nutritie cancer Prof. dr. John Ionescu

Prof. dr. John Ionescu, fondator şi director ştiinţific al Clinicii Speciale Neukirchen din Bavaria, este o personalitate în domeniul terapiilor integrative. Deşi plecat încă din anii ’70 din România, doctorul Ionescu nu-şi uită ţara, ci doreşte ca ultimele descoperiri ale medicinii să fie integrate şi în terapiile clinicilor din România.

Prof. dr. John Ionescu

– Una dintre cele mai mari probleme de sănătate ale ultimelor decenii este cancerul. Cât de importantă este nutriţia în cancer?

– Pe lângă starea de inflamaţie cronică care poate fi cauzată de diverse antigene alimentare şi care trebuie eliminate încă de la începutul terapiei, în faza iniţială, pacientul cu boală malignă are nevoie de un bun terapeut şi respectiv dietetician, care a înţeles particularităţile metabolice comune tuturor celulelor canceroase.

În acest sens, este esenţială înţelegerea rolului zaharurilor, în special al glucozei şi al fructozei, în metabolismul energetic al celulelor canceroase. Aceste celule se hrănesc predominant cu zahărul pe care-l iau din sângele pacientului şi, ca atare, orice creştere a glicemiei sangvine conduce la o accelerare a multiplicării tumorale. Acest zahăr, absolut necesar celulei canceroase, este metabolizat pe calea glicolizei aerobe (efectul Warburg), cu producerea unei cantităţi crescute de acid lactic pe care celula canceroasă îl elimină în spaţiul extracelular cu toate mijloacele pe care le are la dispoziţie. Eliminarea continuă a protonilor de hidrogen şi a acidului lactic asociată cu acumularea intracelulară de elemente reductive precum glutationul, cisteina, NADH-ul şi, în special, glucoza, conferă celulei canceroase o stare de redoză asociată cu un pH alcalin, care îi permite o multiplicare permanentă, similară cu cea a celulelor embrionale sănătoase.

Pe de altă parte, starea de acidoză extracelulară realizată prin mecanismul menţionat mai sus conduce atât la avansarea rapidă a tumorii în ţesuturile înconjurătoare prin activarea proteazelor corespunzătoare, cât şi la anihilarea activităţii celulelor sistemului imun, care rămân paralizate la locul tumorii, contribuind la creşterea în dimensiuni a acesteia.

Ca atare, scopul unei terapii nutriţionale adecvate nu poate fi decât reducerea consumului de glucoză a celulelor tumorale, eliminarea redozei intracelulare necesare multiplicării şi compensarea corespunzătoare a acidităţii extracelulare. Atât intervenţiile din clinica noastră, cât şi studii universitare la nivel mondial demonstrează rezultate clinice deosebite în acest sens. Spre exemplu, corectarea acidozei extracelulare poate fi efectuată extrem de simplu prin administrarea lactatului sau a bicarbonatului de sodiu, fapt care reface capacitatea celulelor sistemului imun de a ataca periferia tumorii şi de a reduce dramatic capacitatea de metastazare a tumorii.

Studiile americane şi europene în acest domeniu aduc dovezi zdrobitoare în acest sens – desigur, o veste proastă pentru firmele de medicamente, întrucât bicarbonatul care costă 2 lei poate fi folosit extrem de eficient în combaterea acidozei extracelulare şi a metastazărilor, reducând frecvenţa şi intensitatea acestora. În mod similar, pentru inhibarea redozei celulare avem nevoie de o dietă pro-oxidativă, deci cu elemente nutriţionale cu un potenţial redox ridicat, cum ar fi anumite sucuri de legume. Acestea consumă rezerva reductivă a celulelor tumorale şi, asociate cu inhibitori de carboanhidrază (o altă enzimă extrem de puternic exprimată în celulele tumorale), reduc eliminarea protonilor din celulă, crescând acidifierea intracelulară şi inducând apoptoza (moartea) celulei canceroase.

Celulele canceroase se hrănesc cu glucoză

– Care sunt cele mai importante aspecte care trebuie avute în vedere la nutriţia pacientului afectat de cancer?

– Cel mai important factor îl reprezintă reducerea consumului de glucoză, ori aici sunt diferite tehnici care vizează atât reducerea intrării glucozei în celula canceroasă, prin inhibarea transportorilor de glucoză, cât şi, în primul rând, prin reducerea nivelurilor sangvine ale glucozei circulante. Este esenţial pentru un pacient cu boală canceroasă ca medicul să îi prescrie o dietă hipocalorică, o dietă ketogenă, cel puţin pentru perioada imediat dinainte şi după terapia anticanceroasă clasică, cu 3 zile înainte de chimioterapie şi 3 zile după chimioterapie. Această dietă ketogenă, la rândul ei, are un potenţial redox pro-oxidativ, consumând rezervele celulei tumorale şi făcând-o mult mai sensibilă atât la chimioterapie, cât şi la terapia cu radiaţii.

Acelaşi coleg care îi demonstrează pacientului unde se află tumorile în corpul său prin testul PET-CT, prin care este perfuzată în sânge o moleculă de glucoză marcată, care se duce ca un trasor, ca un magnet, la locul tumorii, ar trebui să îi explice pacientului că este imperios necesar să renunţe la carbohidraţii simpli de genul pâinii, făinoaselor, pastelor, prăjiturilor, dulciurilor de tot felul, fructelor dulci bogate în fructoză sau legumelor bogate în zahăr, precum sfecla, care nu fac decât să hrănească celula tumorală. Din păcate, nu se petrece acest fapt. Acelaşi coleg care-i arată pacientului cu ajutorul glucozei marcate unde sunt tumorile sale, după administrarea chimioterapiei îi face perfuzii cu glucoză „pentru a-i fortifica organismul”. Asta se petrece în Institutele Oncologice din România, din Olanda, din America, din Germania etc.

– Ce înseamnă pentru pacienţi ignorarea acestor recomandări alimentare?

– Această ignoranţă privind aspectele metabolice centrale ale celulei canceroase poate fi fatală pacientului şi poate anula toate efectele terapiei clasice. Deci, faptul că pacientul pleacă acasă fără nicio recomandare nutriţională şi este lăsat să mănânce ce vrea, sau faptul că însuşi medicul face greşeli şi îi administrează după chimioterapie injecţii cu fier, care se duce ca un magnet la locul tumorii, favorizează în mod evident creşterea tumorală. Orice perfuzie cu fier sau alimentele bogate în fier, cum ar fi carnea roşie, nu fac decât să accelereze dramatic creşterea masei tumorale.

– Ce ar trebui să ştie oamenii în ceea ce priveşte prevenţia cancerului?

– Nutriţia pacientului neoplazic sau profilaxia bolii trebuie să aibă în vedere administrarea unor alimente cu indice glicemic scăzut, eliminarea factorilor nutritivi precum zaharurile simple şi glucidele simple, precum făinoasele sau dulciurile, administrarea legumelor, fibrelor, anumitor forme de proteine cu Omega 3, uleiurile cu Omega 3 şi altele, care să întărească apărarea imunitară, oferind în acelaşi timp cât mai puţine elemente pentru energetica celulei tumorale. În acest sens, dietele ketogene bogate în proteine şi lipide sunt deosebit de importante, întrucât celulele tumorale nu pot folosi aceste elemente în metabolismul energetic.

Cancerul şi chimizarea mâncării

– Cum arată dieta dumneavoastră personalizată?

– Întrucât nu sufăr de alergii, nu am nevoie de o dietă personalizată pe care să o urmăresc în fiecare zi pentru a mă feri de contactul cu alimentele nocive. Ştim însă cu toţii că, de la o anumită vârstă, după ce ai trecut de 40-50 de ani, metabolismul energetic se modifică, iar tendinţa de acumulare a grăsimii abdominale şi viscerale creşte rapid, pe măsura scăderii producţiei de HGH şi testosteron. Paralel, scade treptat şi masa musculară. Contra acestor evoluţii mă apăr printr-o dietă cu indice glicemic scăzut, din care elimin pe cât posibil pâinea, făinoasele şi dulciurile, ceea ce-mi permite două lucruri esenţiale:
– să menţin o insulinemie şi o glicemie constante;
– să evit accesele de foame şi, ca atare, să pot lucra 14-18 ore fără să mănânc.

Pe măsură ce înaintăm în vârstă, nu este o idee bună să forţăm ultimele rezerve ale corpului cu creşteri inutile de insulină, care pot induce în timp rezistenţă la insulină, sindromul metabolic şi depunerea grăsimii periferice, cu toate efectele secundare – obezitate, diabet, boli cardiovasculare etc.

Din păcate, nici în cazul diabetului soluţiile de tratament nu sunt cauzale, preferându-se administrarea de insulină ani de zile în cazul diabetului de tip I, sau a substanţelor anti-diabetice la diabetul de tip II, în loc să se identifice şi să se elimine tocmai alimentele cu indice glicemic crescut, ce produc aceste descărcări masive de insulină. Prin urmare, cel mai simplu lucru pentru mine este să rămân la această dietă cu indice glicemic scăzut şi să prestez o activitate fizică, în măsura timpului disponibil.

– Cum priviţi consumul de carne de către pacienţii cu cancer?

– Carnea roşie este dăunătoare pacienţilor cu cancer din cauza concentraţiei crescute în fier şi glutamină. În plus, nitrozaminele şi alte organotoxine care apar în urma procesului de prăjire al cărnii au un potenţial carcinogenic foarte ridicat.

Dar, în primul rând, aceşti pacienţi trebuie să adopte dietele hipoglicemice bazate pe sucuri de legume, cu un potenţial redox corespunzător celulei canceroase.

Explozia pe care o înregistrăm la numărul cazurilor de cancer în ultimii patruzeci de ani are de-a face tocmai cu chimizarea mâncării şi cu acumularea în corp a diverşilor poluanţi, de la pesticidele, solvenţii, detergenţii şi coloranţii cu care venim în contact şi până la aliajele metalice dentare sau oalele de gătit din oţel, inox, cupru sau aluminiu, care eliberează zi de zi metalele respective (nichel, crom, cositor, cadmiu, fier, plumb, mercur, zinc ş.a.) în mâncarea gătită pe care o ingerăm. Studiile noastre arată că aceste metale ating niveluri maxime în tumorile maligne investigate! Prin urmare, recomandăm folosirea oalelor de ceramică, de sticlă Jena sau de lut.

– Ce rol are stresul în bolile canceroase?

– Atât stresul oxidativ cât şi stresul psiho-social joacă un rol important în slăbirea capacităţilor sistemului imun. Pacienţii aflaţi sub un stres continuu acuză boli infecţioase recidivante şi prezintă un risc crescut pentru apariţia primelor focare tumorale. Dar şi polimorfismele genetice care avansează de la o generaţie la alta, în special cele privind enzimele de dezintoxicare, pot fi o cauză majoră pentru acumularea de substanţe toxice în corp, care la rândul lor pot induce stresul oxidativ mai sus amintit.

nutritie si cancer video cu prof dr John Ionescu

Efectele protectoare ale acizilor grași Omega-3 în complicațiile legate de cancer

Abstract

Acizii grași polinesaturați Omega-3 (PUFA) sunt considerați imunonutrienți și sunt utilizați în mod obișnuit în terapia nutrițională a pacienților cu cancer, datorită efectelor biologice ample. PUFA Omega-3 joacă roluri esențiale în semnalizarea celulelor și în structura celulară și fluiditatea membranelor. Ei participă la rezolvarea inflamației și au efecte antiinflamatorii și antinociceptive. În plus, aceștia pot acționa ca agoniști ai receptorilor cuplați cu proteine ​​G, și anume GPR40 / FFA1 și GPR120 / FFA4. Pacienții cu cancer suferă de complicații, cum ar fi sindromul anorexie-cachexia, durere, depresie și sindroame paraneoplastice. Interesant este că ghidul 2017 pentru Societatea Europeană pentru Nutriție Clinică și Metabolism (ESPEN) pentru pacienții cu cancer discută doar despre utilizarea PUFA omega-3 pentru tratamentul cancer-cachexiei, lăsând la o parte alte complicații legate de cancer, care ar putea fi gestionate de PUFA omega-3. suplimentarea. Această revizuire critică a urmărit să discute efectele și posibilele mecanisme de bază ale suplimentării cu omega-3 PUFA în complicațiile legate de cancer. Compilarea datelor din această analiză critică indică faptul că este necesară încă o investigație suplimentară pentru a evalua beneficiile faptice ale suplimentării PUFA cu omega-3 în bolile asociate cancerului. Cu toate acestea, dovezi preclinice dezvăluie faptul că PUFA omega-3 și metaboliții lor ar putea modula căile pivotale care stau la baza complicațiilor secundare cancerului, ceea ce indică faptul că acesta este un domeniu promițător de cunoștințe care trebuie explorate.

1. Introducere

Bang și Dyerberg au investigat dieta esquimo a Groenlandei în anii ’70 pentru a determina motivul pentru care această populație a avut o prevalență scăzută a bolilor cardiovasculare. Dieta Eskimo a fost compusă din garnitură de gălbui și balenă, conținând un nivel ridicat de proteine ​​și carbohidrați scăzute, precum și aceeași cantitate de grăsimi, în comparație cu dieta obișnuită daneză [ 1 , 2 ]. Cauza principală a prevalenței scăzute a bolilor cardiovasculare a fost atribuită conținutului alimentar ridicat de acizi grași polinesaturați omega-3 PUFA) [ 3 ].

Omega-3 PUFA sunt clasificate ca esențiale, deoarece nu pot fi sintetizate de organism; prin urmare, consumul de alimente bogate în omega-3, cum ar fi peștele din ape reci, nuci și uleiuri din semințe, este obligatoriu [ 4 ]. Efectele benefice ale consumului de PUFA omega-3 sunt probabil legate de efectele sale antiinflamatoare și de rezoluție, în principal datorită inhibării factorului nuclear kappa B (NF-κB) și producției de mediatori pro-rezoluție, cum ar fi rezolvările , proteine ​​și maresine [ 5 , 6 ]. Mai recent, doi receptori cuplați de proteine ​​G, numiți receptorii liberi de acizi grași 1 (FFA1) și receptorii liberi de acizi grași 4 (FFA4), au fost identificați ca ținte moleculare pentru PUFAs omega-3 [ 7 , 8 ]. Când sunt activate, acești receptori pot promova o serie de efecte, cum ar fi îmbunătățirea sensibilității la insulină, inducerea brunului țesutului adipos, promovarea analgeziei prin eliberarea β-endorfinei, controlul homeostazei energetice și diminuarea aportului alimentar [ 9 , 10 , 11 , 12 ].

Conform GLOBOCAN 2018, un proiect al Agenției Internaționale de Cercetare a Cancerului, 18,1 milioane de cazuri noi de cancer și 9,6 milioane de decese cauzate de cancer la nivel mondial au fost estimate pentru anul 2018. Pentru 2020, sunt estimate 17 milioane de cazuri noi; 66% vor trăi aproape cinci ani și cel puțin 40% vor trăi mai mult de 10 ani după diagnostic. În fiecare an, 8,5 milioane de oameni mor din cauza cancerului [ 13 ]. Cancerul pulmonar este cel mai diagnosticat tip de cancer pentru ambele sexe și principala cauză de deces. La bărbați, cancerul pulmonar este, de asemenea, cel mai frecvent și prima cauză de deces, urmată de cancerul de prostată și colorectal. În rândul femeilor, cancerul de sân este principalul tip de cancer și principala cauză a decesului, urmat de cancerul colorectal și cel pulmonar [ 13 ].

După cum a declarat Asociația Internațională pentru Studiul Durerii, durerea este o „experiență senzorială și emoțională neplăcută, asociată cu leziuni tisulare reale sau potențiale sau descrise în termeni de o astfel de deteriorare”, iar durerea neuropatică este principalul tip de durere la pacienții cu cancer [ 14 , 15 , 16 ]. Durerea cancerului este cea mai frecventă complicație legată de cancer, raportată de aproximativ 90% dintre pacienți. Din păcate, până la 50% dintre acești pacienți sunt prost tratați pentru această afecțiune. Durerea la pacienții cu cancer apare din cauza creșterii tumorii în sine, a dezvoltării metastazelor sau a efectelor adverse legate de tratament, cum ar fi neurotoxicitatea indusă de chimioterapie. Durerea supraviețuitorilor de cancer este de asemenea importantă, deoarece orice modificare a acestei afecțiuni poate indica o reapariție a tumorii [ 14 , 15 , 17 ].

O altă complicație importantă asociată cancerului este sindromul anorexie-cachexia, care afectează până la 85% dintre pacienții cu cancer [ 18 ]. Această afecțiune este definită ca un sindrom multifactorial cu atrofie musculară, pierderea de grăsime și înfrângerea progresivă a funcției, ceea ce duce la o calitate scăzută a vieții, care nu poate fi inversată de terapia nutrițională convențională [ 19 ]. Atrofia musculară scheletică și o creștere a echilibrului energetic apar din cauza inflamației sistemice și a apetitului redus. În special, inflamația sistemică este principalul mecanism pentru dezvoltarea proteolizei, lipolizei, rezistenței la insulină și a unei cheltuieli mari de energie în repaus în această afecțiune [ 20 ]. De asemenea, factorii derivați de tumori au roluri similare cu citokinele inflamatorii în ceea ce privește efectele catabolice. În plus, pacienții cu cancer care dezvoltă cachexia își pierd independența în ceea ce privește treburile zilnice, ceea ce duce la o calitate scăzută a vieții [ 21 , 22 ].

Diagnosticul de cancer poate provoca stres și tristețe, ducând la tulburare depresivă majoră (MDD). Cu toate acestea, MDD nu se explică doar prin impactul emoțional al diagnosticului. Citokinele pro-inflamatorii legate de cancer și / sau tratament joacă un rol cheie în depresia legată de cancer [ 23 ]. Prevalența depresiei la pacienții cu cancer este de aproximativ patru ori mai mare decât în ​​populația generală, deși nu crește odată cu severitatea bolii. Pe de altă parte, depresia este asociată cu un prognostic slab la pacienții cu cancer, în principal datorită aderenței scăzute la tratament, care este cauzată de lipsa legăturilor de familie și de sprijin social, de un istoric de traume în copilărie și de experiențe adverse de viață. [ 24 , 25 ].

Sindroamele paraneoplastice implică o mare varietate de simptome legate de prezența tumorii, dar nu sunt asociate cu dezvoltarea și malignitatea, fiind rezultatul eliberării de hormoni sau peptide induse de tumoră. Spre deosebire de condițiile menționate mai sus, în general, sindroamele paraneoplastice afectează doar 8% din toți pacienții cu cancer [ 26 ]. Interesant este că prezența unui sindrom paraneoplastic poate duce la un diagnostic de cancer. Afecțiunile paraneoplastice pot avea o rată mare de mortalitate, dar acestea pot fi gestionate și curabile după tratamentul cancerului. Datorită rarității acestor cazuri, nu există încă dovezi clinice și ghiduri pentru tratamentul de ajutor în comparație cu alte complicații legate de cancer [ 26 , 27 , 28 ].

Având în vedere că aproximativ 20% până la 80% dintre pacienții cu cancer utilizează suplimente dietetice după diagnosticare [ 29 ], severitatea complicațiilor asociate cancerului și efectele benefice ale PUFA omega-3, scopul acestui articol de recenzie critică este de a discuta despre posibilele mecanisme și efecte ale suplimentării PUFA cu omega-3 în tulburările principale legate de cancer.

Go to:

2. PUFA Omega-3 și mecanismele posibile de acțiune în complicații ale cancerului

Omega-3 PUFAs sunt acizi grași esențiali, care conțin între 18 și 22 de atomi de carbon, cu prima dublă legătură pe cel de-al treilea carbon, contând de la capătul omega. PUFA Omega-3 cuprinde trei molecule active diferite: (i) acidul α-linolenic (ALA; 18: 3n-3), (ii) acid eicosapentaenoic (EPA; 20: 5n-3) și (iii) acid docosahexaenoic (DHA) ; 22: 6n-3). ALA este sintetizat în plante și poate fi găsit în semințe, nuci și uleiuri vegetale. EPA și DHA nu sunt sintetizate de organism și pot fi găsite doar în carnea de pește cu apă rece [ 30 ]. Interesant este că ALA poate fi convertită în EPA și DHA prin mai multe reacții de alungire și desaturare, dar aceste conversii produc cantități mici de EPA și DHA în organism [ 31 ].

Acidul arahidonic omega-6 (AA; 20: 4n-6) și acidul linoleic (LA; 18: 2n-6) sunt de asemenea acizi grași esențiali. În mod special, ambele au devenit componente majore ale membranei celulare datorită creșterii dietelor occidentale, bogate în cereale și uleiuri vegetale, care conțin PUFAs omega-6 excesive și ducând la un raport nedorit de omega-6 / omega-3 de 20: 1 [ 32 ]. Căile metabolice ale AA și LA au aceleași enzime care transformă ALA în EPA și DHA, ceea ce indică faptul că există concurență între căi. În procesele inflamatorii, fosfolipidele de membrană sunt scindate de fosfolipază A2 (PLA2) pentru a elibera AA în citoplasmă și să inițieze producerea de eicosanoide puternic inflamatorii (cum ar fi prostaglandina E2 și leucotriene B4) prin acțiunea ciclooxigenazelor și a lipoxigenazelor. Modificarea compoziției lipidelor de membrană de la un profil PUFA omega-6 la un profil PUFA omega-3 este foarte importantă deoarece crește producția de mediatori derivați de omega-3, cum ar fi tromboxanul A3 și prostaciclina I3, care sunt inductorii mai slabi ai inflamației [ 33 ] . Susținând acest mecanism, o revizuire sistematică și meta-analiză au demonstrat că PUFA omega-3 au fost capabili să reducă nivelurile de sânge B2 de tromboxan la subiecții cu risc ridicat de boli cardiovasculare, împreună cu scăderea leucotriene B4 la neutrofilele pacienților nesănătoși [ 34 ]. În ceea ce privește membranele limfocitelor, un studiu clinic in vitro și pilot a evaluat compoziția de acizi grași a membranelor celulelor T CD4 + după suplimentarea cu EPA și DHA. Analiza in vitro a arătat că incubația EPA sau DHA a crescut conținutul de membrană a PUFA omega-3. În plus, studiul clinic pilot din același articol a evaluat compoziția membrană a limfocitelor la persoanele în vârstă după șase săptămâni de suplimentare cu omega-3 PUFA și a observat o membrană similară bogată în omega-3 PUFA [ 35 ]. În plus, un articol de revizuire a demonstrat că suplimentarea cu EPA și DHA sunt adesea folosite în terapia nutrițională a pacienților cu cancer și promovează efecte benefice în timpul tratamentului cancerului datorită unei modulații a membranei [ 36 ]. Pe de altă parte, o analiză a compoziției de acizi grași a globulelor roșii ale pacienților cu cancer a arătat că nu există nicio diferență între conținutul de PUFA omega-3 în membrana pacienților cu cancer și subiecți sănătoși, indiferent de dieta lor. Interesant este că aceiași pacienți cu cancer au prezentat conținut de PUFA cu omega-6 mai ridicat și o activitate de desaturare crescută, demonstrând un profil inflamator mai ridicat [ 37 ].

Noțiunea că o membrană îmbogățită în omega-3 PUFA ar putea fi favorabilă pentru gestionarea bolii a fost coroborată prin descoperirea mediatorilor pro-rezoluție a inflamației, derivate din omega-3 PUFA. În ultimul deceniu, identificarea rezolvinelor, proteinelor / neuroprotectinelor și maresinelor a fost un punct de reper – în prezent, este binecunoscut faptul că rezolvarea, mai degrabă decât inhibarea, inflamația este o abordare destul de interesantă pentru tratamentul unei serii de boli cronice, cum ar fi ca cancer.

În inflamația acută, producția de prostaglandine prin acțiunea ciclooxigenazelor-1 și -2 este esențială pentru reglarea fluxului sanguin și o creștere a permeabilității endoteliale. În plus, producția de leucotriene este necesară pentru migrarea leucocitelor [ 38 ]. În special, se credea că toate produsele procesului inflamator, cum ar fi eicosanoidele, prostanoidele, citokinele și chemokinele, sunt diluate în timp și că procesul de inflamație va fi rezolvat [ 39 ]. Cu toate acestea, studiile au demonstrat că un grup de mediatori pro-rezoluție lipidică, derivați din acidul arahidonic (AA), și anume lipoxinele, au fost cruciali pentru a opri semnalele pro-inflamatorii, ceea ce indică faptul că rezoluția inflamației este un proces activ [ 40 ]. Lipoxinele pot inhiba intrarea de noi neutrofile și pot stimula macrofagele pentru curățarea neutrofilelor apoptotice [ 41 ]. Remarcabil, PUFA-urile omega-3 sunt cruciale pentru generarea de mediatori puternici pro-rezoluție, cu acțiuni similare cu lipoxinele, cum ar fi rezolvine, proteine, neuroprotectine și maresine. Rezolvinele sunt împărțite în seria E (RvE) și D (RvD), provenind din EPA și, respectiv, DHA. În ceea ce privește proteine, neuroprotectinele și maresinele provin din DHA, dar maresinele sunt produse numai de macrofage [ 42 , 43 , 44 ]. Acești mediatori ai rezoluției pot reduce infiltrarea leucocitelor și pot reduce resturile celulare, ceea ce duce la încetarea procesului inflamator [ 44 ]. În mod special, acestea au fost cercetate pe scară largă, arătând efecte benefice într-o serie de modele de inflamație preclinică. În ceea ce privește efectele acestor mediatori pro-rezoluție în cancer, RvD1, RvD2 și RvE1 au fost capabili să reducă progresia cancerului stimulată de resturi prin inducerea fagocitozei macrofagelor și diminuarea citokinelor pro-inflamatorii [ 45 ]. De asemenea, mediatorii pro-rezoluție derivați de DHA, cum ar fi neuroprotectina D1, maresina 1, și RvD1 și RvD5, au prezentat efecte analgezice importante într-un model de mouse de durere postoperatorie după fractura osoasă atunci când sunt administrate după operație. Cu toate acestea, același studiu a demonstrat că administrarea DHA înainte de operație a redus parțial durerile postoperatorii datorită transformării DHA în mediatori pro-rezoluție [ 46 ]. În ceea ce privește efectele mediatorilor de rezoluție asupra depresiei, administrarea RvE1 și RvE2 intracerebroventricular (icv) a scăzut semnificativ comportamentul depresiv asociat lipopolysaccharide (LPS), prin activarea receptorului Rezvin ChemR23 conform evaluării depresiei indusă de LPS la un model de șoarece [ 47 ]. În mod similar, un studiu al grupului nostru a dezvăluit efectele benefice ale tratamentului cu RvD2 în comportamentul asemănător depresiei la un model de șoarece de fibromialgie [ 48 ]. O revizuire critică a speculat că rezolvarea inflamației este defectuoasă în cancer-cachexia, sugerând că inducerea procesului de rezoluție ar fi benefică pentru pacienții cu cancer cachectic [ 49 ]. În mod surprinzător, nu există studii experimentale sau clinice care să investigheze efectele mediatorilor pro-rezoluție în cachexia cancerului.

Omega-3 PUFAs pot activa receptorii cuplați de proteine ​​G, generând efecte intracelulare. În primul rând, Briscoe și colab. (2003) a identificat receptorul FFA1, cunoscut anterior ca receptorul cuplat cu proteina G 40 (GPR40), ca receptor liber al acizilor grași. S-a observat că acizii grași cu lanț lung pot provoca o creștere dependentă de concentrație a calciului intracelular în celulele rinichilor embrionari umani (HEK293) care exprimă FFA1 [ 7 ]. Expresia receptorului FFA1 indică faptul că acest receptor este o țintă moleculară importantă pentru controlul metabolismului, așa cum s-a observat în tractul gastro-intestinal, celulele β pancreatice și creier [ 50 , 51 , 52 ]. În ceea ce privește efectele FFA1 în metabolism, activarea acestui receptor este asociată cu peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și eliberarea de colecistokinină [ 53 , 54 ]. Mai recent, s-a observat că receptorul FFA1 este exprimat în sistemul melanocortinei, în special în neuronele asociate neuropeptidului Y / peptidă Agouti (NPY / AgRP) și proopiomelanocortină / cocaină și transcripția reglată cu amfetamina (POMC / CART) [ 55 ]. Interesant este că expresia FFA1 este reglată în alte țesuturi în situații patologice, cum ar fi parodontita, care este asociată cu sindromul metabolic [ 56 ]. În ceea ce privește efectul antidiabetic, FFA1 a fost investigat pe scară largă ca țintă moleculară pentru diabet, în principal datorită secreției de insulină stimulată de glucoză prin activarea proteinei kinaza C / inositol trifosfat (PKC / IP ₃ ) și, în consecință, creșterea calciului intracelular, inducând insulina eliberare [ 57 , 58 ]. În virtutea acestui efect, TAK-975, un agonist selectiv sintetic FFA1, a fost testat până la faza a II-a a studiilor clinice pentru gestionarea diabetului. Din păcate, investigația clinică a fost întreruptă deoarece pacienții au dezvoltat hepatoxicitate și insuficiență hepatică [ 59 , 60 ]. Mai recent, rolul receptorului FFA1 în sistemul nervos central a atras interesul. Activarea acestui receptor de DHA a demonstrat efecte analgezice în diferite modele experimentale de durere [ 11 , 12 , 61 , 62 ]. În ceea ce privește liganzii FFA1, acizii grași cu catenă lungă sunt considerați agoniști endogeni, în principal DHA, dar studiile au demonstrat că acidul oleic este și un agonist puternic FFA1 [ 10 , 61 , 62 , 63 ].

După identificarea FFA1 ca receptor liber de acizi grași, FFA4, cunoscut anterior ca receptor cuplat cu proteina G 120 (GPR120), a fost, de asemenea, identificat ca făcând parte din această nouă familie de receptori cuplați de proteine ​​G. În ceea ce privește liganzii FFA4, EPA, ALA și DHA sunt considerați liganzi endogeni, dar acesta din urmă prezintă o putere mai mică [ 64 ]. Similar cu FFA1, FFA4 este activat și de acizii grași cu lanț lung și are, de asemenea, funcții metabolice [ 8 , 65 ]. În mod special, expresia acestui receptor poate fi indusă de o dietă îmbogățită în ulei de pește și de exercițiul aerob al diferitelor organe [ 66 , 67 ]. Osteoclastele și osteoblastele exprimă, de asemenea, FFA4, iar în prezența unor niveluri ridicate de acizi grași omega-3, poate promova formarea oaselor și inhiba resorbția osoasă [ 68 ]. Receptorul FFA4 poate fi găsit în papilele gustative, ficatul, țesutul adipos, intestinele, macrofagele și pancreasul [ 69 ]. Interesant este că receptorul uman FFA4 există în două izoforme: lung și scurt. Lungul are un segment de 16 reziduuri în a treia buclă intracelulară care decuplează receptorul de proteina G. Cu toate acestea, ambele izoforme pot activa β-arrestin-2, recrutând factorul de creștere transformant β-kinasa activată 1 (TAK1) care leagă proteina 2 (TAB2), care inhibă TAK1, ceea ce duce la efecte antiinflamatorii [ 65 ]. În ceea ce privește principalul mecanism de acțiune al FFA4, activarea acestui receptor duce la activarea proteinei G _{q / 11} , stimulând IP ₃ și, în consecință, la creșterea concentrației intracelulare de calciu, rezultând secreția de hormoni. În ceea ce privește efectele FFA4 în obezitate, s-a observat că FFA4 este localizat în neuronii NPY-pozitivi, ceea ce indică faptul că activarea FFA4 de către PUFAs omega-3 poate scădea apetitul, recompensa alimentară și comportamentul asemănător anxietății [ 70 , 71 ]. În cele din urmă, activarea FFA4 induce rumenirea țesutului adipos (adipocitele albe sunt transformate în adipocite bej), ceea ce indică un alt mecanism împotriva dezvoltării obezității [ 9 , 72 ]. Astfel, este tentant să sugerezi că activarea FFA4 de omega-3 PUFAs ar putea interfera cu metastaza osoasă cancerului și cachexia, deși încă sunt necesare studii asupra acestei ipoteze.

Go to:

3. Omega-3 PUFA ca parte a farmaconutritiei la pacientii cu cancer

Zonele de imunonutriție și farmaconutriție au apărut datorită impactului nutrienților în organism fiind mai mare decât nutriția în sine. Cu toate acestea, farmaconutriția, care este caracterizată prin suplimentarea de nutrienți în doze farmacologice, pare a fi mai promițătoare decât imunonutriția, definită ca o dietă îmbogățită în nutrienți [ 73 ]. Pacienții bolnavi de cancer pot afișa un răspuns diminuat la terapia cancerului, creșterea infecțiilor, o prelungire a duratei de ședere în spital, o creștere a riscului de complicații postoperatorii și decesul [ 74 , 75 ]. Pacienții pot prezenta modificări mecanice și funcționale, în special atunci când tumora este localizată în tractul gastro-intestinal. În plus, acestea pot afișa efecte adverse legate de tratamentul cancerului, cum ar fi greață, vărsături, mucozită, xerostomie și / sau disfagie [ 76 ]. De asemenea, o stare inflamatorie ridicată la pacienții cu cancer ar putea fi legată de complicații ale cancerului, cum ar fi depresia, cachexia, durerea și sindroamele paraneoplastice [ 77 , 78 ]. Imunonutriția cu PUFA omega-3, glutamină, arginină și ribonucleotide este adesea prescrisă pacienților cu cancer și se crede că menține imunocompetența în timpul tratamentului [ 79 , 80 ]. În schimb, alte studii clinice randomizate au observat că dietele care îmbunătățesc imunitatea, atunci când sunt oferite pacienților cu cancer, nu au reușit să îmbunătățească răspunsul imun și nu erau diferite de dietele standard [ 81 , 82 , 83 ]. Alternativ, farmaconutriția este folosită ca supliment suplimentar de nutrienți în timpul tratamentului cancerului, pentru a diminua complicațiile legate de tratament. În prezent, PUFA omega-3 pot fi considerați ca substanțe farmacocriente, acționând ca agoniști ai receptorilor, modulând căile moleculare, reducând răspunsul inflamator, crescând eficacitatea chimioterapiei și, în consecință, îmbunătățind supraviețuirea generală a pacienților cu cancer [ 84 , 85 , 86 ]. În mod curios, conținutul scăzut de PUFA omega-3 din regiunea mamară pare să contribuie la multifocalitatea cancerului de sân, ceea ce indică faptul că suplimentarea PUFA cu omega-3 este importantă pentru gestionarea și prevenirea cancerului [ 87 ]. Prin urmare, farmaconutriția pe bază de omega-3 PUFA este utilă pentru tratarea rezultatelor legate de cancer.

Go to:

4. Dureri legate de cancer

Majoritatea bolnavilor de cancer prezintă diferite tipuri de dureri asociate cu boala. Pacienții cu cancer raportează adesea dureri intense, ceea ce duce la o stare de performanță mai mică [ 88 ]. Durerea ar putea fi legată de localizarea tumorii, dar poate apărea și din cauza tratamentului și / sau a intervenției chirurgicale chimioterapice [ 89 ]. În special, durerea de cancer cuprinde mecanisme inflamatorii și neuropatice în virtutea dezvoltării masei tumorale [ 90 ]. Moleculele de semnalizare care sunt eliberate de mediul înconjurător sunt responsabile pentru remodelarea țesuturilor și pentru invazia și metastazarea tumorii. Aceste molecule pot fi citokine pro-inflamatorii, chemokine și factori de creștere, care sunt eliberate de celule pentru a modula creșterea tumorii [ 91 ]. În plus, chimioterapia și radioterapia induc toxicitate și inflamație, evocând simptome dureroase, scăderea calității vieții pacienților și, în consecință, diminuarea aderenței la tratament [ 92 ].

În mod curios, nu am reușit să găsim studii clinice sau experimentale privind suplimentarea omega-3 pentru ameliorarea durerii legate de tumoră. În mod similar, dovezile clinice ale efectelor suplimentării cu omega-3 în durerile asociate terapiei sunt încă rare. În Tabelul 1 sunt prezentate dovezi clinice și preclinice asupra efectelor neuroprotectoare ale PUFA omega-3 asupra durerii asociate chimioterapiei. Susținând acțiunile analgezice favorabile ale PUFA omega-3, o revizuire sistematică a demonstrat că un supliment nutritiv îmbogățit cu ulei de pește a scăzut simptomele oboselii și durerii la pacienți în timpul chimioterapiei și / sau radioterapiei, probabil datorită menținerii în greutate și a stării inflamatorii reduse [ 93 , 94 ].

tabelul 1

Un rezumat al articolelor discutate mai sus cu privire la efectele PUFA omega-3 asupra cancerului și a complicațiilor pentru tratamentul cancerului.

Autori	Complicatie legata de cancer	specie	Tip de cancer	Schema de tratament	Rezultat major
Hershmann și colab., 2015 [ 96 ]	Artralgii asociate cu inhibitor de aromateza	Uman	Cancer mamar	3,3 g 1 FO (560 mg EPA + DHA; 40:20)	Durere scăzută, evaluată de cele 2 BPI dintre valoarea de bază și săptămâna 24 ( p <0.01)
Shen și colab., 2018 [ 97 ]	Artralgii asociate cu inhibitor de aromateza	Uman	Cancerul de sân (obez)	3,3 g FO (560 mg EPA + DHA; 40:20)	Reducerea durerii la 3 IMC> 30 kg / m² pacienți ( p = 0.02)
Martínez și colab., 2018 [ 98 ]	Simptome musculo-scheletice inhibitoare de aromateza (AIMSS)	Uman	Cancer mamar	460 mg EPA + DHA 12,5 mg hidroxiprosol 50 g curcumină	Scăderea scorului total al BPI după 30 de zile ( p = 0.011)
Ghroreishi et al., 2012 [ 99 ]	Neuropatie indusă de Paclitaxel	Uman	Cancer mamar	640 mg FO (54% DHA + 10% EPA)	70% nu au dezvoltat neuropatie nu a fost evaluat niciun scor de durere
Maschio și colab., 2018 [ 100 ]	Neuropatie legată de Bortezomib	Uman	Mielom multiplu	Neuronorm ® (400 mg DHA + 600 mg ALA)	Durerea nu a reușit să crească semnificativ ( p = 0,33)
Freitas și colab., 2016 [ 11 ]	Cistită hemoragică indusă de ciclofosfamidă	Mouse-uri	–	20% dieta îmbogățită cu FO sau 1 µmol / kg ip	Scăderea comportamentului durerii spontane și alodniei abdominale ( p <0.01)
Ye și colab., 2018 [ 95 ]	Dureri de cancer oral și laba	Mouse-uri	Carcinomul cu celule scuamoase orale	RvD1 (100 ng sau 200 ng) sau RvD2 (100 ng sau 200 ng) ip	RvD2 a inhibat durerea termică și mecanică; RvD1 a inhibat durerea termică

¹ FO: Ulei de pește; ² BPI: Scurt inventar de durere; ³ IMC: indicele de masă corporală.

S-ar putea contesta mecanismele care stau la baza efectelor analgezice ale PUFA omega-3 la pacienții cu cancer. Un studiu, realizat de grupul nostru de cercetare, a demonstrat că o dietă îmbogățită în omega-3 PUFA a evocat efecte analgezice într-un model de șoarece de dureri viscerale induse de ciclofosfamidă din cauza supraexpresiei receptorului FFA1 în măduva spinării [ 11 ]. Conform studiilor efectuate pe alte modele de durere, activarea receptorului FFA1 induce eliberarea de β-endorfină, noradrenalină și serotonină, reprezentând acțiunile analgezice ale DHA [ 12 , 62 ]. Recent, s-a observat că RvD2 a scăzut durerea de cancer într-un model experimental de carcinom cu celule scuamoase orale, probabil prin reglarea în jos a receptorilor RvD2 din această celulă canceroasă, ceea ce indică că căile de rezoluție ar putea fi suprimate. Un alt mecanism posibil este inhibarea mai multor membri ai familiei de receptori tranzitorii (TRP), cum ar fi TRPV1, TRPA1, TRPV3 și TRPV4 de RvD2 [ 95 ]. În virtutea conversiei PUFA omega-3 în medieri de rezoluție specializate, cum ar fi rezolvine, proteine ​​și maresine, este tentant să presupunem că suplimentarea PUFA cu omega-3 înainte sau în timpul tratamentului cancerului ar putea inhiba sau întârzia apariția complicații de tratament, cum ar fi durerea și neuropatia.

Go to:

5. Sindromul anorexiei-cachexia

Utilizarea suplimentului de omega-3 PUFA pentru tratarea sindromului de anorexie-cachexia este frecvent utilizată la pacienții cu cancer. Cu toate acestea, efectele benefice ale acestor molecule pentru această complicație sunt încă discutabile [ 101 ]. În special, nu există planuri de tratament pentru sindromul de anorexie-cachexie în virtutea caracteristicilor multifactoriale ale acestui sindrom [ 102 ], care demonstrează că o discuție deschisă asupra beneficiilor gestionării cu costuri reduse, cum ar fi suplimentarea uleiului de pește, este extrem de importantă pentru clinică practică.

În ceea ce privește dovezile clinice, studiile folosind suplimente de ulei de pește, ca sursă de acizi grași omega-3, au demonstrat efecte distincte asupra dezvoltării cașexiei cancerului. De exemplu, pacienții cu cancer de cap și gât care primesc un supliment nutritiv îmbogățit în omega-3 nu au primit beneficii în ceea ce privește caracteristicile cachexia [ 103 ]. Cu toate acestea, suplimentarea uleiului de pește a stabilizat greutatea pacienților cu cancer gastrointestinal [ 104 , 105 ]. Interesant, o recenzie sistematică recentă a evaluat efectele uleiului de pește pentru cachexia în cancerul avansat, concluzionând că dovezile clinice sunt încă incerte datorită unei metodologii slabe și a unei variații mari a dozelor de ulei de pește. Cu toate acestea, suplimentarea cu ulei de pește ar putea beneficia de recuperarea postoperatorie și poate reduce complicațiile, precum vindecarea rănilor și infecțiile afectate [ 106 ].

În mod remarcabil, conținuturile plasmatice ale omega-6 / omega-3 și ALA / EPA au fost asociate cu atrofia musculară la pacienții cu cancer cachectic, ceea ce indică faptul că aceste molecule pot participa la dezvoltarea cachexiei de cancer [ 107 , 108 ]. Un articol de recenzie recent a demonstrat că, în ultimii 23 de ani, în 31 de studii clinice, pacienții cu cancer au avut unele beneficii de la utilizarea suplimentelor omega-3, în principal EPA. Indiferent de cantitatea de studii clinice și preclinice, această revizuire a ajuns la concluzia că mecanismele care stau la baza beneficiilor suplimentării cu omega-3 pentru cachexia cancerului sunt încă necunoscute [ 109 ]. În special, suplimentarea cu EPA a îmbunătățit greutatea corporală și masa corporală slabă la pacienții cu cancer prin modularea markerilor inflamatori circulați, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF), interleukin-1 β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) și interferon – γ (IFN-γ), care demonstrează un efect inhibitor asupra parametrilor inflamatori legați de atrofia musculară și lipoliza [ 110 ]. În plus, Pappalardo și colab. (2015) a analizat problema EPA ca agent antiinflamator, ajungând la concluzia că suplimentarea cu EPA are un efect pozitiv în stabilizarea masei corporale în comparație cu suplimentarea standard prin diminuarea nivelurilor de proteine ​​C-reactive, IL-6 și TNF [ 111 ]. Două analize sistematice au tras concluzii diferite cu privire la suplimentarea cu omega-3. Colomer și colab. (2007) au demonstrat dovezi de gradul B (dovezi științifice rezonabile care sugerează că beneficiile clinice depășesc riscurile potențiale), ceea ce sugerează că o doză de cel puțin 1,5 g pe zi de EPA / DHA este legată de îmbunătățirea calității vieții clinice, biologice și de viață parametri [ 112 ]. Pe de altă parte, Mazzotta și Jeney (2008) au arătat că EPA și DHA nu au reușit să arate beneficii clinice semnificative legate de greutatea corporală, masa corporală slabă, supraviețuirea și calitatea vieții [ 113 ]. În ceea ce privește DHA-ul singur, nu există dovezi clinice care să demonstreze efectele acestei molecule în cașexia asociată cancerului.

Dovada preclinică oferă cunoștințe suplimentare despre efectele favorabile ale suplimentării cu omega-3 în cașexia asociată cancerului. Într-un model in vivo de cachexie canceroasă, suplimentarea cu EPA a scăzut expresia de zinc-α2-glicoproteină (ZAG), un factor lipolitic, în țesutul adipos alb și maro [ 114 ], demonstrând un alt mecanism de acțiune legat de suplimentarea cu EPA în cachexia. În ceea ce privește efectul anti-lipolitic EPA, Du et al. (2015) au observat efecte similare în modelul de cancer ascitic S180 după tratamentul cu EPA, derivat din stea de mare, Asterias amurensis , care s-a datorat reducerii ZAG, lipasei trigliceride adipoase (ATGL), lipazei hormonale sensibile (HSL), proliferatorului peroxisom -coactivator gamma-receptor activat 1-α (PGC-1α) și expresii de decuplare a proteinei 2 (UCP-2) mitocondriale [ 115 ]. În mod special, suplimentarea cu EPA a inversat singurele aspecte ale modelului de șoarece cu cancer de cachexie pulmonar Lewis. Cu toate acestea, exercițiile de antrenament, combinate cu EPA, au promovat o recuperare mai puternică după dezvoltarea cașexiei asociate cancerului pulmonar la șoareci, în principal prin inhibarea sistemului ubiquitină-proteazom [ 116 ]. În ceea ce privește efectele DHA singur la modelele preclinice de cașexie asociată cancerului, dovezile existente sunt încă rare. Într-un model de mouse de pierdere în greutate corporală indusă de chimioterapie, o dietă îmbogățită în DHA a fost capabilă să prevină pierderea în greutate corporală și să reducă eliberarea de glicerol, indicând că DHA a avut și un efect anti-lipolitic [ 117 ]. Referindu-se la utilizarea ALA în cachexia cancerului, un studiu a evaluat efectul acestei molecule într-un model de șobolan al cașexiei canceroase folosind ulei de Oro Inca (derivat din uleiul de Sacha inchi , o plantă din Anzi), care este bogat în ALA. Șobolanii purtători de tumori care au primit ulei de Oro Inca au prezentat o îmbunătățire a greutății corporale, diminuarea nivelului circulației IL-6 și TNF, precum și scăderea nivelului de triacilgliceridă (TAG), care demonstrează că uleiul bogat în ALA are și efecte anti-cachectice [ 118 ] . Pentru o mai bună înțelegere a peisajului în ceea ce privește tratamentul cașexiei, Tabelul 2 rezumă datele discutate mai sus cu privire la utilizarea PUFA omega-3 în acest sindrom.

masa 2

Un scurt rezumat al articolelor selectate privind utilizarea PUFA omega-3 ca tratament pentru cachexia legată de cancer.

Autori	Complicatie legata de cancer	specie	Tip de cancer	Schema de tratament	Rezultat major
Hanai și colab., 2018 [ 103 ]	Cachexia-sindromul anorexiei	Uman	Carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului	Prosure ® (1056 mg EPA)	Nicio diferență semnificativă între grupurile experimentale
Persson și colab., 2005 [ 104 ]	Cachexia-sindromul anorexiei	Uman	Cancer gastrointestinal avansat	30 ml / d 1 FO (4,9 g EPA + 3,2 g DHA)	Greutatea stabilizată de FO la 27% pacienți
Shirai și colab., 2017 [ 105 ]	Cachexia-sindromul anorexiei	Uman	Cancer gastrointestinal avansat	Prosure ® (1,1 g EPA + 0,5 g DHA)	Creșterea greutății corporale și a masei corpului slab ( p = 0,002 / p <0,001)
Werner și colab., 2017 [ 119 ]	Cachexia-sindromul anorexiei	Uman	Cancer pancreatic	6,9 g EPA / 13,6 g DHA în 100 g sau 8,5 g EPA / 12,3 g DHA în 100 g	Nu există diferențe semnificative între tratamentele cu omega-3 PUFA
Solis-Martínez și colab., 2018 [ 110 ]	Cachexia-sindromul anorexiei	Uman	Carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului	2 g EPA	Greutate și întreținere 2 LBM
Hajjaji și colab., 2012 [ 117 ]	Cachexia indusă de chimioterapie	Şobolan	Tratament cu tumori + doxorubicină indusă chimic	Dieta îmbogățită cu DHA (80 g / kg dietă)	Dieta DHA a evitat scăderea în greutate
Schissel și colab., 2015 [ 118 ]	Cachexia asociata cancerului	Şobolan	Carcinom mamar (linia celulară Walker 256)	53,6% EPA + DHA sau 54,4% ALA	ALA și EPA au îmbunătățit creșterea în greutate (cachectic vs. cachectic + omega-3 p <0.05)
Du et al., 2015 [ 115 ]	Cachexia legată de cancer	Mouse-uri	Sarcoma (linia de celule S180)	42% EPA + 6,8% DHA	Scăderea lipolizei și creșterea greutății corporale ( p <0,001)
Penna și colab., 2011 [ 116 ]	Cachexia legată de cancer	Mouse-uri	Carcinomul pulmonar Lewis	EPA (0,5 g / kg) sau EPA (0,5 g / kg) + exercițiu	EPA + a îmbunătățit semnificativ greutatea musculară ( p <0.05)
Muzio și colab., 2016 [ 120 ]	Cachexia model in vitro	Uman	Adenocarcinom pulmonar	50 uM EPA + DHA	Formarea Myoblastului

Deschideți într-o fereastră separată

¹ FO: Ulei de pește; ² LBM: masă corporală slabă.

În lumina datelor din literatură, utilizarea suplimentelor cu omega-3 reprezintă probabil o opțiune interesantă de tratament pentru gestionarea cașexiei cancerului, în virtutea acțiunilor sale antiinflamatorii, anti-lipolitice și anti-catabolice. Deoarece nu există studii care implică cachéxia asociată cancerului și mediatori pro-rezoluție, este rezonabil să se propună conversia omega-3 în mediatori pro-rezoluție care stau la baza unei efecte benefice a PUFAs omega 3 asupra cancerului. Cu toate acestea, absența studiilor care analizează rolul receptorilor de acizi grași liberi în cachexia indusă de cancer ne limitează cunoașterea mecanismelor benefice care mediază efectele omega-3 asupra acestei complicații asociate cancerului, ceea ce indică faptul că încă sunt necesare studii noi.

Go to:

6. Tulburarea de depresie majoră (MDD)

Depresia apare frecvent la pacienții cu cancer, afectând între 5% și 60% dintre pacienții oncologici [ 121 ]. Citokinele pro-inflamatorii, cum ar fi TNF, IL-1β și IFN-y, sunt eliberate prin interacțiunea tumoare-gazdă și pot ajunge la hipotalamus, inducând un comportament asemănător depresiei. Aceste citokine pot stimula, de asemenea, expresia transportorilor de absorbție a serotoninei și noradrenalinei, ceea ce duce la o cantitate diminuată a acestor neurotransmițători în sistemul nervos central [ 122 ]. În plus, depresia legată de cancer poate fi evocată prin mecanisme independente de cancer, din cauza impactului diagnosticului de cancer și a stresului [ 123 ]. Un alt mecanism probabil, responsabil pentru dezvoltarea depresiei legate de cancer, este reglarea receptorului de leptină, așa cum s-a observat în țesutul gastric al pacienților cu cancer gastric depresiv, care demonstrează că leptina poate fi implicată în patogeneza depresiei asociate cancerului [ 124 ].

În ceea ce privește participarea omega-3 la depresia asociată cancerului, s-a observat că, la pacienții cu cancer pulmonar japonez nou diagnosticați, ALA și consumul total de omega-3 au fost invers asociate cu dezvoltarea depresiei. Cu toate acestea, aportul EPA și DHA nu au arătat nicio interacțiune [ 125 ]. Dimpotrivă, în aceeași populație, un DHA seric mai mare a fost corelat cu depresia minoră, dar autorii au indicat că studiul a avut mai multe limitări care ar putea influența această concluzie [ 126 ]. În mod surprinzător, niciun alt studiu clinic nu a investigat dacă suplimentarea PUFA cu omega-3 ar putea, într-o oarecare măsură, să beneficieze de depresie legată de cancer.

O analiză globală a literaturii privind efectele PUFA omega-3 în depresie a relevat date controversate. De exemplu, un studiu de meta-analiză a sugerat că suplimentarea cu omega-3 este benefică pentru persoanele cu depresie [ 127 ]. Pe de altă parte, Appleton și colab. (2016) a susținut că nu există dovezi suficiente pentru a determina că suplimentarea cu omega-3 ar putea fi utilă pentru tratamentul depresiei [ 128 ]. Cu toate acestea, Smith și colab. (2017) a demonstrat că o doză mică de DHA a redus depresia și, interesant, a scăzut insomnia, ceea ce a dus la o calitate a vieții mult mai ridicată [ 129 ]. Într-o analiză în secțiune, un aport dietetic moderat de omega-3 PUFAs a fost asociat cu o prevalență mai mică a depresiei [ 130 ]. De remarcat că pacienții cu schizofrenie și depresie au prezentat un indice omega-3 redus de eritrocit [ 131 ]. În mod similar, Bigornia și colab. (2016) a demonstrat că indicele de eritrocit omega-3 a fost asociat invers cu depresia la pacienții cu biomarkeri de stres oxidativ crescut [ 127 ]. În plus, Müller și colab. (2015) a afirmat că o lipsă de PUFA omega-3 în creier ar putea duce la o probabilitate mai mare de a dezvolta tulburări de depresie și anxietate [ 128 ]. Prin urmare, aceste studii susțin ipoteza că PUFA omega-3 poate juca cel puțin un rol parțial în bolile creierului, cum ar fi MDD.

În ceea ce privește comportamentul depresiv legat de tratamentul cancerului, Orchard et al. (2016) a considerat că suplimentarea cu omega-3 ar putea fi benefică pentru modificările cognitive induse de chimioterapie, cum ar fi depresia [ 132 ]. În ceea ce privește dovezile preclinice, șobolanii supuși administrării repetate de LPS au prezentat comportamente depresive, asociate cu scăderea nivelului de monoamine, pe lângă o creștere a markerilor apoptotici în hipocamp și cortexul prefrontal. De remarcat că suplimentarea uleiului de pește a inversat toate aceste efecte, afișând o acțiune antiinflamatoare importantă [ 133 ]. Fat-1 este un model de mouse transgenic care transformă endogen omega-6 în omega-3 prin exprimarea C. elegans fat-1 care codifică gena omega-3 desaturaza [ 134 ]. În mod surprinzător, aceste animale au prezentat beneficii în ceea ce privește neuroinflamarea și stresul oxidativ în modelul de depresie indus de LPS. Interesant, acest studiu a arătat că depresia LPS induce un fenotip pro-inflamator M1 în microglie hiperactivă, iar omega-3 endogenă a schimbat acest fenotip într-un fenotip antiinflamator M2 [ 135 ].

Potrivit Larrieu și Layé (2018), omega-3 PUFAs prezintă efecte neuroprotectoare în dezvoltarea bolilor creierului, cum ar fi depresia și anxietatea, în special prin activitatea senzorială a receptorilor liberi ai acizilor grași [ 136 ]. Efectele, modulate printr-o activare a receptorilor liberi ai acizilor grași, în principal FFA1, au fost observate doar pe modele experimentale, dar este posibil să presupunem că activarea acestui receptor poate fi importantă pentru gestionarea depresiei. De exemplu, administrarea repetată de GW9508, un agonist al receptorului FFA1, a fost capabilă să diminueze timpul de imobilitate al șoarecilor în timpul unui test de înot forțat. În plus, același studiu a arătat că nivelurile de DHA și AA au scăzut în hipocamp după testul comportamental, deși expresia FFA1 a rămas neschimbată [ 137 ]. Coroborând aceste date, Aizawa și colab. (2016) a demonstrat că șoarecii knockout FFA1 au prezentat anhedonie augmentată și niveluri alterate de serotonină, dopamină și noradrenalină în hipocamp [ 138 ]. Efecte similare au fost observate la șoarecii de sex feminin knockout FFA1. În plus față de anhedonia crescută, șoarecii de sex feminin au prezentat îngrijire maternă redusă, cum ar fi neglijența și infanticidul; activitate locomotorie redusă; și scăderea interacțiunii sociale [ 139 ]. În ceea ce privește efectele mediatorilor pro-rezoluție în depresie, moleculele derivate din DHA au fost cercetate în continuare, mai degrabă decât moleculele derivate din EPA, dezvăluind efectele antidepresive ale rezoluțiilor seriei D atunci când li s-a administrat icv în modelele de rozătoare [ 47 , 140 , 141 , 142 ] .

Luând în considerare efectele promovate de omega-3 PUFA în diferite modele animale ale depresiei și persoanelor depresive, așa cum este rezumat în Tabelul 3 , este posibil să presupunem că mediatorii omega-3 și omega-3 pot juca un rol important în MDD , posibil prin activarea FFA1 sau a căilor de rezoluție. Având în vedere dovezile menționate mai sus, tratamentul depresiei la pacienții cu cancer ar putea fi foarte bine o altă indicație care să sprijine suplimentarea PUFA cu omega-3 în tratamentul cancerului. O îmbunătățire a simptomelor depresiei prin doza de omega 3 sau de dozarea acizilor grași asociate ar putea contribui la un răspuns mai bun la tratamentul cancerului și la o îmbunătățire a calității vieții generale a persoanelor afectate.

Tabelul 3

Un scurt rezumat al articolelor selectate, folosind PUFA omega-3 ca tratament pentru depresie.

Autori	Stare clinică sau experimentală	specie	Schema de tratament	Rezultat major
Chhetry et al, 2016 [ 143 ]	MDD	Uman	4 g 1 FO (1,6 g EPA + 0,8 g DHA)	Deficiență îmbunătățită în materie albă legată de MDD
Smith și colab., 2017 [ 129 ]	MDD	Uman	260 mg sau 520 mg DHA	54% dintre pacienți au prezentat o reducere a severității depresiei ≥ 50%
Wu și colab., 2018 [ 144 ]	Depresia indusă de chimioterapie	Şobolan	1,5 g / kg PUFA omega-3 (34% EPA + 24% DHA)	PUFA-urile au inhibat comportamente depresive ( p <0.001)
Dang și colab., 2018 [ 133 ]	Depresia indusă de LPS	Şobolan	1,5 g / kg PUFA omega-3 (34% EPA + 24% DHA)	PUFA Omega-3 a scăzut comportamentul depresiv ( p <0.001)
Nishinaka și colab., 2014 [ 137 ]	Paradigma disperarii comportamentale	Mouse-uri	GW9508 (1,0, 10 sau 25 ug / mouse) icv	Activarea FFA1 a scăzut imobilitatea într-un test de suspendare a cozii ( p <0.05)
Deyama și colab., 2017 [ 140 ]	Depresia indusă de LPS	Mouse-uri	RvD1 (10 ng icv) sau RvD2 (10 ng icv)	Ambele tratamente au inhibat comportamente depresive ( p <0.005)
Deyama și colab., 2018 [ 141 ]	Depresia indusă de LPS	Mouse-uri	RvE3 (icv de 10 și 100 ng)	Inhibarea comportamentului depresiv ( p <0.005)
Ishikawa și colab., 2017 [ 142 ]	Depresia cronică neprevăzută legată de stres	Mouse-uri	RvD1 (10 ng icv) sau RvD2 (10 ng icv)	Ambele tratamente au inhibat comportamentul depresiv timp de 24 de ore ( p <0.05)

¹ FO: Ulei de pește.

Go to:

7. Sindroame paraneoplastice

Sindroamele paraneoplastice sunt multiple complicații clinice care sunt legate de metaboliții tumorii, dar sunt considerate rare. Aceste sindroame sunt clasificate în complicații neurologice, endocrinologice, hematologice, dermatologice și reumatologice [ 26 ]. Interesant este că se poate presupune că complicațiile, cum ar fi sindromul anorexie-cachexia și durerea de cancer, ar putea fi, de asemenea, clasificate ca sindroame paraneoplastice, datorită mecanismului lor de fiziopatologie.

Sindroamele paraneoplastice endocrine apar datorită interacțiunii substanțelor eliberate de celulele tumorale provenite din celulele endocrine sau neuroendocrine, care sunt distribuite prin diferite părți ale corpului uman. Celulele tumorale non-endocrine pot elibera, de asemenea, substanțe, promovând simptome similare și împărtășind aceleași caracteristici clinice [ 27 ]. Cele mai frecvente sindroame paraneoplastice endocrine sunt hipercalcemia, sindromul secreției de hormoni antidiuretice necorespunzătoare (SIADH) și sindromul Cushing. Pe de altă parte, alte complicații, cum ar fi hipoglicemia tumorii cu celule insulare, ginecomastia, acromegalia, hipertensiunea, sindromul de hiperstimulare ovariană, hiperprolactinemia, hipertiroidismul și diareea secretorie sunt considerate rare sindroame paraneoplastice endocrine [ 145 ]. În ceea ce privește hipercalcemia, acest sindrom se dezvoltă datorită proteinei legate de peptida legată de hormonul paratiroidian (PTHrP) eliberată de tumoră, stimulând resorbția osoasă și conducând la niveluri mai ridicate de hormon paratiroid seric (PTH) și hiperactivitate osteoclastă. Interesant este că aceeași secreție de PTHrP induce maronierea țesutului adipos, ceea ce duce la o creștere a cheltuielilor de energie și duce la starea cachectică [ 146 ]. Se poate presupune că suplimentarea cu omega-3 ar putea fi benefică pentru resorbția osoasă asociată hipercalcemiei, deoarece s-a observat că, într-un model animal de parodontită apicală, suplimentarea cu omega-3 a redus resorbția osoasă prin reglarea în jos a influxului de celule inflamatorii [ 147 ]. Mai mult decât atât, combinația de suplimente cu omega-3 și exerciții fizice la femei sănătoase postmenopauzice a promovat scăderea nivelului de PTH seric, ceea ce a dus la o îmbunătățire a sănătății scheletice [ 148 ]. Cu toate acestea, nu există dovezi care să lege hipercalcemia indusă de tumori paraneoplastice și omega-3, precum și în legătură cu alte tipuri de sindroame endocrine paraneoplastice.

Sindroamele neurologice paraneoplastice sunt o consecință a producerii de anticorpi tumorali, cunoscuți sub numele de anticorpi onconeurali , care reacționează cu sistemul nervos, promovând leziuni [ 149 ]. Interesant este că sindroanele paraneoplastice neurologice sunt detectate înainte de diagnosticul cancerului și pot ajuta prognosticul pacientului printr-o inițiere a tratamentului prematur. Cele mai frecvente sindroame paraneoplastice neurologice sunt encefalopatiile, neuropatiile, encefalomielita, degenerarea cerebeloasă, mielita, sindromul miastenic, miastenia gravis, neuromotonia, dermatomiozita și sindromul unei persoane înțepenite [ 149 , 150 ]. Encefalita limbică este una dintre cele mai frecvente sindroame paraneoplastice și se dezvoltă printr-o reacție la Anti-Hu (antigen HuD; carcinom pulmonar cu celule mici), Anti-Ma2 (proteine ​​Ma; tumori cu celule germinale) sau Anti-NMDA (N-metil) -D-aspartat; teratoame), care sunt caracterizate în principal de neuroinflamări. În legătură cu encefalita generală, suplimentarea cu omega-3 a demonstrat efecte neuroprotectoare împotriva leziunilor traumatice ale creierului prin reducerea activării microgliale și reglarea căii de semnalizare a receptorului Toll 4 (TLR4) / NF-kB [ 151 ]. Din nou, nu există dovezi care să facă legătura între suplimentarea cu omega-3 și sindroamele paraneoplastice neurologice, dar se poate presupune că omega-3 ar putea fi benefic în anumite tipuri de neuropatie. Această noțiune se bazează pe literatura disponibilă referitoare la suplimentarea cu omega-3 și alte tipuri de neuropatie. Într-un model de mouse de neuropatie diabetică, suplimentarea uleiului de pește și administrarea sistemică zilnică a RvE1 și RvD1 au inversat hipoalgezia termică, alodnia mecanică, reducerea conducției motorii și a nervilor senzoriali și au scăzut inervația corneei și a pielii [ 152 ]. Yorek și colab., Au fost observate efecte similare. (2016) într-un model de mouse de neuropatie diabetică, când uleiul de pește și RvD1 au promovat beneficii legate de dezvoltarea neuropatiei, dar nu de diabetul însuși [ 153 ]. Interesant, acest ultim studiu a demonstrat că combinația cu ulei de pește și salsalat a promovat efecte antiinflamatorii similare în comparație cu RvD1 sau cu ulei de pește singur, probabil datorită acetilării ciclooxigenazelor, ceea ce duce la o creștere a RvD1 și a dus la rezolvarea proces inflamator.

Sindroamele paraneoplastice reumatologice se dezvoltă într-un mod similar cu sindroamele paraneoplastice endocrine [ 154 ]. Acest tip de sindrom paraneoplastic este de asemenea considerat rar și poate apărea cu doi ani înaintea diagnosticării cancerului. Cele mai frecvente sindroame paraneoplastice reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofică, poliartrita, osteomalacia indusă de tumoră și miozita asociată cancerului [ 155 ]. În ceea ce privește celelalte sindroame paraneoplastice, nu există dovezi cu privire la efectele suplimentării cu omega-3 în aceste modificări. Prin urmare, este posibil doar să presupunem că omega-3 ar putea fi benefic pe baza literaturii existente de modificări similare. La câinii care suferă de artroză, suplimentarea cu ulei de pește a atenuat stresul oxidativ și markeri inflamatori după intervenția dietetică, dar nu a fost evaluată nicio evaluare a durerii [ 156 ]. În plus, suplimentarea cu DHA la pacienții cu artrită reumatoidă a redus semnificativ simptomele clinice și biochimice ale inflamației [ 157 ]. În ceea ce privește miozita asociată cancerului, un studiu in vitro a evaluat efectele DHA în inflamația indusă de LPS în celulele mioblastului (miotuburi C2C12) și s-a observat că 30 mM de DHA împiedicau lipotoxicitatea și inflamația musculară scheletică [ 158 ]. Osteomalacia indusă de tumori este cauzată de tumori care secretă factorul de creștere a fibroblastului 23 (FGF23), care induce hipofosfatemie, ceea ce duce la o diferențiere redusă a osteoblastului și mineralizarea matricială [ 159 ]. Literatura referitoare la osteomalacia indusă de tumoră și acizii grași omega-3 nu există. Cu toate acestea, la pacienții cu transplant renal, aportul de EPA / DHA a scăzut nivelurile circulante ale FGF23 [ 160 ]. Astfel, suplimentarea cu omega-3 ar putea controla hipofosfatemia asociată tumorii, reducând astfel dezvoltarea osteomalaciei.

În ceea ce privește sindroamele paraneoplastice dermatologice, acestea pot reprezenta 1% din primele diagnostice la pacienții cu cancer. Alterarea pielii legate de neoplasme sunt cauzate de modificări vasculare sau de o diferențiere mare a keratinocitelor / fibroblastelor. Cu cât apare mai rapid manifestarea pielii, cu atât este mai mare probabilitatea ca aceasta să fie asociată cu cancerul [ 161 ]. În mod obișnuit, sindroamele dermatologice paraneoplastice sunt acantoza nigricans, dermatomiozită, eritrodermie, vasculită leucocitoclastică, pemfigus paraneoplastic, polimialgie reumatică și sindromul Sweet. În ceea ce privește modificările paraneoplastice ale pielii, nu există dovezi cu privire la efectele suplimentării cu omega-3, chiar dacă importanța suplimentării alimentare omega-3 pentru sănătatea pielii este binecunoscută [ 162 ]. Mai mult, în ceea ce privește efectele de vindecare a rănilor, suplimentarea cu omega-3 promovează efecte terapeutice benefice la subiecții sănătoși [ 163 ].

În cele din urmă, sindroamele paraneoplastice hematologice sunt rareori simptomatice și, de obicei, sunt legate de prezența unei tumori. Cele mai frecvente sindroame paraneoplastice hematologice sunt eozinofilia, granulocitoza, aplazia pură a celulelor roșii și trombocitoza. În general, modificările hematologice sunt adesea induse de o creștere a circulației citokinei pro-inflamatorii. La câinii care suferă de artroză, uleiul de pește a redus bazofilele și monocitele circulante, dar nu a reușit să prevină modificările limfocitelor, neutrofilelor și ale eozinofilelor [ 156 ]. Având în vedere rolul mediatorilor pro-rezoluție omega-3, rezolvările și protectinele au promovat reducerea eozinofilelor circulante [ 164 ].

Există dovezi preclinice sau clinice limitate asupra efectelor suplimentării cu omega-3 la pacienții cu cancer care dezvoltă sindroame paraneoplastice. Cu toate acestea, se poate presupune că suplimentarea cu omega-3 ar putea fi benefică – sau, în orice caz, inofensivă – pentru pacienții cu cancer cu sindroame paraneoplastice și că un aport zilnic mai mare de acizi grași omega-3 ar putea preveni evoluția paraneoplasticului viitor. modificări. În cele din urmă, lipsa dovezilor cu privire la efectele de suplimentare cu omega-3 asupra sindroamelor paraneoplastice indică necesitatea unei cercetări viitoare a complicațiilor asociate cancerului.

Go to:

8. Tendințe de literatură cu privire la PUFA Omega-3 și complicații ale cancerului

În scopul de a vizualiza dovezile existente discutate în această recenzie, am folosit software-ul VOSViewer (Universitatea Leiden, Olanda) pentru a construi o rețea de converență de termeni, bazată pe publicațiile preluate de la PubMed, folosind următoarele cuvinte cheie: „durere de cancer”. , „Depresie a cancerului”, „cachexia cancerului” și „sindromul paraneoplastic”, fiecare combinată cu „omega-3”. Din baza de date, care conține date despre aproximativ 297 de articole (articole originale și de recenzie), VOSViewer a extras termenii cei mai relevanți și repetiți din publicațiile preluate (luând în considerare titlul, cuvintele cheie și rezumatul). Pentru a fi luat în considerare, un termen trebuia să apară în cel puțin 10 articole.

După cum se poate observa în figura 1 , cercurile reprezintă termeni așa cum apar în baza de date, iar dimensiunea lor este legată de numărul de articole în care apar. O linie care conectează doi termeni indică faptul că ambii termeni apar în același articol, iar liniile mai groase, cu atât este mai mare numărul de articole care împart ambii termeni, ceea ce poate fi considerat o măsură a puterii de asociere între acești termeni. Distribuția cercurilor în rețea este, de asemenea, legată de coincidență, astfel încât cercurile sunt poziționate aproape de altele, în funcție de puterea de asociere dintre termenii pe care îi reprezintă.

figura 1

O rețea de coincidență de termeni bazată pe datele de publicare preluate din PubMed folosind cuvinte cheie care reproduc căutarea efectuată pentru acest articol de recenzie. Mărimile cercului reprezintă numărul de articole cu termenul corespunzător; legăturile dintre cercuri reprezintă coincidența termenilor din aceleași articole; iar grosimea liniei depinde de numărul de articole care împart termenii. Diferite culori identifică clusterele compuse prin termeni strâns legați.

De asemenea, rețeaua reprezintă clustere de termeni, în diferite culori. Astfel de grupuri permit o înțelegere a structurii publicațiilor, deoarece acestea provin dintr-un proces care ia în considerare asemănarea concomitentelor termenilor. Se poate observa că principalele grupuri sunt verzi și roșii. Cele verzi cuprind termeni legați de PUFA omega-3 și utilizarea lor în boli, precum cancerul și tulburările mintale. În mod curios, termenul de „revizuire sistematică” apare în același grup, care demonstrează că există mai multe recenzii pe aceste subiecte. Clusterul roșu cuprinde termeni legați de „terapia nutrițională” în cancer și alte complicații, cum ar fi „durere cronică”. Important este că cuvântul „inhibitor” apare în roșu, dar este mai îndepărtat de miezul clusterului roșu, probabil datorită coincidenței sale cu termenii din alte grupuri, deși este legat de „suplimentare” și „suport nutrițional”. Al treilea cluster major este în albastru și este direct legat de termeni farmacologici și moleculari, cum ar fi „creșterea tumorii” și „tumoră”. În plus, ALA apare în același grup, care demonstrează că utilizarea ALA poate fi legată de „inhibarea” căilor moleculare. În apropierea acestor termeni, se poate observa că „creșterea tumorii” este galbenă. În ciuda faptului că este localizat aproape de clusterul albastru, datorită relației sale strânse cu alți termeni care sunt, de asemenea, legați de forma britanică a scrierii „tumorii”, ea aparține clusterului galben, care este poziționat într-o zonă mai centrală. Locația clusterului galben rezultă din coincidența termenilor săi cu mulți alții aparținând altor clustere. Al patrulea cluster este în violet, iar termenii săi sunt legați de proteinele și metabolismul muscular. Mai mult, acest tip de analiză demonstrează problema standardizării unor termeni în întreaga literatură științifică, așa cum se poate observa în „pufa” și „pufas”, care apar ca doi termeni diferiți. Organizarea datelor din literatura existentă într-o astfel de rețea de coincidență arată clar distanța dintre complicațiile canceroase, cum ar fi „durere cronică” (cluster roșu), „simptom depresiv” (cluster verde) și „degradare a proteinelor” (cluster violet) ), care demonstrează faptul că lipsește publicațiile care abordează relația dintre omega-3 PUFA și complicațiile legate de cancer, revizuite în acest articol de revizuire.

Go to:

9. Concluzii

Începând cu anii 70, PUFA omega-3 au făcut obiectul unor investigații multiple datorită capacității lor de a suprima procesele inflamatorii. În ultimii ani, a devenit posibilă identificarea unora dintre mecanismele de acțiune ale acestor molecule, pe lângă potențialele ținte moleculare. După cum se poate observa în această revizuire critică, o suplimentă omega-3 este utilizată pe scară largă la pacienții cu cancer, în principal ca tratament adjuvant. Identificarea mediatorilor pro-rezoluție derivați din acizii grași omega-3 au deschis o varietate de posibilități terapeutice pentru diferite patologii. Mai recent, identificarea receptorilor liberi ai acizilor grași ca ținte terapeutice pentru PUFA omega-3 a relevat, de asemenea, o multitudine de oportunități benefice. Este important de subliniat faptul că, în 2018, Omegaven ^® (Fresenius Kabi, Germania) a fost aprobat de către Administrația Federală a Medicamentului (FDA) pentru alimentația parenterală în colestază, demonstrând că este important să se ia în considerare acizii grași omega-3 ca opțiune terapeutică, care este legată de toate funcțiile de reglare, similar cu un medicament nou [ 165 ].

În ceea ce privește efectele benefice ale acizilor grași omega-3 în complicațiile legate de cancer, sunt încă necesare studii suplimentare, în principal studii clinice randomizate cu suplimente de omega-3, din cauza deficienței dovezilor din literatura clinică. De asemenea, lipsește dovezi științifice cu privire la faptul că PUFA omega-3 sunt capabili să prevină sau să abordeze în mod semnificativ complicațiile legate de cancer, în funcție de stadiul cancerului, de la displazie la carcinom și metastaze. În figura 2 , am încercat să rezumăm căile posibile prin care PUFA omega-3 ar putea promova efecte favorabile în complicațiile legate de cancer, cum ar fi durerea, sindromul paraneoplastic, depresia și sindromul cachexia-anorexie. Definiția acestor mecanisme ar putea contabiliza, de asemenea, dezvoltarea de noi strategii bazate pe omega-3 PUFA, contribuind la îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer în viitorul apropiat.

Figura 2

Mecanismele propuse de acțiune pentru aportul de acizi grași polinesaturați omega-3 (PUFA) în complicații legate de cancer, care afectează sistemul nervos central și periferic, pe lângă țesutul adipos și mușchiul scheletului. Modificările hematologice ilustrează producția schimbată de mediatori inflamatori sistemici în evoluția cancerului. (1) Echilibrul dintre omega-3 și omega-6 PUFA este esențial pentru generarea de mediatori pro-rezoluție, sesizarea receptorilor de acizi grași liberi și modularea membranei. (2) Acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA) pot stimula receptorii liberi de acizi grași 1 (FFA1) și receptorii liberi de acizi grași 4 (FFA4) în diferite moduri, ceea ce duce la efecte antiinflamatorii. Activarea FFA1 poate evoca analgezie și efecte antidepresive. În plus, acest receptor ar putea avea beneficii în raport cu sindroamele paraneoplastice, cum ar fi neuropatia și sindromul cachexia-anorexie, reprezentate aici de oboseală. (3) Rezolvile din seria E (RvE) promovează efectele antiinflamatorii prin activarea ChemR23, contribuind probabil la ameliorarea simptomelor dureroase. De asemenea, acestea pot induce efecte benefice în alte sindroame paraneoplastice. (4) Efectele inhibitoare ale rezoluțiilor seriei D (RvD) asupra canalelor receptorilor tranzitorii (TRP) ar putea produce, de asemenea, efecte favorabile asupra durerii asociate cancerului. (5) În ceea ce privește îmbogățirea membranei PUFA omega-3, producerea de tromboxan A2 (TBXA2), prostaglandine E3 și I3 (PGE3 / I3) și leucotriene B5 (LTB5) promovează efecte antiinflamatorii care determină bunăstarea pacienților cachectici. (6) În sfârșit, seria RvD, proteine ​​/ neuroprotectine (PD / NPD) și maresine (MaRs) au efecte benefice asupra durerii și depresiei; astfel, ei ar putea ameliora în mod similar semnele și simptomele sindroamelor paraneoplastice și cachexia-anorexie.

• PMC6566772

Nutrienți . 2019 mai; 11 (5): 945.

Publicat online 2019 aprilie 26. doi: 10.3390 / nu11050945

PMCID: PMC6566772

PMID: 31035457

Raquel DS Freitas ^1, 2 și Maria M. Campos ^{1, 2, 3, *}

Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind permisul

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Go to:

noasteri

Mulțumim lui André Arigony Souto (PUCRS, Porto Alegre, Brazilia) pentru predarea și asistarea autorilor cu software-ul VOSViewer. De asemenea, am dori să mulțumim Carla MDS Freitas (INF-UFRGS, Porto Alegre, Brazilia) pentru că a ajutat la interpretarea analizei de coincidență.

Go to:

Contribuții ale autorilor

Redactare – pregătirea originală a proiectului, RDSF; scriere – revizuire și editare, MMC; căutare de literatură, RDSF și MMC; figura și harta VOS, RDSF; supraveghere, MMC

Go to:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de CAPES (cod financiar 001), CNPq (304042 / 2018-8) și PUCRS.

