Melanomul este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer de piele, cu un prognostic prost odată ce boala intră în metastază. Eficacitatea schemelor de tratament disponibile în prezent pentru melanoamele avansate este scăzută, costisitoare și împovărată de efecte secundare semnificative. Prin urmare, este nevoie de a dezvolta noi opțiuni de tratament. Celulele pielii sunt capabile să activeze vitamina D prin căi clasice și neclasice. Derivații de vitamina D au proprietăți anticanceroase care promovează diferențierea și inhibă proliferarea. Rolul vitaminei D sistemice la pacienții cu melanom este neclar, deoarece studiile epidemiologice nu sunt definitive. În schimb, datele experimentale au arătat în mod clar că vitamina D și derivații ei au proprietăți anti-melanom. Mai mult, studiile moleculare și clinicopatologice au demonstrat o corelație între defectele de semnalizare a vitaminei D și progresia melanomului și rezultatul bolii. Prin urmare, semnalizarea adecvată a vitaminei D poate juca un rol în tratamentul melanomului.
Celulele pielii sunt capabile să activeze vitamina D prin căi metabolice clasice și non-clasice ( 1 – 9 ). Derivații vitaminei D au proprietăți anticancerigene și promovează diferențierea și inhibă proliferarea diferitelor celule, inclusiv melanomul, cel mai agresiv și letal tip de cancer de piele. În această recenzie, oferim o imagine de ansamblu asupra sintezei endogene și a activării vitaminei D prin căi clasice și neclasice. De asemenea, prezentăm asocierea vitaminei D și melanomului pe baza dovezilor epidemiologice, experimentale și clinice, care arată că defectele de semnalizare a vitaminei D se corelează cu progresia melanomului și rezultatul bolii. Prin urmare, restabilirea semnalizării adecvate a vitaminei D poate juca un rol în terapia melanomului.
Introducere în ultraviolete B (UVB) în biologia pielii: o sabie cu două tăișuri
Sinteza cutanată și activarea vitaminei D. Principala sursă naturală de vitamina D din organism este sinteza sa cutanată. Formarea vitaminei D 3 în piele necesită expunerea la radiațiile ultraviolete B (UVB, λ = 290-320 nm) conducând la fotoliza 7-dehidrocolesterolului, pentru a forma previtamina D 3 (precholecalciferol), care este apoi izomerizată în vitamina D 3 (colecalciferol) . ), sau fototransformat în tahisterol și lumisterol în funcție de doza UVB ( 1 – 9 ). Ulterior, vitamina D 3 este eliberată din membranele keratinocitelor în spațiul extracelular. Vitamina D 3 intră în sistemul circulant legată de proteina de legare a vitaminei D 3 ( 4 ) ( Figura 1 ). Nivelul seric al hidroxivitaminei D 3 este reglat printr -un mecanism de feedback negativ. Inactivarea atât a 25(OH)D3 cât şi a 1,25(OH) 2D3 este catalizată de citocromul P450 familia 24 subfamilia A membru 1 (CYP24A1 ) prin hidroxilare ( 9-13 ) .
Activarea vitaminei D 3 necesită o hidroxilare în două etape în calea canonică ( Figura 1 ). Prima etapă include hidroxilarea C25 catalizată de citocromul P450 familia 2 subfamilia R membru 1 (CYP2R1) și/sau citocromul P450 familia 27 subfamilia B membru 1 (CYP27A1), generând 25-hidroxivitamina D [calcidiol; 25(OH)D3 ] . A doua hidroxilare este mediată de citocromul P450 familia 27 subfamilia B membru 1 (CYP27B1), care generează calcitriol [1,25(OH) 2 D 3 ], forma biologic activă a vitaminei D. Nivelurile sistemice ale formelor active ale vitaminei D. 3 sunt reglați prin hidroxilare în ficat și rinichi ( 9 , 14 – 18 ). În plus, căile de activare a vitaminei D3 de mai sus operează în alte țesuturi, inclusiv în piele ( 9 , 10 , 19 – 28 ).
Pe calea necanonică, vitamina D3 este activată prin acțiunea enzimei steroidogene CYP11A1 cu producția inițială de 20(OH)D3 și 22(OH)2D3 și hidroxilarea ulterioară a lanțului lateral de către aceeași enzimă ( Figura 1 ) ( 9 , 29 , 30 ). Metaboliții derivați de CYP11A1 pot fi hidroxilați de CYP3A4, CYP27A1, CYP24A1 și, mai ales, de CYP27B1 producând o varietate de hidroxi-derivați ai vitaminei D ( 9 , 30 , 31 ). Aceste căi funcționează in vivo ( 32 , 33 ), inclusiv în piele, deoarece CYP11A1 este exprimat în celulele pielii ( 34 ). În plus, 7-dehidrocolesterolul (7DHC) poate fi metabolizat de CYP11A1 pentru a produce 22(OH)7DHC și 20,22(OH) 27DHC și, în final, 7-dehidropregnenolonă după scindarea lanțului lateral ( 35 , 36 ). După expunerea la UVB, acești compuși pot fi transformați în derivați corespunzători de vitamina D ( 37 , 38 ).
UV și dezvoltarea melanomului și a cancerului de piele. UVR care ajunge la suprafața Pământului este compusă în proporție de 95% de UVA ( λ = 320-400 nm) și 5% de UVB ( λ = 280-320 nm) ( 39 – 43 ). UVB este foarte mutagen, generând în mare parte 6-4 fotoproduși și dimeri de pirimidină sau ciclobutan, în timp ce UVA este mai puțin cancerigen și modifică ADN-ul în principal prin oxidarea guaninei și prin generarea de 8-hidroxiguanină [revizuit în ( 39 , 40 , 44 )].
Atât UVR artificiale, cât și cele naturale sunt un factor de risc major pentru cancerul de piele non-melanomic, cum ar fi carcinoamele cu celule bazale (BCC) și cu celule scuamoase (SCC), precum și melanoamele. Expunerea intensă la UV în timpul copilăriei sau adolescenței este un factor de risc pentru BCC ( 45 , 46 ). UVB este mult mai eficient în inducerea SCC decât UVA ( 47 , 48 ). Spectrul UV implicat în patogeneza BCC este în discuție ( 49 – 52 ). UVR este factorul de risc major pentru melanomul cutanat și acționează ca un carcinogen complet (inițiator și promotor) ( 48 , 51 – 54 ). Există câțiva alți factori care afectează melanomogeneza, cum ar fi virușii, inflamația cronică și stresul persistent, deoarece melanoamele se pot dezvolta pe zone protejate de soare, cum ar fi mucoasa, pielea acrală și alte locuri anatomice (55 , 56 ) . Expunerea intermitentă la soare și arsurile solare în timpul copilăriei și adolescenței cresc riscul de melanom, în special la persoanele cu piele deschisă, cu păr blond sau roșcat și nevi multipli ( 53 , 57 ). Persoanele cu boală condiționată genetic, cum ar fi xeroderma pigmentosum , legate de mutații ale genelor XP ( 58 ), care codifică proteine esențiale pentru repararea exciziei nucleotidelor, prin care nu sunt capabile să repare deteriorarea ADN-ului indusă de UV, sunt mai susceptibile la ambele melanoame (mai mult de 2.000). – risc crescut de ori în comparație cu populația generală) și cancer de piele non-melanom (o incidență crescută de peste 10.000 de ori în comparație cu populația generală) ( 59 ) . Sursele artificiale de UV, cum ar fi lămpile solare, paturile de bronzat și terapiile pe bază de UV au fost raportate a fi legate de dezvoltarea melanomului ( 48 , 60 – 67 ). Nu este clar dacă UVB sau UVA joacă un rol major în melanomogeneză ( 58 , 68 – 71 ).
Mecanismul implicat în carcinogeneza indusă de UV este complex și este legat de procese precum imunosupresia, inducerea mutațiilor într-o gamă largă de gene, stimularea creșterii prin expresia alterată a factorilor de creștere, citokine, neuropetide și receptorii acestora și care pot afecta keratinocitele și melanocitele și promovează interacțiunile melanocite-fibroblast și modifică cadherinele, integrinele, activitatea inhibitoare a melanomului și expresia altor gene ( Figura 1 ) ( 39 , 54 , 72-83 ). Deși mutațiile de amprentă UV au fost identificate în genele p53 și inhibitorul kinazei dependent de ciclină 2A (CDKN2A) în BCC și SCC, rolul p53 în melanomogeneză nu este definit [revizuit în ( 84 )].
Melanomul
Epidemiologia melanomului cutanat. Melanomul cutanat este cel mai frecvent subtip de melanom, cu o rată anuală de incidență în creștere (4-6%), în principal la populațiile mai în vârstă, cu pielea deschisă, din Australia, Noua Zeelandă, Europa de Nord și America de Nord ( 53 , 85 – 87 ) . În același timp, a fost observată o stabilizare a ratei de incidență cutanată la populațiile mai tinere (cu excepția SUA) ( 85 ). În țările cu o rată de incidență ridicată, precum Australia, Noua Zeelandă și America de Nord, se observă o preponderență a melanoamelor în rândul bărbaților. Pe de altă parte, s-a constatat o rată de incidență în creștere la populația feminină mai tânără (<40 de ani), în special în SUA, în timp ce bărbații au o rată de incidență mai mare la o vârstă mai înaintată (>40 de ani) (85 ) .
Îndepărtarea chirurgicală a melanomului este limitată la boala localizată (stadiul I și II), iar chimioterapia pentru melanom are o rată de răspuns scăzută. Prin urmare, este nevoie de a dezvolta noi modalități de tratament ( 81 , 88 – 91 ). Utilizarea medicamentelor cu țintire moleculară și a terapiilor imune este limitată, din cauza costului ridicat, a efectelor secundare și a răspunsurilor relativ nesatisfăcătoare ( 85 ). O opțiune de tratament promițătoare pare a fi terapia cu receptorul de moarte anti-programat 1 (PD1) ( 92 ). Vitamina D reprezintă un agent nou, promițător, atât ca agent chimiopreventiv, cât și ca agent terapeutic.
Epidemiologia melanomului uveal. Melanomul uveal este cel mai frecvent cancer intraocular primar, dezvoltându-se mai ales în coroidă (85-90%), corpul ciliar (5-8%) și iris (3-5%) ( 93 ). Este al doilea cel mai frecvent subtip de melanom ( 93 – 95 ). Melanomul uveal afectează mai ales populația caucaziană și persoanele cu vârsta peste 50 de ani ( 93 – 95 ). În ultimii 40 de ani, rata de incidență a fost stabilă, cu o creștere ușoară, dar semnificativă a incidenței pentru caucazieni ( 96 ). Similar cu melanomul cutanat, rata de incidență în Europa crește odată cu latitudinea, iar în SUA a fost observată o rată de incidență mai mare în California ( 94 ). Există o rată de incidență puțin mai mare în rândul bărbaților ( 94 , 96 ). Opțiunile terapeutice pentru melanomul uveal includ intervenția chirurgicală, enuclearea, radiațiile sau tratamentul combinat ( 94 , 96 ). Rata de supraviețuire la 5 ani (aproximativ 75-80%) a fost stabilă în ultimii 40 de ani ( 94 , 96 ). Eficacitatea imunoterapiei împotriva melanomului uveal este limitată și terapiile țintite molecular sunt încă investigate ( 93 ). Astfel, în mod similar melanoamelor cutanate, tratamentul pe bază de vitamina D ar putea servi ca terapie antitumorală adjuvantă nouă ( 97 ).
Schema sintezei vitaminei D, activării și efectelor asociate asupra biologiei melanomului. 7DHC: 7-dehidrocolesterol; CYP2R1: citocromul P450 familia 2 subfamilia R membru 1; CYP27A1: citocromul P450 familia 27 subfamilia A membru 1; CYP27B1: citocromul P450 familia 27 subfamilia B membru 1; D3: vitamina D3; INFg: interferon gamma; L3: lumisterol 3; pre-D3: pre-vitamina D3; ROS: specii reactive de oxigen; T3: tahisterol 3; Th1: celula T-helper tip 1 fenotip; Th2: celula T-helper tip 2 fenotip.
Factori de risc pentru melanoame. Cel mai important factor de risc de mediu pentru melanomul cutanat este radiația UV naturală și artificială. Implicarea UV în dezvoltarea melanomului este, parțial, legată de factori genetici, cum ar fi mutațiile liniei germinale, pigmentarea, mutațiile induse de UV sau incapacitatea de a repara daunele ADN induse de UV. Majoritatea cazurilor de melanom sunt sporadice, dar 5-12% din toate melanoamele au antecedente familiale de melanom ( 44 ). Pacienții cu nevi multipli sunt, de asemenea, predispuși la dezvoltarea melanomului ( 98 ). Aproximativ 20% dintre pacienții cu susceptibilitate la melanom sunt purtători ai unei mutații genei CDKN2A (numită și INK4a/ARF ), care codifică două proteine structural distincte, p14 ARF și p16 INK4a , implicate în reglarea ciclului celular ( 99 ). Mutațiile din gena kinazei-4 dependente de ciclină ( CDK4 ) conferă susceptibilitate la melanom cutanat, dar mutațiile în CDK4 nu sunt la fel de frecvente ca cele din CDKN2A ( 100 , 101 ). În plus, mutații ale liniei germinale în gena proteinei-1 asociate BRCA ( BAP1 ) supresoare tumorale , hidrolaza ubiquitin C -terminală, care codifică proteina care interacționează cu BRCA1, au fost identificate în mai puțin de 1% din melanoamele cutanate. Mutațiile receptorului melanocortinei 1 ( MC1R ) cresc susceptibilitatea la melanom în populația generală ( 102 ).
Nevii cutanați atipici, culoarea deschisă a ochilor culoarea deschisă a pielii, predispoziția la melanocitoză oculară arsuri solare și nevii irisului sunt factori de risc pentru melanomul uveal și cutanat ( 103 ). Expunerea cronică la lumina soarelui nu a fost legată de riscul de dezvoltare a melanomului uveal, dar sudarea a fost identificată ca un factor de risc ( 103 ). Majoritatea melanoamelor uveale sunt tumori sporadice. Cu toate acestea, recent s-a descoperit că mutațiile în BAP1 sunt legate de vârsta mai tânără (39-50 de ani) la diagnosticare și a fost identificat un risc mai mare de a doua tumoră (melanom cutanat, carcinom cu celule renale) ( 104 ).
Derivați clasici și neclasici de vitamina D
Principala formă activă a vitaminei D, 1,25(OH) 2 D 3 (calcitriol) acționează în principal prin legarea de receptorul nuclear al vitaminei D (VDR). VDR este activat de 1,25(OH) 2D3 pentru a forma un dimer cu receptorul receptorului retinoid X (RXR), este translocat la nucleul celulei și acționează ca un factor de transcripție prin legarea la elementul care răspunde la VDR (VDRE) ( 10 , 105-108 ) . _ Au fost identificate peste 1.000 de gene țintă, care variază în mare măsură în activitățile lor biologice, reglementate de vitamina D, în funcție de tipul de celulă ( 109 – 112 ). Expresia VDR a fost identificată în multe țesuturi și celule , inclusiv celule epidermice și dermice ale pielii care sintetizează atât 1,25(OH) 2D3 ( calcitriol ) cât și răspund la acesta ( 10 , 107 , 113-115 ). Formele de vitamina D 3 hidroxilate non-canonice, necalcemice ( 9 , 30 , 33 ) pot acționa și asupra VDR ( 116 – 119 ). Ele pot acționa, de asemenea, ca agoniști inversi asupra receptorilor orfani (ROR) legați de acidul retinoic α și y ( 117 , 120 ), care sunt exprimați în celulele pielii normale și patologice, inclusiv melanomul ( 120 , 121 ). Cel mai recent, s-a demonstrat că derivații hidroxi vitaminei D 3 pot acționa asupra receptorului arilhidrocarburilor ( 122 ). Acești receptori alternativi pentru vitamina D 3 și metaboliții săi pot fi legați de diversele acțiuni ale vitaminei D.
Vitamina D și melanomul: dovezi experimentale și clinice
Proprietățile anticanceroase ale vitaminei D – O prezentare generală. Cu aproape 40 de ani în urmă, efectele anticancer ale vitaminei D au fost sugerate de Garland și Garland ( 123 ) pe baza unor studii epidemiologice și Colston și colab. a observat experimental efectele anticancer ale vitaminei D ( 124 ). Mai multe căi moleculare legate de biologia cancerului, dezvoltarea și progresia tumorii au fost propuse pentru a servi drept ținte pentru formele active de vitamina D ( 52 , 77 , 125 – 130 ). S-a demonstrat că vitamina D și derivații săi inhibă proliferarea celulelor canceroase. p21 reglează ciclul celular prin calcitriol și VDR ( 131-135 ) . Vitamina D reglează, de asemenea, inhibitorul ciclului celular, p27 ( 135 – 138 ). Mecanismele legate de vitamina D care reglează ciclul celular pot fi legate de semnalizarea factorului de creștere [revizuit în ( 108 , 139 )], inclusiv reglarea în sus a proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei 3 (IGFBP3) și factorul de creștere transformator-β ( TGFp) căi de exprimare și semnalizare ( 140-144 ), reglarea în jos a semnalizării ariciului ( 145-147 ) . Inhibarea ciclului celular în cancer poate fi însoțită de apoptoză, care este, de asemenea, promovată de vitamina D. Acest lucru se realizează prin reglarea în jos a AKT și ERK fosforilate, ceea ce duce la apoptoză prin activarea cutiei cu furcă O 3A (FOXO3) (148 ) , reglarea în jos a limfomului 2 cu celule B (BCL2) și reglarea în sus a proteinei X asociate cu BCL2 (BAX), antagonist/ucigaș BCL2 (BAK) și agonist al morții celulare asociat BCL2 BAD (149) [ revizuit în ( 108 , 150 )]. Calcitriol induce expresia moleculelor de adeziune, stimulează maturarea celulelor și inhibă progresia cancerului și potențialul metastatic ( 135 , 151 – 153 ). Vitamina D inhibă metastaza prin inhibarea expresiei factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) ( 154 , 155 ).
Vitamina D poate preveni cancerul prin protejarea ADN-ului ( 108 , 156 – 158 ) precum și prin inducerea expresiei superoxid dismutazei, glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, factorului 2 înrudit cu factorul eritroid nuclear 2 (NF-E2), antigenul nuclear al celulelor proliferante. (PCNA ) , BRCA1 și alte gene ( 159-162 ).
Vitamina D poate modula răspunsurile imune prin stimularea răspunsului imun înnăscut, în timp ce inhibă răspunsul imunitar adaptiv. Vitamina D atenuează inflamația cronică legată de riscul crescut de cancer [revizuit în ( 163 , 164 )]. Vitamina D modulează răspunsul imun inflamator prin reglarea în sus a PD-1, așa cum sa observat în boala Crohn ( 165 ) și induce expresia morții programate-ligand 1 (PD-L1) și PD-L2 prin VDR în celulele experimentale. modele bazate ( 166 ). Reglarea răspunsului imun de către vitamina D este legată de inhibarea T-helper de tip 1 (Th1) și promovarea fenotipului Th2, inclusiv reglarea în sus a interleukinei 10 (IL10) și TGFβ (167 , 168 ) . Rolul vitaminei D în răspunsul imun la pacienții cu cancer pare complex ( 169 ).
1,25(OH) 2D3 are proprietăți antitumorale care afectează căile moleculare implicate în proliferare, apoptoză și diferențiere, dar poate îmbunătăți și eficacitatea terapiilor anticancer clasice ( 163 , 170 ) . Datele experimentale bazate pe modele celulare și animale au arătat în mod clar că vitamina D și analogii săi au crescut eficacitatea medicamentelor binecunoscute pentru chimioterapie împotriva cancerului (cum ar fi doxorubicină, cisplatină, gemcitabină și ciclofosfamidă) (171 – 173 ) . 1,25(OH) 2D3 a sensibilizat celulele maligne la radiaţiile ionizante ( 174-179 ) şi la radiaţia fasciculului de protoni ( 180 ) . Aceste date indică faptul că vitamina D și analogii săi singure sau în combinație cu scheme terapeutice standard pot îmbunătăți rezultatul terapiei melanomului.
Efectele vitaminei D asupra celulelor melanomului in vitro. Deoarece proprietățile anti-melanom ale vitaminei D și ale analogilor săi au fost revizuite recent ( 38 , 130 ), ceea ce urmează este doar o scurtă prezentare generală. Colston și colaboratorii au arătat că celulele melanomului care exprimă VDR au fost inhibate de 1,25(OH ) 2D3 ( 124 ) . Proprietățile anticancer ale 1,25(OH) 2 D 3 au fost demonstrate în diferite linii celulare de melanom. Janjetovic și colab. au raportat efectele inhibitoare ale 1,25(OH) 2D3 atât asupra celulelor de melanom SkMel-188 pigmentate cât și nepigmentate ( 181 ) . Un efect similar a fost găsit pentru 20(OH) D3 . Ambii compuși au stimulat translocarea VDR în nucleu, iar în celulele melanomului nepigmentate au inhibat factorul nuclear kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (NF-ĸB) țintirea ADN-ului de către vitamina D3 . Melanina a afectat susceptibilitatea celulelor melanomului la activitatea anticanceroasă a vitaminei D 3 ( 181 ). 1,25(OH) 2D3 a inhibat de asemenea formarea de colonii de către celulele SkMel-188 ( 182 , 183 ) . Activitatea antiproliferativă a 1,25(OH) 2D3 , calcipotriol şi 25(OH)D3 este legată de expresia VDR şi CYP27B1 ( 184 ) . Inhibarea creșterii și efectele de inducere a apoptozei ale 1,25(OH) 2D3 au fost observate și în alte linii celulare de melanom uman, inclusiv: A375 ( 185 ), ME18 ( 186 ), MeWo ( 187 – 190 ), RPMI 7951 ( 191) . , 192 ), SM ( 189 ) , SK Mel 28 ( 189 , 192-194 ) şi WM1341 ( 187 , 188 ) . Activitatea anticanceroasă a calcitriolului a fost demonstrată, de asemenea, împotriva celulelor de melanom B16 de șoarece și hamster Bomirski ( 195 ). Vitamina D 3 a inhibat invazivitatea celulelor maligne. Yudoh și colaboratorii au raportat inhibarea lizei colagenului de tip IV și stimularea reconstituirii membranei bazale de către celulele B16 de melanom de șoarece preincubate cu calcitriol timp de 48 de ore ( 196 ).
Alte forme de vitamina D sunt biologic active și sunt potențiali agenți anticancerigen. Metaboliții vitaminei D 1,24,25(OH) 3 D 3 și 1,25,26(OH) 3 D 3 au inhibat proliferarea liniei celulare MM96, în mod similar cu cel găsit pentru 1,25(OH) 2 D 3 ( 197 ). S-a demonstrat că celulele maligne, inclusiv celulele de melanom pigmentate, posedă un mecanism activ de metabolizare a vitaminei D ( 198 – 200 ). În plus, au fost dezvoltați și identificați câțiva derivați ai vitaminei D ca agenți anticancer non-calcemici sau slab calcimici. 20(OH)D2 /3 , un derivat non-calcemic de vitamina D, a inhibat celulele melanomului atât in vitro , cât şi in vivo ( 119 , 181 , 183 , 201-203 ). 20,23(OH) 2D3 şi 1,20 (OH) 2D3 au inhibat de asemenea proliferarea şi formarea de colonii a celulelor melanomului ( 183 ) . Metaboliții 20(OH)D3, cum ar fi 20,24(OH) 2D3 și 20,25 (OH) 2D3 , produși prin acțiunea CYP24A1, au inhibat creșterea melanomului în agar moale mai eficient decât 1,25 ( OH) 2D3 şi 20(OH) D3 ( 31 ) . Un raport foarte recent a arătat activitatea anti-melanom a 21(OH)pD în liniile WM98, A375 și SK-MEL-188b ( VDR -/- CYP27B1 -/- ). Doar celulele WM98 și A375 au fost sensibile la calcipotriol ( 184 ).
Efectele vitaminei D și ale noilor săi analogi asupra celulelor melanomului la modelele animale. Activitatea antitumorigenică a 1,25(OH) 2D3 într-un model animal a fost raportată pentru prima dată de Eisman și colegii ( 204 ) , demonstrând inhibarea de către 1,25(OH) 2D3 a creșterii melanomului uman . celulele COLO 239F care exprimă VDR, care au fost injectate în șoareci imunodeprimați. O altă linie celulară de melanom, RPMI 7932, fără expresie VDR, a fost insensibilă. Linia celulară de melanom SKMel-188 VDR-pozitivă, injectată în şoareci imunocompromişi, a fost inhibată de 20(OH)D3 ( 201 ) . 1,25(OH) 2D3 a redus metastaza pulmonară a celulelor melanomului B16 injectate în șoarece prin afectarea matricei extracelulare ( 196 ) , iar 1(OH)D2 a redus creșterea tumorii la șoarecii transgenici Tyr-Tag, care dezvoltă tumori oculare pigmentate. , similar cu melanomul coroidian uman ( 205 ). Modelul xenografului ortotopic derivat de la pacient (PDOX) a fost dezvoltat pentru melanom cu scopul de a individualiza chimioterapia pentru pacienții individuali cu melanom avansat. De exemplu, terapia eficientă a fost identificată pentru melanomul cu/fără mutația BRAF -V600 ( 206-212 ).
Nivelul seric al vitaminei D la pacienții cu melanom: efecte asupra susceptibilității și supraviețuirii. Garland și Garland ( 123 ) au sugerat că insuficiența de vitamina D legată de expunerea scăzută la soare a fost corelată cu rate mai mari ale mortalității prin cancer de colon. Aceste rezultate au fost confirmate de alte rapoarte epidemiologice ( 213 – 215 ) și experimente pe modele animale tratate cu vitamina D, care arată inhibarea creșterii tumorii ( 216 , 217 ) și un risc mai mare de tumori benigne și maligne la animalele VDR -/- ( 22 , 27 ) , 218 , 219 ).
Un studiu recent caz-control a arătat niveluri mai mari de vitamina D în serul martorilor sănătoși decât la pacienții la momentul diagnosticării melanomului. Un model multivariat a relevat o asociere negativă între suficiența vitaminei D și melanom ( 220 ). Aceste date au confirmat rapoartele publicate anterior privind corelarea nivelurilor serice de vitamina D și rezultatul clinic al pacienților cu melanom, inclusiv o relație între grosimea mai mică a tumorii Breslow și nivelul mai mare de 25(OH)D3 ( 221 ) . Studiile ulterioare au confirmat că un nivel mai scăzut de vitamina D a fost legat de progresia mai mare a melanomului [grosimea Breslow, nivelul Clark, stadiul Comitetului mixt american pentru cancer (AJCC)], prezența unor markeri de prognostic slab (ulcerații, indice mitotic mai mare), mai scurte. supraviețuirea globală și riscul crescut de deces specific melanomului ( 222 – 226 ). Cu toate acestea, unii cercetători ( 227 ) nu au observat astfel de relații și au găsit doar o supraviețuire mai lungă fără boală pentru pacienții cu niveluri mai mari de vitamina D. Riscul de melanom este legat de un număr mai mare de nevi, totuși Ribero și colegii de muncă au arătat o corelație pozitivă a nivelului seric de vitamina D și a numărului de nevi ( 228 ). Acești autori au sugerat că melanoamele asociate cu un nivel scăzut de vitamina D ar putea fi un tip diferit de cele asociate cu un număr mai mare de nevi, prin urmare sunt necesare studii suplimentare pentru a explica asocierea dintre nevi, melanom și nivelul de vitamina D.
Corelația dintre aportul de vitamina D (suplimentar sau alimentar) și riscul de melanom este încă incomplet înțeleasă ( 229 ).
Modularea semnalizării vitaminei D în melanom – Date clinice experimentale. Studiul nostru asupra materialului clinic a arătat că reducerea VDR (atât citoplasmatică, cât și nucleară) s-a corelat cu progresia melanomului, fiind cea mai ridicată în pielea normală și nevi benign și cea mai scăzută în majoritatea melanoamelor avansate (grosime Breslow mai mare, nivel Clark, avansare pT) și leziuni metastatice ( 230 , 231 ). Expresia VDR ridicată în celulele melanomului a fost corelată negativ cu prezența markerilor de prognostic nefavorabil, cum ar fi tipul nodular, ulcerația, rata mitotică mare, lipsa limfocitelor infiltrante tumorale (TIL). În plus, expresia VDR a afectat supraviețuirea globală, cu cea mai bună supraviețuire pentru pacienții cu o expresie mare VDR fără ulcerații ( 230 , 231 ). Del Puerto și colegii au observat niveluri mai mari de VDR citoplasmatice la nevi decât în melanoame, care s-au corelat invers cu nivelul Clark și stadializarea pTNM. Cu toate acestea, în studiul lor, expresia VDR nucleară a fost mai mare în melanoame ( 232 ). Acest model surprinzător ar fi putut fi secundar specificității anticorpilor utilizați în studiu (spre deosebire de studiul nostru, autorii au folosit anticorpi policlonali și nu au verificat specificitatea) și utilizarea unei metode de testare diferite.
Modificări ale receptorului de vitamina D (VDR, nuclear), al citocromului P450 familia 27 subfamilia B membru 1 (CYP27B1), al citocromului P450 familia 24 subfamiliei A membru 1 (CYP24A1), receptor alfa orfan legat de receptorul acidului retinoic (RORα, nuclear) și ROR γ (nuclear) în raport cu expresia în pielea normală (sunt indicate doar modificări semnificative statistic).
În ultimii ani, o mare cantitate de studii s-a concentrat pe rolul vitaminei D în patogeneza anumitor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, colorectal și pulmonar. Dovezile tot mai mari sugerează că vitamina D și receptorul său joacă un rol crucial în dezvoltarea cancerelor ginecologice. În această revizuire, am analizat sistematic efectul vitaminei D și al receptorului vitaminei D asupra cancerului endometrial, ovarian, de col uterin, vulvar și vaginal. Cercetările noastre din literatura de specialitate arată că nivelurile de vitamina D și căile asociate vitaminei D afectează riscul de cancer ginecologic. Numeroase studii ecologice oferă dovezi cu privire la relația inversă dintre expunerea la UVB și riscul de cancer ginecologic. Cu toate acestea, cercetările epidemiologice sunt încă neconcludente pentru cancerul endometrial și ovarian și insuficiente pentru tipurile mai rare de cancere ginecologice. Receptorul de vitamina D (VDR) este suprareglat în toate cancerele ginecologice, indicând influența sa asupra etiologiei cancerului. Polimorfismul VDR FokI (rs2228570) pare să crească riscul de cancer ovarian. Alți receptori nucleari, cum ar fi RXR, influențează, de asemenea, cancerele ginecologice. Deși există cunoștințe limitate cu privire la rolul VDR/RXR asupra supraviețuirii pacienților cu cancer endometrial, cervical, vulvar sau vaginal, unele studii au arătat că ambii receptori influențează supraviețuirea. Prin urmare, sugerăm că studiile suplimentare ar trebui să se concentreze asupra vitaminei D și a receptorului său heterodimer RXR în cancerele ginecologice.
Cuvinte cheie: vitamina D, receptor de vitamina D, VDR, cancere ginecologice, ovarian, endometrial, cervical, vulvar, vaginal, cancer
În ultimele două decenii, vitamina D și receptorul său (VDR) au câștigat importanță. Steroizii solubili în grăsimi și VDR sunt cunoscute în mod obișnuit că joacă un rol crucial în homeostazia și metabolismul calciului [ 1 ]. Cu toate acestea, atenția asupra vitaminei D și a receptorului său a crescut atunci când sa demonstrat că influențează probleme medicale semnificative, cum ar fi bolile cardiovasculare, diabetul și cancerul [ 2 , 3 , 4 ]. O mare cantitate de studii preclinice și epidemiologice s-au concentrat asupra impactului pe care îl are vitamina D asupra progresiei bolii și mortalității cauzate de cancer. Nivelurile circulante ridicate de vitamina D sunt asociate cu un risc redus de dezvoltare a anumitor tipuri de cancer (cancer de san, colorectal, gastric, hematologic, cap si gat, rinichi, plamani, ovarian, ficat pancreatic, prostata si piele). S-a demonstrat că vitamina D inhibă proliferarea și induce diferențierea celulelor de carcinom in vitro și in vivo.
Vitamina D se obține prin două moduri diferite (figura 1): sinteza endogena si dieta; sinteza endogenă fiind sursa primară [ 5 , 6 ]. Sinteza vitaminei D este strict reglată și dependentă de radiațiile UVB. Începe în epiteliul intestinal prin oxidarea colesterolului în 7-dehidrocolesterol, cunoscut și sub denumirea de provitamina D3. Pro-vitamina D3 este transportată la piele și apoi transformată în pre-vitamina D3 prin radiații ultraviolete la lungimi de undă între 270-300 nm. Într-o reacție dependentă de temperatură, pre-vitamina D3 izomerizează la colecalciferol, vitamina D3. Activarea vitaminei D3 la 1α,25(OH)2D3 (calcitriol) depinde de două hidroxilări [ 7 ]. Prima are loc în ficat de către vitamina D 25-hidroxilaze mitocondriale și microzomale (CYP27A1). Datorită concentrației sale fiziologice mai mari, acesta este 25(OH)D (calcidiol) utilizat în mod obișnuit în studiile de evaluare a nivelului de vitamina D [ 8 ]. A doua hidroxilare este efectuată de 1-hidroxilaza mitocondrială renală (CYP27B1) [ 7 , 8 ]. Sinteza calcitriolului nu se limitează la celulele renale, dar poate fi găsită și în piele [ 9 ], prostată [ 10 ], keratinocite [ 11 ] și celule canceroase [ 12 ]. Metabolitul activ liposolubil, 1α,25(OH)2D3, își exercită funcțiile pe diferite țesuturi prin legarea de receptorul nuclear al vitaminei D (VDR) [13 ] .
Rolul vitaminei D și al receptorului vitaminei D (VDR) în cancerele ginecologice: Sinteza endogenă a vitaminei D începe cu oxidarea colesterolului, rezultând provitamina D3. În piele, radiațiile ultraviolete B (UVB) transformă provitamina D3 în pre-vitamina D3. Pre-vitamina D3 izomerizează în vitamina D3, numită și colecalciferol. Două hidroxilări de către enzimele vitamina D 25-hidroxilaze (CYP27A1) și 1-hidroxilaza mitocondrială renală (CYP27B1) sunt necesare pentru a transforma vitamina D3 în 1α,25(OH)2D3 activ. Diferite țesuturi, precum și țesuturile canceroase ginecologice, pot sintetiza calcitriol. 1α,25(OH)2D3 se leagă de receptorul de vitamina D care aparține familiei de receptori nucleari și formează un complex cu receptorul retinoid X (RXR) pentru a regla expresia genelor. Atât vitamina D, cât și receptorul ei au un rol protector în cancerele ginecologice. Niveluri scăzute de vitamina D se găsesc în cancerul ovarian, cervical și vulvar. Ca răspuns la cancer, expresia receptorului de vitamina D este suprareglată în cancerul endometrial, ovarian, cervical și vulvar.
Receptorul de vitamina D aparține superfamiliei receptorilor nucleari. Gena sa se întinde pe 75 kb și este situată pe brațul lung al cromozomului 12 [ 14 ]. Interacționează cu alți factori transcripționali; cel mai bine studiat este receptorul retinoid X (RXR) [ 15 ] (figura 1). Prin legarea de gene cu promotori care conțin un element de răspuns la vitamina D (VDRE), receptorul VDR reglează expresia genelor. VDR a fost găsit în 30 de țesuturi diferite. S-a demonstrat că rolul VDR se întinde dincolo de metabolismul calciului și vitaminei d. Numeroase studii in vivo și in vitro au demonstrat importanța VDR ca mediator în inflamație, semnalizarea factorului de creștere asemănător insulinei și căile legate de estrogen [ 16 ]. Mai mult, VDR este exprimat într-un număr semnificativ de țesuturi tumorale, indicând faptul că receptorul influențează etiologia cancerului. S-a demonstrat că polimorfismele VDR modifică activitatea complexului de vitamina D-VDR [ 17 , 18 ]. Corelația lor cu diferite tipuri de cancer a fost investigată, rezultând rezultate eterogene. Cele mai frecvent polimorfisme asociate cu tumorigeneza sunt Bsm1, Fok1, Taq1, Apa1.
Interacțiunea VDR cu RXR implică faptul că, de asemenea, RXR poate avea un efect modulator asupra cancerelor ginecologice. Un studiu recent susține această teză care arată că receptorul retinoid X și VDR sunt supraexprimate în cazurile de cancer de sân cu mutații BRCA1, prezicând supraviețuirea globală [ 19 ]. O expresie ridicată a RXR a fost găsită în celulele de cancer ovarian [ 20 ]. Mai mult, s-a demonstrat că polimorfismele RXR joacă un rol în dezvoltarea anumitor tipuri de cancer [ 21 , 22 ]. A fost demonstrată o interacțiune între polimorfismele RXR și VDR, indicând efectele acestora asupra riscului de cancer ovarian [ 23 ].
Având în vedere că vitamina D și receptorul său joacă un rol major în etiologia cancerului, am analizat cele mai actualizate dovezi cu privire la rolul lor în cancerele ginecologice. Lucrările citate în acest studiu provin din baza de date PubMed a Bibliotecii Naționale de Medicină ( http://www.pubmed.gov ). S-a făcut o căutare sistematică pentru: „vitamina D” sau „receptor pentru vitamina D” în combinație cu „cancer/tumoare endometrial, ovarian, cervical, vulvar și vaginal”, identificând 200 de articole. În această revizuire, am aruncat lumină asupra rolului vitaminei D și VDR în cancerele endometriale, ovariane, cervicale, vulvare și vaginale.
Cancerul endometrial este cea mai frecventă boală ginecologică malignă și al cincilea cel mai frecvent cancer la femei [ 19 , 20 ]. Rata de supraviețuire la cinci ani variază de la 74% la 91% la pacienții diagnosticați în stadii incipiente [ 20 ]. Factorii responsabili pentru dezvoltarea cancerului endometrial sunt vârsta înaintată, nuliparitatea, diabetul, terapia de substituție hormonală numai cu estrogeni și obezitatea [ 21 ].
2.1. Vitamina D
Studiile ecologice au demonstrat că expunerea la UV afectează riscul de cancer endometrial prin creșterea nivelului de vitamina D. Femeile care trăiesc la altitudini mai mari au un risc mai mare decât cele care trăiesc la altitudini mai joase. A fost demonstrată o asociere inversă între iradierea UVB și incidența cancerului endometrial [ 22 ]. Un studiu suedez chiar a sugerat că riscul de cancer endometrial este redus cu 40% atunci când femeile folosesc șezlonguri de mai mult de trei ori pe an [ 23 ]. Cercetările epidemiologice au dat rezultate eterogene asupra rolului 1α,25(OH)2D3 în cancerul endometrial [ 24 ]. O meta-analiză a trei studii caz-control a concluzionat că nu există o relație semnificativă între aportul de vitamina D și incidența carcinomului endometrial [ 24 ]. În 2010, un studiu cu 830 de cazuri de cancer endometrial care măsoară concentrațiile circulante de 25(OH)D a susținut acest rezultat [ 25 ]. Descoperirile lor nu au indicat un rol protector al vitaminei D. De asemenea, 25(OH)D plasmatic prezis variabil în timp nu s-a dovedit a fi asociat cu incidența cancerului endometrial [26 ] .
Deși s-a sugerat că vitamina D nu afectează riscul de cancer endometrial, ea suprimă o creștere indusă de obezitate a leziunilor endometriale premaligne la modelele animale. După cum sa menționat mai sus, obezitatea este un factor de risc important pentru cancerul endometrial. Yu și colab., au arătat că suplimentarea alimentară cu vitamina D inhibă efectul carcinogen al obezității asupra endometrului [ 27 ].
2.2. Receptor de vitamina D (VDR)
Receptorul de vitamina D este exprimat în țesutul endometrial nepatologic și patologic [ 28 ]. Expresia este independentă de ciclul menstrual, nediferind între faza proliferativă și cea secretorie a endometrului [ 29 ]. După cum era anticipat, nivelurile VDR în cancerul de endometru sunt semnificativ mai mari decât în endometrul de control [ 28 ]. Studiile care examinează rolul VDR în cancerul endometrial sunt rare.
Cancerul ovarian este una dintre cele cinci cauze principale de deces prin cancer la toate vârstele la femei [ 30 ]. Ratele de supraviețuire la cinci ani sunt mai mici de 45%. Factorii săi de risc includ graviditatea, ligatura trompelor, starea de premenopauză, estrogenii de menopauză și steroizii contraceptivi [ 31 ].
3.1. Vitamina D
Studiile ecologice au demonstrat o incidență mai scăzută a cancerului ovarian în țările sudice, indicând o corelație pozitivă între factorii care inhibă sinteza vitaminei D (de exemplu, latitudinea, expunerea la soare) și riscul de cancer ovarian [32 ] .
Cu toate acestea, studiile longitudinale privind rolul vitaminei D circulante în cancerul ovarian au condus la rezultate confuze. În 2011, Yin și colab. [ 33 ] a publicat o meta-analiză a studiilor individuale de cohortă care examinează asocierea dintre vitamina D circulantă și incidența cancerului ovarian. În această meta-analiză au rămas doar patru studii pentru includere, toate (Tworoger și colab. [ 34 ], Arslan și colab. [ 35 ], Toriola și colab. [ 36 ] și Zheng și colab. [ 37 ]) au raportat nu există o corelație semnificativă între 25(OH)D și riscul de cancer ovarian. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au descoperit o tendință între 25(OH)D circulant scăzut și incidența cancerului ovarian. În 2016 a fost publicat un mare studiu de randomizare mendeliană [ 38 ]. Au fost incluse 31.719 femei de ascendență europeană. Rezultatele acestui studiu sugerează că concentrațiile scăzute genetic de 25(OH)D sunt asociate cu o incidență mai mare a cancerului ovarian. Această observație a fost reafirmată de Anastasi și colab. într-un studiu clinic din 2016. Ei au evaluat asocierea dintre algoritmul de risc de malignitate (ROMA) și nivelurile de 25(OH)D la femeile obeze. Scorul ROMA prezice riscul de a dezvolta cancer ovarian epitelial prin combinarea proteinei epididimului uman 4 (HE4) și a markerilor CA 125. Scoruri ROMA ridicate au corelat cu niveluri scăzute de 25(OH) [ 39 ].
Pacienții cu cancer ovarian au scăzut nivelurile de 25(OH)D în comparație cu populația generală [ 40 , 41 ]. Nivelurile mai ridicate de 25-hidroxivitamina D la diagnostic par să fie asociate cu o supraviețuire mai lungă în rândul femeilor cu cancer ovarian [ 42 ]. Cu toate acestea, Webb și colab., au indicat că 25(OH)D nu este semnificativ legat de supraviețuirea fără progresie.
Multe studii s-au concentrat pe calea mecanică a vitaminei D în cancerul ovarian. 25 (OH)D inhibă proliferarea și provoacă oprirea ciclului celular în celulele de carcinom ovarian [ 43 ]. O genă țintă primară pentru 1α,25(OH)2D3 este GADD45, care mediază tranziția G2/M [ 44 ]. Analogul sintetic al vitaminei D (EB1089) împiedică creșterea in vitro și induce supresia tumorii la modelele animale [ 45 ]. Descoperirile recente au atras atenția asupra rolului pe care îl joacă vitamina D în tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), un proces fiind crucial pentru progresia tumorii. Hou şi colab. [ 46 ] a arătat că 1α,25(OH)2D3 reduce expresia factorilor de transcripție ai EMT și, prin urmare, inhibă migrarea și invazia celulelor SKOV-3.
Unul dintre motivele pentru care cancerul ovarian are o mortalitate ridicată se datorează diagnosticului târziu [ 31 ], rezultând o invazie extinsă a cancerului în organele peritoneale. S-a demonstrat că vitamina D și receptorul său suprimă invazia cancerului ovarian epitelial în epiploon [ 47 ].
3.2. Receptor de vitamina D
Receptorul de vitamina D este exprimat în epiteliul ovarian nepatologic, precum și în tumorile ovariene. Receptorul este esențial pentru funcționarea completă a ovarelor prin afectarea biosintezei estrogenului și prin medierea expresiei genei aromatazei [ 48 ]. S-a demonstrat că șoarecii VDR-null prezintă insuficiență gonadală și activitate scăzută a aromatazei. Diferite studii au arătat că expresia VDR este crescută în cancerul ovarian [ 49 , 50 , 51 ], indicând un răspuns endogen la progresia tumorii. În 2010 Silvagno și colab., au analizat corelația dintre expresia VDR și parametrii clinicopatologici, raportând nicio asociere semnificativă [ 52 ]. A fost postulată o legătură încrucișată între VDR și receptorul de androgeni, un stimulator important al creșterii în celulele canceroase ovariane umane. Dihidrotestosteronul reglează expresia VDR și, prin urmare, activitatea 1,25 (OH)D3, rezultând o inhibare a creșterii liniei celulare de cancer ovarian uman OVCAR-3 [53 ] .
În ultimii ani, polimorfismele VDR au câștigat multă atenție. Au fost identificate mai multe polimorfe ale VDR pentru a decontrola activitatea vitaminei D și, prin urmare, pentru a-i afecta rolul în carcinogeneza ovariană (Figura 2). Polimorfismele cu o singură nucleotidă studiate cel mai frecvent sunt două polimorfisme de lungime a fragmentelor de restricție: FokI (rs2228570) și BsmI (rs1544410). FokI a fost indicat pentru a crește riscul de cancer ovarian [ 54 ]. Alela f este o versiune mai lungă cu trei aminoacizi a proteinei VDR cu activitate transcripțională mai mică decât alela F. Purtarea genotipului FokI ff crește riscul de cancer ovarian cu 20% [ 54 ]. De asemenea, genotipul Ff pare să se coreleze cu un risc mai mare de cancer ovarian (Figura 2) [ 55 ]. Este bine stabilit că polimorfii VDR variază în funcție de etnie [ 17 ]. Cea mai mare frecvență a alelei f este în rândul asiaticilor, urmați de caucazieni și africani [ 54 ]. Studiile asupra polimorfismelor BsmI nu au arătat nicio asociere cu riscul de cancer ovarian [ 55 , 56 ]. Niciunul dintre modelele genetice pentru Apa1 și Taq1 nu a susținut o asociere cu riscul de cancer ovarian [ 55 ].
Polimorfisme VDR în cancerul ovarian: gena VDR se întinde pe 75 kb de ADN și este situată pe cromozomul 12q12-14, constând din șase exoni 5′ necodificatori (1a-1f) și opt exoni codificatori (2-9). Au fost identificate mai multe polimorfisme VDR: Fok1, Bsm1, Apa1 și Taq1. Polimorfismul fragmentului de restricție al Fok1 modifică un codon ACG, rezultând un codon de start suplimentar și generând astfel o proteină VDR mai lungă. Alela f indică absența situsului de restricție care codifică o proteină de 427 aminoacizi; alela F arată prezența situsului de restricție care codifică o proteină de 424 aminoacizi. Cu toate acestea, versiunea mai lungă a proteinei VDR exercită o activitate transcripțională mai mică. Purtarea genotipurilor ff sau Ff crește riscul de cancer ovarian.
Cancerul de col uterin este al treilea cel mai frecvent cancer ginecologic și cauză de deces în Statele Unite [ 30 ]. Statisticile globale au clasat malignitatea drept al zecelea cel mai frecvent deces cauzat de cancer în țările dezvoltate. Cu toate acestea, diferența de incidență între țările dezvoltate și cele în curs de dezvoltare este încă mare. În țările care nu au acces la screening și prevenire a cancerului, cancerul de col uterin rămâne o cauză principală de deces cauzat de cancer, fiind al doilea cel mai frecvent cancer la femei. Ratele generale de supraviețuire la cinci ani din 2006 până în 2012 au fost de 68% [ 30 ]. Factorul de risc crucial pentru malignitate este papilomavirusul uman (HPV) [ 57 ]. Numeroase studii au subliniat riscul crescut de cancer de col uterin cauzat de infecțiile persistente cu HPV, imunodeficiențe și factori de mediu (de exemplu, fumatul) [ 57 , 58 ].
4.1. Vitamina D
În conformitate cu alte tipuri de cancere ginecologice, studiile ecologice asupra vitaminei D în cancerul de col uterin au demonstrat o corelație inversă între iradierea solară ultravioletă B și rata de incidență a cancerului de col uterin, precum și mortalitate [59 , 60 ] . Alți factori care ar putea fi legați de riscul de cancer de col uterin nu confundă această asociere [ 61 ]. Un studiu caz-control japonez din 2010 a reușit să arate un risc redus de neoplazie de col uterin cu un aport în creștere de vitamina D [ 62 ]. Recent, un studiu clinic s-a concentrat asupra efectelor pe termen lung pe care le are suplimentarea cu vitamina D asupra regresiei neoplaziei intraepiteliale cervicale de grad 1 (CIN1). Studiul clinic dublu-orb, randomizat, a arătat o regresie mai mare a CIN1 la femeile care au luat suplimente de vitamina D la șase luni decât în grupul placebo [ 63 ]. Acest efect ar putea fi explicat prin presupunerea că deficiența de vitamina D poate provoca o infecție persistentă cu HPV și, prin urmare, poate duce la leziuni pre-invazive cervicale. Ozgu și colab., au arătat că există o diferență semnificativă statistic între nivelurile de 25(OH)D ale pacienților HPV pozitivi și grupul de control [ 64 ].
Studiile in vitro au sugerat diferite căi mecaniciste în care vitamina D inhibă proliferarea cancerului de col uterin [ 65 , 66 ]. Printre alții, Wang și colab., au arătat că vitamina D scade oncogenei cancerului de col uterin, HCCR-1 și crește expresia p21, conducând astfel la oprirea ciclului celular la G1 [67 ] . Avila și colab., au arătat efectul inhibitor pe care îl are calcitriolul asupra canalelor de potasiu à-go-go-1 ale eterului uman (EAG1), care prezintă proprietăți oncogene [ 68 ]. Studiile in vivo au analizat dacă calcitriolul crește eficacitatea radiațiilor și, prin urmare, ar putea fi utilizat ca terapie potențială. Cu toate acestea, F. Zhang și colab., nu au putut determina un beneficiu semnificativ [ 69 ].
4.2. Receptor de vitamina D
În ceea ce privește receptorul de vitamina D în carcinomul de col uterin, expresia acestuia este crescută în comparație cu țesutul nepatologic [ 70 ]. Sa demonstrat că nivelul ARN-ului VDR și imunoreactivitatea sunt reglate în sus în celulele canceroase [ 49 , 71 ]. Friedrich, Meyberg și colab., au analizat corelația stării VDR cu datele histopatologice, cum ar fi stadiul tumorii, tipul tumorii și starea ganglionilor limfatici. Ei nu au putut găsi o asociere semnificativă statistic [ 72 ].
Cancerul vulvar este al patrulea cel mai frecvent cancer ginecologic, reprezentând 3% până la 5% din toate cancerele genitale care afectează femeile [ 30 , 73 ]. Rata de supraviețuire la cinci ani este de 40% pentru pacienții cu ganglioni limfatici metastatici [ 74 ]. Cancerul vulvar poate fi clasificat în două grupe. Prima este asociată cu o infecție cu papilomavirus uman (HPV) care apare mai ales la femeile tinere. Acesta din urmă nu are legătură cu HPV și se prezintă la femeile în vârstă.
Vitamina D și VDR
Cercetările care elucidează rolul vitaminei D și al receptorului său în cancerul vulvar sunt încă rare. În 2012, primul studiu privind asocierea dintre concentrațiile circulante de 25(OH)D și cancerul vulvar a fost publicat de Salehin și colab. [ 75 ]. Au fost analizate nivelurile serice de 25(OH)D la 24 de pacienți cu cancer vulvar și la 24 de pacienți martor, fără ca rezultat o diferență semnificativă. Doar pentru grupul de cancer sub 50 de ani, a fost detectat un nivel semnificativ mai scăzut de vitamina D. În același an, un alt studiu sa concentrat pe expresia VDR în cancerul vulvar [ 76 ]. S-au găsit niveluri mai ridicate de expresie VDR nucleară și citoplasmatică în țesutul patologic comparativ cu țesutul nepatologic. Studiul nu a putut arăta o corelație semnificativă între expresia VDR și supraviețuirea globală.
Numărul foarte limitat de studii care analizează vitamina D și receptorul acesteia în cancerul vulvar împiedică tragerea de concluzii. Studiile ulterioare cu un număr mai mare de pacienți trebuie să se concentreze pe acest subiect. Același lucru este valabil și pentru cercetările privind receptorul de vitamina D în cancerul vaginal.
Carcinomul vaginal este o malignitate ginecologică rară, constituind doar 1–2% [ 77 ]. Rata de supraviețuire la cinci ani a cancerului vaginal în stadiile incipiente este de 84% [ 78 ]. Factorii de risc pentru malignitate sunt numărul de parteneri sexuali, antecedentele de neoplazie intraepitelială cervicală, leziuni premaligne în vagin și infecția cu HPV [ 79 , 80 ].
Vitamina D și VDR
Vitamina D induce proliferarea epiteliului vaginal [ 81 ]. Grant și colab., au sugerat că diferențele în ratele de supraviețuire a cancerului vaginal între afro-americani și albi americani se pot datora vitaminei D [ 82 ]. 2004, a fost publicat un studiu care raportează despre detectarea imunohistochimică a receptorului de vitamina D în epiteliul vaginal de șobolan [ 83 ]. Aceste rezultate au fost confirmate în vaginul uman de către Kim și colab., raportând prezența VDR în toate straturile epiteliului vaginal [ 84 ]. Expresia receptorului de vitamina D este suprareglată de vitamina D, dar pare să nu se coreleze cu ciclul menstrual. Din cunoștințele noastre, expresia și rolul receptorului de vitamina D în carcinoamele vaginale nu au fost încă analizate. Studiile ulterioare trebuie să se concentreze pe acest subiect.
Un număr mare de studii au arătat rolul crucial pe care îl au vitamina D și receptorii săi în cancerele ginecologice. Dovezile preclinice, precum și epidemiologice, susțin influența de reducere a riscului a vitaminei D în carcinoamele ginecologice (figura 1). Este o opinie larg împărtășită că suplimentarea cu vitamina D scade riscul de a dezvolta cancer [ 85 , 86 ]. Cu toate acestea, studiile ulterioare randomizate trebuie să stabilească acest efect în cancerele ginecologice, ținând cont de diferitele niveluri serice de vitamina D. Ar fi demn de luat în considerare dacă vitamina D are efect anti-oncogen în toate subtipurile histopatologice ale cancerelor abordate.
În ultimii ani, receptorul de vitamina D a câștigat atenție în cancerele ginecologice. S-a demonstrat că polimorfismele VDR afectează riscul de cancer ovarian (Figura 2). Mai multe studii vor trebui să se concentreze asupra VDR și influența acestuia asupra cancerului endometrial, ovarian, cervical, vaginal și vulvar. Relația dintre vitamina D/VDR și cancerele ginecologice ar trebui să fie în centrul unor studii viitoare care ar putea duce la o mai bună înțelegere a căilor moleculare. Mai mult, interacțiunea dintre VDR și alți receptori nucleari, printre alții, receptorul de estrogen, receptorul de progesteron și receptorul de androgen ar trebui analizată în continuare.
Cu toate acestea, dovezile revizuite în această lucrare indică un rol cheie al vitaminei D și al receptorului său în cancerele ginecologice.
Eileen Deuster: a efectuat cercetarea literaturii și a scris manuscrisul; Udo Jeschke: citiți cu atenție manuscrisul pentru conținut intelectual important; Yao Ye: a proiectat figurile; Sven Mahner: citiți cu atenție manuscrisul pentru conținut intelectual important; Bastian Czogalla: a conceput recenzia și a scris manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Holick MF, Chen TC Deficitul de vitamina D: O problemă la nivel mondial cu consecințe asupra sănătății. A.m. J. Clin. Nutr. 2008; 87 :1080–1086s. doi: 10.1056/NEJMra070553. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M., Newmark H., Mohr SB, Holick MF Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. A.m. J. Sănătate Publică. 2006; 96 :252–261. doi: 10.2105/AJPH.2004.045260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, Jacques PF, Ingelsson E., Lanier K., Benjamin EJ, D’Agostino RB, Wolf M., Vasan RS Deficiență de vitamina D și risc de boli cardiovasculare. Circulaţie. 2008; 117 :503–511. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.706127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Pittas AG, Chung M., Trikalinos T., Mitri J., Brendel M., Patel K., Lichtenstein AH, Lau J., Balk EM Revizuire sistematică: Vitamina D și rezultatele cardiometabolice. Ann. Intern. Med. 2010; 152 :307–314. doi: 10.7326/0003-4819-152-5-201003020-00009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Hollis BW Nivelurile circulante de 25-hidroxivitamina D care indică suficiența vitaminei D: Implicații pentru stabilirea unei noi recomandări de aport alimentar eficient pentru vitamina D. J. Nutr. 2005; 135 :317–322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Carlberg C. Fiziologia vitaminei D — Mult mai mult decât calciul și oasele. Față. Physiol. 2014; 5 :335. doi: 10.3389/fphys.2014.00335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Deluca HF Istoricul descoperirii vitaminei D și metaboliților săi activi. BoneKEy Rep. 2014; 3 :479. doi: 10.1038/bonekey.2013.213. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Tuohimaa P. Vitamina D, îmbătrânirea și cancerul. Nutr. Rev. 2008; 66 : S147–S152. doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00095.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Lehmann B., Querings K., Reichrath J. Vitamina D și pielea: Aspecte noi pentru dermatologie. Exp. Dermatol. 2004; 13 (Supl. 4):11–15. doi: 10.1111/j.1600-0625.2004.00257.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Lehmann B., Meurer M. Locurile extrarenale ale sintezei calcitriolului: Rolul particular al pielii. Rezultate recente Cancer Res. 2003; 164 :135–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Schauber J., Dorschner RA, Coda AB, Büchau AS, Liu PT, Kiken D., Helfrich YR, Kang S., Elalieh HZ, Steinmeyer A., et al. Leziunile îmbunătățesc funcția tlr2 și expresia peptidelor antimicrobiene printr-un mecanism dependent de vitamina D. J. Clin. Investig. 2007; 117 :803–811. doi: 10.1172/JCI30142. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Tangpricha V., Flanagan JN, Whitlatch LW, Tseng CC, Chen TC, Holt PR, Lipkin MS, Holick MF 25-hidroxivitamina D-1alfa-hidroxilaza în țesutul colonului normal și malign. Lancet. 2001; 357 :1673–1674. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04831-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Christakos S., Dhawan P., Liu Y., Peng X., Porta A. Noi perspective asupra mecanismelor de acțiune a vitaminei D. J. Cell. Biochim. 2003; 88 :695–705. doi: 10.1002/jcb.10423. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Kim JS, Kim YI, Song C., Yoon I., Park JW, Choi YB, Kim HT, Lee KS Asociația polimorfismului genei receptorului de vitamina D și a bolii Parkinson la coreeni. J. Coreeană Med. Sci. 2005; 20 :495–498. doi: 10.3346/jkms.2005.20.3.495. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Zhang J., Chalmers MJ, Stayrook KR, Burris LL, Wang Y., Busby SA, Pascal BD, Garcia-Ordonez RD, Bruning JB, Istrate MA și colab. Legarea ADN-ului modifică suprafețele de interacțiune a coactivatorului complexului vdr-rxr intact. Nat. Struct. Mol. Biol. 2011; 18 :556–563. doi: 10.1038/nsmb.2046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Valdivielso JM, Fernandez E. Polimorfisme și boli ale receptorilor de vitamina D. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chim. 2006; 371 :1–12. doi: 10.1016/j.cca.2006.02.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Uitterlinden AG, Fang Y., Van Meurs JB, Pols HA, Van Leeuwen JP Genetica și biologia polimorfismelor receptorilor de vitamina D. Gene. 2004; 338 :143–156. doi: 10.1016/j.gene.2004.05.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Vaughan-Shaw PG, O’Sullivan F., Farrington SM, Theodoratou E., Campbell H., Dunlop MG, Zgaga L. Impactul variației genetice a căii vitaminei D și 25-hidroxivitamina D circulantă asupra rezultatului cancerului: revizuire sistematică și meta-analiză. Br. J. Cancer. 2017; 116 :1092–1110. doi: 10.1038/bjc.2017.44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin DM, Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in globocan 2012. Int. J. Cancer. 2015; 136 :E359–E386. doi: 10.1002/ijc.29210. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Morice P., Leary A., Creutzberg C., Abu-Rustum N., Darai E. Cancer endometrial. Lancet. 2016; 387 :1094–1108. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00130-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Purdie DM, Green AC Epidemiology of endometrial cancer. Cea mai bună practică. Res. Clin. Obstet. Ginecol. 2001; 15 :341–354. doi: 10.1053/beog.2000.0180. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Grant WB, Garland FC Este radiația ultravioletă b asociată invers cu ratele de incidență a cancerului endometrial: Un studiu ecologic din 107 țări. Prev. Med. 2007; 45 :327–331. doi: 10.1016/j.ypmed.2007.01.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Epstein E., Lindqvist PG, Geppert B., Olsson H. Un studiu de cohortă bazat pe populație privind obiceiurile solare și cancerul endometrial. Br. J. Cancer. 2009; 101 :537–540. doi: 10.1038/sj.bjc.6605149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
McCullough ML, Bandera EV, Moore DF, Kushi LH Vitamina D și aportul de calciu în relație cu riscul de cancer endometrial: O revizuire sistematică a literaturii. Prev. Med. 2008; 46 :298–302. doi: 10.1016/j.ypmed.2007.11.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Zeleniuch-Jacquotte A., Gallicchio L., Hartmuller V., Helzlsouer KJ, McCullough ML, Setiawan VW, Shu XO, Weinstein SJ, Weiss JM, Arslan AA și colab. 25-hidroxivitamina D circulantă și riscul de cancer endometrial: proiectul de grupare a vitaminei D din consorțiul de cohortă a cancerelor mai rare. A.m. J. Epidemiol. 2010; 172 :36–46. doi: 10.1093/aje/kwq114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Liu JJ, Bertrand KA, Karageorgi S., Giovannucci E., Hankinson SE, Rosner B., Maxwell L., Rodriguez G., De Vivo I. Prospective analysis of vitamina D and endometrial cancer risk. Ann. Oncol. 2013; 24 :687–692. doi: 10.1093/annonc/mds509. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Yu W., Cline M., Maxwell LG, Berrigan D., Rodriguez G., Warri A., Hilakivi-Clarke L. Expunerea dietetică la vitamina D previne creșterea indusă de obezitate a cancerului endometrial la șoarecii pten+/-. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :1246–1258. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0088. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Agic A., Xu H., Altgassen C., Noack F., Wolfler MM, Diedrich K., Friedrich M., Taylor RN, Hornung D. Expresia relativă a receptorului 1,25-dihidroxivitamina D3, vitamina D 1 alfa -hidroxilază, vitamina D 24-hidroxilază și vitamina D 25-hidroxilază în endometrioză și cancere ginecologice. Reprod Sci. 2007; 14 :486–497. doi: 10.1177/1933719107304565. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Vienonen A., Miettinen S., Blauer M., Martikainen PM, Tomas E., Heinonen PK, Ylikomi T. Expresia receptorilor și cofactorilor nucleari în endometrul și miometriul uman. J. Soc. Ginecol. Investi. 2004; 11 :104–112. doi: 10.1016/j.jsgi.2003.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2017. CA Cancer J. Clin. 2017; 67 :7–30. doi: 10.3322/caac.21387. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Aletti GD, Gallenberg MM, Cliby WA, Jatoi A., Hartmann LC Strategii curente de management pentru cancerul ovarian. Mayo Clin. Proc. 2007; 82 :751–770. doi: 10.1016/S0025-6196(11)61196-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Garland CF, Mohr SB, Gorham ED, Grant WB, Garland FC Rolul iradierii ultraviolete b și al vitaminei D în prevenirea cancerului ovarian. A.m. J. Prev. Med. 2006; 31 :512–514. doi: 10.1016/j.amepre.2006.08.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Yin L., Grandi N., Raum E., Haug U., Arndt V., Brenner H. Meta-analiză: Vitamina D circulantă și riscul de cancer ovarian. Ginecol. Oncol. 2011; 121 :369–375. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.01.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Tworoger SS, Lee IM, Buring JE, Rosner B., Hollis BW, Hankinson SE Plasma 25-hidroxivitamina D și 1,25-dihidroxivitamina D și riscul de cancer ovarian incident. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007; 16 :783–788. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0981. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Arslan AA, Clendenen TV, Koenig KL, Hultdin J., Enquist K., Agren A., Lukanova A., Sjodin H., Zeleniuch-Jacquotte A., Shore RE și colab. Vitamina D circulantă și riscul de cancer ovarian epitelial. J. Oncol. 2009; 2009 :672492. doi: 10.1155/2009/672492. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Toriola AT, Surcel HM, Agborsangaya C., Grankvist K., Tuohimaa P., Toniolo P., Lukanova A., Pukkala E., Lehtinen M. Serum 25-hidroxivitamina D și riscul de cancer ovarian. EURO. J. Cancer. 2010; 46 :364–369. doi: 10.1016/j.ejca.2009.08.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Zheng W., Danforth KN, Tworoger SS, Goodman MT, Arslan AA, Patel AV, McCullough ML, Weinstein SJ, Kolonel LN, Purdue MP și colab. 25-hidroxivitamina D circulantă și riscul de cancer ovarian epitelial: proiectul de grupare a vitaminei D din consorțiul de cohortă a cancerelor mai rare. A.m. J. Epidemiol. 2010; 172 :70–80. doi: 10.1093/aje/kwq118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Ong JS, Cuellar-Partida G., Lu Y., Australian Ovarian Cancer S., Fasching PA, Hein A., Burghaus S., Beckmann MW, Lambrechts D., Van Nieuwenhuysen E., și colab. Asocierea nivelurilor de vitamina D și riscul de cancer ovarian: un studiu de randomizare mendelian. Int. J. Epidemiol. 2016; 45 :1619–1630. doi: 10.1093/ije/dyw207. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Anastasi E., Capoccia D., Granato T., Viggiani V., Tartaglione S., Manganaro L., Angeloni A., Leonetti F. Evaluarea asocierii dintre nivelurile de vitamina D 25-oh și scorul de romi într-o populație de femeile obeze. J. Biol. Regul. Homeost. Agenți. 2016; 30 :1165–1171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Bakhru A., Mallinger JB, Buckanovich RJ, Griggs JJ Lumină asupra deficienței de 25-hidroxivitamina D în cancerul ovarian: Un studiu de la nhanes. Ginecol. Oncol. 2010; 119 :314–318. doi: 10.1016/j.ygyno.2010.07.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Walentowicz-Sadlecka M., Grabiec M., Sadlecki P., Gotowska M., Walentowicz P., Krintus M., Mankowska-Cyl A., Sypniewska G. 25(OH)D3 la pacientele cu cancer ovarian și corelarea acestuia cu supraviețuirea. Clin. Biochim. 2012; 45 :1568–1572. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.07.110. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Webb PM, de Fazio A., Protani MM, Ibiebele TI, Nagle CM, Brand AH, Blomfield PI, Grant P., Perrin LC, Neale RE, et al. 25-hidroxivitamina D circulantă și supraviețuirea la femeile cu cancer ovarian. A.m. J. Clin. Nutr. 2015; 102 :109–114. doi: 10.3945/ajcn.114.102681. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Thill M., Woeste A., Reichert K., Fischer D., Rody A., Friedrich M., Koster F. Vitamina D inhibă proliferarea liniei celulare de cancer ovarian în combinație cu celecoxib și suprimă expresia ciclooxigenazei-2. Anticancer. Res. 2015; 35 :1197–1203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Jiang F., Li P., Fornace AJ, Jr., Nicosia SV, Bai W. G2/m stopare de către 1,25-dihidroxivitamina D3 în celulele cancerului ovarian mediată prin inducerea Gadd45 printr-un amplificator exonic. J. Biol. Chim. 2003; 278 :48030–48040. doi: 10.1074/jbc.M308430200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Zhang X., Jiang F., Li P., Li C., Ma Q., Nicosia SV, Bai W. Suprimarea creșterii xenogrefelor de cancer ovarian la șoareci nuzi prin analogul vitaminei D eb1089. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :323–328. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Hou YF, Gao SH, Wang P., Zhang HM, Liu LZ, Ye MX, Zhou GM, Zhang ZL, Li BY 1α,25(OH) 2 D 3 suprimă migrarea celulelor skov-3 de cancer ovarian prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimatoase. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 doi: 10.3390/ijms17081285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Lungchukiet P., Sun Y., Kasiappan R., Quarni W., Nicosia SV, Zhang X., Bai W. Suprimarea invaziei cancerului ovarian epitelial în epiploon de către 1alfa,25-dihidroxivitamina D3 și receptorul său. J. Steroid Biochim. Mol. Biol. 2015; 148 :138–147. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.11.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Lurie G., Wilkens LR, Thompson PJ, McDuffie KE, Carney ME, Terada KY, Goodman MT Polimorfismele genelor receptorului de vitamina D și riscul de cancer ovarian epitelial. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007; 16 :2566–2571. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0753. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Friedrich M., Rafi L., Mitschele T., Tilgen W., Schmidt W., Reichrath J. Analiza sistemului de vitamina D în carcinoamele cervicale, cancerul de sân și cancerul ovarian. Rezultate recente Cancer Res. 2003; 164 :239–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Anderson MG, Nakane M., Ruan X., Kroeger PE, Wu-Wong JR Expresia vdr și cyp24a1 mrna în tumorile umane. Cancer Chemother. Pharmacol. 2006; 57 :234–240. doi: 10.1007/s00280-005-0059-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Villena-Heinsen C., Meyberg R., Axt-Fliedner R., Reitnauer K., Reichrath J., Friedrich M. Analiza imunohistochimică a receptorilor 1,25-dihidroxivitamin-d3, receptorilor de estrogen și progesteron și ki-67 în carcinomul ovarian. Anticancer. Res. 2002; 22 :2261–2267. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Silvagno F., Poma CB, Realmuto C., Ravarino N., Ramella A., Santoro N., D’Amelio P., Fuso L., Pescarmona G., Zola P. Analysis of vitamina D receptor expression and clinical corelații la pacienții cu cancer ovarian. Ginecol. Oncol. 2010; 119 :121–124. doi: 10.1016/j.ygyno.2010.06.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Ahonen MH, Zhuang YH, Aine R., Ylikomi T., Tuohimaa P. Receptor de androgen și receptor de vitamina D în cancerul ovarian uman: stimularea creșterii și inhibarea de către liganzi. Int. J. Cancer. 2000; 86 :40–46. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(20000401)86:1<40::AID-IJC6>3.0.CO;2-E. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Gnagnarella P., Pasquali E., Serrano D., Raimondi S., Disalvatore D., Gandini S. Polimorfismul receptorului de vitamina D FokI și riscul de cancer: o meta-analiză cuprinzătoare. Carcinogeneza. 2014; 35 :1913–1919. doi: 10.1093/carcin/bgu150. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Mun MJ, Kim TH, Hwang JY, Jang WC Polimorfismele genelor receptorului de vitamina D și riscul pentru cancerele reproductive feminine: o meta-analiză. Maturitas. 2015; 81 :256–265. doi: 10.1016/j.maturitas.2015.03.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Raimondi S., Johansson H., Maisonneuve P., Gandini S. Review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk. Carcinogeneza. 2009; 30 :1170–1180. doi: 10.1093/carcin/bgp103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
de Sanjose S., Quint WG, Alemany L., Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B., Tous S., Felix A., Bravo LE, Shin HR, et al. Atribuirea genotipului papilomavirusului uman în cancerul de col uterin invaziv: un studiu retrospectiv transversal la nivel mondial. Lancet. Oncol. 2010; 11 :1048–1056. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70230-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM Incidența cancerelor la persoanele cu HIV/SIDA în comparație cu primitorii de transplant imunodeprimați: O meta-analiză. Lancet. 2007; 370 :59–67. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61050-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Grant WB Un studiu ecologic al incidenței cancerului și al ratelor de mortalitate în Franța în raport cu latitudinea, un indice pentru producția de vitamina D. Derm.-Endocrinol. 2010; 2 :62–67. doi: 10.4161/derm.2.2.13624. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Grant WB Iradierea solară cu ultraviolete afectează rata mortalității prin cancer în China? APJCP. 2007; 8 :236–242. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.
