Front Oncol. 2021; 11: 649555.
doi: 10.3389/fonc.2021.649555 PMCID: PMC8176855 PMID: 34094937
Janet Schloss , 1 , 2 , 3 , * Judith Lacey , 4 , 5 , 6 Justin Sinclair , 4 Amie Steel ,3 Michael Sughrue , 7 David Sibbritt , 3 și Charles Teo 7
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer
Date asociate
Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor
Abstract
fundal
Canabisul pentru cancer este foarte actual și, având în vedere utilizarea preparatelor ilicite de canabis utilizate în această populație vulnerabilă, cercetările care investighează canabisul medicinal standardizat și de calitate asigurată este esențială pentru a informa clinicienii și pentru a ajuta la siguranța pacienților.
Metode
Un studiu randomizat care a implicat pacienți adulți diagnosticați cu un gliom de grad înalt, fără antecedente de abuz de substanțe, leziuni hepatice sau renale sau infarct miocardic a fost eligibil pentru includerea într-un studiu de tolerabilitate pe două proporții diferite de canabis medicinal. S-a efectuat screening-ul inițial al morfologiei creierului, al patologiei sângelui, al stării funcționale și al cogniției. Un grup de control retrospectiv a fost utilizat pentru comparație pentru rezultatele secundare.
Rezultate
Participanții (n=88) aveau în medie 53,3 ani. Un test t pereche a evaluat Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului pentru Cancerul Creierului (FACT-Br) între grupuri de la momentul inițial până la săptămâna 12 a constatat că raportul 1:1 a favorizat atât capacitatea fizică (p=0,025) cât și cea funcțională (p=0,014). și somn îmbunătățit (p=0,009). Analiza modificărilor de la momentul inițial la săptămâna 12 a constatat, de asemenea, că 11% din 61 de participanți au avut o reducere a bolii, 34% au fost stabile, 16% au avut o ușoară îmbunătățire și 10% au avut o boală progresivă. Nu au avut loc evenimente adverse grave. Efectele secundare au inclus gură uscată, oboseală pe timp de noapte, amețeli, somnolență.
Concluzie
Acest studiu a demonstrat că o singură doză pe noapte de canabis medicinal care conține THC este sigură, nu a avut efecte adverse grave și a fost bine tolerată de către pacienți. Canabisul medicinal a îmbunătățit semnificativ somnul, bunăstarea funcțională și calitatea vieții.
Înregistrarea studiilor clinice
Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR) http://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=373556&isReview=true , identificator ACTRN12617001287325.
Cuvinte cheie: glioblastom multiform (GBM), canabis (marijuana), marijuana medicinală, gliom de grad înalt (HGG), tolerabilitate, calitatea vieții
Introducere
În ultimii ani, proprietățile medicinale ale genului Cannabis au primit o atenție sporită din partea cercetătorilor din întreaga lume, alături de schimbările de reglementare din multe jurisdicții care afectează accesul clinicianului și al publicului la canabis. Dovezile actuale sugerează că canabisul medicinal (MC) – definit aici ca canabisul utilizat în scopuri medicale – poate inhiba greața și vărsăturile induse de chimioterapie, poate stimula apetitul, poate reduce durerea și poate reduce inflamația și proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase (1 , 2 ) . Pe baza acestor efecte, au fost identificate numeroase afecțiuni medicale și plângeri de sănătate care pot beneficia de aplicarea clinică a canabisului. Acestea includ greață refractară, anorexie și durere, dureri cronice, tulburări de somn, epilepsie refractară, scleroză multiplă, spasme musculare și convulsii, studiile continuând în boala Parkinson, leziuni hipoxice ale creierului, tulburări de mișcare, boala Alzheimer, printre altele ( 2) . – 4 ).
Proprietățile farmacologice ale canabisului sunt legate în primul rând de activitatea canabinoizilor, un grup de constituenți terpenofenolici ( 5 ). În prezent, peste 140 de canabinoizi au fost identificați ( 6 , 7 ). Compusul care a fost studiat cel mai pe scară largă este delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), în timp ce celălalt compus canabinoid principal cu proprietăți benefice raportate este canabidiolul (CBD) ( 8 ). THC are diverse acțiuni terapeutice ( 9 – 23 ). Este un agonist parțial al receptorilor canabinoizi de tip 1 și 2 (CB 1 și CB 2 ) ( 24 , 25 ), exprimând similitudini cu anandamida canabinoidului endogen ( 23 , 26 – 28 ). THC este principalul fitochimic intoxicant, cu toate acestea, principalul său metabolit activ după absorbție este 11-hidroxi-Δ9- tetrahidroxannabinol (11-OH-THC), care are o potență terapeutică mai mare ( 24 , 29 ) și permeabilitate la bariera hematoencefalică (BBB). CBD este un antagonist al agoniștilor receptorilor de canabinoizi și poate compensa psihoactivitatea THC atunci când este administrat concomitent – reducând simptomele cum ar fi paranoia, disforia și anxietatea ( 30 – 35 ), potențând totodată tolerabilitatea canabisului ( 36 , 37 ). CBD este antiinflamator ( 38 ), dar prezintă și alte efecte diverse, inclusiv neuroprotector ( 39 ), anticonvulsiv ( 40 ), antipsihotic ( 27 , 41 – 43 ), anxiolitic ( 44 ), antidepresiv ( 45 ), hipnotic, sedativ, anticancer. ( 46 – 51 ), activitate analgezică și antiemetică ( 27 ). Proprietățile anticancer ale canabinoizilor au fost propuse pentru prima dată în 1975, când Munson și colab. ( 52 ) au demonstrat că THC și compusul înrudit delta 8-THC, precum și canabinolul (CBN) (dar nu CBD) au redus creșterea cancerului primar prin modele murine de creștere a adenocarcinomului pulmonar in vitro și in vivo . Recenzii recente au ajuns la concluzia că un număr mare de compuși canabinoizi au fost descoperiți, dezvoltați și utilizați pentru cancer, fie singuri, fie în combinație cu strategiile anti-cancer standard. Din aceste recenzii, MC ar putea deveni o terapie de elecție în oncologia contemporană ( 53 ), cu toate acestea, tolerabilitatea la doze mari de THC nu a fost efectuată în această cohortă de cancer cerebral.
Glioamele sunt cea mai frecventă tumoare intracraniană primară a sistemului nervos central, reprezentând o treime din toate tumorile cerebrale ( 54 ). Glioblastomul multiform (GBM) este cea mai agresivă formă de tumoră cerebrală umană și este în mod normal incurabilă datorită ratei mari de recidivă, chiar și după rezecția totală ( 55 , 56 ), cu o rată mediană de supraviețuire de aproximativ un an ( 57 ). Tratamentul GBM și al glioamelor de grad înalt, cum ar fi astrocitomul anaplazic de gradul III (AA3) este provocat de localizarea lor, comportamentul biologic agresiv, creșterea infiltrativă difuză și rata scăzută de supraviețuire (58 ) . Tratamentul standard GBM și gliom de grad înalt (HGG) implică rezecția chirurgicală urmată de radioterapie adjuvantă și chimioterapie ( 55 ). Studiile non-clinice care au examinat efectele MC asupra gliomelor de grad înalt au fost rezumate în două recenzii sistematice efectuate de Rocha și colab. ( 59 ) și Rodriguez-Almaraz și colab. ( 60 ). Analiza din 2014 a identificat mai multe constatări cheie, inclusiv detalii despre mecanismele celulare și moleculare prin care canabinoizii influențează glioamele de grad înalt. A raportat dovezi că CBD inhibă angiogeneza tumorii, scade riscul de metastază și induce apoptoza celulelor tumorale ( 59 ). Analiza din 2020 a constatat că au existat dovezi limitate de calitate moderată care susțin utilizarea canabinoizilor ca adjuvant al îngrijirii standard în tratamentul tumorilor cerebrale și sugerează că trebuie efectuate studii prospective suplimentare (60 ) .
Studiile clinice care investighează eficacitatea MC pentru cancer au examinat în principal simptomele legate de cancer, cu studii limitate axate pe cancer. Un studiu pilot din 2006 care a implicat pacienți cu GBM recurent ( 61 ) a examinat administrarea intratumorală de THC la nouă pacienți și a raportat un profil bun de siguranță (nu s-au observat modificări semnificative ale parametrilor fizici, neurologici, biochimici sau hematologici) și o posibilă activitate anti-proliferativă. asupra celulelor tumorale ( 61 ).
Tolerabilitatea dozei mari de THC la diferite grupuri de pacienți și impactul MC asupra eficacității tratamentului standard este în prezent necunoscută. Având în vedere cercetările preliminare care examinează MC la pacienții cu GBM ( 61 ) și prognosticul nefavorabil asociat cu această boală, am conceput un studiu pentru a evalua tolerabilitatea produselor de canabis care conțin THC.
Pacienți și Metode
Obiectiv primar
Pentru a investiga tolerabilitatea a două proporții diferite de ulei de canabis medicinal oral la pacienții care au fost diagnosticați cu glioame de grad înalt (GBM sau astrocitom AA3r) ca adjuvant la tratamentul standard.
Design de studiu
A fost efectuat un studiu clinic randomizat, dublu-orb, de fază II, unic, care evaluează tolerabilitatea a două proporții diferite de canabinoizi de ulei MC oral la pacienții cu glioame de grad înalt.
