Apariția noii imunoterapii cu inhibitori ai punctului de control imun (CKI) revoluționează în prezent lumea oncologiei, atât în cazul cancerului avansat, cât și în cel timpuriu.
După aprobarea anticorpului anti-CTLA-4 ipilimumab pentru tratamentul sistemic al melanomului metastatic, a avut loc o cascadă de indicații terapeutice ulterioare ale CKI ulterioare pentru mai multe tipuri de cancer avansate în ultimul deceniu [1 , 2 ] . De asemenea, anticorpii anti-CTLA-4, anti-PD-1 și anti-PD-L1 sunt în prezent în studiu pentru stabilirea adjuvantului în mai multe tipuri de cancer după primele date pozitive încă provenite de la melanom [2 , 3 ] .
Marea provocare a blocării punctelor de control imun este încă reprezentată de lipsa factorilor predictivi consecvenți. În ciuda dovezilor de condiții care favorizează răspunsul la CKI, de exemplu, deficiența de reparare a nepotrivirii [ 4 ], expresia PD-L1, sarcina mutațională mare, pierderea funcției genelor implicate în prezentarea antigenului și semnalizarea IFN-γ printre multe altele [ 5 , 6 ] , fiecare dintre acestea reprezintă un marker imperfect, a cărui negativitate nu exclude un răspuns bun la imunoterapie. Mai multe studii investighează încă biomarkeri potențial predictivi.
Rolul nivelurilor sanguine de vitamina D (25[OH]D, calcidiol) a fost explorat în mare măsură în domeniul cancerului, variind de la evaluarea hipovitaminozei D la populațiile de pacienți cu cancer până la investigarea posibilului rol profilactic al suplimentării cu vitamina D la prevenirea cancerului, bazându-se pe dovezile preclinice ale unui efect antiproliferativ al calcitriolului [ 7 , 8 ]. Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că rolul formei active a vitaminei D (1,25[OH] 2 D, calcitriol) și al receptorului vitaminei D (VDR) este crucial pentru activarea corectă a sistemului imunitar, în special pentru diferențierea celulelor T și funcția lor efectoră [ 9]. Aceste dovezi, în opinia noastră, constituie rațiunea unei posibile legături esențiale între vitamina D și noua imunoterapie anticanceroasă cu CKI, al cărei scop principal este activarea celulelor T ( Figura 1 ).
Figura 1. Rolul semnalizării vitaminei D și a receptorilor de vitamina D în activarea celulelor T.25(OH)D3 circulant este absorbit de celulele T şi transformat în forma activă (1,25[OH] 2D3 ) prin CYP27B1 . VDR se leagă la 1,25(OH ) 2D3și se dimerizează cu RXR. Complexul VDR/RXR se translocă în nucleu și induce transcripția PLC-γ1 prin interacțiunea cu VDRE pe gene specifice. Semnalizarea TCR induce, de asemenea, transcripția CYP27B1 și a VDR. După angajarea TCR, ZAP 70 poate fosforila și activa PLC-y1. Odată activat, PLC-γ1 poate cataliza hidroliza PIP2 în IP3 și DAG. IP3 crește nivelurile citoplasmatice de calciu, rezultând importul nuclear de NFAT-1. DAG activează PKC, care este responsabil de inducerea NF-kB. Factorii de transcripție NFAT-1 și NF-kB se translocă în nucleu și mediază transcripția citokinelor implicate în răspunsul celulelor T, cum ar fi IL-2, IFN-y și GM-CSF. ZAP70 este, de asemenea, responsabil de activarea cascadei MAPK. Interacțiunea dintre PD-1 și PD-L1 (care poate fi exprimată pe suprafața celulei tumorale sau a celulei prezentatoare de antigen) reduce răspunsul celulelor T prin inhibarea ZAP70 de către SHP2. Anticorpii monoclonali anti-PD-1, care vizează receptorul PD-1 de pe suprafața celulelor T și previn legarea cu ligandul său PD-L1, blochează acest semnal inhibitor și sporesc răspunsul imun.Ag: Antigen; DAG: diacilglicerol; PLC-y1: fosfoinozitid fosfolipaza C-y1; PKC: protein kinaza C; RXR: receptor retinoid X; TCR: receptor de celule T; VDR: receptor de vitamina D; VDRE: element sensibil la vitamina D.
Interesant este că majoritatea celulelor imune exprimă VDR și dețin enzima CYP27B1, utilizată pentru conversia internă a 25(OH)D circulant în ligand VDR activ calcitriol. De fapt, nivelurile circulante ale vitaminei D sunt prea scăzute pentru a afecta răspunsurile imune in vivo , iar reglarea imună în creștere de către calcitriol este dependentă de doză [ 9 , 10 ]. Nu numai celulele prezentatoare de antigen, cum ar fi monocitele, macrofagele și celulele dendritice, dar și celulele T activate sunt capabile să producă 1,25(OH) 2D în concentrații suficient de mari pentru a afecta genele care răspund la vitamina D, prin legarea elementelor care răspund la vitamina D. Aceste semnale reglează enzima fosfoinozitid fosfolipaza C-γ1 (PLC-γ1), o moleculă pivot pentru calea de semnalizare clasică a receptorului celulelor T (TCR) (Figura 1 ) [ 6 , 8 ]. La rândul său, declanșarea specifică antigenului a TCR exprimată pe suprafața celulelor T naive are efect intracelular de a regla VDR, sporind astfel semnalizarea vitaminei D și stabilind un cerc virtuos de activare a limfocitelor T [9 ] . Mai mult, s-a demonstrat că un mecanism de feedback negativ dependent de VDR controlează potențialele suprareacții ale sistemului imunitar, de exemplu, prin inhibarea mediată de VDR a transcripției genei IL-2 (IL-2 este secretată de celulele T ca răspuns la activarea TCR și este necesară pentru proliferarea lor) [ 9 ].
Aceste mecanisme explică modul în care echilibrul rezultat din interacțiunea calcitriol-VDR are ca rezultat o activare controlată a diferențierii celulelor T și a funcției efectoare, permițând un răspuns adecvat împotriva infecțiilor sau cancerului după prezentarea antigenului, evitând în același timp activarea autoimună excesivă [11 ] . Acest lucru este, de asemenea, dovedit indirect de asocierea găsită între nivelurile serice scăzute de vitamina D și dezvoltarea bolilor autoimune, într-adevăr cunoscute ca fiind dependente de latitudine (datorită expunerii scăzute la lumina soarelui la grade mai mari de latitudine) [12, 13 ] și prin legătura dintre nivelurile serice scăzute de 25(OH)D și susceptibilitatea mai mare la diferite infecții [ 14-16 ].
Cu scopul de a prezice posibilul răspuns al celulelor T la blocarea punctului de control imun la pacienții cu cancer, credem că nu putem ignora rolul semnificativ al vitaminei D în echilibrarea inflamației și a autoimunității. Evident, nu ne așteptăm ca totul să fie liniar și alte variabile imprevizibile au nevoie de o analiză atentă în afară de simplele niveluri serice de 25(OH)D. Dintre acestea, ar trebui luate în considerare variațiile alelice ale VDR (inclusiv variantele nefuncționale) și modularea VDR de către mai multe semnale extracelulare și intracelulare [ 9 ]. Mai mult decât atât, proteina care leagă vitamina D poate juca, de asemenea, un rol important, inhibând răspunsul celulelor T indus de 25(OH)D prin sechestrarea calcidiolului și blocând conversia acestuia în calcitriol în celulele T [11] .]. Interesant, scăderea proteinei de legare a vitaminei D a fost puternic asociată cu supraviețuirea globală mai lungă la pacienții cu cancer renal avansat tratați cu atezolizumab (anti-PD-L1 CKI), din analiza biomarkerilor exploratori a unui studiu important de fază Ia de McDermott și colab . (Raportul de risc [HR]: 3,38; IC 95%: 1,45–7,89), confirmând afirmația noastră anterioară despre această problemă cheie suplimentară [ 17 ].
Cu toate acestea, având în vedere prevalența extrem de ridicată a hipovitaminozei D la pacienții cu cancer [ 7 , 18 ], s-ar putea face o considerație inițială cu privire la posibila utilitate a suplimentării candidaților la blocarea punctului de control imun. Recunoașterea nivelurilor scăzute de 25(OH)D ca o consecință a inflamației cronice mai degrabă decât a cauzei, precum și renunțarea la rațiunea strategiei de pierdere a unei suplimente profilactice pentru prevenirea cancerului la subiecții sănătoși [8], a condus la explicarea unui astfel de incidența ridicată a deficitului de vitamine în rândul pacienților cu cancer avansat.
De exemplu, am evaluat nivelurile bazale de vitamina D la pacienții cu cancer renal metastatic care urmează tratament cu CKI [ 19] .]. Dintre primii zece pacienți consecutivi, toți pretratați cu inhibitori de tirozin kinază, nivelurile de 25(OH)D evaluate înainte de primul tratament cu nivolumab (anti-PD1 CKI) au evidențiat deficiență în 80% din cazuri (opt pacienți). Hipovitaminoza a fost severă (<20 ng/ml) în șapte cazuri și moderată (<30 ng/ml) într-unul. Singurii doi pacienți fără deficiență aveau valori ale vitaminei D aproape de limita inferioară a normalității. Suplimentarea orală cu vitamina D a fost administrată atunci când a fost necesar, probabil confundând posibila influență a deficienței de vitamina D asupra rezultatului CKI. Valorile normale ale vitaminei D după 2 luni de terapie au fost recuperate în majoritatea cazurilor. Interesant, singurul pacient care a obținut un răspuns obiectiv bun la tratament a avut valori normale ale vitaminei D înainte de terapie.
Suplimentarea profilactică sau adjuvantă de vitamina D în scop anticancer poate fi inutilă din cauza bazei slabe a unui posibil efect antiproliferativ. Dimpotrivă, ipotezând o rațiune imunologică, eficacitatea vitaminei D ca un fel de „agent anticancerigen” poate fi strâns legată de prezența antigenelor.
Într-adevăr, nu este surprinzător, o asociere semnificativă a deficitului de vitamina D cu rezultate mai proaste (HR: 2,06; 95% CI: 1,10–3,87) a fost demonstrată la pacienții cu melanom metastatic în stadiul IV, dar nu și la pacienții cu melanom nemetastatic [20] .], întărind ipoteza unui efect imunologic dependent de antigen al vitaminei D împotriva cancerului. Mai mult, din același studiu, pacienții cu melanom metastatic care aveau deficit de vitamina D la primele măsurători au avut rezultate semnificativ mai proaste (HR: 2,26; 95% CI: 1,23–4,17) în comparație cu pacienții cu vitamina D adecvat. O rațiune puternică pentru suplimentare a fost oferită de dovezile că pacienții inițial cu deficit de vitamina D (≤20 ng/ml) și cu o creștere insuficientă sau o scădere ulterioară a nivelurilor lor de 25(OH)D au avut rezultate semnificativ mai proaste (HR: 4,68; 95% CI: 1,05–20,88) în comparație cu pacienții plini de vitamina D cu o creștere de ≥20 ng/ml la o măsurare ulterioară. În concluzie, atât deficitul inițial de vitamina D, cât și completarea inadecvată prevestesc un prognostic mai rău la pacienții cu melanom metastatic,20 ].
Suntem astfel înclinați să presupunem un rol prognostic proporțional mai bun, respectiv pentru nivelurile bazale normale de vitamina D și pentru nivelurile de refacere după o completare adecvată la pacienții cu cancer avansat, în comparație cu prognosticul mai rău al pacienților cu deficit de vitamina D care nu sunt capabili să-și ridice nivelul. În mod similar, posibilul rol predictiv al statusului vitaminei D pentru răspunsul la CKI ar putea urma această putere proporțională.
Pe baza unei astfel de ipoteze, desfășurăm un studiu exploratoriu multicentric, de perspectivă (studiul PROVIDENCE) pentru a investiga rolul potențial al hipovitaminozei D și al suplimentării cu colecalciferol asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu cancer avansat supuși imunoterapiei cu CKI (orice tip – anti-PD). -1, anti-PD-L1 sau anti-CTLA4 – și orice linie de tratament) pentru toate tipurile de cancer primar. Cel puțin 250 de pacienți consecutivi cu boală metastatică candidați pentru a primi imunoterapie vor fi înscriși la cinci instituții italiene (2 ani de înscriere, 1 an de urmărire). Nivelurile serice de 25(OH)D vor fi măsurate înainte de începerea CKI și apoi la fiecare 3 luni, prescriindu-se trei programe de suplimentare diferite, bazate pe entitatea deficienței (limită 30, 20 și 10 ng/ml). Am planificat o stratificare bazată pe tumora primară, Starea de performanță ECOG și linia de tratament. Timpul până la eșecul tratamentului va reprezenta punctul final primar. Prevalența hipovitaminozei D între subgrupuri, eficacitatea suplimentării, supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns în conformitate cu criteriile de răspuns radiologic legate de imun vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns conform criteriilor de răspuns radiologic legate de imunitate vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns conform criteriilor de răspuns radiologic legate de imunitate vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D.
În concluzie, hipovitaminoza D are o prevalență relevantă la pacienții cu cancer avansat. Având în vedere rolul sistemului endocrin al vitaminei D în activarea celulelor T, evaluarea nivelurilor de 25(OH)D și inițierea unei suplimente adecvate înainte de imunoterapie cu CKI ar trebui luate în considerare, de asemenea, cu scopul de a îmbunătăți răspunsul la blocarea punctului de control imun. . Datele care generează ipoteze despre această problemă pot fi furnizate de studiul PROVIDENCE.
Mulțumiri
Autorii recunosc cu recunoștință Dr. Elisabetta Gambale, Dr. Alessandro Cortellini și Dr. Maria Michiara pentru că au susținut proiectul PROVIDENCE încă de la început; de asemenea, îi recunosc în avans pe toți colaboratorii lor din centrele italiene care urmează să înscrie pacienții în studiul PROVIDENCE.
Dezvăluirea intereselor financiare și concurente
Autorii nu au afilieri relevante sau implicare financiară cu vreo organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris. Acestea includ angajarea, consultanța, onorariile, deținerea de acțiuni sau opțiunile, mărturia experților, subvențiile sau brevetele primite sau în așteptare sau redevențele.
La producerea acestui manuscris nu a fost folosit nicio asistență pentru scriere.
Context: Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului. Studiul de laborator și clinic al imunoterapiei cancerului avansează rapid. Cu toate acestea, în cadrul clinic, rezultatele imunoterapiei pentru cancer sunt amestecate. Prin urmare, susținem că imunoterapia cancerului ar trebui să fie personalizată pentru fiecare pacient în mod individual, în funcție de statutul său imunitar și propunem o abordare integrativă a imunoterapiei cu ser uman care conține factor de activare a macrofagelor (GcMAF) specific grupului de a doua generație. Pacienți și metode: Protocolul standard al imunoterapiei noastre integrative împotriva cancerului este următorul: i) 0,5 ml de ser uman care conține GcMAF este administrat intramuscular sau subcutanat o dată sau de două ori pe săptămână, pe durata terapiei pentru cancer, până când toate celulele canceroase sunt eradicate; ii) terapia cu celule hiper T/natural killer (NK) este administrată o dată pe săptămână timp de șase săptămâni; iii) doza mare de vitamina C se administrează intravenos de două ori pe săptămână; iv) acidul alfa lipoic (600 mg) se administrează pe cale orală zilnic; v) vitamina D3 (5.000-10.000 UI) se administrează zilnic pe cale orală. Rezultate: Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.> Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.> Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.
Cancerul este o boală complexă caracterizată prin creșterea și extinderea necontrolată a celulelor canceroase. Sunt cunoscute peste 200 de tipuri de cancer. Deoarece cauzele patologice și starea clinică a fiecărui cancer variază semnificativ, terapia multimodală care combină chirurgia, chimioterapia, radioterapia și imunoterapia este considerată a fi mai eficientă.
Imunoterapia cancerului este utilizarea sistemului imunitar pentru eradicarea cancerului. În special, implică stimularea sistemului imunitar al pacientului pentru a localiza și elimina celulele care sunt canceroase. Mecanismele de protecție se împart în două mari categorii – imunitatea înnăscută și imunitatea adaptivă. Există mai multe tipuri de celule în sistemul imunitar înnăscut: neutrofile fagocitare, macrofage, celule dendritice, mastocite și celule natural killer (NK). Sistemul imunitar adaptiv este format din limfocite, celule T și celule B. Aceștia sunt capabili să recunoască și să-și amintească agenții patogeni specifici și produsele lor, inclusiv anticorpii.
Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului ( 1 ). Studiul de laborator și clinic al imunoterapiei canceroase – cum ar fi celulele dendritice, celulele autologe ucigașe activate de limfocite (LAK), celulele NK autologe, anticorpii monoclonali, vaccinurile cu peptide canceroase, citokinele și modificatorii răspunsului biologic (BRM) – avansează rapid. Cu toate acestea, în cadrul clinic, rezultatele imunoterapiei pentru cancer sunt amestecate.
Prin urmare, susținem că imunoterapia pentru cancer ar trebui să fie multimodală și personalizată pentru fiecare pacient în parte. Propunem o imunoterapie integrativă a cancerului bazată pe factorul de activare a macrofagelor componente specifice grupului de a doua generație (GcMAF) ca un candidat promițător pentru o imunoterapie împotriva cancerului prietenoasă cu pacientul.
Pacienți și Metode
La Saisei Mirai tratăm în prezent pacienți cu cancer cu imunoterapie pentru cancer pe bază de GcMAF. Folosim GcMAF în combinație cu alte terapii legate de sistemul imunitar, cum ar fi terapia cu celule hiper T/NK, terapia intravenoasă cu doze mari de vitamina C și acid alfa lipoic. Toate aceste terapii urmăresc să întărească și să activeze sistemul imunitar și să adopte o abordare holistică pentru combaterea cancerului, mai degrabă decât o abordare localizată, care este comună cu terapiile convenționale, cum ar fi radiațiile și chirurgia. Cu toate acestea, în cazurile în care există o încărcătură tumorală mare, terapiile localizate, de preferință cele cu efecte negative minime asupra sistemului imunitar, pot fi necesare pentru a reduce sarcina tumorală.
GcMAF. GcMAF este derivat din proteina componentă specifică grupului (Gc), un membru al superfamiliei albuminei ( 2 ). GcMAF, cunoscut și sub denumirea de factor de activare a proteinelor-macrofage de legare a vitaminei D (DBP-maf), este un activator de macrofage endogen puternic găsit în mod natural în sânge. Până de curând, GcMAF nu a fost utilizat în imunoterapia cancerului, în ciuda faptului că este un jucător cheie al sistemului imunitar înnăscut uman.
GcMAF activează macrofagele prin generarea de radicali superoxid și activarea fagocitară ( 3 , 4 ) și s-a demonstrat că are activitate antiangiogenă și antitumorală in vivo ( 5 ). De asemenea, GcMAF inhibă în mod direct proliferarea și migrarea celulelor umane de cancer de prostată, precum și a celulelor umane de cancer de sân, independent de capacitatea sa de activare a macrofagelor ( 6 ).
GcMAF de prima generație. GcMAF de prima generație este preparat prin tratamentul enzimatic artificial al proteinei Gc umane nespecifice, care este purificată prin cromatografie de afinitate cu vitamina D. Acesta poate fi făcut din ser combinat din sângele multor oameni, constând dintr-un amestec de subtipuri de proteine Gc.
Au fost efectuate studii clinice folosind GcMAF de prima generație la pacienții cu cancer de sân metastatic ( 7 ), cancer de prostată ( 8 ) și cancer colorectal metastatic ( 9 ). Cancerul nu a recidivat pe o perioadă de patru până la șapte ani la toți cei cărora li sa administrat doze săptămânale de 100 ng de GcMAF timp de șapte până la 19 săptămâni.
GcMAF de a doua generație. GcMAF de a doua generație este preparat prin tratamentul enzimatic artificial al serului uman fără purificare prin cromatografie de afinitate cu vitamina D. GcMAF este făcut din probe individuale de ser care nu sunt reunite.
Terapia GcMAF. Propunem o imunoterapie integrativă multimodală pe bază de GcMAF, care este caracterizată ca un preparat exogen artificial de GcMAF folosind o probă de ser care nu este purificată folosind o coloană de afinitate cu vitamina D.
Terapia cu celule hiper T/NK. Într-un studiu anterior, limfocitele cu infiltrare tumorală (TIL) au fost raportate a fi eficiente în cercetarea experimentală și clinică a cancerului avansat ( 10 , 11 ). TIL-urile recunosc antigenele specifice exprimate de celulele tumorale autologe. Sekine și colegii săi au dezvoltat o metodă fezabilă pentru a obține un număr mare de TIL-uri activate sau eficiente ( 12 ). Administrarea acestor TIL extinse demonstrează activitatea clinică la unii pacienți cu mai multe tipuri de cancer, ceea ce o face o imunoterapie adoptivă utilă.
Am dezvoltat o metodă de cultivare cu plasmă autologă de la pacienți cu anticorpi specifici pentru antigenele membranare ale celulelor NK pe baza tehnicilor lui Sekine și colab. și a propriilor rezultate clinice. Această metodă de cultivare este folosită nu numai pentru a obține limfocite T activate, ci și „hiper-celule T” și celule NK. Hyper-celulele T, un nume pe care l-am inventat, sunt celule T multipotente imature unice, cu diferite capacități. Hiper-celulele T au o specificitate mai largă pentru antigenele exprimate de celulele tumorale autologe, sunt capabile să prolifereze și să își mențină activitatea pe perioade lungi in vivo ( 13 ).). Prin urmare, extinderea celulelor hiper T are potențialul de a fi un factor adecvat și important în imunoterapia adoptivă împotriva cancerului. Celulele NK sunt un subset unic de limfocite, distinct de limfocitele T. Ele contribuie la sistemele imunitare esențiale, cum ar fi imunitatea antimicrobiană și antitumorală a gazdei, fără a fi necesară o sensibilizare imună prealabilă a gazdei ( 14). Celulele NK sunt celule efectoare promițătoare pentru imunoterapia împotriva cancerului. Pentru imunoterapie, trei tipuri de celule – limfocite T, celule hiper T și celule NK – sunt cultivate simultan. Am dezvoltat o metodă simplă de cultivare simultană a limfocitelor T, a celulelor hiper T și a celulelor NK, care împreună par a fi importante pentru o terapie imună eficientă. Utilizarea acestor celule în combinație oferă avantajul unui tip de celule pentru a compensa dezavantajul utilizării celuilalt singur – acțiunile lor sinergice contribuie la eradicarea celulelor tumorale.
Terapie cu doze mari de vitamina C. Doza alimentară recomandată (DZR) de vitamina C pentru femei este de 75 mg/zi, iar pentru bărbați este de 90 mg/zi. În timp ce doza obișnuită de vitamina C DZ este folosită ca supliment nutrițional, doza mare de vitamina C (50-100 g) este recomandată ca agent anticancer. Concentrațiile de 1.000-5.000 μmol/l sunt selectiv citotoxice pentru celulele tumorale in vitro ( 15 , 16 ). Concentrația plasmatică a vitaminei C după perfuzia intravenoasă a 50-100 g de vitamina C atinge aproximativ 3.000-4.000 μg/ml sau 17.000-22.700 μmol/l. Concentrațiile de ascorbat tumoricid pot fi atinse în corpul uman fără efecte secundare semnificative.
Acidul alfa-lipoic. Acidul alfa-lipoic este aprobat în Germania ca medicament pentru tratamentul polineuropatiilor, cum ar fi polineuropatiile diabetice și alcoolice, și a bolilor hepatice. Acidul alfa-lipoic are efecte antioxidante. Este redus intracelular la acid dihidrolipoic, care în cultura celulară se regenerează prin reducerea radicalilor antioxidanti, precum vitamina C și vitamina E ( 17 ). Acidul alfa-lipoic îmbunătățește eficacitatea antitumorală a ascorbatului până la punctul în care poate avea loc distrugerea semnificativă a celulelor tumorale la concentrații realizabile prin perfuzie intravenoasă ( 18 ).
Imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF.Protocolul standard al imunoterapiei noastre integrative pentru cancer este următorul: i) GcMAF (0,5 ml) se administrează intramuscular o dată sau de două ori pe săptămână; ii) terapia cu celule hiper T/NK se administrează o dată pe săptămână timp de șase săptămâni; iii) doza mare de vitamina C se administrează intravenos de două ori pe săptămână; iv) acidul alfa lipoic (600 mg) se administrează pe cale orală zilnic; şi v) vitamina D3 (5.000-10.000 UI) se administrează pe cale orală zilnic.
Rezultate
La sfârșitul lunii aprilie 2011, Saisei Mirai a început să trateze pacienții cu cancer folosind GcMAF de a doua generație produs din ser uman. Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat 345 de pacienți folosind GcMAF. Printre acestea, prezentăm cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă.
