O nouă abordare a terapiei fotodinamice (PDT) implică fotosensibilizarea endogenă prin administrarea orală de acid delta-aminolevulinic (ALA), o substanță naturală care este precursorul protoporfirinei IX (PpIX). Un bărbat de 60 de ani cu adenocarcinom al colonului sigmoid a primit ALA, 60 mg/kg pe cale orală. Șase ore mai târziu, când nivelul plasmatic al PpIX a atins vârful, tumora a fost expusă local la lumină roșie la 633 nm pentru a activa PpIX.Constatările endoscopie și biopsie ulterioare acestui tratament au arătat modificări vizibile fără echivoc și necroză. Șase luni mai târziu, pacientul a suferit din nou un tratament cu succes, fără efecte adverse. Acest raport sugerează un rol pentru PDT folosind fotosensibilizarea endogene în anumite circumstanțe care implică adenocarcinomul intestinului gros.
________________________________________________________________________________________________ Introducere: Hipertermia este caracterizată ca fiind al patrulea pilon în tratarea cancerului, inclusiv intervenția chirurgicală, chimioterapie și radiații. Studiile clinice sugerează că combinația dintre hipertermie cu radiații și chimioterapie, poate aduce rezultate foarte bune în tratarea diferitelor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de colon.
Scop: Investigarea efectelor hipertermiei în cancerul colorectal metastatic în combinație cu chimioterapia.
Materiale și metode: Un studiu clinic, care a recrutat 32 de pacienți cu cancer colorectal diagnosticat. Pacienții au fost împărțiți într-un grup de referință (15 pacienți), care au primit chimioterapie și ședințe de hipertermie și într-un grup de control (17 pacienți), care au primit doar chimioterapie. Pentru aplicarea hipertermiei, a fost folosită mașina Celsius 42+. Au fost efectuate teste imagistice înainte și după administrarea regimurilor, pentru a evalua eficacitatea fiecărei abordări de tratament.
Rezultate: Prin evaluarea imagistică s-a observat un rezultat pozitiv al bolii, pentru echipa de hipertermie (grup de referință). Mai exact, în comparație cu grupul de control, grupul de referință a arătat o scădere a focarelor metastatice, derivate din cancerul de colon. În schimb, în lotul de control s-a înregistrat o creștere a dimensiunilor comparativ cu metastazele hepatice și metastazele în abdomen, în timp ce s-a menținut o stare de echilibru în ceea ce privește metastazele toracice.
Concluzii: Efectele benefice ale hipertermiei sunt de netăgăduit, deoarece an de an rezultând din ce în ce mai multe date din studiile clinice care susțin acest punct de vedere
Acest studiu a fost realizat pentru a investiga siguranța și tolerabilitatea dozelor crescânde de curcumină lipozomală la pacienții cu cancer metastatic. Investigațiile activității antitumorale și ale farmacocineticii curcuminei au fost obiective secundare.
Metode
În acest studiu de fază I, uniccentric, deschis la pacienții cu tumori metastatice, curcumina lipozomală a fost administrată sub formă de perfuzie intravenoasă săptămânală timp de 8 săptămâni. Creșterea dozei a fost începută la 100 mg/m2 în 8 ore și doza a crescut la 300 mg/m2 în 6 ore.
Rezultate
Au fost tratați 32 de pacienți. Nu s-a observat nicio toxicitate limitatoare de doză la 26 de pacienţi la doze cuprinse între 100 şi 300 mg/m 2 timp de 8 ore. Din șase pacienți care au primit 300 mg/m 2 timp de 6 ore, un pacient a dezvoltat hemoliză, iar alți trei pacienți au prezentat scăderi ale hemoglobinei > 2 g/dL fără semne de hemoliză. Analizele farmacocinetice au evidențiat concentrații plasmatice stabile de curcumină în timpul perfuziei, urmate de scăderi rapide la niveluri nedetectabile după perfuzie. Activitatea antitumorală de către RECIST V1.1 nu a fost detectată. Răspunsuri semnificative ale markerilor tumorali și beneficii clinice tranzitorii au fost observate la doi pacienți.
Concluzie
300 mg/m 2 curcumină lipozomală timp de 6 ore a fost doza maximă tolerată la acești pacienți intens tratați în prealabil și este doza inițială recomandată pentru studiile anti-cancer.
Cuvinte cheie: curcumină, lipocurc, studii de fază I de cancer, carcinom de colon, carcinom de prostată, hemoliză
Curcumina este un produs natural care se găsește în planta turmericul, cu denumirea chimică de diferuloilmetan. Formula sa moleculară este C 21 H 20 O 6 cu o masă molară de 368,38 g/mol. Curcumina acționează ca un medicament anticancer prin promovarea căilor de moarte și limitarea căilor de supraviețuire în celulele tumorale [ 1 ]. În ciuda activității sale împotriva celulelor canceroase mature și a celulelor stem canceroase, se știe că curcumina are o toxicitate redusă împotriva celulelor normale, chiar și în cazul expunerii pe termen lung [ 2-5 ] . Acest lucru se poate datora faptului că absorbția curcuminei este mult mai mare în celulele canceroase decât în celulele normale [ 6 , 7 ]]. Curcumina are, de asemenea, efecte disparate asupra cancerului și a celulelor stem normale. Prin efectele sale antiinflamatorii, curcumina schimbă micromediul din jurul celulei canceroase într-unul care este advers proliferării celulelor stem canceroase, dar favorabil celulelor stem normale [ 8 ]. De fapt, curcumina s-a dovedit, în mai multe studii, că are efecte stimulatoare și protectoare asupra funcției normale a celulelor stem [ 9-15 ] .
Un factor limitator pentru utilizarea terapeutică a curcuminei este solubilitatea sa slabă în apă și biodisponibilitatea slabă corespunzătoare după administrarea orală [ 16 , 17 ]. Pentru a depăși limitările farmacocinetice și de biodisponibilitate ale administrării orale, a fost dezvoltată o formulare lipozomală de curcumină pentru administrare intravenoasă și reprezintă un sistem promițător de administrare a medicamentelor [ 18-23 ] .
Activitatea anticanceroasă a curcuminei lipozomale a fost demonstrată în modele de xenogrefă cu linii de celule pancreatice BxPC-3 sau MiaPaCa-2 [ 18 – 20 , 22 ]. Farmacocinetica și distribuția organelor și tisulare a curcuminei și a metabolitului său activ tetrahidrocurcumină (THC) au fost investigate la câinii beagle după perfuzii continue de curcumină lipozomală timp de 2 și 8 ore. În timp ce perfuziile de 2 ore au condus la concentrații plasmatice mai mari de curcumină și THC decât perfuziile de 8 ore [ 21 ], concentrațiile de curcumină și THC în țesuturi și organe au fost în general mai mari după perfuziile de 8 ore [ 24 ].
Curcumina lipozomală a fost testată într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu creșterea dozei la 49 de voluntari sănătoși, bărbați și femei. Subiecții au primit o singură doză de curcumină lipozomală (10–400 mg/m2 ; n = 2–6 per grup, total n = 39) sau placebo ( n = 10) timp de 2 ore intravenos. Curcumina lipozomală a fost bine tolerată, dar la doze ≥ 120 mg/m 2 s-a observat o formare tranzitorie de echinocite, despre care se știe că are loc atât la lipozomi, cât și la curcumină, cu o creștere concomitentă a volumului celular mediu, la doze ≥ 120 mg/m 2 [ 23 ].
Obiectivul principal al studiului actual a fost de a evalua siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate sub formă de perfuzie intravenoasă la pacienții cu cancer local avansat sau metastatic. Obiectivele secundare au fost de a determina o doză inițială recomandată pentru studiile de fază II, de a evalua farmacocinetica (PK) a curcuminei și a THC în timpul și după perfuzia #1 și de a evalua activitatea antitumorală a curcuminei lipozomale conform RECIST V1.1 {proporția de pacienți atingerea răspunsului complet (RC)/[răspuns parțial (PR)/boală stabilă (SD) după 8 săptămâni]}.
Curcumina, (1E6E)-1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadien-3,5-dionă, greutate moleculară 368,38 g/mol, a fost sintetizată la Sami Labs Limited (Bangalore, India ) conform bunelor practici de fabricație (GMP) cu o puritate de 99,2%. Curcumina lipozomală a fost apoi fabricată, testată, ambalată și etichetată de Polymun Scientific, Austria, în conformitate cu GMP așa cum este descris într-un studiu anterior [ 23 ]. Curcumina lipozomală a fost furnizată în flacoane de sticlă de 20 ml conținând 20 ml suspensie lipozomală, cu o concentrație de curcumină de 6,0 ± 1,5 mg/ml.
Pacienții
Pacienții de sex masculin și feminin ≥ 18 ani cu un diagnostic confirmat histologic/citologic de cancer local avansat sau metastatic, pentru care nicio terapie antitumorală cu beneficii dovedite nu a fost disponibilă la înscrierea în studiu, au fost eligibili pentru acest studiu. Criteriile cheie de includere au fost starea de performanță ECOG 0-2, speranța de viață de cel puțin 3 luni și prezența a cel puțin unei leziuni măsurabile prin RECIST v1.1. Criteriile hematologice de includere incluse, numărul absolut de neutrofile ≥ 1500 celule/µL, hemoglobină (Hb) > 9,5 g/dL și un număr de trombocite > 100.000 µL. Criteriile de includere bazate pe funcția renală au inclus > 50 ml/min cu clearance-ul creatininei estimat (eCcr) utilizând formula Cockcroft-Gault sau creatinina serică < 1,5 mg/dL. Criteriile de includere în chimia clinică incluse, bilirubina seric totală < 3,0 mg/dL, și AST și ALT mai puțin de cinci ori limita superioară a normalului (ULN). Fiecare pacient trebuia să furnizeze un consimțământ informat semnat. Excluderea din criteriile de studiu a inclus pacienții cu limfom, alte cancere hematologice sau glioblastom multiform. Alte criterii cheie de excludere au fost infecția activă, febră > 38,5 °C cu 3 zile înainte de prima zi de administrare a medicamentului de studiu și dovezi de boală (diateză hemolitică, hemocromatoză) care ar putea fi exacerbată prin administrarea de curcumină lipozomală. Utilizarea concomitentă a oricăror medicamente clasificate ca inhibitori sau inductori ai citocromului p450, terapie sistemică cu mai puțin de 3 săptămâni înainte de ziua primului tratament de studiu și toxicități nerezolvate din terapia anterioară sistemică anticancer, cu excepția neurotoxicităților motorii sau senzoriale simptomatice Grad NCI-CTC ≤ 2 au fost și criterii de excludere. Parametrii de excludere a studiului cardiovascular au inclus aberații ECG semnificative din punct de vedere clinic, în funcție de discreția investigatorului, fracția de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) < 50%, clasa 2 NYHA sau insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune arterială necontrolată și aritmii cardiace. Serologia HIV pozitivă cunoscută sau dovezile de hepatită activă și femeile care erau însărcinate, care alăptau și nu iau măsuri contraceptive au fost, de asemenea, criterii de excludere de la participarea la studiu.
Studiul a fost realizat la al III-lea Departament medical al Universității Medicale Paracelsus din Salzburg și al Institutului de Cercetare a Cancerului din Salzburg. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al provinciei Salzburg [identificator Clinictrials.gov NCT02138955 , Baza de date a studiilor clinice europene (EudraCT) numărul 2013-001594-24]. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, cu ghidurile de bună practică clinică și cu toate reglementările locale și federale. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris.
Proiectarea studiului și creșterea dozei
Acesta a fost un studiu deschis, unic, cu creșterea dozei. Medicamentul de studiu a fost administrat o dată pe săptămână (± 1 zi). Pentru a reduce șansa de reacții alergice, pacienții au fost premedicați cu 50 mg difenhidramină înainte de fiecare tratament. Pacienții individuali au primit tratament fie în studiu până la finalizarea a opt cicluri (8 săptămâni), până la progresia tumorii sau până la observarea unei toxicități intolerabile. Dacă în săptămâna 8, pacienții au prezentat un beneficiu clinic obiectiv, li s-ar putea oferi opțiunea de curcumină lipozomală suplimentară la aceeași doză și program pe care le-au primit anterior.
