Cancer (Basel). 2023 ian; 15(2): 540.
doi: 10.3390/cancers15020540 PMCID: PMC9856494PMID: 36672490
Salvador Harguindey , 1, * Stephan J. Reshkin , 2 și Khalid O. Alfarouk 3Laetitia Linares, editor academic și Masahito Shimizu, editor academic
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer
Abstract
Rezumat simplu
În această perspectivă, ne-am întors la începuturile cercetării cancerului metabolic pentru a crește de la rădăcini. Din vremea lui Otto Warburg, domeniul cercetării cancerului a învățat progresiv importanța fundamentală a metabolismului. În această contribuție, lămurim și erorile comise pe parcurs până la atingerea stadiului actual al tehnicii. În zilele noastre, au fost identificate o multitudine de cauze intermediare de cancer care se dovedesc a acționa prin cauze finale și integrale. Această nouă conceptualizare permite o mai bună înțelegere a mecanismelor care funcționează din spatele celebrului efect Warburg. În același timp în care sunt luate în considerare limitările inițiale și interpretarea greșită a acestui efect, explicăm și originea acestuia prin prisma paradigmei cancerului legat de pH. Aici se arată, de asemenea, că în zilele noastre această perspectivă mediată de ionul de hidrogen (H + ) este cheia pentru înțelegerea rolului abordării pH-ului ca principală și sine que cauza non metabolică a cancerului.
Abstract
Înapoi la începuturi. În urmă cu un secol, Otto Warburg a publicat că glicoliza aerobă și afectarea respiratorie a celulelor erau cauza principală a cancerului, un fenomen care de atunci a fost cunoscut sub numele de „efectul Warburg”. În primele sale studii, Warburg a analizat efectele ionilor de hidrogen (H + ), asupra glicolizei în condiții anaerobe, precum și ale bicarbonatului și glucozei. El a descoperit că gazarea cu CO 2 a dus la acidificarea soluțiilor, ducând la scăderea vitezei de glicoliză. Se pare că Warburg a interpretat pentru prima dată rolul pH-ului asupra glicolizei ca un fenomen secundar, un efect secundar care a existat doar pentru a compensa efectul bicarbonatului. Totuși, mai târziu, în timp ce vorbea despre glicoliză într-un seminar la Fundația Rockefeller, el a spus: „Ar trebui să se acorde o atenție deosebită influenței remarcabile a bicarbonatului…”. Plecând de la începuturile acestei cercetări asupra cancerului metabolic în anii 1920, perspectiva noastră avansează atât o abordare analitică cât și sintetică a noii „paradigma cancerului legată de pH”, abordând în același timp cele mai fundamentale și recente concepte în schimbare. în etiologia metabolică a cancerului și implicațiile sale terapeutice potențiale.
Cuvinte cheie: pH-ul în etiologia primară a cancerului, efectul Warburg în zilele noastre, semnele distinctive în schimbare în cancer, accidente istorice în cercetarea cancerului metabolic, integrări între oncologia ortodoxă și heterodoxă, implicații terapeutice legate de pH
1. Introducere: Otto Warburg Today: The pH Factor as the Missing Link
La un moment dat în viața sa de cercetare, Otto Warburg a devenit conștient de faptul că pH-ul mediului a fost un parametru important în menținerea glicolizei în sistemele sale de cultură. În ciuda acestui fapt, se pare că nu a fost niciodată pe deplin conștient de importanța fundamentală a condițiilor acido-bazice asupra metabolismului intermediar al cancerului. Cel puțin, el nu a abordat subiectul rolului pH-ului în glicoliză din nou în lucrările și discuțiile sale ulterioare [ 1 , 2 , 3 ] (vezitabelul 1pentru un rezumat al principalelor repere istorice ale cercetării cancerului metabolic). În plus, ținând cont de faptul că în timpul vieții lui Warburg nu existau metodologii bune pentru determinarea pH-ului intracelular (pHi), probabil că el a considerat de la sine înțeles că citoplasma celulelor canceroase era acidă din cauza producției mari de acid lactic. Cu toate acestea, în zilele noastre știm că situația reală este exact inversă și că celulele canceroase ale tuturor tumorilor maligne și leucemiilor se află într-o anumită stare de alcaloză metabolică, uneori atât de gravă încât este abia compatibilă cu viața [ 1 , 2 , 4 ] . Astăzi mai știm că printre mulți factori alosterici care afectează glicoliza, fie în normoxie, fie în condiții hipoxice (hormoni, ioni, viruși, medicamente fizico-chimice, gene, oncogene, factori metabolici și medicamente terapeutice (vezimasa 2și ref. [ 5 ]), concentrația de H + este factorul determinant și comun în controlul glicolizei.
tabelul 1
Etape progresive ale cercetării cancerului metabolic în ultimii o sută de ani.
| anii 1920. Descoperirea glicolizei aerobe și fermentative a tumorilor de către Otto Warburg descoperiri seminale și extraordinare. |
| 1956. Discuții aprinse, în principal între Otto Warburg și Sidney Weinhouse, cu Arthur Schade și Dean Burk martori, despre semnificația glicolizei și respirației celulelor tumorale în etiologia cancerului. |
| Anii 1960 și 1970. Descoperirea efectelor stimulatoare asupra glicolizei și carcinogenezei diferiților factori de creștere care ridică pH-ul. |
| anii 1980. Descoperirea antiporterului Na + /H + (NHE) și inhibarea acestuia în oprirea creșterii celulelor canceroase. |
| Anii 1980 și 1990. Descrierea crescândă a diferiților transportatori de ioni de hidrogen (H + ) legați de membrană (PT), precum și un pHi ridicat în transformarea celulară a fibroblastelor. |
| anii 1990. Prima demonstrație că anumiți stimulatori ai transportului de protoni (PT) induc transformarea celulară prin creșterea pH-ului în timp ce inhibă efluxul H+ inhibă creșterea cancerului și facilitează inducerea apoptozei celulelor canceroase. |
| anii 2000. (A) Creșterea cercetărilor privind importanța potențială a inhibitorilor de transport de protoni (PTI) în tratamentul cancerului și descoperirea efectelor cancerigene ale diferiților factori de reglare pozitivă a antiporterului Na + /H + în etiologia cancerului , etiopatogenia, creșterea și procesul metastatic (virus, PT, substanțe cancerigene chimice etc.) (vezimasa 2). (B) Descrierea semnelor distinctive care nu sunt legate de pH și ale noilor semne distinctive ale cancerului legate de pH. (C) Primele publicații ale măsurilor integrale legate de pH ca o abordare terapeutică concertată a diferitelor boli maligne umane. |
| anii 2010. Descrierea inversării protonilor cancerului (CPR) ca semn distinctiv al cancerului extrem de selectiv. O recunoaștere din ce în ce mai mare a noii paradigme anticancer centrate pe pH în oncologia de bază și clinică. În cele din urmă, primele explicații ale relațiilor opuse dintre cancer și bolile neurodegenerative umane (HNDDs). |
| anii 2020. Extinderea efectului Warburg la patogeneza diferitelor patologii umane dincolo de cancer, inclusiv bolile neurodegenerative umane și infecțiile. |
Deschide într-o fereastră separată
masa 2
Factorii neoplazici intermediari devin cancerigeni prin creșterea finală a pH-ului celular și/sau reglarea NHE1.