Go to:

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Go to:

Referințe

1. Dyerberg J., Bang HO, Hjorne N. Fatty Compoziția acidă a lipidelor plasmatice din eskimoșii din Groenlanda. A.m. J. Clin. Nutr. 1975; 28 : 958–966. doi: 10.1093 / ajcn / 28.9.958. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

2. Bang HO, Dyerberg MD, Sinclair HM Compoziția mâncării occidentale Eskimo din nord. A.m. J. Clin. Nutr. 1980; 33 : 2657–2661. doi: 10.1093 / ajcn / 33.12.2657. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

3. Watanabe Y., Tatsuno I. Acizi grași polinesaturați Omega-3 pentru boli cardiovasculare: prezent, trecut și viitor. Expert Rev. Clin. Pharm. 2017; 10 : 865–873. doi: 10.1080 / 17512433.2017.1333902. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Simopoulos AP O creștere a raportului de acizi grași Omega-6 / Omega-3 crește riscul de obezitate. Nutrienți. 2016; 8 : 128. doi: 10.3390 / nu8030128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

5. Fang X., Ge K., Song C., Ge Y., Zhang J. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică Efectele n-3PUFAs asupra autofagiei și inflamației hipotalamusului și a greutății corporale la șoareci. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018; 501 : 927–932. doi: 10.1016 / j.bbrc.2018.05.084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

6. Spencer L., Mann C., Metcalfe M., Webb MB, Pollard C., Spencer D. Efectul FA omega-3 asupra angiogenezei tumorale și a potențialului lor terapeutic. Euro. J. Cancer. 2009; 45 : 2077–2086. doi: 10.1016 / j.ejca.2009.04.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Briscoe CP, Tadayyon M., Andrews JL, Benson WG, Chambers JK, Eilert MM Receptorul GPR40 cuplat cu proteine ​​G GPR40 este activat de acizii grași cu lanț mediu și lung. J. Biol. Chem. 2003; 278 : 11303–11311. doi: 10.1074 / jbc.M211495200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

8. Hirasawa A., Tsumaya K., Awaji T., Katsuma S., Adachi T., Yamada M. Acizii grași liberi reglează secreția de peptidă-1 asemănătoare glucagonului cu incretină intestinală prin GPR120. Nat. Med. 2005; 11 : 90–94. doi: 10.1038 / nm1168. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. Quesada-López T., Cereijo R., Turatsinze JV, Planavila A., Cairó M., Gavaldà-Navarro A. Senzorul de lipide GPR120 promovează activarea grăsimii brune și eliberarea de FGF21 din adipocite. Nat. Commun. 2016; 7 : 13479. doi: 10.1038 / ncomms13479. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Oliveira V., Marinho R., Vitorino D., Santos GA, Moraes JC, Dragano N. Dietele care conțin acizi grași alfa-linolenici (n-3) sau oleici (n-9) salvează șoarecii obezi de rezistența la insulină. Endocrinologie. 2015; 156 : 4033–4046. doi: 10.1210 / en.2014-1880. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

11. Freitas RDS, Costa KM, Nicoletti NF, Kist LW, Bogo MR, acizii grași Campos MM Omega-3 sunt capabili să moduleze simptomele dureroase asociate cu cistita hemoragică indusă de ciclofosfamidă la șoareci. J. Nutr. Biochem. 2016; 27 : 219–232. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2015.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Nakamoto K., Nishinaka T., Ambo A., Mankura M., Kasuya F., Tokuyama S. Posibilă implicare a β-endorfinei în antinociceptia indusă de acidul docosahexaenoic. Euro. J. Farmacol. 2011; 666 : 100–104. doi: 10.1016 / j.ejphar.2011.05.047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimări de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de cancer în 185 de țări. Cancer J. Clin. 2018; 68 : 394–424. doi: 10.3322 / caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Neufeld NJ, Elnahal SM, Alvarez RH Durere de cancer: o revizuire a epidemiologiei, a calității clinice și a impactului valoric. Oncol viitor. 2017; 13 : 833–841. doi: 10.2217 / fon-2016-0423. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Goyal A., Bhatnagar S. Dureri neuropatice în cancer. Ann. Palliat. Med. 2014; 3 : 1–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

16. Bennet MI, Kaasa S., Barke A., Korwisi B., Riek W., Treede R.-D. Clasificarea IASP a durerii cronice pentru ICD-11: dureri de cap secundare cronice și dureri orofaciale. Durere. 2019; 160 : 38–44. doi: 10.1097 / j.pain.0000000000001363. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Candido KD, Kusper TM, Knezevic NN Noi opțiuni de tratare a durerii pentru cancer. Curr. Durere Durere de cap Rep. 2017; 21 : 1–12. doi: 10.1007 / s11916-017-0613-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Argilés JM, Stemmler B., López-Soriano FJ, Busquets S. Comunicarea între țesuturi în cașexia cancerului. Nat. Rev. Endocrinol. 2018 doi: 10.1038 / s41574-018-0123-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Fearon K., Strasser F., Anker SD, Bosaeus I., Bruera E., Fainsinger RL Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: Un consens internațional. Lancet Oncol. 2011; 12 : 489–495. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70218-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Argilés JM, Busquets S., Stemmler B., López-Soriano FJ Cachexia și sarcopenia: mecanisme și ținte potențiale de intervenție. Curr. Opin. Pharm. 2015; 22 : 100–106. doi: 10.1016 / j.coph.2015.04.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Seelaender M., Laviano A., Busquets S., Püschel GP, Margaria T., Batista ML, Jr. Inflamări în cașexia. Mediatori Inflamm. 2015; 2015 : 2–4. doi: 10.1155 / 2015/536954. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

22. Argilés JM, Busquets S., Stemmler B., López-Soriano FJ Cachexia cancerului: Înțelegerea bazei moleculare. Nat. Rev. Cancer. 2014; 14 : 754–762. doi: 10.1038 / nrc3829. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Bortolato B., Hyphantis TN, Valpione S., Perini G., Maes M., Morris G. Depresia în cancer: numeroasele căi bio-comportamentale care conduc progresia tumorii. Tratamentul cancerului Rev. 2017; 52 : 58–70. doi: 10.1016 / j.ctrv.2016.11.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Sotelo JL, Musselman D., Nemeroff C. Biologia depresiei în cancer și relația dintre depresie și evoluția cancerului. Int. Rev. Psihiatrie. 2014; 26 : 16–30. doi: 10.3109 / 09540261.2013.875891. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

25. Watts S., Prescott P., Mason J., McLeod N., Lewith G. Depresia și anxietatea în cancerul ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză a ratelor de prevalență. BMJ Open. 2015; 5 : e007618. doi: 10.1136 / bmjopen-2015-007618. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Pelosof LC, Sindromele paraneoplastice Gerber DE: o abordare a diagnosticului și tratamentului. Mayo Clin. Proc. 2010; 85 : 838–854. doi: 10.4065 / mcp.2010.0099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

27. Efthymiou C., Spyratos D., Kontakiotis T. Sindroame paraneoplastice endocrine în cancerul pulmonar. Hormoni. 2018; 17 : 351–358. doi: 10.1007 / s42000-018-0046-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Viau M., Renaud MC, Grégoire J., Sebastianelli A., Plante M. Sindroamele paraneoplastice asociate cancerelor ginecologice: o revizuire sistematică. Gynecol. Oncol. 2017; 146 : 661–671. doi: 10.1016 / j.ygyno.2017.06.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

29. Suplimente dietetice Marian MJ utilizate frecvent de supraviețuitorii de cancer: există beneficii? Nutr. Clin. Pract. 2017; 32 : 607–627. doi: 10.1177 / 0884533617721687. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Saini RK, Keum Y. Omega-3 și acizi grași polinesaturați omega-6: surse dietetice, metabolism și semnificație – O revizuire. Știința vieții 2018; 203 : 255–267. doi: 10.1016 / j.lfs.2018.04.049. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Simopoulos AP, DiNicolantonio JJ Importanța unui raport echilibrat ω-6 la ω-3 în prevenirea și gestionarea obezității. Deschide auzi. 2016; 3 : e000385. doi: 10.1136 / openhrt-2015-000385. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

32. Simopoulos AP Aspecte evolutive ale dietei, raportul omega-6 / omega-3 și variația genetică: implicații nutriționale pentru bolile cronice. Biomed. Pharmacother. 2006; 60 : 502–507. doi: 10.1016 / j.biopha.2006.07.080. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

33. Simopoulos AP Importanța raportului de acizi grași esențiali omega-6 / omega-3. Biomed. Pharmacother. 2002; 56 : 365–379. doi: 10.1016 / S0753-3322 (02) 00253-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

34. Jiang J., Li K., Wang F., Yang B., Fu Y. Efectul acizilor grași polinesaturați n-3 derivați asupra marilor eicoanoizi majori: o revizuire sistematică și meta-analiză din 18 studii randomizate controlate. Plus unu. 2016; 11 : e0147351. doi: 10.1371 / journal.pone.0147351. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

35. Fan Y., Fuentes NR, Hou TY, Barhoumi R., Li XC, Deutz NEP Remodelarea membranei plasmatice umane primare CD4 + T plasmatică, comandată de PU-n-3. Br. J. Nutr. 2018; 119 : 163–175. doi: 10.1017 / S0007114517003385. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. Fuentes NR, Kim E., Fan Y., Chapkin RS Aspecte moleculare ale medicinei Acizii grași Omega-3, remodelarea membranelor și prevenirea cancerului. Mol. Asp. Med. 2018; 2017 : 79–91. doi: 10.1016 / j.mam.2018.04.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

37. Amézaga J., Arranz S., Urruticoechea A., Ugartemendia G., Larraioz A., Louka M. Profilul acidului gras al membranei celulelor roșii din sânge. Nutrienți. 2018; 10 : 1853. doi: 10.3390 / nu10121853. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

38. Gilroy DW, Bailey DB Mediatori de lipide în reglarea și rezolvarea imunității. Br. J. Farmacol. 2019; 176 : 1009–1023. doi: 10.1111 / bph.14587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

39. Serhan CN, Savill J. Rezoluția inflamației: începutul programează sfârșitul. Nat. Immunol. 2005; 6 : 1191–1197. doi: 10.1038 / ni1276. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

40. Maddox BJE, Serhan CN Lipoxin A4 și B4 sunt potențiali stimuli pentru migrația și aderarea monocitelor umane: inactivare selectivă prin deshidrogenare și reducere. J. Exp. Med. 1996; 183 : 137–146. doi: 10.1084 / jem.183.1.137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

41. Chandrasekharan J., Sharma-Walia N. Lipoxins: Modul naturii de a rezolva inflamația. J. Inflamm. Res. 2015; 8 : 181–192. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

42. Serhan CN, Yacoubian S. Mediatoarele anti-inflamatorii și lipidice preventive. Annu. Rev. Patol. 2008; 3 : 279–312. doi: 10.1146 / annurev.pathmechdis.3.121806.151409. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

43. Zhang MJ, Spite M. Rezolvări: mediatori antiinflamatori și prozoluționali derivați din acizii grași polinesaturați omega-3. Annu. Rev. Nutr. 2012; 32 : 203–227. doi: 10.1146 / annurev-nutr-071811-150726. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

44. Serhan CN, Chiang N., Dalli J., Levy BD Lipid Mediator in Rezolvarea inflamatiei. Harb de primăvară rece. Perspect. Biol. 2015; 7 : a016311. doi: 10.1101 / cshperspect.a016311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

45. Sulciner ML, Serhan CN, Gilligan MM, Mudge DK, Chang J., Gartung A. Resolvins suprimă creșterea tumorii și intensifică terapia cancerului. J. Exp. Med. 2018; 215 : 115–140. doi: 10.1084 / jem.20170681. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

46. Zhang L., Terrando N., Xu Z., Bang S., Jordt S., Baker OJ Distinct Analgesic Actions of DHA and DHA-Derived Specialized Pro-Resolving Mediator on Pain post-operator după fractura osoasă la șoareci. Față. Pharmacol. 2018; 9 : 412. doi: 10.3389 / fphar.2018.00412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

47. Deyama S., Shimoda K., Suzuki H., Ishikawa Y. Resolvin E1 / E2 ameliorează comportamente asemănătoare depresiei induse de lipopolizaharide prin ChemR23. Psychopharmacology. 2018; 235 : 329–336. doi: 10.1007 / s00213-017-4774-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

48. Klein CP, Sperotto NDM, Maciel IS, Leite CE, Souza AH, Campos MM Efectele rezoluțiilor din seria D asupra modificărilor comportamentale și neurochimice ale unui model asemănător fibromialgiei la șoareci. Neuropharmacology. 2014; 86 : 57–66. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2014.05.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

49. Seelaender M., Batista M., Lira F., Silverio R., Rossi-Fanelli F. Inflamarea în cachexia cancerului: Pentru a rezolva sau a nu rezolva (este întrebarea?) Clin. Nutr. 2012; 31 : 562–566. doi: 10.1016 / j.clnu.2012.01.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

50. Ma D., Tao B., Warashina S., Kotani S., Lu L., Kaplamadzhiev DB Exprimarea receptorului liber de acid gras GPR40 în sistemul nervos central al maimuțelor adulte. Neurosci. Res. 2007; 58 : 394–401. doi: 10.1016 / j.neures.2007.05.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

51. Edfalk S., Steneberg P., Edlund H. Gpr40 este exprimat în celulele enteroendocrine și mediază stimularea liberă de acizi grași a secreției de incretină. Diabet. 2008; 57 : 2280–2287. doi: 10.2337 / db08-0307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

52. Itoh Y., Kawamata Y., Harada M., Kobayashi M., Fujii R., Fukusumi S. Acizii grași liberi reglează secreția de insulină din celulele beta pancreatice prin GPR40. Natură. 2003; 422 : 173–176. doi: 10.1038 / nature01478. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

53. Gorski JN, Pachanski MJ, Mane J., Plummer CW, Souza S., Thomas-Fowlkes BS GPR40 reduce aportul alimentar și greutatea corporală prin GLP-1. A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2017; 313 : E37 – E47. doi: 10.1152 / ajpendo.00435.2016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

54. Liou A., Lu X., Sei Y., Zhao X., Pechhold S., Carrero R. Receptorul cuplat cu proteine ​​G GPR40 mediază în mod direct secreția indusă de colecistochinină cu catenă lungă cu lanț lung. Gastroenterologie. 2011; 140 : 903–912. doi: 10.1053 / j.gastro.2010.10.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

55. Dragano NRV, Solon C., Ramalho AF, Moura RFDe Razolli DS, Christiansen E. Receptorii de acizi grași polinesaturați, GPR40 și GPR120, sunt exprimați în hipotalamus și controlează homeostazia și inflamația energetică. J. Neuroinflamm. 2017; 14 : 91. doi: 10.1186 / s12974-017-0869-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

56. Li G., Robles S., Lu Z., Li Y., Krayer JW, Leite RS Upregularea receptorilor de acizi grași liberi în țesuturile parodontale ale pacienților cu sindrom metabolic și parodontită. J. Res. Parodontale. 2018 doi: 10.1111 / jre.12636. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

57. Gravena C., Mathias P., Ashcroft SJ Efecte acute ale acizilor grași asupra secreției de insulină din șobolan și insulele umane din Langerhans. J. Endocrinol. 2002; 173 : 73–80. doi: 10.1677 / joe.0.1730073. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

58. Ichimura A., Hasegawa S., Kasubuchi M., Kimura I. Receptori liberi ai acizilor grași ca ținte terapeutice pentru tratamentul diabetului. Față. Pharmacol. 2014; 5 : 236. doi: 10.3389 / fphar.2014.00236. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

59. Yashiro H., Tsujihata Y., Takeuchi K., Hazama M., Johnson PRV, Rorsman P. Efectele TAK-875, un receptor selectiv cuplat cu proteine ​​G 40 / Acid gras gras liber 1 Agonist, pe insulină și Glucagon Secreție la șobolan izolat și insule umane. J. Farmacol. Exp. Ther. 2012; 340 : 483–489. doi: 10.1124 / jpet.111.187708. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

60. Burant C., Viswanathan P., Marcinak J., Cao C., Vakilynejad M. TAK-875 față de placebo sau glimepiridă în diabetul zaharat tip 2: o fază 2, studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet. 2012; 379 : 1403–1411. doi: 10.1016 / S0140-6736 (11) 61879-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

61. Harada S., Haruna Y., Aizawa F., Matsuura W., Nakamoto K., Yamashita T. Implicarea GPR40, un receptor cu acizi grași liberă cu catenă lungă, în producerea durerii centrale după accident vascular cerebral după cerebrala globală ischemie. Euro. J. Farmacol. 2014; 744 : 115–123. doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.09.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

62. Nakamoto K., Nishinaka T., Sato N., Aizawa F., Yamashita T., Mankura M. Activarea semnalizării supraspinale a receptorului GPR40 / FFA1 reglează sistemul descendent de control al durerii. Br. J. Farmacol. 2015; 172 : 1250–1262. doi: 10.1111 / bph.13003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

63. Liotti A., Cosimato V., Mirra P., Calì G., Conza D., Secondo A., Luongo G., Terracciano D., Formisano P., Beguinot F., și colab. Acidul oleic favorizează fenotipul malign al cancerului de prostată prin intermediul receptorului GFA cuplat cu proteine ​​FFA1 / GPR40. J. Cell. Physiol. 2018; 233 : 7367–7378. doi: 10.1002 / jcp.26572. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

64. Alexander SPH, Christopoulos A., Davenport AP, Kelly E., Marrion NV, Peters JA Ghidul concis pentru farmacologie 2017/18: receptorii cuplate cu proteine ​​G. Br. J. Farmacol. 2017; 174 : 17–129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

65. Ulven T., Christiansen E. Acide grase dietetice și potențialul lor pentru controlul bolilor metabolice prin activarea FFA4 / GPR120. Annu. Rev. Nutr. 2015; 35 : 239–263. doi: 10.1146 / annurev-nutr-071714-034410. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

66. Gaspar R., Veiga C., Bessi M., Dátilo M., Sant’Ana M., Rodrigues P. Acizi grași nesaturați din uleiul de in și exercițiu modulează GPR120, dar nu GPR40 în ficatul șoarecilor obezi: Un nou anti -abord inflamator. J. Nutr. Biochem. 2019; 66 : 52–62. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2018.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

67. Dátilo MN, Ramos M., Formigari G., Rodrigues P., de Moura L., da Silva A. Omega-3 din uleiul de ină protejează șoarecii obezi împotriva retinopatiei diabetice prin receptorul GPR120. Sci. Rep. 2018; 8 : 14318. doi: 10.1038 / s41598-018-32553-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

68. Ahn SH, Park S., Baek J., Lee S., Baek W., Lee S. Formarea și suprimă resorbția osoasă în prezența nivelurilor crescute ale acizilor grași n-3. Endocrinologie. 2016; 4 : 2621–2635. doi: 10.1210 / en.2015-1855. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

69. Im DS Funcțiile acizilor grași omega-3 și FFA4 (GPR120) în macrofage. Euro. J. Farmacol. 2016; 785 : 36–43. doi: 10.1016 / j.ejphar.2015.03.094. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

70. Cintra D., Ropelle E., Moraes J., Pauli J., Morari J., de Souza C. Acidele grase nesaturate revin inflamațiile hipotalamice induse de dietă în obezitate. Plus unu. 2012; 7 : e30571. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0030571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

71. Auguste S., Fisette A., Fernandes MF, Hryhorczuk C., Poitout V., Alquier T. Agonismul central al GPR120 Inhibă acut aportul alimentar și recompensa alimentară și suprimă cronic comportamentul asociat cu anxietatea la șoareci. Int. J. Neuropsihofarmacolul. 2016; 19 : pyw014. doi: 10.1093 / ijnp / pyw014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

72. Schilperoort M., van Dam AD, Hoeke G., Shabalina IG, Okolo A., Hanyaloglu AC Agonistul GPR120 TUG-891 promovează sănătatea metabolică prin stimularea respirației mitocondriale în grăsimea brună. EMBO Mol. Med. 2018; 10 : e8047. doi: 10.15252 / emmm.201708047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

73. Jones NE, Heyland DK Farmaconutritie: o nouă paradigmă emergentă. Curr. Opin. Gastroenterol. 2008; 24 : 215–222. doi: 10.1097 / MOG.0b013e3282f4cdd8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

74. Virizuela JA, Camblor-Álvarez M., Luengo-Pérez LM, Grande E., Álvarez-Hernández J., Sendrós-Madroño MJ, Jiménez-Fonseca P., Cervera-Peris M., Ocón-Bretón MJ Suport nutrițional și nutriția parenterală la pacienții cu cancer: Un raport de consens al experților. Clin. Transl. Oncol. 2018; 20 : 619–629. doi: 10.1007 / s12094-017-1757-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

75. Ryan AM, Power DG, Daly L., Cushen SJ, Ní E. Malnutriție, cachexia și sarcopenie asociate cancerului: Scheletul din dulapul spitalului 40 de ani mai târziu. Proc. Nutr. Soc. 2016; 75 : 199–211. doi: 10.1017 / S002966511500419X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

76. Gangadharan A., Choi SE, Hassan A., Ayoub NM, Balwani S., Kim YH, Pecora A., Goy A., Suh KS Malnutriție calorică proteică, intervenție nutrițională și îngrijire personalizată a cancerului. Oncotarget. 2017; 8 : 24009-24030. doi: 10.18632 / oncotarget.15103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

77. Mcmillan DC Scorul de prognostic Glasgow bazat pe inflamație sistemică: un deceniu de experiență la pacienții cu cancer. Tratament contra cancerului. Rev. 2013; 39 : 534–540. doi: 10.1016 / j.ctrv.2012.08.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

78. Diakos CI, Charles KA, Mcmillan DC, Clarke SJ Inflamatii legate de cancer si eficacitatea tratamentului. Lancet Oncol. 2014; 15 : 493–503. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70263-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

79. Talvas J., Garrait G., Goncalves-mendes N., Rouanet J. Immunonutrition stimulează funcțiile imune și capacitățile de apărare antioxidante ale leucocitelor la pacienții cu cancer de cap și gât și de esofag tratate cu radiochemoterapie: un studiu clinic randomizat dublu-orb. Clin. Nutr. 2015; 34 : 810–817. doi: 10.1016 / j.clnu.2014.12.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

80. Hamza N., Darwish A., Reilly DAO, Denton J., Sheen AJ, Chang D. Perioperative Imunonutrition Enterală Modifică Imunitatea Sistemică și Mucosală și Răspunsul Inflamatoriu la Pacienții cu Cancer Periampular Programat pentru Pancreaticoduodenectomie Un studiu clinic randomizat. Pancreas. 2015; 44 : 41–52. doi: 10.1097 / MPA.0000000000000222. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

81. Tanaka Y., Takahashi T., Yamaguchi K., Osada S. Dieta elementară plus glutamină pentru prevenirea mucozitei la pacienții cu cancer esofagian care primesc chimioterapie: Un studiu de fezabilitate. Sprijină îngrijirea cancerului. 2016; 24 : 933–941. doi: 10.1007 / s00520-015-2864-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

82. Mudge LA, Watson DI, Smithers BM, Isenring EA, Smith L., Jamieson GG Studiu clinic randomizat factorial multicentric al imunonutriției perioperatorii versus nutriție standard pentru pacienții supuși rezecției chirurgicale de cancer esofagian. Br. J. Surg. 2018; 105 : 1262–1272. doi: 10.1002 / bjs.10923. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

83. Klek S., Scislo L., Walewska E., Choruz R., Galas A. Nutriția enterală îmbogățită poate îmbunătăți supraviețuirea pe termen scurt la pacienții cu cancer gastric în stadiul IV: Un studiu randomizat, controlat. Nutriție. 2017; 36 : 46–53. doi: 10.1016 / j.nut.2016.03.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

84. Martins E., Oliveira ACDM, Pizato N., Muniz-junqueira MI, Magalhães KG, Nakano EY Efectele uleiului de pește îmbogățit EPA și DHA asupra markerilor nutriționali și imunologici ai tratamentului pacienților cu cancer de sân naiv: un control dublu randomizat controlat proces. Nutr. J. 2017; 16 : 71. doi: 10.1186 / s12937-017-0295-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

85. Chagas TR, Borges DS, Oliveira PFDe Mocellin MC, Barbosa AM, Camargo CQ Uleiul de pește oral influențează pozitiv riscul nutrițional-inflamator la pacienții cu afecțiuni hematologice în timpul chimioterapiei cu impact asupra supraviețuirii pe termen lung: Un studiu clinic randomizat. J. Hum. Nutr. Dietă. 2017; 30 : 681–692. doi: 10.1111 / jhn.12471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

86. Bougnoux P., Hajjaji N., Ferrasson MN, Giraudeau B., Couet C., Floch OL Îmbunătățirea rezultatului chimioterapiei cancerului de sân metastatic prin acid docosahexaenoic: Un studiu de fază II. Br. J. Cancer. 2009; 101 : 1978–1985. doi: 10.1038 / sj.bjc.6605441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

87. Ouldamer L., Goupille C., Vildé A., Arbion F., Body G. N-3 Acizi grași polinesaturați de origine marină și multifocalitate în cancerul de sân uman. Plus unu. 2016; 11 : e0147148. doi: 10.1371 / journal.pone.0147148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

88. Caraceni A., Portenoy R. Un sondaj internațional privind caracteristicile și sindroamele durerii de cancer. Durere. 1999; 82 : 263–274. doi: 10.1016 / S0304-3959 (99) 00073-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

89. Lara-Solares A., Ahumada Olea M., Basantes Pinos A de los Á., Bistre Cohén S., Bonilla Sierra P., Duarte Juárez ER Ghiduri latino-americane pentru gestionarea durerii cancerului. Durere. 2017; 7 : 287–298. doi: 10.2217 / pmt-2017-0006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

90. Durerea Focal S., Dickenson AH și Nociceptia: Mecanisme ale durerii osoase induse de cancer. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 1647–1654. doi: 10.1200 / JCO.2013.51.7219. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

91. Elinav E., Nowarski R., Thaiss CA, Hu B., Jin C., Flavell RA Cancer indus de inflamație: Crosstalk între tumori, celule imune și microorganisme. Nat. Rev. Cancer. 2013; 13 : 759–771. doi: 10.1038 / nrc3611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

92. Shinko D., Diakos CI, Clarke SJ, Charles KA Inflamația sistemică legată de cancer: provocările și oportunitățile terapeutice pentru medicina personalizată. Clin. Pharmacol. Ther. 2017; 102 : 599–610. doi: 10.1002 / cpt.789. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

93. Silva JDAP, de Souza Fabre ME, suplimente Waitzberg DL Omega-3 pentru pacienți în chimioterapie și / sau radioterapie: o revizuire sistematică. Clin. Nutr. 2015; 34 : 359–366. doi: 10.1016 / j.clnu.2014.11.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

94. Trabal J., Leyes P., Forga M., Maurel J. Utilitatea potențială a unui supliment nutritiv îmbogățit cu EPA pentru tolerabilitatea chimioterapiei la pacienții cu cancer fără malnutriție excesivă. Nutr. Hosp. 2010; 25 : 736–740. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

95. Ye Y., Scheff N., Bernabé D., Salvo E., Ono K., Cheng L. Anti-cancer și efecte analgezice ale resolvin D2 în carcinomul cu celule scuamoase orale. Neuropharmacology. 2018; 139 : 182–193. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2018.07.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

96. Hershman DL, Unger JM, Crew KD, Awad D., Dakhil SR, Gralow J. Randomized Multicenter Controlled Placebo-Controlled Placebo of Omega-3 grasy Acids for the Control of Aromatase Inhibitor — Duced Muscleoskeletal Pain: SWOG S0927. J. Clin. Oncol. 2015; 33 : 1910–1917. doi: 10.1200 / JCO.2014.59.5595. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

97. Shen S., Unger JM, Crew KD, Till C., Greenlee H., Gralow J. Omega-3 utilizarea acidului gras pentru pacienții cu cancer de sân obez cu artralgie legată de inhibitor de aromatază (SWOG S0927) Cancer de sân Res. Trata. 2018; 172 : 603–610. doi: 10.1007 / s10549-018-4946-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

98. Martínez N., Herrera M., Frías L., Provencio M., Pérez-Carrión R., Díaz V. O combinație de hidroxiprosol, acizi grași omega-3 și curcumină îmbunătățește durerea și inflamația în rândul pacienților cu cancer mamar în stadiu incipient care primesc terapie hormonală adjuvantă: Rezultate ale unui studiu pilot. Clin. Transl. Oncol. 2019; 21 : 489–498. doi: 10.1007 / s12094-018-1950-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

99. Ghoreishi Z., Esfahani A., Djazayeri A., Djalali M., Golestan B., Ayromlou H. Acizii grași Omega-3 sunt protectori împotriva neuropatiei periferice induse de paclitaxel: un studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb. Cancer BMC. 2012; 12 : 355. doi: 10.1186 / 1471-2407-12-355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

100. Maschio M., Zarabla A., Maialetti A., Marchesi F., Giannarelli D., Gumenyuk S. Prevenirea neuropatiei periferice legate de Bortezomib cu acid docosahexaenoic și acid α-lipoic la pacienții cu mielom multiplu: date preliminare. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 : 1115–1124. doi: 10.1177 / 1534735418803758. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

101. Lavriv DS, Neves PM, Ravasco P. Ar trebui să se folosească acizii grași omega-3 pentru tratamentul adjuvant al cachexiei cancerului? Clin. Nutr. ESPEN. 2018; 25 : 18–25. doi: 10.1016 / j.clnesp.2018.02.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

102. Cachexia Mattox TW Cancer: Cauze, diagnostic și cauze de tratament ale CC. Nutr. Clin. Pract. 2017; 5 : 599–606. doi: 10.1177 / 0884533617722986. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

103. Hanai N., Terada H., Hirakawa H., Suzuki H., Nishikawa D., Beppu S. Investigații randomizate prospective care pun în aplicare terapia imuno-nutritivă folosind un supliment nutritiv cu un raport de amestec ridicat de acizi grași ω-3 în perioada perioperatorie. pentru carcinoamele capului și gâtului. Jpn. J. Clin. Oncol. 2018; 48 : 356–361. doi: 10.1093 / jjco / hyy008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

104. Persson C., Glimelius B., Rönnelid J., Nygren P. Impactul uleiului de pește și melatoninei asupra cașexiei la pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat: Un studiu pilot randomizat. Nutriție. 2005; 21 : 170–178. doi: 10.1016 / j.nut.2004.05.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

105. Shirai Y., Okugawa Y., Hishida A., Ogawa A., Okamoto K. Nutriție îmbogățită în ulei de pește combinată cu chimioterapie sistemică pentru pacienții cu cancer gastro-intestinal cu cachexia cancerului. Sci. Rep. 2017; 7 : 4826. doi: 10.1038 / s41598-017-05278-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

106. Ries A., Trottenber P., Elsner F., Stiel S., Haugen D., Kaasa S. O revizuire sistematică a rolului uleiului de pește în tratamentul cașexiei în cancerul avansat: Un proiect de ghiduri pentru cachexia EPCRC. Palliat. Med. 2011; 26 : 294–304. doi: 10.1177 / 0269216311418709. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

107. Kitagawa M., Haji S., Amagai T. Ratele serice AA / EPA crescute ca predictor al epuizării mușchilor scheletici la pacienții cachexici cu cancere gastro-intestinale avansate. În Vivo. 2017; 31 : 1003–1009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

108. Murphy RA, Mourtzakis M., Chu QS, Reiman T., Mazurak VC Epuizarea mușchiului scheletului este asociată cu acizii grași cu plasmă redusă în plasmă (n-3) în non-mici. J. Nutr. 2010; 140 : 1602–1606. doi: 10.3945 / jn.110.123521. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

109. Gorjao R., Miguel C., Duarte T., Serdan A., Leonardo V., Diniz S. Noi idei despre reglarea cachexiei cancerului de acizii grași polinesaturați N-3. Pharmacol. Ther. 2019; 196 : 117–134. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2018.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

110. Solís-martínez O., Plasa-carvalho V., Phillips-sixtos G. Efectul acidului eicosapentaenoic asupra markerilor de compoziție și inflamare a corpului la pacienții cu cancer de celule scuamoase la nivelul capului și gâtului de la un spital public din Mexic. Nutr. Cancer. 2018; 70 : 663–670. doi: 10.1080 / 01635581.2018.1460678. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

111. Pappalardo G., Almeida A., Ravasco P. Acidul eicosapentaenoic în cancer îmbunătățește compoziția corpului și modulează metabolismul. Nutriție. 2015; 31 : 549–555. doi: 10.1016 / j.nut.2014.12.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

112. Colomer R., Moreno-Nogueira J., García-Luna P., García-Peris P., García-de-Lorenzo A., Zarazaga A. Revizuirea sistematică n-3 Acizii grași, cancerul și cachexia: o revizuire sistematică al literaturii. Br. J. Nutr. 2007; 97 : 823–831. doi: 10.1017 / S000711450765795X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

113. Mazzotta P., Jeney CM Anorexia-Cachexia Sindromul: o revizuire sistematică a rolului acizilor grași polinesaturați dietetici în gestionarea simptomelor, supraviețuirii și calității vieții. J. Durere Simptom Manager. 2008; 37 : 1069–1077. doi: 10.1016 / j.jpainsymman.2008.06.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

114. Russell ST, Tisdale MJÃ. Efectul acidului eicosapentaenoic (EPA) asupra exprimării unui factor de mobilizare a lipidelor în țesutul adipos în cachexia cancerului. Prostaglandine Leukot. Grăsime esențială. Acizi. 2005; 72 : 409–414. doi: 10.1016 / j.plefa.2005.03.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

115. Du L., Yang Y., Wang Y., Xue C. Fosfolipidele îmbogățite cu EPA ameliorează cachexia asociată cancerului, în principal prin inhibarea lipolizei. Functie alimentara. 2015; 6 : 3652–3662. doi: 10.1039 / C5FO00478K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

116. Penna F., Busquets S., Pin F., Toledo M., Baccino FM, López-Soriano FJ Abordare combinată pentru combaterea cașexiei experimentale a cancerului: acid eicosapentaenoic și exercițiu de antrenament. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2011; 2 : 95–104. doi: 10.1007 / s13539-011-0028-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

117. Hajjaji N., Couet C., Besson P., Bougnoux P. DHA Efect asupra pierderii în greutate corporală indusă de chimioterapie: studiu explorator într-un model de rozătoare de tumori mamare. Nutr. Cancer. 2012; 61 : 37–41. doi: 10.1080 / 01635581.2012.714832. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

118. Schiessel DL, Yamazaki RK, Kryczyk M., Coelho I., Yamaguchi AA, Pequito DCT α-Linolenic Acid Grăsime Suplimentare Scade Creșterea Tumorilor și Cachexia Parametrii în Walker 256 Rats-Bearing Rats. Nutr. Cancer. 2015; 67 : 839–846. doi: 10.1080 / 01635581.2015.1043021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

119. Werner K., Küllenberg de Gaudry D., Taylor LA, Keck T., Unger C., Hopt UT Suplimente dietetice cu acizi grași n-3 la pacienți cu cancer pancreatic și cașexie: fosfolipide marine față de uleiul de pește – A randomizat proces dublu-orb controlat Sănătatea lipidelor Dis. 2017; 16 : 104. doi: 10.1186 / s12944-017-0495-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

120. Muzio G., Ricci M., Traverso N., Monacelli F., Oraldi M., Maggiora M. 4-Hydroxyhexenal și 4-hydroxynonenal sunt mediatori ai efectului anti-cachectic al n-3 și n-6 grași polinesaturați acizi pe celulele canceroase umane. Radica gratuită. Biol. Med. 2016; 99 : 63–70. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.07.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

121. Caruso R., Nanni M., Riba M., Sabato S., Mitchell A., Croce E. Tulburări de spectru depresiv în cancer: prevalență, factori de risc și screening pentru depresie: o revizuire critică. Acta Oncol. 2017; 56 : 146–155. doi: 10.1080 / 0284186X.2016.1266090. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

122. Tineri K., Singh G. Mecanisme biologice ale depresiei induse de cancer. Față. Psihiatrie. 2018; 9 : 299. doi: 10.3389 / fpsyt.2018.00299. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

123. Depresiunea Smith HR la pacienții cu cancer: patogeneză, implicații și tratament (recenzie) Oncol. Lett. 2015; 9 : 1509–1514. doi: 10.3892 / ol.2015.2944. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

124. Pan Y., Zhou F., He C., Hui L., Huang T., Wei Y. Leptin-LepRb exprimat la pacienții cu cancer gastric și înrudit cu depresia legată de cancer. Biomed Res. Int. 2017; 2017 : 1–7. doi: 10.1155 / 2017/6482842. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

125. Suzuki S., Akechi T., Kobayashi M., Taniguchi K., Goto K., Sasaki S. Aportul zilnic de acizi grași omega-3 și depresie la pacienții japonezi cu cancer pulmonar nou diagnosticat. Br. J. Cancer. 2004; 90 : 787–793. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

126. Kobayakawa M., Yamawaki S., Hamazaki K., Akechi T., Inagaki M., Uchitomi Y. Niveluri de acid gras omega-3 în fosfolipide serice și depresie la pacienții cu cancer pulmonar. Br. J. Cancer. 2005; 93 : 1329–1333. doi: 10.1038 / sj.bjc.6602877. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

127. Bigornia SJ, Harris WS, Falc LM, Tucker KL Indicele Omega-3 este invers asociat cu simptomele depresive în rândul persoanelor cu biomarkeri de stres oxidativ ridicați 1-3. J. Nutr. 2016; 146 : 758–766. doi: 10.3945 / jn.115.222562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

128. Müller CP, Reichel M., Mühle C., Rhein C., Gulbins E., Kornhuber J. Lipide ale membranelor cerebrale în tulburări majore de depresie și anxietate. Biochim. Biophys. Acta Mol. Biol celular. Lipidele. 2015; 1851 : 1052–1065. doi: 10.1016 / j.bbalip.2014.12.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

129. Smith DJ, Sarris J., Dowling N., Connor MO, Chee H., Smith DJ Adjuctive de doză scăzută de doză scăzută de acid docosahexaenoic (DHA) pentru depresie majoră: Un studiu de test deschis. Nutr. Neurosci. 2017; 21 : 224–228. doi: 10.1080 / 1028415X.2017.1283128. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

130. Sánchez-Villegas A., Álvarez-Pérez J., Toledo E., Salas-Salvadó J., Ortega-Azorín C., Zomeño M. Consumul de fructe de mare, aportul de acizi grași Omega-3 și prevalența depresiei în timpul vieții în procesul de PREDIMED-Plus. Nutrienți. 2018; 10 : 2000. doi: 10.3390 / nu10122000. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

131. Parletta N., Zarnowiecki D., Cho J., Wilson A., Procter N., Gordon A. Persoanele cu schizofrenie și depresie au un indice scăzut de omega-3. Prostaglandine Leukot. Essent. Acizi grași. 2016; 110 : 42–47. doi: 10.1016 / j.plefa.2016.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

132. Orchard TS, Kellie MMG, Devries AC Ștergerea ceții: o revizuire a efectelor acizilor grași omega-3 dietetici și a zaharurilor adăugate asupra deficitelor cognitive induse de chimioterapie. Cancerul de sân Res. Trata. 2017; 161 : 391–398. doi: 10.1007 / s10549-016-4073-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

133. Dang R., Zhou X., Tang M., Xu P., Gong X. Suplimentarea uleiului de pește atenuează neuroinflamarea și atenuează comportamentul depresiv la șobolani supuși la lipopolizaharidă repetată. Euro. J. Nutr. 2018; 57 : 893–906. doi: 10.1007 / s00394-016-1373-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

134. Șoareci transgenici Kang JX Fat-1: Un nou model pentru cercetările omega-3. Prostaglandine Leukot. Essent. Acizi grași. 2007; 77 : 263–267. doi: 10.1016 / j.plefa.2007.10.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

135. Gu M., Li Y., Tang H., Zhang C., Li W., Zhang Y. Omega endogenă (n) -3 Acizi grași la șoarecii grași 1 Comportament asemănător cu depresia atenuată, dezechilibru între microglial M1 și Fenotipurile M2 și disfuncția neurotrofinelor induse de administrarea lipopolizaharidelor. Nutrienți. 2018; 10 : 1351. doi: 10.3390 / nu10101351. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

136. Larrieu T., Layé S. Alimente pentru dispoziție: relevanța acizilor grași omega-3 nutriționali pentru depresie și anxietate. Față. Physiol. 2018; 9 : 1047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

137. Nishinaka T., Yamashita T., Nakamoto K., Kasuya F., Tokuyama S. Implicarea receptorului cu acizi grași cu lanț lung GPR40 în comportamentul legat de depresie. J. Farmacol. Sci. 2014; 115 : 112–115. doi: 10.1254 / jphs.14001SC. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

138. Aizawa F., Nishinaka T., Yamashita T., Nakamoto K., Kurihara T., Hirasawa A. GPR40 / FFAR1 șoarecii care cresc nivelul de noradrenalină în creier și prezintă un comportament anormal. J. Farmacol. Sci. 2016; 132 : 249–254. doi: 10.1016 / j.jphs.2016.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

139. Aizawa F., Ogaki Y., Kyoya N., Nishinaka T., Nakamoto K., Kurihara T. Ștergerea daunelor de semnalizare GPR40 / FFAR1 Semnarea îngrijirilor materne și a funcției emoționale la șoarecii de sex feminin. Biol. Pharm. Taur. 2017; 40 : 1255–1259. doi: 10.1248 / bpb.b17-00082. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

140. Deyama S., Ishikawa Y., Yoshikawa K., Ide S., Satoh M. Resolvin D1 și D2 Comportamente asemănătoare depresiei induse de lipopolizaharide, prin căile de semnalizare mTORC1. Int. J. Neuropsihofarmacolul. 2017; 20 : 575–584. doi: 10.1093 / ijnp / pyx023. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

141. Deyama S., Shimoda K., Ikeda H., Fukuda H., Shuto S. Resolvin E3 atenuează un comportament asemănător depresiei indus de lipopolizaharide la șoareci. J. Farmacol. Sci. 2018; 138 : 86–88. doi: 10.1016 / j.jphs.2018.09.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

142. Ishikawa Y., Deyama S., Shimoda K., Yoshikawa K., Ide S. Efectele antidepresive rapide și susținute ale rezolvării D1 și D2 într-un model de stres cronic imprevizibil. Behav. Rez. Creier 2017; 332 : 233–236. doi: 10.1016 / j.bbr.2017.06.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

143. Chhetry B., Hezghia A., Miller J., Lee S., Rubin-Falcone H., Cooper T. Omega-3 suplimente cu acizi grași polinesaturați și modificări ale substanței albe în depresia majoră. J. Psihiatru. Res. 2016; 75 : 65–74. doi: 10.1016 / j.jpsychires.2015.12.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

144. Wu Y.-Q., Dang R.-L., Tag M.-M., Cai H.-L., Li H.-D., Liao D.-H. Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați Omega-3 cu lanț lung ridică comportamentele depresive induse de doxorubicină și neurotoxicitatea la șobolani: implicarea stresului oxidativ și a neuroinflamării. Nutrienți. 2016; 8 : 243. doi: 10.3390 / nu8040243. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

145. Dimitriadis GK, Angelousi A., Weickert MO, Randeva HS Sindroame endocrine paraneoplastice. Endocr. Relat Cancer. 2017; 24 : 173–190. doi: 10.1530 / ERC-17-0036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

146. Kir S., White JP, Kleiner S., Kazak L., Cohen P., Baracos VE Declanșează proteine ​​legate de PTH legate de tumoră declanșează brunarea țesutului adipos și cachexia cancerului. Natură. 2014; 513 : 100–104. doi: 10.1038 / natură13528. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

147. Azuma M., Gomes-Filho J., Ervolino E., Pipa C., Cardoso C., Andrada AC Omega 3 Acizii grași reduc resorbția osoasă în timp ce promovează generarea oaselor la șobolan. J. Endod. 2017; 43 : 970–976. doi: 10.1016 / j.joen.2017.01.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

148. Tartibian B., Maleki BH, Abbasi A. Răspunsul hormonilor calciotropi la suplimentarea cu omega-3 în timpul antrenamentelor pe termen lung care exercită greutate la femeile aflate în post-menopauză. J. Sport Sci. Med. 2010; 9 : 245–252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

149. Graus F., Dalmau J. Sindroame neurologice paraneoplastice. Curr. Opin. Neural. 2012; 25 : 795–801. doi: 10.1097 / WCO.0b013e328359da15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

150. Sioka C., Fotopoulos A. Efectele neurologice mediate de imunitate paraneoplazică ale cancerelor sistemice. Expert Rev. Clin. Immunol. 2014; 10 : 621–630. doi: 10.1586 / 1744666X.2014.901151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

151. Chen X., Wu S., Chen C., Xie B., Fang Z., Hu W. Omega-3 suplimentarea cu acizi grași polinesaturați atenuează inflamația indusă de microglie prin inhibarea căii HMGB1 / TLR4 / NF-κB după experimentare leziuni cerebrale. J. Neuroinflamm. 2017; 14 : 143. doi: 10.1186 / s12974-017-0917-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

152. Obrosov A., Coppey LJ, Shevalye H., Yorek MA Efectul uleiului de pește vs. Resolvin D1, E1, esteri metilici ai rezolvinelor D1 sau D2 asupra neuropatiei periferice diabetice. J. Neurol. Neurophysiol. 2018; 8 : 453. doi: 10.4172 / 2155-9562.1000453. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

153. Yorek MS, Coppey LJ, Shevalye H., Obrosov A., Kardon RH, Yorek MA Efectul tratamentului cu Salsalat, Ulei Menhaden, Combinația de Salsalat și Menhaden Oil sau Resolvin D1 din C57Bl / 6J Mouse 1 Diabetic Mouse pe Neuropatic Endpoints. J. Nutr. Metab. 2016; 2016 : 5905891. doi: 10.1155 / 2016/5905891. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

154. Azar L., Khasnis A. Sindroame reumatologice paraneoplastice. Curr. Opin. Rheumatol. 2013; 25 : 44–49. doi: 10.1097 / BOR.0b013e328359e780. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

155. Manger B., Schett G. Sindroamele paraneoplastice în reumatologie. Nat. Rev. Reumatol. 2014; 10 : 662–670. doi: 10.1038 / nrrheum.2014.138. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

156. Barrouin-melo SM, Anturaniemi J., Sankari S., Griinari M., Atroshi F. Evaluarea stresului oxidativ, a stării serologice și hematologice a câinilor care suferă de osteoartrită, după ce și-au completat dieta cu ulei de pește sau porumb. Sănătatea lipidelor Dis. 2016; 15 : 139. doi: 10.1186 / s12944-016-0304-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

157. Dawczynski C., Dittrich M., Neumann T., Goetze K., Welzel A., Oelzner P. Docosahexaenoic acid în tratamentul artritei reumatoide: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, cu microalge vs. ulei de floarea soarelui. Clin. Nutr. 2018; 37 : 494–504. doi: 10.1016 / j.clnu.2017.02.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

158. Capel F., Acquaviva C., Pitois E., Laillet B., Rigaudière J., Jouve C. DHA în doze nutritive restabilește sensibilitatea la insulină în mușchiul scheletului prin prevenirea lipotoxicității și inflamației. J. Nutr. Biochem. 2015; 26 : 949–959. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2015.04.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

159. Minisola S., Peacock M., Fukumoto S., Cipriani C., Pepe J., Tella SH Osteomalacia indusă de tumori. Nat. Rev. Dis. Prim. 2017; 3 : 17044. doi: 10.1038 / nrdp.2017.44. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

160. Baia LC, Van den Berg E., Vervloet MG, Heilberg IP, Navis G., Bakker SJL, Geleijnse JM, Kromhout D., Soedamah-Muthu SS, De Borst MH Pește și aport de acizi grași omega-3 în raport cu factorul de creștere a fibroblastului circulant 23 niveluri la transplantul renal. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014; 24 : 1310–1316. doi: 10.1016 / j.numecd.2014.06.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

161. Buggiani G., Krysenka A., Grazzini M., Vasku V., Hercogova J., Lotti T. Vasculita paraneoplazică și sindroamele vasculare paraneoplastice. Dermatol. Ther. 2010; 23 : 597–605. doi: 10.1111 / j.1529-8019.2010.01367.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

162. Huang T., Wang P., Yang S. Aplicații cosmetice și terapeutice ale acizilor grași ai uleiului de pe piele. Droguri mar. 2018; 16 : 256. doi: 10.3390 / md16080256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

163. McDaniel JC, Belury M., Ahijevych K., Blakely W. Omega-3 acizi grași au efect asupra vindecării rănilor. Repararea rănilor Regen. 2008; 16 : 337–345. doi: 10.1111 / j.1524-475X.2008.00388.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

164. Miyata J., Arita M. Rolul acizilor grași omega-3 și a metaboliților acestora în astm și boli alergice. Allergol. Int. 2015; 64 : 27–34. doi: 10.1016 / j.alit.2014.08.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

165. Mullard A. 2018 FDA aprobări de droguri. Nat. Rev. Drug Discov. 2019; 18 : 85–89. doi: 10.1038 / d41573-019-00014-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la substanțe nutritive sunt furnizate aici cu amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Ketogenica dieta tratament cancer

Daniela D. Weber Sepideh Aminzadeh-Gohari Julia Tulipan Luca Catalano René G. Feichtinger Barbara Kofler

https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.06.026 Obțineți drepturi și conținut

Sub licență Creative Commons

acces deschis

Repere

•

Dietele cetogene (KDs) pot spori eficacitatea terapiilor antitumoare clasice.

•

Efectul KDs asupra proliferației este dependent de tipul tumorii.

•

Aplicarea KDs la pacienții cu cancer este în general bine tolerată.

•

Conținutul scăzut de carbohidrați și KD cresc calitatea vieții pacienților cu cancer.

•

Sunt necesare studii mai standardizate înainte ca KD-urile să fie sfătuite pentru pacienții cu cancer.

Abstract

fundal

Cancerul este una dintre cele mai mari provocări ale sănătății publice la nivel mondial și încă ne lipsește abordări complementare pentru a spori semnificativ eficacitatea terapiilor anticancer standard. Dieta ketogenă, o dietă cu conținut ridicat de grăsimi și redus carbohidrați, cu cantități adecvate de proteine, pare să sensibilizeze majoritatea cancerelor la tratamentul standard, prin exploatarea metabolismului reprogramat al celulelor canceroase, făcând dieta un candidat promițător ca terapie pentru cancer adjuvant.

Domeniul de examinare

Evaluarea critică a dovezilor preclinice și clinice disponibile privind dieta ketogenă în contextul terapiei cancerului. Mai mult, evidențiem mecanisme importante care ar putea explica efectele antitumoare potențiale ale dietei ketogene.

Concluzii majore

Dieta ketogenă creează probabil un mediu metabolic nefavorabil pentru celulele canceroase și poate fi considerată ca un adjuvant promițător ca terapie multifactorială specifică pentru pacient. Majoritatea studiilor preclinice și a mai multor studii clinice susțin utilizarea dietei ketogene în combinație cu terapii standard bazate pe potențialul său de a îmbunătăți efectele antitumoare ale chimioterapiei și radioterapiei clasice, a siguranței și a tolerabilității sale generale și a creșterii calității vieții. Cu toate acestea, pentru a elucida în continuare mecanismele dietei ketogene ca terapie și a evalua aplicarea acesteia în practica clinică, sunt necesare mai multe studii moleculare, precum și studii clinice controlate uniform.

Abstract grafic

1. Descărcați: Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (215KB)
2. Descărcați: descărcați imaginea în dimensiune completă

Cuvinte cheie

Dieta cetogenă

tumorigeneza

Metabolizarea tumorii

Terapia cancerului adjuvant

Abrevieri

AA

amino acid

AcAc

acetoacetat

ACAT1

acetil-CoA acetiltransferaza

BDH1

d -beta-hidroxibutirat dehidrogenază

BHB

β-hidroxibutirat

CA IX

anhidraza carbonică IX

HCA2

receptor de acid hidroxi-carboxilic 2

HDAC

histon deacetilază

HDL

lipoproteină de densitate mare

H DACA

factorul inductibil de hipoxie

HMG-CoA

β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA

IGF

factorul de creștere asemănător insulinei

IL

interleukina

KD

dieta ketogenă

LDL

lipoproteină cu densitate mică

MCT

trigliceridă cu lanț mediu

NEBUN

dieta Atkins modificată

NMDA

N-metil- d -partit

OXCT1

3-oxoacid CoA-transferaza 1

OXPHOS

fosforilare oxidativă

PI3K

fosfatidilinositol-3 kinază

CCR

carcinom cu celule renale

ROS

specii reactive de oxigen

SCOT

succinil CoA: 3-oxoacid CoA transferaza 1

TCA

acid tricarboxilic

TNF-α

factorul de necroză tumorală α

TSC

complex de scleroză tuberotică

VEGF

factor de creștere endotelială vasculară

1. Introducere

La nivel mondial, cancerul este o problemă majoră de sănătate publică [1] . Deși războiul împotriva cancerului se luptă cu cele mai noi tehnologii de pe multe fronturi, există încă un loc considerabil pentru îmbunătățiri. În 2009, cheltuielile asociate cancerului în UE s-au ridicat la 126 miliarde EUR [2] .

În celulele canceroase, cea mai mare energie provine din glucoză, chiar dacă este prezent oxigen. Această trecere de la fosforilarea oxidativă (OXPHOS) la glicoliză se numește efectul Warburg [3] . Glicoliza crescută și diminuarea activității ciclului de acid tricarboxilic (TCA) și OXPHOS sunt văzute foarte devreme în tumorageneză și constituie unul dintre caracteristicile caracteristice cancerului [4] .

Dieta ketogenă (KD) este o oportunitate promițătoare de a viza aceste modificări metabolice ale celulelor tumorale. Cercetări recente arată că KD poate avea un efect de limitare a creșterii tumorii, protejează celulele sănătoase de deteriorarea provocată de chimioterapie sau radiații, accelerează toxicitatea chimioterapeutică pentru celulele canceroase [5] , [6] și scade inflamația [7] . Mai mult decât atât, în comparație cu medicamentele anticancer și tratamentele standard, KD este ieftin, destul de ușor de aplicat (numeroase rețete bune sunt disponibile în cărți și pe internet) și sunt bine tolerate [8] , [9] .

În revizuirea de față, rezumăm fundamentele KD, mecanismele sale antitumorale propuse și dovezi disponibile în prezent din studii preclinice și clinice privind eficacitatea. În cele din urmă, discutăm despre rolul viitor al KD ca terapie adjuvantă.

2. Bazele dietei ketogene

KD este o dietă cu conținut ridicat de grăsimi, cu conținut redus de carbohidrați, cu proteine ​​și calorii adecvate dezvoltate inițial în anii 1920 ca tratament pentru epilepsia intractabilă [10] . În acea perioadă, corpurile cetonice au fost găsite în sângele subiecților aflați într-o dietă de înfometare sau o dietă extrem de săracă în carbohidrați [11] . Mai mult, s-a propus că beneficiile postului ar putea fi obținute dacă nivelul corpurilor cetonice ar putea fi crescut cu alte mijloace [10] . Prin urmare, a fost dezvoltat un nou regim alimentar destinat să imite efectele postului negru și a fost denumit „dieta ketogenă” [10] , [12] .

2.1. Tipuri de diete ketogene

KD tradițională este o formulare 4: 1 a conținutului de grăsimi în carbohidrați, plus proteine [10] . Un clasic 4: 1 KD furnizează 90% din caloriile sale din grăsimi, 8% din proteine ​​și doar 2% din carbohidrați. KD-urile din anii 1920 și 1930 au fost diete extrem de blande și restrictive și, prin urmare, predispuse la neconformitate. În ultimii ani, au apărut protocoale alternative de KD, făcând mult mai ușoară respectarea dietei. Alte caracteristici, în afară de compoziția macronutrienților, sunt recunoscute din ce în ce mai mult ca factori importanți pentru aderarea pe termen lung și eficacitatea KD [13] . Aceste caracteristici includ compoziția acizilor grași(in cancer se recomanda OMEGA 3)  și densitatea nutrienților. Alternative la KD tradițională sunt, de exemplu, un KD bazat pe trigliceridă (MCT) cu lanț mediu și dieta Atkins.

Comparativ cu trigliceridele cu lanț lung, MCT-urile sunt absorbite mai rapid în fluxul sanguin și oxidate pentru energie datorită capacității lor de a difuza pasiv prin membrane [14] . O altă caracteristică a MCT-urilor este capacitatea lor unică de a promova sinteza corpului cetonelor în ficat [15] . Astfel, adăugarea MCTs la un KD ar permite includerea în mod semnificativ a mai multor carbohidrați [16] , [17] .

Dieta Atkins, concepută în anii ’70 de Dr. Robert Atkins pentru pierderea în greutate, este caracterizată de restricția de carbohidrați și accentul său pe grăsimi. Este foarte asemănător cu KD clasic, dar nu restricționează proteine ​​sau calorii. Principala diferență între dieta Atkins și dieta Atkins modificată (MAD) este că MAD încurajează puternic alimentele bogate în grăsimi, aportul de carbohidrați este mai restrictiv, iar pierderea în greutate nu este obiectivul principal [18] . În 2012, a fost publicată o revizuire a MAD pentru epilepsie, concluzionând că MAD este eficientă pentru controlul convulsiilor și ar trebui să fie dieta de primă alegere la acea populație de pacienți [19] .

Așa cum am menționat deja, alte caracteristici în afară de compoziția macronutrienților sunt recunoscute din ce în ce mai mult ca factori importanți pentru aderarea pe termen lung și eficacitatea KD. Pentru prea mult timp, unicul aspect al consilierii dietetice a fost pe compoziția macronutrienților. Clasificarea alimentelor în proteine, carbohidrați și grăsimi nu este suficientă pentru a descrie o dietă bine formulată în ceea ce privește densitatea de micronutrienți și efectele hormonale sau inflamatorii asupra organismului uman. Din păcate, în literatura de specialitate, nu este oferită o definiție clară a unui KD și multe studii definesc KD ca orice dietă care duce la o creștere a cetonelor din sânge, de exemplu dietele în care nu mai mult de 50% din caloriile totale provin din grăsimi [ 20] . În schimb, KD-urile utilizate clinic au în principal un raport de grăsime-carbohidrați și proteine ​​de cel puțin 2: 1 la 3: 1, ceea ce înseamnă că procentul de calorii din grăsimi este de minimum 80%. MAD poate fi considerat ca un KD ușor. Astfel, nu se poate face o diferenție clară între dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și KD. În această lucrare, analizăm studiile care folosesc termenii KD și cancer. În tabelele de sinteză, includem compoziția dietelor în măsura în care sunt furnizate de studii ( tabelul 1 , tabelul 2 ).

Tabelul 1 Studii preclinice raportând efectul KD asupra progresiei și supraviețuirii tumorii.

Tipul tumorii	Model animal	Linii telefonice	Raport KD	Grupuri de studiu	Niveluri de glucoză și cetonă	Rezultatul major al grupurilor KD	Efect propus asupra celulelor canceroase	Ref.
glioblastomul	șoareci nud atimici	T98G, U87MG, NIH-3T3, A172, LNT-229, U251MG	3: 1	CD, KD	↔ glucoză, ↑ BHB	KD: P TP, ↔ supraviețuire	fara efect	[105]
	șoareci nud atimici	U87MG	3: 1	CD ± CT, KD ± CT	↔ glucoză, ↑ BHB	KD: P TP, ↔ supraviețuire KD + CT: ↔ TP, ↑ supraviețuire	niciun efect al KD singur; supraviețuirea sporită a KD + CT vs. CD + CT	[52]
	albino C57BL / 6 șoareci	GL261-Luc2	4: 1	CD, KD	↓ glucoză, ↑ BHB	Response răspunsul hipoxic, expression expresia genei microvasculature tumorale și edem peritumoral	nu au fost raportate date despre TP	[149]
	albino C57BL / 6 șoareci	GL261-Luc2	4: 1	CD, KD	↓ glucoză, ↑ BHB	KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral	[153]
	albino C57BL / 6 șoareci	GL261-Luc2	4: 1	CD ± RT, KD ± RT	↓ glucoză, ↑ BHB	KD ± RT: ↓ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral; efectul aditiv al KD și RT	[54]
	Șobolani Fischer	RG2, 9L	4: 1	CR-CD, CR-KD	↓ glucoză, ↑ BHB	CR-KD: ↔ TP, ↔ supraviețuire	fara efect	[65]
	Șoareci VM / Dk	VM-M3	4: 1	CD, CR-KD, CR-KD + oxaloacetat și / sau HBOT și / sau CT	↓ glucoză, ↑ BHB	CR-KD + oxaloacetat și / sau HBOT și / sau CT: ↑ supraviețuire	niciun efect al CR-KD în comparație cu CR-CD; efect antitumoral datorat combinării terapiei cu CR-KD	[183]
	C57BL / 6J; Șoareci BALBc / J-SCID	U87-MG	4: 1	CD, KD, CR-KD	KD: ↔ glucoză, ↑ BHB CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB	KD: P TP, ↔ supraviețuire CR-KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire	efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește	[106]
	Șoareci VM / Dk	VM-M3	4: 1	CD ± DON, CR-KD ± DON	CR-KD ± DON: ↓ glucoză, ↑ BHB	CR-KD ± DON: P TP, ↑ supraviețuire	efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește; efectul aditiv al CR-KD și DON	[184]
	Șoareci NOD SCID	linii celulare primare	0,7: 1, 6: 1	CD, HFLC, KD	↓ glucoză, ↑ BHB	HFLC, KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral	[60]
	Șoareci C57BL / 6	GL261	8: 1	CD, KD	↔ glucoză, ↑ BHB	KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral	[161] , [162]
astrocitom	C57BL / 6J; Șoareci BALBc / J-SCID	CT-2A	4: 1	CD, KD, CR-KD	KD: ↔ glucoză, ↑ BHB CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB	KD: P TP, ↔ supraviețuire CR-KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire	efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește	[106]
	Șoareci C57BL / 6J	CT-2A	4: 1	CD ± DON, CR-KD ± DON	nespecificat	CR-KD ± DON: P TP, ↑ supraviețuire	efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește; efectul aditiv al CR-KD și DON	[184]
	Șoareci C57BL / 6J	CT-2A	5: 1	CD ± 2-DG, CR-KD ± 2-DG	nespecificat	CR-KD ± 2-DG: ↓ TP CR-KD + 2-DG: ↓ supraviețuire	efectul nu este clar, deoarece grupul CR-CD lipsește; efectul aditiv al KD și 2-DG asupra greutății tumorii	[185]
	Șoareci C57BL / 6J	CT-2A	5: 1	CD, CR-CD, KD, CR-KD	KD: ↔ glucoză, ↑ BHB CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB	KD, CR-KD: ↔ TP	niciun efect al KD; efectul antitumoral a fost bazat pe CR	[98]
Medullo-blastom	Ptch1 +/- Trp53 – / – șoareci	dezvoltarea spontană a tumorii	4: 1	CD, KD	nespecificat	KD: P TP, ↔ supraviețuire	fără efect (preventiv)	[97]
	Șoareci NOD SCID	Medulloblastom de la Ptch1 +/- Trp53 – / – șoareci	6: 1	CD, KD	↓ glucoză, ↑ BHB	KD: ↔ TP	fara efect
Cancer de prostată	Șoareci SCID	LAPC-4	2: 1	CD, KD	↑ glucoză, ↑ BHB	KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral	[186]
	Șoareci SCID Fox Chase	LNCaP	2: 1	CD, KD	↔ glucoză, ↑ BHB	KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral	[96]
	șoareci nud atimici	LAPC-4	2: 1	Inhibitor de CD ± MCT1, KD ± inhibitor MCT1	↔ glucoză	KD ± inhibitor MCT1: ↔ TP și supraviețuire	tendința de ↓ TP și ↑ supraviețuire în grupurile KD; KD semnificativ ↓ necroză	[107]
	Șoareci SCID	LAPC-4	0,8: 1, 1,2: 1, 2: 1	CD ± castrare, 20% CHO, 10% CHO, NCKD	↓ glucoză, ↔ BHB	KD: ↓ TP, ↔ supraviețuire	antitumoral	[187]
	șoareci transgenici Hi-Myc	dezvoltarea spontană a tumorii	2: 1	CD, KD	nespecificat	KD: ↑ TP	protumor (preventiv)	[188]
Cancer pancreatic	șoareci nud atimici	S2-013	2.1	CD, KD	↓ glucoză, ↑ BHB	KD: ↓ TP	antitumoral	[47]
	nu / nu șoareci	PANC-1	3: 1	CD, KD	↓ glucoză, ↑ BHB	KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral	[62]
	șoareci nud atimici	MIA PaCa-2	4: 1	CD ± RT, KD ± RT	↓ glucoză, ↑ BHB	KD: P TP, ↔ supraviețuire KD + RT: ↓ TP, ↑ supraviețuire	niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al KD + RT față de CD + RT	[55]
	Șoareci C57BL / 6	Pan02, Pan02-LDH-knock-down	6: 1	CD, KD	↔ glucoză	KD: ↔ TP	tendința de ↓ dimensiunea tumorii în grupurile KD; ↑ Răspuns imun antitumoral datorat KD	[108]
	Șoareci C57BL / 6	KPC K8484, K8082	6: 1	Inhibitori de CD ± PI3K, Inhibitori KD ± PI3K	↑ BHB	KD: P TP, ↔ supraviețuire Inhibitori KD + PI3K: ↓ TP, ↑ supraviețuire	niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al inhibitorilor KD + PI3K față de inhibitorii CD + PI3K	[56]
Cancer de colon	Șoareci RMN1	MAC16	1: 1, 2: 1	CD, 68% grăsime KD ± 12 mg BHB, 80% grăsime KD ± 12 mg BHB	↔ glucoză, ↑ BHB	68% grăsime KD ± BHB: ↔ TP 80% grăsime KD ± BHB: ↓ TP	antitumoral	[48]
	Șoareci RMN1	MAC16	2: 1	CD, KD	↔ glucoză, ↑ BHB	KD: ↓ TP	antitumoral	[49]
	Șoareci nud BALB / c	HCT-116	3: 1	CD, LCT-KD, MCT-omega-3-KD	↔ glucoză, ↑ BHB	LCT-KD și MCT-omega-3-KD: P TP, ↑ supraviețuire	antitumoral	[61]
	Șoareci CDF1	colon 26	3: 1	CD, KD	↑ BHB	KD: ↓ TP	antitumoral	[154]
	Șoareci BALB / c	colon 26	4: 1	CD, KD	↔ glucoză, ↑ BHB	KD: ↔ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral	[189]
Neuroblastom	Șoareci nud CD-1	SH-SY5Y (non-NMYC-amplificat)	2: 1	CD, CR-CD, KD, CR-KD	KD: ↔ glucoză, ↑ BHB CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB	KD, CR-KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral; efectul aditiv al KD și CR	[63]
		SK-N-BE (2) (amplificat NMYC)				KD: P TP, ↔ supraviețuire CR-KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire	niciun efect al KD singur, ci efect îmbunătățit al CR-KD vs. CR-CD
	Șoareci nud CD-1	SH-SY5Y (non-NMYC-amplificat)	2: 1	CD, CD + CT, CR-CD + CT, KD + CT, CR-KD + CT	KD: ↔ glucoză, ↔ BHB CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB	KD + CT, CR-KD + CT: ↓ TP, ↑ supraviețuire	efectul antitumoral al KD + CT; efectul aditiv al KD + CT și CR	[50]
		SK-N-BE (2) (amplificat NMYC)			KD: ↔ glucoză, ↑ BHB CR-KD: ↓ glucoză, ↑ BHB	KD + CT: ↔ TP, ↔ supraviețuire CR-KD + CT: ↓ TP, ↑ supraviețuire	niciun efect al KD + CT vs. CD + CT, dar îmbunătățit efect antitumoral din cauza CR
	Șoareci nud CD-1	SH-SY5Y (non-NMYC-amplificat)	8: 1	CD + CT, LCT-KD + CT, MCT-KDs + CT	↓ glucoză, ↑ BHB	LCT-KD + CT: ↓ TP, ↔ supraviețuire, MCT-KDS: ↓ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral	[51]
		SK-N-BE (2) (amplificat NMYC)
Cancer mamar	șoareci transgenici FVB MMTV-PyMT	dezvoltarea spontană a tumorii	4: 1	CD, KD	nespecificat	KD: ↓ TP	antitumoral (preventiv)	[190]
	Șoareci BALB / c	4T1	6: 1	CD ± metformin, CR-KD ± metformin	↓ glucoză	CR-KD ± metformin: ↓ TP	efect nu este clar, deoarece grupurile CR-CD lipsesc; efect îmbunătățit al metforminei CR-KD + față de CD + metforminei	[176]
	Șoareci C57BL / 6	ES-272	6: 1	Inhibitori de CD ± PI3K, Inhibitori KD ± PI3K	nespecificat	KD: ↔ TP; Inhibitori KD + PI3K: ↓ TP	niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al inhibitorilor KD + PI3K față de inhibitorii CD + PI3K	[56]
Cancer de plamani	Șoareci C57BL / 6 ( Fgf2 1 WT și KO)	LLC1	3: 1, 8: 1	dieta saraca in grasimi (CD), proteine ​​KD obișnuite, KD cu proteine ​​scăzute	proteine ​​KD obișnuite: ↔ glucoză, ↑ BHB proteină scăzută KD: ↓ glucoză, ↑ BHB	proteine ​​KD obișnuite: ↔ TP cu proteine ​​reduse KD: ↓ TP	efect antitumoral al KD cu proteine ​​reduse	[109]
	nu / nu șoareci	NCI-H292, A549	4: 1	experimente diferite cu diferite doze de IR, dar în general: CD ± RT, KD ± RT, CD + RT / CT, KD + RT / CT	↑ BHB	KD: P TP, ↔ supraviețuire KD + RT: ↓ TP, ↑ supraviețuire; KD + RT / CT: ↓ TP, ↑ supraviețuire	niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al KD și RT, precum și KD, RT și CT	[53]
	șoareci cregen-transgenici (fundal C57BL / 6J)	Virusul Adeno-Cre: K- Ras LSLG12Vgeo ; p53 lox / lox	4: 1	15-18 ore de post, 3 zile KD	↓ glucoză	↓ Miocardul, dar nu și absorbția tumorii de FDG	nu au fost raportate date despre TP	[191]
melanomul	nu / nu șoareci	A375, A2058 (BRAF V600E)	4: 1, 6: 1	CD, KD	↓ glucoză, ↔ BHB, ↑ AcAc	KD: ↑ TP	protumor	[67]
		SK-MEL-2 (NRAS Q61R), HMCB (NRAS Q61K)	6: 1		↓ glucoză, ↔ BHB, ↑ AcAc	KD: ↔ TP	fara efect
		PMWK (BRAF WT)	6: 1		↔ BHB, ↑ AcAc	KD: ↔ TP	fara efect
	Șoareci C57BL / 6	B16	ulei pur	soluție de zaharoză (CD) și ulei vegetal (KD)	↓ glucoză, ↑ BHB	KD: ↓ sarcină metastatică	antitumoral	[59]
Cancer renal	Șoareci nud CD-1	786-O	8: 1	CD, LCT-KD, MCT-KDs	LCT-KD: ↔ glucoză, ↑ BHB MCT-KDS: ↔ glucoză, ↔ BHB	LCT-KD și MCT-KDs: ↔ TP MCT-KD: ↓ supraviețuire	niciun efect semnificativ al KD-urilor, dar tendința la ↓ TP; Pierderea severă în greutate corporală duce la ↓ supraviețuire în grupele KD	[64]
	Șobolani Eker ( Tsc2 +/− )	dezvoltarea spontană a tumorii	8: 1	CD, KD	↓ glucoză, ↑ BHB	KD: ↑ TP	protumor (preventiv)	[192]
Cancer de ficat	Șoareci C57BL / 6N	Carcinom hepatocelular indus de DEN	4: 1	CD, KD	↑ BHB	KD: ↔ TP	fara efect	[193]
	Șoareci C57BL / 6N	Carcinom hepatocelular indus de DEN	5: 1	dieta cu conținut scăzut de grăsimi / zaharoză, KD, dietele occidentale, dieta fructozei	↔ glucoză	KD și dieta cu conținut scăzut de grăsimi / zaharoză: Burden povara tumorii față de toate dietele cu conținut ridicat de zahăr	antitumoral (preventiv)	[194]
Metastaze sistemice	Șoareci VM / Dk	VM-M3	1.5: 1	CD, KD, KD + KE, KD + KE + HBOT	KD: ↔ glucoză, ↔ BHB KD + KE, KD + KE + HBOT: ↓ glucoză, ↑ BHB	KD, KD + KE, KD + KE + HBOT: ↓ TP, Spread răspândire metastatică, ↑ supraviețuire	antitumoral	[58]
	Șoareci VM / Dk	VM-M3	4: 1	CD ± HBOT, KD ± HBOT	↓ glucoză, ↔ BHB	KD ± HBOT: ↓ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral; efectul aditiv al KD și HBOT	[57]
Cancerul uterului	nu / nu șoareci	HeLa	3: 1	CD, KD	↓ glucoză, ↑ BHB	KD: P TP, ↓ supraviețuire	protumor	[62]
	șoareci nud	Xenograft derivat de la pacient	6: 1	Inhibitori de CD ± PI3K, Inhibitori KD ± PI3K	nespecificat	KD: ↔ TP Inhibitori KD + PI3K: ↓ TP	niciun efect al KD singur; efectul antitumoral îmbunătățit al inhibitorilor KD + PI3K față de inhibitorii CD + PI3K	[56]
Cancer gastric	Șoareci nud RMN	23132/87	3: 1	CD, KD	↔ glucoză, ↑ BHB	KD: ↓ TP, ↑ supraviețuire	antitumoral	[46]
Leucemie mieloidă acută	Șoareci C57BL / 6	MLL-AF9 Ds-Red	6: 1	Inhibitori de CD ± PI3K, Inhibitori KD ± PI3K	nespecificat	KD: P TP, ↓ supraviețuire Inhibitori KD + PI3K: ↑ supraviețuire	efect protumor al KD singur; supraviețuirea sporită a inhibitorilor KD + PI3K față de inhibitorii CD + PI3K	[56]
Cancerul vezicii urinare	șoareci nud	Xenograft derivat de la pacient	6: 1	Inhibitori de CD ± PI3K, Inhibitori KD ± PI3K	nespecificat	KD: ↓ TP; Inhibitori KD + PI3K: ↓ TP	antitumoral; efectul aditiv al inhibitorilor KD și PI3K	[56]
Walker carcino-sarcom	Șobolan Sprague – Dawley	Carcinosarcomul Walker 256	2: 1-3: 1	CD ± 2-DG, KD ± 2-DG	↓ glucoză	KD ± 2-DG: ↓ TP	antitumoral; efectul aditiv al KD și 2-DG	[195]

↑: crescut, ↓: scăzut, ↔ nealterat, 2-DG: 2-deoxigloză, AcAc: acetoacetat, BHB: β-hidroxibutirat, CD: regim de control, CHO: carbohidrat, CR-CD: dietă de control cu ​​calorii, CR- KD: dietă ketogenă cu calorii restricționate, CT: chimioterapie, DEN: dietilnitrosamină, DON: 6-diazo-5-oxo- l- noreleucină, HBOT: oxigenoterapie hiperbarică, IR: radiație ionizantă, KD: dietă cetonică, KE: ester cetonică, KO: eliminare, LCT: triglicerid cu catenă lungă, LFD: dietă cu conținut scăzut de grăsimi, MCT: triglicerid cu lanț mediu, MCT1: transportor monocarboxilat 1, NCKD: dietă ketogenă non-carbohidrat, PI3K: fosfatidilinositol-3 kinază, RT: radioterapie, TP: progresia tumorii, WT: de tip sălbatic.

Tabelul 2 Studii clinice în contextul KD și cancer.

Cancer	Mărimea grupului de studiu (n)	Intervenție dietetică (n)	Completarea studiului (n)	Combinat cu terapia tumorală (n)	Durata studiului	Modificări metabolice	Rezultatul major	Efect asupra QoL	Ref.
glioblastomul	1	CR-KD 20 g KetoCal® 4: 1 + 10 g grăsime, 32 g proteine, 10 g CHO, 600 kcal / zi (1)	1/1	SF	14 zile CR-KD; 5 luni CR	↓ glucoză ↑ cetoză ↓ greutatea corporală	după două luni: răspuns complet; la zece săptămâni după suspendarea CR: tumora a recidivat	nespecificat	[77]
glioblastomul	20	KD 60 g CHO / zi (20)	8/20	SF	6 + săptămâni	↔ glucoză ↑ cetoză ↓ greutatea corporală	tendința de a prelungi PFS la indivizii cu cetoză stabilă (n = 8); 1 răspuns complet, 5 PR	3 au oprit KD, deoarece au simțit că restricția CHO ↓ QoL	[52]
glioblastomul	2	CR-KD 3: 1, 20% CR / zi (2)	1/2	Nu	3 luni	↔ glucoză ↑ cetoză ↓ greutatea corporală	TP la ambii pacienți	nespecificat	[76]
glioblastomul	32	KD 50% kcal grăsime, 25% kcal CHO, 1,5 g / kg proteină (17), CD (15)	9/17, 8/15	55 mg POH	3 luni	↔ glucoză ↑ cetoză ↔ greutatea corporală	Grup KD: 78% PR, 11% SD, 11% TP; Grup CD: 25% PR, 25% SD, 50% TP; Area zona tumorii din grupul KD comparativ cu valoarea inițială, nu în grupul CD	nespecificat	[20]
glioblastomul	1	CR-KD 4: 1, 900 kcal / zi (1)	1/1	CT + RT + mai multe medicamente + HBOT	9 luni	↓ glucoză ↑ cetoză ↓ greutatea corporală	TR semnificativ, pacientul a continuat o KD cu 1500 kcal / zi + terapie; după 20 de luni: în continuare TR	nespecificat	[75]
glioblastomul	53	KD 30–50 g CHO / zi (5), CR-KD (1)	6/6	RT (4/6)	3–12 luni	↓ glucoză ↑ cetoză ↓ greutatea corporală	5 TP; pacientul cu CR-KD nu a prezentat recurență tumorală 12 luni după RT	nespecificat	[90]
Glioblastomul și gliomatoza cerebri	9	KD 4: 1 (5), CD (4)	2/5, 4/4	ST (4/5, 4/4)	2–31 luni	↑ cetoză	KD strict: 1 SD, 1 TP; cetone detectabile în creier KD intermitent: 3 TP CD: 2 SD, 2 TP	nespecificat	[131]
gliom	172	KD modificat 70% grăsime kcal, 20 g CHO / zi (6)	4/6	SF	3 luni	↑ cetoză ↔ greutatea corporală	KD modificat a fost bine tolerat; nu există date despre TP	auto-raportat QoL bun	[80]
gliom	8	MAD 20 g CHO / zi (8)	7/8	ST (3/8)	2–24 luni	↓ greutatea corporală	↑ Controlul convulsiilor la pacienții cu tumori cerebrale; la 13,2 luni de monitorizare, toți pacienții erau în viață	nespecificat	[73]
Astrocitom malign în stadiu avansat	2 copii	KD 70% kcal grăsime, 30% kcal CHO + proteine ​​(2)	2/2	SF	8 săptămâni	↓ glucoză ↑ cetoză ↑ greutatea corporală	2 răspunsuri complete; ↓ absorbția de glucoză la nivelul tumorii cu o medie de 21,8%; ambii pacienți au rămas în remisie, respectiv 5 ani, după diagnostic	substanțial ↑ QoL al pacientului 1 + semnificativ ↑ în învățarea dispoziției și a abilităților	[74]
Cancerul rectal invaziv	359	KD> = 40% kcal grăsime și <100 g / zi sarcină glicemică (48)	48/48	RT (18/48)	nespecificat	nespecificat	KD ↓ riscul de deces specific cancerului; diferență minimă în riscul de deces specific cancerului între KD și KD + RT; KD + RT ↓ riscul de deces specific cancerului în comparație cu alte decese	nespecificat	[196]
Cancer mamar	1	KD strictă + doză mare de vitamina D3, nespecificată în continuare (1)	1/1	Nu	3 saptamani	nespecificat	modificări ale markerilor biologici ai cancerului de sân (↓ HER2 și ↑ Expresia PgR)	nespecificat	[72]
Cancer de sân triplu-negativ	1	KD, nespecificat în continuare (1)	1/1	MSCT + HT + BHOT	6 luni	↑ cetoză ↓ greutatea corporală	răspuns clinic, radiologic și patologic complet	auto-raportat ↑ QoL	[69]
Metastaze hepatice cauzate de cancerul colorectal	12	LTPN (6), GTPN (6)	6/6, 6/6	Nu	3 ore	nespecificat	Pt Consumul de FDG în metastaza hepatică după LTPN în comparație cu GTPN	nespecificat	[197]
Tract gastrointestinal	27	LTPN (9), GTPN (9), CD oral (9)	9/9, 9/9, 9/9	Nu	14 zile	↔ glucoză ↔ greutatea corporală	numărul de celule care se reproduc: GTPN 32,2% ↑, LTPN 24,3% ↓, CD 15% ↑	nespecificat	[86]
Tumora desmoidă intraabdominală	1	LTPN (1)	1/1	Nu	5 luni	↓ glucoză ↑ cetoză ↔ greutatea corporală	↔ volumul tumorii	nespecificat	[71]
Cancer pancreato-biliar	30	KD 1–2: 1 (20), CD (10)	10/20, 9/10	Nu	10 + zile	↑ cetoză Mass masa grasă, masa slabă conservată	KD semnificativ ↑ aportul de energie, respectarea meselor și rata de satisfacție a mesei după operație; nu există date despre TP	nespecificat	[87]
Cancerul pulmonar și pancreatic	9	KD 4: 1 (9)	3/9	SF	5–6 săptămâni	↔ glucoză ↑ cetoză	respectare suboptimă a KD; cancer pulmonar: 1 TP + metastaze cerebrale, 1 răspuns necunoscut cancer de pancreas: 1 obstrucție biliară + sepsis	nespecificat	[55]
Cancerul pulmonar cu celule mici	44	KD ușoară, evitarea alimentelor cu CHO ridicat (44)	42/44	MSCT + HT + BHOT	6 luni	nespecificat	la 6 luni: 95,4% supraviețuire, 61,4% rata de răspuns total, 15,9% SD, 22,7% TP după urmărire: sistem de operare mediu de 42,9 luni, PFS de 41,0 luni	nespecificat	[83]
Complex de scleroză tuberotică	5 (3 copii)	KD 3–4: 1 (5)	5/5	Nu	3 luni-5,7 ani	↑ cetoză	KD nu a suprimat creșterea tumorii și nici nu a indus regresia tumorii	nespecificat	[82]
Cancer ovarian și endometrial	73	KD 70% kcal grăsime, 30% kcal CHO + proteine ​​(37), CD (36)	25/37, 20/26	ST (7/25, 4/26)	3 luni	↓ glucoză ↑ cetoză Mass masa grasă, masa slabă conservată	asocierea inversă a nivelurilor de BHB și IGF-1; ↑ funcția fizică, ↓ pofte de mâncare cu amidon și grăsimi fast-food; pacienții din grupul KD fără chimioterapie au raportat semnificativ ↑ energie la 12 săptămâni comparativ cu valoarea inițială; nu există date despre TP	KD nu diminuează QoL, KD poate chiar ↑ QoL	[84] , [85]
Cancerul capului și gâtului	12	KD, nespecificat în continuare (12)	12/12	nespecificat	4 zile	nespecificat	↓ concentrația medie a lactatului în țesutul tumoral	nespecificat	[104]
Cancer colorectal, sân și cap și gât	85	post înainte de micul dejun ketogenic RT (băutură MCT + 10 g EAA) în zile RT sau KD + 10 g EAA în zile RT (22); CD (63)	20/22; 61/63	RT (9/20; 30/61) sau RT + CT (11/20; 31/61)	35–40 zile	↑ ketoză colorectală + cancer de sân: ↓ masă grasă, masă slabă conservată cancer la cap și gât: ↑ Masa corporală și masa slabă	Studiu clinic continuu în faza I: primele rezultate indică efecte favorabile semnificative ale KD asupra compoziției corpului pacienților cu cancer	nespecificat	[88]
Boli maligne *	5	KD prin tub nazogastric, 70% kcal grăsime, 30% kcal CHO + supliment proteic. cu sare BHB (5)	5/5	nespecificat	7 zile	↓ glucoză ↑ cetoză ↑ greutatea corporală	pacienți cachectici ↑ greutatea corporală după 7 zile; pacienții menținuți în echilibru N pozitiv; nu există date despre TP	nespecificat	[70]
Tumorile metastatice avansate *	16	LCHF <70 g CHO / zi (16)	5/16	Nu	până la 3 luni	↓ glucoză ↑ cetoză ↓ greutatea corporală	5 SD, pacienții au raportat ↑ funcționare emoțională și ↓ insomnie	↔ QoL sau ↓ QoL, care reflectă bolile în stadiu avansat	[79]
Malignități avansate *	17	MAD 20–40 g CHO / zi (11)	4/11	Nu	până la 4 luni	↔ glucoză ↑ cetoză ↓ greutatea corporală	după 4 săptămâni: 5 TP, 6 SD sau PR, cei 6 au alimentat până la săptămâna 8: 1 TP, 5 SD; 4 a continuat dieta până în săptămâna 16 și a prezentat SD sau TR; ↑ supraviețuirea la 3 melanom și 1 pacient cu cancer pulmonar	ușor ↑ QoL	[78]
Orice tip*	12	KD 5% CHO / zi (10)	10/10	Nu	26–28 zile	↓ glucoză ↑ cetoză ↓ greutatea corporală	5 SD, 1 PR, 4 TP; nivelul de cetoză corelat cu SD sau PR; nivelurile de insulină s-au corelat pozitiv și negativ cu glucoza și respectiv cu BHB	nespecificat	[81]
Orice tip*	6	KD <50 g CHO / zi (6)	6/6	RT	32–73 zile	↔ glucoză ↑ cetoză Mass masa grasă, masa slabă conservată	5 TR (boala in stadiu incipient); 1 TP ușor; KD administrat în timpul terapiei standard este sigur și poate fi util în păstrarea masei musculare	↔ QoL, pacienții s-au simțit bine în dietă și toți au continuat o dietă scăzută cu CHO sau KD după RT	[8]
Orice tip*	78	KD complet (7) și KD parțial (6), nespecificat în continuare	nespecificat	nespecificat	10 luni	nespecificat	corelația dintre o îmbunătățire a bolii și adoptarea completă a unui KD; KD ↓ niveluri TKTL1	nespecificat	[91]

↑: crescut, ↓: scăzut, ↔ nealterat, *: pentru tipurile de cancer, vă rugăm să consultați publicația originală, BHB: β-hidroxibutirat, CD: dieta de control, CHO: carbohidrat, CR: restricție de calorii, CR-KD: ketogenic restricționat de calorii dietă, CT: chimioterapie, EAA: aminoacizi esențiali, GTPN: nutriție parenterală totală pe bază de glucoză, HBOT: terapie cu oxigen hiperbaric, HER2: receptor 2 al factorului de creștere a epidermei umane, HT: hipertermie, KD: dieta ketogenă, LCHF: carbohidrat cu conținut scăzut de carbohidrați dieta bogată în grăsimi, LTPN: nutriție parenterală totală pe bază de lipide, MAD: dieta Atkins modificată, MSCT: chimioterapie susținută metabolic, OS: supraviețuire totală, PFS: supraviețuire fără progresie, PgR: receptor de progesteron, POH: alcool perigilic, PR: parțial răspuns, QoL: calitate a vieții, SD: boală stabilă, ST: terapie standard, TKTL1: transketolase-like-1, TP: progresie tumorală, TR: regresie tumorală.

2.2. Sinteza corpului cetonelor

Cetonele sunt compuși organici care sunt produși în principal de mitocondrii hepatocitelor, dar și, într-o oarecare măsură, în inimă, intestin, rinichi și creier [21] , [22] . Cele trei corpuri cetonice principale sunt acetoacetatul (AcAc), β-hidroxibutiratul (BHB) și acetona. Ca substrat energetic, sunt importante doar AcAc și BHB, dintre care acesta din urmă este cel mai abundent corp de cetone din sânge. Acetonă este formată spontan și respirată prin plămâni sau metabolizată în continuare la piruvat, lactat și acetat [23] . Substraturile predominante pentru sinteza cetonelor sunt acizii grași, deși o proporție mică de cetone este sintetizată din leucină și în metabolismul fenilalaninei-tirozinei [24] . Acizii grași liberi sunt transportați de la țesutul adipos la ficat și suferă oxidare β pentru a forma acetil-CoA. În condiții cu un nivel ridicat de glucoză, acetil-CoA este transferat în continuare în ciclul TCA și apoi în lanțul de transport al electronilor pentru a elibera energie. În condiții cu conținut scăzut de glucoză, acetil-CoA generată de oxigenul β crescut se acumulează și provoacă capacitatea de procesare a ciclului TCA. În aceste condiții, activitatea ciclului TCA este scăzută din cauza numărului redus de intermediari. În consecință, două molecule de acetil-CoA sunt utilizate pentru sinteza cetonelor prin acetoacil-CoA și β-hidroxi-β-metilglutaryl-CoA (HMG-CoA) conduse de enzimele ketogene tiolază și respectiv de HMG-CoA sintaza [22] . HMG-CoA lizaza împarte HMG-CoA pentru a genera din nou acetil-CoA și forma o moleculă de AcAc, care este redusă în continuare de BHB-dehidrogenază la BHB [22] .

Reglatorii cheie ai ketogenezei sunt hormonii insulina și glucagonul. Insulina inhibă ketogeneza, în timp ce glucagonul stimulează ketogeneza [22] . Calea metabolică de reglementare funcționează prin lipază sensibilă la hormoni și acetil-CoA-carboxilază, precum și HMG-CoA sintaza. Insulina reduce lipoliza prin inhibarea lipazei sensibile la hormoni și scade cantitatea de acizi grași liberi, substratul ketogenezei. Insulina stimulează acetil-CoA-carboxilază care controlează lipogeneza. În plus, insulina inhibă HMG-CoA sintaza mitocondrială, care este pasul de limitare a vitezei în ketogeneză [24] .

2.3. Utilizarea corpului cetonelor

În țesuturile extrahepatice, corpurile cetonice sunt preluate de transportatorii monocarboxilați. Acestea se găsesc în întregul corp și transportă nu numai cetone, ci și lactat și piruvat prin membrana plasmatică [25] . Ketoliza este procesul prin care corpurile cetonelor sunt transformate în acetil-CoA. Acetil-CoA este oxidat suplimentar prin ciclul TCA și lanțul de transport al electronilor. Ketoliza apare în aproape toate țesuturile extrahepatice [22] . Ketoliza este facilitată de trei enzime mitocondriale, d -beta-hidroxibutirat dehidrogenază (BDH1), 3-oxoacid CoA-transferaza 1 (OXCT1) și acetil-CoA acetiltransferază (ACAT1) [26] . BDH1 catalizează interconversia AcAc și BHB. OXCT1, cunoscut și sub denumirea de succinil CoA: 3-oxoacid CoA transferaza 1 (SCOT), catalizează transferul coenzimei A de la succinil-CoA la AcAc, ceea ce duce la formarea acetoacetil-CoA și este enzima cheie a utilizării corpului cetonelor. Acetoacetil-CoA este catalizat în continuare de ACAT1 pentru a forma două molecule de acetil-CoA, care pot fi transformate în ciclul TCA și oxidate pentru a produce ATP.

2.4. Producția de energie din cetone

Pentru fiecare unitate cu 2 carbon, BHB produce mai multă energie decât glucoza. Prin urmare, corpurile cetonice sunt considerate metabolice mai eficiente decât glucoza [27] . Cetonele joacă un rol vital ca substraturi de energie pentru organele periferice și creierul, în special în perioadele de înfometare și în dezvoltarea creierului timpuriu [28] , [29] , [30] . După 3 zile de post, 30–40% din necesarul total de energie sunt acoperite de cetone. Corpurile cetonice cresc rapid în primele 10 zile ale unui post și ajung pe un platou după aproximativ 30 de zile [31] . În special, inima, mușchiul scheletului, rinichii și creierul încep să folosească timpuriu cetone. În timpul postului sau sub un KD, când nivelul de glucoză este scăzut, creierul primește 60–70% din energia necesară de la cetone. Ficatul îi lipsește enzima care limitează rata SCOT pentru a utiliza cetonele ca energie [22] . Prin urmare, deși ficatul poate produce cetone, nu poate utiliza o cantitate semnificativă din ele. Trecerea de la glucoză la cetone și acizi grași ca sursă principală de energie poate dura până la o săptămână [32] .

2.5. Efectele dietei ketogene asupra parametrilor metabolici

Pe lângă utilizarea tradițională a KD în epilepsia rezistentă la terapie, pacienții cu disfuncționalități în metabolismul glucozei, cum ar fi transportorul de glucoză 1, piruvat carboxilază sau deficiență de piruvat dehidrogenază beneficiază de o KD [33] , [34] . Dovada susține, de asemenea, KD ca o opțiune terapeutică pentru obezitate, diabet de tip 2, sindrom de ovare polichistice, acnee, boli neurologice precum boala Alzheimer și Parkinson și cancer [33] , [34] . Datorită conținutului ridicat de grăsimi, există o preocupare generală în rândul clinicienilor că un KD poate provoca deteriorarea anumitor markeri metabolici, în special a colesterolului și a trigliceridelor. Cu toate acestea, studiile vizează o îmbunătățire generală a compoziției corpului și a parametrilor sângelui [35] , [36] , [37] . Markeri biologici asociați cu sindromul metabolic, cum ar fi nivelul ridicat de lipide și colesterol din sânge, valori crescute ale glicemiei și insulinei și a sensibilității reduse la insulină s-au dovedit că se îmbunătățesc semnificativ la pacienții cu dislipidemie aterogenă care au consumat o dietă cu carbohidrați restrânsă timp de 12 săptămâni [38 ] . Un studiu suplimentar la pacienții diabetici de tip 2 care au consumat un KD timp de 56 de săptămâni a raportat o reducere semnificativă a greutății corporale, a indicelui de masă corporală, a colesterolului total, a colesterolului cu lipoproteină cu densitate scăzută (LDL), a trigliceridelor și a nivelului de glucoză din sânge și o îmbunătățire semnificativă a colesterolul lipoprotein de înaltă densitate (HDL) [39] . Cu toate acestea, la copiii epileptici cu crize refractare care au consumat un KD timp de șase luni, un studiu a detectat creșterea nivelului de lipide și colesterol seric [40] , în timp ce alte studii au raportat profiluri normale ale lipidelor [41] , [42] , [43] . Important, niciunul dintre studiile enumerate nu a raportat efecte adverse severe ale KD. Pe baza dovezilor disponibile, nu există niciun motiv evident pentru care o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați sau un KD echilibrat ar putea fi contraindicate la adulți. Cu toate acestea, în special la pacienți, utilizarea KD ar trebui să fie planificată meticulos și monitorizată de către medici și dietetici calificați. Deoarece clasic KD (raportul 4: 1) și KD-urile bazate pe alimente artificiale pot lipsi de vitamine și minerale, cum ar fi vitamina B, vitamina D, calciu și fier, este necesară suplimentarea adecvată a acestor micronutrienți [44] , [45] .

3. Dieta cetogenă în tratamentul cancerului – unde stăm?

3.1. Metodologia revizuirii literaturii

Aceasta este o revizuire a literaturii în care evidențiem câteva constatări majore din studii preclinice și clinice care au utilizat unele variații de KD ca terapie unică sau combinată în cancer. Tabelul 1 , Tabelul 2 al revizuirii conține toate studiile din 1979 până în 2019, menționate în PubMed pentru termenii de căutare „dieta ketogenă” și „cancer”. Parametrii rezultatului primar au fost mărimea / greutatea tumorii sau supraviețuirea. Parametrii rezultatului secundar au fost modificările vascularizării, preluarea glucozei la locul tumorii, tiparele de exprimare a genelor, precum și modificările parametrilor metabolici. În ceea ce privește studiile clinice, modificările compoziției corpului și toleranța KD au fost de asemenea considerate ca parametri de rezultat. În total, am găsit 87 de studii, inclusiv 30 de studii clinice și 57 de studii originale pentru rozătoare. În tabelul 1 , tabelul 2 , vom rezuma principalele concluzii ale acestor studii legate de evoluția tumorii, efectele asupra nivelului de glucoză din sânge și cetoza. În plus, Tabelul 2 include efecte asupra calității vieții, așa cum este raportat în studiile umane. În ambele Tabelul 1 , Tabelul 2 , indicăm orice dietă oferită unui grup de control ca fiind o dietă de control (CD) indiferent dacă a fost vorba de chow rozătoare standard, o dietă de control potrivită în studiile preclinice sau o normală (carbohidrați / fibre ridicate, dietă săracă în grăsimi) în studii clinice.

3.2. Dovezi preclinice

Un număr tot mai mare de studii preclinice sugerează că intervenția dietetică cu un KD este o terapie anticanceră puternică, deși unele studii au raportat efecte protumorale sau efecte secundare severe în anumite modele de cancer ( tabelul 1 ). În majoritatea studiilor preclinice, KD a încetinit creșterea tumorii, a prelungit rata de supraviețuire, a întârziat inițierea tumorilor [46] și a inversat procesul de cachexie indusă de cancer [47] , [48] , [49] . În mai multe studii, KD a sensibilizat celulele canceroase la chimio clasic [50] , [51] , [52] , [53] sau radioterapii [53] , [54] , [55] . Mai mult, un studiu asupra diferitelor modele de cancer de șoarece, incluzând cancerul de pancreas, vezica, endometriul și sânul, precum și leucemia mieloidă acută, a indicat că KD îmbunătățește eficacitatea terapiei țintite, în special inhibitori de fosfatidilinositol-3 kinază (PI3K) și depășește rezistența la medicamente [56] , ceea ce sugerează că KD ar putea face parte dintr-un regim de tratament multimodal pentru a îmbunătăți eficacitatea terapiei clasice a cancerului.

Unele studii preclinice au investigat efectul KD asupra formării metastazelor, indicând un potențial de reducere a metastazelor KD [57] , [58] , [59] . Cu toate acestea, datele preclinice privind KD și metastaza sunt rare și are nevoie urgentă de investigații suplimentare.

Mai multe studii au abordat importanța optimizării compoziției KD pentru îmbunătățirea eficacității acesteia, prin creșterea proporției de grăsimi sau suplimentarea cu MCT, acizi grași omega-3 sau esteri cetonici [46] , [51] , [58] , [60 ] , [61] .

Unele studii sugerează că o serie de caracteristici metabolice, cum ar fi deficitul de OXPHOS și / sau nivelurile scăzute de exprimare a enzimei ketolitice în celulele canceroase ar putea fi capabile să prezică eficiența KDs în terapia cancerului [26] , [62] . Cu toate acestea, tumorile par să răspundă diferit la un KD, în ciuda partajării semnăturilor metabolice similare. De exemplu, am observat că o KD a suprimat cu succes creșterea neuroblastomului cu deficiență de OXPHOS [50] , [51] , [63] , în timp ce același KD a dus la rezultate diferite în carcinomul cu celule renale (RCC), chiar dacă prezintă un profil energetic (deficiență de OXPHOS) similar cu cel al neuroblastomului [64] . Mai mult, KD nu a avut niciun efect asupra ritmului de creștere a gliomului de șobolan indiferent de capacitatea celulelor tumorale de a transporta și oxida corpurile cetonice [65] .

Pe baza observațiilor preclinice, eficacitatea KD-urilor ar putea fi influențată de tipul de cancer sau chiar de subtipul, de fondul genetic sau de un sindrom asociat cu tumori [66] . De exemplu, am observat că efectul anti-neuroblastom al unui KD a fost atenuat considerabil în xenografele de neuroblastom SK-N-BE (2), care duc amplificarea MYCN, mutația TP53 (p.C135F) și pierderea cromozomului 1p de heterozigozitate, comparativ cu Xenografe SH-SY5Y, care sunt TP53 de tip sălbatic, non-MYCN-amplificate [51] .

În plus, într-un model de soarece-ului de melanom, s-a observat accelerarea proliferării în celulele de melanom mutate cu BRAF V600E la tratamentul cu KD, datorită activării selective a semnalizării MEK1 dependente de mutant BRAF V600E de către corpul cetonei AcAc. Spre deosebire, celulele melanomului de tip sălbatic BNAF Q61K și Q61R, precum și celulele melanomului BRAF nu au fost afectate de KD [67] . Șoarecii purtători de CCR au prezentat o scădere dramatică în greutate și o disfuncție hepatică ca răspuns la KD, cel mai probabil datorită caracteristicilor sindromului Stauffer [64] , ceea ce indică faptul că la anumiți pacienți cu CCR, KD ar putea fi contraindicat.

Prin urmare, este foarte important să evaluați efectul unui KD în studiile preclinice pentru fiecare tip specific de tumoare, înainte de a le recomanda pacienților cu cancer, ținând cont de modificările genetice diferite și de sindroamele asociate tumorii. În plus, este important să se acorde atenție mecanismului din spatele efectelor antitumoare ale KD. Înțelegerea mecanismelor terapiei KD ar putea ajuta la prezicerea ratelor de succes ale KD împotriva diferitelor tipuri de cancer.

În rezumat, 60% din studiile preclinice prezentate în tabelul 1 au raportat un efect antitumoral al KDs, 17% nu au detectat o influență asupra creșterii tumorii și 10% au raportat efecte adverse sau pro-proliferative. În 10% din studiile preclinice, nu se poate face o declarație asupra efectului asupra celulelor canceroase din cauza lipsei grupurilor de control adecvate. 3% din studiile preclinice nu au raportat date despre evoluția tumorii, dar au investigat efectul KD asupra microvasculaturii tumorale, a expresiei genice sau a administrării glucozei. Majoritatea studiilor au fost efectuate pe modele de glioblastom și nu au fost observate efecte adverse. În consecință, majoritatea studiilor clinice sunt efectuate în prezent pe pacienți cu glioblastom [ https://clinicaltrials.gov/ ].

3.3. Dovezi clinice

Pentru multe tipuri de cancer, combinația de chirurgie, radiații și chimioterapie este standardul de aur al îngrijirii [68] . Cu toate acestea, în tipurile de cancer extrem de agresive cu prognostic slab, de exemplu cancer de sân triplu negativ, nu este disponibilă o terapie standard eficientă [69] . Prin urmare, sunt necesare urgent noi abordări care îmbunătățesc eficacitatea terapeutică. După cum este indicat de dovezile preclinice, KD reprezintă o abordare terapeutică nouă pentru anumite tipuri de cancer ( tabelul 1 ). Scopul nostru a fost să rezumăm și să evaluăm critic studiile umane care examinează KD-urile în contextul cancerului ( tabelul 2 ). Majoritatea datelor prezentate provin din rapoarte de caz [8] , [69] , [70] , [71] , [72] , [73] , [74] , [75] , [76] , [77] sau pilot / studii de fezabilitate [52] , [55] , [78] , [79] , [80] , [81] , [82] , [83] concentrându-se în principal pe siguranța și tolerabilitatea KD. Până în prezent, un singur studiu randomizat controlat este disponibil [84] , [85] . Cu toate acestea, constatări constante includ o reducere moderată a nivelului de glucoză din sânge, inducerea cetozei, fezabilitatea și tolerabilitatea KD, precum și îmbunătățirea calității vieții ( Tabelul 2 ). Mai mult, și foarte important, niciunul dintre studii nu a raportat evenimente adverse grave sau toxicitate legată de KD ( Tabelul 2 ), care susțin siguranța unei intervenții KD.