Grant WB, Garland CF Asocierea ultravioletelor solare B (UVB) cu reducerea riscului de cancer: analiza ecologică multifactorială a variației geografice a ratelor de mortalitate prin cancer ajustate în funcție de vârstă. Anticancer. Res. 2006; 26 :2687–2699. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Hosono S., Matsuo K., Kajiyama H., Hirose K., Suzuki T., Kawase T., Kidokoro K., Nakanishi T., Hamajima N., Kikkawa F., et al. Asocierea dintre aportul alimentar de calciu și vitamina D și carcinogeneza cervicală în rândul femeilor japoneze. EURO. J. Clin. Nutr. 2010; 64 :400–409. doi: 10.1038/ejcn.2010.28. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Vahedpoor Z., Jamilian M., Bahmani F., Aghadavod E., Karamali M., Kashanian M., Asemi Z. Efectele suplimentării pe termen lung a vitaminei D asupra regresiei și statusului metabolic al neoplaziei intraepiteliale cervicale: A randomizat, studiu dublu-orb, controlat cu placebo. Horm. Cancer. 2017; 8 :58–67. doi: 10.1007/s12672-016-0278-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Ozgu E., Yilmaz N., Baser E., Gungor T., Erkaya S., Yakut HI Ar putea deficiența de vitamina D 25-oh să fie un motiv pentru persistența infecției cu HPV în leziunile premaligne cervicale? J. Exp. Acolo. Oncol. 2016; 11 :177–180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Gonzalez-Duarte RJ, Cazares-Ordonez V., Diaz L., Ortiz V., Larrea F., Avila E. Expresia rna helicazei ddx5 este suprareglată transcripțional de calcitriol printr-un element de răspuns la vitamina D în promotorul proximal în siha celule cervicale. Mol. Celulă. Biochim. 2015; 410 :65–73. doi: 10.1007/s11010-015-2538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Gonzalez-Duarte RJ, Cazares-Ordonez V., Romero-Cordoba S., Diaz L., Ortiz V., Freyre-Gonzalez JA, Hidalgo-Miranda A., Larrea F., Avila E. Calcitriol augmente dicer expression and modifică semnătura micrornas în celulele cancerului de col uterin siha. Biochim. Cell Biol. 2015; 93 :376–384. doi: 10.1139/bcb-2015-0010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Wang G., Lei L., Zhao X., Zhang J., Zhou M., Nan K. Calcitriol inhibă proliferarea celulelor canceroase de col uterin prin reglarea în jos a expresiei hccr1. Oncol. Res. 2014; 22 :301–309. doi: 10.3727/096504015X14424348425991. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Avila E., Garcia-Becerra R., Rodriguez-Rasgado JA, Diaz L., Ordaz-Rosado D., Zugel U., Steinmeyer A., Barrera D., Halhali A., Larrea F., et al. Calcitriolul reglează în jos eterul uman, expresia canalului de potasiu 1 go-go în celulele canceroase de col uterin. Anticancer. Res. 2010; 30 :2667–2672. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Zhang F., Yu Y., Song S., Wang M., Ma Y., Xing L. Calcitriol nu sporește semnificativ eficacitatea radiației tumorilor cervicale umane la șoareci. EURO. J. Ginecol. Oncol. 2015; 36 :452–456. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.
Reichrath J., Rafi L., Muller SM, Mink D., Reitnauer K., Tilgen W., Schmidt W., Friedrich M. Analiza imunohistochimică a receptorului 1,25-dihidroxivitamina D3 în carcinomul cervical. Histochim. J. 1998; 30 :561–567. doi: 10.1023/A:1003283117492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Friedrich M., Villena-Heinsen C., Axt-Fliedner R., Meyberg R., Tilgen W., Schmidt W., Reichrath J. Analiza 25-hidroxivitaminei D3–1alfa-hidroxilazei în țesutul cervical. Anticancer. Res. 2002; 22 :183–186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Friedrich M., Meyberg R., Axt-Fliedner R., Villena-Heinsen C., Tilgen W., Schmidt W., Reichrath J. Expresia receptorului de vitamina D (VDR) nu este un factor de prognostic în cancerul de col uterin. Anticancer. Res. 2002; 22 :299–304. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.
Alkatout I., Schubert M., Garbrecht N., Weigel MT, Jonat W., Mundhenke C., Gunther V. Vulvar cancer: Epidemiology, clinical presentation, and management options. Int. J. Sănătatea femeilor. 2015; 7 :305–313. doi: 10.2147/IJWH.S68979. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Beller U., Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, Ngan HY, Maisonneuve P., Pecorelli S., Odicino F., Heintz AP Carcinom of the vulva. Figo al 26-lea raport anual privind rezultatele tratamentului în cancerul ginecologic. Int. J. Ginecol. Obs. 2006; 95 (Supl. 1): S7–S27. doi: 10.1016/S0020-7292(06)60028-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Salehin D., Haugk C., Thill M., Cordes T., Hornung D., Abu-Hechle A., Hemmerlein B., Friedrich M. Nivelurile serice de 25-hidroxivitamina D la pacienții cu cancer vulvar. Anticancer Res. 2012; 32 :265–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.
Salehin D., Haugk C., Thill M., Cordes T., William M., Hemmerlein B., Friedrich M. Expresia receptorului de vitamina D la pacientii cu cancer vulvar. Anticancer. Res. 2012; 32 :283–289. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Parkin DM, Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005; 55 :74–108. doi: 10.3322/canjclin.55.2.74. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Shah CA, Goff BA, Lowe K., Peters WA, 3rd, Li CI Factorii care afectează riscul de mortalitate la femeile cu cancer vaginal. Obstet. Ginecol. 2009; 113 :1038–1045. doi: 10.1097/AOG.0b013e31819fe844. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
De Vuyst H., Clifford GM, Nascimento MC, Madeleine MM, Franceschi S. Prevalența și distribuția tipului de papilomavirus uman în carcinomul și neoplazia intraepitelială a vulvei, vaginului și anusului: o meta-analiză. Int. J. Cancer. 2009; 124 :1626–1636. doi: 10.1002/ijc.24116. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM, Shera KA, Carter JJ, McKnight B., Porter PL, Galloway DA, McDougall JK, Tamimi H. Un studiu bazat pe populație al cancerului vaginal cu celule scuamoase: HPV și cofactori. Ginecol. Oncol. 2002; 84 :263–270. doi: 10.1006/gyno.2001.6502. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Abban G., Yildirim NB, Jetten AM Reglarea receptorului de vitamina D și a expresiei beta a cornifinei în epiteliul vaginal al șobolanilor prin vitamina D3. EURO. J. Histochem. 2008; 52 :107–114. doi: 10.4081/1200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Grant WB, Peiris AN Diferențele în statutul de vitamina D pot explica disparități inexplicabile în ratele de supraviețuire la cancer între americanii africani și albi. Dermato-endocrinologie. 2012; 4 :85–94. doi: 10.4161/derm.19667. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Yildirim B., Abban G., Erdogan BS Detectarea imunohistochimică a receptorului 1,25-dihidroxivitamina D în epiteliul vaginal de șobolan. Fertil. Steril. 2004; 82 :1602–1608. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.07.949. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Kim TH, Lee HH, Park J. Detectarea imunohistochimică a receptorului 1,25-dihidroxi vitamina D în vaginul uman. Iranul. J. Reprod Med. 2014; 12 :805–810. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.
Walentowicz-Sadlecka M., Sadlecki P., Walentowicz P., Grabiec M. Rolul vitaminei D în carcinogeneza cancerului mamar și ovarian. Ginekol. Polska. 2013; 84 :305–308. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.
Lappe JM, Travers-Gustafson D., Davies KM, Recker RR, Heaney RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: Rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :1586–1591. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
Utilizarea topică a vitaminei D în tratamentul pacienților cu psoriazis a fost studiată pe larg în ultimii câțiva ani. Cu toate acestea, lipsesc cercetările referitoare la suplimentarea orală cu vitamina D ca opțiune potențială de tratament la această populație de pacienți. Obiectivul acestei căutări a literaturii a fost de a examina dacă vitamina D orală este o opțiune viabilă în tratamentul psoriazisului și prevenirea comorbidităților asociate psoriazisului.
Metode de căutare a literaturii
PubMed a fost căutat folosind următorii termeni de căutare: vitamina D, psoriazis, magneziu, vitamina K2 și sindrom metabolic .
Rezultate
Datele colectate din studiile analizate au indicat că pacienții cu psoriazis au avut niveluri semnificativ mai scăzute de vitamina D seric în comparație cu pacienții fără psoriazis și că pacienții cu psoriazis care au fost tratați cu vitamina D oral au obținut o îmbunătățire clinică mai mare în comparație cu cei care nu au primit vitamina D pe cale orală-terapie. Mai important, datele au indicat că doi nutrienți cheie – vitamina K2 și magneziu – funcționează sinergic cu vitamina D, crescând absorbția acesteia.
Limitări
Studiile nu au discutat doza optimă de vitamina D sau ce niveluri serice au fost necesare pentru a obține o îmbunătățire clinică. În plus, biochimia poate varia în funcție de individ, ceea ce poate da rezultate contradictorii.
Concluzie
Nu există dovezi concludente suficiente cu privire la vitamina D orală ca modalitate potențială de tratament în psoriazis; cu toate acestea, studiile actuale au arătat rezultate promițătoare. Sunt necesare studii clinice randomizate mai mari pentru a evalua dacă vitamina D orală este eficientă în gestionarea psoriazisului și pentru a oferi îndrumări cu privire la dozarea optimă. Cercetările au indicat că magneziul și vitamina K2 îmbunătățesc absorbția vitaminei D și scad riscul depunerii de calciu în arterele coronare.
Psoriazisul este o boală inflamatorie cronică, mediată imun, care afectează aproximativ două procente din populația lumii. 1 În timp ce mecanismul exact al acestei boli nu a fost încă pe deplin elucidat, au fost observate sistematic asocieri între statutul scăzut de vitamina D și psoriazis, care se crede că se datorează rolului vitaminei în proliferarea și maturarea keratinocitelor. 2 , 3 Derivații topici de vitamina D, inclusiv calcipotriolul și calcitriolul, au efecte imunomodulatoare asupra monocitelor, macrofagelor, celulelor T și celulelor dendritice, motiv pentru care sunt utilizați pe scară largă ca monoterapie sau în combinație cu steroizi pentru tratamentul psoriazisului. 4Keratinocitele și limfocitele care infiltrează leziunile psoriazice exprimă receptorul de vitamina D, ceea ce explică această eficacitate. 5 În timp ce aceste formulări topice s-au dovedit a fi benefice în psoriazis, ele nu modifică nivelul seric de vitamina D din organism. Din 1987, datele au susținut utilizarea clinică a formelor suplimentare și topice de vitamina D în tratamentul psoriazisului. 6
Vitamina D, în ciuda numelui său, este mai mult un prohormon pleiotrop. În timp ce sistemul imunitar este o interacțiune complexă între răspunsurile înnăscute și adaptive, o serie de studii recente indică faptul că vitamina D poate regla răspunsul imunitar adaptiv și înnăscut în diferite boli inflamatorii și autoimune. 7 , 8 Mai exact, vitamina D s-a dovedit a fi un modulator cheie al inflamației și al funcției. 9 Metabolitul activ al vitaminei D exercită efecte antiinflamatorii asupra profilului inflamator al monocitelor și macrofagelor umane prin reglarea în jos a expresiei și producerii mai multor citokine proinflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), interleukina ( IL)-1-beta (1p), IL-6 și IL-8. 2Receptorii de vitamina D sunt, de asemenea, foarte exprimați în celulele T CD4+ activate, datorită efectelor imunomodulatoare pe care forma activă a vitaminei D—1,25 dihidroxivitamina D3— le are asupra celulelor T CD4+, inclusiv inhibarea funcției celulelor Th17. 10 Într-un studiu in vitro , 1, 25-dihidroxivitamina D3 a inhibat expresia citokinei Th17, precum și expresia altor citokine Th17, IL-17F și IL-22, așa cum s-a determinat prin ELISA. 10 În special, vitamina D crește celulele reglatoare T și IL-10, care la rândul său scade nivelul IL-17 și TNF-α și promovează toleranța imună. 11 Aceste date sugerează că, pentru stările de boală inflamatorie cronică, suplimentarea cu vitamina D oferă efecte imunomodulatoare prin reglarea în jos a citokinelor inflamatorii sistemice.
O opțiune de tratament în armamentul nostru terapeutic pentru psoriazis este lumina ultravioletă B cu bandă îngustă (NB-UVB). Într-un studiu realizat de Ala-Houhala și colab., 12 expuneri NB-UVB administrate timp de patru săptămâni au crescut concentrația seric de 25(OH)D semnificativ mai mult de 20μg de colecalciferol oral zilnic. Alte studii au arătat că NB-UVB crește nivelul de 25(OH)D și scade severitatea bolii la pacienții cu psoriazis. 12 – 14 Aceasta ridică întrebarea: mecanismul major de acțiune al NB-UVB în tratamentul psoriazisului crește sinteza 25(OH)D? 6 Acest lucru poate explica în parte de ce unii pacienți cu psoriazis se îmbunătățesc în timpul lunilor de vară și a condus la inițierea vitaminei D orale ca opțiune terapeutică.
Un studiu realizat de Bosman și colab., autorii au investigat dacă expunerea pielii la lumina NB-UVB pentru a crește nivelurile serice de vitamina D ar modula, de asemenea, componența microbiotei intestinale umane. 13Participanții au fost împărțiți în două grupuri: un grup a luat suplimente D și un grup nu a luat suplimente de vitamina D – pe tot parcursul iernii înainte de începerea studiului. Nivelurile serice de vitamina D au fost determinate înainte și după expunerea la lumină UVB-NB. Fiecare participant a primit trei expuneri în aceeași săptămână. Rezultatele au indicat o creștere semnificativă a concentrațiilor de 25(OH)D post-lumină la toți participanții, cu o creștere medie de 10,1%. Cercetătorii au comparat analiza microbiomului intestinal înainte și după expunerea la lumină a tuturor participanților. Înainte de expunerea la lumină NB-UVB, participanții care nu au luat suplimente de vitamina D înainte de studiu au arătat o diversitate și o bogăție semnificativ mai scăzute în microbiomul lor intestinal, în comparație cu cei care au luat vitamina D. După expunerile NB-UVB, grupul care nu a luat suplimente de vitamina D a arătat bogăție și diversitate similare în microbiomul intestinal, comparativ cu grupul care a luat suplimente de vitamina D. Acesta a fost primul studiu uman care a arătat că nivelurile deficitare de vitamina D au un impact negativ asupra diversității microbiomului intestinal, iar expunerea la NB-UVB a crescut diversitatea microbiomului intestinal la persoanele care aveau deficit de vitamina D.13
În timp ce psoriazisul afectează în primul rând pielea, implicațiile procesului inflamator în boală dezvăluie că este de natură mai sistemică. Pe măsură ce cercetările dezvăluie complexitățile răspunsului imunitar, acum înțelegem că procesul inflamator poate afecta articulațiile și este asociat cu o serie de expresii fenotipice diferite ale inflamației sistemice cronice. Aceste stări de boală includ bolile cardiovasculare legate de ateroscleroză, astmul, boala inflamatorie a intestinului, boala cronică de rinichi și boala hepatică grasă nealcoolică, toate acestea fiind asociate cu un status scăzut al vitaminei D. 15Suplimentarea orală cu vitamina D reprezintă o alternativă importantă și o potențială opțiune de cotratament pentru pacienții cu psoriazis. Primul caz raportat de rezolvare a psoriazisului cu suplimentarea orală cu vitamina D pentru tratamentul osteoporozei datează din 1985. 16 Mai mult, suplimentarea cu vitamina D ar putea fi importantă pentru prevenirea comorbidităților legate de psoriazis, inclusiv hipertensiunea arterială și sindromul metabolic. 17
Există două forme principale de vitamina D: ergocalciferol sau vitamina D2 și colecalciferol sau vitamina D3. Ambele forme sunt biologic inactive. Vitamina D2 se găsește în mod obișnuit în plante, în timp ce vitamina D3 este derivată din surse de origine animală. Cu toate acestea, vitamina D este produsă prin sinteza cutanată prin piele, care depinde de intensitatea iradierii ultraviolete, care variază în funcție de sezon și latitudine. 14 Keratinocitele, care exprimă receptorul de vitamina D, nu sunt doar o sursă de vitamina D, ci pot răspunde și la forma activă biologic, 1,25 dihidroxivitamina D3. 14 Această formă activă este cea care are numeroase efecte asupra altor funcții fiziologice diverse, inclusiv inhibarea creșterii celulelor canceroase și protecția împotriva anumitor tulburări mediate de imun. 14În urma aportului alimentar sau a expunerii la lumină ultravioletă, ambele forme de vitamina D sunt transportate la ficat, unde sunt hidroxilate prin 25-hidroxilază la calcidiol sau 25-hidroxivitaminaD25, apoi la rinichi de către 1 alfa-hidroxilază pentru a forma metabolitul activ calcitriol sau 1,25-dihidroxivitamina D3. 14
De remarcat în metabolismul vitaminei D este magneziul. Dai et al 18 au raportat că suplimentarea cu magneziu a crescut nivelul seric de vitamina D și a îmbunătățit nivelurile la cei care anterior nu puteau fi crescute. 18 Ei au remarcat că studiile anterioare au indicat o corelație între starea magneziului și concentrațiile enzimelor citocromului P450. Aceste enzime sunt capabile nu numai să activeze, ci și să inactiveze 25-hidroxilaza și 1α-hidroxilaza și, respectiv, 24-hidroxilaza. Studiile in vivo și in vitro au arătat că 1α-hidroxilaza și 24-hidroxilaza sunt dependente de magneziu. Prin urmare, deficitul de magneziu scade metabolismul și sinteza vitaminei D.
Toxicitatea vitaminei D, deși rară, poate provoca hipercalcemie și, prin urmare, acumularea de calciu în fluxul sanguin, ducând la depunere în pereții arteriali și rinichi și poate, de asemenea, exacerba osteoporoza. 11 Strategiile de atenuare se află în biochimia căilor vitaminei D și conduc la înțelegerea rolului crucial al vitaminei K2. Studiile sugerează că suplimentarea cu vitamina D care a condus la hipercalcemie a fost legată de deficiența vitaminei K2, deoarece acest nutrient activează osteocalcina prin carboxilare și poate duce la depunerea de calciu în oase, în timp ce neactivarea inhibă reabsorbția osoasă. 11 Pe măsură ce nivelul de vitamina D crește, este necesar mai mult K2 pentru a echilibra aceste reacții biochimice pentru a remineraliza oasele, mai degrabă decât pereții arteriali sau rinichii. 19
TRUE CLINICE DE EVALUARE A VITAMINEI D LA PACIENȚI CU PSORIAZ
Disphanuarat et al 20 au comparat eficacitatea vitaminei D2 60.000 UI administrată oral la două săptămâni timp de șase luni cu placebo la pacienții cu psoriazis. Scorurile indicelui de severitate și zonă a psoriazisului (PASI) au fost evaluate la trei și șase luni, precum și evaluări de laborator ale nivelurilor serice de 25(OH)D, calciu, fosfat, hormon paratiroidian și proteină C reactivă (CRP). După doar trei luni de suplimentare cu vitamina D, scorurile PASI s-au îmbunătățit semnificativ în comparație cu placebo. În timp ce scorurile PASI la șase luni nu au fost semnificative din punct de vedere statistic, a existat o tendință de îmbunătățire mai mare în grupul de suplimentare. Mai mult, cercetătorii au descoperit o relație inversă între severitatea psoriazisului și nivelul seric al vitaminei D.
Într-un articol de revizuire al lui Zuccotti și colab., 21 de cercetători au evaluat efectele mai multor strategii nutriționale pentru pacienții cu psoriazis, inclusiv dieta hipocalorică, vitamina D, ulei de pește, seleniu și suplimente cu zinc. Cercetătorii au concluzionat că suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu psoriazis care au deficit de vitamina ar putea ajuta la prevenirea comorbidităților legate de psoriazis. Autorii au remarcat, de asemenea, o asociere ipotetică între deficitul de vitamina D și obezitate și psoriazis. 21
Într-o revizuire sistematică și o meta-analiză din 2019 de către Pitukweerakul și colab., 22 de cercetători au încercat să determine dacă există o asociere între hipovitaminoza D și psoriazis. 22 Analiza lor a inclus 10 studii clinice la adulți cu psoriazis (≥18 ani) în care au fost măsurate nivelurile serice de 25(OH)D și au fost comparate cu martori sănătoși. Analiza lor a inclus, de asemenea, studii de cohortă prospectivă, cohortă retrospectivă, caz-control și studii transversale care au raportat rezultate, inclusiv nivelurile serice de 25(OH)D. Autorii au concluzionat că nivelurile serice de vitamina D au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu psoriazis, comparativ cu martorii sănătoși.
Într-un studiu deschis, pe termen lung, unic, Perez et al 23 au raportat că 88 la sută dintre participanții la studiu cu psoriazis care au primit suplimente orale de vitamina D au avut o oarecare îmbunătățire a bolii, cu 26,5 la sută obținând o rezoluție completă; scorul mediu inițial PASI de 18,4±1,0 a fost redus la 9,7±0,8 după șase luni de tratament oral cu vitamina D și 7,8±1,3 după 24 de luni. 23 Aceste rezultate au fost confirmate într-un articol de revizuire al lui Barrea și colab. 2 care examinează potențialele legături bidirecționale dintre vitamina D și psoriazis, deși autorii recunosc necesitatea unor studii de intervenție alimentară mai ample, bine concepute, pentru a determina dozele adecvate de vitamina D în tratamentul psoriazisului. . 2
În cele din urmă, aceste date sugerează că vitamina D orală este atât eficientă, cât și sigură pentru gestionarea psoriazisului.
Deși există diferite orientări clinice între organizații la nivel global cu privire la suplimentarea cu vitamina D, majoritatea studiilor clinice susțin opinia că nivelurile serice de 25(OH)D3 mai mici de 20ng/mL indică deficiență de vitamina D, nivelurile serice sub 30ng/mL indică insuficiență și niveluri. între 30 şi 60ng/mL sunt considerate suficiente. 3 Studiile au arătat pentru adulți că 1500–2000 UI pe zi sunt necesare pentru a crește constant nivelul seric de 25(OH)D peste 30ng/mL. 2 În ciuda numeroaselor studii în curs de desfășurare privind utilizarea vitaminei D și a funcției imune, nu există un consens cu privire la nivelurile optime de ser pentru tratamentul afecțiunilor autoimune.
Vitamina D locală, o modalitate terapeutică de bază la pacienții cu psoriazis, a fost bine stabilită în ultimele decenii. Cu toate acestea, vitamina D orală nu a fost adesea discutată ca o potențială opțiune terapeutică sau suplimentară. Literatura actuală despre vitamina D orală ca tratament pentru psoriazis dezvăluie că aceasta este o abordare potențială și sugerează o corelație între nivelurile scăzute de vitamina D serice și severitatea crescută a bolii la pacienții cu psoriazis. Deși acest lucru cu siguranță nu înlocuiește nevoia de farmacoterapie, ne întărește capacitatea de a ajuta pacienții într-o varietate de moduri, inclusiv nutraceutice, și ne extinde studiul pentru pacienții cu psoriazis. În timp ce numărul de studii randomizate mari, controlate care evaluează rolul vitaminei D în gestionarea psoriazisului este limitat, rezultatele promițătoare raportate până acum susțin importanța investigațiilor ulterioare. Sunt necesare studii mai mari, randomizate, controlate pentru a oferi îndrumări clare cu privire la dozarea optimă, cu o atenție deosebită pentru fiecare pacient. În plus, ar trebui să se ia în considerare suplimentarea cu magneziu și vitamina K2 cu vitamina D. Pe măsură ce paradigma asistenței medicale se schimbă, încurajăm mentalitatea conform căreia organismul este un ecosistem vast înrădăcinat în interconectivitate. Nu trebuie să uităm că psoriazisul este sistemic și că trebuie luată în considerare o abordare sistemică a tratamentului. ar trebui să se ia în considerare suplimentarea de magneziu și vitamina K2 cu vitamina D. Pe măsură ce paradigma asistenței medicale se schimbă, încurajăm mentalitatea conform căreia corpul este un ecosistem vast înrădăcinat în interconectivitate. Nu trebuie să uităm că psoriazisul este sistemic și că trebuie luată în considerare o abordare sistemică a tratamentului. ar trebui să se ia în considerare suplimentarea de magneziu și vitamina K2 cu vitamina D. Pe măsură ce paradigma asistenței medicale se schimbă, încurajăm mentalitatea conform căreia corpul este un ecosistem vast înrădăcinat în interconectivitate. Nu trebuie să uităm că psoriazisul este sistemic și că trebuie luată în considerare o abordare sistemică a tratamentului.
Barrea L, Savanelli MC, Di Somma C et al. Vitamina D și rolul său în psoriazis: o privire de ansamblu asupra dermatologului și nutriționistului. Rev Endocr Metab Disord. 2017; 18 (2):195–205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gupta A, Arora TC, Jindal A, Bhadoria AS. Eficacitatea fototerapiei cu ultraviolete B în bandă îngustă și nivelurile serice de vitamina D3 în psoriazis: un studiu prospectiv. Indian Dermatol Online J. 2016; 7 (2):87–92. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gisondi P, Rossini M, Di Cesare A et al. Statutul vitaminei D la pacienții cu psoriazis în plăci cronice. Br J Dermatol. 2012; 166 (3):505–510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Stanescu AMA, Simionescu AA, Diaconu CC. Terapia orală cu vitamina D la pacienții cu psoriazis. Nutrienți. 2021; 13 (1): 163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Holick MF, Smith E, Pincus S. Pielea ca loc al sintezei vitaminei D și țesut țintă pentru 1,25-dihidroxivitamina D3. Utilizarea calcitriolului (1,25-dihidroxivitamina D3) pentru tratamentul psoriazisului. Arch Dermatol. 1987; 123 (12):1677–1683a. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Tiosano D, Wildbaum G, Gepstein V et al. Rolul receptorului de vitamina D în imunitatea înnăscută și adaptativă: un studiu la pacienții cu rahitism ereditar rezistent la vitamina D. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 :1685–1693. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Olliver M, Spelmink L, Hiew J și colab. Efectele imunomodulatoare ale vitaminei D asupra răspunsurilor imune înnăscute și adaptive la Streptococcus pneumoniae. J Infect Dis. 2013; 208 :1474–1481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gonçalves de Carvalho CM, Ribeiro SM. Îmbătrânire, inflamație sistemică de grad scăzut și vitamina D: o mini-recenzie. Eur J Clin Nutr. 2017; 71 (4):434–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chang SH, Chung Y, Dong C. Vitamina D suprimă producția de citokine Th17 prin inducerea expresiei proteinei omoloage C/EBP (CHOP). J Biol Chem. 2010; 285 (50):38751–38755. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Goddek S. Vitamina D3 și K2 și contribuția lor potențială la reducerea ratei mortalității COVID-19. Int J Infect Dis. 2020; 99 :286–290. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ala-Houhala MJ, Vähävihu K, Hasan T și colab. Comparația dintre expunerea la ultraviolete B în bandă îngustă și substituția orală a vitaminei D asupra concentrației serice de 25-hidroxivitamina D. Br J Dermatol. 2012; 167 :160–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bosman ES, Albert AY, Lui H et al. Expunerea pielii la lumina ultravioletă în bandă îngustă (UVB) modulează microbiomul intestinal uman. Microbiol frontal. 2019; 10 :2410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Christakos S, Ajibade DV, Dhawan P et al. Vitamina D: metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010; 39 (2):243–253. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Morimoto S, Kumahara Y. Un pacient cu psoriazis vindecat cu 1 alfa-hidroxivitamina D3. Med J Osaka Univ. 1985; 35 (3-4):51–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Orgaz-Molina J, Magro-Checa C, Arrabal-Polo MA et al. Asocierea 25-hidroxivitaminei D cu sindromul metabolic la pacienții cu psoriazis: un studiu caz-control. Acta Derm Venereol. 2014; 94 (2):142–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Dai Q, Zhu X, Manson JE și colab. Statutul de magneziu și suplimentarea influențează starea și metabolismul vitaminei D: rezultate dintr-un studiu randomizat. Am J Clin Nutr. 2018; 108 (6):1249–1258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Yasui T, Miyatani Y, Tomita J et al. Efectul tratamentului cu vitamina K2 asupra carboxilării osteocalcinei la femeile aflate în postmenopauză timpurie. Ginecol Endocrinol. 2006; 22 :455–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Disphanurat W, Viarasilpa W, Chakkavittumrong P, Pongcharoen P. Efectul clinic al suplimentării orale cu vitamina D2 asupra psoriazisului: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Dermatol Res Pract. 2019; 2019 :5237642. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Zuccotti E, Oliveri M, Girometta C et al. Strategii nutriționale pentru psoriazis: dovezi științifice actuale în studiile clinice. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018; 22 :8537–8551. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Pitukweerakul S, Thavaraputta S, Prachuapthunyachart S, Karnchanasorn R. Hipovitaminoza D este asociată cu psoriazis: o revizuire sistematică și meta-analiză. Kans J Med. 2019; 12 (4):103–108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Perez A, Raab R, Chen TC și colab. Siguranța și eficacitatea calcitriolului oral (1,25 dihidroxivitamina D) pentru tratamentul psoriazisului. Br J Dermatol. 1996; 134 :1070–1078. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Psoriazisul este o boală inflamatorie cronică a pielii mediată imun. Leziunile de psoriazis sunt caracterizate prin hiperproliferarea keratinocitelor epidermice asociate cu infiltrat celular inflamator atât în derm, cât și în epidermă. Epiderma este sursa naturala de sinteza a vitaminei D prin actiunea razelor solare. Recent, a fost raportat un rol al vitaminei D în patogeneza diferitelor boli de piele, inclusiv psoriazisul. Într-adevăr, au fost observate sistematic asocieri semnificative între statutul scăzut de vitamina D și psoriazis. Datorită rolului său în proliferarea și maturarea keratinocitelor, vitamina D a devenit o opțiune terapeutică locală importantă în tratamentul psoriazisului. Până în prezent, tratamentul de succes bazat pe aportul alimentar adecvat de vitamina D sau suplimentarea orală cu vitamina D în psoriazis reprezintă o nevoie clinică nesatisfăcută, iar dovezile efectelor sale benefice rămân încă controversate. Aceste informații sunt importante fie pentru dermatologi și nutriționiști pentru a crește cunoștințele cu privire la posibilele relații bidirecționale dintre statutul scăzut de vitamina D și psoriazis, precum și cu privire la utilitatea potențială a vitaminei D în psoriazis cu scopul nu numai de a reduce severitatea clinică a acestuia, ci și pentru delimitarea profilului de risc pentru comorbiditățile factorilor de risc cardiac care pot rezulta din psoriazis. În revizuirea actuală, am analizat posibilele legături bidirecționale dintre boala psoriazică și vitamina D.
Psoriazisul este o boală inflamatorie a pielii cronică mediată imun, cu o prevalență de aproximativ 2%-3% în populația generală [ 1 ]. Manifestarea primară a psoriazisului se manifestă cel mai frecvent pe piele, deși procesele inflamatorii pot apărea și în alte organe [ 1 ]. Într-adevăr, în zilele noastre psoriazisul este considerat o patologie sistemică, incluzând și alte afecțiuni , de la artrita psoriazică la obezitate și boli metabolice (MetS), care au crescut riscul cardiovascular la pacienții cu psoriazis [2-4 ] . Din punct de vedere histologic, dermatoza se caracterizează prin hiperproliferarea keratinocitelor, afectarea funcției de barieră epidermică la locurile leziunilor cutanate și infiltrarea pielii de către celulele inflamatorii activate [5] .]. Etiologia psoriazisului nu este pe deplin înțeleasă. Mai mulți factori contribuie la dezvoltarea sa, cum ar fi problemele autoimunologice, genetice, hormonale și psihosomatice [ 6 ].
Vitamina D, cunoscută și ca vitamina soarelui, este cunoscută de mult timp a fi un hormon care reglează homeostazia calciu-fosfor și protejează integritatea sistemului osos [ 7 ]. Epiderma este sursa naturală a sintezei vitaminei D prin acțiunea luminii ultraviolete (UV) B a soarelui sau a altei surse UVB [ 8 ]. Pe de altă parte, se acumulează dovezi că vitamina D ar putea reprezenta un modulator cheie al mecanismelor imunitare și inflamatorii [ 9 ] . Recent, a fost raportat un rol al vitaminei D în patogeneza diferitelor boli de piele, inclusiv psoriazisul [ 9-11 ] .]. Cu toate acestea, eficacitatea suplimentării cu vitamina D ca opțiune de tratament adjuvant la pacienții cu psoriazis rămâne încă controversată [ 9-11 ] . În revizuirea actuală, am analizat posibilele legături bidirecționale dintre vitamina D și boala psoriazică.
Pacienții care suferă de psoriazis prezintă o gamă largă de fenotipuri clinice. Leziunile psoriazice sunt clasificate în tipuri de plăci, gutate, pustuloase și eritrodermice în funcție de caracteristicile clinice, în special în ceea ce privește dimensiunea și distribuția leziunilor [ 1 ]. Debutul bolii poate apărea la orice vârstă, inclusiv în copilărie, cu două intervale de vârstă maxime, 16 până la 22 de ani și 57 până la 60 de ani [ 2 , 3 ]. Leziunile de psoriazis se caracterizează prin hiperproliferare cu diferențierea incompletă a keratinocitelor epidermice și scăderea apoptozei keratinocitelor, asociată cu infiltrat celular inflamator atât în derm, cât și în epidermă [12] .]. Scorul PASI (Psoriazis Area and Severity Index) este în prezent metoda preferată pentru evaluarea severității și extinderii bolii [ 13 ].
Efectele vitaminei D asupra biologiei pielii
Rolul vitaminei D ca principal regulator al fiziologiei pielii este foarte complex (Tabel(Tabelul 1).1). Epiderma este compusă din patru straturi: stratul bazal (stratum bazale), stratul spinos (stratum spinosum), stratul granulosum și stratul cornos. Celulele stem din stratul bazal, care intră în contact cu membrana bazală, se divid continuu pe parcursul vieții organismului, oferind o sursă de celule care migrează progresiv în sus prin epidermă, diferențiându-se și stratificându-se pentru a forma stratul de barieră al pielii [ 11 , 14 ]. Procesul de diferențiere epidermică este complex, secvenţial și strâns controlat [ 11 ]. Precursorul vitaminei D, 7-dehidrocolesterolul, este localizat în membranele keratonocitelor stratului bazal și spinos al epidermei [ 10] .]. Prin acțiunea UVB (lungime de undă între 290 și 315 nm), printr-o reacție fotochimică, inelul B al 7-dehidrocolesterolului este rupt pentru a forma pre-vitamina D3 sau colecalciferol, care este ulterior transformat mai întâi în 25-hidroxivitamina D (25OHD) de către enzimele CYP27A1 și CYP2R1 și apoi la 1,25-hidroxivitamina D (1,25(OH)D sau calcitriol) forma activă a vitaminei D, prin CYP27B1 [ 15 ]. Din punct de vedere fiziologic, forma activă a vitaminei D și receptorul acesteia reglează diferențierea și proliferarea keratinocitelor, echilibrul sistemului imunitar cutanat și procesul de apoptoză. S-a demonstrat că 1,25(OH)D exercită efecte anti-proliferative asupra keratinocitelor [ 16 ]. Numeroase in vitro și in vivostudiile au demonstrat efectele dependente de doză ale vitaminei D asupra proliferării și diferențierii keratinocitelor. De interes, concentrația scăzută de vitamina D promovează proliferarea keratinocitelor in vitro , în timp ce la doze farmacologice mai mari a devenit evident un efect inhibitor clar [ 14 , 17 ]. Mai mult, 1,25(OH)D și analogii reduc nivelurile de S100A7, în general supra-reglate în pielea psoriazică, în epiderma umană reconstituită stimulată de IL-22 [18], în keratinocitele stimulate cu interleukină (IL)-17 și în piele. a pacienților cu psoriazis [ 19]. Într-adevăr, 1,25(OH)D reglează proliferarea celulară în stratul bazal și crește sinteza keratinelor (K1 și K10), involucrinei, transglutaminazei, loricrinei și filagrinei, în stratul spinos [11 , 14 , 15 ] . În plus, vitamina D ajută la reglarea sintezei glicozilceramidelor necesare pentru integritatea și permeabilitatea barierei în stratul cornos [ 11 , 14 , 17 ]. Aceste acțiuni se datorează capacității vitaminei D de a regla nivelul de calciu intracelular, prin inducerea receptorului de calciu și a enzimelor fosfolipaze C [ 19 , 20] .]. S-a demonstrat că o scădere sau deficiență a 1,25(OH)D sau o pierdere a funcției receptorului acestuia perturbă diferențierea epidermei, cu niveluri reduse de involucrină și loricrin și pierderea granulelor de keratohialină, ducând la hiperproliferarea stratul bazal [ 11 , 21 – 23 ].
tabelul 1
Acțiuni ale vitaminei D asupra pielii
Acțiuni ale vitaminei D asupra biologiei pielii și patogenezei psoriazisului
Reglarea proliferării, diferențierii și apoptozei keratinocitelor
Reglarea sistemului imunitar cutanat (inhibarea proliferării celulelor T, inducerea Tregs)
Acțiuni ale vitaminei D asupra biologiei pielii și patogenezei psoriazisului
Tregs, celule T reglatoare
Vitamina D reglarea apoptozei în keratinocite
Calcitriol stimulează sinteza ceramidei prin inducerea sfingomielinazei neutre dependente de Mg 2+ (crescând astfel conversia sfingomielinei în ceramidă) și, în schimb, ceramida sporește efectul de pro-diferențiere al calcitriolului asupra keratinocitelor într-o buclă de feedback [ 10 , 24 ] . S-a demonstrat că concentrațiile fiziologice de calcitriol nu inițiază apoptoza în keratinocitele cultivate, dar, în contrast, concentrațiile farmacologice de calcitriol exercită un efect pro-apoptotic asupra keratinocitelor [25 ] .
Efectele vitaminei D asupra sistemului imunitar cutanat
Patogenia psoriazisului implică segmentele înnăscute și adaptative ale sistemului imunitar. În special, este controlat central de celulele T, în care un rol important este jucat de T-helper (Th)1, Th17 și Th22, interacționând cu numeroase tipuri de celule prin intermediul diferitelor citokine, inclusiv factorul de necroză tumorală-α (TNF-). a), IL-6 şi IL-17 [ 26 ]. Activitatea acestor celule este modulată de limfocite T specifice, numite celule T reglatoare (Treg) [ 9 ]. Celulele T reglatoare (Tregs) sunt capabile să inhibe răspunsul imunologic și să păstreze homeostazia imunologică cutanată, prevenind răspunsul autoimun împotriva auto-antigenelor [ 27 ].
Există un interes din ce în ce mai mare pentru efectele de reglare ample exercitate de vitamina D asupra celulelor sistemului imunitar adaptativ și înnăscut [ 28 ]. Într-adevăr, vitamina D acționează ca un imunomodulator pluripotent care inhibă proliferarea limfocitelor T, induce generarea de CD25+/CD4+ Treg, un fenotip de celule T care promovează toleranța și inhibă imunitatea după stimularea cu antigen. Mai mult, vitamina D induce expresia receptorului de chemokine CC de tip 10 pe suprafața limfocitelor T, un receptor implicat în inflamația pielii mediată de celulele T, ducând migrarea acestora de la vasele de sânge dermice la kerotinocitele epidermice [29] .]. În cele din urmă, vitamina D ajută la apărarea de infecții oportuniste, prin inducerea autofagiei la macrofagele umane și la susținerea barierei cutanate înnăscute, prin stimularea expresiei peptidelor antimicrobiene endogene în celulele epiteliale rezidente ale pielii [9 ] . Peptidele antimicrobiene, cum ar fi catelicidinele și defensinele, au nu numai proprietăți împotriva bacteriilor, ciupercilor și virușilor, ci și alte proprietăți de reglare imunitară, inclusiv eliberarea de citokine și chemokine, prezentarea antigenului, proliferarea celulară, creșterea permeabilității vasculare, angiogeneza și vindecarea rănilor [30 ] .
Vitamina D și legătura psoriazisului
În psoriazis, vitamina D este implicată în menținerea homeostaziei barierei cutanate. Mai multe studii au identificat o asociere între polimorfismele receptorilor de vitamina D ( VDR ) și susceptibilitatea la psoriazis [ 9 ]. Richetta și colab., au descoperit că polimorfismul promotorului A-1012G al genei VDR este asociat cu riscul de psoriazis printr-o expresie mai scăzută a ARNm VDR , favorizând condițiile care pot modifica bariera cutanată și dezvoltarea leziunilor psoriazice [ 31 ]. În plus, în pielea psoriazică este asociată o expresie scăzută a VDR și reducerea proteinelor din joncțiunea strânsă [ 32] .]. Joncțiunile strânse sunt fundamentale pentru a regla aderența și permeabilitatea keratinocitelor și pentru a polariza diferențierea celulelor cutanate, pentru a regla gradientul extracelular de calciu, interacționând cu proteinele nucleare și citoplasmatice și influențând reglarea genelor specifice implicate în diferențierea și proliferarea keratinocitelor [32 , 33 ] . Diferite studii s-au concentrat asupra posibilului rol al statusului scăzut de vitamina D în patogeneza psoriazisului [ 34 – 36 ].
Într-adevăr, mai multe studii au raportat că vitamina D este un modulator cheie al funcției inflamației [ 37 , 38 ]. Metabolitul activ al vitaminei D exercită un efect antiinflamator asupra profilului inflamator al monocitelor/macrofagelor umane [ 39 – 42 ], reducând expresia și producția mai multor citokine proinflamatorii, inclusiv TNF-α, IL-1β, IL. -6 şi IL-8 [ 43 ]. Mai mult decât atât, diferențierea, maturarea, chemotaxia și prezentarea antigenului celulelor dendritice par a fi atenuate, iar secreția de peroxid de hidrogen în monocitele umane este, de asemenea, activată de 1,25(OH)D, rezultând un potențial de spargere oxidativă crescută [9, 44 ] .]. Aceste efecte antiinflamatorii susțin un rol un statut scăzut de vitamina D în patogeneza psoriazisului. Studii recente au arătat că valorile 1,25(OH)D sunt semnificativ mai mici la pacienții cu psoriazis decât la subiecții de control, chiar și după ajustarea pentru factorii de confuzie într-o analiză multivariată [ 11 , 35 ]. Într-un alt studiu, nivelurile de vitamina D au fost mai scăzute la femeile cu psoriazis în comparație cu bărbații, o diferență neobservată între martori [ 45 ]. Prin urmare, nivelurile scăzute de vitamina D sunt asociate negativ cu markerii activării inflamatorii (proteina C reactivă, CRP) și obezitatea [ 35] .]. Mai mult, alte studii au arătat că nivelurile serice de vitamina D au fost reduse și la pacienții cu artrită psoriazică și fiind invers legate de activitatea bolii [ 46 , 47 ] .
Vitamina D locală în tratamentul psoriazisului
Efectele benefice ale vitaminei D induse de expunerea la lumina soarelui în tratamentul psoriazisului sunt cunoscute de zeci de ani. Eficacitatea asupra psoriazisului vitaminei D și derivaților acesteia (calcitriol, calcipotriol, tacalcitol, hexafluoro-1,25(OH)D și maxacalcitol) sunt cunoscute încă din 1985, fiind confirmate în numeroase studii [45 , 48 ] . Terapia cu vitamina D, este unul dintre cele mai populare medicamente topice prescrise pentru această boală, ca primă linie, individual sau în combinație cu corticosteroizi topici, iar numeroase studii au documentat eficacitatea și siguranța utilizării calcipotriolului topic în tratamentul cazurilor de psoriazis în plăci localizat [ 49 – 54 ] .Analogii vitaminei D sunt deosebit de utile pentru zonele greu de tratat, cum ar fi fața sau regiunile inghinale, care sunt sensibile la atrofia indusă de steroizi [ 55 ]. Analogii vitaminei D nu prezintă tahifilaxie, așa cum se observă cu corticosteroizi, iar tratamentul topic poate fi continuat pe termen nelimitat fără efecte secundare adverse grave [ 9 , 55 ]. În plus, ele sunt eficiente în tratamentul leziunilor cutanate psoriazice la copii și vârstnici [ 56 – 58] .]. O meta-analiză recentă privind eficacitatea terapiilor topice cu vitamina D a evidențiat nu numai eficacități comparabile cu corticosteroizii atunci când sunt utilizați ca monoterapie, ci și efecte superioare atunci când vitamina D este utilizată în combinație cu un steroid topic puternic. Conform acestor rezultate, deoarece derivații topici de vitamina D au demonstrat un profil de siguranță favorabil, cu efecte „steroizi de economisire”, și ar trebui considerați o componentă indispensabilă a arsenalului actual al medicului în tratamentul psoriazisului [11 ] .
Efectele terapeutice ale vitaminei D topice apar printr-un mecanism genomic mediat de VDR , care are ca rezultat inhibarea proliferării keratinocitelor și mecanisme non-genomice mediate care induc diferențierea keratinocitelor prin creșterea nivelului de calciu intracelular [ 59 ]. Efectele antiinflamatorii pot rezulta, de asemenea, din inhibarea producției de IL-2, IL-6 și interferon-gamma (IFN-y). În plus, calcipotriolul local inhibă beta defensina umană și citokinele proinflamatorii care se găsesc în niveluri crescute în leziunile psoriazice [ 60 ]. Variațiile alelice ale genelor individuale VDR pot determina un răspuns diferit la tratament: izoforma A a VDReste asociat cu un răspuns terapeutic mai mare la pacienții cu psoriazis [ 61 ].
Psoriazisul sever a fost asociat cu deficiențe nutriționale din cauza unei pierderi accelerate de nutrienți, în special de vitamina D, din hiperproliferarea și descuamarea stratului epidermic al pielii [62 – 64 ] . Suplimentarea cu vitamina D prezintă un interes deosebit pentru nutriționiști din două motive importante. În primul rând, pe lângă utilizarea locală, suplimentarea orală cu vitamina D reprezintă o opțiune importantă de tratament adjuvant pentru pacienții cu psoriazis [ 9 ]; în al doilea rând, suplimentarea cu vitamina D ar putea fi foarte importantă pentru prevenirea comorbidității legate de psoriazis [ 65 ], hipertensiunea [ 66 ] și sindromul metabolic [ 67 ] .
Alimente și vitamina D
Există două modalități de a satisface cerințele de vitamina D la mamifere: prin nutriție și prin sinteza în piele de la soare sau altă sursă UVB [ 8 ]. Au fost publicate mai multe recomandări cu privire la aportul alimentar de vitamina D [ 68 – 70 ]. În special, aceste recomandări se referă la aporturile alimentare de referință pentru calciu și vitamina D actualizate de Institutul de Medicină (IOM) în 2010 [ 71 ]. Până în prezent, deoarece dovezile pentru efectele extraschelatice ale vitaminei D sunt inconsistente și insuficiente, recomandările de aport s-au bazat pe efectele benefice ale vitaminei D numai asupra sănătății scheletului. Alocațiile dietetice recomandate (RDA) care acoperă cerințele de ≥97,5% din populație sunt prezentate în tabel.Masa 2.2. Alte organizații au recomandat diferite RDA: Endocrine Society a sugerat că adulții cu vârsta cuprinsă între 19 și 50 de ani au nevoie de cel puțin 600 de unități internaționale (UI) de vitamina D zilnic pentru a menține funcția ososă și musculară [72 ] . Cu toate acestea, grupul de lucru a adnotat în continuare că 1500-2000 UI pe zi sunt necesare pentru a crește constant nivelul seric de 25(OH)D peste 30 ng/mL. În cele din urmă, pentru adulții în vârstă de 60 de ani și peste, Fundația Internațională pentru Osteoporoză (IOF) a recomandat o dozare zilnică zilnică de 800–1000 UI pentru a atinge un nivel seric de 25(OH)D de 30 ng/mL [73 ] .
tabel 2
Aportul de referință alimentar de vitamina D în funcție de stadiul de viață
Grupul din stadiul vieții
RDA (aportul care acoperă nevoile ≥ 97,5% din populație)
Alocațiile dietetice recomandate (RDA) care acoperă cerințele în funcție de stadiul de viață
RDA , Aport alimentar recomandat; IU , Unitatea Internațională
*Măsuri ale nivelurilor serice de 25(OH)D corespunzătoare DZR și care acoperă cerințele a cel puțin 97,5% din populație
**Reflectă valoarea de referință adecvată a aportului, mai degrabă decât RDA. RDA nu au fost stabilite pentru sugari
Dieta este un determinant important al statusului vitaminei D [ 71 , 74 ]. Unele studii au calculat că cantitatea de vitamina D care ar asigura că majoritatea populației (97,5%) menține concentrațiile plasmatice de 25(OH)D >25 nmol/l pe tot parcursul anului este de 8,7 mg/zi [75 ] . Doar puține alimente conțin în mod natural vitamina D, iar aceste alimente sunt în principal de origine animală. Starea vitaminei D este suma din combinația sintezei în piele după expunerea la soare și aportul celor două forme alimentare principale de vitamina D: ergocalciferol (vitamina D2) și colecalciferol (vitamina D3) [ 76 ]]. Primul este produs de plante, deși fructele și legumele din dieta umană conțin doar cantități minime din acest nutrient, în ciuda cantităților semnificative de vitamina D2 sunt disponibile prin suplimentele alimentare. Ciupercile furnizează cantități variabile de vitamina D2, iar dacă sunt expuse la lumină ultravioletă în condiții controlate, ciupercile își pot îmbunătăți conținutul de vitamina D2 [ 77 , 78 ]. În schimb, vitamina D3 se găsește în mod natural în unele alimente de origine animală, în special în peștele gras, inclusiv somonul, heringul și macroul, și în uleiurile de pește [79 ] . Peștele (în special peștele gras și ficatul de pește) au cel mai mare conținut natural de vitamina D [ 80 ] De asemenea, gălbenușul de ou are un conținut ridicat de vitamina D3 [ 80]], care se corelează puternic cu conținutul de vitamina D3 din hrana găinilor [ 77 ]. În funcție de dieta găinii [ 81 ] și de expunerea la UVB [ 82 ], vitamina D3 și 25(OH)D3 au fost transferate de la găină la gălbenușul de ou. În ceea ce privește produsele din carne, conținutul de vitamina D depinde de conținutul de vitamina D din furaj, de conținutul de grăsime al produsului din carne și de latitudinea unde au pășunat animalele [83 ] . În cele din urmă, vitamina D3 este disponibilă și prin suplimente alimentare și este forma prezentă în alimentele fortificate cu vitamina D, cum ar fi laptele, sucul de portocale și cerealele. Fortificarea alimentelor cu vitamina D a fost considerată a fi cea mai promițătoare strategie, cu cea mai largă acoperire și impact [ 84 –86 ]. De fapt, în țările în care a fost adoptată această strategie, sa dovedit a avea o influență semnificativă asupra aportului zilnic de vitamina D la adultul mediu [ 87 ]. Sursele alimentare de vitamina D sunt enumerate în tabelTabelul 33[ 88 ].
Biodisponibilitatea și influența prelucrării și gătirii
Vitamina D, ca și alte vitamine liposolubile (A, E, K), este absorbită încorporată în micele mixte din intestin în enterocite prin difuzie pasivă nesaturabilă. Ulterior, vitamina D este transportată în chilomicroni prin limfă în circulație [ 89 ]. Metabolitul mai polar 25(OH)D este absorbit mai bine și mai repede decât vitamina D, deoarece este, de asemenea, preluat direct din jejunul proximal în vena portă [ 79 ]. Există puține date despre disponibilitatea sa din surse naturale. Absorbția vitaminei D din suplimente poate diferi în funcție de substanța vehicul utilizată, cum ar fi uleiuri, pulberi, etanol [ 90 ]. De exemplu, s-a raportat că biodisponibilitatea vitaminei D din brânza tare fortificată este echivalentă cu suplimentele.91 ] și că biodisponibilitatea vitaminei D nu este influențată de conținutul de grăsimi din laptele fortificat [ 92 ].
Gătitul nu influențează prea mult conținutul de vitamina D al alimentelor de origine animală. Mattila și colab. [ 93 ] a constatat că, în ouăle fierte timp de 10 minute, concentrația de vitamina D3 a fost cu 1–6% mai mică și conținutul de 25(OH)-D-3 a fost cu 6–11% mai scăzut în comparație cu ouăle crude. În plus, și la pește, efectul de gătit a fost moderat: coacerea diferitelor tipuri de pește (de exemplu, biban, păstrăv curcubeu, hering baltic) în cuptor la 172 °C sau 200 °C timp de 20 de minute a indus o pierdere de vitamina D3 de < 10%, calculat pe bază de substanță uscată [ 93 ]. S-a demonstrat că stabilitatea vitaminei D3 și 25(OH)D și a vitaminei D2 din alimente în timpul gătirii variază foarte mult în funcție de procesul de încălzire și de alimente, cu rețineri raportate în ouă, margarină și pâine după fierbere, prăjire și coacere între 40% și 88% [ 94 ].
Nutriționistul și suplimentele cu vitamina D
Suplimentele sunt cel mai important factor determinant al variației aportului de vitamina D [ 85 , 86 , 95 ] O serie de studii au arătat că aportul zilnic de vitamina D a fost mai mare la adulții care utilizează suplimente de vitamina D decât la cei fără suplimente de vitamina D (348 UI vs. 84 UI de vitamina D) [ 86 ]. Majoritatea nutriționiștilor recomandă utilizarea vitaminei D3 pentru a trata și a preveni deficiența vitaminei D, deoarece mai multe studii indică o eficacitate mai mare a vitaminei D3 în creșterea concentrațiilor serice de 25(OH)D în comparație cu vitamina D2 [96] .]. Deși există o variație inter-individuală semnificativă, datorită diferitelor variabile, inclusiv greutatea corporală, expunerea la soare și aportul de calciu, s-a calculat că suplimentarea a 1000 UI de vitamina D3 zilnic duce la o creștere aproximativă a nivelului de 25(OH)D cu 10. –20 ng/mL (25–50 mmol/L), [ 97 – 99 ]. Constatările din studiile randomizate controlate cu placebo efectuate în timpul iernii au arătat că fiecare 1 mg de vitamina D suplimentară este asociată cu o creștere a 25(OH)D seric între 0,7 nmol/L [100] și 2 nmol/ L [ 75 ] .
Mai multe studii au observat preocupările de siguranță în ceea ce privește doza de suplimentare cu vitamina D. Cu toate acestea, aporturile orale de vitamina D de până la 10.000 UI pe zi nu au fost asociate cu niciun efect dăunător [ 101 ], deoarece această doză este comparabilă cu producția maximă de vitamina D cutanată și nu există rapoarte de intoxicație cu vitamina D numai prin sinteza cutanată. 101 ]. În acest context, OIM și Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară și pentru Siguranța Alimentară (EFSA) recomandă un nivel de aport maxim tolerabil sigur de 4000 UI de vitamina D pe zi pentru toți adulții, inclusiv femeile însărcinate și care alăptează [ 102 ], deși, până în prezent, foarte puține studiile au investigat efectele pe termen lung ale unui aport de vitamina D peste pragul sugerat de 4000 UI perziua [ 103 , 104 ]. Pentru a ajunge la o stare de echilibru, după două până la trei luni consecutive de tratament cu suplimente de vitamina D, este necesară o remăsurare a nivelurilor serice de 25(OH)D [ 98 ].
Astfel, nutriționiștii ar trebui să ia în considerare o suplimentare generală de vitamina D în populațiile cu risc crescut de deficiență de vitamina D, cum ar fi pacienții cu psoriazis [ 105 ]. Compușii vitaminei D utilizați în mod obișnuit în studiile clinice au variat de la 1,25(OH)D, forma fiziologic activă a vitaminei D, la 1αOHD, alfa-calcidol, necesitând doar ca metabolismul hepatic să fie transformat în forma activă în vitamina D sau colecalciferol, care necesită metabolismul ficatului și al rinichilor pentru a deveni activ. Perez şi colab. a observat o îmbunătățire generală de 88% a psoriazisului cu vitamina D orală cu o scădere a scorurilor PASI medii [ 61 ]. Rezultatele au fost confirmate în diferite studii pe un număr limitat de pacienți, raportând o îmbunătățire moderată sau mai mare a psoriazisului la 25-50% dintre subiecți [ 106] .– 109 ]. De asemenea, a fost propusă utilizarea terapeutică a alfa-calcidolului sistemic la pacienții cu artrită psoriazică [ 61 ]. Un alt studiu a demonstrat că o combinație de acitretină și calcitriol oral a dus la o reducere mai rapidă a PASI la pacienții cu psoriazis în plăci cronice [ 110].]. Un studiu pe un eșantion mare de populație, incluzând 70.437 de femei din SUA, pe o perioadă de 14 ani, a examinat nivelurile aportului de vitamina D și incidența psoriazisului în populație. După ajustarea pentru variabilele de confuzie, studiul a constatat că nu a existat o asociere semnificativă între aportul de vitamina D (dietetică, suplimentară și vitamina D totală) și riscul de psoriazis incident. Astfel, autorii au propus că nu a existat niciun rol al aportului alimentar sau suplimentar de vitamina D pentru a preveni dezvoltarea psoriazisului [ 111] .]. Cu toate acestea, recomandările actuale pentru aportul alimentar de vitamina D se bazează doar pe efectul acestuia asupra sănătății scheletice, în timp ce nu sunt prezente informații cu privire la psoriazis. În plus, există o discrepanță între dozele zilnice recomandate și aportul zilnic real de vitamina D. Prin urmare, trebuie dezvoltate soluții precum fortificarea alimentelor și dieta personalizată sau suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu psoriazis. În plus, ținând cont de asocierea comună dintre psoriazis, obezitate și Mets, care va fi discutată în capitolul următor, avantajul potențialului utilizării suplimentelor orale de vitamina D pentru a trata psoriazisul și sindromul metabolic concomitent prin efectele sale antiinflamatorii a fost susținut puternic de o meta-analiză cuprinzătoare, care include rezultatele studiilor clinice care utilizează suplimente de vitamina D în psoriazis.106 ].