| Produse genetice, cum ar fi Bcl-2 |
| Virus (de exemplu, virusul papiloma uman) |
| Oncogene și produse virale (de exemplu, HPV-E7) |
| Modificare/mutații/supra-expresie în alți transportatori de pH (PT) și pompe de protoni (PP) |
| Agenți chimici cancerigeni (săruri de arsenic din apă subterană, hidrocarburi aromatice policiclice) |
| Hipoxie cronică și intermitentă |
| Mutații și instabilitate genomică (BRCA1/2) |
| Îmbătrânirea (pe care Warburg a numit-o „cancer cauzat de timp”) |
| Supraîncărcare cu glucoză |
| Mitogeni (izoforme VEGF, EGF, izoforme interleukine, izoforme TGF, izoforme PDGF etc.) |
| Hormoni și citokine (hormon de creștere, prolactină, glucocorticoizi etc.) |
| deficiență/mutații p53 |
| Evaziunea imună |
Deschide într-o fereastră separată
2. De ce Warburg a avut dreptate și greșite în același timp
În 1956, au apărut dezacorduri foarte aprinse, în principal între Otto Warburg și Sidney Weinhouse, în timp ce se discuta despre semnificația glicolizei și afectarea respiratorie a celulelor maligne în cancer și relația lor cu fosforilarea oxidativă [1 , 6 ] . Din păcate, relațiile pH/glicoliză în cancer au lipsit cu desăvârșire din acele discuții pasionate. Mai mult, acum putem realiza că lipsa relației pH a contribuit la crearea unei mari confuzii în următoarele decenii până în prezent. În toți acești ani au fost propuse multe teorii diferite pentru a clarifica adevăratul rol al glicolizei crescute a tumorilor [ 7 ]. În zilele noastre, aceste limitări și confruntări istorice pot fi mai bine înțelese numai după ce relațiile cauză-efect ale creșterilor pH-ului în glicoliza de reglare ascendentă au început să fie luate în considerare la sfârșitul anilor 1960 și începutul anilor 1970.
Din păcate, această atenție la cauza-efectul creșterilor pH-ului intracelular asupra stimulării glicolitice a început în timpul bătrâneții lui Warburg (a murit în 1970 la vârsta de 86 de ani) și interesul ei a fost în principal în afara contextului cancerului [ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ]. Astfel, Warburg nu a avut cu adevărat șansa de a interpreta mai bine nici relațiile etiopatogene dintre pHi și glicoliza aerobă și/sau anaerobă; cu atât mai puțin asupra rolului efectelor stimulatoare și carcinogene ale factorilor de creștere (FG), virusurilor, oncogenelor, transportatorilor de protoni legați de membrană (PTS), HIF și a multor alți compuși de diferite origini și naturi. Toate acestea cresc pH-ul și stimulează glicoliza și metabolismul cancerului (masa 2). Aceste relații au fost descoperite în timpul și după anii 1980, mult după moartea lui Warburg [ 12 , 14 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23, 24 , 25 , 26 , 27 ].
De atunci, interesul a crescut constant cu privire la relațiile intime și interdependente dintre pHi/pHe și dinamica complexă H + a cancerului; și anume, alcalizarea intracelulară/acidificarea extracelulară extrem de patologică a tumorilor cunoscută sub numele de inversarea protonilor canceroase (CPR), precum și strategia concertată a celulelor și țesuturilor canceroase așa cum le cunoaștem astăzi [5 , 28 , 29 , 30 ] (figura 1).
Interacțiunea legată de pH între cei mai importanți transportatori legați de membrană, alcalinizarea celulară, glicoliza aerobă și efectul Warburg. Alcalinizarea celulară, așa cum este indusă de mai multe procese anterioare din amonte (vezimasa 2) este mediatorul primar și integral al transformării maligne și principalul deranjament homeostatic metabolic și acido-bazic și factor anti-apoptotic, care este, de asemenea, fundamental în MDR. Acidificarea interstițială secundară (TME) a tumorilor provoacă inversarea protonilor cancerului (CPR). În cele din urmă, această concatenare a modificărilor energetice patologice conduce la cascada progresiei cancerului și a procesului metastatic. Abrevieri: NHE1, Na + /H + izoforma 1 antiporter; ASIC1, canal ionic cu detecție acidă tip 1a; Hv1, izoforma 1 a canalului Na+ şi H+ dependent de tensiune; PT, transportoare de protoni; PP-uri, pompe de protoni; CPR, inversarea protonilor din cancer; MDR, rezistență la medicamente multiple; LA, acid lactic. Pentru mai multe detalii, vezi textul.
Motivele istorice menționate mai sus justifică pe deplin faptul că Warburg nu putea avea dreptate în ceea ce el considera a fi „cauza principală a cancerului”, și anume glicoliza aerobă și afectarea respirației tumorilor, lucru pe care l-a apărat până la moarte. . Cu toate acestea, ar trebui să recunoaștem acum că a fost foarte aproape de el [ 31 ]. Acest lucru se datorează faptului că, așa cum devine acceptat de diferite grupuri de cercetare, cauza principală a cancerului și/sau a transformării celulare maligne este, de asemenea, principalul factor care lucrează în spatele inducerii glicolizei aerobe în sine, și anume, alcalinizarea intracelulară selectivă a tuturor tumorilor și leucemiilor. [ 32 ]. În plus, chiar și funcționarea normală a ciclului tricarboxilic (CTC) s-a dovedit a fi împiedicată de alcaloză [ 13 ].
