Arhive etichetă | carcinom hepatocelular

Abstract

Carcinomul hepatocelular (HCC) este unul dintre cele mai răspândite tipuri de cancer la nivel mondial și reprezintă mai mult de 90% din cancerul hepatic primar. Apariția terapiilor asociate cu inhibitorul punctului de control imun (ICI), combinată cu inhibarea angiogenezei, a revoluționat tratamentul HCC în faza tardivă și nerezecabilă, deoarece numai ICI-urile au fost dezamăgitoare în tratarea HCC. În plus față de micromediul imunitar alterat, metabolismul anormal al lipidelor din ficat a fost caracterizat pe larg în diferite tipuri de HCC. Petele sunt cunoscute pentru proprietățile lor de scădere a colesterolului și istoricul lor lung de tratare a hipercolesterolemiei și reducerea riscului de boli cardiovasculare. În afară de ICI și alte terapii convenționale, statinele sunt frecvent utilizate de pacienții cu HCC avansat cu dislipidemie, care este adesea marcată de acumularea anormală de colesterol și acizi grași în ficat. Susținute de un corp de studii preclinice și clinice, statinele pot spori în mod neașteptat eficacitatea terapiei ICI la pacienții cu HCC prin reglarea răspunsurilor inflamatorii și a micromediului imunitar. Această revizuire discută modificările anormale ale metabolismului lipidelor în HCC, rezumă dovezile clinice și beneficiile utilizării coloranților în HCC și prospectează posibilele acțiuni mecaniciste ale statinelor în transformarea micromediului imunitar în HCC atunci când sunt combinate cu imunoterapii. În consecință, utilizarea terapiei cu statine poate apărea ca un nou și valoros adjuvant pentru imunoterapiile în HCC.

Cuvinte cheie: HCC, imunoterapie, statine, colesterol, ICI, inflamație

1. Introducere

Carcinomul hepatocelular (HCC) reprezintă 90% din cancerul hepatic primar, iar incidența acestuia, împreună cu morbiditatea și mortalitatea asociate, este în creștere la nivel global ( Podlasek și colab., 2023 ). Majoritatea HCC sunt secundare infecțiilor cronice cu hepatită B sau C ( Coffin and He, 2023 ), care duc în principal la ciroză, o etapă cronică a leziunii hepatice înainte de HCC, în care țesutul cicatricial înlocuiește celulele hepatice ( Omar și colab., 2023 ). Constatările acumulate indică faptul că componentele celulare și acelulare din micromediul tumoral (TME) pot reprograma inițierea tumorii, creșterea, invazia, metastaza și răspunsul la terapii ( Jin și Jin, 2020 ), prin interacțiuni între diferite tipuri de celule, inclusiv celulele tumorale, celule imune, celule stromale și vase de sânge ( Sangro și colab., 2021 ; Llovet și colab., 2022 ; Hosonuma și Yoshimura, 2023 ). În ultimii ani, o înțelegere mai cuprinzătoare a TME a facilitat dezvoltarea imunoterapiilor pentru diferite tipuri de cancer ( Hosonuma și Yoshimura, 2023 ). Comparativ cu terapiile convenționale, cum ar fi chimioterapia și radioterapiile, imunoterapiile au demonstrat o eficacitate izbitoare și efecte adverse mult mai puține ( Kamrani și colab., 2023 ). Strategiile majore de imunoterapie includ blocanți sau inhibitori ai punctelor de control imun (ICB/ICI) și transferul celular adoptiv (ACT), pe lângă vaccinuri și viroterapie, a căror valoare clinică nu a fost încă pe deplin validată. În ciuda ratelor de răspuns promițătoare și adesea fără precedent la terapia ICI, o parte substanțială a pacienților nu reușește să beneficieze de această terapie. În consecință, aplicațiile terapiilor combinate sau medicinei de precizie, descoperirile de biomarkeri și eforturile de depășire a rezistenței la medicamente și de reducere a efectelor adverse apar, de asemenea, la nesfârșit ( Kamrani și colab., 2023 ).

Nutrienții cheie, cum ar fi glucoza și aminoacizii, mențin homeostazia metabolică în celulele imune și celulele tumorale prezente în TME ( Zou și Green, 2023 ). Reprogramarea metabolică în TME modifică imunitatea tumorii conducând la modificări ale răspunsului imunoterapeutic observate la șoarecii purtători de tumori și la pacienții cu cancer ( Zou și Green, 2023 ). Recent, importanța acumulării de lipide a fost subliniată în mod special în diferite subseturi de celule imune și celule tumorale din TME; de exemplu: macrofagele asociate tumorilor (TAMs) prezintă niveluri crescute ale receptorului scavenger CD36, ceea ce duce la acumularea de lipide intracelulare și la o oxidare crescută a acizilor grași (FAO), care în schimb contribuie la polarizarea TAM pro-tumoral ( Su et al., 2020). ). În mod similar, expresia ridicată a proteinei transportoare de acizi grași 2 în neutrofilele asociate tumorilor determină absorbția crescută a acidului arahidonic și sinteza moleculei imunosupresoare prostaglandinei E2 (PGE2) ( Veglia și colab., 2019 ). În plus, metabolismul colesterolului a fost, de asemenea, implicat în reglarea celulelor T CD8 ⁺ din TME. Suprimarea acetil-CoA acetiltransferazei 1 (ACAT1) responsabilă pentru esterificarea colesterolului sau transportatorul de colesterol proprotein convertază subtilizină/kexină tip 9 (PCSK9) îmbunătățește performanța antitumorală a celulelor T CD8 ⁺ și potențează terapia ICB ( Yang et al., 2016 ); Liu și colab., 2020 ).

Statinele sunt utilizate pe scară largă ca medicamente de scădere a colesterolului în practica clinică și au fost inițial descoperite ca inhibitori puternici ai enzimei limitatoare de viteză 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductază (HMGCR) în calea mevalonatului ( Lee et al. al., 2014 ). Pe lângă efectele canonice asupra nivelului de colesterol, statinele prezintă efecte pleiotrope asupra diferitelor activități celulare, cum ar fi proliferarea, adeziunea și migrarea celulelor, reglarea imună și funcțiile endoteliale ( Pedersen, 2010 ). În ceea ce privește sinteza sterolilor și izoprenoidelor rezultate din calea mevalonatului, s-a dovedit a fi crucială pentru creșterea tumorii, s-a dovedit că statinele reduc riscul de HCC în numeroase meta-analize și studii observaționale ( Zhong și colab., 2016 ; Wong și colab. ., 2021 ). O meta-analiză recentă care include 24 de studii a demonstrat o scădere cu 46% a riscului de HCC în rândul utilizatorilor de statine, ceea ce indică efectele potențiale ridicate ale statinelor ca opțiune alternativă în chimioprofilaxia populației cu HCC cu risc ridicat ( Islam et al., 2020 ). Mecanismele de bază ale efectelor protectoare ale statinelor pot implica inhibarea căilor oncogene MYC, protein kinazei B (AKT) și NF-κB de către statine, ceea ce duce la creșterea producției de citokine a interleukinei-6 (IL-6), factor de necroză tumorală. -α (TNF-α) și factor de creștere transformator-β1 (TGF-β1) ( Li și colab., 2020a ). Prin urmare, modularea micromediului imunitar tumoral (TIME) prin citokine sau chemokine de către statine a fost acum recunoscută pe scară largă. Statinele inhibă secreția ligandului 3 (CCL3) de chemokine (motivul CC) de către celulele canceroase pulmonare primare și suprimă producția de IL-6 și CCL2 de către celulele stromale mezenchimale (MSC) și perturbă comunicarea dintre celulele canceroase pulmonare și MSC ( Galland și colab., 2020 ). Ca rezultat, statinele afectează negativ proliferarea celulelor primare de cancer pulmonar, inspirând reutilizarea statinelor în țintirea TIME ( Galland și colab., 2020 ). În plus, terapia cu statine a crescut în mod surprinzător sensibilitatea și funcția celulelor natural killer (NK), sporind uciderea spontană a celulelor tumorale în cancerul de colon și melanom ( Janakiram și colab., 2016 ; Zhu și colab., 2021 ). Mai recent, mecanismele terapeutice bazate pe imunitate ale simvastatinei în HCC oferă oportunități largi pentru aplicațiile sale la pacienții cu HCC ( Yu și colab., 2022 ). Aceste descoperiri împreună au evidențiat rolul benefic al statinelor în terapia cancerului.

Majoritatea cancerelor progresează din bolile sau simptomele cronice și, în acest context, medicamentele prescrise inițial împotriva bolii cronice, cum ar fi statina și metformina, pot fi administrate continuu în timpul tratamentului cancerului. Studiile emergente au raportat impactul utilizării adjuvante a medicamentelor prescrise în mod obișnuit asupra rezultatului terapiei ICI ( Vos și colab., 2022 ). De exemplu, într-un studiu retrospectiv observațional multicentric, statine au fost folosite de 19,4% dintre pacienții cu diferite tipuri de cancer după terapia PD/PD-L1, iar utilizarea inițială a statinelor a fost legată în mod independent de o rată de răspuns obiectiv crescut (ORS). ), dar nu cu supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS) ( Cortellini și colab., 2020 ). În două cohorte de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) și mezoteliom pleural malign, utilizarea concomitentă a statinelor a fost semnificativ legată de îmbunătățirea OS și PFS la pacienții care au primit ICI ( Zhang et al., 2021 ). În mod similar, un studiu recent a arătat, de asemenea, o îmbunătățire a OS cu utilizarea statinei la pacienții tratați cu inhibitor PD/PD-L1 cu NSCLC ( Singh și colab., 2022 ). Până în prezent, aceste concluzii au fost extrase în mare parte din studii retrospective și meta-analize, iar studiile prospective sunt justificate pentru a valida aceste constatări. În această revizuire, introducem progrese în imunoterapiile pentru HCC determinate de micromediu imun, descriem varietăți de metabolism aberant al lipidelor în ficat care ghidează aplicarea statinei ca agent de scădere a colesterolului în tratamentul HCC și discutăm despre utilizarea potențială a petei în viitor. strategii de imunoterapie pentru tratamentul combinat, bazate pe observații în mare parte din studiile pe termen lung asupra populației și studiile clinice.

2 Metabolismul lipidelor în HCC

2.1 Micromediul tumoral în HCC

Complexitatea și homeostazia în TME în timpul apariției și dezvoltării tumorii au fost acum bine recunoscute, iar celulele canceroase evoluează pentru a scăpa de supravegherea imună prin stabilirea unui TME, care manifestă supresie imună remarcabilă și promovare asupra progresiei tumorii și a metastazelor. Arhitectura unui TME caracteristic constă din elementele matricei extracelulare (ECM), fibroblaste, miofibroblaste, celule adipoase, celule imunitare și inflamatorii, celule endoteliale și pericite, suplimentate cu citokine secretate, chemokine și enzime ( Yang et al., 2011 ); Chen și colab., 2015a ). Într-un astfel de mediu, diafonia interactivă între aceste componente împreună determină modul în care masa tumorală crește ( Yang și colab., 2011 ). Apariția recentă a terapiei ICI pentru cancer a revoluționat tratamentul HCC și a condus la noi standarde terapeutice, precum și la o înțelegere mai profundă a tumorigenezei, indicând faptul că tratamentul cancerului nu ar trebui să vizeze numai celulele canceroase, ci și TME din jur. Se observă că toate componentele din TME nu există în mod independent, iar interconexiunile lor intrinseci sunt de obicei mult mai complexe decât cele descrise. Multe recenzii au discutat cuprinzător și arhitectura TME în HCC ( Sangro și colab., 2021 ; Llovet și colab., 2022 ; Sas și colab., 2022 ). În special, studiile recente care utilizează tehnici de profilare unicelulare și multiomice au avansat foarte mult cunoștințele noastre despre ecosistemul HCC primar, metastatic și cu recidivă precoce, precum și modul în care sistemul imunitar și celulele tumorale răspund la starea HCC, evaziunea imună și imunoterapii ( Zheng şi colab., 2017 ; Sun şi colab., 2021 ; Lu şi colab., 2022 ; Liu şi colab., 2023 ; Murai şi colab., 2023 ).

2.1.1 Componente celulare în TME de HCC

Componentele celulare tipice din TME ale HCC constau din celule stelate hepatice (HSC), fibroblaste asociate cancerului (CAF), celule endoteliale, NK, celule T reglatoare (Tregs), celule supresoare derivate din mieloid (MDSC) și TAM (figura 1) ( Tahmasebi Birgani și Carloni, 2017 ). HSC-urile sunt o componentă semnificativă în HCC-TME și sunt mediatori pivot ai imunosupresiei și patogenezei cirozei și HCC. HSC-urile oferă o nișă imunosupresoare pentru HCC prin promovarea infiltrației Treg și MDSC ( Zhao și colab., 2014 ). MDSC-urile sunt importante în suprimarea imună indusă de citokinele inflamatorii (de exemplu, PGE2), iar MDSC-urile ar putea afecta inducerea și funcția Tregs. Inhibarea PGE2 derivată din HSC suprimă acumularea de MDSC indusă de creșterea HSC și HCC ( Xu și colab., 2016 ). CAF secretă o cantitate mai mare de factor de creștere a hepatocitelor decât fibroblastele normale, iar capacitatea de secreție a CAF în jurul HCC este corelată pozitiv cu dimensiunea tumorii ( Jia și colab., 2013 ). Proteinele ligand de chemokine CC secretate de CAF, CCL2, CCL5, CCL7 și CXCL16, promovează migrarea și invazia celulelor HCC și sporesc metastaza acestora în alte organe prin activarea căii de semnalizare TGF ( Liu și colab., 2016 ). Alternativ, CAF-urile din TME secretă și PGE2 pentru a suprima funcția celulelor NK în HCC ( Li și colab., 2012 ). Celulele endoteliale tumorale promovează angiogeneza tumorii și reglează celulele T citotoxice în TME ( Sakano și colab., 2022 ; Feng și colab., 2023b ). În HCC, celulele endoteliale tumorale ar putea induce epuizarea celulelor T care infiltrează tumora și ar putea induce suprimarea creșterii tumorii prin reducerea expresiei glicoproteinei nemetastatice a proteinei B melanomului ( Sakano și colab., 2022 ). Ca și alte tipuri de cancer, malignitățile hepatice și progresia HCC sunt, de asemenea, facilitate de TAM la TME de HCC ( Shirabe și colab., 2012 ). S-a demonstrat că o abundență mare de macrofage M2 se corelează cu fenotipurile agresive ale HCC ( Dong și colab., 2016 ). Aceste macrofage activate alternativ eliberează niveluri ridicate de citokine pro-metastatice în circulația pacienților cu HCC, cum ar fi IL-6, IL-1 și TNF-α ( Ataseven și colab., 2006 ). TAM-urile, prin activarea semnalizării STAT3 în celulele HCC, sunt asociate cu dimensiuni mari ale tumorii, metastaze intrahepatice și o rată ridicată de recurență a HCC ( Peng și colab., 2005 ; Mano și colab., 2013 ). Luate împreună, componentele celulare complexe din TME ale HCC interacționează dinamic prin contactele celulă-celulă și semnalizarea citokinelor și prezintă influențe considerabile asupra răspunsurilor imune tumorale ( Chen și colab., 2023a ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-15-1324140-g001.jpg

FIGURA 1

Componente celulare simplificate în TME de HCC. Componentele celulare tipice din micromediul tumoral (TME) al HCC constau din celule de carcinom hepatocelular (HCC), celule stelate hepatice (HSC), fibroblaste asociate cancerului (CAF), celule NK, celule T reglatoare (Tregs), supresoare derivate din mieloid celule (MDSC), celule endoteliale și macrofage asociate tumorilor (TAM) M2 etc.

2.1.2 Componente necelulare în TME de HCC

ECM care conține substanțe extracelulare, sistemul vascular tumoral, exozomii și citokinele sunt componente necelulare majore în TME de HCC ( Tahmasebi Birgani și Carloni, 2017 ). Metaloproteinazele matriceale (MMP) sunt enzime remodelatoare responsabile de degradarea și remodelarea ECM. Expresia crescută a MMP-9 a fost detectată în jurul capsulei tumorale în HCC și a fost puternic corelată cu dimensiunea tumorii, starea capsulei, stadiul tumorii și riscul de recurență a HCC ( Arii și colab., 1996 ; Sun și colab., 2005 ). Un nivel suprareglat al citokinei proinflamatorii IL-6 a fost găsit în serul pacienților cu HCC ( Xu et al., 2021 ), iar calea de semnalizare IL-6/STAT3 s-a dovedit frecvent a fi activată constitutiv la pacienții cu HCC, care este asociat cu un prognostic slab ( Li și colab., 2023a ), afectând activitățile de anti-apoptoză, angiogeneză, proliferare, invazie, metastază și rezistența la medicamente a celulelor HCC ( Xu și colab., 2021 ). IFN-y produs de celulele T invariante asociate mucoasei (MAIT) a fost redus în sângele periferic și ficatul pacienților cu HCC decât la martori ( Huang și colab., 2021 ). Mai mult decât atât, factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) crescut în serul pacienților cu HCC dictează puternic severitatea invazivității tumorii, metastazei și prognosticul nefavorabil al pacienților ( Li și colab., 1999 ; Poon și colab., 2004 ; Lacin și Yalcin, 2020 ), în timp ce suprimarea VEGF atenuează angiogeneza și previne proliferarea și creșterea celulelor HCC ( Raskopf și colab., 2008 ).

2.2 Metabolism anormal al lipidelor (dislipidemie) în HCC

Ca o altă țintă critică pentru terapia cancerului, metabolismul cancerului este reglat de factorii intrinseci celulei și disponibilitatea metaboliților în TME. Modulațiile cheie depind de metabolismul celulelor tumorale, interacțiunile celulare în TME, eterogenitatea tumorii și homeostazia metabolismului întregului corp ( Elia și Haigis, 2021 ). În consecință, adaptările metabolice specifice ale TME conduc la progresia ulterioară a cancerului. Metabolismul aberant al lipidelor în HCC se manifestă, în general, ca alternanțe în captarea și efluxul lipidelor, dereglarea sintezei endogene a lipidelor, esterificarea crescută a colesterolului și perturbări în oxidarea lipidelor. Aceste modificări sunt strâns legate de activitățile tumorale în HCC ( Feng și colab., 2023a ).

2.2.1 Metabolismul lipidelor în ficatul normal

Ficatul este al doilea organ ca mărime din organism, unde au loc o varietate de activități metabolice. În această recenzie, în afară de metabolismul proteinelor și metabolismul glucozei, discutăm pe scurt despre metabolismul lipidelor în ficat normal și HCC. Lipidele din organism includ trigliceridele, fosfolipidele și colesterolul, iar primele două sunt compuse din acizi grași. Trigliceridele sunt utilizate în principal ca depozit de energie în cazul unei cereri mari de energie, în timp ce colesterolul și fosfolipidele sunt materialele sursă pentru sinteza membranei celulare și, respectiv, hormonii steroizi ( Boren și Taskinen, 2022 ). Lipogeneza are loc în celulele adipoase și hepatocite prin conversia excesului de acetil CoA generat de glicoliză în acizi grași, trigliceride, colesterol, steroizi și săruri biliare ( Desoye și Herrera, 2021 ). Atunci când este nevoie de energie din grăsimea stocată în țesutul adipos, procesul de lipoliză inițiază prin hidroliza trigliceridelor în acizi grași și glicerol care intră în continuare în circulație pentru a fi transportați către țesuturi precum ficatul. Apoi, în ficat, glicerolul intră pe calea glicolizei după ce este transformat în glicerol-3-fosfat și acizii grași suferă β-oxidare și intră în ciclul acidului tricarboxilic pentru a elibera ATP ( Feng și colab., 2023a ).

2.2.2 Metabolismul acizilor grași în HCC

Absorbția crescută a acizilor grași extracelulari promovează tranziția epitelial-mezenchimală, creșterea celulelor și proliferarea în HCC prin mecanisme prin care inducerea CD36/translocazei acizilor grași este puternic angajată ( Nath și colab., 2015 ; Pascual și colab., 2017 ). În conformitate cu aceasta, sinteza acizilor grași în celulele HCC este atipic mai mare, datorită expresiei sau activităților perturbate ale enzimelor cheie implicate în timpul procesului de sinteză, inclusiv malonil-CoA, acetil-CoA și sintaza acizilor grași (FASN). S-a dovedit că supraexprimarea FASN promovează carcinogeneza HCC ( Wang et al., 2022 ). Inactivarea FASN afectează hepatocarcinogeneza determinată de AKT și blocarea farmacologică a FASN ar putea fi foarte utilă în tratamentul HCC uman ( Li și colab., 2016 ). β-oxidarea acizilor grași (FAO), un proces de lipoliză care are loc la mitocondrii, este găsită deficitară în HCC ( Fujiwara et al., 2018 ). Receptorii activați de peroxizomi-proliferator (PPAR) sunt factori de transcripție care sunt activați de acizii grași endogeni și derivații de acizi grași. PPARα este un regulator transcripțional major al oxidării acizilor grași și activarea extinsă a PPARα cauzează HCC la șoarecii rozătoare prin mecanisme care implică perturbarea ciclului celular și producerea de ROS [revizuit de Michalik și colab. (2004) ]. În general, absorbția extracelulară, biosinteza și degradarea acizilor grași sunt întărite în progresia HCC.

2.2.3 Metabolismul colesterolului în HCC

Având în vedere expresia scăzută a receptorului de lipoproteine cu densitate joasă (LDLR), receptorul transmembranar pentru colesterol, facilitează sinteza colesterolului reglat în sens pozitiv, expresia LDLR pare să fie considerabil mai mică decât cea din celulele normale din jurul tumorii în HCC (Chen et al., 2021 ). În plus față de absorbția de colesterol mediată de LDLR, s-a dovedit, de asemenea, că efluxul de colesterol este reglat în jos în HCC ( Cui și colab., 2020 ). Esterificarea reglată în creștere a colesterolului este o altă indicație a metabolismului colesterolului asociat HCC. Colesterolurile sunt stocate ca esteri ai colesterolului după esterificarea colesterolului și oferă o sursă de energie critică pentru celulele tumorale ( Tosi și Tugnoli, 2005 ). Alternativ, colesterolul poate fi oxidat în oxisteroli care ulterior influențează TME prin promovarea imunosupresiei și sprijinirea metastazei tumorale ( Xia și colab., 2021 ).

3 Statine care vizează lipide în HCC

Statinele inhibitoare de HMG-CoA sunt o clasă de molecule bioactive mici concepute cu zeci de ani în urmă pentru a reduce nivelul colesterolului și, prin urmare, sunt utilizate în mod obișnuit pentru a combate multe boli cardiovasculare (CVD). Dovezile acumulate au demonstrat efectele multifațete ale statinelor asupra metabolismului lipoproteinelor, cum ar fi chilomicronii și lipoproteinele de înaltă densitate (HDL) ( Lamon-Fava, 2013 ).

În special, dezvoltarea și aplicarea statinelor au inaugurat o nouă eră în prevenirea și tratamentul bolilor cardiovasculare, cum ar fi boala coronariană și hipertensiunea arterială. Pentru prevenirea primară și secundară a bolii coronariene, statinele au fost identificate ca prima alegere pentru hipercolesterolemie. Statinele includ lovastatina (Altoprev), pravastatin, simvastatin (Zocor), fluvastatin (Lescol XL), atorvastatin (Lipitor), cerivastatin, bervastatin, niavastatin, pitavastatin (Livalo) și rosuvastatin (Crestor), etc. Primele șase statine au fost aprobate. de Food and Drug Administration (FDA), iar beneficiile și avantajele statinelor au fost acum recunoscute pe scară largă ( Pedersen, 2010 ; Adhyaru și Jacobson, 2018 ).

3.1 Efectele antitumorale ale statinelor în HCC

Un rol promițător al statinelor în prevenirea și protecția recidivei a HCC a fost sugerat de mai multe studii observaționale retrospective care arată eficacitatea statinelor în reducerea riscului și a recurenței HCC și a altor tipuri de cancer ( Goh și Sinn, 2022 ) (tabelul 1). Mecanismele de acțiune sunt clasificate mai jos în funcții legate de inflamație și non-inflamație (Figura 2).

TABELUL 1

Studii observaționale reprezentative privind utilizarea statinelor în HCC și alte tipuri de cancer.

