60 de pacienți din grupul placebo au fost incluși în analiza finală (Fig. 1).
Organigrama procesului de recrutare a pacienților.
Cei 136 de subiecți aveau vârste cuprinse între 41-86 de ani (vârsta medie, 55,6±14,2 ani) și au inclus 56 de bărbați și 80 de femei, iar numărul subiecților vârstnici (cu vârsta ≥70 de ani) a fost de 78.
Criterii de includere
Stadiul ≥IIB CRC (după intervenție chirurgicală sau inoperabil); nevoie de chimioterapie mFOLFOX6; vârsta >18 ani; Scorul de stare de performanță (PS) <1 a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); toate cazurile au avut un diagnostic patologic definitiv.
Criteriu de excludere
Hepatită virală, purtători de hepatită virală, hepatită alcoolică, hepatită indusă de medicamente și hepatită autoimună, boli hematologice, boli de inimă, hipertiroidism, sarcină, ciroză hepatică și tulburări neuropsihiatrice. Acesta a fost un studiu controlat, randomizat, simplu-orb. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Provincial Taishan din Shandong și a fost obținut consimțământul informat scris de la toți subiecții înainte de înscriere.
Prepararea apei bogate în hidrogen
Apa bogată în hidrogen a fost preparată prin creșterea presiunii hidrogenului din soluție ( 7 ). În primul rând, presiunea parțială a aerului din apă a fost redusă folosind o pompă de vid de tip 1406 (Shanghai Medical Equipment Works Co., Ltd., Shanghai, China). Soluția a fost apoi trecută prin cilindri de hidrogen cu o puritate de hidrogen de 99,999% timp de 2 ore pentru a obține o soluție de apă bogată în hidrogen. Cantitatea de hidrogen dizolvat în apa bogată în hidrogen a fost măsurată folosind un contor portabil ENH-1000 (TRUSTLEX Co., Ltd., Tokyo, Japonia), deoarece această apă este considerată potabilă doar sub nivelul de 0,27–0,4 ppm.
Regimul de chimioterapie și randomizare
Toți subiecții au primit chimioterapie mFOLFOX6. Dozare: Oxaliplatină 85 mg/m 2 în ziua 1 ca picurare iv, folinat de calciu 400 mg/m 2 în ziua 1 iv, 5-fluorouracil (5-FU) 2400 mg/m 2 sub formă de perfuzie iv continuă timp de 46 de ore ( Ghidurile National Comprehensive Cancer Network 2012, versiunea 1) ( 8 ). Caracteristicile inițiale ale pacienților din cele două grupuri sunt rezumate înTabelul I.
Tabelul I.
Caracteristicile inițiale ale pacienților.
| Grupuri | ||||
|---|---|---|---|---|
| Caracteristici | Total | Apă bogată în hidrogen (n=76) | Control (n=60) | Valoarea P |
| Varsta (ani) | 0,919 | |||
| <70 | 58 | 32 | 26 | |
| ≥70 | 78 | 44 | 34 | |
| Gen | 0,243 | |||
| Masculin | 56 | 36 | 20 | |
| Femeie | 80 | 40 | 40 | |
| Scorul ECOG PS | 0,340 | |||
| 0–1 | 82 | 42 | 40 | |
| 2 | 54 | 34 | 20 | |
| Istoricul fumatului | 0,174 | |||
| da | 76 | 48 | 28 | |
| Nu | 60 | 28 | 32 | |
| Istoricul consumului de alcool | 0,457 | |||
| da | 38 | 18 | 20 | |
| Nu | 94 | 54 | 40 | |
| Istoric de hepatită | 0,660 | |||
| da | 46 | 24 | 22 | |
| Nu | 90 | 52 | 38 | |
| Metastaze hepatice | 0,382 | |||
| da | 48 | 24 | 24 | |
| Nu | 72 | 36 | 36 | |
| Nr de cicluri de chimioterapie | 0,265 | |||
| 1–3 | 80 | 40 | 40 | |
| 3–6 | 40 | 22 | 18 | |
| >6 | 16 | 10 | 6 | |
Deschide într-o fereastră separată
Semnificația statistică a fost stabilită la P<0,05. ECOG PS, starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group.
