Claudio Costantini1 * ,Marina M. Bellet1 ,Marilena Pariano1 ,Giorgia Renga1 ,Claudia Stincardini1 ,Allan L. Goldstein2 , Enrico Garaci 3 și Luigina Romani1 *
- 1 Departamentul de Medicină Experimentală, Universitatea din Perugia, Perugia, Italia
- 2 Departamentul de Biochimie și Medicină Moleculară, Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Universitatea George Washington, Washington, DC, Statele Unite ale Americii
- 3 Universitatea San Raffaele și IRCCS San Raffaele, Roma, Italia
Thymosin alpha1 (Tα1), o peptidă endogenă izolată pentru prima dată din țesutul timic la mijlocul anilor 60, a câștigat o atenție considerabilă pentru activitatea sa imunostimulatoare care a condus la aplicarea sa în diverse stări patologice, inclusiv cancer. Studiile pe modele animale și pacienți umani au arătat rezultate promițătoare în diferite tipuri de afecțiuni maligne, în special atunci când Tα1 a fost utilizat în combinație cu alte terapii chimio- și imune. Din acest motiv, progresele în cunoștințele noastre cu privire la rolul adjuvant al lui Tα1 s-au mutat în paralel cu dezvoltarea de noi terapii pentru cancer într-un mod în care Tα1 a fost integrat în paradigmele și protocoalele în schimbare și testat pentru o eficacitate și siguranță sporite. Imunoterapia împotriva cancerului a cunoscut recent un impuls extraordinar în urma dezvoltării și aplicării clinice a inhibitorilor punctelor de control imune. Prin dezlănțuirea întregului potențial al răspunsului imunitar adaptiv, se aștepta ca inhibitorii punctelor de control să fie foarte eficienți împotriva tumorilor, dar în curând a devenit clar că o aplicare pe scară largă și de succes nu a fost simplă și au apărut în mod clar deficiențe în eficacitate și siguranță. Acest scenariu a condus la dezvoltarea de concepte noi în imunoterapie și la proiectarea de protocoale combinate pentru a depăși aceste limitări, deschizând astfel noi oportunități pentru aplicarea Tα1. Aici, rezumăm într-o perspectivă istorică utilizarea lui Tα1 în cancer, cu referire în special la melanom, carcinom hepatocelular și cancer pulmonar. Vom discuta limitele actuale ale inhibitorilor punctelor de control în practica clinică și mecanismele care stau la baza unei potențiale aplicări a Tα1 în protocoalele combinate.
Timozina α1: Originea
Originea timozinei datează din 1961 când s-a demonstrat că timectomia neonatală a avut consecințe grave asupra capacității imunologice a nou-născuților ( 1 ). Aceste efecte au inclus o deficiență marcată a populațiilor de limfocite din sânge și țesutul limfoid, incapacitatea de a provoca răspunsuri imune mediate de celule și de a produce anticorpi ca răspuns la administrarea unor antigene și dezvoltarea unui sindrom descris ca boală de pierdere, caracterizată prin un eșec de a crește într-un ritm normal cu atrofia țesutului limfoid ( 1 ). Astfel de efecte ar putea fi prevenite prin grefele timice, care erau încă eficiente atunci când erau închise în camere impermeabile la celule, ducând astfel la eforturi majore de a izola și caracteriza factorii timici solubili, biologic activi ( 1 ) .– 3 ). Goldstein şi colab. a raportat pentru prima dată prepararea și purificarea parțială a unui factor timic, numit timozină, care a fost capabil să induce limfocitopoieza la șoarecii CBA ( 4 ), să prevină pierderea bolii ( 5 ) și să restabilească competența imunologică la șoarecii timectomizați, testat de grefa-vs. răspunsurile -gazdă ( 6 ) și alogrefei de piele ( 7 ). Acest preparat de timozină, denumit fracțiunea de timozină 3, a fost purificat în continuare pentru a produce un preparat foarte activ, fracțiunea de timozină 5, care putea fi preparată în cantități mari și era adecvată pentru uz clinic ( 8 ) .). Fracția de timozină 5 conține cel puțin 40 de polipeptide, cu greutate moleculară cuprinsă între 1.000 și 15.000 Da și puncte izoelectrice la pH 3,5–9,5, pe baza cărora peptidele individuale sunt desemnate ca α (puncte izoelectrice sub 5), β (5,0–7,0) , și γ (peste 7,0). Prima peptidă izolată din țesutul timic a fost în regiunea α și denumită timozină alfa 1 (Tα1) ( 9 ), caracterizată ca o peptidă acidă acetilată N-terminală de 28 de aminoacizi cu o greutate moleculară de 3.108 Da, activă în teste in vitro și in vivo ale diferențierii și funcției celulelor T ( 9 ).
Timozina α1 și cancerul: justificarea și studiile clinice timpurii
Pe baza activităților imunostimulatoare ale timozinei, studiile clinice timpurii au evaluat eficacitatea fracțiunii de timozină 5 și Tα1 la pacienții cu imunodeficiențe primare, precum și la pacienții cu cancer (2 ) . Rațiunea utilizării timozinei la pacienții cu cancer ar fi creșterea capacităților imune cu două scopuri: combaterea mai eficientă a tumorii și prevenirea infecțiilor oportuniste. În plus, utilizarea timozinei ar contracara efectele secundare imunosupresoare asociate chimioterapiei și radioterapiei convenționale ( 10 ). Primul studiu clinic de fază I cu Tα1 a fost efectuat la Institutul Național al Cancerului ( 11) în timp ce studiile clinice ulterioare au fost aprobate de Programul de modificare a răspunsului biologic (BRMP), din cadrul Diviziei de Tratament al Cancerului, cu responsabilitatea de a promova dezvoltarea substanțelor biologice, inclusiv fracțiunile de timozină V și Tα1, care au eficacitate terapeutică în cancer ( 12 ) . . Drept urmare, studiile sponsorizate de BRMP au indicat dovezi atât ale răspunsului clinic antitumoral, cât și ale modificării biologice la pacienții cu sarcină tumorală relativ mică și care au primit radioterapie locală, în timp ce activitate clinică sau biologică mică a fost observată la pacienții cu boală avansată (10 , 12 ) . Administrarea de timozină a fost asociată cu un profil de siguranță favorabil ( 10). Screeningul preclinic nu a evidențiat îmbunătățirea activității tumoricide a celulelor Natural Killer (NK) și a macrofagelor, dar creșterea răspunsurilor celulelor T în urma stimulării in vitro și in vivo , inclusiv eficacitatea antitumorală în modelele de metastază experimentală și spontană bazate pe melanom B16 ( 12 ) . ).
Timozina α1 și cancerul: de la studiile clinice timpurii la starea actuală
Au fost efectuate mai multe studii pe o varietate de tumori pentru a evalua siguranța și eficacitatea Tα1 în terapia cancerului de la primele studii clinice până în anii mai recenți. În secțiunile următoare, vom prezenta și discuta studiile efectuate pe modele murine și pacienți umani cu melanom, carcinom hepatocelular și cancer pulmonar fără celule mici, pentru care s-au acumulat mai multe dovezi (Tabelul 1 ) .Tabelul 1
TABELUL 1 . Studii preclinice și clinice cu Tα1 în cancer și hepatită cronică B și C.
Timozina α1 și Melanomul
Primele observații conform cărora Tα1 ar putea juca un rol protector în melanom au venit din munca lui Ishitsuka și colab. care a arătat anterior că Tα1 a fost capabil să protejeze șoarecii imunodeprimați cu 5-flurouracil de infecția cu agenți patogeni oportuniști ( 13 ). Autorii au întrebat dacă Tα1 ar putea proteja în mod similar șoarecii imunodeprimați cu citostatice sau iradiere cu raze X și inoculați cu melanom B16 sau celule leucemice, de creșterea metastatică ( 14 , 15 ). Ca rezultat, s-a descoperit că Tα1 crește supraviețuirea și reduce incidența metastazelor prin prevenirea reducerii activității celulelor NK și păstrarea integrității barierei de răspândirea celulelor tumorale ( 14 , 15) .). Pe aceeași linie, și trecând de la observația lor anterioară conform căreia Tα1 și αβ-IFN ar putea stimula activitatea celulelor NK la șoarecii imunosuprimați cu ciclofosfamidă (Cy) (16), Pica și coautorii au demonstrat că șoarecii au inoculat melanom B16 sau carcinom pulmonar Lewis (LLC). ) celulele au restabilit activitatea celulelor NK dacă au fost tratate cu Ta1 și aβ-IFN la 10 zile după inocularea tumorii ( 17 , 18 ). Deoarece tratamentele unice au fost ineficiente, rezultatele celor două studii au fost interpretate ca lipsă de celule NK mature la afectarea imunității prin chimioterapie sau creșterea tumorii, Tα1 promovând maturarea progenitorilor care au devenit receptivi la stimularea αβ-IFN cu potențial citolitic crescut ( 16 – 19). Efectele antitumorale au fost îmbunătățite la șoarecii purtători de melanom B16 prin chimio-imunoterapie combinată cu Cy, doze mari de Tα1 și doze mici de αβ-IFN ( 20 ).
O capacitate similară a lui Tα1 de a induce maturarea progenitorilor în celulele citolitice mature a fost, de asemenea, emisă ipoteza într-un studiu care utilizează tratamentul combinat cu Tα1 și IL-2 ( 19 , 21 ), un rezultat în conformitate cu capacitatea lui Tα1 de a induce IL. expresia receptorului -2 ( 22 , 23 ). În mod colectiv, aceste studii sugerează că pre-tratamentul cu Tα1 ar putea restabili capacitatea de stimulare atât a αβ-IFN, cât și a IL-2 cu un profil de siguranță favorabil și poate fi utilizat ca adjuvant în terapia cancerului.