Studiu	Terapie	Tipul de cancer	Tip de studiu	Numărul pacientului	Constatări
Zeng şi colab. (2023)	Statine	HCC	Meta-analiză	1.774.476	Utilizarea statinelor a fost asociată cu un risc redus de HCC (HR: 0,52; 95% CI, 0,37–0,72)
Khazaaleh și colab. (2022)	Statine	HCC	Meta-analiză	2.668.497	Reducerea semnificativă a riscului de CHC în rândul tuturor utilizatorilor de statine cu un OR cumulat de 0,573 (IC 95%: 0,491–0,668, p < 0,05) comparativ cu utilizatorii non-statine
Vahedian-Azimi şi colab. (2021)	Statine	HCC	Meta-analiză	195.602	Utilizarea statinelor a fost asociată cu un risc mai scăzut de mortalitate la persoanele cu HCC sau ciroză, dar nu a fost semnificativă din cauza intervalului mare de încredere [OR (95% CI) = 0,32 (0,09, 1,15), p = 0,210]
Islam și colab. (2020)	Statine	HCC	Meta-analiză	59.703	Utilizarea statinelor a fost asociată cu un risc redus de apariție a HCC (raportul de risc, 0,54; 95% CI, 0,47–0,61) în comparație cu utilizatorii non-statine, susținând efectul inhibitor benefic al statinelor asupra incidenței HCC.
Li şi colab. (2020b)	Statine	HCC	Meta-analiză	62.273	Utilizarea statinelor a fost asociată cu o mortalitate redusă de toate cauzele la pacienții cu HCC [raportul de risc (RR): 0,81, IC 95%: 0,74–0,88, p < 0,001]
Santoni și colab. (2022)	Statine	Cancer de rinichi	Studiu retrospectiv de cohortă	219	Utilizarea statinelor a fost asociată cu un OS median aparent mai lung (34,4 față de 18,6 luni, p = 0,017) și PFS (11,7 față de 4,6 luni, p = 0,013)
Nayan și colab. (2017)	Statine	Cancer de rinichi	Meta-analiză	18.105	Utilizarea statinelor nu a fost asociată semnificativ cu PFS (HR cumulat 0,92, IC 95%, 0,51–1,65); cu toate acestea, utilizarea statinelor a fost asociată cu îmbunătățiri marcate ale supraviețuirii specifice cancerului (HR combinat 0,67, IC 95%, 0,47–0,94) și supraviețuirii globale (HR cumulat 0,74, CI 95%, 0,63-0,88) la pacienții cu cancer de rinichi
Allott şi colab. (2020)	Statine	Cancer de prostată	Studiu de cohortă prospectiv	44.126	Utilizarea curentă a statinei a fost asociată cu un risc mai scăzut de cancer de prostată PTEN-null și letal (HR, 0,40; 95% CI, 0,19-0,87; și HR, 0,76; 95% CI, 0,60-0,96; respectiv)
Jespersen şi colab. (2014)	Statine	Cancer de prostată	Studiu caz-control	42.480	Utilizarea statinelor a fost asociată cu o reducere a riscului de cancer de prostată global (OR ajustat, 0,94; IC 95%, 0,91-0,97) și în special cu cancerul de prostată avansat (OR ajustat, 0,90; IC 95%, 0,85-0,96)
Cardwell şi colab. (2015)	Statine (după diagnosticul de cancer)	Cancer mamar	Studiu retrospectiv de cohortă	17.880	Utilizarea de statine după un diagnostic de cancer de sân a redus mortalitatea datorată cancerului de sân (HR ajustat, 0,84; IC 95%, 0,68-1,04)
Ahern şi colab. (2011)	Statine (simvastatina fiind cea mai prescrisă statină lipofilă)	Cancer mamar	Studiu de cohortă prospectiv	18.769	Simvastatina a fost asociată cu un risc redus de recidivă a cancerului de sân în rândul femeilor daneze diagnosticate cu carcinom mamar în stadiul I–III (HR ajustat = 0,70, IC 95%, 0,57–0,86)
Takada și colab. (2022)	Statine	Cancer de plamani	Analiza de potrivire a scorului de propensie	390	Utilizarea statinelor a fost asociată cu o perioadă semnificativ mai lungă în OS ( p = 0,0433), dar nu și PFS ( p = 0,2251) decât cei care nu au primit terapie cu statine.
Rossi și colab. (2021)	Statine	Cancer de plamani	Studiu retrospectiv de cohortă	162	Utilizarea statinelor a fost asociată cu o SSP mediană aparent mai lungă (17,57 vs. 9,57 luni, p = <0,001), iar OS mediană a fost superioară în grupul care utilizează statine, cu o diferență semnificativă statistic (19,94 vs. 10,94 luni, p = <0,001). )
Ung şi colab. (2018)	Atorvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina si rosuvastatina (atat diagnosticul inainte cat si post-cancer)	Cancer de plamani	Studiu retrospectiv de cohortă	19.974	Expunerea generală inițială la statine a fost asociată cu o scădere a riscului de mortalitate la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase (HR, 0,89; 95% CI, 0,82–0,96) și la pacienții cu adenocarcinom (HR, 0,87; 95% CI, 0,82–0,94), dar nu dintre cei cu SCLC. Expunerea post-diagnostic la statine a fost asociată cu supraviețuirea prelungită la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase (HR, 0,68; 95% CI, 0,59-0,79) și la pacienții cu adenocarcinom (HR, 0,78; 95% CI, 0,68-0,89). Expunerea inițială sau post-diagnostic la simvastatină și atorvastatină a fost asociată cu supraviețuirea prelungită în subtipurile de cancer NSCLC
Cho și colab. (2015)	Statine (înainte de diagnosticarea cancerului)	Limfom non-Hodgkin	Studiu caz-control	18.657	Administrarea anterioară de statine a fost asociată cu un risc redus de limfom non-Hodgkin ulterior (OR ajustat, 0,52; IC 95%, 0,43–0,62)
Cote şi colab. (2019)	Statine (înainte de diagnosticarea cancerului)	Glioblastom	Studiu de cohortă prospectiv	280.455	Utilizarea vreodată de statine (HR, 1,43, 95% CI, 1,10–1,86) a fost asociată semnificativ cu risc crescut de gliom
Sperling şi colab. (2017)	Statine (înainte de diagnosticarea cancerului)	Cancer endometrial	Studiu caz-control	77.509	Utilizarea statinelor nu a fost asociată cu riscul de cancer endometrial (OR, 1,03; IC 95%, 0,94–1,14). În plus, riscul de cancer endometrial nu a variat substanțial cu durata sau intensitatea utilizării statinei
Li şi colab. (2021)	Statine	Cancer colorectal	Meta-analiză	387.518	Utilizarea statinelor a fost asociată semnificativ cu o scădere a mortalității generale (HR, 0,81; 95% CI, 0,76–0,86) și a mortalității specifice cancerului (HR, 0,78; 95% CI, 0,72–0,85) a cancerului colorectal
Cho și colab. (2021)	Statine	Cancer gastric	Studiu retrospectiv de cohortă	80.271	Utilizarea statinelor a fost asociată cu o reducere a mortalității prin cancer gastric în populația generală, dar nu și cu incidența cancerului gastric
Nielsen și colab. (2012)	Statine (înainte de diagnosticarea cancerului)	13 tipuri de cancer	Studiu retrospectiv de cohortă	295.925	Utilizarea statinelor la pacienții cu cancer a fost asociată cu reducerea mortalității cauzate de cancer. HR ajustat pe mai multe variabile pentru utilizatorii de statine, în comparație cu pacienții care nu au utilizat niciodată statine, a fost de 0,85 (IC 95%, 0,83–0,87) pentru decesul din orice cauză și 0,85 (IC 95%, 0,82–0,87) pentru decesul cauzat de cancer
Mei și colab. (2017)	Statine	Diverse	Meta-analiză	1.111.407	Utilizarea statinelor a fost asociată semnificativ cu un risc scăzut de mortalitate de orice cauză (HR, 0,70; 95% CI, 0,66-0,74) în comparație cu utilizatorii non-statine. Estimările cumulate observate au fost reținute pentru mortalitatea specifică cancerului (HR, 0,60; 95% CI, 0,47–0,77), PFS (HR, 0,67; 95% CI, 0,56–0,81), supraviețuirea fără recidivă (HR, 0,74; 95). % CI, 0,65–0,83) și supraviețuirea fără boală (HR, 0,53; 95% Cl, 0,40–0,72)
Wang şi colab. (2016)	Statine	Diverse	Studiu de cohortă prospectiv	146.326	Într-o cohortă de femei aflate în postmenopauză, utilizarea regulată a statinelor sau a altor medicamente hipolipemiante a fost asociată cu scăderea decesului prin cancer (HR, 0,78; 95% CI, 0,71–0,86), indiferent de tipul, durata sau potența medicamentelor cu statine utilizate.
Emberson şi colab. (2012)	Statine	Diverse	Meta-analiză	175.000	O medie de 5 ani de terapie cu statine nu a avut niciun efect asupra incidenței sau mortalității cauzate de orice tip de cancer (sau totalul tuturor cancerului)

Abrevieri: HCC, carcinom hepatocelular; HR, hazard ratio; SAU, raportul de cote; OS, supraviețuirea globală; PC, controlat cu placebo; PFS, supraviețuire fără progresie; RR, rata de răspuns.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-15-1324140-g002.jpg

FIGURA 2

Mecanisme cu mai multe fațete ale actinei statinei în HCC. LDL-C, colesterol cu lipoproteine cu densitate joasă; LDLR, receptor de lipoproteine cu densitate joasă; HMGCR, 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductază.

3.1.1 Mecanisme legate de inflamație

Efectele antitumorale ale statinelor în HCC au fost atribuite inhibării oncogenei MYC ( Cao și colab., 2011 ), protein kinazei B (AKT) ( Roudier și colab., 2006 ; Ghalali și colab., 2017 ) și Căile NF-kB, precum și producția scăzută de citokine proinflamatorii ( Wang și colab., 2006 ; Li și colab., 2020a ). Fluvastatina a blocat activarea și fibrogeneza hepatică a HSC induse de steatoză prin suprimarea generării de specii reactive de oxigen (ROS), a activității NF-κB și a expresiei genelor proinflamatorii ( Chong și colab., 2015 ). Rosuvastatina scade, de asemenea, inflamația hepatică prin expresia diminuată a citokinelor proinflamatorii, cum ar fi TNF-α, IL-6 și TGF-β1 și alți factori de creștere asociați tumorii ( Yokohama și colab., 2016 ). Boala ficatului gras nonalcoolic (NAFLD) și steatohepatita nealcoolică (NASH) ar putea fi tratate și prevenite cu statine datorită proprietăților diverse ale statinelor prin prevenirea inflamației și fibrozei ficatului ( Ahsan și colab., 2020 ). Unele studii pe animale indică faptul că statinele îmbunătățesc semnificativ lipotoxicitatea hepatică asociată cu NASH, stresul oxidativ, răspunsurile inflamatorii și fibroza ( Park și colab., 2016 ; Schierwagen și colab., 2016 ; Ahsan și colab., 2020 ). La pacienții cu NAFLD/NASH, efectele pleiotrope ale statinelor sunt elaborate prin scăderea inflamației și a fibrozei prin modularea proliferării celulare, a activităților antioxidante și anti-trombotice ( Chong și colab., 2015 ).

3.1.2 Mecanisme non-inflamatorii

Efectele anti-angiogenice ale statinelor au fost dezvăluite pe scară largă. Statinele arată un rol protector împotriva HCC, deoarece scad expresia hepatică a factorilor angiogeni cum ar fi receptorul VEGF, receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF) ( Dulak și Józkowicz, 2005 ; Yokohama și colab., 2016 ) . S-a descoperit că simvastatina reduce creșterea celulelor tumorale și afectează aderența și invazia celulelor tumorale ( Relja et al., 2011 ). Fibroza hepatică este blocată de simvastatină prin căile RhoA/Rho kinazei și Ras/ERK ( Schierwagen și colab., 2016 ). Utilizarea atorvastatinei reduce, de asemenea, activarea HSC prin producerea proteinei 1 de legare a elementelor de reglare a sterolului (SREBP1) și a receptorului activat de proliferare peroxizomală (PPAR) ( Marinho și colab., 2017 ), în plus față de reducerea fibrozei și a hipertensiunii portale prin non -semnalizare canonică Hedgehog ( Uschner et al., 2015 ). În plus, statinele scad, de asemenea, biogeneza izoprenoidelor, care este esențială pentru supraviețuirea celulelor ( Schierwagen și colab., 2016 ), rezolvă cristalele de colesterol asemănătoare coroanei ( Ioannou și colab., 2015 ) și inactivează HSC-urile ( Wang et al., 2013 ). În conformitate cu aceste constatări, prin reglarea în jos a stresului oxidativ, statinele scad steatoza hepatică prin creșterea activității antioxidante hepatice a paraoxonazei 1 (PON1) ( Samy și Hassanian, 2011 ) și cresc oxidarea mitocondrială și peroxizomală, precum și expresia unui PPAR regulator FAO. -alfa ( Park și colab., 2016 ). În plus, statinele ameliorează fibrogeneza în NASH prin restabilirea celulelor endoteliale sinusoidale hepatice și a fenotipului HSC și creșterea activității endoteliale de oxid nitric sintaza (eNOS) ( Abraldes și colab., 2007 ; Marrone și colab., 2013 ; Rodríguez și colab., 2017 ).

În rezumat, efectele antitumorale pleiotrope ale statinei în HCC nu sunt dependente exclusiv de impactul său asupra HMGCR și biosinteza colesterolului în aval, în schimb, prin diafonie complexă, ele interacționează frecvent. De exemplu, sinteza colesterolului nu este doar reglată direct în jos de statină prin calea mevalonatului, ci și modulată de SREBP1 și PPAR, care sunt, de asemenea, suprimate de statină, în plus, inflamația indusă de NF-kB poate fi ameliorată prin efectele directe ale statinei, deoarece bine efecte indirecte datorită sintezei reduse de colesterol.

3.2 Utilizarea clinică a statinelor în CHC

3.2.1 Utilizarea statinelor în monoterapie în CHC

În mod intrigant, dar oarecum dezamăgitor, indicațiile din studiile și studiile intervenționale prospective rămân neconcludente, deși a fost descrisă asocierea utilizării statinei cu un risc scăzut de carcinogeneză și recidivă a HCC.masa 2) ( Chiu și colab., 2011 ; Tsan și colab., 2012 ; Butt și colab., 2015 ; Kawaguchi și colab., 2017 ; Khazaaleh și colab., 2022 ). În leziunile hepatice independente de virus, utilizarea atorvastatinei (10 mg/zi) la pacienții cu NASH a indicat o îmbunătățire a funcțiilor hepatice cu 74%, împreună cu o creștere a proteinelor serice și a adiponectinei regulatoare a metabolismului lipidic ( Hyogo și colab., 2008 ; Athyros et al . al., 2017 ). Răspunsul virusologic susținut și riscul mai scăzut de progresie a cirozei au fost găsite în mod constant în rândul utilizatorilor de statine ( Butt și colab., 2015 ). Aceste dovezi împreună indică o funcție generală de protecție hepatică a utilizării statinelor.

MASA 2

Studii clinice de intervenție reprezentative privind utilizarea statinelor în CHC.

Intervenţie	Tipul de cancer	ID de încercare	Tip de studiu	Numărul pacientului	Beneficii generale	Constatări
Pravastatina (40 mg/zi) plus TAE și 5-FU	HCC	NR	Proces randomizat	91	Pozitiv	Pravastatina a prelungit supraviețuirea pacienților cu HCC avansat (supraviețuirea mediană, grupul pravastatina vs. control, 18 luni vs. 9 luni, p = 0,006) ( Kawata și colab. (2001) )
Pravastatina (20-40 mg/zi) plus TACE	HCC	NR	Proces randomizat	183	Pozitiv	Pravastatina plus TACE a prelungit supraviețuirea pacienților cu HCC avansat (supraviețuirea mediană, grupul pravastatina plus TACE vs. grupul TACE singur, 20,9 luni vs. 12,0 luni, p = 0,003) ( Graf și colab. (2008) )
Atorvastatină (A, 10 mg/zi) și metformină (M) în asociere (SAM) cu Sorafenib (S)	HCC	CTRI/2018/07/014.865	Faza I, cohorte secvențiale	40	Pozitiv în ceea ce privește efectele adverse	Combinația SAM la pacienții cu HCC cu caracteristici de bază predominant nefavorabile ale bolii a arătat o reducere marcată a efectelor secundare legate de sorafenib. OS mediană pentru pacienții fără decompensare hepatică precoce ( n = 31) a fost de 8,9 luni (IC 95%: 3,2–14,5 luni) ( Ostwal și colab. (2022) )
Pravastatina (40 mg/zi) plus sorafenib	HCC	NCT01075555	Faza III, studiu randomizat	312	Negativ	Adăugarea pravastatinei la sorafenib nu a îmbunătățit supraviețuirea la pacienții cu HCC avansat, fără nicio diferență în SG median între grupurile cu sorafenib-pravastatin și sorafenib (10,7 luni vs. 10,5 luni; HR = 1,00; p = 0,975) ( Jouve și colab. ( 2019) )
Pravastatina (40 mg/zi), sorafenib, combinația lor sau îngrijire de susținere	HCC	NCT01357486	Faza II, studiu randomizat	160	Negativ	În populația globală Child-Pugh B, nici sorafenib și nici pravastatina nu au părut să ofere beneficii. OS mediană a fost similară între cele patru brațe: 3,8 (IC 95%: 2,4-6,5), 3,1 (IC 95%: 1,9-4,3), 4,0 (IC 95%: 3,2-5,5) și 3,5 luni (IC 95%: 2,2). –5,4) în patru brațe, respectiv ( Blanc et al. (2021) )
Pravastatina (40 mg/zi) plus sorafenib	HCC	NCT01418729	Faza II, randomizat, dublu-orb, studiu PC	216	Nu au fost postate rezultate	Scopul acestui studiu a fost de a evalua OS pentru a evalua eficacitatea și siguranța pravastatinei ca tratament adjuvant la sorafenib.
Atorvastatina (10 mg/zi) plus sorafenib	HCC	NCT03275376	Faza II, randomizat	34	Nu au fost postate rezultate	Scopul acestui studiu a fost de a evalua dacă statinele îmbunătățesc răspunsurile tumorale și supraviețuirea globală pentru pacienții care primesc terapie cu sorafenib pentru HCC avansat printr-un studiu prospectiv controlat randomizat.
Atorvastatină (10 mg/zi)	HCC	NCT03024684	Studiu PC de fază IV, dublu-orb, randomizat	Recrutare	Nu au fost postate rezultate	Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectul atorvastatinei pentru prevenirea recidivei HCC după tratamentul curativ. Obiectivul principal a fost compararea incidenței cumulate de 3 ani a HCC recurent între grupul de intervenție și omologul de control.
Pravastatina (40 mg/zi) plus sorafenib	HCC	NCT01903694	Faza III, randomizat	474	Nu au fost postate rezultate	Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectul combinației pravastatină-sorafenib versus sorafenib în monoterapie asupra supraviețuirii globale la pacienții cu carcinom hepatocelular care dezvoltă ciroză Child-Pugh A care nu sunt potriviți pentru tratamentul curativ.
Pravastatina plus sorafenib	HCC	NCT01075555	Faza III, randomizat	323	Nu au fost postate rezultate	Scopul acestui studiu a fost de a investiga sorafenib tosilat administrat împreună cu pravastatina pentru a vedea cât de bine funcționează în comparație cu administrarea de sorafenib tosilat în monoterapie în tratarea pacienților cu cancer hepatic și ciroză.
Simvastatina (40 mg/zi)	Ciroză compensată cu risc ridicat	NCT03654053	Faza III, randomizat, dublu-orb, studiu PC	Recrutare	Nu au fost postate rezultate	Scopul acestui studiu a fost de a testa dacă simvastatina poate reduce riscul de decompensare hepatică (dezvoltarea simptomelor de ciroză) în Statele Unite.

Abrevieri: HCC, carcinom hepatocelular; HR, hazard ratio; NR, neraportat; OS, supraviețuirea globală; PC, controlat cu placebo; CI, interval de încredere; SAM, Sorafenib (S) + Atorvastatin (A) + metformin (M); TAE, embolizare arterială transcateter; TACE, chemoembolizare transarterială.

Un studiu caz-control care utilizează Baza de date națională de cercetare a asigurărilor de sănătate din Taiwan a sugerat că statinele pot reduce riscul de cancer la ficat ( Chiu și colab., 2011 ). Ulterior, folosind aceeași bază de date, un studiu a arătat că utilizarea statinei poate scădea în funcție de doză riscul de HCC la pacienții infectați cu virusul hepatitei B (VHB) ( Tsan și colab., 2012 ); mai mult, o concluzie similară cu efectele protectoare ale utilizării statinei a fost trasă cu pacienții infectați cu virusul hepatitei C (VHC) din această cohortă ( Tsan și colab., 2013 ). În ciuda indicațiilor asociative puternice, este necesară o evaluare mecanicistă suplimentară. În mod constant, utilizatorii de statine cu fiecare creștere anuală a dozelor zilnice cumulate definite (cDDDs) au raportat un răspuns dependent de doză și au redus riscul de HCC cu 23,6% ( Pinyopornpanish și colab., 2021 ). Mai mult, o meta-analiză care combină datele din 24 de studii a demonstrat, de asemenea, că utilizatorii de statine au arătat o scădere cu 46% a riscului de CHC, ceea ce indică utilizarea potențială a statinelor ca chimioprofilaxie ( Islam și colab., 2020 ; Lange și colab., 2021 ). Mai multe centre clinice au raportat în mod constant și independent efectele chimio-preventive ale utilizării statinelor în CHC în rândul populației generale, indiferent de locațiile acestor studii ( Björkhem-Bergman și colab., 2014 ; McGlynn și colab., 2015 ; Tran și colab. , 2020 ). Utilizatorii de statine au demonstrat, de asemenea, o suprimare a dezvoltării HCC, pe lângă o îmbunătățire a funcției hepatice și un risc scăzut de ciroză ( Butt et al., 2015 ). Un alt studiu care a înrolat 1.072 de pacienți cu fibroză hepatică avansată legată de NASH a raportat, de asemenea, un efect notabil al statinei în prevenirea deteriorării HCC ( Pinyopornpanish și colab., 2021 ). În rezumat, studiile de mai sus demonstrează cu tărie rolul utilizării statinelor în protejarea atât a populației generale, cât și a cohortei cu risc de CHC de apariția și progresia HCC.

Eforturile continue sunt conduse pentru a înțelege în continuare efectele directe ale statinelor asupra stadiului incipient al HCC și prognosticul HCC. Efectele protectoare secundare ale simvastatinei în ciroză sunt evaluate într-un studiu clinic de fază II ( NCT02968810 ). Tratamentul combinat cu simvastatină și atorvastatină a scăzut comorbiditățile pentru HCC într-o cohortă asiatică (OR = 0,31 și 0,29; 95% CI = 0,14–0,67 și, respectiv, 0,15–0,57) ( Chen și colab., 2015b ). În prezent, a fost inițiat un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat (Faza IV), care încearcă să determine prevenirea potențială a atorvastatinei pentru recurența HCC după tratamentul curativ (trial SHOT; NCT03024684 ).

3.2.2 Combinarea statinelor cu alte terapii în HCC

Datorită comorbidităților și altor afecțiuni cronice la pacienții cu HCC, statinele nu sunt utilizate singure, ci adesea prescrise împreună cu alte medicamente utilizate frecvent sau chiar zilnic, cum ar fi aspirina și metformina. Un studiu retrospectiv pe 521 de pacienți a demonstrat că utilizarea combinată de aspirină și statine este asociată cu o incidență mai scăzută a HCC și această asociere a rămas semnificativă în modelul multivariabil ( Singh și colab., 2022 ). Simvastatina, atorvastatina sau rosuvastatina, în combinație cu metformină, au prezentat, de asemenea, un risc scăzut de CHC în rândul pacienților diabetici dintr-o cohortă asiatică; în plus, ca și pentru HCC, în special, numai combinația de metformină și simvastatină dintre aceste combinații a sugerat o scădere semnificativă a comorbidităților HCC ( Chen și colab., 2015b ). Se știe că NAFLD dezvoltă inflamație hepatică și progresează la NASH, fibroză, ciroză sau HCC. Pentru tratamentul NAFLD/NASH cu risc crescut de BCV sau HCC, statinele singure sau împreună cu pioglitazonă antidiabetică PPAR-agonist gamma și alte medicamente au fost recomandate în principal pentru prevenirea primară sau secundară a BCV, pe lângă evitarea cirozei, transplantul de ficat și HCC, conform unei declarații din ghidurile oficiale ( Athyros et al., 2017 ).