Pacientul 1. Un bărbat de 71 de ani a fost diagnosticat cu carcinom timic cu metastaze pulmonare. Pacientul a primit 24 de săptămâni de imunoterapie integrativă. Nu a fost găsită nicio progresie a cancerului la 12 luni după terminarea terapiei.
Pacientul 2.Un bărbat de 74 de ani a fost diagnosticat cu cancer de prostată cu metastaze osoase multiple. A primit 12 săptămâni de imunoterapie integrativă combinată cu terapia de hipertermie. Rezultatele scintigramei osoase la nouă luni după inițierea terapiei au fost normale și tumorile metastatice au dispărut.
Pacienta 3.O femeie de 72 de ani a fost diagnosticată cu cancer hepatic metastatic după sigmoidectomie și ooforectomie bilaterală. Ea a primit 24 de săptămâni de imunoterapie integrativă combinată cu 55 Gy de radiații. Nu au existat dovezi de recidivă locală sau boli metastatice la tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și tomografie computerizată (CT) la 12 luni după inițierea terapiei.
Discuţie
Am folosit această abordare bazată pe imunoterapie integrativă multimodală la aproape 400 de pacienți cu cancer. Rezultatele acestei imunoterapii integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să efectuăm un studiu clinic comparativ pentru a clarifica eficacitatea acestuia în comparație cu cea a mai multor alte imunoterapii integrative folosind diferite subtipuri de proteine Gc, diferite concentrații de GcMAF și diferite stări de macrofage pentru a găsi relația dintre fiecare terapie și efectul curativ al GcMAF- conţinând ser uman. Ne propunem să determinăm combinația optimă a imunoterapiei integrative din rezultatele acestor studii clinice și analitice.
Acest tip de imunoterapie integrativă poate fi benefică pentru pacienți și este un tratament promițător. Ne așteptăm ca imunoterapia descrisă folosind GcMAF de a doua generație să joace un rol central în viitoarele tratamente împotriva cancerului uman, atât singură, cât și în combinație cu alte terapii, cum ar fi terapia sonodinamică și fotodinamică.
: Proteina care leagă vitamina D 3 (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolină . Proc Natl Acad Sci USA 88 : 8539-8543 , 1991 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Conversia proteinei de legare a vitaminei D 3 (componentă specifică grupului) într-un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a beta-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol 151 : 2794-2802 , 1993 . _AbstractGoogle Academic
: Un defect în cascada de activare a macrofagelor provocată de inflamație la șobolanii osteopetrotici . J Immunol 15 : 5100-5107 , 1994 . _Google Academic
: Factorul de activare a proteinelor-macrofage de legare a vitaminei D (DBP-maf) inhibă angiogeneza și creșterea tumorii la șoareci . Neoplazia 5 : 32 – 40 , 2003 . PubMedGoogle Academic
: Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman . Anticancer Res 32 : 45 – 52 , 2012 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Imunoterapia pacientilor cu cancer de san metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leaga vitamina D (GcMAF) . Int J Cancer 122 : 461 – 467 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Imunoterapia pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAF . Transl Oncol 1 : 65 – 72 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Un raport de progres privind tratamentul a 157 de pacienți cu cancer avansat folosind celule ucigașe activate de limfokine și numai interleukina-2 sau interleukina-2 în doză mare . N Engl J Med 316 : 889-897 , 1987 .CrossRefPubMedGoogle Academic
: O metodă fezabilă pentru extinderea limfocitelor din sângele periferic prin cultură cu anticorp monoclonal anti-CD3 imobilizat și interleukină-2 pentru utilizare în imunoterapia adoptivă a pacienților cu cancer . Biomed Pharamocother 47 : 73 – 78 , 1993 . Google Academic
: Schimbarea diferențială a vârstei în numărul de subseturi de celule T CD4 + CD45RA + și CD4 + CD29 + din sângele periferic uman . Mech Aging Dev 63 : 57 – 68 , 1992 . CrossRefPubMedGoogle Academic
: Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: Acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi . Proc Natl Acad Sci USA 102 : 13604 – 13609 , 2005 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
: Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în tumorile in vitro cu fibre goale . Br J Cancer 84 : 1544-1550 , 2001 .CrossRefPubMedGoogle Academic
Imunoterapia a fost folosită de ani de zile în multe tipuri de terapie a cancerului. Recent, imunoterapia cancerului s-a concentrat asupra mecanismelor care pot spori dezvoltarea imunității mediate celular. Medicamentele anticancer sunt administrate pentru a inhiba factorii imunosupresori, cum ar fi enzima nagalase, care este produsă de celulele neoplazice și distruge factorul de activare a macrofagelor (Gc-MAF). Medicamentele anti-neoplazice pot spori, de asemenea, activitatea celulelor imune împotriva tumorilor. Astfel de medicamente prezintă un mare potențial în imunoterapia cancerului folosind mecanisme umane naturale împotriva neoplasmelor.
Cancerul este una dintre cele mai frecvente și importante cauze de mortalitate și morbiditate la om. În țările dezvoltate, cancerul impune un cost uriaș în sistemul de sănătate. Deși terapia cancerului a avansat considerabil în ultimele decenii, rata mortalității prin cancer a continuat să crească ( 1 ). Tratamentele disponibile pentru cancer variază și includ chimioterapie (mitomizină, cisplatină), radioterapie și medicamente pe bază biologică (terapie genetică, tratament ARNi, tratament hormonal și imunoterapie) ( 2 – 4 ). Accentul actual al dezvoltării medicamentelor este pe medicamentele biologice. Aceste medicamente au fost concepute pentru a viza patofiziologia celulelor și țesuturilor canceroase. Angiogeneza, genele de supresie tumorală și antigenele de suprafață sunt câteva dintre țintele pentru aceste medicamente pe bază biologică (5 ). Imunoterapia cu peptide și imunoterapia celulară sunt două dintre cele mai interesante domenii în imunoterapia cancerului. Celulele T, celulele dendritice, celulele ucigașe naturale și macrofagele ca celule imunitare sunt în centrul imunoterapiei împotriva cancerului ( 6 ). Noi anticorpi, cum ar fi bevacizumab (Avastin), care inhibă factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), precum și erlotinib (Tarceva), care este un inhibitor al kinazei care blochează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) ( 7 ), au fost adăugați la chimioterapie. tratamente și au condus la o îmbunătățire modestă a ratelor de supraviețuire ( 6 – 8 ). Aceste tratamente se referă la derivați ai țesuturilor canceroase și previn extinderea și răspândirea tumorii, dar originea țesuturilor neoplazice rămâne ( 9 )., 10 ). Medicamentele anticancer nu sunt pe deplin eficiente pentru tratamentul tuturor pacienților. Histopatologia țesutului canceros relevă deficiențe în mecanismele defensive ale celulelor imune precum macrofagele și neutrofilele. Se pare că acumularea acestor celule ar putea fi eficientă în tratamentul acestor boli ( 9 ). Gc-MAF este un medicament promițător, nou, neaprobat ca factor de activare a macrofagelor (MAF) pentru tratarea cancerului. Există dovezi solide ale eficacității sale la pacienții cu cancer, dar un număr de cercetători rămân în îndoială. Studiul actual a investigat articole care conțin baze științifice credibile pentru a ajunge la o concluzie adecvată despre acest produs (tabelul 1).
tabelul 1
studii privind eficacitatea terapiei Gc-MAF asupra cancerelor specifice
Autor
Tipul de cancer
Doza de Gc-MAF
Terapie suplimentară
Durată
Marime de mostra
Urmare
Raspuns
1
Yamamoto 2008, (21)
prostata
100 (din) IM, săptămânal
Nouă pacienți au primit prostatectomie cu sau fără terapie hormonală. Un total de 12 pacienți au primit terapie hormonală
14 până la 25 de săptămâni
16
Activitatea Nagalazei serice
fara recidiva timp de 7 ani
2
Bradstreet 2012, (41)
ASD
4 până la 100 (din) IM, săptămânal
nici unul
14 săptămâni (±4 SD)
40
Activitatea Nagalasei serice și manifestări
Răspunsul iCGI și scăderea activității Nagalase pe parcursul a 100 de zile (medie)
3
Rupte 2013, (43)
Cancer, SM, CFS, ALS, Autism
În diverse cantități și intervale de timp
Infuzie cu celule stem sau administrare de suplimente.
1 până la 6 luni
7
Teste diagnostice specializate
Tratament sau îmbunătățire aprobat de către specialist
4
Rupte 2013, (37)
diverse tipuri de cancere avansate
100 (din) IM, săptămânal
Terapii complementare la diferiți pacienți, cum ar fi injecții cu hormoni, iradiere și chimioterapie, terapia cu Herceptin și altele.
10 până la 88 de săptămâni
20
Activitatea Nagalazei serice
Tratament aprobat de specialist
5
Inui 2013, (36)
carcinom metastatic de ficat, prostată și timus
0,5 ml IM o dată sau de două ori pe săptămână SECOND GENERATION
Terapie cu celule hiper T/NK, radiații, acid alfa lipoic, terapie cu vitamina C în doze mari, vitamina D3 și terapie cu hipertermie
14 până la 25 de săptămâni
3
Teste diagnostice specializate
fara recidiva timp de 1 an
6
Inui 2014, (35)
carcinom ductal invaziv
0,5 ml, de două ori pe săptămână IM SECOND GENERATION
Terapia sonodinamică (TSD) și terapia hormonală
3 luni
1
PET/CT toracic
fara recidiva aproape 1 an
7
Secție 2014, (74)
tip avansat avansat de cancer în stadiul 4
OA-GcMAF (880 de) zilnic
Dietă specializată, suplimente cu D3, acid acetilsalicilic în doză mică
1 până la 4 săptămâni
7
Nagalaza serică sau activitate anecdotică, Teste diagnostice specializate
scăderea volumului tumorii cu aproximativ 25% într-o săptămână
8
Chaiyasit 2015, (38)
Cancer tiroidian
2200ng/0,5 ml IM, săptămânal SECOND GENERATION
nici unul
5 săptămâni
unu
Testul funcției tiroidiene (FT3, FT4, TSH)
Reducerea markerului CA19-9, 2 ani.
9
Inui 2015, (40)
cancer pancreatic (cu metastaze)
colostru MAF, de 2 ori, pe cale orală SECOND GENERATION
nici unul
< O lună
unu
Semne clinice (stadiul final)
săptămâni în comă, pacientul a început să vorbească și să mănânce
10
Inui 2015, (40)
CFS
colostru-MAF, zilnic, pe cale orală SECOND GENERATION
nici unul
Cateva zile
2
Semne clinice
a scăzut semnificativ Semnele clinice
11
ianuarie 2016 (42)
25 de ani. istoric Scleroza multipla
0,5 ml (1500 ng/0,5 ml) GcMAF, IM și SC, de două ori pe săptămână. SECOND GENERATION
nici unul
6 saptamani
unu
Semne clinice
mers cu asistență (după 4 ani), redobândirea controlului urinar
12
Inui 2016, (39)
Cancer pulmonar fără celule mici (stadiul 3B)
0,5 ml (1500 ng/0,5 ml), de două ori pe săptămână, IM SECOND GENERATION
SDT, TTF și terapie cu ozon
9 luni
unu
enolază specifică neuronului (NSE) și tomografie computerizată cu contrast (CT)
Funcția, proprietățile biologice și farmacologice ale Gc-globulinei și Gc-MAF: Proteina de legare a vitaminei D (DBP) Gc-globulina (componentă specifică grupului uman), pe lângă depozitarea și transportul vitaminei D, are un important rol fiziologic. funcționează ca un captator al G-actinei extracelulare pentru a crește chemotaxia neutrofilelor și activarea macrofagelor ( 11 ). Studiile au arătat că Gc-globulina este o proteină cu o structură similară albuminei, care este un receptor al vitaminei D3 active ( 12). Gc-globulina joacă un rol în reglarea sistemului imunitar, activitatea osteoclastică și ca apărare primară împotriva factorilor infecțioși, cum ar fi virusul imunodeficienței și sepsisul. Gc-globulina atunci când este modificată este capabilă să afecteze activarea și fortificarea celulelor imune care prezintă activitate anticanceroasă. Aceste molecule activează macrofagele după glicozilare prin β-galactozidază și sialidaza limfocitelor B și, respectiv, T. Acest produs susține activitatea fagocitelor, superoxidazei și imunopotențiatoare a Gc-MAF (factor de activare a macrofagului specific de grup;fig 1) ( 11 – 13 ).
Macrofagele activate de Gc-MAF oferă proprietăți diferite care sunt eficiente împotriva unei varietăți de cancere în modele umane și animale ( 14 , 15 ). Mai mult decât atât, fenotipurile de Gc-globuline influențează nivelurile MAF din ser ( 16 ) și activează macrofagele peritoneale de șoarece ( 17 ). Studiile anterioare au confirmat că Gc ca precursor al Gc-MAF este considerabil nespecific sau chiar complet glicozilat la pacienții cu cancer (fig 2) ( 18 – 20 ).
Mecanismul activităților Gc-MAF împotriva neoplasmului (8, 16).
Activitatea precursorului MAF a fost, de asemenea, pierdută sau redusă după tratamentul cu Gc-globulină în unele linii de celule canceroase. Acest lucru pare să rezulte din ɑ-N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) glicozilată secretată de celulele canceroase ( 18 ). Nagalase a fost detectat la mulți pacienți cu cancer, dar nu și la indivizi sănătoși ( 19 ). Studiile au arătat că producția de nagalază are o relație reciprocă cu nivelul Gc-MAF și cu imunosupresia ( 14 , 19 , 21 ). S-a demonstrat că nivelurile serice ale nagalazei sunt buni predictori ai unor tipuri de cancer ( 22). Nivelul nagalazei din ser se corelează cu sarcina tumorală și s-a demonstrat că terapia Gc-MAF progresează, activitatea nagalazei scade ( 21 ).
Gc-MAF și angiogeneza: Un aspect al imunoterapiei cancerului este inhibarea angiogenezei. Angiogeneza este un agent în progresia cancerului și au fost sugerați mulți agenți de chimioterapie sau imunoterapii pentru inhibarea acesteia ( 23 – 25 ). S-a demonstrat că Gc-MAF poate inhiba angiogeneza indusă de prostaglandina proinflamatoare E1 ( 26 ). Stimulează formarea 3’-5’-ciclic adenozin monofosfat (cAMP) în celulele mononucleare din sângele periferic uman (PBMC) ( 27 ) și o mediază prin receptorul CD36 ( 28 ). Efectul Gc-MAF asupra chemotaxiei sau activării macrofagelor tumoricide este probabil principalul mecanism împotriva angiogenezei.
Gc-MAF pentru tratamentul celulelor canceroase in vitro: Inflamația indusă de un adjuvant este esențială pentru scăderea timpului necesar și pentru optimizarea și dezvoltarea răspunsului imun ( 29 ). Fagocitoza și antigenele sunt prezente în macrofagele amorsate de inflamație și sunt cruciale pentru dezvoltarea anticorpilor facilitati de Gc-MAF ca adjuvant. Administrarea Gc-MAF stimulează progenitorii celulelor imune pentru mitogeneză extinsă, activează macrofagele și produce anticorpi. „Acest lucru indică faptul că Gc-MAF este un adjuvant puternic pentru imunizare.” Liniile de celule canceroase nu se dezvoltă în gene tumorale în modelele de șoarece după imunizarea inițiată cu Gc-MAF ( 29 – 31) și efectul Gc-MAF a fost aprobat pentru stimularea macrofagelor pentru angiogeneză, proliferare, migrare și inhibare metastatică asupra tumorilor induse de linia celulară de cancer de sân uman MCF-7 ( 15 , 32 ).
Un studiu anterior a verificat că tratamentul cu Gc-MAF în macrofagele derivate din autism moderează expresia genică dereglată ( 33 ) și are același efect pentru a contracara neurotoxicitatea oxaliplatinei, un medicament pentru chimioterapie pentru cancer ( 34 ).
Gc-MAF pentru tratamentul cancerului: Inui et al. a raportat că Gc-MAF a dus la dispariția completă a tuturor simptomelor și complicațiilor la o femeie de 55 de ani cu cancer de sân prezentând ca o tumoare axilară dreaptă, metastază spinală, tumori nodulare intrapleurale și revărsat pleural drept. Protocolul a inclus: „o doză mare de Gc-MAF de a doua generație (0,5 ml) administrată de două ori pe săptămână intramuscular pentru un total de 21 de injecții”. Pentru a obține cele mai bune rezultate au fost utilizate terapii complementare precum terapia sonodinamică (TSD).În mai puțin de un an s-a observat o creștere semnificativă a procentului de monocite împreună cu o scădere rapidă a markerilor tumorali fără efecte secundare grave ( 35 ).
Yamamoto și colab. a arătat că administrarea de Gc-MAF la 16 pacienți cu cancer de prostată a condus la îmbunătățiri la toți pacienții fără recidivă ( 21 ). Inui et al. a raportat că un bărbat în vârstă de 74 de ani diagnosticat cu cancer de prostată cu metastaze osoase multiple era în remisie completă la nouă luni după inițierea terapiei GcMAF simultan cu hipercelule T/NK, vitamina C în doză mare și terapia cu acid alfa lipoic ( 36 ). Thyer și colab. au raportat că trei bărbați cu cancer de prostată au prezentat niveluri crescute de nagalase serice. La aproximativ un an de la debutul tratamentului cu GcMAF, acestea au arătat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice ( 37 ).). Un studiu a evaluat o scădere a activității precursorului Gc-MAF la pacienții cu cancer oral cu carcinom cu celule scuamoase (SCC) și la pacienții cu cancer pancreatic și a arătat o îmbunătățire a sistemului imunitar ( 22 ). Inui et al. a studiat imunoterapia cancerului cu Gc-MAF de a doua generație ( 36 ). Pe lângă Gc-MAF, ei au administrat alternativ celule imunitare, acid alfa lipoic, vitamina C și vitamina D3 ( 36 ). Gc-MAF a fost verificat pentru utilizare în cancerul de colon, tiroida ( 38 ), plămân ( 39 ), ficat, timus ( 36 ), pancreas ( 40 ), vezică urinară și cancer ovarian și carcinom scuamos al limbii ( 37 ).). De asemenea, a fost aprobat pentru boli non-neoplazice precum autismul ( 41 ), scleroza multiplă ( 42 , 43 ), sindromul de oboseală cronică (SFC) ( 40 ), osteoporoza juvenilă ( 44 ) și lupusul eritematos sistemic ( 45 ).
Selectarea pacientului: este important să știm care pacienți și ce tipuri de cancer sunt cei mai buni candidați pentru terapia Gc-MAF. Cancerele de prostată, sân, colon, ficat, stomac, plămân (inclusiv mezoteliom), rinichi, vezică urinară, uter, ovarian, cap/gât și creier, fibrosarcoame și melanoame sunt tipurile de cancer testate până acum ( 37 ). Răspunsul tumoricid la terapia cu Gc-MAF a cancerului depinde de tipul acestuia și de stadiul actual. În primul rând, deoarece antigenele membranei celulare au fost prezentați macrofagelor activate, administrarea săptămânală a 100 ng Gc-MAF la cancer în diferite stadii și tipuri a arătat efecte curative la diferite perioade de urmărire ( 30 , 46 ).
Terapia Gc-MAF a fost raportată a fi mai eficientă și mai rapidă pentru tratamentul celulelor tumorale nediferențiate, cum ar fi adenocarcinomul de sân și celulele canceroase de prostată, decât cu celule diferențiate, cum ar fi celulele de carcinom scuamos. Această rată curativă pare să depindă atât de numărul de receptori pe un anumit antigen pentru macrofage, cât și de cantitatea de antigene prezente în fiecare celulă ( 37 ). Anemia și alte tulburări hematologice pot încurca eficacitatea Gc-MAF; prin urmare, acest tratament a fost sugerat pentru pacienții non-anemici. Studiile in vitro au arătat că celulele umane de prostată și cancer de sân sunt sensibile la efectele Gc-MAF, independent de activarea macrofagelor ( 15 , 47 ).). În aceste studii, celulele canceroase tratate in vitro cu Gc-MAF păreau să aibă efectele fenotipului lor neoplazic și ale potențialului metastatic, oferind astfel o bază biologică pentru a explica rezultatele obținute la pacienții cu cancer de prostată și de sân ( 11 , 12 ).
Doza, frecvența și durata tratamentului administrării Gc-MAF: Este important să se determine doza de Gc-MAF, frecvența administrării și durata de timp necesară pentru răspunsul la terapie înainte de a putea fi luate decizii cu privire la administrarea acestuia. Studiile au arătat că administrarea săptămânală a 100 ng Gc-MAF la pacienții cu cancer a avut efecte curative asupra unei varietăți de tipuri de cancer ( 30 , 46 ). Deoarece timpul de înjumătățire al macrofagelor activate este de aproximativ o săptămână, acesta trebuie administrat săptămânal. În studiile pe animale, doza pentru administrarea de Gc-MAF pentru activarea macrofagelor este considerată a fi 20-100 pg/șoarece ( 48 ).
Macrofagele umane activate in vitro cu Gc-MAF (100 pg/ml) au ucis 60% și 86% din liniile celulare de cancer de sân MCF-7 la un raport efector/țintă de 1,5 după 4 ore și, respectiv, 18 ore de incubare. Prin urmare, potența Gc-MAF este de 1.000 de ori mai mare decât cea a MAF derivat din lizo-alchilglicerol (BCG-tumoare). Administrarea intramusculară săptămânală in vivo de Gc-MAF (100 ng) timp de 16-22 săptămâni a fost utilizată pentru a trata pacienții cu cancer de sân ( 21 , 35-37 , 46 , 49 ) .
Este probabil ca frecvența administrării să depindă de răspunsul individual asociat cu polimorfismul receptorului de vitamina D (VDR). Ar trebui luată în considerare asocierea dintre polimorfismele genelor care codifică VDR. Răspunsuri diferențiate la Gc-MAF au fost observate în monocite umane ( 26 ), precum și în cancerul de sân metastatic ( 50 ). Aceste studii au demonstrat că indivizii care adăpostesc diferite genotipuri VDR au avut răspunsuri diferite la Gc-MAF și că unele genotipuri au fost mai receptive decât altele. . S-ar putea propune ca doza și durata tratamentului să fie modificate în funcție de genotipul individual VDR. Această observație ridică problema interacțiunii moleculare dintre Gc-MAF și VDR.
Există dovezi că capacitatea VDR de a se transloca în membrana plasmatică exterioară induce o funcție nespecifică și rapidă în interacțiunea cu vitamina D ( 51 , 52 ). Alinierea moleculară între capătul amino terminal al Gc-MAF și capătul carboxil al VDR ( 37 ) este sugerată ca situs de interacțiune. Acidul oleic un acid gras nesaturat, legat de Gc-MAF și stabilizează și facilitează translocarea complexului în membrana plasmatică ( 53 , 54 ).). Se pare că Gc-MAF și VDR au mai multe locuri de interacțiune care sugerează interacțiune directă fără a fi nevoie de vitamina D, Gc-globulina împreună cu vitamina D pot fi internalizate în celule, iar interacțiunea cu VDR poate avea loc mai puternic și mai mult intracelular ( 11 , 55 , 56 ).
S-a demonstrat că macrofagele activate de Gc-MAF se leagă imediat (mai puțin de 30 min) de celulele neoplazice de prostată, sân, colon, oral și ovarian in vitro, dar există o lipsă de dovezi clinice despre acțiunea macrofagelor activate după Gc. Administrarea -MAF la celulele canceroase ( 21 ) De asemenea, la 48 h după administrarea a 50 pg Gc-MAF la şoareci, un număr mare de celule secretoare de anticorpi au fost observate prin testele pe plăci Jerne ( 48 ).
S-a raportat că celulele tumorale de ascită Ehrlich ucise prin căldură nu mai erau transplantabile la șoareci după șase zile de tratament cu Gc-MAF ( 29 ). În plus, ar trebui să se țină cont de faptul că răspunsul organismului care găzduiește un cancer trebuie să ia în considerare un factor important atunci când vine vorba de imunoterapie cu Gc-MAF. De fapt, rolul inflamației sistemice și al polimorfismelor genei VDR în prognosticul pacienților cu cancer avansat a fost demonstrat recent ( 57 ).
Medicamente adjuvante: în unele studii, medicamente adjuvante (INF-α și anti-trombină-3) sau imunoterapia suplimentară (terapie cu celule NK/T) au fost utilizate pentru a crește eficiența Gc-MAF ( 36 , 58 ). Gc-MAF poate fi eficient în prevenirea progresiei leziunilor prin factori însoțitori precum angiopoietina mediată de receptorul VEGF-A, FGF-2 și CD36 ( 27 , 28 ). Trebuie determinat rolul medicamentelor de chimioterapie în asociere cu terapia Gc-MAF. Administrarea Gc-MAF pentru pacienții cu cancer activează exclusiv macrofagele ca o celulă importantă în imunitatea adaptivă. S-a demonstrat că Gc-MAF nu activează direct alte celule imunitare, cum ar fi celulele dendritice ( 35), dar că macrofagele care contribuie la antigenele procesate prin medierea complexului antigen MHC-II la celulele T pare să fie implicate predominant celulele B ( 21 ). Gc-MAF susține imunitatea umorală prin producerea, dezvoltarea și eliberarea de cantități mari de anticorpi împotriva cancerului. Dovezile clinice dintr-un model uman de pacienți cu cancer de sân susțin această ipoteză ( 36 , 37 ). Există, de asemenea, dovezi care confirmă rolul tumoricid al Gc-MAF prin medierea receptorului Fc ( 59 ).
