În ciuda cercetărilor noi și interesante și optimismului reînnoit în privința terapiei viitoare, statisticile curente de supraviețuire din cancerul pancreatic rămân tulburi.Pacienții care doresc tratamente alternative sau complementare ar trebui să fie avertizați pentru a evita hype-ul și în schimb să se uite la știința reală.O varietate de opțiuni de tratament relativ sigure și ieftine, care au demonstrat succes în modele preclinice și / sau studii retrospective, sunt disponibile în prezent.Pacienții solicită medicilor lor să ofere îndrumare terapeutică și asistență în obținerea și administrarea acestor diferite terapii.Paricalcitol, un analog al vitaminei D, a fost demonstrat de cercetătorii de la Institutul Salk pentru Studii Biologice, pentru a rupe deși stratul protector care înconjoară celulele tumorale.S-a demonstrat că hidroxiclorochina inhibă autofagia, un proces prin care celulele moarte reciclează organele rănite și toxinele interne pentru a genera energia necesară pentru supraviețuire și reproducere.Vitamina C intravenoasă creează o acumulare toxică de peroxid de hidrogen în celulele canceroase, grăbindu-și moartea.Metforminul inhibă metabolismul oxidativ mitocondrial utilizat de celulele stem canceroase.Statinele inhibă nu numai colesterolul, ci și alți factori din aceeași cale care afectează creșterea celulelor canceroase, sinteza proteinelor și progresia ciclului celular.O nouă formulare a curcuminei poate împiedica rezistența la chimioterapie și poate inhiba proliferarea celulelor canceroase pancreatice.S-a demonstrat că tratamentul cu aspirină împiedică cancerul pancreatic și poate fi util pentru prevenirea recurenței.Aceste terapii sunt disponibile în prezent și sunt revizuite în această lucrare, subliniind cele mai recente studii de laborator și studii clinice.
fundal
În ciuda cercetărilor noi și interesante și optimismului reînnoit în privința terapiei viitoare, statisticile curente de supraviețuire din cancerul pancreatic rămân tulburi.Desigur, pacienții trebuie încurajați să se alăture studiilor clinice în care există oportunități pentru rezultate mai bune, sprijinind în același timp cauza critică a avansării stării de tratament pentru cancer pentru toți.Din păcate, pentru mulți pacienți, studiile clinice rămân indisponibile sau impracticabile și, de fapt, doar 4% dintre pacienții cu cancer pancreatic sunt înscriși în studii.Pacienților ar trebui să li se ofere posibilitatea de a-și proiecta propriul studiu cu tratamentele experimentale disponibile în prezent, în special cele care s-au arătat promițătoare în studiile preclinice, dintre care multe au avansat deja la studiile de fază timpurie la om.
Pacienții care doresc tratamente „alternative” ar trebui să fie avertizați pentru a evita hype-ul și, în schimb, se uită la știința reală.Aceste tratamente nu trebuie niciodată folosite ca înlocuitori pentru tratamentele recomandate, cum ar fi chirurgia sau chimioterapia, ci mai degrabă pentru a le suplimenta.Desigur, medicii ar trebui să ofere pacienților toate avertismentele corespunzătoare în ceea ce privește utilizarea tratamentelor fără etichetare, care nu au rezultate clar dovedite, dar ar fi o pierdere în a nu folosi tratamente care oferă speranță reală de a-și îmbunătăți cotele de supraviețuire.
În nota personală, autorul este un medic specializat în alergie și astm, care a devenit interesat de acest subiect după ce a fost diagnosticat cu cancer pancreatic în stadiul 4 în iulie 2016. La momentul diagnosticului, autorul a avut tumori în cap și coadă cu metastazele peritoneale împrăștiate și un CA19-9 de 11,575 U / ml.Lucrând împreună cu medici din universitățile Weill-Cornell și Johns Hopkins, autorul a început tratamentul cu chimioterapie, plus paricalcitol intravenos (25 μg 3x / săptămână) și hidroxiclorochină orală (600 μg BID).Autorul s-a bucurat acum de un răspuns complet cu cel mai recent CA19-9 de 15 U / mL și fără nici o dovadă de boală activă pe cea mai recentă scanare CT.Deși este doar un studiu al unuia, acest răspuns nu are loc> 1% cu chimioterapia în monoterapie.Într-un studiu pe scară largă a 340 de pacienți cu cancer pancreatic de stadiul 4 care au comparat gemcitabină cu FOLFIRINOX, doar un singur pacient a obținut un răspuns complet.1 Indiferent dacă răspunsul autorului a fost sau nu datorat utilizării acestor tratamente complementare, el înțelege dorința pacienților de a-și îmbunătăți cotele, în special cu terapiile care au demonstrat rezultate în studii de laborator, studii retrospective și modele animale .Caseta 1 oferă o listă a studiilor efectuate la om cu privire la agenții off-label în tratamentul cancerului pancreatic.
Caseta 1
Studii umane asupra agenților pentru tratamentul cancerului pancreatic
Vitamina D
Studiu pilot: Paricalcitol timp de o lună înainte de rezecție (n = 12) ➔ Creșterea penetrării celulelor T în tumoare.9
HCQ
Faza II: HCQ fără chemo (n = 20) ➔ 2/20 (10%) nu a avut progresie la 2 luni.Rezultatele sunt nesemnificative.22
Faza II: HCQ + pre-op SCRT + Gem (n = 50) ➔ HCQ nu a avut impact semnificativ asupra supraviețuirii.23
Faza II: HCQ + chemo (n = 57) ➔ Mai multe tumori distruse, CA19-9 scăzute, raport mai mic al ganglionilor limfatici pozitivi, apoptoză mai mare, activare stromală mai mică, infiltrare mai mare a celulelor T CD4 și CD8 și creșterea PD-L1.24
Vitamina C
Faza I: IV Vit C + Gem (n = 9) ➔ Sistemul de pacienți cu extensie la 12 luni față de sistemul de operare istoric de 5,65 luni.56
Etapa I: IV Vit C + Gem și erlotinib (n = 9) ➔ 7 dintre cei 9 subiecți au avut boală stabilă, în timp ce doar 2 au avut boală progresivă.57
Metformina
Retro: Mt în DM cu PC rezistabil (n = 19) / control (n = 25) ➔ Rata de supraviețuire de 5 ani de 34% față de 14%.72
Retro: Mt (n = 117) / control (n = 185) DM cu PC ➔ Rata de supraviețuire pe 2 ani a fost de 30,1% față de 15,4%. supravietuire globala OS a fost de 15,2 luni față de 11,1 luni.Semnificația statistică numai la pacienții cu boală nemetastatică.73
Etapa a II-a: Mt + Gem și erlotinib (n = 60) / control (n = 61) în boala metastatică avansată ➔ Nici o diferență în OS.74
Faza II: Mt + PEXG (n = 31) / control (n = 30) în boala avansată ➔ Nu există diferențe în OS.75
Retro: Mt (n = 336) / control (n = 644) ➔ OS de 9,9 luni vs. 8,9 luni.Semnificația statistică numai în grupul PC avansat local.76
Statinele
Retro: simvastatină (n = 680) / atorvastatină (n = 149) / control (n = 1747) ➔ scădere cu 31% și 39% a mortalității.85
Retro: Statină (n = 118) / control (n = 1,643) ➔ Supraviețuirea de 5 ani a fost de 16,6%, față de 8,9% pentru non-utilizatori.Simvastatina a prezentat cel mai mare beneficiu.79
Retro: simvastatină cu PC rezistabil (n = 71) / control (n = 155) ➔ supravietuire globala îmbunătățită.86
Retro: Utilizarea statinei după diagnosticare (n = 2.456) / control (n = 5.357) ➔ Îmbunătățirea sistemului imunitar la pacienții cu tumori de tip 1/2 cu rezecție, dar nu la pacienții cu tumori de grad înalt.87
Etapa II: Simvastatin + Gem 40 mg (n = 57) în stadiul 4 PC / control (n = 57) ➔ Nu a existat o diferență semnificativă în timp între progresie.89
Retro: Statine + erlotinib și Gem pentru PC inoperabil (n = 17) / control (n = 163) ➔supravietuire globalaOS îmbunătățită de 8,1 luni față de 3,9 luni.90
Metformina / statina
Retro: pacienți cu PC (n = 12,572) ➔ Utilizarea Statinei îmbunătăteste spravietuirea globala OS;Utilizarea Mt nu a îmbunătățit supravietuirea globala OS.77
Curcumina
Faza II: Curcumina 8 g / zi fara chemo (n = 21) ➔ 1 pacient a ramas stabil pentru> 18 luni si un alt pacient a avut un raspuns dramatic, dar scurt, al tumorii.Curcumina determină scăderea expresiei NF-kB, COX-2 și a altor markeri.127
Faza I / II: Curcumina 8 g / zi + Gem la pacienții cu PC Gem rezistenți (n = 21) ➔ Ei bine tolerați cu OS de 161 de zile (prea mici pentru analiză).128
Acid acetilsalicilic
Nu există studii pentru tratamentul cu PC;numai prevenirea.
Literatura relevantă medicală și științifică din engleză a fost revizuită utilizând PubMed, Google Scholar și ClinicalTrials.gov.Pentru a fi inclus în această recenzie, tratamentele au fost necesare pentru a îndeplini următoarele criterii:
Au arătat rezultate pozitive în mai multe studii utilizând linii celulare de cancer pancreatic și studii pe animale.
Au efectuat cel puțin studii de fază I la om și avansează la studiile de fază II și / sau au studii de retrospectivă mari care susțin utilizarea lor.
Sunt disponibile pentru publicul larg, care sunt dispuși să utilizeze tratamente în afara etichetei, dacă sunt prescrise de un medic, fără a fi înscriși într-un studiu clinic.
Vitamina D
Deficitul de vitamina D și cancerul
Deficitul de vitamina D apare frecvent la majoritatea pacienților cu cancer.Un studiu a constatat că 75% dintre pacienții cu cancer au avut niveluri scăzute ale vitaminei D.În acest studiu, concentrațiile plasmatice scăzute de vitamina D au prezis boala în stadiu avansat.De fapt, la pacienții cu niveluri sub 24 ng / ml, riscul de boală din stadiul 3 a fost aproape triplu față de cei cu niveluri mai mari de vitamină D.2
Într-un alt studiu, pacienții cu cancer au avut un nivel semnificativ mai mic de vitamina D serică (24,9 ng / ml) relativ la o cohorta de pacienți noncancer primari (30,6 ng / ml, P <0,001).3
În ceea ce privește cancerul pancreatic, într-un studiu privind două cohorte mari din SUA, în total 122,198 de persoane, dintre care 365 au dezvoltat cancer pancreatic, consumul alimentar mai mare de alimente care conțin vitamina D a fost asociat cu un risc mai mic de cancer pancreatic.4
Într-o analiză globală a 5 cohorte prospective cu 451 de cazuri și 1 167 de control, nivelurile plasmatice mai mari ale vitaminei D au fost asociate cu un risc mai scăzut de cancer pancreatic ( P = 0,005).5
Paricalcitolul, un analog sintetic al vitaminei D
Paricalcitolul este o formă modificată a vitaminei D care acționează ca un agonist al receptorului de vitamina D și nu este asociată cu toxicitatea sistemică a vitaminei D care are ca rezultat hipercalcemie.Este disponibil în prezent intravenos sau oral pentru tratarea sau prevenirea hiperparatiroidismului la pacienții dializați.
Recent, anchetatorii de la Institutul Salk pentru Studii Biologice au descoperit că paricalcitolul ajută la întreruperea stromei tumorii pancreatice, care acționează ca un scut protector, incluzând tumora.Stromul face parte dintr-o matrice extracelulară care obstrucționează vasculatura tumorii și inhibă administrarea chimioterapiei pe locul tumorii.În mod specific, celulele stellate pancreatice (cele care înconjoară celulele tumorale) sunt activate în special în cancerul pancreatic, conducând producția de stroma, așa cum se arată în figura 1 .Aceste celule stelate au niveluri ridicate de receptori ai vitaminei D, iar blocarea acestor receptori de către paricalcitol inactivează producția stromală.Aceste celule stelate produc, de asemenea, citokine și factori de creștere care sporesc creșterea tumorilor locale, contribuie la angiogeneză și permit metastazarea.În plus, celulele stelate se metastază împreună cu celulele canceroase care ajută la însămânțarea, supraviețuirea și proliferarea lor.7
Celulele Stellate sunt hiperactive în cancerul pancreatic și sunt inactivate de vitamina D.
Abreviere: Vit D, vitamina D.
La șoareci, când paricalcitolul a fost administrat împreună cu gemcitabină, activarea stromală și dimensiunea tumorii au fost atât semnificativ reduse, rezultând o prelungire de 57% a supraviețuirii.7
În plus față de inactivarea stromală, s-a demonstrat că vitamina D exercită efecte antiproliferative, secundare față de reglarea în sus a inhibitorilor ciclului celular, în special p21 și p27, care controlează proliferarea, diferențierea și divizarea celulelor.Studiile au arătat o reducere a mai multor linii de tumoare pancreatică la șoareci tratați cu paricalcitol corelând cu gradul de inhibare a ciclului celular al kinazei.8
În cele din urmă, s-a demonstrat că paricalcitolul crește penetrarea celulelor T în tumoare.Într-un mic studiu de fază I la pacienții tratați cu paricalcitol timp de o lună înainte de rezecția tumorală, a fost observată o creștere de 10 până la de 100 ori a numărului de celule T în și în jurul tumorii.9Speranța că vitamina D afectează mediul imunitar al tumorii a inspirat începutul unui studiu de fază II care combina paricalcitolul cu imunoterapia și chimioterapia.10
Vitamina D poate avea multe alte efecte anticanceroase, de asemenea, fără a se limita la cancerul pancreatic.Dovezile sugerează că vitamina D promovează apoptoza care duce la moartea mai rapidă a celulelor canceroase.Acest lucru a fost evaluat în alte tipuri de cancer, cum ar fi retinoblastomul.Sa demonstrat că vitamina D inhibă angiogeneza în cadrul tumorilor.Tumorile nu pot crește mai mult de câțiva milimetri sau pot fi metastaze dacă nu sunt bine vascularizate.
Siguranța paricalcitolului
Din punct de vedere al siguranței, după cum s-a menționat, paricalcitolul este mai puțin probabil să producă hipercalcemie, hiperfosfatemie sau creșterea valorilor calciului și fosforului comparativ cu alte forme de vitamina D, în primul rând datorită efectului scăzut asupra absorbției intestinale a calciului și fosforului.14
Într-un studiu de fază I care a dus la escaladarea dozei de paricalcitol IV la bărbații cu cancer de prostată avansat, pacienții au primit până la 25 μg 3x / săptămână intravenos.Hipercalcemia semnificativă a fost rară și doza maximă tolerată de paricalcitol nu a fost atinsă în acest studiu, indicând faptul că și doze mai mari nu pot prezenta efecte secundare semnificative.De asemenea, s-a demonstrat că paricalcitolul este bine tolerat la șoareci la niveluri relativ ridicate.
În concluzie, paricalcitolul administrat intravenos la o doză de 25 μg, 3x / săptămână, pare a fi bine tolerat, cu un risc redus de apariție a reacțiilor adverse grave la om.Ea a funcționat bine in vitro și in vivo (studii de șoarece), indicând un beneficiu posibil în combinație cu chimioterapia în cancerul pancreatic uman.Studiile pe scară largă la om încep doar să înceapă.
hidroxiclorochina
Hidroxiclorochina este un medicament relativ ieftin disponibil în prezent pentru tratamentul malariei, lupusului și artritei reumatoide.În prezent este în studii clinice, combinate cu chimioterapie, pentru tratamentul cancerului pancreatic și a altor tipuri de cancer.
S-a arătat că hidroxiclorochina inhibă autofagia.Autofagia este un proces de auto-canibalizare în care celulele canceroase rănite ingeră bucăți de ele însele, cum ar fi organele și macromoleculele, pentru a conserva energia și, prin urmare, pentru a prospera.În plus, autofagia ajută la scăderea celulelor canceroase ale substanțelor toxice și ale radicalilor liberi, cum ar fi peroxidul de hidrogen și superoxidul.Atunci când se combină chimioterapia cu inhibarea autofagiei, celulele canceroase deteriorate nu reușesc să conserve energia necesară pentru a supraviețui.
Cum funcționează autofagia
În primul rând, structurile din celule, incluzând substanțe toxice, radicali liberi și organele deteriorate care nu mai sunt necesare, sunt destinate eliminării.Acestea sunt înghițite de o structură cu două membrane care se alungă și se înfășoară în jurul lor pentru a forma un autofagozom.Autofagozomul se conectează apoi cu un lizozom, ceea ce duce la degradarea și înlăturarea structurilor învelite.Acest proces, așa cum se arată în figura 2 , creează energie pentru a completa alte funcții critice ale celulelor necesare supraviețuirii celulelor canceroase.16 În plus față de crearea energiei, autofagia acționează pentru a elimina substanțele toxice care pot dăuna celulei.17 Medicamentele precum clorochina și hidroxiclorochina mai puțin toxice inhibă ultima etapă a procesului, împiedicând lizozomul să elimine substanțele nedorite conținute în autofagozom.18
Autofagia este activată prin mutația KRAS.Procesul de autofagie este foarte activ în celulele cancerului pancreatic și curăță celulele canceroase deteriorate de toxine și organele moarte pentru a crea energia necesară pentru a supraviețui și a împărți.Hidroxiclorochina previne acest proces de autofagie.
Abreviere: HCQ, hidroxiclorochină.
De ce este importantă autofagia în cancerul pancreatic?
Mutația genetică KRAS, găsită în peste 90% din tumorile pancreatice, pare să reglementeze în mod automat procesul de autofagie care poate fi responsabil pentru rezistența extremă a celulelor cancerigene pancreatice.19 Când oncogena KRAS a fost introdusă în șoareci, aceasta a îmbunătățit autofagia, ceea ce a dus la creșterea tumorilor mai rapide și mai agresive.Din cauza acestei transformări, cancerul pancreatic, mai mult decât alte tipuri de cancer, pare să aibă o dependență distinctă de autofagie, cu studii care arată o activitate autofagică crescută în aceste celule canceroase.21 Celulele care se divizează rapid în interiorul tumorilor necesită mai multă energie decât reproducerea celulelor normale.Când agenții chimioterapeutici atacă celulele canceroase pancreatice, capacitatea lor de a conserva energia, prin autofagie, devine extrem de critică.
Studiile asupra celulelor cancerigene pancreatice din laboratoare au arătat că inhibarea autofagiei face ca supraviețuirea celulelor canceroase să fie mai dificilă prin procese cum ar fi creșterea toxinelor reacționate de oxigen, creșterea leziunilor ADN și provocarea unui defect metabolic care duce la scăderea fosforilării oxidative mitocondriale.21
În studiile cu șoareci, scăderea autofagiei a condus la regresia tumorii robustă și la supraviețuirea prelungită a șoarecilor.Într-un studiu pe șobolani cu 16 șoareci, răspunsul la clorochină a fost dramatic.Dintre cei șase șoareci tratați cu clorochină, 7 (88%) au supraviețuit peste 180 de zile, comparativ cu toți cei șase șoareci netratați care au murit în decurs de 140 de zile.21 Studiile suplimentare la șoareci cu tumori pancreatice genetice au arătat, de asemenea, rezultate promițătoare.
Studii umane
Un studiu la om care a utilizat numai hidroxiclorochina (fără chimioterapie) a produs rezultate dezamăgitoare, numai 2 din 20 de pacienți fără boală progresivă.În cadrul unui alt studiu negativ de 50 de pacienți pe bază de hidroxiclorochină 800 mg zilnic plus chemoradiție preoperatorie pe termen scurt și gemcitabină, supraviețuirea fără boală nu s-a îmbunătățit semnificativ.În partea stridentă, un raport intermediar al unui studiu de fază II în curs de desfășurare a arătat rezultate încurajatoare.Acest studiu, care a analizat 54 de pacienți cu cancer pancreatic resectabil sau limită care au primit hidroxiclorochină 1200 mg pe zi, în plus față de chimioterapie, a arătat că procentul tumorilor distruse a fost mai bun în grupul hidroxiclorochinic ( P = 0,004).În plus, markerul tumoral CA19-9 la pacienții care au primit hidroxiclorochină a scăzut cu 20%, comparativ cu 10% în grupul cu chimioterapie ( P = 0,014) și la momentul intervenției chirurgicale, raportul ganglionilor limfatici pozitivi la numărul total din ganglionii limfatici a fost mai mică în grupul de hidroxiclorochină față de grupul martor (0,03 față de 0,05; P = 0,02).Grupul de hidroxiclorochină a avut o apoptoză mai mare în tumorile sale, o activare stromală mai mică și o infiltrare mai mare a celulelor T CD4 și CD8 ( P = 0,016 și, respectiv, P = 0,046) și o expresie mai mare a tumorii a PD-L1.Nu au fost observate efecte adverse în acest studiu.24
Riscuri asociate cu hidroxiclorochina
Riscul major asociat cu hidroxiclorochina este retinopatia, care poate duce la orbire.La doza tipică de 200 mg 2x / zi (pentru bolile autoimune), riscul este extrem de mic, cu <2% dintre pacienții care dezvoltă retinopatie după 20 de ani.25 Dozele mai mari testate pentru prevenirea autofagiei (800-1200 mg doze zilnice sunt în prezent în studii clinice) prezintă un risc mai mare.Două studii mici au arătat un anumit grad de afectare a retinei la mai puțin de 2 ani.De aceea, la doze mari, se recomandă screening-ul de către oftalmolog la fiecare 6 luni, deoarece detectarea timpurie este singura metodă de prevenire a leziunilor grave ale retinei.
IV vitamina C
Dovezile că vitamina C (acid ascorbic) este benefică în prelungirea vieții la pacienții cu cancer datează din anii 1970.Cu toate acestea, în timp ce unele studii privind vitamina C pe cale orală au demonstrat succes în cancerul de sân, 29 , 30 cele mai multe studii cu alte tipuri de cancer nu au reușit să demonstreze succesul administrării orale.31 , 32 Dovezile sugerează că concentrațiile mari de sânge necesare pentru inducerea citotoxicității pot fi obținute numai cu administrarea iv.33Vitamina C IV trebuie evitată la pacienții cu deficiență de G6PD datorită riscului de hemoliză, dar în orice caz apare extrem de bine tolerată la aproape toți pacienții.
Atunci când vitamina C se administrează pe cale orală, nivelele plasmatice ating vârful la 100 μM.Cu doze orale mai mari, absorbția scade în timp ce excreția urinei crește, astfel încât nivelurile sanguine nu se pot ridica.În contrast, atunci când vitamina C este administrată intravenos, pot fi obținute concentrații plasmatice de 1 mM sau mai mari fără toxicitate.33 – 36
Vitamina C se crede că funcționează deoarece se descompune în peroxid de hidrogen, care este în special toxic pentru celulele cancerigene cu deficit de catalază.Celulele noncanceroase sănătoase produc catalază suficientă pentru a se proteja de efectele toxice ale peroxidului de hidrogen, fără ca acestea să aibă efecte adverse.37 – 39 De exemplu, într-un studiu, a existat o creștere a producției de peroxid de hidrogen măsurat în corelație cu concentrațiile de vitamină C. Moartea celulelor de către vitamina C a fost inversată atunci când la liniile celulare s-au adăugat substanțe de scutire a peroxidului de hidrogen.38 Într-un alt studiu, când 11 linii celulare de cancer uman au fost expuse la diluții seriale de vitamina C, a fost observată o corelație între activitatea catalazei și susceptibilitatea la acid ascorbic.40
O altă teorie privind efectul vitaminei C în tratamentul cancerului sugerează că toxicitatea sa se datorează unei absorbții crescute a formei sale oxidate, dehidroascorbatului (DHA), prin intermediul transportorului de glucoză GLUT1 care este reglat în celulele mutante KRAS și BRAF.Creșterea absorbției de DHA se crede că provoacă un stres oxidativ prin epuizarea glutationului și a inactivării fosfatului dehidrogenazei gliceraldehidice, rezultând o criză energetică și moartea celulelor.Acest lucru a fost studiat în celulele cancerului colorectal cu aceste mutații și, sperăm, se aplică și celulelor cancerigene pancreatice, dintre care> 90% conțin aceeași mutație KRAS.În acest studiu, tratamentul cu vitamina C a inhibat creșterea celulelor mutante KRAS și BRAF și a formării coloniilor mult mai mare decât în omologii lor nemutanți.În același studiu, tratamentul cu vitamina C a redus semnificativ creșterea tumorală în comparație cu tratamentul de control la șoareci purtând xenogrefe de cancer stabilite.41
Este posibil ca ambele teorii să fie corecte.După cum a arătat un studiu, adăugarea catalazei, care neutralizează peroxidul de hidrogen, la liniile celulare tratate cu vitamina C a inversat 75% din efecte, dar nu toate.În plus, studiile au arătat că ambele linii celulare cu activitate scăzută de catalază 37 , 40 , 42 și liniile celulare care exprimă mutația KRAS 38 , 41 , 43 sunt mult mai sensibile la vitamina C.
IV vitamina C poate provoca, de asemenea, un defect metabolic în celulele stem canceroase pancreatice dificil de omorât (CSC).Acestea sunt celulele cele mai rezistente la chimioterapie și sunt responsabile pentru recurența cancerului chiar și după ce celulele metastatice au fost distruse.Aceste celule stem se bazează pe fosforilarea oxidativă (OXPHOS) ca sursă de energie primară, spre deosebire de glicoliza.Un studiu recent a arătat că vitamina C poate fi utilizată pentru a viza populația de celule stem, deoarece este un inhibitor al metabolismului energetic care se hrănește în ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial și OXPHOS.44
Studii în linii celulare de cancer
În studiile de laborator, vitamina C s-a dovedit a fi puternic citotoxică pentru o mare varietate de linii celulare de cancer 45 – 53, inclusiv cancer pancreatic.38 , 47 În plus, sa demonstrat că stimulează citotoxicitatea mai multor medicamente comune de chimioterapie.37 , 41 , 54
Studii cu șoareci
Studiile in vitro au fost confirmate în continuare în studii pe animale, în care vitamina C IV a scăzut ritmurile de creștere a tumorilor hepatice, ovariene, pancreatice și glioblastom, cu doze ușor de realizat la om.55
Într-un studiu care analizează 7 linii celulare diferite de pancreas, combinațiile de gemcitabină-vitamină C administrate șoarecilor care au purtat xenogrefe de tumori pancreatice au îmbunătățit în mod consecvent inhibarea creșterii comparativ cu gemcitabină în monoterapie.S-a observat inhibarea creșterii cu 50% mai mult decât gemcitabina în monoterapie, iar administrarea de vitamina C a demonstrat un efect de reducere a dozei de gemcitabină.39
La șoarecii tratați cu vitamina C, a fost observată o rată mai lentă de creștere a tumorilor pancreatice în comparație cu grupul de control al animalelor care au primit NaCI.În ziua 21 a experimentului, grupul martor a avut un volum mediu al tumorii de 472 mm3, în timp ce grupul de vitamina C a avut un volum mediu al tumorii de 138 mm3.În plus, șoarecii care au primit vitamina C au avut o supraviețuire crescută comparativ cu martorii (68 zile vs. 78 zile, P <0,0001).38
Studii umane
Scopul principal al studiilor de fază I este de a evalua siguranța și de a determina dozarea, cu toate că pot fi constatate unele mici cunoștințe despre eficacitate.
Un mic studiu clinic de fază I din SUA tocmai a arătat că adăugarea de vitamina C la gemcitabină pentru cancerul pancreatic a prelungit timpul mediu de supraviețuire a pacienților până la 12 luni, comparativ cu perioada de supraviețuire istorică de 5,65 luni pentru astfel de pacienți.56
Într-un alt studiu de fază I privind vitamina C iv în asociere cu gemcitabină și erlotinib, 7 din 9 subiecți au avut boală stabilă, în timp ce numai 2 au avut boală progresivă.57
Nici unul dintre aceste studii nu a arătat nici o toxicitate semnificativă.Studiile mai mari de fază II au început.
Combinații de tratamente în afara etichetei cu vitamina C
Aproape nici o cercetare la șoareci sau oameni a fost făcută combinând diferite tratamente off-label.Teoretic, unele combinații pot fi sinergice.De exemplu, IV vitamina C mărește peroxidul de hidrogen liber în celulele canceroase.Aceasta declanșează autofagia, 38 , 58 , probabil pentru a detoxifia celulele.Adăugarea hidroxiclorochinei care inhibă autofagia ar face mai dificilă curățarea peroxidului de hidrogen, conducând la o moarte mai rapidă a celulelor.
În cele din urmă, metformina și vitamina C pot fi sinergice, deoarece ambele s-au dovedit că blochează OXPHOS în celulele stem pancreatice.
Metformina
Medicamentul diabetic, metformina, pare să aibă un efect de inhibare a CSC pancreatice, dar nu a celulelor canceroase metastatice.Prin urmare, poate fi utilă în prevenirea cancerului, în boala în stadiu incipient și în prevenirea recurenței după remisie, deși probabil nu este utilă în cazul bolii metastatice.
Cum functioneaza
CSC(celule stem cancer) de Pancreas depind de metabolismul oxidativ mitocondrial pentru cerințele lor energetice, în timp ce celulele metastatice se bazează pe glicoliză.Glicoliza descompune glucoza si formeaza piruvat cu producerea a 2 molecule de ATP.Alternativ, în metabolismul oxidativ mitocondrial, glucoza plus oxigen conduce la producerea de CO 2 și la o mulțime de ATP.Metforminul inhibă mitocondriile și, prin urmare, oprește metabolismul oxidativ în celulele stem ducând la o criză energetică care duce la apoptoză.Deoarece metforminul scade respirația mitocondrială, celulele tratate cu metformin devin ineficiente din punct de vedere energetic.Inhibarea metabolizării oxidative mitocondriale în CSC s-a dovedit a diminua semnificativ supraviețuirea acestora.Din păcate, în cel puțin un studiu, celulele stem s-au adaptat eventual prin schimbarea procesului lor metabolic și au devenit rezistente la metformină.57
Un al doilea efect al metforminei este inhibarea indirectă a țintei mamifere de rapamicină.În cancerul pancreatic, calea mTOR funcționează în aval de RAS și, prin urmare, este parțial activată de mutația KRAS.Activarea acestei căi se corelează semnificativ cu un prognostic slab.61 MTORC1, autoritatea de reglementare primară a căii mTOR, stimulează biogeneza ribozomului și transcripția genelor, conducând la creșterea celulelor, diviziunea și diferențierea în primul rând în celulele stem.
Un al treilea efect pe care îl are metformina este reducerea desmoplasiei, similară cu cea observată cu vitamina D. Aceasta are loc prin inhibarea activării celulelor stellate pancreatice care produc matricea extracelulară și prin reprogramarea celulelor imune pentru a reduce inflamația.Pentru metformin, acest efect este văzut în primul rând la pacienții diabetici și obezi.62 , 63
În cele din urmă, dovezile sugerează că metforminul inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor canceroase pancreatic rezistente la medicamente prin atenuarea funcției CSC prin dereglementarea anumitor micro ARN (miRNAs).miRNAs sunt ARN-uri mici necodificate implicate în modularea mai multor activități biologice, de la invazia la dezvoltarea metastazelor, precum și rezistența la medicament în cancerul pancreatic.64
Studii cu șoareci
Într-un model de șoarece xenograft, dozele mici de metformin au inhibat transformarea celulară și au ucis selectiv CSC-urile în 4 tipuri genetice diferite de cancer de sân.65
Într-un studiu privind efectele metforminului asupra neoplaziei intraepiteliale pancreatice (PanIN) și progresia acestuia la cancerul pancreatic la șoareci, 2 doze de metformin au diminuat greutatea tumorilor pancreatice cu 34% și, respectiv, 49% ( P <0,03-0,001).Tratamentul medicamentos a determinat suprimarea leziunilor PanIN3 (carcinom in situ) cu 28% și, respectiv, 39% ( P <0,002) și inhibarea semnificativă a răspândirii carcinomului în pancreas.Marcatorii CSC au fost semnificativ scăzuți ( P<0,04-0,0002) în țesutul pancreatic.Acest studiu a implicat faptul că efectele biologice ale metforminului sunt mediate prin markerii CSC scăzut, CD44 și CD133, markerii CSC și modularea căii de semnalizare mTOR.66
Într-un alt studiu al hamsterilor hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, 50% dintre hamsteri care nu au primit metformin au dezvoltat leziuni maligne, comparativ cu nici unul din grupul tratat cu metformină ( P<0,05).Grupul non-metformin a dezvoltat, de asemenea, leziuni semnificativ mai mult hiperplastice și premaligne, cele mai multe fiind găsite în insule (8,6 leziuni / hamster) decât în grupul cu metformină (1,8 leziuni / hamster).67
Într-un al treilea studiu, metforminul administrat oral pe șoareci a inhibat xenogrefele implantate cu MaiPaca-2 cu 67% și a redus semnificativ creșterea creșterii preexistente a xenogrefeelor PANC-1 într-o manieră dependentă de doză.S-a demonstrat, de asemenea, o scădere a semnalizării kinazei MTORC1 și a semnalei extracelulare a kinazei în xenogrefeele tratate cu metformină.68
Într-un alt studiu care a comparat metformina și rapamicina, amândouă au redus în mod semnificativ sarcina tumorală în comparație cu vehiculul, deși efectul rapamicinei a fost mai dramatic.În plus, atât metforminul, cât și rapamicina au scăzut semnificativ activitatea mTOR tumorală.69
Prevenirea cancerului pancreatic la om
Într-un studiu retrospectiv de cohortă de 62809 diabetici tratați în Regatul Unit, monoterapia cu metformină a avut cel mai mic risc de cancer.Utilizarea metforminei a fost asociată cu un risc mai scăzut de cancer al colonului sau pancreasului, deși nu a afectat riscul de cancer mamar sau prostată. 70
Într-un alt studiu clinic bazat pe spitale, la MD Anderson Cancer Center efectuat timp de 4 ani, pacienții diabetici care au luat metformin au avut un risc semnificativ mai scăzut de cancer pancreatic comparativ cu cei care nu luaseră metformină (P = 0,001). În contrast, pacienții diabetici care au luat insulină sau secreția de insulină au avut un risc semnificativ mai mare de cancer pancreatic comparativ cu pacienții diabetici care nu luaseră aceste medicamente. Acest studiu demonstrează că utilizarea metforminei a fost asociată cu risc redus, iar utilizarea insulinei sau a secreției de insulină a fost asociată cu un risc crescut de cancer pancreatic la pacienții diabetici.71
Studii pozitive la om în cancerul pancreatic
Două studii recente au arătat o îmbunătățire a supraviețuirii în stadiul incipient al bolii. Un studiu recent recent, de fază II, de 44 de pacienți a arătat o tendință spre îmbunătățirea supraviețuirii prin utilizarea metforminei la pacienții diabetici cu cancer pancreatic care poate fi rezecționat.Supraviețuirea mediană globală de 10,4 luni a fost mai lungă la cei care au luat metformin decât la cei care nu au făcut-o. Mai mult, supraviețuirea pe termen lung a fost mai mare în grupul cu metformină decât în grupul de control, cu rate de supraviețuire de 5 ani de 34% și, respectiv, 14%. Datorită dimensiunii reduse a acestui studiu, rezultatele nu au atins semnificația statistică. 72
Într-un alt studiu retrospectiv al 302 de pacienți diabetici cu cancer pancreatic, rata de supraviețuire de 2 ani a fost de 30,1% pentru grupul tratat cu metformină și 15,4% pentru grupul non-metformin( P = 0,004). Timpul median de supraviețuire generală a fost de 15,2 luni pentru grupul tratat cu metformină și 11,1 luni pentru grupul non-metformin ( P = 0,004). Efectul benefic al metforminului a fost observat în toate stadiile bolii, dar a atins semnificația statistică numai la pacienții cu boală nemetastatică. 73
Studii negative la oameni cu afecțiuni metastatice
Din păcate, nu s-a demonstrat că metforminul este eficace în două studii de fază II de 60 și 121 de pacienți cu boală metastatică. 74 , 75
Într-un studiu retrospectiv efectuat la 980 de pacienți diabetici cu metformină cu cancer pancreatic, rezultatele nu au arătat niciun beneficiu în cazul bolii metastatice și au demonstrat doar un efect protector mic la pacienții cu boală avansată la nivel local. 76
Analiza datelor privind supravegherea, epidemiologia și rezultatele finale (SEER) a 12 572 de pacienți cu cancer pancreatic, expuși la statine, dar nu și la metformină, a demonstrat că utilizarea statinelor singure a fost semnificativ asociată cu o mortalitate globală redusă, iar combinația celor doia nu a fost superioară numai statinelor. 77
Statinele
Mai multe studii retrospective pe scară largă ale pacienților cu pancreatică care iau statine arată rezultate impresionante în reducerea mortalității, în special în stadiile incipiente ale bolii. Dovezile arată, de asemenea, că statinele ajută la prevenirea afecțiunilor pancreatice și a altor tipuri de cancer. Straturile hidrofobice / lipofile (atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina) sunt probabil mai eficiente decât statinele hidrofilice (pravastatina și rosuvastatina) în tratamentul cancerului deoarece sunt capabile să traverseze membranele biologice și, prin urmare, au acces intracelular mai mare. 78
Efectele antitumorale ale statinelor
Celulele canceroase necesită biosinteză crescută a lipidelor pentru a-și satisface nevoile metabolice și pentru a furniza colesterol membranei celulare. 78Inhibarea producției de colesterol, totuși, joacă doar un rol mic în efectul pe care statinele îl are asupra celulelor canceroase. Mai important, statinele, prin inhibarea reductazei HMG-CoA, inhibă nu numai formarea colesterolului, ci și întreaga cale de mevalonat. În plus față de colesterol, această cale conduce, de asemenea, la producerea izoprenoidelor, dolicholului, ubiquinonei și adeninei izopentenil. Mai mulți membri ai acestei căi s-au dovedit a fi esențiali pentru supraviețuirea mai multor linii de celule canceroase. Inhibarea producerii acestor factori conduce la o scădere a creșterii celulelor canceroase, la sinteza proteinelor și la progresia ciclului celular și la o creștere a apoptozei în multe tipuri de cancer. Aceste efecte par a fi independente de colesterol și, de fapt, studiile nu au arătat o corelație între nivelurile de colesterol și progresia cancerului.Două alte produse din calea mevalonatului, pirofosfatul de farnesil și pirofosfatul de geranilgeranil, sunt necesare pentru a activa proteina RAS, iar inhibarea lor s-a dovedit a crește apoptoza celulelor.79
Studiile cu pitavastatin în liniile celulare pancreatice au evidențiat inhibarea creșterii dependente de doză. La nivel molecular, pitavastatina a indus expresia inhibitorului kinazei dependent de ciclină p21 într-o manieră independentă de colesterol. 80
Un studiu recent a evidențiat o creștere semnificativă a supraviețuirii șoarecilor cu cancer pancreatic alimentat cu atorvastatină (171,9 ± 6,2 zile) comparativ cu șoarecii martor (144,9 ± 8,4 zile, P <0,05). Tratamentul cu atorvastatină a determinat o reducere semnificativă a volumului tumorii și a proliferării celulelor. Atorvastatina a inhibat, de asemenea, mai multe proteine cheie, inclusiv proteina KRAS, și activitățile acestora. 81
Statine în prevenirea cancerului pancreatic
Într-o meta-analiză a 18 studii care au inclus 1799157 pacienți, incidența cancerului pancreatic a fost de 0,28% în grupul de terapie cu statine față de 0,54% în grupul fără terapie cu statine. 82
Într-un studiu cu peste 500.000 de veterani, utilizarea statinelor> 6 luni a fost asociată cu o reducere a riscului de cancer pancreatic de 67%. O reducere impresionantă a riscului de 80% a fost observată cu utilizarea unei stări pentru> 4 ani. 83
În timp ce mai multe studii au arătat un risc scăzut de cancer pancreatic în rândul utilizatorilor de statine,mai multe studii privind toate cazurile de cancer au arătat un risc crescut de cancer, în special la vârstnici. Acest efect pro-cancer este considerat a fi datorat unui efect stimulativ asupra celulelor Treg.84
Studii retrospective la pacienții cu cancer pancreatic
Un studiu efectuat la 2427 de pacienți cu cancer pancreatic, dintre care 680 luau simvastatină, iar 149 au luat atorvastatină, au demonstrat o scădere cu 31% a mortalității în grupul care a luat Zocor (simvastatină) și o scădere cu 39% a grupului administrat Lipitor (atorvastatină).85
Într-un alt studiu, dintre cei 1761 de pacienți cu cancer pancreatic, dintre care 118 au utilizat statine, supraviețuirea globală de 5 ani a fost de 16,6% pentru utilizatorii de statine și de 8,9% pentru non-utilizatori ( P = 0,012). Simvastatina a prezentat cel mai mare beneficiu.79
Dintre cei 226 de pacienți supuși unei rezecții de cancer pancreatic, 71 (31,4%) au utilizat simvastatină anterioară, iar 27 (11,9%) au utilizat anterior lovastatin. Utilizarea activă a simvastatinei cu doză moderată până la doză mare la momentul inițial a fost asociată cu o supraviețuire îmbunătățită și fără boală.86
Un studiu de 7,813 de pacienți vârstnici cu cancer pancreatic a prezentat tratament cu statine după diagnosticarea cancerului, asociată cu supraviețuirea crescută la pacienții cu cancer pancreatic cu grad scăzut de cancer.87
Un studiu de 14 ani a arătat că utilizarea statinului la momentul oricărui diagnostic de cancer a fost asociată cu 15% reducerea mortalității legate de cancer la pacienții danezi. 88
După cum s-a menționat anterior, o analiză a datelor SEER privind 12 572 de pacienți Medicare cu cancer pancreatic, expusă la statine, dar nu și la metformină, a arătat că utilizarea statinelor a fost semnificativ asociată cu o mortalitate globală redusă, în special la utilizatorii de statină post-diagnostic. 77
Studii mixte în boala metastatică
Din păcate, un studiu prospectiv dublu-orb la 114 pacienți din stadiul 4 nu a evidențiat niciun beneficiu din partea simvastatinei 40 mg. 89
Un alt studiu cu 180 de pacienți tratați cu erlotinib-gemcitabină pentru cancer pancreatic inoperabil a arătat că un istoric al tratamentului cu statine a dus la o supraviețuire globală îmbunătățită ( P = 0,026). 90
Curcumina
Curcumina este cea mai studiată dintre nutraceuticele care sunt considerate agenți anticanceri găsiți în plantele naturale. Agenți cum ar fi epigallocatechin-3-galat din ceaiul verde au fost demonstrat in vitro pentru a induce apoptoza și a inhiba progresia tumorii prin modularea căilor de semnalizare diferite în cancerul pancreatic. 91 , 92Altele, cum ar fi izoflavona din soia, resveratrolul din struguri, licopenul care este pigmentul roșu din roșii și garcinolul din coaja fructului, au arătat promisiuni în laboratoare, dar pot fi limitate din cauza lipsei absorbției și a biodisponibilității. Nutraceuticals se crede, de asemenea, că funcționează prin afectarea expresiei anumitor miRNA care modulează rețelele de semnalizare celulare care conduc la inhibarea creșterii celulelor cancerului pancreatic și la auto-reînnoirea CSC pancreatic. 93 , 94
Curcumina, din planta Curcuma longa și o componentă a turmericului, a prezentat multiple efecte anticanceroase în numeroase studii în linii celulare pancreatice și studii de șoareci. De 95 – 114 din Atunci când este utilizat în combinație, Curcumina a fost demonstrat de a potența efectele altor medicamente citotoxice, incluzând gemcitabină, cisplatin, oxaliplatin și 5-fluorouracil, în modelele preclinice de o varietate de tipuri de cancer. 96 , 105 Cel mai important, se pare că împiedică rezistena chemoterapica mai ales la gemcitabină. 102 , 104 – 109
O incidență scăzută a cancerului a fost documentată în țări care încorporează un consum ridicat de rădăcină de curcumă, din care se crede că curcumina este ingredientul activ. 110 , 111 După testarea> 1000 de agenți potențiali diferite pentru prevenirea cancerului, Institutul Național de Cancer a ales să fie transferate în studiile clinice numai 40, dintre care curcumina a fost inclusă. 112In mai multe studii de șoareci, curcumin sa dovedit a preveni cancerul , inclusiv adenocarcinom mamar, cancer esofagian, și polipoza adenomatoasă familială. 113 – 115 alineatul
Dezamăgitor, biodisponibilitatea sa redusă îi limitează eficacitatea. Pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei, au fost întreprinse numeroase abordări, incluzând formarea de lipozomi, miceli și complecși de fosfolipide, precum și încercarea diferitelor căi de administrare, cum ar fi doza subcutanată de microparticule, administrarea intraperitoneală și administrarea IV. 116
Din fericire, au fost recent investigate formulări noi, inclusiv nanoparticulele de curcumină. Un astfel de produs, cu numele de marcă Theracurmin ® , este disponibil în prezent și pare să ofere un nivel semnificativ mai mare în sânge și speranțe mai mari de eficacitate. Alte preparate sunt, de asemenea, în curs de dezvoltare.
Cum funcționează curcumina
Curcumina a demonstrat o multitudine de funcții care afectează diverse căi de semnalizare celulare la nivele multiple, după cum se arată în Figura 3 . Studiile au identificat numeroși factori inhibați de curcumina legată de supraviețuirea celulelor canceroase, proliferarea, invazia, angiogeneza și metastazarea, suprimarea apoptozei și rezistența la chimioterapie. Curcumina a demonstrat că inhibă o varietate de factori, cum ar fi STAT3, 100 COX-2, 117 survivin, 100 miR-200 și miR-21, 111 calea ariciului, 118 și proteinele IAP. 119 In plus, a fost demonstrat pentru a activa inhibitori ai ciclului celular, p27 și p27, 94și reglarea în sus a modulatorului p53 al apoptozei. 112 Curcumina a fost demonstrat de a inhiba creșterea tumorii pancreatice si angiogeneza in modele de soarece. 120
Abrevieri: NF-κB, amplificator kappa a factorului nuclear al celulelor B activate; STAT3, traductor de semnal și activator al transcripției 3; COX-2, ciclooxigenaza 2; miR, micro ARN; Notch-1, proteina-1 homolog neurologic cu locus neurologic; c-MYC, c-mycproto-oncogen; EGFR, receptor de factor de creștere epidermal; shh, arici sonic; VEGF, factor de creștere endotelial vascular; P21, p27 și p51, inhibitori ai kinazei dependenți de ciclină.
Efectul cel mai important al Curcuminului pare să provină din inhibarea factorului de transcripție NF-κB și a tuturor produselor sale din aval. 96 , 97 , 110 , 117 , 118 Multe linii de dovezi sugerează că NF-kB joacă un rol major în creștere, proliferare, angiogeneză și, cel mai important, chemorezistență. 104 – 106 , 117 , 121 A deveni rezistenta la chimioterapie este cauza principala a mortii la majoritatea pacientilor pancreatici. Curcumina pare să blocheze această rezistență. 122 De exemplu, un studiu a arătat că rezistența la gemcitabină este indusă de activitatea NF-kB și că curcumina inhibă acest proces.107 Un studiu recent a demonstrat că curcumina restabilește sensibilitatea la celulele canceroase rezistente la gemcitabină și a confirmat această constatare într-un model de șoarece xenograft. 108
Nanoparticulele
Din păcate, biodisponibilitatea curcuminei este foarte scăzută. Cea mai probabilă explicație a nivelurilor scăzute ale plasmei și țesuturilor pare să fie absorbția slabă, metabolismul rapid și eliminarea rapidă sistemică. 123Studiile multiple arată că concentrațiile plasmatice de curcumină rar depășesc 40 ng / mL, chiar și cu un aport orală extrem de ridicat, incluzând cantități mai mari de 8 g. 124 – 126 alineatul Prin urmare, faza I si II studiile umane cu curcumină au demonstrat o bună tolerabilitate, deși cu doar o eficacitate limitată. 127 , 128
Pentru a crește biodisponibilitatea, au existat câteva încercări de a crea diferite formulări, dintre care cele mai reușite au fost nanoparticulele.95 , 122 Nanoparticulele de curcumină se formează prin încapsulare în miceliile, lipozomii sau hidrogelurile polimerice, toate făcând ca aceste particule să fie solubile în apă și, prin urmare, ușor absorbabile. O astfel de formulare a nanoparticulelor a arătat o biodisponibilitate mult mai mare în mai multe studii 129 , 130incluzând o creștere de peste 40 ori a suprafeței sub curba concentrației sanguine în timp, comparativ cu curcumina convențională în modelele de șobolan și o creștere de 27 de ori într-un studiu la om. 131Într-un alt studiu, concentrația plasmatică maximă de curcumină din Theracurmin a fost de 10,7-5,6 ori mai mare decât 2 alte preparate de curcumină, de asemenea, pretinzând un nou sistem de eliberare a medicamentelor. 132studii umane mici au arătat un profil excelent de siguranta cu tolerabilitate buna,129 , 130 deși există numai date limitate privind eficacitatea. Studiile pe scară largă nu au fost încă efectuate.
Acid acetilsalicilic
Aspirina poate fi utilă în prevenirea cancerului pancreatic, așa cum este indicat în câteva studii retrospective mari.Mulți pacienți cu cancer pancreatic sunt foarte preocupați de membrii familiei, deoarece cancerul pancreatic pare să aibă o tendință genetică, chiar și atunci când nu sunt detectate oncogene cunoscute cum ar fi BRCA. Am revizuit deja statinele, metforminul și curcumina, care au arătat unele dovezi în ceea ce privește prevenirea cancerului.
În plus, mulți pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală sau o chimioterapie completă și sunt acum fără cancer nu primesc niciun medicament sau tratament pentru a preveni recurența în ciuda ratei ridicate de recurență la acești pacienți. Prevenirea recidivei după intervenția chirurgicală este o posibilitate interesantă, deși nu a fost încă studiată în tratamentul cancerului pancreatic. Doua studii, cu toate acestea, unul in cancerul de colon si unul in cancerul de san, au demonstrat prevenirea recurentei cu utilizarea de aspirina. 133 , 134
Aspirina și alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) au demonstrat promisiunea în prevenirea unei varietăți de alte tipuri de cancer. 135 Cele mai multe dovezi au fost observate în cazul cancerului colorectal, atât în studiile epidemiologice observaționale 136 – 139, cât și în studiile clinice prospective. 139 , 140 Există , de asemenea , dovezi pentru un efect profilactic pentru mai multe alte tipuri de cancer, inclusiv cancerul de stomac, 140 de cancer esofagian, 141 leucemie, 142 cancer de san, 143 , 144 cancer ovarian, 145 de cancer endometrial, 146și cancerul de prostată. 147 , 148
Patru studii au arătat că aspirina contribuie probabil la prevenirea cancerului pancreatic. Primul este un studiu pe bază de populație efectuat în perioada 2006-2011 în Shanghai, Republica Populară Chineză, cu 761 de pacienți cu cancer pancreatic și 794 subiecți de control care au fost potriviți pe sexe și vârstă. Rezultatele au fost destul de impresionante, demonstrând că utilizarea regulată a aspirinei a redus riscul de apariție a cancerului pancreatic cu aproape jumătate.149
În studiul Connecticut, efectuat în perioada ianuarie 2005 – august 2009, 362 de cazuri de cancer pancreatic au corespuns la 690 de controale randomizate, au arătat că subiecții care utilizează regulat aspirina au avut un risc mai scăzut de cancer pancreatic. Cu cat mai multi ani de utilizare a aspirinei, cu atat mai mare este beneficiul. 150
Într-un alt studiu prospectiv din 1992 până în 1999, printre 28.283 de femei în postmenopauză care au trăit în Iowa, dintre care 80 au dezvoltat cancer pancreatic, a existat o tendință de scădere a riscului de apariție a cancerului pancreatic, cu utilizarea aspirinei, dar nu cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. 151
În cele din urmă, Clinica Mayo a efectuat un studiu clinic bazat pe caz de control din aprilie 2004 până în septembrie 2010, evaluând asocierea dintre aspirină, AINS și utilizarea acetaminofenului cu riscul de cancer pancreatic utilizând un eșantion de 904 pacienți cu cancer pancreatic și 1224 de vârstă- și controale sănătoase potrivite sexului. Ei au descoperit că utilizarea aspirinei, dar nu utilizarea AINS sau acetaminofen, a fost asociată cu un risc redus de apariție a cancerului pancreatic. 152
Din păcate, nu toate studiile arată un risc redus. Într-un studiu cu 408 de pacienți cu cancer pancreatic și 816 controale asociate, utilizarea generală a statinelor, dar nu utilizarea aspirinei, a fost asociată cu un risc redus de cancer pancreatic. Autorii studiului sugerează că rezultatele pozitive anterioare pentru utilizarea aspirinei au putut rezulta din utilizarea concomitentă de statine, deoarece mulți pacienți cardiovasculare iau ambele. 153
Studiile de aspirină pentru tratamentul cancerului pancreatic nu au fost încă efectuate. O revizuire sistematică recentă și o meta-analiză a 58 de studii observaționale în special privind diferite cancere, dar fără a include cancerul pancreatic, au arătat scăderea răspândirii metastatice și o scădere a mortalității globale cu aproximativ 15%. 154
Desi mecanismul prin care aspirina previne cancerul este necunoscut, studiile indica faptul ca aceasta se poate datora capacitatii aspirinei de a inhiba cresterea plachetara a c-MYC care stimuleaza proliferarea celulelor canceroase. Acest lucru a fost demonstrat în ambele linii celulare de cancer de colon și pancreatic. 155 , 156 Dovezile sugerează că efectul anticancer al aspirinei se referă la capacitatea sa de a reduce metastazele, eventual, prin efectul asupra trombocitelor. 157 De asemenea, s-a sugerat că aspirina poate acționa prin inhibarea survivinei, a unei proteine care inhibă apoptoza și care este excesiv exprimată în cancerul pancreatic. 158
Gânduri finale
Având în vedere rata de supraviețuire totală de 7% în cancerul pancreatic, cu doar 1% în stadiul 4, aproape toți pacienții caută cu disperare opțiuni alternative. Pacientii care cauta tratamentele mentionate mai sus ar trebui sa mearga la oncologii lor inarmati cu aceasta lucrare si alte publicatii medicale, mai degraba decat sa recurga la furnizori alternativi sau holisti care nu pot practica medicina bazata pe dovezi. De aceea, oncologii trebuie să fie pregătiți să ajute pacienții să găsească opțiunile terapeutice cele mai științifice, pentru a nu se întoarce la extremele terapiilor neconvenționale, sau chiar mai rău, la sfatul șarlatanilor.
Recunoasteri
Autorul ar dori sa-i multumeasca lui Allyson Ocean, MD, pentru incurajarea si ghidarea lui in gasirea de optiuni de tratament care i-au dat speranta la un moment aproape fara speranta, Jorge Monge, MD, pentru ajutorul sau cu munca de referinta, si in cele din urma fiul sau, Ryan Bigelsen , pentru asistența tehnică și corectitudinea sa.
Note de subsol
Dezvăluire
Autorul nu raportează conflicte de interese în această lucrare.
1. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, și colab. Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer. PRODIGE Intergrupul FOLFIRINOX comparativ cu gemcitabina pentru cancerul pancreatic metastatic.N Engl J Med.2011; 364 (19): 1817-1825.[ PubMed ]
2. Churilla TM, Lesko SL, Brereton HD, Klem M, Donnelly PE, Peters CA. Nivelul seric al vitaminei D în rândul pacienților aflați într-o practică clinică oncologică în comparație cu pacienții cu asistență primară din aceeași comunitate: un studiu de caz-control. BMJ deschis. 2011; 1 (2): e000397.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
3. Churilla TM, Brereton HD, Klem M, Peters CA. Deficitul de vitamina D este larg răspândit la pacienții cu cancer și se corelează cu boala în stadiu avansat: o experiență comunitară de oncologie. Nutr Cancer. 2012; 64 (4): 521-525.[ PubMed ]
4. Skinner HG, Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. Consumul de vitamina D și riscul de cancer pancreatic în două studii de cohortă. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15 (9): 1688-1695.[ PubMed ]
5. Wolpin BM, Ng K, Bao Y, și colab. Plasma 25-hidroxivitamina D și riscul de apariție a cancerului pancreatic. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012; 21 (1): 82-91.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
7. Sherman MH, Yu RT, Engle DD, și colab. Reprogramarea stromală mediată de receptorul de vitamina D suprimă pancreatita și îmbunătățește tratamentul cancerului pancreatic. Cell. 2014; 159 (1): 80-93.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
8. Schwartz GG, Eads D, Naczki C, Northrup S, Chen T, Koumenis C. 19-nor-1a, 25-dihidroxivitamina D2 (paricalcitol) inhibă proliferarea celulelor canceroase pancreatice umane in vitro și in vivo. Cancer Biol Ther. 2008; 7 (3): 430-436.[ PubMed ]
9. O’Dwyer PJ, Sherman M, Johnston K, și colab. Un studiu randomizat pilot / farmacodinamic / genomic al paricalcitolului neoadjuvant pentru a viza micromediul în cancerul pancreatic resectabil: un studiu SU2C. Societatea Americana de Conferinta Anuala de Oncologie Clinica; 2 iunie 2015; Chicago, IL.
10. Borazanci EH, Jameson GS, Borad MJ și colab. Un studiu pilot de fază II a paclitaxelului asociat cu nivolumab + albumină + paricalcitol + cisplatin + gemcitabină (NAPPCG) la pacienți (pacienți) cu adenocarcinom metastatic metastatic, fără adenocarcinom pancreatic. J Clin Oncol. 2017; 35 (Suppl 4): TPS511.
11. Chakraborti CK. Vitamina D ca agent anticancer promițător. Indian J Pharmacol. 2011; 43 (2): 113-120.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
12. Audo I, Darjatmoko SR, Schlamp CL și colab. Analogii de vitamina D măresc p53, p21 și apoptoza într-un model xenograft al retinoblastomului uman. Invest Ophthalmol Vis Sci.2003;44 (10): 4192-4199.[ PubMed ]
13. Kalkunte S, Brard L, Granai CO, Swamy N. Inhibarea angiogenezei prin proteina de legare a vitaminei D: caracterizarea activității anti-endoteliale a DBP-maf. Angiogenezei.2005;8 (4): 349-360.[ PubMed ]
14. Sprague SM, Llach F, Amdahl M, Taccetta C, Batlle D. Paricalcitol versus calcitriol în tratamentul hiperparatiroidismului secundar. Rinichi Int.2003;63 (4): 1483-1490.[ PubMed ]
15. Schwartz GG, Hall MC, Stindt D, Patton S, Lovato J, Torti FM. Studiu de fază I / II a 19-nor-1alfa-25-dihidroxivitaminei D2 (paricalcitol) în cancerul de prostată avansat, insensibil la androgen. Clin Cancer Res.2005;11 (24 Pt1): 8680-8685.[ PubMed ]
16. Choi AM, Ryter SW, Levine B. Autofagia în sănătatea și bolile umane.N Engl J Med.2013; 368 (7): 651-662.[ PubMed ]
17. White E. Rolul autofagiei în cancer. J Clin Invest. 2015; 125 (1): 42-46.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
18. Rubinsztein DC, Gestwicki JE, Murphy LO, DJ Klionsky. Aplicații terapeutice potențiale ale autofagiei. Nat Rev Drug Discov. 2007; 6 (4): 304-312.[ PubMed ]
19. Perera RM, Bardeesy N. Metabolismul cancerului pancreatic: sparge-l pentru ao construi. Cancer Discov. 2015; 5 (12): 1247-1261.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
20. White E. Deconvoltarea rolului dependent de context pentru autofagie în cancer. Nat Rev Cancer. 2012; 12 (6): 401-410.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
21. Yang S, Wang X, Contino G, și colab. Pancreaticul de cancer necesită autofagie pentru creșterea tumorii. Genele Dev. 2011; 25 (7): 717-729.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
22. Wolpin BM, Rubinson DA, Wang X, și colab. Etapa II și studiu farmacodinamic al inhibării autofagiei utilizând hidroxiclorochină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic. Oncolog. 2014; 19 (6): 637-638.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
23. Hong TS, Wo JY, Jiang W și colab. Studiu de fază II privind inhibarea autofagiei cu hidroxiclorochină (HCQ) și chemoradiția scurtă preoperatorie (preop) (SCRT), urmată de intervenția chirurgicală precoce pentru adenocarcinomul ductal resectabil al capului pancreatic (PDAC) J Clin Oncol. 2017; 35 (Suppl 15): 4118.
24. Miller-Ocuin JL, Bahary NS, Singhi AD și colab. Inhibarea autofagiei îmbunătățește răspunsul patologic și biomarker la gemcitabină / Nab-paclitaxel preoperator în cancerul pancreatic potențial resectibil: un studiu clinic randomizat controlat în faza II. Ann Surg Oncol. 2017; 24 (Suppl 1): s6.
25. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Mieler WF, Academia Americană de Oftalmologie Recomandări privind screening-ul retinopatiei cu clorochină și hidroxiclorochină (revizuire 2016) Oftalmologie. 2016; 123 (6): 1386-1394.[ PubMed ]
26. Leung LS, Neal JW, Wakelee HA, Sequist LV, Marmor MF. Debutul rapid al toxicității retiniene din doza mare de hidroxiclorochină administrată pentru tratamentul cancerului. Am J Ophthalmol. 2015; 160(4): 799-805.e1.[ PubMed ]
27. Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului.II.Studiu clinic al suplimentelor cu acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat.Chem Biol Interact.1974;9 (4): 285-315.[ PubMed ]
28. Cameron E, Pauling L. Suplimentar ascorbat în tratamentul de susținere a cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1978; 75 (9): 4538-4542.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
29. Nechuta S, Lu W, Chen Z, și colab. Utilizarea suplimentului de vitamina în timpul tratamentului și supraviețuirii cancerului de sân: un studiu de cohortă prospectiv. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20 (2): 262-271.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
30. Harris HR, Orsini N, Wolk A. Vitamina C și supraviețuirea femeilor cu cancer mamar: o meta-analiză. Eur J Cancer. 2014; 50 (7): 1223-1231.[ PubMed ]
31. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, și colab. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamină C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat.N Engl J Med.1979;301 (13): 687-690.[ PubMed ]
32. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM.Doza mare de vitamina C comparativ cu placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut chimioterapie anterioară.O comparație dublu-orb randomizată.N Engl J Med.1985;312 (3): 137-141.[ PubMed ]
33. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y și colab. Vitamina C farmacocinetică: implicații pentru administrarea orală și intravenoasă.Ann Intern Med.2004;140 (7): 533-537.[ PubMed ]
34. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, și colab. Vitamina C farmacocinetică la voluntari sănătoși: dovada unei alocații dietetice recomandate. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1996; 93 (8): 3704-3709.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
35. Graumlich JF, Ludden TM, Conry-Cantilena C, Cantilena LR, Jr, Wang Y, Levine M. Modelul fumacocinetic pentru acidul ascorbic la voluntarii sănătoși de sex masculin în timpul epuizării și retenției. Pharm Res. 1997; 14 (9): 1133-1139.[ PubMed ]
36. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, și colab. Etapa I a studiului clinic al acidului ascorbic iv la malignitate avansată. Ann Oncol. 2008; 19 (11): 1969-1974.[ PubMed ]
37. Doskey CM, Buranasudja V, Wagner BA, și colab. Celulele tumorale au capacitatea scăzută de a metaboliza H 2 O 2 : implicații pentru ascorbatul farmacologic în terapia cancerului. Redox Biol. 2016; 10 : 274-284.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
38. Du J, Martin SM, Levine M, și colab. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 2010; 16 (2): 509-520.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
39. Espey MG, Chen P, Chalmers B, și colab. Asocierea farmacologică se sinergizează cu gemcitabină în modelele preclinice de cancer pancreatic. Liber Radic Biol Med. 2011; 50 (11): 1610-1619.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
40. Du J, Doskey CM, Wilkes JG, Buettner GR, Cullen JJ. Catalaza ca potențial biomarker al terapiei farmacologice cu cancer de ascorbat. Liber Radic Biol Med. 2016; 100 : S121.
41. Yun J, Mullarky E, Lu C și colab. Vitamina C ucide selectiv celulele canceroase colorectale KRAS și BRAF prin vizarea GAPDH. Ştiinţă. 2015; 350 (6266): 1391-1396.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
42. Klingelhoeffer C, Kammerer U, Koospal M, și colab. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acidul ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane și de amortizarea prin catalază, sensibilizează la stresul oxidativ. BMC Complement Altern Med. 2012; 12 : 61.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
43. Aguilera O, Munoz-Sagastibelza M, Torrejon B, și colab. Vitamina C decuplează comutatorul metabolic Warburg în cancerul de colon mutant KRAS. Oncotarget. 2016; 7 (30): 47954-47965.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
44. Bonuccelli G, De Francesco EM, de Boer R, Tanowitz HB, Lisanti MP. Autofluorescența NADH, un nou biomarker metabolic pentru celule stem canceroase: identificarea vitaminei C și CAPE ca produse naturale care vizează ” stema ” Oncotarget. 2017; 8 (13): 20667-20678.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
45. Chen P, Stone J, Sullivan G., Drisko JA, Chen Q. Efectul anti-cancer al ascorbatului farmacologic și interacțiunea sa cu glutationul parenteral suplimentar în modelele cancerului preclinic. Liber Radic Biol Med. 2011; 51 (3): 681-687.[ PubMed ]
46. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, și colab. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiunea ca promedicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2005; 102 (38): 13604-13609.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
47. Verrax J, Calderon PB. Concentrațiile farmacologice ale ascorbatului sunt obținute prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Liber Radic Biol Med. 2009; 47 (1): 32-40.[ PubMed ]
48. Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, și colab. Ascorbatul exercită efecte antiproliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale față de medicamentele citostatice. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 67 (5): 1157-1166.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
49. Chen P, Yu J, Chalmers B, și colab. Ascorbatul farmacologic induce citotoxicitatea în celulele cancerului de prostată prin epuizarea ATP și prin inducerea autofagiei. Medicamente anticanceroase. 2012; 23 (4): 437-444.[ PubMed ]
50. Lin ZY, Chuang WL. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic provoacă o influență variată asupra expresiei diferențiate a genelor angiogenice de chemokine în diferite linii celulare de carcinom hepatocelular. Biomed Pharmacother. 2010; 64 (5): 348-351.[ PubMed ]
51. Pathi SS, Lei P, Sreevalsan S, Chadalapaka G, Jutooru I, Safe S. Dozele farmacologice de acid ascorbic reprima factorii de transcripție ai proteinelor de specificitate (Sp) și genele reglementate de Sp în celulele cancerului de colon. Nutr Cancer. 2011; 63 (7): 1133-1142.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
52. Takemura Y, Satoh M, Satoh K, Hamada H, Sekido Y, Kubota S. Doza mare de acid ascorbic induce moartea celulelor în celulele mezoteliom. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 394 (2): 249-253.[ PubMed ]
53. Hardaway CM, Badisa RB, Soliman KF. Efectul acidului ascorbic și al peroxidului de hidrogen asupra celulelor neuroblastomului de șoarece. Mol Med Rep. 2012; 5 (6): 1449-1452.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
54. Peng LJ, Lu DX, Qi RB, Zhang T, Wang Z, Sun Y. Efectul terapeutic al vitaminei C cu doză mare intravenoasă asupra hepatomului implantat la șobolani. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2009; 29 (2): 264-266. Chineză [cu rezumatul în limba engleză] [ PubMed ]
55. Chen Q, Espey MG, Sun AY și colab. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și diminuează creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2008; 105(32): 11105-11109.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
56. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, și colab. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3): 765-775.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
57. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ și colab. Etapa I de evaluare a acidului ascorbic intravenos în asociere cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 2012; 7 (1): e29794.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
59. Sancho P, Burgos-Ramos E, Tavera A, și colab. Balanța MYC / PGC-1alpha determină fenotipul metabolic și plasticitatea celulelor stem cancerigene pancreatice. Cell Metab. 2015; 22 (4): 590-605.[ PubMed ]
60. Andrzejewski S, Gravel SP, Pollak M, St-Pierre J. Metformin acționează direct asupra mitocondriilor pentru a modifica bioenergetica celulară. Cancer Metab. 2014; 2 : 12.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
61. Matsubara S, Ding Q, Miyazaki Y, Kuwahata T, Tsukasa K, Takao S. mTOR joacă roluri esențiale în celulele stem ale cancerului pancreatic prin funcții specifice și legate de tulpini. Sci. Rep. 2013; 3 : 3230.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
62. Incio J, Suboj P, Chin SM, și colab. Metforminul reduce desmoplasia în cancerul pancreatic prin reprogramarea celulelor stellate și macrofagelor asociate tumorilor. Plus unu. 2015; 10 (12): e0141392.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
63. Duan W, Chen K, Jiang Z, și colab. Suprimarea de desfoplazie prin activarea AMPK mediată de metformină inhibă progresia cancerului pancreatic. Cancer Lett. 2017; 385 : 225-233.[ PubMed ]
64. Bao B, Wang Z, Ali S și colab. Metforminul inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor prin atenuarea funcției CSC mediată de deregularea miRNAs în celulele cancerigene pancreatice. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 (3): 355-364.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
65. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorală și pentru a prelungi remisia.Cancer Res.2009; 69 (19): 7507-7511.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
66. Mohammed A, Janakiram NB, Brewer M și colab. Medicamentul antidiabetic metformin previne progresia cancerului pancreatic prin vizarea în parte a celulelor stem canceroase și semnalizarea mTOR. Transl Oncol. 2013; 6 (6): 649-659.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
67. Schneider MB, Matsuzaki H, Haorah J, et al. Prevenirea inducției cancerului pancreatic la hamsteri de către metformin. Gastroenterologie.2001;120 (5): 1263-1270.[ PubMed ]
68. Kisfalvi K, Moro A, Sinnett-Smith J, Eibl G, Rozengurt E. Metformina inhibă creșterea xenogrefelor de cancer pancreatic uman. Pancreas. 2013; 42 (5): 781-785.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
69. Cifarelli V, Lashinger LM, Devlin KL, și colab. Metformina și rapamicina reduc creșterea cancerului pancreatic la șoarecii prediabetici obezi prin mecanisme distincte microRNA-reglementate. Diabet. 2015; 64 (5): 1632-1642.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
70. Currie CJ, CD Poole, Gale EA. Influența terapiilor de scădere a glicemiei asupra riscului de cancer în diabetul de tip 2. Diabetologia. 2009; 52 (9): 1766-1777.[ PubMed ]
71. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de apariție a cancerului pancreatic. Gastroenterologie. 2009; 137 (2): 482-488.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
72. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, MP Malafa. Efectul utilizării metforminului asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic resectabil: o experiență cu o singură instituție și revizuirea literaturii. Plus unu. 2016; 11 (3): e0151632.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
73. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminului este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res. 2012; 18 (10): 2905-2912.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
74. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, și colab. Metformin la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2. Lancet Oncol. 2015; 16 (7): 839-847.[ PubMed ]
75. Reni M, Dugnani E, Cereda S, și colab. (Ir) relevanța tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un trial deschis, randomizat, de fază II. Clin Cancer Res. 2016; 22 (5): 1076-1085.[ PubMed ]
76. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR și colab. Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție preventivă. J Clin Oncol. 2016; 34 (16): 1898-1904.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
77. JY E, SE Lu, Lin Y și colab. Efectele metforminei concomitente și statine asupra supraviețuirii globale a pacienților cu cancer pancreatic: rezultate din analizele de date SEER-Medicare.Cancer Res.2017; 77(13) abstr 3288.
78. Bathaie SZ, Ashrafi M, Azizian M, calea Tamanoi F. Mevalonate și cancerele umane. Curr Mol Pharmacol. 2017; 10 (2): 77-85.[ PubMed ]
79. Lee HS, Lee SH, Lee HJ și colab. Utilizarea statinei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer pancreatic. Medicină (Baltimore) 2016; 95 (19): e3607.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
80. Villarino N, Signaevskaia L, van Niekerk J, și colab. Un ecran pentru inductori ai activității bHLH identifică pitavastatina ca regulator al fosforilării p21, Rb și exprimării genei țintă E2F în cancerul pancreatic. Oncotarget. 2017; 8 (32): 53154-53167.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
82. Cheema A, Hassan H, Qureshi W, Shakeel M, Saif W. Efectul statinelor asupra riscului de cancer pancreatic: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate (RCT) și a studiilor observaționale (OS) J Clin Oncol. 2016; 34 abstr e15751.
83. Khurana V, Sheth A, Caldito G, Barkin JS. Statinele reduc riscul de apariție a cancerului pancreatic la om: un studiu de caz de control al unei jumătăți de milion de veterani. Pancreas. 2007; 34 (2): 260-265.[ PubMed ]
84. Goldstein MR, Mascitelli L, Pezzetta F. Do statinele previne sau promovează cancerul? Curr Oncol. 2008; 15 (2): 76-77.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
85. Huang BZ, Chang JI, Li E, Xiang AH, Wu BU. Influența statinelor și a colesterolului asupra mortalității la pacienții cu cancer pancreatic.J Natl Cancer Inst.2017; 109 (5): djw275.[ PubMed ]
86. Wu BU, Chang J, Jeon CY și colab. Impactul utilizării statinului asupra supraviețuirii la pacienții supuși rezecției pentru cancer pancreatic în stadiu incipient. Am J Gastroenterol. 2015; 110 (8): 1233-1239.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
87. Jeon CY, Pandol SJ, Wu B, și colab. Asocierea utilizării statinelor după diagnosticarea cancerului cu supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic: o analiză SEER-medicamentare. Plus unu. 2015; 10 (4): e0121783.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
88. Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Utilizarea statinei și reducerea mortalității legate de cancer.N Engl J Med.2012; 367 (19): 1792-1802.[ PubMed ]
89. Hong JY, Nam EM, Lee J, și colab. Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, controlat cu placebo, al simvastatinei și gemcitabinei la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2014; 73 (1): 125-130.[ PubMed ]
90. Moon do C, Lee HS, Lee YI, și colab. Utilizarea concomitentă de statine are un efect favorabil asupra chimioterapiei asociate cu gemcitabină-erlotinib pentru cancerul pancreatic avansat. Yonsei Med J. 2016; 57 (5): 1124-1130.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
91. Bimonte S, Cascella M, Leongito M, și colab. O prezentare generală a studiilor preclinice privind efectele (-) – epigallocatechin-3-galatului, o catechină găsită în ceaiul verde, în tratamentul cancerului pancreatic. Recenti Prog Med. 2017; 108 (6): 282-287.[ PubMed ]
92. Bimonte S, Leongito M, Barbieri A, și colab. Efectul inhibitor al (-) – epigallocatechin-3-galatului și bleomicinei asupra creșterii celulare MiaPaca-2 a cancerului pancreatic uman. Infect Agents Cancer. 2015; 10 (1): 22.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
93. Bimonte S, Barbieri A, Leongito M, și colab. Studiile de curcumină anticanceroase în cancerul pancreatic. Nutrienți. 2016; 8 (7): E433.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
94. Bimonte S, Barbieri A, Leongito M, și colab. Rolul miRNAs în reglarea celulelor stem ale cancerului pancreatic. Stem Cells Int. 2016; 2016 : 8352684.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
95. Li Y, Go VL, Sarkar FH. Rolul nutraceuticals în prevenirea și tratamentul cancerului pancreatic: vizarea semnalizării celulare, a miRNA și a epigenomei. Pancreas. 2015; 44 (1): 1-10.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
96. Kanai M. Aplicatii terapeutice de curcumina pentru pacientii cu cancer pancreatic. World J Gastroenterol. 2014; 20 (28): 9384-9391.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
97. Li L, Aggarwal BB, Shishodia S, Abbruzzese J, Kurzrock R. Factorul nuclear-kappaB și kinaza IkappaB sunt constitutiv active în celulele pancreatice umane, iar reglarea lor în jos de către curcumină (difuromilmetan) este asociată cu suprimarea proliferării și inducerea apoptozei. Cancer.2004;101 (10): 2351-2362.[ PubMed ]
98. Kunnumakkara AB, Diagaradjane P, Guha S, și colab. Curcumina sensibilizează xenogrefele de cancer colorectal uman la șoareci nudi până la radiațiile gamma prin direcționarea produselor genice cu factor nuclear-cappaB. Clin Cancer Res. 2008; 14 (7): 2128-2136.[ PubMed ]
99. Sahu RP, Batra S, Srivastava SK. Activarea ATM / Chk1 de către curcumină determină stoparea ciclului celular și apoptoza în celulele cancerului pancreatic uman.Br J Cancer.2009; 100 (9): 1425-1433.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
100. Glienke W, Maute L, Wicht J, Bergmann L. Curcumin inhibă fosforilarea STAT3 constitutivă în liniile celulare de cancer pancreatic uman și reglarea în jos a expresiei genei survivin / BIRC5. Cancer Invest. 2010; 28 (2): 166-171.[ PubMed ]
101. Jutooru I, Chadalapaka G, Lei P, Safe S. Inhibarea NFkap-pB și a celulelor cancerului pancreatic și creșterea tumorii prin curcumină este dependentă de reglarea specifică a proteinei în jos. J Biol Chem. 2010; 285 (33): 25332-25344.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
102. Ali S, Ahmad A, Banerjee S și colab. Sensibilitatea la gemcitabină poate fi indusă în celulele cancerului pancreatic prin modularea expresiei miR-200 și miR-21 prin curcumina sau CDF analogică.Cancer Res.2010; 70 (9): 3606-3617.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]retractat
103. Youns M, Fathy GM. Uregularea căii apoptotice extrinseci în efectul antiproliferativ mediat de curcumină asupra carcinogenezei pancreatice umane. J Cell Biochem. 2013; 114 (12): 2654-2665.[ PubMed ]
104. Li Y, Revalde JL, Reid G, Paxton JW. Efectele modulatoare ale curcuminei asupra proteinei asociate cu rezistența multiplă la medicamentele 5 în celulele cancerigene pancreatice. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 68 (3): 603-610.[ PubMed ]
105. Kunnumakkara AB, Guha S, Krishnan S, Diagaradjane P, Gelovani J, Aggarwal BB. Curcumina potențează activitatea antitumorală a gemcitabinei într-un model ortotopic al cancerului pancreatic prin suprimarea proliferării, angiogenezei și inhibării produșilor genetici cu factorul nuclear-kappaB.Cancer Res.2007; 67 (8): 3853-3861.[ PubMed ]
106. Fujioka S, Son K, Onda S, și colab. Desensibilizarea NFkappaB pentru depășirea chemoresistenței celulelor cancerigene pancreatice la TNF-alfa sau paclitaxel. Anticancer Res. 2012; 32 (11): 4813-4821.[ PubMed ]
107. Uwagawa T, Yanaga K. Efectul inhibării NF-kappaB asupra chemoresistenței în cancerul biliar-pancreatic. Surg Azi. 2015; 45 (12): 1481-1488.[ PubMed ]
108. Arlt A, Gehrz A, Muerkoster S, și colab. Rolul NF-kappaB și Akt / PI3K în rezistența liniilor celulare de carcinom pancreatic împotriva moartei celulelor induse de gemcitabină. Oncogene.2003;22 (21): 3243-3251.[ PubMed ]
109. Yoshida K, Toden S, Ravindranathan P, Han H, Goel A. Curcumin sensibilizează celulele cancerului pancreatic la gemcitabină prin atenuarea subunității PRZ2 EZH2 și expresia lncRNA PVT1. Carcinogeneza. 2017; 38 (10): 1036-1046.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
110. Gupta SC, Sung B, Kim JH, Prasad S, Li S, Aggarwal BB. Multitargeting prin turmeric, condimentul de aur: de la bucătărie la clinică. Mol Nutr Food Res. 2013; 57 (9): 1510-1528.[ PubMed ]
111. Ferrucci LM, Daniel CR, Kapur K, și colab. Măsurarea condimentelor și a condimentelor în India: oportunități pentru epidemiologia cancerului și prevenire. Asian Pac J Cancer Prev. 2010; 11 (6): 1621-1629.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
112. Park W, Amin AR, Chen ZG, Shin DM. Noi perspective ale curcuminei în prevenirea cancerului. Cancer Prev Res (Phila) 2013; 6 (5): 387-400.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
113. K Singletary, MacDonald C, Wallig M, Fisher C. Inhibarea formării de aduct de mamă tumorală indusă de 7,12-dimetilbenz [a] antracena (DMBA) și formarea aductului DMBA-AD prin curcumină. Cancer Lett. 1996; 103 (2): 137-141.[ PubMed ]
114. Ushida J, Sugie S, Kawabata K, și colab. Efectul chemoprevențial al curcuminei asupra carcinogenezei esofagiene induse de N-nitrozometilbenzilamină la șobolani. Jpn J Cancer Res.2000;91(9): 893-898.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
115. Perkins S, Verschoyle RD, Hill K, și colab. Eficacitatea chemopreventivă și farmacocinetica curcuminei la șoarecele min / +, un model de polipoză adenomatoasă familială. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 (6): 535-540.[ PubMed ]
116. Prasad S, Tyagi AK, Aggarwal BB. Evoluții recente în livrarea, biodisponibilitatea, absorbția și metabolismul curcuminei: pigmentul de aur din mirodenii de aur. Cancer Res Treat. 2014; 46 (1): 2-18.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
117. Surh YJ, Chun KS, Cha HH și colab. Mecanismele moleculare care stau la baza activităților chemopreventive ale fitochimicalelor antiinflamatorii: reglarea în jos a COX-2 și iNOS prin suprimarea activării NF-kB. Mutat Res.2001;480-481 : 243-268.[ PubMed ]
118. Sun XD, Liu XE, Huang DS. Curcumina inversează tranziția epitelio-mezenchimică a celulelor cancerigene pancreatice prin inhibarea căii de semnalizare a ariciului. Oncol Rep. 2013; 29 (6): 2401-2407.[ PubMed ]
119. Díaz Osterman CJ, Gonda A, Stiff T, et al. Curcumina induce moartea celulelor adenocarcinomului pancreatic prin reducerea inhibitorilor apoptozei. Pancreas. 2016; 45 (1): 101-109.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
120. Bimonte S, Barbieri A, Palma G, Luciano A, Rea D, Arra C. Curcumina inhibă creșterea tumorală și angiogeneza într-un model de șoarece orthotopic al cancerului pancreatic uman. Biomed Res Int. 2013; 2013 : 810423.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
121. Arlt A, Schafer H, Kalthoff H. „N-factorii” în cancerul pancreatic: relevanța funcțională a NF-kappaB, NFAT și Nrf2 în cancerul pancreatic. Oncogenesis. 2012; 1 : e35.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
122. Diaz Osterman CJ, Wall NR. Curcumina și cancerul pancreatic: o cercetare și o actualizare clinică. J Nat Sci. 2015; 1 (6): e124.