Aportul de apă bogată în hidrogen
Pacienții din grupul de apă bogată în hidrogen au început să bea apă bogată în hidrogen cu 1 zi înainte de chimioterapie până la finalul ciclului, în total 4 zile, cu un aport zilnic de 1.000 ml în 4 doze (250 ml fiecare). Apa bogată în hidrogen a fost consumată la 0,5 ore după masă și înainte de culcare. Pacienții nu au întrerupt consumul de apă bogată în hidrogen pe parcursul întregului curs de chimioterapie. Pacienții din grupul placebo au consumat apă distilată, cu un aport zilnic de 1.000 ml în 4 doze (250 ml fiecare).
Evaluarea funcției hepatice
Alanina aminotransferaza (ALT), aspartat transaminaza (AST), fosfataza alcalina (ALP), bilirubina directa (DBIL) si bilirubina indirecta (IBIL) au fost masurate cu un analizor biochimic automat (TBA-120R; Toshiba, Tokyo, Japonia) si reactivii (nr. 12125) au fost achiziționați de la Whiteman Biotech Co., Ltd. (Nanjing, China). Măsurătorile au fost efectuate conform instrucțiunilor producătorului. Evaluarea funcției hepatice a fost efectuată în a 10-a zi după chimioterapie. Clasificarea standard a toxicității hepatice după chimioterapie a fost prezentată înTabelul II(standardele OMS).
Tabelul II.
Clasificarea standard a toxicității hepatice în urma chimioterapiei conform ghidurilor Organizației Mondiale a Sănătății.
| Clasificare | Nota 0 | Gradul 1 | Clasa 2 | Clasa 3 | Clasa 4 |
|---|---|---|---|---|---|
| BIL | N=1,71–17,1 µmol/l | <1,5*N | (1,5–3)*N | ( 3 – 10 )*N | >10*N |
| AST/ALT | N=0–40 UI/l | ≤2,5*N | (2,6–5)*N | (5,1–20)*N | >20*N |
| ALP | N=25–90 UI/l | ||||
| Comă hepatică | Fără modificări înainte/după tratament | – | – | Comă prehepatică | Comă hepatică |
Deschide într-o fereastră separată
N, limita superioară a valorii normale; ALT, alanin aminotransferaza; AST, aspartat transaminaza; ALP, fosfatază alcalină; DBIL, bilirubină directă; IBIL, bilirubină indirectă.
analize statistice
Toate datele sunt prezentate ca medie ± abatere standard. Datele de măsurare au fost analizate folosind testul t pentru eșantioane independente și datele numerice cu utilizarea testului sumei de rang. Toate analizele datelor au fost efectuate cu software-ul SPSS, versiunea 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). P<0,05 a fost considerat a indica diferențe semnificative statistic.
Rezultate
Pacienții
Așa cum se arată înTabelul I, au fost analizați în total 136 de pacienți. Nu a existat o diferență semnificativă statistic în stratificarea tuturor factorilor (vârstă, sex, ECOG PS, istoric de fumat, istoric de consum de alcool, metastaze hepatice, cicluri de chimioterapie) între cele două grupuri (P>0,05); astfel, randomizarea a fost considerată ca echilibru de bază.
Efectul mFOLFOX6 asupra funcției hepatice
Așa cum se arată înTabelul III, efectul chimioterapiei mFOLFOX6 asupra ficatului a fost caracterizat în principal prin niveluri crescute de ALT, AST și IBIL. Numărul de cazuri cu niveluri anormale de ALT, AST, ALP, DBIL și IBIL după chimioterapie a fost de 46, 40, 11, 6 și, respectiv, 17, reprezentând 33,82, 29,41, 8,09, 4,41 și, respectiv, 12,50%.
Tabelul III.
Tipuri de afectare hepatică la pacienții care prezintă leziuni hepatice induse de mFOLFOX6.
| Marker anormal, pacient nr. (%) | ||||
|---|---|---|---|---|
| AST | ALT | ALP | DBIL | IBIL |
| 46 (33,82) | 40 (29,41) | 11 (8,09) | 6 (4,41) | 17 (12,50) |
Deschide într-o fereastră separată
mFOLFOX6, 5-FU, oxaliplatină și folinat de calciu; ALT, alanin aminotransferaza; AST, aspartat transaminaza; ALP, fosfatază alcalină; DBIL, bilirubină directă; IBIL, bilirubină indirectă.
