•Inserțiile vaginale cu artesunat sunt sigure și tolerabile la pacienții care au CIN2/3.
•Inserțiile vaginale cu artesunat pot fi autoadministrate și necesită o logistică minimă a lanțului de frig.
•Artesunatul intravaginal aplicat local poate elimina atât leziunile CIN2/3, cât și HPV.
Abstract
Obiectiv
Cele mai multe opțiuni de tratament pentru neoplazia intraepitelială cervicală 2/3 (CIN2/3) sunt fie exciziale, fie ablative și necesită vizite succesive la furnizorii de servicii medicale. Artesunatul, un compus care este aprobat de OMS pentru tratamentul malariei acute, are, de asemenea, efect citotoxic asupra celulelor scuamoase transformate de HPV. Am efectuat un prim studiu de creștere a dozei de fază I la om pentru a evalua siguranța și eficacitatea inserturilor vaginale de artesunat autoadministrate în CIN2/3 confirmat prin biopsie.
Metode
Analizele de siguranță s-au bazat pe pacienții cărora li sa administrat cel puțin o doză și au fost evaluate în funcție de severitatea, frecvența și durata evenimentelor adverse raportate. Tolerabilitatea a fost evaluată ca procent de subiecți capabili să-și completeze regimul de dozare desemnat. Analizele modificate ale intenției de tratament pentru eficacitate și clearance-ul viral s-au bazat pe pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză pentru care erau disponibile date privind obiectivele finale. Eficacitatea a fost definită ca regresie histologică la CIN1 sau mai puțin. Clearance-ul viral a fost definit ca absența genotipurilor HPV detectate la momentul inițial.
Rezultate
Un total de 28 de pacienți au primit 1, 2 sau 3 cicluri de tratament de cinci zile în săptămânile 0, 2 și, respectiv, 4 de studiu, înainte de o rezecție planificată, standard de îngrijire, în săptămâna 15 de studiu. Evenimentele adverse raportate au fost ușoare. , și autolimitat. În analiza intenției de tratare modificată, regresia histologică a fost observată la 19/28 (67,9%) subiecți. Eliminarea genotipurilor HPV detectate la momentul inițial a avut loc la 9 din cei 19 (47,4%) subiecți ale căror leziuni au suferit regresie histologică.
Concluzii
Inserțiile vaginale de artesunat autoadministrate au fost sigure și bine tolerate, la doze eficiente clinic pentru tratarea CIN2/3. Aceste constatări sprijină continuarea studiilor clinice de fază II.
Persistența infecției cu papilomavirus uman după conizarea terapeutică pentru CIN 3: este o alarmă pentru reapariția bolii?.Ginecol. Oncol. 2000; 79 : 294-299Vedeți în articol
Factori de risc pentru recidiva neoplaziei intraepiteliale cervicale după conizare: un studiu de 10 ani.EURO. J. Obstet. Ginecol. Reprod. Biol. 2012; 165 : 86-90Vedeți în articol
Predicția recidivei după tratamentul pentru neoplazia intraepitelială cervicală de grad înalt: rolul testării papilomavirusului uman și vârsta la conizare.BJOG. 2006; 113 : 1303-1307Vedeți în articol
Estimări ale costurilor medicale directe anuale pentru prevenirea și tratamentul bolilor asociate cu papilomavirus uman în Statele Unite.Vaccin. 2012; 30 : 6016-6019Vedeți în articol
Organizația Mondială a Sănătății. Ghid pentru tratamentul malariei. Ediția a II-a, martie 2010. Ediția a II-a Ed. Geneva, Elveția: Organizația Mondială a Sănătății; 2010.Vedeți în articol
Farmacocinetica artesunatului/dihidroartemisininei în malaria acută falciparum în timpul sarcinii: absorbție, biodisponibilitate, dispoziție și efecte ale bolii.Br. J. Clin. Pharmacol. 2012; 73 : 467-477Vedeți în articol
Tratamentul tumorilor stabilite cu un vaccin nou care îmbunătățește prezentarea de clasa II de histocompatibilitate majoră a antigenului tumoral.Cancer Res. 1996; 56 : 21-26Vedeți în articol
Derivați de deoxiartemisinină din fotooxigenarea anhidrodeoxidihidroartemisininei și evaluarea lor citotoxică.J. Nat. Prod. 2002; 65 : 184-188Vedeți în articol
Factori care determină sensibilitatea sau rezistența liniilor celulare tumorale față de artesunat.Chim. Biol. Interacționa. 2010; 185 : 42-52Vedeți în articol
Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al terapiei orale cu artesunat pentru cancerul colorectal.EBioMedicine. 2015; 2 : 82-90Vedeți în articol
Studiu prospectiv de fază I necontrolat, deschis, pentru a defini o doză bine tolerată de artesunat oral ca terapie suplimentară la pacienții cu cancer de sân metastatic (ARTIC M33/2).Cancer mamar Res. Trata. 2017; 164 : 359-369Vedeți în articol
Terapie suplimentară pe termen lung (utilizare compasivă) cu artesunat oral la pacienții cu cancer de sân metastatic după participarea la un studiu de fază I (ARTIC M33/2).Fitomedicina. 2019; 54 : 140-148Vedeți în articol
Un studiu de fază I al artesunatului intravenos la pacienții cu tumori maligne avansate ale tumorilor solide.Cancer Chemother. Pharmacol. 2018; 81 : 587-596Vedeți în articol
Dihidroartemisinina este citotoxică pentru celulele epiteliale care exprimă papilomavirus in vitro și in vivo.Cancer Res. 2005; 65 : 10854-10861Vedeți în articol
Studiu de teren de siguranță și eficacitate al artesunatului pentru câinii cu tumori nerezecabile.Anticancer Res. 2013; 33 : 1819-1827Vedeți în articol
Richard Schlegel D-PH, Astrid Baege. Utilizarea artemisininei pentru tratarea tumorilor induse de virusuri oncogene și pentru tratarea infecțiilor virale. În: Patent US, editor. SUA2011.Vedeți în articol
Artemisinine rectale pentru malarie: o revizuire a eficacității și siguranței din datele individuale ale pacienților în studiile clinice.BMC Infect. Dis. 2008; 8 39Vedeți în articol
Istoria naturală a neoplaziei cervicale și riscul de cancer invaziv la femeile cu neoplazie intraepitelială cervicală 3: un studiu de cohortă retrospectiv.Lancet Oncol. 2008; 9 : 425-434Vedeți în articol
Regresia spontană a displaziei cervicale de grad înalt: efectele tipului de papilomavirus uman și fenotipului HLA.Clin Cancer Res. 2005; 11 : 4717-4723Vedeți în articol
Vaccinarea terapeutică intramusculară care vizează HPV16 induce răspunsuri ale celulelor T care se localizează în leziunile mucoasei.Sci. Transl. Med. 2014; 6 : 221ra13Vedeți în articol
Siguranța, eficacitatea și imunogenitatea VGX-3100, un vaccin ADN sintetic terapeutic care vizează proteinele papilomavirusului uman 16 și 18 E6 și E7 pentru neoplazia intraepitelială cervicală 2/3: un studiu de fază 2b randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.Lancet. 2015; 386 : 2078-2088Vedeți în articol
Cartea albă AACR: modelarea viitorului prevenirii cancerului – o foaie de parcurs pentru promovarea științei și a sănătății publice.Cancer Prev. Res. (Fila.). 2018; 11 : 735-778Vedeți în articol
Cancerul a devenit o problemă de sănătate globală, reprezentând unul din șase decese. În ciuda progreselor recente în terapia cancerului, există încă o nevoie din ce în ce mai mare de noi terapii ușor accesibile. Procesul de descoperire și dezvoltare a medicamentelor este anevoios și durează mulți ani și, deși este în desfășurare, timpul până când compușii de plumb actuali ajung la faza de testare clinică este foarte lung. Reutilizarea medicamentelor a câștigat recent o atenție semnificativă, deoarece accelerează procesul de descoperire a unor noi entități pentru terapia anticancer. Un astfel de potențial candidat este medicamentul antimalaric, artemisinina, care a demonstrat activități anticancer in vitro și in vivo.. În această revizuire, sunt rezumate mecanismele moleculare și celulare majore care stau la baza efectului anticancer al artemisininei și al derivaților săi. Mai mult, mecanismele majore de acțiune și unele căi cheie de semnalizare ale acestui grup de compuși au fost revizuite pentru a explora potențiale ținte care contribuie la proliferarea și metastazarea celulelor tumorale. În ciuda profilului său stabilit în tratamentul malariei, au fost discutate proprietățile farmacocinetice, potența anticancer și formulările actuale care împiedică traducerea clinică a artemisininei ca agent anticancer. În cele din urmă, sunt identificate potențiale soluții sau strategii noi pentru a depăși blocajele în reutilizarea compușilor de tip artemisinină ca medicamente anticancer.
Aplicarea clinică a artemisininelor în terapia cancerului
S-a constatat că 10 pacienți au boala stabilă (considerată ca un beneficiu clinic)
Au fost înregistrate 72 de EA care au fost posibil legate de ART
5 pacienți au prezentat progresie
86,1% dintre reacțiile adverse posibil legate de TAR au fost rezolvate la momentul ultimei vizite de studiu
Studiu prospectiv monocentric și deschis necontrolat de fază I de determinare a dozei pe 13 pacienți cu cancer de sân metastatic pentru utilizare pe termen lung cu compasiune
ART oral 100 mg OD SAU 150 mg OD SAU 200 mg OD Terapia suplimentară la terapia oncologică bazată pe ghid
6 pacienți cu 150 sau 200 mg OD (1,8–3,3 mg/kg BW/zi) au avut boala stabilă până la ultima urmărire
Creșterea probabilității de supraviețuire fără recidivă comparativ cu placebo după 3 ani (0,89 vs 0,5)
Niciun pacient care a primit ART nu a avut niveluri crescute de antigen carcinoembrionar (CEA) în comparație cu grupul placebo în care 3 pacienți au avut niveluri crescute de CEA
2 pacienți care se aflau la limita inferioară a greutății de includere au dezvoltat leucopenie
Faza I 19 pacienți adulți cu tumori solide refractare
IV ART 8, 12, 18, 25, 34 și 45 mg/kg administrate în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile administrate sub formă de împingere IV de 5 minute
Niciun pacient nu a avut răspuns complet sau parțial
18 mg/kg într-un ciclu de administrare de 3 săptămâni Zi 1/Zi 8 s-a dovedit a fi doza maximă tolerată
Toxicitățile limitatoare ale dozei au inclus mielosupresie, disfuncție hepatică, greață și vărsături necontrolate, hipersensibilitate
Au fost raportate efecte secundare ale anemiei, oboselii, N&V, anorexiei, amețelii
4 pacienți aveau boală stabilă, dintre care 3 aveau cancer ampular, renal și ovarian. Au fost la nivelurile de doză de 18, 12 și, respectiv, 8 mg/kg
Celălalt cu boală stabilă a fost la doza de 18 mg/kg și a experimentat o reducere cu 10% a măsurilor tumorale
Faza I de creștere a dozei studiul 28 de femei cu neoplazie intraepitelială cervicală 2/3 (CIN2/3)
ART intravaginal Grupa 1: un ciclu de tratament de inserții de 50 mg. Următoarele 3 grupuri: 1, 2 sau 3 cicluri de tratament de inserție(e) de 200 mg, în săptămânile 0, 2 și 4 ale studiului Fiecare ciclu de tratament a inclus o singură doză de insert vaginal timp de 5 nopți la rând
Regresia histologică la CIN1 sau mai puțin observată la 68% dintre subiecți
Fără efecte secundare intolerabile care să ducă la retragere
Un studiu clinic efectuat la pacienți cu tumori solide a evidențiat doza maximă tolerată de ART IV ca 18 mg/kg într-un regim de Zi 1/Ziua 8 cu un ciclu de administrare de 3 săptămâni cu toxicități limitatoare de doză, cum ar fi mielosupresia, disfuncția hepatică și necontrolată. greață și vărsături ( Deeken și colab., 2018 ). Alte efecte secundare au inclus anemie, oboseală, amețeli și anorexie ( Deeken și colab., 2018 ) la o doză mult mai mică decât doza eficientă utilizată în studiile in vivo . Acest rezultat indică faptul că studiile in vivo nu reprezintă cu exactitate date de toxicitate la om. În timp ce gama terapeutică eficientă in vivo poate fi de până la 200 mg/kg/zi, aceeași doză nu poate fi utilizată la om. Trebuie avută prudență în continuarea cu doze mai mari de ART, care sunt probabil să fie mai eficiente, dar mai puțin sigure.
Un alt studiu a arătat activitatea anticanceroasă a ART la pacienții cu cancer colorectal, ceea ce este în concordanță cu studiile anterioare in vitro și in vivo ( Li și colab., 2008 ; Chen GQ. și colab., 2020 ). Tratamentul cu 200 mg ART oral a crescut rata de supraviețuire fără recurență comparativ cu placebo după 3 ani ( Krishna și colab., 2015 ), dar doi pacienți la limita inferioară a greutății au dezvoltat leucopenie.
Studiul ARCTIC M33/2 efectuat la pacienții cu cancer de sân metastatic a folosit TAR ca adjuvant pentru tratamentul cancerului bazat pe ghidul pacienților timp de 4 săptămâni; 10 din 23 de pacienți au avut boală stabilă, în timp ce cinci pacienți au prezentat progresia bolii ( von Hagens și colab., 2017 ). Prin urmare, în timp ce 200 mg ART oral a fost stabilită ca o doză relativ sigură, eficacitatea acestei doze rămâne neconcludentă. Studiul ARCTIC M33/2 a fost extins pentru utilizare pe termen lung cu compasiune la 13 pacienți care nu au prezentat niciun eveniment advers relevant din punct de vedere clinic în studiul original de fază I. Rezultatele studiului de urmărire au sugerat efectele dependente de doză ale ART; un număr mai mare de pacienți cărora li sa administrat doze mai mici (100 mg/kg/zi) au prezentat progresie a bolii decât pacienții cărora li s-a administrat doze mai mari (von Hagens și colab., 2019 ). La unii pacienți, au fost raportate până la 37 de luni de utilizare a ART, demonstrând siguranța utilizării pe termen lung a ART oral la acest interval de doze.
Puține studii clinice care au fost efectuate până în prezent sunt limitate la studiile de fază I care au implicat populații de studiu relativ mici. Prin urmare, studii mai bine concepute sunt asteptate
Introducere
Cancerul a reprezentat o provocare din ce în ce mai mare în sistemul de sănătate și este una dintre cele mai mari probleme de sănătate la nivel mondial. Este a doua cauză de deces la nivel mondial după boala cardiacă ischemică. În 2018, boala a dus la aproximativ 9,6 milioane de decese ( Organizația 2018 ). O creștere a cazurilor de cancer asociate cu îmbătrânirea populației poate crește presiunea asupra sistemului de sănătate și este cu siguranță un motiv de îngrijorare ( Board, 2015 ).
În ciuda progresului semnificativ în terapia cancerului în ultimul deceniu, chimioterapia este încă principalul tratament ( Institutul Național al Cancerului, 2015 ). Terapiile noi, cum ar fi terapia țintită și imunoterapia, nu sunt ușor accesibile din cauza costului lor ridicat. În plus, terapia țintită arată adesea eficacitate în anumite tipuri de cancer care prezintă biomarkeri selectați la un grup mic de pacienți, iar majoritatea pacienților cu cancer nu răspund la imunoterapie ( Ventola, 2017 ). Prin urmare, există încă o cerere nesatisfăcută de a dezvolta medicamente anticancer mai eficiente și mai ieftine și de a identifica compușii principali pentru dezvoltarea acestor medicamente.
Costul dezvoltării unui nou medicament împotriva cancerului este extrem de mare, iar procesul de la identificarea țintei până la studiile clinice de fază III necesită timp. Prin urmare, reutilizarea medicamentelor devine o abordare alternativă din ce în ce mai explorată la conducta tradițională de descoperire și dezvoltare a medicamentelor ( Lim et al., 2021 ; Ren et al., 2021 ). Deoarece datele despre medicamentele existente sunt disponibile în mare măsură, nu sunt necesare studii suplimentare privind farmacologia, farmacocinetica și siguranța acestora ( Sleire et al., 2017 ). Astfel, reutilizarea medicamentelor poate reduce foarte mult durata procesului de dezvoltare a medicamentelor și timpul de a ajunge pe piață ca terapie oncologică ( Parvathaneni et al., 2019).), reducând considerabil costul și crescând accesul pacienților la tratament ( Parvathaneni et al., 2019 ).
Un grup de compuși care este în prezent explorat pentru reutilizarea medicamentelor este artemisinina (ARS) și derivații săi (denumite în continuare artemisinine). Artemisininele sunt trioxani sesquiterpenici (Figura 1A) care au fost utilizate clinic pentru tratarea malariei ( Augustin și colab., 2020 ; Wang și colab., 2020 ; Wang și colab., 2021 ). Doza maximă recomandată este de 200 mg pe zi timp de 3 zile pentru terapia orală a malariei necomplicate ( Organizația, 2015). Acest regim de dozare s-a dovedit a fi sigur și eficient pentru tratamentul malariei. Cu toate acestea, cancerul este o afecțiune cronică care poate necesita un tratament pe termen lung cu artemisinine, spre deosebire de o infecție acută precum malaria. În plus, tratamentul cancerului poate necesita o doză mai mare de medicament pentru a fi eficient, ceea ce duce la niveluri mai mari de toxicitate decât cea observată în tratamentul malariei. Pentru tratamentul malariei severe se recomandă 2,4 mg/kg de artesunat IV (ART) administrat la 0, 12 și 24 de ore timp de până la 7 zile, ceea ce este considerabil mai mare decât cel necesar pentru tratarea malariei necomplicate și a reacțiilor adverse întârziate. au fost raportate hemolize la această doză ( Prevention, 2020, 28 mai). Nu este clar dacă astfel de reacții adverse vor fi mai proeminente la dozele utilizate pentru tratamentul cancerului, deoarece nu a fost încă stabilit un regim de dozare pentru tratamentul cancerului. Prin urmare, siguranța artemisininelor în terapia cancerului pe termen lung necesită investigații suplimentare.
Structura chimică și activitatea anticanceroasă a artemisininelor. (A) Structura chimică a artemisininelor (B) Activitatea anticanceroasă multifuncțională a artemisininelor.
În timp ce majoritatea studiilor au arătat eficacitatea anticanceroasă in vitro și in vivo a artemisininelor, până în prezent au fost efectuate studii clinice limitate la subiecți umani. Prin urmare, caracterul practic al translației clinice a artemisininelor ca agenți anticancer este incert. Această recenzie subliniază activitatea potențială anticanceroasă a artemisininelor. În plus, sunt discutate în detaliu proprietățile farmacocinetice ale artemisininelor, unul dintre cele mai importante aspecte în dezvoltarea medicamentelor anticancer. Acest articol de revizuire va îmbunătăți înțelegerea noastră cu privire la limitările dezvoltării artemisininelor ca medicamente anticancer la subiecții umani și va sugera soluții potențiale și noi strategii pentru a depăși aceste provocări.
Am efectuat o căutare în literatură pe PubMed, Scopus și embase. Prima căutare a avut ca scop identificarea studiilor privind efectul anticancer al artemisininelor; astfel au fost utilizați termenii de căutare („artemisinine” [Mesh] ȘI „Neoplasms” [Mesh]) SAU ((artemisinin [Titlu/Rezumat]) ȘI (cancer [Titlu/Rezumat]). Strategia de căutare este ilustrată înFigura 2.
Strategia de căutare primară pentru proprietățile anticanceroase ale artemisininelor.
S-a efectuat o altă căutare pentru a înțelege proprietățile farmacocinetice ale artemisininelor și au fost utilizați următorii termeni de căutare ((„artemisinins” [Mesh]) SAU ((artemisinin [Titlu/Rezumat]) ȘI ((„Farmacocinetics” [Mesh]) SAU (farmacocinetic [Titlu/Rezumat])). Dublatele au fost eliminate folosind Endnote și titlurile și rezumatele au fost verificate în conformitate cu criteriile de excludere, așa cum este ilustrat înFigura 2.
Este important să înțelegem proprietățile farmacocinetice ale unui medicament pentru a determina potențialul său de utilizare clinică. Au fost efectuate multe studii pentru a determina parametrii farmacocinetici ai artemisininelor. Principalele caracteristici farmacocinetice ale artemisininelor și anume absorbția, distribuția, metabolismul și excreția sunt elaborate în Absorbția artemisininelor – Eliminarea artemisininelor .
Absorbția artemisininelor
O valoare ASC 0-∞ (aria sub curba de la momentul 0 extrapolată la timp infinit) de 657 μg h L −1 a fost observată într-un studiu pe voluntari sănătoși cărora li sa administrat oral 4 mg/kg de ART ( Na-Bangchang și colab., 2004 ). Pentru a calcula biodisponibilitatea absolută, această valoare a fost comparată cu cea a unui alt studiu pe voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză IV de 4 mg/kg de ART (valoarea AUC 0-∞ de 3.038 μg h L −1 ) ( Li și colab., 2009 ). Prin urmare, biodisponibilitatea absolută a fost estimată la 21,6%. În schimb, valoarea ASC 0-∞ a unui grup de pacienți cu malarie necomplicată care au primit 200 mg de ART oral a fost considerabil mare (4868 μg h L -1), indicând faptul că starea bolii poate afecta absorbția ( Newton și colab., 2002 ) deoarece pacienții cu malarie experimentează o expunere mai mare decât cea a voluntarilor sănătoși, așa cum este indicat de valorile AUC 0-∞ .
Pentru a înțelege mai bine potențialul translațional al artemisininelor ca agenți anticancerigen, au fost evaluate și valorile concentrației maxime (C max ). Valorile C max ale DHA au variat între 0,558–1,270 μM la voluntari sănătoși ( Teja-isavadharm și colab., 2001 ; Na-Bangchang și colab., 2004 ). La voluntarii sănătoși care au primit ART oral, valorile C max au variat între 0,174–1,830 μM ( Teja-isavadharm și colab., 2001 ; Batty și colab., 2002 ; Na-Bangchang și colab., 2004 ; Diem Thuy și colab., 2008; Li și colab., 2009 ). Mai mult, valorile C max au fost comparate cu IC50valorile liniilor celulare canceroase promițătoare obținute in vitro pentru a înțelege limitările în traducerea clinică. În comparație cu voluntarii sănătoși, pacienții cu malarie necomplicate au prezentat valori C max ridicate de 3,9–4,6 μM pentru utilizarea ART ( Binh și colab., 2001 ; Newton și colab., 2002 ) și 3,7–4,03 μM pentru DHA ( Binh și colab . ., 2001 ; Newton şi colab., 2002 ). Astfel, starea bolii afectează absorbția artemisininelor și sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine farmacocinetica artemisininelor la pacienții cu cancer.
Distribuția artemisininelor
S-a raportat că artesunatul are un volum mic de distribuție (Vd/F) de 0,0106–0,0920 L/kg, deoarece ART are o solubilitate bună și nu este lipofil [28]. Prin urmare, ART nu s-ar distribui bine în țesuturi și ar putea fi mai eficient în tratarea cancerelor precum leucemia, carcinomul hepatocelular (HCC) sau carcinomul cu celule renale, deoarece ficatul și rinichiul sunt organe foarte perfuzate. Artesunatul ar putea fi, de asemenea, util pentru tratamentul cancerelor metastatice. Un Vd/F scăzut implică, de asemenea, un timp scurt de înjumătățire prin eliminare (t 1/2 ). În contrast, s-a înregistrat că ARS are un Vd/F mult mai mare, variind de la 33,7 ± 16,1 la 38,4 ± 18,9 L/kg ( Ashton et al., 1998).) deoarece ARS este mai lipofil și mai puțin solubil în apă decât ART. Cu toate acestea, ARS este convertit în metabolitul activ DHA în organism, care are o solubilitate bună cu Vd/F de 1,46 L/kg raportat la pacienții cu cancer de sân metastatic ( Ericsson și colab., 2014 ).
Eliminarea artemisininelor
Studiile farmacocinetice au arătat un t 1/2 relativ scurt de artemisinine. Pentru ART, t 1/2 a fost de 0,41 ore ( Teja-isavadharm et al., 2001 ) după o doză orală de 100 mg la voluntari sănătoși. La o doză de 4 mg/kg, a fost raportată t 1/2 din 0,74 h ( Na-Bangchang şi colab., 2004 ). În general, t 1/2 a fost raportat a fi mai mic de 1 oră și dependent de doză; cu toate acestea, variațiile t 1/2 cu doza nu sunt drastice. Un t scăzut 1/2valoarea se aliniază cu o valoare scăzută a Vd/F, ceea ce implică faptul că este necesară o schemă de dozare mai frecventă pentru tratamentul anticancer cu ART, deoarece acesta este eliminat din organism relativ rapid. Clearance-ul oral al ART a fost raportat a fi de 20,6 ± 10,6 L/h/kg ( Teja-isavadharm et al., 2001 ) pentru o doză orală de 100 mg, care este considerabil mare. Datorită solubilității sale ridicate, ART este eliminată prin rinichi. Este important să înțelegeți metabolismul și clearance-ul unui medicament pentru a determina doza recomandată. Cu toate acestea, pentru a determina cu succes un regim de dozare, trebuie identificată valoarea C max dorită.
Provocările în reutilizarea artemisininelor ca medicamente anticancer pot fi depășite prin utilizarea diferitelor formulări și terapii combinate bazate pe proprietățile farmacocinetice ale acestor medicamente.
Mecanisme de acțiune care stau la baza activității anticanceroase a artemisininelor
Artemisininele posedă activitate anti-cancer, deși mecanismele de bază rămân neclare. În general, artemisininele acționează prin căi similare, deoarece au o structură specială numită punte de peroxid, care este puternic asociată cu citotoxicitatea necesară activităților lor antimalarice și anticanceroase ( Liao și colab., 2014 ; Tran și colab., 2014 ; Xu et al. , 2015 ; Tong et al., 2016 ). Un model de moarte celulară a dezvăluit un mecanism anticancer distins al artemisininelor prin inducerea morții celulare feroptotice ( Zhu și colab., 2021).). Alte mecanisme comune de acțiune includ inducerea autofagiei, oprirea ciclului celular și apoptoza. Inhibarea proliferării celulare și a metastazelor a fost observată atât în studiile in vitro , cât și in vivo ( Hou și colab., 2008 ; Michaelis și colab., 2010 ; Wang și colab., 2012 ; Tran și colab., 2014 ; Xu și colab ., 2014; 2015 ; Tong et al., 2016 ) (Figura 3). Prin urmare, căi multiple de semnalizare sunt implicate în activitățile anticancer ale artemisininelor în diferite tipuri de cancer. Această secțiune se concentrează pe mecanismele comune, care sunt detaliate în continuare întabelul 1.
Mecanisme de acțiune care stau la baza activității anticanceroase a artemisininelor. O vedere schematică a căilor de diafonie moleculară a implicat mecanisme anticanceroase ale artemisininelor, inclusiv (A) inducerea feroptozei, (B) inducerea autofagiei, (C) oprirea ciclului celular, (D) creșterea apoptozei, (E) inhibarea angiogenezei, și (F) invazie și metastază.
TABELUL 1
IC 50 și Mecanismele artemisininelor in vitro .
Tipul de cancer
Linie celulara
Valoarea IC50 ( µM )
Mecanism de acțiune
Ref
24 ore
48H
72H
Artemisinina
Cancerul vezicii biliare
GBC-SD
—
49,1 ± 1,69
—
Reglați p16, reduceți CDK4 și ciclina D1 pentru a induce oprirea ciclului celular în faza G1
Inhiba ciclina D1 pentru a induce oprirea ciclului celular în faza G1 și pentru a suprima viabilitatea celulară
H1299
—
—
—
NCI-H292
—
—
—
Induceți privarea de cisteină și inhibați GPX4 pentru a crește sensibilitatea celulelor canceroase la ferroptoză într-o manieră dependentă de timp și doză
Îmbunătățește aderența celulară și inhibă metastaza prin calea Wnt/β-catenină prin blocarea translocației subcelulare a β-cateninei și E-cadherinei la joncțiunile aderente ale membranei
Creșterea chimiosensibilității la alți agenți
CEM
~0,10
–
—
Generați ROS și induceți apoptoza prin calea intrinsecă
Ferroptoza, o formă oxidativă, dependentă de fier, de moarte celulară reglată, este caracterizată prin acumularea de ROS și produse de peroxidare a lipidelor la niveluri letale ( Stockwell et al., 2017 ). Dovezile emergente sugerează că declanșarea ferroptozei este o strategie terapeutică promițătoare pentru a ucide celulele canceroase, în special pentru eradicarea afecțiunilor maligne agresive care sunt rezistente la terapiile tradiționale ( Liang et al., 2019 ). În comparație cu celulele normale, feritina, o proteină majoră de depozitare a fierului, esențială pentru homeostazia fierului, este supraexprimată în multe celule canceroase ( Buranrat și Connor, 2015). De obicei, nivelul ridicat de feritină în sânge este un marker de prognostic slab la pacienții cu cancer, ceea ce duce la o boală agresivă. Alte molecule endogene, cum ar fi glutationul, nicotinamida adenin dinucleotidă fosfat și glutation peroxidaza 4 (GPX4) au fost, de asemenea, strâns legate de reglarea feroptozei ( Stockwell și colab., 2017 ).
Dihidroartemisinina face celulele canceroase mai sensibile la ferroptoză prin creșterea acumulării celulare de ioni liberi datorită capacității sale de a induce degradarea lizozomală a feritinei într-o manieră independentă de autofagie ( Chen X. și colab., 2020 ). Dihidroartemisinina a crescut ferroptoza indusă de inhibarea GPX4 în unele celule canceroase atât în modele in vitro , cât și in vivo prin knockout-ul inductibil al GPX4 ( Chen X. și colab., 2020 ). Du şi colab. a dezvăluit că DHA, principalul metabolit activ al ART, ar putea fi un agent terapeutic promițător pentru a ținti în mod preferențial celulele de leucemie mieloidă acută prin inducerea ferroptozei ( Du și colab., 2019 ). Jiang şi colab.a demonstrat că ART ar putea regla bazinul de fier labil (LIP) prin promovarea degradării lizozomale a feritinei prin acidificarea lizozomală, inducând astfel moartea celulară dependentă de ROS în celulele HCC. Acumularea de fier labil în reticulul endoplasmatic a promovat producția excesivă de ROS și perturbarea severă a reticulului endoplasmatic, ducând la moartea celulelor. Aceste descoperiri sugerează că ART este un agent anti-HCC sigur care perturbă homeostazia fierului ( Jiang et al., 2021 ). În plus, artesunatul a îmbunătățit foarte mult efectele anticancer ale dozei mici de sorafenib împotriva HCC prin inducerea stresului oxidativ și feritinofagiei mediate de lizozomi, două aspecte esențiale ale ferroptozei ( Li ZJ. și colab., 2021 ). Mai mult, Hamacher-Brady et al.a demonstrat că ART ar putea declanșa moartea celulară programată (PCD) în celulele canceroase într-o manieră dependentă de nivelul de fier liber și de generarea de ROS ( Hamacher-Brady și colab., 2011 ). Mai mult, artesunatul ar putea inhiba turnover-ul autofagozomilor și ar putea cauza gruparea perinucleară a autofagozomilor, a endozomilor timpurii și târzii și a lizozomilor. Fierul lizozomal a fost sursa letală de ROS în amonte de permeabilizarea membranei exterioare mitocondriale, deoarece chelarea fierului lizozomal a blocat toți parametrii măsurați ai PCD indusă de ART, în timp ce încărcarea cu fier lizozomal a sporit moartea. Doi inhibitori lizozomali, clorochina și bafilomicina A1, au redus PCD indusă de ART, demonstrând că funcția lizozomală este necesară în procesul de semnalizare a PCD ( Hamacher-Brady și colab., 2011).). Efectul anticancer al ART poate fi atribuit, cel puțin parțial, feroptozei.
Inducerea autofagiei
Dovezile emergente sugerează că inducerea autofagiei este unul dintre mecanismele moleculare care stau la baza activității anticanceroase a artemisininelor ( Wang et al., 2012 ; Chen K. et al., 2014 ). Mitocondriile sunt organite moleculare importante care reglează atât apoptoza, cât și autofagia (PCD de tip II), iar generarea de ROS este unul dintre factorii declanșatori ai disfuncției mitocondriale. S-a observat că autofagia indusă de DHA în celulele leucemie K562, evidențiată de expresia proteinei LC3-II, este dependentă de ROS ( Wang et al., 2012 ). Efectul inhibitor al DHA asupra proliferării celulelor leucemie K562 a fost, de asemenea, dependent de nivelul de fier, indicând o asociere între autofagie și ferroptoză ( Wang et al., 2012 ).
Într-un studiu asupra celulelor canceroase de sân, ART ar putea inhiba proliferarea celulelor canceroase prin inducerea autofagiei [53]. Mai mult, ART a sensibilizat celulele canceroase de sân la chimioterapie cu epirubicină. Ca rezultat, ART a fost considerată un candidat terapeutic în terapia cancerului de sân [53]. Un studiu recent a evaluat efectele antineoplazice ale ART în celulele difuze de limfom cu celule B mari ( Chen et al., 2021 ). Rezultatele au arătat că ART a prezentat activitate anticancer prin multiple mecanisme de acțiune, inclusiv autofagie, așa cum este evidențiată de supraexprimarea LC3B-I/II, în timp ce expresia p62 a fost reglată în jos într-o manieră dependentă de doză după 24 de ore de tratament ART. În continuare, Chen și colab. investighează activitatea antitumorală a DHA în celulele canceroase ale esofagului ( Chen X. et al., 2020). Rezultatele au arătat că DHA ar putea inhiba capacitatea de migrare a celulelor Eca109 și TE-1 prin inducerea autofagiei. Ma și colab. de asemenea, au demonstrat rezultate similare că DHA a redus semnificativ viabilitatea celulelor Eca109 într-o manieră dependentă de doză și timp ( Ma et al., 2020 ). Împreună, aceste studii indică faptul că autofagia este unul dintre mecanismele cheie care stau la baza morții celulelor canceroase tratate cu artemisinina și derivații săi.
Inducerea opririi ciclului celular în faza G1 de către artemisinine este mediată de mai multe căi, inclusiv reglarea în jos a kinazei 4 dependente de ciclină (CDK4) și expresiei ciclinei D1 ( Hou și colab., 2008 ; Liao și colab., 2014 ; Tran și colab. al., 2014 ; Jia J. et al., 2016 ; Tong et al., 2016 ), ambele promovând proliferarea celulară. Mai mult, artemisinina a îmbunătățit expresia p16 ( Jia J. și colab., 2016 ), un supresor tumoral care inhibă CDK și limitează progresia ciclului celular. Oprirea ciclului celular în faza G2 / M a fost observată și în alte linii celulare, inclusiv J-Jhan, HCT116, H69, U251 ( Steinbrück și colab., 2010).), celulele de osteosarcom uman ( Xu și colab., 2011 ), cancerul de sân ( Chen K. și colab., 2014 ) și celulele de carcinom renal ( Jeong și colab., 2015 ) în urma administrării ART. În celulele de carcinom renal și celulele de cancer ovarian, oprirea ciclului celular în faza G 2 / M mediată de ART a fost dependentă de generarea ROS ( Jeong și colab., 2015 ; Greenshields și colab., 2017 ). În celulele canceroase de sân, ART a provocat oprirea ciclului celular în faza G 2 / M prin reglarea autofagiei ( Chen K. și colab., 2014 ). Oprirea ciclului celular este unul dintre mecanismele moleculare cheie ale activității anticanceroase a artemisininelor.
O cale comună prin care artemisininele au indus apoptoza este generarea de ROS care, la rândul său, dăunează organelelor, ADN-ului și proteinelor, ducând în cele din urmă la moartea celulelor canceroase ( Efferth și colab., 2007 ; Beccafico și colab., 2015 ; Pang și colab . ., 2016 ; Chen X. și colab., 2017 ). Apoptoza dependentă de ROS cauzată de calea intrinsecă mediată de Bax a fost observată în celulele Huh-7 și Hep3B după tratamentul cu ART ( Pang și colab., 2016).), în care a provocat activarea mitocondrială și eliberarea citocromului c și activarea ulterioară a caspazei-9. conducând la activarea caspazei-3, o caspază călău care distruge structurile celulare, cum ar fi poli (ADP-riboză) polimeraza, o enzimă implicată în repararea ADN-ului, care provoacă moartea celulelor ( Hou et al., 2008 ; Jia J. et al., 2016 ; Chen X. și colab., 2017 ). Într-un alt studiu, expunerea la artemisinine a condus la o creștere dependentă de doză a clivajului caspazei-3 în celulele HepG2 ( Hou și colab., 2008 ). Acest proces a fost evident și în leucemia K562 ( Zhou și colab., 2007 ) și celulele canceroase pancreatice ( Youns și colab., 2009 ). Cu toate acestea, activarea caspazei-3 nu este întotdeauna dependentă de ROS. Ambiistudiile in vitro și in vivo au arătat, de asemenea, că ART ar putea induce apoptoza independentă de ROS în celulele HepG2 ( Pang și colab., 2016 ).
Inhibarea angiogenezei
Angiogeneza este un factor cheie în creșterea tumorii, invazia și metastaza. Este parțial mediată de factorul de transcripție NF-kB și de factorii pro-angiogenici (inclusiv VEGF, IL-8, COX-2 și MMP-9) ( Ferrara și Kerbel, 2005 ; Liu și colab., 2021 ). Dihidroartemisinina a arătat efect anti-angiogenic atât în modelele de angiogeneză in vitro , cât și în modelele tumorale derivate din cancerul pancreatic in vivo ( Wang et al., 2011 ). Este posibil ca aceste efecte să fie mediate de inhibarea căii NF-kB și a factorilor de creștere pro-angiogenici din aval. În acest studiu, rezultatele au arătat că tratamentul celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane cu DHA a dus la o inhibare dependentă de doză a proliferării celulare și a formării tubului capilar.
Factorul de transcripție pleiotrop NF-kB reglează expresia mai multor gene, inclusiv VEGF și IL-8 ( Huang și colab., 2000 ). Activitatea constitutivă NF-kB conduce la supraexprimarea constitutivă a VEGF și IL-8, care contribuie la fenotipul angiogenic al cancerului pancreatic uman. După tratamentul cu DHA, scăderea expresiei VEGF și IL-8 in vitro și in vivo este asociată cu scăderea proliferării și a neovascularizării.
Artesunatul poate inhiba expresia VEGF, care este strâns legată de nivelul de VEGF secretat în mediul condiționat. Artesunatul are potențiale efecte anti-leucemie pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice sau ca adjuvant la regimurile standard de chimioterapie ( Zhou et al., 2007 ). Folosind celule KS-IMM derivate din leziunile de sarcom Kaposi ale pacienților cu transplant de rinichi, Dell E’va și colab. a demonstrat că ART ar putea inhiba creșterea celulelor canceroase și a celulelor endoteliale normale ale cordonului ombilical uman ( Dell’Eva și colab., 2004 ) ART reduce, de asemenea, angiogeneza in vivoîn ceea ce privește vascularizarea dopurilor Matrigel injectate subcutanat în șoareci singenici. În rezumat, ART este un medicament candidat promițător cu costuri reduse pentru tratamentul sarcomului Kaposi hipervascularizat. și pentru prevenirea angiogenezei tumorale.
Inhibarea căilor de semnalizare cheie
NF-kB este un factor de transcripție care reglează apoptoza și promovează tumorigeneza, proliferarea celulară, metastaza și angiogeneza la activare ( Chen H. și colab., 2009 ). Prin urmare, inhibarea căii NF-kB poate bloca aceste procese și poate duce la apoptoza celulară. În celulele canceroase pancreatice BxPC-3 și PANC-1, DHA a inhibat NF-kB și a scăzut producția de factor de creștere endotelial vascular (VEGF), IL-8, COX-2 și MMP-9 ( Wang et al., 2011 ) , promovând angiogeneza. NF-kB activează transcripția ciclinei D1 și Bcl-2. DHA a inhibat atât Bcl-2, cât și ciclina D1 ( Chen H. și colab., 2009 ), care sunt produșii genici din aval ai NF-kB. Întreruperea căii NF-B în diferite puncte a fost, de asemenea, observată în HCT116 ( Chen X. et al., 2017) și celulele canceroase pulmonare ( Rasheed și colab., 2010 ), după administrarea de ART, celulele HT-1080 ( Hwang și colab., 2010 ) după administrarea de DHA și celulele umane de cancer endometrial Ishikawa ( Tran și colab., 2014 ) după ARS administrare.
Tong și colab. a demonstrat că ARS, DHA și ART au indus oprirea ciclului celular în faza G1, inhibând astfel proliferarea celulelor A549 și H1299. Mai mult, artemisininele au inhibat alți markeri tumorali maligni prin migrare, invazie, celule stem canceroase și tranziție eptelial-mezenchimală (EMT) și au scăzut creșterea tumorii în modelul de șoarece xenogrefă. Folosind IWP-2, inhibitorul căii Wnt/β-cateninei și ARNsi Wnt5a, Tong și colab. a arătat că efectul anticancer al artemisininelor depinde parțial de inactivarea semnalizării Wnt/β-cateninei. Artemisinina a redus semnificativ nivelurile de proteine ale Wnt5-a/b și a crescut nivelurile de NKD2 și Axin2 și, în cele din urmă, a inhibat calea Wnt/β-cateninei ( Tong și colab., 2016 ). Xu și colab.a demonstrat că ART a indus apoptoza celulei SKM-1 într-o manieră dependentă de doză și timp prin inhibarea căii de semnalizare hiperactivă a β-cateninei ( Xu și colab., 2015 ).