În ciuda lipsei de studii controlate aleatorizate cu cohorte de pacienți mari, au fost raportate la om câteva observații individuale care susțin efectele antitumoare ale KD-urilor ( tabelul 2 ). De exemplu, un răspuns terapeutic excelent la un KD a fost observat la doi pacienți pediatri cu astrocitom malign în stadiu avansat. Dieta a fost administrată fie după, fie în combinație cu terapia standard [74] . După opt săptămâni de KD, tomografia cu emisie de pozitron a evidențiat o scădere medie de 21,8% în administrarea glucozei la locul tumorii la ambii copii. Unul dintre copii a prezentat o îmbunătățire semnificativă a stării de spirit și a învățării abilităților și a continuat KD timp de doisprezece luni, rămânând liber de evoluția bolii. Ambii pacienți au rămas în remisie cinci și patru ani după diagnostic, respectiv, cu o calitate a vieții bună. Într-un al doilea exemplu, femeile cu cancer de sân tri-negativ care au primit o combinație de KD cu chimioterapie susținută metabolic, hipertermie și oxigen hiperbaric au arătat un răspuns clinic, radiologic și patologic complet [69] . Mai mult, un studiu prospectiv de fezabilitate aplicând MAD la pacienții cu malignități avansate care nu au primit chimioterapie a raportat că patru pacienți au fost stabili sau ameliorați după șaisprezece săptămâni de intervenție dietetică [78] . Interesant este că dintre acești patru pacienți, trei au fost diagnosticați cu melanom. Toți trei au continuat MAD peste șaisprezece săptămâni și au depășit semnificativ durata de viață preconizată, care este de obicei doar trei luni. Mai mult, un studiu efectuat la pacienții cu glioblastom recidivant a investigat efectul unui KD în combinație cu alcoolul pericol intranazal [20] . După trei luni de terapie combinată, rata de răspuns parțial a fost de 77,8% și 25% în KD și, respectiv, în lotul de control. Mai mult, 50% dintre pacienții din grupul martor au prezentat evoluția tumorii, comparativ cu 11,1% din grupul KD. În schimb, alte studii nu au putut susține potențialul efect suprimant tumoral al KD ( Tabelul 2 ). De exemplu, o analiză retrospectivă a imaginilor tumorale ale cinci pacienți cu complex de scleroză tuberotică (TSC) care au primit un KD 3–4: 1 pentru controlul convulsiei nu a evidențiat niciun efect semnificativ al KD asupra suprimării creșterii tumorilor asociate TSC [82] .

Pe lângă efectele directe asupra creșterii tumorii, KD are potențialul de a îmbunătăți starea generală de sănătate a pacienților, precum și calitatea vieții. Astfel, unele studii au raportat o normalizare generală sau o îmbunătățire a profilurilor lipidice, incluzând reducerea colesterolului total, a LDL și a colesterolului HDL, la pacienții cu cancer la un KD [20] , [79] , [86] . În plus, KD a redus semnificativ nivelul insulinei și a fost descrisă o asociere inversă între BHB și concentrațiile de factor de creștere asemănătoare insulinei (IGF-1) [85] . La doi pacienți cu cancer diabetic dependent de insulină, necesarul de insulină a scăzut cu 75%, respectiv 100% [78] . O biopsie hepatică a unui pacient cu o tumoră desmoidă intra-abdominală care a primit nutriție parenterală totală pe bază de lipide timp de cinci luni nu a evidențiat acumularea de lipide în ficat. În ceea ce privește calitatea vieții, a fost descrisă o calitate stabilă a vieții la îmbunătățiri semnificative pentru mai mulți pacienți cu cancer care consumă KD [8] , [69] , [74] , [78] , [79] , [80] , [84] . Mai mult, un studiu care a investigat efectele unei KD asupra funcției fizice, a energiei percepute și a poftelor alimentare la pacienții cu cancer ovarian și cu cancer endometrial a raportat o îmbunătățire a sănătății fizice în general și o energie crescută la femei pe o KD fără chimioterapie [84] . Autorii au declarat că ultimul efect ar putea fi legat de stadiul bolii mai puțin avansate la pacienții care nu suferă chimioterapie.

În general, majoritatea studiilor au raportat o reducere a greutății corporale la pacienții care au aderat la dietă ( tabelul 2 ). În acest sens, s-a demonstrat că KD a redus masa totală de grăsime, dar a fost suficient pentru a păstra masa slabă [8] , [85] , [87] , [88] . La pacienții cachectici, cu toate acestea, KD a indus creșterea în greutate, iar pacienții au menținut un echilibru pozitiv de azot [70] . La pacienții pediatri subnutriți, KD a fost conceput special pentru a induce creșterea în greutate, iar copiii au arătat stabilizare în greutate și îmbunătățirea aportului de nutrienți și calorii [74] .

Motivul pentru care unele studii nu au putut trage nicio concluzie cu privire la eficacitatea KD la pacienții cu cancer a fost fie datorită lipsei puterii studiului, fie datorită aderenței scăzute a pacienților cu cancer la regimul alimentar ( Tabelul 2 ). În majoritatea cazurilor, cu toate acestea, aderarea scăzută a fost atribuită fie tolerabilității scăzute a KD asociate cu greață, oboseală sau constipație, fie pentru că pacienții au oprit dieta din cauza progresiei tumorii. S-a raportat o tolerabilitate slabă, de exemplu, într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer pulmonar și pancreatic, din cauza conformității suboptime a unui KD 4: 1 [55] . Un pacient a prezentat hiperuricemie asimptomatică de gradul 4, iar un alt pacient a avut o deshidratare de gradul 3. Studiul a căutat un răspuns terapeutic și, prin urmare, a fost foarte strict în obținerea conformității cu un raport ridicat de KD. Pe baza experienței noastre și așa cum s-a arătat în mai multe studii ( Tabelul 2 ), cetoza stabilă poate fi obținută și la majoritatea pacienților cu KD 2: 1, ceea ce indică faptul că un KD 4: 1 așa cum este utilizat pentru epilepsia rezistentă la terapie ar putea să nu fie necesar în bolnavi de cancer. Klement și colab. a sugerat trei măsuri care ar putea ajuta la maximizarea conformității și a cetozei: 1) sprijin frecvent al unui dietetician cu experiență, 2) furnizarea de formule și mese KD și 3) oferirea de cursuri de gătit [8] . În plus, pentru a sprijini respectarea KD, este necesar un angajament și o cooperare puternică atât din partea pacientului, cât și a familiei sale pentru a menține cetoza indusă de dietă. Efectele secundare, cum ar fi deficiențele de micronutrienți, pierderea poftei de mâncare, greață, dureri de cap, ușurință, constipație, oboseală, hiperlipidemie, vedere redusă și pierdere în greutate, ar putea fi evitate sau reduse atunci când KD este inițiată lent și adecvat cu vitamine și minerale. [8] , [44] . Efectele adverse potențiale ale utilizării pe termen lung a KD-urilor, de exemplu dureri gastro-intestinale sau pietre renale [89] , sunt în general ușoare, asociate mai mult cu uleiurile MCT și pot fi reduse dacă KD este consumat în cantități restrânse / perioade de timp restricționate de radiochemoterapie [8] , [77] . Cu toate acestea, mai multe studii raportează tolerabilitatea KD la pacienții care respectă dieta [8] , [20] , [52] , [69] , [70] , [71] , [73] , [74] , [ 77] , [78] , [79] , [80] , [83] , [90] , iar autorii au concluzionat în mare parte că utilizarea unui KD la pacienții cu cancer este fezabilă și sigură [8] , [52] , [ 73] , [76] , [78] , [79] , [80] , [81] , [84] , [87] , [88] , [90] , [91] .

4. Mecanisme potențiale ale dietei ketogene în tumorigeneza

Efectele antitumorale ale corpurilor cetonice AcAc și BHB au fost demonstrate în mai multe linii de celule canceroase in vitro [59] , [92] . Cu toate acestea, dacă proprietățile antitumorale ale KD-urilor sunt atribuite exclusiv efectelor antiproliferative ale corpurilor cetonice și nivelurilor scăzute ale glicemiei pare destul de puțin probabil. În secțiunile următoare, vom descrie potențialele mecanisme de acțiune ale KD în tumorigeneză.

4.1. Dieta cetogenă vizează metabolismul glucozei celulelor canceroase

Majoritatea cancerelor solide au caracteristici metabolice, cum ar fi absorbția crescută de glucoză și dependența de glicoliză. În efectul Warburg, celulele canceroase utilizează predominant glicoliza pentru producerea de energie însoțită de producția de lactat, în mod paradoxal, chiar dacă este prezent suficient oxigen pentru respirație [93] . Prin urmare, s-ar putea ipoteza că efectul Warburg în celulele canceroase ar putea fi cel puțin parțial vizat prin crearea stresului metabolic cronic datorită aportului scăzut de glucoză provocat de intervenția dietetică cu o restricție KD și / sau de calorii.

Numeroase studii preclinice asupra diferitelor tipuri de cancer demonstrează că KD, în special în combinație cu restricția de calorii, reduce nivelul de glucoză din sânge circulant ( tabelul 1 ). Reducerea nivelului de glucoză este însoțită de o reducere a nivelului de insulină și / sau IGF în sânge [56] , [94] , [95] , [96] , [97] , [98] . Activarea căilor de semnalizare a insulinei și / sau a receptorilor IGF contribuie la tumorageneză [99] . În acest context, un studiu care a inclus 9778 de pacienți a identificat hiperinsulinemia ca factor de risc în prognosticul cancerului [100] . Studiile clinice au demonstrat o corelație inversă între nivelul ketozei și nivelurile de glucoză, insulină și / sau IGF-1 [81] , [85] , [101] .

Enzima activată cu insulină PI3K prezintă frecvent activitate îmbunătățită în diferite tipuri de cancer, din cauza mutațiilor genelor PI3K. Astfel, inhibitorii PI3K sunt considerați drept medicamente anticanceroase puternice. Cu toate acestea, studiile clinice au arătat că medicamentele PI3K vizate cauzează adesea hiperglicemie [102] , ceea ce duce la creșterea nivelului de insulină și la reactivarea căii PI3K, ceea ce duce la o rezistență la tratament. Recent, s-a arătat că KD a îmbunătățit eficacitatea tratamentului anti-PI3K și a rezistenței la medicamente, limitând feedback-ul acut al glucozei-insulinei indus de inhibitorii PI3K, blocând astfel această buclă [56] .

În majoritatea celulelor canceroase, se detectează acumularea de acid lactic, produsul principal al glicolizei aerobe [103] . S-a demonstrat că după trei zile de KD, nivelul acidului lactic a fost diminuat în țesutul tumoral al pacienților cu cancer la cap și gât [104] . În plus, a fost raportată reducerea unui alt marker legat de glicoliză aerobă prognostică, transketolase-like-1, la pacienții care au utilizat strict KD [91] .

Luate împreună, reducerea glicemiei pare să fie un factor care contribuie la eficacitatea KD împotriva creșterii cancerului. Unele studii preclinice au arătat că ad libitum KD, care nu a reușit să reducă nivelul glicemiei, nu a fost în măsură să reducă creșterea tumorii [50] , [52] , [63] , [98] , [105] , [106] , [ 107] , [108] , [109] , în timp ce restricția suplimentară de calorii sau creșterea raportului KD au dus atât la reducerea semnificativă a glicemiei, cât și la suprimarea creșterii tumorii [50] , [63] , [98] , [106] , [109] . Interesant, în două studii preclinice, medulloblastomul și gliomul nu au răspuns la terapia KD, chiar dacă KD (4: 1) a redus semnificativ glicemia [65] , [97] și nivelul insulinei [97] .

4.2. Dieta cetogenă vizează metabolismul mitocondrial al celulelor canceroase

Unele entități tumorale nu pot respira în mod corespunzător din cauza unui sistem OXPHOS disfuncțional. Modul de reglare a OXPHOS poate diferi în funcție de diferite tipuri de cancer. Astfel, unele tumori prezintă o reducere a mitei mitocondriale, altele o reducere a tuturor complexelor OXPHOS, iar unele, cum ar fi paragangliomele și tumorile oncocitice, au mutații patogene în genele OXPHOS [110] , [111] , [112] , [113] , [114] . Tumorile cu mitocondrii disfuncționale sau scăderea activității mitocondriale par să compenseze necesarul lor de energie prin fermentația aerobă [115] . Înlocuirea glucozei cu corpuri cetonice necesită ca tumorile să aibă mitocondrii funcționale pentru a putea utiliza corpuri cetonice eficient pentru creștere și supraviețuire. Astfel, tumorile cu niveluri disfuncționale sau scăzute de mitocondrie ar putea suferi de stresul energetic metabolic ridicat declanșat de un KD [51] , [60] , [115] , [116] . Analiza senzorului de energie celulară proteină kinaza activată AMP (AMPK) în tumorile de neuroblastom a relevat faptul că KD a crescut nivelurile de AMPK activat [51] .

Pe de altă parte, mitocondriile tumorale pot avea activitate ridicată în ceea ce privește respirația și producția de energie [117] , [118] , [119] . Întrebarea este dacă KD poate viza și tumori care au mitocondrii funcționale. Tumorile în creștere rapidă dezvoltă zone hipoxice în care alimentarea cu oxigen este redusă [117] . Datorită capacității celulelor tumorale de a metaboliza corpurile cetonice numai dacă este disponibil suficient oxigen [120] , celulele tumorale din locurile hipoxice nu ar putea produce energie din corpurile cetonice, chiar dacă aceste celule au mitocondrii funcționale.

Cele trei enzime mitocondriale SCOT, BDH1 și ACAT1 sunt jucători cheie în utilizarea corpului cetonelor. Astfel, eficacitatea terapeutică ar putea fi influențată de expresia acestor enzime. De exemplu, neuroblastomul și liniile celulare pancreatice și xenografe de șoareci cu o expresie SCOT foarte mică sau fără SCOT pot fi vizate de corpuri cetonice și KD [62] , [63] , [121] . Într-un studiu clinic recent, expresia diferențială a enzimelor ketolitice (inclusiv BDH1 și OXCT1) a fost descrisă în gliomele. Autorii au emis ipoteza că pacienții cu o expresie scăzută sau foarte scăzută a BDH1 și OXCT1 în gliomele maligne pot răspunde mai bine la terapia KD decât pacienții cu glioame care exprimă niveluri mai mari de enzime ketolitice [26] , [62] . În schimb, sa demonstrat că celulele canceroase de origine diferită pot prelua și metaboliza corpurile cetonice [122] , [123] , [124] , [125] . Analizele in vitro ale mai multor linii celulare de cancer de sân au relevat faptul că concentrațiile fiziologice ale corpurilor cetonice nu au redus proliferarea celulară independent de nivelul de expresie al enzimelor ketolitice [126] . Mai mult, într-un model de șobolan de gliom, în care celulele tumorale erau competente în transportul și oxidarea corpurilor cetonice, o KD nu a avut niciun efect asupra creșterii cancerului [65] . Luate împreună, nu este încă clar dacă corpurile cetonice joacă un rol cauzal major în efectul antitumoral al KD.

4.3. Dieta cetogenă vizează metabolismul aminoacizilor celulelor canceroase

Pe baza rezultatelor mai multor studii de model animal, KD modifică metabolismul aminoacizilor (AA) și metaboliții ciclului ureei [51] , [65] , [127] , [128] , [129] , [130] . Cele mai consistente și mai pronunțate modificări observate au fost scăderea nivelului sanguin al celor mai esențiale AA la șoarece sau șobolan [51] , [128] , [130] . În plus, în diferite studii, au fost raportate modificări ale metabolismului altor AA cum ar fi glutamat / glutamină, glicină, serină, prolină, triptofan și aspartat [51] , [65] , [127] , [128] , [129] , [130] . Douris și colab. a concluzionat că KD a dus la reglarea în jos a proceselor catabolice AA la șoareci pentru a conserva nivelurile de AA [128] .

Într-un model de neuroblastom preclinic, reducerile AA-urilor esențiale și ale metaboliților ciclului ureei în plasmă și tumori au fost induse de KD-uri cu proteine ​​scăzute, în timp ce nivelurile plasmatice de serină, glicină și glutamină au fost crescute [51] . Modelele de mouse-uri cu gliom administrat de KD au arătat, de asemenea, niveluri mai ridicate de glutamat în cortex și țesutul tumoral [65] . În acord, un studiu clinic a raportat un nivel crescut de glutamină și / sau glutamat la unii pacienți cu tumori cerebrale după administrarea unui KD [131] . Având în vedere dependența unei serii de celule tumorale de metabolismul glutaminei și glutamatului, este surprinzător faptul că nivelurile crescute observate ale acestor AA nu au declanșat proliferarea tumorii.

Impactul KD asupra reglării în jos a AA-urilor esențiale contribuie cel mai probabil la inhibarea creșterii tumorii, dar acest lucru necesită investigații suplimentare. Poate fi postulat că reducerea AA-urilor esențiale ar putea rezulta din cantități relativ reduse de proteine ​​în KD. În schimb, Aminzadeh-Gohari și colab. nu a găsit nici o reducere a AA-urilor plasmatice esențiale și nici o reducere a creșterii tumorii la șoareci alimentați o dietă de control care conține aceeași cantitate redusă de proteine ​​ca KD [51] .

4.4. Corpuri cetonice ca molecule de semnalizare

Informații extinse cu privire la țintele moleculare ale corpurilor cetonice provin din studii efectuate asupra tumorilor maligne cerebrale și a modelelor de leziuni cerebrale. Rezultatele obținute sunt discutate în general cu privire la activitatea anti-convulsivă a cetonelor. Cu toate acestea, unele dintre potențialele ținte și mecanisme ar putea explica modul de acțiune a KD în terapia tumorală. În plus, produsele din aval ale metabolismului BHB, inclusiv acetil-CoA, succinil-CoA și nicotinamidă adenină dinucleotidă, au activități de semnalizare [132] .

Modularea semnalizării N-metil- d- aspartatului (NMDA) de către BHB a fost arătată în mai multe studii [133] , [134] . Corpurile cetonice acetona și BHB inhibă funcția receptorilor specifici NMDA din ovocitele Xenopus . Acetonă îmbunătățește, în timp ce BHB inhibă, α1 glicină și α1β2γ2S GABA _A funcționează receptorul la concentrații relevante fiziologic [135] . Expresia receptorului NMDA a fost observată în diferite tipuri de cancer, împreună cu alți receptori ai glutamatului, dar validarea funcțională s-a limitat în mare măsură la demonstrarea efectului blocării receptorului asupra supraviețuirii celulare [136] .

Receptorul de acid hidroxi-carboxilic 2 (HCA2) este un receptor cuplat cu proteina G care este activat de BHB. HCA2 poate activa macrofage specifice, care au efecte neuroprotectoare [137] . Activarea HCA2 a retinei prin BHB sistemic inhibă afectarea retinei diabetice prin reducerea stresului reticulului endoplasmatic și inflammasomul NLRP3 [138] . Interesant este că HCA2 a fost descris ca un supresor tumoral. Scăderea sintezei BHB suprima semnalizarea prin intermediul receptorului HCA2. Prin urmare, nivelurile scăzute de BHB atenuează funcția de suprimare a tumorii HCA2 în colon [139] . Studii recente au extins funcția de supresie tumorală a receptorului dincolo de colon, întrucât HCA2 suprimă tumorigeneza mamară la un model de șoarece de cancer de sân [140] .

Potențialul membranei mitocondriale depinde de mai mulți factori, unul important fiind prezența echilibrată a anti-apoptotice Bcl-2 și Bcl-xl și a proteinelor pro și apoptotice Bad și Bax. Fosforilarea Bad la Ser112 și Ser136 promovează legarea sa la proteinele 14-3-3, care separă de Bad departe de membrana mitocondrială [141] . O KD a mărit fosforilarea Bad Ser136 și interacțiunea dintre Bad și 14-3-3, acțiuni care pot sta la baza proprietăților neuroprotectoare ale dietei împotriva stării de epileptic indusă de acidul kainic [142] . La începutul anilor ’70, Kerr et al. legat de apoptoză cu eliminarea celulelor maligne, hiperplazie și progresia tumorii [143] , [144] . Mai mult decât atât, apoptoza redusă sau rezistența acesteia joacă un rol fundamental în carcinogeneză.

Spre deosebire de efectele antitumorale ale corpurilor cetonice descrise până în prezent, sa raportat că corpurile cetonice se pot comporta ca onco-metaboliți și că enzimele implicate în cetogeneză sau cetoliză sunt oncogene metabolice. Acest lucru a fost arătat in vivo și in vitro folosind xenografe de cancer de sân și co-culturi ale liniilor de celule ale cancerului de sân și fibroblaste imortalizate [145] . Mai mult decât atât, enzima ketogenă HMG-CoA liza este reglată în melanomul primar uman care exprimă BRAF V600E și în celulele leucemiei cu celule păroase. Active BRAF reglează produsul HMG-CoA AcAc, care îmbunătățește selectiv legarea BRAF V600E, dar nu și tipul BRAF sălbatic la MEK1 pentru a promova activarea semnalizării MEK-ERK pentru a stimula creșterea tumorii [67] , [146] .

4.5. Dieta cetogenă vizează angiogeneza, vascularizarea și mediul tumoral

Diverse interacțiuni ale celulelor canceroase cu mediul lor contribuie la progresia tumorii și la metastaze. Celulele tumorale sunt capabile să creeze un microambient adecvat pentru dezvoltarea și invazia lor prin îmbunătățirea vascularizării, reprimarea răspunsului imun și inducerea inflamației.

Un nivel ridicat de angiogeneză este un factor cheie de risc pentru progresia cancerului. Prin urmare, strategiile anti-neovascularizare sunt considerate o opțiune pentru combaterea cancerului [147] . La modelele de mouse de cancer de creier, neuroblastom, cancer gastric și cancer hepatic, un KD cu restricții calorice sau ad libitum, fie singur, fie în combinație cu chimioterapia, a redus nivelul vascularizării și a dus la o reducere a hemoragiei intra-tumorale [46] , [51] , [58] , [106] , [148] , [149] . Chiar dacă aceste studii sugerează că KD sunt anti-angiogene, mecanismul din spatele lor nu a fost complet caracterizat. În timpul progresiei tumorii, mulți activatori angiogeni susțin procesul de angiogeneză, cum ar fi factorii de creștere endotelială vasculară (VEGF), interleukina 8 (IL-8), factorul de necroză tumorală α (TNF-α) și factorii inductibili de hipoxie (HIFs) [147 ] . În modelele de gliom de șoarece, o KD sau o restricție calorică a indus reducerea microvasculaturii tumorale, însoțită de reducerea semnificativă a nivelurilor HIF-1 a și receptorului VEGF 2 [149] .

Celulele canceroase care proliferează rapid prezintă deseori un dezechilibru între cererea ridicată de oxigen și consumul inadecvat de oxigen, ceea ce duce la un mediu hipoxic. HIF-urile și anhidraza carbonică IX (CA IX) sunt markeri de hipoxie utilizați în mod obișnuit care reglează răspunsurile hipoxice celulare [150] , [151] . Într-un model de șoarece de gliom, un KD ad libitum a dus la reducerea semnificativă a nivelurilor de HIF-1α și CA IX în tumoră [149] .

Inflamarea și imunitatea înnăscută sunt în mod semnificativ asociate cu tumorigeneza [152] . Studiile efectuate la modele de șorom și cancer de pancreas la șoarece au arătat că KD-urile îmbunătățesc răspunsul imun împotriva progresiei cancerului [108] , [153] . Mai mult, o varietate de studii in vitro și in vivo oferă dovezi că organismele KD și cetone (în special BHB) au un efect antiinflamator prin suprimarea inflammomului NLRP3 și reducerea factorilor inflamatori precum TNF-α, IL-1, – 6 și -18 și prostaglandină E2 [7] , [98] , [154] , [155] , [156] , [157] , [158] , [159] , [160] . La un model de șoarece de cancer de colon, un KD a suprimat creșterea IL-6 plasmatice și progresia ulterioară a inflamației [154] . NLRP3 este un complex multi-proteic care controlează activarea caspazei-1 și eliberarea citokinelor pro-inflamatorii IL-1β și IL-18 în macrofage. Youm și colegii lor au descoperit că BHB, dar nu AcAc, inhibă ansamblul inflammasom NLRP3 [7] . Într-un studiu in vitro , BHB a suprimat migrarea celulelor gliomului prin inhibarea inflammasomului NLRP3 [158] . Alte dovezi provin de la numeroase alte boli și modele de boli care evidențiază efectul BHB asupra NLRP3 [156] , [157] .

4.6. Dieta cetogenă reglează expresia genelor

O varietate de studii au arătat că KD-urile modulează expresia genelor. Studiile de profilare a expresiei genice în gliom indică faptul că KDs pot inversa modelele de exprimare a genelor în tumori la cele ale celulelor non-tumorale [161] , [162] . Normalizarea expresiei genice de către KD ar putea fi rezultatul nivelurilor crescute ale corpurilor cetonice produse în cadrul dietei. La rinichii șobolanilor în vârstă, BHB a redus inflamația legată de îmbătrânire prin reglarea factorului 1 de transcripție a capului de furculiță și a genelor sale [160] .

În plus, s-a dovedit că BHB inhibă histona deacetilazele (HDAC) [163] , [164] , [165] . HDAC-urile sunt enzime care îndepărtează grupările acetil din reziduurile de lizină de pe histone și alte proteine, cum ar fi factorii de transcripție și enzime. Deacetilarea histonelor dezleagă înfășurarea strânsă a ADN-ului, permițând astfel transcrierea genelor, în timp ce deacetilarea factorilor de transcripție sau a enzimelor poate crește sau reduce activitatea lor. Shimazu și colab. a descoperit că BHB inhibă HDAC1, HDAC3 și HDAC4, susținând relevanța fiziologică a acestui mecanism de acțiune [163] . HDAC-urile sunt implicate în mai multe etape diferite ale cancerului. Expresia aberantă a HDAC-urilor clasice a fost legată de o varietate de maligne, inclusiv tumori solide și hematologice. În majoritatea cazurilor, un nivel ridicat de HDAC este asociat cu boli avansate și rezultate slabe la pacienți [166] . S-a arătat că o KD crește nivelul general de acetilare a lizinei, precum și acetilarea p53, cel mai frecvent supresor tumoral în cancer. Autorii au emis ipoteza că hiperacetilarea și stabilizarea p53 ar fi putut contribui, de asemenea, la scăderea marcată a incidenței cancerului la șoarecii hrăniți cu KD pentru o perioadă lungă de timp [167] . Interesant este că recent a fost raportată modificarea post-translațională a histonelor prin β-hidroxibutirilare de lizină [168] . Histona β-hidroxibutirilare reprezintă astfel o nouă marcă de reglare epigenetică care îmbină metabolismul cu expresia genelor. Cu toate acestea, Chriett și colab. nu au fost capabili să confirme efectul inhibitor al BHB asupra HDAC-urilor, nici in vivo, nici in vitro. Ei au raportat că butiratul, un acid gras cu catenă scurtă structural similar cu BHB, este un puternic inhibitor al HDAC-urilor, ceea ce a dus la un efect antiinflamator [164] .

KD afectează de asemenea metilarea ADN-ului [169] . Cu toate acestea, este probabil ca organismele cetonice sau KD-urile să influențeze nivelurile globale ale multor mai multe modificări post-translaționale decât cele raportate până acum. S-a estimat că există peste 200 de modificări post-translaționale diferite, iar identificarea țintelor specifice ar putea deschide o nouă frontieră în lupta cu o varietate de boli, inclusiv cancer.

4.7. Dieta cetogenă și producția de ROS

Reprogramarea metabolismului în celulele canceroase, disfuncția mitocondrială și instabilitatea asociată cu microambientul toate produc producția continuă și ridicată a speciilor reactive de oxigen (ROS), care, la rândul lor, promovează progresia tumorii și rezistența la terapii [170] . Glutationul antioxidant și factorul de transcripție Nrf2 contribuie la echilibrarea nivelurilor ROS [170] . După cum s-a arătat în studiile preclinice la șobolan, KD a crescut nivelul de glutation și a activat calea de detoxifiere Nrf2 [171] , [172] . Mai mult decât atât, într-un model de șoarece de gliom, KD a indus efecte antitumorale și a scăzut producția de ROS în celulele tumorale prin modificarea expresiei genelor implicate în modularea nivelurilor ROS și a stresului oxidativ [161] , [162] .

În schimb, sa emis ipoteza că producția crescută de ROS de celule canceroase poate fi compensată prin generarea de echivalenți reducători prin glicoliza crescută și activitatea căii fosfatului pentoză [173] . Astfel, limitarea disponibilității glucozei de către KD poate induce selectiv stresul oxidativ metabolic în celulele canceroase. În conformitate cu această ipoteză, combinația dintre KD și radioterapie a crescut nivelul de stres oxidativ și a redus creșterea tumorii la șoarecii purtători de cancer pulmonar și pancreatic [53] , [55] . Direcționarea celulelor canceroase prin radioterapie duce la stresul celular mediat de ROS. Cu toate acestea, zonele tumorale cu o lipsă sau cantități mici de oxigen sunt mai rezistente la radioterapie decât tumorile bine oxigenate [174] . Astfel, potențialul care induce ROS-ul KD poate explica efectele sale aditive asupra radioterapiei [53] .

În cele din urmă, efectul antitumoral al KD a fost asociat atât cu nivelul crescut și cu cel redus de ROS, ceea ce indică faptul că KD poate interfera cu echilibrul tumorigenic ROS al celulelor canceroase [175] .

5. Potențialul viitor al dietei ketogene ca terapie cu cancer adjuvant

Așa cum a fost elucidată în această revizuire, KD pare să creeze un mediu metabolic nefavorabil pentru proliferarea celulelor canceroase și, prin urmare, reprezintă un adjuvant promițător pentru un regim terapeutic specific multifactorial pentru pacient. Un beneficiu clar al KD este potențialul său de a crește răspunsul la medicamente terapeutice, care a fost demonstrat pe scară largă in vitro și in vivo [51] , [52] , [53] , [56] , [176] . Astfel, combinarea KD cu terapia standard sau chiar noi abordări de tratament pentru a spori răspunsul terapeutic la om ar trebui să fie un accent de cercetare în acest domeniu [177] . Limitările dovezilor disponibile ( tabelul 1 , tabelul 2 ) includ proiecte de studii eterogene și regimuri dietetice divergente în studii preclinice, precum și studii clinice. Pentru o mai bună comparabilitate a studiilor, ar fi important să existe formulări uniforme ale KD, precum și diete de control potrivite în vitamine și minerale. Cu toate acestea, întrucât unificarea regimului KD în studiile clinice ar putea fi limitată de preferințele individuale ale pacienților, KD-uri uniforme pot fi realizabile numai în studiile preclinice. Limitări suplimentare sunt numărul mic de pacienți, plus lipsa de randomizare și grupuri de control adecvate în cadrul majorității studiilor umane. Prin urmare, chiar dacă dovezile preclinice indică în mod clar un efect antitumoral general al KD, rămâne greu să tragem concluzii generalizabile despre efectul real al KD asupra creșterii cancerului și supraviețuirii la oameni [178] , [179] , [180] .

Mai multe studii clinice pentru a elucida efectul KD asupra pacienților cu cancer sunt în desfășurare [181] [ https://clinicaltrials.gov/ ], iar rezultatele acestor studii vor fi esențiale pentru a evalua în continuare fezabilitatea KD în practica clinică. Cu toate acestea, viitoarele studii clinice cu un număr mare de pacienți sunt necesare pentru a înțelege mai bine întrebări importante referitoare la dieta optimă (compoziție și raport), consumul de calorii, precum și concentrațiile optime de glucoză din sânge și cetonă din sânge pentru a maximiza efectul antitumoral [76] . Klement și colegii au inițiat un studiu clinic în faza I care a investigat dacă un KD cu fracțiune de normă, de exemplu, ca un mic dejun ketogen, după ce radioterapia oferă efecte similare ca un KD complet asupra compoziției corpului pacienților cu cancer [181] . Rezultatele intermediare indică efecte favorabile semnificative ale KD cu radioterapie concomitentă asupra compoziției corporale a colorectalului, sânului, precum și a pacienților cu cancer de cap și gât [88] . Astfel, momentul optim al KD (înainte, în timpul și / sau după terapia standard) și stadiul bolii sunt factori importanți care pot influența eficacitatea KD [79] , [84] , [177] , [181] . Martin-McGill și colab. a investigat fezabilitatea și livrabilitatea unei KD modificate la pacienții cu glioblastom din cadrul Serviciului Național de Sănătate din Marea Britanie [80] . Interesant, studiul a relevat din 172 de chestionare completate că 73% ar fi dispuși să încerce un KD timp de trei luni, iar 66% ar fi înclinat să participe la un studiu clinic pentru a analiza eficacitatea și tolerabilitatea intervenției dietetice. Mai mult, 25% dintre respondenți au declarat că preferă să înceapă KD înainte de operație, 22% imediat după operație, 15% după operație în timpul chimioterapiei și 27% după tratament în faza de monitorizare [80] . În opinia noastră, aceste date ale chestionarului sunt extrem de relevante pentru ghidarea proiectării studiilor clinice pentru a-și maximiza eficacitatea.

În concluzie, cele mai multe studii preclinice și unele clinice susțin utilizarea KD ca terapie pentru cancer adjuvant. Mecanismele care stau la baza KD par să implice un spectru larg, care variază de la țintirea metabolismului tumoral, exprimarea genelor și a microambientului tumoral. Pentru a elucida în continuare mecanismele din spatele terapiei KD și utilizarea acesteia în practica clinică, sunt necesare mai multe studii moleculare, precum și bine proiectate, randomizate, controlate. Literatura științifică disponibilă indică faptul că, pe baza studiilor preclinice controlate, KD-urile stricte ar putea fi benefice într-o serie de tipuri de cancer. Cu toate acestea, entuziasmul este în prezent temperat de lipsa de studii clinice care să justifice utilizarea de rutină a unui KD strict ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer. Cu toate acestea, s-a demonstrat că o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați a mărit calitatea vieții la pacienții diabetici de tip 2 [182] . Astfel, pacienții cu cancer pot beneficia deja de regimuri moderate de carbohidrați moderati, care nu duc la o inducție dramatică a cetozei, fără a risca efecte adverse din creșterea anumitor tipuri de cancer. În orice caz, orientarea strânsă a clinicienilor și dieteticienilor este crucială pentru pacienții care își schimbă dieta.

Confirmare

Această lucrare a fost susținută de Uniunea Europeană H2020-MSCA-ITN-2016-722605 (TRANSMIT), Fondul științific austriac ( P31228-B33 ) și Fundația pentru cancerul copiilor Salzburg .

Conflict de interese

Julia Tulipan este fondatorul naehrsinn GmbH (Viena, Austria) și antrenor pentru dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și ketogen. Ceilalți autori nu au conflicte de interese să declare.

Referințe

[1]

RL Siegel, KD Miller, A. Jemal Cancer statistici, 2019

CA: A Cancer Journal for Clinicians, 69 (2019), p. 7-34

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[2]

R. Luengo-Fernandez, J. Leal, A. Gray, R. Sullivan Sarcina economică a cancerului în Uniunea Europeană: o analiză a costurilor bazată pe populație

The Lancet Oncology, 14 (2013), p. 1165-1174

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[3]

O. Warburg Pe originea celulelor canceroase

Science, 123 (1956), p. 309-314

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[4]

D. Hanahan, RA Weinberg Semnificații ale cancerului: generația următoare

Cell, 144 (2011), p. 646-674

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[5]

RJ Klement Post, grăsimi și fizică: combinarea terapiei ketogene și a radiațiilor împotriva cancerului

Cercetări în medicina complementară, 25 (2018), p. 102-113

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[6]

RJ Klement Influența terapiei ketogene asupra celor 5 R ai radiobiologiei

International Journal of Radiation Biology, 95 (2019), p. 394-407

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[7]

YH Youm, KY Nguyen, RW Grant, EL Goldberg, M. Bodogai, D. Kim, și colab. Metabolita cetonă beta-hidroxibutirat blochează boala inflamatorie mediată de inflamator NLRP3

Nature Medicine, 21 (2015), p. 263-269

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[8]

RJ Klement, RA Sweeney Impactul unei intervenții în dieta ketogenă în timpul radioterapiei asupra compoziției corpului: I. Experiență clinică inițială cu șase pacienți studiați cu potențial

Note de cercetare BMC, 9 (2016), p. 143

Google Scholar

[9]

J. Rieger, O. Baehr, E. Hattingen, G. Maurer, J. Coy, M. Weller și colab. Studiul ERGO: un studiu pilot al unei diete ketogene la pacienții cu glioblastom recurent

Journal of Clinical Oncology, 28 (2010), p. 1843-1852

Google Scholar

[10]

RM Wilder Efectele ketonemiei asupra cursului epilepsiei

Procesul clinicii Mayo, 2 (1921), p. 307-308

Google Scholar

[11]

RT Woodyatt Obiecte și metodă de ajustare a dietei în diabet

Arhivele de medicină internă, 28 (1921), p. 125-141

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[12]

MG Peterman Dieta ketogenă în epilepsie

Journal of the American Medical Association, 84 (1925), p. 1979-1983

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[13]

EH Kossoff, BA Zupec-Kania, S. Auvin, KR Ballaban-Gil, AG Christina Bergqvist, R. Blackford și colab. Management clinic optim al copiilor care primesc terapii dietetice pentru epilepsie: recomandări actualizate ale grupului internațional de studiu ketogenic

Epilepsia Open, 3 (2018), p. 175-192

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[14]

ND Shah, BN Limketkai Utilizarea trigliceridelor cu lanț mediu în afecțiunile gastro-intestinale

Gastroenterologie practică, 41 (2017), p. 20-28

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[15]

KA Page, A. Williamson, NY Yu, EC McNay, J. Dzuira, RJ McCrimmon și colab. Acizii grași cu lanț mediu îmbunătățesc funcția cognitivă la pacienții diabetici de tip 1 tratați intens și susțin transmiterea sinaptică in vitro în timpul hipoglicemiei acute

Diabet, 58 (2009), p. 1237-1244

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[16]

PR Huttenlocher, AJ Wilbourn, JM Signore Trigliceride cu lanț mediu ca terapie pentru epilepsia copilară intractabilă

Neurologie, 21 (1971), p. 1097-1103

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[17]

MA Sills, WI Forsythe, D. Haidukewych, A. MacDonald, M. Robinson Dieta cu trigliceride cu lanț mediu și epilepsia intractabilă

Arhivele bolii în copilărie, 61 (1986), p. 1168-1172

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[18]

EH Kossoff, JL Dorward Dieta modificată Atkins

Epilepsia, 49 (2008), p. 37-41

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[19]

S. Auvin Ar trebui să folosim în mod regulat dieta Atkins modificată în loc de dieta ketogenă obișnuită pentru a trata copiii cu epilepsie?

Seizure European Journal of Epilepsy, 21 (2012), p. 237-240

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[20]

JG Santos, WMS Da Cruz, AH Schonthal, MD Salazar, CAP Fontes, T. Quirico-Santos, și colab. Eficacitatea unei diete ketogene cu alcool pericol intranazal concomitent ca strategie nouă pentru terapia glioblastomului recurent

Scrisori de oncologie, 15 (2018), p. 1263-1270

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[21]

M. Guzman, C. Blazquez Sinteza corpului cetonelor în creier: posibile efecte neuroprotectoare

Prostaglandine Leucotrienele și acizii grași esențiali, 70 (2004), p. 287-292

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[22]

JD McGarry, DW Foster Reglarea oxidării hepatice a acidului gras și a producției de corpuri cetonice

Analiza anuală de biochimie, 49 (1980), p. 395-420

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[23]

RH Glew Puteți ajunge de aici: acetonă, cetone anionice și acizi grași chiar carbonici pot furniza substraturi pentru gluconeogeneză

Jurnalul nigerian de științe fiziologice, 25 (2010), p. 2-4

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[24]

L. Laffel Corpuri cetonice : o revizuire a fiziologiei, fiziopatologiei și aplicarea monitorizării la diabet

Cercetări și recenzii privind diabetul în diabet, 15 (1999), p. 412-426

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[25]

AP Halestrap Familia transportorului monocarboxilat – Structura și caracterizarea funcțională

IUBMB Life, 64 (2012), p. 1-9

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[26]

HT Chang, LK Olson, KA Schwartz Profilele de expresie enzimatică cetolitice și glicolitice în gliomele maligne: implicații pentru terapia dietetică ketogenă

Nutriție și metabolizare, 10 (2013), p. 47

Scholar Google CrossRef

[27]

RL Veech Implicațiile terapeutice ale corpurilor cetonice: efectele corpurilor cetonice în condiții patologice: cetoză, dieta ketogenă, stări redox, rezistență la insulină și metabolism mitocondrial

Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali, 70 (2004), p. 309-319

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[28]

A. Nehlig Adaptarea și metabolismul creierului corpurilor cetonice la modelele animale

Prostaglandine Leucotrienele și acizii grași esențiali, 70 (2004), p. 265-275

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[29]

ML Prins Metabolismul cetonelor cerebrale în timpul dezvoltării și vătămării

Epilepsy Research, 100 (2012), p. 218-223

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[30]

MT Wyss, R. Jolivet, A. Buck, PJ Magistretti, B. Weber Dovadă in vivo pentru lactat ca sursă de energie neuronală

Journal of Neuroscience, 31 (2011), p. 7477-7485

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[31]

GF Cahill Jr. Metabolizarea combustibilului în înfometare

Revizuirea anuală a nutriției, 26 (2006), p. 1-22

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[32]

EC Westman, RD Feinman, JC Mavropoulos, MC Vernon, JS Volek, JA Wortman și colab. Nutriție și metabolism redus în carbohidrați

American Journal of Clinical Nutrition, 86 (2007), p. 276-284

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[33]

A. Paoli, A. Rubini, JS Volek, KA Grimaldi Dincolo de pierderea în greutate: o trecere în revistă a utilizărilor terapeutice ale dietelor cu conținut foarte mic de carbohidrați (ketogen)

European Journal of Clinical Nutrition, 67 (2013), p. 789-796

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[34]

S. Vidali, S. Aminzadeh, B. Lambert, T. Rutherford, W. Sperl, B. Kofler și colab. Mitocondrii: dieta ketogenă – o terapie bazată pe metabolism

The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 63 (2015), p. 55-59

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[35]

A. Adam-Perrot, P. Clifton, F. Brouns Dietele cu conținut redus de carbohidrați: aspecte nutriționale și fiziologice

Obezitate Recenzii, 7 (2006), p. 49-58

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[36]

SJ Freedland, WJ Aronson Cuvinte de înțelepciune. Re: Pierderea în greutate cu o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați, mediteraneană sau cu conținut scăzut de grăsimi. Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, Shahar DR, Witkow S, Greenberg I, Golan R, Fraser D, Bolotin A, Vardi H, Tangi-Rozental O, Zuk-Ramot R, Sarusi B, Brickner D, Schwartz Z, Sheiner E, Marko R, Katorza E, Thiery J, Fiedler GM, Bluher M, Stumvoll M, Stampfer MJ. Grup de testare controlată aleatorie de intervenție dietetică (DIRECT). N Engl J Med 2008; 359: 229-41

European Urology, 55 (2009), p. 249-250

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[37]

CD Gardner, A. Kiazand, S. Alhassan, S. Kim, RS Stafford, RR Balise și colab. Compararea dietelor Atkins, Zone, Ornish și LEARN pentru schimbarea în greutate și factorii de risc asociați în rândul femeilor aflate în premenopauză supraponderale: Studiul de pierdere în greutate A TO Z: un studiu randomizat

Journal of the American Medical Association, 297 (2007), p. 969-977

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[38]

JS Volek, SD Phinney, CE Forsythe, EE Quann, RJ Wood, MJ Puglisi și colab. Restricția carbohidraților are un impact mai favorabil asupra sindromului metabolic decât o dietă cu conținut scăzut de grăsimi

Lipide, 44 (2009), p. 297-309

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[39]

HM Dashti, NS Al-Zaid, TC Mathew, M. Al-Mousawi, H. Talib, SK Asfar și colab. Efectele pe termen lung ale dietei ketogene la subiecții obezi cu un nivel ridicat de colesterol

Biochimie moleculară și celulară, 286 (2006), p. 1-9

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[40]

GR Zamani, M. Mohammadi, M. Ashrafi, P. Karimi, M. Mahmoudi, RS Badv și colab. Efectele dietei ketogene clasice asupra profilului lipidic seric la copiii cu crize refractare

Acta Neurologica Belgica, 116 (2016), p. 529-534

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[41]

G. Coppola, P. Veggiotti, R. Cusmai, S. Bertoli, S. Cardinali, C. Dionisi-Vici și colab. Dieta ketogenă la copii, adolescenți și adulți tineri cu epilepsie refractară: o experiență multicentrică italiană

Cercetări în epilepsie, 48 (2002), p. 221-227

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[42]

FJ DiMario Jr., JJPN Olanda Dieta ketogenă : o trecere în revistă a experienței la Connecticut Children’s Medical Center

Neurologie pediatrică, 26 (2002), p. 288-292

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[43]

S. Sharma, S. Gulati, V. Kalra, A. Agarwala, M. Kabra Controlul crizelor și profilul biochimic pe dieta ketogenă la copiii mici cu epilepsie refractară – experiență indiană

Securitate, 18 (2009), p. 446-449

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[44]

LC Nebeling, E. Lerner Implementarea unei diete ketogene bazată pe ulei triglicerid cu lanț mediu la pacienții pediatri cu cancer

Journal of the American Dietetic Association, 95 (1995), p. 693-697

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[45]

Declarația de consens internațional EH Kossoff privind implementarea clinică a dietei ketogene: acord, flexibilitate și controverse

Epilepsie, 49 (supliment 8) (2008), p. 11-13

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[46]

C. Otto, U. Kaemmerer, B. Illert, B. Muehling, N. Pfetzer, R. Wittig și colab. Creșterea celulelor canceroase gastrice umane la șoarecii nud este întârziată de o dietă ketogenă suplimentată cu acizi grași omega-3 și trigliceride cu lanț mediu

BMC Cancer, 8 (2008), p. 122

Google Scholar

[47]

SK Shukla, T. Gebregiworgis, V. Purohit, NV Chaika, V. Gunda, P. Radhakrishnan, et al. Reprogramarea metabolică indusă de corpurile cetonice diminuează cașexia cancerului pancreatic

Cancer & Metabolism, 2 (2014), p. 18

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[48]

MJ Tisdale, RA Brennan, KC Fearon Reducerea pierderii în greutate și dimensiunea tumorii într-un model de cachexia printr-o dietă bogată în grăsimi

British Journal of Cancer, 56 (1987), p. 39-43

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[49]

SA Beck, MJ Tisdale Efectul insulinei asupra pierderii în greutate și creșterea tumorii într-un model de cachexie

British Journal of Cancer, 59 (1989), p. 677-681

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[50]

RJ Morscher, S. Aminzadeh-Gohari, C. Hauser-Kronberger, RG Feichtinger, W. Sperl, B. Kofler Combinația ciclofosfamidei metronomice și intervenția dietetică inhibă creșterea neuroblastomului la un model de șoarece CD1-nu

Oncotarget, 7 (2016), p. 17060-17073

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[51]

S. Aminzadeh-Gohari, RG Feichtinger, S. Vidali, F. Locker, T. Rutherford, M. O’Donnel și colab. O dietă ketogenă suplimentată cu trigliceride cu lanț mediu îmbunătățește eficacitatea antitumorale și anti-angiogene a chimioterapiei pe xenografele de neuroblastom la un model de șoarece CD1-nu

Oncotarget, 8 (2017), p. 64728-64744

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[52]

J. Rieger, O. Bahr, D. G. Maurer, E. Hattingen, K. Franz, D. Brucker și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent

International Journal of Oncology, 44 (2014), p. 1843-1852

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[53]

BG Allen, SK Bhatia, JM Buatti, KE Brandt, KE Lindholm, AM Button și colab. Dietele cetogene sporesc stresul oxidativ și răspunsurile radio-chimioterapice în xenografe de cancer pulmonar

Clinical Cancer Research, 19 (2013), p. 3905-3913

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[54]

MG Abdelwahab, KE Fenton, MC Preul, JM Rho, A. Lynch, P. Stafford și colab. Dieta ketogenă este un adjuvant eficient al radioterapiei pentru tratamentul gliomului malign

PLoS One, 7 (2012), p. e36197

Scholar Google CrossRef

[55]

A. Zahra, MA Fath, E. Opat, KA Mapuskar, SK Bhatia, DC Ma, et al. Consumând o dietă ketogenă în timp ce primești radiații și chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat local și cancer pancreatic: universitatea din Iowa are experiență în două studii clinice în faza 1

Cercetarea radiațiilor, 187 (2017), p. 743-754

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[56]

BD Hopkins, C. Pauli, X. Du, DG Wang, X. Li, D. Wu, și colab. Suprimarea feedback-ului insulinei sporește eficacitatea inhibitorilor PI3K

Nature, 560 (2018), p. 499-503

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[57]

AM Poff, C. Ari, TN Seyfried, DP D’Agostino Dieta ketogenă și terapia cu oxigen hiperbaric prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic

PLoS One, 8 (2013), pag. e65522

Scholar Google CrossRef

[58]

AM Poff, N. Ward, TN Seyfried, P. Arnold, DP D’Agostino Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric

PLoS One, 10 (2015), p. e0127407

Scholar Google CrossRef

[59]

BA Magee, N. Potezny, AM Rofe, RA Conyers Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice

Australian Journal of Experimental Biology & Medical Science, 57 (1979), p. 529-539

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[60]

RT Martuscello, V. Vedam-Mai, DJ McCarthy, ME Schmoll, MA Jundi, CD Louviere și colab. O dietă suplimentată cu conținut scăzut de grăsimi în carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului

Clinical Cancer Research, 22 (2016), p. 2482-2495

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[61]

GW Hao, YS Chen, DM He, HY Wang, GH Wu, B. Zhang Creșterea celulelor canceroase umane la colon la șoareci nud este întârziată de dieta ketogenică cu sau fără acizi grași omega-3 și trigliceride cu lanț mediu

Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 16 (2015), p. 2061-2068

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[62]

J. Zhang, PP Jia, QL Liu, MH Cong, Y. Gao, HP Shi și colab. Nivelurile scăzute de enzime ketolitice la tumori prezic răspunsurile dietei ketogene în liniile de celule canceroase in vitro și in vivo

Journal of Lipid Research, 59 (2018), p. 625-634

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[63]

RJ Morscher, S. Aminzadeh-Gohari, RG Feichtinger, JA Mayr, R. Lang, D. Neureiter și colab. Inhibarea creșterii tumorii neuroblastomului prin dieta ketogenă și / sau restricție de calorii la un model de șoarece CD1-nu

PLoS One, 10 (2015), p. e0129802

Scholar Google CrossRef

[64]

S. Vidali, S. Aminzadeh-Gohari, RG Feichtinger, R. Vatrinet, A. Koller, F. Locker și colab. Dieta cetogenă nu este posibilă ca terapie într-un model de șoarece CD-1 nu / nu de șoarece de carcinom cu celule renale, cu caracteristici ale sindromului Stauffer

Oncotarget, 8 (2017), p. 57201-57215

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[65]

HM De Feyter, KL Behar, JU Rao, K. Madden-Hennessey, KL Ip, F. Hyder și colab. O dietă ketogenă crește transportul și oxidarea corpurilor cetonice în gliomele RG2 și 9L, fără a afecta creșterea tumorii

Neuro-Oncologie, 18 (2016), p. 1079-1087

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[66]

DD Weber, S. Aminazdeh-Gohari, B. Kofler Dieta cetogenă în terapia cancerului

Îmbătrânirea (Albany NY), 10 (2018), p. 164-165

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[67]

S. Xia, R. Lin, L. Jin, L. Zhao, HB Kang, Y. Pan, și colab. Prevenirea ketogenezei alimentate cu grăsimi dietetice atenuează creșterea tumorii BRAF V600E

Metabolism celular, 25 (2017), p. 358-373

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[68]

M. Arruebo, N. Vilaboa, B. Saez-Gutierrez, J. Lambea, A. Tres, M. Valladares și colab. Evaluarea evoluției terapiei pentru tratamentul cancerului

Cancers, 3 (2011), p. 3279-3330

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[69]

MS Iyikesici, AK Slocum, A. Slocum, FB Berkarda, M. Kalamian, TN Seyfried Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul mamar triplu negativ

Cureus, 9 (2017), p. e1445

Google Scholar

[70]

KC Fearon, W. Borland, T. Preston, MJ Tisdale, A. Shenkin, KC Calman Cachexia cancerului: influența cetozei sistemice asupra nivelurilor substratului și metabolismului azotului

American Journal of Clinical Nutrition, 47 (1988), p. 42-48

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[71]

F. Bozzetti, L. Cozzaglio, C. Gavazzi, S. Brandi, G. Bonfanti, M. Lattarulo și colab. Manipularea nutrițională totală la om: raportul unui pacient cu cancer

Clinical Nutrition, 15 (1996), p. 207-209

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[72]

JJ Branca, S. Pacini, M. Ruggiero Efectele suplimentării pre-chirurgicale cu vitamina D și dieta ketogenă la un pacient cu cancer de sân recurent

Anticancer Research, 35 (2015), p. 5525-5532

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[73]

RE Strowd, MC Cervenka, BJ Henry, EH Kossoff, AL Hartman, JO Modularea glicemică în neuro-oncologie: experiență și direcții viitoare folosind o dietă Atkins modificată pentru tumorile cerebrale de grad înalt.

Neuro-Oncology Practica, 2 (2015), p. 127-136

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[74]

LC Nebeling, F. Miraldi, SB Shurin, E. Lerner Efectele unei diete ketogene asupra metabolismului tumorii și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz

Journal of the American College of Nutrition, 14 (1995), p. 202-208

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[75]

AMA Elsakka, MA Bary, E. Abdelzaher, M. Elnaggar, M. Kalamian, P. Mukherjee și colab. Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenă și standard modificat de îngrijire: o monitorizare de 24 de luni

Frontiers in Nutrition, 5 (2018), pag. 20

Google Scholar

[76]

K. Schwartz, HT Chang, M. Nikolai, J. Pernicone, S. Rhee, K. Olson și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricție energetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii

Cancer & Metabolism, 3 (2015), p. 3

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[77]

G. Zuccoli, N. Marcello, A. Pisanello, F. Servadei, S. Vaccaro, P. Mukherjee și colab. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz

Nutriție și metabolizare, 7 (2010), p. 33

Scholar Google CrossRef

[78]

JL Tan-Shalaby, J. Carrick, K. Edinger, D. Genovese, AD Liman, VA Passero și colab. Modificată dieta Atkins în cazurile de malignitate avansată – rezultatele finale ale unui studiu de siguranță și fezabilitate în cadrul sistemului de sănătate Veterans Affairs Pittsburgh

Nutritie & Metabolism, 13 (2016), p. 52

Google Scholar

[79]

M. Schmidt, N. Pfetzer, M. Schwab, I. Strauss, U. Kammerer Efectele unei diete ketogene asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot

Nutriție și metabolizare, 8 (2011), p. 54

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[80]

KJ Martin-McGill, AG Marson, C. Tudur Smith, MD Jenkinson Dieta ketogenică modificată la adulți cu glioblastom: o evaluare a fezabilității și a livrabilității în cadrul serviciului național de sănătate

Nutriție și cancer, 70 (2018), p. 643-649

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[81]

EJ Fine, CJ Segal-Isaacson, RD Feinman, S. Herszkopf, MC Romano, N. Tomuta și colab. Direcția inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea la 10 pacienți

Nutriție, 28 (2012), p. 1028-1035

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[82]

CJ Chu-Shore, EA Thiele Creșterea tumorii la pacienții cu complex de scleroză tuberotică în dieta ketogenă

Brain & Development, 32 (2010), p. 318-322

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[83]

MS Iyikesici Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinat cu dieta ketogenică, hipertermie și terapie cu oxigen hiperbaric în cancerul pulmonar metastatic, fără celule mici

Revista internațională de hipertermie, 36 (2019), p. 446-455

Scholar Google CrossRef

[84]

CW Cohen, KR Fontaine, RC Arend, T. Soleymani, BA Gower Efecte favorabile ale unei diete ketogene asupra funcției fizice, a energiei percepute și a poftelor alimentare la femeile cu cancer ovarian sau endometrial: un studiu randomizat, controlat

Nutrienți, 10 (2018), p. 1187

Scholar Google CrossRef

[85]

CW Cohen, KR Fontaine, RC Arend, RD Alvarez, CA Leath III, WK Huh și colab. O dietă ketogenă reduce obezitatea centrală și insulina serică la femeile cu cancer ovarian sau endometrial

Journal of Nutrition, 148 (2018), p. 1253-1260

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[86]

F. Rossi-Fanelli, F. Franchi, M. Mulieri, C. Cangiano, A. Cascino, F. Ceci și colab. Efectul manipulării substratului energetic asupra proliferării celulelor tumorale la pacienții cu cancer alimentați parenteral

Clinical Nutrition, 10 (1991), p. 228-232

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[87]

JH Ok, H. Lee, HY Chung, SH Lee, EJ Choi, CM Kang și colab. Utilizarea potențială a unei diete ketogene la pacienții cu cancer pancreatobiliare după pancreatectomie

Anticancer Research, 38 (2018), p. 6519-6527

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[88]

RJ Klement, G. Schäfer, RA Sweeney O dietă ketogenă exercită efecte benefice asupra compoziției corporale a pacienților cu cancer în timpul radioterapiei: o analiză intermediară a studiului KETOCOMP

Jurnalul de Medicină Tradițională și Complementară (2019)

(in presa)

Google Scholar

[89]

EH Kossoff, BA Zupec-Kania, PE Amark, KR Ballaban-Gil, AG Christina Bergqvist, R. Blackford și colab. Managementul clinic optim al copiilor care primesc dieta ketogenă: recomandări ale grupului internațional de studiu ketogenic

Epilepsia, 50 (2009), p. 304-317

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[90]

CE Champ, JD Palmer, JS Volek, M. Werner-Wasik, DW Andrews, JJ Evans și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform

Journal of Neuro-Oncology, 117 (2014), p. 125-131

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[91]

N. Jansen, H. Walach Dezvoltarea tumorilor în cadrul unei diete ketogene în asociere cu noul marker tumoral TKTL1: o serie de cazuri în practica generală

Oncologie Letters, 11 (2016), p. 584-592

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[92]

Acetoacetatul EJ Fine, A. Miller, EV Quadros, JM Sequeira, RD Feinman reduce creșterea și concentrația de ATP în liniile de celule canceroase care exprima excesiv proteina de decuplare 2

Cancer Cell International, 9 (2009), p. 14

Scholar Google CrossRef

[93]

N. Hay Reprogramarea metabolismului glucozei în cancer: poate fi exploatată pentru terapia cancerului?

Nature Review Cancer, 16 (2016), p. 635-649

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[94]

P. Urbain, L. Strom, L. Morawski, A. Wehrle, P. Deibert, H. Bertz Impactul unei diete ketogenice fără restricții energetice de 6 săptămâni pe fitnessul fizic, compoziția corporală și parametrii biochimici la adulți sănătoși

Nutriție și metabolizare, 14 (2017), p. 17

Scholar Google CrossRef

[95]

JC Newman, AJ Covarrubias, M. Zhao, X. Yu, P. Gut, CP Ng, și colab. Dieta cetogenă reduce mortalitatea de la viața mijlocie și îmbunătățește memoria la șoarecii care îmbătrânesc

Metabolism celular, 26 (2017), p. 547-557

E548

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[96]

JC Mavropoulos, WC Buschemeyer 3, AK Tewari, D. Rokhfeld, M. Pollak, Y. Zhao și colab. Efectele variației conținutului de carbohidrați și grăsimi dietetice asupra supraviețuirii într-un model de xenogref de cancer de prostată LNCaP murin

Cercetarea prevenirii cancerului (Philadelphia, Pa.), 2 (2009), p. 557-565

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[97]

MT Dang, S. Wehrli, CV Dang, T. Curran Dieta ketogenă nu afectează creșterea medulloblastomului căii arici la șoareci

PLoS One, 10 (2015), p. e0133633

Scholar Google CrossRef

[98]

TN Seyfried, TM Sanderson, MM El-Abbadi, R. McGowan, P. Mukherjee Rolul corpurilor de glucoză și cetone în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental

British Journal of Cancer, 89 (2003), p. 1375-1382

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[99]

LW Bowers, EL Rossi, CH O’Flanagan, LA deGraffenried, SD Hursting Rolul sistemului insulină / IGF în cancer: lecții învățate din studiile clinice și legătura dintre echilibrul energetic și cancer

Frontiers in Endocrinology, 6 (2015), p. 77

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[100]

T. Tsujimoto, H. Kajio, T. Sugiyama Asocierea dintre hiperinsulinemie și riscul crescut de deces prin cancer la persoanele neobeze și obeze: un studiu observațional bazat pe populație

International Journal of Cancer, 141 (2017), p. 102-111

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[101]

DA Fraser, J. Thoen, S. Bondhus, M. Haugen, JE Reseland, O. Djoseland et al. Reducerea leptinei serice și IGF-1, dar menținerea numărului de limfocite T și activarea după o dietă ketogenă la pacienții cu artrită reumatoidă

Reumatologie clinică și experimentală, 18 (2000), p. 209-214

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[102]

Inhibitori ai căii 3-kinazei (PI3K) Fosfoinositide în tumorile solide F. Janku : de la laborator la pacienți

Recenzii pentru tratamentul cancerului, 59 (2017), p. 93-101

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[103]

B. Jiang glicoliză aerobă și nivel ridicat de lactat în metabolismul cancerului și microambient

Genes & Diseases, 4 (2017), p. 25-27

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[104]

U. Schroeder, B. Himpe, R. Pries, R. Vonthein, S. Nitsch, B. Wollenberg Declinul lactatului în țesutul tumoral după dieta ketogenă: studiu in vivo de microdializă la pacienții cu cancer la cap și gât.

Nutriție și cancer, 65 (2013), p. 843-849

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[105]

GD Maurer, DP Brucker, O. Bahr, PN Harter, E. Hattingen, S. Walenta și colab. Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală

BMC Cancer, 11 (2011), p. 315

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[106]

W. Zhou, P. Mukherjee, MA Kiebish, WT Markis, JG Mantis, TN Seyfried Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul creierului malign

Nutriție și metabolizare, 4 (2007), p. 5

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[107]

HS Kim, EM Masko, SL Poulton, KM Kennedy, SV Pizzo, MW Dewhirst și colab. Restricția carbohidraților și inhibarea transportatorului de lactat într-un model de xenogref la șoarece de cancer de prostată uman

BJU International, 110 (2012), p. 1062-1069

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[108]

Z. Husain, Y. Huang, P. Seth, VP Sukhatme Lactatul derivat de tumoră modifică răspunsul imun antitumoral: efect asupra celulelor supresoare derivate mieloid și celulelor NK

The Journal of Immunology, 191 (2013), p. 1486-1495

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[109]

K. Stemmer, F. Zani, KM Habegger, C. Neff, P. Kotzbeck, M. Bauer și colab. FGF21 nu este necesară pentru homeostază cu glucoză, cetoză sau suprimarea tumorii asociate cu diete ketogene la șoareci

Diabetologia, 58 (2015), p. 2414-2423

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[110]

D. Astuti, F. Latif, A. Dallol, PL Dahia, F. Douglas, E. George și colab. Mutațiile genice în subunitatea SDHB de succinat dehidrogenază determină sensibilitatea la feocromocitomul familial și la paragangliom familial

The American Journal of Human Genetics, 69 (2001), p. 49-54

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[111]

RG Feichtinger, D. Neureiter, JA Mayr, FA Zimmermann, F. Berthold, N. Jones, și colab. Pierderea mitocondriilor în ganglioneuroame

Frontiers in Bioscience (Elite Edition), 3 (2011), p. 179-186

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[112]

G. Gasparre, AM Porcelli, E. Bonora, LF Pennisi, M. Toller, L. Iommarini și colab. Mutațiile ADN mitocondriale perturbatoare în subunitățile complexului I sunt markeri ai fenotipului oncocitic în tumorile tiroidiene

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104 (2007), p. 9001-9006

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[113]

JA Mayr, D. Meierhofer, F. Zimmermann, R. Feichtinger, C. Kogler, M. Ratschek și colab. Pierderea complexului I din cauza mutațiilor ADN-ului mitocondrial în oncocitomul renal

Clinical Cancer Research, 14 (2008), p. 2270-2275

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[114]

H. Simonnet, J. Demont, K. Pfeiffer, L. Guenaneche, R. Bouvier, U. Brandt și colab. Complexul mitocondrial I este deficitar în oncocitoamele renale

Carcinogeneza, 24 (2003), p. 1461-1466

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[115]

JJ Meidenbauer, P. Mukherjee, TN Seyfried Calculatorul indicelui cetonelor glucozei: un instrument simplu de monitorizare a eficacității terapeutice pentru gestionarea metabolică a cancerului cerebral

Nutritie & Metabolism, 12 (2015), p. 12

Scholar Google CrossRef

[116]

TN Seyfried, MA Kiebish, J. Marsh, LM Shelton, LC Huysentruyt, P. Mukherjee Managementul metabolic al cancerului cerebral

Biochimica et Biophysica Acta, 1807 (2011), p. 577-594

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[117]

V. Gogvadze, B. Zhivotovsky, S. Orrenius Efectul Warburg și stabilitatea mitocondrială în celulele canceroase

Aspecte moleculare ale medicinei, 31 (2010), p. 60-74

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[118]

RG Feichtinger, R. Lang, R. Geilberger, F. Rathje, JA Mayr, W. Sperl și colab. Tumorile de melanom prezintă o semnătură metabolică variabilă, dar distinctă

Dermatologie experimentală, 27 (2018), p. 204-207

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[119]

RG Feichtinger, D. Neureiter, T. Skaria, S. Wessler, TL Cover, JA Mayr și colab. Sistem de fosforilare oxidativă în carcinoame gastrice și gastrită

Medicina oxidativă și longevitatea celulară, 2017 (2017), p. 1320241

Google Scholar

[120]

C. Otto, C. Klingelhöffer, L. Biggemann, G. Melkus, P. Mörchel, C. Jürgens și colab. Experimentelle Untersuchungen zur Verstoffwechselung von Ketonkörpern und Laktat durch Tumorzellen des Gastrointestinaltrakts

Aktuelle Ernährungsmedizin, 39 (2014), p. 51-59

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[121]

R. Skinner, A. Trujillo, X. Ma, EA Beierle Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman

Journal of Pediatric Surgery, 44 (2009), p. 212-216

discuția 216

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[122]

T. Huang Li, L. Wang, L. Zhang, R. Yan, K. Li, S. Xing și colab. Carcinomul hepatocelular se redirecționează spre ketoliză pentru progresie sub stres de deprivare a nutriției

Cercetare celulară, 26 (2016), p. 1112-1130

Google Scholar

[123]

JA Mares-Perlman, E. Shrago Utilizarea substratului energetic în celule proaspăt izolate Morris Hepatoma 7777

Cercetarea cancerului, 48 (1988), p. 602-608

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[124]

LA Sauer, RT Dauchy Corpul cetonelor, glucoză, acid lactic și aminoacizi utilizând tumori in vivo la șobolani alimentați

Cercetarea cancerului, 43 (1983), p. 3497-3503

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[125]

A. Shakery, K. Pourvali, A. Ghorbani, SS Fereidani, H. Zand Beta-hidroxibutiratul promovează proliferarea, migrația și tulburarea într-o subpopulare de celule SW480 tratate cu 5FU: dovezi pentru plasticitatea metabolică în cancerul de colon

Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 19 (2018), p. 3287-3294

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[126]

C. Bartmann, SR Janaki Raman, J. Floter, A. Schulze, K. Bahlke, J. Willingstorfer și colab. Beta-hidroxibutiratul (3-OHB) poate influența fenotipul energetic al celulelor canceroase ale sânului, dar nu afectează proliferarea acestora și răspunsul la chimioterapie sau radiații

Cancer & Metabolism, 6 (2018), p. 8

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[127]

M. Yudkoff, Y. Daikhin, TM Melo, I. Nissim, U. Sonnewald, I. Nissim Dieta ketogenă și metabolismul cerebral al aminoacizilor: relația cu efectul anticonvulsivant

Revizuirea anuală a nutriției, 27 (2007), p. 415-430

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[128]

N. Douris, T. Melman, JM Pecherer, P. Pissios, JS Flier, LC Cantley și colab. Modificările adaptative ale metabolismului aminoacizilor permit longevitatea normală la șoarecii care consumă o dietă ketogenă cu conținut redus de carbohidrați

Biochimica et Biophysica Acta, 1852 (2015), p. 2056-2065

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[129]

P. Maciejak, J. Szyndler, D. Turzynska, A. Sobolewska, K. Kolosowska, P. Krzascik și colab. Este interacțiunea dintre acizii grași și triptofan responsabil pentru eficacitatea unei diete ketogene în epilepsie? Noua ipoteză a acțiunii

Neuroștiință, 313 (2016), p. 130-148

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[130]

MD Roberts, AM Holland, WC Kephart, CB Mobley, PW Mumford, RP Lowery și colab. O dietă ketogenă cu concentrații scăzute de carbohidrați determină o ketoză nutrițională ușoară, dar nu afectează răspunsurile hipertrofice acute sau cronice la exercițiul de rezistență la rozătoare

Journal of Applied Physiology, 120 (2016), p. 1173-1185

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[131]

M. Artzi, G. Liberman, N. Vaisman, F. Bokstein, F. Vitinshtein, O. Aizenstein și colab. Modificări ale metabolismului cerebral în timpul dietei ketogene la pacienții cu tumori cerebrale primare: studiu 1H-MRS

Journal of Neuro-Oncology, 132 (2017), p. 267-275

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[132]

JC Newman, E. Verdin beta-hidroxibutirat: mult mai mult decât un metabolit

Cercetarea diabetului și practicilor clinice, 106 (2014), p. 173-181

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[133]

MS Yum, M. Lee, DC Woo, DW Kim, TS Ko, L. Velisek beta- Hydroxybutyrate atenuează spasmele induse de NMDA la șobolani cu dovezi de stabilizare neuronală prin spectroscopie MR

Epilepsy Research, 117 (2015), p. 125-132

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[134]

FF Youssef Corpurile cetonice atenuează vătămarea celulelor excitotoxice în felia hipocampală a șobolanului în condiții de disponibilitate redusă a glucozei

Cercetări neurologice, 37 (2015), p. 211-216

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[135]

NC Pflanz, AW Daszkowski, KA James, SJ Mihic Modularea corpului cetonului canalelor ionice cu ligand

Neuroparmacologie, 148 (2018), p. 21-30

Google Scholar

[136]

HPC Robinson, L. Li Autocrine, paracrine și necrotice receptor NMDA semnalizare în celulele tumorale neuroendocrine pancreatice de șoarece

Open Biology, 7 (2017), p. 170221

Scholar Google CrossRef

[137]

M. Rahman, S. Muhammad, MA Khan, H. Chen, DA Ridder, H. Muller-Fielitz și colab. Receptorul beta-hidroxibutirat HCA2 activează un subset neuroprotector de macrofage

Nature Communications, 5 (2014), pag. 3944

Google Scholar

[138]

MC Trotta, R. Maisto, F. Guida, S. Boccella, L. Luongo, C. Balta și colab. Activarea receptorilor retinei HCA2 de către beta-hidroxibutiratul sistemic inhibă afectarea retinei diabetice prin reducerea stresului reticulului endoplasmic și inflammasomul NLRP3

PLoS One, 14 (2019), pag. e0211005

Scholar Google CrossRef

[139]

B. Ristic, YD Bhutia, V. Ganapatie Receptori cuplați de proteine ​​G de suprafață celulară pentru metaboliții asociați tumorii: o legătură directă cu disfuncția mitocondrială în cancer

Biochimica et Biophysica Acta Review on Cancer, 1868 (2017), p. 246-257

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[140]

S. Elangovan, R. Pathania, S. Ramachandran, S. Ananth, RN Padia, L. Lan, și colab. NICRINA / receptorul butiric GPR109A suprimă tumorigeneza mamară prin inhibarea supraviețuirii celulare

Cercetarea cancerului, 74 (2014), p. 1166-1178

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[141]

Y. Tan, MR Demeter, H. Ruan, MJ Comb BAD Ser-155 fosforilarea reglează interacțiunea BAD / Bcl-XL și supraviețuirea celulelor

Journal of Biological Chemistry, 275 (2000), p. 25865-25869

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[142]

HS Noh, YS Kim, YH Kim, JY Han, CH Park, AK Kang și colab. Dieta cetogenă protejează hipocampul de toxicitatea acidului kainic prin inhibarea disocierii de rău de la 14-3-3

Journal of Neuroscience Research, 84 (2006), p. 1829-1836

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[143]

JF Kerr, AH Wyllie, AR Currie Apoptoza: un fenomen biologic de bază, cu implicații largi în cinetica țesuturilor

British Journal of Cancer, 26 (1972), p. 239-257

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[144]

RS Wong Apoptoza în cancer: de la patogeneză la tratament

Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 30 (2011), p. 87

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[145]

UE Martinez-Outschoorn, Z. Lin, D. Whitaker-Menezes, A. Howell, F. Sotgia, MP Lisanti Utilizarea corpului cetonelor determină creșterea tumorii și metastaza

Cycle Cell, 11 (2012), p. 3964-3971

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[146]

HB Kang, J. Fan, R. Lin, S. Elf, Q. Ji, L. Zhao și colab. Recuperarea metabolică prin oncogen BRAF V600E leagă calea ketogenezei de semnalizare BRAF-MEK1

Molecular Cell, 59 (2015), p. 345-358

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[147]

M. Rajabi, SA Mousa Rolul angiogenezei în tratamentul cancerului

Biomedicine, 5 (2017), p. 34

Scholar Google CrossRef

[148]

P. Mukherjee, MM El-Abbadi, JL Kasperzyk, MK Ranes, TN Seyfried Restricția dietetică reduce angiogeneza și creșterea unui model de tumoră cerebrală la nivelul creierului de șoarece.

British Journal of Cancer, 86 (2002), p. 1615-1621

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[149]

EC Woolf, KL Curley, Q. Liu, GH Turner, JA Charlton, MC Preul și colab. Dieta ketogenă modifică răspunsul hipoxic și afectează expresia proteinelor asociate cu angiogeneza, potențialul invaziv și permeabilitatea vasculară într-un model de gliom de șoarece

PLoS One, 10 (2015), p. e0130357

Scholar Google CrossRef

[150]

MR Ambrosio, C. Di Serio, G. Danza, BJ Rocca, A. Ginori, I. Prudovsky și colab. Anhidraza carbonică IX este un marker al hipoxiei și se corelează cu scorurile Gleason mai mari și gradarea ISUP în cancerul de prostată

Patologie diagnostică, 11 (2016), p. 45

Google Scholar

[151]

V. Petrova, M. Annicchiarico-Petruzzelli, G. Melino, I. Amelio Microambientul tumoral hipoxic

Oncogeneză, 7 (2018), p. 10

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[152]

SM Crusz, FR Balkwill Inflamarea și cancerul: avansuri și noi agenți

Nature Reviews Clinical Oncology, 12 (2015), p. 584-596

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[153]

DM Lussier, EC Woolf, JL Johnson, KS Brooks, JN Blattman, AC Scheck Imunitatea îmbunătățită la un model de mouse-ul gliom malign este mediată de o dietă ketogenă terapeutică

BMC Cancer, 16 (2016), p. 310

Google Scholar

[154]

K. Nakamura, H. Tonouchi, A. Sasayama, K. Ashida O formulă ketogenă previne progresia tumorii și cachexia cancerului prin atenuarea inflamației sistemice la șoarecii purtători de tumori de colon 26

Nutrienți, 10 (2018), p. 206

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[155]

SP Fu, JF Wang, WJ Xue, HM Liu, BR Liu, YL Zeng și colab. Efectele antiinflamatorii ale BHBA atât în ​​modelele in vivo, cât și in vitro ale bolii Parkinson sunt mediate de mecanisme dependente de GPR109A

Journal of Neuroinflammation, 12 (2015), p. 9

Articolul Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar

[156]

T. Yamanashi, M. Iwata, N. Kamiya, K. Tsunetomi, N. Kajitani, N. Wada și colab. Beta-hidroxibutiratul, un inhibitor inflamator al endomului NLRP3, atenuează răspunsurile comportamentale și inflamatorii induse de stres

Rapoarte științifice, 7 (2017), p. 7677

Google Scholar

[157]

M. Guo, X. Wang, Y. Zhao, Q. Yang, H. Ding, Q. Dong, și colab. Dieta cetogenă îmbunătățește toleranța ischemică a creierului și inhibă activarea inflammasomului NLRP3 prin prevenirea fisiunii mitocondriale mediate de drp1 și a stresului reticulului endoplasmic

Frontiers in Molecular Neuroscience, 11 (2018), pag. 86

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[158]

S. Shang, L. Wang, Y. Zhang, H. Lu, X. Lu Beta-hidroxibutiratul suprimă migrarea celulelor gliomului prin inhibarea inflammasomului NLRP3

Neurobiologie celulară și moleculară, 38 (2018), p. 1479-1489

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[159]

EA Jeong, BT Jeon, HJ Shin, N. Kim, DH Lee, HJ Kim, și colab. Activarea receptorului-gamma activat de proliferatorul peroxisom indus de dieta ketogenă scade neuroinflamarea la hipocampul de șoarece după convulsii induse de acidul kainic

Neurologie experimentală, 232 (2011), p. 195-202

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[160]

DH Kim, MH Park, S. Ha, EJ Bang, Y. Lee, AK Lee și colab. Acțiune antiinflamatoare a beta-hidroxibutiratului prin modularea PGC-1 alpha și FoxO1, imitând restricția de calorii

Îmbătrânirea (Albany NY), 11 (2019), p. 1283-1304

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[161]

P. Stafford, MG Abdelwahab, Y. Kim do, MC Preul, JM Rho, AC Scheck Dieta ketogenă inversează modelele de expresie genică și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom

Nutriție și metabolizare, 7 (2010), p. 74

Scholar Google CrossRef

[162]

AC Scheck, MG Abdelwahab, KE Fenton, P. Stafford Dieta ketogenă pentru tratamentul gliomului: perspective asupra profilului genetic

Epilepsy Research, 100 (2012), p. 327-337

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[163]

T. Shimazu, MD Hirschey, J. Newman, W. He, K. Shirakawa, N. Le Moan și colab. Suprimarea stresului oxidativ prin beta-hidroxibutirat, un inhibitor endogen de deacetilază

Science, 339 (2013), p. 211-214

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[164]

S. Chriett, A. Dabek, M. Wojtala, H. Vidal, A. Balcerczyk, L. Pirola Acțiune proeminentă a butiratului asupra beta-hidroxibutiratului ca inhibitor de histon deacetilază, modulator transcripțional și moleculă antiinflamatoare

Rapoarte științifice, 9 (2019), p. 742

Google Scholar

[165]

EP Candido, R. Reeves, JR Davie Butiratul de sodiu inhibă deacetilarea histonei în celulele cultivate

Cell, 14 (1978), p. 105-113

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[166]

Y. Li, E. Seto HDAC și inhibitori HDAC în dezvoltarea cancerului și terapie

Perspective în Spring Spring Harbor în Medicină, 6 (2016), p. a026831

Scholar Google CrossRef

[167]

MN Roberts, MA Wallace, AA Tomilov, Z. Zhou, GR Marcotte, D. Tran, și colab. O dietă ketogenă extinde longevitatea și sănătatea la șoarecii adulți

Metabolism celular, 27 (2018), p. 1156

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[168]

Z. Xie, D. Zhang, D. Chung, Z. Tang, H. Huang, L. Dai și colab. Reglarea metabolică a expresiei genice prin beta-hidroxibutirilare cu histonă lizină

Molecular Cell, 62 (2016), p. 194-206

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[169]

D. Boison Perspective noi asupra mecanismelor dietei ketogene

Actual Opinion in Neurology, 30 (2017), p. 187-192

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[170]

S. Kumari, AK Badana, G, MM, G, S., R. Malla Specie de oxigen reactiv: un element cheie în supraviețuirea cancerului

Biomarker Insights, 13 (2018)

1177271918755391

Google Scholar

[171]

SG Jarrett, JB Milder, LP Liang, M. Patel Dieta ketogenă crește nivelul glutationului mitocondrial

Journal of Neurochemistry, 106 (2008), p. 1044-1051

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[172]

JB Milder, LP Liang, M. Patel Stresul oxidativ acut și activarea Nrf2 sistemică prin dieta ketogenă

Neurobiologia bolii, 40 (2010), p. 238-244

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[173]

N. Aykin-Burns, IM Ahmad, Y. Zhu, LW Oberley, DR Spitz Nivelurile crescute de superoxid și H2O2 mediază sensibilitatea diferențială a celulelor canceroase în raport cu celulele normale la privarea de glucoză

Jurnalul biochimic, 418 (2009), p. 29-37

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[174]

HE Barker, JT Paget, AA Khan, KJ Harrington Microambientul tumoral după radioterapie: mecanisme de rezistență și recurență

Nature Review Cancer, 15 (2015), p. 409-425

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[175]

R. Mittler ROS sunt bune

Trends in Plant Science, 22 (2017), p. 11-19

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[176]

Y. Zhuang, DK Chan, AB Haugrud, WK Miskimins Mecanisme prin care glucoza scăzută îmbunătățește citotoxicitatea metforminei pentru celulele canceroase atât in vitro cât și in vivo

PLoS One, 9 (2014), pag. e108444

Scholar Google CrossRef

[177]

RJ Klement Rolul emergent al dietelor ketogene în tratamentul cancerului

Opinia actuală în nutriție clinică și îngrijiri metabolice, 22 (2019), p. 129-134

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[178]

N. Erickson, A. Boscheri, B. Linke, J. Huebner Recenzie sistematică: regimuri dietetice ketogene izocalorice pentru pacienții cu cancer

Oncologie medicală, 34 (2017), p. 72

Google Scholar

[179]

RJ Klement, CE Champ, C. Otto, U. Kammerer Efectele anti-tumorale ale dietelor ketogene la șoareci: o meta-analiză

PLoS One, 11 (2016), pag. e0155050

Scholar Google CrossRef

[180]

J. Sremanakova, AM Sowerbutts, S. Burden O revizuire sistematică a utilizării dietelor ketogene la pacienții adulți cu cancer

Journal of Human Nutrition and Dietetics, 31 (2018), p. 793-802

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[181]

RJ Klement, RA Sweeney Impactul unei intervenții dietetice ketogene în timpul radioterapiei asupra compoziției corpului: II. Protocolul unui studiu randomizat în faza I (KETOCOMP)

Clinical Nutrition ESPEN, 12 (2016), p. E1-e6

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[182]

H. Guldbrand, T. Lindstrom, B. Dizdar, B. Bunjaku, CJ Ostgren, FH Nystrom și colab. Randomizarea către un regim alimentar cu conținut scăzut de carbohidrați îmbunătățește calitatea vieții asociate cu sănătatea în comparație cu o dietă cu conținut scăzut de grăsimi, la pierderea în greutate similară în diabetul zaharat tip 2

Cercetarea diabetului și practicilor clinice, 106 (2014), p. 221-227

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[183]

ZM Augur, CM Doyle, M. Li, P. Mukherjee, TN Seyfried Direcția netoxică a metabolismului energetic în glioblastomul preclinic VM-M3

Frontiers in Nutrition, 5 (2018), pag. 91

Google Scholar

[184]

P. Mukherjee, ZM Augur, M. Li, C. Hill, B. Greenwood, MA Domin, et al. Beneficiul terapeutic al combinării dietei ketogene cu restricții calorice și a țintirii glutaminei în glioblastom experimental în stadiu tardiv

Communications Biology, 2 (2019), p. 200

Google Scholar

[185]

J. Marsh, P. Mukherjee, TN Seyfried Sinergie medicamentoasă / dietetică pentru gestionarea astrocitomului malign la șoareci: 2-deoxi-D-glucoză și dieta ketogenă restrânsă

Nutriție și metabolizare, 5 (2008), p. 33

Scholar Google CrossRef

[186]

SJ Freedland, J. Mavropoulos, A. Wang, M. Darshan, W. Demark-Wahnefried, WJ Aronson și colab. Restricția carbohidraților, creșterea cancerului de prostată și axa factorului de creștere asemănător insulinei

Prostata, 68 (2008), p. 11-19

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[187]

J. Caso, EM Masko, JA Ii, SH Poulton, M. Dewhirst, SV Pizzo și colab. Efectul restricției de carbohidrați asupra creșterii tumorii de cancer de prostată într-un model de xenograft de șoarece

Prostata, 73 (2013), p. 449-454

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[188]

EH Allott, E. Macias, S. Sanders, BS Knudsen, GV Thomas, SD Hursting și colab. Impactul restricției carbohidraților în contextul obezității asupra creșterii tumorii de prostată în modelul de șoarece transgenic Hi-Myc

Cancerul de prostată și bolile prostatice, 20 (2017), p. 165-171

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[189]

E. Kasumi, N. Sato O dietă ketogenă îmbunătățește prognosticul la un model de șoarece de diseminare peritoneală fără regresie tumorală

Journal of Clinical Biochemistry & Nutrition, 64 (2019), p. 201-208

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[190]

U. Gluschnaider, R. Hertz, S. Ohayon, E. Smeir, M. Smets, E. Pikarsky și colab. Analogii de acizi grași cu catenă lungă suprimă progresia și tumoragența mamară

Cercetarea cancerului, 74 (2014), p. 6991-7002

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[191]

L. Cusso, M. Musteanu, F. Mulero, M. Barbacid, M. Desco Efectele unei diete ketogene asupra imaginilor [(18) F] FDG-PET la un model de șoarece de cancer pulmonar

Molecular Imaging and Biology, 21 (2018), p. 279-285

Google Scholar

[192]

AD Liskiewicz, D. Kasprowska, A. Wojakowska, K. Polanski, J. Lewin-Kowalik, K. Kotulska și colab. Dieta ketogenă cu conținut ridicat de grăsimi promovează creșterea tumorii renale la un model de șobolan de scleroză tuberică

Rapoarte științifice, 6 (2016), p. 21807

Google Scholar

[193]

FL Byrne, SR Hargett, S. Lahiri, RJ Roy, SS Berr, SH Caldwell, et al. Imagistica magnetică în serie arată un impact minim al dietei ketogene asupra creșterii tumorii hepatice stabilite

Cancers, 10 (2018), pag. 312

Google Scholar

[194]

ME Healy, JD Chow, FL Byrne, DS Breen, N. Leitinger, C. Li, et al. Efecte dietetice asupra sarcinii tumorii hepatice la șoarecii tratați cu dietilnitrosamina hepatocelulară

Journal of Hepatology, 62 (2015), p. 599-606

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[195]

WL Dills Jr., E. Kwong, TR Covey, MC Nesheim Efectele dietelor deficiente în precursorii glucozei și glucozei asupra creșterii carcinosarcomului Walker 256 la șobolani

Journal of Nutrition, 114 (1984), p. 2097-2106

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[196]

I. Kato, G. Dyson, M. Snyder, HR Kim, RK Severson Efecte diferențiale ale factorilor asociați pacientului asupra rezultatului terapiei de radiații pentru cancerul rectal

Journal of Radiation Oncology, 5 (2016), p. 279-286

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[197]

F. Bozzetti, C. Gavazzi, L. Mariani, F. Crippa Nutriția parenterală totală pe bază de glucoză nu stimulează absorbția de glucoză de către tumorile umane

Clinical Nutrition, 23 (2004), p. 417-421

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

Consumul de fructe si legume și riscul bolilor cardiovasculare, cancere totale, mortalitatea cauzată de toate cauzele:o meta-analiză a răspunsului la doză-răspuns a studiilor prospective

Abstract

FUNDAL:

Există încă întrebări cu privire la puterea și forma relației doză-răspuns între consumul de fructe și legume și riscul bolilor cardiovasculare, cancerului și mortalității și efectele anumitor tipuri de fructe și legume. Am efectuat o analiză sistematică și o meta-analiză pentru a clarifica aceste asociații.

METODE:

PubMed și Embase au fost percheziționate până la 29 septembrie 2016. Au fost incluse studii prospective privind aportul de fructe și legume și bolile cardiovasculare, cancerul total și mortalitatea de toate cauzele. Riscurile relative relative au fost calculate utilizând un model de efecte aleatorii, iar povara mortalității la nivel global a fost estimată; Au fost incluse 95 de studii (142 publicații).

REZULTATE:

Pentru fructe și legume combinate, RR rezumat la 200 g / zi a fost de 0,92 [interval de încredere 95% (CI): 0,90-0,94, I 2 = 0%, n = 15] pentru boala coronariană, 0,76 (0,95-0,95, I2 = 31%, n = 13) pentru boala cardiovasculară, 0,97 (IC 95%: 0,95-0,99, I2 = 73% , I2 = 49%, n = 12) pentru cancerul total și 0,90 (CI 95: 0,87-0,93, I2 = 83%, n = 15) pentru mortalitatea din toate cauzele. Asociații similare au fost observate separat pentru fructe și legume. S-au observat reduceri ale riscului până la 800 g / zi pentru toate rezultatele, cu excepția cancerului (600 g / zi). S-au observat asociații inverse între consumul de mere și pere, fructe citrice, legume cu frunze verzi, legume crucifere și salate și boli cardiovasculare și mortalitate de toate cauzele, precum și între consumul de legume galben-verzui și legumele crucifere și riscul total de cancer. Un număr estimat de 5,6 și 7,8 milioane de decese premature la nivel mondial în 2013 poate fi atribuit unui aport de fructe și legume sub 500 și, respectiv, 800 g / zi, în cazul în care asociațiile observate sunt cauzale.

CONCLUZII:

Consumul de fructe și legume a fost asociat cu un risc redus de boli cardiovasculare, cancer și mortalitate de toate cauzele.Aceste rezultate sustin recomandarile de sanatate publica pentru a creste aportul de fructe si legume pentru prevenirea bolilor cardiovasculare, a cancerului si a mortalitatii premature.

© Autor 2017. Publicat de Oxford University Press în numele Asociației Internaționale de Epidemiologie

PMID: 

28338764 

PMCID: 

PMC5837313 

DOI: 

10.1093 / Iie / dyw319

[Indexat pentru MEDLINE] 

Articol COMPLET gratuit pe PMC

Int J Epidemiol. 2017 iunie 1; 46 (3): 1029-1056. doi: 10.1093 / ije / dyw319.

Consumul de fructe și legume și riscul bolilor cardiovasculare, cancerul total și mortalitatea totală – o analiză sistematică și o meta-analiză a răspunsului la doză-răspuns a studiilor prospective.

Aune D ^1, 2, 3 , Giovannucci E ^4, 5, 6 , Boffetta P ⁷ , Fadnes LT ⁸ , Keum N ^5, 6 , Norat T ² , Greenwood DC ⁹ , Riboli E ² , Vatten LJ ¹ , Tonstad S ¹⁰ .

Informatia autorului

1

Departamentul de Sănătate Publică și Practică Generală, Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie, Trondheim, Norvegia.

2

Departamentul de Epidemiologie și Biostatistică, Colegiul Imperial din Londra, Londra, Marea Britanie.

3

Bjørknes University College, Oslo, Norvegia.