Pe baza acestor observații și determinat de un studiu care arată că tratamentul combinat cu Cy, Tα1 și IL-2 a fost superior agenților individuali sau combinației Cy cu fie Tα1, fie IL-2, în îmbunătățirea supraviețuirii șoarecilor cu LLC ( 24 ), a fost efectuat un studiu de fază II cu pacienți cu melanom metastatic tratați cu dacarbazină, Tα1 și IL-2 ( 25 ). Deși absența unui grup tratat numai cu dacarbazină a împiedicat compararea între diferitele regimuri, rezultatele au fost promițătoare, cu răspunsuri obiective observate la 36% dintre pacienți și fără probleme speciale de siguranță, fără toxicitate suprapusă și interferență între diferiți agenți ( 25 ) .). Un al doilea studiu deschis de fază II a fost efectuat de același grup pentru a evalua eficacitatea dacarbazinei, Tα1 și IFNα la pacienții cu melanom metastatic avansat ( 26 ). Răspunsul obiectiv a fost observat la 50% dintre pacienți fără toxicități suplimentare. Mai mult, evaluarea imună la doisprezece pacienți a evidențiat efecte benefice asupra activității celulelor NK și asupra numărului de celule CD4+ după suprimarea indusă de dacarbazină în comparație cu pacienții cu melanom potriviți tratați cu dacarbazină în monoterapie.
Pe baza acestor rezultate și a noțiunii consolidate că combinația dintre imunoterapie și chimioterapie poate fi benefică în melanom datorită imunogenității sale, a fost efectuat un studiu de fază II, multicentric, deschis, randomizat, cu doze variate, pentru a investiga siguranța și eficacitatea diferitelor doze de Tα1 în combinație cu dacarbazină și cu sau fără IFNα în melanomul stadiul IV ( 27 ). Acest studiu a confirmat că administrarea de Tα1 nu a dus la o toxicitate suplimentară, în timp ce crește eficacitatea tratamentului, așa cum este evident din rata mai mare a beneficiului clinic și o tendință spre îmbunătățirea OS și PFS mai mare cu orice regim care conține Tα1 ( 27 ) .). În timp ce mecanismul (mecanismele) care stau la baza acestor efecte sunt necunoscute, dar care implică probabil activitățile imunomodulatoare ale lui Tα1, acest studiu încurajează în continuare utilizarea lui Tα1, în combinație cu chimioterapia, în tratamentul melanomului metastatic. Acest concept a fost susținut de un program de utilizare compasivă Tα1 în care treizeci și unu de pacienți cu melanom malign în stadiu avansat au fost tratați cu Tα1 și dacarbazină și a fost observată o rată a beneficiului clinic de 41% (28 ) . Interesant este că pacienții înscriși în cele două studii au fost analizați în continuare într-un studiu de urmărire pe termen lung și s-a observat un OS median încurajator de 13,3 luni, cu indicații că o proporție dintre pacienți beneficiază pentru o perioadă lungă de timp de tratamentul cu Tα1 ( 29 ) .). Studiul a analizat, de asemenea, posibile interacțiuni cu anticorpii de blocare a punctelor de control imun. De remarcat, atunci când analiza s-a concentrat pe pacienții care au primit ipilimumab într-o linie a doua sau ulterioară de terapie, OS mediană a fost de 38,4 luni dacă Tα1 a fost administrat înainte de ipilimumab, comparativ cu 8 luni cu ipilimumab în monoterapie, indiferent de momentul de la ultimul tratament cu Tα1. , dozajul Ta1 sau ciclurile Ta1. Aceste rezultate indică un efect sinergic al unui regim secvențial de Tα1 și ipilimumab și, așa cum au speculat autorii, un rol de întreținere imună al Tα1 în plus față de activitatea binecunoscută de amorsare imună (29 ) .
Studiile preclinice și clinice descrise mai sus demonstrează un rol potențial al Tα1 ca adjuvant în terapia melanomului, dar dacă Tα1 ar putea juca și o activitate antitumorală, deoarece monoterapia, a rămas neclar. O evaluare recentă a Tα1 într-un model de metastază pulmonară de melanom de șoarece a arătat pentru prima dată că Tα1 poate scădea semnificativ metastaza pulmonară ca monoterapie și, la doze mai mici, deși este ineficient singur, a redus metastaza atunci când este combinată cu un anticorp anti-PD-1. ( 30 ). În plus, Tα1 a fost, de asemenea, eficient ca monoterapie într-un model singeneic de creștere a tumorii melanomului, folosind clona B16.F10, foarte metastatică ( 30). Discrepanța cu rapoartele anterioare privind ineficacitatea cu Tα1 ca monoterapie ar putea fi legată de diferențe în protocoalele de administrare, care includ momentul, calea și doza. Având în vedere activitățile pleiotrope ale Tα1, este probabil ca diferitele funcții să fie adaptate nivelurilor și variațiilor temporale și spațiale ale Tα1 activ, astfel încât modularea tumorii și/sau a mediului la locurile locale și îndepărtate să fie afectate variabil. În sprijinul unei astfel de ipoteze există o serie de lucrări în care proteinele de fuziune cu Tα1 sunt sintetizate și diferitele proprietăți fizico-chimice explică funcțiile distincte ale moleculei în melanom. De exemplu, un concatemer Tα1 a indus apoptoza celulelor B16 mai eficient decât Tα1 și a redus creșterea și greutatea tumorii la șoarecii purtători de melanom B16, în timp ce Tα1 a fost ineficient (31 ). În mod similar, o peptidă de fuziune Tα1-timopentină, în combinație cu Cy, a redus greutatea tumorii mai eficient decât Cy și Tα1, cu sau fără timopentină ( 32 ). În cele din urmă, adăugarea unui motiv RGDR sau iRGD la capătul C-terminal pentru a favoriza localizarea tumorii și internalizarea celulelor, sau domeniul Fc al IgG4 umană, care a crescut considerabil timpul de înjumătățire al lui Tα1, a dus la efecte antitumorale mai mari în comparație cu Tα1, cu niveluri mai mari de IFNγ și IL-2 și infiltrare limfocitară mai mare ( 33 – 35). Per total, experiența preclinică și clinică cu Tα1 în melanom sugerează că cel puțin trei mecanisme posibile pot fi puse în joc pentru a explica activitatea benefică a Tα1: în primul rând, un efect direct asupra celulelor tumorale; în al doilea rând, un amorsare imună pentru activitatea chimio- și imunoterapiilor; în al treilea rând, menținerea imunității pentru protecție pe termen lung, fiecare funcție fiind probabil favorizată de modelul Tα1 bioactiv, starea imunitară și tumorală și terapiile concomitente sau anterioare.
Timozina α1 și carcinomul hepatocelular
Timozina α1 ca prevenire a HCC în hepatita cronică B și C
Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent tip de cancer hepatic primar la adulți și aproximativ trei sferturi din HCC sunt atribuite infecțiilor cronice cu VHB și VHC ( 36 ). Hepatita cronică B este etiologia cea mai frecventă a CHC în țările cu resurse medicale limitate, în timp ce hepatita C și boala hepatică alcoolică sunt cel mai frecvent factor de risc pentru CHC în țările occidentale ( 36 ) . Trecând de la observațiile privind efectele fracțiunii de timozină 5 asupra limfocitelor T în boala hepatică alcoolică ( 37 ) și hepatita cronică activă ( 38 , 39 ), Mutchnick și colab. a efectuat un studiu clinic pilot la pacienți cu hepatită cronică B pentru a evalua siguranța și eficacitatea fracțiunii de timozină 5 și Tα1 ( 40). Deși calitatea studiului a fost pusă sub semnul întrebării ( 41 ), indicațiile au sugerat un efect benefic al timozinei prin promovarea remisiunii bolii și încetarea replicării virusului în absența efectelor secundare, cu un număr mai mare de limfocite și creșterea producției de IFNγ (40 ) . Urmărirea pe termen lung a pacienților care au răspuns (2-5 ani) a demonstrat un răspuns susținut la tratament, iar un studiu suplimentar a confirmat un răspuns la terapie la șase din șapte pacienți cu hepatită B cronică anti-HBe(+) ( 42 ) . În mod similar, Tα1 s-a dovedit eficient în subpopulația de pacienți cu hepatită cronică B care nu au AgHBe în comparație cu IFNα, cu avantajul de a fi bine tolerat ( 43 ) .), și a oprit replicarea HBV și a redus activitatea lobulară la 40% dintre pacienți într-un studiu randomizat, controlat ulterior ( 44 ). Acțiunea timozinei a fost legată mai degrabă de restabilirea competenței imune de a elimina VHB și de a rezolva procesul inflamator, decât de o activitate antivirală directă, cu efect întârziat ( 43 – 45 ) .
Cu toate acestea, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb și controlat cu placebo nu a reușit să confirme aceste observații ( 46 ). Într-adevăr, deși a existat o tendință spre eficacitate cu Tα1, aceasta nu a atins semnificație statistică ( 46 ). În mod similar, un studiu controlat randomizat în subpopulația de pacienți infectați cu mutanți pre-core ca în Andreone și colab. ( 43 ), nu a putut identifica rate de răspuns crescute cu Tα1, deși o reducere a necrozei celulelor hepatice mediată imun a fost probabil prezentă ( 47 ), ridicând astfel îndoieli cu privire la posibila utilizare a Tα1 ca monoterapie în hepatita cronică B.