Artemisininele inhibă proliferarea celulară și metastaza ( Hou și colab., 2008 ; Xu și colab., 2015 ; Tong și colab., 2016 ). Inhibarea căii Wnt/β-cateninei în cancerul pulmonar de către celulele DHA și SKM-1 prin ART a condus la creșterea expresiei E-cadherinei ( Xu și colab., 2015 ; Tong și colab., 2016 ), care mediază adeziunea celulă-celulă. . Aderența crescută celulă-celulă a suprimat metastaza tumorii ( Xu și colab., 2015). Într-un model de celule de fibrosarcom uman HT-1080, efectul anti-invaziv al DHA a fost cauzat de inhibarea fosforilării PKCalpha/Raf/ERK și JNK și reducerea activării NF-kB și AP-1, conducând astfel la reglarea în jos. a expresiei MMP-9. Prin urmare, DHA este un agent anti-metastatic eficient care funcționează prin reglarea în jos a expresiei MMP-9 ( Hwang și colab., 2010 ). Într-un alt studiu asupra celulelor HepG2, ARS a activat Cdc42, promovând acțiunea E-cadherinei, care este necesară pentru aderența celulară ( Weifeng și colab., 2011).). În plus, administrarea de artemisinine a reglat în jos expresia genei antigenului nuclear al celulelor proliferative, MMP2, p-p38, p-ERK1/2, markerii CSC și proteinele legate de EMT, care promovează creșterea tumorii, proliferarea și metastaza în cancerul pulmonar și celulele HCC și ale acestora. reglarea în jos ar inhiba creșterea tumorii ( Rasheed și colab., 2010 ; Weifeng și colab., 2011 ; Liao și colab., 2014 ; Tong și colab., 2016 ). Artemisininele au inhibat proliferarea în cancerul de prostată, osteosarcomul uman, HepG2 și celulele canceroase pancreatice ( Willoughby Sr și colab., 2009 ; Youns și colab., 2009 ; Xu și colab., 2011 ; Zeng și Zhang, 2011 ).
În general, artemisininele acționează prin căi multiple prin reglarea țintelor cheie de suprimare a ciclului celular, inducerea apoptozei, inhibarea căii de semnalizare NF-κB și suprimarea semnalizării protein kinazei activate de mitogen (MAPK).
Mai multe studii au demonstrat eficacitatea artemisininelor în modelele animale purtătoare de tumori. Tipurile de cancer identificate in vitro au fost tratate eficient cu artemisinine in vivo . Studiile in vivo au folosit regimuri de dozare mai agresive de artemisinine cu doze eficiente cuprinse între 50 și 100 mg/kg/dand au arătat o toxicitate redusă la animale ( Hou și colab., 2008 ; Willoughby Sr și colab., 2009 ; Du și colab., 2010 , Wang și colab., 2011 , Weifeng și colab., 2011 , Xu și colab., 2011 , Jeong și colab., 2015 , Jia L. și colab., 2016 , Jia și colab., 2016b ;Tong și colab., 2016 ). În xenogrefele HepG2 HCC, s-au observat rate de inhibare a tumorii de până la 79,6% după administrarea a 100 mg/kg/zi de ARS ( Weifeng et al., 2011 ). Un alt studiu a raportat o inhibare de 60,6% a creșterii tumorii după administrarea a 100 mg/kg/zi de DHA ( Hou și colab., 2008 ). Deoarece liniile celulare HCC nu au fost evidențiate în studiile in vitro anterioare , mecanismul de bază al eficacității DHA observat în xenogrefele HCC in vivo ar trebui explorat în continuare.
La acest interval de dozare, artemisininele au arătat un efect semnificativ și concludent asupra inhibării creșterii tumorii. Cu toate acestea, doza de 100 mg/kg/zi s-ar traduce la 3 g/zi pentru un adult de 60 kg, ceea ce este semnificativ mai mare decât doza sigură și eficientă stabilită pentru tratamentul malariei (200 mg/zi) ( Organization, 2015 ). Un alt rezultat promițător a fost observat în xenogrefele de cancer colorectal LOVO unde rata de inhibare a creșterii tumorii a fost de 52,2% ( Li și colab., 2008 ) la o doză de 300 mg/kg de două ori pe săptămână. Această discrepanță în regimurile de dozare între cazurile de malarie și studiile in vivo pe modele de șoareci xenogrefă poate face dificilă traducerea clinică.
În special, dintre mulți derivați ai artemisininei, ART are cele mai extinse date, astfel încât are cel mai mare potențial de a fi dezvoltat pentru utilizare ulterioară în tratamentul cancerului la om.
fază II sunt necesare pentru a investiga efectul artemisininelor asupra unui număr mai mare de pacienți și pentru a obține o perspectivă mai bună asupra siguranței și eficacității utilizării artemisininelor, în special a ART, ca agenți potențiali anticancer la populații mari.
Artemisininele, în special ART, s-au dovedit a fi medicamente promițătoare pentru a fi reutilizate pentru tratamentul cancerului. În viitor, ar trebui efectuate studii suplimentare de fază II și III pentru a obține o mai bună înțelegere a profilului de siguranță și eficacitate pe termen lung al artemisininelor la populații mari. Ar trebui explorate strategii suplimentare pentru a accelera dezvoltarea artemisininelor ca agenți anticancerigen.
Terapia combinată
Terapia combinată folosește mai mulți agenți pentru a trata o singură afecțiune, o strategie care este folosită în mod obișnuit în tratamentul cancerului. Utilizarea terapiei combinate are avantaje ale efectelor sinergice și aditive, deoarece diferite medicamente pot lucra pe căi moleculare diferite pentru a exercita un efect anticancer mai mare, conducând astfel la o eficacitate mai mare. Deoarece valorile IC50 ale tratamentului cancerului cu artemisinine sunt relativ mari, terapia combinată poate fi utilizată pentru a profita de efectul sinergic și pentru a reduce IC50 și pentru a minimiza orice toxicitate legată de doză deoarece terapia combinată permite utilizarea de doze mai mici de agenți multipli.
sinergism.Tabelul 4
TABELUL 4 . Terapii combinate promițătoare de artemisinine.
TABELUL 4
Terapii combinate promițătoare de artemisinine.
Agent combinat cu DHA/ART
Linie celulară/model de boală
Efect
Ref
Medicamente: dihidroartemisinina
Onconase
mezoteliom uman MSTO-211H
Efecte antitumorale sinergice semnificative cu onconaza
Scăderea drastică a valorilor IC50 de la monoterapie cu onconază sau DHA la terapia combinată. În celulele SK-MES-1, valoarea IC50 a ambelor a scăzut de la ~1200 la ~10 uM. În celulele Spc-A-1, valoarea IC50 a onconazei a fost de până la 0,001 pM atunci când a fost administrată împreună cu DHA.
Celule NSCLC NCI-H661, SK-MES-1, SPC-A-1 și A549
Doxorubicină
Celulele de carcinom hepatocelular Hep3b
crește efectele de inducere a apoptozei ale doxorubicinei
Reglarea în jos a CDA determină inhibarea inactivării metabolice a gemcitabinei și un efect sinergic general
CI variază de la 0,6–0,9, în funcție de raportul de concentrație al medicamentelor administrate, cu un valori aberanți de 1,3 când raportul dintre gemcitabină și DHA a fost de 1:1
Celulele canceroase pancreatice Panc-1 și BxPC-3
DHA blochează în mod semnificativ activarea NF-kB de către gemcitabină, sporind efectul antitumoral al gemcitabinei
Efect sinergic mai bun observat atunci când DHA a fost administrat ca pre-tratament, urmat de citarabină
5-fluorouracil
Celule de cancer colorectal HCT116, HCT116 TP53 -/- , SW480 și HT29
DHA potențează activitatea antitumorală a 5-FU, terapia combinată provoacă efecte citotoxice mai puternice și scade valorile IC50 , chiar și pentru HCT116 TP53-/- care este rezistent la 5-FU.
Efect sinergic asupra producției de ROS intracelular
Efect sinergic în inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular
Onconase
Xenogrefă A549 NSCLC
Șoarecii care au fost tratați cu combinație (onconază 3 mg/kg urmată de DHA 10 mg/ml a doua zi) au prezentat o suprimare îmbunătățită a creșterii tumorii și a angiogenezei
Greutatea medie corporală s-a modificat doar ușor și nu au fost observate efecte adverse evidente
Gemcitabină
A2780 xenogrefă de cancer ovarian
Șoarecii care au fost tratați cu combinație (DHA 95 mg/kg și gemcitabină 10 mg/kg) injectați în zilele 0, 3, 6 și 9 au experimentat un efect sporit asupra inhibării creșterii tumorii, ducând la eliminarea completă a tumorii.
Șoarecii care au fost tratați cu combinația (DHA 10 sau 25 mg/kg/5 zile/săptămână timp de 3 săptămâni cu carboplatină la o doză unică de 120 mg/kg, o dată în ziua 0) au prezentat o inhibare sporită a creșterii tumorii (70%) în ambele modele A2780 și OVCAR-3, în comparație cu monoterapia cu DHA (41% în xenogrefa A2780 și 37% în xenogrefa OVCAR-3) cu modificare minimă a greutății corporale
S-a demonstrat că șoarecii care au fost tratați cu o combinație de cisplatină (2 mg/kg/3 zile) și DHA (50, 100 sau 200 mg/kg/zi) au o suprimare mai mare a expresiei VEGF și o scădere semnificativă a numărului de vase de sânge în comparație. la monoterapie
DHA a sporit efectul chimioterapeutic al cisplatinei, rezultând o regresie semnificativă în comparație cu monoterapia
Creșterea dozelor de DHA a crescut, de asemenea, concentrația de cisplatină în celulele tumorale
Doxorubicină
Model de tumoră heterologă a cancerului de col uterin HeLa
Șoarecii care au primit terapie combinată (15 mg/kg DHA și 15 mg/kg doxorubicină) au experimentat o inhibare sinergică a dimensiunii tumorii și o reducere mai semnificativă a dimensiunii
Nu s-a observat nicio toxicitate la inimă, splină, ficat și rinichi și nicio modificare a greutății
Apo2L/TRAIL
Xenogrefă de cancer pancreatic BxPC-3
Șoarecii care au primit terapie combinată (DHA 10 mg/kg/zi și Apo2L/TRAIL 50 µg/zi) au prezentat o reducere semnificativ mai mare a volumului tumorii în comparație cu cei care au primit DHA sau Apo2L/TRAIL în monoterapie
Terapia combinată a îmbunătățit activitatea antileucemică
Cisplatină
A549 xenogrefă de cancer pulmonar
ART sensibilizează celulele A549 la cisplatină și tratamentul combinat de cisplatină la 3 mg/kg/doză la fiecare 3 zile și ART la 200 mg/kg/doză zilnic pe cale orală timp de 3 săptămâni. a condus la o inhibare mai semnificativă a creșterii tumorii decât la monoterapie
Nicio diferență în greutatea corporală în terapia combinată
Alicina
Xenogrefă de osteosarcom uman MG-63
Șoarecii care au primit terapia combinată de ART 50 mg/kg OD și alicină 5 mg/kg OD au suprimat semnificativ creșterea tumorii în comparație cu monoterapia
Xenogrefe de leucemie mieloidă acută MV4-11-luc, ML-2 și MOLM-13
Șoarecii care au primit terapia combinată cu ART 120 mg/kg/zi timp de 5 zile și citarabină 6,25 mg/kg/zi timp de 5 zile au prezentat o scădere a infiltrației leucemice, deși nu a existat o prelungire a ratei de supraviețuire globală.
Tratamentul combinat cu temzolomidă 5 mg/kg de 5 ori pe săptămână timp de 6 săptămâni și ART 100 mg/kg timp de 9 săptămâni a inhibat creșterea tumorii mai eficient decât monoterapia
Triptolide
Xenogrefă de cancer pancreatic PANC-1 și CFPAC-1
Șoareci care au primit terapie combinată (triptolidă 50 μg/kg și ART 50 mg/kg, SAU triptolidă 50 μg/kg și ART 100 mg/kg, SAU triptolidă 100 μg/kg și ART 50 mg/kg, SAU triptolidă 100 μg/kg și ART 100 mg/kg a experimentat un efect sinergic asupra inhibării creșterii tumorii, care a determinat o scădere mai mare a dimensiunii tumorii decât monoterapia.
În rezumat, terapia combinată este o strategie promițătoare pentru a avansa reutilizarea artemisininelor ca terapii anticanceroase. Deoarece s-au efectuat mai multe studii de terapie combinată pentru DHA decât pentru ART, utilizarea DHA în studiile clinice umane ar trebui, de asemenea, explorată în cercetările viitoare. Ar trebui de asemenea efectuate studii clinice care explorează ART sau DHA ca adjuvant la chimioterapia convențională.
Într-un studiu efectuat pe celulele tumorale de sân BT474 (HER2+) realizate folosind nanoparticule lipozomale pentru administrarea medicamentelor, valorile IC50 au variat între 0,07–0,39 µM ( Zhang YJ. și colab., 2013 ), indicând o potență ridicată. Într-un alt studiu, valorile IC50 au scăzut de la 127 ± 8,5 µM când s-a administrat ARS liber la 69 ± 23 µM atunci când lipozomii au fost administrați ( Leto et al., 2016 ), demonstrând capacitatea lipozomilor de a crește eficacitatea ARS. Multe formulări au folosit eliberarea medicamentului dependentă de pH în mediul ușor acid al celulelor tumorale ( Wang și colab., 2016a ; Wang și colab., 2016b ; Dong și colab., 2019 ; Wan și colab., 2019 ; Wang și colab ., 2019; 2019) pentru livrarea țintită a medicamentului și acumularea crescută a medicamentului în celulele tumorale, reducând simultan interacțiunile neintenționate în afara țintei. Acest lucru ar fi putut contribui la o citotoxicitate mai mare observată cu utilizarea unor nanoformulări noi decât cu utilizarea medicamentelor libere ( Chen J. și colab., 2014 ; Chen și colab., 2015 ; Tran și colab., 2015 ; Wang și colab., 2015. , 2016b ; Tran și colab., 2017 ; Dong și colab., 2019 ).
După administrarea nanoformulării, aceeași eficacitate a fost demonstrată în studiile in vivo , în timp ce o creștere a efectului antitumoral a fost observată la modelele de șoareci purtători de tumori ( Jin și colab., 2013 ; Chen și colab., 2015 ; Zhang și colab., 2015 ); Wang și colab., 2016a ; Wang și colab., 2016b ; Liu și colab., 2016 ; Wang și colab., 2018 ; Dong și colab., 2019 ; Wang și colab., 2019 ; Li și colab., 2020 ; Phung et al., 2020). Efectul antitumoral a fost măsurat utilizând volumul tumorii și rata de inhibare a creșterii tumorii. Într-un studiu care a folosit nanoconjugate, volumul tumorii mamare a fost de 989 ± 164 mm 3 după tratamentul cu formula de nanoconjugat, comparativ cu 1.417 ± 148 mm 3 după tratamentul cu medicamentul liber ( Li et al., 2020 ). Un alt studiu efectuat pe modelul de șoareci purtători de tumoră cu carcinom pulmonar Lewis a raportat o rată de inhibare a creșterii tumorii de 84,6% după tratamentul cu nanoparticule de polietilenă DHA, comparativ cu 29,9% după tratamentul cu DHA liber. Rata de supraviețuire a fost, de asemenea, semnificativ mai mare (83,3%) decât cea a DHA liber (16,7%) ( Liu et al., 2016 ).
În cercetările viitoare, terapia combinată și nanotehnologia ar trebui explorate în continuare. Combinațiile de DHA cu oxaliplatină ( Duan și colab., 2019 ), DHA cu sorafenib ( Wang și colab., 2019 ), DHA cu docetaxel ( Li și colab., 2020 ) și DHA cu paclitaxel ( Phung și colab., 2020). ) împreună cu utilizarea nanoparticulelor au fost studiate, iar datele in vitro și in vivo sunt promițătoare, ceea ce implică viabilitatea lor pentru studiile pe oameni.
Concluzii finale
În ciuda provocărilor, este posibilă reutilizarea artemisininelor pentru tratamentul cancerului. Artemisinina și derivații săi au efecte anticancerigene împotriva mai multor tipuri de cancer. deoarece acţionează prin diferite căi, deşi potenţa lor variază în funcţie de tipurile de cancer. Eficacitatea lor a fost demonstrată și in vivostudii cu dovezi de inhibare a creșterii tumorii la modelele de șoareci purtători de tumori. Câteva studii pe oameni au arătat, de asemenea, rezultate promițătoare că artemisininele, în special ART, sunt sigure pentru utilizare, deși eficacitatea lor este încă relativ limitată. Limitările datorate proprietăților lor farmacocinetice, cum ar fi distribuția tisulară scăzută, timpul de înjumătățire scurt și toxicitatea imprevizibilă la doze mari împiedică translația clinică a acestora. Cu toate acestea, există opțiuni viabile, cum ar fi utilizarea terapiei combinate și a nanoformulărilor care pot depăși barierele farmacocinetice ale artemisininelor. La doze mari de artemisinine sunt utilizate în tratamentul cancerului, modelele de predicție a toxicității ar trebui utilizate pentru a se asigura că toxicitatea severă este controlată ( Li S. et al., 2021). Deși artemisininele au un potențial mare ca agenți anticancerigen, sunt necesare studii suplimentare extinse pe oameni înainte ca medicamentul să poată fi stabilit ca agent anticancerigen.
ZM și CW au contribuit în egală măsură la redactarea articolului; C-GL, J-TC, MY, GS și AW au contribuit la achiziția datelor, pregătirea figurilor, analiza și interpretarea datelor și revizuirea manuscrisului. PH, DZ, PO, LW, B-CG au contribuit la proiectarea structurii și la conceperea și proiectarea studiului.
Această lucrare a fost susținută de următoarele granturi de cercetare de la Consiliul Național de Cercetare Medicală, Singapore (NMRC/CSASI/0006/2016 (B-CG) și NMRC/CG/M005/2017_NCIS (LW)). Granturi pentru finanțarea semințelor programului comun de cancer NCIS și NUS (NUHSRO/2020/122/MSC/07/Cancer) (B-CG și LW).
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
An FF, Liu YC, Zhang WW, Liang L. (2013). Dihidroartemisinina îmbunătățește apoptoza indusă de dictamnină printr-o cale dependentă de caspază în celulele de adenocarcinom pulmonar uman A549 . Pac asiatic. J. Cancer Prev. 14 ( 10 ), 5895–5900. 10.7314/APJCP.2013.14.10.5895 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ashton M., Gordi T., Trinh NH, Nguyen VH, Nguyen DS, Nguyen TN și colab. (1998). Farmacocinetica artemisininei la adulți sănătoși după doze orale unice de 250, 500 și 1000 mg . Biopharm. Drug Dispos 19 ( 4 ), 245–250. 10.1002/(sici)1099-081x(199805)19:4<245:aid-bdd99>3.0.co;2-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Augustin Y., Staines HM, Krishna S. (2020). Artemisinine ca o nouă terapie anti-cancer: țintirea unei pandemii globale de cancer prin reutilizarea medicamentelor . Pharmacol. Acolo. 216 , 107706. 10.1016/j.pharmthera.2020.107706 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Batty KT, Iletr KE, Powell SM, Martin J., Davis TM (2002). Biodisponibilitatea relativă a artesunatului și dihidroartemisininei: investigații în ficatul izolat de șobolan perfuzat și în voluntarii caucazieni sănătoși . A.m. J. Trop. Med. Hyg. 66 ( 2 ), 130–136. 10.4269/ajtmh.2002.66.130 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Beccafico S., Morozzi G., Marchetti MC, Riccardi C., Sidoni A., Donato R., et al. (2015). Artesunatul induce apoptoza mediată de ROS și P38 MAPK și contracarează creșterea tumorii in vivo în celulele de rabdomiosarcom embrionar . Carcinogeneza 36 ( 9 ), 1071–1083. 10.1093/carcin/bgv098 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Berdelle N., Nikolova T., Quiros S., Efferth T., Kaina B. (2011). Artesunatul induce leziuni oxidative ale ADN-ului, rupturi susținute ale ADN-ului dublu catenar și răspunsul la deteriorarea ATM/ATR în celulele canceroase . Mol. Cancer Ther. 10 ( 12 ), 2224–2233. 10.1158/1535-7163.MCT-11-0534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Berger TG, Dieckmann D., Efferth T., Schultz ES, Funk JO, Baur A., și colab. (2005). Artesunatul în tratamentul melanomului uveal metastatic – Primele experiențe . Oncol. Rep. 14 ( 6 ), 1599–1603. 10.3892/or.14.6.1599 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Berte N., Lokan S., Eich M., Kim E., Kaina B. (2016). Artesunatul îmbunătățește răspunsul terapeutic al celulelor de gliom la Temozolomidă prin inhibarea recombinării omoloage și a senescenței . Oncotarget 7 ( 41 ), 67235–67250. 10.18632/oncotarget.11972 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Binh TQ, Ilett KF, Batty KT, Davis TM, Hung NC, Powell SM și colab. (2001). Biodisponibilitatea orală a dihidroartemisininei la voluntari vietnamezi și la pacienții cu malarie Falciparum . Br. J. Clin. Pharmacol. 51 ( 6 ), 541–546. 10.1046/j.1365-2125.2001.01395.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Board NRODONHP (2015). Singapore Cancer Registry Raport anual de registru 2015 . [ Google Scholar ]
Buranrat B., Connor JR (2015). Efectele citoprotectoare ale feritinei asupra morții celulelor canceroase de sân induse de doxorubicină . Oncol. Rep. 34 ( 5 ), 2790–2796. 10.3892/or.2015.4250 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen GQ, Benthani FA, Wu J., Liang D., Bian ZX, Jiang X. (2020a). Compușii de artemisinină sensibilizează celulele canceroase la ferroptoză prin reglarea homeostaziei fierului . Cell Death Differ 27 ( 1 ), 242–254. 10.1038/s41418-019-0352-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen H., Gu S., Dai H., Li X., Zhang Z. (2017a). Dihidroartemisinina sensibilizează celulele de adenocarcinom pulmonar uman A549 la trioxidul de arsen prin apoptoză . Biol. Urmă Elem. Res. 179 ( 2 ), 203–212. 10.1007/s12011-017-0975-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen H., Sun B., Wang S., Pan S., Gao Y., Bai X., et al. (2010). Efectele inhibitoare ale creșterii dihidroartemisininei asupra celulelor canceroase pancreatice: Implicarea opririi ciclului celular și inactivarea factorului nuclear-kappaB . J. Cancer Res. Clin. Oncol. 136 ( 6 ), 897–903. 10.1007/s00432-009-0731-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen H., Sun B., Wang S., Pan S., Gao Y., Bai X., et al. (2009a). Efectele de inhibiție a creșterii ale dihidroartemisininei asupra celulelor canceroase pancreatice: Implicarea opririi ciclului celular și inactivarea factorului nuclear-Κb . J. Cancer Res. Clin. Oncol. 136 , 897–903. 10.1007/s00432-009-0731-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen J., Guo Z., Wang HB, Zhou JJ, Zhang WJ, Chen QW (2014a). Nanoparticule mezoporoase multifuncționale ca rezervoare Fe(2+) sensibile la pH și vehicule de artemisinină pentru inhibarea sinergică a creșterii tumorii . Biomateriale 35 ( 24 ), 6498–6507. 10.1016/j.biomaterials.2014.04.028 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen J., Zhang W., Zhang M., Guo Z., Wang H., He M., și colab. (2015). Degradarea artemisininei mediată de Mn(II) pe baza nanosferelor Fe3O4@MnSiO3-FA pentru terapia cancerului in vivo . Nanoscale 7 ( 29 ), 12542–12551. 10.1039/c5nr02402a [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen K., Shou LM, Lin F., Duan WM, Wu MY, Xie X. și colab. (2014b). Artesunatul induce oprirea ciclului celular G2/M prin inducerea autofagiei în celulele canceroase de sân . Medicamente anticancer 25 ( 6 ), 652–662. 10.1097/CAD.0000000000000089 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen T., Li M., Zhang R., Wang H. (2009b). Dihidroartemisinina induce apoptoza și sensibilizează celulele canceroase ovariene umane la terapia cu carboplatină . J. Cel Mol Med 13 ( 7 ), 1358–1370. 10.1111/j.1582-4934.2008.00360.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen X., He LY, Lai S., He Y. (2020b). Dihidroartemisinina inhibă migrarea celulelor canceroase esofagiene prin inducerea autofagiei . Oncol. Lett. 20 ( 4 ), 94. 10.3892/ol.2020.11955 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen X., Wong YK, Lim TK, Lim WH, Lin Q., Wang J. și colab. (2017b). Artesunatul activează apoptoza intrinsecă a celulelor HCT116 prin suprimarea sintezei acizilor grași și a căii NF-Κb . Moleculele 22 ( 8 ). 10.3390/molecules22081272 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen Y., Wang F., Wu P., Gong S., Gao J., Tao H., et al. (2021). Artesunatul induce apoptoza, autofagia și ferroptoza în celulele difuze de limfom cu celule B mari prin afectarea semnalizării STAT3 . Cell Signal 88 , 110167. 10.1016/j.cellsig.2021.110167 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Deeken JF, Wang H., Hartley M., Cheema AK, Smaglo B., Hwang JJ, și colab. (2018). Un studiu de fază I al artesunatului intravenos la pacienții cu tumori maligne avansate ale tumorilor solide . Cancer Chemother. Pharmacol. 81 ( 3 ), 587–596. 10.1007/s00280-018-3533-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Dell’Eva R., Pfeffer U., Vené R., Anfosso L., Forlani A., Albini A., et al. (2004). Inhibarea angiogenezei in vivo și creșterea tumorilor de xenogrefă a sarcomului Kaposi de către artesunatul anti-malaria . Biochim. Pharmacol. 68 ( 12 ), 2359–2366. 10.1016/j.bcp.2004.08.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Diem Thuy LT, Ngoc Hung L., Danh PT, Na-Bangchang K. (2008). Absența farmacocineticii artesunatului dependentă de timp la subiecții sănătoși în timpul administrării orale de 5 zile . EURO. J. Clin. Pharmacol. 64 ( 10 ), 993–998. 10.1007/s00228-008-0506-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Dong L., Wang C., Zhen W., Jia X., An S., Xu Z., și colab. (2019). Nanosfere de polidopamină goale coordonate cu fier biodegradabile pentru livrarea dihidroartemisininei și terapia îmbunătățită selectiv în celulele tumorale . J. Mater. Chim. B 7 ( 40 ), 6172–6180. 10.1039/c9tb01397k [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Drenberg CD, Buaboonnam J., Orwick SJ, Hu S., Li L., Fan Y., et al. (2016). Evaluarea artemisininelor pentru tratamentul leucemiei mieloide acute . Cancer Chemother. Pharmacol. 77 ( 6 ), 1231–1243. 10.1007/s00280-016-3038-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Du J., Wang T., Li Y., Zhou Y., Wang X., Yu X., și colab. (2019). DHA inhibă proliferarea și induce ferroptoza celulelor leucemice prin degradarea feritinei dependentă de autofagie . Radic liber. Biol. Med. 131 , 356–369. 10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Du JH, Zhang HD, Ma ZJ, Ji KM (2010). Artesunatul induce moartea celulelor asemănătoare oncozei in vitro și are activitate antitumorală împotriva xenogrefelor de cancer pancreatic in vivo . Cancer Chemother. Pharmacol. 65 ( 5 ), 895–902. 10.1007/s00280-009-1095-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Duan X., Chan C., Han W., Guo N., Weichselbaum RR, Lin W. (2019). Nanomedicamentele imunostimulatoare se sinergizează cu imunoterapia de blocare a punctelor de control pentru a eradica tumorile colorectale . Nat. comun. 10 ( 1 ), 1899. 10.1038/s41467-019-09221-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Efferth T. (2017). De la planta antică la medicamentul modern: Artemisia Annua și Artemisinin pentru terapia cancerului . Semin. Cancer Biol. 46 , 65–83. 10.1016/j.semcancer.2017.02.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Giaisi M., Merling A., Krammer PH, Li-Weber M. (2007). Artesunatul induce apoptoza mediată de ROS în celulele de leucemie T rezistente la doxorubicină . PLoS ONE 2 ( 8 ), e693. 10.1371/journal.pone.0000693 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ericsson T., Blank A., von Hagens C., Ashton M., Äbelö A. (2014). Farmacocinetica populației a artesunatului și dihidroartemisininei în timpul administrării orale pe termen lung a artesunatului la pacienții cu cancer de sân metastatic . EURO. J. Clin. Pharmacol. 70 ( 12 ), 1453–1463. 10.1007/s00228-014-1754-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ferrara N., Kerbel RS (2005). Angiogeneza ca țintă terapeutică . Natura 438 ( 7070 ), 967–974. 10.1038/nature04483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Greenshields AL, Shepherd TG, Hoskin DW (2017). Contribuția speciilor reactive de oxigen la oprirea și uciderea creșterii celulelor canceroase ovariane de către medicamentul anti-malaria artesunat . Mol. Carcinog 56 ( 1 ), 75–93. 10.1002/mc.22474 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hamacher-Brady A., Stein HA, Turschner S., Toegel I., Mora R., Jennewein N., et al. (2011). Artesunatul activează apoptoza mitocondrială în celulele canceroase de sân prin producerea de specii de oxigen lizozomal reactiv catalizat de fier . J. Biol. Chim. 286 ( 8 ), 6587–6601. 10.1074/jbc.M110.210047 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hou J., Wang D., Zhang R., Wang H. (2008). Terapia experimentală a hepatomului cu artemisinină și derivații săi: activitate in vitro și in vivo , chemosensibilizare și mecanisme de acțiune . Clin. Cancer Res. 14 ( 17 ), 5519–5530. 10.1158/1078-0432.CCR-08-0197 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hu LJ, Jiang T., Wang FJ, Huang SH, Cheng XM, Jia YQ (2019). Efectele artesunatului combinat cu bortezomib asupra apoptozei și autofagiei celulelor de leucemie mieloidă acută in vitro și mecanismul acestuia . Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 40 ( 3 ), 204–208. 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.03.008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Huang S., Robinson JB, Deguzman A., Bucana CD, Fidler IJ (2000). Blocarea semnalizării factorului nuclear-kappaB inhibă angiogeneza și tumorigenicitatea celulelor canceroase ovariene umane prin suprimarea expresiei factorului de creștere a endoteliului vascular și a interleukinei 8 . Cancer Res. 60 ( 19 ), 5334–5339. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hwang YP, Yun HJ, Kim HG, Han EH, Lee GW, Jeong HG (2010). Suprimarea invaziei celulelor tumorale induse de PMA de către dihidroartemisinină prin inhibarea mecanismelor dependente de PKCalpha/Raf/MAPK și NF-kappaB/AP-1 . Biochim. Pharmacol. 79 ( 12 ), 1714–1726. 10.1016/j.bcp.2010.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jeong DE, Song HJ, Lim S., Lee SJ, Lim JE, Nam DH și colab. (2015). Reutilizarea medicamentului anti-malaria Artesunatul ca agent terapeutic nou pentru carcinomul metastatic cu celule renale datorită atenuării creșterii tumorale, metastazei și angiogenezei . Oncotarget 6 ( 32 ), 33046–33064. 10.18632/oncotarget.5422 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jia J., Qin Y., Zhang L., Guo C., Wang Y., Yue X., și colab. (2016a). Artemisinina inhibă liniile celulare canceroase ale vezicii biliare prin declanșarea opririi ciclului celular și a apoptozei . Mol. Med. Rep. 13 ( 5 ), 4461–4468. 10.3892/mmr.2016.5073 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jia L., Song Q., Zhou C., Li X., Pi L., Ma X. și colab. (2016b). Dihidroartemisinina ca inhibitor presupus al STAT3, suprimă creșterea carcinomului cu celule scuamoase la cap și gât prin țintirea semnalizării Jak2/STAT3 . PLoS ONE 11 ( 1 ), e0147157. 10.1371/journal.pone.0147157 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jiang W., Huang Y., Wang JP, Yu XY, Zhang LY (2013). Efectul anticancerigen sinergic al artesunatului combinat cu alicina în linia celulară de osteosarcom in vitro și in vivo . Pac asiatic. J. Cancer Prev. 14 ( 8 ), 4615–4619. 10.7314/APJCP.2013.14.8.4615 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jiang Z., Wang Z., Chen L., Zhang C., Liao F., Wang Y., și colab. (2021). Artesunatul induce moartea celulară mediată de ROS derivată din ER prin perturbarea rezervorului de fier labil și redistribuirea fierului în celulele de carcinom hepatocelular . A.m. J. Cancer Res. 11 ( 3 ), 691–711. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jiao Y., Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J., Fan SJ (2007). Dihidroartemisinina este un inhibitor al creșterii celulelor canceroase ovariane . Acta Pharmacol. Sin 28 ( 7 ), 1045–1056. 10.1111/j.1745-7254.2007.00612.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jin H., Jiang AY, Wang H., Cao Y., Wu Y., Jiang XF (2017). Dihidroartemisinina și Gefitinib inhibă sinergic creșterea celulelor NSCLC și promovează apoptoza prin calea Akt/mTOR/STAT3 . Mol. Med. Rep. 16 ( 3 ), 3475–3481. 10.3892/mmr.2017.6989 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jin M., Shen X., Zhao C., Qin X., Liu H., Huang L. și colab. (2013). Studiu in vivo al efectelor nanolipozomilor artesunat asupra xenogrefelor de carcinom hepatocelular uman la șoareci nuzi . Livrare droguri. 20 ( 3-4 ), 127–133. 10.3109/10717544.2013.801047 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jing W., Shuo L., Yingru X., Min M., Runpeng Z., Jun X. și colab. (2019). Artesunatul promovează sensibilitatea la Sorafenib în carcinomul hepatocelular . Biochim. Biophys. Res. comun. 519 ( 1 ), 41–45. 10.1016/j.bbrc.2019.08.115 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kim C., Lee JH, Kim SH, Sethi G., Ahn KS (2015). Artesunatul suprimă creșterea tumorii și induce apoptoza prin modularea mai multor cascade oncogene într-un model de șoarece cu xenogrefă de leucemie mieloidă cronică . Oncotarget 6 ( 6 ), 4020–4035. 10.18632/oncotarget.3004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kong R., Jia G., Cheng ZX, Wang YW, Mu M., Wang SJ și colab. (2012). Dihidroartemisinina îmbunătățește apoptoza mediată de Apo2l/TRAIL în celulele canceroase pancreatice prin reglarea în sus mediată de ROS a receptorului morții 5 . PLoS ONE 7 ( 5 ), e37222. 10.1371/journal.pone.0037222 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Krishna S., Ganapathi S., Ster IC, Saeed ME, Cowan M., Finlayson C., et al. (2015). Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al terapiei orale cu artesunat pentru cancerul colorectal . EBioMedicine 2 ( 1 ), 82–90. 10.1016/j.ebiom.2014.11.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Leto I., Coronnello M., Righeschi C., Bergonzi MC, Mini E., Bilia AR (2016). Eficacitatea sporită a artemisininei încărcate în lipozomii conjugați cu transferină față de lipozomii stealth împotriva celulelor canceroase de colon HCT-8 . ChemMedChem 11 , 1745–1751. 10.1002/cmdc.201500586 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Yang DX, Wang L., Sun ZX (2008). Sensibilitatea diferențială a liniilor celulare de cancer colorectal la artesunat este asociată cu exprimarea beta-cateninei și a E-caderinei . EURO. J. Pharmacol. 588 ( 1 ), 1–8. 10.1016/j.ejphar.2008.03.041 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li N., Guo W., Li Y., Zuo H., Zhang H., Wang Z., şi colab. (2020). Construcția și activitățile antitumorale ale nanoconjugatelor docetaxel-dihidroartemisinine legate de disulfură . Coloizii Surf. B Biointerfaces 191 , 111018. 10.1016/j.colsurfb.2020.111018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li Q., Cantilena LR, Leary KJ, Saviolakis GA, Miller RS, Melendez V., et al. (2009). Profilele farmacocinetice ale artesunatului după doze unice intravenoase la 0,5, 1, 2, 4 și 8 Mg/kg la voluntari sănătoși: un studiu de fază I. A.m. J. Trop. Med. Hyg. 81 ( 4 ), 615–621. 10.4269/ajtmh.2009.09-0150 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li S., Yu Y., Bian X., Yao L., Li M., Lou YR, et al. (2021a). Predicția dozei hepatotoxice orale de produse naturale derivate din medicamentele tradiționale chinezești pe baza clasificatorului SVM și modelării PBPK . Arc. Toxicol. 95 ( 5 ), 1683–1701. 10.1007/s00204-021-03023-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li W., Ma G., Deng Y., Wu Q., Wang Z., Zhou Q. (2021b). Artesunate prezintă efecte anti-cancer sinergice cu cisplatină asupra celulelor canceroase pulmonare A549 prin inhibarea căii MAPK . Gene 766 , 145134. 10.1016/j.gene.2020.145134 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li ZJ, Dai HQ, Huang XW, Feng J., Deng JH, Wang ZX și colab. (2021c). Artesunatul face sinergie cu Sorafenib pentru a induce ferroptoza in carcinomul hepatocelular . Acta Pharmacol. Sin 42 ( 2 ), 301–310. 10.1038/s41401-020-0478-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liang C., Zhang X., Yang M., Dong X. (2019). Progrese recente în inductorii de ferroptoză pentru terapia cancerului . Adv. Mater. 31 ( 51 ), e1904197. 10.1002/adma.201904197 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liao K., Li J., Wang Z. (2014). Dihidroartemisinina inhibă proliferarea celulară prin calea AKT/GSK3β/cyclinD1 și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare A549 . Int. J. Clin. Exp. Pathol. 7 ( 12 ), 8684–8691. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lim HY, Ong PS, Wang L., Goel A., Ding L., Li-Ann Wong A., și colab. (2021). Celastrol în terapia cancerului: evoluții recente, provocări și perspective . Rac Lett. 521 , 252–267. 10.1016/j.canlet.2021.08.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu CG, Li J., Xu Y., Li W., Fang SX, Zhang Q., și colab. (2021). ARN-uri lungi necodificatoare și ARN-uri circulare în angiogeneza tumorală: de la mecanisme la semnificația clinică . Mol. Acolo. Oncolitici 22 , 336–354. 10.1016/j.omto.2021.07.001 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu K., Dai L., Li C., Liu J., Wang L., Lei J. (2016). Nanoparticule țintite auto-asamblate pe baza de conjugat de polietilen glicol-dihidroartemisinină cu opt brațe modificat cu transferină . Sci. Rep. 6 , 29461. 10.1038/srep29461 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu WM, Gravett AM, Dalgleish AG (2011). Agentul antimalaric Artesunatul posedă proprietăți anticanceroase care pot fi îmbunătățite prin strategii combinate . Int. J. Cancer 128 ( 6 ), 1471–1480. 10.1002/ijc.25707 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu Y., Cui YF (2013). Sinergismul efectelor citotoxicității ale tratamentului combinat cu triptolide și artesunat în liniile celulare de cancer pancreatic . Pac asiatic. J. Cancer Prev. 14 ( 9 ), 5243–5248. 10.7314/APJCP.2013.14.9.5243 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Luo J., Zhu W., Tang Y., Cao H., Zhou Y., Ji R., și colab. (2014). Artesunatul derivat al artemisininei induce radiosensibilitate în celulele canceroase de col uterin in vitro și in vivo . Radiat. Oncol. 9 ( 1 ), 84. 10.1186/1748-717X-9-84 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ma Q., Liao H., Xu L., Li Q., Zou J., Sun R. și colab. (2020). Oprirea ciclului celular dependent de autofagie în celulele canceroase esofagiene expuse la dihidroartemisinină . Bărbie. Med. 15 , 37. 10.1186/s13020-020-00318-w [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Michaelis M., Kleinschmidt MC, Barth S., Rothweiler F., Geiler J., Breitling R., et al. (2010). Efectele anti-cancer ale artesunatului într-un panou de linii celulare de neuroblastom chimiorezistente . Biochim. Pharmacol. 79 ( 2 ), 130–136. 10.1016/j.bcp.2009.08.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Na-Bangchang K., Krudsood S., Silachamroon U., Molunto P., Tasanor O., Chalermrut K., et al. (2004). Farmacocinetica dihidroartemisininei și artesunatului oral la voluntari thailandezi sănătoși . Sud Est. Asian J. Trop. Med. Sănătate Publică 35 ( 3 ), 575–582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Organizația WH (2015). Ghid pentru tratamentul malariei . 3 ed. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Pang Y., Qin G., Wu L., Wang X., Chen T. (2016). Artesunatul induce apoptoza dependentă de ROS printr-o cale intrinsecă mediată de Bax în celulele Huh-7 și Hep3B . Exp. Cel Res 347 ( 2 ), 251–260. 10.1016/j.yexcr.2016.06.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Parvathaneni V., Kulkarni NS, Muth A., Gupta V. (2019). Reutilizarea medicamentelor: un instrument promițător pentru a accelera procesul de descoperire a medicamentelor . Drug Discov. Astăzi 24 ( 10 ), 2076–2085. 10.1016/j.drudis.2019.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Phung CD, Le TG, Nguyen VH, Vu TT, Nguyen HQ, Kim JO și colab. (2020). Nanoparticule de paclitaxel PEGilat și dihidroartemisinin pentru eliberarea simultană de paclitaxel și dihidroartemisinin în cancerul colorectal . Farmacia. Res. 37 ( 7 ), 129. 10.1007/s11095-020-02819-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rasheed SA, Efferth T., Asangani IA, Allgayer H. (2010). Prima dovadă că medicamentul antimalaric artesunatul inhibă invazia și metastaza in vivo în cancerul pulmonar prin țintirea proteazelor extracelulare esențiale . Int. J. Cancer 127 ( 6 ), 1475–1485. 10.1002/ijc.25315 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ren B., Kwah MX, Liu C., Ma Z., Shanmugam MK, Ding L., et al. (2021). Resveratrol pentru terapia cancerului: provocări și perspective de viitor . Rac Lett. 515 , 63–72. 10.1016/j.canlet.2021.05.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Roh JL, Kim EH, Jang H., Shin D. (2017). Inhibarea Nrf2 inversează rezistența celulelor canceroase de cap și gât rezistente la cisplatină la ferroptoza indusă de artesunat . Redox Biol. 11 , 254–262. 10.1016/j.redox.2016.12.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Shen R., Li J., Ye D., Wang Q., Fei J. (2016). Combinația de onconază și dihidroartemisinin suprimă sinergic creșterea și angiogeneza carcinomului pulmonar fără celule mici și mezoteliomului malign . Acta Biochim. Biophys. Sin (Shanghai) 48 ( 10 ), 894–901. 10.1093/abbs/gmw082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sieber S., Gdynia G., Roth W., Bonavida B., Efferth T. (2009). Tratamentul combinat al celulelor B maligne folosind anticorpul anti-CD20 Rituximab și artesunatul anti-malaria . Int. J. Oncol. 35 ( 1 ), 149–158. 10.3892/ijo_00000323 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sleire L., Førde HE, Netland IA, Leiss L., Skeie BS, Enger P. Ø. (2017). Reutilizarea medicamentelor în cancer . Pharmacol. Res. 124 , 74–91. 10.1016/j.phrs.2017.07.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Steinbrück L., Pereira G., Efferth T. (2010). Efectele artesunatului asupra citokinezei și progresiei ciclului celular G₂/M a celulelor tumorale și a drojdiei în devenire . Cancer Genomics Proteomics 7 ( 6 ), 337–346. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H., Bush AI, Conrad M., Dixon SJ și colab. (2017). Ferroptoza: un nexus reglat al morții celulare care leagă metabolismul, biologia redox și boala . Celula 171 ( 2 ), 273–285. 10.1016/j.cell.2017.09.021 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tai X., Cai XB, Zhang Z., Wei R. (2016). Inhibarea in vitro și in vivo a viabilității celulelor tumorale prin tratamentul combinat cu dihidroartemisinină și doxorubicină și mecanismul de bază . Oncol. Lett. 12 ( 5 ), 3701–3706. 10.3892/ol.2016.5187 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Teja-isavadharm P., Watt G., Eamsila C., Jongsakul K., Li Q., Keeratithakul G., și colab. (2001). Farmacocinetica comparativă și cinetica efectului artesunatului administrat pe cale orală la voluntari sănătoși și la pacienții cu malarie Falciparum necomplicate . A.m. J. Trop. Med. Hyg. 65 ( 6 ), 717–721. 10.4269/ajtmh.2001.65.717 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tin AS, Sundar SN, Tran KQ, Park AH, Poindexter KM, Firestone GL (2012). Efectele antiproliferative ale artemisininei asupra celulelor canceroase de sân umane necesită expresia reglată în jos a factorului de transcripție E2F1 și pierderea genelor ciclului celular țintă E2F1 . Medicamente anticanceroase 23 ( 4 ), 370–379. 10.1097/CAD.0b013e32834f6ea8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tong Y., Liu Y., Zheng H., Zheng L., Liu W., Wu J. și colab. (2016). Artemisinina și derivații săi pot inhiba în mod semnificativ tumorigeneza pulmonară și metastaza tumorală prin semnalizarea Wnt/β-catenină . Oncotarget 7 ( 21 ), 31413–31428. 10.18632/oncotarget.8920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tran BN, Nguyen HT, Kim JO, Yong CS, Nguyen CN (2017). Dezvoltarea combinației de artesunat cu paclitaxel încărcat în nanoparticule de acid poli-D,l-lactic-co-glicolic pentru livrare sistemică pentru a prezenta un răspuns chimioterapeutic sinergic . Drug Dev. Ind. Pharm. 43 ( 12 ), 1952–1962. 10.1080/03639045.2017.1357729 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tran KQ, Tin AS, Firestone GL (2014). Artemisinina declanșează o oprire a ciclului celular G1 a celulelor canceroase endometriale umane Ishikawa și inhibă activitatea și expresia promotorului kinazei-4 dependente de ciclină prin perturbarea semnalizării transcripționale a factorului nuclear-Κb . Medicamente anticanceroase 25 ( 3 ), 270–281. 10.1097/CAD.0000000000000054 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tran TH, Nguyen AN, Kim JO, Yong CS, Nguyen CN (2016). Îmbunătățirea activității artesunatului împotriva celulelor canceroase de sân prin calea de apoptoză indusă prin încărcare în purtătorii de lipide . Artif. Cell Nanomed Biotechnol 44 ( 8 ), 1979–1987. 10.3109/21691401.2015.1129616 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tran TH, Nguyen TD, Poudel BK, Nguyen HT, Kim JO, Yong CS și colab. (2015). Dezvoltarea și evaluarea nanocapsulelor lipidice acoperite cu chitosan încărcate cu artesunat ca sistem potențial de livrare a medicamentelor împotriva cancerului de sân . AAPS PharmSciTech 16 ( 6 ), 1307–1316. 10.1208/s12249-015-0311-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Trimble CL, Levinson K., Maldonado L., Donovan MJ, Clark KT, Fu J. și colab. (2020). Un prim studiu de dovadă a conceptului la om de artesunat intravaginal pentru a trata neoplazia intraepitelială cervicală 2/3 (CIN2/3) . Ginecol. Oncol. 157 ( 1 ), 188–194. 10.1016/j.ygyno.2019.12.035 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ventola CL (2017). Imunoterapia cancerului, partea 3: provocări și tendințe viitoare . P t 42 ( 8 ), 514–521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