Participanții
Populația de studiu pentru acest studiu a fost pacienți diagnosticați cu un gliom de grad înalt recurent sau inoperabil (GBM sau astrocitom AA3r). Ei aveau vârsta de 18 ani sau mai mult, erau dispuși să participe la un studiu clinic folosind MC și nu aveau antecedente de abuz de substanțe. Fiecare pacient a fost evaluat pentru scorul European Cooperative Oncology Group pentru starea de performanță funcțională (ECOG) și examinat pentru funcția cognitivă prin testul de screening cognitiv de practică generală (GPCOG) înainte de a fi înrolat. Au fost efectuate teste de sânge de bază pentru a determina nivelurile metaboliților de canabis înainte de înscriere. Au fost excluse dacă erau însărcinate sau alăptau, aveau deficiențe cognitive severe, boli mintale severe, nu vorbeau engleza, au avut antecedente de abuz major de substanțe, au avut un eveniment advers din consumul de canabis în trecut, afecțiuni hepatice sau renale severe sau au avut antecedente de infarct miocardic. În plus, dacă participanții au fost obligați să facă o altă craniotomie în timp ce participau la studiu, aceștia au fost excluși din studiu. Studiul a fost realizat la Centrul pentru Neurochirurgie Minim Invazivă, Spitalul Privat Prince of Wales, NSW Australia, din noiembrie 2018 până în decembrie 2019. Diagnosticul participanților a fost confirmat de unul dintre clinicienii participanți sau, dacă nu este posibil, de medicii de la Centrul pentru Minimally. Neurochirurgie invazivă. Confirmarea diagnosticului sa bazat pe discuri imagistice prin rezonanță magnetică (RMN) și pe rezultatele histopatologice din biopsie și/sau intervenție chirurgicală. Nu au fost utilizați markeri moleculari, astfel încât au fost incluse o serie de variații genetice, inclusiv metilarea promotorului 06-metilguanină-ADN-metiltransferaza (MGMT), deleții ale genelor și mutații (IDH1, IDH 2). Ca o încercare pilot pentru a stabili orice informație specifică, sa decis ca această încercare să fie utilizată o abordare pragmatică pentru a informa faza următoare.
Consiliul consultativ și toți anchetatorii au aprobat protocolul de studiu. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris înainte de inițierea intervențiilor din studiu. Toți cercetătorii au efectuat studiul clinic în conformitate cu Codul de etică al Asociației Medicale Mondiale (Declarația de la Helsinki) și toți posedă un certificat de bună practică clinică (GCP).
Produse de investigare
Produsele investigate au fost obținute de la Bioceuticals Pty Ltd de la Whistler Medical Marijuana Corporation (WMMC) și au constat din două extracte de canabis organic pe bază de ulei, special formulate, standardizate și asigurate de calitate, din plante întregi, bazate pe un raport 1:1 și 4:1 de THC. : CBD (1:1 THC 4,6 mg/ml:CBD 4,8mg/ml și 4:1 THC 15mg/ml:CBD 3,8mg/ml) conform Ordinului pentru produse terapeutice # 93 ( 62 ) . Produsele de investigație au fost special făcute pentru a se conforma cu bunele practici de fabricație (GMP) și au fost testate pentru calitate pentru a se conforma cu cerințele Therapeutics Goods Administration (TGA), autoritatea federală de reglementare din Australia. Pacienților li s-a administrat o singură doză noaptea înainte de culcare, care a fost titrată până la toleranță începând de la 0,20 ml (maximum 5 ml într-o singură doză).
Rezultate
Rezultatul primar al acestui studiu a fost evaluat de efectele secundare și de evaluarea funcțională a terapiei cancerului-creier (FACT-Br) ( 63 ) de la momentul inițial până la 12 săptămâni, în plus față de tolerabilitatea uleiurilor de către pacient printr -un jurnal al participanților. FACT-Br este un chestionar de calitate a vieții (QoL) utilizat în mod obișnuit pentru probleme legate de cancer, cu întrebări specifice pacienților cu cancer cerebral ( 63 ). Rezultatele secundare au inclus toxicitatea legată de tratament, markerii de siguranță ai sângelui, răspunsul la doză și creșterea tumorii pe parcursul a 12 săptămâni. Metaboliții canabinoizi din sânge și analiza nivelului de endocanabinoizi vor fi, de asemenea, efectuate și prezentate la o dată ulterioară.
Randomizare
Secvența de randomizare a fost efectuată de investigatorul principal, iar alocarea a fost cunoscută doar de un membru al personalului Bioceuticals responsabil cu coordonarea etichetării produselor. Toți cercetătorii, farmaciștii, medicii, pacienții și personalul au fost orbiți la alocare până când toate analizele au fost finalizate. Motivul orbirii intervențiilor, chiar dacă una nu a fost un placebo, este că ambele conțineau THC, iar cercetătorii au dorit să minimizeze posibilele efecte ale părtinirii experimentatorului. Un cercetător capabil să identifice intervenția ar putea avea ca rezultat ca cercetătorii să influențeze fără să știe rezultatele în timpul administrării studiului, colectării datelor sau analizei.
Secvența de randomizare a fost efectuată utilizând Research Randomizer: https://www.ranomizer.org/ . Randomizarea a fost efectuată pentru două seturi folosind 46 de participanți. Alocarea s-a făcut printr -un sistem de gestionare a datelor on-line, Clinical Studio, cu alocarea necunoscută până când persoana a fost introdusă ca înscrisă în sistem.
Administrarea medicamentelor
Fiecare intervenție nu avea o denumire farmacologică pe produs. Ambele intervenții au fost afișate în sticle simple cu etichete de probă pe ele. Au fost etichetați fie cu Brațul A, fie cu Brațul B pentru a distinge între grupuri. Toate produsele investigatorului au fost păstrate într-o unitate din Lista 8 din farmacia spitalului privat și au fost eliberate la prezentarea unui scenariu de studiu. Asistenta de cercetare a explicat fiecărui participant administrarea medicamentelor, informațiile despre titrare, regimul de dozare și potențialele efecte secundare. La eliberarea medicamentului, farmacistul instruit a explicat, de asemenea, administrarea, doza și potențialele efecte secundare. Asistenta de studiu a contactat participanții la fiecare două zile pentru a asigura orice efecte adverse, dozare și creșterea sau scăderea dozei până la atingerea dozei tolerate.
Proceduri
Tratamentul a fost efectuat timp de 12 săptămâni împreună cu tratamentul standard. Programările de urmărire au avut loc la 4, 8 și 12 săptămâni. O scanare RMN de bază și de 12 săptămâni au fost efectuate și analizate utilizând criteriile RANO ( 64 ) de către un singur radiolog de centru la iMed radiology. Patologia sângelui a fost luată la fiecare moment și toxicitățile au fost clasificate utilizând criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTC: versiunea 4.0) (65 ) . Pacienții au completat FACT-Br ( 63 ) la fiecare moment.
RMN-urile au fost efectuate cu contrast într-un scaner RMN 3T Phillips Dual Weighted-MRI utilizând EPI, tehnici axiale și de respirație liberă spinecho cu o singură injecție la Spitalul Privat IMed Prince of Wales. Patologia sângelui a fost colectată și analizată de New South Wales (NSW) Health Pathology la momentul inițial, 4 săptămâni, 8 săptămâni și 12 săptămâni. Fiecare test de sânge a inclus electroliți, funcție hepatică, funcție renală, serologie bazală, proteină C reactivă, hemoleucograma completă și, dacă participantul a fost pe fenitoină sau carbamazepină, au fost, de asemenea, testați fiecare colecție.
Grupul de control retrospectiv al datelor
Un grup de control retrospectiv a acționat ca control istoric. Selecția controalelor istorice a fost comparată în funcție de sex, vârstă, stare de boală, scanări RMN (la distanță de 12 săptămâni) și tratament. Toate controalele istorice au fost verificate pentru nici un consum de canabis medicinal în acest timp. Acest lucru va fi verificat de ceea ce medicul a documentat pentru alte utilizări și că nu a inclus canabis medicinal.
A fost ales un grup retrospectiv pentru a completa studiul de tolerabilitate a două proporții diferite de canabis medicinal. Din cauza absenței unui grup de control prospectiv și a comparării unui raport cu altul, cercetătorii au decis că ar fi benefic să existe o comparație, de aceea a fost ales grupul retrospectiv.
Controalele istorice au fost pacienți ai doctorului Teo și ale colegilor săi. Dosarele medicale au fost accesate la Centrul de Neurochirurgie Minim Invazivă, de la Spitalul Prince of Wales, Randwick. Asistenta de cercetare a avut acces la dosarele medicale de la Centru și a completat Formularul de colectare a datelor retrospective (RDCF). Nicio informație din formular nu a fost identificabilă și fișele medicale nu au fost preluate de la Centru.
Calculul dimensiunii eșantionului
Niciun studiu publicat nu s-a dovedit a fi similar cu acest studiu în ceea ce privește administrarea orală a intervenției, măsurarea rezultatului, doza intervenției sau intervalul de timp. Prin urmare, calculul dimensiunii eșantionului s-a bazat pe un studiu efectuat pentru a examina glioamele de grad înalt care a folosit abaterea standard pentru FACT-Br, care este rezultatul primar pentru acest studiu (66 ) . Pentru a detecta o diferență între grupul de intervenție și grupul de control a unei modificări a FACT-Br (SD=8) cu o putere de 80% pentru o semnificație de 5%, ni sa cerut să recrutăm 82 de participanți (41 per braț). Acest lucru a permis o rată de uzură de 20%.
Analize statistice
Stata Versiunea 14 a fost utilizată pentru a analiza toate datele folosind o bază de intenție de tratare (ITT). Pentru măsurarea rezultatului primar, au fost utilizate teste T pereche și analiza modelului mixt longitudinal, inclusiv metode mixte și ecuația de estimare generalizată [GEE], cu ajustări pentru potențiali factori de confuzie, inclusiv vârsta și sexul. Măsurile de siguranță și evenimentele adverse au fost analizate folosind GEE pentru a evalua diferențele în timp. Comparația cu datele istorice retrospective a fost efectuată folosind teste t nepereche. Evaluarea creșterii tumorii a fost evaluată utilizând criteriile RANO de la momentul inițial până la 12 săptămâni, comparând cele două brațe. Semnificația statistică a fost stabilită la p<0,05.