124. Lao CD, Ruffin MT, a 4-a, Normolle D, și colab. Creșterea dozei unei formulări curcuminoide. BMC Complement Altern Med. 2006; 6 : 10.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
125. Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT și colab. Farmacocinetica metaboliților conjugați cu curcumină la subiecții umani sănătoși. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17 (6): 1411-1417.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
126. Garcea G, Berry DP, Jones DJ, și colab. Consumul de agent curcumin agent chimiopreventiv presupus de pacienții cu cancer: evaluarea nivelurilor de curcumină în colorect și consecințele lor farmacodinamice. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2005;14 (1): 120-125.[ PubMed ]
127. Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, și colab. Studiu de fază II privind curcumina la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Clin Cancer Res. 2008; 14 (14): 4491-4499.[ PubMed ]
128. Kanai M, Yoshimura K, Asada M, și colab. Un studiu de fază I / II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 68 (1): 157-164.[ PubMed ]
129. Kanai M, Imaizumi A, Otsuka Y, și colab. Creșterea dozei și studiul farmacocinetic al curcuminei nanoparticule, un potențial agent anticancer cu biodisponibilitate îmbunătățită, la voluntari sănătoși. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69 (1): 65-70.[ PubMed ]
130. Kanai M, Otsuka Y, Otsuka K, și colab. Un studiu de fază I care investighează siguranța și farmacocinetica curcuminei foarte biodisponibile (Theracurmin) la pacienții cu cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (6): 1521-1530.[ PubMed ]
131. Sasaki H, Sunagawa Y, Takahashi K, și colab. Preparare inovatoare a curcuminei pentru o biodisponibilitate orală îmbunătățită. Biol Pharm Bull. 2011; 34 (5): 660-665.[ PubMed ]
132. Sunagawa Y, Hirano S, Katanasaka Y, și colab. Curcumina submicronică sub formă de particule sub formă de submulțime prezintă o eficiență ridicată de absorbție – un studiu dublu-orb, cu trei căi încrucișate. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2015; 61 (1): 37-44.[ PubMed ]
134. MD Holmes, Chen WY, Li L, Hertzmark E, Spiegelman D, Hankinson SE. Aportul de aspirină și supraviețuirea după cancerul de sân. J Clin Oncol. 2010; 28 (9): 1467-1472.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
135. Ulrich CM, Bigler J, Potter JD. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru prevenirea cancerului: promisiuni, pericole și farmacogenetică. Nat Rev Cancer. 2006; 6 (2): 130-140.[ PubMed ]
136. Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JA, Schernhammer ES, Curhan GC, Fuchs CS. Utilizarea pe termen lung a medicamentelor antiinflamatoare de tip aspirină și nesteroidială și a riscului de cancer colorectal. JAMA.2005;294 (8): 914-923.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
137. Mahipal A, Anderson KE, Limburg PJ, Folsom AR. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și incidenta cancerului colorectal specific subsite-ului în studiul de sănătate al femeilor din Iowa. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15 (10): 1785-1790.[ PubMed ]
138. Tan XL, Nieters A, Hoffmeister M, Beckmann L, Brenner H, Chang-Claude J. Polimorfisme genetice în TP53, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și riscul cancerului colorectal: dovezi pentru interacțiunea gen-mediu? Pharmacogenet Genomics. 2007; 17 (8): 639-645.[ PubMed ]
139. Collet JP, Sharpe C, Belzile E, Boivin JF, Hanley J, Abenhaim L. Prevenția cancerului colorectal prin medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: efectele dozei și calendarului.Br J Cancer.1999;81 (1): 62-68.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
140. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, și colab. Un studiu randomizat al aspirinei pentru prevenirea adenoamelor colorectale la pacienții cu cancer colorectal anterior.N Engl J Med.2003;348 (10): 883-890.[ PubMed ]
141. González-Pérez A, García Rodríguez LA, López-Ridaura R. Efectele medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra altor zone de cancer, altele decât colonul și rectul: o meta-analiză. BMC Cancer.2003;3 : 28.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
142. Kasum CM, Blair CK, Folsom AR, Ross JA. Utilizarea anti-inflamatorie nesteroidială și riscul de leucemie la adulți. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2003;12 (6): 534-537.[ PubMed ]
143. Harris RE, Chlebowski RT, Jackson RD și colab. Cancerul de sân și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene: rezultate prospective din cadrul inițiativei „Sănătatea femeii”.Cancer Res.2003;63 : 6096-6101.[ PubMed ]
144. Marshall SF, Bernstein L., Anton-Culver H, și colab. Utilizarea nesteroidială a medicamentelor antiinflamatorii și riscul de cancer mamar în funcție de stadiul și starea receptorilor hormonali.J Natl Cancer Inst.2005;97 : 805-812.[ PubMed ]
145. Prizment AE, Folsom AR, Anderson KE. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și riscul de cancer ovarian și endometrial în studiul de sănătate a femeilor din Iowa. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19 (2): 435-442.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
146. Viswanathan AN, Feskanich D, Schernhammer ES, Hankinson SE. Utilizarea de aspirină, AINS și acetaminofen și riscul de cancer endometrial.Cancer Res.2008; 68 (7): 2507-2513.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
147. Jacobs EJ, Rodriguez C, Mondul AM și colab. Un studiu de cohortă mare de aspirină și alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și incidența cancerului de prostată.J Natl Cancer Inst.2005;97 (13): 975-980.[ PubMed ]
148. Salinas CA, Kwon EM, FitzGerald LM, și colab. Utilizarea de aspirină și alte medicamente antiinflamatorii nesteroidiene în legătură cu riscul de cancer de prostată. Am J Epidemiol. 2010; 172 (5): 578-590.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
149. Risch HA, Lu L, Streicher SA, și colab. Folosirea aspirinei și reducerea riscului de apariție a cancerului pancreatic. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017; 26 (1): 68-74.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
150. Streicher SA, Yu H, Lu L, Kidd MS, Risch HA. Studiu de caz-control al utilizării aspirinei și a riscului de apariție a cancerului pancreatic. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014; 23 (7): 1254-1263.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
151. Anderson KE, Johnson TW, Lazovich D, Folsom AR. Asocierea între utilizarea nesteroidială a medicamentelor antiinflamatorii și incidența cancerului pancreatic.J Natl Cancer Inst.2002; 94 (15): 1168-1171.[ PubMed ]
152. Tan XL, Reid Lombardo KM, Bamlet WR, și colab. Aspirina, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, acetaminofenul și riscul de cancer pancreatic: un studiu clinic bazat pe caz-control. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 (11): 1835-1841.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
153. Archibugi L, Piciucchi M, Stigliano S, și colab. Utilizarea exclusivă și combinată a statinelor și a aspirinei și a riscului de apariție a cancerului pancreatic: un studiu de caz-control. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 13024.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
154. Elwood PC, Morgan G., Pickering JE, și colab. Aspirina în tratamentul cancerului: reducerea răspândirii metastatice și a mortalității: o analiză sistematică și meta-analize ale studiilor publicate. Plus unu. 2016; 11 (4): e0152402.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
155. Mitrugno A, Sylman JL, Ngo AT, și colab. Terapia prin aspirină reduce capacitatea trombocitelor de a promova proliferarea celulelor cancerului de colon și de pancreas: implicații pentru oncoproteina c-MYC.Am J Physiol Cell Physiol.2017; 312 (2): C176-C189.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
156. Ai G, Dachineni R, Muley P, Tummala H, Bhat GJ. Aspirina și acidul salicilic scad expresia c-Myc în celulele canceroase: un rol potențial în chemoprevenție. Tumor Biol. 2016; 37 (2): 1727-1738.[ PubMed ]
157. Rothwell PM, Wilson M, Price JF, Belch JF, Meade TW, Mehta Z. Efectul aspirinei zilnice asupra riscului de metastaze canceroase: un studiu al cazurilor de cancer incidente în cadrul studiilor randomizate controlate. Lancet. 2012; 379 (9826): 1591-1601.[ PubMed ]
158. Yang L, Zhu H, Liu D, și colab. Aspirina suprimă creșterea celulei carcinomului gastric uman prin inhibarea expresiei survivin. J Biomed Res. 2011; 25 (4): 246-253.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
Articolele de la managementul și cercetarea cancerului sunt oferite aici prin amabilitatea Dove Press
Tratamentul complementar bazat pe dovezi al cancerului pancreatic: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina C intravenos, statine, metformin, curcumină și aspirină
Această recenzie rezumă și descrie utilizarea curcuminei în diagnosticul, prevenirea și tratamentul bolii Alzheimer. Pentru diagnosticul bolii Alzheimer, amiloid-β și proteina tau foarte fosforilată sunt biomarkerii majori. Curcumina a fost dezvoltată ca o sondă de diagnosticare timpurie pe baza fluorescenței sale naturale și a afinității mari de legare la amiloid-β. Datorită efectelor sale multi-țintă, curcumina are efecte protectoare și preventive asupra multor boli cronice, cum ar fi bolile cerebrovasculare, hipertensiunea arterială și hiperlipidemia. Pentru prevenirea și tratamentul bolii Alzheimer, s-a demonstrat că curcumina menține în mod eficient structura și funcția normală a vaselor cerebrale, mitocondriilor și sinapselor, reduce factorii de risc pentru o varietate de boli cronice și scade riscul bolii Alzheimer. Efectul curcuminei asupra bolii Alzheimer implică căi multiple de semnalizare: proprietăți anti-amiloid și de chelare a fierului metalic, activități antioxidare și antiinflamatorii. Într-adevăr, există o bază științifică pentru aplicarea rațională a curcuminei în prevenirea și tratamentul bolii Alzheimer.
Boala Alzheimer (AD) este o tulburare neurodegenerativă progresivă comună, răspândită în întreaga lume, dar fără un tratament eficient. Afectează aproximativ 35 de milioane de persoane și a costat peste 226 de miliarde de dolari doar în 2016. O estimare conservatoare a prevalenței sale este de una din nouă persoane cu vârsta de 65 de ani și peste, fiind de aproape trei ori mai mare pentru persoanele cu vârsta de 85 de ani și mai mult (Asociația Alzheimer, 2015). Până în 2050, se așteaptă să se dezvolte un nou caz de AD la fiecare 33 de secunde (Lopez, 2011). Într-adevăr, AD impune acum un impact extraordinar asupra societății și reprezintă o povară costisitoare care va fi o epidemie modernă în viitorul apropiat (Hampel et al., 2011). În consecință, există o nevoie urgentă de măsuri globale de diagnosticare, preventive și terapeutice pentru a controla impactul acestei boli devastatoare.
Ca și alte boli cronice, AD se dezvoltă ca urmare a mai multor factori decât ca urmare a unei singure cauze. Cu toate acestea, etiologia și patologia acesteia rămân neclare (LaFerla și Green, 2012). Din punct de vedere clinic, AD se caracterizează prin tulburări de memorie și cognitive și modificări de personalitate și comportament (Huang și Mucke, 2012). Semnele patologice observate în creierul AD includ plăci de amiloid extracelular și încurcături neurofibrilare intracelulare (NFT). Amiloid-β (Aβ) este generat de o scindare a proteinei precursoare de amiloid de către β- și y-secretaze. Acest lucru are ca rezultat monomeri Aβ nativi care au efecte de supraviețuire asupra neuronilor și protejează neuronii maturi împotriva morții excitotoxice (Giuffrida și colab., 2009). În schimb, în condiții patologice, acumularea excesivă de monomeri are ca rezultat asamblarea lor în specii Aβ oligomerice toxice solubile, difuzabile: agregate cu greutate moleculară mică constând din 2–30 peptide Aβ. Când oligomerii ating o concentrație critică, formează fibrile/agregate și plăci insolubile. Este important de menționat că oligomerii Aβ solubili sunt mai toxici decât depozitele insolubile (Verma și colab., 2015). În special, dimerii Aβ (forma majoră de oligomeri solubili izolați din cortexul AD) induc direct hiperfosforilarea tau și degenerarea neuriților (Jin și colab., 2011). NFT-urile sunt un alt semn distinctiv al AD și sunt compuse din tau hiperfosforilat, care perturbă microtubulii și afectează transportul axonal (Beharry et al., 2014; Metaxas și Kempf, 2016; Ye et al., 2017). Pe lângă aceste patologii, neuroinflamație extinsă și leziuni oxidative sunt, de asemenea, observate la locurile de neurodegenerare. Într-adevăr, acești factori patologici acționează împreună, rezultând leziuni neuronale progresive și deficite cognitive. Important este că se dezvoltă un cerc vicios între Aβ, NFT, stresul oxidativ și inflamație. Ap și NFT activează microglia și induc producția de specii reactive de oxigen și factori inflamatori. În schimb, speciile reactive de oxigen și citokinele inflamatorii acționează direct asupra neuronilor, promovând în continuare formarea Aβ și NFT (Glass și colab., 2010; Broussard și colab., 2012; Luque-Contreras și colab., 2014). Prin urmare, căutarea unor terapii eficiente cu mai multe ținte este foarte de dorit (Frautschy și Cole, 2010). Din fericire, dovezile acumulate sugerează că curcumina (1,7-bis-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadienă-3,5-dionă) poate juca un rol semnificativ în terapia AD, exercitând proprietăți pleiotrope. Curcumina se poate lega direct de Aβ în sistemul nervos central și poate preveni asamblarea acestuia în specii neurotoxice (Kozmon și Tvaroška, 2015; Rao și colab., 2015). În plus, curcumina poate reduce stresul oxidativ și răspunsurile inflamatorii și are efecte benefice asupra funcțiilor neuronale și vasculare (DiSilvestro et al., 2012). Linii extinse de dovezi indică faptul că producția de oligomeri Aβ, markerii oxidativi și neuroinflamația sunt atenuate prin administrarea de curcumină (Hu și colab., 2015; Nasir Abbas Bukhari și Jantan, 2015).
Curcumina este o componentă a condimentului indian turmericul și este extrasă din rizomul Curcuma longa, care este cultivat pe scară largă în sudul și sud-estul Asiei, în special China și India (Wanninger et al., 2015). Curcumina comercială se referă la complexul de curcumină, care este compus din curcumină (77%), demetoxicurcumină (17%) și bisdemetoxicurcumină (3%). Curcumina este componenta majoră a trei curcuminoide care dau turmericului culoarea galbenă distinctivă și este folosită ca colorant alimentar, aromatizare și aditiv (Goel și colab., 2008). În medicina pe bază de plante, turmericul și curcuminoizii naturali au fost utilizați pentru a trata afecțiunile respiratorii, durerile abdominale, entorsele și umflăturile (Araujo și Leon, 2001). Studii recente indică faptul că curcumina poate avea un rol critic în gestionarea AD și este deosebit de utilă ca agent de diagnostic sensibil,
Această revizuire discută funcțiile cu mai multe fațete ale curcuminei, inclusiv utilizarea sa în diagnostic, prevenire și terapie în diferite stadii ale AD.
Curcumină: un fluorocrom sensibil pentru diagnosticul AD
Diagnosticul AD la pacienți se bazează pe examenul clinic, care este potrivit în principal pentru boala în stadiu avansat (Dubois et al., 2007). Într-adevăr, nu este disponibil în prezent niciun test de diagnostic precoce definit în stadiul asimptomatic. Primele criterii de diagnostic pentru AD au fost stabilite în 1984 și au inclus deteriorarea progresivă a limbajului, memoriei și cogniției, precum și atrofia cerebrală progresivă detectabilă prin imagistica cerebrală (Asociația Alzheimer, 2010). Cu toate acestea, aceste criterii au fost revizuite deoarece sunt prea generale. Noile criterii de diagnosticare a AD necesită acum un debut gradual și o deteriorare a funcției cognitive cu progresie rapidă, care nu poate fi explicată de alte boli (Dubois et al., 2007). Caracteristicile patologice, cum ar fi modificările cerebrovasculare, Aβ și NFT, se crede că precedă sau coexistă cu AD (Parnetti și colab., 2006). Prin urmare, utilizarea biomarkerilor poate crește specificitatea și fiabilitatea diagnosticului, care sunt incluse în criteriile actualizate (Reitz et al., 2011). La momentul diagnosticului, pacienții se află de obicei într-un stadiu ușor până la moderat, care nu poate fi prevenit prin tratamentele curente. Pentru a depăși acest dezavantaj, sonde de diagnosticare mai sensibile sunt foarte de dorit (Bateman și colab., 2012; Chase, 2014).
Cu succesul său recent ca agent „multi-anti”, curcumina a atras un interes considerabil din partea cercetătorilor din domeniile fizicii, chimiei, biologiei și medicinei. Curcumina cuprinde doi fenoli conectați printr-un linker liniar β-dicetonă, care induce și tautomerismul ceto-enol. Datorită structurii sale speciale, curcumina prezintă multe proprietăți fotofizice și fotochimice interesante (Priyadarsini, 2009). Curcumina se leagă eficient de plăcile Ap și emite un semnal puternic de fluorescență, ceea ce o face un reactiv de diagnosticare puternic pentru AD (Garcia-Alloza și colab., 2007). În ultimele două decenii, s-au efectuat cercetări extinse pentru a dezvolta sonde de curcumină pentru țintirea Aβ cu modalități de imagistică disponibile, inclusiv tomografia cu emisie de pozitroni (PET), microscopia cu doi fotoni, imagistica prin rezonanță magnetică (IRM),
Imagistica PET cu trasori specifici Aβ a fost aplicată pe scară largă în studiile clinice, cu trei trasori Aβ PET aprobați de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru uz clinic: 18 F-flutemetamol ( Vizamyl), 18 F-florbetapir (Amyvid) și 18 F-florbetaben (Neuraceq). Mai mult, această abordare este un instrument emergent pentru cercetarea AD și numeroase sonde PET noi sunt în curs de dezvoltare (Mathis et al., 2012). Derivații de curcumină pot fi marcați cu nuclizi radioactivi (inclusiv câțiva liganzi radioiodați și liganzi fluoropegilați 18 F), făcându-i aplicabil pentru PET (Cui și colab., 2011). Ryu și colab. (2006) a sintetizat curcumină substituită cu fluoropropil (Figura 1A), care prezintă afinitate mare de legare (Ki = 0,07 nM) la Ap. În plus, forma sa radiomarcată prezintă o lipofilitate adecvată și o absorbție rezonabilă a creierului. Aceste rezultate sugerează că curcumina substituită cu fluoropropil 18 F este un radioligand promițător pentru imagistica Ap. În plus, Rokka și colegii de muncă au sintetizat derivatul [ 18F ]curcumină (Figura 1A), cu afinitate mare de legare la plăcile Ap în criosecțiunile transgenice ale creierului de șoarece APP23. Studiile au demonstrat că derivatul de curcumină 18 F poate fi îndepărtat eficient din sânge (1-5 minute), dar are o penetrare scăzută a barierei hematoencefalice (BBB), cu 18Concentrații de radioactivitate F de numai 0,04% ID/g în creierul de șoarece și 0,03% ID/g în creierul de șobolan (Rokka și colab., 2014). Pentru a depăși această permeabilitate scăzută a BBB, Mourtas și colab. (2014) au conceput un derivat de lipidă-polietilen glicol (PEG)-curcumină pentru a crește penetrarea BBB și intensitatea fluorescenței. Acești nanolipozomi au fost încărcați cu derivat de curcumină și imobilizați la un mediator de transport BBB (anticorp monoclonal anti-transferină [MAb]). După cum era anticipat, acești nanolipozomi multifuncționali au fost mai eficienți la etichetarea depozitelor de Aβ în țesutul postmortem al pacienților cu AD, fluorescența fiind îmbunătățită de aproape șase ori. Absorbția nanolipozomilor decorați cu MAb încărcați cu derivat de curcumină a fost crescută (aproape de două ori) în comparație cu nanolipozomii conjugați cu curcumină (Mourtas et al., 2014). Cu totul,
Curcumina este un fluorocrom sensibil pentru diagnosticul AD.
(A) Derivați de curcumină pentru imagistica PET. [ 18F ] curcumină substituită cu fluoropropil, Ki = 0,07 nM la Ap (Ryu şi colab., 2006); 18 Derivat de F-curcumină (Rokka et al., 2014). (B) Analog de curcumină CRANAD-28 pentru imagistica cu microscopie cu doi fotoni (Zhang et al., 2014). Monomeri Ap40: Kd = 68,80 nM, Monomeri Ap42: Kd = 159,70 nM, Dimeri Ap42: Kd = 162,90 nM, Oligomeri Ap42: Kd = 85,70 nM, agregate Ap40 :d = 52,40 nM. (C) Analog de curcumină FMeC1 pentru imagistica prin rezonanță magnetică (Yanagisawa și colab., 2011). (D) Analogi de curcumină pentru imagistica cu fluorescență în infraroșu apropiat. CRANAD-1, Kd = 38,00 nM; CRANAD-58, Ap40 : Kd = 105,80 nM, Ap42 : Kd = 45,80 nM; CRANAD-3, monomeri Ap 40 : K d = 24,00 nM, monomeri Ap 42 : K d = 23,00 nM (Ran și colab., 2009; Zhang și colab., 2013, 2015). AD: boala Alzheimer; Ap: amiloid-p; PET: tomografie cu emisie de pozitroni.
Microscopia cu doi fotoni este o tehnică importantă pentru investigarea speciilor Aβ și oferă o perspectivă asupra dinamicii expansiunii plăcii individuale și a perturbării micromediului (Condello et al., 2011). Zhang şi colab. (2014) proiectat și sintetizat CRANAD-28 (Figura 1B) prin introducerea unui inel pirazolic în curcumină. Cu această înlocuire, CRANAD-28 a îmbunătățit penetrarea tisulară datorită excitației sale mai lungi (498 nm) și emisiei (578 nm) și a afișat un randament cuantic ridicat atât în soluție salină tamponată cu fosfat (PBS) (0,32) cât și în etanol (> 1,00). Când a fost testat in vitro față de diferite specii Ap, CRANAD-28 a arătat o afinitate ridicată, cu valori K d variind de la 52,40 la 162,90 nM. Microscopia in vivo cu doi fotoni a demonstrat în mod clar că CRANAD-28 nu numai că a etichetat plăcile Ap și angiopatiile amiloide cerebrale la șoarecii APP/PS1 de 9 luni, dar a atenuat și reticularea Ap în creier. Aceste rezultate sugerează utilizarea potențială a CRANAD-28 atât în diagnostic, cât și în terapie pentru AD (Zhang et al., 2014).
RMN-ul este mai ieftin, mai ușor și non-radioactiv în comparație cu PET, dar sensibilitatea sa trebuie îmbunătățită înainte de a putea fi utilizat clinic. Din fericire, studii recente au testat derivații de curcumină ca sonde RMN pentru imagistica Aβ. Yanagisawa și colab. (2011) au dezvoltat un analog de curcumină perfluor, FMeCl (Figura 1C), pentru RMN 19 F pentru a facilita vizualizarea Ap in vivo . Ei au descoperit că, în comparație cu șoarecii de tip sălbatic, RMN-ul 19 F a arătat niveluri marcate de semnal 19 F în creierul șoarecilor Tg2576 după injectarea cu FMeCl (200 mg/kg). Mai mult, 19Semnalul F la șoarecii Tg2576 aliniat cu distribuția depozitelor Aβ (Yanagisawa și colab., 2011). Interesant, FMeCl nu numai că a marcat plăcile Ap, dar a inhibat și agregatele Ap, activitatea celulelor gliale și deficitele cognitive la șoarecii APP/PS1 (Yanagisawa și colab., 2015). Ulterior, a fost dezvoltată o nouă formulă de FMeCl pentru a crește biodisponibilitatea acestuia. Astfel, FMeCl poate fi un agent teranostic promițător datorită rolului său dublu în imagistică și terapie, similar cu CRANAD-28. Pe lângă analogii de curcumină, mai multe nanoparticule conjugate cu curcumină au fost aprobate pentru diagnosticarea precoce a AD (Patil et al., 2015). Cheng şi colab. (2015) au folosit nanoparticule magnetice (MNP) compuse din oxid de fier superparamagnetic conjugat cu curcumină pentru a dezvolta un agent de nanoimaging (Cur-MNP). Cur-MNP-urile prezintă citotoxicitate scăzută (până la 167 mg/mL) și un potențial considerabil de penetrare a BBB. Multe pete întunecate au fost găsite prin RMN în creierul Tg2576in vivo , în timp ce aproape nu au fost găsite astfel de pete în creierul de control. Prin urmare, Cur-MNP-urile sunt un alt exemplu de succes de nanoparticule pentru imagistica Aβ (Cheng et al., 2015).
NIRF este un instrument atractiv pentru detectarea precoce a AD și prezintă mai multe avantaje, inclusiv penetrarea fotonului acceptabilă, expunerea neinvazivă și instrumentarea ieftină. În ultimii ani, grupul lui Ran a proiectat și sintetizat o serie de analogi de curcumină (CRANAD-X) ca sonde de imagistică NIRF (Ran et al., 2009). Mai întâi, au sintetizat CRANAD-1 (Figura 1D) prin introducerea unui inel difluoroboronat în curcumină. Cu această înlocuire, emisia CRANAD-1 a fost deplasată la roșu la λmax (em) = 560 nm în metanol, care nu se află în intervalul de lungimi de undă NIRF (> 650 nm). Pentru a crește și mai mult lungimea de undă de emisie, CRANAD-1 a fost modificat prin înlocuirea grupării N,N′-dimetil cu o grupare hidroxil fenolică pentru a produce compusul, CRANAD-2, (Figura 1D). După cum era anticipat, CRANAD-2 a arătat o emisie mai lungă la λmax (em) = 760 nm. In vitro , CRANAD-2 a interacționat eficient cu Ap ( K d = 38,00 nM) și a crescut luminozitatea fluorescenței de 70 de ori. In vivo , CRANAD-2 a arătat o diferență semnificativă de fluorescență între șoarecii de tip sălbatic și transgenici în vârstă de 19 luni. Cu toate acestea, ca o limitare, CRANAD-2 nu a fost capabil să detecteze speciile Ap dimerice și oligomerice solubile, care sunt mai neurotoxice decât depozitele insolubile. Pentru a depăși această limitare, Ran și alții. (2009) au conceput și sintetizat un alt analog de curcumină, CRANAD-58 (Figura 1D), care detectează atât speciile Aβ insolubile, cât și solubile. După cum era de așteptat, CRANAD-58 nu numai că a prezentat o emisie suficient de lungă (750 nm), dar a prezentat și o legare puternică la monomerii Ap solubili. În special, CRANAD-58 a detectat specii solubile de Ap la șoarecii APP/PS1 de 4 luni, o vârstă mai tânără decât cu CRANAD-2. În consecință, CRANAD-58 poate fi considerat prima sondă de imagistică NIRF care este sensibilă atât la speciile Ap solubile, cât și insolubile in vitro și in vivo . Important, imagistica Aβ nu este doar un mijloc de diagnosticare precoce, ci și o abordare pentru monitorizarea eficacității terapiei. Cu toate acestea, niciuna dintre aceste sonde NIRF nu a fost utilizată în acest scop. Pentru a umple acest gol, Ran et al. (2009) proiectat CRANAD-3 (Figura 1D) prin înlocuirea celor două inele aromatice cu piridili pentru a crește afinitatea Aβ. Testele spectrale in vitro și imagistica NIRF in vivo au indicat că CRANAD-3, ca și CRANAD-58, a fost sensibil atât la Ap solubil, cât și la insolubil, dar cu o sensibilitate mai mare decât CRANAD-58. În mod esențial, datorită abilității sale excelente de a detecta atât Aβ solubil, cât și insolubil, CRANAD-3 poate fi utilizat pentru a monitoriza eficacitatea terapiei de scădere a Apei, sugerând un rol dublu al CRANAD-3 în AD (Ran și colab., 2009; Zhang). et al., 2013, 2015).
În comparație cu agenții de diagnostic tradiționali, analogii de curcumină sintetizati (CRANAD-58 și CRANAD-3) pot detecta nu numai plăcile de Aβ insolubile, ci și oligomerii de Aβ solubili in vitro și in vivo.(Zhang et al., 2013, 2015). Mai mult, CRANAD-3 poate monitoriza și evalua eficacitatea intervențiilor anti-amiloid, permițând selectarea pacienților pentru tratament (Zhang et al., 2015). Este important că analogii de curcumină (CRANAD-28 și FMeC1) combină proprietățile diagnostice și terapeutice într-o singură moleculă (Yanagisawa și colab., 2011; Zhang și colab., 2014), ceea ce duce la o optimizare eficientă din punct de vedere al costurilor și economisirii de timp. În afară de rolul teranostic al curcuminei pentru Aβ, sa raportat că curcumina detectează patologia tau. De exemplu, Mohorko et al. (2010) au arătat că curcumina poate eticheta agregatele tau în secțiunile creierului, care coincide cu colorarea de rutină cu tioflavine S și argint Gallyas. Acest lucru sugerează că curcumina are potențial de diagnostic în tauopatii. În mod similar, Park și colab. (2015) au proiectat și sintetizat o nouă sondă moleculară pe bază de curcumină prin introducerea unui fragment (4-dimetilamino-2,6-dimetoxi) fenil în inelele aromatice ale CRANAD-2. Această sondă a arătat un răspuns semnificativ de fluorescență la fibrilele tau (randament cuantic = 0,32;Kd = 0,77 uM; λmax(em) = 620 nm), încurajând dezvoltarea ulterioară a curcuminei în teranosticele AD atât pentru Aβ, cât și pentru NFT.
Curcumină: un nutraceutic care promovează sănătatea pentru prevenirea AD
În prezent, nu există un tratament pentru AD, dar impactul acestei boli poate fi diminuat prin întârzierea apariției acesteia. Debutul întârziat cu 6 luni ar duce la o reducere de 100.000 de cazuri după 10 ani, evidențiind importanța prevenției (Brookmeyer și colab., 1998). Datele epidemiologice și experimentale sugerează că dieta optimă, exercițiile fizice și activitatea intelectuală pot promova sănătatea creierului (Vivar, 2015). În special, o dietă optimă cu compuși fenolici bogati poate oferi efecte preventive asupra dezvoltării AD (Yamada et al., 2015). Safouris et al. (2015) au raportat că consumul unei diete de tip mediteranean a redus incidența AD. Această dietă se caracterizează printr-o proporție mare de alimente vegetale și pește, o proporție moderată de vin și o proporție scăzută de carne roșie. Ei au descoperit că o aderență mai mare la dieta de tip mediteranean a fost asociată cu un risc mai scăzut pentru AD (rația de risc de 0,60, comparativ cu 0,91 în țările non-mediteraneene) (Safouris et al., 2015). În mod similar, Ng și colab. (2006) au raportat că consumul unei diete de tip asiatic care este bogată în soia și turmeric (conținând cantități considerabile de izoflavone și, respectiv, curcumină) și niveluri ridicate de alge marine, a redus, de asemenea, incidența AD. Aceste diete sunt bogate în fructe și legume, care sunt surse primare de polifenoli alimentari, glucozinolați și vitamine. Curcumina este o substanță fenolică naturală cu efecte benefice asupra diferitelor afecțiuni cronice, inclusiv obezitatea, diabetul și depresia (Arun și Nalini, 2002; Kim și Kim, 2010; Rinwa și colab., 2013). Important este că astfel de boli cronice pot fi factori de risc pentru AD, și sunt legate de etiologia sau rezultatul AD (Jorm, 2001; Gustafson și colab., 2003). De exemplu, diabetul promovează formarea de produse finale de glicozilare avansată, conducând la activarea receptorilor pentru produsele finale de glicozilare avansată pe suprafața celulelor gliale, a celulelor endoteliale vasculare și a neuronilor. La rândul său, acest lucru induce răspunsuri inflamatorii și crește influxul Ap, dând naștere la leziuni ale creierului în continuare și determinând afectarea cognitivă (Yan și colab., 1996). Acest lucru sugerează că aportul de curcumină poate preveni progresia AD prin reducerea riscului de AD (Reitz et al., 2011). În plus, curcumina îmbunătățește funcția de memorie la rozătoarele în vârstă sănătoasă prin îmbunătățirea plasticității sinaptice și a neurogenezei (Kim și colab., 2008; Dong și colab., 2012; Belviranlı și colab., 2013). De asemenea, poate crește sinteza acidului docosahexaenoic, rezultând o mai bună integritate a membranei plasmatice, care menține în continuare funcția mitocondrială și sinaptică normală (Pinkaew et al., 2015; Wu et al., 2015). Mai multe studii au examinat suplimentarea cu curcumină la persoanele în vârstă sănătoase. DiSilvestro și colab. (2012) au demonstrat că o doză mică de curcumină lipidată a produs diverse beneficii potențiale pentru sănătate la persoanele sănătoase de vârstă mijlocie prin creșterea nivelului de oxid nitric și scăderea moleculei de adeziune intercelulară solubilă. Ambele molecule au relevanță pentru riscul de boli cardiovasculare. De asemenea, curcumina a suprimat activitatea alanin aminotransferazei, un marker general al leziunilor hepatice și a crescut mieloperoxidaza plasmatică, un efect asociat cu inflamația (DiSilvestro și colab., 2012). Mai recent, Cox et al. (2015) au arătat că suplimentarea cu formula de curcumină lipidică solidă (80 mg ca Longvida®) a îmbunătățit funcția cognitivă, a redus oboseala și a diminuat impactul dăunător al stresului psihologic asupra dispoziției, ceea ce poate îmbunătăți calitatea vieții pentru populația în vârstă în creștere. Prin urmare, absorbția alimentară a curcuminei poate reduce riscul de AD, poate îmbunătăți funcția cognitivă și poate întârzia și contracara efectul îmbătrânirii și al bolilor neurodegenerative.
Curcumină: un agent pleiotrop pentru tratamentul AD
Având în vedere etiologia multifactorială și mecanismele patologice complexe implicate în AD, este destul de rezonabil ca tratamentele care vizează un singur factor cauzal sau modificator să aibă beneficii limitate (Figura 2). Prin urmare, interesul crescând se concentrează asupra agenților terapeutici cu activitate pleiotropă, vizând mai multe procese afectate (Bajda et al., 2011). Mai mulți compuși descriși aici îndeplinesc aceste proprietăți, curcumina prezentând proprietăți puternice anti-Aβ și activități antiinflamatorii și antioxidante considerabile (Belkacemi și colab., 2011).
Curcumină: un agent pleiotrop pentru tratamentul bolii Alzheimer.
Curcumina scade producția de Aβ, inhibă agregarea Apei și promovează clearance-ul Apei. În plus, curcumina inhibă căile de semnal inflamator și scade producția de citokine inflamatorii. În plus, curcumina reduce stresul oxidativ și elimină radicalii. Aβ: β-proteină amiloidă.
Efectul curcuminei asupra proteinei Aβ
În ultimele decenii, ipoteza amiloidului a fost acceptată pe scară largă și a fost în centrul cercetării AD (Soto, 1999). În consecință, o strategie actuală pentru tratarea AD este tratamentele anti-amiloid, inclusiv scăderea producției de Ap, inhibarea agregării Ap și promovarea clearance-ului Ap. Studiile in vitro au arătat că curcumina scade nivelul Aβ prin atenuarea maturării proteinei precursoare de amiloid și suprimarea expresiei beta-secretazei 1 (BACE1), care este singura enzimă β-secretazei (Liu și colab., 2010). Mai mult decât atât, studiile in vivo folosind un model AD drosophila au arătat că demetoxicurcumina are o activitate inhibitoare puternică a BACE-1 (IC 50= 17 μM), contribuind la salvarea defectelor morfologice și comportamentale cauzate de supraexprimarea maturării proteinei precursoare de amiloid și BACE1 (Wang et al., 2014). Studii recente au investigat mecanismul molecular al inhibării BACE-1 de către curcumină. S-a descoperit că curcumina reprimă transcripția BACE-1 prin activarea căii Wnt/β-cateninei, care se leagă de factorul-4 al celulelor T, un represor al genei BACE1 (Zhang și colab., 2011; Parr și colab., 2015) . Pe lângă rolul său în maturarea proteinei precursoare de amiloid, studiile au indicat că curcumina se poate atașa de peptidele Ap și poate preveni agregarea Ap in vitro și in vivo . Curcumina in vitro prezintă o afinitate mare de legare la agregatele Ap ( Kd = 0,20 nM), cu EC50 de curcumină pentru destabilizarea Ap fiind de aproximativ 1 pM (Ono și colab., 2004). La șoarecii APPswe/PS1dE9, Garcia-Alloza și colab. (2007) au sugerat că curcumina (7,5 mg/kg intravenos, 7 zile) curăță sau reduce dimensiunea plăcilor senile (Garcia-Alloza și colab., 2007). La șoarecii Tg2576, o singură doză zilnică (500 ppm) de curcumină administrată pe cale orală timp de 5 luni a redus semnificativ nivelurile de plăci insolubile Ap (85%) și Ap (32,50%) (Yang și colab., 2005). Pe baza analizei cuprinzătoare a structurii-activitate, coplanaritatea a două inele fenolice, lungimea și rigiditatea linkerului și conformația de substituție a inelelor fenolice s-au dovedit a contribui la potența inhibitoare a curcuminei (Reinke și Gestwicki, 2007). Studii ulterioare au investigat mecanismul atomistic al inhibării curcuminei asupra agregării Aβ. Prin andocare moleculară și simulări dinamice moleculare, Rao și colab. (2015) au demonstrat că legarea curcuminei de agregatele Ap duce la fluctuații semnificative ale aminoacizilor, cu o schimbare a echilibrului către agregatele Aβ netoxice. Mai mult, curcumina se leagă de Apprin interacțiuni hidrofobe puternice și legături H, care perturbă fibrilele preformate și previne oligomerizarea (Kundaikar și Degani, 2015). În mod interesant, teoriile alternative sugerează că curcumina blochează agregarea Ap prin chelarea ionilor metalici, cum ar fi Cu 2+ , Zn 2+ și Fe 3+ , probabili agonişti ai agregării Aβ și stresului oxidativ (Perrone et al., 2010; Banerjee, 2014) . Kozmon a investigat interacțiunile dintre peptida Ap și ionii de Cu 2+ și/sau curcumină prin simulări dinamice moleculare. Ei au descoperit că curcumina nu numai că a chelat ionii de Cu 2+ , ci și s-a atașat direct de Aβ, formând curcumină-Cu 2+ .–Aβ și curcumină–Aβ complexe care scad structurile toxice ale foii β (Kozmon și Tvaroška, 2015). În mod esențial, efectele curcuminei nu se limitează la modularea producției și agregării Aβ, iar studiile ulterioare au arătat că curcumina accelerează clearance-ul Aβ. Curcumina crește expresia markerilor proteici legați de autofagie și lizozom, cum ar fi proteinele de șoc termic, LC3A/B-II și beclin-1, care sunt esențiale pentru fagocitoza Ap în neuroni (Maiti și colab., 2017). Mai mult, un derivat de curcumină, CNB-001, servește ca inhibitor al 5-lipoxigenazei, inducând activarea brațului PERK/eIF2/ATF4 a răspunsului proteic desfășurat și accelerând degradarea agregatelor Aβ (Valera și colab., 2013). Aceste studii nu numai că indică faptul că curcumina joacă un rol critic în cascada Aβ, dar identifică și câteva ținte noi pentru tratamentul AD,
Efectul curcuminei asupra neuroinflamației
Neuroinflamația este unul dintre factorii patologici din cercul vicios al patogenezei AD și se caracterizează prin activare glială extinsă și producție robustă de citokine la locul leziunii. Curcumina vizează numeroase căi de semnalizare inflamatorie, inclusiv biosinteza și metabolismul acidului arahidonic, căile receptorilor de recunoaștere a modelelor de pe suprafața celulelor gliale și factorii de transcripție nucleari (He et al., 2015). De exemplu, valorile IC50 ale curcuminei pentru fosfolipaza secretorie A2, ciclooxigenazele-2, lipo-oxigenaza și prostaglandina E sintaza-1 microzomală (care sunt implicate în metabolismul acidului arahidonic) sunt 11,10, 93,36, 57,77 și, respectiv, 4,88 µMdA, µMd. et al., 2014). În mod similar, curcumina servește ca un represor atât al receptorilor de tip toll, cât și al receptorilor asemănător NOD (NLR), senzori de Aβ și NFT în timpul neuroinflamației. Curcumina inhibă dimerizarea receptorului toll-like 4, rezultând o reducere marcată a citokinelor proinflamatorii (Youn et al., 2006). Studii recente au sugerat că curcumina atenuează neurotoxicitatea și răspunsul inflamator aferent prin suprimarea activării inflammazomului a domeniului de oligomerizare de legare a nucleotidelor (NOD)-like receptor protein 3 (NLRP3) (Gong et al., 2015; Li et al., 2015). Curcumina poate acționa, de asemenea, ca un agonist atât al receptorului γ activat de proliferatorul peroxizomal, cât și al factorului nuclear 2 legat de eritroidul-2, care reglează expresia diferitelor citokine inflamatorii (Innamorato și colab., 2008; Wang și colab., 2010). Studii recente au sugerat că curcumina atenuează neurotoxicitatea și răspunsul inflamator aferent prin suprimarea activării inflammazomului a domeniului de oligomerizare de legare a nucleotidelor (NOD)-like receptor protein 3 (NLRP3) (Gong et al., 2015; Li et al., 2015). Curcumina poate acționa, de asemenea, ca un agonist atât al receptorului γ activat de proliferatorul peroxizomal, cât și al factorului nuclear 2 legat de eritroidul-2, care reglează expresia diferitelor citokine inflamatorii (Innamorato și colab., 2008; Wang și colab., 2010). Studii recente au sugerat că curcumina atenuează neurotoxicitatea și răspunsul inflamator aferent prin suprimarea activării inflammazomului a domeniului de oligomerizare de legare a nucleotidelor (NOD)-like receptor protein 3 (NLRP3) (Gong et al., 2015; Li et al., 2015). Curcumina poate acționa, de asemenea, ca un agonist atât al receptorului γ activat de proliferatorul peroxizomal, cât și al factorului nuclear 2 legat de eritroidul-2, care reglează expresia diferitelor citokine inflamatorii (Innamorato și colab., 2008; Wang și colab., 2010).Studiile in vitro sugerează că curcumina atenuează răspunsurile inflamatorii induse de Aβ în microglia prin suprimarea căilor de semnalizare ERK1/2 și p38 (Shi et al., 2015). Mai mult, studiile in vivo folosind un model de șobolan AD au arătat că curcumina exercită o reducere semnificativă a expresiei proteinei acide fibrilare gliale și a activității astrocitelor, contribuind la salvarea defectelor de comportament cauzate de injecția intracerebrală Aβ (Wang și colab., 2013). Aceste rezultate sugerează că proprietățile antiinflamatorii puternice ale curcuminei pot fi responsabile pentru inhibarea activării celulelor gliale și atenuarea patologiei Aβ în AD.
Efectul curcuminei asupra stresului oxidativ
Așa cum este descris, agregarea Ap și fosforilat-tau, inflamația și stresul oxidativ formează un cerc vicios în creier, contribuind la apoptoza neuronală și la declinul cognitiv în AD. Astfel, intervențiile pentru atenuarea stresului oxidativ au fost postulate ca o altă abordare în prevenirea și tratamentul AD. Curcumina are proprietăți antioxidante excelente, care ridică activitatea superoxid dismutază și catalază pentru a conserva nivelurile de glutation și pentru a reduce acumularea de malonildialdehidă la modele de șoarece și oameni (Soni și Kuttan, 1992; Soudamini și colab., 1992; Ak și Gülçin, 2008; Dkhar și Sharma, 2010). Un studiu folosind un model de îmbătrânire indusă de homocisteină a arătat că curcumina (5, 15, sau 45 mg/kg) tratamentul a îmbunătățit funcția de învățare și memorie prin scăderea semnificativă a nivelurilor de malonildialdehidă și anioni superoxid din hipocamp (Ataie și colab., 2010). Cu toate acestea, nivelurile plasmatice crescute de homocisteină au dus, de asemenea, la metilarea anormală a ADN-ului, ceea ce duce la scăderea performanței cognitive (Fux et al., 2005). Curcumina inhibă ADN-metiltransferaza și poate fi responsabilă pentru capacitatea sa de a îmbunătăți tulburările cognitive (Fang et al., 2007). Mai mult, curcumina inhibă stresul oxidativ indus de Ap și toxicitatea celulară, care sunt dependente de telomerază. Telomeraza este un complex proteic ribonuclear care sintetizează și alungește ADN-ul telomeric, protejând celulele împotriva senescenței (Fang et al., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. Cu toate acestea, nivelurile plasmatice crescute de homocisteină au dus, de asemenea, la metilarea anormală a ADN-ului, ceea ce duce la scăderea performanței cognitive (Fux et al., 2005). Curcumina inhibă ADN-metiltransferaza și poate fi responsabilă pentru capacitatea sa de a îmbunătăți tulburările cognitive (Fang et al., 2007). Mai mult, curcumina inhibă stresul oxidativ indus de Ap și toxicitatea celulară, care sunt dependente de telomerază. Telomeraza este un complex proteic ribonuclear care sintetizează și alungește ADN-ul telomeric, protejând celulele împotriva senescenței (Fang et al., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. Cu toate acestea, nivelurile plasmatice crescute de homocisteină au dus, de asemenea, la metilarea anormală a ADN-ului, ceea ce duce la scăderea performanței cognitive (Fux et al., 2005). Curcumina inhibă ADN-metiltransferaza și poate fi responsabilă pentru capacitatea sa de a îmbunătăți tulburările cognitive (Fang et al., 2007). Mai mult, curcumina inhibă stresul oxidativ indus de Ap și toxicitatea celulară, care sunt dependente de telomerază. Telomeraza este un complex proteic ribonuclear care sintetizează și alungește ADN-ul telomeric, protejând celulele împotriva senescenței (Fang et al., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. Curcumina inhibă ADN-metiltransferaza și poate fi responsabilă pentru capacitatea sa de a îmbunătăți tulburările cognitive (Fang et al., 2007). Mai mult, curcumina inhibă stresul oxidativ indus de Ap și toxicitatea celulară, care sunt dependente de telomerază. Telomeraza este un complex proteic ribonuclear care sintetizează și alungește ADN-ul telomeric, protejând celulele împotriva senescenței (Fang et al., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. Curcumina inhibă ADN-metiltransferaza și poate fi responsabilă pentru capacitatea sa de a îmbunătăți tulburările cognitive (Fang et al., 2007). Mai mult, curcumina inhibă stresul oxidativ indus de Ap și toxicitatea celulară, care sunt dependente de telomerază. Telomeraza este un complex proteic ribonuclear care sintetizează și alungește ADN-ul telomeric, protejând celulele împotriva senescenței (Fang et al., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. protejarea celulelor împotriva senescenței (Fang și colab., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. protejarea celulelor împotriva senescenței (Fang și colab., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD.
Studiile preclinice ample din ultimele decenii au indicat potențialul terapeutic al curcuminei împotriva unei game largi de boli cronice umane. În plus, curcumina interacționează direct cu numeroase molecule de semnalizare celulară, cum ar fi citokinele proinflamatorii, proteinele apoptotice și fosforilază kinaze. Aceste studii oferă o bază solidă pentru evaluarea eficacității curcuminei în studiile clinice (Gupta și colab., 2013). Până în prezent, s-au efectuat nouă studii pe oameni de curcumină în intervențiile AD (inclusiv diagnostic, prevenire și terapie) (tabelul 1). În diagnostic, un studiu pilot folosind curcumina ca fluorocrom pentru imagistica retiniană a constatat că curcumina a permis vizualizarea Aβ cu proprietăți excelente de fluorescență. Testul Aβ retinian a fost capabil să diferențieze între AD și non-AD cu o specificitate de 80,6% (Frost și colab., 2014). În plus, Cox și colab. (2015) au arătat că suplimentarea cu formula solidă de curcumină lipidă (80 mg ca Longvida ®) a îmbunătățit funcția cognitivă și a redus oboseala și stresul psihologic la o populație în vârstă sănătoasă, sugerând un potențial protector al curcuminei. Cu toate acestea, studiile clinice privind deficiența cognitivă ușoară și AD nu au găsit diferențe semnificative în măsurarea funcției cognitive și a biomarkerilor între grupurile placebo și cele de intervenție, deși curcumina a crescut nivelul de vitamina E și nu a provocat efecte adverse la doze mari (Baum et al., 2008). ). Aceste studii sugerează că curcumina poate întârzia progresia bolii, mai degrabă decât să îmbunătățească biomarkerii și funcția cognitivă. Este posibil ca biodisponibilitatea slabă a curcuminei, selecția cohortelor într-un stadiu avansat de AD și diferențele în biologia modelelor de rozătoare și a pacienților cu AD să fie responsabile pentru aceste eșecuri în studiile clinice.tabelul 1). În plus, după cunoștințele noastre, niciunul dintre modelele existente nu reproduce pe deplin patologia și procesul complet al AD. Multe intervenții, deși de succes la modelele animale, au eșuat în studiile clinice (LaFerla și Green, 2012). Acest lucru evidențiază nevoia urgentă pentru o nouă generație de modele animale, care să recapituleze mai bine aspectele critice ale spectrului bolii și să faciliteze succesul în studiile preclinice și studiile clinice umane. Astfel, este prematur să se concluzioneze că nu există niciun efect al curcuminei la pacienții cu AD. Sunt de dorit mai multe studii cu biodisponibilitate și strategii de livrare mai bune, un număr mai mare de pacienți în stadiul asimptomatic și durate mai lungi de tratament.
tabelul 1
Studii clinice cu curcumină în diagnostic, prevenire și terapie
Curcumina este solubilă în solvenți organici, dar insolubilă în apă (Wang și colab., 1997). Deși curcumina este sigură și bine tolerată, absorbția curcuminei este destul de slabă. Studiile clinice la oameni au arătat că curcumina este în general sigură chiar și la doze mari de până la 8 g/zi (Cheng și colab., 2001), dar fără niveluri detectabile ale compusului părinte în plasmă, cu excepția cazului în care pacienții ingerează > 8 g (Lao). et al., 2006). Mai mult, disponibilitatea curcuminei este mai mică în creier decât în alte organe (Vareed et al., 2008). Curcumina suferă o glucuronidare extinsă de prim pasaj, ceea ce duce la eliminarea rapidă în bilă și urină (Ireson și colab., 2001). Aproximativ 75% din curcumină poate fi detectată în fecale după o doză alimentară (1 g/kg) administrată la șobolani (Sharma și colab., 2007). În mod similar, curcumina a scăzut rapid și a fost necuantificabilă în 3-6 ore după administrare (Vareed și colab., 2008). Principalii factori care limitează biodisponibilitatea curcuminei sunt solubilitatea scăzută, absorbția slabă și metabolismul și eliminarea rapidă. Prin urmare, numeroase studii au fost direcționate către creșterea biodisponibilității curcuminei, inclusiv utilizarea formării complexului fosfolipidic, încărcarea curcuminei în lipozomi și încapsularea nanoparticulelor și administrarea intranazală (masa 2).
Curcumina este unul dintre cei mai studiați agenți fitochimici din turmericul condimentat, prezentând activități complexe și cu mai multe fațete. Au existat multe rapoarte despre curcumină și rolurile sale în AD. Această recenzie evidențiază activitățile fotofizice, chimice și biologice unice ale curcuminei, precum și proprietățile sale pe parcursul AD. Prezintă legare de mare afinitate la Ap și un semnal puternic de fluorescență, ceea ce îl face un instrument de diagnosticare puternic pentru AD. Mulți trasori de curcumină au fost dezvoltați pentru a evalua depozitele de Aβ in vivo , inclusiv cei 18derivați de curcumină F, FMeCl și CRANAD-X. Aceste sonde au lungimi de undă de excitație și emisie suficient de mari pentru imagistica profundă a creierului, permeabilitate rezonabilă BBB, toxicitate scăzută și stabilitate rezonabilă. Mai mult, CRANAD-58 și CRANAD-3 pot detecta atât speciile Ap solubile, cât și insolubile. În plus, CRANAD-28 și FMeC1 joacă un rol dublu în imagistică și terapie. Există îngrijorarea că reducerea sarcinii Ap de către derivații de curcumină poate interfera cu imagistica Ap. Cu toate acestea, imagistica Aβ este efectuată în primele ore după administrarea derivaților de curcumină, iar efectul său asupra nivelurilor de Aβ este probabil să fie minim la 6 luni (Yanagisawa și colab., 2011; Zhang și colab., 2014). În schimb, prevenirea și tratamentul Aβ necesită administrarea de curcumină pe termen lung (Yanagisawa et al., 2015). Curcumina este abundentă într-o dietă de tip asiatic și poate reduce riscul de AD, în concordanță cu prevalența mai scăzută a AD în India. Dovezile sugerează, de asemenea, că consumul de curcumină are diverse beneficii potențiale pentru sănătate la populația în vârstă. Pe lângă rolul său în diagnostic și prevenire, curcumina acționează în terapiile AD ca un antioxidant, agent antiinflamator, inhibitor al agregării Ap și chelator al ionilor metalici. Luate împreună, cercetările actuale sugerează că curcumina este unul dintre cei mai promițători și interesanți compuși pentru dezvoltarea terapiei AD.
Până în prezent, un studiu clinic a evaluat sensibilitatea și specificitatea fluorocromului de curcumină în imagistica Aβ retiniană. Acest studiu a obținut rezultate pozitive și a încurajat mai multe studii clinice cu sonde Aβ legate de curcumină în imagistica cerebrală. În plus, curcumina prezintă potențiale efecte benefice asupra sănătății umane, care pot reduce factorii de risc ai AD și o pot face un nutraceutic anti-îmbătrânire pe tot parcursul vieții. Deși curcumina are o activitate biologică cu mai multe fațete în modelele animale cu AD, tratamentul său la pacienții cu AD rămâne o provocare, iar dezvoltarea diagnosticului precoce al AD și a noilor formulări de curcumină reprezintă un domeniu activ de cercetare.
Îi suntem recunoscători lui Wei Zhou de la Institutul de Chimie Medicinală Naturală și Chimie Verde, Colegiul de Industrie Ușoară și Inginerie Chimică, Universitatea de Tehnologie Guangdong din China pentru sugestiile sale utile .
Finanțare:Acest studiu a fost susținut de un grant de la Departamentul de Educație al provinciei Guangdong din China, nr. 2016KCXTD005.
Conflicte de interese: Nu a fost declarat niciunul.
Sprijin financiar: Acest studiu a fost susținut de un grant de la Departamentul de Educație al provinciei Guangdong din China, nr. 2016KCXTD005. Finanțatorul nu a avut nicio implicare în proiectarea studiului; colectarea, analiza și interpretarea datelor; scris pe hârtie; sau decizia de a trimite lucrarea spre publicare.
Verificare plagiat: verificat de două ori de iThenticate.
Evaluare inter pares: revizuită externă.
(Editat de James R, Stow A, Wang J, Li CH, Qiu Y, Song LP, Zhao M)
Ahmad W, Kumolosasi E, Jantan I, Bukhari SN, Jasamai M. Efectele noilor analogi diarilpentanoizi ai curcuminei asupra fosfolipazei secretorii A2, ciclooxigenazelor, lipo-oxigenazei și prostaglandinei e sintaza-1 microzomale. Chem Biol Drug Des. 2014; 83 :670–681. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ak T, Gülçin İ. Proprietățile antioxidante și de eliminare a radicalilor curcuminei. Chem Biol Interact. 2008; 174 :27–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Asociația Alzheimer. 2010 Boala Alzheimer fapte și cifre. Dementul Alzheimer. 2010; 6 :158–194. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Asociația Alzheimer. 2015 Boala Alzheimer fapte și cifre. Dementul Alzheimer. 2015; 11 :332–384. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Araujo C, Leon L. Activități biologice ale curcumei longa L. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2001; 96 :723–728. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Arun N, Nalini N. Eficacitatea turmericului asupra căii de zahăr din sânge și poliol la șobolanii albinoși diabetici. Alimente vegetale Hum Nutr. 2002; 57 :41–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ataie A, Sabetkasaei M, Haghparast A, Moghaddam AH, Kazeminejad B. Efectele neuroprotective ale agentului antioxidant polifenolic, curcumina, împotriva deteriorării cognitive induse de homocisteină și a stresului oxidativ la șobolan. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96 :378–385. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bajda M, Guzior N, Ignasik M, Malawska B. Multi-target-directed ligands in Alzheimer’s disease treatment. Curr Med Chem. 2011; 18 :4949–4975. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Banerjee R. Efectul curcuminei asupra fibrilizării induse de ioni metalici a peptidei amiloid-β. Spectrochim Acta Part A. 2014; 117 :798–800. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, Fagan AM, Goate A, Fox NC, Marcus DS, Cairns NJ, Xie X, Blazey TM. Modificări clinice și ale biomarkerilor în boala Alzheimer moștenită dominant. N Engl J Med. 2012; 367 :795–804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Baum L, Lam CWK, Cheung SK, Kwok T, Lui V, Tsoh J, Lam L, Leung V, Hui E, Ng C. Studiu clinic pilot de șase luni randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu curcumină la pacienți cu boala Alzheimer. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28 :110–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Beharry C, Cohen LS, Di J, Ibrahim K, Briffa-Mirabella S, Alonso AdC. Neurodegenerarea indusă de Tau: mecanisme și ținte. Neurosci Bull. 2014; 30 :346–358. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Belkacemi A, Doggui S, Dao L, Ramassamy C. Provocări asociate cu terapia cu curcumină în boala Alzheimer. Expert Rev Mol Med. 2011; 13 :e34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Belviranlı M, Okudan N, Atalık KEN, Öz M. Curcumin îmbunătățește memoria spațială și scade daunele oxidative la șobolani femele în vârstă. Biogerontologie. 2013; 14 :187–196. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Brookmeyer R, Gray S, Kawas C. Proiecții ale bolii Alzheimer în Statele Unite și impactul asupra sănătății publice al întârzierii debutului bolii. Am J Sănătate Publică. 1998; 88 :1337–1342. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Broussard GJ, Mytar J, Li RC, Klapstein GJ. Rolul proceselor inflamatorii în boala Alzheimer. Inflamofarmacologie. 2012; 20 :109–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chase A. Boala Alzheimer: progresele în imagistica biomarkerilor AD ar putea ajuta la diagnosticarea precoce. Nat Rev Neurol. 2014; 10 :239–239. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chen X, Zhi F, Jia X, Zhang X, Ambardekar R, Meng Z, Paradkar AR, Hu Y, Yang Y. Țintirea creierului îmbunătățită a curcuminei prin administrarea intranazală a unui hidrogel poloxamer termosensibil. J Pharm Pharmacol. 2013; 65 :807–816. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W. Studiul clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu risc ridicat sau leziuni pre-maligne. Anticancer Res. 2001; 21 :2895–2900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Cheng KK, Yeung CF, Ho SW, Chow SF, Chow AH, Baum L. Nanoparticule de curcumină foarte stabilizate testate într-un model de barieră hematoencefalică in vitro și la șoarecii Tg2576 cu boala Alzheimer. AAPS J. 2013; 15 :324–336. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Cheng KK, Chan PS, Fan S, Kwan SM, Yeung KL, Wáng Y-XJ, Chow AHL, Wu EX, Baum L. Nanoparticule magnetice conjugate cu curcumină pentru detectarea plăcilor de amiloid la șoarecii cu boala Alzheimer folosind biomateriale imagistice prin rezonanță magnetică (RMN ) . 2015; 44 :155–172. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Condello C, Schain A, Grutzendler J. Timpul multicolor dezvăluie dinamica și toxicitatea depunerii de amiloid. Sci Rep. 2011; 1:19 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Cox KH, Pipingas A, Scholey AB. Investigarea efectelor curcuminei lipide solide asupra cogniției și dispoziției la o populație în vârstă sănătoasă. J Psihofarmacol. 2015; 29 :642–651. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Cui M, Ono M, Kimura H, Liu B, Saji H. Sinteza și relațiile de afinitate structură ale derivaților noi de dibenzilideneacetonă ca probe pentru plăcile β-amiloid. J Med Chem. 2011; 54 :2225–2240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
DiSilvestro RA, Joseph E, Zhao S, Bomser J. Efecte diverse ale unui supliment cu doză mică de curcumină lipidată la persoanele sănătoase de vârstă mijlocie. Nutr J. 2012; 11:79 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Dkhar P, Sharma R. Efectul dimetilsulfoxidului și curcuminei asupra carbonililor proteici și a speciilor reactive de oxigen ale emisferelor cerebrale ale șoarecilor în funcție de vârstă. Int J Dev Neurosci. 2010; 28 :351–357. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Dong S, Zeng Q, Mitchell ES, Xiu J, Duan Y, Li C, Tiwari JK, Hu Y, Cao X, Zhao Z. Curcumina îmbunătățește neurogeneza și cogniția la șobolanii în vârstă: implicații pentru interacțiunile transcripționale legate de creștere și plasticitate sinaptică. Plus unu. 2012; 7 :e31211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, Delacourte A, Galasko D, Gauthier S, Jicha G. Criterii de cercetare pentru diagnosticul bolii Alzheimer: revizuirea criteriilor NINCDS-ADRDA. Lancet Neurol. 2007; 6 :734–746. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Fang M, Chen D, Yang CS. Polifenolii dietetici pot afecta metilarea ADN-ului. J Nutr. 2007; 137 :223S–228S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Frautschy SA, Cole GM. De ce sunt necesare intervenții pleiotrope pentru boala Alzheimer. Mol Neurobiol. 2010; 41 :392–409. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Frost S, Kanagasingam Y, Macaulay L, Koronyo-Hamaoui M, Koronyo Y, Biggs D, Verdooner S, Black K, Taddei K, Shah T. Imagistica fluorescentă a amiloidului retinian prezice sarcina de amiloid cerebrală și boala Alzheimer. Dementul Alzheimer. 2014; 10 :P234–P235. [ Google Scholar ]
Fux R, Kloor D, Hermes M, Röck T, Proksch B, Grenz A, Delabar U, Bücheler R, Igel S, Mörike K. Efectul hiperhomocisteinemiei acute asupra potențialului de metilare al eritrocitelor și asupra metilării ADN a limfocitelor la voluntari de sex masculin sănătoși. Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289 :F786–792. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Garcia-Alloza M, Borrelli L, Rozkalne A, Hyman B, Bacskai B. Curcumina etichetează patologia amiloidului in vivo, perturbă plăcile existente și restaurează parțial neuritele distorsionate într-un model de șoarece Alzheimer. J Neurochem. 2007; 102 :1095–1104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Giuffrida ML, Caraci F, Pignataro B, Cataldo S, De Bona P, Bruno V, Molinaro G, Pappalardo G, Messina A, Palmigiano A. Monomerii β-amiloizi sunt neuroprotectori. J Neurosci. 2009; 29 :10582–10587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Glass CK, Saijo K, Winner B, Marchetto MC, Gage FH. Mecanisme care stau la baza inflamației în neurodegenerare. Celulă. 2010; 140 :918–934. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Goel A, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumin ca „Curecumin”: de la bucătărie la clinică. Biochem Pharmacol. 2008; 75 :787–809. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gong Z, Zhou J, Li H, Gao Y, Xu C, Zhao S, Chen Y, Cai W, Wu J. Curcumina suprimă activarea inflamazomului NLRP3 și protejează împotriva șocului septic indus de LPS. Mol Nutr Food Res. 2015; 59 :2132–2142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Goozee K, Shah T, Sohrabi HR, Rainey-Smith S, Brown B, Verdile G, Martins R. Examinând valoarea potențială clinică a curcuminei în prevenirea și diagnosticarea bolii Alzheimer. Br J Nutr. 2016; 115 :449–465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gupta SC, Patchva S, Aggarwal BB. Rolurile terapeutice ale curcuminei: lecții învățate din studiile clinice. AAPS J. 2013; 15 :195–218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gustafson D, Rothenberg E, Blennow K, Steen B, Skoog I. O urmărire de 18 ani a excesului de greutate și a riscului de boală Alzheimer. Arch Intern Med. 2003; 163 :1524–1528. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hagl S, Kocher A, Schiborr C, Kolesova N, Frank J, Eckert GP. Miceliile de curcumină îmbunătățesc funcția mitocondrială în celulele neuronale PC12 și creierul șoarecilor NMRI – Impact asupra biodisponibilității. Neurochem Int. 2015; 89 :234–242. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
He Y, Yue Y, Zheng X, Zhang K, Chen S, Du Z. Curcumină, inflamație și boli cronice: cum sunt legate. Molecule. 2015; 20 :9183–9213. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hu S, Maiti P, Ma Q, Zuo X, Jones MR, Cole GM, Frautschy SA. Dezvoltarea clinică a curcuminei în bolile neurodegenerative. Expert Rev Neurother. 2015; 15 :629–637. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Innamorato NG, Rojo AI, García-Yagüe ÁJ, Yamamoto M, De Ceballos ML, Cuadrado A. Factorul de transcripție Nrf2 este o țintă terapeutică împotriva inflamației creierului. J Immunol. 2008; 181 :680–689. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ireson C, Orr S, Jones DJ, Verschoyle R, Lim CK, Luo JL, Howells L, Plummer S, Jukes R, Williams M. Caracterizarea metaboliților curcuminei agentului chimiopreventiv în hepatocitele umane și de șobolan și la șobolan in vivo, și evaluarea capacității lor de a inhiba producția de prostaglandine E2 indusă de ester de forbol. Cancer Res. 2001; 61 :1058–1064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jin M, Shepardson N, Yang T, Chen G, Walsh D, Selkoe DJ. Dimerii solubili de proteină β-amiloid izolați din cortexul Alzheimer induc direct hiperfosforilarea Tau și degenerarea neuritică. Proc Natl Acad Sci US A. 2011; 108 :5819–5824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jorm AF. Istoricul depresiei ca factor de risc pentru demență: o revizuire actualizată. Aust NZJ Psihiatrie. 2001; 35 :776–781. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kim M, Kim Y. Efectele hipocolesterolemice ale curcuminei prin reglarea în creștere a colesterolului 7a-hidroxilazei la șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. Nutr Res Pract. 2010; 4 :191–195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kim SJ, Son TG, Park HR, Park M, Kim MS, Kim HS, Chung HY, Mattson MP, Lee J. Curcumina stimulează proliferarea celulelor progenitoare neuronale embrionare și neurogeneza în hipocampul adult. J Biol Chem. 2008; 283 :14497–14505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kozmon S, Tvaroška I. Studii dinamice moleculare ale interacțiunilor amiloid-beta cu curcumină și ionii Cu2+. Hârtii chimice. 2015; 69 :1262–1276. [ Google Scholar ]
Kundaikar HS, Degani MS. Perspective asupra mecanismului de interacțiune a liganzilor cu Aβ42 bazat pe simulări și mecanică moleculară: implicații ale rolului locului de legare comun în proiectarea medicamentelor pentru boala Alzheimer. Chem Biol Drug Des. 2015; 86 :805–812. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kuo YC, Lin CC. Salvarea neuronilor apoptotici în boala Alzheimer folosind lipozomi conjugați cu aglutinină din germeni de grâu și conjugați cu cardiolipină cu factor de creștere a nervilor încapsulați și curcumină. Int J Nanomedicine. 2015; 10 :2653. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
LaFerla FM, Green KN. Modele animale ale bolii Alzheimer. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2 :a006320. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lao CD, Ruffin MT, Normolle D, Heath DD, Murray SI, Bailey JM, Boggs ME, Crowell J, Rock CL, Brenner DE. Creșterea dozei unei formulări de curcuminoid. Complement BMC Altern Med. 2006; 6:10 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Li Y, Li J, Li S, Li Y, Wang X, Liu B, Fu Q, Ma S. Curcumina atenuează neurotoxicitatea glutamatului în hipocamp prin suprimarea activării inflamazomului TXNIP/NLRP3 asociată stresului ER într-o manieră dependentă de AMPK. Toxicol Appl Pharmacol. 2015; 286 :53–63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Liu H, Li Z, Qiu D, Gu Q, Lei Q, Mao L. Efectele inhibitoare ale diferitelor curcuminoide asupra proteinei β-amiloid, proteinei precursoare de β-amiloid și enzimei 1 de scindare a proteinei precursoare de amiloid din situsul β în celulele swAPP HEK293. Neurosci Lett. 2010; 485 :83–88. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lopez OL. Povara tot mai mare a bolii Alzheimer. Am J Manag Care. 2011; 17 :S339–345. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Luque-Contreras D, Carvajal K, Toral-Rios D, Franco-Bocanegra D, Campos-Peña V. Stresul oxidativ și sindromul metabolic: cauza sau consecința bolii Alzheimer? Oxid Med Cell Longev. 2014:497802. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Maiti P, Rossignol J, Dunbar G. Curcumina modulează însoțitorii moleculari și căile autofagie-lizozomale in vitro după expunerea la Aβ42. J Alzheimer Dis Parkinsonism. 2017; 7 :299. [ Google Scholar ]
Mathew A, Fukuda T, Nagaoka Y, Hasumura T, Morimoto H, Yoshida Y, Maekawa T, Venugopal K, Kumar DS. Nanoparticule PLGA încărcate cu curcumină conjugate cu peptida Tet-1 pentru utilizare potențială în boala Alzheimer. Plus unu. 2012; 7 :e32616. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Mathis CA, Mason NS, Lopresti BJ, Klunk WE. Dezvoltarea agenților de imagistică cu tomografie cu emisie de pozitroni β-amiloid. Semin Nucl Med. 2012; 42 :423–432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
McClure R, Yanagisawa D, Stec D, Abdollahian D, Koktysh D, Xhillari D, Jaeger R, Stanwood G, Chekmenev E, Tooyama I. Curcumină inhalabilă: oferind potențialul de traducere la imagistica și tratamentul bolii Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2015; 44 :283–295. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Meng F, Asghar S, Gao S, Su Z, Song J, Huo M, Meng W, Ping Q, Xiao Y. Un nou nanopurtător care imita LDL pentru livrarea țintită a curcuminei în creier pentru a trata boala Alzheimer. Coloizii Surf B Biointerfețe. 2015; 134 :88–97. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Metaxas A, Kempf SJ. Încurcături neurofibrilare în boala Alzheimer: elucidarea mecanismului molecular prin imunohistochimie și fosfo-proteomică a proteinei tau. Neural Regen Res. 2016; 11 :1579–1581. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Mohorko N, Repovš G, Popović M, Kovacs GG, Bresjanac M. Curcumin labeling of neuronal fibrillar tau inclusions in human brain samples. J Neuropathol Exp Neurol. 2010; 69 :405–414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Mourtas S, Lazar AN, Markoutsa E, Duyckaerts C, Antimisiaris SG. Nanolipozomi multifuncționali cu derivat de curcumină-lipidă și funcționalitate de direcționare a creierului cu potențiale aplicații pentru boala Alzheimer. Eur J Med Chem. 2014; 80 :175–183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Nahar PP, Slitt AL, Seeram NP. Efectele antiinflamatorii ale noilor formulări standardizate de curcumină lipidă solidă. J Med Food. 2015; 18 :786–792. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Nasir Abbas Bukhari S, Jantan I. Analogi sintetici de curcumină ca inhibitori ai agregării peptidei β-amiloide: agenți potențiali terapeutici și de diagnostic pentru boala Alzheimer. Mini Rev Med Chem. 2015; 15 :1110–1121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ng TP, Chiam PC, Lee T, Chua HC, Lim L, Kua EH. Consumul de curry și funcția cognitivă la vârstnici. Am J Epidemiol. 2006; 164 :898–906. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ono K, Hasegawa K, Naiki H, Yamada M. Curcumina are efecte anti-amiloidogene puternice pentru fibrilele β-amiloide ale Alzheimer in vitro. J Neurosci Res. 2004; 75 :742–750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Park K, Seo Y, Kim MK, Kim K, Kim YK, Choo H, Chong Y. O sondă moleculară pe bază de curcumină pentru imagistica cu fluorescență în infraroșu apropiat a fibrilelor tau în boala Alzheimer. Org Biomol Chim. 2015; 13 :11194–11199. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Parnetti L, Lanari A, Silvestrelli G, Saggese E, Reboldi P. Diagnosticarea bolii Alzheimer prodromale: rolul markerilor biochimici CSF. Mech Aging Dev. 2006; 127 :129–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Parr C, Mirzaei N, Christian M, Sastre M. Activarea căii Wnt/β-cateninei reprimă transcripția enzimei de scindare a proteinei precursoare de β-amiloid (BACE1) prin legarea factorului T-4 la promotorul BACE1. FASEB J. 2015; 29 :623–635. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Patil R, Gangalum PR, Wagner S, Portilla‐Arias J, Ding H, Rekechenetskiy A, Konda B, Inoue S, Black KL, Ljubimova JY. Agent de contrast RMN țintit cu curcumină, pe bază de acid polimalic, pentru detectarea plăcilor Aβ în boala Alzheimer. Macromol Biosci. 2015; 15 :1212–1217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Perrone L, Mothes E, Vignes M, Mockel A, Figueroa C, Miquel MC, Maddelein ML, Faller P. Transferul de cupru de la Cu–Aβ la albumina serică umană inhibă agregarea, producerea de radicali și reduce toxicitatea Ap. Chembiochim. 2010; 11 :110–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Pinkaew D, Changtam C, Tocharus C, Thummayot S, Suksamrarn A, Tocharus J. Di-O-demetilcurcumina protejează celulele SK-N-SH împotriva morții celulare apoptotice mediate de reticulul mitocondrial și endoplasmatic indusă de Ap 25-35 . Neurochem Int. 2015; 80 :110–119. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Priyadarsini KI. Fotofizica, fotochimia și fotobiologia curcuminei: Studii din soluții organice, biomimetice și celule vii. J Photochem Photobiol C. 2009; 10 :81–95. [ Google Scholar ]
Ran C, Xu X, Raymond SB, Ferrara BJ, Neal K, Bacskai BJ, Medarova Z, Moore A. Proiectarea, sinteza și testarea curcuminelor derivate de difluorobor ca sonde în infraroșu apropiat pentru detectarea in vivo a depozitelor de amiloid-β. J Am Chem Soc. 2009; 131 :15257–15261. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Rao PP, Mohamed T, Teckwani K, Tin G. Legarea curcuminei la beta-amiloid: un studiu computațional. Chem Biol Drug Des. 2015; 86 :813–820. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ray B, Bisht S, Maitra A, Maitra A, Lahiri DK. Efectele neuroprotective și de neurosalvare ale unei noi formulări de nanoparticule polimerice de curcumină (NanoCurc™) în cultura de celule neuronale și modelul animal: implicații pentru boala Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2011; 23 :61–77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Reinke AA, Gestwicki JE. Relații structură-activitate ale inhibitorilor beta-agregației amiloidului bazați pe curcumină: influența lungimii linkerului și a flexibilității. Chem Biol Drug Des. 2007; 70 :206–215. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ringman JM, Frautschy SA, Teng E, Begum AN, Bardens J, Beigi M, Gylys KH, Badmaev V, Heath DD, Apostolova LG. Curcumină orală pentru boala Alzheimer: tolerabilitate și eficacitate într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, de 24 de săptămâni. Alzheimer Res Ther. 2012; 4:43 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Rinwa P, Kumar A, Garg S. Suprimarea cascadei de semnalizare neuroinflamatoare și apoptotică prin curcumină singură și în combinație cu piperina în modelul de șobolan al depresiei induse de bulbectomia olfactivă. Plus unu. 2013; 8 :e61052. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] Retras
Rokka J, Snellman A, Zona C, La Ferla B, Nicotra F, Salmona M, Forloni G, Haaparanta-Solin M, Rinne JO, Solin O. Synthesis and evaluation of a 18F-curcumin derived for β-amiloid plate imaging. Bioorg Med Chim. 2014; 22 :2753–2762. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ryu EK, Choe YS, Lee KH, Choi Y, Kim BT. Derivați de curcumină și dehidrozingeronă: sinteza, marcarea radioactivă și evaluarea pentru imagistica plăcii de β-amiloid. J Med Chem. 2006; 49 :6111–6119. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Safouris A, Tsivgoulis G, N Sergentanis T, Psaltopoulou T. Dieta mediteraneană și riscul de demență. Curr Alzheimer Res. 2015; 12 :736–744. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ. Farmacocinetica și farmacodinamia curcuminei. Țintele moleculare și utilizările terapeutice ale curcuminei în sănătate și boală. Adv Exp Biol. 2007; 10 :81–95. [ Google Scholar ]
Shi X, Zheng Z, Li J, Xiao Z, Qi W, Zhang A, Wu Q, Fang Y. Curcumina inhibă răspunsurile inflamatorii microgliale induse de Aβ in vitro: implicarea căilor de semnalizare ERK1/2 și p38. Neurosci Lett. 2015; 594 :105–110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Song Z, Feng R, Sun M, Guo C, Gao Y, Li L, Zhai G. Micelele copolimerice tribloc PLGA-PEG-PLGA încărcate cu curcumină: preparare, farmacocinetică și distribuție in vivo. J Colloid Interface Sci. 2011; 354 :116–123. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Soni K, Kuttan R. Efectul administrării orale de curcumină asupra peroxizilor seric și a nivelurilor de colesterol la voluntari umani. Indian J Physiol Pharmacol. 1992; 36 :273–273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Soto C. Plaque busters: strategii pentru a inhiba formarea amiloidului în boala Alzheimer. Mol Med Astăzi. 1999; 5 :343–350. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Soudamini K, Unnikrishnan M, Soni K, Kuttan R. Inhibarea peroxidării lipidelor și a nivelurilor de colesterol la șoareci de către curcumină. Indian J Physiol Pharmacol. 1992; 36 :239–239. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Tsai YM, Chien CF, Lin LC, Tsai TH. Curcumina și nano-formularea sa: cinetica distribuției tisulare și penetrarea barierei hematoencefalice. Int J Pharm. 2011; 416 :331–338. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Tu P, Fu H, Cui M. Compuși pentru imagistica depozitelor de amiloid-β într-un creier Alzheimer: o revizuire de brevet. Expert Opin Ther Pat. 2015; 25 :413–423. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Valera E, Dargusch R, Maher PA, Schubert D. Modularea 5-lipoxigenazei în proteotoxicitate și boala Alzheimer. J Neurosci. 2013; 33 :10512–10525. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT, Crowell JA, Normolle DP, Djuric Z, Brenner DE. Farmacocinetica metaboliților conjugați de curcumină la subiecții umani sănătoși. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008; 17 :1411–1417. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Verma M, Vats A, Taneja V. Specii toxice în tulburările amiloidei: oligomeri sau fibrile mature. Ann Indian Acad Neurol. 2015; 18 :138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Vivar C. Neurogeneza hipocampului adult, îmbătrânire și boli neurodegenerative: posibile strategii de prevenire a deteriorării cognitive. Curr Top Med Chem. 2015; 15 :2175–2192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wang HM, Zhao YX, Zhang S, Liu GD, Kang WY, Tang HD, Ding JQ, Chen SD. Curcumina agonistă PPARγ reduce răspunsurile inflamatorii stimulate de amiloid-β în astrocitele primare. J Alzheimer Dis. 2010; 20 :1189–1199. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wang X, Kim JR, Lee SB, Kim YJ, Jung MY, Kwon HW, Ahn YJ. Efectele curcuminoidelor identificate în rizomii Curcuma longa asupra activității inhibitorii și comportamentale BACE-1 și asupra duratei de viață a modelelor de drosophila bolii Alzheimer. Complement BMC Altern Med. 2014; 14:88 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wang YJ, Pan MH, Cheng AL, Lin LI, Ho YS, Hsieh CY, Lin JK. Stabilitatea curcuminei în soluții tampon și caracterizarea produșilor ei de degradare. J Pharm Biomed Anal. 1997; 15 :1867–1876. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wang Y, Yin H, Wang L, Shuboy A, Lou J, Han B, Zhang X, Li J. Curcumina ca un tratament potențial pentru boala Alzheimer: un studiu al efectelor curcuminei asupra expresiei hipocampale a proteinei acide fibrilare gliale. Am J Chin Med. 2013; 41 :59–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wanninger S, Lorenz V, Subhan A, Edelmann FT. Complexe metalice de curcumină – strategii, structuri și aplicații medicinale sintetice. Chem Soc Rev. 2015; 44 :4986–5002. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wu A, Noble EE, Tyagi E, Ying Z, Zhuang Y, Gomez-Pinilla F. Curcumin stimulează DHA în creier: Implicații pentru prevenirea tulburărilor de anxietate. Biochim Biophys Acta. 2015; 1852 :951–961. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Yamada M, Ono K, Hamaguchi T, Noguchi-Shinohara M. Compuși fenolici naturali ca agenți terapeutici și preventivi pentru amiloidoza cerebrală. Adv Exp Med Biol. 2015; 863 :79–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Yan SD, Chen X, Fu J, Chen M. RAGE și neurotoxicitatea peptidei beta-amiloid în boala Alzheimer. Natură. 1996; 382 :685. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Yanagisawa D, Ibrahim NF, Taguchi H, Morikawa S, Hirao K, Shirai N, Sogabe T, Tooyama I. Derivatul de curcumină cu substituție la poziția C-4, dar nu curcumina, este eficient împotriva patologiei amiloide la șoarecii APP/PS1. Neurobiol Îmbătrânire. 2015; 36 :201–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Yanagisawa D, Amatsubo T, Morikawa S, Taguchi H, Urushitani M, Shirai N, Hirao K, Shiino A, Inubushi T, Tooyama I. Detectarea in vivo a depunerii de amiloid β folosind imagistica prin rezonanță magnetică 19F cu un derivat de curcumină care conține 19F în un model de șoarece al bolii Alzheimer. Neurostiinta. 2011; 184 :120–127. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Yang F, Lim GP, Begum AN, Ubeda OJ, Simmons MR, Ambegaokar SS, Chen PP, Kayed R, Glabe CG, Frautschy SA. Curcumina inhibă formarea oligomerilor și fibrilelor β de amiloid, leagă plăcile și reduce amiloidul in vivo. J Biol Chem. 2005; 280 :5892–5901. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ye S, Wang TT, Cai B, Wang Y, Li J, Zhan JX, Shen GM. Genisteina protejează neuronii hipocampali împotriva leziunilor prin reglarea nivelurilor de proteine kinază IV dependente de calciu/calmodulină la șobolanii model de boala Alzheimer. Neural Regen Res. 2017; 12 :1479–1484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Youn HS, Saitoh SI, Miyake K, Hwang DH. Inhibarea homodimerizării receptorului Toll-like 4 de către curcumină. Biochem Pharmacol. 2006; 72 :62–69. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Zhang X, Yin WK, Shi XD, Li Y. Curcumina activează calea de semnalizare Wnt/β-catenina prin inhibarea activității GSK-3β în celulele SY5Y transfectate cu APPswe. Eur J Pharm Sci. 2011; 42 :540–546. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Zhang X, Tian Y, Li Z, Tian X, Sun H, Liu H, Moore A, Ran C. Proiectarea și sinteza analogilor de curcumină pentru imagistica de fluorescență in vivo și inhibarea reticulare indusă de cupru a speciilor beta amiloid în boala Alzheimer . J Am Chem Soc. 2013; 135 :16397–16409. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Zhang X, Tian Y, Yuan P, Li Y, Yaseen MA, Grutzendler J, Moore A, Ran C. Un analog de curcumină bifuncțional pentru imagistica cu doi fotoni și inhibarea reticulare a beta-amiloidului în boala Alzheimer. Chem Commun (Camb) 2014; 50 :11550–11553. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Zhang X, Tian Y, Zhang C, Tian X, Ross AW, Moir RD, Sun H, Tanzi RE, Moore A, Ran C. Imagistica moleculară cu fluorescență în infraroșu apropiat a speciilor beta amiloid și terapia de monitorizare în modelele animale ale bolii Alzheimer. Proc Natl Acad Sci US A. 2015; 112 :9734–9739. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Neural Regeneration Research sunt furnizate aici prin amabilitatea
Acest studiu a fost realizat pentru a investiga siguranța și tolerabilitatea dozelor crescânde de curcumină lipozomală la pacienții cu cancer metastatic. Investigațiile activității antitumorale și ale farmacocineticii curcuminei au fost obiective secundare.
Metode
În acest studiu de fază I, uniccentric, deschis la pacienții cu tumori metastatice, curcumina lipozomală a fost administrată sub formă de perfuzie intravenoasă săptămânală timp de 8 săptămâni. Creșterea dozei a fost începută la 100 mg/m2 în 8 ore și doza a crescut la 300 mg/m2 în 6 ore.
Rezultate
Au fost tratați 32 de pacienți. Nu s-a observat nicio toxicitate limitatoare de doză la 26 de pacienţi la doze cuprinse între 100 şi 300 mg/m 2 timp de 8 ore. Din șase pacienți care au primit 300 mg/m 2 timp de 6 ore, un pacient a dezvoltat hemoliză, iar alți trei pacienți au prezentat scăderi ale hemoglobinei > 2 g/dL fără semne de hemoliză. Analizele farmacocinetice au evidențiat concentrații plasmatice stabile de curcumină în timpul perfuziei, urmate de scăderi rapide la niveluri nedetectabile după perfuzie. Activitatea antitumorală de către RECIST V1.1 nu a fost detectată. Răspunsuri semnificative ale markerilor tumorali și beneficii clinice tranzitorii au fost observate la doi pacienți.
Concluzie
300 mg/m 2 curcumină lipozomală timp de 6 ore a fost doza maximă tolerată la acești pacienți intens tratați în prealabil și este doza inițială recomandată pentru studiile anti-cancer.
Cuvinte cheie: curcumină, lipocurc, studii de fază I de cancer, carcinom de colon, carcinom de prostată, hemoliză
Curcumina este un produs natural care se găsește în planta turmericul, cu denumirea chimică de diferuloilmetan. Formula sa moleculară este C 21 H 20 O 6 cu o masă molară de 368,38 g/mol. Curcumina acționează ca un medicament anticancer prin promovarea căilor de moarte și limitarea căilor de supraviețuire în celulele tumorale [ 1 ]. În ciuda activității sale împotriva celulelor canceroase mature și a celulelor stem canceroase, se știe că curcumina are o toxicitate redusă împotriva celulelor normale, chiar și în cazul expunerii pe termen lung [ 2-5 ] . Acest lucru se poate datora faptului că absorbția curcuminei este mult mai mare în celulele canceroase decât în celulele normale [ 6 , 7 ]]. Curcumina are, de asemenea, efecte disparate asupra cancerului și a celulelor stem normale. Prin efectele sale antiinflamatorii, curcumina schimbă micromediul din jurul celulei canceroase într-unul care este advers proliferării celulelor stem canceroase, dar favorabil celulelor stem normale [ 8 ]. De fapt, curcumina s-a dovedit, în mai multe studii, că are efecte stimulatoare și protectoare asupra funcției normale a celulelor stem [ 9-15 ] .
Un factor limitator pentru utilizarea terapeutică a curcuminei este solubilitatea sa slabă în apă și biodisponibilitatea slabă corespunzătoare după administrarea orală [ 16 , 17 ]. Pentru a depăși limitările farmacocinetice și de biodisponibilitate ale administrării orale, a fost dezvoltată o formulare lipozomală de curcumină pentru administrare intravenoasă și reprezintă un sistem promițător de administrare a medicamentelor [ 18-23 ] .
Activitatea anticanceroasă a curcuminei lipozomale a fost demonstrată în modele de xenogrefă cu linii de celule pancreatice BxPC-3 sau MiaPaCa-2 [ 18 – 20 , 22 ]. Farmacocinetica și distribuția organelor și tisulare a curcuminei și a metabolitului său activ tetrahidrocurcumină (THC) au fost investigate la câinii beagle după perfuzii continue de curcumină lipozomală timp de 2 și 8 ore. În timp ce perfuziile de 2 ore au condus la concentrații plasmatice mai mari de curcumină și THC decât perfuziile de 8 ore [ 21 ], concentrațiile de curcumină și THC în țesuturi și organe au fost în general mai mari după perfuziile de 8 ore [ 24 ].
Curcumina lipozomală a fost testată într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu creșterea dozei la 49 de voluntari sănătoși, bărbați și femei. Subiecții au primit o singură doză de curcumină lipozomală (10–400 mg/m2 ; n = 2–6 per grup, total n = 39) sau placebo ( n = 10) timp de 2 ore intravenos. Curcumina lipozomală a fost bine tolerată, dar la doze ≥ 120 mg/m 2 s-a observat o formare tranzitorie de echinocite, despre care se știe că are loc atât la lipozomi, cât și la curcumină, cu o creștere concomitentă a volumului celular mediu, la doze ≥ 120 mg/m 2 [ 23 ].
Obiectivul principal al studiului actual a fost de a evalua siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate sub formă de perfuzie intravenoasă la pacienții cu cancer local avansat sau metastatic. Obiectivele secundare au fost de a determina o doză inițială recomandată pentru studiile de fază II, de a evalua farmacocinetica (PK) a curcuminei și a THC în timpul și după perfuzia #1 și de a evalua activitatea antitumorală a curcuminei lipozomale conform RECIST V1.1 {proporția de pacienți atingerea răspunsului complet (RC)/[răspuns parțial (PR)/boală stabilă (SD) după 8 săptămâni]}.
Curcumina, (1E6E)-1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadien-3,5-dionă, greutate moleculară 368,38 g/mol, a fost sintetizată la Sami Labs Limited (Bangalore, India ) conform bunelor practici de fabricație (GMP) cu o puritate de 99,2%. Curcumina lipozomală a fost apoi fabricată, testată, ambalată și etichetată de Polymun Scientific, Austria, în conformitate cu GMP așa cum este descris într-un studiu anterior [ 23 ]. Curcumina lipozomală a fost furnizată în flacoane de sticlă de 20 ml conținând 20 ml suspensie lipozomală, cu o concentrație de curcumină de 6,0 ± 1,5 mg/ml.