În cele din urmă, publicațiile recente din trei laboratoare diferite au susținut cu tărie că efectul Warburg poate fi explicat pe deplin printr-o creștere selectivă a pH-ului celulelor și prin efectele de suprareglare ale acestei alcalinizări intracelulare asupra activării glicolizei aerobe [ 28 , 33 , 34 , 35 . ]. Pentru o explicație mai completă a acestui fenomen, a se vedea ref [ 5 ]. Recent, s-a demonstrat că orice sistem care crește exportul de protoni sau echivalenți de protoni dintr-o celulă determină Efectul Warburg (reglarea în sus a enzimelor glicolitice) cu creșteri concomitente atât a comportamentelor agresive in vitro, cât și in vivo [36 ] .
3. De la asociațiile inițiale de pH-glicoliză la stadiul actual al tehnicii în cercetarea cancerului metabolic
Unele perspective clinice seminale ale anomaliilor acido-bazice atât la debutul, cât și la regresiile cancerului au fost publicate de îndată ce 1975 [ 37 , 38 ]. Câțiva ani mai târziu, am insistat asupra faptului că alcalinizarea a fost fundamentală în inducerea cancerului [ 39 , 40 ]. De atunci, paradigma legată de pH-ul ridicat asupra etiopatogenezei malignității, precum și efectele sale stimulatoare asupra creșterii cancerului au câștigat o atenție din ce în ce mai mare [5 , 28 , 30 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ] , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 ]. Astăzi, perspectiva integrală centrată pe pH a cancerului este în sfârșit recunoscută de secțiuni în creștere ale comunității de cercetare în oncologie de bază, preclinice și clinice și constituie o paradigmă nou-nouță în medicină.
La urma urmei, doar exportul de protoni este suficient pentru a induce tulburări celulare, de la displazie la transformarea completă malignă în diferite tumori umane și în situații foarte diferite [ 42 , 43 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 ].
4. Despre schimbarea semnelor distinctive ale malignității în cercetarea cancerului metabolic legat de pH
Semnele distinctive metabolice centrate pe pH nu au fost luate în considerare în semnele distinctive deja clasice ale cancerului descrise de Hanahan și Weinberg în 2000 [ 54 ] și mai târziu în 2011 [ 55 ]. Nici nu au fost luate în considerare într-o publicație mai recentă a lui Hanahan despre semnele distinctive ale cancerului [ 56 ]. Cu toate acestea, Kroemer și Pouyssegur, abordând problema din perspectiva pH-ului, au descris șapte noi semne distinctive metabolice legate de pH ale cancerului [ 57 ]. Alte anomalii moleculare, biochimice și metabolice selective pentru cancer, cum ar fi CPR și defecte de oxidare mitocondrială, printre alți factori fundamentali legați de pH, au fost incluse progresiv ca noi semne distinctive ale malignității [29, 30 , 31 , 58 , 59 , 60 ] . , 61 , 62 , 63 ]. Această nouă paradigmă a dinamicii ionilor de hidrogen a cancerului a permis recent integrarea multor factori intermediari etiopatogeni de diferite origini și naturi care cauzează cancer într-un model unic și mai larg bazat pe alcalinizarea celulară, reglarea în sus a NHE1 și „efectul de masă” perturbat al concentrația ionilor de hidrogen (H + ) în spațiul intracelular [ 29 ] (masa 2șifigura 1).
5. Implicații terapeutice: închiderea golurilor
Utilizarea terapeutică a unui amestec concertat de diferiți inhibitori ai transportului de protoni (ITP) în cancerul uman a fost propusă inițial cu mai bine de un deceniu în urmă [ 64 ]. Scopul acestei abordări terapeutice homeostatice și/sau acide/bazice a malignității este de a controla mai întâi și apoi de a scădea selectiv pH-ul celulelor canceroase la niveluri acide pentru a le induce apoptoza (efectul anti-Warburg în terapie) [ 57 , 64 , 65 ]. În același timp, aceste eforturi terapeutice urmăresc să inverseze acidificarea extracelulară (TME) secundară tumorală caracteristică CPR a celulelor și țesuturilor maligne. CPR este, de asemenea, un factor fundamental în scăparea tumorilor maligne din mecanismele de apărare imună a organismului [ 66 , 67 ].
Mai mult, întreruperea homeostaziei acido-bazice celulare și microambientale și efectul de masă al dinamicii sale H + , s-au dovedit, de asemenea, a fi esențiale în efectele unei game largi de substanțe cancerigene chimice. Aceste cunoștințe deschid noi posibilități în controlul carcinogenezei mediului [ 68 , 69 ] (masa 2). Mai mult, în această linie, grupul nostru a propus noi căi dependente de pH pentru tratamentul afecțiunilor maligne umane, variind de la tumorile cerebrale [29] la cancerul de sân [ 51 , 52 ] la alte afecțiuni maligne [ 28 , 30 ]. În ultimii câțiva ani, alte grupuri au activat, de asemenea, eforturi clinice pentru a exploata aspectele metabolice semnificativ afectate legate de pH ale tumorilor maligne în tratamentul cancerului [ 70 , 71 ].
Cel mai recent, și încă în cadrul paradigmei terapeutice centrate pe pH, un număr tot mai mare de medicamente promițătoare reutilizate sunt introduse în armamentul farmacologic disponibil pentru clinicieni (utilizare off-label). Unele dintre ele, cum ar fi beta-blocantul propranolol, inhibă NHE1 inducând efecte anti-proliferative și pro-apoptotice și, de asemenea, activează un răspuns imun antitumoral in vivo [ 72 ]. Mai mult, s-a demonstrat că melatonina acționează ca un medicament anticancerigen în glioblastom prin scăderea pH-ului [ 73 ], în acest fel inhibând și efectul Warburg [ 74 ]. Cel mai recent, o publicație extrem de interesantă despre efectul anti-Warburg ca o perspectivă terapeutică importantă a fost revizuită în detaliu [ 75 ].