Etică
Studiul a fost aprobat de trei comitete de etică a cercetării umane (HREC): South Eastern Sydney Local Health District HREC: 18/028, University of Technology Sydney HREC: ETH 18-2761 și Endeavour College of Natural Medicine HREC: 20180821.
Rezultate
Nouă sute douăzeci și unu de pacienți au fost examinați inițial pentru acest studiu datorită unui comunicat de presă. Dintre aceștia, 642 au fost excluși din cauza neîndeplinirii criteriilor de includere (mulți aveau metastaze cerebrale sau alte tipuri de cancer cerebral: vezifigura 1) și 92 au fost recrutați din toată Australia și examinați în continuare de către medicul de studiu (MS) pentru funcția hepatică și renală și revizuirea rezultatelor RMN, în plus față de screeningul asistentei de cercetare pentru cogniție. Opt-opt (88) participanți au fost înscriși, iar 61 au finalizat intervenția de 12 săptămâni. După cum era anticipat, o rată de uzură de 30% a avut loc, 27 (29%) dintre cei 92 decedând înainte sau în timpul procesului. (vedeafigura 1).
Diagrama consortului pentru studiul Cannabis și GBM.
Caracteristicile pacientului
Nouăzeci și doi (92) de pacienți au fost recrutați și examinați cu 88 de participanți înscriși și 83 care au finalizat cel puțin 4 săptămâni de intervenție (raport 1:1 n=41; raport 4:1 n=42). Majoritatea erau caucazieni, cu o defalcare similară între femei și bărbați (1:1 femei 56%, bărbați 44%; 4,1 femei 43%, bărbați 57%). Vârsta medie a ambelor grupuri a fost de 53,3 ani, cu un IMC mediu de 25,7. Treizeci (n=30) de participanți au luat concomitent temozolomidă (1:1, 41%; 4:1, 31%), patru (4) participanți au primit atât Lomustine, cât și Bevacizumab (1:1, 0%; 4:1, 9,5%) și două (2) au prescris numai Bevacizumab (1;1, 0%; 4:1 14,3%). Dintre participanți, la 28 li s-a administrat dexametazonă (1:1, 34%; 4:1 33,3%), 14% au avut GBM inoperabile (1:1, 14,6%; 4:1, 14,2%), 50,6% au avut o craniotomie (1:1, 53,6%; 4:1, 47,6%) și 34,3% au avut 2 sau mai multe craniotomii (1:1, 29%; 4:1, 38,5%). (vedeatabelul 1).
tabelul 1
Datele demografice de bază ale participanților la studiu.
| Caracteristică demografică și antropometrică | Raport | valoarea p | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1:1 (n=41) | 4:1 (n=42) | Total (n=83) | ||||
| % | % | % | ||||
| Gen | ||||||
| Masculin | 43.9 | 57.1 | 50,6 | 0,228 | ||
| Femeie | 56.1 | 42.9 | 49.4 | |||
| Etnie | ||||||
| caucazian | 90,2 | 95,2 | 92,8 | 0,380 | ||
| Alții | 9.8 | 4.8 | 7.2 | |||
| Scorul ECOG | ||||||
| 0 | 70,7 | 47,6 | 59 | |||
| 1 | 17 | 17 | 17 | |||
| 2 | 4.5 | 14.2 | 9.6 | |||
| 3 | 7.3 | 21.4 | 14.5 | |||
| Tipul tumorii | ||||||
| GBM | 88 | 95 | 90 | |||
| AA3r | 12 | 5 | 10 | |||
| Medie (SD) | Medie (SD) | Medie (SD) | ||||
| Vârstă | 52,1 (12,7) | 54,4 (12,6) | 53,3 (12,6) | 0,803 | ||
| Greutate | 75,7 (19,4) | 74,1 (22) | 74,9 (20,6) | 0,734 | ||
| IMC | 25,8 (5,5) | 25,6 (5,8) | 25,7 (5,6) | 0,899 | ||
| % | % | % | ||||
| Tratamente | ||||||
| Temozolomidă | 17 (41,5%) | 13 (31%) | 30 (36,1%) | |||
| Bevacizumab | 0 (0%) | 6 (14,3%) | 6 (7,2%) | |||
| Lomustina | 0 (0%) | 4 (9,5%) | 4 (4,8%) | |||
| Dexametazonă | 14 (34%) | 14 (33,3%) | 28 (33,7%) | |||
| Craniotomii înainte de proces 0 | 6 (14,6%) | 6 (14,2%) | 12 (14%) | |||
| 1 | 22 (53,6%) | 20 (47,6%) | 42 (50,6%) | |||
| 2 | 9 (22%) | 12 (28,5%) | 21 (25,3%) | |||
| 3 | 2 (5%) | 2 (5%) | 4 (5%) | |||
| 4 | 1 (2,4%) | 2 (5%) | 3 (4%) | |||
Deschide într-o fereastră separată
Din cei 92 de pacienți examinați, 91,3% (n=84) au avut o tumoare cerebrală GBM recurentă sau inoperabilă diagnosticată și 8,7% (n=8) au fost diagnosticate cu AA3 recurentă. Scorurile ECOG de la cei 88 de participanți înscriși au inclus 61,4% (n=54) având un scor de 0, 17% (n=15) au avut un scor de 1, 10,2% (n=9) au avut un scor de 2 și 13,4% (n=12) au avut un scor de 3 datorită faptului că toți subiecții se aflau într-un scaun cu rotile. Niciun participant nu a avut un scor de 4 pe scala ECOG.
Rezultate de tolerabilitate
Rezultatul principal al acestui studiu a fost tolerabilitatea și s-au dovedit că ambele proporții de produse de canabis sunt bine tolerate. La trei (3,4%) participanți li s-a redus doza din cauza efectelor secundare care au inclus tremurături și halucinații pe timp de noapte, cu rezoluția efectelor secundare după reducerea dozei [1:1 redusă de la 3,8 ml (THC 17,5 mg: CBD 18,2 mg) la 3 ml (THC). 13,8 mg: CBD 14,4 mg); 1:1 redus de la 2,1 (THC 9,7mg:CBD 10mg) la 1,5ml (THC 6,9mg:CBD 7,2mg); 4:1 redus de la 2,6 ml (THC 39mg:CBD 9.9mg) la 1.5ml (THC 22.5mg:CBD 5.7mg) la 0.5ml (THC 7.5mg:CBD 1.9mg)].
Doza medie tolerată în raportul 1:1 a fost de 2,25 ml zilnic (THC 10,35 mg:CBD 10,8 mg), iar pentru 4:1 doza medie a fost de 1,8 ml zilnic (THC 27 mg:CBD 6,8 mg). Au fost colectate probe de sânge pentru fiecare punct de timp și sunt în prezent analizate pentru canabinoizi, metaboliți canabinoizi și endocanabinoizi pentru a asigura conformitatea și a evalua contaminarea.
Extinderea analizei la doza și cantitatea de canabis tolerat în comparație cu rezultatul tratamentului din rezultatele RMN a constatat că participanții cu boală stabilă în perioada de studiu au fost un număr egal de femei (n=9) și bărbați (n=9) în jur de 54. ani și foloseau în principal raportul 1:1 (n=18) cu o doză medie de 2,2 ml pe zi (THC 12,4 mg, CBD 12,9 mg). Pentru participanții care au avut o reducere a bolii, au existat numere egale atât pentru raportul 1:1 (n=4) cât și pentru 4:1 (n=4). Raportul 1:1 a avut în medie o doză de 2,8 ml zilnic (THC 13,9, CBD 9,8) în mare parte bărbați (n=3+ și aproximativ 59 de ani. Cei 4:1 au avut în medie o doză de 1,9 ml zilnic (THC 22,2). mg, CBD 8,.5mg), toate femei în jurul vârstei de 48 de ani.La participantul care a avut boală progresivă, majoritatea au fost în brațul raportului 4:1 (n=14), au avut o doză medie de 1,8 ml zilnic ( THC 27,5 mg, CBD 6,9 mg) și erau în mare parte femei (n=8) în jur de 56 de ani (vezimasa 2)
masa 2
Răspunsul la grup și la doză la rezultatul bolii pe parcursul a 12 săptămâni.
| Starea bolii | grup | Număr (n=62) % | Vârstă | Sex | Doza zilnica | THC | CBD |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ani ± SD | (ml ± SD) | Mg ± SD | Mg ± SD | ||||
| Boală stabilă | 1:1 | 18 (29%) | 53,9 ± 11,5 | F=9 | 2,2 ± 0,7 | 12,4 ± 3,9 | 12,9 ± 4,1 |
| (min 33, max 74) | M=9 | ||||||
| 4:1 | 13 (21%) | 51,6 ± 14 | F=9 | 2 ± 0,5 | 28,7 ± 9,7 | 7,9 ± 2,3 | |
| (min 21, max 68) | M=4 | ||||||
| Reducerea bolilor | 1:1 | 4 (6,4%) | 59 ± 16 | F=1 | 2,8 ± 0,9 | 13,9 ± 5,5 | 9,8 ± 5,9 |
| (min 35, max 69) | M=3 | ||||||
| 4:1 | 4 (6,4%) | 48 ± 21,5 | F=4 | 1,9 ± 0,3 | 22,2 ± 10,3 | 8,5 ± 2,8 | |
| (min 22, max 73) | M=0 | ||||||
| Boala progresivă | 1:1 | 9 (14,5%) | 53,9 ± 10,4 | F=4 | 2,4 ± 0,9 | 17 ± 10,7 | 13 ± 3,7 |
| (min 34, max 66) | M=5 | ||||||
| 4:1 | 14 (22,5%) | 56,3 ± 11,6 | F=8 | 1,8 ± 0,9 | 27,5 ± 13,2 | 6,9 ± 3,3 | |
| (min 26, max 74) | M=6 |
Deschide într-o fereastră separată
Rezultatele testului t pereche care evaluează diferența în FACT-Br între grupuri de la momentul inițial până la săptămâna 12 au constatat că atât domeniile fizice (p=0,025) cât și cele funcționale (p=0,014) au fost semnificative statistic în favoarea raportului 1:1. peste raportul de 4:1. Somnul (p=0,009) s-a îmbunătățit în ambele grupuri. (vedeaTabelul 3). Un model longitudinal de ecuație de estimare generalizată (GEE) a fost utilizat pentru a evalua toți pacienții în fiecare moment și a constatat că atât bunăstarea fizică (p=0,045), cât și somnul (p=0,012) au fost semnificative statistic (veziTabelul 4).