Doza inițială de 120 mg/m2 timp de 24 de ore sa bazat pe rezultatele studiului de fază 1a de siguranță la subiecți sănătoși. După a doua perfuzie la primul pacient, studiul a fost întrerupt temporar din cauza formării precipitatelor în linia de perfuzie. Pacientul nu a prezentat niciun eveniment advers legat de acest incident. După teste extinse de stabilitate în timpul utilizării, o modificare substanțială a fost depusă autorităților de reglementare și CE în cauză, iar studiul a fost reluat la prima cohortă de pacienți cu perfuzii cu durata de 8 ore la un nivel de doză (DL) de 100 mg/m 2curcumină lipozomală. Creșterea dozei la următorul DL a fost permisă dacă nu a apărut nicio toxicitate limitatoare de doză (DLT) în primele 3 săptămâni la trei pacienți evaluabili și Consiliul de monitorizare a siguranței datelor (DSMB) a recomandat creșterea dozei. Pentru brevetele 5-27, dozele crescânde de curcumină lipozomală au fost administrate sub formă de perfuzii de 8 ore până la maximum 300 mg/m2 ( Tabel 1). Ultimii șase pacienți (pacienți 27–32) au primit și o doză de 300 mg/m 2 , dar timpul de perfuzie la acești pacienți a fost scurtat la 6 ore. Creșterile planificate dincolo de această doză nu au fost făcute din cauza posibilei dezvoltări a toxicității hemolitice secundare curcuminei la acest nivel de doză.
Evaluările de siguranță au constat în monitorizarea și înregistrarea tuturor evenimentelor adverse (EA) și a evenimentelor adverse grave (SAE), monitorizarea regulată a hemogramelor și a analizelor chimice ale sângelui și examinări fizice regulate și măsurători ale semnelor vitale. DLT-urile au fost definite așa cum este descris mai jos.
Hemoliza (NCI-CTC gradul 2: dovezi de hemoliză și scădere ≥ 2 g a Hb în două măsurători consecutive în decurs de 120 min după terminarea perfuziei, confirmarea unei relații cauzale cu medicația de studiu conform investigatorului); toxicități NCI-CTC de gradul 3 sau 4 (excluzând greața și vărsăturile, care răspunde la tratamentul antiemetic și alopecie); toxicități prelungite (> 2 săptămâni) NCI-CTC de gradul 2 (neuro-cerebelos: tremor de intenție, tulburări de vorbire, nistagmus, dismetrie); Toxicități plachetare de gradul 4 NCI-CTC; Toxicitatea granulocitelor de gradul 4 NCI-CTC ≥ 7 zile; și neutropenie febrilă: definită ca un număr absolut de neutrofile < 500/ mm3și febră fie ca două creșteri ale temperaturii orale > 38 °C cu interval de 1 oră sau o singură temperatură orală, > 38,5 °C, cu condiția ca acest singur episod să nu fie în mod clar legat de alte evenimente.
Evaluări farmacocinetice
Probele de sânge au fost colectate în tuburi care conțin K 3 -EDTA pentru determinarea concentrațiilor plasmatice de curcumină liberă și THC prin spectrometrie de masă cromatografică lichidă-tandem, utilizând o metodă validată la Nucro Technics (Canada), așa cum sa raportat anterior pentru un studiu cu curcumină lipozomală. 23]. Probele pentru perfuzia #1 au fost colectate la momentul inițial (BL), la 2 ore (2 ore) după începerea perfuziei și după terminarea perfuziei (EOI) = 0, 10, 20, 30, 45, 60 și 120 min și la EOI pentru infuzii #2, #3, #5 și #8. O analiză preliminară PK a probelor obținute de la pacienții tratați cu doza de nivel 2, care a fost solicitată de consiliul de monitorizare a datelor de siguranță, a arătat că nivelurile plasmatice de curcumină au fost detectabile numai în timpul perfuziei (la 2 ore), dar nu după terminarea perfuziei. Pentru a permite o mai bună caracterizare a farmacocineticii curcuminei în plasmă, momentele de recoltare a probelor au fost adaptate (amendamentul 3, începând cu pacientul #17) la BL, 2, 4 și 6 ore în timpul perfuziei și EOI, 10, 20, 30 și 45 min. după EOI. Numărul recoltărilor de sânge a rămas neschimbat.
Analiza PK s-a concentrat pe pacienții care au participat la studiu după amendamentul 3 care aveau valori ale concentrației plasmatice de curcumină peste limita de cuantificare (LOQ = 10 ng/mL). Acești pacienți au primit doze de 150, 190, 240 sau 300 mg/m2 de curcumină timp de 8 ore de perfuzie sau au primit 300 mg/m2 peste 6 ore de perfuzie. Din cauza lipsei de date privind concentrația după perfuzie pentru majoritatea pacienților, parametrii farmacocinetici determinați au fost C max , T max , AUC 0-Tlast și C last, utilizând software validat Phoenix WinNonlin Professional (v6.3).
Proporționalitatea și liniaritatea dozei au fost evaluate utilizând concentrațiile plasmatice de curcumină determinate la 2 ore în timpul perfuziei, comparativ cu viteza de perfuzie și regresia liniară a graficului ratei de perfuzie față de concentrația plasmatică a curcuminei la 2 ore. Viteza de perfuzie a fost utilizată în locul dozei de curcumină pentru a compara datele din perfuzii de durată diferită.
Evaluări de eficacitate
Obiectivele eficacității au fost rata răspunsului tumoral (răspuns complet/răspuns parțial/boală stabilă/boală progresivă) conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni, modificări ale markerilor de cancer seric care sunt evaluați în mod normal în gestionarea cancerelor pacientului și modificări ale clinicii. stare.
32 de pacienți cu cancer metastatic au fost tratați cu perfuzii de curcumină lipozomală în doze cuprinse între 100 și 300 mg/m 2 și perfuzați fie timp de 8 ore (nivel de doză 100–300 mg/m 2 ), 6 ore (nivel de doză 300 mg/m 2 ) sau la un pacient 24 de ore (nivel de doză 120 mg/m2 ) (Tabel 1). Vârsta medie a pacienților la intrarea în studiu a fost de 62,7 ani (interval 42,6–84,5 ani), iar majoritatea erau bărbați (71,9%). Diagnosticele primare de cancer și numărul de pacienți diagnosticați sunt melanomul uveal—1; carcinom scuamos, primar necunoscut—1; carcinom scuamos al capului și gâtului—2; carcinom al glandei parotide—1; carcinom mamar—1; carcinom pulmonar—1; carcinom scuamos, esofag—2; adenocarcinom, esofag sau stomac—5; carcinom hepatocelular—2; colangiocarcinom—3; adenocarcinom pancreasului—3; adenocarcinom, intestin subțire—1; carcinom de colon—1; carcinom epidermoid anal—2; carcinom urotelial—3; carcinom uterin—1; carcinom de prostată—2. Pacienții au fost pretratați intens cu o medie de cinci linii de terapie anterioare (interval 2-10) (Tabel 1). Pacienții au primit între una și 11 perfuzii de curcumină lipozomală, iar durata medie a tratamentului a fost de 38,5 zile (interval 1-82 zile) (Tabel 1). 17 pacienți (53,1%) au primit cel puțin cinci perfuzii ale medicamentului de studiu, în timp ce opt pacienți (25,0%) au primit toate cele opt perfuzii planificate. Tratamentul a fost oprit după progresia bolii (23 de pacienți), deteriorarea stării medicale generale (șase pacienți), retragerea precoce (doi pacienți) sau întreruperea studiului (un pacient). Zece pacienți au murit în decurs de 4 săptămâni de la ultimul tratament de studiu.
Evenimente adverse (EA)
Un total de 143 de reacții adverse au fost experimentate de 30 de pacienți (93,8%). Dintre aceste AE, doar 34 de AE (la 14 pacienți) au fost considerate sigur, probabil sau posibil legate de tratamentul din studiu, în timp ce celelalte au fost considerate legate de boala de bază. Infuziile de curcumină lipozomală timp de 8 ore la DL 1–6 (100–300 mg/m 2 ) au fost în general bine tolerate. La DL 6a (300 mg/m 2 peste 6 ore), numărul de efecte adverse hematologice observate considerate legate de medicamentul de studiu a crescut considerabil (Tabel 2).
masa 2
Evenimente adverse cu relație cauzală certă sau probabilă cu tratamentul studiat
Din cele 40 de evenimente adverse grave (SAE) raportate la 23 de pacienți (71,9%), două au fost legate de tratamentul studiului (pacientul #31 edem facial; pacientul #32 anemie). Echinocitele au fost observate la un pacient (#2) în DL1 (100 mg/m2 ) . Nu a fost observată toxicitate cardiacă, pulmonară, hepatică sau renală legată de medicația de studiu. Au fost observate doar trei efecte adverse gastrointestinale de gradul 1, posibil legate de medicamentele studiate.
Un total de patru EA au fost evaluate cu gradul 3 de către investigator (anemie la pacienții #29 și #32; hemoliză la pacientul #28; hiponatremie la pacientul #3). Hemoliză și anemie au fost observate la DL 6a și au dus la întreruperea creșterii dozei (vezi DLT). Pacientul #3, cu antecedente de ciroză hepatică, ascită, edem generalizat și o hiponatremie preexistentă, a dezvoltat o hiponatremie de grad 3 cu o scădere a sodiului seric de la 133 mmol/L înainte de prima perfuzie la un nivel scăzut de 126 mmol/L. înainte de a șasea perfuzie.
DLT și doza recomandată de fază 2
Șase pacienți au fost incluși în DL 6a. Un pacient (#28) a prezentat semne clare de hemoliză. În timpul ciclului 2, Hb a pacientului a scăzut de la 11,5 g/dL (începutul perfuziei) la 9,5 g/dL (EOI) la 9,1 g/dL (3 ore după EOI), iar haptoglobina a scăzut ușor. În timpul ciclului 4, Hb a scăzut de la 8 g/dL (început) la 6,4 g/dL (EOI) la 5,5 g/dL (2,5 ore după EOI), iar haptoglobina a scăzut considerabil de la 130 mg/dL (început) la 89 mg/dL (EOI) la 15 mg/dL (2,5 ore după EOI) și apoi la < 10 mg/dL (15 ore după EOI) (interval normal de haptoglobină 30–200 mg/dL). În ambele cicluri de tratament, acest pacient a prezentat și bilirubină crescută, procente de reticulocite și LDH. Hemoliza legată de tratamentul de studiu a fost documentată ca eveniment advers pentru ciclul 4. Între ciclurile 1 și 2, pacientul a suferit de infecție port-a-cath (SAE) și a primit o transfuzie de eritrocite. Între ciclurile 3 și 4, pacienta a avut anemie de gradul 2, probabil legată de o infecție concomitentă, și a primit o altă transfuzie de eritrocite. Frotiurile de sânge nu au arătat fragmentocite sau echinocite.
O scădere semnificativă clinic a Hb (> 2 g/dL) legată de perfuzia de curcumină lipozomală a fost observată și la alți trei pacienți (#29, #32, #33), totuși prezența hemolizei nu a fost certă la acești pacienți, deoarece haptoglobina și MCV nu s-a schimbat. Frotiurile de sânge nu au evidențiat fragmentocite sau echinocite. În plus, pacienții nu au prezentat semne de sângerare. La pacientul #32, Hb a scăzut la 5,5 g/dL după ciclul 2 și anemia observată a fost documentată ca un eveniment advers grav (SAE) cu o relație certă cu tratamentul de studiu (SUSAR). Pacienții #30 și #31 nu au prezentat scăderi semnificative clinic ale Hb.
Un pacient (#31) a dezvoltat un edem facial (Grad 2) în timpul nopții după prima sa perfuzie, care a fost tratat cu dexametazonă și dibondrin, și a necesitat o prelungire a spitalizării pentru observație ulterioară. Anchetatorul a bănuit o relație de cauzalitate între umflarea feței și administrarea de curcumină. Pacientul și-a revenit în decurs de 1 zi și tratamentul de studiu a fost continuat fără apariția ulterioară a edemului facial.
DSMB a decis în unanimitate să nu includă mai mulți pacienți într-un nivel de doză mai mare (DL 7), ci să oprească înscrierea în studiu. Nu urmau să fie înrolați alți pacienți la nivelul de doză anterior (DL 6), deoarece a fost observat un DLT cert în DL 6a. Nivelul actual de doză nu a fost extins la nouă pacienți, deoarece nu era de așteptat un câștig suplimentar în informații.