von Hagens C., Walter-Sack I., Goeckenjan M., Osburg J., Storch-Hagenlocher B., Sertel S., et al. (2017). Studiu prospectiv de fază I necontrolat, deschis, pentru a defini o doză bine tolerată de artesunat oral ca terapie suplimentară la pacienții cu cancer de sân metastatic (ARTIC M33/2) . Cancer mamar Res. Trata. 164 ( 2 ), 359–369. 10.1007/s10549-017-4261-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
von Hagens C., Walter-Sack I., Goeckenjan M., Storch-Hagenlocher B., Sertel S., Elsässer M., et al. (2019). Terapie suplimentară pe termen lung (utilizare cu compasiune) cu artesunat oral la pacienții cu cancer de sân metastatic după participarea la un studiu de fază I (ARTIC M33/2) . Fitomedicină 54 , 140–148. 10.1016/j.phymed.2018.09.178 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wan X., Zhong H., Pan W., Li Y., Chen Y., Li N., şi colab. (2019). Eliberarea programată a dihidroartemisininei pentru terapia sinergică a cancerului utilizând un cadru metalo-organic mineralizat CaCO3 . Angew. Chim. Int. Ed. Engl. 58 ( 40 ), 14134–14139. 10.1002/anie.201907388 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang B., Hou D., Liu Q., Wu T., Guo H., Zhang X. și colab. (2015). Artesunatul sensibilizează celulele canceroase ovariene la cisplatină prin reducerea RAD51 . Cancer Biol. Acolo. 16 ( 10 ), 1548–1556. 10.1080/15384047.2015.1071738 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang D., Zhou J., Chen R., Shi R., Xia G., Zhou S., și colab. (2016a). Livrarea ghidată magnetic de DHA și ioni de Fe pentru terapia îmbunătățită a cancerului, bazată pe degradarea sensibilă la pH a nanoparticulelor Fe3O4@C@MIL-100(Fe) încărcate cu DHA . Biomateriale 107 , 88–101. 10.1016/j.biomaterials.2016.08.039 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang D., Zhou J., Chen R., Shi R., Zhao G., Xia G., et al. (2016b). Controllable Synthesis of Dual-MOFs Nanostructures for pH-Responsive Artemisinin Delivery, Magnetic Resonance and Optical Dual-Model Imaging-Guided Chemo/photothermal Combinational Cancer Therapy. Biomaterials 100, 27–40. 10.1016/j.biomaterials.2016.05.027 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Wang J., Xu C., Wong Y. K., Liao F. L., Jiang T., Tu Y. (2020). Malaria Eradication. Lancet 395 (10233), e69. 10.1016/S0140-6736(20)30223-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Wang J., Xu C., Wong Y. K., Ma N., Liao F. L., Jiang T., et al. (2021). Triple Artemisinin-Based Combination Therapies for Malaria: Proceed with Caution. Lancet 396 (10267), 1976. 10.1016/S0140-6736(20)32400-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Wang L., Hu Y., Hao Y., Li L., Zheng C., Zhao H., et al. (2018). Tumor-targeting Core-Shell Structured Nanoparticles for Drug Procedural Controlled Release and Cancer Sonodynamic Combined Therapy. J. Control. Release 286, 74–84. 10.1016/j.jconrel.2018.07.028 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Wang S. J., Gao Y., Chen H., Kong R., Jiang H. C., Pan S. H., et al. (2010a). Dihydroartemisinin Inactivates NF-kappaB and Potentiates the Anti-tumor Effect of Gemcitabine on Pancreatic Cancer Both In Vitro and In Vivo . Cancer Lett. 293 (1), 99–108. 10.1016/j.canlet.2010.01.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Wang S. J., Sun B., Cheng Z. X., Zhou H. X., Gao Y., Kong R., et al. (2011). Dihydroartemisinin Inhibits Angiogenesis in Pancreatic Cancer by Targeting the NF-Κb Pathway. Cancer Chemother. Pharmacol. 68 (6), 1421–1430. 10.1007/s00280-011-1643-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Wang S. J., Sun B., Pan S. H., Chen H., Kong R., Li J., et al. (2010b). Experimental Study of the Function and Mechanism Combining Dihydroartemisinin and Gemcitabine in Treating Pancreatic Cancer. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 48 (7), 530–534. [PubMed] [Google Scholar]
Wang X., Du Q., Mao Z., Fan X., Hu B., Wang Z., et al. (2017). Combined Treatment with Artesunate and Bromocriptine Has Synergistic Anticancer Effects in Pituitary Adenoma Cell Lines. Oncotarget 8 (28), 45874–45887. 10.18632/oncotarget.17437 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Wang Z., Duan X., Lv Y., Zhao Y. (2019). Low Density Lipoprotein Receptor (LDLR)-targeted Lipid Nanoparticles for the Delivery of Sorafenib and Dihydroartemisinin in Liver Cancers. Life Sci. 239, 117013. 10.1016/j.lfs.2019.117013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Wang Z., Hu W., Zhang JL, Wu XH, Zhou HJ (2012). Dihidroartemisinina induce autofagia și inhibă creșterea celulelor K562 de leucemie mieloidă umană încărcate cu fier prin toxicitatea ROS . FEBS Open Bio 2 , 103–112. 10.1016/j.fob.2012.05.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changqing S., Zhiquan Q., Huazhong Z., și colab. (2011). Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman . Fitomedicină 18 ( 2-3 ), 158–162. 10.1016/j.phymed.2010.07.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wen L., Liu L., Wen L., Yu T., Wei F. (2018). Artesunate promovează oprirea ciclului celular G2/M în celulele canceroase de sân MCF7 prin activarea ATM . Cancerul de sân 25 ( 6 ), 681–686. 10.1007/s12282-018-0873-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Willoughby JA, Sundar SN, Cheung M., Tin AS, Modiano J., Firestone GL (2009). Artemisinina blochează creșterea cancerului de prostată și progresia ciclului celular prin întreruperea interacțiunilor Sp1 cu promotorul kinazei-4 dependente de ciclină (CDK4) și inhibând expresia genei CDK4 . J. Biol. Chim. 284 ( 4 ), 2203–2213. 10.1074/jbc.M804491200 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wong YK, Xu C., Kalesh KA, He Y., Lin Q., Wong WSF și colab. (2017). Artemisinina ca medicament anticancer: progrese recente în profilarea țintei și mecanismele de acțiune . Med. Res. Apoc. 37 ( 6 ), 1492–1517. 10.1002/med.21446 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wu B., Hu K., Li S., Zhu J., Gu L., Shen H., și colab. (2012). Dihidroartiminisina inhibă creșterea și metastaza cancerului ovarian epitelial . Oncol. Rep. 27 ( 1 ), 101–108. 10.3892/or.2011.1505 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wu GS, Lu JJ, Guo JJ, Huang MQ, Gan L., Chen XP și colab. (2013). Activitatea anti-cancer sinergică a combinației de dihidroartemisinină și doxorubicină în celulele canceroase de sân . Pharmacol. Rep. 65 ( 2 ), 453–459. 10.1016/s1734-1140(13)71021-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu G., Zou WQ, Du SJ, Wu MJ, Xiang TX, Luo ZG (2016). Mecanismul de apoptoză indusă de dihidroartemisinină în celulele PC3 de cancer de prostată: o analiză proteomică bazată pe iTRAQ . Life Sci. 157 , 1–11. 10.1016/j.lfs.2016.05.033 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu N., Zhou X., Wang S., Xu LL, Zhou HS, Liu XL (2015). Artesunatul induce apoptoza celulelor SKM-1 prin inhibarea căii de semnalizare hiperactive a β-cateninei . Int. J. Med. Sci. 12 ( 6 ), 524–529. 10.7150/ijms.11352 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu Q., Li ZX, Peng HQ, Sun ZW, Cheng RL, Ye ZM și colab. (2011). Artesunatul inhibă creșterea și induce apoptoza în linia celulară HOS de osteosarcom uman in vitro și in vivo . J. Zhejiang Univ. Sci. B 12 ( 4 ), 247–255. 10.1631/jzus.B1000373 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang S., Zhang D., Shen N., Wang G., Tang Z., Chen X. (2019a). Dihidroartemisinina crește eficacitatea terapeutică a gemcitabinei în cancerul ovarian prin inducerea speciilor reactive de oxigen . J. Cel Biochem 120 ( 1 ), 634–644. 10.1002/jcb.27421 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang Y., He J., Chen J., Lin L., Liu Y., Zhou C., și colab. (2019b2019). Dihidroartemisinina sensibilizează celulele de carcinom hepatocelular care exprimă mutante P53 (R248Q) la doxorubicină prin inhibarea expresiei P-Gp . Biomed. Res. Int. 2019 , 1–10. 10.1155/2019/8207056 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yao X., Zhao CR, Yin H., Wang K., Gao JJ (2020). Activitatea antitumorală sinergică a sorafenibului și a artesunatului în celulele de carcinom hepatocelular . Acta Pharmacol. Sin 41 ( 12 ), 1609–1620. 10.1038/s41401-020-0395-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yao Y., Guo Q., Cao Y., Qiu Y., Tan R., Yu Z., și colab. (2018a). Derivații de artemisinină inactivează fibroblastele asociate cancerului prin suprimarea semnalizării TGF-β în cancerul de sân . J. Exp. Clin. Cancer Res. 37 ( 1 ), 282–314. 10.1186/s13046-018-0960-7 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yao Z., Bhandari A., Wang Y., Pan Y., Yang F., Chen R., și colab. (2018b). Dihidroartemisinina potențează activitatea antitumorală a 5-fluorouracilului împotriva unei linii celulare rezistente de cancer colorectal . Biochim. Biophys. Res. comun. 501 ( 3 ), 636–642. 10.1016/j.bbrc.2018.05.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Youns M., Efferth T., Reichling J., Fellenberg K., Bauer A., Hoheisel JD (2009). Profilul expresiei genetice identifică actori cheie noi implicați în efectul citotoxic al artesunatului asupra celulelor canceroase pancreatice . Biochim. Pharmacol. 78 ( 3 ), 273–283. 10.1016/j.bcp.2009.04.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zeng QP, Zhang PZ (2011). Artesunatul atenuează proliferarea celulelor tumorale prin alchilarea sintaza de oxid nitric care adăpostește hemul . Oxid nitric 24 ( 2 ), 110–112. 10.1016/j.niox.2010.12.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang JL, Wang Z., Hu W., Chen SS, Lou XE, Zhou HJ (2013a). DHA reglează angiogeneza și îmbunătățește eficiența CDDP pentru tratamentul carcinomului pulmonar . Microvasc. Res. 87 , 14–24. 10.1016/j.mvr.2013.02.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang YJ, Gallis B., Taya M., Wang S., Ho RJ, Sasaki T. (2013b). Derivații de artemisinină sensibili la pH și formulările de nanoparticule lipidice inhibă creșterea celulelor canceroase de sân in vitro și induc o reglare în jos a membrilor familiei HER . PLoS ONE 8 ( 3 ), e59086. 10.1371/journal.pone.0059086 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang YJ, Zhan X., Wang L., Ho RJ, Sasaki T. (2015). Dimerul de artemisinină sensibil la pH din nanoparticulele lipidice este eficient împotriva cancerului de sân uman într-un model de xenogrefă . J. Pharm. Sci. 104 ( 5 ), 1815–1824. 10.1002/jps.24407 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang ZY, Yu SQ, Miao LY, Huang XY, Zhang XP, Zhu YP și colab. (2008). Artesunatul combinat cu vinorelbină plus cisplatină în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici avansate: un studiu controlat randomizat . Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao 6 ( 2 ), 134–138. 10.3736/jcim20080206 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhou C., Pan W., Wang XP, Chen TS (2012). Artesunatul induce apoptoza printr-o cale intrinsecă independentă de caspază mediată de Bak în celulele de adenocarcinom pulmonar uman . J. Cel Physiol 227 ( 12 ), 3778–3786. 10.1002/jcp.24086 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhou HJ, Wang WQ, Wu GD, Lee J., Li A. (2007). Artesunatul inhibă angiogeneza și reglează în jos expresia factorului de creștere endotelial vascular în celulele K562 de leucemie mieloidă cronică . Vascul Pharmacol. 47 ( 2-3 ), 131–138. 10.1016/j.vph.2007.05.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhou Y., Wang X., Zhang J., He A., Wang YL, Han K., și colab. (2017). Artesunatul suprimă viabilitatea și mobilitatea celulelor canceroase de prostată prin UCA1, buretele miR-184 . Oncotarget 8 ( 11 ), 18260–18270. 10.18632/oncotarget.15353 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhou Y., Li X., Chen K., Ba Q., Zhang X., Li J., și colab. (2021). Optimizare structurală și evaluare biologică pentru noi derivați de artemisinin împotriva cancerelor hepatice și ovariene . EURO. J. Med. Chim. 211 , 113000. 10.1016/j.ejmech.2020.113000 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhou ZH, Chen FX, Xu WR, Qian H., Sun LQ, Lü XT și colab. (2013). Efectul de îmbunătățire al dihidroartemisininei asupra proliferării celulelor T γδ umane și uciderii celulelor canceroase pancreatice . Int. Imunofarmacol 17 ( 3 ), 850–857. 10.1016/j.intimp.2013.09.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu S., Liu W., Ke X., Li J., Hu R., Cui H., și colab. (2014). Artemisinina reduce proliferarea celulară și induce apoptoza în neuroblastom . Oncol. Rep. 32 ( 3 ), 1094–1100. 10.3892/or.2014.3323 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu S., Yu Q., Huo C., Li Y., He L., Ran B. și colab. (2021). Ferroptoza: un mecanism nou al artemisininei și derivaților săi în terapia cancerului . Curr. Med. Chim. 28 ( 2 ), 329–345. 10.2174/0929867327666200121124404 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zuo ZJ, Wang ST, Jiang LX, Xin YX, Li W., Xu ZH și colab. (2014). Efectul iradierii combinate cu dihidroartemisinina asupra apoptozei celulelor GLC-82 ale cancerului pulmonar uman și studiul mecanismului său . Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 34 ( 10 ), 1220–1224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Frontiers in Pharmacology sunt oferite aici prin amabilitatea
Artesunatul este un agent antimalaric cu activitate anticanceroasă largă în experimente in vitro și animale și rapoarte de caz. Artesunatul nu a fost studiat în studii clinice riguroase pentru efectele anticancer.
Scop
Pentru a determina efectul anticancer și tolerabilitatea artesunatului oral în cancerul colorectal (CRC).
Metode
Acesta a fost un studiu cu un singur centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Pacienții planificați pentru rezecția curativă a CRC cu un singur loc primar confirmat prin biopsie au fost randomizați (n = 23) prin cod generat de computer furnizat în plicuri opace pentru a primi preoperator fie 14 doze zilnice de artesunat oral (200 mg; n = 12) sau placebo (n). = 11). Principala măsură a rezultatului a fost proporția de celule tumorale supuse apoptoză (semnificativ dacă > 7% au prezentat colorație Tunel). Rezultatele imunohistochimice secundare au evaluat acești markeri tumorali: VEGF, EGFR, c-MYC, CD31, Ki67 și p53 și răspunsurile clinice.
Constatări
20 de pacienți (artesunat = 9, placebo = 11) au finalizat studiul pe protocol. Grupurile de randomizare au fost comparabile clinic și pentru caracteristicile tumorii. Apoptoza în > 7% din celule a fost observată la 67% și, respectiv, 55% dintre pacienții din grupul cu artesunat și, respectiv, placebo. Folosind analiza bayesiană, probabilitățile ca efectul unui tratament cu artesunat să reducă Ki67 și să crească expresia CD31 au fost 0,89 și, respectiv, 0,79. Pe parcursul unei urmăriri mediane de 42 de luni, 1 pacient din grupul cu artesunat și 6 pacienți din grupul placebo au dezvoltat CCR recurent.
Interpretare
Artesunatul are proprietăți anti-proliferative în CRC și este în general bine tolerat.
1. Introducere
Cancerul colorectal (CRC) contribuie cu 9-10% din povara anuală globală de cancer la bărbați (746.000 de cazuri) și la femei (614.000 de cazuri) ( Ferlay și colab., 2012 ). În Marea Britanie, 110 cazuri noi sunt diagnosticate zilnic, pacienții mai în vârstă sunt expuși în special risc de deces ( UK CR, 2014 ) și cu > 50% din cazurile nou diagnosticate având boală local avansată (T3/T4). Rezecția este singurul tratament curativ pentru CCR non-metastatic, dar acesta trebuie combinat cu chimio- și/sau radioterapie neo-adjuvantă, pentru a reduce stadiul prezentărilor mai avansate.
Prognosticul cu cele mai bune tratamente disponibile nu crește supraviețuirea fără boală sau globală peste ~ 60% la 5 ani de la diagnostic. Pentru majoritatea pacienților, accesul la modalități avansate de tratament lipsește, este prea costisitor pentru a fi disponibil pe scară largă sau este asociat cu o morbiditate semnificativă, compromițându-le astfel supraviețuirea. Prin urmare, există o nevoie continuă și urgentă de a dezvolta terapii CRC noi, ieftine, eficiente pe cale orală și sigure. O abordare este de a studia medicamentele existente care au deja unele proprietăți anticancerigene în medii experimentale și de a evalua siguranța și eficacitatea lor în studii in vivo .
Au existat doar rapoarte de cazuri izolate la oameni de efecte anticancer ale artemisininelor (revizuit Krishna et al., 2008 ). Acestea includ cazuri de melanom uveal metastatic ( Berger et al., 2005 ), carcinom cu celule scuamoase laringiene ( Singh și Verma, 2002 ) și macroadenom hipofizar ( Singh și Panwar, 2006 ). Un studiu deschis chinezesc a tratat pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici și a arătat un timp prelungit până la progresia cancerului în comparație cu martorii când artesunatul a fost adăugat la tratamentul convențional ( Zhang et al., 2008 ), dar niciun beneficiu asupra mortalității. Un studiu pilot deschis asupra pacienților cărora li s-a administrat artesunat pentru cancer de col uterin avansat a sugerat că acesta a fost bine tolerat și a îmbunătățit simptomele (Jansen și colab., 2011 ). A existat un studiu de fază II privind activitatea artesunatului în tumorile nerezecabile ale câinilor ( Rutteman et al., 2013 ) și eficacitatea extractelor de A. annua în 5 sarcoame veterinare ( Breuer și Efferth, 2014 ). Acest studiu examinează efectele anti-CRC și tolerabilitatea artesunatului utilizat ca monoterapie într-un proiect de studiu riguros.
Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică Wandsworth (Wandsworth UK, Ref: 08/H0803/3) și a fost înregistrat (ISCRTN05203252).
2.2. Proiectare de încercare
Acesta a fost un studiu unic, dublu-orb, controlat cu placebo, cu randomizare echilibrată a pacienților (1:1), realizat la Universitatea St George din Londra, Marea Britanie și St. George’s Healthcare NHS Trust.
2.3. Participanți pentru incluziune
Participanții eligibili au fost cu adenocarcinom colorectal cu un singur loc primar confirmat prin biopsie; varsta 21-90 ani; cu toate etapele susceptibile de tratament chirurgical și care nu necesită tratament neoadjuvant; cu rezecție curativă planificată; și cu acordul scris, informat.
2.4. Criteriu de excludere
Acestea au fost: contraindicația utilizării artesunatului din cauza hipersensibilității; sarcina; istoric de probleme de auz sau echilibru; imunosupresie sau medicație concomitentă cunoscută că interacționează cu artesunatul (vezi mai jos); greutate < 50 kg sau > 100 kg; anemie severa (hemoglobina < 8 g/dL); alte intervenții planificate, în afară de standardul de îngrijire; incapacitatea de a da consimțământul informat; incapacitatea sau refuzul de a lua măsuri contraceptive eficiente la femeile aflate la vârsta fertilă; boală cronică de rinichi de NKF D/QOFI stadiul 3 sau mai sus (eGFR < 60 ml/min); bilirubina > 2 din limita superioară a normalului fără hemoliză sau boală hepatică cronică cunoscută.
2.5. Recrutare
Recrutarea a avut loc la St George’s Healthcare NHS Trust din Londra în perioada 9 martie 2009 – 15 octombrie 2012.
2.6. Intervenții
Pacienții au primit două săptămâni de medicamente experimentale (artesunat sau placebo) chiar înainte de operație și îngrijire standard. Artesunatul (Arinate® 100 mg) a fost fabricat de Famar Italia SpA și tabletele placebo potrivite au fost fabricate de MPF în Țările de Jos sub o licență de producție în conformitate cu UE cGMP certificată de Dafra Pharma (Belgia). Medicamentul de studiu a fost ambalat, etichetat și certificat de B&C CliniPack (Belgia) și a fost în dimensiuni de ambalaj de 30 × 100 mg și a fost primit, depozitat și eliberat de Farmacia de la St George’s Healthcare NHS Trust.
Doza de artesunat pentru studiu a fost de 200 mg pe cale orală, zilnic timp de paisprezece zile, cu medicația oprită cu 48-72 de ore înainte de operație.
Medicamentul a fost furnizat în blistere cu o cutie pentru pacient furnizată de 14 doze, suficiente pentru durata studiului.
Nu a existat nicio întârziere în intervenția chirurgicală dacă pacienții au intrat în acest studiu, nicio altă modificare a managementului clinic, iar regula de 62 de zile (care necesită tratament în această perioadă de timp după confirmarea diagnosticului) a fost respectată cu strictețe.
2.7. Rezultate
Obiectivul principal al studiului a fost prezența sau absența apoptozei semnificative în celulele epiteliale ale specimenului de tumoră definită ca > 7% din celulele cu caracteristici apoptotice.
Rezultatele secundare au inclus șapte colorări imunohistochimice aplicate specimenelor de tumoră încorporate în parafină și cuantificate atât în celulele epiteliale, cât și în fibroblaste: factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), starea c-MYC și starea receptorului EGF; densitatea microvaselor care determină cantitatea grupului de proteină de diferențiere 31 (CD31); activitate proliferativă evaluată cu colorarea Ki67 și expresia proteinei supresoare tumorale p53. Fiecare pată la fiecare pacient a fost evaluată în general în 6 zone microscopice cu un sistem semiautomat (în câteva cazuri au fost evaluate 7 sau 8 zone, iar în unele – în special pentru fibroblaste – măsurători mai mici de 6 sau nicio zonă nu au putut fi evaluate).
2.8. Mostre de sânge
Au fost prelevate trei probe de sânge: (1) la momentul inițial, (2) după o săptămână de medicație (în urma modificării protocolului pentru o monitorizare sporită a siguranței) și (3) după terminarea tratamentului de două săptămâni (chiar înainte de operație). În fiecare probă, măsurile de siguranță au inclus determinarea potasiului, sodiului, creatininei, ureei, albuminei, fosfatazei alcaline, ALT, bilirubinei, hemoglobinei, numărului de trombocite și numărului de celule albe. Antigenul carcinoembrionar (CEA) a fost monitorizat acolo unde a fost disponibil la pacienți la momentul inițial și după randomizare.
2.9. Rezultate secundare
Acestea au fost măsuri de siguranță și tolerabilitate (atât clinice, cât și de laborator) în conformitate cu criteriile convenționale evaluate prin compararea rezultatelor inițiale ale testelor de sânge cu cele din timpul sau după tratament și eficacitatea anticancer (cu markerii descriși mai sus).
2.9.1. Modificări ale rezultatelor
Nu au existat modificări la punctele finale predefinite.
2.10. Marime de mostra
Un calcul orientativ al mărimii eșantionului, având în vedere natura de pionierat a acestui studiu pilot, a fost efectuat cu privire la rezultatul primar înainte de a începe studiul, pe baza ipotezei că este puțin probabil ca cancerul colorectal să prezinte apoptoză semnificativă dacă nu este tratat. S-a anticipat că majoritatea pacienților din grupul placebo (mai mult de 95%) au mai puțin de 7% din celule cu caracteristici apoptotice. Majoritatea pacienților (mai mare de 60%) din grupul cu artesunat s-a anticipat să aibă apoptoză semnificativă. Această diferență mare a fost derivată din estimările de referință publicate ale indicilor apoptotici ( Yamamoto și colab., 1998 , Ikenaga și colab., 1996 , Bendardaf și colab., 2003).). Cu dimensiuni egale ale grupului, s-a estimat că o dimensiune a eșantionului de 2*11 are o putere de 80% și acceptă o eroare de tip I de 5% pentru superioritate, ținând cont de faptul că în majoritatea studiilor pilot scopul este de a demonstra dovada conceptului ( Arain et al., 2010 ) mai degrabă decât să testeze exclusiv o ipoteză.
2.11. Randomizare
Subiecții au fost randomizați pentru a primi fie artesunat, fie placebo în număr egal. Randomizarea a fost efectuată folosind un cod generat de computer, iar rezultatele au fost furnizate în plicuri opace și sigilate de Dafra Pharma. După înscrierea și alocarea următorului număr de studiu din serie, participanții au primit pachetul lor de randomizare de către un farmacist. Copii ale cheii codurilor de randomizare au fost deținute numai de farmacistul de studii clinice, iar etapele de alocare și ascundere au fost efectuate în Belgia. Codul nu a fost deschis anchetatorilor, pacienților, colectorilor de date până când colectarea datelor nu s-a încheiat, rezultatele histologice au fost analizate și seturile de date au fost blocate.
2.12. Generarea secvenței și mecanismul de ascundere a alocării
Medicamentele de studiu au fost pre-ambalate în blistere și numerotate consecutiv pentru fiecare participant conform programului de randomizare. Fiecărui participant i s-a atribuit un număr de comandă odată ce și-a dat consimțământul la studiu și după verificări de eligibilitate și au primit pachetul de medicamente cu numărul de randomizare corespunzător.
2.13. Orbire
A devenit necesară deblocarea alocației pentru 2 participanți pe parcursul studiului, la cererea MHRA, după primirea notificării evenimentelor adverse. Orbirea a fost menținută pentru toți anchetatorii și codurile au fost furnizate de către biroul sponsorului (SGUL) către MHRA.
2.14. Colectarea și structura datelor
Datele imunohistopatologice au generat măsurători multiple per individ, deoarece numărul de lame a diferit în funcție de dimensiunile tumorilor. Fiecare măsurătoare reprezintă o estimare a colorării celulelor canceroase găsite pe o lamă, 0 indicând nicio colorare observată pe o secțiune. Prin urmare, setul de date moștenește o structură ierarhică cu pacienții la nivelul unu și în cadrul măsurătorilor individuale la nivelul doi. Cu excepția celor trei indivizi (Fig. 1) nu există înregistrări considerate lipsă pentru analiza statistică.
Evaluarea eligibilității a fost înregistrată după ce 6 pacienți au fost randomizați, astfel încât aceștia adăugați la cei 17 pacienți randomizați după screening să dea numărul total de pacienți randomizați (n = 23).
2.15. Analiza Statistică Explorativă
Natura tuturor variabilelor de date a fost evaluată grafic și rezumată în consecință cu medii/mediane abatere standard pentru datele continue sau proporții pentru datele binare. Corelațiile au fost explorate cu coeficientul lui Spearman.
2.16. Rezultate imunochimie și analiză inferențială a datelor
Un model de efecte aleatoare (componente de varianță) a fost folosit pentru datele imunochimice pentru a capta corect variabilitățile acestora, având în vedere structurile lor ierarhice inerente.
Pacienții au fost urmăriți cu măsurători CEA la fiecare 6 luni și scanări CT anuale pentru reapariția bolii. Timpul de la intervenție chirurgicală până la prima recidivă a bolii a fost modelat cu analiza supraviețuirii. Pacientul CRC06 a fost inclus în analiza de supraviețuire și, deși nu au fost obținute probe pentru imunochimie, se știa că pacientul a supraviețuit. Pacientul CRC13 a fost inițial randomizat la artesunat, dar a fost inclus în analiza de supraviețuire ca placebo, deoarece nu a primit niciun medicament (conform analizei protocolului). Pacientul CRC21 a fost considerat lipsă și este furnizată o analiză de sensibilitate, inclusiv în grupul cu artesunat sau placebo. Modelul de risc proporțional (PH) Cox a fost aplicat pentru a investiga raportul de risc al recurenței bolii pentru artesunat în comparație cu placebo.
2.17. Inferență statistică
Analiza Bayesiană bazată pe model și abordările frecventiste clasice au fost aplicate după caz. Semnificația statistică frecventistă este asociată în mod convențional cu valorile p mai mici de 0,05 cu incertitudinea parametrilor evaluați prin intervalele de încredere (IC) de 95%. Estimările parametrilor în inferența bayesiană sunt rezumate prin mediile lor posterioare și intervalele credibile de 95% (CrI) corespunzătoare. Inițial, nu s-au presupus cunoștințe prealabile pentru parametrul care cuantifică efectul tratamentului, adicădiferența dintre mediile grupului în ceea ce privește măsurătorile imunochimice și inferența care a fost făcută. Dacă există informații anterioare, atunci este adecvat să se evalueze modul în care se schimbă valorile parametrilor pe baza acestor dovezi. Ki67 și CD31 au fost singurele colorări cu informații anterioare anti-CRC disponibile ( Li și colab., 2007 , Jansen și colab., 2011 ). O analiză de sensibilitate a fost efectuată cu Ki67. Software-ul statistic utilizat a inclus OpenBUGS ( Thomas et al., 2006 ) STATA (StataCorp. 2013. Stata Statistical Software: Release 13 . College Station, TX: StataCorp LP) și R ( Team RDC, 2011 ).
Fig. 1rezumă fluxurile de pacienți. 12 pacienți au fost randomizați pentru a primi artesunat și 11 la placebo. 2 pacienți nu au primit artesunat în ciuda randomizării (unul a călătorit pentru o intervenție chirurgicală în afara Regatului Unit și nu a putut fi urmărit, iar data de expirare a medicamentului pentru lotul relevant a fost atinsă când celălalt pacient a participat). Un receptor de artesunat nu a putut fi evaluat pentru obiectivul principal, deoarece nicio tumoare nu a fost identificată prin histologie după operație. Recrutarea s-a încheiat după ce numerele planificate au fost randomizate.
3.2. Date de referință
Caracteristicile demografice și clinice de bază sunt rezumate întabelul 1. Există comparabilitate între grupuri, inclusiv pentru montarea lui Dukes.
tabelul 1
Caracteristici demografice, clinice și de laborator inițiale.
a Numărul de pacienți care contribuie la fiecare valoare este indicat în ultima coloană.
3.3. Rezultatul primar
55% dintre primitorii placebo și 67% dintre pacienții tratați cu artesunat au obținut rezultatul primar (pacienți la care proporția de celule apoptotice a fost > 7%). În proiectarea acestui studiu, s-a presupus că doar ≤ 1/11 pacienți care au primit placebo ar avea > 7% din celulele tumorale care prezintă apoptoză. Valorile inițiale mai mari neprevăzute la primitorii placebo au împiedicat detectarea unui efect artesunat în rezultatul primar. Rezultatele colorării pentru Tunel ca variabilă continuă sunt înmasa 2.
masa 2
„Mijloacele mari” prezise ale rezultatelor imunohistochimiei. Rezultatele sunt prezentate pe o scară liniară pe grupuri de tratament cu intervalele lor de 95% credibile în urma unei analize bayesiane care ia în considerare variabilitatea în cadrul măsurătorilor individuale, precum și cea dintre diferiți indivizi din cluster. Probabilitatea unui efect este probabilitatea ca diferența dintre mediile mari din cele două grupuri (artesunat-placebo) să fie mai mare decât 0 (și nu este o valoare p). *Pentru Ki67 toate estimările corespunzătoare cu priorități informative sunt prezentate după analiza de sensibilitate, cu prioritățile sceptice prezentate mai întâi, urmate de priorități informative. Rezultatele pentru unele colorații epiteliale au fost corelate între ele la primitorii placebo (EGFR și c-MYC; r = 0,664; 0,026) și pentru primitorii de artesunat (EGFR și p53, r = 0,68; p = 0,04, şi Tunel şi p53r = 0,87; p = 0,0025).
masa 2prezintă analiza rezultatelor imunohistochimiei. Un model cu efecte aleatoare scalat liniar oferă distribuțiile posterioare ale mediilor grupului, CrI de 95% a acestora și diferențele lor estimate între grupuri. Distribuțiile posterioare estimate ale diferențelor dintre grupurile de tratament se află pe ambele părți ale lui 0 pentru majoritatea măsurătorilor, sugerând că cele două grupuri de tratament nu diferă semnificativ pentru majoritatea markerilor analizați.
Interesant este că probabilitatea unei reduceri a colorării Ki67 după artesunat este de 89-92% (masa 2; un rezultat care este 1–0,11, deoarece Ki67 este reglat în jos) folosind un prealabil non-informativ asupra diferenței Ki67 dintre grupuri și rezultând o diferență posterioară de -16 (-42, 10) pentru tratament. Un rezultat similar este confirmat dacă încrederea în jurul valorii parametrului este crescută, așa cum este ilustrat înFig. 2A. Cu un antecedent informativ optimist pentru artesunat de − 15 (N (− 15,10)), probabilitatea unui efect de artesunat crește la 97% (1–0,03;masa 2), prin modificarea distribuțiilor parametrilor așa cum este rezumat înFig. 2b.
2a Colorație Ki67 în grupurile de tratament. Sunt afișate rezultatele individuale pentru colorarea celulelor epiteliale Ki67 (% pozitive), mediile mari din fiecare grup de tratament, așa cum sunt prezise de modelul cu efecte aleatoare și predicțiile individuale. Intervalele intercuartile sunt prezentate pentru măsurătorile brute, iar intervalele credibile de 95% corespund mediilor prezise individuale și de grup. Această analiză a fost efectuată sub ipoteza lipsă la întâmplare(MAR) cu incertitudine mare în ceea ce privește mijloacele individuale ale indivizilor dispăruți, așa cum se aștepta și se arată pentru 3 indivizi randomizați să primească artesunat, dar care nu pot fi analizați din motivele prezentate în rezultate. Aceste rezultate corespund unei ipoteze anterioare neinformative cu privire la diferența dintre cele două grupuri. 2b Analiza de sensibilitate la diferite informații anterioare privind diferența dintre cele două grupuri în ceea ce privește Ki67 — analiza a fost justificată de rezultatele experimentale publicate. Probabilitatea ca diferența dintre artesunat și placebo să fie negativă rămâne ridicată chiar și în condițiile sceptice înainte de lipsa efectului (0,77).