Tabelul 3
Test T pereche de la momentul inițial până la săptămâna 12 Comparând 1:1 cu 4:1 (FACT-BR).
| Diferența de medie | Interval de încredere de 95%. | valoarea p | ||
|---|---|---|---|---|
| (grup 1:1 – grup 4:1) | ||||
| FACT-BR | ||||
| Fapt total Br | 92,29 | 90.18 | 94,4 | 0,904 |
| Fizic total | 7.21 | 6.49 | 7,92 | 0,025 |
| Social total | 21.4 | 20.76 | 22.19 | 0,653 |
| Emoțional total | 9.17 | 8,57 | 9,78 | 0,377 |
| Funcțional total | 15.9 | 15 | 16.9 | 0,014 |
| Total Alte | 38,5 | 37.32 | 39,74 | 0,229 |
| Calitatea vieții (QoL) | ||||
| Durere | 0,69 | 0,55 | 0,83 | 0,143 |
| Dormi | 2,59 | 2.4 | 2,77 | 0,009 |
| Greaţă | 0,17 | 0,09 | 0,024 | 0,437 |
| Anxietate | 1.13 | 0,98 | 1.29 | 0,551 |
| Convulsii | 0,51 | 0,37 | 0,67 | 0,336 |
| Bucurie de viață | 2,67 | 2,51 | 2,82 | 0,473 |
| Lipsa fizică de energie | 1,85 | 1,67 | 2.03 | 0,015 |
| Conținut cu QoL | 2.18 | 2 | 2.36 | 0,006 |
Deschide într-o fereastră separată
Tabelul 4
Scorurile medii (pe baza analizelor GEE) ale măsurilor de rezultat pentru participanții la studiu din cele două grupuri de tratament de-a lungul timpului.
| Rezultat | grup | De bază | Săptămâna 4 | Săptămâna 8 | Săptămâna 12 | valoarea p |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Medie (SD) | Medie (SD) | Medie (SD) | Medie (SD) | |||
| Fapt-Br Total | 1:1 | 92,8 (19,1) | 90,6 (15,9) | 90,9 (15,7) | 91,2 (12,6) | |
| 4:1 | 93,6 (13,3) | 91,3 (14,2) | 85,7 (15) | 87,9 (17,1) | 0,999 | |
| Total | 93,2 (16,3) | 90,9 (14,9) | 88,3 (15,5) | 89,5 (15) | ||
| Fizic | 1:1 | 6,4 (5,2) | 5 (4,9) | 6,4 (6,2) | 6,4 (6,2) | |
| 4:1 | 8,5 (5,5) | 8,4 (7,2) | 7 (5,1) | 6,5 (4) | 0,045 | |
| Total | 7,4 (5,5) | 6,7 (6,4) | 6,7 (5,6) | 6,5 (5,2) | ||
| Social | 1:1 | 21,3 (6,2) | 22,5 (3,7) | 22,3 (4,3) | 22,5 (3,7) | |
| 4:1 | 21,6 (5,1) | 20,3 (4,8) | 20 (4,8) | 20,4 (5,3) | 0,420 | |
| Total | 21,5 (5,6) | 21,4 (4,5) | 21,1 (4,6) | 21,4 (4,7) | ||
| Emoţional | 1:1 | 9,8 (5) | 8,05 (4,4) | 7,8 (5) | 8,4 (6,7) | |
| 4:1 | 9,3 (4,5) | 8,2 (4,6) | 7,1 (3,7) | 7,7 (3,8) | 0,713 | |
| Total | 9,6 (4,7) | 8,1 (4,5) | 7,5 (4,4) | 8 (4) | ||
| Funcţional | 1:1 | 16,9 (7,5) | 17,5 (6,3) | 17,1 (5,7) | 17,8 (6,8) | |
| 4:1 | 14,5 (6,9) | 14,4 (5,9) | 14,6 (7,1) | 15,7 (6,3) | 0,061 | |
| Total | 15,7 (7,3) | 15,9 (6,3) | 15,8 (6,7) | 16,7 (6,6) | ||
| Creier | 1:1 | 38,3 (9,6) | 37,5 (13,8) | 37,3 (9,5) | 36,1 (8,8) | |
| 4:1 | 39,8 (7,8) | 39,3 (8,6) | 36,5 (7,9) | 37,5 (10,7) | 0,333 | |
| Total | 39,1 (8,7) | 38,4 (11,4) | 36,9 (8,7) | 36,8 (9,7) | ||
| Durere | 1:1 | 0,58 (0,92) | 0,35 (07) | 0,6 (0,1) | 0,6 (.87) | |
| 4:1 | 0,76 (1,1) | 0,77 (0,9) | 0,76 (1,1) | 0,89 (1,2) | 0,234 | |
| Total | 0,67(1) | 0,57 (0,86) | 0,68 (1,1) | 0,75 (1,1) | ||
| Dormi | 1:1 | 2,6 (1,4) | 3,4 (0,9) | 3,6 (0,7) | 3,4 (0,9) | |
| 4:1 | 2,1 (1,4) | 2,7 (1,2) | 3,1 (0,87) | 3,2 (0,8) | 0,012 | |
| Total | 2,3 (1,4) | 3 (1,1) | 3,3 (0,82) | 3,3 (0,87) | ||
| Greaţă | 1:1 | 0,43 (0,74) | 0,35 90,74) | 0,56 (0,1) | 0,78 (1,1) | |
| 4:1 | 0,54 (0,94) | 0,56 (0,1) | 0,74 (0,1) | 0,55 (0,73) | 0,068 | |
| Total | 0,5 (0,84) | 0,46 (0,85) | 0,67 (0,1) | 0,67 (0,95) | ||
| Anxietate | 1:1 | 1,2 (1,2) | 0,82 (0,91) | 0,94 (1,2) | 0,78 (0,9) | |
| 4:1 | 1,3 (1,2) | 0,8 (0,9) | 0,8 (0,93) | 0,75 (0,9 | 0,816 | |
| Total | 1,3 (1,3) | 0,81 (0,9) | 0,86 (1,1) | 0,77 (0,98) | ||
| Convulsii | 1:1 | 0,51 (1,1) | 0,41 (0,9) | 0,5 (1,1) | 0,25 (0,8) | |
| 4:1 | 0,67 (1,2) | 0,42 (1) | 0,2 (0,71) | 0,34 (0,85) | 0,701 | |
| Total | 0,6 (1,1) | 0,42 (0,96) | 0,34 (0,92) | 0,29 (0,84) | ||
| Bucurie de viață | 1:1 | 2,7 (1,1) | 2,7 (1,2) | 2,9 (1) | 2,7 (1,1) | |
| 4:1 | 2,6 (1,3) | 2,5 (1) | 2,3 (1,1) | 2,6 (0,98) | 0,222 | |
| Total | 2,6 (1,2) | 2,6 (1,1) | 2,6 (1,1) | 2,7 (1) | ||
| Conținut cu QoL | 1:1 | 2,4 (1,4) | 2,5 (1,2) | 2,4 (1,1) | 2,5 (1,3) | |
| 4:1 | 1,9 (1,4) | 1,8 (1,3) | 2,1 (1,4) | 1,9 (1,3) | 0,027 | |
| Total | 2,2 (1,4) | 2,1 (1,3) | 2,2 (1,3) | 2,2 (1,3) |
Deschide într-o fereastră separată
Pentru rezultatul secundar, starea bolii a fost evaluată prin compararea rezultatelor RMN. În conformitate cu criteriile RANO, rezultatele participanților care au avut un RMN la momentul inițial și în săptămâna 12 (n=53) au identificat că 11% au avut o reducere a bolii, 34% au avut boala stabilă, 16% au avut un fler T2 și ușoară. îmbunătățire și 10% au avut boală progresivă. (vedeaFigura 2) A fost efectuată o analiză chi pătrat între grupuri pentru fiecare stare de boală care nu a găsit nicio semnificație statistică. Trei dintre stările de boală au fost de aceeași valoare sau prea mici pentru a evalua o diferență. Aceasta indică că nu există nicio diferență între 1:1 sau 4:1 pentru sarcina/controlul tumorii RMN sau reducerea raportului de canabis pentru starea bolii. (vedeaTabelul 5).
Răspunsuri RMN de la momentul inițial până în săptămâna 12.