Vitamina D, obezitate și psoriazis
Multe studii au arătat legătura dintre psoriazis, obezitate și MetS [ 112 , 113 ]. Obezitatea este un factor de risc important pentru psoriazis [ 114 , 115 ]. Relația dintre cele două afecțiuni este probabil bidirecțională, obezitatea, în principal obezitatea viscerală, predispunând la psoriazis și psoriazisul favorizând obezitatea [ 116 ]. În special, a existat un risc de 2 ori mai crescut pentru dezvoltarea psoriazisului în cadrul obezității în comparație cu subiecții cu greutate normală [ 117 ]. În plus, pentru fiecare creștere unitară a indicelui de masă corporală (IMC) a fost raportată un risc cu 9% mai mare de apariție a psoriazisului și un risc cu 7% mai mare de creștere a scorului PASI [118] .]. O altă dovadă a legăturii dintre obezitate, inflamație și bolile cardiovasculare la pacienții cu psoriazis este oferită de mai multe studii care raportează o corelație între scorul PASI și creșterea nivelurilor CRP [119] și între psoriazis și circumferința taliei [ 120 ]. CRP este o proteină de fază acută asociată semnificativ cu obezitatea, reprezentând cei mai sensibili markeri ai inflamației și un risc independent de boli cardiovasculare. Circumferința taliei reprezintă o măsură surogat a distribuției grăsimilor, foarte corelată cu grăsimea viscerală [ 121 ], principala sursă de citokine inflamatorii în obezitate [ 122] .]. În special, obezitatea și psoriazisul sunt ambele condiții proinflamatorii, în care echilibrul adipokinelor este deplasat în favoarea adipokinelor proinflamatorii cu acțiune [ 123 , 124 ]. Pe de o parte, dominanța adipokinelor proinflamatorii favorizează fie dezvoltarea și menținerea obezității și a consecințelor acesteia, inclusiv bolile cardiovasculare, diabetul de tip 2 și MetS [125 ] ; pe de altă parte, producția de citokine inflamatorii în obezitatea viscerală reprezintă legătura implicată în mecanismele complexe care conduc la exacerbarea psoriazisului și la comorbiditățile psoriazisului [126 ] . Într-adevăr, psoriazisul este frecvent asociat cu comorbidități cardio-metabolice și cu o mortalitate cardiovasculară crescută.127 , 128 ].
În mod similar, există asocieri semnificative între statutul scăzut de vitamina D și riscul crescut de obezitate și comorbiditățile legate de obezitate și mortalitatea cardiovasculară [ 127 ]. În special, IMC mai mare duce la un statut mai scăzut al vitaminei D, cu o asociere inversă între riscul de mortalitate și nivelurile de vitamina D, deși această asociere ar putea fi mediată indirect de obezitatea în sine [129] .]. Ju SY și colab. a efectuat o meta-analiză a relației doză-răspuns dintre nivelurile de vitamina D din sânge și riscul de MetS. Folosind date despre nivelurile sanguine de 25(OH)D, a fost observată o relație monotonică de scădere pentru nivelurile scăzute de 25(OH)D din sânge în analizele cumulate a 16 studii transversale (OR = 0,89 pentru 30 nmol/L, OR = 0,80 pentru 60 nmol/L, OR = 0,71 pentru 90 nmol/L și OR = 0,63 pentru 120 nmol/L). O creștere cu 25 nmol/L a nivelurilor de 25(OH)D a fost asociată cu o scădere de 13% a riscului de MetS în studiile transversale [ 130 ]. Mai multe mecanisme ar putea explica statutul scăzut de vitamina D la subiecții obezi, [ 131]. Pe lângă un aport alimentar scăzut de vitamina D legat de regimul de dietă restrictiv de slăbit, cele mai probabile explicații pentru statutul scăzut de vitamina D în obezitate sunt sechestrarea vitaminei D în țesutul adipos [132], diluția volumetrică legată de volumul mai mare de distribuție . de 25(OH)D, mai puțină expunere a pielii la lumina soarelui datorită activității mai puține în aer liber și a poluării aerului [ 133 ] .Asocierea statusului scăzut de vitamina D cu obezitatea, pe de o parte, și cu psoriazisul pe de altă parte, susțin ipoteza de a considera vitamina D ca o legătură suplimentară între obezitate și psoriazis. În acest concurs, un cerc vicios ar putea opera între statusul scăzut de vitamina D, obezitatea și psoriazisul, cu efecte dăunătoare adiționale asupra riscului cardio-metabolic la pacienții obezi cu psoriazis. Conform acestei ipoteze, suplimentarea cu vitamina D ar putea fi de o utilitate deosebită pentru prevenirea comorbidităților legate de psoriazis.
Datorită rolului său în proliferarea și maturarea keratinocitelor, vitamina D a devenit o opțiune terapeutică locală importantă în tratamentul psoriazisului. Într-adevăr, au fost observate sistematic asocieri semnificative între statutul scăzut de vitamina D și psoriazis. Deși rolul exact al vitaminei D în patogeneza psoriazisului este neclar, înțelegerea posibilelor relații bidirecționale dintre statutul scăzut de vitamina D și psoriazis este, de asemenea, importantă pentru a delimita profilul de risc pentru comorbiditățile care pot rezulta din psoriazis, cum ar fi obezitatea. , diabet de tip 2 și MetS. Până în prezent, tratamentul de succes bazat pe aportul alimentar adecvat de vitamina D sau suplimentarea orală cu vitamina D în psoriazis reprezintă o nevoie clinică nesatisfăcută, iar dovezile efectelor sale benefice rămân încă controversate. Cu toate acestea, Nutriționiștii ar trebui să ia în considerare o suplimentare generală de vitamina D la populațiile cu risc crescut de deficiență de vitamina D, cum ar fi pacienții cu psoriazis. Aceste informații sunt importante fie pentru dermatologi și nutriționiști pentru a crește cunoștințele cu privire la utilitatea potențială a vitaminei D în psoriazis, cu scopul de a reduce nu numai severitatea clinică a acesteia, ci și factorii de risc cardiac și comorbiditățile psoriazisului. Viitoarele studii de intervenție dietetică bine concepute cu suplimente de vitamina D pe eșantioane mari de populație sunt necesare pentru a defini doza specifică de suplimente de vitamina D pentru psoriazis
1,25(OH)D , 1,25-hidroxivitamina D sau calcitriol; 25OHD, 25-hidroxivitamina D; IMC, indicele de masă corporală; CRP, proteină C reactivă; IL, interleukină; MetS, boală metabolică; PASI, zona psoriazisului si indicele de severitate; RDAs, alocații alimentare recomandate; TNF, factor de necroză tumorală; VDR, receptor de vitamina D.
Napolitano M, Caso F, Scarpa R, Megna M, Patrì A, Balato N, Costa L. Artrita psoriazică și psoriazisul: diagnostic diferențial. Clin Rheumatol. 2016; 35 (8):1893–1901. doi: 10.1007/s10067-016-3295-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Reich K. Conceptul de psoriazis ca inflamație sistemică: implicații pentru managementul bolii. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012; 26 (Supliment 2):3–11. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04410.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Napolitano M, Megna M, Monfrecola G. Insulin resistance and skin diseases. Sci World J. 2015; 2015 doi: 10.1155/2015/479354. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Lønnberg AS, Skov L. Comorbiditatea în psoriazis: mecanisme și implicații pentru tratament. Expert Rev Clin Immunol. 2016; 28 :1–8. [ Google Scholar ]5.
Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriazis. N Engl J Med. 2009; 361 (5):496–509. doi: 10.1056/NEJMra0804595. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Lebwohl M. Psoriazis. Lancet. 2003; 361 (9364):1197–1204. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12954-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Holick MF. Deficit de vitamina D. N Engl J Med. 2007; 357 :266–281. doi: 10.1056/NEJMra070553. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Kovács S, Wilkens MR, Liesegang A. Influența expunerii UVB asupra stării vitaminei D și homeostaziei calciului la ovine și caprine în creștere. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl) 2015; 99 (Suppl S1):1–12. doi: 10.1111/jpn.12311. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Mattozzi C, Paolino G, Richetta AG, Calvieri S. Psoriazisul, vitamina D și importanța integrității barierei cutanate: o actualizare. J Dermatol. 2016; 43 (5):507–514. doi: 10.1111/1346-8138.13305. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Wadhwa B, Relhan V, Goel K, Kochhar AM, Garg VK. Vitamina D și bolile de piele: o revizuire. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2015; 81 (4):344–355. doi: 10.4103/0378-6323.159928. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Soleymani T, Hung T, Soung J. Rolul vitaminei D în psoriazis: o revizuire. Int J Dermatol. 2015; 54 (4):383–392. doi: 10.1111/ijd.12790. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
_ PASI), înainte și după climatoterapie la Marea Moartă. Int J Dermatol. 2000; 39 (12):913–918. doi: 10.1046/j.1365-4362.2000.00017.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Reichrath J. Vitamina D și pielea: Un vechi prieten, revăzut. Exp Dermatol. 2007; 16 (7):618–625. doi: 10.1111/j.1600-0625.2007.00570.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Bike DD. Acțiunile protectoare ale vitaminei D în cancerul de piele indus de UVB. Photochem Photobiol Sci. 2012; 11 (12):1808–1816. doi: 10.1039/c2pp25251a. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Matsumoto K, Hashimoto K, Nishida Y, Hashiro M, Yoshikawa K. Efectele inhibitoare de creștere ale 1,25-dihidroxivitaminei D3 asupra cheratinocitelor umane normale cultivate în mediu fără ser. Biochem Biophys Res Commun. 1990; 166 (2):916–923. doi: 10.1016/0006-291X(90)90898-W. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Gniadecki R. Stimularea versus inhibarea creșterii keratinocitelor de către 1,25-dihidroxivitamina D3: dependență de condițiile culturii celulare. J Invest Dermatol. 1996; 106 (3):510–516. doi: 10.1111/1523-1747.ep12343866. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Datta Mitra A, Raychaudhuri SP, Abria CJ, Mitra A, Wright R, Ray R, Kundu-Raychaudhuri S. 1α,25-dihidroxivitamin-D3-3-bromoacetat reglează cascadele de semnalizare AKT/mTOR: un agent terapeutic pentru psoriazis. J Invest Dermatol. 2013; 133 (6):1556–1564. doi: 10.1038/jid.2013.3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Hegyi Z, Zwicker S, Bureik D, Peric M, Koglin S, Batycka-Baran A, Prinz JC, Ruzicka T, Schauber J, Wolf R. Calcipotriolul analog al vitaminei D suprimă psoriazinul proinflamator S100 „alarmine” indus de citokine Th17 (S100A7) și koebnerisin (S100A15) în psoriazis. J Invest Dermatol. 2012; 132 (5):1416–1424. doi: 10.1038/jid.2011.486. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Tu CL, Oda Y, Komuves L, Bikle DD. Rolul receptorului de detectare a calciului în diferențierea epidermică. Calciul celular. 2004; 35 :265–273. doi: 10.1016/j.ceca.2003.10.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Xie Z, Bikle DD. Clonarea promotorului fosfolipazei umane C-gamma1 și identificarea unui element care răspunde la vitamina D de tip DR6. J Biol Chem. 1997; 272 :6573–6577. doi: 10.1074/jbc.272.10.6573. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Bike DD. Vitamina D a reglat diferențierea keratinocitelor. J Cell Biochim. 2004; 92 :436–444. doi: 10.1002/jcb.20095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Xie Z, Komuves L, Yu QC, Elalieh H, Ng DC, Leary C, Chang S, Crumrine D, Yoshizawa T, Kato S, Bikle DD. Lipsa receptorului de vitamina D este asociată cu diferențierea epidermică redusă și creșterea foliculului de păr. J Invest Dermatol. 2002; 118 :11–16. doi: 10.1046/j.1523-1747.2002.01644.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Okasaki T, Bell RM, Hannun YA. Turnover-ul sfingomielinei indus de vitamina D3 în celulele HL-60. Rolul în diferențierea celulară. J Biol Chem. 1989; 264 :19076–19080. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Lehmann B, Querings K, Reichrath J. Vitamina D și pielea: aspecte noi pentru dermatologie. Exp Dermatol. 2004; 13 (Supliment 4):11–15. doi: 10.1111/j.1600-0625.2004.00257.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Luan C, Chen X, Hu Y, Hao Z, Osland JM, Chen X, Gerber SD, Chen M, Gu H, Yuan R. Supraexpresia și rolurile potențiale ale NRIP1 în psoriazis. Oncotarget. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Buckner JH. Mecanisme de reglare afectată de către celulele T reglatoare CD4(+) CD25(+) FOXP3(+) în bolile autoimune umane. Nat Rev Immunol. 2010; 10 :849–859. doi: 10.1038/nri2889. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Sloka S, Silva C, Wang J, Yong VW. Predominanța polarizării Th2 de către vitamina D printr-un mecanism dependent de STAT6. J Neuroinflamație. 2011; 8:56 . doi: 10.1186/1742-2094-8-56. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Van Etten E, Decallone B, Verlinden L, Verstuyf A, Bouillon R, Mathieu C, et al. Analogi ai 1α,25-dihidroxi vitamina D3 ca imunomodulatori pluripotenți. J Cell Biochim. 2003; 88 :223–226. doi: 10.1002/jcb.10329. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Heilborn JD, Weber G, Gronberg A, Dieterich C, Stahle M. Tratamentul topic cu analogul vitaminei D calcipotriol îmbunătățește reglarea în sus a proteinei antimicrobiene hCAP18/LL-37 în timpul rănilor în pielea umană in vivo . Exp Dermatol. 2010; 19 :332–338. doi: 10.1111/j.1600-0625.2009.00997.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Richetta AG, Silvestri V, Giancristoforo S, Rizzolo P, D’Epiro S, Graziano V, Mattozzi C, Navazio AS, Campoli M, D’Amico C, Scarnò M, Calvieri S, Ottini L. Polimorfismul promotorului A-1012G a genei receptorului de vitamina D este asociată cu riscul de psoriazis și expresia mai scăzută specifică alelei. ADN Celulă Biol. 2014; 33 (2):102–109. doi: 10.1089/dna.2013.2217. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Visconti B, Paolino G, Carotti S, Pendolino AL, Morini S, Richetta AG, Calvieri S. Expresia imunohistochimică a VDR este asociată cu integritatea redusă a complexului de joncțiune strânsă în pielea psoriazică. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 :2038–2042. doi: 10.1111/jdv.12736. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Kirschner N, Rosenthal R, Günzel D, Moll I, Brandner JM. Conexiuni strânse și diferențiere – întrebarea unui pui sau a ouălor? Exp Dermatol. 2012; 21 :171–175. doi: 10.1111/j.1600-0625.2011.01431.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Gisondi P, Rossini M, Di Cesare A, Idolazzi L, Farina S, Beltrami G. Statutul vitaminei D la pacientii cu psoriazis in placi cronice. Br J Dermatol. 2012; 166 :505–510. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10699.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Orgaz-Molina J, Buendía-Eisman A, Arrabal-Polo MA, Ruiz JC, Arias-Santiago S. Deficiency of serum concentration of 25-hydroxyvitamin D in psoriatic patients: a case-control study. J Am Acad Dermatol. 2012; 67 :931–938. doi: 10.1016/j.jaad.2012.01.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
El-Moaty Zaher HA, El-Komy MH, Hegazy RA, Mohamed El Khashab HA, Ahmed HH. Evaluarea nivelurilor serice de interleukină-17 și vitamina D la pacienții cu psoriazis. J Am Acad Dermatol. 2013; 69 :840–842. doi: 10.1016/j.jaad.2013.07.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Mehmood ZH, Papandreou D. O mini revizuire actualizată a vitaminei D și a obezității: adipogeneza și starea de inflamație. Acces deschis Maced J Med Sci. 2016; 4 (3):526–532. doi: 10.3889/oamjms.2016.103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
de Gonçalves Carvalho CM, Ribeiro SM. Îmbătrânire, inflamație sistemică de grad scăzut și vitamina D: o mini-recenzie. Eur J Clin Nutr. 2016 [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Zhang Y, Leung DY, Richers BN, Liu Y, Remigio LK, Riches DW, Goleva E. Vitamina D inhibă producția de citokine proinflamatorii monocite/macrofage prin țintirea fosfatazei-1 MAPK. J Immunol. 2012; 188 (5):2127–2135. doi: 10.4049/jimmunol.1102412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Giulietti A, van Etten E, Overbergh L, Stoffels K, Bouillon R, Mathieu C. Monocitele de la pacienții cu diabet de tip 2 au un profil proinflamator. 1,25-dihidroxivitamina D(3) acționează ca antiinflamator. Diabet Res Clin Pract. 2007; 77 (1):47–57. doi: 10.1016/j.diabres.2006.10.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Neve A, Corrado A, Cantatore FP. Efectele imunomodulatoare ale vitaminei D în macrofagele derivate din monocite din sângele periferic de la pacienții cu artrită reumatoidă. Clin Exp Med. 2014; 14 (3):275–283. doi: 10.1007/s10238-013-0249-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Pilz S, Kienreich K, Rutters F, de Jongh R, van Ballegooijen AJ, Grübler M, Tomaschitz A, Dekker JM. Rolul vitaminei D în dezvoltarea rezistenței la insulină și a diabetului de tip 2. Curr Diab Rep. 2013; 13 (2):261–270. doi: 10.1007/s11892-012-0358-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Calton EK, Keane KN, Newsholme P, Soares MJ. Impactul nivelurilor de vitamina D asupra stării inflamatorii: o revizuire sistematică a studiilor asupra celulelor imune. Plus unu. 2015; 10 (11):e0141770. doi: 10.1371/journal.pone.0141770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Yang M, Yang BO, Gan H, et al. Efectul antiinflamator al 1,25dihidroxivitaminei D (3) este asociat cu diafonia între traductorul de semnal și activatorul transcripției 5 și receptorul de vitamina D din monocitele umane. Exp Ther Med. 2015; 9 :1739–1744. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Zuchi MF, Azevedo Pde O, Tanaka AA, Schmitt JV, Martins LE. Nivelurile serice de 25-hidroxi vitamina D la pacienții cu psoriazis. Un Bras Dermatol. 2015; 90 (3):430–432. doi: 10.1590/abd1806-4841.20153524. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Kincse G, Bhattoa PH, Herédi E, Varga J, Szegedi A, Kéri J, Gaál J. Nivelurile de vitamina D3 și densitatea minerală osoasă la pacienții cu psoriazis și/sau artrită psoriazică. J Dermatol. 2015; 42 (7):679–684. doi: 10.1111/1346-8138.12876. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Grazio S, Naglić ĐB, Anić B, Grubišić F, Bobek D, Bakula M, Kavanagh HS, Kuna AT, Cvijetić S. Nivelul seric al vitaminei D, activitatea bolii și capacitatea funcțională la diferiți pacienți reumatici. Am J Med Sci. 2015; 349 (1):46–49. doi: 10.1097/MAJ.0000000000000340. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Miyachi Y, Ohkawara A, Ohkido M, Harada S, Tamaki K, Nakagawa H, Hori Y, Nishiyama S. Siguranța și eficacitatea pe termen lung a unguentului de tacalcitol cu concentrație ridicată (20 microg/g) în psoriazisul vulgar. Eur J Dermatol. 2002; 12 (5):463–468. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Kircik L. Eficacitatea și siguranța unguentului topic de calcitriol 3 microg/g, o nouă terapie topică pentru psoriazisul în plăci cronice. J Drugs Dermatol. 2009; 8 (8 Suppl):s9–16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Oquendo M, Abramovits W, Morrell P. Analogii topici ai vitaminei D disponibili pentru tratarea psoriazisului. Jupuite. 2012; 10 :356–360. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Mason A, Mason J, Cork M, Hancock H, Dooley G. Tratamente topice pentru psoriazisul în plăci cronice: o revizuire sistematică Cochrane prescurtată. J Am Acad Dermatol. 2013; 69 :799–807. doi: 10.1016/j.jaad.2013.06.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Prieto-Pérez R, Cabaleiro T, Daudén E, Ochoa D, Román M, Abad-Santos F. Farmacogenetica tratamentului topic și sistemic al psoriazisului. Farmacogenomica. 2013; 14 :1623–1634. doi: 10.2217/pgs.13.163. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Ahn CS, Awadalla F, Huang KE, Yentzer B, Dabade TS, Feldman SR. Modele de utilizare analogă a vitaminei D pentru tratamentul psoriazisului. J Drugs Dermatol. 2013; 12 :906–910. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Mostafa WZ, Hegazy RA. Vitamina D și pielea: concentrați-vă pe o relație complexă: o revizuire. J Adv Res. 2015; 6 (6):793–804. doi: 10.1016/j.jare.2014.01.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Tremezaygues L, Reichrath J. Analogii vitaminei D în tratamentul psoriazisului: unde stăm și unde vom merge? Dermatoendocrinologie. 2011; 3 :180–186. doi: 10.4161/derm.17534. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Balato N, Patruno C, Napolitano M, Patrì A, Ayala F, Scarpa R. Managing moderate to-severe psoriasis in the elderly. Îmbătrânirea drogurilor. 2014; 31 (4):233–238. doi: 10.1007/s40266-014-0156-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Napolitano M, Megna M, Balato A, Ayala F, Lembo S, Villani A, Balato N. Systemic treatment of pediatric psoriasis: a review. Dermatol Ther (Heidelb) 2016; 6 (2):125–142. doi: 10.1007/s13555-016-0117-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Megna M, Napolitano M, Balato N, Monfrecola G, Villani A, Ayala F, Balato A. Eficacitatea și siguranța ustekinumab la un grup de 22 de pacienți vârstnici cu psoriazis pe o perioadă de 2 ani. Clin Exp Dermatol. 2016; 41 (5):564–566. doi: 10.1111/ced.12850. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Van Der Kerkhof PC. Activitatea biologică a analogilor vitaminei D în piele, cu referire specială la mecanismele antipsoriazice. Br J Dermatol. 1995; 132 :675–682. doi: 10.1111/j.1365-2133.1995.tb00710.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Peric M, Koglin S, Dombrowski Y, Gross K, Bradac E, Büchau A, et al. Analogul vitaminei D controlează în mod diferențial expresia peptidei antimicrobiene/„alarmină” în psoriazis. Plus unu. 2009; 4 :e6340. doi: 10.1371/journal.pone.0006340. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Perez A, Raab R, Chen TC, Turner A, Holick MF. Siguranța și eficacitatea calcitriolului oral (1,25 dihidroxivitamina D) pentru tratamentul psoriazisului. Br J Dermatol. 1996; 134 :1070–1078. doi: 10.1111/j.1365-2133.1996.tb07945.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Wolters M. Dieta și psoriazisul: date experimentale și dovezi clinice. Br J Dermatol. 2005; 153 (4):706–714. doi: 10.1111/j.1365-2133.2005.06781.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Barrea L, Macchia PE, Tarantino G, Di Somma C, Pane E, Balato N, Napolitano M, Colao A, Savastano S. Nutriție: un factor cheie de dietă de mediu în severitatea clinică și riscul cardio-metabolic la pacienții de sex masculin psoriazici evaluați prin chestionar de 7 zile de frecvență alimentară. J Transl Med. 2015; 13 :303. doi: 10.1186/s12967-015-0658-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Barrea L, Balato N, Di Somma C, Macchia PE, Napolitano M, Savanelli MC, Esposito K, Colao A, Savastano S. Nutriție și psoriazis: există vreo asociere între severitatea bolii și aderarea la dieta mediteraneană ? J Transl Med. 2015; 13:18 . doi: 10.1186/s12967-014-0372-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Muscogiuri G, Orio F, Colao A. Scrisoare către editor: vitamina D: un medicament minune pentru vindecarea diabetului de tip 2? J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (4):L43–L44. doi: 10.1210/jc.2016-1342. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Qi D, Nie X, Cai J. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra hipertensiunii în populațiile non-CKD: o revizuire sistemică și meta-analiză. Int J Cardiol. 2016; 227 :177–186. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.11.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Orgaz-Molina J, Magro-Checa C, Arrabal-Polo MA, Raya-Álvarez E, Naranjo R, Buendía-Eisman A, Arias-Santiago S. Association of 25-hydroxyvitamin D with metabolic syndrome in patients with psoriasis: a studiu caz-control. Acta Derm Venereol. 2014; 94 (2):142–145. doi: 10.2340/00015555-1642. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Wise J. NICE sfătuiește anumite grupuri să ia zilnic supliment de vitamina D. BMJ. 2014; 348 :g3349. doi: 10.1136/bmj.g3349. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Cashman KD, Kiely M. EURRECA-estimarea cerințelor de vitamina D pentru derivarea valorilor de referință dietetice. Crit Rev Food Sci Nutr. 2013; 53 (10):1097–1109. doi: 10.1080/10408398.2012.742862. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Cashman KD, Kiely M. Aporturi dietetice recomandate pentru vitamina D: de unde provin, ce realizează și cum le putem atinge? Dieta J Hum Nutr. 2014; 27 (5):434–442. doi: 10.1111/jhn.12226. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G, Kovacs CS, Mayne ST, Rosen CJ, Shapses SA. Raportul din 2011 privind aportul de referință alimentar pentru calciu și vitamina D de la Institutul de Medicină: ce trebuie să știe medicii. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (1):53–58. doi: 10.1210/jc.2010-2704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM. Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: un ghid de practică clinică a Societății Endocrine. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 25 :1911–1930. doi: 10.1210/jc.2011-0385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP, Boonen S, Burckhardt P, Fuleihan GE, Josse RG, Lips P, Morales-Torres J, Yoshimura N. Declarație de poziție IOF: recomandări de vitamina D pentru adulții în vârstă. Osteoporos Int. 2010; 21 (7):1151–1154. doi: 10.1007/s00198-010-1285-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Lamberg-Allardt C, Brustad M, Meyer HE, Steingrimsdottir L. Vitamina D – o revizuire sistematică a literaturii pentru cea de-a 5-a ediție a recomandărilor de nutriție nordică. Alimente Nutre Res. 2013;57. doi:10.3402/fnr.v57i0.22671. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]75.
Cashman KD, Hill TR, Lucey AJ, Taylor N, Seamans KM, Muldowney S, Fitzgerald AP, Flynn A, Barnes MS, Horigan G, Bonham MP, Duffy EM, Strain JJ, Wallace JM, Kiely M. Estimation of the necesarul alimentar de vitamina D la adulții sănătoși. Am J Clin Nutr. 2008; 88 (6):1535–1542. doi: 10.3945/ajcn.2008.26594. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Lanham-New SA, Buttriss JL, Miles LM, Ashwell M, Berry JL, Boucher BJ, Cashman KD, Cooper C, Darling AL, Francis RM, Fraser WD, de Groot CP, Hyppönen E, Kiely M, Lamberg-Allardt C, Macdonald HM, Martineau AR, Masud T, Mavroeidi A, Nowson C, Prentice A, Stone EM, Reddy S, Vieth R, Williams CM. Proceedings of the rank forum on vitamin D. Br J Nutr. 2011; 105 (1):144–156. doi: 10.1017/S0007114510002576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Outila TA, Mattila PH, Piironen VI, CJ Lamberg-Allardt. Biodisponibilitatea vitaminei D din ciupercile sălbatice comestibile (Cantharellus tubaeformis), măsurată cu un biotest uman. Am J Clin Nutr. 1999; 69 (1):95–98. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78.
Calvo MS, Whiting SJ, Barton CN. Fortificarea cu vitamina D în Statele Unite și Canada: starea actuală și nevoile de date. Am J Clin Nutr. 2004; 80 (6 Suppl):1710S–1716S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Ovesen L, Brot C, Jakobsen J. Conținutul alimentar și activitatea biologică a 25-hidroxivitaminei D: un metabolit al vitaminei D care trebuie luat în considerare? Ann Nutr Metab. 2003; 47 (3–4):107–113. doi: 10.1159/000070031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Schmid A, Walther B. Conținut natural de vitamina D în produsele de origine animală. Adv Nutr. 2013; 4 (4):453–462. doi: 10.3945/an.113.003780. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Mattila PH, Valkonen E, Valaja J. Efectul diferitelor suplimente de vitamina D în hrana păsărilor de curte asupra conținutului de vitamina D din ouă și carne de pui. J Agric Food Chim. 2011; 59 (15):8298–8303. doi: 10.1021/jf2012634. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Kühn J, Schutkowski A, Hirche F, Baur AC, Mielenz N, Stangl GI. Creșterea neliniară a conținutului de vitamina D în ouăle de la puii tratați cu timpi de expunere crescând la lumina ultravioletă. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015; 148 :7–13. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.10.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Liu J, Greenfield H, Strobel N, Fraser DR. Influența latitudinii asupra concentrației de vitamina D3 și 25-hidroxi-vitamina D3 din carnea roșie australiană. Food Chim. 2013; 140 (3):432–435. doi: 10.1016/j.foodchem.2012.10.032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Rejnmark L, Avenell A, Masud T, Anderson F, Meyer HE, Sanders KM, Salovaara K, Cooper C, Smith HE, Jacobs ET, Torgerson D, Jackson RD, Manson JE, Brixen K, Mosekilde L, Robbins JA, Francis RM, Abrahamsen B. Vitamina D cu calciu reduce mortalitatea: analiza grupată la nivel de pacient a 70.528 de pacienți din opt studii majore de vitamina D. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (8):2670–2681. doi: 10.1210/jc.2011-3328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Kiely M, Black LJ. Strategii alimentare pentru a menține adecvarea concentrațiilor circulante de 25-hidroxivitamina D. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2012; 243 :14–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.
Black LJ, Walton J, Flynn A, Cashman KD, Kiely M. Creșteri mici ale aportului de vitamina D de către adulții irlandezi peste un deceniu arată că sunt necesare inițiative strategice pentru a întări aprovizionarea cu alimente. J Nutr. 2015; 145 (5):969–976. doi: 10.3945/jn.114.209106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Seamans KM, Cashman KD. Markeri funcționali existenți și potențial noi ai statusului vitaminei D: o revizuire sistematică. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (6):1997S–2008S. doi: 10.3945/ajcn.2009.27230D. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Departamentul de Agricultură al SUA, Serviciul de Cercetare Agricolă. USDA National Nutrient Database pentru referință standard, ediția 24. 2011. [ Google Scholar ]89.
van den Berg H. Biodisponibilitatea vitaminei D. Eur J Clin Nutr. 1997; 51 (Supliment 1):S76–S79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90.
Grossmann RE, Tangpricha V. Evaluarea substanțelor vehicul asupra biodisponibilității vitaminei D: o revizuire sistematică. Mol Nutr Food Res. 2010; 54 (8):1055–1061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]91.
Wagner D, Sidhom G, Whiting SJ, Rousseau D, Vieth R. Biodisponibilitatea vitaminei D din brânzeturi și suplimente fortificate este echivalentă la adulți. J Nutr. 2008; 138 (7):1365–1371. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92.
Tangpricha V, Koutkia P, Rieke SM, Chen TC, Perez AA, Holick MF. Fortificarea sucului de portocale cu vitamina D: o abordare nouă pentru îmbunătățirea sănătății nutriționale cu vitamina D. Am J Clin Nutr. 2003; 77 (6):1478–1483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93.
Mattila P, Lehikoinen K, Kiiskinen T, Piironen V. Conținutul de colecalciferol și 25-hidroxicolecalciferol al gălbenușului de ou de găină este afectat de conținutul de colecalciferol al furajului. J Agric Food Chim. 1999; 47 (10):4089–4092. doi: 10.1021/jf990183c. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Jakobsen J, Knuthsen P. Stabilitatea vitaminei D în alimente în timpul gătirii. Food Chim. 2014; 148 :170–175. doi: 10.1016/j.foodchem.2013.10.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Cashman KD. Vitamina D: Cerințe alimentare și fortificarea alimentelor ca mijloc de a ajuta la obținerea unui statut adecvat de vitamina D. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015; 148 :19–26. doi: 10.1016/j.jsbmb.2015.01.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Tripkovic L, Lambert H, Hart K, Smith CP, Bucca G, Penson S, Chope G, Hyppönen E, Berry J, Vieth R, Lanham-New S. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising ser 25- Starea hidroxivitaminei D: o revizuire sistematică și meta-analiză. Am J Clin Nutr. 2012; 95 (6):1357–1364. doi: 10.3945/ajcn.111.031070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Shab-Bidar S, Bours S, Geusens PP, Kessels AG, van den Bergh JP. Răspunsul seric 25(OH)D la suplimentarea cu vitamina D3: o analiză de metaregresie. Nutriție. 2014; 30 (9):975–985. doi: 10.1016/j.nut.2013.12.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Autier P, Gandini S, Mullie P. O revizuire sistematică: influența suplimentării cu vitamina D asupra concentrației serice de 25-hidroxivitamina D. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (8):2606–2613. doi: 10.1210/jc.2012-1238. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Zittermann A, Ernst JB, Gummert JF, Börgermann J. Suplimentarea cu vitamina D, greutatea corporală și răspunsul la 25-hidroxivitamina D în ser uman: o revizuire sistematică. Eur J Nutr. 2014; 53 (2):367–374. doi: 10.1007/s00394-013-0634-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Heaney RP, Davies KM, Chen TC, Holick MF, Barger-Lux MJ. Răspunsul seric al 25-hidroxicolecalciferolului uman la administrarea orală prelungită de colecalciferol. Am J Clin Nutr. 2003; 77 (1):204–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101.
Zittermann A, Prokop S, Gummert JF, Börgermann J. Probleme de siguranță ale suplimentării cu vitamina D. Agenți anticancer Med Chem. 2013; 13 (1):4–10. doi: 10.2174/187152013804487290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Grupul EFSA pentru produse dietetice, nutriție și alergii (NDA). Opinie științifică privind nivelul maxim tolerabil de aport de vitamina D. EFSA J. 2012;10:1–45.103.
Davidson MB, Duran P, Lee ML, Friedman TC. Suplimentarea în doze mari de vitamina D la persoanele cu prediabet și hipovitaminoză D. Îngrijirea diabetului. 2013; 36 (2):260–266. doi: 10.2337/dc12-1204. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Jorde R, Strand Hutchinson M, Kjærgaard M, Sneve M, Grimnes G. Suplimentarea cu doze mari de vitamina D la subiecții fără deficit de vitamina D poate avea efecte negative: date cumulate din patru studii de intervenție în Tromsø ISRN Endocrinol . 2013; 2013 :348705. doi: 10.1155/2013/348705. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Brouwer-Brolsma EM, Bischoff-Ferrari HA, Bouillon R, Feskens EJ, Gallagher CJ, Hypponen E, Llewellyn DJ, Stoecklin E, Dierkes J, Kies AK, Kok FJ, Lamberg-Allardt C, Moser U, Pilz S, Saris WH, van Schoor NM, Weber P, Witkamp R, Zittermann A, de Groot LC. Vitamina D: Primim suficient? O discuție între experții în vitamina D pentru a face un pas către armonizarea aportului de referință alimentar pentru vitamina D în toată Europa. Osteoporos Int 2013;24(5):1567–1577. [ PubMed ]106.
Fu LW, Vender R. Rolul sistemic al vitaminei d în tratamentul psoriazisului și sindromului metabolic. Dermatol Res Pract. 2011; 2011 :276079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107.
Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. Sindromul metabolic și mortalitatea totală și cardiovasculară la bărbații de vârstă mijlocie. JAMA. 2002; 288 (21):2709–2716. doi: 10.1001/jama.288.21.2709. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Abramovits W. Calcitriol 3 microg/g unguent: un adaos eficient și sigur la armamentar în terapia topică a psoriazisului. J Drugs Dermatol. 2009; 8 (8 Suppl):s17–s22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]109.
van de Kerkhof PC. Tratamentul topic al psoriazisului. Clin Exp Dermatol. 2005; 30 (2): 205–208. doi: 10.1111/j.1365-2230.2005.01719.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Merola JF, Han J, Li T, Qureshi AA. Nicio asociere între aportul de vitamina D și psoriazisul incident în rândul femeilor din SUA. Arch Dermatol Res. 2014; 306 (3):305–307. doi: 10.1007/s00403-013-1426-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Ezquerra GM, Regana MS, Millet PU. Combinație de acitretin și calcitriol oral pentru tratamentul psoriazisului în plăci. Acta Derma Venereol. 2007; 87 :449–450. doi: 10.2340/00015555-0290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Azfar RS, Gelfand JM. Psoriazis și boli metabolice: epidemiologie și fiziopatologie. Curr Opin Rheumatol. 2008; 20 (4):416–422. doi: 10.1097/BOR.0b013e3283031c99. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Barrea L, Macchia PE, Di Somma C, Napolitano M, Balato A, Falco A, Savanelli MC, Balato N, Colao A, Savastano S. Unghiul de fază bioelectrică și psoriazisul: o asociere nouă cu severitatea psoriazisului, calitatea vieții și sindrom metabolic. J Transl Med. 2016; 14 (1): 130. doi: 10.1186/s12967-016-0889-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Santos M, Fonseca HM, Jalkh AP, Gomes GP, Cavalcante AS. Obezitate și dislipidemie la pacienții cu psoriazis tratați la o clinică dermatologică din Manaus. Un Bras Dermatol. 2013; 88 :913–916. doi: 10.1590/abd1806-4841.20132090. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Barrea L, Nappi F, Di Somma C, Savanelli MC, Falco A, Balato A, Balato N, Savastano S. Environmental Risk Factors in Psoriasis: The Point of View of the Nutritionist. Int J Environ Res Public Health. 2016;13(5) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]116.
Carrascosa JM, Rocamora V, Fernandez-Torres RM, Jimenez-Puya R, Moreno JC, Coll-Puigserver N, et al. Obezitate și psoriazis: natura inflamatorie a obezității, relația dintre psoriazis și obezitate și implicații terapeutice. Actas Dermosifiliogr. 2014; 105 :31–44. doi: 10.1016/j.ad.2012.08.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Debbaneh M, Millsop JW, Bhatia BK, Koo J, Liao W. Dieta și psoriazisul, partea I: impactul intervențiilor de scădere în greutate. J Am Acad Dermatol. 2014; 71 :133–140. doi: 10.1016/j.jaad.2014.02.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Wolk K, Mallbris L, Larsson P, Rosenblad A, Vingard E, Stahle M. Greutatea corporală excesivă și fumatul se asociază cu un risc ridicat de apariție a psoriazisului în plăci. Acta Derm Venereol. 2009; 89 :492–497. doi: 10.2340/00015555-0711. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Beygi S, Lajevardi V, Abedini R. Proteina C-reactivă în psoriazis: o revizuire a literaturii. J Eur Acad Dermatol Venereol: JEADV. 2014; 28 :700–711. doi: 10.1111/jdv.12257. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Tobin AM, Hackett CB, Rogers S, Collins P, Richards HL, O’Shea D și colab. Indicele de masă corporală, circumferința taliei și HOMA-IR se corelează cu zona psoriazisului și indicele de severitate la pacienții cu psoriazis care primesc fototerapie. Br J Dermatol. 2014; 171 :436–438. doi: 10.1111/bjd.12914. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Bosy-Westphal A, Booke CA, Blocker T, Kossel E, Goele K, Later W, et al. Locul de măsurare a circumferinței taliei afectează acuratețea acesteia ca indice al grăsimii subcutanate viscerale și abdominale la o populație caucaziană. J Nutr. 2010; 140 :954–961. doi: 10.3945/jn.109.118737. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Jensen MD. Rolul distribuției grăsimii corporale și complicațiile metabolice ale obezității. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 : S57–S63. doi: 10.1210/jc.2008-1585. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Toussirot E, Aubin F, Dumoulin G. Relații între țesutul adipos și psoriazis, cu sau fără artrită. Front Immunol. 2014; 5 :368. doi: 10.3389/fimmu.2014.00368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Klöting N, Blüher M. Disfuncția adipocitelor, inflamația și sindromul metabolic. Rev Endocr Metab Disord. 2014; 15 (4):277–287. doi: 10.1007/s11154-014-9301-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Prasad P, Kochhar A. Interacțiunea dintre vitamina D și sindromul metabolic: o revizuire. Diabetol Metab Syndr. 2016; 10 :105–112. doi: 10.1016/j.dsx.2015.02.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Wolk K, Sabat R. Adipokines în psoriazis: o legătură importantă între inflamația pielii și modificările metabolice. Rev Endocr Metab Disord. 2016 [ PubMed ] [ Google Scholar ]127.
Devaraj S, Jialal G, Cook T, Siegel D, Jialal I. Niveluri scăzute de vitamina D la adulții din America de Nord cu sindrom metabolic. Horm Metab Res. 2011; 43 (1):72–74. doi: 10.1055/s-0030-1268485. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Baz-Hecht M, Goldfine AB. Impactul deficitului de vitamina D asupra diabetului zaharat și a riscului cardiovascular. Curr Opin Endocrinol Diabet Obez. 2010; 17 (2):113–119. doi: 10.1097/MED.0b013e3283372859. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Earthman CP, Beckman LM, Masodkar K, Sibley SD. Legătura dintre obezitate și concentrații circulante scăzute de 25-hidroxivitamina D: considerații și implicații. Int J Obes. 2012; 36 :387–396. doi: 10.1038/ijo.2011.119. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Ju SY, Jeong HS, Kim DH. Starea vitaminei D din sânge și sindromul metabolic la populația generală adultă: o metaanaliză doză-răspuns. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 (3):1053–1063. doi: 10.1210/jc.2013-3577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Vimaleswaran KS, Berry DJ, Lu C, Tikkanen E, Pilz S, Hiraki LT, Cooper JD, Dastani Z, Li R, et al. Relația cauzală între obezitate și starea vitaminei D: analiză de randomizare mendeliană bidirecțională a mai multor cohorte. PLoS Med. 2013; 10 :e1001383. doi: 10.1371/journal.pmed.1001383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Barrea L, Savastano S, Di Somma C, Savanelli MC, Nappi F, Albanese L, Orio F, Colao A. Stare scăzută a vitaminei D serice, poluare a aerului și obezitate: o legătură periculoasă. Rev Endocr Metab Disord. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders sunt furnizate aici prin amabilitatea lui
La pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) sau limfom limfocitar mic (SLL), doze mari de curcumină și vitamina D ar putea ajuta la stabilizarea bolii, potrivit unei noi cercetări prezentate la reuniunea anuală a Societății Americane de Hematologie din 2018 din San Diego.
La pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) sau limfom limfocitar mic (SLL), doze mari de curcumină și vitamina D ar putea ajuta la stabilizarea bolii, potrivit unei noi cercetări prezentate la reuniunea anuală a Societății Americane de Hematologie (ASH) din 2018 din San Diego . .
Ambele tipuri de limfom non-Hodgkin , LLC/SLL sunt boli similare, cu creștere lentă, în diferite locații ale corpului: în sânge și măduvă osoasă în LLC și ganglionii limfatici în SLL. După cum au observat cercetătorii în studiul lor, cele mai multe tratamente actuale pentru LLC/SLL sunt necurative și au toxicități frecvente. Mai multe studii au indicat, de asemenea, că tratamentul precoce nu garantează o supraviețuire globală mai lungă.
Studiile clinice anterioare au arătat că curcumina, o substanță chimică derivată din turmeric, și vitamina D sunt ambele sigure în doze mari pentru pacienții cu tumori solide. În plus, cercetarea prezentată la ASH observă că s-a descoperit că curcumina perturbă interacțiunile celulelor LLC, induce moartea celulelor independent de deteriorarea ADN-ului și reglează în creștere nivelul receptorilor de vitamina D în celulele maligne.
Având în vedere acest lucru, cercetătorii și-au propus să examineze dacă combinația de curcumină și vitamina D ar putea întârzia în siguranță progresia bolii la pacienții cu LLC/SLL. În faza II, studiu deschis, echipa a înrolat un total de 35 de pacienți netratați anterior cu LLC/SLL asimptomatici, în stadiul 0 până la 2.
Majoritatea pacienților (51%) au fost bărbați cu LLC (97%); 51% erau stadiul 0, iar 49% erau stadiul I. Vârsta medie a fost de 60 de ani. Cei 30 de pacienți evaluabili au început prin a primi 8 grame de curcumină zilnic timp de o săptămână, apoi au adăugat 10.000 UI de vitamina D3 pe cale orală. Ambele tratamente au fost luate timp de până la șase cicluri de 4 săptămâni.
Pacienții au primit o medie de 5 cicluri, iar tratamentul a fost bine tolerat. Cele mai frecvente efecte secundare au fost diaree/tulburări gastrointestinale la 69% dintre pacienți, dintre care 14% au experimentat acest lucru la gradul 3.
Optsprezece pacienți au finalizat toate cele 6 cicluri, în timp ce 10 și-au retras consimțământul, 4 au întrerupt tratamentul din cauza efectelor adverse și boala a 3 pacienți a progresat în timpul tratamentului.
Obiectivul primar al studiului a fost rata de răspuns global (ORR), în timp ce obiectivele secundare au inclus supraviețuirea fără evenimente (EFS), timpul până la următorul tratament supraviețuirea globală (OS) și timpul până la următorul tratament. Cercetătorii au evaluat, de asemenea, nivelurile activității curcuminei și vitaminei D din celulele LLC utilizând citometria în flux.
Cel mai bun răspuns a fost boala stabilă la 28 din cei 30 de pacienți evaluabili (93%). După o urmărire mediană de 29 de luni, EFS a fost de 72%, 74,1% nu au început un nou tratament cu LLC, iar OS a fost de 100%.
Deși nu au fost observate răspunsuri, majoritatea pacienților evaluabili și-au menținut boala stabilă în timpul tratamentului.
Cercetătorii au concluzionat că, deoarece combinația de curcumină și vitamina D în doză mare este sigură și bine tolerată, este acum planificată o urmărire suplimentară extinsă pentru a examina modul în care acest tratament are impact asupra progresiei pe termen lung a bolii la pacienții cu LLC/SLL.
Insuficiența de vitamina D în fibroza chistică este frecventă. Vitamina D3 este în prezent preferată față de D2. Ne-am propus să studiem eficacitatea vitaminei D2 și D3 la creșterea concentrațiilor serice de 25-hidroxivitamina D (s25OHD) și efectul acestora asupra sănătății respiratorii în fibroza chistică.
Subiecte/Metode:
Saisprezece pacienti cu CF au fost randomizati pentru a primi vitamina D2 sau D3 sau pentru a servi drept martori. Doza inițială de 5000 UI (<16 ani) sau 7143 UI/zi ( ⩾ 16 ani) a fost ajustată în continuare individual. Trei luni de intervenție au fost urmate de două de eliminare (ClinicalTrials.gov NCT01321905).
Rezultate:
Pentru a crește s25OHD, doza zilnică medie de vitamina D2 și D3 a trebuit să crească până la 15650 și, respectiv, 8184 UI. Grupul combinat de pacienți tratați cu vitamina D2 și D3 a scăzut IL-8 plasmatic ( P <0,05). Pacienții au furnizat vitamina D3 și a îmbunătățit FVC la sfârșitul studiului ( P <0,05). Modificarea s25OHD a fost corelată pozitiv cu modificările scorului respirator al calității vieții la adulți la sfârșitul suplimentării ( P = 0,006, r = 0,90) și cu modificări ale VEMS ( P = 0,042, r = 0,62) și FVC ( P = 0,036, r = 0,63) la o lună de spălare.
Concluzii:
Suplimentarea cu vitamina D poate contribui la reducerea inflamației și la îmbunătățirea funcției pulmonare în CF.
Introducere
În fibroza chistică (FC), cauza majoră a morbidității și mortalității este boala pulmonară progresivă determinată de infecțiile acute recurente ale căilor respiratorii și colonizarea pulmonară bacteriană cronică. 1 Insuficiența de vitamina D este frecventă în FC în ciuda suplimentării cu vitamina D. 2 , 3 Pe lângă importanța sa pentru sănătatea oaselor, vitamina D acționează ca un agent modulator imun puternic cu efecte complexe. 4 , 5 În FC, concentrațiile de vitamina D au fost asociate cu funcția pulmonară 2 , 6 cu numărul anual de exacerbări pulmonare 7 și cu nivelurile serice totale de IgG. 2
Recomandările actuale pentru suplimentarea cu vitamina D în CF au fost concepute cu accent pe sănătatea oaselor. Datorită eficienței sale mai mari la creșterea 25-hidroxivitamina D (s25OHD) în ser, vitamina D3 (D3) este în prezent preferată față de vitamina D2 (D2). Cele mai multe dintre recomandări se bazează pe consens din cauza lipsei de cunoștințe privind raportul beneficiu-siguranță. 8 , 9
În prezentul studiu pilot, scopul principal a fost de a stabili o strategie eficientă de dozare o dată pe zi și de a investiga eficacitatea D2 și D3 la concentrații crescânde de s25OHD. Scopul secundar a fost de a explora efectul intervențiilor asupra concentrațiilor de citokine și sănătății respiratorii.
Subiecte și metode
Design de probă
Studiul a fost aprobat de Consiliul regional de evaluare etică din Stockholm, Suedia (2009/1723-31/1). Pacienții au fost înrolați între 9 aprilie 2010 și 16 mai 2011. Studiul a fost efectuat în conformitate cu Declarația de la Helsinki din 1975, revizuită în 1983. Șaisprezece pacienți cu FC au fost randomizați pentru a primi fie D2, fie D3 sau pentru a deveni un control (Figura suplimentară E1 ). Pacienții randomizați în brațele de intervenție au primit o doză inițială de 35 000 UI (dacă <16 ani) sau 50 000 UI (dacă ⩾16 ani) D2 sau D3 pe săptămână. Doza săptămânală a fost administrată ca șapte doze o dată pe zi. Grupul de control nu a primit nicio vitamina D suplimentară. Toți pacienții studiului și-au continuat suplimentele obișnuite cu vitamine neschimbate. Studiul a fost deschis și a constat în 3 luni de suplimentare urmate de 2 luni de eliminare. Treisprezece pacienți au finalizat studiul și au fost analizați. Rezultatul primar al studiului a fost s25OHD total (tot-s25OHD) la vizita de 3 luni. Scopul suplimentării a fost de a ajunge la tot-s25OHD>100 nmol/l (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01321905). Mai multe informații sunt disponibile în Informații suplimentare online .
Rezultate
Nu au existat diferențe semnificative în caracteristicile inițiale între brațele de studiu ( Tabelul suplimentar E1 ). Un pacient din fiecare braț de studiu a părăsit studiul la scurt timp după finalizarea vizitei inițiale. Cei 13 pacienți care au finalizat studiul au fost incluși în analize ( Tabelul suplimentar E2 ). Pentru unele analize, pacienții randomizați pentru a primi D2 sau D3 au fost grupați într-un singur grup ( Tabelul suplimentar E3 ). Aderența la tratamentul cu vitamina D a fost în general foarte bună (scor median 7/7; cel mai mic scor 5/7).
Nu au existat diferențe în nivelurile tot-s25OHD sau s25OHD liber (free-s25OHD) între grupuri la momentul inițial. Grupul de control nu și-a schimbat nici tot-s25OHD, nici free-s25OHD pe tot parcursul studiului. La sfârșitul suplimentării, doza totală medie (sd) ingerată D2 și D3 a fost de 771,173 (296,870) și, respectiv, 598,066 (132,126) UI. În acest moment, grupul D3 a avut tot-s25OHD mai mare decât au avut martorii ( P = 0,019), ceea ce nu a fost cazul grupului D2 ( Tabelul 1 , Figura 1a) .). În conformitate cu aceasta, toți pacienții din ambele brațe de intervenție au avut tot-s25OHD> 75 nmol/l la sfârșitul suplimentării. Niciunul dintre pacienții alocați grupului D2 nu a atins obiectivul de 100 nmol/l, în timp ce doi din cinci pacienți din grupul D3 au atins acest obiectiv. Calculul de putere post-hoc a arătat că sunt necesari cinci pacienți pentru a găsi o diferență de 25 de unități în tot-s25OHD (sfârșitul intervenției în comparație cu valoarea inițială) în 70% din cazuri. În grupul combinat al tuturor pacienților care au primit vitamina D, s25OHD gratuit a scăzut în timpul spălării și a fost semnificativ mai mic decât cel la momentul inițial ( Figura 1b ). Tot-s25OHD la sfârșitul suplimentării s-a corelat strâns cu doza totală de vitamina D ( Figura 1c ).Tabelul 1 Concentrația Tot-s25OHD, FVC și FEF25% la pacienții care finalizează studiul
Pacienții randomizați pentru a primi D2 sau D3 au prezentat niveluri scăzute de IL-8 în plasmă la sfârșitul suplimentării. Mai mult, IL-8 a rămas scăzut atât la 1 lună, cât și la 2 luni de spălare, în comparație cu valoarea inițială ( Figura 1d ). La sfârșitul studiului, modificarea IL-1β față de valoarea inițială a fost corelată negativ cu modificarea liber-s25OHD ( Figura 1e ). La sfârșitul suplimentării, modificarea față de valoarea inițială a s25OHD liber a fost invers corelată cu modificările numărului de neutrofile ( Figura 1f ). La 1 lună de spălare, modificarea numărului de neutrofile a continuat să fie invers corelată cu modificarea tot- și free-s25OHD. În special, modificările numărului de neutrofile au urmat mai îndeaproape schimbările în s25OHD liber decât modificările în tot-s25OHD (Figurile suplimentare E2–E3 ).
La momentul inițial, tot-s25OHD s-a corelat pozitiv cu scorul respirator al calității vieții (QoL) pentru adulți ( Figura suplimentară E4 ). Mai mult, modificarea de la valoarea inițială a s25OHD liber la sfârșitul suplimentării s-a corelat pozitiv cu modificarea scorului QoL-respirator la adulți ( Figura 1g ). La momentul inițial, tot-s25OHD s-a corelat pozitiv cu volumul expirator forțat în 1 s (FEV1), FEV1 exprimat ca procent FVC (FEV%) și fluxul expirator forțat la 75% din FVC (FEF75%) (Figurile suplimentare E5-E7 ) . Pacienții alocați pentru a servi drept martori au avut tendința de a-și scădea fluxul expirator forțat la 25% din FVC (FEF25%) la vizitele de 2 și 5 luni, comparativ cu valoarea inițială (Tabelul 1) .). Pacienții alocați brațului D3 și-au îmbunătățit capacitatea vitală forțată (FVC) la ultima vizită de studiu în comparație cu valoarea inițială, în timp ce cei care au primit D2 nu și-au schimbat funcția pulmonară pe tot parcursul studiului (Tabelul 1 ) . La 1 lună de spălare, modificarea tot-s25OHD față de valoarea inițială a fost corelată pozitiv cu modificările FEV1 și FVC ( Figurile 1h–i ).
rezumat
Acest studiu pilot sugerează că sunt necesare doze mari pentru a îmbunătăți starea vitaminei D la pacienții cu CF. Suplimentarea cu vitamina D poate afecta pozitiv sistemul imunitar la pacienții cu FC, ceea ce ar putea duce în cele din urmă la o mai bună funcție respiratorie. Rezultatele sugerează, de asemenea, posibilitatea ca free-s25OHD să fie o corelație mai bună a impactului clinic al tratamentului cu vitamina D, în comparație cu tot-s25OHD utilizat în prezent. Sunt necesare studii mai mari pe termen lung controlate cu placebo pentru a testa noile ipoteze generate de acest studiu pilot.
Referințe
Bush A, Bilton D, Hodson M (eds). Fibroza chistică a lui Hodson și Geddes , ediția a 4-a. CRC Press: Londra, Marea Britanie, 2015.CarteGoogle Academic
Pincikova T, Nilsson K, Moen IE, Karpati F, Fluge G, Hollsing A et al . Relația inversă între vitamina D și imunoglobulina G totală seric în studiul nutrițional al fibrozei chistice scandinave. Eur J Clin Nutr 2011; 65 : 102–109.ArticolCASGoogle Academic
Norton L, Pagina S, Sheehan M, Mazurak V, Brunet-Wood K, Larsen B . Prevalența statusului inadecvat al vitaminei D și a factorilor asociați la copiii cu fibroză chistică. Nutr Clin Pract 2015; 30 : 111–116.ArticolGoogle Academic
Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, van Etten E, Verstuyf A, Luderer HF et al . Vitamina D și sănătatea umană: lecții de la șoarecii nuli ai receptorului de vitamina D. Endocr Rev 2008; 29 : 726–776.ArticolCASGoogle Academic
Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F, Malaguarnera L . Vitamina D3: un imuno-modulator util. Imunologie 2011; 134 : 123–139.ArticolCASGoogle Academic
Sexauer WP, Hadeh A, Ohman-Strickland PA, Zanni RL, Varlotta L, Holsclaw D și colab . Deficitul de vitamina D este asociat cu disfuncția pulmonară în fibroza chistică. J Cyst Fibros 2015; 14 : 497–506.ArticolCASGoogle Academic
Vanstone MB, Egan ME, Zhang JH, Carpenter TO . Asocierea dintre nivelul seric de 25-hidroxivitamina D și exacerbările pulmonare în fibroza chistică. Pediatr Pulmonol 2015; 50 : 441–446.ArticolGoogle Academic
Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS et al . Ghidurile europene de mineralizare osoasă a fibrozei chistice. J Cyst Fibros 2011; 10 : S16–S23.ArticolGoogle Academic
Tangpricha V, Kelly A, Stephenson A, Maguiness K, Enders J, Robinson KA și colab . O actualizare privind screening-ul, diagnosticul, managementul și tratamentul deficienței de vitamina D la persoanele cu fibroză chistică: recomandări bazate pe dovezi de la Fundația pentru fibroză chistică. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 : 1082–1093.ArticolCASGoogle Academic
Acest studiu a fost susținut de Institutul Karolinska, Consiliul Județean Stockholm, Stiftelsen Samariten, Erica Lederhausens Minnesstiftelse, Asociația Suedeză de Fibroză Chistică, Stiftelsen Frimurare Barnhuset i Stockholm, Consiliul Suedez de Cercetare, Fundația pentru Inimă și Plămân și Societatea Suedeză pentru Cancer. DPP este beneficiarul unei burse postdoctorale de la Institutul Canadien de Cercetare în Sănătate. Studiul a fost înregistrat pe ClinicalTrials.gov ca NCT01321905.
Contribuții ale autorului
TP și LH au conceput studiul și au conturat ipotezele. TP a colectat datele, le-a analizat și interpretat, cu contribuția LH, DPP, MFT și JS. TP a scris articolul, cu contribuții din partea LH, JS, DPP și MFT; TP și LH au avut responsabilitatea principală pentru conținutul final. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Informatia autorului
Note de autor
T PincikovaAdresă actuală: 4Adresă actuală: Cercetare în domeniul respirației, alergiilor și somnului, Universitatea din Uppsala, Uppsala, Suedia.,
Autori și afilieri
Centrul CF din Stockholm, Spitalul Universitar Karolinska Huddinge, Stockholm, SuediaT Pincikova & L Hjelte
Divizia de Pediatrie, Departamentul de Știință Clinică, Intervenție și Tehnologie, Institutul Karolinska, Stockholm, SuediaT Pincikova & L Hjelte
Departamentul de Medicină, Centrul de Medicină Infecțioasă, Institutul Karolinska, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, SuediaT Pincikova, D Paquin-Proulx, JK Sandberg și M Flodström-Tullberg
Datele din manuscris au fost prezentate la o întâlnire: a 36-a Conferință Europeană de Fibroză Chistică, Lisabona, Portugalia, 14 iunie 2013, Rezumat WS16.3.
Informații suplimentare însoțesc această lucrare pe site-ul European Journal of Clinical Nutrition
Această lucrare este licențiată în baza unei licențe internaționale Creative Commons Atribuire-NeComercial-Fără Derivate 4.0. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel în linia de credit; dacă materialul nu este inclus sub licența Creative Commons, utilizatorii vor trebui să obțină permisiunea deținătorului licenței pentru a reproduce materialul. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitați http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă progresivă caracterizată prin scăderea capacității cognitive. În prezent, nu există tratamente eficiente pentru această afecțiune. Cu toate acestea, anumite măsuri, cum ar fi intervențiile nutriționale, pot încetini progresia bolii. Prin urmare, obiectivul acestei revizuiri sistematice a fost identificarea și maparea actualizărilor din ultimii 5 ani privind starea nutrițională și intervențiile nutriționale asociate pacienților cu AD.
Design de studiu
O revizuire sistematică.
Metode
S-a efectuat o căutare pentru studii clinice randomizate, recenzii sistematice și meta-analize care investighează asocierea dintre intervențiile nutriționale și AD publicate între 2018 și 2022 în bazele de date PubMed, Web of Science, Scopus și Cochrane Library. Au fost identificate un total de 38 de studii, dintre care 17 au fost studii clinice randomizate, iar 21 au fost revizuiri sistematice și/sau meta-analize.
Rezultate
Rezultatele arată că dieta occidentală este un factor de risc pentru dezvoltarea AD. În schimb, dieta mediteraneană, dieta ketogenă și suplimentarea cu acizi grași omega-3 și probiotice sunt factori de protecție. Acest efect este semnificativ numai în cazurile de AD uşoară până la moderată.
Concluzie
Anumite intervenții nutriționale pot încetini progresia AD și pot îmbunătăți funcția cognitivă și calitatea vieții. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a trage concluzii mai definitive.
Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă progresivă și ireversibilă caracterizată prin declinul abilităților cognitive și funcționale, pierderea episodică a memoriei și a abilităților de limbaj, simptome neuropsihiatrice și moarte prematură. În prezent, demența afectează aproximativ 25 de milioane de oameni în întreaga lume și se estimează că, din cauza creșterii speranței de viață până în anul 2050, vor exista cel puțin 115,4 milioane de persoane cu această boală. În cadrul grupului tuturor demențelor, se estimează că ocupă o frecvență între 60 și 80%, fiind astfel cea mai comună formă de demență. Deși cauza AD nu este bine înțeleasă, se manifestă la nivel biochimic, se manifestă prin acumularea de depozite de amiloid-beta peptidă (Aβ) și formarea de încurcături neurofibrilare de proteină tau în creier. În prezent, nu există un tratament eficient pentru a inversa această situație. În plus, tratamentele farmacologice au de obicei efecte adverse care pot agrava pacientul. Cercetările efectuate pe modele animale arată că există o relație între nutriție și biochimia bolii Alzheimer. Cu toate acestea, cunoștințele exacte ale mecanismelor sunt încă puține. S-a demonstrat că adoptarea anumitor măsuri poate încetini progresia acestuia, printre care abordarea nutrițională a devenit din ce în ce mai importantă (Agahi și colab., 2018 ; Samadi și colab., 2019 ; Yilmaz și Arica Polat, 2019 ; Goncalves Tosatti și colab., 2022 ; Shrestha şi colab., 2022 ; Simsek și Uçar, 2022 ; Miculas şi colab., 2023 ).
Descoperiri recente sugerează că debutul și dezvoltarea AD sunt strâns corelate cu stilul de viață, inclusiv cu dieta. Intervenția nutrițională adecvată poate fi o abordare bună pentru întârzierea declinului neurocognitiv și reducerea riscului de debut și dezvoltare a AD. Urmând un model alimentar sănătos, un aport ridicat de alimente pe bază de plante, probiotice, nuci și acizi grași polinesaturați omega-3 și un aport scăzut de grăsimi saturate, proteine de origine animală și zaharuri rafinate pot scădea riscul de afectare neurocognitivă ( Pistollato și colab., 2018 ; Abduljawad și colab., 2022 ).
În plus, vitaminele și mineralele servesc numeroase funcții vitale, inclusiv modularea sănătății creierului și a funcției cognitive. Prin urmare, administrarea acestor suplimente cu micronutrienți poate ajuta la menținerea unei activități cognitive adecvate sau chiar la prevenirea demenței ( Karthika și colab., 2022 ). Cu toate acestea, dovezile în acest domeniu de cercetare sunt încă limitate ( Rutjes et al., 2018 ). Prin urmare, obiectivul acestei revizuiri a fost identificarea și maparea actualizărilor din ultimii 5 ani privind starea nutrițională și intervențiile nutriționale asociate pacienților cu AD.
Între decembrie 2022 și ianuarie 2023, a fost efectuată o căutare a documentelor publicate în ultimii 5 ani în bazele de date PubMed, Web of Science, Scopus și Cochrane Library. Cuvintele cheie folosite pentru căutarea articolelor au fost: Boala Alzheimer, Demența Alzheimer, Boala Alzheimer, Antioxidant, Restricție calorică, Carotenoide, Colina, DHA, Dietă, Intervenție dietetică, Model alimentar, Docosahexaenoic, Eicosapentaenoic, Acizi grași, Ulei de pește, Ceai verde, Dieta cetonică, Dieta mediteraneană, Microbiota, Micronutrient, Nutrient, Nutriție, Ulei, Ulei de măsline, Omega-3, Polifenol, Prebiotic, Probiotic, PUFA și Resveratrol. Operatorul boolean folosit au fost AND și SAU. Ecuația de căutare exactă poate fi găsită în materialul suplimentar .
Criterii de includere
Documentele selectate au fost (1) studii clinice randomizate, recenzii sistematice și meta-analize care au explorat relația dintre nutriție și boala Alzheimer, (2) publicate între 2018 și 2022, (3) în limba engleză; (4) implementat în populația de peste 18 ani, bărbați și/sau femei și (5) text integral disponibil.
Criteriu de excludere
Criteriile de excludere au fost (1) studii care nu au fost efectuate la oameni și (2) studii care nu au fost legate de subiectul acestei revizuiri, cum ar fi alte tipuri de demențe sau intervenții farmacologice. Doi cercetători au căutat și au verificat documentele, iar consensul cercetătorilor a rezolvat discrepanțe cu privire la documentele selectate.
Au fost găsite în total 955 de documente, dintre care 38 de articole au fost incluse în studiu.figura 1rezumă procesul de selecție a studiilor incluse în această revizuire. În ceea ce privește designul epidemiologic al studiilor incluse, 17 studii au fost studii clinice randomizate (RCT), iar 21 au fost revizuiri sistematice și/sau meta-analize.tabelul 1descrie principalele caracteristici ale studiilor incluse în această revizuire.