Pentru a finaliza această analiză, am inclus un prealabil informativ sceptic pentru acest parametru (N (0, 10)). În ciuda acestui fapt, probabilitatea unui efect artesunat rămâne la o probabilitate de 0,77 cu o valoare medie adevărată estimată la − 16 (− 22,10;masa 2). CD31 a oferit, de asemenea, o probabilitate mare (0,79) pentru un efect de tratament. Imunocolorații reprezentative sunt prezentate înFig. 3.
Colorarea imunohistochimică a biomarkerilor în cancerul colorectal. (a) Detectarea celulelor apoptotice prin testul Tunel, (b) Ki67, (c) p53, (d) EGFR, (e) c-MYC, (f) CD31, (g) VEGF, (h) control negativ ( fără anticorp primar). Mărire: × 250. Pentru determinarea expresiei proteinei, a fost utilizată metoda de detectare a polimerului UltraVision (kit de la Thermo Fisher Scientific GmbH, Dreieich, Germania), așa cum este detaliat în Metode suplimentare. Diapozitivele imunocolorate au fost scanate de Panoramic Desk (scanerul digital de diapozitive 3D Histotech Pannoramic, Budapesta, Ungaria) și interpretate (Cuantificarea diapozitivelor imunocolorate) cu software-ul de vizualizare panoramică (NuclearQuant și membraneQuant, 3DHISTECH) în care au fost numărate nucleul sau membrană colorate pozitiv în fiecare zonă adnotată definită. Parametrii de evaluare au inclus numărul total de obiecte detectate (nucleu sau membrană) în fiecare zonă adnotată, media pozitivității și intensității. Colorațiile nucleare (Ki67, p53, c-MYC, TUNEL) au fost cuantificate folosind software-ul Nuclear Qant, iar colorațiile legate de membrană și citosol au fost cuantificate cu software-ul MembraneQuant (3D histoQuant). Rezultatele sunt înmasa 2.
3.4.2. Analiza supraviețuirii
Pe parcursul unei urmăriri mediane de 42 de luni, au existat 6 recidive în grupul placebo și 1 recidivă la un primitor de artesunat.Fig. 4ilustrează rezultatele unui model de hazarduri proporționale al lui Cox. Raportul de risc al recurenței primei boli este de 0,16 (IC 95% (0,02, 1,3)) în grupul cu artesunat, comparativ cu placebo. Supraviețuirea peste 2 ani în grupul cu artesunat este estimată la 91% (95% CI (54%, 98%)), în timp ce supraviețuirea primei recidive în grupul placebo este de doar 57% (95% CI (28%, 78%). ). O analiză completă a sensibilității pentru pacientul CRC21 este dată în Tabelul suplimentar 1 și sugerează că, dacă acest pacient a fost în grupul artesunatului fără recidivă la 3 ani, atunci o valoare p pentru un efect artesunat asupra supraviețuirii ar fi p = 0,07 (IC 95% 0,02, 1,21).
Curbele de recurență de supraviețuire prezise de modelul hazardelor proporționale Cox. S-a presupus că pacientul CRC21 lipsește complet la întâmplare (vă rugăm să consultați Tabelul suplimentar 1 pentru o analiză completă a sensibilității). În grupul placebo, 2 pacienți au murit în decurs de un an (108, 170) zile, lăsând 10 (83%) în studiu, alți 2 în următorul an (383, 663 zile), lăsând 8 (66%) în studiu și ceilalți doi au murit în al treilea an de urmărire (749 și, respectiv, 990), lăsând 50% pacienți după al treilea an. Singurul deces din grupul cu artesunat a avut loc după 552 de zile, lăsând 9 pacienți (90%) supraviețuind după al treilea an. Aceste estimări brute susțin estimările din datele de mai sus.
3.4.3. Nivelurile CEA
Șase artesunat și 4 primitori placebo au avut niveluri de CEA măsurate înainte și după medicația de probă (și înainte de rezecție, clasificate ca reduse, stabile sau crescute). Niciun pacient cu artesunat nu a avut niveluri crescute de CEA, în timp ce 3 pacienți din grupul placebo au avut valori crescute (p = 0,03, testul exact Fisher).
3.5. Evenimente adverse
Șase pacienți (26% pentru populația ITT) au avut evenimente adverse (2 severe,Tabelul 3și Tabelul suplimentar 1). Două evenimente adverse posibil legate de medicamentul studiat sunt descrise în detaliu. În restul de 4 cazuri, 2 complicații (scurgeri anastomotice după intervenție chirurgicală) au fost considerate puțin probabil a fi legate de artesunat, iar un caz de anemie feriprivă (fără neutropenie) a fost atribuit bolii de bază. A existat un raport de greață. Descrieri detaliate a 2 cazuri de neutropenie sunt prezentate mai jos și ilustrate înFig. 5.
A. Hemoglobina pacientului CRC 04 (cercuri roșii umplute, g/dl), numărul total de celule albe (pătrate albastre umplute, × 10 − 9 /L), numărul de neutrofile (triunghiuri verzi, × 10 − 9 /L) și numărul de trombocite (diamante gri , x) sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0). b. Nivelurile serice ale antigenului carcinoembrionar al CRC 07 sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0). c. Rezultatele hematologice ale CRC 07 sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0) cu simboluri ca în a. Tx este o transfuzie de eritrocite.
Tabelul 3
Evenimente adverse. Pentru alocarea tratamentului, consultațiFig. 2A.
CRC04: O femeie de 81 ani 51 kg a prezentat anemie și o schimbare a obiceiului intestinal și s-a descoperit că avea un carcinom de colon ascendent inelar mare, polipoid, care nu producea obstrucție la colonoscopie. Ea a fost randomizată pentru a primi artesunat. Nu au existat dovezi de răspândire metastatică la scanările de stadializare (CEA = 3 μg/L). Revizuirea ei la mijlocul tratamentului a fost neremarcabilă. S-a întors pentru operație și s-a dovedit a fi anemică și neutropenică (Fig. 4A). A fost transfuzată, făcând din acesta un eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor CTCAE (v4.0; http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf ). Neutropenia ei și-a revenit în ziua următoare.
Ea a suferit o hemicolectomie laparoscopică pe partea dreaptă cu o recuperare fără evenimente. I s-a oferit chimioterapie postoperatorie din cauza pT3 moderat diferențiat, adenocarcinomul în stadiul B al lui Dukes, pe care a refuzat-o. Acesta a fost definit ca un eveniment advers non-sever, deoarece nu a existat o prelungire a spitalizării.
CRC07: O femeie de 79 ani 50 kg a prezentat anemie, sângerare rectală și o schimbare a obiceiului intestinal în lunile precedente. Ea a avut antecedente de carcinom endometrial și a suferit o histerectomie abdominală totală și salpingo-ooforectomie bilaterală urmată de radioterapie cu 11 ani înainte.
Colonoscopia a confirmat un adenocarcinom cu strictura impracticabila la flexura splenica. Stadializarea CT a toracelui, abdomenului și pelvisului a exclus metastazele. Ea a fost randomizată pentru a primi artesunat. CEA ei a fost de 212 μg/L, dar a scăzut abrupt după artesunat (până la un nadir de 56 μg/L,Fig. 4b) și nicio altă intervenție. A avut o trombocitoză persistentă, dar a dezvoltat anemie și leucopenie, care au fost observate în ziua operației planificate (Fig. 4c). Screening-ul ei pre-chirurgical efectuat cu 5 zile înainte de operație a arătat, de asemenea, anemie și leucopenie. Operația ei a fost întârziată și, după consultarea corespunzătoare a unui expert și examinarea măduvei osoase, anemia ei a fost tratată cu transfuzii de sânge și neutropenia ei persistentă cu G-CSF, făcând și acesta un eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor CTCAE.
Aspirația măduvei osoase a prezentat eritropoieză normală, cu granulopoieză displazică și stop de maturare. Unii precursori mieloizi au fost vacuolați cu asincronie nucleocitoplasmatică, dar fără mieloblaste în exces. Megacariocitele erau abundente. A existat o ușoară creștere a celulelor plasmatice. Constatările au fost în concordanță cu mielosupresia indusă de medicament.
Numărul de neutrofile a crescut după 2 zile de G-CSF, care a fost oprit. Pacientul a suferit o hemicolectomie stângă cu rezecție în bloc a unui segment mic de intestin subțire și colonic primar și intestin subțire implicat la 11 zile după artesunat, fără complicații postoperatorii și scădere a numărului de trombocite (Fig. 4c). Adenocarcinomul a fost clasificat ca Dukes’ C1 și T4abN2M0. S-a constatat că tumora este adenocarcinom de tip inel cu sigiliu slab diferențiat cu invazie vasculară extramurală. Ea a fost sfătuită să facă chimioterapie adjuvantă, deoarece riscul de recidivă era de ~ 50%. Ea a refuzat și a optat singură pentru supraveghere. După 3 ani de urmărire, se confirmă că nu are simptome și boli și continuă să ducă o viață independentă.
Acesta este primul studiu randomizat, dublu-orb, care testează proprietățile anti-CRC ale artesunatului oral. Evadarea din apoptoză este un semn distinctiv al celulelor tumorale ( Fiandalo și Kyprianou, 2012 ), indici apoptotici mai mari fiind asociați cu CRC mai agresive ( Alcaide și colab., 2013 ). Obiectivul primar predefinit (proporția de pacienți cu colorare Tunel pozitivă > 7% a celulelor tumorale) după tratamentul cu artesunat nu a fost informativ, probabil pentru că o proporție neașteptat de mare (55%) dintre primitorii placebo a depășit pragul predefinit. Cu toate acestea, mai multe obiective secundare au dat rezultate încurajatoare, în ciuda limitărilor unei dimensiuni reduse a studiului și a unei variații inerente în cuantificarea markerilor imunohistochimici.
Artesunatul are o probabilitate foarte mare (0,97, calculată cu un anterior informativ în analiza bayesiană,Fig. 2b) de efect asupra colorării Ki67 a celulelor tumorale. Acest lucru este în concordanță cu o probabilitate ridicată a efectului artesunatului asupra colorării cu Ki67 a fibroblastelor (0,84;masa 2). Ki67 este un marker al proliferării celulelor tumorale a cărui suprareglare este asociată cu un prognostic mai prost în cancerul colorectal. Alți markeri ai biologiei tumorii au fost, de asemenea, afectați de artesunat, deși cu probabilități mai mici (de exemplu, probabilitate de 0,79 pentru exprimarea crescută a CD31). Într-un caz (Fig. 4b) a existat o scădere de ~ 75% a nivelurilor circulante de CEA după 2 săptămâni de tratament cu artesunat în monoterapie.
Probabilitatea de supraviețuire fără recurență a fost, de asemenea, mai mare după artesunat comparativ cu placebo (la 3 ani 0,89 comparativ cu 0,5;Fig. 3) deși intervalele de încredere pentru aceste estimări se suprapun (HR 0,16, p = 0,091, Tabelul suplimentar 1) din cauza numărului mic de pacienți și, prin urmare, a evenimentelor incluse în acest studiu. Până la această analiză, nu au existat decese la primitorii de artesunat (în ciuda faptului că unii pacienți au un prognostic relativ prost) și 3 decese la primitorii placebo.
Doi pacienți care au fost la limita inferioară de greutate pentru includerea în acest studiu (50 kg, administrând o doză eficientă de 4 mg/kg de artesunat/zi) au dezvoltat leucopenie (Fig. 4). Într-un caz, acest lucru s-a inversat la scurt timp după oprirea artesunatului, în timp ce în celălalt G-CSF ar fi putut grăbi recuperarea. Examenul măduvei osoase a sugerat un efect toxic al artesunatului. Aceste constatări sunt în concordanță cu observațiile recente în malarie ale unei neutropenii dependente de doză cu artesunat (> 4 mg/kg) ( Bethell și colab., 2010 ), deși examinările măduvei osoase nu au fost efectuate înainte. Am instituit monitorizarea la mijlocul tratamentului pentru neutropenie după observații asupra malariei, dar nu am observat această complicație la alți pacienți. Leucopenia asociată cu artesunat poate fi dependentă de doză la pacienții cu cancer, așa cum este în cazul malariei și, deși s-a observat hemoliză întârziată după utilizarea artemisininei ( Rolling și colab., 2012 , Rolling și colab., 2014).) nu a fost o complicatie la pacientii nostri. În studiile viitoare, poate fi mai sigur să se limiteze doza zilnică de artesunat la < 4 mg/kg și să se monitorizeze complicațiile hematologice. O publicație recentă despre un studiu de determinare a dozei de artesunat în boala cancerului de sân metastatic sugerează că 200 mg o dată pe zi pot fi tolerate până la 3 săptămâni ( Ericsson și colab., 2014 ).
Recidiva hepatică a fost cea mai frecventă la pacienții noștri, urmată de situsurile peritoneale și ovariene, ceea ce sugerează că însămânțarea este în principal hematogenă și transperitoneală. Deoarece pacienții aveau margini circumferențiale și longitudinale clare la intervenție chirurgicală și metastazele detectabile nu au fost identificate la randomizare, este probabil ca micrometastazele răspândite prin invazia vasculară (VI) să fi cauzat recidiva. Experiența anterioară sugerează că VI prezice scăderea supraviețuirii în CCR ( Ganapathi și colab., 2011 , Liang și colab., 2007 , Talbot și colab., 1980 , Betge și colab., 2012).). Pacienții cu diseminare criptică a CCR pot beneficia de terapia sistemică neo-adjuvantă, iar artesunatul poate fi deosebit de potrivit, deoarece de obicei nu întârzie intervenția chirurgicală. De asemenea, reduce metastazele hepatice la un model animal ( Li et al., 2007 ).
Aceste observații oferă informații critice pentru proiectarea unor studii ulterioare. În evaluarea proprietăților sale neo-adjuvante, am examinat, de asemenea, mecanismele de acțiune ale artesunatului în CRC uman. Artesunatul nu restabilește apoptoza în celulele tumorale în studiul nostru, ci mai degrabă scade expresia unui Ki67. Ki67 este, de asemenea, un marker important de prognostic în CRC, spre deosebire de CD31, care este crescut în expresie. Aceste constatări sunt în concordanță cu observațiile necontrolate făcute în cancerul de col uterin ( Jansen și colab., 2011 ), unde a fost observată și o scădere a colorării Ki67, deși scăderea colorării cu CD31 a vaselor de sânge în acel studiu contrastează cu observațiile noastre. Observații detaliate de laborator asupra mecanismelor anticanceroase ale artesunatului, cum ar fi proliferarea ( Efferth și colab., 2003 ,Efferth și colab., 2007 , Yeung și colab., 2013 ) și expresia markerilor de celule tumorale ( Konkimalla și colab., 2009 , Efferth și colab., 2004 , Konkimalla și Efferth, 2010 ) (inclusiv pentru angiogeneză) pot fi acum interpretate în lumina observaţiilor in vivo . Ar trebui implementate studii clinice mai ample cu artesunat, care urmăresc să ofere regimuri anticancer bine tolerate și convenabile și pot oferi o intervenție în cazul în care niciuna nu este disponibilă în prezent, precum și beneficii sinergice cu regimurile actuale.
Artesunatul și placebo au fost donate de Dafra Pharma (Turnhout, Belgia). Mulțumim Dr. Jan Poliniecki pentru estimările dimensiunii eșantionului și sprijinul statistic pentru Comitetul de monitorizare a siguranței datelor, domnului Nikolaos Katsoulas pentru sprijinul clinic și doamnei Doris Rohr pentru asistența tehnică cu imunohistochimie. Acest studiu nu a primit nicio finanțare directă. MEMS a fost finanțat de o bursă de doctorat de la Consiliul Național de Cercetare, Sudan. Acest studiu este dedicat memoriei lui Yasmin Krishna.
Contribuții ale autorului
SK și HJ au conceput studiul și l-au proiectat împreună cu PGK, DK și TE; ICS a efectuat analize statistice, SG, MC, DK și SK au recrutat și gestionat pacienți; HK a gestionat studiul; CF a furnizat analize histopatologice clinice; TE și MEMS au analizat imunohistochimia; SK a scris prima versiune la care toți autorii au contribuit la producerea versiunii finale. Niciun autor nu declară un conflict de interese.
Alcaide J., Funez R., Rueda A. Rolul și valoarea prognostică a apoptozei în carcinomul colorectal. BMC Clin. Pathol. 2013; 13 (1):24. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Anfosso L., Efferth T., Albini A., Pfeffer U. Profilele de expresie în microarray ale genelor legate de angiogeneză prezic răspunsul celulelor tumorale la artemisinine. Pharmacogenomics J. 2006; 6 (4):269–278. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Arain M., Campbell MJ, Cooper CL, Lancaster GA Ce este un studiu pilot sau de fezabilitate? O revizuire a practicii actuale și a politicii editoriale. BMC Med. Res. Metoda. 2010; 10:67 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bendardaf R., Ristamaki R., Kujari H. Indicele apoptotic și expresia bcl-2 ca factori de prognostic în carcinomul colorectal. Oncologie. 2003; 64 (4):435–442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Berger TG, Dieckmann D., Efferth T. Artesunate în tratamentul melanomului uveal metastatic – primele experiențe. Oncol. Rep. 2005; 14 (6):1599–1603. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Betge J., Pollheimer MJ, Lindtner RA Invazia vasculară intramurală și extramurală în cancerul colorectal: semnificația prognostică și calitatea raportării patologiei. Cancer. 2012; 118 (3):628–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bethell D., Se Y., Lon C. Risc dependent de doză de neutropenie după cursuri de 7 zile de monoterapie cu artesunat la pacienții cambodgieni cu malarie acută cu Plasmodium falciparum . Clin. Infecta. Dis. 2010; 15 :e105–e114. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Breuer E., Efferth T. Tratamentul sarcomului veterinar încărcat cu fier de către Artemisia annua . Nat. Prod. Bioprospect. 2014; 4 :113–118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Rucker G., Falkenberg M. Detectarea apoptozei în celulele leucemice KG-1a tratate cu medicamente experimentale. Arzneimittelforschung. 1996; 46 (2):196–200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Dunstan H., Sauerbrey A., Miyachi H., Chitambar CR Artesunatul anti-malaria este activ și împotriva cancerului. Int. J. Oncol. 2001; 18 (4):767–773. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Sauerbrey A., Olbrich A. Molecular modes of action of artesunate in tumor cell lines. Mol. Pharmacol. 2003; 64 (2):382–394. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Ramirez T., Gebhart E., Halatsch ME Tratamentul combinat al liniilor celulare multiforme de glioblastom cu artesunatul anti-malarie și inhibitorul de tirozin kinaza receptorului factorului de creștere epidermic OSI-774. Biochim. Pharmacol. 2004; 67 (9):1689–1700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Giaisi M., Merling A., Krammer PH, Li-Weber M. Artesunate induce apoptoza mediată de ROS în celulele de leucemie T rezistente la doxorubicină. Plus unu. 2007; 2 (8):e693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ericsson T., Blank A., von Hagens C., Ashton M., Abelo A. Farmacocinetica populației artesunatului și dihidroartemisininei în timpul administrării orale pe termen lung a artesunatului la pacienții cu cancer de sân metastatic. EURO. J. Clin. Pharmacol. 2014; 70 :1453–1463. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. 2012. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet] (accesat la 11 iulie 2014) [ Google Scholar ]
Fiandalo MV, Kyprianou N. Controlul caspazei: protagoniștii apoptozei celulelor canceroase. Exp. Oncol. 2012; 34 (3):165–175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ganapathi S., Kumar D., Katsoulas N. Cancerul colorectal la tineri: tendințe, caracteristici și rezultat. Int. J. Culoare. Dis. 2011; 26 (7):927–934. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gomes MF, Faiz MA, Gyapong JO Artesunatul rectal pre-referire pentru a preveni decesul și invaliditatea în malaria severă: un studiu controlat cu placebo. Lancet. 2009; 373 (9663):557–566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hien TT, Arnold K., Vinh H. Comparația supozitoarelor de artemisinină cu artesunatul intravenos și chinina intravenoasă în tratamentul malariei cerebrale. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1992; 86 :582–583. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hien TT, Arnold K., Hung NG Tratament cu artemisinină-meflochină cu doză unică pentru malarie acută necomplicată. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1994; 88 :688–691. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ikenaga M., Takano Y., Saegusa M. Apoptoza cancerelor de colon evaluată prin metoda de etichetare a nick-ului ADN in situ. Pathol. Int. 1996; 46 (1):33–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jansen FH, Adoubi I., Comoe JC Primul studiu al artenimol-R oral în cancerul de col uterin avansat: beneficiu clinic, tolerabilitate și markeri tumorali. Anticancer Res. 2011; 31 (12):4417–4422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jiang JB, Li GQ, Guo XB, Kong YC, Arnold K. Activitatea antimalarică a meflochinei și qinghaosu. Lancet. 1982; ii :285–288. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Konkimalla VB, Efferth T. Inhibarea celulelor canceroase care supraexprimă receptorul factorului de creștere epidermic de către alcaloidul izochinolin de tip aforfină, dicentrin. Biochim. Pharmacol. 2010; 79 (8):1092–1099. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Konkimalla VB, McCubrey JA, Efferth T. Rolul căilor de semnalizare din aval ale receptorului factorului de creștere epidermic pentru activitatea artesunatului în celulele canceroase. Curr. Țintele medicamentelor pentru cancer. 2009; 9 (1):72–80. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kremsner PG, Krishna S. Combinații antimalarice. Lancet. 2004; 364 :285–294. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kremsner PG, Taylor T., Issifou S. Un regim de artesunat intravenos simplificat pentru malaria severă. J. Infectează. Dis. 2012; 205 (2):312–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Krishna S., Bustamante L., Haynes RK, Staines HM Artemisinins: importanța lor tot mai mare în medicină. Trends Pharmacol. Sci. 2008; 29 (10):520–527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Tian ZY, Wang L., Sun ZX Artesunate atenuează creșterea carcinomului colorectal uman și inhibă calea hiperactivă Wnt/beta-catenină. Int. J. Cancer. 2007; 121 (6):1360–1365. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Liang P., Nakada I., Hong JW Semnificația prognostică a invaziei vaselor de sânge și limfatice detectate imunohistochimic în carcinomul colorectal: impactul său asupra prognosticului. Ann. Surg. Oncol. 2007; 14 (2):470–477. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Nealon C., Dzeing A., Muller-Romer U. Biodisponibilitatea intramusculară și eficacitatea clinică a artesunatului la copiii gabonezi cu malarie severă. Antimicrobian. Agenti Chemother. 2002; 46 (12):3933–3939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Rolling T., Agbenyega T., Issifou S. Hemoliza întârziată după tratamentul cu artesunat parenteral la copiii africani cu malarie severă – un studiu prospectiv cu două centre. J. Infectează. Dis. 2014; 209 (12): 1921–1928. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Rutteman GR, Erich SA, Mol JA Studiu de teren privind siguranța și eficacitatea artesunatului pentru câini cu tumori nerezecabile. Anticancer Res. 2013; 33 (5):1819–1827. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Singh NP, Panwar VK Raport de caz al unui macroadenom hipofizar tratat cu artemeter. Integr. Cancer Ther. 2006; 5 (4):391–394. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Singh N., Verma K. Raport de caz al unui carcinom cu celule scuamoase laringiene tratat cu artesunat. Arc. Oncol. 2002; 2002 :279–280. [ Google Scholar ]
Talbot IC, Ritchie S., Leighton MH, Hughes AO, Bussey HJ, Morson BC Semnificația clinică a invaziei venelor de către cancerul rectal. Br. J. Surg. 1980; 67 (6):439–442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Echipa RDC R: Un limbaj și mediu pentru calculul statistic. 2011. http://www.R-project.org/ (accesat la 12 iulie 2014)
Thomas A., O’ Hara R., Ligges U., Sturtz S. Making BUGS open. R News. 2006; 6 (1):12–17. [ Google Scholar ]
Yamamoto T., Igarashi N., Kato Y., Kobayashi M., Kawakami M. Apoptoza în adenomul și adenocarcinomul precoce al colonului. Histol. Histopatol. 1998; 13 (3):743–749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Yeung TM, Buskens C., Wang LM, Mortensen NJ, Bodmer WF Activarea miofibroblastelor în metastazele ganglionilor limfatici din cancerul colorectal. Br. J. Cancer. 2013; 108 (10):2106–2115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Zhang ZY, Yu SQ, Miao LY Artesunatul combinat cu vinorelbină plus cisplatină în tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule mici: un studiu controlat randomizat. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2008; 6 (2):134–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articolele de la
eBioMedicine sunt furnizate aici prin amabilitatea lui
Rog pe ce au loc in inima sa pomeneasca la adormiti si pe parintii mei , Iulian si Rodica.multumesc!
Abstract
Artemisininele sunt o clasă unică de medicamente antimalarice cu un potențial semnificativ de reutilizare a medicamentelor pentru o gamă largă de boli, inclusiv cancerul. Cancerul este o cauză principală de deces la nivel global și majoritatea deceselor cauzate de cancer au loc în țările cu venituri mici și medii (LMIC), unde opțiunile de tratament convenționale sunt adesea limitate de costurile financiare. Reutilizarea medicamentelor poate scurta semnificativ noile căi de descoperire terapeutică, asigurând o mai mare accesibilitate și accesibilitate la nivel global. Artemisininele au un profil excelent de siguranță și tolerabilitate, precum și sunt accesibile pentru implementare în țările cu venituri mici și mijlocii, la aproximativ 1 USD per doză zilnică. Studiile clinice robuste și bine concepute de reutilizare a medicamentelor artemisininei sunt indicate pentru o varietate de tipuri de cancer și setari de tratament diferit
2. Artemisinine: de la medicina tradițională chineză la blockbuster anti-malaria
Artemisininele sunt o familie de agenți antimalarici sesquiterpen trioxan derivați din pelin dulce ( Artemisia annua L ). Artesunatul, artemeterul și arteeterul sunt derivați ai artemisininei care sunt transformați total sau parțial în metabolitul activ dihidroartemisinină (DHA) ( Krishna și colab., 2008 ). Pelinul dulce (qinghao) a fost folosit în medicina tradițională chineză de două milenii pentru a trata febra și o varietate de afecțiuni inflamatorii. Probabil că omenirea s-a luptat cu epidemia globală a malariei, care pune viața în pericol încă din anul 770 î.Hr., cu o descriere detaliată a simptomelor malariei descrise în Canonul interior al împăratului galben , scris în timpul dinastiei Chun Qiu și Qin ( 770–207 î.Hr.) (Hong & Fang, 2020 ). Renumitul medic chinez Ge Hong (284–363) a enumerat qinghaosu ca un remediu esențial pentru febră în Rețetele de urgență ținute sub mânecă . În tratatul său „Despre aeruri, ape și locuri” 400 î.Hr., Hipocrate a descris „febrele” și „febrele terțiane” care afectează frecvent populațiile care trăiesc în apropierea mlaștinilor și mlaștinilor ( Hippocrates, 1849).). Deși până în prezent există încă peste 200 de milioane de cazuri de malarie pe an în întreaga lume, majoritatea dintre acestea sunt acum vindecabile și vor fi tratate cu terapie combinată cu artemisinină. Această descoperire a reprezentat o piatră de hotar semnificativă în istoria medicinei și a bolilor infecțioase, un exemplu triumfător al modului în care colaborarea științifică, angajamentul și înțelepciunea tradițională pot converge pentru a oferi un remediu inovator pentru o boală odată letală ( Tu, 2015 ).
3. Pandemia globală de cancer
În timp ce o epidemie poate avea acum un elixir, o alta oferă o provocare globală pentru care avem nevoie de un răspuns la fel de urgent – pandemia globală de cancer. Cancerul este acum a doua cauză de deces la nivel global și cauzează aproximativ 9,6 milioane de decese anual. La nivel global, cancerul reprezintă 1 din 6 decese, 70% dintre decesele cauzate de cancer apar în țările cu venituri mici și medii (LMIC) ( Bray et al., 2018 ). În multe țări cu LMIC, cancerul este o boală neglijată, majoritatea pacienților nu își pot permite diagnostice noi și terapii eficiente disponibile în țările mai bogate. Descoperirea medicamentelor și dezvoltarea de noi medicamente durează în medie 13-15 ani pentru a trece de la bancă la pat, la un cost mediu de 1-2 miliarde USD ( Nosengo, 2016). Reutilizarea medicamentelor „vechi” pentru indicații noi poate scurta această cale substanțial, cu economii semnificative de costuri. Interesant, reutilizarea/repoziționarea medicamentelor nu este un concept nou. Chinina antimalarică a fost folosită la începutul secolului al XX-lea ca agent antiaritmic pentru tratarea fibrilației atriale. Difluormetilornitina (DFMO), care a fost dezvoltată inițial ca terapie anticancer, a fost reutilizată ca tratament pentru boala somnului. Până în prezent, există peste 100 de medicamente candidate supuse unor studii clinice de reutilizare a medicamentelor pentru cancer.
Criza povara cancerului în țările cu LMIC este o criză umanitară care necesită o schimbare urgentă de paradigmă pentru care noi (ca comunitate globală) trebuie să utilizăm principii similare de colaborare științifică multidisciplinară, angajament politic și inovare în cercetare, care a dus la o vindecare a malariei în urmă cu patru decenii. Un angajament global față de un program dedicat de reutilizare a medicamentelor pentru cancer, susținut de dovezi științifice solide și de studii clinice translaționale bine concepute, trebuie să facă parte din foaia noastră de parcurs pentru a aborda această pandemie. În ultima vreme, pandemia globală de COVID-19 a demonstrat cât de interdependenți și conectați suntem ca comunitate globală. Foarte coordonat,http://www.isrctn.com/ISRCTN83971151 ).
4. Artemisinine: moduri multiple de acțiune împotriva cancerului
Carcinogeneza la om este un proces complex și 8 semne distinctive cheie au fost bine descrise ( Hanahan & Weinberg, 2011 ). Acestea includ semnalizarea proliferativă susținută, sustragerea morții celulare și suprimarea creșterii, inducerea angiogenezei, invazia și metastaza, reprogramarea metabolismului energetic și evaziunea distrugerii imune ( Hanahan & Weinberg, 2011 ). În ultimele trei decenii, artemisininele au demonstrat proprietăți anticancerigene puternice și largi într-o serie de linii celulare și modele animale, susținând ipoteza că artemisininele au potențialul de a fi dezvoltate ca terapie eficientă împotriva cancerului.Fig. 1 ). Mai multe recenzii cuprinzătoare au examinat dovezile pentru efectele anticancer ale artemisininelor ( Efferth, 2017a ; Ho și colab., 2014 ; Krishna și colab., 2008 ). Mecanismele potențiale multiple de acțiune includ efecte anti-proliferative prin perturbarea ciclului celular, deteriorarea ADN-ului indusă de speciile reactive de oxigen (ROS), inducerea apoptozei, anti-angiogeneza, imunomodularea și radiosensibilitatea indusă.
S-a demonstrat că artesunatul țintește în mod promiscuu mai multe căi biologice critice și peste 300 de ținte specifice artesunatului folosind o abordare proteomică chimică cu sonde de activitate pe bază de artemisinin ( Wang et al., 2017).). Funcțiile celulare asociate cu aceste proteine țintă includ creșterea și proliferarea, moartea și supraviețuirea celulară, sinteza proteinelor, metabolismul acizilor grași, mișcarea celulară, eliminarea radicalilor liberi și metabolismul energetic. Țintele de alchilare pleiotropă din diferite linii celulare ridică întrebări despre care dintre ele sunt cheia efectelor anticancer ale artemisininelor și care pot fi trecători ai principalelor căi anticancer. Sunt necesare studii aprofundate ale mecanismului de acțiune în diferite modele de cancer pentru a înțelege mai bine natura țintelor moleculare specifice în diferite medii celulare.
Creșterea și repararea celulelor necesită progresie prin ciclul celular, care este controlat de o serie de cicline și kinaze dependente de ciclină. Inhibitorii diviziunii celulare includ familia cip/kip a proteinelor inhibitoare p16, p21, p27 și p57. Studiile au arătat că artemisininele induc oprirea ciclului celular printr-o serie de căi. S-a demonstrat că artesunatul împiedică în mod semnificativ creșterea celulelor canceroase de sân umane și a liniilor celulare de cancer nazofaringian prin inducerea opririi ciclului celular G1. S-a demonstrat că artesunatul împiedică proliferarea în liniile celulare de colon, cancer pulmonar cu celule mici, leucemie și gliom prin inducerea opririi ciclului celular în faza G2/M ( Steinbrück, Pereira și Efferth, 2010 ). Artesunatul a indus oprirea ciclului celular în faza G2/M și a indus moartea celulelor asemănătoare oncozei în cancerul de celule renale ( Jong Da et al., 2015). S-au observat, de asemenea, niveluri scăzute de ciclină B, ciclină D1 și factor de transcripție E2F1.
În celulele canceroase nazofaringiene umane, artemisinina a suprareglat p16 și p27 și a suprimat nivelul ciclinei D1, ciclinei E, CDK2, CDK4 și CDK6 ( Wu et al., 2011 ). Artemisininele induc, de asemenea, oprirea ciclului celular G1 prin dezactivarea proteinei retinoblastomului (pRb), un mediator al progresiei ciclului celular și perturbă transcrierea promotorului ciclinei CDK4 în liniile de cancer de prostată ( Willoughby și colab., 2009 ). S-a descoperit că DHA inhibă progresia ciclului celular. de la G0/G1 în faza S în liniile celulare pancreatice prin reducerea CDK2, CDK4 și CDK6, ciclinei E și NF-kB. Nivelurile proteinei inhibitoare p27 au fost amplificate ( Chen et al., 2010 ). Artesunatul a indus radiosensibilitate în liniile celulare de cancer de col uterin prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular G2/M (Luo și colab., 2014 ; Roh, Kim, Jang și Shin, 2017 ).
6. Artemisinine: Efecte asupra căilor de moarte a celulelor canceroase
Se consideră că scindarea punții endoperoxidice și formarea de radicali alchilanți sunt mecanisme cheie care stau la baza efectelor anticanceroase ale artesunatului ( Efferth și colab., 2003 ; Efferth și colab., 2004 ; Wang și colab., 2017 ). Celulele canceroase sunt foarte proliferative, necesitând o încărcătură mare de fier care acționează ca un cofactor în sinteza dezoxiribozelor înainte de diviziunea celulară ( Daniels et al., 2012). Artemisininele induc daune celulare prin formarea de specii reactive de oxigen (ROS), cum ar fi radicalii anioni hidroxil și superoxid. Când fierul liber este disponibil, artemisininele sunt transformate într-un radical alchilant foarte puternic, capabil să inducă leziuni oxidative directe în celulele canceroase. Alte studii asupra liniilor celulare model implică, de asemenea, supraexprimarea receptorului de transferină și efectele anticancer îmbunătățite ale artemisininelor ( Efferth și colab., 2003 ; Efferth și colab., 2004 ; Yang și colab., 2014 ) . -eficacitatea cancerului decât artemisininele singure, ( Lai și colab., 2009 ; Wang , Hou, Liu, și colab., 2015 ; Nakase și colab., 2009 ).
Apoptoza (moartea celulară programată) este menținută printr-un echilibru complex între o familie de proteine pro-apoptotice (BAX, BAK, BAD, Bid) și proteine anti-apoptotice (Bcl-2 și Bcl-xl) ( Hanahan & Weinberg, 2011 ) . Atunci când celulele detectează deteriorarea ADN-ului, proteina supresoare de tumori TP53 este reglată, ceea ce duce la niveluri crescute de proteine pro-apoptotice și de citocrom c (activator de caspază), ducând la moartea celulară programată. Artemisininele pot induce apoptoza în liniile de celule de adenocarcinom pulmonar și cancer de prostată prin activarea BAX ( Lu și colab., 2009 ; Nakase și colab., 2009 ). Artesunatul poate induce, de asemenea, apoptoza în liniile celulare de cancer de sân și celulele T leucemice prin formarea de ROS dependentă de fier, rezultând citocromul celiberarea și scindarea procaspazelor-2, 3, 8 și ( Efferth și colab., 2007 ; Hamacher-Brady și colab., 2011 ). Artesunatul poate inhiba, de asemenea, proliferarea celulelor canceroase colorectale prin activarea apoptozei mitocondriale prin suprimarea căii de biosinteză a acizilor grași și a factorului nuclear kappa-amplificator de lanț ușor al căii beta activate (NF-κB) ( Chen și colab., 2017 ). NF-kB este o familie de factori de transcripție inductibili care joacă un rol esențial în transcripția ADN-ului, supraviețuirea celulelor, producția de citokine și inflamație.
S-a demonstrat, de asemenea, că artesunatul induce oncoză în liniile celulare de cancer renal ( Jong Da și colab., 2015 ). Niveluri crescute de expresie calpain-1, calpaine-2 și niveluri scăzute de expresie a-tubulinei au fost expuse în liniile celulare tratate cu artesunat. Calpainele sunt o familie de cistein-proteaze dependente de calciu care exercită clivaj proteolitic pe un număr de substraturi celulare, inclusiv proteinele citoscheletice. În oncoză, pompele ionice sunt afectate de epuizarea ATP, ducând la prăbușirea potențialului mitocondrial, ducând la distrugerea citomembranei și la acumularea de specii reactive de oxigen (ROS) ( Jong Da și colab., 2015 ).
Ferroptoza este un mod nou de moarte celulară oxidativă dependentă de fier, caracterizat prin acumularea letală de specii reactive de oxigen (ROS) pe bază de lipide. Într-un model de cancer cu celule scuamoase ale capului și gâtului, artesunatul a indus ferroptoza prin scăderea nivelurilor de glutation celular (GSH) și creșterea nivelurilor lipidelor ROS ( Chen și colab., 2020 ; Roh și colab., 2017 ).
S-a demonstrat, de asemenea, că artemisininele reglează procesul de autofagie ( Sun și colab., 2019 ). Autofagia este un proces degradativ de reciclare a organelelor și a conținutului citoplasmatic pentru a menține hemostaza celulară și implică căi multiple de semnalizare. Celulele canceroase dereglează autofagia ca mecanism de adaptare tumorală în micromediile tumorale epuizate de nutrienți ( Sun și colab., 2019)) S-a demonstrat că DHA oprește activitatea NF-kB, ceea ce duce la reglarea în creștere a autofagiei în mai multe linii de celule canceroase. Acumularea speciilor reactive de oxigen (ROS) prin inhibarea NF-kB stimulează în continuare autofagia. Aceste diverse moduri de moarte a celulelor canceroase sunt interconectate, de exemplu, DHA poate promova degradarea independentă autofagică a feritinei, ducând la acumularea liberă a fierului și dereglarea homeostaziei fierului care, la rândul său, poate sensibiliza celulele canceroase la ferroptoză ( Chen și colab., 2020 ).
7. Artemisinine: Efecte asupra căilor critice de semnalizare celulară
Artemisininele vizează mai multe căi critice de transducție a semnalului celular în cancer, inclusiv inhibarea căii Wnt/β-cateninei ( Li și colab., 2008 ; Li și colab., 2007 ). Calea de semnalizare a celulelor Wnt/beta-catenina a fost identificată ca o cale critică în carcinogeneza colorectală ( Clevers, 2006 ). β-Catenina este o proteină multifuncțională care joacă un rol vital în homeostazia fiziologică, iar expresia nereglementată a fost implicată în dezvoltarea cancerului. β-Catenina are rol de co-regulator transcripțional, precum și de proteină adaptoare pentru aderența intracelulară. Regulatorul principal al β-cateninei este Wnt, o familie de 19 glicoproteine care reglează atât căile de semnalizare celulare dependente de β-catenina (Wnt canonic) cât și independente (Wnt non-canonice) (Li şi colab., 2007 ). S-a demonstrat că artesunatul inhibă calea hiperactivă Wnt/β-catenină în liniile celulare de cancer colorectal, atenuând astfel creșterea celulelor canceroase ( Li și colab., 2007 ). Artesunatul a suprimat, de asemenea, proliferarea și a promovat apoptoza celulelor canceroase colorectale într-o manieră dependentă de doză ( Li și colab., 2008 ). Colorația imunohistochimică a arătat translocarea membranoasă a proteinei regulatoare beta-cateninei și inhibarea activării nerestricționate a căii Wnt/β-cateninei. Studiile in vivo au arătat că artesunatul a încetinit semnificativ creșterea xenogrefelor de tumori umane colorectale și a întârziat dezvoltarea metastazelor hepatice ( Li et al., 2008).). S-a demonstrat, de asemenea, că artesunatul induce apoptoza prin inhibarea căii Wnt/β-cateninei în celulele sindromului mielodisplazic (MDS) ( Xu et al., 2015 ).