Pentru CHC în stadiu intermediar, chemoembolizarea transarterială (TACE) este cea mai comună terapie de legătură ca tratament standard local-regional înainte de transplantul hepatic. În comparație cu chimioembolizarea în monoterapie, terapia combinată de chemoembolizare și pravastatina îmbunătățește foarte mult supraviețuirea HCC avansat ( Graf și colab., 2008 ). În timpul observării de 5 ani a pacienților cu HCC, 23,7% dintre pacienții tratați numai cu TACE și 36,5% dintre pacienții tratați cu TACE plus pravastatina au supraviețuit, iar supraviețuirea mediană a fost semnificativ mai lungă la pacienții cu HCC tratați prin combinație decât la pacienții tratați numai cu TACE. ( Graf și colab., 2008 ).

În prezent, a fost inițiat un corp de studii clinice care abordează impactul intervențional al statinelor în monoterapie sau cu tratament fără imunoterapie în CHC (masa 2). Până în prezent, 6 dintre cele 11 studii nu au raportat niciun rezultat, iar un studiu a indicat beneficiile atorvastatinei în reducerea efectelor secundare legate de sorafenib. În celelalte 4 studii, toate studiile au folosit pravastatina ca tratament pentru CHC avansat și pravastatina plus embolizare arterială transcateter convențională (TAE) (plus 5-FU) sau TACE în 2 dintre studii au observat supraviețuirea prelungită a pacienților cu CHC avansat (Kawata) . şi colab., 2001 ; Graf şi colab., 2008 ); cu toate acestea, celelalte 2 studii încheiate mai recent (2019 și 2021) folosind pravastatina în combinație cu sorafenib nu au arătat beneficii în OS și chiar și efectele protectoare ale sorafenibului par să dispară sau să fie foarte subtile ( Jouve et al., 2019 ; Blanc et al. al., 2021 ), care este greu de interpretat în ansamblu. Strategiile de tratament dintre aceste studii diferă, iar dimensiunea eșantionului pentru concluzie și subpopulația în diferite stadii ale bolii sau cu funcție hepatică diferită, chiar dacă toți pacienții cu HCC avansat, ar putea contribui la ineficacitatea neașteptată. Sunt anticipate mai multe rezultate din restul studiilor în curs.

3.3 Efectele adverse ale statinelor în HCC

Beneficiile cardiovasculare asociate cu statine, inclusiv scăderea riscurilor de evenimente coronariene majore și revascularizare, precum și riscul de accident vascular cerebral, depășesc cu mult riscurile potențiale. Cu toate acestea, după ce statinele au fost prescrise pentru uz clinic timp de mai multe decenii, se arată că statina nu este deloc bună. Simptomele musculare asociate cu statine (SAMS) sunt cea mai frecventă toxicitate a statinelor, așa cum arată manifestările de mialgie, miopatie, miozită cu creșterea creatinkinazei (CK) sau rabdomioliză ( Ward et al., 2019 ), iar riscul de SAMS pare să legătura cu expunerea sistemică la doze mai mari de statine ( Armitage et al., 2010 ). După cum sa raportat într-un studiu controlat randomizat, doi pacienți cu boală hepatică avansată, din 69 de pacienți din grupul cu simvastatină, care au primit simvastatină 40 mg/zi, au prezentat rabdomioliză, fără un astfel de semn găsit în grupul placebo ( Abraldes și colab., 2016 ) .

Deși leziunea hepatică indusă de statine este relativ neobișnuită (<1,2/100.000 de utilizatori) și probabil de natură idiosincratică ( Björnsson și colab., 2012 ), riscul de hepatotoxicitate a fost raportat din când în când la utilizatorii de statine, prin urmare, medicii ar trebui să fie precaut atunci când prescrie statine la pacienții cu boli hepatice ( Rzouq și colab., 2010 ; Blais și colab., 2016 ). O evaluare anterioară indică faptul că ciroza decompensată sau insuficiența hepatică acută, mai degrabă decât boala hepatică cronică sau ciroza compensată, sunt contraindicații pentru utilizarea statinelor ( Bays et al., 2014 ). Din punct de vedere mecanic, persoanele cu ciroză avansată sunt supuse unei expuneri crescute la medicamente care rezultă din clearance-ul întârziat al statinelor, deficiența citocromului P450 3A4, care este responsabil pentru metabolismul medicamentului în ficat, și activitatea transportorului perturbată ( Pose și colab., 2019 ), prin urmare, se confruntă cu o creștere mai mare. riscul de SAMS.

În ciuda impactului dăunător asupra mușchilor și ficatului cu terapia cu statine, au apărut preocupări cu privire la riscul legat de statine de apariție a diabetului zaharat nou, tulburări cognitive și accident vascular cerebral hemoragic, precum și riscul unor niveluri extrem de scăzute de colesterol LDL (LDL-C). ) ( Adhyaru și Jacobson, 2018 ). De exemplu, incidența diabetului zaharat nou debut este de aproximativ 0,1% pe an și 0,2% pe an cu terapia cu statine de intensitate moderată și, respectiv, de mare intensitate. În consecință, echilibrând beneficiile clinice și riscurile potențiale, statinele ar trebui să fie furnizate pacienților cu sârguință și înțelepciune pentru a se asigura că aderă la schemele de terapie ( Adhyaru și Jacobson, 2018 ).

4 TIME și terapii țintite în HCC

4.1 TIMPUL HCC

Atunci când leziunile hepatice se dezvoltă de la ciroză hepatică la HCC, numeroase celule imune progresează spre disfuncție, într-un mod de a fi fie anormal inactivate, fie supraactivate. Ca rezultat, TIME se formează ca o componentă cheie a TME, creând o punte de interacțiune dintre celulele tumorale și celulele imune, ceea ce este crucial pentru dezvoltarea HCC și dictează cumva rezultatele imunoterapiei. Caracterizarea rețelelor imunologice prezente în TIME of HCC va facilita înțelegerea imunității hepatice și a principalelor mecanisme ale răspunsurilor imune spontane și induse de terapie.

Activarea celulelor dendritice (DC) contribuie la activarea celulelor T CD8 ⁺ , în timp ce celulele B reglatoare (Bregs) inactivează celulele T CD8 ^{+ (}Kotsari și colab., 2023 ). În HCC, prezentarea antigenului scăzută se găsește în DC ( Hilligan și Ronchese, 2020 ; Kotsari și colab., 2023 ). La pacienții cu HCC primar, densitatea TAM prezice un prognostic slab legat de invazia vasculară, multiplicitatea tumorii și formarea capsulei fibroase ( Oura și colab., 2021 ). Citokinele proinflamatorii induse de ligandul receptorului de tip toll (TLR) și indicele de răspuns Th1, cum ar fi IFN-α/β și IFN-γ, ar putea activa macrofagele M1 pentru a se diferenția în macrofage M2 ( Oura și colab., 2021 ), care îmbunătățește recrutarea și creșterea Tregs, rezultând un fenotip agresiv, OS slab și recurență rapidă ( Dong și colab., 2016 ), prin reglarea în jos a celulelor T CD8 ⁺ , a DC și a celulelor NK HCC ( Langhans și colab., 2019). ). Neutrofilele asociate tumorilor (TAN) au produs chemokine precum CCL2 și CCL17, care mai târziu au recrutat TAM și Treg și au promovat creșterea tumorii în HCC ( Zhou et al., 2016 ). CAF ar putea produce citokine inflamatorii, factori de creștere și chemokine pentru a promova dezvoltarea și metastaza HCC ( Foerster și colab., 2022 ; Xu și colab., 2022 ); în plus, CAF-urile activează TAN-urile și promovează diferențierea monocitelor în MDSC ( Kotsari și colab., 2023 ). Numărul de celule B din HCC HBV-pozitiv se corelează cu dimensiunea mai mică a tumorii, invazia vasculară compromisă și infiltrarea crescută a limfocitelor T CD8 ⁺ , în plus, o populație crescută de subseturi de celule B a prelungit în mod semnificativ supraviețuirea pacienților cu HCC ( Zhang et al. ., 2019 ; Kotsari și colab., 2023 ), care sugerează beneficiile protectoare ale celulei B în HCC. Aceste imunocomponente descrise mai sus, alături de celulele tumorale și o varietate de molecule inflamatorii compun un micromediu complex pentru răspunsul și reglarea imunității, progrese ale cărora au facilitat foarte mult terapiile direcționate de imunoreglare, cu siguranță nu se limitează la HCC. În ultimii ani, imunoterapiile în combinație cu tratamente convenționale, cum ar fi medicamentele anti-angiogene în HCC, au obținut un succes extraordinar, deși efectele imunoterapiei singure ca tratament au fost de beneficii relativ rare. Aici prezentăm doar pe scurt cele mai populare și bine acceptate imunoterapii [revizuite în altă parte ( Oura și colab., 2021 ; Li și colab., 2023a )] în HCC.

4.2 Imunoterapii în HCC

După ce tumorile scapă de controlul imun, imunoterapiile inițiate de ICI și aplicațiile conexe urmăresc să activeze sistemul imunitar pentru a recunoaște, viza și elimina celulele canceroase. În plus față de ICI, alte imunoterapii, cum ar fi ACT și vaccinurile împotriva cancerului, demonstrează, de asemenea, o eficacitate promițătoare în HCC.

4.2.1 Terapii cu inhibitori ai punctului de control imun (ICI) în HCC

În ultimii ani, terapiile ICI au fost bine recunoscute ca o componentă principală în tratamentul sistemic de primă linie al HCC datorită efectelor secundare sistemice considerabil mai puține și răspunsurilor mai durabile în comparație cu alte terapii convenționale ( He și Xu, 2020 ). Proteina de moarte celulară programată-1 (PD-1), ligandul de moarte programată-1 (PD-L1) și semnalizarea proteinei asociate limfocitelor T citotoxice 4 (CTLA-4) reprezintă cele mai proeminente și bine studiate puncte de control imun. Prin inhibarea acestor imunoreceptori, ICI-urile stimulează activitățile antitumorale ale celulelor imune gazdă pentru a preveni metastaza celulelor canceroase ( He și Xu, 2020 ). PD-1 de pe suprafața celulelor imune se leagă de PD-L1 în celulele tumorale, conducând la evaziunea imună a tumorii ( Chen și colab., 2023b ). Blocarea interacțiunii PD1/PD-L1 până acum pare a fi unul dintre cele mai eficiente tratamente imunologice pentru cancere ( Llovet și colab., 2022 ; Zhang și colab., 2023 ). Regulatorul punctului de control imun CTLA-4 este exprimat exclusiv în celulele T și împiedică funcțiile efectoare ale acestor celule T ( Bulaon și colab., 2023 ). Deși răspunsul la imunoterapie în HCC este limitat din mai multe motive, siguranța și eficacitatea acestor terapii bazate pe ICI au fost confirmate pe scară largă în studiile relevante pentru HCC ( Borghaei și colab., 2015 ; Ribas și Wolchok, 2018 ; Li și colab. ., 2023a ). Inhibitorii majori care relaționează acești imunoreceptori, în format de anticorpi monoclonali, includ inhibitorii PD-1 nivolumab, pembrolizumab și sintilimab, inhibitorul PD-L1 atezolizumab și durvalumab și blocantul CTLA-4 tremelimumab și ipilimumab etc. ( Li și colab., 2023a). Shannon şi colab., 2023 ).

Efectele monoterapiei ICI au fost investigate pentru prima dată în HCC și au fost aprobate de FDA. Eficacitatea anticorpului monoclonal anti-PD-1 nivolumab în HCC avansat a fost evaluată într-un studiu de fază I/II, care a arătat o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 20%, o rată de control al bolii (DCR) de 64% și o OS median de 13,2 luni ( El-Khoueiry et al., 2017 ). Un alt studiu de fază II a arătat că la pacienții cu HCC avansat care au fost tratați anterior cu un inhibitor de kinază multi-țintă sorafenib pentru HCC, inhibitorii PD-1 pembrolizumab au sugerat o rată ORR de 17% și 77% dintre pacienți au demonstrat un răspuns susținut pentru mai mult de 9 luni ( Zhu et al., 2018 ).

Tratamentele convenționale, cum ar fi inhibitorii VEGF și inhibitorii multi-kinazei, sunt de obicei oferite ca tratament de bază atunci când este evaluată eficacitatea terapiilor suplimentare ICI. Un studiu de fază II/III a evaluat eficacitatea inhibitorului PD-1 sintilimab plus IBI305, un bevacizumab (anticorp monoclonal VEGF) biosimilar, comparativ cu sorafenib, ca terapie de primă linie pentru HCC nerezecabil asociat VHB. Ca rezultat, pacienții din grupul de combinație cu sintilimab și IBI305 au indicat o PFS mediană semnificativ mai lungă (4,6 luni) decât pacienții din grupul cu sorafenib (2,8 luni) ( Rossi și colab., 2021 ). În mod similar, studiul clinic IMbrave 150 a demonstrat că inhibitorul PD-L1 atezolizumab combinat cu bevacizumab a îmbunătățit PFS și OS față de tratamentul cu sorafenib la pacienții cu HCC ( Finn și colab., 2020 ; Roy, 2022 ). Este de remarcat faptul că aceste rezultate actualizate din acest studiu cheie confirmă combinația ca standard de primă linie de îngrijire pentru HCC avansat ( Finn și colab., 2020 ; Roy, 2022 ).

Imunoterapiile ICI combinate au fost, de asemenea, explorate pe scară largă în HCC. S-a dovedit că monoterapia cu nivolumab cu inhibitor PD-1 îmbunătățește prognosticul în HCC, iar adăugarea de inhibitor CTLA-4 ipilimumab a părut să mărească impactul, sugerat de ORR și OS crescute în grupul de combinație ( Yau et al., 2022 ). În conformitate cu aceasta, un alt studiu clinic CheckMate 040 a sugerat, de asemenea, că nivolumab plus ipilimumab au avut o siguranță gestionabilă, SRO promițătoare și răspunsuri durabile ( Yau et al., 2020 ). Un studiu clinic de fază III HIMALAYA a arătat, de asemenea, că terapia combinată cu durvalumab inhibitor PD-L1 și tremlimumab blocant CTLA-4 se corelează cu ORR și OS îmbunătățite în comparație cu tratamentul cu sorafenib ( Abou-Alfa și colab., 2022 ).

4.2.2 Terapii non-ICI

Celulele T cu receptorul antigen himeric (CAR) și celulele T modificate cu receptorul celulelor T (TCR) sunt două tipuri de celule ale terapiei ACT care sunt aplicate în terapia HCC. În prezent, aproximativ 24 de studii clinice legate de terapia cu celule CAR-T pentru HCC sunt în faza I/II ( Gao și Zuo, 2023 ). Printre acestea, glipican-3 (GPC3) este ținta principală. În plus, alte ținte includ alfa-fetoproteina (AFP), grupul NK 2, ligandul membru D, mucină 1 glicoproteina 1, claudin18.2, CD147, CD133 etc. Au început să fie proiectate vaccinuri eficiente cu peptide multi-epitopi împotriva HCC. Ca țintă principală a terapiei cu celule T adoptive pentru HCC, GPC3 și AFP au fost folosite în proiectarea vaccinurilor HCC. Un studiu de fază I în HCC avansat a demonstrat că CTL-uri specifice GPC3 induse de vaccinul peptidic GPC3 care s-ar putea infiltra în țesuturile HCC, conducând la îmbunătățirea OS indusă de vaccinul pe bază de GPC3 în HCC avansat ( Tsuchiya și colab., 2017 ). În plus, un vaccin pe bază de AFP a fost proiectat pentru tratamentul HCC AFP-pozitiv ( Lu și colab., 2023 ). Recent, majoritatea vaccinurilor împotriva cancerului au fost generate împotriva HCC, cum ar fi vaccinul VEGF, nano-vaccinul pe bază de DC, precum și o combinație de vaccinuri și ICI, iar toate aplicațiile au demonstrat capacitatea de a opri progresia HCC ( Gao și Zuo , 2023 ; Lu şi colab., 2023 ). Viroterapia prezintă o nouă modalitate de imunoterapie pentru HCC. Viroterapia oncolitică (OVT) induce eficient răspunsuri antitumorale prin replicarea selectivă a virusului oncolitic în țesuturile canceroase și uciderea celulelor HCC ( Li și colab., 2023b ).

5 Interacțiunea tratamentului cu statine și imunoterapiei în HCC

5.1 Diafonie între TIMP și metabolismul lipidelor în HCC

În TIME, moleculele legate de metabolismul lipidelor și metaboliții acestora pot avea un impact direct sau indirect asupra stării răspunsurilor imune tumorale. Expresia scăzută a domeniului spiralat al proteinei transmembranare care conține 25 (CCDC25) pe celulele HCC duce la tulburări metabolice, cum ar fi dereglarea FA, iar CCDC25 se dovedește că afectează sensibilitatea HCC la terapia țintită, infiltrarea celulelor imune, precum și exprimarea sistemului imunitar. puncte de control. Mai mult decât atât, abundența CCDC25 se corelează pozitiv cu infiltrarea celulelor T CD8 ⁺ , macrofagelor și DC, dar este asociată negativ cu infiltrarea Tregs și nivelurile de expresie ale punctelor de control imune, cum ar fi CTLA4 ( Dickson, 2020 ; Yang și colab., 2020 ; Deng). şi colab., 2022 ). Blocarea evadării imune a tumorilor implică, de asemenea, CCDC25 prin recrutarea mai multor celule ucigașe de tumori, inactivarea celulelor imunosupresoare și inhibarea directă a punctelor de control imun ( Dickson, 2020 ; Oura și colab., 2021 ; Deng și colab., 2022 ; Liang și colab. , 2020 ). 2023a ). Ca o componentă semnificativă a lipidelor membranare, colesterolul joacă un rol vital în formarea sinapselor imune ale celulelor T și, prin urmare, reglează funcțiile receptorului celulelor T ( Molnár și colab., 2012 ). În schimb, producția suprareglată de oxisteroli care sunt oxidați din colesterol, la rândul său, inhibă funcțiile celulelor T prin semnalizarea receptorului X hepatic (Figura 3) ( Huang et al., 2020 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-15-1324140-g003.jpg

FIGURA 3

Implicarea celulelor imune și a moleculelor și citokinelor înrudite în funcțiile antitumorale ale statinelor în HCC. Săgețile roșii în sus indică activarea sau creșterea expresiei, în timp ce săgeata albastră în jos indică inhibarea sau expresia suprimată. LSEC, celule endoteliale sinusoidale hepatice.

5.2 Efectele statinelor asupra micromediului imunitar în HCC

În afară de efectele antitumorale menționate mai sus ale statinelor în HCC care implică căi de inflamație și non-inflamație, impactul statinelor asupra micromediului imunitar ar ghida interacțiunile delicate dintre celulele imune și celulele tumorale; în plus, aceste cunoștințe pot oferi, de asemenea, perspective mecaniciste și indicii dacă statinele ar putea favoriza sau stimula dezvoltarea viitoarei imunoterapii în HCC.

S-a demonstrat că simvastatina reglează indirect recrutarea și activarea a zeci de celule imunitare relevante (Figura 3). Expresia transcriptului și expresia proteinei chemokinei CXCL16 sunt mărite de simvastatină în celulele endoteliale sinusoidale hepatice (LSEC) SK-Hep1 într-o manieră dependentă de doză. Cu toate acestea, deși simvastatina singură nu reușește să modifice activitatea celulelor natural killer T (NKT), supraexpresia CXCL16 indusă de simvastatina recrutează și potențează celulele NKT la ficat, iar mai târziu simvastatina reglează în sens pozitiv expresia CD69 și IFN-γ în celulele NKT atunci când SK- Celulele Hep1 și NKT sunt co-cultivate și activează complet celulele NKT ( Yu și colab., 2022 ). Alte dovezi arată că tratamentul cu simvastatină a crescut producția de citokine imunostimulatoare, cum ar fi CXCL16, IFN-γ și TNF-α, suprimând în același timp expresia citokinelor imunosupresoare, inclusiv CXCL9, IL-6 și TGF-β în țesuturile tumorale HCC ( Yu şi colab., 2022 ). Tratamentul cu pitavastatina poate schimba micromediul citokinei prin inhibarea producției de citokine în HCC, parțial datorită activării NF-kB și expresiei ulterioare IL-6 în aval declanșate de TNF-α în celulele HCC (Figura 3) ( Wang şi colab., 2006 ).

Inflamația dependentă de Fos contribuie la progresia HCC. Knockout-ul c-Fos din hepatocite protejează ficatul împotriva inițierii HCC, în timp ce supraexprimarea c-Fos în ficat accelerează transformarea malignă a HCC, așa cum se manifestă prin focare necrotice, celule CD45 ⁺ acumulate , celule NK și B reduse, leucocite circulante crescute. , infiltrarea celulelor imune și leziuni acumulate în hepatocite. În acest fel, progresia HCC dependentă de c-Fos este blocată de tratamentul cu statine, care a modulat, de asemenea, componentele sistemului imunitar în TIMPUL HCC (Figura 3) ( Bakiri și colab., 2017 ).

5.3 Efectele combinate ale statinelor și imunoterapiilor în cancerele non-HCC

Dislipidemia are loc adesea fie înainte de debutul cancerului în stare cronică, fie ca rezultat concomitent ca disfuncție metabolică după inițierea cancerului, prin urmare, statinele care scad colesterolul sunt un medicament prescris în mod regulat care trebuie utilizat continuu (Lamon- Fava, 2013 ; Adhyaru ). și Jacobson, 2018 ; Ward și colab., 2019 ). În acest sens, asocierea tratamentului cu statine cu imunoterapiile disponibile în cancerele precum cancerul pulmonar, cancerul de sân, carcinomul avansat cu celule renale, cancerul capului și gâtului etc., a fost investigată pe larg.

Takada și colab. (2022) au examinat 390 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat sau recurent care au fost tratați cu terapie anti-PD-1 în practica clinică și au descoperit că pacienții care au primit terapie anti-PD-1 combinată cu tratament cu statine au mult OS mai lung decât cei fără tratament cu statine. Cu toate acestea, un alt studiu a arătat că, atunci când au fost comparate cele două grupuri de tratament cu PD-L1 cu sau fără statine, mediana PFS a fost de 17,57 luni și 9,57 luni în grupul cu statine și, respectiv, în grupul fără statine ( p < 0,001); mediana OS a fost semnificativ ( p < 0,001) mai mare în grupul cu statine decât în grupul fără statine 19,94 și, respectiv, 10,94 luni ( Rossi și colab., 2021 ). Deși sunt necesare studii randomizate prospective suplimentare, aceste asocieri puternice confirmă împreună că tratamentul ICI combinat cu statine la pacienții cu NSCLC poate îmbunătăți în mod remarcabil supraviețuirea și prognosticul, sugerând că funcțiile antitumorale ale statinelor sinergizează beneficiile terapiei ICI în cancerul pulmonar predominant.

Într-o cohortă de carcinom renal metastatic cărora li sa administrat nivolumab inhibitor PD-1, 27% erau utilizatori de statine și 73% nu utilizau statine. OS mediană și PFS au fost mai lungi în grupul de utilizatori de statine decât la cei care nu au utilizat statine. Interesant este că la ambii pacienți cu vârsta ≥70 ani și <70 ani, OS mediană mai lungă și PFS au fost asociate cu expunerea mai lungă la statine ( Santoni și colab., 2022 ). În concluzie, beneficiile clinice generale au fost mai mari în grupul de utilizatori de statine decât în grupul de utilizatori non-statine (71% și 54%), susținând din nou puternic beneficiul statinei în imunoterapia direcționată către PD-1 ( Santoni și colab., 2022 ).

