regasiti in fisierul urmator terapii si supliemente ce au fost demonstrate clinic( insemnand in studiile facute pe oameni) a avea un rol adjuvant in cancerele de san/mamar si colorectal – prima parte a fisierului contine terapii si suplimente specifice cancerului de san /mamar (ce pot fi adaugate / combinate cu tratamentul urmat de dvs) si ultima parte (de la paginja 21 la final ) cele pt cancere colorectale.
Chimioterapia adjuvantă este recomandată în cancerul colorectal (CC) în stadiul II-III cu risc crescut. Examinăm efectul consumului zilnic de suc de iarbă de grâu (WGJ) în plus față de chimioterapie asupra parametrilor imunitari, inclusiv IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 și globulele albe (WBC) în rândul pacienților cu CC. Într-un studiu prospectiv controlat, au fost înrolați 100 de pacienți CC în stadiul II-III. În funcție de preferința pacientului, aceștia au fost împărțiți în două subgrupe, grup de control și grup de intervenție, câte 50 de pacienți fiecare, toți dintre care au primit aceeași chimioterapie adjuvantă postoperatorie standard, plus consumul zilnic de 60 cc WGJ în grupul de intervenție. Au fost recoltate probe de sânge la momentul inițial (T0) și la terminarea tratamentului, 5-6 luni mai târziu (T1). Concentrațiile de citokine au fost evaluate folosind truse ELISA. Concentrațiile IL-10 de citokine antiinflamatorii au fost semnificativ mai mari în grupul WGJ decât în grupul de control la T1. Scăderea numărului de leucocite între T0 și T1 a fost semnificativ mai mică în grupul WGJ. Nu au fost observate diferențe semnificative în concentrațiile de IL-6, IL-8 și IL-12 între grupurile de studiu. Nivelurile mai ridicate de IL-10 și atenuarea scăderii leucocitelor în timpul chimioterapiei pot constitui dovezi preliminare ale efectelor benefice ale WGJ asupra parametrilor imunitari, atunci când sunt administrate ca supliment la îngrijirea standard. În lumina acestor rezultate preliminare, WGJ sprijină parametrii imunologici în timpul chimioterapiei adjuvante. Cu toate acestea, sunt necesare studii viitoare pentru a traduce aceste rezultate în recomandări clinice pentru supraviețuitorii de cancer.
Cuvinte cheie: chimioterapie adjuvantă; cancer de colon (CC); măsuri imunitare; iarba de grau.
Karanikas M., Esebidis A. Creșterea incidenței cancerului de colon la pacienții <50 de ani: O nouă entitate? Ann. Transl. Med. 2016;4:164. doi: 10.21037/atm.2016.04.13. – DOI – PMC – PubMed
Afilieri: [ a ] Departamentul de Oncologie, Centrul Medical Hadassah și Facultatea de Medicină Universitatea Ebraică din Ierusalim, Ierusalim, Israel | [ b ] Departamentul Psihosomatic, Centrul Medical al Universității Ulm, Ulm, Germania
Corespondență: [*] Autor corespondent: Prof. Vivian Barak, Șef, Laboratorul de Imunologie pentru Diagnosticarea Tumorilor, Departamentul de Oncologie, Centrul Medical al Universității Ebraice Hadassah, Ein Kerem, POB12000, Ierusalim 9112001, Israel. Tel.: +972 0522401916; E-mailuri: barakvivi@hadassah.org.il ; barakvivi@gmail.com .
Cuvinte cheie: pentoxifilină, cancer de colon, cașexie, creștere în greutate, stomatită, supraviețuire
Progresia cancerului este asociată cu manifestări clinice sistemice semnificative, inclusiv pierderea în greutate indusă de cașexie și anorexia. Pentoxifilina (PTX) este un medicament despre care s-a demonstrat că are multiple efecte benefice la pacienții cu cancer prin proprietățile sale antiinflamatorii.
OBIECTIV PRINCIPAL:
Pentru a evalua efectele PTX asupra pacienților cu cancer de colon tratați cu chimioterapie.
PACIENȚI și METODE:
Patruzeci de pacienți cu cancer de colon metastatic care au primit chimioterapie au fost înrolați în acest studiu randomizat. 17 pacienți au fost tratați cu o doză completă de PTX (400 mg TID), 9 pacienți cu o doză redusă de PTX (200 mg TID) și 23 au servit ca martori (fără PTX).
REZULTATE:
Evaluările de urmărire ale pacienților au inclus următoarele: examen fizic; determinarea leucopeniei; determinarea greutății; determinarea stomatitei; și rata de supraviețuire. Pacienții tratați cu PTX (atât în doze complete, cât și în doze reduse), au prezentat o creștere semnificativă a greutății și o reducere a stomatitei comparativ cu grupul de control. De asemenea, tratamentul cu PTX a crescut semnificativ rata de supraviețuire a pacientului. Toți pacienții tratați cu PTX au avut o rată mediană de supraviețuire globală (SG) de 20,4 luni, comparativ cu 13,2 luni în grupul de control.
CONCLUZII:
Tratamentul cu PTX al pacienților cu cancer de colon, pe lângă chimioterapie, a îmbunătățit semnificativ ratele de supraviețuire, a indus creșterea în greutate și a redus apariția stomatitei – toți parametri importanți ai cașexiei.
1 Introducere
Progresia cancerului este asociată cu manifestări clinice sistemice semnificative, inclusiv pierderea în greutate indusă de cașexie și anorexia. Cașexia este un sindrom metabolic complex asociat cu multiple boli cronice sau în stadiu terminal și se caracterizează prin pierderea masei musculare cu sau fără o pierdere însoțitoare a masei adipoase. În timp ce diferite opțiuni de tratament sunt recomandate pentru cașexia asociată cancerului, un număr s-au dovedit a fi ineficiente, inclusiv ciproheptadina, hidrazina și metoclopramida, progestagenii fiind singurul tratament aprobat în prezent în Europa [1 ] .
S-a demonstrat că pentoxifilina (PTX), un derivat al xantinei, are un efect marcat asupra mediatorilor celulari ai inflamației și leziunilor tisulare. Cașexia cancerului a fost legată de niveluri crescute de citokine inflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală-alfa (TNFα), IL-6 și IL-8. S-a demonstrat că PTX inhibă producția de TNFα, posibil prin inhibarea transcripției ARNm a TNFα și IL-1 cu conservarea relativă sau chiar o creștere a IL-10, o citokină antiinflamatoare [2, 3 ] . Într-un studiu separat, s-a demonstrat că PTX scade ARNm TNFα mediat de TLR în timp ce crește ARNm IL-10 [ 4, 5 ].
De asemenea, sa sugerat că PTX reduce stomatita indusă de chimioterapie prin efectul acestor citokine inflamatorii. Într-un studiu, a fost evaluată o combinație de PTX și vitamina E pentru tratamentul mucozitei bucale induse de radioterapie. Combinația a scăzut durata mucozitei bucale și a disfagiei, precum și apariția disgeuziei și a oboselii fără a compromite controlul locoregional. Acest studiu a concluzionat că combinația de PTX și vitamina E a redus severitatea și durata mucozitei și disfagiei orale induse de radioterapie acută la pacienții cu HNC [ 6, 7 ].
PTX nu numai că posedă activitate anticanceroasă în sine, dar crește susceptibilitatea celulelor canceroase la radioterapie, reducând în același timp efectele secundare pe termen lung [ 1, 2 ]. Tratamentele sugerate recent pentru cașexia asociată cancerului au implicat diferite combinații terapeutice, inclusiv PTX, anticorpi monoclonali anti-TNFα (MoAb) și inhibitori selectivi de COX-2. S-a demonstrat că factorii plasmatici neonatali contribuie la efectele antiinflamatorii ale PTX în sângele nou-născuților care au fost independente de nivelurile solubile ale receptorilor TNFα, fosforilarea p38 MAPK și degradarea IκB [2, 8 ] .
Una dintre cele mai recente abordări în terapia anti-cancer include utilizarea PTX în terapiile anticancer combinate [ 9-12 ]. Un studiu clinic dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, a demonstrat că PTX nu a avut niciun efect semnificativ asupra creșterii în greutate la pacienții cahectici, dar a îmbunătățit calitatea vieții pe termen scurt [11 ] . Aceasta este o excepție, deoarece majoritatea lucrărilor pe acest subiect arată rezultate pozitive ale PTX asupra creșterii în greutate și stomatitei.
Scopul principal al acestui studiu este de a evalua efectele PTX asupra punctelor finale legate de cașexie, inclusiv creșterea în greutate, apariția stomatitei, hemoleucograma și rata de supraviețuire globală.
2 Pacienți și metode
Patruzeci de pacienți diagnosticați cu cancer de colon metastatic au fost înrolați în acest studiu randomizat.
Toți pacienții au primit chimioterapie, o combinație de 5-fluorouracil (5-FU) și leucovorină, administrată timp de 5 zile consecutiv, la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii sau deces.
Pacienții au fost randomizați fie în brațul de tratament, care a primit PTX, fie în brațul de control – fără PTX.
Un total de 17 pacienți au fost plasați în brațul de tratament, unde 8 pacienți au primit o doză completă de PTX (400 mg, TID) și 9 pacienți au primit o doză redusă de PTX (200 mg, TID). Acești 9 pacienți nu au tolerat bine tratamentul cu PTX din cauza efectelor secundare (inclusiv greață, dureri de cap sau amețeli) și, ca urmare, au primit tratament doar câteva săptămâni. Un total de 23 de pacienți au fost randomizați ca martori și nu au primit niciun PTX.
Studiul a fost revizuit, realizat și aprobat de Comitetul Hadassah – Centrul Medical al Universității Ebraice din Helsinki (0346-12-HMO, 1.1.17).
Toți pacienții au fost evaluați la fiecare 3 săptămâni (Primele 3 săptămâni – punctul de timp 1, 6 săptămâni – punctul de timp 2, 9 săptămâni – punctul de timp 3 pe baza următoarelor criterii și măsurători:
*Examenul fizic
*Numărul de sânge întreg
*Masurarea greutatii
*Dezvoltarea stomatitei
*Supraviețuirea globală (OS calculată de la inițierea chimioterapiei cu PTX).
2.1 Analiză statistică
Toate testele statistice au fost efectuate folosind pachetul statistic SPSS.
3 Rezultate
Rezultatele studiului includ următoarele măsurători ale punctului final:
• Hemoleucograma totală – LeucopenieNu s-a găsit nicio diferență semnificativă statistic între pacienții tratați cu PTX și grupul de control (vezi Fig. 1 ). 5-FU este notoriu pentru că afectează măduva osoasă și numărul de trombocite (toate liniile), cu toate acestea, în comparație cu alte chimioterapii, efectul este relativ modest. Deoarece PTX nu are efecte majore asupra măduvei osoase, măduva osoasă nu a fost afectată la pacienții acestui studiu.
• Greutate – pacienții tratați cu PTX (atât dozele complete, cât și cele reduse), au câștigat o cantitate semnificativă de greutate în timpul perioadei de tratament în comparație cu martorii. Creșterea medie în greutate a pacienților tratați cu PTX a fost de 3,3 kg, unde s-a observat o reducere medie semnificativă a greutății de 0,2 kg în grupul de control ( Fig. 2 ) ( p < 0,01).
• Stomatită – prezența stomatitei a fost evaluată la pacienții tratați cu PTX (atât în doze complete, cât și în doze reduse) și în lotul martor. O scădere treptată a cazurilor de stomatită a fost observată atunci când se compară controlul cu doza completă de PTX sau cu doza redusă de PTX: 45,5% dintre pacienții de control au dezvoltat stomatită, 33,3% dintre pacienții cu doză redusă de PTX au dezvoltat stomatită, în timp ce doar 25% dintre pacienții cu doză completă de PTX au dezvoltat stomatită. ( Fig. 3 ) ( p < 0,05).
• Supraviețuire – tratamentul cu PTX a avut un efect benefic asupra supraviețuirii. Pacienții tratați cu doza completă de PTX (400 mg, TID) au avut un timp mediu de supraviețuire de 20,4 luni și 37,5% dintre ei au fost cenzurați.
Fig. 1
Leucopenia pacienților tratați cu PTX și control.
Fig. 2
Modificarea greutății medii a grupurilor la pacienții tratați cu PTX și control.
Fig. 3
Stomatită (%) la pacienții tratați cu PTX și control.
Pacienții tratați cu doza redusă de PTX (PTX 200 mg, TID) au avut și un timp mediu de supraviețuire de 20,4 luni, dar 29,4% dintre ei au fost cenzurați. Grupul de control a avut un timp mediu de supraviețuire de 13,2 luni și doar 17,4% dintre pacienți au fost cenzurați ( p <0,05) ( Fig. 4a ). Urmărirea supraviețuirii pacienților a fost efectuată până la 5 ani după inițierea studiului, oferind o perspectivă semnificativă asupra efectelor pe termen lung ( Fig. 4b ).
Fig. 4a
Supraviețuirea cumulativă a pacienților și a martorilor tratați cu PTX.
Fig. 4b
Supraviețuirea cumulativă a pacienților tratați cu PTX și control.
Inițierea efectelor crescânde ale PTX asupra supraviețuirii poate fi văzută în mod clar din graficele Kaplan Meyer la 8 luni după inițierea studiului ( Fig. 4a ).
Datele demografice și specificul pacienților sunt rezumate în următoarele tabele 1 – 4 :
tabelul 1
Caracteristicile pacienților cu cancer tratați cu PTX și ale controalelor
Pacientul nr.
Vârsta (a)
Sex
Înălțime (cm)
Site-uri
tratat cu PTX
11
61
M
175
Recto-sigmoid
12
72
M
174
Colon
14
63
F
177
Recto-sigmoid
2
53
F
184
Colon
28
58
M
180
Colon
6
48
M
169
Colon
7
48
M
163
Recto-sigmoid
8
69
M
155
Recto-sigmoid
15
58
M
166
Colon
17
67
M
153
Recto-sigmoid
19
72
F
175
Colon
20
70
M
168
Colon
24
68
F
162
Colon
27
52
F
162
Colon
3
71
M
157
Recto-sigmoid
4
75
F
178
Recto-sigmoid
9
64
F
150
Colon
Controale
1
22
M
174
Recto-sigmoid
10
64
F
165
Colon
13
42
M
160
Recto-sigmoid
16
41
F
160
Recto-sigmoid
18
76
M
161
Recto-sigmoid
21
67
F
161
Recto-sigmoid
22
70
M
165
C
23
68
F
163
C
25
41
F
179
C
26
50
M
158
RS
29
65
F
145
C
30
72
F
165
RS
31
59
M
173
RS
32
64
M
166
RS
33
71
M
169
C
34
49
M
178
C
35
42
M
176
RS
36
69
F
161
RS
37
55
M
173
C
38
54
M
174
C
39
68
F
145
RS
40
59
F
156
RS
5
65
M
160
C
masa 2
Pacienți cu cancer de colon – Boli și medicamente concomitente
Comparație între pacienții tratați cu PTX și pacienții de control
tratat cu PTX
Controale
Semnificaţie
Sex – M/F
10/7
13/10
NS
Vârsta – medie (y)
62,9
58,8
NS
Înălțime – femei (cm)
159
160
NS
Înălțime – bărbați (cm)
168,2
171,8
NS
Înălțime – toate (cm)
166,9
164,2
NS
Diagnostic:
Cancer de colon
10
10
NS
Recto-sigmoid
7
13
NS
Etapă
Metastatic
Metastatic
NS
Tabelul 4
Efectele secundare ale tuturor pacienților din studiu
tratat cu PTX ( n = 17)
Controale ( n = 23)
Leucopenie
11
12
Trombocitopenie
7
9
Vărsături
6
4
Greaţă
8
6
Diaree
7
7
Stomatita
5
10
Alopecie
1
1
4 Discuție
Acest studiu a arătat că atât doza redusă cât și doza completă de PTX la pacienții cu cancer de colon metastatic care au primit o combinație de 5-FU și leucovorin au avut efecte benefice în ceea ce privește supraviețuirea, cașexia și efectele secundare selectate ale chimioterapiei (stomatită și scădere în greutate). Aceste efecte au fost demonstrate pentru toți pacienții cărora li sa administrat PTX, atât în doze complete, cât și în doze reduse de tratament.
PTX s-a dovedit ca un inhibitor puternic și eficient al citokinelor inflamatorii mediate de TLR în sângele din cordonul ombilical nou-născutului și un agent antiinflamator promițător neonatal [ 2]]. Toți pacienții tratați cu PTX au avut un OS median de 20,4 luni, comparativ cu doar 13,2 luni în grupul de control. Mai mult, 37,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat doza completă de PTX și 29,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat doza redusă erau în viață la aproximativ 5 ani după inițierea studiului, comparativ cu 17,4% în grupul de control. Acest rezultat semnificativ atrage interes și arată potențialul pentru studii viitoare care evaluează efectele tratamentului cu doze mici de PTX la pacienții cu cancer. În plus, PTX poate fi evaluat cu diferite combinații și regimuri de chimioterapii cu mai multe medicamente. Chiar dacă speranța de viață nu se schimbă semnificativ cu aceste abordări, calitatea vieții pacienților poate fi îmbunătățită.
La pacienții tratați cu PTX, a fost observată o creștere semnificativă în greutate (în medie 3,2 kg) în comparație cu grupul de control, în care a avut loc un efect opus, reducerea greutății (în medie 0,2 kg). Greutatea nu este considerată doar parametrul clinic optim pentru progresia cașexiei asociate cancerului, dar este, de asemenea, puternic asociată cu bunăstarea generală a pacientului [ 11, 13, 14 ].
Stomatita este un efect secundar major al chimioterapiei pe bază de 5-FU, provocând morbiditate semnificativă. Pacienții tratați cu PTX au dezvoltat stomatită într-un grad mai mic decât cei din grupul de control. Acest fapt împreună cu creșterea în greutate observată la pacienții tratați cu PTX este o dovadă a îmbunătățirii calității vieții la astfel de pacienți.
Rezultatele unui studiu au arătat că PTX în tratamentul cașexiei canceroase nu a avut niciun efect asupra creșterii în greutate la pacienții cahectici, cu toate acestea, cu un tratament pe termen scurt (1 lună), calitatea vieții a fost îmbunătățită [11 ] . În alte studii, PTX a redus efectele secundare ale diferitelor tratamente [ 12, 13 ].
Rezultatele acestui studiu au fost comparabile cu cele ale altor studii clinice controlate [ 6, 7, 11, 13, 14 ]. În timp ce studiul nostru a inclus doar 40 de pacienți, celelalte studii au fost efectuate pe 70 de pacienți [ 11 ], 59 de pacienți [ 6 ] și 60 de pacienți [ 7 ]. În partea a II-a a studiului nostru [ 15 ], vom arăta efectele benefice ale PTX cauzate de scăderea nivelurilor de citokine inflamatorii față de creșterea acestora în martori.
În bolile inflamatorii acute, cum ar fi sepsisul sau pandemiile actuale, cum ar fi COVID-19, pacienții prezintă un sindrom inflamator sever de citokine, denumit „furtună de citokine”.
Recent, s-a demonstrat că COVID-19 provoacă inflamație severă a plămânilor, ducând adesea la deces. Rezultatele preliminare privind utilizarea PTX în pandemia COVID-19 pentru tratamentul furtunii de citokine, care este caracteristică pacienților care suferă de o stare severă a bolii, au fost publicate în acest an [16, 17 ] .