Pacienții
Pacienții de sex masculin și feminin ≥ 18 ani cu un diagnostic confirmat histologic/citologic de cancer local avansat sau metastatic, pentru care nicio terapie antitumorală cu beneficii dovedite nu a fost disponibilă la înscrierea în studiu, au fost eligibili pentru acest studiu. Criteriile cheie de includere au fost starea de performanță ECOG 0-2, speranța de viață de cel puțin 3 luni și prezența a cel puțin unei leziuni măsurabile prin RECIST v1.1. Criteriile hematologice de includere incluse, numărul absolut de neutrofile ≥ 1500 celule/µL, hemoglobină (Hb) > 9,5 g/dL și un număr de trombocite > 100.000 µL. Criteriile de includere bazate pe funcția renală au inclus > 50 ml/min cu clearance-ul creatininei estimat (eCcr) utilizând formula Cockcroft-Gault sau creatinina serică < 1,5 mg/dL. Criteriile de includere în chimia clinică incluse, bilirubina seric totală < 3,0 mg/dL, și AST și ALT mai puțin de cinci ori limita superioară a normalului (ULN). Fiecare pacient trebuia să furnizeze un consimțământ informat semnat. Excluderea din criteriile de studiu a inclus pacienții cu limfom, alte cancere hematologice sau glioblastom multiform. Alte criterii cheie de excludere au fost infecția activă, febră > 38,5 °C cu 3 zile înainte de prima zi de administrare a medicamentului de studiu și dovezi de boală (diateză hemolitică, hemocromatoză) care ar putea fi exacerbată prin administrarea de curcumină lipozomală. Utilizarea concomitentă a oricăror medicamente clasificate ca inhibitori sau inductori ai citocromului p450, terapie sistemică cu mai puțin de 3 săptămâni înainte de ziua primului tratament de studiu și toxicități nerezolvate din terapia anterioară sistemică anticancer, cu excepția neurotoxicităților motorii sau senzoriale simptomatice Grad NCI-CTC ≤ 2 au fost și criterii de excludere. Parametrii de excludere a studiului cardiovascular au inclus aberații ECG semnificative din punct de vedere clinic, în funcție de discreția investigatorului, fracția de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) < 50%, clasa 2 NYHA sau insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune arterială necontrolată și aritmii cardiace. Serologia HIV pozitivă cunoscută sau dovezile de hepatită activă și femeile care erau însărcinate, care alăptau și nu iau măsuri contraceptive au fost, de asemenea, criterii de excludere de la participarea la studiu.
Studiul a fost realizat la al III-lea Departament medical al Universității Medicale Paracelsus din Salzburg și al Institutului de Cercetare a Cancerului din Salzburg. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al provinciei Salzburg [identificator Clinictrials.gov NCT02138955 , Baza de date a studiilor clinice europene (EudraCT) numărul 2013-001594-24]. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, cu ghidurile de bună practică clinică și cu toate reglementările locale și federale. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris.
Proiectarea studiului și creșterea dozei
Acesta a fost un studiu deschis, unic, cu creșterea dozei. Medicamentul de studiu a fost administrat o dată pe săptămână (± 1 zi). Pentru a reduce șansa de reacții alergice, pacienții au fost premedicați cu 50 mg difenhidramină înainte de fiecare tratament. Pacienții individuali au primit tratament fie în studiu până la finalizarea a opt cicluri (8 săptămâni), până la progresia tumorii sau până la observarea unei toxicități intolerabile. Dacă în săptămâna 8, pacienții au prezentat un beneficiu clinic obiectiv, li s-ar putea oferi opțiunea de curcumină lipozomală suplimentară la aceeași doză și program pe care le-au primit anterior.
Doza inițială de 120 mg/m2 timp de 24 de ore sa bazat pe rezultatele studiului de fază 1a de siguranță la subiecți sănătoși. După a doua perfuzie la primul pacient, studiul a fost întrerupt temporar din cauza formării precipitatelor în linia de perfuzie. Pacientul nu a prezentat niciun eveniment advers legat de acest incident. După teste extinse de stabilitate în timpul utilizării, o modificare substanțială a fost depusă autorităților de reglementare și CE în cauză, iar studiul a fost reluat la prima cohortă de pacienți cu perfuzii cu durata de 8 ore la un nivel de doză (DL) de 100 mg/m 2curcumină lipozomală. Creșterea dozei la următorul DL a fost permisă dacă nu a apărut nicio toxicitate limitatoare de doză (DLT) în primele 3 săptămâni la trei pacienți evaluabili și Consiliul de monitorizare a siguranței datelor (DSMB) a recomandat creșterea dozei. Pentru brevetele 5-27, dozele crescânde de curcumină lipozomală au fost administrate sub formă de perfuzii de 8 ore până la maximum 300 mg/m2 ( Tabel 1). Ultimii șase pacienți (pacienți 27–32) au primit și o doză de 300 mg/m 2 , dar timpul de perfuzie la acești pacienți a fost scurtat la 6 ore. Creșterile planificate dincolo de această doză nu au fost făcute din cauza posibilei dezvoltări a toxicității hemolitice secundare curcuminei la acest nivel de doză.
Evaluările de siguranță au constat în monitorizarea și înregistrarea tuturor evenimentelor adverse (EA) și a evenimentelor adverse grave (SAE), monitorizarea regulată a hemogramelor și a analizelor chimice ale sângelui și examinări fizice regulate și măsurători ale semnelor vitale. DLT-urile au fost definite așa cum este descris mai jos.
Hemoliza (NCI-CTC gradul 2: dovezi de hemoliză și scădere ≥ 2 g a Hb în două măsurători consecutive în decurs de 120 min după terminarea perfuziei, confirmarea unei relații cauzale cu medicația de studiu conform investigatorului); toxicități NCI-CTC de gradul 3 sau 4 (excluzând greața și vărsăturile, care răspunde la tratamentul antiemetic și alopecie); toxicități prelungite (> 2 săptămâni) NCI-CTC de gradul 2 (neuro-cerebelos: tremor de intenție, tulburări de vorbire, nistagmus, dismetrie); Toxicități plachetare de gradul 4 NCI-CTC; Toxicitatea granulocitelor de gradul 4 NCI-CTC ≥ 7 zile; și neutropenie febrilă: definită ca un număr absolut de neutrofile < 500/ mm3și febră fie ca două creșteri ale temperaturii orale > 38 °C cu interval de 1 oră sau o singură temperatură orală, > 38,5 °C, cu condiția ca acest singur episod să nu fie în mod clar legat de alte evenimente.
Evaluări farmacocinetice
Probele de sânge au fost colectate în tuburi care conțin K 3 -EDTA pentru determinarea concentrațiilor plasmatice de curcumină liberă și THC prin spectrometrie de masă cromatografică lichidă-tandem, utilizând o metodă validată la Nucro Technics (Canada), așa cum sa raportat anterior pentru un studiu cu curcumină lipozomală. 23]. Probele pentru perfuzia #1 au fost colectate la momentul inițial (BL), la 2 ore (2 ore) după începerea perfuziei și după terminarea perfuziei (EOI) = 0, 10, 20, 30, 45, 60 și 120 min și la EOI pentru infuzii #2, #3, #5 și #8. O analiză preliminară PK a probelor obținute de la pacienții tratați cu doza de nivel 2, care a fost solicitată de consiliul de monitorizare a datelor de siguranță, a arătat că nivelurile plasmatice de curcumină au fost detectabile numai în timpul perfuziei (la 2 ore), dar nu după terminarea perfuziei. Pentru a permite o mai bună caracterizare a farmacocineticii curcuminei în plasmă, momentele de recoltare a probelor au fost adaptate (amendamentul 3, începând cu pacientul #17) la BL, 2, 4 și 6 ore în timpul perfuziei și EOI, 10, 20, 30 și 45 min. după EOI. Numărul recoltărilor de sânge a rămas neschimbat.
Analiza PK s-a concentrat pe pacienții care au participat la studiu după amendamentul 3 care aveau valori ale concentrației plasmatice de curcumină peste limita de cuantificare (LOQ = 10 ng/mL). Acești pacienți au primit doze de 150, 190, 240 sau 300 mg/m2 de curcumină timp de 8 ore de perfuzie sau au primit 300 mg/m2 peste 6 ore de perfuzie. Din cauza lipsei de date privind concentrația după perfuzie pentru majoritatea pacienților, parametrii farmacocinetici determinați au fost C max , T max , AUC 0-Tlast și C last, utilizând software validat Phoenix WinNonlin Professional (v6.3).
Proporționalitatea și liniaritatea dozei au fost evaluate utilizând concentrațiile plasmatice de curcumină determinate la 2 ore în timpul perfuziei, comparativ cu viteza de perfuzie și regresia liniară a graficului ratei de perfuzie față de concentrația plasmatică a curcuminei la 2 ore. Viteza de perfuzie a fost utilizată în locul dozei de curcumină pentru a compara datele din perfuzii de durată diferită.
Evaluări de eficacitate
Obiectivele eficacității au fost rata răspunsului tumoral (răspuns complet/răspuns parțial/boală stabilă/boală progresivă) conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni, modificări ale markerilor de cancer seric care sunt evaluați în mod normal în gestionarea cancerelor pacientului și modificări ale clinicii. stare.
32 de pacienți cu cancer metastatic au fost tratați cu perfuzii de curcumină lipozomală în doze cuprinse între 100 și 300 mg/m 2 și perfuzați fie timp de 8 ore (nivel de doză 100–300 mg/m 2 ), 6 ore (nivel de doză 300 mg/m 2 ) sau la un pacient 24 de ore (nivel de doză 120 mg/m2 ) (Tabel 1). Vârsta medie a pacienților la intrarea în studiu a fost de 62,7 ani (interval 42,6–84,5 ani), iar majoritatea erau bărbați (71,9%). Diagnosticele primare de cancer și numărul de pacienți diagnosticați sunt melanomul uveal—1; carcinom scuamos, primar necunoscut—1; carcinom scuamos al capului și gâtului—2; carcinom al glandei parotide—1; carcinom mamar—1; carcinom pulmonar—1; carcinom scuamos, esofag—2; adenocarcinom, esofag sau stomac—5; carcinom hepatocelular—2; colangiocarcinom—3; adenocarcinom pancreasului—3; adenocarcinom, intestin subțire—1; carcinom de colon—1; carcinom epidermoid anal—2; carcinom urotelial—3; carcinom uterin—1; carcinom de prostată—2. Pacienții au fost pretratați intens cu o medie de cinci linii de terapie anterioare (interval 2-10) (Tabel 1). Pacienții au primit între una și 11 perfuzii de curcumină lipozomală, iar durata medie a tratamentului a fost de 38,5 zile (interval 1-82 zile) (Tabel 1). 17 pacienți (53,1%) au primit cel puțin cinci perfuzii ale medicamentului de studiu, în timp ce opt pacienți (25,0%) au primit toate cele opt perfuzii planificate. Tratamentul a fost oprit după progresia bolii (23 de pacienți), deteriorarea stării medicale generale (șase pacienți), retragerea precoce (doi pacienți) sau întreruperea studiului (un pacient). Zece pacienți au murit în decurs de 4 săptămâni de la ultimul tratament de studiu.
Evenimente adverse (EA)
Un total de 143 de reacții adverse au fost experimentate de 30 de pacienți (93,8%). Dintre aceste AE, doar 34 de AE (la 14 pacienți) au fost considerate sigur, probabil sau posibil legate de tratamentul din studiu, în timp ce celelalte au fost considerate legate de boala de bază. Infuziile de curcumină lipozomală timp de 8 ore la DL 1–6 (100–300 mg/m 2 ) au fost în general bine tolerate. La DL 6a (300 mg/m 2 peste 6 ore), numărul de efecte adverse hematologice observate considerate legate de medicamentul de studiu a crescut considerabil (Tabel 2).
masa 2
Evenimente adverse cu relație cauzală certă sau probabilă cu tratamentul studiat
Din cele 40 de evenimente adverse grave (SAE) raportate la 23 de pacienți (71,9%), două au fost legate de tratamentul studiului (pacientul #31 edem facial; pacientul #32 anemie). Echinocitele au fost observate la un pacient (#2) în DL1 (100 mg/m2 ) . Nu a fost observată toxicitate cardiacă, pulmonară, hepatică sau renală legată de medicația de studiu. Au fost observate doar trei efecte adverse gastrointestinale de gradul 1, posibil legate de medicamentele studiate.
Un total de patru EA au fost evaluate cu gradul 3 de către investigator (anemie la pacienții #29 și #32; hemoliză la pacientul #28; hiponatremie la pacientul #3). Hemoliză și anemie au fost observate la DL 6a și au dus la întreruperea creșterii dozei (vezi DLT). Pacientul #3, cu antecedente de ciroză hepatică, ascită, edem generalizat și o hiponatremie preexistentă, a dezvoltat o hiponatremie de grad 3 cu o scădere a sodiului seric de la 133 mmol/L înainte de prima perfuzie la un nivel scăzut de 126 mmol/L. înainte de a șasea perfuzie.
DLT și doza recomandată de fază 2
Șase pacienți au fost incluși în DL 6a. Un pacient (#28) a prezentat semne clare de hemoliză. În timpul ciclului 2, Hb a pacientului a scăzut de la 11,5 g/dL (începutul perfuziei) la 9,5 g/dL (EOI) la 9,1 g/dL (3 ore după EOI), iar haptoglobina a scăzut ușor. În timpul ciclului 4, Hb a scăzut de la 8 g/dL (început) la 6,4 g/dL (EOI) la 5,5 g/dL (2,5 ore după EOI), iar haptoglobina a scăzut considerabil de la 130 mg/dL (început) la 89 mg/dL (EOI) la 15 mg/dL (2,5 ore după EOI) și apoi la < 10 mg/dL (15 ore după EOI) (interval normal de haptoglobină 30–200 mg/dL). În ambele cicluri de tratament, acest pacient a prezentat și bilirubină crescută, procente de reticulocite și LDH. Hemoliza legată de tratamentul de studiu a fost documentată ca eveniment advers pentru ciclul 4. Între ciclurile 1 și 2, pacientul a suferit de infecție port-a-cath (SAE) și a primit o transfuzie de eritrocite. Între ciclurile 3 și 4, pacienta a avut anemie de gradul 2, probabil legată de o infecție concomitentă, și a primit o altă transfuzie de eritrocite. Frotiurile de sânge nu au arătat fragmentocite sau echinocite.
O scădere semnificativă clinic a Hb (> 2 g/dL) legată de perfuzia de curcumină lipozomală a fost observată și la alți trei pacienți (#29, #32, #33), totuși prezența hemolizei nu a fost certă la acești pacienți, deoarece haptoglobina și MCV nu s-a schimbat. Frotiurile de sânge nu au evidențiat fragmentocite sau echinocite. În plus, pacienții nu au prezentat semne de sângerare. La pacientul #32, Hb a scăzut la 5,5 g/dL după ciclul 2 și anemia observată a fost documentată ca un eveniment advers grav (SAE) cu o relație certă cu tratamentul de studiu (SUSAR). Pacienții #30 și #31 nu au prezentat scăderi semnificative clinic ale Hb.
Un pacient (#31) a dezvoltat un edem facial (Grad 2) în timpul nopții după prima sa perfuzie, care a fost tratat cu dexametazonă și dibondrin, și a necesitat o prelungire a spitalizării pentru observație ulterioară. Anchetatorul a bănuit o relație de cauzalitate între umflarea feței și administrarea de curcumină. Pacientul și-a revenit în decurs de 1 zi și tratamentul de studiu a fost continuat fără apariția ulterioară a edemului facial.
DSMB a decis în unanimitate să nu includă mai mulți pacienți într-un nivel de doză mai mare (DL 7), ci să oprească înscrierea în studiu. Nu urmau să fie înrolați alți pacienți la nivelul de doză anterior (DL 6), deoarece a fost observat un DLT cert în DL 6a. Nivelul actual de doză nu a fost extins la nouă pacienți, deoarece nu era de așteptat un câștig suplimentar în informații.
Farmacocinetica curcuminei și THC
Au fost colectate probe de sânge pentru evaluarea PK a curcuminei totale (legate și libere de proteine plasmatice) și THC total și plasma izolată de la toți pacienții care au primit prima perfuzie de curcumină lipozomală timp de 8 sau 6 ore. Pacientul #21 a fost exclus din analiza PK deoarece perfuzia a fost întreruptă timp de 1,5 ore. Pentru pacienții tratați la niveluri de doză DL 1–DL 3 (100–150 mg/m 2 ) care au avut o singură recoltă de sânge în timpul perfuziei (înainte de modificarea 3), parametrii PK nu au fost evaluați, deoarece majoritatea probelor de plasmă au fost sub limită. de cuantificare (BLOQ) pentru curcumină și THC. Parametrii PK pentru pacienții #17–#33 sunt prezentați în tabel 3. Concentrațiile plasmatice individuale de curcumină – curbele de timp pentru acești pacienți sunt prezentate în Fig. 1. Tmax mediu pentru curcumină a fost atins în timpul perfuziei și a variat de la 3,6 la 4,0 ore într-un interval de doze de 190-300 mg/m2 pentru perfuzia de 8 ore și 4,2 ore pentru perfuzia de 6 ore. În timp ce nivelurile de curcumină la starea de echilibru au fost atinse pentru majoritatea pacienților, pacientul #19 nu a atins niveluri de curcumină la starea de echilibru, nivelurile plasmatice crescând între 2 și 6 ore de perfuzie de la 413,81 la 3885,14 ng/mL (Fig. 1), rezultând o valoare ASC 0-Tlast considerabil mai mare în comparație cu alți pacienți din grupul cu doză de 190 mg/m2 ( Tabel 3). În general, totuși, valorile ASC 0-Tlast au crescut odată cu creșterea dozelor de curcumină pentru perfuzie. La EOI, nivelurile plasmatice au scăzut rapid la BLOQ în 10 minute. Pentru a compara nivelurile plasmatice de curcumină atinse după diferite doze de perfuzie și timpi de perfuzie și pentru a include cât mai multe date posibil, nivelurile plasmatice de curcumină la pacienții după 2 ore de perfuzie au fost comparate cu ratele de perfuzie. Figura 2a descrie relația dintre viteza de perfuzie și concentrațiile plasmatice de curcumină ale pacienților la 2 ore în timpul perfuziei cu niveluri de doze de 100, 120, 150, 190, 240 și 300 mg/m2 peste 8 ore și 300 mg/m2 peste 6 ore, corespunzătoare vitezei de perfuzie de 12,5, 15, 18,75, 23,75, 37,5 și, respectiv, 50 mg/m2 / h. Este evident că pacienții #3 și #24 au avut concentrații plasmatice foarte mari la 2 ore în comparație cu toți ceilalți pacienți. Pentru a înțelege relația dintre rata de perfuzie și concentrațiile plasmatice pentru pacienții rămași, datele pentru pacienții #3 și #24 au fost eliminate (Fig. 2b). Concentrațiile plasmatice medii de curcumină pentru restul de 29 de pacienți au arătat o dependență liniară aparentă de viteza de perfuzie ( R2 = 0,9303). Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice medii normalizate ale vitezei de perfuzie ale curcuminei au variat între 7,0 și 9,3 până la o viteză de perfuzie de 23,75 mg/m 2 /h și a variat între 14,5 și 24,0 între viteze de perfuzie de 30-50 mg/m 2 /h, sugerând o viteză mai mare. decât creșterile proporționale cu doza ale concentrațiilor plasmatice de curcumină la viteze mai mari de perfuzie (Fig. 2c).
Curba concentrației plasmatice de curcumină în timpul perfuziei cu curcumină. Nivelurile plasmatice de curcumină sunt afișate pentru subiecții individuali. Timpul (h) reprezintă timpii efectivi de eșantionare. Timpul „0” reprezintă începutul perfuziei. a Pacienții #17–#27 care primesc curcumină lipozomală timp de 8 ore. b Pacienții #28–#33 care primesc curcumină lipozomală timp de 6 ore
Nivelurile plasmatice ale curcuminei la 2 ore în timpul perfuziei în comparație cu viteza de perfuzie. a Pentru toți pacienții, cu excepția pacienților #21 din cauza întreruperii perfuziei, b pentru pacienții cu excluderea pacienților #3, #21 și #24, c medie ± SD la fiecare viteză de perfuzie pentru datele prezentate în b . Viteza de perfuzie normalizată, nivelurile de curcumină la 2 ore au fost 7,0, 7,6, 9,3, 7,3, 14,5, 15,6 și 24,0 și viteze de perfuzie de 12,5, 15,0, 18,75, 23,75, 30,0, 50,0, 37,5 mg / h și respectiv 24,5
Modelul concentrațiilor plasmatice pentru THC a fost similar cu cel pentru curcumină, dar nivelurile plasmatice de THC exprimate ca procent din AUC 0-TLast de THC la curcumină au fost considerabil mai mici, între 2,1 și 21,8% (media de 8,5%) din nivelurile plasmatice ale curcuminei la 2-4 ore la fiecare pacient în timpul perfuziei. Parametrii PK pentru THC sunt prezentați în tabel 4(vezi materiale suplimentare).
a Datele pentru pacientul #19 nu au fost incluse în calculul mediei, SD, SE și %CV
Eficacitate
Obiectivul principal de eficacitate a fost rata de răspuns (răspuns complet/răspuns parțial/boală stabilă/boală progresivă) conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni. 23 de pacienți au avut o evaluare a răspunsului tumoral, dar numai opt pacienți au ajuns la evaluarea tumorii după 8 săptămâni de tratament. Toți au prezentat boală progresivă (PD). Din 15 pacienți cu evaluarea tumorii între săptămânile 4 și 8, 14 au prezentat PD și unul (pacientul #27) a prezentat boală stabilă (SD). Cinci pacienți au prezentat o deteriorare a stării lor generale după 1-4 perfuzii de medicament și tratamentul a fost întrerupt fără evaluarea tumorii. Doi pacienți și-au retras consimțământul informat.
Markerii tumorali CEA, CA19-9, PSA și CA15-3 au fost evaluați acolo unde este relevant. La doi pacienți, a fost observată o reducere semnificativă, dar temporară, a unui marker tumoral. La pacientul #27 cu cancer de prostată și metastaze osoase și ganglionare, precum și limfangioză pulmonară, nivelul PSA a fost redus de la 649 la 355 ng/mL după a patra perfuzie. După ce al patrulea tratament de perfuzie a fost întrerupt timp de 3 săptămâni din cauza unei infecții pulmonare suspectate, nivelul PSA a crescut din nou la 547 ng/mL (Fig. 3A). O evaluare a răspunsului tumorii în timpul întreruperii tratamentului a arătat SD. Pacientul a primit încă două perfuzii de curcumină înainte ca studiul să fie încheiat din cauza progresiei bolii. Pe parcursul primelor 4 săptămâni de tratament, investigatorul a raportat o stare generală îmbunătățită (OMS 2 până la OMS 1) și a fost observată o reducere temporară a LDH de la 435 la 202 U/L (interval normal 135-225 U/L). La pacientul #30 cu cancer de colon și metastaze hepatice și pulmonare, nivelul CEA a fost redus de la 18.542 µg/L la screening la 6441 µg/L, iar CA19-9 a fost redus de la 18.105 U/mL la screening la 13.238 U/mL după 8 săptămâni (Fig. 3b), în timp ce stadializarea tumorii a evidențiat PD. Pacientul a primit încă trei perfuzii din cauza beneficiului clinic și a răspunsurilor markerului tumoral. În acest timp, markerii tumorali au crescut din nou și tratamentul a fost întrerupt după a 11-a perfuzie din cauza unei deteriorări a stării generale de sănătate. Pacientul a murit la 13 zile de la ultima administrare a medicamentului de studiu. Ambii pacienți cu răspuns la marker tumoral au fost tratați cu o doză de curcumină de 300 mg/m2 ( pacientul #27 peste 8 ore și pacientul #30 peste 6 ore).
Pacienții care au participat la acest studiu au avut, în general, cancer avansat, au avut linii epuizate de tratamente anticancer și au fost considerați neeligibili pentru studii clinice de fază ulterioară. Creșterea dozei de curcumină lipozomală a fost continuată până la DL 6a (300 mg/m2 timp de 6 ore). Perfuziile de curcumină lipozomală timp de 8 ore la doze cuprinse între 100 și 300 mg/m 2 (DL 1–6) au fost în general bine tolerate, iar numărul de AE și EAG raportate nu a fost neașteptat pentru populația de pacienți pretratată intens.
La DL 6a (300 mg/ m2peste 6 ore), numărul de reacții adverse observate legate de medicamentul de studiu a crescut semnificativ. La acest DL, o scădere semnificativă a Hb în timpul perfuziilor a fost observată la patru din șase pacienți. La un pacient (#28) a fost observată hemoliză certă, care îndeplinește definiția unui DLT, alți trei pacienți au prezentat anemie (#29, #31, #32). Deși scăderea Hb observată la fiecare dintre acești pacienți a fost motivul pentru oprirea creșterii dozei, compararea modificărilor Hb la diferiți pacienți trebuie interpretată cu prudență. Acești pacienți au avut antecedente diferite de tratament și grade diferite de distrugere anterioară a măduvei osoase secundare diferitelor chimioterapii anterioare și, la unii pacienți, radioterapie anterioară. Toți pacienții au primit mai multe medicamente concomitente, dintre care unele ar fi predispus celulele roșii la hemoliză de la curcumină.25 – 28 ]. Pacientul #28 primea levofloxacină (tavanic), amoxicilină și ibuprofen (brufen). Pacientul #32 primea o cefalosporină (zinnat) și primise atât penicilină, cât și ibuprofen cu puțin timp înainte de a începe curcumină lipozomală. S-a considerat că ar putea exista un prag pentru Hb la începutul perfuziei sub care scăderea Hb devine mai considerabilă. Pe baza datelor din studiul anterior de fază 1a [ 23 , 29 ], era de așteptat formarea de echinocite, în special la DL-uri mai mari, cu ASC și C max comparabile cu faza 1a. Cu toate acestea, echinocitele au fost observate la un singur pacient (#2), la DL 1 (100 mg/m 2 ).). Într-o populație de pacienți intens tratată în prealabil, frecvența evenimentelor adverse este de așteptat să crească cu doze mai mari. Deși evenimentele adverse pot fi controlate în spital, acest lucru ar putea să nu fie posibil într-un cadru extern. Din acest motiv, doza de 300 mg/m 2 în monoterapie cu curcumină lipozomală timp de 6 ore este justificată ca doză inițială recomandată pentru viitoarele studii clinice anticancer.
Analiza PK a arătat concentrații plasmatice stabile de curcumină totală și THC în timpul perfuziei și o scădere rapidă după terminarea perfuziei, ca urmare a redistribuirii și a metabolismului extins. Este bine cunoscut faptul că atât curcumina cât și THC suferă un grad ridicat de glucuronidare (metabolismul de fază 2) în urma administrării orale, rezultând metaboliți inactivi [ 30 ]. Am ales să concentrăm analiza PK pe nivelurile plasmatice totale de curcumină (care ar include și curcumina rezultată în urma deconjugării in vivo), deoarece posedă activitate anticanceroasă. În plus, am ales să urmăm metabolismul său de fază 1 la metabolitul major THC care posedă și activitate biologică [ 31 ] prin monitorizarea nivelurilor plasmatice totale de THC. La DL 300 mg/m2 , media Cnivelurile plasmatice maxime de curcumină au fost similare, variind între 1428 și 1641 ng/ml pentru perfuziile de 6 și 8 ore . În timp ce nivelurile plasmatice de curcumină și THC ale majorității pacienților au scăzut la niveluri necuantificabile în 10 minute după EOI, a existat o excepție remarcabilă la pacientul #19, a cărui concentrație plasmatică de curcumină a fost de 251 ng/mL la 45 de minute după EOI. C max _și ASC de curcumină la acest pacient au fost, de asemenea, remarcabil de mari și comparabile cu valorile observate la pacientul #24. Analiza posibililor factori care ar putea influența PK-ul curcuminei este în curs de desfășurare. Interesant este că concentrațiile plasmatice mari de curcumină la pacienții #3, #19 și #24 nu au dus la tipul de evenimente adverse sau la reducerea Hb care au fost raportate pentru pacienții cu DL 6a. La ceilalți 29 de pacienți, a fost observată o creștere liniară aparentă a concentrației plasmatice cu viteza de perfuzie. Cu toate acestea, pentru o modificare de patru ori la viteze mai mari de perfuzie (12,5–50 mg/m 2 /h), a existat o modificare de 24,0 ori a nivelurilor plasmatice medii de curcumină pe 2 ore, sugerând că odată cu creșterea vitezei de perfuzie, au existat abateri. din proporționalitatea dozei. Acest lucru este și mai evident dacă comparăm Cmax și AUC 0−Tlast valori pentru doze de curcumină cuprinse între 190 și 300 mg/m 2 . Astfel, la viteze mai mari de perfuzie de curcumină, chiar și cu mecanisme robuste de eliminare a plasmei, eliminarea curcuminei în timpul perfuziei poate ajunge la saturație. Spre deosebire de constatarea unor niveluri ridicate de curcumină la pacienții #3, #19 și #24, nivelurile plasmatice și farmacocinetica curcuminei și THC pentru restul pacienților au fost în mod clar dependente de doză și au prezentat o cantitate moderată până la mare, dar nu excesivă. de variabilitate pentru o populație atât de diversă de pacienți.
Evaluarea activității antitumorale a fost doar un obiectiv secundar al studiului, iar răspunsul tumorii conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni nu era de așteptat la această populație de pacienți intens tratați în prealabil, în special la doze mici. S-au observat reduceri ale markerilor tumorali relevanți la pacientul #27 cu carcinom de prostată și metastaze osoase și ganglionare și limfangioză pulmonară și la pacientul #30 cu carcinom de colon și metastaze hepatice și pulmonare. Acestea au fost considerate semne obiective de eficacitate. În plus, un beneficiu clinic tranzitoriu a fost raportat de investigator la ambii pacienți. Tratamentele anterioare pentru pacientul #27 au fost radioterapie și șase combinații anterioare de chimioterapie. Pacientul #30 a primit șapte combinații anterioare de chimioterapie. Interesant,
În general, pacienții recrutați în acest studiu incipient de fază I au eșuat tratamentele anterioare împotriva cancerului și au prezentat adesea o evoluție agresivă a bolii. S-ar putea ca abilitatea curcuminei de a ucide celulele stem canceroase să nu se fi tradus în contracția tumorii din cauza timpilor limitati de tratament și a afectarii funcției imunologice la acești pacienți. Este posibil ca rolul ideal al curcuminei lipozomale ca agent anti-cancer să fie în combinație cu alte chimioterapii. Activitatea curcuminei ca inhibitor al sfingozin kinazei sugerează, de asemenea, că poate ajuta la reducerea șanselor de recidivă la pacienții care au răspuns la alți agenți anti-neoplazici [ 32 ].
Informații suplimentare sunt disponibile pe site-ul web al Chimioterapiei și Farmacologiei Cancerului .
Finanțare cu acces deschis oferită de Universitatea Medicală Paracelsus. Motivația și eforturile deosebite ale Mag. Michaela Schachner în calitate de coordonator al procesului SCRI-CCCIT și echipa sa sunt recunoscuți în mod special.
RG a fost implicat în proiectarea studiului, recrutarea și tratamentul pacienților, discutarea problemei de siguranță și eficacitate a pacienților cu comitetul extern de siguranță, analiza critică a datelor, redactarea lucrării. SGR, LW, CS, TM și BR au fost implicați în recrutarea și tratamentul pacienților. BV a fost implicat în proiectarea studiului, coordonarea studiului și a scris manuscrisul. GB a fost implicat în analiza PK și scrierea manuscrisului. PPS a fost implicat în proiectarea studiului, analiza critică a datelor și scrierea manuscrisului. Toți autorii citesc critic manuscrisul.
PPS este vicepreședinte și director științific la SignPath Pharma Inc. Niciun potențial conflict de interese nu a fost dezvăluit de către RG, SGR, LW, CS, TM, BR, BV și GB.
Khor TO, Keum YS, Lin W, Kim JH, Hu R, Shen G și colab. Efectele inhibitoare combinate ale curcuminei și ale izotiocianatului de fenetil asupra creșterii xenogrefelor de prostată PC-3 umane la șoarecii imunodeficienți. Cancer Res. 2006; 66 :613–621. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2708. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Meskin MS, Bidlack WR, Davies AJ, Lewis DS, Randolph RK. Fitochimice: mecanisme de acțiune. Boca Raton: CRC Press; 2003. [ Google Scholar ]3.
Chainani-Wu N. Siguranța și activitatea antiinflamatoare a curcuminei: o componentă a turmericului (Curcuma longa) J Altern Complement Med. 2003; 9 :161–168. doi: 10.1089/107555303321223035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Di Pierro F, Settembre R. Siguranța și eficacitatea unei terapii adiționale cu fitozom de curcumină și piperină și/sau acid lipoic la subiecții cu diagnostic de neuropatie periferică tratați cu dexibuprofen. J Pain Res. 2013; 6 :497–503. doi: 10.2147/JPR.S48432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Kanai M, Otsuka Y, Otsuka K, Sato M, Nishimura T, Mori Y, et al. Un studiu de fază I care investighează siguranța și farmacocinetica curcuminei foarte biodisponibile (Theracurmin®) la pacienții cu cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 :1521–1530. doi: 10.1007/s00280-013-2151-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Kunwar A, Barik A, Mishra B, Rathinasamy K, Pandey R, Priyadarsini KI. Captarea celulară cantitativă, localizarea și citotoxicitatea curcuminei în celulele normale și tumorale. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2008; 1780 :673–679. doi: 10.1016/j.bbagen.2007.11.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Bolger GT, Licollari A, Tan A, Greil R, Pleyer L, Vcelar B, Majeed M, Sordillo P. Distribuția curcuminei și a THC în celulele mononucleare din sângele periferic izolate de la indivizi sănătoși și la pacienți cu leucemie limfocitară cronică. Anticancer Res. 2018; 38 :121–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Sordillo PP, Helson L. Curcumina și celulele stem canceroase: curcumina are efecte asimetrice asupra cancerului și a celulelor stem normale. Anticancer Res. 2015; 35 :599–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Chen F, Wang H, Xiang X, Yuan J, Chu W, Xue X și colab. Curcumina a crescut rata de diferențiere a neuronilor în celulele stem neuronale prin intermediul studiului in vitro de semnalizare wnt. J Surg Res. 2014; 192 :298–304. doi: 10.1016/j.jss.2014.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Tiwari SK, Agarwal S, Seth B, Yadav A, Nair S, Bhatnagar P, et al. Nanoparticulele încărcate cu curcumină induc puternic neurogeneza adultului și inversează deficitele cognitive în modelul bolii Alzheimer prin calea canonică Wnt/β-catenină. ACS Nano. 2013; 8 :76–103. doi: 10.1021/nn405077y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Chang YC, Chang WC, Hung KH, Yang DM, Cheng YH, Liao YW și colab. Generarea de celule stem pluripotente induse pentru degenerescența maculară ca platformă de screening pentru medicamente: identificarea curcuminei ca agent de protecție pentru celulele epiteliale pigmentare retiniene împotriva stresului oxidativ. Front Aging Neurosci. 2014; 6 :191. doi: 10.3389/fnagi.2014.00191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Aziza SA, Abdel-Aal SA, Mady HA. Efectul chimiopreventiv al curcuminei asupra stresului oxidativ, statusului antioxidant, fragmentării ADN-ului și expresiei genei caspaze-9 în cancerul de colon indus de 1, 2-dimetilhidrazină la șobolani. Am J Biochem Mol Biol. 2014; 4 :22–34. doi: 10.3923/ajbmb.2014.22.34. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Hua WM, Liang ZQ, Fang Y, Gu ZL, Guo CY. Mecanismele curcuminei care protejează celulele endoteliale împotriva ischemiei și leziunilor de reperfuzie. Chin Pharmacol Bull. 2009; 8:13 . [ Google Scholar ]14.
Han J, Pan XY, Xu Y, Xiao Y, An Y, Tie L și colab. Curcumina induce autofagia pentru a proteja supraviețuirea celulelor endoteliale vasculare de deteriorarea stresului oxidativ. Autofagie. 2012; 8 :812–825. doi: 10.4161/auto.19471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Xu Y, Ku B, Cui L, Li X, Barish PA, Foster TC. Curcumina inversează neurogeneza hipocampală afectată și crește ARNm-ul receptorului serotoninei 1A și expresia factorului neurotrofic derivat din creier la șobolanii stresați cronic. Brain Res. 2007; 1162 :9–18. doi: 10.1016/j.brainres.2007.05.071. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Wang YJ, Pan MH, Cheng AL, Lin LI, Ho YS, Hsieh CY și colab. Stabilitatea curcuminei în soluții tampon și caracterizarea produșilor ei de degradare. J Pharm Biomed Anal. 1997; 15 :1867–1876. doi: 10.1016/S0731-7085(96)02024-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ. Farmacocinetica și farmacodinamia curcuminei. În: Aggarwal BB, Surh Y, Shishodia S, editori. Țintele moleculare și utilizările terapeutice ale curcuminei în sănătate și boală. Boston: Springer; 2007. p. 453–470. [ Google Scholar ]18.
Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumină încapsulată în lipozomi: efecte in vitro și in vivo asupra proliferării, apoptozei, semnalizării și angiogenezei. Cancer. 2005; 104 :1322–1331. doi: 10.1002/cncr.21300. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Li L, Ahmed B, Mehta K, Kurzrock R. Curcumină lipozomală cu și fără oxaliplatin: efecte asupra creșterii celulare, apoptozei și angiogenezei în cancerul colorectal. Mol Cancer Ther. 2007; 6 :1276–1282. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0556. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Mach CM, Mathew L, Mosley SA, Kurzrock R, Smith JA. Determinarea dozei minime eficiente și a programului de dozare optim pentru curcumina lipozomală într-un model de cancer pancreatic uman xenogrefă. Anticancer Res. 2009; 29 :1895–1899. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Helson L, Bolger G, Majeed M, Vcelar B, Pucaj K, Matabudul D. Farmacocinetica infuziei de Lipocurc™ (curcumină lipozomală) și metabolitul său tetrahidrocurcumin la câinii Beagle. Anticancer Res. 2012; 32 :4365–4370. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Ranjan AP, Mukerjee A, Helson L, Gupta R, Vishwanatha JK. Eficacitatea curcuminei lipozomale într-un model de xenogrefă de tumoră pancreatică umană: inhibarea creșterii tumorii și a angiogenezei. Anticancer Res. 2013; 33 :3603–3609. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S, et al. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica curcuminei lipozomale (Lipocurc™) la oamenii sănătoși. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015; 53 :54–65. doi: 10.5414/CP202076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Matabudul D, Pucaj K, Bolger G, Vcelar B, Majeed M, Helson L. Distribuția țesuturilor (Lipocurc™) curcumină lipozomală și tetrahidrocurcumină după infuzii de două și opt ore la câini beagle. Anticancer Res. 2012; 32 :4359–4364. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Manrique-Moreno M, Villena F, Sotomayor CP, Edwards AM, Muñoz MA, Garidel P, et al. Celulele umane și modelele moleculare ale membranei celulare sunt afectate in vitro de medicamentul antiinflamator nesteroidian ibuprofen. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2011; 1808 :2656–2664. doi: 10.1016/j.bbamem.2011.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Pierce A, Nester T. Consultație de patologie privind anemia hemolitică indusă de medicamente. Am J Clin Pathol. 2011; 136 :7–12. doi: 10.1309/AJCPBVLJZH6W6RQM. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Perkins J. Anemia hemolitică imună indusă de medicamente fatală datorată cefotetanului; un studiu de caz. Asian J Transfus Sci. 2008; 2 :20–23. doi: 10.4103/0973-6247.39507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Barbaryan A, Iyinagoro C, Nwankwo N, Ali AM, Saba R, Kwatra SG, et al. Anemia hemolitică indusă de ibuprofen. Caz Rep Hematol. 2013; 142865 :1–3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S, et al. Efectul curcuminei lipozomale asupra globulelor roșii in vitro. Anticancer Res. 2013; 33 :3629–3634. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT, Crowell JA, Normolle DP, Djuric Z, et al. Farmacocinetica metaboliților conjugați de curcumină la subiecții umani sănătoși. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2008; 17 :1411–1417. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-2693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Pan MH, Huang TM, Lin JK. Biotransformarea curcuminei prin reducere și glucuronidare la șoareci. Drug Metab Dispos. 1999; 27 :486–494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Sordillo LA, Sordillo PP, Helson L. Inhibitori de sfingozin kinazei ca terapie de întreținere a glioblastomului după răspunsul indus de ceramidă. Anticancer Res. 2016; 36 :2085–2095. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării de curcumină intravenos în combinație cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.
Abstract
fundal
: Eficacitatea clinică a curcuminei nu a fost încă stabilită pentru tratamentul cancerului, în ciuda unui număr mare de dovezi din numeroase studii preclinice care sugerează potențialul terapeutic al curcuminei, în special într-o combinație sinergică cu paclitaxel. Principalul obstacol în utilizarea curcuminei pentru terapia adjuvantă a cancerului este biodisponibilitatea sa scăzută prin administrare orală.
Scop
: Am evaluat eficacitatea și siguranța perfuziei intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.
Design de studiu
: A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, grup paralel.
Metode
: Un total de 150 de femei cu cancer de sân avansat și metastatic au fost repartizate aleatoriu pentru a primi fie paclitaxel (80 mg/m 2 ) plus placebo, fie paclitaxel plus curcumină (CUC-1®, soluție 300 mg, o dată pe săptămână) intravenos timp de 12 săptămâni cu 3 luni de urmărire. Rezultatul primar a fost determinat pe baza ratei de răspuns obiectiv (ORR), așa cum a fost evaluată de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). Rezultatele secundare au fost supraviețuirea fără progresie (PFS), timpul până la progresia tumorii (TTP), timpul până la eșecul tratamentului tumoral (TTTF), siguranța și calitatea vieții.
Rezultate
: Analiza intenție de tratare (ITT) a arătat că ORR a curcuminei a fost semnificativ mai mare decât cea a placebo (51% față de 33%, p < 0,01) la 4 săptămâni de urmărire. Diferența dintre grupuri a fost și mai mare atunci când au fost incluși numai pacienții care au terminat tratamentul (61% vs. 38%, odds ratio ==2,64, p < 0,01). Un efect superior al curcuminei față de placebo a fost observat atât la pacienții care au terminat tratamentul, cât și la toți pacienții incluși în analiza ITT, la 3 luni după terminarea tratamentului. Nu s-au observat alte diferențe semnificative între grupul cu curcumină și grupul placebo, cu excepția oboselii (3 vs. 10 pacienți, respectiv; raportul de cote ==3,7, p = 0,05). Cu toate acestea, performanța fizică generală autoevaluată a pacienților a fost semnificativ mai mare cu curcumină decât cu placebo în timpul tratamentului și la sfârșitul urmăririi, sugerând o toleranță mai bună în grupul cu curcumină.
Concluzii
: În general, tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament. Curcumina administrată intravenos nu a cauzat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții și poate fi benefică în reducerea oboselii.
Progrese în cunoaștere
: Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării de curcumină intravenos în combinație cu chimioterapia în tratamentul pacienților cu cancer.
Abstract grafic
Administrarea intravenoasă de curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superioară celei din combinația paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Administrarea intravenoasă de curcumină nu a generat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții, dar poate fi benefică în reducerea oboselii.
Peste 4000 de studii preclinice in vitro și animale asupra turmericului au raportat proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antivirale și antitumorale ale curcuminei. S-a demonstrat că curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiuni cu proteine multiple de semnalizare celulară ( Kunnumakkara et al., 2008 ), sugerând o potențială eficacitate în prevenirea multor tipuri diferite de cancere, inclusiv mielomul multiplu și colorectal. , cancere pancreatice, de sân, prostată, plămâni, cap și gât atât la modelele animale, cât și la oameni ( Devassi et al., 2015 ).
Rezultatele multor studii in vitro pe celule izolate sugerează că efectele terapeutice potențiale ale curcuminei în cancerul de sân pot fi mediate prin reglarea metaloproteinazei matriceale (MMP)-2, limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), Bax, lambou . endonucleaza 1 (Fen1), factorul 2 (Nrf-2) legat de NF-E2 și semnalizarea fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B (Akt) ( Bharti și Aggarwal, 2002 ; Lv și colab., 2014 ); Kizhakkayil și colab., 2010 ; Lowe și Lin, 2000 ; Chen și colab., 2014). Curcumina reglează în jos expresia MMP-2 într-o manieră dependentă de doză și timp și inhibă fenotipul invaziv indus de H-Ras în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A (H-Ras MCF10A) ( Kim și colab., 2001 ). Curcumina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân uman MDA-MB-231 prin inhibarea proteinei F-box asociată cu faza S a proteinei kinazei 2 (Skp2), care este implicată în progresia cancerului de sân, în special în cancerele de sân ER/HER2 negative ( Huang și colab., 2011 ). De asemenea, sa constatat că tratamentul cu curcumină suprimă proliferarea, creșterea, invazia și metastaza celulelor canceroase ( Li et al., 2014).). Curcumina modulează căi multiple de semnalizare celulară, inclusiv calea de semnalizare apoptotică și alți factori care sunt implicați în patogeneza cancerului, cum ar fi oprirea ciclului celular (oprirea ciclului celular în faza G0/G1 și/sau G2/M prin reglarea în sus a ciclului celular). inhibitor de Cdk, p21/WAF/CIPI şi p53); inhibarea factorilor transcripționali NF-kB, AP-1, TNFa, IL, STAT-3 și PPAR-y; reglarea genică în aval a c-myc, Bcl-2, COX-2, NOS, ciclină D1 , TNFa, interleukine și MMP-9; activarea factorilor de creștere bFGF, EGF, GCSF, IL-8, PDGF , TGFa, TNF și VEGF; și modularea moleculelor de adeziune celularăfibronectină , vitronectinăși colagenul, care sunt implicați în angiogeneză și metastază ( Kumar și colab., 2015). În general, curcumina joacă rolul unui reglator principal al comutatorului pentru inflamație prin modularea mai multor ținte moleculare importante, inclusiv factori de transcripție (de exemplu, NF-kB și AP-1), citokine (de exemplu, TNF, IL-1, IL-6, IL). -18 și chemokine), kinaze (Janus kinaza [JNK]), enzime proinflamatorii (ciclooxigenaze și lipoxigenaze) și MMP-9 (Aggarwal și colab., 2005;Aggarwal și colab., 2013;Duvoix și colab., 2005).
Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă care afectează multe femei din întreaga lume. Deși s-au făcut progrese majore în tratamentul cancerului de sân în ultimele decenii, îmbunătățirea în continuare a rezultatelor tratamentului pentru cancerul de sân metastatic este un obiectiv important în cercetarea cancerului.
Paclitaxelul , care este unul dintre agenții chimioterapeutici convenționali cel mai frecvent prescriși, acționează ca un stabilizator al microtubulilor și blochează celulele canceroase în faza G2/M, împiedicându-le să sufere mitoză. Este, de asemenea, un inductor de apoptoză în celulele canceroase(Sugimura și colab., 2004). Cu toate acestea, un dezavantaj al utilizării paclitaxelului este că acesta induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase (Jang et al, 2001) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K/Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și crește cancerul. supraviețuirea celulară. În schimb, curcumina inhibă aceste căi de semnalizare, sugerând că curcumina poate potența efectele citotoxice ale paclitaxelului prin inhibarea mecanismelor de supraviețuire celulară (Ganta și Amiji, 2009 ). S-a demonstrat că curcumina este implicată în reglarea exprimării proteinei oncogene în celulele cancerului de sân ( Liu and Chen 2013 ), dar, cel mai important, curcumina poate inhiba activarea căilor PI3K/Akt și NF-κB independent unul de celălalt și poate preveni chimiorezistența prin sensibilizarea celulelor canceroase la un agent chimioterapeutic convențional ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011 ). Curcumina crește rata de apoptoză a celulelor COC1/DDP prin efectul sinergic asupra apoptozei induse de paclitaxel, probabil datorită reglării în jos a PI3KCA ( Lin et al., 2012).). Recent, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA a aprobat Piqray (alpelisib), primul inhibitor PI3K pentru un anumit tip de cancer de sân cauzat de o mutație genetică moștenită ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ fda-aprobă-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer ). Medicamentul este specific pentru pacienții cu cancer de sân avansat ale căror tumori au mutația PIK3CA și sunt receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2 negativi. Mutațiile PIK3CA se găsesc în 30% – 40% din cazurile de cancer de sân.
S-a descoperit că curcumina inhibă activarea NF-κB indusă de paclitaxel și potențează efectele inhibitoare ale creșterii ale paclitaxelului în celulele canceroase de sân MDA-MB-231 ( Kang și colab., 2009 ). Administrarea unei combinații de curcumină cu paclitaxel are ca rezultat o inhibare semnificativ mai mare a creșterii celulare și creșterea apoptozei decât administrarea oricărui agent singur. Într-un model murin experimental de cancer de sân folosind celule MDA-MB-231, terapia combinată cu paclitaxel și curcumină a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin scăderea proliferării celulelor tumorale ., apoptoza crescută și expresia scăzută a MMP-9 în comparație cu cea cu oricare dintre agenții singuri. Aceste rezultate sugerează în mod clar că terapia combinată cu curcumină-paclitaxel ar putea fi o strategie nouă pentru tratamentul cancerului de sân ( Kang et al., 2009 ). Sinergismul dintre curcumină și paclitaxel a fost observat în mai multe linii de celule canceroase (A2780, SKOV-3 și H1299) ( Boztas și colab., 2013 ). S-a demonstrat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel cu curcumină prezintă o inhibare sinergică a creșterii și o inducere semnificativă a apoptozei în celulele canceroase de sân MCF-7 ( Calaf și colab., 2018 ). În plus, s-a constatat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel și curcumină exercită o eficacitate antitumorală crescută la modelele de șoareci (Zhan și colab., 2014 ). In vivo, tratamentul combinat cu paclitaxel-curcumină a dus la inhibarea creșterii tumorii de 3 ori, sugerând că terapia combinată paclitaxel-curcumină ar putea avea avantaje clinice semnificative pentru tratamentul cancerelor rezistente ( Abouzeid et al., 2014a , b ) . În general, aceste date descriu potențialul terapeutic promițător al combinării paclitaxelului cu curcumină în tratamentul cancerului de sân ( Quispe-Soto și Calaf, 2016 ; Way și colab., 2017 ).
În prezent, 205 studii despre curcumină sunt înregistrate pe ClinicalTrials.gov. Nouăzeci de studii au fost finalizate, dar doar 12 au primit rezultatele; dintre aceste studii, 11 au fost efectuate pe neoplasme mamare în diferite stadii de dezvoltare și unul a fost un studiu de fază II pe docetaxel cu sau fără fitochimic în tratamentul cancerului de sân, care a fost început în 2009 și a fost oprit pentru inutilitate având în vedere rezultatele. a analizei anticipate. Motivul lipsei de eficacitate este, probabil, că administrarea orală de curcumină, despre care se știe că are o absorbție scăzută în tractul gastrointestinal, are ca rezultat o solubilitate slabă în fluidele corporale și o biodisponibilitate scăzută ( Anand et al., 2007).). Pentru a depăși limitările administrării orale, a fost dezvoltată o formulă solubilă în apă de curcumină pentru administrare intravenoasă ( Rose, 2014 ; Storka și colab., 2015 ; Abouzeid, și colab., 2014 a , b; Alemi, et al., 2018; ). Într-un studiu clinic de fază I, farmacocinetica , siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate intravenos (IV) au fost studiate la subiecți sănătoși. Administrarea pe termen scurt a curcuminei lipozomale intravenoase pare a fi sigură până la o doză de 120 mg/m 2 ( Storka et al., 2015 ).
Acest studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, grup paralel, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în asociere cu paclitaxel, comparativ cu paclitaxel plus placebo la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.
Pacienți și Metode
Design de studiu
Studiul a fost realizat ca un studiu de fază II, unic, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, grup paralel, cu două brațe, conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța curcuminei + paclitaxel (grupul cu curcumină) versus paclitaxel + placebo ( grupul placebo) terapie în tratamentul pacienţilor cu cancer de sân metastatic şi avansat. Pacienții eligibili au fost randomizați 1:1 la unul dintre cele două grupuri de studiu. Agenții de tratament au fost administrați IV o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni consecutive. Urmărirea a inclus două evaluări de urmărire la 4 și 12 săptămâni, după terminarea tratamentului ( Figura 1 și Tabelul 1 ).
Tabelul 1 . Programul examinărilor și procedurilor
Vizita
Vizitați 1 Screening Run-in Baseline
Vizitați 2 Tratament de bază
Vizite 3-12 Tratament
Vizita 13 Tratament
Vizitați 14 Urmărire
Vizitați 15 Urmărire
Săptămâna de studiu
0
1
2-11
12
16
24
Verificare inițială de eligibilitate / Informații / Consimțământ verbal inițial
X
Consimțământ pentru informații semnat
X
Tratament cu Paclitaxel
X
X
X
Tratament cu CUC1 / Placebo IV
X
X
X
Eficacitate
Măsuri de rezultat primar
Teste ORR / RECIST: CT, RMN, raze X
X
X
X
Măsuri secundare de rezultat
PFS, TTP
X
X
Test QOL
X
X
X
X
X
X
Markeri tumorali, CEA și CA 15-3
X
X
X
Stare de performanță Karnofsky, % KPS
X
X
X
X
Scorul de performanță ECOG
X
X
X
X
Siguranță
Evenimente adverse
X
X
X
X
X
Teste de laborator
X
X
X
X
Greutate
X
X
X
X
X
X
Puls
X
X
X
X
X
X
Tensiune arteriala
X
X
X
X
X
X
Studiul a fost realizat la Centrul Național de Oncologie, Erevan, Armenia, cu aprobarea Comitetului Etic (ERB) al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (Nr. Înregistrare: Nr. 5592-17-02-23, data de aprobarea protocolului final: 22-02-2017) și Centrul Științific de Expertiză în Medicament și Tehnologie Medicală al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (data aprobării: 28-12-2017). Identificator ClinicalTrials.gov: NCT03072992 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072992?term=Curcumin ±in±Combination±With±Chemotherapy±in±Advanced±Breast±Cancer&rank=1.
Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scrissă participe la studiu înainte de includere. Informațiile despre studiu au fost puse la dispoziția participanților la studiu în conformitate cu reglementările armeane în limbile armeană și engleză. Fișa cu informații despre pacient a detaliat procedurile implicate în studiu, inclusiv obiectivele, metodologia, riscurile potențiale și beneficiile anticipate, iar investigatorul le-a explicat fiecărui pacient. Pacienților li sa permis apoi să ia în considerare informațiile prezentate înainte de a semna și data formularul de consimțământ informat pentru a indica faptul că au înțeles pe deplin informațiile și s-au oferit de bunăvoie să participe la studiu. Pacienților li s-a oferit o copie a formularului de consimțământ informat pentru informare, iar copia originală a fost păstrată într-un dosar confidențial împreună cu formularul de raportare a cazului (CRF).
Pacienții
Populația țintă pentru acest studiu a constat din paciente de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 18 și 75 de ani cu manifestări măsurabile bidimensional ale cancerului de sân progresiv, local avansat sau metastatic după cel puțin un regim de chimioterapie anterior ; pacienți care au progresat în timpul sau în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante sau neoadjuvante ; sau alte cazuri de cancer de sân în care tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost considerat o abordare adecvată. Pacienții eligibili au avut un scor de performanță Karnofsky(KPS) ≥ 60, scorul Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 și speranța de viață ≥ 3 luni, estimată de clinicianul responsabil, precum și starea hematologică, renală și hepatică adecvată. Dovezile radiografice ale bolii măsurabile au fost necesare cu 4 săptămâni înainte de randomizare. Nu a fost permis niciun tratament cu Herceptin , altă chimioterapie sau bifosfonați cu 4 săptămâni înainte și în timpul studiului. Pacienții ar putea primi terapie hormonală înainte de tratamentele de studiu și în perioada de urmărire. Femeile aflate la vârsta fertilă au trebuit să utilizeze metode contraceptive.
Pacienți cu metastaze necontrolate ale sistemului nervos central , tulburări cardiovasculare severe, infecții active, tulburări psihiatrice sau de dependență, alte boli sistemice nemaligne și/sau alte boli sau orice altă afecțiune care, în opinia investigatorului, ar putea împiedica pacientul să participe la studiu cerințe; hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre medicamentele sau excipienții studiati ; sarcina sau alăptarea; sau o a doua malignitate primară diagnosticată în ultimii 5 ani, nu au fost eligibile pentru înscriere.
Recrutare și screening
În cursul vizitei inițiale a pacientului la locul de studiu, criteriile de includere și excludere au fost verificate cu lista de verificare a eligibilității, iar persoanele interesate să participe au primit informații relevante despre studiu. Dacă indivizii erau apți pentru participarea la studiu, s-a făcut o programare pentru screening medical. Pacienții au fost evaluați inițial printr-un examen fizic efectuat de un investigator. Au fost aranjate teste de laborator și radiologie relevante și consultații de specialitate, dacă este necesar. Când au fost îndeplinite criteriile de includere, pacienții au consimțit pentru studiu și au fost supuși randomizării.
Intervenție și Comparator
O soluție injectabilă de 300 mg (lot #08874-03445-B) de Curcumin® (CUC-01) și placebo au fost ambalate și etichetate de Burg Apotheke Königstein (Taunus, Germania) în conformitate cu cerințele naționale privind utilizarea în studiile clinice. Fiecare flacon conținea 20 ml de soluție (concentrație de curcumină, 15 mg/ml) care conținea în total 300 mg de Curcumină, care a fost diluată în 250 ml de soluție fiziologică (0,9% NaCl) înainte de utilizare (volum total 270 ml de soluție perfuzabilă). ). Ingredientele active au fost 95% curcuminoide (numite și curcumină), extract izolat din rizomul de turmeric Curcuma longa (Zingiberaceae). Ingredientele inactive au fost acid citric , etanol și un solubilizator neionic foarte purificat , polioxilulei de ricin (Kolliphor® ELP), care îndeplinește cerințele actuale ale monografiei Farmacopeei Europene (Ph. Eur.) pentru ricinoleatul de macrogolglicerol (Ph. Eur. Curr. Ed.) și este conform cu cea mai recentă ediție a monografiei USP/NF pentru ulei de ricin polioxil 35 cu excepția vâscozității. Placebo a cuprins o soluție de riboflavină(200 mg în 20 ml; lotul #08874-03445-A) pentru injectare, care nu a fost diferită vizual de curcumină. Aspectul, mirosul și culoarea ambelor preparate au fost similare și organoleptic imposibil de distins. Produsele au fost ambalate, orbite și etichetate cu numele medicamentului, codul de tratament aleatoriu și condițiile de depozitare.
Paclitaxelul a fost administrat ca soluție injectabilă Neotaxan (300 mg/50 ml, Hexal AG, lotul #GV2788).
Atât substanța pe bază de plante, cât și preparatul pe bază de plante au fost testate calitativ prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) (Suplimentul 1) în conformitate cu specificațiile utilizând standarde de referință adecvate. Toate metodele analitice au fost validate pentru selectivitate, acuratețe și precizie. Probele de referință au fost păstrate și depozitate la QC Burg Apotheke Königstein.
Toate produsele studiate au fost păstrate într-un loc sigur în condiții de depozitare adecvate. O descriere a condițiilor adecvate de depozitare și expediere a fost specificată pe eticheta produsului pentru investigație și pe broșura investigatorului. Depozitul era încuiat și accesibil doar personalului autorizat.
CUC-01 a fost administrat IV o dată la 7 zile timp de 12 săptămâni. Programul săptămânal de terapie a fost:•
Curcumină (300 mg) sau placebo dizolvat în 250 ml NaCl;•
Paclitaxel (80 mg/m 2 suprafață corporală) în 250 ml NaCl.
Injecțiile au fost administrate în timpul zilei, după micul dejun. Perfuzia de preîncărcare care conține dexametazonă a fost urmată de perfuzia CUC-01/placebo și apoi perfuzia de paclitaxel. Investigatorul a fost responsabil pentru menținerea înregistrărilor de responsabilitate pentru medicamente pentru produsele studiate. Responsabilitatea medicamentelor pentru acest studiu a fost efectuată în conformitate cu procedurile standard.
Alocare, proceduri de studiu și urmărire
Randomizare și orbire
Medicamentele de studiu (pachete de injecții cu placebo și verum ) au fost etichetate de către un farmacist calificat (QP) la locul de producție folosind generatorul de numere aleatorii din Microsoft Excel. Tabelul conținea informațiile de codificare pentru placebo și curcumină în două coloane (A și, respectiv, B) completate cu numere unice distribuite aleator (nr. cod de tratament) de la 1 la 150.
Ascunderea alocării
Secvențele aleatoare ale tratamentului au fost efectuate de QP la locul de fabricație a produsului investigat (la sponsor) până la finalizarea studiului. Acesta a fost furnizat investigatorului principal înainte de evaluarea statistică a rezultatelor, când toți pacienții terminaseră tratamentul.
Implementare și orbire
La prima vizită, fiecare participant a primit un număr consecutiv începând de la 001 la 150. Participanții au fost înrolați secvenţial de către Investigatorul Principal şi cinci medici oncologi. Fiecărui pacient i s-a atribuit, de asemenea, un cod de tratament aleator și a primit injecțiile în pachetul corespunzător. Secvența de alocare a pacienților (lista de participanți) care identifică pacienții și pachetele de suplimente de studiu a fost generată și menținută de Investigatorul Principal, care a completat numele pacientului în CRF și pe eticheta pachetului.
Orbirea subiecţilor studiului a fost realizată prin utilizarea pachetelor etichetate care conţin flacoane cu soluţii injectabile de aspect identic. Medicamentul de studiu a fost livrat clinicii pre-etichetat și codificat conform listei de randomizare. Codul de randomizare a fost păstrat secret din partea clinicii și a investigatorilor participanți și a fost dezvăluit numai după terminarea studiului. În acest fel, anchetatorii au fost, de asemenea, orbiți față de medicația de studiu și controlul placebo, asigurând un design dublu-orb. Informațiile legate de alocarea participanților au fost păstrate și în plicuri sigilate și numerotate secvențial care au fost stocate de CEO-ul organizației de cercetare contractuală .. Codurile individuale de tratament care indică randomizarea tratamentului pentru fiecare participant randomizat au fost disponibile investigatorului și sponsorului într-un astfel de format încât ar putea de-orbi indivizii sau întregul grup dacă ar fi necesar. Cu toate acestea, nu au existat cazuri în care acest lucru să se fi întâmplat.
Evaluarea conformității
Toate tratamentele din studiu au fost administrate de investigatorul studiului sau de un membru desemnat al personalului. Pentru a asigura responsabilitatea pentru droguri, investigatorul (sau adjunctul desemnat) a menținut înregistrări exacte ale datelor și cantităților de droguri primite, cui a fost eliberat și conturile oricăror provizii care au fost distruse accidental sau deliberat pe un formular de responsabilitate pentru droguri.
Conformitatea tratamentului a fost asigurată prin monitorizarea înregistrărilor și a fost analizată pe grupul de tratament și intervalul de timp. Anchetatorii studiului au verificat conformitatea generală cu protocolul de studiu la fiecare vizită, iar injecțiile rămase neutilizate au fost numărate la sfârșitul studiului. Toate materialele clinice neutilizate și formularele de responsabilitate privind medicamentele au fost înregistrate și distruse la sfârșitul studiului (probele de referință ale lotului utilizat în acest studiu au fost păstrate în arhiva de depozitare a Sponsorului (BRIU GmbH) din Germania).
Terapia anterioară și concomitentă
Chimioterapia anterioară sau tratamentul cu bifosfonați și trastuzumab a fost permisă cu 4 săptămâni înainte de repartizarea aleatorie a curcuminei. Participanții care urmau tratament hormonal au oprit administrarea de antiestrogen/inhibitor de aromatază cu 3 zile înainte de a începe tratamentele experimentale și au reluat după terminarea tratamentului, în perioada de urmărire. Fișa cu date rezumative arată care pacienți au avut aceste tratamente cu 1 lună înainte de tratamentul cu curcumină și paclitaxel (Suplimentul 2).
Tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost obligatoriu conform protocolului de studiu. Dexametazona a fost administrată înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel pentru a atenua unele dintre efectele secundare.
În plus față de tratamentul protocolar, în timpul studiului au fost oferite îngrijiri paliative și de susținere, conform indicațiilor clinice și în conformitate cu practicile standard ale locului de studiu. Toate medicamentele concomitente la începutul studiului și în timpul tratamentului au fost înregistrate în CRF. Au fost, de asemenea, notate orice adăugări, ștergeri sau modificări ale dozei medicamentelor.
Rezultate de eficacitate și siguranță
Rezultatul principal al studiului a fost rata de răspuns obiectiv (ORR) ( Clinic Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry, 2007 ), așa cum a fost evaluată de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ( RECIST, versiunea 1.1) ( Eisenhauera et al., 2009 ) 4 și 12 săptămâni după ultimul tratament de studiu. Cel mai bun răspuns general al unui pacient individual a fost cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la PD sau la sfârșitul studiului, oricare dintre acestea a apărut primul. ORR a inclus pacienți cu răspuns complet (CR) sau răspuns parțial (PR). Leziunile țintă au fost identificate și măsurate cu ajutorul tomografiei computerizate. Examenul clinic, radiografiile simple, ultrasunetele și datele RMN au fost utilizate pentru a evalua bolile care nu sunt ținte și nemăsurabile.
Rezultatele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată de la înscrierea la studiu până la progresia tumorii conform criteriilor RECIST sau decesul din orice cauză și timpul până la progresia tumorii (TTP) evaluat de la înscrierea la studiu până la progresia tumorii.
Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate prin monitorizarea frecvenței, duratei și severității evenimentelor adverse prin criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0, evaluând întreruperea/timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și măsurarea semnelor vitale, parametrii hematologici și biochimici ai sângelui și efectuarea examenelor fizice.
Alte evaluări au inclus starea de performanță Karnofsky, starea de performanță ECOG și calitatea vieții raportată de pacient (QOL). Chestionarul privind calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) și chestionarul de autoevaluare a pacientului (QLQ-C30 versiunea 1.0) au fost utilizate ca instrumente simple pentru evaluarea calității vieții generale și a stării fizice (PC) a pacientului. pacientii. Testele cu antigen carcinoembrionar (CEA) și antigen canceros 15-3 (Ca 15-3) au fost, de asemenea, evaluate la momentul inițial și de urmărire.
Considerații privind dimensiunea eșantionului
Mărimea eșantionului din acest studiu a fost determinată pe baza ipotezei că PFS mediană pentru pacienții cărora li se administrează paclitaxel ca tratament de primă linie este de 5,6 luni ( Gradishar și colab., 2013 ). Deoarece pacienții din tratamentul de linia a doua și a treia au fost incluși în studiu, s-a presupus o PFS de 4 luni pentru brațul de control (paclitaxel cu un singur agent). O îmbunătățire de 50% la o SSP mediană de 6 luni în brațul de testare (combinație paclitaxel-curcumină) a fost considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic. Au fost necesare un total de 110 evenimente pentru a detecta o diferență în PFS mediană de 16 vs. 24 de săptămâni (test unilateral, α=0,1, putere 80%). Presupunând o perioadă de recrutare de 1 lună și o perioadă de urmărire de 3 luni, a fost necesară o dimensiune totală a eșantionului de 122 de pacienți. Pentru a ține seama de o rată de abandon de ~ 20%, s-a planificat să fie randomizați un total de 150 de pacienți.
analize statistice
Datele clinice la fiecare vizită au fost înregistrate folosind un formular de evaluare standardizat a clinicianului (Suplimentul 3). Datele editate și corectate au fost adăugate la o bază de date Excel care a fost folosită ca intrare pentru software-ul statistic Prism (versiunea 3.03 pentru Windows; GraphPad, San Diego, CA, SUA). Analiza statistică a implicat evaluarea modificării scorurilor pacientului de la vizita inițială (de referință) la vizita intermediară și finală și la fiecare vizită programată în timpul studiului. Analiza a fost efectuată folosind datele „Observate”. Subiecții care au finalizat studiul au fost evaluați și analizați pe protocol.
Populația primară a fost populația cu intenție de tratare (ITT), care a fost definită ca toți pacienții repartizați aleatoriu care au primit cel puțin o doză de medicament de studiu. Analiza statistică a fost efectuată pe baza ITT pentru rezultatele timp până la eveniment.
Analiza eficacității sa bazat pe evaluarea de către investigator a răspunsului/progresiei conform RECIST v1.1., ( Tabelul 2 ) .
Tabelul 2 . Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide ( RECIST) criteriile și scorurile de evaluare
Abreviere
Rezultatul tratamentului
Criteriu de evaluare
Scor
PD
Boala progresivă
Creșterea cu cel puțin 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma inițială dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creșterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze și o creștere absolută de cel puțin 5 mm. Apariția uneia sau mai multor leziuni noi este, de asemenea, considerată progresie. Creșterea neechivocă a bolii nemăsurabile confirmată prin imagistica radiologică este de asemenea considerată progresie.
-1
relatii cu publicul
Răspuns parțial
O scădere cu cel puțin 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință suma diametrelor de bază; confirmat la 4 saptamani
1
CR
Răspuns complet
Dispariția tuturor leziunilor țintă. Orice ganglion limfatic patologic (indiferent dacă este țintă sau non-țintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm; confirmat la 4 saptamani
2
SD
Boală stabilă
Nici o contracție suficientă pentru a se califica pentru PR și nici o creștere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referință cele mai mici sume diametre în timpul studiului.
0
Punctul final primar, ORR, a fost definit ca CR sau PR confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns. Punctul final secundar, TTP, a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii rezultată din cancerul de sân. Mediana TTP a fost calculată din curbele de incidență cumulativă pentru a ține cont de metodologia riscurilor concurente, în care decesele non-cancer de sân au fost considerate riscuri concurente. PFS a fost definită ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii sau deces. Curbele Kaplan-Meier au fost generate pentru toate punctele finale, iar medianele au fost calculate din acele curbe.
Brațele de tratament au fost comparate prin teste log-rank. Au fost calculate estimările raporturilor de risc de tratament (HR) pe baza testelor log-rank și a CI de 95%.
Incidența evenimentelor adverse a fost comparată între grupurile de tratament în scopuri descriptive și pentru a identifica posibile diferențe în profilurile de siguranță folosind două metode pentru datele categorice.
Caracteristicile de bază au fost calculate folosind instrumente pentru evaluarea statisticilor coloanei și distribuția normală a variabilelor. Pentru a compara cele două grupuri a fost utilizat testul Mann-Whitney non-parametric de ordine de rang sau testul t -măsuri independente parametrice pentru două grupuri independente. Pentru a analiza schimbările în cadrul grupurilor de tratament pe parcursul studiului, am folosit testul Friedmanpentru măsuri repetate, folosind trei condiții repetate (date neparametrice din aceeași dimensiune a eșantionului); testul non-parametric Kruskal-Wallis de ordine de rang ANOVA unidirecțională cu testul de comparație multiplă al lui Dunn post-hoc; Testul Friedman pentru mai multe măsuri repetate (date neparametrice la toți pacienții ITT); sau testul neparametric Wilcoxon pentru măsuri repetate, două condiții. Eficacitatea medicamentelor studiate a fost obținută prin analize de varianță (ANOVA) în două sensuri, în care un efect de interacțiune indică un răspuns diferit în timp între cele două grupuri și, prin urmare, ar semnala un efect de tratament; statisticile odds ratio (OR) ale punctelor finale conform Altman; Testul A/B de semnificație a diferențelor obiectivelor la 95% de încredere;
Analiza statistică a fost efectuată pe baza ITT la pacienții incluși în studiu și pentru cei 65 și, respectiv, 62 de pacienți din grupurile cu curcumină și, respectiv, placebo, care au finalizat tratamentul. În plus, în cadrul grupului cu măsuri repetate, analiza variabilelor la pacienții care au finalizat toate testele a fost efectuată folosind testul Friedman de rang neparametric.
Rezultate
Dispozitia pacientului
Recrutarea pentru studiu a fost inițiată pe 17 martie 2017, iar ultima persoană a fost recrutată pe 7 iunie 2018. Un total de 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate; 150 (63%) de pacienți cu cancer de sân recurent, avansat local sau metastatic au îndeplinit criteriile de includere și au fost randomizați 1:1 în două grupuri de tratament: placebo (n ==75) și curcumină (n ==75). Dintre participanții înscriși, 17 (11,3%) au fost retrași în timpul fazei de tratament a studiului la cererea pacientului (n ==4, 2,7%) sau din cauza evenimentelor adverse (n ==5, 3,3%) sau a bolii progresive (n ==4, 2,7%). ==8, 5,3%).
Un total de 133 de pacienți (88,7%) și-au finalizat ciclurile de tratament respective conform protocolului; 127 au fost evaluate pentru eficacitatea tratamentului la 4 săptămâni după finalizarea tratamentului și au cuprins subgrupul primar de eficacitate. Șase pacienți au fost pierduți de urmărire în timpul perioadei de studiu. A doua (ultima) vizită de urmărire a fost finalizată de 93 de pacienți (62%), iar 34 de pacienți (22,7%) au fost retrași din cauza progresiei înregistrate a bolii la prima vizită de urmărire (n ==19), deces (n). ==2), sau eșecul de a reveni (n ==13) ( Tabelul 3 ).
Dispoziția pacienților și distribuția între loturile de studiu sunt prezentate în Figura 2 și Tabelul 3 .
Tabelul 3 . Dispunerea pacienților
Celulă goală
Grupa A (n ==75)
Grupa B (n ==75)
Total (N ==150)
Înscris
75
75
150
A primit cel puțin o injecție
75
75
150
Tratamente de studiu finalizate
68 (90,7%)
65 (86,7%)
133 (88,7%)
Finalizată prima vizită FU
65 (86,7%)
62 (82,7%)
127 (84,7%)
Am finalizat ambele vizite FU
46 (61,3%)
47 (62,7%)
93 (62,0%)
Retras în timpul tratamentului și urmăririi:
29 (38,7%)
28 (37,3%)
57 (38,0%)
• N-a reusit sa tina pasul
8 (10,7%)
11 (14,7%)
19 (12,7%)
• Progresia
17 (22,7%)
10 (13,3%)
27 (18,0%)
• Solicitarea pacientului
2 (2,7%)
2 (2,7%)
4 (2,7%)
• Eveniment advers
2 (2,7%)
3 (4,0%)
5 (3,3%)
• Moartea
0 (0%)
2 (2,7%)
2 (1,3%)
Caracteristici de bază
Tabelul 4 , Tabelul 5 , Tabelul 6 prezintă datele demografice inițiale și caracteristicile clinice ale pacienților din studiu. Vârsta medie a participanților a fost de 57,0 ani (interval: 28-75 de ani) la momentul înscrierii. La momentul randomizării, toate caracteristicile pacientului erau bine echilibrate între grupuri.
Tabelul 4 . Date demografice de bază și caracteristici clinice
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri, încredere 95%
Tabelul 5 . Alte valori de referință pentru măsurătorile clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie
Celulă goală
Grupa A Placebo n ==75
SD
Grupa B Curcumină n ==75
SD
valoarea p
Scorul general al condiției fizice
4.12
1.03
4.32
1.04
0,36
Scorul general al calității vieții
4.25
1.09
4,48
1.16
0,26
Marker tumoral, CEA, ng/ml
27.58
90,85
8,75
15.61
0,94
Marker tumoral, CA15-3, U/ml
158,7
526,2
92.03
253,5
0,58
Tabelul 6 . Valori de referință pentru măsurători hematologice și biochimice de laborator critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului la terapie
Parametrii
Unitate
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
valoarea p
SÂNGE
Celulă goală
Rău
SD
Rău
SD
Celulă goală
WBC
10^3u/l
6.207
1.829
6.219
1.775
0,9451
RBC
10^6u/l
4.754
0,5517
4.701
0,6146
0,0791
Hb
g/l
131,9
13.76
131,7
13.26
0,8678
HCT
%
42,48
3.973
47.3
42.03
0,5204
MCV
fl
88.855
8.679
89.776
4.813
0,8558
MCH
pg
27.859
1.745
27.821
1.627
0,878
PLT
10^3u/l
270,2
79.12
272.1
111
0,16
NEUTROFILE
10^3u/l
1.819
0,5641
6.608
24.72
0,5851
LIMFOCITELE
10^3u/l
1.819
0,5641
1.801
0,7825
0,9418
MONOCITELE
10^3u/l
0,4995
0,1883
0,49
0,1924
0,7817
EOSINOFILE
10^3u/l
0,1068
0,1069
0,1432
0,1726
0,5494
BAZOFILE
10^3u/l
0,025
0,023
0,026
0,02
0,1562
RETICULOCITELE
0,215
0,035
0,220
0,030
0,8778
ESR
mm/h
23.61
8,66
27.18
13.07
0,804
GLUCOZĂ
mmol/l
5.359
1.294
5,72
0,9
0,8808
UREE
mmol/l
5.379
1.645
6.323
3.182
0,0823
CREATININA
µmol/l
77,8
20.95
75,56
14.15
0,9568
PROTEINE TOTALE
g/l
78,28
3.665
78,32
2.583
0,8195
BILIRUBINA
µmol/l
8.28
2.536
7.531
2.109
0,8364
ALK PHOS
și/sau
93,85
46.21
101.2
104,8
0,3365
ALT
și/sau
27.41
23.41
20.85
11.36
0,7461
AST
și/sau
27.41
23.41
20.85
11.36
0,4314
GGT
și/sau
31.36
18.89
24.28
13.64
0,3144
LDH
și/sau
48,54
54.04
30.23
19.78
0,4514
CALCIU
mmol/l
2.155
0,2612
2.169
0,3367
0,2253
PROTROMBINA
%
270,6
136
227
73,93
0,2527
FIBRINOGEN
mg%
461,2
119,9
435,1
94.03
0,2086
URINĂ
SG
1000-1020
1007
63,98
1015
5.266
0,6688
PROTEINE
nici unul
0,03754
0,02034
0,03354
0,01
0,0721
RBC
norma (1-2)
2.365
2.719
2.24
1.648
0,7159
LEUCOCITE
norma (1-2)
3.971
4.558
4.411
4.858
0,3765
EPITELIU
norma (1-3)
3.13
2.901
2.924
2.611
0,8718
Loturile nu au prezentat diferențe în ceea ce privește greutatea, indicele de masă corporală , stadiul bolii, boli concomitente sau terapii anterioare, cu excepția hormonoterapiei. Un procent puțin mai mare de pacienți din grupul placebo (56%) au utilizat hormoni înainte de tratament în comparație cu grupul cu curcumină (49%; Tabelul 4 ). De asemenea, un procent mai mare de pacienți din grupul cu curcumină aveau vârsta ≥ 60 de ani în comparație cu cel din grupul placebo (46,7% față de 29,3%). Cu toate acestea, nu am găsit diferențe semnificative în valorile de bază pentru măsurătorile hematologice și biochimice de laborator clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului terapeutic.
Eficacitate
Rezultatul primar
Cu ITT , ORR pentru toți (N ==150) pacienții a fost de 42% (IC 95%: 34,0 – 50,0, Tabelul 7 ). Nu au existat cazuri de CR, iar PR a fost înregistrată la toți cei 63 de respondenți. Boala stabilă a fost înregistrată la 44 de pacienți (29,3%), iar evaluările au evidențiat boala progresivă la 19 pacienți (12,7%).
Tabelul 7 . Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiectiv (ORR) la vizita 14 (16 săptămâni de urmărire de la randomizare și începutul tratamentului)
Populația de pacienți
Toți pacienții N (100%)
Grupa A (Placebo) n (100%)
Grupa B (Curcumină) n (100%)
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupurile A și B
150
75
75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză
127
65
62
Rata de răspuns obiectiv
ORR (CR+PR) – analiză ITT
63 (42,0%)
25 (33,3%)
38 (50,7%)
p = 0,0145 z = 2,18
ORR (CR+PR) – analiză la pacienții care au finalizat tratamentele
63 (49,6%)
25 (38,5%)
38 (61,3%)
p = 0,0041 z = 2,64
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)
2,643 95% CI de la 1,287-5,429
p = 0,0081 z = 2,643
Răspunsul tumoral
Răspuns complet – CR
0
0
0
Răspuns parțial – PR
63 (42,0%)
25 (33,3%)
38 (50,7%)
p = 0,0145
Boala stabilă – SD
44 (29,3%)
26 (34,7%)
18 (24,0%)
p = 0,9257
Boala progresivă – PD
19 (12,7%)
14 (18,7%)
5 (6,7%)
p = 0,9877
Nu este evaluabil
24 (16,0%)
10 (13,3%)
14 (18,7%)
p = 0,1858
Motivul evaluărilor neevaluabile
Progresie clinică în timpul tratamentului
8 (5,3%)
3 (4,0%)
5 (6,7%)
Retragerea la cererea pacientului
4 (2,7%)
2 (2,7%)
2 (2,7%)
Retragere pentru evenimente adverse
5 (3,3%)
2(2.7)
3 (4,0%)
Pierdut la urmărire înainte de prima evaluare de urmărire
6 (4,0%)
3 (4,0%)
3 (4,0%)
Date radiologice insuficiente pentru a evalua ORR
1(0,7%)
0 (0%)
1 (1,3%)
ORR a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo ( Tabelul 7 ). OR (2,6) a fost semnificativ ( p = 0,0081) mai mare decât 1, sugerând că curcumina + paclitaxel a fost mai eficientă decât paclitaxel + placebo în ceea ce privește ORR. Diferența a fost, de asemenea, semnificativă în subgrupul de pacienți care au finalizat toate tratamentele planificate din studiu și au fost evaluați la prima vizită de urmărire (61,30% față de 38,50%).
ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo la 3 luni după terminarea tratamentului, sugerând că efectul superior al curcuminei se menține la 3 luni după terminarea tratamentului ( Tabelul 8 ). OR pentru PR+CR/SD+PD la 12 săptămâni a fost de 2,1185 ( p = 0,0726).
Tabelul 8 . Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiectiv (ORR)
Celulă goală
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Vizita Nr / Ora
vizita 14/16 saptamani
vizita 15/24 saptamani
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupurile A și B a
75
75
75
75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză b
65
62
54
49
CR- Răspuns complet
0
0
0
1
PR- Răspuns parțial, scădere >30%.
25
38
15
21
Numărul de pacienți cu PR+CR
25
38
p = 0,0145 a
15
22
p = 0,0911 a
SD – Boală stabilă
26
18
15
12
Pacienți fără progresie
51
56
p = 0,18 a
30
34
p = 0,254 a
Celulă goală
p = 0,03 b
p = 0,0714 b
PD – Boala progresiva, crestere > 20%.
14
5
24
15
Numărul de pacienți cu PD+SD
40
23
p = 0,0019
39
27
p = 0,0228
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)
2.643
p = 0,0081
2.118
p = 0,0726
Celulă goală
95% CI de la 1.287-5.429
z = 2,643
95% CI de la 0,934 la 4,807
z ==1,796
ORR (CR+PR) – analiză ITT a
33,30%
50,70%
p = 0,0145 a
20%
29%
p = 0,0911 a
Celulă goală
z = 2,18
ORR (CR+PR) – analiză la pacienții finalizați tratamentele b
38,50%
61,30%
p = 0,0041 b
27,80%
44,9%
p = 0,0337 b
Celulă goală
z = 2,64
Această concluzie este susținută de rezultatele analizei auxiliare a scorului RECIST ( Figura 3 ). Scorul RECIST a fost semnificativ diferit ( p = 0,0085) după 4 săptămâni de urmărire în comparație cu valoarea inițială în ambele grupuri de tratament.
Scorul RECIST în grupul cu curcumină după 3 luni de urmărire a fost semnificativ mai mare ( p = 0,076) decât valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo a fost semnificativ mai scăzut decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. Valoarea RECIST a fost negativă în grupul placebo și pozitivă în grupul cu curcumină ( Figura 3 ).
O diferență semnificativă a fost observată în cohorta de pacienți HR+/HER2- (tip luminal, Her2-negativ). În această cohortă, ORR a fost mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo după 12 săptămâni de tratament și la 4 săptămâni și 3 luni de urmărire ( Tabelul 9 și Figura 4 ).
Tabelul 9 . Rezumatul ratei de răspuns obiectiv (ORR) la pacienții cu Her2 negativ de tip Luminal
Celulă goală
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificație statistică*
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumin
Semnificație statistică*
Vizita Nr / Ora
vizita 14/16 saptamani
vizita 15/24 saptamani
Numărul total de pacienți HR+/HER2- din cohortele grupelor A și B
37
43
37
43
CR- Răspuns complet
0
0
0
1
PR- Răspuns parțial, scădere >30%.
10
24
6
13
Numărul de pacienți cu PR+CR
10
24
p = 0,0031
6
14
p = 0,0406
SD – Boală stabilă
21
11
12
7
PD – Boala progresiva, crestere > 20%.
6
0
16
8
Numărul de pacienți cu PD+SD
27
11
p = 0
28
15
p = 0
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)
OR = 5,89
p = 0,0006
OR = 4,36
p = 0,0117
Celulă goală
CI: 2.129 până la 16.299
CI: 1,3879 este 13,6688
ORR (PR+CR), %
27%
56%
16%
32%
Scorul ECOG nu a evidențiat nicio diferență semnificativă între grupurile de studiu pentru pacienții care au avut un scor ECOG de 0-1 la momentul inițial, în timp ce pacienții care au avut un scor ECOG de 2 la momentul inițial au avut un ORR mai mare cu curcumină (n ==8 pacienți, 72,3% ) decât placebo (n ==1 pacient, 6,3%; p < 0,001), dar numărul de observații în subgrupe a fost mic (11 și, respectiv, 16, Tabelul 10 ).
Tabelul 10 . Analiza ratei de răspuns obiectiv (ORR) în funcție de scorul de referință Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Scorul ECOG
Celulă goală
Celulă goală
Celulă goală
grup
Celulă goală
Total
Celulă goală
Celulă goală
Celulă goală
Celulă goală
A
B
Celulă goală
0
ORR
SD+PD+retras
Numara
2 a
2 a
4
% în cadrul Grupului
66,7%
50,0%
57,1%
PR+CR
Numara
1 a
2 a
3
% în cadrul Grupului
33,3%
50,0%
42,9%
Total
Numara
3
4
7
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
1
ORR_ Grupate
SD+PD+retras
Numara
33 a
32 a
65
% în cadrul Grupului
58,9%
53,3%
56,0%
PR+CR
Numara
23 a
28 a
51
% în cadrul Grupului
41,1%
46,7%
44,0%
Total
Numara
56
60
116
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
2*
ORR_ Grupate
SD+PD+retras
Numara
15 a
3 b
18
% în cadrul Grupului
93,8%
27,3%
66,7%
PR+CR
Numara
1 a
8 b
9
% în cadrul Grupului
6,3%
72,7%
33,3%
Total
Numara
16
11
27
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
Total
ORR_ Grupate
SD+PD+retras
Numara
50 a
37 b
87
% în cadrul Grupului
66,7%
49,3%
58,0%
PR+CR
Numara
25 a
38 b
63
% în cadrul Grupului
33,3%
50,7%
42,0%
Total
Numara
75
75
150
% în cadrul Grupului
100,0%
100,0%
100,0%
*Semnificație statistică, p < 0,001
Diferența de ORR între grupurile cu curcumină și placebo nu a fost semnificativă având în vedere alte caracteristici clinice pre-tratament sau tratamente anterioare, care poate fi explicată prin dimensiunea studiului și numărul mic de pacienți din subgrupuri.