Mai mult, în cancerul de sân, atorvastatina promovează activitatea celulelor T citotoxice, inhibă evaziunea imună a celulelor T și îmbunătățește răspunsul imun antitumoral, sporind astfel eficacitatea terapiei anti-PD-L1 ( Choe și colab., 2022 ). În plus, simvastatina orală zilnică sau lovastatina combinată cu blocarea PD-1 la șoareci a promovat controlul tumorii și supraviețuirea extinsă, în special, lovastatina plus tratamentul anti-PD-1 duce la respingerea tumorilor canceroase orale ale cancerului de cap și gât în 30% din soareci. Efectele protectoare subiacente se datorează probabil că terapia combinată îmbunătățește activarea celulelor T și promovează schimbările predominante ale macrofagelor de la statutul M2 la M1, prin urmare, exercitând rezistență împotriva cancerului de cap și gât ( Kansal și colab., 2023 ) (Figura 3). În rezumat, aceste dovezi împreună implică un avantaj consistent al utilizării statinei în îmbunătățirea răspunsului terapeutic al imunoterapiei în mai multe tipuri de cancer, prin interacțiunea cu o serie de celule imune, deși mecanismele detaliate încă lipsesc.

5.4 Combinație de terapie sistemică și imunoterapie în CHC

Înainte ca imunoterapia ICI să modifice gestionarea HCC în ultimii ani, aproximativ 50% dintre pacienții cu HCC au primit terapii sistemice, în general, sorafenib sau lenvatinib în prima linie, urmate de regorafenib, cabozantinib sau ramucirumab ca a doua. S-a demonstrat pe scară largă regimurile combinate că produc OS îmbunătățit semnificativ și PFS superioară, primind astfel aprobarea rapidă a FDA ( Llovet și colab., 2022 ). De exemplu, inhibitorii tirozin kinazei (TKI) utilizați în general pentru tratamentul sistemic, inclusiv sorafenib și lenvatinib, în combinație cu ICI, inclusiv nivolumab și pembrolizumab, au fost aprobați pentru tratamentul HCC avansat datorită eficacității lor antitumorale demne de remarcat (Lee et al. , 2022 ) . Progresele și beneficiile imunoterapiilor împreună cu alte strategii convenționale de tratament au fost bine discutate într-o perspectivă terapeutică largă în cancere, inclusiv dar fără a se limita la HCC ( Llovet și colab., 2022 ).

TKI tipic, sorafenib, combinat cu ICI pe bază de PD-1 pentru HCC avansat s-a dovedit a fi sigur și eficient, deoarece PFS mediană a tratamentului combinat a fost mult mai lungă decât monoterapie cu PD-1. OS mediană a grupului de tratament combinat (21,63 luni) a fost, de asemenea, mai lungă decât grupul PD-1 (16,43 luni) ( Qin și colab., 2022 ). Un alt TKI Lenvatinib, de asemenea un inhibitor al angiogenezei, în combinație cu terapia ICI a demonstrat un efect antitumoral sinergic, deoarece inhibarea VEGFA promovează infiltrarea și supraviețuirea CTL-urilor, iar între timp atenuează recrutarea limfocitelor Treg, conducând la un micromediu imunitar mai avantajos pentru antitumoral. activitatea terapiei ICI ( Hilmi et al., 2019 ). De asemenea, sa constatat că lenvatinib este superior sorafenibului ca tratament de primă linie al HCC în ceea ce privește îmbunătățirea OS ( Kudo și colab., 2018 ). Lenvatinib și anticorpul anti-PD-1 împreună au suprimat puternic creșterea tumorii, au indus normalizarea vasculară și au îmbunătățit eficacitatea terapeutică anti-PD-1 în HCC ( Yang și colab., 2023 ). Într-o cohortă de 139 de bărbați chinezi cu HCC avansat, SG mediană în grupul de tratament combinat (inhibitor PD-1 sintilimab plus Lenvatinib) și grupul de monoterapie cu Lenvatinib a fost de 21,7 luni și 12,8 luni, iar PFS mediană a fost de 11,3 luni și 6,6 luni. , respectiv. Acest regim de combinație a arătat o eficacitate și siguranță acceptabile în practică și, evident, a îmbunătățit rezultatele pe termen lung decât monoterapia fie cu Lenvatinib, fie cu inhibitor PD-1 ( Zhao și colab., 2022 ). Noul TKI regorafenib mărește, de asemenea, efectele terapiei ICI împotriva HCC ( Xie și colab., 2023 ). Afatinib, un EGFR-TKI de a doua generație, prezintă un impact inhibitor considerabil asupra celulelor canceroase hepatice și îmbunătățește prezentarea PD-L1 în celulele tumorale. Afatinib combinat cu tratamentul anti-PD1 îmbunătățește, de asemenea, în mod semnificativ efectul imunoterapeutic în HCC ( Yu și colab., 2023 ).

Pe lângă terapiile bazate pe TKI pentru HCC, există multe studii preclinice care arată că alți compuși non-TKI sunt, de asemenea, potențiali candidați pentru adjuvanti de imunoterapie în HCC. În special, multe dintre aceste medicamente, similare cu statinele, sunt văzute și prescrise în mod regulat pentru sindroamele metabolice cronice. Efectul metforminei plus anti-PD-1 este îmbunătățit decât terapia anti-PD-1 împotriva tumorilor hepatice în modelele murine NASH-HCC ( Wabitsch și colab., 2022 ). Aspirina a sporit eficacitatea imunoterapeutică anti-PD-L1, iar terapia combinată a indus în mod semnificativ regresia tumorii HCC și a prelungit durata de viață a șoarecilor purtători de tumoră ( Lin și colab., 2023 ). Mai mult, abrina, un inhibitor specific al indoleamin-2,3-dioxigenazei 1 (IDO1) și, de asemenea, un jucător major în imunosupresia în tumori, exercită funcții profunde de protecție a ficatului în imunoterapie. Combinația de tratament cu abrină și anticorpi anti-PD-1 a reprimat sinergic creșterea tumorii în HCC prin inducerea celulelor T CD4 ⁺ sau CD8 ⁺ , scăderea celulelor Foxp3 ⁺ Treg și inhibarea moleculelor imunosupresoare precum IDO1, CD47 și PD- L1 ( Liang şi colab., 2023b ). Luate împreună, au fost obținute succese notabile în studiile clinice atunci când HCC este tratat cu imunoterapii combinate cu monoterapia sistemică care a fost utilizată singură în trecut.

5.5 Efectele statinelor asupra imunoterapiilor în HCC

Recent, deși statinele au fost deja aplicate în alte tipuri de cancer non-HCC ca adjuvant ale imunoterapiei și s-au obținut beneficii evidente, astfel de aplicații în tratamentul clinic al HCC încă lipsesc. Studiile preclinice la șoareci HCC au arătat că fie simvastatina, fie anticorpul PD-L1 singur au indicat o influență ușoară, dar semnificativă în suprimarea tumorii ( p < 0,01), în timp ce combinația de simvastatină și anticorp PD-L1 a inhibat semnificativ progresia tumorii HCC ( p < 0,001) , iar OS în terapia combinată au fost prelungite de aproape 2 ori în comparație cu controlul non-medicament ( p < 0,001) ( Yu și colab., 2022 ). Mai mult, tratamentul cu simvastatină combinat cu anticorpul PD-L1 ar putea nu numai să îmbunătățească prognosticul modelului de HCC cu inoculare intrahepatică, ci și să obțină o eficacitate terapeutică satisfăcătoare în modelul de HCC avansat ( Yu și colab., 2022 ). Inspirate de alte combinații de utilizare a statinelor cu imunoterapie în alte tipuri de cancer, datele din acest studiu, deși dintr-un studiu preliminar, au subliniat potențialul mare al statinelor ca adjuvanti pentru imunoterapie în CHC.

Mai mult, un studiu prospectiv observațional conceput pentru a evalua siguranța și eficacitatea terapiei ICI în combinație cu statine în tratarea NSCLC recrutează acum pacienți. Anticipăm că explorările preclinice și clinice ale regimurilor de terapie cu statine/ICI pentru cancerele cu HCC și non-HCC vor îmbrățișa în curând noi oportunități fără precedent, cu siguranță confruntându-se cu provocări concomitente în viitor.

În plus față de statine, alte medicamente hipolipemiante, cum ar fi inhibitorii PCSK9, fibrații și ezetimida, pot influența sau potența, de asemenea, terapia ICI. În special, efectele imunomodulatoare ale inhibării PCSK9 sunt studiate în scurt timp în bolile cardiovasculare și afecțiunile legate de inflamație, în plus față de un studiu de fază II în NSCLC care urmărește să evalueze activitatea antitumorală a combinației de anti-PCSK9 și anti-PD- 1 terapie cu anticorpi.

6 Concluzii și perspective de viitor

În ultimele decenii, statinele, utilizate în mod tradițional datorită proprietăților lor de scădere a colesterolului, au demonstrat efecte multiple asupra sistemului imunitar în homeostazia celulară generală, inclusiv modularea răspunsurilor celulelor T și proprietățile antiinflamatorii. Explorarea statinelor ca potențiali adjuvanti în imunoterapiile pentru HCC și alte tipuri de cancer a dat rezultate promițătoare. Prin îmbunătățirea răspunsurilor imune prin stimularea citokinelor, statinele pot spori eficacitatea imunoterapiilor, cum ar fi ICI în HCC. O astfel de abordare combinată, prin încorporarea statinelor în regimurile imunoterapeutice existente, poate deține cheia pentru îmbunătățirea rezultatelor tratamentului în HCC. Cu toate acestea, este esențial să recunoaștem că investigațiile preclinice mai extinse sunt condiții prealabile pentru a oferi o bază mai mecanică pentru studiile clinice viitoare, înainte de a adăuga statine în regimurile de imunoterapie în CHC.

O astfel de strategie de integrare pentru HCC reprezintă o cale interesantă din mai multe perspective viitoare. În primul rând, studiile viitoare ar trebui să evalueze siguranța și eficacitatea combinării statinelor cu diverși agenți imunoterapeutici, cu accent pe stratificarea pacienților pentru a-i identifica pe cei care ar putea beneficia cel mai mult. În plus, studiile mecaniciste ar trebui să aprofundeze efectele imunomodulatoare ale statinelor în HCC, pentru a rezolva căile precise și interacțiunile celulare care contribuie la rezultatele îmbunătățite ale imunoterapiilor. Mai mult, dezvoltarea unor noi derivați de statine cu biodisponibilitate îmbunătățită și efecte secundare reduse ar putea extinde fezabilitatea terapiei combinate. În cele din urmă, biomarkerii predictivi pentru a identifica pacienții cu HCC care sunt cel mai probabil să răspundă favorabil la combinațiile statine-imunoterapie ar putea fi o prioritate de investigat. În concluzie, viitorul statinelor în imunoterapiile pentru HCC este foarte promițător, care ar putea rafina peisajul de tratament pentru această malignitate provocatoare și să îmbunătățească rezultatele tratamentului la pacienți.

Declarație de finanțare

Autorii declară că a fost primit sprijin financiar pentru cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol. Această lucrare a fost susținută de Proiectul de inovare al Biroului de Știință și Tehnologie Wuhan (2022020801020526, 2023020201020529) către JW și CeL, Proiectul de Știință și Tehnologie al Administrației de Medicină Tradițională Chineză Jiangxi către LW (2023B1242) și granturi de la Fundația Națională de Științe Naturale din China (2023B1242) ) la CuL.

Contribuții ale autorului

JW: Achiziție de finanțare, Resurse, Vizualizare, Scriere – schiță originală, Scriere – revizuire și editare. CeL: Achiziție de finanțare, Vizualizare, Scriere – schiță originală, Scriere – revizuire și editare. RH: Scriere – schiță originală. LW: Vizualizare, scriere-revizuire și editare. CuL: Achiziție de finanțare, Supraveghere, Vizualizare, Scriere – schiță originală, Scriere – revizuire și editare.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer

Referințe

Abou-Alfa GK, Chan SL, Kudo M., Lau G., Kelley RK, Furuse J. și colab. (2022). Studiu de fază 3 randomizat, deschis, multicentric al tremelimumab (T) și durvalumab (D) ca terapie de primă linie la pacienții (pacienți) cu carcinom hepatocelular nerezecabil (uHCC): HIMALAYA . J. Clin. Oncol. 40 ( 4 ), 379. 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.379 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Abraldes JG, Rodríguez-Vilarrupla A., Graupera M., Zafra C., García-Calderó H., García-Pagán JC, et al. (2007). Tratamentul cu simvastatină îmbunătățește disfuncția endotelială sinusoidală hepatică la șobolanii cirotici CCl4 . J. Hepatol. 46 ( 6 ), 1040–1046. 10.1016/j.jhep.2007.01.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Abraldes JG, Villanueva C., Aracil C., Turnes J., Hernandez-Guerra M., Genesca J., et al. (2016). Adăugarea simvastatinei la terapia standard pentru prevenirea resângerării variceale nu reduce resângerarea, dar crește supraviețuirea la pacienții cu ciroză . Gastroenterologie 150 ( 5 ), 1160–1170. 10.1053/j.gastro.2016.01.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Adhyaru BB, Jacobson TA (2018). Siguranța și eficacitatea terapiei cu statine . Nat. Pr. Cardiol. 15 ( 12 ), 757–769. 10.1038/s41569-018-0098-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ahern TP, Pedersen L., Tarp M., Cronin-Fenton DP, Garne JP, Silliman RA și colab. (2011). Prescripții de statine și risc de recidivă a cancerului de sân: un studiu de cohortă prospectiv la nivel național danez . J. Natl. Cancer Inst. 103 ( 19 ), 1461–1468. 10.1093/jnci/djr291 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ahsan F., Oliveri F., Goud HK, Mehkari Z., Mohammed L., Javed M., et al. (2020). Efectele pleiotrope ale statinelor în lumina bolii hepatice grase non-alcoolice și a steatohepatitei non-alcoolice . Cureus 12 ( 9 ), e10446. 10.7759/cureus.10446 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Allott EH, Ebot EM, Stopsack KH, Gonzalez-Feliciano AG, Markt SC, Wilson KM și colab. (2020). Utilizarea statinelor este asociată cu un risc mai scăzut de cancer de prostată PTEN-null și letal . Clin. Cancer Res. 26 ( 5 ), 1086–1093. 10.1158/1078-0432.Ccr-19-2853 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Arii S., Mise M., Harada T., Furutani M., Ishigami S., Niwano M., et al. (1996). Supraexprimarea genei metaloproteinazei matriceale 9 în carcinomul hepatocelular cu potențial invaziv . Hepatologie 24 ( 2 ), 316–322. 10.1053/jhep.1996.v24.pm0008690399 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Armitage J., Bowman L., Wallendszus K., Bulbulia R., Rahimi K., Haynes R., et al. (2010). Scăderea intensivă a colesterolului LDL cu 80 mg față de 20 mg simvastatină zilnic la 12.064 de supraviețuitori ai infarctului miocardic: un studiu randomizat dublu-orb . Lancet 376 ( 9753 ), 1658–1669. 10.1016/s0140-6736(10)60310-8 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ataseven H., Bahcecioglu IH, Kuzu N., Yalniz M., Celebi S., Erensoy A., et al. (2006). Nivelurile de grelină, leptina, TNF-alfa și IL-6 în ciroza hepatică și carcinomul hepatocelular din cauza infecției cu VHB și HDV . Mediat. Inflamm. 2006 ( 4 ), 78380. 10.1155/mi/2006/78380 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Athyros VG, Alexandrides TK, Bilianou H., Cholongitas E., Doumas M., Ganotakis ES, et al. (2017). Utilizarea statinelor în monoterapie sau în combinație cu pioglitazonă și alte medicamente pentru tratamentul bolii hepatice grase non-alcoolice/steatohepatitei non-alcoolice și riscul cardiovascular asociat. O declarație a grupului de experți . Metabolism 71 , 17–32. 10.1016/j.metabol.2017.02.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bakiri L., Hamacher R., Graña O., Guío-Carrión A., Campos-Olivas R., Martinez L., și colab. (2017). Carcinogeneza hepatică prin inflamație dependentă de FOS și dereglarea colesterolului . J. Exp. Med. 214 ( 5 ), 1387–1409. 10.1084/jem.20160935 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bays H., Cohen DE, Chalasani N., Harrison SA (2014). O evaluare a grupului operativ pentru siguranța ficatului statine: actualizare din 2014 . J. Clin. Lipidol. 8 ( 3 ), S47–S57. 10.1016/j.jacl.2014.02.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Björkhem-Bergman L., Backheden M., Söderberg Löfdal K. (2014). Tratamentul cu statine reduce riscul de carcinom hepatocelular, dar nu și cancerul de colon – rezultate dintr-un studiu de caz-control la nivel național în Suedia . Farmacoepidemiol Drug Saf. 23 ( 10 ), 1101–1106. 10.1002/pds.3685 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Björnsson E., Jacobsen EI, Kalaitzakis E. (2012). Hepatotoxicitate asociată cu statine: raportări de leziuni hepatice idiosincratice după punerea pe piață . J. Hepatol. 56 ( 2 ), 374–380. 10.1016/j.jhep.2011.07.023 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Blais P., Lin M., Kramer JR, El-Serag HB, Kanwal F. (2016). Statinele sunt subutilizate la pacienții cu boală hepatică grasă nonalcoolică și dislipidemie . Săpa. Dis. Sci. 61 ( 6 ), 1714–1720. 10.1007/s10620-015-4000-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Blanc JF, Khemissa F., Bronowicki JP, Monterymard C., Perarnau JM, Bourgeois V., et al. (2021). Studiu de fază 2 care compară sorafenib, pravastatina, combinația lor sau îngrijirea de susținere în CHC cu ciroza Child-Pugh B. Hepatol. Int. 15 ( 1 ), 93–104. 10.1007/s12072-020-10120-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Borén J., Taskinen MR (2022). „ Metabolismul lipoproteinelor bogate în trigliceride ”, în Prevenirea și tratamentul aterosclerozei: îmbunătățirea managementului de ultimă generație și căutarea unor ținte noi . Editori von Eckardstein, A., Binder CJ (Cham (CH): Springer; ), 133–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L., Spigel DR, Steins M., Ready NE, et al. (2015). Nivolumab versus docetaxel în cancerul pulmonar non-squamos non-mici celule avansate . N. Engl. J. Med. 373 ( 17 ), 1627–1639. 10.1056/NEJMoa1507643 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bulaon CJI, Khorattanakulchai N., Rattanapisit K., Sun H., Pisuttinusart N., Strasser R., et al. (2023). Efectul antitumoral al anticorpului monoclonal anti-CTLA-4 produs de plante într-un model murin de cancer de colon . Față. Plant Sci. 14 , 1149455. 10.3389/fpls.2023.1149455 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Butt AA, Yan P., Bonilla H., Abou-Samra AB, Shaikh OS, Simon TG și colab. (2015). Efectul adăugării statinelor la terapia antivirală la persoanele infectate cu virusul hepatitei C: rezultate din ERCHIVE . Hepatologie 62 ( 2 ), 365–374. 10.1002/hep.27835 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cao Z., Fan-Minogue H., Bellovin DI, Yevtodiyenko A., Arzeno J., Yang Q., și colab. (2011). Fosforilarea, activarea și potențialul tumorigen al MYC în carcinomul hepatocelular sunt reglate de HMG-CoA reductază . Cancer Res. 71 ( 6 ), 2286–2297. 10.1158/0008-5472.Can-10-3367 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cardwell CR, Hicks BM, Hughes C., Murray LJ (2015). Utilizarea statinelor după diagnosticarea cancerului de sân și supraviețuire: un studiu de cohortă bazat pe populație . Epidemiologie 26 ( 1 ), 68–78. 10.1097/ede.0000000000000189 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen C., Wang Z., Ding Y., Qin Y. (2023a). Evaziunea imună mediată de micromediul tumoral în carcinomul hepatocelular . Față. Imunol. 14 , 1133308. 10.3389/fimmu.2023.1133308 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen F., Zhuang X., Lin L., Yu P., Wang Y., Shi Y., și colab. (2015a). Noi orizonturi în biologia micromediului tumoral: provocări și oportunități . BMC Med. 13 , 45. 10.1186/s12916-015-0278-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen HH, Lin MC, Muo CH, Yeh SY, Sung FC, Kao CH (2015b). Terapia combinată cu metformină și statină poate reduce carcinomul hepatocelular în rândul pacienților diabetici din Asia . Med. Baltim. 94 ( 24 ), e1013. 10.1097/md.0000000000001013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen M., Bie L., Ying J. (2023b). PD-1 intrinsecă a celulelor canceroase: rolul său în progresia malignă și imunoterapie . Biomed. Pharmacother. 167 , 115514. 10.1016/j.biopha.2023.115514 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen Z., Chen L., Sun B., Liu D., He Y., Qi L. și colab. (2021). Inhibarea LDLR promovează proliferarea carcinomului hepatocelular și metastaza prin creșterea sintezei intracelulare a colesterolului prin calea de semnalizare MEK/ERK . Mol. Metab. 51 , 101230. 10.1016/j.molmet.2021.101230 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chiu HF, Ho SC, Chen CC, Yang CY (2011). Utilizarea statinelor și riscul de cancer hepatic: un studiu de caz-control bazat pe populație . A.m. J. Gastroenterol. 106 ( 5 ), 894–898. 10.1038/ajg.2010.475 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cho MH, Yoo TG, Jeong SM, Shin DW (2021). Asocierea utilizării aspirinei, metforminei și statinelor cu incidența și mortalitatea cancerului gastric: un studiu de cohortă la nivel național . Cancer Prev. Res. (Phila) 14 ( 1 ), 95–104. 10.1158/1940-6207.Capr-20-0123 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cho SF, Yang YH, Liu YC, Hsiao HH, Huang CT, Wu CH și colab. (2015). Expunerea anterioară la statină poate reduce riscul de apariție ulterioară a limfomului non-hodgkin: un studiu de caz și control la nivel național . PLoS One 10 ( 10 ), e0139289. 10.1371/journal.pone.0139289 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Choe EJ, Lee CH, Bae JH, Park JM, Park SS, Baek MC (2022). Atorvastatina îmbunătățește eficacitatea terapiei cu puncte de control imun și suprimă veziculele celulare și extracelulare PD-L1 . Pharmaceutics 14 ( 8 ), 1660. 10.3390/pharmaceutics14081660 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chong LW, Hsu YC, Lee TF, Lin Y., Chiu YT, Yang KC și colab. (2015). Fluvastatina atenuează fibrogeneza indusă de steatoză hepatică la șobolani prin inhibarea efectului paracrin al hepatocitelor asupra celulelor stelate hepatice . BMC Gastroenterol. 15 , 22. 10.1186/s12876-015-0248-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Coffin P., He A. (2023). Carcinom hepatocelular: provocări trecute și prezente și progres în clasificarea moleculară și oncologia de precizie . Int. J. Mol. Sci. 24 ( 17 ), 13274. 10.3390/ijms241713274 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cortellini A., Tucci M., Adamo V., Stucci LS, Russo A., Tanda ET, et al. (2020). Analiza integrată a medicamentelor concomitente și a rezultatelor oncologice de la inhibitorii punctelor de control PD-1/PD-L1 în practica clinică . J. Immunother. Cancer 8 ( 2 ), e001361. 10.1136/jitc-2020-001361 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cote DJ, Rosner BA, Smith-Warner SA, Egan KM, Stampfer MJ (2019). Utilizarea de statine, hiperlipidemie și risc de gliom . EURO. J. Epidemiol. 34 ( 11 ), 997–1011. 10.1007/s10654-019-00565-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cui Y., Liang S., Zhang S., Zhang C., Zhao Y., Wu D., și colab. (2020). ABCA8 este reglat de miR-374b-5p și inhibă proliferarea și metastaza carcinomului hepatocelular prin calea ERK/ZEB1 . J. Exp. Clin. Cancer Res. 39 ( 1 ), 90. 10.1186/s13046-020-01591-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Deng H., Zhang J., Zheng Y., Li J., Xiao Q., Wei F., și colab. (2022). CCDC25 poate fi un potențial marker de diagnostic și prognostic al carcinomului hepatocelular: rezultate din analiza microarray . Față. Surg. 9 , 878648. 10.3389/fsurg.2022.878648 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Desoye G., Herrera E. (2021). Dezvoltarea țesutului adipos și metabolismul lipidelor la fătul uman: perspectiva 2020 cu accent pe diabetul matern și obezitatea . Prog. Lipid Res. 81 , 101082. 10.1016/j.plipres.2020.101082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Dickson I. (2020). NET-urile promovează metastazele hepatice prin CCDC25 . Nat. Rev. Gastroenterology Hepatology 17 ( 8 ), 451. 10.1038/s41575-020-0345-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Dong P., Ma L., Liu L., Zhao G., Zhang S., Dong L. și colab. (2016). CD86 ⁺ /CD206 ⁺ , macrofage asociate tumorilor polarizate diametral, prezic prognosticul pacientului cu carcinom hepatocelular . Int. J. Mol. Sci. 17 ( 3 ), 320. 10.3390/ijms17030320 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Dulak J., Józkowicz A. (2005). Efectele anti-angiogenice și antiinflamatorii ale statinelor: relevanță pentru terapia anticancer . Curr. Ținte de medicamente pentru cancer 5 ( 8 ), 579–594. 10.2174/156800905774932824 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Elia I., Haigis MC (2021). Metaboliții și micromediul tumoral: de la mecanismele celulare la metabolismul sistemic . Nat. Metab. 3 ( 1 ), 21–32. 10.1038/s42255-020-00317-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
El-Khoueiry AB, Sangro B., Yau T., Crocenzi TS, Kudo M., Hsu C., et al. (2017). Nivolumab la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat (CheckMate 040): un studiu deschis, non-comparativ, de fază 1/2 cu escaladare și extindere a dozei . Lancet 389 ( 10088 ), 2492–2502. 10.1016/s0140-6736(17)31046-2 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Emberson JR, Kearney PM, Blackwell L., Newman C., Reith C., Bhala N., et al. (2012). Lipsa efectului scăderii colesterolului LDL asupra cancerului: meta-analiză a datelor individuale de la 175.000 de persoane în 27 de studii randomizate de terapie cu statine . PLoS One 7 ( 1 ), e29849. 10.1371/journal.pone.0029849 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Feng XC, Liu FC, Chen WY, Du J., Liu H. (2023a). Metabolismul lipidic al carcinomului hepatocelular are un impact asupra terapiei și imunoterapia țintite . Lumea J. Gastrointest. Oncol. 15 ( 4 ), 617–631. 10.4251/wjgo.v15.i4.617 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Feng Y., Luo S., Fan D., Guo X., Ma S. (2023b). Rolul celulelor endoteliale vasculare în metastazele tumorale . Acta histochimică. 125 ( 6 ), 152070. 10.1016/j.acthis.2023.152070 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Finn RS, Qin SK, Ikeda M., Galle PR, Ducreux M., Kim TY, et al. (2020). Atezolizumab plus bevacizumab în carcinomul hepatocelular nerezecabil . N. Engl. J. Med. 382 ( 20 ), 1894–1905. 10.1056/NEJMoa1915745 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Foerster F., Gairing SJ, Ilyas SI, Galle PR (2022). Imunoterapia emergentă pentru HCC: un ghid pentru hepatologi . Hepatologie 75 ( 6 ), 1604–1626. 10.1002/hep.32447 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Fujiwara N., Nakagawa H., Enooku K., Kudo Y., Hayata Y., Nakatsuka T., și colab. (2018). Reglarea în jos a CPT2 adaptează HCC la mediul bogat în lipide și promovează carcinogeneza prin acumularea de acilcarnitină în obezitate . Gut 67 ( 8 ), 1493–1504. 10.1136/gutjnl-2017-315193 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Galland S., Martin P., Fregni G., Letovanec I., Stamenkovic I. (2020). Atenuarea semnăturii proinflamatorii a celulelor stromale mezenchimale derivate din cancerul pulmonar de către statine . Rac Lett. 484 , 50–64. 10.1016/j.canlet.2020.05.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gao X., Zuo S. (2023). Peisajul imunitar și imunoterapia carcinomului hepatocelular: concentrare pe celulele imune înnăscute și adaptative . Clin. Exp. Med. 23 , 1881–1899. 10.1007/s10238-023-01015-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ghalali A., Martin-Renedo J., Högberg J., Stenius U. (2017). Atorvastatina scade fosfo-akt indus de HBx în hepatocite prin intermediul receptorilor P2X . Mol. Cancer Res. 15 ( 6 ), 714–722. 10.1158/1541-7786.Mcr-16-0373 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Goh MJ, Sinn DH (2022). Statină și aspirina pentru chimioprevenția carcinomului hepatocelular: este timpul să utilizați sau să așteptați mai departe? Clin. Mol. Hepatol. 28 ( 3 ), 380–395. 10.3350/cmh.2021.0366 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Graf H., Jüngst C., Straub G., Dogan S., Hoffmann RT, Jakobs T., și colab. (2008). Chemoembolizarea combinată cu pravastatina îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu carcinom hepatocelular . Digestia 78 ( 1 ), 34–38. 10.1159/000156702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
He X., Xu C. (2020). Semnalizarea punctului de control imunitar și imunoterapia cancerului . Cell Res. 30 ( 8 ), 660–669. 10.1038/s41422-020-0343-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hilligan KL, Ronchese F. (2020). Prezentarea antigenului de către celulele dendritice și instrucțiunile acestora cu privire la răspunsurile celulelor T helper CD4+ . Cell Mol. Imunol. 17 ( 6 ), 587–599. 10.1038/s41423-020-0465-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hilmi M., Neuzillet C., Calderaro J., Lafdil F., Pawlotsky JM, Rousseau B. (2019). Angiogeneza și inhibitorii punctelor de control imun ca terapii pentru carcinomul hepatocelular: cunoștințe actuale și direcții viitoare de cercetare . J. Immunother. Cancer 7 ( 1 ), 333. 10.1186/s40425-019-0824-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hosonuma M., Yoshimura K. (2023). Asocierea între reglarea pH-ului micromediului tumoral și starea imunologică . Față. Oncol. 13 , 1175563. 10.3389/fonc.2023.1175563 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Huang B., Song BL, Xu C. (2020). Metabolismul colesterolului în cancer: mecanisme și oportunități terapeutice . Nat. Metab. 2 ( 2 ), 132–141. 10.1038/s42255-020-0174-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Huang W., Ye D., He W., He X., Shi X., Gao Y. (2021). Producția de IFN-γ activată, dar afectată de celule T invariante asociate mucoasei la pacienții cu carcinom hepatocelular . J. Immunother. Cancer 9 ( 11 ), e003685. 10.1136/jitc-2021-003685 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hyogo H., Tazuma S., Arihiro K., Iwamoto K., Nabeshima Y., Inoue M., et al. (2008). Eficacitatea atorvastatinei pentru tratamentul steatohepatitei nealcoolice cu dislipidemie . Metabolism 57 ( 12 ), 1711–1718. 10.1016/j.metabol.2008.07.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ioannou GN, Van Rooyen DM, Savard C., Haigh WG, Yeh MM, Teoh NC, et al. (2015). Medicamentele care scad colesterolul cauzează dizolvarea cristalelor de colesterol și dispersează structurile asemănătoare coroanei celulelor Kupffer în timpul rezoluției NASH . J. Lipid Res. 56 ( 2 ), 277–285. 10.1194/jlr.M053785 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Islam MM, Poly TN, Walther BA, Yang HC, Jack Li YC (2020). Utilizarea statinelor și riscul de carcinom hepatocelular: o meta-analiză a studiilor observaționale . Cancers (Basel) 12 ( 3 ), 671. 10.3390/cancers12030671 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Janakiram NB, Mohammed A., Bryant T., Zhang Y., Brewer M., Duff A., et al. (2016). Potențarea activității celulelor NK prin combinația de rosuvastatină și difluormetilornitină pentru o eficacitate chimiopreventivă eficientă împotriva cancerului de colon . Sci. Rep. 6 , 37046. 10.1038/srep37046 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jespersen CG, Nørgaard M., Friis S., Skriver C., Borre M. (2014). Utilizarea statinelor și riscul de cancer de prostată: un studiu de caz-control bazat pe populație daneză, 1997-2010 . Epidemiol de cancer. 38 ( 1 ), 42–47. 10.1016/j.canep.2013.10.010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jia CC, Wang TT, Liu W., Fu BS, Hua X., Wang GY și colab. (2013). Fibroblastele asociate cancerului din carcinomul hepatocelular promovează proliferarea celulelor maligne prin secreția de HGF . PLoS One 8 ( 5 ), e63243. 10.1371/journal.pone.0063243 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jin MZ, Jin WL (2020). Peisajul actualizat al micromediului tumoral și al reutilizarii medicamentelor . Transduct de semnal. Target Ther. 5 ( 1 ), 166. 10.1038/s41392-020-00280-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jouve JL, Lecomte T., Bouché O., Barbier E., Khemissa Akouz F., Riachi G., et al. (2019). Combinația de pravastatina cu sorafenib nu îmbunătățește supraviețuirea în carcinomul hepatocelular avansat . J. Hepatol. 71 ( 3 ), 516–522. 10.1016/j.jhep.2019.04.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kamrani A., Hosseinzadeh R., Shomali N., Heris JA, Shahabi P., Mohammadinasab R., et al. (2023). Noi abordări imunoterapeutice pentru tratamentul cancerului . Pathol. Res. Practică. 248 , 154632. 10.1016/j.prp.2023.154632 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kansal V., Burnham AJ, Kinney BLC, Saba NF, Paulos C., Lesinski GB, et al. (2023). Medicamentele cu statine îmbunătățesc răspunsurile la blocarea punctelor de control imun în modelele de cancer de cap și gât . J. Immunother. Cancer 11 ( 1 ), e005940. 10.1136/jitc-2022-005940 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kawaguchi Y., Sakamoto Y., Ito D., Ito K., Arita J., Akamatsu N., et al. (2017). Utilizarea statinelor este asociată cu un risc redus de recidivă a carcinomului hepatocelular după rezecția inițială a ficatului . Biosci. Tendințe 11 ( 5 ), 574–580. 10.5582/bst.2017.01191 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kawata S., Yamasaki E., Nagase T., Inui Y., Ito N., Matsuda Y., et al. (2001). Efectul pravastatinei asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Un studiu randomizat controlat . Br. J. Cancer 84 ( 7 ), 886–891. 10.1054/bjoc.2000.1716 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Khazaaleh S., Sarmini MT, Alomari M., Al Momani L., El Kurdi B., Asfari M., et al. (2022). Utilizarea statinelor reduce riscul de carcinom hepatocelular: o meta-analiză actualizată și o revizuire sistematică . Cureus 14 ( 7 ), e27032. 10.7759/cureus.27032 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kotsari M., Dimopoulou V., Koskinas J., Armakolas A. (2023). Sistemul imunitar și carcinomul hepatocelular (HCC): noi perspective asupra progresiei HCC . Int. J. Mol. Sci. 24 ( 14 ), 11471. 10.3390/ijms241411471 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kudo M., Finn RS, Qin S., Han KH, Ikeda K., Piscaglia F., și colab. (2018). Lenvatinib versus sorafenib în tratamentul de primă linie al pacienților cu carcinom hepatocelular nerezecabil: un studiu randomizat de fază 3 de non-inferioritate . Lancet 391 ( 10126 ), 1163–1173. 10.1016/s0140-6736(18)30207-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lacin S., Yalcin S. (2020). Valoarea prognostică a nivelului circulant de VEGF-A la pacienții cu cancer hepatocelular . Tehnol. Cancer Res. Trata. 19 , 1533033820971677. 10.1177/1533033820971677 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lamon-Fava S. (2013). Statinele și metabolismul lipidelor: o actualizare . Curr. Opinează. Lipidol. 24 ( 3 ), 221–226. 10.1097/MOL.0b013e3283613b8b [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lange NF, Radu P., Dufour JF (2021). Prevenirea HCC asociată cu NAFLD: rolul stilului de viață și al chimioprevenției . J. Hepatol. 75 ( 5 ), 1217–1227. 10.1016/j.jhep.2021.07.025 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Langhans B., Nischalke HD, Krämer B., Dold L., Lutz P., Mohr R., et al. (2019). Rolul celulelor T reglatoare și inhibarea punctului de control în carcinomul hepatocelular . Cancer Immunol. Imunalt. 68 ( 12 ), 2055–2066. 10.1007/s00262-019-02427-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lee SJ, Lee I., Lee J., Park C., Kang WK (2014). Statinele, inhibitorii 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimei A reductazei, potențează efectele anti-angiogenice ale bevacizumab prin suprimarea angiopoietinei2, BiP și Hsp90α în cancerul colorectal uman . Br. J. Cancer 111 ( 3 ), 497–505. 10.1038/bjc.2014.283 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lee SW, Yang SS, Lien HC, Peng YC, Tung CF, Lee TY (2022). Combinarea inhibitorilor tirozin kinazei și a inhibitorilor punctului de control imunitar ca tratament de primă linie pentru carcinomul hepatocelular în stadiu avansat . J. Clin. Med. 11 ( 16 ), 4874. 10.3390/jcm11164874 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li J., Xuan S., Dong P., Xiang Z., Gao C., Li M., et al. (2023a). Imunoterapia carcinomului hepatocelular: progres recent și strategie nouă . Față. Imunol. 14 , 1192506. 10.3389/fimmu.2023.1192506 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li L., Cui N., Hao T., Zou J., Jiao W., Yi K. și colab. (2021). Utilizarea statinelor și prognosticul cancerului colorectal: o meta-analiză . Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 45 ( 5 ), 101588. 10.1016/j.clinre.2020.101588 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li L., Pilo GM, Li XL, Cigliano A., Latte G., Che L., et al. (2016). Inactivarea sintetazei acizilor grași afectează hepatocarcinogeneza condusă de AKT la șoareci și oameni . J. Hepatology 64 ( 2 ), 333–341. 10.1016/j.jhep.2015.10.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li S., Saviano A., Erstad DJ, Hoshida Y., Fuchs BC, Baumert T., et al. (2020a). Factori de risc, patogeneză și strategii pentru prevenirea carcinomului hepatocelular: accent pe prevenirea secundară și provocările sale de translație . J. Clin. Med. 9 ( 12 ), 3817. 10.3390/jcm9123817 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li T., Yang Y., Hua X., Wang G., Liu W., Jia C., și colab. (2012). Fibroblastele asociate carcinomului hepatocelular declanșează disfuncția celulelor NK prin PGE2 și Ido . Rac Lett. 318 ( 2 ), 154–161. 10.1016/j.canlet.2011.12.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li X., Liu L., Hu Y. (2020b). Utilizarea statinelor și prognosticul pacienților cu carcinom hepatocelular: o meta-analiză . Biosci. Rep. 40 ( 4 ). 10.1042/bsr20200232 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li X., Sun X., Wang B., Li Y., Tong J. (2023b). Tratamentul carcinomului hepatocelular pe bază de virus oncolitic: starea actuală, strategii de administrare intravenoasă și soluții terapeutice combinate emergente . Asian J. Pharm. Sci. 18 ( 1 ), 100771. 10.1016/j.ajps.2022.100771 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li XM, Tang ZY, Qin LX, Zhou J., Sun HC (1999). Factorul seric de creștere a endoteliului vascular este un predictor al invaziei și metastazelor în carcinomul hepatocelular . J. Exp. Clin. Cancer Res. 18 ( 4 ), 511–517. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Liang H., Du Y., Zhu C., Zhang Z., Liao G., Liu L., și colab. (2023a). Poli(aminoacizii) cationici nanoparticule blochează metastazele canceroase prin distrugerea capcanelor extracelulare pentru neutrofile . ACS Nano 17 ( 3 ), 2868–2880. 10.1021/acsnano.2c11280 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liang X., Gao H., Xiao J., Han S., He J., Yuan R., și colab. (2023b). Abrine, un inhibitor Ido1, suprimă evacuarea imună și îmbunătățește imunoterapia anticorpilor anti-PD-1 în carcinomul hepatocelular . Față. Imunol. 14 , 1185985. 10.3389/fimmu.2023.1185985 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lin M., He J., Zhang X., Sun X., Dong W., Zhang R., și colab. (2023). Dirijarea proteinei 1 asemănătoare fibrinogenului îmbunătățește imunoterapia în carcinomul hepatocelular . J. Clin. Investi. 133 ( 9 ), e164528. 10.1172/jci164528 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu J., Chen S., Wang W., Ning BF, Chen F., Shen W., et al. (2016). Fibroblastele asociate cancerului promovează metastaza carcinomului hepatocelular prin căile de arici activate de chemokine și TGF-β . Rac Lett. 379 ( 1 ), 49–59. 10.1016/j.canlet.2016.05.022 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu X., Bao X., Hu M., Chang H., Jiao M., Cheng J., și colab. (2020). Inhibarea PCSK9 potențează terapia cu puncte de control imun pentru cancer . Natura 588 ( 7839 ), 693–698. 10.1038/s41586-020-2911-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu Y., Xun ZZ, Ma K., Liang SH, Li XY, Zhou S. și colab. (2023). Identificarea unei bariere imune tumorale în micromediul HCC care determină eficacitatea imunoterapiei . J. Hepatology 78 ( 4 ), 770–782. 10.1016/j.jhep.2023.01.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Llovet JM, Castet F., Heikenwalder M., Maini MK, Mazzaferro V., Pinato DJ, et al. (2022). Imunoterapii pentru carcinomul hepatocelular . Nat. Rev. Clin. Oncol. 19 ( 3 ), 151–172. 10.1038/s41571-021-00573-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lu X., Deng S., Xu J., Green BL, Zhang H., Cui G., și colab. (2023). Combinația de vaccin AFP și inhibitori ai punctelor de control imune încetinește progresia carcinomului hepatocelular în modelele preclinice . J. Clin. Investi. 133 ( 11 ), e163291. 10.1172/jci163291 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lu YM, Yang AQ, Quan C., Pan YW, Zhang HY, Li YF și colab. (2022). Un atlas unicelular al ecosistemului multicelular al carcinomului hepatocelular primar și metastatic . Nat. comun. 13 ( 1 ), 4594. 10.1038/s41467-022-32283-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mano Y., Aishima S., Fujita N., Tanaka Y., Kubo Y., Motomura T., et al. (2013). Macrofagul asociat tumorii promovează progresia tumorii prin semnalizarea STAT3 în carcinomul hepatocelular . Patobiologie 80 ( 3 ), 146–154. 10.1159/000346196 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Marinho TS, Kawasaki A., Bryntesson M., Souza-Mello V., Barbosa-da-Silva S., Aguila MB, et al. (2017). Rosuvastatina limitează activarea celulelor stelate hepatice la șoarecii obezi induși de dietă . Hepatol. Res. 47 ( 9 ), 928–940. 10.1111/hepr.12821 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Marrone G., Russo L., Rosado E., Hide D., García-Cardeña G., García-Pagán JC, et al. (2013). Factorul de transcripție KLF2 mediază protecția endotelială hepatică și dezactivarea celulelor stelate endoteliale paracrine indusă de statine . J. Hepatol. 58 ( 1 ), 98–103. 10.1016/j.jhep.2012.08.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
McGlynn KA, Hagberg K., Chen J., Graubard BI, London WT, Jick S., et al. (2015). Utilizarea statinelor și riscul de cancer hepatic primar în Clinical Practice Research Datalink . J. Natl. Cancer Inst. 107 ( 4 ), djv009. 10.1093/jnci/djv009 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mei Z., Liang M., Li L., Zhang Y., Wang Q., Yang W. (2017). Efectele statinelor asupra mortalității și progresiei cancerului: o revizuire sistematică și meta-analiză a 95 de cohorte, inclusiv 1.111.407 de indivizi . Int. J. Cancer 140 ( 5 ), 1068–1081. 10.1002/ijc.30526 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Michalik L., Desvergne B., Wahli W. (2004). Receptori activați de peroxizomi și cancere: povești complexe . Nat. Rev. Cancer 4 ( 1 ), 61–70. 10.1038/nrc1254 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Molnár E., Swamy M., Holzer M., Beck-García K., Worch R., Thiele C., et al. (2012). Colesterolul și sfingomielina conduc la nanoclusteringul receptorului antigen al celulelor T independent de ligand . J. Biol. Chim. 287 ( 51 ), 42664–42674. 10.1074/jbc.M112.386045 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Murai H., Kodama T., Maesaka K., Tange S., Motooka D., Suzuki Y., et al. (2023). Multiomics identifică legătura dintre steatoza intratumorală și micromediul imunitar tumoral epuizat în carcinomul hepatocelular . Hepatologie 77 ( 1 ), 77–91. 10.1002/hep.32573 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nath A., Li I., Roberts LR, Chan C. (2015). Absorbția crescută a acizilor grași liberi prin CD36 promovează tranziția epitelial-mezenchimală în carcinomul hepatocelular . Sci. Rep. 5 , 14752. 10.1038/srep14752 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nayan M., Punjani N., Juurlink DN, Finelli A., Austin PC, Kulkarni GS și colab. (2017). Utilizarea statinelor și rezultatele supraviețuirii cancerului renal: o revizuire sistematică și meta-analiză . Tratamentul Cancerului. Apoc. 52 , 105–116. 10.1016/j.ctrv.2016.11.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE (2012). Utilizarea de statine și reducerea mortalității cauzate de cancer . N. Engl. J. Med. 367 ( 19 ), 1792–1802. 10.1056/NEJMoa1201735 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Omar MA, Omran MM, Farid K., Tabll AA, Shahein YE, Emran TM și colab. (2023). Biomarkeri pentru carcinomul hepatocelular: de la origine până la diagnosticul clinic . Biomedicines 11 ( 7 ), 1852. 10.3390/biomedicines11071852 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ostwal V., Ramaswamy A., Gota V., Bhargava PG, Srinivas S., Shriyan B., și colab. (2022). Studiu de fază I care evaluează reducerea dozei de sorafenib cu metformină și atorvastatină în carcinomul hepatocelular (SMASH) . Oncolog 27 ( 3 ), 165–e222. 10.1093/oncolo/oyab008 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Oura K., Morishita A., Tani J., Masaki T. (2021). Micromediul imunitar tumoral și terapia imunosupresoare în carcinomul hepatocelular: o revizuire . Int. J. Mol. Sci. 22 ( 11 ), 5801. 10.3390/ijms22115801 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Park HS, Jang JE, Ko MS, Woo SH, Kim BJ, Kim HS și colab. (2016). Statinele cresc oxidarea acizilor grași mitocondriali și peroxizomali în ficat și previn steatohepatita non-alcoolică la șoareci . Diabet Metab. J. 40 ( 5 ), 376–385. 10.4093/dmj.2016.40.5.376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pascual G., Avgustinova A., Mejetta S., Martín M., Castellanos A., Attolini CS, et al. (2017). Direcționarea celulelor care inițiază metastazele prin receptorul de acizi grași CD36 . Natura 541 ( 7635 ), 41–45. 10.1038/nature20791 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pedersen TR (2010). Efectele pleiotrope ale statinelor: dovezi împotriva beneficiilor dincolo de scăderea colesterolului LDL . A.m. J. Cardiovasc Drugs 10 ( 1 ), 10–17. 10.2165/1158822-s0-000000000-00000 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Peng SH, Deng H., Yang JF, Xie PP, Li C., Li H. și colab. (2005). Semnificația și relația dintre celulele inflamatorii infiltrate și angiogeneza tumorii în țesuturile carcinomului hepatocelular . Lumea J. Gastroenterol. 11 ( 41 ), 6521–6524. 10.3748/wjg.v11.i41.6521 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pinyopornpanish K., Al-Yaman W., Butler RS, Carey W., McCullough A., Romero-Marrero C. (2021). Efectul chimiopreventiv al statinei asupra carcinomului hepatocelular la pacienții cu ciroză cu steatohepatită nealcoolică . A.m. J. Gastroenterol. 116 ( 11 ), 2258–2269. 10.14309/ajg.0000000000001347 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Podlasek A., Abdulla M., Broering D., Bzeizi K. (2023). Progrese recente în terapia locoregională a carcinomului hepatocelular . Cancers (Basel) 15 ( 13 ), 3347. 10.3390/cancers15133347 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Poon RT, Ho JW, Tong CS, Lau C., Ng IO, Fan ST (2004). Semnificația prognostică a factorului de creștere a endoteliului vascular seric și a endostatinei la pacienții cu carcinom hepatocelular . Br. J. Surg. 91 ( 10 ), 1354–1360. 10.1002/bjs.4594 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pose E., Trebicka J., Mookerjee RP, Angeli P., Ginès P. (2019). Statine: medicamente vechi ca terapie nouă pentru bolile hepatice? J. Hepatol. 70 ( 1 ), 194–202. 10.1016/j.jhep.2018.07.019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Qin J., Huang Y., Zhou H., Yi S. (2022). Eficacitatea sorafenibului combinat cu imunoterapie după chemoembolizarea transarterială pentru carcinomul hepatocelular avansat: o analiză a scorului de înclinație . Față. Oncol. 12 , 807102. 10.3389/fonc.2022.807102 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Raskopf E., Vogt A., Sauerbruch T., Schmitz V. (2008). siRNA care vizează VEGF inhibă creșterea carcinomului hepatocelular și angiogeneza tumorii in vivo . J. Hepatol. 49 ( 6 ), 977–984. 10.1016/j.jhep.2008.07.022 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Relja B., Meder F., Wang M., Blaheta R., Henrich D., Marzi I., et al. (2011). Simvastatina modulează aderența și creșterea celulelor de carcinom hepatocelular prin scăderea expresiei integrinei și a ROCK . Int. J. Oncol. 38 ( 3 ), 879–885. 10.3892/ijo.2010.892 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ribas A., Wolchok JD (2018). Imunoterapia cancerului folosind blocarea punctelor de control . Știința 359 ( 6382 ), 1350–1355. 10.1126/science.aar4060 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rodríguez S., Raurell I., Torres-Arauz M., García-Lezana T., Genescà J., Martell M. (2017). O statină care donează oxid nitric scade presiunea portală cu un profil de toxicitate mai bun decât statinele convenționale la șobolanii cirotici . Sci. Rep. 7 , 40461. 10.1038/srep40461 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rossi A., Filetti M., Taurelli Salimbeni B., Piras M., Rizzo F., Giusti R., et al. (2021). Statine și imunoterapie: împreună, puterea este efectul potențial al statinelor asupra imunoterapiei pentru NSCLC . Rac Rep. Hob. 4 ( 4 ), e1368. 10.1002/cnr2.1368 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Roudier E., Mistafa O., Stenius U. (2006). Statinele induc inhibarea mediată de rapamicina (mTOR) la mamifere, a semnalizării Akt și sensibilizează celulele cu deficit de p53 la medicamentele citostatice . Mol. Cancer Ther. 5 ( 11 ), 2706–2715. 10.1158/1535-7163.Mct-06-0352 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Roy A. (2022). Date actualizate de eficacitate și siguranță de la IMbrave150: atezolizumab plus bevacizumab vs. Sorafenib pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil . J. Clin. Exp. Hepatol. 12 ( 6 ), 1575–1576. 10.1016/j.jceh.2022.07.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rzouq FS, Volk ML, Hatoum HH, Talluri SK, Mummadi RR, Sood GK (2010). Temerile de hepatotoxicitate contribuie la subutilizarea medicamentelor cu statine de către medicii primari . A.m. J. Med. Sci. 340 ( 2 ), 89–93. 10.1097/MAJ.0b013e3181e15da8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sakano Y., Noda T., Kobayashi S., Sasaki K., Iwagami Y., Yamada D., et al. (2022). Epuizarea celulelor T CD8(+) indusă de celule endoteliale tumorale prin GPNMB în carcinomul hepatocelular . Cancer Sci. 113 ( 5 ), 1625–1638. 10.1111/cas.15331 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Samy W., Hassanian MA (2011). Activitatea paraoxonazei-1, malondialdehida și glutation peroxidază în boala hepatică grasă nealcoolică și efectul atorvastatinului . Arab. J. Gastroenterol. 12 ( 2 ), 80–85. 10.1016/j.ajg.2011.04.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sangro B., Sarobe P., Hervás-Stubbs S., Melero I. (2021). Progrese în imunoterapia pentru carcinomul hepatocelular . Nat. Rev. Gastroenterology Hepatology 18 ( 8 ), 525–543. 10.1038/s41575-021-00438-0 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Santoni M., Massari F., Matrana MR, Basso U., De Giorgi U., Aurilio G., et al. (2022). Utilizarea statinelor îmbunătățește eficacitatea nivolumab la pacienții cu carcinom renal avansat . EURO. J. Cancer 172 , 191–198. 10.1016/j.ejca.2022.04.035 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sas Z., Cendrowicz E., Weinhäuser I., Rygiel TP (2022). Micromediul tumoral al carcinomului hepatocelular: provocări și oportunități pentru noi opțiuni de tratament . Int. J. Mol. Sci. 23 ( 7 ), 3778. 10.3390/ijms23073778 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Schierwagen R., Maybüchen L., Hittatiya K., Klein S., Uschner FE, Braga TT, et al. (2016). Statinele îmbunătățesc NASH prin inhibarea RhoA și Ras . A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 311 ( 4 ), G724–g733. 10.1152/ajpgi.00063.2016 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Shannon AH, Manne A., Diaz Pardo DA, Pawlik TM (2023). Radioterapia combinată și inhibarea punctului de control imun pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat . Față. Oncol. 13 , 1193762. 10.3389/fonc.2023.1193762 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Shirabe K., Mano Y., Muto J., Matono R., Motomura T., Toshima T., et al. (2012). Rolul macrofagelor asociate tumorilor în progresia carcinomului hepatocelular . Surg. Astăzi 42 ( 1 ), 1–7. 10.1007/s00595-011-0058-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Singh J., Wozniak A., Cotler SJ, Dhanarajan A., Aldrich D., Park D., et al. (2022). Utilizarea combinată a aspirinei și statinei este asociată cu o incidență scăzută a carcinomului hepatocelular . J. Clin. Gastroenterol. 56 ( 4 ), 369–373. 10.1097/mcg.0000000000001546 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sperling CD, Verdoodt F., Friis S., Dehlendorff C., Kjaer SK (2017). Utilizarea statinelor și riscul de cancer endometrial: un studiu de caz-control la nivel național, bazat pe un registru . Acta Obstet. Ginecol. Scand. 96 ( 2 ), 144–149. 10.1111/aogs.13069 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Su P., Wang Q., Bi E., Ma X., Liu L., Yang M., și colab. (2020). Acumularea și metabolismul crescut de lipide sunt necesare pentru diferențierea și activarea macrofagelor asociate tumorilor . Cancer Res. 80 ( 7 ), 1438–1450. 10.1158/0008-5472.Can-19-2994 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sun MH, Han XC, Jia MK, Jiang WD, Wang M., Zhang H. și colab. (2005). Expresii ale oxidului nitric sintetazei inductibile și ale metaloproteinazei matriceale-9 și efectele lor asupra angiogenezei și progresiei carcinomului hepatocelular . Lumea J. Gastroenterol. 11 ( 38 ), 5931–5937. 10.3748/wjg.v11.i38.5931 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sun YF, Wu L., Zhong Y., Zhou KQ, Hou Y., Wang ZF, și colab. (2021). Peisajul unicelular al ecosistemului în carcinomul hepatocelular cu recidivă precoce . Celula 184 ( 2 ), 404–421. 10.1016/j.cell.2020.11.041 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tahmasebi Birgani M., Carloni V. (2017). Micromediul tumoral, o paradigmă în progresia și terapia carcinomului hepatocelular . Int. J. Mol. Sci. 18 ( 2 ), 405. 10.3390/ijms18020405 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Takada K., Shimokawa M., Takamori S., Shimamatsu S., Hirai F., Tagawa T., et al. (2022). O analiză de potrivire a scorului de propensitate a impactului terapiei cu statine asupra rezultatelor pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici care primesc monoterapie anti-PD-1: un studiu retrospectiv multicentric . BMC Cancer 22 ( 1 ), 503. 10.1186/s12885-022-09385-8 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tosi MR, Tugnoli V. (2005). Esteri de colesteril în boli maligne . Clin. Chim. Acta 359 ( 1-2 ), 27–45. 10.1016/j.cccn.2005.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tran KT, McMenamin Ú C., Coleman HG, Cardwell CR, Murchie P., Iversen L. și colab. (2020). Utilizarea statinelor și riscul de cancer hepatic: dovezi din două studii pe populație . Int. J. Cancer 146 ( 5 ), 1250–1260. 10.1002/ijc.32426 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tsan YT, Lee CH, Ho WC, Lin MH, Wang JD, Chen PC (2013). Statine și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C. J. Clin. Oncol. 31 ( 12 ), 1514–1521. 10.1200/jco.2012.44.6831 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tsan YT, Lee CH, Wang JD, Chen PC (2012). Statine și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei B. J. Clin. Oncol. 30 ( 6 ), 623–630. 10.1200/jco.2011.36.0917 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tsuchiya N., Yoshikawa T., Fujinami N., Saito K., Mizuno S., Sawada Y., et al. (2017). Eficacitatea imunologică a vaccinului peptidic glipican-3 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat . Oncoimunologie 6 ( 10 ), e1346764. 10.1080/2162402x.2017.1346764 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ung MH, MacKenzie TA, Onega TL, Amos CI, Cheng C. (2018). Statinele se asociaza cu o mortalitate imbunatatita in randul pacientilor cu anumite subtipuri histologice de cancer pulmonar . Lung Cancer 126 , 89–96. 10.1016/j.lungcan.2018.10.022 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Uschner FE, Ranabhat G., Choi SS, Granzow M., Klein S., Schierwagen R., et al. (2015). Statinele activează semnalizarea canonică a ariciului și agravează hipertensiunea portală non-cirotică, dar inhibă semnalizarea ariciului non-canonic și hipertensiunea portală cirotică . Sci. Rep. 5 , 14573. 10.1038/srep14573 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Vahedian-Azimi A., Shojaie S., Banach M., Heidari F., Cicero AFG, Khoshfetrat M., et al. (2021). Terapia cu statine în hepatita virală cronică: o revizuire sistematică și meta-analiză a nouă studii cu 195.602 de participanți . Ann. Med. 53 ( 1 ), 1227–1242. 10.1080/07853890.2021.1956686 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Veglia F., Tyurin VA, Blasi M., De Leo A., Kossenkov AV, Donthireddy L., et al. (2019). Proteina de transport a acizilor grași 2 reprogramează neutrofilele în cancer . Natura 569 ( 7754 ), 73–78. 10.1038/s41586-019-1118-2 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Vos WG, Lutgens E., Seijkens TTP (2022). Statine și inhibitori ai punctelor de control imun: o strategie de îmbunătățire a eficacității imunoterapiei pentru cancer? J. Immunother. Cancer 10 ( 9 ), e005611. 10.1136/jitc-2022-005611 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wabitsch S., McCallen JD, Kamenyeva O., Ruf B., McVey JC, Kabat J., et al. (2022). Tratamentul cu metformin salvează răspunsul celulelor T CD8(+) la terapia cu inhibitori ai punctelor de control imun la șoarecii cu NAFLD . J. Hepatol. 77 ( 3 ), 748–760. 10.1016/j.jhep.2022.03.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang A., Aragaki AK, Tang JY, Kurian AW, Manson JE, Chlebowski RT și colab. (2016). Utilizarea statinelor și supraviețuirea tuturor cancerului: rezultate prospective ale Inițiativei pentru sănătatea femeilor . Br. J. Cancer 115 ( 1 ), 129–135. 10.1038/bjc.2016.149 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang H., Zhou Y., Xu H., Wang X., Zhang Y., Shang R., și colab. (2022). Eficacitatea terapeutică a inhibării FASN în modelele preclinice de HCC . Hepatologie 76 ( 4 ), 951–966. 10.1002/hep.32359 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang J., Tokoro T., Higa S., Kitajima I. (2006). Efectul antiinflamator al pitavastatinei asupra NF-kappaB activat de TNF-alfa în celulele carcinomului hepatocelular . Biol. Farmacia. Taur. 29 ( 4 ), 634–639. 10.1248/bpb.29.634 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang W., Zhao C., Zhou J., Zhen Z., Wang Y., Shen C. (2013). Simvastatina ameliorează fibroza hepatică prin mediarea sintetazei de oxid nitric la șobolanii cu fibroză hepatică non-alcoolică legată de steatohepatită . PLoS One 8 ( 10 ), e76538. 10.1371/journal.pone.0076538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ward NC, Watts GF, Eckel RH (2019). Toxicitatea statinei . Circ. Res. 124 ( 2 ), 328–350. 10.1161/circresaha.118.312782 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wong YJ, Qiu TY, Ng GK, Zheng Q., Teo EK (2021). Eficacitatea și siguranța statinei pentru prevenirea carcinomului hepatocelular în rândul pacienților cu boală hepatică cronică: o revizuire sistematică și meta-analiză . J. Clin. Gastroenterol. 55 ( 7 ), 615–623. 10.1097/mcg.0000000000001478 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xia L., Oyang L., Lin J., Tan S., Han Y., Wu N., și colab. (2021). Reprogramarea metabolică a cancerului și răspunsul imun . Mol. Cancer 20 ( 1 ), 28. 10.1186/s12943-021-01316-8 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xie L., Liu M., Cai M., Huang W., Guo Y., Liang L., și colab. (2023). Regorafenib îmbunătățește eficacitatea antitumorală a inhibitorului punctului de control imunitar prin reglarea axei IFN-γ/NSDHL/SREBP1/TGF-β1 în carcinomul hepatocelular . Biomed. Pharmacother. 159 , 114254. 10.1016/j.biopha.2023.114254 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu H., Zhao J., Li J., Zhu Z., Cui Z., Liu R., și colab. (2022). CCL5 derivat din fibroblast asociat cancerului promovează metastaza carcinomului hepatocelular prin activarea axei HIF1α/ZEB1 . Moartea celulară Dis. 13 ( 5 ), 478. 10.1038/s41419-022-04935-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu J., Lin H., Wu G., Zhu M., Li M. (2021). IL-6/STAT3 este o țintă terapeutică promițătoare pentru carcinomul hepatocelular . Față. Oncol. 11 , 760971. 10.3389/fonc.2021.760971 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu Y., Zhao W., Xu J., Li J., Hong Z., Yin Z., și colab. (2016). Celulele stelate hepatice activate promovează cancerul hepatic prin inducerea celulelor supresoare derivate din mieloid prin ciclooxigenază-2 . Oncotarget 7 ( 8 ), 8866–8878. 10.18632/oncotarget.6839 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang J., Guo Z., Song M., Pan Q., Zhao J., Huang Y., și colab. (2023). Lenvatinib îmbunătățește eficacitatea terapeutică anti-PD-1 prin promovarea normalizării vasculare prin complexul NRP-1-PDGFRβ în carcinomul hepatocelular . Față. Imunol. 14 , 1212577. 10.3389/fimmu.2023.1212577 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang JD, Nakamura I., Roberts LR (2011). Micromediul tumoral în carcinomul hepatocelular: starea actuală și obiectivele terapeutice . Semin. Cancer Biol. 21 ( 1 ), 35–43. 10.1016/j.semcancer.2010.10.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang LB, Liu Q., Zhang XQ, Liu XW, Zhou BX, Chen JN și colab. (2020). ADN-ul capcanelor extracelulare pentru neutrofile promovează metastaza cancerului prin CCDC25 . Natura 583 ( 7814 ), 133–138. 10.1038/s41586-020-2394-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang W., Bai Y., Xiong Y., Zhang J., Chen S., Zheng X., și colab. (2016). Potențarea răspunsului antitumoral al celulelor T CD8(+) prin modularea metabolismului colesterolului . Natura 531 ( 7596 ), 651–655. 10.1038/nature17412 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yau T., Kang YK, Kim TY, El-Khoueiry AB, Santoro A., Sangro B. și colab. (2020). Eficacitatea și siguranța nivolumab plus ipilimumab la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat tratați anterior cu sorafenib: studiul clinic randomizat CheckMate 040 . JAMA Oncol. 6 ( 11 ), e204564. 10.1001/jamaoncol.2020.4564 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yau T., Park JW, Finn RS, Cheng AL, Mathurin P., Edeline J. și colab. (2022). Nivolumab versus sorafenib în carcinomul hepatocelular avansat (CheckMate 459): un studiu de fază 3, randomizat, multicentric, deschis . Lancet Oncol. 23 ( 1 ), 77–90. 10.1016/s1470-2045(21)00604-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yokohama K., Fukunishi S., Ii M., Nakamura K., Ohama H., Tsuchimoto Y., et al. (2016). Rosuvastatina ca un potențial medicament preventiv pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular asociat cu boala hepatică grasă non-alcoolică la șoareci . Int. J. Mol. Med. 38 ( 5 ), 1499–1506. 10.3892/ijmm.2016.2766 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yu C., Zhang X., Wang M., Xu G., Zhao S., Feng Y., și colab. (2023). Afatinib combinat cu anti-PD1 îmbunătățește imunoterapia carcinomului hepatocelular prin semnalizarea ERBB2/STAT3/PD-L1 . Față. Oncol. 13 , 1198118. 10.3389/fonc.2023.1198118 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yu Z., Guo J., Liu Y., Wang M., Liu Z., Gao Y., și colab. (2022). Nano livrare de simvastatină vizează celulele endoteliale sinusoidale hepatice pentru a remodela micromediul tumoral pentru carcinomul hepatocelular . J. Nanobiotechnology 20 ( 1 ), 9. 10.1186/s12951-021-01205-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zeng RW, Yong JN, Tan DJH, Fu CE, Lim WH, Xiao J. și colab. (2023). Meta-analiză: chimioprevenția carcinomului hepatocelular cu statine, aspirină și metformină . Aliment. Pharmacol. Acolo. 57 ( 6 ), 600–609. 10.1111/apt.17371 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang J., Hu C., Xie X., Qi L., Li C., Li S. (2023). Inhibitori ai punctelor de control imune în terapia carcinomului hepatocelular cauzat de VHB . Vaccines (Basel) 11 ( 3 ), 614. 10.3390/vaccines11030614 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang Y., Chen H., Chen S., Li Z., Chen J., Li W. (2021). Efectul utilizării concomitente a statinelor, AINS, aspirinei în doză mică, metformină și beta-blocante asupra rezultatelor la pacienții cărora li se administrează inhibitori ai punctelor de control imun: o revizuire sistematică și meta-analiză . Oncoimmunology 10 ( 1 ), 1957605. 10.1080/2162402x.2021.1957605 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang Z., Ma L., Goswami S., Ma J., Zheng B., Duan M., și colab. (2019). Peisajul celulelor B infiltrate și semnificația lor clinică în carcinomul hepatocelular uman . Oncoimunologie 8 ( 4 ), e1571388. 10.1080/2162402x.2019.1571388 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhao L., Chang N., Shi L., Li F., Meng F., Xie X., și colab. (2022). Lenvatinib plus sintilimab versus monoterapia cu lenvatinib ca tratament de primă linie pentru carcinomul hepatocelular avansat legat de VHB: un studiu retrospectiv, în lumea reală . Heliyon 8 ( 6 ), e09538. 10.1016/j.heliyon.2022.e09538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhao W., Zhang L., Xu Y., Zhang Z., Ren G., Tang K., și colab. (2014). Celulele stelate hepatice promovează progresia tumorii prin îmbunătățirea celulelor imunosupresoare într-un model de șoarece cu tumoare hepatică ortotopică . laborator. Investi. 94 ( 2 ), 182–191. 10.1038/labinvest.2013.139 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zheng CH, Zheng LT, Yoo JK, Guo HH, Zhang YY, Guo XY și colab. (2017). Peisajul celulelor T infiltrate în cancerul hepatic evidențiat prin secvențierea unicelulare . Celula 169 ( 7 ), 1342–1356. 10.1016/j.cell.2017.05.035 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhong GC, Liu Y., Ye YY, Hao FB, Wang K., Gong JP (2016). Meta-analiză a studiilor care utilizează statine ca reducător al riscului primar de cancer hepatic . Sci. Rep. 6 , 26256. 10.1038/srep26256 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhou SL, Zhou ZJ, Hu ZQ, Huang XW, Wang Z., Chen EB și colab. (2016). Neutrofilele asociate tumorilor recrutează macrofage și celule de reglare T pentru a promova progresia carcinomului hepatocelular și rezistența la sorafenib . Gastroenterologie 150 ( 7 ), 1646–1658. 10.1053/j.gastro.2016.02.040 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu AX, Finn RS, Edeline J., Cattan S., Ogasawara S., Palmer D., et al. (2018). Pembrolizumab la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat tratați anterior cu sorafenib (KEYNOTE-224): un studiu de fază 2, deschis, nerandomizat . Lancet Oncol. 19 ( 7 ), 940–952. 10.1016/s1470-2045(18)30351-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu PF, Wang MX, Chen ZL, Yang L. (2021). Dirijarea micromediului tumoral: o revizuire a literaturii de specialitate a noului mecanism antitumoral al statinelor . Față. Oncol. 11 , 761107. 10.3389/fonc.2021.761107 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zou W., Green DR (2023). Banchet cerșetori: metabolismul în micromediul imunitar tumoral și terapia cancerului . Cell Metab. 35 ( 7 ), 1101–1113. 10.1016/j.cmet.2023.06.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole din