Citokinele inflamatorii ridicate au fost documentate la pacienții cu boală coronariană [ 18 ] și s-a demonstrat că PTX reduce acest proces proinflamator [ 19-21 ].
În ceea ce privește timpul de supraviețuire, am evaluat pacienții pentru aproximativ 5 ani după inițierea studiului, în timp ce alte studii au avut un timp de urmărire mai limitat de 6 luni și 2 ani [ 6, 7 ]. Parametrii evaluați în majoritatea studiilor au fost testele de sânge, evaluarea greutății, stomatita și OS, ca și în studiul nostru.
5 Concluzie
Acest studiu randomizat a demonstrat că PTX diminuează parametrii legați de cașexie, inclusiv creșterea în greutate, stomatita și, cel mai important, îmbunătățește supraviețuirea generală, la pacienții cu cancer de colon tratați cu chimioterapie.
PTX, despre care se știe că reduce producția de citokine inflamatorii și markeri tumorali (care vor fi demonstrate în partea a II-a a acestui studiu [15 ] , arată un potențial semnificativ ca medicament benefic la pacienții cu cancer de colon simptomatic sever.
Mulțumiri
Suntem recunoscători: Dr. Rentschler Nicolaus pentru suportul PTX, Dr. Kim Sheva pentru ajutorul de editare și doamnei Shani Cohen pentru ajutorul tehnic.
Finanțarea
Autorii raportează nicio finanțare.
Contribuții ale autorului
CURAREA DATELOR: AM și TP
ANALIZA DATELOR: LB, SS și VB
PREGĂTIREA MANUSCRIPTULUI: VB
REVIZIUNE PENTRU CONȚINUT INTELECTUAL IMPORTANT: VB
Referințe
[1]
Tazi E , Errihani H . Tratamentul cașexiei în oncologie. Indian JPalliat Care. (2010) ;16: (3):129–37. doi: 10.4103/0973-1075.73644 .
[2]
Speer EM , Dowling DJ , Ozog LS , Xu J , Yang J , Kennady G și colab. Pentoxifilina inhibă producția de citokine inflamatorii in vitro mediată de TLR și inflamazom în sângele uman, cu o eficacitate și potență mai mari la nou-născuți. Pediatr Res. (2017) ;81: (5):806–816. doi: 10.1038/pr.2017.6 .
[3]
Green LA, Kim C, Gupta SK, Rajashekhar G, Rehman J, Clauss M. Pentoxifilina reduce factorul de necroză tumorală-α și activarea endotelială vasculară indusă de HIV. SIDA Res HumRetrovirusuri. (2012) ;28: (10):1207–15. doi: 10.1089/AID.2011.0385 .
[4]
González-Espinoza L , Rojas-Campos E , Medina-Pérez M , Peña-Quintero P , Gómez-Navarro B , Cueto-Manzano AM . Pentoxifilina scade nivelul seric de TNFα, interleukina 6 și proteina C reactivă la pacienții cu hemodializă: rezultatele unui studiu clinic controlat, dublu-orb, randomizat. Transplant Nephrol Dial. (2012) ;27: (5):2023–8. doi: 10.1093/ndt/gfr579 .
[5]
Barancik M , Bohacova V , Gibalova L , Sedlak J , Sulova Z , Breier A . Potențarea medicamentelor anticancerigene: efectele celulelor oneoplazice ale pentoxifilinei. Int J Mol Sci. (2012) ;13: (1):369–82. doi: 10.3390/ijms13010369 .
[6]
Delanian SE , Lenglet T , Maisonobe T , Resche-Rigon M , Pradat PF . Studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care combină pentoxifilină-tocoferol și clodronat în tratamentul plexopatiei induse de radiații. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2020) ;107: (1):154–162. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.01.002 . Epub 2020 ianuarie 24.PMID: 31987975.
[7]
Sayed R , El Wakeel L , Saad AS , Kelany M , El-Hamamsy M . Pentoxifilina și vitamina E reduc severitatea mucozitei orale induse de radioterapie și a disfagiei la pacienții cu cancer de cap și gât: un studiu randomizat, controlat. Med Oncol. (2019) ;37: (1):8. doi: 10.1007/s12032-019-1334-5 .
[8]
Golunski G, Woziwodzka A, Piosik J. Utilizarea potențială a terapiei pentru cancer cu pentoxifilină. Curr Pharm Biotechnol. (2018) ;19: (3):206–216. doi: 10.2174/1389201019666180528084641 .
[9]
Napolitano R , De Matteis S , Lucchesi A , Carloni S , Cangini D , Musuraca G , et al. Apoptoza indusă de pentoxifilină în leucemia limfocitară cronică: noi perspective asupra mecanismului molecular. MiniRev Med Chem. (2018) ;18: (3):287–294. doi: 10.2174/1389557517666171002162258 .
[10]
Owosho AA , Estilo CL , Huryn JM , Yom SK . Pentoxifilină și tocoferol în gestionarea pacienților cu cancer cu osteonecroză a maxilarului legată de medicamente: un studiu observațional retrospectiv al serii inițiale de cazuri. Oral Surg Oral Med OralPathol Oral Radiol. (2016) ;122: (4):455–9. doi: 10.1016/j.oooo.2016.06.019 .
[11]
Mehrzad V, Afshar R, Akbari M. Tratamentul cu pentoxifilină la pacienții cu cașexie canceroasă: un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Adv Biomed Res. (2016) ;22;5: :60. doi: 10.4103/2277-9175.179182 .
[12]
Price ML , Lai YE , Marcus KL , Robertson JB , Lascelles BDX , Nolan MW . Răspunsurile timpurii de semnalizare a durerii orale induse de radiații sunt reduse cu tratamentul cu pentoxifilină. Vet Radiol Ultrasunete. (2021) ;62: (2):255–263. doi: 10.1111/vru.12943 .
[13]
Tisdale MJ. Cașexia la pacienții cu cancer. Nat Rev Cancer. (2002) ;2: :862–71. doi: 10.1038/nrc927 .
[14]
Persson C , Glimelius B . Relevanța pierderii în greutate pentru supraviețuire și calitatea vieții la pacienții cu cancer gastrointestinal avansat tratați cu chimioterapie paliativă. Anticancer Res. (2002) ;22: :3661–8.
[15]
Meirovitz A , Baider L , Peretz T , Stephanos S și Barak V . Tratamentul cu PTX al cancerului de colon (Partea a II-a) – Mod de acțiune și efecte asupra markerilor tumorali și citokinelor. (a fi publicat în curând, 2021).
[16]
López-Iranzo FJ , López-Rodas AM , Franco L , López-Rodas G . Pentoxifilină și Oxipurinol. Potențiale medicamente pentru a preveni „ sindromul de eliberare de citokine (furtună)” cauzat de SARS-CoV-2.Curr Pharm Des.-. (2020) ;26: (35):4515–4521. doi: 10.2174/1381612826666200811180232 .
[17]
González-Pacheco H , Amezcua-Guerra LM , Sandoval J , Arias-Mendoza A . Utilitatea potențială a pentoxifilinei, inhibitor de fosfodiesteraza anon-specific cu proprietăți antiinflamatorii, antitrombotice, antioxidante și antifibrogene, în tratamentul SARS-CoV-2. Eur Rev Med Pharmacol Sci. (2020) ;24: (13):7494–7496. doi: 10.26355/eurrev-202007-21921 .
[18]
Jensen SA , Sorensen JB . Terapia pe bază de 5-fluorouracil induce leziuni endovasculare având o semnificație potențială pentru dezvoltarea cardiotoxicității manifeste clinic. Cancer Chemother Pharmacol. (2012) ;69: (1):57–64.
[19]
Fernandes JL , de Oliveira R. , Mamoni RL , Coelho OR , Nicolau JC , Blotta M. Jr , Serrano CV . Pentoxifilina reduce activitatea proinflamatorie și crește activitatea antiinflamatoare la pacienții internați cu boală coronariană – un studiu randomizat controlat cu placebo. Ateroscleroza. (2008) ;196: (1):434–442.
[20]
Polk A , Vaage-Nilsen M , Vistisen K , Nielsen DL . Pacienți cu cancer de cardiotoxicitate tratați cu 5-fluorouracil sau capecitabină: revizuire asistematică a incidenței, manifestărilor și factorilor predispozanți. Cancer Treat Rev. (2013) ;39: (8):974–84. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.03.005
[21]
Wall GC , Smith HL , Trump MW , Mohr JD , DuMontier SP , Sabates BL , Ganapathiraju I , Kable TJ . Pentoxifilina sau teofilina folosesc la pacienții spitalizați cu COVID-19 care necesită oxigen. Clin RespirJ. (2021) ;15: (7):843–846. doi: 10.1111/crj.13363 .
Inflamația perioperatorie a fost evidențiată pe scară largă la pacienții cu cancer ca fiind dăunătoare. Strategiile de tratament pentru a îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer prin țintirea inflamației perioperatorii nu au fost încă concepute.
Metode
Am efectuat un studiu clinic controlat, multicentric, randomizat, folosind taurolidină la pacienți cu cancer de colon nemetastatic. Pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi Taurolidină sau un placebo. Obiectivul principal pentru studiu a fost diferența medie a nivelurilor IL-6 în ziua 1. Obiectivele clinice secundare au inclus ratele de infecții postoperatorii și recurența tumorii.
Rezultate
Un total de 293 de pacienți au fost examinați pentru includerea în studiu. Șaizeci de pacienți au fost randomizați. Douăzeci și opt de pacienți au fost randomizați pentru a primi placebo și 32 de pacienți au fost repartizați la Taurolidină. Nivelurile de IL-6 au fost echivalente în ziua 1 postoperator în ambele grupuri. Cu toate acestea, nivelurile de IL-6 au fost atenuate semnificativ pe parcursul perioadei de studiu de 7 zile în grupul cu Taurolidină, comparativ cu placebo ( p = 0,04). În plus, nivelurile de IL-6 au fost semnificativ mai scăzute în ziua 7 în grupul cu Taurolidină (p = 0,04). Au existat 2 recidive în grupul placebo la 2 ani și 1 în grupul cu taurolidină. Timpul median până la recurență a fost de 19 luni în grupul placebo și de 38 luni în grupul cu taurolidină ( p = 0,27). Infecția locului chirurgical a fost redusă în grupul tratat cu taurolidină ( p = 0,09).
Concluzie
Utilizarea perioperatorie a taurolidinei a atenuat semnificativ nivelurile circulante de IL-6 în perioada inițială de 7 zile postoperatorie într-un mod sigur. Sunt necesare studii viitoare pentru a stabili impactul atenuării IL-6 asupra rezultatelor de supraviețuire în cancerul de colon.
Înregistrare de probă
Studiul a fost înregistrat la EudraCT (an = 2008, numărul de înregistrare = 005570–12 ) și ISRCTN (an = 2008, numărul de înregistrare = 77.829.558 ).
Inflamația perioperatorie este un fenomen care a fost evidențiat pe larg la pacienții cu cancer ca o potențială țintă terapeutică [ 1 , 2 , 3 ]. Au fost demonstrate legături puternice între componentele proinflamatorii ale mediului inflamator perioperator și efectele acestora la nivel local asupra depozitelor reziduale de celule tumorale și sistemic asupra celulelor tumorale diseminate [4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 ]]. Cu toate acestea, strategiile de tratament care vizează potențiala îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer prin țintirea inflamației perioperatorii nu au fost încă concepute, majoritatea strategiilor de tratament vizând doar perioada neoadjuvantă și adjuvantă.
Răspunsul inflamator perioperator în sine este vital pentru procesul de vindecare, totuși mai multe componente ale cascadei inflamatorii inițiate de traumatisme chirurgicale conferă efecte acceleratoare asupra depozitelor tumorale reziduale [ 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]. În special, s-a demonstrat că citokina proinflamatoare IL-6 acționează ca un mediator cheie în creșterea celulelor tumorale prin reglarea în sus a expresiei genelor metastatice și stimularea ulterioară a citokinelor proinflamatorii din aval și eliberarea factorului de creștere [16 ] . IL-6 derivată din tumori acționează, de asemenea, ca un chemoatractant pentru celulele tumorale circulante și facilitează auto-însămânțarea celulelor tumorale diseminate [ 17] ., 18 ]. Mai mult, nivelurile crescute de IL-6 au implicații prognostice în anumite fenotipuri tumorale, inclusiv cancerul de colon, cu niveluri crescute de IL-6 strâns asociate cu creșterea dimensiunii tumorii, stadiul tumorii, prezența bolii metastatice și supraviețuirea redusă [19 ] .
Până la 30% dintre pacienții cu cancer de colon nemetastatic pot dezvolta metastaze la distanță. În special, 70% dintre metastaze vor apărea în decurs de 2 ani de la operația inițială „curativă”. Se crede că acest model se referă la efectele inflamației chirurgicale [ 20 , 21 ]. Cea mai bună ilustrare a acestei relații cauză-efect este demonstrată acolo unde apar complicații precum scurgerea anastomotică sau unde este necesară conversia de la operația laparoscopică la operația deschisă [ 22 ]. În aceste scenarii, pacienții experimentează un răspuns inflamator mai exagerat și în cele din urmă au un rezultat mai rău [ 23 , 24 ]. Astfel, cancerul de colon oferă un model ideal pentru a investiga potențialele efecte terapeutice ale țintirii inflamației.
Pentru a explora conceptul de atenuare a inflamației în siguranță la pacienții cu cancer supuși unei intervenții chirurgicale majore, am ales agentul omniprezent activ Taurolidină, care a fost studiat pe larg într-o varietate de stări clinice implicate în inflamație și cancer, cu un record de siguranță remarcabil [25 ] . Taurolidina în sine posedă atât proprietăți antiinflamatoare, cât și anti-neoplazice și are un profil de siguranță excelent [ 26 , 27 , 28 ]. Experiența noastră preclinică a efectelor antiinflamatorii ale Taurolidinei a fost într-un model experimental de pancreatită în care Taurolidina a redus nivelurile de endotoxină la un model animal [ 29] .]. Alte grupuri au arătat o reducere a mediatorilor pro-inflamatori, inclusiv IL-1 și TNF-α asociate cu administrarea taurolidinei [ 30 ]. În plus, grupul nostru a demonstrat anterior, în cadrul unui studiu clinic randomizat, că IL-6 perioperator poate fi țintit în siguranță și cu succes folosind acest agent antiinflamator la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale de bypass coronarian [31 ] .
Pe această bază am emis ipoteza că utilizarea peri-adjuvantă a unui agent dublu antiinflamator și anti-neoplazic, Taurolidina, ar putea reduce inflamația perioperatorie imediată, ceea ce poate conferi beneficii de supraviețuire pacienților cu cancer de colon. Astfel, pentru a testa această ipoteză, am efectuat un studiu clinic randomizat, controlat pentru a examina eficacitatea utilizării unui agent anti-neoplazic asupra inflamației perioperatorii la pacienții cu cancer de colon nemetastatic, supuși rezecției tumorii lor primare. Am conceptualizat termenul „surguvant” pentru a defini modificarea terapeutică utilizată în combinație cu tratamentul chirurgical în perioada perioperatorie. De asemenea, am căutat să examinăm siguranța pacientului perioperator și să observăm efectele acestei strategii de tratament asupra supraviețuirii fără boală.
Metode
Design de probă
A fost efectuat un studiu clinic randomizat, multicentric, controlat cu placebo, deschis. Trei centre au recrutat pacienți, inclusiv Spitalul Universitar Cork, Bons Secours Cork și Spitalul Universitar Mercy. Pacienții au fost randomizați pe un raport de alocare de 1:1 la perfuzii de taurolidină 2% sau la un placebo, administrat de 4 ori pe zi pentru un total de 4 zile. Pentru randomizare a fost utilizată o metodă de plic sigilat. Codurile de randomizare au fost generate de pe www.randomization.com .
Medicamentul experimental a fost o formulare intravenoasă de 2% taurolidină (C 7 H 16 N 4 O 4 S 2) fabricat de Geistlich-Pharma AG, CH 6110 Wolhusen/Luzern, Elveția. Placebo de comparație a fost soluție salină 0,9%. Soluția de taurolidină a necesitat administrare centrală și tuturor pacienților randomizați pentru a primi Taurolidină au fost introduse fie o linie centrală, fie o linie lungă periferică înainte de operație. Prima doză de Taurolidină sau Placebo a fost administrată la inducerea anesteziei. Sângele de probă au fost efectuate preoperator, iar la 3 ore, 6 ore, ziua 1, ziua 2, ziua 3, ziua 5 și ziua 7 (doar dacă este încă internat) postoperator. Nivelurile de IFN-γ uman, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α, VEGF uman, CRP uman au fost măsurate folosind un kit ELISA personalizat fabricat de MSD (Meso Scale Discovery)® (Gaithersburg, Maryland, SUA).
Criterii de includere/excludere
Criteriile de includere au inclus bărbați și femei între 18 și 85 de ani cu cancer de colon non-metastatic. Au fost incluși numai pacienții supuși unei intervenții chirurgicale elective.
Criteriile de excludere au fost următoarele – cancere rectale (definite ca o tumoare < 15 cm de marginea anală), pacienți cu o alergie cunoscută la taurolidină/taurină, femei însărcinate și care alăptează, dovezi ale bolii hepatice de bază (LFT anormale (> × 2 normale). ), INR > 1,5), semne de boală renală de bază (creatinina > 180 pentru femei, > 150 pentru bărbați), discrazie sanguină (neutropenie < 1500 celule/cm3, trombocitopenie < 100.000 celule/cm3), semne de obstrucție intestinală, metastaze ( M1: Răspândire la distanță sau Dukes D), obezitate morbidă (indice de masă corporală > 40 kg/ m2), risc operator > ASA – III, cancer anterior/boală malignă, alta decât cancerul de piele non-melanom, tulburare inflamatorie activă coexistentă (inclusiv RA activă, IBD, LES), consum de corticosteroizi, medicamente imunosupresoare, diagnostic anterior de HIV, hepatită cronică activă B sau C (testarea nu este necesară pentru studiu), infecție activă la momentul intervenției chirurgicale.
Puncte finale
Obiectivul principal pentru studiu a fost diferența dintre nivelurile medii plasmatice de IL-6 în ziua 1 în Taurolidină în comparație cu grupul placebo, ajustată pentru IL-6 preoperator, vârstă și sex. Obiectivele secundare de laborator au inclus diferența dintre mediile IL-6, IL-10 și CRP măsurate în zilele postoperatorii 2, 3, 5 și 7 la Taurolidină în comparație cu grupul placebo, ajustată pentru măsurarea inițială, vârsta, sexul și procedura tip. Au fost efectuate analize exploratorii examinând nivelurile de TNF-a, VEGF, IL-1p, IFN-y, expresia de suprafață a CD14 și CD11b pe neutrofile/monocite și nivelurile plasmatice ale proteinei C-reactive la momentele de mai sus.
Obiectivele clinice secundare au inclus o comparație a taurolidinei cu grupul de control în ceea ce privește apariția și severitatea infecțiilor postoperatorii, timpul până la recuperarea funcțională a intestinului, controlul durerii postoperatorii și recurența (definită ca creștere locală sau metastatică) a creșterii tumorii.