Rezultate secundare
La sfârșitul perioadei de studiu (24 de săptămâni), 90 de pacienți (60%) au fost cenzurați pentru PFS . Șaizeci de pacienți (40%) au avut un eveniment pentru calcularea PFS. Mediana PFS estimată prin metoda Kaplan-Meier pentru toți pacienții (N ==150) a fost de 25,6 săptămâni (IC 95%: 23,0 – 28,2 săptămâni). Mediana PFS în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lungă decât în grupul placebo (24,6 săptămâni), dar această diferență a fost nesemnificativă ( p = 0,3495, hazard ratio: 1,278; Figura 5 ).
Mediana TTP în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost puțin mai lungă decât în grupul placebo (24,6 săptămâni), dar diferența nu a fost semnificativă ( p = 0,3026, hazard ratio: 1,319; Figura 6 ).
Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește scorurile QOL raportate de pacient. Cu toate acestea, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor PC, ceea ce sugerează că PC-ul general al pacienților care au primit curcumină a fost mai bun decât cel al pacienților cărora li s-a administrat placebo ( Figura 7 a și b).
Rezultatele analizei stării medii ECOG și scorurilor KP pentru pacienții la vizitele de acumulare, de finalizare a tratamentului și de urmărire sunt prezentate în Figura 8 a și, respectiv, b. Un efect de interacțiune semnificativ între timp și tratament ( p = 0,046) a fost observat numai pentru scorul KP, sugerând că tratamentul cu curcumină a avut mai mult beneficii decât placebo ( Figura 8 b).
Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile inițiale la toți pacienții (analiza ITT) sau subgrupurile de pacienți care au trecut toate cele trei teste la vizitele 1, 13 și 15 ( Tabelul 5 și Figura 9 )
Evaluarea siguranței
Gradul de expunere
Un rezumat al gradului de expunere în grupurile de studiu este prezentat în Tabelul 1 din Suplimentul 5. Analiza nu a evidențiat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește finalizarea tratamentului între grupuri ( Tabelul 2 din Suplimentul 5). Durata medie a tratamentului în cohorta de studiu a fost de 10,32 săptămâni (mediană: 11 săptămâni). Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește durata tratamentului ( Tabelul 3 al suplimentului 5).
Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timp până la eșecul tratamentului ( Figura 10 ), indicând faptul că grupurile de studiu au fost comparabile pe parcursul întregii perioade de studiu, ceea ce este important pentru evaluarea cu succes a eficacității și siguranței.
Doza cumulată mediană de paclitaxel pe mp BSA a fost de 960 mg/m 2 (medie 899,2 mg/m 2 ; 95% CI: 857,9 – 949,0 mg/m 2 ) și nu a fost înregistrată nicio reducere a dozei în timpul studiului ( Tabelul 4 din supliment ). 5). Toate injecțiile finalizate au furnizat dozele planificate complete de paclitaxel și curcumină sau placebo. Diferența dintre dozele cumulate din grupul placebo (903,5 mg/m 2 ) și curcumină (894,5 mg/m 2 ) a fost nesemnificativă ( p > 0,05). Doza mediană cumulată de curcumină a fost de 3600 mg (medie: 3356 mg; 95% CI: 2145 – 2373 mg).
Din cei 150 de pacienți înrolați, doar 5 (3,3%, 2 placebo și 3 curcumină) au avut întârzieri în tratamentele planificate timp de ≥ 7 zile, inclusiv un singur pacient (placebo) care a avut două întârzieri, fiecare de 7 zile ( Tabelul 5 din suplimentul 5) . Motivul pentru întârzierea tratamentului a fost trombocitopenia (n ==3), febra cutanată (n ==1), infecția respiratorie acută/pneumonia (n ==1) și cererea pacientului (n ==1).
Medicamentele concomitente cele mai frecvent utilizate au fost în concordanță cu cele așteptate pentru a trata evenimentele adverse rezultate din tratamentul studiat și simptomele bolii de bază, inclusiv antiemetice și antigreaze, analgezice , antiacide și blocante H2 și corticosteroizi (Suplimentul 2). Nu au existat cazuri de utilizare a medicamentelor specificate de criteriile de excludere.
Evenimente adverse
Datele privind evenimentele adverse apărute în urma tratamentului (TEAE) au fost colectate pentru toți pacienții de la prima doză și prin perioada de urmărire de 4 săptămâni, indiferent de cauzalitate. Un rezumat general al TEAE observate în acest studiu este prezentat în Tabelul 11 . Un TEAE a fost definit ca un eveniment cu o dată și o oră de debut la sau după prima doză.
Tabelul 11 . Rezumatul general al evenimentelor adverse apărute la tratament
Celulă goală
Grupa B (curcumin)
Grupa A (Placebo)
Total
Pacienți cu orice grad AE
39 (54%)
42 (56%)
81 (54%)
Pacienți cu AE de gradul 3-4
3 (4,0%)
2 (2,7%)
5 (3,3%)
Numărul total de AE
63 (48,8%)
66 (51,2%)
129 (100%)
Numărul de EA de gradul 3-4
7 (11,1%)
3 (4,5%)
10 (7,7%)
Numărul de pacienți cu alte reacții adverse grave
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
Numărul de pacienți retrași pentru AE
3 (4,0%)
2 (2,7%)
5 (3,3%)
Total cazuri de deces
2 (2,7%)
Celulă goală
0 (0%)
2 (2,7%)
Cazuri de deces din cauza AE
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
Un total de 81 de pacienți (54,0%) înrolați în acest studiu au raportat TEAE. În grupul cu curcumină, numărul de pacienți cu TEAE (n ==39, 52,0%) a fost mai mic, deși nu semnificativ, decât în grupul placebo (n ==42, 56,0%).
În general, evenimentele adverse de gradul 3-4 au fost raportate la 5 pacienţi (3,3%), 2 pacienţi (2,7%) din grupul placebo şi 3 pacienţi (4%) din grupul cu curcumină. Nu au fost raportate alte evenimente adverse grave.
În a doua perioadă de urmărire au fost raportate două decese, ambele în grupul cu curcumină, cauzate de insuficiență multiplă de organe conform informațiilor de la medicul de familie al pacientului, dar nu au existat cazuri de deces în perioada de tratament.
Numărul total de TOAE de toate gradul care au fost raportate a fost de 129. Din cei 10 pacienți cu evenimente adverse de gradul 3-4 (7,8%), 5 pacienți (3,3%) au avut TEAE care au condus la retragerea studiului.
Lista efectelor adverse observate în acest studiu și distribuția lor între grupurile de studiu sunt prezentate în Tabelele 12 și 13 (Suplimentul 2-2).
Tabelul 12 . Evenimente adverse apărute în urma tratamentului prin MedDRA * Clasă și grad de sisteme și organe la toți pacienții
Celulă goală
Toți pacienții
Celulă goală
Toate gradele
%
Clasa 1-2
%
Clasa 3-4
%
Tulburări gastrointestinale
23
18%
21
16%
2
2%
Tulburări cardiace
8
6%
6
5%
2
2%
Tulburări vasculare
3
2%
3
2%
0
0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
8
6%
5
4%
3
2%
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
42
33%
42
33%
0
0%
Tulburări ale sistemului nervos și psihice
14
11%
14
11%
0
0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar
5
4%
3
2%
2
2%
Tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare
14
11%
14
11%
0
0%
Tulburări ale sistemului imunitar
1
1%
0
0%
1
1%
Tulburări musculo-scheletice
4
3%
4
3%
0
0%
Tulburări metabolice și de nutriție
1
1%
1
1%
0
0%
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat
6
5%
6
5%
0
0%
Total
129
100%
119
93%
10
9%
⁎
Abreviere: MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities
Tabelul 13 . Distribuția evenimentelor adverse apărute în urma tratamentului între grupuri, în funcție de clasă, sistem, organe și grad
Clasa de aparate și organe
Grupa B, curcumină (n ==75)
Grupa A, placebo (n ==75)
Toate gradele
% din total
Clasa 1-2
% din total
Clasa 3-4
% din total
Toate gradele
% din total
Clasa 1-2
% din total
Clasa 3-4
% din total
Tulburări gastrointestinale
12
9%
10
8%
2
2%
11
9%
11
9%
0
0%
Tulburări cardiace
5
4%
4
3%
1
1%
3
2%
2
2%
1
1%
Tulburări vasculare
0
0%
0
0%
0
0%
3
2%
3
2%
0
0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
3
2%
1
1%
2
2%
5
4%
4
3%
1
1%
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
21
16%
21
16%
0
0%
21
16%
21
16%
0
0%
Tulburări ale sistemului nervos și psihice
7
5%
7
5%
0
0%
7
5%
7
5%
0
0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar
3
2%
2
2%
1
1%
2
2%
1
1%
1
1%
Tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare
4
3%
4
3%
0
0%
10
8%
10
8%
0
0%
Tulburări ale sistemului imunitar
1
1%
0
0%
1
1%
0
0%
0
0%
0
0%
Tulburări musculo-scheletice
3
2%
3
2%
0
0%
1
1%
1
1%
0
0%
Tulburări metabolice și de nutriție
1
1%
1
1%
0
0%
0
0%
0
0%
0
0%
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat
3
2%
3
2%
0
0%
3
2%
3
2%
0
0%
Total
63
47%
56
43%
7
7%
66
51%
63
49%
3
3%
Toți pacienții au primit paclitaxel ca tratament principal împotriva cancerului, al cărui profil de toxicitate a fost investigat și elucidat în mare măsură. Prin urmare, orice evenimente adverse excesive în grupul cu curcumină față de grupul placebo care pot fi atribuite administrării intravenoase de curcumină sau cele ale combinației de curcumină cu paclitaxel au fost accentul în ceea ce privește siguranța tratamentului.
Termenii textuali furnizați în CRF -uri au fost convertiți în Termeni preferați MedDRA și au fost rezumați în funcție de gravitatea cea mai proastă (grad). Următoarele secțiuni oferă rezumate ale tuturor TEAE, indiferent de cauzalitate, evenimente adverse grave și cazuri de decese. În plus, un rezumat al TEAE care a dus la întreruperea tratamentului de studiu este furnizat în Tabelul 12 .
Tabelul rezumă TEAE în funcție de clasa MedDRA, sisteme și organe (SOC) și grad la toți pacienții.
Cea mai mare incidență a evenimentelor adverse a fost în grupul tulburărilor sanguine și ale sistemului limfatic (n ==42, 33%), urmate de tulburări gastrointestinale (n ==23, 18%), tulburări ale sistemului nervos și tulburări psihiatrice (n ==14). , 11%), și tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare (n ==14, 11%). Din 10 (8%) TEAE de gradul 3-4, 3 (2%) au fost tulburări respiratorii, toracice și mediastinale, 2 tulburări cardiace, 2 tulburări gastrointestinale, 2 tulburări hepatobiliare și 1 tulburare a sistemului imunitar. În perioada de tratament și urmărirea precoce (vizita 14, 16 săptămâni), nu au fost înregistrate TEAE de gradul 5 (deces).
Distribuția TEAE-urilor între grupuri după SOC și grad este prezentată în Tabelul 13 . Testarea statistică nu a evidențiat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește TEAE pe baza SOC.
Un rezumat al tuturor TEAE raportate de către termenii preferați MedDRA este prezentat în Tabelul 14 . Cel mai frecvent eveniment advers a fost anemia, care a fost înregistrată la 23 de pacienți (15,3%). Toate cazurile au fost de gradul 1-2. Au fost înregistrate puțin mai multe cazuri de anemie în grupul placebo (13 față de 10 în grupul cu curcumină), deși diferența nu a fost semnificativă.
Tabelul 14 . Rezumatul evenimentelor adverse apărute la tratament
AE
Toți pacienții, N ==150
Grupa A, n ==75
Grupa B, n ==75
Raportul de cote, A/B
Nivel de semnificație, valoare p
Celulă goală
N
% dintre pacienti
N
% dintre pacienti
N
% dintre pacienti
Celulă goală
Celulă goală
Diaree
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Dispepsie
4
2,7%
1
1,3%
3
4,0%
0,3243
0,3344
Dureri gastrointestinale
2
1,3%
2
2,7%
0
0,0%
5,1361
0,2936
Greaţă
13
8,7%
6
8,0%
7
9,3%
0,8447
0,7719
Vărsături
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Mucozită bucală
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Insuficiență cardiacă acută
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
dureri în piept
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Efuziunea pericardica
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
tahicardie
5
3,3%
2
2,7%
3
4,0%
0,6575
0,6514
Eveniment tromboembolic
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Hipertensiune
2
1,3%
2
2,7%
0
0,0%
5,1361
0,2936
Insuficiență respiratorie acută
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Tuse
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Dispneea
4
2,7%
3
4,0%
1
1,3%
0,3243
0,3344
Pneumonie
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Anemie
23
15,3%
13
17,3%
10
13,3%
1,3629
0,4977
leucopenie
18
12,0%
7
9,3%
11
14,7%
0,5989
0,3185
Trombocitopenie
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Amnezie
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Ameţeală
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Neuropatie periferica
8
5,3%
4
5,3%
4
5,3%
1
1
Durere de cap
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3,0403
0,4981
Insomnie
2
1,3%
0
0,0%
2
2,7%
0,1947
0,2936
DILI (leziune hepatică indusă de medicamente)
3
2,0%
1
1,3%
2
2,7%
0,4932
0,5674
Insuficiență hepatică
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Oboseală
13
8,7%
10
13,3%
3
4,0%
3,6923
0,0548
Febră
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Reactie alergica
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Dureri osoase
4
2,7%
1
1,3%
3
4,0%
0,3243
0,3344
Hipocalcemie
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Urgență cutanată/prurit
6
4,0%
3
4,0%
3
4,0%
1
1
Total
129
66
63
Leucopenia (inclusiv cazuri de neutropenie și limfopenie ) a fost înregistrată la 18 pacienți (12%), fără cazuri raportate de gradul 3-4 care să necesite modificarea tratamentului. Numărul de pacienți cu leucopenie din grupurile placebo și curcumină a fost de 7 (9,3%) și, respectiv, 11 (14,7%), ceea ce nu a fost semnificativ diferit.
Oboseala a fost înregistrată la 13 pacienți (8,7%) și mai mulți pacienți din grupul placebo au avut oboseală decât grupul cu curcumină (10 vs. 3, OR ==3,7, p = 0,05), ceea ce sugerează că curcumina poate scădea oboseala în tratamentul cu paclitaxel. pacientii.
Greața (n ==13 pacienți, 8,7%) și neuropatia periferică (n ==8 pacienți, 5,3%) au fost alte TEAE raportate la mai mult de 5% dintre pacienți. A existat o distribuție uniformă între grupurile de studiu fără nicio diferență în ceea ce privește incidența și severitatea. Incidența altor TEAE a fost < 5% fără o diferență semnificativă între grupuri ( Tabelul 14 ).
Evenimentele adverse grave (gradul 3-4) au fost observate la 5 pacienți (3,3%) în timpul studiului. Majoritatea dintre ele au fost considerate ca nefiind legate de tratament ( Tabelul 15 ). În general, 5 pacienți (2 placebo și 3 curcumină) au întrerupt tratamentele din studiu din cauza TEAE ( Tabelul 16 ). Deși unele dintre aceste evenimente au fost legate de tratament, analiza nu a sugerat niciun semn al asocierii lor cu administrarea de curcumină sau asocierea acesteia cu paclitaxel.
Pacientul prezenta leziuni pulmonare limfogene multiple cu tulburări respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după al treilea ciclu de tratament. După consultarea unui cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispneea
3
Nu
da
Parţial
TC-54
A
Insuficiență hepatică
3
da
da
Nu
Pacientul a avut metastaze hepatice multiple și niveluri ușor crescute ale transaminazelor la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83
B
Reactie alergica
3
da
Nu
da
Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” la taxani.
Greaţă
3
da
Nu
da
Vărsături
3
da
Nu
da
TC-110
B
Insuficiență hepatică
3
Nu
da
Nu
Progresie în timpul tratamentului cu leziuni masive la nivelul ficatului.
TC122
B
Pneumonie
3
Nu
Nu
da
Pacientul a avut un istoric medical extins, inclusiv hipertensiune arterială, boală coronariană ischemică și dezvoltare de pneumonie după infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din studiu.
Infarct
3
Nu
Nu
da
Insuficiență respiratorie
4
Nu
Nu
da
Tabelul 16 . Evenimente adverse care au ca rezultat întreruperea tratamentului
ID pacient
grup
AE
Nota
Legat de tratament
Legat de boală
Rezolvat
Narațiuni
TC-103
A
Efuziunea pericardica
3
Nu
da
Parţial
Pacientul prezenta leziuni pulmonare limfogene multiple cu tulburări respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispneea
3
Nu
da
Parţial
TC-54
A
Insuficiență hepatică
3
da
da
Nu
Pacientul avea metastaze hepatice multiple și transaminaze ușor crescute la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83
B
Reactie alergica
3
da
Nu
da
Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” la taxani.
Greaţă
3
da
Nu
da
Vărsături
3
da
Nu
da
TC122
B
Pneumonie
3
Nu
Nu
da
Pacientul a avut un istoric medical extins, inclusiv hipertensiune arterială, boală coronariană ischemică și dezvoltare de pneumonie după o infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din studiu.
Infarct
3
Nu
Nu
da
Insuficiență respiratorie
4
Nu
Nu
da
TC32
B
Dureri în piept
2
Probabil
Nu
da
Pacientul a avut dureri în piept înainte de vizita 12, iar modificările ECG au indicat un infarct miocardic suspect. Pacientul a fost trimis la o clinică de cardiologie, unde examinările detaliate nu au evidențiat infarct, dar au sugerat cardiotoxicitate cu paclitaxel. Pacientul a fost retras din studiu în urma recomandărilor medicului cardiolog.
Modificări ECG
–
Probabil
Nu
da
Nu au avut loc decese în timpul perioadei de tratament. Două decese au fost înregistrate în timpul perioadei de urmărire la pacienții care au finalizat toate tratamentele din studiu la 35 și 69 de zile după ultimul ciclu de tratament. Niciunul dintre aceste cazuri nu a fost legat de tratamentul cu curcumină.
Narațiunile despre decese sunt descrise în suplimentul 6.
Discuţie
Curcumina este unul dintre cei mai studiati compuși naturali chimiopreventivi care induce suprimarea, întârzierea și inversarea carcinogenezei ( Campbell și Collett, 2005 ; Duvoix și colab., 2005 ; Hesari și colab., 2019 ; Johnson și Mukhtar, 2007 ; Park și Conteas). , 2010 ). Curcumina prezintă activități antiinflamatorii, antioxidante și antitumorale, inducând apoptoza celulelor canceroasein vitro ( Menon și Sudheer, 2007 ; Kunnumakkara și colab., 2008 ). Cu toate acestea, curcumina are o biodisponibilitate slabă, deoarece este insolubilă și este rapid metabolizată prin glucuronidare și sulfatare înperetele intestinal și ficatul și este excretat în fecale ( Sharma și colab., 2007 ). Vareed şi colab. (2008) au administrat 10 g sau 12 g curcumină pe cale orală la 12 voluntari sănătoși, iar curcumina liberă a fost detectabilă la un singur subiect. Sharma și colab. (2004) au observat o concentrație plasmatică medie de ~ 11 nmol/L la pacienții cu cancer după administrarea unei doze orale de 3,6 g curcumină. Într-un alt studiu clinic, s-au atins niveluri plasmatice de 45 de ori mai mari după administrarea a 4 g de curcumină ( Cheng și colab., 2001 ). Motivul acestor contradicții este necunoscut, dar diverși factori ar fi putut contribui, inclusiv conjugarea metabolică în peretele intestinal și ficat, metabolismul intestinal de către microfloră .și utilizarea diferitelor metode analitice de evaluare.
Întrucât proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice slabe ale curcuminei sunt legate în principal de solubilitatea scăzută și metabolismul rapid, una dintre strategiile pentru obținerea succesului în aplicarea curcuminei în practica clinică este dezvoltarea unor forme solubile în apă pentru injecții parenterale sau perfuzie intravenoasă care poate oferă 100% biodisponibilitate. Preparatul utilizat în acest studiu este un concentrat de curcumină solubilizat în soluție de macrogol glicerol ricinoleat , care este utilizat în mod normal în formulările de paclitaxel și a fost diluat cu soluție izotonă înainte de utilizare.
În special, preparatele din plante din formulările injectabile sunt utilizate în mod obișnuit în medicina oficială a multor țări. Peste 100 de produse din această categorie au fost comercializate în China (de exemplu, injecție Qingkailing (combinație de 8 plante), injecție de pulbere liofilizată Shuanghuanglian (combinație de 3 plante, Lonicera japonica , Coptis chinensis , Forsythia suspensa ), injecție de Dengzhanxixin (plantă unică, Erigeron breviscapus ). ), așa cum este înregistrat în Farmacopeea Chineză).
Diterpenul paclitaxel (Taxol) a fost izolat inițial din scoarța de tisa Pacificului (Taxus brevifolia ) și este un medicament chimioterapeutic utilizat pe scară largă ca tratament de primă linie în cancerul mamar și pulmonar. Cu toate acestea, efectele sale terapeutice sunt rareori reparatoare în stadiile avansate și metastatice ale bolii, supraviețuirea mediană variind de la 2 – 3 ani ( Chia și colab., 2007 ). Controlul bolii poate fi realizat pentru o perioadă limitată ( Cardoso și colab., 2014 ). Prin urmare, eforturile de a crește rata de supraviețuire și TTP și de a reduce toxicitatea generală a paclitaxelului sunt concentrate pe tratamente adjuvante cu o varietate de alți agenți care vizează cancerul ( Decker și colab., 2017 ; Di Leo și colab., 2008 ) .
Mecanismul principal de acțiune al paclitaxelului este asociat cu inhibarea diviziunii celulelor canceroase. Paclitaxelul acționează ca un stabilizator al microtubulilor și blochează celulele canceroase în faza G2/M, împiedicându-le să sufere mitoză. De asemenea, induce apoptoza în celulele canceroase ( Sugimura et al., 2004 ). Cu toate acestea, unul dintre principalele dezavantaje ale utilizării paclitaxelului este că acesta induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang et al., 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K/Akt și MAPK , care inhibă. apoptoză și crește supraviețuirea celulară.
Datele preclinice din modelele de cancer de sân au arătat efecte aditive/sinergie prin adăugarea de curcumină la paclitaxel ( Ganta și Amiji, 2009 ; Lin și colab. 2012 ; Liu și Chen 2013 ). Curcumina potențează efectele antitumorale ale paclitaxelului prin scăderea activării induse de paclitaxel a căilor de semnalizare a supraviețuirii celulelor canceroase de sân, NF-κB, PI3K/Akt și MAPK ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011). ). Acesta este fundalul rațiunii noastre pentru studierea eficacității și siguranței curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic.
Obiectivul acestui studiu randomizat, controlat de fază II a fost de a demonstra superioritatea terapiei combinate cu paclitaxel-curcumină față de monoterapia cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic. Analiza ITT a arătat că efectul tratamentului a fost în favoarea combinației curcumină-paclitaxel.
În total, 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate, inclusiv 150 de pacienți cu cancer mamar local avansat și metastatic incurabil. Acești pacienți au fost repartizați aleatoriu în două grupuri de tratament, cu 133 de pacienți completând tratamentele de studiu. Nu am găsit diferențe între grupuri în ceea ce privește datele demografice inițiale, fizice și alte măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului terapeutic.
Analiza ITT ( Tabelul 7 ) a arătat că ORR (procentul de pacienți cu reducere completă și parțială a tumorii) a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină (50,7%) decât în grupul placebo (33,3%; p < 0,05) după 12 săptămâni de tratament. tratament și 4 săptămâni de urmărire (în total 16 săptămâni de la începutul tratamentului). Diferența de ORR între grupuri a fost chiar mai mare atunci când doar pacienții care au finalizat tratamentul au fost incluși în analiză (61,3% în grupul cu curcumină vs 38,5% în grupul placebo; cota de cote ==2,64, p < 0,01).
Efectele superioare ale curcuminei față de placebo au fost observate la 3 luni după terminarea tratamentului atât la pacienții care au finalizat tratamentul, cât și la toți pacienții care au fost incluși în analiza ITT Tabelul 8 . ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină (44,9%) decât în grupul placebo (27,8%) la 3 luni după terminarea tratamentului ( p = 0,0337; odds ratio ==2,118, p = 0,0726).
Am identificat o diferență semnificativă în analiza auxiliară a modificării scorului RECIST după 12 săptămâni de tratament cu curcumină în comparație cu cea din grupul placebo. O diferență semnificativă ( p < 0,01) a fost observată în scorul RECIST, indicând că tratamentul cu curcumină a avut un beneficiu mai mare decât placebo. Scorul RECIST în grupul cu curcumină a fost semnificativ mai mare după 3 luni de urmărire ( p < 0,05) în comparație cu valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo, a fost semnificativ mai scăzut decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. punct.
Rezultate similare au fost observate la subgrupul de pacienți cu hormoni pozitivi (HR+/HER2-). Scorurile ORR și RECIST au fost semnificativ mai mari la pacienții hormonopozitivi tratați cu curcumină decât la pacienții tratați cu placebo după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire și la 3 luni după terminarea tratamentului.
Mediana PFS în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni, cu progresia tumorală observată la 25 de pacienți) a fost cu 2,4 săptămâni mai lungă decât cea din grupul placebo (24,6 săptămâni, cu progresia tumorală observată la 35 de pacienți), dar această diferență nu a fost semnificativă ( p . = 0,3495, raportul hazardului: 1,278). De asemenea, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile placebo și curcumină în ceea ce privește TTP ( p = 0,3026) sau TTF ( p = 0,4428).
S-a observat o îmbunătățire semnificativă a nivelurilor de CEA din sângele pacienților la sfârșitul tratamentului și la 3 luni de urmărire ( p < 0,05), dar nu a fost observată nicio diferență semnificativă între loturile de tratament în ceea ce privește nivelurile de CEA și CA15. -3.
Starea de performanță generală autoevaluată a pacientului a sugerat o supraviețuire mai bună în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu rezultatele examinării fizice a medicului privind starea de performanță folosind scala Karnofsky ( Karnofsky și Burchenal, 1949 ). Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupul de curcumină și cel placebo în ceea ce privește manifestarea evenimentelor adverse toxice, deși curcumina poate reduce oboseala la pacienții tratați cu paclitaxel.
Din cele 10 TEAE grave (gradul 3-4) și două decese raportate în perioada de urmărire, niciunul nu a fost legat de administrarea curcuminei sau asocierea acesteia cu paclitaxel. Nu au existat cazuri de alte evenimente adverse grave sau semnificative. Nu au fost identificate probleme de siguranță pentru curcumină sau combinația acesteia cu paclitaxel, ceea ce este în conformitate cu rezultatele de la Storka și colab. (2015) studiul curcuminei lipozomale intravenoase și multe alte studii despre siguranța formelor de curcumină administrate oral.
Două cazuri de deces asociate cu perfuzia intravenoasă de curcumină cu ulei de ricin polietilen glicol (PEG) 40 combinat cu Imprimis Rx au fost investigate pe larg anterior ( Lasoff și colab., 2018 ; FDA, 2017 ). Reacțiile de hipersensibilitate la produsele intravenoase care conțin impurități și produse secundare ale polimerizării etilenglicolului cu ulei de ricin, cum ar fi oxidul de etilenă și 1,4-dioxanul, au fost raportate în literatură și au făcut obiectul avertismentelor pentru o serie de medicamente aprobate de FDA ( FDA ). , 2017 ; Fruijtier-Pölloth, 2005). Investigația FDA a arătat că evenimentele adverse asociate cu produsul emulsie de curcumină pentru injecție de la Imprimis Rx s-au datorat utilizării componentelor și ingredientelor de calitate non-farmaceutică fără monografie USP. Ei au indicat utilizarea unui ulei de ricin PEG 40 neclasat care nu este potrivit pentru consumul uman sau uz terapeutic și ar fi putut conține impurități, cum ar fi dietilenglicolul . Utilizarea emulgatorului de calitate farmaceutică Kolliphor® ELP în preparatul cu curcumină (CUC-1) a exclus posibilele evenimente adverse și letale asociate cu impuritățile acestui solubilizator .
Concluzie
Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo confirmă ipoteza că curcumina în combinație cu paclitaxel este eficientă în tratamentul cancerului de sân avansat și metastatic. Tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament și urmărire pe termen scurt. Evaluarea evenimentelor adverse a sugerat că curcumina intravenoasă nu a dus la probleme majore de siguranță și nicio reducere a calității vieții, dar a avut un ușor efect benefic în reducerea oboselii.
Aprobarea etică și acordul de participare
Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul de etică al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (2017-02-22). Studiul a primit aprobarea deplină de reglementare din partea Centrului științific de expertiză în medicamente și tehnologie medicală al Ministerului Sănătății Republicii Armenia în 2017-12-28.
Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile bunei practici clinice conform Conferinței internaționale privind ghidurile de armonizare. Procedurile de evaluare etică au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu legile și reglementările locale. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte ca procedurile specifice studiului să fie efectuate.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă. Protocolul complet de încercare poate fi accesat la BRIU GmbH.
Conflicte de interese
Autorul JA are un acord de contractant independent cu BRIU GmbH. Autorul AP este fondatorul companiei de cercetare și dezvoltare Phytomed AB. Toți ceilalți autori nu declară interese concurente.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută parțial de BRIU GmbH, Parkstrasse 19d, 61462 Königstein, Hessen, Germania. Sponsori ai cercetării: Uwe-Bernd Rose și Brigitte Rose, BRIU GmbH, Germania, numărul de grant 2016-01. Preparatele Verum și placebo utilizate în studiu au fost donate de BRIU GmbH, Germania. Sponsorii nu au avut altă implicare în studiu.
Contribuții ale autorului
TS a contribuit la proiectarea și execuția studiului, recrutarea pacienților, pregătirea manuscrisului, analiza și gestionarea datelor, interpretarea rezultatelor și pregătirea manuscrisului.
AT a contribuit la managementul general al studiului și la pregătirea manuscrisului.
LH, NJ, AT, HP și AH au participat la recrutarea participanților, implementarea tratamentului și colectarea datelor.
MA a contribuit la colectarea și gestionarea datelor.
AHV a contribuit la execuția studiului și la buna practică clinică (GCP), la monitorizare și respectarea protocolului, precum și la gestionarea datelor și raportarea studiului.
JA a contribuit la conceperea studiului, evaluarea, execuția și pregătirea manuscrisului.
ARR a contribuit la conceperea studiului și la pregătirea manuscrisului.
AP a contribuit la proiectarea și execuția studiului, analiza datelor, interpretarea rezultatelor, redactarea și pregătirea manuscrisului.
Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Mulțumiri
Autorii recunosc sprijinul BRIU GmbH, Germania, pentru furnizarea de agent de investigație și suport material. Autorii îi sunt recunoscători Luiza Panosyan pentru asistența tehnică, pentru revizuirea manuscrisului și pentru furnizarea de comentarii critice. Autorii sunt recunoscători tuturor participanților la studiu.
Anexa . Materiale suplimentare
Descărcați toate fișierele suplimentare incluse în acest articolAjutor
Micelele polimerice țintite pe transferină, co-încărcate cu curcumină și paclitaxel: distrugerea eficientă a celulelor canceroase rezistente la paclitaxelPharm Res , 31 ( 2014 ) , p. 1938 – 1945 Vizualizați PDF
Polietilen glicol-fosfatidiletanolamină (PEG-PE)/micele de vitamina E pentru administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente în cancerul ovarianInt J Pharm , 464 ( 2014 ) , p. 178 – 184
Curcumina suprimă calea factorului nuclear-kappa indus de paclitaxel în celulele cancerului de sân și inhibă metastaza pulmonară a cancerului de sân uman la șoarecii nuziClin Cancer Res. , 11 ( 2005 ) , p. 7490 – 7498
Administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină în noi formulări niosomale cationice PEGilate prezintă o eficacitate antitumorală sinergică îmbunătățităJ Nanobiotechnology , 16 ( 2018 ) , p. 28 ,
Akt este în amonte, iar MAPK-urile sunt în aval de NF-kappa B în evenimentele de semnalizare de supraviețuire induse de paclitaxel, care sunt reglate în jos de curcumină care contribuie la sinergia lor.Int. J. Biochim. Cell Biol. , 43 ( 2011 ) , p. 331 – 341
Interacțiunea sinergică a paclitaxelului și curcuminei cu complexarea polimerică a ciclodextrinei în celulele canceroase umaneMol Pharm , 10 ( 2013 ) , p. 2676 – 2683 Vizualizați PDF
Proprietățile chimiopreventive ale curcumineiFuture Oncol , 1 ( 2005 ) , p. 405 – 414 Vizualizați PDF
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicCardoso și colab., 2014Cardoso F , Costa A , Norton L , Senkus E , Aapro M , André F , Barrios CH , Bergh J , Biganzoli L , Blackwell KL , Cardoso MJ , Cufer T , El Saghir N , L. Fallowfield , D. Fenech , P. Francis , K. Gelmon ,SH Giordano , J Gligorov , A Goldhirsch , N Harbeck , N Houssami , C Hudis , B Kaufman , I Krop , S Kyriakides , UN Lin , M Mayer , SD Merjaver , EB Nordström , O. Pagani , Partridge A , Penault – Llorca , Piccart MJ, H. Rugo , G. Sledge , C. Thomssen , L. Van’t Veer , D. Vorobiof , C. Vrieling , N. West , B. Xu , E. Winer
ESO-ESMO al doilea ghid internațional de consens pentru pumnalul avansat al cancerului de sân (ABC2).Ann Oncol , 25 ( 2014 ) , p. 1871 – 1888
Curcumina inhibă proliferarea celulelor canceroase de sân prin reglarea în jos mediată de Nrf2 a expresiei Fen1J Steroid Biochem Mol Biol , 143 ( 2014 ) , pp. 11 – 18
ArticolDescărcați PDFGoogle AcademicCheng și colab., 2001AL Cheng , CH Hsu , JK Lin , MM Hsu , YF Ho , TS Shen , JY Ko , JT Lin , BR Lin , W. Ming-Shiang , HS Yu , SH Jee , GS Chen , TM Chen , CA Chen , MK Lai , YS Pu , MH Pan, YJ Wang , CC Tsai
Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu leziuni pre-maligne sau cu risc crescutAnticancer Res , 21 ( 2001 ) , p. 2895 – 2900
Google AcademicChia și colab., 2007Chia SK , Speers CH , D’Yachkova Y , Kang A , Malfair – Taylor S , Barnett J , Coldman A , Gelmon KA , O’Reilly SE , Olivotto IA
Impactul noilor agenți chimioterapeutici și hormonali asupra supraviețuirii într-o cohortă populațională de femei cu cancer de sân metastaticCancer , 110 ( 2007 ) , p. 973 – 979 Vizualizați PDF
Un studiu randomizat de fază II cu paclitaxel în monoterapie versus paclitaxel plus sorafenib în tratamentul de linia a doua și a treia al pacienților cu cancer de sân metastatic HER2-negativ (PASO)BMC Cancer , 17 ( 1 ) ( 2017 ) , p. 499 ,
Studiu de fază III, dublu-orb, randomizat, care compară lapatinib plus paclitaxel cu placebo plus paclitaxel ca tratament de primă linie pentru cancerul de sân metastaticJ Clin Oncol , 26 ( 2008 ) . 5544–5552 , 10.1200 / JCO.2008.16.2578
O investigație FDA asupra a două evenimente adverse grave asociate cu produsul de emulsie de curcumină compusă pentru injecție de la ImprimisRxFDA ( 2017 )8 august 2017
Evaluarea siguranței polietilenglicolilor (PEG) și a derivaților acestora așa cum sunt utilizați în produsele cosmeticeToxicologie , 214 ( 2005 ) , p. 1 – 38
Administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină în formulări de nanoemulsie pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente în celulele tumoraleMol Pharm , 26 ( 2009 ) , p. 928 – 939 Vizualizați PDF
Un studiu de fază 2b, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, care evaluează sorafenib în asociere cu paclitaxelas, o terapie de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HER2-negativEur J Cancer , 49 ( 2013 ) , pp. 312 – 322
Potențialul chimiopreventiv și terapeutic al curcuminei în cancerul esofagian: starea actuală și viitoareInt J Cancer , 144 ( 2019 ) , pp. 1215 – 1226 Vizualizați PDF
1,2,3,4,6-penta-O-galloil-β-D-glucoza, quercetina, curcumina și licopenul induc oprirea ciclului celular în celulele MDA-MB-231 și BT474 prin reglarea în jos a proteinei Skp2J Agric Food Chem , 59 ( 2011 ) , p. 6765 – 6775 Vizualizați PDF
Curcumina suprimă factorul nuclear-kappaB indus de paclitaxel în celulele cancerului de sân și potențează efectul inhibitor al creșterii al paclitaxelului într-un model de șoareci nuzi cu cancer de sânBreast J , 15 ( 2009 ) , p. 223 – 229 Vizualizați PDF
Evaluarea clinică a agenților chimioterapeutici în cancerC. MacLeod (Ed.) , Evaluation of Chemotherapeutic Agents , Columbia University Press , New York ( 1949 ) , pp. 191 – 205
Inhibarea invaziei și inducerea apoptozei de către curcumină în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A transformate cu H-rasArch Pharm Res , 24 ( 2001 ) , p. 349 – 354
Modularea fosforilării Akt induse de curcumină și apoptozei de către inhibitorul PI3K în celulele MCF-7BiochemBiophys Res Commun , 394 ( 2010 ) , p. 476 – 481
Curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiunea cu mai multe proteine de semnalizare celularăCancer Lett , 269 ( 2008 ) , p. 199 – 225
Curcumina modulează axa miR-19/PTEN/AKT/p53 pentru a suprima proliferarea celulelor canceroase de sân MCF-7 indusă de bisfenol APhytother Res , 28 ( 2014 ) , p. 1553 – 1560
Studiu asupra apoptozei induse de curcumină în liniile celulare rezistente la cancerul ovarian COC1/DDPSichuan Da XueXue Bao Yi Xue Ban , 43 ( 2012 ) , pp . 335-339Chinez. PubMed PMID: 22812232
Curcumina induce apoptoza în celulele cancerului de sân și inhibă creșterea tumorii in vitro și in vivoInt J Clin Exp Pathol , 7 ( 2014 ) , p. 2818 – 2824
Google AcademicTrandafir, 2014Rose, UB., 2014. Formulări farmaceutice care conțin curcumină, Patent DE 10 2012 2019 291 A1, 2014.05.28.
Google AcademicSharma și colab., 2004RA Sharma , SA Euden , SL Platton , DN Cooke , A. Shafayat , HR Hewitt , TH Marczylo , B. Morgan , D. Hemingway , SM Plummer , M. Pirmohamed , AJ Gescher , WP Steward
Studiul clinic de fază I cu curcumină orală: biomarkeri ai activității sistemice și complianțeiClin Cancer Res , 10 ( 2004 ) , pp. 6847 – 6854
Dovezi moleculare pentru eficacitatea chemosensibilizantă a curcuminei lipozomale în chimioterapia cu paclitaxel la modelele de șoarece de cancer de col uterinOncogene , 30 ( 2011 ) , p. 101 – 111 . 3139 – _ Vizualizați PDF
Mecanisme de apoptoză indusă de paclitaxel într-o linie celulară de cancer ovarian și clona sa rezistentă la paclitaxelOncologie , 66 ( 2004 ) , p. 53 – 61
Studii preclinice pentru combinația de paclitaxel și curcumină în terapia cancerului (Recenzie)Oncol Rep , 37 ( 2017 ) , p. 3159 – 3166 Vizualizați PDF
Potențarea activității paclitaxelului de către curcumină în celulele cancerului de sân uman prin modularea apoptozei și inhibarea semnalizării EGFRArch Pharm Res , 37 ( 2014 ) , p. 1086 – 1095 Vizualizați PDF
Creșterea cazurilor de cancer în ultimii ani este o situație alarmantă la nivel mondial. În ciuda cercetărilor uriașe și a inventării noilor terapii pentru cancer, rezultatele clinice nu sunt întotdeauna liniștitoare. Celulele canceroase ar putea dezvolta mai multe mecanisme evazive pentru supraviețuirea lor și ar putea duce la eșec terapeutic. Utilizarea continuă a terapiilor convenționale pentru cancer duce la chimiorezistență, iar o doză mai mare de tratament duce la toxicități și mai mari în rândul pacienților cu cancer. Prin urmare, căutarea unei modalități alternative de tratament este crucială pentru a rupe acest ciclu vâscos. Această lucrare explorează caracterul adecvat al tratamentului combinat cu curcumină cu alte terapii pentru cancer pentru a reduce creșterea cancerului. Oferim o perspectivă critică asupra mecanismelor de acțiune a curcuminei, a rolului său în terapia combinată în diferite tipuri de cancer, împreună cu țintele moleculare implicate.S-a constatat că tratamentele combinate cu curcumină sporesc efectele anticancer, mediate de multidirecționarea mai multor căi de semnalizare de către curcumină și terapiile pentru cancer administrate concomitent. Dovezile preclinice și clinice în terapia combinată cu curcumină sunt analizate critic și se discută direcția viitoare de cercetare a terapiei combinate cu curcumină.Cuvinte cheie: cancer, curcumină, terapie combinată, cocktail de chimioterapie, căi de semnalizare, anticancerMergi la:
1. Introducere
Cancerul a rămas o amenințare serioasă pentru sănătatea publică din întreaga lume timp de secole, iar prevalența sa se înmulțește într-un ritm îngrijorător. Conform statisticilor globale de cancer (GLOBOCAN) 2020, va exista o creștere cu aproximativ 47% a incidenței cancerului în 2040, comparativ cu cazurile estimate în 2020. Povara tot mai mare a cazurilor de cancer va corespunde probabil ratei mortalității în rândul pacienților cu cancer, în special cancerul de sân și cancerul colorectal [ 1 ]. Datorită eforturilor continue de cercetare în colaborare între oameni de știință și clinicieni, au fost dezvoltate și îmbunătățite mai multe modalități de tratament de-a lungul anilor pentru a controla agravarea cancerului, de exemplu, chirurgie, chimioterapie, radioterapie și imunoterapie [ 2 ].]. Din fericire, aceste intervenții de tratament au dus la o scădere a ratei mortalității la pacienții cu cancer. Cu toate acestea, nu toți pacienții cu cancer beneficiază complet de aceste tratamente, datorită diferenței de susceptibilitate la tratamentul cancerului, eterogenității cancerului, dezvoltării rezistenței terapeutice și efectelor secundare fără precedent [ 3 ]. Prin urmare, sunt necesare mai multe inițiative în căutarea unor modalități de tratament mai puternice pentru o gamă largă de pacienți cu cancer pentru a depăși obstacolele terapeutice.
De-a lungul anilor, conceptul de terapie combinată, care se bazează pe doi sau mai mulți agenți terapeutici, a fost introdus în dezvoltarea tratamentului cancerului [ 4 ]. În comparație cu terapiile convenționale cu un singur agent, terapia combinată prezintă numeroase beneficii, cum ar fi țintirea căilor oncogene multiple, reducerea nivelurilor ridicate de toxicitate implicate de monoterapie, îmbunătățirea amplorii răspunsurilor terapeutice și reducerea probabilității de rezistență terapeutică [ 5 ]. Aceste beneficii permit o suprimare mai mare a celulelor canceroase și reduc riscul de recidivă a cancerului, îmbunătățind astfel calitatea vieții pacientului [ 4 , 6 ]. În ultimul timp, curcumina a câștigat un mare interes, atribuit gamei sale largi de proprietăți medicinale.7 ]. În mod intrigant, curcumina a prezentat nenumărate proprietăți anticanceroase, cum ar fi limitarea proliferării celulelor canceroase, promovarea morții celulelor tumorale și prevenirea metastazelor [ 7 , 8 ]. În plus, suplimentarea cu curcumină scutește foarte mult pacienții de a experimenta efecte adverse cauzate de terapiile convenționale [ 6 ]. Prin urmare, aceste proprietăți prezintă mari avantaje pentru dezvoltarea terapiei combinate cu curcumină pentru tratamentul cancerului.
Această revizuire se concentrează pe utilizarea curcuminei în terapia combinată în diferite tipuri de cancer. Sunt discutate mecanismele evazive dezvoltate de celulele canceroase ca răspuns la terapia cancerului. Terapiile combinate cu curcumină utilizate sunt revizuite în profunzime în fiecare tip de cancer atât în studii preclinice, cât și în studii clinice. Am abordat, de asemenea, modul în care curcumina modulează o varietate de ținte moleculare în celulele canceroase în tratamentul combinat, pentru a oferi o perspectivă asupra efectelor de direcționare multiplă ale unor astfel de cocktail-uri de tratament.Mergi la:
2. Mecanisme evazive și chimiorezistență
Deși dezvoltarea terapiei cancerului a atins etape progresive de la agenții chimioterapeutici convenționali la anticorpii monoclonali mai avansati și imunoterapie, s-au observat inconsecvențe și irresponsivitate la terapii în rândul pacienților cu cancer care au primit diferite tratamente pentru cancer, ducând la rezultate mixte în rândul pacienților. Datorită caracteristicilor neoplazice, celulele canceroase evoluează continuu și se adaptează la răspunsul la stres indus de terapiile pentru cancer, dezvoltând numeroase mecanisme evazive legate de semnul distinctiv al cancerului ca strategii defensive împotriva chimioterapiei [ 9 ].figura 1 rezumă diferitele mecanisme evazive ale celulelor canceroase.
Mecanismele evazive dezvoltate de celulele canceroase ca răspuns la terapia cancerului.
2.1. Proliferare cronică susținută
Cancerul este notoriu pentru comportamentul de proliferare cronică susținută în organism [ 9 ]. Este capabil să neutralizeze efectele de citotoxicitate prin accelerarea profundă a proliferării celulare pentru a promova beneficiile de supraviețuire. Această creștere celulară necontrolată se manifestă în mare măsură prin activarea constitutivă a mai multor căi de semnalizare legate de proliferare, în special factorul de creștere transformator-β (TGF-β), fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B(Akt)/ținta mecanicistă a rapamicinei (mTOR), receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), protein kinaza activată de mitogen (MAPK) și factorul nuclear κ-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (NF-κB) în celulele canceroase [ 3 , 10]]. În plus, celulele canceroase induc creșterea celulară aberantă prin dereglarea ciclului celular și modularea proteinelor legate de ciclul celular. Evitarea terapiei canceroase, celulele canceroase instigă de obicei activități mari ale kinazei dependente de ciclină (CDK), cu amplificarea anormală a ciclinei D, pentru a accelera proliferarea celulelor canceroase [ 11 , 12 ]. În același timp, progresia necontrolată a ciclului celular este strâns asociată cu scăderea expresiei sau pierderea funcției inhibitorilor CDK, cum ar fi p21 și p27 [ 13 ]. În afară de mutația sa intrinsecă în celulele canceroase, proteina supresoare tumorală p53 este frecvent reglată în jos ca răspuns la terapia cancerului, eliminând astfel activitățile sale anti-proliferative, anti-apoptoză și anti-metastatice.14 ].
2.2. Mecanism apoptotic restrâns
Restricționarea mecanismului apoptotic este o altă strategie a celulelor canceroase pentru a depăși efectele ucidente induse de terapiile convenționale. Ca un eveniment orchestrat în reglarea funcției fiziologice, apoptoza implică în principal calea receptorului morții extrinseci (DR) și calea mitocondrială intrinsecă, care sunt strâns reglate de echilibrul proteinelor apoptotice [ 15 ]. Pentru a-și menține nemurirea și comportamentele metastatice, celulele canceroase au stabilit mai multe mecanisme pentru a evita inducerea apoptozei de către terapiile pentru cancer [ 16 ].]. După cum a fost revizuit pe larg în literatură, soarta morții celulare este modulată de echilibrul proteinelor din familia limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), care sunt compuse din proteine pro-apoptotice, cum ar fi omologia Bcl-2 3 (BH3) -agonist al morții domeniului de interacțiune (Bid), mediator de interacțiune al morții celulare Bcl-2 numai pentru BH3 (Bim), proteina X asociată cu Bcl-2 (Bax), antagonist/ucigaș omolog Bcl-2 (Bak) și Bcl-2 -ucigaș care interacționează (Bik) și proteine anti-apoptotice, cum ar fi Bcl-2, limfomul cu celule B-extra-larg (Bcl-xL), proteina de diferențiere a celulelor leucemiei mieloide induse (Mcl-1) și Bcl-2- ca proteina 10 (Bcl2L10) [ 17 ]. Raportul Bax/Bcl-2 este uneori aplicat ca marker de prognostic și susceptibilitate a unui anumit tratament pentru cancer la pacienții cu cancer [ 18 , 19 ]]. Supraexprimarea Bcl-2 este foarte corelată cu o eficacitate terapeutică slabă în rândul pacienților cu cancer [ 20 ]. În plus, familiile de proteine inhibitoare a apoptozei (IAP), inclusiv inhibitorul celular al proteinei apoptozei 1 (cIAP1), inhibitorul celular al proteinei apoptozei 2 (cIAP2), inhibitorul X-linked al proteinei apoptozei (XIAP) și supraviețuirea, sunt determinanți importanți în restrângerea morții celulelor canceroase. Aceste IAP se leagă la locul activ al caspazelor, limitând astfel activarea caspazei și inducerea apoptozei [ 16 ].]. Mai mult, afectarea căii DR extrinseci a fost demonstrată de celulele canceroase pentru a evita apoptoza indusă de chimioterapii. În afară de reglarea în jos a DR-urilor, expresia de suprafață redusă a DR-urilor din cauza endocitozei a fost inițiată de celulele canceroase, limitând sensibilitatea celulelor canceroase față de tratamentele medicamentoase [ 21 , 22 ].
2.3. Creșterea funcției de eflux de medicamente
Mecanismul de eflux al medicamentului este crescut în celulele canceroase ca mijloc de a scăpa de efectele citotoxicității medicamentului [ 23 ]. Funcția de eflux al medicamentului este guvernată de proteina de rezistență la multidrog (MDR), care aparține familiilor de transport a casetei de legare ATP (ABC), în special glicoproteina P (P-gp) (cunoscută și ca proteină de rezistență la multidrog 1 (MDR1)), multidrog. proteina 1 asociată rezistenței (MRP1) și proteina rezistentă la cancerul de sân (BCRP) [ 24 ]. Supraexprimarea MDR-urilor se găsește într-un număr considerabil de cancere atât cu rezistență intrinsecă, cât și dobândită [ 25 ].]. În plus, expresia suprareglată a kinazelor oncogene, cum ar fi MAPK și semnalizarea kinazei reglate de semnal extracelular (ERK), a determinat creșterea expresiei MDR în celulele canceroase, limitând astfel sensibilitatea medicamentului. Pe lângă prevenirea acumulării de medicamente chimioterapeutice, aceste MDR influențează farmacocinetica, cum ar fi biodistribuția medicamentului, metabolismul și toxicitatea medicamentelor, asupra tratamentului medicamentos [ 26 , 27 ]. Deși multe terapii care vizează MDR au fost dezvoltate pentru a ocoli problema chimiorezistenței, dar beneficiile clinice nu au fost bine justificate din cauza toxicității ridicate și a raportării insuficiente a inhibării proteinei MDR în probele de pacienți [ 24 ].
2.4. Tranziția epitelială la mezenchimală
Caracterizat prin dizolvarea joncțiunilor aderente și pierderea contactelor celulă-celulă, procesul de tranziție epitelială la mezenchimală (EMT) este strâns modulat de semnalizarea TGF-β/Smad, care direcționează reglarea în aval a legăturii E-box-deget de zinc. homeobox (ZEB) și familii de factori de transcripție helix-loop-helix (bHLH) de bază [ 28 , 29 ]. Concomitent, acest lucru determină pierderea markerilor epiteliali E-cadherină, dobândind în același timp caracteristicile mezenchimale prin reglarea în sus a N-cadherinei și vimentinei [ 30 ].]. În plus, EMT potențează migrația și comportamentele invazive ale celulelor canceroase către alte părți ale țesuturilor. Nivelul de expresie al biomarkerilor menționați mai sus este important în determinarea sensibilității tratamentelor chimioterapeutice cu medicamente în celulele canceroase [ 9 , 28 ]. Creșterea expresiei E-cadherinei a restabilit sensibilitatea la inhibitorii tirozin kinazei (TKI) în celulele stem de cancer pulmonar (CSC) [ 31 ]. Mai mult, s-a demonstrat că pacienții cu celule canceroase uroteliale asemănătoare mezenchimatoase au avut cel mai rău prognostic în comparație cu pacienții cu tumori epiteliale luminale [ 32 ]. Aceste studii sugerează că apariția EMT în celulele canceroase sunt predispuse la apărare împotriva medicamentelor chimioterapeutice.
2.5. Angiogeneza
Angiogeneza joacă, de asemenea, un rol major în capacitatea de chimiorezistență a celulelor canceroase. În timpul metastazelor, angiogeneza a fost inițiată pentru a-și susține nutrienții și rezervele de oxigen pentru celulele canceroase [ 9 , 28 ]. Acest fenomen este modulat de un amestec dezechilibrat de regulatori angiogeni multifațetați, inclusiv amplificarea aberantă a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și dereglarea activităților metaloproteinazei matriceale (MMP), permițând astfel remodelarea matricei, metastazarea celulelor canceroase în alte țesuturi, și formarea microvaselor [ 33 ]. Mai mult, pentru a supraviețui într-o stare lipsită de oxigen, celulele canceroase au crescut expresia factorului 1-α inductibil de hipoxie (HIF-1α), care ar putea, la rândul său, să stimuleze activitățile pro-angiogene.34 ]. Reglarea în sus a activităților pro-angiogenice a promovat rezistența terapeutică prin împiedicarea morții celulare, pregătirea pentru un mecanism pro-supraviețuire și dirijarea metastazelor în celulele tumorale [ 35 ].
2.6. Celule stem canceroase (CSC)
Fiind autoregenerabile cu potență de diferențiere, CSC-urile au fost recunoscute ca factor crucial în eșecul tratamentului cancerului [ 36 ]. În ciuda eliminării în vrac a celulelor tumorale prin chimioterapie, această populație mică de CSC din grupul de celule tumorale își prezintă capacități proliferative și de supraviețuire nelimitate pentru a stabili caracteristici metastatice și invazive mai puternice, determinând recidiva cancerului [ 3 ]. În plus, CSC supraviețuiesc stresului chimioterapiei prin dezvoltarea mai multor mecanisme de rezistență, în special inhibarea apoptozei, protecția împotriva leziunilor oxidative ale ADN-ului și inducerea EMT [ 37 ]. Acumularea de medicamente în CSC a fost contracarată și de expresia îmbunătățită a MDR, limitând astfel efectele citotoxicității medicamentului [ 23 ]., 38 ]. În plus, CSC-urile provoacă reglarea masivă a numeroase căi de semnalizare oncogene, cum ar fi căile de semnalizare Wnt/β-catenina, Notch, PI3K/Akt/mTOR, pentru a-și susține potențialul proliferativ, metastatic și de chimiorezistență, depășind astfel efectele medicamentelor chimioterapeutice. 36 ]. Întrucât CSC-urile se află într-o nișă tumorală, interacțiunea cu fibroblastele asociate cancerului și macrofagele asociate tumorii promovează secreția a numeroase citokine, factori de transcripție și factori de creștere în micromediul tumoral, determinând CSC-urile să devină mai rezistente la tratamentul cancerului [ 39 ].Mergi la:
3. Curcumina și proprietățile sale medicinale
Curcumina, considerată și diferuloilmetan, este un polifenol galben extras din rizomul plantei Curcuma longa (turmeric), aparținând familiei Zingiberaceae [ 40 ]. Originară în sud-estul și sudul Asiei tropicale, curcumina este utilizată în mare măsură pentru conservarea alimentelor, colorarea și aromatizarea în activitățile zilnice [ 41 ]. Mai mult, curcumina este aplicată în mod tradițional pentru ameliorarea durerii și vindecarea rănilor. Produsele comerciale cu curcumină conțin aproximativ 77% curcumină, 18% demetoxicurcumină și 5% bisdemetoxicurcumină [ 42 ]. Dintre acești curcuminoizi, curcumina prezintă cele mai puternice proprietăți medicinale în comparație cu demetoxicurcumina și bisdemetoxicurcumina [ 41 ].]. Un număr tot mai mare de dovezi au demonstrat beneficiile curcuminei în tratarea diferitelor boli, inclusiv sindroame metabolice, hiperlipidemie, afecțiuni inflamatorii ale pielii, neurodegenerare și artrita reumatoidă. Aceste beneficii clinice sunt atribuite activităților antiinflamatorii, antioxidante și de vindecare a rănilor ale curcuminei [ 2 , 8 , 40 ]. Mai mult, curcumina poate împiedica infecțiile patogene prin exercitarea unui spectru larg de activități antibacteriene, antifungice și antivirale [ 43 ]. Pe lângă proprietățile medicinale profunde, curcumina este listată ca un compus „recunoscut în general ca sigur (GRAS)” de Food and Drug Administration (FDA), susținând siguranța și tolerabilitatea acestuia atunci când este consumată de pacienți [ 7 ].].
O atenție enormă a acordat explorării proprietăților anticanceroase în curcumină. Până în prezent, curcumina și-a arătat beneficiile anticanceroase în numeroase tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân [ 44 , 45 ], cancerul colorectal [ 46 ], cancerul pulmonar [ 47 ], cancerul pancreatic [ 48 ] și cancerul de prostată [ 49 ]]. De fapt, aceste efecte anticancerigene descrise de curcumină sunt foarte asociate cu modularea mai multor căi de semnalizare oncogene, care sunt esențiale în dezvoltarea cancerului. Curcumina constrânge aceste căi de semnalizare oncogene și limitează în continuare activitățile pro-tumorigenice din aval. Studiile in vitro au demonstrat că tratamentul cu curcumină a limitat proliferarea și a cauzat oprirea ciclului celular în celulele canceroase de colon HT-29 și celulele canceroase hepatice PLC/PRF/5 prin inhibarea ciclinei D1, cu reglarea în jos a NF-κB și a ciclooxigenazei-2 ( COX-2) semnalizare [ 50 , 51 , 52 , 53]. Concomitent cu reglarea în sus a genei supresoare tumorale p53, curcumina a reprimat potențialul proliferativ al celulelor canceroase prin reglarea în jos a semnalizării PI3K/Akt/mTOR [ 54 , 55 , 56 ]. Mai mult, de asemenea, împiedică supraviețuirea celulelor canceroase și suprimă capacitatea lor metastatică prin reglarea în jos a căilor EGFR [ 57 , 58 ] și inhibarea activităților MMP [ 59 , 60 ]. Pe lângă limitarea expresiei proteinelor familiei IAP, curcumina promovează apoptoza celulelor canceroase prin creșterea expresiei Bax în timp ce reglează în jos expresia Bcl-2 în diferite celule canceroase [ 61 , 62 ]]. De asemenea, s-a demonstrat că este capabil să abroge angiogeneza provocată de tumorile mamare prin suprimarea VEGF [ 63 ]. Proprietățile anticancer elucidate de curcumină sunt rezumate înFigura 2.
Curcumina determină diferite efecte anticancerigene în tratamentul cancerului.Mergi la:
4. Terapia anticanceroasă combinată cu curcumină în studii preclinice
în timp ce monoterapia convențională este restricționată doar de țintirea unui singur mecanism. Mai mult decât atât, monoterapia repetitivă a determinat celulele canceroase să recruteze alte căi de salvare pentru beneficii de supraviețuire.4 ]. Prin urmare, terapia combinată cu curcumină ar putea compensa evadarea terapiei cancerului și supraviețuirea celulelor canceroase, depășind astfel riscul de reapariție a cancerului și eșecul tratamentului. Pentru a asigura eliminarea completă a celulelor canceroase, monoterapia convențională este adesea administrată la doze mari și provoacă o serie de reacții adverse nedorite [ 5 ]. Mai mult decât atât, era bine cunoscut că este neselectiv în uciderea celulelor canceroase în proliferare, precum și a celulelor normale sănătoase, tulburând sistemul imunitar al organismului și ducând la o toxicitate ridicată [ 4].]. Aceste dezavantaje ar putea fi atenuate prin co-administrarea curcuminei, astfel încât este necesară o doză mai mică de agenți terapeutici. Astfel, acest lucru ar putea reduce toxicitatea și efectele adverse întâlnite de pacienți, în afară de a produce un răspuns terapeutic semnificativ [ 6 , 64 ]. Până în prezent, au fost efectuate numeroase investigații preclinice care implică studii in vitro, in vivo și ex vivo privind utilizarea curcuminei în terapia combinată în diferite tipuri de cancer (tabelul 1).
tabelul 1
Descoperirile preclinice ale terapiei combinate cu curcumină în îmbunătățirea efectelor anticancer. Descoperirile au fost rezumate în studiile de experimente pe linii celulare (in vitro), animale (in vivo) și țesuturi/organe în condiții mai controlate (ex vivo).
Tipul de cancer
Medicamente chimioterapeutice
Principalele descoperiri
Referințe
In vitro
In Vivo/Ex Vivo
Cancer mamar
Tamoxifen
Inhibarea proliferării celulare prin reprimarea semnalizării Akt/mTOR.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice BcL-xL; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inducerea stopării G2/M prin inhibarea c-Myc și a ciclinei D1; scăderea p21.Inversarea chimiorezistenței induse de tamoxifen prin suprimarea fosforilării p65, a expresiei EZH2 și a căii SLUG/HK2.
Inhibarea proliferării celulare prin reprimarea NF-kB și HER2.Inducerea arestării G2/M prin reprimarea fosforilării Akt și MAPK.Reducerea migrației celulelor canceroase.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea COX-2 și c-Myc.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; reglarea în creștere a activității caspazei 3/8.Reducerea migrării celulelor canceroase prin suprimarea MMP-9 și ICAM-1.Fără toxicitate pentru liniile celulare normale.Inversarea chimiorezistenței induse de paclitaxel prin suprareglarea p53; scăderea NF-kB, COX-2 și EGFR.
Inhibarea creșterii tumorii prin suprimarea NF-kB.Prevenirea metastazelor cancerului de sân în țesuturile pulmonare prin reglarea în jos a MMP-9.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea fosforilării PI3K/Akt, GSK3β, β-cateninei.Inhibarea funcției de eflux a ABCB4 prin inhibarea activităților ATPazei a ABCB4.Inhibarea EMT prin suprareglarea E-cadherinei; reglarea în jos a fosforilării Smad2.
Inhibarea proliferării celulare prin activarea căii ERK.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; reglarea în sus a activității caspazei 3 și a clivajului PARP.Inducerea morții celulelor autofagice prin reglarea în sus a semnalizării JNK.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea semnalizării Wnt.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activităților caspazei 3/8 și clivajul PARP; reprimarea Bcl-xL.Inducerea fazei G0/G1 și a opririi fazei S prin suprimarea ciclinei D1.Reducerea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin suprimarea MMP-9, CXCR4.Inversarea chimiorezistenței induse de 5-FU prin suprimarea NF-kB și Pgp.Inhibarea autofagiei prin reglarea în jos a semnalizării AMPK.
Inhibarea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.
Inhibarea proliferării celulare prin inhibarea semnalizării TGF-β/Smad2/Smad3.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inhibarea EMT prin reglarea descendentă a N-caderinei; reglarea în sus a E-caderinei.
Greutatea și volumul tumorii reduse prin suprimarea fosforilării Smad2 și Smad3 în țesuturile tumorale.
Inhibarea proliferării celulare.Potenţial redus de formare a sferei.Reducerea invazivității celulelor canceroase.Scăderea expresiei markerilor de celule stem canceroase prin suprimarea ALDH, CD44, CD133 și CD166.
Reducerea markerilor de celule stem canceroase ALDH, CD44, CD133 și CD166 în țesuturile tumorale.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea căii Akt.Inversarea chimiorezistenței induse de 5-FU și oxaliplatină prin reducerea exprimării EGFR, HER2, HER3 și COX-2.
Scăderea numărului de formare de sferoizi prin reglarea în jos a markerilor de celule stem pluripotenți Oct-3/4, AFP, Nanog și Otx2.Reducerea proliferării și creșterea activităților apoptotice în cultura ex vivo.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea markerilor de celule stem CD166, CD44 și exprimării EGFR în celulele canceroase care supraviețuiesc FOLFOX.A crescut starea de metilare a EGFR.Suprimarea exprimării EGFR prin reglarea în sus a DNMT1 și starea de metilare a EGFR.Inhibarea formării coloniilor.
Inhibarea creșterii tumorii prin creșterea apoptozei în zona tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.Reducerea efectului de angiogeneză prin expresia redusă a CD31 și a factorului VIII în țesuturile colorate.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea NF-kB, EGFR, HER2, HER3 și IGF-1R.Activități apoptotice crescute.Inducerea opririi fazei S.
Inhibarea creșterii tumorii prin inhibarea indicelui mitotic și creșterea apoptozei în zona tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea fosforilării Akt și ERK1/2; inducerea degradării induse de proteazomal a proteinei EGFR; inhibarea căii EGFR.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3 și clivajul PARP; reprimarea supraviețuirii proteinei anti-apoptotice.Inducerea morții celulare legate de autofagie prin creșterea LC3-II.Inofensiv pentru linia celulară epitelială intestinală.
Inhibarea creșterii tumorii.Reducerea volumului tumorii prin reglarea în jos a semnalizării Sp1/EGFR.Atenuarea efectelor gastrointestinale adverse induse de gefitinib.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a NF-kB și EGFR; reglarea în sus a expresiei IkB.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a clivajului caspazei 3/9; reprimarea supraviețuirii proteinei anti-apoptotice.
Inhibarea creșterii tumorii prin suprareglarea IkB; reglarea în jos a NF-kB.Reducerea greutății tumorii.Nu au fost observate metastaze în țesuturi.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a ciclinei D1, calea Akt/mTOR; suprareglarea p21.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Apaf-1; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; reglarea în creștere a activității caspazei 3/9.Inhibarea migrării celulelor canceroase.Inversarea chimiorezistenței induse de cisplatină prin reglarea în jos a monoubiquitinării FANCD2, căilor de semnalizare legate de ERCC1, expresia CA916798 și expresia HIF-1α prin degradarea ubiquitin-proteazom.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea exprimării EGFR.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității.Sensibilizarea la tratamentul cu radioterapie prin suprimarea expresiei EGFR.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în sus a fosforilării p21 și ERK1/2; reglarea în jos a expresiei NF-kB și fosforilarea Akt.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinelor pro-apoptotice Bax și p53; suprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin reglarea în jos a activității MMP-2/9.
Menținerea profilului de biodistribuție distinctiv al doxorubicei.Sistemul micelar a rămas stabil timp de 24 de ore.Inofensiv pentru linia celulară normală.
Inhibarea creșterii tumorii.Reducerea efectului de cardiotoxicitate indus de doxorubicină prin reglarea în jos a SOD și GSH-Px.Țesuturile corpului au fost protejate de stresul oxidativ.
Doxorubicină (cu curcumină încărcată în nanomicele)
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea funcției Pgp.Creșterea absorbției celulare a doxorubicinei și curcuminei prin endocitoză.Inofensiv pentru linia celulară normală.
Inhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3 și clivajul PARP; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2, Bcl-xL și IAP-1.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin reglarea în sus a E-caderinei; reglarea în jos a N-cadherinei și vimentinei; diminuarea activităților MMP-2/9.Inducerea arestării G2/M prin suprareglarea p21; suprimarea PCNA.A inhibat formarea celulelor stem canceroase derivate din sferoide prin suprimarea căilor PRC2/PVT1/c-Myc.
Inhibarea creșterii tumorii prin reglarea în jos a Ki67, NF-kB, COX-2, ciclina D1.Reducerea volumului și greutății tumorii.Inhibarea angiogenezei prin reglarea în jos a markerului de densitate a microvaselor CD31 și VEGF.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în sus a fosforilării ERK1/2, proteinelor MAPK p53 și p38; suprimarea fosforilării Akt; reglarea în jos a activității NF-kB.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a caspazei 3 și a clivajului PARP.
Aspirina, sulforafan (cu curcumina incapsulata in nanoparticule lipidice solide acoperite cu chitosan)
Sistemul de încapsulare a indus eliberarea lentă și susținută a medicamentului.Creșterea absorbției celulare a curcuminei, aspirinei și sulforafanului în lizozom.Reducerea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci, în special pentru rinichi, inimă, ficat și creier.
Inhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3, producția de ROS și clivajul PARP; reprimarea supraviețuirii proteinei anti-apoptotice.Inducerea arestării G0/G1 și G2/M prin reglarea în jos a translocării NF-kB la nucleu.
Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3.Efectul citocid crescut al celulelor canceroase pancreatice de către celulele NK prin producerea de IFN-γ.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a NF-kB, COX-2, Akt, EGFR, HER2 și CDK-1.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bak și Bid; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2, Bcl-xL și Mcl-1.
Docetaxel (cu curcumină încapsulată în nanoparticule sensibile la pH țintite pentru peptida EGFR)
Nanoparticulele au rămas stabile și au avut o eliberare cumulativă mai bună a medicamentului la pH 5,0 în comparație cu pH-ul 7,4.Creșterea absorbției celulare a curcuminei și docetaxelului prin endocitoză mediată de EGFR.Inhibarea proliferării celulare.
Inhibarea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a mTOR și hTERT.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bcl-xL; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a fosforilării Akt, NF-kB și IkBα.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activităților caspazei 3/8; suprareglarea DR4 și DR5.Inhibarea angiogenezei prin reglarea în jos a semnalizării ERK.
Inhibarea creșterii tumorii prin reglarea în jos a fosforilării NF-kB și Akt.Activități apoptotice crescute în țesuturile tumorale prin detectarea unui număr mare de celule pozitive TUNEL.
Inhibarea creșterii tumorii.Activități apoptotice crescute.Creșterea activităților antioxidante prin reglarea în sus a activităților GSH, SOD, GST și GR.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea activităților ATP; eliberarea ROS.
Inhibarea creșterii tumorii prin reglarea în jos a fosforilării Src, mTORC1 și STAT3; suprimarea activării AMPK.Scăderea volumului și greutății tumorii la șoareci.
Inhibarea proliferării celulare prin suprareglarea p21 și p27.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reglarea în creștere a activității caspazei 3.Inversarea chimiorezistenței indusă de terapia de privare de androgeni prin suprareglarea proteinei AR; reglarea în jos a activității DNMT.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a fosforilării NF-kβ, PGE2, MDA și Akt; suprimarea exprimării ciclinei D1 și VEGF.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3.
Inhibarea proliferării celulare prin suprareglarea PTEN și p53; reglarea în jos a fosforilării NF-kB, Akt și mTOR.Inofensiv pentru liniile celulare normale.Activități apoptotice crescute prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reglarea în sus a clivajului PARP.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin reglarea în jos a proteinelor VEGF și EGFR.Inhibarea angiogenezei prin reducerea numărului de HUVEC.
Inhibarea creșterii tumorii.Activități apoptotice crescute prin creșterea raportului Bax/Bcl-2.Inhibarea angiogenezei prin reducerea expresiei VEGF.
Inhibarea proliferării celulare prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inversarea chimiorezistenței induse de doxorubicină și etoposide prin suprimarea degradării NF-κB și IκBα.
Inhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin suprareglarea DR5 și TRAIL/Apo2L.Inversarea chimiorezistenței induse de BCG prin suprimarea NF-kβ.
Inhibarea creșterii tumorii prin suprimarea produselor genetice legate de NF-kB, cum ar fi ciclina D1 și c-Myc.Inhibarea volumului tumorii prin suprimarea markerului de proliferare Ki67 și a markerului de densitate a microvaselor CD31 și VEGF.Activități apoptotice crescute prin suprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2 și a supraviețuirii; reglarea în sus a proteinei pro-apoptotice Bcl-xL.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în sus a fosforilării ERK și MEK; suprareglarea p53 și p21; creșterea fosforilării STAT3.Creșterea apoptozei prin producerea de ROS; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2 și XIAP.Inhibarea migrării celulelor canceroase.
Inhibarea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.
Inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a căii Akt/mTOR și suprimarea BCR/ABL.Creșterea apoptozei prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; activarea proteinei pro-apoptotice Bax.Inofensiv pentru liniile celulare normale.
Inhibarea creșterii tumorii prin suprimarea BCR/ABL.Reducerea sarcinii leucemiei prin reducerea infiltrației leucemice în splină.
Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea VEGF și CCND1.Inversarea chimiorezistenței induse de imatinib și vincristină prin reglarea în jos a NF-kB.Creșterea apoptozei prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.
Inhibarea proliferării celulare.Creșterea apoptozei prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-xL; reglarea în sus a clivajului PARP; reglarea în creștere a activității caspazei 9; creșterea eliberării citocromului c ; producție îmbunătățită de ROS; pierderea crescută a potențialului membranei mitocondriale; scăderea GSH intracelular.
DNMT1, ADN metiltransferaza 1; DR4, receptor de moarte 4; DR5, receptor de moarte 5; EGCG, galat de epigalocatechină; EGFR, receptorul factorului de creștere epidermic; EMT, tranziție epitelial-mezenchimală; EpCAM, moleculă de adeziune a celulelor epiteliale; ERCC1, proteina de reparare a exciziei ADN; ERK, kinaza reglată de semnal extracelular; ERK1, kinaza 1 reglată de semnal extracelular; ERK2, kinaza 2 reglată de semnal extracelular; FANCD2, Anemia Fanconi grupa D2; FOLFOX, acid folinic, 5-fluorouracil și oxaliplatin; GR, glutation reductază; GSH, glutation; GSH-Px, glutation peroxidază; GSK3p, glicogen sintază kinaza 3p; GST, glutation S-transferaza; HER2, receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman; HER3, receptorul 3 al factorului de creștere epidermic uman; HIF-1α, factor 1-α inductibil de hipoxie; HK2, hexokinaza 2; hTERT, transcriptază inversă a telomerazei umane; HUVEC,2 ; Pgp, P-glicoproteină 1; PI3K, fosfoinozitid 3-kinaza; PRC2, complex represiv polycomb 2; PTEN, omolog de fosfatază și tensină; PVT1, translocarea variantei plasmacitom 1; Rb, retinoblastom; ROS, specii reactive de oxigen; SLUG, factor de transcripție zinc-finger legat de melc; SOD, superoxid dismutază; Sp1, proteina de specificitate 1; Src, proto-oncogene tirozin-protein kinaza; STAT3, traductor de semnal și activator al transcripției 3; TGF-p, factor de creștere transformator-p; TRAIL, ligand care induce apoptoza legat de factorul de necroză tumorală; TUNEL, deoxinucleotidil transferază terminală dUTP marcare la capătul nick; VEGF, factor de creștere endotelial vascular; VEGFR-1, receptorul 1 al factorului de creștere endotelial vascular; Wnt, site de integrare fără aripi.
4.1. Terapia combinată cu curcumină în cancerul de sân
Dovezi convingătoare au demonstrat beneficiile terapiei combinate cu curcumină în comparație cu monoterapia în cancerul de sân. Ca modulator selectiv al receptorilor de estrogeni, tamoxifenul este renumit pentru tratamentul cancerului de sân hormon-pozitiv [ 144 ]. Cu toate acestea, tratamentele repetate conferă chimiorezistență, atribuită dereglării ciclului celular și întreruperii căilor multiple de transducție a semnalului [ 145 ].]. O investigație in vitro dezvăluie că administrarea concomitentă de curcumină și 4-hidroxitamoxifen (4-OHT), un metabolit al tamoxifenului, ar putea restabili sensibilitatea 4-OHT a celulelor MCF-7 HR-pozitive prin reglarea în jos a ciclinei D1 și suprareglarea p21. Concomitent, efectul proliferativ celular a fost redus semnificativ prin reprimarea căilor de semnalizare Akt/mTOR. În comparație fie cu curcumina, fie cu 4-OHT singur, tratamentul combinat a activat remarcabil proteina pro-apoptotică Bcl-xL și a suprimat proteinele Bcl-2, sporind astfel și mai mult activitățile apoptotice [ 65 ].
În afară de aceasta, supraexpresia factorului de transcripție al degetelor de zinc (SLUG) legat de melc, care este corelată cu un prognostic slab în diferite tipuri de cancer [ 146 , 147 ], a fost legată de rezistența la tamoxifen în terapia cancerului de sân [ 146 ]. Fenomenul a fost inversat cu tratamentul combinat cu curcumină și 4-OHT în celulele MDA-MB-231. Pe lângă slăbirea activităților mTOR, inversarea chimiorezistenței a fost însoțită de apoptoză îmbunătățită mediată de mitocondrii și de reglarea în jos a activităților hexokinazei 2 (HK2), prin urmare medierea morții celulare și, respectiv, prevenirea comportamentului metastatic al celulelor canceroase de sân [ 66 ].
Supraexprimarea receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) reprezintă 15-30% din cancerul de sân metastatic, ceea ce exacerbează proliferarea celulară aberantă și supraviețuirea celulară la pacienții cu cancer de sân [ 148 ]. Până în prezent, trastuzumab, un anticorp monoclonal anti-HER2, servește ca terapie țintită cea mai eficientă în tratarea cancerului de sân legat de HER2 [ 149 ]. Sa dovedit a fi capabil să-și maximizeze potențialul terapeutic atunci când este combinat cu alți agenți anticancerigen [ 150 , 151 ].]. Prin proliferarea celulară și analiza ciclului celular, co-tratamentul cu curcumină (10 μg/mL) și trastuzumab (10 μg/mL) a redus semnificativ proliferarea celulară și a indus oprirea G2/M în BT-474 și SK-BR-3 supraexprimat cu HER2. -hr (o tulpină rezistentă la herceptină din SK-BR-3) celule canceroase de sân, în comparație cu trastuzumab în monoterapie. Acest lucru a fost însoțit de suprimarea expresiei HER2 cu inhibarea țintelor din aval, cum ar fi căile de semnalizare NF-kB, Akt și MAPK. Un studiu suplimentar in vivo a arătat că modelele de șoareci cu xenogrefă BT-474 au avut cel mai mic volum tumoral după 4 săptămâni de tratament concomitent cu curcumină (45 mg/kg) și trastuzumab (4 mg/kg), în comparație cu curcumină sau trastuzumab în monoterapie [ 67 ] .
Curcumina servește, de asemenea, ca un potențial adjuvant cu alți agenți chimioterapeutici în creșterea efectelor anticancer. Tratamentul combinat cu curcumină și paclitaxel a suprimat în mod semnificativ expresia NF-κB mediată de paclitaxel și genele sale reglatoare COX-2, metalopeptidaza matriceală 9 (MMP-9), VEGF și molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1), promovând astfel comportament anti-proliferativ și anti-metastatic în celulele cancerului de sân [ 68 , 152 ]. Interesant, experimente suplimentare au dovedit că curcumina și paclitaxelul au redus metastaza celulelor cancerului de sân MDA-MB-435 la țesuturile pulmonare la modelele de șoareci cu xenogrefă [ 69 ].]. Mai important, această combinație de curcumină (cuprinzând între 25-225 mg/kg) și paclitaxel (5 mg/kg) s-a dovedit a fi sigură și nu a indus efecte de toxicitate la modelele de șoareci [ 68 ].
Îngreunată de efluxul de medicamente și chimiorezistența, doxorubicină a fost explorată în combinație cu curcumină în tratamentul cancerului de sân [ 26 ]. Un studiu a raportat că acest co-tratament a blocat profund funcția de eflux al medicamentului, așa cum este influențată de membrul 4 al subfamilia B a casetei de legare ATP (ABCB4) [ 72 ]. În plus, s-a demonstrat că co-livrarea de doxorubicină cu curcumină încărcată în nanoparticule lipidice solide inhibă creșterea tumorii la șoareci prin scăderea expresiei suprafeței P-gp, pe lângă creșterea retenției intracelulare a doxorubicinei. Acest lucru a sporit cu succes efectul de citotoxicitate asupra celulelor canceroase de sân [ 73]. În plus, un alt studiu a ilustrat că curcumina a inhibat EMT indusă de doxorubicină prin suprimarea expresiei proteinei Akt, β-catenina și glicogen sintaza kinazei 3 β (GSK3β), subliniind importanța tratamentului combinat cu curcumină și doxorubicină în inhibarea metastazei. celule canceroase de sân [ 153 ].
Pe lângă combinația cu agenți chimioterapeutici, tratamentul combinat al curcuminei cu alți compuși naturali a fost investigat și în cancerul de sân. Analiza morții celulare prin citometrie în flux a arătat că co-tratamentul cu curcumină (5 μM) și berberină (25 μM) a exercitat sinergic apoptoză și moartea celulelor autofagie la celulele canceroase de sân MDA-MB-231 și MCF7 [ 76 ]. Mai mult, curcumina (1,5 μM) a sensibilizat celulele cancerului de sân AU565 tratate cu quercetină (4 μM) și optiberry (2 μg/mL) pentru a scădea supraexpresia HER2 mediată de lapatinib prin reglarea în jos a căilor de semnalizare HER2/Akt [ 74 ].]. Un alt studiu a raportat beneficiile curcuminei (200 mg/kg) și galatului de epigalocatechină (EGCG) (25 mg/kg) în scăderea sarcinii tumorale a modelelor de xenogrefă prin reducerea Akt fosforilată, EGFR și receptorul 1 al factorului de creștere endotelial vascular ( expresia VEGFR-1), evidențiind potențialul anticancer îmbunătățit al acestui regim de tratament [ 75 ].
4.2. Terapia combinată cu curcumină în cancerul colorectal
Până în prezent, 5-fluorouracil (5-FU) rămâne unul dintre tratamentele de primă linie pentru pacienții cu cancer colorectal. Din păcate, eficacitatea sa clinică a fost limitată de răspunsul global scăzut (aproximativ 10-15%) la pacienții cu cancer colorectal metastatic [ 154 ]. Mai mult, toxicitatea experimentată cu creșterea dozei de 5-FU a cauzat constrângeri suplimentare asupra tratamentului [ 155 ]. Dovezi tot mai mari au dovedit rolul curcuminei în beneficiul eficacității chimioterapeutice a cancerului colorectal preclinic. De exemplu, profilul de toxicitate a fost atenuat atunci când co-tratamentul cu 5 μM curcumină a scăzut concentrația de 5-FU (0,01 nM; inițial 10 nM) necesară pentru diminuarea proliferării celulare a modelelor de cultură celulară 3D [ 77 ].]. În același timp, aceasta a fost asociată cu oprirea ciclului celular G0/G1 prin inactivarea ciclinei D1 [ 78 , 79 ]. Un alt studiu ciclului celular a arătat că co-tratamentul cu curcumină și 5-FU a determinat oprirea fazei S în liniile celulare HCT116 rezistente la 5-FU, ceea ce implică faptul că reglarea ciclului celular este specifică celulei [ 80 ]. Mai mult, testele de invazie au dezvăluit că această combinație de tratament a redus comportamentul migrator al celulelor canceroase colorectale prin inhibarea expresiei receptorului de chemokine de tip 4 (CXCR4) MMP-9 și CXC, reglarea în jos a expresiei NF-κB și întreruperea translocației ten-unsprezece. metilcitozin dioxigenaza 1 (TET1) – omologul 2 al cuticulei goale (NKD2) – căile de semnalizare Wnt [ 77 , 79 ]]. În afară de aceasta, au promovat, de asemenea, activitățile apoptotice în celulele canceroase de colon prin reglarea în sus a lui Bax și clivajul caspazei 3, 8 și 9 [ 78 , 80 ]. Un alt studiu a demonstrat că autofagia indusă de 5-FU a fost inhibată în celulele canceroase de colon HCT116 și HT29 co-tratate cu curcumină și 5-FU, prin reglarea în jos a activităților Akt și mTOR [ 81 ]. Progresia rezistenței terapeutice la 5-FU, fie intrinsecă, fie prin tratamente repetate, a exacerbat diviziunea celulară necontrolată și supraviețuirea celulelor cancerului colorectal prin creșterea NF-κB, Wnt și PI3K/proto-oncogene tirozin-protein kinazei pro-oncogene. (Src) semnalizare. Cu toate acestea, acest fenomen a fost rezolvat atunci când celulele cancerului colorectal au fost co-tratate cu curcumină și 5-FU.77 , 79 , 80 ].
Alți agenți chimioterapeutici standard aprobați de FDA pentru tratamentul cancerului colorectal includ oxaliplatin, dasatinib și irinotecan [ 155 ]. Mai multe studii preclinice au demonstrat îmbunătățirea eficacității terapeutice a celulelor cancerului colorectal atunci când acești agenți chimioterapeutici sunt administrați concomitent cu curcumină. Pe lângă efectele crescute de inhibiție a creșterii, tratamentul combinat al curcuminei și al altor medicamente chimioterapeutice, cum ar fi oxaliplatin sau irinotecan, a promovat semnificativ activitățile apoptotice în celulele canceroase de colon HT29 și HCT116 prin creșterea producției de specii reactive de oxigen (ROS) și reglarea endoplasmatică. proteina omoloagă C/EBP asociată reticulului (CHOP) [ 82 , 83]. În plus, suprimarea TGF-β, Smad-2 și N-cadherină a indicat eliminarea EMT în celulele canceroase colorectale co-tratate cu curcumină și oxaliplatină [ 82 , 84 , 85 ]. Prezența CSC în micromediul tumoral susține noțiunea de eșec și rezistență terapeutică. Prin urmare, țintirea CSC poate preveni reapariția cancerului urmată de eradicarea tumorii [ 156]. S-a demonstrat că administrarea repetată de dasatinib și irinotecan provoacă rezistență chimioterapeutică în celulele cancerului colorectal. Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu curcumină a inhibat potențialul de formare a sferei CSC colorectale prin reglarea în jos a markerilor CSC, cum ar fi CD44, CD133, molecula de adeziune a celulelor epiteliale (EpCAM) și CD24, indicând faptul că curcumina poate atenua progresia cancerului. prin întreruperea activităților CSC atunci când sunt tratate împreună cu alți agenți de chimioterapie [ 84 , 85 ].