Frontiers in Pharmacology sunt oferite aici prin amabilitatea

Frontiers Media SA

Efectele terapiei de alcalinizare asupra carcinomului hepatocelular: un studiu retrospectiv

feb.21

Front Oncol. 2023; 13: 1179049.

Publicat online 29 mai 2023. doi: 10.3389/fonc.2023.1179049

PMCID: PMC10258336 PMID: 37313464

Masahide Isowa , Reo Hamaguchi , ^*Ryoko Narui , Hiromasa Morikawa și Hiromi Wada

Acest articol a fost corectat. Vezi

Front Oncol. 2023 septembrie 20; 13: 1291026 .

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

fundal

La pacienții cu carcinom hepatocelular (HCC), este dificil de prevenit recidiva chiar și atunci când se obține remisiunea. În plus, chiar și odată cu apariția medicamentelor care sunt eficiente pentru tratamentul HCC, nu a fost obținută o extindere satisfăcătoare a supraviețuirii pacientului. Pentru a depăși această situație, am emis ipoteza că combinația terapiei de alcalinizare cu tratamente standard va îmbunătăți prognosticul HCC. Raportăm aici rezultatele clinice ale pacienților cu HCC tratați cu terapie de alcalinizare la clinica noastră.

Pacienți și metode

Pacienții cu HCC tratați la Clinica Karasuma Wada (din Kyoto, Japonia), de la 1 ianuarie 2013 până la 31 decembrie 2020, au fost analizați. A fost comparată supraviețuirea globală (SG) atât de la momentul diagnosticului, cât și de la începutul terapiei de alcalinizare pentru fiecare pacient. pH-ul mediu al urinei a fost, de asemenea, calculat ca un marker surogat al pH-ului micromediului tumoral, iar OS de la începutul terapiei de alcalinizare a fost comparat între pacienții cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și cei cu un pH al urinei mediu < 7,0.

Rezultate

Douăzeci și trei de bărbați și șase femei au fost incluși în analiză, cu o vârstă medie la diagnostic de 64,1 ani (interval: 37-87 ani). Șapte dintre cei 29 de pacienți au avut metastaze extrahepatice. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de pH-ul mediu al urinei după inițierea terapiei de alcalinizare: 12 dintre cei 29 de pacienți au avut un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și 17 au avut un pH mediu al urinei < 7,0. Mediana OS de la diagnostic a fost de 95,6 luni (interval de încredere [IC] 95% = 24,7-neatins), iar de la începutul terapiei de alcalinizare a fost de 42,3 luni (IC 95% = 8,93-neatins). Nu a fost atinsă OS(SG) mediană de la începutul terapiei de alcalinizare la pacienții cu un pH urinar ≥ 7,0 (n = 12, 95% CI = 3,0-nu a fost atins), dar a fost semnificativ mai lunga decât la pacienții cu un pH < 7,0 (15,4 luni, n = 17, 95% CI = 5,8-nu atins, p < 0,05).

Concluzii

Adăugarea terapiei de alcalinizare la terapiile standard poate fi asociată cu rezultate mai favorabile la pacienții cu HCC cu pH crescut al urinei după terapia de alcalinizare.