Comparația leziunilor hepatice între grupurile de apă bogată în hidrogen și placebo
Probabilitatea și gradul de afectare hepatică indusă de chimioterapie în grupul cu apă bogată în hidrogen au fost mai mici în comparație cu cei din grupul placebo. Compararea leziunilor hepatice după chimioterapie între cele două grupuri a fost efectuată cu utilizarea testului sumei de rang. Așa cum se arată înTabelul IV, pacienții din grupul cu apă bogată în hidrogen au avut o probabilitate și un grad mai scăzut de afectare hepatică comparativ cu cei din grupul placebo (P<0,05).
Tabelul IV.
Comparația leziunilor hepatice între apa bogată în hidrogen și grupurile de control.
| Grupuri | Nota 0 | Gradul 1 | Clasa 2 | Clasa 3 | Clasa 4 | Rangul mediu |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Apa bogata in hidrogen | 54 | 14 | 4 | 4 | 0 | 58.13 |
| Control | 24 | 16 | 10 | 8 | 2 | 81,63 |
| Valoarea P | 0,00 |
Deschide într-o fereastră separată
Comparația testelor funcției hepatice înainte și după tratament între cele două grupuri
Nu au existat diferențe semnificative statistic în nivelurile de ALT, AST, ALP, DBIL și IBIL în grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie. Cu toate acestea, diferența dintre nivelurile de ALT, AST și DBIL înainte și după chimioterapie în grupul de control a fost semnificativă statistic (observată înFigurile. 2șiși 3).3). Nivelurile de ALT în grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie au fost 28,72±1,6 și, respectiv, 31,28±1,47 UI/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,46). Nivelurile de ALT în grupul de control înainte și după chimioterapie au fost 26,78±3,8 și, respectiv, 58,22±2,46 UI/l; diferența a fost semnificativă statistic (P=0,04). Nivelurile AST în grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie au fost 22,74±2,74 și, respectiv, 23,43±2,66 UI/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,67). AST în grupul de control înainte și după chimioterapie au fost 23,43±3,24 și, respectiv, 39,28±5,17 UI/l; diferența a fost semnificativă statistic (P=0,032). Nivelurile de ALP din grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie au fost 65,52±7,13 și, respectiv, 67,34±3,32 UI/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,45). Nivelurile ALP din grupul de control înainte și după chimioterapie au fost 63,44±4,70 și, respectiv, 70,52±5,22 UI/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,70). Nivelurile DBIL în grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie au fost 2,2±0,07 și, respectiv, 3,48±0,10 µmol/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,44). Nivelurile DBIL în grupul de control înainte și după chimioterapie au fost 2,42±0,04 și respectiv 3,34±0,05 µmol/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,32). Nivelurile IBIL în grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie au fost 11,70±1,02 și, respectiv, 14,20±1,44 µmol/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,10). Nivelurile IBIL în grupul de control înainte și după chimioterapie au fost 10,98±3,17 și, respectiv, 20,70±3,07 µmol/l; diferența a fost semnificativă statistic (P=0,046).
Comparația modificărilor nivelurilor de ALT, AST și ALP înainte și după chimioterapie între cele două grupuri. ALT, alanin aminotransferaza; AST, aspartat aminotransferaza; ALP, fosfatază alcalină. *P=0,04; **P=0,032.
Comparația modificărilor nivelurilor DBIL și IBIL înainte și după chimioterapie între cele două grupuri. *P=0,046.
Discuţie
Agenții chimioterapeutici și metaboliții lor pot induce direct leziuni ale celulelor parenchimatoase hepatice; în plus, ele pot provoca, de asemenea, leziuni suplimentare ale hepatocitelor prin mecanisme de imunitate celulară sau umorală. Există două categorii majore de leziuni ale țesutului hepatic care apar în mod obișnuit ca o consecință a chimioterapiei: Una este similară cu boala hepatică grasă non-alcoolică și este adesea denumită steatohepatită asociată chimioterapiei (CASH) ( 9 ) ; celălalt rezultă din lezarea sinusoidelor care provoacă congestie venoasă. Celulele endoteliale din sinusoide devin deteriorate, ceea ce duce la inițierea cascadei de coagulare în spațiul subendotelial al Disse și, în cele din urmă, la obstrucția sinusoidală, deoarece apar modificări fibrotice în venulele centrale (10 ) .