Când se explorează rolul altor tipuri de chimioterapie în combinație cu Gc-MAF, rolul nutriției nu poate fi trecut cu vederea. Un scor PINI favorabil este asociat cu supraviețuirea prelungită a pacienților cu cancer avansat și este logic să presupunem că pacienții cu cancer care pot preveni apariția sau prezența cașexiei vor avea un răspuns mult mai puternic la imunoterapia cu Gc-MAF ( 60 ). Complexitatea modificărilor sistemului imunitar ca răspuns la inflamația cronică asociată cu cașexia este mult mai mare decât se preconizase anterior. Este probabil ca cele mai bune răspunsuri terapeutice să fie observate atunci când aspectele nutriționale și inflamatorii sunt luate împreună cu stimularea sistemului imunitar ( 61 ).
Efecte secundare: Efectele secundare ale chimioterapiei în cancer sunt o complicație importantă. Deși activitatea anticanceroasă optimizată a Gc-MAF are loc la 100 ng/om, cu o creștere de 30 de ori a indicelui de digestie al capacității fagocitare și o creștere de 15 ori a capacității de generare de superoxid a monocitelor (macrofage) care aderă sângele periferic, se pare că administrarea a mai mult de 10 ori din acest interval de doze pentru o perioadă de 3-6 luni este sigură ( 48 , 62 ). Mecanismul natural de activare a macrofagelor de către Gc-MAF este atât de natural și nu ar trebui să aibă efecte secundare asupra oamenilor sau modelelor animale chiar și în cultura celulară ( 15 , 37 , 47 , 63 ).). În plus față de aceste considerații, trebuie remarcat faptul că nu au fost raportate efecte secundare nocive ale tratamentului cu Gc-MAF, chiar și atunci când a fost administrat cu succes copiilor cu autism ( 64 ).
Markeri pentru răspunsul la tratament: informațiile din investigațiile clinice anterioare privind eficacitatea Gc-MAF au evaluat răspunsul la tratament folosind metode clinice (cum ar fi măsurarea nivelului de nagalază). Alte metode valide sunt necesare pentru a dovedi afirmația de „a fi fără cancer în perioada de urmărire”, cum ar fi un studiu histopatologic. Dovezile demonstrează că nivelurile serice persistente de PSA la 24 de săptămâni după terapia cu Gc-MAF ar putea sugera contrariul ( 21 ). Pe lângă eficacitatea Gc-MAF asupra activității macrofagelor, acesta poate fi un potențial agent anti-angiogenic ( 28 ) și un inhibitor al migrării celulelor canceroase în absența macrofagelor ( 47 ).
Utilizare ulterioară pentru tratamentul cancerului: deși multe tipuri de cancer sunt în centrul terapiei Gc-MAF, acesta nu a fost utilizat ca tratament clinic pentru cancerul pulmonar și cerebral. În studiul inițial a arătat un efect antitumoral al gc-globulinei degalactozilate asupra cancerului pulmonar grefat ortotopic la șoareci ( 65 ). Gc-MAF a fost evaluat pentru nagalaza derivată din celulele adenocarcinomului glandei salivare, iar cercetătorii au concluzionat că „datele sugerează cu tărie că HSG alfa-nagalaza acționează ca un factor de imunodeficiență la pacienții cu cancer” ( 20 ). Neoplasmele faciale pot fi o țintă viitoare pentru terapia Gc-MAF.
Articolele despre imunoterapia cancerului se concentrează pe medicamentele care pot inhiba răspândirea neoplasmelor prin activarea celulelor imune, cum ar fi limfocitele celulelor T și celulele ucigașe naturale. Agoniştii receptorului asemănător Toll, tratamente pe bază de celule dendritice şi vaccinuri pe bază de microorganisme, cum ar fi Bacillus Calmette-Guerin (BCG) au fost sugerate pentru imunoterapia cancerului ( 5 , 66 ). Activarea sau modificarea celulelor ucigașe naturale, celulele dendritice, DC, CTL, INF și IL-2 au fost toate recomandate pentru imunoterapia cancerului ( 67). Majoritatea medicamentelor disponibile pe bază de imunitate pentru oncoterapie îndeplinesc o funcție specifică, cum ar fi inhibarea angiogenezei sau inducerea apoptozei, dar scopul este de a găsi un medicament care să poată acoperi toate aceste aspecte terapeutice. Imunoterapia pentru cancer ar trebui să aibă, de preferință, o eficacitate mai mare, cu mai puține efecte adverse. Această revizuire s-a concentrat pe un nou medicament care este adesea neglijat în proiectele și studiile de imunoterapie împotriva cancerului. Discuțiile în prezent ignoră activarea celulelor imune împotriva cancerului Gc-globuline și Gc-MAF. Investigațiile clinice au confirmat eficacitatea Gc-MAF la pacienții cu cancer. Deși Gc-MAF nu este un medicament de rutină în imunoterapia cancerului, mecanismul acestui medicament a fost pe deplin elucidat.
Țesuturile inflamate, cum ar fi cele infectate sau țesuturile agresate de celulele neoplazice, eliberează metaboliți lipidici ai membranei celulare, cum ar fi lizofosfotidilcolina (lyso-Pc) ( 67 – 69 ). Gc-globulina ca DBP este necesară pentru activarea macrofagelor. Când țesutul neoplazic este prezent, Gc-globulina ca precursor poate fi hidrolizată și activată cu sialidaza limfocitelor T și p-galactozidaza limfocitelor B amorsate cu lizo-Pc în mod treptat pentru a produce MAF puternic ( 11 ). Acest lucru are ca rezultat conversia Gc-globulinei în Gc-MAF, care activează macrofagele în celulele neoplazice fagocite. Când macrofagele nu pot fi activate corespunzător, infecția și neoplasmele pot forma o tumoare agresivă ( 11 ).
Dacă o sursă externă poate furniza cantitatea necesară de Gc-MAF pentru a activa macrofagele, se inițiază fagocitoza și tumora va scădea. S-a raportat că nagalaza nu poate glicozila Gc-MAF, deoarece are specificitate numai pentru globulina Gc ( 70 ).
Mai multe rapoarte au convenit asupra mecanismului funcției Gc-MAF. Sa demonstrat că activarea macrofagelor derivate din inflamație cu participarea limfocitelor B și T este mecanismul principal ( 71 ). Administrarea intra-tumorală a BCG sau a altor celule bacteriene prin inflamația indusă în țesuturile canceroase poate duce la regresia tumorilor locale și metastazate ( 72 ). Aceste rapoarte au clarificat dezvoltarea imunității specifice împotriva tumorilor și au furnizat termenul de antigen asociat tumorii (TAA); cu toate acestea, s-a dovedit că inflamația indusă de BCG în țesutul normal non-cancer nu are niciun efect asupra țesutului neoplazic ( 72 ).). Țesutul tumoral inflamat (tratat cu BCG) este capabil să elibereze metaboliți lipidici din membrana celulelor tumorale, cum ar fi alchilglicerolii și lizo-alchilfosfolipidele, deoarece membranele celulare neoplazice conțin alchilfosfolipide ( 35 ). Atât alchilglicerolii, cât și lizo-alchilfosfolipidele pot acționa ca agenți de activare a macrofagelor și sunt de cel puțin 400 de ori mai puternici decât lizofosfolipidele. Acest lucru indică faptul că macrofagele puternic activate prin adăugarea de Gc-MAF pot prezenta activitate tumoricidă. Acest lucru poate explica motivul pentru care inflamația are un efect direct asupra limitării țesutului canceros ( 35 ).
Investigațiile clinice anterioare au confirmat eficacitatea Gc-MAF. În plus față de activarea macrofagelor existente, Gc-MAF este un factor mitogen puternic care poate stimula celulele progenitoare mieloide pentru a crește numărul de celule macrofage sistemice de 40 de ori în patru zile ( 48 ). Disponibilitatea recentă a Gc-MAF pe bază de alimente, care este Gc-MAF produs în timpul fermentației produselor lactate, poate oferi noi domenii de cercetare și aplicare a acestei abordări promițătoare ( 73 ).
Deși Gc-MAF a fost utilizat cu succes pentru imunoterapia pacienților cu cancer, aspectul acestora ar trebui luat în considerare pentru cercetările viitoare.
În concluzie, activarea și contribuția celulelor (limfocite NK și T helper) și factorii legați de imunoterapie sunt mai complicate și mai costisitoare decât utilizarea terapiei Gc-MAF. Mai mult, aceste celule și factori au arătat o activitate puternică de aproximativ 10 ori mai mică decât macrofagele activate în mod natural (amorsate de inflamație). Există o nevoie de a proiecta studii suplimentare pentru a compara direct eficacitatea imunoterapiei de rutină a cancerului folosind terapia NK activată față de terapia Gc-MAF.
De asemenea, trebuie pusă întrebarea de ce acest medicament nu a fost încă aprobat de FDA. În ciuda îndoielilor ridicate ca urmare a unor studii clinice, eficacitatea acestui medicament a fost susținută de mai multe studii. Se pare că există motive non-științifice care împiedică aprobarea FDA.
Cheon S, Agarwal A, Popovic M, et al. Acuratețea predicțiilor clinicienilor privind supraviețuirea în cancerul avansat: o revizuire. Ann Palliat Med. 2016; 5 :22–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Gerber HP, Sapra P, Loganzo F, May C. Combinarea conjugatelor anticorpi-medicament și a terapiei împotriva cancerului mediată imun: la ce să vă așteptați? Biochem Pharmacol. 2016; 102 :1–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Ortiz R, Melguizo C, Prados J, et al. Noi strategii de terapie genetică pentru tratamentul cancerului: o revizuire a brevetelor recente. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2012; 7 :297–312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Pergialiotis V, Pitsouni E, Prodromidou A, et al. Terapia hormonală pentru supraviețuitorii cancerului ovarian: revizuire sistematică și meta-analiză. Menopauza. 2016; 23 :335–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Kirkwood JM, Butterfield LH, Tarhini AA, et al. Imunoterapia cancerului în 2012. CA Cancer J Clin. 2012; 62 :309–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Johnson BE, Kabbinavar F, Fehrenbacher L, et al. ATLAS: studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază IIIB, care compară terapia cu bevacizumab cu sau fără erlotinib, după terminarea chimioterapiei, cu bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar cu celule mici non-mici. J Clin Oncol. 2013; 31 :3926–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Dickler MN, Rugo HS, Eberle CA, et al. Un studiu de fază II cu erlotinib în combinație cu bevacizumab la pacienții cu cancer de sân metastatic. Clin Cancer Res. 2008; 14 :7878–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Nakade J, Takeuchi S, Nakagawa T, et al. Inhibarea triplă a EGFR, Met și VEGF suprimă recreșterea cancerului pulmonar declanșat de HGF, rezistent la erlotinib, care adăpostește o mutație EGFR. J Thorac Oncol. 2014; 9 :775–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Hudis CA. Implicațiile clinice ale terapiilor antiangiogene. Oncologie (Williston Park) 2005; 19 :26–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Toomey PG, Vohra NA, Ghansah T, Sarnaik AA, Pilon-Thomas SA. Imunoterapia pentru afecțiuni gastrointestinale maligne. Controlul cancerului. 2013; 20 :32–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Nagasawa H, Uto Y, Sasaki H, et al. Proteina Gc (proteina care leagă vitamina D): genotiparea Gc și activitatea precursorului GcMAF. Anticancer Res. 2005; 25 :3689–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Speeckaert M, Huang G, Delanghe JR, Taes YE. Aspecte biologice și clinice ale proteinei de legare a vitaminei D (Gc-globulina) și polimorfismul acesteia. Clin Chim Acta. 2006; 372 :33–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Naraparaju VR, Yamamoto N. Rolurile beta-galactozidazei limfocitelor B și sialidazei limfocitelor T în activarea macrofagelor provocată de inflamație. Immunol Lett. 1994; 43 :143–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Prepararea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) și caracterizarea structurală și activitățile biologice ale acestuia. Anticancer Res. 2002; 22 :4297–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman. Anticancer Res. 2012; 32 :45–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Debruyne E, Speeckaert M, Weygaerde YV, Delanghe J. Fenotipul Gc-globulinei influențează nivelurile de factor de activare a macrofagelor (MAF) în ser. Clin Chem Lab Med. 2011; 49 :1855–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Uto Y, Yamamoto S, Takeuchi R, et al. Efectul precursorului factorului de activare a macrofagelor derivat din Gc (preGcMAF) asupra activării fagocitare a macrofagelor peritoneale de șoarece. Anticancer Res. 2011; 31 :2489–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei celulelor tumorale și implicarea acesteia în activarea macrofagelor legate de GcMAF. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002; 132 :1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Reddi AL, Sankaranarayanan K, Arulraj HS, Devaraj N, Devaraj H. Alfa-N-acetilgalactosaminidaza serică este asociată cu diagnosticul/prognosticul pacienților cu carcinom spinocelular al colului uterin. Rac Lett. 2000; 158 :61–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Matsuura T, Uematsu T, Yamaoka M, Furusawa K. Efectul alfa-N-acetilgalactosaminidazei derivate din celulele glandei salivare adenocarcinomului asupra bioactivității factorului de activare a macrofagelor. Int J Oncol. 2004; 24 :521–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Yamamoto N, Suyama H. Imunoterapie pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAF. Transl Oncol. 2008; 1 :65–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Rehder DS, Nelson RW, Borges CR. Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancer. Proteine Sci. 2009; 18 :2036–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Allard B, Turcotte M, Spring K, et al. Terapia anti-CD73 afectează angiogeneza tumorii. Int J Cancer. 2014; 134 :1466–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Chowdhary S, Chamberlain M. Bevacizumab pentru tratamentul glioblastomului. Expert Rev Neurother. 2013; 13 :937–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Wang Q, Li T, Wu Z, et al. Noul concept de proteină de fuziune a receptorului momeală VEGF care vizează mai multe izoforme VEGF oferă un efect anti-angiogeneză remarcabil in vivo. Plus unu. 2013; 8 :e70544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Pacini S, Morucci G, Punzi T, et al. Efectul paricalcitolului și GcMAF asupra angiogenezei și proliferării și semnalizării celulelor mononucleare din sângele periferic uman. J Nephrol. 2012; 25 :577–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine Gc (GcMAF) stimulează formarea cAMP în celulele mononucleare umane și inhibă angiogeneza în analiza membranei corionallantoice embrionare de pui. Cancer Immunol Immunother. 2011; 60 :479–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Kanda S, Mochizuki Y, Miyata Y, Kanetake H, Yamamoto N. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D(3) (GcMAF) asupra angiogenezei. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 :1311–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Yamamoto N, Naraparaju VR. Factorul de activare a macrofagelor bine definit din punct de vedere structural derivat din proteina de legare a vitaminei D3 are o activitate adjuvantă puternică pentru imunizare. Immunol Cell Biol. 1998; 76 :237–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Yamamoto N, Naraparaju VR. Imunoterapia șoarecilor BALB/c purtători de tumoare de ascită Ehrlich cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D. Cancer Res. 1997; 57 :2187–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Kuchiike D, Uto Y, Mukai H, et al. Ser uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivo. Anticancer Res. 2013; 33 :2881–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Un rol nou pentru o componentă majoră a axei vitaminei D: factorul de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D induce apoptoza celulelor canceroase de sân uman prin stimularea macrofagelor. Nutrienți. 2013; 5 :2577–89. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Siniscalco D, Bradstreet JJ, Cirillo A, Antonucci N. Efectele GcMAF in vitro asupra transcripției sistemului endocannabinoid, formarea receptorilor și activitatea celulară a macrofagelor derivate din autism. J Neuroinflamație. 2014; 11:78 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Morucci G, Branca JJ, Gulisano M, et al. Factorul de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc contracarează leziunile neuronale induse de oxaliplatină. Medicamente anticanceroase. 2015; 26 :197–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Inui T, Makita K, Miura H, et al. Raport de caz: O pacientă cu cancer de sân tratată cu GcMAF, terapie sonodinamică și terapie hormonală. Anticancer Res. 2014; 34 :4589–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Inui T, Kuchiike D, Kubo K, et al. Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Anticancer Res. 2013; 33 :2917–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de alfa-acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat. Oncoimunologie. 2013; 2 :e25769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Chaiyasit K, Toshio I, Wiwanitkit V. Utilizarea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc pentru managementul cancerului tiroidian. J Cancer Res Ther. 2015; 11 :1041. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Inui T, Amitani H, Kubo K, et al. Raport de caz: un pacient cu cancer pulmonar fără celule mici tratat cu GcMAF, terapie sonodinamică și domenii de tratare a tumorii. Anticancer Res. 2016; 36 :3767–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Inui T, Kubo K, Kuchiike D, et al. Factorul de activare a macrofagelor de colostru oral pentru infecții grave și sindrom de oboseală cronică: trei rapoarte de caz. Anticancer Res. 2015; 35 :4545–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Bradstreet JJ, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale alfa-N-acetilgalactosaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu proteina Gc – factor de activare a macrofagelor. Autism Insights. 2012; 4:31 . [ Google Scholar ]42.
Inui T, Katsuura G, Kubo K, et al. Raport de caz: Tratamentul GcMAF la un pacient cu scleroză multiplă. Anticancer Res. 2016; 36 :3771–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Efectele terapeutice ale GcMAF deglicozilat înalt purificat în imunoterapia pacienților cu boli cronice. Am J Immunol. 2013; 9 :78–84. [ Google Scholar ]44.
Yamamoto N, Naraparaju VR, Orchard PJ. Glicozidaze limfocitare defecte în cascada de activare a macrofagelor a osteopetrozei juvenile. Sânge. 1996; 88 :1473–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Yamamoto N, Naraparaju VR, Moore M, Brent LH. Glicozilarea proteinei serice de legare a vitaminei D3 de către alfa-N-acetilgalactosaminidaza detectată în plasma pacienților cu lupus eritematos sistemic. Clin Immunol Immunopathol. 1997; 82 :290–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Koga Y, Naraparaju VR, Yamamoto N. Efectul antitumoral al factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra șoarecilor purtători de tumori de ascită Ehrlich. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 220 :20–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Gregory KJ, Zhao B, Bielenberg DR, et al. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă direct proliferarea, migrarea și exprimarea uPAR a celulelor canceroase de prostată. Plus unu. 2010; 5 :e13428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Yamamoto N. Definiția structurală a unui factor puternic de activare a macrofagelor derivat din proteina de legare a vitaminei D3 cu activitate adjuvantă pentru producerea de anticorpi. Mol Immunol. 1996; 33 :1157–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Hashimoto Y. Un studiu asupra mecanismului de activare a macrofagelor exudatului peritoneal de la șoareci MRL/MpJ-lpr/lpr. Hokkaido Igaku Zasshi. 1988; 63 :781–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Ruggiero M, Pacini S, Aterini S, et al. Polimorfismul genei receptorului vitaminei D este asociat cu cancerul de sân metastatic. Oncol Res. 1998; 10 :43–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Capiati D, Benassati S, Boland RL. 1, 25(OH)2-vitamina D3 induce translocarea receptorului vitaminei D (VDR) la membrana plasmatică în celulele musculare scheletice. J Cell Biochim. 2002; 86 :128–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Ceglia L, Harris SS. Vitamina D și rolul său în mușchii scheletici. Calcif Tissue Int. 2013; 92 :151–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Williams MH, Van Alstyne EL, Galbraith RM. Dovezi ale unei noi asocieri a acizilor grași nesaturați cu Gc (proteina care leagă vitamina D) Biochem Biophys Res Commun. 1988; 153 :1019–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Ruggiero M, Ward E, Smith R, et al. Acid oleic, proteină de legare a vitaminei d glicozilate, oxid nitric: o triadă moleculară făcută letală pentru cancer. Anticancer Res. 2014; 34 :3569–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.
Chlon TM, Taffany DA, Welsh J, Rowling MJ. Retinoizii modulează expresia partenerilor endocitari megalin, cubilin și disabled-2 și absorbția proteinei care leagă vitamina D în celulele mamare umane. J Nutr. 2008; 138 :1323–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Punzi T, Fabris A, Morucci G, et al. Nivelurile proteinei C-reactive și polimorfismele receptorilor de vitamina d ca markeri în prezicerea sindromului cahectic la pacienții cu cancer. Mol Diagn Ther. 2012; 16 :115–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.
Onizuka S, Kawakami S, Taniguchi K, Fujioka H, Miyashita K. Carcinogeneza pancreatică: apoptoza și angiogeneza. Pancreas. 2004; 28 :317–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.
Ngwenya BZ, Yamamoto N. Activarea macrofagelor peritoneale de către lizofosfatidilcolină. Biochim Biophys Acta. 1985; 839 :9–15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.
Fabris A, Biagioni P, Punzi T, et al. Rolul enzimei de conversie a angiotensinei și polimorfismelor genelor receptorului de vitamina D în sindromul de anorexie-cașexie canceroasă. Am J Immunol. 2012; 8 :65–70. [ Google Scholar ]61.
Khatami M. Inflamație nerezolvată: „tsunami imunitar” sau eroziune a integrității în țesuturile imunoprivilegiate și sensibile la imun și boli inflamatorii acute și cronice sau cancer. Expert Opin Biol Ther. 2011; 11 :1419–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Yamamoto N, Naraparaju VR, Asbell SO. Glicozilarea proteinei serice care leagă vitamina D3 duce la imunosupresie la pacienții cu cancer. Cancer Res. 1996; 56 :2827–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.
Kalkunte S, Brard L, Granai CO, Swamy N. Inhibarea angiogenezei prin proteina de legare a vitaminei D: caracterizarea activității anti-endoteliale a DBP-maf. Angiogeneza. 2005; 8 :349–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.
Bradstreet J, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale Alfa-N-acetilgalactozaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu factor de activare a proteinei GC-macrofage. Autism Insights. 2012; 4 :31–8. [ Google Scholar ]65.
Hirota K, Nakagawa Y, Takeuchi R, et al. Efectul antitumoral al gc-globulinei degalactozilate asupra cancerului pulmonar grefat ortotopic la șoareci. Anticancer Res. 2013; 33 :2911–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.
Thomas A, Hassan R. Immunotherapies for non-small-cell pulmonar cancer and mezotheliom. Lancet Oncol. 2012; 13 :e301–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.
Yamamoto N, Ngwenya BZ. Activarea macrofagelor peritoneale de șoarece de către lizofosfolipide și derivați eterici ai lipidelor și fosfolipidelor neutre. Cancer Res. 1987; 47 :2008–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Fuchs B, Schiller J, Wagner U, Häntzschel H, Arnold K. Raportul fosfatidilcolină/lizofosfatidilcolină în plasma umană este un indicator al severității artritei reumatoide: investigații prin 31 P RMN și MALDI-TOF MS. Clin Biochem. 2005; 38 :925–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Yamamoto N, Kumashiro R. Conversia proteinei de legare a vitaminei D3 (componentă specifică grupului) la un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a beta-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol. 1993; 151 :2794–802. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.
Ruggiero M, Pacini S. Axa vitaminei D în boala renală cronică-State of the art and future perspectives. Eur Nephrol. 2011; 5 :15–9. [ Google Scholar ]71.
Homma S, Yamamoto N. Procesul de activare a macrofagelor după tratamentul in vitro al limfocitelor de șoarece cu dodecilglicerol. Clin Exp Immunol. 1990; 79 :307–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Zbar B, Tanaka T. Imunoterapia cancerului: regresia tumorilor după injectarea intralezională de Mycobacterium bovis viu. Ştiinţă. 1971; 172 :271–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.
Pacini S, Punzi T, Morucci G, Ruggiero M. Macrofage ale țesutului limfoid asociat mucoasei (MALT) ca elemente cheie ale răspunsului imun la factorul de activare a proteinei-macrofag care leagă vitamina D. Ital J Anat Embryol. 2011; 116 :136. [ Google Scholar ]74.