Cuvinte cheie: carcinom hepatocelular, metabolismul cancerului, terapia de alcalinizare, micromediul tumoral, pH-ul urinei

Introducere

Incidența carcinomului hepatocelular (HCC) în Japonia este documentată a fi de 29,6 cazuri la 100.000 de persoane (2019), cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 35,8% (2009–2011) ( 1 ). Se știe că HCC se dezvoltă în fundalul cirozei la pacienții cu boli hepatice ireversibile subiacente (adică, hepatită B și C, hepatită alcoolică și boală hepatică grasă nealcoolică). Odată cu dezvoltarea terapiilor antivirale pentru hepatita virală, există acum multe opțiuni pentru controlul bolii prin terapii locale, cum ar fi intervenția chirurgicală, embolizarea transarterială (TAE), chemoembolizarea transarterială (TACE) și ablația cu radiofrecvență (RFA). În plus, strategiile terapeutice pentru HCC s-au schimbat odată cu indicarea terapiei combinate cu atezolizumab și bevacizumab și cu apariția sorafenib, lenvatinib, regorafenib, ramucirumab și cabozantinib. Cu toate acestea, în timp ce timpul de supraviețuire globală (SG) al pacienților cu HCC a crescut (supraviețuirea la 5 ani, 2001–2007: 19,30% față de 2008–2013: 22,40%), cele mai semnificative îmbunătățiri ale supraviețuirii au fost observate la pacienții cu stadiu precoce HCC limitat la leziuni unice sau multiple leziuni intrahepatice fără invazie vasculară ( 2 ). Nu a existat o schimbare semnificativă a ratelor de supraviețuire a pacienților cu CHC în stadiu avansat, care au invazie vasculară sau metastaze la distanță, iar CHC rămâne o boală dificil de gestionat clinic ( 2 ). În plus, este dificil de prevenit reapariția HCC și sunt necesare tratamente invazive repetate în multe cazuri, ceea ce duce la lipsa rezultatelor favorabile. Prin urmare, este nevoie de noi metode de tratament pentru HCC.

Tumorile maligne depind de sistemul glicolitic pentru metabolismul lor și excretă mai mulți protoni extracelular decât celulele normale. Prin urmare, micromediul tumoral (TME) este cunoscut a fi acid ( 3 ). În plus, acidificarea TME, adică o scădere a pH-ului, atrage celulele inflamatorii și are ca rezultat inflamația cronică, creând un mediu și mai favorabil pentru tumorile maligne ( 4 ). Există rapoarte că inversarea acestui fenomen și alcalinizarea TME poate avea efecte anti-tumorale, cum ar fi inhibarea creșterii tumorii și îndepărtarea rezistenței la medicamentele anticancerigene ( 5 ). De exemplu, micromediul acid al TME poate afecta procesele care implică glicoproteina P și Absorbția, Distribuția, Metabolismul și Excreția, conducând la rezistența la chimioterapie ( 6 ). Abordările actuale de tratament pentru tumorile maligne presupun că intervențiile terapeutice care vizează numai celulele tumorale în sine vor obține suficiente efecte anti-tumorale. Cu toate acestea, observarea atentă a comportamentului celulelor tumorale a dus la o schimbare crucială de paradigmă, la ideea că nu numai celulele tumorale în sine, ci și mediul înconjurător, adică TME, ar trebui vizate ( 7 ) . Prin urmare, ne-am reformulat strategia de tratament pentru cancer dintr-o perspectivă biologică moleculară și, de asemenea, am raportat în două lucrări anterioare despre experiența noastră clinică că terapia de alcalinizare, bazată în principal pe modificarea dietei, are efecte antitumorale puternice împotriva diferitelor tumori solide și suprimă progresia tumorii.

Într-o comparație a chimioterapiei plus terapia de alcalinizare versus chimioterapia în monoterapie pentru cancerul pulmonar cu celule mici la clinica noastră, supraviețuirea globală (SG) mediană pentru grupul de tratament combinat a fost de 44,2 luni (interval de încredere [IC] 95% = 22,0-neatins) față de 17,7 luni pentru grupul cu chimioterapie în monoterapie (IC 95% = 13,5-neatins; p < 0,05) ( 8 ). Într-o comparație a chimioterapiei plus terapia de alcalinizare versus chimioterapia în monoterapie în tratamentul cancerului pancreatic avansat, OS mediană a fost de 15,4 (grupul de tratament combinat) față de 10,8 luni (grupul de chimioterapie singură) ( p < 0,005) ( 9 ). Mai mult, am constatat anterior că pacienții cu cancer renal, limfom malign, cancer gastric și cancer de sân care au fost tratați cu terapie de alcalinizare au avut rezultate favorabile ( 10) .). Deoarece a rămas neclar dacă combinația terapiei de alcalinizare cu tratamente standard ar fi la fel de eficientă pentru HCC ca și pentru cancerele descrise mai sus, am efectuat un studiu retrospectiv al efectelor terapiei de alcalinizare asupra pacienților cu HCC. Terapia de alcalinizare în acest raport este definită ca un tratament care vizează alcalinizarea întregului organism folosind o dietă alcalină și agenți alcalinizanți, cum ar fi bicarbonatul de sodiu și acidul citric ( 11 – 13 ). În plus, se știe că pH-ul urinei se modifică în funcție de dieta consumată ( 14 , 15 ). În rapoartele anterioare, pH-ul urinar a fost utilizat ca parametru de monitorizare pentru tamponarea întregului corp, datorită ușurinței sale de utilizare, caracterului neinvaziv și costului scăzut. În studiul de față, pH-ul urinar a fost folosit și ca marker al pH-ului întregului corp. O „dietă alcalină” este definită ca o dietă bazată pe legume și fructe, cu fructele de mare ca principală sursă de proteine. Carnea și produsele lactate sunt listate ca alimente de evitat ( 11 ).

Pacienți și metode

Design de studiu

Acest studiu retrospectiv a fost realizat pentru a investiga efectele terapiei de alcalinizare asupra pacienților cu HCC tratați la Clinica Karasuma Wada (din Kyoto, Japonia), de la 1 ianuarie 2013 până la 31 decembrie 2020, folosind fișele medicale ale clinicii. Toți pacienții au primit terapie de alcalinizare (o dietă de alcalinizare cu aport oral de agenți de alcalinizare) așa cum este descris mai jos, împreună cu tratamente standard pentru HCC (chirurgie, TAE, TACE, RFA, chimioterapie etc.). O diagramă a acestui studiu este prezentată înfigura 1. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu principiile etice descrise în Declarația de la Helsinki din 1995. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient. Studiul a fost aprobat de Institutional Review Board al Societății Japoneze de Oncologie Clinică și înregistrat în UMIN Clinical Trials (UMIN000049949).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-13-1179049-g001.jpg

Organigrama acestui studiu. Diagramă care arată numărul de pacienți analizați în acest studiu.

Terapia de alcalinizare

Terapia de alcalinizare a fost definită ca o combinație între o dietă alcalinizantă și terapie orală cu bicarbonat (3,0-5,0 g/zi) și/sau acid citric (3,0-6,0 g/zi). Dieta alcalinizantă era o dietă bogată în legume și fructe și cât mai săracă în carne și produse lactate. Toți pacienții care au primit terapie de alcalinizare au fost instruiți să ia cel puțin 400 g de fructe și legume pe zi și să nu ia carne și produse lactate și și-au înregistrat mesele zilnice cel puțin în primele 4 săptămâni de la începutul alcalinizării. cura de slabire. Înregistrările lor au fost revizuite pentru a confirma dacă mesele lor erau adecvate sau nu de către un medic sau o asistentă la fiecare vizită și li s-a dat sfaturi conform înregistrărilor lor, dar dieta reală a fost decisă de către pacienți înșiși.

Proceduri de evaluare

S-a calculat Supravietuirea Generala OS atât de la momentul diagnosticului, cât și de la începutul terapiei de alcalinizare la fiecare pacient. Urina a fost recoltată la vizitele regulate ale pacienților, care au fost cel puțin o dată la două luni și până la două ori pe lună. A fost calculat pH-ul mediu al urinei pentru fiecare pacient, iar pacienții au fost împărțiți în cei cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și cei cu un pH al urinei mediu < 7,0. OS de la începutul terapiei de alcalinizare a fost comparat între pacienții cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și cei cu un pH al urinei mediu < 7,0.

analize statistice

Valorile medii ale pH-ului urinar pentru fiecare pacient au fost calculate din toate probele de pH din urină colectate, de la prima vizită a pacientului până la 31 decembrie 2022, la Clinica Karasuma Wada. OS de la momentul începerii terapiei de alcalinizare a fost calculat folosind estimările Kaplan-Meier și comparat între pacienții cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și cei cu un pH al urinei mediu < 7,0. Au fost calculate abaterile standard ale valorilor medii ale setului de date. Toate valorile p au fost cu două fețe, iar o valoare p mai mică de 0,05 a fost considerată pentru a indica o diferență semnificativă statistic între două grupuri. Toate analizele statistice au fost efectuate cu Easy R (versiunea 1.61; Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japonia), care este o interfață grafică cu utilizatorul care este o versiune modificată a R (The R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) ( 16 ).

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Patruzeci și patru de pacienți cu HCC au vizitat Clinica Karasuma Wada între 1 ianuarie 2013 și 31 decembrie 2020. Dintre acești pacienți, 13 care au vizitat mai puțin de trei ori și doi pentru care nu au putut fi recoltate probe de urină au fost excluși. Pacienții analizați au cuprins 23 de bărbați și șase femei, iar vârsta medie la diagnostic a fost de 64,1 (interval = 37–87) ani. Toți pacienții au fost tratați cu terapie de alcalinizare. Șapte pacienți din 29 au avut metastaze extrahepatice. Sunt prezentate bolile hepatice de fond și terapiile standard pe care le-au primit paciențiitabelul 1.

tabelul 1

Caracteristicile pacientului.

	Toți pacienții
Nr de pacienti	29
Vârsta (interval), ani	64,1 (37–87)
Sex
Bărbați	23
femei	6
Boală hepatică de fond
VHC	13
VHB	4
Hepatită alcoolică	2
Alții	10
pH-ul mediu al urinei după terapia de alcalinizare	6,71 ± 0,57
Metastaze extrahepatice
da	7
Nu	22
Interventie chirurgicala
da	11
Nu	18
RFA
da	14
Nu	15
TACE/TAE
da	17
Nu	12
Terapie medicamentoasă
da	20
Nu	8
Necunoscut	1

RFA, ablație cu radiofrecvență; TACE, chemoembolizare arterială transcateter; TAE, embolizare arterială transcateter; HCC, carcinom hepatocelular; HCV, virusul hepatitei C; VHB, virusul hepatitei B.

Au fost colectate toate datele privind pH-ul urinei până la 31 decembrie 2022, iar pH-ul mediu al urinei a fost calculat pentru fiecare pacient după terapia de alcalinizare. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de pH-ul mediu al urinei după începerea terapiei de alcalinizare. Doisprezece dintre cei 29 au avut un pH mediu al urinei de ≥ 7,0, iar 17 din 29 au avut un pH al urinei mediu < 7,0. Caracteristicile pacienților din ambele grupuri sunt prezentate întabelul 2.

tabelul 2

Caracteristicile pacienților cu un pH al urinei mediu ≥ 7,0 și al celor cu un pH al urinei mediu < 7,0.

	Pacienți cu pH mediu al urinei ≥ 7,0	Pacienți cu pH mediu al urinei < 7,0
Nr de pacienti	12	17
Vârsta (interval), ani	62,3 (37–87)	65,3 (50–80)
Sex
Bărbați	7	16
femei	5	1
Bolile de fond ale ficatului
VHC	5	8
VHB	2	2
Hepatită alcoolică	0	2
Alții	5	5
pH-ul mediu al urinei după terapia de alcalinizare	7,23 ± 0,20	6,43 ± 0,45
Metastaze extrahepatice
da	4	3
Nu	8	14
Interventie chirurgicala
da	7	4
Nu	5	13
RFA
da	10	4
Nu	2	13
TACE/TAE
da	7	10
Nu	5	7
Terapie medicamentoasă
da	8	12
Nu	4	4
Necunoscut	0	1

OS între pacienți cu pH-uri urinare diferite

OS mediană de la momentul diagnosticului a fost de 95,6 luni (IC 95% = 24,7-neatins), iar SG mediană de la începutul terapiei de alcalinizare a fost de 42,3 luni (IC 95% = 8,93-neatins), așa cum se arată înFigurile 2,3.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-13-1179049-g002.jpg

Supraviețuirea globală a pacienților din momentul diagnosticării. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale a pacienților din momentul diagnosticului.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-13-1179049-g003.jpg

Figura 3

Supraviețuirea globală a pacienților de la începutul terapiei de alcalinizare. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale a pacienților de la începutul terapiei de alcalinizare.

Curbele Kaplan-Meier ale OS de la începutul terapiei de alcalinizare a pacienților cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și a celor cu un pH al urinei mediu < 7,0 sunt prezentate înFigura 4. OS median de la începutul terapiei de alcalinizare a pacienților cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 nu a fost atins (n = 12, 95% CI = 3,0-nu a fost atins) și a fost semnificativ prelungit în comparație cu cel al pacienților cu o urină medie. pH < 7,0 (15,4 luni, n = 17, 95% CI = 5,8-nu atins; p < 0,05).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-13-1179049-g004.jpg

Figura 4

Asocierea dintre supraviețuirea globală și pH-ul urinei. Curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la începutul terapiei de alcalinizare între pacienții cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și cei cu un pH al urinei mediu < 7,0.

Discuţie

HCC se dezvoltă adesea în prezența unei boli hepatice ireversibile subiacente și, prin urmare, există o frecvență ridicată a recurenței, iar o vindecare radicală este dificilă. Opțiunile de tratament actuale includ intervenții chirurgicale, terapii de control local, cum ar fi TACE/TAE, RFA, iradiere, chimioterapie sistemică și terapia antivirală pentru a inhiba potențialul de creștere al tumorilor. Cu toate acestea, deși s-a realizat o extindere semnificativă a OS cu aceste terapii ( 17 ), nu a fost obținută o creștere semnificativă a ratei de supraviețuire a pacienților și se dorește îmbunătățirea în continuare a rezultatelor prin dezvoltarea de noi opțiuni de tratament.

Tumorile solide, altele decât HCC, care sunt în stadiile lor clinice avansate, sunt adesea refractare la intervenții chirurgicale, chimioterapie sistemică și iradiere. În clinica noastră, am raportat cazuri clinice de pacienți cu alte tipuri de cancer decât HCC la care tratamentul cu terapie de alcalinizare a depășit limitările tratamentului convențional ( 8 , 9 , 11 ). În studiul de față, a fost efectuat un studiu observațional, retrospectiv, unic, pentru a determina dacă se observă și o extindere a OS la terapia de alcalinizare la pacienții cu HCC.

În teorie, există diverși factori care promovează creșterea tumorii, dintre care unul este TME ( 18 ). Metabolismul energetic al celulelor canceroase devine predominant glicolitic, ceea ce se numește efect Warburg ( 19 ), iar acest lucru are ca rezultat excreția de protoni din celulele tumorale, ducând la un TME acid ( 20 ). Mediul acid al TME provoacă infiltrarea celulelor inflamatorii, ceea ce duce la o agravare a inflamației cronice ( 21 ). Acest lucru are ca rezultat un cerc vicios de vascularizare crescută și dezechilibru al fluxului sanguin în cadrul tumorii, ceea ce duce la hipoxie cronică și o creștere suplimentară a metabolismului glicolitic în tumoră ( 19 ). Studiile științifice de bază au raportat că pH-ul zonelor celulelor normale din jurul tumorii este de aproximativ 7,2 până la 7,4, în timp ce pH-ul celulelor tumorale este scăzut la 6,6 până la 7,0 ( 22 – 25 ). Scopul terapiei de alcalinizare este de a întrerupe acest cerc vicios prin creșterea pH-ului TME, obținând astfel un efect antitumoral ( 26 – 28 ). Studiul nostru clinic prezent a fost realizat pe baza unei schimbări semnificative de paradigmă pentru a lua în considerare nu numai celulele tumorale în sine, ci și TME ca o țintă importantă de tratament pentru tumorile maligne.

În ceea ce privește studiile privind utilizarea medicamentelor care vizează TME, inhibitorii pompei de protoni (IPP) au fost raportați ca o opțiune de tratament eficientă. Studiile preclinice și clinice au confirmat că IPP împiedică celulele tumorale să dobândească rezistență la medicamentele anticancer citotoxice și induc apoptoza în tumorile din cultura celulară și în modelele de șoarece de melanom malign, adenocarcinom , limfom, mielom multiplu și osteosarcom ( 29-34 ). Studiile clinice au demonstrat, de asemenea, efecte antitumorale crescute atunci când IPP sunt combinate cu alte tratamente pentru cancerele metastatice de sân și gastrointestinale inferioare ( 35 , 36 ). Chiar și în modelele de cultură celulară ale HCC, s-a demonstrat că IPP exercită efecte inhibitoare asupra creșterii tumorii ( 37 ). Astfel, există linii de dovezi preclinice și clinice puternice pentru eficacitatea terapiei combinate cu IPP ca tratament eficient și ca pionier al terapiei tampon sistemice. În plus, s-a raportat că apa alcalină inhibă creșterea tumorii la modelele de șoarece de melanom și cancer de prostată ( 38 , 39 ) și s-a dovedit că extinde supraviețuirea atunci când este utilizată în combinație cu chimioterapia convențională la câini și pisici cu cancer ( 40 ). Cu toate acestea, diverse probleme au împiedicat utilizarea atât a IPP, cât și a apei alcaline în clinica noastră din Japonia. De exemplu, în ceea ce privește IPP, utilizarea lor ca tratamente orale pentru tumori nu este acoperită de asigurare în Japonia și, prin urmare, nu reprezintă un tratament realist. Ca alternativă, am luat în considerare îmbunătățirile dietetice, precum și utilizarea bicarbonatului de sodiu și a acidului citric. În ceea ce privește apa alcalină, există două metode de generare a acesteia: una implică dizolvarea unui agent alcalinizant în apă, în timp ce cealaltă implică trecerea apei printr-o membrană schimbătoare de ioni. Primul folosește Basenpulver® disponibil comercial, care conține mai mulți compuși anorganici și nu este substanțial diferit de bicarbonatul de sodiu și acidul citric utilizat în acest studiu. Mai mult, faptul că Basenpulver® este un amestec face dificilă interpretarea rezultatelor clinice. În plus, nu există produse similare cu Basenpulver® disponibile în Japonia, ceea ce îl face nepotrivit pentru uz clinic. În ceea ce privește această din urmă metodă, instalarea dispozitivelor la domiciliul fiecărui pacient și efectuarea cercetărilor ar fi foarte costisitoare, iar reglarea cantității de apă alcalină consumată ar fi dificilă. Prin urmare, am considerat o dietă alcalinizantă, precum și aportul oral de bicarbonat de sodiu și acid citric, ca abordări alternative low-cost care sunt ușor de implementat în Japonia. În special, o dietă alcalinizantă este similară cu dietele tradiționale vegetariene și pe bază de pește care au fost consumate de mult timp în Japonia și este foarte compatibilă cu obiceiurile alimentare generale ale majorității pacienților noștri.

Toți cei 29 de pacienți din acest studiu au fost instruiți să urmeze o „dietă alcalină”, dar numai 12 au reușit să atingă și să mențină un pH mediu al urinei de 7 sau mai mare. Aceste rezultate sugerează că terapia de alcalinizare poate crește pH-ul urinei, dar gradul de creștere poate varia în funcție de pacienți. O posibilitate este că există o interacțiune între starea clinică a fiecărui pacient și starea altor intervenții terapeutice, iar cealaltă este ca fie dieta instruită să nu fie respectată cu strictețe, fie dieta să fie urmată dar nu este capabilă să realizeze o creștere. în pH-ul urinei.

OS mediană de la diagnosticul celor 29 de pacienți care au fost supuși terapiei de alcalinizare a fost de 95,6 luni, ceea ce a fost semnificativ mai lung decât OS median de 59,66 luni pentru toți pacienții cu HCC din Japonia din 2002 până în 2011 ( 17 ). Acest lucru indică faptul că implementarea terapiei de alcalinizare ar fi putut contribui la această extindere în OS, în ciuda diferenței în perioada de timp a studiilor.

În timp ce SG median de la începutul terapiei de alcalinizare a tuturor celor 29 de pacienți a fost de 42,3 luni, SG median al pacienților cu un pH mediu al urinei < 7,0 a fost de 15,4 luni, iar cel al pacienților cu un pH mediu ≥ 7,0 nu a fost atins. Acest lucru sugerează că menținerea unui pH al urinei de ≥ 7,0 cu terapia de alcalinizare ar fi putut contribui la extinderea OS. În schimb, rezultatele sugerează că, cu excepția cazului în care un pH al urinei ≥ 7,0 este atins prin terapia de alcalinizare, tratamentul poate să nu fie eficient.

Există mai multe limitări ale acestui studiu. În primul rând, este un studiu observațional, retrospectiv, uniccentric, cu un număr mic de cazuri. Ar fi de dorit să se unifice protocolul de „terapie de alcalinizare”, să se acumuleze cazuri suplimentare la mai multe centre și să se efectueze un studiu de cohortă prospectiv. În al doilea rând, există o mare variație în mediul pacienților. Este de preferat să se ajungă la concluzii după ajustarea factorilor de fond, cum ar fi sexul, stadiul clinic al tumorii, prezența sau absența leziunilor extrahepatice și alte intervenții terapeutice. În al treilea rând, compararea cu un grup de non-intervenție nu a fost posibilă. Toți pacienții din acest studiu au fost supuși terapiei de alcalinizare și, prin urmare, nu a existat nicio comparație cu un grup de pacienți care nu au primit terapie de alcalinizare. Al patrulea punct este utilizarea pH-ului urinei ca marker țintă pentru tratament. Valorile pH-ului fluidelor corporale, inclusiv urina și sângele, sunt afectate de numeroși factori și se presupune că variațiile tratamentelor medicamentoase ale pacienților individuali le-au afectat pH-ul urinei. În plus, este rezonabil să se considere că efectul tumorii asupra pH-ului urinei poate crește odată cu creșterea malignității (calității) tumorii și cu creșterea numărului de celule tumorale (cantității) la fiecare pacient. Cu toate acestea, chiar dacă există factori de interferență care afectează pH-ul urinei, credem că efectele terapeutice pot fi obținute prin urmărirea unei terapii de alcalinizare care anulează sau depășește interferența. În viitor, va fi necesară și evaluarea pH-ului urinei pacienților înainte de intervenția cu terapia de alcalinizare, în funcție de gradul lor de progresie tumorală și tipul de țesut. În cele din urmă, există posibilitatea ca alți factori decât terapia de alcalinizare să contribuie la extinderea OS. Deși terapia de alcalinizare a fost în general similară pentru toți pacienții, detaliile specifice ale tratamentului au fost inconsecvente deoarece dieta este decisă de pacienții înșiși, chiar dacă se efectuează ajustări subtile ale medicamentelor și se oferă îndrumări dietetice. Cu toate acestea, în prezent nu există date despre eficacitatea comparativă a celor trei abordări de alcalinizare (adică, dieta alcalină, ingestia orală de bicarbonat de sodiu și ingestia orală de acid citric) sau efectele lor sinergice. În viitor, va fi benefic să se proiecteze studii pentru a investiga cantitatea optimă de bicarbonat de sodiu sau acid citric de utilizat și pentru a evalua efectele individuale ale fiecărei abordări, deoarece astfel de studii ar spori și mai mult dezvoltarea agenților alcalinizanți eficienți.

Concluzii

Am demonstrat că adăugarea terapiei de alcalinizare la terapiile standard poate fi asociată cu rezultate mai favorabile la pacienții cu HCC cu pH crescut al urinei după terapia de alcalinizare. Sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga dacă terapia de alcalinizare contribuie de fapt la alcalinizarea

Declarație de disponibilitate a datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Declarație de etică

Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Organizația Japoniei-Multinațională de Trial. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu. Consimțământul informat scris a fost obținut de la persoane fizice pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.

Contribuții ale autorului

MI a efectuat revizuirea literaturii și a scris articolul. RH a scris și a supravegheat studiul. RN, HM și HW au efectuat achiziția datelor. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc Dr. Helena Akiko Popiel de la Universitatea Medicală din Tokyo pentru editarea acestui articol.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Referințe

Serviciul de informare despre cancer, Centrul Național al Cancerului, Japonia. Statistica cancerului [Internet] . Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării, Registrul Național al Cancerului (2023). Disponibil la: https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/cancer/8_liver.html . [ Google Scholar ]2.