4

Divizia Channing a Medicinii de rețea, Spitalul Brigham și Femeile și Școala Medicală Harvard, Boston, MA, SUA.

5

Departamentul de Epidemiologie.

6

Departamentul de Nutritie, Harvard T. Chan Scoala de Sanatate Publica, Boston, MA, SUA.

7

Tisch Cancer Institute, Scoala de Medicina Icahn din Muntele Sinai, New York, NY, SUA.

8

Departamentul de Sanatate Publica Globala si Ingrijire Primarie si Departamentul de Stomatologie Clinica, Universitatea din Bergen, Bergen, Norvegia.

9

Departamentul de Biostatistică, Universitatea din Leeds, Leeds, Marea Britanie.

10

Departamentul de Cardiologie Preventivă, Spitalul Universitar din Oslo Ullevål, Oslo, Norvegia.

Nutriție și cancer: o revizuire(2004) a dovezilor pentru o dietă anti-cancer

Abstract

S-a estimat că 30-40% din toate cazurile de cancer pot fi prevenite numai prin stilul de viață și prin măsurile dietetice.

Obezitatea, alimentele sarace in nutrienți, cum ar fi zaharurile concentrate și produsele din făină rafinată care contribuie la metabolismul scăzut al glucozei (care conduce la diabet), aportul redus de fibre, consumul de carne roșie și dezechilibrul de grăsimi omega 3 și omega 6 contribuie la riscul excesiv de cancer .

Aportul de semințe de in, în special de lignani și porțiile abundente de fructe și legume, vor reduce riscul de cancer. Allium și legumele crucifere sunt deosebit de benefice, cu germeni de brocoli fiind cea mai densă sursă de sulforofan. Elementele de protecție ale unei diete de prevenire a cancerului includ seleniul, acidul folic, vitamina B-12, vitamina D3, clorofila și antioxidanții cum ar fi carotenoidele (a-caroten, β-caroten, licopen, luteină, criptoxantină).

Acidul ascorbic/vitamina C are beneficii limitate pe cale orală, dar ar putea fi foarte benefic pe cale IntraVenoasă.

Utilizarea suplimentară a Enzimelor digestive orale(in special protease) și a probioticelor (in special lactice…Lactobacillus) are, de asemenea, meritul de a lua măsuri de alimentație anticanceroasă.

Atunci când o dietă este compilată în conformitate cu instrucțiunile de aici, este posibil să existe cel puțin o scădere cu 60-70% a cancerului de sân, colorectal și de prostată și chiar o scădere cu 40-50% a cancerului pulmonar, împreună cu reduceri similare în cancerele de pe alte locatii / site-uri. O astfel de dietă ar favoriza prevenirea cancerului și ar favoriza recuperarea de cancer, de asemenea.

Revizuire

fundal

Domeniul cercetării rolului nutriției în procesul cancerului este foarte amplu. Ea devine tot mai clara ca cercetarile continua ca nutritia joaca un rol major in cancer.A fost estimat de Institutul American pentru Cercetare a Cancerului și de Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului că 30-40% din toate cazurile de cancer pot fi prevenite prin dieta adecvată, activitatea fizică(aerobica)  și menținerea greutății corporale adecvate [ 1 ].Este posibil să fie mai mare decât pentru unele tipuri de cancer individual.

Majoritatea cercetărilor privind nutriția și cancerul au fost reducționiste; adică un anumit produs alimentar sau un nutrient a fost studiat în legătură cu impactul acestuia asupra formării / regresiei tumorale sau asupra oricărui alt punct final al cancerului la un anumit sit al corpului. Aceste studii sunt foarte utile pentru a vedea detaliile mecanismelor bolii. Cu toate acestea, ele nu ajută să ofere o imagine de ansamblu a modului de prevenire a cancerului la un nivel alimentar. Chiar mai puțin, ele nu spun prea multe despre cum să mănânce când o persoană are deja un cancer și ar dori să mănânce o dietă favorabilă recuperării lor.

Această revizuire se va concentra asupra acelor factori alimentari care s-au dovedit a contribui la creșterea riscului de apariție a cancerului și apoi asupra acelor factori suplimentari de protecție alimentari care reduc riscul de cancer. În cele din urmă, vor fi menționate câteva studii privind dieta integrală, care oferă o imagine mai completă a modului în care acești factori individuali lucrează împreună pentru a reduce riscul de cancer.

Supra-consumul de energie (calorii)

Consumul de alimente prea multe este unul dintre principalii factori de risc pentru cancer. Acest lucru poate fi demonstrat în două moduri: (1) de riscurile suplimentare de malignități cauzate de obezitate și (2) de efectul protector al consumului de alimente mai puține(inclusiv post si restrictie calorica).

Obezitatea a atins proporții epidemice în Statele Unite. Șaizeci și patru de procente din populația adultă este supraponderală sau obezi [ 2 ]. Aproximativ 1 din 50 sunt grav obezi (IMC> 40 kg / m2) [ 3 ]. Mokdad și alții [ 4 ] au constatat că dieta proastă și inactivitatea fizică au fost cea de-a doua cauză principală de deces (400.000 pe an în SUA) și probabil ar depăși tutunul ca principala cauză a decesului.

În cadrul unui studiu recent, dintr-o cohorta prospectivă de prevenire a cancerului, s-a estimat că supraponderabilitatea și obezitatea au reprezentat 14% din totalul deceselor cauzate de cancer la bărbați și 20% în cazul femeilor [ 5 ]. S-au constatat asocieri semnificative pozitive între obezitate și rate mai mari ale mortalității pentru următoarele tipuri de cancer: esofag, colon și rect, ficat, vezică biliară, pancreas, rinichi, stomac (la bărbați), prostată, sân, uter, cervix și ovar.Autorii au estimat că peste 90.000 de decese pe an ar putea fi evitate dacă populația adultă a menținut o greutate normală (IMC <25,0) [ 5 ]. În mod evident, obezitatea este un factor major de risc pentru cancer.

Pe de altă parte, planificarea atentă a meniurilor duce la o abordare intitulată CRON  Optima Nutritie cu Restrictionare-Calorica . Ideea de bază este să consumați o cantitate redusă de alimente (aproximativ 70-80% din cantitatea necesară pentru a menține greutatea corporală normală), consumând totuși toate cantitățile necesare de vitamine, minerale și alți nutrienți necesari. Singura restricție este cantitatea totală de energie (calorii) consumată. În timp ce este dificil de practicat, această abordare are o mulțime de merite științifice pentru a putea extinde durata medie de viață a multor specii de animale, inclusiv șobolani, șoareci, pești și, posibil, primate (în prezent fiind testate). Împreună cu această extindere a duratei de viață este o reducere a bolilor cronice care sunt comune omenirii, revizuite în Hursting et al [ 6 ]. O meta-analiză recentă a 14 studii experimentale a constatat că restricția energetică a determinat o reducere cu 55% a tumorilor spontane la șoarecii de laborator [ 7 ].Restricțiile calorice au inhibat tumorile mamare induse la șoareci [ 8 ] și au suprimat creșterea tumorilor implantate și supraviețuirea prelungită la șoarecii cu restricție la energie [ 9 ]. Dintre femeile suedeze care au fost spitalizate pentru anorexie nervoasă (cu o cantitate calorică mai mică, dar nu o nutriție adecvată) înainte de vârsta de 40 de ani, a fost o incidență de 23% mai mică a cancerului de sân pentru femeile nulipare și o incidență de 76% ]. Deci, prea multe calorii sunt cu siguranta contraproductive si putin mai putin decat normal este foarte avantajos.

Metabolismul glucozei

Zaharul rafinat este o alimente bogata in energie, cu un continut scazut de nutrienti – junk food.

 Zaharul „nerafinat” (miere, suc de trestie evaporat, etc) este, de asemenea, foarte concentrat si este susceptibil de a contribui la aceleasi probleme ca si zaharul rafinat. (nota: mierea este dovedita BENEFICA si in cancer)

 Produsele din făină de grâu rafinată nu au germeni de grâu și tărâțe, astfel încât au 78% mai puțin fibre, o medie de 74% mai puțin din vitaminele B și vitamina E și 69% mai puțin din minerale (USDA Food database, datele nu sunt prezentate) . Zaharurile concentrate și produsele din făină rafinată reprezintă o mare parte a aportului de carbohidrați în dieta americană medie. O modalitate de a măsura impactul acestor alimente asupra organismului este prin indicele glicemic.

Indicele glicemic este o indicație a răspunsului zahărului din sânge al organismului la o cantitate standard de carbohidrat dintr-un produs alimentar. Sarcina glicemică ia în considerare cantitatea de alimente consumate. A fost publicată o masă internațională a indicelui glicemic și a încărcăturii glicemice a unei mari varietăți de alimente [ 11 ].

Studiile de caz-controlate și studiile prospective privind populația au testat ipoteza că există o asociere între o dietă cu o încărcătură glicemică ridicată și cancer. Studiile de control a cazurilor au constatat un risc crescut crescut de apariție a unei sarcini glicemice ridicate cu tractul gastric [ 12 ], tractul aero-digestiv superior [ 13 ], cancerul endometrial [ 14 ], cancerul ovarian [ 15 ], colonul sau colorectal [ 16,17 ].Rezultatele studiilor prospective au fost diferite. Unele studii au arătat un risc crescut de cancer în întreaga cohortă cu încărcătură glicemică ridicată [ 18-20 ]; unele studii au evidențiat doar un risc crescut în rândul subgrupurilor, cum ar fi subiecții sedentari, supraponderali [ 21-24 ]; alte studii au concluzionat că nu există un risc crescut pentru nici una dintre cohortele lor [ 25-28 ]. Chiar dacă nu au existat asocieri între sarcina glicemică și cancerul colorectal, de sân sau pancreatic în studiul de sănătate al asistentelor medicale, a existat încă o legătură puternică între diabet și cancerul colorectal [ 29 ].

Poate că încărcătura glicemică dietetică nu este în mod constant legată de eliminarea glucozei și metabolismul insulinei datorită răspunsurilor diferite ale persoanei la aceeași încărcătură glicemică.Glicerina hemoglobinei (HbA _1c ) este o măsurare integrată în timp a controlului glucozei și indirect a nivelelor de insulină. Risc crescut la cancer colorectal a fost observat în studiul EPIC-Norfolk cu creșterea HbA _1c ; subiecții cu diabet zaharat cunoscut au prezentat un risc crescut de cancer colorectal de trei ori [ 30 ]. Într-un studiu al unei cohorte din județul Washington, Maryland, a fost observat un risc crescut de cancer colorectal la subiecții cu HbA1c crescut, cu BMI> 30 kg / m ² sau care au utilizat medicamente pentru a controla diabetul [ 31 ]. Cu toate acestea, nu s-a constatat că hemoglobina glicată a fost asociată cu un risc crescut de cancer colorectal într-un mic studiu imbricos de controlat cazuri în cadrul studiului privind sănătatea asistenților [ 32 ]. Glicemia crescută pe bază de insulină, insulina de repaus, nivelurile de glucoză și insulină de 2 ore după o provocare pe cale orală de glucoză și o circumferință mai mare a taliei au fost asociate cu un risc mai mare de cancer colorectal [ 33 ]. În mai multe studii, diabetul a fost asociat cu un risc crescut de cancer colorectal [ 34-37 ], cancer endometrial [ 38 ] și cancer pancreatic [ 35 , 39 ].Este evident că o dereglare severă a metabolismului glucozei este un factor de risc pentru cancer.Alimentele care contribuie la hiperinsulinemie, cum ar fi zahărul rafinat, alimentele care conțin zahăr rafinat și produsele din făină rafinată trebuie evitate și eliminate dintr-o dietă de protecție împotriva cancerului.

Fibră scăzută

Produsele alimentare vegetale nerafinate au în mod obișnuit o abundență de fibre. Produsele lactate, ouăle și carnea au toate acestea în comun – nu conțin fibre. Produsele din cereale rafinate au, de asemenea, cea mai mare parte a fibrei dietetice scoase din acestea. Deci, o dieta bogata in produse de origine animala si boabe/cereale  rafinate (o alimentatie tipica in SUA) are un continut scazut de fibre. În studiile prospective de sănătate, fibrele reduse nu au fost considerate a fi un risc pentru cancerul de sân [ 25 ]. Este posibil ca măsurătorile de fibre să fie doar o măsură surogat pentru aportul alimentar vegetal nerafinat. Slattery și colaboratorii [ 40 ] au găsit o corelație inversă între consumul de alimente din plante, fructe și cereale integrale și cancer rectal, în timp ce cerealele/boabele rafinate au fost asociate cu un risc crescut de cancer rectal.A fost necesar un prag de aproximativ 5 porții zilnice de legume pentru a reduce riscul de cancer și efectul a fost mai puternic în rândul persoanelor mai în vârstă [ 40 ]. Mulți alți nutrienți sunt co-varianți cu fibră, inclusiv acid folic, care este detaliat mai jos.

Carne rosie

Carnea roșie a fost implicată în cancerul de colon și rectal. O căutare Medline în februarie 2003 a descoperit 26 de rapoarte ale studiilor umane care investighează legătura dintre dietă și cancerul de colon sau colorectal.Dintre cele 26 de rapoarte, 21 au raportat o relație pozitivă semnificativă între carnea roșie și cancerul de colon sau colorectal [ 17 , 41-64 ]. O meta-analiză recentă a descoperit că carnea roșie și carnea prelucrată au fost asociate în mod semnificativ cu cancerul colorectal [ 65 ]. Carnea și aminele heterociclice formate în gătit au fost corelate cu cancerul de sân într-un studiu de caz-control și în Uruguay [ 66 ].

Dezechilibru raport acizi grasi polinesaturati PUFA Omega 3: 6

În studiile pe animale, s-au arătat că grăsimile Omega 3 (acid alfa-linolenic-ALA, EPA, DHA) sunt protective împotriva cancerului, în timp ce grăsimile omega 6 (acid linoleic, acid arahidonic) nu Acum s-au efectuat mai multe studii care au testat această ipoteză în ceea ce privește cancerul de sân, rezumate în Tabelul1 . 1 . Cu excepția studiului realizat de London și alții [ 67 ], toate aceste studii au găsit o asociere între un raport mai mare de grasimi/acizi grasi polinesaturati omega 3 (N-3) și N-6 și un risc redus de cancer mamar. Lanțurile lungi N-3 și N-6 au un efect diferit asupra genelor supresoare tumorale mamare BRCA1 și BRCA2.Tratamentul culturilor de celule mamare cu grăsimi omega N-3 (EPA sau DHA) are ca rezultat creșterea expresiei acestor gene în timp ce acidul arachadonic nu a avut efect [ 68 ]. Uleiul de semințe de in și DHA (dintr-o sursă de alge) pot fi folosite pentru a crește aportul de grăsime N-3, DHA fiind o sursă mai eficientă și sigură.

tabelul 1

 Cancer san și  Raport Omega 3: 6

Referinţă	# de cazuri fără cancer mamar	# de controale	Post / premenopauza	Măsurarea grăsimii n-3 / n-6	Rezultat	Rata cotelor (95% interval de încredere)
[183]	565	554 (populație și spital)	Pre & postați	Dieta FFQ	↑ Raportul N3 / N6 la femeile aflate în premenopauză = Non-signif. ↓ Risc de cancer la sân	0,59 (0,29-1,19)
					În situl de studiu cu controlul populației, găsiți un raport ↑ N3 / N6 = Semnificativ↓ Risc de cancer mamar	0,50 (0,27, 0,95)
[184]	Studiul EURAMIC	Studiu de caz încorporat în studiul populației	Post	Țesut adipos	4 din 5 centre au prezentat un raport ↑ N3 / N6 = ↓ Risc de cancer mamar	0,65 (p pentru trend = 0,55)
[185]	241	88 cu boala benigna de sân	Ambii	Țesut adipos	↑ DHA = ↓ Cancer la sân	0,31 (0,13-0,75)
					↑ Raportul dintre lanțul lung N-3:  N-6 = ↓ Cancerul de sân	0,33 (0,17-0,66)
[186]	73	74 cu macromastie	?	Țesut adipos	N-6 conținut de grăsimi semnificative. mai mare în cazuri	P = 0,02
					Pentru un nivel dat de grăsime N-6, EPA și DHA au avut un efect de protecție	P = 0,06
[187]	71 (în cadrul studiului ORDET)	142 (controlul cazurilor imbricate)	Post	Membranele RBC	↑ DHA = ↓ Cancer la sân	0,44 (0,21-0,92)
[67]	380	397	Post	Țesut adipos	Nu există asocieri între raportul N-3: N-6 și cancerul mamar
[188]	314 (în cadrul studiului Singapore Health Study)			Dieta, FFQ	↑ consumul grăsimii N-3 din pește / crustacee = ↓ Cancerul de sân pentru toate cele trei trimestre	0,74 (0,58-0,94)
					În rândul femeilor în cea mai mică cvartalină a aportului de grăsimi omega N-3, ↑ consumul de grăsime N-6 = ↓ Cancerul de sân	1,87 (1,06-3,27)

Deschideți într-o fereastră separată

(ulei de) seminte de in

ulei de semințe de in furnizează toate substanțele nutritive din această sămânță mică de culoare maro sau aurie. Este o sursă excelentă de fibre dietetice, grăsimi omega 3 (ca acid alfa-linolenic) și lignani.Lignanii din semințele de in sunt metabolizați în tractul digestiv la enterodiol și enterolactonă, care au activitate estrogenică. De fapt, semințele de in este o sursă mai puternică de fitoestrogeni decât produsele din soia, deoarece aportul de semințe de in a determinat o schimbare mai mare a excreției de 2-hidroxestronă în comparație cu proteina de soia [ 69 ].

Soiurile de semințe de in, au fost studiate pentru efectul lor asupra cancerului, inclusiv numeroase studii excelente realizate de grupul de cercetare al Lilian Thompson de la Universitatea din Toronto. Într-un studiu, semințele de in, fracțiunea lignanului sau uleiul au fost adăugate la dieta șoarecilor cărora li s-a administrat anterior un cancerigen chimic pentru a induce cancer.Toate cele trei tratamente au redus sarcina stabilită;fracțiunea lignanului conținând secoizolariciresinol diglicozid (SDG) și semințele de in, de asemenea, au redus metastazarea [ 70 ]. Într-un alt studiu SDG de lignan de in, a fost alimentat la șoareci începând cu o săptămână după tratamentul cu dimetilbenzantracen carcinogen.Numărul de tumori pe șobolan a fost redus cu 46% comparativ cu controlul din acest studiu [ 71 ]. Inul sau lignanul său (SDG) au fost testate pentru a vedea dacă acestea ar preveni metastazele melanomului. Fracția de in sau lignan a fost administrată la șoareci cu două săptămâni înainte și după injectarea celulelor de melanom. Tratamentul cu in(la 2,5, 5 sau 10% din consumul de dietă) a determinat o reducere de 32, 54 și 63% a numărului de tumori comparativ cu controlul [ 72 ].SDG, alimentat în cantități echivalente cu cantitatea din semințe de in, de 2,5, 5 sau 10%, a redus de asemenea numărul tumorii, de la un număr mediu de 62 în grupul martor la 38, 36 și 29 tumori pe șoarece în SDG grupuri, respectiv [73 ].

Mai recent, grupul de cercetare al Thompson a studiat șoarecii care au fost injectați cu celule umane de cancer la sân. După injectare, șoarecii au fost hrăniți cu o dietă bazală (vaccin cu șoarece de laborator) timp de 8 săptămâni, în timp ce tumorile au crescut. Apoi, un grup a continuat dieta bazală și un alt grup a fost hrănit cu o dietă de semințe de in 10%. Semințele de in au redus rata de creștere a tumorii și metastazele reduse cu 45% [ 74 ].

Sămânța de in a demonstrat că îmbunătățește morfogeneza glandei mamare sau diferențierea la șoareci.soarecii de îngrijire au fost hrăniti cu dieta de 10% din semințe de in (sau o cantitate echivalentă de SDG).După înțărcare șoarecii pui au fost hrăniți o dietă obișnuită de hrană pentru șoareci. Cercetatorii au examinat apoi descendentii de sex feminin si au descoperit un numar crescut de muguri terminale si conducte terminale in glandele lor mamare cu mai multe proliferare celulelor epiteliale, toate demonstrind ca diferentierea glandei mamare a fost imbunatatita [ 75 ]. Când acești descendenți femele au fost provocați cu un cancerigen pentru a induce tumori ale glandelor mamare, au existat incidențe semnificativ mai mici ale tumorilor (31% și 42% mai mici la semințele de in, respectiv la grupurile SDG), încărcare tumorală semnificativ mai mică (51% și 62% în cazul semințelor de in și, respectiv, grupurilor SDG), mărimea medie a tumorii semnificativ mai scăzută (44% și, respectiv, 68% mai mică la semințele de in, respectiv la grupurile SDG) și un număr semnificativ mai mic de tumori (47% și 45% și grupurile SDG, respectiv) [ 76].Astfel, semințele de in și lignanul au fost capabile să reducă creșterea tumorii (atât în ​​număr cât și în mărimea tumorilor), să prevină metastazarea și chiar să determine o diferențiere crescută a țesutului mamar de șoarece la șoarecii care alăptează, făcând descendenții mai puțin susceptibili la carcinogeneză chiar și atunci când nu consumă orice produse de in.

Sământa de in-flax seed (FS), bogată în lignani fitoestrogeni și uleiul bogat în acid a-linolenic, a fost sugerată a avea un efect anticanceros.Întrebările rămân dacă FS și componentele sale de lignan și ulei sunt eficiente în reducerea riscului de cancer mamar și a creșterii tumorilor și pot interacționa în mod benefic cu medicamentele pentru cancerul de sân. Pentru a găsi răspunsuri, s-au analizat studiile in vitro, animale, observaționale și clinice privind FS și componentele sale de lignan și ulei. Majoritatea studiilor efectuate pe diferite modele de rozătoare arată că o dietă de 2,5% -10% FS sau cantitatea echivalentă de lignan sau ulei reduce creșterea tumorii. Zece procente FS și lignani echivalenți nu interferează, ci mai degrabă măresc eficacitatea tamoxifenului (80 mg / zi), în timp ce uleiul de FS 4% crește eficacitatea trastuzumab / Herceptin (2,5 mg / kg).

Studiile de observație pe oameni arată că aportul de FS și lignan, excreția urinară sau concentrațiile serice sunt asociate cu un risc redus, în special la femeile aflate în postmenopauză. Lignanii reduc mortalitatea la cancerul mamar și la toate cazurile cu 33% -70% și 40% -53%, fără a reduce eficacitatea tamoxifenului.

Studiile clinice arată că FS (25 g / zi cu 50 mg lignani, 32 de zile) reduce creșterea tumorilor la pacienții cu cancer de sân și lignan (50 mg / zi, 1 an) reduce riscul la femeile aflate în premenopauză.Mecanismele includ proliferarea celulară scăzută și angiogeneza și apoptoza crescută prin modularea metabolismului estrogenului și a căilor de semnalizare ale receptorilor de estrogen și ale factorului de creștere.

Sunt necesare mai multe studii clinice, dar dovezile globale curente indică faptul că FS și componentele sale sunt eficiente în reducerea riscului și tratamentul cancerului mamar și în condiții de siguranță pentru consumul pacienților cu cancer de sân.

Appl Physiol Nutr Metab. 2014 Jun; 39 (6): 663-78. doi: 10.1139 / apnm-2013-0420. Epub 2013 23 decembrie.

Studiile de observație indică faptul că consumul de semințe de in (aproximativ 32 g / zi) poate reduce riscul de cancer mamar ( 38 , 51 , 52 ). Lignanii contribuie, de asemenea, la scăderea riscului de cancer mamar.Vegetarienii au un nivel mai ridicat de ingestie de lignan, ceea ce inseamna ca riscul lor de cancer mamar este mai mic decat cel al omnivorilor ( 53 ).

Ingestia semințelor de in sau a pâinii care conțin acest ingredient este asociată cu o reducere cu 20% a riscului de cancer de sân, în concordanță cu efectul protector observat în lignani din alte legume. Această scădere a riscului poate fi legată de o reducere a inflamației, deoarece prezența unor cantități mari de lignani poate duce la scăderea numărului de markeri inflamatorii ( 52 , 54 ).

În două studii de metaanaliză, s-a constatat că un aport mai mare de lignani din surse dietetice a fost asociat cu o reducere semnificativă a riscului de cancer de sân în postmenopauză ( 54 , 55 ). Într-un studiu de caz-control, cel mai mare consum de lignan a fost asociat cu o mortalitate semnificativ mai scăzută la cancerul mamar la postmenopauză, dar această asociere nu s-a întâmplat relativ cu mortalitatea la cancer de sân în premenopauză ( 56 ).

Un studiu de caz-control care folosea baza de date Ontario pentru cancer registru a constat dintr-un eșantion aleatoriu de femei diagnosticate cu cancer de sân, cu scopul de a analiza aportul fitoestrogen (izoflavone și lignani) și asocierea lor cu riscul de cancer mamar. A fost utilizat un chestionar privind frecvența alimentelor, care a inclus și alimente bogate în fitoestrogeni. Aportul de lignan a fost asociat cu o reducere a riscului de cancer de sân pentru toate femeile, deși acest lucru a fost semnificativ numai statistic la femeile supraponderale (IMC> 25). La femeile aflate în premenopauză, aportul total de fitoestrogen a fost asociat cu o reducere semnificativă a riscului de cancer de sân, dar numai la femeile supraponderale.Nu a existat nicio asociere între riscul de cancer mamar și aportul de fitoestrogen la femeile aflate în postmenopauză ( 51 ).

Un alt studiu de control al cazurilor care utilizează, de asemenea, baza de date Ontario pentru registrul de cancer a efectuat un chestionar privind frecvența alimentelor, cu scopul de a stabili dacă aportul de fitoestrogen în timpul adolescenței ar putea proteja împotriva cancerului de sân la vârsta adultă. Rezultatele acestui studiu au arătat că un consum mai mare de fitoestrogen (izoflavone și lignani) în timpul adolescenței poate fi asociat cu un risc redus al cancerului mamar ( 57 ).

Pentru a explora asocierea dintre ingestia de seminte de in si riscul de cancer mamar, un studiu de caz-controlat a fost realizat prin aplicarea unui chestionar de frecventa alimentelor femeilor care au aderat la Ontario Women’s Diet and Health Study in Canada (2002-2003). Atât consumul lunar și săptămânal / zilnic al semințelor de in (aproximativ 32,5 g) și pâinea de in (1 unitate, aproximativ 2,5 – 5 g de semințe de in) au fost asociate cu o reducere semnificativă de la 18 la 24% . S-a arătat, de asemenea, că semințele de in sanguin au redus riscul de apariție a cancerului de sân la femeile aflate în postmenopauză, în timp ce pâinea de in a redus riscul de cancer la sân atât la femeile aflate în postmenopauză, cât și la cele premenopauzale ( 52 ).

Un studiu prospectiv de cohorta, incluzand 58.049 de femei franceze in postmenopauza, a constatat ca cei cu cea mai mare ingestie de lignan (> 1.395 μg / zi) au avut un risc scazut de cancer mamar. Efectele benefice ale lignanilor în acest studiu s-au limitat la cancerul de sân ER + și receptorul pozitiv pentru progesteron ( 58 ).

Pe de altă parte, cercetătorii au efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu un control placebo la pacienții cu cancer mamar. Anchetatorii au urmărit femeile aflate în postmenopauză care au fost recent diagnosticate cu cancer mamar și cu o intervenție chirurgicală programată. Aceste femei au fost împărțite, în mod aleatoriu, în două grupe: Grupul 1, care a inclus 19 femei, a mâncat zilnic câte un briosa cu aproximativ 25 g de semințe de in pudră, în timp ce grupul 2, care a inclus 13 femei, a mâncat o brioșă similară, fără semințe de in. Biopsiile au fost efectuate în ambele grupuri, la începutul studiului, care au fost mai târziu comparate cu patologia tumorii îndepărtate în timpul intervenției chirurgicale, aproximativ 5 săptămâni după începerea studiului. Femeile care au mâncat brioșele conținând semințe de in, au prezentat, în medie, o scădere a proliferării celulelor tumorale, o reducere a expresiei nivelurilor de c-erB2 (cunoscută și ca HER2 – o oncogenă asociată cu dezvoltarea și progresia cancerului mamar) și o creștere a apoptozei celulare. Cercetătorii au concluzionat că semințele de inul are potențialul de a reduce creșterea tumorilor la pacienții cu acest tip de cancer ( 38 , 59 ).

Într-un alt studiu clinic, cercetătorii au selectat aproximativ 45 de femei premenopauzale cu risc crescut de a dezvolta cancer de sân (fie cu biopsii de sân suspecte, fie cu supraviețuitori din fostul cancer de sân) și le-au dat zilnic 50 mg de lignan SDG sau echivalentul a două linguri de pulbere seminte de in. Cercetatorii au efectuat biopsii de ac pe tesutul mamar, atat inainte cat si dupa studiu, care a durat un an. Rezultatele au arătat că, în medie, femeile au avut mai puține modificări precanceroase la sân după o perioadă de 1 an de administrare a lignanului pe zi, decât înainte de a fi studiate și, de asemenea, că 80% (36 din 45) 67 niveluri – un biomarker care semnaleaza cresterea proliferarii celulelor. Conform acestui studiu clinic, lignanul SDG poate reduce riscul de cancer mamar ( 60 ).

Cinci studii publicate intre 2010 si 2011, care au inclus pacientii diagnosticati cu cancer de san care au fost observati pe o perioada de 6-10 ani, in scopul de a afla daca lignanul ar putea prelungi supravietuirea pacientilor cu cancer de san. Prin măsurarea înregistrărilor alimentare sau a nivelului seric al lignanului,cercetătorii au concluzionat că a existat o expunere crescută la lignani, ceea ce a dus la o reducere semnificativă a mortalității de aproximativ 40-53% și o reducere de 33-70% a mortalității prin cancer mamar. Această expunere crescută la lignani a fost observată cel mai frecvent la femeile aflate în postmenopauză. Există posibilitatea ca lignanii să prelungească durata de viață a pacienților cu cancer mamar, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma acest lucru ( 15 , 56 ).

Supraviețuitorii cancerului de sân care au niveluri mai ridicate de lignani în sânge și în dieta lor par a supraviețui pentru o perioadă semnificativ mai mare de timp ( 56 , 65 ).

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2019/04/06/efectul-semintelor-de-in-in-cancerul-de-san-o-revizuire-a-literaturii/

 

Alți cercetători au testat semințele de in și cancerul de prostată. Într-un model animal care utilizează șoareci, Lin și alții [ 77 ] au constatat că o dietă suplimentată cu inul de 5% a inhibat creșterea și dezvoltarea cancerului de prostată în modelul experimental de șoarece.Un studiu pilot de 25 de bărbați care au fost programați pentru intervenții chirurgicale de prostatectomie a fost instruit să mănânce o dietă cu conținut scăzut de grăsimi (20% sau mai puțin din consumul de energie) și să suplimenteze cu 30 g de semințe de semințe măcinate pe zi.În timpul monitorizării unei medii de 34 de zile s-au înregistrat schimbări semnificative ale colesterolului seric, testosteronului total și indicele androgenului liber [ 78 ].Indicele mediu de proliferare al grupului experimental a fost semnificativ mai mic, iar indicii apoptotici mai mari comparativ cu controalele potrivite istoric. Soiul de semințe de in, poate fi un aliment foarte util pentru bărbații care luptă împotriva cancerului de prostată.Cu toate acestea, o meta-analiză a nouă studii de cohortă și de control al cazurilor a evidențiat o asociere între aportul de ulei de semințe de in sau nivelurile ridicate ale acidului alfa-linolenic și a riscului de cancer de prostată [ 79 ]. Este foarte probabil ca lignanii din semințele de in să fie o componentă majoră a efectelor anticanceroase ale inului, astfel încât uleiul de in FARA lignani, nu este foarte benefic.Unele mărci de ulei de semințe de in păstrează unele dintre particulele de semințe din cauza proprietăților benefice ale lignanilor.

 

alte fructe cu coaja lemnoasa(nuci,samburi si seminte) se dovedesc de asemenea benefice la aproximativ 20-30 grame pe zi

Fructe si legume

Unul dintre cele mai importante mesaje ale cercetării nutriționale moderne este că o dietă bogată în fructe și legume protejează împotriva cancerului. (Cel mai mare mesaj este acela că aceeași dietă protejează împotriva tuturor celorlalte boli, inclusiv a bolilor cardiovasculare și diabetului.) Există multe mecanisme prin care fructele și legumele sunt protectoare, iar un corp enorm de cercetări sprijină recomandarea oamenilor de a mânca mai multe fructe și legume.

Block et al [ 80 ] a analizat aproximativ 200 de studii privind cancerul și aportul de fructe și legume.Un efect protectiv semnificativ din punct de vedere statistic al fructelor și legumelor a fost găsit în 128 din 156 de studii care au dat riscuri relative. Pentru cele mai multe tipuri de cancer, persoanele din quartile inferioare (1/4 din populație) care au mâncat cea mai mică cantitate de fructe și legume au avut aproximativ dublul riscului de cancer comparativ cu cei din quartila superioară care au mâncat cele mai multe fructe și legume. Chiar și în cancerul pulmonar, după contabilizarea fumatului, creșterea fructelor și legumelor reduce cancerul pulmonar;o reducere suplimentară de 20 până la 33% a cancerelor pulmonare este estimată [ 1 ].

Steinmetz și Potter au analizat relația dintre fructe, legume și cancer în 206 studii epidemiologice umane și 22 studii pe animale [ 81 ]. Ei au descoperit ca „dovezile pentru un efect protector al unui consum mai mare de legume si fructe sunt consistente pentru cancerele stomacului, esofagului, plamanilor, cavitatii bucale si faringe, endometrului, pancreasului si colonului”. Legumele, și în special legumele crude, s-au dovedit a fi protectoare; 85% din studiile care au cerut consumul de legume brute au găsit un efect protector. Legumele allium, morcovii, legumele verzi, legumele crucifere și roșiile au avut un efect protector destul de consistent [ 81 ].Legumele allium (usturoiul, ceapa, prazul și scalioanele) sunt deosebit de puternice și s-au descoperit separat protecția pentru cancerele stomacului și colorectal [ 82 , 83 ] și cancerul de prostată [ 84 ].

Există multe substanțe care protejează fructele și legumele, astfel încât întregul efect nu este foarte probabil să se datoreze fiecărui singur nutrient sau fitochimic. Steinmetz și Potter prezintă elemente de protecție posibile: ditiolitioane, izotiocianați, indol-32-carbinol, compuși allium, izoflavone, inhibitori de protează, saponine, fitosteroli, inositol hexafosfat, vitamina C, D-limonenă, luteină, acid folic, beta- caroten carotenoide), licopen, seleniu, vitamina E, flavonoide și fibre dietetice [ 81 ].

Un raport comun al Fondului Mondial de Cercetare a Cancerului și al Institutului American de Cercetare a Cancerului a constatat dovezi convingătoare că o dietă bogată în fructe și legume va reduce cancerele din gură și faringe, esofag, plămân, stomac și colon și rect; sa constatat o reducere probabilă a riscului pentru cancerele laringelui, pancreasului, sânului și vezicii urinare [ 1 ].

Multe dintre rapoartele recente din studiile populaționale prospective privind dieta și cancerul nu au găsit aceleași efecte protectoare ale fructelor și legumelor care au fost raportate anterior în studiile epidemiologice și de control al cazurilor [revizuite în [ 85 ]]. O explicație este că amintirea oamenilor cu privire la ceea ce au mâncat într-un studiu de caz-cohorte poate fi afectată de starea lor de boală. O altă problemă ar putea fi faptul că chestionarele privind frecvența alimentelor (FFQ) folosite pentru măsurarea aportului alimentar ar putea să nu fie suficient de precise pentru a detecta diferențele. O astfel de problemă a fost observată în studiul EPIC de la site-ul Norfolk, Marea Britanie. Folosind un jurnal de produse alimentare cercetatorii au descoperit o corelatie semnificativa intre aportul de grasimi saturate si cancerul de san, dar folosind un FFQ nu a existat o corelatie semnificativa [ 86 ]. Deci, măsurarea inexactă a consumului de fructe și legume ar putea face parte și din explicație.

Trebuie remarcat faptul că aporturile superioare de fructe și legume din aceste studii sunt, de obicei, în limitele a ceea ce oamenii consumă în mod normal o dietă omnivoră americană. În studiul privind sănătatea asistenților medicali, chintile superioare ale consumului de fructe și legume au fost de 4,5 și respectiv 6,2 porții / zi [ 87 ]. În mod similar, chintilele superioare ale consumului de fructe și legume în Studiul de urmărire a Profesioniștilor în Sănătate au fost de 4,3 și respectiv 5,4 portii / zi pentru fructe și legume, respectiv [ 87 ]. Consumul de fructe și legume pe alimentația Hallelujah este mult mai mare, cu o medie de aporturi de 6 porții de fructe (646 g / zi) și unsprezece porții de legume pe zi (971 g / zi) [ 88 ] în plus față de o pulbere verde din sucul de frunze de orz și lucernă care este echivalentă cu aproximativ alte 100 g / zi de verdeață proaspătă. Deci, este foarte posibil ca intervalul de aporturi în studiile prospective bazate pe populație să nu aibă un aport suficient de larg la capătul superior pentru a detecta adevăratul impact posibil al unui aport foarte ridicat de fructe și legume asupra riscului de cancer.

revizuiri mai recente sustin aceasta afirmatie din urma ref. necisitatea unor portii mai multe de fructe si legume zilnic doar pentru preventia cancerelor si a altor boli – 600 , 800 grame pe zi.astfelm in ceea ce priveste prevenirea , pentru cancerul total, cel mai mic risc a fost observat la o doză de 600 g / zi (7,5 porții / zi), în timp ce pentru bolile cardiace coronariene, accident vascular cerebral, boli cardiovasculare și mortalitate de toate cauzele cel mai mic risc a fost observat la 800 g / zi (10 porții / zi), un nivel de aport dublu față de cele cinci porții pe zi (400 g / zi) recomandat în prezent de Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului, de OMS și de Anglia. 5 În 2013, o estimare a 1 340 000 de decese cardiace coronariene, 2 680 000 de decese cu accident vascular cerebral, 660 000 de decese provocate de cancer și 7,8 milioane de decese premature au fost atribuite unui aport de fructe și legume sub 800 g / zi la nivel global. O schimbare în dieta către un aport mai mare de fructe și legume și alte alimente vegetale ar putea avea și alte sănătăți importante 168 – 175 , 192 , 193 , precum și beneficii pentru mediu. 194 Meta-analiza noastra ofera sprijin suplimentar pentru recomandarile de sanatate publica si interventii pentru a creste aportul de fructe si legume pentru prevenirea bolilor cardiovasculare, a cancerului si a mortalitatii premature.

Legume crucifere

Legumele crucifere (broccoli, conopidă, varză, varză de Bruxelles) conțin sulforofan, care are proprietăți anti-canceroase. Un studiu de caz-control în China a constatat că aportul de legume crucifere, măsurat prin secreția urinară de izotiocianați, a fost invers proporțional cu riscul de cancer mamar;cartilajul cu aportul cel mai mare a avut doar 50% din riscul celui mai mic grup de admisie [ 89 ]. În studiul privind sănătatea asistenților medicali, un aport ridicat de legume crucifere (5 sau mai multe porții / săptămână față de mai puțin de două porții pe săptămână) a fost asociat cu un risc de 33% mai mic de limfom non-Hodgkin [ 90].În studiul de urmărire în domeniul sănătății, cancerul vezicii urinare a fost asociat doar slab cu aportul scăzut de fructe și legume, dar un consum ridicat (5 sau mai multe porții / săptămână față de 1 porție sau mai puțin) a legumelor crucifere a fost asociat cu o valoare statistică semnificativă de 51 % scădere a cancerului de vezică [ 91 ]. De asemenea, s-a constatat că riscul de cancer de prostată este redus de consumul de legume cruciferoase într-un studiu de caz bazat pe populație, efectuat în vestul statului Washington.Trei sau mai multe porții pe săptămână, comparativ cu mai puțin de o porție de legume crucifere pe săptămână, au dus la o scădere statistică semnificativă de 41% a riscului de cancer de prostată [ 92 ].Efectele protectoare similare ale legumelor crucifere au fost observate într-un studiu multi-etnic de control al cazurilor [ 93 ]. Un studiu prospectiv din Shanghai, China, a constatat că bărbații cu cantități detectabile de izotiocianați din urină (produse metabolice care provin din legume crucifere) au avut un risc scăzut de cancer pulmonar cu 35%.Dintre bărbații care au avut unul sau două polimorfisme genetice care i-au determinat să elimine acești izotiocianați mai lent, a existat un risc de cancer pulmonar cu 64% sau 72% mai scăzut [ 94 ].

mugurii /germenii de brocoli au o concentrație foarte mare de sulforofan, deoarece acest compus provine din semințe și nu este produs în plantă pe măsură ce crește [ 95 , 96 ]. conține tot sulforofanul care este prezent într-o plantă broccoli cultivată integral. Deci, dacă sulforofanul este în special protector pentru cancer, pare rezonabil să includeți niște germeni de broccoli într-o dietă anti-cancer.

Seleniu

Seleniul este un mineral cu proprietăți anti-cancer. Multe studii din ultimii ani au arătat că seleniul este un nutrient protector puternic pentru unele forme de cancer. Centrul de Cancer de la Arizona a publicat o fișă cu seleniu care prezintă principalele funcții ale seleniului în organism [ 97 ]. Aceste funcții sunt următoarele:

1. Seleniul este prezent în locul activ al multor enzime, incluzând tioredoxin reductaza, care catalizează reacțiile de reducere a oxidării. Aceste reacții pot încuraja celulele canceroase la apoptoză.

2. Seleniul este o componentă a enzimei antioxidante, glutathion peroxidaza.

3. Seleniul a îmbunătățit capacitatea sistemelor imunitare de a răspunde la infecții.

4. Seleniul provoacă formarea de celule naturale ucigașe.

5. Enzimele P450 din ficat pot fi induse de seleniu, ducând la detoxificarea unor molecule carcinogene.

6. Seleniul inhibă prostaglandinele care provoacă inflamații.

7. Seleniul îmbunătățește fertilitatea masculină prin creșterea motilității spermei.

8. Seleniul poate scădea rata de creștere a tumorii.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat al unui supliment de seleniu de 200 μg / zi în regiunea sud-estică a SUA (unde nivelurile de seleniu din sol sunt scăzute) a constatat că obiectivele primare ale cancerului de piele nu au fost îmbunătățite prin suplimentul cu seleniu, dar că alte rate de incidență a cancerului au scăzut prin seleniu [ 98 , 99 ]. A existat o reducere semnificativă a incidenței cancerului total (105 vs 137 cazuri, P = 0,03), cancerul de prostată (22 vs 42 cazuri, P = 0,005), o reducere semnificativă semnificativă a incidenței cancerului colorectal (9 vs 19 cazuri, P = 0,057 ) și o reducere a mortalității la cancer, toate locurile de cancer (40 vs 66 de decese, P = 0,008) (seleniu față de cazurile de grup de control raportate, respectiv) [ 98 ]. Suplimentul cu seleniu a fost cel mai eficient la ex-fumatori si la cei care au inceput studiul cu cele mai mici niveluri de seleniu seric. Mai multe studii prospective au examinat, de asemenea, rolul seleniului în prevenirea cancerului, în special în cazul cancerului de prostată, rezumate în Tabelul2 .

tabel 2

Studii prospective privind controlul cazurilor de seleniu și cancer de prostată.

Referinţă	Studiu	# Cazuri	# Controale	rezultate	cometariu
[189]	Studiul sănătății medicilor	586	577	↑ Se = ↓risc de avansare a cancerului de prostată (OR = 0,52, 95% IC = 0,28-0,98)	Rezultă numai la bărbații cu PSA ≥ 4 ng / mL
[190]	Olanda Cohort Studiu	540	1211	↑ Se = ↓ cancer de prostată de risc (SAU pentru quintile de Se = 1,0, 1,05, 0,69, 0,75, 0,69; 95% IC = 0,48-0,99)	Rezultatele cele mai mari la ex-fumatori
[191]	Baltimore Studiul longitudinal al îmbătrânirii	52	96	↑ Se = ↓ risc de cancer de prostată (SAU pentru quartile de Se = 1,0, 0,15, 0,21, 0,24
[192]	Washington County, Maryland	117	233	Top 4/5 din Se a avut o reducere a riscului de cancer de prostata;rezultate semnificative statistic pentru Se numai când nivelurile de gtocoferol au fost ridicate	Bărbații din chintila de vârf ai gtocoferolului seric au avut un risc de cancer de prostată de 5 ori mai mic comparativ cu cea mai scăzută chintilă
[193]	Studiu de urmărire profesională pentru sănătate	181	181	↑ Se =↓ risc de cancer de prostată avansat	AD ajustat = 0,35 (CI 95% = 0,16-0,78)
[194]	Studiu prospectiv			↑ Se =↓ risc de cancer gastro-intestinal și de prostată	Rezultatele nu sunt semnificative statistic

Deschideți într-o fereastră separată

În general, se pare că nivelurile scăzute de seleniu, în special pentru bărbați, sunt un risc pentru cancer.Dacă o persoană are niveluri scăzute de seleniu și alte tipuri de apărare antioxidantă sunt de asemenea scăzute, riscul de cancer crește și mai mult. Femeile nu par a fi la fel de sensibile la seleniu, deoarece cancerul de sân nu a fost dovedit a fi influențat de statutul de seleniu în mai multe studii [ 100-104 ], deși atât bărbații, cât și femeile au fost găsiți protejați de niveluri mai ridicate de seleniu din colon cancer [ 100 ] și cancerul pulmonar [ 105 , 106 ]. Sursele vegetale bune de seleniu sunt boabe întregi și leguminoase cultivate în soluri bogate în seleniu din Statele Unite ale Occidentului, nuci de Brazilia (de departe cea mai densă sursă de seleniu), drojdie nutritivă, drojdie de bere și semințe de floarea-soarelui.

Clorofilă

Toate plantele verzi conțin, de asemenea, clorofila, molecula de colectare a luminii. Clorofilul și derivații săi sunt foarte eficienți la hidrocarburile aromatice policiclice obligatorii (carcinogeni în mare parte din combustia incompletă a combustibililor), aminele heterociclice (generate la gratar), aflatoxina (o toxină din matrițe în alimente care provoacă cancer la ficat) și alte molecule hidrofobe. Complexul de clorofil-carcinogen este mult mai greu pentru organismul de a absorbi, astfel încât cea mai mare parte este eliminată cu fecalele. Efectul chimioprotector al clorofilei și al derivaților săi a fost testat în culturi de celule de laborator și animale [ 107 , 108 ]. Există atât de multe dovezi convingătoare pentru efectele anticancerogene ale clorofilei că se efectuează un studiu prospectiv randomizat controlat în Qidong, China, pentru a vedea dacă clorofilina poate reduce cantitatea de cazuri de cancer la ficat care rezultă din expunerea la aflatoxine în alimentele lor (porumb, arahide, sos de soia și boabe de soia fermentate).O reducere de 55% a aducților de aflatoxină-ADN a fost găsită în grupul care a luat 100 mg de clorofilină de trei ori pe zi [ 109 ]. Se presupunea că clorofilina a legat aflatoxinele, dar au fost detectate și derivați de clorofilină în serurile (care aveau o nuanță verde pentru acestea) ale voluntarilor care au luat suplimentul, indicând un rol posibil în organism, pe lângă carcinogenii legați în intestin [ 110 ].

Vitamine de protecție

Vitamina B-12

Vitamina B-12 nu s-a dovedit a fi un agent anti-cancer, dar există unele dovezi care indică faptul că ar putea fi benefică. Forma vitaminei B-12 administrată poate fi importantă.

Unele studii experimentale de cancer au fost efectuate cu diferite forme de vitamina B-12. Metilcobalamina a inhibat creșterea tumorală a SC-3 injectată în șoareci [ 111 ] și a determinat apoptoza celulelor tumorale mamare SC-3, chiar și atunci când au fost stimulate să crească prin prezența androgenului inductor de creștere [ 112 ]. Metilcobalamina, dar nu și cianocobalamina, a crescut timpul de supraviețuire al șoarecilor care purtau celule tumorale leucemice implantate [ 113 ].5′-deoxiadenosilcobalamina și metilcobalamina, dar nu cianocobalamina, s-au dovedit a fi agenți citotoxici eficienți [ 114 ]. De asemenea, metilcobalamina a fost capabilă să mărească timpul de supraviețuire și să reducă creșterea tumorii la șoarecii de laborator [ 115 ].

Rezultatele mecaniciste de laborator pentru efectele vitaminei B12 au fost observate într-un studiu de laborator cu șobolani cu deficit de vitamină B-12. Choi și colaboratorii [ 116 ] au descoperit că ADN-ul colonului de șobolani cu deficit de B-12 a avut o scădere cu 35% a metilacei genomice și o creștere cu 105% a încorporării uracilului, ambele modificări care ar putea crește riscul carcinogenezei. În două studii prospective (unul în Țara de la Washington, Maryland și Studiul de Sănătate al Asistenților) s-a constatat o relație între statutul de vitamina B12 mai scăzut (dar nu și deficiența) și un risc statistic semnificativ mai mare de cancer mamar [ 117 , 118 ]. Deci, există dovezi din studii de laborator, studii prospective de cohortă și studii mecanistice care arată că vitamina B-12 este un nutrient important pentru stabilitatea genetică, repararea ADN, carcinogeneza și terapia cancerului.

Acid folic

Acidul folic este vitamina din vegetale cu frunze verzi. Are un rol esențial în metilarea ADN-ului și sinteza ADN-ului. Acidul folic funcționează în asociere cu vitamina B-6 și vitamina B-12 în ciclul unic de carbon metil. Dacă acidul folic insuficient nu este disponibil, uracilul este înlocuit cu timidina în ADN, ceea ce duce la spargerea catenei ADN. Aproximativ 10% din populația SUA (și procente mai mari printre cei săraci) are un consum suficient de scăzut de acid folic pentru a face această problemă comună [ 119 ].După cum se arată în tabelele 3 și 4 , multe studii au descoperit o reducere semnificativă a cancerului de colon, rectal și de sân, cu un aport mai mare de acid folic și nutrienții înruditori (vitamina B-6 și B-12).Alcoolul este un antagonist al acidului folic, astfel încât consumul de băuturi alcoolice mărește considerabil riscul de cancer al unei diete cu conținut scăzut de folat. Polimorfismele genetice (mutații comune bazate pe ADN-ul unic care conduc la un aminoacid diferit codificat într-o proteină) în metilenetrahidrofolat reductaza și genele metionin-sintazei care cresc cantitatea relativă de folat disponibilă pentru sinteza și repararea ADN-ului reduc de asemenea riscul de cancer de colon [ – 123 ].Cravo și colaboratorii [ 124 ] au utilizat 5 mg de acid folic pe zi (o doză supraisiologică) într-un studiu prospectiv, controlat, încrucișat, alcătuit din 20 de pacienți cu polipi adenomici. Ei au descoperit că acidul folic poate inversa hipometilarea ADN la 7 din 12 pacienți care au avut doar un polip.

Tabelul 3

Folat și cancerul de colon / rectal.

Referinţă	Studiu	# Cazuri	# Controale	rezultate	cometariu
[195]	Cazul / controlul SUA	35	64	Suplimentarea folatului = incidența neoplaziei cu 62% mai mică	nu rezultă SS
[196]	Cazul / controlul stării NY	800	Se potrivesc controalele pentru vecinătate	↑ Folat =↓ cancer rectal, OR = 0,5 bărbați, OR = 0,31, femei Folat nici un efect pentru cancerul de colon	SS
[197]	Caz / control Mallorca, Spania	286	498	Cancerul de colon se referă la calorii totale, colesterol, proteine ​​animale, fibre scăzute, acid folic scăzut	.
[198]	Starea de spalare a cazului / controlului	424	414	↑ Alcool = ↑ risc de cancer;↑ fibre = ↓ risc;nici o legătură cu aportul de folat	Risc de 2,5 x pentru alcool de 30 g / zi
[199]	Studiile privind sănătatea asistenților medicali și studiile de urmărire a profesioniștilor în domeniul sănătății	564 de femei, 331 de bărbați		↑ folați = ↓ risc de adenom colorectal: Femei SA = 0,66, OR bărbați = 0,63
[200]	Case / Control, Italia	1326	2 024 controale spitalicești	Tendințele de protecție pentru β-caroten, acid ascorbic, vit E și folat (OR = 0,32, 0,40, 0,60, 0,52, respectiv)	Similar pentru cancerul de colon și rectal
[201]	SUA cohorta de sanatate de sex masculin din SUA	205		↑ Alcool = ↑ cancer de colon (OR = 2,07 pentru ≥ 2 băuturi / zi; acid folic slab protector; ↑ Alcool + ↑ folat = ↑ risc de cancer de colon (OR = 3,30)
[202]	a-tocoferol, cohorta de studiu pentru f-caroten din fumatori	144	276	↑ folat dietetic = ↓ cancer de colon (OR = 1,0, 0,40, 0,34, 0,51, trend P = 0,15);	consumul de alcool a crescut riscul
[203]	Controlul cazurilor, bazat pe populație			Profil alimentar compozit (consum de alcool, metionină, acid folic, vit B12, B6) tendință de creștere a riscului pentru grupul cu risc ridicat	Marginal SS
[204]	Nurses ‘Health Study	442		↑ consumul de folat = ↓ cancer de colon (OR = 0,69);utilizarea pe termen lung a multi-vitamine benefice	Consumul de folat include multi-vitamine
[205]	NYU Studiul Sănătății Femeilor	105	523	↑ folat = ↓ risc de cancer colorectal (OR = 0,52, P-trend = 0,04	Alcoolul a crescut riscul
[206]	NHANES I Studiu epidemiologic de urmărire			↑ folat = ↓ cancer de colon (sau bărbați = 0,40, tendință P = 0,03; ↑ alcool; ↓ folați = ↑ cancer de colon; sau bărbați = 2,67	Rezultatele nu au semnif statistica ref femei
[207]	Nurses ‘Health Study	535		↑ consumul de folat = ↓ cancer de colon la femeile cu antecedente familiale (OR = 0,48)	Folat efect mai mare la femeile cu antecedente familiale
[208]	Canadian National de screening de san	295	5334	↑ folat = ↓ cancer colorectal (OR = 0,6, tendință P = 0,25	Rezultatele nu sunt SS
[209]	Cohorta prospectivă în Olanda	1171		Rectal:OR, bărbați 0,66, femei fără tendință	Tendințe SS numai la bărbați
[210]	Case / Control Italia	1,953	4154	↑ folat = ↓ cancer colorectal (OR = 0,72)	Populația bea alcool în mod regulat
[211]	Iowa Women’s Health Study	721		↑ folat + (↑ B 12 sau ↑ B 6 ) = ↓ cancer de colon (OR = 0,59, 0,65, respectiv	Nutrienții nu sunt independenți, alcoolul crește riscul
[212]	Starea cazului / starea de control NC	613	996	↑ β-caroten, vit C, calciu = 40-60% ↓ risc de colon cancer la alb;în afro-americani ↑ vit C și E = 50-70% ↓ risc de cancer de colon;nici o legatura cu acidul folic la riscul de cancer	Rata cancerului de colon este mai mare în americanii Aftrican în NC; datorită absorbției mai scăzute a luminii UV cu pielea întunecată?
[213]	Grâu de fibră de grâu, test pentru recidiva polipilor adenomi	1.014 bărbați și femei		↑ homocisteină = ↑ risc (OR = 0,69); ↑ folat plasma = ↓ risc (OR = 0,66) ↑ acid folic sau B 6 (dietă + suplimente) = risc ↓ (OR = 0,61	SS; cut-off pentru cea mai mare quartilă este de 664 μg / zi (deasupra ADR)

Deschideți într-o fereastră separată

SS = semnificativ statistic

Tabelul 4

Studii prospective ale folatului și ale cancerului de sân.

Referinţă	Studiu	# Cazuri	# Controale	rezultate	cometariu
[214]	Nurses ‘Health Study	3483		↓ consumul de folat + ↑ risc de alcool = ↑ risc de cancer mamar (OR = 0,55, P-trend = 0,001)	Administrarea de folat nu este asociată cu riscul global de cancer mamar
[215]	Canadian National de screening de san	1336	5382	↓ consumul de folat + ↑ risc de alcool = ↑ risc de cancer de sân (OR = 0,34, P-trend = 0,004)	Administrarea de folat nu este asociată cu riscul global de cancer mamar
[216]	Studiu prospectiv în SUA cu femei în postmenopauză	1586		În rândul consumatorilor de alcool, ↓ consumul de folat = ↑ risc de cancer mamar (OR = 1,59)	Nicio asociere în cohorta globală
[125]	Shanghai cancer de sân studiu, China	1321	1382	↑ consumul de folat = ↓ risc (OR = 0,71, P-trend = 0,05);↑ folat, ↑ metionină, ↑ B 6 , ↑ B 12 = ↓ risc (OR = 0,47, tendință P = 0,01)	Nu conține alcool, nici suplimente, alimente neprelucrate, nefortificate
[217]	Nurses Health Study II, studiu al femeilor din perioada premenopauzei	714		Vitamina A protectoare (OR = 0,28); Vitaminele C, E și folatul nu sunt asociate cu riscul.
[118]	Nurses ‘Health Study	712	712 potrivite	↑ plasma folat = ↓ risc (OR = 0,73, P-trend = 0,06).Pentru femeile care au băut alcool, ↑ folatul de plasmă este chiar mai protector, OR = 0,11.	↑ Plasma B 6 și plasma B 12 au fost, de asemenea, de protecție
[218]	Studiu prospectiv în SUA cu femei în postmenopauză	1,823, 308 cu istoric familial (FH)		FH- + Alcool = ↑ risc (OR = 1,40) FH- + Alcool + ↑ folat = risc normal; FH + ↓ folat = ↑ risc pentru băutori (OR = 2,21) și non-alcoolici (OR = 2,39); FH + + Alcool + ↑ folat = ↑ risc (OR = 1,67); FH + + ↑ folat = risc normal	Femeile cu antecedente familiale ale cancerului de sân pot reduce riscul prin creșterea aportului de folat și nu prin consumul de alcool.

Deschideți într-o fereastră separată

FH = istoria familiei

 

Folatul poate fi mai important pentru împărțirea rapidă a țesutului, cum ar fi mucoasa colonică. Prin urmare, riscul de cancer asociat cu aport scăzut de folat este probabil mai mare pentru cancerul de colon decât pentru cancerul de sân. Majoritatea studiilor privind cancerul la sân au găsit doar un efect protector al folatului la femeile care au consumat alcool (a se vedea Tabelul 4). 4 ). Cu toate acestea, printre femeile rezidente din Shanghai care nu au consumat alcool, nu au suplimente de vitamine și au mâncat alimente neprelucrate și nefortificate, a existat un risc de cancer de sân cu 29% mai scăzut în rândul celor cu cea mai mare cantitate de acid folic [ 125 ]. Deci, poate exista un adevărat efect de protecție care este mascat în populațiile occidentale de către alți factori de risc. Două studii au arătat că riscul de cancer datorat antecedentelor familiale poate fi modificat prin aportul mare de folat, astfel încât o dietă prudentă împotriva cancerului ar fi ridicată în legumele cu frunze verzi.Aportul mediu de acid folic la dieta Hallelujah a fost de 594 μg / zi pentru bărbați și 487 μg / zi pentru femei [88 ].

Vitamina (D3)

Vitamina D este produsă în principal din expunerea pielii la soare. Chiar și expunerea ocazională a feței, a mâinilor și a brațelor în timpul verii generează o cantitate mare de vitamina D. De fapt, soarele simulant, echivalent cu a sta pe o plajă însorită până când a fost detectată o ușoară roșie a pielii, era echivalentă cu 20.000 UI doză orală de vitamina D ₂ orală [126 ]. (Rețineți că RDA este de 400 UI pentru majoritatea adulților.) S-a estimat că 1.000 UI pe zi reprezintă cantitatea minimă necesară pentru a menține niveluri adecvate de vitamină D în absența soarelui [ 126 ] și că până la 4.000 UI ziua poate fi folosită în condiții de siguranță cu beneficii suplimentare [ 127 ].

Concentrația formei hormonale active a vitaminei D este strict reglementată în sânge de către rinichi.Această formă hormonală activă a vitaminei D are proprietăți puternice împotriva cancerului. S-a descoperit că diferite tipuri de țesuturi normale și canceroase, inclusiv celulele de prostată [ 128 ], țesutul colonului [ 129 ], țesutul mamar, ovarian și cervical [ 130 ], țesutul pancreatic [ 131 ] toate au capacitatea de a transforma forma principală circulantă a vitaminei D, 25 (OH) D, în forma hormonală activă, 1,25 (OH) ₂ D. Deci, există un mecanism local în multe țesuturi ale corpului pentru a transforma forma de vitamina D din organism care este crescută prin expunerea la soare într-un hormon care are activitate anticanceroasă.

Într-adevăr, s-a demonstrat că 25 (OH) D inhibă creșterea celulelor epiteliale ale colonului [ 133 ], a celulelor epiteliale prostatice primare [ 134 ] și a celulelor pancreatice [ 131 ].Deci, munca de laborator confirmă ceea ce sa văzut acum ceva timp în studiile ecologice ale populației și expunerea la soare.

Ratele mortalității pentru cancerul de colon, sân și ovar din SUA prezintă un gradient marcat nord-sud [ 135 ]. În studiile ecologice ale populațiilor și expunerea la lumina solară (fără date individuale), s-a constatat că lumina soarelui are un efect protector pentru cancerul de prostată [ 136 ], cancerul ovarian [ 137 ] și cancerul de sân [ 138 ].Recent, Grant a constatat că lumina soarelui a fost, de asemenea, protejantă contra cancerului vezicii urinare, endometrial, renal, mielom multiplu și limfom non-Hodgkins în Europa [ 139 ] și cancerul vezicii urinare, esofagian, renal, plămân, pancreas, rectal, stomac și corpus uterin SUA [ 140 ]. Mai multe studii prospective privind vitamina D și cancer au arătat, de asemenea, un efect protector al vitaminei D (a se vedea tabelul de tabel5. Ar putea fi faptul că soarele și vitamina D sunt factori de protecție pentru cancerele multor organe care pot transforma 25 (OH) D în 1,25 (OH) D2.

Tabelul 5

Studii prospective privind vitamina D și cancer.

Referinţă	Studiu	Măsura Vit D	# Cazuri	# Controale	rezultate	cometariu
[219]	Studiu de cohorta de 19 ani din 1954 de barbati	Dieta istorică			↑ vit D + calciu = ↓ cancer colorectal (ratele pentru cele mai mici până la cele mai mari doze au fost de 38,9, 24,5, 22,5 și 14,3 / 1000 populație	Efect semnificativ chiar și după ajustări pentru factorii de confuzie; Reducere de 2,7 ori.
[220]	Județul Washington, cohorta Maryland	Ser 25 (OH) D	34	67 potrivite	↑ ser vit D = ↓ cancer de colon.Riscul relativ a fost de 0,25 pentru chintila 3 și de 0,20 pentru chintila a4- a .	Reducere de 4-5 ori
[221]	Studiul sănătății medicilor	Ser 25 (OH) D & 1,25 (OH) D2	232	414	Nu există nicio legătură între nivelurile metabolitului de vitamină D și cancerul de prostată
[222]	Nurses ‘Health Study	Adaos alimentar și supliment			Cancerul de colon RR = 0,42 (SS) pentru vitamina D totală, comparând chintilele de sus și de jos	Calciul nu este asociat cu riscul de cancer de colon;Reducere de 2,4 ori
[223]	Finala cohorta clinica	Ser 25 (OH) D & 1,25 (OH) D2	146	292	↑ ser 25 (OH) D = ↓risc de cancer rectal, RR cu cvartila = 1,00, 0,93, 0,77, 0,37, trend P = 0,06.	Serul 25 (OH) D cu 12% mai mic decât în ​​cazul controalelor (12,2 vs 13,8 ng / l, P = 0,01, reducere de 2,7 ori
[224]	NHANES I Studiu de urmărire	Lumina soarelui și dieta	190 de femei	Cohorta potrivită	Reducerea riscului pentru cancerul de sân pentru femeile din regiunile cu radiație solară ridicată (RR 0,35 – 0,75).
[225]	Helsinki Heart Study	Ser 25 (OH) D	149	596	↑ ser 25 (OH) D = ↓ cancer de prostată. Risc de 1,7 ori mai mare pentru un nivel inferior nivelului median comparativ cu nivel peste medie	Tinerii (<52 ani) cu 25 (OH) D scăzut au avut un risc mult mai mare de cancer de prostată avansat (OR = 6,3)
[226]	Studiu randomizat controlat pentru recurența adenomului de colon	Ser 25 (OH) D & 1,25 (OH) D2 și calciu suplimentar	803 subiecți în total		suplimentarea deasupra mediei a 25 (OH) D și calciului au redus recaderea (RR = 0,71)	Calciu și vitamina D au apărut să lucreze împreună pentru a reduce riscul de cancer de colon.
[227]	Norvegia, Finlanda, Suedia cohorta de barbati	Ser 25 (OH) D	622	1451	≤ 19 nmol / l și ≥ 80 nmol / l de 25 (OH) D la un risc mai mare de cancer de prostată. (40-60 nmol / l au cel mai mic risc).

Deschideți într-o fereastră separată

Antioxidantii

α- și β-caroten și alte carotenoide

Carotenoizii au fost studiați viguros pentru a vedea dacă acești compuși colorați pot scădea riscul de cancer. În studiile ecologice și în primele studii de control al cazurilor, a apărut că beta-carotenul a fost un agent de protecție împotriva cancerului. Studiile controlate randomizate ale β-carotenului au constatat că substanța nutritivă izolată a fost fie neutră [ 141 ], fie risc crescut de cancer pulmonar la fumători [ 142 , 143 ]. Beta-carotenul poate fi un marker pentru consumul de fructe și legume, dar nu are un efect protector puternic în doze farmacologice izolate.

Cu toate acestea, există un corp amplu de literatură care indică faptul că carotenoidele dietetice sunt preventive pentru cancer (vezi Tabelul6).6 ). Alfa-carotenul a fost găsit a fi un agent de protecție mai puternic decât binecunoscutul său izomer β-caroten. Studiile tind să fie de acord că aportul total de carotenoizi este mai protector decât un aport ridicat de carotenoid unic. Deci, o varietate de fructe și legume este încă o strategie mai bună împotriva cancerului decât folosirea unei singure legume bogate într-un anumit carotenoid.

Tabelul 6

Studii ale carotenoidelor și cancerului pulmonar.

Referinţă	Studiu	# Cazuri	# Controale	rezultate	cometariu
[228]	Cohorta hawaiană	332	865	Asociații inverse dependente de doză pentru β-caroten, alfa-caroten, luteină; Subiecții cu cel mai mare aport din cele 3 au avut cel mai mic risc	Studiul anterior a arătat o varietate mai mare de legume protejeaza mai bine  decât un aliment bogat într-un anumit carotenoid
[229]	Județul Washington, locuitorii din Maryland	258	515	↑ Nivele serice / plasmatice de cryptoxantină, β-caroten, luteină / zeaxantină = ↓ cancer (OR = 0,74, 0,83, 0,90, SS)
[230]	Controlul cazurilor, Spania	103	206, spital	Nu există asocieri pentru administrarea de α-caroten, β-caroten sau luteină.
[231]	Controlul cazurilor, Uruguay	541	540	↑ carotenoide totale = ↓ cancer (OR = 0,43, SS)	Reducerea riscului pentru vitamina E și glutation, de asemenea, văzute.
[232]	Cohorta Finlanda	138		↑ α-caroten = ↓ cancer (OR = 0,61, SS); β-caroten invers proporțional, dar nu SS.	90% din a-caroten din morcovi
					↑ Fructe și ↑ legume rădăcinoase = ↓ cancer (OR = 0,58, 0,56, respectiv SS)
[233]	Studiile de sănătate a asistenților medicali și studiul de urmărire a profesioniștilor din domeniul sănătății	794		↑ α-caroten, licopen, carotenoide totale = ↓ cancer (OR = 0,75, 0,80, 068 respectiv, SS);Niciodată fumători + ↑ α-caroten = ↓ cancer (OR = 0,37, SS)	Intervalul de 4-8 ani între evaluarea dietei și data diagnosticului a dat cele mai puternice corelații.
[234]	Bărbați din Shanghai bărbați	209	622	↑ seric β-criptoxantină = ↓ cancer (quartile de OR = 1, 0,72, 0,42, 0,45, P-trend = 0,02); Fumatorii cu un nivel mediu mai mare de carotenoizi totali au avut o reducere cu 37% a riscului de cancer de cancer	Populația de studiu a avut o scădere cu aproximativ 50% a nivelurilor medii ale carotenoizelor serice comparativ cu albi.
[235]	Canadian National de screening de san	155	5631	Tendință inversă nesemnificativă în riscul de a-caroten și β-criptoxantină	β-criptoxantină cel mai mult din citrice, ardei roșii
[236]	Japonia Colaborarea studiului de cohorta	147	311	↑ α-caroten, β-caroten, canthaxantină, carotenoide totale = ↓ risc (OR = 0,35, 0,21, 0,37, 0,27 respectiv, SS); licopenul și β-criptoxantina reduc riscul de cancer pulmonar, dar nu semnificativ
[237]	Singapore Studiul sănătății chineze	482		↑ dietetic β-criptoxantină = ↓ risc de cancer (OR = 0,73, 0,63 pentru fumători, SS)	Nu există asocieri semnificative de alte carotenoide cu cancer pulmonar
[238]	Analiza globală a 7 cohorte din SUA și Europa	3155		↑ dietetic β-criptoxantină = ↓ cancer pulmonar (OR = 0,76, SS)	Alte carotenoide dietetice care nu sunt semnificativ legate de cancerul pulmonar.

Deschideți într-o fereastră separată

SS = diferență statistic semnificativă între grupurile de comparație.

Cea mai bogată sursă de a-caroten este morcovul și sucul de morcovi, cu dovleci și squash /dovleac de iarnă ca o a doua sursă cea mai densă. Există aproximativ o pg de α-caroten pentru fiecare două μg de β-caroten în morcovi. Cele mai frecvente surse de β-criptoxantină sunt fructele citrice și ardeii dulci.

licopenul

Dintre diferitele tipuri de carotenoide, licopenul s-a dovedit a fi foarte protector, în special pentru cancerul de prostată. Principala sursă de licopen alimentar sunt roșiile, iar licopenul din roșiile fierte este mai biodisponibil decât cel din tomatele crude.Mai multe studii de cohortă prospective au găsit asocieri între consumul ridicat de licopen și incidența redusă a cancerului de prostată, deși nu toate studiile au produs rezultate consecvente [ 144 , 145 ]. Unele studii suferă de lipsa unei corelații bune între aportul de licopen, evaluat prin chestionar și nivelurile reale ale serului, iar alte studii au măsurat aportul la o populație care consuma foarte puține produse de tomate. Studiile cu rezultate pozitive vor fi revizuite aici.

În studiul de urmărire a Profesioniștilor din domeniul sănătății, a existat o scădere cu 21% a riscului de cancer de prostată, comparând cea mai mare chintilă a consumului de licopen cu cea mai scăzută chintilă.Aportul combinat de roșii, sos de roșii, suc de roșii și pizza (care au reprezentat 82% din cantitatea de licopen) au fost asociate cu un risc de cancer de prostată de 35% mai mic.În plus, licopenul a fost și mai protector pentru stadiile avansate ale cancerului de prostată, cu o scădere cu 53% a riscului [ 146 ].Un raport mai recent de urmărire privind aceeași cohorta de bărbați a confirmat aceste constatări inițiale, potrivit cărora licopenul sau consumul frecvent de tomate sunt asociate cu o scădere cu 30-40% a riscului de cancer de prostată, în special cancerul de prostată avansat [ 147 ].

În plus față de cele două rapoarte de mai sus, un studiu imbricat de control al cazului din Studiul de urmărire a sănătății profesionale cu 450 de cazuri și de controale a constatat o relație inversă între riscul de licopen și riscul de cancer de prostată (OR 0,48) în rândul persoanelor mai în vârstă (> 65 de ani) fără antecedente familiale de cancer de prostată [ 148 ].La bărbații mai tineri, beta-carotenul cu plasmă a fost asociat cu o scădere semnificativă statistic cu 64% a riscului de cancer de prostată. Deci, rezultatele pentru licopen au fost găsite pentru aporturile dietetice, precum și pentru nivelele plasmatice.

Într-un studiu imbricat de control de caz din cohorta pentru studiul de sănătate al medicilor, un studiu controlat cu placebo asupra aspirinei și β-carotenului, a existat o reducere cu 60% a riscului de cancer de prostată avansat (P-trend = 0,006) grupul placebo cu cele mai ridicate niveluri de licopen în plasmă, comparativ cu cea mai scăzută chintilă.De asemenea, beta-carotenul a avut un efect protector, în special pentru acei bărbați cu nivel scăzut de licopen [ 149 ].

În plus față de aceste studii observaționale, au fost efectuate două studii clinice pentru a suplimenta licopenul pentru o perioadă scurtă de timp înainte de prostatectomia radicală. Într-un studiu, 30 mg / zi de licopen au fost administrate la 15 bărbați din grupul de intervenție, în timp ce cei 11 bărbați aflați în grupul de control au fost instruiți să urmeze recomandările Institutului Național al Cancerului de a consuma zilnic cel puțin 5 porții de fructe și legume. Rezultatele au arătat că licopenul a încetinit creșterea cancerului de prostată. Concentrația de licopen țesutului prostatic a fost cu 47% mai mare în grupul de intervenție.Subiecții care au luat licopenul timp de 3 săptămâni au avut tumori mai mici, o mai mică implicare a marginilor chirurgicale și o implicare mai puțin difuză a prostatei de către neoplazia prostatică intraepitelială de grad înalt pre-canceroasă [ 150 ]. Într-un alt studiu efectuat înainte de operația de prostatectomie radicală, 32 de bărbați au primit zilnic câte un vas de paste cu sos de roșii, care a furnizat 30 mg de licopen pe zi.După 3 săptămâni, nivelul seric și al lipopenului de prostată a crescut de 2 ori și respectiv de 2,9 ori.Nivelurile PSA au scăzut cu 17%, după cum se vede și de Kucuk et al [150 ].Deteriorarea ADN-ului oxidativ a fost cu 21% mai scăzută în cazul leucocitelor subiecților și cu 28% mai mică în țesutul prostatic, comparativ cu controlul non-studiu.Indicele apoptotic a fost de 3 ori mai mare în țesutul prostatic rezecat, comparativ cu țesutul biopsic [ 151 ].

 Aceste studii de intervenție ridică întrebarea a ceea ce s-ar fi putut face în această intervenție a fost mai lungă și combinată sinergic cu alte metode eficiente de intervenție, cum ar fi semințele de in, seleniul crescut și posibil vitamina E, în contextul unei diete bogate în fructe și legume?

Vitamina C

Vitamina C sau acidul ascorbic a fost studiată în ceea ce privește sănătatea și este cel mai frecvent obișnuit supliment din SUA. Nivelurile scăzute de acid ascorbic din sânge sunt dăunătoare pentru sănătate (pentru un articol recent, a se vedea Fletcher et al. [ 152 ]) și vitamina C este corelată cu sănătatea generală bună și prevenirea cancerului [ 153 ]. Utilizarea vitaminei C pentru tratamentul cancerului a fost popularizată de Linus Pauling. La concentrații ridicate, ascorbatul este preferabil toxic pentru celulele canceroase.Există unele dovezi că doze mari de vitamină C, fie în doze orale multiple divizate sau intravenos, au efecte benefice în terapia cancerului [ 154-156 ].Dozele orale, chiar și în doze multiple divizate, NU sunt la fel de eficiente ca administrarea intravenoasă.Vitamina C la o doză de 1,25 g, administrată pe cale orală, a prezentat concentrații plasmatice maxime de 135 ± 21 μmol / L comparativ cu 885 ± 201 μmol / L pentru administrarea intravenoasă [ 154 ].

În timp ce vitamina C este destul de posibil o substanță eficientă, cantitățile necesare pentru aceste efecte terapeutice sunt în mod evident în afara consumului alimentar. Totuși, ascorbatul intravenos poate fi o terapie adjuvantă foarte benefică pentru cancer, fără efecte secundare negative atunci când este administrat corect.

Alți antioxidanți

Există multe substanțe care vor avea un beneficiu pentru terapia cancerului. Majoritatea acestor substanțe se găsesc în alimente, dar dozele lor eficiente pentru terapie sunt mult mai mari decât concentrația normală din alimente. De exemplu, extractul din semințe de struguri conține proantocianidină, care prezintă proprietăți anticancinogene (revizuite de Cos et al.) [ 157 ] De asemenea,ceaiul verde conține un flavanol, epigallocatechin-3-galat (EGCG), care poate inhiba metaloproteinazele mecanisme [ 158 ] Există și pretenții pentru diverse substanțe pe bază de plante și extracte care ar putea fi benefice, care depășesc sfera acestei revizuiri.

Probioticele

Bacteriile care locuiesc în tractul intestinal au, în general, o relație simbiotică cu gazda lor. Bacteriile benefice produc antibiotice naturale pentru a menține erorile patogene în control (prevenirea diareei și a infecțiilor) și a produce anumite vitamine B în intestinul subțire unde pot fi utilizate. Bacteriile benefice ajută la digestia alimentară prin furnizarea de enzime suplimentare, cum ar fi lactază, în intestinul subțire.Bacteriile benefice ajută la întărirea sistemului imunitar chiar în intestin unde se desfășoară o mare parte a interacțiunii dintre lumea exterioară și corp. Bacteriile benefice pot ajuta la prevenirea alergiilor alimentare. Ele pot ajuta la prevenirea cancerului în diferite stadii de dezvoltare. Aceste bacterii bune pot îmbunătăți absorbția minerală, maximizând utilizarea alimentelor.

Cu toate acestea, echilibrul dintre bacteriile benefice și potențial patogene din intestin este dependent de dietă. Fibrele din alimente încurajează creșterea bacteriilor benefice. S-a constatat că un grup de vegetarieni adventiști au o cantitate mai mare de bacterii benefice și o cantitate mai mică de bacterii potențial patogene în comparație cu non-vegetarieni pe o dietă americană convențională [ 159 ]. Diferențele în populațiile bacteriene au fost observate între pacienții care recent au fost îndepărtați polipul colonului, japonezii-hawaiieni, caucazienii din America de Nord, japonezii din mediul rural rural și africanii din mediul rural.Speciile de Lactobacillus și Eubacterium aerofaciens , ambii producători de acid lactic, au fost asociate cu populațiile cu risc scăzut de cancer de colon, în timp ce speciile Bacteroides și Bifidobacterium au fost asociate cu un risc mai mare de cancer de colon [ 160 ]

Există o bază teoretică solidă pentru motivul pentru care probioticele ar trebui să contribuie la prevenirea cancerului, în special a cancerului de colon și chiar a inversarii cancerului . Probioticele produc acizi grași cu lanț scurt în colon, care acidifică mediul. PH-ul inferior al colonului este asociat cu o incidență mai mică a cancerului de colon. Probioticele reduc nivelul enzimelor procarcinogene precum beta-glucuronidaza, nitroreductaza și azoreductaza [ 161 ].

Lactobacillus casei a fost utilizat în două studii de pacienți cu cancer de vezică superficială. În primul studiu, grupul probiotic a avut un timp de 50% fără boală de 350 de zile, comparativ cu 195 de zile pentru grupul de control [ 162 ]. Al doilea studiu a arătat, de asemenea, că probioticele au funcționat mai bine decât placebo, cu excepția tumorilor recurente multiple [ 163 ].

Cu excepția celor două studii menționate mai sus, majoritatea cercetărilor privind probioticele și cancerul s-au efectuat la animale. Studiile au analizat markerii creșterii tumorale sau la animalele cu tumori induse chimic.

Studiile la șobolani au arătat că probioticele pot inhiba formarea focarelor aberante de criptă, considerate a fi o leziune precanceroasă în colon. Unele dintre cele mai bune rezultate au fost obținute cu o tulpină probiotică consumată cu inulină, un tip de fructooligozaharidă. Total focare aberante, induse chimic, au fost reduse cu 74% prin tratamentul șobolanilor cu inulină și B. longum , dar numai 29 și 21% cu B. longum și respectiv cu inulină [ 164 ]. A existat un efect sinergie în utilizarea ambelor produse împreună.Sinergie similară a fost observată la șobolani cu cancer de colon indus de azoximetan într-un alt studiu.Șobolanii hrăniți cu Raftiloză, un amestec de inulină și oligofructoză sau Raftiloză cu Lactobacilli rhamnosus (LGG) și Bifidobacterium lactis (Bb12) au avut un număr semnificativ mai mic de tumori comparativ cu grupul martor [ 165 ]. Un amestec probiotic, fără prebiotic, administrat șobolanilor hrăniți cu azoximetan, a redus tumorile de colon în comparație cu cele de control (50% față de 90%) și, de asemenea, a redus numărul de tumori pe șobolan purtând tumori [ 166 ].

La șoarecii de laborator crescuți pentru a fi susceptibili la colită și cancer de colon, un supliment probiotic, Lactobacillus salivarium ssp. Salivarius UCC118, niveluri reduse ale coliformului fecal, numărul de Clostridium perfringens potențial patogene și inflamația intestinală redusă. În acest studiu mic, doi șoareci au murit de colită fulminantă, iar 5 șoareci au dezvoltat adenocarcinom în grupul martor de 10 șoareci, în timp ce în grupul de probiotice [ 167 ] nu a existat colită și numai 1 șoarece cu adenocarcinom.

Cercetarea privind probioticele și bolile este încă un domeniu în curs de dezvoltare. Există un grad ridicat de variație a beneficiilor pentru sănătate între tulpini diferite de bacterii. Deoarece devin disponibile noi metode pentru selectarea și screeningul probioticelor, câmpul va putea avansa mai rapid.

Enzime pancreatice /proteaze orale

Multe persoane diagnosticate cu cancer au digestie sau tulburări ale tractului intestinal, de asemenea.Digestia compromisă va împiedica în mare măsură o abordare nutrițională în tratarea cancerului. Dacă substanțele nutritive nu pot fi eliberate din mâncare și preluate de organism, atunci alimentele excelente oferite de dieta Alleluia vor fi deșeuri. Suplimentele enzimatice digestive sunt folosite pentru a asigura digestia adecvată și adecvată a alimentelor. Chiar și alimentele crud, care conțin multe enzime digestive pentru a ajuta la digestia lor, vor fi digerate mai bine cu mai puțin din resursele proprii ale organismului cu ajutorul enzimelor digestive. Deci, enzimele luate cu mese nu au un efect direct asupra unei tumori, ci ajută organismul să scoată toată alimentația din alimente pentru a vindeca și a restabili funcția normală a organismului. Recent, a fost utilizat un sistem in vitro pentru a testa utilizarea enzimelor digestive suplimentare. Enzimele digestive au îmbunătățit digestibilitatea și bioaccesibilitatea proteinelor și a carbohidraților în lumenul intestinului subțire, nu numai în condiții digestive afectate, ci și în digestia umană sănătoasă [ 168 ].

Există dovezi care indică prezența unei circulații enteropancreatice a enzimelor digestive [ 169 ]. Enzimele digestive par a fi preferențial absorbite în sânge și apoi recumulate de pancreas pentru utilizare din nou. Se pare că există un mecanism prin care enzimele digestive pot ajunge la circulația sistemică.

Enzimele, în special proteazele, dacă ajung la circulația sistemică, pot avea activitate antitumorală directă.Wald et al [ 170 ] au raportat efectul anti-metastatic al suplimentelor enzimatice. Șoarecii inoculați cu carcinom pulmonar Lewis au fost tratați cu un supliment enzimatic proteolitic, administrat rectal (pentru a evita digestia). Tumoarea primară a fost tăiată astfel încât să se poată măsura răspândirea metastatică a cancerului. După îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare (ziua 0), 90% dintre șoarecii de control au murit în ziua 18 datorită tumorilor metastazate. In primul grup, care a primit suplimentul de enzima rectala din momentul operatiei de indepartare a tumorii, 30% dintre soareci au murit de cancer metastazat in ziua 25. In al doilea grup, care a primit enzimele de la 6 zile inainte de indepartare din tumora primară, doar 10% dintre animale au prezentat procesul metastatic până în ziua 15. În al treilea grup, care a primit tratamentul enzimatic încă de la inocularea inițială a carcinomului pulmonar Lewis, nu a fost detectată răspândirea metastazată a tumorii. O sută de zile de supraviețuire pentru grupul de control, prima, a doua și a treia au fost 0, 60%, 90% și 100%.

Într-un experiment similar, un amestec de enzime de papain, tripsină și chymotrypsina, utilizat în prepararea Wobe-Mugos E, a fost administrat rectal șoarecilor care au fost inoculați cu celule de melanom.Timpul de supraviețuire a fost prelungit în grupul de testare (38 zile în grupul de enzime comparativ cu 24 zile la șoarecii de control) și 3 din 10 șoareci suplimenți enzimatici au fost vindecați. Din nou, a fost observat un puternic efect anti-metastatic al enzimelor proteolitice [ 171 ].

Dovezi suplimentare privind eficacitatea suplimentelor enzimatice pe cale orală sunt disponibile în studiile clinice din Europa.Două studii diferite au demonstrat că două suplimente diferite de enzimă orală proteolitică au fost capabile să reducă nivelurile ridicate de factor de creștere transformator-β, care poate fi un factor în unele tipuri de cancer [ 172 , 173 ]. În Republica Slovacă, a fost testat un supliment cu enzime orale într-un studiu controlat cu placebo al mielomului multiplu.Pentru mielomul multiplu din stadiul III, supraviețuirea grupului de control a fost de 47 luni, comparativ cu 83 luni (un câștig de 3 ani) pentru pacienții care au luat enzimele orale mai mult de 6 luni [ 174 ].

Suplimentele cu enzime au demonstrat, de asemenea, că reduc efectele secundare ale terapiei cancerului.Suplimentarea cu enzime a determinat mai puține efecte secundare pentru femeile supuse radioterapiei pentru carcinoamele colului uterin [ 175 ], pentru pacienții supuși radioterapiei pentru cancerul capului și gâtului [ 176 ], iar pentru pacienții cu cancer colorectal care au suferit tratamente convenționale pentru cancer [ 177 ]. Într-un studiu amplu multistrat în Germania, femeile supuse terapiei cancerului convențional au fost puse într-un grup de control sau într-un grup care a primit un supliment de enzime orale. Bolile și simptomele legate de terapie au fost toate reduse, cu excepția durerii tumorale, prin suplimentul cu enzime. De asemenea, supraviețuirea a fost mai lungă, cu mai puțină recurență și cu mai puține metastaze în grupul enzimatic [ 178 ]. În toate aceste studii, suplimentele pe bază de enzimă orală au fost bine tolerate, cu doar o mică cantitate de simptome gastro-intestinale ușoare până la moderate.

Chiar dacă aceste câteva studii nu dau multe dovezi ale eficacității suplimentelor enzimatice orale, este clar că există unele circumstanțe care vor fi susținute de suplimentele enzimatice, cu foarte puține riscuri de efecte secundare negative. Cel puțin, enzimele vor îmbunătăți digestia și vor reduce povara digestivă asupra corpului, lăsând mai multe rezerve pentru eradicarea bolii. Cu toate acestea, după cum indică cercetarea, efectul poate fi mult mai mare decât cel cu potențialul activității antitumorale directe.

Întregul studiu privind dieta

O terapie cu cancer pe bază de regim alimentar, Terapia Gerson, a fost utilizată pentru a trata cancerul de melanom.Ratele de supraviețuire de cinci ani de la terapia lor au comparat foarte favorabil fata de  tratamentul convențional raportat în literatura medicală, în special pentru stadiile mai avansate de melanom [ 179 ] (a se vedea tabelul de masă77 ).

Tabelul 7

Terapia Gerson pentru melanom [179].

Etapa de melanom	Gerson	Controale istorice
I – II	100% (N = 14)	79% (N = 15,798)
IIIA	82% (N = 17)	39% (N = 103)
IIIA + IIIB	70% (N = 33)	41% (N = 130)
IVA	39% (N = 18)	6% (N = 194)

O cohortă italiană de 8,984 femei a fost urmărită pentru o medie de 9,5 ani, cu 207 cazuri de incidente de cancer mamar în acea perioadă. Dietele lor au fost analizate după modele – legume de salată (legume brute și ulei de măsline), cartofi, carne roșie, ouă și unt, cantină (sos de roșii și roșii) și prudent (legume fierte, puls și pește). Doar modelul dietei de legume cu salata a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic de cancer mamar, cu aproximativ 35% mai mic. Pentru femeile cu greutate normală (IMC <25), modelul de legume de salată a fost și mai protector, cu aproximativ 61% risc scăzut de cancer mamar [ 180 ]. Modelul general al dietei face o diferență foarte semnificativă.

În studiile efectuate în SUA, s-a dovedit că dieta „prudentă” protejează împotriva cancerului de colon, în timp ce dieta „occidentală” s-a dovedit a fi dăunătoare. Modelul alimentar „occidental”, cu aportul său mai mare de carne roșie și carne prelucrată,dulciuri și deserturi, cartofi prăjiți și cereale rafinate, a fost asociat cu un risc relativ de creștere a riscului de cancer de colon de 46% în Studiul sănătății asistenților [ 45 ] .Slattery și colaboratorii [ 17 ] au descoperit o creștere de două ori a riscului relativ de cancer de colon asociat cu un model alimentar „occidental” și o scădere cu 35-40% a riscului asociat cu modelul „prudent”, în special printre cei diagnosticați la o vârstă mai mică (<67 ani).Modelul „legume de salată” este încă mai susceptibil de a fi protector în comparație cu modelul dietetic prudent, dar acest model nu există în această populație de studiu.

Într-o analiză a datelor despre cancerul de colon din studiul de urmărire a profesioniștilor din domeniul sănătății, Platz și colaboratorii [ 56 ] au constatat o scădere cu 71% a riscului de cancer de colon atunci când bărbații fără niciunul dintre cei șase factori de risc stabili au fost comparați cu bărbații cu cel puțin unul dintre acești factori de risc (obezitatea, inactivitatea fizică, consumul de alcool, fumatul la fumat, consumul de carne roșie și consumul scăzut de acid folic din suplimente).Deci, dacă toți bărbații aveau același profil de sănătate ca și acești 3% mai sănătoși din populația studiată, ratele de cancer de colon ar fi reprezentat doar 29% din ceea ce au măsurat.