Ward E, Smith R, Branca JV, et al. Experiența clinică a imunoterapiei cancerului integrat cu acid oleic complexat cu proteina de legare a vitaminei D deglicozilate. Am J Immunol. 2014; 10 :23–32. [ Google Scholar ]
Articole din
Caspian Journal of Internal Medicine sunt furnizate aici prin amabilitatea
α- N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) se acumulează în serul bolnavilor de cancer, iar activitatea sa se corelează cu povara tumorală, agresivitatea și progresia clinică a bolii. Administrarea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina GC (GcMAF) la pacienții cu cancer cu niveluri crescute de nagalază a fost asociată cu o scădere a activității nagalazei serice și cu beneficii clinice semnificative. Aici, raportăm rezultatele administrării GcMAF la o cohortă eterogenă de pacienți cu neoplasme avansate, diverse din punct de vedere histologic, considerate în general boli „incurabile”. În cele mai multe cazuri, terapia GcMAF a fost inițiată în stadiile târzii ale progresiei tumorii. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, prudență trebuie utilizată atunci când se stabilesc relații cauză-efect între administrarea GcMAF și rezultatul bolii. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost în general robust și au apărut unele tendințe. Toți pacienții (n = 20) s-au prezentat cu activitate nagalazei serice crescute, cu mult peste valorile normale. Toți pacienții, cu excepția unuia, au prezentat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice la injecțiile săptămânale cu GcMAF. Scăderea activității nagalazei a fost asociată cu condiții clinice îmbunătățite și nu au fost raportate efecte secundare adverse. Observațiile raportate aici confirmă și extind rezultatele anterioare și deschid calea către studii ulterioare menite să evalueze rolul precis și indicațiile pentru imunoterapia anticancer pe bază de GcMAF.
Introducere
Se știe că α-N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) se acumulează în serul pacienților cu cancer, unde mediază glicozilarea componentei specifice grupului (GC), cunoscută cel mai bine sub numele de proteina de legare a vitaminei D (VDBP), care este precursorul Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine GC (GcMAF). VDBP glicozilat nu poate fi convertit în GcMAF 1 , iar nivelurile scăzute de GcMAF promovează imunodeficiența la persoanele care poartă neoplasme avansate. 2 Creșterea activității nagalazei observată la pacienții cu cancer se datorează în mare parte faptului că celulele maligne eliberează nagalază activă enzimatic. 3 Astfel, activitatea nagalazei serice reflectă nu numai povara tumorală și agresivitatea, ci și progresia clinică a bolii. 4 –7 În prezent, evaluarea activității nagalazei serice este propusă ca un mijloc de încredere pentru a determina severitatea clinică a neoplasmelor multiple. 3
În ser, nagalaza acționează ca o endo- (dar nu ca o exo-) enzimă, nefiind capabilă să glicozileze un reziduu de N -acetilgalactozamină (GalNAc) al GcMAF. 5 Astfel, nagalaza circulantă nu poate degrada GcMAF exogen. 5 – 7 Această observație a sugerat că pacienții cu activitate crescută a nagalazei pot beneficia de furnizarea exogenă a GcMAF. Alături, s-a observat că GcMAF exercită efecte anticancer multiple in vivo și in vitro, atât în modele experimentale, cât și în modele de tumori spontane. Având în vedere impactul GcMAF asupra macrofagelor și rolul lor central în răspunsurile imune anticancer, GcMAF este considerat pe scară largă ca un agent imunoterapeutic. 7
Cu toate acestea, pe lângă stimularea macrofagelor care infiltrează tumorile, 8 GcMAF nu numai că inhibă în mod direct proliferarea diferitelor celule canceroase umane in vitro, 9 , 10 , dar și inversează fenotipul malign al celulelor canceroase de sân umane. 10 Mai mult, se pare că GcMAF inhibă angiogeneza, privând astfel leziunile neoplazice de oxigenul și rezervele de nutrienți care sunt necesare pentru progresia tumorii și metastaze. 10 – 13Recent, s-a propus că efectele antineoplazice ale GcMAF sunt mediate de receptorul vitaminei D (VDR) și s-a demonstrat că GcMAF stimulează o cale de semnalizare intracelulară care afectează AMP ciclic. Această cascadă de transducție a semnalului ar putea fi de fapt responsabilă pentru moartea celulelor maligne expuse la GcMAF. 12 Luate împreună, aceste constatări in vitro și in vivo oferă o justificare pentru observația că GcMAF exercită efecte anticancerigene dramatice la (cel puțin o fracțiune din) pacienții cu cancer avansat. 5 – 7 De remarcat, în studiile menționate mai sus, efectele anticancer ale GcMAF au fost evaluate prin măsurarea activității nagalazei serice ca marker al poverii și progresiei tumorii. 2 , 3 ,14
Efectele biologice ale GcMAF au fost documentate într-o varietate de sisteme experimentale și fac obiectul a peste 50 de lucrări revizuite de colegi publicate în ultimii 20 de ani. 15Datorită rațiunii științifice solide care stă la baza utilizării cu compasiune a GcMAF la pacienții cu cancer avansat, sute de medici din toate părțile lumii au adoptat această abordare pentru o varietate de indicații în care s-ar putea dovedi utilă. Aici, prezentăm o serie de cazuri clinice care exemplifica rezultatele obținute cu administrarea GcMAF la pacienții cu diverse tipuri de cancer avansat, cu un accent deosebit pe efectele GcMAF asupra activității nagalazei serice. Știm bine că aceste cazuri, datorită eterogenității și numărului redus, pot fi considerate anecdotice. Cu toate acestea, un studiu foarte recent privind evaluarea practicii clinice încurajează puternic reevaluarea cazurilor individuale precum cele prezentate aici. 16Astfel, în timp ce unele studii prezintă statistici mari și impresionante obținute din cohorte clinice mari, altele pot raporta un număr limitat de cazuri demne de remarcat, așa cum facem aici. Potrivit acestei abordări epistemologice, cu autoritate, „toate aceste povești devin dovada a ceea ce funcționează în medicină”. 16 Prin urmare, credem că cazurile clinice raportate mai jos indică efecte benefice pentru administrarea GcMAF la pacienții cu cancer avansat, determinând studii suplimentare pentru a aborda în mod oficial această posibilitate.
Activitatea medie a nagalazei serice înainte de tratamentul cu GcMAF documentată în cohorta noastră de pacienți a fost de 2,84 ± 0,26 nM/min/mg, cu un interval de 1,00–5,60 nM/min/mg (tabelul 1). La momentul celei de-a doua teste (interval mediu = 112 d), activitatea medie a nagalazei serice în cursul tratamentului cu GcMAF a fost de 2,01 ± 0,22 nM/min/mg, cu un interval de 1,00–3,20 nM/min/mg. Diferența dintre aceste valori a fost semnificativă statistic (p < 0,05). De remarcat, niciun pacient din această cohortă nu a fost observat inițial ca fiind în intervalul de referință de laborator pentru activitatea nagalazei serice (0,90-0,92 nM/min/mg). La momentul testării finale (interval mediu = 263 d), activitatea medie a nagalazei serice a cohortei de pacienți a fost de 1,59 ± 0,17 nM/min/mg, cu un interval de 0,60–2,80 nM/min/mg. Diferența dintre această valoare și activitatea nagalazei serice înregistrată înainte de inițierea tratamentului cu GcMAF a fost, de asemenea, semnificativă statistic (p < 0,01).
Tabel 1. Nivelurile de Nagalase înainte și după terapia GcMAF*
* Valorile activității nagalazei serice sunt prezentate ca nM/min/mg. Ultima coloană (pre-ultima diferență de nagalază) a ilustrat scăderea activității nagalazei serice între inițierea terapiei cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina GC (GcMAF) (pre) și ultimul punct de timp al testării (ultimul). Pentru pacienții cărora le-a fost testată activitatea nagalazei serice în mai mult de două cazuri, rezultatele determinării suplimentare (primul post) sunt raportate în coloana „Rezultatele primului post”. *p < 0,05; **p < 0,01. CA, carcinom.
Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Țările de Jos
Următoarele rapoarte au fost colectate și comunicate de Dr. Steven Hofman (CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos) și se referă la anii 2011–2012. În plus față de GcMAF, celor mai mulți pacienți li s-a prescris suplimente de vitamine D și A. Suplimentele suplimentare sunt indicate atunci când sunt asumate. Majoritatea pacienților nu au presupus chimioterapie anticancer convențională împreună cu GcMAF. Cu toate acestea, mai mulți pacienți au fost supuși unor terapii anticancer convenționale în anii anteriori, așa cum se indică în rapoartele individuale. Când pacienții au asumat terapii convenționale, cum ar fi hormonii, în cursul administrării GcMAF (de exemplu, pacientul #8), acest lucru este indicat în raportul individual. Atunci când nu este indicat altfel, pacienții au primit 100 ng GcMAF săptămânal, ca o singură injecție intramusculară, în conformitate cu recomandările acceptate în mod obișnuit.5 – 7 Rapoartele originale sunt cu caractere cursive . Fiecare caz este menționat cu numere progresive, ca întabelul 1.
Înfigura 1, scăderea activității nagalazei serice în cohorta de pacienți este reprezentată grafic în funcție de testarea consecutivă. De remarcat, deoarece aceasta este o analiză retrospectivă și nu un studiu clinic, determinările nagalazei nu au fost efectuate în același moment la fiecare pacient în parte. Forma generală a graficului, totuși, este foarte similară, dacă nu complet superpozabilă, cu cea a altor grafice de același tip care au fost raportate anterior. 5 – 7 , 17
Figura 1. Cursul de timp al tratamentului cu GcMAF la 7 pacienți cu cancer cu activitate nagalazei serice ca indice de prognostic. Datele corespund pacienților descriși în secțiunea „Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Țările de Jos”. Determinările activității nagalazei serice nu au fost efectuate în același punct de timp la fiecare pacient în parte, așa cum se detaliază întabelul 1. Pacienții sunt indicați cu numere consecutive ca în secțiunea Rezultate șitabelul 1.
2. Bărbat, născut în 1950. Carcinom al vezicii urinare din 2009, tratat anterior cu chimio-soluții local. Nivelul Nagalase la prezentarea din 4 iulie 2011: 3.10. 10 februarie 2012: ora 2.30. 25 mai 2012: 1,80. 26 octombrie 2012: ora 1.40. Tratament cu GcMAF și acupunctură, mai târziu numai GcMAF (mai târziu cale intravenoasă). Vezica urinară considerată curată de urolog în vara anului 2012. Tratamentul GcMAF a continuat.În acest caz, scăderea constantă a activității nagalazei serice a fost asociată cu o îmbunătățire clinică semnificativă. Scăderea activității nagalazei a fost evidentă la prima testare post-tratament, la aproximativ 7 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF și a persistat până la ultima determinare disponibilă, adică aproximativ 15 luni după aceea. Diferența în activitatea nagalazei serice, așa cum a fost înregistrată înainte de ultima determinare și înainte de inițierea terapiei cu GcMAF, a fost de -1,70 nM/min/mg.
3. Femeie, nascuta in 1944. Carcinom vezical tratat din 2011 de catre medic urolog cu chiuretaj si BCG. Nivelul Nagalase la prezentarea din 9 mai 2011: 4.10. 24 octombrie 2011: ora 2.30. 3 aprilie 2012: ora 1.40. 10 septembrie 2012: ora 1.00. 4 decembrie 2012: 0,75. În timpul perioadei de testare a nagalazei, pacientul a fost sfătuit să injecteze GcMAF intramuscular săptămânal, dar pacientul nu a fost consecvent. Vezica urinară a fost considerată în stare bună de mai multe ori în această perioadă de către medicul urolog curant.De asemenea, în acest caz, o scădere consistentă a activității nagalazei serice a fost asociată cu o îmbunătățire clinică semnificativă. O astfel de scădere a activității nagalazei a fost evidentă la prima testare post-tratament, la aproximativ 5 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF, și a persistat până la ultima determinare disponibilă, adică aproximativ 19 luni după aceea. Diferența în activitatea nagalazei serice, așa cum a fost înregistrată înainte de ultima determinare și înainte de inițierea terapiei cu GcMAF, a fost de -3,35 nM/min/mg. Ultima valoare disponibilă a activității nagalazei serice, 0,75 nM/min/mg, a fost în intervalul normal.
8. Bărbat, născut în 1937. Carcinom de prostată găsit de PSA în 2009, fără plângeri specifice. Tratat prin injecții cu hormoni, care a dat plângeri. Inainte si in acelasi an a fost depistat carcinom de colon si operat dupa iradiere si chimioterapie (nu exista tumora netratata/metastaze probabile). Nivelul Nagalase la prezentare din 6 aprilie 2011: ora 2.00. 29 august 2011: ora 1.20. 5 ianuarie 2012: 0,81. 5 iulie 2012: 0,67. 6 decembrie 2012: 0,75. Tratament cu acupunctură și GcMAF; după ceva timp, tratamentul cu hormoni a fost întrerupt și plângerile, tot nespecifice, s-au îmbunătățit foarte mult. Rămâne pe supraveghere cu frecvență joasă.Din nou, activitatea nagalazei serice a revenit la valorile normale (0,75 nM/min/mg) după aproximativ 20 luni de tratament cu GcMAF. O scădere a activității nagalazei, totuși, a fost evidentă deja la primul test, adică la 4 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF. Conform literaturii de specialitate, 7 normalizarea nivelurilor serice de nagalaza la pacientii cu cancer de prostata poate reprezenta un indice de eradicare a tumorii.
9. Bărbat, născut în 1948. Carcinom de prostată în 2008; prostata a extirpat in 2009 cu prognostic bun. Cu toate acestea, un anume raportează că oboseala și durerea au rămas. S-a început tratamentul cu GcMAF, împreună cu câteva tratamente de acupunctură. Nivelul Nagalase la prezentarea din 21 octombrie 2011: 1,90. 2 februarie 2012: 1,70. 19 octombrie 2012: ora 1.20. Reclamațiile au scăzut treptat, iar injecțiile au fost efectuate intravenos ulterior. Tratamentul continua.
10. Femeie, născută în 1947. Carcinom de sân stâng (descoperit la sondaj), operat cu ganglioni santinelă în 2010, chimioterapie seria 4 din 6, fără plângeri specifice rămase. Încă o stare de rău, oboseală și tulburări de somn. Nivelul Nagalase la prezentarea din 9 august 2011: 1,70. 16 ianuarie 2012: ora 1.00. 12 martie 2012: 0,72. 11 decembrie 2012: 0,60. GcMAF-tratament (predominant cale intravenoasă) combinat cu acupunctură. GcMAF a fost întrerupt în aprilie 2012. Reclamațiile specifice au diminuat. Pacient încă văzut la câteva luni. O scădere semnificativă a activității nagalazei serice a putut fi observată după 5 luni de tratament cu GcMAF. O astfel de scădere a persistat chiar și după întreruperea GcMAF, iar activitatea nagalazei serice a fost normalizată la aproximativ 16 luni după inițierea terapiei. Conform literaturii de specialitate, 5normalizarea activității nagalazei serice la pacientele cu carcinom mamar poate reprezenta un indice de eradicare a tumorii.
11. Femeie, nascuta in 1950. Carcinom de san stang, afectiuni specifice, metastaze probabile. După operație locală, iradierea toracelui, combinată cu chimioterapie, Herceptin-terapie. Parțial plângeri în asociere cu tratamente. Nivelul Nagalase la prezentarea din 11 mai 2011: 5,60. 6 octombrie 2011: 2,90. 21 februarie 2012: 1,80. 18 octombrie 2012: 1.10. Tratat cu GcMAF intramuscular, ulterior intravenos și câteva tratamente de acupunctură. Nicio plângere suplimentară (a scăzut în 3-6 săptămâni), încă în regim GcMAF intravenos. O scădere semnificativă a activității nagalazei serice a putut fi observată la aproximativ 5 luni după inițierea terapiei. Aproximativ după 17 luni de tratament cu GcMAF, nivelurile serice de nagalază s-au apropiat de valorile normale.
16.Bărbat, născut în 1941. Carcinom de laringe găsit și tratat cu chiuretaj și iradiere în 2010. Colită hemoragică-recto-în anamneză, puține plângeri după 2005. Carcinom de vezică descoperită în 2011, tratat prin chiuretaj local și mai multe cicluri de instilatii BCG. Plângeri legate de creșterea tumorii și tratamente, fără chimioterapie. Tratamentul a constat în acupunctură și GcMAF intramuscular, iar ulterior injecții intravenoase pe o bază săptămânală. Nivelul Nagalase la prezentare din 16 mai 2011: 4,70. 4 octombrie 2011: ora 2.00. 10 februarie 2012: ora 1.20. 15 iunie 2012: ora 1.00. 23 octombrie 2012: 0,88. 20 decembrie 2012: 0,90. În timpul imunoterapiei cu GcMAF au existat evoluții interesante. Insistând asupra extirparei vezicii urinare de către urologi, a făcut față unei schimbări de urolog, doua a doua pareri de catre o clinica specializata in cancer si ulterior de catre un medic urolog al echipei de operatie programata. Din partea Pacienților, au existat câteva ajustări favorabile ale stilului de viață, cum ar fi întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală. precum întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală. precum întreruperea fumatului și adoptarea unui aport zilnic de ulei de ficat de cod și frunze de salvia (din proprie inițiativă). În fața opiniei urologilor am decis să dau GcMAF de două ori pe săptămână pe o perioadă de șase săptămâni. Ultima opinie a medicului urolog curant a fost amânarea unei decizii mai definitive pentru februarie, din cauza unei impresii mult mai bune a mucoasei vezicii urinare începând din ianuarie 2013. Există optimism la cei trei actori numiți în situația actuală.În acest caz, o scădere semnificativă a activării nagalazei serice după administrarea GcMAF a fost asociată cu beneficii clinice semnificative, în concordanță cu rapoartele anterioare. 7
Descrierea narativă a unor cazuri clinice notabile din Statele Unite ale Americii
Următoarele rapoarte au fost comunicate de RE și se referă la anii 2012–2013. La majoritatea pacienților, administrarea săptămânală a 100 ng GcMAF im a fost inițiată în august 2012, iar prima evaluare a activității nagalazei serice a fost efectuată imediat înainte de inițierea tratamentului. Niciunul dintre pacienți nu a presupus chimioterapie anticancer convențională în timpul împreună cu GcMAF. Aici, raportăm doar acele cazuri pentru care au fost disponibile cel puțin două determinări de nagalază.
1. Bărbat, 64 de ani. Carcinom vezical. Nivelul Nagalase la prima testare în octombrie 2012: 2,90. În ianuarie 2013: 2,60. Îmbunătățit. În acest caz, o scădere a activității nagalazei serice ar putea fi documentată în aproximativ 3 luni de tratament cu GcMAF și a fost asociată cu îmbunătățirea clinică.
4. Femeie, 60 de ani. Carcinom ovarian. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 3.30. noiembrie 2012: 2,80. Marker tumoral CA-125 în decembrie 2012: 15,7. În februarie 2013: 19.1 Îmbunătățit. Administrarea săptămânală a GcMAF a dus la o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni. O astfel de scădere a fost asociată cu beneficii clinice. Aceste modificări, totuși, nu au fost (încă) asociate cu o scădere a nivelurilor circulante ale antigenului canceros 125 (CA-125), un alt marker tumoral.
7. Bărbat, 67 ani. Carcinom de prostată. Nivelul Nagalase la prima testare în august 2012: 3,40. În decembrie 2012: 2,80. Îmbunătățit. În acest caz, beneficiile clinice au fost asociate cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 4 luni de la inițierea terapiei GcMAF. Aceste rezultate sunt în concordanță cu constatările raportate mai sus, precum și cu cazurile descrise anterior. 7
12. Bărbat, 63 ani. Carcinom scuamos al limbii. Nivelul Nagalase la prima testare în iulie 2012: 3.00. În septembrie 2012: 1,50. În decembrie 2012: ora 1.00. Îmbunătățit. Din nou, îmbunătățirea clinică a fost asociată cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice, care s-a apropiat de intervalul normal în aproximativ 5 luni. Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul caz al unui pacient afectat de carcinom cu celule scuamoase al limbii care primește GcMAF. De asemenea pacientul n. treisprezece (tabelul 1) a fost tratat cu GcMAF pentru un carcinom cu celule scuamoase al limbii și a arătat o scădere a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni.
14. Barbat, varsta 54. Cancer colorectal. Nivelul Nagalase la prima testare în iulie 2012: 3,90. În octombrie 2012: ora 2.00. Întrerupt. În acest caz, o scădere semnificativă a activității nagalazei serice ar putea fi documentată la aproximativ 3 luni după inițierea terapiei GcMAF. Nu cunoaștem motivele care au dus la întreruperea tratamentului.
15. Femeie, 58 ani. Carcinom scuamos al capului și gâtului. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 2,90. În iulie 2012: 2,70. În februarie 2013: ora 2.00. Îmbunătățit. În acest caz, o scădere minimă a activității nagalazei serice observată după 1 lună de administrare a GcMAF a fost asociată cu beneficii clinice.
17. Femeie, 35 ani. Carcinom cu celule scuamoase. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 1,50. În septembrie 2012: 1.10. Întrerupt . În acest caz, a fost observată o scădere a activității nagalazei serice după 3 luni de terapie cu GcMAF. Nu cunoaștem motivele care au dus la întreruperea tratamentului.
18. Femeie, 69 ani. Limfom folicular. Nivelul Nagalase la prima testare în iunie 2012: 1.00. În august 2012: ora 1.30. În ianuarie 2013: 1.20. Îmbunătățit. În acest caz, nu a putut fi dezvăluită nicio asociere între activitatea nagalazei serice, tratamentul cu GcMAF și condițiile clinice.
19. Femeie, 66 ani. Limfom. Nivelul Nagalase la prima testare în august 2012: 2,20. În noiembrie 2012: 1,90. Îmbunătățit. În acest caz, o îmbunătățire clinică a fost asociată cu o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în aproximativ 3 luni după inițierea tratamentului cu GcMAF.
S-a demonstrat că GcMAF inhibă multiple aspecte ale transformării neoplazice in vitro, într-o varietate de modele tumorale. 5 – 10Cazurile clinice raportate aici sunt eterogene și se referă la pacienți cu diferite tipuri de neoplasme și în diferite stadii de progresie malignă. Aceste cazuri includ pacienți cu cancer la care efectele GcMAF nu au fost descrise înainte, cum ar fi subiecții care suferă de diferite tipuri de carcinom al capului și gâtului (inclusiv tumori ale laringelui și limbii), limfoame, oligodendrocitom și carcinom ovarian. În unele cazuri, pacienții au fost afectați simultan de mai multe tipuri de tumori, așa cum este raportat în descrierea narativă. În multe cazuri, pacienții au primit GcMAF împreună cu alte tratamente complementare, cum ar fi acupunctura sau administrarea de suplimente nutritive. În toate cazurile, terapia GcMAF a fost inițiată în stadiile târzii ale progresiei tumorii, deoarece terapiile convenționale erau în mod evident preferate în stadiile mai puțin avansate. Prin urmare, majoritatea cazurilor descrise aici se încadrează în categoria tratamentului compasional. De fapt, cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimio- sau radioterapia convențională s-a dovedit ineficientă sau intolerabilă, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență. cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimioterapie sau radioterapie convențională s-au dovedit ineficiente sau intolerabile, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență. cei mai mulți dintre acești pacienți au fost supuși terapiei anticancer convenționale în anii precedenți și s-au referit la tratamentul cu GcMAF atunci când chimioterapie sau radioterapie convențională s-au dovedit ineficiente sau intolerabile, așa cum este descris în rapoartele individuale. Deoarece aceasta este o analiză retrospectivă deschisă, necontrolată, trebuie să se acorde prudență în stabilirea unei relații cauză-efect între tratament și rezultatul clinic. Cu toate acestea, răspunsul la GcMAF a fost adesea relativ robust și anumite tendințe ies în evidență.
Tendințe din cazuri olandeze
1. Toți pacienții s-au prezentat cu activitate serică a nagalazei mult peste valoarea normală, adică aproximativ 0,95 nM/min/mg.
2. Toți pacienții au prezentat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice în urma injecțiilor cu GcMAF.
3. În toate cazurile, activitatea nagalazei serice a fost redusă la a doua evaluare, iar o astfel de scădere a persistat în următoarele determinări.
4. În 4/7 cazuri, activitatea nagalazei serice a revenit la niveluri normale la ultima evaluare.
Tendințe din cazuri americane
1. Toți pacienții, cu excepția unuia, s-au prezentat cu activitate serică a nagalazei cu mult peste valoarea normală. Pacientul #18, într-adevăr, a prezentat o activitate a nagalazei serice care a fost foarte aproape de normal.
2. La majoritatea pacienților, s-a observat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice la administrarea GcMAF. La pacienta #18, o astfel de scădere nu a fost asociată cu beneficii clinice, chiar dacă activitatea ei serică a nagalazei a fost întotdeauna scăzută. Această lipsă a unei relații inverse stricte între activitatea nagalazei serice și răspunsurile clinice a fost observată recent într-un studiu care descrie efectele GcMAF la copiii cu autism. Majoritatea acestor pacienți au prezentat într-adevăr o scădere a activității nagalazei serice, precum și o îmbunătățire semnificativă a simptomelor, dar cele două fenomene nu au fost strict corelate între ele. 18
Un punct semnificativ care reiese din analiza cazurilor descrise mai sus este absența aparentă a efectelor secundare legate de GcMAF. Acest punct, care a fost documentat anterior la copiii cu autism, 18 este de mare importanță atunci când GcMAF este luat în considerare pentru tratamentul compasional al pacienților cu boli avansate sau incurabile. De fapt, în multe țări, absența completă a efectelor secundare este o condiție prealabilă pentru administrarea cu compasiune a substanțelor care nu au fost încă aprobate de autoritățile sanitare locale.
