Arhive etichetă | vitamina D

Copiii nou diagnosticați cu cancer au niveluri mai scăzute de 25 de vitamina D decât omologii lor fără cancer: o comparație între vârstă, rasă și sex

Cancer (Basel). 2022 mai; 14(10): 2378. doi:  10.3390/cancers14102378

PMCID: PMC9139947PMID: 35625982

Michell Fullmer , Annelise Su , Steven Bachrach ,Jobayer Hossain ,4 și Heidi H. Kecskemethy 5, *Ronald de Krijger, editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență 

Abstract

Rezumat simplu

În această revizuire retrospectivă transversală a nivelurilor serice de 25(OH)D la 544 de copii, copiii nou diagnosticați cu cancer ( n = 136) au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D la diagnosticare decât cei ce se potrivesc ca vârsta, sex și rasa lor fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA ( n = 408). Diferențele semnificative au fost evidente: copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D, copiii de culoare au prezentat niveluri mai mari de insuficiență, iar copiii de culoare au fost cei mai deficienți.

Abstract

Copiii cu cancer au un risc mai mare de îngrijorare cu vitamina D din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer. Acest studiu retrospectiv, aprobat de IRB, cu potrivire caz-control, al copiilor cu și fără cancer, a inclus trei categorii de rasă: negru, altul și caucazian. Acesta este primul studiu care compară direct nivelurile serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) și starea la pacienții pediatrici cu cancer nou diagnosticați, cu copii fără cancer de vârstă, sex și rasă din aceeași regiune geografică. din SUA, toți fiind liberi de alte condiții care au un impact negativ asupra nivelurilor de 25(OH)D. Au fost efectuate regresii logistice ordinale univariabile și multivariabile. La cei 544 de copii (vârsta medie de 8,5 ani, 53% femei), au existat 136 de copii nou diagnosticați cu cancer și 408 de control non-cancer potriviți. Nivelurile serice de 25(OH)D la diagnosticul de cancer au fost mai mici (22,4 ng/ml) decât la martori (30,1 ng/ml;p < 0,0001). Diferențele au persistat între rasă ( p < 0,001) și vârstă ( p < 0,001), dar nu și sex. Copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D. Doar 18,4% dintre copiii cu cancer au avut niveluri suficiente. Copiii de culoare cu cancer au avut cea mai mare rată de deficiență (39%). Diferențele de rasă au fost evidente: copiii de culoare (altele și negru) au prezentat niveluri mai mari de insuficiență; copiii de culoare erau cei mai deficienți.

 

1. Introducere

Deficiența de vitamina D este o problemă de sănătate pentru copiii din întreaga lume [ 1 ]. Insuficiența vitaminei D a fost raportată la 42% până la 61% dintre adolescenții sănătoși din SUA [ 2 , 3 ] și, în ultimele câteva decenii, nivelurile de vitamina D au scăzut la copiii sănătoși din SUA [ 4 ]. Motivele sugerate pentru această tendință includ mai puțin timp petrecut în aer liber, aportul redus de alimente fortificate cu vitamina D și utilizarea crescută a cremelor solare [ 4 , 5 ]. Clasificarea nivelurilor și recomandărilor de vitamina D s-a schimbat, de asemenea, de-a lungul anilor, iar clasificarea nivelurilor deficitare, insuficiente și suficiente variază în prezent între organizațiile profesionale [ 6 , 7 ].

Rolul vitaminei D în sănătate și prevenirea bolilor a fost din ce în ce mai recunoscut, cu un interes deosebit pentru rolul său în cancer [ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]. Vitamina D are efecte ample în organism, având un rol în funcția imunitară și procesele celulare, inclusiv proliferarea, diferențierea, apoptoza și angiogeneza [ 13 , 14 , 15 , 16 ]. Receptorii de vitamina D sunt exprimați în majoritatea celulelor din organism și au fost observați în celulele canceroase [ 17]. Unele tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân și cel pulmonar, au gene mutante care provoacă o subexpresie a receptorilor de vitamina D, ceea ce duce la slăbirea căilor de semnalizare a vitaminei D [ 18 ]. Vitamina D poate avea un efect protector împotriva mai multor tipuri de cancer la adulți, inclusiv de colon, sân, prostată, colorectal și ovarian [ 11 ], iar un risc scăzut de cancer a fost raportat cu suplimentarea cu vitamina D [ 19 ]. Înțelegerea noastră asupra rolului vitaminei D atât în ​​cancerul la adulți, cât și în cel pediatric continuă să evolueze.

Copiii cu cancer sunt expuși unui risc mai mare pentru un status de vitamina D compromis decât populația generală din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer [ 10 , 16 , 20 , 21 ]. Starea de vitamina D compromisă are un efect dăunător asupra densității minerale osoase (DMO), un efect cunoscut al terapiei cancerului pentru supraviețuitorii de cancer în copilărie [ 10 , 22 , 23 , 24 , 25 ]. Au fost raportate rate generale mai scăzute de supraviețuire la un an la copiii care au avut transplant de celule stem și care au avut niveluri scăzute de vitamina D [ 26 ].

În timp ce starea de vitamina D la copiii cu multe tipuri de cancer a fost examinată în numeroase studii, starea de vitamina D la copii la momentul diagnosticului a fost descrisă doar recent [ 16 , 27 , 28 , 29 ]. Modelele studiilor, dimensiunile eșantioanelor și parametrii de măsurare ai acestor rapoarte variază și niciunul nu a utilizat un design de studiu caz-control. În plus, celelalte studii nu au exclus în mod specific comorbiditățile care ar putea avea un impact negativ asupra stării vitaminei D.

În acest studiu, (1) descriem starea vitaminei D la momentul diagnosticării cancerului pediatric prin examinarea nivelurilor serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) la copiii nou diagnosticați cu cancer și le comparăm cu 25(OH)D. nivelurile de la un grup de egali fără cancer de vârstă, rasă și sex din aceeași regiune geografică a SUA și (2) examinează starea vitaminei D în funcție de vârstă, sex și rasă în cadrul și între grupuri.

Mergi la:

2. Materiale și metode

Designul studiului a fost un studiu retrospectiv, comparat caz-control, al copiilor cu cancer nou diagnosticat și al copiilor fără cancer, folosind informații obținute clinic. Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțional Nemours (protocolul 802368, aprobat la 30.10.15). Toate datele au fost extrase din fișele medicale electronice ale copiilor tratați la centrul nostru de îngrijire terțiară pediatrică situat în regiunea atlantică mijlocie a Statelor Unite (latitudine 39,7 grade nord) între ianuarie 2012 și ianuarie 2018. Datele au fost preluate printr-un depozit de date. căutarea EMR-ului nostru folosind codurile ICD-9 pentru cancerele pediatrice văzute la instituția noastră.tabelul 1enumeră diagnosticele de cancer incluse.

tabelul 1

Diagnosticele de cancer incluse în căutarea în depozitul de date după codurile ICD-9.

Raci incluse
Leucemie limfocitară
acută Leucemie mieloidă acută
Neuroblastom
Osteosarcom
sarcomul lui Ewing
Meduloblastom
rabdomiosarcom
Glioblastom
Limfoame (toate)
Tumora Wilms
Tumori cu celule germinale
Tumora teratoida/rabdoida atipica
Carcinom hepatocelular
Tumora sacul vitelin
Carcinom embrionar

Deschide într-o fereastră separată

2.1. Studiază Populația

Toți copiii au avut niveluri serice de 25(OH)D extrase ca parte a îngrijirii clinice. Cei cu diagnostice oncologice au avut niveluri de 25(OH)D trase în decurs de 2 luni de la diagnostic. Un grup de control de copii fără cancer care au fost potriviți în funcție de vârstă, rasă și sex cu copiii cu cancer au fost identificați din aceeași instituție și perioadă de timp. Fiecare pacient oncologic a fost potrivit pentru vârstă, rasă și sex cu trei pacienți non-oncologic. Cele două grupuri au avut o distribuție sezonieră similară a rezultatelor 25(OH)D.

Excluderile pentru ambele grupuri au inclus următoarele: (1) utilizarea medicamentelor care ar putea afecta starea vitaminei D (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, primidonă, rifampină, consum cronic de laxative, colestiramină și corticosteroizi); (2) antecedente de diagnostice care pot influența starea vitaminei D, inclusiv afecțiuni gastrointestinale, malabsorbtive, inflamatorii cronice, renale sau hepatice (tabelul 2); și (3) suplimentarea cu vitamina D în decurs de 6 luni înainte de nivelul seric de 25(OH)D.

tabelul 2

Diagnostice excluse din studiu.

Diagnostice excluse
Anorexia nervoasă
Anemia aplastică
Tub
de jejunostomie Artrita idiopatică juvenilă
BulimieArtrita reumatoidă juvenilă
Paralizie cerebralăTransplant de rinichi
Artrita cronicaBandă gastrică laparoscopică
Boală renală cronicăTransplant de ficat
Colostomiemalabsorbție
Boala CrohnTulburări metabolice
Fibroză chisticăObezitate morbida
Manșon gastricEnterocolită necrozantă
GastroschizaOsteogeneza imperfectă
Sondă de gastrostomieSindromul intestinului scurt
boala lui GraveAnemia celulelor secera
Rahitismul hipofosfatemicLupus eritematos sistemic
IleostomieTalasemia
Boala inflamatorie intestinalăColită ulcerativă

Deschide într-o fereastră separată

2.2. Date

Datele colectate au inclus vârsta, sexul, rasa, diagnosticele/antecedentele medicale și medicamentele curente. Rasa a fost definită ca caucaziană, neagră sau „altfel” (hispanici non-albi, asiatici și nativi americani). Toate nivelurile de 25(OH)D au fost procesate în același laborator, utilizând același test și reflectate în ng/mL. Recomandările Societății Endocrine au fost folosite pentru a clasifica starea vitaminei D [ 6 ].

Datele au fost grupate după tipul de pacient: oncologie versus grupul de control; apoi după rasă, sex și vârstă; și prin clasificarea nivelurilor serice de 25(OH)D.

2.3. Analiza datelor

Variabilele de studiu au fost rezumate mai întâi după tipul de pacient (oncologie vs. control), apoi după rasă, sex și vârstă. Nivelurile de 25(OH)D și categoriile ordinale de deficit, insuficient și suficient (clasificări ale Societății Endocrine) [ 6] au fost rezumate după tipul și caracteristica pacientului (rasă, sex și vârstă). Media și abaterea standard au fost calculate și utilizate pentru a rezuma variabilele continue și numărările, iar procentele au fost utilizate pentru variabilele categoriale. Testul t cu două eșantioane, analiza unidirecțională a varianței (ANOVA), regresia simplă, testul chi-pătrat și regresia logistică ordinală univariabilă au fost utilizate, după caz, pentru a evalua asocierea (neajustată) dintre rezultat (25( OH)D ca variabilă continuă și ordinală) și tipurile și caracteristicile pacientului. O analiză a covarianței (ANCOVA) a fost utilizată pentru a compara media 25(OH)D între tipurile de pacienți după controlul pentru rasă, sex și vârstă. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. O regresie logistică ordinală a fost utilizată pentru a determina asocierea tipurilor de pacienți cu deficiența de 25(OH)D. Ipotezele modelului au fost verificate înainte de analiză. Toate testele au fost cu două cozi cu un nivel de semnificație de 0,05. Pentru analiza datelor au fost utilizate pachetele software statistice SPSS versiunea 22 (IBM, Armonk, NY, SUA) și R versiunea 3.5.2.

3. Rezultate

Un total de 544 de copii au fost incluși în studiu: 136 cu cancer nou diagnosticat (68 de femei) și 408 copii din grupul de control de vârstă, rasă și sex. Vârstele medii au fost de 8,5 ani pentru grupul de oncologie și 8,4 ani pentru grupul de control (Tabelul 3). Vârstele au variat de la 1 lună la 19,8 ani. Grupul cuprindea 62% caucazieni, 18% negri și 19% „alte” rase (Tabelul 4). Nu au existat diferențe de rasă, sex sau vârstă între grupul oncologic și cel de control (Tabelul 5). În ansamblu, vârsta a fost corelată cu nivelurile de 25(OH)D ( p < 0,001).

Tabelul 3

Nivelurile serice de 25(OH)D la copiii cu și fără cancer, grupate după rasă și sex.

OncologieControl
GrupareanVârsta medie (ani)GamăMedie 25(OH)D (ng/mL)SDnVârsta medie (ani)GamăMedie 25(OH)D (ng/mL)SD
negru (toate)259.40,5–17,918.410.8759.30,5–17,227.611.8
Femeie118.20,5–16,318.48.3338.30,5–16,827.713.0
Masculin1410.33,0–17,918.412.842102,0–17,227.510.9
Altele (toate)268.31.4–16.321.98.2788.21,3–16,526.98.3
Femeie86.31,4–13,622.57.4246.21,3–13,528.18.3
Masculin189.22.3–16.321.68.7549.12,0–16,526.45.1
caucazian (toate)858.30,6–19,223.87.82558.20,1–19,831.810.7
Femeie398.50,6–17,324.47.91178.40,1–17,833,011.7
Masculin468.10,5–19,223.37.81388.00,03–19,830.79.8
Total1368.50,5–19,222.48.74088.40,03–19,830.110.7

Deschide într-o fereastră separată

yrs = ani; 25(OH)D = 25-hidroxi vitamina D; SD = abatere standard.

Tabelul 4

Nu există diferențe semnificative în variabilele categorice de rasă, sex și vârstă între copiii cu și fără cancer.

VariabilOncologieControlPer totalp -Valoare
n = 136)n = 408)n = 544)
Rasă>0,99
caucazian85 (62,5%)255 (62,5%)340 (62,5%)
Negru25 (18,4%)75 (18,4%)100 (18,4%)
Alte26 (19,1%)78 (19,1%)104 (19,1%)
Sex>0,99
Femeie58 (42,6%)174 (42,6%)232 (42,6%)
Masculin78 (57,4%)234 (57,4%)312 (57,4%)
Vârstă0,8
Medie (SD)8,50 (4,98)8,38 (4,93)8,41 (4,94)
Mediană [min, max]8,33 [0,493, 19,2]8,08 [0,0329, 19,8]8,10 [0,0329, 19,8]

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 5

Clasificarea 25(OH)D și regresiile logistice ordinale univariabile și multivariabile pentru a determina asocierea nivelurilor 25(OH)D cu predictori.

VariabilPer total (%)Clasificare 25(OH)DUnivariabilMultivariabil
Deficient (%)Insuficient (%)Suficient (%)
n = 544n = 113n = 208n = 223POR
(95% CI)
p -ValoarePOR ajustat (IC 95%)p -Valoare
grupOncologie136 (25)54 (39,7)57 (41,9)25 (18,4)0,25 (0,17, 0,36)<0,0010,22 (0,15, 0,32)<0,001
Control408 (75)59 (14,5)151 (37,0)198 (48,5)refref
Rasăcaucazian340 (62,5)50 (14,7)130 (38,2)160 (47,1)refref
Negru100 (18,4)39 (39,0)28 (28,0)33 (33,0)0,39 (0,25; 0,59)<0,0010,40 (0,26, 0,62)<0,001
Alte104 (19,1)24 (23,1)50 (48,1)30 (28,8)0,52 (0,34; 0,78)0,0020,49 (0,32, 0,75)0,001
SexFemeie232 (42,6)43 (18,5)84 (36,2)105 (45,3)1,33 (0,97; 1,83)0,0781,24 (0,89; 1,74)0,204
Masculin312 (57,4)70 (22,4)124 (39,7)118 (37,8)refref
Vârstămedie (SEM)8,41 (0,21)10,50 (0,45)8,90 (0,34)6,90 (0,31)0,89 (0,87, 0,92)<0,0010,89 (0,86; 0,92)<0,001

Deschide într-o fereastră separată

25(OH)D = 25-hidroxi vitamina D; POR = cote proporționale; CI = interval de încredere; ref = referință; SEM = eroarea standard a mediei.

3.1. Comparații în cadrul grupului

S-au observat diferențe în serul 25(OH)D între copiii caucazieni și cei de culoare ( p <0,0001), și caucazieni și „altele” ( p = 0,001), dar nu și între copiii de culoare și copiii din „alte” rase ( p = 0,896) . Nu au fost observate diferențe în nivelurile medii de 25(OH)D între bărbați și femei în general ( p = 0,422) și nu au existat diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D între bărbați și femei în cadrul fiecărei categorii rasiale: caucazian ( p = 0,036), negru ( p = 0,458) și „altul” ( p = 0,495).

3.2. Oncologie versus niveluri de control 25(OH)D în funcție de variabilă

Nivelurile medii serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu oncologie nou diagnosticați, comparativ cu grupul de control, cu valori medii de 22,4 (±8,7) ng/mL și, respectiv, 30,1 (±10,7) ng/mL ( p < 0,0001) (figura 1,Tabelul 3). Diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D au fost observate în funcție de vârstă ( p < 0,0001) și de rasă ( p < 0,005), dar nu și de sex, la copiii cu cancer în comparație cu copiii fără cancer. Dintre copiii cu cancer, copiii negri au avut cele mai scăzute niveluri serice de 25(OH)D (18,4 ng/mL), urmați de copiii din categoria de rasă „altă” (21,9 ng/mL); Copiii caucazieni au avut cele mai ridicate niveluri (23,8 ng/ml) (Figura 2,Tabelul 3). Cele mai ridicate niveluri de vitamina D pentru toți copiii au fost observate în grupul de control caucazian non-oncologic (31,8 ng/mL). Pe baza analizelor de regresie, pe măsură ce vârsta a crescut, nivelurile de 25(OH)D au scăzut. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. După ajustarea în funcție de rasă, diferența dintre nivelurile serice de 25(OH)D între grupul de oncologie și grupul de control a persistat pentru rasă și vârstă (Tabelul 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-14-02378-g001.jpg

figura 1

Nivelurile serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai mici ( p < 0,0001) la copiii nou diagnosticați cu cancer decât la copiii fără cancer. * p < 0,05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-14-02378-g002.jpg

Figura 2

Nivelurile medii de 25(OH)D serice diferă între copiii cu și fără cancer și între rase, caucazienii având cele mai înalte niveluri. * p < 0,05.

3.3. Clasificarea statutului 25(OH)D

Conform recomandărilor Societății Endocrine, clasificările serice ale nivelului de vitamina D 25(OH) sunt deficitare (<20 ng/mL), insuficiente (20-29 ng/mL) și suficiente (30-100 ng/mL) [ 6 ]. Dintre toți copiii cu cancer, 18% au avut un nivel suficient de 25(OH)D, în timp ce 49% dintre controalele non-oncologice au avut un nivel suficient; 82% dintre copiii cu cancer au fost fie deficienți, fie insuficienți, 40% fiind deficienți (Tabelul 5). Grupul de control a demonstrat un nivel de 52% deficitar sau insuficient, 15% fiind deficitar (Tabelul 5).

La examinarea după rasă, copiii caucazieni au avut cel mai mare nivel de suficiență 25(OH)D (47,1%) (Tabelul 5) și cele mai mari niveluri medii de 25(OH)D atât în ​​grupul de cancer, cât și în grupul de control (Tabelul 3). Copiii de culoare au avut cel mai mare nivel de deficiență, apărând la 39% dintre copii, comparativ cu 23% dintre copiii de „alte” rase și 15% dintre copiii caucazieni (Tabelul 5). Copiii de rasă „alte” au avut cea mai mare rată de insuficiență (48,1%). Copiii cu cea mai mare incidență de sub niveluri suficiente de 25(OH)D au fost copiii de „alte” rase (71,2%), urmați de copiii de culoare (67%) și caucazieni (52,9%) (Tabelul 5).

Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu, am descoperit că copiii cu cancer nou diagnosticat au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D în comparație cu un grup de copii de vârstă, sex și rasă fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA și eșantionați cu aceeași sezonalitate a măsurilor. Acest studiu este unul dintre puținele care s-au concentrat pe starea vitaminei D în momentul diagnosticării oncologice și este unic datorită designului de studiu caz-control, în care fiecare pacient oncologic a fost asociat cu trei pacienți non-oncologici pentru vârstă, rasă, și sex, adăugând la corpul de dovezi care descriu statutul de vitamina D compromis la copiii nou diagnosticați cu cancer. Deoarece acesta a fost un studiu retrospectiv care a folosit un eșantion de confort de pacienți clinici, grupul nostru de control a fost format din pacienți cărora li s-a verificat clinic vitamina D seric. Prin urmare, probabil a existat o îngrijorare cu privire la starea vitaminei D, astfel încât acest grup ar fi putut fi expus un risc mai mare pentru niveluri suboptime de vitamina D. În ciuda acestei posibilități, nivelul mediu de 25(OH)D pentru grupul de control a fost de 30,1 ng/mL, ceea ce este peste media de 27,24 ng/mL raportată la copiii din SUA de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [30 ]. Diferențele de 25(OH)D seric între copiii cu cancer și cei fără cancer au persistat în funcție de rasă și vârstă, dar nu de sex. După analize multivariabile și univariabile au persistat diferențele dintre cei cu și fără diagnostic oncologic.

Nivelul mediu de 25(OH)D de 22,5 (±8,7) ng/mL la copiii nou diagnosticați cu cancer în acest studiu a fost scăzut, similar cu valorile medii raportate de Aristizabal și colab. [ 29 ] (27,5 [+/-12,1] ng/mL) şi Genc şi colab. [ 27 ] (16,75 ng/mL). În studiul nostru nu au fost observate diferențe ale nivelurilor de 25(OH)D în funcție de sex, ceea ce este în concordanță cu constatările similare din mai multe studii care evaluează nivelurile de vitamina D la copiii nou diagnosticați cu cancer [ 27 , 28 , 31 ]], iar acest lucru a fost valabil și atunci când sexul a fost evaluat în funcție de rasă în studiul nostru. În studiul nostru s-au observat niveluri semnificativ diferite de 25(OH)D în funcție de rasă, ceea ce era de așteptat având în vedere că diferențele în statutul vitaminei D în funcție de rasă și etnie au fost descrise atât în ​​studiile populației mari [ 3 , 4 , 32 ], cât și la copiii cu noutăți. cancer diagnosticat [ 29 , 33 ]. Diferiți factori, inclusiv socioeconomici sau biologici, sau ambii, pot contribui la aceste diferențe. Un studiu recent a raportat niveluri serice de 25(OH)D semnificativ mai scăzute la copiii hispanici, comparativ cu cei albi non-hispanici [ 29 ].]. Nu am evaluat etnia în studiul nostru. Deoarece rasa a avut o interacțiune atât de puternică în analizele noastre, am inclus rasa în modelul nostru pentru analizele multivariabile. După analize univariabile și multivariabile, diferențele de rasă au persistat, cu diferențe semnificative în nivelurile de vitamina D între copiii caucaziani și cei de culoare, și copiii caucaziani și „alte” rase. Nu s-au observat diferențe între copiii de culoare și „alte” rase, posibil din cauza dimensiunilor mici ale eșantionului din acele grupuri.

Pe baza analizelor de regresie, am observat o relație inversă între vârstă și nivelurile serice de 25(OH)D: odată cu creșterea în vârstă, nivelurile serice de vitamina D au scăzut. Un efect de vârstă a fost descris în populația generală din SUA [ 32 ] și în alte studii asupra copiilor care sunt nou diagnosticați cu cancer [ 16 , 29 , 31 , 34 , 35 ] prin care copiii mai mici au niveluri serice mai ridicate de 25(OH)D și copiii mai mari au un risc mai mare de deficit de vitamina D. Acest lucru se poate datora parțial modificărilor în alegerile dietetice și expunerii diferite la soare legate de modul în care este petrecut timpul și stilul de îmbrăcăminte pe măsură ce copiii se maturizează [ 36 , 37 ].

Rapoartele privind incidența deficienței și insuficienței vitaminei D la copiii cu cancer folosesc standarde diferite pentru clasificare; standardele Institutului de Medicină diferă de cele ale Societății Endocrine, deoarece au fost create în scopuri diferite. Cu toate acestea, aplicarea acestor standarde diferite poate face o comparație directă a rapoartelor provocatoare. În plus, nivelurile de 25(OH)D la populațiile sănătoase variază pe tot globul și sunt influențate de practicile de fortificare a nutrienților din țări, disponibilitatea aprovizionării cu alimente, practicile alimentare regionale și religioase, pigmentarea pielii și expunerea la soare din cauza latitudinii, utilizarea cremelor de protecție solară și practici vestimentare geografice și religioase care limitează expunerea pielii la razele UV.

Am descoperit că 40% dintre copiii nou diagnosticați cu cancer aveau niveluri serice de 25(OH)D la un nivel deficitar (<20 ng/mL), conform recomandărilor Societății Endocrine, și 42% au fost insuficiente (20-29 ng/mL). ml). Această constatare este similară cu cea a lui Helou și colegii [ 31 ], care au raportat niveluri serice de 25(OH)D mai mici de 20 ng/mL la 43% dintre cei 89 de copii la o latitudine similară (37° N) cu studiul nostru ( 39,7° N) în estul Statelor Unite și cu o proporție similară de băieți și fete (42% femei față de 43% femei), deși demografia rasială diferă. În mod similar, într-un alt studiu din SUA pe 163 de copii cărora li s-a verificat nivelul seric de 25(OH)D la momentul diagnosticării cancerului, 32% dintre copii aveau deficiență [ 29 ].

În afara SUA, ratele raportate ale deficitului de 25(OH)D la copii în momentul diagnosticării cancerului sunt mai mari, ceea ce reflectă ratele globale ale deficitului de vitamina D [ 38 ]. Într-un studiu turcesc pe 86 de copii cu un nou diagnostic de cancer, s-a constatat că 63% au deficit de 25(OH)D (<20 ng/mL) [ 27 ]. Jackmann şi colab. [ 35 ] a folosit niveluri diferite de clasificare pentru 25(OH)D seric pentru cei 295 de copii suedezi al căror nivel de 25(OH)D a fost verificat la diagnosticul de cancer, dar reclasificarea conform ghidurilor Societății Endocrine a produs o rată de deficiență de 72,9%. Această rată mai mare decât cea observată în studiul nostru este în acord cu un raport de 42 de copii din Turcia în care 79% erau deficienți [ 28]. Acest nivel mai ridicat al deficienței de vitamina D a fost descris într-o revizuire sistematică și o meta-analiză care examinează prevalența și posibilele cauze ale deficienței de vitamina D la copiii cu cancer, în care autorii notează o prevalență mai mare a deficienței și insuficienței de vitamina D în Europa, comparativ cu SUA [ 16 ].

O limitare a acestui studiu este designul retrospectiv, care nu a permis evaluarea stării nutriționale generale a subiecților. În plus, nu am putut evalua suplimentele cu vitamine sau minerale, sau ambele, dincolo de ceea ce a fost înregistrat în fișele medicale electronice. În special la copiii nou diagnosticați cu cancer, starea nutrițională variabilă ar fi putut contribui la un număr mai mare de copii cu niveluri suboptime de 25(OH)D seric în comparație cu controalele non-oncologice. Nu am abordat analiza noastră a acestor date dintr-o perspectivă socioeconomică sau prin gruparea datelor după tipuri specifice de cancere, inclusiv tumori solide versus leucemie/limfom. Acești factori sunt zone suplimentare pentru explorare ulterioară. Studiul nostru este limitat la regiunea mid-Atlantică a SUA și, prin urmare, nu este reprezentativ pentru toți copiii sau populația generală de copii din SUA. Nu am fost capabili să evaluăm starea medicală generală a subiecților la momentul evaluării 25(OH)D. Am limitat participanții la cei care aveau niveluri de vitamina D extrase în decurs de 2 luni de la diagnostic; majoritatea (85%) au avut niveluri de vitamina D extrase în decurs de 1 lună de la diagnostic. Am exclus, de asemenea, pacienții cu afecțiuni medicale cunoscute sau suspectate și pe cei care iau medicamente care ar putea afecta nivelurile serice de 25(OH)D. Este posibil ca acești copii să fi avut alte probleme necunoscute sau nediagnosticate care le-ar fi putut afecta starea de vitamina D. În cele din urmă, populația studiului nostru a inclus diferite demografii, care au generat dimensiuni limitate ale eșantionului pentru copiii non-caucazieni.

Acest studiu arată că copiii cu cancer de toate rasele au demonstrat niveluri serice de 25(OH)D semnificativ mai scăzute la diagnostic decât colegii lor non-oncologici de vârstă, sex și rasă. Pacienții de culoare prezentau un risc mai mare de insuficiență de vitamina D, copiii de culoare prezentând cel mai mare risc. Semnificația acestei descoperiri în raport cu dezvoltarea sau progresia cancerului este neclară, dar merită investigată în continuare.

5. Concluzii

Această lucrare se adaugă la dovezile tot mai mari că copiii nou diagnosticați cu cancer prezintă un risc mai mare de a avea un statut de vitamina D compromis și subliniază importanța evaluării prompte a nivelurilor de 25(OH)D atunci când un copil este diagnosticat cu cancer. Din cauza acestor constatări și a altor studii similare, instituțiile care îngrijesc copiii cu cancer încep să ia în considerare și să evalueze implementarea testării vitaminei D în momentul diagnosticării ca parte a îngrijirii standard [ 39 ].]. În cadrul propriului nostru sistem de îngrijire a sănătății pediatrice, am observat practici diferite în ceea ce privește testarea vitaminei D la momentul diagnosticării cancerului la copii. Implementarea unei căi de îngrijire, inclusiv testarea serului 25(OH)D la un diagnostic de cancer, va permite identificarea promptă a pacienților care necesită o corecție a deficienței sau insuficienței vitaminei D pentru a îmbunătăți sănătatea pacientului și răspunsul la tratament și pentru a ajuta prevenirea problemelor cunoscute de sănătate a oaselor pe care le dezvoltă adesea copiii cu cancer.

Acest studiu arată că copiii cu cancer de toate rasele au demonstrat niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D la diagnostic decât colegii lor non-oncologici de vârstă, sex și rasă. Factorii de risc pentru starea compromisă de 25(OH)D au fost vârsta mai înaintată și diagnosticul de cancer. Pacienții de culoare au prezentat o incidență mai mare a insuficienței de vitamina D, iar copiii negri au avut cel mai mare nivel de deficiență. Semnificația acestei descoperiri în raport cu dezvoltarea sau progresia cancerului este neclară, dar merită investigată în continuare.

Mergi la:

Declarație de finanțare

Sprijin financiar a fost oferit lui A. Su de către Fondul de stagiu al Universității din Richmond Spider.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare: MF, SB și HHK; scriere—pregătirea proiectului original: MF și HHK; scriere — revizuire și editare: MF, AS, SB, JH și HHK; curatarea datelor: HHK și AS; analiza formală: JH; MF și HHK au acces la toate datele și își asumă responsabilitatea pentru acuratețea și integritatea datelor. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțional Nemours (protocolul 802368, aprobat la 30 octombrie 2015).

Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Comitetul de revizuire instituțională Nemours a stabilit că acest studiu este „cercetare care nu implică un risc mai mare decât minim, conform 45CFR46.404 și 21CFR50.51”, iar cerința de obținere a consimțământului informat/permisiunii părinților și a consimțământului și autorizarea pentru utilizarea și dezvăluirea informațiilor de sănătate protejate este renuntat pe baza reglementarilor federale aplicabile.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Datele prezentate în acest studiu sunt disponibile la cererea autorului corespunzător.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Munns CF, Shaw N., Kiely M., Specker BL, Thacher T., Ozono K., Michigami T., Tiosano D., Mughal MZ, Mäkitie O., et al. Recomandări de consens global privind prevenirea și gestionarea rahitismului nutrițional. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101 :394–415. doi: 10.1210/jc.2015-2175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Gordon CM, Feldman HA, Sinclair L., Williams AL, Kleinman PK, Perez-Rossello J., Cox JE Prevalența deficienței de vitamina D la sugarii și copiii mici sănătoși. Arc. Pediatr. Adolesc. Med. 2008; 162 :505–512. doi: 10.1001/archpedi.162.6.505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Kumar J., Muntner P., Kaskel FJ, Hailpern SM, Melamed ML Prevalență și asocieri ale deficienței de 25-hidroxivitamina D la copiii din SUA: NHANES 2001–2004. Pediatrie. 2009; 124 :e362–e370. doi: 10.1542/peds.2009-0051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Ginde AA, Liu MC, Camargo CA, Jr. Diferențele demografice și tendințele insuficienței vitaminei D în populația SUA, 1988–2004. Arc. Intern. Med. 2009; 169 :626–632. doi: 10.1001/archinternmed.2008.604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Wagner CL, Greer FR, Academia Americană de Pediatrie Secțiunea pentru alăptare. Comitetul Academiei Americane de Pediatrie pentru Nutriție Prevenirea rahitismului și a deficienței de vitamina D la sugari, copii și adolescenți. Pediatrie. 2008; 122 :1142–1152. doi: 10.1542/peds.2008-1862. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM, Endocrine Society Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: un ghid de practică clinică a Societății Endocrine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 :1911–1930. doi: 10.1210/jc.2011-0385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Comitetul Institutului de Medicină (SUA) pentru a revizui aporturile de referință dietetice pentru vitamina D și calciu. În: Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editori. Aporturile de referință dietetice pentru calciu și vitamina D. National Academies Press; Washington, WA, SUA: 2011. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Drake MT, Maurer MJ, Link BK, Habermann TM, Ansell SM, Micallef IN, Kelly JL, Macon WR, Nowakowski GS, Inwards DJ și colab. Insuficiență de vitamina D și prognostic în limfomul non-Hodgkin. J. Clin. Oncol. 2010; 28 :4191–4198. doi: 10.1200/JCO.2010.28.6674. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Díaz L., Díaz-Muñoz M., García-Gaytán AC, Méndez I. Efectele mecanice ale calcitriolului în biologia cancerului. Nutrienți. 2015; 7 :5020–5050. doi: 10.3390/nu7065020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Duncan CN, Vrooman L., Apfelbaum EM, Whitley K., Bechard L., Lehmann LE Deficit de 25-hidroxi vitamina D în urma transplantului de celule stem hematopoietice pediatrice. Biol. Transplant de măduvă sanguină. 2011; 17 :749–753. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M., Newmark H., Mohr SB, Holick MF Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. A.m. J. Sănătate Publică. 2006; 96 :252–261. doi: 10.2105/AJPH.2004.045260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Ma Y., Trump DL, Johnson CS Vitamina D în tratamentul combinat al cancerului. J. Cancer. 2010; 1 :101–107. doi: 10.7150/jca.1.101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Christakos S., Ajibade DV, Dhawan P., Fechner AJ, Mady LJ Vitamina D: Metabolism. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2010; 39 :243–253. doi: 10.1016/j.ecl.2010.02.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Holick MF Pandemia de deficit de vitamina D: Abordări pentru diagnostic, tratament și prevenire. Rev. Endocr. Metab. dezordine. 2017; 18 :153–165. doi: 10.1007/s11154-017-9424-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Giammanco M., Di Majo D., La Guardia M., Aiello S., Crescimannno M., Flandina C., Tumminello FM, Leto G. Vitamin D in cancer chemoprevention. Farmacia. Biol. 2015; 53 :1399–1434. doi: 10.3109/13880209.2014.988274. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Iniesta RR, Rush R., Paciarotti I., Rhatigan E., Brougham F., McKenzie J., Wilson D. Revizuire sistematică și meta-analiză: Prevalența și posibilele cauze ale deficienței și insuficienței vitaminei D la pacienții cu cancer la copii. Clin. Nutr. 2016; 35 :95–108. doi: 10.1016/j.clnu.2014.12.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Jeon SM, Shin EA Explorând metabolismul și funcția vitaminei D în cancer. Exp. Mol. Med. 2018; 50 :1–14. doi: 10.1038/s12276-018-0038-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Stambolsky P., Tabach Y., Fontemaggi G., Weisz L., Maor-Aloni R., Sigfried Z., Shiff I., Kogan I., Shay M., Kalo E., et al. Modularea răspunsului la vitamina D3 de către mutantul p53 asociat cancerului. Celula canceroasă. 2010; 17 :273–285. doi: 10.1016/j.ccr.2009.11.025. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Lappe JM, Travers-Gustafson D., Davies KM, Recker RR, Heaney RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: Rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :1586–1591. doi: 10.1093/ajcn/85.6.1586. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Bhattacharya S., Verma N., Kumar A. Prevalența deficienței de vitamina D în leucemia limfoblastică acută din copilărie și asocierea acesteia cu rezultate adverse în timpul fazei de inducție a tratamentului. Nutr. Cancer. 2020; 72 :1321–1325. doi: 10.1080/01635581.2019.1679196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Simmons JH, Chow E., Koehler E., Esbenshade A., Smith L.-A., Sanders J., Friedman D. Deficit semnificativ de 25-hidroxivitamina D la copii și adolescenți supraviețuitori ai leucemiei limfoblastice acute: Tratament cu chimioterapie comparativ cu transplantul de celule stem alogene. Pediatr. Cancer de sânge. 2011; 56 :1114–1119. doi: 10.1002/pbc.22949. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Wasilewski-Masker K., Kaste SC, Hudson MM, Esiashvili N., Mattano LA, Meacham LR Deficiențe de densitate minerală osoasă la supraviețuitorii cancerului infantil: ghiduri de urmărire pe termen lung și revizuire a literaturii. Pediatrie. 2008; 121 :e705–e713. doi: 10.1542/peds.2007-1396. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Bilariki K., Anagnostou E., Masse V., Elie C., Grill J., Valteau-Couanet D., Kalifa C., Doz F., Sainte-Rose C., Zerah M., et al. Densitate minerală osoasă scăzută și incidență mare de fracturi și deficit de vitamina D la 52 de supraviețuitori de cancer la copii. Horm. Res. Pediatr. 2010; 74 :319–327. doi: 10.1159/000313378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Cummings E., Ma J., Fernandez CV, Halton J., Alos N., Miettunen PM, Jaremko JL, Ho J., Shenouda N., Matzinger MA, et al. Fracturi vertebrale incidente la copiii cu leucemie în cei patru ani de la diagnostic. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100 :3408–3417. doi: 10.1210/JC.2015-2176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Rayar MS, Nayiager T., Webber CE, Barr RD, Athale UH Predictori ai morbidității osoase la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Pediatr. Cancer de sânge. 2012; 59 :77–82. doi: 10.1002/pbc.24040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Beebe K., Magee K., McNulty A., Stahlecker J., Salzberg D., Miller H., Mirea L., Adams R., Ngwube A. Vitamina D deficiency and outcomes in pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr. Cancer de sânge. 2018; 65 :e26817. doi: 10.1002/pbc.26817. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Genc DB, Vural S., Yagar G. Incidența și factorii asociați cu deficitul de vitamina D la copiii nou diagnosticați cu cancer. Nutr. Cancer. 2016; 68 :756–761. doi: 10.1080/01635581.2016.1180408. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Gokcebay DG, Emir L., Bayhan T., Demir HA, Özyörük D., Gunduz M., Koc N. Evaluarea oligoelementelor serice și a nivelurilor de vitamine la copiii cu cancer în primele 6 luni după diagnostic. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2018; 40 :e343–e347. doi: 10.1097/MPH.0000000000001069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Aristizabal P., Sherer M., Perdomo BP, Castelao E., Thornburg CD, Proudfoot J., Jacobs E., Newfield RS, Zage P., Roberts W., et al. Caracteristicile sociodemografice și clinice asociate cu statutul de vitamina D la pacienții cu cancer pediatric nou diagnosticați. Pediatr. Hematol. Oncol. 2020; 37 :314–325. doi: 10.1080/08880018.2020.1721629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Mansbach JM, Ginde AA, Camargo CA, Jr. Nivelurile serice de 25-hidroxivitamina D în rândul copiilor din SUA cu vârsta cuprinsă între 1 și 11 ani: Au copiii nevoie de mai multă vitamina D? Pediatrie. 2009; 124 :1404–1410. doi: 10.1542/peds.2008-2041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Helou M., Ning Y., Yang S., Irvine P., Bachmann LM, Godder K., Massey G. Deficit de vitamina d la copiii cu cancer. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2014; 36 :212–217. doi: 10.1097/MPH.0b013e31829f3754. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Herrick KA, Storandt R., Afful J., Pfeiffer CM, Schleicher RL, Gahche JJ, Potischman N. Statutul vitaminei D în Statele Unite, 2011–2014. A.m. J. Clin. Nutr. 2019; 110 :150–157. doi: 10.1093/ajcn/nqz037. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Choudhary A., Chou J., Heller G., Sklar C. Prevalența insuficienței vitaminei D la supraviețuitorii cancerului infantil. Pediatr. Cancer de sânge. 2013; 60 :1237–1239. doi: 10.1002/pbc.24403. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Rosen GP, ​​Beebe KL, Shaibi GQ Nivelurile de vitamina D diferă în funcție de diagnosticul de cancer și scad în timp la supraviețuitorii cancerului infantil. Pediatr. Cancer de sânge. 2013; 60 :949–952. doi: 10.1002/pbc.24349. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Jackmann N., Mäkitie O., Harila-Saari A., Gustafsson J., Nezirevic Dernroth D., Frisk P. Statutul vitaminei D la copiii cu leucemie, predictorii săi și asocierea cu rezultatul. Pediatr. Cancer de sânge. 2020; 67 :e28163. doi: 10.1002/pbc.28163. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Kampman MT, Wilsgaard T., Mellgren SI Activitățile în aer liber și dieta în copilărie și adolescență se referă la riscul de SM deasupra Cercului Arctic. J. Neurol. 2007; 254 :471–477. doi: 10.1007/s00415-006-0395-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Kimm SY, Glynn N., Kriska A., Barton B., Kronsberg SS, Daniels SR, Crawford PB, Sabry ZI, Liu K. Declinul activității fizice la fetele negre și fetele albe în timpul adolescenței. N. Engl. J. Med. 2002; 347 :709–715. doi: 10.1056/NEJMoa003277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Prentice A. Deficit de vitamina D: O perspectivă globală. Nutr. Rev. 2008; 66 : S153–S164. doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00100.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Shliakhtsitsava K., Fisher ES, Trovillion EM, Bush K., Kuo DJ, Newfield RS, Thornburg CD, Roberts W., Aristizabal P. Îmbunătățirea testării și suplimentării vitaminei D la copiii cu cancer nou diagnosticat: O inițiativă de îmbunătățire a calității la Spitalul de copii Rady din San Diego. Pediatr. Cancer de sânge. 2021; 68 :e29217. doi: 10.1002/pbc.29217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Insuficiență de vitamina D în rândul copiilor cu cancer din India

Abstract

Fundal:

Vitamina D joacă un rol important în reglarea diferitelor mecanisme homeostatice și are încă un potențial neexploatat în prevenirea și prognosticul cancerului. Doar câteva studii au fost efectuate la nivel mondial în relația nivelurilor de vitamina D la pacienții cu cancer la copii și la populația generală, dar niciunul până acum într-un cadru indian, după cunoștințele noastre.

Obiectiv:

Pentru a compara nivelurile de vitamina D dintr-un grup de copii cu cancer cu cel al populației pediatrice generale și pentru a observa diferențe în prevalența insuficienței de vitamina D și a face inferențe care decurg din variațiile demografice și terapeutice.

Materiale și metode:

Nivelurile de vitamina D au fost găsite prin test imuno-chemilumino-metric la 102 copii (51 de cazuri și 51 de control) pe o perioadă de 6 luni.

Rezultate:

Comparând nivelurile de vitamina D ale copiilor cu cancer și martorii dintr-o populație sănătoasă, am găsit o incidență crescută a insuficienței vitaminei D la copiii cu cancer (80,39%) în comparație cu martorii (50,98%) și o valoare medie a vitaminei D mult mai scăzută în cancer copii (22,8 ng/ml) în comparație cu martorii (33 ng/dl). S-a constatat, de asemenea, că copiii cu cancer peste 6 ani au avut o șansă mai mare de a dezvolta insuficiență de vitamina D ( P = 0,038) la fel ca și copiii care suferă de afecțiuni hematologice maligne ( P = 0,025).

Concluzie:

Studiul nostru a arătat o prevalență crescută a insuficienței de vitamina D la copiii cu cancer și, prin urmare, sugerăm măsurarea de rutină a nivelurilor de vitamina D la copiii cu cancer și suplimentarea ulterioară.

Indian J Med Pediatr Oncol. 2016 ian-mar; 37(1): 14–19.

doi:  10.4103/0971-5851.177009 PMCID: PMC4795368PMID:27051151

Ram Mohan , Gem Mohan , Julius Xavier Scott , Aruna Rajendran , Venkatraman Paramasivam ,și Manipriya Ravindran

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

INTRODUCERE

Vitamina D și numeroasele sale implicații asupra sănătății au reprezentat un domeniu major de cercetare în deceniile precedente, iar rezultatele acestor studii s-au dovedit a fi revelatoare, determinând necesitatea testelor de rutină ale nivelului de vitamina D atât în ​​populația generală, cât și în rândul copiilor. cu cancer. Nivelurile de vitamina D au fost implicate în apariția unei game largi de boli, cum ar fi astmul,[ 1 , 2 , 3 ] diabetul,[ 4 , 5 , 6 ] bolile de inimă[ 5 , 7 ] și cancerul[ 6 ] s-a crezut cândva că manifestarea finală a deficienței de vitamina D era rahitismul sau osteomalacia.[ 8 , 9 .10 ] Deși au fost făcute mai multe studii la nivel internațional pe această temă,[ 11 , 12 , 13 , 14 ] niciunul nu a fost efectuat până acum într-o populație indiană. Scopul studiului nostru a fost de a găsi prevalența insuficienței de vitamina D la copiii cu cancer și, odată găsit, să o comparăm cu prevalența acesteia în rândul populației generale și, de asemenea, să comparăm nivelurile de vitamina D pe baza caracteristicilor precum vârsta, sexul, durata terapiei și tipul de cancer.

Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Populația de studiu și criteriile de includere

Concentrația de vitamina D în ser a fost măsurată din 51 de cazuri și 51 de controale pe o perioadă de 5 luni, din martie 2013 până în iulie 2013, în centrul nostru. Criteriile de includere pentru subiecți au fost copiii cu vârsta de 0-18 ani anterior sau nou diagnosticați cu malignitate și sub tratament ale căror niveluri de vitamina D au fost măsurate cel puțin o dată în timpul internării. Doar prima măsurare a 25-hidroxivitamina D (25-OH D) a fost luată în considerare și copiii care au primit suplimente au fost excluși din studiu. Criteriile de excludere au inclus și copiii de terapie pe o perioadă > 2 ani, pacienții care sufereau de o boală apărută din cauza deficitului de vitamina D și pacienții cu vârsta peste 18 ani la diagnosticare. Aprobarea studiului a fost obținută de la Comitetul de etică al Institutului.