Tabelul 5
Comparația dintre cele două grupuri din rezultatele RMN cu analiza Chi Square.
| Criterii RANO (de referință până la 12 săptămâni) | Total | 1:1 | 4:1 | Chi 2 |
|---|---|---|---|---|
| (n=53) | (n=25) | (n=28) | (valoarea p) | |
| Reducerea dimensiunii tumorii | 8 (10,9%) | 4 (16%) | 4 (14,3%) | 1.0 |
| Boală stabilă | 25 (34,1%) | 14 (56%) | 11 (39,3%) | 0,751 |
| Ușoară îmbunătățire (flare T2) | 12 (16%) | 6 (24%) | 6 (21,4%) | 1.0 |
| ≤25% creștere – boală progresivă | 6 (8%) | 1 (4%) | 5 (17,8%) | 0,137 |
| ≥25% creștere – boală progresivă | 2 (2%) | 0 (0%) | 2 (7,1%) | 1.0 |
Deschide într-o fereastră separată
Grupul de control retrospectiv
Datele de caz retrospective (n=61) au inclus o proporție mai mare de administrare de dexametazonă (cannabis 33,7% vs 91% în datele retrospective) și craniotomii în grupul de control în comparație cu eșantionul de studiu. Rezultatele grupului cu canabis comparativ cu datele retrospective au constatat o reducere cu 11% a dimensiunii tumorii la brațul cu canabis față de 0% în datele retrospective, 34% boala stabilă față de 45% boala stabilă și 27,5% față de 53% pentru boala progresivă.
Siguranță și evenimente adverse
Nu s-au găsit evenimente adverse grave atribuibile intervenției în timpul studiului. Principalele efecte secundare observate au fost gura uscată (13%), oboseală noaptea (11%), amețeli în principal noaptea (10%) și somnolență (7%). Nu au existat raportări de psihoză, deși în săptămâna 8, patru participanți (6%) au raportat halucinații ușoare, ceva paranoia sau euforie noaptea. Numărul total de efecte secundare identificate a scăzut în timpul studiului de la 57% la 41% până în săptămâna 12. (veziTabelul 6).
Tabelul 6
Efecte secundare ale intervențiilor cu canabis, așa cum au raportat participanții la studiu.
| Efecte secundare | Grupul de raporturi de canabis | Săptămâna 4 (n=88) | Săptămâna 8 (n=71) | Săptămâna 12 (n=61) |
|---|---|---|---|---|
| 1:1 = 45 | 1:1 = 34 | 1:1 = 29 | ||
| 4:1 = 43 | 4:1 = 37 | 4:1 = 32 | ||
| Efecte secundare totale | 1:1 | 22 (49%) | 15 (44%) | 12 (41%) |
| 4:1 | 28 (65%) | 23 (62%) | 13 (40%) | |
| Total | 50 (57%) | 38 (53,5%) | 25 (41%) | |
| Gură uscată | 1:1 | 6 (13%) | 5 (15%) | 4 (14%) |
| 4:1 | 7 (16%) | 6 (16%) | 4 (12,5%) | |
| Total | 13 (15%) | 11 (15,5%) | 8 (13%) | |
| Oboseală | 1:1 | 4 (9%) | 4 (12%) | 0 (0%) |
| 4:1 | 8 (18,6%) | 6 (16%) | 5 (15,6%) | |
| Total | 11 (12,5%) | 10 (14%) | 5 (8%) | |
| Ameţeală | 1:1 | 1 (2%) | 3 (9%) | 2 (7%) |
| 4:1 | 6 (14%) | 4 (11%) | 4 (12,5%) | |
| Total | 7 (8%) | 7 (10%) | 6 (10%) | |
| Somnolenţă | 1:1 | 1 (2%) | 1 (3%) | 0 (0%) |
| 4:1 | 6 (14%) | 4 (11%) | 1 (3%) | |
| Total | 7 (8%) | 5 (7%) | 1 (1,6%) | |
| Coordonare motrică afectată | 1:1 | 5 (11,6%) | 2 (6%) | 1 (3,5%) |
| 4:1 | 2 (4%) | 1 (3%) | 0 (0%) | |
| Total | 7 (8%) | 3 (4%) | 1 (1,6%) | |
| Convulsii | 1:1 | 2 (4%) | 1 (3%) | 1 (3,5%) |
| 4:1 | 3 (7%) | 3 (8%) | 1 (3%) | |
| Total | 5 (6%) | 4 (6%) | 2 (3%) | |
| Dureri de cap | 1:1 | 0 (0%) | 0 (0%) | 2 (7%) |
| 4:1 | 1 (2%) | 2 (5,4%) | 2 (6%) | |
| Total | 1 (1%) | 2 (3%) | 4 (6,5%) | |
| Greaţă | 1:1 | 2 (4%) | 3 (9%) | 2 (7%) |
| 4:1 | 1 (2%) | 5 (13,5%) | 1 (3%) | |
| Total | 3 (3,5%) | 8 (11%) | 3 (5%) | |
| Creșterea apetitului | 1:1 | 1 (2%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| 4:1 | 2 (4%) | 1 (3%) | 3 (9%) | |
| Total | 3 (3,5%) | 1 (1,5%) | 3 (5%) | |
| Creșterea urinării noaptea | 1:1 | 2 (4%) | 1 (3%) | 0 (0%) |
| 4:1 | 1 (2%) | 0 (0%) | 0 (0%) | |
| Total | 3 (3,5%) | 1 (1,5%) | 0 (0%) | |
| Constipație | 1:1 | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| 4:1 | 2 (4%) | 0 (0%) | 1 (3%) | |
| Total | 2 (2%) | 0 (0%) | 1 (1,6%) | |
| Creșterea urinării noaptea | 1:1 | 2 (4%) | 1 (3%) | 0 (0%) |
| 4:1 | 1 (2%) | 0 (0%) | 0 (0%) | |
| Total | 3 (3,5%) | 1 (1,5%) | 0 (0%) | |
| Halucinații/ Paranoia/euforie | 1:1 | 0 (0%) | 2 (6%) | 1 (3,5%) |
| 4:1 | 0 (0%) | 2 (5,4%) | 1 (3%) | |
| Total | 0 (0%) | 4 (6%) | 2 (3%) | |
| Psihoză | 1:1 | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| 4:1 | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | |
| Total | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
Deschide într-o fereastră separată
Principalele constatări ale NCI-CTC pentru toți participanții care au încheiat cele 12 săptămâni au fost balonare (p=0,034), dificultăți de respirație (p=0,012), piele uscată (p=0,034), flotări vizuale (p=0,037), concentrare (p=0,033), dureri musculare (p=0,019) și insomnie (p=0,011) (vezi informații suplimentare ).
Nu a fost identificată nicio diferență semnificativă statistic în testele de patologie a sângelui între momentul inițial și săptămâna 12 de-a lungul timpului (vezi Informații suplimentare ). Enzimele hepatice serice au fost verificate în mod regulat prin testele funcției hepatice (LFT) pentru toți participanții care urmau tratamente specifice pentru glioame de grad înalt. Când au fost testate asocierile dintre enzimele hepatice și utilizarea terapiei anticancer, a fost identificată o asociere semnificativă statistic între creșterea GGT și temozolomidă (n=30; p=0,028). De asemenea, unui număr mic de participanți (n=6) li sa prescris bevacizumab și s-a găsit o asociere semnificativă statistic cu ALP și GGT crescute în acest grup. În mod similar, analiza a identificat o asociere semnificativă statistic între pacienții cu lomustine pe Lomusine (n=4) și ALP crescut (p=0,001).
Discuţie
În acest studiu, am efectuat un studiu orb, de fază 2, care a administrat MC la pacienții cu glioame de grad înalt. Pacienții au fost randomizați la una dintre cele două formulări cu diferite rapoarte THC: CBD. În prezent, există mai multe studii care explorează potențialul antiinflamator și anticancer al MC pentru pacienții cu glioame de grad înalt. Cu toate acestea, o astfel de cercetare se bazează și pe informații fiabile cu privire la tolerabilitate și dozare înainte de a putea fi efectuate studii de eficacitate. În prezent, aceste dovezi lipsesc în literatură.
Mecanismul de acțiune al CBD și THC este important pentru a decide ce proporții sunt utile pentru anumite boli și simptome ( 67 ). CBD este bine cunoscut ca canabinoid non-intoxicant în comparație cu THC. Cu toate acestea, THC este cel care se leagă de receptorii CB1 care sunt localizați în principal în sistemul nervos central, predominant creier, în plus față de alte organe și țesuturi ( 68 ). Studiile in vitro și pe animale au identificat că canabisul are activitate antitumorală și xenogrefele pe șobolani și șoareci au arătat că poate reduce creșterea gliomului de grad înalt ( 69 , 70 ). Pellati et al. a remarcat că atât CBD, cât și THC au demonstrat activitate antiinflamatoare prin reglarea în jos a proto-oncogenei c-fos și clicooxigenazei-2 (COX-2) și potențiala activitate antitumorală (71 ) . Alte modele in vitro de neuroinflamație pe microglia de șobolan, au descoperit că CBD suprimă factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), interleukina (IL)-1β și IL-6, reduce fosforilarea factorului nuclear kappa beta (NF-κ B) și activează COX. și sintaza de oxid nitric inductibil (iNOS) ( 72 ). CBD provoacă, de asemenea, o reglare în jos a căilor Akt și ERK în celulele gliomului uman ( 73 ).
Propunem că acest studiu oferă dovezi solide că canabisul medicinal administrat acestei populații de pacienți este sigur, bine tolerat și poate oferi o ameliorare simptomatică acestor pacienți, îmbunătățindu-le QoL. În timp ce penetrarea globală a barierei hematoencefalice (BBB) și siguranța generală a canabisului au fost demonstrate la populațiile sănătoase ( 74 ), acest studiu este unul dintre primele care evaluează siguranța și tolerabilitatea MC la această populație vulnerabilă de cancer, un grup de pacienți cu Perturbarea BBB, funcționarea afectată a creierului și numeroase medicamente, inclusiv chimioterapie, corticosteroizi și antiepileptice.