În același timp, totuși, a apărut ideea că combinarea unui agent antiviral cu o moleculă imunomodulatoare ar putea îmbunătăți rata de răspuns, deschizând astfel calea pentru studiile clinice care testează utilizarea Tα1 în combinație cu IFN. Un prim studiu a fost efectuat pentru a evalua siguranța și eficacitatea IFNα și Tα1 limfoblastoid cu doze mici la pacienții cu hepatită cronică B, fie naivi, fie neresponsivi la IFN-α2b standard (48 ) . Un răspuns a fost observat la 60% dintre pacienți fără reactivarea bolii după perioada de urmărire de 12 luni, iar evenimentele adverse asociate cu IFNα au fost ușoare (48), rezultat confirmat într-un studiu ulterior ( 49 ) .), în timp ce un studiu randomizat, controlat cu placebo a evidențiat o tendință către rate de răspuns crescute cu IFNα și Tα1 față de IFNα singur ( 50 ). Combinația de Tα1 și IFNα-2b s-a dovedit, de asemenea, eficientă la pacienții cu hepatită cronică B HBeAg negativă, în comparație cu IFNα-2b în monoterapie sau în combinație cu lamivudină (51 ) . Dimpotrivă, totuși, Ta1 și IFNa-2a pegilat nu s-au dovedit superioare doar IFNa-2a pegilat ( 52 ), sugerând că pegilarea ar putea interfera cu interacțiunea dintre Ta1 și IFN. Terapia combinată cu IFNα și Tα1 a fost, de asemenea, evaluată în hepatita cronică C și s-a dovedit eficientă ( 53 ), în ciuda rapoartelor anterioare care indicau că Tα1 ca terapie unică nu a arătat beneficii ale tratamentului ( 54) ., 55 ). Eficacitatea terapiei combinate în hepatita cronică C a fost confirmată în studii randomizate ( 56 – 58 ), deși eficacitatea mai mare a fost obținută atunci când s-a evaluat mai degrabă sfârșitul tratamentului decât răspunsurile susținute. Colectiv, aceste rezultate susțin ipoteza că un regim combinat în hepatitele cronice B și C poate fi de eficacitate terapeutică, Tα1 promovând probabil condițiile optime pentru exploatarea deplină a efectelor biologice ale IFNα. Acest lucru este susținut de studiile in vitro în care IFNα și Tα1 au inhibat creșterea clonală a celulelor hepatoblastom HepG2 transfectate cu hepatita B mai eficient decât agenții individuali ( 59) .). În mod similar, în timp ce IFNa și Ta1 singure nu au inhibat semnificativ producția de HBV-ADN în supernatantul culturii din celulele HBV-HepG2, combinația de Ta1 și IFNa a dus la o inhibare semnificativă statistic a producției de virus (60 ) . Pe aceeași linie, tratamentul PBMC de la pacienții cu hepatită cronică C cu Tα1 a crescut Th1 și a scăzut Th2 citokine, efect care a fost potențat de tratamentul combinat cu Tα1 și IFNα, inclusiv sinteza proteinei antivirale 2′,5′-oligoadenilat. sintetaza ( 61 ).
Odată cu introducerea analogilor nucleozidici în gestionarea hepatitei cronice B, au fost efectuate studii pentru a evalua siguranța și eficacitatea Tα1 în combinație cu analogii nucleozidici. Un studiu care evaluează combinația de Tα1 și famciclovir a demonstrat o reducere mai mare a nivelurilor de ADN-VHB în comparație cu famciclovir în monoterapie, iar clearance-ul serologic al AgHBe a fost asociat cu activarea celulelor Th1 specifice HBV (62 ) . În mod similar, o meta-analiză bazată pe opt studii (583 de pacienți în total) a arătat că combinația de lamivudină și Tα1 a fost semnificativ superioară numai lamivudinei în ceea ce privește rata de normalizare a ALT, rata de răspuns virusologic și rata de seroconversie HBeAg ( 63 ) .). În cele din urmă, combinația entecavir și Tα1 a fost mai eficientă decât entecavirul singur în îmbunătățirea seroconversiei ALT, HBV-ADN, HBeAg și HBeAg ( 64 ) și, deși nu semnificativ, a arătat o tendință de a inhiba dezvoltarea carcinomului hepatocelular (HCC) în pacienți cu ciroză compensată legată de VHB ( 65 ). În tratamentul hepatitei cronice C, adăugarea Tα1 la IFNα, pegilat sau nu, și ribavirină la pacienții care nu au eșuat tratamentul anterior cu interferon și ribavirină ( 66 – 69 ) a arătat rezultate promițătoare. Aceste observații au condus la un studiu de fază III pe 552 de pacienți pentru a determina dacă adăugarea Tα1 la standardul de îngrijire Peg-IFNα-2a și ribavirină la cei care nu au răspuns ar putea îmbunătăți ratele de răspuns (70) .). Rezultatele studiului, totuși, au indicat că Tα1 nu a crescut răspunsul viral în timpul tratamentului, ci, după cum au discutat de către autori, au sugerat un rol adjuvant al Tα1 pentru a preveni recăderile la pacienții care au obținut un răspuns virusologic în timpul terapiei. 70 ).
În mod colectiv, experiența cu Tα1 în hepatita cronică B și C ar sugera un beneficiu clinic atunci când este utilizat în combinație cu agenți antivirali pentru a oferi o protecție întârziată prin susținerea unui răspuns imun adecvat. Profilul de siguranță favorabil asociat este un avantaj evident și ar putea ajuta la prevenirea evoluției hepatitei cronice în carcinom hepatocelular.
Timozina α1 ca terapie a HCC
Pe lângă utilizarea sa în prevenirea HCC în hepatitele cronice B și C, Tα1 a fost utilizat și în tratamentul terapeutic al HCC. Un raport recent a evaluat retrospectiv utilizarea Tα1 ca terapie adjuvantă la pacienții cu HCC mic primar legat de VHB după rezecția hepatică. În comparație cu pacienții care au primit numai rezecție hepatică, pacienții tratați cu Tα1 au avut o supraviețuire globală mai mare și o supraviețuire fără recidivă, împreună cu un raport neutrofile-limfocite redus, indicând utilizarea Tα1 la pacienții cu risc crescut de recidivă după rezecție. ( 71 ). Administrarea Tα1 s-a dovedit, de asemenea, eficientă în îmbunătățirea funcției hepatice și creșterea supraviețuirii globale și a supraviețuirii fără recidivă într-un studiu retrospectiv care a evaluat pacienții cu HCC asociat VHB după hepatectomie radicală ( 72 ) .).
Au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua utilizarea Tα1 în HCC nerezecabil. Pacienții care nu sunt candidați pentru intervenție chirurgicală, dar au tumori suficient de mici pentru terapia ablativă, chemoembolizarea transarterială (TACE) poate prelungi supraviețuirea și adăugarea de Tα1, împreună cu un profil de siguranță excelent, poate îmbunătăți rezultatele (73 , 74 ) . Adăugarea de Tα1 la TACE ( 75 ) sau lamivudină ( 76 ) poate fi, de asemenea, utilă în tratamentul postoperator pentru a preveni recidiva. În cele din urmă, în carcinomul hepatocelular avansat, adăugarea de Tα1 la inhibitorul kinazei sorafenib a crescut timpul mediu de supraviețuire și parametrii imunitari ( 77 ) .). În mod colectiv, aceste rezultate indică faptul că Tα1 ar putea fi utilizat nu numai pentru a preveni dezvoltarea HCC din hepatita cronică, ci și pentru a trata HCC odată stabilit, fie formele rezecabile și nerezecabile, cel mai probabil prin menținerea sub control a replicării și recidivelor HBV.
Timozina α1 și cancerul pulmonar
În urma studiilor clinice timpurii asupra Tα1 la pacienții cu cancer pulmonar ( 78 , 79 ), care arată că tratamentul cu Tα1 a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative ale parametrilor imunitari și supraviețuire prelungită fără recidive și globală, în special pentru pacienții cu tumori nebuloase, studiile ulterioare s-au concentrat pe combinația de Tα1 cu chimioterapie la modele de șoarece și pacienți umani. În paralel cu studiul lor la șoarecii purtători de melanom descriși mai sus, Pica și colab. a demonstrat mai întâi că combinația de Tα1 cu αβ-IFN a restabilit activitatea celulelor NK la șoarecii inoculați cu celule LLC ( 17 ) și că tratamentul combinat prelungit cu Tα1 și αβ-IFN sau IL-2 a redus semnificativ creșterea tumorii ( 19) .). Apoi, autorii au arătat că, dacă tratamentul cu Tα1 și αβ-IFN a fost precedat de Cy, a fost posibilă eradicarea tumorii la șoarecii purtători de LLC, iar acest lucru a fost asociat cu o activitate îmbunătățită a celulelor NK și cu supraviețuirea pe termen lung (80 ) . În mod similar, combinația de Tα1 și IL-2 după tratamentul cu Cy a indus regresia completă a tumorii ( 24 ), întărind astfel ideea că combinarea imunoterapiei cu chimioterapia ar putea fi o strategie anti-tumorală eficientă.
Pe baza acestor premise, au fost efectuate studii clinice care încorporează combinația de Tα1 și IFN în regimul antitumoral de cancer pulmonar fără celule mici. Garaci et al. a evaluat mai întâi un protocol de chimioimunoterapie secvenţial bazat pe cisplatină, etoposidă, Tα1 şi IFN-α2a ( 81 ). Răspunsul obiectiv a fost observat la 24 din 56 de pacienți, cu o supraviețuire medie de 12,3 luni și o activitate îmbunătățită a celulelor NK și a numărului absolut de celule T CD4 și CD8 (81 ) . Pe aceeași linie, tratamentul cu Tα1 și IFNα în doză mică după ifosfamidă a dus la o tendință de creștere a ratei de răspuns și o diferență semnificativă în timp până la progresie ( 82 ). Acest lucru a fost asociat cu un număr normal de celule CD4+, CD8+ și NK ( 82), confirmând astfel efectul de stimulare imunitară al Tα1 și doze mici de IFNα. În plus, o meta-analiză pe 10 studii randomizate controlate care au inclus 724 de pacienți care au evaluat Tα1 în combinație cu cisplatină și vinorelbină sau gemcitabină, ar putea arăta că adăugarea de Tα1 a crescut rata de răspuns globală, rata controlului tumorii, celulele CD4+ și NK ( 83 ) .), susținând din nou ideea că Tα1, prin restabilirea capacităților imunitare, ar putea adjuva chimioterapia standard pentru efecte anti-tumorale îmbunătățite. În timp ce efectele Tα1 asupra celulelor efectoare imune sunt evidente din aceste studii, este de remarcat faptul că Tα1 poate activa și celulele imunosupresoare cu efecte nefavorabile în răspunsul anti-tumoral. Într-adevăr, prin utilizarea unui model LLC s-a demonstrat că, în timp ce combinația de Tα1 și gemcitabină ar putea reduce creșterea tumorii mai eficient decât gemcitabina singură, singurul tratament cu Tα1 a fost ineficient (84 ) . Într-adevăr, deși Tα1 singur a fost capabil să inducă celule CD8+, similar cu combinația cu gemcitabina, a activat și celulele supresoare derivate din mieloid prin reglarea pozitivă a arginazei 1, afectând astfel activitatea antitumorală ( 84 ) .). Aceste rezultate evidențiază conceptul că Tα1 are efecte pleiotrope și redirecționarea activităților Tα1 prin combinație cu alte medicamente ar putea fi crucială pentru a observa efectele dorite.