Aceste evoluții recente fac și mai interesant faptul că un medicament anticancer ortodox, cum ar fi cisplatina (CDDP), inhibă și NHE1. Într-adevăr, primul efect care poate fi detectat după administrarea CDDP este, în mod surprinzător, inducerea acidificării celulare prin inhibarea efluxului H + în celulele canceroase sensibile [ 76 ]. Dimpotrivă, hiperactivitatea NHE1 și/sau reglarea în sus a acestei și/sau a altor pompe de protoni (PP) și transportatori (PT) legați de membrană induce nu numai rezistența la CDDP prin creșterea pH-ului, ci și rezistența la medicamente multiple (MDR), așa cum a fost cu mult timp în urmă a fost demonstrat în studii seminale și similare privind paralelismul dintre rezistența la adriamicină și creșterile progresive ale pH-ului [ 77 , 78 , 79 ] (figura 1). Un număr tot mai mare de studii recomandă, de asemenea, utilizarea terapiei alcalinizante pentru a contracara aciditatea microambientală a tumorilor și, în acest fel, pentru a îmbunătăți rezistența la chimioterapie, imunitatea anticanceroasă și pentru a dezactiva procesul metastatic [80 ] . Cel mai recent, s-a demonstrat că extractul fermentat de germeni de grâu (FWGE) inhibă diseminarea tumorii metastatice în timpul și după chimioterapie, intervenții chirurgicale și/sau radiații la pacienții cu cancer. De asemenea, îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu melanom, fiind în același timp benefic în tratamentul bolilor autoimune [ 81 ]. Într-adevăr, FWGE devine un agent promițător în terapiile anticancer moderne, deoarece s-a demonstrat că restabilește funcția mitocondrială, suprimă efectul Warburg și inhibă creșterea tumorii in vivo [82 , 83 , 84 , 85 ] .
Toate aceste evoluții ajută la luarea în considerare a eforturilor suplimentare pentru unirea oncologiei tradiționale și ortodoxe cu abordări non-ortodoxe și mai puțin traumatice într-un singur concept în cadrul unui model cuprinzător de sinteză și unificare biologică.
În cele din urmă, paradigma inițială legată de pH a fost extinsă progresiv dincolo de contextul său inițial de cancer la patogeneza bolilor neurodegenerative umane (HNDDs) [28] , în principal la etiopatogenia și tratamentul metabolic al sclerozei multiple (SM) [ 32 ]. În cele din urmă, un efect asemănător Warburg a fost recent învinuit pentru degenerarea neuronală mediată de glicoliză aerobă în unele cazuri de boală Alzheimer spontană [ 86 ]. Efectul Warburg a fost, de asemenea, implicat recent, nu numai în malignitate și neurodegenerare, ci și în patogeneza atât a infecțiilor bacteriene, cât și a celor virale [ 87 ]. Într-adevăr, pandemia COVID-19 a subliniat faptul că efectul Warburg se află în spatele diseminării rapide a altor boli diferite într-un mediu hipoxic, de exemplu, susținând glicoliza celulelor endoteliale pulmonare infectate [87 ] . Mai mult decât atât, s-a descoperit că imunitatea este dependentă de glicoliză pentru buna sa funcționare [ 87 , 88 ]. Cu toate acestea, deși înțelegerea deplină a mecanismelor prin care virușii și bacteriile activează efectul Warburg rămâne încă evazivă, este rațional să ne gândim că ar trebui implicată aceeași dinamică patologică sau foarte asemănătoare a ionului de hidrogen, așa cum s-a sugerat pentru mult timp [ 89 , 90 , 91 , 92 ].
6. Concluzii: Spre unificări biologice
Paradigma cancerului centrat pe pH și homeostază urmărește căutarea către unificarea viziunilor științifice și vizează reconcilierea fenomenelor aparent neînrudite. După integrarea atât a datelor vechi, cât și a celor mai recente disponibile în noua paradigmă, cu gamă largă și unitară centrată pe pH (sau dinamică H + ), se poate afirma fără îndoială că cauza principală a cancerului nu a fost niciodată glicoliza aerobă a tumorilor și /sau afectarea respiratorie a celulelor canceroase, așa cum și-a apărat Warburg toată viața, dar o cale finală comună și sine qua non care ar putea permite acum o înțelegere mai profundă a originii cele mai „de bază” a cancerului. Perspectiva considerată aici sare cu un pas înainte pentru a defini că principalul factor metabolic din spatele glicolizei aerobe este o alcalinizare intracelulară selectivă a celulelor din toate tumorile, care, la rândul său, este cauza principală și finală a cancerului. Această interpretare integrală avansează în cele din urmă un efect secundar benefic care duce la unificări ulterioare în biologie. Se ajunge la concluzia că acest model foarte energetic va deschide în mod continuu noi căi terapeutice pentru a îmbunătăți tratamentul, cel puțin, a cancerului uman și a bolilor neurodegenerative.
Mulțumiri
Îi mulțumim pe Angela Otto pentru ajutorul său semnificativ cu unele aspecte istorice ale realizărilor extraordinare ale lui Otto Warburg. De asemenea, recunoaștem ajutorul lui Julian Polo Orozco pentru ajutorul informatic și al lui Jesus Devesa pentru consilierea științifică. Autorii doresc să-și ceară scuze tuturor autorilor din domeniu ale căror publicații nu am putut să le includem în această scurtă contribuție.
Declarație de finanțare
Această cercetare a fost finanțată atât de Fundația Mercedes Castresana, Vitoria, Spania, cât și de Asociația pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului de Proton (APCRT), Madrid, Spania, grant 04-2022. Sponsorii nu au avut niciun rol în proiectarea, execuția, interpretarea sau scrierea studiului.
Contribuții ale autorului
Conceptualizare, SH; metodologie, SH și KOA; validare, SH, KOA și SJR, analiză formală, SH; investigație, SH, KOA și SJR; scriere—pregătirea proiectului original, SH; scriere – revizuire și editare, SH, KOA și SJR Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Dedicare
Această contribuție este dedicată memoriei inspiratoare a Alejandra Luna, o pacientă de 16 ani și victimă a unui glioblastom multiform (RIP) și Dr. Massimo Tommasino care a luptat eroic împotriva cancerului atât ca om de știință, cât și ca pacient (RIP)
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese.
Note de subsol
Disclaimer/Nota editorului: Declarațiile, opiniile și datele conținute în toate publicațiile sunt exclusiv ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale MDPI și/sau ale editorilor. MDPI și/sau editorii își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a proprietății care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut.
Referințe
1.
Warburg O. Despre originea celulelor canceroase. Ştiinţă. 1956; 123 :309–314. doi: 10.1126/science.123.3191.309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Warburg O. Cauza principală și prevenirea bolilor; Proceedings of the Lindau Laureates Meetings; Lindau, Germania. 30 iunie 1966; Stuttgart, Germania: Carl Zeiss Stiftung; 2023. [ Google Scholar ]3.