Un model alimentar pe bază de plante fiind testat în prezent în Studiul privind sănătatea femeilor (Eating and Living) (WHEL). Aproximativ 3.000 de femei care au fost tratate pentru un stadiu incipient de cancer mamar au fost randomizate în două grupuri. Obiectivele dietetice pentru grupul de testare al studiului sunt 5 porții de legume, 16 uncii(o uncie =30 ml) suc de legume, 3 porții de fructe, 30 g de fibre și <20% din energia din grăsimi.Nu s-au dat indicații privind consumul de produse animale și rezultatele inițiale par să confirme, deoarece nu au existat modificări ale greutății corporale, colesterolului total sau colesterolului LDL [ 181 ], care ar fi afectate de aportul de proteine ​​animale. Cu toate acestea, în primul an de urmărire a consumului de legume a crescut la șapte porții pe zi, consumul de fructe a crescut la 3,9 porții / zi, energia din grăsime a scăzut de la 28% la 23%. De asemenea, concentrațiile plasmatice ale carotenoidului au crescut semnificativ în grupul de intervenție, dar nu în grupul de control.a-carotenul a crescut cu 223%, β-carotenul a crescut cu 87%, luteina a crescut cu 29%, iar licopenul a crescut cu 17% [ 182 ], ceea ce a indicat faptul că femeile au făcut o schimbare substanțială a dietei. Va fi foarte interesant să urmăriți rezultatele acestui studiu.

concluzii

Care este rezultatul când toate aceste lucruri sunt puse împreună? Ce se întâmplă dacă toți acești factori revăzuți aici au fost luați în considerare și pus în practică? Această dietă împotriva cancerului ar avea:

• calorii adecvate, dar nu excesive,

• 10 sau mai multe porții de legume pe zi, inclusiv legume crucifere și alium(usturoi , ceapa) ;sucul de legume ar putea îndeplini o parte din acest obiectiv,

• 4 sau mai multe porții de fructe pe zi,

• fibre multe,

• fără zahăr rafinat,

• fără făină rafinată,

• scăzut în grăsimi totale, dar conținând acizi grași esențiali necesari(PUFA – OMEGA 3),

• fără carne roșie,

• un raport echilibrat de grăsimi omega 3 și omega 6 și ar include DHA,

• semințe de in ca sursă de fitoestrogeni,

• suplimentat cu ~ 200 μg / zi seleniu,

• suplimentat cu 1000 μg / zi metilcobalamină (B-12),

• foarte bogat în acid folic (din legume verde închis)

•  soare adecvat pentru a obține vitamina D si (minim) 1000 UI / zi supliment,

• foarte bogat în antioxidanți și fitochimici din fructe și legume, inclusiv α-caroten, β-caroten, β-criptoxantină, vitamina C (din alimente), vitamina E (din alimente)

• foarte bogat în clorofilă(verdeturi),

• suplimentat cu probiotice benefice(lactice),

• suplimentat cu enzime orale(proteaze)

Dupa cum a fost examinat mai sus, reduceri de 60 la suta in ratele de cancer mamar au fost deja observate in studiile de dieta umana, precum si o reducere de 71 la suta in cancerul de colon pentru barbati fara factori de risc cunoscuti de modificat. Aceste reduceri nu iau în considerare mulți dintre ceilalți factori luați în considerare în această revizuire, cum ar fi aportul crescut de fructe și legume, omega 3 și 6 grăsimi echilibrate, vitamina D, consum redus de zahăr, probiotice și enzime – pentru a avea un impact asupra cancerului. Desigur, prevenirea cancerului ar fi posibilă, iar inversarea cancerului în unele cazuri este destul de probabilă.

• PMC526387

Nutr J. 2004; 3: 19.

Publicat online 2004 Oct 20 doi: 10.1186 / 1475-2891-3-19

PMCID: PMC526387

PMID: 15496224

Nutriție și cancer: o revizuire a dovezilor pentru o dietă anti-cancer

Michael S Donaldson  ¹

Informații autor Informații desprearticolDrepturi de autor și informații privind licențaDisclaimer

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Interese concurente

Michael Donaldson este cercetător științific la Fundația Hallelujah Acres, fundație pentru investigații legate de dieta Alleluia. Finanțarea pentru această revizuire a fost furnizată de Fundația Hallelujah Acres.

Mergi la:

Referințe

• WCRF / AICR. Alimentație, nutriție și prevenirea cancerului: o perspectivă globală: World Cancer Research Fund / Institutul American pentru Cercetare a Cancerului. 1997. [ PubMed ]
• Vastag B. Obezitatea este acum pe placa oricui. Jama. 2004; 291 : 1186-1188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sturm R. Creșterea obezității severe în Statele Unite, 1986-2000. Arch Intern Med. 2003; 163 : 2146-2148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Cauzele actuale de deces în Statele Unite, 2000. Jama. 2004; 291 : 1238-1245. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Excesul de greutate, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o grupă prospectiv studiată de adulți din SUA. N Engl J Med.2003; 348 : 1625-1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hursting SD, Lavigne JA, Berrigan D, Perkins SN, Barrett JC. Reducerea calorii, îmbătrânirea și prevenirea cancerului: mecanisme de acțiune și aplicabilitate la om. Annu Rev Med. 2003; 54 : 131-152. Epub 2001 Dec 2003. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Dirx MJ, Zeegers MP, Dagnelie PC, van den Bogaard T, van den Brandt PA. Restricția energetică și riscul tumorilor mamare spontane la șoareci: o meta-analiză. Int J Cancer. 2003; 106 : 766-770. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Harvell DM, Strecker TE, Xie B, Pennington KL, McComb RD, Shull JD. Consumul de energie alimentară inhibă estrogen indusă de mamă, dar nu hipofizară, tumorigenesis la șobolanul ACI.Carcinogeneza. 2002; 23 : 161-169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Matsuzaki J, Yamaji R, Kiyomiya K, Kurebe M, Inui H, Nakano Y. Creșterea tumorilor implantate este suprimată și supraviețuirea este prelungită în șaizeci la sută de șoareci cu restricție la alimente. J Nutr. 2000; 130 : 111-115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Michels KB, Ekbom A. Caloric restricție și incidența cancerului mamar. Jama. 2004; 291 : 1226-1230. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Foster-Powell K, Holt SH, Brand-Miller JC. Tabel internațional de indice glicemic și valorile încărcăturii glicemice: 2002. Am J Clin Nutr. 2002; 76 : 5-56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Augustin LS, Gallus S, Negri E, La Vecchia C. Indicele glicemic, încărcătura glicemică și riscul de cancer gastric. Ann Oncol. 2004; 15 : 581-584. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Augustin LS, Gallus S, Franceschi S, Negri E, Jenkins DJ, Kendall CW, Dal Maso L, Talamini R, La Vecchia C. Indexul glicemic și sarcina și riscul de dezvoltare a neoplasmelor tractului aero-digestiv superior (Italia) 2003; 14 : 657-662. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Augustin LS, Gallus S, Bosetti C, Levi F, Negri E, Franceschi S, Dal Maso L, Jenkins DJ, Kendall CW, La Vecchia C. Indicele glicemic și încărcătura glicemică în cancerul endometrial. Int J Cancer.2003; 105 : 404-407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Augustin LS, Polesel J, Bosetti C, Kendall CW, La Vecchia C, Parpinel M, Conti E, Montella M, Franceschi S, Jenkins DJ, Dal Maso L. Indicele glicemic dietetic, încărcătura glicemică și riscul cancerului ovarian: studiu în Italia. Ann Oncol. 2003; 14 : 78-84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Franceschi S, Dal Maso L, Augustin L, Negri E, Parpinel M, Boyle P, Jenkins DJ, La Vecchia C. Sarcina glicemică dietetică și riscul de cancer colorectal. Ann Oncol. 2001; 12 : 173-178. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Slattery ML, Boucher KM, Caan BJ, Potter JD, Ma KN. Modele de alimentatie si riscul de cancer de colon. Am J Epidemiol. 1998; 148 : 4-16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bostick RM, Potter JD, Kushi LH, Sellers TA, Steinmetz KA, McKenzie DR, Gapstur SM, Folsom AR. Zahăr, carne și aportul de grăsimi și factori de risc non-alimentari pentru incidența cancerului de colon în Statele Unite ale Americii Cancerul cauzează controlul. 1994; 5 : 38-52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Frazier AL, Li L, Cho E, Willett WC, Colditz GA. Dieta adolescentă și riscul de apariție a cancerului de sân. Cancerul determină controlul. 2004; 15 : 73-82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Higginbotham S, Zhang ZF, Lee IM, Cook NR, Giovannucci E, Buring JE, Liu S. Încărcarea glicemică dietetică și riscul de cancer colorectal în Studiul Sănătății Femeilor. J Natl Cancer Inst.2004; 96 : 229-233. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cho E, Spiegelman D, Hunter DJ, Chen WY, Colditz GA, Willett WC. Carbohidrat dietetic premenopausal, indice glicemic, încărcătură glicemică și fibre în raport cu riscul de cancer mamar.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 1153-1158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Folsom AR, Demissie Z, Harnack L. Indicele glicemic, încărcătura glicemică și incidența cancerului endometrial: studiul privind sănătatea femeilor din Iowa. Nutr Cancer. 2003; 46 : 119-124. [ PubMed] [ Google Scholar ]
• Higginbotham S, Zhang ZF, Lee IM, Cook NR, Buring JE, Liu S. Sarcina glicemică dietetică și riscul de cancer la sân în Studiul Sănătății Femeilor. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 65-70. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Michaud DS, Liu S, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. Zahărul dietetic, încărcătura glicemică și riscul de cancer pancreatic într-un studiu prospectiv. J Natl Cancer Inst.2002; 94 : 1293-1300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Holmes MD, Liu S, Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ, Willett WC. Carbohidrații dietetici, fibrele și cancerul de sân. Am J Epidemiol. 2004; 159 : 732-739. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Jonas CR, McCullough ML, Teras LR, Walker-Thurmond KA, Thun MJ, Calle EE. Indicele glicemic dietetic, încărcătura glicemică și riscul de apariție a cancerului de sân în cazul femeilor aflate în postmenopauză. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 573-577. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Oh K, Willett WC, Fuchs CS, Giovannucci EL. Indicele glicemic, încărcătura glicemică și aportul de carbohidrați în raport cu riscul de adenom colorectal distal la femei. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 1192-1198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Terry PD, Jain M, Miller AB, Howe GR, Rohan TE. Sarcina glicemică, aportul de carbohidrați și riscul de apariție a cancerului colorectal la femei: un studiu de cohortă prospectiv. J Natl Cancer Inst.2003; 95 : 914-916. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hu FB, Manson JE, Liu S, Hunter D, Colditz GA, Michels KB, Speizer FE, Giovannucci E. Studiu prospectiv al diabetului zaharat la adulți (tip 2) și riscul de apariție a cancerului colorectal la femei. J Natl Cancer Inst. 1999; 91 : 542-547. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Luben R, Welch A, Ziua N. Comunicarea preliminară: hemoglobina glicată, diabetul zaharat și cancerul colorectal incident la bărbați și femei: o analiză prospectivă din studiul prospectiv european privind studiul cancerului-Norfolk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 915-919. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Saydah SH, Platz EA, Rifai N, Pollak MN, Brancati FL, Helzlsouer KJ. Asocierea marcatorilor de insulină și controlul glucozei cu risc ulterior de cancer colorectal. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 412-418. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Platz EA, Hankinson SE, Rifai N, Colditz GA, Speizer FE, Giovannucci E. Hemoglobina glicozilată și riscul de cancer colorectal și adenom (Statele Unite) Cancer causes the Control. 1999; 10 : 379-386. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Schoen RE, Tangen CM, Kuller LH, Burke GL, Cushman M, Tracy RP, Dobs A, Savage PJ.Creșterea glicemiei și insulinei din sânge, mărimea corporală și cancerul colorectal incident. J Natl Cancer Inst. 1999; 91 : 1147-1154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Colangelo LA, Gapstur SM, Gann PH, Dyer AR, Liu K. Mortalitatea la cancerul colorectal și factorii legați de sindromul de rezistență la insulină. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 385-391.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Coughlin SS, Calle EE, Teras LR, Petrelli J, Thun MJ. Diabetul zaharat ca predictor al mortalității la cancer într-o cohorta mare de adulți din SUA. Am J Epidemiol. 2004; 159 : 1160-1167. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• La Vecchia C, Negri E, Decarli A, Franceschi S. Diabetul zaharat și riscul de cancer colorectal.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6 : 1007-1010. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sandhu MS, Luben R, Khaw KT. Auto-raportat diabet non-insulino dependent, istoric familial, și riscul de cancer colorectal predominant: pe bază de populație, studiu transversal. J Epidemiol Sănătate comunitară. 2001; 55 : 804-805. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Anderson KE, Anderson E, Mink PJ, Hong CP, Kushi LH, Sellers TA, Lazovich D, Folsom AR.Diabetul și cancerul endometrial în studiul de sănătate al femeilor din Iowa. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10 : 611-616. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Calle EE, Murphy TK, Rodriguez C, Thun MJ, Heath CW Jr. Diabetul zaharat și mortalitatea la cancer pancreatic într-o cohorta prospectivă a adulților din Statele Unite. Cancerul determină controlul. 1998; 9 : 403-410. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Slattery ML, Curtin KP, Edwards SL, Schaffer DM. Alimentele vegetale, fibrele și cancerul rectal.Am J Clin Nutr. 2004; 79 : 274-281. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bingham SA, Hughes R, Crucea AJ. Efectul cărnii albe față de roșu asupra N-nitrozării endogene în colonul uman și evidențierea în continuare a răspunsului la doză. J Nutr. 2002; 132 : 3522S-3525S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Chen J, Stampfer MJ, Hough HL, Garcia-Closas M, Willett WC, Hennekens CH, Kelsey KT, Hunter DJ. Un studiu prospectiv privind genotipul N-acetiltransferazei, consumul de carne roșie și riscul de apariție a cancerului colorectal. Cancer Res. 1998; 58 : 3307-3311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fernandez E, La Vecchia C, D’Avanzo B, Negri E, Franceschi S. Factori de risc pentru cancerul colorectal la subiecții cu istoric familial al bolii. Br J Cancer. 1997; 75 : 1381-1384.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Franceschi S, Favero A, La Vecchia C, Negri E, Conti E, Montella M, Giacosa A, Nanni O, Decarli A. Grupurile alimentare și riscul de cancer colorectal în Italia. Int J Cancer. 1997; 72 : 56-61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fung T, Hu FB, Fuchs C, Giovannucci E, Hunter DJ, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC.Principalele modele dietetice și riscul de apariție a cancerului colorectal la femei. Arch Intern Med.2003; 163 : 309-314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz G, Rimm EB, Willett WC. Relația dintre dietă și riscul de apariție a adenomului colorectal la bărbați. J Natl Cancer Inst. 1992; 84 : 91-98. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, Ascherio A, Willett WC. Adaos de grăsime, carne și fibre în raport cu riscul de cancer de colon la bărbați. Cancer Res. 1994; 54 : 2390-2397. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hsing AW, McLaughlin JK, Chow WH, Schuman LM, Co Chien HT, Gridley G, Bjelke E, Wacholder S, Blot WJ. Factorii de risc pentru cancerul colorectal într-un studiu prospectiv în rândul bărbaților albi din SUA. Int J Cancer. 1998; 77 : 549-553. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hughes R, Pollock JR, Bingham S. Efectul legumelor, ceaiului și soiei asupra N-nitrozării endogene, a amoniacului fecal și a genotoxicității apelor fecale în timpul unei diete de carne roșie la om. Nutr Cancer. 2002; 42 : 70-77. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kampman E, Verhoeven D, Sloots L, van ‘t Veer P. Produsele vegetale și animale ca factori determinanți ai riscului cancerului de colon la bărbații și femeile olandeze. Cancerul determină controlul. 1995; 6 : 225-234. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kampman E, Slattery ML, Bigler J, Leppert M, Samowitz W, Caan BJ, Potter JD. Consumul de carne, susceptibilitatea genetică și riscul de cancer de colon: un studiu al cazurilor multicentrice din Statele Unite ale Americii. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 : 15-24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kato I, Akhmedkhanov A, Koenig K, Toniolo PG, Shore RE, Riboli E. Studiu prospectiv privind dieta și cancerul colorectal feminin: Studiul privind sănătatea femeilor din New York University.Nutr Cancer. 1997; 28 : 276-281. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• La Vecchia C, Chatenoud L, Altieri A, Tavani A. Nutriție și sănătate: epidemiologia dieta, cancerul și bolile cardiovasculare în Italia. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2001; 11 : 10-15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Le Marchand L, Donlon T, Seifried A, Wilkens LR. Consumul de carne roșie, polimorfisme genetice CYP2E1 și riscul de cancer colorectal. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 1019-1024. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Levi F, Pasche C, La Vecchia C, Lucchini F, Franceschi S. Grupurile alimentare și riscul de cancer colorectal. Br J Cancer. 1999; 79 : 1283-1287. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Platz EA, Willett WC, Colditz GA, Rimm EB, Spiegelman D, Giovannucci E. Proporția riscului de cancer de colon care ar putea fi prevenit într-o grupă de bărbați americani de vârstă mijlocie.Cancerul determină controlul. 2000; 11 : 579-588. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Seow A, Quah SR, Nyam D, Straughan PT, Chua T, Aw TC. Grupurile alimentare și riscul de carcinom colorectal la o populație asiatică. Cancer. 2002; 95 : 2390-2396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Silvester KR, Bingham SA, Pollock JR, Cummings JH, O’Neill IK. Efectul carnei și al amidonului rezistent asupra excreției fecale a compușilor aparent N-nitrozoși amoniac din intestinul gros uman.Nutr Cancer. 1997; 29 : 13-23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Singh PN, Fraser GE. Factorii de risc alimentar pentru cancerul de colon la o populație cu risc scăzut. Am J Epidemiol. 1998; 148 : 761-774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sinha R, Chow WH, Kulldorff M, Denobile J, Butler J, Garcia-Closas M, Weil R, Hoover RN, Rothman N. Carnea roșie la grătar, mărită, crește riscul apariției adenoamelor colorectale. Cancer Res. 1999; 59 : 4320-4324. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Slattery ML, Curtin K, Ma K, Edwards S, Schaffer D, Anderson K, Samowitz W. Activitatea dietei și asociațiile stilului de viață cu mutații p53 în tumorile de colon. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 541-548. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Thun MJ, Calle EE, Namboodiri MM, Flandra WD, Coates RJ, Byers T, Boffetta P, Garfinkel L, Heath CW Jr. Factorii de risc pentru cancerul de colon fatal într-un mare studiu prospectiv. J Natl Cancer Inst. 1992; 84 : 1491-1500. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tiemersma EW, Kampman E, Bueno de Mesquita HB, Bunschoten A, van Schothorst EM, Kok FJ, Kromhout D. Consumul de carne, fumatul și susceptibilitatea genetică în etiologia cancerului colorectal: rezultate dintr-un studiu prospectiv olandez. Cancerul determină controlul. 2002; 13 : 383-393. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner BA, Speizer FE. Relația dintre consumul de carne, grăsimi și fibre la riscul de apariție a cancerului de colon în cadrul unui studiu prospectiv în rândul femeilor. N Engl J Med. 1990; 323 : 1664-1672. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Norat T, Lukanova A, Ferrari P, Riboli E. Consumul de carne și riscul de cancer colorectal: meta-analiză de răspuns la doză a studiilor epidemiologice. Int J Cancer. 2002; 98 : 241-256. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Deficitul de carne, aminele heterociclice și riscul de cancer de sân: un studiu de caz-control în Uruguay. De Stefani E, Ronco A, Mendilaharsu M, Guidobono M, Deneo-Pellegrini H. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6 : 573-581. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Londra SJ, Sacks FM, Stampfer MJ, Henderson IC, Maclure M, Tomita A, WC WC, Remine S, Robert NJ, Dmochowski JR. Compoziția de acid gras a țesutului adipos subcutanat și riscul bolii proliferative benigne de sân și a cancerului de sân. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 : 785-793. [ PubMed] [ Google Scholar ]
• Bernard-Gallon DJ, Vissac-Sabatier C, Antoine-Vincent D, Rio PG, Maurizis JC, Fustier P, Bignon YJ. Efectele diferențiate ale acizilor grași polinesaturați n-3 și n-6 asupra expresiei genei BRCA1 și BRCA2 în liniile de celule mamare. Br J Nutr. 2002; 87 : 281-289. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Brooks JD, Ward WE, Lewis JE, Hilditch J, Nickell L, Wong E, Thompson LU. Suplimentarea cu semințe de in se modifică metabolizarea estrogenului la femeile aflate în postmenopauză într-o măsură mai mare decât suplimentele cu o cantitate egală de soia. Am J Clin Nutr. 2004; 79 : 318-325. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Thompson LU, Rickard SE, Orcheson LJ, Seidl MM. Semintele de in si componentele lor de lignan si ulei reduc cresterea tumorii mamare la un stadiu avansat de carcinogeneza. Carcinogeneza. 1996;17 : 1373-1376. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Thompson LU, Seidl MM, Rickard SE, Orcheson LJ, Fong HH. Efectul antitumorigenic al unui precursor de lignan de la semințele de in. Nutr Cancer. 1996; 26 : 159-165. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yan L, Yee JA, Li D, McGuire MH, Thompson LU. Suplimentarea alimentării cu semințe de in și metastazarea experimentală a celulelor melanom la șoareci. Cancer Lett. 1998; 124 : 181-186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Li D, Yee JA, Thompson LU, Yan L. Suplimentarea dietei cu secoizolariciresinol diglicozid (SDG) reduce metastazele experimentale ale celulelor melanom la șoareci. Cancer Lett. 1999; 142 : 91-96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Chen J, Stavro PM, Thompson LU. Sămânța de in, in vitro, inhibă creșterea și metastazarea cancerului de sân uman și determină scăderea expresiei factorului de creștere asemănător insulinei și a receptorului factorului de creștere epidermal. Nutr Cancer. 2002; 43 : 187-192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tan KP, Chen J, Ward WE, Thompson LU. Morfogeneza glandei mamare este mărită prin expunerea la semințe de in sau la lignanul lor major în timpul alăptării la șobolani. Exp Biol Med (Maywood)2004; 229 : 147-157. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Chen J, Tan KP, Ward WE, Thompson LU. Expunerea la semințe de in sau lignanul purificat în timpul alăptării inhibă tumorigenesis mamar de șobolan indus chimic. Exp Biol Med (Maywood)2003; 228 : 951-958. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lin X, Gingrich JR, Bao W, Li J, Haroon ZA, Demark-Wahnefried W. Efectul suplimentelor de semințe de in pentru carcinomul prostatic la șoareci transgenici. Urologie. 2002; 60 : 919-924. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Demark-Wahnefried W, Preț DT, Polascik TJ, Robertson CN, Anderson EE, Paulson DF, Walther PJ, Gannon M, Vollmer RT. Studiu pilot privind restricționarea grăsimii dietetice și suplimentarea cu semințe de in, la bărbații cu cancer de prostată înainte de intervenția chirurgicală: explorarea efectelor asupra nivelurilor hormonale, a antigenului specific prostatei și a trăsăturilor histopatologice. Urologie. 2001; 58 : 47-52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Brouwer IA, Katan MB, Zock PL. Acidul alfa-linolenic dietetic este asociat cu un risc redus de boală cardiacă coronariană fatală, dar riscul crescut de cancer de prostată: o meta-analiză. J Nutr. 2004;134 : 919-922. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bloc G, Patterson B, Subar A. Fructul, legumele și prevenirea cancerului: o analiză a dovezilor epidemiologice. Nutr Cancer. 1992; 18 : 1-29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Steinmetz KA, Potter JD. Legume, fructe și prevenirea cancerului: o revizuire. J Am Diet Assoc.1996; 96 : 1027-1039. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fleischauer AT, Poole C, Arab L. Consumul de usturoi și prevenirea cancerului: meta-analize ale cancerelor colorectale și ale stomacului. Am J Clin Nutr. 2000; 72 : 1047-1052. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fleischauer AT, Arab L. Usturoi și cancer: o revizuire critică a literaturii epidemiologice. J Nutr.2001; 131 : 1032S-1040S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hsing AW, Chokkalingam AP, Gao YT, Madigan MP, Deng J, Gridley G, Fraumeni JF Jr. Legume Allium și riscul de cancer de prostată: un studiu pe bază de populație. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 : 1648-1651. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Riboli E, Norat T. Evidența epidemiologică a efectului protector al fructelor și legumelor asupra riscului de cancer. Am J Clin Nutr. 2003; 78 : 559S-569S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bingham SA, Luben R, Welch A, Wareham N, Khaw KT, Ziua N. Sunt metode imprecise care ascund o relație între cancerul de grăsime și de sân? Lancet. 2003; 362 : 212-214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Joshipura KJ, Ascherio A, Manson JE, Stampfer MJ, Rimm EB, Speizer FE, Hennekens CH, Spiegelman D, Willett WC. Consumul de fructe și legume în legătură cu riscul de accident vascular cerebral ischemic. Jama. 1999; 282 : 1233-1239. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Donaldson MS. Alimentație și aport nutritiv de vegetarieni din Alepia. Nutriție și știință alimentară.2001; 31 : 293-303. [ Google Scholar ]
• Fowke JH, Chung FL, Jin F, Qi D, Cai Q, Conaway C, Cheng JR, Shu XO, Gao YT, Zheng W. Nivelurile izotiocianatului de urină, brassica și cancerul de sân uman. Cancer Res. 2003; 63 : 3980-3986. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Zhang SM, Hunter DJ, Rosner BA, Giovannucci EL, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC.Consumul de fructe, legume și substanțe nutritive aferente și riscul de apariție a limfomului non-Hodgkin în rândul femeilor. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000; 9 : 477-485. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Michaud DS, Spiegelman D, Clinton SK, Rimm EB, Willett WC, Giovannucci EL. Consumul de fructe și legume și incidența cancerului de vezică urinară într-o cohortă de sex masculin. J Natl Cancer Inst. 1999; 91 : 605-613. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cohen JH, Kristal AR, Stanford JL. Consumul de fructe și legume și riscul de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 61-68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kolonel LN, Hankin JH, Whittemore AS, Wu AH, Gallagher RP, Wilkens LR, John EM, Howe GR, Dreon DM, West DW, Paffenbarger RS ​​Jr. Legume, fructe, leguminoase și cancer de prostată: un studiu multietnic de control al cazurilor. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000; 9 : 795-804. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Londra SJ, Yuan JM, Chung FL, Gao YT, Coetzee GA, Ross RK, Yu MC. Izotiocianați, polimorfisme de glutathion S-transferază M1 și T1 și risc de cancer pulmonar: un studiu prospectiv al bărbaților din Shanghai, China. Lancet. 2000; 356 : 724-729. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fahey JW, Zhang Y, Talalay P. Varza Broccoli: o sursă excepțional de bogată de inductori ai enzimelor care protejează împotriva carcinogenilor chimici. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1997; 94 : 10367-10372. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Shapiro TA, Fahey JW, Wade KL, Stephenson KK, Talalay P. Glucosinolații și izotiocianatul de izocianat de germeni de brocoli: metabolism și excreție la om. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2001; 10 : 501-508. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fisa de informații despre seleniu. http://www.selenium.arizona.edu/INFOse.htm
• Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs GF Jr, Ardeiul EH, Fischbach LA, Marshall JR, Clark LC. Caracteristicile de bază și efectul suplimentării seleniului asupra incidenței cancerului într-un studiu clinic randomizat: un raport sumar al studiului Prevenirea nutrițională a cancerului. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 630-639. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW, Slate EH, Chalker DK, Chow J, Davis LS, Glover RA, Graham GF, Gross EG, Krongrad A, Lesher JL Jr, Park HK, Sanders BB Jr, Smith CL, Taylor JR .Efectele suplimentării cu seleniu pentru prevenirea cancerului la pacienții cu carcinom al pielii. Un studiu controlat, randomizat. Prevenirea nutrițională a cancerului Grupul de studiu. Jama. 1996; 276: 1957-1963. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ghadirian P, Maisonneuve P, Perret C, Kennedy G, Boyle P, Krewski D, Lacroix A. Un studiu de caz-control al seleniului toenailului și al cancerului de sân, colon și prostată. Detectarea cancerului Prev. 2000; 24 : 305-313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• van den Brandt PA, Goldbohm RA, van’t Veer P, Bode P, Dorant E, Hermus RJ, Sturmans F. Toenail nivelurile de seleniu și riscul de cancer mamar. Am J Epidemiol. 1994; 140 : 20-26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hunter DJ, Morris JS, Stampfer MJ, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC. Un studiu prospectiv privind statutul de seleniu și riscul de cancer mamar. Jama. 1990; 264 : 1128-1131. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• van der Wielen RP, Kok FJ, Hermus RJ, Sturmans F. Seleniu în dietă, sânge și picioare în raport cu cancerul de sân: un studiu de caz-control. Am J Epidemiol. 1990; 131 : 987-994. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• van Noord PA, Collette HJ, Maas MJ, de Waard F. Nivelurile de seleniu in unghiile pacientilor cu cancer de san premenopauza au fost evaluate prediagnostic intr-un studiu de caz-referent implantat in cohorta in randul femeilor in cadrul proiectului DOM. Int J Epidemiol. 1987; 16 : 318-322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Reid ME, Duffield-Lillico AJ, Garland L, Turnbull BW, Clark LC, Marshall JR. Suplimentarea seleniului și incidența cancerului pulmonar: o actualizare a prevenirii nutriționale a procesului de cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 1285-1291. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• van den Brandt PA, Goldbohm RA, van ‘T Veer P, Bode P, Dorant E, Hermus RJ, Sturmans F. Un studiu prospectiv de cohortă privind statutul de seleniu și riscul de cancer pulmonar. Cancer Res.1993; 53 : 4860-4865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Chernomorsky S, Segelman A, Poretz RD. Efectul derivaților de clorofil dietă asupra mutagenezei și a creșterii celulelor tumorale. Teratog carcinog Mutagen. 1999; 19 : 313-322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sarkar D, Sharma A, Talukder G. Clorofila și clorofilina ca modificatori ai efectelor genotoxice.Mutat Res. 1994; 318 : 239-247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Egner PA, Wang JB, Zhu YR, Zhang BC, Wu Y, Zhang QN, Qian GS, Kuang SY, Gange SJ, Jacobson LP, Helzlsouer KJ, Bailey GS, Groopman JD, Kensler TW. Intervenția cu clorofilină reduce adducii de aflatoxină-ADN la persoanele cu risc crescut de cancer la ficat. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2001; 98 : 14601-14606. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Egner PA, Stansbury KH, Snyder EP, Rogers ME, Hintz PA, Kensler TW. Identificarea și caracterizarea esterului etilic al clorului (4) în serurile persoanelor care participă la studiul de chimioprevență cu clorofilină. Chem Res Toxicol. 2000; 13 : 900-906. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Nishizawa Y, Yamamoto T, Terada N, Fushiki S, Matsumoto K. Efectele metilcobalaminei asupra proliferării celulelor maligne sensibile la androgen sau estrogen sensibile în cultură și in vivo. Int J Vitam Nutr Res. 1997; 67 : 164-170. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Nishizawa Y, Goto HG, Tanigaki Y, Fushiki S. Inducerea apoptozei într-o linie celulară carcinom mamar mamar dependent de androgen de metilcobalamină. Anticancer Res. 2001; 21 : 1107-1110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tsao CS, Myashita K. Influența cobalaminei asupra supraviețuirii șoarecilor care suferă de tumori de ascite. Pathobiology. 1993; 61 : 104-108. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tsao CS, Miyashita K, Young M. Activitatea citotoxică a cobalaminei în celulele maligne și non-maligne de cultură. Pathobiology. 1990; 58 : 292-296. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Shimizu N, Hamazoe R, Kanayama H, Maeta M, Koga S. Studiu experimental al efectului antitumoral al metil-B12. Oncologie. 1987; 44 : 169-173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Choi SW, Friso S, Ghandour H, Bagley PJ, Selhub J, Mason JB. Deficitul de vitamina B-12 induce anomalii ale substituției de bază și metilare în ADN-ul epiteliului colonului de șobolan. J Nutr. 2004;134 : 750-755. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wu K, Helzlsouer KJ, Comstock GW, Hoffman SC, Nadeau MR, Selhub J. Un studiu prospectiv asupra folatului, B12 și 5′-fosfatului de piridoxal (B6) și a cancerului de sân. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 : 209-217. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Zhang SM, Willett WC, Selhub J, Hunter DJ, Giovannucci EL, MD Holmes, Colditz GA, Hankinson SE. Plasma folat, vitamina B6, vitamina B12, homocisteina și riscul de cancer mamar. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 : 373-380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Blount BC, Mack MM, Wehr CM, MacGregor JT, Hiatt RA, Wang G, Wickramasinghe SN, Everson RB, Ames BN. Deficitul de folat provoacă incorect încorporarea uracilului în ADN uman și ruperea cromozomului: implicații pentru cancer și leziuni neuronale. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1997; 94 : 3290-3295. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E, Artigas C, Hunter DJ, Fuchs C, Willett WC, Selhub J, Hennekens CH, Rozen R. Polimorfismul de metalentetrahidrofolat reductază, interacțiunile dietetice și riscul de cancer colorectal. Cancer Res. 1997; 57 : 1098-1102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ma J, Stampfer MJ, Christensen B, Giovannucci E, Hunter DJ, Chen J, Willett WC, Selhub J, Hennekens CH, Gravel R, Rozen R. Un polimorfism al genei metionin sintazei: (e) ine și riscul de cancer colorectal. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 : 825-829. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Giovannucci E, Chen J, Smith-Warner SA, Rimm EB, Fuchs CS, Palomeque C, Willett WC, Hunter DJ. Metalentetrahidrofolat reductaza, alcool dehidrogenaza, dieta si riscul de adenoame colorectale.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 970-979. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Le Marchand L, Donlon T, Hankin JH, Kolonel LN, Wilkens LR, Seifried A. B-aportul de vitamine, gene metabolice și riscul de cancer colorectal (Statele Unite) Cancerul cauzează controlul. 2002; 13 : 239-248. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cravo ML, Pinto AG, Chaves P, Cruz JA, Lage P, Nobre Leitao C, Costa Mira F. Efectul suplimentării folatului la metilarea ADN a mucoasei rectale la pacienții cu adenoame ale colonului: corelarea cu aportul de nutrienți. Clin Nutr. 1998; 17 : 45-49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Shrub XJ, Potter JD, Hebert JR, Gao YT, Zheng W. Aportul folicului dietetic si riscul de cancer mamar: rezultate din studiul Shanghai privind cancerul de san. Cancer Res. 2001; 61 : 7136-7141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Holick MF. Vitamina D: importanță în prevenirea cancerelor, diabetului de tip 1, bolilor de inimă și osteoporozei. Am J Clin Nutr. 2004; 79 : 362-371. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Vieth R, Kimball S, Hu A, Walfish PG. Compararea randomizată a efectelor consumului adecvat de vitamină D3 față de 100 mcg (4000 UI) pe zi, pe răspunsurile biochimice și pe bunăstarea pacienților. Nutr J. 2004; 3 : 8. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Schwartz GG, Whitlatch LW, Chen TC, Lokeshwar BL, Holick MF. Celulele de prostată umană sintetizează 1,25-dihidroxivitamina D3 din 25-hidroxivitamina D3. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7 : 391-395. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tangpricha V, Flanagan JN, Whitlatch LW, Tseng CC, Chen TC, Holt PR, Lipkin MS, Holick MF.25-hidroxivitamina D-1alfa-hidroxilaza în țesutul de colon normal și malign. Lancet. 2001; 357 : 1673-1674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Friedrich M, Rafi L, Mitschele T, Tilgen W, Schmidt W, Reichrath J. Analiza sistemului de vitamina D în carcinoamele de col uterin, cancerul de sân și cancerul ovarian. Rezultate recente Cancer Res.2003; 164 : 239-246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Schwartz GG, Eads D, Rao A, Cramer SD, Willingham MC, Chen TC, Jamieson DP, Wang L, Burnstein KL, Holick MF, Koumenis C. Celulele canceroase pancreatice exprimă D-1alfa hidroxilaza 25-hidroxivitaminei și proliferarea lor este inhibată prin prohormonul 25-hidroxivitamina D3. Carcinogeneza. 2004; 25 : 1015-1026. Epub 2004 Jan 1023. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mawer EB, Hayes ME, Heys SE, Davies M, White A, Stewart MF, Smith GN. Sinteza constitutivă a 1,25-dihidroxivitaminei D3 de către o linie celulară de celule mici de cancer pulmonar uman. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79 : 554-560. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Holt PR, Arber N, Halmys B, Forde K, Kissileff H, McGlynn KA, Moss SF, Kurihara N, Fan K, Yang K, Lipkin M. Proliferarea celulară epitelială colonică scade odată cu creșterea nivelului seric al 25-hidroxi vitaminei D. Cancerul Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 113-119. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Barreto AM, Schwartz GG, Woodruff R, Cramer SD. 25-hidroxivitamina D3, prohormona din 1,25-dihidroxivitamina D3, inhibă proliferarea celulelor epiteliale primare prostatice. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000; 9 : 265-270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sunlight, Nutriție și Sănătate Centrul de Cercetare. http://www.sunarc.org
• Hanchette CL, Schwartz GG. Modelele geografice ale mortalității la cancerul de prostată. Dovezi privind efectul protector al radiațiilor ultraviolete. Cancer. 1992; 70 : 2861-2869. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lefkowitz ES, Garland CF. Lumina soarelui, vitamina D și ratele de mortalitate la cancerul ovarian la femeile din SUA. Int J Epidemiol. 1994; 23 : 1133-1136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gorham ED, Garland FC, Garland CF. Lumina soarelui și incidența cancerului mamar în URSS. Int J Epidemiol. 1990; 19 : 820-824. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Grant WB. Studii ecologice privind radiațiile solare UV-B și ratele de mortalitate la cancer. Rezultate recente Cancer Res. 2003; 164 : 371-377. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Grant WB. O estimare a mortalității precoce a cancerului în SUA din cauza unor doze inadecvate de radiații solare ultraviolete-B. Cancer. 2002; 94 : 1867-1875. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hennekens CH, Burn JE, Manson JE, Stampfer M, Rosner B, Cook NR, Belanger C, LaMotte F, Gaziano JM, Ridker PM, Willett W, Peto R. Lipsa efectului suplimentării pe termen lung cu beta-caroten asupra incidenței de neoplasme maligne și boli cardiovasculare. N Engl J Med. 1996; 334 : 1145-1149. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A, Keogh JP, Meyskens FL, Valanis B, Williams JH, Barnhart S, Hammar S. Efectele unei combinații de beta-caroten și vitamina A asupra cancerului pulmonar boala cardiovasculara. N Engl J Med. 1996; 334 : 1150-1155. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Efectul vitaminei E și al beta-carotenului asupra incidenței cancerului pulmonar și a altor tipuri de cancer la fumătorii de sex masculin. Grupul de studiu privind prevenirea cancerului beta-carotene alfa-tocoferol. N Engl J Med. 1994; 330 : 1029-1035. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Schuurman AG, Goldbohm RA, Brants HA, van den Brandt PA. Un studiu prospectiv de cohorta privind consumul de retinol, vitaminele C si E si carotenoidele si riscul de cancer de prostata (Olanda) Cancerul cauzeaza controlul. 2002; 13 : 573-582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hsing AW, Comstock GW, Abbey H, Polk BF. Precursorii precursori ai cancerului. Retinolul, carotenoizii și tocoferolul și riscul de apariție a cancerului de prostată. J Natl Cancer Inst. 1990; 82 : 941-946. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC. Aportul de carotenoizi și retinol în raport cu riscul de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 1995; 87 : 1767-1776. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. Un studiu prospectiv al produselor de tomate, a licopenului și a riscului de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 : 391-398. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wu K, Erdman JW Jr, Schwartz SJ, Platz EA, Leitzmann M, Clinton SK, DeGroff V, Willett WC, Giovannucci E. Plasma și carotenoidele dietetice și riscul de cancer de prostată: un studiu de caz-control imbricat. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 260-269. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gann PH, Ma J, Giovannucci E, Willett W, Sacks FM, Hennekens CH, Stampfer MJ. Riscul scăzut al cancerului de prostată la bărbații cu niveluri crescute de licopen în plasmă: rezultatele unei analize prospective. Cancer Res. 1999; 59 : 1225-1230. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kucuk O, Sarkar FH, Sakr W, Djuric Z, Pollak MN, Khachik F, Li YW, Banerjee M, Grignon D, Bertram JS, Crissman JD, Pontes EJ, Wood DP Jr. prostatectomie. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10 : 861-868. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bowen P, Chen L, Stacewicz-Sapuntzakis M, Duncan C, Sharifi R, Ghosh L, Kim HS, Christov-Tzelkov K, van Breemen R. Suplimentarea cu sos de tomate și cancerul de prostată: acumularea de licopen și modularea biomarkerilor de carcinogeneză. Exp Biol Med (Maywood) 2002; 227 : 886-893. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fletcher AE, Breeze E, Shetty PS. Vitaminele antioxidante și mortalitatea la persoanele mai în vârstă: constatările din studiul suplimentar privind nutriția către Consiliul de Cercetare Medicală din cadrul Procesului de evaluare și gestionare a persoanelor în vârstă din Comunitate. Am J Clin Nutr.2003; 78 : 999-1010. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lee KW, Lee HJ, Surh YJ, Lee CY. Vitamina C și chemoprevența cancerului: reevaluare. Am J Clin Nutr. 2003; 78 : 1074-1078. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med.2004; 140 : 533-537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Riordan HD, Hunninghake RB, Riordan NH, Jackson JJ, Meng X, Taylor P, Casciari JJ, Gonzales MJ, Miranda-Massari JR, Mora EM, Rosario N, Rivera A. Acid ascorbic intravenos: protocol pentru aplicare și utilizare. PR Sănătate Sci J. 2003; 22 : 287-290. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Riordan NH, Riordan HD, Meng X, Li Y, Jackson JA. Ascorbat intravenos ca agent chimioterapeutic citotoxic tumoral. Med Ipoteze. 1995; 44 : 207-213. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cos P, De Bruyne T, Hermans N, Apers S, Berghe DV, Vlietinck AJ. Proantocianidinele din domeniul sănătății: tendințe actuale și noi. Curr Med Chem. 2004; 11 : 1345-1359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mukhtar H, Ahmad N. Polifenoli de ceai: prevenirea cancerului și optimizarea sănătății. Am J Clin Nutr. 2000; 71 : 1703S-1694S. discuție 1703S-1694S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Finegold SM, Sutter VL, Sugihara PT, Elder HA, Lehmann SM, Phillips RL. Febra microbiană fecală în populația adventistă a zilei a șaptea și subiecții de control. Am J Clin Nutr. 1977; 30 : 1781-1792. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Moore, Moore, LH. Flora intestinală a populațiilor care prezintă un risc crescut de cancer de colon.Appl Environ Microbiol. 1995; 61 : 3202-3207. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Goldin BR, Gorbach SL. Efectul hrănirii laptelui și lactobacilului asupra activității enzimatice bacteriene intestinale umane. Am J Clin Nutr. 1984; 39 : 756-761. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Aso Y, Akazan H. Efectul profilactic al unui preparat Lactobacillus casei asupra recurenței cancerului vezical superficial. Grupul de studiu BLP. Urol Int. 1992; 49 : 125-129. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Aso Y, Akaza H, Kotake T, Tsukamoto T, Imai K, Naito S. Efectul preventiv al unui preparat Lactobacillus casei asupra recurenței cancerului vezical superficial într-un studiu dublu-orb. Grupul de studiu BLP. Eur Urol. 1995; 27 : 104-109. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rowland IR, Rumney CJ, Coutts JT, Lievense LC. Efectul Bifidobacterium longum și inulinei asupra metabolismului bacterian intestinal și a focarului aberant indus de carcinogen la șobolani.Carcinogeneza. 1998; 19 : 281-285. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Femia AP, Luceri C, Dolga P, Giannini A, Biggeri A, Salvadori M, Clune Y, Collins KJ, Paglierani M, Caderni G. Activitatea antitumorigenă a inulinului prebiotic îmbogățit cu oligofructoză în combinație cu probioticele Lactobacillus rhamnosus și Bifidobacterium lactis carcinogeneza colonului indusă de azoximetan la șobolani. Carcinogeneza. 2002; 23 : 1953-1960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Marotta F, Naito Y, Minelli E, Tajiri H, Bertuccelli J, Wu CC, Min CH, Hotten P, Fesce E. Efectul chemopreventiv al unui preparat probiotic asupra dezvoltării leziunilor coloanei preneoplazice și neoplazice: un studiu experimental. Hepatogastroenterology. 2003; 50 : 1914-1918. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• O’Mahony L, Feeney M, O’Halloran S, Murphy L, Kiely B, Fitzgibbon J, Lee G, O’Sullivan G, Shanahan F, Collins JK. Impactul probiotic asupra florei microbiene, inflamației și dezvoltării tumorii la șoarecii knock-out IL-10. Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15 : 1219-1225. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Medhekar R. Prima dovadă cantitativă care demonstrează eficacitatea enzimelor suplimentare. În Forsyth, MO: Compania Națională de Enzime, Inc. 2004.
• Rothman S, Liebow C, Isenman L. Conservarea enzimelor digestive. Physiol Rev. 2002; 82 : 1-18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wald M, Olejar T, Pouckova P, Zadinova M. Proteinazele reduc diseminarea metastatică și cresc timpul de supraviețuire la șoareci C57Bl6 cu carcinom pulmonar Lewis. Life Sci. 1998; 63 : L237-243. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wald M, Zavadova E, Pouckova P, Zadinova M, Boubelik M. Preparatul de polienzime Wobe-Mugos inhibă creșterea tumorilor solide și dezvoltarea metastazelor experimentale la șoareci. Life Sci. 1998;62 : L43-48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Desser L, Holomanova D, Zavadova E, Pavelka K, Mohr T, Herbacek I. Terapia orală cu enzime proteolitice reduce nivelul excesiv de TGF-beta în sângele uman. Cancer Chemother Pharmacol.2001; 47 : S10-15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lauer D, Muller R, Cott C, Otto A, Naumann M, Birkenmeier G. Modularea proprietăților de legare a factorului de creștere al alfa2-macroglobulinei prin terapie cu enzime. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S4-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sakalova A, Bock PR, Dedik L, Hanisch J, Schiess W, Gazova S, Chabronova I, Holomanova D, Mistrik M, Hrubisko M. Studiu cohortă retrografică a unei terapii aditive cu preparat enzimatic oral la pacienți cu mielom multiplu. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S38-44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Dale PS, Tamhankar CP, George D, Daftary GV. Co-medicamentul cu enzime hidrolitice în radioterapia colului uterin: dovezi ale reducerii efectelor secundare acute. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S29-34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gujral MS, Patnaik PM, Kaul R, Parikh HK, Conradt C, Tamhankar CP, Daftary GV. Eficacitatea enzimelor hidrolitice în prevenirea efectelor secundare induse de radioterapie la pacienții cu cancer de cap și gât. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S23-28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Popiela T, Kulig J, Hanisch J, Bock PR. Influența unui tratament complementar cu enzimele orale asupra pacienților cu cancer colorectal – un studiu de cohortă epidemiologic retrolectiv. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S55-63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Beuth J, Ost B, Pakdaman A, Rethfeldt E, Bock PR, Hanisch J, Schneider B. Impactul aplicării enzimelor orale complementare asupra rezultatelor tratamentului postoperator al pacienților cu cancer mamar – rezultatele unui studiu epidemiologic multicentric de cohortă retrolectivă. Cancer Chemother Pharmacol. 2001; 47 : S45-54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hildenbrand GL, Hildenbrand LC, Bradford K, Cavin SW. Ratele de cinci ani de supraviețuire a pacienților cu melanom tratați prin terapie dieta după maniera lui Gerson: o revizuire retrospectivă.Altern Ther Sănătate Med. 1995; 1 : 29-37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sieri S, Krogh V, Pala V, Muti P, Micheli A, Evangelista A, Tagliabue G, Berrino F. Modele dietetice și riscul de cancer mamar în cohorta ORDET. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 567-572. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rock CL, Flatt SW, Thomson CA, Stefanick ML, Newman VA, Jones L, Natarajan L, Pierce JP, Chang RJ, Witztum JL. Concentrațiile plasmatice de triacilglicerol și colesterol HDL confirmă auto-raportate schimbări în consumul de carbohidrați și grăsimi la femeile dintr-un studiu de intervenție în dietă. J Nutr. 2004; 134 : 342-347. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Pierce JP, Newman VA, Flatt SW, Faerber S, Rock CL, Natarajan L, Caan BJ, Gold EB, Hollenbach KA, Wasserman L, Jones L, Ritenbaugh C, Stefanick ML, Thomson CA, Kealey S. de legume bogate în micronutrienți și fitochimice, fructe și fibre în supraviețuitorii cancerului de sân. J Nutr.2004; 134 : 452-458. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Goodstine SL, Zheng T, Holford TR, Ward BA, Carter D, Owens PH, Mayne ST. Raportul acizilor grași (n-3) / (n-6): relație posibilă cu riscul de cancer de sân în premenopauză, dar nu în perioada postmenopauzală, la femeile din SUA. J Nutr. 2003; 133 : 1409-1414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Simonsen N, van’t Veer P, Strain JJ, Martin-Moreno JM, Huttunen JK, Navajas JF, Martin BC, Thamm M, Kardinaal AF, Kok FJ, Kohlmeier L. Țesutul adipos omega-3 și omega-6 și cancerul de sân în studiul EURAMIC. Studiul multicentric al Comunității Europene privind antioxidanții, infarctul miocardic și cancerul de sân. Am J Epidemiol. 1998; 147 : 342-352. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Maillard V, Bougnoux P, Ferrari P, Jourdan ML, Pinault M, Lavillonniere F, Corpul G, Le Floch O, Chajes V. Acizii grași N-3 și N-6 în țesutul adipos mamar și riscul relativ al cancerului mamar într- – studiu de control în Tours, Franța. Int J Cancer. 2002; 98 : 78-83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bagga D, Anders KH, Wang HJ, Glaspy JA. Lungimea de n-3-la-n-6 raportul acizilor grași polinesaturați în țesutul adipos mamar de la femeile cu și fără cancer mamar. Nutr Cancer. 2002; 42 : 180-185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Pala V, Krogh V, Muti P, Chajes V, Riboli E, Micheli A, Saadatian M, Sieri S, Berrino F. Acizii grași din membrana eritrocitară și cancerul de sân următor: un studiu italian prospectiv. J Natl Cancer Inst.2001; 93 : 1088-1095. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gago-Dominguez M, Yuan JM, Sun CL, Lee HP, Yu MC. Efecte opuse ale dietei n-3 și acizilor grași n-6 asupra carcinogenezei mamare: Singapore Health Study Study. Br J Cancer. 2003; 89 : 1686-1692. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Li H, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Morris JS, Willett WC, Gaziano JM, Ma J. Un studiu prospectiv al nivelurilor plasmatice de seleniu și a riscului de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst.2004; 96 : 696-703. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• van den Brandt PA, Zeegers MP, Bode P, Goldbohm RA. Toenail nivelurile de seleniu și riscul ulterior de cancer de prostată: un studiu prospectiv de cohortă. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2003; 12 : 866-871. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Brooks JD, Metter EJ, Chan DW, Sokoll LJ, Landis P, Nelson WG, Muller D, Andres R, Carter HB.Nivelul seleniului plasmatic înainte de diagnosticare și riscul apariției cancerului de prostată. J Urol.2001; 166 : 2034-2038. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Helzlsouer KJ, Huang HY, Alberg AJ, Hoffman S, Burke A, Norkus EP, Morris JS, Comstock GW.Asocierea dintre alfa-tocoferol, gamma-tocoferol, seleniu și cancerul de prostată ulterior. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 2018-2023. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yoshizawa K, Willett WC, Morris SJ, Stampfer MJ, Spiegelman D, Rimm EB, Giovannucci E. Studiul nivelului de seleniu prediagnostic la nivelul picioarelor și riscul de apariție a cancerului de prostată avansat. J Natl Cancer Inst. 1998; 90 : 1219-1224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Criqui MH, Bangdiwala S, Goodman DS, Blaner WS, Morris JS, Kritchevsky S, Lippel K, Mebane I, Tyroler HA. Seleniu, retinol, proteină de legare a retinolului și acid uric. Asociații cu mortalitate la cancer în cadrul unui studiu prospectiv de control al populației. Ann Epidemiol. 1991; 1 : 385-393. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lashner BA, Heidenreich PA, Su GL, Kane SV, Hanauer SB. Efectul suplimentării folatului asupra incidenței displaziei și a cancerului în colita ulcerativă cronică. Un studiu de caz-control.Gastroenterologie. 1989; 97 : 255-259. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Freudenheim JL, Graham S, Marshall JR, Haughey BP, Cholewinski S, Wilkinson G. Administrarea folatului și carcinogeneza colonului și rectului. Int J Epidemiol. 1991; 20 : 368-374. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Benito E, Stiggelbout A, Bosch FX, Obrador A, Kaldor J, Mulet M, Munoz N. Factorii nutriționali în riscul cancerului colorectal: un studiu de caz-control în Mallorca. Int J Cancer. 1991; 49 : 161-167. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Meyer F, White E. Alcoolul și nutrienții în ceea ce privește cancerul de colon la adulții de vârstă mijlocie. Am J Epidemiol. 1993; 138 : 225-236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, Rimm EB, Trichopoulos D, Rosner BA, Speizer FE, Willett WC. Consumul de folat, metionină și alcool și riscul de adenom colorectal. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 : 875-884. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ferraroni M, La Vecchia C, D’Avanzo B, Negri E, Franceschi S, Decarli A. Aportul micronutrient selectat și riscul de cancer colorectal. Br J Cancer. 1994; 70 : 1150-1155. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC. Alcool, scăderea metioninei – diete cu conținut scăzut de folat și riscul de apariție a cancerului de colon la bărbați. J Natl Cancer Inst. 1995; 87 : 265-273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Glynn SA, Albanes D, Pietinen P, Brown CC, Rautalahti M, Tangrea JA, Gunter EW, Barrett MJ, Virtamo J, Taylor PR. Tratamentul cancerului colorectal și a statutului de folat: un studiu imbricat de caz-control în rândul fumători de sex feminin. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996; 5 : 487-494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Slattery ML, Schaffer D, Edwards SL, Ma KN, Potter JD. Sunt factorii alimentari implicați în metilarea ADN asociată cu cancerul de colon? Nutr Cancer. 1997; 28 : 52-62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, Hunter DJ, Fuchs C, Rosner BA, Speizer FE, Willett WC.Utilizarea multivitaminei, a acidului folic și a cancerului de colon la femeile din studiul privind sănătatea asistenților medicali. Ann Intern Med. 1998; 129 : 517-524. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kato I, Dnistrian AM, Schwartz M, Toniolo P, Koenig K, Shore RE, Akhmedkhanov A, Zeleniuch-Jacquotte A, Riboli E. Rolul folatei, homocisteina și cancerul colorectal la femei: un studiu imbricat de control al cazurilor. Br J Cancer. 1999; 79 : 1917-1922. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Su LJ, Arab L. Starea nutrițională a riscului de folați și cancer de colon: dovezi din studiul epidemiologic de urmărire în cadrul studiului NHANES I. Ann Epidemiol. 2001; 11 : 65-72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fuchs CS, Willett WC, Colditz GA, Hunter DJ, Stampfer MJ, Speizer FE, Giovannucci EL. Influența utilizării folatului și multivitaminei asupra riscului familial de cancer de colon la femei. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 : 227-234. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Terry P, Jain M, Miller AB, Howe GR, Rohan TE. Consumul dietetic de acid folic și riscul de cancer colorectal într-o cohorta de femei. Int J Cancer. 2002; 97 : 864-867. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Konings EJ, Goldbohm RA, Brants HA, Saris WH, van den Brandt PA. Aportul vitaminelor din folatul dietetic și riscul de carcinom colorectal: rezultate din studiul olandez de cohorta. Cancer.2002; 95 : 1421-1433. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• La Vecchia C, Negri E, Pelucchi C, Franceschi S. Folicul dietetic și cancerul colorectal. Int J Cancer.2002; 102 : 545-547. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Harnack L, Jacobs DR Jr, Nicodemus K, Lazovich D, Anderson K, Folsom AR. Relația dintre folat, vitamina B-6, vitamina B-12 și aportul de metionină la incidența cancerelor colorectale. Nutr Cancer.2002; 43 : 152-158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Satia-Abouta J, Galanko JA, Martin CF, Potter JD, Ammerman A, Sandler RS. Asociatiile de micronutrienti cu risc de cancer de colon in afro-americani si albi: rezultate din Carolina de Nord Colon Cancer Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 747-754. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Martinez ME, Henning SM, Alberts DS. Folate și neoplazia colorectală: relația dintre markerii de plasmă și markerii dietetici ai recurenței de folat și adenom. Am J Clin Nutr. 2004; 79 : 691-697. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Zhang S, DJ Hunter, Hankinson SE, Giovannucci EL, Rosner BA, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC. Un studiu prospectiv privind aportul de folat și riscul de apariție a cancerului de sân. Jama.1999; 281 : 1632-1637. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rohan TE, Jain MG, Howe GR, Miller AB. Consumul de folat alimentar și riscul de cancer mamar. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 266-269. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Vânzătorii TA, Kushi LH, Cerhan JR, Vierkant RA, Gapstur SM, Vachon CM, Olson JE, Therneau TM, Folsom AR. Aportul folicului alimentar, alcoolul și riscul de cancer de sân într-un studiu prospectiv al femeilor aflate în postmenopauză. Epidemiologie. 2001; 12 : 420-428. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cho E, Spiegelman D, Hunter DJ, Chen WY, Zhang SM, Colditz GA, Willett WC. Aporturile premenopauzale ale vitaminelor A, C și E, folat și carotenoide și riscul de cancer mamar. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 713-720. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Vânzătorii TA, Grabrick DM, Vierkant RA, Harnack L, Olson JE, Vachon CM, Cerhan JR. Aplicarea folatului reduce riscul de apariție a cancerului de sân în postmenopauză la femeile cu antecedente familiale? Cancerul determină controlul. 2004; 15 : 113-120. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Vitamina D dietetică și calciu și riscul de cancer colorectal: un studiu prospectiv de 19 ani la bărbați. Lancet. 1985; 1 : 307-309. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Garland CF, Comstock GW, Garland FC, Helsing KJ, Shaw EK, Gorham ED. 25-hidroxivitamina D serică și cancerul de colon: studiu prospectiv de opt ani. Lancet. 1989; 2 : 1176-1178. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gann PH, Ma J, Hennekens CH, Hollis BW, Haddad JG, Stampfer MJ. Metaboliții circulanți ai vitaminei D în legătură cu dezvoltarea ulterioară a cancerului de prostată. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996; 5 : 121-126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Martinez ME, Giovannucci EL, Colditz GA, Stampfer MJ, DJ Hunter, Speizer FE, Wing A, WC de la Willett. Calciu, vitamina D și apariția cancerului colorectal la femei. J Natl Cancer Inst. 1996; 88 : 1375-1382. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tangrea J, Helzlsouer K, Pietinen P, Taylor P, Hollis B, Virtamo J, Albanes D. Nivelurile serice ale metabolitilor de vitamina D și riscul ulterior al cancerului de colon și rectal la bărbații finlandezi.Cancerul determină controlul. 1997; 8 : 615-625. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• John EM, Schwartz GG, Dreon DM, Koo J. Vitamina D și riscul de cancer la sân: studiul de urmărire epidemiologică NHANES I, 1971-1975 până în 1992. Ancheta națională privind sănătatea și nutriția.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 : 399-406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ahonen MH, Tenkanen L, Teppo L, Hakama M, Tuohimaa P. Riscul cancerului de prostată și serul prediagnostic seric 25-hidroxivitamine D (Finlanda) Cancerul cauzează controlul. 2000; 11 : 847-852. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Grau MV, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Plajă ML, Biserica TR, Heber D. Vitamina D, suplimente de calciu și adenoame colorectale: rezultatele unui studiu randomizat. J Natl Cancer Inst.2003; 95 : 1765-1771. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tuohimaa P, Tenkanen L, Ahonen M, Lumme S, Jellum E, Hallmans G, Stattin P, Harvei S, Hakulinen T, Luostarinen T, Dillner J, Lehtinen M, Hakama M. Atât nivelurile ridicate, cu un risc mai mare de cancer de prostată: un studiu longitudinal, imbricat de caz-control în țările nordice. Int J Cancer. 2004; 108 : 104-108. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Le Marchand L, Hankin JH, Kolonel LN, Beecher GR, Wilkens LR, Zhao LP. Administrarea de carotenoide specifice și riscul de cancer pulmonar. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1993; 2 : 183-187. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Comstock GW, Alberg AJ, Huang HY, Wu K, Burke AE, Hoffman SC, Norkus EP, Gross M, Cutler RG, Morris JS, Spate VL, Helzlsouer KJ. Riscul de a dezvolta cancer pulmonar asociat cu antioxidanți din sânge: acid ascorbic, carotenoizi, alfa-tocoferol, seleniu și capacitatea totală de absorbție a radicalilor peroxilici. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6 : 907-916. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Garcia-Closas R, Agudo A, Gonzalez CA, Riboli E. Aportul de carotenoide specifice și flavonoide și riscul de cancer pulmonar la femei în Barcelona, ​​Spania. Nutr Cancer. 1998; 32 : 154-158. [ PubMed] [ Google Scholar ]
• Stefani ED, Boffetta P, Deneo-Pellegrini H, Mendilaharsu M, Carzoglio JC, Ronco A, Olivera L. Antioxidanții dietei și riscul cancerului pulmonar: un studiu de caz-control în Uruguay. Nutr Cancer.1999; 34 : 100-110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Knekt P, Jarvinen R, Teppo L, Aromaa A, Seppanen R. Rolul diferitelor carotenoide în prevenirea cancerului pulmonar. J Natl Cancer Inst. 1999; 91 : 182-184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Michaud DS, Feskanich D, Rimm EB, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC, Giovannucci E. Admiterea carotenoidelor specifice și riscul de cancer pulmonar în 2 grupuri prospective din SUA.Am J Clin Nutr. 2000; 72 : 990-997. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yuan JM, Ross RK, Chu XD, Gao YT, Yu MC. Nivelurile prediagnostice ale serului beta-cryptoxantin și retinol prezic riscul de cancer pulmonar asociat fumatului în Shanghai, China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10 : 767-773. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rohan TE, Jain M, Howe GR, Miller AB. Un studiu de cohorta a carotenoidelor dietetice si a riscului de cancer pulmonar la femei (Canada) Cancerul cauzeaza controlul. 2002; 13 : 231-237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ito Y, Wakai K, Suzuki K, Tamakoshi A, Seki N, Ando M, Nishino Y, Kondo T, Watanabe Y, Ozasa K, Ohno Y. Carotenoidele serice și mortalitatea datorată cancerului pulmonar: un studiu de caz- Collaborative Cohort (JACC) study. Cancer Sci. 2003; 94 : 57-63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yuan JM, Stram DO, Arakawa K, Lee HP, Yu MC. Diete criptoxantină și risc redus de cancer pulmonar: studiul Singapore Health Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 : 890-898. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mannisto S, Smith-Warner SA, Spiegelman D, Albanes D, Anderson K, van den Brandt PA, Cerhan JR, Colditz G, Feskanich D, Freudenheim JL, Giovannucci E, Goldbohm RA, Graham S, Miller AB, Rohan TE, Virtamo J, Willett WC, Hunter DJ. Carotenoidele dietetice și riscul de cancer pulmonar într-o analiză comună a șapte studii de cohortă. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 : 40-48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la Nutrition Journal sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

Impingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: Jocul Nutrientilor – dieta ketogenica modificata,restrictia calorica postul, flora intestinala si altele

Abstract

Tratamentele standard pentru cancer includ chimioterapia, radioterapia sau combinația lor, care sunt în general asociate cu o multitudine de efecte secundare, de la disconfort la dezvoltarea tumorilor secundare și toxicitate severă la mai multe sisteme, incluzând sistemul imunitar. Dovezile de montare au evidențiat faptul că reglarea fină a substanțelor nutritive poate sensibiliza selectiv celulele canceroase la terapiile convenționale de cancer, protejând în același timp celulele normale de efectele lor secundare. Modularea nutrițională prin dietă îmbunătățește, de asemenea, supravegherea imunologică a cancerului într-un mod în care ar putea evita imunosupresia severă ; terapia cancerului imunitara bazată pe imunitate poate fi potențată și prin remodelarea pacienților cu microbioterapie. Aici, analizăm progresele recente în terapia cancerului, concentrându-ne pe efectele intervențiilor dietetice adjuvante (de exemplu, dietele ketogenice KD, postul) asupra căilor metabolice din celulele canceroase și a mediului tumoral (de exemplu microbiota, sistemul imunitar, micromediul tumoral) progresia cancerului și rezistența, precum și moartea celulelor canceroase. În cele din urmă, pe baza datelor din literatura generală, am conceput o intervenție nutrițională constând într-o dietă cetogenică moderată bazată pe plante care ar putea fi exploatată pentru cercetări preclinice viitoare în terapia cancerului.

 

O privire de ansamblu asupra controlului progresiei tumorale prin intervenții dietetice

O multitudine de date epidemiologice și experimentale au demonstrat eficacitatea regimurilor dietetice germoprotectoare (de exemplu, postul, restrictiile calorice, proteice ​​sau restricții de un singur aminoacid – metionină, cisteină sau glutamina) în prevenirea cancerului ( 1 – 3 ). Mai mult, astfel de patternuri/tipare alimentare sunt în curs de apariție pentru a fi eficiente în uciderea selectivă a celulelor canceroase, în timp ce cresc rezistența celulelor normale la efectele toxice ale terapeuticelor anticanceroase.

Restrictia calorica (CR), definita ca 30-60% mai putin din necesarul zilnic de calorii fara malnutritie, este cunoscuta pentru extinderea duratei de viata sanatoase de la drojdie la mamifere ( 4 ). Efectele anticanceroase ale CR sunt cunoscute de cativa ani ( 5 ). CR este deosebit de eficient în reducerea incidenței, masei și metastazelor celulelor cancerului de sân ( 6 , 7 ). În mod remarcabil, aplicarea CR în asociere cu radioterapia a îmbunătățit eficacitatea radioterapiei prin inducerea unei apoptoze mai pronunțate a celulelor cancerului mamar decât prin radioterapie în monoterapie ( 7 ). La om, totuși, CR necesită menținerea unor provocări de mare complianță pentru o perioadă terapeutică adecvată. Din aceste motive, perioada scurtă de repaus fără malnutriție a fost propusă ca intervenție potențial sigura pentru a fi asociata cu tratamentele pentru cancer ( 8 ).

Postul este în mod obișnuit definit ca o privare controlată de timp a tuturor tipurilor de alimente și nutrienți alimentari. În mod diferit față de postul nocturn, postul controlat prin timp conduce la o reprogramare profundă metabolică, construind răspunsuri de stres adaptive care sunt implicate în extensia de viață și de sănătate ( 9-13 ). Cu toate acestea, răspunsurile de stres adaptive induse de postul care apare în celulele normale diferă de cele activate de celulele canceroase, deoarece oncogene ar putea limita activarea căilor de detectare a nutrienților în timp ce crește vulnerabilitatea la chimioterapie ( 8 ). În mod special, proto-oncogene, cum ar fi IGF1R, PI3K și AKT, activează semnalizarea creșterii și suplimentează celulele canceroase cu nutrienți, cum ar fi glucoza și aminoacizii, pentru a-și atinge rata mare de proliferare ( 8 ). S-a demonstrat că diferite cicluri de post sunt eficiente în limitarea progresiei tumorale în mai multe modele de cancer murin ( 14-17 ). Cu toate acestea, cele mai mari efecte au fost observate atunci când postul a fost combinat cu chimioterapia convențională sau radioterapia ( 14-18 ). Interesant este faptul că, în aceste studii, intervențiile de repaus alimentar/post nu produc semne clare de disconfort, ci îmbunătățesc starea animalului. Atunci când postul a fost combinat cu terapii convenționale (de exemplu, temozolomidă), majoritatea șoarecilor au apărut sănătoși cu mărimea tumorii sub controale, indicând faptul că ambele tratamente sunt bine tolerate și îmbunătățesc supraviețuirea purtătoare de tumori ( 14 ). Rolul protector al postului împotriva efectelor secundare ale terapiei anticanceroase a fost confirmat într-un alt studiu în care postul a fost capabil să îmbunătățească răspunsul cardiac global (menținerea volumelor diastolice / sistolice și grosimea peretelui ventriculului stâng) la doze mari de doxorubicină ( 19 ) . Postul a exercitat, de asemenea, o protecție semnificativă împotriva mobilității reduse, a părului răsucit și a posturii spate cauzate de doza mare de etopozid la șoareci ( 20 ). Efectele anticanceroase ale postului se pot baza, de asemenea, pe creșterea numărului de corpuri cetone ( 21 , 22 ). În sprijinul acestei ipoteze, meta-analiza dietelor ketogenice (KD), scăzute în carbohidrați și în bogata in grăsimi , a sugerat un impact salutar asupra supraviețuirii pe modele animale, cu beneficii legate în mod prospectiv de amploarea cetozei, timpul de inițiere a dietei și localizarea tumorii ( 23 ). Alte dovezi au demonstrat, de asemenea – KD ar putea fi utilizată în siguranță ca terapii adjuvante pentru radioterapia și chimioterapia convențională ( 24 ). În special, KD împreună cu radioterapia convențională au condus la creșterea sensibilității la radiații în cazul xenogrefelor de cancer pancreatic la șoareci ( 25 ). Rezultate similare s-au obținut la șoareci care au purtat xenogrefe de cancer pulmonar ( 26 ). Cu toate acestea, pacienții au demonstrat dificultăți în a se conforma unei KD în timp ce au primit radioterapie și chimioterapie concomitentă la cancer pulmonar și pancreatic avansat ( 25 ). Prin urmare, in timp ce este mai bine de tolerat CR și KD, postul pare să fie mult mai promițător ca tratament adjuvant în terapia cancerului. În cele din urmă, s-a demonstrat că postul poate fi înlocuit cu administrarea mimeticilor CR, care au demonstrat capacitatea de a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei. Cu toate acestea, ratele obiectivului de răspuns cu metformină ( 27-30 ) sau rapalogice ( 31 ) în studiile clinice sunt încă neclare și analizele comparative care delimitează o eficacitate selectivă a acestor medicamente în tratamentul cancerului și toleranța pacientului trebuie să fie mai profund elucidate.

Modularea nutrițională în celulele canceroase proliferante / rezistente: o vedere moleculară

Nivelurile reduse de nutrienți și factorii de creștere observate în timpul postului au dus la ipoteza rolului lor obligatoriu în guvernarea răspunsurilor stresului diferențial în celulele normale și canceroase ( 10 , 14 , 16 , 18 ). Diferitele răspunsuri ale celulelor normale și ale celulelor canceroase la post aruncă o lumină asupra sensibilității lor diferite față de nutrienți și factori de creștere ( 18 ).

Semnalarea IGF-1 / IGF-1R este puternic dependentă de disponibilitatea nutrienților și implică intensificarea proliferării celulelor canceroase, prin efectele directe asupra semnalizării PI3K / Akt și rezistența la moartea celulară impusă de chimioterapie și radioterapie (Figura 1 ) ( 32 ). Intr-adevar, postul reduce nivelul IGF-1 circulant si acest eveniment protejeaza soarecii(celulele sanatoase) cu deficit de productie hepatica a IGF-1 impotriva medicamentelor chimioterapice ( 16 ). În consecință, restaurarea IGF-1 a fost suficientă pentru a inversa efectul protector al postului ( 16 ). Reducerea IGF-1 protejează celulele glia primară, dar nu cele ale gliomului, împotriva fibroblastelor embrionare de ciclofosfamidă și de șoarece împotriva doxorubicinei ( 16 ). În mod opus, suplimentarea cu IGF-1 în celulele de cancer de sân înroșite a inversat sensibilizarea medicamentului. În ansamblu, aceste constatări indică faptul că sensibilizarea mediată de repaus a celulelor canceroase la medicamentele chimioterapeutice este determinată de scăderea nivelelor IGF-1 ( 15 ).

figura 1

Strategia dietetică pentru a promova un metabolism ostil în celulele canceroase proliferative / rezistente.Modelele dietetice scăzute de proteine, amidon și zaharuri promovează un mediu sărac de aminoacizi sulfuroși (de exemplu, metionină, cisteină), glucoză și factori de creștere (insulină / IGF-1) care ar putea limita producția NADPH / GSH activitate (2). Nivelurile scăzute de glucoză și raportul glucagon / insulina împiedică sinteza lipidelor și declanșează căile de oxidare a lipidelor conduse de AMPK în celulele canceroase proliferante (3).În astfel de condiții metabolice, celulele canceroase își acumulează membranele prin utilizarea de acizi grași eliberați din țesuturi adipoase extracelulare și / sau alb adipos (4). Activarea concomitentă a metabolismului OxPHOS și reducerea nivelurilor GSH sunt cauza cauzată de stresul oxidativ (5) care culminează cu o peroxidare lipidică masivă (LOOH) (6) și ferroptoza în celulele canceroase (7). Dieta scăzută în amidon, zaharuri și proteine, dar bogată în acizi grași, crește și corpurile cetone și modulează caracteristicile microbiotei intestinale prin producerea de acizi grași cu catenă scurtă (SCFA). Organismele cetone și SCFA afectează PD-L1, factorul nuclear-kb și transcripția genelor transcripției ADN-ului (8), promovând vulnerabilitatea la chimioterapie / radioterapie a celulelor canceroase (9).

 

Deficitul de nutrienți în sine este capabil să mărească producția de celule oxigenice reacționate de tip mitocondrial (ROS) în celulele canceroase argumentând că limitarea disponibilității nutrienților ar putea spori eficacitatea terapiei cancer redox (Figura 1 ) ( 33 , 34 ). De fapt, în celulele cancerului mamar și al melanomului, s-a constatat că foamea nutritivă a crescut nivelurile de superoxid și agravat stresul oxidativ cauzat de ciclofosfamida și cisplatina ( 15 , 35 ). Atunci când se aplică în asociere, postul și chimioterapia acționează sinergic în creșterea nivelurilor ROS și declanșarea leziunilor ADN, de asemenea, în modelele in vivo de cancer ( 36 ). Analizele micro-PET în modelele murine ale celulelor cancerului de colon au arătat că postul este eficient ca oxaliplatina (OXP) în reducerea consumului mediu de glucoză din tumoare, iar cele mai mici valori au fost obținute prin cuplarea postului cu OXP. În celulele cancerului de colon, înfometarea nutritivă crește nivelul fosforilării oxidative cu o producție semnificativă în superoxidul mitocondrial cauzat de scurgerile de electroni. În consecință, foamea sau OXP au crescut semnificativ creșterea ROS și combinarea acestora (foamete plus OXP) a exacerbat producerea ROS în celulele cancerului de colon ( 36 ). Ipoteza că citotoxicitatea indusă de privarea de glucoză în celulele canceroase este mediată de superoxidul mitocondrial și H ₂ O _{2 a} fost confirmată prin expunerea fibroblaștilor umani transformați lipsiți de glucoză la blocanții de lanț de transport de electroni (ETCBs), cunoscuți a crește superoxidul mitocondrial și H ₂ O ₂ producție ( 37 ). privarea glucozei în prezența ETCB a accentuat stresul oxidativ precum și moartea celulelor în mai multe linii celulare diferite de cancer uman (PC-3, DU145, MDA-MB231 și HT-29). În plus, celulele osteosarcomului uman care nu au lanțul funcțional de transport al electronilor mitocondriali [rho (0)] au fost rezistente la citotoxicitatea indusă de privarea glucozei și la stresul oxidativ în prezența antimicinei A (inhibitor complex III), evidențiind astfel rolul ROS mitocondrial ca mediatori a morții celulelor canceroase ( 37 ).

Mecanismele prin care KD acționează ca adjuvanta în terapia cancerului par să fie asociate și cu stresul oxidativ crescut în celulele canceroase ( 24 ). Într-adevăr, la KD, nivelul ridicat de acizi grași circulanți limitează disponibilitatea de glucoză pentru glicoliză (ciclul Randle’s) ( 38 ). Aceasta reduce formarea piruvatului și a glucozo-6-fosfatului și, la rândul său, sinteza NADPH prin calea fosfat de pentoză (PPP) ( 39 ). NADPH este necesar pentru producerea tamponului de hidroperoxiduri (LOOH) prin intermediul sistemului NADPH dependent de glutatiune / glutation de peroxidază (GSH / GPX) ( 40 , 41 ). În consecință, este posibil să se obțină o creștere a LOOH ( 24 ) (Figura 1 ). În consecință, pacienții cu diabet zaharat hipercotic au un nivel mai ridicat de peroxidare a lipidelor în membrana eritrocitară și o scădere semnificativă a nivelurilor GSH celulare față de pacienții cu diabet zaharat normal ( 42 ). Tratamentele cu acetoacetat de cetonă au crescut nivelurile de peroxidare a lipidelor în celulele endoteliale umane care inhibă proliferarea lor ( 42 ). Aceste dovezi sugerează un rol direct al organismelor cetone în afectarea directă a nivelurilor GSH.

Principalul antioxidant celular non-enzimatic GSH acționează ca un donator de electroni pentru a reduce macromoleculele oxidate, devenind astfel oxidat în proces. Oxidarea glutationului (GSSG) poate fi apoi restaurată în GSH prin acțiunea glutatiunii reductazei dependente de NADPH ( 43 ). Acest proces enzimatic generează NADP ⁺ , care poate fi reconvertit la NADPH folosind electroni obținuți din diferite căi biochimice ( 44 ). Astfel, celulele canceroase proliferative dezvoltă o flexibilitate metabolică specifică pentru a menține pragul redox funcțional prin reglarea nivelelor NADPH prin modularea fluxului glicolitic ( 33 ). Într-adevăr, celulele canceroase umane dependente de glucoză, cultivate într-un mediu cu conținut scăzut de glucoză, fără ser și aminoacizi, sunt capabile să-și reprograme metabolismul prin deplasarea spre PPP, ceea ce susține producerea de NADPH pentru a atenua stresul oxidativ ( 33 ). Cu toate acestea, în stadiile inițiale ale dezvoltării tumorii solide, când celulele migrează către lumenul vaselor limfatice sau sanguine prin pierderea atașamentului (LOA) la matricea extracelulară, disponibilitatea de glucoză nu poate fi suficientă pentru a produce o cantitate adecvată de NADPH și proliferare este inhibată ( 45 ). La un asemenea stres ecologic, celulele canceroase induc răspunsuri adaptive constând în activarea semnalizării AMPK care inhibă sinteza acizilor grași și declanșează oxidarea acizilor grași pentru a menține producția de energie și nivelurile NADPH ( 46 , 47 ). Deși celulele canceroase generează astfel de răspunsuri adaptive, s-a observat că în timpul LOA, celulele canceroase sunt supuse la scăderea ATP și NADPH și creșterea producției de ROS ( 48 ). Mai multe lucrări au demonstrat că celulele canceroase care se confruntă cu deficit de glucoză ar putea menține capacitatea lor proliferativă și biogeneza membranară prin absorbția lipidelor extracelulare ( 49 ). În consecință, suplimentarea acizilor grași saturați extracelulari susține cererea proliferativă de sinteză a biomasei de celule proliferative ( 50 , 51 ). Altfel, suplimentarea cu acizi grași polinesaturați (PUFA- fac aici mentiunea : IN SPECIAL OMEGA 3 –2 grame pe zi EPA , ulei krill, peste , 8 linguri ulei in ,canepa, avocado, nuci samburi si seminte ) a indus un efect citotoxic semnificativ asupra celulelor canceroase fie singur ( 52-54 ), fie în combinație cu terapiile convenționale anticanceroase ( 55 , 56 ). Diferit față de acizii grași saturați, PUFA sunt puternic susceptibili la peroxidare (peroxidarea lipidelor) în sistemele in vivo ( 57, 58 ). Acest lucru pare a fi un mecanism cheie care declanșează moartea celulelor canceroase ( 59 ). Având în vedere toate acestea, forțarea modificărilor în compoziția lipidelor membrane prin îmbogățirea dietetică / nutritivă în PUFA ar putea promova o sensibilitate intrinsecă față de peroxidarea lipidică ( 57 , 58 , 60 ) și moartea celulelor canceroase (Figura 1 ).

Nutrient-mediat de angajament la ferroptoza in celulele canceroase

Prin păstrarea nivelelor NADPH, celulele canceroase susțin activitatea GPX / GSH în timpul limitării nutrienților, ceea ce poate conferi rezistență la chimioterapia redox ( 61-63 ). Într-adevăr, multe celule canceroase rebele folosesc un truc comun pentru a evita anihilarea; ele intră în ceea ce este cunoscut ca o stare mezenchimală care este tranziție „epitelial-la-mezenchim”, care asigură rezistența celulelor canceroase la regimurile terapeutice convenționale ( 64 ). S-a demonstrat că celulele mari de cancer mezenchimale rezistente la terapie se bazează strict pe GPX4 dependent de seleniu pentru supraviețuire ( 65 ). Prin utilizarea puterii de reducere a GSH, GPX4 convertește potențial toxice L-OOH la alcooli lipidici netoxici (L-OH) (Figura 1 ) ( 66-68 ). În consecință, inactivarea GPX4 prin epuizarea GSH cu erastină sau cu un inhibitor direct GPX4 are ca rezultat peroxidarea lipidică în celulele canceroase ( 69 ). Este astfel provocator să presupunem că presiunea evolutivă pentru menținerea proteinei de seleniu GPX4 se poate corela cu cerința unui organism de a crește conținutul de PUFA, ceea ce, la rândul său, face posibilă desfășurarea unor activități biologice complexe ( 70 ).

Peroxidarea lipidică necontrolată este provocată de declanșarea unei moarti celulare reglementată metabolic numită „ferroptoză”, care este caracterizată prin formarea dependentă de fier a LOOH care conduce la moartea celulelor (Figura 1 ). Aminoacizii din sulf joacă un rol-cheie în ferroptoză. În special, agenții care inhibă absorbția cistinei prin intermediul unui anticorp de gastamină / glutamat (sistem XC), cum ar fi sulfasalazina sau erastina, blochează creșterea tumorii și induc ferroptoza ( 72 , 73 ). Absorbția cistinei este urmată de conversia dependentă de NADPH în cisteină, precursorul de aminoacizi care limitează viteza pentru biosinteza GSH ( 74 ).stergerea directă a cistinei din plasmă, utilizând un conjugat enzimatic degradat cu cistină, opreste creșterea tumorii și declanșează moartea celulelor ( 75 ). Agenții care conjugă la GSH, precum și inhibarea chimică sau genetică a biosintezei GSH, perturbă creșterea celulelor tumorale și induc o formă asemănătoare ferroptozei cu moartea celulelor ( 76 ). Ferroptoza pare a fi un mecanism eficient de moarte celulară în celulele canceroase, deoarece a-tocoferolul lipofilic antioxidant sau chelatorii de fier, cum ar fi deferoxamina, îl umezesc eficient ( 77 ). Prin urmare, prezența cisteinei extracelulare și a cistinei sunt esențiale pentru creșterea și proliferarea diferitelor tipuri de cancer, deoarece acești aminoacizi mențin nivelurile GSH și previn stresul oxidativ (Figura 1 ) ( 78-80 ). Deoarece cisteina este limitată în biosinteza GSH, unele celule canceroase, sub indisponibilitatea cisteinei, utilizează calea transsulfurării pentru a biosinteza cisteina din metionină (Met), un aminoacid esențial  al sulfului din dieta ( 81 , 82 ). Esențialul de Met în cancer este susținută de dovezile că unele celule canceroase prezintă o sensibilitate mai mare la deficitul Met în raport cu celulele normale ( 83-87 ). Primele etape ale căii de transsulfurare sunt conversia la S- adenosilmetionina (SAM) și transferarea grupării metil a SAM la o mare varietate de acceptori metil cu formarea S- adenozilhomocisteinei (SAH) ( 88 ), care poate fi apoi transformată la homocisteină (Hcy) prin SAH hidrolază (AHCY) ( 89 ). În mod alternativ, Hcy este transformat în cistathionină prin beta-sintetază de cistathionină (CBS). CBS catalizează condensarea Hcy și serinei, formând astfel cistathionină, care este apoi scindată la cisteină. În plus, cisteina exogenă este de asemenea esențială pentru mai multe tipuri de cancer (gliom, prostată și pancreatic), deoarece blocarea absorbției sale prin intermediul antiparazitului cistină / glutamat reduce viabilitatea datorată morții celulare provocată de stresul oxidativ necontrolat ( 90-92 ). În mod similar, blocarea CBS reduce proliferarea celulelor canceroase și atenuează creșterea modelelor de xenogrefete de cancer de colon derivate de la pacient ( 93 ). Desi aceste constatari sugereaza ca postul sau modularea selectiva a nutrientilor ar putea declansa moartea celulelor feroptotice in celulele canceroase, o dovada clara care leaga disponibilitatea nutrientilor fata de ferroptoza inca lipsește. Mai multe lucrări au demonstrat că celulele canceroase infometate (în principal în aminoacizi), precum și celulele care nu au enzima producătoare de NADPH din glucoză (glucoză-6-fosfat dehidrogenază) suferă o producție ROS masivă și moarte celulară dependentă de autofagie ( 33,94,95 ). Autofagia este un proces descris ca îndepărtarea intracelulară a organelurilor deteriorate prin procesul autodegradabil ( 96 ). Interesant, este o relație strânsă între moartea celulelor autofagice și ferroptoza ( 97 – 99 ). Într-adevăr, se pare că activarea autofagă conduce la o degradare a feritinei (feritinofagie) ( 97 ), crescând astfel nivelurile de fier intracelulare care favorizează producerea ROS și ferroptoza (Figura 1 ).

Strategii dietetice pentru a stimula răspunsurile imunomodulate în terapia cancerului

Pe termen scurt postul are un impact benefic asupra imunosupravegherii cancerului ( 100 ). În special, Pietrocola și colaboratorii au demonstrat că postul sau medicamentele care imită  CR, induc epuizarea celulelor T regulate (care atenuează imunitatea anticanceroasă), declanșând astfel fluxul autofagic în modelele murine ale cancerelor pulmonare induse de KRAS. În consecință, efectul inhibitor al postului asupra creșterii tumorale este pierdut în cancerele care au fost deficient autofagic ( 100 ). Recent, de asemenea, s-a demonstrat că dieta izocalorică cu restricție de proteine ​​provoacă un UPR dependent de IRE1α în celulele canceroase, amplificând răspunsul mediat de celule T citotoxice CD8 ⁺ (un tip de limfocite T efectoare) împotriva tumorilor ( 101 ).

Similar cu cele observate la postul negru prelungit ( 102 ), ciclurile unei diete imitative la post (FMD) sunt eficiente în creșterea proliferării celulelor hematopoietice și în promovarea regenerării și modulației sistemului imunitar ( 103 ). Foarte important, FMD are efect stimulativ asupra celulelor progenitoare limfoide comune și asupra citotoxicității dependente de celule T CD8 ^{+ asupra} celulelor cancerului de sân și a melanomului (Figura 2 ) ( 17 , 102 ). Prezența celulelor T CD8 ⁺ citotoxice în mediul tumoral [limfocite infiltrate tumoral (TIL)] este considerată un rezultat pozitiv al tratamentului pentru cancer ( 104 , 105 ).

Deschideți într-o fereastră separată

Figura 2

Tratarea nutrienților pentru stimularea fenotipului imunometabolic al limfocitelor infiltrate tumoral CD8 ⁺(TIL). Naive celule T CD8 ⁺ recunosc antigenul celulelor canceroase feroptotice pe MHC de clasa I pe celulele dendritice, devenind astfel celule T citotoxice CD8 ⁺ mature (1). După o dietă prelungită de repaus/post negru sau imitație la post (FMD), poate apărea o creștere a ratei de regenerare hematopoietică (2) și îmbogățirea celulelor progenitoare limfoide comune (CLP) (3). Imunoterapia cu celule T adoptive in vitro (ACI) (4) și schimbările nutritive in vivo (5) restabilează metabolismul CD8 ⁺ TIL către căile oxidante mitocondriale, limitând astfel concurența substratului cu celulele canceroase și sporind imunodiagnosticarea mediată de CD8 ⁺ TIL.

Strategiile dietetice care promovează schimbări funcționale ale microbioterapiei intestinale (de exemplu, îmbogățirea Akkermansia muciniphila ) (6) ar putea îmbunătăți eficacitatea inhibitorilor de imunodepunere (anti-PD1 / PD-L1) (7).

Celulele T CD8 ⁺ sunt influențate de substanțele nutritive și alte semnale de susținere care sunt în general disponibile în mediul lor. În general, celulele tumorale inactivează celulele T CD8 ⁺ . Suprimarea fosforilării oxidative și a fluxului glicolitic crescător al celulelor canceroase proliferative creează un micromediu imunosupresiv ( 106 ). Într-adevăr, CD8 ⁺ TIL dependent de glucoză ar putea suferi un dezavantaj competitiv pentru substanțele nutritive, ceea ce ar afecta negativ funcția lor imună. Mediul metabolic imunosupresiv ar putea fi îmbunătățit suplimentar prin exprimarea tumorală a liganzilor inhibitori pentru receptorul programat de moarte 1 (PD-1) care, atunci când este legat la receptorii lor în celulele T, limitează absorbția glucozei intrinseci a celulei T și glicoliza ( 107,108 ) . S-a raportat că KD reduce semnificativ expresia ligandului inhibitor PD-1 (PD-L1) pe CD8 ⁺ TIL ( 109 ). In plus, soarecii hraniti cu KD au redus expresia PD-L1 asupra celulelor canceroase care inhiba notoriu activitatea celulelor T CD8 ⁺ ( 109 ). Acest lucru sugerează că KD poate modifica supresia celulelor T mediată de tumori prin reducerea numărului de celule care sunt susceptibile de inhibare prin calea inhibitorie a PD-1 (Figura 22 ).

În prezent, a existat un interes intens în dezvoltarea imunoterapiei cu celule T adoptive (ACI), care constă în reintroducerea în celulele T a pacienților care au fost activate și expandate anterior in vitro ( 110 , 111 ).Succesul ACI depinde de capacitatea replicativă a celulelor T implantate. O mare cantitate de cercetare a fost îndreptată în optimizarea activării celulelor T și utilizarea adjuvanților adecvați pentru ACI. Cu toate acestea, puține studii experimentale s-au axat pe manipularea căilor metabolice care ar putea spori potențialul imunoterapiei. Când sunt prezenți în cultură, celulele T dispun de o disponibilitate mare de glucoză, care este departe de nivelurile fiziologice de glucoză, în special în mediul tumoral ( 112 , 113 ).Astfel, odată reintroduse la pacienți, celulele T suferă de niveluri scăzute de glucoză și prezintă o supraviețuire și o capacitate replicativă moderată . S-a raportat că limitarea glicolizei în celulele T cultivate poate crește longevitatea lor fără inhibarea capacității proliferative ( 114 , 115 ) (Figura 2 ). O altă modalitate potențială de a spori capacitatea replicativă și longevitatea celulelor ACI este promovarea fosforilării oxidative și a biogenezei mitocondriale prin inhibarea căii de semnalizare în legătură cu glucoza care conduce, în cele din urmă, la persistența in vivo și la îmbunătățirea imunității antitumorale ( 116 ). Reprogramarea metabolică a limfocitelor glicolitice infiltrate spre o stare catabolică bazată pe oxidarea acidului gras pare să asigure succesul imunoterapiei ( 113 ). În conformitate cu această ipoteză, s-a demonstrat recent că intensificarea catabolismului lipidic în celulele T CD8 ⁺ mărește eficacitatea imunoterapiei în cadrul unui micromediu tumoral scăzut în glucoză ( 117 ). Într-un model de șoarece de gliom malign, o citoliză crescută prin intermediul celulelor T CD8 ⁺ reactive tumorale a fost de asemenea realizată prin dieta cetogenică ( 109 ). Reprogramarea imunometabolică necesară pentru CD8 ⁺ TIL ar putea explica cel puțin parțial mecanismul prin care KD sau postul sporesc efectul citotoxic împotriva celulelor canceroase. Astfel de diete sunt într-adevăr puternice în inducerea unei schimbări metabolice celulare de la glicoliză către FAO.