Farmacocinetica curcuminei și THC
Au fost colectate probe de sânge pentru evaluarea PK a curcuminei totale (legate și libere de proteine plasmatice) și THC total și plasma izolată de la toți pacienții care au primit prima perfuzie de curcumină lipozomală timp de 8 sau 6 ore. Pacientul #21 a fost exclus din analiza PK deoarece perfuzia a fost întreruptă timp de 1,5 ore. Pentru pacienții tratați la niveluri de doză DL 1–DL 3 (100–150 mg/m 2 ) care au avut o singură recoltă de sânge în timpul perfuziei (înainte de modificarea 3), parametrii PK nu au fost evaluați, deoarece majoritatea probelor de plasmă au fost sub limită. de cuantificare (BLOQ) pentru curcumină și THC. Parametrii PK pentru pacienții #17–#33 sunt prezentați în tabel 3. Concentrațiile plasmatice individuale de curcumină – curbele de timp pentru acești pacienți sunt prezentate în Fig. 1. Tmax mediu pentru curcumină a fost atins în timpul perfuziei și a variat de la 3,6 la 4,0 ore într-un interval de doze de 190-300 mg/m2 pentru perfuzia de 8 ore și 4,2 ore pentru perfuzia de 6 ore. În timp ce nivelurile de curcumină la starea de echilibru au fost atinse pentru majoritatea pacienților, pacientul #19 nu a atins niveluri de curcumină la starea de echilibru, nivelurile plasmatice crescând între 2 și 6 ore de perfuzie de la 413,81 la 3885,14 ng/mL (Fig. 1), rezultând o valoare ASC 0-Tlast considerabil mai mare în comparație cu alți pacienți din grupul cu doză de 190 mg/m2 ( Tabel 3). În general, totuși, valorile ASC 0-Tlast au crescut odată cu creșterea dozelor de curcumină pentru perfuzie. La EOI, nivelurile plasmatice au scăzut rapid la BLOQ în 10 minute. Pentru a compara nivelurile plasmatice de curcumină atinse după diferite doze de perfuzie și timpi de perfuzie și pentru a include cât mai multe date posibil, nivelurile plasmatice de curcumină la pacienții după 2 ore de perfuzie au fost comparate cu ratele de perfuzie. Figura 2a descrie relația dintre viteza de perfuzie și concentrațiile plasmatice de curcumină ale pacienților la 2 ore în timpul perfuziei cu niveluri de doze de 100, 120, 150, 190, 240 și 300 mg/m2 peste 8 ore și 300 mg/m2 peste 6 ore, corespunzătoare vitezei de perfuzie de 12,5, 15, 18,75, 23,75, 37,5 și, respectiv, 50 mg/m2 / h. Este evident că pacienții #3 și #24 au avut concentrații plasmatice foarte mari la 2 ore în comparație cu toți ceilalți pacienți. Pentru a înțelege relația dintre rata de perfuzie și concentrațiile plasmatice pentru pacienții rămași, datele pentru pacienții #3 și #24 au fost eliminate (Fig. 2b). Concentrațiile plasmatice medii de curcumină pentru restul de 29 de pacienți au arătat o dependență liniară aparentă de viteza de perfuzie ( R2 = 0,9303). Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice medii normalizate ale vitezei de perfuzie ale curcuminei au variat între 7,0 și 9,3 până la o viteză de perfuzie de 23,75 mg/m 2 /h și a variat între 14,5 și 24,0 între viteze de perfuzie de 30-50 mg/m 2 /h, sugerând o viteză mai mare. decât creșterile proporționale cu doza ale concentrațiilor plasmatice de curcumină la viteze mai mari de perfuzie (Fig. 2c).
Curba concentrației plasmatice de curcumină în timpul perfuziei cu curcumină. Nivelurile plasmatice de curcumină sunt afișate pentru subiecții individuali. Timpul (h) reprezintă timpii efectivi de eșantionare. Timpul „0” reprezintă începutul perfuziei. a Pacienții #17–#27 care primesc curcumină lipozomală timp de 8 ore. b Pacienții #28–#33 care primesc curcumină lipozomală timp de 6 ore
Nivelurile plasmatice ale curcuminei la 2 ore în timpul perfuziei în comparație cu viteza de perfuzie. a Pentru toți pacienții, cu excepția pacienților #21 din cauza întreruperii perfuziei, b pentru pacienții cu excluderea pacienților #3, #21 și #24, c medie ± SD la fiecare viteză de perfuzie pentru datele prezentate în b . Viteza de perfuzie normalizată, nivelurile de curcumină la 2 ore au fost 7,0, 7,6, 9,3, 7,3, 14,5, 15,6 și 24,0 și viteze de perfuzie de 12,5, 15,0, 18,75, 23,75, 30,0, 50,0, 37,5 mg / h și respectiv 24,5
Modelul concentrațiilor plasmatice pentru THC a fost similar cu cel pentru curcumină, dar nivelurile plasmatice de THC exprimate ca procent din AUC 0-TLast de THC la curcumină au fost considerabil mai mici, între 2,1 și 21,8% (media de 8,5%) din nivelurile plasmatice ale curcuminei la 2-4 ore la fiecare pacient în timpul perfuziei. Parametrii PK pentru THC sunt prezentați în tabel 4(vezi materiale suplimentare).
a Datele pentru pacientul #19 nu au fost incluse în calculul mediei, SD, SE și %CV
Eficacitate
Obiectivul principal de eficacitate a fost rata de răspuns (răspuns complet/răspuns parțial/boală stabilă/boală progresivă) conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni. 23 de pacienți au avut o evaluare a răspunsului tumoral, dar numai opt pacienți au ajuns la evaluarea tumorii după 8 săptămâni de tratament. Toți au prezentat boală progresivă (PD). Din 15 pacienți cu evaluarea tumorii între săptămânile 4 și 8, 14 au prezentat PD și unul (pacientul #27) a prezentat boală stabilă (SD). Cinci pacienți au prezentat o deteriorare a stării lor generale după 1-4 perfuzii de medicament și tratamentul a fost întrerupt fără evaluarea tumorii. Doi pacienți și-au retras consimțământul informat.
Markerii tumorali CEA, CA19-9, PSA și CA15-3 au fost evaluați acolo unde este relevant. La doi pacienți, a fost observată o reducere semnificativă, dar temporară, a unui marker tumoral. La pacientul #27 cu cancer de prostată și metastaze osoase și ganglionare, precum și limfangioză pulmonară, nivelul PSA a fost redus de la 649 la 355 ng/mL după a patra perfuzie. După ce al patrulea tratament de perfuzie a fost întrerupt timp de 3 săptămâni din cauza unei infecții pulmonare suspectate, nivelul PSA a crescut din nou la 547 ng/mL (Fig. 3A). O evaluare a răspunsului tumorii în timpul întreruperii tratamentului a arătat SD. Pacientul a primit încă două perfuzii de curcumină înainte ca studiul să fie încheiat din cauza progresiei bolii. Pe parcursul primelor 4 săptămâni de tratament, investigatorul a raportat o stare generală îmbunătățită (OMS 2 până la OMS 1) și a fost observată o reducere temporară a LDH de la 435 la 202 U/L (interval normal 135-225 U/L). La pacientul #30 cu cancer de colon și metastaze hepatice și pulmonare, nivelul CEA a fost redus de la 18.542 µg/L la screening la 6441 µg/L, iar CA19-9 a fost redus de la 18.105 U/mL la screening la 13.238 U/mL după 8 săptămâni (Fig. 3b), în timp ce stadializarea tumorii a evidențiat PD. Pacientul a primit încă trei perfuzii din cauza beneficiului clinic și a răspunsurilor markerului tumoral. În acest timp, markerii tumorali au crescut din nou și tratamentul a fost întrerupt după a 11-a perfuzie din cauza unei deteriorări a stării generale de sănătate. Pacientul a murit la 13 zile de la ultima administrare a medicamentului de studiu. Ambii pacienți cu răspuns la marker tumoral au fost tratați cu o doză de curcumină de 300 mg/m2 ( pacientul #27 peste 8 ore și pacientul #30 peste 6 ore).
Pacienții care au participat la acest studiu au avut, în general, cancer avansat, au avut linii epuizate de tratamente anticancer și au fost considerați neeligibili pentru studii clinice de fază ulterioară. Creșterea dozei de curcumină lipozomală a fost continuată până la DL 6a (300 mg/m2 timp de 6 ore). Perfuziile de curcumină lipozomală timp de 8 ore la doze cuprinse între 100 și 300 mg/m 2 (DL 1–6) au fost în general bine tolerate, iar numărul de AE și EAG raportate nu a fost neașteptat pentru populația de pacienți pretratată intens.
La DL 6a (300 mg/ m2peste 6 ore), numărul de reacții adverse observate legate de medicamentul de studiu a crescut semnificativ. La acest DL, o scădere semnificativă a Hb în timpul perfuziilor a fost observată la patru din șase pacienți. La un pacient (#28) a fost observată hemoliză certă, care îndeplinește definiția unui DLT, alți trei pacienți au prezentat anemie (#29, #31, #32). Deși scăderea Hb observată la fiecare dintre acești pacienți a fost motivul pentru oprirea creșterii dozei, compararea modificărilor Hb la diferiți pacienți trebuie interpretată cu prudență. Acești pacienți au avut antecedente diferite de tratament și grade diferite de distrugere anterioară a măduvei osoase secundare diferitelor chimioterapii anterioare și, la unii pacienți, radioterapie anterioară. Toți pacienții au primit mai multe medicamente concomitente, dintre care unele ar fi predispus celulele roșii la hemoliză de la curcumină.25 – 28 ]. Pacientul #28 primea levofloxacină (tavanic), amoxicilină și ibuprofen (brufen). Pacientul #32 primea o cefalosporină (zinnat) și primise atât penicilină, cât și ibuprofen cu puțin timp înainte de a începe curcumină lipozomală. S-a considerat că ar putea exista un prag pentru Hb la începutul perfuziei sub care scăderea Hb devine mai considerabilă. Pe baza datelor din studiul anterior de fază 1a [ 23 , 29 ], era de așteptat formarea de echinocite, în special la DL-uri mai mari, cu ASC și C max comparabile cu faza 1a. Cu toate acestea, echinocitele au fost observate la un singur pacient (#2), la DL 1 (100 mg/m 2 ).). Într-o populație de pacienți intens tratată în prealabil, frecvența evenimentelor adverse este de așteptat să crească cu doze mai mari. Deși evenimentele adverse pot fi controlate în spital, acest lucru ar putea să nu fie posibil într-un cadru extern. Din acest motiv, doza de 300 mg/m 2 în monoterapie cu curcumină lipozomală timp de 6 ore este justificată ca doză inițială recomandată pentru viitoarele studii clinice anticancer.
Analiza PK a arătat concentrații plasmatice stabile de curcumină totală și THC în timpul perfuziei și o scădere rapidă după terminarea perfuziei, ca urmare a redistribuirii și a metabolismului extins. Este bine cunoscut faptul că atât curcumina cât și THC suferă un grad ridicat de glucuronidare (metabolismul de fază 2) în urma administrării orale, rezultând metaboliți inactivi [ 30 ]. Am ales să concentrăm analiza PK pe nivelurile plasmatice totale de curcumină (care ar include și curcumina rezultată în urma deconjugării in vivo), deoarece posedă activitate anticanceroasă. În plus, am ales să urmăm metabolismul său de fază 1 la metabolitul major THC care posedă și activitate biologică [ 31 ] prin monitorizarea nivelurilor plasmatice totale de THC. La DL 300 mg/m2 , media Cnivelurile plasmatice maxime de curcumină au fost similare, variind între 1428 și 1641 ng/ml pentru perfuziile de 6 și 8 ore . În timp ce nivelurile plasmatice de curcumină și THC ale majorității pacienților au scăzut la niveluri necuantificabile în 10 minute după EOI, a existat o excepție remarcabilă la pacientul #19, a cărui concentrație plasmatică de curcumină a fost de 251 ng/mL la 45 de minute după EOI. C max _și ASC de curcumină la acest pacient au fost, de asemenea, remarcabil de mari și comparabile cu valorile observate la pacientul #24. Analiza posibililor factori care ar putea influența PK-ul curcuminei este în curs de desfășurare. Interesant este că concentrațiile plasmatice mari de curcumină la pacienții #3, #19 și #24 nu au dus la tipul de evenimente adverse sau la reducerea Hb care au fost raportate pentru pacienții cu DL 6a. La ceilalți 29 de pacienți, a fost observată o creștere liniară aparentă a concentrației plasmatice cu viteza de perfuzie. Cu toate acestea, pentru o modificare de patru ori la viteze mai mari de perfuzie (12,5–50 mg/m 2 /h), a existat o modificare de 24,0 ori a nivelurilor plasmatice medii de curcumină pe 2 ore, sugerând că odată cu creșterea vitezei de perfuzie, au existat abateri. din proporționalitatea dozei. Acest lucru este și mai evident dacă comparăm Cmax și AUC 0−Tlast valori pentru doze de curcumină cuprinse între 190 și 300 mg/m 2 . Astfel, la viteze mai mari de perfuzie de curcumină, chiar și cu mecanisme robuste de eliminare a plasmei, eliminarea curcuminei în timpul perfuziei poate ajunge la saturație. Spre deosebire de constatarea unor niveluri ridicate de curcumină la pacienții #3, #19 și #24, nivelurile plasmatice și farmacocinetica curcuminei și THC pentru restul pacienților au fost în mod clar dependente de doză și au prezentat o cantitate moderată până la mare, dar nu excesivă. de variabilitate pentru o populație atât de diversă de pacienți.