Colectare de date

Datele demografice colectate de la subiecții noștri au inclus vârsta și sexul. Vârsta a fost înregistrată în ani și clasificată în două grupuri, cei sub 6 ani și cei peste 6 ani, așa cum se observă la populațiile sănătoase.[ 15 , 16 , 17 ] Datele au fost, de asemenea, colectate pe alte două criterii, iar pacienții au fost împărțiți în două categorii pe baza tipul de malignitate, fie diagnosticat cu leucemie/limfom sau tumori solide și, de asemenea, durata terapiei.

Evaluarea nivelului de vitamina D

Nivelurile de vitamina D 25-OH au fost evaluate prin test imuno-chemiluminometric. Probele de sânge care măsoară cel puțin 3 ml au fost depozitate într-o cutie de gheață și trimise la laborator în termen de 1 oră de la recoltarea probei. Nivelurile de vitamina D 25-OH au fost alese față de nivelurile de vitamina D 1,25-OH, deoarece deficitul de vitamina D duce la creșterea nivelului hormonului paratiroidian, care crește activitatea enzimei 1α-hidroxilazei care la rândul său afectează vitamina D 1,25-OH. [ 18 , 19 ] În plus, 1,25-OH Vitamina D are un timp de înjumătățire de numai 4 ore, spre deosebire de 25-OH Vitamina D, cu un timp de înjumătățire de 2-3 săptămâni.[ 18 , 19 ] Valoarea limită pentru a defini insuficiența vitaminei D a fost <30 ng/ml, așa cum sa decis de studiile anterioare . [ 16,20 ]

analize statistice

Obiectivul principal al studiului nostru a fost stabilirea prevalenței insuficienței de vitamina D la copiii cu cancer. Datele colectate au fost analizate cu SPSS pentru Windows, versiunea 16.0, SPSS Inc., Chicago, IL, SUA. Analiza procentuală a fost utilizată pentru variabilele categorice, iar pentru variabilele continue au fost utilizate media și abaterea standard. Pentru a găsi diferența semnificativă între eșantioanele bivariate din grupuri independente a fost utilizat testul t nepereche și pentru a găsi semnificația în datele categorice a fost folosit testul Chi-pătrat. În toate instrumentele statistice de mai sus, 0,05 a fost stabilit ca valoare a probabilității sub care rezultatele au fost considerate semnificative.

Mergi la:

REZULTATE

Nivelurile de vitamina D la 51 de pacienți cu malignitate și 51 de martori au fost colectate folosind metoda descrisă mai sus. Diferitele caracteristici pe baza cărora au fost segregați pacienții au fost descrise întabelul 1. Vârsta medie a grupului nostru de pacienți a fost de 9,2 ani. Majoritatea pacienților aveau fie leucemie, fie limfom, dar au fost evaluați și pacienții cu tumori solide. Toți pacienții noștri erau sub terapie la momentul măsurării, dar au fost separați în două grupuri, pe baza duratei terapiei, ca fiind mai mică sau mai mare de 1 an de terapie.

tabelul 1

Caracteristicile populației studiate după nivelurile de 25-hidroxivitamina D ( n = 51)

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este IJMPO-37-14-g001.jpg

Insuficiență de vitamina D la copiii cu cancer

În studiul nostru, am observat că prevalența subiecților cu insuficiență de vitamina D a fost de 80,39%, în timp ce prevalența insuficienței de vitamina D la martorii sănătoși a fost de 50,98%. Când s-a segregat în două grupuri în funcție de vârstă, s-a constatat că prevalența la copiii cu vârsta <6 ani a fost de 73% și la copiii cu vârsta peste 6 ani a fost de 88%.

Când au fost segregați în grupuri în funcție de nivelul deficienței de vitamina D, 5,8% dintre subiecți au fost considerați cu deficiență severă, adică având 25-OH D <10 ng/ml, 45,1% dintre subiecți au fost considerați deficienți, adică având 25-OH D > 10 dar <20 ng/ml, 29,4% dintre subiecți au fost considerați insuficienti, adică, având 25-OH D >20 dar <30 ng/ml și 19,6% dintre subiecți au avut niveluri adecvate de Vitamina D, adică >30 ng/ml . Sa constatat, de asemenea, că prevalența a fost mai mare la fete cu 90% comparativ cu băieții cu 74%. Prevalența cazurilor de leucemie/limfom a fost de 82%, iar la copiii cu tumori solide a fost de 75%. Pacienții au fost, de asemenea, împărțiți în două grupuri, pe baza duratei terapiei la momentul măsurării, fie că au primit terapie pentru mai puțin de un an sau mai mult de 1. Acest lucru este arătat întabelul 1.

Comparația nivelurilor de vitamina D la subiecții sănătoși față de pacienții cu cancer este prezentată înfigura 1iar distribuția nivelurilor de vitamina D între cazuri este prezentată înmasa 2.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este IJMPO-37-14-g002.jpg

figura 1

Comparația nivelurilor de vitamina D la subiecții sănătoși față de pacienții cu cancer (valori în ng/ml) (original)

tabel 2

Distribuția nivelurilor de 25-hidroxivitamina D în populația studiată ( n = 51)

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este IJMPO-37-14-g003.jpg

Mergi la:

DISCUŢIE

Problema insuficienței și deficitului de vitamina D este larg răspândită în India, în ciuda faptului că este mai aproape de ecuator și populația generală are o expunere adecvată la lumina soarelui. Acest lucru se datorează probabil unui procent mai mare de oameni cu pielea închisă la culoare care au o penetrare insuficientă a radiațiilor ultraviolete necesare sintezei vitaminei D.[ 20 , 21 ]

S-a constatat că femeile însărcinate și care alăptează au deficit de vitamina D, în ciuda suplimentării adecvate, 73% dintre femei și 80% dintre copii (la naștere) având deficit de vitamina D.[ 22 , 23 , 24 ]

Vitamina D este o componentă esențială a metabolismului osos și mineral. Vitamina D este obținută din trei surse, lumina solară, dietă și suplimente alimentare.[ 9 , 10 , 18 , 19 ] Radiația solară ultravioletă B cu lungimea de undă de 290-315 nm pătrunde în piele și transformă 7-dehidrocolestrolul în pre-Vitamina D 3 , care este convertit rapid în vitamina D 3. [ 9 ] Copiii asiatici au nevoie de expunere la soare de 3 ori mai mare decât cantitatea recomandată pentru a menține nivelurile de vitamina D având în vedere culoarea închisă a pielii lor.[ 20 , 21 .] Principalele surse alimentare de vitamina D sunt ouăle, peștele gras, produsele lactate și carnea. Alimentele fortificate sunt, de asemenea, o sursă importantă de vitamina D.[ 25 ] Fortificarea laptelui s-a dovedit a fi o metodă eficientă, sigură și acceptabilă[ 26 ] totuși, într-un cadru precum India, unde consumul de lapte pe cap de locuitor este foarte laptele slab fortifiant ar putea să nu fie util, dar poate fi făcut în sare sau cereale. Necesitatea unui program național de fortificare a alimentelor pentru vitamina D în India a fost evidențiată într-o revizuire a lui Babu și Calvo.[ 27 ] Se postulează că pacienții pediatrici cu oncologie sunt expuși riscului de a dezvolta deficiență de vitamina D în cursul lor de tratament din cauza deficitului de vitamina D. nutriție, lipsa expunerii la soare și, de asemenea, datorită tratamentului.[ 11 , 14]

Deoarece expunerea adecvată la lumina soarelui la amiaza solară este dificil de realizat, deoarece copiii cu cancer petrec cea mai mare parte a timpului în interior, suplimentarea orală de rutină poate ajuta la prevenirea deficienței de vitamina D în acest grup.

Nivelurile serice de Vitamina D sunt direct legate de densitatea minerală osoasă, cu densitatea optimă atinsă la 40 ng/ml sau mai mult[ 28 ] Deficiența de vitamina D provoacă întârzierea creșterii și deformări ale scheletului la copii și osteomalacie și osteoporoză la adulți. Vitamina D 3 este transformată prin 2 etape de hidroxilare în forma activă. În ficat, vitamina D 3este transformat în 25(OH)D, principala formă circulantă, iar în rinichi, 25(OH)D este transformat în 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D), metabolitul activ biologic. În plus, 1,25(OH)2D acționează prin legarea de receptorul nuclear al vitaminei D (VDR) din celule. Acest VDR este exprimat pe scară largă în întregul corp. VDR se găsește în glandele endocrine, cum ar fi pituitară, pancreas, paratiroidă, gonade și placentă și în țesuturile cardiovasculare, cum ar fi celulele endoteliale, celulele musculare netede vasculare și, de asemenea, cardiomiocite.[ 7 , 29 , 30 ] VDR a fost de asemenea. găsit în celulele hemato-limfopoietice și, de asemenea, s-a demonstrat că reglează diferențierea celulară și producția de interleukine și citokine.[ 21 , 31 .] Marea varietate de boli nonscheletale în care vitamina D joacă un rol includ boli cardiovasculare,[ 7 ] obezitatea,[ 32 ] sindromul metabolic,[ 5 ] rezistența la insulină,[ 4 ] infecția,[ 33 ] alergia,[ 1 , 2 ] unele forme de cancer,[ 6 , 34 , 35 ] și boli autoimune.[ 1 ]

S-a descoperit că 1,25(OH)2D scade proliferarea celulară atât a celulelor normale, cât și a celulelor canceroase și induce diferențierea lor terminală.[ 9 , 10 , 36 ] Oamenii care trăiesc la latitudini mai mari au un risc crescut de apariție a limfomului Hodgkin. precum colon, pancreas, prostată, ovarian, sân și alte tipuri de cancer și au mai multe șanse să moară din cauza acestor tipuri de cancer, în comparație cu persoanele care trăiesc la latitudini mai mici.[ 6 , 34 , 35 ]

Atât studiile epidemiologice prospective, cât și retrospective indică faptul că nivelurile de 25-OH D sub 20 ng/ml sunt asociate cu un risc crescut cu 30-50% de cancer de prostată, de colon și de sân și melanom, împreună cu o mortalitate crescută cauzată de aceste tipuri de cancer.[ 35 ] , 36 , 37 ]

Explicația probabilă este că colonul, prostata, sânul și alte țesuturi exprimă 25-OH D-1α-hidroxilaza și produc 1,25(OH)2D local pentru a controla genele care ajută la prevenirea cancerului prin ținerea sub control a proliferării și diferențierii celulare. [ 9 , 10 , 38 ] Copiii și adulții tineri care sunt expuși la cea mai mare lumină solară au un risc redus cu 40% de limfom non-Hodgkin[ 39 ] și un risc redus de deces prin melanom malign, în comparație cu cei care au cel mai puțin expunerea la lumina soarelui.[ 37 ] S-a postulat că, dacă o celulă devine malignă, 1,25(OH)2D poate induce apoptoza și preveni angiogeneza, reducând astfel potențialul de supraviețuire al celulei maligne.[ 10 ]] După ce 1,25(OH)2D finalizează aceste sarcini, își inițiază propria distrugere prin stimularea genei CYP24 pentru a produce acidul calcitroic inactiv. Acest lucru garantează că 1,25(OH)2D nu intră în circulație pentru a influența metabolismul calciului.[ 9 , 10 ]

Aceasta este o posibilă explicație a motivului pentru care expunerea crescută la soare și nivelurile circulante mai mari de 25-OH D sunt asociate cu un risc scăzut de cancer.[ 21 , 38 , 39 ]

25(OH)D este principala formă circulantă a vitaminei D, cu un timp de înjumătățire de 2-3 săptămâni, care este cel mai bun indicator disponibil al stării vitaminei D. Deși 1,25(OH)D (calcitriol) este forma activă, are un timp de înjumătățire de numai 4 ore, ceea ce nu este un bun indicator al rezervelor de vitamina D, deoarece deficitul de vitamina D poate determina creșterea PTH care induce creșterea 1α-hidroxilazei. activitate care are ca rezultat niveluri normale sau crescute de 1,25(OH)D. De asemenea, circulă la o concentrație care este de 100-1000 de ori <25(OH)D.[ 40 ]

Datele privind prevalența insuficienței de vitamina D la copii sunt rare sau incomplete în majoritatea țărilor. Cu toate acestea, este o problemă importantă de sănătate publică atât în ​​țările dezvoltate, cât și în cele în curs de dezvoltare, cu o prevalență estimată de 29-100% la copii și adolescenți.[ 9 , 41 ]

Există doar câteva rapoarte până acum care au studiat prevalența statutului 25-OH D la supraviețuitorii de cancer.[ 11 , 12 , 13 ] Un studiu transversal prospectiv realizat în Regatul Unit de Sinha și colab .[ 13 ] comparând 61 de supraviețuitori ai cancerului cu vârsta cuprinsă între 1 și 18 ani, cu 60 de control, au constatat o prevalență mai mare a deficienței de 25-OH D (<25 ng/ml) în rândul supraviețuitorilor comparativ cu martori (21,3% la supraviețuitorii de cancer vs. 3,3% la martori). ). Factorii de risc, care au prezis deficiența de 25-OH D au inclus sezonalitatea, etnia, vârsta înaintată și un diagnostic de cancer.[ 13 ]

Simmons şi colab . au studiat 78 de supraviețuitori ai leucemiei, care au primit fie chimioterapie, fie transplant de celule stem hematopoietice și au constatat o prevalență a deficitului de 25-OH D (<15 ng/ml) de 35%. Factorii de risc găsiți au fost expunerea scăzută la lumina soarelui, vârsta înaintată și lipsa suplimentelor cu 25-OH D.[ 12 ]

Robien și colab . în studiul lor din Minnesota, a analizat 95 de supraviețuitori ai cancerului cu vârsta cuprinsă între 2,7 și 72 de ani cu un diagnostic de leucemie sau limfom și a constatat că prevalența deficienței de 25-OH D (<50 ng/ml) este de 10%. Factorii de risc pentru deficitul de 25-OH D au inclus lipsa suplimentării cu 25-OH D și utilizarea de steroizi.42 ]

Chiar și într-un context indian, deficiența de vitamina D a fost raportată a fi prezentă la majoritatea copiilor, în ciuda expunerii adecvate la lumina soarelui. Prevalența deficienței de vitamina D este de 50-90% în subcontinentul indian și este atribuită unui nivel scăzut de calciu din dietă, împreună cu culoarea pielii și schimbarea stilului de viață.[ 43 , 44 ]

Ghidul Societății Endocrine din SUA recomandă screening-ul pentru deficiența de vitamina D la orice populație expusă riscului. Aceasta include pacienții cu piele închisă la culoare care locuiesc la o altitudine mai mare și sugari născuți din mame cu deficit de vitamina D, sugari cu creștere slabă, boli renale cronice, insuficiență hepatică, sindroame de malabsorbție, rahitism suspectat, osteoporoză, boală inflamatorie intestinală, hiperparatiroidism; cei cu terapie medicamentoasă precum anticonvulsivante, glucocorticoizi, terapie antiretrovială, antifungice, copii obezi; tulburări formatoare de granulom, cum ar fi sarcoidoza, tuberculoza și histoplasmoza.[ 45 ] În prezent, nu recomandă supraviețuitorii cancerului sau copiii sub chimioterapie pentru screening, care trebuie să fie luate în considerare și revizuite.

Doza zilnică recomandată de vitamina D pentru copii, conform Institutului de Medicină este de 200 UI pe zi, dar experții sunt de acord că, în absența expunerii necesare la lumina soarelui, această cantitate poate fi crescută la 800-1000 UI pe zi.[ 46 ]

Prevalența insuficienței vitaminei D în grupul nostru de studiu (80,39%) s-a dovedit a fi mai mare decât în ​​rezultatele obținute din studiile efectuate anterior, cum ar fi cel realizat de Sinha și colab . unde prevalența nivelurilor de Vitamina D sub 50 ng/ml la copiii cu cancer a fost de 62%.13 ] În ciuda faptului că studiul a fost efectuat într-o regiune de latitudine mai mare, prevalența crescută la subiecții noștri se poate datora obiceiurilor nutriționale mai slabe și a pielii. culoare.

Am descoperit că a existat o creștere semnificativă statistic ( P = 0,038) a prevalenței insuficienței de vitamina D la copiii cu vârsta peste 6 ani (88%), comparativ cu copiii sub 6 ani (77%), care a fost deja stabilită în populațiile sănătoase. .[ 15 , 16 , 17 ] S-a remarcat, de asemenea, că frecvența deficienței severe a fost mai mare în grupul nostru în comparație cu studiile efectuate pe populații sănătoase.15 , 16 , 17 , 47 .] Acest lucru nu este deloc surprinzător, deoarece pacienții cu cancer sunt expuși la mai puțină lumină solară, deoarece sunt descurajați să se joace afară din motive sanitare, au o stare nutrițională mai proastă și urmează o terapie care poate slăbi oasele.

Prevalența a fost mai mare la fete, cu 90%, comparativ cu băieții, cu 74%, dar s-a dovedit a fi nesemnificativă din punct de vedere statistic, probabil datorită dimensiunii mici a eșantionului nostru.

Prevalența cazurilor de leucemie/limfom (82%) a fost semnificativ ( P = 0,025) mai mare decât la copiii cu tumori solide (75%), ceea ce a fost împotriva studiului realizat de Helou și colab . unde prevalența a fost mai mare la copiii care sufereau de tumori solide,[ 48 ] poate din cauza chimioterapiei mai intense pe care o primesc acești pacienți și a utilizării mai mari a steroizilor în terapie.

Atunci când au fost separate pe baza duratei terapiei primite, nu a existat nicio diferență semnificativă între copiii care au primit terapie pentru mai puțin de un an în comparație cu cei care au primit terapie pentru mai mult de un an și acest lucru poate sugera că insuficiența de vitamina D s-ar putea instala deja în stadiile inițiale ale terapie.

Limitările studiului nostru au fost că am avut o dimensiune mică a eșantionului, compararea pre- și post-tratament a nivelurilor de vitamina D nu a fost făcută, ceea ce ar oferi o analiză mai precisă a efectului tratamentului asupra nivelurilor de vitamina D la pacienții cu cancer și probele au fost toate colectate în o perioadă de 6 luni, nereușind astfel să noteze efectul variației sezoniere asupra nivelului de vitamina D.

Mergi la:

CONCLUZIE

Abia am început să înțelegem rolul vitaminei D în căile homeostatice. Acolo unde odată se credea că rahitismul și osteomalacia erau vârful deficienței de vitamina D, acum ne dăm seama că este doar una dintre multele manifestări ale deficienței/insuficienței de vitamina D. Studiul nostru arată dovezi ale incidenței crescute a insuficienței de vitamina D la copiii cu cancer și, prin urmare, sugerează ca testele de vitamina D și suplimentele ulterioare să facă parte din testele inițiale efectuate la diagnosticarea copiilor cu cancer. De asemenea, s-a dovedit în mod concludent că pacienții cu anumite tipuri de cancer au o frecvență crescută a variantelor genotipului VDR.[ 29 , 30 .] O zonă viitoare în care rolul vitaminei D poate fi studiat în continuare este în determinarea polimorfismelor VDR la pacienții cu cancer și rolul său în determinarea nivelurilor de vitamina D și a progresiei bolii.

Sprijin financiar și sponsorizare

Zero.

Conflicte de interes

Nu există conflicte de interese.

Mergi la:

REFERINȚE

1. 

Kriegel MA, Manson JE, Costenbader KH. Vitamina D afectează riscul de a dezvolta boli autoimune? O revizuire sistematică. Semin Artrita Rheum. 2011; 40 :512–31.e8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Camargo CA, Jr, Rifas-Shiman SL, Litonjua AA, Rich-Edwards JW, Weiss ST, Gold DR și colab. Aportul matern de vitamina D în timpul sarcinii și riscul de respirație șuierătoare recurentă la copii la vârsta de 3 ani. Am J Clin Nutr. 2007; 85 :788–95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Brehm JM, Acosta-Pérez E, Klei L, Roeder K, Barmada M, Boutaoui N, et al. Insuficiență de vitamina D și exacerbări severe ale astmului la copiii din Puerto Rica. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186 :140–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hipovitaminoza D este asociată cu rezistența la insulină și disfuncția celulelor beta. Am J Clin Nutr. 2004; 79 :820–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Ganji V, Zhang X, Shaikh N, Tangpricha V. Concentrațiile serice de 25-hidroxivitamina D sunt asociate cu prevalența sindromului metabolic și a diverșilor factori de risc cardiometabolic la copiii și adolescenții din SUA, pe baza datelor serice ajustate de 25-hidroxivitamina D de la NHANES 2001-2006. Am J Clin Nutr. 2011; 94 :225–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Holick MF. Vitamina D: importanta in prevenirea cancerelor, diabetului de tip 1, bolilor de inima si osteoporozei. Am J Clin Nutr. 2004; 79 :362–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Temmerman JC. Vitamina D și bolile cardiovasculare. J Am Coll Nutr. 2011; 30 :167–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

El-Hajj Fuleihan G, Nabulsi M, Tamim H, Maalouf J, Salamoun M, Khalife H, et al. Efectul înlocuirii vitaminei D asupra parametrilor musculo-scheletici la școlari: un studiu controlat randomizat. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 :405–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Holick MF. Reînvierea deficitului de vitamina D și a rahitismului. J Clin Invest. 2006; 116 :2062–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Holick MF, Garabedian M. Vitamina D: Fotobiologie, metabolism, mecanism de acțiune și aplicații clinice. În: Favus MJ, editor. Primer despre bolile osoase metabolice și tulburările metabolismului mineral. a 6-a ed. Washington, DC: Societatea Americană pentru Cercetarea Osoasă și Minerală; 2006. p. 129–37. [ Google Scholar ]11. 

Bilariki K, Anagnostou E, Masse V, Elie C, Grill J, Valteau-Couanet D, et al. Densitate minerală osoasă scăzută și incidență mare de fracturi și deficit de vitamina D la 52 de supraviețuitori de cancer la copii. Horm Res Pediatr. 2010; 74 :319–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Simmons JH, Chow EJ, Koehler E, Esbenshade A, Smith LA, Sanders J și colab. Deficit semnificativ de 25-hidroxivitamina D la copii și adolescenți supraviețuitori ai leucemiei limfoblastice acute: Tratamentul cu chimioterapie în comparație cu transplantul de celule stem alogene. Pediatr Blood Cancer. 2011; 56 :1114–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Sinha A, Avery P, Turner S, Bailey S, Cheetham T. Statutul vitaminei D la pacienții pediatrici cu cancer. Pediatr Blood Cancer. 2011; 57 :594–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Haddy TB, Mosher RB, Reaman GH. Efecte tardive la supraviețuitorii pe termen lung după tratamentul pentru leucemia acută din copilărie. Clin Pediatr (Phila) 2009; 48 :601–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Huh SY, Gordon CM. Deficitul de vitamina D la copii și adolescenți: epidemiologie, impact și tratament. Rev Endocr Metab Disord. 2008; 9 :161–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

El-Hajj Fuleihan G, Nabulsi M, Choucair M, Salamoun M, Hajj Shahine C, Kizirian A, et al. Hipovitaminoza D la școlari sănătoși. Pediatrie. 2001; 107 :E53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Gordon CM, DePeter KC, Feldman HA, Grace E, Emans SJ. Prevalența deficitului de vitamina D în rândul adolescenților sănătoși. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004; 158 :531–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

DeLuca HF. Prezentare generală a caracteristicilor și funcțiilor fiziologice generale ale vitaminei D. Am J Clin Nutr. 2004; 80 (6 Suppl): 1689S–96S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Bouillon R. Vitamina D: de la foto-sinteză, metabolism și acțiune la aplicații clinice. În: DeGroot LJ, Jameson JL, editori. Endocrinologie. Philadelphia: WB Saunders; 2001. p. 1009–28. [ Google Scholar ]20. 

Saintonge S, Bang H, Gerber LM. Implicațiile unei noi definiții a deficienței de vitamina D într-o populație adolescentă multirasială din SUA: Sondajul național de examinare a sănătății și nutriției III. Pediatrie. 2009; 123 :797–803. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Holick MF. Deficit de vitamina D. N Engl J Med. 2007; 357 :266–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Hollis BW, Wagner CL. Evaluarea necesarului alimentar de vitamina D în timpul sarcinii și alăptării. Am J Clin Nutr. 2004; 79 :717–26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Lee JM, Smith JR, Philipp BL, Chen TC, Mathieu J, Holick MF. Deficitul de vitamina D la un grup sănătos de mame și nou-născuți. Clin Pediatr (Phila) 2007; 46 :42–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Bodnar LM, Simhan HN, Powers RW, Frank MP, Cooperstein E, Roberts JM. Prevalența ridicată a insuficienței de vitamina D la femeile însărcinate alb-negru care locuiesc în nordul Statelor Unite și nou-născuții acestora. J Nutr. 2007; 137 :447–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Lamberg-Allardt C. Vitamina D în alimente și ca suplimente. Prog Biophys Mol Biol. 2006; 92 :33–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Natri AM, Salo P, Vikstedt T, Palssa A, Huttunen M, Kärkkäinen MU și colab. Pâinea îmbogățită cu colecalciferol crește concentrația serică de 25-hidroxivitamina D la femei la fel de eficient ca un supliment de colecalciferol. J Nutr. 2006; 136 :123–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Babu US, Calvo MS. India modernă și dilema vitaminei D: dovezi pentru necesitatea unui program național de fortificare a alimentelor. Mol Nutr Food Res. 2010; 54 :1134–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimarea concentrațiilor optime serice de 25-hidroxivitamina D pentru multiple rezultate de sănătate. Am J Clin Nutr. 2006; 84 :18–28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Ruza E, Sotillo E, Sierrasesúmaga L, Azcona C, Patiño-García A. Analiza polimorfismelor genelor receptorului de vitamina D, receptorului de estrogen și colagenului Ialpha1 și relația lor cu înălțimea la copiii cu cancer osos. J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25 :780–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

te Winkel ML, van Beek RD, de Muinck Keizer-Schrama SM, Uitterlinden AG, Hop WC, Pieters R, et al. Factori de risc farmacogenetici pentru modificarea densității minerale osoase și a compoziției corporale în leucemia limfoblastică acută pediatrică. hematologică. 2010; 95 :752–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Verstuyf A, Carmeliet G, Bouillon R, Mathieu C. Vitamina D: Un hormon pleiotrop. Rinichi Int. 2010; 78 :140–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Harel Z, Flanagan P, Forcier M, Harel D. Stare scăzută de vitamina D printre adolescenții obezi: prevalență și răspuns la tratament. J Sănătate Adolesc. 2011; 48 :448–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Madden K, Feldman HA, Smith EM, Gordon CM, Keisling SM, Sullivan RM, et al. Deficitul de vitamina D la copiii grav bolnavi. Pediatrie. 2012; 130 :421–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Jenab M, Bueno-de-Mesquita HB, Ferrari P, van Duijnhoven FJ, Norat T, Pischon T, et al. Asocierea dintre concentrația de vitamina D circulantă pre-diagnosticată și riscul de cancer colorectal la populațiile europene: un studiu caz-control imbricat. BMJ. 2010; 340 :b5500. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, Hollis BW, Fuchs CS, Stampfer MJ, et al. Studiu prospectiv al predictorilor statusului vitaminei D și incidenței și mortalității cancerului la bărbați. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 :451–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M, Newmark H, Mohr SB și colab. Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. Am J Sănătate Publică. 2006; 96 :252–61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Berwick M, Armstrong BK, Ben-Porat L, Fine J, Kricker A, Eberle C și colab. Expunerea la soare și mortalitatea prin melanom. J Natl Cancer Inst. 2005; 97 :195–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Gorham ED, Garland CF, Garland FC, Grant WB, Mohr SB, Lipkin M și colab. Vitamina D și prevenirea cancerului colorectal. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97 :179–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Chang ET, Smedby KE, Hjalgrim H, Porwit-MacDonald A, Roos G, Glimelius B și colab. Istoric familial de malignitate hematopoietică și risc de limfom. J Natl Cancer Inst. 2005; 97 :1466–74. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Holick MF. Starea vitaminei D: măsurare, interpretare și aplicare clinică. Ann Epidemiol. 2009; 19 :73–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Shin YH, Kim KE, Lee C, Shin HJ, Kang MS, Lee HR și colab. Prevalența ridicată a insuficienței sau deficitului de vitamina D la adolescenții tineri din Coreea. Eur J Pediatr. 2012; 171 :1475–80. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Robien K, Strayer LG, Majhail N, Lazovich D, Baker KS, Smith AR, et al. Statutul vitaminei D în rândul supraviețuitorilor pe termen lung ai transplantului de celule hematopoietice. Transplant de măduvă osoasă. 2011; 46 :1472–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Balasubramanian S, Dhanalakshmi K, Amperayani S. Deficitul de vitamina D în copilărie – O revizuire a ghidurilor actuale privind diagnosticarea și managementul. Indian Pediatr. 2013; 50 :669–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Harinarayan CV, Joshi SR. Statutul vitaminei D în India – implicațiile sale și măsurile de remediere. J Assoc Physicians India. 2009; 57 :40–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP și colab. Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: un ghid de practică clinică a Societății Endocrine. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 :1911–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Heaney RP, Davies KM, Chen TC, Holick MF, Barger-Lux MJ. Răspunsul seric al 25-hidroxicolecalciferolului uman la administrarea orală prelungită de colecalciferol. Am J Clin Nutr. 2003; 77 :204–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Kumar J, Muntner P, Kaskel FJ, Hailpern SM, Melamed ML. Prevalența și asocierile deficitului de 25-hidroxivitamina D la copiii din SUA: NHANES 2001-2004. Pediatrie. 2009; 124 :e362–70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Helou M, Ning Y, Yang S, Irvine P, Bachmann LM, Godder K și colab. Deficitul de vitamina D la copiii cu cancer. J Pediatr Hematol Oncol. 2014; 36 :212–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Jurnalul Indian de Oncologie Medicală și Pediatrică: Jurnalul Oficial al Societății Indiane de Oncologie Medicală și Pediatrică sunt furnizate aici prin amabilitatea lui 

Wolters Kluwer – Publicațiile Medknow

Imunoterapia cu GcMAF revizuită – O privire de ansamblu critică asupra cercetării lui Nobuto Yamamoto

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunere Simon PJ Albracht

https://doi.org/10.1016/j.ctarc.2022.100537Obțineți drepturi și conținut

Repere

Imunoterapia cu GcMAF revizuită

•Legarea aproape stoechiometrică a GcMAF la și activarea macrofagelor

•O injecție pe săptămână cu 100 ng GcMAF

•Durata terapiei 20 până la 60 de săptămâni; fara efecte adverse

•Terapia monitorizată cu activitatea serică a α-N-acetilgalactosaminidazei la pH 6,0

Abstract

Această prezentare generală descrie cercetările lui Nobutu Yamamoto (Philadelphia) în ceea ce privește imunoterapia cu GcMAF pentru pacienții cu cancer și pentru pacienții infectați cu viruși patogeni. GcMAF ( componenta specifică grupului M acrophage- Activator F _actor) este o proteină de mamifer cu o potență incredibilă de a activa direct macrofagele. De la sfârșitul anilor 1980, investigațiile lui Yamamoto au fost publicate în numeroase reviste, dar pentru a înțelege detaliile cercetării sale, a fost necesar un studiu minut al multor brevete ale sale. Dar chiar și atunci, din păcate, uneori lipsea o descriere precisă a experimentelor sale. Această prezentare generală încearcă să rezumă toate cercetările lui Yamamoto privind GcMAF, precum și unele lucrări mai recente selectate de la alți anchetatori, care au încercat să verifice și/sau să reproducă rapoartele lui Yamamoto. În opinia mea, cel mai important rezultat al cercetării GcMAF merită o atenție reînnoită pe scară largă: injecțiile GcMAF la om (100 ng pe săptămână, intramuscular sau intravenos) pot ajuta la vindecarea pacienților cu o mare varietate de cancere, precum și a pacienților infectați cu viruși patogeni de înveliș, cum ar fi virusul imunodeficienței umane 1 (HIV-1), gripa, rujeola și rubeola (și poate și SARS-CoV-2 ). Din datele lui Yamamoto se poate calcula că GcMAF este un activator aproape stoichiometric al macrofagelor. Yamamoto a monitorizat progresul imunoterapiei sale prin intermediul nivelului seric al unei enzime numite nagalaza (α-N – o activitate cetil gal actosaminidă ase la pH 6). Am discutat pe larg proprietățile și site-ul catalitic potențial al acestei activități enzimatice într-un apendice intitulat: „Search for the potential active site of the latent α – N -acetilgalactosaminidaze activity in the glycoproteins of some envelope viruses”.

Cuvinte cheie

Nobuto Yamamoto (Philadelphia)

Imunoterapie

GcMAF

Nagalase

Cancer

Virușii plicului

Abrevieri

DDG

dodecilglicerolFată

galactozaα-GalNAc

N -acetil-α-D-galactozaminidă, N -acetil-2-deoxi-2-amino-galactozăGc

Componentă specifică grupuluiGcMAF

Componentă specifică grupului Factor de activare a macrofagelorgp160

monomer al glicoproteinei cu vârf trimer a HIV-1 cu un PM aparent de 160 kDagp120

parte hidrofilă N-terminală a gp160 eliberată la scindare de către furina celulei gazdăgp41

parte hidrofobă C-terminală a gp160 formată după scindarea de către furina celulei gazdăHIV-1

virusul imunodeficienței umane 1Naga

α – N -acetilgalactosaminidazaNaga4

Activitate lizozomală Naga (om/pui) la pH 4,3Nagalase

activitatea Naga la pH 6,0 (aici numită și Naga6)pNP

para-nitrofenol;SA

acid sialicSARS-CoV-2

sindromul respirator acut sever coronavirusTAM

macrofage asociate tumorilor.

Introducere

În 2008/2009 au apărut patru lucrări din grupul lui Nobuto Yamamoto din Philadelphia [1] , [2] , [3] , [4] care descriu imunoterapia de succes a cancerului și HIV-1 cu o proteină de mamifer GcMAF ( G roup-specific c omponent M acrophage- A ctivant F actor). La prima vedere, rezultatele din aceste patru lucrări Yamamoto păreau prea bune pentru a fi adevărate. La un număr limitat de pacienți neanemici (8 cu cancer de colon , 16 cu cancer de sân sau de prostată și 15 infectați cu HIV-1) nivelul seric al nagalazei (α – N – a ).activitatea cetyl gal actosaminid ase la pH 6) a fost utilizată ca marker pentru masa tumorală rămasă în timpul tratamentului cu GcMAF. S-a menționat că după oprirea imunoterapiei cu GcMAF (care era singurul tratament), când nivelul nagalazei a atins niveluri de bază, toți pacienții au rămas fără simptome mulți ani. Pentru pacientele cu cancer de sân, aceasta a fost de cel puțin 4 ani și chiar până la 10 ani [5]. Pentru pacienții cu cancer colorectal sau de prostată sau cu HIV-1/SIDA, aceasta a fost de cel puțin 7 ani. În plus, nivelul lor de nagalase(nagalaza) nu a crescut în acei ani. Menționarea acestor perioade de supraviețuire fără simptome a indicat că multe dintre studiile raportate au fost efectuate în jurul sau înainte de începutul secolului. Aceste serii de lucrări mi-au stârnit interesul și am decis să inspectez bazele experimentale ale cercetării lui Yamamoto descrise în lucrările și brevetele sale.

Yamamoto și colaboratorii au început la sfârșitul anilor 1980 să investigheze mecanismele pe care corpul uman le folosește pentru a combate cancerul. În prezenta prezentare de ansamblu, discut propunerea lui Yamamoto pentru depistarea precoce a cancerului și pentru monitorizarea modificărilor sarcinii tumorale maligne prin nivelurile serice de nagalază. Această activitate este denumită aici și Naga6 pentru a o deosebi de activitatea serică a enzimei lizozomale clasice α – N -acetilgalactosaminidazei (EC 3.2.1.49, Naga; defect la pacienții cu boala Schindler) cu un pH optim la pH 4,3 [6] , [7] , [8], aici numită și Naga4. Discută în continuare rapoartele lui Yamamoto care descriu tratamentul pacienților cu cancer, precum și cu infecții cu niște viruși patogeni de înveliș, prin aplicarea imunoterapiei cu GcMAF. Fiind un biochimist pensionat, interesul meu este pur științific.

Pentru informații mai detaliate despre o serie de subiecte, așa cum este indicat în acest text principal, cititorul este încurajat să vizualizeze informațiile suplimentare (secțiunile S1 până la S11, figurile S1 până la S12, tabelele S1 până la S2, 87 referințe).

Într-un apendice intitulat „Căutarea site-ului potențial activ al activității latente a α – -acetilgalactosaminidazei în glicoproteinele unor virusuri de înveliș” (Secțiunile A1 până la A4, Figurile A1 până la A10, Tabelul A1, 37 Referințe) am inspectat 3D disponibile structurile glicoproteinelor (proteine ​​spike) din virușii patogeni de anvelopă HIV-1, gripă, Ebola și SARS-CoV-2. Niciuna dintre structuri nu a conținut cvartetul de situs activ al resturilor de aminoacizi Trp-Trp-Asp-Glu indicativ pentru o endo-glicohidrolază. Cu toate acestea, ei au arătat triouri caracteristice ale reziduurilor de aminoacizi Trp, Asp și Glu într-o conformație similară cu trio-ul de situs activ Trp-Asp-Asp din α- N lizozomal.-acetilgalactosaminidaza. Trio-ul WDE din glicoproteinele HIV-1 și gripei ar putea explica activitatea (latentă) nagalazei raportată de Yamamoto. Triourile din proteinele cu vârf de la Ebola (WEE) și SARS-CoV-2 (WDE) indică o posibilă activitate (latentă) a nagalazei, dar aceasta rămâne de stabilit.

Celulele canceroase au un set de proprietăți comune

Mutațiile genetice în aproape toate tipurile de celule canceroase afectează un set de 12 căi și procese de semnalizare celulară principale. La rândul său, aceasta duce la aceleași modificări ale fenotipului bioenergetic și imunologic. Deoarece acest lucru este de ajutor pentru o mai bună înțelegere a constatărilor lui Yamamoto, am discutat acest lucru în Secțiunea S1 a Informațiilor suplimentare .

Descoperirea lui Yamamoto: o proteină de mamifer numită GcMAF este cel mai puternic activator al macrofagelor

După cum sa analizat în 1970 [9] , stimularea sistemului imunitar pentru a trata cancerul, adică imunoterapia , a primit atenție încă de la începutul anilor 1900. Ulterior, interesul a scăzut până la descoperirea antigenelor specifice tumorii, la mijlocul anilor 1950.

La sfârșitul anilor 1980, grupul lui Nobuto Yamamoto din Philadelphia a început cercetările asupra componentelor sanguine implicate în activarea macrofagelor. Ideea de bază din spatele acestor studii a fost [10] că Inflamația indusă fie de infecția microbiană, fie de administrarea de componente bacteriene are ca rezultat chemotaxia și activarea macrofagelor. Pe această bază, presupunem că macrofagele din gazdă recunosc un semnal stimulator care iradiază din regiunea inflamatorie.

Inițial, a fost studiat mecanismul activării puternice in vivo și in vitro a macrofagelor de șoareci de către alchil-lizofosfolipide și metaboliții lor alchil-glicerofosfați și alchil-gliceroli [ 10 , 11 ]. Alchil-lizofosfolipidele se numără printre produșii de descompunere ai pereților multor celule canceroase . Macrofagele au fost obținute din celule peritoneale ale șoarecilor tratați și martor sau, pentru experiment in vitro, din celule peritoneale rezidente ale șoarecilor netrați. În ambele cazuri aproape toate celulele (cca. 96%), aderente la lamele de acoperire din sticlă, au fost identificate ca macrofage prin criterii fagocitare și morfologice. Activarea a fost determinată prin teste de ingestie , prin producerea de superoxid și prin activitatea citocidă împotriva celulelor retinoblastomului ..

Folosind dodecilglicerol (DDG, un alchil-glicerol) pentru a iniția activarea macrofagelor de șoareci (in vivo și in vitro), s-a descoperit că diferite componente ale sângelui erau esențiale pentru activarea maximă: (a) limfocitele B , activate de DDG [12] (b) limfocite T netratate [12] și; (c) o proteină serică solubilă [13] identificată ca proteină Gc14 , 15 ]. DDG în sine nu a avut efect de activare asupra macrofagelor.

Proteina Gc

Proteina Gc ( componenta specifică grupului ) din sânge a fost identificată de Hirschfeld în 1959 (așa cum este menționat în [16] ) și și-a primit numele un an mai târziu [17] . Deși există aproximativ 120 de izoforme de Gc în rândul oamenilor, majoritatea oamenilor (92 până la 100% [ 16 , [18] , [19] , [20] ]) poartă una dintre cele trei forme polimorfe principale numite Gc1f, Gc1s și Gc2 (șase combinații alelice posibile). Indicațiile „f” și „s” pentru proteinele Gc1 provin din mobilitatea lor electroforetică relativă diferită. Unul (Gc1f) rulează mai rapid la anod (o proteină mai negativă) decât cealaltă (Gc1s; s pentru lent). Diferența dintre aceste trei forme polimorfe de Gc constă în mutații punctuale în secvența de aminoacizi la pozițiile 416 și 420 (vezi Secțiunea S2, Tabelul S1). Rețineți că toate secvențele conțin T418.

Masa moleculară a Gc este de 51,2 kDa ( intrarea în baza de date UniProtKB pentru Gc2: P02774) și proteina matură constă din 458 de resturi de aminoacizi. În plasmă/ser, este prezent în concentrații de 250 până la 350 mg/L (cca. 6 µM), dar și variații mai mari (75 până la 450 mg/L) au fost găsite la indivizi aparent sănătoși [21] . Una dintre funcțiile Gc este de a transporta sterolii (apolari) de vitamina D [ 22 , 23 ]. Prin urmare, este adesea denumită proteina care leagă vitamina D (VDBP sau DBP). De asemenea, Gc poate lega puternic monomerii de actină și cea mai importantă funcție a Gc este de a curăța G-actina extracelulară (actina globulară), eliberată din citoscheletul celulelor necrotice și/sau deteriorate [ 24 ].25 ]. Acest lucru previne polimerizarea acestor monomeri hidrofobi la F-actină (actină fibroasă), care altfel poate duce la obstrucția capilarelor sanguine. Timpul de înjumătățire plasmatică al Gc necomplexat în sângele uman este de 2 până la 2,5 zile, dar timpul de înjumătățire plasmatică al Gc-actinei este de numai 30 până la 60 de minute. Gc-actina este eliminată de ficat.

Sinteza zilnică de Gc în ficat este de cca. 10 mg/kg. Traumele puternice pot duce, prin urmare, la niveluri periculos de scăzute de Gc și insuficiență de organ 26 , 27 ]. Gc în sângele indivizilor sănătoși constă în 20 până la 44% (mol.mol −1 ) de Gc-actină [28] .

O-glicozilarea Gc

În 1983 s-a raportat că proteina Gc1s poate conține o singură tri-zaharidă liniară, NeuAc-α-(2→3)-Gal-β-(1→3)-GalNAc-α-(1→0)-, legată la un rest serină (S) sau treonină (T) (scris aici și ca SA-Gal-GalNAc-S/T). Gradul de O-glicozilare a fost de cca. 1% (g/g), în timp ce Gc nu conținea N-glicozide [18] (abrevieri: NeuAc, acid -acetilneuraminic, un acid sialic (SA); Gal, galactoză ; GalNAc, N -acetil-α-D-galactozaminidă ). În acel studiu timpuriu nu a putut fi detectată nicio glicozilare în Gc2 (probabil din cauza limitei de detectare a metodelor utilizate). După cum sa discutat mai târziu, glicozilarea poate avea loc pe T418, prezent în toate cele trei forme principale de Gc, și/sau pe T420 (absent în Gc2).

GcMAF

Yamamoto și colegii au descoperit că activarea celulelor B de către DDG a indus o creștere de 3 ori a β-galactozidazei legate de suprafața exterioară. Ei au bănuit că această activitate îmbunătățită ar putea juca un rol în conversia Gc într-un activator al macrofagelor. Ei au mai presus că activitatea neuraminidazei (sialidazei) legată de suprafața exterioară a celulelor T netratate a fost, de asemenea, implicată. Acest lucru a condus la ideea că, în studiile lor pe animale, cunoscuta O-glicozilare a proteinei Gc [18] a fost parțial desglicozilată de β-galactozidază (a celulelor B activate de DDG) și sialidaza (a celulelor T) la un produs Gc. , denumit GcMAF [ 15 , 29 , 30 ].

Acest lucru a fost dovedit prin experimente în care Gc1 uman purificat (un amestec de Gc1f și Gc1s) a fost tratat cu p-galactozidază achiziționată și sialidază imobilizată pe coloane separate de agaroză . Produsul GcMAF rezultat a fost la fel de eficient ca cel produs cu celule B și T [15] Când se utilizează celule, GcMAF s-a format numai atunci când proteina Gc a fost tratată mai întâi cu celule B activate și apoi cu celule T; ordinea inversă nu a funcționat. Cu toate acestea, cu enzimele imobilizate ordinea tratamentului nu era importantă. Pe această bază, s-a propus, dar nu a fost arătat, că proteina Gc1 poate conține o grupare Gal-(SA)-GalNAc-tri-zaharidă ramificată legată la un reziduu de treonină. Cu Gc2 uman, un produs GcMAF activ ar putea fi obținut direct cu celule B activate sau cu β-galactozidază legată de coloană. Prin urmare, s-a propus că Gc2 poate conține o Gal-GalNAc- dizaharidă legată de Thr [15] . Am rezumat constatările lui Yamamoto în Fig. 1 și le-am adaptat în lumina rezultatelor și sugestiilor lui Borges și colab. [ 20 , 31 , 32 ]. așa cum sa discutat în secțiunea S2. În plus, am indicat posibile forme active de GcMAF ale Gc1 nemenționate de Yamamoto sau Borges.

Fig 1

Potrivit Yamamoto și colab., GcMAF a fost cel mai puternic activator al macrofagelor descris până atunci [33] . Ei au propus că GcMAF este activatorul natural al macrofagelor la mamifere și că injectarea de GcMAF, în ocolirea implicării celulelor B și T, ar putea fi utilizată ca un adjuvant puternic pentru a îmbunătăți (nespecific) răspunsul imun la antigenele canceroase la oameni. 30 , 33 ].