Supravegherea procesului
Toți pacienții au furnizat consimțământul informat complet în scris. Participarea la studii a fost aprobată în toate cele 3 locații de studiu de către Comitetul de etică a cercetării Cork și Consiliul irlandez pentru medicamente și a fost înregistrată la EudraCT ( număr de înregistrare = 2008–005570-12 ) și ISRCTN ( număr de înregistrare = 77.829.558 ). Procesul s-a desfășurat în conformitate cu prevederile Declarației de la Helsinki. A fost utilizat un monitor de probă pentru a asigura acuratețea datelor colectate și a formularului de raport de caz de la fiecare pacient.
Marime de mostra
Dimensiunea exactă a eșantionului și estimarea puterii pentru studiu a fost limitată de lipsa datelor din literatura disponibilă care să descrie nivelurile de referință așteptate și de urmărire ale diferiților parametri biochimici de rezultat în populația de studiu propusă și de lipsa dovezilor disponibile cu privire la eficacitatea intervenției în cadrul acestui studiu. setare. Pe baza modificărilor nivelurilor IL-6 după rezecția colonului observate de Salvadora Delgado, MD și colab. [ 32 ], am estimat că 28 de pacienți din fiecare braț ne-ar permite să detectăm o diferență de 0,75 SD în brațele de studiu cu o putere de 80%, având în vedere o rată de eroare de tip 1 de 5%, folosind un test t cu două eșantioane cu dimensiuni egale ale eșantioanelor. și o variație comună.
analize statistice
Datele categorice au fost descrise prin numărul lor și procentele din fiecare categorie. Variabilele continue au fost descrise prin medianele lor și intervalele inter-quartile. Toate efectele de laborator măsurate continuu au fost transformate în log. Diferențele dintre brațele de studiu pentru obiectivele de laborator, la fiecare moment specificat în protocol, au fost estimate utilizând ANCOVA, cu ajustare pentru măsurarea inițială, vârstă, sex și procedură. Diferențele dintre brațele de studiu în traiectorii liniare ale obiectivelor de laborator în toate momentele de timp (zilele 1-7) au fost estimate utilizând modele liniare cu efecte mixte utilizând un braț de tratament după termen de interacțiune Timp. Aceste modele au fost ajustate în funcție de vârstă, sex și tip de procedură. Semnificația statistică a interacțiunii a fost testată folosind valoarea p din testul chi-pătrat al raportului de probabilitate.
Diferențele dintre brațele de studiu pentru obiectivele clinice categorice au fost evaluate utilizând testul chi-pătrat. Diferențele dintre brațele de studiu pentru timpul până la recidivă și mortalitate au fost estimate folosind modelul de riscuri proporționale Cox, ajustat pentru vârstă, sex și procedură.
Toate analizele au fost efectuate pe o bază de intenție de tratare, folosind Proiectul R pentru calcul statistic (versiunea 3.2.2 Fundația R pentru calcul statistic, Viena, Austria. http://www.r-project.org / ) .
Rezultate
Un total de 293 de pacienți au fost examinați pentru includerea în studiu. Două sute treizeci și trei de pacienți au fost excluși, astfel 60 de pacienți au fost randomizați în oricare dintre grupurile de studiu (Fig. 1 ). Douăzeci și opt de pacienți au fost randomizați pentru a primi placebo și 32 de pacienți au fost repartizați la Taurolidină. Caracteristicile pacientului, tumorii și operatorii sunt rezumate în Tabelul 1 . Nu a existat nicio diferență semnificativă în aceste caracteristici între cele două brațe de studiu.
Fig. 1
Tabelul 1 Caracteristicile pacientului, intervenției chirurgicale și tumorii, raportate ca n(%) sau mediană [IQR]
Un vârf al nivelurilor IL-6 în ambele grupuri de studiu a fost evident la 24 de ore după operație. Tendința generală pentru acest vârf IL-6 a fost să se stabilească în zilele rămase de studiu. Nivelurile IL-6 la 24 de ore au fost echivalente în grupul Taurolidină și placebo ( p = 0,89). Analiza post-hoc a fost efectuată pentru a analiza citokinele de studiu selectate în ambele grupuri de studiu pe întreaga perioadă de studiu de 7 zile (Fig. 2 ). Nivelurile IL-6 au fost atenuate semnificativ în grupul cu Taurolidină, comparativ cu grupul placebo pe parcursul perioadei de studiu ( p = 0,04). În plus, nivelurile medii de IL-6 au fost semnificativ atenuate în grupul cu Taurolidină comparativ cu placebo la 7 zile ( p = 0,04).
Fig. 2
Obiective secundare de laborator
Nivelurile de TNF-α au demonstrat un vârf la 24 de ore după operație. Rata de atenuare a TNF-α la pacienții tratați cu taurolidină, comparativ cu placebo, pe parcursul celor 7 zile, sa apropiat de semnificație ( p = 0,07). La momentul de 7 zile, IL-2 a demonstrat o tendință de atenuare în grupul tratat cu taurolidină, comparativ cu placebo ( p = 0,06). Citokinele și factorii de creștere rămași nu au prezentat modificări semnificative în perioada de studiu între cele două grupuri de studiu.
Obiective clinice secundare
Durata medie a șederii a fost de 6 zile pentru întreaga cohortă de studiu. Au fost 11 cazuri de complicații infecțioase postoperatorii. Șase dintre complicațiile infecțioase au fost infecții ale locului chirurgical, 5 cazuri au fost în grupul placebo și 1 în grupul cu Taurolidină ( p = 0,09) (Tabelul 2 ). Trei infecții postoperatorii au fost scurgeri anastomotice, 2 în grupul placebo și 1 în grupul tratat cu taurolidină ( p = 0,41). Restul de 2 complicații infecțioase au constat într-o infecție a tractului respirator inferior la un pacient cu BPOC și celulită subiacente la locul inserării liniei PICC. Ambele complicații infecțioase au fost în grupul cu taurolidină.Tabelul 2 O comparație a datelor clinice ale punctelor finale
Timpul mediu până la revenirea funcției intestinale a fost de 39 de ore în grupul placebo și 34 de ore în grupul cu taurolidină ( p = 0,32). Scorurile durerii nu au demonstrat nicio diferență între cele două grupuri de studiu ( p = 0,39).
Puncte finale de supraviețuire
La momentul de urmărire de 2 ani au existat 3 recidive în total, 2 în grupul placebo și 1 în grupul cu Taurolidină ( p = 0,38) (Tabelul 3 ). Urmărirea mediană generală la momentul analizei datelor a fost de 34 de luni (interval de la 24 de luni la 5 ani). Durata mediană de urmărire în grupul placebo a fost de 32 de luni (interval 24-76 de luni). Durata mediană de urmărire în grupul cu taurolidină a fost de 37 de luni (interval 24-76 de luni). În această perioadă de timp 6 pacienți au prezentat o recidivă, 3 în grupul tratat cu placebo și 3 în grupul cu taurolidină ( p = 0,64). La aceşti pacienţi, timpul median până la recurenţă a fost de 19 luni în grupul placebo şi de 38 luni în grupul cu taurolidină ( p. = 0,27). Cei 3 pacienți din grupul placebo au dezvoltat recurență loco-regională. Cei 3 pacienți cu taurolidină au dezvoltat boală metastatică la distanță.Tabelul 3 O comparație a datelor privind rezultatele de supraviețuire
Acest studiu clinic multicentric, randomizat, a fost conceput special pentru a aborda problema efectelor potențiale ale inflamației induse chirurgical asupra cineticii tumorii perioperatorii folosind IL-6 ca marker surogat. Am folosit agentul Taurolidină pentru a modifica terapeutic aceste efecte în perioada perioperatorie. Deși nu s-a observat nicio diferență la începutul timpului de 24 de ore, analiza post-hoc a demonstrat o tendință semnificativă de atenuare a IL-6 în perioada de 7 zile postoperatorie în Taurolidină față de grupul de control, nivelurile fiind semnificativ diferite în perioada post-operatorie. Ziua operativă 7. Astfel, deși nu demonstrăm un efect postoperator imediat, în analiza post-hoc observăm un efect întârziat al Taurolidinei asupra nivelurilor circulante de Il-6.
Nivelurile de celule de cancer de colon circulante și de celule stem de cancer de colon circulante sunt semnificativ mai ridicate perioperator, în special în sistemul venos portal [ 33 , 34 ]. Împreună cu o creștere a nivelului circulant de citokine proinflamatorii și a factorului de creștere, acesta este un fenomen semnificativ și complet insuficient studiat, care poate avea implicații dăunătoare pentru pacienții cu cancer atât pe termen scurt, cât și pe termen lung. Acest studiu oferă dovezi, cel puțin parțial, că țintirea răspunsului inflamator în special poate reduce potențial creșterea metastatică a tumorii postoperatorii, ceea ce duce la un rezultat îmbunătățit de supraviețuire a pacientului. În special, poate reduce inflamația și, în cele din urmă, poate îmbunătăți rezultatul pacientului.
Nivelurile circulante de IL-6 au fost atenuate ca răspuns la administrarea taurolidinei într-o manieră dependentă de timp. Este posibil ca administrarea mai devreme a Taurolidinei cu un număr de zile preoperator să ducă la o atenuare mai imediată a IL-6 postoperator. În plus, administrarea postoperatorie pe o perioadă lungă de timp poate avea, de asemenea, un beneficiu suplimentar în prezența sau absența chimioterapiei [ 35 ].
IL-6 poate propaga creșterea celulelor canceroase de colon și, în mod surprinzător, nivelurile circulante ale IL-6 sunt prognostice în cancerul de colon [ 36 ]. Studiul de față nu a fost alimentat pentru o analiză formală a supraviețuirii, așa că nu este posibil să se evalueze impactul clinic al atenuării IL-6, cu toate acestea, din aceste date apar tendințe interesante în legătură cu rezultatul de supraviețuire. Timpul median până la reapariția tumorii a fost mai lung, deși nu a fost semnificativ diferit la pacienții care au fost tratați cu Taurolidină față de cei care au fost tratați cu placebo (38 de luni față de 19 luni). Cu toate acestea, acestea sunt doar tendințe și ar necesita un proces adecvat pentru a trage concluzii solide.
Pacienții operați depind de componentele inflamației pentru a se vindeca în siguranță. Compromisul procesului de vindecare poate duce la complicații care pun viața în pericol, de exemplu o scurgere anastomotică. Încercările nereușite de a utiliza perioada perioperatorie pentru terapii adjuvante au eșuat în trecut din cauza compromisului de siguranță. Prezentul studiu demonstrează că agentul antiinflamator Taurolidina poate viza citokinele proinflamatorii cheie fără a compromite siguranța pacientului.
Mai multe puncte cheie trebuie abordate acum. În primul rând, extinderea perioadei de administrare a taurolidinei ajută la atenuarea în continuare a răspunsurilor proinflamatorii la traumatismele chirurgicale. Dacă se ia în considerare prelungirea ulterioară a perioadei de administrare, va fi necesară o atenție deosebită la siguranța pacientului și la rezultatele siguranței. În al doilea rând, atenuarea răspunsului inflamator se traduce într-un beneficiu de supraviețuire? Emitem ipoteza că atenuarea nivelurilor de Il-6 în săptămâna inițială postoperatorie poate duce la o îmbunătățire relevantă clinic a rezultatelor pacientului, deoarece interacțiunea perioperatorie a celulelor tumorale diseminate și mediul proinflamator al citokinelor/factorilor de creștere va avea loc. într-un mediu mai puţin favorabil. Cu toate acestea, acest lucru trebuie abordat în continuare într-un studiu clinic amplu, alimentat în mod adecvat.
Concluzii
Utilizarea perioperatorie a taurolidinei a atenuat nivelurile circulante de IL-6 intr-o maniera progresiva postoperator. Credem că investigarea ulterioară a unor astfel de terapii „surguvante” în această perioadă sub-investigată ar putea duce la îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor pacientului chirurgical într-un mod sigur.
Abrevieri
ANCOVA:
Analiza covarianțeiCA:
Societatea americană a anestezologilorCD-11b:
Cluster de diferențiere 11bCD-14:
Cluster de diferențiere 14BPOC:
Boala pulmonară obstructivă cronicăCRP:
proteina C-reactivaHIV:
Virusul imunodeficienței umaneIBD:
Boala inflamatorie intestinalăIFN-γ:
Interferon gammaIL-10:
Interleukina 10IL-1β:
Interleukina 1-betaIL-2:
Interleukina 2IL-6:
Interleukina-6INR:
Raportul internațional normalizatLFT-uri:
Testele funcției hepaticeRA:
Artrita reumatoidaSLE:
Lupus eritematos sistemicTNF-α:
Factorul de necroză tumorală-αVEGF:
Factorul de creștere a epiteliului vascular
Referințe
O’Leary DP, O’Leary E, Foley N, Cotter TG, Wang JH, Redmond HP. Efectele intervenției chirurgicale asupra nișei celulelor stem canceroase. Eur J Surg Oncol. 2016;42:319–25.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Chirurgie excizională pentru vindecarea cancerului: terapie cu cost. Lancet Oncol. 2003;4(12):760–8.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Coffey JC, Smith MJ, Wang JH, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Chirurgia cancerului: riscuri și oportunități. BioEseuri. 2006;28:433–7.ArticolPubMedCASGoogle Academic
O’Leary DP, Wang JH, Cotter TG, Redmond HP. Mai puțin stres, mai mult succes? Implicațiile oncologice ale stresului oxidativ indus de intervenții chirurgicale. Intestin. 2013;62:461–70.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Beecher SM, O’Leary DP, McLaughlin R, Sweeney KJ, Kerin MJ. Influența complicațiilor după reconstrucția imediată a sânului asupra ratelor de recurență a cancerului de sân. Br J Surg. 2016;103:391–8.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Al-Sahaf O, Wang JH, Browne TJ, Cotter TG, Redmond HP. Leziunile chirurgicale îmbunătățesc expresia genelor care mediază metastaza cancerului de sân la plămân. Ann Surg. 2010;252:1037–43.ArticolPubMedGoogle Academic
Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Laing A, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Fosfoinozitid 3-kinaza accelerează creșterea tumorii postoperatorii prin inhibarea apoptozei și creșterea rezistenței la apoptoza indusă de chimioterapie. Rol nou pentru un vechi inamic. J Biol Chem. 2005;280:20968–77.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Qadri SS, Wang JH, Coffey JC, Alam M, O’Donnell A, Aherne T, Redmond HP. Poate intervenția chirurgicală pentru cancer să accelereze progresia tumorilor secundare în cadrul bolii minime reziduale atât la nivel local, cât și la nivel sistemic? Ann Thorac Surg. 2005;80:1046–50. discuţie 1050-1ArticolPubMedGoogle Academic
Qadri SS, Wang JH, Coffey JC, Alam M, O’Donnell A, Aherne T, Redmond HP. Creșterea tumorală accelerată locală și la distanță indusă chirurgical este atenuată semnificativ de inhibarea selectivă a COX-2. Ann Thorac Surg. 2005;79:990–5. discuţie 990-5ArticolPubMedGoogle Academic
Coffey JC, Wang JH, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Direcționarea fosfoinozitid-3 kinazei atenuează creșterea tumorii metastatice pulmonare după laparotomie. Ann Surg. 2006;243:250–6.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
O’Leary DP, Bhatt L, Woolley JF, Gough DR, Wang JH, Cotter TG, Redmond HP. Semnalizarea TLR-4 accelerează aderența celulelor canceroase de colon prin reglarea transcripțională mediată de NF-kB a Nox-1. Plus unu. 2012;7:e44176.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Killeen SD, Wang JH, Andrews EJ, Redmond HP. Endotoxina bacteriană îmbunătățește aderența și invazia celulelor canceroase colorectale prin activarea dependentă de TLR-4 și NF-kappaB a sistemului activator al plasminogenului urokinazei. Br J Cancer. 2009;100:1589–602.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Beecher SM, OʼLeary DP, McLaughlin R, Kerin MJ. Impactul complicațiilor chirurgicale asupra ratelor de recurență a cancerului: o revizuire a literaturii. Oncol Res Treat. 2018;41(7-8):478–2.
Ni Choileain N, Redmond HP. Răspunsul celular la intervenție chirurgicală. Arch Surg. 2006;141:1132–40.ArticolPubMedGoogle Academic
Wang JH, Manning BJ, Wu QD, Blankson S, Bouchier-Hayes D, Redmond HP. Endotoxina/lipopolizaharida activează NF-kappa B și îmbunătățește aderența și invazia celulelor tumorale printr-un mecanism dependent de integrină beta 1. J Immunol. 2003;170:795–804.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Kumari N, Dwarakanath BS, Das A, Bhatt AN. Rolul interleukinei-6 în progresia cancerului și rezistența terapeutică. Tumor Biol. 2016;37:11553–72. Epub 2016 3 iunieArticolPubMedCASGoogle Academic
Zhang Y, Ma Q, Liu T, Guan G, Zhang K, Chen J, Jia N, Yan S, Chen G, Liu S, Jiang K, Lu Y, Wen Y, Zhao H, Zhou Y, Fan Q, Qiu X Suprimarea interleukinei-6 reduce auto-însămânțarea tumorii prin celulele tumorale circulante într-un model de șoarece nud cu osteosarcom uman. Oncotarget. 2016;7:446–58.PubMedCASGoogle Academic
Kim MY1, Oskarsson T, Acharyya S, Nguyen DX, Zhang XH, Norton L, Massagué J. Tumor self-seeding by circulating cancer cells. Cell 2009;139:1315–1326.