Acum apare că răspunsul CD8 ⁺ TIL la inhibitorul PD1 al blocării imune de control poate fi, de asemenea, modulat de către microbiota intestinului ( 118-120 ). O lucrare recentă a arătat că microbiota fecală de la pacienții afectați cu melanom metastatic și responsabilă de terapia anti-PD1 prezintă o abundență crescută de Akkermansia mucinifilă . Introducerea A. muciniphila la șoarecii cărora li s-a administrat transplant de fecal microbiotar uman nonresponder îmbunătățește infiltrarea și activitatea celulelor T CD8 ⁺ imună și creșterea eficacității terapiei anti-PD1 ( 120 , 121 ). O altă observație interesantă este că Faecalibacterium și Bifidobacterium sunt asociate cu răspunsurile antiinflamatorii, un braț de reglementare a sistemului imunitar care urmărește prevenirea supraactivării răspunsului imun și restabilirea homeostazei gazdă ( 120). Având în vedere că schimbările în metabolismul gazdă și microbiota pot să apară în tandem, s-a presupus că diversitatea și compoziția microbiană a intestinului sunt predictori ai răspunsului la terapia cancerului (Figura 2 ). În consecință, șoarecii fără germeni implantați cu celule tumorale umane și transplantate cu fecale de la respondenții de chimioterapie au prezentat un răspuns ameliorat la chimioterapie comparativ cu șoarecii colonizați cu microbiotină de la pacienți care nu răspund ( 119 ).

Dieta are o capacitate puternică de a remodela rapid și reproductibil microbiomul intestinului ( 122 ). Într-adevăr, dieta pe bază de plante sau pe bază de plante remodelează structura comunității microbiene și suprapune diferențele interindividuale în exprimarea genelor microbiene. Este cunoscut faptul că dietele pe bază de animale cresc abundența microorganismelor tolerante la nivelul bilelor ( Alistipes, Bilophila și Bacteroides ) și reduc nivelurile fermierilor fermianți mari care metabolizează polizaharidele din plante ( Roseburia, Eubacterium rectale și Ruminococcus bromii ) ). Mai recent, s-a demonstrat că postul in zile alternative schimbă compoziția microbiotă intestinală de la Bacteroides la Firmicutes conducând la creșterea produselor de fermentație ( 123 ). Alimentele pe bază de plante sunt caracterizate, în principal, prin amidonuri rezistente și fibre dietetice și favorizează fermentarea și descompunerea mediată de microbiota intestinală. Aceste procese asigură o cantitate suplimentară de acizi grași cu catenă scurtă (SCFA) la gazdă ( 124 ) (Figura 2 ). SCFA majore, adică acetat, propionat și butirat, au raporturi de producție diferite și activități fiziologice. Prin metabolomică pe bază de RMN-H, s-a arătat că șoarecii tratați cu post alimentar alternativ au crescut concentrațiile acetatului atât în ​​cecum cât și în ser ( 123 ).Acetații, când sunt legați la coenzima A (acetil-CoA), se numără printre cei mai activi și mai metabolici dinamici ai metabolizării intermediare. În condiții stricte (de exemplu, condiții de post alimentar), celulele canceroase pot transforma acetatul extracelular în acetil-CoA, promovând astfel biogeneza blocurilor de construcție membranare care susțin rata de proliferare ridicată. Acest răspuns adaptiv implică forma citozolică a sintetazei acil-CoA cu catenă scurtă (ACC2). În consecință, au fost detectate niveluri crescute de proteină ACC2 într-un subset de probe de cancer de sân triple negativ uman și o astfel de creștere se corelează cu supraviețuirea săracă ( 125 ). În mod diferit față de acetat, butiratul prezintă multe proprietăți reglatoare, incluzând inhibarea deacetilazelor histonei. Inhibitorii histone deacetilazei (HDACi) se dezvoltă ca medicamente anticancer promițătoare atunci când sunt administrate singure sau în combinație cu agenți chimioterapeutici sau radioterapie. Studiile anterioare sugerează că HDACi au un grad ridicat de selectivitate pentru uciderea celulelor canceroase. De exemplu, butiratul de sodiu HDACi suprimă reparația de spargere dublă a ADN-ului indusă de etopozid mai eficient în celulele MCF-7 decât în ​​celulele HEK293 ( 126 ). Numai butiratul de sodiu a condus la acumularea de ROS, pauze duble de catenă ADN și apoptoză în liniile celulare de cancer de colon HCT-116; când se combină cu mitomicina C sau radioterapia, butiratul de sodiu mărește sensibilitatea celulelor canceroase la medicament ( 127 , 128 ). La modelele animale de carcinom gastric, s-a constatat că butiratul de sodiu inhibă formarea masei tumorale și crește infiltrarea tumorii prin CD8 ⁺ TIL ( 129 ). În cele din urmă, mai multe studii au demonstrat, de asemenea, o eficacitate puternică a SCFA de a inactiva factorul nuclear kb prin scăderea producției de citofină proinflamatorie TNFα ( 130-134 ), care este activată în mod obișnuit pentru a promova mediul pro-carcinogen de mediu Figura ( Figura11 ).

Concluzie și perspectivă

În ciuda progreselor recente făcute în terapia cancerului, prognosticul pentru mulți pacienți cu cancer rămâne slab, iar tratamentele actuale prezintă încă reacții adverse severe.Astfel, găsirea unor tratamente complementare care au o toxicitate limitată la pacienți și care să sporească simultan răspunsurile terapeutice la cancer față de celulele normale este urgentă. Dieta are o capacitate puternică de a modula răspunsurile celulare la stimulii de mediu și prezintă un potențial mare de îmbunătățire a prognosticului cancerului. Mecanismele prin care nutrienții nutrienți sporesc efectele anticanceroase ale terapiilor standard anticanceroase (chimioterapie, radioterapie, imunoterapie) nu au fost încă elucidate. Studiile preclinice au demonstrat siguranța și eficacitatea intervențiilor specifice dietetice în contracararea progresiei tumorale în timpul terapiei anticanceroase în modelele murine. Cu toate acestea, majoritatea datelor prezente în literatură profită de utilizarea șoarecilor și acest lucru poate limita traducerea la cercetarea clinică. Prin urmare,o cantitate imensă de lucru este necesară acum pentru a confirma aceste rezultate foarte promițătoare la oameni.

privarea de nutrienți (de exemplu, glucoză, aminoacizi cu sulf –metionină, cisteină si completez glutamina ), precum și a factorilor de creștere responsabili cu nutrienții (de exemplu IGF-1) pare să ucidă în mod selectiv celulele canceroase proliferative / rezistente ridicate prin forțarea activului lor glicolitic către un metabolism oxidativ acizi grași și corpuri cetone ca surse de energie) și limitând activitatea GPX ca urmare a nivelurilor reduse de GSH.  deficitul de nutrienti de asemenea , îmbunătățește immunometabolismul si crește eficiența citotoxice CD8 ⁺ TIL în masa tumorii prin, probabil, microbiotei concomitentă a intestinului și rearanjamente immunometabolice (Figura3  ).

Figura 3

Îmbunătățirea metabolitului și a profilului imunitar anticancer cu k-PBD. Dovezile din postul prelungit, dieta imitativă la post (FMD) și dieta ketogenică au demonstrat o utilitate puternică ca adjuvanți în tratamentul cancerului (1). În această problemă, propunem o dietă moderată pe bază de plante ketogenica (k-PBD), scăzută în carbohidrați (în special in amidon și zaharuri) și proteine ​​animale (săruri ale aminoacizilor cu sulf și seleniu), dar bogate în grăsimi [ acizi grași (PUFA) in special OMEGA 3] (2), care ar putea modula puternic metaboliții circulanți (3), factorii imunologici (4) și activul intestinal microbiota (5) care în general creează un mediu ostil față de celulele canceroase.

În aceasta , propunem cicluri săptămânale de 4 zile de la o dieta bazata pe plante moderat cetogena (k-PBD) , care ar putea reprograma metabolismul sistemic care conferă un mediu ostil celulelor canceroase ((Figura 3).). În special, k-PBD ar trebui să aibă un nivel scăzut de proteine ​​(în principal proteine ​​vegetale cu conținut scăzut de aminoacizi cu sulf și seleniu), carbohidrați (legume neamidonoase) și lipide (în special uleiuri vegetale neprelucrate bogate în PUFA- acizi grasi polinesaturati omega 3). În mod remarcabil, chiar dacă nu este susținută de date experimentale, este foarte de așteptat ca această dietă să poată crește cetonemia deoarece conține cantități mari de grăsimi concomitent cu reducerea caloriilor. Această dietă ar putea crește eficiența CD8 ⁺TIL, prin reprogramarea metabolismului lor (metabolismul dependent de grăsimi) pentru a contracara mai bine caracteristicile metabolice ale celulelor canceroase proliferative (metabolizarea dependentă de glucoză) și a sensibiliza celulele canceroase la terapie. K-PBD ar putea fi consumata înainte de terapiile convenționale de cancer (de exemplu, înainte de fiecare ciclu de chimioterapie sau înainte de o singură fracțiune de radioterapie). Cu această compoziție și timpul de tratament, k-PBD ar putea fi eficientă în:

(i) schimbarea chimiei membranei prin îmbogățirea cu PUFA (indice de peroxidare ridicat);

(ii) reducerea puterii antioxidante dependente de sulf (scăderea NADPH, GSH, GPX4);

(iii) forțarea deplasării metabolice către metabolismul mitocondrial în celulele canceroase. Mai mult, fibrele fermentative ridicate ale k-PBD pot induce o modificare a funcției microbiologice funcționale îmbunătățind eficacitatea imunoterapiei (de exemplu, terapia anti-PD1) (Figure4 ).

Figura 4

Reacțiile fenotipice ale cancerului ipotetic la k-PBD. Pentru studiile de intervenție la om, k-PBD (timp de 4 zile consecutive, 5 porții pe zi) ar trebui să furnizeze aproximativ 1100 kcal / zi cu 5% calorii din proteine ​​vegetale, 25% carbohidrați (legume neamidonoase) 70% din uleiurile vegetale neprelucrate bogate in PUFA-fosfolipide marine, ulei de krill, ulei de peste , ulei de in, de canepa, de avocado si nuca, avocado nuci samburi si seminte… (1). k-PBD propusă pentru modelele de cancer de șoarece ar trebui redusă în calorii totale (reducerea cu 40% față de dieta ad libitum ), oferă calorii 7% din proteine ​​vegetale, 45% carbohidrați scăzut de amidon, 48% uleiuri vegetale. Modelul dietetic propus trebuie inițiat înainte de terapiile convenționale pentru cancer (3).

• PMC5951973

Front Oncol . 2018; 8: 148.

Publicat online 2018 Mai 8. doi: 10.3389 / fonc.2018.00148

PMCID: PMC5951973

PMID: 29868472

Impingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: Jocul Nutrientilor

Daniele Lettieri-Barbato ^* și Katia Aquilano

Informații despre autori Note despre articol Drepturi de autor și informații privind licența Disclaimer

Contribuțiile autorului

DL-B a conceptualizat și a scris manuscrisul. KA a efectuat o revizuire critică a manuscrisului pentru conținutul intelectual.

Declarația privind conflictele de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Berrigan D, Perkins SN, Haines DC, Hursting SD. Restricția caloriilor la debutul adulților și întârzierea de repaus la tumorigeneza spontană la șoarecii cu deficit de p53 . Carcinogeneza (2002) 23 : 817-22.10.1093 / carcin / 23.5.817 [ PubMed ] [ CrossRef ]

2. Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, Balasubramanian P, Cheng CW, Madia F și colab. Consumul redus de proteine ​​este asociat cu o reducere majoră a IGF-1, a cancerului și a mortalității globale la populația de 65 de ani și mai mică, dar nu mai în vârstă . Cell Metab (2014) 19 : 407-17.10.1016 / j.cmet.2014.02.006 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

3. Cavuoto P, Fenech MF. O analiză a dependenței de metionină și rolul restrângerii metioninei în controlul creșterii cancerului și extinderea duratei de viață . Cancer Treat Rev (2012) 38 : 726-36.10.1016 / j.ctrv.2012.01.004 [ PubMed ] [ CrossRef ]

4. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la om . Știință(2010) 328 : 321-6.10.1126 / science.1172539 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

5. Kritchevsky D. Restricții calorice și cancer . J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) (2001) 47 : 13-9.10.3177 / jnsv.47.13 [ PubMed ] [ CrossRef ]

6. Nogueira LM, Dunlap SM, Ford NA, Hursting SD. Restricția calorică și rapamicina inhibă creșterea tumorii mamare MMTV-Wnt-1 într-un model de șoarece de obezitate post-menopauză . Endocr Relat Cancer (2012) 19 : 57-68.10.1530 / ERC-11-0213 [ PubMed ] [ CrossRef ]

7. Saleh AD, Simone BA, Palazzo J, Savage JE, Sano Y, Dan T și colab. Restricția calorică sporește eficacitatea radiațiilor la cancerul de sân . Cell Cycle (2013) 12 : 1955-63.10.4161 / cc.25016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

8. Brandhorst S, Longo VD. Restrângerea post-calorică și calorică în prevenirea și tratamentul cancerului . Rezultate recente Cancer Res (2016) 207 : 241-66.10.1007 / 978-3-319-42118-6_12 [ PubMed ] [ CrossRef]

9. Lettieri-Barbato D, Giovannetti E, Aquilano K. Efectele restricției dietetice asupra masei adipoase și a biomarkerilor de îmbătrânire sănătoasă la om . Aging (Albany NY) (2016) 8 : 3341-55.10.18632 / îmbătrânire.101122 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

10. Lettieri Barbato D, Aquilano K. Sărbătoarea și foametea: adaptări ale țesutului adipos pentru o îmbătrânire sănătoasă . Aging Res Rev (2016) 28 : 85-93.10.1016 / j.arr.2016.05.007 [ PubMed ] [ CrossRef ]

11. Lettieri Barbato D, Tatulli G, Aquilano K, Ciriolo MR, și colab. Hormesisul mitocondrial leagă restricția nutrienților la metabolizarea îmbunătățită în celula de grăsime . Aging (Albany NY) (2015) 7 : 869-81.10.18632 / aging.100832 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

12. Zarse K, Schmeisser S, Groth M, Priebe S, Beuster G, Kuhlow D, și colab. Insuficiența insuficienței / semnalizării IGF1 extinde durata de viață prin promovarea catabolismului mitocondrial de L-prolină pentru a induce un semnal ROS tranzitoriu . Cell Metab (2012) 15 : 451-65.10.1016 / j.cmet.2012.02.013 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

13. Longo VD. Legarea sirtuinilor, semnalarea IGF-I și înfometarea . Exp Gerontol (2009) 44 : 70-4.10.1016 / j.exger.2008.06.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]

14. Safdie F, Brandhorst S, Wei M, Wang W, Lee C, Hwang S, și colab. Postul sporește răspunsul gliomului la chemo- și radioterapie . PLoS One (2012) 7 : e44603.10.1371 / journal.pone.0044603 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

15. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A și colab. Posturile de repaus retardă creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă largă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie . Sci Transl Med (2012) 4 : 124ra127.10.1126 / scitranslmed.3003293 [ articol gratuit PMC ][ PubMed ] [ CrossRef ]

16. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E, și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și a cancerului ca răspuns la postul și îmbunătățirea indicelui chimioterapeutic . Cancer Res (2010) 70 : 1564-72.10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3228 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

17. Di Biase S, Lee C, Brandhorst S, Manes B, Buono R, Cheng CW și colab. -Jeun mimeaza dieta reduce HO-1 pentru a promova T citotoxicitatea mediată celular tumoral . Cancer Cell (2016) 30 : 136-46.10.1016 / j.ccell.2016.06.005 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

18. Di Biase S, Longo VD. Lipsa sensibilizării la stres diferențial indusă de stres în tratamentul cancerului . Mol Cell Oncol (2016) 3 : e1117701.10.1080 / 23723556.2015.1117701 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

19. Di Biase S, Shim HS, Kim KH, Vinciguerra M, Rappa F, Wei M, și colab. Postul reglează EGR1 și protejează de sensibilizarea dependentă de glucoză și dexametazonă la chimioterapie . PLoS Biol (2017) 15: e2001951.10.1371 / journal.pbio.2001951 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

20. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, și colab. Rezistența la tensiune diferențială dependentă de îngrijiri protejează celulele normale, dar nu și cele împotriva cancerului, împotriva chimioterapiei cu doze mari . Proc Natl Acad Sci SUA (2008) 105 : 8215-20.10.1073 / pnas.0708100105 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

21. Longo VD, Panda S. Fasting, ritmuri circadiene și hrănirea cu durată limitată în viață sănătoasă . Cell Metab (2016) 23 : 1048-59.10.1016 / j.cmet.2016.06.001 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

22. Longo VD, Mattson MP. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice . Cell Metab (2014) 19 : 181-92.10.1016 / j.cmet.2013.12.008 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

23. Klement RJ, Champ CE, Otto C, Kämmerer U. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . PLoS One (2016) 11 : e0155050.10.1371 / journal.pone.0155050 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

24. Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM, Eichenberger-Gilmore JM, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, și colab. Cetogenice diete ca terapie adjuvantă a cancerului: istoric și mecanism potențial . Redox Biol (2014) 2 : 963-70.10.1016 / j.redox.2014.08.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

25. Zahra A, Fath MA, Opat E, Mapuskar KA, Bhatia SK, Ma DC, și colab. Consumând o dietă ketogenică în timp ce primește radiații și chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat la nivel local și cancer pancreatic: experiența universității de iowa a două studii clinice de fază 1 . Radiat Res (2017) 187 : 743-54.10.1667 / RR14668.1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

26. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM, și colab. Reacțiile dietetice cetogenice sporesc stresul oxidativ și răspunsurile radiochimoterapeutice în cazul xenogrefelor de cancer pulmonar . Clin Cancer Res (2013) 19 : 3905-13.10.1158 / 1078-0432.CCR-12-0287 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

27. Zhou PT, Li B, Liu FR, Zhang MC, Wang Q, Li YY și colab. Metforminul este asociat cu un beneficiu de supraviețuire la pacienții cu diabet zaharat de tip pancreatic: o revizuire sistematică și o meta-analiză . Oncotarget (2017) 8 : 25242-50.10.18632 / oncotarget.15692 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef]

28. Jung YS, Park CH, Eun CS, Park DI, Han DS. Utilizarea metforminului și riscul de adenom colorectal: o analiză sistematică și o meta-analiză . J Gastroenterol Hepatol (2017) 32 : 957-65.10.1111 / jgh.13639 [ PubMed ] [ CrossRef ]

29. Pernicova I, Korbonits M. Metformin – mod de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer . Nat Rev endocrinol (2014) 10 : 143-56.10.1038 / nrendo.2013.256 [ PubMed ] [ CrossRef ]

30. Samsuri NAB, Leech M, Marignol L. Metformin și rezultate îmbunătățite ale tratamentului în radioterapie – o analiză . Cancer Treat Rev (2017) 55 : 150-62.10.1016 / j.ctrv.2017.03.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]

31. Pavel ME, Singh S, Strosberg JR, Bubuteishvili-Pacaud L, Degtyarev E, Neary MP, și colab. Calitatea vieții în ceea ce privește calitatea vieții pentru everolimus față de placebo la pacienții cu tumori neuroendocrine gastro-intestinale sau pulmonare avansate, nefuncționale, bine diferențiate (RADIANT-4): un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3 . Lancet Oncol (2017) 18 : 1411-22.10.1016 / S1470-2045 (17) 30471-0 [ PubMed ] [ CrossRef ]

32. Kasprzak A, Kwasniewski W, Adamek A, Gozdzicka-Jozefiak A. Axa factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) în cancerogeneză . Mutat Res Rev Mutat Res (2017) 772 : 78-104.10.1016 / j.mrrev.2016.08.007 [ PubMed ] [ CrossRef ]

33. Desideri E, Vegliante R, Cardaci S, Nepravishta R, Paci M, Ciriolo MR, și colab. Modularea MAPK14 / p38alpha dependentă de metabolismul glucozei afectează nivelurile ROS și autofagia în timpul foametei . Autofagia (2014) 10 : 1652-65.10.4161 / auto.29456 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

34. Poillet-Perez L, Despouy G, Delage-Mourroux R, Boyer-Guittaut M. Interplay între ROS și autofagie în celulele canceroase, de la inițierea tumorii până la terapia cancerului . Redox Biol (2015) 4 : 184-92.10.1016 / j.redox.2014.12.003 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

35. Antunes F, Pereira GJ, Jasiuionis MG, Bincoletto C, Smaili SS. Lipsa de nutriție mărește efectele cisplatinei asupra celulelor melanomului murinic . Chem Biol Interact (2018) 281 : 89-97.10.1016 / j.cbi.2017.12.027 [ PubMed ] [ CrossRef ]

36. Bianchi G, Martella R, Ravera S, Marini C, Capitanio S, Orengo A, și colab. Postul induce efectul anti-Warburg care crește respirația, dar reduce sinteza ATP pentru a promova apoptoza în modelele de cancer de colon . Oncotarget (2015) 6 : 11806-19.10.18632 / oncotarget.3688 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

37. Ahmad IM, Aykin-Burns N, Sim JE, Walsh SA, Higashikubo R, Buettner GR, și colab. O mitocondrială ₂ * – și H2O2 mediază stres indusa de glucoza deprivare in celulele canceroase umane . J Biol Chem (2005) 280 : 4254-63.10.1074 / jbc.M411662200 [ PubMed ] [ CrossRef ]

38. Hue L, Taegtmeyer H. Ciclul Randle revizuit: un cap nou pentru o pălărie veche . Am J Physiol Endocrinol Metab (2009) 297 : E578-91.10.1152 / ajpendo.00093.2009 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

39. Stanton RC. Glucoza-6-fosfat dehidrogenază, NADPH și supraviețuirea celulară . IUBMB Life (2012) 64 : 362-9.10.1002 / iub.1017 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

40. Moreno-Sánchez R, Gallardo-Pérez JC, Rodríguez-Enríquez S, Saavedra E, Marin-Hernández Á. Controlul aprovizionării cu NADPH pentru manipularea stresului oxidativ în celulele canceroase . Radic Biol Med gratuit (2017) 112 : 149-61.10.1016 / j.freeradbiomed.2017.07.018 [ PubMed ] [ CrossRef ]

41. Imai H, Nakagawa Y. Semnificația biologică a hidroperoxidului de glutathion peroxidază (PHGPx, GPx4) în celulele de mamifere . Free Radic Biol Med (2003) 34 : 145-69.10.1016 / S0891-5849 (02) 01197-8 [ PubMed ] [ CrossRef ]

42. Jain SK, Kannan K, Lim G. Cetoza (acetoacetat) poate genera radicali de oxigen și provoca creșterea peroxidării lipidelor și a inhibării creșterii în celulele endoteliale umane . Liber Radic Biol Med (1998) 25 : 1083-8.10.1016 / S0891-5849 (98) 00140-3 [ PubMed ] [ CrossRef ]

43. Aquilano K, Baldelli S, Ciriolo MR. Glutation: roluri noi în semnalizarea redox pentru un antioxidant vechi . Front Pharmacol (2014) 5 : 196.10.3389 / fphar.2014.00196 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

44. Ciccarese F, Ciminale V. Escaping death: homeostaza redox mitocondriala in celulele canceroase . Front Oncol (2017) 7 : 117.10.3389 / fonc.2017.00117 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

45. Qu Q, Zeng F, Liu X și colab. De oxidare a acidului gras și carnitin palmitoiltransferaza I: obiective terapeutice emergente în cancer . Cell Death Dis (2016) 7 : e2226.10.1038 / cddis.2016.132 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

46. Patra KC, Hay N. Calea fosfatului de pentoză și cancerul . Tendințe Biochem Sci (2014) 39 : 347-54.10.1016 / j.tibs.2014.06.005 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

47. Lettieri Barbato D, Vegliante R, Desideri E, Ciriolo MR. Gestionarea metabolismului lipidic în celulele proliferative: o perspectivă nouă pentru utilizarea metforminului în terapia cancerului . Biochim Biophys Acta (2014) 1845 : 317-24.10.1016 / j.bbcan.2014.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]

48. Carracedo A, Cantley LC, Pandolfi PP. Cancer metabolism: oxidarea acidului gras în lumina reflectoarelor . Nat Rev Cancer (2013) 13 : 227-32.10.1038 / nrc3483 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

49. Rohrig F, Schulze A. Rolul multilateral al sintezei acizilor grași în cancer . Nat Rev Cancer (2016) 16 : 732-49.10.1038 / nrc.2016.89 [ PubMed ] [ CrossRef ]

50. Yao CH, Fowle-Grider R, Mahieu NG, Liu GY, Chen YJ, Wang R și colab. Acizii grași exogeni sunt sursa preferată de lipide din membrană în fibroblastele proliferative . Cell Chem Biol (2016) 23 : 483-93.10.1016 / j.chembiol.2016.03.007 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

51. Egnatchik RA, DeBerardinis RJ. Liposucția: îndepărtarea grăsimilor extracelulare promovează proliferarea . Cell Chem Biol (2016) 23 : 431-2.10.1016 / j.chembiol.2016.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]

52. Berquin IM, Edwards IJ, Chen YQ. Terapia multi-țintită a cancerului prin intermediul acizilor grași omega-3 . Cancer Lett (2008) 269 : 363-77.10.1016 / j.canlet.2008.03.044 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

53. Serini S, Piccioni E, Merendino N, Calviello G. Acizii grași polinesaturați dietetici ca inductori ai apoptozei: implicații pentru cancer . Apoptoza (2009) 14 : 135-52.10.1007 / s10495-008-0298-2 [ PubMed] [ CrossRef ]

54. Vaughan VC, Hassing MR, PA Lewandowski. Marine acizi grași polinesaturați și terapia cancerului . Br J Cancer (2013) 108 : 486-92.10.1038 / bjc.2012.586 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

55. Biondo PD, Brindley DN, Sawyer MB, câmpul CJ. Potențialul tratamentului cu alți acizi grași polinesaturați cu lanț lung cu catenă lungă în timpul chimioterapiei . J Nutr Biochem (2008) 19 : 787-96.10.1016 / j.jnutbio.2008.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]

56. D’Eliseo D, Velotti F. Acizii grași Omega-3 și citotoxicitatea celulelor canceroase: implicații pentru terapia multiplă cu cancer . J Clin Med (2016) 5 : ii: E15.10.3390 / jcm5020015 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

57. Jenkinson A, Franklin MF, Wahle K, Duthie GG. Aporturile dietetice ale acizilor grași polinesaturați și indicii de stres oxidativ la voluntarii umani . Eur J Clin Nutr (1999) 53 : 523-8.10.1038 / sj.ejcn.1600783 [ PubMed ] [ CrossRef ]

58. Diniz YS, Cicogna AC, Padovani CR, Santana LS, Faine LA, Novelli EL. Dietele bogate în acizi grași saturați și polinesaturați: schimbarea metabolică și sănătatea cardiacă . Nutriție (2004) 20 : 230-4.10.1016 / j.nut.2003.10.012 [ PubMed ] [ CrossRef ]

59. Agmon E, Stockwell BR. Liposucția homeopatică și moartea regulată a celulelor . Curr Opin Chem Biol (2017) 39 : 83-9.10.1016 / j.cbpa.2017.06.002 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

60. Barelli H, Antonny B. Depresia lipidică și dinamica organelor . Curr Opin Cell Biol (2016) 41 : 25-32.10.1016 / j.ceb.2016.03.012 [ PubMed ] [ CrossRef ]

61. Ferretti A, Chen LL, Di Vito M, Barca S, Tombesi M, Cianfriglia M, și colab. Modificări în calea fosfatului de pentoză în celule T leucemice rezistentă la medicamente multiple: 31P RMN și studii enzimatice . Anticancer Res (1993) 13 : 867-72. [ PubMed ]

62. Friesen C, Kiess Y, Debatin KM. Un rol critic al glutationului în determinarea sensibilității și rezistenței la apoptoză în celulele leucemice . Death Death Cell (2004) 11 ( Suppl 1 ): S73-85.10.1038 / sj.cdd.4401431 [ PubMed ] [ CrossRef ]

63. Gessner T, Vaughan LA, Beehler BC, Bartels CJ, Baker RM. Cresterea ciclului de pentoză și a glucuroniltransferazei în celulele P388 rezistente la daunorubicină . Cancer Res (1990) 50 : 3921-7. [ PubMed ]

64. Chen JJ, Galluzzi L. Combaterea cancerelor rezistente la fier . Tendințe Cell Biol (2018) 28 : 77-8.10.1016 / j.tcb.2017.11.007 [ PubMed ] [ CrossRef ]

65. Viswanathan VS, Ryan MJ, Dhruv HD, Gill S, Eichhoff OM, Seashore-Ludlow B, și colab. Dependența unei stări rezistente la terapie a celulelor canceroase pe calea peroxidazei lipidice . Natura (2017) 547 : 453-7.10.1038 / nature23007 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

66. Burk RF. Protecția împotriva rănilor cu radicali liberi prin selenoenzimele . Pharmacol Ther (1990) 45 : 383-5.10.1016 / 0163-7258 (90) 90073-B [ PubMed ] [ CrossRef ]

67. Girotti AW. Generarea hidroperoxidului de lipide, cifra de afaceri și acțiunea efectoarelor în sistemele biologice . J Lipid Res (1998) 39 : 1529-42. [ PubMed ]

68. Thomas JP, Maiorino M, Ursini F, Girotti AW. Acțiune de protecție a peroxidazei de hidroperoxid de fosfolipid glutathion împotriva peroxidării lipidelor care dăunează membranei. Reducerea in situ a hidroperoxidurilor fosfolipide și colesterolului . J Biol Chem (1990) 265 : 454-61. [ PubMed ]

69. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, și colab. Ferroptoza: o formă dependentă de fier a morții celulare neapoptotice . Cell (2012) 149 : 1060-72.10.1016 / j.cell.2012.03.042 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

70. Ingold I, Berndt C, Schmitt S, Doll S, Poschmann G, Buday K, și colab. Utilizarea seleniului de către GPX4 este necesară pentru a preveni ferroptoza indusă de hidroperoxid . Cell (2018) 172 : 409-422.e21.10.1016 / j.cell.2017.11.048 [ PubMed ] [ CrossRef ]

71. Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H, Bush AI, Conrad M, Dixon SJ și colab. Ferroptoza: o legătură neutră a celulelor moarte care leagă metabolismul, biologia redox și boala . Cell (2017) 171 : 273-85.10.1016 / j.cell.2017.09.021 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

72. Dixon SJ, Patel DN, Welsch M, Skouta R, Lee ED, Hayano M, și colab. Inhibarea farmacologică a schimbului de cistină-glutamat induce stresul reticulului endoplasmatic și ferroptoza . Elife (2014) 3 : e02523.10.7554 / eLife.02523 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

73. Toyokuni S, Ito F, Yamashita K, Okazaki Y, Akatsuka S. Semnalizarea redoxului de fier și tiol în cancer: un echilibru excelent pentru a scăpa de ferroptoză . Radic Biol Med gratuit (2017) 108 : 610-26.10.1016 / j.freeradbiomed.2017.04.024 [ PubMed ] [ CrossRef ]

74. Hellmich MR, Coletta C, Chao C, Szabo C, și colab. Potențialul terapeutic al inhibării cistathioninei beta-sintetazei / hidrogen sulfurii în cancer . Anoxid Redox Signal (2015) 22 : 424-48.10.1089 / ars.2014.5933 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

75. Cramer SL, Saha A, Liu J, Tadi S, Tiziani S, Yan W, și colab. Depleția sistemică a L-chist (e) cu instil de chist (e) mărește speciile reactive de oxigen și suprimă creșterea tumorii . Nat Med (2017) 23 : 120-7.10.1038 / nm.4232 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

76. Liu DS, Duong CP, Haupt S, Montgomery KG, House CM, Azar WJ și colab. Inhibarea sistemului Axa xC (-) / glutation se selectivizează pe tipuri de cancer cu acumulare mutantă p53 . Nat Commun (2017) 8 : 14844.10.1038 / ncomms14844 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

77. Louandre C, Ezzoukhry Z, Godin C, Barbare JC, Mazière JC, Chauffert B, și colab. Decesul celular dependent de fier al celulelor carcinomului hepatocelular expus la sorafenib . Int J Cancer (2013) 133 : 1732-42.10.1002 / ijc.28159 [ PubMed ] [ CrossRef ]

78. Desideri E, Filomeni G, Ciriolo MR. Glutationul participă la modularea autofagiei induse de foame în celulele carcinomului . Autofagia (2012) 8 : 1769-81.10.4161 / auto.22037 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

79. Giustarini D, Dalle-Donne I, Milzani A, Rossi R. Stresul oxidativ induce un flux reversibil de cisteină din țesuturi în sânge in vivo la șobolan . FEBS J (2009) 276 : 4946-58.10.1111 / j.1742-4658.2009.07197.x [ PubMed ] [ CrossRef ]

80. Yu X, Long YC. Crosstalkul între cistină și glutation este esențial pentru reglarea căilor de semnalizare a aminoacizilor și a ferroptozei . Sci Rep (2016) 6 : 30033.10.1038 / srep30033 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

81. Stipanuk MH. Metabolizarea aminoacizilor cu conținut de sulf . Annu Rev Nutr (1986) 6 : 179-209.10.1146 / anurev.nu.06.070186.001143 [ PubMed ] [ CrossRef ]

82. Finkelstein JD, Martin JJ, Harris BJ. Metabolizarea metioninei la mamifere. Efectul de menținere a metioninei al cistinei . J Biol Chem (1988) 263 : 11750-4. [ PubMed ]

83. Lien EC, Ghisolfi L, Geck RC, Asara JM, Toker A. PI3K oncogenic promovează dependența de metionină în celulele cancerului de sân prin intermediul anti-glutamatului anti-xCT . Sci Signal (2017) 10: eaao6604.10.1126 / scisignal.aao6604 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

84. Strekalova E, Malin D, Good DM, Cryns VL. Lipsirea metioninei induce o vulnerabilitate vizibilă în celulele cancerului de sân triple-negativ prin creșterea expresiei receptorului-2 TRAIL . Clin Cancer Res(2015) 21 : 2780-91.10.1158 / 1078-0432.CCR-14-2792 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

85. Hoffman RM. Dezvoltarea metioninazei recombinante pentru a viza defectele metabolice generale specifice metabolismului dependenței de metionină: o odisee de 40 de ani . Expert Opin Biol Ther (2015) 15 : 21-31.10.1517 / 14712598.2015.963050 [ PubMed ] [ CrossRef ]

86. Hoffman RM. Dependența de metionină în celulele canceroase – o revizuire . In Vitro (1982) 18 : 421-8.10.1007 / BF02796353 [ PubMed ] [ CrossRef ]

87. Cao WX, Ou JM, Fei XF, Zhu ZG, Yin HR, Yan M, și colab. Dependența de metionină și chimioterapia asociată pe celulele cancerului gastric uman in vitro . World J Gastroenterol (2002) 8 : 230-2.10.3748 / wjg.v8.i2.230 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

88. Finkelstein JD. Metabolizarea metioninei la mamifere . J Nutr Biochem (1990) 1 : 228-37.10.1016 / 0955-2863 (90) 90070-2 [ PubMed ] [ CrossRef ]

89. Finkelstein JD, Kyle WE, Harris BJ. Metabolizarea metioninei la mamifere: efectele de reglementare ale S-adenozilhomocisteinei . Arch Biochem Biophys (1974) 165 : 774-9.10.1016 / 0003-9861 (74) 90306-3 [ PubMed ] [ CrossRef ]

90. Lo M, Ling V, Wang YZ, Guta PW. Anticorpul xc-cystine / glutamate: un mediator al creșterii cancerului pancreatic cu un rol în rezistența la medicament . Br J Cancer (2008) 99 : 464-72.10.1038 / sj.bjc.6604485 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

91. Doxsee DW, Gout PW, Kurita T, Lo M, Buckley AR, Wang Y și colab. Insuficiența cistinei indusă de sulfatazină: utilizare potențială pentru terapia cancerului de prostată . Prostate (2007) 67 : 162-71.10.1002 / pros.20508 [ PubMed ] [ CrossRef ]

92. Rennekamp AJ. Feroarul se trezește . Cell (2017) 171 : 1225-7.10.1016 / j.cell.2017.11.029 [ PubMed ] [ CrossRef ]

93. Szabo C, Coletta C, Chao C, Módis K, Szczesny B, Papapetropoulos A, et al. Tumor hidrogen sulfurat, produs de cystathionine-beta-sintaza, stimuleaza bioenergetics, proliferarea celulelor, si angiogeneza in cancerul de colon . Proc Natl Acad Sci SUA (2013) 110 : 12474-9.10.1073 / pnas.1306241110 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

94. Cardaci S, Rizza S, Filomeni G, Bernardini R, Bertocchi F, Mattei M, și colab. Îndepărtarea cu glutamină sporește activitatea antitumorală a 3-brompiruvatului prin stabilizarea transportorului monocarboxilat-1 . Cancer Res (2012) 72 : 4526-36.10.1158 / 0008-5472.CAN-12-1741 [ PubMed ] [ CrossRef ]

95. Vegliante R, Desideri E, Di Leo L, Ciriolo MR. Dehidroepiandrosterona declanșează moartea celulară autofagică în linia celulară HepG2 umană prin expresia p62 / SQSTM1 mediată de JNK . Carcinogeneza(2016) 37 : 233-44.10.1093 / carcin / bgw003 [ PubMed ] [ CrossRef ]

96. Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, și colab. Linii directoare pentru utilizarea și interpretarea testelor de monitorizare a autofagiei (a 3-a ediție) . Autofagia(2016) 12 : 1-222.10.1080 / 15548627.2015.1100356 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

97. Gao M, Monian P, Pan Q, Zhang W, Xiang J, Jiang X. Ferroptoza este un proces autofagic de moarte celulară . Cell Res (2016) 26 : 1021-32.10.1038 / cr.2016.95 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef]

98. Hou W, Xie Y, Song X, Sun X, Lotze MT, Zeh HJ, III, și colab. Autofagia promovează ferroptoza prin degradarea feritinei . Autofagie (2016) 12 : 1425-8.10.1080 / 15548627.2016.1187366 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

99. Ma S, Dielschneider RF, Henson ES, Xiao W, Choquette TR, Blankstein AR, și colab. Decesele celulelor induse de ferroptoză și autofagă apar independent după tratamentul cu siramezină și lapatinib în celulele cancerului mamar . PLoS One (2017) 12 : e0182921.10.1371 / journal.pone.0182921 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

100. Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE, și colab. Mimeticele restrictive calorice sporesc imunosupresia anticanceroasă . Cancer Cell (2016) 30 : 147-60.10.1016 / j.ccell.2016.05.016 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

101. Rubio-Patino C, Bossowski JP, De Donatis GM, Mondragón L, Villa E, Aira LE, și colab. Dieta cu conținut scăzut de proteine ​​determină imunosupresia anticanceroasă dependentă de IRE1alpha . Cell Metab(2018) 27 ( 4 ): 828-42.e7.10.1016 / j.cmet.2018.02.009 [ PubMed ] [ CrossRef ]

102. Cheng CW, Adams GB, Perin L, Wei M, Zhou X, Lam BS și colab. Plăcerea prelungită reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea pe bază de celule stem hematopoietice și imunosupresia inversă . Cell Stem Cell (2014) 14 : 810-23.10.1016 / j.stem.2014.04.014 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

103. Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, și colab. O dieta periodica care imita postul promoveaza regenerarea multi-sistem, performanta cognitiva imbunatatita si sanatatea . Cell Metab (2015) 22 : 86-99.10.1016 / j.cmet.2015.05.012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

104. Andre F, Dieci MV, Dubsky P, Sotiriou C, Curigliano G, Denkert C, și colab. Căile moleculare: implicarea căilor imune în răspunsul terapeutic și rezultatul cancerului mamar . Clin Cancer Res (2013) 19: 28-33.10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2701 [ PubMed ] [ CrossRef ]

105. Issa-Nummer Y, Darb-Esfahani S, Loibl S, Kunz G, Nekljudova V, Schrader I, și colab. Prospectarea validării infiltratului imunologic pentru predicția răspunsului la chimioterapia neoadjuvantă în cancerul de sân negativ HER2 – o substudiu a studiului Neoadjuvant GeparQuinto . PLoS One (2013) 8: e7977510.1371 / journal.pone.0079775 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

106. Pearce EL, Pearce EJ. Căi metabolice în activarea celulelor imune și în starea de calmare . Imunitate(2013) 38 : 633-43.10.1016 / j.immuni.2013.04.005 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

107. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, și colab. Tumorile antigenului tumoral CD8 specifice celulelor T care infiltrează tumora exprimă niveluri ridicate de PD-1 și sunt afectate funcțional . Blood (2009) 114 : 1537-44.10.1182 / sân-2008-12-195792 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

108. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, Lanfranco AR, Braunstein I, Kobayashi SV, și colab. Receptorii CTLA-4 și PD-1 inhibă activarea celulelor T prin mecanisme distincte . Mol Cell Biol (2005) 25: 9543-53.10.1128 / MCB.25.21.9543-9553.2005 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

109. Lussier DM, Woolf EC, Johnson JL, Brooks KS, Blattman JN, Scheck AC. Îmbunătățirea imunității la un model de șoarece de gliom malign este mediată de o dietă terapeutică ketogenică . BMC Cancer (2016) 16 : 310.10.1186 / s12885-016-2337-7 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

110. Kalos M, June CH. Adoptarea transferului de celule T pentru imunoterapia cancerului în epoca biologiei sintetice . Imunitate (2013) 39 : 49-60.10.1016 / j.immuni.2013.07.002 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

111. Bonini C, Mondino A. Terapia cu celule T adoptive pentru cancer: epoca celulelor T construite . Eur J Immunol (2015) 45 : 2457-69.10.1002 / eji.201545552 [ PubMed ] [ CrossRef ]

112. Marelli-Berg FM, Fu H, Mauro C. Mecanismele moleculare ale reprogramare metabolice în celule proliferante: implicații pentru imunitate T-mediate de celule . Imunologie (2012) 136 : 363-9.10.1111 / j.1365-2567.2012.03583.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

113. Chang CH, Pearce EL. Se dezvoltă concepte despre metabolismul celulelor T ca o țintă a imunoterapiei . Nat Immunol (2016) 17 : 364-8.10.1038 / ni.3415 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

114. Pearce EL, Poffenberger MC, Chang CH, Jones RG. Alimentare cu combustibil: observații asupra metabolismului și a funcției limfocitelor . Știință (2013) 342 : 1242454.10.1126 / science.1242454 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

115. Sukumar M, Liu J, Ji Y, Subramanian M, Crompton JG, Yu Z, și colab. Inhibarea metabolismului glicolitice îmbunătățește memoria celulară CD8 + și funcția antitumorală . J Clin Invest (2013) 123 : 4479-88.10.1172 / JCI69589 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

116. Crompton JG, Sukumar M, Roychoudhuri R, Clever D, Gros A, Eil RL, și colab. Inhibarea Akt sporește extinderea limfocitelor puternice specifice tumorii cu caracteristicile celulelor de memorie . Cancer Res (2015) 75 : 296-305.10.1158 / 0008-5472.CAN-14-2277 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

117. Zhang Y, Kurupati R, Liu L, Zhou XY, Zhang G, Hudaihed A, și colab. Îmbunătățirea catabolismului de acid gras al celulelor T CD8 (+) într-un micromediu tumoral provocator metabolic crește eficacitatea imunoterapiei melanomului . Cancer Cell (2017) 32 : 377-391.e9.10.1016 / j.ccell.2017.08.004 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

118. Vetizou M, Trinchieri G. Anti-PD1 în țara de minune . Cell Res (2018) 28 ( 3 ): 263-4.10.1038 / cr.2018.12 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

119. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, și colab. Microbiomul Gut modulează răspunsul la imunoterapia anti-PD-1 la pacienții cu melanom . Știință (2018) 359 : 97-103.10.1126 / science.aan4236 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

120. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre ML, și colab. Microbiomele comensale sunt asociate cu eficacitatea anti-PD-1 la pacienții cu melanom metastatic . Știință (2018) 359 : 104-8.10.1126 / science.aao3290 [ PubMed ] [ CrossRef ]

121. Ruta B, Le Chatelier E, Derosa L, CPD Duong, Alou MT, Daillère R și colab. Microbiomul intestinului influențează eficacitatea imunoterapiei pe bază de PD-1 împotriva tumorilor epiteliale . Știință(2018) 359 : 91-7.10.1126 / science.aan3706 [ PubMed ] [ CrossRef ]

122. David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB, Button JE, Wolfe BE și colab. Dieta modifică rapid și reproductibil microbiomul intestinal uman . Natura (2014) 505 : 559-63.10.1038 / nature12820 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

123. Li GL, Xie C, Lu SY, Nichols RG, Tian Y, Li L și colab. Intermitentul de post se promovează browningul adipos alb și scade obezitatea prin modelarea microbiotei intestinale . Cell Metab (2017) 26 : 672.e-85.e.10.1016 / j.cmet.2017.10.007 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

124. Morrison DJ, Preston T. Formarea acizilor grași cu catenă scurtă de către microbiota intestinală și impactul acestora asupra metabolismului uman . Microbii gutului (2016) 7 : 189-200.10.1080 / 19490976.2015.1134082 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

125. Lyssiotis CA, Cantley LC. Acetat combină motorul pentru cancer . Cell (2014) 159 : 1492-4.10.1016 / j.cell.2014.12.009 [ PubMed ] [ CrossRef ]

126. Li L, Sun Y, Liu J, Wu X, Chen L, Ma L și colab. Histamina inhibitor deacetilază sodiu butirat suprimă reparația spărturii dublului de ADN indusă de etopozid mai eficient în celulele MCF-7 decât în ​​celulele HEK293 . BMC Biochem (2015) 16 : 2.10.1186 / s12858-014-0030-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

127. Gospodinov A, Popova S, Vassileva I, Anachkova B. Inhibitorul de histone deacetilaze butirat de sodiu mărește citotoxicitatea mitomicina C . Mol Cancer Ther (2012) 11 : 2116-26.10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0193 [ PubMed ] [ CrossRef ]

128. Koprinarova M, Botev P, Russev G. Histon inhibitor deacetilază de sodiu butirat îmbunătățește radiosensibilitatea celulară prin inhibarea atât a legării neconjugate a ADN-ului, cât și a recombinării omoloage . Repararea ADN-ului (Amst) (2011) 10 : 970-7.10.1016 / j.dnarep.2011.07.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]

129. Shan YS, Fang JH, Lai MD, Yen MC, Lin PW, Hsu HP, și colab. Stabilirea unui model animal ortotopic transplantabil pentru cancerul gastric pentru studierea efectelor imunologice ale modulelor terapeutice noi . Mol Carcinog (2011) 50 : 739-50.10.1002 / mc.20668 [ PubMed ] [ CrossRef ]

130. Usami M, Kishimoto K, Ohata A, Miyoshi M, Aoyama M, Fueda Y, și colab. Butirat și trichostatin A activarea factorului nuclear atenuarea kappaB și secreția factorului de necroză tumorală alfa și creșterea secreției de prostaglandină E2 în celulele mononucleare din sângele periferic uman . Nutr Res (2008) 28 : 321-8.10.1016 / j.nutres.2008.02.012 [ PubMed ] [ CrossRef ]

131. Kendrick SF, O’Boyle G, Mann J, Zeybel M, Palmer J, Jones DE, și colab. Acetat, modulator cheie al răspunsurilor inflamatorii la hepatitele alcoolice acute . Hepatologie (2010) 51 : 1988-97.10.1002 / hep.23572 [ PubMed ] [ CrossRef ]

132. Chang PV, Hao L, Offermann S, Medzhitov R. Butyratul metabolitului microbian reglează funcția macrofagului intestinal prin inhibarea deacetilazei histonei . Proc Natl Acad Sci SUA (2014) 111 : 2247-52.10.1073 / pnas.1322269111 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

133. Singh N, Thangaraju M, Prasad PD, Martin PM, Lambert NA, Boettger T, și colab. Blocarea dezvoltării celulelor dendritice de către produsele de fermentație bacteriană butirat și propionat printr-o inhibare dependentă de transporter (Slc5a8) a deacetilazelor histonei . J Biol Chem (2010) 285 : 27601-8.10.1074 / jbc.M110.102947 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

134. Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, Sichelstiel AK, Sprenger N, Ngom-Bru C și colab. Gut microbiota metabolismul fibrelor dietetice influențează boala alergică a căilor respiratorii și hematopoieza . Nat Med (2014) 20 : 159-66.10.1038 / nm.3444 [ PubMed ] [ CrossRef ]

135. Wang X, Lin Y. Factor de necroză tumorală și cancer, prieteni sau dușmani? Acta Pharmacol Sin(2008) 29 : 1275-88.10.1111 / j.1745-7254.2008.00889.x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

---

Articolele de la Frontiers in Oncology sunt oferite aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5951973/

Antioxidanții ca arme de precizie în lupta împotriva toxicității induse de chimioterapia cancerului – Explorarea armurii de obscuritate

Abstract

Cancerul este cauza principală a mortalității la nivel mondial, reprezentând aproape 13% din decesele din lume. Printre tratamentele conventionale de cancer, chimioterapia este cel mai frecvent efectuata pentru a trata cancerul malign, mai degraba decat leziunile localizate care sunt susceptibile de chirurgie si radioterapie. Cu toate acestea, medicamentele anticanceroase sunt asociate cu o serie de efecte secundare.Fiecare medicament, în cadrul fiecărei clase, are un set propriu de reacții adverse care pot determina incapacitatea pacientului și deteriorarea calității vieții. Una dintre cauzele majore ale reacțiilor adverse, în special pentru medicamentele care vizează ADN-ul, este producția excesivă de specii reactive de oxigen (ROS) și creșterea ulterioară a stresului oxidativ. Pentru a reduce aceste efecte secundare nedorite, s-au testat câteva suplimente alimentare, dintre care antioxidanții au câștigat o popularitate tot mai mare ca adjuvant în chimioterapie. Cu toate acestea, mulți oncologi descurajează utilizarea suplimentelor alimentare bogate în antioxidanți, deoarece acestea pot interfera cu modalitățile care distrug cancerul prin generarea de radicali liberi. În cadrul prezentei revizuiri, toate studiile care raportează utilizarea concomitentă a mai multor antioxidanți cu chimioterapie sunt incluse fără discriminare și discutate în mod imparțial.

Efectul suplimentării a treisprezece antioxidanți diferiți și analogii lor ca un singur agent sau în combinație cu chimioterapia a fost compilat în acest articol. Prezenta recenzie cuprinde un total de 174 articole originale revizuite de la egal la egal din 1967 până în prezent, cuprinzând 93 de studii clinice cu un număr cumulat de 18208 pacienți, 56 de studii pe animale și 35 de studii in vitro . Datele noastre cuprinzătoare sugerează că antioxidantii au un potențial superior de ameliorare a toxicității induse de chimioterapie.Suplimentarea antioxidantă în timpul chimioterapiei promite, de asemenea, o eficiență terapeutică mai mare și o perioadă de supraviețuire crescută la pacienți.

1. Introducere

Antioxidanții previne leziunea celulară prin reacția și eliminarea radicalilor liberi oxidanți, găsind astfel relevanță în chimioterapia adjuvantă. Utilizarea suplimentelor antioxidante de către pacienții cu cancer este estimată la între 13 și 87% ( VandeCreek et al., 1999 , Block et al., 2008 ). O astfel de gamă largă de procentaje ar putea fi atribuită diferenței dintre tipurile de cancer, vârstă, educație, medicamente complementare și etnie în grupul luat în studiu. Utilizarea dozelor supra-dietetice de antioxidanți a atras un interes crescând ca o posibilă strategie de descurajare primară și secundară a cancerului. Nivelele mai ridicate de antioxidant endogen pot proteja împotriva stresului oxidativ indus de chimioterapie, în special la unii pacienți cu cancer care au o capacitate scăzută de a face față unei insulte oxidative ( Conklin, 2004 ).Totuși, în chimioterapia cancerului, un mod de acțiune al anumitor agenți antineoplazici implică generarea radicalilor liberi care conduc în continuare la deteriorarea celulară și necroza celulelor maligne. Prin urmare, utilizarea antioxidantă în timpul chimioterapiei este criticată din cauza fricii de a provoca interferențe cu eficacitatea medicamentului. Dimpotrivă, mulți practicanți integrativi folosesc suplimente antioxidante, permițând pacienților să tolereze doze eficiente mai mari de chimioterapie, sporind astfel șansa unui răspuns mai bun la tumori și o rată de supraviețuire mai bună. Astfel, utilizarea concomitentă a antioxidantilor în timpul chimioterapiei este un subiect foarte controversat. Întrebările repetate prezentate sunt: ​​”antioxidanții cresc sau scad eficacitatea agentului anticanceros? Antioxidanții protejează țesuturile normale și ameliorează toxicitatea sau protejează celulele canceroase de efectul chimioterapiei „.Această revizuire intenționează să ofere o idee succintă despre toxicitatea indusă de chimioterapie; ROS și leziunile oxidative au urmat clarificări cu privire la chestiunea majoră înconjurătoare a acestei controverse prin revizuirea stării actuale de înțelegere a interacțiunii potențiale și stabile între terapiile oncologice antioxidante și convenționale.

1.1. chimioterapia

Chimioterapia este folosită în primul rând pentru tratarea bolilor sistemice, mai degrabă decât a leziunilor localizate, care sunt supuse intervențiilor chirurgicale sau radiațiilor. Utilizează agenți antineoplazici în încercarea de a distruge celulele tumorale prin interferența cu funcția celulară, inclusiv replicarea. Aceste medicamente au ca rezultat provocarea letală a ADN care duce în continuare la moartea celulară malignă prin apoptoză. În tratamentul cancerului, modul de acțiune al anumitor agenți chimioterapeutici implică generarea de radicali liberi pentru a provoca leziuni celulare și necroza celulelor maligne ( Lamson și Brignall, 1999 , Potmesil, 1994 ). Medicamentele cu mecanisme ale radicalilor liberi includ, dar nu se limitează la, alchilanți (alchilsulfonați, etilenamine și hidrazine), antracicline (doxorubicină și doxorubicină), complexe de coordonare cu platină (cisplatină, carboplatină), derivați de podofilină (etopozide) și camptotecine (irinotecan, topotecan). Aceste ROS sunt adesea surse de efecte secundare atroce care rămân atât timp cât durata tratamentului cu chimioterapie ( Joensuu, 2008 ).

1.2.

toxicitate sistemică indusă de Chimioterapia

Prin însăși natura sa, chimioterapia anti-cancer este citotoxică, ceea ce înseamnă că este destinată să deterioreze celulele umane. Deoarece medicamentele anti-canceroase sunt citotoxice atât pentru celulele normale, cât și pentru cele neoplazice, gama efectelor nedorite care însoțesc utilizarea lor este largă. Multe dintre efectele secundare sunt potențial periculoase pentru viața deviată sau grave. Celulele precursoare ale sistemului hematopoietic, amplasate în măduva osoasă, suferă o divizare celulară mai rapidă decât cele ale oricărui alt sistem de organe și astfel sunt deosebit de vulnerabile la leziunile produse de medicamentele citotoxice, deoarece majoritatea agenților chimioterapeutici acționează în principal pe divizarea celulelor.În consecință, depresia măduvei osoase este un efect secundar al aproape tuturor acestor medicamente și este efectul secundar limitator de doză al celor mai mulți. Macrocytoza celulelor roșii din sânge este un efect comun al hidroxiureei, metotrexatului, citarabinei și al altor antimetaboliți.

Greața și vărsăturile care apar de obicei în decurs de 24 de ore de administrare a medicamentului pot fi printre cele mai deranjante și neplăcute efecte secundare induse de chimioterapie. Dacă persistă, vărsăturile pot duce la deshidratare, tulburări de electroliză, alcaloză metabolică, slăbiciune, scădere în greutate, cașexie, tulburări nutriționale și leziuni fizice, cum ar fi lacrimile și fracturile esofagiene ( Tortorice și Connell, 1990 ). Diareea și constipația la pacienții cu cancer se pot datora multor factori care includ vârsta, anticholinergicele, narcoticele, dieta cu fibre scăzute, scăderea apetitului și incapacitatea de a mânca și bea din cauza mucozitei orale sau a esofagitei, în afară de efectele secundare ale medicamentelor citotoxice.

Deteriorarea cardiacă este toxicitatea care limitează doza grupului antraciclinic al antrachinonilor legați de antibiotice antitumorale și poate provoca cardiomiopatie cumulativă ( Von Hoff și colab., 1979 ).Deteriorarea ficatului este o complicație a multor medicamente. Deoarece pacienții cărora li se administrează chimioterapie sunt adesea foarte bolnavi și primesc simultan alte medicamente care pot afecta funcția hepatică, este adesea imposibil să se determine care dintre tratamentele lor este responsabilă de anomalie hepatică. În plus, septicemia, nutriția parenterală, infecțiile virale și fungice și boala metastatică în sine, de asemenea, cauzează de obicei perturbări hepatice.

Complicațiile pulmonare și toxicitatea la rinichi sunt recunoscute din ce în ce mai mult și pot să limiteze doza. Efectele toxicității pulmonare induse de metotrexat se manifestă la 5-8% dintre pacienți și includ edemul pulmonar, fibroza pulmonară, scurgerea capilară și reacția de hipersensibilitate ( Bannwarth et al., 1994 ). Rinichii sunt vulnerabili la leziuni provocate de agenții chimioterapeutici, deoarece aceștia reprezintă calea de eliminare a multor medicamente și a metaboliților lor. Cisplatina provoacă în primul rând leziuni tubulare proximale și distal, deși a fost de asemenea raportat un sindrom hemolitic-uremic rar ( Daugaard și colab., 1988 ).

Problemele de fertilitate pot fi un efect secundar întârziat al chimioterapiei. Medicamentele citotoxice afectează epiteliul germinant, având ca rezultat reducerea volumului testicular și a numărului de spermatozoizi ( Miller, 1971 ). Gradul de disfuncție depinde de doza de medicament, precum și de vârsta și starea pubertală a pacientului în momentul tratamentului ( Sherins, 1993 ). Adesea, toxicitatea mediată de chimioterapie este legată de generarea de ROS care duc la stresul oxidativ în celulă.

1.3. ROS și sursele lor intracelulare induse de

Chimioterapie

Majoritatea oxigenului preluat de celule este transformat în apă prin acțiunea enzimelor celulare. Cu toate acestea, unele dintre aceste enzime scurg electronul în molecule de oxigen și conduc la formarea de radicali liberi. Acestea sunt formate, de asemenea, în timpul reacțiilor biochimice normale care implică oxigen.ROS este un termen colectiv folosit pentru un grup de oxidanți, care sunt fie radicali liberi, fie specii moleculare capabile să genereze radicali liberi. Există două surse importante de formare a radicalilor liberi.În primul rând, factorii interni, cum ar fi metabolismul celular normal, cum ar fi lanțul de transport al electronilor mitocondriali (ETC), oxidarea reticulului endoplasmatic și multe activități enzimatice. Alți factori exogeni sunt radiația, chimioterapia, fumul de țigară și oxigenul în sine ( Shinde et al., 2012 ).

Radicalii liberi intracelulari conțin în principal radicali de superoxid (O2 ^– ), radicali hidroxilici (OH) ^– , oxid de azot (NO), dixiode azot (N2O) și radicali peroxil (LOO) . În condiții normale fiziologice, aproape 2% din oxigenul consumat de organism este transformat în O ₂ ^{• –} prin respirație mitocondrială, fagocitoză etc. ( Kunwar și Priyadarsini, 2011 ). Autooxidarea ubisemiquinonei este sursa majoră a anionului superoxid ( Han și colab., 2001 ). Generarea ne-radicală sau enzimatică implică aproape toate enzimele oxidase (glicol oxidază, oxidază de aminoacizi, urat oxidază, oxidază acetil-CoA, oxidază NADH și oxidază monoamină) generând H ₂ O ₂ ( Pourahmad, 2002 ).

NO ^• este un factor de relaxare endotelial și un neurotransmitator, produs prin intermediul enzimelor de oxid de azot sintază. NO ^• și O2 ^{• –} radicalii sunt transformați în radicali puternici de oxidare cum ar fi radicalul hidroxil (OH), radicalul alcoxi (RO ^• ), radicalul peroxil (ROO ^• ), oxigenul singlet ( ¹⁰ ₂ ) prin reacții de transformare complexe. Unele dintre speciile radicale sunt transformate în oxidanți moleculari, cum ar fi peroxidul de hidrogen (H ₂ O ₂ ), peroxiditrit (ONOO ^– ) și acid hipoclor (HOCl). Uneori aceste specii moleculare acționează ca surse ale ROS. ^• Formarea radicalilor necesită un nivel celular de stare constantă atât a anionului superoxid cât și a H ₂ O ₂ , precursori ai radicalilor hidroxil prin reacția Fenton.ONOO ^– la concentrații fiziologice de dioxid de carbon devine o sursă de anion de carbonat de radical (CO ₃ ^– ) ( Winterbourn, 2008 ). Astfel, chimioterapia devine o sursă substanțială, dar indirectă, de generare a radicalilor liberi care determină daune oxidative.

1.4. ROS provoacă leziuni oxidative

În funcție de natura lor, ROS induse de chimioterapie reacționează cu biomoleculele pentru a produce diferite tipuri de radicali secundari cum ar fi lipide, zahăr, baze azotate, radicali derivați de aminoacizi și radicali tiil [13]. Acești radicali în prezența oxigenului sunt transformați în radicali peroxil care adesea induc reacții în lanț. Implicațiile biologice ale unor astfel de reacții depind de mai mulți factori cum ar fi natura substratului, locul producerii, activarea mecanismelor de reparare, statutul redox etc. ( Winterbourn, 2008 ).

Membranele celulare sunt vulnerabile la oxidarea prin ROS datorită prezenței unei concentrații ridicate de acizi grași nesaturați în componentele lor lipidice. Reacțiile ROS cu lipide membranare cauzează peroxidarea lipidică, rezultând formarea hidroperoxidului lipidic (LOOH), care se poate descompune în continuare la o aldehidă cum ar fi malondialdehidă, 4-hidroxi nonenal (4-HNE) sau endoperoxid ciclic, izoprotani și hidrocarburi. Consecințele peroxidării lipidice sunt legarea încrucișată a proteinelor membranare, modificarea fluidității membranei și formarea proteinei lipidice, aductului ADN lipidic care poate fi dăunător funcționării celulei ( Conklin, 2004 ).

Lanțurile laterale ale tuturor resturilor de aminoacizi ale proteinelor, în special triptofan, cisteină și metionină, sunt susceptibile la oxidare prin ROS. Produsele de oxidare a produselor proteice sunt de obicei carbonilii, cum ar fi aldehidele și cetonele. Proteinele pot suferi daune directe și indirecte în urma interacțiunii cu ROS rezultând în peroxidare, modificări ale structurii lor terțiare, degradare proteolitică, legături încrucișate între proteine ​​și proteine ​​și fragmentare ( Beckman și Ames, 1997 ).

Deși ADN-ul este o moleculă stabilă și bine protejată, ROS poate interacționa cu ea și poate provoca mai multe tipuri de leziuni, cum ar fi modificarea bazelor ADN, pauzele de ADN unice și dublu-strand, pierderea purinelor, deteriorarea zahărului deoxiriboză, – legarea și deteriorarea sistemelor de reparare a ADN ( Beckman și Ames, 1997 ). Radicalii liberi pot, de asemenea, să atace fragmentul de zahăr, care poate produce radicali de peroxil de zahăr și, ulterior, să inducă spargerea benzii. Consecința deteriorării ADN-ului este modificarea materialului genetic care are ca rezultat moartea celulară, mutageneza și îmbătrânirea.

1.5. Starea de redox și stresul oxidativ

Toate formele de viață mențin o concentrație constantă a ROS determinată de echilibrul dintre rata lor de producție și eliminarea prin diverși antioxidanți. Fiecare celulă este caracterizată de o concentrație specială de specii reducătoare precum GSH, NADH, FADH2 etc., stocate în multe constituenți celulari, care determină starea redoxică a unei celule ( Kohen și Nyska, 2002 ). Prin definiție, statul redox este potențialul de reducere totală sau capacitatea de reducere a tuturor cuplurilor redox cum ar fi GSSG / 2GSH, NAD ⁺ / NADH găsite în fluide biologice, organele, celule sau țesuturi ( Schafer și Buettner, 2001). Starea Redox nu descrie numai starea unei perechi redox, ci și mediul redox al unei celule. În condiții normale, starea redox a unui sistem biologic este menținută spre valori potențiale redox negative. Cu toate acestea, acest echilibru poate fi deranjat atunci când nivelul ROS depășește și / sau nivelurile de antioxidanți sunt diminuate. Această stare este numită „stres oxidativ” și poate duce la afectarea celulară gravă sau la apoptoza celulelor normale dacă stresul este masiv și prelungit ( Pham-Huy et al., 2008 ).

Spre deosebire de apoptoza indusă de stresul oxidativ, stresul oxidativ excesiv inhibă activitatea caspazei și apoptoza indusă de medicament, interferând astfel cu capacitatea agenților antineoplazici de a ucide celulele tumorale. Aldehidele electrofile, cum ar fi tetrapeptid aldehida (acetil-Tyr-Val-Ala-Asp-H) care se utilizează pentru a caracteriza caspaza-1, se leagă covalent la gruparea sulfhidril a restului de cisteină la locul activ al caspazelor și inhibă activitatea lor. Astfel, în timpul stresului oxidativ, generarea de aldehide care are ca rezultat inhibarea caspazei poate determina eficacitatea redusă a agenților antineoplazici. Dacă este așa, antioxidanții pot spori activitatea anticanceroasă a chimioterapiei de cancer prin reducerea generării de aldehidă în timpul stresului oxidativ indus de chimioterapie ( Conklin, 2004 ).

2. Sistem antioxidant

Pentru a verifica activitățile ROS / RNS in vivo și pentru a menține homeostazia redox celulară, sistemul antioxidant a evoluat. Antioxidanții sunt substanțe care pot proteja celulele de deteriorarea cauzată de radicalii liberi și pot juca un rol în boala cardiacă, cancer și alte boli. Antioxidanții neutralizează radicalii liberi dând unul dintre propriii lor electroni și terminând reacția de „furt” a electronilor. Acest lucru ajută la prevenirea deteriorării celulelor și țesuturilor mediate de ROS. Antioxidanții sunt adesea descriși ca „culegerea” radicalilor liberi, ceea ce înseamnă că neutralizează încărcarea electrică și împiedică radicalii liberi să ia electroni din alte molecule ( Bjelakovic, 2007 ).

Compușii endogeni din celule pot fi clasificați ca antioxidanți enzimatici cum ar fi superoxid dismutaza, catalază, enzime dependente de glutation și antioxidanți non-enzimatici, în continuare împărțiți în antioxidanți metabolici și nutrienți. Antioxidanții metabolici aparținând antioxidanților endogeni cum ar fi GSH, acidul lipoic, L-arginina, coenzima Q10, melatonina, acidul uric, bilirubina etc. sunt produse prin metabolism în organism. Antioxidanții antioxidanți care aparțin antioxidanților exogeni care sunt administrați prin suplimente alimentare sunt vitamina E, vitamina C, carotenoide, oligoelemente, flavonoide, polifenoli etc. ( Valko et al., 2007 , Alexieva et al., 2010 ). Există un echilibru delicat între sistemele de reparare antioxidantă și mecanismul pro-oxidant al distrugerii țesuturilor, care ar putea duce la mutilarea semnificativă a țesuturilor ( Sharma și Sharma, 2011 ).

2.1. Chimioterapia, stresul oxidativ și antioxidanții

Medicamentele de chimioterapie care cauzează un nivel ridicat de stres oxidativ se crede că se bazează, în parte, pe utilizarea acestui mecanism de stres pentru a ucide celulele canceroase. Dar stresul oxidativ ar putea reduce efectiv eficacitatea generală a chimioterapiei. Stresul oxidativ încetinește procesul de replicare a celulelor, dar în timpul replicării celulare chimioterapia omoară celulele canceroase, astfel încât replicarea celulară mai lentă poate însemna scăderea eficacității chimioterapiei ( Conklin, 2004 ). O abordare a acestei probleme este adăugarea anumitor antioxidanți la doze specifice pentru a diminua stresul oxidativ, făcând astfel tratamentul chimioterapeutic mai eficient ( Perumal et al., 2005a , Perumal et al., 2005b ). Interacțiunea dintre chimioterapie și antioxidanți este mai complexă decât simpla promovare și inhibare a stresului oxidativ. Cu toate acestea, există mai multe mecanisme prin care funcțiile chimioterapiei și antioxidanții au, de asemenea, o serie de efecte diferite asupra organismului. Fiecare antioxidant are o interacțiune diferită în chimioterapie și acest efect se poate modifica chiar și în funcție de doza utilizată.

Anumiți antioxidanți s-au dovedit a fi utili pentru refacerea antioxidanților naturali din organism, adesea epuizați după finalizarea chimioterapiei, având ca rezultat scăderea efectelor secundare și creșterea timpului de supraviețuire la pacienții supuși chimioterapiei. Astfel, terapiile vizate cu nutrienți care utilizează antioxidanți sau precursorii lor se pot dovedi a fi benefice în reducerea efectului toxic al medicamentelor, îmbunătățind astfel eficacitatea terapeutică.

2.2. Antioxidanții în chimioterapie

Rolul antioxidantilor este controversat in tratamentul cancerului din cauza a doua caracteristici foarte imperative. In primul rand, exista doua tipuri diferite de doze de antioxidanti, pe baza carora datele despre rolul antioxidantilor in tratamentul cancerului pot fi clasificate ca: o doza preventiva, care este o doză mică și o doză terapeutică, care este o doză mare. Pentru doza preventivă, datele au arătat protecția celulelor normale și a celulelor tumorale. Pentru doza terapeutică, datele arată că inhibă creșterea celulelor canceroase, dar nu și celulele normale. De aceea, cercetătorii caută date privind dozele preventive, ceea ce este perplexiv.

Numeroase articole de cercetare originale s-au concentrat pe tema dacă antioxidanții suplimentari administrați în timpul chimioterapiei pot proteja țesutul normal fără a influența negativ controlul tumorii.Datorită variației formelor de studiu, protocolului de intervenție, tipului de cancer, calendarului de observare, criteriilor incluzive, analizei statistice, regimului chimioterapic, se dezvoltă incertitudinea pentru a se ajunge la o concluzie definitivă cu privire la riscul scăderii controlului tumorii ca urmare a administrării antioxidante suplimentare în timpul chimioterapiei. Dimpotrivă, anumite revizuiri recente concluzionează cu fermitate că acel antioxidant administrat concomitent (a) nu interferează cu chimioterapia, (b) sporește efectul citotoxic al chimioterapiei, (c) protejează țesutul normal și (d) crește supraviețuirea pacientului și răspunsul terapeutic Simone și colab., 2007a , Simone și colab., 2007b ).

Moss în anul 2007, a investigat articole și recenzii pentru a afla utilizarea a-tocoferolului pentru ameliorarea mucozitei induse de radiații; pentoxifilină și vitamina E pentru a corecta efectele adverse ale radioterapiei; melatonina alături de radioterapie în tratamentul cancerului cerebral; retinol palmitat ca tratament pentru proctopatia indusă de radiații; o combinație de antioxidanți (și alte tratamente naturopatice) și utilizarea antioxidanților sintetici precum amifostina și dexrazoxanul, ca radioprotectori.Cu câteva excepții, majoritatea studiilor trag concluzii pozitive despre interacțiunea antioxidanților și radioterapiei ( Moss, 2007 ).

În prezent, dovezile sunt în creștere că antioxidanții pot oferi unele beneficii atunci când sunt combinate cu anumite tipuri de chimioterapie. Din cauza potențialului beneficiilor pozitive, în cadrul Centrului Medical al Universității din Kansas ( Drisko et al., 2003 ) se desfășoară un studiu controlat, randomizat, care evaluează siguranța și eficacitatea adăugării de antioxidanți la chimioterapie la nou-diagnosticat cancer ovarian. În proiectul de studiu al pacienților cu cancer de sân Long Island, Greenlee și colegii au raportat că, dintre 764 de pacienți, 663 (86,8%) au fost găsiți a primi tratament adjuvant pentru cancerul de sân.Dintre cele 663 de femei, 401 (60,5%) au raportat utilizarea antioxidanților în timpul tratamentului adjuvant. 210 din 310 de femei (38,7%) au folosit antioxidanți în timpul chimioterapiei, 196 din 464 femei (42,2%) le-au folosit în timpul radiațiilor, iar 286 din cele 462 femei (61,9%) le-au folosit în timpul terapiei cu tamoxifen ( Greenlee et al . În anul 2012, același grup a publicat date care investighează asocierile dintre utilizarea antioxidantă după diagnosticarea cancerului de sân și rezultatele cancerului de sân la 2264 de femei. Utilizarea suplimentului antioxidant după diagnostic a fost raportată de 81% dintre femei. Printre utilizatorii de antioxidanți, utilizarea frecventă a vitaminei C și a vitaminei E a fost asociată cu un risc scăzut de recurență BC, utilizarea vitaminei E a fost asociată cu risc scăzut de mortalitate cauzată de toate cauzele, dar invers, utilizarea frecventă a carotenoidelor combinate a fost asociată cu risc crescut de deces cancerul și mortalitatea cauzată de toate cauzele ( Greenlee et al., 2012a , Greenlee et al., 2012b ).

În primele 6 luni după diagnosticarea cancerului mamar și în timpul tratamentului cu cancer, cu mortalitate totală și recidivă, sa efectuat un raport privind studiul prospectiv cu cohortă bazat pe populație pentru 4877 de femei. Utilizarea de vitamina la scurt timp după diagnosticarea cancerului de sân a fost asociată cu un risc redus de mortalitate și recidivă, ajustat pentru factorii de viață multipli, sociodemografia și factorii clinici cunoscuți de prognostic. Cercetătorii au concluzionat că utilizarea suplimentului de vitamine în primele 6 luni de la diagnosticarea cancerului mamar poate fi asociată cu un risc redus de mortalitate și recurență ( Nechuta et al., 2011 ).

Pacienții cu cancer suferă de deficiențe de vitamină, în special de acid folic, vitamina C, piridoxină și alți nutrienți din cauza nutriției și tratamentului slab. Chimioterapia reduce concentrațiile plasmatice ale vitaminelor și mineralelor antioxidante datorită peroxidării lipidelor și astfel produce un nivel mai ridicat de stres oxidativ. Prin urmare, suplimentarea anumitor antioxidanți și nutrienți poate contribui la îmbunătățirea stării de sănătate a pacienților supuși unui regim continuu de chimioterapie ( Drisko et al., 2003 ). S-a demonstrat că vitamina E scade toxicitatea mediată de chimioterapie și crește timpul de supraviețuire a acidului omega-3 în cazul pacienților cu cancer terminal. În afară de suprimarea progresiei induse de radicalii liberi în peroxidarea lipidelor în celulele normale, vitamina E este, de asemenea, cunoscută că induce apoptoza în liniile experimentale ale tumorii și crește eficacitatea chimioterapiei ( Lamson și Brignall, 1999 ).

Kline și colab. au raportat aproximativ 50 de analogi de vitamina E fiind sintetizați și testați pentru capacitatea lor de a induce celulele tumorale umane să se supună apoptozei ( Kline et al., 2004 ).Unsprezece analogi de vitamina E prezentau pentru a avea proprietati anticanceroase puternice. Liposomala-formularea a-TEA administrată șoarecilor BALB / c prin aerosoli timp de 17 zile a redus semnificativ creșterea subcutanată a celulelor tumorale mamare și creșterea metastazei plămânilor. Volumul tumoral a fost redus cu 65% în comparație cu controlul aerosolului. Schwenke a concluzionat că expunerea dietetică la α-tocoferol poate proteja modest femeile de cancerul de sân. Unele rapoarte au sugerat că vitamina E succinat (VES) inhibă creșterea cancerului de sân uman în cultură prin inducerea stopării sintezei ADN, a diferențierii celulare și a apoptozei ( Schwenke, 2002 ). Autorii aici doresc să sublinieze că combinațiile care nu au fost studiate în reacțiile adverse potențial de risc in vivo și ar trebui monitorizate îndeaproape.

Următoarele tabele sintetizează efectul diferiților antioxidanți atunci când sunt combinați cu agenți chimioterapeutici specifici.

Tabelul 1 reprezintă date colectate din totalul a șaptezeci și cinci articole de cercetare evaluate de colegi care au investigat utilizarea concomitentă a antioxidanților solubili în apă și grăsimi cu chimioterapie.Dintre acestea, numărul total de studii clinice este de 36, care au implicat 8047 pacienți (atât bărbați, cât și femei). Numărul total de articole privind modelul in vitro și animal este de 19 și, respectiv, 28. Tabelul reprezintă utilizarea a 5 vitamine diferite în diferite forme, împreună cu 34 de agenți chimioterapeutici diferiți într-o combinație specifică. 21 de lucrări de cercetare explorează utilizarea concomitentă a vitaminei A cu 14 agenți chimioterapeutici diferiți, utilizați individual sau în combinație. Vitamina C a fost utilizată ca adjuvant antioxidant în 9 articole de cercetare, dintre care 5 articole prezintă efectul terapeutic excelent sinergic și crescut. 34 de articole au investigat eficacitatea vitaminei E în chimioterapia cancerului, din care 28 de articole afirmă că toxicitatea indusă de medicamente a fost eficient ameliorată datorită suplimentelor de vitamina E. Numai câteva articole de cercetare despre vitamina D și analogii acesteia (9), vitamina K (3) și vitamina B (5). Dintre toate cele 75 de articole de cercetare, 53 de articole (70%) raportează o reducere semnificativă a toxicității mediate de antioxidanți și  27 de rapoarte sugerează că nici o modificare a datelor sau studiile legate de toxicitate nu a fost aplicabilă în raport.Răspunsul terapeutic după administrarea concomitentă de antioxidanti a fost studiat și s-a constatat că 49 (65%) articole de cercetare au menționat că suplimentarea antioxidantă crește eficiența terapeutică, iar 15 (20%) articole raportează creșterea duratei de supraviețuire.

tabelul 1

Efectul suplimentelor de vitamine solubile în grăsimi și în apă în combinație cu diferiți agenți chimioterapeutici în diferite studii clinice, precum și în studiile in vivo și in vitro .

antioxidant	Tipul de chimioterapie	Tipul de studiu (n)	Reducerea toxicității	Rata de răspuns terapeutic mai mare	Creșterea supraviețuirii	Autor (referință)
Vitamina A	ciclofosfamida	Animal	da	da	da	Seifter și colab.(1984)
β-caroten	ciclofosfamida	Animal	–	Da, dar efectul terapeutic scăzut în fibrosarcom, nicio modificare a carcinomului scuamos	–	Seifter și colab.(1984)
Vitamina A, β-caroten	5-fluorouracil, ciclofosfamidă, 4-hidroperoxiciclofosfamidă, melfalan	Animale și in vitro	–	da	–	Teicher și colab.(1994)
Vitamina A	Doxorubicină, bleomicină, 5-fluorouracil, metotrexat	Omul (25)	da	da	Mai sensibil	Thatcher și colab.(1980)
Vitamina A	Doxorubicina și etopozidul	In vitro	–	da	–	Doyle și colab.(1989)
Vitamina A	Doxorubicina, cisplatina și vincristina	In vitro	–	Creșterea efectului citotoxicității, creșterea diferențierii celulelor și sensibilizarea la DOX	–	Adwankar și colab.(1991)
Vitamina A	Metotrexatul	Animal	da	Nicio diferenta	–	Nagai și colab.(1993)
Vitamina A	Etoposidă, cisplatină	Omul (22)	Nicio diferenta	Nicio diferenta	Nicio diferenta	Kalemkerian și colab.(1998)
Vitamina A	Vincristine	In vitro	–	Creșterea efectului citotoxic	–	Adwankar și colab.(1991)
Vitamina A	tamoxifenul	Uman	–	da	–	Recchia și colab.(1998)
Vitamina A	tamoxifenul	Omul (25)	–	da	–	Budd și colab.(1998)
Vitamina A	5-fluorouracil, Bleomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C	Omul (100)	da	da	da	Israel și colab.(1985)
Vitamina A	5-fluorouracil	Omul (275)	da	da	–	Komiyama și colab.(1985)
Vitamina A	Myleran	Omul (1 5 3)	da	da	da	Meyskens și colab.(1993)
Vitamina A	Cisplatină, vindesină, 5-fluorouracil, interferon	Omul (40)	da	da	da	Recchia și colab., 1993a , Recchia și colab., 1993b
Vitamina A	5-fluorouracil, Cisplatin	Omul (23)	da	da	da	Recchia și colab.(1993b)
Vitamina A	Ciclofosfamidă, 5-fluorouracil, vincristină, prednison, metotrexat, mitomycin-C, mitoxantronă, tamoxifen	Omul (36)	da	da	da	Recchia și colab., 1995a , Recchia și colab., 1995b
Vitamina A	5-fluorouracil, Epirubicin, Mitomycin-C, Interferon, Tamoxifen	Omul (22)	Nicio diferenta	Nicio diferenta	Nicio diferenta	Recchia și colab.(1992)
Vitamina A	tamoxifenul	Omul (49)	da	da	da	Recchia și colab., 1995a , Recchia și colab., 1995b
p-carotenul	Vincristină, metotrexat, bleomicină	Omul (20)	da	Nicio diferenta	Nicio diferenta	Mills EE și colab.(1988)
β-caroten	chimioterapia	Omul (15)	da	da	da	Santamaria și colab.(1996)
Vitamina C	Doxorubicină, cisplatină, paclitaxel	In vitro	–	Sinergic Creșterea efectului citotoxic	–	Kurbacher și colab.(1996)
Vitamina C	Vincristine	Animal	–	da	–	Taper și colab.(1987)
Vitamina C	Vincristine	In vitro	–	Creșterea efectului citotoxic	–	Chiang și colab.(1994)
Vitamina C	doxorubicina	Animal	da	da	da	Shimpo și colab.(1991)
Vitamina C	5-fluorouracil, Bleomicină	In vitro	–	Creșterea efectului citotoxic	–	Prasad și colab.(1999)
Vitamina C	Metotrexatul	Animal	da	–	–	Khedr și colab.(2008)
Vitamina C	cisplatina	Omul (48)	Nicio diferenta	–	–	Weijl și colab.(2004)
Vitamina C	Ciclofosfamidă, metotrexat, 5-fluorouracil	Omul (30)	–	da	–	Goel și colab.(1999)
Vitamina C	doxorubicina	Animale de companie (30)	da	–	–	Swamy și colab.(2011)
Vitamina E	ciclofosfamida	Animal	–	da	–	Vinitha și colab.(1995)
Vitamina E	Doxorubicină, 5-fluorouracil	Animal	da	da	–	Vinitha și colab.(1995)
Vitamina E	doxorubicina	In vitro și animal	da	Efect citotoxic	–	Chinery și colab.(1997)
Vitamina E	Doxorubicină, metotrexat, vincristină	In vitro și animal	da	Efect citotoxic	–	Perez Ripoll și colab.(1986)
Vitamina E	cisplatina	Animal	–	da	–	Sue și colab.(1988)
Vitamina E	cisplatina	Omul (30)	da	–	–	Argyriou și colab., 2006a , Argyriou și colab., 2006b
Vitamina E	Ciclofosfamida, doxorubicina, 5-fluorouracil	Uman	Nicio diferenta	Nicio diferenta	–	Legha și colab.(1982)
Vitamina E	doxorubicina	Omul (12)	da	da	–	Lenzhofer și colab.(1983)
Vitamina E	Chimioterapia pentru leucemie mielogenă acută, transplant	Omul (20)	da	da	–	Lopez și colab.(1994)
Vitamina E	doxorubicina	Omul (16)	Nicio diferenta	Nicio diferenta	Nicio diferenta	Weitzman și colab.(1980)
Vitamina E	Acid 13-cis retinoic	Omul (66)	da	da	da	Besa et al.(1990)
Vitamina E	Acid 13-cis retinoic	Omul (39)	da	–	–	Dimery și colab.(1992)
Vitamina E	Tot acidul trans retinoic, eritropoietina	Omul (17)	da	da	–	Ganser și colab. (1996)
Vitamina E	Ciclofosfamida, adrianmicina, 5-fluorouracil	Omul (21)	da	da	–	Durken și colab. (1995)
Vitamina E	Doxorubicină, Nifedipină	Omul (12)	da	da	–	Erhola și colab. (1996)
Vitamina E	5-fluorouracil, Cisplatin, Doxorubicin, citozină de arabinozil	Omul (18)	da	da	–	Wadleigh și colab. (1992)
Vitamina E	Adrianmycin	Omul (16)	Nicio diferenta	Nicio diferenta	–	Erhola și colab.(1998)
Vitamina E	Adrianmycin	Omul (18)	da	da	–	Wood și colab. (1985)
Vitamina E	doxorubicina	Animal	da	–	da	Myers et al. (1977)
Vitamina E	doxorubicina	Animal	da	–	da	Sonneveld et al. (1978)
Vitamina E	Camptothecin	Animal	da	–	–	Singh and Marar, 2011, Singh et al., 2011a , Singh et al., 2011b , Singh and Marar, 2012
Vitamina E	Camptothecin	In vitro	da	–	–	Singh et al., 2012b , Singh et al., 2013
Vitamina E	Metotrexatul	In vitro	da	–	–	Singh et al. (2012a)
Vitamina E	doxorubicina	Animal	da	–	–	Geetha et al., 1990a , Geetha et al., 1990b , Geetha et al., 1991
Vitamina E	Bleomycin, 5- fluorouracil, Adrianmycin, Cisplatin,mutamycin, CCNU, DTIC, Chlorozotocin	In vitro	–	da	–	Prasad et al. (1999)
Vitamina E	cisplatina	Human (27)	da	No difference	No difference	Pace et al. (2003)
Vitamina E	Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin and combination	Human (2 0 7)	No difference	No difference	No difference	Kottschade et al. (2011)
Vitamina E	Paclitaxel	Human (32)	da	–	–	Argyriou et al., 2006a , Argyriou et al., 2006b
Vitamina E	doxorubicina	Animal	da	–	–	Geetha and Devi (1992)
High dose pyrridoxine	chimioterapia	Human (6300)	da	da	da	Ladner and Salkeld (1988)
High dose pyrridoxine	Cisplatin, Hexamethylamine	Human (248)	da	–	–	Wiernik et al. (1992)
Menadione (Vitamin D analogue)	Mitomycin-C	Human (51)	da	da	–	Margolin et al. (1995)
Vitamin K 3	chimioterapia	Human (14)	da	da	–	Nagourney et al. (1987)
Vitamin D and analogues (PRI-2191 AND PRI-2205)	5-fluorouracil	Animal	da	da	da	Milczarek et al., 2013a , Milczarek et al., 2013b
Vitamin D 3	cisplatina	In vitro	–	da	–	Bao et al.(2014)
Vitamin D analogues	Irinotecan	Animal	–	da	da	Milczarek et al., 2013a , Milczarek et al., 2013b
Vitamin D analogues	Oxaliplatina	Animal	–	da	–	Milczarek et al., 2013a , Milczarek et al., 2013b
Vitamin D analogue (PRI-2191)	Imatinib mesylate	In vitro	–	da	–	Switalska et al. (2012)
Vitamin K 2	cisplatina	In vitro	da	da	–	Yoshida et al. (2003)
Vitamin K 3	Adrianmycin	In vitro	–	da	–	Parekh et al. (1991)
Vitamina B	3-ethoxy-2-oxobutyraldehyde Bis (thiosemicarbazone)	Animal	da	da	–	Crim et al.(1967)
Vitamin D analogues (PRI-1906 And PRI-1907)	ciclofosfamida	Animal	da (la doza mai mica )	da	–	Wietrzyk et al. (2008)
Vitamin B complex	Gentamycin sulphate	Animal (16)	da	–	–	Bello et al.(2009)
Vitamina B	cisplatina	Animal	da (scade toxicitatea)	–	–	Guneri et al.(2001)

Tabelul 2 reprezintă datele colectate dintr-un total de șaizeci și șase de articole evaluate de colegi, care au explorat consecințele antioxidanților cum ar fi GSH, melatonina și NAC în chimioterapeutice. Printre acestea, numărul total de studii clinice este de 32, care au avut participarea a 1415 subiecți masculi și femei, atât. Numărul total al articolelor in vitroși modelul animal sunt 5 și respectiv 8. Acești 3 antioxidanți sunt utilizați în combinație specifică cu 22 de agenți chimioterapeutici diferiți. Combinația dintre GSH și chimioterapie este cea mai studiată categorie în rezultatele noastre (23 din 46). Substanțele antioxidante au fost descrise ca fiind fie „glutation”, fie glutation redus. 12 din 46 de rapoarte au sugerat utilizarea melatoninei în chimioterapia și restul cancerului. 11 rapoarte se referă la co-suplimentarea cu NAC împreună cu medicamentele care tratează cancerul. Dintre cele 46 de rapoarte, 35 (76%) articole afirmă că administrarea antioxidantă atenuează toxicitatea indusă de medicamente care indică potențialul superior al tuturor celor trei antioxidanți în clinică și in vitroSetări. 12 rapoarte (26%) confirmă răspunsul terapeutic superior la suplimentele antioxidante, 4 rapoarte au publicat posibila sau parțială utilitatea acestor antioxidanți în timpul chimioterapiei și odihna. 29 articole sugerează că rolul antioxidant nu este posibil în creșterea răspunsului terapeutic. Puține (6) rapoarte arată, de asemenea, supraviețuirea crescută a subiecților atunci când este prevăzută cu antioxidanți împreună cu chimioterapia.

tabel 2

Efectul suplimentării GSH, Melatoninei și NAC în combinație cu diferiți agenți chimioterapeutici în diferite studii clinice, precum și în studiile in vivo și in vitro .

antioxidant	Tipul de chimioterapie	Tipul de studiu (n)	Reducerea toxicității	Rata de răspuns terapeutic mai mare	Creșterea supraviețuirii	Autor (referință)
GSH	Ciclofosfamida, cisplatina	Omul (79)	da	da	–	Di Re și colab. (1993)
GSH	Ciclofosfamida, cisplatina	Omul (20)	da	da	–	Locatelli și colab. (1993)
GSH	Epirubicină, Cisplatină, 5-fluorouracil	Uman	–	–	–	Zhang și colab. (1999)
GSH	Epirubicină, Cisplatină, 5-fluorouracil	Omul (50)	–	da	–	Cascinu și colab. (1988)
GSH	5-fluorouracil	Animal	da	Nicio diferenta	–	Danysz și colab. (1984)
GSH	5-fluorouracil	Animal	da	Nicio diferenta	–	Danysz și colab. (1983)
GSH	cisplatina	Omul (151)	da	Posibil	Nicio diferenta	Smyth și colab. (1997)
GSH	cisplatina	Omul (24)	da	Posibil	Nicio diferenta	Cascinu și colab. (1995)
GSH	Cisplatină, Carboplatină	Omul (50)	da	da	da	Bohm și colab. (1999)
GSH	Cisplatină, Ciclofosfamidă	Omul (35)	da	da	–	Bohm și colab. (1991)
GSH	5-fluorouracil și Cisplatin	Omul (11)	da	–	–	Cozzaglio și colab. (1990)
GSH	Cisplatină, Ciclofosfamidă	Omul (40)	da	da	–	Di Re și colab. (1990)
GSH	Cisplatină, Bleomicină	Omul (12)	da	da	–	Leone și colab. (1992)
GSH	ciclofosfamida	Uman	da	–	–	Nobile și colab. (1989)
GSH	Cisplatină, Ciclofosfamidă	Omul (16)	da	–	–	Oriana și colab. (1987)
GSH	cisplatina	Uman	da	–	–	Parnis și colab. (1995)
GSH	cisplatina	Omul (16)	da	–	–	Plaxe și colab. (1994)
GSH	cisplatina	Omul (54)	Nicio diferenta	da	–	Bogliun și colab. (1996)
GSH	Oxalipaltin, leucovorin și 5-fluorouracil	Omul (52)	da	Nicio diferenta	–	Cascinu și colab.(2002)
GSH	Cisplatină, 5-fluorouracil, etopozidă	Omul (20)	da	Nicio diferenta	Nicio diferenta	Schmidinger și colab. (2000)
GSH	Mitomycin-C, 5-fluorouracil și fenobarbital	Omul (207)	Nicio diferenta	Nicio diferenta	da	Fujimoto și colab. (1983)
GSH	cisplatina	Human (33)	da	No difference	No difference	Colombo et al. (1995)
melatonina	ciclofosfamida	Animal	da	No change in therapeutic effect	–	Musatov et al. (1997)
melatonina	Cisplatin, Etoposide	Human (70)	da	No difference	da	Lissoni et al. (1997)
melatonina	Cisplatin, Etoposide	Human (20)	da	–	da	Ghielmini et al. (1990)
melatonina	epirubicin	Human (12)	da	–	–	Lissoni et al. (1999)
melatonina	tamoxifenul	Human (14)	da	Parțial	–	Lissoni et al. (1995)
melatonina	tamoxifenul	Human (25)	da	Parțial	da	Lissoni et al. (1996)
melatonina	Interleukin-2	Uman	–	Synergistic	–	Lissoni et al. (1994)
melatonina	Cisplatin and Etoposide	Human (100)	da	da	–	Lissoni et al. (2003)
melatonina	Non – small cell lung: Cisplatin, Etoposide and Gemcitabine Breast: Doxorubicin, Mitoxantrone and Paclitaxel; Gastrointestinal: 5 FU & folinic acid. Head and neck cancer: 5-fluorouracil and Cisplatin	Human (250)	da	da	da	Lissoni et al. (1993)
melatonina	Irinotechan	Human (30)	No difference	No difference	–	Cerea et al. (2003)
melatonina	Cytarabine, Daunorubicin, and Etoposide	In vitro	No difference	No difference	No difference	Mustafa et al. (2011)
melatonina	Vincristine / Isophosphamide	In vitro	da	da	–	Casada-Zapico et al. (2010)
NAC	Isophosphamide	Uman	da	No difference	–	Slavik and Saiers (1983)
NAC	Isophosphamide	Uman	da	No difference	–	Holoye și colab. (1983)
NAC	ciclofosfamida	Animal	da	Nicio diferenta	–	Levy și Vredevoe (1983) [150]
NAC	ciclofosfamida	Animal	da	Nicio diferenta	–	Harrison și colab.(1983)
NAC	ciclofosfamida	Animal	da	Nicio diferenta	–	Palermo și colab. (1986)
NAC	doxorubicina	Omul (24)	Nicio diferenta	Nicio diferenta	–	Myers și colab., 1983, Unverferth și colab., 1983
NAC	doxorubicina	Animal	da	Nicio diferenta	–	Olson și colab. (1983)
NAC	doxorubicina	Animal	da	Nicio diferenta	–	Schmitt-Graff și Scheulen (1986)
NAC	Cisplatina sau BCNU sau doxorubicina sau vincristina sau camptotecina	In vitro	Posibil	–	–	Roller și Weller (1998)
NAC	cisplatina	In vitro	Posibil		–	Miyajima și colab. (1999)
NAC și tiosulfat de sodiu	cisplatina	In vitro	da	–	–	Dickey și colab. (2005)

Deschideți într-o fereastră separată

(n) = numărul de subiecți implicați în studiul clinic; GSH (Glutation); NAC (N-acetilcisteina).