Partea carboxi-terminală a Gc este responsabilă pentru efectul de activare a macrofagelor al GcMAF

Yamamoto a descoperit că partea carboxi-terminală a proteinei este responsabilă pentru activarea macrofagelor [ 30 , 34 ]. O polipeptidă care cuprinde domeniul C-terminal (80 de resturi de aminoacizi) al Gc1s a fost preparată prin donarea fragmentului de genă codificatoare și exprimarea acestuia în celule de insecte. Proteina purificată a fost tratată cu p-galactozidază și sialidază imobilizate și proteina rezultată a fost numită CdMAF (Cd din domeniul C – terminal ). A fost la fel de activ ca Gc1s-MAF (chiar și în tratamentul pacienților cu cancer de prostată) [35]. Niciuna dintre cele două proteine ​​MAF nu a provocat niciun efect advers la om. Chiar și o proteină MAF preparată dintr-o polipeptidă cu 40 de resturi de aminoacizi C-terminal ale Gc1s a fost menționată pentru a arăta activarea macrofagelor [34] . Peptidele cu mai puțin de 40 de aminoacizi nu au putut fi exprimate în celulele de insecte. În plus, astfel de peptide mici se degradează rapid în sânge. Structurile moleculare ale Gc2 și polipeptidele C-terminale discutate aici sunt prezentate în Fig. 2 . Rezultatele lui Yamamoto arată că prezența vitaminei D legată în GcMAF este irelevantă pentru activitatea sa MAF, deoarece CdMAF ratează domeniul N-terminal care leagă sterolii de vitamina D [ 36 , 37 ].

Fig 2

Analogi sintetici ai GcMAF

Există unele rapoarte despre analogii sintetici ai GcMAF care au avut un efect activator asupra macrofagelor. Sa demonstrat că structura 3D a α-helixului care conține GalNAc în Gc formează baza efectului MAF. Acest lucru este descris în Secțiunea S3.

Imunoterapia cu GcMAF

Yamamoto a brevetat majoritatea descoperirilor sale, începând din 1993 cu un brevet privind „ Conversia enzimatică in vitro a proteinei de legare a vitaminei D umane glicozilate într-un factor puternic de activare a macrofagelor ” [38] . Gc purificat din sânge [39] a fost tratat cu β-galactozidază imobilizată pe coloană (EC 3.2.1.23) de la Escherichia coli și sialidază din Vibrio cholerae sau Arthrobacter ureafaciens(toate de la Boehringer), după care preparatul GcMAF a fost sterilizat prin filtrare. Soluția salină a fost administrată (intramuscular sau intravenos; 30 până la 35 ng GcMAF la fiecare trei până la cinci zile) unui singur individ (Yamamoto sau unul dintre colegii săi?), rezultând un nivel semnificativ și de durată de activare a macrofagelor .

Studiile pacienților lui Yamamoto

Primele rezultate ale pacientului au fost descrise în 2002 într-o cerere de brevet [40] intitulată „Prepararea factorilor potenti de activare a macrofagelor derivate din proteina clonată de legare a vitaminei D și domeniul său și utilizarea lor terapeutică pentru cancer, infecție HIV și osteopetroză ”. Brevetul a fost depus la 19 martie 1996, dar a fost publicat doar 6 ani mai târziu (25 iunie 2002). Pentru a monitoriza efectul terapeutic, activitatea serului pacientului pentru a transforma pNP-α-GalNAc (para-nitrofenil-α-GalNAc; incolor) la pH 6,0 în α-GalNAc plus pNP (para-nitrofenol; incolor la pH 6,0, dar galben). la pH 10) a fost măsurat în timpul tratamentului. Această activitate exo-glicohidrolază a fost semnificativ crescută la pacienți. Din 1997 înainte, Yamamoto a numit această activitate „nagalase” [35] .

Un alt brevet cel mai informativ [41] , intitulat „Determinarea activității alfa-N-acetilgalactosaminidazei”, a fost depus la 5 iunie 1996, dar publicat abia la 3 septembrie 2003. Acesta descria că, pentru a automatiza detectarea nivelurilor de nagalaze serice, monoclonale S-au utilizat anticorpi împotriva nagalazei țesutului canceros purificat sau a nagalazei din serul pacienților cu HIV-1/SIDA. Anticorpii au fost produși folosind tehnica hibridomului . Acest lucru a permis monitorizarea de rutină a nivelurilor de proteină nagalază din probe prin metoda ELISA sandwich. Cei doi anticorpi monoclonali nu au reacţionat încrucişat, astfel încât enzima nagalase de la pacienţii cu cancer a fost probabil diferită de cea a pacienţilor cu HIV-1/SIDA. Tehnica ELISA, folosind încă un alt anticorp monoclonal specific, a fost de asemenea aplicată pentru a monitoriza nivelurile de nagalază la pacienții cu gripă [42] , [43] , [44] .

Pentru pacienții cu cancer, metoda ELISA sandwich a determinat nivelurile de proteină nagalază printr-un test de culoare în ug antigen (NagAg, nagalază purificată din țesutul cancerului pulmonar) per ml ser/plasmă. În mod curios, Yamamoto a afirmat [42] că „Activitatea α-N-acetilglactosaminidazei din ser/plasmă a fost exprimată și ca produs al concentrației NagAg (µg) și 0,25 nmol/mg/min, deoarece am constatat că 1 µg din enzimă (NagAg) în ser are 0,25 nmol/mg/min de activitate enzimatică.”. Un extras din Tabelul 1 al acelui brevet este prezentat în Secțiunea S4, Tabelul S2. Astfel, cantitatea de nagalază (ca număr fără unități) determinată într-o probă de 1 ml prin ELISA a fost pur și simplu înmulțită cu 0,25 nmol/mg/min. Aceste unități (nmol/mg/min) au fost folosite în toate publicațiile lui Yamamoto, deși în niciuna dintre aceste lucrări cuvântul „ELISA” nu a fost menționat vreodată în text, doar uneori în referințe. După cum sa discutat înainte [8] , nivelurile nagalase menționate de Yamamoto pentru persoanele sănătoase (în nmol/min per mg proteină serică) sunt cu aproximativ două ordine de mărime mai mari decât cele determinate în măsurătorile directe ale activității (în nmol/min per ml de ser).

Dacă presupun, așa cum sa discutat în Secțiunea S11, că Naga6 este pur și simplu Naga4 cu o N-glicozilare modificată și un pH optim, dar cu cinetică enzimatică similară , atunci o estimare a concentrației sale serice (în µg.mL -1 ) poate fi făcută precum urmează. Activitatea normală a Naga6 seric (cu 2,4-dinitrofenol-GalNAc, pH 5,8) este de cca. 0,035 U.mL -1 [8] și activitatea specifică a Naga4 recombinant pur (cu pNP-GalNac, pH 4,5) este de 20,3 U.mg -1 [45] . Aceasta dă o concentrație serică a proteinei Naga6 de cca. 1,7 ug.mL- 1 . Această valoare este de același ordin de mărime cu nivelul nagalazei menționat de Yamamoto în serul de la indivizi sănătoși (3,9 µg.mL -1 [42]). Indiferent de unitățile (impare), este cea care contează modificarea valorii numerice a nivelului nagalazei în timpul imunoterapiei GcMAF.

Un dezavantaj al testului ELISA este că nu a putut fi aplicat direct pe plasmă/ser. Afinitatea de legare a anticorpilor pentru Naga6 este aparent inhibată de o substanță foarte încărcată, cu greutate moleculară mică din ser. Astfel, înainte de efectuarea testului ELISA, acest inhibitor a trebuit să fie îndepărtat din plasmă/ser prin tratament cu sulfat de amoniu. Precipitatul, obținut între 30% și 70% saturație cu sulfat de amoniu, a fost redizolvat și dializat extensiv înainte de testarea cu ELISA [41] . În opinia mea, epitopul anticorpului monoclonal utilizat ar putea consta într-o combinație de proteine ​​și carbohidrați. În acest caz, inhibitorul ar putea fi o componentă majoră bogată în carbohidrați din ser, de exemplu proteoglicani precum condroitină 6-sulfat,keratan sulfat , heparină, dermatan sulfat sau hialuronat . Un tratament cu sulfat de amoniu nu a avut niciun efect asupra activității Naga6 determinate direct în ser [8] .

Yamamoto a folosit metoda ELISA pentru pacienții cu o mare varietate de cancere, precum și pentru indivizi sănătoși. Aceasta înseamnă că anticorpul monoclonal produs împotriva nagalazei purificate din țesutul cancerului pulmonar [42] a reacționat în mod specific cu nagalaza din toate aceste surse. Prin urmare, concluzionez că nagalaza din plasmă/ser de la toți pacienții cu cancer trebuie să fie una și aceeași proteină și că aceasta este prezentă și în serul de la indivizi sănătoși. Cu toate acestea, Yamamoto a raportat întotdeauna, dar nu a arătat, că nivelul de activitate în serul indivizilor sănătoși se datorează α-galactozidazei și nu nagalazei. El a afirmat [1] „Aceasta este activitatea enzimatică a α-galactozidazei care poate cataboliza substratul cromogen.(adică p-nitrofenil N-acetil-α-D-galactozaminidă) pentru Nagalase.”. Acest lucru este incorect, deoarece s-a demonstrat ulterior că α-galactozidaza umană recombinantă (α-Gal, EC 3.2.1.22) nu a prezentat niciun fel de activitate cu pNP-α-GaNAc [45] .

Efectele curative ale GcMAF la pacienții cu cancer de prostată, de sân sau de colon , leucemie sau HIV-1, pentru care tratamentele convenționale (chirurgie, iradiere γ și/sau chimioterapie) nu mai erau eficiente, au fost publicate pentru prima dată ca o serie de cifre . 42] folosind nivelurile serice de nagalaza ca monitor. Un set mai elaborat de cifre/date, dintr-un studiu cu peste 500 de pacienți, a apărut în 2002 [40], deși acel brevet a fost depus la 19 martie 1996. Brevetul a afirmat că „După 25 de administrări săptămânale de 100 ng GcMAF, majoritatea (>90%) pacienților cu cancer de prostată și de sân au prezentat niveluri nesemnificativ scăzute ale enzimei serice. Un rezultat similar a fost au fost observate, de asemenea, după 35 de administrări de GcMAF la pacienții cu cancer de colon. Efecte curative similare ale GcMAF asupra cancerelor plămânilor, ficatului, stomacului, creierului, vezicii urinare, rinichilor, uterului, ovarian, laringelui, esofagului, oral și cancerelor de piele au fost observate.”

Răspunsuri în lumea științifică și în mass-media publică

Pentru majoritatea comunității academice, efectele GcMAF la pacienții cu cancer, așa cum sunt descrise în brevetul din 2002 [40] , vor fi trecut neobservate. În plus, nu a existat niciun interes aparent al companiilor farmaceutice pentru acest brevet sau pentru alte brevete ale Yamamoto. Acest lucru l-a determinat pe investigatorul principal, poate într-o încercare disperată de a obține atenție, să publice aceste constatări de la începutul anilor 1990 în patru lucrări regulate în 2008/2009 [1] , [2] , [3] , [4] . Un exemplu de cifră din brevetul din 2002 (depus la 19 martie 1996; publicat pe 25 iunie 2002) este prezentat în Fig. 3 , unde este comparată cu o cifră a unei lucrări din 2008 [1]. Comparații similare pot fi făcute pentru cifrele privind pacienții cu cancer colorectal sau mamar sau cu HIV-1/SIDA. Într-adevăr, cele patru lucrări din 2008/2009 au primit destul de multă atenție mass-media la nivel mondial. Cu toate acestea, după câțiva ani, lucrările au fost puternic criticate de Ugarte et al [46] . cu comentarii de genul „ Niciun lider de opinie cheie nu a validat utilizarea sa în oncologie. ” și ” Aceste rezultate nu pot fi validate științific, deoarece contrazic principiile stabilite în oncologie.” Comentariul meu la aceasta este că există numeroase exemple de descoperiri majore în știință care au fost respinse folosind astfel de argumente, deoarece nu se încadrau în ideile actuale ale comunității științifice de vârf. În plus, autorii au menționat câteva motive administrative și tehnice suspectate de nereguli. Acest lucru a dus la retragerea de către editori a trei dintre aceste lucrări Yamamoto. Ugarte et al [46] . nu a făcut niciun efort să menționeze niciuna dintre lucrările anterioare ale lui Yamamoto.

Fig 3

GcMAF este un activator aproape stoichiometric al macrofagelor

Convertind cantitățile de proteină GcMAF în numărul real de molecule ale acestui activator, am ajuns la concluzia că GcMAF este într-adevăr un activator fantastic și foarte specific al macrofagelor. O cantitate de 100 ng GcMAF , cu o greutate moleculară aparentă (Mr ) de 51,2 kDa în 5,5 L de sânge (volum de sânge la adulți), dă o concentrație de 0,355 pM. Presupunând un grad de glicozilare GalNAc la T418 de până la 2% (mol.mol- 1 ) [ 18 , 20 , 31 , 47 ], concentrația moleculelor active GcMAF este de 7,1 fM (0,0071 pM). Cu numărul lui Avogadro (1 mol conține 6.0221.10 23molecule), aceasta se ridică la 4.276.10 9 molecule de GcMAF activ într-un L de sânge. Sângele conține 0,15,10 9 până la 0,6,10 monocite pe litru, astfel încât acest lucru ar da 7 până la 29 de molecule active GcMAF per monocit. Chiar și atunci când glicozilarea GalNAc a T418 ar fi de numai 1% (mol.mol -1 ) [ 18 , 47 ], ar mai exista 4 până la 14 molecule de GcMAF activ per monocit. Acest exemplu demonstrează, de asemenea, specificitatea incredibilă a GcMAF: 3,5 până la 7 fM se pot lega și activa macrofagele pe un fundal de 6 uM Gc, adică o diferență de nouă ordine de mărime. Chiar și administrarea a 30 până la 35 ng GcMAF a indus o activare vizibilă a macrofagelor sistemice [38] .

Efectul GcMAF administrat la pacienții cu cancer este rapid; interacționează cu macrofagele sistemice în cca. 30 min [35] . În plus, injecția intramusculară a dus la o creștere de 40 de ori a numărului de macrofage activate sistemic în 4 zile [1] , în timp ce cu administrarea intravenoasă acest număr a crescut de peste 100 de ori în 2 zile [5] .

Yamamoto a raportat că efectul injecțiilor cu 500 ng la pacienți nu diferă cu mult de cel al 100 ng [48] . Cu experimentul in vitro s-a observat că efectul de activare a macrofagelor al GcMAF a scăzut în mod clar la concentrații mai mari și chiar a devenit puternic inhibitor (Tabelul III din [14] ). Acest efect a fost confirmat de alți investigatori [49] , [50] , [51] . Am vizualizat rezultatele lui Yamamoto în Fig. 4 . Un grafic al efectului de activare față de logaritmul concentrației GcMAF arată o curbă în formă de clopot. Ca biochimist, acest lucru mi-a amintit de modelul tipic de inhibare a substratului într-un test enzimatic [52]. Astfel, la concentrații mari GcMAF se poate lega aparent la un al doilea situs pe macrofage (legare slabă) unde inhibă complet efectul de activare al GcMAF legat la locul primar (legare puternică).

Fig 4

Tumorile rău intenționate evadează sistemul imunitar prin dezactivarea locală a răspunsului inflamator

Observații vechi la animale

În opinia mea, într-un experiment clasic pe model animal din 1962 s-a arătat că răspunsul inflamator la un corp străin, adică. un fir de cusut din bumbac negru implantat în tumori transplantabile de rozătoare la șoareci sau șobolani, a fost nesemnificativ în comparație cu răspunsul unui astfel de fir implantat în alte țesuturi la același animal [53] (vezi Secțiunea S5.1). Astfel, răspunsul imun a fost dezactivat numai în cadrul tumorii și în mediul ei imediat.

Explicația lui Yamamoto: tumorile evadează sistemul imunitar deoarece excretă nagalază care degradează precursorul GcMAF (dar nu GcMAF injectat)

Yamamoto și colab. [ 29 , [54] , [55] , [56] , [57] ] au propus că nivelurile serice crescute de nagalază inactivează toate moleculele precursoare ale GcMAF în sânge printr-o activitate de endo-glicohidrolază. Consultați Secțiunea S5.2 pentru detalii. Cu toate acestea, Borges et al. [ 20 , 31 ]., analizând serul pacienților cu cancer cu spectrometrie de masă, a arătat că acest lucru este incorect (vezi Secțiunea S9).

Interpretarea mea despre degradarea „ precursorului ” este mai degrabă că GcMAF produs local de celulele B și T din jurul unei tumori este foarte inactivat de nivelurile ridicate de nagalază (activitate exo-glicohidrolazei) excretată în interiorul și în jurul tumorilor. Nagalaza din sânge nu are niciun efect asupra GcMAF injectat în altă parte a corpului din motivele discutate în secțiunea S.5.2.

Ceea ce este necesar este o serie de experimente enzimologice clare cu Naga6 purificat, folosind Gc2 și GcMAF purificat (din Gc2 recombinant cu un grad cunoscut de glicozilare la T418) ca substraturi. Acest lucru poate răspunde la întrebări despre activitatea endo-vs. exo-glicohidrolazei și cu privire la valorile reale Km și V max ale Naga6 pentru Gc2 și GcMAF.

Îndepărtarea chirurgicală a tumorilor și metastazelor scade rapid nivelurile de nagalază și crește nivelurile de „precursori” GcMAF în ser

Yamamoto a demonstrat [56] că îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare a dus la o scădere majoră a nivelului seric de nagalază în decurs de o zi. În același timp, „ activitatea precursoare” a crescut considerabil. Acest lucru este descris în Secțiunea S5.3, Fig. S9. Concentrația nagalazei în ser este astfel un echilibru între ratele de producție de către tumoră plus metastaze și îndepărtarea acesteia din sânge de către organism. Pe această bază se poate estimați că concentrația de nagalază (sau orice alt factor care duce la inactivarea GcMAF produs local) în interiorul și în jurul unei tumori, având un diametru de 1 cm, este cu aproximativ patru ordine de mărime mai mare decât concentrația din ser (la un adult cu 5,5 Sânge L). Acest lucru aparent permite tumorii (și metastazelor) să degradeze GcMAF produs local. Cu toate acestea, macrofagele activate în altă parte a corpului prin GcMAF injectat nu vor fi inactivate în acest fel.

Comparația nivelurilor serice ale nagalazei și markerilor tumorali tradiționali în timpul imunoterapiei cu GcMAF

Yamamoto a raportat o serie de studii în care nivelurile de nagalază și unul sau mai mulți markeri tradiționali de cancer au fost monitorizate în serul pacientilor cu cancer de sân. Pacienții au primit o injecție săptămânală cu 100 ng GcMAF ca singur tratament [3] . Am vizualizat unul dintre tabelele din acea lucrare din Fig. 5 . Se poate observa că tratamentul a dus la o scădere simultană a nivelurilor de nagalază și markeri tumorali. Acest lucru este de acord cu concluzia lui Yamamoto că nagalase este o măsură a sarcinii tumorale.

Fig 5

Situația este diferită pentru cancerul de prostată. În acest caz, markerul utilizat în prezent este PSA (antigen specific de prostată; Ser-endopeptidaza kalikrein-3; EC 3.4.21.77). PSA este sintetizat în epiteliul de prostată [ 58 , 59 ], dar a fost detectat și în glandele salivare , creier, sân și alte țesuturi, deși cu o concentrație mult mai mică (două ordine de mărime) [60] . Concentrația sa în lichidul seminal uman (ejaculat) este de 0,5-2 mg/mL [ 58 , 61 ], care este cu peste cinci ordine de mărime mai mare decât nivelul PSA (0-4 ng/mL) în serul bărbaților sănătoși. Scurgeri minuscule din prostată induse de exemplu de presiune mecanică, infecție (prostată) sauhiperplazia benignă a prostatei , poate duce la niveluri serice crescute de PSA. Prin urmare, a fost pus la îndoială dacă PSA este un marker de încredere pentru cancerul de prostată. Niveluri de PSA de 8-12 ng/mL au fost găsite la mulți bărbați fără semne de cancer62 , 63 ] (vezi Fig. S5 în Secțiunea S6).

Yamamoto a urmărit nivelurile de nagalază și PSA în ser de la pacienții cu cancer de prostată în timpul monoterapiei cu 100 ng GcMAF pe săptămână ( Fig. 6 ). Când prostata a fost îndepărtată (prostatectomie) înainte de a începe terapia ( Fig. 6 , graficele de jos), nivelurile de nagalază și PSA au scăzut ca în Fig. 5 . Scăderea nivelurilor de nagalază s-a datorat probabil metastazelor, deoarece îndepărtarea tumorii duce la niveluri normale în 24 de ore [56] (vezi Fig. S4 în Secțiunea S5.3). Cu toate acestea, atunci când prostata nu a fost îndepărtată, nivelul nagalazei a scăzut ca de obicei, dar nivelul PSA nu a scăzut ( Fig. 6, graficele de sus). Aparent, celulele tumorale producătoare de Naga6 au fost atacate și îndepărtate de macrofagele activate, dar alte modificări și/sau daune cauzate de tumori au fost încă acolo și PSA a continuat să se scurgă din prostată. Observați nivelurile medii absolute ridicate de PSA din Fig. 6 pentru pacienții fără prostatectomie : pentru A1 26,5 ng/ml, pentru A2 17,8 ng/ml și pentru A3 61,0 ng/ml. Potrivit lui Yamamoto, ultimii pacienți nu au prezentat alte simptome de cancer timp de cel puțin 7 ani după oprirea tratamentului cu GcMAF. Acest lucru mi-a amintit de ceea ce Warburg a notat în 1955 [64] unde a afirmat: „Ebenso gehören hierher die ruhenden Krebszellen der menschlichen Prostata, die nach HAMPERL im hohen Alter in fast 100% der untersuchten Fälle gefunden werden, ohne daß sie klinisch in Erscheinung treten./De aici aparțin și celulele canceroase latente ale prostatei umane, care, potrivit lui HAMPERL, se găsesc în aproape 100% din cazurile examinate la bătrânețe fără a avea un aspect clinic./  „.

Fig 6

Scăderea nivelului de nagalază la pacienții olandezi cu cancer în timpul imunoterapiei GcMAF

Am primit o serie de date de la un medic olandez care a încercat să vindece cancerul la 33 dintre pacienții săi prin aplicarea imunoterapiei GcMAF. Diagramele de timp nagalase de la 8 dintre acești pacienți sunt comparate cu un grafic al studiilor lui Yamamoto (vezi Fig. S6 în Secțiunea S7). Aceste date au confirmat în mod clar eficiența terapiei GcMAF de la Yamamoto.

Serul de la indivizi sănătoși și de la pacienții cu cancer arată ambele o activitate Naga6 clară

Am arătat că serul de la indivizi umani conține patru activități Naga care diferă în pH-ul optim (pH 4, 5,2, 5,8 și 8) [ 7 , 8 ]. Au existat diferențe cinetice clare între activitatea la pH 4 (Naga4) și celelalte. Acest lucru este elaborat în Secțiunea S8. Concluzia mea a fost că activitatea la pH 5,8 (pe care o numesc Naga6) este nagalază.

Surse de nagalază în țesutul tumoral și virușii patogeni ai anvelopei conform Yamamoto

După cum este descris mai sus, Yamamoto a arătat fără îndoială că tumorile rău intenționate sunt sursa nivelurilor crescute de Naga6. Cu toate acestea, Yamamoto a mai raportat că serul pacienților cu HIV-1/SIDA a crescut adesea activitatea Naga6 [65] . În plus, el a arătat că, în acel caz, sursa activității a fost ascunsă (latentă) în glicoproteina gp160 din plicul virusului HIV-1 (în prezent, adesea numită proteina spike). Această proteină este direct implicată în atașarea acestui virus înveliș la celula țintă. Odată legată, proteina gp160 este scindată (de către endoproteaza furina din celula țintă) în două proteine: gp120 și gp41. Acesta din urmă, legat de membrana virusului, provoacă astfel o fuziune cu membrana celulei țintă, permițând inserareagenomul viral în celula țintă. Proteina gp120 solubilă este eliberată în sângele pacientului.

S-a demonstrat că proteina gp160 recombinată achiziționată nu a avut activitate Naga6, dar când a fost tratată cu tripsină a fost detectată o activitate semnificativă [65] . Gp120 recombinant a avut, de asemenea, o activitate clară a nagalazei (testată ca exo-glicohidrolază), în timp ce proteina gp41 nu a avut.

Yamamoto a mai raportat că glicoproteinele similare ale anvelopei (proteine ​​cu vârf) de la diferite alte viruși patogeni au avut, de asemenea, activități latente de nagalază. Astfel, proteina HA (hemaglutinină) a gripei [44] , proteina de fuziune (F) a rujeolei și rubeolei (nepublicate) au toate nagalaza (latentă) în glicoproteinele lor. Activitățile lor nagalaze ar putea fi demascate prin clivaj proteolitic, de exemplu, proteina HA1, scindată din proteina HA, a arătat activitate [ 44 , 65 ]. Aceste constatări sunt în acord cu rapoartele originale ale lui Yamamoto, conform cărora nu există o reacție încrucișată a anticorpilor monoclonali .crescut împotriva activităților nagalazei (purificate) de la pacienții cu cancer și pacienții infectați cu HIV-1, virusul Epstein-Barr sau herpes [42] . Astfel, activitățile nagalazei de la pacienții cu cancer și de la pacienții infectați cu diferiți viruși ai anvelopei se datorează tuturor proteinelor diferite.

Pasquato și colab . [66] . a revizuit mecanismul de infecție a diferitelor viruși patogeni umani de înveliș și a comparat aranjamentul domeniului mai multor glicoproteine ​​virale. Multe dintre aceste virusuri posedă glicoproteine ​​similare de anvelopă active de fuziune care trebuie activate de către proprotein convertaze specifice (endoproteaze Ser dependente de Ca2 + ; EC 3.4.21) din celula țintă. Rețineți că virusul SARS-CoV-2 (coronavirusul sindromului respirator acut sever) este, de asemenea, un virus înveliș cu glicoproteine ​​asemănătoare vârfurilor.

Pentru a găsi un posibil indiciu pentru activitatea Naga6 latentă, am comparat mai detaliat secvențele de aminoacizi ale proteinelor de legare (care sunt eliberate după infecție) de la șase virusuri diferite de înveliș (cu Clustal X [67] ). Cu toate acestea, în acord cu constatările lui Rey și Lok [68] , nu au existat absolut nicio asemănare. Prin urmare, soluția acestei întrebări poate fi găsită în structurile 3D ale acestor proteine ​​de legare. Am explorat pe larg această posibilitate, iar rezultatele sunt descrise în Anexă. Concluzia mea principală este că un presupus sit activ de nagalază poate fi descoperit în glicoproteinele unui număr de viruși din plic.

Analize spectrometrice de masă ale glicozilațiilor în Gc și GcMAF

Yamamoto a descris întotdeauna că pacienții cu cancer sau pacienții infectați cu viruși patogeni de înveliș, aveau niveluri reduse ale „ precursorului ” GcMAF în serul lor. Termenul ” precursor ” a fost utilizat pentru formele glicozilate de Gc din ser. S-a propus, dar nu a fost demonstrat, că glicozilarea acestui precursor prin activitatea serică crescută a nagalazei la pacienți (presupus a fi o endo-glicohidrolază) a condus la eșecul activării macrofagelor. După 2008, acest lucru a fost investigat de mai multe grupuri (descris în secțiunea S9). Concluzia a fost că gradul detectabil de glicozilare Gc în ser de la pacienții cu cancer nu diferă de cel la indivizii sănătoși.

Cercetări recente privind imunoterapia GcMAF

În Secțiunea S10 am rezumat un interes recent și reînnoit pentru aplicarea imunoterapiei pentru cancer cu GcMAF. Yamamoto a raportat că GcMAF ajută, de asemenea, la combaterea infecțiilor cu o serie de viruși din plic. Acesta este acum testat pentru SARS-CoV-2, așa cum este menționat în secțiunea S10.

Discuţie

Este nagalaza produsă de celulele canceroase, de macrofagele asociate tumorilor (TAM) sau de ambele?

Studiile lui Yamamoto nu lasă nicio îndoială că tumorile maligne sunt sursa nagalazei. Între timp, s-a stabilit că tumorile emergente recrutează adesea celule imune și că tumorile maligne solide pot consta din celule imune dobândite pentru până la 50% din masa lor. Cele mai multe dintre aceste celule imunitare recrutate sunt macrofage. În 2002, Yamamoto a publicat că la gazdele purtătoare de tumori, GcMAF activează macrofagele tumoricide. În plus, au fost prezentate rezultate care sugerează că GcMAF ar putea inhiba și angiogeneza indusă de celulele endoteliale . În plus, s-a presupus că macrofagele asociate tumorilor (TAM) pot induce angiogeneza [69] .

Se presupune acum că profilul de expresie al TAM-urilor a fost modificat de celulele canceroase în așa fel încât să ajute tumora să crească și să promoveze angiogeneza. De asemenea, ele induc secreția de substanțe (a/o citokine) care inactivează sistemul imunitar în mediul imediat al tumorii. În opinia mea, aceasta este și cauza inactivării GcMAF produsă local de către celulele B și T. În prezent, macrofagele tumoricide sunt numite macrofage asemănătoare M1, în timp ce TAM-urile sunt denumite și macrofage asemănătoare M2 [70] , [71] , [72] , [73]. Proprietățile macrofagelor (de exemplu, profilul de expresie, transcriptozomul) pot fi foarte diverse și constituie un continuum de multe tipuri de macrofage variind de la macrofage M1 (anti-tumorale) la M2 (pro-tumorale). Această plasticitate a fost investigată în mare parte în experimente in vitro. O varietate de proteine ​​poate determina dacă monocitele se transformă în macrofage de tip M1 sau de tip M2. In vitro, lipopolizaharidele (LPS) plus interferon-gamma (IFNγ) pot transforma monocitele în macrofage de tip M1, în timp ce interleukina-4 sau interleukina-13 le pot transforma în macrofage asemănătoare M2. În plus, factorii de stimulare a coloniilor de macrofage (CSF) pot schimba monocitele în macrofage de tip M1 (CSF-2) sau de tip M2 (CSF-1), vezi de exemplu [ 72 , 74 ].].. Plasticitatea macrofagelor este bine cunoscută în vindecarea rănilor (vezi de exemplu [75] .) și a fost mult timp comparată cu acțiunile lor în tumori [76] .

Acest lucru duce apoi la întrebarea dacă nivelurile crescute de Naga6 în ser, raportate de Yamamoto pentru o mare varietate de pacienți cu cancer, se datorează secreției de către celulele canceroase, de către celulele imune recrutate sau de ambele. Mai multe informații asupra acestor întrebări pot fi obținute prin studierea profilurilor de secreție (concentrându-se pe Naga4 și Naga6) ale liniilor de celule canceroase și ale macrofagelor asemănătoare M2. Trebuie reținut, totuși, că proprietățile macrofagelor, derivate din monocite în studiile in vitro pot diferi de la un experiment la altul. În plus, s-a raportat că cunoștințele, obținute din aceste experimente in vitro, pot diferi mult de cele ale experimentelor in vivo [77] .

Sugestia mea ar fi să se efectueze experimente histochimice cu cupe tumorale folosind X-GalNAc (X, 5-bromo-4-cloro-3-indoxyl) la pH 5,8. Acest lucru poate oferi informații mai detaliate despre locurile exacte ale activității Naga6 în diferitele celule tumorale. Tehnica a fost introdusă cu mult timp în urmă [78] și a fost utilizată pe scară largă pentru a localiza situsurile enzimelor precum glicozidaze, esterazele sau fosfatazele din celule și virusuri [79] .

Teza mea: nagalase (Naga6) este Naga4 cu o N-glicozilare alterată

Yamamoto nu a dezvăluit niciodată proprietățile preparatului purificat de nagalază din țesutul cancerului pulmonar, pe care l-a folosit pentru a prepara anticorpi monoclonali. Trebuie să fi folosit SDS-PAGE pentru a urma procedura de purificare, așa că M r al nagalazei îi era cunoscut. Același lucru este valabil și pentru nagalazele purificate din serul pacienților infectați cu virusuri patogeni de înveliș. În secțiunea S11 am prezentat date care m-au condus la teza că Naga6 ar putea fi doar o enzimă Naga4 cu o N-glicozilare aberantă care afectează unele dintre principalele sale proprietăți, precum și excreția. Analiza secvenței și glicozilare a unei enzime Naga6 purificate poate rezolva această întrebare.

Imunoterapia cu GcMAF este, în opinia mea, superioară oricărui alt imunotratament pentru debutul cancerului

În literatura de specialitate, termenul „imunoterapie” (sau terapie biologică) pentru tratamentul general al cancerului include inhibitori ai punctelor de control imun, terapia celulară imună, anticorpi și vaccinuri terapeutice, precum și agenți de modulare a imunității (de exemplu, Bacilul Calmette-Guérin, BCG) [80] , [81] , [82] . Aproape toate aceste terapii au efecte adverse potențial grave. În 2020, vaccinurile ARNm împotriva virusului SARS-CoV-2 au deschis un nou capitol în imunoterapia umană. La animale, există mai multă experiență cu metoda ARNm [83] . În cazul aplicațiilor umane, trebuie încă așteptat dacă există posibile efecte adverse pe termen scurt și/sau lung. Imunoterapia cu GcMAF nu are efecte adverse [ 4 , 80 ]. Este, de asemenea, luat în considerare pentru combaterea SARS-CoV-2 [84] și deja în studiu cu 97 de pacienți în Italia și 600 de pacienți în Ucrainawww.clinicaltrials.gov ; NCT04845971 și, respectiv, NCT04762628).

În ultimul deceniu, a fost demonstrată existența celulelor stem canceroase (CSC) [85] , [86] , [87] . Acest lucru poate explica de ce, după terapiile convenționale pentru cancer, recurența este adesea observată: CSC-urile au capacitatea de a iniția din nou creșterea tumorii. Rezultatele lui Yamamoto (în special cele raportate în lucrările retractate din 2008/2009) sugerează cu tărie că sistemul imunitar stimulat de GcMAF poate fi capabil să elimine și ultimele celule stem canceroase reziduale.

Concluzii finale

(a) Ar trebui să se verifice cu fermitate dacă nivelurile crescute de nagalază la pacienții cu cancer, așa cum au fost determinate de Yamamoto printr-o cuantificare indirectă , dar sensibilă și specifică a proteinelor (ELISA), pot fi detectate și prin măsurători directe ale activității, de exemplu prin metoda descrisă în 2017. 7 , 8 ]. Aceasta poate fi efectuată numai cu pacienții înainte de începerea oricărui tratament sau la pacienții la care toate tratamentele au fost întrerupte timp de cel puțin 4 săptămâni. Măsurarea directă a activității poate fi utilizată fără discernământ, adică pentru pacienții cu cancer sau pentru pacienții infectați cu o varietate de virusuri patogeni de înveliș (HIV-1, gripă, rubeolă rujeolă ).și poate SARS-CoV-2). Pentru metoda ELISA, anticorpii monoclonali împotriva activității Naga6 purificate a fiecărui tip individual de boală trebuie să fie pregătiți prin tehnica hibridomului .

(b) Dacă (a) este adevărată, atunci este recomandabil să se determine în mod regulat (la fiecare 6 până la 12 luni) activitatea Naga6 serică a adulților prin metoda directă . În special la persoanele în vârstă, nivelurile ridicate de Naga6 sunt indicative pentru neoplasmele emergente, nedorite, care încearcă să se sustragă sistemului imunitar și pentru infecțiile cu virusuri patogeni ale anvelopei. Imunoterapia cu GcMAF va activa direct macrofagele sistemice care vor ataca sursele nedorite ale nivelurilor crescute de nagalaze fără discernământ. În plus, astfel de macrofage activate pot distruge celulele stem canceroase.

(c) Activitatea MAF a GcMAF se bazează pe prezența unui singur reziduu GalNAc atașat la T418 în Gc. Când Gc este produs prin metode recombinante în E. coli , proteina Gc rezultată nu poate fi convertită în GcMAF activ [88] , deoarece E. coli nu poate glicozila proteinele. Exprimarea în gazde care pot efectua glicozilarea Gc donată, de exemplu, celule de insecte, drojdie de Pichia pastoris sau celule renale embrionare umane , poate avea ca rezultat o proteină Gc glicozilată care poate fi convertită cu succes în GcMAF. Tot mai bună ar fi expresia Gc2 în celulele ExpiCHO-S care sunt capabile să producă direct GcMAF [89]. Este de o importanță vitală să se determine procentul și tipul de glicozilare pe T418 pentru a prezice activitatea MAF așteptată a produsului. Până acum, acest lucru nu a fost niciodată menționat în niciunul dintre studiile lui Yamamoto sau alte studii, cu excepția poate de către Borges și Rehder pentru un preparat GcMAF achiziționat [32] .

(d) De asemenea, Gc bovin poate fi convertit în GcMAF, care poate activa macrofagele umane [15] . Această proteină este mai puțin potrivită pentru injectare la oameni, dar a fost aplicată prin ingestia orală pentru a stimula (indirect) sistemul imunitar prin direcționarea directă a macrofagelor rezidente în țesut, de exemplu, cavitatea bucală (inelul amigdalar al lui Waldeyer) sau plasturii Peyers din tractul gastro-interstițial (țesut limfoid asociat intestinului). Sub formă de spray poate activa macrofagele rezidente din plămâni (țesut limfoid asociat bronhiilor) [90]. Merită să încercăm dacă un spray cu GcMAF bovin ar putea ajuta la combaterea infecției cu virusul SARS-CoV-2. Se speră că Departamentele de Sănătate ale Guvernului vor permite în curând vânzarea GcMAF orală în farmacii ca un nutrient obișnuit pentru o funcție imunitară optimă, la fel ca vitaminele C și D 3 .

(e) Proteinele MAF, la fel de active ca GcMAF, pot fi, de asemenea, preparate ca o polipeptidă recombinantă cuprinzând cei 80 de aminoacizi C-terminal ai Gc (și chiar cei 40 de aminoacizi C-terminal). Astfel de peptide nu conțin domeniile Gc care sunt responsabile pentru legarea actinei, vitaminei D sau acizilor grași [ 36 , 37 ].

(f) Pacienții (cancer și non-cancer) cu niveluri plasmatice crescute de Naga6 au adesea niveluri scăzute de ascorbat (vitamina C) și calcidiol (25(OH)D3 , vitamina D3 ) . Performanța optimă a celulelor imune se bazează pe niveluri plasmatice suficiente de ascorbat și calcidiol. De fapt, am propus ca efectele acestor doi compuși asupra celulelor imune să fie reciproc dependente (Albracht, SPJ (2021) Ipoteza: dependența reciprocă de ascorbat și calcidiol pentru performanța optimă a sistemului imunitar, Ipoteza medicală, în curs de revizuire). Prin urmare, este necesar ca în timpul imunoterapiei cu GcMAF să se ia suficient acid ascorbic și calcidiol suplimentar pentru a menține nivelurile plasmatice la 70 până la 80 µM ascorbat (aport 200 până la 500 mg pe zi) și 80 până la 200 nM calcidiol (aport 50 până la 70 µg pe zi). ).

(h) Imunoterapia GcMAF poate fi de ajutor pacienților cu cancer în cazul în care tratamentele tradiționale pentru cancer au eșuat. Cu toate acestea, sistemul lor imunitar ar trebui să fie intact; GcMAF nu va fi eficient la pacienții anemici. De asemenea, deoarece sistemul imunitar are doar o capacitate limitată de a elimina tumorile maligne, masa tumorală în vrac ar trebui mai întâi îndepărtată prin intervenție chirurgicală și/sau distrusă prin iradiere γ. Orice tratament chimioterapeutic ar fi trebuit terminat timp de cel puțin 4 săptămâni, pentru a permite o refacere suficientă a sistemului imunitar.

(i) În cele mai multe cazuri, distrugerea organelor cauzată de tumori maligne nu va fi vindecată prin imunoterapie GcMAF. Prin urmare, apariția oricăror neoplasme maligne nedorite detectabile prin niveluri serice crescute de Naga6 (sau altfel) trebuie tratată imediat prin imunoterapie cu GcMAF plus ascorbat și calcidiol. Părerea mea, din literatură și din propria experiență, este că nivelurile ridicate de Naga6, oricare ar fi cauza, vor scădea practic întotdeauna printr-un astfel de tratament.

Finanțarea

Această cercetare nu a primit niciun grant specific de la agențiile de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit.

Declarația contribuțiilor autorilor

SPJ Albracht este singurul autor

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mulțumiri

Vreau să-l comemor pe regretatul Peter van Dijk, care a fost unul dintre forțele motrice în primele etape ale cercetării mele. Mulțumirile mele speciale îi sunt lui Steven W. Hofman (MD) pentru furnizarea datelor pentru Fig. S6, pentru interesul său continuu, entuziasmul și numeroasele discuții stimulatoare.

Anexa . Materiale suplimentare

Descărcați toate fișierele suplimentare incluse în acest articolAjutor

Descărcați: Descărcați fișierul PDF Acrobat (2MB)Descărcați: Descărcați fișierul PDF Acrobat (2MB)

Referințe

[1]N. Yamamoto , H. Suyama , N. Yamamoto

Imunoterapia pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAFTransl. Oncol , 1 ( 2008 ) , p. 65 – 72

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]N. Yamamoto , H. Suyama , H. Nakazato , N. Yamamoto , Y. Koga

Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteinele care leagă vitamina D, GcMAFCancer Immunol. Immunother , 57 ( 2008 ) , p. 1007 – 1016 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]N. Yamamoto , H. Suyama , N. Yamamoto , N. Ushijima

Imunoterapia pacienților cu cancer de sân metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF)Int. J. Cancer ( 2008 ) , pp. 461 – 467 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]N. Yamamoto , N. Ushijima , Y. Koga

Imunoterapia pacienților infectați cu HIV cu factor de activare a macrofagilor derivat din proteina Gc (GcMAF)J. Med.Virol. , 81 ( 2009 ) , p. 16 – 26 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]N. Yamamoto , M. Ueda , K. Hashinaka

Imunoterapia cancerului de sân cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc, GcMAFCancer Res , 71 ( Suppl. 1 ) ( 2011 )Abstr. 5532

Google Academic[6]RJ Desnick , D. Schindler

Deficit de alfa-N-acetilgalactosaminidază: boala Schindler,CR Scriver , AL Beaudet , WS Sly , D. Valle , B. Childs , KW Kinzler , B. Vogelstein (eds.) , The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease , voi. III , New York ( 2001 ) , p. 3483 – 3505

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]SPJ Albracht , E. Allon , J. Van Pelt

Exo -glicozidaze multiple în ser uman, așa cum au fost detectate cu substratul DNP-a-GalNAc. I. Un nou test pentru a- N – acetilgalactosaminidaza lizozomalăBBA Clin , 8 ( 2017 ) , p. 84 – 89

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]SPJ Albracht , J. Van Pelt

Exo -glicozidaze multiple în ser uman, așa cum au fost detectate cu substratul DNP-a-GalNAc. II. Trei activități asemănătoare a- N -acetilgalactosaminidazei în regiunea pH 5 până la 8BBA Clin , 8 ( 2017 ) , p. 90 – 96

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]DL Morton , FR Eilber , WL Joseph , WC Wood , E. Trahan , AS Ketcham

Factori imunologici în sarcoamele și melanoamele umane: o bază rațională pentru imunoterapieAnn. Chirurgie , 172 ( 1970 ) , p. 740 – 747 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[10]N. Yamamoto , BZ Ngwenya , TW Sery , RA Pieringer

Activarea macrofagelor de către analogi eterici ai lizofosfolipidelorCancer Immunol. Imunalt. , 25 ( 1987 ) , p. 185 – 192

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]N. Yamamoto , BZ Ngwenya

Activarea macrofagelor peritoneale de șoarece de către lizofosfolipide și derivați eterici ai lipidelor și fosfolipidelor neutreCancer Res , 47 ( 1987 ) , p. 2008 – 2013

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]N. Yamamoto , DA St. Claire , S. Homma , BZ Ngwenya

Activarea macrofagelor de șoarece de către alchilgliceroli, produși de inflamație ai țesuturilor canceroaseCancer Res , 48 ( 1988 ) , p. 6044 – 6049

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[13]S. Homma , N. Yamamoto

Procesul de activare a macrofagelor după tratamentul in vitro al limfocitelor de șoarece cu dodecilglicerolClin. Exp. Imunol. , 79 ( 1990 ) , p. 307 – 313 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]N. Yamamoto , S. Homma , I. Millman

Identificarea factorului seric necesar pentru activarea in vitro a macrofagelorJ Immunol , 147 ( 1991 ) , p. 273 – 280

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[15]N. Yamamoto , S. Homma

Proteina de legare a vitaminei D 3 (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolinăProc. Natl. Acad. Sci. SUA , 88 ( 1991 ) , p. 8539 – 8543 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]RF Chun

Noi perspective asupra proteinei care leagă vitamina DCelulă. Biochim. Funct. , 30 ( 2012 ) , p. 445 – 456 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[17]J. Hirschfeld , B. Johnson , M. Rasmuson

Moștenirea unui nou sistem specific grupului demonstrat în serurile umane normale prin intermediul unei tehnici imuno-electroforeticeNatura , 185 ( 1960 ) , p. 931 – 932 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]M. Viau , J. Constans , H. Debray , J. Montreuil

Izolarea și caracterizarea lanțului O-glican al proteinei umane de legare a vitaminei DBiochim. Biophys Res. comun. , 117 ( 1983 ) , p. 324 – 331

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]M. Speeckaert , G. Huang , JR Delanghe , YEC Taes

Aspecte biologice și clinice ale proteinei de legare a vitaminei D (Gc-globulina) și polimorfismul acesteiaClin. Chim. Acta , 372 ( 2006 ) , p. 33 – 42

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]CR Borges , JW Jarvis , PE Oran , RW Nelson

Studiile populației privind microeterogeneitatea proteinelor de legare a vitaminei D prin spectrometrie de masă conduc la caracterizarea modelelor sale de O-glicozilare dependente de genotip.J. Proteom. Res. , 7 ( 2008 ) , p. 4143 – 4153 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]AC Heijboer , MA Blankenstein , IP Kema , MM Buijs

Precizia a 6 teste de rutină pentru 25-hidroxivitamina D: influența concentrației proteinei de legare a vitaminei DClinica. Chim. , 58 ( 2012 ) , p. 543 – 548 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]NE Cooke , J. Walgate , JG Haddad Jr.

Proteina de legare a serului uman pentru vitamina D și metaboliții săi. I Identificarea fizico-chimică și imunologică în țesuturile umaneJ. Biol. Chim. , 254 ( 1979 ) , p. 5958 – 5964

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]NE Cooke , J. Walgate , JG Haddad Jr.