Evident, aceste observații preliminare necesită o perioadă prelungită de urmărire pentru a determina cele mai bune indicații pentru administrarea compasivă a GcMAF. Începând de astăzi, GcMAF a fost folosit (întotdeauna ca o terapie plină de compasiune) cu rezultate încurajatoare la pacienții afectați de aproape toate tipurile de cancer și în toate etapele de progresie a bolii. Cu toate acestea, este tentant să presupunem că pacienții care prezintă anumite tipuri și/sau stadii de malignitate ar putea obține beneficii clinice consistente din administrarea GcMAF. De asemenea, fundalul genetic al pacienților, în special în ceea ce privește polimorfismele VDR , ar putea influența răspunsul individual la GcMAF. De fapt, recent am demonstrat că gradul de răspuns al monocitelor umane la GcMAF este asociat cu VDR individual.genotipuri. 13 Prin urmare, se poate presupune că efectele antineoplazice ale GcMAF pot fi, de asemenea, influențate de astfel de polimorfisme. Mai mult, trebuie reținut faptul că prognosticul pacienților afectați de toate tipurile de cancer depinde de starea lor nutrițională și inflamatorie, care poate fi monitorizată de Indexul Prognostic Inflamator și Nutrițional (PINI). 19 Scorul PINI ar putea, prin urmare, să devină parte a evaluărilor de laborator efectuate în cursul terapiei GcMAF și – împreună cu evaluarea testării activității nagalazei serice și VDR .polimorfisme – poate ajuta medicii în monitorizarea răspunsului individual al pacientului la GcMAF și ajustarea dozelor și programelor în cursul tratamentului, dacă este necesar. Studiile care investighează impactul polimorfismelor GC asupra răspunsului pacienților cu cancer la terapia GcMAF, precum și contribuția variantelor distincte de GC la cantitățile relative de specii GcMAF 20 „neinductibile”, inactive , vor fi, de asemenea, esențiale în determinarea celei mai corecte abordări. către administrația GcMAF.
Rezultatele raportate aici sunt în concordanță cu rezultatele anterioare 5 – 7 , precum și cu o publicație recentă a lui Inui și colab. 21 , care au descris trei cazuri clinice tratate cu succes cu regimuri terapeutice combinatorii, inclusiv injecții subcutanate sau intramusculare cu ser uman care conține GcMAF. Spre deosebire de acest ultim studiu, rezultatele prezentate aici au fost obținute cu GcMAF foarte purificat, excluzând efectele altor proteine serice care ar fi putut acționa ca factori de confuzie.
În concluzie, cazurile clinice prezentate aici întăresc ipoteza că GcMAF ar putea deveni parte a regimurilor imunoterapeutice anticancer.
Medicii au obținut GcMAF de la Immuno Biotech Ltd (Guernsey, Marea Britanie). GcMAF a fost foarte purificat conform procedurilor descrise anterior. 7 Pe scurt, VDBP a fost izolat din ser uman purificat obținut de la Crucea Roșie Americană, utilizând fie cromatografia de afinitate cu 25-hidroxivitamina D3-sefaroză, fie cromatografia de afinitate actină-agaroză. Materialul legat a fost eluat și prelucrat în continuare prin incubare cu trei enzime imobilizate. GcMAF rezultat a fost sterilizat pe filtru. Conținutul de proteine și concentrația soluției GcMAF au fost testate folosind metode standard de testare a proteinei Bradford. 22La sfârșitul procesului de producție, GcMAF a fost verificat pentru sterilitate atât în interior, cât și extern, de laboratoare independente. Siguranța și activitatea biologică a GcMAF au fost testate pe monocite umane, 13 celule umane canceroase de sân, 10 și membrane corionallantoice de embrioni de pui. 12
Colectare de date
O revizuire retrospectivă a diagramei pentru analiza testării nagalazei a fost realizată pe cohorta inițială de pacienți consultați de clinicieni (RE și Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos). Toate înregistrările au fost revizuite de medici pentru confirmarea valorilor activității nagalazei serice, diagnostice, intervale de timp dintre testare, dozare GcMAF și răspunsuri clinice. Diagnosticul de cancer a fost confirmat de alți medici curători.
administrarea GcMAF
Administrarea GcMAF la pacienți individuali a fost efectuată exclusiv de către medicii acestora (RE și Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel; Țările de Jos), în conformitate cu regulile și reglementările naționale. Fișele clinice originale sunt păstrate de către medici, în locațiile respective, așa cum este indicat. În secțiunea Rezultate, cazurile clinice sunt raportate cât mai aproape de notele originale ale medicilor, cu corecții minime de gramatică și ortografie. Deoarece fiecare medic folosit a descris starea pacienților individuali într-un mod diferit, este de așteptat o anumită eterogenitate în aceste note. Notele sunt prezentate intenționat așa cum au fost scrise, astfel încât fiecare cititor să își poată trage concluziile.
Determinarea activității nagalazei serice
Testarea nagalazei serice a fost efectuată la ELN Laboratories (Bunnik, Olanda) urmând procedura publicată de Yamamoto et al. 14 În special, activitatea nagalazei serice a fost determinată prin utilizarea unui test enzimatic final bazat pe un substrat cromogen. Laboratoarele ELN au stabilit un interval de referință de 0,32–0,95 nM/min/mg de substrat pe baza probelor de ser colectate de la voluntari sănătoși, un interval ușor mai mare decât cel raportat anterior, care a fost de 0,35–0,65 nM/min/mg. 14Studiile ulterioare privind un număr ridicat de subiecți vor stabili cel mai potrivit interval de referință. Indiferent de această problemă, deoarece toate determinările au fost efectuate în același laborator, o scădere relativă a activității nagalazei serice după administrarea GcMAF a fost utilizată ca indice al eficacității terapeutice.
metode statistice
Comparațiile statistice între activitatea nagalazei serice observată înainte și după (la două momente de timp distincte) administrarea GcMAF au fost efectuate prin testele t Student.
Autorii doresc să mulțumească Dr. Steven Hofman, CMC, Capelle aan den Ijssel, Țările de Jos, pentru furnizarea datelor referitoare la pacienții pe care i-a tratat, precum și pentru revizuirea critică a acestui studiu.
DN este CEO-ul Immuno Biotech Ltd (compania care izolează și purifică proteina GcMAF). Cu toate acestea, DN nu avea cunoștințe despre terapiile utilizate și nici despre numele pacienților ale căror date erau analizate. Nici el, nici vreun angajat al Immuno Biotech Ltd, nu avea cunoștințe despre nagalase sau alte rezultate ale testelor sau despre numele pacienților utilizate în acest studiu.
Yamamoto N, Naraparaju VR, Moore M, Brent LH. Glicozilarea proteinei serice de legare a vitaminei D3 de către alfa-N-acetilgalactosaminidaza detectată în plasma pacienților cu lupus eritematos sistemic. Clin Immunol Immunopathol. 1997; 82 :290–8. doi: 10.1006/clin.1996.4320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei celulelor tumorale și implicarea acesteia în activarea macrofagelor legate de GcMAF. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002; 132 :1–8. doi: 10.1016/S1095-6433(01)00522-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Greco M, Mitri MD, Chiriacò F, Leo G, Brienza E, Maffia M. Profilul proteomic seric al melanomului malign cutanat și relația cu progresia cancerului: asociere cu activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei derivate din tumoră. Cancer Lett. 2009; 283 :222–9. doi: 10.1016/j.canlet.2009.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Reddi AL, Sankaranarayanan K, Arulraj HS, Devaraj N, Devaraj H. Alfa-N-acetilgalactosaminidaza serică este asociată cu diagnosticul/prognosticul pacienților cu carcinom spinocelular al colului uterin. Rac Lett. 2000; 158 :61–4. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00502-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Yamamoto N, Suyama H, Yamamoto N, Ushijima N. Imunoterapia pacienților cu cancer de sân metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF) Int J Cancer. 2008; 122 :461–7. doi: 10.1002/ijc.23107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Yamamoto N, Suyama H, Nakazato H, Yamamoto N, Koga Y. Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF. Cancer Immunol Immunother. 2008; 57 :1007–16. doi: 10.1007/s00262-007-0431-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Yamamoto N, Suyama H, Yamamoto N. Imunoterapie pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteine Gc, GcMAF. Transl Oncol. 2008; 1 :65–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Nonaka K, Onizuka S, Ishibashi H, Uto Y, Hori H, Nakayama T și colab. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă HCC la șoarecii SCID. J Surg Res. 2012; 172 :116–22. doi: 10.1016/j.jss.2010.07.057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Gregory KJ, Zhao B, Bielenberg DR, Dridi S, Wu J, Jiang W și colab. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă direct proliferarea, migrarea și exprimarea uPAR a celulelor canceroase de prostată. Plus unu. 2010; 5 :e13428. doi: 10.1371/journal.pone.0013428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman. Anticancer Res. 2012; 32 :45–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Kalkunte S, Brard L, Granai CO, Swamy N. Inhibarea angiogenezei prin proteina de legare a vitaminei D: caracterizarea activității anti-endoteliale a DBP-maf. Angiogeneza. 2005; 8 :349–60. doi: 10.1007/s10456-005-9024-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine Gc (GcMAF) stimulează formarea cAMP în celulele mononucleare umane și inhibă angiogeneza în analiza membranei corionallantoice embrionare de pui. Cancer Immunol Immunother. 2011; 60 :479–85. doi: 10.1007/s00262-010-0953-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M, Amato M, et al. Efectul paricalcitolului și GcMAF asupra angiogenezei și proliferării și semnalizării celulelor mononucleare din sângele periferic uman. J Nephrol. 2012; 25 :577–81. doi: 10.5301/jn.5000035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Yamamoto N, Naraparaju VR, Urade M. Utilitatea prognostică a alfa-N-acetilgalactosaminidazei serice și imunosupresia rezultată din glicozilarea proteinei Gc serice la pacienții cu cancer oral. Cancer Res. 1997; 57 :295–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Yamamoto N, Lindsay DD, Naraparaju VR, Ireland RA, Popoff SN. Un defect în cascada de activare a macrofagelor provocată de inflamație la șobolanii osteopetrotici. J Immunol. 1994; 152 :5100–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Nunn R. Simplă anecdotă: dovezi și povești în medicină. J Eval Clin Pract. 2011; 17 :920–6. doi: 10.1111/j.1365-2753.2011.01727.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Yamamoto N, Ushijima N, Koga Y. Imunoterapia pacienților infectați cu HIV cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) J Med Virol. 2009; 81 :16–26. doi: 10.1002/jmv.21376. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Bradstreet JJ, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale alfa-N-acetilgalactosaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu factor de activare a proteinei GC-macrofage. Autism Insights. 2012; 4 :31–8. doi: 10.4137/AUI.S10485. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Fabris A, Biagioni P, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Pacini S, et al. Rolul enzimei de conversie a angiotensinei și polimorfismelor genelor receptorului de vitamina D în sindromul de anorexie-cașexie canceroasă. Am J Immunol. 2012; 8 :65–70. [ Google Scholar ]20.
Rehder DS, Nelson RW, Borges CR. Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancer. Proteine Sci. 2009; 18 :2036–42. doi: 10.1002/pro.214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Inui T, Kuchiike D, Kubo K, Mette M, Uto Y, Hori H, et al. Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Anticancer Res. 2013; 33 :2917–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Bradford MM. O metodă rapidă și sensibilă pentru cuantificarea cantităților de micrograme de proteină utilizând principiul legării proteine-colorant. Biochimie anală. 1976; 72 :248–54. doi: 10.1016/0003-2697(76)90527-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Annaleen Koole este membru al Academiei WCRF și își finalizează doctoratul la Universitatea Maastricht din Țările de Jos. Cercetările ei se concentrează pe utilizarea vitaminelor și a suplimentelor în legătură cu oboseala și calitatea vieții după un diagnostic de cancer colorectal.
Vitamina soarelui
Vitamina D este adesea denumită vitamina soarelui, deoarece lumina soarelui este principala sursă de vitamina D. Când pielea noastră este expusă la radiațiile ultraviolete B de la soare, corpul nostru începe să producă vitamina D. Alte moduri prin care putem obține vitamina D sunt din alimentația noastră și utilizarea suplimentelor. Alimentele care conțin vitamina D includ pește gras, carne, ouă și produse fortificate, cum ar fi margarina.
Vitamina D are numeroase roluri în organism dat fiind faptul că multe celule au receptori de vitamina D. O funcție importantă a vitaminei este promovarea absorbției de calciu în intestin. Prin urmare, în Țările de Jos, suplimentarea cu vitamina D este recomandată pentru prevenirea osteoporozei pentru femeile cu vârsta peste 50 de ani și pentru femeile și bărbații cu vârsta peste 70 de ani. Vitamina D are multe funcții suplimentare în corpul nostru și a fost legată de cunoaștere, oboseală și probleme de sănătate mintală, cum ar fi depresia.
Vitamina D și supraviețuitorii cancerului colorectal
Studiul nostru și-a propus să descopere dacă starea de vitamina D a supraviețuitorilor de cancer colorectal este asociată cu probleme de sănătate care sunt experimentate după terminarea tratamentului. Au existat două motive principale pentru a investiga acest lucru.
În primul rând, supraviețuitorii cancerului colorectal raportează de obicei o scădere a calității vieții din cauza efectelor secundare ale cancerului și ale tratamentului acestuia, cum ar fi chimioterapia. O problemă raportată frecvent este oboseala, care este diferită de oboseala normală și poate afecta grav viața de zi cu zi a supraviețuitorilor de cancer colorectal.
În al doilea rând, supraviețuitorii cancerului colorectal riscă să aibă niveluri scăzute de vitamina D. Terapia poate determina scăderea nivelului de vitamina D și, deoarece cancerul colorectal se dezvoltă în general la o vârstă mai înaintată, populațiile în vârstă sunt predispuse să dezvolte deficiențe de vitamina D.
Studiul EnCoRe
Am investigat relația dintre vitamina D și calitatea vieții supraviețuitorilor de cancer colorectal în cadrul unui studiu prospectiv în curs, studiul EnCoRe (Energy for life after ColoRectal cancer). Pacienții au fost recrutați la diagnosticul cu cancer colorectal și urmăriți pe o perioadă de doi ani.
Pe parcursul acestor doi ani, pacienții au primit vizite regulate la domiciliu de la dieteticienii noștri. Am colectat probe de sânge pentru a măsura vitamina D, am efectuat măsurători corporale și am efectuat mai multe chestionare pentru a evalua oboseala și calitatea vieții.
Nivelul vitaminei D în timp
Am descoperit că aproape jumătate (45 la sută) dintre pacienți aveau deficit de vitamina D la diagnostic. Nivelurile de vitamina D au scăzut după tratament, în special la bărbați, dar s-au dovedit a fi mai mari la toți supraviețuitorii la doi ani după tratament decât la diagnostic, așa cum se arată în figura de mai jos. În plus, am observat că 33% dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 50 și 70 de ani și 24% dintre bărbați și femeile peste 70 de ani au utilizat suplimente de vitamina D la diagnostic.
Relațiile dintre vitamina D și oboseală
În analizele longitudinale, concentrațiile mai mari de vitamina D au fost asociate cu scăderea oboselii și o mai bună calitate globală a vieții în cei doi ani după tratamentul cancerului colorectal. De asemenea, a avea o deficiență de vitamina D a fost asociată cu mai multă oboseală și cu o calitate globală mai scăzută a vieții. Persoanele care au început să utilizeze suplimente de vitamina D în timpul urmăririi au raportat mai puțină oboseală și o calitate mai bună a vieții.
Niveluri mai ridicate de vitamina D par benefice pentru supraviețuitorii cancerului colorectal. Prin urmare, este important ca supraviețuitorii de cancer colorectal să fie conștienți de liniile directoare privind suplimentarea cu vitamina D și expunerea la soare pentru a-și optimiza nivelul de vitamina D. În plus, starea individuală de vitamina D a supraviețuitorilor de cancer colorectal ar trebui monitorizată de profesioniștii medicali.
Studiul EnCoRe este finanțat parțial din granturi de la WCRF. Acest studiu special privind vitamina D și oboseală a fost finanțat de Kankeronderzoekfonds Limburg.
Primul studiu clinic randomizat cu vitamina D la pacienții cu cancer colorectal metastatic a constatat întârzierea progresiei bolii cu suplimente în doze mari combinate cu chimioterapie
Rezultatele încurajatoare determină evaluarea planificată într-un studiu mare de fază 3
BOSTON – Rezultatele unui mic studiu clinic sugerează că suplimentarea chimioterapiei cu doze mari de vitamina D poate aduce beneficii pacienților cu cancer colorectal metastatic prin întârzierea progresiei bolii, spun oamenii de știință de la Dana-Farber Cancer Institute .
Încurajate de rezultatele „foarte încurajatoare” ale studiului clinic SUNSHINE, potențialele beneficii ale suplimentării cu vitamina D în cancerul colorectal metastatic vor fi evaluate într-un studiu clinic mai amplu planificat să fie deschis în câteva sute de locații din Statele Unite la sfârșitul acestui an, a spus Kimmie . Ng, MD, MPH, director de cercetare clinică în Dana-Farber’s Gastrointestinal Cancer Center și autor corespondent al studiului SUNSHINE. „Din cunoștințele noastre, acest studiu este primul studiu clinic randomizat finalizat privind suplimentarea cu vitamina D pentru tratamentul cancerului colorectal avansat sau metastatic”, a spus Ng.
În grupul cu doze mari, pacienții au avut o întârziere medie de 13 luni înainte ca boala să se agraveze; în grupul cu doză mică, întârzierea mediană a fost de 11 luni. În plus, pacienții din grupul cu doze mari de vitamina D au avut cu 36 la sută mai puține șanse de a avea progresia bolii sau decesul în perioada de urmărire de 22,9 luni. Studiul a inclus prea puțini pacienți pentru a determina dacă cei care au luat doze mari de vitamina D au avut o supraviețuire globală îmbunătățită.
„Rezultatele studiului nostru sugerează un rezultat îmbunătățit pentru pacienții care au primit suplimente de vitamina D și așteptăm cu nerăbdare să lansăm un studiu mai amplu pentru a confirma aceste descoperiri interesante și provocatoare”, a spus Charles Fuchs, MD, MPH, fost de la Dana-Farber ca autor principal al studiului și acum director al Yale Cancer Center.
Constatările inițiale au fost raportate la reuniunea din 2017 a Societății Americane de Oncologie Clinică. Aceste rezultate, împreună cu date suplimentare, sunt acum publicate în JAMA.
Studiul SUNSHINE a randomizat 139 de pacienți cu cancer colorectal metastatic netratat anterior. Un grup a luat pastile care conțin 4.000 de unități internaționale (UI) de vitamina D pe zi împreună cu chimioterapie standard, în timp ce celălalt grup a luat 400 de unități (aproximativ doza găsită într-o multivitamină) împreună cu chimioterapie.
Vitamina D, care este necesară pentru sănătatea oaselor, este produsă în organism printr-o reacție chimică dependentă de expunerea la soare și este conținută în unele alimente. În studiile de laborator, vitamina D a demonstrat proprietăți anticancerigene, cum ar fi declanșarea morții celulare programate, inhibarea creșterii celulelor canceroase și reducerea potențialului metastatic. Studiile observaționale prospective au corelat nivelurile mai mari de vitamina D din sânge cu un risc mai scăzut de cancer colorectal și cu o supraviețuire îmbunătățită a pacienților cu această boală, dar acele studii nu au putut dovedi că vitamina D a fost cauza.
În acest context, studiul randomizat, prospectiv de fază 2 SUNSHINE a recrutat pacienți din 11 centre academice și comunitare din Statele Unite pentru a testa dacă suplimentarea cu vitamina D poate îmbunătăți rezultatele la pacienții cu cancer colorectal metastatic. Toți pacienții au primit chimioterapie standard cu un regim numit mFOLFOX6 plus bevacizumab. Pacienții din grupul cu doze mari de vitamina D au luat inițial 8.000 UI pe zi timp de 14 zile, apoi 4.000 UI pe zi ulterior. Grupul de vitamina D cu doză scăzută sau standard a luat 400 UI zilnic în timpul tuturor ciclurilor. Tuturor pacienților li sa cerut să nu ia alte suplimente de vitamina D sau calciu în timpul perioadei de probă.
Măsura de rezultat primară a studiului a fost supraviețuirea fără progresie – timpul până când boala a început să se agraveze sau moartea – care a fost mai lungă în grupul cu doze mari. O altă măsură care a fost calculată – raportul de risc pentru progresia bolii sau deces – a arătat cote mai mici cu 36 la sută în grupul cu doze mari.
Cercetătorii au prelevat, de asemenea, probe de sânge ale pacienților pentru a măsura modificările nivelurilor de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], care este un test standard pentru a determina starea de vitamina D a unei persoane. Acest test a arătat că doar 9% dintre pacienții din studiul clinic aveau suficientă vitamina D la începutul tratamentului. Pe parcursul studiului, pacienții cărora li s-a administrat doze mici nu au avut nicio modificare substanțială a nivelului de vitamina D, în timp ce cei din grupul cu doze mari au atins în curând intervalul suficient de vitamina D și și-au menținut-o.
Analiza rezultatelor a arătat că beneficiul unei doze mari de vitamina D pare să fie mai mic la pacienții care erau obezi și la cei ale căror tumori conțineau o genă KRAS mutantă , sugerând „că anumite subgrupuri de pacienți ar putea avea nevoie de doze și mai mari de vitamina D pentru activitate anti-tumorală”, au spus cercetătorii. Ei au avertizat, totuși, că dozele mari de vitamina D nu ar trebui luate decât în contextul unui studiu clinic.
Studiul și concluziile sale sunt „extrem de importante”, a spus Ng, deoarece „identifică un agent rentabil, sigur și ușor accesibil ca un potențial nou tratament pentru cancerul colorectal metastatic. Prin urmare, acest lucru ar putea avea un impact mare și de anvergură la nivel global, indiferent de statutul socioeconomic al pacientului sau de resursele unei țări.”
Cercetarea a fost susținută de subvențiile Institutului Național al Cancerului P50CA127003, R01CA205406 și R01CA118553; un Gloria Spivak Faculty Advance Award; un Premiu Prietenii Dana-Farber Cancer Institute; Fondul Proiect P; Consano, Pharmavite LLC și Genetech.
Dr. Ng raportează granturi de la Institutul Național al Cancerului, granturi și sprijin non-financiar de la Pharmavite, granturi de la Genentech și granturi de la Consano în timpul desfășurării studiului; granturi și sprijin nefinanciar de la Pharmavite, taxe personale de la Genentech, taxe personale de la Lilly, granturi de la Gilead Sciences, granturi și taxe personale de la Tarrex Biopharma, taxe personale de la Bayer, taxe personale de la Seattle Genetics, granturi de la Celgene și granturi de la Trovagene în afara lucrării depuse.
DE Richard Saltus Comunicarea Institutului de Cancer Dana-Farber
DATA17 august 2021
Consumul de cantități mai mari de vitamina D – în principal din surse alimentare – poate ajuta la protejarea împotriva dezvoltării cancerului colorectal cu debut tânăr sau a polipilor de colon precancerosi, potrivit primului studiu care a arătat o astfel de asociere.
Studiul, publicat recent online în revista Gastroenterology , de către oamenii de știință de la Dana-Farber Cancer Institute , Harvard TH Chan School of Public Health și alte instituții, ar putea conduce la recomandări pentru un aport mai mare de vitamina D ca o completare ieftină a testelor de screening. ca strategie de prevenire a cancerului colorectal pentru adulții sub 50 de ani.
În timp ce incidența generală a cancerului colorectal a scăzut, cazurile au crescut la adulții mai tineri – o tendință îngrijorătoare care încă nu a fost explicată. Autorii studiului, inclusiv co-autori seniori Kimmie Ng de la Dana-Farber și Edward Giovannucci de la TH Chan School, au remarcat că aportul de vitamina D din surse alimentare cum ar fi peștele, ciupercile, ouăle și laptele a scăzut în trecut. câteva decenii. Există tot mai multe dovezi ale unei asocieri între vitamina D și riscul de mortalitate prin cancer colorectal. Cu toate acestea, înainte de studiul actual, nicio cercetare nu a examinat dacă aportul total de vitamina D este asociat cu riscul de cancer colorectal cu debut tânăr.