Datele studiului nostru sugerează că canabisul, în special un amestec de CBD/THC 1:1, poate fi util pentru multe dintre simptomele care afectează calitatea vieții la această populație de pacienți, în special tulburările de somn. Ca atare, MC poate fi o terapie potențială valoroasă pentru menținerea celei mai bune QoL și a funcției zilnice pentru această populație cu prognostic prost, asistând, de asemenea, pacienții în timpul terapiilor anticancer și potențiale de extindere a vieții. Tumorile cerebrale de grad înalt și tratamentele lor sunt bine cunoscute că provoacă o constelație de simptome, în special greață de la radioterapie și chimioterapie, edem cerebral sau inflamație ( 75 ), creșterea presiunii intracraniene și tulburări de somn (sau insomnie). Acest lucru se poate datora în parte efectelor secundare legate de medicamente, în special corticosteroizi în plus față de radiații și chimioterapie ( 76 ). Preocupările QoL la pacienții cu glioame maligne de grad înalt sunt relevante pentru mai mult decât medicii de îngrijire paliativă, dar au consecințe oncologice și de supraviețuire reale ( 77 ).
Având în vedere inevitabilitatea recurenței tumorii la acești pacienți ( 78 ), pacienții cu QoL mai slabă, sarcini mai mari de simptome și stare funcțională mai slabă sunt mai puțin probabil să aleagă pentru terapie suplimentară, care adesea le poate prelungi viața ( 76 ). În acest context, studiul nostru oferă o platformă importantă pentru studii ulterioare pentru a explora amestecul 1:1 în cohorte mai mari.
Directii viitoare
Acest studiu a permis un amestec de pacienți cu diferite grade tumorale, diferite stadii ale bolii (tumori avansate, recurente și tumori inoperabile) și nu a substratificat pacienții prin markeri moleculari, cum ar fi mutația IDH-1. Acest stil de recrutare a fost realizat pentru a colecta date pentru studii ulterioare pentru a stabili pe ce cohortă se va concentra cel mai bine pentru studiile de eficacitate. Tolerabilitatea și beneficiul simptomatic îmbunătățit pentru acești pacienți încurajează încorporarea MC în studiile viitoare bine concepute, controlate randomizat, care includ controale fără canabis, pentru tratamentul pacienților cu glioame de grad înalt.
De asemenea, este important de reținut că, deși în general nu am identificat niciun eveniment advers legat de interacțiunile medicamentoase dintre MC și medicamentele administrate în mod obișnuit la pacienții cu gliom de grad înalt, în special chimioterapia și antiepilepticele, nu putem concluziona exhaustiv că adăugarea canabisului la regimul de pacienții cu gliom nu vor duce niciodată la interacțiuni adverse medicamentoase. În special, numărul de administrare concomitentă de MC cu bevacizumab și lomustină a fost prea scăzut pentru a concluziona în mod semnificativ că această combinație este sigură la acești pacienți. Cu toate acestea, în ciuda acestei limitări, considerăm că acest studiu susține ideea că este rezonabil de sigur să explorezi acest lucru în continuare în această cohortă de pacienți.
Limitări
Au existat mai multe limitări. În primul rând, nu a existat niciun grup placebo care să fie considerat standard de aur în studiile clinice randomizate, iar datele retrospective istorice care au fost utilizate ca comparație au fost compromise, deoarece populația de clienți pentru clinicianul care a furnizat eșantionul retrospectiv era de obicei în stadii avansate de cancer și, prin urmare, multe au fost excluse din analiză. Diferența dintre tratamentele utilizate în cazurile retrospective și populația studiată limitează, de asemenea, comparația între aceste grupuri. Durata intervenției (12 săptămâni) limitează, de asemenea, concluziile care pot fi trase din acest studiu, iar cercetările viitoare ar trebui să ia în considerare intervale de timp mai lungi. Cu toate acestea, studiile longitudinale continuă pentru acest studiu cu până la doi ani de urmărire a cohortei. Acest studiu a fost, de asemenea, foarte pragmatic, mai degrabă decât controlat, pentru a oferi o imagine cât mai amplă utilă din punct de vedere clinic. Ca atare, acest lucru limitează puterea datelor din cauza eterogenității cohortei și a variațiilor tratamentelor concomitente. Spunând că, studiile pragmatice din viața reală sunt necesare pentru traducere și implementare și pot oferi clinicienilor o imagine mult mai clară a pacientului pentru îngrijirea de zi cu zi. În plus, se poate aștepta un efect puternic de intervenție pentru grupul MC, deoarece nu a existat placebo. Ar fi sfătuit ca în viitor să fie efectuat un studiu controlat cu placebo pentru a stabili date exacte.
Concluzie
Abordarea grupurilor de simptome, îmbunătățirea simptomelor și, la rândul său, QoL este primul și crucial pas în îmbunătățirea rezultatelor sănătății pentru această populație de pacienți cu cancer. Acesta rămâne un grup de pacienți vulnerabil, cu deteriorare rapidă, QoL slabă și prognostic prost. În ciuda interesului crescând pentru eficacitatea în controlul bolii MC la această populație, cercetările asociate care examinează tolerabilitatea și siguranța produselor MC sunt rare. Din acest studiu am arătat că o singură doză de canabis care conține THC pe noapte a fost bine tolerată la pacienții din ambele grupuri cu glioame de grad înalt și a îmbunătățit semnificativ somnul, bunăstarea funcțională și mulțumirea cu QoL într-un eșantion de pacienți, comparativ cu valoarea inițială. Din acest studiu, raportul 1:1 a fost identificat ca fiind combinația preferată pentru trecerea la studii ulterioare. Acest studiu informează în mod semnificativ alegerea produsului MC pentru studiile în curs de desfășurare a faptului că canabisul este o potențială opțiune de tratament adjuvant pentru această populație de pacienți.
Sponsorii studiului
Endeavour College of Natural Health, 269 Wickham Street, Fortitude Valley, Qld 4006 NCNM, Southern Cross University, Military Road, Lismore NSW. NB: Organismul de finanțare nu a fost implicat în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor, scrierea acestui articol sau decizia de a-l trimite spre publicare.
Declarație de disponibilitate a datelor
Datele brute care susțin concluziile acestui articol pot fi puse la dispoziție la cererea autorilor, fără rezerve nejustificate.
Declarație de etică
Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de districtul de sănătate locală South Eastern Sydney HREC. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.
Contribuții ale autorului
JaS a fost liderul manuscrisului, toți autorii au contribuit la lucrare în plus față de editarea versiunilor finale. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.
Finanțarea
Acest studiu a fost susținut financiar de FIT-Bioceuticals Pty Ltd, Sydney, Australia. Organismele finanțatoare nu au fost implicate în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor, redactarea acestui articol sau decizia de a-l trimite spre publicare.
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Mulțumiri
Toți participanții și familiile lor pentru că au făcut parte din proces. Bioceutice pentru finanțarea și furnizarea produsului de investigație pentru studiu. Produsul investigat a fost fabricat de Whistler Medical Marijuana Company, Canada. Personalul Centrului de Neurochirurgie Minim Invazivă pentru efectuarea studiului în cabinetele lor.
Material suplimentar
Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.649555/full#supplementary-material
Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (496K, pdf)
Referințe
1.
Zogopoulos P KP, Patsouris E, Theocharis S. The Antitumour Action of Cannabinoids on Gliom Tumorigeneza . Histol Histopathol (2015) 30 :629–45. 10.14670/HH-30.629 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Academiile Naționale de Științe, Inginerie și Medicină . Efectele canabisului și canabinoizilor asupra sănătății . În: Starea actuală a dovezilor și recomandări pentru cercetare . Washington DC: The National Academies Press; (2017). [ Google Scholar ]3.