Proteina de legare a serului uman pentru vitamina D și metaboliții săi. II Asociere specifică, de mare afinitate cu o proteină din țesutul nucleatJ. Biol. Chim. , 254 ( 1979 ) , p. 5965 – 5971

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]H. Van Baelen , R. Bouillon , P. De Moor

Proteina care leagă vitamina D (Gc-globulina) leagă actinaJ. Biol. Chim. , 255 ( 1980 ) , p. 2270 – 2272

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]TH Pihl , CS Jørgensen , E. Santoni-Rugiu , PS Leifsson , EW Hansen , I. Laursen , G. Houen

Farmacologia siguranței, toxicologia și evaluarea farmacocinetică a globulinei umane Gc (proteina care leagă vitamina D), de bazăClinica. Pharmacol. Toxicol. , 107 ( 2010 ) , p. 853 – 860 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]CS Jørgensen , FV Schiødt , B. Dahl , I. Laursen , G. Houen

Comparație dintre testele rachetă și imuno-electroforeză încrucișată pentru determinarea nivelului de complexare a actinei globulinei GcScand. Clin. laborator. Investi. , 67 ( 2007 ) , p. 767 – 777 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]FV Schiødt

Gc-globulina în bolile hepaticeDanisch Med. Taur. , 55 ( 2008 ) , p. 131 – 146

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]PJ Goldschmidt-Clermont , RM Galbraith , DL Emerson , PA Werner , AE Nel , WM Lee

Cuantificarea precisă a Gc nativ în ser și estimarea complexelor endogene de Gc:G-actină prin imunoelectroforeză rachetăClin. Chim. Acta , 148 ( 1985 ) , p. 173 – 183

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]N. Yamamoto , VR Naraparaju , SO Asbell

Glicozilarea proteinei serice care leagă vitamina D 3 duce la imunosupresie la pacienții cu cancerCancer Res , 56 ( 1996 ) , p. 2827 – 2831

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]N. Yamamoto

Definiția structurală a unui factor puternic de activare a macrofagelor derivat din proteina de legare a vitaminei D 3 cu activitate adjuvantă pentru producerea de anticorpiMol. Imunol. , 33 ( 1996 ) , p. 1157 – 1164

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]DS Rehder , RW Nelson , CR Borges

Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancerProt. Sci. , 18 ( 2009 ) , p. 2036 – 2042 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]CR Borges , DS Rehder

Structura glicanului a factorului de activare a macrofagului derivat din proteine ​​​​Gc, așa cum este evidențiată de spectrometria de masăArc. Biochim. Biophys. , 606 ( 2016 ) , p. 167 – 179

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]N. Yamamoto , VR Naraparaju

Factorul de activare a macrofagelor bine definit din punct de vedere structural derivat din proteina de legare a vitaminei D3 are o activitate adjuvantă puternică pentru imunizareImunol. Celulă. Biol. , 76 ( 1998 ) , p. 237 – 244

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]N. Yamamoto

Factori de activare a macrofagelor derivați din proteina de legare a vitaminei D donatăNumărul de brevet WIPO WO 96/40903 A1 ( 1996 )

Google Academic[35]N. Yamamoto , VR Naraparaju

Imunoterapia șoarecilor BALB/c purtători de tumoare de ascită Ehrlich cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina care leagă vitamina DCancer Res , 57 ( 1997 ) , p. 2187 – 2192

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]N. Swamy , JF Head , D. Weitz , R. Ray

Caracterizarea biochimică și cristalografică preliminară a legării vitaminei D de sterol și actină de către proteina umană care leagă vitamina DArc. Biochim. Biophys. , 402 ( 2002 ) , p. 14 – 23

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]C. Verboven , A. Rabijns , M. De Maeyer , H. Van Baelen , R. Bouillon , C. De Ranter

O bază structurală pentru caracteristicile unice de legare ale proteinei umane care leagă vitamina DStructura naturii. Biol. , 9 ( 2002 ) , p. 131 – 136

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]N. Yamamoto

Conversia enzimatică in vitro a proteinei umane glicozilate care leagă vitamina D la un factor puternic de activare a macrofagelorNumărul de brevet US 5 , 177 ( 002 ) ( 1993 )

Google Academic[39]RP Link , KL Perlman , EA Pierce , HK Schnoes , HF DeLuca

Purificarea proteinei de legare a vitaminei D a serului uman prin cromatografie cu 25-hidroxivitamina D3  SepharoseAnal. Biochim. , 157 ( 1986 ) , p. 262 – 269

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]N. Yamamoto

Prepararea factorilor puternici de activare a macrofagelor derivați din proteina clonată de legare a vitaminei D și domeniul acesteia și utilizarea lor terapeutică pentru cancer, infecție cu HIV și osteopetrozăNumărul de brevet US , 6 ( 2002 )410.269 B1

Google Academic[41]N. Yamamoto

Determinarea activității alfa-N-acetilgalactosaminidazeiNumăr de brevet EP1340815 A2 ( 2003 )

Google Academic[42]N. Yamamoto, Testele ELISA de diagnostic și prognostic ale aN-acetilgalactosamindazei serice sau plasmei pentru cancer, Brevet numărul US 5.712.104 A, 1998.

Google Academic[43]N. Yamamoto, Testele ELISA de diagnostic și prognostic ale aN-acetilgalactosaminidazei serice pentru SIDA, Brevet numărul US 5.985.545 A, 1999.

Google Academic[44]N. Yamamoto , M. Urade

Semnificația patogenă a activității a- N – acetilgalactosaminidazei găsită în hemaglutinina virusului gripalMicrob. Infecta. , 7 ( 2005 ) , p. 674 – 681

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[45]IB Tomasic , MC Metcalf , AI Guce , NE Clark , SC Garman

Interconversia specificității enzimelor lizozomale umane asociate cu bolile Fabry și SchindlerJ. Biol. Chim. , 285 ( 2010 ) , p. 21560 – 21566

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[46]A. Ugarte , G. Bouche , L. Meheus

Incoerențe și fiabilitate îndoielnică a publicației „Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu activarea macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF” de Yamamoto și colab.Cancer Immunol. Imunalt. , 63 ( 2014 ) , p. 1347 – 1348 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[47]T. Ravnsborg , DT Olsen , A. Hammerich-Thysen , M. Christiansen , G. Houen , P. Højrup

Glicozilarea și caracterizarea factorului de activare a macrofagelor Gc candidatBiochim. Biophys. Acta , 1804 ( 2010 ) , p. 909 – 917

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[48]N. Yamamoto

Factor de activare a macrofagelor pentru compoziții farmaceuticeNumărul de brevet OMPI WO 2012/137199 Al ( 2012 )

Google Academic[49]D. Kuchiike , Y. Uto , H. Mukai , N. Ishiyama , C. Abe , D. Tanaka , T. Kawai , K. Kubo , M. Mette , T. Inui , Y. Endo , H. Hori

Ser uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivoAnticancer Res , 33 ( 2013 ) , p. 2881 – 2885

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[50]M. Ishikawa , T. Inoue , T. Inui , D. Kuchiike , K. Kubo , Y. Uto , T. Nishikata

Un nou sistem de testare pentru activitatea factorului de activare a macrofagelor folosind o linie celulară umană U937Anticancer Res , 34 ( 2014 ) , p. 4577 – 4582

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[51]T. Inoue , M. Ishikawa , Y. Sumiya , H. Kohda , T. Inui , D. Kuchiike , K. Kubo , Y. Uto , T. Nishikata

Stabilirea unui sistem de analiză a factorului de activare a macrofagelor folosind linia celulară monocitară umană THP-1Anticancer Res , 35 ( 2015 ) , p. 4441 – 4446

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[52]HR Mahler , EH Cordes

Chimie biologicăHarper & Row, Ltd. , Londra, Marea Britanie ( 1967 )A treia editie

Google Academic[53]MJ Mahoney , J. Leighton

Răspunsul inflamator la un corp străin în cadrul tumorilor transplantabileCancer Res , 22 ( 1962 ) , p. 334 – 338

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[54]N. Yamamoto , VR Naraparaju , SM Srinivasula

Modificarea structurală a proteinei serice de legare a vitaminei D 3 și imunosupresia la pacienții cu SIDASIDA Res. Zumzet. Retrovir. , 11 ( 1995 ) , p. 1373 – 1378 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[55]VR Naraparaju , RS Wimmers , RN Neil , PJ Orchard , N. Yamamoto

Originea imunosupresiei în leucemia juvenilă și eficacitatea terapeutică a factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D3Proc. A.m. conf. univ. Cancer Res. , 37 ( 1996 ) , p. 213(Rezumat 1454)

Google Academic[56]N. Yamamoto , VR Naraparaju , M. Urade

Utilitatea prognostică a a- N – acetilgalactosaminidazei serice și a imunosupresiei au rezultat din glicozilarea proteinei Gc serice la pacienții cu cancer oralCancer Res , 57 ( 1997 ) , p. 295 – 299

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[57]M. Korbelik , VR Naraparaju , N. Yamamoto

Valoarea măsurării a- N – acetilgalactosaminidazei serice pentru evaluarea răspunsului tumoral la terapia radio- și fotodinamicăBritish J. Cancer , 77 ( 1998 ) , p. 1009 – 1014 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[58]H. Lilja

O serin protează asemănătoare kalikreinei din lichidul prostatic scindează proteina predominantă a veziculelor seminaleJ. Clin. Investi. , 76 ( 1985 ) , p. 1899 – 1903 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[59]DL Bilhartz , DJ Tindall , JE Oesterling

Antigenul specific prostatic și fosfataza acidă prostatică: caracteristici biomoleculare și fiziologiceUrologie , 38 ( 1991 ) , p. 95 – 102

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[60]MG Lawrence , J. Lai , JA Clements

Kalicreine pe steroizi: structura, funcția și reglarea hormonală a antigenului specific prostatic și locusul extins al kalikreineiEndocrine Rev , 31 ( 2010 ) , pp. 407 – 446 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[61]H. Lilja

Structura, funcția și reglarea activității enzimatice a antigenului specific de prostatăLumea J. Urol. , 11 ( 1993 ) , p. 188 – 191

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[62]GP Murphy , RJ Barren , SJ Erickson , VA Bowes , RL Wolfert , G. Bartsch , H. Klocker , J. Pointner , A. Reissigl , DG McLeod , T. Douglas , T. Morgan , GM Kenny , H. Ragde , AL Boynton , EH Holmes

Evaluarea și compararea a doi noi markeri de carcinom de prostată. Antigenul specific prostatic liber și antigenul specific de membrană prostaticăCancer , 78 ( 1996 ) , p. 809 – 818 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[63]J. Tosoian , S. Loeb

PSA și nu numai: trecutul, prezentul și viitorul biomarkerilor investigativi pentru cancerul de prostatăTheScientificWorldJOURNAL , 10 ( 2010 ) , p. 1919 – 1931 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[64]O. Warburg

Über die Entstehung der KrebszellenNaturwissensch , 42 ( 1955 ) , p. 401 – 406

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[65]N. Yamamoto

Semnificația patogenă a activității a- N – acetilgalactosaminidazei găsită în glicoproteina gp160 de anvelopă a virusului imunodeficienței umane tip 1SIDA Res. Zumzet. Retrovir. , 22 ( 2006 ) , p. 262 – 271 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[66]A. Pasquato , J. Ramos da Palma , C. Galan , NG Seidah , S. Kunz

Procesarea glicoproteinei învelișului viral de către proprotein convertazeAntiviral Res , 99 ( 2013 ) , pp. 49 – 60

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[67]JD Thompson , TJ Gibson , F. Plewniak , F. Jeanmougin , DG Higgins

Interfața CLUSTAL X windows: strategii flexibile pentru alinierea mai multor secvențe ajutate de instrumente de analiză a calitățiiNucl. Acizi Res. , 25 ( 1997 ) , p. 4876 – 4882

Google Academic[68]FA Rey , S.-M. Lok

Caracteristici comune ale virușilor înveliți și implicații pentru proiectarea imunogenului pentru vaccinurile de generație următoareCell , 172 ( 2018 ) , p. 1319 – 1334

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[69]S. Kanda , Y. Mochizuki , Y. Miyata , H. Kanetake , N. Yamamoto

Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D3 (GcMAF) asupra angiogenezeiJ. Natl. Cancer Inst. , 94 ( 2002 ) , p. 1311 – 1319 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[70]A. Mantovani , P. Allavena

Interacțiunea terapiilor anticanceroase cu macrofagele asociate tumorilorJ. Exp. Med. , 212 ( 2015 ) , p. 435 – 445 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[71]X. Zheng , K. Turkowski , J. Mora , B. Brüne , W. Seeger , A. Weigert , R. Savai

Redirecționarea macrofagelor asociate tumorilor pentru a deveni efectori tumorici ca o nouă strategie pentru terapia canceruluiOncotarget , 8 ( 2017 ) , p. 48436 – 48452 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[72]P. Jeannin , L. Paolini , C. Adam , Y. Delneste

Rolurile LCR asupra polarizării funcționale a macrofagelor asociate tumorilorFEBS J , 285 ( 2017 ) , p. 680 – 699

Google Academic[73]A. Mantovani

Legătura inflamație – cancerFEBS J , 285 ( 2018 ) , p. 638 – 640 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[74]K. Rihawi , AD Ricci , A. Rizzo , S. Brocchi , G. Marasco , LV Pastore , FLR Llimpe , R. Golfieri , M. Renzulli

& Macrofage asociate cu tumori și micromediu inflamator în cancerul gastric: implicații translaționale noiInt. J. Mol. Sci. , 22 ( 2021 ) , p. 3805 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[75]S. Guo , LA DiPietro

Factorul care afectează vindecarea rănilorJ. Dent. Res. , 83 ( 2010 ) , p. 219 – 229 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[76]HF Dvorak

Tumori: răni care nu se vindecă – O perspectivă istorică cu accent pe rolurile fundamentale ale creșterii permeabilității vasculare și ale coagulăriiSemin. Tromb. Hemost. , 45 ( 2019 ) , p. 576 – 592

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[77]M. Orecchioni , Y. Ghosheh , AB Pramod , K. Ley

Polarizarea macrofagelor: semnături diferite ale genelor în M1(LPS+) vs. clasic și M2(LPS-) vs. macrofage activate alternativFață. Imunol. , 10 ( 2019 ) , p. 1084 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[78]JP Horwitz , J. Chua , RJ Curby , AJ Tomson , MA Da Rooge , BE Fisher , J. Mauricio , I. Klundt

Substraturi pentru demonstrarea citochimică a activității enzimatice. I. Unele 3-indolil- b -D-glicopiranozide substituiteJ. Med. Chim. , 7 ( 1964 ) , p. 574 – 575 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[79]JA Kiernan

Substraturi indigogenice pentru detectarea și localizarea enzimelorBiotehnologie. Histochim. , 82 ( 2007 ) , p. 73 – 103 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[80]S. Akiyama , T. Inui

Imunoterapia cancerului în clinică: 2016Clin. Oncol. , 1 ( 2016 ) , p. 1135

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[81]CH June , RS O’Connor , OU Kawalekar , S. Ghassemi , MC Milone

Imunoterapia cu celule T CAR pentru cancerul umanScience , 359 ( 2018 ) , p. 1361 – 1365 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[82]V. Mollica , A. Rizzo , R. Montironi , L. Cheng , F. Giunchi , R. Schiavina , M. Santoni , M. Fiorentino , A. Lopez-Beltran , E. Brunocilla , G. Brandi , F. Massari

& Strategii actuale și noi abordări terapeutice pentru carcinomul urotelial metastaticCancers (Basel) , 12 ( 2020 ) , p. 1449 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[83]N. Pardi , MJ Hogan , FW Porter , D. Weissman

Vaccinurile ARNm – o nouă eră în vaccinologieDrug Discov , 17 ( 2018 ) , p. 261 – 279 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[84]L. Spadera , M. Spadera

Rolul potențial al GcMAF în suprimarea severității răspunsurilor imune induse de COVID-19: lecție învățată de la HIVMed. Hyp , 144 ( 2020 ) , articolul 110293

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[85]J. Chen , Y. Li , TS Yu , RM McKay , DK Burns , SG Kernie , LF Parada

O populație de celule restrânsă propaga creșterea glioblastomului după chimioterapieNature , 488 ( 2012 ) , p. 522 – 526 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[86]G. Driessens , B. Beck , A. Caauwe , BD Simons , C. Blanpain

Definirea modului de creștere a tumorii prin analiză clonalăNature , 488 ( 2012 ) , p. 527 – 530 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[87]AG Schepers , HJ Snippert , DE Stange , M. Van den Born , JH Van Es , M. Van de Wetering , H. Clevers

Trasarea liniei dezvăluie activitatea celulelor stem Lgr5 + în adenoamele intestinale de șoareceScience , 337 ( 2012 ) , p. 730 – 735 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[88]N. Swamy , S. Ghosh , GB Schneider , R. Ray

Factorul de activare proteină-macrofag de legare a vitaminei D exprimat de baculovirus (DBP- maf ) activează osteoclastele și legarea 25-hidroxivitamina D 3 nu influențează această activitateJ. Cell. Biochim. , 81 ( 2001 ) , p. 535 – 546

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[89]Y. Nabeshima , C. Abe , T. Kawauchi , T. Hiroi , Y. Uto , Y. Nabeshima

Metodă simplă pentru producția pe scară largă a factorului de activare a macrofagelor GcMAFSci. Rep , 10 ( 2020 ) , p. 19122 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[90]H. Amitani , RA Sloan , N. Sameshima , K. Yoneda , M. Amitani , A. Morinaga , Y. Uto , T. Inui , A. Inui , A. Asakawa

Dezvoltarea colostrului MAF și aplicarea sa clinicăNeuropsychiatry (Londra) , 7 ( 2017 ) , pp. 640 – 647

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[91]LR Otterbein , C. Cosio , P. Graceffa , R. Dominguez

Structuri cristaline ale proteinei care leagă vitamina D și complexul său cu actină: baza structurală a sistemului de absorbție a actineiProc. Natl. Acad. Sci. (SUA) , 99 ( 2002 ) , p. 8003 – 8008 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Compuși naturali ca agenți anticancerigen: dovezi experimentale

Abstract

Cercetările privind prevenirea cancerului au atras multă atenție la nivel mondial. Se crede că unele tipuri de cancer pot fi prevenite prin respectarea unui stil de viață sănătos. Chimioprevenirea cancerului prin agenți naturali sau sintetici este o cale promițătoare către scăderea incidenței cancerului. În ultimii ani, conceptul de chimioprevenire a cancerului a evoluat foarte mult. Studiile experimentale pe modele animale demonstrează că inversarea sau suprimarea leziunilor premaligne de către agenți chimiopreventivi este realizabilă. Agenții naturali, cum ar fi fitochimicele dietetice, polifenolii de ceai și resveratrolul prezintă activitate chimiopreventivă la modelele animale. Mai mult, studiile clinice pentru testarea siguranței și eficacității unei varietăți de agenți naturali în prevenirea sau tratarea bolilor maligne umane au fost în desfășurare. Aici,

World J Exp Med. 20 iunie 2012; 2(3): 45–57.

Publicat online 20 iunie 2012. doi:  10.5493/wjem.v2.i3.45

PMCID: PMC3905583PMID: 24520533

Jiao Wang și Yang-Fu Jiang

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

INTRODUCERE

Cancerul este o boală comună care limitează durata de viață. Mulți factori, inclusiv stilul de viață, variația genetică, infecția cu virus și inflamația cronică pot afecta susceptibilitatea la cancer. În ultimele decenii, atât diagnosticul, cât și tratamentul tumorilor maligne se îmbunătățesc. Pe lângă tratamentele tradiționale, cum ar fi chimioterapia și radioterapia, terapia moleculară țintită se conturează ca o tendință promițătoare pentru terapia cancerului. Pentru cei cu risc crescut de cancer, chimioprevenția poate fi o intervenție alternativă pentru a inhiba sau a întârzia carcinogeneza. În timp ce un număr de agenți chimioterapeutici au fost administrați în clinică de mulți ani, mai este cale lungă de parcurs pentru ca agenții chimiopreventivi să fie administrați în siguranță și eficient la populațiile umane. Identificarea țintelor chimiopreventive și a biomarkerilor care pot ajuta la monitorizarea eficacității acestora reprezintă o provocare uriașă. Pe lângă compușii sintetici, s-a descoperit că multe produse naturale sunt capabile să inhibe carcinogeneza, cel puțin la modelele animale. Există multe trasee clinice în desfășurare pentru a testa siguranța și eficacitatea agenților naturali în prevenirea sau tratarea cancerului (Tabel​(Tabelul 1).1). Este foarte probabil ca agenții naturali să poată fi utilizați pentru prevenirea cancerului fără efecte adverse recunoscute. Aici, evidențiem dovezile experimentale referitoare la unii agenți naturali care prezintă efect protector împotriva cancerului. Sursele unor compuși naturali sunt prezentate în figura​Figura 11.

tabelul 1

Studii clinice în curs selectate cu compuși naturali anticancerigen

AgentFazăstareTip de încercareCondiții/tip de cancerCombinat-onProcesul nr.
CurcuminăFaza IIRecrutarePrevenireaPolipoza adenomatoasa familialaNCT00641147
Faza IEfectuatPrevenireaSănătosNCT00027495
Faza IRecrutareTratamentOsteosarcom avansatNCT00689195
Faza II
Faza IIRecrutareTratamentCancer pancreatic avansatNCT00094445
Polifenoli din ceaiFaza IIRecrutarePrevenireaFemei în postmenopauză cu densitate mare a sânilorNCT00917735
Faza IIRecrutarePrevenireaTulburarea consumului de tutunNCT00611650
Faza IRecrutarePrevenireaLeziuni premaligne ale capului și gâtuluiErlotinibNCT01116336
Faza IRecrutareTratamentCarcinom pulmonar cu celule miciNCT01317953
Faza IIRecrutareTratamentMielom multiplu și neoplasm plasmaticNCT00942422
Faza IIEfectuatTratamentCancerul vezicii urinareNCT00088946
Indol-3-carbinol/3,3-diindolilmetanFaza IIEfectuatPrevenireaBărbații sănătoși cu risc de progresie a cancerului de prostatăNCT00579332
Faza III
Faza IRecrutarePrevenireaFemei cu o mutație BRCA1NCT01022333
Faza IEfectuatTratamentCancer de prostatăProstatectomie radicalăNCT00450229
Faza II
Faza IIRecrutareTratamentCancer mamarNCT01391689
Faza III
Vitamina DEfectuatObservarea relației dintre nivelul vitaminei D și cancerul tiroidianCancer tiroidianNCT00719615
Faza IIRecrutarePrevenireaFemeile aflate în postmenopauză cu risc crescut de cancer de sânNCT00859651
Faza IIIInscrierile prin invitatiePrevenireaPolipi adenomatoși ai colonuluiCalciuNCT00399607
Faza IRecrutareTratamentMelanomul metastaticTemozolomidăNCT00301067
Faza II
Faza IIEfectuatTratamentCancer pancreatic metastatic sau local avansatDocetaxelNCT00238199
Faza IVEfectuatPrevenirea osteoporozeiSupraviețuitorii cancerului de sân în postmenopauzăRisedronat; calciuNCT00567606

Deschide într-o fereastră separată

Date de la Institutul Național de Sănătate din Statele Unite, http://www.clinicaltrials.gov/ .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJEM-2-45-g001.jpg

figura 1

Sursele de agenți naturali anticancerigen, inclusiv curcumină, (-)-epigallocatechin-3-galat, resveratrol, indol-3-carbinol și vitamina D, crizină, celastrol și acid betulinic.

Mergi la:

CURCUMIN

Curcumina, o moleculă polifenolică izolată din rădăcinile (rizomii) plantei Curcuma longa, este un compus promițător pentru chimioprevenirea și terapia cancerului [ 1 , 2 ]. Deși Curcuma longa și componentele sale chimice au fost folosite în medicina chineză și hindusă de mii de ani, curcumina a atras multă atenție în ultimele decenii datorită activității sale anticancerigene. Efectele benefice ale curcuminei includ proprietăți antioxidante, antiinflamatorii, anti-proliferative și anti-angiogene[ 1 , 3]]. Multe studii preclinice ale curcuminei au arătat efecte anti-cancerigene și terapeutice în diferite linii de celule tumorale și modele de xenogrefă. Eficacitatea anticanceroasă a curcuminei este bine stabilită într-o serie de modele de cancer animal, inclusiv cele asociate cu colon, sân, pancreas, plămân, rinichi, vezică urinară, sânge și piele[ 1 ]. Este demn de menționat faptul că curcumina are capacitatea de a ucide celulele canceroase în mod selectiv fără toxicitate aparentă pentru celulele nemaligne, o proprietate bună pentru un candidat pentru prevenirea cancerului[ 4 ]. Screeningul toxicologic extins și investigațiile preclinice au arătat efecte adverse minime ale administrării curcuminei la șoareci, șobolani, câini și maimuțe[ 5 ].]. Studiile clinice de fază I și II au demonstrat deja siguranța curcuminei chiar și la doze mari (8-12 g/zi) timp de câteva luni. Evenimentele adverse au fost în principal greața și diareea [ 6 – 9 ].

Indiferent de profilul său de siguranță excelent, solubilitatea slabă și biodisponibilitatea scăzută a curcuminei sunt obstacole în calea dezvoltării medicamentelor terapeutice. Datele privind farmacocinetica, metaboliții și biodisponibilitatea sistemică a curcuminei la rozătoare și la oameni arată că curcumina este slab absorbită, metabolizată rapid și poate avea o biodisponibilitate sistemică limitată [ 10 , 11 ]. De fapt, după administrarea orală de curcumină, concentrații foarte scăzute de curcumină sau metaboliți corespunzători se găsesc în serul pacientului și țesuturile din afara tractului gastrointestinal[ 8 , 12 , 13 ]. Comparativ cu concentrațiile eficiente in vitro(5-50 μmol/L), absorbția și biodisponibilitatea slabă a curcuminei sugerează că efectele sale anticancer pot fi limitate in vivo . Au fost investigate unele abordări pentru îmbunătățirea biodisponibilității curcuminei, inclusiv combinarea cu adjuvanți, utilizarea analogilor chimici și metode noi de administrare [ 14 , 15 ].

Este interesant că studiile la animale arată încă că curcumina este un agent eficient pentru mai multe modele de cancer, în ciuda biodisponibilității sale limitate. Nu este clar dacă această eficacitate provine din metaboliții curcuminei nemăsurați sau din alte efecte indirecte necunoscute. Datele farmacodinamice la om sunt încă limitate. În prezent, mai multe studii clinice de fază I și de fază II sunt în desfășurare pentru a investiga beneficiile curcuminei ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic într-o varietate de tipuri de cancer, inclusiv mielomul multiplu, cancerul pancreatic, cancerul de sân și cancerul de colon ( www.clinicaltrials.gov). Conform datelor raportate din aceste studii în curs, unele rezultate sunt promițătoare. Rezultatele unui studiu clinic de fază I pe douăzeci și cinci de pacienți cu diverse leziuni pre-maligne sau cu risc ridicat au sugerat că curcumina orală poate avea efecte chimiopreventive asupra acestor leziuni (îmbunătățire histologică)[ 8 ]. Într-un alt studiu de la Clinica Cleveland din Florida, cinci pacienți cu polipoză adenomatoasă familială au fost tratați cu o combinație de curcumină și quercetină de trei ori pe zi pentru o durată medie de 6 luni. Numărul și dimensiunile polipilor au fost reduse la toți pacienții în comparație cu valorile inițiale[ 16]. Un studiu clinic recent de fază II raportat de Carroll și colegii săi a investigat activitățile potențiale ale curcuminei pentru prevenirea neoplaziei colorectale la fumătorii cu focare de criptă aberante (ACF). Datele au arătat o reducere semnificativă a numărului ACF de curcumină la nivelul dozei de 4 g și au indicat că curcumina poate avea efecte de prevenire a cancerului în stabilirea leziunilor neoplazice pre-invazive precoce. Interpretarea acestui studiu, totuși, a fost limitată de controversele rămase în jurul ACF ca biomarker al carcinogenezei colonului, nonrandomizării și lipsei grupului placebo [ 17 ].

Eficacitatea curcuminei în tratamentul cancerului pancreatic uman a fost raportată într-un studiu clinic de fază II la pacienți cu boală avansată. Pacienții au primit zilnic 8 g de curcumină pe cale orală până la progresia bolii, cu restabilire la fiecare 2 luni. Douăzeci și unu din douăzeci și cinci de pacienți au fost evaluați pentru răspuns. Concentrațiile scăzute de curcumină au putut produce un efect biologic prin reglarea în jos a expresiei factorului nuclear κB (NF-κB), ciclooxigenazei (COX)-2 și traductorul de semnal fosforilat și activatorul transcripției 3 în celulele mononucleare din sângele periferic derivate de la pacienți [ 9 ] ]. Alte studii clinice de fază II au sugerat că o combinație de gemcitabină și curcumină este un tratament fezabil pentru pacienții cu cancer pancreatic[ 18 ]. Bayet-Robert și colab.[ 19] a tratat 14 paciente cu cancer de sân avansat și metastatic cu o combinație de curcumină și docetaxel. Studiul a demonstrat că terapia combinată a scăzut nivelurile factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și a arătat o eficacitate încurajatoare. Sperăm că vor exista în curând mai multe date care să demonstreze efectele anticancer ale curcuminei, în special măsurători care confirmă țintele moleculare bazate pe mecanism, care sunt cu adevărat implicate in vivo .

Mergi la:

(-)-EPIGALLOCATECHIN-3-GALATE

Ceaiul, din planta Camellia sinensis, este una dintre cele mai populare băuturi consumate la nivel mondial. Cel mai abundent compus chimic din ceaiul verde sunt catechinele, care includ (-)-epigallocatechin-3-galat (EGCG), (-)-epigallocalechin, (-)-epicatechin-3-galat și (-)-epicatechina. Dintre acestea, EGCG reprezintă mai mult de 50% din totalul catechinelor și pare a fi cel mai eficient și cel mai bine studiat component al ceaiului verde[ 20 ].

EGCG deține o promisiune considerabilă pentru chimioprevenție în conformitate cu studiile epidemiologice, culturi celulare, animale și clinice. S-a demonstrat că EGCG provoacă inhibarea creșterii și apoptoza într-un număr de linii de celule canceroase umane in vitro și inhibă incidența și multiplicitatea tumorilor în modelele animale, cum ar fi modelele de ficat, colon, prostată, pancreas, glande mamare, plămâni și cancer de piele[ 21 ].]. Mecanismele care stau la baza efectelor anticancer EGCG includ activități antioxidante, modificarea metabolismului cancerigenului, prevenirea leziunilor ADN, inducerea opririi ciclului celular și a apoptozei, inhibarea metastazelor, inhibarea proteazomului și modularea căilor multiple de transducție a semnalului [receptorul factorului de creștere epidermic, uman. receptorul 2 al factorului de creștere epidermic, receptorul VEGF, factorul de creștere asemănător insulinei (IGF)1R, fosfoinozitid 3-kinaza/AKT, proteinkinaza activată de mitogen și semnalizarea NF-kB][ 22 ]. Dovezi abundente din modelele de cancer animal au demonstrat efectele chimiopreventive puternice ale EGCG. Încă din 1987, Yoshizawa et al[ 23] au raportat că aplicarea EGCG a suprimat 7,12-dimetilbenz[a]antracen (DMBA) plus carcinogeneza inițiată de teleocidină. EGCG a scăzut semnificativ incidența tumorii și povara per șoarece în comparație cu martorii. Studiile ulterioare au arătat că EGCG are un spectru larg împotriva agenților cancerigeni. La modelul animal, EGCG a inhibat eficient (4-metilnitro-samino)-1-(3-piridil)-1-butanon (NNK) și cancerul pulmonar indus de benzo(a)piren, ACF indus de azoximetan și tumorile de colon, NNK și tumori hepatice induse de dietilnitrozamină, cancer de piele indus de UV și tumori ale vezicii urinare induse de N-butil-N-(4-hidroxibuti1)-nitrozamină[ 24 ].

În ciuda efectului antitumoral impresionant al EGCG la animale, dovezile epidemiologice disponibile privind consumul de ceai și prevenirea cancerului la oameni nu au dat rezultate concludente. Rezultatele inconsecvente ale studiilor epidemiologice s-au datorat probabil diverșilor factori de confuzie. Cantitatea și calitatea ceaiului consumat vor afecta cu siguranță rezultatul studiilor epidemiologice. În plus, efectul cofeinei în ceai, variabilitatea mare intersubiecți și intrasubiecți ar putea fi factori suplimentari care contribuie la inconsecvență[ 24 ]. În plus, concentrațiile de EGCG în plasmă și țesut după pur și simplu băut ceai verde sunt scăzute în comparație cu concentrațiile eficiente utilizate în experimentele de cultură celulară (10-100 μmol/L)[ 20 ].]. Pentru a minimiza efectele de confuzie, instrumente mai puternice au fost utilizate în studiile de intervenție clinică bine concepute ulterioare, inclusiv un extract definit de catechină de ceai verde (GTC), fracțiuni îmbogățite cu EGCG, cum ar fi polifenona E (conținutul de EGCG aproximativ 70%) și foarte purificat. EGCG furnizat de o companie farmaceutică.

Au fost efectuate mai multe studii privind biodisponibilitatea sistemică a catechinelor administrate oral la voluntari umani. Chow și colab. [ 25 , 26] a efectuat mai multe studii pentru a examina siguranța, tolerabilitatea și proprietățile farmacocinetice ale administrării în doze unice și multiple de EGCG și Polyphenon E de la 200 la 800 mg. Studiile lor au arătat că biodisponibilitatea orală a polifenolilor de ceai la om a fost scăzută. Administrarea orală de EGCG și Polyphenon E la același nivel de doză (pe baza conținutului de EGCG) a dus la niveluri plasmatice similare de EGCG. Cu toate acestea, administrarea repetată a 800 mg de polifenoli de ceai verde o dată pe zi timp de 4 săptămâni a dus la o creștere cu 60% a disponibilității sistemice a EGCG liber, care se poate datora inhibării eliminării presistemice a acestei catechine. Majoritatea studiilor clinice demonstrează siguranța și efectele secundare limitate ale EGCG. Cu toate acestea, o revizuire recentă a sugerat o asociere cauzală între ceaiul verde și afectarea ficatului.27 ].

Unele date sunt disponibile în prezent din studiile de chimiopreveție și chimioterapie EGCG, care ne oferă mai multe detalii despre acțiunea EGCG în corpul uman. Ahn și colegii au raportat că tratamentul oral cu polifenon E sau EGCG purificat, 200 mg pe zi timp de 12 săptămâni, a fost eficient la pacienții cu leziuni cervicale infectate cu virusul papiloma uman (HPV)[ 28 ]. Un studiu pilot efectuat în Japonia, a investigat efectul extractului de ceai verde (GTE) asupra adenoamelor colorectale metacrone. Administrarea orală de GTE, 1,5 g/zi timp de 12 luni, în plus față de un stil de viață de băut de ceai, a demonstrat eficacitatea în prevenirea incidenței adenomului metacron la pacienții la 1 an postpolipectomie. Incidența adenoamelor colorectale metacrone la colonoscopia finală a fost de 31% (20 din 65) în grupul de control și de 15% (9 din 60) în grupul GTE[ 29]. Un alt studiu clinic încurajator a investigat posibila chimioprevenție a cancerului de prostată cu GTC orale. Șaizeci de voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt au primit fie 600 mg de GTC, fie placebo zilnic timp de 12 luni. Obiectivul principal a fost prevalența cancerului de prostată. După 1 an de urmărire, doar 3% dintre pacienții din grupul de tratament au dezvoltat cancer de prostată, comparativ cu 30% din grupul placebo[ 30]. Într-o urmărire de 2 ani, în ciuda ratei ridicate de abandon (57% în brațul placebo și 55% în brațul GTC), au apărut alte trei diagnostice de cancer. Un cancer de prostată a fost diagnosticat la 13 pacienți tratați cu GTC și 2 dintre cei 9 pacienți tratați cu placebo. În general, tratamentul cu GTC a condus la o reducere cu aproape 80% a diagnosticului de cancer de prostată. Aceste rezultate sugerează că inhibarea progresiei cancerului de prostată după 1 an de administrare a GTC a fost de lungă durată și nici un efect advers nu a fost asociat cu tratamentul [ 31 ].

Rezultatele studiilor clinice cu EGCG nu sunt toate pozitive. Un studiu de fază I efectuat la 49 de pacienți cu diferite tumori nu a raportat răspunsuri antitumorale majore atunci când se utilizează GTE la doza maximă tolerată de 4,2 g/m2 o dată pe zi sau 1,0 g/m2 de trei ori pe zi[ 32 ]. Într-un studiu de fază II, ceaiul verde a arătat o activitate anti-neoplazică minimă, așa cum este definită de o scădere a nivelurilor de antigen specific prostatic (PSA) la 42 de pacienți cu carcinom de prostată independent de androgeni. Doar un singur pacient a manifestat o scădere cu 50% a nivelului PSA față de valoarea inițială și acest răspuns nu a fost susținut peste 2 luni. Toxicitatea ceaiului verde a apărut la 69% dintre pacienți și a inclus greață, vărsături, insomnie, oboseală, diaree, dureri abdominale și confuzie[ 33]. Pe de altă parte, alte studii terapeutice cu EGCG au arătat rezultate promițătoare. Un studiu clinic recent de fază II a demonstrat efectele suplimentării pe termen scurt cu Polyphenon E asupra biomarkerilor serici la pacienții cu cancer de prostată. Douăzeci și șase de bărbați au primit doze zilnice de Polyphenon E (total de 800 mg EGCG) înainte de prostatectomia radicală (administrare medie de medicament de 6 săptămâni). Administrarea polifenonului E a redus semnificativ nivelurile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor, VEGF, PSA, IGF-I, proteina de legare a IGF (IGFBP)-3 și raportul IGF-I/IGFBP-3, fără efecte adverse asupra funcției hepatice. Aceste descoperiri susțin un rol potențial pentru Polyphenon E în tratamentul sau prevenirea cancerului de prostată[ 34 ]. Shanafelt și colab. [ 35] au raportat că EGCG a indus moartea celulelor apoptotice în celulele B leucemice de la majoritatea pacienților cu leucemie limfocitară cronică (LLC), iar patru pacienți cu afecțiuni maligne ale celulelor B de grad scăzut au dezvoltat răspunsuri pozitive la scurt timp după auto-inițierea terapiei EGCG prin ingestie orală de produse care conțin EGCG. Pe baza acestor dovezi, același grup a efectuat un studiu de fază I pentru a defini beneficiul clinic al Polyphenon E. Treizeci și trei de pacienți netratați anterior cu LLC asimptomatică Rai de la 0 la II au primit tratament cu Polyphenon E. Scăderi ale numărului absolut de limfocite (ALC) și/sau limfadenopatie au fost observate la majoritatea pacienților. Un pacient a obținut remisie parțială și mai mult de 50% dintre pacienții studiului au obținut o scădere susținută a ALC de 20% și o reducere cu 50% a limfadenopatiei la un moment dat în timpul tratamentului.36 ]. În plus, acest grup de cercetare desfășoară un studiu de fază II în curs pentru a evalua eficacitatea Polyphenon E la doza de 2000 mg, de două ori pe zi, la pacienții cu LLC asimptomatică în stadiul 0 până la II www.clinicaltrials.gov ).

În timp ce EGCG singur este activ în suprimarea cancerului, combinația de EGCG cu alți agenți poate fi mai promițătoare. Se pare că EGCG prezintă efecte sinergice cu alte medicamente anti-cancer, cum ar fi curcumină, crizină, tamoxifen, etoposidă, 5-fluorouracil, temozolomidă, taxan, erlotinib37 – 43 ]. În consecință, mai multe studii clinice ale EGCG în combinație cu alte medicamente pentru tratamentul cancerului sunt acum în desfășurare. Pe de altă parte, studii recente indică faptul că EGCG poate fi capabil să blocheze eficacitatea terapeutică a unor agenți anticancer, cum ar fi bortezomib și alți inhibitori de proteazom pe bază de acid boronic. Acest lucru ar trebui să fie foarte relevant pentru considerente clinice [ 44 , 45 ].

Mergi la:

RESVERATROL

Resveratrolul, un polifenol, a fost izolat pentru prima dată în 1940 ca ingredient al rădăcinilor de elebor alb (Veratrum grandiflorum O.Loes) și de atunci a fost găsit în diverse surse alimentare, inclusiv vin roșu, struguri, dude, alune[ 46 , 47 ]. Resveratrolul a fost identificat în 1963 ca constituent activ al rădăcinilor Polygonum cuspidatum, o plantă folosită în medicina tradițională chineză și japoneză[ 46 ]. Jang și colab. [ 48] au raportat capacitatea resveratrolului de a inhiba carcinogeneza în mai multe etape, inclusiv inițierea, promovarea și progresia. Studiile ulterioare au demonstrat eficacitatea chimiopreventivă puternică a resveratrolului în multe modele animale diferite de carcinogeneză. Aplicarea orală sau locală a resveratrolului la șoareci sau șobolani a redus semnificativ tumorile cutanate inițiate de DMBA și promovate de 12-O-tetradecanoilphorbol-13-acetat, a suprimat carcinogeneza mamară indusă de DMBA, a inhibat carcinogeneza de colon indusă de 1,2-dimetilhidrazină și N- tumori esofagiene induse de nitrometilbenzilamină. În general, majoritatea acestor studii susțin cu tărie efectul chemopreventiv al resveratrolului, deși există excepții în care a fost observată o lipsă a beneficiului in vivo [ 49 – 53 ].].

Pe lângă efectele sale chimiopreventive, un studiu extins din ultimul deceniu a sugerat că resveratrolul ar putea fi un candidat promițător pentru terapia cancerului prin interferarea cu multe căi de semnalizare care reglează proliferarea celulară, apoptoza, inflamația, angiogeneza și metastaza [ 46 , 47 ]. Suprimă proliferarea într-o mare varietate de celule tumorale umane in vitro și în modele de xenogrefă. S-a raportat, de asemenea, că resveratrolul prezintă efecte chimiopreventive sinergice cu alte medicamente anticancerigene, cum ar fi cisplatină, doxorubicină și vinorelbină[ 54 – 56]. Cu toate acestea, un studiu recent a indicat că resveratrolul poate atenua semnificativ eficacitatea acțiunilor anticancer ale paclitaxelului în anumite linii celulare de cancer de sân uman, atât in vitro , cât și in vivo [ 57 ], sugerând că utilizarea concomitentă a resveratrolului cu paclitaxel poate fi dăunătoare la anumite tipuri de oameni. cancere. Mai multe teste preclinice și clinice ale potențialelor beneficii și riscuri ale utilizării resveratrolului ca adjuvant anticancer la pacienții cu cancer sunt justificate.

Biodisponibilitatea și farmacocinetica resveratrolului au fost studiate la animale de experiment și la oameni. Aceste studii au arătat că resveratrolul a fost absorbit rapid după administrarea orală și metabolizat rapid în conjugați glucuronid și sulfat, ceea ce duce la concentrațiile scăzute de resveratrol observate în plasmă[ 47 ]. Biodisponibilitatea scăzută a condus la incertitudinea dacă resveratrolul oral poate atinge concentrațiile bioactive în țesuturile țintă. Datele limitate din cercetări despre distribuția tisulară a resveratrolului și a metaboliților săi ne oferă câteva indicii. Datele de la șoareci au demonstrat acumularea semnificativă de resveratrol în intestin, stomac, ficat, rinichi și bilă [ 58 , 59 ]]. Într-un studiu clinic, a fost găsit un nivel de resvertrol în țesutul colonului peste cel necesar pentru activitatea in vitro , care a susținut colonul ca organ țintă pentru resveratrolul oral la om[ 60 ].

O gamă largă de doze de resveratrol (0,1-1500 mg/kg) a fost utilizată în studiile pe animale cu diferite eficacitate și toxicitate scăzută, deși sunt necesare mai multe studii pe oameni pentru a stabili doza relevantă pentru uz uman. Până în prezent, s-au obținut date limitate din studiile pe oameni efectuate cu resveratrol și este dificil de comparat rezultatele privind siguranța și tolerabilitatea resveratrolului din cauza variațiilor în condițiile de administrare (de exemplu, formularea de resveratrol pur sau alte probe de resveratrol nepur). în diverse matrice). În general, grupul de experți din Resverarol 2010 a convenit că cel puțin o parte a populației este probabil să ia 1-2 mg de resveratrol pe zi din surse alimentare și la această cantitate este aproape sigur că este sigură pentru consumul cronic[ 61 ].

Două studii clinice pe voluntari sănătoși au investigat efectul de prevenire a cancerului al resveratrolului prin examinarea biomarkerilor înrudiți. Un studiu de fază I efectuat pe patruzeci de voluntari sănătoși a arătat că ingerarea unui interval de doze de resveratrol (0,5, 1,0, 2,5 sau 5,0 g pe zi) timp de 29 de zile a determinat o scădere a IGF-1 și, respectiv, IGFBP-3 circulant, comparativ cu valorile pre-dozare. La nivelul dozei de 2,5 g, scăderea a fost cea mai marcată. Scăderea observată a IGF-1 și IGFBP-3 circulant poate contribui la activitatea chimiopreventivă a cancerului. Câțiva alți potențiali markeri de activitate au fost, de asemenea, investigați în probele de sânge de la voluntari. Resveratrolul nu a afectat în mod semnificativ nivelurile circulante ale prostaglandinei E-2 (PGE-2), reflectând perturbarea cascadei acidului arahidonic,1 dG, reflectând oxidarea ADN-ului[ 62 ]. În concordanță cu dovezile in vitroiar pe modele animale, un alt studiu clinic efectuat pe voluntari sănătoși a arătat că intervenția cu resveratrol a inhibat indicii fenotipici ai CYP3A4, CYP2D6 și CYP2C9 și a indus indicele fenotipic al 1A2. În plus, la persoanele cu niveluri inițiale scăzute de GST-π și activitate UGT1A1, intervenția a fost asociată cu o creștere semnificativă a activității enzimatice. Modularea sistemelor enzimatice implicate în activarea și detoxifierea carcinogenului ar putea fi unul dintre mecanismele responsabile pentru efectul de prevenire a cancerului al resveratrolului. Cu toate acestea, astfel de activități pot modifica, de asemenea, farmacocinetica altor medicamente. Prin urmare, autorii au sugerat că studiile clinice suplimentare ar trebui să ia în considerare evaluarea dozelor mai mici de resveratrol pentru a minimiza interacțiunile metabolice adverse medicamentoase[ 63 ].