Burk D., Winzler RJ Biochimia țesutului malign. Annu. Rev. Biochim. 1944; 13 :487–532. doi: 10.1146/annurev.bi.13.070144.002415. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Rich IN, Worthington-White D., Garden OA, Musk P. Apoptoza celulelor leucemice însoțește reducerea pH-ului intracelular după inhibarea țintită a schimbătorului Na + /H + . Sânge. 2000; 95 :1427–1434. doi: 10.1182/blood.V95.4.1427.004k48_1427_1434. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Alfarouk KO, Verduzco D., Rauch C., Muddathir AK, Bashir AHH, Elhassan GO, Ibrahim ME, Orozco JDP, Cardone RA, Reshkin SJ și colab. Glicoliza, metabolismul tumorii, creșterea și diseminarea cancerului. O nouă perspectivă etiopatogenă bazată pe pH și o abordare terapeutică a unei vechi întrebări legate de cancer. Oncostiinta. 2014; 1 :777–802. doi: 10.18632/oncoscience.109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Weinhouse S. On Respiratory Impairment in Cancer Cells. Ştiinţă. 1956; 124 :267–269. doi: 10.1126/science.124.3215.267. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
DeBerardinis RJ, Chandel NS Trebuie să vorbim despre efectul Warburg. Nat. Metab. 2020; 2 :127–129. doi: 10.1038/s42255-020-0172-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Gevers W., Dowdle E. Efectul pH-ului asupra glicolizei in vitro. Clin. Sci. 1963; 25 :343–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Ui M. Un rol al fosfofructokinazei în reglarea dependentă de pH a glicolizei. Biochim. Biophys. Acta. 1966; 124 :310–322. doi: 10.1016/0304-4165(66)90194-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Lowenstein JM, Chance B. Efectul ionilor de hidrogen asupra controlului respirației mitocondriale. J. Biol. Chim. 1968; 243 :3940–3946. doi: 10.1016/S0021-9258(18)92034-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Halperin ML, Connors HP, Relman AS, Karnovsky ML Factori care controlează efectul pH-ului asupra glicolizei în leucocite. J. Biol. Chim. 1969; 244 :384–390. doi: 10.1016/S0021-9258(18)94442-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Wilhelm G., Schulz J., Hofmann E. dependența de pH a glicolizei aerobe în celulele tumorale de ascită ehrlich. FEBS Lett. 1971; 17 :158–162. doi: 10.1016/0014-5793(71)80587-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Relman AS Consecințele metabolice ale tulburărilor acido-bazice. Rinichi Int. 1972; 1 :347–359. doi: 10.1038/ki.1972.46. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Burr MJ Relația dintre pH și glicoliza aerobă în eritrocitele umane și canine. Comp. Biochim. Physiol. Partea B Comp. Biochim. 1972; 41 :687–694. doi: 10.1016/0305-0491(72)90081-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Eagle H. Controlul proliferării în celulele animale Conferința Cold Spring Harbour privind proliferarea celulară. Volumul 1. Laboratorul Cold Spring Harbor; New York, NY, SUA: 1974. Unele efecte ale pH-ului mediului asupra metabolismului și funcției celulare; pp. 1–11. [ Google Scholar ]16.
Rubin H., Fodge D. Interrelații de glicoliză, transportul zahărului și inițierea sintezei ADN-ului în celulele embrionului de pui. În: Clarkson B., Basega R., editori. Controlul proliferării în celulele animale. Volumul 1. Laboratorul Cold Spring Harbor; New York, NY, SUA: 1974. pp. 801–816. [ Google Scholar ]17.
Kaminskas E. Dependența de pH a transportului zahărului și a glicolizei în celulele tumorale de ascită Ehrlich cultivate. Biochim. J. 1978; 174 :453–459. doi: 10.1042/bj1740453. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
L’Allemain G., Franchi A., Cragoe E., Jr., Pouysségur J. Blockade of the Na + /H + antiport abolishes growth factor-induced DNA synthesis in fibroblasts. Relații structură-activitate în seria amiloride. J. Biol. Chim. 1984; 259 :4313–4319. doi: 10.1016/S0021-9258(17)43047-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Paris S., Pouysségur J. Factorii de creștere activează antiporterul Na + /H + în fibroblastele repaus prin creșterea afinității sale pentru H+ intracelular J. Biol. Chim. 1984; 259 :10989–10994. doi: 10.1016/S0021-9258(18)90611-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Moolenaar WH, Tertoolen LGJ, de Laat SW Phorbol esterul și diacilglicerolul imită factorii de creștere în creșterea pH-ului citoplasmatic. Natură. 1984; 312 :371–374. doi: 10.1038/312371a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Chambard J.-C., Pouyssegur J. pH-ul intracelular controlează fosforilarea proteinei ribozomale S6 induse de factorul de creștere și sinteza proteinelor în tranziția G0 → G1 a fibroblastelor. Exp. Cell Res. 1986; 164 :282–294. doi: 10.1016/0014-4827(86)90029-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Hagag N., Lacal JC, Graber M., Aaronson S., Viola MV Microinjecția cu ras p21 induce o creștere rapidă a pH-ului intracelular. Mol. Celulă. Biol. 1987; 7 :1984–1988. doi: 10.1128/mcb.7.5.1984. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Doppler W., Jaggi R., Groner B. Inducerea expresiei v-mos și activată a oncogenei Ha-ras în celulele NIH 3T3 repaus provoacă alcalinizarea intracelulară și progresia ciclului celular. Gene. 1987; 54 :147–153. doi: 10.1016/0378-1119(87)90357-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Maly K., Uberall F., Loferer H., Doppler W., Oberhuber H., Groner B., Grunicke HH Ha-ras activează antiporterul Na + /H + printr-un mecanism independent de protein kinaza C. J. Biol. Chim. 1989; 264 :11839–11842. doi: 10.1016/S0021-9258(18)80142-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Maly K., Hochleitner B., Überall F., Loferer H., Oberhuber H., Doppler W., Grunicke H. Mecanismul și semnificația biologică a activării induse de Ha-ras a antiporterului Na + / H + . Adv. Enzimă. Regul. 1990; 30 :63–74. doi: 10.1016/0065-2571(90)90009-Q. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Novikova IY, Muravyeva OV, Cragoe EJ, Margolis LB Studiul dependenței de pH răspândirea fibroblastelor, implicarea antiporterului Na + H + și PKC. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Mol. Cell Res. 1993; 1178 :267–272. doi: 10.1016/0167-4889(93)90203-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Chiche J., Fur YL, Vilmen C., Frassineti F., Daniel L., Halestrap AP, Cozzone PJ, Pouysségur J., Lutz NW In vivo pH in metabolic-defective Ras-transformed fibroblast tumors: Key role of the transportor monocarboxilat, MCT4, pentru inducerea unui pH intracelular alcalin. Int. J. Cancer. 2012; 130 :1511–1520. doi: 10.1002/ijc.26125. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Harguindey S., Stanciu D., Devesa J., Alfarouk K., Cardone RA, Polo Orozco JD, Devesa P., Rauch C., Orive G., Anitua E., et al. Acidificarea celulară ca o nouă abordare a tratamentului cancerului și a înțelegerii și terapiei bolilor neurodegenerative. Semin. Cancer Biol. 2017; 43 :157–179. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Harguindey S., Polo Orozco J., Alfarouk KO, Devesa J. Hydrogen Ion Dynamics of Cancer and a New Molecular, Biochimic and Metabolic Approach to the Etiopathogenesis and Treatment of Brain Malignities. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :4278. doi: 10.3390/ijms20174278. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Koltai T., Harguindey S., Reshkin SJ De la etiopatogeneză la noi căi terapeutice. Elsevier; Amsterdam, Țările de Jos: 2020. O abordare inovatoare pentru înțelegerea și tratarea cancerului: țintirea pH-ului; pp. 1–555. [ Google Scholar ]31.