Pe lângă acțiunea sa asupra celulelor imunitare, Tα1 poate afecta direct și celulele tumorale. Într-adevăr, Moody și colegii de muncă au demonstrat că Tα1 s-ar putea lega de suprafața celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici și ar putea inhiba proliferarea lor in vitro și formarea de xenogrefe la șoarecii nuzi ( 85 ). Aceiași autori au demonstrat, de asemenea, că Tα1 ar putea preveni adenoamele pulmonare la șoarecii A/J injectați cu agenți cancerigeni, cum ar fi uretanul, Tα1 fiind mai eficient în faza incipientă, când adenoamele pulmonare erau mici ( 86 , 87 ) . Acest lucru a fost paralel cu capacitatea lui Tα1 de a inhiba direct proliferarea celulelor pulmonare de șoarece non-tumorigenice și tumorigene ( 87) .). În plus, s-a demonstrat că Tα1 inhibă nu numai proliferarea, ci și migrarea liniei celulare de adenocarcinom epitelial pulmonar uman A549 ( 88 ). Efectul asupra migrării, însă, nu a fost confirmat într-un alt studiu, în care s-a demonstrat că Tα1 a suprimat semnificativ atât migrarea celulelor in vitro , cât și in vivo și invazia anumitor celule NSCLC, dar nu și altele, inclusiv A549, discriminantul fiind nivelul a expresiei PD-L1 ( 89 ). Într-adevăr, distrugerea PD-L1 a afectat capacitatea lui Tα1 de a inhiba migrarea celulelor și invazia celulelor care exprimă niveluri ridicate de PD-L1 ( 89 ). În cele din urmă, efectele anti-proliferative ale Tα1 asupra celulelor canceroase pulmonare ar putea fi potențate prin fuziunea cu o secvență iRGD (90 ), care și-a îmbunătățit capacitatea de penetrare a tumorii, traducându-se la rândul său în efecte antitumorale mai mari ( 34 ), similar cu ceea ce s-a observat în celulele melanomului. Colectiv, aceste rezultate indică faptul că Tα1, fie prin interferarea cu celulele tumorale, fie prin modularea celulelor imune, poate fi benefic în carcinomul pulmonar, în special atunci când este combinat cu medicamente chimioterapeutice care schimbă activitățile pleiotrope ale Tα1 către regresia tumorii.
Concepte noi în imunoterapia cancerului Deschide noi oportunități pentru aplicarea Tα1
Imunoterapia cancerului, definită ca al patrulea pilon al terapiei cancerului uman, alături de chirurgie, chimioterapie și radioterapie, a fost folosită de mai bine de un secol, pornind de la experimentele lui Coley din 1890, unde produsele bacteriene s-au dovedit benefice pentru cancerul inoperabil ( 91 ) , dar abia recent a câștigat un loc central în terapia cancerului ( 92 ). Forme distincte de imunoterapii pentru cancer au fost dezvoltate în ultimele trei decenii ( 93 ), și au apărut concepte noi care vor fi discutate în contextul inhibitorilor punctelor de control.
Anticorpii monoclonali care vizează punctele de control imun CTLA-4 și PD-1/PD-L1 au reprezentat o descoperire în ultimii ani pentru capacitatea lor de a restabili imunitatea antitumorală și au intrat rapid în practica clinică pentru terapia unei varietăți de tumori ( 94 ) . ). În ciuda succesului incontestabil, o aplicare largă în practica clinică este încă limitată de două deficiențe majore. În primul rând, eficacitatea este limitată, deoarece majoritatea pacienților cu tumori nu răspund la terapie, un fenomen care a fost legat de caracteristicile tumorale ale infiltrației imune ( 95 ). Mai exact, tumorile în care are loc infiltrarea limfocitelor (tumori „fierbinți”) au mai multe șanse să răspundă la inhibarea punctului de control al celulelor T decât tumorile fără infiltrare limfocitară (tumori „reci”) ( 95) .). În al doilea rând, siguranța este compromisă de apariția evenimentelor adverse legate de imunitate care rezultă din efectele în afara țintă ale unui sistem imunitar excesiv activat ( 96 ). În mod colectiv, acest nou scenariu delimitează cadrul pentru lucrările viitoare în imunoterapia cancerului, care cuprinde două direcții majore: în primul rând, micromediul imunitar tumoral ar putea fi transformat într-o configurație favorabilă pentru ca inhibitorii punctelor de control imune să funcționeze; în al doilea rând, ar trebui avută în vedere o terapie paralelă pentru a limita efectele autoimune în afara țintei.
Pe baza acestui cadru, pot fi gândite mai multe aplicații ale lui Tα1 care intersectează aceste direcții ( Figura 1 ). Transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte necesită o terapie de amorsare care îmbunătățește răspunsurile celulelor T și îndepărtarea concomitentă a semnalelor co-inhibitoare și/sau furnizarea de semnale stimulatoare ( 95 ). Pe lângă capacitatea de amorsare a celulelor T raportată în secțiunile anterioare, Tα1 este dotată cu proprietăți suplimentare care sunt foarte interesante în acest scop. În primul rând, Tα1 poate induce expresia MHC clasa I în celulele tumorale ( 97), crește astfel posibilitatea de a face celulele tumorale vizibile pentru limfocitele T. În al doilea rând, Tα1 fuzionat cu domeniul Fc al IgG4 umană joacă efecte anti-tumorale în modelele de xenogrefă tumorală 4T1 și B16.F10 prin reglarea exprimării CD86, secretarea IFNγ și IL-2 și creșterea numărului de CD4+ și CD8+ T care infiltrează tumora. celule ( 35 ). Este demn de menționat că nivelurile scăzute de IFNy sunt caracteristice tumorilor excluse de infiltrare ( 98 ), iar creșterea IFNy poate duce la creșterea expresiei MHC clasa I și imunoproteazomului pentru prezentarea antigenului îmbunătățită ( 95 ). În mod similar, fuziunea lui Tα1 cu peptida de origine tumorală iRGD are ca rezultat creșterea activării celulelor T și a expresiei CD86 în melanom și cancer pulmonar ( 34 ) .). În al treilea rând, Tα1 vizează direct celulele NSCLC care exprimă înalt PD-L1 pentru a bloca proliferarea și migrarea și ar putea lucra în cooperare cu un anticorp anti-PD-L1 pentru a îmbunătăți răspunsul imun împotriva tumorii (89 ) . În al patrulea rând, combinația favorabilă a Tα1 cu un anticorp anti-PD-1 a fost deja postulată într-un cadru experimental în care dozele mici de Tα1, deși sunt ineficiente singure, au crescut eficacitatea unui anticorp anti-PD-1 în metastaza pulmonară. model de melanom ( 30). În mod colectiv, aceste dovezi experimentale sugerează cu tărie că Tα1, fie în formă nativă, fie modificată pentru a-și crește timpul de înjumătățire sau proprietățile de localizare a tumorii, este o moleculă promițătoare pentru a modifica tumora și micromediul acesteia și pentru a crea condițiile optime pentru activitatea sistemului imunitar. inhibitori ai punctelor de control.Figura 1
FIGURA 1 . Reprezentare schematică a aplicării potențiale a Tα1 în combinație cu inhibitori ai punctelor de control. Panoul arată că inhibitorii punctelor de control ar putea prezenta o eficacitate scăzută în tumorile imunitare excluse și, în același timp, pot fi asociați cu o siguranță scăzută prin afectarea integrității barierei mucoase, de exemplu în tractul gastrointestinal. Panoul arată, de asemenea, că tratamentul concomitent cu Tα1 ar putea îmbunătăți atât eficacitatea, cât și siguranța inhibitorilor punctelor de control, transformând o răceală într-o tumoare fierbinte și restabilind homeostazia mucoasei. Detaliile sunt descrise în text.