Olsen J, Kirkeby LT, Olsen J, Eiholm S, Jess P, Gögenur I, Troelsen JT. Expresia mare de ARNm a interleukinei-6 este un predictor al recidivei în cancerul de colon. Anticancer Res. 2015;35:2235–40.PubMedCASGoogle Academic
Neary PM, Hallihan P, Wang JH, Pfirrmann RW, Bouchier-Hayes DJ, Redmond HP. Rolul evolutiv al taurolidinei în terapia cancerului. Ann Surg Oncol. 2010;17:1135–43.ArticolPubMedGoogle Academic
Killeen SD, Andrews EJ, Wang JH, Wu T, Schmalix W, Muehlenweg B, Redmond HP. Inhibarea activatorului urokinazei plasminogenului cu un nou inhibitor de enzime, WXC-340, ameliorează endotoxina și creșterea accelerată prin intervenție chirurgicală a metastazelor murine. Br J Cancer. 2007;96:262–8.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Condon ET, Barry BD, Wang JH, Kirwan WO, Redmond HP. Chirurgia laparoscopică protejează împotriva efectelor adverse oncologice ale chirurgiei deschise prin atenuarea mobilizării celulelor progenitoare endoteliale. Surg Endosc. 2007;21:87–90.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Huang SG, Li YP, Zhang Q, Redmond HP, Wang JH, Wang J. Laparotomia și laparoscopia afectează în mod divers activitatea antimicrobiană asociată macrofagelor într-un model murin. BMC Immunol. 2013;14:27.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Clancy C, O’Leary DP, Burke JP, Redmond HP, Coffey JC, Kerin MJ, Myers E. O meta-analiză pentru a determina implicațiile oncologice ale conversiei în chirurgia laparoscopică a cancerului colorectal. Culoare Dis. 2015;17:482–90.ArticolCASGoogle Academic
Sun BS, Wang JH, Liu LL, Gong SL, Redmond HP. Taurolidina induce apoptoza celulelor de melanom murin in vitro și in vivo prin modularea proteinelor familiei Bcl-2. J Surg Oncol. 2007;96:241–8.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Da Costa ML, Redmond HP, Bouchier-Hayes DJ. Taurolidina îmbunătățește supraviețuirea prin abrogarea dezvoltării și proliferării accelerate a tumorilor solide și dezvoltarea metastazelor de organ din celulele tumorale circulante eliberate în urma intervenției chirurgicale. J Surg Res. 2001;101:111–9.ArticolPubMedCASGoogle Academic
McCourt M, Wang JH, Sookhai S, Redmond HP. Taurolidina inhibă creșterea celulelor tumorale in vitro și in vivo. Ann Surg Oncol. 2000;7:685–91.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Redmond HP, Leahy AL, Carey JA, Darzi A, Maxwell B, Keane FB, Tanner WA. Efectele benefice ale taurolidinei în pancreatita experimentală. J Surg Res. 1994;56(3):256–60.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Bedrosian I, Sofia RD, Wolff SM, Dinarello CA. Taurolidina, un analog al aminoacidului taurină, suprimă sinteza interleukinei 1 și a factorului de necroză tumorală în celulele mononucleare din sângele periferic uman. Citokină. 1991;3:568–75.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Doddakula KK, Neary PM, Wang JH, Sookhai S, O’Donnell A, Aherne T, Bouchier-Hayes DJ, Redmond HP. Agentul antiendotoxină taurolidina reduce potențial afectarea ischemiei/reperfuziei prin metabolitul său taurină. Interventie chirurgicala. 2010;148:567–72.ArticolPubMedGoogle Academic
Delgado S, Lacy AM, Filella X, Castells A, García-Valdecasas JC, Pique JM, Momblán D, Visa J. Răspunsul de fază acută în colectomia laparoscopică și deschisă în cancerul de colon: studiu randomizat. Dis Colon Rectum. 2001;44:638–46.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Wind J, Tuynman JB, Tibbe AG, Swennenhuis JF, Richel DJ, van Berge Henegouwen MI, Bemelman WA. Celulele tumorale circulante în timpul intervențiilor chirurgicale laparoscopice și deschise pentru cancerul colonic primar în sângele portal și periferic. Eur J Surg Oncol. 2009;35:942–50.ArticolPubMedCASGoogle Academic
Katsuno H, Zacharakis E, Aziz O, Rao C, Deeba S, Paraskeva P, Ziprin P, Athanasiou T, Darzi A. Prezența celulelor tumorale circulante în drenajul venos al rezecțiilor curative ale cancerului colorectal determină prognosticul? O meta-analiză. Ann Surg Oncol. 2008;15:3083–91.ArticolPubMedGoogle Academic
Guthrie GJ, Roxburgh CS, Farhan-Alanie OM, Horgan PG, McMillan DC. Compararea valorii prognostice a măsurătorilor longitudinale ale inflamației sistemice la pacienții supuși rezecției curative a cancerului colorectal. Br J Cancer. 2013;109:24–8.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Guthrie GJ, Roxburgh CS, Richards CH, Horgan PG, McMillan DC. Concentrațiile circulante de IL-6 leagă necroza tumorală și răspunsurile inflamatorii sistemice și locale la pacienții supuși rezecției pentru cancer colorectal. Br J Cancer. 2013;109:131–7.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
O serie de persoane au contribuit la acest studiu și ar trebui să fie recunoscuți pentru eforturile lor, inclusiv profesorul Michéal Ó’Ríordáin, domnul Colm O’Boyle, domnul David Gough, profesorul Joe Eustace, domnul Darren Dahly, domnul Emmet Andrews, dl. Morgan McCourt, profesorul Mark Corrigan, Dr. Derek Power și Dr. Patrick Hallihan,
Finanțarea
Studiul a fost finanțat de Geistlich Pharma AG, Wolhusen, Elveția. Organismul de finanțare nu a avut niciun rol în colectarea datelor. Analiza și interpretarea datelor a fost efectuată de un statistician care a primit sprijin din partea organismului de finanțare. Acuratețea datelor din studii a fost supravegheată de un monitor independent care a fost susținut de organismul de finanțare. Proiectarea studiului și pregătirea manuscrisului au fost efectuate independent de organismul de finanțare.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Datele studiului sunt disponibile de la autori la cerere.
Informatia autorului
Autori și afilieri
Centrul de Cercetare Surguvant, Spitalul Universitar Cork, Cork, IrlandaH. Paul Redmond, Peter M. Neary, Marcel Jinih, Emer O’Connell, Niamh Foley, Rolf W. Pfirrmann, Jiang H. Wang și D. Peter O’Leary
Contribuții
HPR a fost implicat în conceperea studiului, proiectarea, pregătirea manuscrisului și aprobarea finală pentru publicare. PN a contribuit la proiectarea studiului și la colectarea datelor. MJ a contribuit la colectarea și analiza datelor. EOC a contribuit la colectarea și analiza datelor. NF a contribuit la colectarea și analiza datelor. RP a contribuit la proiectarea studiului și la pregătirea manuscrisului. JHW a contribuit la proiectarea studiului, analiza datelor și pregătirea manuscrisului. DPOL a contribuit la proiectarea studiului, colectarea datelor, analiza datelor și pregătirea manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Participarea la studii a fost aprobată în toate cele 3 locații de studiu de către Comitetul de etică a cercetării Cork și Consiliul irlandez pentru medicamente și a fost înregistrată la EudraCT (număr de înregistrare = 2008–005570-12) și ISRCTN (număr de înregistrare = 77.829.558). Consimțământul scris de participare a fost dat de fiecare pacient.
Consimțământ pentru publicare
Pacienții participanți și-au dat consimțământul informat complet în scris pentru a permite ca datele pacientului să fie incluse în orice publicare ulterioară.
Interese concurente
Autorii declară că nu au interese concurente.
Nota editorului
Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.
Drepturi și permisiuni
Acces deschis Acest articol este distribuit în conformitate cu termenii licenței internaționale Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să oferiți merită adecvată autorului(i) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel.
Redmond, HP, Neary, PM, Jinih, M. și colab. studiu clinic randomizat care evaluează utilizarea unui agent antiinflamator în atenuarea inflamației perioperatorii în cancerul de colon non-metastatic – studiul SURGUVANT. BMC Cancer 18 , 794 (2018). https://doi.org/10.1186/s12885-018-4641-x
Inflamația perioperatorie a fost evidențiată pe scară largă la pacienții cu cancer ca fiind dăunătoare. Strategiile de tratament pentru a îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer prin țintirea inflamației perioperatorii nu au fost încă concepute.
Metode
Am efectuat un studiu clinic controlat, multicentric, randomizat, folosind taurolidină la pacienți cu cancer de colon nemetastatic. Pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi Taurolidină sau un placebo. Obiectivul principal pentru studiu a fost diferența medie a nivelurilor IL-6 în ziua 1. Obiectivele clinice secundare au inclus ratele de infecții postoperatorii și recurența tumorii.
Rezultate
Un total de 293 de pacienți au fost examinați pentru includerea în studiu. Șaizeci de pacienți au fost randomizați. Douăzeci și opt de pacienți au fost randomizați pentru a primi placebo și 32 de pacienți au fost repartizați la Taurolidină. Nivelurile de IL-6 au fost echivalente în ziua 1 postoperator în ambele grupuri. Cu toate acestea, nivelurile de IL-6 au fost atenuate semnificativ pe parcursul perioadei de studiu de 7 zile în grupul cu Taurolidină, comparativ cu placebo ( p = 0,04). În plus, nivelurile de IL-6 au fost semnificativ mai scăzute în ziua 7 în grupul cu Taurolidină (p = 0,04). Au existat 2 recidive în grupul placebo la 2 ani și 1 în grupul cu taurolidină. Timpul median până la recurență a fost de 19 luni în grupul placebo și de 38 luni în grupul cu taurolidină ( p = 0,27). Infecția locului chirurgical a fost redusă în grupul tratat cu taurolidină ( p = 0,09).
Concluzie
Utilizarea perioperatorie a taurolidinei a atenuat semnificativ nivelurile circulante de IL-6 în perioada inițială de 7 zile postoperatorie într-un mod sigur. Sunt necesare studii viitoare pentru a stabili impactul atenuării IL-6 asupra rezultatelor de supraviețuire în cancerul de colon.
Înregistrare de
studiuStudiul a fost înregistrat la EudraCT (an = 2008, numărul de înregistrare = 005570–12 ) și ISRCTN (an = 2008, numărul de înregistrare = 77.829.558 ).
Inflamația perioperatorie este un fenomen care a fost evidențiat pe larg la pacienții cu cancer ca o potențială țintă terapeutică [ 1 , 2 , 3 ]. Au fost demonstrate legături puternice între componentele proinflamatorii ale mediului inflamator perioperator și efectele acestora la nivel local asupra depozitelor reziduale de celule tumorale și sistemic asupra celulelor tumorale diseminate [4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 ]]. Cu toate acestea, strategiile de tratament care vizează potențiala îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer prin țintirea inflamației perioperatorii nu au fost încă concepute, majoritatea strategiilor de tratament vizând doar perioada neoadjuvantă și adjuvantă.Răspunsul inflamator perioperator în sine este vital pentru procesul de vindecare, totuși mai multe componente ale cascadei inflamatorii inițiate de traumatisme chirurgicale conferă efecte acceleratoare asupra depozitelor tumorale reziduale [ 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]. În special, s-a demonstrat că citokina proinflamatoare IL-6 acționează ca un mediator cheie în creșterea celulelor tumorale prin reglarea în sus a expresiei genelor metastatice și stimularea ulterioară a citokinelor proinflamatorii din aval și eliberarea factorului de creștere [16 ] . IL-6 derivată din tumori acționează, de asemenea, ca un chemoatractant pentru celulele tumorale circulante și facilitează auto-însămânțarea celulelor tumorale diseminate [ 17] ., 18 ]. Mai mult, nivelurile crescute de IL-6 au implicații prognostice în anumite fenotipuri tumorale, inclusiv cancerul de colon, cu niveluri crescute de IL-6 strâns asociate cu creșterea dimensiunii tumorii, stadiul tumorii, prezența bolii metastatice și supraviețuirea redusă [19 ] .Până la 30% dintre pacienții cu cancer de colon nemetastatic pot dezvolta metastaze la distanță. În special, 70% dintre metastaze vor apărea în decurs de 2 ani de la operația inițială „curativă”. Se crede că acest model se referă la efectele inflamației chirurgicale [ 20 , 21 ]. Cea mai bună ilustrare a acestei relații cauză-efect este demonstrată acolo unde apar complicații precum scurgerea anastomotică sau unde este necesară conversia de la operația laparoscopică la operația deschisă [ 22 ]. În aceste scenarii, pacienții experimentează un răspuns inflamator mai exagerat și în cele din urmă au un rezultat mai rău [ 23 , 24 ]. Astfel, cancerul de colon oferă un model ideal pentru a investiga potențialele efecte terapeutice ale țintirii inflamației.Pentru a explora conceptul de atenuare a inflamației în siguranță la pacienții cu cancer supuși unei intervenții chirurgicale majore, am ales agentul omniprezent activ Taurolidină, care a fost studiat pe larg într-o varietate de stări clinice implicate în inflamație și cancer, cu un record de siguranță remarcabil [25 ] . Taurolidina în sine posedă atât proprietăți antiinflamatoare, cât și anti-neoplazice și are un profil de siguranță excelent [ 26 , 27 , 28 ]. Experiența noastră preclinică a efectelor antiinflamatorii ale Taurolidinei a fost într-un model experimental de pancreatită în care Taurolidina a redus nivelurile de endotoxină la un model animal [ 29] .]. Alte grupuri au arătat o reducere a mediatorilor pro-inflamatori, inclusiv IL-1 și TNF-α asociate cu administrarea taurolidinei [ 30 ]. În plus, grupul nostru a demonstrat anterior, în cadrul unui studiu clinic randomizat, că IL-6 perioperator poate fi țintit în siguranță și cu succes folosind acest agent antiinflamator la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale de bypass coronarian [31 ] .Pe această bază am emis ipoteza că utilizarea peri-adjuvantă a unui agent dublu antiinflamator și anti-neoplazic, Taurolidina, ar putea reduce inflamația perioperatorie imediată, ceea ce poate conferi beneficii de supraviețuire pacienților cu cancer de colon. Astfel, pentru a testa această ipoteză, am efectuat un studiu clinic randomizat, controlat pentru a examina eficacitatea utilizării unui agent anti-neoplazic asupra inflamației perioperatorii la pacienții cu cancer de colon nemetastatic, supuși rezecției tumorii lor primare. Am conceptualizat termenul „surguvant” pentru a defini modificarea terapeutică utilizată în combinație cu tratamentul chirurgical în perioada perioperatorie. De asemenea, am căutat să examinăm siguranța pacientului perioperator și să observăm efectele acestei strategii de tratament asupra supraviețuirii fără boală.
MetodeDesign de probă
A fost efectuat un studiu clinic randomizat, multicentric, controlat cu placebo, deschis. Trei centre au recrutat pacienți, inclusiv Spitalul Universitar Cork, Bons Secours Cork și Spitalul Universitar Mercy. Pacienții au fost randomizați pe un raport de alocare de 1:1 la perfuzii cu taurolidină 2% sau la un placebo, administrat de 4 ori pe zi pentru un total de 4 zile. Pentru randomizare a fost utilizată o metodă de plic sigilat. Codurile de randomizare au fost generate de pe www.randomization.com .Medicamentul experimental a fost o formulare intravenoasă de 2% taurolidină (C 7 H 16 N 4 O 4 S 2) fabricat de Geistlich-Pharma AG, CH 6110 Wolhusen/Luzern, Elveția. Placebo de comparație a fost soluție salină 0,9%. Soluția de taurolidină a necesitat administrare centrală și tuturor pacienților randomizați pentru a primi Taurolidină au fost introduse fie o linie centrală, fie o linie lungă periferică înainte de operație. Prima doză de Taurolidină sau Placebo a fost administrată la inducerea anesteziei. Sângele de probă au fost efectuate preoperator, iar la 3 ore, 6 ore, ziua 1, ziua 2, ziua 3, ziua 5 și ziua 7 (doar dacă este încă internat) postoperator. Nivelurile de IFN-γ uman, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α, VEGF uman, CRP uman au fost măsurate folosind un kit ELISA personalizat fabricat de MSD (Meso Scale Discovery)® (Gaithersburg, Maryland, SUA).
Criterii de includere/excludere
Criteriile de includere au inclus bărbați și femei între 18 și 85 de ani cu cancer de colon non-metastatic. Au fost incluși numai pacienții supuși unei intervenții chirurgicale elective.Criteriile de excludere au fost următoarele – cancere rectale (definite ca o tumoare < 15 cm de marginea anală), pacienți cu o alergie cunoscută la taurolidină/taurină, femei însărcinate și care alăptează, dovezi ale bolii hepatice de bază (LFT anormale (> × 2 normale). ), INR > 1,5), semne de boală renală de bază (creatinina > 180 pentru femei, > 150 pentru bărbați), discrazie sanguină (neutropenie < 1500 celule/cm3, trombocitopenie < 100.000 celule/cm3), semne de obstrucție intestinală, metastaze ( M1: Răspândire la distanță sau Dukes D), obezitate morbidă (indice de masă corporală > 40 kg/ m2), risc operator > ASA – III, cancer anterior/boală malignă, alta decât cancerul de piele non-melanom, tulburare inflamatorie activă coexistentă (inclusiv RA activă, IBD, LES), consum de corticosteroizi, medicamente imunosupresoare, diagnostic anterior de HIV, hepatită cronică activă B sau C (testarea nu este necesară pentru studiu), infecție activă la momentul intervenției chirurgicale.
Puncte finale
Obiectivul principal al studiului a fost diferența dintre nivelurile medii plasmatice de IL-6 în ziua 1 la Taurolidină în comparație cu grupul placebo, ajustată pentru IL-6 preoperator, vârstă și sex. Obiectivele secundare de laborator au inclus diferența dintre mediile IL-6, IL-10 și CRP măsurate în zilele postoperatorii 2, 3, 5 și 7 la Taurolidină în comparație cu grupul placebo, ajustată pentru măsurarea inițială, vârsta, sexul și procedura tip. Au fost efectuate analize exploratorii examinând nivelurile de TNF-a, VEGF, IL-1p, IFN-y, expresia de suprafață a CD14 și CD11b pe neutrofile/monocite și nivelurile plasmatice ale proteinei C-reactive la momentele de mai sus.Obiectivele clinice secundare au inclus o comparație a taurolidinei cu grupul de control în ceea ce privește apariția și severitatea infecțiilor postoperatorii, timpul până la recuperarea funcțională a intestinului, controlul durerii postoperatorii și recurența (definită ca creștere locală sau metastatică) a creșterii tumorii.
Supravegherea procesului
Toți pacienții au furnizat consimțământul informat complet în scris. Participarea la studii a fost aprobată în toate cele 3 locații de studiu de către Comitetul de etică a cercetării Cork și Consiliul irlandez pentru medicamente și a fost înregistrată la EudraCT ( număr de înregistrare = 2008–005570-12 ) și ISRCTN ( număr de înregistrare = 77.829.558 ). Procesul s-a desfășurat în conformitate cu prevederile Declarației de la Helsinki. A fost utilizat un monitor de probă pentru a asigura acuratețea datelor colectate și a formularului de raport de caz de la fiecare pacient.
Marime de mostra
Dimensiunea exactă a eșantionului și estimarea puterii pentru studiu a fost limitată de lipsa datelor din literatura disponibilă care să descrie nivelurile de referință așteptate și de urmărire ale diferiților parametri biochimici de rezultat în populația de studiu propusă și de lipsa dovezilor disponibile cu privire la eficacitatea intervenției în cadrul acestui studiu. setare. Pe baza modificărilor nivelurilor IL-6 după rezecția colonului observate de Salvadora Delgado, MD și colab. [ 32 ], am estimat că 28 de pacienți din fiecare braț ne-ar permite să detectăm o diferență de 0,75 SD în brațele de studiu cu o putere de 80%, având în vedere o rată de eroare de tip 1 de 5%, folosind un test t cu două eșantioane cu dimensiuni egale ale eșantioanelor. și o variație comună.
analize statistice
Datele categorice au fost descrise prin numărul lor și procentele din fiecare categorie. Variabilele continue au fost descrise prin medianele lor și intervalele inter-quartile. Toate efectele de laborator măsurate continuu au fost transformate în log. Diferențele dintre brațele de studiu pentru obiectivele de laborator, la fiecare moment specificat în protocol, au fost estimate utilizând ANCOVA, cu ajustare pentru măsurarea inițială, vârstă, sex și procedură. Diferențele dintre brațele de studiu în traiectorii liniare ale obiectivelor de laborator în toate momentele de timp (zilele 1-7) au fost estimate utilizând modele liniare cu efecte mixte utilizând un braț de tratament după termen de interacțiune Timp. Aceste modele au fost ajustate în funcție de vârstă, sex și tip de procedură. Semnificația statistică a interacțiunii a fost testată folosind valoarea p din testul chi-pătrat al raportului de probabilitate.Diferențele dintre brațele de studiu pentru obiectivele clinice categorice au fost evaluate utilizând testul chi-pătrat. Diferențele dintre brațele de studiu pentru timpul până la recidivă și mortalitate au fost estimate folosind modelul de riscuri proporționale Cox, ajustat pentru vârstă, sex și procedură.Toate analizele au fost efectuate pe bază de intent-to-treat, folosind Proiectul R pentru calcul statistic (versiunea 3.2.2 Fundația R pentru calcul statistic, Viena, Austria. www.r-project.org /).