Anwar S., Shamsi A., Mohammad T., Islam A., Hassan I. Direcționarea semnalizării piruvat dehidrogenazei kinazei în dezvoltarea terapiei eficiente pentru cancer. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Rev. Cancer. 2021; 1876 :188568. doi: 10.1016/j.bbcan.2021.188568. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Harguindey S., Alfarouk K., Orozco JP, Reshkin SJ, Devesa J. Dinamica ionilor de hidrogen ca legătură fundamentală între bolile neurodegenerative și cancer: aplicarea sa la terapeutica bolilor neurodegenerative cu accent special pe scleroza multiplă. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 :2454. doi: 10.3390/ijms23052454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Che X.-F., Zheng C.-L., Akiyama S.-I., Tomoda A. 2-Aminofenoxazin-3-onă și 2-amino-4, 4α-dihidro-4α, 7-dimetil- 3H-fenoxazin-3-ona provoacă apoptoza celulară prin reducerea pH-ului intracelular mai mare în celulele canceroase. Proc. Jpn. Acad. Ser. B Fiz. Biol. Sci. 2011; 87 :199–213. doi: 10.2183/pjab.87.199. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Nagata H., Che X.-F., Miyazawa K., Tomoda A., Konishi M., Ubukata H., Tabuchi T. Scăderea rapidă a pH-ului intracelular asociată cu inhibarea schimbătorului Na + /H + precede evenimentele apoptotice în liniile celulare de cancer gastric MNK45 și MNK74 tratate cu 2-aminofenoxazin-3-onă. Oncol. Rep. 2011; 25 :341–346. doi: 10.3892/or.2010.1082. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Quach CHT, Jung K.-H., Lee JH, Park JW, Moon SH, Cho YS, Choe YS, Lee K.-H. Alcalinizarea ușoară declanșează acut efectul Warburg prin îmbunătățirea activității hexokinazei prin legarea canalului anionic dependent de tensiune. Plus unu. 2016; 11 :e0159529. doi: 10.1371/journal.pone.0159529. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Russell S., Xu L., Kam Y., Abrahams D., Ordway B., Lopez AS, Bui MM, Johnson J., Epstein T., Ruiz E., et al. Exportul de protoni reglează glicoliza aerobă. BMC Biol. 2022; 20 :163. doi: 10.1186/s12915-022-01340-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Harguindey SS, Kolbeck RC, Bransome ED, Jr. Ureterosigmoidostomy and Cancer: Noi observații. Ann. Intern. Med. 1975; 83 :833. doi: 10.7326/0003-4819-83-6-833_1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Harguindey S. Cancer — O generalizare. A.m. laborator. 1976:71–73. [ Google Scholar ]39.
Harguindey S., Speir W., Kolbeck R., Bransome E. Dezechilibru alcalotic la pacienții cu tumori solide: Redescoperirea unei descoperiri vechi. EURO. J. Cancer. 1977; 13 :793–800. doi: 10.1016/0014-2964(77)90132-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Harguindey S., Henderson ES, Naeher C. Efectele acidificării sistemice ale șoarecilor cu sarcom 180. Cancer Res. 1979; 39 :4364–4371. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Harguindey S. Dinamica ionilor de hidrogen și cancerul: O evaluare. Med. Pediatr. Oncol. 1982; 10 :217–236. doi: 10.1002/mpo.2950100302. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Perona R., Portillo F., Giraldez F., Serrano R. Transformarea și homeostazia pH-ului fibroblastelor care exprimă drojdia H + -ATPază care conține mutații direcționate. Mol. Celulă. Biol. 1990; 10 :4110–4115. doi: 10.1128/mcb.10.8.4110-4115.1990. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Reshkin SJ, Bellizzi A., Caldeira S., Albarani V., Malanchi I., Poignee M., Alunni-Fabbroni M., Casavola V., Tommasino M. Na + / H + exchanger -dependent intracellular alkalinization is an eveniment precoce în transformarea malignă și joacă un rol esențial în dezvoltarea fenotipurilor ulterioare asociate transformării. FASEB J. 2000; 14 :2185–2197. doi: 10.1096/fj.00-0029com. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Cardone RA, Casavola V., Reshkin SJ Rolul dinamicii perturbate ale pH-ului și al schimbătorului Na + /H + în metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2005; 5 :786–795. doi: 10.1038/nrc1713. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Harguindey S., Orive G., Luis Pedraz J., Paradiso A., Reshkin SJ Rolul dinamicii pH-ului și al antiporterului Na + /H + în etiopatogenia și tratamentul cancerului. Două fețe ale aceleiași monede — O singură natură. Biochim. Biophys. Acta. 2005; 1756 :1–24. doi: 10.1016/j.bbcan.2005.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Huber V., De Milito A., Harguindey S., Reshkin SJ, Wahl ML, Rauch C., Chiesi A., Pouysségur J., Gatenby RA, Rivoltini L., et al. Dinamica protonilor în cancer. J. Transl. Med. 2010; 8:57 . doi: 10.1186/1479-5876-8-57. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Grillo-Hill BK, Choi C., Jimenez-Vidal M., Barber DL Creșterea efluxului de H + este suficientă pentru a induce displazia și necesară pentru viabilitatea cu expresia oncogenei. Elife. 2015; 4 :e03270. doi: 10.7554/eLife.03270. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Amith SR, Wilkinson JM, Fliegel L. Assessing Na + /H + exchange and cell effector functionality in metastatic breast cancer. Biochim. Deschis. 2016; 2 :16–23. doi: 10.1016/j.biopen.2016.01.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Harguindey S., Reshkin SJ „Noua paradigmă anticancerică centrată pe pH în oncologie și medicină”; SCB, 2017. Semin. Cancer Biol. 2017; 43 :1–4. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.02.