Un alt domeniu potențial pentru aplicarea Tα1 este reprezentat de prevenirea efectelor adverse ale inhibitorilor punctului de control imun ( Figura 1 ). Diareea și/sau colita sunt evenimente adverse frecvente asociate cu inhibitorii punctelor de control imun ( 99 ). S-a postulat că enterocolita imună cauzată de inhibarea punctului de control este secundară celulelor T efectoare hiperactivate care vizează antigenele luminale (adică cele din microbiotă și produse alimentare) și pierderii celulelor Treg funcționale (99 ) . Interesant, am arătat anterior că Tα1 extinde celulele dendritice plasmacitoide (pDC) în celulele precursoare ale măduvei osoase stimulate cu GM-CSF și IL-4 într-o manieră dependentă de semnalizare TLR9 și IFNR de tip I (100) .). Această populație de pDC a exprimat indoleamină 2,3-dioxigenază și a fost necesară și suficientă pentru a media imunitatea antimicrobiană și tolerarea aloantigenului în transplantul experimental de celule stem hematopoietice ( 100 ). Această activitate a pDC a implicat promovarea imunității T helper de tip 1 într-un mediu regulator mediat de inducerea celulelor Treg ( 100). Aceste rezultate sugerează că Tα1 poate contribui la inducerea și menținerea toleranței periferice și ar putea juca un rol în promovarea homeostaziei gastrointestinale prin normalizarea raportului Teff/Treg. Într-adevăr, am arătat deja că Tα1 poate salva expresia IDO1, arhitectura țesuturilor, funcția de barieră și echilibrul citokinelor în intestinul subțire al unui model murin de fibroză chistică, cu un fenotip predominant intestinal ( 101 ) .), și am extins aceste rezultate pentru a arăta că Tα1 este protector și în alte modele de afectare intestinală (MMB, comunicare personală). Interesant, rezultatele preliminare indică faptul că Tα1 protejează, de asemenea, împotriva daunelor imune intestinale la șoarecii cu colită indusă de DSS exacerbată cu anticorpi anti-CTLA-4 și/sau anti-PD-1, unul dintre modelele utilizate în prezent pentru a evalua toxicitatea punctului de control imun. inhibitori ( 102 , 103). Per total, aceste rezultate indică faptul că Tα1 poate nu numai să moduleze mediul imunitar al tumorii pentru o eficacitate optimă a inhibitorilor punctelor de control imunitare, ci și să normalizeze imunitatea mucoasei pentru prevenirea leziunilor colaterale. Această activitate a Tα1 asupra homeostaziei mucoasei poate avea implicații suplimentare. De exemplu, s-a demonstrat că microbiota, adică microorganismele care colonizează corpul uman, pot modula eficacitatea inhibitorilor punctelor de control, iar perturbările compoziției sale, de exemplu după administrarea de antibiotice, pot avea un impact negativ semnificativ ( 104 ) . . Prin promovarea toleranței imune în intestin, Tα1 poate susține integritatea microbiomului, care se poate reflecta într-o eficacitate mai mare a blocării punctelor de control imun.
În cele din urmă, pe lângă polarizarea unui subset de precursori diferențiați ai măduvei osoase GM-CSF/IL-4, Tα1 poate, de asemenea, să conducă la dezvoltarea DC din precursorii măduvei osoase, cu caracteristici morfologice, fenotipice și funcționale deosebite, capabile să protejeze împotriva infecției cu Aspergillus . în experimente de transfer adoptiv (MMB et al., manuscris în pregătire). Mai important, în contextul prezentei recenzii, măduva osoasă Tα1 cultivă osteopontina reglată în sus (OPN) în timpul diferențierii și la stimularea cu agoniști microbieni. OPN a făcut obiectul unor cercetări intense în domeniul cancerului ( 105), și au fost furnizate o mulțime de dovezi pentru a demonstra că OPN, secretat de celulele tumorale, precum și de celulele imune infiltrate, promovează creșterea tumorii și metastaza prin susținerea unui mediu pro-tumorigenic (105 ) . Cu toate acestea, OPN este prezent atât în forme secretate, cât și intracelulare, iar funcțiile pot fi diferite ( 106 ). De exemplu, s-a descoperit că OPN intracelular inhibă semnalizarea TLR în macrofage și ameliorează patologia inflamatorie în hepatocarcinogeneza indusă de dietilnitrozamină ( 107 ). În plus, raportul dintre OPN secretat și intracelular poate fi de asemenea relevant, deoarece poate denatura echilibrul dintre populațiile mieloide și limfoide în condiții patogene, cum ar fi infecția și autoimunitatea ( 108 ) .). Deoarece în tumori se observă o expansiune a celulelor mieloide imature sau disfuncționale și o scădere a cantității și calității răspunsului limfoid în tumori ( 109 ), este tentant să se speculeze că raportul dintre OPN secretat și intracelular poate fi afectat în procesul tumorigenic și potenţial vizate pentru intervenţie terapeutică. Prin urmare, capacitatea lui Tα1 de a regla OPN în timpul diferențierii DC este cu siguranță relevantă în imunologia tumorii, dar ar trebui direcționată cu atenție pentru a polariza efectele pleiotrope ale OPN către un efect anti-tumorigenic.
Concluzii
Au trecut acum peste patru decenii de la izolarea lui Tα1, iar observațiile originale asupra activităților sale imunostimulatoare au fost confirmate, îmbogățite și extinse de mai multe studii atât pe modele animale, cât și pe pacienți umani. De la început, unul dintre interesele majore pentru aplicarea potențială a Tα1 a fost reprezentat de tumori, în convingerea că Tα1 ar putea restabili sau potența un sistem imunitar care a fost suprimat de tumora însăși și de terapiile concomitente. Și Tα1 nu a fost sub așteptări. Într-adevăr, rezultate promițătoare, mai des atunci când sunt utilizate în combinație cu alte terapii, au fost obținute în diferite tipuri de tumori. Aparent, totuși, cercetările asupra Tα1 nu au ținut pasul cu recentele evoluții interesante ale imunoterapiei pentru cancer, profund marcate de aplicarea clinică a inhibitorilor punctelor de control, și utilizarea potențială a Tα1 a trebuit să fie revizuită într-o nouă perspectivă. Rezultatele mai recente privind efectele imunomodulatoare ale Tα1, combinate cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdă/tumoral la inhibitorii punctelor de control, au arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral. , și site-urile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor. combinat cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdei/tumorale la inhibitorii punctelor de control, a arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral și locurile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor. combinat cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdei/tumorale la inhibitorii punctelor de control, a arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral și locurile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor.
Contribuții ale autorului
CC și LR au scris lucrarea cu contribuții substanțiale din partea tuturor autorilor enumerați.
Finanțarea
Acest studiu a fost susținut de Proiectul de cercetare specifică FunMeta (ERC-2011-AdG-293714 la LR). MB a fost susținut de o bursă de la Fondazione Umberto Veronesi.
Declarație privind conflictul de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Mulțumiri
Mulțumim Cristinei Massi Benedetti pentru arta digitală și editare.
Referințe
1. Goldstein AL, Asanuma Y, White A. Timusul ca glandă endocrină: proprietăți ale timozinei, un nou hormon timus. Recent Prog Horm Res. (1970) 26:505–38. doi: 10.1016/B978-0-12-571126-5.50016-9
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
2. Goldstein AL. Conferința Gordon Wilson. Istoria dezvoltării timozinei: chimie, biologie și aplicații clinice. Trans Am Clin Climatol Asoc. (1977) 88:79–94.
PubMed Rezumat | Google Academic
3. Goldstein AL. Istoria descoperirii timozinelor. Ann NY Acad Sci. (2007) 1112:1–13. doi: 10.1196/annals.1415.045
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
4. Goldstein AL, Slater FD, White A. Prepararea, testarea și purificarea parțială a unui factor limfocitopoietic timic (timozină). Proc Natl Acad Sci USA. (1966) 56:1010–7. doi: 10.1073/pnas.56.3.1010
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
5. Asanuma Y, Goldstein AL, White A. Reducerea incidenței bolii de epuizare la șoarecii CBA-W timectomizați neonatal prin injectarea de timozină. Endocrinologie. (1970) 86:600–10. doi: 10.1210/endo-86-3-600
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
6. Legea LW, Goldstein AL, White A. Influența timozinei asupra competenței imunologice a celulelor limfoide de la șoareci thymectomized. Natură. (1968) 219:1391–2. doi: 10.1038/2191391a0
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
7. Goldstein AL, Asanuma Y, Battisto JR, Hardy MA, Quint J, White A. Influența timozinei asupra răspunsurilor imune mediate celular și umoral la șoareci normali și deficienți imunologic. J Immunol. (1970) 104:359–66.
PubMed Rezumat | Google Academic
8. Hooper JA, McDaniel MC, Thurman GB, Cohen GH, Schulof RS, Goldstein AL. Purificarea și proprietățile timozinei bovine. Ann NY Acad Sci. (1975) 249:125–44. doi: 10.1111/j.1749-6632.1975.tb29063.x
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
9. Goldstein AL, Low TL, McAdoo M, McClure J, Thurman GB, Rossio J și colab. Thymosin alpha1: izolarea și analiza secvenței unei polipeptide timice active imunologic. Proc Natl Acad Sci USA. (1977) 74:725–9. doi: 10.1073/pnas.74.2.725
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
10. Schulof RS. Hormonii peptidici timici: proprietăți de bază și aplicații clinice în cancer. Crit Rev Oncol Hematol. (1985) 3:309–76. doi: 10.1016/S1040-8428(85)80035-4
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
11. Baskies AM, Ommaya AK, Chretien PB. Thymosin alpha1: Primul studiu clinic și comparație cu fracția de timozină 5. În: Serrou B, Rosenfeld C, Daniels JC, Saunders JP, editori. Concepte actuale în imunologia umană și imunomodularea cancerului . Amsterdam: Elsevier Biomedical Press (1982). p. 567–74.
Google Academic
12. Smalley RV, Talmadge J, Oldham RK, Thurman GB. Timozinele – studii preclinice și clinice cu fracția V și alfa-I. Cancer Treat Rev. (1984) 11:69–84. doi: 10.1016/0305-7372(84)90017-3
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
13. Ishitsuka H, Umeda Y, Nakamura J, Yagi Y. Activitatea de protecție a timozinei împotriva infecțiilor oportuniste la modelele animale. Cancer Immunol Immunother. (1983) 14:145–50. doi: 10.1007/BF00205352
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
14. Umeda Y, Sakamoto A, Nakamura J, Ishitsuka H, Yagi Y. Timozina alfa 1 restabilește activitatea celulelor NK și previne progresia tumorii la șoarecii imunodeprimați de citostatice sau raze X. Cancer Immunol Immunother. (1983) 15:78–83. doi: 10.1007/BF00199694
CrossRef Full Text | Google Academic
15. Ishitsuka H, Umeda Y, Sakamoto A, Yagi Y. Activitatea de protecție a timozinei alfa 1 împotriva progresiei tumorii la șoarecii imunodeprimați. Adv Exp Med Biol. (1983) 166:89–100. doi: 10.1007/978-1-4757-1410-4_9
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
16. Favalli C, Jezzi T, Mastino A, Rinaldi-Garaci C, Riccardi C, Garaci E. Modulation of natural killer activity by thymosin alpha 1 and interferon. Cancer Immunol Immunother. (1985) 20:189–92. doi: 10.1007/BF00205574
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
17. Pica F, Mastino A, Grelli S, Jezzi T, Favalli C. Tratamentul combinat cu timozină alfa 1 și interferon îmbunătățește activitatea NK la șoarecii purtători de tumori imunodeprimați. J Chemother. (1989) 1(4 Suppl.):1167–9.