Pe baza dovezilor din studiile pe animale care au arătat că administrarea orală de resveratrol poate induce eficient apoptoza în cancerul de colon cu niveluri ridicate atinse în țesutul local, majoritatea studiilor clinice terapeutice s-au concentrat pe investigarea efectelor resveratrolului asupra cancerului de colon. Primul studiu clinic raportat cu resveratrol la pacienții cu cancer de colon a fost efectuat pentru a evalua efectele unei doze mici de resveratrol derivat din plante și pulbere de struguri liofilizată (GP) care conține resveratrol asupra biomarkerilor legați de calea Wnt, o calea cheie de semnalizare activată în peste 85% dintre cancerele de colon[ 64]. Opt pacienți au primit 14 zile de tratament până în ziua anterioară intervenției chirurgicale pentru rezecția cancerului de colon. Resveratrolul și GP au avut o activitate semnificativă în inhibarea țintelor Wnt pe mucoasa colonică normală, cum ar fi ciclina D1 și axinII. Cu toate acestea, tratamentul cu GP a crescut expresia unor gene țintă Wnt în cancerul de colon, inclusiv myc și ciclina D1. Resveratrolul poate avea mai multă utilitate clinică pentru prevenirea cancerului de colon, mai degrabă decât pentru tratamentul cancerului de colon stabilit64]. Într-un alt studiu clinic, douăzeci de pacienți cu cancer colorectal confirmat histologic au consumat 8 doze zilnice de resveratrol la 0,5 sau 1,0 g înainte de rezecția chirurgicală. S-a constatat că resveratrolul este bine tolerat. În ceea ce privește activitatea sa în țesuturile țintă, resveratrolul a inhibat ușor proliferarea celulară în țesutul cancerului colorectal după ingestie, așa cum a fost evaluat prin imunocolorarea Ki-6760 ]. Un raport recent al unui studiu clinic de fază I, randomizat, dublu-orb, a descris efectele SRT501 (resveratrol micronizat) la pacienții cu cancer colorectal și metastaze hepatice[ 65]. Caspaza-3 scindată, un marker al apoptozei, a fost semnificativ crescută cu 39% în țesutul hepatic malign după tratamentul cu SRT501, în comparație cu țesutul de la pacienții tratați cu placebo. Cu toate acestea, SRT501 nu a reușit să modifice nivelurile altor câțiva biomarkeri asociați cu supraviețuirea celulară și apoptoza în plasmă sau în țesuturile tumorale, inclusiv PGE-2, VEGF, IGF-1, Ki67, fosfor-Akt (ser473), Akt1, fosfo-GSK3. , GSK3, kinaza reglată de semnal fosfo-extracelular (ERK), ERK, fosfo-JNK, JNK, β-catenină, survivin, BCL2, Bax sau PARP[ 65 ].

Senescența celulară este un mecanism anticancer pe care organismul nostru îl poate implementa pentru a opri celulele canceroase. Oprirea senescenței și inhibarea creșterii cancerului par a fi două activități antagoniste. Cu toate acestea, este bine documentat că resveratrolul are atât activități antisenescență, cât și anti-cancer, ceea ce indică faptul că are roluri complexe în prevenirea îmbătrânirii și a carcinogenezei. În plus, numeroasele formulări de resveratrol utilizate în cercetarea clinică și potențialele sale interacțiuni cu alte medicamente fac dificilă recomandarea unei doze optime pentru utilizarea clinică. Sunt necesare studii clinice pe termen lung pentru a valida efectul anticancerigen al resveratrolului atunci când este utilizat ca medicament sau ca supliment alimentar.

Mergi la:

INDOL-3-CARBINOL

Indol-3-carbinol (I3C), un compus indol, se găsește în mod natural în multe plante, în special în legumele crucifere, cum ar fi broccoli, varza, conopida, varza de Bruxelles și bok choy[ 66 , 67 ]. Glucobrassicina, o componentă majoră a legumelor crucifere, este hidrolizată în condiții acide pentru a da I3C[ 68 ]. I3C este instabil din punct de vedere chimic în mediile apoase și acide gastrice, cum ar fi cele întâlnite în condiții de cultură celulară și mediul acid al stomacului in vivo . În condiții acide, I3C este transformat rapid în numeroși produși de condensare, dintre care 3,3-diindolilmetan (DIM) este cel mai activ și eficient metabolit[ 66 , 69 ]. Efectul I3Cin vivo ar putea, cel puțin parțial, să fie atribuită formării DIM.

Până în prezent, I3C și metabolitul său, DIM, s-a demonstrat în numeroase studii epidemiologice și preclinice că posedă proprietăți de prevenire a cancerului. Studiile in vitro au demonstrat că atât I3C, cât și DIM inhibă creșterea majorității tipurilor de celule canceroase dependente și independente de hormoni (cancer de sân, prostată, ficat, plămân, colon, col uterin și ovarian) [ 66 , 70 – 72 ]. În plus, studiile in vivo s-au dovedit că I3C și DIM au efecte chimiopreventive pronunțate împotriva creșterii atât a cancerelor spontane, cât și induse chimic la diferite modele animale[ 73 – 77]. Proprietățile anticancer ale I3C sunt atribuite capacității sale de a modula căi multiple de semnalizare care controlează repararea ADN-ului, reglarea hormonală, inflamația, diviziunea și creșterea celulelor, apoptoza, angiogeneza și rezistența la medicamente multiple[ 66 , 78 , 79 ]. S-a demonstrat că I3C induce enzimele de fază 1 și 2 care metabolizează agenții cancerigeni, previn formarea aductului carcinogen-ADN, reglează mai mulți factori de transcripție nucleari [cum ar fi receptorul de estrogen (ER), receptorii de hidrocarburi arii (AhR, Sp1 și NF-kB) ], modulează factorii anti-apoptotici și pro-apoptotici, reprimă proteazele care degradează matricea extracelulară și inversează procesul de tranziție mezenchimală epitelială prin reglarea miARN-urilor cheie[ 66 ,67 , 80-82 ] . _ Dintre aceste mecanisme multiple, cel mai important efect al I3C și DIM este modularea metabolismului estrogenului. I3C și DIM au primit o atenție specială ca agent chimiopreventiv eficient împotriva cancerelor dependente de hormoni, cum ar fi cancerele de sân, de col uterin și de prostată, în cea mai mare parte, datorită capacității sale de a regla negativ semnalizarea ERα și de a modifica metabolismul estrogenului mediat de citocromul P450[ 83 ]. , 84 ]. În ciuda afinității scăzute a I3C pentru ERα, inhibă semnificativ activitatea ERα, diminuând astfel efectele celulare și biochimice mediate de estrogen în celulele și țesuturile sensibile la estrogen[ 85]. I3C ar putea induce, de asemenea, ubiquitinarea și degradarea proteinei ER într-un proces care necesită AhR, care se leagă la o gamă largă de liganzi, inclusiv DIM [ 86 , 87 ]. În plus, un studiu recent a identificat DIM ca un activator independent de ligand al ERβ, o moleculă asociată cu activitatea antiproliferativă în celulele cancerului de sân[ 88 ]. Mai mult, I3C și DIM pot inversa metabolismul estradiolului într-o cale mai benefică, reducând astfel nivelurile de 16α-OHE 1 toxic și crescând nivelurile de 2-OHE 1 protectoare , care se corelează cu riscul redus de cancer de sân și alte tipuri de cancer, inclusiv de col uterin și cancer de prostată[ 89 ].

Au fost efectuate mai multe studii pentru a detecta farmacocinetica I3C. La administrarea orală a 250 mg/kg I3C la șoareci CD-1 femele, I3C și produsele sale de condensare acidă au fost absorbite și distribuite sistemic într-un număr de țesuturi bine perfuzate[ 90 ]. Spre deosebire de testele pe oameni, nu s-a găsit I3C în plasmă după administrarea unei doze unice de până la 1200 mg sau doze multiple la 400 mg administrate de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, iar DIM a fost singurul compus detectabil derivat din I3C în plasmă. [ 91 ]. Aceste rezultate susțin conceptul că I3C poate servi ca promedicament mai degrabă decât agentul terapeutic real. Majoritatea datelor clinice privind I3C și DIM indică un profil bun de siguranță și doar efecte adverse minore. Rosen și colab. [ 92] au raportat un studiu clinic pe termen lung folosind I3C pentru tratamentul papilomatozei respiratorii recurente. Dintre 11 pacienți care au avut un răspuns complet la I3C, numărul mediu de luni pe I3C a fost de 50,2 luni și nu au fost găsite efecte secundare imediate sau pe termen lung. Cu toate acestea, s-a descoperit că I3C promovează cancerul hepatic la șobolani, ridicând unele îndoieli despre utilizarea sa [ 93 , 94 ].

Atât I3C, cât și DIM au fost deja supuse unor studii clinice umane, cele mai multe dintre ele concentrate pe investigarea efectelor asupra cancerelor sensibile la hormoni, inclusiv a displaziei cervicale, a cancerului de sân, a neoplaziei intraepiteliale vulvare (VIN) și a cancerului de prostată. Similar cu efectele observate la modelele animale, mai multe studii au arătat că I3C și DIM afectează puternic metabolismul estradiolului la oamenii sănătoși [ 95 , 96 ]. Ei au fost capabili să inducă activitatea izoenzimei citocromului P450 CYP1A2 și să crească raportul 2-OHE1 : 16α- OHE1 . O schimbare benefică similară a metaboliților estrogenului a fost observată, de asemenea, în studiile timpurii pe femei cu risc crescut de cancer de sân[ 97 – 99] și un studiu mai detaliat asupra femeilor aflate în postmenopauză cu antecedente de cancer de sân în stadiu incipient[ 100 ]. Pe baza dovezilor preclinice care au indicat că I3C și DIM pot oferi beneficii pentru bolile cauzate de HPV, două studii au explorat efectul asupra neoplaziei intraepiteliale cervicale (CIN). Bell și colegii săi au folosit I3C administrat pe cale orală pentru a trata femeile pentru CIN. Treizeci de pacienți cu CIN II-III dovedit prin biopsie au fost randomizați pentru a primi placebo sau 200 sau 400 mg/zi I3C timp de 12 săptămâni. A existat o regresie semnificativă statistic a CIN la pacienții tratați cu I3C oral, comparativ cu placebo. În plus, raportul 2/16α-hidroxiestronă s-a modificat într-o manieră dependentă de doză[ 101]. Într-un alt studiu clinic randomizat, DIM oral la o doză de 2 mg/kg pe zi timp de 12 săptămâni a fost bine tolerat fără toxicitate semnificativă și a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă clinic la pacienții cu CIN de gradul 2 sau 3[ 102 ]. Naik și colab.[ 103 ] au raportat rezultatele unui studiu randomizat de fază II cu I3C în tratamentul VIN. În acest studiu, 12 femei au fost randomizate pentru a primi 200 sau 400 mg/zi de I3C, după confirmarea histologică a VIN de grad înalt. Administrarea I3C a condus la o reducere semnificativă a simptomelor, a dimensiunii leziunii și a severității, precum și la o îmbunătățire semnificativă a metabolismului estrogenului. Recent, într-un studiu clinic de fază I, Rajoria et al[ 104] a recomandat DIM ca supliment alimentar antiestrogenic pentru a ajuta la reducerea riscului de dezvoltare a bolii proliferative tiroidiene pe baza faptului că DIM a fost detectat în țesutul tiroidian și că suplimentarea cu DIM a îmbunătățit semnificativ metabolismul estrogenului.

Mergi la:

VITAMINA D

Pe lângă rolul său identificat inițial asupra homeostaziei calciului și metabolismului osos, vitamina D este recunoscută ca un hormon steroid care exercită o gamă largă de activități biologice legate de diferite tulburări clinice, inclusiv cancerul[ 105 , 106 ]. Vitamina D 2 este produsă în principal prin iradierea cu drojdie sau ergosterol vegetal[ 106 ]. La om, vitamina D 3 (colecalciferol) este sintetizată în mod natural în celulele pielii prin expunerea la radiațiile ultraviolete B în lumina soarelui, sursa majoră de vitamina D pentru majoritatea oamenilor. În piele, 7-dehidrocolesterolul, un precursor al colesterolului, este transformat în vitamina D 3 . Vitamina D 3 este hidroxilată la 25-hidroxivitamina D3 (25-OH-D3 ) în ficat de 27-hidroxilază și transformat în continuare în 1a,25- dihidroxicolecalciferol (1,25-(OH) 2D3 , calcitriol) de către 1a-hidroxilază în rinichi și alte țesuturi. Calcitriolul este în principal catabolizat de 24-hidroxilaza (CYP24A1) la 1α,24,25-(OH) 2D3 îndepărtându -i bioactivitatea[ 107 ].

Cele mai multe dintre efectele anticancer ale 1,25-(OH) 2 D 3 sunt mediate prin legarea la receptorul său specific, receptorul vitaminei D (VDR). În nucleul celulei, 1,25-(OH) 2D3 se leagă de VDR , care ulterior se heterodimerizează cu un alt receptor nuclear, receptorul retinoid X [ 106,108 ] Heterodimerul se leagă de elementul care răspunde la vitamina D din genele țintă și inițiază reglarea genelor specifice, inclusiv a celor implicate în reglarea creșterii celulare, diferențierea, apoptoza și inflamația, mecanismele cheie care stau la baza dezvoltării și progresiei cancerului[ 109 – 112 ]. ]. 1,25-( OH ) 2D3s-a demonstrat că are un efect anticancer semnificativ asupra celulelor canceroase de prostată, colon, sân, plămân, ficat, piele și pancreas, care exprimă VDR[ 105 , 112 ]. În plus, printr-un așa-numit mecanism non-genomic, 1,25-(OH) 2D3 poate avea efecte rapide asupra funcțiilor celulare [ 113,114 .

Studii experimentale substanțiale, in vitro și la animale, au arătat acțiunea antitumorală semnificativă a vitaminei D și s-au investigat temeinic mecanismele la nivel celular și molecular[ 115 – 117 ]. Mai mult, un număr mare de studii epidemiologice au explorat relațiile dintre incidența cancerului și locația geografică, iradierea ultravioletă și nivelurile circulante ale 25-OH-D 3 [ 118 – 125 .]. În ciuda dovezilor experimentale abundente în sprijinul unei asocieri inverse între starea vitaminei D și riscul de cancer, dovezile epidemiologice disponibile nu au demonstrat până în prezent rezultate pozitive în mod constant. Cu unele excepții, majoritatea studiilor epidemiologice au raportat că populațiile din zonele cu expunere scăzută la UV au un risc crescut de apariție a diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi prostată, colon și sân[ 119 – 125 ].

Nivelul seric de 25-OH-D 3 este cel mai utilizat indicator al stării vitaminei D în raport cu alți metaboliți ai vitaminei D[ 126 ]. Rezultatul unui mare studiu de caz-control bazat pe populație, susținut de Long Island Breast Cancer Study Project, a arătat că nivelul plasmatic de 25-OH-D 3 a fost invers asociat cu riscul de cancer de sân într-un mod dependent de concentrație. Femeile cu 25-OH-D 3 circulant peste 40 ng/mL au avut o reducere cu aproximativ 40% a riscului de cancer de sân în comparație cu cele cu deficit de vitamina D[ 127 ]. Un studiu mare de caz-control bazat pe populație din Germania a raportat constatări similare[ 128]. Cu toate acestea, rezultatele studiilor prospective nu au susținut o asociere între statutul de vitamina D și cancerul de sân. Rezultatele inconsistente se extind și la studiile altor tipuri de cancer[ 129 ]. O meta-analiză recentă a sugerat că, în populațiile bine hrănite, a existat o relație inversă între nivelurile serice de 25-OH-D 3 și cancerul colorectal (2630 de cazuri în 9 studii), în timp ce nu a fost găsită nicio asociere pentru sân (6175 cazuri în 10). studii) și cancerul de prostată (3956 cazuri în 11 studii)[ 130 ].

Aportul excesiv de vitamina D a fost asociat cu efecte toxice suplimentare, cum ar fi hiperfosfatemia și hipercalciuria cu simptome clinice incluzând greață și vărsături, deshidratare, slăbiciune musculară, letargie și confuzie. Toxicitatea a apărut în general atunci când doza zilnică depășește 10 000 UI de vitamina D pe o bază cronică[ 131 , 132 ]. În acest sens, au fost sintetizați mai mulți analogi ai vitaminei D în încercarea de a minimiza aceste efecte secundare[ 117 , 133 ]. În plus, investigațiile recente au urmărit abordarea administrării intermitente a calcitriolului în doze foarte mari care determină efectele sale antiproliferative cu doar hipercalcemie tranzitorie[ 134 , 135 ].]. Există încă multe întrebări nerezolvate cu privire la doza maximă tolerată, doza biologică optimă și programul optim pentru formulările disponibile de vitamina D.

Un număr de studii de intervenție a cancerului la oameni au fost efectuate folosind vitamina D și metaboliții săi, precum și analogi singuri sau în combinație cu alte medicamente anticanceroase pentru prevenirea sau tratamentul diferitelor tipuri de cancer, în special cancerul de prostată, cancerul de sân și cancerul colorectal. Similar cu rezultatele studiilor epidemiologice, rezultatele studiilor clinice sunt neconcludente. Cel mai mare număr de studii clinice au încercat să evalueze eficacitatea vitaminei D la pacienții cu cancer de prostată. Mai multe studii de fază II cu calcitriol în combinație cu diferite chimioterapii au arătat o scădere a nivelurilor antigenului specific prostatic. În plus, într-un studiu mare randomizat, dublu-orb, de fază II (numit ASCENT I) la pacienții cu cancer de prostată avansat ( n= 250), administrarea unei doze mari (45 mg) de calcitriol (DN101) în combinație cu docetaxel a determinat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale, în timp ce nu au existat modificări în răspunsul PSA. Din păcate, studiul de fază III cu 900 de pacienți (ASCENT II) a fost oprit devreme din cauza supraviețuirii inferioare în grupul DN101, nereușind astfel să confirme supraviețuirea îmbunătățită observată în studiul ASCENT I[ 136 ]. Într-un studiu recent de fază II, calcitriol intravenos cu doze mari la o doză de 74 μg pe săptămână în combinație cu dexametazonă nu a reușit să producă un răspuns clinic sau PSA la bărbații cu cancer de prostată avansat[ 137]. În ceea ce privește cancerul de sân, studiul amplu de intervenție pe 36 282 de femei în postmenopauză, realizat de Women’s Health Initiative, a arătat că suplimentarea cu calciu plus vitamina D pentru o medie de 7 ani nu a redus incidența cancerului de sân invaziv în comparație cu placebo[ 138 ]. În schimb, un alt studiu randomizat al suplimentării cu vitamina D (colecalciferol) a indicat că diagnosticul tuturor cancerelor invazive, inclusiv cancerul de sân și cancerul de colon, a fost redus substanțial în grupul de înlocuire a vitaminei D139 ]. Pentru cancerul colorectal, Fedirko et al[ 140 ] au efectuat un studiu clinic dublu-orb, 2 × 2 factorial, pentru a testa efectele calciului și vitaminei D 3singur sau în combinație pe markerii apoptozei din mucoasa colorectală normală. Expresia Bax pe toată lungimea criptelor a crescut cu 56% în grupul cu vitamina D ( comparativ cu placebo). Cu toate acestea, un alt studiu randomizat a indicat că suplimentele de calciu cu vitamina D nu au avut niciun efect detectabil asupra incidenței cancerului colorectal[ 141 ].

Mergi la:

ALȚI AGENȚI NATURALI PROMĂȚĂTORI

Pe langa agentii naturali mentionati mai sus, exista si alti compusi naturali cu potential chimiopreventiv si chimioterapeutic. Chrysin, un flavonoid natural care se găsește în multe plante, miere și propolis, posedă activitate antiinflamatoare și antioxidantă puternică și prezintă activitate anticanceroasă împotriva leucemiei, gliomului malign, carcinomului mamar, cancerului de col uterin, cancerului de prostată, cancerului pulmonar și de colon cancer[ 142 ]. Chrysin poate inhiba proliferarea celulară și poate induce apoptoza prin oprirea ciclului celular, inactivarea semnalizării Akt, activarea caspazelor, suprimarea activării COX-2 și NF-kB și inhibarea activității proteazomului[ 142 , 143 ]. De asemenea, sa demonstrat că chrysin inversează rezistența la mai multe medicamente a celulelor canceroase prininhibarea glicoproteinei P și a proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP/ABCG2)[ 144 , 145 ]. Cu toate acestea, există puține studii clinice ale activității crizinei împotriva cancerelor umane. Celastrol, o triterpenă de metidă de chinonă, este compusul activ major derivat din rădăcina de Trypterigium wilfordii Hook F. (Vița chinezească Thunder of God) și utilizat în general pentru tratamentul bolilor inflamatorii și autoimune[ 146]. Celastrol a atras recent o atenție considerabilă, pentru potențialele sale efecte anticancerigene, cu un spectru larg de activitate împotriva mai multor tipuri de cancer atât în ​​cultura celulară, cât și în modelele animale. Au fost identificate mai multe mecanisme moleculare ale celastrolului, inclusiv inhibarea semnalizării IKK-NF-κB, întreruperea interacțiunii Cdc37/Hsp90, inhibarea proteazomului și activarea răspunsului la șoc termic[ 147 , 148 ].]. Cu toate acestea, până în prezent, nu au fost efectuate studii clinice sistematice pe subiecți umani cu celastrol. Acidul betunic este un produs natural care este prezent într-o varietate de plante, în special în mesteacănul cu coajă albă. Molecula este un membru al familiei de compuși triterpeni care prezintă o varietate de activități biologice, în special proprietăți puternice anti-HIV-1 și antitumorale[ 149 , 150 ]. S-a descoperit că această triterpenă inhibă proliferarea unei varietăți de celule tumorale și suprimă creșterea tumorii în studiile pe animale. Au fost raportate numeroase ținte moleculare pentru acidul betulinic, inclusiv enzime (kinaze, aminopeptidaza N, acetil-CoA acetiltransferaza, topoizomeraza I/II), proteazomul, NF-kB și reglarea ciclului celular[ 150 , 151 ].]. În studiile viitoare, vor fi delimitate mai multe mecanisme anticanceroase ale acidului betulinic și sunt necesare studii clinice pentru a confirma valoarea terapeutică și ținta exactă anticanceroasă a acidului betulinic în corpul uman.

Mergi la:

Note de subsol

Sprijinit de Fundația Națională de Științe Naturale din China, nr. 81001587

Revisor: Umberto Galderisi, PhD, Profesor asociat de Biologie Moleculară, Departamentul de Medicină Experimentală, Universitatea a II-a din Napoli, Via L. De Crecchio 7, 80138 Napoli, Italia

S- Editura Li JY L- Editura Hughes D E- Editura Zheng XM

Mergi la:

Referințe

1. 

Epstein J, Sanderson IR, Macdonald TT. Curcumina ca agent terapeutic: dovezile din studii in vitro, animale și umane. Br J Nutr. 2010; 103 :1545–1557. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Jurenka JS. Proprietățile antiinflamatorii ale curcuminei, un constituent major al Curcuma longa: o revizuire a cercetării preclinice și clinice. Altern Med Rev. 2009; 14 :141–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Wilken R, Veena MS, Wang MB, Srivatsan ES. Curcumină: O revizuire a proprietăților anticancer și a activității terapeutice în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât. Mol Cancer. 2011; 10:12 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Ravindran J, Prasad S, Aggarwal BB. Curcumina și celulele canceroase: câte moduri poate ucide curry celulele tumorale în mod selectiv. AAPS J. 2009; 11 :495–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Plan de dezvoltare clinică: curcumină. J Cell Biochem Suppl. 1996; 26 :72–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Sharma RA, McLelland HR, Hill KA, Ireson CR, Euden SA, Manson MM, Pirmohamed M, Marnett LJ, Gescher AJ, Steward WP. Studiu farmacodinamic și farmacocinetic al extractului oral de curcuma la pacienții cu cancer colorectal. Clin Cancer Res. 2001; 7 :1894–1900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Sharma RA, Euden SA, Platton SL, Cooke DN, Shafayat A, Hewitt HR, Marczylo TH, Morgan B, Hemingway D, Plummer SM și colab. Studiul clinic de fază I cu curcumină orală: biomarkeri ai activității sistemice și complianței. Clin Cancer Res. 2004; 10 :6847–6854. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W și colab. Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu leziuni cu risc crescut sau pre-maligne. Anticancer Res. 2001; 21 :2895–2900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, Wolff RA, Kunnumakkara AB, Abbruzzese JL, Ng CS, Badmaev V, Kurzrock R. Studiul de fază II al curcuminei la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Clin Cancer Res. 2008; 14 :4491–4499. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Asai A, Miyazawa T. Apariția curcuminoidului administrat oral ca glucuronid și conjugate glucuronid/sulfat în plasma șobolanului. Life Sci. 2000; 67 :2785–2793. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Ireson C, Orr S, Jones DJ, Verschoyle R, Lim CK, Luo JL, Howells L, Plummer S, Jukes R, Williams M și colab. Caracterizarea metaboliților agentului chimiopreventiv curcumină în hepatocite umane și de șobolan și la șobolan in vivo și evaluarea capacității acestora de a inhiba producția de prostaglandine E2 indusă de ester de forbol. Cancer Res. 2001; 61 :1058–1064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Garcea G, Jones DJ, Singh R, Dennison AR, Farmer PB, Sharma RA, Steward WP, ​​Gescher AJ, Berry DP. Detectarea curcuminei și a metaboliților săi în țesutul hepatic și sângele portal al pacienților după administrare orală. Br J Cancer. 2004; 90 :1011–1015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Garcea G, Berry DP, Jones DJ, Singh R, Dennison AR, Farmer PB, Sharma RA, Steward WP, ​​Gescher AJ. Consumul de curcumină agent chimiopreventiv presupus de către pacienții cu cancer: evaluarea nivelurilor de curcumină în colorectum și consecințele lor farmacodinamice. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2005; 14 :120–125. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Padhye S, Chavan D, Pandey S, Deshpande J, Swamy KV, Sarkar FH. Perspective asupra potențialului chimiopreventiv și terapeutic al analogilor curcuminei în chimia medicinală. Mini Rev Med Chem. 2010; 10 :372–387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Sarkar FH, Li Y, Wang Z, Padhye S. Lecție învățată din natură pentru dezvoltarea de noi agenți anti-cancer: implicarea izoflavonei, curcuminei și analogilor lor sintetici. Curr Pharm Des. 2010; 16 :1801–1812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Cruz-Correa M, Shoskes DA, Sanchez P, Zhao R, Hylind LM, Wexner SD, Giardiello FM. Tratamentul combinat cu curcumină și quercetină al adenoamelor în polipoza adenomatoasă familială. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4 :1035–1038. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Carroll RE, Benya RV, Turgeon DK, Vareed S, Neuman M, Rodriguez L, Kakarala M, Carpenter PM, McLaren C, Meyskens FL și colab. Studiu clinic de fază IIa cu curcumină pentru prevenirea neoplaziei colorectale. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 :354–364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Kanai M, Yoshimura K, Asada M, Imaizumi A, Suzuki C, Matsumoto S, Nishimura T, Mori Y, Masui T, Kawaguchi Y, et al. Un studiu de fază I/II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 68 :157–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Bayet-Robert M, Kwiatkowski F, Leheurteur M, Gachon F, Planchat E, Abrial C, Mouret-Reynier MA, Durando X, Barthomeuf C, Chollet P. Trial de escaladare a dozei de fază I de docetaxel plus curcumină la pacienții cu evoluție avansată și cancer mamar metastatic. Cancer Biol Ther. 2010; 9 :8–14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Nagle DG, Ferreira D, Zhou YD. Epigallocatechin-3-galat (EGCG): perspective chimice și biomedicale. Fitochimie. 2006; 67 :1849–1855. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Khan N, Mukhtar H. Cancer și metastaze: prevenire și tratament cu ceai verde. Cancer Metastasis Rev. 2010; 29 :435–445. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Khan N, Mukhtar H. Multitargeted therapy of cancer by green tea polyphenols. Rac Lett. 2008; 269 :269–280. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Yoshizawa S, Horiuchi T, Fujiki H, Yoshida T, Okuda T, Sugimura T. Activitatea antitumorală de promovare a galatului (-)-epigalocatechin, constituentul principal al „Taninului” din ceaiul verde. Phytother Res. 1987; 1 :44–47. [ Google Scholar ]24. 

Yang CS, Ju J, Lu G, Xiao H, Hao X, Sang S, Lambert JD. Prevenirea cancerului prin ceai și polifenoli din ceai. Asia Pac J Clin Nutr. 2008; 17 Suppl 1 :245–248. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Chow HH, Cai Y, Alberts DS, Hakim I, Dorr R, Shahi F, Crowell JA, Yang CS, Hara Y. Studiu farmacocinetic de fază I al polifenolilor din ceai după administrarea în doză unică de epigalocatechin galat și polifenon E. Cancer Epidemiol Biomarkeri Prev. 2001; 10 :53–58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Chow HH, Cai Y, Hakim IA, Crowell JA, Shahi F, Brooks CA, Dorr RT, Hara Y, Alberts DS. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la indivizi sănătoși. Clin Cancer Res. 2003; 9 :3312–3319. [ PubMed ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 27. 

Mazzanti G, Menniti-Ippolito F, Moro PA, Cassetti F, Raschetti R, Santuccio C, Mastrangelo S. Hepatotoxicity from green tea: a review of literatura și două cazuri nepublicate. Eur J Clin Pharmacol. 2009; 65 :331–341. [ PubMed ] [ Google Scholar28. 

Ahn WS, Yoo J, Huh SW, Kim CK, Lee JM, Namkoong SE, Bae SM, Lee IP. Efectele protectoare ale extractelor de ceai verde (polifenon E și EGCG) asupra leziunilor cervicale umane. Eur J Cancer Prev. 2003; 12 :383–390. [ PubMed ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 29. 

Shimizu M, Fukutomi Y, Ninomiya M, Nagura K, Kato T, Araki H, Suganuma M, Fujiki H, Moriwaki H. Extracte de ceai verde pentru prevenirea adenoamelor colorectale metacrone: un pilot studiu. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008; 17 :3020–3025. [ PubMed ] [ Google Scholar30. 

Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, Castagnetti G, Peracchia G, Corti A. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin administrarea orală de catechine de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt: un raport preliminar de la un an studiu de dovadă a principiului. Cancer Res. 2006; 66 :1234–1240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S. Chemoprevention of human prostate cancer by green tea catechines: two years later. O actualizare ulterioară. Eur Urol. 2008; 54 :472–473. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Pisters KM, Newman RA, Coldman B, Shin DM, Khuri FR, Hong WK, Glisson BS, Lee JS. Studiu de fază I cu extract oral de ceai verde la pacienții adulți cu tumori solide. J Clin Oncol. 2001; 19 :1830–1838. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Jatoi A, Ellison N, Burch PA, Sloan JA, Dakhil SR, Novotny P, Tan W, Fitch TR, Rowland KM, Young CY și colab. Un studiu de fază II cu ceai verde în tratamentul pacienților cu carcinom de prostată metastatic independent de androgeni. Cancer. 2003; 97 :1442–1446. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

McLarty J, Bigelow RL, Smith M, Elmajian D, Ankem M, Cardelli JA. Polifenolii din ceai scad nivelurile serice ale antigenului specific de prostată, factorului de creștere a hepatocitelor și factorului de creștere a endoteliului vascular la pacienții cu cancer de prostată și inhibă producerea factorului de creștere a hepatocitelor și a factorului de creștere a endoteliului vascular in vitro. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 :673–682. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Shanafelt TD, Lee YK, Call TG, Nowakowski GS, Dingli D, Zent CS, Kay NE. Efectele clinice ale extractelor orale de ceai verde la patru pacienți cu afecțiuni maligne ale celulelor B de grad scăzut. Leuk Res. 2006; 30 :707–712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Shanafelt TD, Call TG, Zent CS, LaPlant B, Bowen DA, Roos M, Secreto CR, Ghosh AK, Kabat BF, Lee MJ și colab. Studiu de fază I a Polyphenon E oral zilnic la pacienții cu leucemie limfocitară cronică Rai asimptomatică în stadiul 0 până la II. J Clin Oncol. 2009; 27 :3808–3814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Somers-Edgar TJ, Scandlyn MJ, Stuart EC, Le Nedelec MJ, Valentine SP, Rosengren RJ. Combinația de epigalocatechin galat și curcumină suprimă creșterea celulelor canceroase de sân ER alfa in vitro și in vivo. Int J Cancer. 2008; 122 :1966–1971. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Sun X, Huo X, Luo T, Li M, Yin Y, Jiang Y. Crizina flavonoidă anticanceroasă induce răspunsul proteic desfășurat în celulele hepatomului. J Cell Mol Med. 2011; 15 :2389–2398. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Sartippour MR, Pietras R, Marquez-Garban DC, Chen HW, Heber D, Henning SM, Sartippour G, Zhang L, Lu M, Weinberg O, et al. Combinația de ceai verde și tamoxifen este eficientă împotriva cancerului de sân. Carcinogeneza. 2006; 27 :2424–2433. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Ermakova SP, Kang BS, Choi BY, Choi HS, Schuster TF, Ma WY, Bode AM, Dong Z. Galatul de (-)-Epigallocatechin învinge rezistența la moartea celulară indusă de etoposide prin țintirea proteinei reglate de glucoză însoțitoare moleculare 78 Cancer Res . 2006; 66 :9260–9269. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Pyrko P, Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC, Lee AS. Regulatorul răspunsului proteic desfășurat GRP78/BiP ca o țintă nouă pentru creșterea chemosensibilității în glioamele maligne. Cancer Res. 2007; 67 :9809–9816. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Stearns ME, Wang M. Efectele sinergice ale extractului de ceai verde, epigallocatechin-3-galat și taxan în eradicarea tumorilor maligne de prostată umană. Transl Oncol. 2011; 4 :147–156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Zhang X, Zhang H, Tighiouart M, Lee JE, Shin HJ, Khuri FR, Yang CS, Chen ZG, Shin DM. Inhibarea sinergică a creșterii tumorii capului și gâtului de către ceai verde (-)-epigalocatechin-3-galat și inhibitor al tirozin kinazei EGFR. Int J Cancer. 2008; 123 :1005–1014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Shah JJ, Kuhn DJ, Orlowski RZ. Bortezomib și EGCG: fără ceai verde pentru tine. Sânge. 2009; 113 :5695–5696. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Golden EB, Lam PY, Kardosh A, Gaffney KJ, Cadenas E, Louie SG, Petasis NA, Chen TC, Schönthal AH. Polifenolii din ceaiul verde blochează efectele anticancerigene ale bortezomibului și ale altor inhibitori de proteazom pe bază de acid boronic. Sânge. 2009; 113 :5927–5937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Signorelli P, Ghidoni R. Resveratrolul ca nutrient anticancer: bază moleculară, întrebări deschise și promisiuni. J Nutr Biochem. 2005; 16 :449–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Shankar S, Singh G, Srivastava RK. Chimioprevenirea prin resveratrol: mecanisme moleculare și potențial terapeutic. Front Biosci. 2007; 12 :4839–4854. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF, Beecher CW, Fong HH, Farnsworth NR, Kinghorn AD, Mehta RG, et al. Activitatea chimiopreventivă a resveratrolului, un produs natural derivat din struguri. Ştiinţă. 1997; 275 :218–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Kalra N, Roy P, Prasad S, Shukla Y. Resveratrolul induce apoptoza implicând căi mitocondriale în tumorigeneza pielii de șoarece. Life Sci. 2008; 82 :348–358. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Whitsett T, Carpenter M, Lamartiniere CA. Resveratrolul, dar nu EGCG, din dietă suprimă cancerul mamar indus de DMBA la șobolani. J Carcinog. 2006; 5:15 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Sengottuvelan M, Deeptha K, Nalini N. Resveratrolul atenuează anomaliile glicoconjugatului induse de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) în timpul diferitelor etape ale carcinogenezei de colon. Phytother Res. 2009; 23 :1154–1158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Li ZG, Hong T, Shimada Y, Komoto I, Kawabe A, Ding Y, Kaganoi J, Hashimoto Y, Imamura M. Suprimarea tumorigenezei esofagiene induse de N-nitrometilbenzilamină (NMBA) la șobolanii F344 de către resveratrol. Carcinogeneza. 2002; 23 :1531–1536. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Bove K, Lincoln DW, Tsan MF. Efectul resveratrolului asupra creșterii celulelor canceroase de sân 4T1 in vitro și in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 291 :1001–1005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Rezk YA, Balulad SS, Keller RS, Bennett JA. Utilizarea resveratrolului pentru a îmbunătăți eficacitatea cisplatinei și a doxorubicei: studiu în liniile celulare de cancer ginecologic uman și în inima rozătoarelor. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194 :e23–e26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Scifo C, Milasi A, Guarnera A, Sinatra F, Renis M. Resveratrol și extract de propolis: o perspectivă asupra modificărilor morfologice și moleculare induse în celulele DU145. Oncol Res. 2006; 15 :409–421. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Harikumar KB, Kunnumakkara AB, Sethi G, Diagaradjane P, Anand P, Pandey MK, Gelovani J, Krishnan S, Guha S, Aggarwal BB. Resveratrolul, un agent multidirecționat, poate îmbunătăți activitatea antitumorală a gemcitabinei in vitro și în modelul ortotopic de șoarece al cancerului pancreatic uman. Int J Cancer. 2010; 127 :257–268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Fukui M, Yamabe N, Zhu BT. Resveratrolul atenuează eficacitatea anticanceroasă a paclitaxelului în celulele canceroase de sân umane in vitro și in vivo. Eur J Cancer. 2010; 46 :1882–1891. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Sale S, Verschoyle RD, Boocock D, Jones DJ, Wilsher N, Ruparelia KC, Potter GA, Farmer PB, Steward WP, ​​Gescher AJ. Farmacocinetica la șoareci și proprietățile de inhibare a creșterii ale agentului chimiopreventiv presupus al cancerului resveratrol și analogului sintetic trans 3,4,5,4′-tetrametoxistilben. Br J Cancer. 2004; 90 :736–744. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Vitrac X, Desmoulière A, Brouillaud B, Krisa S, Deffieux G, Barthe N, Rosenbaum J, Mérillon JM. Distribuția [14C]-trans-resveratrol, un polifenol chimiopreventiv al cancerului, în țesuturile de șoarece după administrare orală. Life Sci. 2003; 72 :2219–2233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D, Miller AS, West KP, Booth TD, Perloff M, Crowell JA și colab. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 :7392–7399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. 

Smoliga JM, Vang O, Baur JA. Provocări ale traducerii cercetării de bază în terapie: resveratrolul ca exemplu. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012; 67 :158–167. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Brown VA, Patel KR, Viskaduraki M, Crowell JA, Perloff M, Booth TD, Vasilinin G, Sen A, Schinas AM, Piccirilli G și colab. Studiu cu doze repetate a agentului chimiopreventiv al cancerului resveratrol la voluntari sănătoși: siguranță, farmacocinetică și efect asupra axei factorului de creștere asemănător insulinei. Cancer Res. 2010; 70 :9003–9011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Chow HH, Garland LL, Hsu CH, Vining DR, Chew WM, Miller JA, Perloff M, Crowell JA, Alberts DS. Resveratrolul modulează enzimele care metabolizează medicamentele și cancerele într-un studiu pe voluntari sănătoși. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 :1168–1175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Nguyen AV, Martinez M, Stamos MJ, Moyer MP, Planutis K, Hope C, Holcombe RF. Rezultatele unui studiu clinic pilot de fază I care examinează efectul resveratrolului derivat din plante și al pulberii de struguri asupra expresiei genei țintă a căii Wnt în mucoasa colonică și cancerul de colon. Cancer Manag Res. 2009; 1 :25–37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Howells LM, Berry DP, Elliott PJ, Jacobson EW, Hoffmann E, Hegarty B, Brown K, Steward WP, ​​Gescher AJ. Studiu pilot de fază I, randomizat, dublu-orb, al resveratrolului micronizat (SRT501) la pacienții cu metastaze hepatice – siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 :1419–1425. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Aggarwal BB, Ichikawa H. Țintele moleculare și potențialul anticancer al indol-3-carbinolului și derivaților săi. Ciclul celulei. 2005; 4 :1201–1215. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Kim YS, Milner JA. Ținte pentru indol-3-carbinol în prevenirea cancerului. J Nutr Biochem. 2005; 16 :65–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Verhoeven DT, Verhagen H, Goldbohm RA, van den Brandt PA, van Poppel G. O revizuire a mecanismelor care stau la baza anticancerigenității prin legume brassica. Chem Biol Interact. 1997; 103 :79–129. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Grose KR, Bjeldanes LF. Oligomerizarea indol-3-carbinolului în acid apos. Chem Res Toxicol. 1992; 5 :188–193. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Kim EJ, Park SY, Shin HK, Kwon DY, Surh YJ, Park JH. Activarea caspazei-8 contribuie la apoptoza indusă de 3,3′-diindolilmetan în celulele canceroase de colon. J Nutr. 2007; 137 :31–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Kandala PK, Srivastava SK. Activarea punctului de control kinazei 2 de către 3,3′-diindolilmetan este necesară pentru a provoca oprirea ciclului celular G2/M în celulele canceroase ovariane umane. Mol Pharmacol. 2010; 78 :297–309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Ahmad A, Kong D, Sarkar SH, Wang Z, Banerjee S, Sarkar FH. Inactivarea uPA și a receptorului său uPAR de către 3,3’-diindolilmetan (DIM) duce la inhibarea creșterii și migrării celulelor canceroase de prostată. J Cell Biochim. 2009; 107 :516–527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Bradlow HL, Michnovicz J, Telang NT, Osborne MP. Efectele indol-3-carbinolului alimentar asupra metabolismului estradiolului și a tumorilor mamare spontane la șoareci. Carcinogeneza. 1991; 12 :1571–1574. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Kojima T, Tanaka T, Mori H. Chemoprevention of spontaneous endometrial cancer in female Donryu rat by dietery indol-3-carbinol. Cancer Res. 1994; 54 :1446–1449. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Oganesian A, Hendricks JD, Williams DE. Indol-3-carbinolul alimentar pe termen lung inhibă hepatocarcinogeneza inițiată de dietilnitrozamină la modelul de șoarece sugar. Rac Lett. 1997; 118 :87–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Kim YH, Kwon HS, Kim DH, Shin EK, Kang YH, Park JH, Shin HK, Kim JK. 3,3’-diindolilmetanul atenuează inflamația colonului și tumorigeneza la șoareci. Inflamm Bowel Dis. 2009; 15 :1164–1173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Kassie F, Kalscheuer S, Matise I, Ma L, Melkamu T, Upadhyaya P, Hecht SS. Inhibarea adenocarcinomului pulmonar indus de vinil carbamat de către indol-3-carbinol și mio-inozitol la șoarecii A/J. Carcinogeneza. 2010; 31 :239–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Weng JR, Tsai CH, Kulp SK, Wang D, Lin CH, Yang HC, Ma Y, Sargeant A, Chiu CF, Tsai MH și colab. Un agent antitumoral puternic derivat de indol-3-carbinol, cu efecte pleiotrope asupra căilor multiple de semnalizare în celulele cancerului de prostată. Cancer Res. 2007; 67 :7815–7824. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Kunimasa K, Kobayashi T, Kaji K, Ohta T. Efectele antiangiogenice ale indol-3-carbinolului și 3,3’-diindolilmetanului sunt asociate cu reglarea lor diferențială a ERK1/2 și Akt în HUVEC care formează tuburi. J Nutr. 2010; 140 :1–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. 

Marconett CN, Sundar SN, Poindexter KM, Stueve TR, Bjeldanes LF, Firestone GL. Indol-3-carbinolul declanșează degradarea proteinei receptorului de estrogen (ER) alfa dependent de receptorul de hidrocarburi aril în celulele cancerului de sân, perturbând o buclă de reglare încrucișată transcripțională ERalpha-GATA3. Celulă Mol Biol. 2010; 21 :1166–1177. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. 

Hung WC, Chang HC. Indol-3-carbinolul inhibă expresia metaloproteinazei-2 a matricei indusă de Sp1 pentru a atenua migrarea și invazia celulelor canceroase de sân. J Agric Food Chim. 2009; 57 :76–82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Li Y, VandenBoom TG, Kong D, Wang Z, Ali S, Philip PA, Sarkar FH. Reglarea în sus a miR-200 și let-7 de către agenți naturali duce la inversarea tranziției de la epiteliu la mezenchimal în celulele canceroase pancreatice rezistente la gemcitabină. Cancer Res. 2009; 69 :6704–6712. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. 

Auborn KJ, Fan S, Rosen EM, Goodwin L, Chandraskaren A, Williams DE, Chen D, Carter TH. Indol-3-carbinolul este un regulator negativ al estrogenului. J Nutr. 2003; 133 :2470S–2475S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Meng Q, Yuan F, Goldberg ID, Rosen EM, Auborn K, Fan S. Indol-3-carbinolul este un regulator negativ al semnalizării receptorului de estrogen-alfa în celulele tumorale umane. J Nutr. 2000; 130 :2927–2931. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. 

Ashok BT, Chen YG, Liu X, Garikapaty VP, Seplowitz R, Tschorn J, Roy K, Mittelman A, Tiwari RK. Ținte moleculare multiple ale indol-3-carbinol, un anti-estrogen chimiopreventiv în cancerul de sân. Eur J Cancer Prev. 2002; 11 Suppl 2 :S86–S93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Okino ST, Pookot D, Basak S, Dahiya R. Liganzii toxici și chimiopreventivi activează în mod preferențial căi distincte ale receptorilor de hidrocarburi arii: implicații pentru prevenirea cancerului. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 :251–256. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Wang TT, Milner MJ, Milner JA, Kim YS. Receptorul de estrogen alfa ca țintă pentru indol-3-carbinol. J Nutr Biochem. 2006; 17 :659–664. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. 

Vivar OI, Saunier EF, Leitman DC, Firestone GL, Bjeldanes LF. Activarea selectivă a genelor țintă a receptorului de estrogen-beta de către 3,3’-diindolilmetan. Endocrinologie. 2010; 151 :1662–1667. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Czapski J. Proprietățile de prevenire a cancerului ale legumelor crucifere. Culturi de legume Res Bull. 2009; 70 :5–18. [ Google Scholar ]90. 

Anderton MJ, Manson MM, Verschoyle RD, Gescher A, Lamb JH, Farmer PB, Steward WP, ​​Williams ML. Farmacocinetica și dispunerea tisulară a indol-3-carbinolului și a produselor de condensare a acidului acestuia după administrarea orală la șoareci. Clin Cancer Res. 2004; 10 :5233–5241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. 