Din cei 136 de pacienți incluși în studiul de față, 58 (42,6%) au prezentat compromisuri ale funcției hepatice post-chimioterapice. În majoritatea cazurilor (75,9%), leziunea hepatică a fost de gradul 1-2. Mecanismul care stă la baza leziunii hepatice induse de agentul chimioterapeutic este următorul: majoritatea agenților chimioterapeutici sunt metabolizați în ficat; când agentul chimioterapeutic și metaboliții săi depășesc abilitățile metabolice hepatice, produșii electrofili și ionii de superoxid generați prin procesul metabolic dăunează membranelor hepatocelulare, mitocondriale și microzomale hepatice, inducând direct leziuni hepatocelulare prin legarea covalentă și promovarea peroxidării lipidelor; în plus, metaboliții medicamentului formează radicali liberi de oxigen care promovează peroxidarea lipidelor, inducând indirect leziuni hepatocelulare.
Chimioterapia mFOLFOX6 constă în 5-FU, oxaliplatină și folinat de calciu, o dată la 2 săptămâni, ceea ce este asociat cu risc crescut de hepatotoxicitate. 5-FU este convertit in vivo într-un complex triplu, care este greu de depolimerizat, incluzând fluorodeoxiuridină fosfat, timidilat sintaza și factorul 5,10-citrovorum; inhibă timidilat sintaza și, de asemenea, blochează sinteza acidului deoxitimidilic, afectând în cele din urmă sinteza deoxinucleotidelor. Oxaliplatina poate acționa asupra ADN-ului prin generarea de conjugate de alchilare, formând legături încrucișate intracatenare și intercatenare și generând efecte citotoxice. 5-FU este mai mult asociat cu steatoza ( 11 ), în timp ce regimurile cu oxaliplatină pot duce la leziuni sinusoidale care conduc la sindromul de obstrucție sinusoidală ( 12 , 13 ). Se consideră că 5-FU în mod specific afectează membranele mitocondriale, permițând o creștere a speciilor reactive de oxigen și declanșând o cascadă de evenimente care duc la peroxidarea lipidelor, fibroză și moartea celulelor ( 14 , 15 ). De asemenea, se consideră că leziunile sinusoidale sunt rezultatul unor specii reactive de oxigen. Odată ce celulele endoteliale au fost rănite, cascada de coagulare este activată și poate duce la obstrucție sinusoidală ( 16 ).
S-a efectuat o comparație a mai multor indicatori ai funcției hepatice; leziunile hepatice post-chimioterapeutice s-au manifestat în principal prin creșterea nivelurilor ALT, AST și IBIL, cu 46 de cazuri cu anomalii ALT, 40 de cazuri de anomalii AST și 17 cazuri de creștere a nivelului IBIL. Având în vedere că pacienții au primit chimioterapie mFOLFOX6, leziunea hepatică post-chimioterapeutică s-a manifestat în principal prin creșterea nivelurilor ALT, AST și IBIL.
Agenții chimioterapeutici afectează hepatocitele, în principal prin interferarea cu metabolismul hepatocelular și prin formarea de radicali liberi de oxigen, inducând necroză hepatocelulară și inflamație, sau leziunile sunt induse de fibroza hepatică, degenerarea grasă și obstrucția sinusoidală. ALT și AST, care sunt distribuite în principal în citoplasma hepatocelulară, sunt cei mai sensibili indicatori care reflectă leziunea inflamatorie hepatocelulară. ALT și AST sunt eliberate din celulele deteriorate în sânge. Prin urmare, chimioterapia duce la o creștere a enzimelor hepatice și a nivelurilor IBIL. ALP este crescută atunci când excreția biliară este blocată cu leziuni hepatocelulare. TBIL este generat de ficat și excretat prin tractul biliar; o creștere a DBIL seric indică inhibarea excreției bilei sau o tulburare a captării hepatice și a secreției de bilirubină. Chimioterapia nu duce la inflamarea sau obstrucția tractului biliar și nici la creșterea nivelurilor serice de DBIL și ALP. Cu toate acestea, Nakano și colab. au raportat că gemcitabina poate duce la obstrucția căilor biliare și colestază ( 17 ).
Unele studii sugerează că > 6 cicluri de chimioterapie este un factor de prognostic independent al leziunii hepatice ( 17 ). În plus, pacienții cu indice de masă corporală crescut, diabet zaharat de tip 2 sau sindrom metabolic, au un risc crescut de steatoză, indiferent de chimioterapie ( 18 ).