Evaluarea activității antitumorale a fost doar un obiectiv secundar al studiului, iar răspunsul tumorii conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni nu era de așteptat la această populație de pacienți intens tratați în prealabil, în special la doze mici. S-au observat reduceri ale markerilor tumorali relevanți la pacientul #27 cu carcinom de prostată și metastaze osoase și ganglionare și limfangioză pulmonară și la pacientul #30 cu carcinom de colon și metastaze hepatice și pulmonare. Acestea au fost considerate semne obiective de eficacitate. În plus, un beneficiu clinic tranzitoriu a fost raportat de investigator la ambii pacienți. Tratamentele anterioare pentru pacientul #27 au fost radioterapie și șase combinații anterioare de chimioterapie. Pacientul #30 a primit șapte combinații anterioare de chimioterapie. Interesant,
În general, pacienții recrutați în acest studiu incipient de fază I au eșuat tratamentele anterioare împotriva cancerului și au prezentat adesea o evoluție agresivă a bolii. S-ar putea ca abilitatea curcuminei de a ucide celulele stem canceroase să nu se fi tradus în contracția tumorii din cauza timpilor limitati de tratament și a afectarii funcției imunologice la acești pacienți. Este posibil ca rolul ideal al curcuminei lipozomale ca agent anti-cancer să fie în combinație cu alte chimioterapii. Activitatea curcuminei ca inhibitor al sfingozin kinazei sugerează, de asemenea, că poate ajuta la reducerea șanselor de recidivă la pacienții care au răspuns la alți agenți anti-neoplazici [ 32 ].
Informații suplimentare sunt disponibile pe site-ul web al Chimioterapiei și Farmacologiei Cancerului .
Finanțare cu acces deschis oferită de Universitatea Medicală Paracelsus. Motivația și eforturile deosebite ale Mag. Michaela Schachner în calitate de coordonator al procesului SCRI-CCCIT și echipa sa sunt recunoscuți în mod special.
RG a fost implicat în proiectarea studiului, recrutarea și tratamentul pacienților, discutarea problemei de siguranță și eficacitate a pacienților cu comitetul extern de siguranță, analiza critică a datelor, redactarea lucrării. SGR, LW, CS, TM și BR au fost implicați în recrutarea și tratamentul pacienților. BV a fost implicat în proiectarea studiului, coordonarea studiului și a scris manuscrisul. GB a fost implicat în analiza PK și scrierea manuscrisului. PPS a fost implicat în proiectarea studiului, analiza critică a datelor și scrierea manuscrisului. Toți autorii citesc critic manuscrisul.
PPS este vicepreședinte și director științific la SignPath Pharma Inc. Niciun potențial conflict de interese nu a fost dezvăluit de către RG, SGR, LW, CS, TM, BR, BV și GB.
Khor TO, Keum YS, Lin W, Kim JH, Hu R, Shen G și colab. Efectele inhibitoare combinate ale curcuminei și ale izotiocianatului de fenetil asupra creșterii xenogrefelor de prostată PC-3 umane la șoarecii imunodeficienți. Cancer Res. 2006; 66 :613–621. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2708. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Meskin MS, Bidlack WR, Davies AJ, Lewis DS, Randolph RK. Fitochimice: mecanisme de acțiune. Boca Raton: CRC Press; 2003. [ Google Scholar ]3.
Chainani-Wu N. Siguranța și activitatea antiinflamatoare a curcuminei: o componentă a turmericului (Curcuma longa) J Altern Complement Med. 2003; 9 :161–168. doi: 10.1089/107555303321223035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Di Pierro F, Settembre R. Siguranța și eficacitatea unei terapii adiționale cu fitozom de curcumină și piperină și/sau acid lipoic la subiecții cu diagnostic de neuropatie periferică tratați cu dexibuprofen. J Pain Res. 2013; 6 :497–503. doi: 10.2147/JPR.S48432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Kanai M, Otsuka Y, Otsuka K, Sato M, Nishimura T, Mori Y, et al. Un studiu de fază I care investighează siguranța și farmacocinetica curcuminei foarte biodisponibile (Theracurmin®) la pacienții cu cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 :1521–1530. doi: 10.1007/s00280-013-2151-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Kunwar A, Barik A, Mishra B, Rathinasamy K, Pandey R, Priyadarsini KI. Captarea celulară cantitativă, localizarea și citotoxicitatea curcuminei în celulele normale și tumorale. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2008; 1780 :673–679. doi: 10.1016/j.bbagen.2007.11.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Bolger GT, Licollari A, Tan A, Greil R, Pleyer L, Vcelar B, Majeed M, Sordillo P. Distribuția curcuminei și a THC în celulele mononucleare din sângele periferic izolate de la indivizi sănătoși și la pacienți cu leucemie limfocitară cronică. Anticancer Res. 2018; 38 :121–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Sordillo PP, Helson L. Curcumina și celulele stem canceroase: curcumina are efecte asimetrice asupra cancerului și a celulelor stem normale. Anticancer Res. 2015; 35 :599–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Chen F, Wang H, Xiang X, Yuan J, Chu W, Xue X și colab. Curcumina a crescut rata de diferențiere a neuronilor în celulele stem neuronale prin intermediul studiului in vitro de semnalizare wnt. J Surg Res. 2014; 192 :298–304. doi: 10.1016/j.jss.2014.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Tiwari SK, Agarwal S, Seth B, Yadav A, Nair S, Bhatnagar P, et al. Nanoparticulele încărcate cu curcumină induc puternic neurogeneza adultului și inversează deficitele cognitive în modelul bolii Alzheimer prin calea canonică Wnt/β-catenină. ACS Nano. 2013; 8 :76–103. doi: 10.1021/nn405077y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Chang YC, Chang WC, Hung KH, Yang DM, Cheng YH, Liao YW și colab. Generarea de celule stem pluripotente induse pentru degenerescența maculară ca platformă de screening pentru medicamente: identificarea curcuminei ca agent de protecție pentru celulele epiteliale pigmentare retiniene împotriva stresului oxidativ. Front Aging Neurosci. 2014; 6 :191. doi: 10.3389/fnagi.2014.00191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Aziza SA, Abdel-Aal SA, Mady HA. Efectul chimiopreventiv al curcuminei asupra stresului oxidativ, statusului antioxidant, fragmentării ADN-ului și expresiei genei caspaze-9 în cancerul de colon indus de 1, 2-dimetilhidrazină la șobolani. Am J Biochem Mol Biol. 2014; 4 :22–34. doi: 10.3923/ajbmb.2014.22.34. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Hua WM, Liang ZQ, Fang Y, Gu ZL, Guo CY. Mecanismele curcuminei care protejează celulele endoteliale împotriva ischemiei și leziunilor de reperfuzie. Chin Pharmacol Bull. 2009; 8:13 . [ Google Scholar ]14.
Han J, Pan XY, Xu Y, Xiao Y, An Y, Tie L și colab. Curcumina induce autofagia pentru a proteja supraviețuirea celulelor endoteliale vasculare de deteriorarea stresului oxidativ. Autofagie. 2012; 8 :812–825. doi: 10.4161/auto.19471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Xu Y, Ku B, Cui L, Li X, Barish PA, Foster TC. Curcumina inversează neurogeneza hipocampală afectată și crește ARNm-ul receptorului serotoninei 1A și expresia factorului neurotrofic derivat din creier la șobolanii stresați cronic. Brain Res. 2007; 1162 :9–18. doi: 10.1016/j.brainres.2007.05.071. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Wang YJ, Pan MH, Cheng AL, Lin LI, Ho YS, Hsieh CY și colab. Stabilitatea curcuminei în soluții tampon și caracterizarea produșilor ei de degradare. J Pharm Biomed Anal. 1997; 15 :1867–1876. doi: 10.1016/S0731-7085(96)02024-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ. Farmacocinetica și farmacodinamia curcuminei. În: Aggarwal BB, Surh Y, Shishodia S, editori. Țintele moleculare și utilizările terapeutice ale curcuminei în sănătate și boală. Boston: Springer; 2007. p. 453–470. [ Google Scholar ]18.
Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumină încapsulată în lipozomi: efecte in vitro și in vivo asupra proliferării, apoptozei, semnalizării și angiogenezei. Cancer. 2005; 104 :1322–1331. doi: 10.1002/cncr.21300. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Li L, Ahmed B, Mehta K, Kurzrock R. Curcumină lipozomală cu și fără oxaliplatin: efecte asupra creșterii celulare, apoptozei și angiogenezei în cancerul colorectal. Mol Cancer Ther. 2007; 6 :1276–1282. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0556. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Mach CM, Mathew L, Mosley SA, Kurzrock R, Smith JA. Determinarea dozei minime eficiente și a programului de dozare optim pentru curcumina lipozomală într-un model de cancer pancreatic uman xenogrefă. Anticancer Res. 2009; 29 :1895–1899. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Helson L, Bolger G, Majeed M, Vcelar B, Pucaj K, Matabudul D. Farmacocinetica infuziei de Lipocurc™ (curcumină lipozomală) și metabolitul său tetrahidrocurcumin la câinii Beagle. Anticancer Res. 2012; 32 :4365–4370. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Ranjan AP, Mukerjee A, Helson L, Gupta R, Vishwanatha JK. Eficacitatea curcuminei lipozomale într-un model de xenogrefă de tumoră pancreatică umană: inhibarea creșterii tumorii și a angiogenezei. Anticancer Res. 2013; 33 :3603–3609. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S, et al. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica curcuminei lipozomale (Lipocurc™) la oamenii sănătoși. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015; 53 :54–65. doi: 10.5414/CP202076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Matabudul D, Pucaj K, Bolger G, Vcelar B, Majeed M, Helson L. Distribuția țesuturilor (Lipocurc™) curcumină lipozomală și tetrahidrocurcumină după infuzii de două și opt ore la câini beagle. Anticancer Res. 2012; 32 :4359–4364. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Manrique-Moreno M, Villena F, Sotomayor CP, Edwards AM, Muñoz MA, Garidel P, et al. Celulele umane și modelele moleculare ale membranei celulare sunt afectate in vitro de medicamentul antiinflamator nesteroidian ibuprofen. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2011; 1808 :2656–2664. doi: 10.1016/j.bbamem.2011.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Pierce A, Nester T. Consultație de patologie privind anemia hemolitică indusă de medicamente. Am J Clin Pathol. 2011; 136 :7–12. doi: 10.1309/AJCPBVLJZH6W6RQM. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Perkins J. Anemia hemolitică imună indusă de medicamente fatală datorată cefotetanului; un studiu de caz. Asian J Transfus Sci. 2008; 2 :20–23. doi: 10.4103/0973-6247.39507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Barbaryan A, Iyinagoro C, Nwankwo N, Ali AM, Saba R, Kwatra SG, et al. Anemia hemolitică indusă de ibuprofen. Caz Rep Hematol. 2013; 142865 :1–3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S, et al. Efectul curcuminei lipozomale asupra globulelor roșii in vitro. Anticancer Res. 2013; 33 :3629–3634. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT, Crowell JA, Normolle DP, Djuric Z, et al. Farmacocinetica metaboliților conjugați de curcumină la subiecții umani sănătoși. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2008; 17 :1411–1417. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-2693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Pan MH, Huang TM, Lin JK. Biotransformarea curcuminei prin reducere și glucuronidare la șoareci. Drug Metab Dispos. 1999; 27 :486–494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Sordillo LA, Sordillo PP, Helson L. Inhibitori de sfingozin kinazei ca terapie de întreținere a glioblastomului după răspunsul indus de ceramidă. Anticancer Res. 2016; 36 :2085–2095. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă.
Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin.
Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.
Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății.
În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Beneficii modificate pectinei citrice
MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult.
Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv:
Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?
Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.
Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.
Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.
ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE
Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism.
În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.
Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate.
Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare.
Efectele secundare ale pectinei citrice modificate
Există efecte secundare de la administrarea MCP?
Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.
Pectină de citrice modificată pentru cancer
În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului.
Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3.
Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri:
Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”.
Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.
Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri.
Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului.
Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.
Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA. cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer.
Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului.
Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni.
Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.
Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată.
Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.
Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.
Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.
Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.
În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile.
Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice.
Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.
Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.
Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide.
Viitorul cercetării pectinei citrice modificate
Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol.
Acestea includ:
Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
Pectină de citrice modificată și diabet
Pectina de citrice modificată și fiziopatologie
În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid.
PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?
Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului.
ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?
Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși.
Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice.
CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?
Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.
Într-un studiu raportat în Journal of Clinical Oncology , Cheng și colab. au descoperit că adăugarea factorilor de dietă și stil de viață raportați de pacient la modelele de predicție bazate pe caracteristicile clinice și patologice a îmbunătățit predicțiile privind recurența bolii și mortalitatea în rândul pacienților cu cancer de colon în stadiul III.
Detalii de studiu
Studiul a implicat dezvoltarea de modele predictive pentru supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală prin adăugarea a nouă factori auto-raportați de dietă și stil de viață la modele predictive bazate pe caracteristicile clinicopatologice pentru 1.024 de pacienți înscriși în studiul CALGB 89803/Alliance, care investiga chimioterapia adjuvantă în pacientii cu cancer de colon.
Caracteristicile dietei și stilului de viață au constat în: consumul de cafea, nuci, carne de pește (omega3), băuturi îndulcite cu zahăr, cereale rafinate și legume bogate în licopen; utilizarea aspirinei sau a inhibitorului COX-2; activitate fizica; nivelul vitaminei D; comportamentul de fumat; și indicele de masă corporală (IMC).
Descoperiri cheie
Dintre cei 1.024 de pacienți, 394 de evenimente de supraviețuire fără boală și 311 decese au avut loc după o urmărire mediană de 7,3 ani.
Încorporarea factorilor de dietă și stil de viață la caracteristicile clinicopatologice a îmbunătățit performanța modelelor de predicție ( P < 0,001 pentru ambele) pentru supraviețuirea fără boală de la un indice c de 0,64 (interval de încredere [IC] 95% = 0,62–0,67) la 0,69 (95% CI = 0,67–0,72) și pentru supraviețuirea globală de la un indice c de 0,67 (95% CI = 0,64–0,70) la 0,71 (95% CI = 0,69–0,75).
Au fost construite modele pentru a estima modificările supraviețuirii fără boală și ale supraviețuirii globale la pacienții cu caracteristici clinicopatologice cu risc bun, risc mediu și risc scăzut, prin încorporarea factorilor de dietă favorabilă și stil de viață:
Utilizarea aspirinei și a inhibitorilor COX-2
Activitate fizică ≥ 9 MET-ore/săptămână
Cafea ≥ 2 portii/zi
Nuci > 0 porții/săptămână
Carne peste > 1 portie/luna
Legume bogate in licopen ≥ 2 portii/saptamana
Băuturi îndulcite cu zahăr < 3 porții/săptămână
Cereale rafinate < 1 portie/zi
IMC < 30 kg/ m2 .
Încorporarea acestor factori a modificat estimările de supraviețuire fără boală pe 5 ani de la 91,0% la 97,3% în categoriile cu risc bun, 69,1% la 97,5% în categoriile cu risc mediu și ATENTIE! de la 2,1% la 44,7% în categoriile cu risc slab. Pentru supraviețuirea globală de 5 ani, modificările estimate au fost de la 95,8% la 99,0%, 78,0% la 94,3% și, respectiv, 1,3% la 45,8%.
Anchetatorii au concluzionat: „Factorii de dietă și stilul de viață informează în continuare modelele actuale de predicție a recidivei și a supraviețuirii pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul III”.
Charles S. Fuchs, MD, MPH , de la Genentech & Roche, San Francisco , este autorul corespondent al articolului Journal of Clinical Oncology .
Dezvăluire: Studiul a fost susținut de Institutul Național al Cancerului și de alții. Pentru dezvăluiri complete ale autorilor studiului, vizitați ascopubs.org .
Vă rog să mă iertați că vă scriu abia acum când am din nou nevoie de ajutorul dumneavoastră și nu v-am scris mai devreme ca să vă mulțumesc. Apelez din nou cu încredere deoarece sfatul dvs. a ajutat-o pe sora mea Andreea să se vindece de cancerul la stomac provocat de helicobacter pylori, putându-se observa în cele din urmă la endoscopie, o groapă netedă în locul unde a fost tumoarea de 5 cm. A folosit în paralel cu remediile pe care ni le-ați scris dvs. și remedii de la panaceum, anume detoxamin praf, curcumin (PN-005), extract din tămâie (PN-001), atașez și revista Detoxamin.
De asemenea a luat si tratamente din cartea Sănătate din Farmacia Domnului a lui Maria Treben ca obligeană, o înghițitură înainte și după masă și alte ceaiuri. A fost și la clinica Sf.Ioan Botezătorul ( imuno-medica.ro) unde a făcut vitamina C in doze f.mari, curcumin intravenos (doar de câteva ori că era foarte scump) și hipertermie, alfalipoic,oxigenoterapie. Și a fost bine ajungându-se la rezultatele bune despre care v-am scris. Ulterior, întorcându-se în Franța unde locuiește, a lăsat aceste tratamente și a urmat experimental tratament Beljanski (www.beljanski.info) cu produsele Pao, Rovol și Real Build despre care mi-a spus sora mea că sunt un fel de chimioterapie pe baza de plante, dar tratamentul acesta nu a dat rezultatele dorite sau nu se dovedește suficient de eficient pentru sora mea Andreea astfel încât în timp știind doar sora mea și nașa ei, fără ca noi familia ( tata, mama, frații) să știm, markerii tumorali au crescut foarte mult. Astfel în data de 15.01.2021 la analizele hematologice s-a observat că AG. Carcino Embrionnaire a crescut la valoarea de 45ng/ml în 15.01.2021 față de 11,7 cât era în 4.XI.2020. De asemenea Antigene CA 19-9 a crescut la valoarea de 31U/ml față de 26 cât era în 18.IX.2020. Atașez și rezultatul analizei în fișierul ”2021-01-15-HEMATOLOGIE.jpeg”.
În 17.02.2021 a făcut un Scanner Toraco Abdomeno Pelvian. Rezultatul în original se poate vedea în fișierul „2021-02-17-Scanner Thoraco Abdomino Pelvian.jpeg”. Am făcut traducerea în limba română cu ajutorul soției mele care cunoaște limba franceză.
Am uitat să vă scriu că Andreea mergând la o mănăstire românească din Frana ținut anul trecut cu ajutorul rugăciunilor obștii mănăstirii, postul Sfintelor Paști doar cu apă sfințită primele două săptămâni după care a introdus sucuri Rudolf Breuss.
familia Sasu- arhiva cu documentele clinice are 150 mb si poate fi share uita daca se doreste
Divizia de Oncologie Radiativă, Spitalul San Gerardo, 20052 Monza, Milano, Italia.
Abstract
Progresele recente ale cunoștințelor imunobiologice au sugerat posibilitatea îmbunătățirii activității terapeutice a diferiților agenți chimioterapeutici printr-o administrare concomitentă de medicamente anti-oxidante și / sau neurohormone imunomodulante.În special, melatonina neurohormonică pineală (MLT), care este capabilă să exercite atât efecte antioxidante, cât și imunomodulatoare, s-a dovedit că îmbunătățește eficacitatea diferitelor medicamente chimioterapice, și anume cisplatin, antracicline și 5-fluorouracil, în timp ce în prezent nu există date despre posibila sa influență asupra medicamentelor citotoxice eficiente în tratamentul cancerului de colon, altele decât 5-fluorouracil, cum ar fi irinotecanul (CPT-11).Prezentul studiu a fost realizat pentru a evalua influența administrării concomitente de MLT asupra activității terapeutice CPT-11 în cancerul colorectal metastatic.Studiul a cuprins 30 de pacienți cu cancer colorectal metastatic progresând după cel puțin o linie chimioterapeutică anterioară care conține 5-fluorouracil, care au fost randomizați pentru a fi tratați doar cu CPT-11 sau CPT-11 plus MLT.Conform unui program săptămânal de doze mici, CPT-11 a fost administrat iv la 125 mg / m2 / săptămână timp de 9 săptămâni consecutive.MLT a fost administrat oral la 20 mg / zi în perioada întunecată a zilei.Nu a fost observat un răspuns complet.Un răspuns parțial (PR) a fost obținut la 2 din 16 pacienți tratați cu CPT-11 singuri și la 5 din 14 pacienți tratați concomitent cu MLT.Mai mult, o boală stabilă (SD) a fost obținută la 5 din 16 pacienți tratați cu CPT-11 singur și la 7 din 14 pacienți tratați cu CPT-11 plus MLT.Prin urmare, procentul de control al bolii obținut la pacienții tratați concomitent cu MLT a fost semnificativ mai mare decât cel observat doar la cei tratați cu chimioterapie (12 din 14 vs 7 din 16, p <0,05).Singura toxicitate importantă a fost diareea de gradul 3-4, care a apărut la 6 din 16 pacienți tratați cu CPT-11 singur și la 4 din 14 pacienți tratați cu CPT-11 plus MLT, ceea ce a necesitat o reducere de 50% a dozei.Cu toate acestea, luate împreună, pacienții tratați cu CPT-11 la 50% din doza planificată au arătat un procent de control al bolii comparabil cu cel realizat la pacienții care nu au redus doza (6 din 10 față de 13 din 20).Acest studiu preliminar arată că eficacitatea dozei mici săptămânale de CPT-11 la pacienții cu cancer colorectal metastatic pretratat poate fi sporită printr-o administrare concomitentă zilnică a hormonului pineal MLT, conform rezultatelor raportate anterior pentru alți agenți chimioterapeutici.Mai mult, deoarece reducerea dozei de CPT-11 nu influențează eficacitatea acesteia, doza de CPT-11 pentru studii succesive ar putea să nu fie mai mare de 70 mg / m2.
Dovezi de laborator, clinice și epidemiologice sugerează că calciul poate ajuta la prevenirea adenoamelor colorectale.Am efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, al efectului suplimentării cu carbonat de calciu asupra reapariției adenoamelor colorectale.Am alocat la întâmplare 930 de subiecți (vârsta medie, 61 de ani; 72 la sută bărbați) cu istoric recent de adenoame colorectale pentru a primi fie carbonat de calciu (3 g [1200 mg calciu elementar] zilnic), fie placebo, cu colonoscopii de urmărire și la patru ani de la examenul de calificare.Punctul final principal a fost proporția de subiecți la care a fost depistat cel puțin un adenom după prima endoscopie de urmărire, dar până la a doua examinare (inclusiv).Raporturile de risc pentru reapariția adenoamelor au fost ajustate în funcție de vârstă, sex, numărul de adenoame pe viață înainte de studiu, centrul clinic și durata perioadei de supraveghere.
REZULTATE
Subiecții din grupa de calciu au avut un risc mai mic de adenoame recurente.Printre cei 913 subiecți care au suferit cel puțin o colonoscopie de studiu, raportul de risc ajustat pentru orice recidivă de adenom cu calciu în comparație cu placebo a fost de 0,85 (95% interval de încredere, 0,74 până la 0,98; P = 0,03).Analiza principală s-a bazat pe cei 832 de subiecți (409 în grupul de calciu și 423 în grupul placebo) care au finalizat ambele examene de urmărire.Cel puțin un adenom a fost diagnosticat între prima și a doua endoscopie de urmărire la 127 de subiecți din grupul de calciu (31 la sută) și 159 de subiecți din grupul placebo (38 la sută);raportul risc ajustat a fost 0,81 (95% interval de încredere, 0,67 până la 0,99; P = 0,04).Raportul ajustat al numărului mediu de adenoame din grupul de calciu față de cel din grupul placebo a fost de 0,76 (95% interval de încredere, 0,60 până la 0,96; P = 0,02).Efectul calciului a fost independent de aportul inițial de grăsimi și de calciu.