PubMed Rezumat | Google Academic
18. Favalli C, Mastino A, Jezzi T, Grelli S, Goldstein AL, Garaci E. Efectul sinergic al timozina alfa 1 și alfa-beta-interferonului asupra activității NK la șoarecii purtători de tumori. Int J Imunofarmacol. (1989) 11:443–50. doi: 10.1016/0192-0561(89)90172-0
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
19. Garaci E, Mastino A, Favalli C. Răspuns imun sporit și imunitate antitumorală cu combinații de modificatori ai răspunsului biologic. Bull NY Acad Med. (1989) 65:111–9.
PubMed Rezumat | Google Academic
20. Pica F, Fraschetti M, Matteucci C, Tuthill C, Rasi G. Dozele mari de timozină alfa 1 sporesc eficacitatea antitumorală a chimio-imunoterapiei combinate pentru melanomul murin B16. Anticancer Res. (1998) 18:3571–8.
PubMed Rezumat | Google Academic
21. Mastino A, Favalli C, Grelli S, Innocenti F, Garaci E. Thymosin alfa 1 potențează activitatea citotoxică indusă de interleukina 2 la șoareci. Imunol celular. (1991) 133:196–205. doi: 10.1016/0008-8749(91)90191-D
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
22. Szstein MB, Serrate SA. Caracterizarea proprietăților imunoreglatoare ale timozinei alfa 1 asupra producției de interleukină-2 și expresiei receptorului de interleukină-2 în limfocitele umane normale. Int J Imunofarmacol. (1989) 11:789–800. doi: 10.1016/0192-0561(89)90133-1
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
23. Leichtling KD, Serrate SA, Szstein MB. Timozina alfa 1 modulează expresia receptorilor de interleukină-2 cu afinitate ridicată pe limfocitele umane normale. Int J Imunofarmacol. (1990) 12:19–29. doi: 10.1016/0192-0561(90)90064-T
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
24. Mastino A, Favalli C, Grelli S, Rasi G, Pica F, Goldstein AL, et al. Terapia combinată cu timozină alfa 1 potențează activitatea antitumorală a interleukinei-2 cu ciclofosfamidă în tratamentul carcinomului pulmonar Lewis la șoareci. Int J Cancer. (1992) 50:493–9. doi: 10.1002/ijc.2910500327
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
25. Lopez M, Carpano S, Cavaliere R, Di Lauro L, Ameglio F, Vitelli G, et al. Biochimioterapia cu timozină alfa 1, interleukină-2 și dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic: efecte clinice și imunologice. Ann Oncol. (1994) 5:741–6. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058979
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
26. Rasi G, Terzoli E, Izzo F, Pierimarchi P, Ranuzzi M, Sinibaldi-Vallebona P, et al. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după dacarbazină în melanomul avansat. Melanom Res. (2000) 10:189–92. doi: 10.1097/00008390-200010020-00012
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
27. Maio M, Mackiewicz A, Testori A, Trefzer U, Ferraresi V, Jassem J, et al. Studiu randomizat amplu al timozină alfa 1, interferonului alfa sau ambelor în combinație cu dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic. J Clin Oncol. (2010) 28:1780–7. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5208
CrossRef Full Text | Google Academic
28. Danielli R, Fonsatti E, Calabro L, Di Giacomo AM, Maio M. Thymosin alpha1 in melanom: from the clinical trial setting to the daily practice and beyond. Ann NY Acad Sci. (2012) 1270:8–12. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06757.x
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
29. Danielli R, Cisternino F, Giannarelli D, Calabro L, Camerini R, Savelli V, et al. Urmărirea pe termen lung a pacienților cu melanom metastatic tratați cu Thymosin alfa-1: investigarea sinergiei punctelor de control imun. Expert Opin Biol Ther. (2018) 18(Suppl. 1):77–83. doi: 10.1080/14712598.2018.1494717
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
30. King RS, Tuthill C. Evaluarea timozinei alfa 1 în modelele nonclinice ale indicațiilor de suprimare imunitară melanom și sepsis. Expert Opin Biol Ther. (2015) 15(Suppl. 1):S41–9. doi: 10.1517/14712598.2015.1008446
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
31. Li W, Song L, Wu S, Xue X, Zhang L, He L și colab. Exprimarea, purificarea și caracterizarea unui nou concatemer uman solubil de timozină alfa1 a prezentat o stimulare mai puternică a proliferării limfocitelor de șoareci și o activitate antitumorală mai mare. Int J Biol Sci. (2011) 7:618–28. doi: 10.7150/ijbs.7.618
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
32. Li J, Cheng Y, Zhang X, Zheng L, Han Z, Li P și colab. Activitatea imunomodulatoare și sinergică antitumorală in vivo a peptidei de fuziune timozin alfa1-timopentin și legarea acesteia la TLR2. Rac Lett. (2013) 337:237–47. doi: 10.1016/j.canlet.2013.05.006
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
33. Wang F, Xu C, Peng R, Li B, Shen X, Zheng H și colab. Efectul unei modificări a regulii C-end asupra activității antitumorale a timozinei alfa1. Biochimie. (2018) 154:99–106. doi: 10.1016/j.biochi.2018.08.001
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
34. Wang F, Li B, Fu P, Li Q, Zheng H, Lao X. Activitatea imunomodulatoare și antitumorală îmbunătățită a unei timozină alfa1 modificată în melanom și cancer pulmonar. Int J Pharm. (2018) 547:611–20. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.06.041
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
35. Wang F, Yu T, Zheng H, Lao X. Timozina alfa1-Fc modulează sistemul imunitar și reglează în jos progresia melanomului și a cancerului de sân cu un timp de înjumătățire prelungit. Sci Rep. (2018) 8:12351. doi: 10.1038/s41598-018-30956-y
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
36. Yang JD, Roberts LR. Carcinom hepatocelular: o viziune globală. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2010) 7:448–58. doi: 10.1038/nrgastro.2010.100
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
37. Mutchnick MG, Goldstein AL. Efect in vitro de timozină asupra limfocitelor T în boala hepatică alcoolică. Clin Immunol Immunopathol. (1979) 12:271–80. doi: 10.1016/0090-1229(79)90030-8
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
38. Mutchnick MG, Missirian A, Johnson AG. Citotoxicitatea limfocitelor în boala hepatică umană folosind culturi monostrat de hepatocite de șobolan. Clin Immunol Immunopathol. (1980) 16:423–37. doi: 10.1016/0090-1229(80)90184-1
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
39. Mutchnick MG, Schaffner JA, Prieto JA, Weller FE, Goldstein AL. Creșterea funcției limfocitelor T supresoare sensibile la hormonul timic în hepatita cronică activă. Dig Dis Sci. (1983) 28:328–34. doi: 10.1007/BF01324949
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
40. Mutchnick MG, Appelman HD, Chung HT, Aragona E, Gupta TP, Cummings GD și colab. Tratamentul cu Timozin al hepatitei cronice B: un studiu pilot controlat cu placebo. hepatologie. (1991) 14:409–15. doi: 10.1002/hep.1840140302
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
41. Davis GL. Tratamentul hepatitei cronice B. Hepatologie. (1991) 14:567–9. doi: 10.1016/0270-9139(91)90199-6
CrossRef Full Text | Google Academic
42. Rezakovic I, Mondazzi L, Asti L, Ideo G. Thymosin a1 versus a2 interferon treatment of HBsAg, HBeAb, HBV-DNA positive chronic active hepatitis. hepatologie. (1992) 16:67A.
Google Academic
43. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Zavagliz C, Rezakovic I, Altomare E, et al. Un studiu controlat randomizat de tratament cu timozin-alfa1 versus interferon alfa la pacienții cu anticorpi antigen al hepatitei B și ADN-ul virusului hepatitei B pozitivi pentru hepatita B cronică. Hepatologie . (1996) 24:774–7. doi: 10.1053/jhep.1996.v24.pm0008855175
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
44. Chien RN, Liaw YF, Chen TC, Yeh CT, Sheen IS. Eficacitatea timozinei alfa1 la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu randomizat, controlat. hepatologie. (1998) 27:1383–7. doi: 10.1002/hep.510270527
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
45. Mutchnick MG, Ehrinpreis MN, Kinzie JL, Peleman RR. Perspective privind tratamentul hepatitei cronice B și hepatitei cronice C cu peptide timice și agenți antivirale. Antiviral Res. (1994) 24:245–57. doi: 10.1016/0166-3542(94)90071-X
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
46. Mutchnick MG, Lindsay KL, Schiff ER, Cummings GD, Appelman HD, Peleman RR și colab. Tratamentul cu Timozin alfa1 al hepatitei cronice B: rezultatele unui studiu multicentric de fază III, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo. J Hepat viral. (1999) 6:397–403. doi: 10.1046/j.1365-2893.1999.00181.x
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
47. Zavaglia C, Severini R, Tinelli C, Franzone JS, Airoldi A, Tempini S, et al. Un studiu randomizat, controlat al terapiei cu timozin-alfa1 la pacienții cu hepatită cronică B anti-HBe, HBV-ADN-pozitiv. Dig Dis Sci . (2000) 45:690–6. doi: 10.1023/A:1005431323945
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
48. Rasi G, Mutchnick MG, Di Virgilio D, Sinibaldi-Vallebona P, Pierimarchi P, Colella F, et al. Terapia combinată cu interferon limfoblastoid în doză mică și timozină alfa 1 în tratamentul hepatitei cronice B. J Viral Hepat. (1996) 3:191–6. doi: 10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
49. Saruc M, Yuceyar H, Kucukmetin N, Demir MA, Kandiloglu AR. Combinația timozin-alfa 1 și interferon-alfa 2b în tratamentul hepatitei B cronice anti-HBe pozitive în Turcia. Hepatogastroenterologie. (2002) 49:798–802. doi: 10.1016/S0016-5085(08)81888-4
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
50. Lim SG, Wai CT, Lee YM, Dan YY, Sutedja DS, Wee A, et al. Un studiu randomizat, controlat cu placebo de timozin-alfa1 și interferon limfoblastoid pentru hepatita B cronică HBeAg pozitivă. Antivir Ther. (2006) 11:245–53.