Rezultate
Un total de 293 de pacienți au fost examinați pentru includerea în studiu. Două sute treizeci și trei de pacienți au fost excluși, astfel 60 de pacienți au fost randomizați în oricare dintre grupurile de studiu (Fig. 1 ). Douăzeci și opt de pacienți au fost randomizați pentru a primi placebo și 32 de pacienți au fost repartizați la Taurolidină. Caracteristicile pacientului, tumorii și operatorii sunt rezumate în Tabelul 1 . Nu a existat nicio diferență semnificativă în aceste caracteristici între cele două brațe de studiu.
Un vârf al nivelurilor IL-6 în ambele grupuri de studiu a fost evident la 24 de ore după operație. Tendința generală pentru acest vârf IL-6 a fost să se stabilească în zilele rămase de studiu. Nivelurile IL-6 la 24 de ore au fost echivalente în grupul Taurolidină și placebo ( p = 0,89). Analiza post-hoc a fost efectuată pentru a analiza citokinele de studiu selectate în ambele grupuri de studiu pe întreaga perioadă de studiu de 7 zile (Fig. 2 ). Nivelurile IL-6 s-au dovedit a fi atenuate semnificativ în grupul cu Taurolidină comparativ cu grupul placebo pe parcursul perioadei de studiu ( p = 0,04). În plus, nivelurile medii de IL-6 au fost semnificativ atenuate în grupul cu Taurolidină comparativ cu placebo la 7 zile ( p = 0,04).
Fig. 2
Tendințe liniare de șapte zile în obiectivele de laborator. Diferențele în tendința liniară de 7 zile între brațele de tratament au fost testate folosind modele liniare cu efecte mixte și termenul de interacțiune X timp de tratament. Valorile p din grafic sunt din testul raportului de probabilitate pentru un model care include acel termen de interacțiune față de un model fără acesta
Nivelurile de TNF-α au demonstrat un vârf la 24 de ore după operație. Rata de atenuare a TNF-α la pacienții tratați cu taurolidină, comparativ cu placebo, pe parcursul celor 7 zile, sa apropiat de semnificație ( p = 0,07). La momentul de 7 zile, IL-2 a demonstrat o tendință de atenuare în grupul tratat cu taurolidină, comparativ cu placebo ( p = 0,06). Citokinele și factorii de creștere rămași nu au prezentat modificări semnificative în perioada de studiu între cele două grupuri de studiu.
Obiective clinice secundare
Durata medie a șederii a fost de 6 zile pentru întreaga cohortă de studiu. Au fost 11 cazuri de complicații infecțioase postoperatorii. Șase dintre complicațiile infecțioase au fost infecții ale locului chirurgical, 5 cazuri au fost în grupul placebo și 1 în grupul cu Taurolidină ( p = 0,09) (Tabelul 2 ). Trei infecții postoperatorii au fost scurgeri anastomotice, 2 în grupul placebo și 1 în grupul tratat cu taurolidină ( p = 0,41). Restul de 2 complicații infecțioase au constat într-o infecție a tractului respirator inferior la un pacient cu BPOC și celulită subiacente la locul inserării liniei PICC. Ambele complicații infecțioase au fost în grupul cu taurolidină.
Timpul mediu până la revenirea funcției intestinale a fost de 39 de ore în grupul placebo și 34 de ore în grupul cu taurolidină ( p = 0,32). Scorurile durerii nu au demonstrat nicio diferență între cele două grupuri de studiu ( p = 0,39).
Puncte finale de supraviețuire
La momentul de urmărire de 2 ani au existat 3 recidive în total, 2 în grupul placebo și 1 în grupul cu Taurolidină ( p = 0,38) (Tabelul 3 ). Urmărirea mediană generală la momentul analizei datelor a fost de 34 de luni (interval de la 24 de luni la 5 ani). Durata mediană de urmărire în grupul placebo a fost de 32 de luni (interval 24-76 de luni). Durata mediană de urmărire în grupul cu taurolidină a fost de 37 de luni (interval 24-76 de luni). În această perioadă de timp 6 pacienți au prezentat o recidivă, 3 în grupul tratat cu placebo și 3 în grupul cu taurolidină ( p = 0,64). La aceşti pacienţi, timpul median până la recurenţă a fost de 19 luni în grupul placebo şi de 38 luni în grupul cu taurolidină ( p. = 0,27). Cei 3 pacienți din grupul placebo au dezvoltat recurență loco-regională. Cei 3 pacienți cu taurolidină au dezvoltat boală metastatică la distanță.
Acest studiu clinic multicentric, randomizat, a fost conceput special pentru a aborda problema efectelor potențiale ale inflamației induse chirurgical asupra cineticii tumorii perioperatorii folosind IL-6 ca marker surogat. Am folosit agentul Taurolidină pentru a modifica terapeutic aceste efecte în perioada perioperatorie. Deși nu s-a observat nicio diferență la începutul timpului de 24 de ore, analiza post-hoc a demonstrat o tendință semnificativă de atenuare a IL-6 în perioada de 7 zile postoperatorie în Taurolidină față de grupul de control, nivelurile fiind semnificativ diferite în perioada post-operatorie. Ziua operativă 7. Astfel, deși nu demonstrăm un efect postoperator imediat, în analiza post-hoc observăm un efect întârziat al Taurolidinei asupra nivelurilor circulante de Il-6.Nivelurile de celule de cancer de colon circulante și de celule stem de cancer de colon circulante sunt semnificativ mai ridicate perioperator, în special în sistemul venos portal [ 33 , 34 ]. Împreună cu o creștere a nivelului circulant de citokine proinflamatorii și a factorului de creștere, acesta este un fenomen semnificativ și complet insuficient studiat, care poate avea implicații dăunătoare pentru pacienții cu cancer atât pe termen scurt, cât și pe termen lung. Acest studiu oferă dovezi, cel puțin parțial, că țintirea răspunsului inflamator în special poate reduce potențial creșterea metastatică a tumorii postoperatorii, ceea ce duce la un rezultat îmbunătățit de supraviețuire a pacientului. În special, poate reduce inflamația și, în cele din urmă, poate îmbunătăți rezultatul pacientului.Nivelurile circulante de IL-6 au fost atenuate ca răspuns la administrarea taurolidinei într-o manieră dependentă de timp. Este posibil ca administrarea mai devreme a Taurolidinei cu un număr de zile preoperator să ducă la o atenuare mai imediată a IL-6 postoperator. În plus, administrarea postoperatorie pe o perioadă lungă de timp poate avea, de asemenea, un beneficiu suplimentar în prezența sau absența chimioterapiei [ 35 ].IL-6 poate propaga creșterea celulelor canceroase de colon și, în mod surprinzător, nivelurile circulante ale IL-6 sunt prognostice în cancerul de colon [ 36 ]. Studiul de față nu a fost alimentat pentru o analiză formală a supraviețuirii, așa că nu este posibil să se evalueze impactul clinic al atenuării IL-6, cu toate acestea, din aceste date apar tendințe interesante în legătură cu rezultatul de supraviețuire. Timpul median până la reapariția tumorii a fost mai lung, deși nu a fost semnificativ diferit la pacienții care au fost tratați cu Taurolidină față de cei care au fost tratați cu placebo (38 de luni față de 19 luni). Cu toate acestea, acestea sunt doar tendințe și ar necesita un proces adecvat pentru a trage concluzii solide.Pacienții operați depind de componentele inflamației pentru a se vindeca în siguranță. Compromisul procesului de vindecare poate duce la complicații care pun viața în pericol, de exemplu o scurgere anastomotică. Încercările nereușite de utilizare a perioadei perioperatorii pentru terapii adjuvante au eșuat în trecut din cauza compromisului de siguranță. Prezentul studiu demonstrează că agentul antiinflamator Taurolidina poate viza citokinele proinflamatorii cheie fără a compromite siguranța pacientului.Mai multe puncte cheie trebuie abordate acum. În primul rând, extinderea perioadei de administrare a taurolidinei ajută la atenuarea în continuare a răspunsurilor proinflamatorii la traumatismele chirurgicale. Dacă se ia în considerare prelungirea ulterioară a perioadei de administrare, va fi necesară o atenție deosebită la siguranța pacientului și la rezultatele siguranței. În al doilea rând, atenuarea răspunsului inflamator se traduce într-un beneficiu de supraviețuire? Emitem ipoteza că atenuarea nivelurilor de Il-6 în săptămâna inițială postoperatorie poate duce la o îmbunătățire relevantă clinic a rezultatelor pacientului, deoarece interacțiunea perioperatorie a celulelor tumorale diseminate și mediul proinflamator al citokinelor/factorilor de creștere va avea loc. într-un mediu mai puţin favorabil. Cu toate acestea, acest lucru trebuie abordat în continuare într-un studiu clinic amplu, alimentat în mod adecvat.
Concluzii
Utilizarea perioperatorie a taurolidinei a atenuat nivelurile circulante de IL-6 intr-o maniera progresiva postoperator. Credem că investigarea ulterioară a unor astfel de terapii „surguvante” în această perioadă sub-investigată ar putea duce la îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor pacientului chirurgical într-un mod sigur.
Abrevieri
ANCOVA:
Analiza covarianței
CA:
Societatea americană a anestezologilor
CD-11b:
Cluster de diferențiere 11b
CD-14:
Cluster de diferențiere 14
BPOC:
Boala pulmonară obstructivă cronică
CRP:
proteina C-reactiva
HIV:
Virusul imunodeficienței umane
IBD:
Boala inflamatorie intestinală
IFN-γ:
Interferon gamma
IL-10:
Interleukina 10
IL-1β:
Interleukina 1-beta
IL-2:
Interleukina 2
IL-6:
Interleukina-6
INR:
Raportul internațional normalizat
LFT-uri:
Testele funcției hepatice
RA:
Artrita reumatoida
SLE:
Lupus eritematos sistemic
TNF-α:
Factorul de necroză tumorală-α
VEGF:
Factorul de creștere a epiteliului vascular
Referințe
O’Leary DP, O’Leary E, Foley N, Cotter TG, Wang JH, Redmond HP. Efectele intervenției chirurgicale asupra nișei celulelor stem canceroase. Eur J Surg Oncol. 2016;42:319–25.ArticolPubMedCASGoogle Academic Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Chirurgie excizională pentru vindecarea cancerului: terapie cu cost. Lancet Oncol. 2003;4(12):760–8.ArticolPubMedCASGoogle Academic Coffey JC, Smith MJ, Wang JH, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Chirurgia cancerului: riscuri și oportunități. BioEseuri. 2006;28:433–7.ArticolPubMedCASGoogle Academic O’Leary DP, Wang JH, Cotter TG, Redmond HP. Mai puțin stres, mai mult succes? Implicațiile oncologice ale stresului oxidativ indus de intervenții chirurgicale. Intestin. 2013;62:461–70.ArticolPubMedCASGoogle Academic Beecher SM, O’Leary DP, McLaughlin R, Sweeney KJ, Kerin MJ. Influența complicațiilor după reconstrucția imediată a sânului asupra ratelor de recurență a cancerului de sân. Br J Surg. 2016;103:391–8.ArticolPubMedCASGoogle Academic Al-Sahaf O, Wang JH, Browne TJ, Cotter TG, Redmond HP. Leziunile chirurgicale îmbunătățesc expresia genelor care mediază metastaza cancerului de sân la plămân. Ann Surg. 2010;252:1037–43.ArticolPubMedGoogle Academic Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Laing A, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Fosfoinozitid 3-kinaza accelerează creșterea tumorii postoperatorii prin inhibarea apoptozei și creșterea rezistenței la apoptoza indusă de chimioterapie. Rol nou pentru un vechi inamic. J Biol Chem. 2005;280:20968–77.ArticolPubMedCASGoogle Academic Qadri SS, Wang JH, Coffey JC, Alam M, O’Donnell A, Aherne T, Redmond HP. Poate intervenția chirurgicală pentru cancer să accelereze progresia tumorilor secundare în cadrul bolii minime reziduale atât la nivel local, cât și la nivel sistemic? Ann Thorac Surg. 2005;80:1046–50. discuţie 1050-1ArticolPubMedGoogle Academic Qadri SS, Wang JH, Coffey JC, Alam M, O’Donnell A, Aherne T, Redmond HP. Creșterea tumorală accelerată locală și la distanță indusă chirurgical este atenuată semnificativ de inhibarea selectivă a COX-2. Ann Thorac Surg. 2005;79:990–5. discuţie 990-5ArticolPubMedGoogle Academic Coffey JC, Wang JH, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Direcționarea fosfoinozitid-3 kinazei atenuează creșterea tumorii metastatice pulmonare după laparotomie. Ann Surg. 2006;243:250–6.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic O’Leary DP, Bhatt L, Woolley JF, Gough DR, Wang JH, Cotter TG, Redmond HP. Semnalizarea TLR-4 accelerează aderența celulelor canceroase de colon prin reglarea transcripțională mediată de NF-kB a Nox-1. Plus unu. 2012;7:e44176.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic Killeen SD, Wang JH, Andrews EJ, Redmond HP. Endotoxina bacteriană îmbunătățește aderența și invazia celulelor canceroase colorectale prin activarea dependentă de TLR-4 și NF-kappaB a sistemului activator al plasminogenului urokinazei. Br J Cancer. 2009;100:1589–602.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic Beecher SM, OʼLeary DP, McLaughlin R, Kerin MJ. Impactul complicațiilor chirurgicale asupra ratelor de recurență a cancerului: o revizuire a literaturii. Oncol Res Treat. 2018;41(7-8):478–2.Ni Choileain N, Redmond HP. Răspunsul celular la intervenție chirurgicală. Arch Surg. 2006;141:1132–40.ArticolPubMedGoogle Academic Wang JH, Manning BJ, Wu QD, Blankson S, Bouchier-Hayes D, Redmond HP. Endotoxina/lipopolizaharida activează NF-kappa B și îmbunătățește aderența și invazia celulelor tumorale printr-un mecanism dependent de integrină beta 1. J Immunol. 2003;170:795–804.ArticolPubMedCASGoogle Academic Kumari N, Dwarakanath BS, Das A, Bhatt AN. Rolul interleukinei-6 în progresia cancerului și rezistența terapeutică. Tumor Biol. 2016;37:11553–72. Epub 2016 3 iunieArticolPubMedCASGoogle Academic Zhang Y, Ma Q, Liu T, Guan G, Zhang K, Chen J, Jia N, Yan S, Chen G, Liu S, Jiang K, Lu Y, Wen Y, Zhao H, Zhou Y, Fan Q, Qiu X Suprimarea interleukinei-6 reduce auto-însămânțarea tumorii prin celulele tumorale circulante într-un model de șoarece nud cu osteosarcom uman. Oncotarget. 2016;7:446–58.PubMedCASGoogle Academic Kim MY1, Oskarsson T, Acharyya S, Nguyen DX, Zhang XH, Norton L, Massagué J. Tumor self-seeding by circulating cancer cells. Cell 2009;139:1315–1326.Olsen J, Kirkeby LT, Olsen J, Eiholm S, Jess P, Gögenur I, Troelsen JT. Expresia mare de ARNm a interleukinei-6 este un predictor al recidivei în cancerul de colon. Anticancer Res. 2015;35:2235–40.PubMedCASGoogle Academic Neary PM, Hallihan P, Wang JH, Pfirrmann RW, Bouchier-Hayes DJ, Redmond HP. Rolul evolutiv al taurolidinei în terapia cancerului. Ann Surg Oncol. 2010;17:1135–43.ArticolPubMedGoogle Academic Killeen SD, Andrews EJ, Wang JH, Wu T, Schmalix W, Muehlenweg B, Redmond HP. Inhibarea activatorului urokinazei plasminogenului cu un nou inhibitor de enzime, WXC-340, ameliorează endotoxina și creșterea accelerată prin intervenție chirurgicală a metastazelor murine. Br J Cancer. 2007;96:262–8.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic Condon ET, Barry BD, Wang JH, Kirwan WO, Redmond HP. Chirurgia laparoscopică protejează împotriva efectelor adverse oncologice ale chirurgiei deschise prin atenuarea mobilizării celulelor progenitoare endoteliale. Surg Endosc. 2007;21:87–90.ArticolPubMedCASGoogle Academic Huang SG, Li YP, Zhang Q, Redmond HP, Wang JH, Wang J. Laparotomia și laparoscopia afectează în mod divers activitatea antimicrobiană asociată macrofagelor într-un model murin. BMC Immunol. 2013;14:27.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic Clancy C, O’Leary DP, Burke JP, Redmond HP, Coffey JC, Kerin MJ, Myers E. O meta-analiză pentru a determina implicațiile oncologice ale conversiei în chirurgia laparoscopică a cancerului colorectal. Culoare Dis. 2015;17:482–90.ArticolCASGoogle Academic Ripps H, Shen W. Taurina: un aminoacid „foarte esențial”. Mol Vis. 2012;18:2673–86.PubMedPubMed CentralCASGoogle Academic Sun BS, Wang JH, Liu LL, Gong SL, Redmond HP. Taurolidina induce apoptoza celulelor de melanom murin in vitro și in vivo prin modularea proteinelor familiei Bcl-2. J Surg Oncol. 2007;96:241–8.ArticolPubMedCASGoogle Academic Da Costa ML, Redmond HP, Bouchier-Hayes DJ. Taurolidina îmbunătățește supraviețuirea prin abrogarea dezvoltării și proliferării accelerate a tumorilor solide și dezvoltarea metastazelor de organ din celulele tumorale circulante eliberate în urma intervenției chirurgicale. J Surg Res. 2001;101:111–9.ArticolPubMedCASGoogle Academic McCourt M, Wang JH, Sookhai S, Redmond HP. Taurolidina inhibă creșterea celulelor tumorale in vitro și in vivo. Ann Surg Oncol. 2000;7:685–91.ArticolPubMedCASGoogle Academic Redmond HP, Leahy AL, Carey JA, Darzi A, Maxwell B, Keane FB, Tanner WA. Efectele benefice ale taurolidinei în pancreatita experimentală. J Surg Res. 1994;56(3):256–60.ArticolPubMedCASGoogle Academic Bedrosian I, Sofia RD, Wolff SM, Dinarello CA. Taurolidina, un analog al aminoacidului taurină, suprimă sinteza interleukinei 1 și a factorului de necroză tumorală în celulele mononucleare din sângele periferic uman. Citokină. 1991;3:568–75.ArticolPubMedCASGoogle Academic Doddakula KK, Neary PM, Wang JH, Sookhai S, O’Donnell A, Aherne T, Bouchier-Hayes DJ, Redmond HP. Agentul antiendotoxină taurolidina reduce potențial afectarea ischemiei/reperfuziei prin metabolitul său taurină. Interventie chirurgicala. 2010;148:567–72.ArticolPubMedGoogle Academic Delgado S, Lacy AM, Filella X, Castells A, García-Valdecasas JC, Pique JM, Momblán D, Visa J. Răspunsul de fază acută în colectomia laparoscopică și deschisă în cancerul de colon: studiu randomizat. Dis Colon Rectum. 2001;44:638–46.ArticolPubMedCASGoogle Academic Wind J, Tuynman JB, Tibbe AG, Swennenhuis JF, Richel DJ, van Berge Henegouwen MI, Bemelman WA. Celulele tumorale circulante în timpul intervențiilor chirurgicale laparoscopice și deschise pentru cancerul colonic primar în sângele portal și periferic. Eur J Surg Oncol. 2009;35:942–50.ArticolPubMedCASGoogle Academic Katsuno H, Zacharakis E, Aziz O, Rao C, Deeba S, Paraskeva P, Ziprin P, Athanasiou T, Darzi A. Prezența celulelor tumorale circulante în drenajul venos al rezecțiilor curative ale cancerului colorectal determină prognosticul? O meta-analiză. Ann Surg Oncol. 2008;15:3083–91.ArticolPubMedGoogle Academic Guthrie GJ, Roxburgh CS, Farhan-Alanie OM, Horgan PG, McMillan DC. Compararea valorii prognostice a măsurătorilor longitudinale ale inflamației sistemice la pacienții supuși rezecției curative a cancerului colorectal. Br J Cancer. 2013;109:24–8.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic Guthrie GJ, Roxburgh CS, Richards CH, Horgan PG, McMillan DC. Concentrațiile circulante de IL-6 leagă necroza tumorală și răspunsurile inflamatorii sistemice și locale la pacienții supuși rezecției pentru cancer colorectal. Br J Cancer. 2013;109:131–7.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
O serie de persoane au contribuit la acest studiu și ar trebui să fie recunoscuți pentru eforturile lor, inclusiv profesorul Michéal Ó’Ríordáin, domnul Colm O’Boyle, domnul David Gough, profesorul Joe Eustace, domnul Darren Dahly, domnul Emmet Andrews, dl. Morgan McCourt, profesorul Mark Corrigan, Dr. Derek Power și Dr. Patrick Hallihan,
Finanțarea
Studiul a fost finanțat de Geistlich Pharma AG, Wolhusen, Elveția. Organismul de finanțare nu a avut niciun rol în colectarea datelor. Analiza și interpretarea datelor a fost efectuată de un statistician care a primit sprijin din partea organismului de finanțare. Acuratețea datelor din studii a fost supravegheată de un monitor independent care a fost susținut de organismul de finanțare. Proiectarea studiului și pregătirea manuscrisului au fost efectuate independent de organismul de finanțare.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Datele studiului sunt disponibile de la autori la cerere.