Tabelul 3 reprezintă date colectate din articolul 26 de cercetare evaluat de către colegi, care se concentrează asupra înțelegerii rolului antioxidanților cum ar fi Quercetin, Selenium și Coenzima Q10 în timpul chimioterapiei. Aceste date cuprind 6 studii clinice care implică 270 de subiecți (atât bărbați cât și femei), 15 studii pe animale și 8 studii in vitromodel. 10 diferiți agenți chimioterapeutici au fost utilizați individual sau în combinație cu cei trei antioxidanți enumerați mai sus. 5 articole de cercetare explică efectul quercetinului în chimioterapie, din care toate cele 5 cercetări sugerează o rată mai mare de răspuns terapeutic în prezența antioxidantului. Din cele 10 rapoarte privind seleniul, 8 articole (80%) au dezvăluit faptul că administrarea concomitentă de seleniu împreună cu diferite substanțe chimioterapeutice conduc la diminuarea superioară a toxicității induse în timpul terapiilor. De asemenea, din 11 rapoarte, 9 articole (81%) susțin suplimentele de antioxidanți pentru a atenua toxicitatea indusă de medicamente. Din totalul de 26 de rapoarte, 18 articole (69%) confirmă faptul că reducerea toxicității mediate prin antioxidanți și restul a 8 articole publicate fără modificări ale datelor sau studiul nu a fost aplicabil.15 articole (57%) au arătat că suplimentarea cu antioxidanți crește eficiența terapeutică a medicamentului împotriva cancerului, posibil prin efect sinergie, în timp ce nu există rapoarte privind creșterea timpului de supraviețuire la subiecții sau modelele utilizate în studii.

Tabelul 3

Efectul suplimentelor Quercetin, Selenium și Coenzima Q10 în combinație cu diferiți agenți chimioterapeutici în diferite studii clinice, precum și în studiile in vivo și in vitro .

antioxidant	Tipul de chimioterapie	Tipul de studiu (n)	Reducerea toxicității	Rata de răspuns terapeutic mai mare	Creșterea supraviețuirii	Autor (referință)
quercetin	Busulfan, Cisplatin	Animale șiin vitro	–	da	–	Scambia și colab. (1992)
quercetin	Doxorubicina, Daunorubicina	In vitro	–	Creșterea efectului citotoxic	–	Scambia și colab., 1994 , Critchfield și colab., 1994 ,Versantvoort și colab., 1993
quercetin	cisplatina	Animale șiin vitro	–	Creșterea efectului terapeutic și a efectului citotoxic	–	Hofmann și colab. (1990)
Seleniu	Melphalan	In vitro	da	Nicio diferenta	Numărul crescut de celule viabile	Tobey și Tesmer (1985)
Seleniu	doxorubicina	Animal	da	–	–	Boucher și colab. (1995)
Seleniu	doxorubicina	Animal	da	–	–	Coudray și colab. (1995)
Seleniu	doxorubicina	Animal	–	da	–	Shallom și colab. (1995)
Seleniu	Metotrexatul	Animal	–	da	–	Milner și colab.(1981)
Seleniu	cisplatina	Omul (41)	da	–	–	Hu și colab. (1997)
Seleniu	cisplatina	Animal	da	da	–	Naganuma și colab. (1984)
Seleniu	Cispltin	In vitro	da	da	–	Berry și colab. (1984)
Seleniu	cisplatina	Animal	da	da	–	Ohkawa și colab. (1988)
Seleniu	ciclofosfamida	Animal	da	da	–	Chakraborty și colab. (2009)
Coenzima Q10	Ciclofosfamidă + doxorubicin + 5-fluorouracil	Umane (40) și animale (terapie combinată)	da	da	–	Takimoto și colab. (1982)
Coenzima Q10	Ciclofosfamidă + OK432	Animale (terapie combinată)	da	da	–	Kokawa și colab. (1983)
Coenzima Q10	doxorubicina	Omul (10)	da	Nicio diferenta	–	Cortes și colab. (1978)
Coenzima Q10	doxorubicina	Omul (80)	da	Nicio diferenta	–	Okuma și colab. (1984)
Coenzima Q10	doxorubicina	Animal	da	Nicio diferenta	–	Shaeffer și colab. (1980)
Coenzima Q10	tamoxifenul	Animal	–	da	–	Perumal și colab., 2005a , Perumal și colab., 2005b
Coenzima Q10	doxorubicina	Omul (79)	da	da	–	Tsubaki și colab. (1984)
Coenzima Q10	Doxorubicina, Daunorubicina	Omul (20)	da	–	–	Iarussi și colab. (1994)
Coenzima Q10	doxorubicina	Animal	da	–	–	El-Sheikh și colab.(2012)
Coenzima Q10	cisplatina	Animale de companie (32)	da	–	–	Fouad și colab. (2010)
Coenzima Q10	doxorubicina	In vitro	da	Nicio diferenta	–	Greenlee și colab., 2012a , Greenlee și colab., 2012b

Deschideți într-o fereastră separată

(n) = numărul de subiecți implicați în studiul clinic.

În Tabelul 4 , sunt încorporate date din douăzeci și două de observații de cercetare care analizează rezultatul amestecului de antioxidanți împreună cu medicamentele care tratează cancerul. Multe articole de cercetare arata ca amestecul de antioxidanti poate fi mai benefic decat utilizarea de antioxidanti individual. Un total de 15 antioxidanți într-o combinație specifică la o anumită doză au fost combinate cu un regim de chimioterapie bine programat, care a inclus 17 tipuri diferite de agenți chimioterapeutici. Aceste date reprezintă 15 studii clinice, inclusiv 571 subiecți, 4 studii pe animale și 3 experimente in vitromodel. Din 22, 16 articole (72%) accentuează ameliorarea toxicității prin amestecul antioxidant în timpul terapiei, 15 rapoarte de cercetare au evidențiat un răspuns terapeutic crescut și 5 state a fost o creștere a timpului de supraviețuire după administrarea antioxidantă.

Tabelul 4

Efectul combinatoric al unui amestec de antioxidanți cu diferiți agenți chimioterapeutici în diferite studii clinice, precum și în studiile in vivo și in vitro .

Antioxidantii	Tipul de chimioterapie	Tipul de studiu (n)	Reducerea toxicității	Rata de răspuns terapeutic mai mare	Creșterea supraviețuirii	Autor (referință)
Vit C și K3	Ciclofosfamida, doxorubicina 5-fluorouracil	Animal	da	da	–	Taper și colab. (1987)
Beta caroten, Vit A, Vit C, Vit E	Cisplatină, tamoxifen, interferon	In vitro	–	Creșterea efectului citotoxic	–	Prasad și colab. (1994)
Vit A, Beta caotene, vitamina E, tiamina, riboflavina, piridoxina, vitamina B12, vitamina D, vitamina C, calciu si biotina	Ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina	Omul (18)	da	da	da	Jaakkola și colab. (1992)
Vit C, Vit E și GSH	Peplomycn, 5-fluorouracil	Omul (63)	da	da	–	Osaki și colab. (1994)
Vit A și Vit E	5-fluorouracil, Methotrexat, Leucovorin, Epirubicin	Omul (41)	–	–	da	Pyrhonen și colab., 1995a ,Pyrhonen și colab., 1995b
Materii nutritive antioxidante	Chimioterapia (site-ul corespunzător)	Omul (58)	da	da	–	Copeland și colab. (1975)
Vit A, beta-caroten, Vit E și seleniu	Ciclofosfamida, doxorubicina-HCI, vincristina	Omul (18)	da	da	da	Jaakkola și colab. (1992)
Vit C, vitamina E, caroten și seleniu	chimioterapia	Omul (32)	da	da	da	Lockwood și colab. (1994)
Vit C, E și Glutation	5-fluorouracil, Peplomycin	Omul (63)	da	da	–	Osaki și colab. (1994)
Vit A și Vit E	5-fluorouracil, Epidoxorubicin, Metotrexat	Omul (41)	da	–	da	Pyrhonen și colab., 1995a ,Pyrhonen și colab., 1995b
Vit A, Vit C și Vit E	Chimioterapia (site-ul corespunzător)	Omul (20)	da	da	–	Sakamoto și colab. (1983)
Vit A, Vit C, Vit E and Selenium	chimioterapia	Uman	da	–	–	Thiruvengadam et al. (1996)
Acetyl cysteine, Vit C and Vit E	chimioterapia	Human (14)	da	–	–	Wagdi et al. (1995)
Vit C and Vit K	Cyclophosphamide, Vinblastine, Doxorubicin, 5-fluorouracil, Procarbazine, Asparginse	Animal	–	da	–	Chinery et al. (1997)
Vit C and Vit E	Mixed chemotherapy	Human (25)	No difference	No difference	No difference	Wagdi et al. (1996)
Antioxidant mixtrue, Vit C, Vit E and β-carotene	Carboplatin and Paclitaxel	Human (136)	No difference	No difference	No difference	Pathak et al. (2005)
Vit A, Vit E, Coenzyme Q10, Vit C, β- carotene	Carboplatin and Paclitaxel	Human (2)	da	da	–	Jeanne Drisko et al. (2003)
Vit C and E	5-fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamide	Human (40)	da	da	–	Suhail et al.(2012)
13- cis -retinoic acid and Vit D 3	5-fluorouracil	In vitro	–	da	–	Dalirsani et al.(2012)
Vit C and Vit E	doxorubicina	Animal	Yes (dose dependent)	Yes (dose dependent)	–	Antunnes et al.(1998)
Riboflavin, Niacin and Co-enzyme Q10	tamoxifenul	Animal	da	da	–	Perumala et al. (2005)
Vit D 3 și acid retinoic	cisplatina	In vitro	da	Nu a scăzut dimensiunea tumorii	–	Jorgensen și colab. (2013)

Deschideți într-o fereastră separată

(n) = numărul de subiecți implicați în studiul clinic.

Mergi la:

3. Concluzie

Această revizuire constituie un total de 174 articole recenzate de la egal la egal, din 1967 până în prezent, cuprinzând 93 de studii clinice cu un număr cumulat de 18208 de subiecți, 56 de animale și 35 in vitroStudii. Din totalul cazurilor raportate in 174 de articole de cercetare, 138 de lucrari de cercetare au raportat consecinte ale suplimentelor antioxidante in timpul sau dupa stabilirea chimioterapeutic, din care 122 articole (88%) afirma ca antioxidantii atenueaza toxicitatea indusa de agenti chimioterapici. Din 130 de articole, 91 articole (70%) raportează că eficiența terapeutică a chimioterapiei crește în prezența antioxidanților. Suplimentarea antioxidantă conjugată a fost, de asemenea, văzută pentru a mări timpul de supraviețuire la pacienți în conformitate cu 26 de rapoarte (63%) din articolul 41 de cercetare. Astfel, datele noastre cuprinzătoare sugerează că antioxidanții nu interferează cu chimioterapia și pot fi prescrise în timpul stabilirii clinice pentru a crește nivelul de viață.

4. Discutie

Apariția tratamentelor moderne de cancer a îmbunătățit substanțial rata de supraviețuire a pacienților. Îmbunătățirea supraviețuirii reflectă progresul în diagnosticarea stadiului incipient și utilizarea chimioterapiei asociate. Totuși, agenții chimioterapeutici sunt asociați cu toxicitatea datorită potențialului lor de a viza rapid împărțirea celulelor normale în organism. Principala preocupare a chimioterapiei este stresul oxidativ asociat consumului de droguri, care are ca rezultat multe efecte secundare.

Utilizarea antioxidanților poate fi benefică în acest sens, deoarece acestea reduc la minimum sarcina radicalilor reactivi liberi în celule și astfel pot reduce durata regimurilor de chimioterapie. În ciuda aproape două decenii de cercetare care investighează utilizarea suplimentelor antioxidante dietetice în timpul chimioterapiei convenționale, controversa rămâne cu privire la eficacitatea și siguranța acestui tratament complementar. Mai multe studii clinice randomizate au demonstrat că administrarea concomitentă de antioxidanți cu chimioterapie reduce efectele secundare asociate tratamentului. Unele date indică faptul că antioxidanții pot proteja celulele tumorale, precum și celulele sănătoase, de leziunile oxidative generate de anumiți agenți chimioterapeutici. Cu toate acestea, alte date sugerează că antioxidanții pot proteja țesuturile normale de leziunile induse de chimioterapie fără a scădea controlul tumorilor.

Lipsa entuziasmului dintre oncologii clinici pentru folosirea unor doze mari de vitamine antioxidante în combinație cu chimioterapia se bazează în primul rând pe teama că vitaminele antioxidante pot proteja atât celulele normale, cât și celulele canceroase împotriva radicalilor liberi care sunt generați de majoritatea agenților chimioterapeutici. Deseori, există dezacord cu privire la modul în care ar putea terapia antioxidantă să protejeze celulele normale împotriva deteriorării cauzate de terapiile de cancer, fără a afecta sau a crește efectul lor citotoxic împotriva celulelor maligne? Răspunsul la această întrebare nu este în întregime constatat, dar există anumite concepte care ne-ar putea ajuta să înțelegem. Una este aceea că, dacă generarea ROS de către agentul chimioterapic de cancer sau un intermediar al radicalului liber al medicamentului joacă un rol în citotoxicitatea acestuia, antioxidantul poate interfera cu activitatea antineoplazică a medicamentului. In orice caz,dacă speciile reactive sunt responsabile numai pentru efectele adverse ale medicamentului, antioxidantul poate reduce de fapt severitatea unui astfel de efect fără a interfera cu activitatea antineoplazică a medicamentului. Astfel, este important să se facă distincția între capacitatea unui medicament de a induce stresul oxidativ în sistemul biologic și rolul, dacă există, că ROS sau radicalii liberi joacă un rol intermediar în mecanismul de acțiune al medicamentului. În al doilea rând, de ce se constată că antioxidanții cresc efectul citotoxic al medicamentului împotriva celulelor maligne, este că chimioterapia dăunează adesea ADN-ului, ceea ce determină celulele să sufere apoptoză, mai degrabă decât necroza. Deoarece multe tratamente antioxidante stimulează căile apoptotice, există potențialul pentru un efect complementar cu chimioterapia și antioxidanții. A treia viziune este că,mecanismele defensive ale multor celule canceroase sunt cunoscute ca fiind afectate. Acest lucru face ca celulele tumorale să nu poată utiliza antioxidanții suplimentari într-o capacitate de reparație.

Comunitatea de cercetare în domeniul cancerului clinic ar trebui să coopereze și să se concentreze asupra studiilor noi privind utilizarea unei combinații specifice de antioxidanți în chimioterapie și să determine dozele optime de antioxidanți pentru un anumit tip de cancer. Studiile mecanice privind interacțiunea dintre antioxidanți și tratamentul cancerului convențional ar putea, de asemenea, să conducă la noi biomarkeri pentru evaluarea adecvării dozei.

Conflictul de interese

Autorii nu declară nici un conflict de interese. Autori declară controlul deplin al tuturor datelor primare.

\

Confirmare

Autorii recunosc Late Dr. J. Nadkarni pentru sprijinul ei.

Note de subsol

Evaluarea colegială sub responsabilitatea Universității King Saud.

Mergi la:

Referințe

• Adwankar M., Banerji A., Ghosh S. Răspunsul diferențial al acidului retinoic pre-tratat cu linia celulară a celulelor sarcomului sinovial uman la medicamentele anticanceroase. Tumori. 1991; 77 : 391-394. [ PubMed ]
• Alexieva B., Markova T., Nikolova E., Aragan Y., Higashino H. Radicalii liberi, antioxidanții și chimioterapia cancerului. Acta. Med. Kinki. Univ. 2010; 35 : 57-65.
• Antunesa LM, Takahashia CS Efectul dozelor mari de vitamine C și E asupra daunelor cromozomiale induse de doxorubicină la celulele măduvei osoase de șobolan Wistar. Mutat. Res.1998; 419 : 137-143. [ PubMed ]
• Argyriou AA, Chroni E., Koutras A., Iconomou G., Papapetropoulos S., Polychronopoulos P., Kalofonos HP Un studiu controlat, randomizat, care evaluează eficacitatea și siguranța suplimentării cu vitamina E pentru protecția împotriva neuropatiei periferice induse de cisplastină: rezultate finale. Asistență pentru cancer. 2006; 14 : 1134-1140. [ PubMed ]
• Argyriou AA, Chroni E., Koutras A., Iconomou G., Papapetropoulos S., Polychronopoulos P., Kalofonos HP Prevenirea neuropatiei periferice induse de paclitaxel: un studiu de fază II cu suplimente de vitamina E. J. Pain Simptom Management. 2006; 32 : 237-244. [ PubMed ]
• Bannwarth B., Labat L., Moride Y., Schaeverbeke T. Metotrexatul în artrita reumatoidă. O actualizare. Droguri. 1994; 47 : 25-50. [ PubMed ]
• Bao A., Li Y., Tong Y., Zheng H., Wu W., Wei C. 1,25-Dihidroxivitamina D3 și cisplatina induc în mod sinergie apoptoza și stoparea ciclului celular în celulele cancerului gastric. Int. J. Mol. Med.2014; 33 : 1177-1184. [ PubMed ]
• Beckman KB, Ames BN Degradarea oxidantă a ADN-ului. J. Biol. Chem. 1997; 272 : 19633-19636.[ PubMed ]
• Bello SO, Chika A. Ameliorarea dependentă de doză a nefrotoxicității induse de gentamicină la șobolanii albinoși în vârstă adultă de către complexul cu vitamina B – studiu preliminar. Trop. J. Pharm. Res. 2009; 8 : 111-116.
• Berry JP, Pauwella C., Tlouzeau S. Efectul seleniului în combinație cu cisdiamminedichloroplatinum (II) în tratamentul fibrosarcomului murin. Cancer Res. 1984; 44 : 2864-2868. [ PubMed ]
• Besa EC, Abrahm IL, Bartholomew MJ, Hyzinski M., Nowell PC Tratamentul cu 13 cis acid retinoic la pacienții dependenți de transfuzie cu sindrom mielodisplazic și toxicitate scăzută cu adaos de alfa-tocoferol. A.m. J. Med. 1990; 89 : 739-747. [ PubMed ]
• Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortalitatea în studiile randomizate de suplimente antioxidante pentru prevenirea primară și secundară: revizuire sistematică și meta-analiză. JAMA. 2007; 297 : 842-857. [ PubMed ]
• Blocul KI, Koch AC, Mead MN, Tothy PK, Newman RA, Gyllenhaal C. Impactul suplimentelor antioxidante asupra toxicității chimioterapeutice: o revizuire sistematică a dovezilor din studiile controlate randomizate. Int. J. Cancer. 2008; 123 : 1227-1239. [ PubMed ]
• Bogliun G., Marzorati L., Marzola M. Neurotoxicitatea cisplatinei +/- reducerea glutationului în tratamentul de prima linie al cancerului ovarian avansat. Int. J. Gynaecol. Cancer. 1996; 6 : 415-419.
• Bohm S., Battista Spatti G., Di Re F. Un studiu de fezabilitate al administrării cisplatinei cu hidratare în volum mic și protecția glutationului în tratamentul carcinomului ovarian. Anticancer Res. 1991;11 : 1613-1616. [ PubMed ]
• Bohm S., Oriana S., Spatti G. Intensificarea dozei de compuși de platină cu protecția glutationului ca chimioterapie inductivă pentru carcinom ovarian avansat. Oncologie. 1999; 57 : 115-120. [ PubMed ]
• Boucher F., Coudray C., Tirard V. Suplimentarea cu seleniu oral la șobolani reduce toxicitatea cardiacă a adriamicinei în timpul ischemiei și reperfuziei. Nutriție. 1995; 11 : 708-711. [ PubMed ]
• Budd GT, Adamson PC, Gupta M. Studiu de fază I / II a acidului all-trans retinoic și a tamoxifenului la pacienții cu cancer mamar avansat. Clin. Cancer Res. 1998; 4 : 635-642. [ PubMed ]
• Casado-Zapico S., Rodriguez-Blanco J., Garcia-Santos G., Martin V., Sanchez-Sanchez AM, Antolin I., Rodriguez C. Efect sinergic antitumoral al melatoninei cu mai multe medicamente chimioterapeutice asupra celulelor canceroase Ewing, potențarea căii apoptotice extrinseci. J. Pineal Res. 2010; 48 : 72-80. [ PubMed ]
• Cascinu S., Cordella L., Del Ferro E. Efectul neuroprotector al glutationului redus asupra chimioterapiei pe bază de cisplatină în cancerul gastric avansat: un studiu randomizat dublu-orb, controlat cu placebo. J. Clin. Oncol. 1995; 13 : 26-32. [ PubMed ]
• Cascinu S., Labianca R., Graziano F. Chimioterapia săptămânală intensivă pentru cancerul gastric avansat la nivel local utilizând 5-fluorouracil, cisplatină, epidoxorubicină, 6S-leucovorină, glutation și filgrastim: un raport al Grupului italian pentru studiul cancerului de tract digestiv GISCAD) Br. J. Cancer. 1988; 78 : 390-393. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
• Cascinu SCV, Cordella L., Labianca R. Efectul neuroprotector al glutationului redus asupra chimioterapiei pe bază de oxaliplatin în cancerul colorectal avansat: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J. Clin. Oncol. 2002; 20 : 3478-3483. [ PubMed ]
• Cerea G., Vaghi M., Ardizzoia A. Biomodularea chimioterapiei de cancer pentru cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat al unei doze săptămânale de irinotecan în monoterapie în monoterapie față de irinotecan plus melatonina hormonului pineal oncostatic la pacienții cu cancer colorectal metastazat progresând pe combinația care conține 5 fluorouracil . Anticancer Res. 2003;23 : 1951-1954. [ PubMed ]
• Chakraborty P., SK UH, Bhattacharya S. Chimoprotecția și creșterea eficienței chimioterapeutice a cancerului de ciclofosfamidă la șoareci purtând carcinom de ascită Ehrlich de către selenocianat de difenilmetil. Cancer Chemother. Pharmacol. 2009; 64 : 971-980. [ PubMed ]
• Chiang CD, Song EJ, Yang VC, Chao CCK Acidul ascorbic crește acumularea de medicamente și inversează rezistența la vincristină a celulelor umane nemarcate din celulele canceroase pulmonare. Biochem. J. 1994; 301 : 759-764. [ PubMed ]
• Chinery R., Brockman JA, Peeler MO Antioxidanții sporesc citotoxicitatea agenților chimioterapeutici în cancerul colorectal: o inducție independentă de p21 prin C / EBP-beta. Nat.Med. 1997; 3 : 1233-1241. [ PubMed ]
• Colombo N., Bini S., Miceli D. Cisplatină săptămânală +/- glutation cu carcinom ovarian recurent.Int. J. Gynecol. Cancer. 1995; 5 : 81-86. [ PubMed ]
• Conklin KA Stres oxidativ asociat chimioterapiei: impact asupra eficacității chimioterapeutice. Integr. Cancerul. 2004; 3 : 294-300. [ PubMed ]
• Copeland EM, 3rd, MacFadyen BV, Jr, Lanzotti VJ, Dudrick SJ Hiperalimentarea intravenoasă ca adjuvant la chimioterapia cancerului. A.m. J. Surg. 1975; 129 : 167-173. [ PubMed ]
• Cortes EP, Gupta M., Chou C. Cardiotoxicitatea adriamicinei: detectarea timpurie prin intervale de timp sistolice și posibila prevenire prin coenzima Q10. Cancer Treat. Rep. 1978; 62 : 887-891.[ PubMed ]
• Coudray C., Hida H., Boucher F. Modularea prin suplimentarea cu seleniu a peroxidării lipidelor indusă de administrarea cronică de adriamicină la șobolani. Nutriție. 1995; 11 : 512-516. [ PubMed ]
• Cozzaglio L., Doci R., Colella G. Un studiu de fezabilitate al dozelor mari de cisplatină și 5-fluorouracil cu protecția glutationului în tratamentul cancerului colorectal avansat. Tumori. 1990; 76: 590-594. [ PubMed ]
• Crim JA, Buskirk HH, Petering HG Efectul vitaminei B și aportul de proteine ​​al șobolanului asupra activității antitumorale a bis (tiosemicarbazonei) 3-etoxi-2-oxobutiraldehidă Cancer Res. 1967; 27 : 1109-1114. [ PubMed ]
• Critchfield JW, Welsh CJ, Phang JM, Yeh GC Modularea acumulării și efluxului de adriamicină de către flavonoide în celulele colonului HCT-15. Biochem. Pharm. 1994; 48 : 1437-1445. [ PubMed ]
• Dalirsani Z., Farajnia S., Javadzadeh Y., Mehdipour M., Koozegari S. Efectele 5-fluorouracilului în monoterapie și în combinație cu 13 acid cis-retinoic și vitamina D3 asupra liniilor carcinomului cu celule scuamoase orale umane. JCDP. 2012; 13 : 345-350. [ PubMed ]
• Danysz A., Wierzba K., Pniewska A. Efectul compușilor sulfhidril asupra toxicității și distribuției 5-fluorouracilului. Arc. Immunol. Ther. Exp. 1983; 31 : 373-379. [ PubMed ]
• Danysz A., Wierzba K., Wutkiewicz M. Influența unor compuși sulfhidril asupra eficacității antineoplazice a 5-fluorouracilului și 6-mercaptopurinei. Arc. Immunol. Ther. Exp. 1984; 32 : 345-349. [ PubMed ]
• Daugaard G., Abildgaard U., Holstein-Rathlou NH, Bruunshuus I., Bucher D., Leyssac PP Funcția tubulară renală la pacienții tratați cu doză mare de cisplatină. Clin. Pharmacol. Ther. 1988; 44 : 164-172. [ PubMed ]
• Di Re, Bohm S., Oriana S. Doza mare de cisplatină și ciclofosfamidă cu glutation pentru tratamentul cancerului ovarian avansat. Ann. Oncol. 1993; 4 : 55-61. [ PubMed ]
• Di Re, Bohm S., Oriana S., Spatti GB, Zunino F. Eficacitatea și siguranța dozelor mari de cisplatină și ciclofosfamidă cu protecția glutationului în tratamentul cancerului ovarian epitelial avansat voluminos. Cancer Chemother. Pharmacol. 1990; 25 : 355-360. [ PubMed ]
• Dickey DT, Wu JY, Muldoon LL, Neuwelt EA Protecția împotriva toxicității induse de cisplatină prin N-acetilcisteină și tiosulfat de sodiu, așa cum s-a evaluat la niveluri moleculare, celulare și in vivo . J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 314 : 1052-1058. [ PubMed ]
• Dimery I., Shirinian M., Heyne K. Reducerea toxicității unei doze mari de acid cis-retinoic 13 cu alfa-tocoferol. Proc. Annu. Întâlni. A.m. Soc. Clin. Oncol. 1992; 11 : A399.
• Doyle LA, Giangiulo D., Hussain A. Diferențierea liniilor celulare de celule mici de cancer pulmonar cu variantă umană la o morfologie clasică de acid retinoic. Cancer Res. 1989; 49 : 6745-6751. [ PubMed ]
• Drisko JA, Chapman J., Hunter VJ Utilizarea terapiilor antioxidante în timpul chimioterapiei. Gynecol. Oncol. 2003; 88 : 434-439. [ PubMed ]
• Durken M., Agbenu J., Finckh B. Deteriorarea capacității de captare a radicalilor liberi și a stării antioxidante în plasmă în timpul transplantului de măduvă osoasă. Transplantul de măduvă osoasă.1995; 15 : 757-762. [ PubMed ]
• El-Sheikh AA, Morsy MA, Mahmoud MM, Rifaai RA, Abdelrahman AM Efectul coenzimelor Q10 asupra nefrotoxicității induse de doxorubicină la șobolani. Adv. Pharmacol. Sci. 2012: 1-8.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
• Erholla M., Kellokumpu-Lehtinen P., Metsa-Ketela T., Alanko K., Nieminen MM Efectele chimioterapiei pe bază de antracicline asupra capacității totale antioxidante plasmatice la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. Liber. Radic. Biol. Med. 1996; 21 : 383-390. [ PubMed ]
• Erhola M., Nieminen MM, Ojala A., Metsa-Ketela T., Kellokumpu-Lehtinen P., Alho H. Capacitatea antioxidantă a plasmei umane în timpul radioterapiei pentru cancer pulmonar: un studiu clinic. J. Exp. Clin. Cancer Res. 1998; 17 : 325-330. [ PubMed ]
• Fouada AA, Al-Sultanb AI, Refaiea SM, tratamentul Yacoubi MT Coenzima Q10 ameliorează nefrotoxicitatea acută de cisplatină la șoareci. Toxicologie. 2010; 274 : 49-56. [ PubMed ]
• Fujimoto S., Miyazaki M., Kitsukwa Y. Evaluarea clinică a chimioterapiei prelungite combinată cu inducerea enzimelor metabolizante ale medicamentului hepatic ca adjuvant pentru tratarea pacienților cu cancer gastric. Jpn. J. Surg. 1983; 13 : 486-492. [ PubMed ]
• Ganser A., ​​Maurer A., ​​Contzen C. Reacția îmbunătățită multilinie a hematopoiezei la pacienții cu sindroame mielodisplazice la o terapie combinată cu acidul trans-retinoic, factorul stimulator al coloniilor de granulocite, eritropoietina și alfa-tocoferolul. Ann. Hematol. 1996; 72 : 237-244.[ PubMed ]
• Geetha A., Devi CS Efectul doxorubicinei asupra enzimelor inimii mitocondriale la șobolani: un rol protector al alfa-tocoferolului. Indian J. Exp. Biol. 1992; 30 : 615-618. [ PubMed ]
• Geetha A., Marar T., Shyamala Devi CS Efectul α-tocoferol asupra modificărilor induse de doxorubicină în microzomii ficatului și inimii de șobolan. Ind. J. Exp. Biol. 1991; 29 : 782-785.[ PubMed ]
• Geetha A., Sankar R., Marar T., Shyamala Devi CS a-tocoferol reduce toxicitatea indusă de doxorubicină la șobolani – dovezi histologice și biochimice. Ind. J. Physiol. Pharm. 1990; 34 : 94-100. [ PubMed ]
• Geetha A., Shankar R., Marar T., Shyamala Devi CS Efectul doxorubicinei asupra membranei intestinale la șobolani – influența administrării α-tocoferol. J. Biosci. 1990; 15 : 31-36.
• Genestra M. Radicali oxilici, cascade de semnalizare sensibile la redox și antioxidanți. Semnal celular. 2007; 19 : 1807-1819. [ PubMed ]
• Ghielmini M., Pagani O., de Jong J. Studiu randomizat dublu orb asupra efectului mieloprotector al melatoninei în combinație cu carboplatin și etopozid în cancerul pulmonar avansat. Br. J. Cancer.1990; 80 : 1058-1061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
• Goel S., Agarwal SB, Mandal AK, Singhal K., Agarwal T. Rolul emergente al acidului ascorbic în managementul carcinomului mamar avansat ca chemosensibilizator. Asian J. Surg. 1999; 22 : 333-336.
• Greenlee H., Kwan ML, Kushi LH Utilizarea suplimentului antioxidant după diagnosticarea și mortalitatea cancerului de sân în cohorta LACE. Cancer. 2012; 118 : 2048-2058. [ PubMed ]
• Greenlee H., Shaw J., Ingar Lau Y., Naini A., Maurer M. Lipsa efectului coenzimei Q10 asupra citotoxicității doxorubicinei în culturile celulare de cancer mamar. Integr. Cancer. Ther. 2012; 11 : 243-250. [ PubMed ]
• Greenlee H., Gammon MD, Abrahamson PE Prevalența și predictorii utilizării suplimentului antioxidant în timpul tratamentului cancerului de sân: Proiectul de studiu privind cancerul de sân la Long Island. Cancer. 2009; 115 : 3271-3282. [ PubMed ]
• Guneri EA, Serbetciogrlu B., Ikiz AO, Guneri A., Ceryan K. Monitorizarea EOAE a ototoxicității induse de cisplatină la cobai: efectul protector al tratamentului cu vitamina B. Auris Nasus Larynx.2001; 1 : 9-14. [ PubMed ]
• Han D., Williams E., Cadenzas E. Generarea dependentă de lanțul respirator mitocondrial a anionului superoxid și eliberarea sa în spațiul intermetalmic. Biochem. J. 2001; 353 : 411-416.[ PubMed ]
• Harrison EF, Fuquay ME, Hunter HL Efectul N-acetilcisteinei asupra activității antitumorale a ciclofosfamidei față de carcinosarcomul Walker-256 la șobolani. Semin. Oncol. 1983; 10 : 25-28.[ PubMed ]
• Hofmann J., Fiebig HH, Winterhalter BR Îmbunătățirea activității antiproliferative a cis-diamminedichloroplatinei (II) de quercetin. Int. J. Cancer. 1990; 45 : 536-539. [ PubMed ]
• Holoye PY, Duelge J., Hansen RM Profilaxia toxicității ifosfamidei cu acetilcisteină orală. Semin. Oncol. 1983; 10 : 66-71. [ PubMed ]
• Hu YJ, Chen Y., Zhang YQ Rolul protector al seleniului asupra toxicității regimului de chimioterapie conținând cisplatină la pacienții cu cancer. Biol. Trace Elem. Res. 1997; 56 : 331-341. [ PubMed ]
• Iarussi D., Auricchio U., Agretto A. Efectul protector al coenzimei Q10 asupra cardiotoxicității antraciclinelor: studiu de control la copiii cu leucemie limfoblastică acută și limfom non-Hodgkin.Mol. Aspecte Med. 1994; 15 : 207-212. [ PubMed ]
• Israel L., Hajji O., Grefft-Alami A., Desmoulins D. Vitamina O augmentare a efectelor chimioterapiei în cancerele de san metastatice după menopauză. Studiu randomizat la 100 de pacienți. Annnles De Medecine Interne. 1985; 136 : 551-554. [ PubMed ]
• Jaakkola K., Lahteenmaki P., Laaksa J., Harju E., Tykka H., Mahlberg K. Tratamentul cu antioxidanți și alți nutrienți în combinație cu chimioterapia și iradierea la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. Anticancer Res. 1992; 12 : 599-606. [ PubMed ]
• Drisko Jeanne, Julia C., Verda JH Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian. J. Am. Coll. Nutr. 2003; 22 : 118-123. [ PubMed ]
• Joensuu H. Chimioterapia sistemică pentru cancer: de la arme la tratament. Lancet Oncol. 2008; 9 : 304. [ PubMed ]
• Jurgensen A., Blomberg JM, Nielsen JE, Juul A., Rajpert-De Meyts E. Influența vitaminei D asupra sensibilității la cisplatină în liniile celulare derivate din cancerul de celule germinative testiculare și într-un model Xenograft NTera2. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2013; 136 : 238-246. [ PubMed ]
• Kalemkerian GP, ​​Jiroutek M., Ettinger DS Un studiu de fază II a acidului all-trans-retinoic plus cisplatina și etopozidul la pacienții cu carcinom pulmonar cu celule mici în stadiu lung. Cancer.1998; 83 : 1102-1108. [ PubMed ]
• Khedr ES, Hany SM, Soliman AE Efectul vitaminei C asupra glandelor salivare submandibulare ale șobolanilor tratați cu metotrexat. Egipt. J. Hosp. Med. 2008; 32 : 314-324.
• Kline K., Yu W., Sanders BG Vitamina E și cancerul de sân. J. Nutr. 2004; 134 : 3458-3462.[ PubMed ]
• Kohen R., Nyska A. Oxidarea sistemelor biologice: fenomene de stres oxidativ, antioxidanți, reacții redox și metode de cuantificare a acestora. Toxicol. Pathol. 2002; 30 : 620-630. [ PubMed ]
• Kokawa T., Shiota K., Oda K. Coenzima Q10 în chimioterapia cancerului – studii experimentale privind augmentarea efectelor compușilor mascați, în special în chimioterapia combinată cu imunopotențiatori. Gan Pentru Kagaku Ryoho. 1983; 10 : 768-774. [ PubMed ]
• Komiyama S., Kudoh S., Yanagita T., Kuwano M. Combinație sinergică de radiații 5FU, vitamina A și cobalt-60 pentru tumorile capului și gâtului – terapie combinată antitumorală cu vitamina A. Auris, Nasus. Laringe. 1985; 12 (Suppl 2): ​​S239-S243. [ PubMed ]
• Kottschade LA, Sloan JA, Mazurczak MA Utilizarea vitaminei E pentru prevenirea neuropatiei periferice induse de chimioterapie: rezultatele unui studiu clinic randomizat de fază III. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2011; 19 : 1769-1777. [ PubMed ]
• Kunwar A., ​​Priyadarsini KI Radicalii liberi, stresul oxidativ și importanța antioxidanților în sănătatea umană. J. Med. Allied Sci. 2011; 1 : 53-60.
• Kurbacher CM, Wagner U., Kolster B. Acidul ascorbic (vitamina C) îmbunătățește activitatea antineoplazică a doxorubicinei, cisplatinei și paclitaxelului în celulele carcinomului de sân uman în vitro . Cancer Lett. 1996; 103 : 183-189. [ PubMed ]
• Ladner, HA, Salkeld, RM, 1988. Statutul de vitamina B6 la pacienții cu cancer: efectele locului tumoral, iradierea, hormonii și chimioterapia. În: Programe de nutriție, creștere și cancer ale primului simpozion internațional privind alimentația, creșterea și cancerul, desfășurat la Atena, Grecia, 26-30 aprilie 1987. Liss, New York, pp. 273-281.
• Lamson DW, Brignall MS Antioxidant în tratamentul cancerului: acțiunile și interacțiunile cu terapiile oncologice. Altern. Med. Rev. 1999; 4 : 304-329. [ PubMed ]
• Legha SS, Wang YM, Mackay B. Investigarea clinică și farmacologică a efectelor alfa-tocoferolului asupra cardiotoxicității adriamicinei. Ann. NY Acad. Sci. 1982; 393 : 411-418. [ PubMed ]
• Lenzhofer R., Ganzinger U., Rameism H., Moser K. Toxicitatea cardiacă acută la pacienți după tratamentul cu doxorubicină și efectul pre-tratamentului combinat de tocoferol și nifedipină. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1983; 106 : 143-147. [ PubMed ]
• Leone R., Fracasso ME, Soresi E. Influența administrării glutationului asupra dispunerii de platină liberă și totală la pacienți după administrarea de cisplatină. Cancer Chemother. Pharmacol. 1992; 29 : 385-390. [ PubMed ]
• Levy L., Vredevoe DL Efectul N-acetilcisteinei asupra imunoreglementării cu ciclofosfamidă și a activității antitumorale. Semin. Oncol. 1983; 10 : 7-16. [ PubMed ]
• Lissoni P., Barni S., Mandala M. Reducerea toxicității și creșterea eficacității chimioterapiei de cancer utilizând melatonina hormonului pineal în cazul pacienților cu tumori solide metastatice cu starea clinică slabă. Euro. J. Cancer. 1993; 35 : 1688-1692. [ PubMed ]
• Lassoni P., Barni S., Meregalli S., Fossati V., Cazzaniga M., Esposti D., Tancini G. Modularea terapiei endocrine de cancer prin melatonină: un studiu de fază II asupra tamoxifenului plus melatonină la pacienții cu cancer de sân metastatic care progresează sub tamoxifen singur. Br. J. Cancer. 1995; 71 : 854-856. [ PubMed ]
• Lissoni P., Barni S., Tancini G. Un studiu randomizat cu interleukină 2 cu doză mică subcutanată în comparație cu interleukina 2 plus melatonina neurohormonă pineală în neoplasmele solide avansate, altele decât cancerul renal și melanomul. Br. J. Cancer. 1994; 69 : 196-199. [ PubMed ]
• Lissoni P., Chilelli M., Villa S., Cerizza L., Tancini G. Supraviețuirea de cinci ani la pacienții metastazici cu cancer pulmonar cu celule mici, tratați numai cu chimioterapie sau chimioterapie și melatonină: un studiu randomizat. J. Pineal Res. 2003; 35 : 12-15. [ PubMed ]
• Lissoni P., Paolorossi F., Ardizzoia A. Un studiu randomizat al chimioterapiei cu cisplatină plus etopozidă față de terapia cu chemoendocrine cu cisplatină, etoposidă și melatonina hormonului pineal, ca tratament de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici starea clinică. J. Pineal Res. 1997; 23 : 15-19. [ PubMed ]
• Lissoni P., Paolorossi F., Tancinin G. Un studiu de fază II de tamoxifen plus melatonină la pacienții cu tumori metastatice solide. Br. J. Cancer. 1996; 74 : 1466-1468. [ PubMed ]
• Lissoni P., Tancini G., Paolorossi F., Mandala M., Ardizzoia A., Malugani F., Giani L., Barni S. Terapia cu chemoneuroendocrine a cancerului de sân metastatic cu trombocitopenie persistentă cu doze săptămânale de epirubicină plus melatonină: a faza II de studiu. J. Pineal Res. 1999; 26 : 169-173. [ PubMed ]
• Locatelli MC, D’Antonia A., Lablanca R. Un studiu de fază II a chimioterapiei combinate în carcinomul ovarian avansat cu cisplatină și ciclofosfamidă, plus glutationul redus ca agent de protecție potențial împotriva toxicității cisplatinei. Tumori. 1993; 79 : 37-39. [ PubMed ]
• Lockwood K., Moesgaard S., Hanioka T., Folkers K. Apariția parțială a cancerului de sân la pacienții cu risc crescut suplimentată cu antioxidanți nutritivi, acizi grași esențiali și coenzima Q10. Mol.Aspecte Med. 1994; 15 : 231-240. [ PubMed ]
• Lopez I., Goudou C., Ribrag V., Sauvage C., Hazebroucq G., Dreyfus F. Tratamentul mucozitei cu vitamina E în timpul administrării agenților antineoplazici neutropenici. Ann. Med. Intern. 1994; 145: 405-408. [ PubMed ]
• Margolin KA, Akman SA, Leong LA Studiu de fază I privind mitomicina C și menadionă în tumori solide avansate. Cancer Chemother. Pharmacol. 1995; 36 : 293-298. [ PubMed ]
• Meyskens, FL, Kopecky, KJ, 1993. Studiu randomizat de fază III privind tratamentul LMC cu stadii cronice cu puls, terapie cu busulfan intermitent (SWOG 7984): supraviețuire îmbunătățită prin adăugarea de vitamina A orală (50.000 UI / zi). In: Cartea prezentată la: A șaptea Conferință internațională privind terapia adjuvantă a cancerului; Tucson, Ariz.
• Milczarek M., Psurski M., Kutner A., ​​Wietrzyk J. Analogii vitaminei D sporesc activitatea anticanceroasă a 5-fluorouracilului într-un model in vivo de cancer de colon de șoarece. BMC Cancer. 2013; 13 : 294. [ PubMed ]
• Milczarek M., Rosinska S., Psurski M., Maciejewska M., Kutner A., ​​Wietrzyk J. Tratamentul cancerului combinat combinat cu analogi de vitamina D și irinotecan sau oxaliplatin. Anticancer.2013; 33 : 433-444. [ PubMed ]
• Miller DG Agenți de alchilare și spermatogeneză umană. JAMA. 1971; 217 : 1662-1665. [ PubMed ]
• Mori EE Efectul modificator al beta-carotenului asupra mucozitei orale induse de radiații și chimioterapie. Br. J. Cancer. 1988; 57 : 416-417. [ PubMed ]
• Milner JA, Hsu CY Efectele inhibitoare ale seleniului asupra creșterii celulelor leukemice L1210. Cancer Res. 1981; 41 : 1652-1656. [ PubMed ]
• Miyajima A., Nakashima J., Tachibana M. N-acetilcisteina modifică efectele induse de cisdichlorodiammin platină în celulele canceroase ale vezicii urinare. Jpn. J. Cancer Res. 1999; 90 : 565-570. [ PubMed ]
• Moss RW Fă antioxidanții să interfereze cu radioterapia pentru cancer? Int. Poate sa. Ther. 2007; 6 : 281-292. [ PubMed ]
• Musatov SA, Rosenfeld SV, Togo EF Influența melatoninei asupra mutagenității și acțiunii antitumorale a medicamentelor citostatice la șoareci. Vopr. Onkol. 1997; 43 : 623-627. [ PubMed ]
• Mustafa B., Oner O., Steve B., Yaddanapuri R., Sureyya S. Efectul melatoninei asupra citotoxicității medicamentelor chimioterapeutice în celulele leucemice umane. In vivo. 2011; 25 : 405-410.[ PubMed ]
• Myers C., Bonow R., Palmeri S. Un studiu controlat randomizat, evaluând prevenirea cardiomiopatiei de doxorubicină de N-acetilcisteină. Semin. Oncol. 1983; 10 : 53-55. [ PubMed ]
• Myers CE, McGuire WP, Liss RH Adriamicina: rolul peroxidării lipidelor în toxicitatea cardiacă și răspunsul tumoral. Ştiinţă. 1977; 197 : 165-167. [ PubMed ]
• Nagai Y., Horie T., Awazu S. Vitamina A, un modulator biochimic util capabil să prevină lezarea intestinală în timpul tratamentului cu metotrexat. Pharmacol. Toxicol. 1993; 73 : 69-74. [ PubMed ]
• Naganuma A., Satoh M., Imura N. Efectul selenitului asupra toxicității renale și a activității antitumorale a cis-diamminedichloroplatinei la șoareci inoculați cu celule tumorale de ascite Ehrlich. J. Pharmacobiodyn. 1984; 7 : 217-220. [ PubMed ]
• Nagourney R., Weisenthal L., Dill P., Just R., Fass L., Baker J. Menadiol în combinație cu chimioterapii citotoxice: fezabilitate pentru modificarea rezistenței. Proc. Ann. Întâlni. A.m. Soc.Clin. Oncol. 1987; 6 : A132.
• Nehuta S., Lu W., Chen Z., Zheng Y., Gu K., Cai H., Zheng W., Shu XO Utilizarea suplimentului de vitamina în timpul tratamentului și supraviețuirii cancerului de sân: un studiu de cohortă prospectiv. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior. 2011; 20 : 262. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
• Nobile MT, Vidili MG, Benasso M. Un studiu clinic preliminar al ciclofosfamidei cu glutatiune redus ca uroprotector. Tumori. 1989; 75 : 257-258. [ PubMed ]
• Ohkawa K., Tsukada Y., Dohzono H. Efectele administrării concomitente de seleniu și cis-platină (CDDP) asupra toxicității induse de CDDP și a activității antitumorale. Br. J. Cancer. 1988; 58 : 38-41. [ PubMed ]
• Okuma K., Furuta I., Ota K. Efectul de protecție al coenzimei Q10 în cardiotoxicitatea indusă de adriamicină. Gan Pentru Kagaku Ryoho. 1984; 11 : 502-508. [ PubMed ]
• Olson RD, Stroo WE, Boerth RC Influența N-acetilcisteinei asupra activității antitumorale a doxorubicinei. Semin. Oncol. 1983; 10 : 29-34. [ PubMed ]
• Oriana S., Bohm S., Spatti G., Zunino F., Di Re F. O experiență clinică preliminară cu reducerea glutationului ca protector împotriva toxicității cisplatinei. Tumori. 1987; 73 : 337-340. [ PubMed ]
• Osaki T., Ueta E., Yoneda K., Hirota J., Yamamoto T. Profilaxia mucozitei orale asociată cu chimioradioterapia pentru carcinomul oral prin Azelastină cu alți antioxidanți. Gâtul capului. 1994;16 : 331-339. [ PubMed ]
• Pace A., Savarese A., Picardo M. Efectul neuroprotector al suplimentelor de vitamina E la pacienții tratați cu chimioterapie cu cisplatină. J. Clin. Oncol. 2003; 21 : 927-931. [ PubMed ]
• Palermo MS, Olabuenaga SE, Giordano M., Isturiz MA Imunomodularea exercitată de ciclofosfamidă nu este interferată cu N-acetilcisteina. Int. J. Immunopharm. 1986; 8 : 651-655.[ PubMed ]
• Parekh H., Chavan S., Advani S., Chitnis M. Tratament unic și combinat cu vitamina K3 și adriamicină: efecte in vitro asupra supraviețuirii celulelor și deteriorării ADN în celulele leucemice cronice mieloide cronice. Sel. Cancerul. 1991; 7 : 127-135. [ PubMed ]
• Parnis FX, Coleman RE, Harper PG Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat placebo, care evaluează tolerabilitatea și eficacitatea glutationului ca adjuvant în dozele escaladate de cisplatină în tratamentul cancerului ovarian avansat. Euro. J. Cancer. 1995; 31A : 1721. [ PubMed ]
• Pathak AK, Bhutani M., Guleria R. Numai chimioterapia comparativ cu chimioterapia, plus un antioxidant multiplu cu doze mari la pacientii cu cancer pulmonar fara celule mici. J. Am. Coll. Nutr.2005; 24 : 16-21. [ PubMed ]
• Perez Ripoll EA, Rama BN, Webber MM Vitamina E îmbunătățește efectele chemoterapeutice ale adriamicinei asupra celulelor carcinomului prostatic uman in vitro . J. Urol. 1986; 136 : 529-531.[ PubMed ]
• Perumal SS, Shanthi P., Sachdanandam P. Eficacitatea combinată a tamoxifenului și a coenzimei Q10 asupra stării peroxidării lipidice și a antioxidantului în cancerul de sân indus DMBA. Mol. Cell.Biochem. 2005; 273 : 151-160. [ PubMed ]
• Permanal SS, Shanthi P., Sachdanandam P. Eficacitatea augmentată a tamoxifenului în tumorigenesisul de sân de șobolan, când a fost administrat gavaj împreună cu riboflavina, niacinul și CoQ10: efecte asupra peroxidării lipidelor și a antioxidanților în mitocondrii. Chem. Biol.Interacționa. 2005; 152 : 49-58. [ PubMed ]
• Perumala SS, Shanthib P., Sachdanandama P. Eficacitatea augmentată a tamoxifenului în tumorigenesisul mamar la șobolan, atunci când a fost administrat gavaj împreună cu riboflavina, niacinul și CoQ10: efecte asupra peroxidării lipidelor și a antioxidanților în mitocondrii. Chem. Biol.Interacționa. 2005; 152 : 49-58. [ PubMed ]
• Pham-Huy LA, He H., Pham-Huy C. Radicali liberi, antioxidanți în boală și sănătate. Int. J. Biomed.Sci. 2008; 4 : 89-96. [ PubMed ]
• Plaxe S., Freddo J., Kim S. Faza I, studiu de cisplatină în combinație cu glutation. Gynecol. Oncol.1994; 55 : 82-86. [ PubMed ]
• Potmesil M. Camptothecins: de la bancă la secțiile de spital. Cancer Res. 1994; 54 : 1431-1439.[ PubMed ]
• Pourahmad J. Identificarea surselor intercelulare responsabile de formarea speciilor reactive de oxigen endogen. Indian J. Pharm. Res. 2002; 1 : 21-29.
• Prasad KN, Hernandez C., Edwards-Prasad J. Modificarea efectului de tamoxifen, cisplatin, DTIC și interferon-alfa 2b asupra celulelor melanomului uman în cultură de către un amestec de vitamine. Nutr. Cancer. 1994; 22 : 233-245. [ PubMed ]
• Prasad KN, Kumar A., ​​Kochupillai V., Cole WC Doze mari de vitamine antioxidante multiple: ingrediente esențiale în îmbunătățirea eficacității terapiei standard de cancer. J. Am. Coll. Nutr. 1999;18 : 13-25. [ PubMed ]
• Pyrovonen S., Kuitunen T., Nyandoto P., Kouri M. Compararea aleatorie a flurouracilului, epidoxorubicinei și metotrexatului (FEMTX) plus îngrijire de susținere numai cu îngrijire de susținere la pacienții cu cancer gastric non resectabil. Br. J. Cancer. 1995; 71 : 587-591. [ PubMed ]
• Pyridon S., Kuitunen T., Nyandoto P., Kouri M. Compararea aleatorie a fluorouracilului, epidoxorubicinei și metotrexatului (FEMTX) plus îngrijire de susținere numai cu asistență de susținere la pacienții cu cancer gastric non-resectabil. Br. J. Cancer. 1995; 71 : 587-591. [ PubMed ]
• Recchia F., De Filippos S., Rea S., Corrao G., Frati L. Cisplatin, vindesină, 5FU, beta-interferon și palmitat de retinil în cancer pulmonar avansat nemetal. Un studiu de fază II. Proc. Annu. Întâlni.A.m. Soc. Clin. Oncol. 1993; 12 : A1144.
• Recchia F., Lelli S., DiMatteo G., Rea S., Frati L. 5FU, cisplatina și palmitatul de retinol în tratamentul cancerului avansat al cavității bucale. Studiu de fază II. Clin. Ter. 1993; 142 : 403-409.[ PubMed ]
• Recchia F., Rea S., Filippis De, Rosselli M., Corrao G., Gulino A., Sica G. Beta-interferon, retinoizi și combinația de tamoxifen în cancerul de sân în avans. Clin. Ter. 1998; 149 : 203-208. [ PubMed ]
• Recchia F., Rea S., Pompili P. Beta-interferon, retinoizi și tamoxifen ca terapie de întreținere în cancerul mamar metastatic. Un studiu pilot. Clin. Ter. 1995; 146 : 603-610. [ PubMed ]
• Recchia F., Serafini F., Rea S., Frati L. Studiu de fază II privind 5FU, acid folinic, epirubicin, mitomicin-C, beta-interferon și palmitat de retinol la pacienții cu carcinom pancreatic inoperabil.Proc. Annu. Întâlni. A.m. Conf. Cancer. Res. 1992; 33 : A1296.
• Recchia F., Sica G., De Filippos S., Discepoli S., Rea S., Torchio P., Frati L. Interferon-beta, retinoizi și tamoxifen în tratamentul cancerului mamar metastatic: un studiu de fază II. J. Interferon Cytokine Res. 1995; 15 : 605-610. [ PubMed ]
• Roller A., ​​Weller M. Antioxidanții inhibă în mod specific citotoxicitatea cisplatinei la celulele gliomului malign uman. Anticancer Res. 1998; 18 : 4493-4497. [ PubMed ]
• Sakamoto A., Chougule PB, Prasad KN Analiza retrospectivă a efectului vitaminei A, C și E asupra neoplasmelor umane. În: Prasad KN, redactor. Medierea și medierea cancerului prin vitamine. S. Karger AG; Elveția: 1983, pp. 330-333.
• Santamaria L., Bianchi-Santamaria A., dell’Orti M. Carotenoizii în cancer, mastalgie și SIDA: prevenirea și tratamentul – o prezentare generală. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 1996; 15 : 89-95. [ PubMed ]
• Scambia G., Ranelletti FO, Panici PB Efectul inhibitor al quercetinului asupra cancerelor primare ovariene și endometriale și activitatea sinergică cu cis-diamminedichloroplatinum (II) Gynecol. Oncol. 1992; 45 : 13-19. [ PubMed ]
• Scambia G., Ranelletti FO, Panici PB Quercetin potențează efectul adriamicinei într-o linie celulară de cancer de sân uman MCF-7 rezistentă la medicamente multidrucite: glicoproteina P ca o posibila țintă. Cancer Chemother. Pharmacol. 1994; 34 : 459-464. [ PubMed ]
• Schafer FQ, Buettner GR Mediul redox al celulei văzută prin starea redox a cuplului de glutation glutathion disulfid. Radic gratuit. Biol. Med. 2001; 30 : 1191-1212. [ PubMed ]
• Schmidinger MBA, Wenzel C., Piribauer M. Glutathion în prevenirea toxicității induse de cisplatină. Un studiu pilot randomizat, randomizat, la pacienți cu cancer de cap și gât și cancer pulmonar cu celule mici. Wien. Klin. Wochenschr. 2000; 112 : 617-623. [ PubMed ]
• Schmitt-Graff A., Scheulen ME Prevenirea cardiotoxicității adriamicinei prin niacină, izocitrat sau N-acetilcisteină la șoareci. Cale. Res. Pract. 1986; 181 : 168-174. [ PubMed ]
• Schwenke DC Lipsa tocoferolilor și a tocotrienolilor pune femeile la risc crescut de cancer mamar? T. Nutr. Biochem. 2002; 13 : 2-20. [ PubMed ]
• Seifter E., Rettura G., Padawer J. Vitamina A și beta-caroten ca terapie adjuvantă la excizia tumorii, radioterapia și chimioterapia. In: Prasad K., redactor. Vitamina Nutritie si Rac. Karger Press; New York: 1984, pp. 2-19.
• Shaeffer J., El-Mahdi AM, Nichols RK Coenzima Q10 și toxicitatea adriamicinei la șoareci. Res.Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1980; 29 : 309-315. [ PubMed ]
• Shallom J., Juvekar A., ​​Chitnis M. Seleniu (Se) citotoxicitatea în tumoare murină sensibilă la medicamente și rezistente la medicament. Cancer. Biother. 1995; 10 : 243-248. [ PubMed ]
• Sharma A., Sharma S. ROS și antioxidanții din parodonție: o revizuire. Inter. J. Dent. Clin. 2011; 3 : 44-47.
• Sherins RJ Gonadal Cancer. In: Devita VT, Hellman S., Rosenberg SA, editori. Principiile și practica oncologică. al patrulea ed. Lippincott Co; Philadelphia: 1993. p. 2395.
• Shimpo K., Nagatsu T., Yamada K., Sato T., Niimi H., Shamoto M., Takeuchi T., Umezawa H., Fujita K. Acidul ascorbic și toxicitatea adriamicinei. A.m. J. Clin. Nutr. 1991; 54 : 1298S-1301S.[ PubMed ]
• Shinde A., Ganu J., Naik P. Efectul radicalilor liberi și al antioxidantului asupra stresului oxidativ: o revizuire. J. Dent. Aliat. Sci. 2012; 1 : 63-66.
• Simone CB, Simone V., Simone CB, Simone CB Antioxidanții și alți nutrienți nu interferează cu chimioterapia sau radioterapia și pot crește uciderea și creșterea supraviețuirii, partea a II-a. Altern. Ther. Health Med. 2007; 13 : 40-47. [ PubMed ]
• Simone CB, Simone V., Simone CB, Simone CB Antioxidanții și alți nutrienți nu interferează cu chimioterapia sau radioterapia și pot crește uciderea și creșterea supraviețuirii, partea 1. Altern. Ther. Health Med. 2007; 13 : 22-28. [ PubMed ]
• Singh K., Kudale H., Marar T. Alterarea histopatologică și enzimele serice la șobolanii tratați cu camptotecină și efectul profilactic al α-tocoferolului. J. Cell Tissue Res. 2011; 11 : 2955-2959.
• Singh K., Malviya A., Bhori M., Marar T. Un studiu in vitro al rolului ameliorator al α-tocoferolului asupra stresului oxidativ indus de metotrexat la mitocondriile inimii de șobolan. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2012; 23 : 163-168. [ PubMed ]
• Singh K., Marar T. Rolul profilactic al vitaminei E asupra stresului oxidativ indus de camptotecină în intestinul subțire al șobolanilor. J. Pharm. Res. 2012; 5 : 5480-5484.
• Singh K., Mhatre V., Bhori M., Marar T. Vitamina E și C reduce stresul oxidativ și tranzitia permeabilității mitocondriilor generate de camptotecină – un studiu in vitro . J. Toxicol. Environ.Chem. 2013; 95 : 646-657.
• Singh K., Pillai V., Marar T. Influența vitaminei E asupra leziunii oxidante provocate de camptotecină – Un studiu in vitro asupra eritrocitelor. J. Pharm. Res. 2012; 5 : 3116-3119.
• Singh KC, Marar T. Toxicitatea acută a camptotecinei și influența a-tocoferolului asupra parametrilor hematologici și biochimici. J. Cell Tissue Res. 2011; 11 : 2833-2837.
• Singh KC, Kaur R., Marar T. Efectul ameliorator al vitaminei E asupra efectelor secundare induse de chimioterapie la ficatul de șobolan. J. Pharmacol. Toxicol. 2011; 6 : 481-492.
• Slavik M., Saiers JH Studiu clinic de fază I privind inhibarea acetylcisteinei împotriva hematuriei induse de ifosfamidă. Semin. Oncol. 1983; 10 : 62-65. [ PubMed ]
• Smyth JF, Bowman A., Parren T. Glutathione reduce toxicitatea și îmbunătățește calitatea vieții femeilor diagnosticate cu cancer ovarian tratate cu cisplatină: rezultatele unui studiu dublu-orb, randomizat. Ann. Oncol. 1997; 8 : 569-573. [ PubMed ]
• Sonneveld P. Efectul alfa-tocoferolului asupra cardiotoxicității adriamicinei la șobolan. Cancer Treat. Rep. 1978; 62 : 1033-1036. [ PubMed ]
• Sue K., Nakagawara A., Okuzono SI Efecte combinate ale vitaminei E (alfa tocoferol) și cisplatinei asupra creșterii neuroblastomului murin in vivo . Euro. J. Cancer Clin. Oncol. 1988; 24 : 1751-1758.[ PubMed ]
• Suhail N., Bilan N., Khan HY, Hasan S., Sharma S., Khan F., Mansoor T., Banu N. Efectul vitaminelor C și E asupra stării antioxidante a pacienților cu cancer de sân supuși chimioterapiei. J. Clin. Pharm. Ther. 2012; 37 : 22-26. [ PubMed ]
• Mutajewska M., Kutner A., ​​Wietrzyk J. Efectul antiproliferativ in vitro al PRI-2191 și imatinib aplicat în tratamentul combinat cu cisplatină, idarubicină sau docetaxel pe om celulele leucemice. Medicamente anticanceroase. 2012; 23 : 70-80. [ PubMed ]
• Takimoto M., Sakurai T., Kodama K. Efectul de protecție al administrării CoQ10 asupra toxicității cardiace în terapia cu FAC. Gan Pentru Kagaku Ryoho. 1982; 9 : 116-121. [ PubMed ]
• Taper HS, de Gerlache J., Lans M. potențarea nontoxică a chimioterapiei de cancer prin pre-tratamentul combinat cu vitamina C și K3. Int. J. Cancer. 1987; 40 : 575-579. [ PubMed ]
• Teicher BA, Schwartz JL, Holden SA Modularea in vivo a câtorva agenți antineoplazici prin beta-caroten. Cancer Chemother. Pharmacol. 1994; 34 : 235-241. [ PubMed ]
• Thatcher N., Blackledge G., Crowther D. Carcinom cu celule scuamoase recurente cap și gât.Cancer. 1980; 46 : 1324-1328. [ PubMed ]
• Thiruvengadam R., Kaneshiro C., Iyer P., Slater L., Kurosaki T. Efectul vitaminelor și mineralelor antioxidante asupra citopeniei induse de chimioterapie. Proc. Annu. Întâlni. A.m. Soc. Clin. Oncol.1996; 15 : A1793.
• Tobey RA, Tesmer JG Răspunsul diferențial al celulelor normale umane cultivate și al celulelor tumorale la rezistența indusă de elementul urmărit la agentul de alchilare melphalan. Cancer Res.1985; 45 : 2567-2571. [ PubMed ]
• Tortorice PV, O’Connell MB Managementul greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie. Farmacoterapie. 1990; 10 : 129-145. [ PubMed ]
• Tsubaki K., Horiuchi A., Kitani T. Investigarea efectului preventiv al CoQ10 asupra efectelor secundare ale agenților antineoplazici antraciclinici. Gan Pentru Kagaku Ryoho. 1984; 11 : 1420-1427. [ PubMed ]
• Unverferth DV, Jagadeesh JM, Unverferth BJ Încercarea de a preveni distrugerea morfologică a miocardului uman provocată de doxorubicină cu acetilcisteină. JNCI. 1983; 71 : 917-920.[ PubMed ]
• Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin MT, Mazur M., Telser J. Radicali liberi și antioxidanți în funcții fiziologice normale și boli umane. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007; 39 : 44-84. [ PubMed ]
• VandeCreek L., Rogers E., Lester J. Utilizarea terapiilor alternative în rândul ambulatorilor de cancer de sân comparativ cu populația generală. Altern. Ther. Health Med. 1999; 5 : 71-76. [ PubMed ]
• Versantvoort CHM, Schuurhuis GJ, Pinedo HM Genistein modulează acumularea scăzută a medicamentului în celulele tumorale rezistentă multidrug mediată de glicoproteine ​​non-P. Br. J. Cancer. 1993; 68 : 939-946. [ PubMed ]
• Vinitha R., Thangaraju M., Sachdanandam P. Efectul administrării ciclofosfamidei și a vitaminei E asupra nivelurilor de enzime marker-tumorale la șobolani cu fibrosarcom induși experimental. Jpn. J. Med. Sci. Biol. 1995; 48 : 145-156. [ PubMed ]
• Viswanatha Swamy AH, Wangikar U., Koti BC, Thippeswamy AH, Ronad PM, Manjula DV Efect cardioprotector al acidului ascorbic asupra toxicității miocardice induse de doxorubicină la șobolani. Indian J. Pharmacol. 2011; 43 : 507-511. [ PubMed ]
• Von Hoff DD, Layard MW, Basa P. Factori de risc pentru insuficiența cardiacă congestivă indusă de doxorubicină. Ann. Intern. Med. 1979; 91 : 710-717. [ PubMed ]
• Wadleigh RG, Redman RS, Graham ML, Krasnow SH, Anderson A., Cohen MH Vitamina E în tratamentul mucozitei induse de chimioterapie. A.m. J. Med. 1992; 92 : 481-484. [ PubMed ]
• Wagdi P., Fluri M., Aeschbacher B., Fikrle A., Meier B. Cardioprotecția la pacienții supuși chimioterapiei și / sau radioterapiei pentru boala neoplazică. Un studiu pilot. Jpn. Heart J. 1996; 37 : 353-359. [ PubMed ]
• Wagdi P., Rouvinez G., Fluri M. Cardioprotecția în chemo- și radioterapie pentru boli maligne – un pilot ecocardiografic. Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1995; 84 : 1220-1223. [ PubMed ]
• Weijl NI, Elsendoorn TJ, Lentjes EG Suplimentarea cu micronutrienți antioxidanți și toxicitate indusă de chimioterapie la pacienții cu cancer tratați cu chimioterapie pe bază de cisplatină: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Euro. J. Cancer. 2004; 40 : 1713-1723. [ PubMed ]
• Weitzman SA, Lorell E., Carey RW, Kaufman S., Stossel TP Studii prospective privind profilaxia tocoferolului pentru toxicitatea cardiacă antraciclinică. Curr. Ther. Res. 1980; 28 : 682-686.
• Wienerik PH, Yeap B., Vogl SE Hexamethylmelamină și doză mică sau moderată Cisplatină cu sau fără piridoxină pentru tratamentul carcinomului ovarian avansat: un studiu al Grupului de cooperare orientală orientală. Cancer Invest. 1992; 10 : 1-9. [ PubMed ]
• Witrzyk J., Nevozhay D., Milczarek M., Filip B., Kutner A. Toxicitatea și activitatea antitumorală a analogilor de vitamina D PRI-1906 și PRI-1907 în tratamentul combinat cu ciclofosfamida într-un model de cancer de mamă la șoarece. Cancer Chemother. Pharmacol. 2008; 62 : 787-797.[ PubMed ]
• Winterbourn CC Reconcilierea chimiei și biologiei speciilor reactive de oxigen. Nat. Chem. Biol.2008; 4 : 278-286. [ PubMed ]
• Lemnul LA Posibilă prevenire a alopeciei induse de adriamicină de către tocoferol. N. Engl. J. Med.1985; 312 : 1060. [ PubMed ]
• Yoshida T., Miyazawa K., Kasuga I., Yokoyama T., Minemura K., Ustumi K., Aoshima M., Ohyashiki K. Apoptoza inducerea vitaminei K2 în liniile celulare de carcinom pulmonar: posibilitatea terapiei cu vitamina K2 pentru plaman cancer. Int. J. Oncol. 2003; 23 : 627-632.[ PubMed ]
• Zhang K., Yang EB, Wong KP, Mack P. GSH, enzimele legate de GSH și pompa GS-X în legătură cu sensibilitatea liniilor celulare tumorale umane la clorambucil și adriamicină. Int. J. Oncol. 1999; 14 : 861-867. [ PubMed ]

---

Articolele de la Saudi Pharmaceutical Journal: SPJ sunt oferite aici prin amabilitatea lui Elsevier

Articolele de la Saudi Pharmaceutical Journal: SPJ sunt oferite aici prin amabilitatea lui Elsevier

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6111235/

• PMC6111235

Saudi Pharm J. 2018 Feb; 26 (2): 177-190.

Publicat online 2017 Dec 19. doi: [ 10.1016 / j.jsps.2017.12.013 ]

PMCID: PMC6111235

PMID: 30166914

Antioxidanții ca arme de precizie în lupta împotriva toxicității induse de chimioterapia cancerului – Explorarea armurii de obscuritate

Kanchanlata Singh , ^un ⁎ Mustansir Bhori , ^un Yasar Arfat Kasu , ^un Ganapathi Bhat , ^b și Thankamani Marar ^a

Informații despre autori Note despre articol Drepturi de autor și informații privind licența Disclaimer

Intervenția dietetică la pacienții cu cancer de prostată: răspunsul PSA într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

Abstract

Obiectivul acestui studiu a fost de a arăta sau de a exclude un efect al suplimentului alimentar asupra nivelurilor crescute ale antigenului specific prostatic (PSA). Am studiat efectul unui supliment alimentar (verum, administrat timp de 6 săptămâni) care conține estrogenii din plante, antioxidanții, inclusiv carotenoidele, seleniul și alte substanțe putative de inhibare a cancerului de prostată într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, la 37 bărbați netratați hormonal cu cancer de prostată și niveluri crescute de PSA. Măsurile de măsurare au fost modificări ale ratelor de schimbare a concentrațiilor plasmatice ale PSA totale și libere și ale modificării nivelurilor hormonilor sexuali masculini. Concentrațiile hormonale sexuale masculine au fost semnificativ mai mici în timpul fazei verumului (DHT: -0,11 nmol / L, p = 0,005; testosteron: -1 nmol / L, p = 0,02). Timpul total de dublare PSA nu a fost afectat. Frecvența PSA, care a crescut în timpul fazei cu placebo (timp de dublare mediu de 68 săptămâni), a scăzut în timpul perioadei verum (timp mediu de înjumătățire de 13 săptămâni, p = 0,02). La acei bărbați în care indicele de androgen liber a scăzut (21 din 32), s-a observat o scădere semnificativă a versanților PSA total și liber ( p = 0,04). Durata totală a dublării PSA nu a crescut semnificativ în timpul verumului. Cu toate acestea, studiul demonstrează că această intervenție dietetică reduce nivelurile de DHT și testosteron și crește timpul de dublare a timpului de dublare a PSA (și timpul de dublare a PSA total într-un subgrup relevant). Dacă studiile viitoare confirmă că aceste observații se traduc într-o încetinire a progresiei bolii, o intervenție dietetică poate deveni o opțiune atractivă pentru tratamentul și prevenirea cancerului de prostată.

Datele epidemiologice sugerează că factorii de mediu joacă un rol în progresia cancerului de prostată.Cancerul de prostată incidența și ratele de mortalitate în Japonia și alte țări asiatice sunt mult mai mici decât în ​​țările occidentale. În jurul anului 1985, înaintea epocii antigenului specific prostatei (PSA), ratele de incidență a cancerului de prostată standardizate la vârstă au fost în jur de 60-90 la 100.000 pe an în Statele Unite, față de 7 la 100.000 pe an în Osaka, Japonia. 1 Interesant, studiile de autopsie au demonstrat că cancerul latent al prostatei de tip neinvaziv focal este la fel de obișnuit în Japonia ca și în țările occidentale. 2 , 3 Când bărbații japonezi se mută în California, riscul lor pentru cancerul de prostată crește de 4 ori. 4 Acest lucru sugerează că factorii de mediu, cel mai probabil dieta, joacă un rol central în promovarea progresiei cancerului de prostată de la stadiul latent la cel clinic. Dieta poate afecta geneza tumorii direct sau indirect prin afectarea nivelurilor hormonale (cancerul de prostată este o tumoare sensibilă la hormoni). Soia, un constituent major al dietei asiatice, este bogat in fitoestrogeni. Estrogeni au fost, și încă sunt, utilizați ca tratament pentru cancerul de prostată avansat.

În Europa, ratele scăzute ale incidenței și mortalității cancerului de prostată sunt observate în țările mediteraneene. 6 , 7 Se sugerează că ratele scăzute din sudul Europei sunt legate de consumul de tomate, care conțin niveluri ridicate de antioxidanți, în special licopen. 8 , 9 Este de remarcat faptul că multe izoflavonoide (prezente în dieta orientală) și lignanele (prezente în fructele și legumele dietei mediteraneene, dar și în cereale, cum ar fi secara) sunt fitoestrogeni. Multe dintre aceste fitoestrogeni prezintă proprietăți antioxidante în plus față de efectele lor estrogenice / antiestrogenice. 8 , 9 , 10

Ipoteza de lucru a prezentului studiu a fost că un cocktail de substanțe fitochimice ar putea afecta nivelele hormonale sexuale masculine și, simultan, ratele de creștere a nivelurilor PSA și PSA libere, care sunt markeri pentru progresia cancerului de prostată. 11 Această ipoteză și alegerea componentelor suplimentului alimentar s-au bazat pe dovezi din studii epidemiologice. Utilizarea crescută a unora dintre componente, cum ar fi seleniul 12 , 13 și vitamina E 14, s-a dovedit a fi corelată cu o scădere a incidenței cancerului de prostată în studiile prospective. De asemenea, s-au prezentat dovezi că (iso) flavonoidele (ceaiul verde) și fitosterolii pot avea un efect preventiv. 15 , 16 , 17 În acest studiu al unui supliment alimentar, nivelele PSA se pot referi la masa tumorală și, în ceea ce privește panta PSA, la activitatea proliferativă. Cu toate acestea, deoarece s-a demonstrat că diferite substanțe interferează cu PSA per se , eficacitatea terapeutică nu poate fi dedusă din acest studiu. 18PSA total în ser este analizat analitic din PSA liber (fPSA) și PSA legat la α-1-antichymotrypsin (ACT).19 , 20 Sa demonstrat recent că PSA liberă se referă la mai multe forme moleculare de PSA, dintre care un I-PSA poate fi mai specific pentru cancer decât pentru hiperplazia prostatică benignă (BPH) sau țesutul prostatic benign. 21

Material si metode

Acesta este un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu două brațe, de intervenție încrucișată asupra unui supliment alimentar la pacienții cu cancer de prostată, cu creștere a PSA și fără tratament sistemic.

Studii privind populația studiată și criteriile de includere și excludere

Pe baza calculului mărimii eșantionului, 15-20 de pacienți urmau să fie incluși în fiecare braț de tratament al acestui studiu. Participanții au fost pacienți ai Departamentelor de Urologie ai Centrului Medical Erasmus și St Franciscus Gasthuis și au fost recrutați în toamna anului 1998.

Eligibile pentru includere au fost bărbații de orice vârstă, cu valori crescute ale PSA> 0,1 ng / ml și fără dovezi clinice de cancer de prostată (recurente) după prostatectomie radicală, radioterapie sau sub așteptare vigilentă. Înainte de intrare, nivelurile de PSA> 0,1 ng / ml au trebuit măsurate la> 2 ori la un interval de> 3 luni. La pacienții studiați după radioterapie sau în timpul așteptărilor vigilentă, creșterea nivelurilor de PSA a fost stabilită prin inspecția vizuală a nivelurilor PSA în timp. Excluderile includ orice hormon sau altă sistemică sau radioterapie după tratamentul definitiv.

Intervenția și calendarul

Participanților li sa administrat un supliment alimentar (verum) sub formă de pulbere dizolvabilă în apă, care se administrează de 3 ori pe zi și 20 g de margarină pe zi. Suplimentul experimental conținea un număr de ingrediente experimentale (tabelul I ), în timp ce suplimentele de control (placebo), margarina și băutura, nu conțineau niciunul dintre acestea. Conformitatea a fost confirmată de înregistrările dietetice monitorizate și de marcatorii de conformitate. Detaliile sursei compușilor sunt disponibile la cerere.

Tabelul I. Compoziția suplimentului dietetic (cantități pe zi)

component
Margarina (20 g):
Vitamina E (50 mg α-tocoferol)
Fitosteroli (1,5 g) 1
Seleniu (0,2 mg seleniu organic în drojdie de brutar de 0,5 g)
Băutura placebo (3 porții de 200 ml / zi):
Cofeina similara cu suplimentul
Băutură (3 porții de 200 ml / zi):
Ceai verde 2
Izoflavone 3:
100 mg fitoestrogeni
60 mg genesteină
40 mg daidzein
carotinoide:
10 mg luteină
10 mg licopen
10 mg carotenoide din palmier (inclusiv unele a-carotinoide)

• 1 Concentrate din distilate de ulei de soia în cantitate de 2-3 ori mai mare decât cantitatea din dieta de est (Henkel, La Grange, GA) esterificată cu acizi grași din uleiul de floarea-soarelui.
• 2 extract de apă caldă din ceai verde, cantități liofilizate ca în 6 cești de ceai verde.
• 3 extract de soia, 40% izoflavone (ADM). A fost utilizată margarina complet marcată (70% margarină cu 70% grăsimi esențiale). Ceaiurile verzi au conținut 50 mg de cafeină per g extract.Băutura placebo a fost suplimentată cu aceeași cantitate de cafeină. Au fost adăugate licopenul, β-carotenul și luteina într-o formă dispersabilă în apă.

Schema de timp și detaliile intervențiilor și ale etapelor de diagnosticare sunt indicate în Figura 1 .Participanților li sa cerut să nu schimbe regimul alimentar în timpul studiului (cu excepția suplimentelor).

figura 1

Deschideți în vizualizatorul de imagini PowerPoint

Diagrama fluxurilor de studiu. S-au înregistrat înregistrări alimentare pe bază de șapte zile la momentul inițial, în timpul perioadei verum în fiecare subiect și în timpul perioadei cu placebo la fiecare pacient.

Măsuri finale

Obiectivul primar al studiului a fost panta cresterii PSA (dPSA) comparativ intre placebo si verum. dPSA a fost definită ca panta liniei de regresie prin toate măsurătorile săptămânale ² logaritmice transformate PSA în perioada în cauză. PSA total (tPSA) și fPSA au fost analizate separat și într-un mod similar. Obiectivele secundare au fost concentrațiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), testosteronului (T), 5α-dihidrotestosteronului (DHT) și globulinei care leagă hormonul sexual (SHBG) comparativ între intervenție și placebo. Indicele de androgeni liber (FAI) a fost definit ca raportul între nivelele de testosteron și SHBG. Conformitatea cu utilizarea suplimentului a fost evaluată prin măsurarea concentrațiilor plasmatice ale fitosteroli daidzein și genestein pentru băutură și β-caroten pentru utilizarea margarinei.

Considerații statistice și putere

Calculul dimensiunii eșantionului sa bazat pe variațiile observate în panta PSA după prostatectomie radicală. Detalii privind calculul acestei dimensiuni a eșantionului au fost raportate mai devreme. 11 Sa estimat că o reducere de 70% a pantei PSA ar putea fi detectată cu o putere de 90% cu 20 de subiecți pe fiecare braț de tratament. Prin urmare, sa decis includerea a 30-40 de pacienți în studiu.

Oprirea regulilor

Participanții care au luat <90% din toate suplimentele au fost excluși din analiză. Participantii care au prezentat progresie clinica sau o crestere neasteptata a PSA au fost imediat informati. Dacă, după confirmare, tratamentul trebuia schimbat, pacientului i sa permis să finalizeze intervenția dietetică, dar a fost exclusă din analiza statistică. Acest lucru a fost aplicat tuturor intervențiilor despre care se știe că interferează cu nivelul PSA.

Pierderea de urmărire și evenimentele adverse

În cazul evenimentelor adverse suspectate legate de suplimente, codul a fost încălcat. Pacienții pierduți în urma monitorizării și abandonarea au fost incluși în analiză doar pentru perioadele de studiu încheiate.

Aprobarea etică

Aprobarea etică a fost obținută de la comitetul de etică medicală instituțională. Toți participanții au dat consimțământul în scris.

Înregistrări dietetice

Toți participanții au fost văzuți săptămânal de către un dietetician (MCvK, Ineke Kersten). Frecvența înregistrărilor dietetice și alte proceduri de urmărire sunt indicate în figura 1 . Evenimentele adverse au fost înregistrate sistemic.

Măsurători biochimice

Serul a fost separat imediat după colectarea sângelui și a fost depozitat la -80 ° C; procesarea probelor a fost efectuată orb la grupul de tratament. PSA total și PSA liber în ser s-au măsurat prin utilizarea testului Immulite de la Diagnostic Products Corporation (DPC, Los Angeles, CA). Deoarece nivelele libere de PSA sunt de obicei destul de scăzute, a fost aleasă o analiză extrem de sensibilă (limita de detecție 0,01 ng / ml) pentru prezentul studiu.

S-au determinat testosteron (tub radioimunoanalizat pe tuburi acoperite; DPC), 5a-dihidrotestosteron (analize enzimatice imunologice furnizate de Diagnostics Biochem Canada, Londra, Ontario, Canada).Interacțiunile variate pentru aceste teste au fost de 4,8% pentru LH, 9,0% pentru SHBG, 8,1% pentru testosteron și 8,4% pentru DHT. Deoarece numai testosteronul liber este activ din punct de vedere biologic, FAI (definit ca raportul molar dintre T și SHBG) a fost determinat și utilizat ca un punct secundar împreună cu indicele DHT (DHTI, obținut prin împărțirea nivelelor DHT cu niveluri SHBG).Toate probele de sânge au fost extrase între orele 08:00 și 13:00. Controlul calității a fost efectuat prin analizarea probelor din aceeași grupă de ser în mod repetat în cadrul fiecărei runde de testare.

Antioxidanții incluzând vitamina E în plasmă și fitoestrogenii daidzeină, genesteină, egol (un metabolit al daidzeinei) și enterolactonă (un lignan care nu este prezent în verum ca un control negativ) au fost măsurate prin spectrometrie de masă. Aceste determinări s-au efectuat așa cum s-a descris mai înainte. 22 Vitamina E a fost analizată conform tehnicilor descrise anterior. 23

analize statistice

Toate datele de laborator măsurate au fost reprezentate mai întâi ca o funcție a timpului pentru inspecția vizuală. Au fost utilizate statistici descriptive simple (medii, mediane, deviații standard) și teste statistice nonparametrice (test Wilcoxon cu rang înalt) pentru a studia nivelurile serice ale antioxidanților, fitoestrogenilor și metaboliților fitoestrogenilor.

Toate valorile PSA au fost transformate în ² log-uri pentru a explica creșterea exponențială a PSA în timp. În fiecare perioadă s-au determinat pante pentru nivelul liber și total PSA și nivelurile de hormoni.PSA și pantele PSA libere au fost estimate prin montarea unei linii drepte prin valorile lor ² log-transformate. Timpul de dublare poate fi calculat ca panta 1 / PSA dacă panta este pozitivă ( adică dacă PSA crește în timp). Timpul de înjumătățire poate fi calculat identic dacă panta este negativă ( adicădacă PSA scade în timp). Termenul „răspuns” este folosit mai jos atât pentru nivelurile de hormoni, cât și pentru versiunile PSA / PSA libere.

Schimbările în timpul dublării tPSA și fPSA și în nivelurile hormonale au fost studiate prin analiza varianței. În timpul fiecărei perioade, se consideră că modificarea observată este egală cu suma nivelelor medii, efectul tratamentului, efectul perioadei, interacțiunea dintre perioada și efectul tratamentului și varianta reziduală. Efectul tratamentului estimează răspunsul care poate fi atribuit efectului de a lua numai suplimentele. Efectul perioadei estimează modificările atribuite perioadei de studiu. Termenul de interacțiune (sau efectul de transfer) a fost evaluat în model și ulterior eliminat, deoarece nu sa constatat un efect semnificativ. Cele trei variabile descrise, efectul tratamentului, efectul perioadei, interacțiunea și variația reziduală au fost estimate prin intermediul unei proceduri de regresie liniară. În plus, a fost aplicată metoda propusă de Senn 24 pentru analiza studiilor încrucișate.Datele rezultate nu sunt date în detaliu pentru considerentele privind spațiul.

Coeficienții de corelație a rangului Spearman au fost calculați pentru a explora relația dintre diferențele dintre versiunile PSA sau PSA libere față de verum comparativ cu faza placebo a studiului și diferențele simultane ale nivelurilor de hormon sexual masculin (T, DHT, SHBG, LH, FAI și DHTI) . Statisticile cu două ochiuri și intervalele de încredere de 95% sunt raportate în acest articol; Valorile p <0,05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic.

Rezultate

Atribuirea și participanții

Treizeci și șapte de pacienți eligibili au consimțit și au fost repartizați prin randomizare individuală la oricare dintre cele 2 brațe de tratament (figura 2 ). Codul de culoare al verumului și placebo (portocaliu și albastru) a fost utilizat pentru a realiza o dublă orbire. Douăzeci și șase de participanți au suferit anterior o prostatectomie radicală, 6 au fost tratați cu radioterapie, în timp ce ceilalți 5 pacienți au fost gestionați prin așteptare vigilentă cu tumora primară in situ . La momentul inițial, au fost înregistrate următoarele statistici descriptive (interval, valoare mediană): vârsta, 54-81, 70 ani; greutate, 58-107, 81 kg; PSA, 0,13-87,3, 3,24 ng / ml; testosteron, 10,1-32,1, 14,4 nmol / L; DHT, 0,86-5,92, 1,68 nmol / L. Optzeci și trei la sută dintre pacienți aveau stadiul clinic T1 sau T2; la 60% dintre pacienții care au suferit tumori prostatectomice radicale 1 sau 2. Toți participanții au fost recrutați într-o perioadă de 2 săptămâni.

Figura 2

Deschideți în vizualizatorul de imagini PowerPoint

Diagrama consort de recrutare.

neimprimat

Figura 2 prezintă o descriere detaliată a recrutării, randomizării, abandonului și perioadelor de timp pentru cei care au terminat studiul. Alte motive pentru refuzuri ( n = 14) au inclus distanța, inconvenientele vizitelor frecvente, planurile de vacanță și indisponibilitatea pentru contactele primare.Șase bărbați care au fost eligibili, înregistrați și randomizați au refuzat din diverse motive. Nu au existat evenimente adverse grave; un pacient a raportat dureri abdominale și a decis să întrerupă. Sa oprit în timpul perioadei de spălare și a fost exclus din cauza lipsei probelor de sânge. Niciun participant nu a prezentat progresie clinică în timpul perioadei de probă; codul a fost rupt pentru toți cei 32 de participanți eligibili în momentul finalizării studiului. Deoarece suplimentul nu era disponibil pe piață, bărbații care doreau să continue cu un regim similar au primit sfaturi privind dieta. Nu s-au observat încălcări grave ale consumului alimentar.