În 2007, Ohsawa și colab. ( 19 ) au observat că hidrogenul molecular a redus selectiv speciile de oxigen reactiv citotoxic in vitro și a exercitat un efect antioxidant terapeutic. S-a demonstrat că H 2 a exercitat efecte preventive sau terapeutice asupra leziunilor de ischemie-reperfuzie cerebrale, miocardice și hepatice, transplantului intestinal, pulmonar, renal și cardiac și a bolii grefă contra gazdă acută asupra transplantului de celule stem hematopoietice post-alogene ( 20 , 21 ). Cercetări de bază și clinice recente au relevat faptul că hidrogenul este un important factor de reglare fiziologic cu efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-apoptotice protectoare asupra celulelor și organelor ( 22 – 25 ).
Utilizarea hidrogenului ca un potențial antioxidant are multiple avantaje: poate neutraliza eficient radicalii hidroxi prezenți în celulele vii, spre deosebire de majoritatea antioxidanților cunoscuți, care nu pot pătrunde cu succes în organelele țintă. Hidrogenul are caracteristici bune de distribuție și poate pătrunde în biomembrane și poate difuza în citoplasmă, mitocondrie și nucleu. Deși activitatea hidrogenului este ușoară, proprietățile sale de difuzie rapidă a gazului sunt foarte eficiente în reducerea toxicității radicalilor liberi din celule.
Studiile anterioare au indicat că inhalarea de 1% hidrogen gazos sau administrarea orală de apă bogată în hidrogen poate reduce toxicitatea organelor indusă de chimioterapia cu cisplatină, poate îmbunătăți calitatea vieții și poate încetini pierderea în greutate, fără a afecta eficacitatea chimioterapiei ( 26 ) . După cum sa raportat, apa bogată în hidrogen poate reduce leziunile hepatice prin reducerea stresului oxidativ și caseta de grup 1 cu mobilitate ridicată ( 27 ). Studiile experimentale in vitro au indicat că apa bogată în hidrogen poate reduce leziunile hepatice induse de icterul obstructiv și de endotoxine ( 28 , 29 ).
În studiul de față, pacienții în chimioterapie care au fost tratați cu hidrogen nu au avut diferențe semnificative în indicatorii funcției hepatice, cum ar fi ALT, AST, ALP, IBIL sau DBIL după chimioterapie, ceea ce indică faptul că hidrogenul exercită un efect protector asupra funcției hepatice.
Apa bogată în hidrogen este un tratament ușor accesibil, sigur, rentabil și promițător. Hidrogenul gazos intră în principal în circulația sângelui după intrarea în corpul uman și este excretat în principal prin respirație, nu este metabolizat prin ficat sau rinichi și nu are toxicitate asupra corpului uman ( 30 ) .
Nu se știe dacă apa bogată în hidrogen exercită efecte anti-stress oxidativ asupra țesuturilor tumorale, iar rata de control local, supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală trebuie observate prin monitorizarea pacientului pentru a verifica dacă apa bogată în hidrogen nu compromite eficacitatea chimioterapiei.
În studiul de față, apa bogată în hidrogen a prezentat o bună eficacitate și siguranță în protejarea funcției hepatice. Cu toate acestea, este necesar un număr mare de studii clinice randomizate pentru a confirma dacă acest tratament poate fi aplicat în cadrul clinic și dacă afectează eficacitatea chimioterapiei.
Mulțumiri
Autorii ar dori să mulțumească Departamentului de Patologie, Universitatea Medicală Taishan. Prezentul studiu a fost susținut de Fondul pentru Știință și Tehnologie Taian (grant nr. 2015NS2098).
Referințe
1.