Informatia autoruluiAutori și afilieri
Centrul de Cercetare Surguvant, Spitalul Universitar Cork, Cork, IrlandaH. Paul Redmond, Peter M. Neary, Marcel Jinih, Emer O’Connell, Niamh Foley, Rolf W. Pfirrmann, Jiang H. Wang și D. Peter O’Leary
Contribuții
HPR a fost implicat în conceperea studiului, proiectarea, pregătirea manuscrisului și aprobarea finală pentru publicare. PN a contribuit la proiectarea studiului și la colectarea datelor. MJ a contribuit la colectarea și analiza datelor. EOC a contribuit la colectarea și analiza datelor. NF a contribuit la colectarea și analiza datelor. RP a contribuit la proiectarea studiului și la pregătirea manuscrisului. JHW a contribuit la proiectarea studiului, analiza datelor și pregătirea manuscrisului. DPOL a contribuit la proiectarea studiului, colectarea datelor, analiza datelor și pregătirea manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Declarații de eticăAprobarea etică și acordul de participare
Participarea la studii a fost aprobată în toate cele 3 locații de studiu de către Comitetul de etică a cercetării Cork și Consiliul irlandez pentru medicamente și a fost înregistrată la EudraCT (număr de înregistrare = 2008–005570-12) și ISRCTN (număr de înregistrare = 77.829.558). Consimțământul scris de participare a fost dat de fiecare pacient.
Consimțământ pentru publicare
Pacienții participanți și-au dat consimțământul informat complet în scris pentru a permite ca datele pacientului să fie incluse în orice publicare ulterioară.
Interese concurente
Autorii declară că nu au interese concurente.
Nota editorului
Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.
Drepturi și permisiuni
Acces deschis Acest articol este distribuit în conformitate cu termenii licenței internaționale Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să oferiți merită adecvată autorului(i) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel.Retipăriri și permisiuni
Despre acest articol
Citează acest articol
Redmond, HP, Neary, PM, Jinih, M. și colab. studiu clinic randomizat care evaluează utilizarea unui agent antiinflamator în atenuarea inflamației perioperatorii în cancerul de colon non-metastatic – studiul SURGUVANT. BMC Cancer 18 , 794 (2018). https://doi.org/10.1186/s12885-018-4641-x
O nouă abordare a terapiei fotodinamice (PDT) implică fotosensibilizarea endogenă prin administrarea orală de acid delta-aminolevulinic (ALA), o substanță naturală care este precursorul protoporfirinei IX (PpIX). Un bărbat de 60 de ani cu adenocarcinom al colonului sigmoid a primit ALA, 60 mg/kg pe cale orală. Șase ore mai târziu, când nivelul plasmatic al PpIX a atins vârful, tumora a fost expusă local la lumină roșie la 633 nm pentru a activa PpIX.Constatările endoscopie și biopsie ulterioare acestui tratament au arătat modificări vizibile fără echivoc și necroză. Șase luni mai târziu, pacientul a suferit din nou un tratament cu succes, fără efecte adverse. Acest raport sugerează un rol pentru PDT folosind fotosensibilizarea endogene în anumite circumstanțe care implică adenocarcinomul intestinului gros.
________________________________________________________________________________________________ Introducere: Hipertermia este caracterizată ca fiind al patrulea pilon în tratarea cancerului, inclusiv intervenția chirurgicală, chimioterapie și radiații. Studiile clinice sugerează că combinația dintre hipertermie cu radiații și chimioterapie, poate aduce rezultate foarte bune în tratarea diferitelor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de colon.
Scop: Investigarea efectelor hipertermiei în cancerul colorectal metastatic în combinație cu chimioterapia.
Materiale și metode: Un studiu clinic, care a recrutat 32 de pacienți cu cancer colorectal diagnosticat. Pacienții au fost împărțiți într-un grup de referință (15 pacienți), care au primit chimioterapie și ședințe de hipertermie și într-un grup de control (17 pacienți), care au primit doar chimioterapie. Pentru aplicarea hipertermiei, a fost folosită mașina Celsius 42+. Au fost efectuate teste imagistice înainte și după administrarea regimurilor, pentru a evalua eficacitatea fiecărei abordări de tratament.
Rezultate: Prin evaluarea imagistică s-a observat un rezultat pozitiv al bolii, pentru echipa de hipertermie (grup de referință). Mai exact, în comparație cu grupul de control, grupul de referință a arătat o scădere a focarelor metastatice, derivate din cancerul de colon. În schimb, în lotul de control s-a înregistrat o creștere a dimensiunilor comparativ cu metastazele hepatice și metastazele în abdomen, în timp ce s-a menținut o stare de echilibru în ceea ce privește metastazele toracice.
Concluzii: Efectele benefice ale hipertermiei sunt de netăgăduit, deoarece an de an rezultând din ce în ce mai multe date din studiile clinice care susțin acest punct de vedere
Acest studiu a fost realizat pentru a investiga siguranța și tolerabilitatea dozelor crescânde de curcumină lipozomală la pacienții cu cancer metastatic. Investigațiile activității antitumorale și ale farmacocineticii curcuminei au fost obiective secundare.
Metode
În acest studiu de fază I, uniccentric, deschis la pacienții cu tumori metastatice, curcumina lipozomală a fost administrată sub formă de perfuzie intravenoasă săptămânală timp de 8 săptămâni. Creșterea dozei a fost începută la 100 mg/m2 în 8 ore și doza a crescut la 300 mg/m2 în 6 ore.
Rezultate
Au fost tratați 32 de pacienți. Nu s-a observat nicio toxicitate limitatoare de doză la 26 de pacienţi la doze cuprinse între 100 şi 300 mg/m 2 timp de 8 ore. Din șase pacienți care au primit 300 mg/m 2 timp de 6 ore, un pacient a dezvoltat hemoliză, iar alți trei pacienți au prezentat scăderi ale hemoglobinei > 2 g/dL fără semne de hemoliză. Analizele farmacocinetice au evidențiat concentrații plasmatice stabile de curcumină în timpul perfuziei, urmate de scăderi rapide la niveluri nedetectabile după perfuzie. Activitatea antitumorală de către RECIST V1.1 nu a fost detectată. Răspunsuri semnificative ale markerilor tumorali și beneficii clinice tranzitorii au fost observate la doi pacienți.
Concluzie
300 mg/m 2 curcumină lipozomală timp de 6 ore a fost doza maximă tolerată la acești pacienți intens tratați în prealabil și este doza inițială recomandată pentru studiile anti-cancer.
Cuvinte cheie: curcumină, lipocurc, studii de fază I de cancer, carcinom de colon, carcinom de prostată, hemoliză
Curcumina este un produs natural care se găsește în planta turmericul, cu denumirea chimică de diferuloilmetan. Formula sa moleculară este C 21 H 20 O 6 cu o masă molară de 368,38 g/mol. Curcumina acționează ca un medicament anticancer prin promovarea căilor de moarte și limitarea căilor de supraviețuire în celulele tumorale [ 1 ]. În ciuda activității sale împotriva celulelor canceroase mature și a celulelor stem canceroase, se știe că curcumina are o toxicitate redusă împotriva celulelor normale, chiar și în cazul expunerii pe termen lung [ 2-5 ] . Acest lucru se poate datora faptului că absorbția curcuminei este mult mai mare în celulele canceroase decât în celulele normale [ 6 , 7 ]]. Curcumina are, de asemenea, efecte disparate asupra cancerului și a celulelor stem normale. Prin efectele sale antiinflamatorii, curcumina schimbă micromediul din jurul celulei canceroase într-unul care este advers proliferării celulelor stem canceroase, dar favorabil celulelor stem normale [ 8 ]. De fapt, curcumina s-a dovedit, în mai multe studii, că are efecte stimulatoare și protectoare asupra funcției normale a celulelor stem [ 9-15 ] .
Un factor limitator pentru utilizarea terapeutică a curcuminei este solubilitatea sa slabă în apă și biodisponibilitatea slabă corespunzătoare după administrarea orală [ 16 , 17 ]. Pentru a depăși limitările farmacocinetice și de biodisponibilitate ale administrării orale, a fost dezvoltată o formulare lipozomală de curcumină pentru administrare intravenoasă și reprezintă un sistem promițător de administrare a medicamentelor [ 18-23 ] .
Activitatea anticanceroasă a curcuminei lipozomale a fost demonstrată în modele de xenogrefă cu linii de celule pancreatice BxPC-3 sau MiaPaCa-2 [ 18 – 20 , 22 ]. Farmacocinetica și distribuția organelor și tisulare a curcuminei și a metabolitului său activ tetrahidrocurcumină (THC) au fost investigate la câinii beagle după perfuzii continue de curcumină lipozomală timp de 2 și 8 ore. În timp ce perfuziile de 2 ore au condus la concentrații plasmatice mai mari de curcumină și THC decât perfuziile de 8 ore [ 21 ], concentrațiile de curcumină și THC în țesuturi și organe au fost în general mai mari după perfuziile de 8 ore [ 24 ].
Curcumina lipozomală a fost testată într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu creșterea dozei la 49 de voluntari sănătoși, bărbați și femei. Subiecții au primit o singură doză de curcumină lipozomală (10–400 mg/m2 ; n = 2–6 per grup, total n = 39) sau placebo ( n = 10) timp de 2 ore intravenos. Curcumina lipozomală a fost bine tolerată, dar la doze ≥ 120 mg/m 2 s-a observat o formare tranzitorie de echinocite, despre care se știe că are loc atât la lipozomi, cât și la curcumină, cu o creștere concomitentă a volumului celular mediu, la doze ≥ 120 mg/m 2 [ 23 ].
Obiectivul principal al studiului actual a fost de a evalua siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate sub formă de perfuzie intravenoasă la pacienții cu cancer local avansat sau metastatic. Obiectivele secundare au fost de a determina o doză inițială recomandată pentru studiile de fază II, de a evalua farmacocinetica (PK) a curcuminei și a THC în timpul și după perfuzia #1 și de a evalua activitatea antitumorală a curcuminei lipozomale conform RECIST V1.1 {proporția de pacienți atingerea răspunsului complet (RC)/[răspuns parțial (PR)/boală stabilă (SD) după 8 săptămâni]}.
Curcumina, (1E6E)-1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadien-3,5-dionă, greutate moleculară 368,38 g/mol, a fost sintetizată la Sami Labs Limited (Bangalore, India ) conform bunelor practici de fabricație (GMP) cu o puritate de 99,2%. Curcumina lipozomală a fost apoi fabricată, testată, ambalată și etichetată de Polymun Scientific, Austria, în conformitate cu GMP așa cum este descris într-un studiu anterior [ 23 ]. Curcumina lipozomală a fost furnizată în flacoane de sticlă de 20 ml conținând 20 ml suspensie lipozomală, cu o concentrație de curcumină de 6,0 ± 1,5 mg/ml.
Pacienții
Pacienții de sex masculin și feminin ≥ 18 ani cu un diagnostic confirmat histologic/citologic de cancer local avansat sau metastatic, pentru care nicio terapie antitumorală cu beneficii dovedite nu a fost disponibilă la înscrierea în studiu, au fost eligibili pentru acest studiu. Criteriile cheie de includere au fost starea de performanță ECOG 0-2, speranța de viață de cel puțin 3 luni și prezența a cel puțin unei leziuni măsurabile prin RECIST v1.1. Criteriile hematologice de includere incluse, numărul absolut de neutrofile ≥ 1500 celule/µL, hemoglobină (Hb) > 9,5 g/dL și un număr de trombocite > 100.000 µL. Criteriile de includere bazate pe funcția renală au inclus > 50 ml/min cu clearance-ul creatininei estimat (eCcr) utilizând formula Cockcroft-Gault sau creatinina serică < 1,5 mg/dL. Criteriile de includere în chimia clinică incluse, bilirubina seric totală < 3,0 mg/dL, și AST și ALT mai puțin de cinci ori limita superioară a normalului (ULN). Fiecare pacient trebuia să furnizeze un consimțământ informat semnat. Excluderea din criteriile de studiu a inclus pacienții cu limfom, alte cancere hematologice sau glioblastom multiform. Alte criterii cheie de excludere au fost infecția activă, febră > 38,5 °C cu 3 zile înainte de prima zi de administrare a medicamentului de studiu și dovezi de boală (diateză hemolitică, hemocromatoză) care ar putea fi exacerbată prin administrarea de curcumină lipozomală. Utilizarea concomitentă a oricăror medicamente clasificate ca inhibitori sau inductori ai citocromului p450, terapie sistemică cu mai puțin de 3 săptămâni înainte de ziua primului tratament de studiu și toxicități nerezolvate din terapia anterioară sistemică anticancer, cu excepția neurotoxicităților motorii sau senzoriale simptomatice Grad NCI-CTC ≤ 2 au fost și criterii de excludere. Parametrii de excludere a studiului cardiovascular au inclus aberații ECG semnificative din punct de vedere clinic, în funcție de discreția investigatorului, fracția de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) < 50%, clasa 2 NYHA sau insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune arterială necontrolată și aritmii cardiace. Serologia HIV pozitivă cunoscută sau dovezile de hepatită activă și femeile care erau însărcinate, care alăptau și nu iau măsuri contraceptive au fost, de asemenea, criterii de excludere de la participarea la studiu.
Studiul a fost realizat la al III-lea Departament medical al Universității Medicale Paracelsus din Salzburg și al Institutului de Cercetare a Cancerului din Salzburg. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al provinciei Salzburg [identificator Clinictrials.gov NCT02138955 , Baza de date a studiilor clinice europene (EudraCT) numărul 2013-001594-24]. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, cu ghidurile de bună practică clinică și cu toate reglementările locale și federale. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris.
Proiectarea studiului și creșterea dozei
Acesta a fost un studiu deschis, unic, cu creșterea dozei. Medicamentul de studiu a fost administrat o dată pe săptămână (± 1 zi). Pentru a reduce șansa de reacții alergice, pacienții au fost premedicați cu 50 mg difenhidramină înainte de fiecare tratament. Pacienții individuali au primit tratament fie în studiu până la finalizarea a opt cicluri (8 săptămâni), până la progresia tumorii sau până la observarea unei toxicități intolerabile. Dacă în săptămâna 8, pacienții au prezentat un beneficiu clinic obiectiv, li s-ar putea oferi opțiunea de curcumină lipozomală suplimentară la aceeași doză și program pe care le-au primit anterior.
Doza inițială de 120 mg/m2 timp de 24 de ore sa bazat pe rezultatele studiului de fază 1a de siguranță la subiecți sănătoși. După a doua perfuzie la primul pacient, studiul a fost întrerupt temporar din cauza formării precipitatelor în linia de perfuzie. Pacientul nu a prezentat niciun eveniment advers legat de acest incident. După teste extinse de stabilitate în timpul utilizării, o modificare substanțială a fost depusă autorităților de reglementare și CE în cauză, iar studiul a fost reluat la prima cohortă de pacienți cu perfuzii cu durata de 8 ore la un nivel de doză (DL) de 100 mg/m 2curcumină lipozomală. Creșterea dozei la următorul DL a fost permisă dacă nu a apărut nicio toxicitate limitatoare de doză (DLT) în primele 3 săptămâni la trei pacienți evaluabili și Consiliul de monitorizare a siguranței datelor (DSMB) a recomandat creșterea dozei. Pentru brevetele 5-27, dozele crescânde de curcumină lipozomală au fost administrate sub formă de perfuzii de 8 ore până la maximum 300 mg/m2 ( Tabel 1). Ultimii șase pacienți (pacienți 27–32) au primit și o doză de 300 mg/m 2 , dar timpul de perfuzie la acești pacienți a fost scurtat la 6 ore. Creșterile planificate dincolo de această doză nu au fost făcute din cauza posibilei dezvoltări a toxicității hemolitice secundare curcuminei la acest nivel de doză.
Evaluările de siguranță au constat în monitorizarea și înregistrarea tuturor evenimentelor adverse (EA) și a evenimentelor adverse grave (SAE), monitorizarea regulată a hemogramelor și a analizelor chimice ale sângelui și examinări fizice regulate și măsurători ale semnelor vitale. DLT-urile au fost definite așa cum este descris mai jos.
Hemoliza (NCI-CTC gradul 2: dovezi de hemoliză și scădere ≥ 2 g a Hb în două măsurători consecutive în decurs de 120 min după terminarea perfuziei, confirmarea unei relații cauzale cu medicația de studiu conform investigatorului); toxicități NCI-CTC de gradul 3 sau 4 (excluzând greața și vărsăturile, care răspunde la tratamentul antiemetic și alopecie); toxicități prelungite (> 2 săptămâni) NCI-CTC de gradul 2 (neuro-cerebelos: tremor de intenție, tulburări de vorbire, nistagmus, dismetrie); Toxicități plachetare de gradul 4 NCI-CTC; Toxicitatea granulocitelor de gradul 4 NCI-CTC ≥ 7 zile; și neutropenie febrilă: definită ca un număr absolut de neutrofile < 500/ mm3și febră fie ca două creșteri ale temperaturii orale > 38 °C cu interval de 1 oră sau o singură temperatură orală, > 38,5 °C, cu condiția ca acest singur episod să nu fie în mod clar legat de alte evenimente.