CONCLUZII
Suplimentarea cu calciu este asociată cu o reducere semnificativă – deși moderată – a riscului de adenoame colorectale recurente.
Tiparele dietetice au fost asociate în mod repetat cu riscul de neoplazie colorectală: o dietă bogată în legume și fructe este asociată cu un risc mai mic, în timp ce aportul de grăsimi animale și carne roșie pare să crească.1 Mecanismele de bază nu sunt clare, dar schimbările riscului se pot datora în parte modificărilor acizilor biliari, care sunt cancerigene la modelele animale.2
Newmark și colegii 3 au propus că calciul leagă acizii biliari în lumenul intestinal, inhibând efectele lor proliferative și cancerigene.În sprijinul acestei ipoteze, studiile la animale au indicat un efect protector al calciului alimentar asupra afectării mucoasei induse de bilă și a carcinogenezei intestinale experimentale.4,5 Cu toate acestea, rezultatele cercetărilor epidemiologice au fost inconsecvente;în unele studii, un risc scăzut de cancer colorectal a fost asociat cu aportul de calciu, în timp ce în altele nu a fost găsită nicio asociere.6,7 De asemenea, s-au raportat rezultate mixte în ceea ce privește adenoamele intestinului gros, 6,7 , care sunt probabil precursorii celor mai multe tipuri de cancer colorectal.8
Pentru a clarifica efectul aportului de calciu asupra carcinogenezei colorectale, am efectuat un studiu clinic al efectului suplimentării cu carbonat de calciu pe riscul reapariției adenoamelor colorectale.Am emis ipoteza că subiecții repartizați aleatoriu pentru a primi calciu ar avea un risc redus de adenoame recurente, precum și un număr redus de adenoame.
metode
Studiul de prevenire a calciului Polyp a implicat șase centre clinice: Fundația clinică Cleveland, Centrul medical Dartmouth – Hitchcock, Universitatea din California de Sud – Grupul Medical Permanent din California de Sud, Universitatea din Iowa, Universitatea din Minnesota și Universitatea din Carolina de Nord.Dartmouth a fost centrul de coordonare, iar Universitatea din Minnesota a fost centrul de patologie.Comitetele de subiecte umane din fiecare centru au aprobat protocolul de studiu;un comitet independent de monitorizare a datelor și siguranței a revizuit studiul de două ori pe an.
RECRUTARE ȘI RANDOMIZARE
Personalul de la fiecare centru clinic a monitorizat înregistrările de colonoscopie și patologie la unitățile de endoscopie asociate pentru a identifica subiecții care au cel puțin un adenom intestinal gros confirmat în termen de trei luni înainte de recrutare și a cărui întreagă mucoasă a intestinului gros a fost ulterior examinată și judecată fără polipi.Subiecții eligibili aveau vârsta mai mică de 80 de ani, într-o stare de sănătate bună și fără istoric de polipoză familială, cancer invaziv de intestin gros, sindroame de malabsorbție sau orice condiție care ar putea fi agravată de calciu suplimentar.Scopul nostru a fost ca 860 de subiecți să se supună randomizării, pentru ca studiul să aibă o putere de 80 la sută pentru a detecta o reducere de 25% a recurenței adenoamelor.
Am revizuit datele despre 2918 subiecți aparent eligibili.Nu am putut contacta 223, 1066 au refuzat să participe, 510 s-au dovedit a fi neeligibili și 1 nu s-a înscris din motive necunoscute.După obținerea consimțământului scris în scris, restul de 1118 subiecți au început o perioadă de trei luni de administrare a placebo pentru a evalua aderarea la regimul de studiu al unui comprimat de două ori pe zi, cu mese.La sfârșitul perioadei de derulare, 930 de subiecți luaseră cel puțin 80 la sută din comprimatele prescrise, doreau să continue studiul și erau considerate adecvate pentru randomizare.Am atribuit acești subiecți la calciu sau placebo folosind numere aleatorii generate de computer, blocate în funcție de centrul de studiu.Tabletele de studiu au conținut un total de 3 g de carbonat de calciu (1200 mg de calciu elementar) sau un placebo cu celuloză-zaharoză cu aspect identic.Procesul a fost dublu orb: nici subiecții, nici personalul de studiu nu au fost conștienți de sarcinile de tratament.
PROTOCOLUL DE STUDIU
Subiectii au fost supusi a doua colonoscopii de urmarire ca parte a ingrijirilor lor de rutina, de obicei de catre acelasi medic care a efectuat examinarea initiala.Prima examinare de urmărire a fost planificată timp de aproximativ 1 an după colonoscopia calificată (aproximativ 9 luni de la randomizare), iar cea de-a doua examinare a fost planificată timp de 36 de luni după aceea.În caz contrar, endoscopia intestinului gros a fost descurajată dacă nu este indicată clinic (de exemplu, pentru sângerare rectală).Examinările de urmărire au fost considerate adecvate dacă s-a vizualizat întreaga mucoasă a intestinului gros și nu au rămas polipi la sfârșitul procedurii.Am desemnat perioada de la randomizare până la prima examinare de urmărire ca primul interval de studiu, și perioada care a urmat primei examinări de urmărire și prin a doua ca al doilea interval de studiu (principala perioadă de risc).
La fiecare colonoscopie, endoscopistul a înregistrat dimensiunea și locația tuturor leziunilor mucoasei, folosind tehnica clinică standard.Conform protocolului, toți polipii au fost îndepărtați și examinați histologic la centrul clinic și de către patologul de studiu, care a clasificat polipii ca fiind neoplastici (adenoame) sau neoplazici (de exemplu, polipi hiperplastici sau foliculi limfoizi).De asemenea, patologul studiat a revizuit polipii detectați prin examenul endoscopic calificativ pentru un eșantion de 25 la sută dintre subiecți.Patologul de studiu și centrul clinic au convenit cu privire la prezența sau absența neoplaziei în 2349 din 2541 de exemplare analizate (92 la sută).În cazuri de dezacord, am acceptat diagnosticul patologului de studiu.
La înscriere și la fiecare dintre cele două colonoscopii de urmărire, am obținut exemplare de sânge venos în tuburile fără minerale.Serul a fost inițial depozitat la –20 ° C sau mai jos, în așteptarea expedierii către Dartmouth pentru depozitare la –70 ° C până la analiză.La înscriere și la sfârșitul studiului, am evaluat, de asemenea, dieta subiecților cu un chestionar validat de frecvență alimentară.9 La fiecare șase luni, am trimis chestionare subiecților cu privire la respectarea lor la tratamentul de studiu;utilizarea lor de medicamente, medicamente fără vânzare și suplimente nutritive;și apariția simptomelor, bolilor și spitalizărilor.Recrutarea a început în noiembrie 1988 și s-a încheiat în aprilie 1992. Urmărirea sa încheiat în decembrie 1996.
PUNCTE FINALE
Măsura principală a rezultatului a fost proporția subiecților la care a fost depistat cel puțin un adenom în timpul celui de-al doilea interval de studiu – adică după prima colonoscopie de urmărire, până la a doua examinare de urmărire (inclusiv adenoame detectate în timpul interimului endoscopia).Acest punct final prevedea eliminarea adenoamelor trecute cu vederea la colonoscopia calificată (minimizând astfel numărul de polipi prezenți la începutul perioadei principale de risc) și a permis o perioadă latentă de acțiune a calciului.Dacă un subiect nu a fost supus examenelor de urmărire așa cum a fost planificat, am folosit cele două colonoscopii indicate clinic la cel puțin un an de distanță, care au furnizat cel mai lung interval de urmărire.
ANALIZE STATISTICE
Pentru analizele noastre statistice, am comparat proporțiile folosind testul exact al lui Fisher și datele măsurate folosind teste t sau teste de rang.10 Analiza noastră principală a avut în vedere două rezultate conexe: dacă subiecții din cele două grupuri de tratament au probabilități diferite de a avea cel puțin un adenom și dacă diferă numărul mediu de adenoame din cele două grupuri.Pentru a aborda prima întrebare, am folosit modele de cvasi-probabilitate liniar-excesive, programate în SPlus (MathSoft, Seattle) pentru a oferi estimări și intervale de încredere neajustate și ajustate pentru riscul relativ de cel puțin un adenom recurent.11 modele similare (cu variație proporțională cu media) au fost utilizate pentru a analiza raporturile numărului mediu de adenoame din cele două grupuri de tratament.11
Covariatele au inclus vârsta (ca termen liniar), sexul, numărul de viață al adenoamelor înainte de intrarea în studiu, centrul clinic și durata perioadei de supraveghere.Interacțiunile posibile au fost luate în considerare cu utilizarea termenilor de interacțiune a produsului.Analizele subgrupului au inclus cercetarea subiecților ale căror diete au fost peste și sub mediana pentru aportul ajustat de calorii 12 de nutrienți selectați.Pentru a evalua posibile distorsiuni introduse de subiecții care nu au finalizat studiul, am efectuat, de asemenea, analize de sensibilitate prin imputarea tiparelor de recurență pentru acești subiecți pentru a determina rezultate care ar fi modificat concluziile noastre, dacă ar fi fost observate.Toate valorile P erau pe două fețe;P <0.05 a fost luat pentru a indica semnificația.
Rezultate
Tabelul 1.Caracteristicile liniei de bază a celor 930 de subiecți.
Un total de 930 de subiecți, ale căror caracteristici sunt rezumate în tabelul 1 , au fost supuse randomizării;nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri de tratament în ceea ce privește caracteristicile demografice, tiparele dietetice sau istoricul adenoamelor.Vârsta medie (± SD) a fost 61 ± 9 ani, iar 72 la sută au fost bărbați.Majoritatea subiecților au avut doar unul sau două adenoame scoase din intestinul gros înainte de a intra în studiu.Diametrul mediu estimat al celui mai mare adenom calificativ a fost de 0,7 ± 0,6 cm;în eșantionul trimis pentru revizuire patologică, 99 la sută dintre exemplare au avut atipie ușoară sau moderată.Media estimată zilnic a aportului dietetic de calciu la intrarea în studiu a fost similară în cele două grupuri de studiu și a fost mai mică de trei sferturi din cantitatea oferită ulterior sub formă de suplimente prin intervenția de studiu.Mai puțin de 3 la sută dintre subiecți au luat suplimente de calciu la începutul studiului;toți au fost de acord să-i întrerupă pe parcursul studiului.
tabel 2.Număr de subiecți de studiu care au completat examinările.
Dintre cei 930 de subiecți care au suferit randomizare, 832 (89 la sută) au finalizat două colonoscopii de urmărire ( Tabelul 2 ).Nu am putut include 98 de subiecți (43 în grupul placebo și 55 în grupul de calciu) în principalele analize: 47 au murit, 25 nu mai doreau să participe, 18 nu au putut fi examinați pentru că erau prea bolnavi sau s-au mutat și 8 abandonat din motive necunoscute.În plus față de colonoscopiile mandatate de studiu, a fost efectuată o colonoscopie de intervale sau sigmoidoscopie în perioada principală de risc (al doilea interval de studiu) la 86 de subiecți.Proporțiile subiecților cu colonoscopii de studiu inadecvate sau cu endoscopii interimare nu au diferit semnificativ între grupurile de tratament ( tabelul 2 ).
Tabelul 3.Respectarea auto-raportată la tratamentul de studiu, în conformitate cu atribuirea tratamentului și anul de studiu.
Respectarea auto-raportată la regimul studiului a scăzut treptat în timpul studiului ( Tabelul 3 ).Cu toate acestea, chiar în timpul celui de-al patrulea an, peste 80 la sută dintre subiecți au luat agenții de studiu 90 până la 100 la sută din timp, iar alte 7 la sută le-au luat între 50 și 89 la sută din timp.Utilizarea calciului suplimentar a fost raportată cel puțin o dată de doar 19 subiecți (2%) în timpul studiului (9 în grupul placebo și 10 în grupul de calciu).