Reed GA, Arneson DW, Putnam WC, Smith HJ, Gray JC, Sullivan DK, Mayo MS, Crowell JA, Hurwitz A. Administrarea în doză unică și în mai multe doze de indol-3-carbinol la femei: farmacocinetică bazată pe 3 ,3′-diindolilmetan. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2006; 15 :2477–2481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Rosen CA, Bryson PC. Indol-3-carbinol pentru papilomatoza respiratorie recurentă: rezultate pe termen lung. Vocea J. 2004; 18 :248–253. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Kim DJ, Lee KK, Han BS, Ahn B, Bae JH, Jang JJ. Efectul de modificare bifazic al indol-3-carbinolului asupra focarelor de celule hepatice pozitive ale formei placentare de glutation S-transferaza preneoplazice induse de dietilnitrozamină la șobolani Sprague-Dawley. Jpn J Cancer Res. 1994; 85 :578–583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Stoner G, Casto B, Ralston S, Roebuck B, Pereira C, Bailey G. Dezvoltarea unui model de șobolan cu mai multe organe pentru evaluarea agenților chemopreventivi: eficacitatea indol-3-carbinol. Carcinogeneza. 2002; 23 :265–272. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. 

Michnovicz JJ, Bradlow HL. Metabolismul și excreția estrogenului alterat la om după consumul de indol-3-carbinol. Nutr Cancer. 1991; 16 :59–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. 

Michnovicz JJ, Adlercreutz H, Bradlow HL. Modificări ale nivelurilor de metaboliți ai estrogenului urinar după tratamentul oral cu indol-3-carbinol la om. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 :718–723. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Wong GY, Bradlow L, Sepkovic D, Mehl S, Mailman J, Osborne MP. Studiu de variație a dozelor de indol-3-carbinol pentru prevenirea cancerului de sân. J Cell Biochem Suppl. 1997; 28-29 :111–116. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Bradlow HL, Michnovicz JJ, Halper M, Miller DG, Wong GY, Osborne MP. Răspunsurile pe termen lung ale femeilor la indol-3-carbinol sau la o dietă bogată în fibre. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 1994; 3 :591–595. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Reed GA, Peterson KS, Smith HJ, Gray JC, Sullivan DK, Mayo MS, Crowell JA, Hurwitz A. Un studiu de fază I al indol-3-carbinol la femei: tolerabilitate și efecte. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2005; 14 :1953–1960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

Dalessandri KM, Firestone GL, Fitch MD, Bradlow HL, Bjeldanes LF. Studiu pilot: efectul suplimentelor de 3,3’-diindolilmetan asupra metaboliților hormonilor urinari la femeile aflate în postmenopauză cu antecedente de cancer de sân în stadiu incipient. Nutr Cancer. 2004; 50 :161–167. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

Bell MC, Crowley-Nowick P, Bradlow HL, Sepkovic DW, Schmidt-Grimminger D, Howell P, Mayeaux EJ, Tucker A, Turbat-Herrera EA, Mathis JM. Studiu controlat cu placebo al indol-3-carbinol în tratamentul CIN. Ginecol Oncol. 2000; 78 :123–129. [ PubMed ] [ Google Scholar ][ PubMed ] 102. 

Del Priore G, Gudipudi DK, Montemarano N, Restivo AM, Malanowska-Stega J, Arslan AA. Diindolilmetan oral (DIM): evaluarea pilot a unui tratament nechirurgical pentru displazia cervicală. Ginecol Oncol. 2010; 116 :464–467. [ PubMed ] [ Google Scholar103. 

Naik R, Nixon S, Lopes A, Godfrey K, Hatem MH, Monaghan JM. Un studiu randomizat de fază II cu indol-3-carbinol în tratamentul neoplaziei intraepiteliale vulvare. Int J Gynecol Cancer. 2006; 16 :786–790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. 

Rajoria S, Suriano R, Parmar PS, Wilson YL, Megwalu U, Moscatello A, Bradlow HL, Sepkovic DW, Geliebter J, Schantz SP, et al. 3,3′-diindolilmetanul modulează metabolismul estrogenului la pacienții cu boală proliferativă tiroidiană: un studiu pilot. Glanda tiroida. 2011; 21 :299–304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. 

Holick MF. Vitamina D: rolul său în prevenirea și tratamentul cancerului. Prog Biophys Mol Biol. 2006; 92 :49–59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

CJ Rosen. Practica clinica. Insuficiență de vitamina D. N Engl J Med. 2011; 364 :248–254. [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. 

Anaizi N. Redescoperirea vitaminei D. Libyan J Med. 2010; 5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. 

Plum LA, DeLuca HF. Metabolismul funcțional și biologia moleculară a acțiunii vitaminei D. Clin Rev Bone Miner Metab. 2009; 7 :20–41. [ Google Scholar ]109. 

Ingraham BA, Bragdon B, Nohe A. Baza moleculară a potențialului vitaminei D pentru prevenirea cancerului. Curr Med Res Opin. 2008; 24 :139–149. [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. 

Krishnan AV, Feldman D. Căile moleculare care mediază efectele antiinflamatorii ale calcitriolului: implicații pentru chemoprevenția și tratamentul cancerului de prostată. Endocr Relat Cancer. 2010; 17 :R19–R38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. 

Chung I, Han G, Seshadri M, Gillard BM, Yu WD, Foster BA, Trump DL, Johnson CS. Rolul receptorului de vitamina D în efectele antiproliferative ale calcitriolului în celulele endoteliale derivate din tumori și angiogeneza tumorală in vivo. Cancer Res. 2009; 69 :967–975. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. 

Norman AW, Bouillon R. Politica nutrițională a vitaminei D are nevoie de o viziune pentru viitor. Exp Biol Med (Maywood) 2010; 235 :1034–1045. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. 

Flota JC. Acțiuni rapide, inițiate de membrană, ale 1,25 dihidroxivitamina D: ce sunt și ce înseamnă. J Nutr. 2004; 134 :3215–3218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. 

Norman AW. Minireview: receptor de vitamina D: noi sarcini pentru un receptor deja ocupat. Endocrinologie. 2006; 147 :5542–5548. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. 

Ordonez-Moran P, Larriba MJ, Pendas-Franco N, Aguilera O, Gonzalez-Sancho JM, Munoz A. Vitamina D și cancer: o actualizare a datelor in vitro și in vivo. Front Biosci. 2005; 10 :2723–2749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. 

Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, van Etten E, Verstuyf A, Luderer HF, Lieben L, Mathieu C, Demay M. Vitamina D și sănătatea umană: lecții de la șoareci nul de receptori de vitamina D. Endocr Rev. 2008; 29 :726–776. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. 

Masuda S, Jones G. Promisiunea analogilor vitaminei D în tratamentul stărilor hiperproliferative. Mol Cancer Ther. 2006; 5 :797–808. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. 

Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M, Newmark H, Mohr SB, Holick MF. Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. Am J Sănătate Publică. 2006; 96 :252–261. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. 

Grant WB. Variația geografică a ratelor de mortalitate prin cancer de prostată în Statele Unite: Implicații pentru riscul de cancer de prostată legat de vitamina D. Int J Cancer. 2004; 111 :470–471; răspunsul autorului 472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. 

Waltz P, Chodick G. Comparații internaționale ale ratelor de mortalitate prin cancer de prostată cu practicile alimentare și nivelurile de lumină solară. Urol Oncol. 2007; 25:85 . [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. 

Waltz P, Chodick G. Evaluarea regresiei ecologice în studiul colonului, sânului, ovarului, limfomului non-Hodgkin sau cancerului de prostată și UV rezidențial. Eur J Cancer Prev. 2008; 17 :279–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. 

Gupta D, Lammersfeld CA, Trukova K, Lis CG. Vitamina D și riscul de cancer de prostată: o revizuire a literaturii epidemiologice. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2009; 12 :215–226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. 

John EM, Koo J, Schwartz GG. Expunerea la soare și riscul de cancer de prostată: dovezi pentru un efect protector al expunerii timpurii. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2007; 16 :1283–1286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. 

Cui Y, Rohan TE. Vitamina D, calciu și riscul de cancer de sân: o revizuire. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2006; 15 :1427–1437. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. 

Spina C, Tangpricha V, Yao M, Zhou W, Wolfe MM, Maehr H, Uskokovic M, Adorini L, Holick MF. Cancerul de colon și radiația solară ultravioletă B și prevenirea și tratamentul cancerului de colon la șoareci cu vitamina D și analogii săi Gemeni. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97 :111–120. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. 

Heaney RP. Necesarul de vitamina D în sănătate și boală. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97 :13–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. 

Crew KD, Gammon MD, Steck SE, Hershman DL, Cremers S, Dworakowski E, Shane E, Terry MB, Desai M, Teitelbaum SL și colab. Asocierea dintre 25-hidroxivitamina D plasmatică și riscul de cancer mamar. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 :598–604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. 

Abbas S, Linseisen J, Slanger T, Kropp S, Mutschelknauss EJ, Flesch-Janys D, Chang-Claude J. Serum 25-hidroxivitamina D și riscul de cancer de sân post-menopauză – rezultate ale unui studiu mare caz-control . Carcinogeneza. 2008; 29 :93–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. 

Freedman DM, Chang SC, Falk RT, Purdue MP, Huang WY, McCarty CA, Hollis BW, Graubard BI, Berg CD, Ziegler RG. Nivelurile serice ale metaboliților vitaminei D și riscul de cancer de sân în studiul de screening pentru cancerul de prostată, plămâni, colorectal și ovarian. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008; 17 :889–894. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. 

Gandini S, Boniol M, Haukka J, Byrnes G, Cox B, Sneyd MJ, Mullie P, Autier P. Meta-analiză a studiilor observaționale ale nivelurilor serice de 25-hidroxivitamina D și cancerului colorectal, de sân și de prostată și adenom colorectal. Int J Cancer. 2011; 128 :1414–1424. [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. 

Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Evaluarea riscului pentru vitamina D. Am J Clin Nutr. 2007; 85 :6–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. 

Jones G. Farmacocinetica toxicității vitaminei D. Am J Clin Nutr. 2008; 88 :582S–586S. [ PubMed ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 133. 

Ma Y, Khalifa B, Yee YK, Lu J, Memezawa A, Savkur RS, Yamamoto Y, Chintalacharuvu SR, Yamaoka K, Stayrook KR și colab. Identificarea și caracterizarea modulatorilor receptorilor de vitamina D necalcemici, selectivi pentru țesuturi, nesecosteroidieni. J Clin Invest. 2006; 116 :892–904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar134. 

Beer TM, Lemmon D, Lowe BA, Henner WD. Doze mari de calcitriol oral săptămânal la pacienții cu PSA în creștere după prostatectomie sau radiații pentru carcinomul de prostată. Cancer. 2003; 97 :1217–1224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. 

Trump DL, Potter DM, Muindi J, Brufsky A, Johnson CS. Studiu de fază II cu calcitriol intermitent cu doze mari (1,25 dihidroxivitamina D3) și dexametazonă în cancerul de prostată androgeni-independent. Cancer. 2006; 106 :2136–2142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. 

Scher HI, Jia X, Chi K, de Wit R, Berry WR, Albers P, Henick B, Waterhouse D, Ruether DJ, Rosen PJ și colab. Studiu de fază III randomizat, deschis, cu docetaxel plus calcitriol cu ​​doze mari versus docetaxel plus prednison, pentru pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare. J Clin Oncol. 2011; 29 :2191–2198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. 

Chadha MK, Tian L, Mashtare T, Payne V, Silliman C, Levine E, Wong M, Johnson C, Trump DL. Studiu de fază 2 cu 1,25 dihidroxi colecalciferol (calcitriol) intravenos săptămânal în combinație cu dexametazonă pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. Cancer. 2010; 116 :2132–2139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. 

Chlebowski RT, Johnson KC, Kooperberg C, Pettinger M, Wactawski-Wende J, Rohan T, Rossouw J, Lane D, O’Sullivan MJ, Yasmeen S, et al. Suplimente de calciu plus vitamina D și riscul de cancer de sân. J Natl Cancer Inst. 2008; 100 :1581–1591. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. 

Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: rezultatele unui studiu randomizat. Am J Clin Nutr. 2007; 85 :1586–1591. [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. 

Fedirko V, Bostick RM, Flanders WD, Long Q, Shaukat A, Rutherford RE, Daniel CR, Cohen V, Dash C. Efectele vitaminei D și suplimentarea cu calciu asupra markerilor apoptozei în mucoasa normală a colonului: un dublu randomizat. studiu clinic orb, controlat cu placebo. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 :213–223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. 

Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O’Sullivan MJ, Margolis KL, Ockene JK, Phillips L, Pottern L și colab. Suplimente de calciu plus vitamina D și riscul de cancer colorectal. N Engl J Med. 2006; 354 :684–696. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. 

Khoo BY, Chua SL, Balaram P. Efectele apoptotice ale crizinei în liniile de celule canceroase umane. Int J Mol Sci. 2010; 11 :2188–2199. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. 

Bonfili L, Cecarini V, Amici M, Cuccioloni M, Angeletti M, Keller JN, Eleuteri AM. Polifenoli naturali ca modulatori de proteazom și rolul lor ca compuși anticancerigen. FEBS J. 2008; 275 :5512–5526. [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. 

Bansal T, Jaggi M, Khar RK, Talegaonkar S. Semnificația emergentă a flavonoidelor ca inhibitori ai glicoproteinei P în chimioterapia cancerului. J Pharm Pharm Sci. 2009; 12 :46–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. 

Wang X, Morris ME. Efectele crizinei flavonoide asupra farmacocineticii nitrofurantoinei la șobolani: implicarea potențială a ABCG2. Drug Metab Dispos. 2007; 35 :268–274. [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. 

Liu Z, Ma L, Zhou GB. Principalele gloanțe anticancer ale plantei medicinale chinezești, zeul tunetului viță de vie. Molecule. 2011; 16 :5283–5297. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 147. 

Salminen A, Lehtonen M, Paimela T, Kaarniranta K. Celastrol: Molecular targets of Thunder God Vine. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 394 :439–442. [ PubMed ] [ Google Scholar148. 

Kannaiyan R, Shanmugam MK, Sethi G. Țintele moleculare ale celastrolului derivat din Thunder of God Vine: rol potențial în tratamentul tulburărilor inflamatorii și al cancerului. Rac Lett. 2011; 303 :9–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. 

Aiken C, Chen CH. Derivați ai acidului betunic ca antivirale HIV-1. Trends Mol Med. 2005; 11 :31–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. 

Fulda S, Kroemer G. Direcționarea apoptozei mitocondriale de către acidul betulinic în cancerele umane. Drug Discov Astăzi. 2009; 14 :885–890. [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. 

Mullauer FB, Kessler JH, Medema JP. Acid betunic, un compus natural cu efecte anticancerigene puternice. Medicamente anticancerigene. 2010; 21 :215–227. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Experiență clinică folosind vitamina D și analogi în tratamentul mielodisplaziei și leucemiei mieloide acute: o revizuire a literaturii de specialitate

Logo-ul lui lrt

Abstract

În ciuda progresului în înțelegerea biologiei leucemiei mieloide acute (AML) și în ciuda progreselor în tratament, majoritatea pacienților cu AML mor din cauza bolii. Observația că vitamina D poate induce celulele blastice AML in vitro la diferențiere de-a lungul liniei monocitare a fost făcută acum 30 de ani; cu toate acestea, rămâne să traducem acest lucru într-o strategie semnificativă din punct de vedere clinic. Aceasta este o revizuire a experienței clinice publicate cu privire la utilizarea vitaminei D și a analogilor săi, fie singure/monoterapie, fie în combinație cu alți agenți, pentru a trata AML. În multe dintre aceste rapoarte, anchetatorii au inclus și pacienți cu mielodisplazie (MDS), precum și pacienți cu LMA în cohortele lor de tratament; prin urmare, sunt incluse rapoarte ale vitaminei D și analogilor săi în tratarea MDS. Această revizuire documentează eterogenitatea criteriilor de selecție pentru pacienții tratați în aceste studii, spectrul de analogi ai vitaminei D utilizați în diferite studii și strategiile diferite de dozare folosite de investigatori. În ciuda exemplelor de eficacitate clinică ocazională, barierele rămân în calea aplicării cu succes a vitaminei D în tratamentul MDS și AML. Acestea includ lipsa definirii unei populații țintă deosebit de sensibile și alegerea optimă încă necunoscută a analogului vitaminei D și a programului de dozare.

Tratamentul Leuk Res. 2012; 2012: 125814.

Publicat online 2012 Iul 30. doi:  10.1155/2012/125814

PMCID: PMC3504264

PMID: 23198150

Jonathan S. Harrison 1, 2, * și 

Alexander Bershadskiy 1, 2

 Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind  drepturile de autor și licență

 Declinare a răspunderii

Mergi la:

1. Introducere

În ciuda progreselor semnificative din ultimele decenii în înțelegerea biologiei leucemiei mieloide acute (AML) și în ciuda progreselor importante în abordările de tratament, majoritatea pacienților care dezvoltă leucemie mieloidă acută vor muri în continuare din cauza bolii lor. O analiză recentă efectuată de cercetătorii Southwest Oncology Group a datelor de la 1344 de pacienți cu LMA nou diagnosticați înrolați în studiile SWOG între 1986 și 2009, excluzând leucemia promielocitară acută, a ilustrat acest punct în mod dramatic. În acel studiu, supraviețuirea globală la 4 ani a fost de numai 49% pentru pacienții cu citogenetică favorabilă; supraviețuirea globală a fost de aproximativ 25% pentru cei cu citogenetică cu prognostic intermediar și doar 9% pentru cei cu citogenetică nefavorabilă1 ].]. Printre cele mai importante progrese realizate în ultimele decenii în tratamentul AML a fost recunoașterea sensibilității deosebite a Leucemiei Acute Promielocitare (APL) la terapia de diferențiere folosind acid all-trans-retinoic (ATRA). Această observație a fost, la scurt timp după aceea, însoțită de identificarea genei receptorului alfa de acid retinoic (RARA) ca partener în translocarea echilibrată care conduce APL. Recunoașterea dublă a unui nou mecanism de boală – în cazul APL, supraexprimarea RARA, o proteină care participă la proliferarea și diferențierea celulelor hematopoietice – împreună cu identificarea unui compus, ATRA, care este un derivat al unei vitamine, a oferit o paradigmă puternică pentru terapia cancerului. Acest lucru este paralel cu progresul dramatic care s-a făcut în ultimii cincisprezece ani în utilizarea instrumentelor concepute rațional, molecule mici care vizează căi specifice de transducție a semnalului intracelular în cancer, cel mai bine exemplificate prin dezvoltarea imatinibului și urmate de mulți agenți noi eficienți într-o varietate de tumori solide. Îmbunătățirea remarcabilă a ratelor de remisie și de supraviețuire la pacienții cu APL a stimulat laboratorul nostru și pe mulți alții să exploreze o abordare similară pentru tratamentul subseturilor de LMA non-APL, folosind vitamina D și analogi (denumite în mod colectiv de acum înainte vitamina D și Deltanoizi—„VDD”). Investigațiile s-au concentrat fie pe VDD singur, fie în combinație cu alți compuși, într-un efort de a induce diferențierea celulelor leucemice și de a permite chimioterapie mai puțin toxică, așa cum este cazul în prezent în tratamentul pacienților cu APL. Observația că vitamina D poate induce celule blastice de leucemie mieloidă acutăin vitro pentru diferențierea de-a lungul liniei monocitare a fost făcută cu aproximativ 30 de ani în urmă [ 2 ]; cu toate acestea, rămâne să traducem această observație într-o strategie semnificativă din punct de vedere clinic. Barierele în calea traducerii acestei observații de la bancă la pat includ inducerea hipercalcemiei VDD, precum și necesitatea de a identifica care, dacă este cazul, subgrup de pacienți cu LMA va fi sensibil la VDD. Înțelegerea actuală a bazei biologice pentru efectele VDD în AML in vitro și ex vivo a fost recent revizuită în detaliu [ 3 ].]. Următoarea este o trecere în revistă a experienței clinice publicate care sa acumulat până în prezent cu privire la utilizarea VDD fie singur, fie în combinație cu agenți citotoxici, alți agenți de diferențiere sau ambii. În multe dintre aceste rapoarte, anchetatorii au inclus în cohortele lor de tratament și pacienți cu diagnostic de mielodisplazie (MDS), precum și AML și, din acest motiv, efectele VDD la pacienții cu SMD sunt incluse în discuția de mai jos.

Mergi la:

2. Rapoarte clinice ale tratamentului VDD cu un singur agent

Având în vedere așteptarea a priori că ar exista o probabilitate scăzută a unui răspuns clinic favorabil la utilizarea vitaminei D cu un singur agent sau a derivaților săi pentru a trata AML, este ușor de înțeles că există puține rapoarte publicate privind utilizarea lor ca agenți unici în astfel de cazuri/ pacienti. Cu toate acestea, la sfârșitul anilor 1980, anchetatorii de la Kagawa Medical School din Japonia au raportat o serie de 3 pacienți tratați utilizând administrarea orală a 4,5 până la 15 micrograme/zi de 1 alfa (OH) vitamina D3 [ 4 ]]. Doi dintre acești pacienți au avut un diagnostic de LMA, iar al treilea pacient a avut un diagnostic de anemie refractară a sindromului mielodisplazic cu blaști în exces. Autorii au raportat o scădere a procentului de blast de măduvă osoasă pentru fiecare dintre cei trei pacienți, hipercalcemie tranzitorie dezvoltându-se la un pacient și rezolvându-se în decurs de trei zile de la încetarea utilizării vitaminei D3. La scurt timp după aceea, Takahashi și colegii [ 5] și-au raportat experiența utilizării alfacalcidolului într-o cohortă de 13 pacienți, dintre care doi pacienți aveau LMA – un pacient cu APL și unul cu histologie FAB-M4 prin raport. Pacienții au primit alfacalcidol în monoterapie în doze care au variat de la 0,25 micrograme/zi până la 10 micrograme/zi pe cale orală, timp de cel puțin o lună de terapie; medicamentul a fost administrat doar intermitent pentru a evita hipercalcemia. Autorii au raportat că pacientul cu AML FAB-M4 a avut un răspuns minor, utilizând criteriile de răspuns dezvoltate de Koeffler [ 6 ]; pacientul cu APL nu a răspuns. De remarcat, printre pacienții cu diagnostic de SMD, au existat 3 răspunsuri parțiale și 2 răspunsuri minore. Nakayama a raportat un singur caz de LMA care a răspuns favorabil la tratament folosind 1 alfa(OH)D3 într-o scurtă comunicare7 ].]. În acest raport, pacientul era un bărbat de 81 de ani cu pancitopenie la prezentare, al cărui examen inițial de măduvă ar fi arătat 20% mieloblaste. El a fost tratat folosind 1 alfa (OH) vitamina D3 la o doză de 6 micrograme pe zi, pe cale orală, ca terapie cu un singur agent. A realizat o normalizare a hemogramelor la 4 săptămâni de terapie, cu normalizarea morfologiei măduvei. Răspunsul a fost pierdut după ce doza de 1 alfa (OH) vitamina D3 a fost redusă, iar reescalarea dozei nu a reușit să obțină un al doilea răspuns. Hipercalcemia nu a apărut. Acestea par a fi singurele rapoarte publicate până în prezent despre VDD cu un singur agent utilizat ca terapie pentru AML.

Există cel puțin șase rapoarte în literatura de specialitate privind tratamentul cu un singur agent VDD la pacienții cu diagnostic de sindrom mielodisplazic. În 1985, Koeffler, un investigator de frunte în acest domeniu, și colegii săi au administrat 2 micrograme/zi de 1,25(OH)2D3 la 18 pacienți cu sindrom mielodisplazic, în încercarea de a-și îmbunătăți hematopoieza [ 6 ].]. Ei au raportat că în timpul terapiei, concentrațiile de vârf ale granulocitelor, trombocitelor și macrofagelor din sângele periferic au fost ușor crescute în comparație cu nivelurile inițiale. Opt pacienți au avut un răspuns parțial sau minor al sângelui periferic în timpul administrării de 1,25(OH)2D3. Cu toate acestea, niciun pacient nu a prezentat o îmbunătățire semnificativă a numărului de celule blastice din sângele periferic sau măduvei până la sfârșitul studiului (mai mare sau egală cu 12 săptămâni) în comparație cu nivelurile inițiale. Nouă dintre cei 18 pacienți au dezvoltat hipercalcemie. În această lucrare, ex vivotratamentul celulelor mieloide displazice a demonstrat diferențierea ca răspuns la 1,25(OH)2D3. În raportul din 1989 al lui Takahashi și colegii din Japonia, discutat mai devreme, pe lângă tratarea a doi pacienți cu LMA utilizând alfacalcidol în doze variind de la 0,25 micrograme/zi până la 10 micrograme/zi oral timp de cel puțin o lună, au existat 11 pacienți cu diferite subtipuri de sindroame mielodisplazice în schema de clasificare FAB. Dintre aceștia, trei pacienți au prezentat răspunsuri parțiale, 2 pacienți au prezentat răspunsuri minore, iar restul pacienților nu au răspuns. Îmbunătățirea hematologică a 6 respondenți a fost tranzitorie, raportată de autori ca fiind cuprinsă între 1 și 2 luni; cu toate acestea, un pacient cu SMD cu risc scăzut a demonstrat o îmbunătățire a analizelor de sânge care a persistat mai mult de 1 an ([ 5], op cit). 

În 1991, Motomura și colegii au publicat un studiu clinic pe o serie de 30 de pacienți cu mielodisplazie. La 15 pacienţi s-au administrat 4–6 micrograme/zi de 1-hidroxivitamina D3, pentru o durată medie de 17 luni; un grup de control nu a avut nicio terapie. Supraviețuirea fără leucemie a grupului tratat cu D3 a fost raportată a fi statistic superioară grupului de control; 7 pacienți din grupul de control au dezvoltat leucemie acută, în contrast cu doar unul din grupul tratat cu D3 8 ]. În 1998, Mellibovsky și colegii [ 9 ] și-au descris experiența în tratarea unei serii de 19 pacienți cu SMD de grad scăzut până la mediu, așa cum este determinat de criteriile Bournemouth [ 10 ].], folosind un singur agent VDD. Primii cinci pacienți din acest studiu au primit 266 micrograme de calcifediol de trei ori pe săptămână; restul de doisprezece pacienti au primit Calcitriol, in doze variind de la 0,25 micrograme/zi crescand pana la maxim 0,75 micrograme/zi pe cale orala, cu conditia ca concentratiile de calciu plasmatic sa ramana in intervalul normal. Din totalul de nouăsprezece pacienţi, 12 erau bărbaţi şi şapte femei; vârsta medie a pacienților a fost de 74 de ani. Pacienții au fost clasificați după schema de clasificare FAB; șapte aveau anemie refractară cu sideroblaste inelate, cinci aveau anemie refractară, unul avea anemie refractară cu exces de blasturi și șase au avut leucemie mielomonocitară cronică. Toți pacienții au fost într-un grup cu risc scăzut până la mediu. Perioada medie de urmărire a fost de 26 de luni, intervalul 9-75. Persoanele care au răspuns au fost definiți ca având fie o creștere a numărului de granulocite sau trombocite cu 50%, creșterea hemoglobinei cu 1,5 g/dL, fie nevoile de transfuzie scăzute cu 50%Răspunsul a fost observat la 11 din cei 19 pacienți. În grupul tratat cu calcifediol, un caz a răspuns, trei nu au răspuns și unul a prezentat progresia bolii. Unul dintre respondenți a fost menținut pe calcifediol timp de doi ani, s-a oprit la cererea sa și a experimentat o scădere a hemoglobinei, care s-a îmbunătățit apoi după reluarea calcifediolului. În grupul cu calcitriol, 10 au fost respondenți (doi cu răspuns major) și patru au fost nonresponsori. Nu a fost observată nicio corelație între nivelurile inițiale ale metaboliților vitaminei D și prezența răspunsului. Nu s-a observat hipercalcemie.

În 1993, Yoshida și colegii au publicat un studiu clinic randomizat multicentric al alfacalcidolului (1 alfa hidroxivitamina D3) menit să evalueze efectul terapeutic al alfacalcidolului la pacienții cu SMD. Douăzeci și trei de pacienți evaluabili au fost randomizați pentru a primi fie o singură doză orală zilnică de 6 micrograme de alfacalcidol, fie îngrijire de susținere ca martor. Tratamentul a fost continuat, ori de câte ori a fost posibil, pe o perioadă de 6 luni. Răspunsul a fost evaluat prin hemoleucogramă săptămânală, curs clinic și examinări repetate ale măduvei. Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupul de alfacalcidol și cel de control [ 11]. Trei dintre cei 13 pacienți din grupul cu alfacalcidol și doi dintre cei 10 pacienți din grupul de control au prezentat progresie a bolii. Un pacient cu anemie refractară a arătat un răspuns favorabil la alfacalcidol în toate cele trei linii de celule hematopoietice; răspunsul, totuși, nu a fost menținut și întreruperea medicamentului a dus la o agravare a pancitopeniei, care a fost refractară la un al doilea curs de terapie cu alfacalcidol. Hipercalcemia a fost efectul secundar toxic major al terapiei cu alfacalcidol. Acești autori au concluzionat că terapia cu un singur agent alfacalcidol nu dă un beneficiu clinic semnificativ la pacienții cu SMD. Cel mai recent, Juckett și colegii de la Universitatea din Wisconsin au publicat un studiu clinic de fază II cu doxercalciferol, un analog al vitaminei D2, la 15 pacienți cu SMD [ 12 ].]. Pacienții au fost tratați utilizând doxercalciferol 12,5 micrograme pe gură pe zi, timp de 12 săptămâni. Nouă din 15 pacienți au finalizat cursul prescris, iar dintre aceștia șase aveau boala stabilă. Niciun pacient nu a avut un răspuns clinic favorabil pe baza criteriilor Grupului Internațional de Lucru și opt pacienți au prezentat boală progresivă în timpul tratamentului. De interes, totuși, doi pacienți cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) au avut o creștere marcată a monocitelor documentată în timpul studiului, iar un pacient a prezentat hipercalcemie. Acești autori au concluzionat că un curs de terapie de douăsprezece săptămâni folosind doxercalciferol cu ​​un singur agent are o activitate foarte limitată la pacienții cu SMD.

Mergi la:

3. Rapoarte clinice ale VDD combinate cu alți agenți

Mai multe grupuri au raportat utilizarea clinică a VDD în combinație cu alți agenți meniți să forțeze diferențierea celulelor progenitoare mieloide patologice, în câteva serii fără includerea agenților antineoplazici citotoxici clasici. Cel mai frecvent, un VDD a fost combinat cu un retinoid, cu sau fără, un al treilea agent sau chiar un al patrulea agent. În 1991, Blazsek și colegii din Franța au raportat experiența lor în tratarea a doi pacienți; un pacient a avut APL în recidivă și a răspuns la acidul all-trans-retinoic cu un singur agent (o observație relativ nouă la momentul scrierii respective). Cu toate acestea, al doilea pacient pe care l-au descris în acel raport a avut un diagnostic de SMD și a experimentat un răspuns hematologic susținut la tratamentul folosind combinația de prednison cu 1 alfa,25-dihidroxivitamina D3 (1 alfa,25D3), precum și 13-acid cis -retinoic13 ]. În această lucrare, 1 alfa,25D3 a fost administrat în doză de 0,25 micrograme pe cale orală de trei ori pe zi timp de 30 de zile, în combinație cu prednison 40 mg pe zi în primele 15 zile și acid cis -retinoic 20 mg pe gură zilnic pentru 30 de zile. Acest pacient a continuat vitamina D pentru o perioadă de 8 luni și acidul retinoic pentru un total de doi ani și jumătate, aparent cu un răspuns susținut.

În 2007, grupul finlandez de leucemie a raportat rezultatele unui studiu clinic de fază II al combinației de acid valproic împreună cu acid 13 – cis -retinoic și 1,25-dihidroxivitamina D3 în tratamentul SMD, inclusiv mai multe cazuri de leucemie mielomonocitară cronică și mai multe cazuri de anemie refractară cu exces de blaşti-2 (RAEB-2). Acidul valproic, un medicament anti-convulsii, are efecte pleotrope, inclusiv inhibarea glicoproteinei P; cu toate acestea, a fost ales în acest caz din cauza observației că acidul valproic poate inhiba activitatea histon deacetilazei. Acidul valproic oral a fost titrat pentru a atinge concentrații serice între 500 și 700 micromolari și 13- cis .-acidul retinoic a fost administrat în doză de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi. VDD utilizat în acest studiu a fost Etalpha la o doză de 13 micrograme pe gură pe zi. Nu au fost observate episoade de hipercalcemie, deși majoritatea pacienților au prezentat hipertrigliceridemie asociată cu utilizarea acidului 13 – cis -retinoic. Trei dintre cei nouăsprezece pacienți au prezentat o oarecare îmbunătățire hematologică – o creștere a hemoglobinei și a numărului de neutrofile la un pacient cu leucemie mielomonocitară cronică, o îmbunătățire a numărului de trombocite la un pacient cu RAEB-2 și o îmbunătățire a nivelului de hemoglobină la un pacient cu citopenie refractară. cu displazie multilinie14 ].

Un număr de grupuri au încercat să combine vitamina D sau analogii săi cu chimioterapie antineoplazică convențională cu doze mici, într-un efort de a îmbunătăți analizele de sânge la pacienții cu LMA, MDS sau ambele. Cel mai frecvent, Citarabina a fost utilizată în combinație cu un VDD, uneori cu agenți suplimentari adăugați la regim. În 1988, Hellström și colegii din Suedia au raportat o serie de 62 de pacienți evaluabili, fie cu SMD, fie cu LMA, care au fost tratați cu diferite combinații de citarabină în doză mică, alfa-interferon (IFN), 1 alfa-hidroxivitamina D3 (vit D3) și acid retinoic. . Citarabina a fost administrată inițial la 15 mg/metru pătrat de suprafață corporală pe zi, subcutanat, iar interferonul a fost administrat inițial la 3 milioane de unități subcutanat zilnic. 1 alfa-hidroxivitamina D3 a fost administrată la 1 microgram pe zi pe cale orală în două prize, a crescut până când a fost observată o ușoară hipercalcemie, doza fiind apoi ajustată pentru a menține un calciu seric sub 2,90 milimoli/litru. Rata generală de răspuns a fost de 44%. Dintre aceștia, 50% au răspuns favorabil la combinația de IFN, vitamina D3 și acid retinoic, o combinație pe care au numit-o IDR. Acest lucru a fost considerat de către autori a fi comparabil cu rata de răspuns de 43% pentru Citarabină în doză mică în monoterapie [15 ].

Același grup a efectuat apoi un studiu clinic prospectiv, randomizat de fază III, în care 63 de pacienți evaluabili cu sindroame mielodisplazice și 15 cu leucemie mieloidă acută au fost randomizați între Citarabină în doză mică (brațul A) ca agent unic și Citarabină în doză mică în combinație cu acid 13- cis -retinoic (13-CRA) și 1 alfa-hidroxi-vitamina D3 (1 alfa D3) (brațul B). Dozele acestor agenți au fost aceleași cu cele utilizate în raportul lor anterior descris mai sus ([ 15 ], op cit). Autorii au afirmat că 69 de pacienți au fost evaluabili și dintre aceștia 18 (26,1%) au răspuns la terapie [ 16 ].]. Adăugarea de 13-CRA și 1 alfa D3 nu a avut nicio influență favorabilă semnificativă asupra supraviețuirii pacienților, ratelor de remisiune și nici duratei remisiilor. 12/27 de pacienți (44%) din brațul A și 6/29 de pacienți (20%) din brațul B au progresat de la SMD la AML pe parcursul studiului ( P = 0,0527). Brațul B a dat semnificativ mai multe efecte secundare decât brațul A ( P = 0,005). Autorii au concluzionat că un efect terapeutic clar al adăugării de 13-CRA și 1 alfa D3 la Citarabine pe MDS nu a fost susținut de acest studiu. Cu toate acestea, ei au declarat, de asemenea, interpretarea lor că un efect inhibitor asupra dezvoltării AML – adică progresia de la MDS la AML – în unele subgrupuri de MDS nu poate fi exclus de datele lor [ 16 ].

De Rosa și colegii din Italia au raportat, în 1992, experiența lor în tratarea a patruzeci și patru de pacienți cu sindroame mielodisplazice primare cu risc ridicat. Această cohortă a fost tratată cu o combinație de Citarabină în doză mică, acid retinoic și vitamina D3 [ 17 ]. Subtipurile morfologice, folosind schema de clasificare FAB, au fost anemia refractară cu exces de blaști (RAEB) în 16, RAEB în transformare (RAEB-T) în 20 și leucemia mielomonocitară cronică (CMML) la opt pacienți. În această serie, Citarabina a fost administrată în doză de 10 mg pe metru pătrat de suprafață corporală de două ori pe zi timp de 15 zile consecutive. Cele 13- cis-acidul retinoic a fost administrat în doză de 20 mg pe metru pătrat de suprafață corporală timp de 21 de zile pe cale orală, iar vitamina D3 a fost administrată la 0,75 micrograme pe zi în trei prize divizate de 0,25 micrograme per doză orală, tot timp de 21 de zile. Ciclurile au fost repetate la fiecare patru până la șase săptămâni. Terapia a fost continuată la respondenți până la recidivă sau deces. Rezultatele au fost comparate cu cele ale unui grup de control potrivit de 44 de pacienți cărora li s-a acordat numai îngrijire de susținere. În grupul tratat, rata globală de răspuns a fost de 50% (75% în RAEB, 50% în RAEB-T și 0% în CMML) și supraviețuirea a fost semnificativ mai bună în grupul de control ( P < 0,025). Compararea separată a fiecărui subgrup FAB a sugerat că tratamentul a prelungit supraviețuirea în subgrupul RAEB-T ( P< 0,002), dar nu și celelalte două grupuri. Durata mediană a răspunsului a fost de 15 luni, iar supraviețuirea la respondenți a fost statistic mai bună decât la cei care nu au răspuns ( P < 0,0001). Mielosupresia a fost cel mai important efect secundar; cu toate acestea, nu au fost observate decese legate de tratament. Acești autori au concluzionat că această abordare a fost utilă pentru tratamentul pacienților cu mielodisplazie cu risc ridicat.

Câțiva ani mai târziu, Ferrero și colegii din Italia și-au descris rezultatele în tratarea a 53 de pacienți cu SMD cu o combinație de acid cis -retinoic (cRA, 20 până la 40 mg/zi) și 1,25 alfa (OH)2 colecalciferol [(OH)2D3 , 1–1,5 micrograme/zi] cu sau fără 6-tioguanină intermitentă (30 mg/m 2/zi). 6-tioguanina a fost administrată numai la pacienții cu un număr de blasturi de măduvă osoasă mai mare sau egal cu 5%. Autorii au raportat că tratamentul a fost bine tolerat, fără toxicitate majoră. Printre 25 de pacienți cu blasturi de măduvă osoasă mai puțin de 5%, au observat un răspuns complet, opt răspunsuri parțiale și patru răspunsuri minore (rata generală de răspuns 52%) cu o durată medie a răspunsului de 8 luni (2 ± 24). Supraviețuirea mediană, care nu s-a corelat cu răspunsul, a fost proiectată de autori, la momentul publicării, să fie de 76 de luni în total [ 18 ].]. Treizeci și unu de pacienți cu exces de blasturi BM (> sau = 5%), inclusiv trei din grupul anterior care au progresat la anemie refractară cu exces de blaști (RAEB), au fost tratați cu protocolul cu trei medicamente. S-a obținut un răspuns complet, 12 parțial și șase minore (rata de răspuns 61%) cu o durată medie a răspunsului de 6 luni (2-29+). O diferență semnificativă în supraviețuire ( P < 0,005) a fost observată între cei 19 respondenți (mediana 25 luni) și cei 12 nonrespondenți (mediana 9 luni). O reducere a nevoii de transfuzie a fost observată la 41% dintre pacienții dependenți de transfuzii cu exces de blasturi și la 53% dintre cei fără exces de blasturi. Prin urmare, acești autori au concluzionat că terapia de diferențiere combinată pare mai eficientă decât tratamentele cu un singur agent.

Același grup și-a raportat ulterior experiența în tratarea a 26 de pacienți cu un diagnostic de LMA, precum și a 4 pacienți cu SMD neeligibili pentru chimioterapie standard. Regimul utilizat a fost o combinație de 13- cis-acid retinoic la 20 până la 40 mg pe gură pe zi, împreună cu dihidroxi-vitamina D3 (Rocaltrol) 1 microgram pe gură pe zi, împreună cu 6-tioguanină 40 mg pe gură pe zi și Citarabină 8 mg pe metru pătrat de suprafață corporală de două ori pe săptămână prin injectare subcutanată. Citarabina a fost administrată în primele două până la trei săptămâni de tratament. Vârsta medie a acestui grup de pacienți a fost de 72,5 ani și au fost considerați neeligibili pentru chimioterapie standard. Rata de răspuns a fost de 50%, cu 27% remisie completă. Supraviețuirea mediană a întregului grup și a respondenților a fost de 7,5 (1-47+) și, respectiv, 16,5 luni (3,5-47+), [ 19 ].

Într-o abordare oarecum similară, Slapek și colegii de la Centrul Medical al Universității Tufts și-au publicat experiența în tratarea unei serii de douăzeci și nouă de pacienți, cu vârste cuprinse între 62 și 82 de ani, toți cu un diagnostic de LMA, tratați folosind un curs de 21 de zile. de perfuzie continuă Citarabină la 20 mg pe metru pătrat de suprafață corporală pe zi, împreună cu 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) în doză de 0,25 micrograme pe cale orală de două ori pe zi. Calcitriolul a fost continuat până la progresia bolii sau până când pacientul a ieșit din studiu. Hydrea a fost administrată zilnic, de asemenea, pe cale orală, în doză de 500 mg, a fost începută cu o zi înainte de inițierea perfuziei cu Citarabină și a continuat și timp de 21 de zile. Zece pacienți au avut un sindrom mielodisplazic antecedent. Calcitriol a fost continuat ca singura terapie postremisie.20 ]. Au fost trei decese timpurii. Durata medie a remisiunii a fost de 9,8 luni. Supraviețuirea mediană globală a fost de 12 luni pentru toți pacienții și de 14 luni pentru pacienții care au răspuns. Toți pacienții care au răspuns au avut hipoplazie marcată a măduvei osoase. Douăzeci de pacienți au primit o parte sau toată chimioterapia lor ca pacienți ambulatori. Acești autori au concluzionat că acest regim a avut o toxicitate acceptabilă și poate duce la remisii prelungite la pacienții vârstnici, cu risc ridicat, cu LMA.

Pe baza lucrărilor descrise mai sus, Ferrero și colegii din Europa au raportat recent despre utilizarea eritropoietinei umane recombinate în combinație cu regimul investigat anterior de acid 13 – cis -retinoic și dihidroxi-vitamina D3 în gestionarea anemiei la pacienții cu SMD. Ei au tratat 63 de pacienți cu SMD (excluzând anemie refractară cu exces de blaști, tip 2 (RAEB2)) cu combinația de acid 13 – cis -retinoic și dihidroxi-vitamina D3 cu sau fără adăugarea suplimentară de 6-tioguanină. Majoritatea pacienților au fost clasificați ca citopenie refractară cu displazie multilinie și RAEB1, în schema de clasificare OMS, cu scor intermediar 1 International Prognostic Scoring System (IPSS) [ 21 ]]. Toți pacienții aveau, la momentul inițial, o hemoglobină <9,5 gm/dL, iar 70% au necesitat transfuzii regulate de eritrocite înainte de a începe această terapie. Schema de dozare a tratamentului a inclus 13 cis-acid retinoic la 20 mg/zi pe cale orala, si 1,25 di(OH) vitamina D3 la 1 microgram/zi pe cale orala. Unsprezece dintre cei 16 pacienți cu RAEB1 au primit, de asemenea, intermitent, în doză mică de 6-tioguanină (40 mg/zi timp de 21 de zile la fiecare 5 săptămâni). rHuEPO (alfa epoetină în majoritate, beta epoetină la o minoritate de pacienți) a fost adăugată la diferite doze și programe, conform practicilor diferitelor instituții participante și diferitelor perioade de timp de tratament. Până în 2002, au fost disponibile doar 10.000 de unități de formulă, iar pacienții au primit doze săptămânale variind de la 10.000 de unități subcutanat de trei ori pe săptămână până la 10.000 de unități subcutanat zilnic. Din 2002 încoace, au devenit disponibile formulări de 40.000 de unități de alfa eritropoetină, iar dozele au variat de la 40.000 de unități/săptămână la 40.000 U la fiecare 3 până la 4 zile. Doza medie săptămânală totală a fost de 60.000 de unități pe săptămână (interval: 30.000–80.000 de unități/săptămână). Toți pacienții au fost tratați cel puțin 6 luni, iar în caz de răspuns, până la progresia bolii sau deces. Tratamentul a început în decurs de 12 luni de la diagnostic la 52 de pacienți și între 15 și 48 de luni (mediană: 21) de la diagnostic la 11 pacienți a fost bine tolerat, iar rata de răspuns eritroidian conform noilor criterii ale Grupului de Lucru Internațional.23 ] a fost de 60%:50% în RAEB1 și 64% la pacienții non-RAEB. Doza săptămânală de eritropoietină umană recombinată administrată a variat de la 30.000 de unități pe săptămână până la 80.000 de unități pe săptămână. Durata mediană a răspunsului a fost de 16 luni, iar supraviețuirea mediană a atins 14 luni pentru RAEB1 și 55 luni pentru pacienții non-RAEB, cu o diferență semnificativă în acest din urmă între respondenți și nonrespondenti (mediana 82 luni versus 44 luni; P = 0,036). Niciun pacient nu a prezentat hipercalcemie semnificativă clinic.

Într-o abordare recentă nouă, Akiyama și colegii din Japonia au raportat recent rezultatele unui studiu de fază II privind combinația fie a vitaminei K în monoterapie, fie a vitaminei K în combinație cu 1-alfa hidroxi-vitamina D3 pentru tratamentul pacienților cu nivel scăzut de sau intermediar-1 riscuri MDS. Un total de 24 de pacienți au fost înrolați în acest studiu în total [ 22]. Rata globală de răspuns la monoterapia cu vitamina K (45 mg/zi) după 16 săptămâni a fost de 13% (5/38), incluzând 4 cazuri cu ameliorare atât a anemiei, cât și a trombocitopeniei și ameliorarea într-un caz cu trombocitopenie. Apoi au înrolat și evaluat 20 din 33 de persoane care nu au răspuns la monoterapia cu vitamina K pentru terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3 (0,75 microg/zi). Rata globală de răspuns la 16 săptămâni după inițierea vitaminei K plus vitamina D3 a fost de 30% (6/20). Îmbunătățirea hematologică pentru hemoglobină (Hb) a fost observată la 6 din 11 pacienți (55%) și îmbunătățirea hematologică pentru trombocitopenie la 3 din 11 pacienți (27%), respectiv. Nu s-a observat nicio îmbunătățire hematologică pentru neutropenie în monoterapia cu vitamina K și nici ca răspuns la terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3. Datele au sugerat că Sistemul Internațional de Scoring Prognostic pentru scorurile MDS și numărul absolut de neutrofile au corelat pozitiv cu răspunsul favorabil, iar nivelurile de hemoglobină au corelat invers cu răspunsul la terapia combinată cu vitamina K și vitamina D3. Acești autori au concluzionat că terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3 pare a fi o abordare promițătoare de tratament pentru îmbunătățirea anemiei și trombocitopeniei la pacienții cu SMD cu SMD scăzut/intermediar-1.