Pinkas J JP, Kidawa M, Wierzba W. Utilizarea marijuanei în scopuri medicale . Ann Agric Environ Med (2016) 23 ( 3 ):525–8. 10.5604/12321966.1219200 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Wall MM, Liu J, Hasin DS, Blanco C, Olfson M. Use of Marijuana Exclusively for Medical Purposes . Drug Alcohol Depend (2019) 195 :13–5. 10.1016/j.drogalcdep.2018.11.009 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Giacoppo S, Mandolino G, Galuppo M, Bramanti P, Mazzon E. Cannabinoids: New Promising Agents in the Treatment of Neurological Diseases . Mol (Basel Elveția) (2014) 19 ( 11 ):18781–816. 10.3390/molecules191118781 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Hanus LO, Meyer SM, Munoz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Phytocannabinoids: A Unified Critical Inventory . Nat Prod Rep (2016) 33 ( 12 ):1357–92. 10.1039/C6NP00074F [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Berman P, Futoran K, Lewitus GM, Mukha D, Benami M, Shlomi T și colab.. O nouă abordare ESI-LC/MS pentru profilarea metabolică completă a fitocanabinoizilor în canabis . Sci Rep (2018) 8 ( 1 ): 14280. 10.1038/s41598-018-32651-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Shelef A BY, Berger U, Paleacu D, Tadger S, Plopsky I, Baruch Y. Safety and Efficacy of Medical Cannabis Oil for Behavoural and Psychological Symptoms of Dementia: An-Open Label, Add-On, Pilot Study . J Alzheimer’s Dis (2016) 51 :15–9. 10.3233/JAD-150915 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Rahn EJ, Hohmann AG. Canabinoizii ca farmacoterapie pentru durerea neuropatică: de la bancă la pat . Neurother J Am Soc Exp NeuroTher (2009) 6 ( 4 ):713–37. 10.1016/j.nurt.2009.08.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Aggarwal SK. Medicina canabinergică a durerii: un studiu clinic concis și un studiu al rezultatelor studiilor randomizate-controlate . Clin J Pain (2013) 29 ( 2 ):162–71. 10.1097/AJP.0b013e31824c5e4c [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. Cannabidiol și (-)Delta9-tetrahidrocannabinol sunt antioxidanți neuroprotectori . Proc Natl Acad Sci USA (1998) 95 ( 14 ):8268–73. 10.1073/pnas.95.14.8268 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Kavia RB, De Ridder D, Constantinescu CS, Stott CG, Fowler CJ. Studiu controlat randomizat al Sativex pentru a trata hiperactivitatea detrusorului în scleroza multiplă . Mult Scler (2010) 16 ( 11 ):1349–59. 10.1177/1352458510378020 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Williams SJ, Hartley JP, Graham JD. Efectul bronhodilatator al delta1-tetrahidrocannabinolului administrat prin aerosoli la pacienții astmatici . Thorax (1976) 31 ( 6 ):720–3. 10.1136/thx.31.6.720 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Neff GW, O’Brien CB, Reddy KR, Bergasa NV, Regev A, Molina E și colab.. Observație preliminară cu dronabinol la pacienții cu prurit intratabil secundar bolii hepatice colestatice . Am J Gastroenterol (2002) 97 ( 8 ):2117–9. 10.1111/j.1572-0241.2002.05852.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Munson AE, Harris LS, Friedman MA, Dewey WL, Carchman RA. Activitatea antineoplazică a canabinoizilor . J Natl Cancer Institute (1975) 55 ( 3 ):597–602. 10.1093/jnci/55.3.597 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Sanchez C, Galve-Roperh I, Canova C, Brachet P, Guzman M. Delta9-tetrahidrocannabinol Induces Apoptosis in C6 Glioma Cells . FEBS Lett (1998) 436 ( 1 ):6–10. 10.1016/S0014-5793(98)01085-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Blazquez C, Salazar M, Carracedo A, Lorente M, Egia A, Gonzalez-Feria L, et al.. Cannabinoids Inhibit Glioma Cell Invasion by Down-Regulating Matrix Metalloproteinase-2 Expression . Cancer Res (2008) 68 ( 6 ):1945–52. 10.1158/0008-5472.CAN-07-5176 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Carracedo A, Gironella M, Lorente M, Garcia S, Guzman M, Velasco G și colab.. Canabinoizii induc apoptoza celulelor tumorale pancreatice prin intermediul genelor legate de stresul reticulului endoplasmatic . Cancer Res (2006) 66 ( 13 ):6748–55. 10.1158/0008-5472.CAN-06-0169 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ruiz L, Miguel A, Diaz-Laviada I. Delta9-tetrahidrocannabinol induce apoptoza în celulele PC-3 de prostată umană printr-un mecanism independent de receptor . FEBS Lett (1999) 458 ( 3 ):400–4. 10.1016/S0014-5793(99)01073-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Leelawat S, Leelawat K, Narong S, Matangkasombut O. Efectele duale ale Delta(9)-Tetrahidrocannabinol asupra celulelor de colangiocarcinom: Activitate anti-invazie la concentrație scăzută și inducerea apoptozei la concentrație mare . Cancer Invest (2010) 28 ( 4 ):357–63. 10.3109/07357900903405934 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Whyte DA, Al-Hammadi S, Balhaj G, Brown OM, Penefsky HS, Souid AK. Canabinoizii inhibă respirația celulară a celulelor canceroase orale umane . Farmacologie (2010) 85 ( 6 ):328–35. 10.1159/000312686 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Machado Rocha FC, Stefano SC, De Cassia Haiek R, Rosa Oliveira LM, Da Silveira DX. Utilizarea terapeutică a Cannabis Sativa în greața și vărsăturile induse de chimioterapie în rândul pacienților cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză . Eur J Cancer Care (Engl) (2008) 17 ( 5 ):431–43. 10.1111/j.1365-2354.2008.00917.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Russo EB. Îmblanzirea THC: potențiale sinergie de canabis și efecte anturajului fitocanabinoid-terpenoid . Br J Pharmacol (2011) 163 ( 7 ):1344–64. 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Howard P, Twycross R, Shuster J, Mihalyo M, Wilcock A. Cannabinoids . J Pain Symptom Manage (2013) 46 ( 1 ):142–9. 10.1016/j.jpainsymman.2013.05.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Gaoni Y, Mechoulam R. Izolarea și structura delta-1-tetrahidrocannabinolului și a altor canabinoizi neutri din hașiș . J Am Chem Soc (1971) 93 ( 1 ):217–24. 10.1021/ja00730a036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Pertwee RG. Farmacologia diversificată a receptorilor CB1 și CB2 a trei canabinoizi din plante: delta9-tetrahidrocannabinol, canabidiol și Delta9-tetrahidrocannabivarin . Br J Pharmacol (2008) 153 ( 2 ):199–215. 10.1038/sj.bjp.0707442 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Upton R, ElSohly M, Romm A, Russo E, Sexton M, eds. Inflorescența de canabis . Scotts Valley, California: Farmacopeea americană pe bază de plante; (2013). [ Google Scholar ]28.
Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. Receptorii canabinoizi CB(1) și proteinele lor asociate . Curr Med Chem (2010) 17 ( 14 ):1382–93. 10.2174/092986710790980023 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Grotenhermen F. Canabinoizi și sistemul endocannabinoid. Asociația internațională pentru canabis ca medicament . Canabinoizi (2006) 1 ( 1 ):10–4. [ Google Scholar ]30.
Karniol IG, Shirakawa I, Kasinski N, Pfeferman A, Carlini EA. Canabidiolul interferează cu efectele Delta 9-Tetrahidrocannabinol la om . Eur J Pharmacol (1974) 28 ( 1 ):172–7. 10.1016/0014-2999(74)90129-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Dalton WS, Martz R, Lemberger L, Rodda BE, Forney RB. Influența canabidiolului asupra efectelor delta-9-tetrahidrocannabinolului . Clin Pharmacol Ther (1976) 19 ( 3 ):300–9. 10.1002/cpt1976193300 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Bhattacharyya S, Morrison PD, Fusar-Poli P, Martin-Santos R, Borgwardt S, Winton-Brown T și colab.. Efectele opuse ale delta-9-tetrahidrocannabinolului și canabidiolului asupra funcției creierului uman și psihopatologiei . Neuropsychopharmacology (2010) 35 ( 3 ):764–74. 10.1038/npp.2009.184 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Englund A, Morrison PD, Nottage J, Hague D, Kane F, Bonaccorso S, et al.. Cannabidiolul inhibă simptomele paranoide provocate de THC și tulburările de memorie dependente de hipocamp . J Psychopharmacol (Oxford Anglia) (2013) 27 ( 1 ):19–27. 10.1177/0269881112460109 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Demirakca T, Sartorius A, Ende G, Meyer N, Welzel H, Skopp G, et al.. Diminuarea materiei cenușii în hipocampul consumatorilor de canabis: Posibile efecte de protecție ale canabidiolului . Drug Alcohol Dependence (2011) 114 ( 2-3 ):242–5. 10.1016/j.drogalcdep.2010.09.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E, Karniol IG. Acțiunea canabidiolului asupra anxietății și a altor efecte produse de Delta 9-THC la subiecții normali . Psychopharmacology (1982) 76 ( 3 ):245–50. 10.1007/BF00432554 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Karniol IG, Carlini EA. Interacțiune farmacologică dintre canabidiol și Delta 9-tetrahidrocannabinol . Psychopharmacologia (1973) 33 ( 1 ):53–70. 10.1007/BF00428793 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Devinsky O, Cilio MR, Cross H, Fernandez-Ruiz J, French J, Hill C și colab.. Cannabidiol: Pharmacology and Potential Therapeutic Role in Epilepsy and Other Neuropsychiatric Disorders . Epilepsia (2014) 55 ( 6 ):791–802. 10.1111/epi.12631 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Mukhopadhyay P, Rajesh M, Horvath B, Batkai S, Park O, Tanchian G și colab.. Cannabidiolul protejează împotriva ischemiei hepatice/leziunilor de reperfuzie prin atenuarea semnalizării și răspunsului inflamator, a stresului oxidativ/nitrativ și a morții celulare . Free Radic Biol Med (2011) 50 ( 10 ):1368–81. 10.1016/j.freeradbiomed.2011.02.021 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Sanchez AJ, Garcia-Merino A. Neuroprotective Agents: Cannabinoids . Clin Immunol (2012) 142 ( 1 ):57–67. 10.1016/j.clim.2011.02.010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Jones NA, Hill AJ, Smith I, Bevan SA, Williams CM, Whalley BJ și colab.. Cannabidiolul afișează proprietăți antiepileptiforme și anticonvulsivante in vitro și in vivo . J Pharmacol Exp Ther (2010) 332 ( 2 ):569–77. 10.1124/jpet.109.159145 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Zuardi AW, Hallak JE, Dursun SM, Morais SL, Sanches RF, Musty RE și colab.. Monoterapia cu canabidiol pentru schizofrenia rezistentă la tratament . J Psychopharmacol (Oxford Anglia) (2006) 20 ( 5 ):683–6. 10.1177/0269881106060967 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