Tratamentul combinat cu mai mulți agenți chimioterapeutici convenționali a produs rezultate clinice pozitive la pacienții cu cancer colorectal într-o oarecare măsură. Cu toate acestea, în ciuda supraviețuirii generale îmbunătățite și a ratei de răspuns inițial, pacienții au experimentat, de asemenea, irresponsivitate treptată la tratamentul repetitiv și toxicitate modestă [ 155 ]. Combinația de 5-FU și oxaliplatină s-a dovedit că crește expresia proteinelor care promovează tumorile, cum ar fi EGFR, HER2, receptorul 3 al factorului de creștere epidermică uman (HER3), Akt și COX2, ceea ce a făcut ca supraviețuirea celulelor și proliferarea necontrolată a celulelor în celule care supraviețuiesc chimio. Cu toate acestea, aceste efecte de promovare a tumorii au fost reduse prin administrarea concomitentă de curcumină [ 86 , 87 ].]. În mod interesant, suplimentarea cu curcumină a crescut expresia proteinei de legare a factorului de creștere asemănător insulinei 3 (IGFBP3) și a promovat legarea dintre IGFBP3 și factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1), sechestrând activarea IGF-1 și inhibând semnalizarea receptorului IGF-1/factorul de creștere asemănător insulinei de tip 1 (IGF-1R), în celulele canceroase colorectale tratate cu 5-FU și oxaliplatină [ 86 , 87 , 94 , 95]. În plus, culturile de sferoide ex vivo au arătat o reducere mare a proliferării celulare și o expresie scăzută a markerilor de celule stem, cum ar fi Nanog, receptorul 2 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR-2) și factorul de transcripție 4 de legare octamer (Oct4), cu tratamentul combinat de 5-FU și oxaliplatin cu curcumină. Alte studii clinice au demonstrat că suplimentarea cu curcumină cu 0,5–2 g/zi la pacienții tratați cu 5-FU și oxaliplaitin a fost sigură clinic [ 88 ]. Mai mult, administrarea concomitentă de curcumină și 5-FU și oxaliplatin a suprimat semnificativ semnalizarea EGFR prin starea crescută de metilare a EGFR, subliniind rolul curcuminei în modularea epigenetică a celulelor canceroase de colon [ 89 ].]. Pe de altă parte, combinația de bevacizumab (0,4 mg/kg) și extract de turmeric (cu curcumină absorbabilă) (400 mg/kg) a provocat o inhibare a angiogenezei în timp ce a promovat apoptoza în zona tumorală în modelul de xenogrefă. În plus, absența toxicității sistemice pentru ficat, rinichi și inimă în modelele in vivo semnifică siguranța și tolerabilitatea acestei terapii combinate [ 90 ].
Montgomery et al. (2016) au raportat că curcumina a potențat efectele anticancer ale altor compuși naturali, unde curcumina (12,5 μM) și silimarina (12,5 μM) au crescut sinergic apoptoza celulelor canceroase de colon DLD-1, HCT116 și LoVo cu activități crescute ale caspazei 3/7, comparativ cu monoterapia [ 91]. Un alt studiu care a implicat testul (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliu bromură) tetrazoliu (MTT) și analiza ciclului celular a arătat că co-tratamentul cu curcumină (10 μM) și resveratrol (10). μM) a arătat efecte anticancerigene sinergice în celulele canceroase de colon HCT116 prin inhibarea proliferării celulare și inducerea opririi fazei S. Acest lucru a fost asociat cu reducerea exprimării proteinei oncogene, în special nivelurile EGFR, HER2, HER3 și IGF-1R. Studii suplimentare in vivo au confirmat reducerea creșterii tumorii fără nicio toxicitate sistemică, indicând siguranța curcuminei și resveratrolului [ 92 ].
4.3. Terapia combinată cu curcumină în cancerul pulmonar
Agenții chimioterapeutici standard actuali pentru pacienții cu carcinom pulmonar fără celule mici (NSCLC) sunt TKI, cum ar fi gefitinib și erlotinib. Chimiorezistența față de acest tratament devine din ce în ce mai răspândită, acolo unde amplificarea anormală a EGFR a fost identificată masiv la pacienții cu NSCLC [ 157 ]. Analiza apoptotică citometrică în flux a arătat că co-tratamentul cu curcumină (10 ng/mL) și gefitinib (0,1 mol/L) a crescut semnificativ apoptoza în celulele canceroase pulmonare NCI-H1975 prin blocarea căilor de semnalizare EGFR, în special fosforarea Akt și ERK1/2. [ 93]. Pe lângă creșterea apoptozei, co-tratamentul cu curcumină și gefitinib a indus moartea celulară legată de autofagie, care a fost asociată cu suprimarea activităților histon-deacetilazei și degradarea proteazomală a proteinelor EGFR. Interesant, studiile in vivo au confirmat o scădere a greutății tumorii a modelelor de xenogrefă în comparație cu controlul, prin expresia redusă a proteinelor oncogene EGFR, Akt și ciclina D1 și activități sporite ale caspazei 3/8, fiind în același timp inofensive pentru alte țesuturi din modelele de xenogrefă. [ 94 , 95]. Similar cu gefitinib, erlotinib (1 μM) și-a crescut efectele apoptotice la celulele canceroase pulmonare PC-9 atunci când a fost administrat concomitent cu curcumină (25 μM) prin creșterea activităților caspazei 3 și prin reglarea în jos a proteinelor EGFR. Studiile in vivo au confirmat în continuare că reducerea creșterii tumorii a fost asociată cu reglarea în jos a NF-kB [ 96 , 97 ].
Chimioterapia pe bază de platină, cum ar fi cisplatină și carboplatină, formează regimul standard de chimioterapie în stadiul avansat al cancerului pulmonar. În ciuda faptului că au o supraviețuire generală mai bună, aceste scheme de tratament sunt adesea asociate cu toxicitate nedorită și cu recidiva cancerului pulmonar [ 158 ]. Studiile asupra celulelor canceroase pulmonare au arătat că tratamentul cu curcumină ar putea scădea concentrația de cisplatină necesară pentru a obține același efect de citotoxicitate în comparație cu monoterapia cu cisplatină [ 98 , 99 ]. Acest lucru a fost susținut de reducerea timidin fosforilazei (TP) indusă de cisplatină și repararea prin excizie 1, semnalizarea legată de subunitatea necatalitică a endonucleazei (ERCC1), cum ar fi semnalizarea PI3K/Akt/Snail [ 100 ].]. În plus, co-tratamentul curcuminei și cisplatinei a crescut sinergic activitățile apoptotice în celulele canceroase pulmonare A549, în principal prin reglarea în sus a proteinelor supresoare de tumori p53, p21 și reglarea în jos a proteinelor oncogene EGFR, HIF-1α, NF-kB, Akt, mTOR. 99 , 100 , 101 ]. Un studiu de invazie transwell a dezvăluit că co-tratamentul cu curcumină și cisplatină a diminuat invazivitatea CSC pulmonare care sunt principalii factori ai invaziei tumorale și a chimiorezistenței [ 102 , 103 ]. De asemenea, s-a observat scăderea invazivității și atunci când celulele canceroase pulmonare au fost co-tratate cu curcumină (10 μM) și carboplatină (50 sau 100 μM), prin reprimarea activităților metalopeptidazei matriceale 2/9 (MMP-2/9).104 ].
S-a raportat, de asemenea, că alți agenți chimioterapeutici au amplificat efectele anticancer atunci când sunt administrați concomitent cu curcumină. Testele de supraviețuire celulară au demonstrat că curcumina (30 μM) a sporit citotoxicitatea paclitaxelului (30 μM) în celulele de cancer pulmonar A549 și H460 rezistente la paclitaxel prin suprimarea proteinei 1 asociate metastazelor mediate de microARN-30c-5p (MTA1), care a limitat și mai mult comportamentul metastazelor în celulele canceroase pulmonare [ 105 ]. În plus, co-livrarea de curcumină și paclitaxel încapsulate în poli (B-ciclodextrintriazină) (PCDT) a exercitat inhibarea sinergică a formării clonogene și a crescut evenimentele apoptotice în celulele canceroase pulmonare H1299, cu solubilitate, biodisponibilitate și stabilitate mai bune oferite de livrarea PCDT. sistem [ 106]. Doxorubicina, care este renumită pentru cardiotoxicitatea sa, este, de asemenea, provocată de dezvoltarea rezistenței la mai multe medicamente [ 107 ]. Aceste probleme au fost îmbunătățite cu un sistem de livrare a nanomicelelor care încapsulează atât doxorubicină, cât și curcumină, care a fost responsabilă pentru promovarea endocitozei și creșterea capacității de eliberare a medicamentului, fiind în același timp inofensiv pentru celulele normale in vitro și in vivo [ 107 , 108 , 109 ].
4.4. Terapia combinată cu curcumină în cancerul pancreatic
În cancerul pancreatic, co-tratamentul cu curcumină și gemcitabină a promovat sinergic apoptoza prin reglarea în jos a NF-kB. Mai mult, invazivitatea celulelor canceroase pancreatice a fost diminuată prin reglarea descendentă a N-caderinei, vimentinei și reglarea în sus a E-caderinei [ 110 ]. Analiza imunohistochimică a indicat scăderea expresiei markerilor EMT MMP-9, ICAM-1 și COX-2, sugerând un comportament redus de metastază în modelele de xenogrefă co-tratate cu curcumină și gemcitabină. În plus, inhibarea angiogenezei a fost observată în modelele de xenogrefă prin intermediul expresiei suprimate a markerului de densitate a microvaselor CD31 [ 111 ].]. Un alt studiu a demonstrat că co-tratamentul cu curcumină (20 μM) și gemcitabină (50 nM) a împiedicat în mod remarcabil formarea CSC derivate din sferoide prin inhibarea complexului represiv polycomb 2 (PRC2)/translocarea variantei plasmacitom 1 (PVT1)/mielocitomatoză celulară. (c-Myc) axa [ 112 ]. Nivelul ridicat de proteină 5 (MRP5) asociată cu rezistența la multidrog în celulele cancerului pancreatic a fost profund reprimat de co-tratamentul cu curcumină și 5-FU, ceea ce implică faptul că curcumina potențează sensibilitatea 5-FU la celulele canceroase pancreatice [ 114 ].
Lev-Ari și colab. (2005) au arătat că tratamentul combinat cu curcumină (15 μM) și celecoxib (25 μM) a redus semnificativ proliferarea celulară și a îmbunătățit efectele apoptotice în celulele canceroase pancreatice P-34 prin suprimarea expresiei COX-2, în comparație cu monoterapia cu celecoxib [ 113 ]. ]. Chemoprevenția curcuminei (7,5 μM) și acidului tolfenamic (50 μM) a stimulat sinergic efectele apoptotice în celulele canceroase pancreatice prin reglarea în jos a supraviețuirii și suprimarea specificității proteinei 1 (Sp1). În plus, acest regim de tratament a indus oprirea ciclului celular G1 și G2 cu o translocare mai mică a NF-kB în nucleu, implicând o proliferare celulară diminuată [ 115 ].
Într-un alt studiu, analiza morții celulare a ilustrat că tratamentul combinat cu curcumină (10 μM) și sulforafan (5 μM) a îmbunătățit semnificativ efectul apoptotic al celulelor canceroase pancreatice tratate cu aspirină (1 mM). Odată cu scăderea supraviețuirii celulelor, acest regim de chemoprevenție a împiedicat cu succes fosforilarea Akt și activitatea NF-κB [ 116 ]. Maximizând în continuare eficacitatea terapeutică, acest regim de co-tratament a fost încapsulat în nanoparticule de lipide solide acoperite cu chitosan pentru o livrare mai bună a medicamentelor în modelele de xenogrefă. Pe lângă faptul că nu prezintă nicio toxicitate, acest sistem de livrare a demonstrat, de asemenea, un profil de eliberare lentă și susținută a medicamentului și, prin urmare, a redus semnificativ progresia tumorii în studiile in vivo [ 117 , 118 ].]. Pe de altă parte, activitatea apoptotică a fost crescută sinergic atunci când celulele canceroase pancreatice BxPC-3 și Panc-1 co-tratate cu garcinol și curcumină au prezentat activități crescute ale caspazei 3/9 [ 119 ]. Într-un studiu care investighează curcuminoizii emulsionați în acizi grași omega-3 combinați cu anti-oxidantul Resolvin D1, sa arătat că combinația a indus semnificativ apoptoza în celulele canceroase pancreatice prin activarea activității caspazei 3. În plus, acest tratament combinat a potențat efectul de citotoxicitate și a inhibat producția de interferon γ (IFNγ) în celulele NK atunci când a fost co-cultivat cu celulele canceroase pancreatice [ 120 ].
4.5. Terapia combinată cu curcumină în cancerul de prostată
Deși stadiul incipient al cancerului de prostată poate fi gestionat bine cu radiații și intervenții chirurgicale, mulți pacienți progresează în cele din urmă în cancerul de prostată metastatic din cauza lipsei de răspuns la terapia de privare de androgeni (ADT) și rezistența la chimioterapie. Acest lucru se traduce prin prognosticul prost al pacienților cu cancer de prostată [ 159 , 160 ]. În ciuda faptului că a fost aprobată de FDA, combinația de docetaxel cu prednison sau estramustină a demonstrat doar beneficii clinice modeste pentru pacienții cu cancer de prostată [ 161 ].]. Tratamentul combinat cu curcumină (20 μM) și docetaxel (10 nM) a potențat efectele apoptotice în celulele canceroase de prostată PC3 prin reglarea în jos a Bcl-2, Bcl-xL și Mcl-1 și reglarea în sus a lui Bak și Bid. Mai mult, scăderea proliferării celulare a fost corelată cu expresia redusă CDK1, Akt, EGFR și HER2 [ 121 ]. Un sistem de livrare a nanoparticulelor țintite EGFR care conține curcumină (0,58 μM) și docetaxel (0,058 μM) a fost dezvoltat pentru a induce endocitoza mediată de EGFR în celulele cancerului de prostată [ 162 ]. Pe lângă faptul că este stabil, acest sistem de livrare a redus cu succes și sarcina tumorală a modelelor de xenogrefă fără a provoca toxicitate sistemică [ 122 ].
În ultimii ani, ligand de inducere a apoptozei legat de factorul de necroză tumorală (TRAIL) a devenit un agent terapeutic atractiv în combaterea cancerului prin apoptoză. Dovezile actuale au arătat rezultate pozitive limitate în mai multe studii clinice, în principal datorită activității sale slabe agoniste [ 163 ]. În ciuda faptului că s-a dovedit a fi sigur și nu provoacă toxicitate pentru țesuturile normale, TRAIL a fost profund corelat cu rezistența sa terapeutică în celulele canceroase [ 22 , 164 ]. Prin urmare, un sensibilizator joacă un rol important în depășirea rezistenței TRAIL. S-a dovedit că curcumina este capabilă să sensibilizeze celulele cancerului de prostată rezistente la TRAIL la TRAIL prin reglarea în sus a receptorilor morții receptorului morții 4 (DR4), receptorului morții 5 (DR5) și a inhibat angiogeneza [ 164 ].]. În mod similar, o altă analiză a morții celulare prin citometrie în flux a demonstrat că combinația de curcumină (10 sau 25 μmol/L) și TRAIL (20 ng/mL) a indus în mod remarcabil activități apoptotice în celulele cancerului de prostată LNCaP prin reglarea în jos a NF-κB și suprimarea factorului nuclear al κ. amplificator al genei polipeptidei ușoare în inhibitorul celulelor B, fosforilarea α (IκBα) [ 125 ]. Un alt experiment in vivo a arătat că co-tratamentul cu curcumină (50 mg/kg) și TRAIL (3 mg/kg) a provocat o reducere semnificativă a sarcinii tumorale prin reglarea în jos a expresiilor Akt și NF-κB [ 126 ]. Interesant, aceste rapoarte nu au evidențiat niciun efect de toxicitate în modelele preclinice, demonstrând în continuare potențialul combinației de curcumină și TRAIL ca tratament alternativ sigur și tolerabil pentru cancerul de prostată în viitor.125 , 126 ].
Lucrarea lui Eslami et al. (2020) au arătat că tratamentul combinat cu curcumină (25 μM) și metformină (4 mM) a crescut sinergetic activitățile apoptotice cu reducerea activităților mTOR în celulele cancerului de prostată LNCaP [ 123 ]. În ceea ce privește combinația cu alți compuși naturali, curcumina (50 μM) și galatul de epigalocatechină (EGCG) (100 μM) au inhibat în mod colectiv proliferarea celulelor canceroase de prostată PC3, provocând oprirea fazei G2/M și S, care a fost legată de o creștere a proteina p21 și fosforilarea redusă a retinoblastomului (Rb) [ 127]. Un alt studiu care a implicat analiza morții celulare a demonstrat că suplimentarea curcuminei (5 până la 10 μM) cu arctigenină (1 μM) și EGCG (40 μM) a indus sinergic apoptoza în celulele cancerului de prostată LNCaP, fără a afecta celulele epiteliale normale. Efectul apoptotic a fost îmbunătățit de o creștere a raportului Bax/Bcl-2 și o reducere a fosforilării Akt și a traductorului de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3) [ 128 ]. În plus, administrarea concomitentă de curcumină (60 mg/kg) și resveratrol (5,7 mg/mL) a ameliorat sarcina tumorală a modelelor de xenogrefă de cancer de prostată printr-o expresie crescută a proteinelor supresoare de tumori și a activităților antioxidante [ 129 ].]. În mod similar, co-tratamentul curcuminei cu resveratrol și, respectiv, acid ursolic, a funcționat în sinergie pentru a reduce volumul tumorii modelelor de xenogrefă, împreună cu scăderea țintei la mamifere a complexului 1 de rapamicină (mTORC1) și a traductorului de semnal și activator al transcripției ( STAT) activități [ 130 ]. Tratamentul combinat cu curcumină (8,9 μM) și quercetin (8,9 μM) a inversat starea de hipermetilare a proteinelor receptorilor de androgeni (AR) care conferea rezistență la ADT, prin restrângerea activităților ADN-metiltransferazei. Prin urmare, acest lucru a condus la apoptoză îmbunătățită mediată de AR în celulele cancerului de prostată [ 131 ].
4.6. Terapia combinată cu curcumină în alte tipuri de cancer
Sinergismul curcuminei pentru tratamentul cancerului a fost studiat și în diferite alte tipuri de cancer. De exemplu, co-tratamentul cu curcumină (4,32 μmol/L) și 5-FU (2,16 μmol/L) a prezentat un efect sinergic asupra anti-proliferării celulelor de carcinom hepatocelular HepG2 prin inhibarea translocării NF-κB din citoplasmă la nucleu. În același timp, acest co-tratament a suprimat și expresia proteinei COX-2, perturbând astfel supraviețuirea necontrolată a celulelor [ 132 ].]. Într-un alt studiu, administrarea combinată de curcumină (13 μM) și celecoxib (42,8 μM) a indus sinergic apoptoza în celulele canceroase hepatice prin creșterea activității caspazei 3. Testul de proliferare celulară a arătat că celulele de carcinom hepatocelular HepG2 au prezentat, de asemenea, o mare reducere a expresiei proteinelor de supraviețuire celulară, cum ar fi Akt, NF-κB p65 și malondialdehida (MDA), și inhibarea expresiei VEGF, implicând potențarea anti-proliferative. și efecte anti-angiogeneză prin co-tratamentul cu curcumină și celecoxib [ 133]. Zhang şi colab. (2018) au testat combinația de curcumină (10 μM) și metformină (10 mM) și au descoperit că aceasta a indus un efect anti-proliferativ sinergic asupra celulelor de carcinom hepatocelular HepG2, fără a afecta liniile celulare normale. Acest efect anti-proliferativ a fost atribuit reexprimării proteinei fosfatazei supresoare tumorale și a omologului tensinei (PTEN) și p53. Studiile in vivo au confirmat în continuare că co-tratamentul a îmbunătățit activitățile de apoptoză prin reglarea în sus a raportului Bax/Bcl-2 și a provocat efectul anti-angiogeneză prin reglarea în jos a expresiei VEGF [ 134 ].
Deși incidența a scăzut constant în ultimele câteva decenii, cancerul gastric încă constituie o problemă de sănătate globală, având în vedere o rată medie de supraviețuire scăzută de mai puțin de 12 luni la pacienții cu cancer gastric [ 165 ]. Numeroase studii au sugerat potențialul terapiei combinate de a îmbunătăți rezultatul clinic al cancerului gastric. Tratamentele repetate cu doxorubicină sau etoposidă au condus la amplificarea aberantă a NF-kB, ducând la rezistența terapeutică a celulelor canceroase gastrice. Această problemă a fost rezolvată prin pretratamentul cu curcumină (40 μmol/L) urmat de administrarea de doxorubicină (0,3 μmol/L) sau etoposidă (20 μmol/L) [ 136 .]. În mod similar, co-tratamentul cu curcumină și doxorubicină a arătat o inducere semnificativ mai mare a apoptozei și a comportamentului anti-mobilitate al celulelor canceroase gastrice AGS în comparație cu monoterapia și controlul netratat [ 135 ]. Studiile in vivo au evidențiat, de asemenea, beneficiile administrării concomitente de curcumină (74 mg/kg) și 5-FU (52 mg/kg) în încetinirea creșterii tumorii prin expresia redusă a NF-kB și COX-2, fără a provoca niciun fel. efecte de toxicitate în alte părți ale corpului modelelor de xenogrefă de cancer gastric [ 137 ].
Fiind imunoterapia intravezicală standard de aur pentru cancerul vezicii urinare, tratamentul cu Bacillus Calmette-Guerin (BCG) s-a dovedit că stimulează rezistența terapeutică în celulele canceroase ale vezicii urinare cu utilizare continuă [ 166 ].]. S-a demonstrat că curcumina (10 μmol/L) depășește acest obstacol prin creșterea expresiilor TRAIL și DR5 și scăderea expresiei NF-κB atunci când este co-tratată cu BCG (106 unități formatoare de colonii (CFU)), îmbunătățind astfel căile apoptotice extrinseci și inversarea rezistenței terapeutice BCG în celulele canceroase ale vezicii urinare. Studiile in vivo au elucidat în continuare îmbunătățirea efectelor anticancer de către curcumină și BCG, prin inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a ciclinei D1 și c-Myc, suprimarea angiogenezei prin suprimarea VEGF și creșterea apoptozei prin reglarea în jos a Bcl-2 și a supraviețuirii. în modelele de xenogrefă [ 138]. În plus, co-tratamentul cu curcumină (10 μM) și cisplatină (10 μM) a indus apoptoza mediată de ROS, care a fost legată de supraactivarea MAPK/ERK kinazei (MEK) și fosforilarea ERK. Mai mult decât atât, co-tratamentul cu curcumină și cisplatină a crescut colectiv proteina supresoare tumorală PTEN, precum și p53 și a redus fosforilarea STAT3 în celulele canceroase ale vezicii urinare 253J-Bv și T24 [ 139 ].
În leucemia limfoblastică acută, curcumina (15 μM) a sporit efectele apoptotice induse de imatinib (1 μM) asupra celulelor SUP-B15 prin reglarea în jos a căii Akt/mTOR și reglarea în sus a raportului Bax/Bcl-2. Mai mult, tratamentul combinat a inhibat, de asemenea, expresia proteinei din regiunea cluster-punctului de breakpoint-leucemie promielocitară acută (BCR/ABL), în care monoterapia cu imatinib nu a putut face acest lucru. Studiile in vivo au verificat că combinația de curcumină (25 mg/kg) și imatinib (5 mg/kg) a redus povara leucemiei la șoareci cu o expresie scăzută a BCR/ABL [ 140 ].]. Investigații ulterioare au ilustrat că curcumina (10 μM) cu alți agenți chimioterapeutici, în special imatinib și vincristină, a indus sinergic apoptoza prin reglarea în jos a Bcl-2 și efectul anti-angiogeneză prin reglarea în jos a VEGF în TOATE celulele. În plus, tratamentul combinat a inversat activitatea NF-κB indusă de imatinib și vincristină [ 141 ]. În mod similar, curcumina (40 μM) a potențat efectul inhibitor al talidomidei (80 μM) în celulele de leucemie mieloidă acută KG-1 și U937 prin reglarea în jos a expresiei Bcl-xL în apoptoză și reprimarea expresiei STAT3 [ 142 ].]. În afară de aceasta, combinația de produse naturale, curcumină (13,47 μM) și quercetină (53,89 μM) a indus sinergic apoptoza în celulele de leucemie mieloidă cronică K562 prin reglarea în jos a Bcl-2 și eliberarea crescută a citocromului c în citosol. În plus, îmbunătățirea efectelor apoptotice a fost evidentă prin creșterea producției de ROS și pierderea potențialului membranei mitocondriale [ 143 ].Mergi la:
5. Terapia combinată cu curcumină din teorie in practica
Rezultatele preclinice de succes pot să nu se traducă întotdeauna în rezultate clinice pozitive; prin urmare, investigațiile clinice la oameni sunt cruciale. Până în prezent, au fost efectuate numeroase studii clinice privind terapia combinată cu curcumină (masa 2), evaluarea siguranței și tolerabilității tratamentelor combinate, a profilurilor de toxicitate și a răspunsului terapeutic al pacienților. Aceste studii oferă informații imperative pentru clinicieni în proiectarea unor intervenții terapeutice robuste nou îmbunătățite.
tabel 2
Studii clinice finalizate în terapia combinată cu curcumină.
Eficacitatea și siguranța curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic: un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo
2
Cancer mamar
Grupa cu curcumină: dexametazonă 8 mg, curcumină (CUC-01, soluţie 300 mg) şi paclitaxel (80 mg/m2 ) injectate intravenos Grupul placebo: dexametazonă 8 mg, placebo şi paclitaxel (80 mg/m2 ) injectate intravenos.
Grupul cu curcumină (51%) a avut ORR semnificativ mai mare decât grupul placebo (31%).Eficacitatea a fost menținută mai mult de 3 luni în grupul cu curcumină, cu scor RECIST mai mare decât valoarea inițială.PFS mediană în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lungă decât grupul placebo (24,6 săptămâni).TEAE au fost mai puțin raportate în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo.
Studiu de fază I de creștere a dozei de docetaxel plus curcumină la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic
1
Cancer mamar
Docetaxel (100 mg/m2 ) ca perfuzie intravenoasă în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Premedicat cu 50 mg BID de metilprednisolon administrat oral cu două zile înainte și după chimioterapie. Șase doze de curcumină (500 mg/zi) timp de 7 zile consecutive la fiecare ciclu.
Doza maximă tolerată de curcumină a fost de 8000 mg/zi.Din 8 pacienți, 5 pacienți au avut PR și 3 pacienți au avut SD.Markerul tumoral CEA a scăzut semnificativ la pacienții cu PR și SD din ciclul 3 de tratament.VEGF a scăzut semnificativ cu 30% între momentul inițial și ciclul nr. 3, și cu 21% între linia de bază și ciclul nr. 6.
Efectul terapiei cu imatinib cu și fără pulbere de turmeric asupra nivelului de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică
N / A
Leucemie mieloidă cronică
Grupa curcumină: imatinib (400 mg de două ori pe zi) împreună cu pulbere de turmeric (5 g de trei ori/zi dizolvate în 150 ml de lapte pentru a-și îmbunătăți placabilitatea și absorbția) timp de 6 săptămâni. Grupa imatinib: imatinib (400 mg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni).
Grupul cu curcumină a obținut un procent mai mare de remisie completă, fără diferențe semnificative față de grupul cu imatinib.Grupul cu curcumină (4,06 ± 1,79 μmol/L) are un nivel mai redus de oxid nitric decât grupul cu imatinib (14,26 ± 276 μmol/L), dar ambele niveluri de oxid nitric au fost semnificativ reduse în comparație cu nivelul inițial de oxid nitric, 42,43 ± 5,79 μmol/L ).Au fost observate efecte secundare frecvente limitate.
Curcumina combinată cu chimioterapia FOLFOX este sigură și tolerabilă la pacienții cu cancer colorectal metastatic într-un studiu randomizat de fază IIa
2a
Cancer colorectal
FOLFOX: FOLFOX ± bevacizumab. CUFOX: FOLFOX ± bevacizumab plus 2 g complex de curcumină C3 pe zi. Chimioterapia a fost administrată o dată la 2 săptămâni pentru ≤12 cicluri sau până la progresia pacientului, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragere.
CUFOX a fost sigur și bine tolerat.La ciclul 12 de tratament, ORR a atins 11,1% și 53,3% pentru FOLFOX și CUFOX.PFS mediană a CUFOX (320 de zile) a fost mai mare decât FULFOX (171 de zile).OS median pentru CUFOX (596 de zile) a fost mai mare decât FULFOX (200 de zile).CXCL1 în cultura de explant tratată cu CUFOX (180 pg/mL) a fost mai mică decât cea tratată cu FOLFOX (370 pg/mL).Nu există diferențe semnificative între brațe pentru QoL sau neurotoxicitate.
Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX
1
Cancer colorectal
Doza zilnică de curcumină (0,5, 1 și 2 g) cu 7 zile înainte de chimioterapie. Chimioterapia pe bază de FOLFOX a fost administrată în cicluri de 2 săptămâni până la maximum 12 cicluri sau până la retragerea din studiu.
Cur este sigur și tolerabil până la 2 g pe zi.91,7% pacienți au prezentat SD sau PR la tratament.Mediana PFS a fost de 34 de săptămâni.
Efectul curcuminei asupra toxicității de limitare a dozei și farmacocineticii irinotecanului la pacienții cu tumori solide
1
Cancer colorectal
Grupa experimentală 1: curcumină orală (1 până la 4 g/zi) timp de 4 zile înainte de irinotecan + 200 mg/m 2 irinotecan injecție intravenoasă, zilele 1 și 15 Grupul experimental 2: doza maximă tolerată de curcumină orală determinată din grupul experimental 1 + 200 mg/m 2 irinotecan injectabil intravenos, zilele 1 și 15
Pentru a determina siguranța, farmacocinetica și eficacitatea irinotecanului atunci când este administrat în asociere cu curcumină la pacienții cu cancer colorectal metastatic.Pentru a înțelege mai bine interacțiunea dintre curcumină și irinotecan prin măsurarea nivelurilor de irinotecan din sânge atunci când un pacient ia și curcumină.Informațiile vor duce la orientări de dozare îmbunătățite și vor duce la un tratament mai eficient cu toxicitate mai mică.
Curcumină și gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic avansat
2
Cancer pancreatic
Un total de 8 g de curcumină (Sabinsa Corporation) pe cale orală zilnic concomitent cu gemcitabină (1000 mg/m2 ) intravenos săptămânal timp de 3 din 4 săptămâni.
Au fost observate anumite toxicități gastrointestinale, cum ar fi plinătatea abdominală și durerea, apărute la 7 pacienți.S-a înregistrat o rată de control local de 45,5%, 9,1% dintre pacienți având răspuns parțial timp de 7 luni; 36,4% dintre pacienți au avut boala stabilă care a durat 2, 3, 6 și 12 luni; 54,5% dintre pacienți au avut progresie tumorală.Mediana TTP a fost de 2,5 luni.OS median a fost de 5 luni.
Complexul fitosomi de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II
2
Cancer pancreatic
Meriva (curcumină) 2000 mg/moare continuu (4 capsule, fiecare 500 mg, în fiecare zi) și gemcitabină (10 mg/m 2 /min perfuzată timp de 100 min și diluată în 500 ml de soluție salină normală în zilele 1, 8, 15 in schema de doză intensă.Fiecare ciclu a fost administrat la fiecare 28 de zile.
Un procent de 27,3% din RR și 34,1% din SD, totalizând o rată de control al bolii de 61,4%.Mediana PFS și OS au fost de 8,4 și, respectiv, 10,2 luni.Curcumina este sigură și se traduce eficient într-un RR bun în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat.
Un studiu de fază I/II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină
1 și 2
Cancer pancreatic
Grupa curcumină: curcumină orală (8 g) + administrare intravenoasă de gemcitabină în doză de 1000 mg/m 2 în zilele 1 și 8 și 60 mg/m 2 de S-1 oral timp de 14 zile consecutiv la fiecare 3 săptămâni. Grupa experimentală: monoterapie cu gemcitabină
Pacienții cu cancer pancreatic avansat au finalizat primul ciclu de tratament pentru studiul de fază 1 fără nicio toxicitate limitată la doză la 8 g/zi.Durata mediană a OS a fost de 161 de zile și rata de supraviețuire la un an a fost de 19%.Curcumina orală cu 8 g a fost sigură și fezabilă la pacienții cu cancer pancreatic avansat.
Studiu de fază II al gemcitabinei și curcuminei ca tratament de primă linie pentru cancerul pancreatic local avansat sau metastatic: date preliminare
2
Cancer pancreatic
Gemcitabină (1000 mg/mq în 100 min în ziua 1, 8, 15 la fiecare 28 de zile) și curcumină (2000 mg/zi, continuu) până la progresie sau toxicități inacceptabile sau refuzul pacienților.
RR total a fost de 28,2% și SD a fost de 33,3% din cazuri, totalizând o rată de control al bolii de 61,5%.Suplimentarea cu curcumină cu gemcitabină a fost sigură și bine tolerată.
Noua combinație de docetaxel, prednison și curcumină la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu pilot de fază II
2
Cancer de prostată
Curcumină 6000 mg pe zi (12 capsule cu 500 mg în fiecare capsulă) timp de 7 zile consecutiv în fiecare ciclu + prednison 5 mg sau prednisolină oral de două ori pe zi în ziua 1 + docetaxel, 75 mg/m 2 administrat sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră pe ziua 1 la fiecare 21 de zile timp de 6 cicluri, cu premedicație cu dexametazonă, 8 mg administrate cu 12, 3 și 1 oră înainte de perfuzia cu docetaxel.
Un total de 34% dintre pacienți au avut niveluri stabile de PSA și 7% au prezentat progresie a PSA.Un total de 40% au avut răspuns parțial, 60% au avut boala stabilă; toți pacienții beneficiază de studiul combinat.TTP median al PSA a fost de 5,8 luni.Niciun pacient nu s-a retras din cauza toxicității. Curcuminei nu a fost atribuit niciun efect toxic.OS a fost corelat cu markerii NE (NSE și CgA).
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua rolul curcuminei la pacienții cu cancer de prostată cu privare intermitentă de androgeni
N / A
Cancer de prostată
Grupa cu curcumină: luând curcumină de 3 ori pe zi (1440 mg/zi) timp de 6 luni de la începutul retragerii terapiei de privare androgenică. Grupul placebo: administrarea placebo timp de 6 luni de la începutul retragerii terapiei de privare androgenică.
Durata mediană în afara tratamentului a fost de 16,3 luni și 18,5 luni în grupul cu curcumină și, respectiv, în grupul placebo.Proporția de pacienți cu progresie a PSA în timpul perioadei de tratament cu curcumină activă (6 luni) a fost semnificativ mai mică în grupul cu curcumină decât grupul placebo.Curcumina a fost bine tolerată și sigură.
Efectul suplimentării cu curcumină în timpul radioterapiei asupra stării oxidative a pacienților cu cancer de prostată: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo
N / A
Cancer de prostată
Pacienții au primit curcumină (3 g) sau placebo cu o săptămână înainte de începerea radioterapiei până la finalizarea radioterapiei. Radioterapia cu fascicul extern a fost administrată ca fracție zilnică de 2 Gy pentru a obține o doză totală de 74 Gy (de 5 ori pe săptămână timp de aproximativ 8 săptămâni).
Suplimentarea cu curcumină nu a provocat efecte secundare.În grupul cu curcumină, capacitatea antioxidantă totală a plasmei a fost semnificativ crescută, iar activitatea superoxid dismutazei a scăzut după radioterapie în comparație cu nivelul inițial și grupul placebo.
Notă: Toate studiile clinice finalizate care implică terapia combinată cu curcumină găsite în literatură și ClinicalTrials.gov (accesat la 21 februarie 2021) sunt incluse în tabel. BID, de două ori pe zi; CEA, antigen carcinoembrionar; CgA, cromogranina A; CRP, proteină C reactivă; IL-6, interleukină-6, NA, nu este disponibil; NE, neuroendocrin; NSE, enolază specifică neuronului; ORR, rata de răspuns obiectiv; OS, supraviețuirea globală; PFS, supraviețuire fără progresie; PR, răspuns parțial; PSA, antigen specific prostatic; RR, rata de răspuns; sCD40L, ligand CD40 solubil; SD, boala stabila; TEAE, evenimente adverse apărute în urma tratamentului; TTP, timp până la progresie; VEGF, factor de creștere a endoteliului vascular.
Terapia combinată cu curcumină s-a dovedit a fi sigură și tolerabilă în studiile clinice cu cancer de sân [ 167 ], leucemie mieloidă cronică [ 169 ], cancer colorectal [ 88 , 170 ], cancer pancreatic [ 172 , 174 ] și cancer de prostată [ 1776 , 1776 , ]. În plus, pacienții au prezentat efecte de toxicitate mai reduse în cadrul terapiei combinate cu curcumină, cu o calitate îmbunătățită a vieții. Într-un studiu clinic de fază II controlat cu placebo, pacienții cu cancer de sân metastatic au întâmpinat reacții adverse mai mici apărute în urma tratamentului (TEAE) sub tratamentul cu paclitaxel (80 mg/m 2 ).) și curcumină (soluție 300 mg) în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat placebo [ 167 ]. Mai mult, siguranța și tolerabilitatea curcuminei (până la 2 g) a fost bine documentată atunci când a fost administrată concomitent cu chimioterapia cu acid folinic, 5-FU și oxaliplatin (FOLFOX) la pacienții cu cancer colorectal metastatic [ 88 , 170 ]. Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo, pacienții cu cancer de prostată care au primit curcumină (1440 mg/zi) până la finalizarea ADT nu au prezentat efecte adverse grave [ 176 ]. În mod similar, suplimentarea cu curcumină (3 g) nu a dus la niciun efect advers la pacienții cu cancer de prostată pe parcursul radioterapiei [ 177 ].]. Aceste studii prezintă dovezile siguranței și tolerabilității curcuminei atunci când este administrată concomitent cu terapia convențională.
La evaluarea răspunsului la tratament al terapiei combinate cu curcumină, un studiu clinic de fază I cu escaladare a dozei a arătat că doza maximă tolerată de curcumină (8000 mg/zi) tratată concomitent cu docetaxel (100 mg/m 2 ) a înregistrat 5/8 pacienţi răspuns parțial (PR) și 3/8 pacienți au avut boală stabilă (SD), cu o scădere semnificativă a antigenului carcinoembrionar marker tumoral (CEA) și a biomarkerilor VEGF ai cancerului de sân metastatic [ 168 ]. Imatinib (400 mg de două ori pe zi) suplimentat cu pulbere de turmeric (5 g de trei ori/zi dizolvat în 150 ml lapte) a obținut o remisiune completă mai mare la pacienții cu leucemie mieloidă cronică. În plus, tratamentul combinat cu curcumină a determinat o reducere mai bună a nivelului de oxid nitric la pacienți, în comparație cu monoterapia cu imatinib [ 169 ].].
În ceea ce privește rata de răspuns globală (ORR), pacienții cu cancer de sân avansat care au primit curcumină (soluție de 300 mg) și paclitaxel (80 mg/m 2 ) au prezentat ORR semnificativ mai mare decât pacienții cărora li s-a administrat placebo [ 167 ]. Administrarea concomitentă de curcumină (2 g) în chimioterapia pe bază de FOLFOX a arătat o ORR mai mare (53,3%), cu o supraviețuire mediană fără progresie (PFS) și supraviețuire globală (OS), în comparație cu ORR-ul FOLFOX- monoterapia pe bază de (11,1%) la pacienții cu cancer colorectal metastatic [ 170 ]. Un alt studiu clinic cu pacienți cu cancer colorectal care au primit o doză zilnică de curcumină (2 g) cu chimioterapie FOLFOX a arătat 91,7% ORR, cu o PFS mediană de 34 de săptămâni [ 88 ].]. Într-un studiu de fază II pe pacienții cu cancer de prostată rezistenți la castrare tratați cu docetaxel (75 mg/m 2 ), prednison (5 mg) și curcumină (6000 mg/zi), ORR a fost de 100%, 40% având PR și 60% au SD, cu un timp median până la progresia antigenului specific prostatic (PSA) de 5,8 luni [ 175 ]. În mod similar, pacienții cu cancer de prostată care au primit curcumină (1440 mg/zi) în ADT au avut o progresie semnificativ mai mică a PSA decât pacienții care au primit numai ADT [ 176 ]. A existat o creștere a capacității antioxidante plasmatice la pacienții cu cancer de prostată care au primit curcumină (3 g) pe tot parcursul radioterapiei [ 177 ]. Aceste studii au demonstrat că curcumina a arătat răspuns la tratament atunci când a fost administrată concomitent cu terapiile convenționale pentru cancer.
În ciuda rezultatelor remarcabile discutate mai sus, au fost găsite rapoarte privind suplimentarea cu curcumină care prezintă un răspuns modest la tratament la pacienții cu cancer pancreatic. Într-un studiu de fază II cu pacienți cu cancer pancreatic avansat tratați cu curcumină (8 g) și gemcitabină (1000 mg/m 2 ), ORR a fost raportată a fi de 45,5%, în timp ce 54,5% dintre pacienți au avut progresie tumorală. În plus, unii pacienți au prezentat toxicitate gastrointestinală, cum ar fi plenitudinea și durerea abdominală [ 171 ]. Într-un alt studiu de fază II, pacienții cu cancer pancreatic avansat care au primit curcumină (2000 mg/die) tratați concomitent cu gemcitabină (10 mg/m2 sau 1000 mg/mq) au avut aproximativ 61% din ORR; deși, curcumina era sigură și tolerabilă [ 172 , 174]. Într-un alt studiu de fază I/II, pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină care au primit curcumină (8 g) și gemcitabină (1000 mg/m 2 ) au prezentat o rată scăzută de supraviețuire la un an [ 173 ].
Descoperirile actuale confirmă eficacitatea tratamentului combinat cu curcumină în cancerul de sân, cancerul colorectal și cancerul de prostată și eficacitatea mai puțin semnificativă în cancerul pancreatic. Cu toate acestea, câteva studii privind cancerele pancreatice sunt încă în desfășurare, fără rezultate disponibile până în prezent. Prin urmare, concluzia poate fi trasă numai atunci când sunt disponibile mai multe date. În acest moment, dovezile sugerează că anumite tipuri de cancer și/sau anumite linii celulare răspund mai mult la tratamentul anticancer combinat cu curcumină. Acest lucru nu este surprinzător, având în vedere diferitele caracteristici ale celulelor canceroase, complexitatea căilor moleculare implicate și varietatea cocktail-urilor de tratament utilizate. Numeroase studii clinice privind administrarea concomitentă a curcuminei cu diferite terapii convenționale împotriva cancerului sunt încă în desfășurare la momentul scrierii acestui articol (Tabelul 3).
Tabelul 3
Studiu clinic în curs cu terapie combinată cu curcumină.
Curcumină în combinație cu 5FU pentru cancerul de colon
1
Cancer de colon
Toți subiecții primesc curcumină orală de inducție 500 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni. Pacienții vor continua tratamentul cu curcumină în aceeași doză pentru încă 6 săptămâni, în timp ce sunt tratați cu 3 cicluri de 5-FU.
Confirmați siguranța clinică și identificați rata de răspuns clinic la pacienții cu CRC chimiofractară.Pentru a determina dacă administrarea de curcumină induce modificări sistemice ale biomarkerilor inflamatori și epigenetici.Pentru a corela descoperirile modificate ale biomarkerilor cu răspunsul clinic în conformitate cu RECIST V1.1 și criteriile de supraviețuire.
Avastin/FOLFIRI în combinație cu curcumină la pacienții cu cancer colorectal cu metastaze nerezecabile
2
Cancer colorectal
Pacienții primesc Avastin/FOLFIRI de primă linie în combinație cu suplimente alimentare cu particule de curcumină lipide nanostructurate 100 mg po bid pe zi.
Pentru a evalua PFS la pacienții cu CRC.Pentru a evalua rata de supraviețuire globală, rata de răspuns globală, siguranța, QoL și scalarea oboselii.
Extract de antociani și curcumină fosfolipidică în adenom colorectal (MIRACOL)
2
Cancer colorectal
Grupa A: Mirtoselect ® comprimat 500 mg, 1000 mg (două comprimate orale) pe zi și Meriva ® (Curcumin), comprimat 500 mg, 1000 mg (două comprimate orale) pe zi timp de 28 de zile. Grupa B: placebo A + placebo B pe zi timp de patru săptămâni.
Pentru a măsura modificarea expresiei imunohistochimice a β-cateninei în țesutul colonic normal și adenomatos.Pentru a măsura modificarea expresiei imunohistochimice a NF-kB, Ki-67 Labeling Index și p53 în mucoasa normală și adenomatoasă.
Un studiu deschis de cohortă, prospectiv, cu inhibitori de curcumină plus tirozin kinazei (TKI) pentru NSCLC avansat cu mutant EGFR (CURCUMIN)
1
Cancer de plamani
CurcuVIVA (NPN 80027414) în doză unică de 80 mg PO pe zi în asociere cu gefitinib 250 mg/erlotinib 150 mg administrat sub formă de capsule o dată pe zi.
Pentru a determina siguranța și fezabilitatea curcuminei în chimioterapie.Pentru a evalua schimbările în QoL legate de sănătate.Pentru a evalua proprietățile antiinflamatorii prin măsurarea CRP.
Studiu de fază II pentru modularea biomarkerilor intermediari la foștii fumători
2
Cancer de plamani
Grupa A: 4 g Lovaza® , 2 g BID. 8000 mg CUR Curcumin C3 complex® comprimate , 4000 mg BID. Grupa B: 2 g Lovaza® , 1 g BID. 4000 mg CUR Curcumin C3 complex® comprimate , 2000 mg BID. Grupa C: Două capsule placebo potrivite BID.
Pentru a determina siguranța și tolerabilitatea tratamentului.Pentru a determina modificarea medie a dimensiunii nodulilor bronșici.Pentru a studia rata de aderență per braț de studiu.Pentru a evalua rata evenimentelor adverse legate de tratament.
Testarea sinergismului fitonutrienților, curcuminei și acidului ursolic, pentru a viza căile moleculare din prostată
1
Cancer de prostată
Cohorta 1: Acid ursolic (150 mg) BID. Cohorta 2: Cur (600 mg) BID. Cohorta 3: Acid ursolic (150 mg) + Cur (600 mg) BID. Aceste administrări sunt supuse pacienților care sunt programați să efectueze prostatectomie radicală.
Pentru a evalua biodisponibilitatea și siguranța tratamentului.Pentru a confirma prezența și nivelurile de acizi ursolici și metaboliți de curcumină în organul țintă.Pentru a valida mecanismele adecvate de efect.Pentru a determina nivelul p65 NF-kB înainte și după prostatectomie prin imunohistochimie.
Nanocurcumină pentru pacienții cu cancer de prostată supuși radioterapiei (RT)
2
Cancer de prostată
Grup experimental: 120 mg/zi nanocurcumină orală (3 capsule de SinaCurcumin® 40 pe zi) cu 3 zile înainte și în timpul radioterapiei + radioterapie cu fascicul extern Comparator placebo: placebo (3 capsule placebo de SinaCurcumin® 40 pe zi), cu 3 zile înainte și în timpul radioterapiei + radioterapie cu fascicul extern.
Pentru a determina cistita, toxicitatea hematologică, PFS biochimic și răspunsul la tratament.
Notă: Toate studiile clinice în curs de desfășurare care implică terapia combinată cu curcumină găsite în literatură și ClinicalTrials.gov (accesat la 21 februarie 2021) sunt incluse în tabel. BID, de două ori pe zi CRC, cancer colorectal; CRP, proteină C reactivă; PFS, supraviețuire fără progresie; QoL, calitatea vieții.Mergi la:
6. Decalaj de cercetare și direcții viitoare
O mare parte de cercetări au demonstrat rolul curcuminei în creșterea efectelor anticancer prin terapia combinată. Deși majoritatea studiilor au raportat rezultate terapeutice pozitive, au fost observate unele rezultate opuse în care curcumina nu a provocat un efect sinergic cu terapia combinată în diferite doze [ 67 , 112 , 133 ]. Inconsecvențele dintre rezultate justifică investigații suplimentare. Pentru a obține o metodologie robustă și a asigura rezultate precise, considerațiile atente în planificarea studiului sunt vitale atât în investigațiile preclinice, cât și în cele clinice.
În unele studii, rezultatele in vitro au fost utilizate pentru a trage concluzia fără validare din constatările in vivo. Trebuie avută grijă în interpretarea acestor rezultate, deoarece constatările in vitro pot fi uneori un predictor slab al rezultatelor in vivo. Mai mult, diverși factori, inclusiv reglementările imune celulară în micromediu și profilarea toxicității, rămân evazive fără integrarea studiilor in vivo [ 178 ]. Prin urmare, investigațiile in vivo sunt necesare pentru a valida rezultatele in vitro înainte de a trece la studiile pe oameni [ 41 ]. Aceasta înseamnă că sunt necesare lucrări mai laborioase pentru a efectua studiile. Cu toate acestea, face mai mult bine decât rău pe termen lung, cu dovezi preclinice mai solide pentru progresia în studiile clinice.
Pe lângă inducerea apoptozei, curcumina este un regulator puternic al autofagiei în cancere. Ca mecanism de a face față stresului, autofagia elimină celulele canceroase în stadiul incipient al cancerului. Cu toate acestea, s-a dovedit, de asemenea, că autofagia promovează supraviețuirea celulelor canceroase prin atenuarea privării de nutrienți și a stresului hipoxiei în stadiul avansat al cancerului [ 179 , 180 ]. Au existat opinii controversate despre dacă autofagia mediată de curcumină modulează mecanismele pro-supraviețuire sau pro-moarte în celulele canceroase [ 181 ]. Tratamentul combinat de curcumină (5 μM) și berberină (25 μM) induce sinergetic moartea celulară legată de autofagie în celulele canceroase de sân MDA-MB-231 și MCF7 prin activarea crescută a semnalizării kinazei N-terminale c-Jun (JNK). 76]. În mod similar, creșterea morții celulelor canceroase pulmonare H157 și H1299 prin combinația de curcumină și gefitinib a fost dependentă de autofagie [ 95 ]. Cu toate acestea, Kantara și colab. (2014) au demonstrat că curcumina a promovat supraviețuirea celulelor autofagice a CSC-urilor pozitive de tip doublecortin-like kinaze 1 (DCLK1) în cancerul de colon. Ablația DCLK1 în cancerul de colon CSC a restabilit doar efectele de promovare a morții celulare mediate de curcumină, subliniind că autofagia mediată de curcumină este dependentă de expresia DCLK1 [ 182 ]. Prin urmare, autofagia mediată de curcumină poate fi o sabie cu două tăișuri, iar aceasta depinde de tipurile de cancer și de căile de semnalizare vizate [ 183 , 184 ].]. Acest lucru oferă spațiu pentru investigații pentru a explora în continuare diafonia dintre apoptoză și autofagie mediată de tratamentul combinat cu curcumină.
Deși curcumina este sigură și tolerabilă [ 7 ], iar problema toxicității, în special în cazul consumului persistent, este adesea trecută cu vederea din cauza lipsei de studii clinice pe termen lung [ 185 ]. Mai mult, s-a demonstrat că creșterea dozei de curcumină reglează negativ efectele antioxidante prin inducerea deteriorării ADN-ului și degradarea proteinelor p53, ceea ce duce la potențiale efecte carcinogene [ 186 , 187 ]. Studiile in vivo au demonstrat că curcumina este un chelator activ de fier. Acest lucru implică faptul că consumul constitutiv de fier va afecta homeostazia fierului la pacienții care au un nivel suboptim de fier [ 188 ].]. Mai multe studii in vitro au ilustrat, de asemenea, că curcumina și alți agenți chimioterapeutici au prezentat efecte antagoniste, inversând efectele anticancer prin restrângerea potențialului de apoptoză și citotoxicitate în celulele canceroase [ 189 ]. De exemplu, suplimentarea alimentară cu curcumină a antagonizat suprimarea tumorii indusă de ciclofosfamidă în modelele de șoarece cu xenogrefă BT474 prin reglarea în jos a activităților JNK [ 190 ]. În plus, co-tratamentul cu curcumină și etoposide a avut un efect antagonist în celulele canceroase de sân MC7, celulele de cancer hepatic HepG2, celulele de cancer de colon HCT116 și celulele de cancer de col uterin HeLa. Analiza ciclului celular a arătat că acest co-tratament a limitat moartea celulară a celulelor canceroase prin restricționarea celulelor care intră în faza M [ 191 ].]. Aceste probleme justifică necesitatea unei evaluări riguroase doză-răspuns, alegeri atente de combinație de medicamente și urmărire clinică pe termen lung pentru a determina doza optimă de curcumină în maximizarea răspunsului terapeutic fără a instiga niciun eveniment de toxicitate.
Datorită eterogenității cancerului și disparității în structura genetică a pacienților cu cancer, ar putea exista discrepanțe în eficacitatea terapeutică a terapiei combinate cu curcumină în rândul pacienților cu cancer. Pentru a aborda această problemă, medicina de precizie poate fi aplicată pentru a înțelege cauza de bază a cancerului la un pacient. Acest lucru poate fi realizat printr-o multitudine de analize de medicamente folosind curcumina ca agent terapeutic principal combinată cu o serie de agenți terapeutici convenționali. În plus, tehnologia de secvențiere a genelor poate fi un instrument util în identificarea vulnerabilităților asociate tumorilor ca ținte terapeutice la pacienții cu cancer. Odată ce o mutație specifică a genei este confirmată, tratamentul anticancer poate fi apoi proiectat și adaptat pentru pacient. Fără îndoială,aceste intervenții vor stimula dezvoltarea unor regimuri de terapie combinată cu curcumină extrem de eficiente, care vor viza cauza exactă a bolii la un pacient individual.192 , 193 ].
Este de remarcat faptul că, în majoritatea studiilor clinice, a fost utilizată o doză remarcabil de mare de curcumină. Curcumina este renumită pentru natura sa hidrofobă, limitându-și astfel potențialul farmacocinetic prin faptul că are o solubilitate apoasă slabă, o biodisponibilitate slabă și o eliminare rapidă sistemică din organism [ 194 ].]. Aceste caracteristici i-au împiedicat capacitatea de a ajunge în zona țintă. Ca urmare, o doză mare de curcumină trebuie administrată pentru a ține seama de aceste deficiențe, pentru a menține concentrația plasmatică eficientă în sânge. În realitate, o doză mare de curcumină ar putea fi nepractică într-un cadru clinic, deoarece necesită administrarea mai multor tablete/capsule mari pentru o singură doză. Mai mult, efectul secundar gastrointestinal observat într-unul dintre studiile clinice semnifică efectul potențial iritant al unei doze mari de curcumină. Prin urmare, există loc de îmbunătățire în administrarea curcuminei ca terapie combinată pentru pacienții cu cancer. În mod specific, această problemă ar trebui abordată înainte ca această opțiune de tratament să fie pusă la dispoziția pacienților. În acest sens, rafinarea formulării curcuminei pare a fi un pas important.Formularea îmbunătățită a curcuminei ar trebui să abordeze problemele de biodisponibilitate slabă și degradare rapidă. Nanoformularea curcuminei este una dintre opțiunile de utilizat, deoarece acestea s-au dovedit a fi capabile să mărească sarcina utilă a medicamentului într-o singură doză, permițând în același timp flexibilitatea modificării nanoformulării în funcție de nevoi. Cu alegerea corectă a excipienților, stabilitatea curcuminei ar putea fi, de asemenea, îmbunătățită, în cazul în care nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.Nanoformularea curcuminei este una dintre opțiunile de utilizat, deoarece acestea s-au dovedit a fi capabile să mărească sarcina utilă a medicamentului într-o singură doză, permițând în același timp flexibilitatea modificării nanoformulării în funcție de nevoi. Cu alegerea corectă a excipienților, stabilitatea curcuminei ar putea fi, de asemenea, îmbunătățită, în cazul în care nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.Nanoformularea curcuminei este una dintre opțiunile de utilizat, deoarece acestea s-au dovedit a fi capabile să mărească sarcina utilă a medicamentului într-o singură doză, permițând în același timp flexibilitatea modificării nanoformulării în funcție de nevoi. Cu alegerea corectă a excipienților, stabilitatea curcuminei ar putea fi, de asemenea, îmbunătățită, în cazul în care nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.unde nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.unde nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.195 ], inversând rezistența la mai multe medicamente [ 108 ] și asigurând biodistribuția distinctivă a agenților terapeutici [ 107 , 196 ]. Pe de altă parte, nanoformularea curcuminei ar putea fi, de asemenea, proiectată pentru a viza un anumit loc al corpului, pentru a furniza o doză și mai mare de compus la locul de acțiune, în loc să se distribuie către alte organe. Unul dintre exemple este nanoparticulele de curcumină cu efect mucoadeziv pentru cancerul colorectal [ 196 , 197 , 198 ]]. Este de așteptat ca nanoparticulele să aibă un timp de contact prelungit cu colonul datorită mucoadeziunii dintre nanoparticule și mucina colonică. Acest lucru va permite o cantitate mai mare de curcumină să fie eliberată la fața locului și să acționeze asupra celulelor canceroase. Folosind același concept, o nanoformulare care conține atât curcumină, cât și agentul chimioterapeutic poate fi apoi concepută pentru o astfel de livrare pentru rezultate mai bune ale tratamentului. Ar fi interesant de observat rezultatul studiilor clinice în curs de desfășurare asupra chimioterapiei combinate cu nanoformulări de curcumină.Mergi la:
7. Concluzii
Căutarea unei strategii terapeutice eficiente împotriva cancerului rămâne o mare provocare pentru comunitatea științifică datorită diferitelor efecte secundare, citotoxicității generale asupra cancerului și celulelor normale și dezvoltării rezistenței terapeutice, care deseori duc la eșec terapeutic. Terapia combinată prezintă o opțiune bună pentru a atenua sarcinile tumorale prin scăderea toxicității și țintirea simultană a multiplelor mecanisme care modulează dezvoltarea tumorii, fără a afecta celulele sănătoase.
Curcumina deține o mare promisiune în dezvoltarea terapiei combinate, care este adesea asociată cu medicamente chimioterapeutice convenționale, precum și cu alți compuși naturali. Un corp enorm de dovezi preclinice și clinice a implicat potențialul curcuminei în prevenirea exacerbarii dezvoltării cancerului prin modularea căilor multiple de semnalizare atunci când este combinată cu alți agenți terapeutici. Pe lângă diminuarea supraviețuirii celulelor și creșterea morții celulelor canceroase, terapia combinată cu curcumină are un efect puternic în atenuarea semnelor distinctive ale cancerului, cum ar fi metastazele și progresia angiogenezei. Tratamentul combinat al curcuminei cu alte terapii convenționale ar putea depăși capcanele aduse de tratamentele convenționale persistente și de constituția genetică a celulelor canceroase,având ca rezultat îmbunătățirea rezultatului terapeutic. Cu toate acestea, problemele farmacocinetice slabe ale curcuminei trebuie abordate mai întâi. Acest lucru ar putea fi rezolvat prin aplicarea unor sisteme adecvate de livrare a medicamentelor, cum ar fi nanoformularea, care ar putea îmbunătăți în mod eficient livrarea de curcumină la locurile țintă. Controversa în jurul utilizării curcuminei, cum ar fi efectul său antagonist, modularea autofagiei și potențiala toxicitate asociată cu utilizarea sa pe termen lung, justifică mai multe studii și monitorizare clinică pe termen lung. Odată cu explorarea continuă a terapiei combinate cu curcumină și o înțelegere profundă a modulării acesteia în mecanismele anticancer, terapia combinată cu curcumină este foarte promițătoare ca o nouă abordare terapeutică în combaterea cancerului, în special la pacienții cu cancer care nu răspund la chimioterapie convențională unică.Este de remarcat faptul că profilarea moleculară profundă este esențială pentru înțelegerea biomarkerilor asociați tumorii care sunt influențați în mod crucial de acțiunea curcuminei, modelând astfel viitoarele strategii terapeutice combinate care în cele din urmă se vor traduce într-un rezultat oncologic mai bun.Mergi la:
Contribuții ale autorului
Conceptualizare, scriere—revizuire și editare, supraveghere, L.-HC; resurse, curatarea datelor, redactare—pregătirea proiectului original, W.-YK; revizuire și supraveghere, SCN; revizuire și perspective critice, B.-HG, L.-HL, T.-TH Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:
Finanțarea
Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:
Note de subsol
Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:
Referințe
1. Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Statistici globale ale cancerului 2020: estimări GLO-BOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Tan BL, Norhaizan ME Chimioterapia combinată cu curcumină: Implicația și eficacitatea în cancer. Molecule. 2019; 24 :2527. doi: 10.3390/molecules24142527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Feitelson MA, Arzumanyan A., Kulathinal RJ, Blain SW, Holcombe RF, Mahajna J., Marino M., Chantar MLM, Nawroth R., Sanchez-Garcia I., et al. Proliferarea susținută în cancer: mecanisme și ținte terapeutice noi. Semin. Cancer Biol. 2015; 35 :S25–S54. doi: 10.1016/j.semcancer.2015.02.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Mokhtari RB, Homayouni TS, Baluch N., Morgatskaya E., Kumar S., Das B., Yeger H. Terapia combinată în combaterea cancerului. Oncotarget. 2017; 8 :38022–38043. doi: 10.18632/oncotarget.16723. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Hanahan D., Bergers G., Bergsland E. Less is more, regular: dozarea metronomică a medicamentelor citotoxice poate viza angiogeneza tumorală la șoareci. J. Clin. Investig. 2000; 105 :1045–1047. doi: 10.1172/JCI9872. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Peng M., Xiao D., Bu Y., Long J., Yang X., Lv S., Yang X. Noi terapii combinate pentru tratamentul cancerului de vezică urinară. Față. Oncol. 2021; 10 :3163. doi: 10.3389/fonc.2020.539527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Gupta SC, Patchva S., Aggarwal BB Rolurile terapeutice ale curcuminei: lecții învățate din studiile clinice. AAPS J. 2012; 15 :195–218. doi: 10.1208/s12248-012-9432-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Kunnumakkara AB, Bordoloi D., Padmavathi G., Monisha J., Roy N., Prasad S., Aggarwal BB Curcumin, nutraceuticul de aur: Multitargeting pentru multiple boli cronice. Br. J. Pharmacol. 2016; 174 :1325–1348. doi: 10.1111/bph.13621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Panda M., Biswal BK Semnalizarea celulelor și cancerul: O perspectivă mecanică asupra rezistenței la medicamente. Mol. Biol. Rep. 2019; 46 :5645–5659. doi: 10.1007/s11033-019-04958-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Shah MA, Schwartz GK Rezistența la medicamente mediată de ciclul celular: un concept emergent în terapia cancerului. Clin. Cancer Res. 2001; 7 :2168–2181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Otto T., Sicinski P. Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :93–115. doi: 10.1038/nrc.2016.138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Abukhdeir A., Park BH p21 și p27: Roluri în carcinogeneză și rezistență la medicamente. Expert Rev. Mol. Med. 2008; 10 :e19. doi: 10.1017/S1462399408000744. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Hientz K., Mohr A., Bhakta-Guha D., Efferth T. Rolul p53 în rezistența la medicamente pentru cancer și chimioterapia țintită. Oncotarget. 2017; 8 :8921–8946. doi: 10.18632/oncotarget.13475. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Carneiro BA, El-Deiry WS Dirijarea apoptozei în terapia cancerului. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2020; 17 :395–417. doi: 10.1038/s41571-020-0341-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Apoptoza Wong RSY în cancer: de la patogeneză la tratament. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2011; 30:87 . doi: 10.1186/1756-9966-30-87. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Koff JL, Ramachandiran S., Bernal-Mizrachi L. A Time to Kill: Targeting Apoptosis in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 :2942–2955. doi: 10.3390/ijms16022942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Raisova M., Hossini AM, Eberle J., Riebeling C., Orfanos CE, Geilen CC, Wieder T., Sturm I., Daniel PT Raportul Bax/Bcl-2 determină susceptibilitatea celulelor de melanom uman la CD95/ Apoptoza mediată de Fas. J. Investig. Dermatol. 2001; 117 :333–340. doi: 10.1046/j.0022-202x.2001.01409.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Gonzalez MS, De Brasi CD, Bianchini M., Gargallo P., Moiraghi B., Bengió R., Larripa IB BAX/BCL-XL gene express-sion ratio se corelează invers cu progresia bolii în leucemia mieloidă cronică. Celule sanguine Mol. Dis. 2010; 45 :192–196. doi: 10.1016/j.bcmd.2010.07.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Inao T., Iida Y., Moritani T., Okimoto T., Tanino R., Kotani H., Harada M. Inhibarea Bcl-2 sensibilizează celulele canceroase de sân umane triple negative la doxorubicină. Oncotarget. 2018; 9 :25545–25556. doi: 10.18632/oncotarget.25370. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Zhang Y., Zhang B. TRAIL Rezistența celulelor canceroase de sân este asociată cu endocitoza constitutivă a receptorilor morții 4 și 5. Mol. Cancer Res. 2008; 6 :1861–1871. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0313. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Wong SHM, Kong WY, Fang C.-M., Loh H.-S., Chuah L.-H., Abdullah S., Ngai SC TRAIL către terapia cancerului: obstacole și soluții potențiale. Crit. Rev. Oncol. 2019; 143 :81–94. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Abdullah LN, Chow E. Mecanisme de chimiorezistență în celulele stem canceroase. Clin. Transl. Med. 2013; 2 :3. doi: 10.1186/2001-1326-2-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Robey R., Pluchino KM, Hall MD, Fojo AT, Bates SE, Gottesman MM Revizuirea rolului transportatorilor ABC în cancerul multidrog-rezistent. Nat. Rev. Cancer. 2018; 18 :452–464. doi: 10.1038/s41568-018-0005-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Abdallah HM, Al-Abd AM, El-Dine RS, El-Halawany AM Inhibitori ai glicoproteinei P de origine naturală ca potențiali chimiosensibilizatori tumorali: o revizuire. J. Adv. Res. 2015; 6 :45–62. doi: 10.1016/j.jare.2014.11.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Housman G., Byler S., Heerboth S., Lapinska K., Longacre M., Snyder N., Sarkar S. Drug resistance in cancer: O over-view. cancere. 2014; 6 :1769–1792. doi: 10.3390/cancers6031769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Robinson K., Tiriveedhi V. Perplexing Role of P-Glycoprotein in Tumor Microenvironment. Față. Oncol. 2020; 10 :265. doi: 10.3389/fonc.2020.00265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Du B., Shim JS care vizează tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) pentru a depăși rezistența la medicamente în cancer. Molecule. 2016; 21 :965. doi: 10.3390/molecules21070965. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Ashrafizadeh M., Zarrabi A., Hushmandi K., Kalantari M., Mohammadinejad R., Javaheri T., Sethi G. Asociația tranziției epitelial-mezenchimale (EMT) cu rezistență la cisplatină. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :4002. doi: 10.3390/ijms21114002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Xu J., Lamouille S., Derynck R. Tranziția epitelială la mezenchimală indusă de TGF-beta. Cell Res. 2009; 19 :156–172. doi: 10.1038/cr.2009.5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Witta SE, Gemmill RM, Hirsch FR, Coldren CD, Hedman K., Ravdel L., Helfrich B., Dziadziuszko R., Chan DC, Sugita M., et al. Restaurarea expresiei E-Cadherinei crește sensibilitatea la inhibitorii receptorilor factorului de creștere epidermică din liniile celulare de cancer pulmonar. Cancer Res. 2006; 66 :944–950. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1988. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Singh A., Settleman J. EMT, celulele stem canceroase și rezistența la medicamente: o axă emergentă a răului în războiul împotriva cancerului. Oncogene. 2010; 29 :4741–4751. doi: 10.1038/onc.2010.215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Loges S., Schmidt T., Carmeliet P. Mecanisme de rezistență la terapia anti-angiogenică și dezvoltarea candidaților de medicamente anti-angiogenice de a treia generație. Gene Cancer. 2010; 1 :12–25. doi: 10.1177/1947601909356574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Zimna A., Kurpisz M. Hipoxia-Inducible Factor-1 în angiogeneza fiziologică și patofiziologică: aplicații și terapii. BioMed Res. Int. 2015; 2015 :1–13. doi: 10.1155/2015/549412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Xia Y., Jiang L., Zhong T. Rolul HIF-1α în tumorile chimio-/radiorerezistente. OncoTargets Ther. 2018; 11 :3003–3011. doi: 10.2147/OTT.S158206. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Phi LTH, Sari IN, Yang Y.-G., Lee S.-H., Jun N., Kim KS, Lee YK, Kwon HY Celulele stem canceroase (CSC) în rezistența la medicamente și implicațiile lor terapeutice în tratamentul cancerului . Celulele Stem Int. 2018; 2018 :1–16. doi: 10.1155/2018/5416923. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Zhao J. Celulele stem canceroase și chimiorezistența: Cel mai inteligent supraviețuiește raidului. Pharmacol. Acolo. 2016; 160 :145–158. doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.02.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Cho Y., Celulele stem canceroase Kim YK ca o țintă potențială pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente. Față. Oncol. 2020; 10 :764. doi: 10.3389/fonc.2020.00764. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Prieto-Vila M., Takahashi R.-U., Usuba W., Kohama I., Ochiya T. Drug Resistance Driven by Cancer Stem Cells and Their Niche. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :2574. doi: 10.3390/ijms18122574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Prasad S., Gupta SC, Tyagi AK, Aggarwal BB Curcumin, o componentă a condimentului auriu: De la noptieră la bancă și înapoi. Biotehnologia. Adv. 2014; 32 :1053–1064. doi: 10.1016/j.biotechadv.2014.04.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Wong KE, Ngai SC, Chan K.-G., Lee L.-H., Goh B.-H., Chuah L.-H. Nanoformulări de curcumină pentru cancerul colorectal: o revizuire. Față. Pharmacol. 2019; 10 :152. doi: 10.3389/fphar.2019.00152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Anand P., Sundaram C., Jhurani S., Kunnumakkara AB, Aggarwal BB Curcumină și cancer: o boală „bătrânețe” cu o soluție „vechină”. Cancer Lett. 2008; 267 :133–164. doi: 10.1016/j.canlet.2008.03.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Praditya D., Kirchhoff L., Brüning J., Rachmawati H., Steinmann J., Steinmann E. Anti-infective Properties of the Golden Spice Curcumin. Față. Microbiol. 2019; 10 :912. doi: 10.3389/fmicb.2019.00912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Fabianowska-Majewska K., Kaufman-Szymczyk A., Szymanska-Kolba A., Jakubik J., Majewski G., Lubecka K. Curcumin from Turmeric Rhizome: A Potential Modulator of DNA Meethylation Machinery in Breast Cancer Inhibition. Nutrienți. 2021; 13 :332. doi: 10.3390/nu13020332. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Song X., Zhang M., Dai E., Luo Y. Țintele moleculare ale curcuminei în cancerul de sân (Review) Mol. Med. Rep. 2019; 19 :23–29. doi: 10.3892/mmr.2018.9665. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Pricci M., Girardi B., Giorgio F., Losurdo G., Ierardi E., Di Leo A. Curcumin and Colorectal Cancer: From Basic to Clinical Evidences. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :2364. doi: 10.3390/ijms21072364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Ashrafizadeh M., Najafi M., Makvandi P., Zarrabi A., Farkhondeh T., Samarghandian S. Rolul versatil al curcuminei și derivaților săi în terapia cancerului pulmonar. J. Cell. Physiol. 2020; 235 :9241–9268. doi: 10.1002/jcp.29819. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Bimonte S., Barbieri A., Leongito M., Piccirillo M., Giudice A., Pivonello C., de Angelis C., Granata V., Palaia R., Izzo F. Curcumin AntiCancer Studies in Pancreatic Cancer. Nutrienți. 2016; 8 :433. doi: 10.3390/nu8070433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Teiten M.-H., Gaascht F., Eifes S., Dicato M., Diederich M. Chemopreventive potential of curcumin in prostate cancer. Genes Nutr. 2010; 5 :61–74. doi: 10.1007/s12263-009-0152-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Goel A., Boland C., Chauhan DP Inhibarea specifică a exprimării ciclooxigenazei-2 (COX-2) de către curcumina alimentară în celulele canceroase de colon umane HT-29. Cancer Lett. 2001; 172 :111–118. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00655-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Marquardt JU, Gomez-Quiroz L., Arreguin Camacho LO, Pinna F., Lee Y.-H., Kitade M., Domínguez MP, Castven D., Breuhahn K., Conner EA și colab. Curcumina inhibă eficient semnalizarea NF-κB oncogenă și restrânge caracteristicile stemness în cancerul hepatic. J. Hepatol. 2015; 63 :661–669. doi: 10.1016/j.jhep.2015.04.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Ghasemi F., Shafiee M., Banikazemi Z., Pourhanifeh MH, Khanbabaei H., Shamshirian A., Amiri Moghadam S., ArefNezhad R., Sahebkar A., Avan A., et al. Curcumina inhibă căile NF-kB și Wnt/β-catenina în celulele canceroase de col uterin. Pathol. Res. Practică. 2019; 215 :152556. doi: 10.1016/j.prp.2019.152556. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Shaikh S., Shaikh J., Naba YS, Doke K., Ahmed K., Yusufi M. Curcumin: Reclaiming the lost ground against cancer resistance. Rezistenta la medicamente pentru cancer. 2021; 4 :298–320. [ Google Scholar ]54. Johnson SM, Gulhati PAT, Arrieta I., Wang X., Uchida T., Gao T., Evers BM Curcumin inhibă proliferarea carcinomului colo-rectal prin modularea semnalării Akt/mTOR. Anticancer Res. 2009; 29 :3185–3190. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Seo BR, Min K.-J., Cho IJ, Kim SC, Kwon TK Corection: Curcumin Enhances semnificative Dual PI3K/Akt and mTOR Inhibitor NVP-BEZ235-Induced Apoptosis in Human Renal Carcinom Caki Cells through Down-Regulation of p53 -Expresia dependentă de Bcl-2 și inhibarea stabilității proteinei Mcl-1. Plus unu. 2016; 11 :e0151886. doi: 10.1371/journal.pone.0151886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Wang H., Zhang K., Liu J., Yang J., Tian Y., Yang C., Li Y., Shao M., Su W., Song N. Curcumin Regulates Cancer Progression: Focus on ncRNAs și Căi de semnalizare moleculară. Față. Oncol. 2021; 11 :1202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Wang S., Yu S., Shi W., Ge L., Yu X., Fan J., Zhang J. Curcumin inhibă migrarea și invazia celulelor Hca-F de hepatom de șoarece prin expresia Caveolin-1 cu reglare în jos și Semnalizarea receptorilor pentru factorul de creștere epidermică. Viața IUBMB. 2011; 63 :775–782. doi: 10.1002/iub.507. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Kunnumakkara AB, Bordoloi D., Harsha C., Banik K., Gupta SC, Aggarwal BB Curcumin mediază efectele anticancer prin modularea căilor multiple de semnalizare celulară. Clin. Sci. 2017; 131 :1781–1799. doi: 10.1042/CS20160935. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Hong JH, Ahn KS, Bae E., Jeon SS, Choi HY Efectele curcuminei asupra invazivității cancerului de prostată in vitro și in vivo. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2006; 9 :147–152. doi: 10.1038/sj.pcan.4500856. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Bachmeier BE, Killian PH, Melchart D. Rolul curcuminei în prevenirea și managementul bolii metastatice. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :1716. doi: 10.3390/ijms19061716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Kuttikrishnan S., Siveen KS, Prabhu KS, Khan AQ, Ahmed EI, Akhtar S., Ali TA, Merhi M., Dermime S., Steinhoff M., et al. Curcumina induce moartea celulelor apoptotice prin inhibarea căii PI3-kinazei/AKT în leucemia limfoblastică acută a precursorului B. Față. Oncol. 2019; 9 :484. doi: 10.3389/fonc.2019.00484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Genele Shankar S., Srivastava RK Bax și Bak sunt esențiale pentru răspunsul apoptotic maxim al curcuminei, un compus polifenolic și un agent chimiopreventiv al cancerului derivat din turmeric, Curcuma longa. Carcinogeneza. 2007; 28 :1277–1286. doi: 10.1093/carcin/bgm024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Chakraborty G., Jain S., Kale S., Raja R., Kumar S., Mishra R., Kundu GC Curcumin suprimă angiogeneza tumorii mamare prin abrogarea expresiei VEGF indusă de osteopontină. Mol. Med. Rep. 2008; 1 :641–646. doi: 10.3892/mmr_00000005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Palmer A., Terapia combinată a cancerului Sorger PK poate conferi beneficii prin variabilitatea de la pacient la pacient fără aditivitate la medicamente sau sinergie. Celulă. 2017; 171 :1678–1691.e13. doi: 10.1016/j.cell.2017.11.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Jiang M., Huang O., Zhang X., Xie Z., Shen A., Liu H., Geng M., Shen K. Curcumina induce moartea celulară și restabilește sensibilitatea la tamoxifen în liniile celulare de cancer de sân rezistente la antiestrogeni MCF-7/LCC2 și MCF-7/LCC9. Molecule. 2013; 18 :701–720. doi: 10.3390/molecules18010701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Geng C., Li J., Ding F., Wu G., Yang Q., Sun Y., Zhang Z., Dong T., Tian X. Curcumina suprimă rezistența la 4-hidroxitamoxifen în celulele cancerului de sân prin țintirea SLUG calea /hexokinazei 2. Biochim. Biophys. Res. comun. 2016; 473 :147–153. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.03.067. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Lai H.-W., Chien S.-Y., Kuo S.-J., Tseng L.-M., Lin H.-Y., Chi C.-W., Chen D.-R. Utilitatea potențială a curcuminei în tratamentul cancerului de sân HER-2-supraexprimat: un studiu de comparație in vitro și in vivo cu Herceptin. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2012; 2012 :486568. doi: 10.1155/2012/486568. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Zhan Y., Chen Y., Liu R., Zhang H., Zhang Y. Potențarea activității paclitaxelului de către curcumină în celulele cancerului de sân uman prin modularea apoptozei și inhibarea semnalizării EGFR. Arc. Rez. farmaceutică 2014; 37 :1086–1095. doi: 10.1007/s12272-013-0311-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Aggarwal BB, Shishodia S., Takada Y., Banerjee S., Newman RA, Bueso-Ramos CE, Price JE Curcumin suprimă calea factorului nuclear indus de paclitaxel-κB în celulele canceroase de sân și inhibă metastaza pulmonară a cancerului de sân uman în Nude Mice. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :7490–7498. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1192. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Quispe-Soto ET, Calaf GM Efectul curcuminei și paclitaxelului asupra carcinogenezei mamare. Int. J. Oncol. 2016; 49 :2569–2577. doi: 10.3892/ijo.2016.3741. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Calaf GM, Ponce-Cusi R., Carrión F. Curcumina și paclitaxelul induc moartea celulară în liniile celulare de cancer de sân. Oncol. Rep. 2018; 40 :2381–2388. doi: 10.3892/or.2018.6603. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Wen C., Fu L., Huang J., Dai Y., Wang B., Xu G., Wu L., Zhou H. Curcumin inversează rezistența la doxorubicină prin inhibarea funcției de eflux a ABCB4 în cancerul de sân rezistent la doxorubicină celule. Mol. Med. Rep. 2019; 19 :5162–5168. doi: 10.3892/mmr.2019.10180. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Abd-Ellatef G.-EF, Gazzano E., Chirio D., Hamed AR, Belisario DC, Zuddas C., Peira E., Rolando B., Kopecka J., Marie MAS, et al. Nanoparticulele lipidice solide încărcate cu curcumină ocolesc rezistența la doxorubicină mediată de glicoproteina P în celulele canceroase de sân triple negative. Farmaceutică. 2020; 12:96 . doi: 10.3390/pharmaceutics12020096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Saxena AR, Ilic Z., Sripada V., Crawford DR Concentrațiile mai mici de curcumină inhibă componentele căii Her2-Akt în celulele cancerului de sân uman, iar alte substanțe botanice dietetice potențează acest lucru și inhibarea lapatinibului. Nutr. Res. 2020; 78 :93–104. doi: 10.1016/j.nutres.2020.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Somers-Edgar TJ, Scandlyn MJ, Stuart EC, Le Nedelec MJ, Valentine SP, Rosengren RJ Combinația de epigalocatechin galat și curcumină suprimă creșterea celulelor canceroase de sân ERα in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 2008; 122 :1966–1971. doi: 10.1002/ijc.23328. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Wang K., Zhang C., Bao J., Jia X., Liang Y., Wang X., Chen M., Su H., Li P., Wan J.-B., și colab. Efectele chimiopreventive sinergice ale curcuminei și berberinei asupra celulelor cancerului de sân uman prin inducerea apoptozei și a morții celulelor autofagice. Sci. Rep. 2016; 6 :26064. doi: 10.1038/srep26064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Shakibaei M., Kraehe P., Popper B., Shayan P., Goel A., Buhrmann C. Curcumina potențează activitatea antitumorală a 5-fluorouracilului într-un micromediu tumoral alginat 3D al cancerului colorectal. BMC Cancer. 2015; 15 :1–15. doi: 10.1186/s12885-015-1291-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. He W.-t., Zhu Y.-h., Zhang T., Abulimiti P., Zeng F.-y., Zhang L.-p., Luo L.-j., Xie X.-m. ., Zhang H.-l. Curcumina inversează rezistența la 5-fluorouracil prin promovarea apoptozei celulare HCT-8/5-FU a cancerului de colon uman și a proteinei de șoc termic 27 și a glicoproteinei P. Bărbie. J. Integr. Med. 2019; 25 :416–424. doi: 10.1007/s11655-018-2997-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Lu Y., Zhang R., Zhang X., Zhang B., Yao Q. Curcumina poate inversa rezistența la 5-fluorouracil pe celulele canceroase de colon prin reglarea căii semnalului TET1-NKD-Wnt pentru a inhiba progresul EMT. Biomed. Pharmacother. 2020; 129 :110381. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110381. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Shakibaei M., Mobasheri A., Lueders C., Busch F., Shayan P., Goel A. Curcumina îmbunătățește efectul chimioterapiei împotriva celulelor cancerului colorectal prin inhibarea căilor de semnalizare a proteinei kinazei NF-κB și Src. Plus unu. 2013; 8 :e57218. doi: 10.1371/journal.pone.0057218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Zhang P., Lai Z., Chen H.-F., Zhang M., Wang A., Jia T., Sun W.-Q., Zhu X.-M., Chen X.-F., Zhao Z., şi colab. Curcumina face sinergie cu 5-fluorouracil prin afectarea autofagiei dependente de AMPK/ULK1, activitatea AKT și creșterea apoptozei în celulele canceroase de colon cu inhibarea creșterii tumorii la șoarecii xenogrefe. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 :1–12. doi: 10.1186/s13046-017-0661-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Yin J., Wang L., Wang Y., Shen H., Wang X., Wu L. Curcumin inversează rezistența la oxaliplatină în cancerul colorectal uman prin reglarea căii de semnalizare TGF-β/Smad2/3. Țintele OncoTargets Ther. 2019; 12 :3893–3903. doi: 10.2147/OTT.S199601. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Huang Y.-F., Zhu D.-J., Chen X.-W., Chen Q.-K., Luo Z.-T., Liu C.-C., Wang G.-X. , Zhang W.-J., Liao N.-Z. Curcumina sporește efectele irinotecanului asupra celulelor canceroase colorectale prin generarea de specii reactive de oxigen și activarea căii de stres al reticulului endoplasmatic. Oncotarget. 2017; 8 :40264–40275. doi: 10.18632/oncotarget.16828. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Su P., Yang Y., Wang G., Chen X., Ju Y. Curcumina atenuează rezistența la irinotecan prin inducerea apoptozei celulelor stem canceroase în celulele canceroase de colon chimiorezistente. Int. J. Oncol. 2018; 53 :1343–1353. doi: 10.3892/ijo.2018.4461. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Nautiyal J., Kanwar SS, Yu Y., Majumdar APN Combinația de dasatinib și curcumină elimină celulele canceroase de colon rezistente la chimio. J. Mol. Semnal. 2011; 6 :7. doi: 10.1186/1750-2187-6-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Patel BB, Sengupta R., Qazi S., Vachhani H., Yu Y., Rishi AK, Majumdar AP Curcumin îmbunătățește efectele 5-fluorouracilului și oxaliplatinei în mediarea inhibării creșterii celulelor canceroase de colon prin modularea EGFR și IGF- 1R. Int. J. Cancer. 2008; 122 :267–273. doi: 10.1002/ijc.23097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Patel BB, Gupta D., Elliott AA, Sengupta V., Yu Y., Majumdar APN Curcumin vizează celulele de cancer de colon care supraviețuiesc FOLFOX prin inhibarea EGFR-urilor și IGF-1R. Anticancer Res. 2010; 30 :319–325. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. James MI, Iwuji C., Irving G., Karmokar A., Higgins JA, Griffin-Teal N., Thomas A., Greaves P., Cai H., Patel SR, et al. Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Cancer Lett. 2015; 364 :135–141. doi: 10.1016/j.canlet.2015.05.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Yu Y., Kanwar S., Patel BB, Nautiyal J., Sarkar FH, Majumdar AP Eliminarea celulelor stem asemănătoare cancerului de colon prin combinația de curcumină și FOLFOX. Transl. Oncol. 2009; 2 :321–328. doi: 10.1593/tlo.09193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Yue GG-L., Kwok H.-F., Lee JK-M., Jiang L., Wong EC-W., Gao S., Wong H.-L., Li L., Chan K.- M., Leung P.-C., şi colab. Terapia combinată folosind bevacizumab și extract etanolic de turmeric (cu curcumină absorbabilă) a prezentat o eficacitate benefică la șoarecii cu cancer de colon. Pharmacol. Res. 2016; 111 :43–57. doi: 10.1016/j.phrs.2016.05.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Montgomery A., Adeyeni T., San K., Heuertz RM, Ezekiel UR Curcumin Sensitizes Silymarin to Exert Synergistic Anti-cancer Activity in Colon Cancer Cells. J. Cancer. 2016; 7 :1250–1257. doi: 10.7150/jca.15690. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Majumdar APN, Banerjee S., Nautiyal J., Patel BB, Patel V., Du J., Yu Y., Elliott AA, Levi E., Sarkar FH Curcumin Synergizes With Resveratrol to Inhibit Colon Cancer. Nutr. Cancer. 2009; 61 :544–553. doi: 10.1080/01635580902752262. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Xin J., Jue W., Huifen S., Ran R., Kai X., Xiangming T., Weiping Z., Li F. Co-tratamentul cu curcumină ameliorează rezistența la gefitinib în cancerul pulmonar NCI-H1975 rezistent la medicamente celule. J. Tradit. Bărbie. Med. 2017; 37 :355–360. doi: 10.1016/S0254-6272(17)30071-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Lee J.-Y., Lee Y.-M., Chang G.-C., Yu S.-L., Hsieh W.-Y., Chen JJ, Chen H.-W., Yang P. -C. Curcumina induce degradarea EGFR în adenocarcinomul pulmonar și modulează activarea p38 în intestin: adjuvantul versatil pentru terapia cu Gefitinib. Plus unu. 2011; 6 :e23756. doi: 10.1371/journal.pone.0023756. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Chen P., Huang H.-P., Wang Y., Jin J., Long W.-G., Chen K., Zhao X.-H., Chen C.-G., Li J. Curcumin depășirea rezistenței primare la gefitinib în celulele canceroase pulmonare fără celule mici prin inducerea morții celulare legate de autofagie. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019; 38 :1–17. doi: 10.1186/s13046-019-1234-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Li S., Liu Z., Zhu F., Fan X., Wu X., Zhao H., Jiang L. Curcumin reduce rezistența la Erlotinib în celulele de carcinom pulmonar cu celule non-mici cu receptor EGF mutat. Oncol. Res. Caracteristici. Preclin. Clin. Cancer Ther. 2014; 21 :137–144. doi: 10.3727/096504013X13832473330032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Yamauchi Y., Izumi Y., Yamamoto J., Nomori H. Administrarea concomitentă de Erlotinib și curcumină reduce viabilitatea celulară în celulele canceroase pulmonare. Phytother. Res. 2014; 28 :728–735. doi: 10.1002/ptr.5056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Ye M.-X., Zhao Y.-L., Li Y., Miao Q., Li Z.-K., Ren X.-L., Song L.-Q., Yin H., Zhang J. Curcumina inversează rezistența la cis-platină și promovează apoptoza celulelor adenocarcinomului pulmonar uman A549/DDP prin mecanismele HIF-1α și caspaza-3. Fitomedicina. 2012; 19 :779–787. doi: 10.1016/j.phymed.2012.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Chen P., Li J., Jiang H.-G., Lan T., Chen Y.-C. Curcumina inversează rezistența la cisplatină în celulele canceroase pulmonare rezistente la cisplatină prin inhibarea căii FA/BRCA. Tumor Biol. 2015; 36 :3591–3599. doi: 10.1007/s13277-014-2996-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Lin C.-Y., Hung C.-C., Wang CC, Lin H.-Y., Huang S.-H., Sheu M.-J. Demetoxicurcumina sensibilizează răspunsul cancerului pulmonar fără celule mici la cisplatină prin reglarea în jos a căilor legate de TP și ERCC1. Fitomedicina. 2019; 53 :28–36. doi: 10.1016/j.phymed.2018.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Wang H.-J., Yang Z.-X., Dai X.-T., Chen Y.-F., Yang H.-P., Zhou X.-D. Bisdemetoxicurcumina sensibilizează celulele canceroase pulmonare rezistente la cisplatină la chimioterapie prin inhibarea semnalizării CA916798 și PI3K/AKT. Apoptoza. 2017; 22 :1157–1168. doi: 10.1007/s10495-017-1395-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Baharuddin P., Satar N., Fakiruddin KS, Zakaria N., Lim MN, Yusoff NM, Zakaria Z., Yahaya BH Curcumina îmbunătățește eficacitatea cisplatinei prin țintirea celulelor stem asemănătoare cancerului prin p21 și ciclina D1- inhibarea celulelor tumorale mediată în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Oncol. Rep. 2016; 35 :13–25. doi: 10.3892/or.2015.4371. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Cai Y., Sheng Z., Liang S. Efectele de radiosensibilizare ale curcuminei plus cisplatină asupra celulelor A549 ale cancerului pulmonar cu celule non-mici. Oncol. Lett. 2019; 18 :529–534. doi: 10.3892/ol.2019.10364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Kang JH, Kang HS, Kim IK, Lee HY, Ha JH, Yeo CD, Kang HH, Moon HS, Lee SH Curcumina sensibilizează celulele canceroase pulmonare umane la apoptoză și metastaze combinate sinergic cu carboplatina. Exp. Biol. Med. 2015; 240 :1416–1425. doi: 10.1177/1535370215571881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Lu Y., Wang J., Liu L., Yu L., Zhao N., Zhou X., Lu X. Curcumina crește sensibilitatea celulelor NSCLC rezistente la Paclitaxel la Paclitaxel prin reducerea MTA1 mediată de microARN-30c. Tumor Biol. 2017; 39 :1010428317698353. doi: 10.1177/1010428317698353. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Boztas AO, Karakuzu O., Galante G., Ugur Z., Kocabas F., Altuntas CZ, Yazaydin AO Synergistic Interaction of Paclitaxel and Curcumin with Cyclodextrin Polymer Complexation in Human Cancer Cells. Mol. Farmacia. 2013; 10 :2676–2683. doi: 10.1021/mp400101k. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Zhang D., Xu Q., Wang N., Yang Y., Liu J., Yu G., Yang X., Xu H., Wang H. Un sistem micelar complex care co-livrează curcumină cu doxorubicină împotriva cardiotoxicității și creșterea tumorii. Int. J. Nanomed. 2018; 13 :4549–4561. doi: 10.2147/IJN.S170067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Gu Y., Li J., Li Y., Song L., Li D., Peng L., Wan Y., Hua S. Nanomicelles încărcate cu doxorubicină și curcumină pentru atenuarea rezistenței la mai multe medicamente în cancerul pulmonar. Int. J. Nanomed. 2016; 11 :5757–5770. doi: 10.2147/IJN.S118568. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Hong Y., Che S., Hui B., Yang Y., Wang X., Zhang X., Qiang Y., Ma H. Terapia cancerului pulmonar folosind combinație de doxorubicină și curcumină: nanomedicină țintită pe bază de promedicament, sensibilă la pH. Biomed. Pharmacother. 2019; 112 :108614. doi: 10.1016/j.biopha.2019.108614. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Liu P., Ying Q., Liu H., Yu S., Bu L., Shao L., Li X. Curcumina îmbunătățește eficacitatea anti-cancer a gemcitabinei sau a docetaxelului asupra celulelor canceroase pancreatice. Oncol. Rep. 2020; 44 :1393–1402. doi: 10.3892/or.2020.7713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Kunnumakkara AB, Guha S., Krishnan S., Diagaradjane P., Gelovani J., Aggarwal BB Curcumin potențiază activitatea antitumorală a gemcitabinei într-un model ortotopic de cancer pancreatic prin suprimarea proliferării, angiogenezei și inhibarea factorului nuclear-κB – Produse genetice reglementate. Cancer Res. 2007; 67 :3853–3861. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4257. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Yoshida K., Toden S., Ravindranathan P., Han H., Goel A. Curcuminul sensibilizează celulele canceroase pancreatice la gemcitabină prin atenuarea subunității PRC2 EZH2 și a expresiei lncRNA PVT1. Carcinogeneza. 2017; 38 :1036–1046. doi: 10.1093/carcin/bgx065. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Lev-Ari S., Zinger H., Kazanov D., Yona D., Ben-Yosef R., Starr A., Figer A., Arber N. Curcumin potențează sinergic efectele inhibitoare de creștere și pro-apoptotice ale celecoxibului în celulele adenocarcinomului pancreatic. Biomed. Pharmacother. 2005; 59 : S276–S280. doi: 10.1016/S0753-3322(05)80045-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Li Y., Revalde JL, Reid G., Paxton JW Efectele modulatoare ale curcuminei asupra proteinei 5 asociate cu rezistența la mai multe medicamente în celulele canceroase pancreatice. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011; 68 :603–610. doi: 10.1007/s00280-010-1515-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Sankpal U., Abdelrahim M., Connelly SF, Lee CM, Madero-Visbal R., Colon J., Smith J., Safe S., Maliakal P., Basha R. Acidul tolfenamic cu molecule mici inhibă celulele PC-3 proliferarea și invazia in vitro și creșterea tumorii în modelul ortotop de șoarece pentru cancerul de prostată. Prostata. 2012; 72 :1648–1658. doi: 10.1002/pros.22518. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Thakkar A., Sutaria D., Grandhi BK, Wang J., Prabhu S. Mecanismul molecular de acțiune al combinațiilor de aspirină, curcumină și sulforafan în chimioprevenția cancerului pancreatic. Oncol. Rep. 2013; 29 :1671–1677. doi: 10.3892/or.2013.2276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Thakkar A., Chenreddy S., Thio A., Khamas W., Wang J., Prabhu S. Evaluarea preclinica a toxicității sistemice a aspirinei și curcuminei încapsulate în nanoparticule lipidice chi-tosan-solid în combinație cu sulforafan liber în BALB/ c soareci. Int. J. Nanomed. 2016; 11 :3265–3276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Thakkar A., Desai P., Chenreddy S., Modi J., Thio A., Khamas W., Ann D., Wang J., Prabhu S. Regimul terapeutic nou combinat de nano-medicamente demonstrează o eficacitate semnificativă în modelul de șoarece transgenic al adenocarcinomului ductal pancreatic. A.m. J. Cancer Res. 2018; 8 :2005–2019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Parasramka MA, Gupta SV Efectul sinergic al garcinolului și curcuminei asupra activității antiproliferative și apoptotice în celulele canceroase pancreatice. J. Oncol. 2012; 2012 :1–8. doi: 10.1155/2012/709739. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Halder RC, Almasi A., Sagong B., Leung J., Jewett A., Fiala M. Curcuminoizii și acizii grași ω-3 cu antioxidanți potențează citotoxicitatea celulelor natural killer împotriva celulelor adenocarcinomului ductal pancreatic și inhibă interferonul γ producție. Față. Physiol. 2015; 6 :129. doi: 10.3389/fphys.2015.00129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Banerjee S., Singh SK, Chowdhury I., Lillard JW, Jr., Singh R. Efectul combinatoriu al curcuminei cu docetaxel modulează moleculele apoptotice și de supraviețuire celulară în cancerul de prostată. Față. Biosci. 2017; 9 :235–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Yan J., Wang Y., Jia Y., Liu S., Tian C., Pan W., Liu X., Wang H. Co-livrarea de docetaxel și precursor de curcumină prin nanoparticule cu direcție duală cu activitate antitumorală sinergică împotriva cancerului de prostată. Biomed. Pharmacother. 2017; 88 :374–383. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.138. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Eslami SS, Jafari D., Montazeri H., Sadeghizadeh M., Tarighi P. Combinația de curcumină și metformin inhibă creșterea celulară și induce apoptoza fără a afecta ciclul celular în linia celulară a cancerului de prostată LNCaP. Nutr. Cancer. 2020:1–14. doi: 10.1080/01635581.2020.1783327. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Shankar S., Chen Q., Sarva K., Siddiqui I., Srivastava RK Curcumina îmbunătățește potențialul de inducere a apoptozei al TRAIL în celulele cancerului de prostată: mecanisme moleculare de apoptoză, migrare și angiogeneză. J. Mol. Semnal. 2007; 2:10 . doi: 10.1186/1750-2187-2-10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Deeb D., Jiang H., Gao X., Hafner MS, Wong H., Divine G., Chapman RA, Dulchavsky SA, Gautam SC Curcumin sensibilizează celulele cancerului de prostată la ligand de apoptoză/Apo2L legat de factorul de necroză tumorală prin inhibarea factorului nuclear-kB prin suprimarea fosforilării IkBα. Mol. Cancer Ther. 2004; 3 :803–812. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Andrzejewski T., Deeb D., Gao X., Danyluk A., Arbab A., Dulchavsky S., Gautam S. Therapeutic Efficacy of Curcu-min/TRAIL Combination Regimen for Hormone-Refractory Prostata Cancer. Oncol. Res. 2008; 17 :257–267. doi: 10.3727/096504008786991611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Eom D.-W., Lee JH, Kim Y.-J., Hwang GS, Kim S.-N., Kwak JH, Cheon GJ, Kim KH, Jang H.-J., Ham J., etc. al. Efectul sinergic al curcuminei asupra acțiunii anticancer induse de epigalocatechină galat în celulele canceroase de prostată PC3. BMB Rep. 2015; 48 :461–466. doi: 10.5483/BMBRep.2015.48.8.216. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Wang P., Wang B., Chung S., Wu Y., Henning SM, Vadgama JV Creșterea efectului chimiopreventiv prin combinarea arctigeninei, polifenolului de ceai verde și curcuminei în celulele cancerului de prostată și de sân. RSC Adv. 2014; 4 :35242–35250. doi: 10.1039/C4RA06616B. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Guo W., Wu X., Li Y., Gao J., Wang F., Jin Y., Chong T., Malhotra A. Evaluarea potențialului biofizic, precum și biochimic al curcuminei și resveratrolului în timpul cancerului de prostată. J. Țintă de droguri. 2020; 28 :41–45. doi: 10.1080/1061186X.2019.1601199. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Lodi A., Saha A., Lu X., Wang B., Sentandreu E., Collins M., Kolonin MG, DiGiovanni J., Tiziani S. Tratamentul combinatoriu cu compuși naturali în cancerul de prostată inhibă creșterea tumorii de prostată și conduce la modulațiile cheie ale metabolismului celulelor canceroase. NPJ Precis. Oncol. 2017; 1 :1–12. doi: 10.1038/s41698-017-0024-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Sharma V., Kumar L., Mohanty SK, Maikhuri JP, Rajender S., Gupta G. Sensibilizarea celulelor canceroase de prostată refractare la androgeni la anti-androgeni prin reexprimarea receptorului de androgeni reprimat epigenetic – Acțiunea sinergică a quercetinei și curcuminei . Mol. Celulă. Endocrinol. 2016; 431 :12–23. doi: 10.1016/j.mce.2016.04.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Xu T., Guo P., Pi C., He Y., Yang H., Hou Y., Feng X., Jiang Q., Wei Y., Zhao L. Efectele sinergice ale curcuminei și 5-fluorouracilului asupra carcinomul hepatocelular in vivo și vitro prin reglarea expresiei COX-2 și NF-kB. J. Cancer. 2020; 11 :3955–3964. doi: 10.7150/jca.41783. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Abdallah FM, Helmy MW, Katary MA, Ghoneim AI Efecte antiproliferative sinergice ale curcuminei și celecoxibului în celulele de carcinom hepatocelular HepG2. Arhul lui Naunyn-Schmiedeberg. Pharmacol. 2018; 391 :1399–1410. doi: 10.1007/s00210-018-1557-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Zhang H.-H., Zhang Y., Cheng Y.-N., Gong F.-L., Cao Z.-Q., Yu L.-G., Guo X.-L. Combinația metforminei cu curcumina inhibă creșterea, metastaza și angiogeneza carcinomului hepatocelular in vitro și in vivo. Mol. Carcinog. 2018; 57 :44–56. doi: 10.1002/mc.22718. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Firouzi Amoodizaj F., Baghaeifar S., Taheri E., Farhoudi Sefidan Jadid M., Safi M., Seyyed Sani N., Hajazimian S., Isazadeh A., Shanehbandi D. Potența îmbunătățită împotriva cancerului a doxorubicinei în combinație cu curcumină în adenocarcinomul gastric. J. Biochemi. Mol. Toxicol. 2020; 34 :e22486. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Yu L.-L., Wu J.-G., Dai N., Yu H.-G., Si J.-Μ. Curcumina inversează chimiorezistența celulelor canceroase gastrice umane prin reglarea în jos a factorului de transcripție NF-kB. Oncol. Rep. 2011; 26 :1197–1203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Yang H., Huang S., Wei Y., Cao S., Pi C., Feng T., Liang J., Zhao L., Ren G. Curcumina îmbunătățește efectul anticancer al 5-fluorouracilului împotriva cancerului gastric prin Reglarea în jos a căilor de semnalizare COX-2 și NF-κB. J. Cancer. 2017; 8 :3697–3706. doi: 10.7150/jca.20196. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Kamat AM, Tharakan ST, Sung B., Aggarwal BB Curcumina potențează efectele antitumorale ale bacilului Calmette-Guerin împotriva cancerului vezicii urinare prin reglarea în jos a NF-kB și reglarea în sus a receptorilor TRAIL. Cancer Res. 2009; 69 :8958. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Park BH, Lim JE, Jeon HG, Seo SI, Lee HM, Choi HY, Jeon SS, Jeong BC Curcumina potențează activitatea antitumorală a cisplatinei în liniile celulare de cancer de vezică urinară prin activarea ERK1/2 mediată de ROS. Oncotarget. 2016; 7 :63870–63886. doi: 10.18632/oncotarget.11563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Guo Y., Li Y., Shan Q., He G., Lin J., Gong Y. Curcumina potențează efectele anti-leucemie ale imatinibului prin reglarea în jos a căii AKT/mTOR și a expresiei genei BCR/ABL în leucemia limfoblastică acută Ph+. Int. J. Biochim. Cell Biol. 2015; 65 :1–11. doi: 10.1016/j.biocel.2015.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Santana-Bejarano UF, Bobadilla-Morales L., Mendoza-Maldonado L., Torres-Anguiano E., Barba-Barba CC, Corona-Rivera JR, Corona-Rivera A. Efectul in vitro al curcuminei în combinație cu medicamente pentru chimioterapie în celulele de leucemie limfoblastică acută Ph+. Oncol. Lett. 2019; 17 :5224–5240. doi: 10.3892/ol.2019.10204. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Mohammadi Kian M., Salemi M., Bahadoran M., Haghi A., Dashti N., Mohammadi S., Rostami S., Chahardouli B., Ba-bakhani D., Nikbakht M. Curcumin Combined with Thalidomide Reduces Expression a STAT3 și Bcl-xL, care duce la apoptoză în liniile celulare de leucemie mieloidă acută. Drug Des. Devel. Acolo. 2021; 14 :185–194. doi: 10.2147/DDDT.S228610. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Mutlu Altundağ E., Yılmaz AM, Koçtürk S., Taga Y., Yalçın AS Inducerea sinergică a apoptozei de către quercetină și curcumină în celulele leucemiei mieloide cronice (K562). Nutr. Cancer. 2018; 70 :97–108. doi: 10.1080/01635581.2018.1380208. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Smith LL, Brown K., Carthew P., Lim C.-K., Martin EA, Styles J., White INH Chemoprevention of Breast Cancer by Tamoxifen: Risks and Opportunities. Crit. Rev. Toxicol. 2000; 30 :571–594. doi: 10.1080/10408440008951120. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Yao J., Deng K., Huang J., Zeng R., Zuo J. Progress in the Understanding of the Mechanism of Tamoxifen Resistance in Breast Cancer. Față. Pharmacol. 2020; 11 :592912. doi: 10.3389/fphar.2020.592912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Huang J., Li H., Ren G. Tranziția epitelial-mezenchimală și rezistența la medicamente în cancerul de sân (Review) Int. J. Oncol. 2015; 47 :840–848. doi: 10.3892/ijo.2015.3084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Nakamura R., Ishii H., Endo K., Hotta A., Fujii E., Miyazawa K., Saitoh M. Reciprocal expression of Slug and Snail in human cancer oral cells. Plus unu. 2018; 13 :e0199442. doi: 10.1371/journal.pone.0199442. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Iqbal N., Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol. Biol. Int. 2014; 2014 :852748. doi: 10.1155/2014/852748. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Li SG, Li L. Terapia țintită în cancerul de sân HER2-pozitiv. Biomed. Rep. 2013; 1 :499–505. doi: 10.3892/br.2013.95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Nishimura R., Okumura Y., Arima N. Trastuzumab monoterapie versus terapie combinată pentru tratarea cancerului de sân recurent: Timp până la progresie și supraviețuire. Cancer mamar. 2008; 15 :57–64. doi: 10.1007/s12282-007-0014-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Yamashita T., Kawaguchi H., Masuda N., Kitada M., Narui K., Hattori M., Yoshinami T., Matsunami N., Yanagihara K., Kawasoe T., et al. Eficacitatea terapiei combinate cu eribulină, pertuzumab și trastuzumab pentru receptorul factorului de creștere epidermic uman 2 – cancer de sân avansat sau metastatic pozitiv: un studiu multicentric, cu un singur braț, de fază II (studiul JBCRG-M03) Investig. Medicamente noi. 2021; 39 :217–225. doi: 10.1007/s10637-020-00991-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Abu Samaan TM, Samec M., Liskova A., Kubatka P., Büsselberg D. Efectele mecanice și clinice ale lui Paclitaxel asupra cancerului de sân. Biomolecule. 2019; 9 :789. doi: 10.3390/biom9120789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. Chen W.-C., Lai Y.-A., Lin Y.-C., Ma J.-W., Huang L.-F., Yang N.-S., Ho C.-T. , Kuo S.-C., Way T.-D. Curcumina suprimă tranziția epitelial-mezenchimală indusă de doxorubicină prin inhibarea căilor de semnalizare TGF-β și PI3K/AKT în celulele canceroase de sân triple negative. J. Agric. Food Chim. 2013; 61 :11817–11824. doi: 10.1021/jf404092f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Pardini B., Kumar R., Naccarati A., Novotny J., Prasad R., Forsti A., Hemminki K., Vodicka P., Bermejo JL Chimioterapia pe bază de 5-fluorouracil pentru cancerul colorectal și genotipurile MTHFR/MTRR . Br. J. Clin. Pharmacol. 2010; 72 :162–163. doi: 10.1111/j.1365-2125.2010.03892.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Ciombor KK, Wu C., Goldberg RM Recent Therapeutic Advances in the Treatment of Colorectal Cancer. Annu. Rev. Med. 2015; 66 :83–95. doi: 10.1146/annurev-med-051513-102539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Findlay V., Wang C., Watson DK, Camp ER Tranziția epitelială la mezenchimală și fenotipul celulelor stem canceroase: Perspective din biologia cancerului cu implicații terapeutice pentru cancerul colorectal. Gena cancerului Ther. 2014; 21 :181–187. doi: 10.1038/cgt.2014.15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Prabhakar CN Receptorul factorului de creștere epidermic în cancerul pulmonar fără celule mici. Transl. Cancer pulmonar Res. 2015; 4 :110–118. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2015.01.01. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Lemjabbar-Alaoui H., Hassan OU, Yang Y.-W., Buchanan P. Lung cancer: Biology and treatment options. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Bioenerg. 2015; 1856 :189–210. doi: 10.1016/j.bbcan.2015.08.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Pienta KJ, Smith DC Advances in Prostata Cancer Chemotherapy: A New Era Begins. CA Cancer J. Clin. 2005; 55 :300–318. doi: 10.3322/canjclin.55.5.300. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Wade CA, Kyprianou N. Profiling Prostate Cancer Therapeutic Resistance. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :904. doi: 10.3390/ijms19030904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Nakazawa M., Paller C., Kyprianou N. Mecanisme de rezistență terapeutică în cancerul de prostată. Curr. Oncol. Rep. 2017; 19 :1–12. doi: 10.1007/s11912-017-0568-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Guérin O., Fischel JL, Ferrero J.-M., Bozec A., Milano G. EGFR Targeting in Hormone-Refractory Prostate Cancer: Current Appraisal and Prospects for Treatment. Produse farmaceutice. 2010; 3 :2238–2247. doi: 10.3390/ph3072238. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. De Miguel D., Lemke J., Anel A., Walczak H., Martinez-Lostao L. Onto better TRAILs for cancer treatment. Moartea celulară diferă. 2016; 23 :733–747. doi: 10.1038/cdd.2015.174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Kong WY, Yee ZY, Mai CW, Fang C.-M., Abdullah S., Ngai SC Zebularine și tricostatina A au sensibilizat celulele de adenocarcinom de sân uman față de apoptoza indusă de ligand de inducere a apoptozei asociate cu factorul de necroză tumorală (TRAIL). Heliyon. 2019; 5 :e02468. doi: 10.1016/j.heliyon.2019.e02468. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Machlowska J., Baj J., Sitarz M., Maciejewski R., Sitarz R. Cancerul gastric: epidemiologie, factori de risc, clasificare, caracteristici genomice și strategii de tratament. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :4012. doi: 10.3390/ijms21114012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Pettenati C., Ingersoll MA Mecanismele imunoterapiei BCG și perspectivele sale pentru cancerul vezicii urinare. Nat. Pr. Urol. 2018; 15 :615–625. doi: 10.1038/s41585-018-0055-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Saghatelyan T., Tananyan A., Janoyan N., Tadevosyan A., Petrosyan H., Hovhannisyan A., Hayrapetyan L., Arustamyan M., Arnhold J., Rotmann A.-R. și colab. Eficacitatea și siguranța curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic: un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Fitomedicina. 2020; 70 :153218. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153218. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., Mouret-Reynier M.-A., Durando X., Barthomeuf C., Chollet P. Faza I studiu de creștere a dozei de docetaxel plus curcumină la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Cancer Biol. Acolo. 2010; 9 :8–14. doi: 10.4161/cbt.9.1.10392. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Ghalaut VS, Sangwan L., Dahiya K., Ghalaut P., Dhankhar R., Saharan R. Efectul terapiei cu imatinib cu și fără pulbere de turmeric asupra nivelurilor de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică. J. Oncol. Farmacia. Practică. 2012; 18 :186–190. doi: 10.1177/1078155211416530. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Howells LM, Iwuji COO, Irving GRB, Barber S., Walter H., Sidat Z., Griffin-Teall N., Singh R., Foreman N., Patel SR, et al. Curcumina combinată cu chimioterapia FOLFOX este sigură și tolerabilă la pacienții cu cancer colorectal metastatic într-un studiu randomizat de fază IIa. J. Nutr. 2019; 149 :1133–1139. doi: 10.1093/jn/nxz029. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Epelbaum R., Schaffer M., Vizel B., Badmaev V., Bar-Sela G. Curcumină și gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Nutr. Cancer. 2010; 62 :1137–1141. doi: 10.1080/01635581.2010.513802. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Pastorelli D., Fabricio ASC, Giovanis P., D’Ippolito S., Fiduccia P., Soldà C., Buda A., Sperti C., Bardini R., Da Dalt G., et al. Complexul fitosomic de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Pharmacol. Res. 2018; 132 :72–79. doi: 10.1016/j.phrs.2018.03.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Kanai M., Yoshimura K., Asada M., Imaizumi A., Suzuki C., Matsumoto S., Nishimura T., Mori Y., Masui T., Kawaguchi Y., et al. Un studiu de fază I/II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011; 68 :157–164. doi: 10.1007/s00280-010-1470-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Soldà C., Bardini R., Sperti C., Da Dalt G., Gion M., Fiduccia P., Ursini F., Aliberti C., Pastorelli D. Studiul de faza II al Gemcitabinei și Curcuminei (Meriva®) ca Tratament de primă linie pentru cancerul pancreatic local avansat sau metastatic: rezultate preliminare. Ann. Oncol. 2015; 26 :vi102. doi: 10.1093/annonc/mdv344.41. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Mahammedi H., Planchat E., Pouget M., Durando X., Curé H., Guy L., Van-Praagh I., Savareux L., Atger M., Bayet-Robert M., et al. Noua combinație de docetaxel, prednison și curcumină la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu pilot de fază II. Oncologie. 2016; 90 :69–78. doi: 10.1159/000441148. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Choi YH, Han DH, Kim S.-w., Kim M.-J., Sung HH, Jeon HG, Jeong BC, Seo SI, Jeon SS, Lee HM și colab. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua rolul curcuminei la pacienții cu cancer de prostată cu deprivare intermitentă de androgeni. Prostata. 2019; 79 :614–621. doi: 10.1002/pros.23766. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Hejazi J., Rastmanesh R., Taleban F.-A., Molana S.-H., Hejazi E., Ehtejab G., Hara N. Efectul suplimentării cu curcumină în timpul radioterapiei asupra stării oxidative a pacienților cu cancer de prostată: Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo. Nutr. Cancer. 2016; 68 :77–85. doi: 10.1080/01635581.2016.1115527. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Sanmamed MF, Chester C., Melero I., Kohrt H. Definirea modelelor murine optime pentru a investiga blocanții punctelor de control imune și combinația lor cu alte imunoterapii. Ann. Oncol. 2016; 27 :1190–1198. doi: 10.1093/annonc/mdw041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Chavez-Dominguez R., Perez-Medina M., Lopez-Gonzalez JS, Galicia-Velasco M., Aguilar-Cazares D. The Double-Edge Sword of Autophagy in Cancer: From Tumor Suppression to Pro-tumor Activity. Față. Oncol. 2020; 10 :2064. doi: 10.3389/fonc.2020.578418. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Mortezaee K., Najafi M. Immune system in cancer radiotherapy: Resistance mechanisms and therapy perspectives. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2021; 157 :103180. doi: 10.1016/j.critrevonc.2020.103180. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Shakeri A., Cicero AFG, Panahi Y., Mohajeri M., Sahebkar A. Curcumin: A naturally occurring autophagy modulator. J. Cell. Physiol. 2019; 234 :5643–5654. doi: 10.1002/jcp.27404. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Kantara C., Oconnell MR, Sarkar S., Moya S., Ullrich R., Singh P. Curcumin promovează supraviețuirea autofagică a unui subset de celule stem de cancer de colon, care sunt ablate de DCLK1-siRNA. Cancer Res. 2014; 74 :2487–2498. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3536. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Zhang J., Wang J., Xu J., Lu Y., Jiang J., Wang L., Shen H.-M., Xia D. Curcumin vizează calea TFEB-lizozom pentru inducerea autofagiei. Oncotarget. 2016; 7 :75659–75671. doi: 10.18632/oncotarget.12318. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Perrone L., Squillaro T., Napolitano F., Terracciano C., Sampaolo S., Melone MAB Calea de semnalizare a autofagiei: un potențial țintă terapeutică multifuncțională a curcuminei în bolile neurologice și neuromusculare. Nutrienți. 2019; 11 :1881. doi: 10.3390/nu11081881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Morón EB, Calderón-Montaño JM, Salvador J., Robles A., López-Lázaro M. The dark side of curcumin. Int. J. Cancer. 2010; 126 :1771–1775. doi: 10.1002/ijc.24967. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Cao J., Jia L., Zhou H.-M., Liu Y., Zhong L.-F. Deteriorarea ADN-ului mitocondrial și nuclear indus de curcumină în celulele hepatomului uman G2. Toxicol. Sci. 2006; 91 :476–483. doi: 10.1093/toxsci/kfj153. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. López-Lázaro M. Proprietățile anticancer și carcinogene ale curcuminei: Considerații pentru dezvoltarea sa clinică ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic al cancerului. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2008; 52 :S103–S127. doi: 10.1002/mnfr.200700238. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Jiao Y., Wilkinson IJ, Di X., Wang W., Hatcher H., Kock ND, D’Agostino R., Jr., Knovich MA, Torti FM, Torti SV Curcumin, un agent chimiopreventiv și chimioterapeutic al cancerului, este un chelator de fier biologic activ. Sânge. 2009; 113 :462–469. doi: 10.1182/blood-2008-05-155952. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Hackman GL, Collins M., Lu X., Lodi A., DiGiovanni J., Tiziani S. Predicting and Quantifying Antagonistic Effects of Natural Compounds Given with Chemotherapeutic Agents: Applications for High-Throughput Screening. cancere. 2020; 12 :3714. doi: 10.3390/cancers12123714. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Somasundaram S., Edmund NA, Moore DT, Small GW, Shi YY, Orlowski RZ Dietary Curcumin Inhibits Chemo-therapy-induced Apoptosis in Models of Human Breast Cancer. Cancer Res. 2002; 62 :3868. [ PubMed ] [ Google Scholar ]191. Saleh EM, El-awady RA, Eissa NA, Abdel-Rahman WM Antagonismul dintre curcumină și etoposidul inhibitor al topoizomerazei II: Un studiu al deteriorarii ADN-ului, al reglarii ciclului celular și al căilor de moarte. Cancer Biol. Acolo. 2012; 13 :1058–1071. doi: 10.4161/cbt.21078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Schilsky RL Medicină personalizată în oncologie: Viitorul este acum. Nat. Rev. Drug Discov. 2010; 9 :363–366. doi: 10.1038/nrd3181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Dugger SA, Platt A., Goldstein DB Dezvoltarea medicamentelor în era medicinei de precizie. Nat. Rev. Drug Discov. 2018; 17 :183–196. doi: 10.1038/nrd.2017.226. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Anand P., Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB Bioavailability of Curcumin: Problems and Promises. Mol. Farmacia. 2007; 4 :807–818. doi: 10.1021/mp700113r. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. Guo W., Song Y., Song W., Liu Y., Liu Z., Zhang D., Tang Z., Bai O. Co-livrarea de doxorubicină și curcumină cu nanopurtător polipeptidic pentru terapia limfomului sinergic. Sci. Rep. 2020; 10 :1–16. doi: 10.1038/s41598-020-64828-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Chuah LH, Roberts C., Billa N., Abdullah S., Rosli R., Manickam S. Utilizarea analizei de urmărire a nanoparticulelor (NTA) pentru a decifra înclinația la mucoadeziune a nanoparticulelor de chitosan care conțin curcumină și eliberarea de curcumină. J. Dispers. Sci. Tehnol. 2014; 35 :1201–1207. doi: 10.1080/01932691.2013.800458. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Chuah LH, Billa N., Roberts C., Burley JC, Manickam S. Curcumin-containing chitosan nanoparticules as a potential mucoadhesive delivery system to the colon. Farmacia. Dev. Tehnol. 2011; 18 :591–599. doi: 10.3109/10837450.2011.640688. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. Chuah LH, Roberts CJ, Billa N., Abdullah S., Rosli R. Cellular uptake and anticancer effects of mucoadhesive curcu-min-containing chitosan nanoarticles. Coloizii Surf. B. 2014; 116 :228–236. doi: 10.1016/j.colsurfb.2014.01.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articolele de la Molecules sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)
Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.
Abstract
fundal
: Eficacitatea clinică a curcuminei nu a fost încă stabilită pentru tratamentul cancerului, în ciuda unui număr mare de dovezi din numeroase studii preclinice care sugerează potențialul terapeutic al curcuminei, în special într-o combinație sinergică cu paclitaxel. Principalul obstacol în utilizarea curcuminei pentru terapia adjuvantă a cancerului este biodisponibilitatea sa scăzută prin administrare orală.
Scop
: Am evaluat eficacitatea și siguranța perfuziei intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.
Design de studiu
: A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel.
Metode
Un total de 150 de femei cu cancer de san avansat si metastatic au fost repartizati aleatoriu pentru a primi fie paclitaxel (80 mg / m 2 ) , plus placebo sau paclitaxel plus curcumin (CUC-1®, soluție de 300 mg, o dată pe săptămână) intravenos timp de 12 săptămâni cu 3 luni de urmărire. Rezultatul primar a fost determinat pe baza ratei obiective de răspuns (ORR), astfel cum a fost evaluat de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). Rezultatele secundare au fost supraviețuirea fără progresie (SFP), timpul până la progresia tumorii (TTP), timpul până la eșecul tratamentului tumorii (TTTF), siguranța și calitatea vieții.
Rezultate
: Analiza intenției de a trata (ITT) a relevat că ORR al curcuminei a fost semnificativ mai mare decât cea a placebo (51% vs. 33%, p <0,01) la 4 săptămâni de urmărire. Diferența dintre grupuri a fost chiar mai mare atunci când au fost incluși doar pacienții care au terminat tratamentul (61% față de 38%, cota de raport == 2,64, p <0,01). Un efect superior al curcuminei față de placebo a fost observat atât la pacienții care au terminat tratamentul, cât și la toți pacienții incluși în analiza ITT, la 3 luni după terminarea tratamentului. Nu s-au observat alte diferențe semnificative între grupurile de curcumină și cele cu placebo, cu excepția oboselii (3 vs. 10 pacienți, respectiv; raport de șanse == 3,7, p = 0,05). Cu toate acestea, performanța fizică generală auto-evaluată a pacienților a fost semnificativ mai mare cu curcumina decât placebo în timpul tratamentului și la sfârșitul urmăririi, sugerând o toleranță mai bună în grupul cu curcumină.
Concluzii
: În general, tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament. Curcumina administrată intravenos nu a cauzat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții și poate fi benefică în reducerea oboselii.
Progrese în cunoaștere
: Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.
Abstract grafic
Administrarea intravenoasă de curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superioară celei a combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Administrarea intravenoasă de curcumină nu a generat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții, dar poate fi benefică în reducerea oboselii.
Abrevieri
AEeveniment adversCRFformular de raport de cazCRrăspuns completCEcomitet de eticăGCPBună practică clinicăECOGGrupul de Oncologie Cooperativă din EstICDClasificarea internațională a bolilorDFSsupraviețuire fără boliMBCcancer de sân metastaticORRrata de răspuns obiectivăSAUrăspuns obiectivPDboală progresivărelatii cu publiculrăspuns parțialRECISTCriterii de evaluare a răspunsului în tumorile solideTTPtimpul până la progresiePFSsupraviețuire fără progresieSDboală stabilăTTFeșecul timpului până la tratament
Introducere
Curcumina (diferuloylmethane) este componenta majoră a turmericului, un condiment galben derivat din planta Curcuma longa L. Curcuma a fost utilizată în mod tradițional în medicina chineză și ayurvedică (indiană) ca agent antiinflamator, stomac și tonic pentru tratarea durerii înjunghiate în piept și hipocondru, dureri de umăr și braț, umflături și dureri traumatice, poliartrită reumatoidă, amenoree, dismenoree, diaree, ulcere peptice, epilepsie, boli ale pielii și cancer ( Rhizoma Curcumae Longae, 1999 ; Curcumae Longae Rhizoma, 2010 ; Curcuma Longa , 2002 ).
Peste 4000 de studii preclinice in vitro și la animale pe turmeric au raportat proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antivirale și antitumorale ale curcuminei. S-a demonstrat că curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiuni cu proteine de semnalizare celulară multiple ( Kunnumakkara și colab., 2008 ), sugerând eficacitatea potențială în prevenirea multor tipuri diferite de cancer, inclusiv mielom multiplu și colorectal. , cancer pancreatic, sân, prostată, plămâni, cap și gât atât la modelele animale, cât și la oameni ( Devassi și colab., 2015 ).
Rezultatele multor studii in vitro pe celule izolate sugerează că efectele terapeutice potențiale ale curcuminei în cancerul de sân pot fi mediate prin reglarea matricei metaloproteinazei (MMP) -2, a limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), Bax, lambou semnalizarea endonuclează 1 (Fen1), factorul NF-E2 legat de factorul 2 (Nrf-2) și semnalizarea fosfoinozidicului 3-kinazei (PI3K) / protein kinazei B (Akt) ( Bharti și Aggarwal, 2002 ; Lv și colab., 2014 ; Kizhakkayil și colab., 2010 ; Lowe și Lin, 2000 ; Chen și colab., 2014 ). Curcumina reglează în jos expresia MMP-2 într-o manieră dependentă de doză și timp și inhibă fenotipul invaziv indus de H-Ras în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A (H-Ras MCF10A) (Kim și colab., 2001 ). Curcumina inhibă creșterea celulelor umane de cancer de sân MDA-MB-231 prin inhibarea proteinei 2 din faza S a kinazei asociate cu kinaza proteinei 2 (Skp2), care este implicată în progresia cancerului de sân, în special în cazurile de cancer ER / HER2 negativ ( Huang și colab., 2011 ). De asemenea, sa constatat că tratamentul cu curcumină suprimă proliferarea, creșterea, invazia și metastaza celulelor canceroase ( Li și colab., 2014). Curcumina modulează mai multe căi de semnalizare celulară, inclusiv calea de semnalizare apoptotică și ceilalți factori care sunt implicați în patogeneza cancerului, cum ar fi oprirea ciclului celular (G0 / G1 și / sau G2 / M oprirea ciclului celular prin reglarea în sus a Inhibitor Cdk, p21 / WAF / CIPI și p53); inhibarea factorilor de transcripție NF-κB, AP-1, TNFα, IL, STAT-3 și PPAR-γ; reglarea genei din aval a c-myc, Bcl-2, COX-2, NOS, ciclină D1, TNFa, interleukine și MMP-9; activarea factorilor de creștere bFGF, EGF, GCSF, IL-8, PDGF, TGFα, TNF și VEGF; și modularea moleculelor de adeziune celulară fibronectină, vitronectină și colagen, care sunt implicate în angiogeneză și metastază ( Kumar și colab., 2015). În general, curcumina joacă rolul unui regulator principal al comutatorului pentru inflamație prin modularea mai multor ținte moleculare importante, inclusiv factori de transcripție (de exemplu, NF-kB și AP-1), citokine (de exemplu, TNF, IL-1, IL-6, IL -18 și chemokine), kinaze (Janus kinase [JNK]), enzime pro-inflamatorii (ciclooxigenaze și lipoxigenaze) și MMP-9 ( Aggarwal și colab., 2005 ; Aggarwal și colab., 2013 ; Duvoix și colab., 2005 ).
Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă care afectează multe femei din întreaga lume. Deși s-au făcut progrese majore în tratamentul cancerului de sân în ultimele decenii, îmbunătățirea în continuare a rezultatelor tratamentului pentru cancerul de sân metastatic este un obiectiv important în cercetarea cancerului.
Paclitaxelul, care este unul dintre cei mai frecvent prescriși agenți chimioterapeutici convenționali, acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. Este, de asemenea, un inductor al apoptozei în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, un dezavantaj al utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang et al, 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și cresc cancerul supraviețuirea celulelor. În schimb, curcumina inhibă aceste căi de semnalizare, sugerând că curcumina poate potența efectele citotoxice ale paclitaxelului prin inhibarea mecanismelor de supraviețuire a celulelor ( Ganta și Amiji, 2009). Curcumina s-a dovedit a fi implicată în reglarea expresiei proteinelor oncogene în celulele cancerului de sân ( Liu și Chen 2013 ), dar, cel mai important, curcumina poate inhiba activarea căilor PI3K / Akt și NF-κB independente una de cealaltă și poate preveni chimiorezistența prin sensibilizarea celulelor canceroase la un agent chimioterapeutic convențional ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011 ). Curcumina crește rata apoptotică a celulelor COC1 / DDP prin efect sinergic asupra apoptozei induse de paclitaxel, probabil din cauza reglării descendente a PI3KCA ( Lin și colab., 2012). Recent, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat Piqray (alpelisib), primul inhibitor PI3K pentru un anumit tip de cancer de sân cauzat de o mutație genetică moștenită ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ FDA-aprobă-primul-inhibitor-pi3k-cancer-de-sân ). Medicamentul este specific pentru pacienții cu cancer mamar avansat ale căror tumori au mutația PIK3CA și sunt receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2-negativi. Mutațiile PIK3CA se găsesc în 30% – 40% din cazurile de cancer mamar.
S-a descoperit că curcumina inhibă activarea NF-κB indusă de paclitaxel și potențează efectele inhibitoare ale creșterii paclitaxelului în celulele cancerului de sân MDA-MB-231 ( Kang și colab., 2009 ). Administrarea unei combinații de curcumină cu paclitaxel are ca rezultat o inhibare semnificativ mai mare a creșterii celulare și o apoptoză crescută decât administrarea oricărui agent. Într-un model experimental murin de cancer de sân care utilizează celule MDA-MB-231, terapia combinată cu paclitaxel și curcumină a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin scăderea proliferării celulelor tumorale, creșterea apoptozei și scăderea expresiei MMP-9 în comparație cu cea cu oricare dintre agenți singur. Aceste rezultate sugerează în mod clar că terapia combinată curcumină-paclitaxel ar putea fi o strategie nouă pentru tratamentul cancerului de sân (Kang și colab., 2009 ). Sinergismul dintre curcumină și paclitaxel a fost observat în mai multe linii celulare canceroase (A2780, SKOV-3 și H1299) ( Boztas și colab., 2013 ). S-a demonstrat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel cu curcumină prezintă inhibiție sinergică a creșterii și inducere semnificativă a apoptozei în celulele cancerului mamar MCF-7 ( Calaf și colab., 2018 ). Mai mult, sa constatat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel și curcumină exercită o eficacitate crescută antitumorală la modelele de șoarece ( Zhan și colab., 2014 ). In vivo, tratamentul combinat paclitaxel-curcumină a dus la inhibarea creșterii tumorale de 3 ori, sugerând că terapia combinată paclitaxel-curcumină ar putea avea avantaje clinice semnificative pentru tratamentul cancerelor rezistente ( Abouzeid și colab., 2014a , b ). În ansamblu, aceste date descriu potențialul terapeutic promițător al combinării paclitaxelului cu curcumina în tratamentul cancerului de sân ( Quispe-Soto și Calaf, 2016 ; Way și colab., 2017 ).
În prezent, 205 de studii privind curcumina sunt înregistrate la ClinicalTrials.gov. Nouăzeci de studii au fost finalizate, dar doar 12 au primit rezultatele; dintre aceste studii, 11 au fost efectuate pe neoplasme de sân în diferite stadii de dezvoltare și unul a fost un studiu de fază II asupra docetaxelului cu sau fără un fitochimic în tratamentul cancerului de sân, care a fost început în 2009 și a fost oprit pentru inutilitate, având în vedere rezultatele a analizei anticipate. Motivul lipsei de eficacitate este posibil faptul că administrarea orală de curcumină, despre care se știe că are o absorbție redusă în tractul gastrointestinal, are ca rezultat o solubilitate redusă a fluidelor corporale și o biodisponibilitate scăzută ( Anand și colab., 2007). Pentru a depăși limitele administrării orale, a fost dezvoltată o formulare solubilă în apă a curcuminei pentru administrare intravenoasă ( Rose, 2014 ; Storka și colab., 2015 ; Abouzeid, și colab., 2014 a , b; Alemi și colab., 2018 ). Într-un studiu clinic de fază I, farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate intravenos (IV) au fost studiate la subiecți sănătoși. Administrarea pe termen scurt a curcumina lipozomale intravenos pare a fi sigur pentru până la o doză de 120 mg / m 2 ( Storka et al., 2015 ).
Acest studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel în comparație cu paclitaxel plus placebo la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.
Pacienți și metode
Design de studiu
Studiul a fost realizat ca un studiu de fază II, cu o singură instituție, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, paralel, cu două brațe, conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța curcuminei + paclitaxel (grupul curcuminei) versus paclitaxel + placebo ( grup placebo) terapie în tratamentul pacienților cu cancer de sân metastatic și avansat. Pacienții eligibili au fost randomizați 1: 1 la unul dintre cele două grupuri de studiu. Agenților de tratament li s-a administrat IV o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni consecutive. Urmărirea a inclus două evaluări de urmărire la 4 și 12 săptămâni, după finalizarea tratamentului ( Figura 1 și Tabelul 1 ).
Tabelul 1. Programul examinărilor și procedurilor
Vizita
Accesați 1 Linie de bază pentru testare
Vizitați 2 Tratament de bază
Vizite 3-12 Tratament
Vizitează 13 tratament
Vizitează 14 urmăriri
Vizitați 15 urmăriri
Săptămâna de studiu
0
1
2-11
12
16
24
Verificare de eligibilitate inițială / Informații / Consimțământ verbal inițial
X
Consimțământul de informații semnat
X
Tratamentul cu Paclitaxel
X
X
X
Tratamentul cu CUC1 / placebo IV
X
X
X
Eficacitate
Măsuri de rezultat primare
Teste ORR / RECIST: CT, RMN, raze X
X
X
X
Măsuri secundare de rezultat
PFS, TTP
X
X
Testul chestionarului QOL
X
X
X
X
X
X
Markeri tumorali, CEA și CA 15-3
X
X
X
Starea performanței Karnofsky, KPS%
X
X
X
X
Scorul de performanță ECOG
X
X
X
X
Siguranță
Evenimente adverse
X
X
X
X
X
Teste de laborator
X
X
X
X
Greutate
X
X
X
X
X
X
Puls
X
X
X
X
X
X
Tensiune arteriala
X
X
X
X
X
X
Studiul a fost realizat la Centrul Național de Oncologie, Erevan, Armenia, cu aprobarea Comitetului Etic (ERB) al Ministerului Sănătății Republica Armenia (Nr. Înregistrare: Nr 5592-17-02-23, data de aprobarea protocolului final: 2017-02-22) și a Centrului științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății Republica Armenia (data aprobării: 28.12.2017). Identificator ClinicalTrials.gov: NCT03072992 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072992?term=Curcumin ± în ± Combinație ± Cu ± Chimioterapie ± în ± Avansat ± Sân ± Cancer & rang = 1.
Toți pacienții au oferit consimțământul informat în scris pentru a participa la studiu înainte de includere. Informațiile despre studiu au fost puse la dispoziția participanților la studiu în conformitate cu reglementările armenești în limbile armeană și engleză. Fișa de informații pentru pacienți a detaliat procedurile implicate în studiu, inclusiv obiectivele, metodologia, riscurile potențiale și beneficiile anticipate, iar investigatorul le-a explicat fiecărui pacient. Pacienților li s-a permis apoi să ia în considerare informațiile prezentate înainte de a semna și datarea formularului de consimțământ informat pentru a indica faptul că au înțeles pe deplin informațiile și s-au oferit voluntar să participe la studiu. Pacienții au primit o copie a formularului de consimțământ informat pentru informarea lor, iar copia originală a fost păstrată într-un dosar confidențial cu formularul de raportare a cazului (CRF).
Pacienți
Populația țintă pentru acest studiu a constat în pacienți de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 18-75 de ani cu manifestări măsurabile bidimensional de cancer de sân progresiv, local avansat sau metastatic după cel puțin un regim de chimioterapie anterior; pacienți care au progresat în timpul sau în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante sau neoadjuvante; sau alte cazuri de cancer mamar în care tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost considerat o abordare adecvată. Pacienții eligibili au avut un scor de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 60, scor Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 și speranță de viață ≥ 3 luni, conform estimărilor clinicianului responsabil, precum și un statut hematologic, renal și hepatic adecvat. Au fost necesare dovezi radiografice ale bolii măsurabile cu 4 săptămâni înainte de randomizare. Fără Herceptin, alte chimioterapii,sau tratamentul cu bifosfonați a fost permis cu 4 săptămâni înainte și în timpul studiului. Pacienții ar putea primi terapie hormonală înainte de tratamentele de studiu și în timpul perioadei de urmărire. Femeile aflate la vârsta fertilă au trebuit să utilizeze metode contraceptive eficiente.
Pacienți cu metastaze necontrolate ale sistemului nervos central, tulburări cardiovasculare severe, infecții active, tulburări psihiatrice sau dependente, alte boli sistemice și / sau alte boli non-maligne sau orice altă afecțiune care, în opinia investigatorului, ar putea împiedica pacientul să participe la studiu cerințe; hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre medicamentele sau excipienții studiați; sarcină sau alăptare; sau a doua malignitate primară diagnosticată în ultimii 5 ani, nu au fost eligibile pentru înscriere.
Recrutare și screening
În cursul vizitei inițiale a pacientului la locul studiului, criteriile de includere și excludere au fost verificate în raport cu lista de verificare a eligibilității și persoanele interesate să participe au primit informații relevante despre studiu. În cazul în care indivizii erau potriviți pentru participarea la studiu, s-a făcut o programare pentru screeningul medical. Pacienții au fost inițial evaluați printr-un examen fizic efectuat de un investigator. Au fost organizate teste de laborator și radiologie relevante și consultații de specialitate, dacă este necesar. Când au fost îndeplinite criteriile de includere, pacienții au fost de acord cu studiul și au fost supuși randomizării.
Intervenție și comparator
O soluție injectabilă de 300 mg (lotul 08874-03445-B) de Curcumin® (CUC-01) și placebo au fost ambalate și etichetate de Burg Apotheke Königstein (Taunus, Germania) în conformitate cu cerințele naționale privind utilizarea pentru studiile clinice. Fiecare flacon conținea 20 ml soluție (concentrație de curcumină, 15 mg / ml) conținând în total 300 mg curcumină, care a fost diluată în 250 ml soluție fiziologică (0,9% NaCI) înainte de utilizare (volum total 270 ml soluție perfuzabilă ). Ingredientele active au fost 95% curcuminoide (numite și curcumină), extractul izolat din rizomul de curcuma Curcuma longa (Zingiberaceae). Ingredientele inactive au fost acidul citric, etanolul și un solubilizator neionic foarte purificat, ulei de ricin polioxil (Kolliphor® ELP), care îndeplinește cerințele actuale ale monografiei Farmacopeei Europene (Ph. Eur.) Monografie pentru macrogolglicerol ricinoleat (Ph. Eur. Curr . Ed.) Și se conformează celei mai recente ediții a monografiei USP / NF pentru uleiul de ricin din polioxil 35, cu excepția vâscozității. Placebo a cuprins o soluție de riboflavină (200 mg în 20 ml; lot # 08874-03445-A) pentru injecție, care nu a fost diferită vizual de curcumina. Aspectul, mirosul și culoarea ambelor preparate au fost similare și nu se distinge organoleptic. Produsele au fost ambalate, orbite și etichetate cu numele medicamentului, codul de tratament aleatoriu și condițiile de depozitare.
Paclitaxel a fost administrat ca soluție injectabilă Neotaxan (300 mg / 50 ml, Hexal AG, lotul # GV2788).
Atât substanța pe bază de plante, cât și preparatul pe bază de plante au fost testate calitativ prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) (Supliment 1), în conformitate cu specificațiile, utilizând standarde de referință adecvate. Toate metodele analitice au fost validate pentru selectivitate, acuratețe și precizie. Probele de referință au fost păstrate și depozitate la QC Burg Apotheke Königstein.
Toate produsele studiate au fost păstrate într-un loc sigur în condiții adecvate de depozitare. O descriere a condițiilor adecvate de depozitare și expediere a fost specificată pe eticheta produsului de investigație și în broșura investigatorului. Depozitul a fost blocat și accesibil numai personalului autorizat.
CUC-01 a fost administrat IV o dată la 7 zile timp de 12 săptămâni. Programul săptămânal de terapie a fost: •
Perfuzie preîncărcată conținând 8 mg dexametazonă în 100 ml NaCl; •
Curcumina (300 mg) sau placebo dizolvată în 250 ml NaCI; •
Paclitaxel (80 mg / m 2 de suprafață corporală) în 250 ml de NaCI.
Injecțiile au fost administrate în timpul zilei după micul dejun. Infuzia preîncărcată care conține dexametazonă a fost urmată de perfuzie CUC-01 / placebo, apoi perfuzie de paclitaxel. Anchetatorul a fost responsabil pentru menținerea evidențelor de răspundere a medicamentelor pentru produsele studiate. Responsabilitatea medicamentului pentru acest studiu a fost efectuată în conformitate cu procedurile standard.
Alocare, proceduri de studiu și urmărire
Randomizare și orbire
Medicamentele de studiu (pachete de injecții placebo și verum ) au fost etichetate de un farmacist calificat (QP) la locul de fabricație utilizând generatorul de numere aleatorii din Microsoft Excel. Tabelul conținea informațiile de codificare pentru placebo și curcumină în două coloane (A și respectiv B) umplute cu numere unice distribuite aleatoriu (codul de tratament nr.) De la 1 la 150.
Disimularea alocării
Secvențele aleatorii ale tratamentului au fost efectuate de către QP la locul de fabricație al produsului de investigație (la sponsor) până la finalizarea studiului. Acesta a fost furnizat investigatorului principal înainte de evaluarea statistică a rezultatelor, când toți pacienții au terminat tratamentul.
Implementare și orbire
La prima vizită, fiecare participant a primit un număr consecutiv începând de la 001 la 150. Participanții au fost înscriși secvențial de către anchetatorul principal și cinci oncologi medicali. Fiecare pacient a primit, de asemenea, un cod de tratament aleatoriu și a primit injecțiile în pachetul corespunzător. Secvența de alocare a pacientului (lista de participanți) care identifică pacienții și pachetele de suplimente de studiu a fost generată și menținută de cercetătorul principal, care a completat numele pacientului în CRF și pe eticheta pachetului.
Orbirea pentru subiecții din studiu a fost efectuată prin utilizarea ambalajelor etichetate care conțin flacoane cu soluții de injecție de aspect identic. Medicamentul de studiu a fost livrat clinicii pre-etichetat și codificat în conformitate cu lista de randomizare. Codul de randomizare a fost ținut secret de clinică și de anchetatorii participanți și a fost dezvăluit numai după încheierea studiului. În acest fel, anchetatorii au fost, de asemenea, orbi de medicamentele de studiu și de controlul placebo, asigurând un design dublu-orb. Informațiile legate de alocarea participanților au fost, de asemenea, păstrate în plicuri numerotate și sigilate secvențial, care au fost stocate de directorul general al organizației de cercetare contractuală.Codurile de tratament individuale care indică randomizarea tratamentului pentru fiecare participant randomizat au fost disponibile investigatorului și sponsorului într-un astfel de format încât să poată dezorbi persoanele sau întregul grup dacă ar fi necesar. Cu toate acestea, nu au existat cazuri în care acest lucru s-a produs.
Evaluarea conformității
Toate tratamentele de studiu au fost administrate de către investigatorul studiului sau de către un membru desemnat al personalului. Pentru a asigura răspunderea de droguri, anchetatorul (sau adjunctul desemnat) a ținut evidențe exacte cu privire la datele și cantitățile de droguri primite, către care a fost distribuit, și conturile oricăror bunuri care au fost distruse accidental sau în mod deliberat pe un formular de răspundere pentru droguri.
Conformitatea tratamentului a fost asigurată prin monitorizarea înregistrărilor și a fost analizată de grupul de tratament și intervalul de timp. Anchetatorii studiului au verificat conformitatea generală cu protocolul de studiu la fiecare vizită, iar restul injecțiilor neutilizate au fost numărate la sfârșitul studiului. Toate consumabilele clinice nefolosite și formularele de răspundere a medicamentelor au fost înregistrate și distruse la sfârșitul studiului (probele de referință ale lotului utilizat în acest studiu au fost păstrate în arhiva stocării sponsorului (BRIU GmbH) în Germania).
Terapia anterioară și concomitentă
Chimioterapia anterioară sau tratamentul cu bifosfonați și trastuzumab au fost permise cu 4 săptămâni înainte de atribuirea aleatorie a curcuminei. Participanții la tratament hormonal au oprit administrarea inhibitorului de antiestrogen / aromatază cu 3 zile înainte de începerea tratamentelor experimentale și au reluat după finalizarea tratamentului, în perioada de urmărire. Fișa tehnică rezumativă arată care pacienți au avut aceste tratamente cu o lună înainte de tratamentul cu curcumină și paclitaxel (Suplimentul 2).
Tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost obligatoriu conform protocolului de studiu. Dexametazona a fost administrată înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel pentru a atenua unele dintre efectele secundare.
În plus față de tratamentul protocolar, au fost furnizate îngrijiri paliative și de susținere în timpul studiului, după cum s-a indicat clinic și în conformitate cu practicile standard ale locului de studiu. Toate medicamentele concomitente la începutul studiului și în timpul tratamentului au fost înregistrate în CRF. De asemenea, s-au observat orice adăugiri, ștergeri sau modificări ale dozei de medicamente.
Eficacitate și rezultate de siguranță
Rezultatul principal al studiului a fost rata de răspuns obiectivă (ORR) ( Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry, 2007 ), după cum a fost evaluat de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST, versiunea 1.1) ( Eisenhauera și colab., 2009) 4 și 12 săptămâni după ultimul tratament de studiu. Cel mai bun răspuns general al unui pacient individual a fost cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la PD sau la sfârșitul studiului, oricare dintre acestea a fost primul. ORR a inclus pacienți cu răspuns complet (CR) sau răspuns parțial (PR). Leziunile țintă au fost identificate și măsurate folosind scanări tomografice computerizate. Examenul clinic, radiografiile simple, ultrasunetele și datele RMN au fost utilizate pentru a evalua bolile care nu sunt ținte și care nu pot fi măsurate.
Rezultatele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată de la înscrierea în studiu până la progresia tumorii conform criteriilor RECIST sau deces din orice cauză și timpul până la progresia tumorii (TTP) evaluat de la înscrierea studiului până la progresia tumorii.
Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate prin monitorizarea frecvenței, duratei și severității evenimentelor adverse prin Criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0, evaluarea retragerii / timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și măsurarea semnelor vitale, parametrii hematologici și biochimici ai sângelui și efectuarea examinărilor fizice.
Alte evaluări au inclus starea de performanță Karnofsky, starea de performanță ECOG și calitatea vieții raportate de pacient (QOL). Chestionarul privind calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) și chestionarul de autoevaluare al pacientului (QLQ-C30 versiunea 1.0) au fost utilizate ca instrumente simple pentru evaluarea QOL general și a stării fizice (PC) a pacienți. Testele antigenului carcinoembrionar (CEA) și antigenului cancerului 15-3 (Ca 15-3) au fost, de asemenea, evaluate la momentul inițial și la urmărire.
Considerații privind dimensiunea eșantionului
Mărimea eșantionului acestui studiu a fost determinată pe baza presupunerii că SFP mediană pentru pacienții cărora li se administrează paclitaxel ca tratament de primă linie este de 5,6 luni ( Gradishar și colab., 2013 ). Deoarece pacienții din tratamentele de linia a doua și a treia au fost incluși în studiu, s-a presupus o SFP de 4 luni pentru brațul de control (paclitaxel cu un singur agent). O îmbunătățire de 50% la o SFP mediană de 6 luni în brațul testat (combinație paclitaxel-curcumină) a fost considerată semnificativă clinic. Un total de 110 evenimente au fost necesare pentru a detecta o diferență în PFS median de 16 vs.. 24 de săptămâni (test unilateral, α = 0,1, 80% putere). Presupunând o perioadă de recrutare de 1 lună și o perioadă de urmărire de 3 luni, a fost necesară o dimensiune totală a eșantionului de 122 de pacienți. Pentru a ține cont de o rată de abandon de ~ 20%, un total de 150 de pacienți a fost planificat să fie randomizat.
analize statistice
Datele clinice la fiecare vizită au fost înregistrate folosind un formular standardizat de evaluare a clinicianului (Suplimentul 3). Datele editate și corectate au fost adăugate la o bază de date Excel care a fost utilizată ca intrare pentru software-ul statistic Prism (versiunea 3.03 pentru Windows; GraphPad, San Diego, CA, SUA). Analiza statistică a implicat evaluarea schimbării scorurilor pacientului de la vizita inițială (linia de bază) la vizita intermediară și vizita finală și la fiecare vizită programată în timpul studiului. Analiza a fost efectuată folosind datele „Observate”. Subiecții care au finalizat studiul au fost evaluați și analizați conform protocolului.
Populația primară a fost populația cu intenție de tratament (ITT), care a fost definită ca toți pacienții repartizați aleatoriu care au primit cel puțin o doză de medicamente de studiu. Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT pentru rezultatele la momentul evenimentului.
Analiza eficacității s-a bazat pe evaluarea de către investigator a răspunsului / progresiei conform RECIST v1.1. ( Tabelul 2 ).
Tabelul 2. Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide ( RECIST) criteriile și scorurile de evaluare
Abreviere
Rezultatul tratamentului
Criteriu de evaluare
Scor
PD
Boala progresivă
Cel puțin o creștere de 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma de bază dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creșterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze și o creștere absolută de cel puțin 5 mm. Apariția uneia sau mai multor leziuni noi este, de asemenea, considerată progresie. Creșterea neechivocă a bolii nemăsurabile confirmată prin imagistica radiologică este, de asemenea, considerată progresie.
-1
relatii cu publicul
Răspuns parțial
Cel puțin o scădere cu 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință diametrul sumelor inițiale; confirmat la 4 săptămâni
1
CR
Răspuns complet
Dispariția tuturor leziunilor țintă. Orice ganglioni limfatici patologici (fie țintă, fie ne-țintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm; confirmat la 4 săptămâni
2
SD
Boala stabilă
Nici o contracție suficientă pentru a se califica pentru PR, nici o creștere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referință cele mai mici diametre ale sumei în timpul studiului.
0
Punctul final principal, ORR, a fost definit ca CR sau PR confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns. Punctul final secundar, TTP, a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii rezultată din cancerul de sân. TTP median a fost calculat din curbe de incidență cumulative pentru a explica metodologia riscurilor concurente, în care decesele cauzate de cancerul de sân au fost considerate riscurile concurente. SFP a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii sau moartea. Curbele Kaplan-Meier au fost generate pentru toate punctele finale, iar medianele au fost calculate din acele curbe.
Bratele de tratament au fost comparate prin teste log-rank. Au fost calculate estimările raporturilor de pericol de tratament (HR) pe baza testelor log-rank și 95% IC.
Incidența evenimentelor adverse a fost comparată în toate grupurile de tratament în scopuri descriptive și pentru a identifica diferențele posibile în profilurile de siguranță folosind două metode pentru date categorice.
Caracteristicile de bază au fost calculate folosind instrumente pentru evaluarea statisticilor coloanei și a distribuției normale a variabilelor. Testul ordinului de rang non-parametric Mann-Whitney sau măsurătorile parametrice independente t-testul pentru două grupuri independente a fost folosit pentru a compara cele două grupuri. Pentru a analiza modificările în cadrul grupurilor de tratament pe parcursul studiului, am folosit testul Friedman pentru măsuri repetate, utilizând trei condiții repetate (date neparametrice în aceeași dimensiune a eșantionului); testul de ordine de rang ANOVA non-parametric uniparametic Kruskal-Wallis cu testul de comparație multiplă Dunn post hoc; Test Friedman pentru mai multe măsuri repetate (date non-parametrice la toți pacienții cu ITT); sau testul non-parametric Wilcoxon pentru măsuri repetate, două condiții. Eficacitatea medicației de studiu a fost realizată prin analize de varianță între două direcții (ANOVA), în care un efect de interacțiune indică un răspuns diferit în timp între cele două grupuri și, prin urmare, ar semnala un efect de tratament; statisticile raportului de probabilități (OR) ale punctelor finale conform Altman;Testul A / B al semnificației diferențelor punctelor finale la încredere de 95%; modificări medii de la momentul inițial la punctul final (diferențe înainte și după tratamentul fiecărui pacient) utilizând testul de ordine de rang non-parametric Mann-Whitney pentru compararea a două grupuri independente.
Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT la pacienții incluși în studiu și la cei 65 și 62 de pacienți din grupurile cu curcumină și, respectiv, placebo, care au finalizat tratamentul. În plus, în cadrul grupului, măsurile repetate de analiză a variabilelor la pacienții care au finalizat toate testele au fost efectuate folosind testul Friedman non-parametric rank.
Rezultate
Dispunerea pacientului
Recrutarea pentru studiu a fost inițiată pe 17 martie 2017, iar ultima persoană a fost recrutată pe 7 iunie 2018. Un total de 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate; 150 (63%) pacienți cu cancer mamar recurent, local avansat sau metastatic au îndeplinit criteriile de includere și au fost randomizați 1: 1 în două grupuri de tratament: placebo (n == 75) și curcumină (n == 75). Dintre participanții înscriși, 17 (11,3%) au fost retrași în timpul fazei de tratament a studiului la cererea pacientului (n == 4, 2,7%) sau din cauza evenimentelor adverse (n == 5, 3,3%) sau a bolii progresive (n == 8, 5,3%).
Un total de 133 de pacienți (88,7%) și-au finalizat ciclurile de tratament respective conform protocolului; 127 au fost evaluați pentru eficacitatea tratamentului la 4 săptămâni după finalizarea tratamentului și cuprindeau subsetul principal de eficacitate. Șase pacienți au fost pierduți pentru urmărire în timpul perioadei de studiu. A doua (ultima) vizită de urmărire a fost finalizată de 93 de pacienți (62%), iar 34 de pacienți (22,7%) au fost retrași din cauza progresiei înregistrate a bolii la prima vizită de urmărire (n == 19), deces (n == 2) sau eșecul de a reveni (n == 13) ( Tabelul 3 ).
Dispoziția pacienților și distribuția între grupurile de studiu sunt prezentate în Figura 2 și Tabelul 3 .
Tabelul 3. Dispoziția pacienților
Grupa A (n == 75)
Grupa B (n == 75)
Total (N == 150)
Înscris
75
75
150
A primit cel puțin o injecție
75
75
150
Tratamente de studiu finalizate
68 (90,7%)
65 (86,7%)
133 (88,7%)
Finalizată prima vizită FU
65 (86,7%)
62 (82,7%)
127 (84,7%)
Am finalizat ambele vizite FU
46 (61,3%)
47 (62,7%)
93 (62,0%)
Întrerupt în timpul tratamentului și urmăririi:
29 (38,7%)
28 (37,3%)
57 (38,0%)
• N-a reusit sa tina pasul
8 (10,7%)
11 (14,7%)
19 (12,7%)
• Progresie
17 (22,7%)
10 (13,3%)
27 (18,0%)
• Cererea pacientului
2 (2,7%)
2 (2,7%)
4 (2,7%)
• Eveniment advers
2 (2,7%)
3 (4,0%)
5 (3,3%)
• Moartea
0 (0%)
2 (2,7%)
2 (1,3%)
Caracteristicile de bază
Tabelul 4 , Tabelul 5 , Tabelul 6 prezintă datele demografice de bază și caracteristicile clinice ale pacienților studiați. Vârsta medie a participanților era de 57,0 ani (interval: 28-75 de ani) la momentul înscrierii. La momentul randomizării, toate caracteristicile pacienților erau bine echilibrate între grupuri.
Tabelul 4. Date demografice de bază și caracteristici clinice
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri, încredere 95%
Tabelul 5. Alte valori de bază pentru măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie
Grupa A Placebo n == 75
SD
Grupa B Curcumină n == 75
SD
valoarea p
Scorul general al stării fizice
4.12
1,03
4.32
1,04
0,36
Scorul general al calității vieții
4.25
1,09
4.48
1.16
0,26
Marker tumoral, CEA, ng / ml
27,58
90,85
8,75
15.61
0,94
Marker tumoral, CA15-3, U / ml
158.7
526.2
92.03
253,5
0,58
Tabelul 6. Valorile de bază pentru măsurători critice hematologice și biochimice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie
Parametrii
Unitate
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumina
valoarea p
SÂNGE
Rău
SD
Rău
SD
WBC
10 ^ 3u / l
6.207
1,829
6.219
1,775
0,9451
RBC
10 ^ 6u / l
4.754
0,5517
4.701
0,6146
0,0791
Hb
g / l
131,9
13,76
131,7
13.26
0,8678
HCT
%
42,48
3,973
47.3
42.03
0,5204
MCV
fl
88,855
8,679
89,776
4.813
0,8558
MCH
pag
27,859
1,745
27,821
1.627
0,878
PLT
10 ^ 3u / l
270.2
79.12
272.1
111
0,16
NEUTROFILI
10 ^ 3u / l
1.819
0,5641
6,608
24,72
0,5851
LIMFOCITE
10 ^ 3u / l
1.819
0,5641
1,801
0,7825
0,9418
MONOCITE
10 ^ 3u / l
0,4995
0,1883
0,49
0,1924
0,7817
EOSINOFILE
10 ^ 3u / l
0,1068
0,1069
0,1432
0,1726
0,5494
BASOFIL
10 ^ 3u / l
0,025
0,023
0,026
0,02
0,1562
RETICULOCITE
0,215
0,035
0,220
0,030
0,8778
ESR
mm / h
23,61
8,66
27,18
13.07
0,804
GLUCOZĂ
mmol / l
5.359
1.294
5,72
0,9
0,8808
UREE
mmol / l
5.379
1.645
6.323
3.182
0,0823
CREATININA
umol / l
77,8
20,95
75,56
14.15
0,9568
PROTEINA TOTALĂ
g / l
78,28
3,665
78,32
2,583
0,8195
BILIRUBINA
umol / l
8.28
2.536
7.531
2.109
0,8364
ALK PHOS
u / l
93,85
46.21
101.2
104,8
0,3365
ALT
u / l
27,41
23.41
20,85
11.36
0,7461
AST
u / l
27,41
23.41
20,85
11.36
0,4414
GGT
u / l
31.36
18,89
24,28
13,64
0,3144
LDH
u / l
48,54
54.04
30.23
19,78
0,4514
CALCIU
mmol / l
2.155
0,2612
2.169
0,3367
0,2253
PROTROMBINA
%
270,6
136
227
73,93
0,2527
FIBRINOGEN
mg%
461.2
119.9
435.1
94.03
0,2086
URINĂ
SG
1000-1020
1007
63,98
1015
5.266
0,6688
PROTEINE
nici unul
0,03754
0,02034
0,03354
0,01
0,0721
RBC
normă (1-2)
2.365
2.719
2.24
1.648
0,7159
LEUCOCITE
normă (1-2)
3,971
4.558
4.411
4.858
0,3765
EPITELIU
norma (1-3)
3.13
2.901
2.924
2.611
0,88718
Grupurile nu au prezentat diferențe în greutate, indicele de masă corporală, stadiul bolii, boli concomitente sau terapii anterioare, cu excepția hormonoterapiei. Un procent ușor mai mare de pacienți din grupul placebo (56%) au utilizat hormoni înainte de tratament în comparație cu grupul cu curcumină (49%; Tabelul 4 ). De asemenea, un procent mai mare de pacienți din grupul cu curcumină au avut vârsta ≥ 60 în comparație cu cel din grupul placebo (46,7% față de 29,3%). Cu toate acestea, nu am găsit diferențe semnificative în valorile inițiale pentru măsurători hematologice și biochimice critice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.
Eficacitate
Rezultatul primar
Cu ITT, ORR pentru toți (N == 150) pacienți a fost de 42% (IC 95%: 34,0 – 50,0, Tabelul 7 ). Nu au existat cazuri de CR și PR a fost înregistrat la toți cei 63 de respondenți. Boala stabilă a fost înregistrată la 44 de pacienți (29,3%), iar evaluările au evidențiat o boală progresivă la 19 pacienți (12,7%).
Tabelul 7. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR) la vizita 14 (16 săptămâni de urmărire de la randomizare și începutul tratamentului)
Populația de pacienți
Toți pacienții N (100%)
Grupa A (placebo) n (100%)
Grupa B (curcumină) n (100%)
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupele A și B
150
75
75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză
127
65
62
Rata de răspuns obiectivă
ORR (CR + PR) – analiza ITT
63 (42,0%)
25 (33,3%)
38 (50,7%)
p = 0,0145 z = 2,18
ORR (CR + PR) – analiză la pacienții care au finalizat tratamentele
63 (49,6%)
25 (38,5%)
38 (61,3%)
p = 0,0041 z = 2,64
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)
2,643 IC 95% de la 1,287-5,429
p = 0,0081 z = 2,643
Răspunsul tumorii
Răspuns complet – CR
0
0
0
Răspuns parțial – PR
63 (42,0%)
25 (33,3%)
38 (50,7%)
p = 0,0145
Boala stabilă – SD
44 (29,3%)
26 (34,7%)
18 (24,0%)
p = 0,9257
Boala progresivă – PD
19 (12,7%)
14 (18,7%)
5 (6,7%)
p = 0,9877
Nu poate fi evaluat
24 (16,0%)
10 (13,3%)
14 (18,7%)
p = 0,1885
Motivul evaluărilor neevaluabile
Progresia clinică în timpul tratamentului
8 (5,3%)
3 (4,0%)
5 (6,7%)
Retragerea la cererea pacientului
4 (2,7%)
2 (2,7%)
2 (2,7%)
Retragerea pentru evenimente adverse
5 (3,3%)
2 (2,7)
3 (4,0%)
Pierdut la urmărire înainte de prima evaluare de urmărire
6 (4,0%)
3 (4,0%)
3 (4,0%)
Date radiologice insuficiente pentru evaluarea ORR
1 (0,7%)
0 (0%)
1 (1,3%)
ORR a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo ( Tabelul 7 ). OR (2,6) a fost semnificativ ( p = 0,0081) mai mare decât 1, sugerând că curcumina + paclitaxel a fost mai eficientă decât paclitaxel + placebo în ceea ce privește ORR. Diferența a fost, de asemenea, semnificativă în subgrupul de pacienți care au finalizat toate tratamentele de studiu planificate și au fost evaluați la prima vizită de urmărire (61,30% față de 38,50%).
ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo la 3 luni după finalizarea tratamentului, sugerând că efectul superior al curcuminei este menținut la 3 luni după terminarea tratamentului ( Tabelul 8 ). OR pentru PR + CR / SD + PD la 12 săptămâni a fost de 2,1185 ( p = 0,0726).
Tabelul 8. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR)
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumina
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumina
Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Vizitați Nr / Time
vizită 14/16 săptămâni
vizită 15/24 săptămâni
Numărul de pacienți repartizați aleatoriu în grupele A și B a
75
75
75
75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză b
65
62
54
49
CR- Răspuns complet
0
0
0
1
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%
25
38
15
21
Numărul de pacienți cu PR + CR
25
38
p = 0,0145 a
15
22
p = 0,0911 a
SD – Boală stabilă
26
18
15
12
Pacienți fără progresie
51
56
p = 0,18 a
30
34
p = 0,254 a
p = 0,03 b
p = 0,0714 b
PD – Boală progresivă, creștere> 20%
14
5
24
15
Numărul de pacienți cu PD + SD
40
23
p = 0,0019
39
27
p = 0,0228
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)
2.643
p = 0,0081
2.118
p = 0,0726
IC 95% de la 1.287-5.429
z = 2,643
IC 95% de la 0,934 la 4,807
z == 1.796
RRO (CR + PR) – ITT analiză a
33,30%
50,70%
p = 0,0145 a
20%
29%
p = 0,0911 a
z = 2,18
ORR (CR + PR) – analiza la pacienți a finalizat tratamentele b
38,50%
61,30%
p = 0,0041 b
27,80%
44,9%
p = 0,0337 b
z = 2,64
Această concluzie este susținută de rezultatele analizei scorului RECIST auxiliar ( Figura 3 ). Scorul RECIST a fost semnificativ diferit ( p = 0,0085) după 4 săptămâni de urmărire comparativ cu valoarea inițială în ambele grupuri de tratament.
Scorul RECIST în grupul cu curcumină după 3 luni de urmărire a fost semnificativ mai mare ( p = 0,076) decât valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. Valoarea RECIST a fost negativă în grupul placebo și pozitivă în grupul cu curcumină ( Figura 3 ).
O diferență semnificativă a fost observată în cohorta HR + / HER2- (tip luminal, Her2-negativ) a pacienților. În această cohortă, ORR a fost mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo după 12 săptămâni de tratament și la 4 săptămâni și 3 luni de urmărire ( Tabelul 9 și Figura 4 ).
Tabelul 9. Rezumatul ratei de răspuns obiectiv (ORR) la pacienții cu Her2 negativ de tip Luminal
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumina
Semnificație statistică *
Grupa A Placebo
Grupa B Curcumina
Semnificație statistică *
Vizitați Nr / Time
vizită 14/16 săptămâni
vizită 15/24 săptămâni
Numărul total de pacienți cu HR + / HER2- în cohorte din grupele A și B
37
43
37
43
CR- Răspuns complet
0
0
0
1
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%
10
24
6
13
Numărul de pacienți cu PR + CR
10
24
p = 0,0031
6
14
p = 0,0406
SD – Boală stabilă
21
11
12
7
PD – Boală progresivă, creștere> 20%
6
0
16
8
Numărul de pacienți cu PD + SD
27
11
p = 0
28
15
p = 0
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)
SAU = 5,89
p = 0,0006
SAU = 4,36
p = 0,0117
CI: 2.129 până la 16.299
CI: 1,3879 până la 13,6688
ORR (PR + CR),%
27%
56%
16%
32%
Scorul ECOG nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupurile de studiu pentru pacienții care au avut un scor ECOG de 0-1 la momentul inițial, în timp ce pacienții care au avut un scor ECOG de 2 la momentul inițial au avut un ORR mai mare cu curcumină (n == 8 pacienți, 72,3% ) decât placebo (n == 1 pacient, 6,3%; p <0,001), dar numărul observațiilor din subgrupuri a fost mic (11 și respectiv 16, Tabelul 10 ).
Tabelul 10. Analiza ratei de răspuns obiective (ORR) după scorul de bază al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG)
Scorul ECOG
grup
Total
A
B
0
ORR
SD + PD + retras
Numara
2 a
2 a
4
% în cadrul grupului
66,7%
50,0%
57,1%
PR + CR
Numara
1 a
2 a
3
% în cadrul grupului
33,3%
50,0%
42,9%
Total
Numara
3
4
7
% în cadrul grupului
100,0%
100,0%
100,0%
1
ORR_ grupate
SD + PD + retras
Numara
33 a
32 a
65
% în cadrul grupului
58,9%
53,3%
56,0%
PR + CR
Numara
23 a
28 a
51
% în cadrul grupului
41,1%
46,7%
44,0%
Total
Numara
56
60
116
% în cadrul grupului
100,0%
100,0%
100,0%
2 *
ORR_ grupate
SD + PD + retras
Numara
15 a
3 b
18
% în cadrul grupului
93,8%
27,3%
66,7%
PR + CR
Numara
1 a
8 b
9
% în cadrul grupului
6,3%
72,7%
33,3%
Total
Numara
16
11
27
% în cadrul grupului
100,0%
100,0%
100,0%
Total
ORR_ grupate
SD + PD + retras
Numara
50 a
37 b
87
% în cadrul grupului
66,7%
49,3%
58,0%
PR + CR
Numara
25 a
38 b
63
% în cadrul grupului
33,3%
50,7%
42,0%
Total
Numara
75
75
150
% în cadrul grupului
100,0%
100,0%
100,0%
* Semnificație statistică, p <0,001
Diferența ORR între grupurile de curcumină și placebo nu a fost semnificativă, având în vedere alte caracteristici clinice de pre-tratament sau tratamente anterioare, care poate fi explicată prin dimensiunea studiului și numărul mic de pacienți din subgrupuri.
Rezultate secundare
La sfârșitul perioadei de studiu (24 de săptămâni), 90 de pacienți (60%) au fost cenzurați pentru SFP. Șaizeci de pacienți (40%) au avut un eveniment pentru calcularea SFP. PFS median estimat prin metoda Kaplan-Meier pentru toți pacienții (N == 150) a fost de 25,6 săptămâni (IC 95%: 23,0 – 28,2 săptămâni). PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în grupul placebo (24,6 săptămâni), dar această diferență a fost nesemnificativă ( p = 0,3495, raportul de risc: 1,278; Figura 5 ).
TTP median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost ușor mai lung decât în grupul placebo (24,6 săptămâni), dar diferența nu a fost semnificativă ( p = 0,3026, raport de pericol: 1,319; Figura 6 ).
Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește scorurile QOL raportate de pacienți. Cu toate acestea, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor PC, sugerând că PC-ul general al pacienților care au primit curcumină a fost mai bun decât cel al pacienților cărora li s-a administrat placebo ( Figura 7a și b).
Rezultatele analizei stării ECOG medii și scorurilor KP pentru pacienții aflați în acumulare, finalizarea tratamentului și vizite de urmărire sunt prezentate în Figura 8 a și respectiv b. Un efect de interacțiune semnificativ între timp și tratament ( p = 0,046) a fost observat numai pentru scorul KP, sugerând că tratamentul cu curcumină a beneficiat mai mult decât placebo ( Figura 8 b).
Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile la momentul inițial la toți pacienții (analiza ITT) sau subseturile de pacienți care au trecut toate cele trei teste la vizitele 1, 13 și 15 ( Tabelul 5 și Figura 9 )
Evaluarea siguranței
Gradul de expunere
Un rezumat al gradului de expunere în grupurile de studiu este prezentat în Tabelul 1 din Suplimentul 5. Analiza nu a relevat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește finalizarea tratamentului între grupuri ( Tabelul 2 din Suplimentul 5). Durata medie a tratamentului în cohorta de studiu a fost de 10,32 săptămâni (mediană: 11 săptămâni). Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește durata tratamentului ( Tabelul 3 din Suplimentul 5).
Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timp până la eșecul tratamentului ( Figura 10 ), indicând faptul că grupurile de studiu au fost comparabile pe întreaga perioadă de studiu, ceea ce este important pentru evaluarea cu succes a eficacității și siguranței.
Doza mediană cumulativă de paclitaxel pe mp BSA a fost de 960 mg / m 2 (medie 899.2 mg / m 2 ; 95% CI: 857.9-949.0 mg / m 2 ), și nici o reducere a dozei a fost înregistrată în timpul studiului ( Tabelul 4 a suplimentului 5). Toate injecțiile finalizate au administrat dozele complete planificate de paclitaxel și curcumină sau placebo. Diferența dintre dozele cumulative in placebo (903.5 mg / m 2 ) și curcumin grup (894.5 mg / m 2 ) a fost nesemnificativă ( p > 0,05). Doza mediană cumulativă de curcumină a fost de 3600 mg (medie: 3356 mg; IC 95%: 2145 – 2373 mg).
Din 150 de pacienți înscriși, doar 5 (3,3%, 2 placebo și 3 curcumină) au avut întârzieri în tratamentele planificate ≥ 7 zile, inclusiv un singur pacient (placebo) care a avut două întârzieri, fiecare cu 7 zile ( Tabelul 5 din Suplimentul 5) . Motivul întârzierilor tratamentului a fost trombocitopenia (n == 3), papura pielii (n == 1), infecția respiratorie acută / pneumonia (n == 1) și solicitarea pacientului (n == 1).
Cele mai frecvent utilizate medicamente concomitente au fost în concordanță cu cele care se așteaptă să trateze evenimentele adverse rezultate din tratamentul studiat și simptomele bolii de bază, inclusiv antiemetice și antinauseante, analgezice, antiacide și blocante H2 și corticosteroizi (Supliment 2). Nu au existat cazuri de utilizare a medicamentelor specificate de criteriile de excludere.
Evenimente adverse
Datele privind evenimentele adverse emergente ale tratamentului (TEAE) au fost colectate pentru toți pacienții de la prima doză și până la perioada de urmărire de 4 săptămâni, indiferent de cauzalitate. Un rezumat general al TEAE observat în acest studiu este prezentat în Tabelul 11 . Un TEAE a fost definit ca un eveniment cu data și ora de debut la sau după prima doză.