PubMed Rezumat | Google Academic
51. Saruc M, Ozden N, Turkel N, Ayhan S, Hock LM, Tuzcuoglu I, et al. Rezultatele pe termen lung ale terapiei combinate cu timozin-alfa 1 și interferon alfa-2b la pacienții cu antigenul hepatitic B e (HBeAg) negativ hepatită cronică B. J Pharm Sci. (2003) 92:1386–95. doi: 10.1002/jps.10401
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
52. Kim BH, Lee YJ, Kim W, Yoon JH, Jung EU, Park SJ și colab. Eficacitatea terapiei combinate cu timozin alfa-1 plus peginterferon alfa-2a în comparație cu monoterapia cu peginterferon alfa-2a în hepatita cronică B HBeAg pozitivă: un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, deschis. Scand J Gastroenterol. (2012) 47:1048–55. doi: 10.3109/00365521.2012.694902
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
53. Rasi G, DiVirgilio D, Mutchnick MG, Colella F, Sinibaldi-Vallebona P, Pierimarchi P, et al. Tratamentul combinat cu timozină alfa 1 și interferon limfoblastoid în hepatita cronică C. Intestin. (1996) 39:679–83. doi: 10.1136/gut.39.5.679
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
54. Rezakovic I, Zavaglia C, Bottelli R, Ideo G. A pilot study of thymosin alpha 1 therapy in chronic active hepatitis C. Hepatology. (1993) 18:252A. doi: 10.1016/0270-9139(93)92530-D
CrossRef Full Text | Google Academic
55. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Buzzi A, Covarelli MG, Di Giammarino L, et al. Un studiu pilot dublu-orb, controlat cu placebo, al timozinei alfa 1 pentru tratamentul hepatitei cronice C. Ficat. (1996) 16:207–10. doi: 10.1111/j.1600-0676.1996.tb00729.x
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
56. Sherman KE, Sjogren M, Creager RL, Damiano MA, Freeman S, Lewey S, et al. Terapia combinată cu timozină alfa1 și interferon pentru tratamentul infecției cronice cu hepatită C: un studiu dublu-orb randomizat, controlat cu placebo. hepatologie. (1998) 27:1128–35. doi: 10.1002/hep.510270430
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
57. Moscarella S, Buzzelli G, Romanelli RG, Monti M, Giannini C, Careccia G, et al. Terapia combinată cu interferon și timozină la pacienții naivi cu hepatită cronică C: rezultate preliminare. Ficat. (1998) 18:366–9. doi: 10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
58. Andreone P, Gramenzi A, Cursaro C, Felline F, Loggi E, D’Errico A, et al. Thymosin-alfa 1 plus interferon-alfa pentru pacienții naivi cu hepatită cronică C: rezultatele unui studiu pilot controlat randomizat. J Hepat viral. (2004) 11:69–73. doi: 10.1046/j.1365-2893.2003.00470.x
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
59. Moshier JA, Mutchnick MG, Dosescu J, Holtz TK, Akkary S, Mahakala K, et al. Timozina-alfa 1, dar nu interferonul-alfa, inhibă în mod specific creșterea independentă de ancorare a celulelor HepG2 transfectate virale hepatitei B. J Hepatol. (1996) 25:814–20. doi: 10.1016/S0168-8278(96)80283-2
CrossRef Full Text | Google Academic
60. Yared G, Hussain KB, Nathani MG, Moshier JA, Dosescu J, Mutchnick MG, et al. Apoptoza mediată de citokine și inhibarea producției de virus și creșterea independentă de ancorare a celulelor hepatoblastom transfectate viral. Citokină. (1998) 10:586–95. doi: 10.1006/cyto.1998.0340
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
61. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Margotti M, Ferri E, Talarico S, et al. Efectul in vitro al timozin-alfa1 și interferon-alfa asupra sintezei citokinelor Th1 și Th2 la pacienții cu hepatită cronică C. J Viral Hepat . (2001) 8:194–201. doi: 10.1046/j.1365-2893.2001.00285.x
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
62. Lau GK, Nanji A, Hou J, Fong DY, Au WS, Yuen ST și colab. Terapia combinată cu Timozin-alfa1 și famciclovir activează răspunsul celulelor T la pacienții cu infecție cronică cu virusul hepatitei B în faza de toleranță imună. J Hepat viral. (2002) 9:280–7. doi: 10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
63. Zhang YY, Chen EQ, Yang J, Duan YR, Tang H. Tratament cu lamivudină versus lamivudină și timozină alfa-1 pentru pacienții cu hepatită cronică B cu antigen pozitiv: o meta-analiză. Virol J. (2009) 6:63. doi: 10.1186/1743-422X-6-63
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
64. Qu L, Tian Z, Bao X, Lyu Y, Lyu J. Terapia combinată de entecavir versus entecavir-timozină alfa-1 pentru hepatita cronică B: o meta-analiză. Mod J Integr Tradit Chin West Med. (2015) 9.
Google Academic
65. Wu X, Shi Y, Zhou J, Sun Y, Piao H, Jiang W și colab. Combinația de entecavir cu timozină alfa-1 în ciroza compensată legată de VHB: un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, deschis. Expert Opin Biol Ther. (2018) 18(Suppl. 1):61–9. doi: 10.1080/14712598.2018.1451511
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
66. Poo JL, Sanchez-Avila F, Kershenobich D, Garcia-Samper X, Gongora J, Uribe M. Combinație triplă de timalfasină, peginterferon alfa-2a și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care au eșuat tratamentul anterior cu interferon și ribavirină: Rezultatele intermediare de 24 de săptămâni ale unui studiu pilot. J Gastroenterol Hepatol. (2004) 19(Suppl. 6):S79–81. doi: 10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x
CrossRef Full Text | Google Academic
67. Baek YH, Lee SW, Yoo HS, Yoon HA, Kim JW, Kim YH și colab. Timozină alfa-1 în combinație cu interferon pegilat și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care nu au reușit să primească un tratament anterior cu interferon pegilat și ribavirină. Ficat intestinal. (2007) 1:87–9. doi: 10.5009/gnl.2007.1.1.87
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
68. Abbas Z, Hamid SS, Tabassum S, Jafri W. Thymosin alfa 1 în combinație cu interferon alfa și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care nu răspund sau recidivează la interferon alfa plus ribavirină. J Pak Med Conf. univ. (2004) 54:571–4.
Google Academic
69. Poo JL, Sanchez Avila F, Kershenobich D, Garcia Samper X, Torress-Ibarra R, Gongora J, et al. Eficacitatea terapiei triple cu timalfasină, peginterferon alfa-2a și ribavirină pentru tratamentul hispanicilor care nu răspund cronic la VHC. Ann Hepatol. (2008) 7:369–75. doi: 10.1016/S1665-2681(19)31839-3
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
70. Ciancio A, Andreone P, Kaiser S, Mangia A, Milella M, Sola R, et al. Timozină alfa-1 cu peginterferon alfa-2a/ribavirină pentru hepatita cronică C care nu răspunde la IFN/ribavirină: un rol adjuvant? J Hepatol viral. (2012) 19(Suppl. 1):52–9. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x
CrossRef Full Text | Google Academic
71. He C, Peng W, Li C, Wen TF. Thymalfasin, o terapie adjuvantă promițătoare în carcinomul hepatocelular mic după rezecția ficatului. Medicament. (2017) 96:e6606. doi: 10.1097/MD.0000000000006606
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
72. Liang YR, Guo Z, Jiang JH, Xiang BD, Li LQ. Terapia cu Timozin alfa1 după hepatectomie radicală la pacienții cu carcinom hepatocelular asociat cu virusul hepatitei B: un studiu retrospectiv controlat. Oncol Lett. (2016) 12:3513–8. doi: 10.3892/ol.2016.5121
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
73. Stefanini GF, Foschi FG, Castelli E, Marsigli L, Biselli M, Mucci F, et al. Alfa-1-timozină și chemoembolizare arterială transcateter la pacienții cu carcinom hepatocelular: o experiență preliminară. Hepatogastroenterologie. (1998) 45:209–15.
PubMed Rezumat | Google Academic
74. Gish RG, Gordon SC, Nelson D, Rustgi V, Rios I. Un studiu controlat randomizat de timalfasin plus chemoembolizare transarterială pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Hepatol Int. (2009) 3:480–9. doi: 10.1007/s12072-009-9132-3
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
75. Shuqun C, Mengchao W, Han C, Feng S, Jiahe Y, Wenming C și colab. Chemoembolizare arterială hepatică transcateter combinată cu timozină alfa1 pentru prevenirea recidivei carcinomului hepatocelular. Hepatogastroenterologie. (2004) 51:1445–7.
PubMed Rezumat | Google Academic
76. Shuqun C, Mengchao W, Han C, Feng S, Jiahe Y, Wenming C și colab. Terapie antivirală folosind lamivudină și timozină alfa1 pentru carcinomul hepatocelular care coexistă cu infecția cronică cu hepatita B. Hepatogastroenterologie. (2006) 53:249–52.
PubMed Rezumat | Google Academic
77. Gu X, Jiang Z, Yang M. Eficacitatea sorafenibului cu timozină a1 pentru pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Jiangsu Med J. (2010) 10.