4. Discutie

O însumare a numărului de pacienți tratați în rapoartele citate mai sus documentează că peste 85 de pacienți cu un diagnostic de LMA și un total de peste 350 de pacienți cu diagnostic de SMD au fost tratați folosind un derivat de vitamina D fie singur, sau în combinație cu agenți suplimentari — după cum este evident dintabelul 1. În rândul acestei populații, ratele de răspuns au fost foarte variabile, iar acest lucru poate fi atribuit mai multor factori. AML este o boală eterogenă, cu diferențe dramatice în subtipurile biologice, atât în ​​ceea ce privește evenimentele mutaționale care conduc boala, cât și prognosticul bolii bazat pe citogenetică, caracteristici moleculare și paradigma de tratament utilizată. La un capăt al spectrului, AML cu mutații ale factorului de legare de bază au, în general, un prognostic foarte favorabil atunci când sunt tratate utilizând Citarabină în doze mari ca parte a terapiei; la celălalt capăt al spectrului, AML cu mutații ale genei MLL-1 au, în general, un prognostic abisal în absența transplantului hematopoietic alogen. Multe dintre rapoartele analizate aici au fost publicate înainte de recunoașterea de la sfârșitul anilor 1990”. s ale mutațiilor factorului de legare la nucleu și implicațiile lor de prognostic și tratament; acest lucru este în mod similar și pentru impactul genei MLL-1, pentru a identifica doar două dintre multele observații importante privind AML. Eterogenitatea MDS este chiar mai mare în ceea ce privește caracteristicile biologice, istoria naturală a bolii și prognosticul, în comparație cu AML. Modul în care eterogenitatea biologică a acestor boli are impact asupra răspunsului clinic al unui pacient individual nu a fost investigat până în prezent, dar este foarte probabil ca evenimentele moleculare adverse să joace un rol în lipsa relativă de răspuns a bolii unor pacienți la terapia cu vitamina D. Este clar că unii pacienți descriși în rapoartele de tratament clinic de mai sus au beneficiat de vitamina D, sau terapie analogă a vitaminei D; in orice caz,A priori , ne-am putea aștepta ca pacienții cu SMD de grad scăzut (scor IPSS scăzut) să aibă mai multe șanse de a beneficia de terapia cu vitamina D decât pacienții cu SMD cu risc mai mare; cu toate acestea, în raportul lui De Rosa și al colegilor ([ 17], op cit), nu a fost cazul, iar pacienții cu RAEB-T au părut mai susceptibili de a beneficia de terapia cu vitamina D, în comparație cu martorii istorici. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost testat oficial până în prezent într-un studiu clinic prospectiv, randomizat, cu controale pe deplin potrivite. Singurul studiu clinic prospectiv, randomizat, rezumat mai sus, a fost un studiu mic, care nu este capabil să detecteze un impact modest al vitaminei D și pacienți randomizati între Citarabină în doză mică (brațul A) ca agent unic și Citarabină în doză mică în combinație cu Acid 13-cis-retinoic (13-CRA) și 1 alfa-hidroxi-vitamina D3 ([ 16 ], op cit). În consecință, efectele, dacă există, ale agentului de vitamina D ar fi fost ascunse de utilizarea 13-CRA chiar dacă numărul de pacienți ar fi fost mai mare.

tabelul 1

Rapoarte clinice ale vitaminei D în tratamentul pacienților cu LMA și SMD.

Derivat de vitamina DSchema de dozeDurata terapieiAgenți concurențiTulburare tratatăNumăr tratatRaspunsPrimul autorReferinţă
1 alfa(OH) vitamina D34,5 până la 15 micrograme/zi4 săptămâniAgent unicAML2Scăderea tranzitorie a exploziilor medulareIrino4 ]
MDS1Scăderea tranzitorie a exploziilor medulare
Alfacalcidol0,25 până la 10 micrograme/zi≥4 săptămâniAgent unicAML21 răspuns minorTakahashi5 ]
MDS113 răspunsuri parțiale și 1 minor
1 alfa(OH) vitamina D31 microgram/zi>4 săptămâniAgent unicAML11 răspuns majorNakayama7 ]
1,25(OH) 2 vitamina D32 micrograme/zi12 săptămâniAgent unicMDS188 răspunsuri tranzitorii, parțialeKoeffler6 ]
1 hidroxi vitamina D34 până la 6 micrograme/zi17 luniAgent unicMDS15PFS îmbunătățit în comparație cu controlulMotomura8 ]
Calcifediol266 microgram 3 days/weekUp to 2 yearsSingle agentMDS51 major responseMellibovsky[9]
Calcitriol0.25 to 0.75 microgram/dayUp to 2 yearsSingle agentMDS1410 responders, 2 majorMellibovsky[9]
Alfacalcidiol6 microgram/day6 monthsSingle agentMDS131 transient responseYoshida[11]
Doxercalciferol12.5 microgram/day12 weeksSingle agentMDS15No formal responsePetrich[12]
1,25(OH)2 vitamin D30.75 microgram/day12 weeksPrednisone + 13 cis-Retinoic AcidMDS11 major responseBlazsek[13]
1,25(OH)2 vitamin D313 microgram/day16 weeksValproic acidMDS193 major responseSiitonen[14]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± IFN ± RetinoidsAML155 responses (including stable disease)Hellström[15]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± IFN ± RetinoidsMDS4722 responses (including stable disease)Hellström[15]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± 13 cis-Retinoic AcidMDS6913 responsesHellström[16]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± 13 cis-Retinoic AcidAML155 responsesHellström[16]
1,25(OH)2 vitamin D30.75 microgram/dayVariableCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidMDS4422 responsesDe Rosa[17]
1,25(OH)2 vitamin D31 to 1.5 microgram/dayUntil progression13 cis-Retinoic Acid + 6TGMDS3119 responses (patients with >5% blasts)Ferrero[18]
Dihydroxy-vitamin D31 microgram/dayUntil progressionCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidAML2615 responses among all treatedFerrero[19]
Dihydroxy-vitamin D31 microgram/dayUntil progressionCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidMDS415 responses among all treatedFerrero[19]
1,25(OH)2 vitamin D30.5 microgram/dayUntil progressionCytarabineAML2923Slapak[20]
1,25 di(OH) vitamin D31 microgram/day>6 months13-cis retinoic acid, 6TG, EpoMDS6338Ferrero[21]
1-alpha hydroxy-vitamin
D3
0.75 microgram/day16 weeksVitamin KMDS206Akiyama22 ]

Deschide într-o fereastră separată

O altă problemă în determinarea eficacității unui VDD în tratamentul AML și MDS este eterogenitatea agentului de vitamina D ales, care a variat de la un raport la altul, precum și variațiile dozei și ale programului de dozare. Eterogenitatea în alegerea agentului de vitamina D și a programului de dozare face extrem de dificilă agregarea datelor din studiile disparate. Pentru a obține o perspectivă mai semnificativă asupra rolului potențial al VDD în tratamentul AML și MDS, un VDD optim, precum și un regim de dozare optim, vor trebui, în mod ideal, să fie definite în studiile formale de fază I și de fază II, apoi supus testării într-un studiu clinic mare, randomizat de fază III. In vitro, concentraţiile de vitamina D care induc diferenţierea sunt de obicei în intervalul 1 nanomolar 1,25(OH)2 vitamina D3 [ 24 ]; cu toate acestea, VDD convențională administrată într-o doză care ar atinge un astfel de nivel în sânge prezintă un risc semnificativ de a induce hipercalcemie semnificativă clinic. Au fost dezvoltați agenți VDD noncalcemici [ 25 ], dar până în prezent nu au fost testați la pacienții cu SMD sau LMA.

Mergi la:

5. Rezumat

Există date preclinice extinse care stabilesc capacitatea vitaminei D și a analogilor săi de a induce celulele hematopoietice mieloide imature să se diferențieze terminal în celule monocitare mature, moment în care aceste celule nu mai sunt capabile să prolifereze. Cu toate acestea, în cele 19 rapoarte rezumate în această lucrare, doar o minoritate de pacienți au prezentat fie o îmbunătățire tranzitorie, fie o îmbunătățire persistentă a hemogramelor ca răspuns la terapia bazată pe VDD. Observația că un număr semnificativ de pacienți a experimentat un anumit grad de răspuns obiectiv și favorabil demonstrează potențialul de utilizare clinică a VDD ca terapie de diferențiere în managementul SMD și LMA. Cu toate acestea, rămân de făcut progrese substanțiale înainte ca această abordare să poată fi inclusă în armamentul formal de tratamente pentru SMD și AML.

Mergi la:

Referințe

1. 

Medeiros BC, Othus M, Fang M, Roulston D, Appelbaum FR. Impactul prognostic al cariotipului monozomal la leucemia mieloidă acută adulților tineri și a vârstnicilor: experiența Southwest Oncology Group (SWOG). Sânge . 2010; 116 (13):2224–2228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Miyaura C, Abe E, Kuribayashi T. 1α , 25-dihidroxivitamina D3 induce diferențierea celulelor leucemiei mieloide umane. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică . 1981; 102 (3):937–943. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Kim M, Mirandola L, Pandey A, et al. Aplicarea vitaminei D și a derivaților în afecțiunile hematologice maligne. Scrisori pentru cancer . 2012; 319 (1):8–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Irino S, Taoka T. Tratamentul sindromului mielodisplazic și leucemiei mieloide acute cu Vit. D3 [1 α (OH)D3] Jurnal japonez de cancer și chimioterapie . 1988; 15 (4):1183–1190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Takahashi T, Ichiba S, Okuno Y, et al. Eficacitatea terapeutică a vitaminei D3 la pacienții cu sindroame mielodisplazice, leucemii și tulburări mieloproliferative. Jurnalul Japonez de Hematologie Clinică . 1989; 30 (1):1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Koeffler HP, Hirji K, Itri L. 1,25-Dihidroxivitamina D3: efecte in vivo și in vitro asupra celulelor preleucemice și leucemice umane. Rapoarte privind tratamentul cancerului . 1985; 69 (12):1399–1407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Nakayama S, Ishikawa T, Yabe H, Nagai K, Kasakura S, Uchino H. Tratamentul de succes al unui pacient cu leucemie mieloidă acută cu 1 α (OH) D3. Acta Haematologica Japonica . 1988; 51 (6):1026–1030. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Motomura S, Kanamori H, Maruta A, Kodama F, Ohkubo T. Efectul 1-hidroxivitaminei D3 pentru prelungirea supraviețuirii fără transformare leucemică în sindroamele mielodisplazice. Jurnalul American de Hematologie . 1991; 38 (1):67–68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Mellibovsky L, Díez A, Pérez-Vila E, et al. Tratamentul cu vitamina D în sindroamele mielodisplazice. Jurnalul Britanic de Hematologie . 1998; 100 (3):516–520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Mufti GJ, Stevens JR, Oscier DG. Sindroame mielodisplazice: un sistem de scor cu semnificație prognostică. Jurnalul Britanic de Hematologie . 1985; 59 (3):425–433. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Yoshida Y, Oguma S, Uchino H, Maekawa T, Nomura T. Un studiu randomizat al alfacalcidolului în anemiile mielodisplazice refractare. Un studiu cooperativ japonez. Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacologie Clinică . 1993; 13 (1):21–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Petrich A, Kahl B, Bailey H, Kim K, Turman N, Juckett M. Studiul de fază II al doxercalciferolului pentru tratamentul sindromului mielodisplazic. Leucemie și limfom . 2008; 49 (1):57–61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Blazsek I, Farabos C, Musset M, et al. Acid retinoic în terapia de diferențiere mono- sau combinată a mielodisplaziei și leucemiei promielocitare acute. Biomedicina si Farmacoterapia . 1991; 45 (4-5):169–177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Siitonen T, Timonen T, Juvonen E, et al. Acidul valproic combinat cu acid retinoic 13-cis și 1,25-dihidroxivitamina D3 în tratamentul pacienților cu sindroame mielodisplazice. Hematologica . 2007; 92 (8):1119–1122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Hellström E, Robèrt KH, Gahrton G, et al. Efectele terapeutice ale citozinei arabinozide în doză mică, alfa-interferonului, 1 α – hidroxivitamina D3 și acidului retinoic în leucemia acută și sindroamele mielodisplazice. Jurnalul European de Hematologie . 1988; 40 (5):449–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Hellström E, Robèrt KH, Samuelsson J, et al. Tratamentul sindroamelor mielodisplazice cu acid retinoic și 1 α -hidroxi-vitamina D3 în combinație cu ara-C în doză mică nu este superior ara-C singur. Rezultatele unui studiu randomizat. Jurnalul European de Hematologie . 1990; 45 (5):255–261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

De Rosa L, Montuoro A, De Laurenzi A. Terapia sindroamelor mielodisplazice cu „risc ridicat” cu o asociere de Ara-C în doză mică, acid retinoic și 1,25-dihidroxivitamina D3. Biomedicina si Farmacoterapia . 1992; 46 (5-7):211–217. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Ferrero D, Bruno B, Pregno P, et al. Terapia de diferențiere combinată pentru sindroamele mielodisplazice: un studiu de fază II. Cercetarea Leucemiei . 1996; 20 (10):867–876. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Ferrero D, Campa E, Dellacasa C, Campana S, Foli C, Boccadoro M. Agenți de diferențiere + chimioterapie în doză mică în managementul pacienților cu prognostic vechi/slab cu leucemie mieloidă acută sau sindrom mielodisplazic. Hematologica . 2004; 89 (5):619–620. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Slapak CA, Desforges JF, Fogaren T, Miller KB. Tratamentul leucemiei mieloide acute la vârstnici cu citarabină în doză mică, hidroxiuree și calcitriol. Jurnalul American de Hematologie . 1992; 41 (3):178–183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Ferrero D, Darbesio A, Giai V, et al. Eficacitatea unei combinații de eritropoietină recombinată umană + acid 13-cis-retinoic și vitamina D3 dihidroxilată pentru a îmbunătăți anemia moderată până la severă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut/intermediar. Jurnalul Britanic de Hematologie . 2009; 144 (3):342–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Akiyama N, Miyazawa K, Kanda Y, et al. Studiu multicentric de fază II de monoterapie cu vitamina K 2 și terapie combinată cu vitamina K plus 1 α – hidroxivitamina D 3 pentru sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut. Cercetarea Leucemiei . 2010; 34 (9):1151–1157. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Aplicarea clinică și propunerea de modificare a criteriilor de răspuns ale Grupului Internațional de Lucru (IWG) în mielodisplazie. Sânge . 2006; 108 (2):419–425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Studzinski GP, Wang X, Ji Y, et al. Motivul pentru deltanoizi în terapia leucemiei mieloide: rolul căii KSR-MAPK-C/EBP. Jurnalul de Biochimie a Steroizilor și Biologie Moleculară . 2005; 97 (1-2):47–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Wieder R, Novick SC, Hollis BW, et al. Farmacocinetica și siguranța ILX23-7553, un analog non-calcemic-vitamina D 3, într-un studiu de fază I la pacienți cu afecțiuni maligne avansate. Investigații noi medicamente . 2003; 21 (4):445–452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Cercetarea și Tratamentul Leucemiei sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Hindawi Limited

Adăugarea factorilor de dietă și stil de viață la modelele de predicție a recidivei și a mortalității pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul III

Într-un studiu raportat în Journal of Clinical Oncology , Cheng și colab. au descoperit că adăugarea factorilor de dietă și stil de viață raportați de pacient la modelele de predicție bazate pe caracteristicile clinice și patologice a îmbunătățit predicțiile privind recurența bolii și mortalitatea în rândul pacienților cu cancer de colon în stadiul III.

Detalii de studiu

Studiul a implicat dezvoltarea de modele predictive pentru supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală prin adăugarea a nouă factori auto-raportați de dietă și stil de viață la modele predictive bazate pe caracteristicile clinicopatologice pentru 1.024 de pacienți înscriși în studiul CALGB 89803/Alliance, care investiga chimioterapia adjuvantă în pacientii cu cancer de colon.

Caracteristicile dietei și stilului de viață au constat în: consumul de cafea, nuci, carne de pește (omega3), băuturi îndulcite cu zahăr, cereale rafinate și legume bogate în licopen; utilizarea aspirinei sau a inhibitorului COX-2; activitate fizica; nivelul vitaminei D; comportamentul de fumat; și indicele de masă corporală (IMC).

Descoperiri cheie

Dintre cei 1.024 de pacienți, 394 de evenimente de supraviețuire fără boală și 311 decese au avut loc după o urmărire mediană de 7,3 ani.

Încorporarea factorilor de dietă și stil de viață la caracteristicile clinicopatologice a îmbunătățit performanța modelelor de predicție ( P < 0,001 pentru ambele) pentru supraviețuirea fără boală de la un indice c de 0,64 (interval de încredere [IC] 95% = 0,62–0,67) la 0,69 (95% CI = 0,67–0,72) și pentru supraviețuirea globală de la un indice c de 0,67 (95% CI = 0,64–0,70) la 0,71 (95% CI = 0,69–0,75).

Au fost construite modele pentru a estima modificările supraviețuirii fără boală și ale supraviețuirii globale la pacienții cu caracteristici clinicopatologice cu risc bun, risc mediu și risc scăzut, prin încorporarea factorilor de dietă favorabilă și stil de viață:

  • Utilizarea aspirinei și a inhibitorilor COX-2
  • Activitate fizică ≥ 9 MET-ore/săptămână
  • Cafea ≥ 2 portii/zi
  • Nuci > 0 porții/săptămână
  • Carne peste > 1 portie/luna
  • Legume bogate in licopen ≥ 2 portii/saptamana
  • Băuturi îndulcite cu zahăr < 3 porții/săptămână
  • Cereale rafinate < 1 portie/zi
  • IMC < 30 kg/ m2 . 

Încorporarea acestor factori a modificat estimările de supraviețuire fără boală pe 5 ani de la 91,0% la 97,3% în categoriile cu risc bun, 69,1% la 97,5% în categoriile cu risc mediu și ATENTIE! de la 2,1% la 44,7% în categoriile cu risc slab. Pentru supraviețuirea globală de 5 ani, modificările estimate au fost de la 95,8% la 99,0%, 78,0% la 94,3% și, respectiv, 1,3% la 45,8%.  

Anchetatorii au concluzionat: „Factorii de dietă și stilul de viață informează în continuare modelele actuale de predicție a recidivei și a supraviețuirii pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul III”.

Charles S. Fuchs, MD, MPH , de la Genentech & Roche, San Francisco , este autorul corespondent al articolului Journal of Clinical Oncology .

Dezvăluire: Studiul a fost susținut de Institutul Național al Cancerului și de alții. Pentru dezvăluiri complete ale autorilor studiului, vizitați ascopubs.org .

https://ascopost.com/news/january-2022/addition-of-diet-and-lifestyle-factors-to-recurrence-and-mortality-prediction-models-for-patients-with-stage-iii-colon-cancer/

Rolul intervențiilor nutriționale în cancerul de prostată (review 2021)

Abstract

Rata mare de prevalență coroborată cu perioada lungă de latență a făcut cancerul de prostată (PCa) să fie un candidat atractiv și rezonabil pentru măsuri preventive. Până în prezent, au fost implementate și studiate mai multe intervenții dietetice și nutriționale cu scopul de a preveni dezvoltarea sau de a întârzia progresia PCa.

Restricția calorică însoțită de scăderea în greutate s-a dovedit a fi asociată cu o probabilitate scăzută de PCa agresiv. Suplimentele au jucat un rol major în intervențiile nutriționale. În timp ce genisteina și licopenul păreau promițătoare ca agenți preventivi, mineralele precum zincul și seleniul s-au dovedit a fi lipsite de efecte protectoare. Rolul vitaminelor a fost studiat pe larg, cu accent deosebit pe vitaminele cu proprietăți antioxidante.Datele referitoare la vitamina A și vitamina C au fost destul de controversate, iar efectele pozitive au fost de o amploare nesemnificativă. Vitamina E a fost asociată cu un risc scăzut de PCa la grupurile cu risc ridicat, cum ar fi fumătorii. Cu toate acestea, atunci când vine vorba de vitamina D, nivelurile serice ar putea afecta riscul de PCa. În timp ce deficiența acestei vitamine a fost asociată cu un risc crescut, nivelurile serice ridicate au impus riscul bolilor agresive. În ciuda efectelor aparent promițătoare ale măsurilor dietetice asupra PCa, nu s-ar putea face nicio recomandare fermă din cauza limitărilor studiilor și a dovezilor..

J Res Med Sci. 2021; 26: 29.Publicat online 2021 mai 27.

 doi:  10.4103 / jrms.JRMS_975_20 PMCID: PMC8305755 PMID: 34345240

Rolul intervențiilor nutriționale în cancerul de prostată: o revizuire

Mohammad Reza Nowroozi , Ehsan Ghaedi , 2, 3 Amir Behnamfar , Erfan Amini , Seyed Ali Momeni , Maryam Mahmoudi , Nima Rezaei , 4, 5, 6 Saied Bokaie , 7 și Laleh Sharifi 1, 5

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

INTRODUCERE

Există dovezi extinse legate de rolul diferiților nutrienți și diete în dezvoltarea cancerului de prostată (PCa). [ 1 , 2 ] De fapt, mai multe studii au arătat că o dietă sănătoasă poate preveni până la 40% din toate tipurile de cancer. [ 3 ] PCa este al doilea cel mai răspândit cancer la bărbați; impune o povară financiară copleșitoare asupra sistemelor medicale. Prin urmare, este justificat să depunem toate eforturile pentru a preveni dezvoltarea acesteia și a opri progresul acesteia. [ 4] Perioada lungă de latență dintre dovezile inițiale ale PCa și dezvoltarea bolii evidente ne oferă posibilitatea de a afecta evoluția bolii prin intervenții dietetice și nutriționale. În această revizuire, intenționăm să prezentăm intervențiile dietetice și nutriționale care au fost implementate cu scopul de a modifica riscul de dezvoltare și progresie a PCa.Mergi la:

RESTRICȚIA CALORIE ȘI PIERDEREA DE GREUTATE

Până în prezent, obezitatea a atins proporții epidemice în țările dezvoltate datorită disponibilității crescute a resurselor alimentare, pe lângă factorii ereditari, comportamentali și psihologici. Ca atare, numărul persoanelor supraponderale și obeze sa dublat la nivel mondial în ultimele două decenii. [ 5 ]

S-a constatat că obezitatea este asociată cu progresia și agresivitatea PCa. În plus, a fost corelată cu recurența biochimică crescută, rezultatul slab al tratamentelor nechirurgicale și cu o mortalitate mai mare specifică cancerului. [ 6 , 7 , 8 , 9 ] Prin urmare, pare rațional să presupunem că restricția calorică însoțită de pierderea în greutate poate reduce probabilitatea de formă agresivă de PCa. Restricția calorică încetinește progresia PCa la șoarecii TRAMP și prelungește supraviețuirea acesteia. [ 10 ] În plus, reducerea cu 30% a caloriilor la șoarecii transgenici Hi-Myc întârzie dezvoltarea PCa. [ 11]] Mai mult, s-a demonstrat că pierderea în greutate de peste 11 kilograme într-o perioadă de 10 ani a redus incidența PCa nemetastatică de stadiu final cu 45%. [ 12 ] Cu toate acestea, un regim de 6 luni cu conținut scăzut de carbohidrați la pacienții cu recurența biochimică nu a fost asociată cu îmbunătățirea timpului de dublare a PSA comparativ cu grupul de control. [ 13 ] Sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pierderii în greutate asupra progresiei PCa.Mergi la:

SUPLIMENTARE

Soia și produsele din soia

Studiile epidemiologice au sugerat că un consum mai mare de soia și produse din soia este asociat cu riscul redus de PCa. Studiul de sănătate adventist a arătat că participanții care au consumat lapte de soia de mai multe ori pe zi au avut un risc cu 70% mai mic de PCa (RR = 0,3). Concentrațiile mari de izoflavonoide din lichidul de prostată pot bloca proliferarea celulară și, de asemenea, scad subprodusele toxice ale oxidării prin activitatea sa antioxidantă. [ 14 ]

Genisteina este principala izoflavonă din produsele din soia. Efectul său asupra celulelor PCa a fost studiat pe scară largă. Un studiu efectuat pe animale a arătat că produsele dietetice din soia pot reduce creșterea carcinomului prostatic uman transplantabil la șoareci. [ 15 ] Deși există unele date în favoarea rolului preventiv al genisteinei, există o lipsă de dovezi legate de utilizarea sa ca agent de tratare în PCa. [ 16 ]

Un studiu randomizat controlat (ECA) a evaluat efectul unei combinații de vitamina E, seleniu și soia asupra progresiei de la neoplazia intraepitelială prostatică de înaltă calitate (HGPIN) la PCa. Raportul de pericol pentru această combinație pentru a preveni PCa a fost 1,03 (IC 95%, 0,67-1,60; P = 0,88). Prin urmare, autorii au crezut că acești agenți nu au nici un rol în prevenirea primară a PCa invazivă la bărbații cu HGPIN la biopsie. [ 17 ] Cu toate acestea, într-o revizuire sistematică și meta-analiză efectuată de Applegate și colab., A existat o semnificativă statistic asociere între consumul de soia și riscul scăzut de PCa. [ 18 ]

Licopen

Licopenul este un puternic antioxidant prezent în cea mai mare parte în roșii. Mai multe studii epidemiologice, experimentale și clinice din ultimul deceniu au raportat că consumul de roșii și produse din roșii este asociat cu un risc redus de PCa. Licopenul este responsabil pentru pigmentul roșu al roșiilor și al pepenelui. Există în țesuturile prostatei în cantități mari. [ 19 ] Un studiu de cohortă mare a raportat că consumul de două până la patru porții de roșii crude săptămânal este asociat cu o reducere cu 26% a riscului de PCa. Riscul este redus și mai mult (35%) prin creșterea numărului de porții la peste 10. Alte studii au raportat, de asemenea, o asociere inversă între nivelul seric de licopen și riscul de PCa la subiecții cu vârsta peste 65 de ani.20 ]

Într-un studiu, pacienții cu PCa au consumat paste pe bază de sos de roșii timp de 21 de zile înainte de prostatectomia radicală. Consumul de licopen a scăzut semnificativ nivelul antigenului prostatic specific (PSA) și leziunile ADN-ului oxidativ al leucocitelor.21 ] De asemenea, s-a demonstrat o scădere a riscului de PCa într-o meta-analiză mare (risc relativ [RR] = 0,78, interval de încredere 95% [ CI]: 0,66-0,92).22 ] S-a postulat că licopenul își poate exercita efectele de protecție prin salvarea 2-deoxi-guanozinei din speciile reactive de oxigen, scăderea proliferării celulare induse de factorul de creștere asemănător insulinei [ 23 , 24 , 25 ] și scăderea fosforilării carcinogene a genelor supresoare tumorale precum p53. [ 26] Mai mult, s-a observat că licopenul poate regla în jos metabolismul și semnalizarea androgenilor în PCa. [ 27 ]

Minerale

Seleniul joacă teoretic un rol în axa hipofizară-suprarenală-gonadală și un studiu clinic a arătat că poate exercita un efect protector împotriva dezvoltării PCa.28 ] Mai mult, un alt RCT a arătat că aportul de 200 μg de drojdie selenizată a fost asociat cu 49 Reducere% a riscului de PCa, în special la nivelurile inițiale scăzute de seleniu seric și vârsta mai mică de 65 de ani cu un PSA <4 ng / ml.29] Cu toate acestea, efectele protectoare ale seleniului au fost contravenite de viitoarele studii. Conform studiului Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), nici seleniul sau vitamina E singure, nici combinația lor nu au scăzut riscul de PCa. De fapt, suplimentarea cu seleniu a fost asociată cu o creștere a riscului de PCa. Pe baza acestui studiu bine realizat, autorii au recomandat împotriva utilizării acestor suplimente ca agenți preventivi. [ 30 , 31 ] Mai târziu, o analiză de randomizare mendeliană a confirmat constatările SELECT și a arătat că nu numai seleniul nu a avut niciun efect asupra prevenirii PCa, ci a fost asociat și cu PCa avansat.32 ]

S-a raportat că zincul cu caracteristicile sale antioxidante este prezent în cantități mari în țesutul prostatei; studiile in vitro au arătat că inhibă creșterea celulelor PCa. [ 33 , 34 ] Într-un studiu, zincul din dietă nu s-a dovedit a fi asociat cu o scădere a riscului de PCa în general. Cu toate acestea, riscul de PCa avansat s-a redus cu un aport mai mare de zinc suplimentar. [ 35 ] O analiză cuprinzătoare susține că suplimentarea cu zinc este o abordare credibilă pentru prevenirea dezvoltării PCa. [ 36 ]

Rodie

Extractul de rodie s-a dovedit a fi capabil să inhibe creșterea celulelor PCa și să inducă apoptoza celulelor PCa umane agresive. [ 37 ] Un studiu experimental asupra liniilor de celule PCa metastatice umane a relevat că sucurile de rodie și extractele de coajă exercită efecte anticanceroase împotriva celulelor PCa. prin ținta mecanicistă a cascadei de semnalizare rapamicină. [ 38 ] Într-un RCT/ ECA de fază II a bărbaților cu PSA în creștere după prostatectomie radicală sau radioterapie, consumul zilnic de suc de rodie timp de câteva luni a dus la prelungirea timpului de dublare a PSA, ceea ce implică faptul că acest supliment poate încetini progresia PCa. [ 39 , 40 ] Astfel, acest agent ar putea fi utilizat la pacienții cu PCa cu scopul de a îmbunătăți rezultatele tratamentului și, sperăm, de supraviețuire.

Ceai verde și ceai negru

S-a raportat că antioxidantul polifenolic al ceaiului poate preveni formarea cancerului în celulele prostatei. [ 41 ] Într-un studiu, 20 de bărbați care erau programați pentru prostatectomie radicală au fost repartizați aleatoriu în trei grupe de ceai verde, ceai negru și cofeină. sifon (ca grup de control). Pacienții au consumat aceste băuturi zilnic timp de 5 zile înainte de operație. Ceaiul verde și ceaiul negru au dus la o concentrație mai mare de polifenoli în țesutul prostatei în comparație cu sifonul. Interesant este că proliferarea celulelor PCa ar putea fi blocată prin adăugarea serului pacienților care au luat ceai verde sau negru pe mediu. În plus, studiul a verificat biodisponibilitatea (tea/ceai)flavinelor în țesutul prostatei; unde își pot exercita efectele preventive. [ 42 ]

Mai multe studii experimentale și epidemiologice s-au concentrat asupra posibilului rol al catechinelor și altor polifenoli ai ceaiului împotriva PCa la om. [ 43 ] Într-un studiu, autorii au observat că consumul de ceai verde a fost asociat cu o scădere dependentă de doză a riscului de PCa (RR = 0,52, 95% CI 0,28-0,96). [ 44 ] Într-un RCT, 60 de voluntari cu PIN de înaltă calitate au fost randomizați pentru a primi catehine de ceai verde sau placebo și au urmat două biopsii de saturație în decurs de un an. Suplimentarea cu cateine ​​de ceai verde a fost asociată cu o reducere de aproape 80% a diagnosticului de PCa, de la 53% la 11%.45] Recent, o meta-analiză a arătat că consumul de ceai verde de peste 7 căni pe zi poate reduce riscul de PCa. În plus, catekinele de ceai verde s-au dovedit a fi eficiente în prevenirea PCa (RR = 0,38, P = 0,02). [ 46 ]

Vitamina E

Constatările cu privire la posibilul rol preventiv al suplimentării cu vitamina E sunt contradictorii. [ 47 ] În timp ce unele studii susțin rolul benefic al vitaminei E ca agent preventiv, [ 32 , 48 ] alții resping această noțiune sau sunt neconcludente. Raportul timpuriu al SELECT a arătat că vitamina E nu a avut niciun efect asupra dezvoltării PCa. [ 49 ] Cu toate acestea, cu o urmărire mai îndelungată, studiul a arătat că suplimentarea dietetică a vitaminei E a crescut semnificativ riscul de PCa la bărbații sănătoși. [ 31 ]

Mai multe studii au susținut că efectul suplimentării cu vitamina E asupra riscului de PCa ar putea fi variat pe baza istoricului de fumat al pacienților. Ca atare, studiul SELECT a arătat că vitamina E poate ajuta la prevenirea PCa la fumători, spre deosebire de nefumători; posibil datorită condițiilor ridicate de stres oxidativ la fumători. De fapt, la nefumători, excesul de vitamina E ar putea spori riscul de PCa. [ 31 ] De asemenea, studiul de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO) a arătat o scădere semnificativă a agresivității PCa în rândul fumătorilor după suplimentarea cu vitamina E (doze mai mari de 400 UI / zi a dus la o reducere de 71% a riscului de PCa avansat). [ 50 ] În general, suplimentarea cu vitamina E poate exercita un efect protector împotriva PCa numai în grupurile cu risc ridicat, cum ar fi fumătorii.

Vitamina C

Studiile la animale au arătat că Vitamina C singură sau în combinație cu Vitamina E inhibă creșterea celulelor PCa. [ 51 ] Un studiu a susținut că aporturile mai mari de fructe – inclusiv citrice bogate în Vitamina C – au fost asociate cu incidența mai mare a PCa (OR = 1,51 , IC 95% = 1,1-2,01 pentru quartila a 4- a ). [ 52 ] Această constatare pare să contrazică ipoteza efectelor protectoare ale vitaminei C. Mai mult, un RCT a arătat că un aport zilnic de 400 UI Vitamina E și 500 mg de vitamina C nu a fost asociată cu o scădere a riscului de PCa. [ 53 ] Vitamina C în doze mai mari decât nivelurile dietetice recomandate ar putea avea efecte terapeutice în unele tipuri de cancer. [ 54]] Un studiu a arătat că administrarea de doză mare de vitamina C INTRAVENOASA a dus la reducerea PSA la 75% dintre pacienții cu cancer de prostată. [ 55 ] Cu toate acestea, această constatare nu a fost reprodusă într-un alt studiu. [ 56 ]

Vitamina A și β-caroten

Beta-carotenul este un precursor al vitaminei A și este responsabil pentru pigmentul portocaliu din plante și legume. Într-un studiu de caz-control, aportul mai mare de caroten și beta-caroten a fost asociat cu o scădere a riscului de PCa (OR = 0,70 și respectiv 0,72). [ 57 ] Un studiu de caz-control imbricat în studiul PLCO a arătat că concentrațiile mai mari ale retinolului seric au fost asociate cu o reducere de 42% a riscului de PCa agresiv (GS> 7). [ 58 ] În contrast, în studiul de eficiență a carotenului și retinolului, riscul de PCa nu a diferit prin administrarea unei doze zilnice de β-caroten ( 30 mg) și palmitat de retinil (25.000 UI). Cu toate acestea, atunci când alte suplimente alimentare au însoțit această combinație, riscul de PCa agresivă a crescut (RR = 1,52). [ 59] Cu toate acestea, un studiu recent a arătat că aportul zilnic de morcov (> 3,2 g / zi) ar putea fi asociat cu un risc scăzut de PCa (SAU: 0,35, CI: 0,21-0,58). [ 60 ]

Vitamina D

S-a constatat că semnalizarea receptorilor de vitamina D joacă un rol în dezvoltarea și prognosticul PCas. [ 61 ] Mai mult, s-a raportat că Calcitriolul este capabil să inhibe proliferarea liniilor celulare PCa. [ 62 ] Un studiu realizat de John și colab. . a arătat că expunerea la razele solare rezidențiale este asociată cu un risc mai mic de PCa; rezultatul care indică indirect efectul protector al vitaminei D asupra PCa.63 ] De asemenea, s-a demonstrat că un nivel in circulație mai mare de 25 (OH) D este asociată cu o reducere de 57% a riscului de PCa letal. [ 64 ] S-a propus că proteina care leagă vitamina D poate modula asocierea dintre nivelurile serice de vitamina D și riscul de PCa avansată și letală. [ 65 ]

Cu toate acestea, unele studii au pus în discuție acest efect, deoarece nivelurile serice mai ridicate de vitamina D nu au fost asociate cu un risc scăzut de PCa. De fapt, ar putea fi asociat cu un risc mai mare de PCa agresiv. [ 66 , 67 ]

Resveratrol

Resveratrolul cunoscut sub numele de agent chimiopreventiv superior al cancerului este un stilbenoid cu potențiale proprietăți antioxidante care se găsește în cantități mari în pielea strugurilor. [ 68 ] Rezultatele studiilor preclinice la animale și linii celulare au condus la ipoteza că acest agent poate exercita un efect preventiv asupra cancerelor, inclusiv PCa. [ 69 ] Într-un studiu recent, cercetătorii au evaluat efectul sinergic al resveratrolului și al cisplatinei asupra viabilității și apoptozei celulelor PCa. S-a demonstrat că resveratrolul promovează apoptoza în celulele PCa și sensibilizează aceste celule la cisplatină. [ 70 ] Astfel, în ciuda deficitului de date clinice, pare util să considerăm resveratrolul ca un potențial agent preventiv al cancerului în viitoarele studii clinice.

Indoli și izotiocianați

Indolii se găsesc în legumele Brassica, cum ar fi varza, broccoli și varza de Bruxelles. Un studiu in vitro a arătat că Indol-3-carbinolul are efecte anti-proliferative asupra celulelor PCa. Astfel, merită să fie considerat un potențial agent chimioterapeutic și justifică un studiu suplimentar. [ 71 ] Un studiu a arătat că un consum mai mare de legume crucifere – ca sursă principală de izotiocianați – este asociat cu un risc redus de PCa. [ 72 ] Cu toate acestea, această asociere nu a fost replicată printr-un alt studiu [ 73 ]

CONCLUZIE

Cursul relativ indolent al PCa ne oferă posibilitatea de a interveni cu intenția de a preveni boala utilizând o varietate de modificări nutriționale și de stil de viață. Până în prezent, au fost studiate multe intervenții dietetice și nutriționale, cum ar fi restricția de calorii și consumul de suplimente. S-a demonstrat că restricția calorică este asociată cu probabilitatea scăzută de PCa agresivă. Suplimentele precum rodia pot îmbunătăți rezultatele tratamentului cu PCa. În plus, produsele antioxidante găsite în ceaiul verde și negru par să scadă riscul de PCa avansat Mai mult, genisteina din produsele din soia și licopenul din roșii sunt asociate cu un risc scăzut de PCa. Cu toate acestea, nu s-a dovedit că mineralele precum zincul și seleniul au un efect preventiv asupra PCa. În ceea ce privește vitaminele,datele legate de rolul preventiv al vitaminei A și vitaminei C sunt inconsistente, iar rezultatele sunt destul de controversate. Cu toate acestea, vitamina E are un efect pozitiv despre prevenirea PCa în grupurile cu risc ridicat, în special fumătorii. Mai mult, se pare că deficiența de vitamina D este asociată cu un risc crescut de PCa. Cu toate acestea, se observă un fenotip mai agresiv al bolii cu niveluri serice mai ridicate ale acestei vitamine. Pe scurt, nu există dovezi concludente cu privire la efectul pozitiv al intervențiilor nutriționale asupra dezvoltării și progresiei PCa. Cu toate acestea, majoritatea acestor instrucțiuni și protocoale ar putea fi urmate de pacienți cu intenția de a trăi un stil de viață sănătos.

Sprijin financiar și sponsorizare

Zero.