Artemisininele inhibă, de asemenea, receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), precum și semnalizarea BCR/ABL. S-a observat, de asemenea, reglarea în jos a exprimării ciclinei D1, c-MYC/MYX, mTOR, supraviețuinței, c-Met, EGFR, Src, FAK și a-tubulinei ( Efferth, 2017a ; Ho și colab., 2014 ; Lee și colab. , 2012 ; Lu şi colab., 2011 ). S-a descoperit că artesunatul induce leziuni oxidative ale acidului dezoxiribonucleic (ADN), rupturi susținute ale ADN-ului dublu catenar și Ataxia telangiectasia mutată/Ataxia telangiectazie (ATM/ATR) și răspunsul la deteriorarea proteinei asociată Rad-3 în liniile celulare de glioblastom ( Berdelle și colab., 2011).). Artesunatul s-a dovedit a fi un inductor puternic al daunei oxidative a ADN-ului, care a fost dependentă de doză și paralelă cu moartea celulară prin apoptoză și necroză. S-a demonstrat, de asemenea, că artesunatul provoacă un răspuns la deteriorarea ADN-ului (DDR) cu fosforilarea proteinelor ATM, ATR, Chk1 și Chk2. Într-un model de linie celulară de cancer ovarian, artesunatul a indus stresul oxidativ, rupturile ADN-ului dublu catenar (DSB) și reglarea în jos a focarelor RAD51 și repararea recombinației omoloage (HRR), afectând astfel repararea DSB ( Wang și colab., 2015 ).
Angiogeneza joacă un rol vital în creșterea și dezvoltarea celulelor canceroase. Celulele tumorale izolate, fără o nutriție adecvată și un aport de oxigen, prezintă o restricție de creștere de aproximativ 1–2 mm 3 . Celulele canceroase necesită stimuli pro-angiogenici, cum ar fi metaloproteinaza (MMP) și factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF) și o reducere a factorilor anti-angiogenici, cum ar fi trombospondina și inhibitorul tisular al metaloproteinazei (TIMP) pentru a menține o cantitate viabilă de sânge necesară creșterii ( Hanahan ). & Weinberg, 2011 ). În condiții hipoxice, factorul indus de hipoxie (HIF-1α) și NF-kB sunt activate, rezultând transcripția VEGF și angiogeneza. S-a demonstrat că artemisininele reduc nivelurile de HIF-1α și VEGF în celulele stem embrionare de șoarece ( Wartenberg și colab., 2003).). Într-un model de carcinom pulmonar la șoarece, administrarea artemisininei a dus la o reducere a VEFG-C și a limfangiogenezei ( Wang et al., 2008 ). Artesunatul a suprimat, de asemenea, angiogeneza și creșterea tumorii și într-un model de șoarece al sarcomului Kaposi (KS-IMM) ( Dell’Eva și colab., 2004 ) și într-un model de șobolan al modelului de gliom ( Wu et al., 2009 ). S-a demonstrat, de asemenea, că artesunatul exercită efecte anti-angiogenice asupra celulelor canceroase renale in vitro într-o manieră dependentă de doză ( Jong Da et al., 2015 ). În urma tratamentului cu artesunat, tumorile celulelor renale într-un model de xenogrefă subcutanată au arătat niveluri scăzute de marker de proliferare Ki-67 și reduceri ale densității medii a microvaselor în comparație cu martorii.
9. Artemisinine: Efecte asupra migrației celulelor tumorale, invaziei și metastazelor
Un semn distinctiv cheie al celulelor canceroase este capacitatea lor de a se desprinde de tumora primară, de a degrada matricea extracelulară și de a metastaza prin fluxul sanguin ( Hanahan & Weinberg, 2011 ). Metaloproteinazele (MMP) joacă un rol critic în migrarea tumorii, invazia și metastazele prin degradarea matricei extracelulare. E-caderina este o moleculă importantă de adeziune celulară. Un studiu pe celulele melanomului uman a arătat că artemisinina a fost capabilă să reducă nivelurile de MMP2, blocând astfel migrarea celulelor ( Buommino, Baroni și Canozo, 2009 ). În liniile de celule de cancer pancreatic și ovarian uman, DHA a suprimat nivelurile de MMP2, inhibând NF-κB și metastazele ( Wang et al., 2011 ; Wu et al., 2012).). În mod similar, s-a demonstrat că artesunatul abrogă MMP-urile și activitatea NF-κB, blocând astfel metastazele în liniile de cancer pulmonar fără celule mici. Artemisininele au reglat în jos nivelurile de MMP2 și TIMP-2, în timp ce au reglat E-cadherina în liniile de celule de hepatocarcinom ( Weifeng și colab., 2011 ). S-a demonstrat că artesunatul reglează expresia moleculelor de adeziune integrină β1 și a moleculei de adeziune a celulelor neuronale (NCAM) în celulele de rabdomiosarcom embrionar, reducând astfel migrația și invazia ( Beccafico și colab., 2015 ).
Citokine inflamatorii, cum ar fi interleukina-6 (IL-6), interleukina-1β (IL-1β), factorul nuclear kappa B (NF-kB). Oxidul nitric (NO) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) sunt regulatori cheie ai dezvoltării cancerului ( Fishbein și colab., 2020 ; West și colab., 2015 ). Inflamația cronică într-o caracteristică cheie a carcinogenezei și inflamația în micromediul tumoral duce la eliberarea de citokine proinflamatorii și declanșează stresul oxidativ, deteriorarea ADN-ului și proliferarea necontrolată a celulelor ( Fishbein și colab., 2020 ; Kay et al., 2019 ; Kiraly ). şi colab., 2015 ; Krewski şi colab., 2019 ).
Aproximativ un sfert din cancere sunt atribuite agenților infecțioși care provoacă inflamație cronică, inclusiv cancerul hepatocelular, al vezicii urinare, gastric și cervical ( Fishbein și colab., 2020 ). Inflamația care favorizează tumorile este, de asemenea, indusă de agenții cancerigeni umani chimici și de mediu, cum ar fi tutunul, alcoolul, azbestul, aflatoxinele și nitrozaminele. Este din ce în ce mai recunoscut faptul că acești agenți cancerigeni pot bloca, de asemenea, rezoluția inflamației care duc la dezvoltarea și progresia cancerului ( Karin și Greten, 2005 ; Krewski și colab., 2019 ; Fishbein și colab., 2020 ).
Proliferarea celulară indusă de inflamație a fost legată de stimularea mutațiilor induse de carcinogen, demonstrând că inflamația și deteriorarea ADN-ului pot acționa sinergic pentru a induce mutații care conduc în continuare progresia și recurența carcinomului ( Kiraly și colab., 2015 ). Stresul oxidativ și inflamația cronică pot duce la bucle de feedback pro-tumorigenic între inflamație, deteriorarea ADN-ului și apoptoză, care apoi contribuie la progresia cancerului ( Nowsheen și colab., 2012 ). Inflamația crește producția de citokine care conduc carcinogeneza, cum ar fi IL-6, IL-1β și NF-kB.
NF-kB joacă un rol vital în declanșarea inflamației, stresului oxidativ, reglarea apoptozei și invaziei celulelor canceroase, migrației și metastazelor ( Fishbein și colab., 2020 ; Karin & Greten, 2005 ; Shi et al., 2017 ; Chen și colab. , 2017 ). Receptorii de tip Toll (TLR) care semnalizează microbii, leziunile tisulare sau citokinele primare activează NF-κB care declanșează apoi producerea de citokine proinflamatorii multiple, inclusiv sintetaza de oxid nitric (NO), enzimele de sinteză a prostaglandinelor, precum și pro-angiogenic și pro -mediatori tumorigeni. TNF-α stimulează semnalele anti-apoptotice, ceea ce duce la evitarea morții celulare ( Amicone și Marchetti, 2018 ).
Inflamația cronică indusă de IL-6 declanșează, de asemenea, semnalizarea STAT3/NF-kB, care joacă un rol important în diferite procese inflamatorii legate de cancer, stresul oxidativ și evadarea apoptozei ( Colotta și colab., 2009 ). Pe lângă inflamație și stresul oxidativ, NF-kB joacă un rol mai mare în evitarea apoptozei, ceea ce permite celulelor canceroase să evite moartea, permițând, de asemenea, celulelor non-canceroase să acumuleze leziuni ale ADN-ului, mutații și o proliferare compensatorie crescută ( Yang et al. , 2019 ).
Un studiu recent pe un model de șoarece a arătat că artesunatul a atenuat activarea NF-κB indusă de șocul hemoragic și a redus expresia proteinelor pro-inflamatorii, inclusiv NO, TNF-α și IL-6, protejând împotriva insuficienței multi-organe ( Sordi et . al., 2017 ). Acest lucru poate avea, de asemenea, implicații pentru managementul pacienților oncologici în cadrul pre și post-chirurgical.
Efectele antiinflamatorii ale artesunatului au fost, de asemenea, investigate pe modele animale de ischemie miocardică, leziune pulmonară acută și nefrită ( Khan et al., 2018 ; Liu et al., 2018 ; Wan & Li, 2017 ; Zhao et al., 2017; ). Într-un model de șobolan de ischemie miocardică tranzitorie, artesunatul a conferit protecție miocardică prin inhibarea glicogen sintazei kinazei-3β, inhibarea NF-κB, activarea NOS endotelială, activarea căii STAT3 (SAFE) și activarea PI3K/Akt/ERK 1/2 (RISC) cale ( Khan et al., 2018). Într-un model de sepsis pulmonar, artesunatul a inhibat eliberarea IL-6 și TNF-α induse de lipopolizaharide/endotoxină (LPS) din monocite derivate din măduva osoasă, macrofage peritoneale și o linie celulară de șoarece RAW264.7 ( Zhao și colab., 2017 ) . Într-un model de nefrită de șobolan, artesunatul a conferit protecție împotriva insuficienței renale prin atenuarea nivelurilor de IL-6, TNF-α, TGF-β1, TLR4 și NF-κB ( Wan & Li, 2017 ). Într-un alt model de șobolan, artesunatul a inhibat inflamația pulmonară stimulată de reperfuzie renală prin atenuarea nivelurilor serice și pulmonare de IL-6, MIP-2, PGE2, NO și MDA și activând calea HO-1 ( Liu și colab., 2018 ).
Descoperirile din aceste studii de amorsare a pompei care explorează efectele antiinflamatorii ale artesunatului într-o varietate de condiții clinice ar trebui utilizate pentru a informa proiectarea atentă a studiilor robuste ale mecanismului de acțiune pentru cancer.
11. Perspective de viitor: strategii de îmbunătățire a citotoxicității artesunatului
Un număr de grupuri de cercetare au explorat potențialul de sinergie dintre artesunat și alți compuși moleculari și medicamente, ca parte a terapiei combinate noi. După cum sa discutat anterior, s-a demonstrat că artesunatul țintește în mod promiscuu mai multe căi biologice critice și peste 300 de ținte specifice de artesunat folosind o abordare proteomică chimică cu sonde de activitate pe bază de artemisinin ( Wang et al., 2017).). Funcțiile celulare asociate cu aceste proteine țintă includ creșterea și proliferarea, moartea și supraviețuirea celulară, sinteza proteinelor, metabolismul acizilor grași, mișcarea celulară, eliminarea radicalilor liberi și metabolismul energetic. Citotoxicitatea diferențială a artesunatului împotriva celulelor cancerului colorectal (CRC) în comparație cu celulele epiteliale normale ale colonului a fost legată de capacitatea crescută a celulelor canceroase de a sintetiza hem. Adăugarea acidului aminolevulinic (ALA) precursor de sinteza hemului la tratamentul cu artesunat s-a dovedit că îmbunătățește dramatic citotoxicitatea într-un model CRC de xenogrefă de șoarece ( Wang et al., 2017 ). Capacitatea artemisininelor de a viza mai multe căi de cancer îi poate permite să vizeze diferite tipuri de cancer, precum și să evite chimiorezistența.
Terapia combinată cu artesunat cu alte terapii anticancer existente existente a demonstrat, de asemenea, efecte sinergice într-un număr de modele de linii celulare canceroase ( Sun și colab., 2019 ). Artesunatul a îmbunătățit sinergic efectul inhibitor al inhibitorului de tirozin kinaza sorafenib asupra creșterii celulelor în liniile de celule canceroase hepatocelulare HepG2 și Huh7 ( Li și colab., 2019 ). Artesunatul în combinație cu inhibitorul tirozin kinazei receptorului epidermal de creștere (EGFR) erlotinib duce la inhibarea aditivă sau sinergică a creșterii celulare într-o serie de linii celulare de cancer multiform de glioblastom ( Efferth, 2017b ). Terapia combinată cu paclitaxel și artesunat a demonstrat sinergie terapeutică în liniile celulare de cancer de sân ( Tran et al., 2017). Artesunatul a demonstrat, de asemenea, capacitatea de a restabili sensibilitatea liniilor celulare de cancer de prostată rezistente la castrare și a modelelor de șoarece la terapia anti-androgenă ( Nunes și colab., 2017 ). Hibrizii pe bază de tamoxifen-artemisinină și estradiol-artemisinină au demonstrat, de asemenea, activitate anticanceroasă împotriva liniilor celulare de cancer de sân și prostată ( Fröhlich și colab., 2020 ). Activitatea artemisininei nu pare să fie influențată de genele legate de rezistența la medicamente, cum ar fi P-gp, proteina 1 asociată cu rezistența la multidrog (MRP1) și proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP) ( Efferth și colab., 2003 ). În celulele canceroase ovariane rezistente la cisplatină, terapia combinată cu cisplatină și DHA a indus autofagia celulelor canceroase și a dus la o antiproliferare îmbunătățită ( Feng și colab., 2014).).
Versatilitatea țintei combinată cu o specificitate ridicată pentru celulele canceroase, un profil de toxicitate scăzut și absența rezistenței încrucișate la agenții chimioterapeutici convenționali sugerează artesunatul ca un agent chimioterapeutic puternic.
12. Studii clinice translaționale ale artemisininelor ca terapii anti-cancer
O artemisinină în special, artesunatul, a fost utilizată într-o serie de studii clinice translaționale (tabelul 1 ). Artesunatul are o grupare hemisuccinat care conferă solubilitate substanțială în apă și biodisponibilitate orală ridicată și, prin urmare, o cale de administrare orală convenabilă. Artesunatul este hidrolizat extensiv de esterazele plasmatice și posibil de CYP2A6. Principalul său metabolit, DHA, este metabolizat prin glucuronidare. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al artesunatului este de 3-29 minute, în timp ce metabolitul său activ DHA are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 40 până la 95 de minute ( Rapoartele de evaluare publică a Organizației Mondiale a Sănătății, 2011 ).
•Cancer pulmonar cu celule mici metastatice•120 de pacienți (60 în fiecare braț)
Rata de control al bolii în grupul de studiu (88,2%) față de grupul de control (72,7%) ( p < 0,05). Supraviețuirea fără progresie 24 de săptămâni în grupul de tratament cu artesunat, comparativ cu 20 de săptămâni în brațul de control (p < 0,05).
coasta de Fildes
Studiu pilot deschis de faza I
Într-un studiu pilot de fază I privind cancerul de col uterin avansat, 10 pacienți cu au fost tratați cu dihidroartemisinină (DHA) timp de 28 de zile ( Jansen și colab., 2011 )
•Cancer de col uterin în stadiul III sau IV•10 pacienti
Pacienții au raportat beneficii clinice simptomatice în ceea ce privește atenuarea secrețiilor vaginale și a durerii. Nu au fost înregistrate toxicități G3/4 legate de tratament. Imunohistochimie – blocurile tumorale au arătat o reducere a expresiei p53, a receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) și a antigenului Ki-67.
Statele Unite
Studiu deschis de fază I de escaladare a dozei
Studiu de escaladare a dozei de titrare accelerată de artesunat IV cu niveluri planificate ale dozelor de 8, 12, 18, 25, 34 și 45 mg/kg administrate în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile ( Deeken și colab., 2018 )
Tumori maligne tumorale solide în stadiul IV
Doza maximă tolerată (MTD) în acest studiu a fost determinată a fi de 18 mg/kg. Patru pacienți au avut boală stabilă, inclusiv trei cu boală stabilă prelungită timp de 8, 10 și 11 cicluri, cu o rată de control al bolii de 27%.
Statele Unite
Un studiu de fază I de creștere a dozei
Pacienții cu CIN 2/3 au primit 1, 2 sau 3 cicluri de tratament de cinci zile (inserții vaginale cu artesunat) în săptămânile 0, 2 și, respectiv, 4 de studiu, înainte de o rezecție planificată, standard de îngrijire, în săptămâna 15 de studiu. ( Trimble și colab., 2020 )
•Neoplazie intraepitelială cervicală (CIN)2/3•28 de pacienți
Nu au fost raportate reacții adverse grave. Regresie histologică de analiză intenție de tratare modificată 19/28 (67,9%) subiecți. La pacienții ale căror leziuni au suferit regresie histologică, eliminarea genotipurilor HPV detectate la momentul inițial a avut loc la 9 din cei 19 (47,4%) subiecți.
Germania
Studiu deschis de faza I
Artesunat pe cale orală 100, 150 sau 200 mg pe zi ca terapie suplimentară la 23 de pacienți individuali, pe bază de ghid, terapie oncologică pentru cancerul de sân timp de 4 ± 1 săptămâni. După aceasta, 13 pacienți au continuat terapia suplimentară ca utilizare compasivă ( von Hagens și colab., 2019 )
•Cancerul mamar metastatic•23 de pacienți
Fără probleme de siguranță. Ca rezultat, au fost raportate un total cumulat de 3825 de zile de tratament. La pacienții individuali au fost atinse până la 1115 zile de tratament cumulate (37 de luni) și doze cumulate de artesunat până la 167,3 g.
Regatul Unit
Studiu de fază I randomizat, dublu orb, controlat cu placebo
Artesunatul neoadjuvant a fost sigur, bine tolerat, a dus la o reducere a indicelui de proliferare a tumorii Ki67 și a conferit un avantaj potențial de supraviețuire
Într-un studiu de fază II în cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate, pacienții au fost tratați cu o combinație standard de vinorelbină și cisplatină +/- artesunat intravenos (120 mg OD IV) timp de 8 zile ( Zhang et al., 2008 ). Fiecare grup de tratament a fost format din 60 de pacienți. Rata controlului bolii în grupul de studiu (88,2%) a fost semnificativ mai mare decât cea a grupului de control (72,7%) ( p < 0,05). Supraviețuirea fără progresie a fost de 24 de săptămâni la pacienții tratați cu artesunat, comparativ cu 20 de săptămâni în brațul de control ( p < 0,05). Artesunatul a fost bine tolerat și nu au fost observate efecte secundare de limitare a dozei.
Într-un studiu pilot de fază I privind cancerul de col uterin avansat, 10 pacienți cu cancer de col uterin în stadiul III sau IV au fost tratați cu dihidroartemisinină timp de 28 de zile ( Jansen și colab., 2011 ). Pacienții au raportat beneficii clinice simptomatice în ceea ce privește atenuarea secreției vaginale și a durerii, iar tratamentul a fost bine tolerat. La colorarea imunohistochimică, blocurile tumorale au arătat o reducere a expresiei p53, a receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) și a antigenului Ki-67.
Un studiu de fază I al artesunatului intravenos la pacienți cu afecțiuni tumorale solide avansate a înrolat 19 pacienți într-un studiu de creștere accelerată a dozei cu niveluri planificate ale dozelor de 8, 12, 18, 25, 34 și 45 mg/kg administrate în zilele 1 și 8 ale un ciclu de 21 de zile ( Deeken, Wang, Hartley, et al., 2018 ). Doza maximă tolerată (MTD) în acest studiu a fost determinată a fi de 18 mg/kg. Patru pacienți au avut boală stabilă, inclusiv trei cu boală stabilă prelungită timp de 8, 10 și 11 cicluri, pentru o rată de control al bolii de 27%.
Un studiu de fază I de creștere a dozei de inserții vaginale de artesunat în neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) 2/3 confirmată prin biopsie, efectuat la 28 de pacienți, a arătat că tratamentul a fost sigur și bine tolerat ( Trimble și colab., 2020 ). Pacienții cu CIN 2/3 au primit 1, 2 sau 3 cicluri de tratament de cinci zile în săptămânile 0, 2 și, respectiv, 4 de studiu, înainte de o rezecție planificată, standard de îngrijire, în săptămâna 15 de studiu. Nu există reacții adverse grave raportate. În analiza modificată cu intenția de tratare, regresia histologică a fost observată la 19/28 (67,9%) subiecți. La pacienții ale căror leziuni au suferit regresie histologică, clearance-ul genotipurilor HPV detectate la momentul inițial a avut loc la 9 din cei 19 (47,4%) subiecți.
ARTIC M33/2 a raportat rezultate pe termen lung din utilizarea compasivă în mod deschis a artesunatului oral 100, 150 sau 200 mg pe zi ca terapie suplimentară la terapia oncologică bazată pe ghiduri pentru pacienți individuali pentru cancerul de sân ( von Hagens și colab., 2019 ) . În faza I a studiului, 23 de pacienți au primit terapie cu artesunat timp de 4 ± 1 săptămâni. După aceasta, treisprezece pacienți au continuat terapia suplimentară ca utilizare compasivă. Ca rezultat, au fost raportate un total cumulat de 3825 de zile de tratament. La pacienții individuali au fost atinse până la 1115 zile de tratament cumulate (37 de luni) și doze cumulate de artesunat până la 167,3 g. Au fost documentate douăzeci și cinci de evenimente adverse de grad ≥2 și cel puțin „posibil legate” de terapia suplimentară pe termen lung cu artesunat. Cu toate acestea, nu au fost observate probleme majore de siguranță.
Am efectuat primul studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pe 20 de pacienți cu cancer colorectal operabil și am demonstrat că o cură de 2 săptămâni de artesunat neoadjuvant a fost sigură, bine tolerată, a dus la o reducere a indicelui de proliferare a tumorii Ki67 și a conferit un avantaj potențial de supraviețuire ( Krishna, Ganapathi, Ster, et al., 2014). Doi pacienți au prezentat neutropenie de gradul 3. Ambele cazuri au fost necomplicate, un caz s-a rezolvat spontan și 1 s-a rezolvat cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (GCSF). De remarcat, ambii pacienți aveau o limită scăzută de greutate corporală de 50 kg în studiul pilot (efectele secundare care limitează doza de artesunat asupra suprimării măduvei osoase sunt observate la doze mai mari de 4 mg/kg). Aceste rezultate au oferit baza pentru un studiu de fază II randomizat, dublu orb, controlat cu placebo de artesunat neoadjuvant versus placebo timp de 14 zile la 200 de pacienți (NeoART) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02633098 )) care în prezent recrutează. Obiectivul nostru principal este supraviețuirea fără recidivă la 2 ani după intervenție chirurgicală. În studiul actual de fază II NeoART, am stabilit limita inferioară în ceea ce privește greutatea corporală la 52 kg pentru a reduce riscul de neutropenie. De asemenea, examinăm pacienții în Ziua 7 și Ziua 14, cu un control al toxicității și un test de hemograma completă pentru a monitoriza neutropenie. Un studiu în oglindă este, de asemenea, deschis recrutării în Vietnam pentru a testa efectele potențiale ale artesunatului într-o populație diferită etnică și genetică diversă (NeoART-V) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03093129 ) .
În rezumat, artemisininele au un profil excelent de siguranță și tolerabilitate, fiind utilizate pentru a trata zeci de milioane de adulți și copii la nivel global. Această clasă de medicamente nu este patentată și este accesibilă la 1 USD per doză, reprezentând astfel o opțiune de tratament fezabilă pentru pacienții din țările cu LMIC. Este nevoie urgent de un program de reutilizare a medicamentelor artemisininei pentru o serie de tipuri de cancer, cu o varietate de setari clinice si terapii combinate, de la studiile de amorsare a pompei pana la studiile clinice de faza III. Aceasta include terapia neoadjuvantă, adjuvantă și combinată, strategii de resensibilizare a cancerelor rezistente la medicamente și radiosensibilizare. Studii de mecanism de acțiune care desfășoară proteomica, metabolomica, studiile genomice și imunologice vor fi esențiale pentru înțelegerea modului în care artemisininele își exercită efectele anticancerigene și vor permite desfășurarea optimă de la bancă la pat. Odată ce noile indicații anticancer pentru medicamentele existente sunt confirmate prin studii clinice solide, conductele stabilite trebuie să fie gata pentru acordare de licență, transfer de tehnologie și producție locală în țările cu LMIC partenere.
Amicone L., Marchetti A. Micromediul și celulele tumorale: două ținte pentru noile terapii moleculare ale carcinomului hepatocelular. Transl Gastroenterol Hepatol. 2018; 3:24 . doi: 10.21037/tgh.2018.04.05. PMID: 29971255; PMCID: PMC6002256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Augustin Y., Krishna S., Kumar D., Pantziarka P. Înțelepciunea mulțimilor și reutilizarea artesunatului ca medicament anticancer. Ecancermedicalstience. 2015; 9 doi: 10.3332/ecancer.2015.ed50. ed50. Publicat 13 octombrie 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Beccafico S., Morozzi G., Marchetti MC, Riccardi C., Sidoni A., Donato R., Sorci G. Artesunate induce apoptoza mediată de ROS și p38 MAPK și contracarează creșterea tumorii in vivo în celulele de rabdomiosarcom embrionar. Carcinogeneza. 2015; 36 (9):1071–1083. doi: 10.1093/carcin/bgv098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Berdelle N., Nikolova T., Quiros S., Efferth T., Kaina B. Artesunatul induce deteriorarea oxidativă a ADN-ului, rupturi susținute ale ADN-ului dublu catenar și răspunsul la deteriorarea ATM/ATR în celulele canceroase. Terapia moleculară a cancerului. 2011; 10 (12):2224–2233. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0534. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici globale ale cancerului 2018: estimări GLOBOCAN de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de cancere în 185 de țări. CA: un Jurnal de Cancer pentru clinicieni. 2018; 68 (6):394–424. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Buommino E, Baroni A, Canozo N. Artemisinina reduce migrarea celulelor melanomului uman prin reglarea în jos a αVβ3 iintegrină și reducerea producției de metaloproteinază-2. Investește noi medicamente. 2009; 27 :412–418. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chauhan AK, Min KJ, Kwon TK Producția de specii reactive de oxigen dependentă de RIP1 execută moartea celulară indusă de artesunat în celulele Caki de carcinom renal. Biochimie moleculară și celulară. 2017 doi: 10.1007/s11010-017-3052-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Compușii de artemisinină Chen GQ sensibilizează celulele canceroase la ferroptoză prin reglarea homeostaziei fierului. Moartea celulară și diferențierea. 2020; 27 :242–254. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chen H., Sun B., Wang S., Pan S., Gao Y., Bai X., Xue D. Efectele inhibitoare ale creșterii dihidroartemisininei asupra celulelor canceroase pancreatice: implicarea opririi ciclului celular și inactivarea factorului nuclear-kappaB. Jurnal de cercetare a cancerului și oncologie clinică. 2010; 136 (6):897–903. doi: 10.1007/s00432-009-0731-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen T., Li M., Zhang R., Wang H. Dihidroartemisinina induce apoptoza și sensibilizează celulele canceroase ovariane umane la terapia cu carboplatină. Jurnalul de Medicină Celulară și Moleculară. 2009; 13 :1358–1370. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chen X., Wong YK, Lim TK, Lim WH, Lin Q., Wang J., Hua Z. Artesunatul activează apoptoza intrinsecă a celulelor HCT116 prin suprimarea sintezei acizilor grași și a căii NF-kB. Molecule. 2017; 22 (8): 1272. doi: 10.3390/molecules22081272. PMID: 28786914; PMCID: PMC6152404. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Clevers H. Wnt/beta-catenina semnalizare în dezvoltare și boală. Celulă. 2006; 127 (3):469–480. doi: 10.1016/j.cell.2006.10.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Colotta F., Allavena P., Sica A., Garlanda C., Mantovani A. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: Links to genetic instability. Carcinogeneza. 2009; 30 (7):1073–1081. doi: 10.1093/carcin/bgp127. Epub 2009 mai 25. PMID: 19468060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Daniels TR, Bernabeu E., Rodríguez JA, Patel S., Kozman M., Chiappetta DA…Penichet ML Receptorul transferinei și livrarea țintită a agenților terapeutici împotriva cancerului. Biochimica și biophysica acta. 2012; 1820 (3):291–317. doi: 10.1016/j.bbagen.2011.07.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Deeken JF, Wang H., Hartley M. Un studiu de fază I al artesunatului intravenos la pacienții cu tumori maligne tumorale solide avansate. Chimioterapia și farmacologia cancerului. 2018; 81 (3):587–596. doi: 10.1007/s00280-018-3533-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Dell’Eva R., Pfeffer U., Vené R., Anfosso L., Forlani A., Albini A., Efferth T. Inhibarea angiogenezei in vivo și creșterea tumorilor de xenogrefă a sarcomului Kaposi de către artesunatul anti-malaria. Farmacologie biochimică. 2004; 68 (12):2359–2366. doi: 10.1016/j.bcp.2004.08.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Efferth T. De la plantă veche la medicament modern: Artemisia annua și artemisinin pentru terapia cancerului. Seminarii de biologie a cancerului. 2017; 46 :65–83. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.02.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Efferth T. Terapia combinată a cancerului a artesunatului sesquiterpenoid și a inhibitorului selectiv al EGFR-tirozin kinazei erlotinib. Fitomedicina. 2017; 37 :58–61. doi: 10.1016/j.phymed.2017.11.003. Epub 2017 Nov 10. PMID: 29174651. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Efferth T. Dincolo de malaria: Inhibarea virusurilor de către compuși de tipul artemisininei. Progresele Biotehnologiei. 2018; 36 (6):1730–1737. doi: 10.1016/j.biotechadv.2018.01.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Benakis A., Romero MR, Tomicic M., Rauh R., Steinbach D….Marschall M. Îmbunătățirea citotoxicității artemisininelor față de celulele canceroase prin fier feros. Biologie și medicină cu radicali liberi. 2004; 37 (7):998–1009. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Dunstan H., Sauerbrey A., Miyachi H., Chitambar C. Artesunatul anti-malaria este activ și împotriva cancerului. Jurnalul Internațional de Oncologie. 2001; 18 :767–773. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Giaisi M., Merling A., Krammer PH, Li-Weber M. Artesunate induce apoptoza mediată de ROS în celulele de leucemie T rezistente la doxorubicină. Plus unu. 2007; 2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Sauerbrey A., Olbrich A., Gebhart E., Rauch P., Weber HO Moduri moleculare de acțiune ale artesunatului în liniile celulare tumorale. Farmacologie moleculară. 2003; 64 :382–394. [ PubMed ] [ Google Scholar
Feng X., Li L., Jiang H., Jiang K., Jin Y., Zheng J. Dihidroartemisinina potențează efectul anticancer al cisplatinei prin inhibarea mTOR în celulele canceroase ovariane rezistente la cisplatină: Implicarea apoptozei și a autofagiei. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică. 2014; 444 (3):376–381. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Fishbein A., Hammock BD, Serhan CN, Panigrahy D. Carcinogenesis: Failure of resolution of inflammation? Farmacologie și terapie. 2020:107670. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107670. Epub înainte de tipărire. PMID: 32891711; PMCID: PMC7470770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Fröhlich T., Mai C., Bogautdinov RP, Morozkina SN, Shavva AG, Friedrich O.…Tsogoeva SB Sinteza hibrizilor tamoxifen-artemisinin și estrogen-artemisinin foarte puternic împotriva cancerului de sân și prostată. ChemMedChem. 2020; 15 (15):1473–1479. doi: 10.1002/cmdc.202000174. Epub 2020 30 iunie. PMID: 32374071; PMCID: PMC7496903. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hamacher-Brady A., Stein HA, Turschner S., Toegel I., Mora R., Jennewein N. Artesunatul activează apoptoza mitocondrială în celulele cancerului de sân prin producția de specii reactive de oxigen lizozomal catalizată de fier. Jurnalul de chimie biologică. 2011; 286 :6587–6601. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Celulă. 2011; 144 (5):646–674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hipocrate . 1849. Pe aeruri, ape și locuri. 400 î.Hr. Londra: Societatea Sydenham; p. 179–222. [ Google Scholar ]
Ho WE, Peh HY, Chan TK, Wong WS Artemisinins: Acțiuni farmacologice dincolo de anti-malaria. Farmacologie și terapie. 2014; 142 (1):126–139. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hong G., fang Zhbj 2020. [Rețetele de urgență ținute de mânecă] Jin, secolul al IV-lea. (340 d.Hr.). Si ku quan shu [Colecție de lucrări din cele patru depozite] [ Google Scholar ]
Hooft van Huijsduijnen R., Guy RK, Chibale K., Haynes RK, Peitz I., Kelter G. Proprietăți anticancer ale unor clase distincte de medicamente antimalarice. Plus unu. 2013; 8 (12):e82962. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jansen FH, Adoubi I., Comoe JC Primul studiu al artenimol-R oral în cancerul de col uterin avansat: beneficiu clinic, tolerabilitate și markeri tumorali. Cercetare anticancer. 2011; 31 :4417–4422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jong Da E., Song HJ, Lim S., Lee SJ, Lim JE, Nam DH, Lee HW Reutilizarea medicamentului anti-malaria artesunat ca agent terapeutic nou pentru carcinomul renal metastatic datorită atenuării creșterii tumorii, metastazelor, si angiogeneza. Oncotarget. 2015; 6 (32):33046–33064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Karin M., Greten FR NF-kappaB: Legătura dintre inflamația și imunitatea de dezvoltarea și progresia cancerului. Recenzii despre natură. Imunologie. 2005; 5 (10):749–759. doi: 10.1038/nri1703. PMID: 16175180. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kay J., Thadhani E., Samson L., Engelward B. Daune ADN-ului induse de inflamație, mutații și cancer. Reparație ADN (Amst) 2019; 83 :102673. doi: 10.1016/j.dnarep.2019.102673. Epub 2019 Jul 25. PMID: 31387777; PMCID: PMC6801086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Khan AI, Kapoor A., Chen J. Medicamentul antimalaric artesunatul atenuează leziunea cardiacă într-un model de rozătoare de infarct miocardic. Şoc. 2018; 49 (6):675–681. doi: 10.1097/SHK.0000000000000963. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kim SJ, Kim MS, Lee JW, Lee CH, Yoo H., Shin SH Dihidroartemisinina îmbunătățește radiosensibilitatea celulelor gliomului uman in vitro. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2006; 132 :129–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kiraly O., Gong G., Olipitz W., Muthupalani S., Engelward BP Proliferarea celulară indusă de inflamație potențează mutațiile induse de deteriorarea ADN-ului in vivo. Genetica PLoS. 2015; 11 (2):e1004901. doi: 10.1371/journal.pgen.1004901. PMID: 25647331; PMCID: PMC4372043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Krewski D., Rice JM, Bird M., Milton B., Collins B., Lajoie P.…Zielinski JM Concordanță între locurile de dezvoltare a tumorii la om și la animalele de experiment pentru 111 agenți care sunt cancerigeni pentru oameni. Jurnalul de toxicologie și sănătatea mediului. Partea B, Recenzii critice. 2019; 22 (7–8):203–236. doi: 10.1080/10937404.2019.1642586. PMID: 31795923; PMCID: PMC7139235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Krishna S., Bustamante L., Haynes RK Artemisinins: Importanța lor crescândă în medicină. Tendințe în științe farmacologice. 2008; 29 (10):520–527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Krishna S., Ganapathi S., Ster IC Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al terapiei orale cu artesunat pentru cancerul colorectal. EBioMedicine. 2014; 2 (1):82–90. doi: 10.1016/j.ebiom.2014.11.010. Publicat pe 15 noiembrie 2014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kumar B., Kalvala A., Chu S., Rosen S., Forman SJ, Marcucci G.…Pullarkat V. Activitatea antileucemică și efectele celulare ale agentului antimalaric artesunat în leucemia mieloidă acută. Cercetarea Leucemiei. 2017; 59 :124–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lai H., Nakase I., Lacoste E., Singh NP, Sasaki Conjugatul artemisinin-transferină întârzie creșterea tumorilor mamare la șobolan. Cercetare anticancer. 2009; 29 :3807–3810. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lee J., Zhang G., Wu X., Xu F., Zhou J., Zhang X. Efectul inhibitor de creștere al dihidroartemisininei asupra celulelor K562 de leucemie mieloidă cronică Bcr/Abl+ implică modularea AKT, ERK și NF-kB. Jurnal de cercetare a cancerului și oncologie clinică. 2012; 138 (12):2095–2102. doi: 10.1007/s00432-012-1292-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li H., Xu K., Pian G., Sun S. Artesunate și sorafenib: Inhibarea combinatorie a creșterii celulelor canceroase hepatice. Scrisori oncologice. 2019; 18 (5):4735–4743. doi: 10.3892/ol.2019.10810. Epub 2019 Sep 5. PMID: 31611983; PMCID: PMC6781774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Tian ZY, Wang L., Sun ZX Artesunate atenuează creșterea carcinomului colorectal uman și inhibă calea hiperactivă Wnt/beta-catenină. Jurnalul Internațional de Cancer. 2007; 121 (6):1360–1365. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Yang DX, Wang L., Sun ZX Sensibilitatea diferențială a liniilor celulare de cancer colorectal la artesunat este asociată cu exprimarea β-cateninei și E-caderinei. Jurnalul European de Farmacologie. 2008; 588 :1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Liu Z., Zhang J., Li S., Jiang J. Artesunatul inhibă inflamația pulmonară stimulată de reperfuzie de ischemie renală la șobolani prin activarea căii HO-1. Inflamaţie. 2018; 41 (1):114–121. doi: 10.1007/s10753-017-0669-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lu JJ, Chen SM, Zhang XW, Ding J., Meng LH Activitatea anticanceroasă a dihidroartemisininei este asociată cu inducerea stresului reticulului endoplasmatic dependent de fier în celulele carcinomului colorectal HCT116. Investigații noi medicamente. 2011; 29 :1276–1283. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L., Wei XB Dihidroartemisinina (DHA) induce apoptoza dependentă de caspază-3 în celulele ASTC-a-1 de adenocarcinom pulmonar uman. Jurnal de științe biomedicale. 2009; 16 (1):16. doi: 10.1186/1423-0127-16-16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Luo J., Zhu W., Tang Y., Cao H., Zhou Y., Ji R….Cao J. Artesunatul derivat al artemisininei induce radiosensibilitate în celulele cancerului de col uterin in vitro și in vivo. Radiation oncology (Londra, Anglia) 2014; 9:84 . doi: 10.1186/1748-717X-9-84. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mu D., Chen W., Yu B., Zhang C., Zhang Y., Qi H. Calciul și supraviețuirea sunt implicate în inducerea apoptozei de către dihidroartemisinina în celulele SPC-A-1 ale cancerului pulmonar uman. Metode și constatări în farmacologia experimentală și clinică. 2007; 29 (1):33–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Mu X., Wang C. Artemisinins-un nou tratament promițător pentru lupusul eritematos sistemic: o revizuire descriptivă. Rapoarte actuale de reumatologie. 2018; 20 (9):55. doi: 10.1007/s11926-018-0764-y. Publicat 28 iulie 2018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nakase I., Gallis B., Takatani-Nakase T., Oh S., Lacoste, Singh N. Citotoxicitatea dependentă de receptorul de transferină a conjugaților artemisinin-transferină pe celulele cancerului de prostată și inducerea apoptozei. Scrisori pentru cancer. 2009; 274 :290–298. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Nosengo N. Poți să înveți droguri vechi trucuri noi? Natură. 2016; 534 (7607):314–316. doi: 10.1038/534314a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nowsheen S., Aziz K., Kryston TB, Ferguson NF, Georgakilas A. Interacțiunea dintre inflamație și stresul oxidativ în carcinogeneză. Medicina Moleculara Actuala. 2012; 12 (6):672–680. doi: 10.2174/156652412800792642. PMID: 22292435. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nunes JJ, Pandey SK, Yadav A., Goel S., Ateeq B. Direcționarea semnalizării NF-kappa B de către artesunat restabilește sensibilitatea celulelor canceroase de prostată rezistente la castrare la antiandrogeni. Neoplazie. 2017; 19 (4):333–345. doi: 10.1016/j.neo.2017.02.002. (Epub 2017 Mar 19) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Raza A., Ghoshal A., Chockalingam S., Ghosh SS Connexin-43 îmbunătățește activitatea de suprimare a tumorii a artesunatului prin căi dependente de joncțiunea golului, precum și căi independente în celulele cancerului de sân uman. Rapoarte științifice. 2017; 7 (1): 7580. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Roh JL, Kim EH, Jang H., Shin D. Inhibarea Nrf2 inversează rezistența celulelor canceroase de cap și gât rezistente la cisplatină la ferroptoza indusă de artesunat. Biologie redox. 2017; 11 :254–262. doi: 10.1016/j.redox.2016.12.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Shi C., Li H., Yang Y., Hou L. Funcții antiinflamatorii și imunoreglatoare ale artemisininei și derivaților săi. Mediatori ai inflamației. 2015; 2015 :435713. doi: 10.1155/2015/435713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Shi N., Chen F., Zhang X., Clinton SK, Tang X., Sun Z., Chen T. Suprimarea stresului oxidativ și semnalizarea NFκB/MAPK prin zmeura neagră liofilizată pentru prevenirea cancerului esofagian la șobolani. Nutrienți. 2017; 9 (4): 413. doi: 10.3390/nu9040413. PMID: 28441719; PMCID: PMC5409752. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Singh NP, Lai H. Toxicitatea selectivă a dihidroartemisininei și holotransferrinei față de celulele cancerului de sân uman. Științele vieții. 2001; 70 :49–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Sordi R., Chiazza F., Johnson FL Inhibarea kinazei IκB atenuează leziunile și disfuncția organelor asociate cu șocul hemoragic. Medicina Moleculara. 2015; 21 (1):563–575. doi: 10.2119/molmed.2015.00049. Publicat 18 iunie 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sordi R., Nandra KK, Chiazza F. Artesunate protejează împotriva leziunilor de organ și a disfuncției induse de hemoragie severă și resuscitare. Analele Chirurgiei. 2017; 265 (2):408–417. doi: 10.1097/SLA.0000000000001664. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Steinbrück L., Pereira G., Efferth T. Efectele artesunatului asupra citokinezei și progresiei ciclului celular G₂/M a celulelor tumorale și a drojdiei în devenire. Genomica și proteomica cancerului. 2010; 7 (6):337–346. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Sun X., Yan P., Zou C., Wong YK, Shu Y., Lee YM…Zhang J. Autofagia vizată îmbunătățește efectul anticancer al artemisininei și al derivaților săi. Recenzii de cercetare medicinală. 2019; 39 (6):2172–2193. doi: 10.1002/med.21580. Epub 2019 Apr 11. PMID: 30972803. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tran BN, Nguyen HT, Kim JO, Yong CS, Nguyen CN Dezvoltarea combinației de artesunat cu paclitaxel încărcat în nanoparticule de acid poli-d,l-lactic-co-glicolic pentru livrare sistemică pentru a prezenta un răspuns chimioterapeutic sinergic. Dezvoltare de medicamente și farmacie industrială. 2017; 43 (12):1952–1962. doi: 10.1080/03639045.2017.1357729. Epub 2017 Aug 3. PMID: 28724314. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Trimble CL, Levinson K., Maldonado L. Un prim studiu de dovadă a conceptului uman de artesunat intravaginal pentru tratarea neoplaziei intraepiteliale cervicale 2/3 (CIN2/3) Oncologie ginecologică. 2020; 157 (1):188–194. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.12.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
von Hagens C., Walter-Sack I., Goeckenjan M. Terapie suplimentară pe termen lung (utilizare compasivă) cu artesunat oral la pacienții cu cancer de sân metastatic după participarea la un studiu de fază I (ARTIC M33/2) Fitomedicină. 2019; 54 :140–148. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.178. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wan RJ, Li YH Efectele artesunatului previn nefrita prin calea de semnalizare a receptorului 4/factorul nuclear κB asemănător toll la șobolani. Rapoarte de Medicină Moleculară. 2017; 16 (5):6389–6395. doi: 10.3892/mmr.2017.7362. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang B., Hou D., Liu Q. Artesunatul sensibilizează celulele canceroase ovariane la cisplatină prin reglarea în jos a RAD51. Biologie și terapie a cancerului. 2015:1548–1556. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wang H., Wang H., Jiang B. Artesunate ameliorează nefrita lupică prin inhibarea expresiei ICAM-1. Jurnalul de Medicină Clinică în practică. 2010; 14 (17):1–3. doi: 10.3969/j.issn.1672-2353.2010.17.001. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang J., Zhang B., Guo Y., Li G., Xie Q., Zhu B….Chen Z. Artemisinina inhibă limfangiogeneza tumorii prin suprimarea factorului de creștere a endoteliului vascular C. Farmacologie. 2008; 82 (2):148–155. doi: 10.1159/000148261. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang J., Zhang J., Shi Y., Xu C., Zhang C., Wong YK… Lin Q. Investigarea mecanică a proprietății anticanceroase specifice a artemisininei și combinația sa cu acidul aminolevulinic pentru o activitate sporită a cancerului anticolorectal. ACS Central Science. 2017; 3 (7):743–750. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wang SJ, Sun B, Cheng ZX, Zho HX, Gao Y, Kong R. Dihidroartemisinina inhibă angiogeneza în cancerul pancreatic prin țintirea căii NFXκB. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 68 :1421–1430. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wartenberg M., Wolf S., Budde P., Grünheck F., Acker H., Hescheler J….Sauer H. Agentul antimalaric artemisinina exercită efecte antiangiogenice în corpurile embrioide derivate din celule stem embrionare de șoarece. Investigatii de laborator; un jurnal de metode tehnice și patologie. 2003; 83 (11):1647–1655. doi: 10.1097/01.lab.0000098424.38003.ff. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Weifeng T, Feng S, Xiangji L, Changqing S, Zhiquan Q, Huazhong Z. Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2011; 18 :158–162. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
West NR, McCuaig S., Franchini F., Powrie F. Emerging cytokine networks in cancer colorectal. Recenzii despre natură. Imunologie. 2015; 15 (10):615–629. doi: 10.1038/nri3896. (Epub 2015 11 septembrie) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Willoughby JA, SrSundar SN, Cheung M., Tin AS, Modiano J., Firestone GL Artemisinina blochează creșterea cancerului de prostată și progresia ciclului celular prin întreruperea interacțiunilor Sp1 cu promotorul kinazei-4 dependent de ciclină (CDK4) și inhibarea expresiei genei CDK4. Jurnalul de chimie biologică. 2009; 284 (4):2203–2213. doi: 10.1074/jbc.M804491200. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wu B, Hu K, Li S, Zhu J, Gu L, Shen H. Dihydroartiminisin inhibă creșterea și metastaza cancerului ovarian epitelial. Rapoarte Oncol. 2012; 27 :101–108. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wu J., Hu D., Yang G., Zhou J., Yang C., Gao Y., Zhu Z. Reglarea în jos a BMI-1 cooperează cu artemisinina la inhibarea creșterii celulelor carcinomului nazofaringian. Jurnalul de biochimie celulară. 2011; 112 (7):1938–1948. doi: 10.1002/jcb.23114. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wu ZP, Gao CW, Wu YG, Zhu QS, Chen Yan, Liu Xin, Chuen Liu Efectul inhibitor al artemeterului asupra creșterii tumorii și angiogenezei la modelul de glioame cerebrale ortotopice C6 de șobolan. Terapii integrative pentru cancer. 2009; 8 (1):88–92. doi: 10.1177/1534735408330714. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu N., Zhou X., Wang S., Xu LL, Zhou HS, Liu XL Artesunatul induce apoptoza celulelor SKM-1 prin inhibarea căii de semnalizare hiperactivă a β-cateninei. Jurnalul internațional de științe medicale. 2015; 12 (6):524–529. doi: 10.7150/ijms.11352. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang ND, Tan SH, Ng S., Shi Y., Zhou J., Tan KS… Shen HM Artesunate induce moartea celulară în celulele canceroase umane prin îmbunătățirea funcției lizozomale și degradarea lizozomală a feritinei. Jurnalul de chimie biologică. 2014; 289 (48):33425–33441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Yang YM, Kim SY, Seki E. Inflamație și cancer hepatic: mecanisme moleculare și ținte terapeutice. Seminarii în bolile hepatice. 2019; 39 (1):26–42. doi: 10.1055/s-0038-1676806. Epub 2019 Jan 17. PMID: 30809789; PMCID: PMC6616367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang ZY, Yu SQ, Miao LY, Huang XY, Zhang XP, Zhu YP…Li DQ Artesunat combinat cu vinorelbină plus cisplatină în tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule mici: un studiu controlat randomizat. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2008; 6 (2):134–138. doi: 10.3736/jcim20080206. Chinez. PMID: 18241646. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhao D., Zhang J., Xu G., Wang Q. Artesunatul protejează leziunea pulmonară acută indusă de LPS prin inhibarea expresiei TLR4 și inducerea activării Nrf2. Inflamaţie. 2017; 40 (3):798–805. doi: 10.1007/s10753-017-0524-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Coronavirusul „Covid-19” a venit cu o mulțime de întrebări pentru oamenii de pretutindeni. Probabil că niciodată nu au fost mai multe întrebări, și niciodată mai puține răspunsuri, deși trăim în era mass-media. De fapt, aceasta ne dă răspunsuri, dar nu la întrebările importante, la întrebările noastre. În rândurile ce urmează, prin bunăvoința bioeticianului Virgiliu Gheorghe, avem câteva dintre răspunsurile principale la problemele pe care acest virus le ridică. Poate că de unele dintre aceste răspunsuri depinde viața unor oameni. E vremea, se pare, ca fiecare din noi să-și fie propriul doctor ‒ și poate nu doar al lui, ci și al multora dintre cei ce au nevoie. (M.C.)