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Barber DL, Liu Y. pH-ul intracelular reglează comportamentul cancerului și al celulelor stem: o perspectivă a dinamicii proteinelor. Față. Oncol. 2020; 10 :1401. doi: 10.3389/fonc.2020.01401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Harguindey S., Alfarouk K., Polo Orozco J., Fais S., Devesa J. Towards an Integral Therapeutic Protocol for Breast Cancer Based on the New H+-Centered Anticancer Paradigm of the Late Post-Warburg Era. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :7475. doi: 10.3390/ijms21207475. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Harguindey S., Alfarouk K., Polo Orozco J., Hardonnière K., Stanciu D., Fais S., Devesa J. A New and Integral Approach to the Etiopathogenesis and Treatment of Breast Cancer Based On Its Hydrogen Ion Dynamics. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :1110. doi: 10.3390/ijms21031110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Alfarouk KO, Ahmed SBM, Elliott RL, Benoit A., Alqahtani SS, Ibrahim ME, Bashir AHH, AlHoufie STS, Elhassan GO, Wales CC și colab. Dinamica căii pentozei fosfatului în cancer și dependența sa de pH-ul intracelular. Metaboliți. 2020; 10 :285. doi: 10.3390/metabo10070285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului. Celulă. 2000; 100 :57–70. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81683-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Hanahan D. Semne distinctive ale cancerului: noi dimensiuni. Cancer Discov. 2022; 12 :31–46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Kroemer G., Pouyssegur J. Tumor Cell Metabolism: Cancer’s Achilles’ Heel. Celula canceroasă. 2008; 13 :472–482. doi: 10.1016/j.ccr.2008.05.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Webb BA, Chimenti M., Jacobson MP, Barber DL Dysregulated pH: O furtuna perfectă pentru progresia cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2011; 11 :671–677. doi: 10.1038/nrc3110. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Reshkin SJ, Cardone RA, Harguindey S. Schimbător Na + -H + , reglarea pH-ului și cancerul. Brevetul recent. Medicament anticancer Discov. 2013; 8 :85–99. doi: 10.2174/1574892811308010085. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Reshkin SJ, Greco MR, Cardone RA Rolul pH i și al transportorilor de protoni în transformarea neoplazică condusă de oncogene. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2014; 369 :20130100. doi: 10.1098/rstb.2013.0100. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Giampazolias E., Tait SW Mitocondria și semnele distinctive ale cancerului. FEBS J. 2015; 283 :803–814. doi: 10.1111/febs.13603. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
White KA, Grillo-Hill BK, Barber DL Comportamentele celulelor canceroase mediate de dinamica dereglată a pH-ului dintr-o privire. J. Cell Sci. 2017; 130 :663–669. doi: 10.1242/jcs.195297. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Zheng T., Jäättelä M., Liu B. inversarea gradientului de pH alimentează progresia cancerului. Int. J. Biochim. Cell Biol. 2020; 125 :105796. doi: 10.1016/j.biocel.2020.105796. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Harguindey S., Arranz JL, Wahl ML, Orive G., Reshkin SJ Inhibitori de transport de protoni ca medicamente împotriva cancerului potențial selective. Anticancer Res. 2009; 29 :2127–2136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Parks SK, Chiche J., Pouysségur J. Disrupting proton dynamics and energy metabolism for cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2013; 13 :611–623. doi: 10.1038/nrc3579. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Huber V., Camisaschi C., Berzi A., Ferro S., Lugini L., Triulzi T., Tuccitto A., Tagliabue E., Castelli C., Rivoltini L. Cancer acidity: An ultimate frontier of tumor immune evadare și o nouă țintă a imunomodulării. Semin. Cancer Biol. 2017; 43 :74–89. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Cappellesso F., Orban M.-P., Shirgaonkar N., Berardi E., Serneels J., Neveu M.-A., Di Molfetta D., Piccapane F., Caroppo R., Debellis L., et. al. Direcționarea transportorului de bicarbonat SLC4A4 depășește imunodepresia și rezistența la imunoterapie în cancerul pancreatic. Nat. Cancer. 2022; 3 :1464–1483. doi: 10.1038/s43018-022-00470-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Hardonnière K., Huc L., Sergent O., Holme JA, Lagadic-Gossmann D. Environmental carcinogenesis and pH homeostasis: Not only a matter of dysregulated metabolism. Semin. Cancer Biol. 2017; 43 :49–65. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.01.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Aravena C., Beltrán AR, Cornejo M., Torres V., Díaz ES, Guzmán-Gutiérrez E., Pardo F., Leiva A., Sobrevia L., Ramírez MA Potential Role of Sodium-Proton Exchangers in the Low Concentrația trioxidului de arsen-creșterea pH-ului intracelular și proliferarea celulară. Plus unu. 2012; 7 :e51451. doi: 10.1371/journal.pone.0051451. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Schwartz L., Buhler L., Icard P., Lincet H., Steyaert J.-M. Tratamentul metabolic al cancerului: rezultate intermediare ale unei serii de cazuri prospective. Anticancer Res. 2014; 34 :973–980. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.