„Vitamina D are activitate cunoscută împotriva cancerului colorectal în studiile de laborator. Deoarece deficiența de vitamina D a crescut constant în ultimii câțiva ani, ne-am întrebat dacă acest lucru ar putea contribui la creșterea ratelor de cancer colorectal la persoanele tinere”, a spus Ng, director al Centrului de Cancer Colorectal Young-Onset de la Dana-Farber . „Am descoperit că aportul total de vitamina D de 300 UI pe zi sau mai mult – aproximativ echivalent cu trei 8 oz. pahare de lapte – a fost asociat cu un risc cu aproximativ 50% mai mic de a dezvolta cancer colorectal cu debut tânăr.”
Rezultatele studiului au fost obținute prin calcularea aportului total de vitamina D – atât din surse alimentare, cât și din suplimente – a 94.205 femei care au participat la Nurses’ Health Study II (NHS II). Acest studiu este un studiu prospectiv de cohortă de asistente cu vârsta cuprinsă între 25 și 42 de ani, care a început în 1989. Femeile sunt urmate la fiecare doi ani de chestionare privind demografie, dietă și factori de stil de viață, precum și informații medicale și alte informații legate de sănătate. Cercetătorii s-au concentrat pe un obiectiv primar – cancerul colorectal cu debut tânăr, diagnosticat înainte de vârsta de 50 de ani. Ei au întrebat, de asemenea, pe un chestionar de urmărire, dacă au avut o colonoscopie sau sigmoidoscopie în care au fost găsiți polipi colorectali (care pot fi precursori ai cancerului colorectal).
Întărește sistemul imunitar prin activarea celulelor T care atacă celulele canceroase
Din 1991 până în 2015, cercetătorii au documentat 111 cazuri de cancer colorectal cu debut tânăr și 3.317 polipi colorectali. Analiza a arătat că aportul total mai mare de vitamina D a fost asociat cu un risc semnificativ redus de cancer colorectal cu debut precoce. Aceeași legătură a fost găsită între aportul mai mare de vitamina D și riscul de polipi de colon detectați înainte de vârsta de 50 de ani.
Asocierea a fost mai puternică pentru vitamina D dietetică – în principal din produse lactate – decât pentru suplimentele de vitamina D. Autorii studiului au spus că descoperirea s-ar putea datora întâmplării sau unor factori necunoscuți care nu sunt încă înțeleși.
Interesant este că cercetătorii nu au găsit o asociere semnificativă între aportul total de vitamina D și riscul de cancer colorectal diagnosticat după vârsta de 50 de ani. Descoperirile nu au putut explica această inconsecvență, iar oamenii de știință au spus că sunt necesare cercetări suplimentare într-un eșantion mai mare pentru a determina dacă efectul protector al vitaminei D este de fapt mai puternic în cancerul colorectal cu debut tânăr.
În orice caz, anchetatorii au concluzionat că aportul total mai mare de vitamina D este asociat cu riscuri scăzute de cancer colorectal cu debut tânăr și precursori (polipi). „Rezultatele noastre susțin în continuare că vitamina D poate fi importantă la adulții mai tineri pentru sănătate și, eventual, prevenirea cancerului colorectal”, a spus Ng. „Este esențial să înțelegem factorii de risc care sunt asociați cu cancerul colorectal cu debut tânăr, astfel încât să putem face recomandări informate despre dietă și stil de viață, precum și să identificăm persoanele cu risc ridicat pe care să le țintim pentru un screening mai devreme.”
Studiul a fost finanțat de subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate din SUA și de la Departamentul de Apărare, de la American Cancer Society Mentored Research Scholar Grant și de Project P Fund.
Dezvăluirile lui Ng includ finanțarea cercetării de la Pharmavite, Revolution Medicines, Janssen și Evergrande Group; Consilii consultative pentru Array Biopharma, Seattle Genetics și BiomX; și consultanță pentru X-Biotix Therapeutics.
Scop: Scopul acestui studiu este de a evalua asocierea nivelurilor de 25-hidroxi vitamina D din sânge cu mase fibrochistice ale sânilor și modele ale sânilor. Materiale și metode: Studiul a inclus 612 pacienți care s-au prezentat cu plângeri ale sânilor sau au trimis pentru screening de rutină în perioada 2018-2021 și li s-a solicitat să efectueze examinări cu ecografie mamară (USG) și mamografie (MG). Pacienții au fost împărțiți în două grupuri; grupul 1 a fost format din femei cu masă fibrochistică (BI-RADS 2-3) iar grupul 2 a fost format din femei fără masă mamara (BI-RADS 1). Aceste două grupuri au fost comparate în funcție de vârstă, USG la sân, rezultatele MG și nivelurile de 25-hidroxi vitamina D din sânge. Rezultate: Din cei 612 pacienți, 310 (51%) aveau masă fibrochistică în sâni, în timp ce 302 (49%) aveau sâni normali. Vârsta medie a ambelor grupuri a fost similară. Cei cu masă fibrochistică la sân au avut niveluri mai scăzute de vitamina D și densitate mai mare a sânilor decât grupul de control. Grupul cu densitate mai mare a sânilor a avut niveluri mai scăzute de vitamina D și a existat o corelație negativă între nivelul de vitamina D și densitatea sânilor. densitate și niveluri mai scăzute de vitamina D decât femeile fără masă de sân.
În această revizuire retrospectivă transversală a nivelurilor serice de 25(OH)D la 544 de copii, copiii nou diagnosticați cu cancer ( n = 136) au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D la diagnosticare decât cei ce se potrivesc ca vârsta, sex și rasa lor fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA ( n = 408). Diferențele semnificative au fost evidente: copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D, copiii de culoare au prezentat niveluri mai mari de insuficiență, iar copiii de culoare au fost cei mai deficienți.
Abstract
Copiii cu cancer au un risc mai mare de îngrijorare cu vitamina D din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer. Acest studiu retrospectiv, aprobat de IRB, cu potrivire caz-control, al copiilor cu și fără cancer, a inclus trei categorii de rasă: negru, altul și caucazian. Acesta este primul studiu care compară direct nivelurile serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) și starea la pacienții pediatrici cu cancer nou diagnosticați, cu copii fără cancer de vârstă, sex și rasă din aceeași regiune geografică. din SUA, toți fiind liberi de alte condiții care au un impact negativ asupra nivelurilor de 25(OH)D. Au fost efectuate regresii logistice ordinale univariabile și multivariabile. La cei 544 de copii (vârsta medie de 8,5 ani, 53% femei), au existat 136 de copii nou diagnosticați cu cancer și 408 de control non-cancer potriviți. Nivelurile serice de 25(OH)D la diagnosticul de cancer au fost mai mici (22,4 ng/ml) decât la martori (30,1 ng/ml;p < 0,0001). Diferențele au persistat între rasă ( p < 0,001) și vârstă ( p < 0,001), dar nu și sex. Copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D. Doar 18,4% dintre copiii cu cancer au avut niveluri suficiente. Copiii de culoare cu cancer au avut cea mai mare rată de deficiență (39%). Diferențele de rasă au fost evidente: copiii de culoare (altele și negru) au prezentat niveluri mai mari de insuficiență; copiii de culoare erau cei mai deficienți.
1. Introducere
Deficiența de vitamina D este o problemă de sănătate pentru copiii din întreaga lume [ 1 ]. Insuficiența vitaminei D a fost raportată la 42% până la 61% dintre adolescenții sănătoși din SUA [ 2 , 3 ] și, în ultimele câteva decenii, nivelurile de vitamina D au scăzut la copiii sănătoși din SUA [ 4 ]. Motivele sugerate pentru această tendință includ mai puțin timp petrecut în aer liber, aportul redus de alimente fortificate cu vitamina D și utilizarea crescută a cremelor solare [ 4 , 5 ]. Clasificarea nivelurilor și recomandărilor de vitamina D s-a schimbat, de asemenea, de-a lungul anilor, iar clasificarea nivelurilor deficitare, insuficiente și suficiente variază în prezent între organizațiile profesionale [ 6 , 7 ].
Rolul vitaminei D în sănătate și prevenirea bolilor a fost din ce în ce mai recunoscut, cu un interes deosebit pentru rolul său în cancer [ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]. Vitamina D are efecte ample în organism, având un rol în funcția imunitară și procesele celulare, inclusiv proliferarea, diferențierea, apoptoza și angiogeneza [ 13 , 14 , 15 , 16 ]. Receptorii de vitamina D sunt exprimați în majoritatea celulelor din organism și au fost observați în celulele canceroase [ 17]. Unele tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân și cel pulmonar, au gene mutante care provoacă o subexpresie a receptorilor de vitamina D, ceea ce duce la slăbirea căilor de semnalizare a vitaminei D [ 18 ]. Vitamina D poate avea un efect protector împotriva mai multor tipuri de cancer la adulți, inclusiv de colon, sân, prostată, colorectal și ovarian [ 11 ], iar un risc scăzut de cancer a fost raportat cu suplimentarea cu vitamina D [ 19 ]. Înțelegerea noastră asupra rolului vitaminei D atât în cancerul la adulți, cât și în cel pediatric continuă să evolueze.
Copiii cu cancer sunt expuși unui risc mai mare pentru un status de vitamina D compromis decât populația generală din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer [10 , 16 , 20 , 21 ]. Starea de vitamina D compromisă are un efect dăunător asupra densității minerale osoase (DMO), un efect cunoscut al terapiei cancerului pentru supraviețuitorii de cancer în copilărie [ 10 , 22 , 23 , 24 , 25 ]. Au fost raportate rate generale mai scăzute de supraviețuire la un an la copiii care au avut transplant de celule stem și care au avut niveluri scăzute de vitamina D [ 26 ].
În timp ce starea de vitamina D la copiii cu multe tipuri de cancer a fost examinată în numeroase studii, starea de vitamina D la copii la momentul diagnosticului a fost descrisă doar recent [ 16 , 27 , 28 , 29 ]. Modelele studiilor, dimensiunile eșantioanelor și parametrii de măsurare ai acestor rapoarte variază și niciunul nu a utilizat un design de studiu caz-control. În plus, celelalte studii nu au exclus în mod specific comorbiditățile care ar putea avea un impact negativ asupra stării vitaminei D.
În acest studiu, (1) descriem starea vitaminei D la momentul diagnosticării cancerului pediatric prin examinarea nivelurilor serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) la copiii nou diagnosticați cu cancer și le comparăm cu 25(OH)D. nivelurile de la un grup de egali fără cancer de vârstă, rasă și sex din aceeași regiune geografică a SUA și (2) examinează starea vitaminei D în funcție de vârstă, sex și rasă în cadrul și între grupuri.
Designul studiului a fost un studiu retrospectiv, comparat caz-control, al copiilor cu cancer nou diagnosticat și al copiilor fără cancer, folosind informații obținute clinic. Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțional Nemours (protocolul 802368, aprobat la 30.10.15). Toate datele au fost extrase din fișele medicale electronice ale copiilor tratați la centrul nostru de îngrijire terțiară pediatrică situat în regiunea atlantică mijlocie a Statelor Unite (latitudine 39,7 grade nord) între ianuarie 2012 și ianuarie 2018. Datele au fost preluate printr-un depozit de date. căutarea EMR-ului nostru folosind codurile ICD-9 pentru cancerele pediatrice văzute la instituția noastră.tabelul 1enumeră diagnosticele de cancer incluse.
tabelul 1
Diagnosticele de cancer incluse în căutarea în depozitul de date după codurile ICD-9.
Toți copiii au avut niveluri serice de 25(OH)D extrase ca parte a îngrijirii clinice. Cei cu diagnostice oncologice au avut niveluri de 25(OH)D trase în decurs de 2 luni de la diagnostic. Un grup de control de copii fără cancer care au fost potriviți în funcție de vârstă, rasă și sex cu copiii cu cancer au fost identificați din aceeași instituție și perioadă de timp. Fiecare pacient oncologic a fost potrivit pentru vârstă, rasă și sex cu trei pacienți non-oncologic. Cele două grupuri au avut o distribuție sezonieră similară a rezultatelor 25(OH)D.
Excluderile pentru ambele grupuri au inclus următoarele: (1) utilizarea medicamentelor care ar putea afecta starea vitaminei D (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, primidonă, rifampină, consum cronic de laxative, colestiramină și corticosteroizi); (2) antecedente de diagnostice care pot influența starea vitaminei D, inclusiv afecțiuni gastrointestinale, malabsorbtive, inflamatorii cronice, renale sau hepatice (tabelul 2); și (3) suplimentarea cu vitamina D în decurs de 6 luni înainte de nivelul seric de 25(OH)D.
Datele colectate au inclus vârsta, sexul, rasa, diagnosticele/antecedentele medicale și medicamentele curente. Rasa a fost definită ca caucaziană, neagră sau „altfel” (hispanici non-albi, asiatici și nativi americani). Toate nivelurile de 25(OH)D au fost procesate în același laborator, utilizând același test și reflectate în ng/mL. Recomandările Societății Endocrine au fost folosite pentru a clasifica starea vitaminei D [ 6 ].
Datele au fost grupate după tipul de pacient: oncologie versus grupul de control; apoi după rasă, sex și vârstă; și prin clasificarea nivelurilor serice de 25(OH)D.
2.3. Analiza datelor
Variabilele de studiu au fost rezumate mai întâi după tipul de pacient (oncologie vs. control), apoi după rasă, sex și vârstă. Nivelurile de 25(OH)D și categoriile ordinale de deficit, insuficient și suficient (clasificări ale Societății Endocrine) [ 6] au fost rezumate după tipul și caracteristica pacientului (rasă, sex și vârstă). Media și abaterea standard au fost calculate și utilizate pentru a rezuma variabilele continue și numărările, iar procentele au fost utilizate pentru variabilele categoriale. Testul t cu două eșantioane, analiza unidirecțională a varianței (ANOVA), regresia simplă, testul chi-pătrat și regresia logistică ordinală univariabilă au fost utilizate, după caz, pentru a evalua asocierea (neajustată) dintre rezultat (25( OH)D ca variabilă continuă și ordinală) și tipurile și caracteristicile pacientului. O analiză a covarianței (ANCOVA) a fost utilizată pentru a compara media 25(OH)D între tipurile de pacienți după controlul pentru rasă, sex și vârstă. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. O regresie logistică ordinală a fost utilizată pentru a determina asocierea tipurilor de pacienți cu deficiența de 25(OH)D. Ipotezele modelului au fost verificate înainte de analiză. Toate testele au fost cu două cozi cu un nivel de semnificație de 0,05. Pentru analiza datelor au fost utilizate pachetele software statistice SPSS versiunea 22 (IBM, Armonk, NY, SUA) și R versiunea 3.5.2.
3. Rezultate
Un total de 544 de copii au fost incluși în studiu: 136 cu cancer nou diagnosticat (68 de femei) și 408 copii din grupul de control de vârstă, rasă și sex. Vârstele medii au fost de 8,5 ani pentru grupul de oncologie și 8,4 ani pentru grupul de control (Tabelul 3). Vârstele au variat de la 1 lună la 19,8 ani. Grupul cuprindea 62% caucazieni, 18% negri și 19% „alte” rase (Tabelul 4). Nu au existat diferențe de rasă, sex sau vârstă între grupul oncologic și cel de control (Tabelul 5). În ansamblu, vârsta a fost corelată cu nivelurile de 25(OH)D ( p < 0,001).
Tabelul 3
Nivelurile serice de 25(OH)D la copiii cu și fără cancer, grupate după rasă și sex.
25(OH)D = 25-hidroxi vitamina D; POR = cote proporționale; CI = interval de încredere; ref = referință; SEM = eroarea standard a mediei.
3.1. Comparații în cadrul grupului
S-au observat diferențe în serul 25(OH)D între copiii caucazieni și cei de culoare ( p <0,0001), și caucazieni și „altele” ( p = 0,001), dar nu și între copiii de culoare și copiii din „alte” rase ( p = 0,896) . Nu au fost observate diferențe în nivelurile medii de 25(OH)D între bărbați și femei în general ( p = 0,422) și nu au existat diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D între bărbați și femei în cadrul fiecărei categorii rasiale: caucazian ( p = 0,036), negru ( p = 0,458) și „altul” ( p = 0,495).
3.2. Oncologie versus niveluri de control 25(OH)D în funcție de variabilă
Nivelurile medii serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu oncologie nou diagnosticați, comparativ cu grupul de control, cu valori medii de 22,4 (±8,7) ng/mL și, respectiv, 30,1 (±10,7) ng/mL ( p < 0,0001) (figura 1,Tabelul 3). Diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D au fost observate în funcție de vârstă ( p < 0,0001) și de rasă ( p < 0,005), dar nu și de sex, la copiii cu cancer în comparație cu copiii fără cancer. Dintre copiii cu cancer, copiii negri au avut cele mai scăzute niveluri serice de 25(OH)D (18,4 ng/mL), urmați de copiii din categoria de rasă „altă” (21,9 ng/mL); Copiii caucazieni au avut cele mai ridicate niveluri (23,8 ng/ml) (Figura 2,Tabelul 3). Cele mai ridicate niveluri de vitamina D pentru toți copiii au fost observate în grupul de control caucazian non-oncologic (31,8 ng/mL). Pe baza analizelor de regresie, pe măsură ce vârsta a crescut, nivelurile de 25(OH)D au scăzut. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. După ajustarea în funcție de rasă, diferența dintre nivelurile serice de 25(OH)D între grupul de oncologie și grupul de control a persistat pentru rasă și vârstă (Tabelul 5).
Nivelurile serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai mici ( p < 0,0001) la copiii nou diagnosticați cu cancer decât la copiii fără cancer. * p < 0,05.
Nivelurile medii de 25(OH)D serice diferă între copiii cu și fără cancer și între rase, caucazienii având cele mai înalte niveluri. * p < 0,05.
3.3. Clasificarea statutului 25(OH)D
Conform recomandărilor Societății Endocrine, clasificările serice ale nivelului de vitamina D 25(OH) sunt deficitare (<20 ng/mL), insuficiente (20-29 ng/mL) și suficiente (30-100 ng/mL) [ 6 ]. Dintre toți copiii cu cancer, 18% au avut un nivel suficient de 25(OH)D, în timp ce 49% dintre controalele non-oncologice au avut un nivel suficient; 82% dintre copiii cu cancer au fost fie deficienți, fie insuficienți, 40% fiind deficienți (Tabelul 5). Grupul de control a demonstrat un nivel de 52% deficitar sau insuficient, 15% fiind deficitar (Tabelul 5).
La examinarea după rasă, copiii caucazieni au avut cel mai mare nivel de suficiență 25(OH)D (47,1%) (Tabelul 5) și cele mai mari niveluri medii de 25(OH)D atât în grupul de cancer, cât și în grupul de control (Tabelul 3). Copiii de culoare au avut cel mai mare nivel de deficiență, apărând la 39% dintre copii, comparativ cu 23% dintre copiii de „alte” rase și 15% dintre copiii caucazieni (Tabelul 5). Copiii de rasă „alte” au avut cea mai mare rată de insuficiență (48,1%). Copiii cu cea mai mare incidență de sub niveluri suficiente de 25(OH)D au fost copiii de „alte” rase (71,2%), urmați de copiii de culoare (67%) și caucazieni (52,9%) (Tabelul 5).
În acest studiu, am descoperit că copiii cu cancer nou diagnosticat au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D în comparație cu un grup de copii de vârstă, sex și rasă fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA și eșantionați cu aceeași sezonalitate a măsurilor. Acest studiu este unul dintre puținele care s-au concentrat pe starea vitaminei D în momentul diagnosticării oncologice și este unic datorită designului de studiu caz-control, în care fiecare pacient oncologic a fost asociat cu trei pacienți non-oncologici pentru vârstă, rasă, și sex, adăugând la corpul de dovezi care descriu statutul de vitamina D compromis la copiii nou diagnosticați cu cancer. Deoarece acesta a fost un studiu retrospectiv care a folosit un eșantion de confort de pacienți clinici, grupul nostru de control a fost format din pacienți cărora li s-a verificat clinic vitamina D seric. Prin urmare, probabil a existat o îngrijorare cu privire la starea vitaminei D, astfel încât acest grup ar fi putut fi expus un risc mai mare pentru niveluri suboptime de vitamina D. În ciuda acestei posibilități, nivelul mediu de 25(OH)D pentru grupul de control a fost de 30,1 ng/mL, ceea ce este peste media de 27,24 ng/mL raportată la copiii din SUA de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [30 ]. Diferențele de 25(OH)D seric între copiii cu cancer și cei fără cancer au persistat în funcție de rasă și vârstă, dar nu de sex. După analize multivariabile și univariabile au persistat diferențele dintre cei cu și fără diagnostic oncologic.
Nivelul mediu de 25(OH)D de 22,5 (±8,7) ng/mL la copiii nou diagnosticați cu cancer în acest studiu a fost scăzut, similar cu valorile medii raportate de Aristizabal și colab. [ 29 ] (27,5 [+/-12,1] ng/mL) şi Genc şi colab. [ 27 ] (16,75 ng/mL). În studiul nostru nu au fost observate diferențe ale nivelurilor de 25(OH)D în funcție de sex, ceea ce este în concordanță cu constatările similare din mai multe studii care evaluează nivelurile de vitamina D la copiii nou diagnosticați cu cancer [ 27 , 28 , 31 ]], iar acest lucru a fost valabil și atunci când sexul a fost evaluat în funcție de rasă în studiul nostru. În studiul nostru s-au observat niveluri semnificativ diferite de 25(OH)D în funcție de rasă, ceea ce era de așteptat având în vedere că diferențele în statutul vitaminei D în funcție de rasă și etnie au fost descrise atât în studiile populației mari [ 3 , 4 , 32 ], cât și la copiii cu noutăți. cancer diagnosticat [ 29 , 33 ]. Diferiți factori, inclusiv socioeconomici sau biologici, sau ambii, pot contribui la aceste diferențe. Un studiu recent a raportat niveluri serice de 25(OH)D semnificativ mai scăzute la copiii hispanici, comparativ cu cei albi non-hispanici [ 29 ].]. Nu am evaluat etnia în studiul nostru. Deoarece rasa a avut o interacțiune atât de puternică în analizele noastre, am inclus rasa în modelul nostru pentru analizele multivariabile. După analize univariabile și multivariabile, diferențele de rasă au persistat, cu diferențe semnificative în nivelurile de vitamina D între copiii caucaziani și cei de culoare, și copiii caucaziani și „alte” rase. Nu s-au observat diferențe între copiii de culoare și „alte” rase, posibil din cauza dimensiunilor mici ale eșantionului din acele grupuri.
Pe baza analizelor de regresie, am observat o relație inversă între vârstă și nivelurile serice de 25(OH)D: odată cu creșterea în vârstă, nivelurile serice de vitamina D au scăzut. Un efect de vârstă a fost descris în populația generală din SUA [ 32 ] și în alte studii asupra copiilor care sunt nou diagnosticați cu cancer [ 16 , 29 , 31 , 34 , 35 ] prin care copiii mai mici au niveluri serice mai ridicate de 25(OH)D și copiii mai mari au un risc mai mare de deficit de vitamina D. Acest lucru se poate datora parțial modificărilor în alegerile dietetice și expunerii diferite la soare legate de modul în care este petrecut timpul și stilul de îmbrăcăminte pe măsură ce copiii se maturizează [ 36 , 37 ].
Rapoartele privind incidența deficienței și insuficienței vitaminei D la copiii cu cancer folosesc standarde diferite pentru clasificare; standardele Institutului de Medicină diferă de cele ale Societății Endocrine, deoarece au fost create în scopuri diferite. Cu toate acestea, aplicarea acestor standarde diferite poate face o comparație directă a rapoartelor provocatoare. În plus, nivelurile de 25(OH)D la populațiile sănătoase variază pe tot globul și sunt influențate de practicile de fortificare a nutrienților din țări, disponibilitatea aprovizionării cu alimente, practicile alimentare regionale și religioase, pigmentarea pielii și expunerea la soare din cauza latitudinii, utilizarea cremelor de protecție solară și practici vestimentare geografice și religioase care limitează expunerea pielii la razele UV.
Am descoperit că 40% dintre copiii nou diagnosticați cu cancer aveau niveluri serice de 25(OH)D la un nivel deficitar (<20 ng/mL), conform recomandărilor Societății Endocrine, și 42% au fost insuficiente (20-29 ng/mL). ml). Această constatare este similară cu cea a lui Helou și colegii [ 31 ], care au raportat niveluri serice de 25(OH)D mai mici de 20 ng/mL la 43% dintre cei 89 de copii la o latitudine similară (37° N) cu studiul nostru ( 39,7° N) în estul Statelor Unite și cu o proporție similară de băieți și fete (42% femei față de 43% femei), deși demografia rasială diferă. În mod similar, într-un alt studiu din SUA pe 163 de copii cărora li s-a verificat nivelul seric de 25(OH)D la momentul diagnosticării cancerului, 32% dintre copii aveau deficiență [ 29 ].