Pentru a examina diferența potențială în aportul de energie și proteine la pacienții cu MCI și AD în comparație cu martorii ca un posibil mecanism pentru pierderea neintenționată în greutate.
Revizuire sistematică și meta-analiză n = 7 articole
Jurnal alimentar, rechemare 24 de ore, studiu asupra aportului alimentar
Design caz-control (pacienți cu AD și control)
Nu există un aport mai scăzut de energie și proteine al pacienților cu AD comparativ cu martorii.
Pentru a studia efectul suportului nutrițional în cadrul traseului de nursing clinic asupra efectului de nursing, a calității vieții și a stării nutriționale a pacienților vârstnici cu AD.
Suport nutrițional ( n = 55) grup de control ( n = 55)
Suportul nutrițional a fost asociat cu scoruri QLI semnificativ și scoruri PSQI, MSSNS și SDSS semnificativ mai scăzute și mai puține cazuri de malnutriție față de îngrijirea de rutină ( p < 0,05).
Pentru a rezuma dovezile referitoare la dieta și nutriția cu biomarkerii distinctivi AD (tau și β-amiloid).
Revizuire sistematică și meta-analiză n = 5 articole
Indicii glicemici, MDA, imagistica PET, nivelurile LCR, biomarkeri plasmatici ai AD, αβ-amiloid și tau
RCT, studii transversale și longitudinale
Efect semnificativ ( p = 0,002) al dietei asupra biomarkerilor AD. Aderarea la un model alimentar în stil MeDi a fost asociată cu o reducere a biomarkerilor AD și cu o patologie ulterioară. Aderarea la o dietă cu conținut ridicat de grăsimi saturate și glicemică a fost asociată cu o creștere a sarcinii biomarkerilor AD.
Pentru a revizui dovezile privind relația dintre modelul alimentar și AD.
Revizuire sistematică n = 26 articole
FFQ, record alimentar
OS (studii prospective, retrospective, transversale sau caz-control)
Aderarea la o alimentație sănătoasă poate scădea stresul oxidativ și inflamația și acumularea de amiloid-β și, în consecință, poate scădea riscul de AD.
Pentru a stabili fezabilitatea implementării MAD la adulții în vârstă cu AD precoce sau MCI din cauza AD. Pentru a examina dacă schimbările în cogniția, comportamentul și funcționarea emoțională a participanților sunt mai favorabile la cei din MAD decât la cei cu o dietă de control.
Studiu RCT paralel, controlat n = 14 pacienți 12 săptămâni
MMSE-2-EV, POMS-Bi
MAD ( n = 9) Control ( n = 5)
MAD poate să nu fie foarte ușor de implementat în populația MCI/AD ușoară. Poate fi util pentru pacienții care acceptă să continue această dietă.
Pentru a detecta modificări ale principalelor funcții cognitive ale pacienților cu AD după un MD îmbogățit cu ulei de cocos și pentru a determina dacă există diferențe în funcție de stadiu sau de sex.
RCT n = 44 de pacienți 21 de zile
Ecran de 7 min
Dieta mediteraneană îmbogățită cu ulei de cocos ( n = 22) Control ( n = 22)
După intervenția cu ulei de cocos, s-au observat îmbunătățiri ale orientării episodice, temporale și ale memoriei semantice și se pare că efectul pozitiv este mai evident la femeile cu stare ușoară-moderată, deși s-au arătat și alte îmbunătățiri la bărbați și starea severă.
Pentru a determina dacă o dietă ketogenă modificată de 12 săptămâni a fost bine tolerată și a îmbunătățit cogniția, funcția zilnică sau calitatea vieții într-o clinică spitalicească a pacienților cu AD
RCT crossover n = 26 de pacienți 12 săptămâni
ACE-III, ADCS-ADL, QLI
Dietă cetogenă modificată ( n = 13) dietă cetogenă obișnuită ( n = 13)
În comparație cu o dietă obișnuită suplimentată cu ghiduri de alimentație sănătoasă cu conținut scăzut de grăsimi, pacienții care urmau dieta ketogenă și-au îmbunătățit funcția zilnică și calitatea vieții.
Pentru a determina dacă suplimentarea cu n-3 PUFA în diferite regimuri ar putea modula nivelurile de citokine pro-inflamatorii și ar putea restabili unele abilități cognitive și funcționale, precum și starea de dispoziție la pacienții cu tulburări cognitive.
RCT controlat cu placebo 163 de pacienți MCI sau AD 24 de luni
Abilități cognitive și funcționale, profiluri de citokine biochimice și inflamatorii
Placebo ( n = 40) DHA ( n = 41) EPA ( n = 40) DHA + EPA ( n = 42)
Suplimentele cu PUFA n-3 nu au redus rezultatele simptomelor cognitive, funcționale și depresive, dar capacitatea de limbaj vorbit și subitemele de praxis de construcție ale ADAS-cog au făcut-o.
Pentru a investiga dacă nivelurile inițiale ale tHcy plasmatice, un marker al statusului vitaminei B, modifică efectele suplimentării cu n-3-PUFA asupra performanței cognitive în AD moderată.
RCT 171 pacienți 6 luni
Aminoacizi din plasmă, MMSE, ADAS-cog, Global CDR, CDRsob
n-3 PUFA ( n = 88) placebo ( n = 83)
Efectul suplimentării cu n-3 PUFA asupra MMSE și CDR pare să fie influențat de tHcy inițial, sugerând că este necesară o stare adecvată a vitaminei B pentru a obține efecte benefice ale n-3 PUFA asupra cogniției.
Să se bazeze pe cercetările exploratorii existente și să investigheze impactul micronutrienților asupra progresiei naturale a AD într-un RCT.
RCT n = 77 pacienți 12 luni
Analize de sânge, MMSE, CDR
Ulei de pește, carotenoide, vitamina E ( n = 50) placebo ( n = 27)
De asemenea, grupul activ a avut rezultate mai bune în măsurile obiective ale severității AD (adică, memorie și dispoziție), cu o diferență semnificativă statistic raportată în colateralul clinic pentru memorie ( p < 0,001).
Pentru a determina dacă există dovezi științifice ale eficienței suplimentelor cu omega-3 în îmbunătățirea funcției cognitive la pacienții cu AD.
Revizuire sistematică și meta-analiză n = 6 articole
MMSE, ADAS-COG, CDR, NPI
RCT
Nu există dovezi consistente care să susțină eficacitatea suplimentelor cu omega-3 în îmbunătățirea funcției cognitive la pacienții cu AD pe termen scurt și mediu.
Pentru a furniza noi dovezi cu privire la relațiile dintre aportul de acizi grași din dietă și cogniție.
Meta-analiză de cohortă prospectivă n = 14 articole
Aportul alimentar de acizi grași
Studiu de cohortă prospectiv
Aportul de acizi grași totali, SFA, MUFA, PUFA și PUFA omega-3 nu a fost asociat semnificativ cu riscul de demență. Cu toate acestea, aportul de omega-3 PUFA poate fi asociat negativ cu riscul MCI.
Pentru a evalua efectul intervențiilor dietetice asupra performanței cognitive a persoanelor cu AD.
Revizuire sistematică n = 32 RCT
MMSE, ADAS-cog, CDR-SOB
RCT
Acizii grasi Omega-3 au prezentat efecte pozitive la diferite doze. Probioticele, ginsengul, inozitolul și formulele nutriționale specializate păreau să aibă un efect pozitiv asupra cogniției.
Pentru a evalua valoarea clinică a terapiei echilibrului florei intestinale susținută de probiotice în îmbunătățirea funcției cognitive și a simptomelor la pacienții cu AD.
Revizuire sistematică și meta-analiză n = 5 RCT
MMSE, scor memorie instant, ADAS-cog, ADL
RCT
Terapia echilibrului florei intestinale bazată pe suport probiotic poate îmbunătăți în mod eficient funcția cognitivă, memoria instantanee și capacitatea de viață de zi cu zi la pacienții cu AD.
Pentru a explora cuprinzător asocierile dintre deficitul de 25(OH)D seric și riscul de demență și AD.
Metaanaliză n = 12 articole
Concentrația de vitamina D
Cohortă prospectivă, transversală
Există asocieri semnificative între deficitul de vitamina D și atât demență, cât și AD. Există asocieri mai puternice între deficitul sever de vitamina D (<10 ng/ml) și atât demență, cât și AD, comparativ cu deficitul moderat de vitamina D (10–20 ng/ml).
Pentru a investiga dacă suplimentarea cu vitamina D poate preveni AD.
Revizuirea sistematică și meta-analiză a RCT n = 9 articole
MMSE
RCT
Nu există diferențe semnificative în MMSE, fluență verbală, memorie verbală, abilități vizuale și scoruri de atenție între grupul de vitamina D și grupul de comparație.
Pentru a evalua efectele resveratrolului asupra MCI și AD.
Revizuire sistematică n = 5 articole
Volumul creierului, MMSE
Studii intervenționale
La pacienții cu AD, utilizarea resveratrolului îmbunătățește volumul creierului, reduce MMSE și îmbunătățește scorurile AD. La pacienții cu MCI, acest polifenol previne scăderea volumelor standard de interes și crește scorul de conectivitate funcțională în stare de repaus.
Pentru a explora efectul resveratrolului combinat cu clorhidratul de donepezil asupra nivelului factorului inflamator și al funcției cognitive a pacienților cu AD.
RCT n = 90 pacienți 12 luni
MMSE, FIM, ADAS-cog
Resveratrol ( n = 45) control ( n = 45)
Grupul cu resveratrol a obținut o rată bună semnificativ mai mare, scor MMSE și scor FIM ( p < 0,05) și indicatori clinici mai mici și scor ADAS-cog ( p < 0,001).
Pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea unui preparat oral de resveratrol, glucoză și malat (RGM) în încetinirea progresiei AD.
RCT dublu-orb controlat cu placebo n = 39 de pacienți 12 luni
ADAS-cog, CIBIC-plus, MMSE, ADCS-ADL, NPI
Resveratrol ( n = 17) placebo ( n = 15)
Scorurile de modificare la ADAS-cog, MMSE, ADCS-ADL sau NPI au arătat toate o deteriorare mai mică în tratament decât grupul de control; cu toate acestea, niciunul dintre scorurile de modificare nu a fost semnificativ.
ACE-III, addenbrookes examen cognitiv-III scala; AD, boala Alzheimer; ADAS-cog, scala de evaluare a bolii Alzheimer-secțiunea cognitivă; ADCS-ADL, studiul cooperativ al bolii Alzheimer-activitati ale vietii de zi cu zi; ADCS-IADL, studiu cooperativ al bolii Alzheimer-activități instrumentale ale vieții de zi cu zi; BADLS, activitățile Bristol de la scară zilnică; CDR, scala de evaluare a demenței clinice; CDR-SOB, scala de evaluare a demenței clinice – suma de casete; CGB, scara de sarcină a îngrijitorilor; CIBIC-plus, clinicienii impresia globală de schimbare; LCR, lichid cefalorahidian; DAD, scala de evaluare a dizabilității pentru demență; FFQ, chestionar de frecvență alimentară; HDRS, Scala de depresie Hamilton; MAD, dieta Atkins modificată; MADRS, Scala de evaluare a depresiei Montgomery Asberg; MCI, afectare cognitivă ușoară; MD, dieta mediteraneana; MDA, aderarea la dieta mediteraneană; MMSE, mini-examen de stare mentală; MNA, mini evaluare nutrițională; RMN, imagistica prin rezonanță magnetică; MSSNS, scala de stare mentală în medii non-psihiatrice; NPI, inventar neuropsihiatric; NTB, baterie de teste neuropsihologice; tHcy, homocisteină totală; OS, studii observaționale; PSQI, Pittsburgh Sleep Quality Index; QLI, indicele calității vieții; RCT, studiu randomizat controlat; SDSS, programul de screening al dizabilităților sociale.
Rolul dietei în boala Alzheimer
Malnutriția proteino-calorică este strâns corelată cu pacienții cu declin cognitiv și AD ( Doorduijn și colab., 2019 ). Wu şi colab. (2022) au descoperit că suportul nutrițional adecvat poate îmbunătăți semnificativ calitatea vieții, funcția cognitivă și starea psihologică și nutrițională a pacienților vârstnici cu AD. În plus, suportul nutrițional a fost asociat cu o calitate mai bună a somnului, măsurată de Indicele calității somnului din Pittsburgh (PSQI) ( Wu et al., 2022 ).
O dietă nesănătoasă, cum ar fi o dietă bogată în grăsimi, cu o încărcătură glicemică mare și colesterol ridicat sau o dietă occidentală, este un factor de risc important pentru neurodegenerare, deoarece crește depozitele de peptide Aβ și alți biomarkeri ai neurodegenerării în AD. În schimb, respectarea unui model alimentar sănătos, cum ar fi DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), mediteraneeană sau dieta săracă în grăsimi, are efecte neuroprotective în prevenirea AD. Principalele mecanisme se bazează pe reducerea stresului oxidativ și a inflamației și o acumulare mai mică de peptide Aβ. O mai mare aderență la dieta mediteraneană a scăzut nivelurile de IL-6, TNF-α, CRP și LDL. Dieta DASH se caracterizează printr-un consum redus de carne roșie și procesată și un consum mare de fructe, legume și cereale integrale. Profilul nutrițional este bogat în potasiu, calciu, magneziu și fibre, în timp ce conținutul de sodiu și grăsimi saturate este relativ scăzut. Din acest motiv, atât dieta mediteraneană, cât și dieta DASH au efecte antiinflamatorii și sunt capabile să reducă stresul oxidativ, exercitând un rol protector împotriva MA (Hill și colab., 2019 ; Samadi și colab., 2019 ; García-Casares și colab., 2021 ). În plus, dieta mediteraneană oferă numeroase beneficii pentru sănătate, inclusiv o perfuzie cerebrală îmbunătățită. Cu toate acestea, acest efect este mai semnificativ la pacienții cu AD în stadiile ușoare sau incipiente, în timp ce efectul în stadiile mai avansate nu este vizibil. În contrast, modelul alimentar occidental crește riscul de AD prin modificarea sănătății metabolice și reducerea perfuziei cerebrale și, astfel, afectarea cogniției ( Hoscheidt și colab., 2022 ).
Pacienții cu AD prezintă modificări ale metabolismului cerebral. Studii recente au susținut că corpii cetonici pot ajuta la corectarea acestei situații. Corpii cetonici sunt o sursă directă de energie celulară din metabolismul grăsimilor și pot fi utilizați ca sursă de energie pentru creier atunci când aportul de glucoză este limitat. Cercetări recente sugerează că corpii cetonici pot îmbunătăți memoria episodică, memoria temporară, memoria semantică și vitalitatea la pacienții cu AD precoce, iar acest efect este mai evident la femei. De asemenea, s-a dovedit că corpurile cetonice îmbunătățesc capacitatea funcțională și calitatea vieții, care sunt esențiale pentru pacienții cu AD. Cu toate acestea, una dintre cele mai frecvente probleme cu dieta ketogenă este că este dificil de menținut pe termen lung din cauza caracteristicilor sale. Phillips și colab. (2021)a afirmat că rate ridicate de retenție, aderență și siguranță pot fi atinse atunci când este bine stabilită ( de la Rubia Orti et al., 2018 ; Brandt et al., 2019 ).
Efectul acizilor grași în boala Alzheimer
Utilizarea acizilor grași omega-3 în AD a fost studiată pe scară largă. Cu toate acestea, acizii grași omega-3 nu au îmbunătățit declinul cognitiv și funcțional și nici simptomele depresive într-un RCT efectuat de Lin și colab. (2022) , dar capacitatea de limbaj vorbit a făcut-o. Se pare că această biomoleculă trebuie să interacționeze cu alți micronutrienți pentru a obține acest efect. Jernerén și colab. (2019) au sugerat că sunt necesare niveluri adecvate de vitamine B pentru ca acizii grași omega-3 să efectueze cogniția. Pe de altă parte, alți micronutrienți, cum ar fi acidul docosahexaenoic (DHA), acidul eicosapentaenoic (EPA), carotenoizii sau vitamina E, pot ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea memoriei și a dispoziției. Acest efect este semnificativ numai în stadiile mai ușoare până la moderate ale bolii ( Nolan și colab., 2022 ).
Pacienții cu AD tind să aibă concentrații serice de acizi grași trans și saturati mai mari decât populația generală. Acest lucru este asociat cu modificări în metabolomica căilor tirozinei, triptofanului, purinei și tocoferolului. Meta-analiza lui Albrahim a constatat că suplimentarea cu acești nutrienți poate îmbunătăți declinul cognitiv, conectivitatea funcțională și atrofia creierului ( Albrahim, 2020 ). Am găsit mai multe controverse cu privire la efectele acizilor grași omega-3. Meta-analizele efectuate de Zhu et al. şi Araya-Quintanilla şi colab. nu a găsit nicio scădere a riscului de demență sau îmbunătățire a funcției cognitive cu suplimentarea acestor acizi grași ( Arya-Quintanilla și colab., 2020 ; Zhu și colab., 2021).). Alte studii au indicat că acizii grași omega-3 pot întârzia îmbătrânirea cognitivă și declinul memoriei; totuși, acest efect este demonstrabil numai în cazurile de demență ușoară până la moderată sau atunci când declinul funcției cerebrale este încă în curs în fazele incipiente ale bolii ( Canhada și colab., 2018 ; Samieri și colab., 2018 ; Moreira și colab. , 2020 ).
Axa microbiota-creier
Studiul interacțiunilor microbiotă-sănătate a căpătat o mare importanță în ultimul secol. Compoziția microbiotei afectează dezvoltarea și evoluția a numeroase boli, inclusiv AD. S-a demonstrat că pacienții cu AD au o microbiotă alterată, care promovează o stare proinflamatoare, afectează funcția cognitivă și crește riscul de neurodegenerare prin axa intestin-creier. Prin urmare, suplimentarea cu probiotice poate îmbunătăți anomaliile metabolice și atenuează inflamația și stresul oxidativ. În plus, poate îmbunătăți funcția cognitivă. Cu toate acestea, aceste efecte depind de formularea și doza bacteriei probiotice, de severitatea bolii și de momentul administrării probioticelor. Pe de altă parte, un deficit de anumiți nutrienți, cum ar fi PUFA omega-3, scade rezistenta la neurotoxicitate produsa de aceasta microbiota alterata si afecteaza sistemul nervos central. Prin urmare, pe lângă corectarea microbiotei alterate cu probiotice și prebiotice, este necesară corectarea deficitului de nutrienți care interacționează cu microbiota. Corectarea microbiotei intestinale alterate folosind probiotice poate îmbunătăți funcția cognitivă și memoria instantanee la pacienții cu AD (Agahi și colab., 2018 ; Tamtaji și colab., 2019 ; Akbari și colab., 2020 ; Doulberis şi colab., 2021 ; González Cordero și colab., 2022 ; Liu și colab., 2022 ).
Vitamine și alți antioxidanți legați de boala Alzheimer
Vitaminele joacă un rol important în patogeneza AD. Se observă că pacienții au niveluri plasmatice mai mici de α-caroten, β-caroten, licopen, luteină, vitamine A, C și E și acid uric decât populația generală (Mullan et al., 2018; Qu et al., 2021 ) . ).
Un RCT de Chen și colab. (2021) au descoperit că suplimentarea combinată cu acid folic și vitamina B 12 a îmbunătățit semnificativ performanța cognitivă și inflamația la pacienții cu AD.
Vitamina D, se observă că deficitul de vitamina D este asociat în mod semnificativ cu dezvoltarea demenței și AD. Cu cât asocierea este mai puternică, cu atât este mai mare deficitul de vitamina D (<10 ng/ml). În schimb, atunci când concentrațiile serice de vitamina D cresc, riscul de demență scade (Chai și colab., 2019 ; Jayedi și colab., 2019 ). Cu toate acestea, alte studii, cum ar fi cele ale lui Yang et al. (2019) , Du și colab. (2020) nu au găsit nicio asociere semnificativă între deficitul de vitamina D și îmbunătățirile parametrilor cognitivi AD. RCT de Jia și colab. (2019) au descoperit că suplimentarea cu vitamina D timp de cel puțin 12 luni a îmbunătățit semnificativ funcția cognitivă și biomarkerii legați de peptida Aβ. Genotipul apolipoproteinei E(APOE) este un factor de risc cunoscut pentru AD. Administrarea vitaminei E poate ajuta la întârzierea declinului cognitiv prin modularea răspunsului la tratament în genotipurile APOE ( Belitskaya-Lévy et al., 2018 ).
De asemenea, se sugerează că suplimentarea cu resveratrol poate îmbunătăți funcția cerebrovasculară și poate reduce riscul de a dezvolta demență. Mecanismul s-ar putea datora faptului că resveratrolul este capabil să activeze Sirt-1 și să inhibe COX-2, 5-lipoxigenaza și NFkB, rezultând o mai puțină activare a căilor proinflamatorii ( Buglio et al., 2022).). Alte studii au sugerat că acest lucru este legat de peptida Aβ, care se acumulează în creierul persoanelor cu AD. Resveratrolul poate acționa ca un antagonist AD, îndeplinind funcțiile neuroprotectoare, îmbunătățind nivelul inflamației și promovând funcțiile cognitive. Mecanismul implică o reducere a acumulării de Aβ și a toxicității în creierul acestor pacienți și o reducere a neuroinflamației. Efectul neuroprotector s-a dovedit a fi semnificativ doar la pacienții care se află în stadiile incipiente ale bolii ( Zhu și colab., 2018 ; Gu și colab., 2021 ; Fang și colab., 2022 ). În schimb, o revizuire sistematică a lui Kakutani și colab. a constatat că consumul de ceai verde poate reduce riscul de demență, AD și declinul cognitiv general ( Kakutani et al., 2019).).
Calitatea scăzută a dietei este un factor de risc pentru dezvoltarea AD, astfel, înrăutățind performanța cognitivă și fluența verbală ( Hossain et al., 2019 ). În plus, malnutriția și pierderea neintenționată în greutate sunt asociate cu un risc crescut de mortalitate la pacienții cu AD ( de Sousa și colab., 2020 ). Consumul de carbohidrați rafinați sau o dietă cu un indice glicemic ridicat este asociat cu acumularea crescută de peptide Aβ în creier. Acest efect este chiar mai rău la purtătorii APOE-ε4, care este un factor de risc genetic asociat cu AD și demență, precum și rezistența la insulină. Cu toate acestea, mecanismele exacte care stau la baza acestei relații rămân necunoscute ( Gentreau et al., 2020 ; Taylor et al., 2021).). Un model de dietă occidentală crește riscul de AD, deoarece această dietă crește nivelurile de inflamație ( Wieckowska-Gacek și colab., 2021 ). Dimpotrivă, conform Cohortei Spaniei de Demență, aderarea la dieta mediteraneană este asociată cu un risc cu 20% mai mic de demență. S-a demonstrat că dieta mediteraneană îmbunătățește rezultatele cognitive, crește volumul materiei cenușii, îmbunătățește memoria și scade declinul memoriei ( Nutaitis et al., 2019 ; Ballarini et al., 2021 ; Encarnacion Andreu-Reinon et al., 2021).). O dietă ketogenă poate fi, de asemenea, utilă în tratamentul AD, deoarece s-a demonstrat că reduce stresul oxidativ și inflamația și reduce efectele negative ale metabolismului alterat al glucozei în creier. În plus, conform altor studii clinice, această dietă poate îmbunătăți memoria verbală, atenția și funcția cognitivă generală. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a acestei diete poate prezenta riscuri; prin urmare, ar trebui monitorizat de un nutriționist expert ( Simsek și Uçar, 2022 ).
Deoarece AD prezintă niveluri ridicate de stres oxidativ, aportul adecvat de antioxidanți în dietă este un factor care trebuie luat în considerare. Dacă starea oxidativă este o cauză sau un produs al AD rămâne necunoscut ( Socha et al., 2021 ); cu toate acestea, s-a raportat că aportul de vitamine ajută la combaterea declinului cognitiv și al memoriei ( Alam, 2022 ). Nivelurile mai scăzute de vitamina D sunt asociate cu scoruri mai slabe de performanță cognitivă la pacienți ( Yilmaz și Arica Polat, 2019 ). Cu toate acestea, conform rezultatelor revizuirii noastre, suplimentarea cu vitamina D pentru îmbunătățirea stării AD încă nu are suficiente dovezi ( Chai și colab., 2019 ; Jayedi și colab., 2019 ; Jia și colab., 2019 ; Yang și colab., 2019; 2019; Du și colab., 2020 ). Deficiența de vitamina B 12 este o afecțiune destul de frecventă la populația în vârstă și este un factor de risc pentru AD ( Shrestha și colab., 2022 ). Vitamina E este un puternic antioxidant și un agent antiinflamator. Studiile observaționale de cohortă au arătat că, în comparație cu populația generală, persoanele cu AD au niveluri semnificativ mai scăzute de tocoferoli, tocotrienoli și vitamina E totală ( Casati și colab., 2020 ). Același lucru este valabil și pentru colină ( Yuan et al., 2022). Dimpotrivă, nu am găsit niciun studiu care să îndeplinească criteriile de includere pentru intervenția nutrițională cu vitamina C la pacienții cu AD, ceea ce ar putea fi un subiect interesant pentru cercetări viitoare. Studiile incluse în revizuirea noastră au indicat că efectele intervențiilor nutriționale funcționează numai la pacienții cu AD ușoară și moderată ( Hoscheidt și colab., 2022 ; Nolan și colab., 2022 ). Nu am găsit articole care să explice de ce nu sunt utile la pacienții cu AD severă, deși credem că o posibilă cauză ar putea fi legată de nivelul ridicat de stres oxidativ. Chiar dacă, studiile de înaltă calitate făcute la om despre suplimentarea cu vitamine pe această temă sunt limitate.
Studiul acizilor grași ca factori nutriționali pentru demență este, de asemenea, un subiect de cercetare popular. Nivelurile adecvate de acizi grași polinesaturați omega-3, în special EPA și DHA, sunt asociate cu rate mai lente de declin cognitiv și risc redus de AD. Prin urmare, este important să se sfătuiască pacienții cu AD să includă pește, nuci, semințe și uleiuri vegetale în dieta lor ( Gustafson et al., 2020 ; Chu et al., 2022 ; Li et al., 2022 ). Cu toate acestea, eficacitatea semnificativă este încă necunoscută, așa cum demonstrează rezultatele noastre ( Lin et al., 2022). Microbiota, este cunoscută a fi un factor care trebuie luat în considerare în AD, deoarece disbioza este un factor clar de risc pentru dezvoltarea AD. Acest lucru se datorează metaboliților produși de microbiotă, care pot modula starea biochimică a creierului. Această conexiune se numește „axa intestin-creier”. În plus, dietele bogate în grăsimi, utilizarea antibioticelor sau lipsa de probiotice și/sau prebiotice pot modifica, de asemenea, compoziția microbiotei și, prin urmare, pot fi un factor de risc pentru AD (Bello-Corral et al., 2021; Khedr et al . al., 2022 ; Szablewski, 2022 ). Cu toate acestea, în acest studiu, am constatat că AD a fost corelată cu niveluri ridicate de inflamație și oxidare ( Goncalves Tosatti et al., 2022 ; Gu et al., 2022).), care ar trebui luate în considerare în cercetările viitoare și în tratamentele clinice.
Majoritatea punctelor incluse în recenzia noastră sunt similare cu cele ale altor articole legate de acest domeniu; astfel, se pare că nutriția poate proteja și/sau reduce rata de progresie a AD. Pe de altă parte, în timpul căutării bibliografice, un număr mare de articole au investigat relația dintre microbiotă și AD și malnutriție și AD, ceea ce sugerează că aceste teme de cercetare au fost subiecte de interes în ultimii ani, deoarece am filtrat în ultimii 5 ani. . De asemenea, am găsit un procent mare de studii efectuate la oameni post-mortem, care au evaluat compoziția biochimică a creierului. Aceasta este una dintre limitările studiului AD, deoarece starea psihologică și cognitivă nu este adesea legată de starea fizică și biochimică a creierului.Liu și colab., 2022 ). Intervențiile nutriționale sunt instrumente bune non-farmacologice pentru tratamentul AD. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii cu o calitate metodologică eficientă pentru a trage concluzii mai bune.
Rezultatele au arătat că intervențiile nutriționale sunt capabile să încetinească rata de progresie a bolii Alzheimer, să îmbunătățească funcția cognitivă și să îmbunătățească calitatea vieții acestor pacienți. Cu toate acestea, multe lacune de cunoștințe rămân de investigat; prin urmare, se recomandă un studiu mai profund asupra asocierii dintre nutriție și AD.
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
Simsek H., Uçar A. (2022). Este terapia cu dietă ketogenă un remediu pentru boala Alzheimer sau deficiențe cognitive ușoare?: o revizuire narativă a studiilor controlate randomizate. Adv. Gerontol. 12 200–208. [ Google Scholar ]
Goncalves Tosatti J., da Silva Fontes A., Caramelli P., Gomes K. (2022). Efectele suplimentării cu resveratrol asupra funcției cognitive a pacienților cu boala Alzheimer: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate. Îmbătrânirea drogurilor. 39 285–295. 10.1007/s40266-022-00923-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yilmaz R., Arica Polat B. (2019). Vitamina D este asociată cu starea cognitivă la pacienții cu boala Alzheimer. Turk Geriatr Derg. 22 361–367. [ Google Scholar ]
Shrestha L., Shrestha B., Gautam K., Khadka S., Mahara Rawal N. (2022). Nivelurile plasmatice de vitamina B-12 și riscul bolii Alzheimer: un studiu caz-control. Gerontol. Geriatr Med. 8 : 23337214211057715 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Agahi A., Hamidi G., Daneshvar R., Hamdieh M., Soheili M., Alinaghipour A., et al. (2018). Severitatea bolii Alzheimer contribuie la receptivitatea acesteia la modificarea microbiotei intestinale? Un studiu clinic dublu orb. Față. Neurol. 9 : 662 . 10.3389/fneur.2018.00662 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Samadi M., Moradi S., Moradinazar M., Mostafai R., Pasdar Y. (2019). Modelul alimentar în relație cu riscul bolii Alzheimer: o revizuire sistematică. Neurol. Sci. 40 2031–2043. 10.1007/s10072-019-03976-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Miculas D., Negru P., Bungau S., Behl T., Hassan S., Tit D. (2023). Evoluția farmacoterapiei în boala Alzheimer: cadrul actual și direcții relevante. Celulele 12 1–26. 10.3390/cells12010131 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pistollato F., Calderon Iglesias R., Ruiz R., Aparicio S., Crespo J., Dzul Lopez L., et al. (2018). Modele nutriționale asociate cu menținerea funcțiilor neurocognitive și riscul de demență și boala Alzheimer: un accent pe studiile umane. Pharmacol. Res. 131 32–43. 10.1016/j.phrs.2018.03.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Abduljawad A., Elawad M., Elkhalifa M., Ahmed A., Hamdoon A., Salim L., et al. (2022). Boala Alzheimer ca o preocupare majoră de sănătate publică: rolul saponinelor alimentare în atenuarea tulburărilor neurodegenerative și a mecanismelor lor subiacente. Molecule 27 1–23. 10.3390/molecules27206804 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Karthika C., Appu A., Akter R., Rahman M., Tagde P., Ashraf G., et al. (2022). Inovație potențială împotriva bolii Alzheimer: o combinație tricomponentă de antioxidanți naturali (vitamina E, quercetină și ulei de busuioc) și dezvoltarea eliberării sale intranazale. Mediul. Sci. Poluarea. Res. 29 10950–10965. 10.1007/s11356-021-17830-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rutjes A., Denton D., Di Nisio M., Chong L., Abraham R. (2018). Suplimente de vitamine și minerale pentru menținerea funcției cognitive la persoanele sănătoase din punct de vedere cognitiv la mijlocul și la sfârșitul vieții. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 12 : CD011906 . 10.1002/14651858.CD011906.pub2 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Doorduijn A., van de Rest O., van der Flier W., Visser M., de van der Schueren M. (2019). Aportul de energie și proteine al pacienților cu boala Alzheimer în comparație cu controalele normale din punct de vedere cognitiv: revizuire sistematică. J. Am. Med. Dir. conf. univ. 20 14–21. 10.1016/j.jamda.2018.06.019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wu H., Wen Y., Guo S. (2022). Rolul suportului nutrițional în cadrul traseului de nursing clinic asupra eficacității, calității vieții și stării nutriționale a pacienților vârstnici cu boala Alzheimer. Complement bazat pe dovezi Altern. Med. 2022 : 9712330 . 10.1155/2022/9712330 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] Retras
García-Casares N., Fuentes P., Barbancho M., López-Gigosos R., García-Rodríguez A., Gutiérrez-Bedmar M. (2021). Boala Alzheimer, tulburări cognitive ușoare și dieta mediteraneană. O revizuire sistematică și o meta-analiză doză-răspuns. J. Clin. Med. 10 : 4642 . 10.3390/jcm10204642 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hill E., Goodwill A., Gorelik A., Szoeke C. (2019). Dieta și biomarkerii bolii Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Neurobiol. În vârstă 76 45–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hoscheidt S., Sanderlin A., Baker L., Jung Y., Lockhart S., Kellar D., et al. (2022). Efectele dietei mediteraneene și occidentale asupra biomarkerilor bolii Alzheimer, a perfuziei cerebrale și a cogniției la mijlocul vieții: un studiu randomizat. Alzheimer Dem. 18 457–468. 10.1002/alz.12421 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Brandt J., Buchholz A., Henry-Barron B., Vizthum D., Avramopoulos D., Cervenka M. (2019). Raport preliminar privind fezabilitatea și eficacitatea dietei Atkins modificate pentru tratamentul deficiențelor cognitive ușoare și a bolii Alzheimer precoce. J. Alzheimer Dis. 68 969–981. 10.3233/JAD-180995 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
de la Rubia Orti J., Pilar Garcia-Pardo M., Drehmer E., Sancho Cantus D., Julian Rochina M., Aguilar Calpe M., et al. (2018). Îmbunătățirea funcțiilor cognitive principale la pacienții cu boala Alzheimer după tratamentul cu dietă mediteraneană îmbogățită cu ulei de cocos: un studiu pilot. J. Alzheimers Dis.. 65 577–587. 10.3233/JAD-180184 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Phillips M., Deprez L., Mortimer G., Murtagh D., McCoy S., Mylchreest R., et al. (2021). Studiu randomizat încrucișat al unei diete cetogenice modificate în boala Alzheimer. Alzheimer Res. Acolo. 13:51 . _ _ 10.1186/s13195-021-00783-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lin P., Cheng C., Satyanarayanan S., Chiu L., Chien Y., Chuu C., și colab. (2022). Acizi grași Omega-3 și biomarkeri pe bază de sânge în boala Alzheimer și afectarea cognitivă ușoară: un studiu randomizat controlat cu placebo. Comportamentul creierului. Imun. 99 289–298. 10.1016/j.bbi.2021.10.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jernerén F., Cederholm T., Refsum H., Smith A., Turner C., Palmblad J., și colab. (2019). Statutul homocisteinei modifică efectul tratamentului al acizilor grași omega-3 asupra cogniției într-un studiu clinic randomizat în boala Alzheimer uşoară până la moderată: Studiul OmegaAD. J. Alzheimer Dis. 69 189–197. 10.3233/JAD-181148 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nolan J., Power R., Howard A., Bergin P., Roche W., Prado-Cabrero A., et al. (2022). Suplimentarea cu carotenoizi, acizi grași omega-3 și vitamina e are un efect pozitiv asupra simptomelor și progresiei bolii Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 90 233–249. 10.3233/JAD-220556 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Albahim T. (2020). Rolul potențial al componentelor nutriționale în îmbunătățirea funcției creierului în rândul pacienților cu boala Alzheimer: o meta-analiză a studiilor RCT. Neurostiinte. 25 4–17. 10.17712/nsj.2020.1.20190037 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu R., Chen M., Zhang Z., Wu T., Zhao W. (2021). Acizi grași dietetici și risc pentru boala Alzheimer, demență și tulburări cognitive ușoare: o meta-analiză prospectivă de cohortă. Nutriție 1 : 90 . 10.1016/j.nut.2021.111355 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Araya-Quintanilla F., Gutiérrez-Espinoza H., Sánchez-Montoya U., Muñoz-Yañez M., Baeza-Vergara A., Petersen-Yanjarí M., et al. (2020). Eficacitatea suplimentării cu acizi grași omega-3 la pacienții cu boala Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Neurologia 35 105–114. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Canhada S., Castro K., Perry I., Luft V. (2018). Suplimentarea acizilor grași Omega-3 în boala Alzheimer: o revizuire sistematică. Nutr. Neurosci. 21 529–538. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Samieri C., Morris M., Bennett D., Berr C., Amouyel P., Dartigues J., et al. (2018). Aportul de pește, predispoziția genetică la boala alzheimer și scăderea cogniției și memoriei globale la 5 cohorte de persoane în vârstă. A.m. J. Epidemiol. 187 933–940. 10.1093/aje/kwx330 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Moreira S., Jansen A., Silva F. (2020). Intervenții dietetice și cunoaștere a pacienților cu boala Alzheimer o revizuire sistematică a studiului controlat randomizat. Dement. Neuropsicol. 14 258–282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Tamtaji O., Heidari-soureshjani R., Mirhosseini N., Kouchaki E., Bahmani F., Aghadavod E., et al. (2019). Co-suplimentarea cu probiotice și seleniu și efectele asupra stării clinice, metabolice și genetice în boala Alzheimer: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat. Clin. Nutr. 38 2569–2575. 10.1016/j.clnu.2018.11.034 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Akbari E., Asemi Z., Daneshvar Kakhaki R., Bahmani F., Kouchaki E., Tamtaji O., et al. (2020). Efectul exprimării îngrijorării probiotice: efectul suplimentelor cu probiotice asupra funcției cognitive și a statusului metabolic în boala Alzheimer: un studiu randomizat, dublu-orb și controlat asupra funcției cognitive și a stării metabolice în boala Alzheimer. Față. Îmbătrânirea Neurosci. 2020 : 12 . 10.3389/fnagi.2020.602204 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Doulberis M., Kotronis G., Gialamprinou D., Polyzos S., Papaefthymiou A., Katsinelos P., et al. (2021). boala Alzheimer și microbiota gastrointestinală; impactul implicării infecției cu Helicobacter pylori. Int. J. Neurosci. 131 289–301. 10.1080/00207454.2020.1738432 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
González Cordero E., Cuevas-Budhart M., Pérez Morán D., Trejo Villeda M., Gomez-Del-Pulgar Ga-Madrid M. (2022). Relația dintre microbiota intestinală și boala Alzheimer: o revizuire sistematică. J. Alzheimer Dis. 87 519–528. 10.3233/JAD-215224 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu C., Guo X., Chang X. (2022). Terapia echilibrului florei intestinale bazată pe suport probiotic îmbunătățește funcția cognitivă și simptomele la pacienții cu boala Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomed. Res. Int. 2022 : 4806163 . 10.1155/2022/4806163 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mullan K., Cardwell C., McGuinness B., Woodside JV, McKay G. (2018). Statutul antioxidant plasmatic la pacienții cu boala Alzheimer și la vârstnici intacți din punct de vedere cognitiv: o meta-analiză a studiilor caz-control. J. Alzheimer Dis. 62 305–317. 10.3233/JAD-170758 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Qu M., Shi H., Wang K., Wang X., Yu N., Guo B. (2021). Asociațiile carotenoidelor din plasmă/ser cu boala Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză. J. Alzheimer Dis. 82 1055–1066. 10.3233/JAD-210384 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen H., Liu S., Ge B., Zhou D., Li M., Li W., et al. (2021). Efectele suplimentelor cu acid folic și vitamina B12 asupra deteriorării cognitive și inflamației la pacienții cu boala Alzheimer: un studiu randomizat, simplu-orb, controlat cu placebo. J. Prev. boala Alzheimer. 8 249–256. 10.14283/jpad.2021.22 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chai B., Gao F., Wu R., Dong T., Gu C., Lin Q., și colab. (2019). Deficitul de vitamina d ca factor de risc pentru demență și boala Alzheimer: o meta-analiză actualizată. BMC Neurol. 19 : 284 . 10.1186/s12883-019-1500-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jayedi A., Rashidy-Pour A., Shab-Bidar S. (2019). Starea vitaminei D și riscul de demență și boala Alzheimer: o meta-analiză a răspunsului la doză. Nutr. Neurosci. 22 750–759. 10.1080/1028415X.2018.1436639 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang K., Chen J., Li X., Zhou Y. (2019). Concentrația de vitamina D și riscul bolii Alzheimer: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă. Medicina 98 : e16804 . 10.1097/MD.0000000000016804 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Du Y., Liang F., Zhang L., Liu J., Dou H. (2020). Supliment de vitamina D pentru prevenirea bolii Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză. A.m. J. Ther. 28 e638–e648. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jia J., Hu J., Huo X., Miao R., Zhang Y., Ma F. (2019). Efectele suplimentării cu vitamina D asupra funcției cognitive și a biomarkerilor de sânge Aβ la adulții în vârstă cu boala Alzheimer: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J. Neurol. Neurochirurgie. Psihiatrie 90 1347–1352. 10.1136/jnnp-2018-320199 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Belitskaya-Lévy I., Dysken M., Guarino P., Sano M., Asthana S., Vertrees J., et al. (2018). Impactul genotipurilor apolipoproteinei E asupra rezultatelor tratamentului cu vitamina E și memantină în boala Alzheimer. Alzheimer Dem. Trans. Res. Clin. Int. 4 344–349. 10.1016/j.trci.2018.06.001 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Buglio D., Marton L., Laurindo L., Guiguer E., Araújo A., Buchaim R., et al. (2022). Rolul resveratrolului în afectarea cognitivă ușoară și boala Alzheimer: o revizuire sistematică. J. Med. Alimente. 25 797–806. 10.1089/jmf.2021.0084 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gu J., Li Z., Chen H., Xu X., Li Y., Gui Y. (2021). Efectul neuroprotector al trans-resveratrolului în boala alzheimer uşoară până la moderată: un studiu randomizat, dublu-orb. Neurol. Acolo. 10 905–917. 10.1007/s40120-021-00271-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu C., Grossman H., Neugroschl J., Parker S., Burden A., Luo X., și colab. (2018). Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu resveratrol cu glucoză și malat (RGM) pentru a încetini progresia bolii Alzheimer: un studiu pilot. Alzheimer Dem. Trans. Res. Clin. Int. 4 609–616. 10.1016/j.trci.2018.09.009 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Fang X., Zhang J., Zhao J., Wang L. (2022). Efectul resveratrolului combinat cu clorhidratul de donepezil asupra nivelului factorului inflamator și asupra nivelului funcției cognitive la pacienții cu boala Alzheimer. J. Healthc Ing. 2022 : 9148650 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] Retras
Kakutani S., Watanabe H., Murayama N. (2019). Consumul de ceai verde și riscurile pentru demență, boala Alzheimer, tulburări cognitive ușoare și tulburări cognitive: o revizuire sistematică. Nutrienți 11 1165 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hossain S., Beydoun M., Kuczmarski M., Tajuddin S., Evans M., Zonderman A. (2019). Interacțiunea dintre calitatea dietei și scorul de risc genetic al bolii Alzheimer în relație cu performanța cognitivă în rândul afro-americanii urbani. Nutrienți 11 : 2181 . 10.3390/nu11092181 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
de Sousa O., Mendes J., Amaral T. (2020). Indicatori nutriționali și funcționali și asocierea lor cu mortalitatea în rândul adulților în vârstă cu boala Alzheimer. A.m. J. Alzheimer Dis. Alte Dem. 35 : 1533317520907168 . [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Taylor M., Sullivan D., Morris J., Vidoni E., Honea R., Mahnken J., et al. (2021). Dieta cu glicemie ridicată este legată de acumularea de amiloid din creier pe parcursul unui an în boala Alzheimer preclinic. Față. Nutr. 8 : 741534 . 10.3389/fnut.2021.741534 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gentreau M., Chuy V., Féart C., Samieri C., Ritchie K., Raymond M., et al. (2020). Dieta bogată în carbohidrați rafinați este asociată cu riscul pe termen lung de demență și boala Alzheimer la purtătorii de alele apolipoproteinei E ε4. Alzheimer Dem. 16 1043–1053. 10.1002/alz.12114 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wieckowska-Gacek A., Mietelska-Porowska A., Wydrych M., Wojda U. (2021). Dieta occidentală ca declanșator al bolii Alzheimer: de la sindromul metabolic și inflamația sistemică până la neuroinflamație și neurodegenerare. Imbatranire Res. Rev. 70 : 101397 . 10.1016/j.arr.2021.101397 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nutaitis A., Tharwani S., Serra M., Goldstein F., Zhao L., Sher S., et al. (2019). Dieta ca factor de risc pentru declinul cognitiv la afro-americani și caucazieni cu antecedente parentale de boală Alzheimer: un studiu pilot transversal al modelelor alimentare. J. Prev. boala Alzheimer. 6 50–55. 10.14283/jpad.2018.44 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ballarini T., van Lent D., Brunner J., Schroeder A., Wolfsgruber S., Altenstein S., et al. (2021). Dieta mediteraneană, biomarkeri ai bolii alzheimer și atrofia creierului la bătrânețe. Neurologie 96 E2920–E2932. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Encarnacion Andreu-Reinon M., Dolores Chirlaque M., Gavrila D., Amiano P., Mar J., Tainta M., et al. (2021). Dieta mediteraneană și riscul de demență și boala Alzheimer în studiul de cohortă EPIC-Spania de demență. Nutrienți 13 : 700 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Socha K., Klimiuk K., Naliwajko S., Soroczynska J., Puscion-Jakubik A., Markiewicz-Zukowska R., și colab. (2021). Obiceiuri alimentare, seleniu, cupru, zinc și status antioxidant total în ser în raport cu funcțiile cognitive ale pacienților cu boala Alzheimer. Nutrienți 13 : 287 . 10.3390/nu13020287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Alam J. (2022). Vitamine: o intervenție nutrițională pentru modularea progresiei bolii Alzheimer. Nutr. Neurosci. 25 945–962. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Casati M., Boccardi V., Ferri E., Bertagnoli L., Bastiani P., Ciccone S., et al. (2020). Vitamina E și boala Alzheimer: rolul de mediator al îmbătrânirii celulare. Aging Clin. Exp. Res. 32 459–464. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Yuan J., Liu X., Liu C., Ang A., Massaro J., Devine S., et al. (2022). Este aportul alimentar de colină legat de riscurile de demență și boala Alzheimer? Rezultatele studiului inimii Framingham. A.m. J. Clin. Nutr. 116 1201–1207. 10.1093/ajcn/nqac193 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chu C., Hung C., Ponnusamy V., Chen K., Chen N. (2022). DHA seric mai mare și declin cognitiv mai lent la pacienții cu boala Alzheimer: urmărire pe doi ani. Nutrienți 14 : 1159 . 10.3390/nu14061159 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li L., Xu W., Tan C., Cao X., Wei B., Dong C., și colab. (2022). O interacțiune genă-mediu între suplimentarea cu omega-3 și APOE ε4 oferă perspective pentru prevenirea precisă a bolii Alzheimer în rândul populației cu risc genetic ridicat. EURO. J. Neurol. 29 422–431. 10.1111/ene.15160 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gustafson D., Bäckman K., Scarmeas N., Stern Y., Manly J., Mayeux R., și colab. (2020). Acizi grași dietetici și riscul bolii Alzheimer și a demențelor asociate: observații din proiectul de îmbătrânire Washington Heights-Hamilton Heights-Inwood Columbia (WHICAP). Alzheimer Dem. 16 1638–1649. 10.1002/alz.12154 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Szablewski L. (2022). Microbiota intestinală umană în sănătate și boala Alzheimer. Adv. boala Alzheimer. 9 217–228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Khedr E., Omeran N., Karam-Allah Ramadan H., Ahmed G., Abdelwarith A. (2022). Alterarea microbiotei intestinale în boala Alzheimer și relația lor cu afectarea cognitivă. J. Alzheimer Dis. 88 1103–1114. 10.3233/JAD-220176 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bello-Corral L., Sanchez-Valdeon L., Casado-Verdejo I., Seco-Calvo J. (2021). Influența nutriției în boala Alzheimer: neuroinflamație și microbiomul vs. prion transmisibil. Față. Neurosci. 15 : 677777 . 10.3389/fnins.2021.677777 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gu X., Li T., Si J., Gao L., Li Y., Qi A. (2022). Modificări ale nivelurilor de homocisteină și proteină C-reactivă la pacienții cu boala Alzheimer și corelarea acestora cu funcțiile cognitive și UPDRS. Complement bazat pe dovezi Altern. Med. 2022 : 4661687 . 10.1155/2022/4661687 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Frontiers in Neuroscience sunt furnizate aici prin amabilitatea
Adenocarcinomul ductal pancreatic este o boală devastatoare care este foarte greu de tratat. Aici, avansăm și evaluăm ideea că cel mai bun management posibil în prezent ar fi posibil prin combinarea procedurilor clinice cu măsuri complementare bazate pe dovezi. Evaluăm trei categorii de astfel de măsuri complementare: Dieta (de fond și specifică), agenți nutraceutici și factori de stil de viață. În total, acestea includ alcalinitate, indice glicemic scăzut, colesterol scăzut, carne roșie, pește, fructe/legume, lactate, miere, cafea, vitaminele A, C, D, E, genisteina și curcumină (probleme dietetice); propolis, triptolidă și canabidiol (nutraceutice); și obezitatea, diabetul, fumatul, alcoolul și exercițiile fizice (factori de stil de viață). Dovezile disponibile sunt luate în considerare după patru criterii: studii clinice, meta-analize și date in vivo și in vitro. Un total de nouă agenți îndeplinesc aceste criterii. Acestea sunt combinate și împărțite în două grupuri. În cele din urmă, se propune o schemă pentru integrarea celor două grupuri cu chimioterapie cu gemcitabină pe un ciclu săptămânal.
Cea mai comună formă de cancer pancreatic este adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC), care cuprinde aproximativ 85% din toate cazurile. În prezent, aceasta este a patra cea mai mare cauză de mortalitate prin cancer la nivel mondial și incidența acesteia este în creștere abruptă. Terapiile clinice aplicate în mod obișnuit oferă șanse limitate de vindecare de durată, iar rata de supraviețuire de cinci ani este una dintre cele mai scăzute dintre cancerele care apar frecvent. Această revizuire cultivă ipoteza că cel mai bun management al PDAC ar fi posibil prin integrarea medicinei clinice „occidentale” cu măsuri complementare bazate pe dovezi. Protejarea ficatului, unde PDAC se răspândește frecvent, este de asemenea luată în considerare. În ansamblu, măsurile complementare sunt împărțite în trei grupe: factori dietetici, agenți nutraceutici și stil de viață. La rândul lor, factorii dietetici sunt considerați ca balsamuri generale, alimente multifactoriale și compuși specifici. Balsamurile generale sunt alcalinitatea, indicele glicemic scăzut și colesterolul scăzut. Produsele alimentare multifactoriale cuprind carne roșie, pește, fructe/legume, lactate, miere și cafea. Dovezile disponibile pentru efectele benefice ale agenților dietetici și nutraceutici specifici au fost luate în considerare la patru niveluri (în ordinea proeminenței): studii clinice, meta-analize, teste in vivo și studii in vitro. Astfel, 9 agenți specifici au fost identificați (6 dietetici și 3 nutraceutici) ca acceptabili pentru integrarea cu chimioterapia cu gemcitabină, tratamentul de primă linie pentru cancerul pancreatic. Agenții dietetici specifici au fost următorii: vitaminele A, C, D și E, genisteina și curcumină. Ca compuși nutraceutici au fost acceptați propolisul, triptolida și canabidiolul. Cei 9 agenți complementari au fost subgrupați în două cu referire la principalele „semne distinctive ale cancerului”. Factorii stilului de viață au inclus obezitatea, diabetul, fumatul, alcoolul și exercițiile fizice. A fost conceput un regim de tratament integrativ pentru gestionarea pacienților cu PDAC. Aceasta a implicat combinarea chimioterapiei de primă linie cu gemcitabină cu cele două subgrupe de agenți complementari alternativ în cicluri săptămânale. Analiza concluzionează că managementul integrat oferă în prezent cel mai bun rezultat pentru pacient. Oportunitățile de investigat în viitor includ modalități emergente, medicina de precizie, aportul nervos la tumori și, mai important, studiile clinice. Aceasta a implicat combinarea chimioterapiei de primă linie cu gemcitabină cu cele două subgrupe de agenți complementari alternativ în cicluri săptămânale. Analiza concluzionează că managementul integrat oferă în prezent cel mai bun rezultat pentru pacient. Oportunitățile de investigat în viitor includ modalități emergente, medicina de precizie, aportul nervos la tumori și, mai important, studiile clinice. Aceasta a implicat combinarea chimioterapiei de primă linie cu gemcitabină cu cele două subgrupe de agenți complementari alternativ în cicluri săptămânale. Analiza concluzionează că managementul integrat oferă în prezent cel mai bun rezultat pentru pacient. Oportunitățile de investigat în viitor includ modalități emergente, medicina de precizie, aportul nervos la tumori și, mai important, studiile clinice.
Cuvinte cheie: cancer pancreatic, PDAC, gemcitabină, management integrat, programare, dietă, indice glicemic, vitamine, nutraceutice, factori de stil de viață, studiu clinic
Cancerul pancreatic este în prezent a patra cea mai mare cauză de mortalitate prin cancer la nivel mondial, cu estimări de 55.440 de cazuri noi și 44.330 de decese în 2018 [ 1 ]. Acesta este în primul rând un neoplasm legat de vârstă, cu o vârstă medie la diagnosticare de aproximativ 71 de ani. Cu multe țări dezvoltate care se confruntă cu perspectiva îmbătrânirii populației, nivelul incidenței este de așteptat să crească în următorii ani [2 ] . Într-adevăr, se prevede că incidența va crește abrupt în viitorul apropiat, iar cancerul pancreatic ar putea deveni cea mai mare cauză a deceselor cauzate de cancer în SUA până în 2030 [ 3 ].
Cea mai comună formă de cancer pancreatic este „adenocarcinomul ductal pancreatic” (PDAC) [ 4 ]. Aceasta este responsabilă pentru aproximativ 85% din cazuri și este punctul central al acestei revizuiri. PDAC apare în canalele pancreatice, care trec prin mijlocul organului și își îndeplinesc principalele funcții exocrine. Ficatul este adesea primul organ major care este metastazat din cauza apropierii venei porte hepatice [ 5 ]. Deoarece această răspândire nu este la distanță lungă, aceasta este uneori denumită „oligometastază” [ 6 ].
Majoritatea pacienților cu PDAC rămân asimptomatici până când cancerul ajunge într-un stadiu avansat. Analiza genetică a sugerat că între inițierea tumorii și metastazare pot trece aproape 19 ani [ 7 ]. Odată ce simptomele apar, acestea sunt adesea nespecifice și variabile, cu dureri în epigastru și spate raportate în 70-80% din cazuri. Alte simptome includ lipsa poftei de mâncare și pierderea în greutate inexplicabilă. În special, icterul poate indica PDAC fie pentru că tumora este localizată la capul pancreasului (obstruind astfel canalul biliar) și/sau a apărut metastaze la ficat [ 5 , 8] .]. De fapt, insuficiența hepatică este frecvent cauza principală de deces din cauza PDAC. Prin urmare, în contextul managementului integrat, remediile complementare ar trebui, în mod ideal, să protejeze și ficatul.
Lipsa actuală a tehnicilor de diagnosticare eficiente împiedică eforturile de gestionare a bolii. Identificarea chisturilor sau a structurilor anormale din pancreas prin ultrasunete, imagistica prin rezonanță magnetică sau tomografie cu emisie de pozitroni au adesea sensibilitate și selectivitate insuficiente pentru a permite o terapie specifică și eficientă. Caracteristicile moleculare ale bolii sunt în prezent elucidate în profunzime și utilizate pentru diagnostic și subclasificare, pe baza unor biomarkeri noi, cum ar fi microARN, antigene carbohidrați și biomarkeri de metilare [ 9 , 10 ]. Prin o astfel de subclasificare a PDAC, poate fi apoi posibil să se determine care tratament va fi cel mai eficient pentru un pacient individual [ 11 ].
În ciuda progreselor continue, totuși, PDAC rămâne unul dintre cele mai dificil de tratat cancerul, rata actuală a mortalității pe cinci ani fiind de doar aproximativ 6% (2% dacă cancerul a metastazat deja) [12 ] . Potențialul metastatic puternic al PDAC se datorează prezenței micro-metastazelor la locurile sistemice chiar și în stadiile incipiente ale cancerului [ 13 ]. Acest lucru ridică, prin urmare, posibilitatea ca „managementul integrat”, combinând experiența din medicina clinică cu măsuri complementare bazate pe dovezi, ar putea oferi pacienților cu PDAC cele mai bune șanse de supraviețuire [14 , 15 , 16 ]]. O idee inițială pentru beneficiul potențial al măsurilor complementare (dietetice și stil de viață) poate fi dedusă epidemiologic din faptul că incidența și ratele mortalității sunt mult mai mari în țările relativ dezvoltate cu diete bogate [12 ] .
În centrul abordării noastre sunt două filosofii. În primul rând, cancerul este în primul rând o boală epigenetică cu gene care răspund semnificativ la dietă și stilul de viață [ 17 ]. Astfel, procedurile complementare, inclusiv dieta, pot merge în mare măsură către gestionarea și supraviețuirea cancerului [ 18 ]. Într-adevăr, s-a estimat că cca. 40% dintre cancerele comune pot fi prevenite prin stilul de viață, inclusiv prin modificări ale dietei și, prin urmare, sunt modificabile [ 19 , 20] .]. Important, totuși, cancerul are o fiziopatologie extrem de complexă, schimbându-se în timp și spațiu în timpul progresului și răspunsului său la tratament. Prin urmare, trebuie gestionat dinamic de experți care folosesc remedii bazate pe dovezi. În al doilea rând, suntem sub influența constantă a influențelor pro și anti-cancer în timpul vieții noastre. Deci, dacă le putem menține echilibrul cu „brațul” anticancer mai puternic, pacienții pot trăi cu cancer, chiar și cronic [ 21 ]. Având în vedere că știința medicală avansează în era post-genomică actuală mai repede decât oricând, timpul suplimentar câștigat poate permite pacienților să iasă de la noi terapii emergente. Aproximativ 50% dintre oncologi sunt într-adevăr interesați de terapii complementare, iar pacienții le folosesc din ce în ce mai mult în eforturile lor de a obține rezultate mai bune [ 22 , 23] ., 24 ]. În consecință, mai multe centre majore de tratare a cancerului din întreaga lume includ „management integrat” în programele lor clinice, de exemplu la Abramson (Penn Medicine), MD Anderson, Clinica Mayo, Memorial Sloan Kettering Cancer Center și Harvard Law School Food Law and Policy Clinica [ 25 ].
În general, acest subiect câștigă în importanță și recenzii similare s-au ocupat anterior de cancerul colorectal [ 26 ] și cancerul de prostată [ 27 ], unele în legătură cu patologiile asociate, cum ar fi durerea [ 28 ]. Alte articole s-au ocupat de utilizarea agenților complementari/managementul integrat al cancerului în țări specifice, de exemplu, Australia [ 29 , 30 ], Germania [ 31 ] și mai multe țări din Orientul Mijlociu, inclusiv Israel [ 23 , 32 ].
Actuala revizuire acoperă mai multe subiecte interdependente (figura 1). În primul rând, oferim o privire de ansamblu asupra terapiilor clinice actuale pentru PDAC și evidențiem limitările acestora. Măsurile complementare sunt luate în considerare în principal în legătură cu chimioterapie și includ 3 domenii largi – dieta, nutraceutice și factori de stil de viață. La rândul lor, măsurile dietetice sunt împărțite în balsam de fond, alimente multifactoriale și agenți specifici. Eficacitatea unor astfel de agenți în combinație cu chimioterapia cu gemcitabină a fost evaluată pe baza următoarelor: (1) studii clinice dublu-orb, (2) meta-analize, (3) modele animale in vivo și (4) experimente in vitro. Aici, luăm în considerare doar agenții pentru care există dovezi consistente din toate cele patru categorii. În special, toți agenții complementari adoptați au fost supuși cel puțin unui studiu clinic.tabelul 1.
Plan de revizuire care vizează managementul integrat al cancerului pancreatic. Sunt luate în considerare trei abordări complementare principale – dieta, suplimentele nutraceutice și stilul de viață. La rândul său, „dieta” este împărțită în factori generali de condiționare, în principal aciditatea (pH) și indicele glicemic (IG), alimente multifactoriale și agenți specifici (ingrediente active).
tabelul 1
Studiile clinice care implică unii dintre agenții complementari adoptați în această revizuire, în parte combinate cu chimioterapie, împotriva cancerului pancreatic. Lista este în ordinea apariției în text (indicată prin litere de serie). Pentru câteva dintre acestea, numărul de referință și/sau data finalizării nu au putut fi descifrate. Ultima coloană dă publicația rezultată în urma procesului, dacă este cazul. NRP indică „niciun rezultat postat” (așa cum se menționează pe site-ul oficial de încercare). În mai multe cazuri, nicio publicație nu părea (încă) să fi urmat. Comentariul din (F) a fost evident în informațiile limitate oferite pe site-ul de încercare.
Scrisoare în serie
Numărul studiului clinic național (NCT).
Titlu
Investigator primar
Site-uri)
Nr de Pacienți
Data finalizării
Referințe/Comentarii
A
01019382
Studiu de fază II a efectului gemcitabinei cu perfuzie intravenoasă de ulei de pește omega-3 la pacienții cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil
Ashley Dennison
Spitalele universitare din Leicester (Marea Britanie)
Un studiu de fază 1b care reutiliza ATRA ca agent de direcționare stromală împreună cu gemcitabină și nab-paclitaxel pentru cancerul pancreatic (STAR-PAC)
David Propper
Barts și The London NHS Trust (Marea Britanie)
34
martie 2018
Niciun rezultat publicat (NRP)
C
01852890
Gemcitabină, ascorbat, radioterapie pentru cancerul pancreatic, faza I
Joseph J Cullen
Spitale și clinici de la Universitatea din Iowa (SUA)
Un studiu de fază II cu ascorbat farmacologic, gemcitabină și nab-paclitaxel pentru cancerul pancreatic metastatic (PACMAN 2.1)
Joseph J Cullen
Universitatea din Iowa (SUA)
65
decembrie 2025
–
E
03410030
Studiu de fază Ib/II cu doze mari de acid ascorbic (AA) + nanoparticule legate de proteina paclitaxel + cisplatină + gemcitabină (AA NABPLAGEM) la pacienții care nu au primit nicio terapie anterioară pentru cancerul pancreatic metastatic
Gayle S Jameson
Institutul de Cercetare HonorHealth (SUA)
36
iulie 2020
–
F
02896907
Un studiu pilot de acid ascorbic intravenos și FOLFIRINOX în tratamentul cancerului pancreatic avansat
James Posey
Centrul de cancer Sidney Kimmel de la Universitatea Thomas Jefferson (SUA)
8
octombrie 2019
Unele efecte adverse raportate, motiv(e) și orice beneficiu nu sunt clare.
G
03520790
Agonist al receptorului vitaminei D paricalcitol plus gemcitabină și nab-paclitaxel la pacienții cu cancer pancreatic metastatic
Kimberly Perez
Institutul de Cancer Dana-Farber (SUA)
112
noiembrie 2025
–
H
03519308
A pilot study of perioperative nivolumab and paricalcitol to target the microenvironment in resectable pancreatic cancer
Peter O’Dwyer
Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania (USA)
20
July 2022
–
I
03415854
A Phase II pilot trial of paclitaxel protein bound plus cisplatin plus gemcitabine and the addition of paricalcitol upon disease progression in patients with previously untreated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NABPLAGEMD)
Erkut Borazanci
HonorHealth Research Institute (USA)
14
December 2020
–
J
03300921
A Phase Ib pharmacodynamic study of neoadjuvant paricalcitol in resectable pancreatic cancer
Peter O’Dwyer
Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania (USA)
20
April 2020
Suspended/NRP
K
03331562
Un studiu randomizat de fază II SU2C Catalyst ® al inhibitorului PD1 pembrolizumab cu sau fără un agonist al receptorului de vitamina D paricalcitol la pacienții cu cancer pancreatic în stadiul IV care au fost plasați în cel mai bun răspuns posibil
Daniel Von Hoff
Institutul de Cercetare în Genomică Translațională (SUA)
24
iunie 2021
–
L
00985777
Un studiu de fază I de creștere a dozei privind siguranța, farmacocinetica și farmacodinamia vitaminei E δ-tocotrienol administrat la subiecții cu neoplazie exocrină pancreatică rezecabilă
Gregory Springett
Centrul și Institutul de Cercetare pentru Cancer H. Lee Moffitt (SUA)
Siguranța, farmacocinetica și eficacitatea AXP107-11 în asociere cu tratamentul standard cu gemcitabină (Gemzar ® ) la pacienții cu adenocarcinom pancreasului local avansat sau metastatic, nerezecabil, stadiul III-IV: prospectiv, deschis, multicentric, secvenţial Studiu de fază Ib/IIa
Faza I de evaluare a efectului preventiv și terapeutic al propolisului în mucozitele induse de radioterapie ale cancerelor capului și gâtului
Arghavan Tonkaboni
Universitatea de Științe Medicale Mashhad (Iran)
20
martie 2011
PNR
P
03416127
Efectul administrării de propolis sau metformin asupra controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 fără tratament farmacologic
Manuel González Ortiz
Institutul de Terapeútica Experimental y Clínica, Universidad de Guadalajara (Mexic)
36
octombrie 2020
–
Q
03117920
MinPAC: Un studiu internațional deschis de fază a II-a pentru Minnelide™ la pacienții cu cancer pancreatic refractar
David Propper
Barts și The London NHS Trust (Marea Britanie)
35
mai 2020
PNR
R
03129139
Un studiu de fază I, multicentric, deschis, cu creșterea dozei, siguranța, farmacocinetică și farmacodinamică al capsulelor Minnelide™ administrate singure sau în combinație cu paclitaxel legat de proteine la pacienții cu tumori solide avansate
Cameron Wright
Minneamrita Therapeutics LLC (SUA)
54
decembrie 2021
–
S
03245658
Efectul pacienților internați cu canabis medical cu cancer pancreatic paliativ
Jens Rikardt Andersen
Universitatea din Copenhaga (Danemarca)
32
octombrie 2018
PNR
T
03984214
Eficacitatea și siguranța dronabinolului în îmbunătățirea simptomelor induse de chimioterapie și legate de tumori în cancerul pancreatic avansat
Pentru a valorifica la maximum dovezile disponibile, am luat în considerare generarea de sinergie, evitarea ciocnirii, monitorizarea eficienței pe cât posibil și asumarea riscurilor calculate (adică, acceptând dovezi pozitive chiar și atunci când sunt prezente alături de dovezi neutre, dar respingând orice lucru care poate include dovezi negative). Ultimul punct este important mai ales în stadiile ulterioare ale bolii. Datorită naturii largi a subiectelor abordate, am inclus definiții și un glosar al unora dintre terminologiile cheie relevante, de asemenea, pentru a ajuta nespecialiștii, inclusiv pacienții.