Christova TY, Gorneva GA, Taxirov SI, Duridanova DB, Setchenska MS. Efectul cisplatinei și clorurii de cobalt asupra enzimelor antioxidante în ficatul șoarecilor purtători de carcinom pulmonar Lewis: Rolul protector al hemoxigenazei. Toxicol Lett. 2003; 138 :235–242. doi: 10.1016/S0378-4274(02)00416-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Koc A, Duru M, Ciralik H, Akcan R, Sogut S. Agent protector, erdosteină, împotriva leziunii oxidante hepatice induse de cisplatină la șobolani. Mol Cell Biochim. 2005; 278 :79–84. doi: 10.1007/s11010-005-6630-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Robinson K, Lambiase L, Li J, Monteiro C, Schiff M. Insuficiență hepatică colestatică fatală asociată cu terapia cu gemcitabină. Dig Dis Sci. 2003; 48 :1804–1808. doi: 10.1023/A:1025415616592. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Bibeau F, Azria D, Chateau MC, Borrelly C, Ychou M, Quenet F, Rouanet P. Leziune hepatică vasculară în urma tratamentului neoadjuvant pentru un adenocarcinom cardiac. Gastroenterol Clin Biol. 2006; 30 :611–613. doi: 10.1016/S0399-8320(06)73237-7. (În franceză) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Huang CS, Kawamura T, Toyoda Y, Nakao A. Progrese recente în cercetarea hidrogenului ca gaz medical terapeutic. Radic liber Res. 2010; 44 :971–282. doi: 10.3109/10715762.2010.500328. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Cardinal JS, Zhan J, Wang Y, Sugimoto R, Tsung A, McCurry KR, Billiar TR, Nakao A. Apa orală cu hidrogen previne nefropatia cronică de alogrefă la șobolani. Rinichi Int. 2010; 77 :101–109. doi: 10.1038/ki.2009.421. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Mao YF, Zheng XF, Cai JM, You XM, Deng XM, Zhang JH, Jiang L, Sun XJ. Soluția salină bogată în hidrogen reduce leziunile pulmonare induse de ischemia/reperfuzia intestinală la șobolani. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 381 :602–605. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.02.105. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
National Comprehensive Cancer Network: (NCCN) Ghiduri de practică clinică în oncologie. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp . Cancer de colon. 2012 2011 30 aug; Versiunea 1. Accesat. [ Google Scholar ]9.
Fong Y, Bentrem DJ. Costuri CASH (steatohepatita asociată chimioterapiei). Ann Surg. 2006; 243 :8–9. doi: 10.1097/01.sla.0000193599.57858.9b. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Maor Y, Malnick S. Leziuni hepatice induse de chimioterapie anticanceroasă și radioterapie. Int J Hepatol. 2013; 2013 :815105. doi: 10.1155/2013/815105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Pawlik TM, Olino K, Gleisner AL, Torbenson M, Schulick R, Choti MA. Chimioterapia preoperatorie pentru metastazele hepatice colorectale: impact asupra histologiei hepatice și rezultatul postoperator. J Gastrointest Surg. 2007; 11 :860–868. doi: 10.1007/s11605-007-0149-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, Wu TT, Zorzi D, Hoff PM, Xiong HQ, Eng C, Lauwers GY, Mino-Kenudson M și colab. Regimul de chimioterapie prezice steatohepatita și o creștere a mortalității la 90 de zile după intervenția chirurgicală pentru metastazele hepatice colorectale. J Clin Oncol. 2006; 24 :2065–2072. doi: 10.1200/JCO.2005.05.3074. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Tamandl D, Klinger M, Eipeldauer S, Herberger B, Kaczirek K, Gruenberger B, Gruenberger T. Sindromul de obstrucție sinusoidală afectează rezultatul pe termen lung al metastazelor hepatice colorectale tratate cu rezecție după chimioterapie neoadjuvantă. Ann Surg Oncol. 2011; 18 :421–430. doi: 10.1245/s10434-010-1317-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Laurent A, Nicco C, Van Nhieu Tran J, Borderie D, Chéreau C, Conti F, Jaffray P, Soubrane O, Calmus Y, Weill B, Batteux F. Rolul pivot al anionului superoxid și efectul benefic al moleculelor antioxidante în murine steatohepatită. hepatologie. 2004; 39 :1277–1285. doi: 10.1002/hep.20177. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Pessayre D, Berson A, Fromenty B, Mansouri A. Mitochondria in steatohepatitis. Semin Ficat Dis. 2001; 21 :57–69. doi: 10.1055/s-2001-12929. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P, Roth AD, Brezault C, Le Charpentier M, Dousset B, Morel P, Soubrane O, Chaussade S, et al. Obstrucție hepatică severă sinusoidală asociată cu chimioterapia pe bază de oxaliplatină la pacienții cu cancer colorectal metastatic. Ann Oncol. 