Evaluări farmacocinetice
Probele de sânge au fost colectate în tuburi care conțin K 3 -EDTA pentru determinarea concentrațiilor plasmatice de curcumină liberă și THC prin spectrometrie de masă cromatografică lichidă-tandem, utilizând o metodă validată la Nucro Technics (Canada), așa cum sa raportat anterior pentru un studiu cu curcumină lipozomală. 23]. Probele pentru perfuzia #1 au fost colectate la momentul inițial (BL), la 2 ore (2 ore) după începerea perfuziei și după terminarea perfuziei (EOI) = 0, 10, 20, 30, 45, 60 și 120 min și la EOI pentru infuzii #2, #3, #5 și #8. O analiză preliminară PK a probelor obținute de la pacienții tratați cu doza de nivel 2, care a fost solicitată de consiliul de monitorizare a datelor de siguranță, a arătat că nivelurile plasmatice de curcumină au fost detectabile numai în timpul perfuziei (la 2 ore), dar nu după terminarea perfuziei. Pentru a permite o mai bună caracterizare a farmacocineticii curcuminei în plasmă, momentele de recoltare a probelor au fost adaptate (amendamentul 3, începând cu pacientul #17) la BL, 2, 4 și 6 ore în timpul perfuziei și EOI, 10, 20, 30 și 45 min. după EOI. Numărul recoltărilor de sânge a rămas neschimbat.
Analiza PK s-a concentrat pe pacienții care au participat la studiu după amendamentul 3 care aveau valori ale concentrației plasmatice de curcumină peste limita de cuantificare (LOQ = 10 ng/mL). Acești pacienți au primit doze de 150, 190, 240 sau 300 mg/m2 de curcumină timp de 8 ore de perfuzie sau au primit 300 mg/m2 peste 6 ore de perfuzie. Din cauza lipsei de date privind concentrația după perfuzie pentru majoritatea pacienților, parametrii farmacocinetici determinați au fost C max , T max , AUC 0-Tlast și C last, utilizând software validat Phoenix WinNonlin Professional (v6.3).
Proporționalitatea și liniaritatea dozei au fost evaluate utilizând concentrațiile plasmatice de curcumină determinate la 2 ore în timpul perfuziei, comparativ cu viteza de perfuzie și regresia liniară a graficului ratei de perfuzie față de concentrația plasmatică a curcuminei la 2 ore. Viteza de perfuzie a fost utilizată în locul dozei de curcumină pentru a compara datele din perfuzii de durată diferită.
Evaluări de eficacitate
Obiectivele eficacității au fost rata răspunsului tumoral (răspuns complet/răspuns parțial/boală stabilă/boală progresivă) conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni, modificări ale markerilor de cancer seric care sunt evaluați în mod normal în gestionarea cancerelor pacientului și modificări ale clinicii. stare.
32 de pacienți cu cancer metastatic au fost tratați cu perfuzii de curcumină lipozomală în doze cuprinse între 100 și 300 mg/m 2 și perfuzați fie timp de 8 ore (nivel de doză 100–300 mg/m 2 ), 6 ore (nivel de doză 300 mg/m 2 ) sau la un pacient 24 de ore (nivel de doză 120 mg/m2 ) (Tabel 1). Vârsta medie a pacienților la intrarea în studiu a fost de 62,7 ani (interval 42,6–84,5 ani), iar majoritatea erau bărbați (71,9%). Diagnosticele primare de cancer și numărul de pacienți diagnosticați sunt melanomul uveal—1; carcinom scuamos, primar necunoscut—1; carcinom scuamos al capului și gâtului—2; carcinom al glandei parotide—1; carcinom mamar—1; carcinom pulmonar—1; carcinom scuamos, esofag—2; adenocarcinom, esofag sau stomac—5; carcinom hepatocelular—2; colangiocarcinom—3; adenocarcinom pancreasului—3; adenocarcinom, intestin subțire—1; carcinom de colon—1; carcinom epidermoid anal—2; carcinom urotelial—3; carcinom uterin—1; carcinom de prostată—2. Pacienții au fost pretratați intens cu o medie de cinci linii de terapie anterioare (interval 2-10) (Tabel 1). Pacienții au primit între una și 11 perfuzii de curcumină lipozomală, iar durata medie a tratamentului a fost de 38,5 zile (interval 1-82 zile) (Tabel 1). 17 pacienți (53,1%) au primit cel puțin cinci perfuzii ale medicamentului de studiu, în timp ce opt pacienți (25,0%) au primit toate cele opt perfuzii planificate. Tratamentul a fost oprit după progresia bolii (23 de pacienți), deteriorarea stării medicale generale (șase pacienți), retragerea precoce (doi pacienți) sau întreruperea studiului (un pacient). Zece pacienți au murit în decurs de 4 săptămâni de la ultimul tratament de studiu.
Evenimente adverse (EA)
Un total de 143 de reacții adverse au fost experimentate de 30 de pacienți (93,8%). Dintre aceste AE, doar 34 de AE (la 14 pacienți) au fost considerate sigur, probabil sau posibil legate de tratamentul din studiu, în timp ce celelalte au fost considerate legate de boala de bază. Infuziile de curcumină lipozomală timp de 8 ore la DL 1–6 (100–300 mg/m 2 ) au fost în general bine tolerate. La DL 6a (300 mg/m 2 peste 6 ore), numărul de efecte adverse hematologice observate considerate legate de medicamentul de studiu a crescut considerabil (Tabel 2).
masa 2
Evenimente adverse cu relație cauzală certă sau probabilă cu tratamentul studiat
Din cele 40 de evenimente adverse grave (SAE) raportate la 23 de pacienți (71,9%), două au fost legate de tratamentul studiului (pacientul #31 edem facial; pacientul #32 anemie). Echinocitele au fost observate la un pacient (#2) în DL1 (100 mg/m2 ) . Nu a fost observată toxicitate cardiacă, pulmonară, hepatică sau renală legată de medicația de studiu. Au fost observate doar trei efecte adverse gastrointestinale de gradul 1, posibil legate de medicamentele studiate.
Un total de patru EA au fost evaluate cu gradul 3 de către investigator (anemie la pacienții #29 și #32; hemoliză la pacientul #28; hiponatremie la pacientul #3). Hemoliză și anemie au fost observate la DL 6a și au dus la întreruperea creșterii dozei (vezi DLT). Pacientul #3, cu antecedente de ciroză hepatică, ascită, edem generalizat și o hiponatremie preexistentă, a dezvoltat o hiponatremie de grad 3 cu o scădere a sodiului seric de la 133 mmol/L înainte de prima perfuzie la un nivel scăzut de 126 mmol/L. înainte de a șasea perfuzie.
DLT și doza recomandată de fază 2
Șase pacienți au fost incluși în DL 6a. Un pacient (#28) a prezentat semne clare de hemoliză. În timpul ciclului 2, Hb a pacientului a scăzut de la 11,5 g/dL (începutul perfuziei) la 9,5 g/dL (EOI) la 9,1 g/dL (3 ore după EOI), iar haptoglobina a scăzut ușor. În timpul ciclului 4, Hb a scăzut de la 8 g/dL (început) la 6,4 g/dL (EOI) la 5,5 g/dL (2,5 ore după EOI), iar haptoglobina a scăzut considerabil de la 130 mg/dL (început) la 89 mg/dL (EOI) la 15 mg/dL (2,5 ore după EOI) și apoi la < 10 mg/dL (15 ore după EOI) (interval normal de haptoglobină 30–200 mg/dL). În ambele cicluri de tratament, acest pacient a prezentat și bilirubină crescută, procente de reticulocite și LDH. Hemoliza legată de tratamentul de studiu a fost documentată ca eveniment advers pentru ciclul 4. Între ciclurile 1 și 2, pacientul a suferit de infecție port-a-cath (SAE) și a primit o transfuzie de eritrocite. Între ciclurile 3 și 4, pacienta a avut anemie de gradul 2, probabil legată de o infecție concomitentă, și a primit o altă transfuzie de eritrocite. Frotiurile de sânge nu au arătat fragmentocite sau echinocite.
O scădere semnificativă clinic a Hb (> 2 g/dL) legată de perfuzia de curcumină lipozomală a fost observată și la alți trei pacienți (#29, #32, #33), totuși prezența hemolizei nu a fost certă la acești pacienți, deoarece haptoglobina și MCV nu s-a schimbat. Frotiurile de sânge nu au evidențiat fragmentocite sau echinocite. În plus, pacienții nu au prezentat semne de sângerare. La pacientul #32, Hb a scăzut la 5,5 g/dL după ciclul 2 și anemia observată a fost documentată ca un eveniment advers grav (SAE) cu o relație certă cu tratamentul de studiu (SUSAR). Pacienții #30 și #31 nu au prezentat scăderi semnificative clinic ale Hb.
Un pacient (#31) a dezvoltat un edem facial (Grad 2) în timpul nopții după prima sa perfuzie, care a fost tratat cu dexametazonă și dibondrin, și a necesitat o prelungire a spitalizării pentru observație ulterioară. Anchetatorul a bănuit o relație de cauzalitate între umflarea feței și administrarea de curcumină. Pacientul și-a revenit în decurs de 1 zi și tratamentul de studiu a fost continuat fără apariția ulterioară a edemului facial.
DSMB a decis în unanimitate să nu includă mai mulți pacienți într-un nivel de doză mai mare (DL 7), ci să oprească înscrierea în studiu. Nu urmau să fie înrolați alți pacienți la nivelul de doză anterior (DL 6), deoarece a fost observat un DLT cert în DL 6a. Nivelul actual de doză nu a fost extins la nouă pacienți, deoarece nu era de așteptat un câștig suplimentar în informații.
Farmacocinetica curcuminei și THC
Au fost colectate probe de sânge pentru evaluarea PK a curcuminei totale (legate și libere de proteine plasmatice) și THC total și plasma izolată de la toți pacienții care au primit prima perfuzie de curcumină lipozomală timp de 8 sau 6 ore. Pacientul #21 a fost exclus din analiza PK deoarece perfuzia a fost întreruptă timp de 1,5 ore. Pentru pacienții tratați la niveluri de doză DL 1–DL 3 (100–150 mg/m 2 ) care au avut o singură recoltă de sânge în timpul perfuziei (înainte de modificarea 3), parametrii PK nu au fost evaluați, deoarece majoritatea probelor de plasmă au fost sub limită. de cuantificare (BLOQ) pentru curcumină și THC. Parametrii PK pentru pacienții #17–#33 sunt prezentați în tabel 3. Concentrațiile plasmatice individuale de curcumină – curbele de timp pentru acești pacienți sunt prezentate în Fig. 1. Tmax mediu pentru curcumină a fost atins în timpul perfuziei și a variat de la 3,6 la 4,0 ore într-un interval de doze de 190-300 mg/m2 pentru perfuzia de 8 ore și 4,2 ore pentru perfuzia de 6 ore. În timp ce nivelurile de curcumină la starea de echilibru au fost atinse pentru majoritatea pacienților, pacientul #19 nu a atins niveluri de curcumină la starea de echilibru, nivelurile plasmatice crescând între 2 și 6 ore de perfuzie de la 413,81 la 3885,14 ng/mL (Fig. 1), rezultând o valoare ASC 0-Tlast considerabil mai mare în comparație cu alți pacienți din grupul cu doză de 190 mg/m2 ( Tabel 3). În general, totuși, valorile ASC 0-Tlast au crescut odată cu creșterea dozelor de curcumină pentru perfuzie. La EOI, nivelurile plasmatice au scăzut rapid la BLOQ în 10 minute. Pentru a compara nivelurile plasmatice de curcumină atinse după diferite doze de perfuzie și timpi de perfuzie și pentru a include cât mai multe date posibil, nivelurile plasmatice de curcumină la pacienții după 2 ore de perfuzie au fost comparate cu ratele de perfuzie. Figura 2a descrie relația dintre viteza de perfuzie și concentrațiile plasmatice de curcumină ale pacienților la 2 ore în timpul perfuziei cu niveluri de doze de 100, 120, 150, 190, 240 și 300 mg/m2 peste 8 ore și 300 mg/m2 peste 6 ore, corespunzătoare vitezei de perfuzie de 12,5, 15, 18,75, 23,75, 37,5 și, respectiv, 50 mg/m2 / h. Este evident că pacienții #3 și #24 au avut concentrații plasmatice foarte mari la 2 ore în comparație cu toți ceilalți pacienți. Pentru a înțelege relația dintre rata de perfuzie și concentrațiile plasmatice pentru pacienții rămași, datele pentru pacienții #3 și #24 au fost eliminate (Fig. 2b). Concentrațiile plasmatice medii de curcumină pentru restul de 29 de pacienți au arătat o dependență liniară aparentă de viteza de perfuzie ( R2 = 0,9303). Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice medii normalizate ale vitezei de perfuzie ale curcuminei au variat între 7,0 și 9,3 până la o viteză de perfuzie de 23,75 mg/m 2 /h și a variat între 14,5 și 24,0 între viteze de perfuzie de 30-50 mg/m 2 /h, sugerând o viteză mai mare. decât creșterile proporționale cu doza ale concentrațiilor plasmatice de curcumină la viteze mai mari de perfuzie (Fig. 2c).
Curba concentrației plasmatice de curcumină în timpul perfuziei cu curcumină. Nivelurile plasmatice de curcumină sunt afișate pentru subiecții individuali. Timpul (h) reprezintă timpii efectivi de eșantionare. Timpul „0” reprezintă începutul perfuziei. a Pacienții #17–#27 care primesc curcumină lipozomală timp de 8 ore. b Pacienții #28–#33 care primesc curcumină lipozomală timp de 6 ore
Nivelurile plasmatice ale curcuminei la 2 ore în timpul perfuziei în comparație cu viteza de perfuzie. a Pentru toți pacienții, cu excepția pacienților #21 din cauza întreruperii perfuziei, b pentru pacienții cu excluderea pacienților #3, #21 și #24, c medie ± SD la fiecare viteză de perfuzie pentru datele prezentate în b . Viteza de perfuzie normalizată, nivelurile de curcumină la 2 ore au fost 7,0, 7,6, 9,3, 7,3, 14,5, 15,6 și 24,0 și viteze de perfuzie de 12,5, 15,0, 18,75, 23,75, 30,0, 50,0, 37,5 mg / h și respectiv 24,5
Modelul concentrațiilor plasmatice pentru THC a fost similar cu cel pentru curcumină, dar nivelurile plasmatice de THC exprimate ca procent din AUC 0-TLast de THC la curcumină au fost considerabil mai mici, între 2,1 și 21,8% (media de 8,5%) din nivelurile plasmatice ale curcuminei la 2-4 ore la fiecare pacient în timpul perfuziei. Parametrii PK pentru THC sunt prezentați în tabel 4(vezi materiale suplimentare).
a Datele pentru pacientul #19 nu au fost incluse în calculul mediei, SD, SE și %CV
Eficacitate
Obiectivul principal de eficacitate a fost rata de răspuns (răspuns complet/răspuns parțial/boală stabilă/boală progresivă) conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni. 23 de pacienți au avut o evaluare a răspunsului tumoral, dar numai opt pacienți au ajuns la evaluarea tumorii după 8 săptămâni de tratament. Toți au prezentat boală progresivă (PD). Din 15 pacienți cu evaluarea tumorii între săptămânile 4 și 8, 14 au prezentat PD și unul (pacientul #27) a prezentat boală stabilă (SD). Cinci pacienți au prezentat o deteriorare a stării lor generale după 1-4 perfuzii de medicament și tratamentul a fost întrerupt fără evaluarea tumorii. Doi pacienți și-au retras consimțământul informat.
Markerii tumorali CEA, CA19-9, PSA și CA15-3 au fost evaluați acolo unde este relevant. La doi pacienți, a fost observată o reducere semnificativă, dar temporară, a unui marker tumoral. La pacientul #27 cu cancer de prostată și metastaze osoase și ganglionare, precum și limfangioză pulmonară, nivelul PSA a fost redus de la 649 la 355 ng/mL după a patra perfuzie. După ce al patrulea tratament de perfuzie a fost întrerupt timp de 3 săptămâni din cauza unei infecții pulmonare suspectate, nivelul PSA a crescut din nou la 547 ng/mL (Fig. 3A). O evaluare a răspunsului tumorii în timpul întreruperii tratamentului a arătat SD. Pacientul a primit încă două perfuzii de curcumină înainte ca studiul să fie încheiat din cauza progresiei bolii. Pe parcursul primelor 4 săptămâni de tratament, investigatorul a raportat o stare generală îmbunătățită (OMS 2 până la OMS 1) și a fost observată o reducere temporară a LDH de la 435 la 202 U/L (interval normal 135-225 U/L). La pacientul #30 cu cancer de colon și metastaze hepatice și pulmonare, nivelul CEA a fost redus de la 18.542 µg/L la screening la 6441 µg/L, iar CA19-9 a fost redus de la 18.105 U/mL la screening la 13.238 U/mL după 8 săptămâni (Fig. 3b), în timp ce stadializarea tumorii a evidențiat PD. Pacientul a primit încă trei perfuzii din cauza beneficiului clinic și a răspunsurilor markerului tumoral. În acest timp, markerii tumorali au crescut din nou și tratamentul a fost întrerupt după a 11-a perfuzie din cauza unei deteriorări a stării generale de sănătate. Pacientul a murit la 13 zile de la ultima administrare a medicamentului de studiu. Ambii pacienți cu răspuns la marker tumoral au fost tratați cu o doză de curcumină de 300 mg/m2 ( pacientul #27 peste 8 ore și pacientul #30 peste 6 ore).
Pacienții care au participat la acest studiu au avut, în general, cancer avansat, au avut linii epuizate de tratamente anticancer și au fost considerați neeligibili pentru studii clinice de fază ulterioară. Creșterea dozei de curcumină lipozomală a fost continuată până la DL 6a (300 mg/m2 timp de 6 ore). Perfuziile de curcumină lipozomală timp de 8 ore la doze cuprinse între 100 și 300 mg/m 2 (DL 1–6) au fost în general bine tolerate, iar numărul de AE și EAG raportate nu a fost neașteptat pentru populația de pacienți pretratată intens.
La DL 6a (300 mg/ m2peste 6 ore), numărul de reacții adverse observate legate de medicamentul de studiu a crescut semnificativ. La acest DL, o scădere semnificativă a Hb în timpul perfuziilor a fost observată la patru din șase pacienți. La un pacient (#28) a fost observată hemoliză certă, care îndeplinește definiția unui DLT, alți trei pacienți au prezentat anemie (#29, #31, #32). Deși scăderea Hb observată la fiecare dintre acești pacienți a fost motivul pentru oprirea creșterii dozei, compararea modificărilor Hb la diferiți pacienți trebuie interpretată cu prudență. Acești pacienți au avut antecedente diferite de tratament și grade diferite de distrugere anterioară a măduvei osoase secundare diferitelor chimioterapii anterioare și, la unii pacienți, radioterapie anterioară. Toți pacienții au primit mai multe medicamente concomitente, dintre care unele ar fi predispus celulele roșii la hemoliză de la curcumină.25 – 28 ]. Pacientul #28 primea levofloxacină (tavanic), amoxicilină și ibuprofen (brufen). Pacientul #32 primea o cefalosporină (zinnat) și primise atât penicilină, cât și ibuprofen cu puțin timp înainte de a începe curcumină lipozomală. S-a considerat că ar putea exista un prag pentru Hb la începutul perfuziei sub care scăderea Hb devine mai considerabilă. Pe baza datelor din studiul anterior de fază 1a [ 23 , 29 ], era de așteptat formarea de echinocite, în special la DL-uri mai mari, cu ASC și C max comparabile cu faza 1a. Cu toate acestea, echinocitele au fost observate la un singur pacient (#2), la DL 1 (100 mg/m 2 ).). Într-o populație de pacienți intens tratată în prealabil, frecvența evenimentelor adverse este de așteptat să crească cu doze mai mari. Deși evenimentele adverse pot fi controlate în spital, acest lucru ar putea să nu fie posibil într-un cadru extern. Din acest motiv, doza de 300 mg/m 2 în monoterapie cu curcumină lipozomală timp de 6 ore este justificată ca doză inițială recomandată pentru viitoarele studii clinice anticancer.