Chirurgia este singura măsură potențial curativă pentru PDAC și este un domeniu în evoluție [ 39 , 40 ] În general, doar aproximativ 20% dintre pacienți sunt potriviți pentru intervenție chirurgicală în momentul diagnosticării și 80% dintre aceștia vor suferi o recidivă fatală la un moment dat după. -chirurgie [ 41]. Posibilitățile de rezecție sunt limitate de câteva vase de sânge majore, ganglioni ai sistemului limfatic și organe vitale, inclusiv ficatul, stomacul, vezica biliară și duodenul situat în apropierea pancreasului. Tumorile sunt considerate „operabile” dacă nu există invazie în sistemul circulator și nu există metastaze. Chirurgia implică de obicei fie (i) o pancreaticoduodenectomie (înlăturarea unei părți a pancreasului, stomacului, duodenului și vezicii biliare) pentru tumorile găsite la capul pancreasului sau (ii) o pancreatectomie (îndepărtarea parțială sau totală a pancreasului) pentru cei cu tumoră în corpul principal sau coadă [ 42]. În ciuda îmbunătățirilor recente ale îngrijirii perioperatorii, morbiditatea postoperatorie este încă în jur de 40%. Rezecția este adesea combinată cu radio- și/sau chimioterapie, având ca scop eliminarea micro-metastazelor și îmbunătățirea supraviețuirii într-un cadru adjuvant [ 42 , 43 , 44 ].
Chimioterapia este o parte importantă a tratamentului PDAC [ 45 ]. Poate fi aplicat sistemic dacă cancerul a metastazat sau poate fi combinat cu o intervenție chirurgicală într-un cadru neo-adjuvant sau adjuvant [ 1 , 46 ]. Chimioterapia cu gemcitabină este tratamentul de primă linie împotriva PDAC și este bine tolerată cu efecte secundare scăzute [ 42].]. Gemcitabina (Gemzar®) este un pro-medicament „antimetabolit” care devine activ odată fosforilat în gemcitabină-P (difosfat sau trifosfat) în interiorul celulelor. Antimetaboliții sunt specifici ciclului celular. Aceștia atacă celulele în faze foarte specifice ale ciclului și funcționează cel mai bine pe celulele cu diviziune rapidă, deci celulele canceroase. Odată ajuns în celulele canceroase, încorporarea gemcitabinei-P în ADN inhibă sinteza acestuia și, prin urmare, creșterea celulelor, ducând în cele din urmă la moartea celulelor. Un alt mod de acțiune al gemcitabinei este producerea de specii reactive de oxigen (ROS) care dăunează ADN-ului și previn creșterea [ 47 , 48] .]. Cel mai frecvent, gemcitabina este administrată în cicluri săptămânale, adică medicamentul administrat într-o zi, urmat de 6 zile de „odihnă”, iar aceasta este continuată timp de câteva (cca. 7) săptămâni. Apoi, în funcție de progres, tratamentul poate fi continuat pe un ciclu modificat. Aici, am adoptat ciclul comun ca bază a integrării.
În ciuda faptului că există multe cercetări în domeniul chimioterapiei, rata de supraviețuire abia s-a îmbunătățit în ultimii zece ani. Un motiv pentru aceasta este eventuala apariție a rezistenței la medicamente [ 49 ]. În PDAC avansat, pot fi utilizate chimioterapii combinate pe bază de gemcitabină. Cel mai frecvent utilizat cocktail de medicamente este FOLFIRINOX (combinație de acid folinic, fluorouracil, irinotecan și oxaliplatin), care oferă o rată de supraviețuire globală de un an cu ~28% mai mare decât gemcitabina singură, dar efectul său asupra calității vieții este mai rău, inclusiv oboseală. , diaree și neuropatie senzorială [ 50 ]. Prin urmare, FOLFIRINOX este recomandat numai pacienților cu o stare bună de performanță [ 42]. Într-o altă terapie combinată, nab-paclitaxel este adăugat la un regim de gemcitabină, fără nicio creștere a toxicității, iar acest lucru s-a demonstrat că prelungește viața pacientului cu două luni, adică ~32% [51 , 52 ] . Se lucrează tot mai mult cu privire la combinații noi, inclusiv chimioterapii secvențiale, de exemplu, gemcitabină plus capecitabină sau FOLFIRINOX urmate de gemcitabină [ 42 , 53 , 54 , 55 ]. În plus, combinația de chimioterapie și radioterapie este, de asemenea, testată în prezent post-chirurgical [ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01013649 ].
Ar trebui să adăugăm că o altă dificultate în chimioterapia PDAC este desmoplazia (creșterea țesutului fibros dens sau conjunctiv în jurul neoplasmului) care apare din cauza supraproducției de proteine din matricea extracelulară și de celule stelate pancreatice (PSC). Desmoplazia poate cuprinde până la 80% din volumul tumorii, comprima vascularizația și poate duce la creșterea rezistenței fizice la chimioterapie și radioterapie [ 56 ]. O combinație nouă implică amorsarea țesutului tumoral pentru a modifica micromediul și, astfel, îl face mai accesibil pentru tratament. De exemplu, sa demonstrat că inhibarea rho-kinazei cu fasudil crește răspunsul la chimioterapie și reduce metastazele în modelele murine [ 57 ].
Radioterapia, cel mai frecvent razele X ionizante de mare energie, ucide celulele prin deteriorarea ADN-ului lor și declanșarea stresului oxidativ (de exemplu, prin producția de ROS), împiedicând astfel diviziunea celulară și provocând moartea celulelor [58 ] . Studiile privind eficacitatea radioterapiei asupra PDAC până în prezent au rămas neconcludente, o serie de studii clinice producând rezultate contradictorii [ 53 ]. Cu toate acestea, tehnologia radioterapiei evoluează, iar utilitatea ei în tratarea PDAC este probabil să crească [ 59 , 60 , 61 ].
Terapiile direcționate urmăresc să exploateze ținte genetice sau moleculare specifice asupra celulelor tumorale în sine și/sau celulelor stromei. Un număr de căi cheie de semnalizare au fost identificate ca ținte potențiale pentru terapie, dar puține au oferit îmbunătățiri semnificative ale ratelor de supraviețuire a pacienților [ 62 , 63 ]. În special, supraexprimarea receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) apare în >90% dintre PDAC și este în general asociată cu un prognostic prost. În mod surprinzător, totuși, adăugarea tratamentului țintit EGFR la chimioterapie la pacienții cu boală local avansată sau metastatică nu a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie sau supraviețuirea globală [ 64 ].]. Orice beneficiu al inhibitorilor EGFR poate fi limitat la subgrupuri de pacienți care nu sunt încă clar definite, la fel ca în situația comparabilă în cancerul de sân triplu negativ [ 65 ]. Este important că eficacitatea gemcitabinei s-a demonstrat că crește prin combinație cu inhibarea semnalizării factorului de creștere asemănător insulinei (IGF), ceea ce ar evidenția importanța indicelui glicemic alimentar în managementul PDAC (Secțiunea 3.1.2) [ 66 ] . Alte ținte moleculare includ factorul de creștere transformator-beta (TGFβ), Wnt, Notch și Hedgehog [ 67 ]. Cu toate acestea, studiile clinice cu medicamente care vizează aceste mecanisme, inclusiv în combinație cu tratamente pentru coloana vertebrală precum FOLFIRINOX, nu au produs rezultate promițătoare [ 68] .]. Pe de altă parte, un studiu de fază I folosind enzima hialuronidază pegilată, pentru a digera stroma, a crescut penetrarea și eficacitatea gemcitabinei [ 69 ].
În cele din urmă, imunoterapia este o modalitate de tratament relativ nouă, dar în creștere și foarte promițătoare pentru cancer, inclusiv PDAC [ 70 , 71 ]. Medicamentele care blochează punctele de control imun și receptorii acestora, inclusiv antigenul citotoxic al limfocitelor T (CTLA4) și moartea programată 1 (PD-1), arată o anumită eficacitate împotriva PDAC, în special în combinație cu alte tratamente [72 , 73 , 74 ] . De exemplu, modulatorul imun IMM-101 a demonstrat îmbunătățiri ale supraviețuirii în combinație cu gemcitabină [ 73] .]. Cu toate acestea, au apărut dificultăți cu imunoterapiile datorită faptului că PDAC nu este „imunogen”, iar micromediul tumoral dens suprimă activitatea celulelor T, ceea ce indică faptul că mai multe căi ar putea fi țintite pentru a regla răspunsul imun. În plus, există probleme serioase de siguranță. Un alt domeniu în curs de dezvoltare a imuno-oncologiei sunt vaccinurile împotriva cancerului, unele în combinație cu chimioterapia [ 45 , 75 , 76 ].
Deși importanța alimentelor în sănătate a fost recunoscută încă de la Hipocrate, ea a fost oarecum ignorată de-a lungul anilor și în zilele noastre se face adesea referire la „Mâncarea este medicamentul uitat” [ https://collegeofmedicine.org.uk/events/ #!eveniment/2016/6/8/food–8211–medicamentul–uitat ]. În consecință, chiar și organizațiile de caritate majore pentru cancer nu oferă adesea sfaturi specifice despre dietă și spun doar „mâncați sănătos!” Aici, am aspirat să evaluăm în mod critic dovezile existente pentru a oferi sfaturi specifice despre dietă și combinarea acesteia cu tratamente clinice.
Pancreasul este un organ hormonal (atât endocrin, cât și exocrin). Pe lângă producerea de hormoni (în principal insulina), ea însăși răspunde la hormoni (de exemplu, estrogen) și factori de creștere (de exemplu, EGF) [ 77 ]. Prin urmare, ar fi de așteptat ca pancreasul și PDAC să fie sensibile la biochimia și echilibrul chimic al organismului, ca și în cazul altor cancere sensibile la hormoni. Într-adevăr, nu este surprinzător, dieta și alți factori chimici sunt din ce în ce mai recunoscuți pentru importanța lor în dezvoltarea și progresia PDAC, chiar și în tratament [ 78 , 79 , 80 ]. Azimi şi colab. [ 81] a identificat inițial 12 compuși naturali cu efecte benefice împotriva celulelor PDAC prin patru sau mai multe mecanisme. Câteva dintre acestea au fost evaluate și s-a constatat într-adevăr că sunt invers asociate cu riscul PDAC [ 82 ]. S-a sugerat chiar că dieta poate avea un impact serios într-un stadiu mult mai devreme decât se credea anterior, iar dieta în timpul adolescenței și a vârstei mijlocii poate crește semnificativ riscul de cancer în anii următori [83] .]. În consecință, există potențialul de a reduce incidența PDAC prin conștientizarea oamenilor de riscuri într-un stadiu mai devreme. În plus, pierderea în greutate la pacienții cu PDAC care primesc chimioterapie este frecventă și se asociază cu un prognostic mai rău. În astfel de situații, sa demonstrat că aportul de suplimente promovează creșterea în greutate și îmbunătățește oboseala și calitatea generală a vieții [ 84 ].
Ar trebui să remarcăm, totuși, că alimentele sunt invariabil multifactoriale, adică conțin mai mult de un ingredient activ care ar putea genera efecte antagoniste [ 85 ]. Un caz binecunoscut este centrat în jurul citocromului P (CYP), o enzimă care poate descompune medicamentele chimioterapeutice și poate reduce eficacitatea acestora [ 86 ]. În consecință, alimentele care pot conține inhibitori ai CYP trebuie evitate sau reduse la minimum în timpul tratamentului. Acestea includ grapefruit, portocale, rodie și legume precum varza și ceapa [ 87 ]. S-a evidențiat și sparanghelul. Deși este extrem de alcalin și bogat în proteine și fibre, conține, de asemenea, enzima asparagină care s-a dovedit că facilitează metastazarea cancerului de sân la un model animal.88 ].
Există mai multe aspecte ale dietei care se referă la PDAC. Aici, împărțim factorii dietetici în două categorii mari: generali și specifici (figura 1).
3.1. Factori generali ai dietei
Luăm în considerare impactul posibil asupra PDAC a trei caracteristici generale – aciditatea, indicele glicemic și colesterolul – care pot fi asociate cu orice dietă.
3.1.1. Aciditate
„Aciditatea” sângelui uman este foarte stabilă (pH = 7,35–7,45) la persoanele sănătoase și la pacienții cu cancer [ 89 ]. În schimb, mediul tumoral este bine cunoscut a fi acid (pH ~ 6,5), ceea ce promovează invazivitatea celulelor canceroase (de exemplu, prin activarea enzimelor proteolitice și digerarea mediului înconjurător), în timp ce inhibă creșterea celulelor gazdă normale [90, 91 ] . , 92 ]. Un mecanism major care controlează aciditatea tumorii este schimbătorul de sodiu-hidrogen (HNE1), care extrudează acid (ioni de hidrogen – H + ) în schimbul sodiului (Na + ). Acest schimbător este suprareglat de oncogene și factori de creștere [ 93]. Într-adevăr, NHE1 este exprimat și se asociază cu semnalizarea EGF în celulele PDAC in vitro și in vivo și inhibarea NHE1 cu creșterea redusă și invazivitatea cariporidă [ 94 ]. O altă proprietate remarcabilă a unui pancreas sănătos este secreția sa de lichid bogat în bicarbonat prin canalele sale pentru a regla digestia în stomac [ 95 ]. Secreția are loc din partea „exocrină” a pancreasului și, de asemenea, aici apare cel mai adesea cancerul. Bicarbonatul este un controlor major al acidității prin acțiunea enzimei anhidrazei carbonice (CA9). Acest lucru este, de asemenea, suprareglat în PDAC și ar spori acidificarea extracelulară [ 91 , 96 ].
Având în vedere că un mediu acid ar promova invazivitatea cancerului, o dietă alcalină ar putea contracara acest efect și ar putea îmbunătăți prognosticul pacientului. Cu toate acestea, o întrebare care se pune adesea este dacă pH-ul alimentelor poate influența în cele din urmă aciditatea tumorii. Un răspuns ferm la o astfel de întrebare nu ar fi ușor, deoarece ar necesita măsurarea pH-ului în micromediul tumoral și astfel de studii direct corelative nu au fost efectuate. Cu toate acestea, o perspectivă poate fi obținută din următoarea considerație: clorura de potasiu injectată în sânge este bine cunoscută a fi letală. Acest lucru se întâmplă în ciuda faptului că organismul posedă mai multe straturi de mecanism de transport și bariere care reglează nivelul de potasiu din țesuturi. Prin urmare, ar fi de așteptat ca protonii, o altă particule mică, ar putea pătrunde în mod similar în fluidele corpului și se acumulează în micromediul tumoral pentru a influența pH-ul extracelular chiar dacă într-o măsură limitată. Același lucru ar fi valabil și pentru alte molecule mici, inclusiv metaboliții dietetici. De fapt, impactul compoziției chimice a sângelui asupra micromediului tumoral ar putea fi mai mare decât se aștepta datorită naturii vasculare a țesutului canceros. În plus, existența unor spații înguste în micromediul tumoral cuplată cu potențarea metabolică ar putea provoca schimbări semnificative ale pH-ului extracelular al celulelor tumorale, analoge cu micromediul creierului. [.97 ]. Într-adevăr, un studiu epidemiologic a raportat că consumul ridicat de fructe și legume și consumul scăzut de carne ar putea alcaliniza semnificativ pH-ul urinei la bărbații și femeile sănătoase cu vârsta de până la 79 de ani [98 ] . Astfel, regimul adoptat a alcalinizat semnificativ atât valorile medii ale pH-ului cu aproximativ 0,2 unități, cât și a crescut nivelul de vitamina C din sânge cu aproximativ 10%.
În ciuda cunoștințelor noastre considerabile despre aciditatea tumorii, nu au existat multe studii sistematice care să lege aciditatea dietei cu PDAC. Cu toate acestea, există dovezi de la alte tipuri de cancer. De exemplu, într-o meta-analiză, Park și colab. [ 99 ] a arătat că încărcarea acidă dependentă de dietă a fost asociată pozitiv cu riscul de cancer de sân, pentru toate subtipurile studiate (Figura 2A). Într-un studiu preclinic la șoarece, de asemenea, Pilon-Thomas și colab. [ 92 ] a demonstrat (i) că apa bicarbonatată („alcalină”) ar putea suprima creșterea unor celule de melanom și (ii) că ar putea potența eficacitatea imunoterapiei împotriva unei tumori pancreatice induse (Figura 2B).
Efectele acidității asupra cancerului. ( A ). Rapoartele de risc pentru impactul potențial al încărcăturii acide renale asupra riscului de cancer de sân, împărțite în total (invaziv), ER-/PR- și TNBC. ER, receptor de estrogen; PR, receptor de progesteron; TNBC, cancer mamar triplu negativ. Linia verticală punctată (raportul pericolului = 1) indică niciun risc. A existat un risc clar de aciditate pe toate diferitele subtipuri de cancer de sân studiate ( p < 0,05 pentru total). Modificat de la Park et al. [ 99 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare și date primare. ( B) Îmbunătățirea eficacității imunoterapiei la șoarecii purtători de tumori pancreatice Panc02. Greutățile măsurate ale tumorii sunt reprezentate grafic în raport cu nivelul de control (100%). Șoarecii au fost tratați cu o combinație de anticorpi anti-PD1 cu sau fără bicarbonat. Controlul (Cont.) a fost apa de la robinet, valoare marcată de linia punctată orizontală pentru ușurință în comparație. Reducerea semnificativă a greutății tumorii a fost observată numai prin combinarea tratamentului anti-PD1 cu bicarbonat ( p < 0,005) (**). Datele replotate de la Pilon-Thomas et al. [ 92 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare și date primare. ( C) Date de supraviețuire (valori mediane) pentru șoareci cu xenogrefe de cancer pancreatic PK-8. Tratamentele au fost după cum urmează: control netratat (Cont), tratat cu gemcitabină (GEM), deplet de CA9, dar netratat (CA9(-)) și deplet de CA9 tratat cu gemcitabină (CA9(−) + GEM). Valoarea de control este marcată de linia punctată orizontală pentru o comparație ușoară. Datele obținute din analizele Kaplan-Meier ale lui McDonald și colab. [ 100 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare. Comparativ cu controlul, efectul epuizării CA9 (adică alcalinizarea) a fost semnificativ ( p < 0,01). Tratamentul cu gemcitabină pe șoareci cu depleție de CA9 a fost semnificativ mai eficient decât doar depleția de CA9 ( p< 0,001) (***). Deoarece datele pentru epuizarea CA9 și gemcitabină în monoterapie au fost foarte apropiate, se poate deduce, de asemenea, că efectul gemcitabinei asupra șoarecilor epuizați în CA9 ar fi la fel de semnificativ, în comparație cu gemcitabină în monoterapie (neprezentat).
După cum s-a menționat mai sus, unul dintre mecanismele care reglează pH-ul organismului este enzima CA9. Activitatea CA9 acidifică fluidele corporale, astfel încât inhibarea acesteia provoacă alcalinizarea [ 96 ]. În concordanță cu aceasta, McDonald și colab. [ 100 ] a arătat într-un model de șoarece că CA9-knockout a crescut supraviețuirea medie cu cca. 60%. Este important că la șoarecii CA9-knockout cu xenogrefe PDAC (i) sarcina tumorală și metastazele au fost reduse și (ii) eficacitatea gemcitabinei în prelungirea supraviețuirii a fost potențată, mediana crescând cu cca. 40% (Figura 2C). Aceste efecte au fost semnificative și se presupune că se datorează alcalinizării „de fond” [ 100 ].
Foarte important, un studiu recent a raportat efectele retrospective ale combinării unei diete alcalinizante cu chimioterapie (inclusiv gemcitabină) la 28 de pacienți japonezi cu PDAC avansat sau recurent [101 ] . Dieta sa bazat pe cel puțin 400 g de fructe și legume pe zi și fără carne sau produse lactate. În plus, zilnic, toți pacienții au primit suplimentar vitamina C intravenoasă (iv) (25–50 g/zi), iar unora li s-a administrat și bicarbonat oral (3,0–5,0 g/zi) atunci când pH-ul urinei nu a crescut peste 7,0 sau când pacienții a vrut să o ia. Acest studiu a scos la iveală două rezultate semnificative. În primul rând, regimul de alcalinizare aplicat a crescut pH-ul mediu al urinei de la 6,39 la 6,85. Acest lucru a confirmat că dieta poate afecta pH-ul fluidelor corporale la pacienții cu PDAC ca și la persoanele sănătoase [ 98] .]. În al doilea rând, supraviețuirea globală medie medie a fost crescută de la 4,7 la 16,1 luni pentru pacienții cu niveluri ale pH-ului urinei <7,0 și respectiv >7,0 (timpul până la deces crește de la aproximativ 18 luni la >50 luni) [101 ] . Ambele efecte a9u fost semnificative statistic. Interesant, acest studiu ar consolida, de asemenea, beneficiile suplimentare ale vitaminei C iv și evitarea lactatelor.
În concluzie, o dietă alcalină poate oferi beneficii pentru pacienții cu PDAC (și alte tipuri de cancer) atât în mod normal, cât și în timpul chimioterapiei. Cu siguranță nu există dovezi contrare. În schimb, băuturile carbogazoase, lactatele și carnea roșie sunt acide și ar trebui evitate. Alcalinitatea nu numai că ar putea reduce riscul de cancer și simptomele asociate, cum ar fi scăderea în greutate și constipația, ci poate, de asemenea, să contracareze factorii de risc ai bolii, inclusiv diabetul și obezitatea, precum și să îmbunătățească sănătatea generală [102 , 103 ] . În sfârșit, în primul rând, deoarece pH-ul urinei pare să aibă legătură cu încărcătura acido-bazică alimentară, ar putea fi utilizat convenabil de către indivizi ca monitor al impactului dietei [ 98 , 101] .]. În al doilea rând, există unele dovezi că rezistența la gemcitabină poate fi redusă și într-un mediu alcalin și acest lucru poate fi exploatat prin proiectarea de biomateriale speciale [ 104 , 105 ]. În plus, beneficiile ar putea fi obținute prin combinarea chimioterapiei cu medicamente care modulează pH-ul [ 106]. În al treilea rând, deoarece rinichiul este principalul regulator de pH al organismului, ar fi esențial să se asigure o funcție renală sănătoasă. În consecință, pacienții pot beneficia de verificarea pH-ului urinei lor (în prima zi, folosind hârtie de turnesol) ca mijloc de monitorizare a impactului dietei lor asupra acidității organismului. În al patrulea rând, este bine cunoscut faptul că pacienții cu cancer care fac chimioterapie suferă frecvent de vărsături. Deși acest lucru este extrem de neplăcut, deoarece vărsătura este foarte acidă, ar putea fi benefică în contextul reglării pH-ului de către organismul fiind condus la alcalinitate, cel puțin tranzitorie.
3.1.2. Index glicemic
Indicele glicemic (IG) este o proprietate a alimentelor care determină răspunsul hormonal al organismului, în principal eliberarea de insulină. Încărcătura glicemică, care influențează dimensiunea porției unui aliment, este de asemenea utilizată. Alimentele cu IG mai mare, cum ar fi zahărul rafinat, tind să aibă nevoie de mai multă eliberare de insulină pentru digestie, ceea ce ar putea avea un impact direct și/sau indirect asupra PDAC. Având în vedere asocierea diabetului și obezității cu PDAC, dietele cu un IG ridicat pot favoriza apariția și progresia bolii. Această ipoteză a fost susținută de experimente pe animale care au arătat că dietele cu IG ridicat au crescut riscul de diabet de tip II, un factor de risc binecunoscut pentru PDAC [ 107 ]. În mod similar, la oameni, dietele cu IG scăzut au un efect protector împotriva cancerului de sân, suprimând tumorigeneza și prelungind perioada fără boală (Figura 3A,B) [ 108 ]. Meta-analizele diferitelor tipuri de cancer, inclusiv PDAC, au produs rezultate mixte, dar promițătoare [ 109 , 110 , 111 ]. Dietele cu IG scăzut ar putea reduce riscul de PDAC, în funcție de conținutul dietei (Figura 3C) [ 112 ]. În mod specific, s-a demonstrat că dietele cu IG scăzut îmbunătățesc controlul glicemiei și ar putea, de asemenea, să beneficieze de sensibilitatea la insulină [ 113 ]. În plus, PDAC poate duce la deteriorarea țesuturilor (celulele β) implicate în eliberarea insulinei, iar o dietă cu IG ridicat ar putea spori acest lucru prin „feedback pozitiv”, ducând în cele din urmă la intoleranță la glucoză [114 ] . Băuturile gazoase sunt notoriu bogate în zahăr și, în consecință, au un IG ridicat. Un studiu a arătat că consumul a două sau mai multe astfel de băuturi pe săptămână a crescut riscul de a dezvolta PDAC. Mecanismul propus din spatele acestei asocieri a fost din nou legat de niveluri ridicate de insulină, care ar putea promova proliferarea celulelor PDAC [ 115] .]. În ceea ce privește „integrarea”, un studiu recent a sugerat că reglarea în jos a transportorului de glucoză GLUT1 poate depăși rezistența la chimioterapie, în concordanță cu o dietă cu conținut scăzut de glucoză/GI fiind benefică în timpul tratamentului [116 ] .
Efectele încărcăturii glicemice asupra tumorigenezei. ( A , B ) Efectele dietei cu încărcătură glicemică ridicată sau scăzută (HGL și, respectiv, LGL) asupra unui model carcinogen de cancer de sân la șobolan. ( A ) Efectul asupra tumorigenezei, evaluat ca număr de tumori palpabile pentru fiecare șobolan. LGL versus HGL a fost asociat cu o reducere a tumorigenezei cu aproximativ 60% la sfârșitul experimentului ( p = 0,03). Timpul este de la începerea tratamentului cancerigen. ( B ) Date care arată efectul încărcăturii glicemice asupra incidenței tumorii (cuantificate ca procent de șobolani fără cancer). Incidența finală a cancerului a fost redusă cu aproximativ 50% în LGL față de HGL ( p = 0,03) (*). Timpul este de la începerea tratamentului cancerigen. ( C) Meta-analiză a riscului de cancer pancreatic asociat cu aportul de fructoză. Linia verticală (risc relativ = 1) indică niciun risc. Diamantul indică media și răspândirea datelor (linia punctată verticală indică poziția medie). În fiecare caz, (i) dimensiunea pătratului este o măsură a „greutății” studiului (definită ca inversul varianței) și (ii) liniile orizontale reprezintă intervale de încredere. ( A , B ) modificat din Thompson et al. [ 108 ]; ( C ) modificat din Aune et al. [ 112 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare.
În concluzie, dietele cu IG scăzut ar putea preveni și încetini dezvoltarea PDAC. Important, nu a fost raportat niciun efect advers.
3.1.3. Colesterolul
Nivelurile ridicate de colesterol din dietă pot contribui, de asemenea, la PDAC, dar aceasta poate varia în funcție de locația geografică. Un studiu canadian inițial a găsit o astfel de asociere pozitivă [ 117 ]. Acest lucru a fost confirmat ulterior pentru populațiile din întreaga lume în general și, deși aceeași tendință a fost observată pentru europeni, aceasta nu a fost semnificativă (Figura 4) [ 118 ]. Mecanismul (mecanismul) exact al asocierii aparente PDAC-colesterol nu a fost încă elucidat. Direct, excesul de colesterol poate duce la niveluri crescute de citokine proinflamatorii [ 119 ]. Inflamația crescută ar putea duce la pancreatită, care este un factor de risc bine stabilit pentru PDAC. De asemenea, acumularea de colesterol poate împiedica secreția biliară, ducând la reflux în capul pancreasului, unde apar majoritatea tumorilor [ 120 ]. Alternativ, impactul poate fi indirect, prin efecte cardiovasculare, inclusiv tensiunea arterială [ 121 ]. Colesterolul seric total a fost sugerat ca marker de diagnostic pentru PDAC, din cauza riscului crescut de PDAC asociat cu niveluri mai mari de colesterol seric [ 122] .]. Într-un studiu recent, detaliat, Oni et al. [ 123 ] a identificat sterol O-aciltransferaza 1 (SOAT1) ca un jucător cheie în susținerea căii mevalonatului prin conversia colesterolului în esteri de colesterol inerți, prevenind astfel feedback-ul negativ cauzat de colesterolul neesterificat. S-a ajuns la concluzia că inhibarea SOAT1 ar putea fi de beneficiu terapeutic pentru PDAC. Un alt aspect al controlului colesterolului este utilizarea statinelor, despre care s-a raportat că au efecte mixte asupra cancerului [ 124 ]. Cu toate acestea, în ceea ce privește PDAC, dovezile, inclusiv o meta-analiză, sugerează că utilizarea statinelor ar putea reduce riscul apariției bolii [ 125 , 126 , 127]]. În ceea ce privește chimioterapia, un studiu a arătat (i) că liniile celulare PDAC rezistente la gemcitabină au niveluri mai mari de colesterol esterizat și (ii) că inhibarea esterificării colesterolului, care ar putea duce la reducerea colesterolului din sânge, ar potența efectul gemcitabinei asupra PDAC in vitro. şi in vivo [ 128 ]. Din punct de vedere practic, pacienții ar trebui să mențină un nivel scăzut al colesterolului seric (care poate fi testat cu ușurință la un cost redus).
Efectele colesterolului asupra cancerului pancreatic. Graficul forestier al efectelor colesterolului alimentar asupra riscului de cancer pancreatic, comparând țările europene și non-europene (inclusiv America de Nord, Australia și Japonia). O asociere pozitivă a fost evidentă în ambele cazuri, dar a atins semnificație doar pentru cel din urmă. Diamantele indică media și răspândirea datelor din studiile individuale. Roamantul negru marchează valorile generale (subliniate de linia verticală punctată). Modificat de la Wang et al. [ 118 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare și date primare.
3.2. Produse alimentare multifactoriale
Aici, discutăm o serie de alimente multifactoriale, în principal într-un cadru preventiv, de susținere. Ori de câte ori este posibil, dovezile sunt susținute de meta-analize și/sau considerații mecaniciste.
3.2.1. Carne rosie
În general, pentru consumul de carne roșie procesată și neprocesată în SUA, o creștere cu cel puțin jumătate de porție pe zi a fost asociată cu un risc de mortalitate cu 13% mai mare [129 ] . Într-adevăr, deși carnea roșie oferă proteine și micronutrienți importante, consumul de cantități mari (judecat de ONU a fi de 200 g sau mai mult pe zi) s-a considerat de mult timp asociat cu risc crescut de cancer, inclusiv PDAC [130 , 131 ] . Un studiu de cohortă inițial a constatat că consumul de carne roșie și procesată a crescut riscul PDAC cu aproximativ 50% și acest lucru se datorează mai degrabă cărnii în sine decât preparării acesteia [132 ] . Într-adevăr, o meta-analiză a 800 de studii a arătat o asociere pozitivă între consumul de carne roșie și procesată cu dezvoltarea PDAC [ 133] .]. Acest lucru a fost confirmat de o altă meta-analiză care a arătat, în plus, că bărbații, mai degrabă decât femeile, au fost afectați semnificativ (Figura 5A–D) [ 134 ]. În acest sens, inerentă cărnii roșii este aciditatea acesteia (pH-ul de până la 5,2). Descoperiri mai recente au sugerat că ar putea exista și o componentă hormonală (consecventă cu diferența de gen) care să ducă la scăderea sensibilității la insulină și, ulterior, un risc crescut de diabet, unul dintre principalii factori de risc pentru PDAC [134 ] . Astfel, orice carne roșie consumată în mod ideal ar trebui să fie slabă, cel mai bine de la animale hrănite cu iarbă. În ceea ce privește gătitul, prepararea la temperaturi ridicate poate introduce substanțe cancerigene precum aminele aromatice heterociclice. În plus, procesele de întărire și conservare pot genera substanțe chimice dăunătoare, inclusiv hidrocarburi aromatice policiclice [ 135 , 136 ].
Efectele consumului de carne roșie și carne procesată asupra riscului de cancer pancreatic. ( A , B ) Consumul de carne roșie și riscul de cancer pancreatic la bărbați ( A ) și femei ( B ). Relația pozitivă a fost găsită la bărbați ( p < 0,01), dar nu și la femei ( p = 0,61). ( C , D ) Consumul de carne procesată și riscul de cancer pancreatic la bărbați ( C ) și femei ( D ). Relația pozitivă a fost găsită la bărbați ( p < 0,01), dar nu și la femei ( p = 0,88). Diamantele indică media și răspândirea datelor. Modificat din Zhao et al. [ 134], unde pot fi găsite detalii suplimentare și date primare.
În concluzie, pacienții cu PDAC și cei cu risc crescut ar trebui să ia în considerare înlocuirea cărnii roșii cu surse alternative de proteine, cum ar fi carnea de pasăre, pește, leguminoase și produse din soia. Acest lucru poate nu numai să reducă riscurile asociate cu consumul de carne roșie, dar s-a demonstrat și că scade nivelul de colesterol [ 137 ]. În plus, evitarea cărnii roșii ar putea fi benefică pentru funcționarea ficatului [ 138 ].
3.2.2. Peşte
Peștele, în special peștele gras, cum ar fi macroul, heringul și somonul, sunt surse excelente de acizi grași omega-3 [ 139 ]. S-a sugerat o scădere a riscului de PDAC în legătură cu un consum crescut de pește neprăjit [ 140 ]. O analiză sistematică și detaliată a datelor clinice a concluzionat că consumul de uleiuri de pește omega-3 a prelungit semnificativ supraviețuirea pacienților cu PDAC cu tumori nerezecabile cu aproximativ 37% (Figura 6) [ 141 ]. Acizii grași Omega-3 sunt antiinflamatori, anti-proliferativi și anti-metastatici [ 142 ]. În plus, suplimentarea cu acizi grași poate îmbunătăți performanța după intervenția chirurgicală [ 139 , 143 ]. În plus, o proporție semnificativă a pacienților cu PDAC suferă de cașexie, o afecțiune gravă de epuizare care poate însoți PDAC în stadiu avansat [ 144 ]. Suplimentarea cu uleiuri de pește s-a dovedit, de asemenea, că stabilizează greutatea pacienților cu PDAC, probabil printr-o scădere a inflamației asociate cu cașexia. Au fost raportate, de asemenea, modificări pozitive, dar nu semnificative statistic, ale calității vieții și un efect de protecție hepatică [ 144] . Acizii grași polinesaturați Omega-3, în special acidul docosahexaenoic, se acumulează în țesuturile pancreatice și funcționează prin căi multiple [ 140 , 145 ]. De exemplu, prin reducerea expresiei β-cateninei, inducerea morții celulare dependente de caspază și scăderea fosforilării Akt (protein kinazei B) [ 145 , 146 , 147 ]. La rândul său, scăderea fosforilării Akt poate îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei prin scăderea desmoplaziei [ 146 ].
Asocierea consumului de acizi grași polinesaturați (PUFA) omega-3 cu cancerul pancreatic. A existat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale a pacienților cu cancer pancreatic rezultată din suplimentarea cu PUFA omega-3 ( p < 0,01) (**). Histobarele indică mediile și erorile standard ( n = 527 de pacienți în total). Figura reprezentată grafic din datele oferite de Ma și colab. [ 141 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare și date primare.
În concluzie, acizii grași omega-3 pot fi recomandați pacienților cu PDAC și celor expuși riscului. Deși suplimentarea nu are ca rezultat efecte adverse, consumul de pește în ansamblu poate oferi beneficii și mai mari [ 139 , 141 ]. Ar trebui să adăugăm că s-a făcut o muncă considerabilă combinând chimioterapia cu gemcitabină cu suplimentarea cu omega-3, inclusiv iv, și s-au obținut, în general, efecte benefice [ 148 , 149 ]. Un studiu clinic recent a evaluat această combinație pe pacienți cu PDAC avansati (tabelul 1, A). S-a ajuns la concluzia că efectele anticancer au rezultat prin mecanisme imunitare și a fost recomandat un studiu de fază III [ 33 ].
3.2.3. Fructe și legume
Este în general acceptat că dieta mediteraneană, bogată în fructe și legume proaspete, este cea mai bună dietă anticancer [ 150 , 151 ]. Cu toate acestea, destul de surprinzător, două analize bazate pe populațiile europene au concluzionat că aderarea la dieta mediteraneană nu a fost asociată cu riscul PDAC [ 152 , 153 ]. Posibilele roluri anticancer ale fructelor și legumelor au fost discutate recent și s-a sugerat că anumite componente ale acestora ar putea avea efecte protectoare [ 154] .]. Într-adevăr, în afară de alcalinitatea lor, fructele și legumele, în special legumele cu frunze de culoare verde închis, sunt bogate în caroteni. Aceștia din urmă sunt pigmenți fotosintetici liposolubili de culoare portocalie, galbenă sau roșie (de unde și noțiunea de a consuma cinci alimente colorate diferite în fiecare zi). Pe lângă rolul lor ca precursori ai vitaminei A ( Secțiunea 3.3.1 ), carotenii sunt nutrienți antioxidanti. Efectele agenților specifici găsiți în fructe și legume sunt detaliate în secțiunile următoare, unde pot fi trase concluzii suplimentare.
3.2.4. Lactate
Posibilul rol al laptelui și al produselor lactate în cancer, inclusiv PDAC, este controversat, iar concluziile meta-analizelor au fost inconsecvente. Unele studii au găsit o asociere pozitivă între consumul de lactate și riscul PDAC [ 155 ]. Alte studii, unele în locații specifice, nu au găsit nicio asociere [ 156 , 157 , 158 , 159 ]. Unele rapoarte timpurii au legat tipurile de acizi grași găsiți în produsele lactate cu un risc crescut de cancer. S-a descoperit că grăsimile mononesaturate și saturate, inclusiv cele din lactate (și carnea roșie), cresc riscul de PDAC [ 160] .]. Stimularea duodenului pentru a elibera colecistochinina, hormonul de digerare a grăsimilor, s-a considerat că crește secreția de enzime din pancreas, făcându-l mai vulnerabil la hipertrofie și hiperplazie, precum și la posibili agenți cancerigeni [161 ] . Un alt studiu a legat consumul de lapte cu obezitatea, unul dintre factorii de risc pentru PDAC. Un motiv major pentru inconsecvențele aparente în datele disponibile ar fi probabil calitatea laptelui și a produselor lactate în cauză, în funcție de practicile agricole implicate. Un studiu recent centrat pe mai multe regiuni din SUA a raportat că antibioticele și pesticidele utilizate în prezent nu erau detectabile în laptele organic, dar predominante în probele de lapte produs în mod convențional [ 162] .]. De asemenea, nivelurile de hormon de creștere bovin și IGF au fost mai mari în laptele convențional, în concordanță cu prezența hormonului de creștere sintetic [ 162 ].
Ar putea exista două motive de bază pentru posibilele efecte pro-PDAC ale produselor lactate. În primul rând, diverși hormoni/factori de creștere, inclusiv IGF-1, pot fi prezenți în lapte și pot circula în jurul corpului la pacienții cu cancer [ 163 , 164 , 165 ]. La rândul său, IGF-1 poate promova creșterea PDAC printr-o serie de mecanisme [ 166 ]. În al doilea rând, constituenții laptelui (de exemplu, grăsimi și aminoacizi) pot stimula secreția suplimentară de hormoni/factori de creștere, inclusiv IGF-1 însuși [ 167 ]. Este important, de asemenea, că consumatorii zilnici de lapte și alte produse lactate aveau șanse de peste cinci ori mai mari de a avea un PDAC cu mutație KRAS decât consumatorii care nu sunt zilnici [ 168 ]. KRAS oncogenmutațiile sunt factorii principali ai PDAC, conducând la activarea susținută a diferitelor căi de semnalizare intracelulară și a factorilor de transcripție care promovează proliferarea, migrarea, transformarea și supraviețuirea celulară [ 169 ].
În concluzie, prin urmare, în conformitate cu filozofia strategică adoptată de noi, am pleda pentru a nu asuma riscuri inutile și a evita laptele și produsele lactate. Orice lapte consumat trebuie să fie organic și lipsit de hormoni și factori de creștere.
3.2.5. Miere
S-a demonstrat că mierea și unii dintre polifenolii și produșii săi constituenți au efecte anticancerigene prin mai multe mecanisme diferite, cum ar fi oprirea ciclului celular, inducerea apoptozei, inclusiv cea a celulelor stem canceroase (CSC) și inhibarea migrației celulare [170] . , 171 , 172 ]. Cele mai multe dintre datele disponibile provin din cancerele de sân și colorectal [ 171 , 173 ]. De asemenea, mierea poate îmbunătăți activitatea unor medicamente chimioterapeutice, dar acest lucru nu a fost încă testat pe PDAC [ 174]. O întrebare care se pune adesea despre miere este impactul potențial al conținutului de zahăr. În primul rând, ar trebui să subliniem că mierea care ar fi fost alterată cu zaharoză sau sirop de fructoză ar trebui evitată. Deci, cel mai bine este să obțineți miere „bio” direct de la un apicultor local cunoscut. În al doilea rând, presupunem că elementul zahăr poate fi depășit de agenții anticancerigen prezenți în miere. Astfel de agenți includ crizina, quercetina, apigenina și esterul fenetilic al acidului cafeic (vezi secțiunea 4.1 despre propolis).
În concluzie, deși mierea are potențiale beneficii anti-PDAC, cel mai bine ar trebui să fie moderat consumul ei. Cu toate acestea, pentru acei pacienți cu un „dinte dulce” irezistibil, o lingură mică ocazională de miere, în special miere de Manuka, ar fi acceptabilă și poate chiar potența eficacitatea chimioterapiei [175 , 176 ] .
3.2.6. Cafea
Dovezile pentru impactul consumului de cafea asupra PDAC sunt destul de mixte. O asociere pozitivă a fost raportată inițial dintr-un studiu mic [ 177 ]. Un alt studiu prospectiv nu a găsit nicio asociere cu cafeaua, inclusiv consumul total de cafea cu cofeină sau decofeinizată, în special în rândul femeilor [ 178 , 179 ]. În schimb, meta-analize mai mari au sugerat că există o relație inversă între consumul de cafea și riscul de PDAC [ 180 , 181 ]. Este important că consumul de cafea cu cofeină și, într-o măsură mai mică, decofeinizată s-a dovedit a fi asociat în mod semnificativ cu un risc redus de cancer la ficat, inclusiv cu boli preexistente [182, 183 ] .]. Într-adevăr, o meta-analiză a 12 studii epidemiologice a sugerat că consumul crescut de cafea poate reduce semnificativ riscul de cancer hepatic, precum și boli hepatice cronice [ 184 ]. Un posibil mecanism pentru efectele anticancer ale cafelei include prezența antioxidanților care pot scădea influența dăunătoare a ROS și a inflamației [ 181 ]. Există, de asemenea, dovezi emergente că cofeina ar putea face sinergie cu chimioterapia cu gemcitabină asupra celulelor PDAC și ar putea depăși rezistența la medicamente printr-un mecanism nou al receptorului, dar acest domeniu necesită mult mai multă muncă înainte de a se putea face o recomandare fermă [185 ] .
În concluzie, pacienții cu PDAC ar putea beneficia, direct și indirect, de consumul de cafea. Un ghid util ar fi 3 căni pe zi, dedus din studiul lui Bravi et al. [ 184 ].
3.3. Agenți dietetici specifici
O serie de agenți naturali, în special fitochimici, au fost evidențiate pentru eficacitatea lor împotriva cancerului pancreatic și a factorului său de risc major, pancreatita cronică [ 186 ]. Aici sunt luate în considerare două tipuri principale de agent complementar specific pentru integrarea cu chimioterapia cu gemcitabină: nutrițional (această secțiune) și nutraceutic ( Secțiunea 4).). Primele ar fi consumate fie în dieta normală, fie, dacă nivelul corpului este scăzut, luate ca suplimente. Toți agenții adoptați au fost evaluați în raport cu cele patru niveluri de evidență prezentate în Introducere. În ceea ce privește studiile clinice, chiar și datele de faza I au fost acceptate pe baza faptului că acestea vor fi fost justificate și au produs un rezultat pozitiv sau cel puțin neutru (dar nu negativ). În plus, unele sunt susținute de meta-analize. Experimental, sunt disponibile date consistente din tratamentele combinate in vivo și in vitro. Astfel, am adoptat 6 agenți dietetici și 3 agenți nutraceutici.
Pentru toți agenții dietetici specifici pe care i-am luat în considerare, ingredientele active cunoscute, formulele lor chimice, principalele moduri de acțiune și sursele naturale sunt enumerate în tabel 2.
tabel 2
Agenți dietetici adoptați în această revizuire pentru managementul integrat al cancerului pancreatic (PDAC). Pentru fiecare agent sunt date formule chimice, principalele moduri de acțiune (efecte celulare) și sursele naturale ale agenților individuali. Pentru mai multe detalii, vezi textul principal.
Agent
Formulă
Mecanisme de acțiune/efecte celulare
Surse de hrana
Vitamina A (retinol)
C20H30O _ _ _ _
Multiplu – substrat metabolic, regulator transcripțional al creșterii și diferențierii (celule epiteliale, osoase și imune)
Morcovi, ouă, legume cu frunze verzi, morcovi, legume cu frunze verzi închise, caise uscate, pepene galben, ardei gras, pește, ficat, fructe tropicale
Vitamina C
C6H8O6 _ _ _ _ _
Regulator al proceselor de oxidare-reducere, în principal ca antioxidant și de reglare imunitară
Studiile, inclusiv meta-analize, privind vitamina A și precursorii săi (de exemplu, β-caroten), au arătat o asociere negativă semnificativă cu riscul PDAC, consumul îmbunătățind rezultatul pacientului (Figura 7A) [ 82 , 187 , 188 ]. O formă de vitamina A, acidul all-trans retinoic (ATRA), a restabilit liniștea în PSC prin activarea unui receptor de acid retinoic, ducând la o reducere a desmoplaziei în micromediul tumoral [189 ] . În combinație cu gemcitabina, acidul retinoic aplicat celulelor PDAC umane a produs un efect sinergic care ar putea implica (i) expresia redusă a markerilor CSC și (ii) promovarea apoptozei [ 190 , 191 , 192 ]. Alte experimente in vitro pe celule PDAC rezistente la gemcitabină au demonstrat că ATRA a fost capabil să sporească chemosensibilitatea [ 193] .]. Utilizarea modelului KPC in vivo al șoarecelui al PDAC a arătat că combinația de ATRA și gemcitabină a încetinit creșterea tumorii mai semnificativ decât gemcitabina singură (Figura 7B) [ 194 ]. Un studiu clinic de fază 1B a fost în curs de desfășurare pentru a determina profilul de siguranță al asocierii ATRA cu gemcitabină și nab-paclitaxel (tabelul 1, B).
Efectele combinării chimioterapiei cu un compus alimentar: Vitamina A. ( A ) Meta-analiză care arată o asociere negativă semnificativă între aportul de β-caroten și riscul de cancer pancreatic (nu este specificată valoarea p ). Diamantul indică media și răspândirea datelor. Modificat din Chen et al. [ 82 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare și date primare. ( B ) Efectele gemcitabinei (GEM) și ale „acidului retinoic all-trans” (ATRA), singure sau în combinație, asupra creșterii tumorii într-un model KPC de șoarece de cancer pancreatic. Fiecare histobară denotă rezultatul unui anumit mouse. Efectul combinației GEM + ATRA a fost mai pronunțat decât gemcitabina singură ( p< 0,001/*** și, respectiv, < 0,01/**). Lipsa aparentă de semnificație între efectele combinației și ale gemcitabinei în monoterapie se datorează probabil numărului limitat de șoareci din fiecare grup. Modificat din Carapuça et al. [ 194 ].
În concluzie, vitamina A poate fi luată în considerare pentru integrarea cu gemcitabină împotriva PDAC. Majoritatea oamenilor pot obține suficientă vitamina A din tipurile de alimente enumerate în tabel 2. Dacă este necesar, la sfatul medicului, poate fi luat și ca supliment.
3.3.2. Vitamina C
Caracteristicile esențiale ale vitaminei C (sau acidului ascorbic) și utilitatea sa potențială împotriva cancerului, inclusiv PDAC, au fost recent revizuite critic [ 195 ]. Oamenii nu pot sintetiza vitamina C, așa că trebuie consumată sau luată ca supliment. În general, este „sigur”, deoarece este solubil în apă și orice exces poate fi extrudat cu ușurință în urină. Vitamina C are două moduri principale de acțiune care ar putea duce în cele din urmă la efecte anticancerigene. În primul rând, este în primul rând un antioxidant care poate reduce riscul de a dezvolta cancer prin prevenirea daunelor oxidative ale celulelor normale [ 195 ]. În al doilea rând, în prezența specifică a metalelor catalitice, cum ar fi fierul și cuprul, vitamina C poate deveni un pro-oxidant și se poate comporta ca un agent anticancerigen, de exemplu, prin producerea de H 2 O2 [ 196 , 197 ]. Nivelurile atât de cupru, cât și de fier tind să fie mai mari în PDAC [ 198 , 199 ]. În consecință, vitamina C poate exercita un rol protector împotriva PDAC. În mod interesant, două meta-analize au ajuns la concluzii diferite. Fan şi colab. [ 200 ] a concluzionat din 17 studii observaționale că niveluri mai mari consumate de aport de vitamina C au fost asociate cu un risc semnificativ redus de PDAC (Figura 8A). Pe de altă parte, Hua și colab. [ 201 ] a concluzionat că nu există dovezi suficiente pentru a lega aportul de vitamina C de riscul PDAC. Important este că astfel de studii nu au găsit niciun efect advers al vitaminei C asupra PDAC.
Efectele combinării chimioterapiei cu un compus alimentar: Vitamina C. ( A ) Diagramă forestieră care compară categoriile cele mai mari față de cele mai scăzute de aport de vitamina C și riscul de cancer pancreatic. Diamantul indică media și răspândirea datelor și arată un efect benefic al aportului de vitamina C. Modificat de la Fan et al. [ 200 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare și date primare. ( B) Volumul tumorilor de xenogrefă Panc-1 și efectele tratamentului cu gemcitabină, cu sau fără ascorbat. Datele sunt exprimate ca medie ± abaterea standard (SD) a volumului tumorii. Curbele indică soluție salină (1), gemcitabină (2), ascorbat (3) și gemcitabină + ascorbat (4). Tratamentul combinat cu gemcitabină și ascorbat a scăzut volumul tumorii cu 52%, în comparație cu o reducere de doar 4% în monoterapie cu gemcitabină. Această diferență a fost foarte semnificativă ( p = 0,003). Modificat din Espey et al. [ 203 ].
În experimentele timpurii pe celulele PDAC, tratamentul cu ascorbat a produs rezultate promițătoare [ 202 ]. În experimentele in vitro ale lui Espey et al. [ 203 ], co-aplicarea cu ascorbat (10 mM maxim) a crescut semnificativ citotoxicitatea gemcitabinei. În PDAC in vivo, de asemenea, aplicarea intraperitoneală de ascorbat în doze mari (4 g/kg greutate corporală pe zi) a fost sinergizată cu gemcitabină (la două concentrații diferite) și sarcina tumorală a fost redusă la jumătate (Figura 8B) [ 203 ]. Chiar și în xenogrefele rezistente la gemcitabină, monoterapia cu ascorbat a produs un efect anticancer semnificativ. Într-un alt tratament combinat, adăugarea de ascorbat (catalizat cu mangan și aplicat subcutanat sau intraperitoneal) la gemcitabină a sporit eficacitatea chimioterapiei asupra creșterii tumorii și a îmbunătățit supraviețuirea [196 ] . Acest studiu a mai arătat că celulele epiteliale ductale pancreatice normale nu au fost afectate (in vitro) și nu a existat stres oxidativ sistemic in vivo [ 196 ]. În combinație cu radioterapia, de asemenea, acidul ascorbic a demonstrat sinergie. Astfel, Alexander și Cullen [ 34] au raportat că efectul citotoxic al radiațiilor asupra celulelor PDAC in vitro poate fi potențat de ascorbat (1 mM). Ultimul studiu a mai arătat că ascorbatul a redus toxicitatea indusă de radiații la țesuturile normale in vivo.
Este important, două probleme critice în suplimentarea cu acid ascorbic trebuie luate în considerare [ 195 ]. În primul rând, în timp ce concentrațiile plasmatice pot atinge maximum 100 μM atunci când sunt administrate oral, administrarea iv poate duce la concentrații de până la 100 mM [ 204 , 205 ]. Aceste niveluri mai ridicate, dar totuși tolerabile de acid ascorbic vor fi benefice împotriva PDAC, în special a CSC [ 205 ]. Efecte sinergice similare ale vitaminei C iv și chimioterapiei cu gemcitabină au fost, de asemenea, observate la pacienții cu cancer de sân triplu negativ, un alt cancer dificil de tratat [ 206] .]. În al doilea rând, metabolismul vitaminei C este diferit între modelele de șoareci și oameni. De fapt, oamenii trebuie să obțină vitamina C din dietă, în timp ce șoarecii o pot sintetiza. În consecință, trebuie acordată atenție extinderii datelor de la modelele de xenogrefă la oameni, iar studiile clinice ar fi esențiale. Un studiu de fază I care implică până la 100 g ascorbat iv în combinație cu radioterapie sa dovedit a fi sigur (tabelul 1, C) [ 34 ]. Câteva alte studii clinice urmăresc să evalueze efectele ascorbatului, mai ales în combinație cu agenți chimioterapeutici (tabelul 1, D–F) [ 207 , 208 ]. Astfel de studii ar putea fi facilitate prin utilizarea de noi biosenzori portabili ai vitaminei C (a se vedea secțiunea 7.6 ).
În concluzie, vitamina C este utilizabilă atât în cadru preventiv, cât și ca adjuvant în chimioterapia cu gemcitabină. Alimentele bogate în vitamina C sunt enumerate în tabel 2. Deoarece aceasta este o vitamină solubilă în apă, din care organismul poate extruda orice exces, suplimentele de vitamina C pot fi luate în siguranță.
3.3.3. Vitamina D
Concentrațiile de vitamina D la pacienții cu cancer sunt adesea mai mici decât la persoanele sănătoase, 75% dintre pacienții cu cancer prezentând niveluri sub normale [ 205 , 209 ]. Studiile de cohortă pe pacienții cu PDAC au arătat atât un risc crescut, cât și un risc scăzut sau nicio asociere cu nivelurile de vitamina D [ 210 , 211 ]. Pe de altă parte, o meta-analiză a arătat că nivelurile mai ridicate de vitamina D au fost corelate semnificativ cu riscul redus de PDAC (Figura 9A) [ 212 , 213 ]. Combinarea chimioterapiei cu vitamina D a fost luată în considerare de câțiva ani. În general, rezultatele unor astfel de tratamente combinate au fost în mod constant benefice [ 214 , 215 , 216 , 217 ]. Această concluzie a fost verificată și extinsă într-un experiment pe un model de șoarece, arătând că suplimentarea gemcitabinei cu calcipotriol (un derivat sintetic al vitaminei D) a crescut semnificativ supraviețuirea medie cu aproximativ 50% (Figura 9B) [ 218 ].
Efectele combinării chimioterapiei cu un compus alimentar: Vitamina D. ( A ) Meta-analiză a asocierii dintre nivelurile plasmatice ale nivelurilor de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) și mortalitatea prin cancer pancreatic. Diamantul indică media și răspândirea datelor, arătând efectul benefic al vitaminei D. Modificat de la Zhang și colab. [ 212 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare și date primare. ( B ) Analiza de supraviețuire Kaplan-Meier pentru șoarecii KPC tratați cu gemcitabină (1) sau gemcitabină + Calcipotriol (2). Efectul combinației a fost semnificativ mai mare decât gemcitabina în monoterapie ( p = 0,02) (*). Modificat de la Sherman et al. [ 218 ]. ( C) Densitatea colagenului (unități arbitrare). Efectele calcipotriolului (CAL), gemcitabinei (GEM) și combinației lor (GEM + CAL), prezentate ca date neparametrice. Combinația a fost semnificativ mai eficientă decât gemcitabina în monoterapie ( p < 0,05). Modificat de la Sherman et al. [ 218 ]. ( D ) Probabilitatea de supraviețuire a pacienților cu cancer pancreatic uman cu un VDR/rs2853564 mutant (curbe indicate cu 1), în comparație cu tipul sălbatic (curbe indicate cu 2). Fiecare grup a fost supus tratamentului cu gemcitabină (curbele indicate de G). Efectul gemcitabinei a fost semnificativ numai asupra VDR mutant ( p < 0,03 pentru 1 G vs. 1 C), în concordanță cu vitamina D care a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei. Modificat din Innocenti et al. [ 219].
Mai multe moduri de acțiune au fost asociate cu vitamina D. În primul rând, în legătură cu PDAC, legarea vitaminei D de receptorul vitaminei D (VDR) de pe PSC-uri inhibă activarea acestora, ducând astfel la scăderea desmoplaziei și la îmbunătățirea administrării chimioterapiei (Figura 9C) [ 56 , 218 ]. În al doilea rând, inducerea inhibitorilor kinazei p21 și p27 dependenți de ciclină a dus la reducerea proliferării celulelor canceroase [ 220 ]. Innocenti et al. [ 219 ] a demonstrat o asociere pozitivă între expresia VDR și PDAC, supraviețuirea globală a pacienților cu varianta rs2853564 fiind mai mult decât dublată (Figura 9D). Această variantă a VDR ar spori transcripția genelor de oprire a ciclului celular și, astfel, ar suprima tumorigeneza.
Într-un studiu recent, folosind un model de șoarece ortotopic in vivo, Anbil și colab. [ 221 ] a demonstrat o nouă abordare a „terapiei triple” a PDAC. Aceasta a implicat o combinație de (i) irinotecanul nanolipozomal chimioterapeutic (nal-IRI) aprobat de FDA cu (ii) activarea VDR folosind Calcipotriol și (iii) „amorsare fotodinamică” (terapie fotodinamică sub pragul) în fibroblastele tumorii. micromediu (TME). Acest lucru a dus la creșterea acumulării intratumorale de nal-IRI, (i) permițând o reducere cu aproximativ 75% a dozei eficiente de nal-IRI și (ii) suprimarea tumorigenezei de 5 ori mai eficient (ambele efecte semnificative).
Indirect, prin promovarea sintezei și legarii insulinei (scăzând astfel rezistența la insulină și riscul de diabet), vitamina D poate reduce și riscul de PDAC [ 220 , 222 ]. În cele din urmă, a fost sugerată, dar nu a fost confirmată, o relație între deficiența de vitamina D și creșterea inflamației [ 223 ]. S-a subliniat chiar că doza zilnică recomandată pentru vitamina D ar putea fi crescută [ 224 ].
Interesant, un studiu care a demonstrat efectele nocive ale vitaminei D a legat-o de niveluri scăzute concomitente de vitamina A [ 211 , 225 ]. Acest lucru subliniază importanța homeostaziei generale a corpului și nu doar nivelurile biochimicelor individuale.
Mai multe studii clinice care evaluează efectele vitaminei D cu chimioterapie (în principal gemcitabină) sunt în curs de desfășurare (tabelul 1, G–K). Un studiu randomizat timpuriu pe pacienți cu cancer pancreatic avansat care au primit chimioterapie cu gemcitabină a arătat, destul de surprinzător, că supraviețuirea nu a fost legată de nivelul lor de vitamina D [ 209 ]. Acest lucru a sugerat că ar putea fi necesar să se ia în considerare cofactori suplimentari în astfel de studii. Un studiu clinic de fază I, deschis ulterior, a demonstrat că paricalcitolul iv poate fi combinat în siguranță cu gemcitabină la pacienții cu cancer avansat [ 226 ]. Studiile ulterioare care implică tratamente iv ar putea produce beneficii semnificative pentru pacienți, așa cum sa demonstrat deja pentru vitamina C ( Secțiunea 3.3.2 ).
În concluzie, considerăm că vitamina D este de dorit împotriva PDAC, atât în „fond”, cât și în timpul tratamentului. Vitamina D este obținută în principal din lumina ultravioletă a soarelui prin sinteza în piele (10-30 de minute de lumina soarelui la amiază, de câteva ori pe săptămână, puțin mai mult pentru persoanele cu pielea mai închisă). Unele alimente care sunt relativ bogate în vitamina D sunt enumerate in tabel 2. Toată lumea ar trebui să fie conștientă de nivelul de vitamina D și, dacă este necesar, să ia un supliment.
3.3.4. Vitamina E
Vitamina E cuprinde patru izomeri, tocotrienoli (TCT) și, ca antioxidant, ar putea proteja ADN-ul celular de atacul radicalilor liberi prin creșterea expresiei supresoarelor tumorale p27 [85 ] . Acest lucru ar putea ajuta la inhibarea progresiei PDAC. O meta-analiză a 10 studii care acoperă perioada 1991-2014 a arătat că consumul de vitamina E ar reduce semnificativ riscul de PDAC [ 227 ]. Gamma-TCT conjugat la gemcitabină a produs un efect anti-PDAC îmbunătățit (viabilitate celulară) in vitro [ 228 ]. La un șoarece xenogrefă ortotopică in vivo al modelului de PDAC, aplicarea combinată a gamma-TCT cu gemcitabină a redus volumul tumorii mai semnificativ (cu mai mult de 50%) decât gemcitabina în monoterapie [229] .]. Acest lucru a fost dovedit într-un studiu ulterior (care implică un model de xenogrefă ortotopică de șoarece de celule stem PDAC), în care delta-TCT în combinație cu gemcitabină a redus greutatea tumorii semnificativ mai mult decât gemcitabina singură (Figura 10A) [ 230 ]. De asemenea, metastazele hepatice (și plămânilor) au fost substanțial suprimate (Figura 10B) [ 230 ]. În plus, ultimul studiu a relevat un efect anti-proliferativ asupra CSC. Important este că delta-TCT singur a fost, de asemenea, supus unui studiu de fază I pe pacienți cu PDAC (tabelul 1, L). Acest lucru a demonstrat că suplimentul administrat pacienților cu două săptămâni înainte de operație (i) a fost bine tolerat și (ii) a dus la moartea celulelor apoptotice a celulelor canceroase [ 35 ].
Efectele combinării chimioterapiei cu un compus alimentar: Vitamina E. ( A ) Greutățile tumorii într-un model de șoarece xenogrefă ortotopică de cancer pancreatic, tratat cu gemcitabină (GEM), delta-tocotrienol, o formă naturală de vitamina E (VITE) și combinația lor (GEM + VITE). Controlul (Cont.) a fost uleiul de măsline. Efectul combinației a fost semnificativ mai mare decât gemcitabina în monoterapie ( p < 0,01) (**). ( B ) Din același experiment ca în ( A ), care arată efectul tratamentelor asupra metastazei hepatice (notat ca fotoni/cm2 / secundă/steridian × 104 ) . Efectul combinației a fost semnificativ mai mare decât gemcitabina în monoterapie ( p< 0,01) (**). Modificat de la Husain et al. [ 230 ].
În concluzie, dovezile pentru efectele anti-PDAC ale vitaminei E sunt astfel încât să fie utile în timpul chimioterapiei. Unele surse alimentare de vitamina E sunt enumerate în tabel 2[ 231 ]. Dacă este necesar, la sfatul medicului, se poate obține și ca supliment.
3.3.5. Curcumină
Curcumina, o substanță chimică găsită în mod natural în turmeric, a fost studiată intens și s-a dovedit a avea o promisiune considerabilă pentru prevenirea și tratamentul PDAC, având în același timp un efect redus asupra celulelor sănătoase [232 , 233 , 234 ] . Studiile in vitro au arătat că curcumina resensibilizează celulele PDAC chimiorezistente și poate inhiba creșterea CSC [ 235 ]. Mai multe rapoarte au demonstrat activitățile pro-apoptotice ale curcuminei [ 236 , 237 ]. În plus, prin inhibarea semnalizării NF-κB, curcumina a fost capabilă să crească absorbția celulară a gemcitabinei și să scadă desmoplazia și, astfel, să scadă chimiorezistența [ 238] .]. Studiile preclinice au arătat că curcumina poate funcționa atât singură, cât și în combinație cu chimioterapia pentru a genera efecte anti-PDAC [ 80 , 239 ]. Într-un studiu timpuriu de xenogrefă, curcumina a potențat eficacitatea gemcitabinei în suprimarea formării tumorii PDAC în mod semnificativ cu cca. 67% [ 240 ]. Într-un studiu mai recent, a fost utilizată o formă de nanoparticule de curcumină și, din nou, s-a descoperit că reduce creșterea tumorii (precum și metastazele la mai multe organe) și ambele efecte au fost potențate de aplicarea concomitentă a gemcitabinei (Figura 11A) [ 241 ].