2004; 15 :460–466. doi: 10.1093/annonc/mdh095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Nakano H, Oussoultzoglou E, Rosso E, Casnedi S, Chenard-Neu MP, Dufour P, Bachellier P, Jaeck D. Leziunea sinusoidală crește morbiditatea după hepatectomie majoră la pacienții cu metastaze hepatice colorectale care primesc chimioterapie preoperatorie. Ann Surg. 2008; 247 :118–124. doi: 10.1097/SLA.0b013e31815774de. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Dyson JK, McPherson S, Anstee QM. Boală hepatică grasă non-alcoolică: investigație non-invazivă și stratificarea riscului. J Clin Pathol. 2013; 66 :1033–1045. doi: 10.1136/jclinpath-2013-201620. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura K, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor de oxigen citotoxic. Nat Med. 2007; 13 :688–694. doi: 10.1038/nm1577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Hayashida K, Sano M, Ohsawa I, Shinmura K, Tamaki K, Kimura K, Endo J, Katayama T, Kawamura A, Kohsaka S și colab. Inhalarea de hidrogen gazos reduce dimensiunea infarctului în modelul de șobolan al leziunii de ischemie-reperfuzie miocardică. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 373 :30–35. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.05.165. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Buchholz BM, Kaczorowski DJ, Sugimoto R, Yang R, Wang Y, Billiar TR, McCurry KR, Bauer AJ, Nakao A. Hydrogen inhalation ameliorates oxidative stress in transplantation induced intestinal greft injury. Am J Transplant. 2008; 8 :2015–2024. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02359.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Sun Q, Kang Z, Cai J, Liu W, Liu Y, Zhang JH, Denoble PJ, Tao H, Sun X. Soluția salină bogată în hidrogen protejează miocardul împotriva leziunilor de ischemie/reperfuzie la șobolani. Exp Biol Med (Maywood) 2009; 234 :1212–1219. doi: 10.3181/0812-RM-349. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta SP. Inhalarea de hidrogen gazos suprimă leziunile hepatice cauzate de ischemie/reperfuzie prin reducerea stresului oxidativ. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 361 :670–674. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.07.088. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Cai J, Kang Z, Liu WW, Luo X, Qiang S, Zhang JH, Ohta S, Sun X, Xu W, Tao H, Li R. Terapia cu hidrogen reduce apoptoza în modelul de șobolan hipoxie-ischemie neonatală. Neurosci Lett. 2008; 441 :167–172. doi: 10.1016/j.neulet.2008.05.077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Fu Y, Ito M, Fujita Y, Ito M, Ichihara M, Masuda A, Suzuki Y, Maesawa S, Kajita Y, Hirayama M, et al. Hidrogenul molecular este protector împotriva degenerescenței nigrostriatale induse de 6-hidroxidopamină într-un model de șobolan al bolii Parkinson. Neurosci Lett. 2009; 453 :81–85. doi: 10.1016/j.neulet.2009.02.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. Hidrogenul molecular atenuează nefrotoxicitatea indusă de un medicament anti-cancer cisplatină fără a compromite activitatea antitumorală la șoareci. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 64 :753–761. doi: 10.1007/s00280-008-0924-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Liu Y, Yang L, Tao K, Vizcaychipi MP, Lloyd DM, Sun X, Irwin MG, Ma D, Yu W. Efectele protectoare ale soluției saline îmbogățite cu hidrogen asupra leziunii de reperfuzie a ischemiei hepatice prin reducerea stresului oxidativ și eliberării HMGB1. BMC Gastroenterol. 2014; 14:12 . doi: 10.1186/1471-230X-14-12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Liu Q, Shen WF, Sun HY, Fan DF, Nakao A, Cai JM, Yan G, Zhou WP, Shen RX, Yang JM, Sun XJ. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva leziunilor hepatice la șobolanii cu icter obstructiv. Ficat Int. 2010; 30 :958–968. doi: 10.1111/j.1478-3231.2010.02254.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Xu XF, Zhang J. Salina de hidrogen saturat atenuează disfuncția hepatică acută indusă de endotoxină la șobolani. Physiol Res. 2013; 62 :395–403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Levitt MD, Bond JH., Jr Volumul, compoziția și sursa de gaz intestinal. Gastroenterologie. 1970; 59 :921–929. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Oncologie moleculară și clinică sunt furnizate aici prin amabilitatea
publicațiilor Spandidos
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