Analiza PK a arătat concentrații plasmatice stabile de curcumină totală și THC în timpul perfuziei și o scădere rapidă după terminarea perfuziei, ca urmare a redistribuirii și a metabolismului extins. Este bine cunoscut faptul că atât curcumina cât și THC suferă un grad ridicat de glucuronidare (metabolismul de fază 2) în urma administrării orale, rezultând metaboliți inactivi [ 30 ]. Am ales să concentrăm analiza PK pe nivelurile plasmatice totale de curcumină (care ar include și curcumina rezultată în urma deconjugării in vivo), deoarece posedă activitate anticanceroasă. În plus, am ales să urmăm metabolismul său de fază 1 la metabolitul major THC care posedă și activitate biologică [ 31 ] prin monitorizarea nivelurilor plasmatice totale de THC. La DL 300 mg/m2 , media Cnivelurile plasmatice maxime de curcumină au fost similare, variind între 1428 și 1641 ng/ml pentru perfuziile de 6 și 8 ore . În timp ce nivelurile plasmatice de curcumină și THC ale majorității pacienților au scăzut la niveluri necuantificabile în 10 minute după EOI, a existat o excepție remarcabilă la pacientul #19, a cărui concentrație plasmatică de curcumină a fost de 251 ng/mL la 45 de minute după EOI. C max _și ASC de curcumină la acest pacient au fost, de asemenea, remarcabil de mari și comparabile cu valorile observate la pacientul #24. Analiza posibililor factori care ar putea influența PK-ul curcuminei este în curs de desfășurare. Interesant este că concentrațiile plasmatice mari de curcumină la pacienții #3, #19 și #24 nu au dus la tipul de evenimente adverse sau la reducerea Hb care au fost raportate pentru pacienții cu DL 6a. La ceilalți 29 de pacienți, a fost observată o creștere liniară aparentă a concentrației plasmatice cu viteza de perfuzie. Cu toate acestea, pentru o modificare de patru ori la viteze mai mari de perfuzie (12,5–50 mg/m 2 /h), a existat o modificare de 24,0 ori a nivelurilor plasmatice medii de curcumină pe 2 ore, sugerând că odată cu creșterea vitezei de perfuzie, au existat abateri. din proporționalitatea dozei. Acest lucru este și mai evident dacă comparăm Cmax și AUC 0−Tlast valori pentru doze de curcumină cuprinse între 190 și 300 mg/m 2 . Astfel, la viteze mai mari de perfuzie de curcumină, chiar și cu mecanisme robuste de eliminare a plasmei, eliminarea curcuminei în timpul perfuziei poate ajunge la saturație. Spre deosebire de constatarea unor niveluri ridicate de curcumină la pacienții #3, #19 și #24, nivelurile plasmatice și farmacocinetica curcuminei și THC pentru restul pacienților au fost în mod clar dependente de doză și au prezentat o cantitate moderată până la mare, dar nu excesivă. de variabilitate pentru o populație atât de diversă de pacienți.
Evaluarea activității antitumorale a fost doar un obiectiv secundar al studiului, iar răspunsul tumorii conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni nu era de așteptat la această populație de pacienți intens tratați în prealabil, în special la doze mici. S-au observat reduceri ale markerilor tumorali relevanți la pacientul #27 cu carcinom de prostată și metastaze osoase și ganglionare și limfangioză pulmonară și la pacientul #30 cu carcinom de colon și metastaze hepatice și pulmonare. Acestea au fost considerate semne obiective de eficacitate. În plus, un beneficiu clinic tranzitoriu a fost raportat de investigator la ambii pacienți. Tratamentele anterioare pentru pacientul #27 au fost radioterapie și șase combinații anterioare de chimioterapie. Pacientul #30 a primit șapte combinații anterioare de chimioterapie. Interesant,
În general, pacienții recrutați în acest studiu incipient de fază I au eșuat tratamentele anterioare împotriva cancerului și au prezentat adesea o evoluție agresivă a bolii. S-ar putea ca abilitatea curcuminei de a ucide celulele stem canceroase să nu se fi tradus în contracția tumorii din cauza timpilor limitati de tratament și a afectarii funcției imunologice la acești pacienți. Este posibil ca rolul ideal al curcuminei lipozomale ca agent anti-cancer să fie în combinație cu alte chimioterapii. Activitatea curcuminei ca inhibitor al sfingozin kinazei sugerează, de asemenea, că poate ajuta la reducerea șanselor de recidivă la pacienții care au răspuns la alți agenți anti-neoplazici [ 32 ].
Informații suplimentare sunt disponibile pe site-ul web al Chimioterapiei și Farmacologiei Cancerului .
Finanțare cu acces deschis oferită de Universitatea Medicală Paracelsus. Motivația și eforturile deosebite ale Mag. Michaela Schachner în calitate de coordonator al procesului SCRI-CCCIT și echipa sa sunt recunoscuți în mod special.
RG a fost implicat în proiectarea studiului, recrutarea și tratamentul pacienților, discutarea problemei de siguranță și eficacitate a pacienților cu comitetul extern de siguranță, analiza critică a datelor, redactarea lucrării. SGR, LW, CS, TM și BR au fost implicați în recrutarea și tratamentul pacienților. BV a fost implicat în proiectarea studiului, coordonarea studiului și a scris manuscrisul. GB a fost implicat în analiza PK și scrierea manuscrisului. PPS a fost implicat în proiectarea studiului, analiza critică a datelor și scrierea manuscrisului. Toți autorii citesc critic manuscrisul.
PPS este vicepreședinte și director științific la SignPath Pharma Inc. Niciun potențial conflict de interese nu a fost dezvăluit de către RG, SGR, LW, CS, TM, BR, BV și GB.
Khor TO, Keum YS, Lin W, Kim JH, Hu R, Shen G și colab. Efectele inhibitoare combinate ale curcuminei și ale izotiocianatului de fenetil asupra creșterii xenogrefelor de prostată PC-3 umane la șoarecii imunodeficienți. Cancer Res. 2006; 66 :613–621. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2708. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Meskin MS, Bidlack WR, Davies AJ, Lewis DS, Randolph RK. Fitochimice: mecanisme de acțiune. Boca Raton: CRC Press; 2003. [ Google Scholar ]3.
Chainani-Wu N. Siguranța și activitatea antiinflamatoare a curcuminei: o componentă a turmericului (Curcuma longa) J Altern Complement Med. 2003; 9 :161–168. doi: 10.1089/107555303321223035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Di Pierro F, Settembre R. Siguranța și eficacitatea unei terapii adiționale cu fitozom de curcumină și piperină și/sau acid lipoic la subiecții cu diagnostic de neuropatie periferică tratați cu dexibuprofen. J Pain Res. 2013; 6 :497–503. doi: 10.2147/JPR.S48432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Kanai M, Otsuka Y, Otsuka K, Sato M, Nishimura T, Mori Y, et al. Un studiu de fază I care investighează siguranța și farmacocinetica curcuminei foarte biodisponibile (Theracurmin®) la pacienții cu cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 :1521–1530. doi: 10.1007/s00280-013-2151-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Kunwar A, Barik A, Mishra B, Rathinasamy K, Pandey R, Priyadarsini KI. Captarea celulară cantitativă, localizarea și citotoxicitatea curcuminei în celulele normale și tumorale. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2008; 1780 :673–679. doi: 10.1016/j.bbagen.2007.11.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Bolger GT, Licollari A, Tan A, Greil R, Pleyer L, Vcelar B, Majeed M, Sordillo P. Distribuția curcuminei și a THC în celulele mononucleare din sângele periferic izolate de la indivizi sănătoși și la pacienți cu leucemie limfocitară cronică. Anticancer Res. 2018; 38 :121–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Sordillo PP, Helson L. Curcumina și celulele stem canceroase: curcumina are efecte asimetrice asupra cancerului și a celulelor stem normale. Anticancer Res. 2015; 35 :599–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Chen F, Wang H, Xiang X, Yuan J, Chu W, Xue X și colab. Curcumina a crescut rata de diferențiere a neuronilor în celulele stem neuronale prin intermediul studiului in vitro de semnalizare wnt. J Surg Res. 2014; 192 :298–304. doi: 10.1016/j.jss.2014.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Tiwari SK, Agarwal S, Seth B, Yadav A, Nair S, Bhatnagar P, et al. Nanoparticulele încărcate cu curcumină induc puternic neurogeneza adultului și inversează deficitele cognitive în modelul bolii Alzheimer prin calea canonică Wnt/β-catenină. ACS Nano. 2013; 8 :76–103. doi: 10.1021/nn405077y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Chang YC, Chang WC, Hung KH, Yang DM, Cheng YH, Liao YW și colab. Generarea de celule stem pluripotente induse pentru degenerescența maculară ca platformă de screening pentru medicamente: identificarea curcuminei ca agent de protecție pentru celulele epiteliale pigmentare retiniene împotriva stresului oxidativ. Front Aging Neurosci. 2014; 6 :191. doi: 10.3389/fnagi.2014.00191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Aziza SA, Abdel-Aal SA, Mady HA. Efectul chimiopreventiv al curcuminei asupra stresului oxidativ, statusului antioxidant, fragmentării ADN-ului și expresiei genei caspaze-9 în cancerul de colon indus de 1, 2-dimetilhidrazină la șobolani. Am J Biochem Mol Biol. 2014; 4 :22–34. doi: 10.3923/ajbmb.2014.22.34. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Hua WM, Liang ZQ, Fang Y, Gu ZL, Guo CY. Mecanismele curcuminei care protejează celulele endoteliale împotriva ischemiei și leziunilor de reperfuzie. Chin Pharmacol Bull. 2009; 8:13 . [ Google Scholar ]14.
Han J, Pan XY, Xu Y, Xiao Y, An Y, Tie L și colab. Curcumina induce autofagia pentru a proteja supraviețuirea celulelor endoteliale vasculare de deteriorarea stresului oxidativ. Autofagie. 2012; 8 :812–825. doi: 10.4161/auto.19471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Xu Y, Ku B, Cui L, Li X, Barish PA, Foster TC. Curcumina inversează neurogeneza hipocampală afectată și crește ARNm-ul receptorului serotoninei 1A și expresia factorului neurotrofic derivat din creier la șobolanii stresați cronic. Brain Res. 2007; 1162 :9–18. doi: 10.1016/j.brainres.2007.05.071. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Wang YJ, Pan MH, Cheng AL, Lin LI, Ho YS, Hsieh CY și colab. Stabilitatea curcuminei în soluții tampon și caracterizarea produșilor ei de degradare. J Pharm Biomed Anal. 1997; 15 :1867–1876. doi: 10.1016/S0731-7085(96)02024-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ. Farmacocinetica și farmacodinamia curcuminei. În: Aggarwal BB, Surh Y, Shishodia S, editori. Țintele moleculare și utilizările terapeutice ale curcuminei în sănătate și boală. Boston: Springer; 2007. p. 453–470. [ Google Scholar ]18.
Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumină încapsulată în lipozomi: efecte in vitro și in vivo asupra proliferării, apoptozei, semnalizării și angiogenezei. Cancer. 2005; 104 :1322–1331. doi: 10.1002/cncr.21300. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Li L, Ahmed B, Mehta K, Kurzrock R. Curcumină lipozomală cu și fără oxaliplatin: efecte asupra creșterii celulare, apoptozei și angiogenezei în cancerul colorectal. Mol Cancer Ther. 2007; 6 :1276–1282. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0556. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Mach CM, Mathew L, Mosley SA, Kurzrock R, Smith JA. Determinarea dozei minime eficiente și a programului de dozare optim pentru curcumina lipozomală într-un model de cancer pancreatic uman xenogrefă. Anticancer Res. 2009; 29 :1895–1899. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Helson L, Bolger G, Majeed M, Vcelar B, Pucaj K, Matabudul D. Farmacocinetica infuziei de Lipocurc™ (curcumină lipozomală) și metabolitul său tetrahidrocurcumin la câinii Beagle. Anticancer Res. 2012; 32 :4365–4370. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Ranjan AP, Mukerjee A, Helson L, Gupta R, Vishwanatha JK. Eficacitatea curcuminei lipozomale într-un model de xenogrefă de tumoră pancreatică umană: inhibarea creșterii tumorii și a angiogenezei. Anticancer Res. 2013; 33 :3603–3609. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S, et al. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica curcuminei lipozomale (Lipocurc™) la oamenii sănătoși. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015; 53 :54–65. doi: 10.5414/CP202076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Matabudul D, Pucaj K, Bolger G, Vcelar B, Majeed M, Helson L. Distribuția țesuturilor (Lipocurc™) curcumină lipozomală și tetrahidrocurcumină după infuzii de două și opt ore la câini beagle. Anticancer Res. 2012; 32 :4359–4364. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Manrique-Moreno M, Villena F, Sotomayor CP, Edwards AM, Muñoz MA, Garidel P, et al. Celulele umane și modelele moleculare ale membranei celulare sunt afectate in vitro de medicamentul antiinflamator nesteroidian ibuprofen. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2011; 1808 :2656–2664. doi: 10.1016/j.bbamem.2011.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Pierce A, Nester T. Consultație de patologie privind anemia hemolitică indusă de medicamente. Am J Clin Pathol. 2011; 136 :7–12. doi: 10.1309/AJCPBVLJZH6W6RQM. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Perkins J. Anemia hemolitică imună indusă de medicamente fatală datorată cefotetanului; un studiu de caz. Asian J Transfus Sci. 2008; 2 :20–23. doi: 10.4103/0973-6247.39507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Barbaryan A, Iyinagoro C, Nwankwo N, Ali AM, Saba R, Kwatra SG, et al. Anemia hemolitică indusă de ibuprofen. Caz Rep Hematol. 2013; 142865 :1–3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S, et al. Efectul curcuminei lipozomale asupra globulelor roșii in vitro. Anticancer Res. 2013; 33 :3629–3634. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT, Crowell JA, Normolle DP, Djuric Z, et al. Farmacocinetica metaboliților conjugați de curcumină la subiecții umani sănătoși. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2008; 17 :1411–1417. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-2693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Pan MH, Huang TM, Lin JK. Biotransformarea curcuminei prin reducere și glucuronidare la șoareci. Drug Metab Dispos. 1999; 27 :486–494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Sordillo LA, Sordillo PP, Helson L. Inhibitori de sfingozin kinazei ca terapie de întreținere a glioblastomului după răspunsul indus de ceramidă. Anticancer Res. 2016; 36 :2085–2095. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă.
Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin.
Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.
Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății.
În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Beneficii modificate pectinei citrice
MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult.
Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv:
Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?
Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.
Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.
Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.
ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE
Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism.
În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.
Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate.
Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare.
Efectele secundare ale pectinei citrice modificate
Există efecte secundare de la administrarea MCP?
Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.
Pectină de citrice modificată pentru cancer
În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului.
Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3.
Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri:
Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”.
Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.
Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri.
Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului.
Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.
Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA. cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer.
Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului.
Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni.
Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.
Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată.
Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.
Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.
Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.
Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.
În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile.
Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice.
Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.
Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.
Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide.
Viitorul cercetării pectinei citrice modificate
Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol.
Acestea includ:
Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
Pectină de citrice modificată și diabet
Pectina de citrice modificată și fiziopatologie
În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid.
PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?
Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului.
ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?
Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși.
Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice.
CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?
Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.
Într-un studiu raportat în Journal of Clinical Oncology , Cheng și colab. au descoperit că adăugarea factorilor de dietă și stil de viață raportați de pacient la modelele de predicție bazate pe caracteristicile clinice și patologice a îmbunătățit predicțiile privind recurența bolii și mortalitatea în rândul pacienților cu cancer de colon în stadiul III.
Detalii de studiu
Studiul a implicat dezvoltarea de modele predictive pentru supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală prin adăugarea a nouă factori auto-raportați de dietă și stil de viață la modele predictive bazate pe caracteristicile clinicopatologice pentru 1.024 de pacienți înscriși în studiul CALGB 89803/Alliance, care investiga chimioterapia adjuvantă în pacientii cu cancer de colon.
Caracteristicile dietei și stilului de viață au constat în: consumul de cafea, nuci, carne de pește (omega3), băuturi îndulcite cu zahăr, cereale rafinate și legume bogate în licopen; utilizarea aspirinei sau a inhibitorului COX-2; activitate fizica; nivelul vitaminei D; comportamentul de fumat; și indicele de masă corporală (IMC).
Descoperiri cheie
Dintre cei 1.024 de pacienți, 394 de evenimente de supraviețuire fără boală și 311 decese au avut loc după o urmărire mediană de 7,3 ani.
Încorporarea factorilor de dietă și stil de viață la caracteristicile clinicopatologice a îmbunătățit performanța modelelor de predicție ( P < 0,001 pentru ambele) pentru supraviețuirea fără boală de la un indice c de 0,64 (interval de încredere [IC] 95% = 0,62–0,67) la 0,69 (95% CI = 0,67–0,72) și pentru supraviețuirea globală de la un indice c de 0,67 (95% CI = 0,64–0,70) la 0,71 (95% CI = 0,69–0,75).
Au fost construite modele pentru a estima modificările supraviețuirii fără boală și ale supraviețuirii globale la pacienții cu caracteristici clinicopatologice cu risc bun, risc mediu și risc scăzut, prin încorporarea factorilor de dietă favorabilă și stil de viață:
Utilizarea aspirinei și a inhibitorilor COX-2
Activitate fizică ≥ 9 MET-ore/săptămână
Cafea ≥ 2 portii/zi
Nuci > 0 porții/săptămână
Carne peste > 1 portie/luna
Legume bogate in licopen ≥ 2 portii/saptamana
Băuturi îndulcite cu zahăr < 3 porții/săptămână
Cereale rafinate < 1 portie/zi
IMC < 30 kg/ m2 .
Încorporarea acestor factori a modificat estimările de supraviețuire fără boală pe 5 ani de la 91,0% la 97,3% în categoriile cu risc bun, 69,1% la 97,5% în categoriile cu risc mediu și ATENTIE! de la 2,1% la 44,7% în categoriile cu risc slab. Pentru supraviețuirea globală de 5 ani, modificările estimate au fost de la 95,8% la 99,0%, 78,0% la 94,3% și, respectiv, 1,3% la 45,8%.
Anchetatorii au concluzionat: „Factorii de dietă și stilul de viață informează în continuare modelele actuale de predicție a recidivei și a supraviețuirii pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul III”.
Charles S. Fuchs, MD, MPH , de la Genentech & Roche, San Francisco , este autorul corespondent al articolului Journal of Clinical Oncology .
Dezvăluire: Studiul a fost susținut de Institutul Național al Cancerului și de alții. Pentru dezvăluiri complete ale autorilor studiului, vizitați ascopubs.org .
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