Efectele combinării chimioterapiei cu un compus alimentar: curcumină. ( A ) Un model de șoarece ortotopic de cancer pancreatic inoculat cu celule fluorescente HPAF-II. Figura (dot plot) arată efectele asupra creșterii tumorii (deduse din măsurătorile fluorescenței) la șoarecii tratați cu „nanoparticule superparamagnetice de oxid de fier” (SP, control), curcumină (CUR), gemcitabină (GEM), SP încărcată cu curcumină (SP-). CUR) și o combinație (SP-CUR + GEM). Efectul SP-CUR + GEM a fost semnificativ mai mare decât gemcitabina în monoterapie ( p < 0,0001) (***). Modificat de la Khan et al. [ 241 ]. ( B) Supraviețuirea globală determinată într-un grup de 44 de pacienți cu cancer pancreatic local avansat tratați cu o combinație de gemcitabină și o combinație de curcumină (Meriva). Liniile punctate indică un timp mediu de supraviețuire de cca. 10 luni (marcate de cerc pe axa timpului). Timpul mediu de supraviețuire mediu pentru astfel de pacienți tratați cu gemcitabină în monoterapie ar fi de cca. 2 luni (marcate cu pătrat). Modificat din Pastorelli et al. [ 242 ]. ( C) Biodisponibilitatea curcuminei. Nivelurile plasmatice de curcumină după administrarea de curcumină convențională (CUR) și două doze de Theracurmin (T-CUR) au fost determinate la pacienți. Punctele reprezintă pacienți individuali, iar barele orizontale corespund valorilor mediane ale concentrației. 200 mg Theracurmin (T-CUR1) a dus la o concentrație plasmatică medie de 324 ng/mL, o creștere de 3,8 ori față de mediana de 85 ng/mL produsă de un nivel mult mai ridicat de CUR (8 g). Biodisponibilitatea Theracurmin a fost dependentă de doză, 400 mg (T-CUR2) conducând la 440 ng/mL. Modificat din Kanai [ 232 ].
Un studiu clinic inițial pe pacienți cu PDAC care au dezvoltat rezistență la gemcitabină, realizat de Kanai și colab. [ 36 ] a determinat că curcumina singură ar putea dubla perioada de supraviețuire de la cca. 2,3 până la 5 luni (tabelul 1, M). Aceste rezultate au fost confirmate și extinse de Pastorelli și colab. [ 242 ], care a arătat că o combinație nouă de curcumină (Meriva) combinată cu gemcitabină a crescut mai mult timpul mediu de supraviețuire, în medie de la cca. 2 până la 10 luni (Figura 11B). Deși este bine tolerată de către pacienți, eficacitatea curcuminei ar putea fi limitată de biodisponibilitatea sa scăzută. Prasad și colab. [ 243 ] au discutat mai multe metode de creștere a biodisponibilității curcuminei, cea mai promițătoare fiind încapsularea curcuminei în nanoparticulele de hidrogel. Pentru a-și spori eficacitatea clinică, au fost dezvoltați noi analogi cu o stabilitate mai mare [ 244 ]. În comparație cu curcumina în monoterapie, theracurmin (o combinație de curcumină și polizaharidă de gumă ghatti) a atins niveluri mai mari în funcție de doză în sânge, ceea ce duce la o îmbunătățire semnificativă a oboselii la pacienții cu PDAC tratați cu gemcitabină (Figura 11C) [ 232 , 245 ]. Mai recent, Meriva, o formulare de curcumină și leticină din soia, a dus la mai puține cazuri de neurotoxicitate și hematoxicitate la pacienții tratați cu gemcitabină [ 242 ].
În concluzie, curcumina are proprietăți excelente împotriva PDAC și ar putea face sinergie eficientă cu chimioterapia [ 246 ]. Astfel, pacienții ar trebui să fie generoși cu aportul lor de mese care conțin turmeric, cum ar fi curry. Important, totuși, trebuie avut grijă să ne asigurăm că orice supliment de curcumină luat este „biodisponibil” și dintr-o sursă de încredere.
3.3.6. Genisteina
Genisteina este o izoflavonă (și fitoestrogen, o clasă de compuși derivați din plante cu activitate pro- sau anti-estrogenică). S-a raportat că inhibă creșterea și invazivitatea celulelor PDAC prin inducerea opririi ciclului celular și a apoptozei [ 247 , 248 , 249 ]. Este posibil ca aceste efecte să fi implicat parțial populația CSC [ 250 ]. În plus, genisteina a potențat efectul antitumoral al 5-fluorouracilului (5-FU), în mod semnificativ, reducând tumorigeneza prin inducerea morții celulare apoptotice și autofagice într-un model de șoarece in vivo al PDAC [251] .]. În celulele PDAC rezistente la gemcitabină in vivo, genisteina (combinată cu un inhibitor al miR-223) a suprimat invazivitatea, prin inversarea tranziției de la epiteliu la mezenchimal și supraviețuirea prelungită [252 ] . În mod similar, într-un model PDX al PDAC, un analog de genisteine, AXP107-11 (APX), a arătat efecte de îmbunătățire a gemcitabinei prin reducerea creșterii tumorii (Figura 12A) [ 253 ]. Analiza moleculară a arătat că receptorul 1 de estrogen cuplat cu proteina G (GPER1) este una dintre genele implicate în efectul de sensibilizare al genisteinei asupra celulelor PDAC. Într-adevăr, într-o cohortă de pacienți cu PDAC, o expresie mai mare a ARNm GPER1 a fost asociată cu o supraviețuire globală îmbunătățită (Figura 12B) [ 253 ].
Efectele combinării chimioterapiei cu un compus alimentar: Genisteina. ( A ) Cancer pancreatic de la o xenogrefă derivată de la pacient. Efecte asupra volumului tumorii tratamentului cu gemcitabină (2), un derivat de genisteine, AXP107-11 (3) și combinația lor (4), în comparație cu controlul (1). Combinația a fost semnificativ mai eficientă decât gemcitabina în monoterapie ( p < 0,05) (*). ( B ) Supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic în raport cu nivelul ARNm GPER1, un posibil mecanism molecular al genisteinei. Supraviețuirea a fost exprimată ca procent din cohorta totală de pacienți (date din The Cancer Genome Atlas). Timpul este dat în zile și ani. Un nivel relativ ridicat al expresiei ARNm GPER1 a fost asociat semnificativ cu o supraviețuire globală mai bună ( p= 0,019). Modificat din Mesmar et al. [ 253 ].
Compusul AXP107-11 a fost adoptat ca candidat clinic și s-a dovedit a fi sigur într-un studiu de fază I pe pacienți PDAC naivi cu chimioterapie, cu unele semne timpurii de eficacitate (tabelul 1, N) [ 37 ]. Mai larg, izoflavonele sintetice ale genisteinei, trifendiolului și fenoxodiolului au fost propuse atât ca monoterapii, cât și ca sensibilizatori ai chimioterapiei (gemcitabină) pentru pacienții cu PDAC în stadiu incipient și în stadiu tardiv [254 ] .
În concluzie, considerăm că genisteina (și alte izoflavone) sunt adecvate pentru integrarea cu chimioterapia cu gemcitabină. Soia și produsele din soia sunt cele mai bogate surse de genisteine și alte izoflavone, cum ar fi apigenina, daidzina și glicitina (tabel 2).
Nutraceuticele sunt definite în general ca substanțe naturale care nu fac parte din dieta normală, dar pot fi formulate și consumate ca suplimente. Am identificat 3 compuși nutraceutici pentru care îndeplinesc criteriile noastre pentru efectele terapeutice împotriva PDAC și, în unele cazuri, a organelor asociate, în special ficatul [ 255 ]. Acestea sunt enumerate înTabelul 3alături de formulele lor chimice, principalele moduri de acțiune și sursele naturale.
Tabelul 3
Agenți nutraceutici adoptați în această revizuire pentru managementul integrat al cancerului pancreatic (PDAC). Pentru fiecare agent sunt date formule chimice, principalele moduri de acțiune (efecte celulare) și sursele naturale ale agenților individuali. Pentru mai multe detalii, vezi textul principal.
Acesta este un amestec rășinos pe care albinele îl fac combinând seva copacilor cu frunze de ace sau veșnic verzi cu propriile lor descărcări și ceară de albine. Albinele își îmbracă stupii cu propolis pentru reparații și protecție împotriva infecțiilor. Peste 300 de constituenți ai propolisului au fost identificați până în prezent, iar propolisul din diferite locații geografice și compoziții variate prezintă o serie de proprietăți [ 256 ]. În special, unul dintre ingredientele sale active, esterul fenetilic al acidului cafeic (CAPE), s-a dovedit că exercită efecte citotoxice și anti-proliferative, chiar anti-invazive asupra diferitelor tipuri de cancer uman, inclusiv PDAC, linii celulare și un model de șoarece [ 257 , 258 , 259]. Combinația unui derivat solubil în apă al propolisului (WSDP) cu cisplatină a produs efecte interesante asupra supraviețuirii șoarecilor purtători de tumori (Figura 13A, B) [ 260 ]. Atunci când a fost combinat cu o doză relativ mică de cisplatină (5 mg/kg), supraviețuirea a fost aproximativ dublată de combinația cu propolis (Figura 13A). Acest efect ar putea implica în plus reducerea nefrotoxicității și a hepatotoxicității produse de cisplatină [ 260 ]. În schimb, atunci când este combinat cu 10 mg/kg de cisplatină, care în sine a produs o supraviețuire de 100%, propolisul a produs un efect inhibitor (Figura 13B). Luate împreună, aceste rezultate subliniază importanța dozării în tratamentele combinate. Mai recent, momentul combinației a fost, de asemenea, evidențiat ca un factor contributiv [ 261 ].
Efectele combinarii chimioterapiei cu un agent nutraceutic: Propolis. Analiza Kaplan-Meier a supraviețuirii șoarecilor albinoși elvețieni purtători de tumori de ascită Ehrlich (mamara) tratați cu un derivat solubil în apă de propolis, WSDP (2), cisplatină (3) și combinația lor (4), în comparație cu controlul (1). ( A ) 5 mg/kg cisplatină. A existat un efect benefic puternic al combinației, în comparație cu tratamentul cu cisplatină în monoterapie (4 vs. 3). ( B ) Tratament cu 10 mg/kg cisplatină, care a menținut supraviețuirea completă pe durata experimentului (3). În mod surprinzător, totuși, combinația a produs un efect antagonist, reducând supraviețuirea cu aproximativ 25% (4 vs. 3). Modificat din Oršolic et al. [ 260 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare.
Un mic studiu de fază I pentru a determina eficacitatea propolisului în prevenirea mucozitei bucale induse de radioterapie în cancerul de cap și gât a fost finalizat în 2011, dar rezultatele nu au fost încă publicate (tabelul 1, O)! Un alt studiu clinic de fază II care evaluează eficacitatea propolisului asupra controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 fără tratament farmacologic este în desfășurare (tabelul 1, P).
Dovezile, luate împreună, inclusiv efectele benefice asupra diabetului, rinichilor și ficatului, ar sugera că propolisul este un excelent agent anti-PDAC. Sursa sa naturală este fagurele de miere, dar cel mai convenabil poate fi luat ca supliment.
4.2. Triptolide
Acesta este un diterpenoid, principalul ingredient activ izolat din planta pe bază de plante „vița zeului tunetului” ( Tripterygium wilfordii ). A fost folosit de secole în medicina tradițională chineză pentru a trata tulburările legate de sistemul imunitar. În plus față de activitățile sale antiinflamatorii și imunosupresoare, triptolida posedă proprietăți antitumorale puternice [ 262 ]. Mai multe studii au arătat că triptolida este eficientă atât in vitro, cât și in vivo împotriva celulelor PDAC (inclusiv CSC și cele derivate de la pacienți) prin inducerea apoptozei și autofagiei [ 262 , 263] .]. S-a dovedit, de asemenea, că triptolida îmbunătățește efectul TRAIL (ligand de inducere a apoptozei legat de factorul de necroză tumorală) prin reglarea în jos a PUM1, o proteină de legare a ARN-ului implicată în reglarea translațională [264 ] . Există, de asemenea, dovezi promițătoare, in vitro și in vivo, că triptolida sensibilizează efectul gemcitabinei asupra celulelor PDAC, inclusiv pe cele care sunt rezistente la medicamente [ 265 , 266 ]. Eficacitatea tratamentului combinat a fost asociată cu statutul KRAS al celulelor PDAC derivate de la pacienți, viabilitatea celulelor fiind suprimată semnificativ mai mult dacă mutația era prezentă [ 262] .]. Important, într-un model de xenogrefă de PDAC, o formulare de nanoparticule de triptolide cu acumulare de țesut îmbunătățită a îmbunătățit efectul gemcitabinei asupra suprimării și supraviețuirii tumorii (Figura 14A,B) [ 267 ]. Într-o altă formulare de nanoparticule, a fost obținută o eficacitate semnificativ crescută a triptolidei prin încărcarea în fibroină de mătase [ 268 ].
Efectele combinării chimioterapiei cu un agent nutraceutic: Triptolide. ( A ) Cursul de timp al tumorigenezei în xenogrefele de cancer pancreatic, tratate cu gemcitabină (2) și doi analogi diferiți de triptolide, TP-PM (3), AS-PPT (4). Datele de control sunt prezentate în (1). Comparativ cu gemcitabina, efectele TP-PM și AS-PPT au fost semnificative ( p < 0,05 și, respectiv, p < 0,01). ( B ) Datele privind rata de supraviețuire din experimentele din A. Comparativ cu gemcitabina, efectul AS-PPT a fost foarte semnificativ ( p < 0,01). ( A , B ) modificat din Wang şi colab. [ 267 ]. ( C). Cursul în timp al tumorigenezei (volumul tumorii) în xenogrefele de cancer pancreatic derivate de la pacient implantate subcutanat, tratate cu minnelid. Aplicarea minnelidei (săgeata îndreptată în jos) a inversat tumorigeneza (curba 1). În celălalt experiment (curba 2), aplicarea minnelidei în același timp cu inducerea tumorii a prevenit tumorigeneza, iar aceasta a fost menținută chiar și după îndepărtarea minnelidei (săgeată îndreptată în sus). ( D) Date de supraviețuire (exprimate ca procent din total) determinate într-un model de șoarece cu xenogrefă ortotopică de cancer pancreatic. Supraviețuirea a fost de 100% la animale, atât cu aplicarea menținută a minnelidei (1) cât și cu îndepărtarea la aproximativ 100 de zile după aceea (2). În contrast, în condiții de control netratate (3, Cont), supraviețuirea a fost redusă la 0% până în ziua 50. În experimentele 1 și 2, aplicarea minnelide a început în același timp cu inducerea tumorii. ( C , D ) modificat din Banerjee și Saluja [ 271 ].
Utilizarea potențială a triptolidei ca agent clinic împotriva PDAC (și a cancerului hepatic) a fost evidențiată prin dezvoltarea unui „pro-medicament”, minnelida [ 262 , 269 ]. In vivo, minnelida a scăzut tumorigeneză într-un model PDAC uman indus ortotopic cu metastază [ 270 ]. Într-un alt studiu in vivo, aplicarea minnelidei a inversat tumorigeneza și a suprimat-o de la început dacă a fost co-inițiată (Figura 14C) [ 271 ]. Mai mult, efectul minnelide a persistat chiar și după oprirea tratamentului. În concordanță cu aceste efecte, minnelida (chiar și atunci când este aplicată temporar) a condus la o supraviețuire de 100% la șoarecii purtători de tumori (Figura 14D) [ 271 ].
Minnelida este în prezent evaluată într-un studiu clinic de fază II împotriva PDAC refractar la gemcitabină (tabelul 1, Q) și un studiu clinic de fază I care urmărește să determine siguranța acestuia în combinație cu nab-paclitaxel (tabelul 1, R).
Dovezile, luate împreună, ar sugera cu tărie că triptolida poate fi încorporată eficient în managementul integrat al PDAC. Sursa naturală a triptolidei este vița zeului tunetului (Tabelul 3). Cu toate acestea, cel mai sigur ar fi luat ca supliment.
4.3. Canabidiol
Utilizarea medicală a canabisului a fost introdusă în medicina occidentală în secolul al XIX-lea. În prezent, canabisul este listat ca o substanță controlată din programul I, ceea ce înseamnă că există un potențial ridicat de abuz și o lipsă de dovezi în ceea ce privește siguranța medicală [ 272 ]. Ca urmare, evaluarea potențialului beneficiu medical, inclusiv anticancerigen, al canabisului a fost în discuție intensă [ 273 , 274] .]. Experimente recente au demonstrat că compușii izolați din canabis (canabinoizi) pot avea efecte anticancerigene, alături de activitatea lor de calmare a durerii. Ca atare, canabidiolul (CBD) și tetrahidrocannabinolul (THC) sunt nutraceutice de interes actual și în creștere semnificativ. THC este compusul psihoactiv primar găsit în canabis, în timp ce aceste efecte ale CBD sunt limitate. Ambii compuși sunt capabili să inhibe activitatea celulelor PDAC in vitro prin promovarea apoptozei și inhibarea proliferării [ 275 ]. Studiile timpurii in vivo asupra modelelor de xenogrefă ale PDAC au arătat sinergism între canabinoizi și gemcitabină, asociat cu autofagie crescută [ 276] .]. În xenogrefele PDAC, tratamentul combinat al șoarecilor cu CBD și gemcitabină a scăzut proliferarea celulară și a dublat supraviețuirea medie (de la aproximativ 27 la 55 de zile), comparativ cu monoterapia cu gemcitabină (Figura 15A) [ 277 ]. Efectul CBD a apărut prin inhibarea receptorului GPR55 cuplat cu proteina G și a semnalizării MAPK. Un derivat flavonoid al canabisului, FBL-03G (amestecat cu un radiosensibilizant) a sporit efectul radioterapiei asupra PDAC in vivo, întârziend semnificativ metastazele și îmbunătățind supraviețuirea (Figura 15B) [ 278 ]. Efectul unui amestec de THC și CBD asupra cașexiei este evaluat într-un studiu clinic de fază II (tabelul 1, S). În plus, dronabil, o formă sintetică de THC, a fost aprobată de FDA pentru tratamentul greaței și vărsăturilor la pacienții cu cancer care nu răspund la chimioterapie [ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016 /205525Orig1s000Approv.pdf ]. Un studiu clinic de fază III își propune să determine efectul dronabinolului asupra efectelor secundare legate de FOLFIRINOX și gemcitabină la pacienții cu PDAC metastatic (tabelul 1, T).
Efectele combinării chimioterapiei cu un agent nutraceutic: Cannabidiol. ( A ) Date de supraviețuire (valori mediane) pentru șoarecii KPC tratați cu canabidiol (CANN), gemcitabină (GEM) și combinația lor, în comparație cu controlul (Cont) marcat de linia orizontală punctată. În comparație cu Cont, combinația a produs un efect semnificativ mai mare. Deși a existat o diferență notabilă între efectele combinației și GEM, analiza statistică nu a fost disponibilă. Datele obținute din analizele Kaplan-Meier ale lui Ferro și colab. [ 277 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare. ( B) Tratamentul in vivo al șoarecilor (model KPC) cu un derivat non-psihoactiv al canabisului, FBL-03G (2), combinat cu radioterapie (3), comparativ cu controlul (1). Un radiosensibilizator era prezent în fundal. Un efect semnificativ benefic asupra supraviețuirii combinației a fost observat după aproximativ 40 de zile de tratament ( p < 0,05, 3 vs. 2) (*). Modificat din Moreau et al. [ 278 ].
Dovezile, luate împreună, ar sugera cu tărie că canabidiolul are proprietăți excelente anti-PDAC, atât în ceea ce privește potențarea tratamentelor, cât și reducerea efectelor secundare. Sursa sa naturală este planta de canabis (Tabelul 3). Cu toate acestea, ar trebui să fie luat ca supliment.
Există mai mulți factori non-genetici care pot afecta riscul de a dezvolta PDAC. Barbatii au cu 30% mai multe sanse de a dezvolta boala decat femeile, posibil din cauza efectelor hormonale. Diabetul și obezitatea sunt, de asemenea, riscuri majore care contribuie. Stilul de viață și factorii de mediu includ fumatul, consumul ridicat de alcool, lipsa exercițiilor fizice și o dietă proastă [ 79 , 225 , 279 ]. Aproximativ 10% dintre cazurile de PDAC sunt asociate cu un istoric familial, ~12% sunt asociate cu obezitatea și se estimează că ~29% sunt cauzate de fumat [ 280 ]. Ca cancer al prosperității, țările dezvoltate au o incidență mai mare standardizată în funcție de vârstă a PDAC, care poate fi atribuită unei expuneri crescute la acești factori de risc [ 281] .]. Industriile asociate cu hidrocarburile clorurate, cum ar fi curățarea chimică și lucrările legate de metale, au fost sugerate ca riscuri profesionale pentru PDAC [ 282 ]. În ceea ce privește factorii moleculari, PDAC se caracterizează în general printr-o serie de mutații genetice sau de linie germinativă, cele mai frecvente gene implicate fiind KRAS (90%), CDK2NA (90%), TP53 (75–90%) și DPC4/SMAD4 (50). %) [ 283 ]. Studiile genomului întreg au asociat recent o mutație trunchiantă a oncogenei RABL3 cu dezvoltarea PDAC [ 284].]. Studiile din SUA au arătat că americanii de culoare reprezintă grupul rasial cu cel mai mare risc, cu un amestec de factori de risc genetici și modificabili. Interesant este că cei cu grupe sanguine de tip A, AB sau B prezintă un risc mai mare, deși legătura dintre grupa de sânge și PDAC nu a fost încă pe deplin explicată [ 279 ]. În general, un studiu la scară largă a concluzionat că aderarea la un stil de viață sănătos a fost invers asociată cu riscul PDAC, chiar și atunci când fumatul, un factor de risc major, nu a fost luat în considerare [ 285 ].
5.1. Obezitatea
Obezitatea este clasificată ca având un scor indice de masă corporală (IMC, raportul dintre greutatea în kilograme și înălțimea în metri pătrați) de peste 30. Prevalența obezității la nivel mondial a crescut abrupt în ultimele decenii și prezintă probleme grave de sănătate [ 286 , 287 , 288 . ]. Obezitatea a fost, de asemenea, semnificativ asociată cu risc crescut de PDAC [ 289 , 290 , 291 ]. Într-adevăr, meta-analizele au arătat că IMC și riscul PDAC sunt corelate pozitiv [ 292 ]. Corelația este „dependentă de doză”, cu tendințe semnificative statistic de creștere a riscului de PDAC cu creșterea IMC, iar acest lucru a fost observat în toate modelele [ 292] .]. Obezitatea ar duce la creșterea țesutului adipos în și în jurul pancreasului, crescând desmoplazia și provocând un micromediu inflamator și rezistent la medicamente [ 292 , 293 , 294 ]. O astfel de inflamație cronică ar fi imunosupresoare și s-a sugerat că promovează PDAC [ 295 ].
Impactul obezității asupra dezvoltării și progresiei PDAC a fost studiat și confirmat in vivo [ 294 ]. Astfel, s-a demonstrat în modelele de șoarece singeneice ale PDAC că tumorile primare au crescut la dimensiuni semnificativ mai mari atât la șoarecii obezi induși de dietă, cât și induși genetic, în comparație cu șoarecii slabi. În plus, numărul de metastaze mezenterice peritoneale și retroperitoneale a fost semnificativ mai mare la șoarecii obezi. În mod similar, o dietă bogată în grăsimi a fost asociată cu un risc crescut de PDAC [ 293 ]. În ceea ce privește gestionarea intensivă a greutății, un studiu recent a arătat că dietele sărace în carbohidrați au avut rezultate similare cu cele ale medicamentelor [ 296] .]. În ceea ce privește chimioterapia (5-FU), pacienții cu PDAC cu IMC ≤ 25 s-au dovedit a avea un beneficiu semnificativ de supraviețuire (supraviețuirea mediană crescând semnificativ cu aproximativ 50%), ceea ce nu a fost observat la pacienții cu IMC > 25 [294 ] .
De asemenea, ar trebui să remarcăm că diversitatea scăzută a microbiomului a fost mult timp asociată cu un risc crescut de obezitate [ 293 ]. Important, în paralel, s-a descoperit recent că diversitatea ridicată a microbiomului tumoral în PDAC a fost asociată cu supraviețuirea pe termen lung [ 297 ]. Prin modularea răspunsului imun tumoral, un microbiom divers poate reduce progresia PDAC și poate îmbunătăți supraviețuirea pacienților. O dietă care promovează înflorirea unei multitudini de bacterii intestinale poate, prin urmare, să beneficieze pacienții cu PDAC [ 297 ].
În cele din urmă, ar trebui să subliniem faptul că obezitatea și diabetul ( Secțiunea 5.2 ) sunt strâns asociate. Într-adevăr, secreția de adiponectină, leptina și alți factori de către țesutul adipos poate induce rezistența la insulină, promovând astfel diabetul [ 298 ]. Mai mult, un studiu recent de cohortă pe o populație mare daneză a concluzionat că impactul obezității asupra riscului de diabet este mai important decât genetica [ 299 ].
5.2. Diabet
Impactul diabetului zaharat asupra PDAC a fost deja discutat parțial în legătură cu GI ( Secțiunea 3.1.2 ). Este bine cunoscut faptul că diabetul de tip II apare împreună cu PDAC și, într-adevăr, o meta-analiză extinsă a confirmat că diabetul pe termen lung (>10 ani) are o asociere semnificativă cu riscul crescut de PDAC (Figura 16) [ 300 ]. De asemenea, aproximativ 74% dintre pacienții cu PDAC sunt diagnosticați cu diabet cu doi ani înainte de diagnosticul lor [ 295 ]. Aproximativ 25% dintre pacienții diagnosticați cu PDAC au diabet la momentul diagnosticului [ 301 ]. S-au demonstrat, de asemenea, legături între diabet și icter, care este unul dintre cele mai vizibile simptome ale PDAC reprezentând afectarea ficatului [ 302 ].
Evaluarea diabetului ca factor de risc pentru cancerul pancreatic. Graficul forestier care arată o asociere pozitivă între diabet (cu durată ≥ 10 ani) și riscul de cancer pancreatic. Sunt prezentate seturi de date din trei studii diferite: studii caz-control (1), studii caz-control imbricate (2) și studii de cohortă (3); mediile individuale ale datelor sunt indicate prin diamante. Media generală este indicată de diamantul negru (4). Asociațiile s-au dovedit a fi semnificative în toate analizele. Modificat din Song et al. [ 300 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare și date primare.
S-a sugerat o asociere între glicemia crescută și incidența PDAC, în special la femei [ 85 ]. Riscul crescut de cancer a fost observat la pacienții cu niveluri crescute de glucoză chiar sub ceea ce este considerat a fi pragul diabetic. De asemenea, s-a sugerat că fiecare creștere cu 0,56 mmol/L (aproximativ 10%) a nivelului de glucoză din sânge (nivelul mediu este de aproximativ 5 mmol/L) ar putea determina o creștere cu aproximativ 14% a riscului PDAC [303 ] . Această relație pozitivă a fost atribuită faptului că celulele PDAC au un necesar mai mare de glucoză decât echivalentele lor sănătoase, astfel încât hiperglicemia rezultată din diabetul de tip II furnizează mai mulți nutrienți pentru a le permite creșterea [303] .]. În plus, o astfel de hiperglicemie poate încuraja dezvoltarea caracteristicilor celulelor stem [ 304 ]. În mod interesant, dietele cu IG ridicat care provoacă niveluri ridicate de insulină pot reduce, de asemenea, eficacitatea medicamentelor anti-cancer prin activarea semnalelor în aval de PI3K [ 305 ]. Acest lucru evidențiază și mai mult efectul dăunător al diabetului asupra PDAC și ar pleda pentru adoptarea unei diete cu IG scăzut, reducând nivelurile de glucoză din organism [ 306 ].
Interesant este că relația dintre diabet și PDAC merge în ambele sensuri, prin care diabetul este asociat cu un risc crescut de PDAC. Într-adevăr, diabetul zaharat este adesea îmbunătățit în urma rezecției chirurgicale, dacă aceasta este o formă viabilă de tratament pentru pacientul PDAC în cauză [ 298 ].
Recent, s-a demonstrat că postul cu zile alternative reduce rezistența la insulină la pacienții cu risc crescut de a dezvolta diabet [ 307 ]. Deși, restricția zilnică de calorii a redus și greutatea participanților, aceleași beneficii asupra rezistenței la insulină nu au fost observate. Lucrările pe modele murine și umane in vivo ale PDAC au arătat că o dietă cu conținut scăzut de calorii poate scădea expresia genelor legate de inflamație și creșterea tumorii [ 308 ]. De asemenea, s-a sugerat că restricția calorică reduce dezvoltarea leziunilor pre-PDAC [ 288 ]. În cele din urmă, sa demonstrat recent că „dieta care imita postul” îmbunătățește eficacitatea chimioterapiei [ 309 ].
5.3. Fumat
Produsele din tutun (țigări, trabucuri, pipe) conțin mulți agenți cancerigeni cunoscuți, iar unii dintre aceștia au fost legați direct de PDAC [ 310 , 311 , 312 ]. Unele riscuri pot fi mediate indirect prin diabet și pancreatită [ 313 , 314 ]. În general, dovezile sunt consecvente în arătarea riscului crescut de PDAC de la fumat, riscul fiind cel mai mare pentru fumătorii „actuali”, mai puțin pentru „foștii” fumători și mai puțin pentru fumătorii „niciodată” [315 ] . În prezent, nu există informații fiabile cu privire la țigările electronice în mod specific pentru PDAC, dar dovezile din alte tipuri de cancer ar sugera prudență, mai ales că nicotina ar putea fi prezentă [ 316 ].
Mai multe meta-analize au arătat că consumul de tutun crește semnificativ riscul PDAC, de până la de două ori [ 310 , 311 , 312 , 315 , 317 ]. Riscul a crescut odată cu numărul de țigări fumate și cu durata fumatului, deși relația poate să nu fie liniară [ 310 , 312] .]. Fumătorii înrăiți au fost cei mai expuși riscului, cei care fumau mai mult de 30 de țigări pe zi având cel mai mare risc de a dezvolta PDAC. Era, de asemenea, probabil să inhaleze fumul mai profund și, prin urmare, suferă un impact mai mare din cauza cancerigenei, nitrozamincetonele derivate din nicotină. Peste 20% din cazurile de PDAC sunt rezultatul direct al carcinogenezei induse sau consecința indirectă a dezvoltării pancreatitei cronice. Fumatul poate duce, de asemenea, la un debut mai devreme al PDAC pentru cei deja predispuși la boală. Deoarece fumul de tutun în sine este dăunător, fumătorii pasivi sunt, de asemenea, expuși riscului [ 318 ].
Mai multe mecanisme au fost asociate cu efectul de potențare al fumatului asupra PDAC. Expunerea la fumul de țigară afectează funcționarea celulelor β prin activarea stresului oxidativ, suprimând proliferarea celulelor β și afectează producția, procesarea și secreția normală de insulină [ 319 ]. Un alt studiu a arătat că nicotina sporește proliferarea, migrarea și invazia celulelor PDAC umane prin activarea unei proteine kinazei C atipice [ 320 ]. Important, de asemenea, s-a descoperit că nicotina și extractul de fum de țigară măresc stemness-ul PDAC, prin semnalizare transcripțională, și astfel accelerează creșterea tumorii [ 321 , 322 ].
Prin urmare, pacienții sunt sfătuiți să renunțe complet la fumat odată diagnosticați cu PDAC. Unele studii au sugerat că fumătorii ar prezenta riscul chiar și după ce renunță la el timp de 15 ani, riscul ca PDAC să atingă nivelul celor care nu fumează niciodată doar după aproximativ 20 de ani [ 310 , 323 ].
5.4. Alcool
Consumul excesiv de alcool poate duce la o varietate de complicații de sănătate, inclusiv risc crescut de PDAC. Într-adevăr, mai multe studii au arătat în mod repetat că consumul de alcool și PDAC sunt semnificativ corelate pozitiv [ 323 , 324 , 325 , 326 , 327 , 328 , 329 ]. Un studiu nu a găsit nicio asociere semnificativă între riscul PDAC și fie consumul general de alcool, fie tipul de alcool consumat [ 330]. Motivele posibile invocate pentru această aparentă inconsecvență au inclus dimensiunea relativ mică a eșantionului și incertitudinea grupului de control „nebăutori”. În mod independent, s-a stabilit, de asemenea, că aproximativ jumătate din cazurile de PDAC se datorează impactului alcoolului asupra pancreatitei [ 331 ]. În plus, consumul de alcool are efecte dăunătoare asupra fiziologiei ficatului, care este strâns asociată cu PDAC [ 332 ].
Acetaldehida, ROS și alți metaboliți toxici generați de oxidarea etanolului pot afecta funcțiile endocrine și exocrine ale pancreasului. Acești metaboliți pot provoca stres oxidativ, leziuni celulare și activitate crescută a enzimelor P450, activând astfel PSC-urile și eliberând mediatori proinflamatori care cauzează fibroză [ 333 ]. În consecință, aceste efecte pot duce direct la carcinogeneză sau pot duce la pancreatită cronică [ 279 ]. Alcoolul poate avea, de asemenea, un impact asupra CSC-urilor din cauza deteriorării ADN-ului induse de acetaldehidă și/sau ROS, promovând astfel auto-reînnoirea lor într-un micromediu (de)reglat [ 334 ].
Riscul crescut de PDAC din cauza consumului de alcool depinde de tipul, puterea și durata consumului, precum și de sex [ 326 , 335 ]. O meta-analiză a 19 studii a concluzionat că consumul ridicat de alcool (mai mare de 3 unități pe zi) a crescut șansa de a dezvolta PDAC, în timp ce nivelurile scăzute până la moderate nu au avut niciun efect [335 ] . Interesant este că niciun risc nu părea să fie asociat cu vinul sau berea, probabil datorită conținutului lor mai scăzut de alcool și/sau prezenței unor micronutrienți potențial benefici (Figura 17). Efectul alcoolului a fost mai pronunțat la bărbați, evidențiind astfel și posibila importanță a factorilor hormonali și/sau metabolici.
Efectele consumului de alcool asupra riscului de cancer pancreatic. Risc de cancer pancreatic asociat cu consumul de diferite tipuri de alcool (bere, vin și băuturi spirtoase). Riscurile relative au fost semnificative pentru bărbații spirtoase (1) și combinația de bărbați și femei (3), dar nu numai pentru femei (2). Semnificația este indicată prin asteriscuri ( valorile p nu sunt specificate). Modificat de la Wang et al. [ 335 ], unde pot fi găsite detalii suplimentare și date primare.
În concluzie, băuturile alcoolice tari ar trebui evitate de către pacienții cu PDAC, dar vinul roșu limitat (conținând resveratrol) și berile ușoare pot fi savurate fără deteriorare evidentă.
5.5. Exercițiu fizic
Dovezi substanțiale sugerează din ce în ce mai mult că activitatea fizică este semnificativ benefică pentru cancer, inclusiv pentru pacienții cu PDAC. Dovezile preclinice sugerează că exercițiile fizice sunt utile ca adjuvant la chimioterapie prin îmbunătățirea administrării medicamentelor și a eficacității antitumorale, în parte prin remodelarea vasculară a tumorii [ 336] .]. Acest lucru ar fi deosebit de important pentru PDAC datorită prezenței componentei stromale dense („hiperplazie”) care comprimă vascularizația, împiedică creșterea vaselor de sânge și reduce circulația, împiedicând livrarea eficientă a medicamentelor către celulele tumorale. Prin urmare, o metodă posibilă pentru îmbunătățirea rezultatelor pentru pacienții care primesc chimioterapie standard este îmbunătățirea vascularizației din tumoră. În plus, exercițiile fizice pot reduce oboseala, pierderea fitnessului, precum și îmbunătățirea sănătății mintale și a dezavantajului psihosocial al tratamentului [ 38 ].
Într-un studiu detaliat pe un model de xenogrefă de șoarece al PDAC, combinația de gemcitabină plus mersul pe banda de alergare a inhibat creșterea tumorii semnificativ mai mult decât gemcitabina în monoterapie [ 336 ]. Același efect a fost observat într-un model PDX al PDAC (Figura 18A) [ 38 ]. Ultimul studiu a arătat, de asemenea, că timpul necesar pentru regresia tumorilor a fost semnificativ mai scurt (aproximativ 10%) pentru șoarecii tratați cu combinația, comparativ cu monoterapia cu gemcitabină (Figura 18B). În cele din urmă, supraviețuirea fără recidivă a fost extinsă semnificativ cu aproximativ 21% prin tratamentul combinat, comparativ cu gemcitabină în monoterapie (Figura 18C). Această inhibare mai mare a depins de remodelarea vasculară după efort, care s-a corelat cu o administrare mai mare a chimioterapiei la tumori [ 336 ]. Când remodelarea vasculară a fost prevenită farmacologic sau genetic, efectul benefic al exercițiilor fizice a fost pierdut.
Efectele combinării exercițiilor fizice cu chimioterapia. ( A ) Exercițiul a îmbunătățit semnificativ eficacitatea gemcitabinei în suprimarea recreșterii tumorilor (măsurată ca „volum tumoral”). Graficele denotă următoarele condiții: 1, control; 2, exercițiu singur; 3, gemcitabină; 4, gemcitabină cu exerciții fizice. Perioada de aplicare a gemcitabinei este indicată de bara scurtă orizontală. Datele sunt prezentate ca medii ± eroare standard. Deși exercițiul în sine nu a produs un efect, a potențat efectul supresor al gemcitabinei ( p = 0,03 pentru 4 vs. 3). ( B ) Cursul în timp al tumorigenezei (procentul de șoareci purtători de tumoră). Timpul este dat ca zile în care o tumoare ar putea fi măsurată. Șoarecii tratați cu gemcitabină plus exerciții fizice (2) au obținut o stare fără tumori semnificativ mai devreme (p = 0,02), în comparație cu șoarecii tratați numai cu gemcitabină (1). ( C ) Supraviețuirea fără recurență (RF) a șoarecilor. Tratamentul cu gemcitabină în monoterapie (1) a fost asociat cu o supraviețuire semnificativ mai scurtă ( p = 0,01), în comparație cu șoarecii tratați cu gemcitabină plus exercițiu (2). ( D ) Efectele exercițiului de cuplare (Exc) cu tratamentul (chimio/radioterapie) asupra remodelării vasculare. Vascularitatea a fost cuantificată ca număr de vase în × 200 câmpuri vizuale. Țesuturile de la pacienții care au suferit o perioadă de exerciții („prehab”) au fost comparate cu datele de control (Cont) din material de arhivă. Histobarele arată medii ± eroare standard ( n= 15 și 23, pentru controalele istorice și respectiv pacienții prehab). Efectul exercițiului a fost foarte semnificativ ( p = 0,01) (*). Modificat din Bedoya et al. [ 38 ].
Beneficiile combinării tratamentului cu exercițiile fizice au fost confirmate într-un studiu pilot pe pacienții cu PDAC (tabelul 1, U). Astfel, la 70 de pacienți cu PDAC potențial rezecabil li sa prescris un regim de exerciții concomitent cu chimioterapie preoperatorie și/sau chimioradiere [ 38] .]. Din cei 70 de pacienți înrolați, 33 (47%) au suferit rezecția tumorii lor primare. Datele privind țesutul tumoral și activitatea au putut fi colectate pentru 23 din cei 33 de pacienți și aceștia au cuprins grupul „prehab”. Probele de tumori ale acestor pacienți au fost comparate cu 13 tumori istorice „de control” obținute de la pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală după chimioterapie sau terapie prin chimioradiere și care nu au participat la un program de exerciții prescris. În cele două grupuri, demografia pacientului, stadiul bolii, tratamentul și timpul de la diagnosticul patologic până la intervenția chirurgicală nu au fost semnificativ diferite. De asemenea, nu au existat diferențe în stadiul tumorii, statusul ganglionilor limfatici, gradul de regresie tumorală, componentele stromale și celulare, precum și gradul de fibroză sau inflamație. Important,Figura 18D). În plus, aceste vase erau semnificativ mai alungite și aveau lumeni mai largi.
În concluzie, modelele animale și studiile pe oameni sunt de acord în a demonstra că exercițiile fizice pot spori eficacitatea tratamentului clinic al PDAC. În ceea ce privește, cât de mult exercițiu ar fi optim, în studiul lui Bedoya și colab. [ 38], aceasta a implicat cel puțin 120 de minute de exerciții de intensitate moderată, la domiciliu (60 de minute de exerciții aerobice și 60 de minute de „întărire” pe săptămână). Grupul „prehab” făcuse exerciții pentru o medie de cca. 15 săptămâni și a raportat o medie de cca. 170 de minute pe săptămână de exerciții aerobice și de întărire înainte de operație. National Comprehensive Cancer Network (o alianță a 30 de centre de cancer de top) recomandă să începeți lent și să progresați treptat. Pacienții pot alege, de asemenea, tipul de exercițiu care li se potrivește cel mai bine. Cel mai recent, Societatea Americană de Cancer a recomandat 2,5 până la 5 ore de exerciții de intensitate moderată sau 1,25 până la 2,5 ore de exerciții de intensitate viguroasă pe săptămână [ 337]. În funcție de fitness și nivelul de confort, unii oameni ar putea dori să înceapă pur și simplu cu o plimbare de 10 minute în jurul blocului, alții pot descoperi că pot face exerciții pentru 20 de minute (sau mai mult) imediat [ https://www.pancan.org/news /exercițiu–sfaturi–oameni–cancer-pancreatic/ ]. În orice caz, efortul ar fi cel mai bine făcut, dacă este posibil, în spații verzi [ 338 ].
6. O schemă de integrare a abordărilor clinice și complementare: logistică și strategie de tratament
În această revizuire, am identificat ca având caracteristici anti-PDAC (i) o serie de balsamuri dietetice de bază și factori de stil de viață, (ii) 6 compuși dietetici specifici care pot fi luați și ca suplimente și (iii) 3 compuși nutraceutici. Acestea au fost alese conform criteriilor bazate pe dovezi, de la studii clinice la experimente in vitro. Pe baza dovezilor adunate, se pot face acum o serie de recomandări pentru o posibilă integrare a acestor măsuri „complementare” în tratamentele convenționale cu scopul, în cele din urmă, de a îmbunătăți rezultatul pacientului. Ne-am concentrat pe chimioterapia cu gemcitabină ca tratament de primă linie.
În primul rând, ar trebui să subliniem că, ca în cazul oricărei boli, prevenirea este cea mai bună [ 339 , 340 ]. Toate remediile pe care le-am evidențiat aici pot fi luate de persoane cu orice risc de a dezvolta PDAC. Indivizii cu risc ridicat ar include cei care sunt predispuși genetic și/sau au anumite profesii și stiluri de viață. Același lucru ar fi valabil și pentru pacienții care le urmăresc tratamentul, inclusiv intervenția chirurgicală excizională pentru PDAC, adică luarea măsurilor discutate ar putea funcționa și împotriva posibilei recidive.
Perioada crucială este în timpul chimioterapiei. În timp ce integrarea propusă va avea ca scop în primul rând îmbunătățirea eficacității tratamentului, este de asemenea important să se ia în considerare faptul că efectele secundare nedorite, cel puțin în unele cazuri, pot fi, de asemenea, reduse. Pentru a decide calea de urmat, admitem ca nu toate combinatiile au fost testate pe pacienti si este nevoie de mult mai multe cercetari inainte ca managementul complet integrat al PDAC sa devina o realitate clinica de rutina. Cu toate acestea, orice beneficiu obținut de pacient în această etapă ar fi binevenit. Următoarele sunt recomandări pentru modul în care poate fi realizat cel mai bun management integrat al PDAC. Considerăm că integrarea cuprinde „condiționare generală” și „adăugiri specifice” la chimioterapia principală cu gemcitabină.
6.1. Condiționare generală
Aceasta implică o serie de măsuri „de bază” care pot fi adoptate pentru a ajuta la reducerea riscului de dezvoltare, progres sau recurență a PDAC. În general, aceste măsuri se referă la dieta și stilul de viață. Vă recomandăm diete organice cu IG scăzut, colesterol scăzut și alcaline ridicat, evitând în special carnea roșie și lactatele. Multe dintre abordările dietetice se completează reciproc. De exemplu, consumul mai multor fructe și legume în timp ce reduceți consumul de carne roșie, ar crește alcalinitatea organismului și ar reduce nivelul de colesterol. De asemenea, poate reduce șansele de a ingera substanțe cancerigene din ceea ce poate fi carnea neecologică în sine.
Stilul de viață ar trebui să includă consumul limitat de alcool, nu fumat și exercițiile fizice regulate și evitarea obezității. În plus, pacienții ar putea obține beneficii semnificative, atât în ceea ce privește cancerul, cât și efectele secundare ale acestuia, din activități precum rugaciune , muzică și terapie prin artă [341 ] . Aceste din urmă subiecte depășesc domeniul de aplicare al revizuirii actuale.
Adoptarea acestor măsuri integrative promite să îmbunătățească tratamentul în curs, precum și să reducă (i) riscul de PDAC în mod direct și (ii) mulți dintre factorii de risc asociați (inclusiv diabet, inflamație și pancreatită) indirect. Astfel de măsuri pot fi, de asemenea, benefice pentru pacienții cărora li se poate refuza inițial o intervenție chirurgicală (de exemplu, din cauza stării lor generale de sănătate sau a obezității), dar care în cele din urmă pot deveni eligibili.
În cele ce urmează, oferim recomandări despre cum să integrăm cel mai bine agenți dietetici și nutraceutici specifici cu chimioterapia cu gemcitabină. Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a elucida dacă tipurile de măsuri complementare luate în considerare ar genera sinergie și cu chimioterapia FOLFIRINOX.
6.2. Adăugiri specifice
După cum sa subliniat în secțiunea 2 , gemcitabina este cel mai frecvent administrată în cicluri săptămânale. Ziua chimioterapiei este urmată de 6 zile de „odihnă”, iar aceasta se continuă timp de câteva săptămâni. Acest ciclu este adoptat aici ca bază a integrării (Figura 19).
Planul propus pentru managementul integrat al pacienților cu cancer pancreatic (PDAC). ( A ) Cei 9 agenți complementari („C”) evaluați și adoptați în revizuirea actuală pentru recomandare pentru managementul integrativ al PDAC. Agenții sunt împărțiți în două grupe, C1 și C2, fiecare cuprinzând 3 agenți dietetici și 2 agenți nutraceutici, amestecați în conformitate cu principalele lor moduri de acțiune legate de Semnele distinctive ale cancerului. Rețineți că canabidiolul, ca fiind cel mai eficient dintre cei 3 agenți nutraceutici, este inclus în ambele subgrupe, de asemenea, pentru a uniformiza numerele. ( B) Schema de integrare propusă bazată pe ciclul săptămânal de tratament cu gemcitabină. Culorile zilelor (1–7) denotă următoarele: verde (odihnă), gri și portocaliu (zile de consum al agenților complementari, C1 și respectiv C2), violet (chimioterapia în ziua 4). Integrarea care implică subgrupurile C1 și C2 de agenți complementari sunt alternate săptămânal.
Am identificat 9 compuși cu dovezi suficiente pentru a fi considerați complementari („C”) chimioterapiei cu gemcitabină. Acestea includ 6 agenți dietetici și 3 agenți nutraceutici ( Secțiunea 3.3 și Secțiunea 4 ). Întrebarea critică este cum se poate realiza cel mai bine integrarea? Răspunsul scurt este „nu știm definitiv”, deoarece studiile clinice relevante lipsesc sau au început doar recent, deoarece nevoia a devenit din ce în ce mai presantă. Ceea ce știm este că aproximativ 90% dintre pacienții cu PDAC vor muri în 5 ani (70% în primul an) [ 342 ]. Deci, trebuie făcut ceva pentru a îmbunătăți rata de supraviețuire pentru care trebuie să fim, de asemenea, perspicace, dacă nu pe deplin bazați pe dovezi. Astfel, propunem un regim de integrare bazat pe următoarea logistică:
Cei 9 agenți complementari sunt împărțiți în 2 grupe – C1 și C2 (Figura 19A). Fiecare dintre aceștia conține 5 agenți (3 dietetici, 2 nutraceutici). Un agent (cannabidiol) este în ambele grupuri (pentru a egaliza numerele), ales datorită dovezilor tot mai mari în favoarea sa. Amestecarea a luat în considerare principalele lor moduri de acțiune în legătură cu „semnele distinctive ale cancerului”, de exemplu, ca antioxidant, antiinflamator/pro-imun și/sau anti-angiogenic [343 , 344 ] .
Un grup (să zicem C1) se ia cu 2 zile înainte de ziua chimioterapiei și se continuă în ziua tratamentului și în următoarele două zile, în total 5 zile (Figura 19B).
Apoi sunt două zile de „odihnă” și apoi ciclul trece la grupul C2 (Figura 19B). Aceasta continuă ca în (2) și apoi integrarea comută înapoi la agenții C1.
Aceste cicluri alternante (concepute pentru a crește șansele de a lucra în grup) continuă pe durata tratamentului (cca. 7 săptămâni).
Schema propusă este destinată respondenților „de rutină” (adică, cei care aparțin celor 90% care nu vor supraviețui peste 5 ani). În consecință, și deoarece, în general, tratamentul cancerului este un proces dinamic care necesită adesea ajustare, unele avertismente pot fi exercitate pe parcurs. În special, respondenții „săraci” (reprezentând cei 70% care ar fi de așteptat să moară în primul an) pot beneficia de aplicarea combinată a tuturor celor 9 agenți pe întreaga perioadă de tratament. Pe de altă parte, unii pacienți (excepționali) se pot dovedi a fi „super” răspunsuri care ar dori să reducă cantitatea de agenți suplimentari administrați, cel puțin temporar. Interesant este că cercetarea își propune să beneficieze de astfel de „super” răspunsuri prin determinarea peisajului lor molecular [ 345 ].
În plus, următoarele puncte ar putea necesita luare în considerare. În primul rând, în ceea ce privește cât de mult din fiecare agent să ia, cu datele limitate disponibile, vă sugerăm să urmați pur și simplu instrucțiunile producătorului. De asemenea, (i) sfatul poate fi luat de la un practician reputat de medicină complementară sau un dietetician și (ii) dozele pot fi ajustate în funcție de rezultatele monitorizării, din nou în consultare cu un profesionist. În al doilea rând, cu până la 5 agenți care trebuie consumați zilnic, se pune întrebarea când să luați diferitele subgrupe. Deoarece sfatul general este să luați suplimente cu alimente, vă sugerăm să luați unul sau două suplimente fiecare după micul dejun, prânz și cină. În al treilea rând, trebuie efectuată monitorizarea de rutină a nivelurilor sanguine ale agenților suplimentari luați, astfel încât să se poată face ajustări dacă este necesar (vezi, de asemenea,Secțiunea 7.6 ). În al patrulea rând, ar trebui să remarcăm, de asemenea, că „dieta intermitentă” (adică, restricția calorică) este din ce în ce mai evidențiată ca fiind benefică în general și ar merita luată în considerare [ 116 , 346 ]. O posibilitate ar fi să exerciți acest lucru în zilele de odihnă.
PDAC este o boală larg răspândită și este în prezent aproape o „condamnare la moarte” pentru pacienți, mai ales dacă s-a răspândit deja când a fost diagnosticată. Având în vedere că mortalitatea va crește în următorii ani, va trebui făcut mai mult pentru a îmbunătăți perspectiva pacientului, atât prin îmbunătățirea metodelor de tratament existente, cât și prin descoperirea de terapii noi. Ca un prim pas, spre primul, am folosit o abordare ierarhică pentru a evalua eficacitatea unei game de agenți complementari în potențarea chimioterapiei cu gemcitabină, cel mai frecvent tratament de primă linie pentru PDAC. Ar trebui să remarcăm, totuși, că vor rămâne totuși unele limitări. În timp ce studiile clinice sunt „standardul de aur”, rapoartele finale nu au fost disponibile în unele cazuri. Cu toate acestea, am luat în considerare pozitiv chiar și astfel de cazuri pe baza faptului că trebuie să fi fost furnizată o justificare suficientă pentru a derula procesul în primul rând. Meta-analizele sunt limitate în principal la agenți dietetici specifici. Deși modelele animale in vivo pot include modele transgenice adecvate din punct de vedere molecular, este bine cunoscut faptul că datele de la animale nu se traduc întotdeauna la oameni. În cele din urmă, deoarece experimentele in vitro sunt relativ abundente, am limitat datele la cele care implică în principal celule umane. Cu toate acestea, este de asemenea bine cunoscut faptul că rezultatele experimentelor in vitro pot să nu fie reproductibile in vivo. este bine cunoscut faptul că datele de la animale nu se traduc întotdeauna la om. În cele din urmă, deoarece experimentele in vitro sunt relativ abundente, am limitat datele la cele care implică în principal celule umane. Cu toate acestea, este de asemenea bine cunoscut faptul că rezultatele experimentelor in vitro pot să nu fie reproductibile in vivo. este bine cunoscut faptul că datele de la animale nu se traduc întotdeauna la om. În cele din urmă, deoarece experimentele in vitro sunt relativ abundente, am limitat datele la cele care implică în principal celule umane. Cu toate acestea, este de asemenea bine cunoscut faptul că rezultatele experimentelor in vitro pot să nu fie reproductibile in vivo.
Pe măsură ce știința medicală avansează, pacienții și susținătorii lor vor continua să caute pe internet atât informațiile emergente, cât și cele existente. Prin urmare, este important să putem evalua astfel de „informații” în mod corespunzător. În acest sens, am dori să sugerăm ca următoarele trei întrebări să fie adresate, iar răspunsurile să fie adoptate ca „reguli” [ 21 ]. (i) Unde au fost publicate dovezile? În mod ideal, acest lucru ar trebui să fie revizuit de colegi și publicat într-un jurnal de renume internațional. (ii) Când a fost publicat „remediul” sugerat? A trecut testul timpului? (iii) A fost replicat de alții? Disciplina științifică modernă cere ca dovezile solide să fie repetabile de către alții în mod independent.
Unele aspecte existente, care rămân de studiat și clarificate pentru îmbunătățirea rezultatului managementului integrativ propus al PDAC, sunt evidențiate în secțiunile următoare.
7.1. Probleme de calitate
Una dintre problemele potențiale cu suplimentele alimentare și agenții nutraceutici este faptul că piața nu este strict reglementată, astfel încât puritatea produselor poate fi discutabilă. Calitatea proastă poate duce chiar la leziuni tisulare și poate afecta negativ rezultatul clinic. De exemplu, un studiu asupra ciulinului de lapte a raportat concentrații mari de micotoxine și mai multe pesticide, precum și prezența substanțială a contaminării microbiologice [ 347 ]. De asemenea, ar trebui să reținem că agenții dietetici și nutraceutici vor fi adesea luați ca produs original, a cărui compoziție precisă poate fi variabilă și depinde de sursă, de exemplu, solul în care aceștia sunt cultivați [ 348]. Prin urmare, este important ca toți agenții suplimentari care trebuie consumați să fie obținuți strict din surse de renume și, în mod ideal, să poarte marca de certificare Traditional Herbal Registration (THR).
7.2. Modalitati emergente
Cercetarea medicală avansează rapid, la fel și înțelegerea noastră cu privire la utilitatea potențială a agenților dietetici și nutraceutici în cancer, inclusiv PDAC, prevenire și management. Pe lângă cei 9 agenți adoptați aici, există următorii compuși dietetici și nutraceutici pentru care nu au fost raportate studii clinice, dar există dovezi promițătoare in vivo și in vitro (inclusiv din tratamente combinate): Vitamina B9, sulforafan, epigalocatechină. În sfârșit, pentru următoarele, în prezent există date comparabile dar numai din experimente in vitro: capsaicină, resveratrol, artemisinin, garcinol, timochinonă și emodin. În timp, dovezile pot crește pentru a le face acceptabile pentru integrare. Într-adevăr, se pot aștepta progrese suplimentare semnificative în acest domeniu [ 349]. În plus, algoritmi elaborați recent de computer (de exemplu, VIPER) ar putea identifica noi ținte viabile [ https://www.sciencemag.org/news/2020/06/computer–algorithms–find–tumors–molecular–weak–spots ]. În considerarea posibilității de a adopta mai mulți agenți complementari, trebuie acordată atenție și evitării oricărui antagonism [ 350 ].
7.3. Mecanisme moleculare
Din păcate, înțelegerea noastră a mecanismelor moleculare asociate cu gama de agenți complementari acoperiți aici este extrem de limitată atât individual, cât și în combinație cu gemcitabina. Am oferit o imagine de ansamblu pentru agenții individuali adoptați înmasa 2șiTabelul 3. Practic, dificultatea nu este surprinzătoare, deoarece majoritatea agenților naturali dietetici și nutraceutici au moduri multiple de acțiune. De exemplu, chiar și un condiment obișnuit precum curcumina are efecte antiinflamatorii, monoaminergice, antioxidante, de modulare imunității și neuroprotectoare, cu mai multe mecanisme moleculare diferite care stau la baza fiecăruia [ 351 ]. În contextul „terapiei combinate”, rămân multe necunoscute în ceea ce privește efectele temporale (secvențiale) și raporturile de combinație (și dozele) pentru a maximiza sinergiile și a minimiza/elimina efectele antagoniste. La nivel de genă, un concept potențial important în combinații este „letalitatea sintetică”, o interacțiune care implică două gene atunci când perturbarea fiecărei gene este viabilă, dar perturbarea ambelor gene duce simultan la pierderea viabilității.352 ]. Astfel, identificarea și caracterizarea moleculară a interacțiunilor genetice letale sintetice robuste ar putea permite exploatarea letalității sintetice în tratamentul cancerului. Progresele în tehnici precum secvențierea de generație următoare, cuplate cu organisme model, genomi tumorali și linii celulare umane, promit să permită acest lucru. În concluzie, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a elucida în profunzime modurile de acțiune ale factorilor complementari pentru a maximiza impactul managementului integrat al PDAC.
7.4. Medicina de precizie
Aceasta este epoca „medicamentului de precizie” (ceea ce se numea mai frecvent „medicament personalizat”). Tot ceea ce am spus și susținut până acum, deși bazat pe dovezi, va avea într-o oarecare măsură o bază personalizată [ 353 ]. În consecință, ne-am aștepta ca impactul tipului de măsuri evidențiate aici să varieze de la persoană la persoană și prolife-ul molecular al PDAC [ 9 , 354 , 355 , 356 ]. În consecință, va exista un anumit grad de „lovire și pierdere”, pe care pacienții (și profesioniștii) vor trebui să experimenteze. Dacă este disponibil și la un preț accesibil, un dietetician profesionist cu experiență în domeniul cancerului ar putea ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea ratei de supraviețuire a pacientului [ 357] .]. Astfel, managementul integrat poate funcționa mai bine la unii pacienți decât la alții. În plus, înțelegerea diferențelor genetice dintre pacienți și cancerele acestora poate duce, în cele din urmă, la rezultate semnificativ îmbunătățite [ 358 , 359 ]. O dezvoltare interesantă în acest domeniu este tehnologia purtabilă „DnaNudge” care poate optimiza alegerile dietetice ale indivizilor [ https://www.dnanudge.com/ ].
7.5. Monitorizarea
Cancerul, inclusiv PDAC, este un proces incredibil de complex. Celulele canceroase își pot schimba caracterul în mod dinamic în spațiu și timp și ca răspuns la tratament. În plus, răspunsul la dietă și impactul acestuia asupra parametrilor bolii poate fi foarte personalizat, așa cum s-a evidențiat în secțiunea anterioară [ 360] .]. Toate acestea necesită monitorizarea constantă a managementului integrat, atât în ceea ce privește parametrii clinici, cât și aplicațiile complementare. În ceea ce privește acestea din urmă, de exemplu, nivelul de vitamina D trebuie verificat înainte de fiecare ședință de chimioterapie și o dată pe lună după terminarea tratamentului. De asemenea, deoarece ficatul are un loc special în PDAC, un „test al funcției hepatice” poate fi efectuat în mod similar. Ambele teste sunt ușor posibile, iar frecvența lor poate fi ajustată în funcție de progres. Interesant, un studiu recent a arătat că profilarea metabolică a urinei poate fi utilizată pentru a determina eficacitatea diferitelor diete asupra indivizilor, ridicând astfel conceptul de „nutriție de precizie” [361 ] . O dezvoltare importantă în monitorizarea stării nutriționale sau a bolii este utilizarea dispozitivelor portabile [ 362]. S-a demonstrat recent că un plasture flexibil de „tatuaj” este capabil să măsoare nivelul de vitamina C din transpirație ca mijloc de urmărire a stării de vitamina C a organismului pentru a facilita orice corectare necesară a deficiențelor nutriționale [363 ] .
7.6. Rolul creierului
Dovezi recente sugerează că „optimismul” poate stimula semnificativ sănătatea fizică și mentală generală [ 364 ]. Faptul că tumorile, inclusiv cele ale pancreasului, sunt frecvent inervate și aportul nervos joacă un rol semnificativ în progresia tumorii oferă o bază mecanică pentru rolul modulator al stării mentale în cancer [365 , 366 , 367 ] . În plus, țesuturile imune sunt, de asemenea, inervate, iar celulele sistemului imunitar posedă receptori de neurotransmițători [ 368 ]. Într-adevăr, un studiu experimental remarcabil a arătat că stimularea zonei tegmentale ventrale (VTA) a creierului ar suprima creșterea cancerului pulmonar uman și a melanomului implantat pe modele de șoarece cu 40-50%, posibil prin creșterea imunității antitumorale.369 ]. VTA este o parte a „sistemului de recompensă” al creierului și folosește dopamina ca mesager principal. De fapt, o serie de neurotransmițători și modulatori ai canalelor ionice exercită, de asemenea, o influență semnificativă asupra procesului cancerului, de la inițiere până la metastazare, și ar fi demne de investigații suplimentare [ 370 , 371 , 372 ]. Un avantaj major aici este disponibilitatea unui arsenal de medicamente viabile clinic care vizează canalele ionice și receptorii de neurotransmițători care pot fi reutilizați împotriva cancerului [ 373 ].
7.7. Studii clinice
Aici, toți agenții dietetici și nutraceutici pe care i-am adoptat pentru „integrare” au fost supuși în mod justificat unei forme de studiu clinic, criteriul nostru principal. Este mare nevoie să efectuăm mai multe studii pe gama largă de agenți promițători care există, de asemenea, pentru a rezolva tipurile de speculații care continuă în ceea ce se numește uneori domeniul „medicinei complementare și alternative” (CAM). În plus, unii agenți pot părea a avea atât proprietăți anti- și pro-cancer. De exemplu, dovezile prezentate în Secțiunea 3.2.6 au sugerat în mod clar că cafeaua are proprietăți anticancerigene. Cu toate acestea, cafeaua este, de asemenea, bine cunoscută a fi acidă, ceea ce promovează cancerul, inclusiv PDAC ( Secțiunea 3.1.1). Acest contrast aparent are două implicații importante. În primul rând, efectul homeostatic net al unui anumit agent alimentar (sau nutraceutic) este cel care va determina dacă ar inhiba sau promova cancerul. În al doilea rând, studiile clinice care implică tratamente combinate sunt în cele din urmă necesare pentru a ajunge la o concluzie fermă și pentru a decide cel mai bine integrarea.
Ne-am propus aici să evaluăm și să folosim medicina și știința bazate pe dovezi cu perspective mecanice pentru a demonstra modul în care abordările integrate pot fi utilizate pentru a maximiza șansa de a supraviețui PDAC sau cel puțin a prelungi timpii de supraviețuire, menținând în același timp calitatea vieții. În concluzie generală, în primul rând, considerăm că managementul integrat al PDAC este puternic justificat și ar trebui să fie susținut în continuare de studii clinice. În al doilea rând, dovezile disponibile susțin ipoteza că managementul integrat va oferi în prezent cel mai bun rezultat pentru pacienți. Prin urmare, odată cu progresele continue în domeniu, viitorul ar trebui să fie luminos pentru pacienții cu PDAC, pacienții cu cancer și cei predispuși la cancer în general, precum și pentru îngrijitorii lor.
De asemenea, suntem recunoscători lui Vicky Lord, Jacky Paice și Colegiului de Medicină, în special lui Michael Dixon, pentru încurajare. Cercetarea noastră – soluții de neuroștiință pentru cancer – este susținută în general de Fondul de Cercetare Pro-Cancer (PCRF).
Acest lucru este inclus astfel încât non-experții (în special pacienții) să aibă o înțelegere de bază a unora dintre terminologia științifică/medicală utilizată în această revizuire.
Adjuvant
terapie de susținere aplicată după tratamentul principal inițial.
Akt
(protein kinaza B), o enzimă care joacă un rol în metabolismul celular, în special în calea insulinei.
AMPK
(5′ protein kinaza activată de adenozin monofosfat), o enzimă implicată în metabolismul celular.
Analogic
un compus asemănător ca structură cu altul.
Angiogeneza
formarea de noi vase de sânge.