Tabelul 11. Rezumatul general al evenimentelor adverse apărute în tratament
Grupa B (curcumina)
Grupa A (placebo)
Total
Pacienți cu orice grad AE
39 (54%)
42 (56%)
81 (54%)
Pacienți cu EA de grad 3-4
3 (4,0%)
2 (2,7%)
5 (3,3%)
Numărul total de AE
63 (48,8%)
66 (51,2%)
129 (100%)
Numărul de clase 3-4 AE
7 (11,1%)
3 (4,5%)
10 (7,7%)
Numărul de pacienți cu alte EA grave
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
Numărul de pacienți retrași pentru AE
3 (4,0%)
2 (2,7%)
5 (3,3%)
Total cazuri de deces
2 (2,7%)
0 (0%)
2 (2,7%)
Cazuri de deces datorate AE
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
Un total de 81 de pacienți (54,0%) înscriși în acest studiu au raportat TEAE. În grupul cu curcumină, numărul pacienților cu TEAE (n == 39, 52,0%) a fost mai mic, deși nu semnificativ, decât în grupul placebo (n == 42, 56,0%).
În general, evenimentele adverse de gradul 3-4 au fost raportate la 5 pacienți (3,3%), 2 pacienți (2,7%) în grupul placebo și 3 pacienți (4%) în grupul cu curcumină. Nu au fost raportate alte evenimente adverse grave.
Două decese au fost raportate în timpul celei de-a doua perioade de urmărire, ambele în grupul cu curcumină, cauzate de insuficiența multiplă a organelor conform informațiilor de la medicul generalist al pacientului, dar nu au existat cazuri de deces în timpul perioadei de tratament.
Numărul total al tuturor TEAE de grad care au fost raportate a fost de 129. Din cei 10 pacienți cu evenimente adverse de grad 3-4 (7,8%), 5 pacienți (3,3%) au avut TEAE care au condus la retragerea studiului.
Lista efectelor adverse observate în acest studiu și distribuția acestora între grupurile de studiu sunt prezentate în tabelele 12 și 13 (Suplimentul 2-2).
Tabelul 12. Tratamentul evenimentelor adverse emergente în funcție de clasa și gradul de sistem și organ MedDRA * la toți pacienții
Toți pacienții
Toate clasele
%
Gradul 1-2
%
Grad 3-4
%
Tulburări gastrointestinale
23
18%
21
16%
2
2%
Tulburări cardiace
8
6%
6
5%
2
2%
Tulburări vasculare
3
2%
3
2%
0
0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
8
6%
5
4%
3
2%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic
42
33%
42
33%
0
0%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice
14
11%
14
11%
0
0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar
5
4%
3
2%
2
2%
Tulburări generale și condiții la locul administrării
14
11%
14
11%
0
0%
Tulburări ale sistemului imunitar
1
1%
0
0%
1
1%
Tulburări musculo-scheletice
4
3%
4
3%
0
0%
Tulburări metabolice și nutriționale
1
1%
1
1%
0
0%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
6
5%
6
5%
0
0%
Total
129
100%
119
93%
10
9%
⁎
Abreviere: MedDRA = Dicționar medical pentru activități de reglementare
Tabelul 13. Distribuția evenimentelor adverse emergente ale tratamentului între grupuri în funcție de clasa sistemelor de organe și grad
Clasa sistemelor de organe
Grupa B, curcumină (n == 75)
Grupa A, placebo (n == 75)
Toate clasele
% din total
Gradul 1-2
% din total
Grad 3-4
% din total
Toate clasele
% din total
Gradul 1-2
% din total
Grad 3-4
% din total
Tulburări gastrointestinale
12
9%
10
8%
2
2%
11
9%
11
9%
0
0%
Tulburări cardiace
5
4%
4
3%
1
1%
3
2%
2
2%
1
1%
Tulburări vasculare
0
0%
0
0%
0
0%
3
2%
3
2%
0
0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
3
2%
1
1%
2
2%
5
4%
4
3%
1
1%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic
21
16%
21
16%
0
0%
21
16%
21
16%
0
0%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice
7
5%
7
5%
0
0%
7
5%
7
5%
0
0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar
3
2%
2
2%
1
1%
2
2%
1
1%
1
1%
Tulburări generale și condiții la locul administrării
4
3%
4
3%
0
0%
10
8%
10
8%
0
0%
Tulburări ale sistemului imunitar
1
1%
0
0%
1
1%
0
0%
0
0%
0
0%
Tulburări musculo-scheletice
3
2%
3
2%
0
0%
1
1%
1
1%
0
0%
Tulburări metabolice și nutriționale
1
1%
1
1%
0
0%
0
0%
0
0%
0
0%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
3
2%
3
2%
0
0%
3
2%
3
2%
0
0%
Total
63
47%
56
43%
7
7%
66
51%
63
49%
3
3%
Toți pacienții au primit paclitaxel ca principal tratament anticancer, al cărui profil de toxicitate a fost investigat și elucidat în mare măsură. Prin urmare, orice evenimente adverse excesive în grupul cu curcumină peste grupul placebo care pot fi atribuite administrării intravenoase de curcumină sau celei combinate de curcumină cu paclitaxel au fost centrate în ceea ce privește siguranța tratamentului.
Termenii verbali furnizați în CRF-uri au fost convertiți în Termeni preferați MedDRA și au fost rezumați după cea mai gravă severitate (grad). Următoarele secțiuni oferă rezumate ale tuturor TEAE, indiferent de cauzalitate, evenimente adverse grave și cazurile de decese. În plus, un rezumat al TEAE care rezultă în întreruperea tratamentului de studiu este furnizat în Tabelul 12 .
Tabelul rezumă TEAE în funcție de clasa MedDRA pe sisteme de organe (SOC) și grad la toți pacienții.
Cea mai mare incidență a evenimentelor adverse a fost în grupul tulburărilor sanguine și ale sistemului limfatic (n == 42, 33%), urmate de tulburările gastrointestinale (n == 23, 18%), ale sistemului nervos și ale tulburărilor psihiatrice (n == 14 , 11%) și tulburări generale și condiții la locul administrării (n == 14, 11%). Din 10 (8%) grad 3-4 TEAE, 3 (2%) au fost tulburări respiratorii, toracice și mediastinale, 2 tulburări cardiace, 2 tulburări gastro-intestinale, 2 tulburări hepatobiliare și 1 tulburare a sistemului imunitar. În perioada de tratament și urmărirea timpurie (vizita 14, 16 săptămâni), nu au fost înregistrate TEAE de gradul 5 (deces).
Distribuția TEAE între grupuri după SOC și grad este prezentată în Tabelul 13 . Testarea statistică nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește TEAE pe baza SOC.
Un rezumat al tuturor TEAE raportate de termenii preferați MedDRA este prezentat în Tabelul 14 . Cel mai frecvent eveniment advers a fost anemia, care a fost înregistrată la 23 de pacienți (15,3%). Toate cazurile au fost de gradul 1-2. Puțin mai multe cazuri de anemie au fost înregistrate în grupul placebo (13 vs. 10 în grupul cu curcumină), deși diferența nu a fost semnificativă.
Tabelul 14. Rezumatul evenimentelor adverse emergente ale tratamentului
AE
Toți pacienții, N == 150
Grupa A, n == 75
Grupa B, n == 75
Raportul de cote, A / B
Nivelul de semnificație, valoarea p
N
% dintre pacienți
N
% dintre pacienți
N
% dintre pacienți
Diaree
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Dispepsie
4
2,7%
1
1,3%
3
4,0%
0,3243
0,3344
Dureri gastrointestinale
2
1,3%
2
2,7%
0
0,0%
5.1361
0,2936
Greaţă
13
8,7%
6
8,0%
7
9,3%
0,8447
0,7719
Vărsături
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Mucozita orală
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Insuficiență cardiacă acută
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
dureri în piept
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Efuziunea pericardica
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Tahicardie
5
3,3%
2
2,7%
3
4,0%
0,6575
0,6514
Eveniment tromboembolic
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Hipertensiune
2
1,3%
2
2,7%
0
0,0%
5.1361
0,2936
Insuficiență respiratorie acută
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Tuse
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Dispnee
4
2,7%
3
4,0%
1
1,3%
0,3243
0,3344
Pneumonie
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Anemie
23
15,3%
13
17,3%
10
13,3%
1,3629
0,4977
Leucopenia
18
12,0%
7
9,3%
11
14,7%
0,5989
0,3185
Trombocitopenie
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Amnezie
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Ameţeală
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Neuropatie periferica
8
5,3%
4
5,3%
4
5,3%
1
1
Durere de cap
1
0,7%
1
1,3%
0
0,0%
3.0403
0,4981
Insomnie
2
1,3%
0
0,0%
2
2,7%
0,1947
0,2936
DILI (leziuni hepatice induse de droguri)
3
2,0%
1
1,3%
2
2,7%
0,4932
0,5674
Insuficiență hepatică
2
1,3%
1
1,3%
1
1,3%
1
1
Oboseală
13
8,7%
10
13,3%
3
4,0%
3,6923
0,0548
Febră
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Reactie alergica
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Durere osoasă
4
2,7%
1
1,3%
3
4,0%
0,3243
0,3344
Hipocalcemie
1
0,7%
0
0,0%
1
1,3%
0,3289
0,4981
Rush / prurit al pielii
6
4,0%
3
4,0%
3
4,0%
1
1
Total
129
66
63
Leucopenia (incluzând cazuri de neutropenie și limfopenie) a fost înregistrată la 18 pacienți (12%), fără cazuri raportate de grad 3-4, care să necesite modificarea tratamentului. Numărul pacienților cu leucopenie din grupurile placebo și curcumină a fost de 7 (9,3%) și respectiv 11 (14,7%), ceea ce nu a fost semnificativ diferit.
Oboseala a fost înregistrată la 13 pacienți (8,7%), iar mai mulți pacienți din grupul placebo au avut oboseală decât grupul cu curcumină (10 vs. 3, OR == 3,7, p = 0,05), sugerând că curcumina poate scădea oboseala în tratamentul cu paclitaxel. pacienți.
Greața (n == 13 pacienți, 8,7%) și neuropatia periferică (n == 8 pacienți, 5,3%) au fost alte TEAE raportate la mai mult de 5% dintre pacienți. A existat o distribuție uniformă între grupurile de studiu, fără nicio diferență în ceea ce privește incidența și severitatea. Incidența altor TEAE a fost <5% fără o diferență semnificativă între grupuri ( Tabelul 14 ).
Evenimente adverse grave (gradul 3-4) au fost observate la 5 pacienți (3,3%) în timpul studiului. Majoritatea dintre ei au fost considerați ca nefiind legați de tratament ( Tabelul 15 ). În general, 5 pacienți (2 placebo și 3 curcumină) au întrerupt tratamentele din studiu din cauza TEAE ( Tabelul 16 ). Deși unele dintre aceste evenimente au fost legate de tratament, analiza nu a sugerat niciun semn al asocierii lor cu administrarea curcuminei sau a combinației sale cu paclitaxel.
Tabelul 15. Evenimente adverse grave (gradul 3-4)
ID-ul pacientului
grup
AE termen preferat
Grad
Legat de tratament
Legat de boli
S-a rezolvat
Narațiuni
TC-103
A
Efuziunea pericardica
3
Nu
da
Parţial
Pacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee
3
Nu
da
Parţial
TC-54
A
Insuficiență hepatică
3
da
da
Nu
Pacientul a avut metastaze hepatice multiple și niveluri ușor crescute de transaminaze la acumulare. După 10 injecții cu medicamente de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83
B
Reactie alergica
3
da
Nu
da
Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă
3
da
Nu
da
Vărsături
3
da
Nu
da
TC-110
B
Insuficiență hepatică
3
Nu
da
Nu
Progresie în timpul tratamentului cu leziuni masive la nivelul ficatului.
TC122
B
Pneumonie
3
Nu
Nu
da
Pacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după infecția respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct
3
Nu
Nu
da
Insuficiență respiratorie
4
Nu
Nu
da
Tabelul 16. Evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului
ID-ul pacientului
grup
AE
Grad
Legat de tratament
Legat de boli
S-a rezolvat
Narațiuni
TC-103
A
Efuziunea pericardica
3
Nu
da
Parţial
Pacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee
3
Nu
da
Parţial
TC-54
A
Insuficiență hepatică
3
da
da
Nu
Pacientul a avut metastaze hepatice multiple și transaminaze ușor crescute la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele studiate, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83
B
Reactie alergica
3
da
Nu
da
Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă
3
da
Nu
da
Vărsături
3
da
Nu
da
TC122
B
Pneumonie
3
Nu
Nu
da
Pacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după o infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct
3
Nu
Nu
da
Insuficiență respiratorie
4
Nu
Nu
da
TC32
B
Dureri în piept
2
Probabil
Nu
da
Pacientul a avut dureri toracice înainte de vizita 12, iar modificările ECG au indicat un infarct miocardic suspect. Pacientul a fost trimis la o clinică de cardiologie, unde examinările detaliate nu au evidențiat infarct, dar au sugerat cardiotoxicitatea paclitaxelului. Pacientul a fost retras din proces în urma recomandărilor cardiologului.
Modificări ECG
–
Probabil
Nu
da
Nu s-au produs decese în timpul perioadei de tratament. Au fost înregistrate două decese în timpul perioadei de urmărire la pacienții care au finalizat toate tratamentele de studiu la 35 și 69 de zile după ultimul ciclu de tratament. Niciunul dintre aceste cazuri nu a fost legat de tratamentul cu curcumină.
Narațiunile despre decese sunt descrise în Suplimentul 6.
Discuţie
Curcumina este unul dintre cei mai studiați compuși naturali chemopreventivi care induc supresia, întârzierea și inversarea carcinogenezei ( Campbell și Collett, 2005 ; Duvoix și colab., 2005 ; Hesari și colab., 2019 ; Johnson și Mukhtar, 2007 ; Park și Conteas , 2010 ). Curcumina prezintă activități antiinflamatorii, antioxidante și antitumorale, inducând apoptoza celulelor canceroase in vitro ( Menon și Sudheer, 2007 ; Kunnumakkara și colab., 2008 ). Cu toate acestea, curcumina are o biodisponibilitate slabă, deoarece este insolubilă și este metabolizată rapid prin glucuronidare și sulfare în peretele intestinal și ficat și este excretată în fecale (Sharma și colab., 2007 ). Vareed și colab. (2008) administrat 10 g sau 12 g curcumină pe cale orală la 12 voluntari sănătoși, iar curcumina liberă a fost detectabilă la un singur subiect. Sharma și colab. (2004) au observat o concentrație plasmatică medie de ~ 11 nmol / L la pacienții cu cancer după administrarea unei doze orale de 3,6 g curcumină. Într-un alt studiu clinic, s-au atins niveluri plasmatice de 45 de ori mai mari după administrarea a 4 g de curcumină ( Cheng și colab., 2001 ). Motivul acestor contradicții este necunoscut, dar ar fi putut contribui diverși factori, inclusiv conjugarea metabolică în peretele intestinal și ficat, metabolismul intestinal prin microflora și utilizarea diferitelor metode analitice de evaluare.
Deoarece proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice slabe ale curcuminei sunt legate în principal de solubilitatea redusă și metabolismul rapid, una dintre strategiile pentru obținerea succesului în aplicarea curcuminei în practica clinică este dezvoltarea de forme solubile în apă pentru injecții parenterale sau perfuzie intravenoasă care pot asigură 100% biodisponibilitate. Preparatul utilizat în acest studiu este un concentrat de curcumină solubilizat în soluție de macinol glicerol ricinoleat, care este utilizat în mod normal în formulările de paclitaxel și a fost diluat cu soluție izotonică înainte de utilizare.
În special, preparatele pe bază de plante din formulările injectabile sunt utilizate în mod obișnuit în medicina oficială din multe țări. Peste 100 de produse din această categorie au fost comercializate în China (de exemplu, injecție Qingkailing (combinație de 8 plante), injecție de pulbere liofilizată Shuanghuanglian (3 combinații de plante, Lonicera japonica, Coptis chinensis, Forsythia suspensa ), injecție Dengzhanxixin (plantă unică, Erigeron breviscapus ), așa cum este înregistrat în Farmacopeea chineză).
Diterpenul paclitaxel (Taxol) a fost inițial izolat din scoarța tisei din Pacific (Taxus brevifolia ) și este un medicament chimioterapeutic utilizat pe scară largă ca tratament de primă linie în cancerul de sân și de plămâni. Cu toate acestea, efectele sale terapeutice sunt rareori restaurative în stadiile avansate și metastatice ale bolii, cu supraviețuirea mediană cuprinsă între 2 – 3 ani ( Chia și colab., 2007 ). Controlul bolilor poate fi realizat pentru o perioadă limitată ( Cardoso și colab., 2014 ). Prin urmare, eforturile de a crește rata de supraviețuire și TTP și de a reduce toxicitatea generală a paclitaxelului se concentrează pe tratamentele adjuvante cu o varietate de alți agenți care vizează cancerul ( Decker și colab., 2017 ; Di Leo și colab., 2008 ) .
Mecanismul principal de acțiune al paclitaxelului este asociat cu inhibarea diviziunii celulelor canceroase. Paclitaxel acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. De asemenea, induce apoptoza în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, unul dintre principalele dezavantaje ale utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang și colab., 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și crește supraviețuirea celulară.
Datele preclinice din modelele de cancer mamar au arătat efecte aditive / sinergice prin adăugarea de curcumină la paclitaxel ( Ganta și Amiji, 2009 ; Lin și colab. 2012 ; Liu și Chen 2013 ). Curcumina potențează efectele antitumorale ale paclitaxelului prin reglarea descendentă a activării induse de paclitaxel a căilor de semnalizare a supraviețuirii celulelor cancerului mamar, NF-κB, PI3K / Akt și MAPK ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011 ). Acesta este fundalul rațiunii noastre pentru studierea eficacității și siguranței curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic.
Obiectivul acestui studiu randomizat, controlat de fază II, a fost de a demonstra superioritatea terapiei combinate cu paclitaxel-curcumină față de monoterapia cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic. Analiza ITT a arătat că efectul tratamentului a fost în favoarea combinației curcumină-paclitaxel.
În general, 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate, inclusiv 150 de pacienți cu cancer de sân incurabil local avansat și metastatic. Acești pacienți au fost repartizați aleatoriu în două grupuri de tratament, 133 de pacienți finalizând tratamentele studiate. Nu am găsit diferențe între grupuri în ceea ce privește datele demografice inițiale, fizice și alte măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.
Analiza ITT ( Tabelul 7 ) a arătat că ORR (procentul pacienților cu reducere completă și parțială a tumorii) a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină (50,7%) decât în grupul placebo (33,3%; p <0,05) după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire (total 16 săptămâni de la începutul tratamentului). Diferența ORR între grupuri a fost chiar mai mare atunci când numai pacienții care au finalizat tratamentul au fost incluși în analiză (61,3% în grupul cu curcumină față de 38,5% în grupul placebo; cota de raport == 2,64, p <0,01).
Efectele superioare ale curcuminei față de placebo au fost observate la 3 luni după terminarea tratamentului atât la pacienții care au finalizat tratamentul, cât și la toți pacienții care au fost incluși în analiza ITT Tabelul 8 . ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină (44,9%) decât în grupul placebo (27,8%) la 3 luni de la terminarea tratamentului ( p = 0,0337; raport de șanse == 2,118 , p = 0,0726).
Am identificat o diferență semnificativă în analiza auxiliară a modificării scorului RECIST după 12 săptămâni de tratament cu curcumină, comparativ cu cea din grupul placebo. O diferență semnificativă ( p <0,01) a fost observată în scorul RECIST, indicând faptul că tratamentul cu curcumină a avut un beneficiu mai mare decât placebo. Scorul RECIST în grupul cu curcumină a fost semnificativ mai mare după 3 luni de urmărire ( p <0,05) comparativ cu valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo, a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment punct.
Rezultate similare au fost observate la subgrupul hormonal pozitiv (HR + / HER2-) de pacienți. Scorurile ORR și RECIST au fost semnificativ mai mari la pacienții cu hormoni pozitivi tratați cu curcumină decât la pacienții tratați cu placebo după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire și la 3 luni după terminarea tratamentului.
PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 25 de pacienți) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în grupul placebo (24,6 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 35 de pacienți), dar această diferență nu a fost semnificativă ( p = 0,3495, raport de pericol: 1,278). De asemenea, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile placebo și curcumină în ceea ce privește TTP ( p = 0.3026) sau TTF ( p = 0.4428).
Ameliorarea semnificativă a fost observată la nivelurile de CEA în sângele pacienților la sfârșitul tratamentului și la 3 luni de urmărire ( p <0,05), dar nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile de tratament cu privire la nivelurile de CEA și CA15 -3.
Starea de performanță generală a pacientului, autoevaluată, a sugerat o supraviețuire mai bună în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu rezultatele examinării fizice a medicului a stării de performanță folosind scara Karnofsky ( Karnofsky și Burchenal, 1949 ). Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile cu curcumină și grupul placebo în ceea ce privește manifestarea evenimentelor adverse toxice, deși curcumina poate reduce oboseala la pacienții tratați cu paclitaxel.
Dintre cele 10 TEAE grave (gradul 3-4) și două decese raportate în timpul perioadei de urmărire, niciuna nu a fost legată de administrarea curcuminei sau combinația sa cu paclitaxel. Nu au existat cazuri de alte evenimente adverse grave sau semnificative. Nu au fost identificate probleme de siguranță pentru curcumină sau combinația sa cu paclitaxel, ceea ce este în conformitate cu rezultatele din Storka și colab. (2015) studiul curcuminei lipozomale intravenoase și multe alte studii privind siguranța formelor de curcumină administrate oral.
Două cazuri de deces asociate cu perfuzie intravenoasă de curcumină cu ulei de ricin din polietilen glicol (PEG) 40, compus de Imprimis Rx, au fost investigate pe larg anterior ( Lasoff și colab., 2018 ; FDA, 2017 ). Reacții de hipersensibilitate la produsele intravenoase care conțin impurități și subproduse ale polimerizării etilenglicolului cu ulei de ricin, cum ar fi oxid de etilenă și 1,4-dioxan, au fost raportate în literatura de specialitate și au făcut obiectul avertismentelor pentru un număr de medicamente aprobate de FDA ( FDA , 2017 ; Fruijtier-Pölloth, 2005). Ancheta FDA a arătat că evenimentele adverse asociate cu produsul pentru injecție de curcumină Imprimis Rx pentru injecție s-au datorat utilizării componentelor de calitate non-farmaceutică și a ingredientelor lipsite de o monografie USP. Aceștia au indicat utilizarea unui ulei de ricin PEG 40 nemodificat, care nu este potrivit pentru consumul uman sau pentru utilizare terapeutică și ar putea conține impurități, cum ar fi dietilen glicol. Utilizarea emulsificantului farmaceutic Kolliphor® ELP în prepararea curcuminei (CUC-1) a exclus posibilele evenimente adverse și letale asociate impurităților acestui solubilizator.
Concluzie
Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, confirmă ipoteza că curcumina în combinație cu paclitaxel este eficientă în tratamentul cancerului de sân avansat și metastatic. Tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament și urmărire pe termen scurt. Evaluarea evenimentelor adverse a sugerat că curcumina intravenoasă nu a condus la probleme majore de siguranță și la nici o reducere a calității vieții, dar a avut un ușor efect benefic în reducerea oboselii.
Aprobarea eticii și consimțământul de participare
Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul etic al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia (22.02.2017). Studiul a primit aprobarea completă de reglementare de la Centrul științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia pe 28 decembrie 2017.
Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile bunei practici clinice conform Conferinței internaționale privind liniile directoare de armonizare. Procedurile de revizuire etică au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu legile și reglementările locale. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de efectuarea procedurilor specifice studiului.
Disponibilitatea datelor și a materialului
Seturile de date utilizate și / sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă. Protocolul complet de încercare poate fi accesat la BRIU GmbH.
Conflictele de interese
Autorul JA are un contract de contractant independent cu BRIU GmbH. Autorul AP este fondatorul companiei de cercetare și dezvoltare Phytomed AB. Toți ceilalți autori nu declară interese concurente.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută parțial de BRIU GmbH, Parkstrasse 19d, 61462 Königstein, Hessen, Germania. Sponsori ai cercetării: Uwe-Bernd Rose și Brigitte Rose, BRIU GmbH, Germania, numărul grantului 2016-01. Preparatele Verum și placebo utilizate în studiu au fost donate de BRIU GmbH, Germania. Sponsorii nu au avut altă implicare în studiu.
Contribuțiile autorului
TS a contribuit la proiectarea și executarea studiului, recrutarea pacienților, pregătirea manuscriselor, analiza și gestionarea datelor, interpretarea rezultatelor și pregătirea manuscriselor.
AT a contribuit la managementul general al studiului și la pregătirea manuscriselor.
LH, NJ, AT, HP și AH au participat la recrutarea participanților, implementarea tratamentului și colectarea datelor.
MA a contribuit la colectarea și gestionarea datelor.
AHV a contribuit la executarea studiului și la buna practică clinică (GCP), la monitorizarea și conformitatea protocolului, precum și la gestionarea datelor și raportarea studiului.
JA a contribuit la concepția studiului, evaluarea, execuția și pregătirea manuscriselor.
ARR a contribuit la concepția studiului și la pregătirea manuscrisului.
AP a contribuit la proiectarea și executarea studiului, analiza datelor, interpretarea rezultatelor, elaborarea și pregătirea manuscrisului.
Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Mulțumiri
Autorii recunosc sprijinul BRIU GmbH, Germania, pentru furnizarea de agent de investigație și sprijin material. Autorii sunt recunoscători Luizei Panosyan pentru asistență tehnică, pentru revizuirea manuscrisului și pentru furnizarea de comentarii critice. Autorii sunt recunoscători tuturor participanților la studiu.
Apendice. Materiale suplimentare
Descărcați toate fișierele suplimentare incluse în acest articol Ajutor
Abouzeid et al., 2014aA.H. Abouzeid, N.R. Patel, C. Sarisozen, V.P. TorchilinTransferrin-targeted polymeric micelles co-loaded with curcumin and paclitaxel: efficient killing of paclitaxel-resistant cancer cellsPharm Res, 31 (2014), pp. 1938-1945CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAbouzeid et al., 2014bA.H. Abouzeid, N.R. Patel, V.P. TorchilinPolyethylene glycol-phosphatidylethanolamine (PEG-PE)/vitamin E micelles for co-delivery of paclitaxel and curcumin to overcome multi-drug resistance in ovarian cancerInt J Pharm, 464 (2014), pp. 178-184ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2013B.B. Aggarwal, S.C. Gupta, B. SungCurcumin: an orally bioavailable blocker of TNF and other pro-inflammatory biomarkersBr J Pharmacol, 169 (2013), pp. 1672-1692 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2005B.B. Aggarwal, S. Shishodia, Y. Takada, S. Banerjee, R.A. Newman, C.E. Bueso-Ramos, JE. PriceCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappa pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude miceClin Cancer Res., 11 (2005), pp. 7490-7498 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAlemi et al., 2018A. Alemi, Zavar Reza, Haghiralsadat J., Zarei Jaliani F., Haghi Karamallah M. H., S.A. Hosseini, S. Haghi KaramallahPaclitaxel and curcumin coadministration in novel cationic PEGylated niosomal formulations exhibit enhanced synergistic antitumor efficacyJ Nanobiotechnology, 16 (2018), p. 28, 10.1186/s12951-018-0351-4 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAnand et al., 2007P. Anand, A.B. Kunnumakkara, R.A. Newman, B.B. AggarwalBioavailability of curcumin: problems and promisesMolecular Pharmaceutics, 4 (2007), pp. 807-818CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarBava et al., 2011S.V. Bava, C.N. Sreekanth, A.K.T. Thulasidasan, N.P. Anto, V.T. Cheriyan, V.T. Puliyappadamba, S.G. Menon, S.D. Ravichandran, R.J. AntoAkt is upstream and MAPKs are downstream of NF-kappa B in paclitaxel-induced survival signaling events, which are down-regulated by curcumin contributing to their synergismInt. J. Biochem. Cell Biol., 43 (2011), pp. 331-341ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBharti and Aggarwal, 2002A.C. Bharti, B.B. AggarwalNuclear factor-kappa B and cancer: its role in prevention and therapyBiochemPharmacol, 64 (2002), pp. 883-888ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBoztas et al., 2013A.O. Boztas, O. Karakuzu, G. Galante, Z. Ugur, F. Kocabas, C.Z. Altuntas, A.O. YazaydinSynergistic interaction of paclitaxel and curcumin with cyclodextrin polymercomplexation in human cancer cellsMol Pharm, 10 (2013), pp. 2676-2683CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCalaf et al., 2018G.M. Calaf, R. Ponce-Cusi, F. CarriónCurcumin and paclitaxel induce cell deathin breast cancer cell linesOncol Rep, 40 (2018), pp. 2381-2388 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCampbell and Collett, 2005F.C. Campbell, G.P. CollettChemopreventive properties of curcuminFuture Oncol, 1 (2005), pp. 405-414CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCardoso et al., 2014F. Cardoso, A. Costa, L. Norton, E. Senkus, M. Aapro, F. André, C.H. Barrios, J. Bergh, L., Biganzoli, K.L. Blackwell, M.J. Cardoso, T. Cufer, N. El Saghir, L. Fallowfield, D. Fenech, P. Francis, K. Gelmon, S.H. Giordano, J. Gligorov, A. Goldhirsch, N. Harbeck, N. Houssami, C. Hudis, B. Kaufman, I. Krop, S. Kyriakides, U.N. Lin, M. Mayer, S.D. Merjaver, E.B. Nordström, O. Pagani, A. Partridge, F. Penault-Llorca, M.J. Piccart, H. Rugo, G. Sledge, C. Thomssen, L. Van’t Veer, D. Vorobiof, C. Vrieling, N. West, B. Xu, E. WinerESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2) daggerAnn Oncol, 25 (2014), pp. 1871-1888ArticleDownload PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarChen et al., 2014B. Chen, Y. Zhang, Y. Wang, J. Rao, X. Jiang, Z. XuCurcumin inhibits proliferation of breast cancer cells through Nrf2-mediated down-regulation of Fen1 expressionJ Steroid Biochem Mol Biol, 143 (2014), pp. 11-18ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCheng et al., 2001A.L. Cheng, C.H. Hsu, J.K. Lin, M.M. Hsu, Y.F. Ho, T.S. Shen, J.Y. Ko, J.T. Lin, B.R. Lin, W. Ming-Shiang, H.S. Yu, S.H. Jee, G.S. Chen, T.M. Chen, C.A. Chen, M.K. Lai, Y.S. Pu, M.H. Pan, Y.J. Wang, C.C. TsaiPhase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesionsAnticancer Res, 21 (2001), pp. 2895-2900Google ScholarChia et al., 2007S.K. Chia, C.H. Speers, Y. D’Yachkova, A. Kang, S. Malfair-Taylor, J. Barnett, A. Coldman, K.A. Gelmon, S.E. O’Reilly, I.A. OlivottoThe impact of new chemotherapeuticand hormone agents on survival in a population-based cohort of women withmetastatic breast cancerCancer, 110 (2007), pp. 973-979 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarClinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry 2007Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry2007. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). pp. 1-19.Google ScholarCurcuma Longa 2002Curcuma LongaIndian Herbal Pharmacopoeia, Revised new editionIndian Drug Manufacturers Association, Mumbai (2002), pp. 169-180Google ScholarCurcumae Longae Rhizoma 2010Curcumae Longae RhizomaPharmacopoeia of the People’s Republic of China(English ed. X) (2010), pp. 139-140Google ScholarDecker et al., 2017T Decker, F. Overkamp, S. Rösel, A. Nusch, T. Göhler, M. Indorf, J. Sahlmann, T. TrarbachA randomized phase II study of paclitaxel alone versus paclitaxel plus sorafenib in second- and third-line treatment of patients with HER2-negative metastatic breast cancer (PASO)BMC Cancer, 17 (1) (2017), p. 499, 10.1186/s12885-017-3492-1doi: ker Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDevassy et al., 2015J.G. Devassy, I.D. Nwachukwu, P.J. JonesCurcumin and cancer: barriers to obtaininga health claimNutr Rev, 73 (2015), pp. 155-165 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarDi Leo et al., 2008A. Di Leo, H.L. Gomez, Z. Aziz, Z. Zvirbule, J. Bines, M.C. Arbushites, S.F. Guerrera, M. Koehler, C. Oliva, S.H. Stein, L.S. Williams, J. Dering, R.S. Finn, M.F. PressPhase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancerJ Clin Oncol, 26 (2008), pp. 5544-5552, 10.1200/JCO.2008.16.2578 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarEisenhauera et al., 2009E.A. Eisenhauera, P. Therasse, J. Bogaerts, L.H. Schwartz, D. Sargent, R. Ford, J. Dancey, S. Arbuck, S. Gwyther, M. Mooney, L. Rubinstein, L. Shankar, L. Dodd, R. Kaplan, D. Lacombe, J. VerweijNew response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1)Eur J Cancer., 45 (2009), pp. 228-247Google ScholarFDA 2017FDAAn FDA Investigation into Two Serious Adverse Events Associated with ImprimisRx’s Compounded Curcumin Emulsion Product for InjectionFDA (2017)8 August 2017https://www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/pharmacycompounding/ucm570192.htmGoogle ScholarFruijtier-Pölloth, 2005C. Fruijtier-PöllothSafety assessment on polyethylene glycols (PEGs) and their derivatives as used in cosmetic productsToxicology, 214 (2005), pp. 1-38ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarGanta and Amiji, 2009S. Ganta, M. AmijiCoadministration of Paclitaxel and curcumin in nanoemulsionformulations to overcome multidrug resistance in tumor cellsMol Pharm, 26 (2009), pp. 928-939CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarGradishar et al., 2013W.J. Gradishar, V. Kaklamani, T.P. Sahoo, D. Lokanatha, V. Raina, S. Bondarde, M. Jain, S.K. Ro, N.A. Lokker, L. SchwartzbergA double-blind, randomised, placebocontrolled,phase 2b study evaluating sorafenib in combination with paclitaxelas a first-line therapy in patients with HER2-negative advanced breast cancerEur J Cancer, 49 (2013), pp. 312-322ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarHesari et al., 2019A. Hesari, M. Azizian, A. Sheikhi, A. Nesaei, S. Sanaei, N. Mahinparvar, M. Derakhshani, P. Hedayt, F. Ghasemi, H. MirzaeiChemopreventive and therapeutic potential of curcumin in esophageal cancer: Current and future statusInt J Cancer, 144 (2019), pp. 1215-1226 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarHuang et al., 2011H.C. Huang, C.L. Lin, J.K. Lin1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose, quercetin, curcumin and lycopene induce cell-cycle arrest in MDA-MB-231 and BT474 cells through downregulation of Skp2 proteinJ Agric Food Chem, 59 (2011), pp. 6765-6775CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarJang et al., 2001S.H. Jang, M.G. Wientjes, J.L. AuKinetics of P-glycoprotein-mediated efflux of paclitaxelJ. Pharmacol. Exp. Ther., 298 (2001), pp. 1236-1242 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarJohnson and Mukhtar, 2007J.J. Johnson, H. MukhtarCurcumin for chemoprevention of colon cancerCancer Lett, 255 (2007), pp. 170-181ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKang et al., 2009H.J. Kang, S.H. Lee, J.E. Price, L.S. KimCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappaB in breast cancer cells and potentiates the growth inhibitory effect of paclitaxel in a breast cancer nude mice modelBreast J, 15 (2009), pp. 223-229CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKarnofsky and Burchenal, 1949D. Karnofsky, J. BurchenalThe clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancerC. MacLeod (Ed.), Evaluation of Chemotherapeutic Agents, Columbia University Press, New York (1949), pp. 191-205View Record in ScopusGoogle ScholarKim et al., 2001M.S. Kim, H.J. Kang, A. MoonInhibition of invasion and induction of apoptosis by curcumin in H-ras-transformed MCF10A human breast epithelial cellsArch Pharm Res, 24 (2001), pp. 349-354View Record in ScopusGoogle ScholarKizhakkayil et al., 2010J. Kizhakkayil, F. Thayyullathil, S. Chathoth, A. Hago, M. Patel, S. GaladariModulation of curcumin-induced Akt phosphorylation and apoptosis by PI3K inhibitor in MCF-7 cellsBiochemBiophys Res Commun, 394 (2010), pp. 476-481ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKumar et al., 2015P. Kumar, A. Kadakol, P.K. Shasthrula, N.A. Mundhe, V.S. Jamdade, C.C. Barua, A.B. GaikwadCurcumin as an adjuvant to breast cancer treatmentAnticancer Agents Med Chem, 15 (2015), pp. 647-656CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKunnumakkara et al., 2008A.B. Kunnumakkara, P. Anand, B.B. AggarwalCurcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of different cancers through interactionwith multiple cell signaling proteinsCancer Lett, 269 (2008), pp. 199-225ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLasoff et al., 2018D.R. Lasoff, F.L. Cantrell, B.T. LyDeath associated with intravenous turmeric (Curcumin) preparationClin Toxicol (Phila), 56 (2018), pp. 384-385CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLi et al., 2014X. Li, W. Xie, C. Xie, C. Huang, J. Zhu, Z. Liang, F. Deng, M. Zhu, W. Zhu, R. Wu, J. Wu, S. Geng, C.. ZhongCurcumin modulates miR-19/PTEN/AKT/p53 axis to suppress bisphenol A-induced MCF-7 breast cancer cell proliferationPhytother Res, 28 (2014), pp. 1553-1560View Record in ScopusGoogle ScholarLin et al., 2012L. Lin, P. Wang, X.L. ZhaoStudy on curcumin-induced apoptosis in ovarian cancer resistant cell lines COC1/DDPSichuan Da XueXue Bao Yi Xue Ban, 43 (2012), pp. 335-339Chinese. PubMed PMID: 22812232View Record in ScopusGoogle ScholarLiu and Chen, 2013D. Liu, Z. ChenThe effect of curcumin on breast cancer cellsJ Breast Cancer, 16 (2013), pp. 133-137 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLowe and Lin, 2000S.W. Lowe, A.W. LinApoptosis in cancerCarcinogenesis, 21 (2000), pp. 485-495 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLv et al., 2014Z.D. Lv, X.P. Liu, W.J. Zhao, Q. Dong, F.N. Li, H.B. Wang, B. KongCurcumin induces apoptosis in breast cancer cells and inhibits tumor growth in vitro and in vivoInt J Clin Exp Pathol, 7 (2014), pp. 2818-2824View Record in ScopusGoogle ScholarMenon and Sudheer, 2007V.P. Menon, A.R. SudheerAntioxidant and anti-inflammatory properties of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 105-125CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarPark and Conteas, 2010J. Park, C.N. ConteasAnti-carcinogenic properties of curcumin on colorectal cancerWorld J Gastrointest Oncol, 2 (2010), pp. 169-176View Record in ScopusGoogle ScholarQuispe-Soto and Calaf, 2016E.T. Quispe-Soto, G.M. CalafEffect of curcumin and paclitaxel on breast carcinogenesisInt J Oncol, 49 (2016), pp. 2569-2577 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarRhizoma Curcumae Longae 1999Rhizoma Curcumae Longae, in: WHO monographs on selected medicinal plants. — World Health Organization. 1999, Vol. 1, 115-124.Google ScholarRose, 2014Rose, U-B., 2014. PharmazeutischeFormulierungenhaltened Curcumin,Patent DE 10 2012 2019 291 A1, 2014.05.28.Google ScholarSharma et al., 2004R.A. Sharma, S.A. Euden, S.L. Platton, D.N. Cooke, A. Shafayat, H.R. Hewitt, T.H. Marczylo, B. Morgan, D. Hemingway, S.M. Plummer, M. Pirmohamed, A.J. Gescher, W.P. StewardPhase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and complianceClin Cancer Res, 10 (2004), pp. 6847-6854 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarSharma et al., 2007R.A. Sharma, W.P. Steward, A.J. GescherPharmacokinetics and pharmacodynamics of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 453-470CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSreekanth et al., 2011C.N. Sreekanth, S.V. Bava, E. Sreekumar, R.J. AntoMolecular evidences for the chemosensitizing efficacy of liposomal curcumin in paclitaxel chemotherapy in mouse models of cervical cancerOncogene, 30 (2011), pp. 3139-3152 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarStorka et al., 2015A. Storka, B. Vcelar, U. Klickovic, G. Gouya, S. Weisshaar, S. Aschauer, G. Bolger, L. Helson, M. WolztSafety, tolerability and pharmacokinetics of liposomalcurcumin in healthy humansInt J Clin Pharmacol Ther., 53 (1) (2015), pp. 54-65CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSugimura et al., 2004M. Sugimura, S. Sagae, S. Ishioka, Y. Nishioka, K. Tsukada, R. KudoMechanisms of paclitaxel-induced apoptosis in an ovarian cancer cell line and its paclitaxel-resistant cloneOncology, 66 (2004), pp. 53-61View Record in ScopusGoogle ScholarVareed et al., 2008S.K. Vareed, M. Kakarala, M.T. Ruffin, J.A. Crowell, D.P. Normolle, Z. Djuric, D.E. BrennerPharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjectsCancer Epidemiol Biomarkers Prev, 17 (2008), pp. 1411-1417 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarWei et al., 2017Y. Wei, X. Pu, L. ZhaoPreclinical studies for the combination of paclitaxel andcurcumin in cancer therapy (Review)Oncol Rep, 37 (2017), pp. 3159-3166 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarZhan et al., 2014Y. Zhan, Y. Chen, R. Liu, H. Zhang, Y. ZhangPotentiation of paclitaxel activity by curcumin in human breast cancer cell by modulating apoptosis and inhibiting EGFR signalingArch Pharm Res, 37 (2014), pp. 1086-1095CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
Multe medicamente chimioterapeutice au fost utilizate pentru tratamentul cancerului, de exemplu, doxorubicină, irinotecan, 5-fluorouracil, cisplatin și paclitaxel. Cu toate acestea, eficacitatea chimioterapiei este limitată în terapia cancerului datorită rezistenței la medicamente, selectivității terapeutice și a efectelor secundare nedorite. Combinația terapiilor cu compuși naturali este probabil să crească eficacitatea tratamentului medicamentos, precum și să reducă rezultatele adverse. Curcumina, un polifenolic izolat de Curcuma longa , aparține rizomului Zingiberaceaeplante. Studiile efectuate in vitro și in vivo au relevat faptul că curcumina exercită multe activități farmacologice cu efecte mai puțin toxice. Mecanismele biologice care stau la baza activității anticanceroase a co-tratamentului curcumina și chimioterapia sunt complexe și merită dezbătut în continuare. Prin urmare, această revizuire a urmărit să abordeze mecanismele moleculare ale curcuminei combinate și chimioterapiei în tratamentul cancerului. Activitatea anticanceră a nanoformulării combinate de curcumină și chimioterapie a fost, de asemenea, discutată în acest studiu. Luate împreună, o mai bună înțelegere a implicației și a mecanismelor de acțiune ale curcuminei și chimioterapiei combinate poate oferi o abordare utilă pentru combaterea bolilor de cancer.
1. Introducere
Cancerul este o provocare majoră la nivel mondial, contribuind la aproape 9,6 milioane de decese în 2018 [ 1 ]. Cancerile de ficat, stomac, colorectal, prostată și plămâni sunt cele mai frecvente tipuri de cancer în rândul bărbaților; în timp ce cancerul de tiroidă, col uterin, plămân, colorectal și sân sunt cele mai frecvente la femei [ 1 ]. În ciuda îmbunătățirilor extraordinare ale modalităților de tratament au fost făcute în ultimele decenii, milioane de decese cauzate de cancer continuă să crească ca o problemă de sănătate publică [ 2 ].
Cele mai frecvente abordări terapeutice pentru tratamentul cancerului includ imunoterapia și terapia țintită, chimioterapia, radiațiile și chirurgia. Dintre aceste modalități, chimioterapia rămâne una dintre cele mai eficiente metode [ 3 ]. Cu toate acestea, eficacitatea și aplicarea medicamentelor chimioterapice anticanceroase disponibile adesea nu reușesc să obțină remiterea completă a cancerului, datorită eterogenității celulelor canceroase, arată o eficacitate limitată datorită toxicității limitatoare a dozei la pacienți și dezvoltării rezistenței la multe medicamente [ 4 ]. Datele din cultura celulară și modelele animale au relevat faptul că celecoxib, un inhibitor specific al ciclooxigenazei-2 (COX-2), poate suprima celulele canceroase, cum ar fi cancerul colorectal [ 5]. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a celecoxib poate crește riscul de toxicitate cardiovasculară [ 6 ]. Un alt medicament chimioterapeutic, 5-fluorouracil (5-FU), a fost utilizat pentru tratamentul mai multor cancere, inclusiv gastric [ 7 ], sân [ 8 ], ficat [ 9 ] și prostată [ 10 ]. În mod special, studiul a descoperit că eficacitatea anticancerigene a 5-FU a fost crescută atunci când doza sa a crescut [ 11 ]. Din păcate, citotoxicitatea 5-FU a fost, de asemenea, crescută în celulele normale și, astfel, provoacă o toxicitate inacceptabilă pentru pacienți [ 12]. Prin urmare, un regim de chimioterapie care ar putea îmbunătăți rezultatele clinice este necesar pentru pacienții cu cancer. Pentru a depăși aceste probleme, o abordare ideală este combinarea chimioterapeutică convențională cu compuși naturali pentru a asigura eficacitatea antitumorală sinergică.
Produsele naturale care conțin metaboliți secundari au apărut ca compuși convingători convingători pentru tratamentul cancerului [ 13 ]. Curcumina, o componentă activă cu pigment fenolic galben derivat din rizomul turmeric din condimente dietetice ( Curcuma longa ), aparține familiei de plante Zingiberaceae indigene din sud-estul și sudul Asiei tropicale [ 14 ]. Pe lângă proprietățile sale de colorare, aromatizare și conservante din dietă, turmericul a fost utilizat pe scară largă pentru tratamentul multor tulburări și afecțiuni metabolice, cum ar fi anumite boli de cancer, tuse, răni ale pielii și inflamații [ 15]. Dovezi emergente au demonstrat că curcumina exercită multe activități farmacologice, cum ar fi proprietăți antiinflamatorii, antioxidante și antitumoare [ 16 , 17 ]. Siguranța turmericului a fost evaluată în mai multe studii efectuate pe animale. În mod intrigant, datele au arătat că curcumina are avantaje față de medicamentele chimioterapice tradiționale, inclusiv activitatea anticanceră largă și rezultatul mai puțin toxic [ 18 , 19 ]. Într-un studiu recent, datele au arătat că pre-tratamentul cu curcumină urmată de 5-FU a crescut susceptibilitatea celulelor canceroase de colon / xenograft la citotoxicitatea 5-FU [ 20]. Într-adevăr, mecanismele moleculare care stau la baza activității anticanceroase a co-tratării curcuminei și chimioterapiei sunt complexe și merită dezbătute în continuare. Prin urmare, această revizuire a urmărit să abordeze mecanismele moleculare ale curcuminei combinate și chimioterapiei în tratamentul cancerului. Activitatea anticanceră a nanoformulării combinate de curcumină și chimioterapie a fost, de asemenea, discutată în acest studiu.Mergi la:
2. Mecanisme de acțiune ale cancerului indus de stres oxidativ
Speciile de oxigen reactiv (ROS) sunt produse continuu în organism prin medierea metabolismului oxidativ, a activității imune și a bioenergeticii mitocondriale [ 21 ]. Cu toate acestea, atunci când nivelurile de ROS sunt crescute sub stres, acesta poate provoca un impact dăunător asupra sănătății [ 22 ]. Cele mai frecvente forme de ROS, cum ar fi peroxizii lipidici, radicalul hidroxil, hipocloritul, oxigenul simplu, peroxidul de hidrogen, acidul hipocloros și anionul superoxid sunt implicate în diferențierea, moartea, creșterea și progresia celulelor [ 22 ]. Ele pot interacționa cu proteinele, lipidele membranei, enzimele și acizii nucleici [ 23 ]. Stresul oxidativ mitocondrial postprandial pe termen scurt provoacă inflamație, care este predominant predominantă de factorul nuclear-kappa B (NF-κB) [24 ].
Inflamarea este un răspuns imun esențial la vătămarea sau infecția din organism pentru a regla homeostazia tisulară în anumite circumstanțe, cum ar fi umflarea, roșeața, vătămarea, infecția și iritarea [ 25 ]. Dintre toate bolile cronice, cancerul este una dintre bolile proeminente contribuite de inflamația cronică [ 26 ]. Inflamarea este a șaptea caracteristică a cancerului [ 27 ]. Atât cancerul cât și inflamația sunt legate prin căi extrinseci și intrinseci. De exemplu, oncogenele mediază în mod intrinsec microorganismele inflamatorii și astfel facilitează progresia și dezvoltarea cancerului extrinsec [ 28 ]. Într-adevăr, răspunsul la inflamație este corelat cu evoluția tumorii și cu riscul de malignitate [ 29]. Aproape 15% din cazurile de cancer sunt activate prin inflamație și infecție cronică [ 30 ]. NF-κB este stimulat în mod constitutiv în multe boli de cancer, inclusiv pancreas, plămâni, ficat, colon și sân, ca răspuns la cancerigeni, de exemplu, alcool și tutun [ 31 ].
Studiile anterioare au demonstrat că factorii de transcripție, de exemplu, NF-κB și traductor de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3), enzime inflamatorii incluzând metaloproteinaza-9 matrice (MMP-9) și ciclooxigenaza-2 (COX-2), și citokinele inflamatorii, cum ar fi interleukinele (IL) -1, -6, -8 și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) sunt mediatorii moleculari cheie pentru proliferarea celulelor canceroase indusă de inflamație, metastaze, angiogeneză, invazie și inhibarea apoptozei [ 32 ]. Printre acești mediatori, factorul transcripțional NF-κB este principalul mediator al inflamației, deoarece implică reglarea unor tablouri mari de molecule de adeziune celulară, receptori de citokine și gene care codifică citokine [ 33]. Activitatea NF-κB este declanșată ca răspuns la citokine proinflamatorii și agenți infecțioși prin medierea complexului IκB kinazei (IKK) [ 34 ], sugerând o legătură moleculară între cancer și inflamație [ 35 ]. NF-κB joacă un rol pivot în stimularea unor citokine proinflamatorii în mai multe tipuri de celule, cum ar fi celule epiteliale, celule T și macrofage [ 36 ]. Mai mult, stimularea NF-κB declanșează, de asemenea, chemoresistența și radiorezistența [ 7 ]. Această constatare sugerează că NF-κB joacă un rol crucial în cancer și inflamație. Astfel, agentul antiinflamator care vizează NF-κB și alte produse asociate sunt potențiale în tratamentul și prevenirea cancerului.
Având în vedere asocierea strânsă cu NF-κB, IL-6 este un candidat timpuriu pentru factorul derivat mieloid care stimulează tumorageneză [ 37 ]. Ca exemplu, pacienții cu cancer de colon au demonstrat un nivel ridicat de IL-6 [ 38 ]. Mai multe studii raportate de Bromberg și Wang [ 37 ] au descoperit, de asemenea, rolul crucial al familiei IL-6 de citokine proinflamatorii și de efectorul lor STAT3 din aval în cancerul de colon asociat colitei. Upregularea STAT3 a fost demonstrată la pacienții cu cancer, în care activitatea STAT3 a fost legată pozitiv de prognostic slab [ 39 ].
IL-6 este o citokină predominantă de NF-κB care declanșează activitatea STAT3. STAT3 este o proteină citoplasmatică care servește ca factor transcripțional pentru a declanșa răspunsul inflamator și imunitar [ 32 ]. Stimularea STAT3 implică o translocare nucleară, homodimerizare și fosforilare a tirozinei, unde interacționează cu ADN-ul și modulează transcripția genelor [ 40 , 41 ]. În plus, protein kinazele, de exemplu Janasa activată kinază (JAK) 3, 2 și 1 pot induce fosforilarea STAT3 și ulterior declanșează translocarea nucleară [ 40 ].
O supraexpresie a TNF-α, cea mai puternică citokină proinflamatorie, poate stimula cancerul prin activarea expresiei NF-κB [ 42 ]. În acest sens, blocarea TNF-α ar putea avea potențial în gestionarea și prevenirea bolilor cronice, cum ar fi cancerul. Interleucinele sunt un alt grup de citokine produse de macrofage. Câteva interleukine, de exemplu IL-8, IL-6 și IL-1β joacă un rol de importanță vitală în inducerea răspunsului proinflamatoriu [ 43 ]. Expresia aberantă a IL-1β, IL-6, IL-8, și TNF-α și activarea activității inductibile de oxid de sintază (iNOS) și a activității COX-2 pot contribui la stresul oxidativ, care la rândul său duce la inflamație [ 44]. Luate împreună, disregularea căilor de inflamație pare a fi implicată în patogeneza cancerului.Mergi la:
3. Curcumina
Curcumina, un pigment galben de la Curcuma longa , este o componentă majoră a turmericului și este folosită în mod obișnuit ca agent colorant alimentar și mirodenii [ 45 ]. Curcumina este un polifenol cu greutate moleculară mică, este izolată pentru prima dată de turmeric în 1815, iar structura a fost delimitată în 1910 sub formă de diferuloilmetan [ 46 ]. În general, este considerat cel mai activ compus și conține aproximativ 2-8% din majoritatea preparatelor de turmeric [ 47 ]. Curcumina este de natură hidrofobă și, de obicei, solubilă în ulei, etanol, acetonă și dimetil sulfoxid [ 48 ].
Curcumina a fost recunoscută pentru a proteja biomembranele împotriva daunelor peroxidative [ 49 ]. În general, peroxidarea lipidelor este o reacție în lanț liberă mediată de radicali care a crescut deteriorarea membranelor celulare. Descoperirile anterioare au relevat faptul că curcumina poate inhiba peroxidarea prin eliminarea radicalilor liberi reactivi [ 50 , 51 , 52 ]. Capacitatea curcuminei conferă o mai mare protecție împotriva daunelor oxidative a fost atribuită grupurilor lor funcționale, cum ar fi inelele fenilice, legăturile duble carbon-carbon și gruparea β-dietonă [ 53 ].Mergi la:
4. Potență anticarcinogenă și mecanisme moleculare induse de curcumină
Dovezile în creștere au arătat că curcumina și analogii acesteia exercită numeroase proprietăți farmacologice, de exemplu, proprietăți antioxidante, antiinflamatoare și anticancerigene [ 45 ]. Dintre aceste proprietăți, activitatea anticancer a curcuminei este cunoscută ca unul dintre efectele cruciale ale acesteia. Multe studii au demonstrat că curcumina (12 g / zi timp de 3 luni) induce apoptoza și antiproliferativă împotriva mai multor tipuri de linii celulare canceroase, inclusiv prostată, sân, colorectal, pancreatic și rinichi [ 54 , 55 ]. Curcumina (0,1–3 mg / kg greutate corporală) s-a dovedit a suprima enzima telomerazei inversă transcriptază [ 55 ] și a reduce expresia Bcl-2 [ 56]. Curcumina (2 pM) interacționează cu diverse proteine implicate în angiogeneză, metastaze și supraviețuirea celulelor, precum și interferează cu căile de semnalizare reglate în celulele canceroase, de exemplu fosfosozidida 3-kinază (PI3K) / Akt și NF-κB [ 57 ]. Curcumina exercită numeroase efecte prin țintirea mai multor căi moleculare și celulare, cum ar fi moartea celulelor, p53, Akt, proteina kinaze activatoare de mitogen (MAPK), microARN și PTEN [ 45 , 58 ]. În acest sens, aceste ținte joacă un rol esențial în patogeneza cancerului și disregularea acestei căi poate duce la progresia și inițierea cancerului [ 59]. Expresia NF-κB a fost asociată cu afecțiuni inflamatorii, precum și inducerea unei serii de evenimente patologice implicate în anumite cancer [ 60 ]. NF-κB poate fi indus de endotoxină, radiații ionizante, cancerigene, radicali liberi și citokină. Ulterior, aceste molecule declanșează activarea TNF care este legată de reglarea expresiei NF-κB [ 61 ]. Curcumina este bine recunoscută ca un regulator important al NF-κB. De exemplu, curcumina suprimă activarea IKK care are ca rezultat translocarea NF-κB în nucleu [ 62]. Mai mult, datele obținute din studii in vitro și in vivo au arătat, de asemenea, un efect citotoxic puternic al curcuminei asupra mai multor celule canceroase pancreatice prin inhibarea stresului oxidativ și a angiogenezei, precum și prin inducerea apoptozei [ 63 ]. Studiul de escaladare a dozei a demonstrat siguranța curcuminei în doze de până la 12 g / zi pe parcursul a 3 luni [ 64 ].
În plus față de țintele menționate mai sus, microRNA-urile (miRNA-uri) sunt cunoscute sub numele de ARN mic care nu codifică, care joacă un rol crucial în diverse condiții fiziologice, inclusiv diferențierea, creșterea, angiogeneza și apoptoza [ 65 , 66 ]. Dezreglarea acestor molecule poate regla și regla mai multe ținte celulare și moleculare care duc la progresia cancerului [ 67 ]. Dovezi convingătoare sugerează că curcumina își exercită proprietățile anticancer prin orientarea expresiei miRNA diferite, cum ar fi miR-181b, miR-203, miR-9, miR-19, miR-21, miR203, miR-9 și expresia miR-208 [ 58 , 68 , 69 ]. Un studiu raportat de Jin și colab. [ 70] a evaluat curcumina (5-40 pM) în raport cu nivelul miRNA. Datele au arătat că curcumina (10 și 20 pM) reglează miR-192-5p prin modularea căii de semnalizare PI3K / Akt în celulele cancerului pulmonar cu celule non-mici. Datele raportate de Schwertheim et al. [ 71 ] a demonstrat în plus că curcumina (50 pM) reglementează expresia miR-21 în carcinomul tiroidian. În special, studiul clinic în faza I pentru boala Bowen (carcinomul cu celule scuamoase in situ) realizat de Cheng et al. [ 72 ] a arătat că nu există toxicitate asociată tratamentului până la 8000 mg / zi timp de 3 luni. Analiza histologică a relevat în continuare că leziunile precanceroase au fost reduse cu 33% la pacienții cu boala Bowen [ 72]. În ciuda studiilor extinse au arătat că curcumina induce citotoxicitatea împotriva celulelor canceroase prin țintirea diferitelor mecanisme, chimioterapia combinată cu curcumină este mai probabil să sporească efectul sinergic al celulelor canceroase la tratament. Datele din studiul in vitro au arătat că curcumina (20 uM) sensibilizează celulele canceroase umane la 5-FU (100 pM) prin suprimarea căii de semnalizare NF-BB [ 73 ]. În acest sens, aceasta poate reduce concentrațiile de medicamente chimioterapeutice și poate reduce efectele adverse ale medicamentelor [ 56 ].Mergi la:
5. Efectul sinergic al chimioterapiei combinate cu curcumină
5.1. În Vitro și In Vivo
Dovezi preclinice emergente indică faptul că terapiile combinate promovează eficacitatea anticancerigenă fără a crește toxicitatea [ 74 ]. Docetaxel (30 sau 75 mg) a fost aprobat clinic și utilizat pe scară largă pentru tratamentul cancerului de prostată rezistent la castrare metastatică [ 75 ]. Cu toate acestea, tratamentul prelungit cu docetaxel ar putea provoca toxicitate severă la pacienți [ 76 ]. Un studiu realizat de Banerjee și colab. [ 77] a constatat că tratamentul combinat de docetaxel (10 nM) și curcumină (20 pM) timp de 48 h a inhibat semnificativ proliferarea și apoptoza indusă în celulele cancerului de prostată (PC-3) (DU145 și PC3), comparativ cu curcumina și docetaxelul. Datele au demonstrat în plus că curcumina îmbunătățește eficacitatea docetaxelului în celulele PC-3 prin modularea COX-2, p53, NF-κB, fosfo-Akt, PI3K și receptor tirozin kinazei (RTK) [ 77 ]. În acest sens, această constatare implică faptul că combinarea curcuminei cu chimioterapia convențională poate acționa ca un regim de tratament eficient pentru pacienții cu cancer de prostată pentru a reduce citotoxicitatea și a depăși rezistența la medicamente indusă de docetaxel.
Metformina (1500-3000 mg / zi timp de 6 luni) este recunoscută ca un medicament anti-diabetic bine tolerat [ 78 ]. Important de spus, mai multe studii au relevat faptul că metformina scade riscul de cancer, inclusiv carcinomul hepatocelular și cancerul de prostată [ 79 , 80 ]. Evaluarea clinică a metforminei (500 mg zilnic timp de 1 săptămână, urmată de 1 g de două ori pe zi pentru o săptămână) pentru efectele antineoplastice și chimiopreventive a ocolit evaluarea de faza I și a intrat direct în studiile de faza II / III în mai multe tipuri de cancer, din cauza înregistrărilor de toxicitate mai reduse pacienți diabetici [ 81]. Datele unui studiu in vitro au relevat faptul că metformina combinată (10 mM) și curcumina (5 și 10 pM) pot induce apoptoza și inhiba metastaza și invazia în celulele HepG2 și PLC / PRF / 5. Efectele anticanceroase pot fi atribuite factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF), MMP2 / 9 și inhibării factorului de creștere a endoteliului vascular 2 (VEGFR-2), activării PTEN și p53 și receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) / STAT3 și Suprimarea NF-κB / mTOR / Akt / PI3K [ 82 ]. Datele dintr-un studiu in vivo au arătat în plus că co-tratamentul cu metformină și curcumină a suprimat în mod semnificativ carcinomul hepatocelular în comparație cu curcumina (60 mg / kg) și metformina (150 mg / kg) singur la un model de șoarece xenogref [ 82 ].
5-FU singur (10 μM) sau în combinație cu alte medicamente chimioterapeutice a fost aplicat pe scară largă pentru tratamentul cancerului colorectal [ 83 , 84 ]. Cu toate acestea, rezistența la multe medicamente a fost adesea dezvoltată la pacienții cu cancer colorectal administrat cu regim bazat pe 5 FU [ 85 ]. Descoperirile anterioare sugerează că combinația de 5-FU și curcumină poate depăși rezistența la medicamente indusă de 5-FU. Pre-tratamentul cu curcumină (5 pM) a îmbunătățit chimio-sensibilizarea 5-FU (0,1 pM) și a inversat rezistența multidrog în rezistența la reparație nepotrivită (MMR) cu celule de cancer uman de colon uman deficiente, comparativ cu 5-FU singur [ 86]. Combinația de curcumină (10 μM) și 5-FU (0,1 mM) / oxaliplatină (5 μM) a îmbunătățit activitatea antitumorală sinergică în liniile celulare de cancer gastric (BGC-823) în comparație cu curcumina sau 5-FU / oxaliplatină singură, prin reglarea Bcl -2 mARN și expresie proteică și activarea expresiilor Bax și caspaze-3, 8 și 9 [ 87 ]. Studiul a demonstrat în plus că combinația de curcumină (10 mg / kg) și 5-FU (33 mg / kg) / oxaliplatină (10 mg / kg) arată o inhibare puternică a creșterii tumorilor xenogrefului BGC-823 în comparație cu acidul folinic, 5 FU, oxaliplatină (FOLFOX) sau curcumină singure [ 87]. În plus, o combinație de curcumină (50 mg / kg / zi timp de 40 de zile) și 5-FU (20 mg / kg o dată la 2 zile timp de 40 de zile) inhibă, de asemenea, proliferarea celulelor împotriva celulelor rezistente la 5-FU prin suprimarea epiteliului -transensiune-mezenchimală (EMT) comparativ cu 5FU singur [ 88 ]. În contextul cancerului de sân, o combinație de curcumină (10 pM) și 5-FU (10 pM) a inhibat semnificativ viabilitatea celulară și a apoptozei îmbunătățite, comparativ cu 5-FU singur in vitro [ 89 ]. Pe lângă efectele menționate mai sus, un studiu raportat de Yang et al. [ 90] a arătat că combinația de 5-FU (50 µmol / L) și curcumină (25 µmol / L) poate spori citotoxicitatea împotriva celulelor cancerului gastric uman (AGS) în comparație cu 5-FU sau curcumina singură. Într-un studiu suplimentar axat pe rezultatele inflamației, Yang et al. [ 90] a constatat că expresia proteică a COX-2 și NF-κB în celulele cancerului gastric uman (MKN45) a fost diminuată după co-tratamentul cu 5-FU (50 µmol / L) și curcumină (25 µmol / L). Această constatare implică faptul că curcumina sensibilizează celulele canceroase gastrice la 5-FU prin modularea moleculelor inflamatorii. Activitatea anti-gastrică a cancerului nu este prezentată numai în studiul in vitro, datele dintr-un studiu la animale au demonstrat suplimentar că curcumina a îmbunătățit activitatea anticanceră a 5-FU (52 mg / kg 5-FU + curcumina 74 mg / kg, la fiecare 3 zile) de 6 ori în total) comparativ cu 5-FU sau curcumină singură și fără a crește toxicitatea la șoarecii nud purtători de xenografe tumorale MKN45 [ 90 ].
Doxorubicina, unul dintre medicamentele active cu un singur agent, este utilizat pe scară largă pentru tratamentul cancerului, incluzând leucemie, plămâni, creier, prostată, ovar și sân. Cu toate acestea, utilizarea clinică a doxorubicinei a dus adesea la cardiotoxicitate critică și a dezvoltat rezistența la multe medicamente [ 91 ]. Dovada substanțială a arătat că curcumina (4 mg / kg la fiecare 2 zile pentru un total de 7 injecții) prezintă o eficacitate mai bună a tratamentului doxorubicinei (0,4 mg / kg) în cancer, datorită efectului inhibitor al curcuminei [ 92 , 93 , 94 ] . Un studiu realizat de Guorgui et al. [ 95] a arătat că combinația de curcumină (5 pM) și doxorubicină (0,4 mg / mL) a demonstrat un efect aditiv mai puternic prin reducerea proliferării celulelor limfomului Hodgkin (L-540) cu 79%. Studiul farmacocinetic a arătat, de asemenea, că curcumina (5 mg / kg) ar putea spori absorbția doxorubicinei (5 mg / kg) și ar putea scădea efluentul medicamentos in vivo, sugerând că curcumina reduce regulile intracelulare ale transportatorilor de droguri de casetă care leagă ATP [ABC] [ 96 ].
Terapia combinată bazată pe cisplatină a apărut ca o terapie standard pentru cancerul vezicii urinare metastatică și avansată [ 97 ], demonstrând supraviețuirea îmbunătățită cu 15-20% și rata de răspuns de 50–70%. Cu toate acestea, aproape 30% dintre pacienți nu răspund la chimioterapia inițială și manifestă recurență în termen de 1 an [ 98 ]. Cisplatin este un agent anorganic de platină care poate induce ADN-proteină și interstrand și retrastențe de ADN intrastrand [ 99 ]. În ciuda acestui reticul poate induce apoptoza și inhiba proliferarea celulelor [ 100], eficacitatea cisplatinei este limitată de dezvoltarea rezistenței celulare. Co-tratamentul cu curcumină (10 pM) și cisplatină (10 pM) a arătat un efect sinergic puternic prin activarea caspazei-3 și a reglării proteinei kinaza activată a fosfo-mitogenului (p-MEK) și a kinazei reglate cu semnal fosfo-extracelulare 2 (p-ERK1 / 2) semnalizare în liniile de celule canceroase ale vezicii urinare (253J-Bv și T24) în comparație cu curcumina sau cisplatina singură [ 101 ]. În plus față de efectele observate asupra cancerului vezicii urinare, combinația de curcumină și cisplatină a fost dovedită a regla expresia miR-186 prin modularea Twist1 în cancerul ovarian, comparativ cu cisplatinul singur [ 102 ].
Pe lângă efectele menționate mai sus, celecoxib este un alt inhibitor selectiv al COX-2, o enzimă indusă de diferiți stimuli, inclusiv inflamația [ 103 ]. Celecoxib (75 pM timp de 16 ore) a arătat o capacitate de a induce apoptoza și de a suprima angiogeneza tumorală în mai multe tipuri de cancer [ 103 ]. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a celecoxib duce la un rezultat advers, cum ar fi toxicitatea cardiovasculară [ 104 ]. Combinația de curcumină și celecoxib a demonstrat că reduce creșterea celulelor canceroase in vitro în comparație cu celecoxib singur. Un studiu raportat de Lev-Ari și colab. [ 105] a relevat faptul că curcumina (10-15 µmol / L) și dozarea fiziologică de celecoxib (5 µmol / L) au prezentat un efect inhibitor sinergic împotriva celulelor cancerului colorectal uman (HT-29). Studiul a arătat că combinația de curcumină și celecoxib induce apoptoza în celulele HT-29 prin reglarea expresiei COX-2, ceea ce sugerează că curcumina mărește sinergic efectele inhibitoare ale creșterii celecoxibului în liniile de celule ale cancerului de colon uman in vitro. Colectiv, efectele sinergice ale curcuminei și chimioterapiei asupra cancerului sunt importante și merită atenție, în special la pacienții care primesc medicamente antineoplastice sau antiinflamatorii.figura 1 rezumă mecanismele de acțiune ale combinațiilor de curcumină și medicamente chimioterapeutice in vitro și in vivo.
Mecanisme de acțiune ale combinațiilor de curcumină și medicamente chimioterapice in vitro și in vivo. Co-tratamentul cu curcumină și medicamente chimioterapice, cum ar fi docetaxel, metformin, 5-fluorouracil, doxorubicină, cisplatină și celecoxib îmbunătățesc efectul sinergic prin modularea mai multor căi de semnalizare și astfel inhibă cancere precum prostata, hepatocelulara, gastrică, limfomul Hodgkin, vezica urinară, și colorectal. Akt: proteina kinaza B; COX-2: ciclooxigenaza-2; EGFR: receptor al factorului de creștere al epidermei; MMP2 / 9: metaloproteinaza matrice-2/9; mTOR: ținta mamiferului de rapamicină; NF-κB: factor nuclear kappa B; p-ERK1 / 2: kinază reglată semnal fosfo-extracelulară 1/2; PI3K: 3-kinază fosfositozidă; p-MEK: proteina kinaza activată cu fosfo-mitogen; STAT3: traductor de semnal și activator al transcripției 3; VEGF: factor de creștere endotelială vasculară; VEGFR2:receptor 2 al factorului de creștere endotelial vascular.
5.2. Studii clinice
În plus față de efectele observate atât la modelele in vitro cât și in vivo, a fost raportată implicația chimioterapiei combinate cu curcumină în mai multe studii clinice (tabelul 1). Activitatea și fezabilitatea gemcitabinei și curcuminei au fost evaluate la pacienții cu cancer pancreatic. Studiile anterioare sugerează că utilizarea curcuminei la diferite doze este sigură pe modelele animale și umane [ 106 , 107 ]. Într-adevăr, mai multe studii raportate de Waghela și colab. [ 106 ] și Shankar și colab. [ 107 ] au demonstrat că concentrația de curcumină ar putea fi tolerată chiar și în doze foarte mari. Cu toate acestea, dozele mici de curcumină sunt legate de efectele terapeutice ale mai multor tipuri de cancer [ 108 ].
tabelul 1
Studii clinice efectuate într-o combinație de curcumină și chimioterapie.
Tipuri de cancer
Tratament
Participanți
constatări
Referințe
Cancer de sân avansat sau metastatic
Curcumin (500 mg / zi) și crescută până la o toxicitate limitatoare de doză + docetaxel (100 mg / m 2 ) timp de 7 zile la fiecare 3 săptămâni
Imatinib (400 mg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni) Grupa B [Pudră de curcuma (5 g de trei ori pe zi) + imatinib (400 mg de două ori pe zi)] timp de 6 săptămâni
50 de pacienți
Efectul suprimant al nivelurilor de oxid nitric a fost observat la Grupul B
Un studiu clinic escaladat în faza I a evaluat fezabilitatea și tolerabilitatea docetaxelului și curcuminei la 14 pacienți cu cancer mamar avansat sau metastatic. Curcumina a fost administrată oral la o doză de 500 mg / zi timp de șapte zile și a crescut până la toxicitatea limită a dozei. Datele au relevat că administrarea de docetaxel (100 mg / m 2 ) și curcumină (500 mg / zi) arată un răspuns biologic promițător în chimioprevenție prin reducerea markerului tumoral antigen carcinoembryonic (CEA) [ 109 ]. Doza maximă tolerată pentru curcumină este de 6000 mg / zi timp de șapte zile consecutive la fiecare trei săptămâni în combinație cu o doză standard de docetaxel [ 109 ]. Într-un studiu raportat de Kanai și colab. [ 112] Cu accent pe siguranța terapiei combinate folosind 8 g curcumin zilnic oral cu chimioterapie cu gemcitabina (1000 mg / m 2 în ziua 1 și 8) și (60 mg / m 2 de S-1 oral timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni ) la 21 de pacienți cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină, pacienților nu li s-a arătat nicio toxicitate limitată la doză în faza I, ceea ce sugerează că curcumina orală 8 g / zi este sigură și fezabilă la pacienții cu cancer pancreatic. Intr – o faza prospectiv II studiu a evaluat siguranta si eficacitatea curcumina (2000 mg / die continuu (4 capsule, fiecare de 500 mg, în fiecare zi) și gemcitabină (10 mg / m 2) la 44 de pacienți cu cancer pancreatic avansat și metastatic, datele au arătat că supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea totală au fost de 8,4 și respectiv 10,2 luni. Această constatare implică faptul că terapia complementară la gemcitabină cu complexul fitosomic de curcumină este sigură și eficientă pentru a se traduce într-o rată de răspuns bună în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat [ 114 ]. Mai mult decât atât, curcumina (5 pM) s-a dovedit a îmbunătăți chimioterapia pe bază de FOLFOX (2 pM oxaliplatină + 5 pM 5-FU) în culturile de metastaze hepatice colorectale derivate de la pacient [ 113 ]. Studiul de escaladare în faza I a demonstrat că curcumina este sigură și tolerabilă în combinație cu chimioterapia FOLFOX la pacienții cu metastaze hepatice colorectale într-o doză de până la 2 g zilnic [ 113]. Există mai multe limitări pentru a trage concluzii din studiile clinice includ (1) mărimea eșantionului mic; (2) dozare zilnică diferită de curcumină; (3) durata scurtă a tratamentului; (4) alți factori precum vârsta pot confunda rezultatele; și (5) posibile prejudecăți ale patologului interpretant. În plus, nu a fost evaluată relația doză-răspuns și cancerul. Ar fi util să existe o chimioterapie combinată cu curcumină moderată și ridicată comparativ cu același studiu. Pe baza dovezilor, rolul sinergic pe care îl au curcumina și medicamentele chimioterapeutice merită studiat în profunzime într-un studiu clinic de anvergură.Mergi la:
6. Nanoformularea chimioterapiei combinate cu curcumină
În ciuda proprietăților farmacologice ale curcuminei au fost raportate în modele in vivo și in vitro, solubilitatea apoasă slabă și stabilitatea scăzută pot limita utilitatea clinică a chimioterapiei combinate cu curcumină. Aceste efecte nefavorabile au împiedicat cantitatea de curcumină absorbită și, prin urmare, limitează sever biodisponibilitatea acesteia. Terapia combinată bazată pe nanoformulare a apărut ca o abordare puternică pentru sistemul de administrare a medicamentelor [ 115 ]. A primit atenție, deoarece poate rezolva problemele asociate cu agenții terapeutici convenționali prin îmbunătățirea concentrațiilor intracelulare de droguri și îmbunătățirea activității sinergice pentru terapia cancerului [ 116]. Astfel, aplicarea nanotehnologiei ar putea îmbunătăți eficacitatea și spori biodisponibilitatea prin creșterea permeabilității în intestinul subțire, prevenirea degradării în mediul intestinal, creșterea timpului de înjumătățire plasmatică și îmbunătățirea eficacității [ 117 ].
S-au făcut unele încercări de îmbunătățire a biodisponibilității curcuminei. Formularea curcuminei cu d-α-tocoferil polietilenglicol 1000 curcumina stabilizată cu succinat (TPGS-curc) a fost studiată pe scară largă [ 118 , 119 , 120 ]. Datele au relevat faptul că TPGS-curc (10 mg / kg corp) arată un profil cinetic mai bun in vivo decât curcumina singură, ceea ce sugerează că TPGS este o formulare ideală pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei in vivo. În plus, formularea curcuminei în nanoparticule lipide solide (SLN-curc) (100 mg / kg curcumină, 5 zile pe săptămână timp de 18 zile) a prezentat o activitate puternică anticancerigenă comparativ cu curcumina singură (100 mg / kg, 5 zile pe săptămână pentru 18 zile) [ 95]. Datele au arătat că SLN-curc a crescut regulatorul ciclului celular (p21) și a diminuat nivelurile anti-apoptotice (XIAP și Mcl-1) [ 95 ]. În sprijinul eficacității curcuminei pe bază de nanoformulare, studiul in vitro a demonstrat că eficacitatea proliferării celulare în curcumina dendrosomală (8,31-13.45 pM) este superioară în comparație cu curcumina singură (13-30 µM) [ 120 ]. Datele au arătat în continuare că terapia cu curcumină dendrosomală (13,45 și 11,66 pM) a crescut semnificativ nivelul GAS5 și TUSC7, o expresie a genei supresoare a tumorii, în cancerul de sân uman (MCF-7, SKBR3 și MDA-MB231) în linii de celule manieră dependentă [ 120]. În acest sens, această constatare implică faptul că supraexpresia GAS5 ar putea reduce rezistența la chimioterapie. Această constatare este în conformitate cu studiul anterior raportat în modelul in vitro pentru celulele canceroase ale vezicii urinare, în care supraexpresia GAS5 îmbunătățește sensibilitatea celulelor canceroase ale vezicii urinare la doxorubicină [ 121 ]. În cadrul unui studiu clinic, un studiu de fază I a evaluat siguranța și tolerabilitatea creșterea dozei de curcumin lipozomale (100-300 mg / m 2 ) la pacienții cu cancer metastatic sau avansat [ 122 ]. Datele au arătat că 300 mg / m 2 curcumină lipozomală peste 6 ore este doza maximă tolerată la acești pacienți puternic tratați în prealabil, ceea ce sugerează doza inițială recomandată pentru testele anticanceroase [ 122 ].
S-a descoperit că sistemul de administrare a nanodrugurilor este o abordare eficientă pentru îmbunătățirea efectului sinergic (masa 2 și Tabelul 3). Micelele de co-administrare de doxorubicină și curcumină (8 pg / ml doxorubicină și 8 pg / ml curcumină) au inversat semnificativ rezistența multidrog în comparație cu doxorubicina (8 pg / mL) prin țintirea CD44. Datele dintr-un studiu pe animale au relevat că micelele co-administrare de doxorubicină și curcumină au inhibat creșterea tumorii la șoarecii purtători de tumori 4T1 [ 123 ]. Micelele polimerice, o structură de cochilie cu coajă hidrofilă și miez hidrofob de micelele, se pot acumula eficient în tumoră prin îmbunătățirea permeabilității și a retenției și, ulterior, creșterea efectelor terapeutice ale medicamentelor chimioterapeutice [ 124 ]. Un studiu realizat de Xiao și colab. [ 125] a susținut în continuare rolul sistemului de co-administrare a nanodrugului în modularea sensibilității celulelor canceroase. Furnizarea combinată de nanoparticule polimerice (acid lactic / acid glicolic) încărcate cu curptumă (6 mg) funcționalizate cu chitosan pot îmbunătăți efectele sinergice împotriva celulelor colon-26 în comparație cu camptotecina sau curcumina singure [ 125 ]. Într-un alt studiu, Nguyen et al. [ 126] a evaluat un sistem combinat de administrare de nanodruguri prin încorporarea unui agent chimioterapeutic, metotrexat (MTX) (2,5 mg / kg) și un material fotosensibilizant (polianilină) (5 mg / kg) în nanoparticule hibride polimerice. Datele din studiile in vitro și in vivo au arătat că chimio-fototerapia a sporit efectul sinergic și a inhibat cancerul pozitiv cu somatostatină comparativ cu MTX sau polianilina nanoparticula [ 126 ]. MTX, un medicament antimetabolit, este unul dintre agenții terapeutici eficienți pentru boala asociată cu creșterea aberantă a celulelor [ 127]. Chitazul dendritic de metoxy polietilenglicol grefat (mPEG) acoperit cu nanoparticula magnetică este un alt nanocarrier magnetic care este utilizat pentru co-administrarea doxorubicinei și MTX. Datele din studiul in vitro au demonstrat că administrarea de medicamente combinate ar putea spori efectele sinergice și, prin urmare, să atenueze mai bine rezultatele adverse în comparație cu doxorubicina sau MTX singur [ 128 ]. Luate împreună, această nanoformulare recent dezvoltată prin încapsularea curcuminei și a medicamentelor chimioterapeutice dețin o mare promisiune ca terapie viitoare pentru cancer.
masa 2
Rezumatul curcuminului cu nanoformulare și a medicamentelor chimioterapeutice in vitro.
Tipuri de cancer
Sistem de co-livrare
Tratament
Linii de celule canceroase
constatări
Referințe
Cancer de colon
Nanoparticule polimerice cationice
Camptotecina și curcumina
Celule de colon-26
Îmbunătățește efectele sinergice ale activității anticancerigene
Combinația de transferină-poli (etilenglicol) -curcumină (Tf-PEG-CUR) și doxorubicină nanoparticulă au prezentat o citotoxicitate mai mare în celulele MCF-7, comparativ cu nanoparticula Tf-PEG-CUR
Prezintă viabilitate mai mică decât celulele tratate cu o combinație de curcumină și nanoparticule de albumină sau o combinație de doxorubicină și nanuminică de albumină
BLPP: poli (etilenglicol) -poly (acid lactic-co-glicolic) -poly (etilenglicol) modificat de acid biotin / lactobionic; IL – 6: interleukina-6; TIMP-2: inhibitor tisular al metaloproteinazelor 2; TNF-α: factorul de necroză tumorală a; 5-FU: 5-fluorouracil.
Tabelul 3
Rezumatul curburii cu nanoformulare și a medicamentelor chimioterapeutice in vivo.