Tabelul 4.Rezultate în ceea ce privește reapariția adenoamelor.
Dintre cei 832 de subiecți care au finalizat studiul, cel puțin un adenom colorectal a fost diagnosticat în perioada de risc principal (al doilea interval de studiu) la 127 de subiecți din grupul de calciu (31 la sută) și 159 subiecți din grupul placebo (38 la sută) ( Tabelul 4 ).Mărimea medie a adenomului cel mai mare a fost aceeași la cele două grupuri (0,4 cm; P = 0,43), dar mai multe adenoame au fost găsite în grupul placebo (numărul mediu per pacient, 0,73 vs. 0,55; P = 0,03).Raportul de risc neajustat pentru a avea cel puțin un adenom în grupul de calciu în comparație cu grupul placebo a fost de 0,83 (95% interval de încredere, 0,68 până la 1,00; P = 0,05);după ajustare, raportul de risc a fost 0,81 (95% interval de încredere, 0,67 până la 0,99; P = 0,04).Raportul neajustat al numărului mediu de adenoame din grupul de calciu față de cel din grupul placebo a fost de 0,75 (95% interval de încredere, 0,58 până la 0,97; P = 0,03);după ajustare a fost 0,76 (95% interval de încredere, 0,60 până la 0,96; P = 0,02).În perioada de risc principal, s-a găsit cancer invaziv de intestin gros la patru subiecți (trei în grupul placebo și unul în grupul de calciu), dar nu s-au găsit adenoame cu atipie severă (P = 0,62 pentru diferența de proporții cu severă atipie sau cancer).Analiza adenoamelor detectate la al doilea examen de urmărire (excluzând descoperirile la endoscopiile cu interval) a arătat rezultate similare ( Tabelul 4 ).
Un efect similar al calciului a fost găsit în primul interval de studiu.Printre subiecții care au finalizat studiul, cel puțin un adenom a fost găsit în perioada de până la și a inclus primul examen de urmărire la 103 subiecți din grupul de calciu (25 la sută) și 138 subiecți din grupul placebo (33 la sută) ( Tabelul 4 ).Raportul de risc neajustat pentru cel puțin un adenom în acest interval timpuriu a fost 0,77 (95% interval de încredere, 0,62 până la 0,96; P = 0,02);raportul neajustat al numărului mediu de adenoame a fost de 0,73 (interval de încredere de 95 la sută, 0,54 la 0,97; P = 0,03).Aceste estimări au fost practic neschimbate după ajustarea multivariaților.Analiza adenoamelor detectate la primul examen de urmărire a obținut rezultate similare.La sau înainte de primul examen de urmărire, cancerul invaziv a fost găsit la patru subiecți (doi în grupul de calciu și doi în grupul placebo) și un adenom cu atipie severă a fost eliminat de la un subiect din fiecare grup.
Un total de 913 subiecți au suferit cel puțin o colonoscopie de studiu.Raportul de risc neajustat pentru a avea cel puțin un adenom după randomizare a fost 0,85 (95% interval de încredere, 0,74 până la 0,98; P = 0,03);raportul corespunzător al numărului mediu de adenoame a fost 0,74 (95% interval de încredere, 0,59 la 0,92; P <0,001).Restricția analizei la adenoamele depistate la examinările de monitorizare și ajustarea pentru vârstă, centru clinic, sex, durata perioadei de supraveghere și numărul adenoamelor anterioare au lăsat aceste modificări substanțial neschimbate ( tabelul 4 ).
De asemenea, am evaluat dacă efectul suplimentării calciului diferă în funcție de mărimea sau locația adenoamelor.În timpul celui de-al doilea interval de studiu, un adenom de 0,5 cm sau diametru mai mare a fost găsit la 120 de subiecți (63 în grupul placebo și 57 în grupul de calciu);raportul de risc neajustat pentru a avea cel puțin un adenom de această dimensiune a fost 0,87 (95% interval de încredere, 0,63 până la 1,21; P = 0,70).La 166 de subiecți, cel mai mare adenom a avut mai puțin de 0,5 cm în diametru (96 în grupul placebo și 70 în grupul de calciu);raportul de risc neajustat corespunzător a fost de 0,75 (95% interval de încredere, 0,57 până la 0,98; P = 0,03).Pe parcursul celui de-al doilea interval, 144 de subiecți au avut cel puțin un adenom în flexura splenică sau mai mult distal și 200 au avut cel puțin un adenom proximal cu flexura splenică.Calciul a avut un efect similar asupra reapariției adenomului în ambele regiuni ale intestinului (datele nu sunt prezentate).
Analiza de sensibilitate a sugerat că este extrem de puțin probabil ca rezultatele celor 98 de subiecți care nu au finalizat studiul să fi anulat concluziile noastre dacă ar fi putut fi incluse.Dintre acești subiecți, adenoamele recurente ar fi trebuit să fie cel puțin de două ori mai frecvente în grupul de calciu decât în grupul placebo pentru a elimina semnificația statistică a efectului general al calciului.
Nu a existat nicio dovadă de modificare a efectului calciului în funcție de vârstă, sex, sau aportul dietetic de linie de bază de calciu, grăsime sau fibre (datele nu sunt prezentate).Efectul calciului a fost nesemnificativ mai puternic în rândul subiecților care au raportat luarea tuturor agenților de studiu și în rândul celor care nu au raportat nicio utilizare de aspirină sau alte medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (datele nu sunt prezentate).
Tabelul 5.Evenimente medicale după randomizare.
Simptomele și complicațiile medicale nu au fost asociate cu atribuirea tratamentului.Proporții similare de subiecți din grupurile de calciu și placebo au fost spitalizate din orice motiv, au fost spitalizate cu cancer sau au oprit tratamentul din cauza efectelor secundare percepute ( Tabelul 5 ).Frecvența simptomelor digestive (inclusiv constipația) nu a diferit substanțial între cele două grupuri de tratament.Doi subiecți repartizați în calciu și unul repartizat cu placebo s-au dovedit a avea pietre urinare definite sau probabile în timpul studiului.
Discuţie
În acest studiu clinic randomizat, alocarea la suplimentarea cu calciu a fost asociată cu o reducere semnificativă – deși moderată – a riscului de adenoame recurente.Riscul redus a devenit evident încă de la prima monitorizare colonoscopică, după aproximativ nouă luni de tratament.Nu a existat niciun indiciu cu privire la un efect mai mare la subiecții cu un aport scăzut de calciu în linia de bază sau un aport mare de grăsimi.Intervenția a fost bine acceptată și fără toxicitate majoră.
Datele epidemiologice privind asocierea dintre calciul alimentar și riscul de cancer colorectal au variat considerabil, dar în total sunt în concordanță cu efectul observat.6,7 Multe studii 13-18 au găsit cel puțin sugestii ale unei asocieri inverse, dar altele nu au găsit nicio relație 19,20 sau chiar posibilitatea unui risc crescut cu un aport mai mare.21,22 Rezultatele investigațiilor privind aportul de calciu și riscul adenoamelor colorectale au fost, de asemenea, contradictorii, 20,23-25 la fel ca și studiile care au considerat suplimentarea calciului separat.16,21,26
Aceste descoperiri mixte pot reflecta dificultățile epidemiologiei dietetice.Efectele aportului de calciu sunt probabil confundate de factori precum aportul de calorii, grăsimi dietetice și fosfați și poate utilizarea suplimentelor de vitamine și minerale, aspirină sau alți agenți cu efecte anticarcinogene.Mai mult, eroarea de măsurare inerentă evaluării dietetice ar avea tendința de a ascunde orice asociere între aportul de calciu și riscul de neoplazie.12
Cercetări ample la animale sprijină existența unui efect antineoplastic al calciului în intestinul gros.Calciul inhibă lezarea mucoasei și hiperproliferarea indusă de acizii biliari sau cancerigeni, 4 și majoritatea studiilor care au utilizat diete bogate în grăsimi au raportat o incidență mai mică a tumorilor cu suplimentarea.4,5 Efectele calciului au fost absente sau mai puțin pronunțate în rândul animalelor hrănite cu diete sărace în grăsimi.27,28 Un studiu experimental a sugerat că calciul dietetic a inhibat în special tumorile cu mutații ras , 29 și un studiu epidemiologic recent a raportat efecte similare.30
Studiile publicate anterior de suplimentarea calciului s-au concentrat pe markeri biologici;unele dintre aceste studii au susținut ipoteza că calciul poate acționa prin precipitare a acizilor biliari sau acizilor grași din scaune, poate în complexe cu fosfat de calciu.31 Suplimentarea cu calciu a fost observată pentru a reduce citotoxicitatea apei fecale, a reduce proporția de acizi biliari secundari din bazinul de acid biliar și a reduce concentrațiile de acid biliar fecal.31-34 Cu toate acestea, alte studii nu au sugerat astfel de beneficii, raportând nicio modificare 35,36 sau o creștere efectivă a 37,38 a concentrației de acizi biliari în faza apei a scaunului.Rezultatele studiilor privind efectul calciului asupra proliferării mucoasei rectale au fost contradictorii.32,36,37,39-43
Studiul nostru s-a concentrat pe reapariția adenoamelor pe o perioadă de patru ani.Prin urmare, nu abordează în mod direct dacă suplimentarea cu calciu afectează riscul unui prim adenom sau al progresiei către cancerul invaziv.Totuși, asemănarea factorilor de risc pentru cancerul colorectal, adenoamele recurente și primele adenoame 44 sugerează că un agent care afectează stadiile timpurii ale neoplaziei intestinale poate avea implicații asupra neoplaziei mai avansate.Pe de altă parte, datele noastre pot sugera că suplimentarea cu calciu are un efect mai slab asupra adenoamelor mai mari decât asupra celor mai mici, un model consecvent cu o eficacitate limitată a suplimentării la pacienții cu neoplazie mai avansată.
Alte probleme nerezolvate sunt momentul și persistența acțiunii antineoplastice a calciului.În studiul nostru, o reducere a riscului de adenoame recurente a devenit evidentă la mai puțin de un an de la randomizare, dar efectul nu a devenit mai puternic cu timpul.Concebabil, eficacitatea crescândă a tratamentului în timp a fost contrabalansată prin scăderea conformității.Pentru a clarifica aceste probleme sunt necesare studii cu tratament mai lung și perioade de urmărire.
Datele noastre oferă dovezi că carbonatul de calciu poate avea activitate chimiopreventivă împotriva neoplaziei colorectale.Efectul pe care l-am găsit este în concordanță cu datele epidemiologice și este susținut de un corp mare de date experimentale la om și la animale.Întrucât toxicitatea acestui agent simplu și ieftin pare a fi minimă și deoarece poate avea alte beneficii (de exemplu, reducerea riscului de osteoporoză 45 ), echilibrul risc-beneficiu poate fi favorabil.Cu toate acestea, înainte ca o recomandare generală să poată fi făcută cu încredere, ar fi de dorit să se confirme aceste constatări, să se obțină mai multe informații despre efectele asupra cancerelor reale sau a displaziei severe și să se documenteze echilibrul risc-beneficiu în diferite grupuri de populație.
Sprijinit în parte de subvenții (CA37287 și CA23108) de la Institutele Naționale de Sănătate.Tabletele de calciu și placebo au fost furnizate de Lederle (acum Whitehall – Robins), Pearl River, NY
Suntem îndatorați de subiecții studenților și de medicii lor pentru cooperarea și entuziasmul acestora, precum și coordonatorilor de studiu de la site-urile clinice și personalul de procesare a datelor, farmacie și laborator din centrul de coordonare pentru eforturile lor pe parcursul acestei investigații.
Afilierile Autorului
De la departamentele de medicină (JAB, RR), medicină comunitară și de familie (JAB), și anestezie (MB) și Norris Cotton Cancer Center (ERG), Dartmouth – Hitchcock Medical Center, Liban, NH;Centrul medical pentru veterani, White River Junction, Vt. (MB);Departamentul de Sănătate a Mediului și Muncii, Școala de Sănătate Publică și Școala de Medicină (JSM), și Departamentele de Patologie (DCS) și Medicină (JHB), Școala de Medicină, Universitatea din Minnesota, și Centrul Medical pentru Veteranii (JHB) ), Minneapolis;Centrul pentru polipi de colon și cancer de colon, Departamentul de Gastroenterologie (RUS) și Departamentul de Biostatistică și Epidemiologie (GJB), Fundația Clinică Cleveland, Cleveland;Departamentul de Medicină Preventivă, Școala de Medicină a Universității din sudul Californiei, Los Angeles (RWH);Departamentul de Medicină, Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill, NC (RSS);Centrul James A. Clifton pentru Boli Digestive, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Iowa Colegiul de Medicină, Iowa City (RWS);și Departamentul de patologie, Fairview Southdale Hospital, Minneapolis (DCS).