Apoptoza
moartea celulelor printr-un mecanism genetic pre-programat.
Autofagie
un mod de moarte celulară, îndepărtând proteinele deteriorate, organitele și agenții patogeni.
Beta (β)-catenina
proteină care joacă un rol în semnalizarea celulară și în adeziunea celulă-celulă.
Biodisponibilitate
proporţia unei substanţe care poate fi absorbită de organism.
Biomarker
o moleculă din care se poate identifica un proces biologic.
IMC
(indicele de masă corporală, greutatea corporală în kg împărțită la pătratul înălțimii corpului în metri), o măsură a obezității.
Cașexia
slăbiciune în stadiu avansat și pierderea corpului din cauza unei boli severe.
CA9
(anhidraza carbonică-9), o enzimă implicată în controlul acidității organismului.
Studiu caz-control
un studiu retrospectiv care compară efectul unui anumit factor măsurabil asupra unui grup de persoane, comparativ cu un grup de control (neexpus).
Carcinogeneza
formarea cancerului.
Caspaza-3
o enzimă implicată în apoptoză.
Studiu clinic
testarea unui medicament pe oameni înainte de aprobarea oficială, începând cu toxicitatea de bază (faza I) și conducând la o evaluare mai detaliată a unui număr tot mai mare de pacienți (fazele II-IV).
Studiu de cohortă
un studiu longitudinal (în timp) care testează efectul unui anumit tratament asupra unui grup de persoane, în mod normal în comparație cu un grup de control (netratat).
Citokină
moleculă de semnalizare (proteină) implicată în semnalizarea celulară, comună în sistemul imunitar.
desmoplazie
țesut fibros dens.
EGF
(factor de creștere epidermică), o proteină implicată în creșterea, proliferarea și diferențierea celulelor.
EGFR
(receptorul factorului de creștere epidermic), o proteină asupra căruia acționează factorul de creștere epidermic.
EMT
(tranziție epitelial-mezenchimală), un eveniment precoce/modificare morfologică a celulelor canceroase care devin invazive.
Epigenetice
reglarea nivelului expresiei genelor.
Flavonoid
grupe de substanțe chimice, pigmenți, găsite în plante care au proprietăți antioxidante și antiinflamatorii.
5-FU
(5-fluorouracil), un medicament anticancer obișnuit („chimioterapia”) utilizat adesea în combinație cu alte medicamente.
FOLFIRINOX
(acid folinic, fluorouracil, irinotecan și oxaliplatin), un medicament combinat pentru chimioterapie.
GPCR
(Receptor cuplat cu proteina G), o proteină găsită pe membrana celulară care interacționează cu moleculele de semnalizare primite.
Arici
un mecanism de semnalizare care funcționează în celule, în special în timpul dezvoltării și tumorigenezei; ariciul sonic este o proteină principală.
Hidrogel
gel polimeric reticulat care poate absorbi și reține apa.
Hiperplazie
creșterea numărului de celule dintr-un organ sau țesut, formând o barieră.
IGF
(factor de creștere asemănător insulinei), o proteină implicată în creșterea, proliferarea și diferențierea celulelor; împărtășește același receptor cu insulina.
intraperitoneal
o injecție în cavitatea abdominală a corpului.
Izoformă
o proteină cu aceeași funcție ca alta, dar care diferă ușor ca structură.
Izomeri
o moleculă cu aceeași formulă, dar cu structură diferită.
KPC
un model de șoarece modificat genetic de cancer pancreatic.
KRAS
o genă care, atunci când este mutată, poate determina celulele să devină canceroase.
Macrofag
un tip de celulă găsit în sistemul imunitar, detectează și distruge microorganismele dăunătoare.
MAPK
(protein kinaza asociată mitogenului), o enzimă care are o implicare centrală în procesul cancerului.
Meta-analiză
studiu cantitativ care folosește rezultatele multiplelor analize anterioare pentru a obține o opinie consensuală.
Microbiomul
microorganisme, în special bacterii, care se află în părți ale corpului, de exemplu, intestinul.
Neo-adjuvant
terapia inițială aplicată înainte de tratamentul principal, de exemplu, chimioterapie sau radioterapie.
Neoplasm
creșterea nouă și anormală a țesutului, care duce de obicei la cancer.
NF-kB
(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), o proteină implicată în expresia genelor și reglarea pato/fiziologică.
Crestătură
o proteină implicată în semnalizarea celulară, în special în timpul dezvoltării, și cancer.
Ortotopică
ceva ce se întâmplă în locația sa normală.
PanIN
(neoplazie intraepitelială pancreatică), un indicator patologic al cancerului pancreatic și gradul acestuia.
PDAC
(adenocarcinom ductal pancreatic), cel mai frecvent tip de cancer pancreatic.
PDX
(xenogrefă derivată de la pacient), țesut canceros uman implantat și supraviețuitor într-un model animal.
PI3K
(fosfoinozitid 3-kinaza), o enzimă implicată în semnalizarea celulară.
Polifenol
un tip de substanță chimică derivată din plante cu beneficii pentru sănătate.
Rho-kinaza
o proteină/enzimă implicată în semnalizarea celulară, adesea ca intermediar.
STAT3
(transductor de semnal și activator al transcripției 3), o proteină implicată în semnalizarea celulară și reglarea genelor.
Celulă T
un tip de limfocite (globule albe) care este o parte centrală a sistemului imunitar.
TGFp
(factorul de creștere transformator beta), o proteină de semnalizare primară implicată în mecanismele celulare.
TRAILE
(ligand care induce apoptoza legat de factorul de necroză tumorală), o proteină care promovează moartea celulară programată.
Transgenic
un organism care conține informații genetice de la un alt organism, adesea folosit ca modele de cancer.
Wnt
(Wingless și Int-1), un mecanism de semnalizare care funcționează în celule, în special în timpul dezvoltării și tumorigenezei; încorporează o varietate de proteine Wnt.
Xenogrefă
un țesut dintr-o specie, altoit experimental pe alta (de multe ori de la om la șoarece).
Aier I., Semwal R., Sharma A., Varadwaj PK O evaluare sistematică a statisticilor, factorilor de risc și caracteristicilor de bază implicate în cancerul pancreatic. Epidemiol de cancer. 2019; 58 :104–110. doi: 10.1016/j.canep.2018.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Wang H., Naghavi M., Allen C., Barber RM, Bhutta ZA, Carter A., Casey DC, Charlson FJ, Chen AZ, Coates MM și colab. Speranța de viață globală, regională și națională, mortalitatea pentru toate cauzele și mortalitatea specifică cauzei pentru 249 de cauze de deces, 1980–2015: O analiză sistematică pentru Studiul Global Burden of Disease 2015. Lancet . 2016; 388 :1459–1544. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31012-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Rahib L., Smith BD, Aizenberg R., Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM Projecting Cancer Incidence and Deaths to 2030: The Unexpected Burden of Thyroid, Hever, and Pancreas Cancers in the United States. Cancer Res. 2014; 74 :2913–2921. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0155. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Oldfield LE, Connor AA, Gallinger S. Molecular Events in the Natural History of Pancreatic Cancer. Tendințe Cancer. 2017; 3 :336–346. doi: 10.1016/j.trecan.2017.04.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Lu F., Poruk KE, Weiss MJ Chirurgie pentru oligometastaza cancerului pancreatic. Bărbie. J. Cancer Res. 2015; 27 :358–367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Renz BW, Boeck S., Roeder F., Trumm C., Heinemann V., Werner J. Boala oligometastatică în cancerul pancreatic – Cum se procedează? Visc. Med. 2017; 33 :36–41. doi: 10.1159/000455027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Yachida S., Jones S., Bozic I., Antal T., Leary R., Fu B., Kamiyama M., Hruban RH, Eshleman JR, Nowak MA, et al. Metastazele la distanță apar târziu în timpul evoluției genetice a cancerului pancreatic. Nat. Cell Biol. 2010; 467 :1114–1117. doi: 10.1038/nature09515. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Goral V. Cancerul pancreatic: patogenie și diagnostic. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2015; 16 :5619–5624. doi: 10.7314/APJCP.2015.16.14.5619. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Lai E., Puzzoni M., Ziranu P., Pretta A., Impera V., Mariani S., Liscia N., Soro P., Musio F., Persano M., et al. Noi ținte terapeutice în cancerul pancreatic. Tratamentul Cancerului. Rev. 2019; 81 :101926. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101926. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Zhang Q., Chen S., Zeng L., Chen Y., Lian G., Qian C., Li J., Xie R., Huang K. Noi evoluții în diagnosticul precoce al cancerului pancreatic. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 11 :149–156. doi: 10.1080/17474124.2017.1271323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Birnbaum DJ, Bertucci F., Finetti P., Birnbaum D., Mamessier E. Clasificarea moleculară ca factor de prognostic și ghid pentru decizia de tratament a cancerului pancreatic. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Rev. Cancer. 2018; 1869 :248–255. doi: 10.1016/j.bbcan.2018.02.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Ilic M., Ilic I. Epidemiologia cancerului pancreatic. Lumea J. Gastroenterol. 2016; 22 :9694–9705. doi: 10.3748/wjg.v22.i44.9694. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Bhagwandin VJ, Bishop JM, Wright WE, Shay JW Potențialul metastatic și chimiorezistența celulelor stem ale cancerului pancreatic uman. Plus unu. 2016; 11 :e0148807. doi: 10.1371/journal.pone.0148807. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Lin S.-R., Chang C., Hsu C., Tsai M., Cheng H., Leong MK, Sung P., Chen J., Weng C.-F. Compuși naturali ca potențiali adjuvanți ai terapiei cancerului: dovezi preclinice. Br. J. Pharmacol. 2019; 177 :1409–1423. doi: 10.1111/bph.14816. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Marasini B., Sahu RP Agenți naturali anti-cancer: Implicații în tratamentul cancerului pancreatic rezistent la gemcitabină. Mini Rev. Med. Chim. 2017; 17 :920–927. doi: 10.2174/1389557517666170315124438. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Wong W., Chen BZ, Lee AKY, Chan AHC, Wu JCY, Lin Z. Chinese Herbal Medicine Prelungește în mod eficient supraviețuirea generală a pacienților cu cancer pancreatic: o serie de cazuri. Integr. Cancer Ther. 2019; 18 doi: 10.1177/1534735419828836. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Tiffon C. Impactul nutriției și epigeneticii mediului asupra sănătății și bolilor umane. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :3425. doi: 10.3390/ijms19113425. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Hernando-Requejo O., De Quinto HG, Rodríguez MCR Nutriția ca factor epigenetic în dezvoltarea cancerului. Nutr. Hosp. 2019; 36 :53–57. doi: 10.20960/nh.02810. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Islami F., Sauer AG, Miller KD, Siegel R., Fedewa SA, Jacobs EJ, McCullough ML, Patel AV, Ma J., Soerjomataram I., et al. Proporția și numărul de cazuri de cancer și decese atribuite factorilor de risc potențial modificabili în Statele Unite. CA Cancer J. Clin. 2017; 68 :31–54. doi: 10.3322/caac.21440. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Soerjomataram I., Shield K., Micallef CM, Vignat J., Hill C., Rogel A., Menvielle G., Dossus L., Ormsby J.-N., Rehm J., et al. Cancerele legate de stilul de viață și factorii de mediu în Franța în 2015. Eur. J. Cancer. 2018; 105 :103–113. doi: 10.1016/j.ejca.2018.09.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Djamgoz M., Plant J. Beat Cancer: How to Regain Control of Your Health and Your Life. Editura Ebury; Londra, Marea Britanie: 2014. [ Google Scholar ]22.
Drozdoff L., Klein E., Kiechle M., Paepke D. Utilizarea medicinei complementare pe bază biologică la pacienții cu cancer de sân și ginecologic în timpul terapiei sistemice. Complement BMC. Altern. Med. 2018; 18 :259. doi: 10.1186/s12906-018-2325-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Shalom-Sharabi I., Frenkel M., Caspi O., Bar-Sela G., Toledano M., Samuels N., Schiff E., Ben-Arye E. Integrative Oncology in Supportive Cancer Care in Israel. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :697–706. doi: 10.1177/1534735418764839. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Keene MR, Heslop IM, Sabesan SS, Glass BD Utilizarea medicamentelor complementare și alternative în cancer: o revizuire sistematică. Completa. Acolo. Clin. Practică. 2019; 35 :33–47. doi: 10.1016/j.ctcp.2019.01.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Deng GE, Latte-Naor S. Integrative Oncology: The Role of Complementary Medicine in Supportive Cancer Care. În: Olver I., editor. Manualul MASCC de îngrijire de sprijin și supraviețuire pentru cancer. Springer; Cham, Germania: 2018. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Block K., Block PB, Gyllenhaal C. Tratament integrativ pentru cancerul colorectal: O abordare cuprinzătoare. J. Altern. Completa. Med. 2018; 24 :890–901. doi: 10.1089/acm.2018.0125. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Abrams DI O abordare integrativă a cancerului de prostată. J. Altern. Completa. Med. 2018; 24 :872–880. doi: 10.1089/acm.2018.0169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Maindet C., Burnod A., Minello C., George B., Allano G., Lemaire A. Strategies of complementary and integrative therapies in cancer-related pain—Attening exhaustive cancer pain management. A sustine. Îngrijire Cancer. 2019; 27 :3119–3132. doi: 10.1007/s00520-019-04829-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Lim E., Vardy JL, Oh B., Trejo MJ Integrarea medicinei complementare și alternative în programele de îngrijire de susținere specifice cancerului în Australia: Un studiu de definire. Asia Pac. J. Clin. Oncol. 2016; 13 :6–12. doi: 10.1111/ajco.12591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Smith CA, Hunter J., Delaney G., Ussher JM, Templeman K., Grant S., Oyston E. Integrative oncology and complementary medicine cancer services in Australia: Findings from a national cross-sectional survey. Complement BMC. Altern. Med. 2018; 18 :289. doi: 10.1186/s12906-018-2357-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Fremd C., Hack CC, Schneeweiss A., Rauch G., Wallwiener D., Brucker SY, Taran F.-A., Hartkopf A., Overkamp F., Tesch H. și colab. Utilizarea medicinei complementare și integrative în rândul pacienților germani cu cancer de sân: predictori și implicații pentru îngrijirea pacientului în cadrul rețelei de studiu PRAEGNANT. Arc. Ginecol. Obstet. 2017; 295 :1239–1245. doi: 10.1007/s00404-017-4348-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Ben-Arye E., Lev E., Schiff E. Cercetarea oncologică a medicinei complementare în Orientul Mijlociu: trecerea de la îngrijirea tradițională la integratoare a cancerului. EURO. J. Integr. Med. 2011; 3 :29–37. doi: 10.1016/j.eujim.2011.02.007. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Isherwood J., Arshad A., Chung WY, Runau F., Cooke J., Pollard C., Howells L., Fishwick J., Thompson J., Metcalfe M., și colab. Celulele supresoare derivate mieloide sunt reduse și celulele T reglatoare stabilizate la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratați cu gemcitabină și omega 3 intravenos. Ann. Transl. Med. 2020; 8 :172. doi: 10.21037/atm.2020.02.02. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Alexander MS, Cullen JJ Tratarea cancerului pancreatic: Mai mulți antioxidanți, mai multe probleme? Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 12 :849–851. doi: 10.1080/17474124.2018.1494572. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Springett GM, Husain K., Neuger A., Centeno B., Chen D.-T., Hutchinson TZ, Lush RM, Sebti S., Malafa M. A Faza I de siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică Studiu prechirurgical al vitaminei E δ-tocotrienol la pacienții cu neoplazie ductală pancreatică. EBioMedicine. 2015; 2 :1987–1995. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.11.025. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Kanai M., Yoshimura K., Asada M., Imaizumi A., Suzuki C., Matsumoto S., Nishimura T., Mori Y., Masui T., Kawaguchi Y., et al. Un studiu de fază I/II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother. Pharmacol. 2010; 68 :157–164. doi: 10.1007/s00280-010-1470-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Löhr J.-M., Karimi M., Omazic B., Kartalis N., Verbeke CS, Berkenstam A., Frödin J.-E., Löhr J.-M. Un studiu de fază I de escaladare a dozei de AXP107-11, o nouă formă cristalină multicomponentă a genisteinei, în combinație cu gemcitabină, la pacienții naivi cu chimioterapie cu cancer pancreatic nerezecabil. Pancreatologie. 2016; 16 :640–645. doi: 10.1016/j.pan.2016.05.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Bedoya CAF, Cardoso ACF, Parker N., Ngo-Huang A., Petzel MQ, Kim MP, Fogelman D., Romero SG, Wang H., Park M. și colab. Exercițiul în timpul terapiei preoperatorii crește vascularitatea tumorii la pacienții cu tumoră pancreatică. Sci. Rep. 2019; 9 :1–8. doi: 10.1038/s41598-019-49582-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Maggino L., Vollmer CM Recent Advances in Pancreatic Cancer Surgery. Curr. Trata. Opțiuni Gastroenterol. 2017; 15 :520–537. doi: 10.1007/s11938-017-0150-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Kamarajah SK, Bundred J., Marc OS, Jiao LR, Manas D., Abu Hilal M., White SA Robotică versus pancreaticoduodenectomie laparoscopică convențională o revizuire sistematică și meta-analiză. EURO. J. Surg. Oncol. 2020; 46 :6–14. doi: 10.1016/j.ejso.2019.08.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Foley K., Kim V., Jaffee E., Zheng L. Progresul actual în imunoterapie pentru cancerul pancreatic. Cancer Lett. 2016; 381 :244–251. doi: 10.1016/j.canlet.2015.12.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Goess R., Friess H. O privire asupra progresului tratării cancerului pancreatic în ultimii 20 de ani. Expert Rev. Anticancer Ther. 2018; 18 :295–304. doi: 10.1080/14737140.2018.1428093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Motoi F., Unno M. Tratament neoadjuvant pentru adenocarcinomul pancreatic rezecabil: Care este cel mai bun protocol? Ann. Gastroenterol. Surg. 2020; 4 :100–108. doi: 10.1002/ags3.12311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Singh RR, O’Reilly EM Noi strategii de tratament pentru adenocarcinomul ductal pancreatic metastatic. Droguri. 2020; 80 :647–669. doi: 10.1007/s40265-020-01304-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Janssen QP, Buettner S., Suker M., Beumer BR, Addeo P., Bachellier P., Bahary N., Bekaii-Saab T., Bali MA, Besselink MG, et al. FOLFIRINOX neoadjuvant la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil la limită: o revizuire sistematică și meta-analiză la nivel de pacient. J. Natl. Cancer Inst. 2019; 111 :782–794. doi: 10.1093/jnci/djz073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Adhikary A., Kumar A., Rayala R., Hindi RM, Adhikary A., Wnuk SF, Sevilla MD Oxidarea unui electron a gemcitabinei și a analogilor: mecanismul de formare a radicalilor de zahăr C3′ și C2′. J. Am. Chim. Soc. 2014; 136 :15646–15653. doi: 10.1021/ja5083156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Zhao H., Wu S., Li H., Duan Q., Zhang Z., Shen Q., Wang C., Yin T. Semnalizarea ROS/KRAS/AMPK contribuie la proprietățile celulelor stem induse de gemcitabină în Cancer pancreatic. Mol. Acolo. oncolitice. 2019; 14 :299–312. doi: 10.1016/j.omto.2019.07.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Sarvepalli D., Rashid MU, Rahman AU, Ullah W., Hussain I., Hasan B., Jehanzeb S., Khan AK, Jain AG, Khetpal N. și colab. Gemcitabină: o revizuire a chimiorezistenței în cancerul pancreatic. Crit. Rev. Oncog. 2019; 24 :199–212. doi: 10.1615/CritRevOncog.2019031641. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Manji GA, Olive KP, Saenger YM, Oberstein P. Current and Emerging Therapies in Metastatic Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2017; 23 :1670–1678. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2319. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Saluja AK, Dudeja V., Banerjee S. Evolution of novel therapeutic options for pancreatic cancer. Curr. Opinează. Gastroenterol. 2016; 32 :401–407. doi: 10.1097/MOG.0000000000000298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Goldstein D., El-Maraghi RH, Hammel P., Heinemann V., Kunzmann V., Sastre J., Scheithauer W., Siena S., Tabernero J., Teixeira L., et al. nab-Paclitaxel Plus Gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic: supraviețuire pe termen lung dintr-un studiu de fază III. J. Natl. Cancer Inst. 2015; 107 :dju413. doi: 10.1093/jnci/dju413. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Fenocchio E., Filippi R., Lombardi P., Quarà V., Milanesio M., Aimar G., Leone F., Aglietta M. Is There a Standard Adjuvant Therapy for Resected Pancreatic Cancer? cancere. 2019; 11 :1547. doi: 10.3390/cancers11101547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Martín AM, Hidalgo M., Alvarez R., Arrazubi V., Martínez-Galán J., Salgado M., Macarulla T., Carrato A. From First Line to Sequential Treatment in the Management of Metastatic Pancreatic Cancer. J. Cancer. 2018; 9 :1978–1988. doi: 10.7150/jca.23716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Yegya-Raman N., Shah MM, Grandhi MS, Poplin E., August DA, Kennedy TJ, Malhotra U., Spencer KR, Carpizo DR, Jabbour SK Strategii terapeutice adjuvante pentru adenocarcinomul pancreatic rezecabil. Ann. Pancreatul. Cancer. 2018; 1:20 . doi: 10.21037/apc.2018.07.05. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Perera RM, Bardeesy N. Pancreatic Cancer Metabolism: Breaking It Down to Build It Back Up. Cancer Discov. 2015; 5 :1247–1261. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0671. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Vennin C., Chin VT, Warren SC, Lucas MC, Herrmann D., Magenau A., Melenec P., Walters SN, Del Monte-Nieto G., Conway JRW, et al. Amorsarea tranzitorie a țesuturilor prin inhibarea ROCK decuplează progresia cancerului pancreatic, sensibilitatea la chimioterapie și metastazele. Sci. Transl. Med. 2017; 9 :eaai8504. doi: 10.1126/scitranslmed.aai8504. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Mishra KP, Meher PK Stresul oxidativ prin radiații în inducerea și prevenirea cancerului. J. Radiat. Cancer Res. 2017; 8:44 . doi: 10.4103/jrcr.jrcr_10_17. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Palta M., Godfrey D., Goodman KA, Hoffe S., Dawson LA, Dessert D., Hall WA, Herman JM, Khorana AA, Merchant N., et al. Radioterapia pentru cancerul pancreatic: rezumat al unui ghid de practică clinică ASTRO. Practică. Radiat. Oncol. 2019; 9 :322–332. doi: 10.1016/j.prro.2019.06.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Dong W., Cai Z., Pang J., Wang J., Tang N., Zhang W., Wang F., Xie Z., Lin F., Chang X. și colab. Îmbunătățirea radioterapiei pentru carcinomul pancreatic uman utilizând un hibrid de nanoparticule de aur-peptidă. J. Biomed. Nanotehnologia. 2020; 16 :352–363. doi: 10.1166/jbn.2020.2898. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Jin L., Shi N., Ruan S., Hou B., Zou Y., Zou X., Jin H., Jian Z. Rolul radioterapiei intraoperatorii în cancerul pancreatic rezecabil: o revizuire sistematică și meta- analiză. Radiat. Oncol. 2020; 15 :1–15. doi: 10.1186/s13014-020-01511-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Chiorean EG, Coveler AL Cancerul pancreatic: Optimizarea opțiunilor de tratament, terapii țintite noi și emergente. Drug Des. Dev. Acolo. 2015; 9 :3529–3545. doi: 10.2147/DDDT.S60328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Dreyer SB, Chang DK, Bailey P., Biankin AV Genomele cancerului pancreatic: Implicații pentru managementul clinic și dezvoltarea terapeutică. Clin. Cancer Res. 2017; 23 :1638–1646. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2411. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Chiramel J., Backen A., Pihlak R., Lamarca A., Frizziero M., Tariq N.-U.-A., Hubner RA, Valle JW, Amir E., McNamara MG Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor în plus față de chimioterapie la pacienții cu cancer pancreatic avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :909. doi: 10.3390/ijms18050909. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Lee A., Djamgoz MBA Cancer de sân triplu negativ: modalități terapeutice emergente și terapii combinate noi. Tratamentul Cancerului. Rev. 2018; 62 :110–122. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.11.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Irlanda L., Santos A., Ahmed MS, Rainer C., Nielsen SR, Quaranta V., Weyer-Czernilofsky U., Engle DD, Perez-Mancera PA, Coupland SE și colab. Chemoresistența în cancerul pancreatic este determinată de factorii de creștere asemănători insulinei derivați de stromă. Cancer Res. 2016; 76 :6851–6863. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1201. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Pishvaian MJ, Brody JR Implicații terapeutice ale subtipării moleculare pentru cancerul pancreatic. Oncologie. 2017; 31 :168. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Ko AH, LoConte N., Tempero MA, Walker EJ, Kelley RK, Lewis S., Chang W.-C., Kantoff E., Vannier MW, Catenacci DV, et al. Un studiu de fază I al FOLFIRINOX Plus IPI-926, un inhibitor al căii de arici, pentru adenocarcinomul pancreatic avansat. Pancreas. 2016; 45 :370–375. doi: 10.1097/MPA.0000000000000458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Hingorani SR, Harris WP, Beck JT, Berdov BA, Wagner SA, Pshevlotsky EM, Tjulandin SA, Gladkov OA, Holcombe RF, Korn R., et al. Studiu de fază Ib al hialuronidazei umane recombinate PEGilate și al gemcitabinei la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Clin. Cancer Res. 2016; 22 :2848–2854. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Kotteas EA, Saif MW, Syrigos K. Imunoterapie pentru cancerul pancreatic. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2016; 142 :1795–1805. doi: 10.1007/s00432-016-2119-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Dalgleish AG, Stebbing J., Adamson DJ, Arif SS, Bidoli P., Chang D., Cheeseman S., Diaz-Beveridge R., Fernandez-Martos C., Glynne-Jones R., et al. Studiu randomizat, deschis, de fază II al gemcitabinei cu și fără IMM-101 pentru cancerul pancreatic avansat. Br. J. Cancer. 2016; 115 :789–796. doi: 10.1038/bjc.2016.271. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM Immune Checkpoint Blockade: A Common Denominator Approach to Cancer Therapy. Celula canceroasă. 2015; 27 :450–461. doi: 10.1016/j.ccell.2015.03.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
McCormick KA, Coveler AL, Rossi GR, Vahanian NN, Link C., Chiorean EG Pancreatic cancer: Update on immunotherapies and algenpantucel-L. Zumzet. Vaccinuri Immunother. 2015; 12 :563–575. doi: 10.1080/21645515.2015.1093264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Johnson BA, Yarchoan M., Lee V., Laheru DA, Jaffee EM Strategies for Increasing Pancreatic Tumor Imunogenicity. Clin. Cancer Res. 2017; 23 :1656–1669. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2318. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Jennings RE, Berry AA, Strutt JP, Gerrard DT, Hanley NA Dezvoltarea pancreasului uman. Dezvoltare. 2015; 142 :3126–3137. doi: 10.1242/dev.120063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Lu P.-Y., Shu L., Shen S.-S., Chen X., Zhang X.-Y. Tipare alimentare și risc de cancer pancreatic: o meta-analiză. Nutrienți. 2017; 9:38 . doi: 10.3390/nu9010038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Weisbeck A., Jansen RJ Nutrienții și pancreasul: o perspectivă epigenetică. Nutrienți. 2017; 9 :283. doi: 10.3390/nu9030283. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Lohse I., Wildermuth E., Brothers SP Compuși naturali ca agenți terapeutici pentru cancerul pancreatic. Oncotarget. 2018; 9 :35448–35457. doi: 10.18632/oncotarget.26234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Azimi H., Khakshur AA, Abdollahi M., Rahimi R. Potențiali noi agenți farmacologici derivați din plante medicinale pentru tratamentul cancerului pancreatic. Pancreas. 2015; 44 :11–15. doi: 10.1097/MPA.0000000000000175. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Chen J., Jiang W., Shao L., Zhong D., Wu Y., Cai J. Asociația dintre aportul de antioxidanți și riscul de cancer pancreatic: o meta-analiză. Int. J. Food Sci. Nutr. 2016; 67 :744–753. doi: 10.1080/09637486.2016.1197892. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Gordon-Dseagu VLZ, Thompson FE, Subar AF, Ruder EH, Thiébaut ACM, Potischman N., Stolzenberg-Solomon R. A Cohort Study of Adolescent and Midlife Diet and Pancreatic Cancer Risk in the NIH-AARP Diet and Health Study. A.m. J. Epidemiol. 2017; 186 :305–317. doi: 10.1093/aje/kwx036. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Kim SH, Lee SM, Jeung HC, Lee IJ, Park JS, Song M., Lee DK, Lee S.-M. Efectul intervenției nutriționale cu suplimente nutriționale orale asupra pacienților cu cancer pancreatic și a căilor biliare supuși chimioterapiei. Nutrienți. 2019; 11 :1145. doi: 10.3390/nu11051145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Salem AA, MacKenzie GG Cancerul pancreatic: O revizuire critică a riscului alimentar. Nutr. Res. 2018; 52 :1–13. doi: 10.1016/j.nutres.2017.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Goldstein I., Rivlin N., Shoshana O.-Y., Ezra O., Madar S., Goldfinger N., Rotter V. Agenții chimioterapeutici induc expresia și activitatea enzimei lor de curățare CYP3A4 prin activarea p53. Carcinogeneza. 2012; 34 :190–198. doi: 10.1093/carcin/bgs318. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Briguglio M., Hrelia S., Malaguti M., Serpe L., Canaparo R., Dell’Osso B., Galentino R., De Michele S., Dina CZ, Porta M., et al. Compușii bioactivi alimentari și interferența lor în profilurile farmacocinetice/farmacodinamice ale medicamentelor. Farmaceutică. 2018; 10 :277. doi: 10.3390/pharmaceutics10040277. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Knott SRV, Wagenblast E., Khan S., Kim SY, Soto M., Wagner M., Turgeon M.-O., Fish L., Erard N., Gable AL și colab. Biodisponibilitatea asparaginei guvernează metastaza într-un model de cancer de sân. Nat. Cell Biol. 2018; 554 :378–381. doi: 10.1038/nature25465. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Ali M., Alam SP, Kumar S., Anupam Kumar R., Kumar A. Schimbă pH-ul sângelui la pacienții cu cancer. Int. J. Curr. Res. 2016; 8 :29543–29544. [ Google Scholar ]90.
Kato Y., Ozawa S., Miyamoto C., Maehata Y., Suzuki A., Maeda T., Baba Y. Acidic extracellular microenvironment and cancer. Cancer Cell Int. 2013; 13:89 . doi: 10.1186/1475-2867-13-89. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Lee S.-H., McIntyre D., Honess D., Hulikova A., Pacheco-Torres J., Cerdán S., Swietach P., Harris AL, Griffiths JR Carbonic anhydrase IX este un pH-stat care stabilește o tumoare acidă pH extracelular in vivo. Br. J. Cancer. 2018; 119 :622–630. doi: 10.1038/s41416-018-0216-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Pilon-Thomas S., Kodumudi KN, El-Kenawi AE, Russell S., Weber AM, Luddy K., Damaghi M., Wojtkowiak JW, Mulé JJ, Ibrahim-Hashim A., et al. Neutralizarea acidității tumorale îmbunătățește răspunsurile antitumorale la imunoterapie. Cancer Res. 2015; 76 :1381–1390. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1743. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Kong SC, Gianuzzo A., Enovak I., Pedersen SF Transport acid-bazic în cancerul pancreatic: mecanisme moleculare și potențial clinic. Biochim. Cell Biol. 2014; 92 :449–459. doi: 10.1139/bcb-2014-0078. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Cardone RA, Greco MR, Zeeberg K., Zaccagnino A., Saccomano M., Bellizzi A., Bruns P., Menga M., Pilarsky C., Schwab A., et al. O nouă casetă de semnalizare centrată pe NHE1 conduce la metastaza tumorii pancreatice dependente de receptorul factorului de creștere epidermal și este o țintă pentru terapia combinată. Neoplazie. 2015; 17 :155–166. doi: 10.1016/j.neo.2014.12.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Dolenšek J., Pohorec V., Rupnik MS, Stožer A. Provocări în patologia pancreatică. IntechOpen; Londra, Marea Britanie: 2017. Pancreas Physiology. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Swietach P., Patiar S., Supuran CT, Harris AL, Vaughan-Jones RD Rolul anhidrazei carbonice 9 în reglarea pH-ului extracelular și intracelular în creșterea celulelor tumorale tridimensionale. J. Biol. Chim. 2009; 284 :20299–20310. doi: 10.1074/jbc.M109.006478. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Nicholson C. Dinamica micromediului celulelor cerebrale. Neurosci. Res. Progr. Taur. 1980; 18 :175–322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98.
Welch AA, Mulligan A., Bingham SA, Khaw K.-T. pH-ul urinei este un indicator al încărcăturii acido-bazice alimentare, al aportului de fructe și legume și carne: Rezultatele studiului privind populația din Norfolk (EPIC). Br. J. Nutr. 2008; 99 :1335–1343. doi: 10.1017/S0007114507862350. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Park Y.-M., Steck SE, Fung TT, Merchant AT, Hodgson ME, Keller JA, Sandler DP Încărcarea acidă mai mare dependentă de dietă este asociată cu riscul de cancer de sân: Constatări din studiul soră. Int. J. Cancer. 2018; 144 :1834–1843. doi: 10.1002/ijc.31889. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
McDonald PC, Chafe SC, Brown WS, Saberi S., Swayampakula M., Venkateswaran G., Nemirovsky O., Gillespie JA, Karasinska JM, Kalloger SE, et al. Reglarea pH-ului de către anhidraza carbonică 9 mediază supraviețuirea celulelor canceroase pancreatice cu KRAS activat ca răspuns la hipoxie. Gastroenterologie. 2019; 157 :823–837. doi: 10.1053/j.gastro.2019.05.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Hamaguchi R., Narui R., Wada H. Efectele terapiei de alcalizare asupra rezultatelor chimioterapiei în cancerul pancreatic metastatic sau recurent. Anticancer Res. 2020; 40 :873–880. doi: 10.21873/anticanres.14020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Schwalfenberg GK Dieta alcalină: Există dovezi că o dietă cu pH alcalin este benefică pentru sănătate? J. Environ. Sănătate Publică. 2011; 2012 :1–7. doi: 10.1155/2012/727630. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Welch AA, MacGregor AJ, Skinner J., Spector TD, Moayyeri A., Cassidy A. O încărcătură alimentară alcalină mai mare este asociată cu indici mai mari ai masei musculare scheletice la femei. Osteoporos. Int. 2012; 24 :1899–1908. doi: 10.1007/s00198-012-2203-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Wang P., Kankala RK, Chen B., Long R., Cai D., Liu Y., Wang S. Clorhidrat de poli-alilamină și nanoparticule complexe de polielectroliți auto-asamblate pe bază de fucoidan pentru terapie împotriva cancerului. J. Biomed. Mater. Res. Partea A. 2018; 107 :339–347. doi: 10.1002/jbm.a.36526. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Ibrahim-Hashim A., Estrella V. Acidoza și cancerul: de la mecanism la neutralizare. Cancer Metastasis Rev. 2019; 38 :149–155. doi: 10.1007/s10555-019-09787-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Koltai T., Cardone RA, Reshkin SJ Sinergia între chimioterapia metronomică cu doză mică și abordarea centrată pe pH împotriva cancerului. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :5438. doi: 10.3390/ijms20215438. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Bolsinger J., Landstrom M., Pronczuk A., Auerbach A., Hayes K. Dietele cu sarcină glicemică scăzută protejează împotriva sindromului metabolic și a diabetului zaharat de tip 2 la șobolanul mascul Nil. J. Nutr. Biochim. 2017; 42 :134–148. doi: 10.1016/j.jnutbio.2017.01.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Thompson HJ, Neuhouser ML, Lampe JW, McGinley JN, Neil ES, Schwartz Y., McTiernan A. Efectul dietelor cu sarcină glicemică scăzută sau ridicată asupra carcinogenezei mamare induse experimental la șobolani. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2016; 60 :1416–1426. doi: 10.1002/mnfr.201500864. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Sieri S., Agnoli C., Pala V., Grioni S., Brighenti F., Pellegrini N., Masala G., Palli D., Mattiello A., Panico S., et al. Indicele glicemic alimentar, sarcina glicemică și riscul de cancer: rezultate din studiul EPIC-Italia. Sci. Rep. 2017; 7 :1–8. doi: 10.1038/s41598-017-09498-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Sieri S., Krogh V. Indicele glicemic alimentar, încărcarea glicemică și cancerul: O prezentare generală a literaturii. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2017; 27 :18–31. doi: 10.1016/j.numecd.2016.09.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Choi Y., Giovannucci E., Lee JE Indicele glicemic și încărcarea glicemică în relație cu riscul de cancer asociat cu diabetul: o meta-analiză. Br. J. Nutr. 2012; 108 :1934–1947. doi: 10.1017/S0007114512003984. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Aune D., Chan DSM, Vieira AR, Rosenblatt DAN, Vieira R., Greenwood DC, Cade J., Burley V., Norat T. Dietary fructose, carbohydrates, glycemic indexes and pancreatic cancer risk: A systematic review and meta -analiza studiilor de cohortă. Ann. Oncol. 2012; 23 :2536–2546. doi: 10.1093/annonc/mds076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Zafar MI, Mills KE, Zheng J., Regmi A., Hu SQ, Gou L., Chen L.-L. Dietele cu indice glicemic scăzut ca intervenție pentru diabet: o revizuire sistematică și meta-analiză. A.m. J. Clin. Nutr. 2019; 110 :891–902. doi: 10.1093/ajcn/nqz149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Barclay AW, Petocz P., McMillan-Price J., Flood VM, Prvan T., Mitchell P., Brand-Miller JC Indicele glicemic, sarcina glicemică și riscul de boală cronică – O meta-analiză a studiilor observaționale. A.m. J. Clin. Nutr. 2008; 87 :627–637. doi: 10.1093/ajcn/87.3.627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Mueller NT, Odegaard A., Anderson K., Yuan J.-M., Gross M., Koh W.-P., Pereira MA Consumul de băuturi răcoritoare și suc și riscul de cancer pancreatic: Studiul de sănătate chinezesc din Singapore. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2010; 19 :447–455. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-09-0862. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.
Åbacka H., Hansen JS, Huang P., Venskutonytė R., Hyrenius-Wittsten A., Poli G., Tuccinardi T., Granchi C., Minutolo F., Hagström-Andersson AK, et al. Direcționarea GLUT1 în leucemia mieloidă acută pentru a depăși rezistența la citarabină. hematologică. 2020:32554563. doi: 10.3324/haematol.2020.246843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Hu J., La Vecchia C., de Groh M., Negri E., Morrison H., Mery L. Canadian Cancer Registries Epidemiology Research Group. Aportul alimentar de colesterol și cancerul. Ann. Oncol. 2012; 23 :491–500. doi: 10.1093/annonc/mdr155. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Wang J., Wang W.-J., Zhai L., Zhang D. Asociația de colesterol cu risc de cancer pancreatic: O meta-analiză. Lumea J. Gastroenterol. 2015; 21 :3711–3719. doi: 10.3748/wjg.v21.i12.3711. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Haddy N. Indicatori de risc de IL-6, TNF-α și ateroscleroză într-o populație familială sănătoasă: cohorta STANISLAS. Ateroscleroza. 2003; 170 :277–283. doi: 10.1016/S0021-9150(03)00287-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Baghurst PA, McMichael AJ, Slavotinek AH, Baghurst KI, Boyle P., Walker AM A Case-Control Study of Diet and Cancer of the Pancreas. A.m. J. Epidemiol. 1991; 134 :167–179. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a116069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Djamgoz MBA Tensiunea arterială și riscul de progresie a cancerului – O posibilă legătură cu sare și canalul de sodiu voltaj. Med. Ipoteze. 2015; 85 :591–593. doi: 10.1016/j.mehy.2015.07.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Chen WC-Y., Boursi B., Mamtani R., Yang Y.-X. Colesterolul seric total și cancerul pancreatic: un studiu de caz-control. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2019; 28 :363–369. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0421. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Oni TE, Biffi G., Baker LA, Hao Y., Tonelli C., Somerville TD, Deschênes A., Belleau P., Hwang C.-I., Sánchez-Rivera FJ, et al. SOAT1 promovează dependența de calea mevalonatului în cancerul pancreatic. J. Exp. Med. 2020; 217 doi: 10.1084/jem.20192389. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Matusewicz L., Czogalla A., Sikorski AF Tentative de utilizare a statinelor în terapia cancerului: o actualizare. Tumor Biol. 2020; 42 :1010428320941760. doi: 10.1177/1010428320941760. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Tamburrino D., Crippa S., Partelli S., Archibugi L., Arcidiacono PG, Falconi M., Capurso G. Utilizarea statinelor îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic: A meta-analysis. Săpa. Ficat Dis. 2020; 52 :392–399. doi: 10.1016/j.dld.2020.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Walker EJ, Ko AH, Holly EA, Bracci PM Utilizarea statinelor și riscul de cancer pancreatic: Rezultatele unui studiu de caz-control mare, bazat pe clinică. Cancer. 2015; 121 :1287–1294. doi: 10.1002/cncr.29256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.
Zhang Y., Liang M., Sun C., Qu G., Shi T., Min M., Wu Y., Sun Y. Utilizarea statinelor și riscul de cancer pancreatic. Pancreas. 2019; 48 :142–150. doi: 10.1097/MPA.0000000000001226. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Zheng Y., Li Y., Satija A., Pan A., Sotos-Prieto M., Rimm E., Willett WC, Hu FB Asociația de modificări în consumul de carne roșie cu mortalitate totală și cauza specifică în rândul femeilor din SUA și bărbați: două studii prospective de cohortă. BMJ. 2019; 365 :l2110. doi: 10.1136/bmj.l2110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Larsson SC, Wolk A. Consumul de carne roșie și procesată și riscul de cancer pancreatic: Meta-analiză a studiilor prospective. Br. J. Cancer. 2012; 106 :603–607. doi: 10.1038/bjc.2011.585. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Bamia C. Modele dietetice în asociere cu incidența și supraviețuirea cancerului: Concept, dovezi actuale și sugestii pentru cercetări viitoare. EURO. J. Clin. Nutr. 2018; 72 :818–825. doi: 10.1038/s41430-018-0128-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Nöthlings U., Wilkens LR, Murphy SP, Hankin JH, Henderson BE, Kolonel LN Aportul de carne și grăsimi ca factori de risc pentru cancerul pancreatic: studiul de cohortă multietnic. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97 :1458–1465. doi: 10.1093/jnci/dji292. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Bouvard V., Loomis D., Guyton KZ, Grosse Y., El Ghissassi F., Benbrahim-Tallaa L., Guha N., Mattock H., Straif K. Carcinogenitatea consumului de carne roșie și procesată. Lancet Oncol. 2015; 16 :1599–1600. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00444-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Zhao Z., Yin Z., Pu Z., Zhao Q. Asocierea dintre consumul de carne roșie și procesată și riscul de cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 15 :486–493.e10. doi: 10.1016/j.cgh.2016.09.143. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Alomirah HF, Al-Zenki S., Al Hooti S., Zaghloul S., Sawaya W., Ahmed N., Kannan K. Concentrations and dietary expunere la hidrocarburi aromatice policiclice (HAP) din alimentele la grătar și afumate. Controlul alimentelor. 2011; 22 :2028–2035. doi: 10.1016/j.foodcont.2011.05.024. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Alaejos MS, González V., Afonso AM Expunerea la amine aromatice heterociclice din consumul de carne roșie gătită și efectul acesteia asupra riscului de cancer uman: o revizuire. Supliment alimentar. Contam. Partea A. 2007; 25 :2–24. doi: 10.1080/02652030701474235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Guasch-Ferré M., Satija A., Blondin SA, Janiszewski M., Emlen E., O’Connor LE, Campbell WW, Hu FB, Willett WC, Stampfer MJ Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials of Red Meat Consumption în comparație cu diverse diete de comparație privind factorii de risc cardiovascular. Circulaţie. 2019; 139 :1828–1845. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035225. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Ma Y., Yang W., Li T., Liu Y., Simon TG, Sui J., Wu K., Giovannucci EL, Chan AT, Zhang X. Meat intake and risk of hepatocellular carcinom in two large US prospective cohorte de femei și bărbați. Int. J. Epidemiol. 2019; 48 :1863–1871. doi: 10.1093/ije/dyz146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139.
Nabavi SM, Bilotto S., Russo GL, Orhan IE, Habtemariam S., Daglia M., Kasi PD, Loizzo MR, Tundis R. Acizi grași polinesaturați Omega-3 și cancer: Lecții învățate din studiile clinice. Cancer Metastasis Rev. 2015; 34 :359–380. doi: 10.1007/s10555-015-9572-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
He K., Xun P., Brasky TM, Gammon MD, Stevens J., White E. Types of Fish Consumed and Fish Preparation Methods in Relation to Pancreatic Cancer Incidence. A.m. J. Epidemiol. 2012; 177 :152–160. doi: 10.1093/aje/kws232. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.
Ma Y.-J., Yu J., Xiao J., Cao B.-W. Consumul de acizi grași polinesaturați Omega-3 îmbunătățește rezultatele clinice și prognosticul la pacienții cu cancer pancreatic: o evaluare sistematică. Nutr. Cancer. 2014; 67 :112–118. doi: 10.1080/01635581.2015.976315. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142.
Boss A., Bishop KS, Marlow G., Barnett MPG, Ferguson LR Dovezi pentru a sprijini efectul anti-cancer al extractului de frunze de măslin și direcții viitoare. Nutrienți. 2016; 8 :513. doi: 10.3390/nu8080513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143.
Psaltopoulou T., Kosti RI, Haidopoulos D., Dimopoulos MA, Panagiotakos DB Aportul de ulei de măsline este invers legat de prevalența cancerului: O revizuire sistematică și o meta-analiză a 13800 de pacienți și 23340 de controale în 19 studii observaționale. Lipide Sanatate Dis. 2011; 10 :127. doi: 10.1186/1476-511X-10-127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144.
Werner K., De Gaudry DK, Taylor LA, Keck T., Unger C., Hopt UT, Massing U. Suplimentarea dietetică cu acizi n-3-grași la pacienții cu cancer pancreatic și cașexie: fosfolipide marine versus ulei de pește— Un studiu randomizat, controlat, dublu-orb. Lipide Sanatate Dis. 2017; 16 :104. doi: 10.1186/s12944-017-0495-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145.
Fukui M., Kang KS, Okada K., Zhu BT EPA, un acid gras omega-3, induce apoptoza în celulele canceroase pancreatice umane: Rolul acumulării ROS, activarea caspazei-8 și inducerea autofagiei. J. Cell. Biochim. 2012; 114 :192–203. doi: 10.1002/jcb.24354. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146.
Ding Y., Mullapudi B., Torres C., Mascariñas E., Mancinelli G., Diaz AM, McKinney R., Barron M., Schultz M., Heiferman M., et al. Acizii grași Omega-3 previn carcinogeneza pancreatică precoce prin reprimarea căii AKT. Nutrienți. 2018; 10 :1289. doi: 10.3390/nu10091289. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147.
Song K.-S., Jing K., Kim J.-S., Yun E.-J., Shin S., Seo K.-S., Park J.-H., Heo JY, Kang JX , Suh K.-S., şi colab. Acizii grași polinesaturați Omega-3 suprimă creșterea celulelor canceroase pancreatice in vitro și in vivo prin reglarea în jos a semnalizării Wnt/β-cateninei. Pancreatologie. 2011; 11 :574–584. doi: 10.1159/000334468. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148.
Haqq J., Howells LM, Garcea G., Dennison AR Țintirea cancerului pancreatic folosind o combinație de gemcitabină cu emulsie de acizi grași polinesaturați omega-3, Lipidem™ Mol. Nutr. Alimentare Res. 2015; 60 :1437–1447. doi: 10.1002/mnfr.201500755. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149.
Arshad A., Isherwood J., Mann C., Cooke J., Pollard C., Runau F., Morgan B., Steward W., Metcalfe M., Dennison AR Intravenous ω-3 Fatty Acids Plus Gemcitabin: Potential pentru a îmbunătăți răspunsul și calitatea vieții în cancerul pancreatic avansat. J. Parenter. Introduce. Nutr. 2016; 41 :398–403. doi: 10.1177/0148607115595221. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150.
Mentella MC, Scaldaferri F., Ricci C., Gasbarrini A., Miggiano GAD Cancer and Mediterranean Diet: A Review. Nutrienți. 2019; 11 :2059. doi: 10.3390/nu11092059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151.
Schwingshackl L., Morze J., Hoffmann G. Dieta mediteraneană și starea de sănătate: ingrediente active și mecanisme farmacologice. Br. J. Pharmacol. 2019; 177 :1241–1257. doi: 10.1111/bph.14778. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152.
Schulpen M., Peeters PH, Brandt PAVD Aderarea la dieta mediteraneană și riscul de cancer pancreatic: O analiză comună a două cohorte olandeze. Int. J. Cancer. 2018; 144 :1550–1560. doi: 10.1002/ijc.31872. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153.
Molina-Montes E., Sánchez M.-J., Buckland G., Bueno-De-Mesquita HB, Weiderpass E., Amiano P., Wark PA, Kühn T., Katzke V., Huerta JM și colab. . Dieta mediteraneană și riscul de cancer pancreatic în cohorta European Prospective Investigation in Cancer and Nutrition. Br. J. Cancer. 2017; 116 :811–820. doi: 10.1038/bjc.2017.14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154.
Key TJ, Bradbury KE, Perez-Cornago A., Sinha R., Tsilidis KK, Tsugane S. Dieta, nutriția și riscul de cancer: ce știm și care este calea de urmat? BMJ. 2020; 368 :m511. doi: 10.1136/bmj.m511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155.
Jansen RJ, Robinson DP, Frank RD, Anderson KE, Bamlet WR, Oberg AL, Rabe KG, Olson JE, Sinha R., Petersen GM și colab. Acizii grași găsiți în produse lactate, proteine și acizi grași nesaturați sunt asociați cu riscul de cancer pancreatic într-un studiu caz-control. Int. J. Cancer. 2013; 134 :1935–1946. doi: 10.1002/ijc.28525. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156.
Genkinger JM, Wang M., Li R., Albanes D., Anderson KE, Bernstein L., Brandt PAVD, English DR, Freudenheim JL, Fuchs CS, et al. Produse lactate și riscul de cancer pancreatic: o analiză comună a 14 studii de cohortă. Ann. Oncol. 2014; 25 :1106–1115. doi: 10.1093/annonc/mdu019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157.
Farvid MS, Malekshah AF, Pourshams A., Poustchi H., Sepanlou SG, Sharafkhah M., Khoshnia M., Farvid M., Abnet CC, Kamangar F. și colab. Consumul de produse lactate și mortalitatea pentru toate cauzele, bolile cardiovasculare și cancerul. A.m. J. Epidemiol. 2017; 185 :697–711. doi: 10.1093/aje/kww139. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158.
Jeyaraman MM, Abou-Setta AM, Grant L., Farshidfar F., Copstein L., Lys J., Gottschalk T., Desautels D., Czaykowski P., Pitz M., et al. Consumul de produse lactate și dezvoltarea cancerului: o prezentare generală a recenziilor. BMJ Open. 2019; 9 :e023625. doi: 10.1136/bmjopen-2018-023625. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159.
Thorning TK, Raben A., Tholstrup T., Soedamah-Muthu SS, Givens I., Astrup A. Lapte și produse lactate: bune sau rele pentru sănătatea umană? O evaluare a totalității dovezilor științifice. Alimente Nutr. Res. 2016; 60 :32527. doi: 10.3402/fnr.v60.32527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160.
Chan JM, Wang F., Holly EA Cancerul pancreatic, proteinele animale și grăsimile dietetice într-un studiu bazat pe populație, San Francisco Bay Area, California. Cancerul cauzează controlul. 2007; 18 :1153–1167. doi: 10.1007/s10552-007-9054-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161.
Thiébaut ACM, Jiao L., Silverman DT, Cross AJ, Thompson FE, Subar AF, Hollenbeck AR, Schatzkin A., Stolzenberg-Solomon RZ Dietary Fatty Acids and Pancreatic Cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study. J. Natl. Cancer Inst. 2009; 101 :1001–1011. doi: 10.1093/jnci/djp168. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162.
Welsh JA, Braun H., Brown N., Um C., Ehret K., Figueroa J., Barr DB. Sănătate Publică Nutr. 2019; 22 :2972–2980. doi: 10.1017/S136898001900106X. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163.
Qin L., He K., Xu J.-Y. Consumul de lapte și nivelul factorului I de creștere asemănător insulinei circulante: o revizuire sistematică a literaturii. Int. J. Food Sci. Nutr. 2009; 60 :330–340. doi: 10.1080/09637480903150114. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164.
Meyer Z., Höflich C., Wirthgen E., Olm S., Hammon HM, Hoeflich A. Analiza sistemului IGF în laptele de la animale de fermă – Apariția, reglementarea și potențialul de biomarker. Hormonul de creștere IGF Res. 2017; 35 :1–7. doi: 10.1016/j.ghir.2017.05.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165.
Knuppel A., Fensom GK, Watts EL, Gunter MJ, Murphy N., Papier K., Perez-Cornago A., Schmidt JA, Byrne KS, Travis RC și colab. Concentrațiile circulante ale factorului I de creștere asemănătoare insulinei (IGF-I) și incidența a 30 de tipuri de cancer: analize prospective în Biobank din Marea Britanie. Cancer Res. 2020 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1281. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166.
Włodarczyk B., Gasiorowska A., Malecka-Panas E. Rolul axei factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) în diagnosticul precoce al adenocarcinomului pancreatic (PDAC) J. Clin. Gastroenterol. 2018; 52 :569–572. doi: 10.1097/MCG.0000000000001073. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167.
Barrea L., Di Somma C., Macchia PE, Falco A., Savanelli MC, Orio F., Colao A., Savastano S. Influence of nutrition on somatotropic axis: Milk consumption in adult individuals with moderate-severe obezity. Clin. Nutr. 2017; 36 :293–301. doi: 10.1016/j.clnu.2015.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168.
Morales E., Porta M., Vioque J., López-Jiménez T., Mendez MA, Pumarega J., Malats N., Crous-Bou M., Ngo J., Rifà J., et al. Aportul de alimente și nutrienți și mutațiile K-ras în cancerul pancreatic exocrin. J. Epidemiol. Sănătatea Comunităţii. 2007; 61 :641–649. doi: 10.1136/jech.2007.060632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169.
Buscail L., Bournet B., Cordelier P. Rolul KRAS oncogenic în diagnosticul, prognosticul și tratamentul cancerului pancreatic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020; 17 :153–168. doi: 10.1038/s41575-019-0245-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170.
Waheed M., Hussain MB, Javed A., Mushtaq Z., Hassan S., Shariati MA, Khan MU, Majeed M., Nigam M., Mishra AP, et al. Miere și cancer: o revizuire mecanică. Clin. Nutr. 2019; 38 :2499–2503. doi: 10.1016/j.clnu.2018.12.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171.
Chow P., Kourghi M., Pei JV, Nourmohammadi S., Yool AJ 5-Hidroximetil-furfural și compuși înrudiți structural blochează conductanța ionică în canalele umane de acvaporină-1 și migrarea și invazia lentă a celulelor canceroase. Mol. Pharmacol. 2020; 98 :38–48. doi: 10.1124/mol.119.119172. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172.
Cianciosi D., Forbes-Hernández TY, Ansary J., Gil-Martín E., Amici A., Bompadre S., Simal-Gandara J., Giampieri F., Battino M. Phenolic compounds from Mediterranean foods as nutraceutical tools pentru prevenirea cancerului: efectul polifenolilor din miere asupra celulelor stem asemănătoare cancerului colorectal din sferoizi. Food Chim. 2020; 325 :126881. doi: 10.1016/j.foodchem.2020.126881. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173.
Erejuwa OO, Sulaiman SA, Wahab MSA Efectele mierii și mecanismele sale de acțiune asupra dezvoltării și progresiei cancerului. Molecule. 2014; 19 :2497–2522. doi: 10.3390/molecules19022497. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174.
Badolato M., Carullo G., Cione E., Aiello F., Caroleo MC Din stup: Mierea, o armă nouă împotriva cancerului. EURO. J. Med. Chim. 2017; 142 :290–299. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.07.064. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175.
Afrin S., Giampieri F., Forbes-Hernández TY, Gasparrini M., Amici A., Cianciosi D., Quiles JL, Battino M. Mierea de Manuka îmbunătățește sinergic efectul chemopreventiv al 5-fluorouracilului asupra celulelor cancerului de colon uman prin inducerea stresului oxidativ și a apoptozei, modificând fenotipurile metabolice și suprimând capacitatea de metastazare. Radic liber. Biol. Med. 2018; 126 :41–54. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.07.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176.
Cianciosi D., Forbes-Hernandez TY, Afrin S., Gasparrini M., Quiles JL, Gil-Martín E., Bompadre S., Simal-Gandara J., Battino M., Giampieri F. The Influence of In Vitro Digestia gastrointestinală asupra activității anticanceroase a mierii de Manuka. Antioxidanți. 2020; 9:64 . doi: 10.3390/antiox9010064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177.
MacMahon B., Yen S., Trichopoulos D., Warren K., Nardi G. Coffee and Cancer of the Pancreas. N. Engl. J. Med. 1981; 304 :630–633. doi: 10.1056/NEJM198103123041102. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178.
Guertin MJ, Freedman ND, Loftfield E., Stolzenberg-Solomon RZ, Graubard BI, Sinha R. Un studiu prospectiv despre consumul de cafea și cancerul pancreatic: Rezultatele studiului privind dieta și sănătatea NIH-AARP. Br. J. Cancer. 2015; 113 :1081–1085. doi: 10.1038/bjc.2015.235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179.
Zhou CD, Kuan AS, Reeves GK, Green J., Floud S., Beral V., Yang TNO, Million Women Study Collaborators Cafeaua și riscul de cancer pancreatic printre cei care nu fumează niciodată în cadrul prospectiv Million Women Study din Regatul Unit. Int. J. Cancer. 2018; 145 :1484–1492. doi: 10.1002/ijc.31994. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180.
Dong J., Zou J., Yu X.-F. Consumul de cafea și riscul de cancer pancreatic: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Lumea J. Gastroenterol. 2011; 17 :1204–1210. doi: 10.3748/wjg.v17.i9.1204. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181.
Ran H.-Q., Wang J.-Z., Sun C.-Q. Consumul de cafea și riscul de cancer pancreatic: o metaanaliză actualizată a studiilor de cohortă. Pak. J. Med. Sci. 2016; 32 :253–259. doi: 10.12669/pjms.321.8761. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182.
Lv L., Cai Q., Jiang Y., Bai K. Consumul de cafea și riscul de carcinom hepatocelular: O meta-analiză a unsprezece studii epidemiologice. OncoTargets Ther. 2016; 9 :4369–4375. doi: 10.2147/OTT.S109656. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183.
Kennedy OJ, Roderick P., Buchanan R., Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Cafeaua, inclusiv cafeaua cu cofeină și decofeinizată și riscul de carcinom hepatocelular: O revizuire sistematică și meta-analiză doză-răspuns. BMJ Open. 2017; 7 :e013739. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013739. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184.
Bravi F., Tavani A., Bosetti C., Boffetta P., La Vecchia C. Cafeaua și riscul de carcinom hepatocelular și boala cronică a ficatului: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor prospective. EURO. J. Cancer Prev. 2017; 26 :368–377. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000252. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185.
Stern L., Giese N., Hackert T., Strobel O., Schirmacher P., Felix K., Gaida MM Depășirea chimiorezistenței în celulele canceroase pancreatice: Rolul receptorului de gust amar T2R10. J. Cancer. 2018; 9 :711–725. doi: 10.7150/jca.21803. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186.
Ramakrishnan P., Loh WM, Gopinath SC, Bonam SR, Fareez IM, Mac Guad R., Sim MS, Wu YS Fitochimice selective care vizează celulele stelate pancreatice ca noi agenți anti-fibrotici pentru pancreatita cronică și cancerul pancreatic. Acta Pharm. Păcat. B. 2020; 10 :399–413. doi: 10.1016/j.apsb.2019.11.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187.
Davis-Yadley AH, Malafa M. Vitaminele în cancerul pancreatic: o revizuire a mecanismelor de bază și a aplicațiilor viitoare. Adv. Nutr. 2015; 6 :774–802. doi: 10.3945/an.115.009456. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188.
Huang X., Gao Y., Zhi X., Ta N., Jiang H., Zheng J. Asocierea dintre aportul de vitamina A, retinol și carotenoizi și riscul de cancer pancreatic: Dovezi din studii epidemiologice. Sci. Rep. 2016; 6 :38936. doi: 10.1038/srep38936. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189.
Chronopoulos A., Robinson B., Sarper M., Cortes E., Auernheimer V., Lachowski D., Attwood S., García R., Ghassemi S., Fabry B. și colab. ATRA reprogramează mecanic celulele stelate pancreatice pentru a suprima remodelarea matricei și a inhiba invazia celulelor canceroase. Nat. comun. 2016; 7 :12630. doi: 10.1038/ncomms12630. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190.
Pettersson F., Colston KW, Dalgleish AG Acidul retinoic îmbunătățește efectele citotoxice ale gemcitabinei și cisplatinei în celulele de adenocarcinom pancreatic. Pancreas. 2001; 23 :273–279. doi: 10.1097/00006676-200110000-00008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.
Herreros-Villanueva M., Er TK, Bujanda L. Retinoic Acid Reduces Stem Cell–Like Features in Pancreatic Cancer Cells. Pancreas. 2015; 44 :918–924. doi: 10.1097/MPA.0000000000000373. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192.
Wang K., Baldwin GS, Nikfarjam M., He H. Efectele antitumorale ale acidului retinoic all-trans și sinergismul său cu gemcitabina sunt asociate cu reglarea în jos a kinazelor activate de p21 în cancerul pancreatic. A.m. J. Physiol. Ficat Physiol. 2019; 316 :G632–G640. doi: 10.1152/ajpgi.00344.2018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193.
Kuroda H., Tachikawa M., Uchida Y., Inoue K., Ohtsuka H., Ohtsuki S., Unno M., Terasaki T. Acidul all-trans retinoic îmbunătățește citotoxicitatea gemcitabinei în linia celulară de cancer pancreatic uman AsPC-1 prin suprareglarea expresiei proteice a deoxicitidin kinazei. EURO. J. Pharm. Sci. 2017; 103 :116–121. doi: 10.1016/j.ejps.2017.02.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194.
Carapuça EF, Gemenetzidis E., Feig C., Bapiro TE, Williams MD, Wilson AS, DelVecchio FR, Arumugam P., Grose RP, Lemoine NR, et al. Tratamentul antistromal împreună cu chimioterapia vizează căi multiple de semnalizare în adenocarcinomul pancreatic. J. Pathol. 2016; 239 :286–296. doi: 10.1002/path.4727. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.
Roa FJ, Peña E., Gatica M., Escobar-Acuña K., Saavedra P., Maldonado M., Cuevas ME, Moraga-Cid G., Rivas CI, Muñoz-Montesino C. Therapeutic Use of Vitamin C in in Cancer: Considerații fiziologice. Față. Pharmacol. 2020; 11 :211. doi: 10.3389/fphar.2020.00211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196.
Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Bradley MD, Wagner BA, Buettner GR, Monga VV, Milhem M., Spitz DR, Allen BG Metalele active Redox și H 2 O 2 mediază eficacitatea crescută a ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabină sau radiații în modelele preclinice de sarcom. Redox Biol. 2018; 14 :417–422. doi: 10.1016/j.redox.2017.09.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198.
Gómez-Tomás Á., Pumarega J., Alguacil J., Amaral AFS, Malats N., Pallarès N., Gasull M., Porta M., Grupul de studiu PANKRAS II Concentrații de oligoelemente și mutații KRAS în adenocarcinomul ductal pancreatic . Mediul. Mol. Mutagen. 2019; 60 :693–703. doi: 10.1002/em.22296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199.
Lener M., Scott RJ, Wiechowska-Kozłowska A., Serrano-Fernández P., Baszuk P., Jaworska-Bieniek K., Sukiennicki G., Marciniak W., Muszyńska M., Kładny J. și colab. Concentrațiile serice de seleniu și cupru la pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic. Cancer Res. Trata. 2016; 48 :1056–1064. doi: 10.4143/crt.2015.282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200.
Fan H., Kou J., Han N., Li P., Zhang N., Wu Q., He Q. Asocierea dintre aportul de vitamina C și riscul de cancer pancreatic: o meta-analiză a studiilor observaționale. Sci. Rep. 2015; 5 :13973. doi: 10.1038/srep13973. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201.
Hua Y.-F., Wang G.-Q., Jiang W., Huang J., Chen G.-C., Lu C.-D. Aportul de vitamina C și riscul de cancer pancreatic: o meta-analiză a studiilor de caz-control și de cohortă publicate. Plus unu. 2016; 11 :e0148816. doi: 10.1371/journal.pone.0148816. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202.
Du J., Martin SM, Levine M., Wagner BA, Buettner GR, Wang S.-H., Taghiyev AF, Du C., Knudson CM, Cullen JJ Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :509–520. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203.
Espey MG, Chen P., Chalmers B., Drisko J., Sun AY, Levine M., Chen Q. Ascorbatul farmacologic face sinergie cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Radic liber. Biol. Med. 2011; 50 :1610–1619. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.03.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204.