Tipuri de cancer
Sistem de co-livrare
Tratament
Model animal
constatări
Referințe
Cancer de plamani
Micele de metoxi poli (etilenglicol) -polie (caprolactona) (MPEG-PCL)
Curcumină și doxorubicină (5 mg / kg) injecție intravenoasă a cozii la fiecare 5 zile până când șoarecii de control au slăbit
Șoarecii C57 de vârstă (între 6 și 8 săptămâni) (n = 40) șoareci au fost injectați subcutanat cu 100 ul de suspensie celulară LL / 2 (1 × 10 6 ) în flancul drept. Șoarecii purtători de tumoare au fost împărțiți aleatoriu când diametrul mediu al tumorii a atins aproximativ 6 mm
1. Tumorile din grupurile tratate cu curcumină și doxorubicină / MPEG-PCL au fost mai mici decât cele care au primit celelalte tratamente ( p <0.05) 2. A inhibat creșterea carcinomului pulmonar LL / 2 subcutanat ( p <0.05) 3. Apoptoza indusă de țesut tumoral și angiogeneză tumorală inhibată, așa cum se arată în testul TUNEL și colorarea CD31 ( p <0.05)
Curcumina și doxorubicina (2 mg / kg doxorubicină) timp de 20 de săptămâni, injectate intravenos o dată pe săptămână
Diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma mice (n = 32) 24 mice were administrated by oral administration of diethylnitrosamine solution in sesame oil (0.1 g/mL) at 40 mg/kg once a week for 15 weeks. 8 mice were administrated with sesame oil only (normal mice)
1. The liver/body weight (p < 0.05) and serum ALT and AST levels (p < 0.01) were significantly decreased in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle group 2. The mRNA and protein levels of Bax/Bcl-2 (p < 0.01) were all increased in tumor tissue from curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle group compared to the doxorubicin-lipid nanoparticle group 3. The immunohistochemistry analysis induced expression of caspase-3 4. The expression of c-myc and PCNA decreased significantly in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle (p < 0.01) compared to the control group 5. The mRNA and protein levels of VEGF in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle were significantly decreased compared to the control group (p < 0.05) 6. The mRNA levels of MDR1 and Bcl-2, as well as the protein levels of P-gp and Bcl-2 were all decreased in curcumin and doxorubicin-lipid nanoparticle group compared to the doxorubicin-lipid nanoparticle group (p< 0.01)
Curcumin (10 mg/kg) and doxorubicin (10 mg/kg) for 12 days
The female BALB/c mice (n = 60) were injected with 1 × 106 4T1 cells into the right axilla of mice. When the tumor reached about 100 mm3, 4T1 tumor-bearing mice were randomly divided into 6 groups (n = 10)
1. Curcumin and doxorubicin polymeric micelles treated group exhibited a considerable tumor inhibition compared to the saline-treated group (p < 0.001) 2. The AST, LDH, CK, and CKMB were significantly reduced compared to the mice treated with doxorubicin polymeric micelles (p < 0.05) 3. No pathological damages were found in heart, liver, spleen, lung, and kidney in the mice treated with curcumin and doxorubicin polymeric micelles by using H&E staining 4. Tumors treated with curcumin and doxorubicin polymeric micelles had enhanced dark brown spots by using TUNEL assay, indicating that drug encapsulated in micelles could enhance tumor cell apoptosis and showed better antitumor effects
Curcumin (50 mg/kg) and doxorubicin (50 mg/kg) were injected into the mice by tail vein for 7 weeks
BALB/c mice were inoculated subcutaneously with 1 × 106 MCF-7 cells. MCF-7 tumor xenografts were grown in BALB/c mice and estrogen was provided as a β-estradiol pellet 1 week prior to the injection of the cells. The tumors were allowed to develop on the posterolateral side of the mice for 1 week prior to treatment to obtain the breast cancer-bearing animal model. The mice were randomly divided into 6 groups
Compared with curcumin and doxorubicin, transferrin-poly(ethylene glycol)-curcumin/doxorubicin nanoparticles presented a remarkably higher inhibition effect towards tumor growth (p < 0.05)
Curcumin (10 mg/kg) and 5-FU (4 mg/kg). The mice were injected once at an interval of 2 days of a total of 4 injections through the tail vein for 30 days
The BALB/c nude mice (n = 18) were inoculated subcutaneously with HepG2 cells (2 × 106). The mice were randomly divided into 6 groups (n = 3) when the tumor volume reached about 50 mm3
1. The tumors in BLPP/curcumin +5-FU nanoparticle were approximately 8 times smaller than the tumor volume observed in the control (phosphate-buffered saline) group (p < 0.001) 2. The mice treated with BLPP/curcumin +5-FU nanoparticles induced tumor apoptosis or necrosis significantly compared to the BLPP/curcumin nanoparticle (p < 0.05) 3. The western blotting analysis showed that BLPP/curcumin + 5-FU nanoparticle significantly decreases the DPYD expression compared to the BLPP/5-FU nanoparticle and the control groups (p < 0.05) 4. p53 protein expression was higher in BLPP/curcumin groups than in BLPP/5-FU nanoparticle group (p < 0.05) 5. Bcl-2 protein expression of BLPP/curcumin + 5-FU was lower than that of the BLPP/5-FU nanoparticle, BLPP/curcumin nanoparticle, and control groups; while the expression of cytochrome c was higher (p < 0.05)
Superparamagnetic iron oxide nanoparticle (SPION) formulation of curcumin (SP-CUR)
2 treatments groups [Curcumin (100 µg dissolved in 100 μL of 0.1% Tween 20) and gemcitabine (300 μg dissolved in 50 μL of phosphate-buffered saline)] and another two groups were treated with an intraperitoneal injection of 100 μg curcumin loaded SP-CUR and combination with gemcitabine, respectively. Treatments were administered twice weekly for 7 weeks
HPAF-II cells (1.0 × 106) and human pancreatic stromal cells (stromal component; 0.5 × 106) were suspended in 50 μL of HBSS media containing 1% (v/v) matrigel and injected into the parenchyma of the pancreas in old male athymic nude mice (6 weeks old). Five days later, mice were randomly divided into five groups (n = 8)
1. Rezultatele imagistice bioluminiscente au arătat o scădere semnificativă ( p <0.05) a volumului tumorii pancreatice de șoareci tratați cu SP-CUR + gemcitabină, comparativ cu șoarecii tratați cu vehiculul 2. Șoarecii tratați cu SP-CUR + gemcitabină au arătat o scădere semnificativă în greutatea tumorală a pancreasului în comparație cu gemcitabina singură ( p <0,0001) 3. Niciun șoareci tratat cu SP-CUR + gemcitabină nu a fost înregistrat pentru metastaze îndepărtate 4. Analizele de imunoblotare și imunohistochimie au arătat că SP-CUR + gemcitabină a inhibat SHH, Expresia NF-қB, Gli-1 și Gli-2 5. SP-CUR + gemcitabină a redus cantitatea de α-SMA, N-cadherină și SMO și hCNT reglementat
În terapia cancerului au fost aplicate medicamente chimioterapeutice, cum ar fi doxorubicină, irinotecan, 5-fluorouracil, cisplatin și paclitaxel. Cu toate acestea, eficacitatea chimioterapiei este limitată datorită dezvoltării rezistenței la medicamente și a rezultatelor nedorite. Combinația terapiilor cu compuși antitumori naturali a demonstrat că sporește eficacitatea tratamentului medicamentos și reduce efectul toxic. Curcumina s-a dovedit a fi citotoxică și exercită activități chimiopreventive în natură la o mare varietate de linii de celule canceroase și modele de tumori animale prin mecanisme moleculare multiple care vizează toate etapele carcinogenezei. Cu toate acestea, insolubilitatea în apă și stabilitatea scăzută a curcuminei au împiedicat cantitatea de curcumină absorbită și biodisponibilitatea acesteia.Nanoencapsularea a apărut ca o strategie puternică pentru îmbunătățirea potențialului terapeutic al medicamentelor convenționale. Co-furnizarea de curcumină pe bază de nanoparticule și chimioterapie a arătat eficacitate pentru îmbunătățirea concentrației intracelulare de droguri și pentru îmbunătățirea efectului sinergic în terapia cancerului prin sensibilizarea celulelor canceroase față de medicamentele chimioterapice. Această administrare concomitentă sporește eficacitatea anticancerului și reduce utilizarea medicamentelor chimioterapice. Ulterior, acest lucru poate reduce rezultatul advers cauzat de medicamente. Deși studiile in vitro și in vivo au demonstrat efectele sinergice în furnizarea concomitentă a nanoformulării curcuminei și a medicamentelor chimioterapeutice,alte studii sunt justificate pentru a elucida profilul beneficiu-risc al curcuminei, precum și administrarea simultană a nanoformulării curcuminei și medicamentelor într-un studiu clinic larg. Luate împreună, aceste dovezi pot deschide calea către o abordare utilă pentru combaterea cancerului, cu condiția ca această strategie să implice un regim cu o doză scăzută de efecte secundare.Mergi la:
Contribuții ale autorului
BLT a conceput și proiectat recenzia și a scris manuscrisul. MEN a editat manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.Mergi la:
Finanțarea
Această cercetare a fost finanțată de Putra Grant (UPM / 700-2 / 1 / GPB / 2017/9549900).Mergi la:
Conflicte de interes
Autorii declară niciun conflict de interese.Mergi la:
1. Organizația Mondială a Sănătății Cancer. [(accesat la 25 februarie 2019)]; 2019 Disponibil online: https://www.who.int/cancer/en/2. Seyed MA, Jantan I., SNA Bukhari, Vijayaraghavan K. O revizuire cuprinzătoare a potențialului chimioterapeutic al piceatannolului pentru tratamentul cancerului, cu perspective mecanice. J. Agric. Chimie alimentară. 2016; 64 : 725–737. doi: 10.1021 / acs.jafc.5b05993. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Liang X.-J., Chen C., Zhao Y., Wang PC Circumventarea rezistenței tumorii la chimioterapie prin nanotehnologie. Metode Mol. Biol. 2010; 596 : 467–488. doi: 10.1007 / 978-1-60761-416-6_21. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Hsu H.-H., Chen M.-C., Baskaran R., Lin YM, Day CH, Lin YJ, Tu CC, Vijaya Padma V., Kuo WW, Huang CY Rezistența oxaliplatinei Huang CY în celulele canceroase colorectale este mediată prin activarea ABCG2 pentru a atenua apoptoza indusă de stres ER. J. Cell. Physiol. 2018; 233 : 5458–5467. doi: 10.1002 / jcp.26406. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Xu X.-T., Hu W.-T., Zhou J.-Y., Tu Y. Celecoxib îmbunătățește radiosensibilitatea celulelor HCT116 într-o manieră independentă COX-2, prin reglarea BCCIP. A.m. J. Transl. Res. 2017; 9 : 1088–1100. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Ahmad S., Panda BP, Fahim M., Dhyani N., Dubey K. Efectul ameliorator al beraprost sodiu asupra cardiotoxicității induse de celecoxib la șobolani. Iran. J. Pharm. Res. 2018; 17 : 155–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Li Q., Yang G., Feng M., Zheng S., Cao Z., Qiu J., You L., Zheng L., Hu Y., Zhang T., și colab. NF-κB în cancerul pancreatic: rolul său cheie în chimiresistență. Cancer Lett. 2018; 421 : 127–134. doi: 10.1016 / j.canlet.2018.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Deveci HA, Naziroğlu M., Nur G. Citotoxicitatea oxidativă mitocondrială și apoptoza indusă de fluorouracil 5 sunt crescute în celulele cancerului de sân uman MCF-7 prin activarea canalului TRPV1, dar nu prin tratamentul Hypericum perforatum . Mol. Cell. Biochem. 2018; 439 : 189–198. doi: 10.1007 / s11010-017-3147-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Cai D., He K., Chang S., Tong D., Huang C. MicroRNA-302b îmbunătățește sensibilitatea liniilor de celule ale carcinomului hepatocelular la 5-FU prin țintirea Mcl-1 și DPYD. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 : 23668–23682. doi: 10.3390 / ijms161023668. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Chen Z., Penet M.-F., Krishnamachary B., Banerjee SR, Pomper MG, Bhujwalla ZM, nanoplex theranostic specific PSMA pentru combinația genei TRAIL și a terapiei prodrug 5-FC a cancerului de prostată. Biomateriale. 2016; 80 : 57–67. doi: 10.1016 / j.biomaterials.2015.11.048. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Lee JJ, Beumer JH, Chu E. Monitorizarea medicamentului terapeutic al 5-fluorouracilului. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 2016; 78 : 447–464. doi: 10.1007 / s00280-016-3054-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Polk A., Vaage-Nilsen M., Vistisen K., Nielsen DL Cardiotoxicitatea la pacienții cu cancer tratate cu 5-fluorouracil sau capecitabină: o revizuire sistematică a incidenței, manifestărilor și factorilor predispozanți. Tratament contra cancerului. Rev. 2013; 39 : 974–984. doi: 10.1016 / j.ctrv.2013.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Tan BL, Norhaizan ME, Huynh K., Heshu SR, Yeap SK, Hazilawati H., Roselina K. Extractul de apă din orezul de bere produce inducerea apoptozei în celulele canceroase colorectale umane prin activarea caspazei-3 și a caspasei-8 și a reglementărilor inferioare calea de semnalizare Wnt / β-catenină în aval la șobolanii tratați cu orez la berbere cu carcinogeneza colonului indusă de azoximetan. Complement BMC. Altern. Med. 2015; 15 : 205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Pulido-Moran M., Moreno-Fernandez J., Ramirez-Tortosa C., Ramirez-Tortosa M. Curcumin și sănătate. Molecule. 2016; 21 : 264. doi: 10.3390 / molecule21030264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Barchitta M., Maugeri A., Favara G., Magnano San Lio R., Evola G., Agodi A., Basile G. Nutriția și vindecarea rănilor: o imagine de ansamblu axată pe efectele benefice ale curcuminei. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 : 1119. doi: 10.3390 / ijms20051119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Mantzorou M., Pavlidou E., Vasios G., Tsagalioti E., Giaginis C. Efectele consumului de curcumină asupra bolilor cronice umane: o revizuire narativă a celor mai recente date clinice. Phytother. Res. 2018; 32 : 957–975. doi: 10.1002 / ptr.6037. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Tan R.-Z., Liu J., Zhang Y.-Y., Wang H.-L., Li J.-C., Liu Y.-H., Xia Z., Zhang Y.-W ., Yan Y., Lan H.-Y., și colab. Curcumina a ameliorat inflamația renală indusă de cisplatină prin inhibarea fenotipului de macrofag M1 menținut Mincle. Phytomedicine. 2019; 52 : 284–294. doi: 10.1016 / j.phymed.2018.09.210. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Basnet P., Skalko BN Curcumina: o moleculă antiinflamatoare dintr-un condiment de curry pe calea către tratamentul cancerului. Molecule. 2011; 16 : 4567–4598. doi: 10.3390 / molecule16064567. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Crețu E., Trifan A., Vasincu A., Miron A. Agenți anticancerigen-curcumină din plante în prevenirea și tratarea cancerului. Revista MedicoChirugicala Societatii Medici Si Naturalisti Din Iasi. 2012; 116 : 1223–1229. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Zhang P., Lai ZL, Chen HF, Zhang M., Wang A., Jia T., Sun WQ, Zhu XM, Chen XF, Zhao Z. și colab. Curcumina sinergizează cu 5-fluorouracil prin afectarea autofagiei dependente de AMPK / ULK1, a activității AKT și îmbunătățirea apoptozei în celulele canceroase de colon, cu inhibarea creșterii tumorii la șoarecii de xenogrefă. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 : 190. doi: 10.1186 / s13046-017-0661-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Vakifahmetoglu-Norberg H., Ouchida AT, Norberg E. Rolul mitocondriilor în metabolism și moartea celulelor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017; 482 : 426–431. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.11.088. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Rahal A., Kumar A., Singh V., Yadav B., Tiwari R., Chakraborty S., Dhama K. Stresul oxidativ, prooxidanții și antioxidanții: interacțiunea. BioMed Res. Int. 2014; 2014 : 761264. doi: 10.1155 / 2014/761264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Rajendran P., Nandakumar N., Rengarajan T., Palaniswami R., Gnanadhas EN, Lakshminarasaiah U., Gopas J., Nishigaki I. Antioxidanți și boli umane. Clin. Chim. Acta. 2014; 436 : 332–347. doi: 10.1016 / j.cca.2014.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Jung KJ, Lee EK, Kim JY, Zou Y., Sung B., Heo HS, Kim MK, Lee J., Kim ND, Yu BP și colab. Efectul restricției calorice pe termen scurt asupra NF-kB și AP-1 pro-inflamatorii la rinichiul de șobolan în vârstă. Inflamm. Res. 2009; 58 : 143-150. doi: 10.1007 / s00011-008-7227-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Xiao TS Imunitate și inflamație înnăscută. Cell. Mol. Immunol. 2017; 14 doi: 10.1038 / cmi.2016.45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Qu D., Shen LS, Liu S., Li H., Ma Y., Zhang R., Wu K., Yao L., Li J., Zhang J. inflamația cronică se referă la reprogramarea metabolică asociată cu tumorigeneza de cancer colorectal. Cancer Biol. Ther. 2017; 18 : 237–244. doi: 10.1080 / 15384047.2017.1294292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Colotta F., Allavena P., Sica A., Garlanda C., Mantovani A. Inflamarea legată de cancer, al șaptelea marcaj al cancerului: Legături cu instabilitatea genetică. Carcinogeneza. 2009; 30 : 1073–1081. doi: 10.1093 / carcin / bgp127. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Raposo TP, Beirão BC, Pang LY, Queiroga FL, Argyle DJ Inflamare și cancer: Până la moarte le rupe. Veterinar. J. 2015; 205 : 161–174. doi: 10.1016 / j.tvjl.2015.04.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Rakoff-Nahoum S. De ce cancerul și inflamația? Yale J. Biol. Med. 2006; 79 : 123–130. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Mangino G., Chiantore MV, Iuliano M., Fiorucci G., Romeo G. Microambient inflamator și carcinogeneză indusă de papilomavirus uman. Factorul de creștere al citokinei Rev. 2016; 30 : 103–111. doi: 10.1016 / j.cytogfr.2016.03.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. D’Lgnazio L., Batie M., Rocha S. Hipoxia și inflamația în cancer, se concentrează asupra HIF și NF-κB. Biomedicines. 2017; 5 : 21. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kunnumakkara AB, Sailo BL, Banik K., Harsha C., Prasad S., Gupta SC, Bharti AC, Aggarwal BB Boli cronice, inflamații și mirodenii: Cum sunt legate? J. Transl. Med. 2018; 16 : 14. doi: 10.1186 / s12967-018-1381-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Mitchell J., Carmody RJ NF-κB și controlul transcripțional al inflamației. În: Loos F., editor. Reglarea transcripțională a genelor în sănătate și boli. Volumul 335. Presă academică; Cambridge, MA, SUA: 2018. p. 41–84. [ Academic Google ]34. Karin M. Kinasa IkappaB – O punte între inflamație și cancer. Rez. Celulară 2008; 18 : 334–342. doi: 10.1038 / cr.2008.30. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Mantovani A. Conexiunea inflamație-cancer. FEBS J. 2018; 285 : 638–640. doi: 10.1111 / febs.14395. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Verma A., Singh D., Anwar F., Bhatt PC, Al-Abbasi F., Kumar V. Principiul Triterpenoidelor Wedeliei Calendulacea atenuat carcinomul hepatocelular indus de dietitnitrosamină prin stres oxidativ, reglarea descendentă, inflamație și patologie prin NF- calea kB. Inflammopharmacology. 2018; 26 : 133–146. doi: 10.1007 / s10787-017-0350-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Bromberg J., Wang TC Inflamarea și cancerul: IL-6 și STAT3 completează legătura. Celulă canceroasă. 2009; 15 : 79–80. doi: 10.1016 / j.ccr.2009.01.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Guo YQ, Xu F., Lu TH, Duan ZF, Zhang Z. Interleukin-6 cale de semnalizare în terapia țintită pentru cancer. Tratament contra cancerului. Rev. 2012; 38 : 904–910. doi: 10.1016 / j.ctrv.2012.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Chang Y.-C., Su C.-Y., Chen M.-H., Chen W.-S., Chen C.-L., Hsiao M. Secretory RAB GTPase 3C modulează calea IL6-STAT3 către promovează metastaza cancerului de colon și este asociat cu prognostic slab. Mol. Cancer. 2017; 16 : 135. doi: 10.1186 / s12943-017-0687-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Sung B., Prasad S., Yadav VR, Aggarwal BB Căi de semnalizare a celulelor canceroase, vizate de nutraceutice derivate din condimente. Nutr. Cancer. 2012; 64 : 173–197. doi: 10.1080 / 01635581.2012.630551. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Kim SJ, Yoon S. Activat Rac1 reglează degradarea IκBα și translocarea nucleară a complexelor STAT3-NFκB în celulele canceroase înfometate. Exp. Mol. Med. 2016; 48 : e231. doi: 10.1038 / emm.2016.17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Chung SS, Wu Y., Okobi Q., Adekoya D., Atefi M., Clarke O., Dutta P., Vadgama JV Citokinele proinflamatorii IL-6 și TNF-α au crescut activitatea telomerazei prin NF-κB / STAT1 / Activarea STAT3 și Withaferin A au inhibat semnalizarea în celulele canceroase colorectale. Mediat. Inflamm. 2017; 2017 : 5958429. doi: 10.1155 / 2017/5958429. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Stanley J., Jua C., Irene K., Gordon W., Mieko T., Bongo S., Ashley V. Interleukin-6, o citocină critică pentru medierea inflamației, autoimunitate și respingerea alogrefelor: implicații terapeutice ale IL -6 blocarea receptorilor. Transplantul de organe. 2017; 101 : 32–44. doi: 10.1097 / TP.0000000000001452. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Lee HA, Koh EK, Sung JE, Kim JE, Song SH, Kim DS, Son HJ, Lee CY, Lee HS, Bae CJ, și colab. Extractul de acetat de etil din Asparagus cochinchinensis exercită efecte antiinflamatorii în celulele macrofage RAW264.7 stimulate cu LPS prin reglarea COX-2 / iNOS, expresia citokinei inflamatorii, căile MAP kinazei, ciclul celular și activitatea anti-oxidantă. Mol. Med. Rep. 2017; 15 : 1613–1623. doi: 10.3892 / mmr.2017.6166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Mirzaei H., Shakeri A., Rashidi B., Jalili A., Banikazemi Z., Sahebkar A. Curcumina fitosomică: o revizuire a studiilor farmacocinetice, experimentale și clinice. Biomed. Pharmacother. 2017; 85 : 102–112. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.11.098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Farooqui T., Farooqui AA Curcumin pentru tulburări neurologice și psihiatrice: proprietăți neurochimice și farmacologice. Presă academică; Cambridge, MA, SUA: 2019. Capitolul 2 — Curcumina: Istoric, chimie, acțiune farmacologică și potențială valoare terapeutică; p. 23–44. [ Academic Google ]47. Singh V., Pal M., Gupta S., Tiwari SK, Malkunje L., Das S. Turmeric – O nouă opțiune de tratament pentru lichen planus: Un studiu pilot. Natl. J. Maxillofac. Surg. 2013; 4 : 198–201. doi: 10.4103 / 0975-5950.127651. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Shome S., Talukdar AD, Choudhury MD, Bhattacharya MK, Upadhyaya H. Curcumina ca potențial produs natural terapeutic: O perspectivă nanobiotehnologică. J. Pharm. Pharmacol. 2016; 68 : 1481–1500. doi: 10.1111 / jphp.12611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Benzer F., Kandemir FM, Ozkaraca M., Kucukler S., Caglayan C. Curcumina ameliorează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină prin abrogarea inflamației, apoptoza, deteriorarea ADN-ului oxidativ și oxidarea proteinelor la șobolani. J. Biochem. Mol. Toxicol. 2018; 32 : e22030. doi: 10.1002 / jbt.22030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Campbell MS, Fleenor BS Rolul emergent al curcuminei pentru îmbunătățirea disfuncției vasculare: o revizuire. Crit. Rev. Alimentare Sci. Nutr. 2017; 58 : 2790–2799. doi: 10.1080 / 10408398.2017.1341865. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Serafini MM, Catanzaro M., Rosini M., Racchi M., Lanni C. Curcumina în boala Alzheimer: Ne putem gândi la noi strategii și perspective pentru această moleculă? Pharmacol. Res. 2017; 124 : 146–155. doi: 10.1016 / j.phrs.2017.08.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Shehzad A., Qureshi M., Anwar MN, Lee YS Curcumina multifuncțională mediază efecte multiterapeutice. J. Sci alimentare. 2017; 82 : 2006–2015. doi: 10.1111 / 1750-3841.13793. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Khamis AA, Sharshar AH, Mahmoud AH, Mohamed TM Activitatea antioxidantă a extractului de curcumină împotriva celulelor HepG2. Int. J. Adv. Res. Sci. Technol. 2018; 7 : 115–125. [ Academic Google ]54. Goel A., Kunnumakkara AB, Aggarwal BB Curcumin ca „Curecumin”: De la bucătărie la clinică. Biochem. Pharmacol. 2008; 75 : 787–809. doi: 10.1016 / j.bcp.2007.08.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Byun S.-Y., Kim D.-B., Kim E. Curcumin ameliorează efectele care îmbunătățesc tumorile unei diete bogate în proteine într-un model de carcinogeneză de colon indus de azoximetan. Nutr. Res. 2015; 35 : 726–735. doi: 10.1016 / j.nutres.2015.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Hossain D., Bhattacharyya S., Das T., Sa G. Curcumin: terapia cu mai multe ținte pentru regresia cancerului. Față. Biosci. 2011; 4 : 335–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Chiang I., Wang W.-S., Liu H.-C., Yang S.-T., Tang N.-Y., Chung J.-G. Curcumina modifică deteriorarea ADN-ului asociată expresiei genice, ciclul celular, supraviețuirea celulelor și migrația celulară și invazia în celulele cancerului pulmonar uman NCI-H460 in vitro. Oncol. Rep. 2015; 34 : 1853–1874. doi: 10.3892 / sau.2015.4159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Momtazi AA, Shahabipour F., Khatibi S., Johnston TP, Pirro M., Sahebkar A. Curcumin ca regulator MicroRNA în cancer: O revizuire. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2016; 171 : 1–38. doi: 10.1007 / 112_2016_3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Mirzaei H., Naseri G., Rezaee R., Mohammadi M., Banikazemi Z., Mirzaei HR, Salehi H., Peyvandi M., Pawelek JM, Sahebkar A. Curcumin: Un nou candidat pentru melanomaterapie? Int. J. Cancer. 2016; 139 : 1683–1695. doi: 10.1002 / ijc.30224. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Hoesel B., Schmid JA Complexitatea semnalizării NF-κB în inflamație și cancer. Mol. Cancer. 2013; 12 : 86. doi: 10.1186 / 1476-4598-12-86. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Taniguchi K., Karin M. NF-κB, inflamație, imunitate și cancer: Venirea vârstei. Nat. Rev. Immunol. 2018; 18 : 309–324. doi: 10.1038 / nri.2017.142. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Mortezaee K., Salehi E., Mirtavoos-mahyari H., Motevaseli E., Najafi M., Farhood B., Rosengren RJ, Sahebkar A. Mecanisme de modulare a apoptozei prin curcumină: Implicații pentru terapia cancerului. J. Cell. Physiol. 2019; 234 : 12537–12550. doi: 10.1002 / jcp.28122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Bimonte S., Barbieri A., Leongito M., Piccirillo M., Giudice A., Pivonello C., de Angelis C., Granata V., Palaia R., Izzo F., și colab. Studii anticancerigene de curcumină în cancerul pancreatic. Nutrienți. 2016; 8 : 433. doi: 10.3390 / nu8070433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Gupta SC, Patchva S., Aggarwal BB Roluri terapeutice ale curcuminei: Lecții învățate din studiile clinice. AAPS J. 2013; 15 : 195–218. doi: 10.1208 / s12248-012-9432-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Goradel NH, Hour FG, Negahdari B., Malekshahi ZV, Hashemzehi M., Masoudifar A., Mirzaei H. Terapia cu celule stem: o nouă opțiune terapeutică pentru bolile cardiovasculare. J. Cell. Biochem. 2017; 119 : 95–104. doi: 10.1002 / jcb.26169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Hashemi Goradel N., Ghiyami-Hoor F., Jahangiri S., Negahdari B., Sahebkar A., Masoudifar A., Mirzaei H. Nanoparticule ca noi instrumente pentru inhibarea angiogenezei cancerului. J. Cell. Physiol. 2018; 233 : 2902–2910. doi: 10.1002 / jcp.26029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Rupaimoole R., Slack FJ MicroRNA terapeutice: Spre o nouă eră pentru gestionarea cancerului și a altor boli. Nat. Rev. Drug Discov. 2017; 16 : 203–222. doi: 10.1038 / nr.2016.246. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Mirzaei H., Masoudifar A., Sahebkar A., Zare N., Sadri Nahand J., Rashidi B., Mehrabian E., Mohammadi M., Mirzaei HR, Jaafari MR MicroRNA: O nouă țintă a curcuminei în terapia cancerului . J. Cell. Physiol. 2018; 233 : 3004–3015. doi: 10.1002 / jcp.26055. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kronski E., Fiori ME, Barbieri O., Astigiano S., Mirisola V., Killian PH, Bruno A., Pagani A., Rovera F., Pfeffer U. și colab. MiR181b este indus de chemofreventiva polifenol curcumină și inhibă metastaza cancerului de sân prin reglarea în jos a citokinelor inflamatorii CXCL1 și -2. Mol. Oncol. 2014; 8 : 581–595. doi: 10.1016 / j.molonc.2014.01.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Jin H., Qiao F., Wang Y., Xu Y., Shang Y. Curcumina inhibă proliferarea celulelor și induce apoptoza celulelor umane de cancer pulmonar cu celule mici, prin reglarea miR-192-5p și prin suprimarea PI3K / Calea de semnalizare Akt. Oncol. Rep. 2015; 34 : 2782–2789. doi: 10.3892 / sau.2015.4258. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Schwertheim S., Wein F., Lennartz K., Worm K., Schmid KW, Sheu-Grabellus SY Curcumina induce arestarea G2 / M, apoptoza, inhibarea NF-kappaB și expresia genelor de diferențiere în celulele carcinomului tiroidian. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2017; 143 : 1143–1154. doi: 10.1007 / s00432-017-2380-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W., și colab. Studiul clinic din faza I a curcuminei, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu risc crescut sau pre-leziuni maligne. Anticancer Res. 2001; 21 : 2895–2900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Kang Y., Hu W., Bai E., Zheng H., Liu Z., Wu J., Jin R., Zhao C., Liang G. Curcumin sensibilizează celulele canceroase gastrice umane la 5-fluorouracil prin inhibarea calea de semnalizare a supraviețuirii NFκB. Tinte Onco Ther. 2016; 9 : 7373–7384. doi: 10.2147 / OTT.S118272. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Yue Q., Gao G., Zou G., Yu H., Zheng X. Produsele naturale ca tratament adjuvant pentru cancerul de pancreas: tendințe și avansări recente. BioMed Res. Int. 2017; 2017 : 8412508. doi: 10.1155 / 2017/8412508. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tannock IF, de Wit R., Berry WR, Horti J., Pluzanska A., Chi KN, Oudard S., Théodore C., James ND, Turesson ND și colab. Docetaxel plus prednison sau mitoxantrone plus prednison pentru cancer de prostată avansat. N. Engl. J. Med. 2004; 351 : 1502–1512. doi: 10.1056 / NEJMoa040720. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Gu Z., Wang Q., Shi Y., Huang Y., Zhang J., Zhang X., Lin G. Imunocimioterapia mediată de nanotehnologie combinată cu docetaxel și anticorp PD-L1 cresc efectele terapeutice și scad toxicitatea sistemică. J. control. Eliberare. 2018; 286 : 369–380. doi: 10.1016 / j.jconrel.2018.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Banerjee S., Singh SK, Chowdhury I., Lillard JW, Jr., Singh R. Efectul combinator al curcuminei cu docetaxel modulează molecule apoptotice și de supraviețuire celulară în cancerul de prostată. Față. Biosci. 2017; 9 : 235–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Christofides EA Informații practice privind îmbunătățirea aderenței la terapia cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Clin. Diabet. 2019; 37 doi: 10.2337 / cd18-0063. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Donadon V., Balbi M., Mas MD, Casarin P., Zanette G. Metformin și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici cu boală hepatică cronică. Ficat int. 2010; 30 : 750–758. doi: 10.1111 / j.1478-3231.2010.02223.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Zaidi S., Gandhi J., Joshi G., Smith NL, Khan SA Potențialul anticancer al metforminei asupra cancerului de prostată. Cancerul de prostată Dis. Prostatic. Doi doi 2019: 10.1038 / s41391-018-0085-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Hadad SM, Coates P., Jordan LB, Dowling RJ, Chang MC, Done SJ, Purdie CA, Goodwin PJ, Stambolic V., Moulder-Thompson S., și colab. Dovadă pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: Analiza biomarkerului într-o fereastră preoperatorie de studiu randomizat de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 2015; 150 : 149–155. doi: 10.1007 / s10549-015-3307-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Zhang H.-H., Zhang Y., Cheng Y.-N., Gong F.-L., Cao Z.-Q., Yu L.-G., Guo X.-L. Incombinarea metforminei cu curcumina inhibă creșterea, metastaza și angiogeneza carcinomului hepatocelular in vitro și in vivo. Mol. Carcinog. 2018; 57 : 44–56. doi: 10.1002 / mc.22718. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Xu W., Kuang M., Gong Y., Cao C., Chen J., Tang C. Beneficiul de supraviețuire și siguranța combinațiilor de FOLFOXIRI ± bevacizumab versus combinațiile de FOLFIRI ± bevacizumab ca tratament de primă linie pentru unresectable cancer colorectal metastatic: o meta-analiză. Tinte Onco Ther. 2016; 9 : 4833–4842. doi: 10.2147 / OTT.S104981. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Heydari K., Saidijam M., Sharifi MR, Dermani FK, Soleimani Asl S., Shabab N., Najafi R. Efectul inhibării miR-200c asupra chemosensibilității (5- FluoroUracil) în cancerul colorectal. Pathol. Oncol. Res. 2018; 24 : 145–151. doi: 10.1007 / s12253-017-0222-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Meng X., Fu R. miR-206 reglează rezistența la 5-FU prin țintirea Bcl-2 în celulele canceroase de colon. Tinte Onco Ther. 2018; 11 : 1757–1765. doi: 10.2147 / OTT.S159093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Shakibaei M., Buhrmann C., Kraehe P., Shayan P., Lueders C., Goel A. Curcuminul chimiosensibilizează celulele canceroase umane cu deficit de MMR rezistente la 5 fluorouracil, în culturi de înaltă densitate. Plus unu. 2014; 9 : e85397. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0085397. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Zhou X., Wang W., Li P., Zheng Z., Tu Y., Zhang Y., Tu T. Curcumin îmbunătățește efectele 5-fluorouracilului și oxaliplatinei în inducerea apoptozei celulelor canceroase gastrice atât in vitro cât și în vivo. Oncol. Res. 2016; 23 : 29–34. doi: 10.3727 / 096504015X14452563486011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Toden S., Okugawa Y., Jascur T., Wodarz D., Komarova NL, Buhrmann C., Shakibaei M., Boland CR, Goel A. Curcumin mediază chemosensibilizarea la 5-fluorouracil prin suprimarea miRNA indusă de epitelial- tranziție la-mezenchimală în cancerul colorectal chemoresistant. Carcinogeneza. 2015; 36 : 355–367. doi: 10.1093 / carcin / bgv006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89 . Moarte celulară Dis. 2013; 4 : e505. doi: 10.1038 / cddis.2013.26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Yang H., Huang S., Wei Y., Cao S., Pi C., Feng T., Liang J., Zhao L., Ren G. Curcumin îmbunătățește efectul anticancer al 5-fluorouracilului împotriva cancerului gastric prin reglarea în jos a căilor de semnalizare COX-2 și NF-κB. J. Cancer. 2017; 8 : 3697–3706. doi: 10.7150 / jca.20196. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Zong L., Cheng G., Liu S., Pi Z., Liu Z., Cântec F. Reversarea rezistenței multidrog la celulele canceroase de sân printr-o combinație de acid ursolic cu doxorubicină. J. Pharm. Biomed. Anal. 2019; 165 : 268–275. doi: 10.1016 / j.jpba.2018.11.057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Abouzeid AH, Pate NR, Rachman IM, Senn S., Torchilin VP Activitate anti-cancer a micelelor polimerice anti-GLUT1 orientate la anticorpi co-încărcate cu curcumină și doxorubicină. J. Tinta de droguri. 2013; 21 : 994–1000. doi: 10.3109 / 1061186X.2013.840639. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Wang BL, Shen YM, Zhang QW, Li YL, Luo M., Liu Z., Li Y., Qian ZY, Gao X., Shi HS Codelivery de curcumină și doxorubicină de către MPEG-PCL are ca rezultat o eficacitate îmbunătățită a sistemului administrată chimioterapie la șoareci cu cancer pulmonar. Int. J. Nanomed. 2013; 8 : 3521–3531. doi: 10.2147 / IJN.S45250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Duan J., Mansour H., Zhang Y., Deng X., Chen Y., Wang J., Pan Y., Zhao J. Reversiunea rezistenței multidrog prin co-încapsulare de doxorubicină și curcumină în chitosan / poli ( cianoacrilat de butil) nanoparticule. Int. J. Pharm. 2012; 426 : 193–201. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2012.01.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Guorgui J., Wang R., Mattheolabakis G., Mackenzie GG Curcumina formulată în nanoparticule lipide solide are o eficacitate sporită în limfomul Hodgkin la șoareci. Arc. Biochem. Biophys. 2018; 648 : 12–19. doi: 10.1016 / j.abb.2018.04.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Ma W., Wang J., Guo Q., Tu P. Determinarea simultană a doxorubicinei și curcuminei în plasmă de șobolan prin LC-MS / MS și aplicarea sa la studiu farmacocinetic. J. Pharm. Biomed. Anal. 2015; 111 : 215–221. doi: 10.1016 / j.jpba.2015.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Kaufman DS Provocări în tratamentul cancerului vezicii urinare. Ann. Oncol. 2006; 17 : v106 – v112. doi: 10.1093 / annonc / mdj963. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Yoon CY, Park MJ, Lee JS, Lee SC, Oh JJ, Park H., Chung CW, Abdullajanov MM, Jeong SJ, Hing SK și colab. Tricostatina inhibitorului histon deacetilazei A resensibilizează sinergic o linie de celule canceroase a vezicii umane rezistente la cisplatină. J. Urol. 2011; 185 : 1102–1111. doi: 10.1016 / j.juro.2010.10.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Kumar B., Yadav A., Hideg K., Kuppusamy P., Teknos TN, Kumar P. Un nou analog de curcumină (H-4073) îmbunătățește eficacitatea terapeutică a tratamentului cu cisplatină în cancerul de cap și gât. Plus unu. 2014; 9 : e93208. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0093208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Siddik ZH Cisplatin: Mod de acțiune citotoxică și bază moleculară de rezistență. Oncogene. 2003; 22 : 7265–7279. doi: 10.1038 / sj.onc.1206933. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Park BH, Lim JE, Jeon HG, Seo S., II, Lee HM, Choi HY, Jeon SS, Jeong BC Curcumin potențează activitatea antitumorală a cisplatinei în liniile de celule canceroase ale vezicii urinare prin activarea ERK1 / 2 mediată de ROS. Oncotarget. 2016; 7 : 63870–63886. doi: 10.18632 / oncotarget.11563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Zhu X., Shen H., Yin X., Long L., Xie C., Liu Y., Hui L., Lin X., Fang Y., Cao Y. și colab. Reglarea MiR-186 a sensibilității la Twist1 și a cancerului ovarian la cisplatină. Oncogene. 2016; 35 : 323–332. doi: 10.1038 / onc.2015.84. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Kim J., Hong S.-W., Kim S., Kim D., Hur DY, Jin DH, Kim B., Kim YS Expresia ciclooxigenazei-2 este indusă de tratamentul cu celecoxib în celulele canceroase pulmonare și este transferată la celule vecine prin exosomi. Int. J. Oncol. 2018; 52 : 613–620. doi: 10.3892 / ijo.2017.4227. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J., Fowler R., Finn P., Anderson WF, Zauber A., Hawk E., Bertagnolli M., și colab. Risc cardiovascular asociat cu celecoxib într-un studiu clinic pentru prevenirea adenomului colorectal. N. Engl. J. Med. 2005; 352 : 1071–1080. doi: 10.1056 / NEJMoa050405. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Lev-Ari S., Strier L., Kazanov D., Madar-Shapiro L., Dvory-Sobol H., Pinchuk I., Marian B., Lichtenberg D., Arber N. Celecoxib și curcumina inhibă sinergic creșterea de celule canceroase colorectale. Clin. Cancer Res. 2005; 11 : 6738–6744. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-0171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Waghela BN, Sharma A., Dhumale S., Pandey SM, Pathak C. Curcumina conjugată cu PLGA potențează sustenabilitatea, activitatea anti-proliferativă și apoptoza în celulele carcinomului uman de colon. Plus unu. 2015; 10 : e0117526. doi: 10.1371 / journal.pone.0117526. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Shankar TB, Shantha NV, Ramesh HP, Murthy IA, Murthy VS Studii de toxicitate asupra turmericului ( Curcuma longa ): Studii de toxicitate acută la șobolani, guineapiguri și maimuțe. Indianul J. Exp. Biol. 1980; 18 : 73–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Aggarwal BB, Harikumar KB Potențiale efecte terapeutice ale curcuminei, agentul antiinflamator, împotriva bolilor neurodegenerative, cardiovasculare, pulmonare, metabolice, autoimune și neoplazice. Int. J. Biochem. Biol celular. 2009; 41 : 40–59. doi: 10.1016 / j.biocel.2008.06.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Bayet-Robert M., Kwiatowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., Mouret-Reynier MA, Durando X., Barthomeuf C., Chollet P. Faza I, încercarea de escaladare a dozei de docetaxel plus curcumina la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Cancer Biol. Ther. 2010; 9 : 8–14. doi: 10.4161 / cbt.9.1.10392. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Epelbaum R., Schaffer M., Vizel B., Badmaev V., Bar-Sela G. Curcumin și gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Nutr. Cancer. 2010; 62 : 1137–1141. doi: 10.1080 / 01635581.2010.513802. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Ghalaut VS, Sangwan L., Dahiya K., Ghalaut PS, Dhankhar R., Saharan R. Efectul terapiei cu imatinib cu și fără pulbere de turmeric asupra nivelurilor de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică. J. Oncol. Pharm. Pract. 2012; 18 : 186–190. doi: 10.1177 / 1078155211416530. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Kanai M., Yoshimura K., Asada M., Imaizumi A., Suzuki C., Matsumoto S., Nishimura T., Mori Y., Masui T., Kawaguchi Y. și colab. Un studiu în faza I / II a chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumina pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 2011; 68 : 157–164. doi: 10.1007 / s00280-010-1470-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. James MI, Iwuji C., Irving G., Karmokar A., Higgins JA, Griffin-Teal N., Thomas A., Greaves P., Cai H., Patel SR și colab. Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem cancerului la modelele ex vivo ale metastazelor hepatice colorectale și este sigură din punct de vedere clinic și tolerabilă în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Cancer Lett. 2015; 364 : 135–141. doi: 10.1016 / j.canlet.2015.05.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Pastorelli D., Fabricio ASC, Giovanis P., D’lppolito S., Fiduccia P., Soldà C., Buda A., Sperti C., Bardini R., Da Dalt G., și colab. Complexul fitosomic al curcuminei ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: Rezultatele unui studiu prospectiv în faza II. Pharmacol. Res. 2018; 132 : 72–79. doi: 10.1016 / j.phrs.2018.03.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Desai P., Ann D., Wang J., Prabhu S. Cancerul pancreatic: progrese recente în terapiile bazate pe nanoformulare. Crit. Rev. Ther. Carr. De droguri. Syst. 2019; 36 : 59–91. doi: 10.1615 / CritRevTherDrugCarrierSyst.2018025459. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Duan X., Chan C., Lin W. Moartea celulelor imunogenice mediate de nanoparticule permite și potențează imunoterapia cancerului. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2019; 58 : 670–680. doi: 10.1002 / anie.201804882. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Hu B., Liu X., Zhang C., Zeng X. Sisteme de nanodeliveri bazate pe macromolecule alimentare pentru îmbunătățirea biodisponibilității polifenolilor. J. Analele medicamentelor alimentare. 2017; 25 : 3–15. doi: 10.1016 / j.jfda.2016.11.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Rachmawati H., Pradana AT, Safitri D., Adnyana IK Funcții multiple ale dalin-tocoferol polietilenglicol 1000 succinat (TPGS) ca stabilizator de nanoparticule de curcumina: profil cinetic in vivo și analiză anti-ulcerativa a colitei la model animal. Farmaceutică. 2017; 9 : 24. doi: 10.3390 / farmaceutică9030024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Rachmawati H., Safitri D., Pradana AT, Adnyana IK nanoparticule de curcumină stabilizate cu TPGS prezintă un efect superior asupra inflamației induse de carragenan la șobolanul cu glică. Farmaceutică. 2016; 8 : 24. doi: 10.3390 / farmaceutică8030024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Esmatabadi MJD, Motamedrad M., Sadeghizadeh M. Reglarea în jos a lncRNA, GAS5 scade efectul chimioterapeutic al curcuminului dendrosomal (DNC) în celulele canceroase ale sânului. Phytomedicine. 2018; 42 : 56–65. doi: 10.1016 / j.phymed.2018.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Zhang H., Guo Y., Song Y., Shang C. ARN GAS5 lung de necodare inhibă proliferarea malignă și rezistența la chimioterapie la doxorubicină în carcinomul cu celule de tranziție vezicală. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 2017; 79 : 49–55. doi: 10.1007 / s00280-016-3194-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Greil R., Greil-Ressler S., Weiss L., Schönlieb C., Magnes T., Radl B., Bolder GT, Vcelar B., Sordillo PP Un studiu de escaladare a dozei în faza 1 privind siguranța, tolerabilitatea și activitatea curcuminei liposomale (Lipocurc ™) la pacienții cu cancer local avansat sau metastatic. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 2018; 82 : 695–706. doi: 10.1007 / s00280-018-3654-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Ma W., Guo Q., Li Y., Wang X., Wang J., Tu P. Co-asamblare de doxorubicină și curcumină vizate micelele pentru eliberarea sinergică și îmbunătățirea eficacității anti-tumorale. Euro. J. Pharm. Biopharm. 2017; 112 : 209–223. doi: 10.1016 / j.ejpb.2016.11.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Li P.-Y., Lai P.-S., Hung W.-C., Syu W.-J. Nanoparticulele TPGS poli (l-lactidă) -vitamina E au sporit citotoxicitatea doxorubicinei în celulele cancerului de sân MCF-7 rezistente la medicamente. Biomacromolecules. 2010; 11 : 2576–2582. doi: 10.1021 / bm1005195. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125 . J. Mater. Chem. B Mater. Biol. Med. 2015; 3 : 7724–7733. doi: 10.1039 / C5TB01245G. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Nguyen HT, Phung CD, Thapa RK, Pham TT, Tran TH, Jeong JH, Ku SK, Choi HG, Yong CS, Kim JO Nanoparticule multifuncționale ca sistem de eliberare a polianilinei și metotrexatului destinat receptorului somatostatinei pentru terapia chimio-fototermică combinată . Acta Biomater. 2018; 68 : 154–167. doi: 10.1016 / j.actbio.2017.12.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Wu K.-F., Liang W.-C., Feng L., Pang JX, Waye MM, Zhang JF, Fu WM H19 mediază rezistența la metotrexat în cancerul colorectal prin activarea căii Wnt / β-catenină. Exp. Rez. Celulară 2017; 350 : 312–317. doi: 10.1016 / j.yexcr.2016.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Rahimi M., Safa KD, Salehi R. Co-administrare de doxorubicină și metotrexat de dendritic chitosan-g-mPEG ca un nanocarrier magnetic pentru administrarea de medicamente multiple în chimioterapia combinată. Polym. Chem. 2017; 8 : 7333–7350. doi: 10.1039 / C7PY01701D. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Zhao X., Chen QW, Liu W., Li Y., Tang H., Liu X., Yang X. Codeliveria doxorubicinei și curcuminei cu nanoparticule lipidice are ca rezultat o eficacitate îmbunătățită a chimioterapiei în cancerul hepatic. Int. J. Nanomed. 2015; 10 : 257–270. doi: 10.2147 / IJN.S73322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Ruttala HB, Ko YT Livrare concomitentă de liposomal de curcumină și albumină / nanoparticulă paclitaxel pentru eficacitatea antitumorală sinergică sporită. Coloide Surf. B Interfațe bio. 2015; 128 : 419–426. doi: 10.1016 / j.colsurfb.2015.02.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Cui T., Zhang S., Sun H. Co-administrare de doxorubicină și prodrug curcumin sensibil la pH prin nanoparticule direcționate la transferină pentru tratamentul cancerului de sân. Oncol. Rep. 2017; 37 : 1253–1260. doi: 10.3892 / sau.2017.5345. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Sesarman A., Tefas L., Sylvester B., Licarete E., Rauca V., Luput L., Patras L., Banciu M., Porfire A. Efecte anti-angiogene și antiinflamatorii ale lipozomilor cu circulație lungă co-încapsulând curcumina și doxorubicina pe celulele cancerului de colon murin C26. Pharmacol. Rep. 2018; 70 : 331–339. doi: 10.1016 / j.pharep.2017.10.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Motevalli SM, Eltahan AS, Liu L., Magrini A., Rosato N., Guo W., Bottini M., Liang X.-J. Co-încapsularea curcuminei și a doxorubicinei în nanoparticule de albumină blochează toleranța adaptativă la tratament a celulelor canceroase. Biophys. Rep. 2019; 5 : 19–30. doi: 10.1007 / s41048-018-0079-6. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Ni W., Li Z., Liu Z., Ji Y., Wu L., Sun S., Jian X., Gao X. Nanoparticule cu țintă dublă: Codeliveria curcuminei și 5-fluorouracil pentru tratamentul sinergic al hepatocarcinomului . J. Pharm. Sci. 2019; 108 : 1284–1295. doi: 10.1016 / j.xphs.2018.10.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Khan S., Setua S., Kumari S., Dan N., Massey A., Hafeez BB, Yallapu MM, Stiles ZE, Alabkaa A., Yue J., și colab. Nanoparticulele de oxid de fier superparamagnetice ale curcuminului îmbunătățesc răspunsul terapeutic al gemcitabinei în cancerul pancreatic. Biomateriale. 2019; 208 : 83–97. doi: 10.1016 / j.biomaterials.2019.04.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Zhao X., Chen Q., Li Y., Tang H., Liu W., Yang X. Doxorubicină și co-administrare de curcumină prin nanoparticule lipidice pentru tratamentul îmbunătățit al carcinomului hepatocelular indus de dietilnitrosamină la șoareci. Euro. J. Pharm. Biopharm. 2015; 93 : 27–36. doi: 10.1016 / j.ejpb.2015.03.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din Molecule sunt furnizate aici, prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)
in plus iata ce declara in consens intr-un studiu/revizuire studii PubMed din 2017 35 oncologi SUA referitor aplicabilitatea/eficienta vitamina C in cancer -citez :
rezumat
Ascorbatul farmacologic a fost propus ca un potențial agent anticancer când este combinat cu radiații și chimioterapie.Efectele anticanceroase ale ascorbatului sunt presupuse a implica autoxidarea ascorbatului conducând la creșterea concentrațiilor de H 2 O 2 la starea de echilibru;cu toate acestea, mecanismul (mecanismele) pentru toxicitatea selectivă a celulelor canceroase rămâne necunoscut.Studiul actual arată că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial al celulelor canceroase care au ca rezultat creșterea nivelurilor de O2 • – și H 2 O 2 sunt capabile să perturbe metabolismul intracelular al fierului, sensibilizând selectiv cancerul pulmonar fara celule mici (NSCLC) și celulele glioblastom (GBL) pentru a ascorba prin chimie pro-oxidanta implicând fier labil activ activ redox și H 2 O 2 .În plus, studiile preclinice și studiile clinice demonstrează fezabilitatea, toxicitatea selectivă, tolerabilitatea și eficacitatea potențială a ascorbatului farmacologic în terapia GBM și NSCLC.
Semnificaţie
În ciuda progreselor înregistrate în strategiile de tratament, supraviețuirea globală de 5 ani la NSCLC și GBM nu a crescut semnificativ în ultimii 20 de ani.Aici, demonstrăm că ascorbatul farmacologic reprezintă un agent ușor de aplicat și netoxic, care poate crește eficacitatea tratamentului când este combinat cu radiochimoterapia standard în tratamentul NSCLC și GBM.Mai mult decât atât, mecanismul prin care ascorbatul este selectiv toxic pentru celulele canceroase față de celulele normale este dovedit a implica modificări în metabolismul fier activ redox mediat de O2 • – și H202 mitocondrial.Deoarece defectele fundamentale ale metabolismului oxidativ, care conduc la creșterea nivelului staționar al O 2• – și H 2 O 2, apar ca semne distinctive ale celulelor canceroase, concluziile actuale susțin un mecanism generalizat pentru aplicarea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului.
Repere
Ascorbatul cu doză ridicată sensibilizează celulele NSCLC și GBM la radiochimie
O 2• – și H 2 O 2 cresc fierul instabil, determinând toxicitatea ascorbată selectivă a celulelor canceroase
Nivelurile terapeutice ale ascorbatului sunt realizabile și bine tolerate în GBM și NSCLC
Celulele metabolice oxidative ale celulelor canceroase pot fi vizate cu ascorbat pentru terapia cancerului
acum sa o luam pas cu pas de la adminsitrarea orala care NU are efect antitumoral la adminsitrarea IntraVenoasa in doze pina la peste 30 grame odata(minim 350 mg/kg corp) care au efect antitumoral :
Dr. Avram Hoffer, MD, Ph.D. este un psihiatru care are multi pacienti cu cancer trimisi la el pentru depresie și anxietate. Ca parte a tratamentului pentru aceste probleme psihologice / emoționale el prescrie o varietate de suplimente nutritive. Surprinzator, pacienții cu cancer care au urmat programul său nutrițional traiesc de 16 ori mai mult in comparatie cu pacientii sai, cu cancer, care nu respectă programul nutritional!
Vă rog să mă iertați că vă scriu abia acum când am din nou nevoie de ajutorul dumneavoastră și nu v-am scris mai devreme ca să vă mulțumesc. Apelez din nou cu încredere deoarece sfatul dvs. a ajutat-o pe sora mea Andreea să se vindece de cancerul la stomac provocat de helicobacter pylori, putându-se observa în cele din urmă la endoscopie, o groapă netedă în locul unde a fost tumoarea de 5 cm. A folosit în paralel cu remediile pe care ni le-ați scris dvs. și remedii de la panaceum, anume detoxamin praf, curcumin (PN-005), extract din tămâie (PN-001), atașez și revista Detoxamin.
De asemenea a luat si tratamente din cartea Sănătate din Farmacia Domnului a lui Maria Treben ca obligeană, o înghițitură înainte și după masă și alte ceaiuri. A fost și la clinica Sf.Ioan Botezătorul ( imuno-medica.ro) unde a făcut vitamina C in doze f.mari, curcumin intravenos (doar de câteva ori că era foarte scump) și hipertermie, alfalipoic,oxigenoterapie. Și a fost bine ajungându-se la rezultatele bune despre care v-am scris. Ulterior, întorcându-se în Franța unde locuiește, a lăsat aceste tratamente și a urmat experimental tratament Beljanski (www.beljanski.info) cu produsele Pao, Rovol și Real Build despre care mi-a spus sora mea că sunt un fel de chimioterapie pe baza de plante, dar tratamentul acesta nu a dat rezultatele dorite sau nu se dovedește suficient de eficient pentru sora mea Andreea astfel încât în timp știind doar sora mea și nașa ei, fără ca noi familia ( tata, mama, frații) să știm, markerii tumorali au crescut foarte mult. Astfel în data de 15.01.2021 la analizele hematologice s-a observat că AG. Carcino Embrionnaire a crescut la valoarea de 45ng/ml în 15.01.2021 față de 11,7 cât era în 4.XI.2020. De asemenea Antigene CA 19-9 a crescut la valoarea de 31U/ml față de 26 cât era în 18.IX.2020. Atașez și rezultatul analizei în fișierul ”2021-01-15-HEMATOLOGIE.jpeg”.
În 17.02.2021 a făcut un Scanner Toraco Abdomeno Pelvian. Rezultatul în original se poate vedea în fișierul „2021-02-17-Scanner Thoraco Abdomino Pelvian.jpeg”. Am făcut traducerea în limba română cu ajutorul soției mele care cunoaște limba franceză.
Am uitat să vă scriu că Andreea mergând la o mănăstire românească din Frana ținut anul trecut cu ajutorul rugăciunilor obștii mănăstirii, postul Sfintelor Paști doar cu apă sfințită primele două săptămâni după care a introdus sucuri Rudolf Breuss.
familia Sasu- arhiva cu documentele clinice are 150 mb si poate fi share uita daca se doreste
Context/Scop: Neutralizarea micromediului tumoral acid, care este asociat atât cu progresia, cât și cu rezistența la medicamente a celulelor canceroase, poate fi o nouă opțiune de tratament pentru formele de cancer în progres. Am efectuat un studiu caz-control pentru a investiga efectele terapiei de alcalinizare, constând într-o dietă alcalină cu bicarbonat de sodiu oral suplimentar, la pacienții cu cancer pancreatic metastatic sau recurent (nr. înregistrare studiului: UMIN000036126).
Pacienți și metode: Treizeci și șase de pacienți din grupul de alcalinizare (Clinica Karasuma Wada; terapie de alcalinizare plus chimioterapie) au fost comparați retrospectiv cu 89 de pacienți din grupul de control (Spitalul Universitar Kyoto; numai chimioterapie).
Rezultate: Supraviețuirea globală mediană (SG) în grupul de alcalinizare a fost semnificativ mai lungă decât cea din grupul de control (15,4 vs. 10,8 luni; p<0,005). În grupul de alcalinizare, pH-ul mediu al urinei a fost semnificativ crescut după terapia de alcalinizare [6,38±0,85 (înainte) vs. 6,80±0,71 (după); p<0,05]. În plus, OS median al pacienților cu pH-ul urinar crescut (pH>7,0 sau ΔpH>1,0) în grupul de alcalinizare a fost semnificativ mai lung decât cel al grupului de control.
Concluzie: Terapia de alcalinizare poate spori efectele chimioterapiei la pacienții cu cancer pancreatic avansat.
Cancerul pancreatic este diagnosticat frecvent atunci când pacienții sunt deja în stadii avansate, iar recurența după intervenție chirurgicală este, de asemenea, frecventă. Efectele regimurilor de chimioterapie standard actuale asupra cancerului pancreatic avansat sunt foarte limitate ( 1 ), iar noi abordări de tratament sunt necesare urgent. Recent, intervenția reglării pH-ului în micromediul tumoral a fost sugerată a fi o posibilă nouă țintă de tratament ( 2 , 3 ). Mai multe studii in vivo și in vitro au demonstrat că tamponarea sistemică prin administrarea de bicarbonat este asociată cu neutralizarea micromediului tumoral acid și poate duce la efecte antitumorale ( 4 , 5 ). Similar cu efectele de alcalinizare ale administrării de bicarbonat, administrarea tamponului de trishidroximetil aminometan (tris-bază) a rezultat în volume tumorale reduse și rezultate de supraviețuire îmbunătățite în modelele de șoarece de cancer pancreatic ( 6 ).
Celulele normale generează de obicei adenozin trifosfat (ATP) prin fosforilare oxidativă, în timp ce celulele canceroase produc ATP în principal utilizând glicoliză aerobă ( 7 ). Producția de ATP prin glicoliză are ca rezultat producerea de acid lactic, care generează protoni. pH-ul extracelular și intracelular al celulelor canceroase este reglat de transportori acido-bazici, cum ar fi schimbătorii Na + /H + și transportorii monocarboxilați, iar exportul de protoni din celulele canceroase determină un micromediu tumoral acid ( 3 , 8 ). O scădere a pH-ului extracelular al micromediului tumoral este o caracteristică metabolică importantă a celulelor canceroase, care este asociată cu progresia cancerului și rezistența la medicamente ( 2 , 3 ). Prin urmare, se crede că neutralizarea micromediului tumoral acid este asociată cu efectele antitumorale ale terapiei tampon ( 4 , 5 ).
Recent, grupul nostru a efectuat un studiu retrospectiv care investighează efectele terapiei de alcalinizare, care a cuprins o dietă alcalină (consumul de fructe și legume și limitarea cărnii și laptelui) și bicarbonat, asupra efectelor chimioterapiei la pacienții cu cancer pancreatic metastatic și recurent. Rezultatele noastre au arătat că supraviețuirea globală mediană (OS) a pacienților cu un pH al urinei mai mare de 7,0 a fost semnificativ îmbunătățită în comparație cu cei cu un pH al urinei de 7,0 sau mai puțin (16,1 vs. 4,7 luni; p <0,05) ( 9 ). De asemenea, am raportat că terapia de alcalinizare a dus la o creștere semnificativă a pH-ului urinei în comparație cu pH-ul urinei înainte de terapia de alcalinizare (6,85±0,74 vs. 6,39±0,92; p <0,05). Cu toate acestea, rămâne neclar dacă terapia de alcalinizare împreună cu chimioterapia la pacienții cu cancer pancreatic avansat are ca rezultat efecte de supraviețuire mai favorabile în comparație doar cu chimioterapia standard. Prin urmare, am efectuat un studiu caz-control pentru a investiga efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei la pacienții cu cancer pancreatic metastatic și recurent, prin compararea grupului de alcalinizare, în care pacienții au fost tratați cu terapie de alcalinizare și chimioterapie, cu grupul de control, în care pacientii au fost tratati numai cu chimioterapie.
Design de studiu. Acest studiu caz-control a fost efectuat retrospectiv pentru a investiga efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei la pacienții cu cancer pancreatic avansat, folosind fișele medicale de la Clinica Karasuma Wada și Departamentul de Chirurgie și Transplant Hepato-biliar-pancreatic de la Spitalul Universitar din Kyoto. Grupul de alcalinizare, care cuprindea pacienți cu cancer pancreatic metastatic sau recurent, care au primit terapie de alcalinizare împreună cu chimioterapie la Clinica Karasuma Wada, a fost comparat cu grupul de control, care cuprindea pacienți care au primit doar chimioterapie la Spitalul Universitar din Kyoto (figura 1). Pacienții din grupul de alcalinizare au inclus pacienți din studiul nostru retrospectiv anterior ( 9 ). Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu principiile etice enunțate în Declarația de la Helsinki din 1995. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Școlii Absolvente de Medicină și al Facultății de Medicină, Universitatea din Kyoto și a fost înregistrat la UMIN Clinical Trials (UMIN000036126). Acest studiu a urmat declarația privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie și lista de verificare a acesteia ( 10 ).
Organigrama studiului. Diagrama de flux arată numărul de pacienți incluși în grupul de alcalinizare și control.
Grupa de alcalinizare. Pacienții cu cancer pancreatic metastatic sau recurent care au fost tratați cu terapie de alcalinizare împreună cu chimioterapie standard au fost definiți ca grup de alcalinizare. Au fost recrutați în total 58 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic sau recurent care au fost tratați la Clinica Karasuma Wada în perioada 1 aprilie 2015 – 30 aprilie 2018. Terapia de alcalinizare a fost efectuată în principiu la toți pacienții ca tratament de rutină la Clinica Karasuma Wada, așa cum este descris mai jos. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient. Tuturor pacienților li sa recomandat să primească suplimentar vitamina C intravenoasă (25-50 g/zi la fiecare 1 sau 2 săptămâni). Alte terapii intervenționale nu au fost recomandate. Pe lângă terapia de alcalinizare, pacienților li s-a permis să se supună tuturor tratamentelor adecvate de chimioterapie concomitentă, care au fost administrate în alte spitale. Dacă pacienții au insistat să nu primească terapie de alcalinizare și au vizitat clinica noastră de mai puțin de 3 ori, au fost excluși din populația de studiu. Prin urmare, 22 de pacienți care nu au urmat terapia de alcalinizare au fost excluși din studiu. În cele din urmă, datele a 36 de pacienți cu cancer pancreatic care au urmat terapie de alcalinizare împreună cu chimioterapie au fost colectate la 20 de luni după încheierea perioadei de recrutare, la 31 decembrie 2019. Treizeci și șase de pacienți din grupul de alcalinizare au inclus 28 de pacienți din studiul nostru retrospectiv anterior. ( 9 ).
Grupul de control. Pacienții cu cancer pancreatic metastatic sau recurent care au fost tratați cu chimioterapie standard au fost definiți ca grup de control. Au fost recrutați în total 90 de pacienți cu cancer pancreatic metastazat sau recurent care au fost tratați la Departamentul de Chirurgie Hepato-biliar-pancreatică și Transplant al Spitalului Universitar din Kyoto în perioada 1 aprilie 2012 – 31 martie 2016. Toți pacienții din grupul de control au primit chimioterapie standard, iar instrucțiunile privind terapia de alcalinizare nu au fost furnizate. Un pacient din grupul de control nu a fost urmărit și a fost exclus din studiu. În cele din urmă, datele a 89 de pacienți cu cancer pancreatic cărora li s-a administrat numai chimioterapie standard au fost colectate la 20 de luni după încheierea perioadei de recrutare la 30 noiembrie 2017.
Terapia de alcalinizare.Am definit terapia de alcalinizare ca un tratament constând dintr-o dietă alcalină și terapia cu bicarbonat, care ambele au un efect alcalinizant asupra organismului. O dietă alcalină a fost definită ca alimente care conțin o cantitate mare de legume și fructe și puțină carne și produse lactate, care avea ca scop creșterea pH-ului urinei. În grupul de alcalinizare, toți pacienții au fost instruiți să ia cel puțin 400 g de fructe și legume pe zi și să nu ia carne și produse lactate, dar dieta propriu-zisă a fost decisă de pacienți la domiciliu. Pacienții din grupul de alcalinizare au fost, de asemenea, instruiți să ia bicarbonat oral (3,0-5,0 g/zi), în plus față de dieta alcalină. Toți pacienții din grupul de alcalinizare și-au înregistrat mesele zilnice în cel puțin primele 4 săptămâni de la începerea dietei alcaline, pentru a confirma dacă mesele erau adecvate sau nu și li s-a dat sfaturi conform înregistrărilor lor. La fiecare vizită, un medic sau o asistentă a oferit pacienților îndrumări cu privire la dieta alcalină și a evaluat dacă pacienții au urmat dieta alcalină în mod corespunzător și regulat. În schimb, tuturor pacienților din grupul de control nu li sa dat nicio instrucțiune cu privire la dieta alcalină.
Proceduri de evaluare. S-a calculat OS din momentul diagnosticării metastazelor sau recidivei după intervenție chirurgicală la fiecare grup de pacienți, folosind fișele medicale de la Clinica Karasuma Wada și Spitalul Universitar Kyoto. În grupul de alcalinizare, datele privind pH-ul urinei au fost colectate și la vizitele regulate ale pacienților, care au fost de cel puțin o dată la 2 luni și de până la două ori pe lună.
Analize statistice. Datele au fost analizate la 31 martie 2020. În grupul de alcalinizare, valorile medii ale pH-ului urinar au fost calculate pentru fiecare pacient înainte și după inițierea terapiei de alcalinizare. Datele pH-ului urinei înainte de terapia de alcalinizare au fost din probele de urină prelevate în cele 6 luni înainte de începerea terapiei de alcalinizare. Datele pH-ului urinei după terapia de alcalinizare au inclus toate probele de urină prelevate după inițierea terapiei de alcalinizare. În grupul de alcalinizare, pH-ul mediu al urinei al fiecărui pacient a fost comparat utilizând testul t pereche comparând valorile dintre înainte și după terapia de alcalinizare. OS din momentul diagnosticului sau recurenței între grupul de alcalinizare și grupul de control a fost comparat folosind estimările Kaplan-Meier. SG al pacienților din grupul de alcalinizare care aveau un pH mediu al urinei mai mare de 7,0 a fost comparat cu cel al grupului de control. SG al pacienților din grupul de alcalinizare care aveau un ΔpH al urinei mai mare de 1,0 a fost, de asemenea, comparat cu cel al grupului de control. pH-ul urinei în grupul de alcalinizare a fost calculat prin scăderea pH-ului mediu al urinei înainte de terapia de alcalinizare din pH-ul mediu al urinei după terapia de alcalinizare. Au fost calculate și prezentate abaterile standard ale valorilor medii ale setului de date. Toate valorile p au fost cu două fețe, iar o valoare p mai mică de 0,05 a fost considerată pentru a indica o diferență semnificativă statistic între două grupuri. Toate analizele statistice au fost efectuate cu EZR (versiunea 1.32) (Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japonia), care este o interfață grafică cu utilizatorul care este o versiune modificată a R (The R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) ( 11 ).
Caracteristicile pacientului. Datele ambelor grupuri au fost colectate la 20 de luni de la sfârșitul perioadei de recrutare a pacienților. Datele de la 36 de pacienți (19 bărbați și 17 femei) din grupul de alcalinizare au fost colectate la 31 decembrie 2019. Vârsta medie la diagnosticare sau recidivă a fost de 64,5 (interval=47-86) ani. Douăzeci și cinci de pacienți erau în stadiul clinic IV și 11 aveau boală recurentă. Douăzeci și șapte din cei 36 de pacienți au luat bicarbonat suplimentar împreună cu dieta alcalină. Treizeci și doi din cei 36 de pacienți au primit vitamina C intravenos. Datele de la 89 de pacienți (59 de bărbați și 30 de femei) din grupul de control au fost colectate la 30 noiembrie 2017. Vârsta medie la diagnosticare sau recidivă a fost de 68,1 (interval=44-). 84) ani. Treizeci de pacienți erau în stadiul clinic IV și 59 aveau boală recurentă. Caracteristicile pacientului sunt prezentate înTabelul I. Numărul de pacienți cu recurență postoperatorie din grupul de control a avut tendința de a fi mai mare decât cel din grupul de alcalinizare.
Tabelul I
Caracteristicile pacientului.
Analiza pH-ului urinei. pH-ul mediu al urinei din grupul de alcalinizare, înainte de începerea terapiei de alcalinizare și după terapia de alcalinizare este prezentat înFigura 2. După terapia de alcalinizare, pH-ul mediu al urinei a fost semnificativ crescut în comparație cu terapia de alcalinizare înainte (6,38±0,85 vs. 6,80±0,71; p <0,05). Datele privind pH-ul urinei din grupul de control nu au fost colectate în acest studiu.
Efectul terapiei de alcalinizare asupra pH-ului urinei în grupul de alcalinizare. Este prezentat pH-ul mediu al urinei înainte (n=36) și după inițierea terapiei de alcalinizare (n=36). Liniile groase indică medianele, barele de eroare indică valorile maxime și minime, iar casetele indică valorile dintre quartila superioară și quartila inferioară.
Supraviețuirea generală. Mediana OS de la momentul diagnosticului sau recurenței în grupul de alcalinizare a fost semnificativ mai lungă decât cea a grupului de control [grupul de alcalinizare: n=36, 15,4 luni, interval de încredere (IC) 95% = 10,2-24,7 față de grupul de control: n=89, 10,8 luni, 95% CI=8,7−12,3; p <0,005] inFigura 3. OS mediană a pacienților cu un pH al urinei mai mare de 7,0 din grupul de alcalinizare a fost de 25,1 luni [n=13, 95% CI=5,2-nu se aplică (NA)] comparativ cu 10,8 luni pentru pacienții din grupul de control (n= 89, 95% CI=8,7−12,3; p <0,005) (Figura 4). OS mediană a pacienților cu un ΔpH urinar mai mare de 1,0 din grupul de alcalinizare a fost de 19,8 luni (n=10, 95% CI=6,1-NA), comparativ cu 10,8 luni pentru pacienții din grupul de control (n=89, 95). % CI=8,7−12,3; p <0,05) (Figura 5). Douăzeci din cei 36 de pacienți din grupul de alcalinizare au murit la 31 decembrie 2019, în timp ce 71 din 89 de pacienți din grupul de control au murit la 30 noiembrie 2017.
Supraviețuirea globală a grupului de alcalinizare și de control. Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la diagnostic sau recurență a pacienților din grupul de alcalinizare și din grupul de control.
Asocierea dintre supraviețuirea globală și pH-ul urinar al pacienților. Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la diagnostic sau recurență la pacienții cu un pH urinar mai mare de 7,0 și 7,0 sau mai mic.
Asocierea dintre supraviețuirea globală și ΔpH-ul urinar al pacienților. Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la diagnostic sau recurență a pacienților cu un ΔpH urinar mai mare de 1,0 și 1,0 sau mai mic.
Studiul nostru caz-control a demonstrat că terapia de alcalinizare, constând dintr-o dietă alcalină și administrare de bicarbonat, a prelungit semnificativ OS median al pacienților cu cancer pancreatic metastatic sau recurent care au primit chimioterapie, comparativ cu cei care au primit numai chimioterapie. Un studiu prospectiv al populațiilor de pacienți europeni și americani a raportat că OS median al pacienților cu cancer pancreatic metastatic care au primit chimioterapie standard a fost de 11,1 luni pentru pacienții cărora li s-a administrat un regim combinat constând din oxaliplatină, irinotecan, fluorouracil și leucovorin (FOLFIRINOX) și de 8,5 luni pentru pacienții. primind nab-paclitaxel plus gemcitabină ( 12 , 13 ). OS mediană a unei populații de pacienți japonezi a fost de 10,7 luni la pacienții tratați cu FOLFIRINOX și de 13,5 luni la pacienții tratați cu nab-paclitaxel plus gemcitabină ( 14 , 15 ). În studiul de față, SG mediană de la diagnostic sau recurență în grupul de alcalinizare a fost de 15,4 luni, în timp ce SG mediană în grupul de control a fost de 10,8 luni, ceea ce a fost similar cu rapoartele anterioare. Mai multe studii in vivo și in vitro au raportat că scăderea pH-ului micromediului tumoral extracelular a fost asociată cu rezistența la medicamente multichimioterapeutice ( 3 , 5 , 16 , 17 ). Medicamentele chimioterapeutice cu bază slabă devin încărcate pozitiv în mediul tumoral acid, ceea ce determină o reducere a permeabilității lor celulare și, prin urmare, scăderea absorbției și eficacității lor celulare ( 18 – 20 ). S-a demonstrat, de asemenea, că acidificarea micromediului tumoral crește numărul de exozomi care conțin medicamente chimioterapeutice, care sunt apoi eliminate din celulele canceroase ( 21 , 22 ). Se crede, de asemenea, că un micromediu tumoral acid ajută la îndepărtarea agenților chimioterapeutici din celulele canceroase, datorită creșterii activării și exprimării transportorului multimedicament p-glicoproteină ( 23 , 24 ). Prin urmare, terapia de alcalinizare, care este de așteptat să aibă un efect asupra neutralizării protonilor din organism, poate fi un tratament adjuvant la chimioterapie la pacienții cu cancer pancreatic și poate fi deosebit de utilă pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat la care tratamentele curente au efecte limitate.
pH-ul mediu al urinei după terapia de alcalinizare a fost semnificativ mai mare decât cel înainte de terapia de alcalinizare, iar modificările pH-ului urinei observate la acești pacienți au fost similare cu cele din studiile noastre anterioare. Grupul de alcalinizare al acestui studiu caz-control include 28 de pacienți cu cancer pancreatic avansat din studiul nostru retrospectiv anterior, care a investigat efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei ( 9 ). De asemenea, am demonstrat anterior că o dietă alcalină a dus la o creștere semnificativă a pH-ului urinei la pacienții cu cancer pulmonar avansat care au fost tratați cu inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermic-tirozin kinazei (n=11) (25 ) . Bicarbonatul are efecte tampon asupra corpului uman și s-a dovedit că crește nivelul pH-ului urinei într-un studiu clinic, care a demonstrat că consumul pe termen lung de bicarbonat (0,5 g/kg/zi, adică 25 g/50 kg greutate corporală). ) a fost sigură și tolerabilă ( 26 ). S-a raportat că dieta afectează și echilibrul acido-bazic, care poate fi prezis prin calcularea încărcăturii nete de acid renal, iar fructele și legumele au un efect alcalinizant, iar carnea și produsele lactate au un efect acidifiant asupra pH-ului urinei ( 27 ). În studiul de față, 27 din 36 de pacienți din grupul de alcalinizare au consumat bicarbonat în doză de 3,0-5,0 g/zi împreună cu dieta alcalină și au demonstrat o creștere semnificativă a pH-ului urinei. Deși doza de bicarbonat în acest studiu a fost mai mică decât cea a unui studiu anterior ( 26 ), s-au observat efectele sinergetice ale acesteia asupra alcalinizării urinei împreună cu dieta alcalină. Prin urmare, ne așteptăm ca terapia de alcalinizare, care este o combinație între o dietă alcalină și administrarea de bicarbonat, să aibă un efect de alcalinizare mai puternic decât terapia cu bicarbonat în sine.
În acest studiu, am demonstrat, de asemenea, că OS median al pacienților cu pH-ul urinar crescut a fost semnificativ mai lung decât cel al grupului de control. În mod similar, studiul nostru anterior care investighează efectele terapiei de alcalinizare la pacienții cu cancer pancreatic avansat a arătat că un pH al urinei mai mare de 7,0 sau un ΔpH al urinei mai mare de 1,0 a fost asociat în mod semnificativ cu OS prelungit la pacienții cu cancer pancreatic avansat în comparație cu un pH-ul urinei de 7,0 sau mai mic sau un ΔpH al urinei de 1,0 sau mai mic ( 9 ). Prin urmare, o creștere a pH-ului urinei după terapia de alcalinizare poate reflecta rezultatele mai favorabile ale pacienților cu cancer pancreatic avansat supuși chimioterapiei. Deși asocierea dintre pH-ul micromediului tumoral și pH-ul urinei rămâne neclară, s-a raportat că consumul de bicarbonat duce la o creștere a nivelurilor pH-ului micromediului tumoral, în modele matematice și studii de simulare pe computer ( 28 , 29 ). În plus, s-a raportat că administrarea de bicarbonat în modelele de șoarece de cancer de sân metastatic a crescut pH-ul celulelor tumorale, ducând la suprimarea progresiei cancerului ( 4 ). O creștere a pH-ului urinei a fost observată, de asemenea, la terapia tampon (tampon tris-bază) la modelele de șoarece de cancer pancreatic și a fost asociată cu rezultate mai favorabile ( 6 ). Aceste studii susțin ipoteza noastră că alcalinizarea pH-ului urinei poate fi asociată cu neutralizarea micromediului tumoral acid; cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare pentru a clarifica acest punct.
Administrarea intravenoasă a vitaminei C a fost raportată că are unele efecte anticancerigene potențiale asupra cancerului pancreatic în mai multe studii in vivo și in vitro ( 30 ). Modelele de șoareci de xenogrefe de cancer pancreatic au arătat că terapia cu gemcitabină împreună cu administrarea de vitamina C are efecte anticancer sinergice ( 31 ). Nivelurile de dehidroascorbat, care este forma oxidată a vitaminei C care poate avea efecte anticancerigene prin inhibarea gliceraldehidei 3-fosfat dehidrogenazei, este foarte crescută în celulele mutante KRAS oncogene, care se găsesc frecvent printre celulele canceroase pancreatice și au metabolism glicolitic ridicat. ( 32 ). Studiile clinice de fază I au demonstrat că terapia intravenoasă cu vitamina C împreună cu chimioterapia la pacienții cu cancer pancreatic este sigură ( 33 , 34 ). În studiul nostru de față, 32 din cei 36 de pacienți din grupul de alcalinizare au primit suplimentar vitamina C intravenoasă, care ar fi putut afecta, de asemenea, rezultatele tratamentului.
Recunoaștem că acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, acesta a fost un studiu caz-control care a comparat pacienții unui singur centru (Clinica Karasuma Wada) cu cei ai unui alt centru unic (Spitalul Universitar Kyoto) și nu a fost un studiu prospectiv. Recunoaștem că pot exista diferențe între instituții în ceea ce privește caracteristicile pacientului, cum ar fi regimurile de chimioterapie, în funcție de momentul recrutării pacientului. Potrivirea scorului de înclinație nu a fost efectuată în acest studiu, deoarece dimensiunile eșantionului au fost mici. În al doilea rând, deși am arătat că pacienții cu pH urinar crescut din grupul de alcalinizare au avut rezultate de supraviețuire mai favorabile, nu am putut demonstra asocierea dintre pH-ul urinei și micromediul tumoral, deoarece a fost dificil de analizat pH-ul extracelular al micromediului tumoral al fiecăruia. pacient în cadrul clinic actual. Înțelegem că o dietă alcalină, bogată în legume și fructe și săracă în carne și produse lactate, poate avea nu numai un efect alcalinizant, dar poate avea unele efecte potențiale asupra metabolismului cancerului, cum ar fi restricția calorică sau efecte antiinflamatorii, care poate afecta nivelul de insulină sau microbiomul. În al treilea rând, nu am reușit să colectăm date despre pH-ul urinei sau să investigăm dietele zilnice și preferințele de dietă ale pacienților de control. Grupul de control poate include pacienți care au diete care sunt similare cu dieta alcalină și, prin urmare, analiza pH-ului urinei a grupului de control ar fi informativă. Mai mult, în grupul de alcalinizare, momentul inițierii terapiei de alcalinizare nu a fost consecvent și detaliile dietei zilnice a pacienților nu au fost controlate meticulos. Prin urmare, este necesar un studiu prospectiv randomizat pentru a clarifica în continuare efectele terapiei de alcalinizare.
Am demonstrat că terapia de alcalinizare împreună cu chimioterapia poate îmbunătăți rezultatele pacienților cu cancer pancreatic metastatic și recurent. Terapia de alcalinizare, constând dintr-o dietă alcalină și bicarbonat a dus la o creștere a pH-ului urinei, ceea ce poate duce la rezultate mai favorabile la pacienții cu cancer pancreatic avansat.
Reo Hamaguchi a efectuat revizuirea literaturii, a analizat datele și a scris articolul. Takashi Ito, Ryoko Narui, Hiromasa Morikawa și Shinji Uemoto au efectuat achiziția datelor. Hiromi Wada a supravegheat studiul. Toți autorii au conceput și proiectat studiul și au dat aprobarea finală pentru publicare.
Vincent A, Herman J, Schulick R, Hruban RH, Goggins M. Cancer pancreatic. Lancet. 2011; 378(9791) :607–620. doi: 10.1016/s0140-6736(10)62307-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Neri D, Supuran CT. Interferând cu reglarea ph-ului în tumori ca strategie terapeutică. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10(10) :767–777. doi: 10.1038/nrd3554. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Harguindey S, Orive G, Luis Pedraz J, Paradiso A, Reshkin SJ. Rolul dinamicii pH-ului și al antiporterului Na + /H + în etiopatogenia și tratamentul cancerului. Două fețe ale aceleiași monede – o singură natură. Biochim Biophys Acta. 2005; 1756(1) :1–24. doi: 10.1016/j.bbcan.2005.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Ibrahim-Hashim A, Estrella V. Acidoză și cancer: de la mecanism la neutralizare. Cancer Metastasis Rev. 2019; 38(1-2) :149–155. doi: 10.1007/s10555-019-09787-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Ibrahim-Hashim A, Abrahams D, Enriquez-Navas PM, Luddy K, Gatenby RA, Gillies RJ. Tris-base tampon: un nou inhibitor promițător pentru progresia cancerului și metastaze. Cancer Med. 2017; 6(7) :1720–1729. doi: 10.1002/cam4.1032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Gatenby RA, Gillies RJ. De ce cancerele au glicoliză aerobă mare. Nat Rev Cancer. 2004; 4(11) :891–899. doi: 10.1038/nrc1478. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Hamaguchi R, Narui R, Wada H. Efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei în cancerul pancreatic metastatic sau recurent. Anticancer Res. 2020; 40(2) :873–880. doi: 10.21873/anticanres.14020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gotzsche PC, Vandenbroucke JP. Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (stroboscopic): Orientări pentru raportarea studiilor observaționale. PLoS Med. 2007; 4(10) doi: 10.1371/journal.pmed.0040296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Kanda Y. Investigarea software-ului „ezr” și ușor de utilizat pentru statistici medicale. Transplant de măduvă osoasă. 2013; 48(3) :452–458. doi: 10.1038/bmt.2012.244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M, Seay T, Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN, Harris M, Reni M, Dowden S, Laheru D, Bahary N, Ramanathan RK , Tabernero J, Hidalgo M, Goldstein D, Van Cutsem E, Wei X, Iglesias J, Renschler MF. Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N Engl J Med. 2013; 369(18) :1691–1703. doi: 10.1056/NEJMoa1304369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M, Unicancer GTDo și Intergroup P Folfirinox versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N Engl J Med. 2011; 364(19) :1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Okusaka T, Ikeda M, Fukutomi A, Ioka T, Furuse J, Ohkawa S, Isayama H, Boku N. Studiu de faza ii al folfirinoxului pentru pacienții japonezi naivi cu chimioterapie cu cancer pancreatic metastatic. Cancer Sci. 2014; 105(10) :1321–1326. doi: 10.1111/cas.12501. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Ueno H, Ikeda M, Ueno M, Mizuno N, Ioka T, Omuro Y, Nakajima TE, Furuse J. Studiu de fază i/ii al nab-paclitaxel plus gemcitabină pentru pacienții japonezi naivi cu chimioterapie cu cancer pancreatic metastatic. Cancer Chemother Pharmacol. 2016; 77(3) :595–603. doi: 10.1007/s00280-016-2972-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Wojtkowiak JW, Verduzco D, Schramm KJ, Gillies RJ. Rezistența la medicamente și adaptarea celulară la micromediul cu pH acid tumoral. Mol Pharm. 2011; 8(6) :2032–2038. doi: 10.1021/mp200292c. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Gerweck LE, Vijayappa S, Kozin S. Ph-ul tumorii controlează eficacitatea in vivo a chimioterapicelor cu acizi și baze slabe. Mol Cancer Ther. 2006; 5(5) :1275–1279. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Fais S, Venturi G, Gatenby B. Microenvironmental acidosis in carcinogenesis and metastases: New strategies in prevention and therapy. Cancer Metastasis Rev. 2014; 33(4) :1095–1108. doi: 10.1007/s10555-014-9531-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Raghunand N, Mahoney BP, Gillies RJ. Aciditatea tumorii, captarea ionilor și chimioterapice. Biochem Pharmacol. 2003; 66(7) :1219–1229. doi: 10.1016/s0006-2952(03)00468-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Parolini I, Federici C, Raggi C, Lugini L, Palleschi S, De Milito A, Coscia C, Iessi E, Logozzi M, Molinari A, Colone M, Tatti M, Sargiacomo M, Fais S. Microenvironmental ph is a key factor pentru traficul exozomilor în celulele tumorale. J Biol Chem. 2009; 284(49) :34211–34222. doi: 10.1074/jbc.M109.041152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Federici C, Petrucci F, Caimi S, Cesolini A, Logozzi M, Borghi M, D’Ilio S, Lugini L, Violante N, Azzarito T, Majorani C, Brambilla D, Fais S. Eliberarea exozomilor și ph-ul scăzut aparțin un cadru de rezistență a celulelor melanomului uman la cisplatină. Plus unu. 2014; 9(2) :e88193. doi: 10.1371/journal.pone.0088193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Thews O, Gassner B, Kelleher DK, Schwerdt G, Gekle M. Impactul acidității extracelulare asupra activității p-glicoproteinei și a citotoxicității medicamentelor chimioterapeutice. Neoplazie. 2006; 8(2) :143–152. doi: 10.1593/neo.05697. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Lotz C, Kelleher DK, Gassner B, Gekle M, Vaupel P, Thews O. Rolul micromediului tumoral în activitatea și expresia p-glicoproteinei în celulele carcinomului de colon uman. Oncol Rep. 2007; 17(1) :239–244. doi: 10.3892/or.17.1.239. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Hamaguchi R, Okamoto T, Sato M, Hasegawa M, Wada H. Efectele unei diete alcaline asupra terapiei egfr-tki în nsclc pozitiv pentru mutația egfr. Anticancer Res. 2017; 37(9) :5141–5145. doi: 10.21873/anticanres.11934. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Lopez AM, Robey IF. Siguranța și tolerabilitatea consumului de bicarbonat de sodiu pe termen lung în îngrijirea cancerului. J Integr Oncol. 2014; 4(1) :1000128. doi: 10.4172/2329-6771.1000128. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Remer T, Manz F. Potențiala încărcare acidă renală a alimentelor și influența acesteia asupra ph-ului urinei. J Am Dieta Asoc. 1995; 95(7) :791–797. doi: 10.1016/S0002-8223(95)00219-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Martin NK, Robey IF, Gaffney EA, Gillies RJ, Gatenby RA, Maini PK. Prezicerea siguranței și eficacității terapiei tampon pentru a crește phe-ul tumorii: un studiu de modelare integrativă. Br J Cancer. 2012; 106(7) :1280–1287. doi: 10.1038/bjc.2012.58. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Silva AS, Yunes JA, Gillies RJ, Gatenby RA. Rolul potențial al tampoanelor sistemice în reducerea ph-ului extracelular intratumoral și invazia mediată de acid. Cancer Res. 2009; 69(6) :2677–2684. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2394. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Bigelsen S. Tratamentul complementar al cancerului pancreatic bazat pe dovezi: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina c intravenoasă, statine, metformină, curcumină și aspirină. Cancer Manag Res. 2018; 10 :2003–2018. doi: 10.2147/cmar.S161824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M, Chen Q. Ascorbatul farmacologic face sinergie cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Free Radic Biol Med. 2011; 50(11) :1610–1619. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.03.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, Roper J, Chio II, Giannopoulou EG, Rago C, Muley A, Asara JM, Paik J, Elemento O, Chen Z, Pappin DJ, Dow LE, Papadopoulos N, Gross SS, Cantley LC. Vitamina C ucide selectiv celulele cancerului colorectal mutante kras și braf prin țintirea gapdh. Ştiinţă. 2015; 350(6266) :1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ 2nd, Drisko J, Levine M, Buettner GR, Cullen JJ. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (pacman): Rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71(3) :765–775. doi: 10.1007/s00280-013-2070-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S, Levine M. Evaluarea de faza I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu pancreas metastatic cancer. Plus unu. 2012; 7(1) :e29794. doi: 10.1371/journal.pone.0029794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
In Vivo sunt furnizate aici prin amabilitatea
Institutului Internațional de Cercetare Anticancer
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