În afara SUA, ratele raportate ale deficitului de 25(OH)D la copii în momentul diagnosticării cancerului sunt mai mari, ceea ce reflectă ratele globale ale deficitului de vitamina D [ 38 ]. Într-un studiu turcesc pe 86 de copii cu un nou diagnostic de cancer, s-a constatat că 63% au deficit de 25(OH)D (<20 ng/mL) [ 27 ]. Jackmann şi colab. [ 35 ] a folosit niveluri diferite de clasificare pentru 25(OH)D seric pentru cei 295 de copii suedezi al căror nivel de 25(OH)D a fost verificat la diagnosticul de cancer, dar reclasificarea conform ghidurilor Societății Endocrine a produs o rată de deficiență de 72,9%. Această rată mai mare decât cea observată în studiul nostru este în acord cu un raport de 42 de copii din Turcia în care 79% erau deficienți [ 28]. Acest nivel mai ridicat al deficienței de vitamina D a fost descris într-o revizuire sistematică și o meta-analiză care examinează prevalența și posibilele cauze ale deficienței de vitamina D la copiii cu cancer, în care autorii notează o prevalență mai mare a deficienței și insuficienței de vitamina D în Europa, comparativ cu SUA [ 16 ].
O limitare a acestui studiu este designul retrospectiv, care nu a permis evaluarea stării nutriționale generale a subiecților. În plus, nu am putut evalua suplimentele cu vitamine sau minerale, sau ambele, dincolo de ceea ce a fost înregistrat în fișele medicale electronice. În special la copiii nou diagnosticați cu cancer, starea nutrițională variabilă ar fi putut contribui la un număr mai mare de copii cu niveluri suboptime de 25(OH)D seric în comparație cu controalele non-oncologice. Nu am abordat analiza noastră a acestor date dintr-o perspectivă socioeconomică sau prin gruparea datelor după tipuri specifice de cancere, inclusiv tumori solide versus leucemie/limfom. Acești factori sunt zone suplimentare pentru explorare ulterioară. Studiul nostru este limitat la regiunea mid-Atlantică a SUA și, prin urmare, nu este reprezentativ pentru toți copiii sau populația generală de copii din SUA. Nu am fost capabili să evaluăm starea medicală generală a subiecților la momentul evaluării 25(OH)D. Am limitat participanții la cei care aveau niveluri de vitamina D extrase în decurs de 2 luni de la diagnostic; majoritatea (85%) au avut niveluri de vitamina D extrase în decurs de 1 lună de la diagnostic. Am exclus, de asemenea, pacienții cu afecțiuni medicale cunoscute sau suspectate și pe cei care iau medicamente care ar putea afecta nivelurile serice de 25(OH)D. Este posibil ca acești copii să fi avut alte probleme necunoscute sau nediagnosticate care le-ar fi putut afecta starea de vitamina D. În cele din urmă, populația studiului nostru a inclus diferite demografii, care au generat dimensiuni limitate ale eșantionului pentru copiii non-caucazieni.
Acest studiu arată că copiii cu cancer de toate rasele au demonstrat niveluri serice de 25(OH)D semnificativ mai scăzute la diagnostic decât colegii lor non-oncologici de vârstă, sex și rasă. Pacienții de culoare prezentau un risc mai mare de insuficiență de vitamina D, copiii de culoare prezentând cel mai mare risc. Semnificația acestei descoperiri în raport cu dezvoltarea sau progresia cancerului este neclară, dar merită investigată în continuare.
5. Concluzii
Această lucrare se adaugă la dovezile tot mai mari că copiii nou diagnosticați cu cancer prezintă un risc mai mare de a avea un statut de vitamina D compromis și subliniază importanța evaluării prompte a nivelurilor de 25(OH)D atunci când un copil este diagnosticat cu cancer. Din cauza acestor constatări și a altor studii similare, instituțiile care îngrijesc copiii cu cancer încep să ia în considerare și să evalueze implementarea testării vitaminei D în momentul diagnosticării ca parte a îngrijirii standard [ 39 ].]. În cadrul propriului nostru sistem de îngrijire a sănătății pediatrice, am observat practici diferite în ceea ce privește testarea vitaminei D la momentul diagnosticării cancerului la copii. Implementarea unei căi de îngrijire, inclusiv testarea serului 25(OH)D la un diagnostic de cancer, va permite identificarea promptă a pacienților care necesită o corecție a deficienței sau insuficienței vitaminei D pentru a îmbunătăți sănătatea pacientului și răspunsul la tratament și pentru a ajuta prevenirea problemelor cunoscute de sănătate a oaselor pe care le dezvoltă adesea copiii cu cancer.
Acest studiu arată că copiii cu cancer de toate rasele au demonstrat niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D la diagnostic decât colegii lor non-oncologici de vârstă, sex și rasă. Factorii de risc pentru starea compromisă de 25(OH)D au fost vârsta mai înaintată și diagnosticul de cancer. Pacienții de culoare au prezentat o incidență mai mare a insuficienței de vitamina D, iar copiii negri au avut cel mai mare nivel de deficiență. Semnificația acestei descoperiri în raport cu dezvoltarea sau progresia cancerului este neclară, dar merită investigată în continuare.
Conceptualizare: MF, SB și HHK; scriere—pregătirea proiectului original: MF și HHK; scriere — revizuire și editare: MF, AS, SB, JH și HHK; curatarea datelor: HHK și AS; analiza formală: JH; MF și HHK au acces la toate datele și își asumă responsabilitatea pentru acuratețea și integritatea datelor. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțional Nemours (protocolul 802368, aprobat la 30 octombrie 2015).
Comitetul de revizuire instituțională Nemours a stabilit că acest studiu este „cercetare care nu implică un risc mai mare decât minim, conform 45CFR46.404 și 21CFR50.51”, iar cerința de obținere a consimțământului informat/permisiunii părinților și a consimțământului și autorizarea pentru utilizarea și dezvăluirea informațiilor de sănătate protejate este renuntat pe baza reglementarilor federale aplicabile.
Munns CF, Shaw N., Kiely M., Specker BL, Thacher T., Ozono K., Michigami T., Tiosano D., Mughal MZ, Mäkitie O., et al. Recomandări de consens global privind prevenirea și gestionarea rahitismului nutrițional. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101 :394–415. doi: 10.1210/jc.2015-2175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Gordon CM, Feldman HA, Sinclair L., Williams AL, Kleinman PK, Perez-Rossello J., Cox JE Prevalența deficienței de vitamina D la sugarii și copiii mici sănătoși. Arc. Pediatr. Adolesc. Med. 2008; 162 :505–512. doi: 10.1001/archpedi.162.6.505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Kumar J., Muntner P., Kaskel FJ, Hailpern SM, Melamed ML Prevalență și asocieri ale deficienței de 25-hidroxivitamina D la copiii din SUA: NHANES 2001–2004. Pediatrie. 2009; 124 :e362–e370. doi: 10.1542/peds.2009-0051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Ginde AA, Liu MC, Camargo CA, Jr. Diferențele demografice și tendințele insuficienței vitaminei D în populația SUA, 1988–2004. Arc. Intern. Med. 2009; 169 :626–632. doi: 10.1001/archinternmed.2008.604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Wagner CL, Greer FR, Academia Americană de Pediatrie Secțiunea pentru alăptare. Comitetul Academiei Americane de Pediatrie pentru Nutriție Prevenirea rahitismului și a deficienței de vitamina D la sugari, copii și adolescenți. Pediatrie. 2008; 122 :1142–1152. doi: 10.1542/peds.2008-1862. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM, Endocrine Society Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: un ghid de practică clinică a Societății Endocrine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 :1911–1930. doi: 10.1210/jc.2011-0385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Comitetul Institutului de Medicină (SUA) pentru a revizui aporturile de referință dietetice pentru vitamina D și calciu. În: Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editori. Aporturile de referință dietetice pentru calciu și vitamina D. National Academies Press; Washington, WA, SUA: 2011. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Drake MT, Maurer MJ, Link BK, Habermann TM, Ansell SM, Micallef IN, Kelly JL, Macon WR, Nowakowski GS, Inwards DJ și colab. Insuficiență de vitamina D și prognostic în limfomul non-Hodgkin. J. Clin. Oncol. 2010; 28 :4191–4198. doi: 10.1200/JCO.2010.28.6674. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Díaz L., Díaz-Muñoz M., García-Gaytán AC, Méndez I. Efectele mecanice ale calcitriolului în biologia cancerului. Nutrienți. 2015; 7 :5020–5050. doi: 10.3390/nu7065020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Duncan CN, Vrooman L., Apfelbaum EM, Whitley K., Bechard L., Lehmann LE Deficit de 25-hidroxi vitamina D în urma transplantului de celule stem hematopoietice pediatrice. Biol. Transplant de măduvă sanguină. 2011; 17 :749–753. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M., Newmark H., Mohr SB, Holick MF Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. A.m. J. Sănătate Publică. 2006; 96 :252–261. doi: 10.2105/AJPH.2004.045260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Ma Y., Trump DL, Johnson CS Vitamina D în tratamentul combinat al cancerului. J. Cancer. 2010; 1 :101–107. doi: 10.7150/jca.1.101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Holick MF Pandemia de deficit de vitamina D: Abordări pentru diagnostic, tratament și prevenire. Rev. Endocr. Metab. dezordine. 2017; 18 :153–165. doi: 10.1007/s11154-017-9424-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Giammanco M., Di Majo D., La Guardia M., Aiello S., Crescimannno M., Flandina C., Tumminello FM, Leto G. Vitamin D in cancer chemoprevention. Farmacia. Biol. 2015; 53 :1399–1434. doi: 10.3109/13880209.2014.988274. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Iniesta RR, Rush R., Paciarotti I., Rhatigan E., Brougham F., McKenzie J., Wilson D. Revizuire sistematică și meta-analiză: Prevalența și posibilele cauze ale deficienței și insuficienței vitaminei D la pacienții cu cancer la copii. Clin. Nutr. 2016; 35 :95–108. doi: 10.1016/j.clnu.2014.12.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Jeon SM, Shin EA Explorând metabolismul și funcția vitaminei D în cancer. Exp. Mol. Med. 2018; 50 :1–14. doi: 10.1038/s12276-018-0038-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Stambolsky P., Tabach Y., Fontemaggi G., Weisz L., Maor-Aloni R., Sigfried Z., Shiff I., Kogan I., Shay M., Kalo E., et al. Modularea răspunsului la vitamina D3 de către mutantul p53 asociat cancerului. Celula canceroasă. 2010; 17 :273–285. doi: 10.1016/j.ccr.2009.11.025. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Lappe JM, Travers-Gustafson D., Davies KM, Recker RR, Heaney RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: Rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :1586–1591. doi: 10.1093/ajcn/85.6.1586. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Bhattacharya S., Verma N., Kumar A. Prevalența deficienței de vitamina D în leucemia limfoblastică acută din copilărie și asocierea acesteia cu rezultate adverse în timpul fazei de inducție a tratamentului. Nutr. Cancer. 2020; 72 :1321–1325. doi: 10.1080/01635581.2019.1679196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Simmons JH, Chow E., Koehler E., Esbenshade A., Smith L.-A., Sanders J., Friedman D. Deficit semnificativ de 25-hidroxivitamina D la copii și adolescenți supraviețuitori ai leucemiei limfoblastice acute: Tratament cu chimioterapie comparativ cu transplantul de celule stem alogene. Pediatr. Cancer de sânge. 2011; 56 :1114–1119. doi: 10.1002/pbc.22949. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Wasilewski-Masker K., Kaste SC, Hudson MM, Esiashvili N., Mattano LA, Meacham LR Deficiențe de densitate minerală osoasă la supraviețuitorii cancerului infantil: ghiduri de urmărire pe termen lung și revizuire a literaturii. Pediatrie. 2008; 121 :e705–e713. doi: 10.1542/peds.2007-1396. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Bilariki K., Anagnostou E., Masse V., Elie C., Grill J., Valteau-Couanet D., Kalifa C., Doz F., Sainte-Rose C., Zerah M., et al. Densitate minerală osoasă scăzută și incidență mare de fracturi și deficit de vitamina D la 52 de supraviețuitori de cancer la copii. Horm. Res. Pediatr. 2010; 74 :319–327. doi: 10.1159/000313378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Cummings E., Ma J., Fernandez CV, Halton J., Alos N., Miettunen PM, Jaremko JL, Ho J., Shenouda N., Matzinger MA, et al. Fracturi vertebrale incidente la copiii cu leucemie în cei patru ani de la diagnostic. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100 :3408–3417. doi: 10.1210/JC.2015-2176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Rayar MS, Nayiager T., Webber CE, Barr RD, Athale UH Predictori ai morbidității osoase la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Pediatr. Cancer de sânge. 2012; 59 :77–82. doi: 10.1002/pbc.24040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Beebe K., Magee K., McNulty A., Stahlecker J., Salzberg D., Miller H., Mirea L., Adams R., Ngwube A. Vitamina D deficiency and outcomes in pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr. Cancer de sânge. 2018; 65 :e26817. doi: 10.1002/pbc.26817. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Genc DB, Vural S., Yagar G. Incidența și factorii asociați cu deficitul de vitamina D la copiii nou diagnosticați cu cancer. Nutr. Cancer. 2016; 68 :756–761. doi: 10.1080/01635581.2016.1180408. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Gokcebay DG, Emir L., Bayhan T., Demir HA, Özyörük D., Gunduz M., Koc N. Evaluarea oligoelementelor serice și a nivelurilor de vitamine la copiii cu cancer în primele 6 luni după diagnostic. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2018; 40 :e343–e347. doi: 10.1097/MPH.0000000000001069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Aristizabal P., Sherer M., Perdomo BP, Castelao E., Thornburg CD, Proudfoot J., Jacobs E., Newfield RS, Zage P., Roberts W., et al. Caracteristicile sociodemografice și clinice asociate cu statutul de vitamina D la pacienții cu cancer pediatric nou diagnosticați. Pediatr. Hematol. Oncol. 2020; 37 :314–325. doi: 10.1080/08880018.2020.1721629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Mansbach JM, Ginde AA, Camargo CA, Jr. Nivelurile serice de 25-hidroxivitamina D în rândul copiilor din SUA cu vârsta cuprinsă între 1 și 11 ani: Au copiii nevoie de mai multă vitamina D? Pediatrie. 2009; 124 :1404–1410. doi: 10.1542/peds.2008-2041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Helou M., Ning Y., Yang S., Irvine P., Bachmann LM, Godder K., Massey G. Deficit de vitamina d la copiii cu cancer. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2014; 36 :212–217. doi: 10.1097/MPH.0b013e31829f3754. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Herrick KA, Storandt R., Afful J., Pfeiffer CM, Schleicher RL, Gahche JJ, Potischman N. Statutul vitaminei D în Statele Unite, 2011–2014. A.m. J. Clin. Nutr. 2019; 110 :150–157. doi: 10.1093/ajcn/nqz037. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Choudhary A., Chou J., Heller G., Sklar C. Prevalența insuficienței vitaminei D la supraviețuitorii cancerului infantil. Pediatr. Cancer de sânge. 2013; 60 :1237–1239. doi: 10.1002/pbc.24403. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Rosen GP, Beebe KL, Shaibi GQ Nivelurile de vitamina D diferă în funcție de diagnosticul de cancer și scad în timp la supraviețuitorii cancerului infantil. Pediatr. Cancer de sânge. 2013; 60 :949–952. doi: 10.1002/pbc.24349. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Jackmann N., Mäkitie O., Harila-Saari A., Gustafsson J., Nezirevic Dernroth D., Frisk P. Statutul vitaminei D la copiii cu leucemie, predictorii săi și asocierea cu rezultatul. Pediatr. Cancer de sânge. 2020; 67 :e28163. doi: 10.1002/pbc.28163. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Kampman MT, Wilsgaard T., Mellgren SI Activitățile în aer liber și dieta în copilărie și adolescență se referă la riscul de SM deasupra Cercului Arctic. J. Neurol. 2007; 254 :471–477. doi: 10.1007/s00415-006-0395-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Kimm SY, Glynn N., Kriska A., Barton B., Kronsberg SS, Daniels SR, Crawford PB, Sabry ZI, Liu K. Declinul activității fizice la fetele negre și fetele albe în timpul adolescenței. N. Engl. J. Med. 2002; 347 :709–715. doi: 10.1056/NEJMoa003277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Prentice A. Deficit de vitamina D: O perspectivă globală. Nutr. Rev. 2008; 66 : S153–S164. doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00100.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Shliakhtsitsava K., Fisher ES, Trovillion EM, Bush K., Kuo DJ, Newfield RS, Thornburg CD, Roberts W., Aristizabal P. Îmbunătățirea testării și suplimentării vitaminei D la copiii cu cancer nou diagnosticat: O inițiativă de îmbunătățire a calității la Spitalul de copii Rady din San Diego. Pediatr. Cancer de sânge. 2021; 68 :e29217. doi: 10.1002/pbc.29217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Vitamina D joacă un rol important în reglarea diferitelor mecanisme homeostatice și are încă un potențial neexploatat în prevenirea și prognosticul cancerului. Doar câteva studii au fost efectuate la nivel mondial în relația nivelurilor de vitamina D la pacienții cu cancer la copii și la populația generală, dar niciunul până acum într-un cadru indian, după cunoștințele noastre.
Obiectiv:
Pentru a compara nivelurile de vitamina D dintr-un grup de copii cu cancer cu cel al populației pediatrice generale și pentru a observa diferențe în prevalența insuficienței de vitamina D și a face inferențe care decurg din variațiile demografice și terapeutice.
Materiale și metode:
Nivelurile de vitamina D au fost găsite prin test imuno-chemilumino-metric la 102 copii (51 de cazuri și 51 de control) pe o perioadă de 6 luni.
Rezultate:
Comparând nivelurile de vitamina D ale copiilor cu cancer și martorii dintr-o populație sănătoasă, am găsit o incidență crescută a insuficienței vitaminei D la copiii cu cancer (80,39%) în comparație cu martorii (50,98%) și o valoare medie a vitaminei D mult mai scăzută în cancer copii (22,8 ng/ml) în comparație cu martorii (33 ng/dl). S-a constatat, de asemenea, că copiii cu cancer peste 6 ani au avut o șansă mai mare de a dezvolta insuficiență de vitamina D ( P = 0,038) la fel ca și copiii care suferă de afecțiuni hematologice maligne ( P = 0,025).
Concluzie:
Studiul nostru a arătat o prevalență crescută a insuficienței de vitamina D la copiii cu cancer și, prin urmare, sugerăm măsurarea de rutină a nivelurilor de vitamina D la copiii cu cancer și suplimentarea ulterioară.
Vitamina D și numeroasele sale implicații asupra sănătății au reprezentat un domeniu major de cercetare în deceniile precedente, iar rezultatele acestor studii s-au dovedit a fi revelatoare, determinând necesitatea testelor de rutină ale nivelului de vitamina D atât în populația generală, cât și în rândul copiilor. cu cancer. Nivelurile de vitamina D au fost implicate în apariția unei game largi de boli, cum ar fi astmul,[ 1 , 2 , 3 ] diabetul,[ 4 , 5 , 6 ] bolile de inimă[ 5 , 7 ] și cancerul[ 6 ] s-a crezut cândva că manifestarea finală a deficienței de vitamina D era rahitismul sau osteomalacia.[ 8 , 9 ., 10 ] Deși au fost făcute mai multe studii la nivel internațional pe această temă,[ 11 , 12 , 13 , 14 ] niciunul nu a fost efectuat până acum într-o populație indiană. Scopul studiului nostru a fost de a găsi prevalența insuficienței de vitamina D la copiii cu cancer și, odată găsit, să o comparăm cu prevalența acesteia în rândul populației generale și, de asemenea, să comparăm nivelurile de vitamina D pe baza caracteristicilor precum vârsta, sexul, durata terapiei și tipul de cancer.
Concentrația de vitamina D în ser a fost măsurată din 51 de cazuri și 51 de controale pe o perioadă de 5 luni, din martie 2013 până în iulie 2013, în centrul nostru. Criteriile de includere pentru subiecți au fost copiii cu vârsta de 0-18 ani anterior sau nou diagnosticați cu malignitate și sub tratament ale căror niveluri de vitamina D au fost măsurate cel puțin o dată în timpul internării. Doar prima măsurare a 25-hidroxivitamina D (25-OH D) a fost luată în considerare și copiii care au primit suplimente au fost excluși din studiu. Criteriile de excludere au inclus și copiii de terapie pe o perioadă > 2 ani, pacienții care sufereau de o boală apărută din cauza deficitului de vitamina D și pacienții cu vârsta peste 18 ani la diagnosticare. Aprobarea studiului a fost obținută de la Comitetul de etică al Institutului.
Colectare de date
Datele demografice colectate de la subiecții noștri au inclus vârsta și sexul. Vârsta a fost înregistrată în ani și clasificată în două grupuri, cei sub 6 ani și cei peste 6 ani, așa cum se observă la populațiile sănătoase.[ 15 , 16 , 17 ] Datele au fost, de asemenea, colectate pe alte două criterii, iar pacienții au fost împărțiți în două categorii pe baza tipul de malignitate, fie diagnosticat cu leucemie/limfom sau tumori solide și, de asemenea, durata terapiei.
Evaluarea nivelului de vitamina D
Nivelurile de vitamina D 25-OH au fost evaluate prin test imuno-chemiluminometric. Probele de sânge care măsoară cel puțin 3 ml au fost depozitate într-o cutie de gheață și trimise la laborator în termen de 1 oră de la recoltarea probei. Nivelurile de vitamina D 25-OH au fost alese față de nivelurile de vitamina D 1,25-OH, deoarece deficitul de vitamina D duce la creșterea nivelului hormonului paratiroidian, care crește activitatea enzimei 1α-hidroxilazei care la rândul său afectează vitamina D 1,25-OH. [ 18 , 19 ] În plus, 1,25-OH Vitamina D are un timp de înjumătățire de numai 4 ore, spre deosebire de 25-OH Vitamina D, cu un timp de înjumătățire de 2-3 săptămâni.[ 18 , 19 ] Valoarea limită pentru a defini insuficiența vitaminei D a fost <30 ng/ml, așa cum sa decis de studiile anterioare . [ 16,20 ]
analize statistice
Obiectivul principal al studiului nostru a fost stabilirea prevalenței insuficienței de vitamina D la copiii cu cancer. Datele colectate au fost analizate cu SPSS pentru Windows, versiunea 16.0, SPSS Inc., Chicago, IL, SUA. Analiza procentuală a fost utilizată pentru variabilele categorice, iar pentru variabilele continue au fost utilizate media și abaterea standard. Pentru a găsi diferența semnificativă între eșantioanele bivariate din grupuri independente a fost utilizat testul t nepereche și pentru a găsi semnificația în datele categorice a fost folosit testul Chi-pătrat. În toate instrumentele statistice de mai sus, 0,05 a fost stabilit ca valoare a probabilității sub care rezultatele au fost considerate semnificative.
Nivelurile de vitamina D la 51 de pacienți cu malignitate și 51 de martori au fost colectate folosind metoda descrisă mai sus. Diferitele caracteristici pe baza cărora au fost segregați pacienții au fost descrise întabelul 1. Vârsta medie a grupului nostru de pacienți a fost de 9,2 ani. Majoritatea pacienților aveau fie leucemie, fie limfom, dar au fost evaluați și pacienții cu tumori solide. Toți pacienții noștri erau sub terapie la momentul măsurării, dar au fost separați în două grupuri, pe baza duratei terapiei, ca fiind mai mică sau mai mare de 1 an de terapie.
tabelul 1
Caracteristicile populației studiate după nivelurile de 25-hidroxivitamina D ( n = 51)
Insuficiență de vitamina D la copiii cu cancer
În studiul nostru, am observat că prevalența subiecților cu insuficiență de vitamina D a fost de 80,39%, în timp ce prevalența insuficienței de vitamina D la martorii sănătoși a fost de 50,98%. Când s-a segregat în două grupuri în funcție de vârstă, s-a constatat că prevalența la copiii cu vârsta <6 ani a fost de 73% și la copiii cu vârsta peste 6 ani a fost de 88%.
Când au fost segregați în grupuri în funcție de nivelul deficienței de vitamina D, 5,8% dintre subiecți au fost considerați cu deficiență severă, adică având 25-OH D <10 ng/ml, 45,1% dintre subiecți au fost considerați deficienți, adică având 25-OH D > 10 dar <20 ng/ml, 29,4% dintre subiecți au fost considerați insuficienti, adică, având 25-OH D >20 dar <30 ng/ml și 19,6% dintre subiecți au avut niveluri adecvate de Vitamina D, adică >30 ng/ml . Sa constatat, de asemenea, că prevalența a fost mai mare la fete cu 90% comparativ cu băieții cu 74%. Prevalența cazurilor de leucemie/limfom a fost de 82%, iar la copiii cu tumori solide a fost de 75%. Pacienții au fost, de asemenea, împărțiți în două grupuri, pe baza duratei terapiei la momentul măsurării, fie că au primit terapie pentru mai puțin de un an sau mai mult de 1. Acest lucru este arătat întabelul 1.