Google Academic
78. Schulof RS, Chorba TL, Cleary PA, Palaszynski SR, Alabaster O, Goldstein AL. Anomalii ale celulelor T după iradierea mediastinală pentru cancerul pulmonar. Influența in vitro a timozinei alfa-1 sintetice. Cancer. (1985) 55:974–83. doi: 10.1002/1097-0142(19850301)55:5<974::AID-CNCR2820550510>3.0.CO;2-I
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
79. Schulof RS, Lloyd MJ, Cleary PA, Palaszynski SR, Mai DA, Cox JW Jr, et al. Un studiu randomizat pentru a evalua proprietățile imunoratoare ale timozin-alfa 1 sintetic la pacienții cu cancer pulmonar. J Biol Response Mod. (1985) 4:147–58.
PubMed Rezumat | Google Academic
80. Garaci E, Mastino A, Pica F, Favalli C. Tratamentul combinat folosind timozină alfa 1 și interferon după ciclofosfamidă este capabil să vindece carcinomul pulmonar Lewis la șoareci. Cancer Immunol Immunother. (1990) 32:154–60. doi: 10.1007/BF01771450
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
81. Garaci E, Lopez M, Bonsignore G, Della Giulia M, D’Aprile M, Favalli C, et al. Chimioimunoterapie secvenţială pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate utilizând cisplatină, etoposidă, timozin-alfa 1 şi interferon-alfa 2a. Eur J Cancer. (1995) 31A:2403–5. doi: 10.1016/0959-8049(95)00477-7
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
82. Salvati F, Rasi G, Portalone L, Antilli A, Garaci E. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după ifosfamidă în cancerul pulmonar non-small cell: a phase-II controlled trial. Anticancer Res. (1996) 16:1001–4.
PubMed Rezumat | Google Academic
83. Jiang J, Wang X, Tian J, Li L, Lin Q. Timozină plus cisplatină cu vinorelbină sau gemcitabină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Cancer toracic. (2011) 2:213–20. doi: 10.1111/j.1759-7714.2011.00057.x
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
84. Yuan C, Zheng Y, Zhang B, Shao L, Liu Y, Tian T și colab. Thymosin alpha1 promovează activarea celulelor supresoare derivate din mieloid într-un model de cancer pulmonar Lewis prin reglarea în creștere a Arginazei 1. Biochem Biophys Res Commun. (2015) 464:249–55. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.06.132
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
85. Moody TW, Fagarasan M, Zia F, Cesnjaj M, Goldstein AL. Thymosin alfa 1 reglează în jos creșterea celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo . Cancer Res. (1993) 53:5214–8.
PubMed Rezumat | Google Academic
86. Moody TW, Leyton J, Zia F, Tuthill C, Badamchian M, Goldstein AL. Thymosinalpha1 este chimiopreventiv pentru formarea adenomului pulmonar la șoarecii A/J. Rac Lett. (2000) 155:121–7. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00405-5
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
87. Moody TW. Timozina alfa1 ca agent chimiopreventiv în cancerul pulmonar și mamar. Ann NY Acad Sci. (2007) 1112:297–304. doi: 10.1196/annals.1415.040
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
88. Kharazmi-Khorassani J, Asoodeh A. Thymosin alfa-1; o peptidă naturală inhibă proliferarea celulară, migrarea celulară, nivelul speciilor reactive de oxigen și promovează activitatea enzimelor antioxidante în linia celulară de adenocarcinom epitelial pulmonar uman (A549). Environ Toxicol. (2019) 34:941–9. doi: 10.1002/tox.22765
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
89. Bo C, Wu Q, Zhao H, Li X, Zhou Q. Thymosin alpha1 suprimă migrarea și invazia celulelor canceroase pulmonare non-microcelulare cu exprimare ridicată a PD-L1 prin inhibarea semnalizării STAT3-MMP2. Onco vizează acolo. (2018) 11:7255–70. doi: 10.2147/OTT.S177943
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
90. Lao X, Liu M, Chen J, Zheng H. O modificare a peptidei care pătrunde tumora îmbunătățește activitatea antitumorală a timozinei alfa 1. PLoS ONE. (2013) 8:e72242. doi: 10.1371/journal.pone.0072242
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
91. Kirkwood JM, Butterfield LH, Tarhini AA, Zarour H, Kalinski P, Ferrone S. Imunoterapia cancerului în 2012. CA Cancer J Clin. (2012) 62:309–35. doi: 10.3322/caac.20132
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
92. Kelly PN. Revoluția imunoterapiei cancerului. Ştiinţă. (2018) 359:1344–5. doi: 10.1126/science.359.6382.1344
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
93. Galluzzi L, Vacchelli E, Bravo-San Pedro JM, Buque A, Senovilla L, Baracco EE, et al. Clasificarea imunoterapiilor anticancer actuale. Oncotarget. (2014) 5:12472–508. doi: 10.18632/oncotarget.2998
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
94. Ribas A, Wolchok JD. Imunoterapia cancerului folosind blocarea punctelor de control. Ştiinţă. (2018) 359:1350–5. doi: 10.1126/science.aar4060
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
95. Galon J, Bruni D. Abordări pentru a trata tumorile imune calde, alterate și reci cu imunoterapii combinate. Nat Rev Drug Discov. (2019) 18:197–218. doi: 10.1038/s41573-018-0007-y
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
96. Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, Lamine F, Maillard M, Fraga M și colab. Efecte adverse ale inhibitorilor punctului de control imun: epidemiologie, management și supraveghere. Nat Rev Clin Oncol. (2019) 16:563–80. doi: 10.1038/s41571-019-0218-0
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
97. Giuliani C, Napolitano G, Mastino A, Di Vincenzo S, D’Agostini C, Grelli S, et al. Thymosin-alfa1 reglează expresia MHC clasa I în celulele FRTL-5 la nivel transcripțional. Eur J Immunol. (2000) 30:778–86.3.3. doi: 10.1002/1521-4141(200003)30:3<778::AID-IMMU778>3.3.CO;2-9
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
98. Ritter B, Greten FR. Modularea inflamației pentru terapia cancerului. J Exp Med. (2019) 216:1234–43. doi: 10.1084/jem.20181739
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
99. Samaan MA, Pavlidis P, Papa S, Powell N, Irving PM. Toxicitatea gastrointestinală a inhibitorilor punctelor de control imun: de la mecanisme la management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2018) 15:222–34. doi: 10.1038/nrgastro.2018.14
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
100. Romani L, Bistoni F, Perruccio K, Montagnoli C, Gaziano R, Bozza S, et al. Timozina alfa1 activează catabolismul triptofanului din celulele dendritice și stabilește un mediu de reglare pentru echilibrul inflamației și toleranței. Sânge. (2006) 108:2265–74. doi: 10.1182/blood-2006-02-004762
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
101. Romani L, Oikonomou V, Moretti S, Iannitti RG, D’Adamo MC, Villella VR, et al. Thymosin alpha1 reprezintă o terapie potențială puternică, bazată pe o singură moleculă, pentru fibroza chistică. Nat Med. (2017) 23:590–600. doi: 10.1038/nm.4305
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
102. Wang F, Yin Q, Chen L, Davis MM. Bifidobacterium poate atenua imunopatologia intestinală în contextul blocării CTLA-4. Proc Natl Acad Sci USA. (2018) 115:157–61. doi: 10.1073/pnas.1712901115
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
103. Perez-Ruiz E, Minute L, Otano I, Alvarez M, Ochoa MC, Belsue V, et al. Blocarea profilactică a TNF decuplează eficacitatea și toxicitatea în imunoterapia duală CTLA-4 și PD-1. Natură. (2019) 569:428–32. doi: 10.1038/s41586-019-1162-y
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
104. Zitvogel L, Ma Y, Raoult D, Kroemer G, Gajewski TF. Microbiomul în imunoterapia cancerului: instrumente de diagnostic și strategii terapeutice. Ştiinţă. (2018) 359:1366–70. doi: 10.1126/science.aar6918
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
105. Del Prete A, Scutera S, Sozzani S, Musso T. Role of osteopontin in dendritic cell shaping of immune responses. Citokine Growth Factor Rev. (2019). doi: 10.1016/j.cytogfr.2019.05.004. [Epub înainte de tipărire].
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
106. Inoue M, Shinohara ML. Osteopontina intracelulară (iOPN) și imunitatea. Immunol Res. (2011) 49:160–72. doi: 10.1007/s12026-010-8179-5
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
107. Fan X, He C, Jing W, Zhou X, Chen R, Cao L și colab. Osteopontina intracelulară inhibă semnalizarea receptorilor de tip toll-like și împiedică carcinogeneza hepatică. Cancer Res. (2015) 75:86–97. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0615
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
108. Kanayama M, Xu S, Danzaki K, Gibson JR, Inoue M, Gregory SG și colab. Deformarea echilibrului populației de celule limfoide și mieloide de către osteopontina secretată și intracelulară. Nat Immunol. (2017) 18:973–84. doi: 10.1038/ni.3791
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
109. Messmer MN, Netherby CS, Banik D, Abrams SI. Disfuncția mieloidă indusă de tumori și implicațiile sale pentru imunoterapia cancerului. Cancer Immunol Immunother. (2015) 64:1–13. doi: 10.1007/s00262-014-1639-3
PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic
Cuvinte cheie: timozină alfa1, inhibitori ai punctelor de control, imunoterapie, colită, celule dendritice
Referire: Costantini C, Bellet MM, Pariano M, Renga G, Stincardini C, Goldstein AL, Garaci E și Romani L (2019) A Reappraisal of Thymosin Alpha1 in Cancer Therapy. Față. Oncol. 9:873. doi: 10.3389/fonc.2019.00873
Primit: 09 iulie 2019; Acceptat: 22 august 2019;
Publicat: 06 septembrie 2019.
Editat de:Alexandr Bazhin , Spitalul Universității din München, Germania
Revizuite de:Fernando Aranda , Institutul de Cercetare Biomedicală August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Spania
Enzo Bonmassar , Consiliul Național de Cercetare Italian (CNR), Italia
Copyright © 2019 Costantini, Bellet, Pariano, Renga, Stincardini, Goldstein, Garaci și Romani. Acesta este un articol cu acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.
*Corespondente: Claudio Costantini, costacla76@gmail.com ; Luigina Romani, luigina.romani@unipg.it
Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.
SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