Publicăm a doua parte a interviului acordat de bioeticianul Virgiliu Gheorghe revistei Familia Ortodoxă. Prima parte o puteți citi AICI.
–Domnule Virgiliu Gheorghe, ce ar trebuie să știm despre evoluția coronavirului, ca să putem acționa eficient și la timp, evitând formele grave sau chiar decesul?
–Trebuie știut că boala aceasta se manifestă în trei mari faze: incubația, multiplicarea virală (sau faza simptomatologică) și faza inflamatorie. Incubația durează în medie 5 zile, perioadă în care nu suntem conștienți că am fost contaminați, neexistând nici un fel de simptom. Faza multiplicării virale durează în jur de 7 zile, iar ultima, faza inflamatorie, durează, în funcție de gravitatea bolii, minim o săptămână și maxim trei și se poate finaliza chiar cu decesul.ADVERTISING
Faza simptomatologică, esențială în tratarea corectă, cere foarte multă atenție, fiind extrem de înșelătoare, fapt pentru care cei mai mulți o abordează cu ușurătate. În această fază, Covid-19 nu te avertizează prin nimic că este o boală îngrozitoare, pentru că simptomele, desfășurate pe parcursul a 6-8 zile, sunt în majoritatea cazurilor mai slabe decât la o viroză din cele cu care ne-am obișnuit. În majoritatea virozelor, severitatea simptomelor este aproape simultană cu multiplicarea virală, astfel că boala ajunge să se identifice cu multiplicarea virală, ceea ce îl determină pe bolnav să se trateze. În Covid-19 însă există o întârziere a nivelului maxim de severitate a bolii, încât mulți nu își dau seama că această viroză le poate pune în pericol viața. Oricine se așteaptă ca, după 7-8 zile, o viroză să treacă. Covid-19 însă își arată colții abia după acest interval de timp. Astfel, dacă în cazul SARS-ului, nivelul maxim la care ajunge multiplicarea virală este situat pe aceeași axă temporală cu amplitudinea maximă a severității simptomelor, în Covid-19, nivelul maxim al multiplicării virale este anterior cu câteva zile nivelului maxim al celei mai severe manifestări a bolii. De aceea, deși pare că boala a trecut, te trezești că nu mai poți respira și starea este din ce în ce mai gravă.
Din acest motiv, majoritatea oamenilor fac marea greșeală de a nu se trata corespunzător în această fază a bolii. Dacă în această fază însă s-ar acționa cu mai multă fermitate și ne-am proteja împotriva factorilor, cu siguranță aproape nimeni nu ar ajunge la desaturări extrem de mari, intubare și deces.
Antiviralele
–Cum trebuie acționat în această fază a bolii?
–Întâi de toate, se administrează antivirale. Cel mai eficient în supresarea multiplicării virale s-a constatat că este Umifenovirul. Se administrează 200 mg la fiecare 6-8 ore, în primele zile de de la apariția simptomelor, timp de 5 zile. Acest medicament are doar un ușor efect antiinflamator, inhibând multiplicarea virală. Deci, dacă nu a fost luat pe parcursul multiplicării virale din primele 7 zile (perioada simptomatică), mai târziu este inutil. Ivermecntina se pare că este cel mai promițător medicament antiviral la această oră. Încă din luna mai, studiile arătau că in vitroscade de 5000 ori ARN-ul viral, în numai 48 ore de la adminstrare1.La scurtă vreme, s-a arătat însă că dozele trebuie crescute in vivofață de cele recomandate pentru efectul antiparazitic al acestui medicament2. Imediat au apărut și studiile clinice pilot care arată eficiența Ivercmentinei, chiar și la o singură doză de 200 ug/kg corp dată în prima zi de internare3. De asemenea, Plaquenil456789are o acțiune foarte puternică în Covid, mai ales asociat cu Zincul 100 mg/zi101112.
În principiu, în faza a doua a multiplicării virale, nu este nevoie de anticoagulant și antiinflamator. Dar acest lucru nu este valabil pentru toată lumea, deoarece sunt persoane care întrunesc anumiți factori de risc, fapt pentru care apar semnele unei inflamații puternice încă din această fază. În acest caz, trebuie introdus Clexanul la o doză mai mică, o dată pe zi, măcar 0.4 mg la persoanele de greutate medie, sau Eliquis 2.5 mg, dimineața.
Suplimentele
Problema cea mai mare pe care o ridică virusul SARS-CoV-2 este dereglarea sistemului imunitar. Virusul blochează răspunsul timpuriu al imunității înăscute, dar și răspunsul interferonului IFN-I și IFN-III care poate opri multiplicarea virală și induce un răspuns puternic în citokinele proinflamatorii. Din acest motiv este esențială întărirea imunității, iar suplimentele sunt benefice și nici nu au efecte secundare. Despre rolul și administrarea Vitaminei D am vorbit deja. O importanță vitală o are, de asemenea, Vitamina C perfuzabilă, încă din primele zile ale perioadei simptomatice până la însănătoșirea totală. Dozele sunt ajustate în funcție de gravitatea bolii, respectiv de faza acesteia astfel: Vitamina perfuzabilă C 15-25 grame injectabil intravenos în 250 ml ser fiziologic, o dată pe zi, se poate administra zilnic până începe să apară inflamația. Este poate cel mai bun protector în fața escaladării inflamației, a controlului bolii. Odată cu amplificarea stării de rău, se poate trece de la o perfuzie cu Vitamina C la două perfuzii pe zi și de la 15-25 grame până la 50 grame. În situația unei reacții inflamatorii puternice, cu senzație de sufocare și scăderea majoră a saturației sub 90%, trebuie administrate doze mari, de 50 grame de două ori pe zi. Se va constata imediat beneficiul. Am cunoscut cazuri în care, și la saturații de sub 80%, dozele mari perfuzabile de Vitamina C făceau minuni, crescând rapid saturația. Studiile de siguranță demonstrează că administrarea de până la 1.5 g per kilogram corp nu dă efecte adverse semnificative.
De asemenea, Zinc 50 mg de două ori pe zi, este foarte important. Vitamina C orală este foarte utilă. Melatonina, care este antiinflamatorie, antioxidantă, antivirală131415, o veritabilă armă în a reduce furtuna de citokine16, fiind recomandată din mai multe puncte de vedere ca tratament anticovid171819. Se administrează 12-15 mg pe zi până la 200 mg pe zi pe perioada virozei, se începe cu doze mai mici și se crește până se ajunge la doza maximă20. Efectele puternice ale melatoninei în stăvilirea furtunei de citokine sunt benefice în cazul unei inflamații puternice și a unei saturații foarte mici, în doze de până la 500 mg pe zi. Studiile de siguranță dovedesc că nu apar efecte adverse la aceste doze, mai ales dacă sunt luate pe perioade scurte de timp21. Clorura de magneziu 25 g/l apă, din care se iau 300-500 ml pe zi, combate tusea, este antiinflamator și are efect important în covid. Atenție, trebuie luată fracționat de-a lungul unei zile, ca să nu producă diaree. Curcuminul este antiinflamator22, antioxidant23, antiviral24, anticoagulant25; se iau3-4 gr. pe zi. Este important de știut că acesta din urmă are o absorție foarte scăzută, fiind foarte puțin solubil în apă. Se recomandă a căuta produse de calitate, adică combinate cu piperină, care crește absorția sau sub forma phitosomilor sau a liposomilor sau a altor preparate care cresc absorția. Un astfel de produs ar putea ajuta enorm în Covid și, în general, în toate bolile inflamatorii și în cancer.
Quercetin este foarte util, antiinflamator, antioxidant, antiviral2627, și funcționează sinergic cu Vitamina C28și Zincul. Fiind ionofor pentru Zinc, îl ajută să pătrundă în celulă și să blocheze multiplicarea virală. Din mai multe puncte de vedere, Quercetinul constituie un bun înlocuitor de Plaquenil29. Există și o formulă care poate fi nebulizată și ajută mult în recuperarea plămânilor30. De asemenea, Quercentinul poate înlocui și Dexametazona, în cazul în care pacienții nu răspund la tratamentul cu Dexametazonă31. Studiile de siguranță merg până la 5 grame pe zi32, dar pentru bolile pulmonare 2 grame pe zi sunt suficiente33. Artesunate, folosit cu succes în tratarea malariei, poate fi avut în vedere, de asemenea, ca antiinflamator, antioxidant34, antiviral35363738, în cazul în care nu avem Plaquenil.
Omega 3, de asemenea, antiinflamator, imunomodulatoare39și antiviral4041. Seleniul, este un antioxidant, ce reduce apoptoza celulelor enodoteliale și agregarea trombocitară42. S-a constatat că deficitul de Seleniu este asociat cu o creștere a mortalității în Covid-1943. Alte suplimente ce pot funcționa cu succes ca antiinflamatoare, antioxidante și antivirale sunt: Oleuroperin (antiinflamator44, antioxidant45, antiviral46),N‐acetylcysteina (antiinflamator și antioxidant47), Metformin484950515253, Berberine (antiinflamator, antioxidant, antiviral5455),Epigalocathechine (antiinflamator56, antioxidant), Aswaganda, care este antiinflamatorieși moderatoare a stării psihice, îmbunătățește somnul, adaptogen, imunomodulator, antiviral5758.Deosebit de utile sunt și vitaminele: B complex, E 400 ui/zi și A 25 000 ui/zi.
Inhalațiile
Este esențial ca, în mai ales în acestă fază a multiplicării virale, dar și mai târziu, să se folosească inhalațiile și gargara pentru a curăți local aceste mucoase de virus, cel puțin din zona gâtului și nasului, dacă nu și pe traiectul căilor respiratorii superioare. Putem face inhalații cu Albastru de metilen 5 ml x 2/zi, concentratie 0,1%. Cu ajutorul unui nebulizator, pot fi făcute inhalații cu Albastru de metilen 1% care se diluează în ser fiziologic la o proporție de 1 la 10. Din 250 ml de ser fiziologic se scot 25 ml și se aruncă. În locul acestora se introduce cu seringa 25 ml Albastru de metilen. Atenție, flaconul trebuie îmbrăcat într-o folie de aluminiu, căci Albastrul de metilen este fotosensibil și își pierde din proprietăți.
Se va face inhalații de două ori pe zi cu 5 ml din această soluție, până la dispariția bolii. Albastrul de metilen este esențial în lupta cu Covidul, dacă îl luăm pe cale orală ca prevențiesau terapie, dar mai ales în inhalații. Doctorul Deepak Golwalkar recomandă ca de două ori pe zi să fie ținute sub limbă 2-3 ml din această soluție 1% de Albastru de metilen. Acest tratament este recomandat și în perioada de recuperare, căci curăță plămânii și ajută mult în recuperarea acestora, precum și în eliminarea riscului de fibroză. Nu trebuie administrat femeilor însărcinate, nici celor care au alergie la această substanță sau celor cu deficiență de Glucoză 6 fosfate, cu afecțiuni grave ale ficatului sau rinichiului. Inhalații mai pot fi făcute cu Argint Coloidal și Apă Oxigenată 1.5%.
Difuzarea uleiurilor esențiale în mediul ambiant ajută mult în Covid. Astfel de uleiuri foarte utile sunt: uleiul de cimbru, de oregano59(carvacrol), rosmarin (ursolic acid)60, eucalipt, mentă, cuișoare, scorțișoară sau lavandă. Prin acțiunea lor antiinflamatoare, imunomodulatoare, bronhodilatatoare și antivirală, se dovedesc a fi un suport foarte bun în terapia Covid-1961. Betadina, de asemenea, poate fi folosită pentru gargară și badijonări nazale.
Factorii de risc
– Care sunt factorii de risc care determină apariția formelor grave de Covid-19?
–Cel mai important factor de risc este greutatea corporală. Persoanele supraponderale vor face formele cele mai grave62636465. Unul dintre motive este acela că suferă foarte probabil de disbioză intestinală și intestin permeabil66, care permite intrarea lipopolysaharidelor în sânge și asocierea acesteia cu SARS-CoV-2 Spike (S) protein în amplificarea inflamației67. Trebuie, așadar, să facem efortul să slăbim, căci această pandemie sau altele asociate se pare că vor fi de lungă durată, de ordinul anilor. Preventiv, dar și terapeutic, în momentul în care apare boala, e important de luat Acid Butiric6869, care reface sau consolidează mucoasa intestinală.
Un alt factor de risc important sunt infecțiile, cum ar fi cele dentare, ale sinusurilor, infecții intestinale, urinare sau de altă natură. Paraziții, fie că e vorba de bacterii, viruși sau alte microorganisme, sunt extrem de periculoși, pentru că, sub influența virusului SARS-CoV-2, vorcrește severitatea bolii.
De asemnea, un important factor de risc pentru o formă severă de Covid-19 o constituie metalele grele. Acestea fac, de altfel, casă bună cu bacteriile din organism, contribuind la biofilmele pe care le creează. E important, așadar, de evaluat o posibilă intoxicație cu metale grele și făcută chelarea acestora.
Prin urmare, trebuie evaluată starea inflamatorie a organismului, iar dacă există o inflamație cronică sau acută, aceasta trebuie îndepărtată. O inflamație anterioară covidului constituie unul dintre cei mai importanți factori de risc pentru acestă boală eminamente inflamatorie.
Stresul
– Este adevărat că Covid-19 poate provoca tulburări de natură psihică ?
– Într-adevăr, virusul generează, ca patologie, stări depresiv-anxioase. Acestea pot fi depășite și fără medicație, însă în cazurile mai severe, mai ales dacă persoana este mai sensibilă emoțional, este util de administrat Anxiarul (lorazepam), potrivit indicațiilor Ministerului Sănătății.
Și pentru că tot vorbim despre interdependența dintre boală și starea psihică, vreau să spun că este esențial să luptăm împotriva stresului, atât împotriva celui acut, cât mai ales împotriva stresului cronic. Stresul acut crește inflamația7071, iar cel cronic, în plus, inhibă supresia interleukinelor inflamatorii precum IL672,care contribuie major la furtuna de citokine ce pune în pericol viața omului. Cu alte cuvinte, cei supuși unui stres cronic vor putea controla mult mai greu inflamația indusă de Covid-19, crescând severitatea bolii. De asemenea, stresul conduce la permeabilitate intestinală, factor important de inflamație, dar și de amplificare a efectului inflamator al covid-1973.
În acest sens, evitați, pe cât se poate, expunerea la mesajele media, pentru că induc o stare psihologică negativă, sentimentul unei amenințări permanente și mai ales frica obsesivă de Covid-19, care a dus chiar la sinucidere, în cazul unora dintre cei care au aflat că au Covid. Stresul crește puternic inflamația în corp și afectează chiar plămânii. În felul acesta este pregătit terenul pentru o formă severă a bolii. Mass-media întreține un stres permanent prin știrile negative, stres care va intensifica și va întreține inflamația, deci va înrăutăți mult situația. De aceea, este important ca în perioada de carantină să înmulțim pacea lăuntrică cu ajutorul rugăciunii, lăsându-ne deplin în Mâna lui Dumnezeu.
1Caly, Leon, et al. „The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro.” Antiviral research (2020): 104787.
2Schmith, Virginia D., Jie Zhou, and Lauren RL Lohmer. „The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the Treatment of COVID‐19.” Clinical Pharmacology & Therapeutics (2020).
3Gorial, Faiq I., et al. „Effectiveness of ivermectin as add-on therapy in COVID-19 management (pilot trial).” medRxiv (2020).
4Yu, Bo, Dao Wen Wang, and Chenze Li. „Hydroxychloroquine application is associated with a decreased mortality in critically ill patients with COVID-19.” medRxiv (2020).ADVERTISEMENT
5Alexandre Lopez, Gary Duclos, Bruno Pastene, Karine Bezulier, Romain Guilhaumou, Caroline Solas, Laurent Zieleskiewicz, Marc Leone Effects of Hydroxychloroquine on Covid-19 in Intensive Care Unit Patients: Preliminary Results International Journal of Antimicrobial Agents, Volume 56, Issue 5, 2020, Article 106136.
6Sen, Soma, Ann Werner, and Aditya Shekhar. „Within a large healthcare system, the incidence of positive COVID-19 results and mortality are lower in patients on chronic hydroxychloroquine therapy.” Drugs & Therapy Perspectives (2020): 1.
7H.-P. Piepho ‘Influence of conflicts of interest on public positions in the COVID-19 era, the case of Gilead Sciences’ by Roussel and Raoult (2020) New Microbes and New Infections, Volume 37, 2020, Article 100730.
8Yu, Bo, et al. „Low dose of hydroxychloroquine reduces fatality of critically ill patients with COVID-19.” Science China Life Sciences (2020): 1-7.
9Membrillo, F.J.; Ramírez-Olivencia, G.; Estébanez, M.; de Dios, B.; Herrero, M.D.; Mata, T.; Borobia, A.M.; Gutiérrez, C.; Simón, M.; Ochoa, A.; Martínez, Y.; Aguirre, A.; Alcántara, F.D.A.; Fernández-González, P.; López, E.; Valle, P.; Campos, S.; Navarro, M.; Ballester, L.E. Early Hydroxychloroquine Is Associated with an Increase of Survival in COVID-19 Patients: An Observational Study. Preprints 2020, 2020050057 (doi: 10.20944/preprints202005.0057.v2).
10Derwand, R., and M. Scholz. „Does zinc supplementation enhance the clinical efficacy of chloroquine/hydroxychloroquine to win todays battle against COVID-19?.” Medical Hypotheses (2020): 109815.
11Scholz, Martin, Roland Derwand, and Vladimir Zelenko. „COVID-19 outpatients–early risk-stratified treatment with zinc plus low dose hydroxychloroquine and azithromycin: a retrospective case series study.” (2020).
12Shittu, Mujeeb Olushola, and Olufemi Ifeoluwa Afolami. „Improving the efficacy of chloroquine and hydroxychloroquine against SARS-CoV-2 may require zinc additives-A better synergy for future COVID-19 clinical trials.” Infez Med 28.2 (2020): 192-197.
13Reiter, Russel J., et al. „Therapeutic Algorithm for Use of Melatonin in Patients With COVID-19.” Frontiers in Medicine 7 (2020): 226.
14Tan, Dunxian X., and Ruegiger Hardeland. „Potential utility of melatonin in deadly infectious diseases related to the overreaction of innate immune response and destructive inflammation: focus on COVID-19.” Melatonin Research 3.1 (2020): 120-143.
16Reiter, Russel J., et al. „Melatonin Inhibits COVID-19-induced Cytokine Storm by Reversing Aerobic Glycolysis in Immune Cells: A Mechanistic Analysis.” Medicine in Drug Discovery 6 (2020): 100044.
17Shneider, Alex, Aleksandr Kudriavtsev, and Anna Vakhrusheva. „Can melatonin reduce the severity of COVID-19 pandemic?.” International Reviews of Immunology (2020): 1-10.
18Zhang, Rui, et al. „COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment.” Life sciences (2020): 117583.
În această revizuire vom revedea câteva aspecte-cheie în dezvoltarea artemisinin(din pelin dulce) și a analogilor si derivatilor acestuia ca agenți anticancer pentru a înțelege mai bine mecanismele efectelor antitumorale ale acestora din perspectiva noilor cunoștințe dobândite.
INTRODUCERE
Artemisinina este o lactonă sesquiterpenă cu un sistem inelar de 1,2,4-tiroxan (Figura 1). Acest compus endoperoxidic este extras din planta chineză chinghaosu (Artemisia annua sau pelin dulce) care a fost folosită pentru tratarea febrei timp de peste două milenii [8].
În ciuda eficacității sale, prototipul medicamentului, artemisinin, are limitări farmacocinetice.
În mod natural, artemisinina are o solubilitate scăzută în apă sau ulei, o biodisponibilitate scăzută și un timp de înjumătățire scurt în vivo (~ 2,5 ore) [9, 10]. Pentru a depăși unele dintre aceste probleme, s-au dezvoltat trei generații de endoperoxid de tip artemisinin, incluzând derivați semisintetici și compuși sintetici compleți (de arteminin).
Până în prezent, două generații de derivați semisintetici ai artemisininei, cum ar fi artesunat, arteeter, artemether și artemisone, au fost utilizați în mod eficient ca antimalarice cu eficacitate și tolerabilitate clinică bună (Figura 1).
Figura 1: Structura chimică a antimalaralelor artemisininice (artemisinine) cu activitate anticanceroasă. Artemisinin (1), dihidroartemisinin (DHA) (2), artemether (3), artesunat (4) și artemison (5).
Artemisininele semisintetice sunt obținute din dihidroartemisinină (DHA), principalul metabolit activ al artemisininei [11, 12].
Prima generație de artemisinine semisintetice include arteeter și artemether, artemisininele lipofile, în timp ce artesunatul este derivatul solubil în apă [11, 12].
Artemisone, o a doua generație de artemisinină, a prezentat proprietăți farmacocinetice îmbunătățite, inclusiv un timp de înjumătățire mai lung și o toxicitate mai redusă [13]. Până în prezent, artesunatul este derivatul utilizat în mod obișnuit în terapia combinată cu antimalarie.
Derivații de artemisinină complet sintetici au fost, de asemenea, proiectați prin păstrarea porțiunii de peroxid care conferă o activitate puternică de medicament. Acești compuși sunt ușor sintetizați din materii prime simple, fiind astfel în curs de dezvoltare intensă [14-17].
studii /cazuri clinice la om :
Activitatea antitumorală a artemisininei a fost documentată în studiile la om [126] și în cazurile clinice individuale [30, 122].
Artemether și artesunat au fost utilizați în tratamentul cancerului, cu o bună tolerabilitate și lipsa efectelor secundare semnificative.
Artesunatul a fost utilizat cu succes în tratamentul carcinomului cu celule scuamoase laringiene și a redus substanțial dimensiunea tumorii (cu 70%) după două luni de tratament [122].
Inainte de tratamentul cancer natural c artesunat pacientul nu a putut să înghită
alimente cu 15 zile înainte de admitere. De îndată ce a incercat alimente solide, a fost imediat vărsat cu un reflex tuse. vărsăturile au fost colorate de sânge. În ziua admiterii, pacientul a arătat: 1) dificultate semnificativă în înghițirea alimentelor solide; 2) răgușeala vocii; 3) plângere de durere la urechea dreaptă și partea dreaptă a gâtului sub mandibulă. Examinare fizică a arătat noduri limfatici cervicali lărgiti în partea dreaptă a gâtului. Examenul laringoscopic a arătat o creștere pe partea laterala dreapta a laringelui. Creșterea acoperise cordonul vocal drept, fusiformă piriformă dreaptă, aspectul ventral al epiglottei și zona adiacentă a peretelui faringian lateral. Suprafața creșterii a fost neregulată, nodulara, ulcerativa și sângera la atingere. Dimensiunea sa a fost de aproximativ 3 cm x 2,5 cm x 3 cm = 22,5 cm3. Diagnosticul a fost a cancerul laringelui în stadiul II (T2N1M0). Un diagnostic de diferențiere carcinomul cu celule scuamoase a fost stabilit după diagnosticul histopatologic examinarea unei biopsii din creștere.
in acest caz incepand cu 22 01 2001 intr-o zi de tratament s-a administrat:
Sulfat feros (150 mg)(ATENTIE LA FIER-POTENTEAZA ARTESUNAT!!!) și acid folic (0,5 mg) , oral la ora 2:00 după masă. Injecțiile de artesunat (60 mg I.M. pe zi; produs de Cadila Healthcare Ltd., Ahmedabad, India) au fost date din prima zi (22/01/2001) până în ziua 15 (05/02/2001) la ora 10:00 în fiecare zi.
Un comprimat de artesunat (50 mg; produs Cadila Healthcare Ltd., Ahmedabad, India) a fost luat oral la ora 22:00 după masa de seară în fiecare zi din ziua 16 (06/02/2001) si mai departe. Pacientul făcea exerciții de greutate de la începerea tratamentului.
Pacientul a avut febră (100-101 ° F) din ziua a șaptea până în ziua a șaptea a tratamentului. După începerea tratamentului, răgușeala lui vocea treptat redusă. În termen de două săptămâni de la tratament, vocea a devenit clară. Pacientul a putut să ia destul de mult alimente solide confortabil. El și-a recăpătat un apetit bun.
Examinare clinică a arătat că ganglionii limfatici cervicali au fost redusi în dimensiune.
Examenul laringoscopic din 03/25/2001 a arătat o creștere implicând cordonul vocal drept, fosa piriformă dreaptă și ventrală aspect al epiglottei și al peretelui faringian lateral adiacent. Mărimea tumorii a fost de aproximativ 2,25 cm x 2 cm x 1,5 cm = 6,75 cm3, care a fost semnificativ redusă cu 70% față de dimensiunea originală
(22,5 cm3 – 6,75 cm3 = 15,75 cm3, aceasta înseamnă o reducere de 70%). Creșterea nu a fost nodulară și nu a fost ulcerativă.pacientul a câștigat două kilograme de greutate în cele două luni de cand a început tratamentul și sa simțit puternic fizic și mental. În
o notă fără legătură, pacienții aveau plasturi extinse de leucodermă în jurul gurii sale, pe degetele ambelor mâini, care a răspuns bine la tratamentul cu artesunate pe parcursul celor nouă luni de tratament observare.
Mai mult, artesunatul a crescut supraviețuirea și reducerea substanțială a metastazelor atunci când a fost utilizat în asociere cu chimioterapia standard la pacienții cu cancer de piele malign [30].
Un alt raport descrie o îmbunătățire benefică la un pacient cu macroadenom hipofizar care a fost tratat cu artemether timp de 12 luni [123]. Artemether are o durată de înjumătățire mai lungă și traversează cu ușurință bariera hemato-encefalică, care este crucială pentru tratamentul tumorilor cerebrale.
În mod similar, un studiu clinic la 120 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansate a arătat că artesunatul în asociere cu un regim de chimioterapie de vinorelbină și cisplatină a crescut rata de supraviețuire de 1 an cu 13%, cu o îmbunătățire semnificativă a controlului bolii și a timpului până la progresie [126].
Nu s-au raportat efecte secundare suplimentare legate de artesunat [126].
În Germania, un studiu la pacienții cu cancer de sân avansat este în curs de desfășurare. Tolerabilitatea la o terapie combinată a artesunatului de 4 săptămâni va fi evaluată în acest studiu.
Un alt studiu efectuat în Marea Britanie asupra adenocarcinomului colorectal pentru a evalua acțiunea anticanceroasă și tolerabilitatea artesunatului a fost finalizat anul trecut, dar rezultatele nu au fost publicate.
vindecat de cancer prostata inoperabi si extins peritoneal cu acest produs de artemisinin luat de 3x pe zi in combinatie cu fier:http://www.butac.it/artemisia-annua-guadagnare-disperazione/ ; a folosit acest produs http://www.farmaciabrunori.it/it/catalogo/artemisia_annua_soluzione_idrolitica_500_ml-8765.html
Artesunat IntraVenos, intr-o ora, aprox 300 mg(5mg/kg/zi) in 250 ml NaCl
FIERUL PREadministrat CRESTE EFICIENTA!Vitamina C dupa micul dejun creste arbsorbtia de fier
2 . Mecanismul de acțiune anti-tumoral al Artemisinin
În parazitul malariei, fragmentul endoperoxid de artemisinină s-a dovedit a fi important din punct de vedere farmacologic și responsabil al activității antimalarice [18, 19]. Se crede că legătura endoperoxidică este activată prin reducerea hemei (FPFeII) sau a fierului feros (FeII) [20], conducând la radicalii citotoxici centrifugați, care sunt agenți de alchilare foarte puternici [21]. Radicalii pot viza macromolecule parazite esențiale cauzând moartea parazitului.(ATENTIE RETINETI DESPRE FIER-REVIN ULTERIOR) Cu toate acestea, mecanismul exact de acțiune și obiectivul primar al artemisininei rămân în studiu. În Plasmodium, s-a presupus că artemisinina poate viza organele cum ar fi mitocondriul, reticulul endoplasmatic și vacuolele digestive (revizuite în [22]). Unele ținte moleculare postulate includ alchilarea hemei, alchilarea proteinelor, inhibarea Ca2 + ATPază (SERCA), deteriorarea membranei și pierderea potențialului mitocondrial (revizuită în [22]). În ciuda dezbaterii continue privind activarea artemisininei și ținte specifice, susținerea dovezilor arată că hema sau fierul feros sunt necesare pentru o activitate puternicăa artemisinin[23]. Această observație a fost fundamentată în alte sisteme. În schistozoame, artemether are o acțiune rafinată împotriva tegumentului; această activitate este, de asemenea, sporită de fier [24].
Interesant, acțiunea anticanceră puternică a artemisininei poate fi de asemenea atribuită legăturii endoperoxid (pătrat roșu din Figura 2) și are aceeași bază chimică parazitică. Lipsa fragmentului endoperoxid nu abrogă complet activitatea anticanceroasă [25], dar reduce în mod semnificativ citotoxicitatea la numai cincizeci, comparativ cu acei compuși cu inelul trioxanic [26-28]. Activitatea anticanceroasă reziduală poate fi asociată cu un mecanism alternativ independent de peroxid [26]. Într-un consens general, proteinele legate de fier și heme sau heme au fost implicate în activarea bioreductivă a artemisininei [29-31]. În majoritatea sistemelor, PREîncărcarea celulelor canceroase cu FIER sau cu o saturație de fier (transferină diferită) declanșează citotoxicitatea artemisininei [32-35], cu o creștere a activității artemisininei de până la 100 de ori în unele linii celulare [36].
Mai mult, artemisininele etichetate cu compuși care poartă fier(artemisinin PLUS fier) prezintă o activitate mai mare comparativ cu cea a artemisininei în monoterapie [37-39].
Recent, s-a demonstrat că modularea chimică utilizând succinilacetona, un inhibitor de sinteză a hemiei, scade citotoxicitatea DHA în celulele leucemice HL-60 [35]. Acest lucru a fost în concordanță cu studiile anterioare care arată că inducerea hem oxidazei urmată de reglarea în jos/scaderea genelor de sinteză a hemiei poate, de asemenea, inhiba citotoxicitatea noilor dimeri de artemisinină în aceeași linie de cancer [40].
În mod similar, tratamentul cu desferroxamină (DFO), un chelator de fier, face compuși inactivi [41].
Metabolismul fierului și al hemei poate avea un rol relevant în activitatea antitumorală selectivă a artemisininei.
Proliferarea continuă și creșterea celulelor maligne necesită un metabolism mai mare al fierului pentru a realiza procese de supraviețuire celulară [35].
Prin urmare, celulele canceroase prezintă o creștere a receptorilor de transferină (TfR) care sunt responsabili pentru absorbția fierului și reglarea concentrațiilor intracelulare.
Nivelurile de exprimare a receptorilor de transferină TfR în celulele canceroase pot varia în funcție de linia celulară. Cu toate acestea, ele diferă substanțial de celulele normale, ceea ce duce la un indice de selectivitate ridicat al artemisininei și a derivaților săi.
Efferth și colab. a raportat că celulele leucemice (CCRF-CEM) și astrocitom (U373) exprimă receptori de transferină TfR la 95% și 43% din populația celulară, în timp ce monocitele normale reprezintă doar aproximativ 1% [42,43].
Blocarea receptorilor de transferină TfR prin pretratament cu anticorpi monoclonali specifici abroga/anuleaza activitatea artemisininei [43].
Figura 2: Mecanisme de acțiune anticancer a acțiunii artemisininelor. (a) S-a afirmat că bioactivarea artemisininei apare în endozom după eliberarea indusă de pH de fier din transferina internalizată. Artemisininul activat de fier generează radicali centrifugați pe bază de carbon, care pot media disrupția lizozomală și generarea de ROS(Specii Reactive Oxigen) având ca rezultat afectarea mitocondrială, activarea caspazelor și moartea celulară. (b) Alternativ, s-a sugerat că numai activarea specifică a artemisininei de către proteina heme sau legată de heme generează radicali centrat pe carbon citotoxic. În mitocondriu, aceste aducte interferează cu lanțul de transfer de electroni (ETC) prin interacțiunea cu proteine heme sau heme legate conducând la generarea de ROS și apoptoză. (c) adăpostirea ROS poate induce stresul ER și (d) genotoxicitatea.
S-a presupus că artemisinina activată cu fier induce daunele prin eliberarea radicalilor concentrați din carbon cu radicali alchilați și a speciilor de oxigen radical (ROS) (Figura 2) [28, 35].
Radicalii liberi pot juca un rol în modificările de celule raportate în celulele canceroase tratate cu artemisinină, cum ar fi apoptoza crescută, stoparea creșterii, inhibarea angiogenezei și deteriorarea ADN (figura 2).
Mai multe studii au asociat de asemenea toxicitatea artemisininei cu afectarea citokinezei, nivel crescuta stresului oxidativ, inhibarea invaziei tumorale, migrației și metastazelor (revizuită în [44]). Generarea ROS (specii reactive de OXIGEN!!!) poate contribui cu acțiunea selectivă a artemisininei asupra celulelor canceroase. Celulele tumorale au o vulnerabilitate sporită față de leziunile ROS, deoarece prezintă o exprimare mai redusă a enzimelor antioxidante, cum ar fi superoxid dismutaza, catalază și peroxidază glutation, comparativ cu cea a celulelor normale [45, 46]. Prin urmare, creșterea stresului oxidativ este un mecanism comun anticancer al medicamentelor antitumorale [47]. În plus, selectivitatea artemisininei poate fi stimulată prin direcționarea preferențială a biomarkerilor de cancer sau a genelor și a proteinelor supraexprimate care nu sunt detectabile în țesuturile diferențiate normal [48].