CJ Morgan, Curran HV. Efectele canabidiolului asupra simptomelor asemănătoare schizofreniei la persoanele care folosesc canabis . Br J Psychiatry (2008) 192 ( 4 ):306–7. 10.1192/bjp.bp.107.046649 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, Muhl D, Gerth CW, Hoyer C și colab.. Cannabidiolul îmbunătățește semnalizarea anandamidă și atenuează simptomele psihotice ale schizofreniei . Trans Psychiatry (2012) 2 :e94. 10.1038/tp.2012.15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Bergamaschi MM, Queiroz RH, Chagas MH, de Oliveira DC, De Martinis BS, Kapczinski F, și colab.. Cannabidiolul reduce anxietatea indusă de vorbirea în public simulată la pacienții cu fobie socială naive la tratament . NeuropsychoPharmacology (2011) 36 ( 6 ):1219–26. 10.1038/npp.2011.6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Zanelati TV, Biojone C, Moreira FA, Guimaraes FS, Joca SR. Efectele antidepresive ale canabidiolului la șoareci: posibilă implicare a receptorilor 5-HT1A . Br J Pharmacol (2010) 159 ( 1 ):122–8. 10.1111/j.1476-5381.2009.00521.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Ligresti A, Moriello AS, Starowicz K ,
Matias I, Pisanti S, De Petrocellis L, et al .. J Pharmacol Exp Ther (2006) 318 ( 3 ):1375–87. 10.1124/jpet.106.105247 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Solinas M, Massi P, Cantelmo AR, Cattaneo MG, Cammarota R, Bartolini D, et al.. Cannabidiolul inhibă angiogeneza prin mecanisme multiple . Br J Pharmacol (2012) 167 ( 6 ):1218–31. 10.1111/j.1476-5381.2012.02050.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Vaccani A, Massi P, Colombo A, Rubino T, Parolaro D. Cannabidiolul inhibă migrarea celulelor gliomului uman printr-un mecanism independent de receptorul canabinoid . Br J Pharmacol (2005) 144 ( 8 ):1032–6. 10.1038/sj.bjp.0706134 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Shrivastava A, Kuzontkoski PM, Groopman JE, Prasad A. Cannabidiolul induce moartea celulară programată în celulele canceroase de sân prin coordonarea discuțiilor între apoptoză și autofagie . Mol Cancer Ther (2011) 10 ( 7 ):1161–72. 10.1158/1535-7163.MCT-10-1100 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
McKallip RJ, Jia W, Schlomer J, Warren JW, Nagarkatti PS, Nagarkatti M. Apoptoza indusă de canabidiol în celulele leucemiei umane: un rol nou al canabidiolului în reglarea expresiei p22phox și Nox4 . Mol Pharmacol (2006) 70 ( 3 ):897–908. 10.1124/mol.106.023937 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Brown I, Cascio MG, Rotondo D, Pertwee RG, Heys SD, Wahle KW. Canabinoizi și endocannabinoizi omega-3/6 ca morți celulare și modulatori anticancer . Prog Lipid Res (2013) 52 ( 1 ):80–109. 10.1016/j.plipres.2012.10.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Munson AE HL, Friedman MA, Dewey WL, Carchman RA. Activitatea antineoplazică a canabinoizilor . J Natl Cancer Inst (1975) 55 ( 3 ):597–602. 10.1093/jnci/55.3.597 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Bogdanović V, Mrdjanović J, Borišev I. O revizuire a potențialului terapeutic antitumoral al canabinoizilor . J Altern Complement Med (2017) 23 ( 11 ):831–6. 10.1089/acm.2017.0016 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Jin Z, Jin RH, Ma C, Li HS, Xu HY. Nivelul de expresie seric al miR-504 poate face diferența între glioblastomul multiform și metastaza cerebrală solitară a carcinomului pulmonar fără celule mici . J BUON Off J Balkan Union Oncol (2017) 22 ( 2 ):474–80. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ și colab.. Radiotherapy Plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastom . N Engl J Med (2005) 352 ( 10 ):987–96. 10.1056/NEJMoa043330 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Dennis G, Jr., Sherman BT, Hosack DA, Yang J, Gao W, Lane HC, et al.. David: Baza de date pentru adnotare, vizualizare și descoperire integrată . Genome Biol (2003) 4 ( 5 ): P3. 10.1186/gb-2003-4-5-p3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Wilson TA KM, Harter DH. Glioblastom multiform: stadiul tehnicii și terapiile viitoare . Surg Neurol Int (2014) 5:64 . 10.4103/2152-7806.132138 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Kesari S. Înțelegerea biologiei tumorii glioblastomului: potențialul de a îmbunătăți diagnosticul și tratamentele curente . Semin Oncol (2011) 38 ( Suppl 4 ):S2–10. 10.1053/j.seminoncol.2011.09.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Rocha FCMd, Stefano SC, da Silveira DX. Revizuirea sistematică a literaturii privind studiile clinice și experimentale privind efectele antitumorale ale canabinoizilor în glioame . J Neurooncol (2014) 116 :11–24. 10.1007/s11060-013-1277-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Rodriguez-Almaraz JE, Chang S, Clarke J, Oberheim-Bush NA, Taylor J, Buerki R, și colab.. O revizuire sistematică și meta-analiză care examinează efectele canabisului și derivaților săi la adulți cu tumori maligne ale SNC . Neurooncol Pract (2020) 7 ( 4 ):376–83. 10.1093/nop/npaa013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Guzmán M DM, Blázquez C, Ravina J, Rosa MC, Galve-Roperh I, Sánchez C și colab.. Un studiu clinic pilot al Delta9-tetrahidrocannabinol la pacienții cu glioblastom multiform recurent . Br J Cancer (2006) 95 ( 2 ):197–203. 10.1038/sj.bjc.6603236 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Administratie TG. Conformitate cu produsele terapeutice (Standard pentru canabis medicinal) Ordinul TOG 93 2017 . Australia: Guvernul Australian; (2020). Disponibil la: https://www.tga.gov.au/sites/default/files/conforming-tgo-93-standard-medicinal-cannabis.pdf . [ Google Scholar ]63.
Lien K, Zeng L, Nguyen J, Cramarossa G, Cella D, Chang E și colab.. Fact-Br for Assessment of Quality of Life in Patients Receiving Treatment for Brain Metastases: A Literature Review . Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (2011) 11 ( 6 ):701–8. 10.1586/erp.11.67 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Lin NU, Lee EQ, Aoyama H, Barani IJ, Barboriak DP, Baumert BG și colab.. Criterii de evaluare a răspunsului pentru metastazele creierului: propunere de la grupul RANO . Lancet Oncol (2015) 16 ( 6 ):e270–8. 10.1016/S1470-2045(15)70057-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Sănătate NIo . Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse v4.0 (Ctcae) . În: Institutul NC, editor. Statele Unite ale Americii: Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA; (2009). p. 1–79. [ Google Scholar ]66.
Piil K, Jakobsen J, Christensen KB, Juhler M, Jarden M. Calitatea vieții legate de sănătate la pacienții cu glioame de grad înalt: un studiu longitudinal cantitativ . J Neurooncol (2015) 124 ( 2 ):185–95. 10.1007/s11060-015-1821-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
MacCallum CA, Russo EB. Considerații practice în administrarea și dozarea canabisului medical . Eur J Internal Med (2018) 49 :12–9. 10.1016/j.ejim.2018.01.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Kis B, Ifrim FC, Buda V, Avram S, Pavel IZ, Antal D și colab.. Cannabidiol-From Plant to Human Body: A Promising Bioactive Molecule With Multi-Target Effects in Cancer . Int J Mol Sci (2019) 20 ( 23 ): 5905. 10.3390/ijms20235905 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Către utilizarea canabinoizilor ca agenți antitumorali . Nat Rev Cancer (2012) 12 ( 6 ):436–44. 10.1038/nrc3247 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, Afaq F, Mukhtar H. Canabinoizi pentru tratamentul cancerului: progres și promisiune . Cancer Res (2008) 68 ( 2 ):339–42. 10.1158/0008-5472.CAN-07-2785 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Pellati F, Borgonetti V, Brighenti V, Biagi M, Benvenuti S, Corsi L, et al.. And Nonpsychoactive Cannabinoids: Their Chemistry and Role Against Oxidative Stress, Inflammation, and Cancer . BioMed Res Int (2018) 2018 :1691428. 10.1155/2018/1691428 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Kozela E, Pietr M, Juknat A, Rimmerman N, Levy R, Vogel Z. Cannabinoids Delta(9)-tetrahidrocannabinol and Cannabidiol inhibă diferențial NF-kappaB activat de lipopolizaharide și interferon-beta/STAT în căile proinflamatorii B2 Celule microgliale . J Biol Chem (2010) 285 ( 3 ):1616–26. 10.1074/jbc.M109.069294 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Solinas M, Massi P, Cinquina V, Valenti M, Bolognini D, Gariboldi M și colab.. Cannabidiolul, un compus canabinoid non-psihoactiv, inhibă proliferarea și invazia în celulele de gliom U87-MG și T98G printr-un efect multițintă . PloS One (2013) 8 ( 10 ):e76918. 10.1371/journal.pone.0076918 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Wang T, Collet JP, Shapiro S, Ware MA. Efectele adverse ale canabinoizilor medicali: o revizuire sistematică . CMAJ Can Med Assoc JJ l’Assoc Med Canadienne (2008) 178 ( 13 ):1669–78. 10.1503/cmaj.071178 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Jackson C, Westphal M, Quiñones-Hinojosa A. Complications of Glioma Surgery . Handb Clin Neurol (2016) 134 :201–18. 10.1016/B978-0-12-802997-8.00012-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Pellerino A, Franchino F, Soffietti R, Ruda R. Overview on Current Treatment Standards in High-Grade Gliomas . QJ Nucl Med Mol Imaging (2018) 62 ( 3 ):225–38. 10.23736/S1824-4785.18.03096-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Omuro A, DeAngelis LM. Glioblastomul și alte glioame maligne: o revizuire clinică . Jama (2013) 310 ( 17 ):1842–50. 10.1001/jama.2013.280319 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Kirkpatrick JP, Sampson JH. Glioame maligne recurente . Semin Radiat Oncol (2014) 24 ( 4 ):289–98. 10.1016/j.semradonc.2014.06.006 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Frontiers Media SA
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