Tabelul II enumeră nivelurile serice ale compușilor alimentari pentru diferitele faze ale studiului. Așa cum era de așteptat pe baza compoziției chimice a suplimentului verum, nivelele serice ale celor 6 compuși enumerați în Tabelul II au fost semnificativ mai mari în timpul perioadei de intervenție comparativ cu perioada de placebo. Pentru carotenoizii de 2 ori și pentru fitoestrogenii daidzeină și genestein s-au observat creșteri de aproximativ 100 de ori ale nivelurilor serice. Nivelurile de enterolactonă ( p = 0,04) și egol ( p = 0,09) au crescut de asemenea. Nici adaosul de grăsimi și nici consumul de energie, măsurat prin înregistrările alimentare de 7 zile, nu s-au schimbat în timp; o ușoară (400 g în greutate mediană), dar a fost observată o creștere semnificativă statistic a greutății.

Tabelul II. Privire de ansamblu asupra nivelurilor serice ale compușilor alimentari bioactivi în timpul intervenției placebo versus Verum într-un design crossover

Produs alimentar (unitate de măsură)	Placebo, medie, medie, deviație standard	Verum, medie, medie, deviație standard	p -value 1
α-β-caroten (nmol / l)	608, 515, 410	1,369, 1,248, 768	<0,0001
α-tocoferol (vitamina E) (μmol / l)	29, 29, 7	33, 32, 8	<0,0001
luteină (nmol / l)	122, 115, 47	260, 239, 101	<0,0001
Lycopenul (nmol / l)	305, 296, 140	650, 649, 238	<0,0001
Daidzein (ng / ml)	8,0, 7,0, 5,7	534, 520, 233	<0,0001
Genestein (ng / ml)	17, 13, 15	1,589, 1,470, 739	<0,0001
Enterolactona (ng / ml)	9, 5,8, 10,5	11, 9,4, 9,8	0,04
Equol (ng / ml)	0,34, 0,10, 0,79	52,1, 0,15, 103,1	0,09

• Șase săptămâni de intervenție separate de 2 săptămâni de spălare ( n = 32). Perioada de spălare de 2 săptămâni poate fi prea scurtă pentru unele substanțe nutritive, în special seleniu și vitamina E.
• 1 Toate valorile p s-au obținut prin testul Wilcoxon’s rank-rank.

Tabelul III prezintă modificările în cinetica totală și liberă a PSA între perioadele verum și placebo.Tabelul IV rezumă modificările în timpul dublării PSA. Timpul de dublare a PSA total a crescut de la o medie de 41 de săptămâni în timpul perioadei cu placebo până la 44 săptămâni în timpul perioadei verum. Acest efect al tratamentului nu a fost statistic semnificativ. În cazul în care analiza varianței a fost repetată doar pentru acei participanți (21 de bărbați din 32) în care sa observat o scădere a nivelului indicelor indicele androgen, sa constatat un efect semnificativ al tratamentului pentru pantele PSA totale. La acești bărbați, timpul mediu de dublare a PSA a fost de 36 de săptămâni în timpul fazei cu placebo și de 115 săptămâni în timpul fazei verum a studiului ( p = 0,04; Tabelul IV ).

Tabelul III. Răspunsurile medii, efectele tratamentului (efectul evaluat al intervenției) și efectele perioadei (efect atribuit perioadei)

Parametrii	Răspunsul mediu, p-value bidirecțional	Efectul de tratament, p -value 2-sided	Efectul perioadei, p -value 2-sided
Pantă totală PSA 2 log (ng / ml) / (săptămână)
n = 32	0,024 ( p <0,001)	-0,0018 ( p = 0,84)	0,0014 ( p = 0,87)
n = 21 (FAI ≤ 0)	0,0184325 ( p = 0,01)	-0,0194612 ( p = 0,04)	-0,0121827 ( p = 0,19)
Picior liber PSA 2 log (ng / ml) / (săptămână)
n = 32	-0,032 (NS)	-0,093 ( p = 0,02)	0,14 ( p <0,001)
n = 21 (FAI ≤ 0)	-0,0291954 ( p = 0,29)	-0,1023862 ( p = 0,05)	0,1068415 ( p = 0,04)
Testosteronul (ng / ml)	15,5 ( p <0,001)	-0,98 ( p = 0,018)	-0,13 ( p = 0,75)
Indicele androgen gratuit (fără dimensiuni)	0,20 ( p <0,001)	-0,0095 ( p = 0,07)	-0,0061 ( p = 0,23)
Dihidrotestosteronul (ng / ml)	1,90 ( p <0,001)	-0,11 ( p = 0,005)	-0,059 ( p = 0,12)
Indice de indigotosteron (fără dimensiune)	0,026 ( p <0,001)	-0,0014 ( p = 0,13)	-0,0017 ( p = 0,07)
SHBG (ng / ml)	83,4 ( p <0,001)	-2,25 ( p = 0,23)	2,39 ( p = 0,21)
LH (ng / ml)	7,01 ( p <0,001)	-0,11 ( p = 0,73)	-0,34 ( p = 0,30)

• O primă și a doua perioadă sunt percepute în studiu; jumătate dintre bărbați au primit verum în prima perioadă, cealaltă jumătate în a doua perioadă.

Tabelul IV. Timpul de dublare PSA (DT) sau PSA Half-Lifes (HL) în săptămânile și intervalele lor de încredere de 95% separate pentru perioade totale și libere de PSA și Verum comparativ cu placebo

Marker	subgrupă	Timpul de dublare în timpul verumului (CI 95%)	Timpul de dublare în timpul administrării placebo (CI 95%)	p- valoarea diferenței în timpul dublării
PSA total	Toți bărbații ( n = 32)	44 (32 la 71)	41 (30 până la 63)	0,84
	Bărbații cu FAI scăzut ( n = 21)	115 (53 până la -678)	36 (26 până la 56)	0.042
Gratuit PSA	Toți bărbații ( n = 32)	-13 (-25 până la -9)	68 (19 la -43)	0,02
	Bărbații cu FAI scăzut ( n = 21)	-12 (-20 până la -8)	45 (14 la -40)	0.049

• n = 21 se referă la acei bărbați care au prezentat o scădere a indicele androgenului liber în timpul verumului.

Rezultatele analizei variației descrise mai sus nu sunt date în detaliu din motive de spațiu. Cele două metode statistice utilizate pentru analiza datelor au dat rezultate identice (analiza varianței și metoda Senn 24 ). Analiza a arătat un efect semnificativ al tratamentului pentru PSA liber (pantă scăzută de la un timp de dublare de 68 săptămâni la un timp de înjumătățire de 13 săptămâni, p = 0,02), testosteron (scăderea 0,98 nmol / l, p = 0,02), DHT 0,11 nmol / l; p = 0,005) și FAI (scăderea 0,01, p= 0,07, tabelul III ).

Diferențele în versiunile PSA totale între faza verum și placebo au fost corelate în mod semnificativ cu diferențele simultane în indicele androgenic liber (corelația rangului Spearman = 0,47; p = 0,01).Diferențele în versiunile PSA libere au fost corelate în mod semnificativ cu diferențele în versiunile PSA totale și cu diferențele în nivelurile LH și DHT (detaliile sunt în fișiere).

Un efect semnificativ al perioadei a fost observat la un singur braț al studiului numai pentru PSA liberă.Pantele PSA libere au scăzut, de asemenea, semnificativ de la placebo la verum la cei 21 de bărbați, cu o scădere a nivelurilor de testosteron și FAI. La acești bărbați, timpul de dublare a fost de 45 de săptămâni în timpul tratamentului cu placebo și sa modificat la un timp de înjumătățire de 12 săptămâni în timpul verumului ( p = 0,049). În timpul perioadei verum, nivelurile DHT și nivelurile de testosteron au scăzut semnificativ; FAI a scăzut la semnificație limită.

Discuţie

Promovat de dovezile epidemiologice menționate mai sus, am studiat efectul unui supliment alimentar asupra PSA și PSA liber într-un studiu controlat cu placebo. Studiul a utilizat metodologia inovatoare pentru a stabili eficacitatea potențială a noilor măsuri preventive sau a agenților pentru tratamentul cancerului de prostată. Arătăm că prin utilizarea pantelor PSA pentru comparație, poate fi utilizată o mică dimensiune a eșantionului și o perioadă scurtă de timp, cu condiția ca progresia PSA să fie stabilită și cuantificată.

Nu s-a observat un efect semnificativ al tratamentului în raport cu PSA total. Acest lucru poate fi în parte datorită eterogenității materialului pacientului, care se reflectă într-o mare variabilitate a nivelurilor PSA observate în perioada de derulare 25 și în perioada relativ scurtă de intervenție. În același timp, a fost observat un efect semnificativ asupra tratamentului pe versanții PSA liberi / timp de dublare. Nivelurile libere de PSA, care au crescut în faza placebo cu un timp de dublare de 68 de săptămâni, au scăzut în timpul tratamentului cu verum cu un timp mediu de înjumătățire de 13 săptămâni. Efectul perioadei semnificative, observat în analiza numai a PSA liber, poate fi explicat prin prezența în mod spontan ( adică neintervenție) a scăderii nivelurilor de PSA libere la un număr de bărbați (în ciuda creșterii nivelurilor PSA totale) combinată cu limita inferioară a testului liber PSA ultrasensibil utilizat (limită inferioară de detecție și rezoluție 0,01 ng / ml). La acești bărbați, limita inferioară de detectare este mai probabil atinsă în cea de-a doua perioadă a studiului decât în ​​prima (cu cât intervalul de timp al scăderii spontane este mai lung, cu atât nivelurile de PSA libere vor deveni mai mici). Dacă nivelurile de PSA libere se situează sub limita de detecție, analiza măsoară un nivel constant de 0,01 ng / ml corespunzător unei pante PSA libere de zero. Astfel, la bărbații cu scăderea spontană a nivelurilor libere de PSA și un nivel scăzut de PSA liber la momentul inițial (mulți dintre pacienții cu prostatectomie postradicală), este probabil să apară un efect de perioadă. Dacă, în plus, verum afectează pantele PSA libere, rezultă o combinație de perioadă și efect de tratament.

Raportul dintre PSA liber și total

Procentul raportului PSA liber și total, FT, a fost introdus ca un instrument pentru a diferenția BPH de cancerul de prostată (de exemplu , pentru a diferenția între și nu în cadrul indivizilor, ratele scăzute ale FT corespund unui risc crescut de cancer de prostată). Utilizarea raportului FT la pacienți, de exemplu , pentru a evalua în preoperator stadiul patologic sau pentru a monitoriza progresia bolii, este mai puțin bine stabilită. 28 , 29 În studiul nostru nu sa constatat niciun efect al tratamentului în raport cu FT (datele nu sunt prezentate).

Am constatat că nivelurile de T și DHT au scăzut semnificativ cu 0,98 nmol / L (6%) și cu 0,11 nmol / L (6%) în timpul perioadei verum în comparație cu faza placebo. În același timp, o creștere semnificativă a timpului de dublare tPSA de la 36 la 115 săptămâni ( p = 0,04) a fost observată la cei 21 de bărbați ai căror indice de androgen liber a scăzut în timpul verumului. În paralel, nivelurile de PSA libere, care au crescut în faza placebo cu un timp de dublare de 68 de săptămâni, au scăzut în timpul suplimentelor de verum cu un timp mediu de înjumătățire de 13 săptămâni ( p = 0,049). Atunci când procentul de testosteron liber, calculat pe baza legii acțiunii în masă 30, a fost utilizat în loc de indicele de androgeni liber, concluziile noastre nu s-au schimbat calitativ (coeficientul de corelație pentru relația dintre FAI și testosteronul liber exprimat fiind de 0,82).

Diferențele în valorile plasmatice ale testosteronului și în indicele de androgen liber între perioada placebo și verum au fost corelate pozitiv cu diferențele simultane ale pantelor PSA totale. De asemenea, creșterea PSA liberă a arătat o corelație negativă semnificativă semnificativă cu diferențele în LH și indicele DHT liber. Sa observat de către alții că, în anumite intervale de PSA, nivelurile de PSA liber se corelează cu LH. 31 Diferențe similare în nivelurile de androgeni au fost observate la o comparație a bărbaților olandezi și japonezi 32 și într-un studiu al bărbaților finlandezi sănătoși care au pus temporar o dietă vegetariană. 33 Evident, aceste mici modificări pot indica doar alte mecanisme care au impact asupra nivelurilor PSA.

Acest studiu confirmă parțial ipoteza noastră de lucru că în timpul perioadei verum se observă o scădere semnificativă a fPSA. În timpul verumului, nivelurile de testosteron și DHT au scăzut semnificativ, nivelurile FAI au scăzut la niveluri de semnificație la limită, în timp ce nivelurile de LH nu au fost afectate. O scădere semnificativă a pantei fPSA și tPSA este observată la bărbații la care indicele de androgen liber a scăzut în timpul verumului. În acest moment, putem doar specula despre ce substanță în cocktail-ul verum poate provoca efectele. După cum am observat un răspuns hormonal, considerăm că este rezonabil să presupunem că fitoestrogenii sunt implicați cel puțin parțial. Efectele de tratament în pantele fPSA și tPSA s-au corelat pozitiv unele cu altele și cu efecte de tratament în indicele androgenic liber. Pe baza efectului relativ redus al tratamentului cu testosteron, faptul că un răspuns consistent și total al PSA este observat numai la bărbații cu FAI în scădere în timpul verumului și absența unui efect LH, presupunem că efectul tratamentului observat poate fi legat de efectele asupra sintezei periferice de testosteron din androstendionă. Fitoestrogenii blochează activitatea enzimei de 17β-hidroxisteroid dehidrogenază de tip 5 34 care convertește androstendiona în testosteron. Conversia androstenedionei în estronă reglată de aromatază și conversia estronei la estradiolul biologic activ de 17β-hidroxisteroid dehidrogenază de tip 1, totuși, ar putea să nu fie afectată de intervenție. Intervenția scade astfel nivelurile de testosteron și crește nivelele de estrogen (deoarece este disponibil mai mult androstenedione pentru conversia în estradiol). „Creșterea LH indusă de nivelul testosteronului scăzută” poate fi, prin urmare, compensată prin „scăderea LH indusă de creșterea estradiolului”, lăsând nivelurile globale de LH în timpul testosteronului neafectate așa cum s-a observat. Având în vedere stabilirea acestui studiu, judecata privind un posibil efect al antioxidanților este imposibilă.

Întrebarea dacă impactul asupra pantelor fPSA și tPSA văzute corelează cu o stabilizare sau o scădere a masei tumorale rămâne nerezolvată. Această problemă poate fi abordată prin utilizarea de linii de cancer de prostată umană transplantabile la șoareci nudi. În acest context, PSA și masa tumorală pot fi studiate simultan, după cum a sugerat anterior. 11 , 18

Recunoasteri

Acest studiu nu ar fi fost posibil fără munca și dăruirea lui Bertrand van Zelst, Ellen van den Berg, Ineke Kersten, Mathilde Dijk, Dr. Bert Blijenberg, Monique Roobol, Dr. Wim Hop și Dr. Theo Stijnen. Karin van Alphen a oferit sprijin secretar și eficient.

Referințe

Note:

• 1 Fax: + 31-10-463-3968.
• 1 Concentrate din distilate de ulei de soia în cantitate de 2-3 ori mai mare decât cantitatea din dieta de est (Henkel, La Grange, GA) esterificată cu acizi grași din uleiul de floarea-soarelui.
• 2 extract de apă caldă din ceai verde, cantități liofilizate ca în 6 cești de ceai verde.
• 3 extract de soia, 40% izoflavone (ADM). A fost utilizată margarina complet marcată (70% margarină cu 70% grăsimi esențiale). Ceaiurile verzi au conținut 50 mg de cafeină per g extract.Băutura placebo a fost suplimentată cu aceeași cantitate de cafeină. Au fost adăugate licopenul, β-carotenul și luteina într-o formă dispersabilă în apă.
• Șase săptămâni de intervenție separate de 2 săptămâni de spălare ( n = 32). Perioada de spălare de 2 săptămâni poate fi prea scurtă pentru unele substanțe nutritive, în special seleniu și vitamina E.
• 1 Toate valorile p s-au obținut prin testul Wilcoxon’s rank-rank.
• O primă și a doua perioadă sunt percepute în studiu; jumătate dintre bărbați au primit verum în prima perioadă, cealaltă jumătate în a doua perioadă.
• n = 21 se referă la acei bărbați care au prezentat o scădere a indicele androgenului liber în timpul verumului.

Citând literatura

Câteodată citate: 31

• Margaret Diana van Die, Kerry M. Bone, Jon Emery, Scott G. Williams, Marie V. Pirotta și Channing J. Paller , Intervenții fitoterapeutice în managementul cancerului de prostată recidivist biochimic: o revizuire sistematică a studiilor randomizate , BJU International , 117 , (17) , (2016) .
  CrossRef
• Lucy E. Hackshaw-McGeagh, Rachel E. Perry, Verity A. Leach, Sara Qandil, Mona Jeffreys, Richard M. Martin și J. Athene Lane , O revizuire sistematică a intervențiilor privind dieta, nutriția și activitatea fizică pentru prevenirea prostatei progresia cancerului și mortalitatea , Cancer Causes & Control , 26, 11 , (1521) , (2015) .
  CrossRef
• Samuel O. Antwi, Susan E. Steck, Hongmei Zhang, Lareissa Stumm, Jiajia Zhang, Thomas G. Hurley și James R. Hebert , carotenoizii plasmatici și tocoferolii în ceea ce privește nivelurile antigenului specific prostatic (PSA) la bărbații cu reapariție biochimică a cancerul de prostată , Cancer Epidemiology , 10.1016 / j.canep.2015.06.008 , 39 , 5 , (752-762) , (2015) .
  CrossRef
• M. Diana van Die, Kerry M. Bone, Scott G. Williams și Marie V. Pirotta , Izoflavone de soia și soia în cancerul de prostată: o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor randomizate controlate ,BJU International , 113 , 5b , (E119 ) , (2014) .
  CrossRef
• Jennifer H. Ahn-Jarvis, Kenneth M. Riedl, Steven J. Schwartz și Yael Vodovotz , Proiectarea și selecția pâinii de soia utilizate pentru evaluarea biodisponibilității isoflavonei în studiile clinice , Journal of Chimie Agricolă și Alimentație , 61 , 12 , (3111) , (2013) .
  CrossRef
• Paul Posadzki, Myeong Soo Lee, Igho Onakpoya, Hye Won Lee, Byong Seob Ko și Edzard Ernst , Suplimentele dietetice și cancerul de prostată: o revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate dublu-orb, controlate placebo , Maturitas , 75 , 2 , ) , (2013) .
  CrossRef
• Jill M. Hamilton-Reeves, Snigdha Banerjee, Sushanta K. Banerjee, Jeffrey M. Holzbeierlein, J. Brantley Thrasher, Suman Kambhampati, John Keighley, Peter Van Veldhuizen și Fazlul H. Sarkar , Intervenție pe termen scurt de soia Isoflavonă la pacienții cu localizare Cancerul de prostată: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo , PLoS ONE , 8 , 7 , (e68331) , (2013) .
  CrossRef
• Christina M. Bauer, Miriam B. Ishak, Emilie K. Johnson, Jennifer L. Beebe-Dimmer și Kathleen A. Cooney , Prevalența și corelațiile de utilizare a vitaminei și a suplimentului în rândul bărbaților cu istoric familial al cancerului de prostată , terapii integrative împotriva cancerului , 11 , 2 , (83) ,(2012) .
  CrossRef
• Jody L. Ralph, Diane Von Ah, Angela J. Scheett, Bonita S. Hoverson și Cindy M. Anderson , Metode de evaluare a dietei , Journal of Clinical Oncology Nursing , 10.1188 / 11.CJON.E114-E121 , 15 , 6 ,(E114 -E121) , (2011) .
  CrossRef
• Jill M. Hamilton-Reeves, Gabriela Vazquez, Sue J. Duval, William R. Phipps, Mindy S. Kurzer și Mark J. Messina , Studiile clinice nu arată niciun efect al proteinelor sau izoflavonelor de soia asupra hormonilor reproducători la bărbați: rezultatele meta – Analiza , Fertilitatea și sterilitatea , 94 , 3 ,(997) , (2010) .
  CrossRef
• Winkle Kwan, Graeme Duncan, Cheri Van Patten, Mitchell Liu și Jan Lim , un studiu de fază II al unei băuturi de soia pentru subiecții fără boală clinică, cu antigenul specific prostatic în creștere după radiații radicale pentru cancerul de prostată , nutriție și cancer , 10.1080 / 01635580903305318 , 62, 2 , (198-207) , (2010) .
  CrossRef
• Greg Trottier, Peter J. Boström, Nathan Lawrentschuk și Neil E. Fleshner , Nutraceuticals și prevenirea cancerului de prostată: o revizuire actuală , Nature Reviews Urology , 10.1038 / nrurol.2009.234 , 7, 1 , (21-30) , (2009) .
  CrossRef
• Rakesh Sharma și Jose Katz , Alimente bioactive în prevenirea cancerului, alimente și extracte bioactive , 10.1201 / b10330-12 , (143-180) , (2010) .
  CrossRef
• Walter Merkle , profilaxia si tratamentul cancerului de prostata prin suplimente nutritionale: vizualizarea clinica a faptelor si a sperantei dupa studiul SELECT , UroToday International Journal ,03 , 01 , (2010) .
  CrossRef
• A Trion, F Schröder și W van Weerden , Lycopene și rolul potențial al acestuia în prevenirea cancerului de prostată, Lycopene , 10.1201 / b10196-20 , (329-351) , (2010) .
  CrossRef
• WM van Weerden, C Bangma și R de Wit , modele de xenogrefă umană ca instrumente utile pentru evaluarea potențialului terapeutic nou în cancerul de prostată , British Journal of Cancer , 100 , 1 ,(13) , (2009) .
  CrossRef
• RW-L. Ma și K. Chapman , O revizuire sistematică a efectului dietei în prevenirea și tratamentul cancerului de prostată , Journal of Human Nutrition and Dietetics , 22 , 3 , (187) , (2009) .
  CrossRef
• Nagalakshmi Nadiminty și Allen C. Gao , seleniu și receptor de androgen în cancerul de prostată, acțiune androgenă în cancerul de prostată , 10.1007 / 978-0-387-69179-4_33 , (755-780) , (2009) .
  CrossRef
• Wytske M. van Weerden și Fritz H. Schröder , Utilizarea PSA ca biomarker în studiile de intervenție nutrițională a cancerului de prostată , Interacțiuni chimico-biologice , 171 , 2 , (204) , (2008) .
  CrossRef
• Susan E. Berkow, Neal D. Barnard, Gordon A. Saxe și Trulie Ankerberg-Nobis , Dieta și supraviețuirea după diagnosticarea cancerului de prostată , Nutrition Reviews , 65 , 9 , (391) , (2008) .
  CrossRef
• Wendy Demark-Wahnefried , Intervenții dietetice în cancerul de prostată , Current Urology Reports ,9 , 3 , (217) , (2008) .
  CrossRef
• Wendy Demark-Wahnefried , Intervenții dietetice în cancerul de prostată , Current Reports ofProstate , 6 , 4 , (155) , (2008) .
  CrossRef
• Cheri L. Van Patten, Gunuri Johan G. de Boer și Emma S. Tomlinson , Studii de intervenție în dieta și suplimentele dietetice pentru prevenirea cancerului de prostată Recurgerea: o revizuire a probelor controlate aleatoriu , Journal of Urology , 10.1016 / j. juro.2008.08.078 , 180 , 6 , (2314-2322) ,(2008) .
  CrossRef
• Nagalakshmi Nadiminty și Allen C. Gao , Mecanisme de chemoprevență și terapie cu seleniu în cancerul de prostată , Molecular Nutrition & Food Research , 52 , 11 , (1247-1260) , (2008) .
  Biblioteca online Wiley
• Jill M. Hamilton-Reeves, Salome A. Rebello, Will Thomas, Mindy S. Kurzer si Joel W. Slaton , Efectele consumului de proteine ​​de soia proteice asupra cancerului de prostata Biomarkeri la barbati cu HGPIN, ASAP si cancer de prostata cu grad scazut , nutritie și Cancer , 60 , 1 , (7) , (2007) .
  CrossRef
• Imtiaz A SIDDIQUI, Mohammad SALEEM, Vaqar M ADHAMI, Mohammad ASIM și Hasan MUKHTAR , băuturi de ceai în chimioprevenție și chimioterapie a cancerului de prostată , Acta Pharmacologica Sinica , 28 , 9 , (1392-1408) , (2007) .
  Biblioteca online Wiley
• Nagi B. Kumar, Jeffrey P. Krischer, Kathy Allen, Diane Riccardi, Karen Besterman-Dahan, Raul Salup,Lovellen Kang, Ping Xu și Julio Pow-Sang , Siguranța Isoflavonilor purificați la bărbații cu cancer de prostată localizat clinic , Nutriție și Cancer , 59 , 2 , (169) , (2007) .
  CrossRef
• Imtiaz A. Siddiqui, Vaqar M. Adhami, Mohammad Saleem și Hasan Mukhtar , Efectele benefice ale ceaiului și polifenolilor asupra cancerului de prostată , Molecular Nutrition & Food Research , 50 , 2 ,(130-143) , (2006) .
  Biblioteca online Wiley
• ND Barber, X Zhang, G Zhu, R Pramanik, JA Barber, FL Martin, JDH Morris și GH Muir , Lycopenul inhibă sinteza ADN în celule epiteliale primare de prostată in vitro și administrarea sa este asociată cu o viteză antigenică redusă specifică într- studiu clinic de fază II , cancerul de prostată și bolile prostatice , 9 , 4 , (407) , (2006) .
  CrossRef
• G Maskarinec, Y Morimoto, S Hebshi, S Sharma, AA Franke și FZ Stanczyk , antigenul specific al prostatei serice, dar nu și nivelul de testosteron, scade într-o intervenție randomizată a soiei la bărbați , Journal of Clinical Nutrition , 60 , 12 , 1423 (2006) .
  CrossRef
• Fritz H. Schröder, Monique J. Roobol, Egbert R. Boevé, Renee de Mutsert, Sonja D. Zuijdgeest-van Leeuwen, I. Kersten, Mark F. Wildhagen și Ardy van Helvoort , dublu-orb, Studiu la bărbații cu cancer de prostată și în creștere PSA: Eficacitatea unui supliment dietetic , Urologie europeană , 48 , 6 ,(922) , (2005) .
  CrossRef
• Jurnalul Internațional al Cancerului
  

  Terapia cu cancer

  Acces liber

  Intervenția dietetică la pacienții cu cancer de prostată: răspunsul PSA într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

  Ries Kranse

  Pieter C. Dagnelie

  Monique C. van Kemenade

  Frank H. de Jong

  Jan HM Blom

  Lilian BM Tijburg

  Jan A. Weststrate

  Fritz H. Schröder

  Prima publicare: 08 decembrie 2004

  https://doi.org/10.1002/ijc.20653

  Citată de: 31

  SECȚIUNI

   PDF

  INSTRUMENTE

  ACȚIUNE

Suplimentele nutriționale orale care conțin (omga-3) acizi grași polinesaturați PUFA afectează starea nutrițională a pacienților cu cancer pulmonar fara celule mici stadiul III în timpul tratamentului multimodal

Abstract

Acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA), (n-3) din uleiul de pește au efecte modulare imunitară și pot îmbunătăți starea nutrițională a cancerului.

Obiectivul acestui studiu a fost de a investiga efectele unui supliment nutrițional orală conținând acizi grași (omega-3) asupra stării nutriționale și a markerilor inflamatorii la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici  (NSCLC) supuși tratamentului multimodal.

Într-un experiment dublu-orb, 40 de pacienți cu NSCLC stadiul III au fost repartizați aleatoriu pentru a primi 2 cani / zi dintr-un supliment nutritiv orală densă pe bază de proteine ​​și energie ce conține acizi grași (n-3) (2,0 g EPA + 0,9 g DHA / zi) sau un supliment de control isocaloric. A fost evaluată EPA în fosfolipidele plasmatice, consumul de energie, consumul de energie în repaus (REE), greutatea corporală, masa fără grăsimi (FFM), circumferința brațului superior (MUAC) și markerii inflamatorii. Efectele intervenției au fost analizate prin ecuații generalizate de estimare și exprimate ca coeficienți de regresie (B).

Grupul de intervenție (I) a avut o menținere mai bună a greutății decât grupul de control (C) după 2 și 4 săptămâni (B = 1,3 și respectiv 1,7 kg; P <0,05), o menținere mai bună masa fără grăsimi FFM după 3 și 5 săptămâni (B = (B = -16,7% din prezisul P = 0,01) după 3 săptămâni și o tendință pentru circumferința brațului superior MUAC mai mare (B = 9,1; P = 0,06) și inferior producția de interleukină-6 (B = -27,9; P = 0,08) după 5 săptămâni.

După 4 săptămâni, grupul I a avut un consum mai mare de energie și proteine ​​decât grupul C (B = 2456 kJ / 24 h, P= 0,03 și B = 25,0 g, respectiv P = 0,01). 

În concluzie, un supliment de nutriție orală densă pe bază de proteine ​​și cu conținut de acizi grași (n-3) afectează în mod benefic starea nutrițională în timpul tratamentului multimodal la pacienții cu NSCLC.

Introducere

Cancerul pulmonar este cea mai frecventă cauză a mortalității prin cancer la nivel mondial. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu cancer pulmonar este de ~ 15%, pacienții din stadiul anterior având o șansă mai mare de supraviețuire pe termen lung ( 1 , 2 ). Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) ¹⁰ este principalul tip de cancer pulmonar, reprezentând 80% din cazurile de cancer pulmonar ( 1 , 3 ). Pentru pacienții cu NSCLC stadiul III inoperabil, care au un statut bun de performanță și nu au comorbidități severe, tratamentul multimodal concomitent oferă cel mai bun rezultat al tratamentului în ceea ce privește supraviețuirea ( 1 ). Tratamentul multimodal este alcătuit din chimioterapia de inducție pe bază de cisplatină, cu radiografie toracică concurentă (chemoradioterapie) ( 4 – 6 ), urmată de rezecție chirurgicală la pacienții cu stadializare generală mediastinală după chemoradioterapie. Chemoradioterapia este asociată cu diverse toxicități acute și întârziate, cum ar fi esofagita, greața, vărsăturile și gustul modificat ( 1 , 4 , 7 , 8 ).Aceste efecte secundare conduc la o stare nutrițională afectată, o morbiditate și mortalitate asociate tratamentului și o scădere a calității vieții ( 3 , 9 ).

Starea nutrițională la pacienții cu cancer pulmonar este de asemenea afectată de modificările metabolice induse de tumoare. Modificările metabolice duc la sindromul de cașexie, care se caracterizează prin anorexie, anemie și pierderea în greutate (cea mai mare parte pierderea masei corporale slabe) ( 10 , 11 ). Patogeneza cașexiei cancerului este multifactorială și implică producerea citokinelor proinflamatorii și a reactanților de fază acută împreună cu activarea căilor proteolitice ( 11 , 12 ).

Casexia cailor de cancer este observată frecvent în cancerul pulmonar ( 3 ). Mai multe studii au constatat că scăderea în greutate, masa corporală scăzută și hipermetabolismul au fost asociate cu niveluri mai ridicate de citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-6 (IL-6) și factorul necroza tumorală-α (TNF-α) cu cancer pulmonar ( 13-15 ).

Acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA), (omega-3) PUFA din uleiul de pește au efecte modulative imunitare ( 16-18 ). Acizii grași (omega-3), în special EPA, reduc producția de citokine proinflamatorii prin mai multe mecanisme și pot influența pozitiv sindromul de cașexie a cancerului. A fost selectată o doză optimă de 2,0 g / zi de EPA, deoarece s-a demonstrat anterior că aceasta reduce producția de citokină proinflamator la pacienții cu sarcină casectică. Cu toate acestea, studiile clinice arată efectele contradictorii ale acizilor grași (n-3) asupra cașexiei și statusului nutrițional al cancerului ( 7 , 19 ).

Scopul acestui studiu a fost de a investiga efectele unui supliment nutrițional orală conținând (omega-3) PUFA asupra stării nutriționale și markerilor inflamatorii la pacienții cu NSCLC stadiul III supuși terapiei multimodale.

Materiale si metode

Pacienții.

Începând cu data de 15 martie 2005 până la 31 ianuarie 2008, au fost recrutați 55 de pacienți cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC stadiul IIIa-N2 sau IIIb diagnosticat histologic sau citologic.Pacientii cu varsta cuprinsa intre 18 si 80 de ani au fost inclusi daca au fost eligibili pentru chimioradioterapie concomitenta si daca durata lor de viata a fost mai mare de 3 luni.

Pacienții au fost excluși dacă au suferit o intervenție chirurgicală, chimioterapie sau radioterapie în cursul lunii anterioare; dacă au edem, ascite, comorbidități severe (boli gastrointestinale majore, insuficiență renală cronică, diabet zaharat necontrolat sau HIV); sau dacă au utilizat medicamente care ar putea modula metabolismul sau greutatea corporală, în special corticosteroizi în doze mari sau suplimente de ulei de pește, în cursul lunii precedente. Patru pacienți nu au îndeplinit criteriile de includere și excludere, iar 9 pacienți au refuzat să participe, lăsând 42 de pacienți să fie înscriși și alocați grupurilor de intervenție (I) ( n = 21) sau de control (C) ( n = 21) ) .

Tratamentul pentru stadiul III NSCLC a constat în chimioterapie cu radioterapie toracică concurentă. Chimioterapia a constat din 2 cicluri de chimioterapie inducție constând în dublet pe bază de cisplatină, 6 cursuri săptămânale de docetaxel și cisplatină sau 2 cicluri de chimioterapie inducție și bevacizumab concomitent.Radioterapia toracică concomitentă a fost administrată în fracțiuni de 1,8-2 Gy (5 fracțiuni / săptămână) până la o doză maximă individuală de 45 Gy.

Design de studiu.

Acest studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la Centrul Medical Universitar VU Amsterdam (Olanda). Protocolul a fost aprobat de Comitetul de etică medicală al Centrului Medical Universitar din cadrul Universității din UA și a fost obținut un consimțământ informat în scris de la toți pacienții.

Pacienților li sa cerut să consume 2 cani / zi fie dintr-un supliment alimentar pe bază de proteine, fie din punct de vedere energetic, conținând (n-3) PUFA care furnizează 2.02 g / zi EPA + 0.92 g / zi DHA (480 mL ProSure) supliment nutritiv fără EPA și DHA (400 mL Ensure). Producătorul (Abbott Nutrition, Abbott Laboratories) a furnizat analize ale compoziției nutriționale ale suplimentelor nutriționale orale ( Tabelul 1 ) .Suplimentele nutriționale orale au fost comercializate și furnizate în recipiente goale, identice în textură, atât cu aromă de vanilie, cât și gata de utilizare și destinate să acționeze ca supliment la dieta obișnuită a pacientului. Doza zilnică prescrisă de acizi grași (n-3) este în general recunoscută ca fiind sigură ( 20 ) și nu au fost descrise efecte toxice ale acestei doze la pacienții cu cancer ( 21-23 ). Pacienții au primit suplimente nutriționale orale timp de 5 săptămâni de la începutul chimioradioterapiei concurente și au fost monitorizați pentru performanțe clinice și markeri nutriționali și inflamatori.

TABELUL 1

Compoziția nutrițională a suplimentelor nutriționale orale

	eu	C
	unitate / poate
Volum, ml	240	200
Energie, kJ	1234	1255
Proteină, g	16.0	12.5
Grăsime, g	6.14	9,84
Acizi grași mononesaturați	1.22	5,82
SFA	1.61	0,90
PUFA	2.83	2,60
Acid linoleic	0,43	2.16
Acid a-linolenic	0,12	0,38
EPA	1.01	–
DHA	0,46	–
(n-6): (n-3) acizi grași	0,3: 1	5.7: 1
Carbohidrații, g	44.0	40.4

Vedeți Mare

Repartizarea aleatorie și stratificarea.

Ajustarea aleatorie a grupului de intervenție (I) a fost efectuată de farmacist prin randomizare secvențială în blocuri de 4 participanți cu stratificare pentru 1 din cele 3 scheme de chimioterapie. Pacienții, anchetatorii și personalul de studiu nu au fost conștienți de alocarea grupului de tratament.

În farmacie, suplimentele de studiu au fost ambalate în mod identic și nu se disting unul de celălalt, cu excepția numărului de randomizare.

Respectarea suplimentelor de studiu.

Pentru a evalua conformitatea cu suplimentele de studiu, pacienții au fost instruiți să înregistreze aportul suplimentar într-un jurnal de conformitate.

În al doilea rând, concentrațiile plasmatice ale fosfolipidelor plasmatice la momentul inițial și după 5 săptămâni au fost evaluate ca un indicator obiectiv al aportului de studiu suplimentat. În acest scop, plasmă EDTA a fost imediat separată de celulele sanguine prin centrifugare la viteză mică la 1850 x g timp de 10 minute (37 ° C) și depozitată la -80 ° C. Acizii grași fosfolipidici ai plasmei au fost evaluați în timp ce cercetătorii nu s-au confruntat cu concentrațiile individuale de acizi grași până când a fost dezvăluită alocarea tratamentului.

Lipidele au fost extrase din plasmă cu un amestec de izopropanol: hexan (40:60) și separate prin TLC în fosfolipide, colesterol, FFA, trigliceride și esteri de colesterol.Fosfolipidele au fost răzuite și transmethylate. FAME au fost extrase cu hexan și compoziția a fost analizată prin GC (Fisons 8000 series, coloana Chrompack CP Sil 88). Cantitatea de acizi grași din fosfolipidele plasmatice a fost exprimată ca procent de masă din totalul acizilor grași măsurați ( 24 , 25 ).

Intrarea nutritivă și echilibrul energetic.

Pentru a evalua aportul de energie, a fost efectuată o rechemare dietetică de 24 ore.Consumul de energie alimentară și compoziția nutrienților a fost calculat printr-o aplicație software de analiză a nutriției cu ajutorul celei mai recente tabele de compoziție alimentară olandeză (NEVO 2006) ( 26 ).

Costul energiei la odihnă (REE) a fost măsurat printr-un sistem de aerisire ventilată (Deltatrac, Datex). Producția de CO ₂ și consumul de O2 au fost măsurate la odihnă completă pe o perioadă de 30 de minute. REE a fost calculată utilizând o ecuație Weir modificată ( 27 , 28 ). Echipamentul a fost calibrat la începutul fiecărui experiment.Pentru a calcula cheltuielile totale de energie (TEE), 30% au fost adăugate REE, presupunând un nivel de activitate fizică de 1,3 pentru pacienții sedentari cu cancer ( 29 ). Bilanțul energetic a fost exprimat ca aport de energie ca procent din TEE. REE estimată a fost estimată utilizând ecuația predictivă a FAO / WHO / UNU, inclusiv greutatea și înălțimea ( 30 , 31 ).

Starea nutrițională.

La momentul inițial, au fost înregistrate greutatea pre-boală, pierderea neintenționată a greutății în ultima lună și ultimele 6 luni și înălțimea. Greutatea corporală, fără pantofi și îmbrăcăminte ușoară, a fost măsurată pe o scală digitală compactă (SECA 888) cu o aproximație de 0,2 kg. IMC a fost calculat ca raportul dintre greutatea corporală (kg) și înălțimea (m) ² .

Pacienții cu IMC ≤ 18,5 și / sau cu pierderea în greutate neintenționată ≥ 5% în luna anterioară și / sau ≥ 10% în cei 6 luni precedenți au fost clasificați ca fiind subnutriți ( 32 , 33 ).

Circumferința brațului superior (MUAC) a fost măsurată la mijlocul brațului superior între procesul acromion și vârful procesului de olecranon, utilizând o măsură de bandă. A fost înregistrată media a două măsurători.

Pentru a obține masa fără grăsimi (FFM), a fost evaluată analiza impedanței bioelectrice (Hydra 4200, Xitron Technologies). FFM a fost calculat pe baza rezistenței și a reactanței la frecvența capacității, utilizând ecuația Kyle Geneva ( 34 ).

Indicatori de inflamație.

Concentrațiile plasmatice ale proteinei C-reactive (CRP) au fost măsurate cu ajutorul unui test imunoturbidimetric îmbunătățit cu latex pe un analizor Modular P ( 35 ).Concentrațiile albuminei serice au fost determinate chimic pe un analizor Modular P (Roche Diagnostics) ( 36 ). Conținutul total de leucocite din sânge a fost efectuat prin măsurarea impedanței și măsurării celulare optice (Cell Dyn Sapphire, Abbott Diagnostics) ( 37 ). Producția ex-vivo a IL-6 în probele de sânge integral a fost măsurată la stimulare la 37 ° C timp de 3 ore folosind 0,01 și 10 ug / l de lipopolizaharidă (Difco Laboratories) ( 38 ). Elementele ELISA disponibile în comerț au fost utilizate pentru măsurarea concentrațiilor de IL-6 (kituri ELISA de la Pelikine compacte umane, Sanquin) și concentrațiile factorului-p55 al factorului de necroză tumorală solubilă p55 (sTNF-p55; Biosource Europe S) în ser și în supernatante.Concentrațiile minime detectabile au fost de 6 ng / l pentru IL-6 și 0,94 pg / l pentru sTNF-p55. Expresia antigenului leucocitelor leucei-DR (HLA-DR) pe celule CD14 + a fost evaluată prin analiză FACS (FACS Calibur, Becton Dickinson) așa cum s-a descris anterior ( 38 ).

Evenimente adverse.

În timpul întregii perioade de studiu, evenimentele adverse au fost monitorizate de medicul curant.

Statistici.

Puterea statistică sa bazat pe schimbări în greutate dintr-un studiu la pacienții cu cancer pancreatic de către Barber și colab. ( 39 ). O mărime a eșantionului de 17 pacienți a fost calculată pentru a detecta o diferență în FFM de 0,5 kg (± 0,5 kg) între grupurile cu un nivel de semnificație de 0,05 și o putere de 0,8. Bazându-se pe o rată anticipată de 15%, au fost necesari 40 de pacienți pentru a obține un număr minim de 34 de pacienți pentru analizele de date.

Diferențele dintre grupuri pentru caracteristicile pacientului la momentul inițial pentru variabilele nominale și ordonate au fost analizate prin teste chi-pătrat.Pentru variabilele de bază continue, diferențele dintre grupuri au fost analizate prin teste independente t și analize de regresie liniară cu sex ca covariate, după caz.Diferențele dintre pacienții subnutriți și bine hrăniți la momentul inițial au fost analizați în consecință.

Analiza primară a efectului acizilor grași (n-3) care conțin suplimente nutriționale orale a fost efectuată pe baza intenției de tratament a tuturor pacienților, randomizați și alocați grupului I sau C.

În al doilea rând, au fost efectuate analize pe protocol pentru a evalua efectul acizilor grași (n-3) asupra parametrilor de efect primar (greutatea corporală și FFM). În acest scop, pacienții cu complianță au fost selectați în funcție de EPA-ul fosfolipidic în plasmă după 5 săptămâni: pacienți cu EPA fosfolipidic în plasmă ≥ 1,6% și pacienți cu EP cu fosfolipidă plasmatică <1,6%. În plus, s-au efectuat teste de analiză de corelație Pearson pentru a investiga relația fosfolipidului plasmatic EPA și a markerilor inflamatorii la pacienții I care au avut o creștere a fosfopolipidului EPA plasmatică de cel puțin 1,5% după 5 săptămâni.

Am folosit ecuații generalizate de estimare (GEE), o tehnică longitudinală de regresie liniară pentru a explica dependența observațiilor în timp, pentru a analiza efectele intervenției în timp ( 40 , 41 ). Ajustările au fost făcute prin adăugarea valorilor de referință și a sexului ca covariate. În modelul GEE au fost introduse variabile fiabile independente pentru grupa (grupa I sau C) și pentru momentele de timp separate (wk 1, 2, 3, 4 și 5). Diferențele absolute dintre grupurile I și C au fost exprimate ca B. Am folosit o structură de corelație schimbabilă pentru a analiza datele. SPSS 16.0 a fost utilizat pentru analizele de date.

Valorile sunt afișate ca medie ± SD, cu excepția cazurilor în care se prevede altfel.Toate valorile lui P au fost 2-fețe la un nivel de semnificație de α = 0,05 ( P <0,05).

Rezultate

Am inclus 40 de pacienți eligibili cu stadiul III NSCLC, 21 de bărbați și 19 femei, cu o vârstă medie de 57,8 y (interval de 39-80 y). Șaisprezece pacienți aveau NSCLC în stadiul IIIa, iar 24 de pacienți aveau NSCLC în stadiul IIIb.

La momentul inițial, pacienții au pierdut 0,5 ± 2,5 kg în luna precedentă, 0,9 ± 3,7% din greutatea lor stabilă înainte de îmbolnăvire. Trei pacienți din grupul I și 5 pacienți din grupul C au fost malnutriți la momentul inițial (IMC ≤ 18,5 și / sau pierderea în greutate neintenționată ≥ 5% în luna precedentă și / sau ≥ 10% în ultimele 6 luni).

Grupurile I și C nu diferă în ceea ce privește caracteristicile de bază, cu excepția sexului. Grupul I a constat din mai mulți bărbați ( n = 16; 80%) decât grupul C ( n = 5; 25%) ( P <0,01). După ajustările pentru sex, nu a existat nicio diferență în variabilele nutriționale între grupuri la momentul inițial ( Tabelul 2 ) . În analizele ulterioare au fost efectuate ajustări pentru valorile de bază și sex.

tabel 2

Caracteristicile generale și de bază ale celor 40 de pacienți cu stadiul III NSCLC ¹²

	eu	C	P
n	20	20
Femeie, n (%)	4 (20)	15 (75)	<0,001
Varsta, y	58,4 ± 12,0	57,2 ± 8,1	0,70
Scorul de performanță Karnofsky	84,0 ± 11,4	80,5 ± 10,0	0,31
Stadiul bolii, n (%)			0,75
IIIa	9 (45)	7 (35)
IIIb	11 (55)	13 (65)
Chimioterapia, n (%)			0.62
Cisplatina și docetaxelul	11 (55)	8 (40)
cisplatina	8 (40)	11 (55)
Cisplatina și bevacizumabul	1 (5)	1 (5)
Starea nutrițională
IMC, kg / m 2	24,8 ± 4,1	23,0 ± 2,4	0,42 *
Pierdere în greutate luna precedentă, %	-0,3 ± 2,4	-1,5 ± 4,7	0,32
Malnutriție, n (%)	3 (15)	5 (25)	0,70
Greutatea corporală, kg	77,1 ± 14,6	64,7 ± 7,4	0,12 *
FFM, kg	58,0 ± 8,7	48,0 ± 7,3	0,26 *
Indicele FFM, kg / m 2	18,5 ± 2,0	16,6 ± 1,4	0,47 *
MUAC, mm	289,4 ± 36,2	269,6 ± 23,1	0,43 *
REE, % din așteptări	113,6 ± 15,1	110,5 ± 13,7	0.51
REE, kJ / kg greutate corporală	102,5 ± 17,6	99,6 ± 15,5	0,57
REE, kJ / kg FFM	136,8 ± 4,7	141,0 ± 22,2	0.53
Indicatori de inflamație
CRP serică, mg / l	39,1 ± 42,9	50,4 ± 66,8	0,54
Albuminul seric, g / l	35,9 ± 5,2	35,8 ± 6,0	0.96
Leucocite, x109/ L	8,7 ± 4,5	9,3 ± 7,4	0,76
IL-6 serică, mg / l	7,0 ± 6,5	4,9 ± 7,8	0,38
Serul sTNF-p55, pg / l	3,0 ± 1,1	2,8 ± 1,0	0,65
Exprimarea HLA-DR pe monocite, kMESF	95,2 ± 43,1	88,1 ± 37,8	0,59

1

Rezultatele sunt medii ± SD sau (%).

*

P – valoarea diferenței dintre grupuri după ajustarea pentru sex (analiza regresiei liniare cu sexul ca covariate).

2

valoarea diferenței între grupuri (testarea independentă a probelor t ).

Vedeți Mare

Am evaluat la momentul inițial 40 de pacienți (I: n = 20, C: n = 20), 35 pacienți (I: n = 15, C: n = 20) n = 19) după 5 săptămâni. Dintre grupul de pacienți care au renunțat înainte de săptămâna 3 (I: n = 5, C: n = 0), au existat semnificativ mai mulți pacienți cu malnutriție (abandonați: 60% față de 14%: pacienții care au atins săptămâna a treia; P = 0,02). Stadiul bolii și scorul de performanță Karnofsky au fost comparabile între cei care au abandonat timpuriu și pacienții care au atins vârsta de cel puțin trei ani. Motivele abandonului înainte de săptămâna a treia au fost retragerea consimțământului ( n = 3), progresia bolii ( n = 1) a unui eveniment advers ( figura 1 complementară ).

Respectarea suplimentelor de studiu

Consumul de suplimente de studiu în timpul chimioradioterapiei a fost de ~ 1 cutie / zi (I: 1,1 ± 1,0 față de C: 1,0 ± 0,9 cutie / zi).

Concentrațiile plasmatice ale fosfolipidelor EPA au fost evaluate ca markeri obiectivi de conformare cu intervenția ( Figura 1 ) . În ambele grupuri (I: n = 1 față de C: n = 3), au fost pacienți cu EPA fosfolipid de plasmă inițială ≥ 1,6%, ceea ce reprezintă aproximativ 90% percentil la pacienții cu cancer pancreatic trăind liber ( 39,42,43 ) .După 5 săptămâni, concentrațiile plasmatice ale fosfolipidului EPA în lotul I au fost mai mari decât în ​​grupul C (B = 1,5%; P = 0,06). Concentrațiile plasmatice ale fosfolipidelor DHA au fost de asemenea mai mari la grupul I după 5 săptămâni (B = 1,1%; P = 0,04), dar nu au existat diferențe semnificative pentru concentrațiile de acid arachidonic (B = 0,3%, P = 0,65).

FIGURA 1

View large Download slide

Concentrațiile EPA ale pacienților individuali I ( A ) și C ( B ) cu stadiul III NSCLC la momentul inițial și wk 5. Diferența dintre grupurile I ( n = 14) și C ( n = 18) după 5 săptămâni prin GEE, cu valoarea inițială și sex ca covariate): B = 1,5%, P = 0,06 (B> 0 indică faptul că I> C).

La momentul inițial, aportul zilnic de acizi grași (n-3) [acid a-linolenic (ALA), EPA și DHA] a fost comparabil în cele două grupe. După 5 săptămâni, grupul I a avut un aport mai mare de EPA (B = 0,6 g / zi; P = 0,01) și ALA (B = 1,3 g / zi; ; P = 0,25) comparativ cu grupul C ( tabelul 3 ) ( 44 ). Aportul acizilor grași (n-3) din alimentația zilnică normală nu a fost semnificativ diferit între grupuri după 5 săptămâni (datele nu sunt prezentate).

TABELUL 3

Consumul zilnic de energie și macronutrienți de 40 de pacienți cu NSCLC stadiul III la momentul inițial și de săptămâna 5 ^1 – 3

	eu		C
	De bază	wk 5	De bază	wk 5
n	20	14	20	19
Energie, kJ / 24 h	6668 ± 2684	7646 ± 4132	6836 ± 2220	6650 ± 3110
Macronutrienți, % din energie
Proteină	16,5 ± 4,08	16,9 ± 3,81	14,5 ± 3,34	18,2 ± 8,74
Carbohidrați	51,9 ± 12,0	52,4 ± 7,51	48,9 ± 7,92	46,5 ± 13,7
Gras	28,6 ± 8,98	30,2 ± 8,50	34,3 ± 5,26	35,4 ± 8,06
PUFA	4,65 ± 1,82	6,11 ± 3,91	4,34 ± 2,09	6,01 ± 3,88
(n-3) PUFA, g	0,10 ± 0,24	2,89 ± 3,37	0,10 ± 0,17	0,22 ± 0,83
EPA	0,02 ± 0,08	0,87 ± 1,03 3	0,03 ± 0,06	0,08 ± 0,32
DHA	0,04 ± 0,10	0,43 ± 0,46	0,07 ± 0,12	0,13 ± 0,48
ALA	0,04 ± 0,17	1,58 ± 1,90 3	0,00 ± 0,00	0,01 ± 0,03

1

Rezultatele sunt medii ± SD.

2

1 kJ = 0,239 kcal, 1 g proteină = 17 kJ, 37 g grăsime = 37 kJ, 1 g carbohidrat = 17 kJ ( 44 ).

3

<0,05 (diferența între grupuri, analizată prin GEE cu valoarea inițială și sex ca covariate).

Vedeți Mare

Intrarea nutritivă și echilibrul energetic

La momentul inițial, REE a populației de studiu a fost de 112% din REE prezis și nu a fost semnificativ diferită între grupuri. REE a fost de 101 kJ / (24 h ^-1 kg greutate corporală). Unsprezece pacienți (I: n = 6, 33%, C: n = 5, 26%; P = 0,64) au prezentat o valoare REE ridicată (definită> 20% mai sus).

După 3 și 5 săptămâni, media REE (procentul estimat) a scăzut la 109% (95 kJ / kg) și 108% (102 kJ / kg) în grupul I, respectiv 112% (103 kJ / kg) % (99 kJ / kg) în grupul C ( P > 0,05).

 În comparație cu grupul C, REE din grupul I a scăzut mai mult după 3 săptămâni (B = -16,7% din prezis, P = 0,01 și B = -4 kJ / kg greutate corporală, P = 0,07) ( Tabelul 4 ) .

TABELUL 4

Metabolismul energetic și MUAC la pacienții cu NSCLC stadiul III în grupul I și C după 3 și 5 săptămâni de chimioradioterapie și supliment ¹

	wk 3		wk 5
	B	P	B	P
REE, % din prezis	-16.7	0,01	4.9	0,56
REE, kJ / kg greutate corporală	-10.0	0,07	3.8	0,66
REE, kJ / kg FFM	-10.9	0.10	3.6	0,66
Consumul de energie, kJ / 24 h	1046	0,25	256	0,81
Balanța energetică, % din TEE	15.4	0,20	-3.8	0,78
MUAC, mm	6.6	0,37	9.1	0,06

1

B: diferența dintre grupurile I și C (analizate prin GEE cu valoarea inițială și sex ca covariate). B> 0 indică faptul că I> C.

Vedeți Mare

După 4 săptămâni, grupul I a avut un aport mai mare de energie decât grupul C (B = 2456 kJ / d; P = 0,03). 

După 1 și 4 săptămâni, grupul I a avut un aport de proteină absolut mai mare decât grupul C (B = 12,4 g / d, P = 0,08 și B = 25,0 g / d, P = 0,01).

După 2, 3 și 5 săptămâni, aportul de proteine ​​nu diferă între grupuri. După corectarea pentru cerințele individuale de energie și pentru aportul pe kilogram de greutate corporală, balanța energetică și consumul de proteine ​​nu au fost diferite între grupuri ( tabelul 3 ).

Starea nutrițională

Menținerea greutății.

După 1, 2 și 4 săptămâni, grupul I a avut o întreținere mai bună a greutății decât grupul C (B = 1,1 kg, P = 0,07, B = 1,3 kg, P = 0,02 și B = 1,7 kg, P = respectiv) ( figura 2) .În analiza per protocol, efectul asupra greutății corporale după 1, 2 și 4 săptămâni a fost mai puternic (B = 2,2 kg, P <0,01, B = 2,2 kg, P <0,01 și B = 2,2 kg, P = respectiv).

FIGURA 2

View large Download slide

Schimbarea greutății de la valoarea inițială a pacienților cu I și C cu stadiul III NSCLC. Valorile sunt mijloacele ± SD, n = 20 (linia de bază), 14 (wk 5, I) sau 19 (wk 5, C). * Diferit de C, P <0,05 (analizat de GEE, cu valoarea inițială și sex ca covariate).

FFM.

În timp, mas afara grasime FFM în ambele grupuri a scăzut, dar mai puțin în grupul I decât în ​​grupul C după 3 și 5 săptămâni (B = 1,5 kg, P = 0,05 și B = 1,9 kg, P = 0,02).

MUAC.

MUAC circumferința brațului superior din lotul I a crescut în timpul chimioradioterapiei, în timp ce MUAC din grupul C a scăzut. După 5 săptămâni, grupul I a avut tendința de a avea un MUAC mai mare decât grupul C ( P = 0,06) ( Tabelul 4 ).

Indicatori de inflamație

În ambele grupuri, valorile inițiale ale CRP și leucocitelor au fost mai mari decât limita normală superioară ( 35 , 37 ) ( tabelul 2 ) și au scăzut până la săptămâna 5. Malnutriția la momentul inițial a fost asociată cu un număr mare de leucocite și concentrații serice de CRP și concentrații scăzute de albumină serică . Pacienții cu malnutriție ( n = 8) și bine hrăniți ( n = 32) diferă în numărul de leucocite (12,9 ± 8,4 față de 8,1 ± 5,1 × 10 ⁹ , respectiv P = 0,04), CRP seric (86,0 ± 67,17 vs 33,8 ± 47,6 mmol / l; P = 0,02) și albumină (31,8 ± 6,7 față de 36,8 ± 4,8 g / l; P = 0,02).

La grupul I, grupul I a avut tendința de a avea o producție mai scăzută de IL-6 ca răspuns la stimularea cu lipopolizaharidă decât la grupul C (B = -27,9, P = 0,08). Pentru pacienții I care au avut o creștere a EPA a fosfolipidelor plasmatice de cel puțin 1,5% ( n = 6), serul IL-6 și CRP la wk5 au fost corelat negativ cu nivelurile de EPA fosfolipidice plasmatice (Pearson r : -0,8, P = 0,041 și – 0,8, P = 0,048, respectiv).

Serul CRP, IL-6, sTNF-p55 și concentrațiile de albumină și expresia HLA-DR pe monocite nu au fost diferite între grupuri în orice moment.

Evenimente adverse

Nu au fost observate evenimente adverse grave legate de suplimentele de studiu. Cinci pacienți au prezentat un eveniment advers în timpul perioadei de studiu. În grupul I, un pacient a prezentat un accident cerebrovascular în timpul chimioradioterapiei. Doi pacienți din grupul I și doi pacienți din grupul C au prezentat plângeri gastrointestinale, care au inclus greață, vărsături, diaree, crampe și erupții după consumul suplimentului de studiu.

Discuţie

În acest studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, am comparat un supliment nutritiv orală densă cu proteine ​​și energie conținând (omega-3) PUFA la un supliment de control isocaloric pentru efectele asupra stării nutriționale și a markerilor inflamatorii la pacienții cu NSCLC etapa III supus unui tratament multimodal. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu controlat, randomizat, care arată efectele benefice ale unui supliment nutrițional orală densă pe bază de proteine ​​și energie care conține (omega-3) acizi grași asupra stării nutriționale la pacienții cu cancer pulmonar în timpul tratamentului multimodal.

Suplimentul nutrițional oral care conține acizi grași (n-3) a dus la conservarea greutății corporale și a msei fara grasimi FFM în timpul chimioradioterapiei, în special după 4-5 săptămâni de suplimente. La selectarea pacienților cu concentrații plasmatice crescute de fosfolipide din EPA, am constatat o mai bună conservare a greutății corporale, confirmând că aceste efecte ar putea fi atribuite suplimentării acizilor grași (n-3).

În plus față de beneficiile observate cu greutatea corporală și FFM, circumferința brațului superior  MUAC din grupul I a avut tendința de a fi cu 1 cm mai mare după 5 săptămâni, în timp ce MUAC din grupul C a scăzut în timp. Mai mult, grupul I a prezentat o cantitate semnificativ mai mare de energie și proteine ​​după 4 săptămâni, împreună cu un REE redus relevant din punct de vedere clinic. Aceste efecte asupra greutății corporale, a FFM, a consumului de energie și a consumului de energie ar fi putut conduce la o îmbunătățire a funcționării fizice și a calității vieții în timpul tratamentului multimodal (efecte asupra funcționării fizice și calității vieții în aceeași populație de pacienți, BS van der Meij, JAE Langius , MD Spreeuwenberg, SM Slootmaker, MA Paul, EF Smit, PAM van Leeuwen, date nepublicate). Studiile anterioare au arătat că intervenția nutrițională îmbunătățește aportul nutrițional la pacienții cu cancer și această îmbunătățire a fost asociată pozitiv cu calitatea vieții (45 – 48 ).

Studii anterioare, mai ales efectuate în îngrijirea paliativă, au aratat efecte comparabile de suplimente nutriționale orale care conțin (n-3) acizi grași asupra greutății corporale, MASEI FARA GRASIMI FFM și CHELTUIELI ENERGETICE DE REPAUS REE  în cancere pancreatice ( 7 , 22 , 39 , 49 ) si cancer pulmonar (8 ) pacienți cancer cu cașexie. Cu toate acestea, aceste studii au fost studiile necontrolate, nesupuse și, ulterior, studiile controlate cu placebo nu au evidențiat diferențe semnificative între grupele I și C privind greutatea corporală, FFM și calitatea vieții la pacienții cu cancer ( 7 , 8 , 19). Două studii randomizate controlate au observat modificări ale consumului de energie și proteine ​​(800-2000 kJ / zi și respectiv 15g proteină / zi) după consumul de 4-8 săptămâni de suplimente nutritive orale conținând acizi grași (n-3). Autorii au raportat un aport suplimentar de 2 cutii / zi de către pacienții cu cancer pulmonar ( 8 ) și 1,4 cutii / zi de pacienți cu cancer pancreatic ( 7 ). În studiul actual, conformitatea a fost considerabil mai mică (~ 1 cutie / zi în ambele grupuri I și C), iar balanța energetică nu a fost diferită.

Cu toate acestea, grupul I a avut un aport mai mare de energie decât grupul C de 2456 kJ / d suplimentar și un aport suplimentar de proteine ​​mai mare la anumite momente de timp (12-25 g / zi). Aceste rezultate sunt destul de comparabile cu observațiile lui Fearon și colab. ( 7 ) și Guarcello și colab. ( 8 ).

În comparație cu studiile anterioare, populația de studiu prezentă a prezentat un stadiu mai puțin avansat de boală și o prevalență scăzută a malnutriției la momentul inițial. Cu toate acestea, majoritatea pacienților au prezentat semne de pre-cașexie, cum ar fi nivele crescute de IL-6 și CRP serice, anorexie și scăderea puterii musculare. Într-o întâmplare, pacienții care au renunțat mai devreme la studiu au prezentat mai multă pierdere în greutate la momentul inițial decât pacienții care au ajuns la măsurători de urmărire. Mai mult, a existat o scădere mai mare în grupul I comparativ cu grupul C. Ca rezultat, numărul necesar de pacienți (așa cum este indicat prin calculele de putere) nu a fost atins în grupul I. Acest lucru ar fi putut duce la o putere statistică redusă.

Fără această scăpare selectivă, s-ar fi putut observa și efecte mai puternice și mai semnificative ale suplimentului nutrițional oral care conține (omega-3) acizi grași.

În ansamblu, am observat efecte benefice consecvente ale acizilor grași (omega-3) asupra variabilelor nutriționale diferite în această populație mică de studiu pre-cachectică.

Funcția imunitara poate fi modulată prin (omega 3) acizi grași și ~ 2 g de EPA / zi a fost demonstrat de a suprima citokine inflamatorii și CRP ( 23 , 50 – 52 ) nivelurile de la pacientii cu pierdere de greutate cu pancreatic și cancer pulmonar ( 16 – 18 , 51 , 53 , 54 ) sau traumatism chirurgical ( 55 – 57). În studiul de față, nivelurile de markeri inflamatorii au scăzut în timpul chemoradioterapiei în ambele grupuri I și C. După 5 săptămâni, numai producția de IL-6 a fost mai mică în grupa I decât în ​​grupa C. Efectele chemoradioterapiei, cum ar fi reducerea volumului tumorii și inflamația indusă de tumori, au avut probabil efecte mai mari asupra markerilor inflamatorii decât acizii grași (omega-3). Pe de altă parte, aportul suplimentar al pacienților ar fi putut fi prea scăzut pentru a afecta în mod semnificativ markerii inflamatorii.

Conformitatea pacientului)care NU ia doza recomandata de suplimente) este un factor limitativ în studiile de intervenție nutrițională. În acest studiu, conformitatea pacientului a fost monitorizată de un jurnal de conformitate. Un jurnal de conformitate ar putea fi părtinitor de către un pacient care raportează o cantitate dorită de suplimente pentru a satisface cercetătorul sau că ar putea avea loc o raportare insuficientă atunci când pacienții erau prea bolnavi sau au uitat să completeze jurnalul. Prin urmare, fosfolipidul EPA plasmatic a fost evaluat ca un marker obiectiv al conformității pacienților și este cunoscut că reprezintă consumul de acid gras (n-3) din săptămâna anterioară.

Deși concentrațiile plasmatice ale fosfolipidelor EPA sunt utilizate în general ca markeri ai consumului de acid gras (omega-3) la persoanele sănătoase, precum și la bolnavii cu cancer, inflamația și chimioterapia induse de cancer pot modifica metabolizarea fosfolipidului și pot reduce astfel valabilitatea aceste măsurători ( 58).

Similar cu Fearon și colab. ( 7 ), am găsit un număr de pacienți din grupul C cu concentrații plasmatice crescute ale fosfolipidelor în EPA.

În general, respectarea suboptimală a suplimentelor nutriționale orale este o problemă comună la pacienții cu cancer care primesc un suport nutrițional. În studiul actual, cauzele conformității suboptimale a suplimentelor de studiu, așa cum au menționat pacienții din ambele grupuri I și C, au fost anorexia, palatabilitatea și saturația timpurie și preferința pacienților de a consuma alimente normale orale, mai degrabă decât suplimente nutriționale orale.

Chiar dacă pacienții au consumat o cantitate relativ scăzută de suplimente nutriționale orale, am găsit în mod clar efecte asupra markerilor de stare nutrițională după câteva săptămâni.

O problemă de îngrijorare este diferența dintre compoziția nutritivă a suplimentelor nutriționale orale. Suplimentele de intervenție și de control au fost izocalorice, deși nu sunt izotonice. Suplimentul de intervenție conține mai multe proteine, mai puțin grăsimi și puțin mai mulți carbohidrați decât suplimentul de control. Acest lucru ar fi influențat în mod diferit saturația și starea nutrițională, iar efectele observate ale intervenției nu pot fi atribuite pe deplin acizilor grași (n-3).

Cu toate acestea, analizele pe protocol au arătat diferențe mai mari pentru greutatea corporală și masa fara grasimi FFM între grupuri decât analizele intenționate pentru tratare. Aceasta confirmă efectul de răspuns al dozei de EPA asupra markerilor de stare nutrițională și corespunde rezultatelor altor studii care prezintă un efect pozitiv al răspunsului la doză ( 7 , 21 , 42 , 59 ). Doza minimă de EPA pentru stabilirea efectelor asupra stării nutritive este probabil mai mică decât doza optimă propusă de 2 g / zi. În studiul actual, un consum de EPA de ~ 1 g / zi a avut ca rezultat o greutate semnificativ mai bună și o întreținere a masei fara grasimi FFM și un consum energetic de repaus REE redus.

În concluzie, acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, indică efectele benefice ale unui supliment alimentar pe bază de proteine ​​și de densitate energetică conținând acizi grași (omega-3) asupra stării nutriționale la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici  NSCLC de etapa III.

Recunoasteri

Îi mulțumim Natasja Kok (Departamentul de Pulmonologie) pentru asistență în recrutarea pacienților, Geraldine Droog și Vrouwke van Adrichem (Departamentul de Nutriție și Dietetică) pentru ajutorul acordat pentru colectarea datelor, Marlies Henning Platvoet pentru prelucrarea datelor privind dozele nutriționale, Pierre Bet și Klara Bruyn (Farmacie) pentru ajutorul acordat pentru randomizarea și ambalarea suplimentelor de studiu și Petra Scholten, Martine Reijm și Petra Bonnet (Departamentul de Patologie) pentru eforturile lor de prelevare a probelor de sânge și analize de laborator. BSM, PAL și JAL; BSM, EFS, BMB și ACH au efectuat cercetări; EFS și MAP au furnizat materiale esențiale; BSM, JAL și MDS au analizat datele; BSM, JAL, PAL, EFS, MDS, BMB, ACH și MAP au scris lucrarea; iar PAL a avut responsabilitatea primară pentru conținutul final.Toți autori au citit și au aprobat versiunea finală a lucrării.

Citate din literatura

1.

Molina 

JR 

.

Yang

P

.

Cassivi 

SD

.

Schild 

SE

.

Adjei 

AA

Non-cancer pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire 

.

Mayo Clin Proc.

2008

;

83

:

584

–

94

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

2.

Siesling 

S

.

Visser

O

.

van Dijck 

JA

.

Coebergh 

JW

Tendințe în incidența și decesul cauzat de cancer în perioada 1989-2003 în Olanda 

.

Ned Tijdschr Geneeskd. 

2006

;

150

:

2490 

–

6

.

Google Scholar

PubMed

3.

Ross

PIJAMALE 

.

Ashley

S

.

Norton

A

.

Preot 

K

.

apă

JS

.

Eisen

T

.

fierar

IE

.

O’brien 

PE MINE

Pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când suferă chimioterapie pentru cancerul pulmonar? 

Br J Cancer.

2004

;

90

:

1905

–

11

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

4.

Preț

KA 

.

Azzoli 

CG

.

Gaspar 

LE

Chemoradiția pentru cancerul pulmonar nemetal cu stadiul III inoperabil 

.

Semin Thorac Cardiovasc Surg. 

2008

;

20

:

204

–

9

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

5.

De Leyn 

P

.

Vansteenkiste 

J

.

Lievens 

Y

.

Van Raemdonck 

D

.

Nafteux 

P

.

vas cu punte 

G

.

Coosemans 

W

.

Decaluwe 

H

.

sateliţi 

J

et al.

Supraviețuire după tratamentul tridimensional pentru tumora superioară și pentru cancerul pulmonar cu celule mici non-celule T4 centrale 

.

J Thorac Oncol. 

2009

;

4

:

62

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

6.

El Sharouni 

SY 

.

Aerts 

JG

.

Senan 

S

.

De Ruysscher 

DK

.

Groen 

HJ 

.

Paul

MA

.

Smit

EF 

.

Vonk 

E J

.

Verhagen 

AF

et al.

Tratamentul pacienților cu cancer pulmonar nemetal cu stadiul III: chimioterapie concomitentă cu doze mari și radioterapie 

.

Ned Tijdschr Geneeskd. 

2008

;

152

:

2714

–

7

.

Google Scholar

PubMed

7.

Fearon 

KC

.

von Meyenfeldt 

MF

.

Moise

AG

.

Van Geenen 

R

.

Roy

A

.

Gouma 

DJ

.

Giacosa 

A

.

Van Gossum 

A

.

Bauer

J

et al.

Efectul unei proteine ​​și a energiei N-3 densă îmbogățită pe bază de acid gras pe calea pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: o încercare dublu orb randomizat 

.

Intestin. 

2003

;

52

:

1479 

–

86

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

8.

Guarcello 

M

.

Riso 

S

.

Buosi 

R

.

D’Andrea 

F

Suport nutrițional orală îmbogățit cu EPA la pacienții cu cancer pulmonar: efecte asupra stării nutriționale și calității vieții 

.

Nutr Ther Metab. 

2007

;

25

:

25

–

30

.

9.

Roberts 

JR 

.

Eustis 

C

.

Devore 

R

.

Carbone 

D

.

Choy 

H

.

Johnson

D

Chimioterapia cu inducție crește complicațiile perioperatorii la pacienții supuși rezecției pentru cancer pulmonar fără celule mici 

.

Ann Thorac Surg.

2001

;

72

:

885

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

10.

Evans

WJ 

.

Morley

JE 

.

Argiles

J

.

Bales 

C

.

Baracos 

V

.

Guttridge 

D

.

Jatoi 

A

.

Kalantar-Zadeh 

K

.

lochs 

H

et al.

Cachexia: o nouă definiție 

.

Clin Nutr. 

2008

;

27

:

793

–

9

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

11.

Frizer

MD

Fiziopatologia și tratamentul cazexiei cauzate de cancer 

.

Nutr Clin Pract. 

2002

;

17

:

203

–

9

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

12.

Bennani-Baiti 

N

.

Davis 

MP

Citokinele și sindromul de cachexie a anorexiei de cancer 

.

Am J Hosp Palliat Îngrijire. 

2008

;

25

:

407

–

11

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

13.

Simons

JP

.

Schols 

A.M 

.

Buurman 

WA

.

Wouters 

EF 

Pierderea in greutate si masa scazuta a celulelor corpului la barbati cu cancer pulmonar: relatia cu inflamatia sistemica, raspunsul in faza acuta, consumul de energie in repaus si hormonii catabolici si anabolizanti 

.

Clinica științifică (Londra).

1999

;

97

:

215

–

23

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

14.

Martin

F

.

Santolaria 

F

.

Batista 

N

.

milena 

A

.

Gonzalez-Reimers 

E

.

Brito 

MJ

.

Oramas 

J

Nivelurile de citokine (IL-6 și IFN-gamma), răspunsul în fază acută și starea nutrițională ca factori prognostici în cancerul pulmonar 

.

Citokine. 

1999

;

11

:

80

–

6

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

15.

Staal-van den Brekel 

AJ 

.

Dentener 

MA

.

Schols 

A.M 

.

Buurman 

WA

.

Wouters

EF 

Creșterea cheltuielilor cu energia de repaus și scăderea în greutate sunt legate de un răspuns inflamator sistemic la pacienții cu cancer pulmonar 

.

J Clin Oncol. 

1995

;

13

:

2600

–

5

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

16.

Calder

PC

Imunomodularea de acizi grași omega-3 

.

Prostaglandine Acizi grași esențiali Leukot Essent. 

2007

;

77

:

327

–

35

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

17.

Gogos 

CA

.

Ginopoulos 

P

.

Salsa

B

.

Apostolidou 

E

.

Zoumbos 

NC

.

Kalfarentzos 

F

Acizii grași polinesaturați omega-3, plus vitamina E, restabilește imunodeficiența și prelungesc supraviețuirea pacienților grav bolnavi cu malignitate generalizată: un studiu de control randomizat 

.

Cancer.

1998

;

82

:

395

–

402

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

18.

jho 

DH 

.

Cole

SM 

.

sub vânt

EM

.

Espat 

NJ

Rolul suplimentării cu acid gras omega-3 în inflamație și malignitate 

.

Integr Cancer Ther.

2004

;

3

:

98

–

111

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

19.

Fearon 

KC

.

Frizer

MD

.

Moise

AG

.

Ahmedzai 

SH

.

Taylor

GS

.

Tisdale 

MJ 

.

Murray 

GD

Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat al diesterului acidului eicosapentaenoic la pacienții cu cancer de cașexie 

.

J Clin Oncol. 

2006

;

24

:

3401

–

7

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

20.

Harris

WS 

.

Mozaffarian 

D

.

Lefevre 

M

.

toner

CD

.

Colombo

J

.

Cunnane 

SC

.

Holden

JM 

.

Klurfeld 

DM

.

Morris

MC

et al.

Spre stabilirea aportului de referință alimentar pentru acizii eicosapentaenoici și docosahexaenoici 

.

J Nutr. 

2009

;

139

:

S804 

–

19

.

Google Scholar

CrossRef

21.

Bruera 

E

.

Strasser 

F

.

hagiu

JL 

.

Willey 

J

.

Calder

K

.

Amyotte 

G

.

Baracos 

V

Efectul uleiului de pește asupra apetitului și alte simptome la pacienții cu cancer avansat și anorexie / cașexie: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo 

.

J Clin Oncol. 

2003

;

21

:

129

–

34

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

22.

Wigmore 

SJ 

.

Frizer

MD

.

Ross

JA

.

Tisdale 

MJ 

.

Fearon 

KC

Efectul acidului eicosapentaenoic oral asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic 

.

Nutr Cancer. 

2000

;

36

:

177

–

84

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

23.

Frizer

MD

.

Ross

JA

.

Preston

T

.

Shenkin 

A

.

Fearon 

KC

Suplimentul nutrițional îmbogățit cu ulei de pește atenuează progresia răspunsului în fază acută la pacienții cu pierdere în greutate cu cancer pancreatic avansat 

.

J Nutr. 

1999

;

129

:

1120

–

5

.

Google Scholar

PubMed

24.

Popp-Snijders 

C

.

Blonk 

MC

Omega-3 acizi grași în țesutul adipos al pacienților obezi cu diabet zaharat non-insulino-dependent reflectă aportul alimentar pe termen lung al acidului eicosapentaenoic și docosahexaenoic 

.

Am J Clin Nutr. 

1995

;

61

:

360

–

5

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

25.

Popp-Snijders 

C

.

Schouten 

JA

.

van der Meer 

J

.

van der Veen 

EA

Modificări induse de pește pe bază de pește în compoziția lipidelor membrane și vâscozitatea suspensiilor de eritrocite umane 

.

Scand J Clin Lab Invest. 

1986

;

46

:

253

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

26.

Westenbrink 

S

.

Jansen-van der Vliet 

M

.

BRANTS 

ȘUNCĂ

.

van der Heijden

LJM 

.

Hulshof 

KFAM 

.

Langius 

JAE 

.

van Oosten 

HM

.

Pruissen-Boskaljon 

JC

NEVO tabelul compoziției alimentare din Olanda. 2006.

 41st ed 

.

Haga

:

Centrul Olandez pentru Nutriție 

;

2006

.

27.

stăvilar 

JB 

Metode noi pentru calcularea ratei metabolice, cu referire specială la metabolizarea proteinelor 

.

J Physiol. 

1949

;

109

:

1

–

9

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

28.

Mansell 

PI 

.

Macdonald

in absenta

Reevaluarea ecuației Weir pentru calculul ratei metabolice 

.

Am J Physiol. 

1990

;

258

:

R1347 

–

54

.

Google Scholar

PubMed

29.

Moise

AW

.

Slater

C

.

Preston

T

.

Frizer

MD

.

Fearon 

KC

Reducerea cheltuielilor totale de energie și a activității fizice la pacienții care suferă de cancer pancreatic, poate fi modulată printr-un supliment alimentar orală densă și bogat în proteine, îmbogățit cu acizii grași n-3 

.

Br J Cancer.

2004

;

90

:

996

–

1002 

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

30.

FAO / OMS / UNU 

Cerințe privind energia și proteinele. 

Geneva

:

CARE

;

1985

.

Raport nr .: 724 

.

31.

Weijs 

PIJAMALE 

.

Kruizenga 

HM

.

van Dijk 

AE

.

van der Meij 

BS

.

Langius 

JA

.

Knol 

DL

.

Strack van Schijndel 

RJ

van Bokhorst-de van der Schueren MA. Validarea ecuațiilor predictive pentru consumul de energie în repaus în ambulatorii și pacienții adulți

.

Clin Nutr. 

2008

;

27

:

150

–

7

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

32.

Detsky 

LA FEL DE

.

Smalley 

PS

.

Chang

J

Examinarea clinică rațională. Este acest pacient malnutrat?

 JAMA.

1994

;

271

:

54

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

33.

Kruizenga 

HM

.

Wierdsma 

NJ

.

van Bokhorst 

MA

.

olandez

HJ 

.

Jonkers-Schuitema 

CF

.

van der Heijden 

E

.

Melis

GC

.

van Staveren 

WA

Screeningul stării nutriționale în Olanda 

.

Clin Nutr. 

2003

;

22

:

147

–

52

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

34.

Kyle

UG 

.

Genton 

L

.

Karsegard 

L

.

Slosman 

DO

.

Pichard 

C

Ecuație predictivă unică pentru analiza impedanței bioelectrice la adulți cu vârsta cuprinsă între 20 și 94 de ani 

.

Nutriție.

2001

;

17

:

248

–

53

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

35.

Burtis 

CA

.

Ashwood 

ER

.

Tietz 

NW

Tietz manual de chimie clinică. 

Ed. 2 

.

Philadelphia

:

Societatea WB Saundersen 

;

1994

.

36.

DATI 

F

.

Johnson

A.M 

.

Whicher 

JT

Intervalele de referință consensuale intermediare existente și abordarea viitoare 

.

Clin Chem Lab Med. 

2001

;

39

:

1134

–

6

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

37.

Hendriksen-WISSINK 

JG

.

Doelman 

CJA 

Kwaliteitszorg nu este autentificat de CCKLtesttest certificat: de eerste intern audit 

.

Ned Tijdschr Klin Chem.

1997

;

22

:

195

–

7

.

38.

van Bokhorst-De Van Der Schueren 

MA

.

Quak 

JJ

.

von Blomberg-van der Flier 

BM 

.

Kuik 

DJ 

.

Langendoen 

SI

.

Zăpadă

GB

.

Verde

CJ

.

van Leeuwen

PA

Efectul nutriției perioperatorii, cu și fără suplimente de arginină, asupra stării nutriționale, funcției imunitare, morbidității postoperatorii și supraviețuirii la pacienții grav afectați de malnutriție la cap și gât 

.

Am J Clin Nutr. 

2001

;

73

:

323

–

32

.

Google Scholar

PubMed

39.

Frizer

MD

.

Ross

JA

.

Voss

AC

.

Tisdale 

MJ 

.

Fearon 

KC

Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic

.

Br J Cancer.

1999

;

81

:

80

–

6

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

40.

Twisk 

JW

.

Kemper 

HC 

.

Mellenbergh 

GJ

.

van Mechelen 

W

.

Post

GB

Relația dintre dezvoltarea longitudinală a nivelurilor de lipoproteine ​​și parametrii stilului de viață în timpul adolescenței și a vârstei adulte 

.

Ann Epidemiol.

1996

;

6

:

246

–

56

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

41.

Twisk 

JW

Analiza longitudinală a datelor. O comparație între ecuațiile generalizate de estimare și analiza aleatorie a coeficienților

.

Eur J Epidemiol. 

2004

;

19

:

769

–

76

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

42.

Zuijdgeest-Van Leeuwen 

SD

.

van der Heijden 

DOMNIȘOARĂ

.

Rietveld 

T

.

Van den Berg 

JW

.

Tilanus 

HW 

.

Burgeri

JA

.

Wilson

JH

.

Dagnelie 

PC

Compoziția compușilor grași ai lipidelor plasmatice la pacienții cu cancer pancreatic, pulmonar și esofagian în comparație cu subiecții sănătoși 

.

Clin Nutr. 

2002

;

21

:

225

–

30

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

43.

Pratt 

VC

.

Watanabe

S

.

Bruera 

E

.

Mackey 

J

.

Clandinin 

MT

.

Baracos 

VE

.

Camp

CJ

Plasma și compoziția de acizi grași neutrofile la pacienții cu cancer avansat și răspunsul la suplimente de ulei de pește 

.

Br J Cancer.

2002

;

87

:

1370

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

44.

FAO

Energia alimentară: metode de analiză și factori de conversie. Raportul unui atelier tehnic.

 Roma

:

FAO

;

2003

.

45.

normand

K

.

Kirchner

H

.

Freudenreich 

M

.

Ockenga 

J

.

lochs 

H

.

Pirlich 

M

Intervenția în trei luni cu suplimente bogate în proteine ​​și energie îmbunătățește funcția musculară și calitatea vieții la pacienții subnutriți cu boală gastro-intestinală neoplazică – un studiu controlat randomizat 

.

Clin Nutr. 

2008

;

27

:

48

–

56

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

46.

Ravasco 

P

.

Monteiro-Grillo 

eu

.

Camilo 

PE MINE

Hrana influențează calitatea vieții la pacienții cu cancer supuși radioterapiei? 

Radiatorul Oncol.

2003

;

67

:

213

–

20

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

47.

Ravasco 

P

.

Monteiro-Grillo 

eu

.

Vidal 

P.M

.

Camilo 

PE MINE

Consilierea dietetică îmbunătățește rezultatele pacientului: un studiu prospectiv, randomizat, controlat la pacienții cu cancer colorectal supuși radioterapiei

.

J Clin Oncol. 

2005

;

23

:

1431 

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

48.

Ravasco 

P

.

Monteiro-Grillo 

eu

.

Marques

VP 

.

Camilo 

PE MINE

Impactul nutriției asupra rezultatelor: un studiu prospectiv, randomizat, controlat la pacienții cu cancer de cap și gât care au suferit radioterapie 

.

Gâtul capului. 

2005

;

27

:

659

–

68

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

49.

Frizer

MD

.

McMillan 

DC

.

Preston

T

.

Ross

JA

.

Fearon 

KC

Răspunsul metabolic la hrănirea pacienților care suferă de cancer de pancreatic cu pierdere în greutate și modularea acestuia cu ajutorul unui supliment nutritiv îmbogățit cu ulei de pește 

.

Clinica științifică (Londra). 

2000

;

98

:

389

–

99

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

50.

Wigmore 

SJ 

.

Ross

JA

.

Şoimar 

JS

.

Plester 

CE

.

Tisdale 

MJ 

.

cărăuș

DC

.

Fearon 

KC

Efectul acizilor grași polinesaturați asupra progresului cașexiei la pacienții cu cancer pancreatic 

.

Nutriție.

1996

;

12

:

S27 

–

30

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

51.

Cerchietti 

LC 

.

Navigante 

AH

.

Castro

MA

Efectele acizilor grași n-3 eicosapentaenoici și docosahexaenoic din uleiul de pește și inhibarea preferențială Cox-2 asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu cancer pulmonar avansat 

.

Nutr Cancer. 

2007

;

59

:

14

–

20

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

52.

Frizer

MD

.

Fearon 

KC

.

Tisdale 

MJ 

.

McMillan 

DC

.

Ross

JA

Efectul unui supliment nutritiv îmbogățit cu ulei de pește asupra mediatorilor metabolici la pacienții cu cazhexie de cancer pancreatic 

.

Nutr Cancer. 

2001

;

40

:

118

–

24

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

53.

Taylor

LA

.

Pletschen 

L

.

Arends 

J

.

Unger

C

.

Massing 

U

Fosfolipidele marine – o nouă abordare promitatoare față de pierderea în greutate asociată tumorii 

.

Asistență pentru îngrijirea cancerului. 

2010

;

18

:

159

–

70

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

54.

Wigmore 

SJ 

.

Fearon 

KC

.

Maingay 

JP

.

Ross

JA

Reglarea în jos a răspunsului în fază acută la pacienții cu cașexie de cancer pancreatic care primesc acid eicosapentaenoic oral este mediată prin suprimarea interleukinei-6 

.

Clinica științifică (Londra). 

1997

;

92

:

215

–

21

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

55.

Ryan 

A.M 

.

Reynolds

JV 

.

Healy 

L

.

Byrne 

M

.

Moore

J

.

Brannelly 

N

.

McHugh

A

.

McCormack 

D

.

Potop

P

Nutriția enterală îmbogățită cu acid eicosapentaenoic (EPA) conservă masa corporală slabă după intervenția chirurgicală a cancerului esofagian: rezultatele unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat 

.

Ann Surg. 

2009

;

249

:

355

–

63

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

56.

Aiko

S

.

Yoshizumi 

Y

.

Tsuwano 

S

.

Shimanouchi 

M

.

Sugiura 

Y

.

Maehara 

T

Efectele hrănirii enterale imediate cu o formulă care conține niveluri ridicate de acizi grași omega-3 la pacienți după o intervenție chirurgicală pentru cancerul esofagian 

.

JPEN J Parenter Enteral Nutr.

2005

;

29

:

141

–

7

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

57.

Kenler 

LA FEL DE

.

Swails 

WS 

.

Driscoll

DF 

.

DeMichele 

SJ 

.

Daley 

B

.

Babineau 

TJ

.

Peterson

MB

.

Bistrian 

BR

Hrănire enterală precoce la pacienții cu cancer postoperator. Formula de polimer pe bază de lipide pe bază de ulei de pește, față de o formulă polimerică standard

.

Ann Surg.

1996

;

223

:

316

–

33

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

58.

Hodson 

L

.

Skeaff 

CM

.

Fielding

BA 

Compoziția de acid gras a țesutului adipos și a sângelui la om și utilizarea acestuia ca biomarker al aportului alimentar 

.

Prog Lipid Res. 

2008

;

47

:

348

–

80

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

59.

Burns 

CP

.

Halabi 

S

.

Clamon 

G

.

Kaplan

E

.

Hohl 

RJ

.

Atkins 

JN 

.

Schwartz

MA

.

Wagner

BA 

.

Paskett 

E

Studiul de fază II a capsulelor de ulei de pește cu doze mari pentru pacienții cu cazhexie legată de cancer: un studiu privind cancerul și leucemia din grupul B 

.

Cancer.

2004

;

101

:

370

–

8

.

Google Scholar

CrossRef

PubMed

Abrevieri

• ALA

  acid a-linolenic

• C

  grupul de control

• CRP

  proteina C-reactiva

• DHA

  acidul docosahexaenoic

• EPA

  Acid eicosapentaenoic

• FFM

  grăsime fără masa

• GEE

  ecuația generalizată de estimare

• HLA-DR

  antigenul leucocitelor umane-DR

• IL-6

  interleukina-6

• eu

  grupului de intervenție

• MUAC

  circumferința brațului superior

• NSCLC

  non-cancer pulmonar cu celule mici

• REE

  odihnă consumul de energie

• sTNF-p55

  factorul de necroză tumorală solubilă-p55

• TEE

  totalul cheltuielilor cu energia

Note de subsol

1

Susținut de Abbott Nutrition (Abbott Laboratories către BS van der Meij, JAE Langius și PAM van Leeuwen), care a furnizat băuturi și finanțări suplimentare, dar nu a fost implicat în elaborarea de protocoale, analiza datelor sau scrierea manuscriselor.

Barbara S. van der Meij

Departamentul de Nutritie si Dietetica, Medicina Interna, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Barbara S. van der Meij

Jacqueline AE Langius

Departamentul de Nutritie si Dietetica, Medicina Interna, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Jacqueline AE Langius

Egbert F. Smit

Departamentul de Boli Pulmonare, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Egbert F. Smit

Marieke D. Spreeuwenberg

Departamentul de Epidemiologie și Biostatistică, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Marieke D. Spreeuwenberg

B. Mary E. von Blomberg

Departamentul de Patologie, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

B. Mary E. von Blomberg

Annemieke C. Heijboer

Departamentul de Chimie Clinică, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Annemieke C. Heijboer

Marinus A. Paul

Departamentul de Chirurgie, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Marinus A. Paul

Paul AM van Leeuwen

Departamentul de Chirurgie, Centrul Medical Universitar VU, Amsterdam, Olanda

*

Cui se adresează corespondența. E-mail: PAM.vLeeuwen@vumc.nl .

Căutați alte lucrări ale acestui autor la:

Oxford Academic

Google Scholar

Paul AM van Leeuwen

Journal of Nutrition , volumul 140, numărul 10, 1 octombrie 2010, paginile 1774-1780,https://doi.org/10.3945/jn.110.121202

Publicat:

25 august 2010