Schwartz L., Seyfried T., Alfarouk KO, Da Veiga Moreira J., Fais S. Out of Warburg effect: Un tratament eficient al cancerului care vizează metabolismul specific tumorii și pH-ul disregulat. Semin. Cancer Biol. 2017; 43 :134–138. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.01.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Hu Q., Hu J., Chen C., Wang Y., Zhang Y., Wan J., Jing O., Yi H., Wang S., Huang W., și colab. Propranololul suprimă cancerul vezicii urinare prin manipularea pH-ului intracelular prin NHE1. Transl. Androl. Urol. 2022; 11 :1083–1095. doi: 10.21037/tau-22-113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Fernandez-Gil BI, Otamendi-Lopez A., Bechtle A., Vazquez-Ramos CA, Qosja N., Suarez-Meade P., Sarabia-Estrada R., Jentoft ME, Guerrero-Cázares H., Escames G. , şi colab. Tratamentul cu melatonina declanșează dezechilibrul pH-ului metabolic și intracelular în glioblastom. Celulele. 2022; 11 :3467. doi: 10.3390/cells11213467. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Sanchez-Sanchez AM, Antolin I., Puente N., Suarez S., Gomez-Lobo M., Rodriguez C., Martin V. Citotoxicitatea melatoninei este asociată cu inhibarea efectului Warburg în celulele sarcomului Ewing. Plus unu. 2015; 10 :e0135420. doi: 10.1371/journal.pone.0135420. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Uchiyama A., Silva P., Lopes M., Yen C., Ricardo E., Mutão T., Pimenta J., Machado L., Shimba D., Peixoto R. Proton Pump Inhibitors and Oncologic Treatment Efficacy: A Revizuire practică a literaturii pentru oncologi. Curr. Oncol. 2021; 28 :783–799. doi: 10.3390/curroncol28010076. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Raudenska M., Balvan J., Fojtu M., Gumulec J., Masarik M. Unexpected therapeutic effects of cisplatin. Metalomica. 2019; 11 :1182–1199. doi: 10.1039/c9mt00049f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Keizer HG, Joenje H. pH-ul citosol crescut în celulele tumorale pulmonare umane rezistente la multidrog: efectul verapamilului. J. Natl. Cancer Inst. 1989; 81 :706–709. doi: 10.1093/jnci/81.9.706. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Makovec T. Cisplatin și dincolo de: Mecanismele moleculare de acțiune și dezvoltarea rezistenței la medicamente în chimioterapia cancerului. Radiol. Oncol. 2019; 53 :148–158. doi: 10.2478/raon-2019-0018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Dasari S., Tchounwou PB Cisplatin în terapia cancerului: mecanisme moleculare de acțiune. EURO. J. Pharmacol. 2014; 740 :364–378. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.07.025. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Hamaguchi R., Isowa M., Narui R., Morikawa H., Wada H. Clinical review of alkalization therapy in cancer treatment. Față. Oncol. 2022; 12 :1003588. doi: 10.3389/fonc.2022.1003588. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Nutraceuticul Demidov LV, Manziuk LV, Kharkevitch GY, Pirogova NA, Artamonova EV Adjuvantul extract de germeni de grâu fermentat (Avemar™) îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu melanom cutanat cu risc ridicat: un studiu clinic randomizat, pilot, de fază a II-a, cu o durată de 7 ani urmare. Cancer Biother. Radiopharm. 2008; 23 :477–482. doi: 10.1089/cbr.2008.0486. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Bencze G., Bencze S., Rivera KD, Watson JD, Hidvegi M., Orfi L., Tonks NK, Pappin DJ Agent mito-oncologic: extractul fermentat suprimă efectul Warburg, restabilește activitatea mitocondrială oxidativă și inhibă in vivo creșterea tumorii. Sci. Rep. 2020; 10 :14174. doi: 10.1038/s41598-020-71118-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Weitzen R., Epstein N., Oberman B., Shevetz R., Hidvegi M., Berger R. Extract de germeni de grâu fermentat (FWGE) ca aditiv de tratament pentru cancerul de prostată rezistent la castrare: un studiu clinic pilot. Nutr. Cancer. 2021; 74 :1338–1346. doi: 10.1080/01635581.2021.1952457. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Boros LG, Nichelatti M., Shoenfeld Y. Extract fermentat de germeni de grâu (Avemar) în tratamentul cancerului și al bolilor autoimune. Ann. NY Acad. Sci. 2005; 1051 :529–542. doi: 10.1196/annals.1361.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Garami M., Schuler D., Babosa M., Borgulya G., Hauser P., Müller J., Paksy A., Szabó E., Hidvégi M., Fekete G. Extractul fermentat de germeni de grâu reduce febra indusă de chimioterapie Neutropenia la pacienții pediatrici cu cancer. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2004; 26 :631–635. doi: 10.1097/01.mph.0000141897.04996.21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Traxler L., Herdy JR, Stefanoni D., Eichhorner S., Pelucchi S., Szücs A., Santagostino A., Kim Y., Agarwal RK, Schlachetzki JC și colab. Transformarea metabolică asemănătoare cu Warburg stă la baza degenerescenței neuronale în boala Alzheimer sporadică. Cell Metab. 2022; 34 :1248–1263.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Pouysségur J., Marchiq I., Parks S., Durivault J., Ždralević M., Vucetic M. Seminarii de biologie a cancerului. Elsevier; Amsterdam, Țările de Jos: 2022. Efectul Warburg controlează creșterea tumorii, infecțiile bacteriene, virale și imunitatea-Deconstrucție genetică și perspective terapeutice. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88.
Alfarouk KO, Alhoufie STS, Hifny A., Schwartz L., Alqahtani AS, Ahmed SBM, Alqahtani AM, Alqahtani SS, Muddathir AK, Ali H. și colab. De mitocondrie și COVID-19. J. Enzimă. Inhib. Med. Chim. 2021; 36 :1258–1266. doi: 10.1080/14756366.2021.1937144. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Fields B., Eagle H. The pH-dependence of reovirus synthesis. Virologie. 1973; 52 :581–583. doi: 10.1016/0042-6822(73)90355-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Riley V. Activitate glicolitică sinergică asociată cu agenți transmisibili și cu creșterea neoplazică. Rockefeller University Press; New York, NY, SUA: 1962. p. A614. [ Google Scholar ]91.
Levy HB Control Mecanisms in Respiration and Fermentation. Ronald Press; New York, NY, SUA: 1961. Efectele metabolice ale virusurilor animale; p. 189–210. [ Google Scholar ]92.
Gonzalez JF, Madamba A., Antón LA, Jurado MC, Harguindey S. Mozaic cervical și o abordare fiziopatologică integrată a neoplaziei cervicale precoce. J. Biol. Răspuns Mod. 1987; 6 :473–483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole de
la Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