3.1. Generarea ROS (specii reactive de OXIGEN) ca efect primar al citotoxicității
Ca și în Plasmodium, țintele moleculare ale artemisininei în celulele canceroase sunt discutabile. Deși modificările induse de artemisinină în unele celule tumorale sunt coerente, nu este clar dacă această toxicitate rezidă în ținte moleculare definite. Concentrațiile medicamentoase necesare pentru a avea un efect asupra celulelor canceroase sunt adesea mai mari decât cele care induc toxicitatea în paraziți ai malariei. Artemisinin, DHA, artesunate și artemether prezintă 48 de IC50 (concentrație inhibitoare de 50%) până la 15 nM în paraziți ai malariei [49, 50], în timp ce activitatea lor anticanceroasă este dependentă de linia celulară și IC50 fluctuează între 0,5 și ≥200 μM [ 5]. Sensibilitatea deosebită a paraziților malariei la artemisinin indică prezența unor ținte specifice parazitare. Prin contrast, în celulele canceroase, efectul artemisininei pare a fi mai degrabă mediat de mecanisme mai generale prin generarea ROS. Cu toate acestea, s-a sugerat că afectarea mediată de ROS poate fi declanșată de un eveniment de inițiere în apropierea activării artemisininei [35]. Analizele microscopice la celulele tratate cu artesunat au arătat modificări morfologice asemănătoare oncozelor timpurii la structurile subcelulare în care generarea ROS poate fi declanșată [51].
Analizele microvector au constatat că acțiunea artemisininei pare să fie modulată prin exprimarea enzimelor de stres oxidativ, incluzând catalaza, tioredoxin reductaza, superoxid dismutaza și familia de glutathion S-transferază [5, 52].
Celulele sensibile la artemisinină au enzime de oxidare descrescătoare, în timp ce supraexprimarea acestor molecule face celulele canceroase mai puțin sensibile [5].
Dovezile directe din linia de celule HL-60 au arătat că generarea timpurie și rapidă (1 oră) a ROS a fost asociată cu inducerea apoptozei și cu daunele induse de artemisinină.
Mai mult, IC50 a fost corelat direct cu nivelurile ROS [52]. În schimb, acțiunea artemisininei în mai multe sisteme experimentale a fost inversata/revertată în prezența agenților antioxidanți, N-acetil cisteină și acid 1,2-dihidroxibenzen-3,5-disulfonic (TIRON, un agent de curățare a fierului), care a dus la întârzierea morții celulelor [40, 52, 53]. Un studiu recent a demonstrat că se detectează generarea de ROS în celule HeLa tratate cu artesunat (16 h) înainte de citotoxicitate (48 ore) [35], ceea ce sugerează că acesta poate fi evenimentul inițial la distrugerea indusă de artemisinină. Lantul de transfer de electroni (ETC) din mitocondriu a fost propus să joace un rol în generarea ROS, totuși citotoxicitatea substanțială este încă detectată în celulele HeLa lipsite de ETC care indică faptul că alte surse de ROS pot fi disponibile în celule [35] . Într-adevăr, dovezile emergente au arătat că stresul oxidativ în celulele cancerului de sân este inițial generat în lizozom ca urmare a artesunatului activat cu fier într-un proces similar celui sugerat de paraziți de malarie [31]. Astfel, activarea căii apoptotice intrinseci mitocondriale este un eveniment în aval care conduce la moartea celulei [31] (figura 2). În acest model, artemisininele pot controla negativ sinteza hemiei și pot crește citotoxicitatea [31].
În ciuda dovezilor în creștere privind deteriorarea mediată de ROS în multe sisteme celulare [31, 33, 35, 54], deteriorarea celulară a fost, de asemenea, asociată independent cu stresul oxidativ [35]. În mod special, noii dimeri de artemisinină par să exercite o acțiune antitumorală cu genere ROS puțin sau deloc, totuși mecanismul de bază al citotoxicității este încă în studiu [26]. De asemenea, rămâne neclar dacă necroza indusă de artemisinine poate fi un mecanism independent de ROS de moarte celulară [35].
Toxicitatea antineoplazică a artemisininelor pare să fie, de asemenea, modulată prin metabolismul calciului [40, 55-57], stresul reticulului endoplasmatic (ER) [33, 40] și expresia proteinei tumorale controlate translațional, TCTP, a fost, de asemenea, postulat ca o țintă parazitară [5]. Deși expresia genei TCTP, tctp, a fost inițial corelată cu răspunsul celulelor canceroase la artemisinine, rolul funcțional al TCTP în acțiunea artemisininei nu a fost încă găsit [58].
În ceea ce privește paraziții malariei, rolul Ca2 + ATPazei sarcoendoplasmice (SERCA) ca ținta artemisininei în celulele canceroase a fost, de asemenea, explorat [40]. Dovezi anterioare au arătat că tratamentul cu artemisinină 10 uM crește concentrațiile de calciu ca urmare a inhibării SERCA [59]. Cu toate acestea, studiile privind mecanismul de acțiune a doi dimeri de artemisinină au arătat că stresul ER-mediat puternic ROS-mediată după tratament a fost independent de inhibiția SERCA [40]. Interesant, comportamentul unui dimer artemisinin foarte activ și a thapsigarginului, un cunoscut inhibitor al SERCA, pare a fi similar, dar mediat de evenimentele moleculare diferite [40]. De fapt, tapsigarginul nu are partea endoperoxidică și generează numai nivele ROS discrete. Cu toate acestea, ER pare să fie un loc relevant pentru acțiunea artemisininei, ca în cazul celulelor HepG2, a fost demonstrat că un derivat fluorescent se acumulează preferențial în acest compartament celular[60].
Artemisininele au arătat efecte pleiotropice prin diferite sisteme experimentale.
De asemenea, este posibil ca mecanismele care stau la baza mediării citotoxicității artemisininelor să poată varia în funcție de caracteristicile specifice sau de caracteristicile de schimbare în liniile de celule canceroase (Tabelul 1).
Acest lucru va fi posibil doar pentru a elucida dacă evenimentele moleculare implicate în combaterea proliferării celulelor maligne sunt investigate în diferite linii celulare în condiții similare.
Tab.1: Factori care pot influența răspunsul artemisininelor în celulele canceroase.
4. Artemisinin ca medicament antineoplazic(anticanceros/antitumoral)
4.1. Efecte antitumorale ale artemisinin și derivaților săi
Activitatea antitumorală semnificativă a artemisinin și a derivaților semisintetici ai artemisinin licențiati a fost documentată in vitro și pe modele animale. Cercetări considerabile s-au concentrat asupra celor mai activi compuși, și anume DHA DiHidroArtemisinina și artesunat.
Un studiu care a testat 55 de linii celulare de la Programul de dezvoltare terapeutică al Institutului Național al Cancerului (NCI) a arătat că artesunatul manifestă activitate inhibitoare împotriva leucemiei, colonului, melanomului, sânului, ovarului, prostatei, sistemului nervos central (CNS) [5].
Dihidroartemisinina are de asemenea o activitate antineoplazică remarcabilă împotriva celulelor cancerigene pancreatice, leucemice, osteosarcomice și pulmonare [62].
În plus, artemisona a demonstrat o activitate mai bună decât artemisinina și interacțiuni sinergice considerabile cu alți agenți anticancerigeni [63].
S-a demonstrat că artemisinina acționează fie direct prin inducerea degradării ADN (genotoxicitate), fie indirect prin interferența cu o serie de căi de semnalizare implicate în mai multe semne distincte de malignitate. Cu toate acestea, daunele directe ale ADN sunt descrise doar în sisteme specifice, în timp ce efectele indirecte sunt mai frecvent analizate în literatură.
În celulele pancreatice (Panc-1), artesunatul a cauzat fragmentarea ADN-ului și deteriorarea membranei. Interesant, dozele mici de artesunat au fost asociate cu moartea celulară asemănătoare oncozei, în timp ce concentrațiile mai mari induc apoptoza [51].
Extinderea și tipul daunelor par să depindă de fenotip și de originea liniei celulare și pot varia, de asemenea, într-un mod dependent de timp și de doză (Tabelul 1).
În special, sensibilitatea crescută la artesunat a fost observată în liniile celulare cu creștere rapidă, comparativ cu celulele canceroase cu creștere lentă [5].
Alternativ, DHA, artesunatul și artemetherul pot modifica genele și proteinele care coordonează semnalele de creștere, apoptoza, capacitatea de proliferare, angiogeneza și invazia tisulară și metastazele.
O rețea complexă de interacțiuni prin căi diferite poate spori efectul anticancer al acestor medicamente endoperoxidice care conduc la controlul cancerului și moartea celulară (Tabelul 2).
Tabelul 2: Efectele antitumorale ale artemisininelor.
4.1.1. Capacitatea ANTIproliferativă a artemisinin
În celulele normale, kinazele dependente de ciclină (CDK) sunt semnalele de translație a proteinelor pentru a împinge celulele prin ciclul celular. Creșterea normală se bazează pe capacitatea de a traduce semnalele pentru a se reproduce și a se împărți într-un mod eficient [64]. Proliferarea necontrolată în celulele canceroase este rezultatul mutațiilor care induc amplificarea semnalelor de creștere, dereglementarea punctelor de control și pierderea sensibilității la inhibitorii de creștere [65]. Creșterea anormală a celulelor este de asemenea declanșată de dereglementarea moartii sau apoptozei programate [65]. Artemisinina și derivații ei semisintetici sunt capabili să induce efectiv stoparea creșterii celulare în liniile de cancer fie prin întreruperea cineticii ciclului celular, fie prin interferența cu căile care interacționează cu proliferarea canceroasa. Dihidroartemisinina DHA și artesunatul sunt inhibitori de creștere foarte puternici, cu mai multe studii care indică DHA ca cel mai puternic compus antimantic similar cu artemisinina (DHA> artesunate> arteeter> artemether) [5,66].
Recent, artemisona a demonstrat o eficacitate antitumorală impresionantă în 7 linii de celule, incluzând celulele melanomului și cancerului de sân [63].
Compușii artemisininici au demonstrat că exercită o acțiune citostatică și citotoxică asupra celulelor canceroase [63, 67].
Arrestul/OPRIREA indus de artemisinină a fost raportat la toate fazele ciclului celular; totuși, arestarea la tranziția G0 / G1 la S pare a fi mai frecvent afectată [5] (Tabelul 2). Arestarea la toate fazele ciclului celular în același timp a fost interpretată ca un efect citostatic [63].
Întreruperea ciclului celular la G2 / M a fost observată după tratamentul cu DHA în osteosacorm,cancer pancreas, leucemie [68] și în celulele cancerigene ovariene [69] (Tabelul 2).
În mod similar, artesunatul interferează cu G2 în osteosarcom, ovarian și alte linii diferite de cancer (Tabelul 2).
Mecanismele care stau la baza opririi creșterii induse de artemisinine includ modificări ale expresiei și activității enzimelor de reglare ale ciclului celular, cum ar fi ciclinele CDK2-4 și -6 și D (trecerea de la faza G1 la S) sau CDK1 și Tip A de tip ciclin (G2 / M) [70-72].
Acțiunea antiproliferativă a artemisininei induce reglarea în jos a transcripției CDK, inhibarea promotorilor CDK sau creșterea inhibitorilor p21, p27 și CDK [72] (Tabelul 2).
Inhibarea proliferării poate fi, de asemenea, atribuită downregulării proteinelor interacționate care vizează căile multiple [72].
S-a demonstrat că tratamentul cu DHA în celulele pancreatice (BxPC3, AsPC-1) inhibă viabilitatea prin scăderea nivelului antigenului celular proliferant (PCNA) și al ciclinei D cu o creștere paralelă a p21 [74].
Un alt studiu din același sistem arată că DHA controlează activarea factorului NF-kB, determinând inhibarea țintelor sale în proliferarea cel. cancer (c-myc, ciclină D) și căile apoptotice (Bcl2, Bcl-xl) [94].
Reducerea supraviețuirii survivinei, o apoptoză modulativă a proteinei și progresia ciclului celular G2 / M [95] a fost observată după tratamentul cu DHA în celulele cancerului pulmonar (SPC-A1) [94]. Un efect similar a fost descris de Qiang și colab. în celulele osteosarcomului tratate cu artesunat [44].
În cancerul de prostată, DHA induce stoparea ciclului celular prin întreruperea interacțiunii Sp1 (proteina de specificitate 1) și a promotorului CDK4 [96].Disocierea complexului Sp1-CDK4 promovează activarea caspazei și moartea celulelor.
În plus, o lucrare a identificat artesunatul ca o topoizomerază II, un inhibitor care inhibă creșterea prin interacțiune cu căi multiple [87].
per ansamblu, artemisininele par să interfereze cu mai multe căi comune pentru diferite entități de cancer.
4.1.2. Efectul proapoptotic al artemisininelor
Apoptoza este un mecanism studiat pe scară largă în terapia antitumorală, deoarece manipularea ei este o strategie eficientă pentru controlul cancerului. Acest proces celular este mediat de un echilibru între genele familiei Bcl2, Bax proapoptotic și Bcl2 antiapoptotic și efectele lor asupra mitocondriilor [97, 98]. O creștere a raportului Bax / Bcl2 induce eliberarea citocromului c, urmată de activarea secvențială a caspazelor și culminând cu moartea celulei [98].
Apoptoza este un efect comun și rapid, indus de artemisinină, observat în multe cancere și linii celulare.
Tratamentul cu 200 pM DHA în celulele leucemice a determinat apoptoza după o oră de expunere [32].
Sensibilitatea la artemisinină a fost corelată cu nivelul de exprimare a genelor antiapoptotice (Bcl2) și proapoptotice (Bax) într-o linie de celule canceroase [61, 97, 99] (Tabelul 1). În general, efectele apoptotice ale artemisininei au fost atribuite activării căii intrinseci. Prin urmare, se consideră că afectarea membranei mitocondriale are un rol central în cascada evenimentelor cu moartea celulară. Multe studii au arătat că compușii asemănători cu artemisinină induc apoptoza prin modularea raportului Bax / Bcl2 [33, 44, 54, 63, 75, 77, 78, 86, 99]. În concordanță cu aceste observații, DHA și artesunatul, într-un grup de celule osteosarcom, au provocat eliberarea citocromului C, supraexpresia Bax, creșterea raportului Bax / Bcl2 [44, 73] și activarea caspazelor 3 și 9.
DHA activează de asemenea caspaza 8 și scade nivelele de CDC25B, ciclină B1 și NF-κB [73]. În același sistem, expunerea artesunată epuizează survivin care a fost, de asemenea, implicat în răspunsul apoptotic DHA în celulele cancerului pulmonar [56]. Evenimente similare au fost descrise în liniile de cancer hepatomic tratate cu DHA, în special în acest sistem DHA și prototipul medicamentului artemisinin par a avea o potență similară [67]. O analiză microvector a corelat nivelurile de expresie ale c-MYC cu apoptoza crescută indusă de DHA. Leucemia (HL-60) și celulele cancerului de colon (HCT116) care exprimă niveluri ridicate de c-MYC sunt semnificativ mai sensibile la acțiunea proapoptotică a DHA. Mai mult decât atât, scăderea c-myc în moartea de celule asociată cu DHA asociată cu HCT116 [33]. Reglarea în jos/reducerea c-myc poate, de asemenea, să se coreleze cu stoparea indusă de G1 în această linie celulară [33]. Studiile privind melanomul metastatic (linia celulară A375, G361) și celulele limfomului Jurkat T au asociat acțiunea apoptotică ridicată a DHA cu creșterea reglementării NOXA (proteină proapoptotică), activarea caspazei 3 și stresul oxidativ [79, 80]. În celulele pulmonare, efectul apoptotic al DHA are loc cu creșterea concentrației de calciu și activarea p38 [56, 57].
În unele studii s-au descris și alterarea moleculelor care acționează pe calea apoptotică extrinsecă [54]. DHA pare să crească transcripția promotorului receptorului de moarte celulară 5 (DR5) și induce DR5 în diferite linii de cancer de prostată. De fapt, un tratament combinat cu TRAIL, un ligand DR5, intensifică puternic acțiunea proapoptotică DHA cu până la 35% în acest sistem [100].
Artemisininele promovează de obicei apoptoza mai degrabă decât necroza în majoritatea sistemelor, totuși în unele cazuri au fost raportate atât apoptoza, cât și necroza.
Inducerea apoptozei este un beneficiu major al acțiunii antitumorale a artemisininelor, deoarece previne efectele colaterale ale inflamației și afectării celulare cauzate de necroză.
Necroza indusă de artemisinină a fost asociată cu niveluri scăzute de ATP și mecanisme apoptotice defecte în unele linii celulare [35].
4.1.3. Artemisininele și inhibarea metastazelor / invaziei cancerului
Capacitatea celulelor maligne de a invada a fost asociată cu o mortalitate și morbiditate ridicată la pacienții cu cancer. Răspândirea celulelor canceroase la alte organe este un proces în care celulele maligne invadează ușor prin matricea extracelulară, ajung și supraviețuiesc în fluxul sanguin și, în final, seamănă la organele îndepărtate [101]. Pentru a realiza invazia, celula de cancer necesită pierderea expresiei sau a funcției E-cadherinei, o moleculă transmembranară care leagă calciu implicată în adeziunea celulară-celulă. O serie de gene care codifică proteaze de procesare a matricei extracelulare, factori de motilitate și proteine de adeziune acționează, de asemenea, în diferite etape ale procesului metastatic [101]. Recent, PAI-1 și TIMP-1, cunoscute ca inhibitori endogeni ai proteazei, s-au dovedit a fi implicați în metastazele cancerului [102].
Un avantaj neprețuit al artemisininei este activitatea sa antimigrativă relevantă în entitățile cu cancer puternic agresive și invazive [56, 59, 88, 91].
Activitatea antimetastatică a artemisininelor a fost corelată cu expresia modificată a familiei genelor metaloproteinazelor matrice (MMP) și a efectelor lor asupra integrinelor avβ3 [93].
În celulele hepatomului (HepG2 și SMMC 7721), tratamentul cu migrație epuizată cu artemisinină de 12,5 pM legată de o scădere a MMP2 cu o creștere concomitentă a TIMP-2.
Inhibarea metastazelor se realizează deoarece artemisinina mărește aderența celulară-celulă prin creșterea activității E-caderinei și activarea Cdc42 [91].
În plus, sa constatat că unele celulele canceroase pot avea proteine specifice care cointerează la căi diferite. De exemplu, în cancerul pulmonar cu celule mici [56] și fibrosarcom, tratamentul cu DHA a indus niveluri scăzute de MMP2, MMP7 sau MMP9 determinate de transactivarea sau inactivarea AP-1 și NF-kB [81]. Studiile anterioare au arătat că MMP2 este reglat de activitatea factorului de transcripție Sp-1 [103], în plus, întreruperea indusă de DHA a interacțiunilor moleculare Sp-1 a fost postulată ca un eveniment crucial pentru efectele de reglare a DHA asupra diferitelor căi [72]. Alte investigații au constatat că în cazul cancerului de Lewis pulmonar de șoarece, metastazarea nodului limfoid și limfangiogeneza au fost întârziate prin inhibarea mediată de artemisinină a factorului C de creștere a endoteliului vascular (VGF-C) [83].
4.1.4.Artemisininele și inhibiția angiogenezei
Când țesuturile maligne cresc, metastazele și tumorile solide necesită o cantitate suplimentară de sânge pentru prosperitate și supraviețuire. Astfel, celulele canceroase induc neovascularizarea prin reglarea proteinelor și căilor implicate în generarea și restructurarea vascularizațiilor noi [101]. Procesul de angiogeneză conduce la proliferarea crescută a celulelor endoteliale prin inducerea factorului de creștere vasculară endotelial (VEGF), a factorului de creștere a fibroblastelor (FGF), a receptorilor și a citokinelor [101]. Acest eveniment are loc prin mecanisme multiple, incluzând activarea hipoxiei a expresiei HIF-1α și a translocatorului nuclear al receptorului de hidrocarbura (ARNT) [104]. Controlul angiogenezei este mediat de angiostatină, endostatină, trombospondin, TIMP, PAI-1 și altele [101]. Datorită rolului lor în supraviețuirea tumorii, factorii proangiogenici și moleculele implicate în rețelele lor de reglementare sunt ținte relevante pentru medicamente.
Un studiu pe bază de microvector a arătat că artemisininele, artesunatul și alți derivați inhibă neovascularizarea prin modularea expresiei genice a factorilor angiogenici [105]. Răspunsurile artemisininelor par a fi mediate prin reglarea în jos a factorilor de creștere (VEGF, FGF) [82, 106], HIF-1α [107], angiogenina mediatorului nou vascular (ANG), inductorul angiogenic bogat în cisteină (CYR61), unele metaloproteinaze MMP9, MMP11 și BMP1) și colageni [105].
În paralel, s-a observat reglarea în sus/cresterea inhibitorilor de angiogeneză indusă de artemisinină [105]. Aceste constatări au fost susținute prin investigații experimentale în diferite sisteme, dezvăluind alte interacțiuni moleculare. Expunerea celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane la 50 uM DHA previne angiogeneza prin scăderea nivelurilor receptorilor VEGF flt-1 și KDR / flk-1. Efecte similare au fost reproduse în celule endoteliale limfatice și carcinom pulmonar Lewis [78, 84]. În celulele pancreatice (BxPc-3) și șoarecii nudi BalB / c, inhibarea indusă de DHA a legării ADN-ului NF-kB și a reglării în jos a țintelor legate de angiogenă, precum VEGF, IL-8, COX2 și MMP9 [76]. Nivelurile reduse de NF-kB au fost asociate anterior cu inhibarea proliferării și a metastazelor [33, 81, 90, 94] sugerând că reglarea NF-kB poate fi un rol-cheie în acțiunea multimodală a DHA în acest sistem.NF-kB este un factor crucial care reglementează mai multe procese și are un rol-cheie în răspunsul la medicamente anticanceroase. Acesta este activat prin deteriorarea ADN-ului și este un mediator al rezistenței la apoptoză ca răspuns la presiunea medicamentului.
Alte proprietăți anticanceroase au fost, de asemenea, atribuite artemisininelor. Artesunate și-a demonstrat capacitatea de a reveni la tranzițiile celulare, permițând re-diferențierea țesuturilor prin controlul negativ al căii de semnalizare Wnt [89]. În special, s-a constatat că artesunatul este mai eficient în liniile celulare mai puțin diferențiate [89].
4.2. Acțiunea antitumorală a artemisininelor în celulele canceroase rezistente
Un obstacol major pentru o terapie anticanceroasă de succes este dezvoltarea rezistenței în timp a celulelor canceroase la tratament . Multe tumori agresive devin refractare la terapia alopata împotriva cancerului, cu aproape nicio alternativă chimioterapică. O cauză principală de rezistență la medicament este fluxul medicamentos generat de supraexprimarea pompelor membranare a proteinelor, ceea ce conduce la concentrații ineficiente scăzute de medicament [108].
Activitatea anticanceroasă a artemisininelor sa dovedit a fi neafectată în celule canceroase, altfel rezistente și multirezistente.
Un studiu care a utilizat liniile de celule NCI 55 și analiza microvector a arătat că genele asociate cu rezistența la medicamentele anticanceroase stabilite, cum ar fi MDR1 (Pgp), MRP1 și BCRP, nu au arătat niciun impact asupra activității artemisininelor [5].
Acest lucru a fost demonstrat atunci când nu s-au observat efecte asupra profilului de inhibare a creșterii artesunate în liniile celulare HL-60 cu rezistență multiplă la medicamente care supraexprimă celulele supraexprimate MRP-1 și BCRP, sugerând că activitatea antitumorală a artemisininei este conservată atunci când este prezentă rezistența la alți agenți [5] .
Artemisininele sunt eficiente într-o gamă largă de linii de cancer rezistente, incluzând linii rezistente la doxorubicină, metrotexat și hidroxiuree, fără rezistență încrucișată [5].
Investigațiile ulterioare au arătat că efectul proapoptotic artesunat nu este afectat într-o linie celulară de leucemie rezistentă la doxorubicină; în schimb, artesunatul potențează efectele apoptotice ale doxorubicinei [4].
Într-un alt studiu, potența anticanceroasă a artesunatului este conservată în liniile celulare neuroblastomice chemosensibile și chimosensibile și în culturile neuroblastomului primar [52]. În acest sistem, sensibilitatea la artesunat nu a fost afectată în cazul celulelor vincristin, doxorubicin, cisplastin, topotecan, mephalan și ectopozid cu IC50 variind de la 1,4-2,7 μM similar cu cel al liniei celulare sensibile părinte [52].
Numai o linie celulară a prezentat o sensibilitate scăzută la artesunat, care a fost legată de formarea redusă de ROS și de creșterea expresiei glutationării cistein ligazei (GCL) [52]. Depleția/golirea/epuizarea glutationului mediată de un inhibitor GCL a îmbunătățit sensibilitatea artesunatului la această linie celulară [52].
P-glicoproteina (Pgp) sau atenuarea p53 nu afectează sensibilitatea la artesunat [52]. DHA a prezentat cea mai mică IC50 în unele linii celulare, cum ar fi cholangiocarcinomul (CL-6) și hepato-carcinomul (Hep G2), comparativ cu alți agenți anticanceri; în plus, reglarea în sus a MDR1, MRP1-2 sau MRP3 nu prezintă nici un efect asupra potenței [109].
Lipsa rezistenței încrucișate între agenții anticancer și artemisinine se poate baza pe mecanisme diferite de acțiune și / sau rezistență la medicament. Majoritatea agenților anticancer alopati/convenționali sunt analogi nucleozidici, în timp ce acțiunea artemisininelor este considerată a fi mediată de un mecanism dependent de ROS. În plus, în leucemia eritromelogenă și în cancerul pulmonar cu celule mici umane, artemisininele nu prezintă inhibiție semnificativă față de Pgp sau MRP1 [4], astfel încât în principiu supraexprimarea pompei de proteine să nu afecteze potența artemisininei.
Intr-un alt sistem, cu toate acestea, artemisinina (prototipul de droguri) creste rezistenta doxorubicinei prin cresterea mdrp printr-un mecanism care va fi discutat mai tarziu.
4.3. Interacțiunile dintre artemisinine și chimioterapia standard anticanceros: terapia combinată cu artemisinină (ACT) pentru cancer?
Terapiile anticanceroase alopate existente vizează în mod predominant proliferarea cancerului, fie cu agenți chimioterapeutici, cu radiații ionizante sau cu toxicitate directă asupra căilor de semnalizare a factorului de creștere.
Într-o terapie cancer integrativa combinată, acțiunea antineoplazică a artemisininei poate contribui la o activitate antitumorală independentă fără efecte secundare suplimentare. Beneficiile combinării artemisininelor cu alți agenți anticancerigeni au fost investigate, arătând că acțiunea multifactorială a artemisininei în diferite căi poate îmbunătăți activitatea globală (sinergism).
S-a raportat că liniile de celule canceroase rezistente devin sensibile prin adăugarea artemisininei la tratamentul cancer alopat/convențional (chemosensibilizare). Interesant, DHA și artesunatul au prezentat cele mai puternice efecte chemosensibilizante / sinergice [4, 110], în timp ce prototipul de medicament artemisinină prezintă doar interacțiuni aditive și antagoniste (Tabelul 3).
DHA îmbunătățește în mod semnificativ efectul anticancer al gemcitabinei, un medicament anticancer utilizat în cancerul pancreatic, care dezvoltă rezistență în timp. Analizele in vitro și in vivo în celulele pancreatice au demonstrat o creștere indusă de DHA în inhibiția creșterii și apoptoza de 4 și, respectiv, de 2 ori comparativ cu cele obținute numai cu gemcitabină [94].
O acțiune dublă a DHA în potențarea activității gemcitabinei și, eventual, în contracararea rezistenței, a fost atribuită inhibării DHA a activării NF-κB indusă de gemcitabină și acțiunii ulterioare asupra țintelor sale [94]. Un efect similar a fost demonstrat în liniile celulare de cancer de hepatom, indiferent de statutul lor de p53 [67]. DHA intensifică sinergic inhibarea creșterii tumorilor cu 45% în combinație cu gemcitabină, în timp ce artemisininul, prototipul, induce numai efecte aditive
Tabel 3 interactiuni Artemisinin cu medicamente chimice
S-a observat o activitate antitumorală mai mare atunci când s-a utilizat DHA într-o combinație cu ciclosfosfamidă în linia celulară de carcinom pulmonar Lewis murin sau în asociere cu cisplatină în celule cancerul pulmonar cu celule non-mici A549 la șoareci [84].
La celulele gliom C6 de șobolan, adăugarea de 1 μM DHA a crescut cu 177% efectul citotoxic al temozolomidei, un agent de alchilare ADN utilizat în tratamentul cancerului cerebral. Analiza ulterioară a constatat că DHA promovează activitatea apoptotică și necrotică a temozolomidei prin generarea ROS [107].
Recent, a fost observată o creștere a activității anticancer artesunat în diferite regimuri de combinație.
S-a obținut o sinergie izbitoare în combinațiile de artesunat cu medicamentul imunomodulator, lenalidomidă [111].
Cu toate acestea, beneficiile unei terapii combinate cu artemisinină trebuie disecate cu atenție. Efectele terapeutice sunt influențate de modul de acțiune al medicamentelor și de interacțiunile multiple în anumite sisteme și orare. Recent, Gravetth și colab. a arătat că gemcitabina are numai efecte adiționale atunci când combină gemcitabină și artemison în celulele cancerului de colon și de sân [63].
În celulele cancerului de colon (HT-29), sa sugerat că artemisinina poate afecta activitatea doxorubicinei, eventual prin combaterea efectului doxorubicinei asupra inhibării NF-kB [59]. Aceiași autori au raportat rezistență indusă de artemisinină în același sistem printr-un mecanism diferit. Astfel, sa presupus că expunerea la artemisinină inhibă SERCA cu acumularea ulterioară a calciului. Ca urmare, Pgp este upregulat/crescut și conduce la generarea de celule de rezistență la doxorubicină [59]. Prin contrast, pre-tratamentul cu un chelator de calciu a revertit celulele la un fenotip sensibil [59]. În special, DHA și artesunatul NU au fost evaluate în acest sistem; rămâne să se elucideze dacă cei mai puternici chemosensibilizatori au efecte similare asupra acestei linii celulare. Până în prezent, artesunatul sau DHA în combinație cu doxorubicina și pirarubicina au prezentat un efect chemosensibilizant în liniile celulare rezistentă la leucemie și în cancere cu celule mici, dar nu a fost observată o creștere suplimentară a sensibilității la liniile de celule părinte sensibile [4]. Efectul de chemosensibilizare a fost independent de inhibarea Pgp [4].
În ansamblu, aceste dovezi sugerează că DHA și artesunatul au o capacitate remarcabilă de a potența agenții antitumorali și de a contracara rezistența tumorală.
Artemisininele îmbunătățesc, de asemenea, terapiile bazate pe ionizare(radiatiile).
În celulele gliomului U373MG, tratamentul cu DHA inhibă exprimarea indusă de radiații a GST cu generarea ROS concomitentă. S-a demonstrat că tratamentul combinat cu DHA este mai eficient decât radiațiile sau DHA în monoterapie [53].
Efectul adjuvant al artemisininei în alte tratamente pentru cancer, inclusiv oxigenul hiperbaric, a fost de asemenea raportat [112] .
4.4. Rezistența la artemisinin
O caracteristică importantă a artemisininei este că rezistența la artemisinină in vitro sau în domeniu trebuie încă confirmată după 30 de ani de utilizare ca antimalaric. Din punct de vedere clinic, a fost raportată o toleranță la pacienții cu insuficiență terapeutică. Cu toate acestea, tulpinile tolerante in vitro sunt de obicei instabile și se dezvoltă numai după câțiva ani de expunere continuă la medicament [113]. Acțiunea multimodală a artemisininelor la diferite căi de cancer ar putea de asemenea să prezică o întârziere a rezistenței induse în celulele maligne.
Într-adevăr, doar câteva linii celulare au prezentat o sensibilitate scăzută intrinsecă sau nici un răspuns la artemisinină sau derivații săi. De exemplu, artemisinina (prototipul de droguri) pare să fie mai puțin activă în celulele cancerului de sân (MCF-7) și cancerul gastric (MKN) [93]. Unele studii privind celulele cancerului de sân au sugerat că răspunsul la artemisinină poate fi mediat de receptorii de estrogen (ERa și ERβ) care sunt implicați în proliferarea celulelor (revizuită în [72]). Interesant, s-a constatat că în celulele cancerului mamar, întreruperea metabolismului fierului poate crește potența doxorubicinei și cisplatinei [114].
Răspunsul scăzut la artemisinin a fost, de asemenea, asociat cu supraexprimarea BMI-1 în liniile celulare de cancer nazofaringian extrem de metastatic (CNE-1, CNE-2) [92].
Un studiu recent a descoperit nivele de rezistență încrucișată la artesunat și DHA într-o linie celulară rezistentă chimio-cisplatină unică. Acest efect a fost parțial reversat de L-buthionină-S, R-sulfoximină, un inhibitor al GLC antioxidant [52]. Cu toate acestea, rezistența in vitro a fost deja dezvoltată în condiții experimentale. Studiile microvector și studiile experimentale care folosesc knockouts și celule transfectate indică faptul că creșterea reglajului supresorului tumoral p16INK4A și a proteinei antioxidante, catalază, poate conferi rezistență la artesunat independent de starea p53 [115]. Recent, preocupările au apărut după Baechmeier et al. a arătat că o preincubare de 24 de ore cu artesunat de 20 uM induce rezistența la celulele cancerului de sân înalt metastatic. Celulele metastatice MDA-MB-231 pretratate au fost complet refractare la tratamentul artesunat, în timp ce un tratament similar la MDA-MB-468, o linie celulară nemetastatică, face celule mai puțin sensibile. Investigarea ulterioară a mecanismului de rezistență dobândită la artesunat indică faptul că transcripția upregulată/crescuta a NF-κB, AP-1 și NMP-1 depășește acțiunea apoptotică și antimetastatică a artesunatului și permite progresia tumorii [116].
Cu toate acestea, nu este clar dacă rezistența indusă de artesunat și pierderea sensibilității sunt conservate după subcultură de celule pe termen lung.
Rămâne totuși să se elucideze dacă alte endoperoxiduri semisintetice pot induce un efect similar sau dacă o terapie combinată poate întârzia sau restabili efectul asupra liniilor celulare care poartă acest fenotip.
4.5. Toxicitate Artemisinin
Toxicitatea dependentă de doză este un dezavantaj major care împiedică tratamentul anticanceros. Această problemă poate fi depășită prin ameliorarea activității anticanceroase și astfel reducând concentrațiile toxice de medicament.
DHA este cel mai activ și neurotoxic derivat de artemisinină [117].
Neurotoxicitatea a fost raportată în studii pe animale într-un mod dependent de doză și de timp (≥7 zile) [118-120].
Toxicitatea compușilor asemănători cu artemisinină a fost asociată cu disponibilitatea pe termen lung, în timp ce concentrațiile de vârf pe termen scurt nu sunt toxice [121].
Astfel, eliminarea rapidă a artemisininei în formulările orale este mai sigură decât formulările intramusculare cu eliberare lentă sau pe bază de ulei [6, 121].
În mod remarcabil, deși derivații artemisininelor au fost folosiți pe scară largă ca antimalarice, toxicitatea lor la oameni s-a dovedit a fi neglijabilă.
În tratamentul cancerului, artemisinina poate avea avantaje multiple, deoarece poate fi utilizată în combinație cu alte efecte secundare, dar, de asemenea, crește potența și reduce dozele de parteneri canceroși mai toxici.
Dozele clinice utilizate în tratamentul malariei după administrarea de 2 mg / kg la pacienți cresc concentrațiile plasmatice de 2640 ± 1800 μg / ml (aproximativ 6,9 ± 4,7 mM) care pot fi considerate până la 3 ordine de mărime SUPERIOARE celor ale artemisininei concentrații cu activitate antitumorală [5].
Ea devine relevantă pentru monitorizarea atentă a siguranței terapiilor pe termen lung pe bază de artemisinin, deoarece efectele secundare severe pot fi foarte neobișnuite, dar semnificative.
Până în prezent, tratamentele cu artemisinină timp de 12 luni au fost raportate fără efecte secundare relevante [30, 122, 123]. C
Cu toate acestea, un caz extrem de rar de encefalopatie cerebrală toxică a fost descris la un pacient după o schemă de combinație pe bază de plante / artemisinină (400 mg) pe două săptămâni (400 mg) pentru cancerul de sân [124].
Neurotoxicitatea cerebrală a fost raportată în studiile la animale și a fost asociată cu tratamente pe termen lung (> 28 zile) și cu doze mari [118].
Recent, a fost raportat un caz fatal de supradozaj la un copil care a luat tratament antimalaric [125].
5. Acțiunea împotriva cancerului a derivaților de artemisinină noi
5.1. Noile derivate semisintetice de aartemisinin cu acțiune antitumorală
Nevoia imperativă a compușilor cu eficiență ridicată, cu proprietăți farmacologice îmbunătățite, a condus la proiectarea unor noi compuși endoperoxidici cu toxicitate selectivă față de celulele canceroase. S-au înregistrat progrese considerabile în proiectarea compușilor noi cu potențe sporite la gama nanomolară, selectivitate crescută și toxicitate scăzută in vitro. S-a raportat că efectul inhibitor semnificativ al creșterii induse de triazolil substituit cu artemisinine [127]. Independent de stereo-chimia sau de regiune, inhibarea puternică a fost influențată de gruparea funcțională atașată la inelul triazol. Compușii substituiți cu o grupă benzil benzil au prezentat cea mai mare activitate antiproliferativă de la 0,07 la 0,39 uM 72 h IC50 în 6 linii de cancer [127]. Recent, Feng și colab. a sintetizat o serie de derivați de dihidroartemisinină printr-o reacție de adiție aza-Michael cu un indice de selectivitate ridicat și IC50 în domeniul nanomolar împotriva celulelor HeLa (0,37 μM) [128]. Într-o serie de deoxoartemisinine și carboxipropildeoxoartemisinine, efectul antitumoral a fost asociat cu conformația cu barca / scaunul și cu interacțiunile medicament-receptor [129].
Diferite de activitatea lor antiparazitară, s-a constatat că derivații dimerici și trimerici ai artemisininei prezintă o activitate antitumorală mult mai mare decât omologii lor monomeri. În ultimul deceniu, sa observat o creștere a numărului de ieșiri în compuși dimerici de artemisinină cu activitate anticanceroasă. Acești compuși au prezentat IC50 variind de la 0,014 la 6 pM [130, 131]. Eficacitatea anticanceroasă puternică a fost corelată cu natura linkerului [132] și cu substituții lipofilice sau electrofile [66]. Posner și colab. a dezvoltat o serie de dimeri derivați de artemisinin-trioxan din care doi esteri de fosfat au prezentat valori inhibitoare ale creșterii nanomolare în ecranul liniei celulare umane NCI 60. Analiza ulterioară in vitro a arătat că, în celulele HL-60, acești compuși sunt mai puternici decât doxorubicina, în timp ce omologii lor monomerici puternic antiparazitici nu au prezentat nicio activitate anticanceroasă. După cum sugerează autorii, două unități trioxan în plus față de natura linkerului pot fi relevante pentru a conferi o activitate anticanceră puternică [132].
Homodimerii acidului artesonic au de asemenea valori inhibitoare nanomolare atunci când sunt testate în celule leucemice sensibile la chemo-rezistente și sensibile. Dimpotrivă, dimerul artezic pare să fie de 6 ori mai puternic în celulele supraexprimate Pgp multirezistente (CEM / ADR500) decât în omologii lor sensibili. Activitatea anticanceroasă a fost atribuită inducției apoptozei, stopării ciclului celular la G0 / G1 și generării ROS [131]. În celulele cancerului de prostată (LNCaP, TRAMP CIA și C2H), doi dimeri de C10 non-acetal trioxan au prezentat o creștere de 3 ori a potenței în comparație cu doxorubicina (17-18 nM față de 45,3 nM resp.). Dimerii au indus stoparea la G0 / G1 mediată prin scăderea ciclinei D1, a ciclinei E, a CDK2 și a unei creșteri a p21 și p27. Ele arată, de asemenea, o acțiune proapoptotică prin cresterea în expresia Bax [130].
În multe studii, s-a pus accentul pe natura și stereochimia linkerului dimer care poate influența activitatea anticanceroasă. Cu toate acestea, s-a demonstrat de asemenea că linkerul propriu-zis este inactiv. Morrisey și colab. au descris că un dimer de artemisinină prezintă până la de 30 de ori mai multă activitate decât artemisinina în liniile de cancer de prostată [61]. Acest dimer a exercitat în mod selectiv potențial puternic și de apoptoză puternic în C4-2 (o linie celulară derivată din LNCaP) și celule LNCaP în comparație cu artemisinină [61].