Adresați cererile de reimprimare către Dr. Baron la 7927 Rubin Bldg., Dartmouth – Hitchcock Medical Center, 1 Medical Center Dr., Liban, NH 03756.
În apendicele sunt enumerate anchetatorii de studiu suplimentare.
Alți autori au fost H. Frankl, MD, Departamentul de medicină internă, sudul California Permanente Group, Los Angeles;și L. Pearson, M.Phil., Departamentul de Medicină Comunitară și de Familie, Dartmouth – Hitchcock Medical Center, Liban, NH
Lista autorilor.
JA Baron, MD,
M. Beach, MD, Ph.D.,
JS Mandel, Ph.D.,
RU van Stolk, MD,
RW Haile, Dr.PH,
RS Sandler, MD, MPH,
R. Rothstein, MD,
RW Summers, MD,
DC Snover, MD,
GJ Beck, doctorat,
JH Bond, MD,
H. Frankl, MD,
și colab.,
pentru grupul de studiu Prevenirea Polipului de Calciu *
În plus față de autori, Grupul de studiu pentru prevenirea calciului Polyp a inclus următorii investigatori: LA Mott, DW Nierenberg, MM Stevens, T. Stukel și TD Tosteson (Dartmouth Medical School);D. Howell (Centrul Medical Maine);J. Church (Cleveland Clinic Foundation);și J. Truszkowski (Universitatea din Iowa).Coordonatorii studiului au fost H. Hasson și J. Bauman (Cleveland Clinic);K. Wood (Centrul Medical Dartmouth – Hitchcock);B. Cheyne, R. Thompson și D. Finke (Universitatea din Iowa);J. Blomquist și S. Waldemar (Universitatea din Minnesota);C. McAuliffe și B. Schliebe (Universitatea din Carolina de Nord);și P. Harmon (Universitatea din sudul Californiei).Membrii comisiei de monitorizare a datelor și siguranței au fost S. Greenhouse (George Washington University), J. Grizzle (Fred Hutchinson Cancer Research Center), R. Hunt (McMaster University), G. Luk (Wayne State University), FM Giardiello ( Johns Hopkins University) și WC Willett (Universitatea Harvard).
Referințe (45)
1.Sandler RS.Epidemiologie și factori de risc pentru cancerul colorectal.Clinica Gastroenterol North Am1996 ; 25: 717 – 735
5.Pence BC, Buddingh F. Inhibarea carcinogenezei colonului promovată în grăsimi la dietă, la șobolani, prin calciu suplimentar sau vitamina D 3 .Carcinogeneza1988 ; 9: 187 – 190
7.Martinez ME, WC Willett.Calciu, vitamina D și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice.Biomarkeri de cancer Epidemiol Anterior1998 ; 7: 163 – 168
9.Block G, Hartman AM, Dresser CM, Carroll MD, Gannon J, Gardner L. O abordare bazată pe date privind proiectarea și testarea chestionarului alimentar.Am J Epidemiol1986 ; 124: 453 – 469
14.Whittemore AS, Wu-Williams AH, Lee M și colab.Dieta, activitatea fizică și cancerul colorectal în rândul chinezilor din America de Nord și China.J Natl Cancer Inst1990 ; 82: 915 – 926
15.Garland CF, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Vitamina D dietetică și calciu și risc de cancer colorectal: un studiu prospectiv de 19 ani la bărbați.Lancet1985 ; 1: 307 – 309
16.Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, McKenzie DR, Kushi LH, Folsom AR.Relația de calciu, vitamina D și aportul de produse lactate cu incidența cancerului de colon în rândul femeilor în vârstă: Studiul de sănătate al femeilor din Iowa.Am J Epidemiol1993 ; 137: 1302 – 1317
17.Kearney J, Giovannucci E, Rimm EB și colab.Calciu, vitamina D și alimente lactate și apariția cancerului de colon la bărbați.Am J Epidemiol1996 ; 143: 907 – 917
18.Martinez ME, Giovannucci EL, Colditz GA și colab.Calciul, vitamina D și apariția cancerului colorectal la femei.J Natl Cancer Inst1996 ; 88: 1375 – 1382
20.Boutron MC, Faivre J, Marteau P, Couillault C, Senesse P, Quipourt V. Calciu, fosfor, vitamina D, produse lactate și carcinogeneză colorectală: un studiu francez de control de caz.Br J Cancer1996 ; 74: 145 – 151
21.Kampman E, Boldbohm RA, van den Brandt PA, van ‘t Veer P. Produse lactate fermentate, calciu și cancer colorectal în Studiul de Cohortă din Olanda.Cancer Res1994 ; 54: 3186 – 3190
22.Pritchard RS, JA Baron, Gerhardsson de Verdier M. Calciu dietetic, vitamina D și riscul de cancer colorectal la Stockholm, Suedia.Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev1996 ; 5: 897 – 900
23.Little J, Logan RFA, Hawtin PG, Hardcastle JD, Turner ID.Adenoamele și dieta colorectală: un studiu de caz de control al subiecților participanți la programul de screening al sângelui fecal de la Nottingham.Br J Cancer1993; 67: 177 – 184
24.Kampman E, Giovannucci E, van ‘t Veer P și colab.Calciul, vitamina D, alimentele lactate și apariția adenoamelor colorectale la bărbați și femei în două studii potențiale.Am J Epidemiol1994 ; 139: 16 – 29
26.Neugut AI, Horvath K, Whelan RL și colab.Efectul suplimentelor de calciu și vitamine asupra incidenței și recurenței polipilor adenomatoși colorectali.Rac1996 ; 78: 723 – 728
27.McSherry CK, Cohen BI, Bokkenheuser VD și colab.Efectele hrănirii calciului și acidului biliar asupra tumorilor de colon la șobolan.Cancer Res1989 ; 49: 6039 – 6043
30.Bautista D, Obrador A, Moreno V și colab.Mutația Ki-ras modifică efectul protector al grăsimii și calciului monoinsaturate dietetice asupra cancerului colorectal sporadic.Biomarkeri cu cancer de epidemiol Prev1997 ; 6: 57 – 61
31.Van der Meer R, Lapre JA, Govers MJAP, Kleibeuker JH.Mecanisme ale efectelor intestinale ale grăsimilor alimentare și produselor lactate asupra carcinogenezei colonului.Cancer Lett1997 ; 114: 75 – 83
32.Pisicile A, Kleibeuker JH, van der Meer R și colab.Studiu de intervenție randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu calciu suplimentar în familiile cu cancer colorectal ereditar nonpolyposis.J Natl Cancer Inst1995 ; 87: 598 – 603
34.Alberts DS, Ritenbaugh C, Story JA și colab. Studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, al efectului fibrei de tărâțe de grâu și a calciului asupra acizilor biliari fecali la pacienții cu polipi de colon adenomatoși rezecți. J Natl Cancer Inst 1996 ; 88: 81 – 92
35.JA Lapre, De Vries HT, Termont DSML, Kleibeuker JH, De Vries EGE, Van der Meer R. Mecanismul efectului protector al calciului alimentar suplimentar asupra activității citolitice a apei fecale. Cancer Res 1993 ; 53: 248 – 253
36.Stern HS, Gregoire RC, Kashtan H, Stadler J, Bruce RW. Efectele pe termen lung ale calciului alimentar asupra markerilor de risc pentru cancerul de colon la pacienții cu polipoză familială. Chirurgie 1990 ; 108: 528 – 533
37.Gregoire RC, Stern HS, Yeung KS și colab. Efectul suplimentării calciului asupra proliferării celulelor mucoase la pacienții cu risc ridicat pentru cancer de colon. Gut 1989 ; 30: 376 – 382
38.Alder RJ, McKeown-Eyssen G, Bright-See E. Studiu randomizat al efectului suplimentării calciului asupra factorilor de risc fecal pentru cancerul colorectal. Am J Epidemiol 1993 ; 138: 804 – 814
39.Lipkin M, Newmark H. Efectul suplimentar de calciu dietetic asupra proliferarii celulelor epiteliale colonice la subiecții cu risc ridicat de cancer de colon familial. N Engl J Med 1985 ; 313: 1381 – 1384
41.Baron JA, Tosteson TD, Wargovich MJ și colab. Suplimentarea de calciu și proliferarea mucoasei rectale: un studiu controlat randomizat. J Natl Cancer Inst 1995 ; 87: 1303 – 1307
42.Bostick RM, Fosdick L, Wood JR și colab. Proliferarea celulelor epiteliale de calciu și colorectală la pacienții cu adenom sporadic: un studiu clinic randomizat, dublu orbit, controlat cu placebo. J Natl Cancer Inst 1995 ; 87: 1307 – 1315
45.Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE. Efectul suplimentării de calciu și vitamina D asupra densității osoase la bărbați și femei cu vârsta de 65 de ani sau mai mult. N Engl J Med 1997 ; 337: 670 – 676
Departamentul de Medicină Comunitară și de Familie, Universitatea din California, San Diego, La Jolla 92093-0607.
Abstract
În 1980, s-a propus ca vitamina D și calciu să poată reduce riscul de cancer de colon.Această afirmație s-a bazat pe gradientul scăzut al ratelor mortalității de la nord la sud, ceea ce sugerează un mecanism legat de o influență favorabilă a metaboliților de vitamina D indusă de ultraviolete asupra metabolismului calciului.Un studiu prospectiv de 19 ani realizat în 1954 de bărbați din Chicago a descoperit că un aport dietetic mai mare de 3,75 micrograme vitamina D / zi a fost asociat cu o reducere cu 50% a incidenței cancerului colorectal, în timp ce un aport mai mare sau egal cu 1200 mg Ca / zi a fost asociată cu o reducere de 75%.Studiile clinice și de laborator susțin în continuare aceste constatări.Un studiu de caz controlat bazat pe ser extras dintr-o cohortă de 25.620 de persoane a raportat că concentrații moderat crescute de 25-hidroxivitamină D, în intervalul 65-100 nmol / L, au fost asociate cu reduceri mari (P mai puțin de 0.05) în incidența cancerului colorectal.
1Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10021, SUA.
Abstract
Studiile de chemoprevenție care utilizează calciu au progresat acum de la măsurători de bază la studii clinice.Efectele calciului asupra celulelor epiteliale au demonstrat o scădere a proliferării și diferențierea indusă a celulelor cu niveluri crescânde de calciu in vitro, efecte similare in vivo în rozătoare și colon uman și scăderea formării tumorii colonice indusă de cancer în rozătoare.Studiile curente încearcă să inhibe formarea adenomului colonic la subiecții umani.Cele mai multe, dar nu toate studiile epidemiologice, de asemenea, leagă creșterea calciului alimentar cu un risc scăzut de cancer de colon.La modelele de animale, calciul alimentar suplimentar a scăzut hiperplazia celulelor epiteliale mamare și hiperproliferarea și hiperproliferarea celulelor colonice atunci când acesta din urmă a fost indus de acizi biliari, acizi grași și rezecție parțială a intestinului subțire.Calciul dietetic suplimentar a scăzut, de asemenea, tumorile colonice induse de cancerigen în mai multe modele de rozătoare.La șoarecii normali și la șoarecii care poartă o mutație a genei APC țintită, am crescut recent hiperplaziile polipoide coloniale printr-o dietă în stil occidental care conține calciu scăzut și vitamina D. La subiecții umani cu risc crescut de cancer de colon, suplimentarea orală de calciu a redus semnificativ epiteliul colonic proliferarea celulelor în majoritatea studiilor, incluzând patru studii clinice randomizate.Aceste studii au avansat acum la studii clinice umane pe termen scurt, inclusiv studii care măsoară regăsirea celulelor adenomului transformat.Studiile clinice de regenerare a adenomului pe termen scurt, cu toate acestea, sunt limitate în capacitatea lor de a măsura dacă agenții chemopreventivi inhibă evenimentele genotoxice timpurii, activitățile metabolice celulare anormale implicate în promovarea tumorii pe parcursul mai multor ani sau progresia celulelor adenomului spre carcinom.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