Comparația nivelurilor de vitamina D la subiecții sănătoși față de pacienții cu cancer este prezentată înfigura 1iar distribuția nivelurilor de vitamina D între cazuri este prezentată înmasa 2.
Problema insuficienței și deficitului de vitamina D este larg răspândită în India, în ciuda faptului că este mai aproape de ecuator și populația generală are o expunere adecvată la lumina soarelui. Acest lucru se datorează probabil unui procent mai mare de oameni cu pielea închisă la culoare care au o penetrare insuficientă a radiațiilor ultraviolete necesare sintezei vitaminei D.[ 20 , 21 ]
S-a constatat că femeile însărcinate și care alăptează au deficit de vitamina D, în ciuda suplimentării adecvate, 73% dintre femei și 80% dintre copii (la naștere) având deficit de vitamina D.[ 22 , 23 , 24 ]
Vitamina D este o componentă esențială a metabolismului osos și mineral. Vitamina D este obținută din trei surse, lumina solară, dietă și suplimente alimentare.[ 9 , 10 , 18 , 19 ] Radiația solară ultravioletă B cu lungimea de undă de 290-315 nm pătrunde în piele și transformă 7-dehidrocolestrolul în pre-Vitamina D 3 , care este convertit rapid în vitamina D 3. [ 9 ] Copiii asiatici au nevoie de expunere la soare de 3 ori mai mare decât cantitatea recomandată pentru a menține nivelurile de vitamina D având în vedere culoarea închisă a pielii lor.[ 20 , 21 .] Principalele surse alimentare de vitamina D sunt ouăle, peștele gras, produsele lactate și carnea. Alimentele fortificate sunt, de asemenea, o sursă importantă de vitamina D.[ 25 ] Fortificarea laptelui s-a dovedit a fi o metodă eficientă, sigură și acceptabilă[ 26 ] totuși, într-un cadru precum India, unde consumul de lapte pe cap de locuitor este foarte laptele slab fortifiant ar putea să nu fie util, dar poate fi făcut în sare sau cereale. Necesitatea unui program național de fortificare a alimentelor pentru vitamina D în India a fost evidențiată într-o revizuire a lui Babu și Calvo.[ 27 ] Se postulează că pacienții pediatrici cu oncologie sunt expuși riscului de a dezvolta deficiență de vitamina D în cursul lor de tratament din cauza deficitului de vitamina D. nutriție, lipsa expunerii la soare și, de asemenea, datorită tratamentului.[ 11 , 14]
Deoarece expunerea adecvată la lumina soarelui la amiaza solară este dificil de realizat, deoarece copiii cu cancer petrec cea mai mare parte a timpului în interior, suplimentarea orală de rutină poate ajuta la prevenirea deficienței de vitamina D în acest grup.
Nivelurile serice de Vitamina D sunt direct legate de densitatea minerală osoasă, cu densitatea optimă atinsă la 40 ng/ml sau mai mult[ 28 ] Deficiența de vitamina D provoacă întârzierea creșterii și deformări ale scheletului la copii și osteomalacie și osteoporoză la adulți. Vitamina D 3 este transformată prin 2 etape de hidroxilare în forma activă. În ficat, vitamina D 3este transformat în 25(OH)D, principala formă circulantă, iar în rinichi, 25(OH)D este transformat în 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D), metabolitul activ biologic. În plus, 1,25(OH)2D acționează prin legarea de receptorul nuclear al vitaminei D (VDR) din celule. Acest VDR este exprimat pe scară largă în întregul corp. VDR se găsește în glandele endocrine, cum ar fi pituitară, pancreas, paratiroidă, gonade și placentă și în țesuturile cardiovasculare, cum ar fi celulele endoteliale, celulele musculare netede vasculare și, de asemenea, cardiomiocite.[ 7 , 29 , 30 ] VDR a fost de asemenea. găsit în celulele hemato-limfopoietice și, de asemenea, s-a demonstrat că reglează diferențierea celulară și producția de interleukine și citokine.[ 21 , 31 .] Marea varietate de boli nonscheletale în care vitamina D joacă un rol includ boli cardiovasculare,[ 7 ] obezitatea,[ 32 ] sindromul metabolic,[ 5 ] rezistența la insulină,[ 4 ] infecția,[ 33 ] alergia,[ 1 , 2 ] unele forme de cancer,[ 6 , 34 , 35 ] și boli autoimune.[ 1 ]
S-a descoperit că 1,25(OH)2D scade proliferarea celulară atât a celulelor normale, cât și a celulelor canceroase și induce diferențierea lor terminală.[ 9 , 10 , 36 ] Oamenii care trăiesc la latitudini mai mari au un risc crescut de apariție a limfomului Hodgkin. precum colon, pancreas, prostată, ovarian, sân și alte tipuri de cancer și au mai multe șanse să moară din cauza acestor tipuri de cancer, în comparație cu persoanele care trăiesc la latitudini mai mici.[ 6 , 34 , 35 ]
Atât studiile epidemiologice prospective, cât și retrospective indică faptul că nivelurile de 25-OH D sub 20 ng/ml sunt asociate cu un risc crescut cu 30-50% de cancer de prostată, de colon și de sân și melanom, împreună cu o mortalitate crescută cauzată de aceste tipuri de cancer.[ 35 ] , 36 , 37 ]
Explicația probabilă este că colonul, prostata, sânul și alte țesuturi exprimă 25-OH D-1α-hidroxilaza și produc 1,25(OH)2D local pentru a controla genele care ajută la prevenirea cancerului prin ținerea sub control a proliferării și diferențierii celulare. [ 9 , 10 , 38 ] Copiii și adulții tineri care sunt expuși la cea mai mare lumină solară au un risc redus cu 40% de limfom non-Hodgkin[ 39 ] și un risc redus de deces prin melanom malign, în comparație cu cei care au cel mai puțin expunerea la lumina soarelui.[ 37 ] S-a postulat că, dacă o celulă devine malignă, 1,25(OH)2D poate induce apoptoza și preveni angiogeneza, reducând astfel potențialul de supraviețuire al celulei maligne.[ 10 ]] După ce 1,25(OH)2D finalizează aceste sarcini, își inițiază propria distrugere prin stimularea genei CYP24 pentru a produce acidul calcitroic inactiv. Acest lucru garantează că 1,25(OH)2D nu intră în circulație pentru a influența metabolismul calciului.[ 9 , 10 ]
Aceasta este o posibilă explicație a motivului pentru care expunerea crescută la soare și nivelurile circulante mai mari de 25-OH D sunt asociate cu un risc scăzut de cancer.[ 21 , 38 , 39 ]
25(OH)D este principala formă circulantă a vitaminei D, cu un timp de înjumătățire de 2-3 săptămâni, care este cel mai bun indicator disponibil al stării vitaminei D. Deși 1,25(OH)D (calcitriol) este forma activă, are un timp de înjumătățire de numai 4 ore, ceea ce nu este un bun indicator al rezervelor de vitamina D, deoarece deficitul de vitamina D poate determina creșterea PTH care induce creșterea 1α-hidroxilazei. activitate care are ca rezultat niveluri normale sau crescute de 1,25(OH)D. De asemenea, circulă la o concentrație care este de 100-1000 de ori <25(OH)D.[ 40 ]
Datele privind prevalența insuficienței de vitamina D la copii sunt rare sau incomplete în majoritatea țărilor. Cu toate acestea, este o problemă importantă de sănătate publică atât în țările dezvoltate, cât și în cele în curs de dezvoltare, cu o prevalență estimată de 29-100% la copii și adolescenți.[ 9 , 41 ]
Există doar câteva rapoarte până acum care au studiat prevalența statutului 25-OH D la supraviețuitorii de cancer.[ 11 , 12 , 13 ] Un studiu transversal prospectiv realizat în Regatul Unit de Sinha și colab .[ 13 ] comparând 61 de supraviețuitori ai cancerului cu vârsta cuprinsă între 1 și 18 ani, cu 60 de control, au constatat o prevalență mai mare a deficienței de 25-OH D (<25 ng/ml) în rândul supraviețuitorilor comparativ cu martori (21,3% la supraviețuitorii de cancer vs. 3,3% la martori). ). Factorii de risc, care au prezis deficiența de 25-OH D au inclus sezonalitatea, etnia, vârsta înaintată și un diagnostic de cancer.[ 13 ]
Simmons şi colab . au studiat 78 de supraviețuitori ai leucemiei, care au primit fie chimioterapie, fie transplant de celule stem hematopoietice și au constatat o prevalență a deficitului de 25-OH D (<15 ng/ml) de 35%. Factorii de risc găsiți au fost expunerea scăzută la lumina soarelui, vârsta înaintată și lipsa suplimentelor cu 25-OH D.[ 12 ]
Robien și colab . în studiul lor din Minnesota, a analizat 95 de supraviețuitori ai cancerului cu vârsta cuprinsă între 2,7 și 72 de ani cu un diagnostic de leucemie sau limfom și a constatat că prevalența deficienței de 25-OH D (<50 ng/ml) este de 10%. Factorii de risc pentru deficitul de 25-OH D au inclus lipsa suplimentării cu 25-OH D și utilizarea de steroizi.[ 42 ]
Chiar și într-un context indian, deficiența de vitamina D a fost raportată a fi prezentă la majoritatea copiilor, în ciuda expunerii adecvate la lumina soarelui. Prevalența deficienței de vitamina D este de 50-90% în subcontinentul indian și este atribuită unui nivel scăzut de calciu din dietă, împreună cu culoarea pielii și schimbarea stilului de viață.[ 43 , 44 ]
Ghidul Societății Endocrine din SUA recomandă screening-ul pentru deficiența de vitamina D la orice populație expusă riscului. Aceasta include pacienții cu piele închisă la culoare care locuiesc la o altitudine mai mare și sugari născuți din mame cu deficit de vitamina D, sugari cu creștere slabă, boli renale cronice, insuficiență hepatică, sindroame de malabsorbție, rahitism suspectat, osteoporoză, boală inflamatorie intestinală, hiperparatiroidism; cei cu terapie medicamentoasă precum anticonvulsivante, glucocorticoizi, terapie antiretrovială, antifungice, copii obezi; tulburări formatoare de granulom, cum ar fi sarcoidoza, tuberculoza și histoplasmoza.[ 45 ] În prezent, nu recomandă supraviețuitorii cancerului sau copiii sub chimioterapie pentru screening, care trebuie să fie luate în considerare și revizuite.
Doza zilnică recomandată de vitamina D pentru copii, conform Institutului de Medicină este de 200 UI pe zi, dar experții sunt de acord că, în absența expunerii necesare la lumina soarelui, această cantitate poate fi crescută la 800-1000 UI pe zi.[ 46 ]
Prevalența insuficienței vitaminei D în grupul nostru de studiu (80,39%) s-a dovedit a fi mai mare decât în rezultatele obținute din studiile efectuate anterior, cum ar fi cel realizat de Sinha și colab . unde prevalența nivelurilor de Vitamina D sub 50 ng/ml la copiii cu cancer a fost de 62%.[ 13 ] În ciuda faptului că studiul a fost efectuat într-o regiune de latitudine mai mare, prevalența crescută la subiecții noștri se poate datora obiceiurilor nutriționale mai slabe și a pielii. culoare.
Am descoperit că a existat o creștere semnificativă statistic ( P = 0,038) a prevalenței insuficienței de vitamina D la copiii cu vârsta peste 6 ani (88%), comparativ cu copiii sub 6 ani (77%), care a fost deja stabilită în populațiile sănătoase. .[ 15 , 16 , 17 ] S-a remarcat, de asemenea, că frecvența deficienței severe a fost mai mare în grupul nostru în comparație cu studiile efectuate pe populații sănătoase.[ 15 , 16 , 17 , 47 .] Acest lucru nu este deloc surprinzător, deoarece pacienții cu cancer sunt expuși la mai puțină lumină solară, deoarece sunt descurajați să se joace afară din motive sanitare, au o stare nutrițională mai proastă și urmează o terapie care poate slăbi oasele.
Prevalența a fost mai mare la fete, cu 90%, comparativ cu băieții, cu 74%, dar s-a dovedit a fi nesemnificativă din punct de vedere statistic, probabil datorită dimensiunii mici a eșantionului nostru.
Prevalența cazurilor de leucemie/limfom (82%) a fost semnificativ ( P = 0,025) mai mare decât la copiii cu tumori solide (75%), ceea ce a fost împotriva studiului realizat de Helou și colab . unde prevalența a fost mai mare la copiii care sufereau de tumori solide,[ 48 ] poate din cauza chimioterapiei mai intense pe care o primesc acești pacienți și a utilizării mai mari a steroizilor în terapie.
Atunci când au fost separate pe baza duratei terapiei primite, nu a existat nicio diferență semnificativă între copiii care au primit terapie pentru mai puțin de un an în comparație cu cei care au primit terapie pentru mai mult de un an și acest lucru poate sugera că insuficiența de vitamina D s-ar putea instala deja în stadiile inițiale ale terapie.
Limitările studiului nostru au fost că am avut o dimensiune mică a eșantionului, compararea pre- și post-tratament a nivelurilor de vitamina D nu a fost făcută, ceea ce ar oferi o analiză mai precisă a efectului tratamentului asupra nivelurilor de vitamina D la pacienții cu cancer și probele au fost toate colectate în o perioadă de 6 luni, nereușind astfel să noteze efectul variației sezoniere asupra nivelului de vitamina D.
Abia am început să înțelegem rolul vitaminei D în căile homeostatice. Acolo unde odată se credea că rahitismul și osteomalacia erau vârful deficienței de vitamina D, acum ne dăm seama că este doar una dintre multele manifestări ale deficienței/insuficienței de vitamina D. Studiul nostru arată dovezi ale incidenței crescute a insuficienței de vitamina D la copiii cu cancer și, prin urmare, sugerează ca testele de vitamina D și suplimentele ulterioare să facă parte din testele inițiale efectuate la diagnosticarea copiilor cu cancer. De asemenea, s-a dovedit în mod concludent că pacienții cu anumite tipuri de cancer au o frecvență crescută a variantelor genotipului VDR.[ 29 , 30 .] O zonă viitoare în care rolul vitaminei D poate fi studiat în continuare este în determinarea polimorfismelor VDR la pacienții cu cancer și rolul său în determinarea nivelurilor de vitamina D și a progresiei bolii.
Kriegel MA, Manson JE, Costenbader KH. Vitamina D afectează riscul de a dezvolta boli autoimune? O revizuire sistematică. Semin Artrita Rheum. 2011; 40 :512–31.e8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Camargo CA, Jr, Rifas-Shiman SL, Litonjua AA, Rich-Edwards JW, Weiss ST, Gold DR și colab. Aportul matern de vitamina D în timpul sarcinii și riscul de respirație șuierătoare recurentă la copii la vârsta de 3 ani. Am J Clin Nutr. 2007; 85 :788–95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Brehm JM, Acosta-Pérez E, Klei L, Roeder K, Barmada M, Boutaoui N, et al. Insuficiență de vitamina D și exacerbări severe ale astmului la copiii din Puerto Rica. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186 :140–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hipovitaminoza D este asociată cu rezistența la insulină și disfuncția celulelor beta. Am J Clin Nutr. 2004; 79 :820–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Ganji V, Zhang X, Shaikh N, Tangpricha V. Concentrațiile serice de 25-hidroxivitamina D sunt asociate cu prevalența sindromului metabolic și a diverșilor factori de risc cardiometabolic la copiii și adolescenții din SUA, pe baza datelor serice ajustate de 25-hidroxivitamina D de la NHANES 2001-2006. Am J Clin Nutr. 2011; 94 :225–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Holick MF. Vitamina D: importanta in prevenirea cancerelor, diabetului de tip 1, bolilor de inima si osteoporozei. Am J Clin Nutr. 2004; 79 :362–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Temmerman JC. Vitamina D și bolile cardiovasculare. J Am Coll Nutr. 2011; 30 :167–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
El-Hajj Fuleihan G, Nabulsi M, Tamim H, Maalouf J, Salamoun M, Khalife H, et al. Efectul înlocuirii vitaminei D asupra parametrilor musculo-scheletici la școlari: un studiu controlat randomizat. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 :405–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Holick MF. Reînvierea deficitului de vitamina D și a rahitismului. J Clin Invest. 2006; 116 :2062–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Holick MF, Garabedian M. Vitamina D: Fotobiologie, metabolism, mecanism de acțiune și aplicații clinice. În: Favus MJ, editor. Primer despre bolile osoase metabolice și tulburările metabolismului mineral. a 6-a ed. Washington, DC: Societatea Americană pentru Cercetarea Osoasă și Minerală; 2006. p. 129–37. [ Google Scholar ]11.
Bilariki K, Anagnostou E, Masse V, Elie C, Grill J, Valteau-Couanet D, et al. Densitate minerală osoasă scăzută și incidență mare de fracturi și deficit de vitamina D la 52 de supraviețuitori de cancer la copii. Horm Res Pediatr. 2010; 74 :319–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Simmons JH, Chow EJ, Koehler E, Esbenshade A, Smith LA, Sanders J și colab. Deficit semnificativ de 25-hidroxivitamina D la copii și adolescenți supraviețuitori ai leucemiei limfoblastice acute: Tratamentul cu chimioterapie în comparație cu transplantul de celule stem alogene. Pediatr Blood Cancer. 2011; 56 :1114–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Sinha A, Avery P, Turner S, Bailey S, Cheetham T. Statutul vitaminei D la pacienții pediatrici cu cancer. Pediatr Blood Cancer. 2011; 57 :594–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Haddy TB, Mosher RB, Reaman GH. Efecte tardive la supraviețuitorii pe termen lung după tratamentul pentru leucemia acută din copilărie. Clin Pediatr (Phila) 2009; 48 :601–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Huh SY, Gordon CM. Deficitul de vitamina D la copii și adolescenți: epidemiologie, impact și tratament. Rev Endocr Metab Disord. 2008; 9 :161–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
El-Hajj Fuleihan G, Nabulsi M, Choucair M, Salamoun M, Hajj Shahine C, Kizirian A, et al. Hipovitaminoza D la școlari sănătoși. Pediatrie. 2001; 107 :E53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Gordon CM, DePeter KC, Feldman HA, Grace E, Emans SJ. Prevalența deficitului de vitamina D în rândul adolescenților sănătoși. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004; 158 :531–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
DeLuca HF. Prezentare generală a caracteristicilor și funcțiilor fiziologice generale ale vitaminei D. Am J Clin Nutr. 2004; 80 (6 Suppl): 1689S–96S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Bouillon R. Vitamina D: de la foto-sinteză, metabolism și acțiune la aplicații clinice. În: DeGroot LJ, Jameson JL, editori. Endocrinologie. Philadelphia: WB Saunders; 2001. p. 1009–28. [ Google Scholar ]20.
Saintonge S, Bang H, Gerber LM. Implicațiile unei noi definiții a deficienței de vitamina D într-o populație adolescentă multirasială din SUA: Sondajul național de examinare a sănătății și nutriției III. Pediatrie. 2009; 123 :797–803. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Holick MF. Deficit de vitamina D. N Engl J Med. 2007; 357 :266–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Hollis BW, Wagner CL. Evaluarea necesarului alimentar de vitamina D în timpul sarcinii și alăptării. Am J Clin Nutr. 2004; 79 :717–26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Lee JM, Smith JR, Philipp BL, Chen TC, Mathieu J, Holick MF. Deficitul de vitamina D la un grup sănătos de mame și nou-născuți. Clin Pediatr (Phila) 2007; 46 :42–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Bodnar LM, Simhan HN, Powers RW, Frank MP, Cooperstein E, Roberts JM. Prevalența ridicată a insuficienței de vitamina D la femeile însărcinate alb-negru care locuiesc în nordul Statelor Unite și nou-născuții acestora. J Nutr. 2007; 137 :447–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Lamberg-Allardt C. Vitamina D în alimente și ca suplimente. Prog Biophys Mol Biol. 2006; 92 :33–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Natri AM, Salo P, Vikstedt T, Palssa A, Huttunen M, Kärkkäinen MU și colab. Pâinea îmbogățită cu colecalciferol crește concentrația serică de 25-hidroxivitamina D la femei la fel de eficient ca un supliment de colecalciferol. J Nutr. 2006; 136 :123–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Babu US, Calvo MS. India modernă și dilema vitaminei D: dovezi pentru necesitatea unui program național de fortificare a alimentelor. Mol Nutr Food Res. 2010; 54 :1134–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimarea concentrațiilor optime serice de 25-hidroxivitamina D pentru multiple rezultate de sănătate. Am J Clin Nutr. 2006; 84 :18–28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Ruza E, Sotillo E, Sierrasesúmaga L, Azcona C, Patiño-García A. Analiza polimorfismelor genelor receptorului de vitamina D, receptorului de estrogen și colagenului Ialpha1 și relația lor cu înălțimea la copiii cu cancer osos. J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25 :780–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
te Winkel ML, van Beek RD, de Muinck Keizer-Schrama SM, Uitterlinden AG, Hop WC, Pieters R, et al. Factori de risc farmacogenetici pentru modificarea densității minerale osoase și a compoziției corporale în leucemia limfoblastică acută pediatrică. hematologică. 2010; 95 :752–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Verstuyf A, Carmeliet G, Bouillon R, Mathieu C. Vitamina D: Un hormon pleiotrop. Rinichi Int. 2010; 78 :140–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Harel Z, Flanagan P, Forcier M, Harel D. Stare scăzută de vitamina D printre adolescenții obezi: prevalență și răspuns la tratament. J Sănătate Adolesc. 2011; 48 :448–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Madden K, Feldman HA, Smith EM, Gordon CM, Keisling SM, Sullivan RM, et al. Deficitul de vitamina D la copiii grav bolnavi. Pediatrie. 2012; 130 :421–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Jenab M, Bueno-de-Mesquita HB, Ferrari P, van Duijnhoven FJ, Norat T, Pischon T, et al. Asocierea dintre concentrația de vitamina D circulantă pre-diagnosticată și riscul de cancer colorectal la populațiile europene: un studiu caz-control imbricat. BMJ. 2010; 340 :b5500. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, Hollis BW, Fuchs CS, Stampfer MJ, et al. Studiu prospectiv al predictorilor statusului vitaminei D și incidenței și mortalității cancerului la bărbați. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 :451–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M, Newmark H, Mohr SB și colab. Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. Am J Sănătate Publică. 2006; 96 :252–61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Berwick M, Armstrong BK, Ben-Porat L, Fine J, Kricker A, Eberle C și colab. Expunerea la soare și mortalitatea prin melanom. J Natl Cancer Inst. 2005; 97 :195–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Gorham ED, Garland CF, Garland FC, Grant WB, Mohr SB, Lipkin M și colab. Vitamina D și prevenirea cancerului colorectal. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97 :179–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Chang ET, Smedby KE, Hjalgrim H, Porwit-MacDonald A, Roos G, Glimelius B și colab. Istoric familial de malignitate hematopoietică și risc de limfom. J Natl Cancer Inst. 2005; 97 :1466–74. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Holick MF. Starea vitaminei D: măsurare, interpretare și aplicare clinică. Ann Epidemiol. 2009; 19 :73–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Shin YH, Kim KE, Lee C, Shin HJ, Kang MS, Lee HR și colab. Prevalența ridicată a insuficienței sau deficitului de vitamina D la adolescenții tineri din Coreea. Eur J Pediatr. 2012; 171 :1475–80. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Robien K, Strayer LG, Majhail N, Lazovich D, Baker KS, Smith AR, et al. Statutul vitaminei D în rândul supraviețuitorilor pe termen lung ai transplantului de celule hematopoietice. Transplant de măduvă osoasă. 2011; 46 :1472–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Balasubramanian S, Dhanalakshmi K, Amperayani S. Deficitul de vitamina D în copilărie – O revizuire a ghidurilor actuale privind diagnosticarea și managementul. Indian Pediatr. 2013; 50 :669–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Harinarayan CV, Joshi SR. Statutul vitaminei D în India – implicațiile sale și măsurile de remediere. J Assoc Physicians India. 2009; 57 :40–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP și colab. Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: un ghid de practică clinică a Societății Endocrine. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 :1911–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Heaney RP, Davies KM, Chen TC, Holick MF, Barger-Lux MJ. Răspunsul seric al 25-hidroxicolecalciferolului uman la administrarea orală prelungită de colecalciferol. Am J Clin Nutr. 2003; 77 :204–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Kumar J, Muntner P, Kaskel FJ, Hailpern SM, Melamed ML. Prevalența și asocierile deficitului de 25-hidroxivitamina D la copiii din SUA: NHANES 2001-2004. Pediatrie. 2009; 124 :e362–70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Helou M, Ning Y, Yang S, Irvine P, Bachmann LM, Godder K și colab. Deficitul de vitamina D la copiii cu cancer. J Pediatr Hematol Oncol. 2014; 36 :212–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Jurnalul Indian de Oncologie Medicală și Pediatrică: Jurnalul Oficial al Societății Indiane de Oncologie Medicală și Pediatrică sunt furnizate aici prin amabilitatea lui
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