O activitate anticanceră îmbunătățită pare să fie dată de stereoizomeria linkerului [130].
Într-un alt studiu, dimerii non-acetal C12 și un trimer al deoxoarthenisininei au arătat o potență similară cu cea a medicamentelor anticanceroase convenționale împotriva multor linii celulare. Linkerul cu o grupă de 2 etilen amidă sau unul cu sulf concentrat a fost esențial pentru o activitate anticanceră puternică [133]. De asemenea, au fost testate 1,2,4,5-tetraoxani derivate din acidul diazo-cholic-acid și s-a constatat o activitate anticanceroasă împotriva melanomului uman (Fem X), iar stereoizomerii cancerului de col uterin (HeLa) [134] au fost dublu mai activi.
Autorii au sugerat în continuare că un terminal amidic în linker conferă o activitate anticanceră crescută.
Interesant, Beckman și colab. a arătat că stereochimia legăturii eterice a dimerilor, a dihidroartemisininei (diDHA) și a dihidrodeoxartemisininei (respectiva endoperoxid lipsă de dimer) a fost la fel de importantă pentru activitatea antitumorală ca fragmentul endoperoxid. Dimerii au fost testați împotriva a 60 de celule din 9 tipuri diferite de cancer prezentând faptul că, deși în general diDHA a fost mai activ decât dihidrodeoxiartetemina față de creșterea anticanceroasă, dimerii asimetri ai diDHA sau dihidrodeoxartemisinin au fost în mod similar toxici [26].
Mecanismul care stă la baza acțiunii antiproliferative a dimerilor derivați din artemisinină necesită studii suplimentare.
recent, o serie de markeri au fost identificați derivați asemănători cu artemisinină, de sinteză ușoară și activitate anticanceroasă. Aceste endoperoxiduri prezintă o stabilitate chimică ridicată și o citotoxicitate mai mare decât artesunatul. Acești compuși prezintă, de asemenea, proprietăți antiangiogenice relevante, după cum au fost judecate prin studii într-un model de zebră [135] .
5.2. Artemisinine complet sintetice
Este important să reamintim că unele limitări ale artemisininelor, cum ar fi timpul de înjumătățire scurt (între 1 și 5 ore [136, 137]), accesibilitatea limitată și solubilitatea trebuie abordate în continuare.Deși compușii semisintetici au depășit parțial aceste probleme, ei încă se bazează pe disponibilitatea precursorilor naturali.
În malarie, unele trioxolani și ozonide, cu o remarcabilă îmbunătățire a farmacocineticii, sunt sub dezvoltare clinică [138]. Recent, s-a constatat că trioxolanii sintetici cu proprietăți farmacocinetice îmbunătățite pot prezenta o toxicitate similară cu artesunatul în schistozoame [139]. Având în vedere că artemisininele pot fi potențial utilizate ca medicamente împotriva cancerului și, eventual, în alte infecții parazitare și virale, este de asemenea de importanță dezvoltarea unor noi compuși cu proprietăți farmacocinetice îmbunătățite și acțiuni anticancer direcționate. Deși artemisininele semisintetice noi au prezentat o activitate antineoplazică substanțială, există încă informații limitate privind citotoxicitatea endoperoxidelor endosistere complet sintetice.
S-a demonstrat că există o serie de tetraoxaciclohexani care pot prezenta proprietăți anticanceroase.
Un compus triol substituit a prezentat o acțiune antitumorală proeminentă in vivo față de cancerul melanomului (LOX IMVI) și ovarian (IGROV1) în concentrații nanomolare (LC50 60 nM) [140]. Alți autori au sintetizat compuși cu acțiune dublă (efect antimalarial / anticancer). Acești tetraoxani amestecați derivați ai acidului deoxicolic – (DCA -) și cholic (CA) sunt citotoxici la concentrații foarte scăzute și deosebit de puternici împotriva cancerului de melanom (LOX IMVI, LC50 până la 69 nM) [141].
5.3 .Dezvoltarea viitoare a artemisininelor ca medicamente antineoplazice
Artemisininele au fost recomandate și utilizate pe scară largă ca antimalarice pentru mai mulți ani [142].
Această clasă de droguri a arătat multe activități biologice, în special, o activitate puternică de creștere împotriva cancerului.
Dovezile de rigoare arată că compușii asemănători cu artemisinina pot fi o alternativă terapeutică în cazurile de cancer metastazat și agresiv [44] fără terapie eficientă pe termen lung [44, 61] și cu rezistență la medicamente în mod obișnuit [94].
Mai mult, endoperoxidii endemalariali pot acționa sinergic cu alte medicamente antineoplazice fără efecte secundare suplimentare [143] .
6.1. Ce trebuie să știm?
Capacitatea artemisininelor de a distruge celulele canceroase prin evenimente moleculare multiple și eterogene a fost bine documentată.
Cu toate acestea, unele întrebări legate de baza moleculară a decesului celular indus de artemisinină necesită studii suplimentare.
Cercetarea în creștere a fost axată pe determinarea mecanismului de bioactivare și a evenimentelor moleculare care stau la baza efectelor artemisininei. Cu toate acestea, modul în care se exercită activitatea antitumorală după activarea artemisininei nu este încă bine înțeleasă. Pana in prezent, evenimentele moleculare precise implicate in modul in care, cand, si in cazul in care productia de ROS este initiat in celulele canceroase ramane sa fie definite. În plus, ar trebui abordată și relevanța oricărui mecanism independent al ROS; acestea ar putea să nu fie evidente, dar eventual importante pentru citotoxicitatea artemisininei în unele celule canceroase.
Unele alte aspecte, cum ar fi daunele directe ale ADN-ului induse de compuși asemănători cu artemisinină și rolul stării p53 în genotoxicitate, trebuie analizate în continuare. Un scop relevant în terapia anticanceroasă este coagularea mai multor căi, minimizând semnele de schimbare ale celulelor și efectele secundare.În timp ce rămâne important să se caracterizeze efectele anticanceroase ale derivaților artemisininici existenți și noi, cercetarea trebuie, de asemenea, să se axeze pe dezvăluirea mecanismelor de citotoxicitate prin identificarea relației lor cu anumiți biomarkeri și molecule de cancer.
Artemisininele reglementează jucătorii cheie care participă la căi multiple, cum ar fi NF-κB, survivin, NOXA, HIF-1α și BMI-1.Aceste molecule și altele trebuie să fie revelate, care, la rândul lor, pot fi implicate în reacția medicamentului, interacțiunile medicamentoase, mecanismele de rezistență și efectele colaterale în celulele normale.
O mai bună înțelegere a mecanismelor comune în condiții similare în diferite sisteme celulare va contribui foarte mult la dezvoltarea de derivați de artemisinină vizați. Acest lucru va îmbunătăți citotoxicitatea artemisininelor prin scăderea IC50, apariția rezistenței, a toxicității asociate medicamentului și potențarea interacțiunilor medicamentoase.
Este important să se conecteze interacțiunile moleculare și efectele de reglementare ale artemisininei asupra markerilor cancerului și, în special, asupra acelor tumori cu prognostic nesatisfăcător.
Unii biomarkeri pentru celulele canceroase pot fi potențial utile pentru a prezice succesul tratamentului bazat pe artemisinină în sisteme specifice.
Mai mult, noii compuși endoperoxidici și terapiile combinate pot fi abordate în funcție de țintă sau de cotinta
pelinul (dulce) artemisinin – tratament natural cancer prostata :
pelinul (dulce) artemisinin – tratament natural cancer colorectal(studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu privire la tratamentul cu Artesunat oral pentru cancerul colorectal):https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4484515/
T. Efferth, H. Dunstan, A. Sauerbrey, H. Miyachi, and C. R. Chitambar, “The anti-malarial artesunate is also active against cancer,” International Journal of Oncology, vol. 18, no. 4, pp. 767–773, 2001.View at Google Scholar · View at Scopus
H. J. Woerdenbag, T. A. Moskal, N. Pras et al., “Cytotoxicity of artemisinin-related endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells,” Journal of Natural Products, vol. 56, no. 6, pp. 849–856, 1993.View at Google Scholar · View at Scopus
P. Reungpatthanaphong and S. Mankhetkorn, “Modulation of multidrug resistance by artemisinin, artesunate and dihydroartemisinin in K562/adr and GLC4/adr resistant cell lines,” Biological and Pharmaceutical Bulletin, vol. 25, no. 12, pp. 1555–1561, 2002.View at Publisher · View at Google Scholar· View at Scopus
T. Efferth, A. Saverbrey, A. Olbrich et al., “Molecular modes of action of artesunate in tumour cell lines,” Molecular Pharmacology, vol. 64, no. 2, pp. 382–394, 2003.View at Google Scholar
T. Gordi and E. I. Lepist, “Artemisinin derivatives: toxic for laboratory animals, safe for humans?” Toxicology Letters, vol. 147, no. 2, pp. 99–107, 2004.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
Qinghaosu Antimalaria Coordinating Research Group, “Antimalaria studies on Qinghaosu,” Chinese Medical Journal, vol. 92, no. 12, pp. 811–816, 1979.View at Google Scholar · View at Scopus
M. Ashton, N. D. Sy, N. van Huong et al., “Artemisinin kinetics and dynamics during oral and rectal treatment of uncomplicated malaria,” Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 63, no. 4, pp. 482–493, 1998.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
Q. Li, P. J. Weina, and W. K. Milhous, “Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of rapid-acting artemisinins in the antimalarial therapy,” Current Drug Therapy, vol. 2, no. 3, pp. 210–223, 2007.View at Google Scholar
R. K. Haynes, H. W. Chan, M. K. Cheung et al., “C-10 ester and ether derivatives of dihydroartemisinin – 10-α artesunate, preparation of authentic 10-β artesunate, and of other ester and ether derivatives bearing potential aromatic intercalating groups at C-10,” European Journal of Organic Chemistry, vol. 2002, no. 1, pp. 113–132, 2002.View at Google Scholar · View at Scopus
D. L. Klayman, “Qinghaosu (artemisinin): an antimalarial drug from China,” Science, vol. 228, no. 4703, pp. 1049–1055, 1985.View at Google Scholar · View at Scopus
R. K. Haynes, “From artemisinin to new artemisinin antimalarials: biosynthesis, extraction, old and new derivatives, stereochemistry and medicinal chemistry requirements,” Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 6, no. 5, pp. 509–537, 2006.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
D. J. Creek, W. N. Charman, F. C. K. Chiu et al., “Relationship between antimalarial activity and heme alkylation for spiro- and dispiro-1,2,4-trioxolane antimalarials,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, no. 4, pp. 1291–1296, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
D. K. Taylor, T. D. Avery, B. W. Greatrex et al., “Novel endoperoxide antimalarials: synthesis, heme binding, and antimalarial activity,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 47, no. 7, pp. 1833–1839, 2004.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
C. W. Jefford, J. Velarde, and G. Bernardinelli, “Synthesis of tricyclic arteannuin-like compounds,” Tetrahedron Letters, vol. 30, no. 34, pp. 4485–4488, 1989.View at Google Scholar · View at Scopus
G. H. Posner, Chang Ho Oh, L. Gerena, and W. K. Milhous, “Extraordinarily potent antimalarial compounds: new, structurally simple, easily synthesized, tricyclic 1,2,4-trioxanes,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, no. 13, pp. 2459–2467, 1992.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
S. R. Meshnick, A. Thomas, A. Ranz, C. M. Xu, and H. Z. Pan, “Artemisinin (qinghaosu): the role of intracellular hemin in its mechanism of antimalarial action,” Molecular and Biochemical Parasitology, vol. 49, no. 2, pp. 181–189, 1991.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
P. L. Olliaro, R. K. Haynes, B. Meunier, and Y. Yuthavong, “Possible modes of action of the artemisinin-type compounds,” Trends in Parasitology, vol. 17, no. 3, pp. 122–126, 2001.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
N. Klonis, M. P. Crespo-Ortiz, I. Bottova et al., “Artemisinin activity against Plasmodium falciparumrequires hemoglobin uptake and digestion,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 108, no. 28, pp. 11405–11410, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
X. Shuhua, S. Binggui, J. Utzinger, J. Chollet, and M. Tanner, “Ultrastructural alterations in adult Schistosoma mansoni caused by artemether,” Memorias do Instituto Oswaldo Cruz, vol. 97, no. 5, pp. 717–724, 2002.View at Google Scholar · View at Scopus
A. M. Galal, S. A. Ross, M. A. ElSohly et al., “Deoxyartemisinin derivatives from photooxygenation of anhydrodeoxydihydroartemisinin and their cytotoxic evaluation,” Journal of Natural Products, vol. 65, no. 2, pp. 184–188, 2002.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
A. C. Beekman, P. K. Wierenga, H. J. Woerdenbag et al., “Artemisinin-derived sesquiterpene lactones as potential antitumour compounds: cytotoxic action against bone marrow and tumour cells,” Planta Medica, vol. 64, no. 7, pp. 615–619, 1998.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
A. E. Mercer, J. L. Maggs, X. M. Sun et al., “Evidence for the involvement of carbon-centered radicals in the induction of apoptotic cell death by artemisinin compounds,” Journal of Biological Chemistry, vol. 282, no. 13, pp. 9372–9382, 2007.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
S. Zhang and G. S. Gerhard, “Heme mediates cytotoxicity from artemisinin and serves as a general anti-proliferation target,” PLoS ONE, vol. 4, no. 10, Article ID e7472, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
T. G. Berger, D. Dieckmann, T. Efferth et al., “Artesunate in the treatment of metastatic uveal melanoma–first experiences,” Oncology Reports, vol. 14, no. 6, pp. 1599–1603, 2005.View at Google Scholar · View at Scopus
A. Hamacher-Brady, H. A. Stein, S. Turschner et al., “Artesunate activates mitochondrial apoptosis in breast cancer cells via iron-catalyzed lysosomal reactive oxygen species production,” Journal of Biological Chemistry, vol. 286, no. 8, pp. 6587–6601, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
N. P. Singh and H. C. Lai, “Artemisinin induces apoptosis in human cancer cells,” Anticancer Research, vol. 24, no. 4, pp. 2277–2280, 2004.View at Google Scholar · View at Scopus
J. J. Lu, L. H. Meng, U. T. Shankavaram et al., “Dihydroartemisinin accelerates c-MYC oncoprotein degradation and induces apoptosis in c-MYC-overexpressing tumor cells,” Biochemical Pharmacology, vol. 80, no. 1, pp. 22–30, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
J. J. Lu, S. M. Chen, X. W. Zhang, J. Ding, and L. H. Meng, “The anti-cancer activity of dihydroartemisinin is associated with induction of iron-dependent endoplasmic reticulum stress in colorectal carcinoma HCT116 cells,” Investigational New Drugs, vol. 7, pp. 1–8, 2010.View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
A. E. Mercer, I. M. Copple, J. L. Maggs, P. M. O’Neill, and B. K. Park, “The role of heme and the mitochondrion in the chemical and molecular mechanisms of mammalian cell death induced by the artemisinin antimalarials,” Journal of Biological Chemistry, vol. 283, no. 2, pp. 987–996, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
H. Lai and N. P. Singh, “Selective cancer cell cytotoxicity from exposure to dihydroartemisinin and holotransferrin,” Cancer Letters, vol. 91, no. 1, pp. 41–46, 1995.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
H. Lai, I. Nakase, E. Lacoste, N. P. Singh, and T. Sasaki, “Artemisinin-transferrin conjugate retards growth of breast tumors in the rat,” Anticancer Research, vol. 29, no. 10, pp. 3807–3810, 2009.View at Google Scholar · View at Scopus
I. Nakase, H. Lai, N. P. Singh, and T. Sasaki, “Anticancer properties of artemisinin derivatives and their targeted delivery by transferrin conjugation,” International Journal of Pharmaceutics, vol. 354, no. 1-2, pp. 28–33, 2007.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
H. Lai, T. Sasaki, and N. P. Singh, “Targeted treatment of cancer with artemisinin and artemisinin-tagged iron-carrying compounds,” Expert Opinion on Therapeutic Targets, vol. 9, no. 5, pp. 995–1007, 2005.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
L. H. Stockwin, B. Han, S. X. Yu et al., “Artemisinin dimer anticancer activity correlates with heme-catalyzed reactive oxygen species generation and endoplasmic reticulum stress induction,” International Journal of Cancer, vol. 125, no. 6, pp. 1266–1275, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
X. J. Huang, Z. Q. Ma, W. P. Zhang, Y. B. Lu, and E. Q. Wei, “Dihydroartemisinin exerts cytotoxic effects and inhibits hypoxia inducible factor-1α activation in C6 glioma cells,” Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 59, no. 6, pp. 849–856, 2007.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
J. C. Kwok and D. R. Richardson, “The iron metabolism of neoplastic cells: alterations that facilitate proliferation?” Critical Reviews in Oncology/Hematology, vol. 42, no. 1, pp. 65–78, 2002.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
T. Efferth, A. Benakis, M. R. Romero et al., “Enhancement of cytotoxicity of artemisinins toward cancer cells by ferrous iron,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 37, no. 7, pp. 998–1009, 2004.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
Q. Xu, Z. -X. Li, H. -Q. Peng et al., “Artesunate inhibits growth and induces apoptosis in human osteosarcoma HOS cell line In vitro and In vivo,” Biomedicine and Biotechnology, vol. 12, no. 4, pp. 247–255, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
W. S. May and P. Cuatrecasas, “Transferrin receptor: its biological significance,” Journal of Membrane Biology, vol. 88, no. 3, pp. 205–215, 1985.View at Google Scholar · View at Scopus
D. G. Bostwick, E. E. Alexander, R. Singh et al., “Antioxidant enzyme expression and reactive oxygen species damage in prostatic intraepithelial neoplasia and cancer,” Cancer, vol. 89, no. 1, pp. 123–134, 2000.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
M. D. P. Crespo, T. D. Avery, E. Hanssen et al., “Artemisinin and a series of novel endoperoxide antimalarials exert early effects on digestive vacuole morphology,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, no. 1, pp. 98–109, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
I. D. Ferreira, D. Lopes, A. Martinelli, C. Ferreira, V. E. Do Rosário, and P. Cravo, “In vitro assessment of artesunate, artemether and amodiaquine susceptibility and molecular analysis of putative resistance-associated mutations of Plasmodium falciparum from São Tomé and Príncipe,” Tropical Medicine and International Health, vol. 12, no. 3, pp. 353–362, 2007.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
J. H. Du, H. D. Zhang, Z. J. Ma, and K. M. Ji, “Artesunate induces oncosis-like cell death In vitro and has antitumor activity against pancreatic cancer xenografts In vivo,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 65, no. 5, pp. 895–902, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
M. Michaelis, M. C. Kleinschmidt, S. Barth et al., “Anti-cancer effects of artesunate in a panel of chemoresistant neuroblastoma cell lines,” Biochemical Pharmacology, vol. 79, no. 2, pp. 130–136, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
S. J. Kim, M. S. Kim, J. W. Lee et al., “Dihydroartemisinin enhances radiosensitivity of human glioma cells In vitro,” Journal of Cancer Research and Clinical Oncology., vol. 132, no. 2, pp. 129–135, 2006.View at Google Scholar · View at Scopus
Y. Y. Lu, T. S. Chen, X. P. Wang, and L. Li, “Single-cell analysis of dihydroartemisinin-induced apoptosis through reactive oxygen species-mediated caspase-8 activation and mitochondrial pathway in ASTC-a-1 cells using fluorescence imaging techniques,” Journal of Biomedical Optics, vol. 15, no. 4, p. 046028, 2010.View at Google Scholar
S. Noori, Z. M. Hassan, M. Taghikhani, B. Rezaei, and Z. Habibi, “Dihydroartemisinin can inhibit calmodulin, calmodulin-dependent phosphodiesterase activity and stimulate cellular immune responses,” International Immunopharmacology, vol. 10, no. 2, pp. 213–217, 2010.View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
D. Mu, W. Chen, B. Yu, C. Zhang, Y. Zhang, and H. Qi, “Calcium and survivin are involved in the induction of apoptosis by dihydroartemisinin in human lung cancer SPC-A-1 cells,” Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, vol. 29, no. 1, pp. 33–38, 2007.View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
D. Mu, W. Zhang, D. Chu et al., “The role of calcium, P38 MAPK in dihydroartemisinin-induced apoptosis of lung cancer PC-14 cells,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 61, no. 4, pp. 639–645, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
C. Riganti, S. Doublier, D. Viarisio et al., “Artemisinin induces doxorubicin resistance in human colon cancer cells via calcium-dependent activation of HIF-1α and P-glycoprotein overexpression,” British Journal of Pharmacology, vol. 156, no. 7, pp. 1054–1066, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar· View at PubMed · View at Scopus
Y. Liu, C. N. Lok, B. C. B. Ko, T. Y. T. Shum, M. K. Wong, and C. M. Che, “Subcellular localization of a fluorescent artemisinin derivative to endoplasmic reticulum,” Organic Letters, vol. 12, no. 7, pp. 1420–1423, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
C. Morrissey, B. Gallis, J. W. Solazzi et al., “Effect of artemisinin derivatives on apoptosis and cell cycle in prostate cancer cells,” Anti-Cancer Drugs, vol. 21, no. 4, pp. 423–432, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
Y. Y. Lu, T. S. Chen, J. L. Qu, W. L. Pan, L. Sun, and X. B. Wei, “Dihydroartemisinin (DHA) induces caspase-3-dependent apoptosis in human lung adenocarcinoma ASTC-a-1 cells,” Journal of Biomedical Science, vol. 16, no. 1, article 16, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
A. M. Gravett, W. M. Liu, S. Krishna et al., “In vitro study of the anti-cancer effects of artemisone alone or in combination with other chemotherapeutic agents,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, pp. 569–577, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
E. R. McDonald 3rd. E.R. and W. S. El-Deiry, “Cell cycle control as a basis for cancer drug development (Review),” International Journal of Oncology, vol. 16, no. 5, pp. 871–886, 2000.View at Google Scholar
H. J. Woerdenbag, T. A. Moskal, N. Pras et al., “Cytotoxicity of artemisinin-related endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells,” Journal of Natural Products, vol. 56, no. 6, pp. 849–856, 1993.View at Google Scholar
J. Hou, D. Wang, R. Zhang, and H. Wang, “Experimental therapy of hepatoma with artemisinin and Its derivatives: In vitro and In vivo activity, chemosensitization, and mechanisms of action,” Clinical Cancer Research, vol. 14, no. 17, pp. 5519–5530, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
L. Yao, H. Xie, Q.-Y. Jin, W.-L. Hu, and L.-J. Chen, “Analyzing anti-cancer action mechanisms of dihydroartemisinin using gene chip,” China Journal of Chinese Materia Medica, vol. 33, no. 13, pp. 1583–1586, 2008.View at Google Scholar
Y. Jiao, C. M. Ge, Q. H. Meng, J. P. Cao, J. Tong, and S. J. Fan, “Dihydroartemisinin is an inhibitor of ovarian cancer cell growth,” Acta Pharmacologica Sinica, vol. 28, no. 7, pp. 1045–1056, 2007.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
M. Malumbres and M. Barbacid, “To cycle or not to cycle: a critical decision in cancer,” Nature Reviews Cancer, vol. 1, no. 3, pp. 222–231, 2001.View at Google Scholar
G. L. Firestone and S. N. Sundar, “Anticancer activities of artemisinin and its bioactive derivatives,” Expert Reviews in Molecular Medicine, vol. 11, p. e32, 2009.View at Google Scholar
Y. Ji, Y. C. Zhang, L. B. Pei, L. L. Shi, J. L. Yan, and X. H. Ma, “Anti-tumor effects of dihydroartemisinin on human osteosarcoma,” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 351, no. 1-2, pp. 99–108, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
H. Chen, B. Sun, S. Pan, H. Jiang, and X. Sun, “Dihydroartemisinin inhibits growth of pancreatic cancer cells In vitro and In vivo,” Anti-Cancer Drugs, vol. 20, no. 2, pp. 131–140, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
W. Aung, C. Sogawa, T. Furukawa, and T. Saga, “Anticancer effect of dihydroartemisinin (DHA) in a pancreatic tumor model evaluated by conventional methods and optical imaging,” Anticancer Research, vol. 31, no. 5, pp. 1549–1558, 2011.View at Google Scholar
S. -J. Wang, B. Sun, Z. -X. Cheng et al., “Dihydroartemisinin inhibits angiogenesis in pancreatic cancer by targeting the NF-κB pathway,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology. In press.View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
T. Chen, M. Li, R. Zhang, and H. Wang, “Dihydroartemisinin induces apoptosis and sensitizes human ovarian cancer cells to carboplatin therapy,” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 13, no. 7, pp. 1358–1370, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
J. Wang, Y. Guo, B. C. Zhang, Z. T. Chen, and J. F. Gao, “Induction of apoptosis and inhibition of cell migration and tube-like formation by dihydroartemisinin in murine lymphatic endothelial cells,” Pharmacology, vol. 80, no. 4, pp. 207–218, 2007.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
C. M. Cabello, S. D. Lamore, W. B. Bair III et al., “The redox antimalarial dihydroartemisinin targets human metastatic melanoma cells but not primary melanocytes with induction of NOXA-dependent apoptosis,” Investigational New Drugs. In press.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
R. Handrick, T. Ontikatze, K. D. Bauer et al., “Dihydroartemisinin induces apoptosis by a bak-dependent intrinsic pathway,” Molecular Cancer Therapeutics, vol. 9, no. 9, pp. 2497–2510, 2010.View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
Y. P. Hwang, H. J. Yun, H. G. Kim, E. H. Han, G. W. Lee, and H. G. Jeong, “Suppression of PMA-induced tumor cell invasion by dihydroartemisinin via inhibition of PKCα/Raf/MAPKs and NF-κB/AP-1-dependent mechanisms,” Biochemical Pharmacology, vol. 79, no. 12, pp. 1714–1726, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
H. J. Zhou, W. Q. Wang, G. D. Wu, J. Lee, and A. Li, “Artesunate inhibits angiogenesis and downregulates vascular endothelial growth factor expression in chronic myeloid leukemia K562 cells,” Vascular Pharmacology, vol. 47, no. 2-3, pp. 131–138, 2007.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
J. Wang, B. Zhang, Y. Guo et al., “Artemisinin inhibits tumor lymphangiogenesis by suppression of vascular endothelial growth factor C,” Pharmacology, vol. 82, no. 2, pp. 148–155, 2008.View at Publisher· View at Google Scholar · View at PubMed
H. J. Zhou, J. L. Zhang, A. Li, Z. Wang, and X. E. Lou, “Dihydroartemisinin improves the efficiency of chemotherapeutics in lung carcinomas In vivo and inhibits murine Lewis lung carcinoma cell line growth In vitro,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 66, no. 1, pp. 21–29, 2010.View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
G. L. Disbrow, A. C. Baege, K. A. Kierpiec et al., “Dihydroartemisinin is cytotoxic to papillomavirus-expressing epithelial cells In vitro and In vivo,” Cancer Research, vol. 65, no. 23, pp. 10854–10861, 2005.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
W. Lijuan, “Effect of artesunate on human endometrial carcinoma,” Journal of Medical Colleges of PLA, vol. 25, no. 3, pp. 143–151, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar
M. Youns, T. Efferth, J. Reichling, K. Fellenberg, A. Bauer, and J. D. Hoheisel, “Gene expression profiling identifies novel key players involved in the cytotoxic effect of Artesunate on pancreatic cancer cells,” Biochemical Pharmacology, vol. 78, no. 3, pp. 273–283, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
S. A. K. Rasheed, T. Efferth, I. A. Asangani, and H. Allgayer, “First evidence that the antimalarial drug artesunate inhibits invasion and In vivo metastasis in lung cancer by targeting essential extracellular proteases,” International Journal of Cancer, vol. 127, no. 6, pp. 1475–1485, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
L. N. Li, H. D. Zhang, S. J. Yuan, D. X. Yang, L. Wang, and Z. X. Sun, “Differential sensitivity of colorectal cancer cell lines to artesunate is associated with expression of beta-catenin and E-cadherin,” European Journal of Pharmacology, vol. 588, no. 1, pp. 1–8, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
S. Li, F. Xue, Z. Cheng et al., “Effect of artesunate on inhibiting proliferation and inducing apoptosis of SP2/0 myeloma cells through affecting NFκB p65,” International Journal of Hematology, vol. 90, no. 4, pp. 513–521, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
T. Weifeng, S. Feng, L. Xiangji et al., “Artemisinin inhibits In vitro and In vivo invasion and metastasis of human hepatocellular carcinoma cells,” Phytomedicine, vol. 18, no. 2-3, pp. 158–162, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
J. Wu, D. Hu, G. Yang et al., “Down-regulation of BMI-1 cooperates with artemisinin on growth inhibition of nasopharyngeal carcinoma cells,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 112, no. 7, pp. 1938–1948, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
E. Buommino, A. Baroni, N. Canozo et al., “Artemisinin reduces human melanoma cell migration by down-regulating αvβ3 integrin and reducing metalloproteinase 2 production,” Investigational New Drugs, vol. 27, no. 5, pp. 412–418, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
S. J. Wang, Y. Gao, H. Chen et al., “Dihydroartemisinin inactivates NF-κB and potentiates the anti-tumor effect of gemcitabine on pancreatic cancer both In vitro and In vivo,” Cancer Letters, vol. 293, no. 1, pp. 99–108, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
A. G. Uren, L. Wong, M. Pakusch et al., “Survivin and the inner centromere protein INCENP show similar cell-cycle localization and gene knockout phenotype,” Current Biology, vol. 10, no. 21, pp. 1319–1328, 2000.View at Publisher · View at Google Scholar
J. A. Willoughby, S. N. Sundar, M. Cheung, A. S. Tin, J. Modiano, and G. L. Firestone, “Artemisinin blocks prostate cancer growth and cell cycle progression by disrupting Sp1 interactions with the cyclin-dependent kinase-4 (CDK4) promoter and inhibiting CDK4 gene expression,” Journal of Biological Chemistry, vol. 284, no. 4, pp. 2203–2213, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
D. Karnak and L. Xu, “Chemosensitization of prostate cancer by modulating Bcl-2 family proteins,” Current Drug Targets, vol. 11, no. 6, pp. 699–707, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar
T. Efferth, M. Glaisi, A. Merling, P. H. Krammer, and M. Li-Weber, “Artesunate induces ROS-mediated apoptosis in Doxorubicin-resistant T leukemia cells,” PLoS ONE, vol. 2, no. 8, article e693, 2007.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
Q. He, J. Shi, X. L. Shen et al., “Dihydroartemisinin upregulates death receptor 5 expression and cooperates with TRAIL to induce apoptosis in human prostate cancer cells,” Cancer Biology and Therapy, vol. 9, no. 10, pp. 817–823, 2010.View at Google Scholar
M. J. Duffy, P. M. McGowan, and W. M. Gallagher, “Cancer invasion and metastasis: changing views,” Journal of Pathology, vol. 214, no. 3, pp. 283–293, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
W. C. Hung and H. C. Chang, “Indole-3-carbinol inhibits Sp1-induced matrix metalloproteinase-2 expression to attenuate migration and invasion of breast cancer cells,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 57, no. 1, pp. 76–82, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
E. Hur, H. H. Kim, S. M. Choi et al., “Reduction of hypoxia-induced transcription through the repression of hypoxia-inducible factor-1α/aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator DNA binding by the 90-kDa heat-shock protein inhibitor radicicol,” Molecular Pharmacology, vol. 62, no. 5, pp. 975–982, 2002.View at Publisher · View at Google Scholar
L. Anfosso, T. Efferth, A. Albini, and U. Pfeffer, “Microarray expression profiles of angiogenesis-related genes predict tumor cell response to artemisinins,” Pharmacogenomics Journal, vol. 6, no. 4, pp. 269–278, 2006.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
H. H. Chen, H. J. Zhou, W. Q. Wang, and G. D. Wu, “Antimalarial dihydroartemisinin also inhibits angiogenesis,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 53, no. 5, pp. 423–432, 2004.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
X. J. Huang, C. T. Li, W. P. Zhang, Y. B. Lu, S. H. Fang, and E. Q. Wei, “Dihydroartemisinin potentiates the cytotoxic effect of temozolomide in rat C6 glioma cells,” Pharmacology, vol. 82, no. 1, pp. 1–9, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
R. O’Connor, “The pharmacology of cancer resistance,” Anticancer Research, vol. 27, no. 3 A, pp. 1267–1272, 2007.View at Google Scholar
W. Chaijaroenkul, V. Viyanant, W. Mahavorasirikul, and K. Na-Bangchang, “Cytotoxic activity of artemisinin derivatives against cholangiocarcinoma (CL-6) and hepatocarcinoma (Hep-G2) cell lines,” Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, vol. 12, no. 1, pp. 55–59, 2011.View at Google Scholar
N. P. Singh and H. C. Lai, “Synergistic cytotoxicity of artemisinin and sodium butyrate on human cancer cells,” Anticancer Research, vol. 25, no. 6 B, pp. 4325–4331, 2005.View at Google Scholar
W. M. Liu, A. M. Gravett, and A. G. Dalgleish, “The antimalarial agent artesunate possesses anticancer properties that can be enhanced by combination strategies,” International Journal of Cancer, vol. 128, no. 6, pp. 1471–1480, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
Y. Ohgami, C. A. Elstad, E. Chung, D. Y. Shirachi, R. M. Quock, and H. C. Lai, “Effect of hyperbaric oxygen on the anticancer effect of artemisinin on molt-4 human leukemia cells,” Anticancer Research, vol. 30, no. 11, pp. 4467–4470, 2010.View at Google Scholar
B. Witkowski, J. Lelièvre, M. J.L. Barragán et al., “Increased tolerance to artemisinin in Plasmodium falciparum is mediated by a quiescence mechanism,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 54, no. 5, pp. 1872–1877, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
J. F. Head, F. Wang, and R. L. Elliott, “Antineoplastic drugs that interfere with iron metabolism in cancer cells,” Advances in Enzyme Regulation, vol. 37, pp. 147–169, 1997.View at Publisher · View at Google Scholar
S. Sertel, T. Eichhorn, S. Sieber et al., “Factors determining sensitivity or resistance of tumor cell lines towards artesunate,” Chemico-Biological Interactions, vol. 185, no. 1, pp. 42–52, 2010.View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
B. Bachmeier, I. Fichtner, P. H. Killian, E. Kronski, U. Pfeffer, and T. Efferth, “Development of resistance towards artesunate in MDA-MB-231 human breast cancer cells,” PLoS ONE, vol. 6, no. 5, article e20550, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
W. McLean and S. A. Ward, “In vitro neurotoxicity of artemisinin derivatives,” Médecine Tropicale, vol. 58, no. 3, pp. 28–31, 1998.View at Google Scholar
G. Schmuck, E. Roehrdanz, R. K. Haynes, and R. Kahl, “Neurotoxic mode of action of artemisinin,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 46, no. 3, pp. 821–827, 2002.View at Publisher · View at Google Scholar
E. Kissinger, T. T. Hien, N. T. Hung et al., “Clinical and neurophysiological study of the effects of multiple doses of artemisinin on brain-stem function in vietnamese patients,” American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, vol. 63, no. 1-2, pp. 48–55, 2000.View at Google Scholar
Y. Si, Q. Li, L. Xie et al., “Neurotoxicity and toxicokinetics of artelinic acid following repeated oral administration in rats,” International Journal of Toxicology, vol. 26, no. 5, pp. 401–410, 2007.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
T. Efferth and B. Kaina, “Toxicity of the antimalarial artemisinin and its dervatives,” Critical Reviews in Toxicology, vol. 40, no. 5, pp. 405–421, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
N. P. Singh and K. B. Verma, “Case report of a laryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunate,” Archive of Oncology, vol. 10, no. 4, pp. 279–280, 2002.View at Publisher · View at Google Scholar
N. P. Singh and V. K. Panwar, “Case report of a pituitary macroadenoma treated with artemether,” Integrative Cancer Therapies, vol. 5, no. 4, pp. 391–394, 2006.View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
L. A. Panossian, N. I. Garga, and D. Pelletier, “Toxic brainstem encephalopathy after artemisinin treatment for breast cancer,” Annals of Neurology, vol. 58, no. 5, pp. 812–813, 2005.View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
S. Campos, P. de la Cerda, and A. Rivera, “Fatal artesunate toxicity in a child,” Journal of Pediatric Infectious Diseases, vol. 3, no. 1, pp. 69–75, 2008.View at Google Scholar
Z. Y. Zhang, S. Q. Yu, L. Y. Miao et al., “Artesunate combined with vinorelbine plus cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer: a randomized controlled trial,” Journal of Chinese Integrative Medicine, vol. 6, no. 2, pp. 134–138, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar
S. Lee, “Synthesis of 10B-Substituited triazolyl artemisinins and their growth inhibitory activity against various cancer cells,” Bulletin of the Korean Chemical Society, vol. 32, no. 2, pp. 737–740, 2011.View at Google Scholar
F. S. Feng, E. M. Guantai, M. J. Nell, C. E. J. van Rensburg, H. Hoppe, and K. Chibale, “Antiplasmodial and antitumor activity of dDHA analogs derived via the aza-Michael addition reaction,” Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 21, no. 10, pp. 2882–2886, 2000.View at Google Scholar
C. H. Lee, H. Hong, J. Shin et al., “NMR studies on novel antitumor drug candidates, deoxoartemisinin and carboxypropyldeoxoartemisinin,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 274, no. 2, pp. 359–369, 2000.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
A. A. Alagbala, A. J. McRiner, K. Borstnik et al., “Biological mechanisms of action of novel C-10 non-acetal trioxane dimers in prostate cancer cell lines,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 49, no. 26, pp. 7836–7842, 2006.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
C. Horwedel, S. B. Tsogoeva, S. Wei, and T. Efferth, “Cytotoxicity of artesunic acid homo- and heterodimer molecules toward sensitive and multidrug-resistant CCRF-CEM leukemia cells,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 53, no. 13, pp. 4842–4848, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
J. P. Jeyadevan, P. G. Bray, J. Chadwick et al., “Antimalarial and Antitumor Evaluation of Novel C-10 Non-Acetal Dimers of 10β-(2-Hydroxyethyl)deoxoartemisinin,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 47, no. 5, pp. 1290–1298, 2004.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
M. Jung, S. Lee, J. Ham, K. Lee, H. Kim, and S. Kie Kim, “Antitumor activity of novel deoxoartemisinin monomers, dimers, and trimer,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, no. 6, pp. 987–994, 2003.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
D. Opsenica, G. Pocsfalvi, Z. Juranic et al., “Cholic acid derivatives as 1,2,4,5-tetraoxane carriers: structure and antimalarial and antiproliferative activity,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 43, no. 17, pp. 3274–3282, 2000.View at Publisher · View at Google Scholar
S. Soomro, T. Langenberg, A. Mahringer et al., “Design of novel artemisinin-like derivatives with cytotoxic and anti-angiogenic properties,” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 15, no. 5, pp. 1122–1135, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
P. J. de Vries and T. K. Dien, “Clinical pharmacology and therapeutic potential of artemisinin and its derivatives in the treatment of malaria,” Drugs, vol. 52, no. 6, pp. 818–836, 1996.View at Google Scholar
S. Krishna, A. C. Uhlemann, and R. K. Haynes, “Artemisinins: mechanisms of action and potential for resistance,” Drug Resistance Updates, vol. 7, no. 4-5, pp. 233–244, 2004.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
S. A. Charman, S. Arbe-Barnes, I. C. Bathurst et al., “Synthetic ozonide drug candidate OZ439 offers new hope for a single-dose cure of uncomplicated malaria,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 108, no. 11, pp. 4400–4405, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
S. -H. Xiao, J. Keiser, J. Chollet et al., “In vitro and In vivo activities of synthetic trioxolanes against major human schistosome species,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 51, no. 4, pp. 1440–1445, 2007.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
I. Opsenica, D. Opsenica, K. S. Smith, W. K. Milhous, and B. A. Šolaja, “Chemical stability of the peroxide bond enables diversified synthesis of potent tetraoxane antimalarials,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 51, no. 7, pp. 2261–2266, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
N. Terzić, D. Opsenica, D. Milić et al., “Deoxycholic acid-derived tetraoxane antimalarials and antiproliferatives,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 50, no. 21, pp. 5118–5127, 2007.View at Publisher· View at Google Scholar · View at PubMed
World Health Organization, Guidelines for the Treatment of Malaria, WHO press, Geneva, Switzerland, 2006.
A. R. Yuen, G. Zou, A. T. Turrisi et al., “Reproductive functions in female patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for localized osteosarcoma of the extremity,” Cancer, vol. 89, no. 9, pp. 1961–1965, 2000.View at Publisher · View at Google Scholar
Z. P. Wu, C. W. Gao, Y. G. Wu et al., “Inhibitive effect of artemether on tumor growth and angiogenesis in the rat C6 orthotopic brain gliomas model,” Integrative Cancer Therapies, vol. 8, no. 1, pp. 88–92, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
F. Cavallo, C. de Giovanni, P. Nanni, G. Forni, and P. -L. Lollini, “2011: the immune hallmarks of cancer,” Cancer Immunology, Immunotherapy, vol. 60, no. 3, pp. 319–326, 2011.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