Conflicte de interes

Nu există conflicte de interese.Mergi la:

REFERINȚE

1. Kaiser A, Haskins C, Siddiqui MM, Hussain A, D’Adamo C. Rolul evoluției dietei în riscul și progresia cancerului de prostată. Curr Opin Oncol. 2019; 31 : 222-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Matsushita M, Fujita K, Nonomura N. Influența dietei și nutriției asupra cancerului de prostată. Int J Mol Sci. 2020; 21 : 1447. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Sharifi L. Nutriție și imunitate. În: Mahmoudi M, Rezaei N, editori. Nutriție și Rac. Cham: Springer; 2019. [ Google Scholar ]4. Zhai Z, Zheng Y, Li N, Deng Y, Zhou L, Tian T și colab. Incidența și sarcina bolii a cancerului de prostată din 1990 până în 2017: Rezultate din studiul sarcinii globale a bolii. Cancer. 2020; 126 : 1969–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Ogden CL, Carroll MD, Fryar CD, Flegal KM. Prevalența obezității la adulți și tineri: Statele Unite. Raport de date NCHS. 2015; 219 : 1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Wright ME, Chang SC, Schatzkin A, Albanes D, Kipnis V, Mouw T și colab. Studiu prospectiv al adipozității și modificării greutății în raport cu incidența și mortalitatea cancerului de prostată. Cancer. 2007; 109 : 675-84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhong S, Yan X, Wu Y, Zhang X, Chen L, Tang J și colab. Indicele masei corporale și mortalitatea la pacienții cu cancer de prostată: o meta-analiză doză-răspuns. Cancer de prostată Dis prostatic. 2016; 19 : 122–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Xie B, Zhang G, Wang X, Xu X. Indicele de masă corporală și incidența cancerului de prostată non-agresiv și agresiv: o meta-analiză doză-răspuns a studiilor de cohortă. Oncotarget. 2017; 8 : 97584-92. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Hu MB, Liu SH, Jiang HW, Bai PD, Ding Q. Obezitatea afectează detectarea mediată de biopsie a cancerului de prostată, în special a cancerului de prostată de grad înalt: o meta-analiză doză-răspuns a 29.464 de pacienți. Plus unu. 2014; 9 : e106677. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Bonorden MJ, Rogozina OP, Kluczny CM, Grossmann ME, Grambsch PL, Grande JP, și colab. Restricția intermitentă a caloriilor întârzie detectarea tumorilor de prostată și crește timpul de supraviețuire la șoarecii TRAMP. Cancerul Nutr. 2009; 61 : 265-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Blando J, Moore T, Hursting S, Jiang G, Saha A, Beltran L, și colab. Bilanțul energetic alimentar modulează progresia cancerului de prostată la șoarecii Hi-Myc. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 : 2002–14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Rodriguez C, Freedland SJ, Deka A, Jacobs EJ, McCullough ML, Patel AV, și colab. Indicele masei corporale, schimbarea greutății și riscul de cancer de prostată în studiul de prevenire a cancerului II cohorta nutrițională. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2007; 16 : 63-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Freedland SJ, Allen J, Jarman A, Oyekunle T, Armstrong AJ, Moul JW și colab. Un studiu controlat randomizat al unei intervenții de 6 luni cu conținut scăzut de carbohidrați asupra progresiei bolii la bărbații cu cancer de prostată recurent: carbohidrați și studiu de prostată 2 (CAPS2) Clin Cancer Res. 2020; 26 : 3035–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Hedlund TE, Maroni PD, Ferucci PG, Dayton R, Barnes S, Jones K, și colab. Obiceiurile alimentare pe termen lung afectează metabolismul izoflavonei din soia și acumularea în lichidul prostatic la bărbații caucazieni. J Nutr. 2005; 135 : 1400–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Zhou JR, Gugger ET, Tanaka T, Guo Y, Blackburn GL, Clinton SK. Fitochimicalele din soia inhibă creșterea carcinomului prostatic uman transplantabil și a angiogenezei tumorale la șoareci. J Nutr. 1999; 129 : 1628–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Perabo FG, Von Löw EC, Ellinger J, von Rücker A, Müller SC, Bastian PJ. Genisteina izoflavonei din soia în prevenirea și tratamentul cancerului de prostată. Cancer de prostată Dis prostatic. 2008; 11 : 6-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Fleshner NE, Kapusta L, Donnelly B, Tanguay S, Chin J, Hersey K și colab. Progresia de la neoplazia intraepitelială prostatică de înaltă calitate la cancer: un studiu randomizat al combinației de vitamina E, soia și seleniu. J Clin Oncol. 2011; 29 : 2386-90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Applegate CC, Rowles JL, Ranard KM, Jeon S, Erdman JW. Consumul de soia și riscul de cancer de prostată: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză. Nutrienți. 2018; 10 : 40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Giovannucci E. O revizuire a studiilor epidemiologice asupra roșiilor, licopenului și cancerului de prostată. Exp Biol Med (Maywood) 2002; 227 : 852-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Campbell JK, Canene-Adams K, Lindshield BL, Boileau TW, Clinton SK, Erdman JW., Jr. J Nutr. 2004; 134 : 3486S – 92S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Canene-Adams K, Campbell JK, Zaripheh S, Jeffery EH, Erdman JW., Jr Roșia ca aliment funcțional. J Nutr. 2005; 135 : 1226–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Etminan M, Takkouche B, Caamaño-Isorna F. Rolul produselor din tomate și licopen în prevenirea cancerului de prostată: o meta-analiză a studiilor observaționale. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2004; 13 : 340–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Karas M, Amir H, Fishman D, Danilenko M, Segal S, Nahum A, și colab. Licopenul interferează cu progresia ciclului celular și semnalizarea factorului de creștere asemănător insulinei în celulele canceroase mamare. Cancerul Nutr. 2000; 36 : 101–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Soares ND, Elias MB, Lima Machado C, Trindade BB, Borojevic R, Teodoro AJ. Analiza comparativă a conținutului de licopen din diferite produse alimentare pe bază de roșii asupra activității celulare a liniilor celulare de cancer de prostată. Alimente. 2019; 8 : 201. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Tjahjodjati, Sugandi S, Umbas R, Satari M. Efectul protector al licopenului asupra eficacității inhibitoare a creșterii prostatei prin scăderea factorului de creștere a insulinei-1 în celulele indoneziene cu cancer de prostată uman. Res Rep Urol. 2020; 12 : 137–43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Johary A, Jain V, Misra S. Rolul licopenului în prevenirea cancerului. Int J Nutr Pharmacol Neurol Dis. 2012; 2 : 167. [ Google Scholar ]27. Applegate CC, Rowles JL, 3rd, Erdman JW., Jr. Poate licopenul să aibă impact pe axa androgenului în cancerul de prostată .: O analiză sistematică a culturii celulare și a studiilor pe animale? Nutrienți. 2019; 11 : 633. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Clark LC, Dalkin B, Krongrad A, Combs GF, Jr, Turnbull BW, Slate EH și colab. Scăderea incidenței cancerului de prostată cu supliment de seleniu: Rezultatele unui studiu dublu-orb de prevenire a cancerului. Fr J Urol. 1998; 81 : 730–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Duffield-Lillico AJ, Dalkin BL, Reid ME, Turnbull BW, Slate EH, Jacobs ET și colab. Suplimentarea cu seleniu, starea inițială de seleniu plasmatic și incidența cancerului de prostată: o analiză a perioadei complete de tratament a procesului de prevenire nutrițională a cancerului. BJU Int. 2003; 91 : 608-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Klein EA, Thompson IM, Lippman SM, Goodman PJ, Albanes D, Taylor PR, și colab. SELECTAȚI: Următorul studiu de prevenire a cancerului de prostată. Proces de prevenire a cancerului de seleniu și vitamina E. J Urol. 2001; 166 : 1311–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Klein EA, Thompson IM, Jr, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, și colab. Vitamina E și riscul de cancer de prostată: Studiul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT) JAMA. 2011; 306 : 1549–56. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kristal AR, Stanford JL, Cohen JH, Wicklund K, Patterson RE. Utilizarea suplimentelor de vitamine și minerale este asociată cu un risc redus de cancer de prostată. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1999; 8 : 887-92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Powell SR. Proprietățile antioxidante ale zincului. J Nutr. 2000; 130 : 1447S – 54S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Liang JY, Liu YY, Zou J, Franklin RB, Costello LC, Feng P. Efect inhibitor al zincului asupra creșterii celulelor carcinomului prostatic uman. Prostata. 1999; 40 : 200–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Gonzalez A, Peters U, Lampe JW, White E. Aport de zinc din suplimente și dietă și cancer de prostată. Cancerul Nutr. 2009; 61 : 206-15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Costello LC, Franklin RB. O revizuire cuprinzătoare a rolului zincului în funcția și metabolismul normal al prostatei; Și implicațiile sale în cancerul de prostată. Arch Biochem Biophys. 2016; 611 : 100-12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Malik A, Mukhtar H. Prevenirea cancerului de prostată prin rodie. Ciclul celulei. 2006; 5 : 371–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Chaves FM, Pavan IC, da Silva LG, de Freitas LB, Rostagno MA, Antunes AE, și colab. Sucurile de rodie și extractele de coajă sunt capabile să inhibe proliferarea, migrația și formarea de colonii ale liniilor celulare de cancer de prostată și modulează calea de semnalizare Akt / mTOR / S6K. Alimente vegetale Hum Nutr. 2020; 75 : 54–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N, Aronson W, Hong J, Barnard RJ și colab. Studiu de faza II a sucului de rodie pentru bărbații cu antigen specific de prostată în creștere în urma intervenției chirurgicale sau a radiațiilor pentru cancerul de prostată. Clin Cancer Res. 2006; 12 : 4018–26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Jarrard DF, Filon M, Huang W, Kim K, Havighurst T, Konety BR, și colab. Un studiu randomizat de fază IIa controlat placebo cu extract de rodie / POMx la subiecți cu cancer de prostată clinic localizat supus supravegherii active. Sunt Soc Clin Oncol. 2020; 38 (6 supliment): 285. [ Google Scholar ]41. Miyata Y, Shida Y, Hakariya T, Sakai H. Efectele anti-cancer ale polifenolilor de ceai verde împotriva cancerului de prostată. Molecule. 2019; 24 : 193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Henning SM, Aronson W, Niu Y, Conde F, Lee NH, Seeram NP și colab. Ceaiul polifenoli și theaflavins sunt prezenți în țesutul prostatic al oamenilor și șoarecilor după consumul de ceai verde și negru. J Nutr. 2006; 136 : 1839–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Siddiqui IA, Adhami VM, Saleem M, Mukhtar H. Efectele benefice ale ceaiului și polifenolilor acestuia împotriva cancerului de prostată. Mol Nutr Food Res. 2006; 50 : 130–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Kurahashi N, Sasazuki S, Iwasaki M, Inoue M, Tsugane S JPHC Study Group. Consumul de ceai verde și riscul de cancer de prostată la bărbații japonezi: un studiu prospectiv. Sunt J Epidemiol. 2008; 167 : 71-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin catechine de ceai verde: Doi ani mai târziu. O actualizare de urmărire. Eur Urol. 2008; 54 : 472–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Guo Y, Zhi F, Chen P, Zhao K, Xiang H, Mao Q și colab. Ceaiul verde și riscul de cancer de prostată: o analiză sistematică și meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Abraham A, Kattoor AJ, Saldeen T, Mehta JL. Vitamina E și efectele sale anticanceroase. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019; 59 : 2831–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Heinonen OP, Koss L, Albanes D, Taylor PR, Hartman AM, Edwards BK și colab. Cancerul de prostată și suplimentarea cu α-tocoferol și β-caroten: Incidența și mortalitatea într-un studiu controlat. J Inst. Națională pentru cancer 1998; 90 : 440-6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG și colab. Efectul seleniului și vitaminei E asupra riscului de cancer de prostată și a altor tipuri de cancer: Studiul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT) JAMA. 2009; 301 : 39-51. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Gohagan JK, Prorok PC, Hayes RB, Kramer BS. Procesul de screening al cancerului de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO) al institutului național de cancer: istorie, organizare și statut. Studii clinice de control. 2000; 21 : 251S – 72S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Taper HS, Jamison JM, Gilloteaux J, Gwin CA, Gordon T, Summers JL. Reactivarea in vivo a DNazelor în tumorile de prostată umane implantate după administrarea unei combinații de vitamina C / K3. J Histochem Cytochem. 2001; 49 : 109–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Jain MG, Hislop GT, Howe GR, Ghadirian P. Alimente vegetale, antioxidanți și risc de cancer de prostată: Constatări din studii de caz-control din Canada. Cancerul Nutr. 1999; 34 : 173–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Gunawardena K, Campbell LD, Meikle AW. Terapia combinată cu vitaminele C plus E inhibă supraviețuirea și creșterea celulelor cancerului de prostată uman. Prostata. 2004; 59 : 319-27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. van Gorkom GN, Lookermans EL, Van Elssen CH, Bos GM. Efectul vitaminei C (acid ascorbic) în tratamentul pacienților cu cancer: o revizuire sistematică. Nutrienți. 2019; 11 : 977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Mikirova N, Casciari J, Rogers A, Taylor P. Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 : 189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B și colab. Infuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Traducere Androl Urol. 2017; 6 : 517–28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Bosetti C, Talamini R, Montella M, Negri E, Conti E, Franceschi S, și colab. Retinol, carotenoizi și riscul de cancer de prostată: un studiu caz-control din Italia. Int J Rac. 2004; 112 : 689-92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Schenk JM, Riboli E, Chatterjee N, Leitzmann MF, Ahn J, Albanes D, și colab. Retinolul seric și riscul de cancer de prostată: un studiu de caz-control imbricat în studiul de screening al cancerului de prostată, plămân, colorectal și ovarian. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2009; 18 : 1227–31. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Neuhouser ML, Barnett MJ, Kristal AR, Ambrosone CB, King IB, Thornquist M, și colab. Utilizarea suplimentelor alimentare și riscul de cancer de prostată în studiul cu caroten și retinol. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2009; 18 : 2202–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Van Hoang D, Pham NM, Lee AH, Tran DN, Binns CW. Aporturile de carotenoide dietetice și riscul de cancer de prostată: un studiu caz-control din Vietnam. Nutrienți. 2018; 10 : 70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Trump DL, Aragon-Ching JB. Vitamina D în cancerul de prostată. Asian J Androl. 2018; 20 : 244–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. LaMonica C, Weigel N. Vitamina D și cancerul de prostată. Exp Biol Med. 2004; 229 : 277–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. John EM, Dreon DM, Koo J, Schwartz GG. Expunerea rezidențială la lumina soarelui este asociată cu un risc scăzut de cancer de prostată. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004; 89-90 : 549-52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Shui IM, Mucci LA, Kraft P, Tamimi RM, Lindstrom S, Penney KL și colab. Variația genetică legată de vitamina D, Vitamina D plasmatică și riscul de cancer letal de prostată: un studiu prospectiv de caz-control imbricat. J Natl Cancer Inst. 2012; 104 : 690-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Yuan C, Shui IM, Wilson KM, Stampfer MJ, Mucci LA, Giovannucci EL. Circula 25-hidroxivitamina D, proteina care leagă vitamina D și riscul de cancer de prostată avansat și letal. Int J Rac. 2019; 144 : 2401-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Travis RC, Crowe FL, Allen NE, Appleby PN, Roddam AW, Tjønneland A și colab. Vitamina D serică și riscul de cancer de prostată într-o analiză de caz-control cuibărită în cadrul anchetei prospective europene privind cancerul și nutriția (EPIC) Am J Epidemiol. 2009; 169 : 1223–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Ahn J, Peters U, Albanes D, Purdue MP, Abnet CC, Chatterjee N, și colab. Concentrația serică a vitaminei D și riscul de cancer de prostată: un studiu de caz-control imbricat. J Natl Cancer Inst. 2008; 100 : 796-804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF, Beecher CW și colab. Activitatea chimiopreventivă a cancerului a resveratrolului, un produs natural derivat din struguri. Ştiinţă. 1997; 275 : 218-20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Stewart JR, Artime MC, O’Brian CA. Resveratrol: O substanță nutrițională candidată pentru prevenirea cancerului de prostată. J Nutr. 2003; 133 : 2440S – 3S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Martínez-Martínez D, Soto A, Gil-Araujo B, Gallego B, Chiloeches A, Lasa M. Resveratrol promovează apoptoza prin inducerea fosfatazei 1 cu dublă specificitate și sensibilizează celulele canceroase de prostată la cisplatină. Alimente Chem Toxicol. 2019; 124 : 273-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Zhang J, Hsu BA, Kinseth BA, Bjeldanes LF, Firestone GL. Indolul-3-carbinol induce o oprire a ciclului celular G1 și inhibă producția de antigen specific prostatei în celulele carcinomului de prostată LNCaP uman. Cancer. 2003; 98 : 2511-20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Cohen JH, Kristal AR, Stanford JL. Aportul de fructe și legume și riscul de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 61–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. Un studiu prospectiv al legumelor crucifere și al cancerului de prostată. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2003; 12 : 1403-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din Jurnalul de Cercetări în Științe Medicale: Jurnalul Oficial al Universității de Științe Medicale din Isfahan sunt furnizate aici prin amabilitatea Wolters Kluwer – Medknow Publications

Asocierea dintre nivelurile serice de micronutrienți și severitatea bolii la pacienții cu COVID-19

Abstract

Obiective

Acest studiu a avut ca scop compararea nivelului seric al micronutrienților cu cantități normale și evaluarea asocierii acestora cu severitatea bolii și citokinele inflamatorii la pacienții cu boală coronavirus 2019 (COVID-19).

Metode

Prezentul studiu transversal a inclus 60 de pacienți internați la unitatea de terapie intensivă cu COVID-19. Am înregistrat date privind caracteristicile demografice, informațiile antropometrice și istoricul medical. Nivelurile serice de markeri inflamatori (viteza de sedimentare a eritrocitelor, proteina C reactivă, interferon-gamma, factor de necroză tumorală-alfa, interleukina-6), vitamine (A, B 9 , B 12, C, D, E) și minerale (magneziu, zinc, fier) ​​au fost măsurate. Un radiolog a evaluat severitatea afectării pulmonare în funcție de scanările tomografice computerizate ale pacientului. Gravitatea bolii a fost evaluată cu scorul Evaluare Fiziologică Acută și Evaluarea Sănătății Cronice (APACHE), saturația oxigenului și temperatura corpului. Au fost măsurate asociații independente între nivelurile serice de micronutrienți cu severitatea COVID-19.

Rezultate

Vârsta medie a pacientului a fost de 53,50 ani (interval interquartil, 12,75 ani). Cu excepția vitaminei A și a zincului, nivelurile serice ale altor micronutrienți au fost mai mici decât valorile normale minime. Pacienții cu scor APACHE ≥25 au avut un indice de masă corporală mai mare ( P  = 0,044), temperatura corpului ( P  = 0,003), rata de sedimentare a eritrocitelor ( P  = 0,008), proteină C reactivă ( P  = 0,003) și o saturație mai mică de oxigen ( P  = 0,005), nivelurile serice de vitamina D ( P  = <0,001) și zinc ( P  = <0,001) comparativ cu pacienții cu scor APACHE <25. Am constatat că nivelurile serice mai scăzute de vitamina D, magneziu și zinc au fost asociate semnificativ și independent cu scoruri APACHE mai mari ( P = 0,001, 0,028 și, respectiv, 0,001) și implicare pulmonară mai mare ( P  = 0,002, 0,045 și, respectiv, 0,001).

Concluzii

Nivelurile serice mai scăzute de vitamina D, zinc și magneziu au fost implicate în COVID-19 sever.

Nutriție. 2021 noiembrie-decembrie; 91: 111400.Publicat online 2021 iunie 24. doi:  10.1016 / j.nut.2021.111400PMCID: PMC8223004PMID: 34388583

Asocierea dintre nivelurile serice de micronutrienți și severitatea bolii la pacienții cu COVID-19

Mohammad Taghi Beigmohammadi , Sama Bitarafan , MD, Ph.D., b, ⁎ Alireza Abdollahi , c, d Laya Amoozadeh , Faeze Salahshour , Maedeh Mahmoodi ali abadi , Danesh Soltani , b și Zoya Asl Motallebnejad b

Informații despre autor

1 departament de anestezie și terapie intensivă, complexul spitalicesc Imam Khomeini, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iranb Centrul iranian de cercetare neurologică, Institutul de Neuroștiințe, Complexul spitalicesc Imam Khomeini, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iranc Departamentul de Patologie, Școala de Medicină, Complexul spitalicesc Imam Khomeini, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Irand Centrul de cercetare a bolilor mamare, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Irane Centrul avansat de cercetare diagnostică și intervențională din Iran, Departamentul de Radiologie, Complexul spitalicesc Imam Khomeini, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iranf Departamentul de laborator, complexul spitalicesc Imam Khomeini, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iran Autor corespondent. Tel .: (+98 21) 6658 1558; fax: (+98 21) 6658 1558.

 Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Renunțare

Introducere

Boala Coronavirus din 2019 (COVID-19) este un virus descoperit recent, cu o rată ridicată de transmitere și diverse manifestări clinice, de la contaminarea asimptomatică până la boala severă, care necesită internarea în unitatea de terapie intensivă (UCI) [1] . Severitatea COVID-19 poate fi legată nu numai de încărcătura virală, ci și de răspunsurile imune reglementate la pacienți. Replicarea rapidă a virusului datorită funcției necorespunzătoare și nereglementate a sistemului imunitar are ca rezultat un răspuns inflamator distructiv, caracterizat prin niveluri serice crescute de markeri inflamatori precum proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, necroza tumorii factorul și rata de sedimentare a eritrocitelor (VSH) [2] , [3] , [4]. Datele disponibile până în prezent au arătat că răspunsurile nereglementate ale sistemului imunitar ar putea fi responsabile pentru eșecul multiorganic, care este principala cauză de deces la pacienții grav bolnavi [ 5 , 6 ].

S-a raportat că micronutrienții, inclusiv vitaminele și mineralele, joacă un rol vital în reglarea și integritatea sistemului imunitar [ 7 , 8 ]. Aspectele epigenetice ale mecanismelor care controlează răspunsurile sistemului imunitar și procesele inflamatorii, cum ar fi metilarea și modificarea ADN-ului și a proteinelor sale depind de stocarea suficientă a unor vitamine și minerale [7] , [8] , [9] . Astfel, nivelurile scăzute de micronutrienți pot influența severitatea bolilor infecțioase, cum ar fi COVID-19 [9] , [10] , [11]. Datorită ratei ridicate de mortalitate la pacienții cu boală critică cu COVID-19, una dintre provocările cu care se confruntă cercetătorii este identificarea mecanismelor implicate în virulență și severitatea bolii la pacienții cu COVID-19 [9] , [10] , [11] , [12] . Prin urmare, având în vedere rolul crucial al micronutrienților în reglarea răspunsurilor imune, acest studiu a evaluat nivelurile serice ale micronutrienților și relația lor cu severitatea COVID-19.Mergi la:

Metode

Proiectarea studiului, participanții, istoricul personal și examinarea fizică

Acest studiu transversal a inclus pacienți de vârstă mijlocie și vârstnici cu COVID-19 confirmat de reacția în lanț a polimerazei, care au fost internați la ICU din Spitalul Imam Khomeini (Teheran, Iran) în perioada martie – iunie 2020. Protocolul de studiu a fost elaborat în conformitate cu Declarația privind raportarea studiilor observaționale în epidemiologie [13], și a fost aprobat de comitetul de etică al Universității de Științe Medicale din Teheran. Pacienții care au fost supuși chimioterapiei în ultimii 3 luni, cei cu boli imunosupresate (de exemplu, virusul imunodeficienței umane) și cei care au luat suplimente de vitamine sau minerale în decurs de 3 luni înainte de înscriere, au fost excluși din studiu. Au fost colectate date privind caracteristicile demografice și bolile anterioare care stau la baza acestora. A fost efectuat un examen fizic pentru a măsura greutatea, înălțimea, semnele vitale și saturația de oxigen. S-a calculat indicele de masă corporală (IMC). Toți pacienții au fost informați cu privire la scopul și metoda studiului și s-a obținut consimțământul informat în scris.

Criteriile de includere au fost vârsta> 20 de ani, ambele sexe, diagnosticul definitiv al COVID-19 și acordul de a coopera în studiu. Criteriile de excludere au fost pacienții care au fost supuși chimioterapiei în ultimii 3 luni, cei cu boli imunosupresate (de exemplu, virusul imunodeficienței umane) și cei care au luat suplimente de vitamine sau minerale în decurs de 3 luni înainte de înscriere.

Măsurători de laborator

Toți pacienții incluși au furnizat probe de sânge din vena antecubitală pentru măsurarea de laborator la momentul internării. Numărul complet de celule sanguine și numărul diferențial au fost determinate prin intermediul unui contor automatizat de celule standardizat. CRP a fost măsurată utilizând metoda de testare imunosorbentă legată de enzime. VSH a fost măsurată utilizând un analizor automat al vitezei de sedimentare a eritrocitelor. Nivelurile serice de IL-6, factorul de necroză tumorală-alfa și interferon-gamma au fost măsurate folosind un test imunosorbent legat de enzime. Am măsurat concentrațiile sanguine ale vitaminelor A, B9, B 12, C, E și D prin cromatografie lichidă de înaltă performanță. Mineralele, inclusiv magneziul, zincul și fierul au fost măsurate folosind un spectrometru de masă cu plasmă cuplat.

Metode de evaluare a severității bolii

Un medic intensivist prin intermediul http://www.mdcalc.com a măsurat evaluarea acută a fiziologiei și a sănătății cronice (APACHE), care este un sistem de evaluare severitate utilizat în mod obișnuit, pentru pacienții la momentul internării. Un scor APACHE de ≥25 a fost considerat scorul mare pentru mortalitate [14] . O radiografie computerizată a tomografiei computerizate (CT) a fost efectuată și analizată de existența opacității sticlei măcinate sau a modelelor de consolidare de către un radiolog. Implicarea fiecărui lob a fost marcată după cum urmează: Fără implicare (scor 0), implicare 1% până la 25% (scor 1), implicare 26% până la 49% (scor 2), implicare 50% la 75% (scor 3) și Implicare de la 76% la 100% (scor 4).

Ulterior, scorurile lobare individuale au fost însumate pentru a obține scorul general de severitate a plămânilor la fiecare pacient. Severitatea afectării pulmonare la fiecare pacient a fost clasificată pe baza scorului general de severitate după cum urmează: Fără implicare (scor 0), implicare minimă (interval de scor, 1-5), implicare ușoară (interval de scor, 6-10), moderată implicare (interval de scor, 11-15), implicare severă (interval de scor, ≥16) [ 15 , 16 ].

analize statistice

Analizele datelor au fost efectuate cu software-ul IBM SPSS Statistics, versiunea 17. Normalitatea variabilelor a fost evaluată cu testul Kolmogorov – Smirnov. Rezultatele sunt prezentate ca medie (deviație standard [SD]) sau mediană (intervalul interquartilei [IQR]) pentru variabilele continue și frecvența (procentuală) pentru variabilele categorice. Datele continue cu distribuție normală au fost comparate folosind testul t independent , iar datele fără distribuție normală au fost comparate folosind testul U Mann – Whitney. Variabilele categorice au fost comparate folosind un test χ 2 .

Corelația dintre nivelul seric al micronutrienților și severitatea bolii a fost analizată în diferite modele. A fost efectuată o analiză de regresie liniară multivariată pentru a identifica o asociere independentă a nivelului seric al micronutrienților cu scorul APACHE și severitatea implicării CT. P <0,05 a fost luat în considerare pentru semnificația statistică.Mergi la:

Rezultate

Comparația datelor demografice, a caracteristicilor clinice și a markerilor inflamatori între două grupuri în funcție de scorul APACHE

tabelul 1rezumă datele demografice, caracteristicile clinice și markerii inflamatori ai pacienților grupați în funcție de scorul APACHE. În total, 60 de pacienți au fost înrolați și clasificați în două grupuri la momentul analizei: scor APACHE ≥25 (n = 20) și scor APACHE <25 (n = 40).

tabelul 1

Compararea caracteristicilor demografice și de bază între grupuri

VariabileTotalScor APACHE <25 (n = 40)Scorul APACHE ≥25 (n = 20)Valoarea P
Vârsta, y53,50 (12,75)50,00 (16,5)56,00 (8,50)0,141
Sex, n
Masculin3924150,390
Femeie21165
* Indicele de masă corporală, kg / m 225,90 (2,70)25,40 (2,58)26,89 (2,73)0,044
Temperatura, ° C37,53 (0,55)37,38 (0,46)37,82 (0,61)0,003
Ajutoare respiratorii, n
Mască cu rezervă161330,001
Mască simplă11101
Ajutor nazal550
CPAP541
Ventilație neinvazivă220
Ventilație invazivă21615
Boala subiacentă, n
Diabetul zaharat5500,057
Astm1257
Boli tiroidiene660
Malignitate19136
Diabet zaharat și hipertensiune arterială18117
Saturare cu oxigen
Cu ajutorul96,00 (2)96,00 (2,5)95,00 (2)0,005
Fără ajutor89,00 (4,75)90,00 (3)87,00 (3)<0,001
Număr WBC, × 109 / L6,95 (7,00)6,70 (7,98)7,05 (7,22)0,931
Număr de neutrofile, × 109 / L80,20 (11,40)80,65 (9,22)79,90 (22,90)0,456
Număr de limfocite, × 109 / L12.35 (11.00)12.40 (10.60)12,25 (15,88)0,925
Viteza de sedimentare a eritrocitelor, mm / oră63,50 (46)54,00 (55,25)85,50 (50)0,008
* Proteină C reactivă, mg / L87,50 (115,25)82,50 (87,25)118,50 (124,75)0,003
Interleukină-6, pg / ml189,65 (191,85)177,70 (164,57)229,2 (233,97)0,272
Factor de necroză tumorală-alfa, pg / ml207,7 (211,67)207,6 (174,04)248,2 (292,10)0,410
Interferon-gamma, pg / ml118,15 (122,50)82,80 (108,00)141,7 (237,10)0,293
Scorul de implicare CT13.00 (9.00)9,50 (6,00)18 (3,00)<0,001
Gravitatea implicării CT, n
Fără implicare000<0,001
Minim990
Blând17170
Moderat271413
Severă707

Deschideți într-o fereastră separată

APACHE, Evaluarea fiziologică acută și evaluarea sănătății cronice; CPAP, presiune continuă pozitivă a căilor respiratorii; CT, tomografie computerizată; WBC, număr de celule albe din sânge

* Variabile distribuite în mod normal

Vârsta medie a pacienților a fost de 53,50 ani (IQR, 12,75 ani). Distribuția în funcție de vârstă și sex a fost comparabilă între grupurile de studiu. IMC și temperatura medii au fost semnificativ mai mari în grupul cu scor APACHE ≥25 comparativ cu celălalt grup ( P  = 0,044 și respectiv 0,003). Saturația oxigenului cu sau fără ajutorul respirator a fost semnificativ mai mică în grupul cu scor APACHE ≥25, comparativ cu celălalt grup ( P  = 0,005 și, respectiv, 0,001). Grupul cu scor APACHE ≥25 a utilizat ajutoare respiratorii mai invazive comparativ cu celălalt grup și invers ( P  = 0,001). Nu a existat nicio diferență semnificativă în frecvența bolilor subiacente anterioare între grupurile de studiu.

Dintre markerii inflamatori, nivelurile serice ale VSH și CRP au fost semnificativ mai mari în grupul cu scor APACHE ≥25 comparativ cu celălalt grup ( P  = 0,008 și respectiv 0,003). Alți markeri inflamatori, inclusiv IL-6, factor de necroză tumorală-alfa și interferon-gamma nu au prezentat diferențe semnificative între grupurile de studiu. În ceea ce privește afectarea CT pulmonară, grupul cu scor APACHE ≥25 a avut un scor de severitate mai mare și o rată mai mare de prevalență a implicării severe comparativ cu grupul cu scor APACHE <25 ( P <0,001).

Comparația nivelului seric al micronutrienților între două grupuri în funcție de scorul APACHE

masa 2rezumă datele privind nivelurile serice de vitamine și minerale dintre cele două grupuri. Nivelurile serice de vitamina D și zinc au fost semnificativ mai mici în grupul cu scor APACHE ≥25, comparativ cu grupul cu scor APACHE <25 ( P <0,001).

masa 2

Comparația nivelurilor serice de micronutrienți între grupuri

VariabileTotalAPACHE scor e <25Scorul APACHE ≥25Valoarea P
Vitamina A, mcmol / L0,25 (0,40)0,30 (0,37)0,20 (0,39)0,841
Vitamina B9, mcg / L8,20 (8,37)9,10 (8,87)6,05 (7,75)0,147
Vitamina B12, pg / ml374,3 (541,05)429,40 (564,3)260,75 (546,25)0,117
Vitamina C, mg / dL0,40 (0,60)0,40 (0,50)0,25 (0,27)0,063
Vitamina D, ng / ml28,95 (13,39)33,38 (13,26)20,08 (8,49)<0,001
Vitamina E, mcg / ml7,45 (6,65)7,75 (7,22)7.30 (6)0,406
Magneziu, mg / dL1,90 (0,40)2 (0,85)1,80 (0,10)0,060
Zinc, mcg / dL70,00 (44,5)80,00 (32,75)50,50 (18)<0,001
Fier, mcg / dL48,00 (36,75)52,00 (38,75)38,00 (27)0,249

APACHE, Evaluarea fiziologică acută și evaluarea cronică a sănătății

Asocierea micronutrienților cu scorul APACHE și severitatea implicării tomografiei computerizate

Tabelul 3ilustrează asocierea dintre nivelurile serice de micronutrienți și severitatea bolii în funcție de scorurile APACHE și de implicare pulmonară. În modelul multivariat, nivelurile serice de vitamina D, zinc și magneziu au avut o asociere independentă și inversă cu APACHE și scorurile de implicare pulmonară după ajustarea pentru confundanți.

Tabelul 3

Analiza de regresie liniară multivariată pentru a identifica asocierea independentă a nivelului seric al micronutrienților cu scorul APACHE și severitatea implicării CT

MicronutriențiScor APACHEScorul de severitate al implicării CT
Beta (IC 95%)Valoarea PBeta (IC 95%)Valoarea P
Vitamina A, mcmol / L3,673 (–1,553 până la 8,899)0,1641,742 (–2,025 până la 5,509)0,357
Vitamina B9, mcg / L0,150 (–0,072 până la 0,373)0,1810,073 (–0,088 până la 0,233)0,367
Vitamina B12, pg / ml0,004 (0,000-0,008)0,0560,002 (–0,004 până la 0,005)0,096
Vitamina C. mg / dL1,481 (–1,975-4,937)0,3940,933 (–1,535-3,401)0,451
Vitamina D, ng / ml–0.157 (–0.251 până la –0.063)0,001–0.111 (–0.178 până la –0.044)0,002
Vitamina E, mcg / ml0,004 (–0,040 până la 0,049)0,8490,012 (–0,237 până la 262)0,921
Mg, mg / dL–2.578 (–4.868 până la –0.287)0,028–1.688 (–3.334 până la –0.042)0,045
Zinc, mcg / dL–0.096 (–0.147 până la –0.045)<0,001–0.082 (–0.119 până la –0.046)<0,001
Fier, mcg / dL0,021 (–0,040 până la 0,083)0,4910,001 (–0,043 până la 0,045)0,971
Indicele de masă corporală, kg / m 20,123 (–0,264 până la 0,511)0,5260,072 (–0,212 până la 0,355)0,355

APACHE, Evaluarea fiziologică acută și evaluarea sănătății cronice; CI, interval de încredere; CT, tomografie computerizată

* Ajustat pentru indicele de masă corporală, temperatura, ajutoarele respiratorii, saturația oxigenului, rata de sedimentare a eritrocitelor, proteina C reactivă, vitamina D (cu excepția modelului de vitamina D), zinc (cu excepția modelului de zinc) și micronutrienți, inclusiv vitamina C, D , zinc, magneziu (numai pentru modelul cu indice de masă corporală)

Comparația nivelului seric al micronutrienților cu valorile minime de referință ale serului

Acest studiu a arătat că media sau mediana nivelurilor serice de micronutrienți a fost semnificativ mai mică decât nivelurile serice minime preconizate, cu excepția zincului și vitaminei A (Tabelul 4 ).

Tabelul 4

Compararea nivelurilor serice de micronutrienți cu nivelul minim al intervalului normal

VariabileTotalInterval normalP- valoare *
Vitamina A, mcmol / L0,25 (0,40)0,3–0,80,203
Vitamina B9, mcg / L8,20 (8,37)3-17<0,001
Vitamina B12, pg / ml374,3 (541,05)160–950<0,001
Vitamina C, mg / dL0,40 (0,60)0,6-20,003
Vitamina D, ng / ml28,95 (13,39)> 20<0,001 
Vitamina E, mcg / ml7,45 (6,65)5-18<0,001
Magneziu, mg / dL1,90 (0,40)1.7-2.2<0,001
Zinc, mcg / dL70,00 (44,5)70–1201,00
Fier, mcg / dL48,00 (36,75)60-70<0,003

 Test de semn Un eșantion t testMergi la:

Discuţie

Am evaluat și comparat nivelurile serice ale micronutrienților cu intervalul normal minim și am demonstrat că, cu excepția vitaminei A și a zincului, nivelurile serice ale altor micronutrienți au fost semnificativ mai mici decât în ​​mod normal la pacienții cu COVID-19 care au fost internați la UCI. Mai mult, am evaluat asocierea dintre acești micronutrienți și severitatea bolii, iar rezultatele noastre au arătat că nivelurile serice mai scăzute de vitamina D, zinc și magneziu au fost corelate semnificativ și invers cu un scor de severitate mai mare, independent de factorii de confuzie. O provocare crucială pentru cercetători și experți este identificarea factorilor predictivi implicați în severitatea mai mare a COVID-19 în ceea ce privește determinarea obiectivelor terapeutice pentru îmbunătățirea supraviețuirii, în special la pacienții cu boli critice.

Pacienții bolnavi critici experimentează mai multe modificări metabolice care cresc aportul de substanțe nutritive la țesuturile vitale și șansele de supraviețuire, cum ar fi eliberarea de hormoni hipofizari, stimularea sistemului nervos simpatic și epuizarea antioxidantă [ 17 , 18 ]. Micronutrienții, clasificați ca vitamine sau minerale, au un rol esențial în intermediari în metabolism, vindecarea rănilor, funcția imună, activitatea antioxidantă, diferențierea și proliferarea celulară, activitatea antioxidantă și coagularea sângelui. Nevoile de micronutrienți sunt crescute în timpul bolilor acute din cauza cererilor și pierderilor crescute [19] .

Diversi factori, inclusiv înaintarea în vârstă [20] , [21] , [22] , markeri inflamatori crescători (de exemplu, CRP) [ 21 , 23 ] și comorbidități (de exemplu, diabet zaharat și boli cardiovasculare) [ 21 , 22 ], au s-a dovedit a fi legat de o severitate mai mare și rata mortalității pentru COVID-19.

Rolul stării nutriționale în modularea funcției sistemului imunitar a fost anterior elucidat și afectează rezultatele bolilor infecțioase [24] . Câteva numere de studii s-au concentrat pe rolul deficiențelor de micronutrienți în prognosticul pacienților cu COVID-19. Rezultatul unei revizuiri sistematice și meta-analize a arătat că deficitul de vitamina D, în special la subiecții vârstnici, este asociat cu o severitate mai mare a bolii și a mortalității la pacienții cu COVID-19 [25] . Sa presupus că acest rezultat este legat de răspunsul inflamator mai mare la pacienții cu deficit de vitamina D, care se confruntă cu pacientul cu boală severă [26] .

Rezultatele noastre au întărit această ipoteză, dar au constatat că nivelul seric al vitaminei D nu a fost mai mic decât nivelurile serice normale mai scăzute ale vitaminei D și sunt asociate independent cu severitatea mai mare a COVID-19 în funcție de scorurile de implicare APACHE și CT pulmonar. Deficitul de vitamina C este o altă stare nutrițională care a primit puțină atenție ca cauză potențială a severității bolii. Un studiu pilot realizat de Arvinte și colab. [27] a constatat că deficiența de vitamina C, în afară de înaintarea în vârstă, este un potențial predictor al mortalității în rândul pacienților cu COVID-19 admis în terapie intensivă. De asemenea, efectele benefice ale administrării vitaminei C asupra pacienților cu afecțiuni critice au fost anterior elucidate, probabil datorită potențialelor sale efecte imunomodulatoare și antiinflamatorii [28]. Cu toate acestea, nivelurile de vitamina C au fost mai mici decât în ​​mod normal la pacienții noștri, iar rezultatele nu au arătat o asociere independentă între nivelul seric mai scăzut de vitamina C și scorurile de severitate mai mari.

Deși efectele reglatoare ale vitaminei A, diferite tipuri de vitamina B și vitamina E asupra sistemului imunitar au fost dovedite [ 7 , 29 ], niciun studiu nu s-a concentrat în mod specific pe asocierea dintre nivelurile acestor vitamine și prognosticul pacienților cu COVID-19. Am evaluat nivelurile serice ale acestor vitamine și nu am găsit valori semnificative în prezicerea severității bolii.

Efectele imunomodulatoare ale mineralelor în bolile infecțioase au fost evidențiate în mai multe studii [ 7 , 29 ]; cu toate acestea, puține studii s-au concentrat pe pacienții cu COVID-19. Mai multe studii au constatat că deficiența de zinc la pacienții cu COVID-19 este asociată cu o rată mai mare de complicații, spitalizări și mortalitate comparativ cu pacienții cu un nivel suficient de zinc [30] , [31] , [32] , [33]. Am arătat, de asemenea, că deficiența de zinc este corelată independent cu severitatea mai mare a COVID-19 pe baza atât a scorurilor de implicare APACHE, cât și a CT. Studiile privind deficiențele altor minerale la pacienții cu COVID-19 sunt rare. Am arătat o asociere independentă și inversă a nivelurilor serice de magneziu cu un scor de severitate mai mare, dar nu s-a găsit nicio asociere între deficiența de fier și severitatea COVID-19.

Ar trebui luate în considerare mai multe limitări potențiale în acest studiu. În primul rând, acesta este un studiu cu un singur centru, cu un număr mic de cazuri, care limitează analiza ulterioară cu mai mulți factori de control. În al doilea rând, având în vedere designul transversal al studiului nostru, cauzalitatea asocierii nu poate fi detectată. Pe de altă parte, unele condiții, cum ar fi utilizarea medicamentelor vasoactive, hipermetabolismul pacienților cu afecțiuni critice și necesitatea unei ventilații mecanice care crește micronutrienții necesari, sunt alte limitări ale studiului.

În general, rezultatele noastre consolidează dovezile că nivelurile serice de vitamina D, zinc și magneziu sunt asociate independent cu severitatea COVID-19. Studiile clinice randomizate sunt recomandate pentru a identifica eficacitatea suplimentelor de micronutrienți pentru îmbunătățirea prognosticului cazurilor severe de pacienți cu COVID-19. Dovezile au raportat că aportul unor substanțe nutritive poate necesita o creștere în anumite condiții, cum ar fi infecția, comparativ cu condițiile regulate [34] , [35] , [36] . În acest fel, unele dovezi au constatat că suplimentarea poate modifica severitatea răspunsului imun și a procesului inflamator și poate îmbunătăți supraviețuirea bolilor infecțioase [ 7 , 37 , 38], deși din cauza studiilor insuficiente, nu se poate face o concluzie definitivă în acest sens.Mergi la:

Concluzii

La pacienții cu COVID-19 au fost observate niveluri serice scăzute ale unor micronutrienți, cum ar fi B9, B12, vitaminele C și D, magneziu și fier. Mai mult, nivelurile mai scăzute de vitamina D, zinc și magneziu au fost corelate cu o boală mai severă. Recomandăm identificarea și abordarea deficienței micronutrienților care ar putea fi implicați în răspunsurile sistemului imunitar pentru a preveni boala COVID-19 severă.Mergi la:

Declarația autorului CRediT

Mohammad Taghi Beigmohammadi: Metodologie, Investigație, Curarea datelor, Scriere – Revizuire și editare; Sama Bitarafan: Conceptualizare, metodologie, vizualizare, supraveghere, administrare de proiecte, achiziție de fonduri, scriere – revizuire și editare; Alireza Abdollahi: Investigații, resurse; Laya Amoozadeh: investigație, curatarea datelor, vizualizare; Faeze Salahshour: investigații, resurse, curarea datelor; Maedeh Mahmoodi ali abadi: Investigații, resurse; Danesh Soltani: Analiză formală, Software, Scriere – Recenzie și editare; Zoya Asl Motalebnegad: Analiză formală, Scriere – Proiect original.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii sunt recunoscători Universității de Științe Medicale și Servicii de Sănătate din Teheran pentru grantul COVID-19 (numărul de înregistrare al proiectului: 99-1-101-47100). În plus, autorii apreciază sprijinul și comentariile constructive ale biroului de cercetare metodologică, complexul spitalicesc Imam Khomeini, din Teheran, Iran.

Conflict de interese

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.Mergi la:

Note de subsol

Universitatea de Științe Medicale și Servicii de Sănătate din Teheran a oferit finanțare pentru prezentul studiu (numărul grantului: 99-1-101-47100).

Mohammad Taghi Beigmohammadi și Sama Bitarafan au contribuit în mod egal la acest raport și sunt considerați co-autori.Mergi la:

Referințe

1. Wu Z, McGoogan JMJJ. Caracteristicile și lecțiile importante ale focarului de boală coronavirus 2019 (COVID-19) în China: Rezumatul unui raport de 72 314 cazuri de la Centrul chinez pentru controlul și prevenirea bolilor. JAMA. 2020; 323 : 1239–1242. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y. Caracteristicile clinice ale pacienților infectați cu coronavirus roman 2019 din Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 : 497-506. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Wong C, Lam C, Wu A, Ip W, Lee N, Chan I. Citokine și chemokine inflamatorii plasmatice în sindromul respirator acut sever. Clin Exp Immunol. 2004; 136 : 95–103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y. Caracteristici epidemiologice și clinice ale 99 de cazuri de pneumonie coronavirusă nouă din 2019 în Wuhan, China: Un studiu descriptiv. Lancet. 2020; 395 : 507–513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Zhang B, Zhou X, Qiu Y, Feng F, Feng J, Jia Y. Caracteristicile clinice ale a 82 de cazuri de deces cu COVID-19. Plus unu. 2020; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Zaim S, Chong JH, Sankaranarayanan V, Harky A. COVID-19 și răspuns multi-organ. Curr Probl Cardiol. 2020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Gombart AF, Pierre A, Maggini SJN. O analiză a micronutrienților și a sistemului imunitar – Lucrând în armonie pentru a reduce riscul de infecție. Nutrienți. 2020; 12 : 236. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Ong TP, Pérusse LJ. Impactul epigenomiei nutriționale asupra riscului și prevenirii bolii: Introducere. J Nutrigenet Nutrigenomics. 2011; 4 : 245–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Singh V. Pot vitaminele, ca modificatori epigenetici, să sporească imunitatea la pacienții cu COVID-19 cu boli netransmisibile? Curr Nutr Rep. 2020: 1-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Pecora F, Persico F, Argentiero A, Neglia C, Esposito SJ. Rolul micronutrienților în sprijinul răspunsului imun împotriva infecțiilor virale. Nutrienți. 2020; 12 : 3198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Jain A, Chaurasia R, Sengar NS, Singh M, Mahor S, Narain SJ. Analiza nivelului de vitamina D în rândul pacienților asimptomatici și bolnavi cu COVID-19 și corelația acesteia cu markerii inflamatori. Rep. Științific 2020; 10 : 1–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Xu J, Yang X, Yang L, Zou X, Wang Y, Wu Y. Curs clinic și predictori ai mortalității de 60 de zile la 239 pacienți cu boală critică cu COVID-19: Un studiu retrospectiv multicentric de la Wuhan. China. Crit Care. 2020; 24 : 1-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP. Declarația Consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): Liniile directoare pentru raportarea studiilor observaționale. Ann Int Med. 2007; 147 : 573-577. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Bouch DC, Thompson JP. Sisteme de notare a gravității la bolnavii critici. Cont Educ Anaesth Crit Care Pain. 2008; 8 : 181–185. [ Google Scholar ]15. Bernheim A, Mei X, Huang M, Yang Y, Fayad ZA, Zhang N. Constatări toracice CT în boala coronavirus-19 (COVID-19): Relația cu durata infecției. Radiologie. 2020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Hu Y, Zhan C, Chen C, Ai T, Xia LJ. Rezultatele CT toracice legate de mortalitatea pacienților cu COVID-19: un studiu retrospectiv de serii de cazuri. Plus unu. 2020; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Preiser JC, Ichai C, Orban JC, Groeneveld A. Răspuns metabolic la stresul bolilor critice.Fr J Anaesth. 2014; 113 : 945-954. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Manzanares W, Dhaliwal R, Jiang X, Murch L, Heyland DK. Micronutrienți antioxidanți la bolnavii critici: o analiză sistematică și meta-analiză. Crit Care. 2012; 16 : R66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Prelack K, Sheridan RL. Suplimentarea cu micronutrienți la pacientul critic: strategii pentru practica clinică. J Trauma. 2001; 51 : 601-620. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Liu H, Wu Y. Curs clinic și rezultatele pacienților cu afecțiuni critice cu pneumonie SARS-CoV-2 în Wuhan, China: Un studiu unic, retrospectiv, observațional. Lancet Respir Med. 2020; 8 : 475–481. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Dai Z, Zeng D, Cui D, Wang D, Feng Y, Shi Y. Predicția pacienților cu COVID-19 cu risc crescut de progresie la boală severă. Sănătate publică frontală. 2020; 8 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Ji D, Zhang D, Xu J, Chen Z, Yang T, Zhao P. Predicție pentru riscul de progresie la pacienții cu pneumonie COVID-19: Scorul CALL. Clin Infect Dis. 2020; 71 : 1393–1399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Li L, Sun W, Han M, Ying Y, Wang Q. Un studiu privind predictorii severității bolii COVID-19. Med Sci Monit. 2020; 26 –1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Calder PC, Carr AC, Gombart AF, Eggersdorfer MJ. Starea nutrițională optimă pentru un sistem imunitar care funcționează bine este un factor important de protejare împotriva infecțiilor virale. Nutrienți. 2020; 12 : 1181. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Pereira M, Dantas Damascena A, Galvão Azevedo LM, de Almeida Oliveira T, da Mota Santana JJ. Deficitul de vitamina D agravează COVID-19: revizuire sistematică și meta-analiză. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020: 1-9. [ Google Scholar ]26. Alipio M. Suplimentarea cu vitamina D ar putea îmbunătăți rezultatele clinice ale pacienților infectați cu coronavirus-2019 (COVID-19). SSRN. 2020 [Epub înainte de tipărire].27. Arvinte C, Singh M, Marik P. Nivelurile serice de vitamina C și vitamina D într-o cohortă de pacienți cu COVID-19 bolnavi în critică dintr-o unitate de terapie intensivă a spitalului comunitar nord-american în mai 2020: Un studiu pilot. Med Drug Discovery. 2020; 8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Abobaker A, Alzwi A, Alraied AH. Prezentare generală a rolului posibil al vitaminei C în gestionarea COVID-19. Rep. Pharmacol 2020: 1-12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Shakoor H, Feehan J, Al Dhaheri AS, Ali HI, Platat C, Ismail LC. Rolul imunostimulant al vitaminelor D, C, E, zinc, seleniu și acizi grași omega-3: ar putea ajuta împotriva COVID-19? Maturitas. 2021; 143 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Jothimani D, Kailasam E, Danielraj S, Nallathambi B, Ramachandran H, Sekar P. COVID-19: Rezultate slabe la pacienții cu deficit de zinc. Int J Infect Dis. 2020; 100 : 343–349. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Skalny AV, Rink L, Ajsuvakova OP, Aschner M, Gritsenko VA, Alekseenko SI. Infecții cu zinc și tractul respirator: perspective pentru COVID-19. Int J Mol Med. 2020; 46 : 17–26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Gonçalves TJM, Gonçalves SEAB, Guarnieri A, Risegato RC, Guimarães MP, de Freitas DC. Asocierea între nivelurile scăzute de zinc și severitatea sindromului de detresă respiratorie acută de noul coronavirus SARS-CoV-2. Nutr Clin Pract. 2021; 36 : 186–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Zabetakis I, Lordan R, Norton C, Tsoupras AJ. COVID-19: Legătura inflamației și rolul nutriției în atenuarea potențială. Nutrienți. 2020; 12 : 1466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Comitetul pentru dietă și sănătate al Consiliului Național de Cercetare (SUA). National Academies Press; Washington, DC: 1989. Dieta și sănătatea: implicații pentru reducerea riscului de boli cronice. [ Google Scholar ]35. Fairfield KM, Fletcher RH. Vitamine pentru prevenirea bolilor cronice la adulți: revizuire științifică. JAMA. 2002; 287 : 3116–3126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Fletcher RH, Fairfield KM. Vitamine pentru prevenirea bolilor cronice la adulți: aplicații clinice. JAMA. 2002; 287 : 3127-3129. [&