Cullen JJ, Spitz DR, Buettner GR Comentariu despre „Ascorbatul farmacologic face sinergie cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic”, adică tot ceea ce spunem este că îi dăm lui C o șansă. Radic liber. Biol. Med. 2011; 50 :1726–1727. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.03.030. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205.
Bigelsen S. Tratamentul complementar al cancerului pancreatic bazat pe dovezi: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina C intravenoasă, statine, metformină, curcumină și aspirină. Managementul cancerului. Res. 2018; 10 :2003–2018. doi: 10.2147/CMAR.S161824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]206.
Ou J., Zhu X., Zhang H., Du Y., Chen P., Wang J., Peng X., Bao S., Zhang X., Zhang T. și colab. Un studiu retrospectiv al gemcitabinei și carboplatinei cu sau fără vitamina C intravenoasă pe pacienții cu cancer mamar avansat triplu negativ. Integr. Cancer Ther. 2020; 19 doi: 10.1177/1534735419895591. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207.
Polireddy K., Dong R., Reed G., Yu J., Chen P., Williamson S., Violet P.-C., Pessetto Z., Godwin AK, Fan F. și colab. Creșterea și metastaza cancerului pancreatic inhibat ascorbat parenteral în doză mare: mecanisme și un studiu de fază I/IIa. Sci. Rep. 2017; 7 :17188. doi: 10.1038/s41598-017-17568-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208.
Monti DA, Mitchell E., Bazzan AJ, Littman S., Zabrecky G., Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S., Levine M. Evaluarea de faza I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib în Pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 2012; 7 :e29794. doi: 10.1371/journal.pone.0029794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209.
Van Loon K., Owzar K., Jiang C., Kindler HL, Mulcahy MF, Niedzwiecki N., O’Reilly EM, Fuchs C., Innocenti F., Venook AP 25-Hydroxyvitamin D Levels and Survival in Advanced Pancreatic Cancer: Constatări de la CALGB 80303 (Alliance) J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106 doi: 10.1093/jnci/dju185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210.
Mondul AM, Weinstein SJ, Layne TM, Albanes D. Vitamina D și riscul și mortalitatea de cancer: starea științei, lacune și provocări. Epidemiol. Rev. 2017; 39 :28–48. doi: 10.1093/epirev/mxx005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211.
Wolpin BM, Ng K., Bao Y., Kraft P., Stampfer MJ, Michaud DS, Ma J., Buring JE, Sesso HD, Lee I.-M., et al. 25-hidroxivitamina D plasmatică și riscul de cancer pancreatic. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2011; 21 :82–91. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0836. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212.
Zhang X., Huang X.-Z., Chen W.-J., Wu J., Chen Y., Wu C.-C., Wang Z.-N. Nivelurile plasmatice de 25-hidroxivitamina D, aportul de vitamina D și riscul de cancer pancreatic sau mortalitatea: o meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 :64395–64406. doi: 10.18632/oncotarget.18888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213.
Liu Y., Wang X., Sun X., Lu S., Liu S. Aportul de vitamine și reducerea riscului de cancer pancreatic. Medicament. 2018; 97 :e0114. doi: 10.1097/MD.0000000000010114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214.
Yu W.-D., Ma Y., Flynn G., Muindi JR, Kong R.-X., Trump DL, Johnson CS Calcitriol îmbunătățește activitatea antitumorală a gemcitabinei in vitro și in vivo prin promovarea apoptozei într-un carcinom pancreatic uman sistem model. Ciclul celulei. 2010; 9 :3094–3101. doi: 10.4161/cc.9.15.12381. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216.
Bhattacharjee V., Zhou Y., Yen TJ Un ecran letal sintetic identifică receptorul Vitaminei D ca un nou sensibilizator de gemcitabină în celulele canceroase pancreatice. Ciclul celulei. 2014; 13 :3839–3856. doi: 10.4161/15384101.2014.967070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]217.
Gilzad-Kohan H., Sani S., Boroujerdi M. Calcitriol inversează expresia indusă a proteinelor de eflux și potențează activitatea citotoxică a gemcitabinei în celulele canceroase pancreatice Capan-2. J. Pharm. Farmacia. Sci. 2017; 20 :295–304. doi: 10.18433/J37W7R. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218.
Sherman MH, Yu RT, Engle DD, Ding N., Atkins AR, Tiriac H., Collisson EA, Connor F., Van Dyke T., Kozlov S., et al. Reprogramarea stromală mediată de receptorii de vitamina D suprimă pancreatita și îmbunătățește terapia cancerului pancreatic. Celulă. 2014; 159 :80–93. doi: 10.1016/j.cell.2014.08.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219.
Innocenti F., Owzar K., Jiang C., Etheridge AS, Gordân R., Sibley AB, Mulkey F., Niedzwiecki N., Glubb D., Neel N., et al. Gena receptorului de vitamina D ca factor determinant al supraviețuirii la pacienții cu cancer pancreatic: analiză genomică și validare experimentală. Plus unu. 2018; 13 :e0202272. doi: 10.1371/journal.pone.0202272. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220.
Goyal H., Perisetti A., Rahman MR, Levin A., Lippi G. Vitamina D și cancerele gastrointestinale: o revizuire narativă. Săpa. Dis. Sci. 2018; 64 :1098–1109. doi: 10.1007/s10620-018-5400-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221.
Anbil S., Pigula M., Huang H.-C., Mallidi S., Broekgaarden M., Baglo Y., De Silva P., Simeone DM, Mino-Kenudson M., Maytin EV, et al. Activarea receptorilor de vitamina D și amorsarea fotodinamică permit chimioterapie durabilă în doze mici. Mol. Cancer Ther. 2020; 19 :1308–1319. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0791. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222.
Szymczak-Pajor I., Sliwinska A. Analiza asocierii dintre deficitul de vitamina D și rezistența la insulină. Nutrienți. 2019; 11 :794. doi: 10.3390/nu11040794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223.
Kubesch A., Quenstedt L., Saleh M., Rüschenbaum S., Schwarzkopf KM, Martinez Y., Welsch C., Zeuzem S., Welzel TM, Lange CM Deficiența de vitamina D este asociată cu decompensarea hepatică și inflamația la pacienți cu ciroză hepatică: un studiu de cohortă prospectiv. Plus unu. 2018; 13 :e0207162. doi: 10.1371/journal.pone.0207162. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224.
Keum N., Lee D., Greenwood D., Manson J., Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența și mortalitatea totală a cancerului: O meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 2019; 30 :733–743. doi: 10.1093/annonc/mdz059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225.
Barone E., Corrado A., Gemignani F., Landi S. Factori de risc de mediu pentru cancerul pancreatic: O actualizare. Arc. Toxicol. 2016; 90 :2617–2642. doi: 10.1007/s00204-016-1821-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226.
Fountzilas C., Javle M., Tan W., Ma Y., Fetterly G., Iyer RV, Johnson C. Un studiu de fază 1, deschis, cu escaladare a dozei de paricalcitol intravenos în combinație cu gemcitabină la pacienții cu stadiu avansat. boli maligne. Cancer. 2018; 124 :3890–3899. doi: 10.1002/cncr.31676. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227.
Yang Z., Peng L., Liu X., Lu Q., Tang T. Aportul de vitamina E și riscul de cancer pancreatic: o meta-analiză a studiilor observaționale. Med. Sci. Monit. 2015; 21 :1249–1255. doi: 10.12659/MSM.893792. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228.
Abu-Fayyad A., Nazzal S. Gemcitabină-conjugați de vitamina E: Sinteză, caracterizare, captare în nanoemulsii și dezaminare in vitro și activitate antitumorală. Int. J. Pharm. 2017; 528 :463–470. doi: 10.1016/j.ijpharm.2017.06.031. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229.
Kunnumakkara AB, Sung B., Ravindran J., Diagaradjane P., Deorukhkar AA, Dey S., Koca C., Yadav VR, Tong Z., Gelovani JG, et al. {Gamma}-tocotrienolul inhibă tumorile pancreatice și le sensibilizează la tratamentul cu gemcitabină prin modularea micromediului inflamator. Cancer Res. 2010; 70 :8695–8705. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2318. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230.
Husain K., Centeno BA, Coppola D., Trevino J., Sebti SM, Malafa M. δ-Tocotrienol, o formă naturală de vitamina E, inhibă celulele stem asemănătoare cancerului pancreatic și previne metastaza cancerului pancreatic. Oncotarget. 2017; 8 :31554–31567. doi: 10.18632/oncotarget.15767. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231.
Mène-Saffrané L. Biosinteza vitaminei E și reglarea acesteia în plante. Antioxidanți. 2017; 7 :2. doi: 10.3390/antiox7010002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]232.
Kanai M. Aplicaţii terapeutice ale curcuminei pentru pacienţii cu cancer pancreatic. Lumea J. Gastroenterol. 2014; 20 :9384–9391. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]233.
Bimonte S., Barbieri A., Leongito M., Piccirillo M., Giudice A., Pivonello C., De Angelis C., Granata V., Palaia R., Izzo F. Curcumin AntiCancer Studies in Pancreatic Cancer. Nutrienți. 2016; 8 :433. doi: 10.3390/nu8070433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234.
Wang Q., Qu C., Xie F., Chen L., Liu L., Liang X., Wu X., Wang P., Meng Z. Curcumina suprimă tranziția epitelială la mezenchimală și metastaza cancerului pancreatic celule prin inhibarea fibroblastelor asociate cancerului. A.m. J. Cancer Res. 2017; 7 :125–133. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]235.
Yoshida K., Toden S., Ravindranathan P., Han H., Goel A. Curcuminul sensibilizează celulele canceroase pancreatice la gemcitabină prin atenuarea subunității PRC2 EZH2 și a expresiei lncRNA PVT1. Carcinogeneza. 2017; 38 :1036–1046. doi: 10.1093/carcin/bgx065. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236.
Zhao Z., Xi H., Gao Y., Xu D., Li C. Curcumina induce apoptoza în celulele canceroase pancreatice prin inducerea forkhead box O1 și inhibarea căii PI3K/Akt. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :5415–5422. doi: 10.3892/mmr.2015.4060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237.
Yang D., Li Y., Zhao D. Curcumina induce moartea celulelor apoptotice în celulele canceroase pancreatice umane prin calea de semnalizare miR-340/XIAP. Oncol. Lett. 2017; 14 :1811–1816. doi: 10.3892/ol.2017.6321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238.
Cavalcante LDS, Monteiro G. Gemcitabine: Metabolismul și mecanismele moleculare de acțiune, sensibilitate și chimiorezistență în cancerul pancreatic. EURO. J. Pharmacol. 2014; 741 :8–16. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.07.041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239.
Pignanelli C., Ma D., Noel M., Ropat J., Mansour F., Curran C., Pupulin S., Larocque K., Wu J., Liang G., et al. Direcționarea selectivă a celulelor canceroase prin vulnerabilități oxidative cu analogi noi de curcumină. Sci. Rep. 2017; 7 :1105. doi: 10.1038/s41598-017-01230-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]240.
Kunnumakkara AB, Guha S., Krishnan S., Diagaradjane P., Gelovani J., Aggarwal BB Curcumin potențiază activitatea antitumorală a gemcitabinei într-un model ortotopic de cancer pancreatic prin suprimarea proliferării, angiogenezei și inhibarea factorului nuclear-κB – Produse genetice reglementate. Cancer Res. 2007; 67 :3853–3861. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4257. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241.
Khan S., Setua S., Kumari S., Dan N., Massey A., Bin Hafeez B., Yallapu MM, Stiles ZE, Alabkaa A., Yue J., et al. Nanoparticulele superparamagnetice de oxid de fier de curcumină îmbunătățesc răspunsul terapeutic la gemcitabină în cancerul pancreatic. Biomateriale. 2019; 208 :83–97. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.04.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]242.
Pastorelli D., Fabricio ASC, Giovanis P., D’Ippolito S., Fiduccia P., Soldà C., Buda A., Sperti C., Bardini R., Da Dalt G., et al. Complexul fitosomi de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Pharmacol. Res. 2018; 132 :72–79. doi: 10.1016/j.phrs.2018.03.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]243.
Prasad S., Tyagi AK, Aggarwal BB Evoluții recente în livrarea, biodisponibilitatea, absorbția și metabolizarea curcuminei: pigmentul de aur din condimentul de aur. Cancer Res. Trata. 2014; 46 :2–18. doi: 10.4143/crt.2014.46.1.2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]244.
Vyas A., Dandawate P., Padhye S., Ahmad A., Sarkar F. Perspective on New Synthetic Curcumin Analogs and their Potential Anticancer Properties. Curr. Farmacia. Des. 2013; 19 :2047–2069. doi: 10.2174/138161213805289309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]245.
Kanai M., Otsuka Y., Otsuka K., Sato M., Nishimura T., Mori Y., Kawaguchi M., Hatano E., Kodama Y., Matsumoto S., et al. Un studiu de fază I care investighează siguranța și farmacocinetica curcuminei foarte biodisponibile (Theracurmin® ) la pacienții cu cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013; 71 :1521–1530. doi: 10.1007/s00280-013-2151-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]246.
Hosseini M., Hassanian SM, Mohammadzadeh E., Shahidsales S., Maftouh M., Fayazbakhsh H., Khazaei M., Ghayour-Mobarhan M., Mohamamdazade E. Therapeutic Potential of Curcumin in Treatment of Pancreatic Cancer: Current Status Cancer: și perspective de viitor. J. Cell. Biochim. 2017; 118 :1634–1638. doi: 10.1002/jcb.25897. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]247.
Xia J., Cheng L., Mei C., Ma J., Shi Y., Zeng F., Wang Z., Wang Z. Genistein inhibă creșterea și invazia celulelor prin reglarea miR-27a în celulele canceroase pancreatice. Curr. Farmacia. Des. 2014; 20 :5348–5353. doi: 10.2174/1381612820666140128215756. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]248.
Bi YL, Min M., Shen W., Liu Y. Genistein a indus efecte anticancer asupra liniilor celulare de cancer pancreatic implică apoptoza mitocondrială, oprirea ciclului celular G0/G1 și reglarea căii de semnalizare STAT3. Fitomedicina. 2018; 39 :10–16. doi: 10.1016/j.phymed.2017.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]249.
Li L., Leung PS Utilizarea medicamentelor pe bază de plante și a produselor naturale: O abordare alternativă pentru depășirea rezistenței apoptotice a cancerului pancreatic. Int. J. Biochim. Cell Biol. 2014; 53 :224–236. doi: 10.1016/j.biocel.2014.05.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]250.
Subramaniam D., Kaushik G., Dandawate P., Anant S. Targeting Cancer Stem Cells for Chemoprevention of Pancreatic Cancer. Curr. Med. Chim. 2018; 25 :2585–2594. doi: 10.2174/0929867324666170127095832. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]251.
Suzuki R., Kang Y., Li X., Roife D., Zhang R., Fleming JB Genistein potențează efectul antitumoral al 5-fluorouracilului prin inducerea apoptozei și autofagiei în celulele canceroase pancreatice umane. Anticancer Res. 2014; 34 :4685–4692. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]252.
Ma J., Zeng F., Ma C., Pang H., Fang B., Lian C., Yin B., Zhang X., Wang ZP, Xia J. Efectul de inversare sinergică al tranziției epitelial-mezenchimale prin inhibitorul miR-223 și genisteina în celulele canceroase pancreatice rezistente la gemcitabină. A.m. J. Cancer Res. 2016; 6 :1384–1395. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]253.
Mesmar F., Dai B., Ibrahim A., Hases L., Jafferali MH, Augustine JJ, DiLorenzo S., Kang Y., Zhao Y., Wang J., et al. Candidatul clinic și analogul de genisteine AXP107-11 are funcții de chemoenhancing în adenocarcinomul pancreatic prin semnalizarea receptorului de estrogen cuplat cu proteina G. Cancer Med. 2019; 8 :7705–7719. doi: 10.1002/cam4.2581. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]254.
Wang X., McKernan R., Kim KH, Alvero AB, Whiting A., Thompson JA, Mor G., Saif MW, Husband AJ, Brown DM și colab. Triphendiol (NV-196), dezvoltarea unei noi terapii pentru cancerul pancreatic. Medicamente împotriva cancerului. 2011; 22 :719–731. doi: 10.1097/CAD.0b013e328346f3b4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]255.
Li Y., Go VLW, Sarkar FH Rolul nutraceuticelor în prevenirea și terapia cancerului pancreatic. Pancreas. 2015; 44 :1–10. doi: 10.1097/MPA.0000000000000257. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]256.
Zabaiou N., Fouache A., Trousson A., Baron S., Zellagui A., Lahouel M., Lobaccaro J.-MA Proprietăți biologice ale extractelor de propolis: Ceva nou dintr-un produs antic. Chim. Fiz. Lipidele. 2017; 207 :214–222. doi: 10.1016/j.chemphyslip.2017.04.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]257.
Duan J., Xiaokaiti Y., Fan S., Pan Y., Li X. Interacțiunea directă între esterul fenetilic al acidului cafeic și elastaza neutrofilă umană inhibă creșterea și migrarea celulelor PANC-1. Oncol. Rep. 2017; 37 :3019–3025. doi: 10.3892/or.2017.5516. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]258.
Chen M.-J., Shih S.-C., Wang H.-Y., Lin C.-C., Liu C.-Y., Wang T.-E., Chu C.-H. , Chen Y.-J. Esterul fenetilic al acidului cafeic inhibă tranziția epitelial-mezenchimală a celulelor canceroase pancreatice umane. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2013; 2013 :1–7. doi: 10.1155/2013/270906. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]259.
Fraser SP, Hemsley F., Djamgoz MBA Esterul fenetilic al acidului cafeic: Inhibarea comportamentelor celulelor metastatice prin canalul de sodiu dependent de tensiune în cancerul de sân uman in vitro. Int. J. Biochim. Cell Biol. 2016; 71 :111–118. doi: 10.1016/j.biocel.2015.12.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]260.
Oršolic N., Car N., Lisičić D., Benković V., Knežević AH, Domagoj D., Petrik J. Synergism Between Propolis and Hyperthermal Intraperitoneal Chemotherapy with Cisplatin on Ehrlich Ascites Tumor in Mice. J. Pharm. Sci. 2013; 102 :4395–4405. doi: 10.1002/jps.23755. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]261.
Salvador-Barbero B., Álvarez-Fernández M., Zapatero-Solana E., el Bakkali A., Menéndez MDC, López-Casas PP, di Domenico T., Xie T., VanArsdale T., Shields DJ, et. al. Inhibitorii CDK4/6 afectează recuperarea după chimioterapia citotoxică în adenocarcinomul pancreatic. Celula canceroasă. 2020; 37 :340–353.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2020.01.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]262.
Kim ST, Kim SY, Lee J., Kim K.-H., Park SH, Park YS, Lim HY, Kang WK, Park JO Triptolide ca agent nou în cancerul pancreatic: validarea folosind celulele tumorale pancreatice derivate ale pacientului linia. BMC Cancer. 2018; 18 :1103. doi: 10.1186/s12885-018-4995-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]263.
Zhang C., He X.-J., Li L., Lu C., Lu A. Efectul produsului natural Triptolide asupra cancerului pancreatic: o revizuire sistematică a studiilor preclinice. Față. Pharmacol. 2017; 8 doi: 10.3389/fphar.2017.00490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]264.
Dai H., Jiang Y., Luo Y., Bie P., Chen Z. Triptolide îmbunătățește sensibilitatea TRAIL a celulelor canceroase pancreatice prin activarea autofagiei prin reglarea în jos a PUM1. Fitomedicina. 2019; 62 :152953. doi: 10.1016/j.phymed.2019.152953. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]265.
Qiao Z., He M., He M., Li W., Wang X., Wang Y., Kuai Q., Li C., Ren S., Yu Q. Activitatea antitumorală sinergică a gemcitabinei combinată cu triptolidă în celulele canceroase pancreatice. Oncol. Lett. 2016; 11 :3527–3533. doi: 10.3892/ol.2016.4379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]266.
Ma JX, Sun YL, Yu Y., Zhang J., Wu HY, Yu XF Triptolide îmbunătățește sensibilitatea celulelor PANC-1 de cancer pancreatic la gemcitabină prin inhibarea semnalizării TLR4/NF-kB. A.m. J. Transl. Res. 2019; 11 :3750–3760. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]267.
Wang C., Liu B., Xu X., Zhuang B., Li H., Yin J., Cong M., Xu W., Lu A. Către terapia țintită în cancerul pancreatic rezistent la chimioterapie cu un triptolid inteligent nanomedicina. Oncotarget. 2016; 7 :8360–8372. doi: 10.18632/oncotarget.7073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]268.
Ding B., Wahid A., Wang Z., Xie C., Thakkar A., Prabhu S., Wang J. Nanoparticulele de fibroină de mătase încărcate cu celastrol și triptolide prezintă un efect sinergic împotriva celulelor canceroase pancreatice umane. la scară nanometrică. 2017; 9 :11739–11753. doi: 10.1039/C7NR03016A. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]269.
Modi S., Kir D., Giri B., Majumder K., Arora N., Dudeja V., Banerjee S., Saluja AK Minnelide depășește rezistența la oxaliplatin prin reglarea în jos a căii de reparare a ADN-ului în cancerul pancreatic. J. Gastrointest. Surg. 2015; 20 :13–24. doi: 10.1007/s11605-015-3000-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]270.
Chugh R., Sangwan V., Patil SP, Dudeja V., Dawra RK, Banerjee S., Schumacher RJ, Blazar BR, Georg GI, Vickers SM și colab. O evaluare preclinica a Minnelidei ca agent terapeutic impotriva cancerului pancreatic. Sci. Transl. Med. 2012; 4 :156ra139. doi: 10.1126/scitranslmed.3004334. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]271.
Banerjee S., Saluja AK Minnelide, un nou medicament pentru cancerul pancreatic și hepatic. Pancreatologie. 2015; 15 :S39–S43. doi: 10.1016/j.pan.2015.05.472. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]272.
Bridgeman MB, Abazia DT Canabis medicinal: istorie, farmacologie și implicații pentru setarea de îngrijire acută. Farmacia. Acolo. 2017; 42 :180–188. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]273.
Amin R., Ali D. Farmacologia canabisului medical. Adv. Exp. Med. Biol. 2019; 1162 :151–165. doi: 10.1007/978-3-030-21737-2_8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]275.
Sharafi G., He H., Nikfarjam M. Potential Use of Cannabinoids for the Treatment of Pancreatic Cancer. J. Pancreat. Cancer. 2019; 5 :1–7. doi: 10.1089/pancan.2018.0019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]276.
Donadelli M., Dando I., Zaniboni T., Costanzo C., Pozza ED, Scupoli MT, Scarpa A., Zappavigna S., Marra M., Abbruzzese A., et al. Combinația de gemcitabină/canabinoid declanșează autofagia în celulele canceroase pancreatice printr-un mecanism mediat de ROS. Moartea celulară Dis. 2011; 2 :e152. doi: 10.1038/cddis.2011.36. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]277.
Ferro R., Adamska A., Lattanzio R., Mavrommati I., Edling CE, Arifin SA, Fyffe CA, Sala G., Sacchetto L., Chiorino G., et al. Semnalizarea GPR55 promovează proliferarea celulelor canceroase pancreatice și creșterea tumorii la șoareci, iar inhibarea acesteia crește efectele gemcitabinei. Oncogene. 2018; 37 :6368–6382. doi: 10.1038/s41388-018-0390-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]278.
Moreau M., Ibeh U., Decosmo K., Bih N., Yasmin-Karim S., Toyang N., Lowe H., Ngwa W. Flavonoid Derivative of Cannabis Demonstrates Therapeutic Potential in Precliical Models of Metastatic Pancreatic Cancer. Față. Oncol. 2019; 9 :660. doi: 10.3389/fonc.2019.00660. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]279.
Midha S., Chawla S., Garg PK Factori de risc modificabili și nemodificabili pentru cancerul pancreatic: o revizuire. Cancer Lett. 2016; 381 :269–277. doi: 10.1016/j.canlet.2016.07.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]280.
Pai M., Spalding D. Cancer pancreatic. Medicament. 2015; 43 :329–333. doi: 10.1016/j.mpmed.2015.03.001. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]281.
McGuigan A., Kelly P., Turkington RC, Jones C., Coleman HG, McCain RS Cancerul pancreatic: O revizuire a diagnosticului clinic, epidemiologiei, tratamentului și rezultatelor. Lumea J. Gastroenterol. 2018; 24 :4846–4861. doi: 10.3748/wjg.v24.i43.4846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]282.
Andreotti G., Silverman DT Factori de risc ocupațional și cancer pancreatic: O revizuire a descoperirilor recente. Mol. Carcinog. 2011; 51 :98–108. doi: 10.1002/mc.20779. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]283.
Nissim S., Leshchiner I., Mancias JD, Greenblatt MB, Maertens O., Cassa CA, Rosenfeld JA, Cox AG, Hedgepeth J., Wucherpfennig JI, et al. Mutațiile RABL3 modifică prenilarea KRAS și sunt asociate cu cancerul pancreatic ereditar. Nat. Genet. 2019; 51 :1308–1314. doi: 10.1038/s41588-019-0475-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]285.
Naudin S., Viallon V., Hashim D., Freisling H., Jenab M., Weiderpass E., Perrier F., McKenzie F., Bueno-De-Mesquita HB, Olsen A., et al. Stilul de viață sănătos și riscul de cancer pancreatic în studiul EPIC. EURO. J. Epidemiol. 2019:1–12. doi: 10.1007/s10654-019-00559-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]286.
Bracci PM Obezitatea și cancerul pancreatic: Privire de ansamblu asupra dovezilor epidemiologice și a mecanismelor biologice. Mol. Carcinog. 2011; 51 :53–63. doi: 10.1002/mc.20778. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]287.
Blüher M. Obesity: Global epidemiology and pathogenesis. Nat. Rev. Endocrinol. 2019; 15 :288–298. doi: 10.1038/s41574-019-0176-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]288.
Xu M., Jung X., Hines OJ, Eibl G., Chen Y. Obesity and Pancreatic Cancer. Pancreas. 2018; 47 :158–162. doi: 10.1097/MPA.0000000000000974. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]289.
Preziosi G., Oben JA, Fusai G. Obesity and pancreatic cancer. Surg. Oncol. 2014; 23 :61–71. doi: 10.1016/j.suronc.2014.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]290.
Carreras-Torres R., Johansson M., Gaborieau V., Haycock PC, Wade KH, Relton CL, Martin RM, Smith GD, Brennan P. The Role of Obesity, Type 2 Diabetes, and Metabolic Factors in Pancreatic Cancer: Un studiu de randomizare mendeliană. J. Natl. Cancer Inst. 2017; 109 :1–9. doi: 10.1093/jnci/djx012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]291.
Zhou B., Wu D., Liu H., Du L.-T., Wang Y.-S., Xu J.-W., Qiu F.-B., Hu S.-Y., Zhan H. Obezitatea și cancerul pancreatic: o actualizare a dovezilor epidemiologice și a mecanismelor moleculare. Pancreatologie. 2019; 19 :941–950. doi: 10.1016/j.pan.2019.08.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]292.
Arslan AA, Helzlsouer KJ, Kooperberg C., Shu X.-O., Steplowski E., Bueno-De-Mesquita HB, Fuchs CS, Gross MD, Jacobs EJ, Lacroix AZ, et al. Măsuri antropometrice, indicele de masă corporală și cancerul pancreatic. Arc. Intern. Med. 2010; 170 :791–802. doi: 10.1001/archinternmed.2010.63. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]293.
Cascetta P., Cavaliere A., Epiro G., Torroni L., Santoro R., Tortora G., Emelisi D., Ecarbone C. Pancreatic Cancer and Obesity: Molecular Mechanisms of Cell Transformation and Chemoresistance. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :3331. doi: 10.3390/ijms19113331. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]294.
Incio J., Liu H., Suboj P., Chin SM, Chen IX, Pinter M., Ng MR, Nia HT, Grahovac J., Kao S., et al. Inflamația și desmoplazia induse de obezitate promovează progresia cancerului pancreatic și rezistența la chimioterapie. Cancer Discov. 2016; 6 :852–869. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-1177. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]295.
Andersen DK, Korc M., Petersen GM, Eibl G., Li D., Rickels MR, Chari ST, Abbruzzese JL Diabet, Pancreatogenic Diabetes și Pancreatic Cancer. Diabet. 2017; 66 :1103–1110. doi: 10.2337/db16-1477. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]296.
Yancy WS, Crowley MJ, Dar MS, Coffman CJ, Jeffreys AS, Maciejewski ML, Voils CI, Bradley AB, Edelman D. Comparație între vizitele medicale de grup combinate cu gestionarea intensivă a greutății vs vizitele medicale de grup singure pentru glicemie la pacienții cu tip 2 Diabet. JAMA Intern. Med. 2020; 180 :70. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.4802. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]297.
Sanchez EMR, Zhang Y., Zhang L., Montiel M., Zoltan M., Dong W., Quesada P., Sahin I., Chandra V., Lucas AS, et al. Diversitatea și compoziția microbiomului tumoral influențează rezultatele cancerului pancreatic. Celulă. 2019; 178 :795–806.e12. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]298.
Sah RP, Nagpal SJS, Mukhopadhyay D., Chari ST Noi perspective asupra diabetului paraneoplazic indus de cancerul pancreatic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013; 10 :423–433. doi: 10.1038/nrgastro.2013.49. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]299.
Schnurr TM, Jakupović H., Carrasquilla GD, Ängquist L., Grarup N., Sørensen TIA, Tjønneland A., Overvad K., Pedersen O., Hansen T., et al. Obezitatea, stilul de viață nefavorabil și riscul genetic de diabet de tip 2: un studiu de cohortă de caz. Diabetologia. 2020; 63 :1324–1332. doi: 10.1007/s00125-020-05140-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]300.
Song S., Wang B., Zhang X., Hao L., Hu X., Li Z., Sun S. Diabetul zaharat pe termen lung este asociat cu un risc crescut de cancer pancreatic: o meta-analiză. Plus unu. 2015; 10 :e0134321. doi: 10.1371/journal.pone.0134321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]301.
Risch HA Diabet și cancer pancreatic: atât cauză, cât și efect. J. Natl. Cancer Inst. 2018; 111 :1–2. doi: 10.1093/jnci/djy093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]302.
Eijgenraam P., Heinen M., Verhage BAJ, Keulemans YC, Schouten LJ, Brandt PAVD Diabet de tip II, alte condiții medicale și risc de cancer pancreatic: un studiu prospectiv în Țările de Jos. Br. J. Cancer. 2013; 109 :2924–2932. doi: 10.1038/bjc.2013.629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]303.
Liao W.-C., Tu Y.-K., Wu M.-S., Lin J.-T., Wang H.-P., Chien K.-L. Concentrația de glucoză din sânge și riscul de cancer pancreatic: revizuire sistematică și metaanaliză doză-răspuns. BMJ. 2015; 349 :g7371. doi: 10.1136/bmj.g7371. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]304.
Rahn S., Zimmermann V., Viol F., Knaack H., Stemmer K., Peters L., Lenk L., Ungefroren H., Saur D., Schäfer H. și colab. Diabetul ca factor de risc pentru cancerul pancreatic: Hiperglicemia promovează tranziția epitelială-mezenchimală și proprietățile celulelor stem în celulele epiteliale ductale pancreatice. Cancer Lett. 2018; 415 :129–150. doi: 10.1016/j.canlet.2017.12.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]305.
Hopkins BD, Pauli C., Du X., Wang DG, Li X., Wu D., Amadiume SC, Goncalves MD, Hodakoski C., Lundquist MR, et al. Suprimarea feedback-ului insulinei îmbunătățește eficacitatea inhibitorilor PI3K. Nat. Cell Biol. 2018; 560 :499–503. doi: 10.1038/s41586-018-0343-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]306.
Kakehi E., Kotani K., Nakamura T., Takeshima T., Kajii E. Non-diabetic Glucose levels and Cancer Mortality: A Literature Review. Curr. Diabet Rev. 2017; 13 :434–445. doi: 10.2174/1573399813666170711142035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]307.
Gabel K., Kroeger CM, Trepanowski JF, Hoddy KK, Cienfuegos S., Kalam F., Varady KA Efecte diferențiale ale postului în zile alternative versus restricția calorică zilnică asupra rezistenței la insulină. Obezitatea. 2019; 27 :1443–1450. doi: 10.1002/oby.22564. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]308.
Harvey AE, Lashinger LM, Hays D., Harrison LM, Lewis K., Fischer SM, Hursting SD Restricția calorică scade creșterea celulelor tumorale pancreatice murine și umane, activarea factorului nuclear-κB și expresia genelor legate de inflamație într-o insulină -ca factorul de creștere-1-maniera dependentă. Plus unu. 2014; 9 :e94151. doi: 10.1371/journal.pone.0094151. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]309.
De Groot S., Lugtenberg RT, Cohen D., Welters MJ, Ehsan I., Vreeswijk MP, Smit VT, De Graaf H., Heijns JB, Dutch Breast Cancer Research Group (BOOG) și colab. Postul care imita dieta ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvanta pentru cancerul de san in studiul multicentric randomizat de faza 2 DIRECT. Nat. comun. 2020; 11 :1–9. doi: 10.1038/s41467-020-16138-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]310.
Bosetti C., Lucenteforte E., Silverman DT, Petersen G., Bracci PM, Ji BT, Negri E., Li D., Risch HA, Olson SH, et al. Fumatul de țigări și cancerul pancreatic: o analiză de la Consorțiul Internațional de Control al Cancerului Pancreatic (Panc4) Ann. Oncol. 2012; 23 :1880–1888. doi: 10.1093/annonc/mdr541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]311.
Lugo A., Peveri G., Bosetti C., Bagnardi V., Crippa A., Orsini N., Rota M., Gallus S. Strong exces de risc de cancer pancreatic pentru frecvența scăzută și durata fumatului de țigară: Un cuprinzător revizuire și meta-analiză. EURO. J. Cancer. 2018; 104 :117–126. doi: 10.1016/j.ejca.2018.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]312.
Zou L., Zhong R., Shen N., Chen W., Zhu B., Ke J., Lu X., Zhang T., Lou J., Wang Z. și colab. Relația neliniară doză-răspuns între fumatul de țigară și riscul de cancer pancreatic: Dovezi dintr-o meta-analiză a 42 de studii observaționale. EURO. J. Cancer. 2014; 50 :193–203. doi: 10.1016/j.ejca.2013.08.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]313.
Maddatu J., Anderson-Baucum E., Evans-Molina C. Smoking and the risk of type 2 diabet. Transl. Res. 2017; 184 :101–107. doi: 10.1016/j.trsl.2017.02.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]315.
Lynch SM, Vrieling A., Lubin JH, Kraft P., Mendelsohn JB, Hartge P., Canzian F., Steplowski E., Arslan AA, Gross M. și colab. Fumatul de țigară și cancerul pancreatic: o analiză comună de la Consorțiul de cohortă pentru cancerul pancreatic. A.m. J. Epidemiol. 2009; 170 :403–413. doi: 10.1093/aje/kwp134. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]316.
Mravec B., Tibensky M., Horvathova L., Babal P. E-Cigarettes and Cancer Risk. Cancer Prev. Res. 2019; 13 :137–144. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0346. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]317.
Iodice S., Gandini S., Maisonneuve P., Lowenfels AB Tutun și riscul de cancer pancreatic: o revizuire și meta-analiză. Langenbecks Arch. Surg. 2008; 393 :535–545. doi: 10.1007/s00423-007-0266-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]318.
Pericleous M., Rossi RE, Mandair D., Whyand T., Caplin M. Nutrition and pancreatic cancer. Anticancer Res. 2014; 34 :9–21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]319.
Tong X., Chaudhry Z., Lee C.-C., Bone RN, Kanojia S., Maddatu J., Sohn P., Weaver SA, Robertson MA, Petrache I., et al. Expunerea la fumul de țigară afectează funcția celulelor β prin activarea stresului oxidativ și acumularea de ceramide. Mol. Metab. 2020; 37 :100975. doi: 10.1016/j.molmet.2020.100975. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]320.
Hanaki T., Horikoshi Y., Nakaso K., Nakasone M., Kitagawa Y., Amisaki M., Arai Y., Tokuyasu N., Sakamoto T., Honjo S., et al. Nicotina sporește potențialul malign al celulelor canceroase pancreatice umane prin activarea proteinei kinazei atipice C. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Gen. Subj. 2016; 1860 :2404–2415. doi: 10.1016/j.bbagen.2016.07.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]321.
Al-Wadei MH, Banerjee J., Al-Wadei HA, Schuller HM Nicotina induce auto-reînnoirea celulelor stem de cancer pancreatic prin activarea condusă de neurotransmițători a semnalizării ariciului sonic. EURO. J. Cancer. 2016; 52 :188–196. doi: 10.1016/j.ejca.2015.10.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]322.
Nimmakayala RK, Seshacharyulu P., Lakshmanan I., Rachagani S., Chugh S., Karmakar S., Rauth S., Vengoji R., Atri P., Talmon GA, et al. Fumul de țigară induce caracteristicile celulelor stem ale celulelor canceroase pancreatice prin PAF1. Gastroenterologie. 2018; 155 :892–908.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2018.05.041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]323.
Korc M., Jeon CY, Edderkaoui M., Pandol SJ, Petrov MS Tutun și alcool ca factori de risc pentru cancerul pancreatic. Cea mai bună practică. Res. Clin. Gastroenterol. 2017; 31 :529–536. doi: 10.1016/j.bpg.2017.09.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]324.
Tsai H.-J., Chang JS Factorii de risc de mediu ai cancerului pancreatic. J. Clin. Med. 2019; 8 :1427. doi: 10.3390/jcm8091427. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]325.
Rawla P., Sunkara T., Gaduputi V. Epidemiologia cancerului pancreatic: tendințe globale, etiologie și factori de risc. Lumea J. Oncol. 2019; 10 :10–27. doi: 10.14740/wjon1166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]326.
Jayasekara H., English DR, Hodge AM, Room R., Hopper JL, Milne RL, Giles GG, MacInnis RJ Consumul de alcool pe viață și incidența și supraviețuirea cancerului pancreatic: Constatări ale studiului de cohortă colaborativ din Melbourne. Cancerul cauzează controlul. 2019; 30 :323–331. doi: 10.1007/s10552-019-01146-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]327.
Pang Y., Holmes MV, Chen Z., Kartsonaki C. O revizuire a stilului de viață, a factorilor de risc metabolici și a biomarkerilor pe bază de sânge pentru diagnosticul precoce al adenocarcinomului ductal pancreatic. J. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 34 :330–345. doi: 10.1111/jgh.14576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]328.
Vanella G., Archibugi L., Stigliano S., Capurso G. Alcool și cancere gastrointestinale. Curr. Opinează. Gastroenterol. 2019; 35 :107–113. doi: 10.1097/MOG.0000000000000502. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]329.
Yu W., Ma Y., Shankar S., Srivastava RK Expunerea cronică la etanol a celulelor epiteliale ductale normale pancreatice umane induce fenotipul celulelor stem canceroase prin SATB2. J. Cell. Mol. Med. 2018; 22 :3920–3928. doi: 10.1111/jcmm.13666. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]330.
Yallew W., Bamlet WR, Oberg AL, Anderson KE, Olson JE, Sinha R., Petersen GM, Stolzenberg-Solomon RZ, Jansen RJ Asociația dintre consumul de alcool, aportul de folați și riscul de cancer pancreatic: un caz-control Studiu. Nutrienți. 2017; 9 :448. doi: 10.3390/nu9050448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]331.
Pezzilli R., Caputo F., Testino G., Patussi V., Greco G., Macciò L., Rossin MR, Mioni D., Balbinot P., Gandin C., et al. Insuficiență pancreatică exocrină cronică legată de alcool: diagnostic și management terapeutic. O propunere de tratament de către Asociația Italiană pentru Studiul Pancreasului (AISP) și Societatea Italiană de Alcohologie (SIA) Minerva Med. 2019; 110 :425–438. doi: 10.23736/S0026-4806.19.06043-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]332.
Mitra S., De A., Chowdhury A. Epidemiologia bolilor ficatului gras non-alcoolice și alcoolice. Transl. Gastroenterol. Hepatol. 2020; 5:16 . doi: 10.21037/tgh.2019.09.08. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]333.
Rahman F., Cotterchio M., Cleary SP, Gallinger S. Asociația dintre consumul de alcool și riscul de cancer pancreatic: un studiu de caz-control. Plus unu. 2015; 10 :e0124489. doi: 10.1371/journal.pone.0124489. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]334.
Di Rocco G., Baldari S., Pani G., Toietta G. Celulele stem sub influența alcoolului: Efectele consumului de etanol asupra celulelor stem/progenitoare. Celulă. Mol. Life Sci. 2018; 76 :231–244. doi: 10.1007/s00018-018-2931-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]335.
Wang Y.-T., Gou Y.-W., Jin W.-W., Xiao M., Fang H.-Y. Asocierea dintre consumul de alcool și riscul de cancer pancreatic: o metaanaliză doză-răspuns a studiilor de cohortă. BMC Cancer. 2016; 16 :212. doi: 10.1186/s12885-016-2241-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]336.
Schadler KL, Thomas NJ, Galie PA, Bhang DH, Roby KC, Addai P., Till JE, Sturgeon K., Zaslavsky A., Chen CS, et al. Normalizarea vaselor tumorale după exercițiul aerobic îmbunătățește eficacitatea chimioterapeutică. Oncotarget. 2016; 7 :65429–65440. doi: 10.18632/oncotarget.11748. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]337.
Rock CL, Thomson C., Gansler T., Gapstur SM, McCullough ML, Patel AV, Ba KSA, Bandera EV, Spees CK, Robien K., et al. Ghidul Societății Americane de Cancer pentru dietă și activitate fizică pentru prevenirea cancerului. CA Cancer J. Clin. 2020; 70 :245–271. doi: 10.3322/caac.21591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]338.
Astell-Burt T., Feng X. Asociația de spațiu verde urban cu sănătate mintală și sănătate generală printre adulți din Australia. JAMA Netw. Deschis. 2019; 2 :e198209. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.8209. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]339.
Stan SD, Singh SV, Brand RE Chemoprevention strategies for pancreatic cancer. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 7 :347–356. doi: 10.1038/nrgastro.2010.61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]340.
Efferth T. Editorial: Chemoprevention of cancer by natural products. Cancer Lett. 2019; 459 :13–14. doi: 10.1016/j.canlet.2019.05.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]341.
Moffat GT, Epstein AS, O’Reilly EM Cancerul pancreatic—O boală în nevoie: optimizarea și integrarea îngrijirii de susținere. Cancer. 2019; 125 :3927–3935. doi: 10.1002/cncr.32423. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]342.
Fung S., Forte T., Rahal R., Niu J., Bryant H. Provincial rates and time trends in pancreatic cancer outcomes. Curr. Oncol. 2013; 20 :279–281. doi: 10.3747/co.20.1672. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]343.
Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului. Celulă. 2000; 100 :57–70. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81683-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]344.
Hanahan D., Weinberg RA Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]345.
Balachandran VP, Initiative APCG, Łuksza M., Zhao JN, Makarov V., Moral JA, Remark R., Herbst B., Askan G., Bhanot U., et al. Identificarea calităților unice de neoantigen la supraviețuitorii pe termen lung ai cancerului pancreatic. Nat. Cell Biol. 2017; 551 :512–516. doi: 10.1038/nature24462. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]346.
De Cabo R., Mattson MP Efectele postului intermitent asupra sănătății, îmbătrânirii și bolii. N. Engl. J. Med. 2019; 381 :2541–2551. doi: 10.1056/NEJMra1905136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]347.
Fenclova M., Novakova A., Viktorova J., Jonatova P., Dzuman Z., Ruml T., Kren V., Hajslova J., Vítek L., Stranska-Zachariasova M. Poor chemical and microbiological quality of the suplimentele alimentare pe bază de ciulin de lapte din comerț pot explica rezultatele clinice nesatisfăcătoare și nereproductibile raportate. Sci. Rep. 2019; 9 :11118. doi: 10.1038/s41598-019-47250-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]348.
Huang S., Wang P., Yamaji N., Ma JF Plant Nutrition for Human Nutrition: Hints from Rice Research and Future Perspectives. Mol. Plantă. 2020; 13 :825–835. doi: 10.1016/j.molp.2020.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]349.
Chamberlin SR, Blucher A., Wu G., Shinto L., Choonoo G., Kulesz-Martin M., McWeeney S. Natural Product Target Network Reveals Potential for Cancer Combination Therapies. Față. Pharmacol. 2019; 10 doi: 10.3389/fphar.2019.00557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]350.
Pandit AP, Joshi SR, Dalal PS, Patole VC Curcumina ca un amplificator de permeabilitate a îmbunătățit activitatea antihiperlipidemică a extractului de ceai verde dietetic. Complement BMC. Altern. Med. 2019; 19 :129. doi: 10.1186/s12906-019-2545-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]351.
Lopresti AL, Hood S., Drummond PD Multiple moduri de acțiune potențiale antidepresive ale curcuminei: O revizuire a efectelor sale antiinflamatorii, monoaminergice, antioxidante, imunomodulatoare și neuroprotective. J. Psihofarmacol. 2012; 26 :1512–1524. doi: 10.1177/0269881112458732. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]352.
O’Neil NJ, Bailey ML, Hieter P. Letalitatea sintetică și cancerul. Nat. Pr. Genet. 2017; 18 :613–623. doi: 10.1038/nrg.2017.47. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]353.
Regel I., Mayerle J., Mukund MU, Mahajan U. Strategii curente și perspective de viitor pentru medicina de precizie în cancerul pancreatic. cancere. 2020; 12 :1024. doi: 10.3390/cancers12041024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]354.
Collisson EA, Sadanandam A., Olson P., Gibb WJ, Truitt M., Gu S., Cooc J., Weinkle J., Kim GE, Jakkula L., et al. Subtipurile de adenocarcinom ductal pancreatic și răspunsurile lor diferite la terapie. Nat. Med. 2011; 17 :500–503. doi: 10.1038/nm.2344. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]355.
Bailey P., Initiative APCG, Chang DK, Nones K., Johns AL, Patch A.-M., Gingras M.-C., Miller DK, Christ AN, Bruxner TJC și colab. Analizele genomice identifică subtipurile moleculare ale cancerului pancreatic. Nat. Cell Biol. 2016; 531 :47–52. doi: 10.1038/nature16965. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]356.
Witkiewicz AK, Balaji U., Eslinger C., McMillan E., Conway W., Posner B., Mills GB, O’Reilly EM, Knudsen ES Integrated Patient-Derived Models Delineate Individualized Therapeutic Vulnerabilities of Pancreatic Cancer. Cell Rep. 2016; 16 :2017–2031. doi: 10.1016/j.celrep.2016.07.023. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]357.
Trujillo EB, Claghorn K., Dixon SW, Hill EB, Braun A., Lipinski E., Platek ME, Vergo MT, Spees CK Acoperire inadecvată a nutriției în centrele de cancer ambulatoriu: Rezultatele unui sondaj național. J. Oncol. 2019; 2019 doi: 10.1155/2019/7462940. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]358.
Fokas E., Neill EO, Gordon-Weeks A., Mukherjee S., McKenna WG, Muschel RJ Adenocarcinom ductal pancreatic: de la genetică la biologie la radiobiologie la oncoimunologie și tot drumul înapoi la clinică. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Bioenerg. 2015; 1855 :61–82. doi: 10.1016/j.bbcan.2014.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]359.
Nishikawa G., Luo J., Prasad V. O revizuire cuprinzătoare a răspunsurilor excepționale la medicamentele anticanceroase în literatura biomedicală. EURO. J. Cancer. 2018; 101 :143–151. doi: 10.1016/j.ejca.2018.06.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]360.
Berry SE, Valdes AM, Drew DA, Asnicar F., Mazidi M., Wolf J., Capdevila J., Hadjigeorgiou G., Davies R., Al Khatib H., et al. Răspunsurile postprandiale umane la alimente și potențialul de nutriție de precizie. Nat. Med. 2020; 26 :964–973. doi: 10.1038/s41591-020-0934-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]361.
Garcia-Perez I., Posma JM, Chambers ES, Mathers JC, Draper J., Beckmann M., Nicholson JK, Holmes E., Frost GS Modelarea metabotipului dietetic prezice răspunsurile individuale la intervențiile dietetice. Nat. Alimente. 2020; 1 :355–364. doi: 10.1038/s43016-020-0092-z. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]362.
Rodrigues D., Barbosa AI, Rebelo R., Kwon IK, Reis RL, Correlo VM Sisteme purtabile integrate în piele și biosenzori implantabili: O revizuire cuprinzătoare. Biosenzori. 2020; 10:79 . doi: 10.3390/bios10070079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]363.
Sempionatto JR, Khorshed AA, Ahmed A., Silva ANDLE, Barfidokht A., Yin L., Goud KY, Mohamed MA, Bailey E., May J., et al. Biosenzori enzimatici epidermici pentru transpirație Vitamina C: către o nutriție personalizată. ACS Sens. 2020; 5 :1804–1813. doi: 10.1021/acssensors.0c00604. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]364.
Lee LO, James P., Zevon ES, Kim ES, Trudel-Fitzgerald C., Spiro A., Grodstein F., Kubzansky LD Optimismul este asociat cu longevitate excepțională în 2 cohorte epidemiologice de bărbați și femei. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2019; 116 :18357–18362. doi: 10.1073/pnas.1900712116. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]365.
Boilly B., Faulkner S., Jobling P., Hondermarck H. Nerve Dependence: From Regeneration to Cancer. Celula canceroasă. 2017; 31 :342–354. doi: 10.1016/j.ccell.2017.02.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]366.
Arese M., Bussolino F., Pergolizzi M., Bizzozero L., Pascal D. Tumor progression: The neuronal input. Ann. Transl. Med. 2018; 6:89 . doi: 10.21037/atm.2018.01.01. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]367.
Hutchings C., Phillips JA, Djamgoz MBA Nerve input to tumors: Patophysiological consequences of a dynamic relation. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Rev. Cancer. 2020:188411. doi: 10.1016/j.bbcan.2020.188411. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]368.
Chavan SS, Pavlov VA, Tracey KJ Mecanisme și relevanță terapeutică a comunicării neuro-imune. Imunitate. 2017; 46 :927–942. doi: 10.1016/j.immuni.2017.06.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]369.
Ben-Shaanan TL, Schiller M., Azulay-Debby H., Korin B., Boshnak N., Koren T., Krot M., Shakya J., Rahat MA, Hakim F., et al. Modularea imunității antitumorale de către sistemul de recompensă al creierului. Nat. comun. 2018; 9 :2723. doi: 10.1038/s41467-018-05283-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]370.
Djamgoz MBA, Coombes RC, Schwab A. Ion transport and cancer: From initiation to metastasis. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2014; 369 :20130092. doi: 10.1098/rstb.2013.0092. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]371.
Jiang S.-H., Hu L.-P., Wang X., Li J., Zhang Z.-G. Neurotransmițători: ținte emergente în cancer. Oncogene. 2019; 39 :503–515. doi: 10.1038/s41388-019-1006-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]372.
Jung E., Alfonso J., Monyer H., Wick W., Winkler F. Semnături neuronale în cancer. Int. J. Cancer. 2020 doi: 10.1002/ijc.33138. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]373.
Djamgoz MBA, Onkal R. Persistent Current Blockers of Voltage-Gated Sodium Channels: A Clinical Opportunity for Controlling Metastatic Disease. Brevete recente Anti Cancer Drug Discov. 2012; 8 :66–84. doi: 10.2174/1574892811308010066. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de
la Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
Apariția noii imunoterapii cu inhibitori ai punctului de control imun (CKI) revoluționează în prezent lumea oncologiei, atât în cazul cancerului avansat, cât și în cel timpuriu.
După aprobarea anticorpului anti-CTLA-4 ipilimumab pentru tratamentul sistemic al melanomului metastatic, a avut loc o cascadă de indicații terapeutice ulterioare ale CKI ulterioare pentru mai multe tipuri de cancer avansate în ultimul deceniu [1 , 2 ] . De asemenea, anticorpii anti-CTLA-4, anti-PD-1 și anti-PD-L1 sunt în prezent în studiu pentru stabilirea adjuvantului în mai multe tipuri de cancer după primele date pozitive încă provenite de la melanom [2 , 3 ] .
Marea provocare a blocării punctelor de control imun este încă reprezentată de lipsa factorilor predictivi consecvenți. În ciuda dovezilor de condiții care favorizează răspunsul la CKI, de exemplu, deficiența de reparare a nepotrivirii [ 4 ], expresia PD-L1, sarcina mutațională mare, pierderea funcției genelor implicate în prezentarea antigenului și semnalizarea IFN-γ printre multe altele [ 5 , 6 ] , fiecare dintre acestea reprezintă un marker imperfect, a cărui negativitate nu exclude un răspuns bun la imunoterapie. Mai multe studii investighează încă biomarkeri potențial predictivi.
Rolul nivelurilor sanguine de vitamina D (25[OH]D, calcidiol) a fost explorat în mare măsură în domeniul cancerului, variind de la evaluarea hipovitaminozei D la populațiile de pacienți cu cancer până la investigarea posibilului rol profilactic al suplimentării cu vitamina D la prevenirea cancerului, bazându-se pe dovezile preclinice ale unui efect antiproliferativ al calcitriolului [ 7 , 8 ]. Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că rolul formei active a vitaminei D (1,25[OH] 2 D, calcitriol) și al receptorului vitaminei D (VDR) este crucial pentru activarea corectă a sistemului imunitar, în special pentru diferențierea celulelor T și funcția lor efectoră [ 9]. Aceste dovezi, în opinia noastră, constituie rațiunea unei posibile legături esențiale între vitamina D și noua imunoterapie anticanceroasă cu CKI, al cărei scop principal este activarea celulelor T ( Figura 1 ).
Figura 1. Rolul semnalizării vitaminei D și a receptorilor de vitamina D în activarea celulelor T.25(OH)D3 circulant este absorbit de celulele T şi transformat în forma activă (1,25[OH] 2D3 ) prin CYP27B1 . VDR se leagă la 1,25(OH ) 2D3și se dimerizează cu RXR. Complexul VDR/RXR se translocă în nucleu și induce transcripția PLC-γ1 prin interacțiunea cu VDRE pe gene specifice. Semnalizarea TCR induce, de asemenea, transcripția CYP27B1 și a VDR. După angajarea TCR, ZAP 70 poate fosforila și activa PLC-y1. Odată activat, PLC-γ1 poate cataliza hidroliza PIP2 în IP3 și DAG. IP3 crește nivelurile citoplasmatice de calciu, rezultând importul nuclear de NFAT-1. DAG activează PKC, care este responsabil de inducerea NF-kB. Factorii de transcripție NFAT-1 și NF-kB se translocă în nucleu și mediază transcripția citokinelor implicate în răspunsul celulelor T, cum ar fi IL-2, IFN-y și GM-CSF. ZAP70 este, de asemenea, responsabil de activarea cascadei MAPK. Interacțiunea dintre PD-1 și PD-L1 (care poate fi exprimată pe suprafața celulei tumorale sau a celulei prezentatoare de antigen) reduce răspunsul celulelor T prin inhibarea ZAP70 de către SHP2. Anticorpii monoclonali anti-PD-1, care vizează receptorul PD-1 de pe suprafața celulelor T și previn legarea cu ligandul său PD-L1, blochează acest semnal inhibitor și sporesc răspunsul imun.Ag: Antigen; DAG: diacilglicerol; PLC-y1: fosfoinozitid fosfolipaza C-y1; PKC: protein kinaza C; RXR: receptor retinoid X; TCR: receptor de celule T; VDR: receptor de vitamina D; VDRE: element sensibil la vitamina D.
Interesant este că majoritatea celulelor imune exprimă VDR și dețin enzima CYP27B1, utilizată pentru conversia internă a 25(OH)D circulant în ligand VDR activ calcitriol. De fapt, nivelurile circulante ale vitaminei D sunt prea scăzute pentru a afecta răspunsurile imune in vivo , iar reglarea imună în creștere de către calcitriol este dependentă de doză [ 9 , 10 ]. Nu numai celulele prezentatoare de antigen, cum ar fi monocitele, macrofagele și celulele dendritice, dar și celulele T activate sunt capabile să producă 1,25(OH) 2D în concentrații suficient de mari pentru a afecta genele care răspund la vitamina D, prin legarea elementelor care răspund la vitamina D. Aceste semnale reglează enzima fosfoinozitid fosfolipaza C-γ1 (PLC-γ1), o moleculă pivot pentru calea de semnalizare clasică a receptorului celulelor T (TCR) (Figura 1 ) [ 6 , 8 ]. La rândul său, declanșarea specifică antigenului a TCR exprimată pe suprafața celulelor T naive are efect intracelular de a regla VDR, sporind astfel semnalizarea vitaminei D și stabilind un cerc virtuos de activare a limfocitelor T [9 ] . Mai mult, s-a demonstrat că un mecanism de feedback negativ dependent de VDR controlează potențialele suprareacții ale sistemului imunitar, de exemplu, prin inhibarea mediată de VDR a transcripției genei IL-2 (IL-2 este secretată de celulele T ca răspuns la activarea TCR și este necesară pentru proliferarea lor) [ 9 ].
Aceste mecanisme explică modul în care echilibrul rezultat din interacțiunea calcitriol-VDR are ca rezultat o activare controlată a diferențierii celulelor T și a funcției efectoare, permițând un răspuns adecvat împotriva infecțiilor sau cancerului după prezentarea antigenului, evitând în același timp activarea autoimună excesivă [11 ] . Acest lucru este, de asemenea, dovedit indirect de asocierea găsită între nivelurile serice scăzute de vitamina D și dezvoltarea bolilor autoimune, într-adevăr cunoscute ca fiind dependente de latitudine (datorită expunerii scăzute la lumina soarelui la grade mai mari de latitudine) [12, 13 ] și prin legătura dintre nivelurile serice scăzute de 25(OH)D și susceptibilitatea mai mare la diferite infecții [ 14-16 ].
Cu scopul de a prezice posibilul răspuns al celulelor T la blocarea punctului de control imun la pacienții cu cancer, credem că nu putem ignora rolul semnificativ al vitaminei D în echilibrarea inflamației și a autoimunității. Evident, nu ne așteptăm ca totul să fie liniar și alte variabile imprevizibile au nevoie de o analiză atentă în afară de simplele niveluri serice de 25(OH)D. Dintre acestea, ar trebui luate în considerare variațiile alelice ale VDR (inclusiv variantele nefuncționale) și modularea VDR de către mai multe semnale extracelulare și intracelulare [ 9 ]. Mai mult decât atât, proteina care leagă vitamina D poate juca, de asemenea, un rol important, inhibând răspunsul celulelor T indus de 25(OH)D prin sechestrarea calcidiolului și blocând conversia acestuia în calcitriol în celulele T [11] .]. Interesant, scăderea proteinei de legare a vitaminei D a fost puternic asociată cu supraviețuirea globală mai lungă la pacienții cu cancer renal avansat tratați cu atezolizumab (anti-PD-L1 CKI), din analiza biomarkerilor exploratori a unui studiu important de fază Ia de McDermott și colab . (Raportul de risc [HR]: 3,38; IC 95%: 1,45–7,89), confirmând afirmația noastră anterioară despre această problemă cheie suplimentară [ 17 ].
Cu toate acestea, având în vedere prevalența extrem de ridicată a hipovitaminozei D la pacienții cu cancer [ 7 , 18 ], s-ar putea face o considerație inițială cu privire la posibila utilitate a suplimentării candidaților la blocarea punctului de control imun. Recunoașterea nivelurilor scăzute de 25(OH)D ca o consecință a inflamației cronice mai degrabă decât a cauzei, precum și renunțarea la rațiunea strategiei de pierdere a unei suplimente profilactice pentru prevenirea cancerului la subiecții sănătoși [8], a condus la explicarea unui astfel de incidența ridicată a deficitului de vitamine în rândul pacienților cu cancer avansat.
De exemplu, am evaluat nivelurile bazale de vitamina D la pacienții cu cancer renal metastatic care urmează tratament cu CKI [ 19] .]. Dintre primii zece pacienți consecutivi, toți pretratați cu inhibitori de tirozin kinază, nivelurile de 25(OH)D evaluate înainte de primul tratament cu nivolumab (anti-PD1 CKI) au evidențiat deficiență în 80% din cazuri (opt pacienți). Hipovitaminoza a fost severă (<20 ng/ml) în șapte cazuri și moderată (<30 ng/ml) într-unul. Singurii doi pacienți fără deficiență aveau valori ale vitaminei D aproape de limita inferioară a normalității. Suplimentarea orală cu vitamina D a fost administrată atunci când a fost necesar, probabil confundând posibila influență a deficienței de vitamina D asupra rezultatului CKI. Valorile normale ale vitaminei D după 2 luni de terapie au fost recuperate în majoritatea cazurilor. Interesant, singurul pacient care a obținut un răspuns obiectiv bun la tratament a avut valori normale ale vitaminei D înainte de terapie.
Suplimentarea profilactică sau adjuvantă de vitamina D în scop anticancer poate fi inutilă din cauza bazei slabe a unui posibil efect antiproliferativ. Dimpotrivă, ipotezând o rațiune imunologică, eficacitatea vitaminei D ca un fel de „agent anticancerigen” poate fi strâns legată de prezența antigenelor.
Într-adevăr, nu este surprinzător, o asociere semnificativă a deficitului de vitamina D cu rezultate mai proaste (HR: 2,06; 95% CI: 1,10–3,87) a fost demonstrată la pacienții cu melanom metastatic în stadiul IV, dar nu și la pacienții cu melanom nemetastatic [20] .], întărind ipoteza unui efect imunologic dependent de antigen al vitaminei D împotriva cancerului. Mai mult, din același studiu, pacienții cu melanom metastatic care aveau deficit de vitamina D la primele măsurători au avut rezultate semnificativ mai proaste (HR: 2,26; 95% CI: 1,23–4,17) în comparație cu pacienții cu vitamina D adecvat. O rațiune puternică pentru suplimentare a fost oferită de dovezile că pacienții inițial cu deficit de vitamina D (≤20 ng/ml) și cu o creștere insuficientă sau o scădere ulterioară a nivelurilor lor de 25(OH)D au avut rezultate semnificativ mai proaste (HR: 4,68; 95% CI: 1,05–20,88) în comparație cu pacienții plini de vitamina D cu o creștere de ≥20 ng/ml la o măsurare ulterioară. În concluzie, atât deficitul inițial de vitamina D, cât și completarea inadecvată prevestesc un prognostic mai rău la pacienții cu melanom metastatic,20 ].
Suntem astfel înclinați să presupunem un rol prognostic proporțional mai bun, respectiv pentru nivelurile bazale normale de vitamina D și pentru nivelurile de refacere după o completare adecvată la pacienții cu cancer avansat, în comparație cu prognosticul mai rău al pacienților cu deficit de vitamina D care nu sunt capabili să-și ridice nivelul. În mod similar, posibilul rol predictiv al statusului vitaminei D pentru răspunsul la CKI ar putea urma această putere proporțională.
Pe baza unei astfel de ipoteze, desfășurăm un studiu exploratoriu multicentric, de perspectivă (studiul PROVIDENCE) pentru a investiga rolul potențial al hipovitaminozei D și al suplimentării cu colecalciferol asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu cancer avansat supuși imunoterapiei cu CKI (orice tip – anti-PD). -1, anti-PD-L1 sau anti-CTLA4 – și orice linie de tratament) pentru toate tipurile de cancer primar. Cel puțin 250 de pacienți consecutivi cu boală metastatică candidați pentru a primi imunoterapie vor fi înscriși la cinci instituții italiene (2 ani de înscriere, 1 an de urmărire). Nivelurile serice de 25(OH)D vor fi măsurate înainte de începerea CKI și apoi la fiecare 3 luni, prescriindu-se trei programe de suplimentare diferite, bazate pe entitatea deficienței (limită 30, 20 și 10 ng/ml). Am planificat o stratificare bazată pe tumora primară, Starea de performanță ECOG și linia de tratament. Timpul până la eșecul tratamentului va reprezenta punctul final primar. Prevalența hipovitaminozei D între subgrupuri, eficacitatea suplimentării, supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns în conformitate cu criteriile de răspuns radiologic legate de imun vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns conform criteriilor de răspuns radiologic legate de imunitate vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns conform criteriilor de răspuns radiologic legate de imunitate vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D.
În concluzie, hipovitaminoza D are o prevalență relevantă la pacienții cu cancer avansat. Având în vedere rolul sistemului endocrin al vitaminei D în activarea celulelor T, evaluarea nivelurilor de 25(OH)D și inițierea unei suplimente adecvate înainte de imunoterapie cu CKI ar trebui luate în considerare, de asemenea, cu scopul de a îmbunătăți răspunsul la blocarea punctului de control imun. . Datele care generează ipoteze despre această problemă pot fi furnizate de studiul PROVIDENCE.
Mulțumiri
Autorii recunosc cu recunoștință Dr. Elisabetta Gambale, Dr. Alessandro Cortellini și Dr. Maria Michiara pentru că au susținut proiectul PROVIDENCE încă de la început; de asemenea, îi recunosc în avans pe toți colaboratorii lor din centrele italiene care urmează să înscrie pacienții în studiul PROVIDENCE.
Dezvăluirea intereselor financiare și concurente
Autorii nu au afilieri relevante sau implicare financiară cu vreo organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris. Acestea includ angajarea, consultanța, onorariile, deținerea de acțiuni sau opțiunile, mărturia experților, subvențiile sau brevetele primite sau în așteptare sau redevențele.
La producerea acestui manuscris nu a fost folosit nicio asistență pentru scriere.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