Shah C, Mramba LK, Bishnoi R, Bejjanki H, Chhatrala HS, Chandana SR. Diferențele de supraviețuire între pacienții cu carcinom hepatocelular în funcție de stadiul bolii și de terapia primită: era pre și post sorafenib . J Gastrointest Oncol (2017) 8 ( 5 ):789–98. doi: 10.21037/jgo.2017.06.16 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Corbet C, Feron O. Acidoza tumorală: de la pasager la scaunul șoferului . Nat Rev Cancer (2017) 17 ( 10 ):577–93. doi: 10.1038/nrc.2017.77 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV. Contribuțiile lui Otto Warburg la conceptele actuale despre metabolismul cancerului . Nat Rev Cancer (2011) 11 ( 5 ):325–37. doi: 10.1038/nrc3038 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Neri D, Supuran CT. Interferența cu reglarea pH-ului în tumori ca strategie terapeutică . Nat Rev Drug Discov (2011) 10 ( 10 ):767–77. doi: 10.1038/nrd3554 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Alfarouk KO, Stock CM, Taylor S, Walsh M, Muddathir AK, Verduzco D și colab.. Rezistența la chimioterapia cancerului: eșecul răspunsului la medicamente de la ADME la p-gp . Cancer Cell Int (2015) 15:71 . doi: 10.1186/s12935-015-0221-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Giuliani A, Fais S. Propunere de a considera micromediul chimic/fizic ca o nouă abordare terapeutică în afara țintei . Pharmaceutics (2022) 14 ( 10 ): 2084. doi: 10.3390/pharmaceutics14102084 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Hamaguchi R, Narui R, Morikawa H, Wada H. Rezultate îmbunătățite ale chimioterapiei la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici tratați cu terapie combinată de alcalinizare și vitamina c intravenoasă . Cancer Diagn Progn (2021) 1 ( 3 ):157–63. doi: 10.21873/cdp.10021 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.

Hamaguchi R, Ito T, Narui R, Morikawa H, Uemoto S, Wada H. Efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei în cancerul pancreatic avansat: un studiu retrospectiv caz-control. In Vivo (2020) 34 ( 5 ):2623–9. doi: 10.21873/invivo.12080 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Wada H, Hamaguchi R, Narui R, Morikawa H. Semnificația și semnificația „Terapia de alcalizare pentru cancer” . Front Oncol (2022) 12 :920843. doi: 10.3389/fonc.2022.920843 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Hamaguchi R, Okamoto T, Sato M, Hasegawa M, Wada H. Efectele unei diete alcaline asupra terapiei EGFR-TKI în NSCLC pozitiv cu mutația EGFR . Anticancer Res (2017) 37 ( 9 ):5141–5. doi: 10.21873/anticanres.11934 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Robey IF, Lopez AM, Roe DJ. Siguranța și tolerabilitatea consumului de bicarbonat de sodiu pe termen lung în îngrijirea cancerului . J Integr Oncol (2014) 4 ( 1 ):128. doi: 10.4172/2329-6771.1000128 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.

Ando H, Eshima K, Ishida T. Neutralizarea micromediului tumoral acid (TME) cu dozarea zilnică orală de citrat de sodiu și potasiu (citrat K/Na) crește efectul terapeutic al agentului anticancerigen la modelul de șoareci cu xenogrefă de cancer pancreatic . Biol Pharm Bull (2021) 44 ( 2 ):266–70. doi: 10.1248/bpb.b20-00825 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Welch AA, Mulligan A, Bingham SA, Khaw KT. pH-ul urinei este un indicator al încărcăturii acido-bazice alimentare, al consumului de fructe și legume și carne: rezultate din investigația europeană prospectivă asupra cancerului și nutriției (EPIC)-Studiul populației din Norfolk . Br J Nutr (2008) 99 ( 6 ):1335–43. doi: 10.1017/S0007114507862350 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Remer T, Manz F. Potențiala încărcare acidă renală a alimentelor și influența acesteia asupra pH-ului urinei . J Am Diet Assoc (1995) 95 ( 7 ):791–7. doi: 10.1016/S0002-8223(95)00219-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Kanda Y. Investigarea software-ului disponibil gratuit și ușor de utilizat „EZR” pentru statistici medicale . Bone Marrow Transp (2013) 48 ( 3 ):452–8. doi: 10.1038/bmt.2012.244 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Kudo M, Izumi N, Kokudo N, Sakamoto M, Shiina S, Takayama T, et al.. Raportul celui de-al 21-lea sondaj național de urmărire a cancerului primar de ficat în Japonia (2010-2011) . Hepatol Res (2021) 51 ( 4 ):355–405. doi: 10.1111/hepr.13612 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație . Cell (2011) 144 ( 5 ):646–74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Gatenby RA, Gillies RJ. De ce cancerele au glicoliză aerobă mare ? Nat Rev Cancer (2004) 4 ( 11 ):891–9. doi: 10.1038/nrc1478 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Cardone RA, Casavola V, Reshkin SJ. Rolul perturbării dinamicii pH-ului și al schimbătorului Na+/H+ în metastaze . Nat Rev Cancer (2005) 5 ( 10 ):786–95. doi: 10.1038/nrc1713 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Reglarea metabolismului celulelor canceroase . Nat Rev Cancer (2011) 11 ( 2 ):85–95. doi: 10.1038/nrc2981 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Gillies RJ, Raghunand N, Garcia-Martin ML, Gatenby RA. Imagistica cu pH. o revizuire a metodelor de măsurare a pH-ului și a aplicațiilor în cancere . IEEE Eng Med Biol Mag (2004) 23 ( 5 ):57–64. doi: 10.1109/MEMB.2004.1360409 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Gillies RJ, Raghunand N, Karczmar GS, Bhujwalla ZM. RMN al micromediului tumoral . J Magn Reson Imaging (2002) 16 ( 4 ):430–50. doi: 10.1002/jmri.10181 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Helmlinger G, Yuan F, Dellian M, Jain RK. Gradienți interstițiali de pH și pO2 în tumorile solide in vivo : măsurătorile de înaltă rezoluție relevă o lipsă de corelație . Nat Med (1997) 3 ( 2 ):177–82. doi: 10.1038/nm0297-177 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.

Gallagher FA, Kettunen MI, Day SE, Hu DE, Ardenkjaer-Larsen JH, Zandt R și colab.. Imagistica prin rezonanță magnetică a pH-ului in vivo folosind bicarbonat marcat cu 13C hiperpolarizat . Nature (2008) 453 ( 7197 ):940–3. doi: 10.1038/nature07017 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

Bogdanov A, Chubenko V, Volkov N, Moiseenko F, Moiseyenko V. Aciditatea tumorii: de la semnul distinctiv al cancerului la ținta tratamentului . Front Oncol (2022) 12 :979154. doi: 10.3389/fonc.2022.979154 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Hamaguchi R, Isowa M, Narui R, Morikawa H, Wada H. Clinical review of alkalization therapy in cancer treatment . Front Oncol (2022) 12 :1003588. doi: 10.3389/fonc.2022.1003588 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Gillies RJ, Ibrahim-Hashim A, Ordway B, Gatenby RA. Înapoi la bază: încercări și necazuri ale agenților alcalinizanți în cancer . Front Oncol (2022) 12 :981718. doi: 10.3389/fonc.2022.981718 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.

Luciani F, Spada M, De Milito A, Molinari A, Rivoltini L, Montinaro A, et al.. Effect of proton pump inhibitor pretreatment on resistance of solid tumors to cytotoxic drugs . J Natl Cancer Inst (2004) 96 ( 22 ):1702–13. doi: 10.1093/jnci/djh305 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Azzarito T, Venturi G, Cesolini A, Fais S. Lansoprazole induce sensibilitate la doze suboptime de paclitaxel în melanomul uman . Cancer Lett (2015) 356 ( 2 Pt B ):697–703. doi: 10.1016/j.canlet.2014.10.017 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

De Milito A, Iessi E, Logozzi M, Lozupone F, Spada M, Marino ML și colab.. Inhibitorii pompei de protoni induc apoptoza tumorilor cu celule b umane printr-un mecanism independent de caspază care implică specii reactive de oxigen . Cancer Res (2007) 67 ( 11 ):5408–17. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4095 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.

De Milito A, Canese R, Marino ML, Borghi M, Iero M, Villa A și colab. Activitatea antitumorală dependentă de pH a inhibitorilor pompei de protoni împotriva melanomului uman este mediată de inhibarea acidității tumorii . Int J Cancer (2010) 127 ( 1 ):207–19. doi: 10.1002/ijc.25009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Canitano A, Iessi E, Spugnini EP, Federici C, Fais S. Inhibitorii pompei de protoni induc un efect antitumoral independent de caspază împotriva mielomului multiplu uman . Cancer Lett (2016) 376 ( 2 ):278–83. doi: 10.1016/j.canlet.2016.04.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Ferrari S, Perut F, Fagioli F, Brach Del Prever A, Meazza C, Parafioriti A, et al.. Chemosensitization inhibitor de proton pump in human osteosarcoma: from the bench to the patients’ bed . J Transl Med (2013) 11 :268. doi: 10.1186/1479-5876-11-268 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.

Wang BY, Zhang Z, Wang JL, Sun S, Wang ZH, Wang LP și colab.. Inhibitorul intermitent al pompei de protoni în doză mare îmbunătățește efectele antitumorale ale chimioterapiei în cancerul de sân metastatic . J Exp Clin Cancer Res (2015) 34 ( 1 ):85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Falcone R, Roberto M, D’Antonio C, Romiti A, Milano A, Onesti CE, et al.. Highdoses of proton pump inhibitors in refractory gastro-intestinal cancer: a case series and the state of art . Dig Liver Dis (2016) 48 ( 12 ):1503–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.

Kuchuk O, Tuccitto A, Citterio D, Huber V, Camisaschi C, Milione M și colab. regulatori pentru a viza micromediul imunitar tumoral în carcinomul hepatocelular uman . Oncoimmunology (2018) 7 ( 7 ):e1445452. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.

Azzarito T, Lugini L, Spugnini EP, Canese R, Gugliotta A, Fidanza S și colab.. Efectul suplimentării alcaline modificate asupra creșterii melanomului singenic la șoarecii CB57/BL . PloS One (2016) 11 ( 7 ):e0159763. doi: 10.1371/journal.pone.0159763 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.

Astigiano S, Puglisi A, Mastracci L, Fais S, Barbieri O. Systemic alkalinisation delays prostate cancer cell progression in TRAMP mice . J Enzyme Inhib Med Chem (2017) 32 ( 1 ):363–8. doi: 10.1080/14756366.2016.1252760 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.

Spugnini EP, Buglioni S, Carocci F, Francesco M, Vincenzi B, Fanciulli M și colab.. Lansoprazol în doză mare combinat cu chimioterapie metronomică: un studiu de fază I/II la animale de companie cu tumori care apar spontan . J Transl Med (2014) 12 :225. doi: 10.1186/s12967-014-0225-y [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole de la

Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea

Frontiers Media SA

Un tratament combinat de curcumină, piperină și taurină modifică nivelurile circulante ale IL-10 și miR-21 la pacienții cu carcinom hepatocelular: un studiu pilot

Hala M. Hatab ¹ , Fatma F. Abdel Hamid ¹ , Ahmed F. Soliman ¹ , Tamer A. Al-Shafie ² , Yahia M. Ismail ³ , Motawa E. El-Houseini ⁴

¹ Departamentul de Biochimie, Facultatea de Științe,Universitatea Ain Shams,Cairo,Egipt;² Departamentul de Farmacologie și Terapeutică, Facultatea de Farmacie și Fabricare de Medicamente,Universitatea Pharos din Alexandria,Alexandria,Egipt;³Secția de Oncologie Medicală,⁴Departamentul de Biologie al Cancerului, Institutul Național al Cancerului,universitatea Cairo,Cairo,Egipt

Contribuții: (I) Concepție și proiectare: ME El-Houseini, FF Abdel Hamid, TA Al-Shafie, AF Soliman; (II) Sprijin administrativ: ME El-Houseini, FF Abdel Hamid, TA Al-Shafie, AF Soliman; (III) Furnizarea materialelor de studiu sau a pacienților: YM Ismail; (IV) Colectarea și asamblarea datelor: HM Hatab, AF Soliman; (V) Analiza și interpretarea datelor: AF Soliman; (VI) Scrierea manuscrisului: Toți autorii; (VII) Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autorii.Corespondență către: Ahmed F. Soliman. Departamentul de Biochimie, Universitatea Ain Shams, Facultatea de Științe, Khalifa El-Maamon St, Podul El-Qobba, Cairo, Egipt. E-mail:ahmed.fathi@sci.asu.edu.eg.

Context: Investigarea și evaluarea posibilelor strategii terapeutice alternative pentru controlul carcinomului hepatocelular (HCC) este o necesitate critică datorită prevalenței sale ridicate și fiind unul dintre cele mai letale cancere. Curcumina și taurina au arătat activități anti-tumorale puternice în studiile preclinice și clinice prin țintirea unor căi multiple. Astfel, acest studiu a fost conceput pentru a evalua efectul unui tratament combinat format din curcumină, piperină și taurină asupra nivelurilor circulante de interleukin-10 (IL-10) și microARN miR-141 și miR-21.

Metode: Douăzeci de pacienți eligibili cu HCC au administrat o doză orală de 4 g curcumină, 40 mg piperină și 500 mg taurină zilnic timp de trei cicluri de tratament succesive, fiecare a durat 30 de zile. Nivelul IL-10 împreună cu nivelurile de expresie ale miR-141 și miR-21 au fost monitorizate în ser înainte de începerea tratamentului și după fiecare ciclu. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă de 24 de luni.

Rezultate: Tratamentul combinat a fost capabil să producă o scădere semnificativă a nivelurilor serice de IL-10 și miR-21, în timp ce a dus la o reglare nesemnificativă a nivelului de expresie a miR-141 seric. La sfârșitul perioadei de urmărire, s-a constatat că rata mediană de supraviețuire globală (SG) este de 17,00 luni cu o OS mai proastă la pacienții cu niveluri inițiale ridicate de IL-10 și miR-21 circulant, comparativ cu cei cu niveluri scăzute. În schimb, un nivel de bază scăzut al miR-141 circulant a fost asociat cu un prognostic prost.

Concluzii: Tratamentul combinat poate fi capabil să crească rata OS prin modificarea nivelului circulant de IL-10 și miR-21.

Cuvinte cheie: carcinom hepatocelular (HCC); curcumină; taurină; IL-10; miR-21

Trimis 12 februarie 2019. Acceptat pentru publicare 14 martie 2019.

doi: 10.21037/jgo.2019.03.07

IntroducereAltă secțiune

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent cancer primar al ficatului, reprezentând a cincea și a opta cauză de cancer la bărbați și, respectiv, la femei. În plus, este considerat al treilea cancer cel mai letal din lume, cu aproximativ 700.000 de decese raportate anual ( 1 ). Rezecția chirurgicală oferă o opțiune de tratament limitată pentru numai aproximativ 20% dintre pacienții cu HCC din cauza mai multor factori, cum ar fi dimensiunea tumorii, multifocalitatea și invazia vasculară cu o rată de recurență post-operație de până la 50% ( 2 ) . În același context, transplantul de ficat este o altă opțiune oferită doar pacienților cu HCC în stadiu incipient. Cu toate acestea, lipsa de organe donatoare face ca numărul pacienților eligibili să fie mic. Mai mult, reapariția promptă și frecventă a HCC în organul transplantat are ca rezultat o eficacitate sever limitată ( 3 , 4 ). Multe abordări alternative au o utilitate limitată și sunt aplicabile numai pacienților cu tumori hepatice localizate ( 5 – 7 ).

Utilizarea agenților naturali în tratamentul cancerului este promițătoare datorită toxicității minime pentru oameni în comparație cu chimioterapiile convenționale și a capacității lor de a viza numeroase căi de semnalizare, ceea ce este benefic deoarece transformarea și progresia malignă sunt procese în mai multe etape cauzate de modificări ale genelor în mai mult de o cale de semnalizare ( 8 ) . ).

Turmericul, rizomul Curcuma longa , este utilizat pe scară largă ca condiment, agent de colorare și ca medicament pentru o varietate de afecțiuni. Curcuminoizii sunt compuși polifenolici care reprezintă constituenții chimici primari din turmeric, cei mai importanți și abundenți curcuminoizi sunt curcumina (diferuloilmetan) ( 9 ). S-a raportat că curcumina prezintă o activitate anticanceroasă împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv afecțiunile maligne ale pielii, plămânilor, gastrointestinale, hepatice și hematologice, în primul rând prin modularea exprimării oncogenelor și a genelor supresoare de tumori, inducerea opririi ciclului celular și a apoptozei și inhibarea angiogenezei și metastazelor. ( 10 , 11 ). Într-un studiu clinic anterior de fază I, curcumina a fost bine tolerată la o doză de până la 8 g/zi timp de 3 luni ( 12 ). Cu toate acestea, eficacitatea curcuminei in vitro a fost mai bună decât cea in vivo , ceea ce a indicat o biodisponibilitate slabă ( 13 , 14 ).

Piperina, un alcaloid prezent în piperul negru ( Piper nigrum ) și ardeiul lung ( Piper longum ), este cunoscută pentru a spori biodisponibilitatea unui număr de agenți terapeutici, inclusiv a produselor naturale ( 15 – 17 ). S-a raportat că administrarea concomitentă a piperinei cu curcumină a sporit biodisponibilitatea acesteia din urmă la șobolani cu 154% și la om cu 2000% probabil prin reducerea ratei de degradare metabolică, creșterea timpului de rezidență în intestin, alterarea lipidelor membranare. dinamica și modificarea conformației enzimelor din intestin ( 18 – 20 ).

Taurina, acidul 2-aminoetansulfonic, este un derivat de aminoacid care are capacitatea de a elimina radicalii liberi de oxigen cu proprietăți antitumorale ( 21 , 22 ). Mai mult, adăugarea unei anumite cantități de taurină în apa de băut a șoarecilor cu tumori transplantate a dus la o scădere a ratei de creștere a tumorii cu 42,26%, cu prelungirea duratei medii de viață ( 23 ) .

S-a demonstrat că interleukina-10 (IL-10), o citokină pleiotropă produsă de macrofage, celulele T-helper 2 (Th2) și limfocitele B, inhibă diferite reacții imune ( 24 ) . Acest efect imunosupresor poate paraliza activarea macrofagelor și producția de interferon-gamma, care sunt doi potențiali mediatori ai răspunsului antitumoral și, astfel, joacă un rol major în dezvoltarea proceselor neoplazice care ajută celulele tumorale să scape de supravegherea imună a gazdei și să le potențeze să metastazeze ( 25 ) . La pacienții infectați cu VHC, cirotici și HCC, concentrația serică de IL-10 s-a dovedit a fi crescută. În plus, nivelurile sale au fost asociate cu progresia bolii, indicând faptul că IL-10 poate reflecta gradul de inflamație la nivelul ficatului și poate fi legată de dezvoltarea HCC ( 26 ). La pacienții cu HCC, nivelul seric ridicat de IL-10 poate fi atribuit secreției sale de către celulele tumorale, în plus față de producerea la locul modificărilor inflamatorii cu celule mononucleare infiltrante activate în ficat (27 ) .

MicroARN-urile (miARN-urile) sunt ARN-uri scurte (19-22 nucleotide), endogene și necodante, care joacă funcții de reglare importante în procesele celulare de bază prin reglarea expresiei genelor la nivel posttranscripțional. În plus, ele pot acționa ca supresoare tumorale sau oncogene ( 28 ). Dovezile acumulate sugerează că miR -141 ar putea funcționa ca un supresor tumoral în HCC prin inhibarea migrației și invaziei celulelor tumorale ( 29-31 ). Pe de altă parte, miR-21 s-a dovedit a fi foarte supraexprimat în HCC, unde ar putea modula expresia produselor genetice implicate în caracteristicile fenotipice ale celulelor canceroase, cum ar fi creșterea celulelor, migrarea și invazia și, prin urmare, poate contribui la apariția tumorii. creștere și răspândire ( 32 – 34 ).

Pe baza dovezilor existente, acest studiu a fost realizat pentru a evalua efectul unui tratament combinat cu agenți naturali, prezentat de curcumină, piperină și taurină, asupra nivelului seric de IL-10 și a nivelului de expresie a miR-141 și miR-21 circulant. la pacientii cu HCC.

MetodeAltă secțiune

Populația de studiu

Acest studiu face parte dintr-un studiu prospectiv de fază II, deschis, cu un singur centru, cu un singur braț, în care pacienții cu HCC au fost recrutați de la clinica de oncologie medicală de la Institutul Național al Cancerului (NCI), Universitatea Cairo în perioada din noiembrie 2015. până în martie 2017.

Pacienții, care nu au reușit abordările terapeutice standard și nu au avut altă opțiune de tratament eficientă, erau eligibili dacă aveau vârsta ≥18 ani cu HCC local avansat sau metastatic nerezecabil, după clasificarea cancerului de ficat al Clinicii Barcelona (BCLC) confirmată prin diagnostic patologic sau criterii clinice și radiologice standard. . Boala nu ar trebui să fie supusă ablației percutanate sau terapiei transarteriale. Starea funcțională a pacienților trebuia să fie clasa Child-Pugh A sau B și trebuie să aibă o stare de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2. Alte criterii de eligibilitate au inclus funcția adecvată a organului definită de activitățile alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST) <5 ori peste limita superioară a normalului (ULN), nivelul bilirubinei totale ❤ mg/dL, nivelul creatininei <2 ori peste LSN , nivelul hemoglobinei ≥9 g/dL, numărul absolut de neutrofile ≥1.500/µL și numărul de trombocite ≥75.000/µL.

Criteriile de excludere au fost următoarele: pacienți care se potriveau oricărei modalități de management activ standard, clasa Child-Pugh C, starea de performanță >2, infecția HIV, comorbidități medicale semnificative, utilizarea cronică de steroizi sistemici sau terapie imunosupresoare, metastaze cerebrale, sângerare activă, sarcina sau alăptarea, afectarea funcției gastrointestinale sau boli gastrointestinale.

Pacienții tratați anterior cu chimioterapie sistemică ar putea fi înrolați după o perioadă de eliminare de cel puțin 4 săptămâni.

Design de studiu

Douăzeci de pacienți, care au îndeplinit toate criteriile de eligibilitate și excludere, au luat 500 mg de taurină (Solgar, NJ, SUA) o dată pe zi și opt capsule împărțite într-un regim de trei ori pe zi, fiecare conținând 500 mg de curcuminoide (70-80% curcumină). , 15–25% demetoxicurcumină și 2,5–6,5% bisdemetoxicurcumină) și 5 mg de piperină ca amplificator de biodisponibilitate (Sabinsa Corp., NJ, SUA), pe cale orală după alimente timp de trei cicluri succesive; fiecare a fost un ciclu de 30 de zile. Pacienții au primit cea mai bună îngrijire de susținere disponibilă în timpul studiului și au fost urmăriți pentru o perioadă totală de 24 de luni sau până la deces, oricare dintre acestea a avut loc primul.

Evaluarea în timpul studiului

Obiectivul principal în acest studiu a fost analiza efectului combinat al tratamentului asupra nivelurilor de exprimare a IL-10 serice și a miARN. Prin urmare, nivelurile lor au fost măsurate înainte de administrarea tratamentului și după fiecare ciclu de tratament. În plus, la toți pacienții la momentul inițial s-au obținut un istoric complet, examen fizic, teste de sânge, inclusiv un CBC cu teste diferențiale, renale și hepatice și alfa-L-fucozidază (AFU), repetate la fiecare 30 de zile înainte de administrarea de ciclul următor și după ultimul ciclu.

nivelul IL-10

Nivelul seric al IL-10 a fost măsurat prin trusa ELISA (Cat No. 950.060.096) conform instrucțiunilor producătorului (Diaclone Research, Besancon, Franța). Sensibilitatea testului a fost de 5 pg/mL cu un coeficienți de variație (CV) intra și inter-test de 3,5% și, respectiv, 7,5%. Testul a fost efectuat pe un cititor de microplăci ChroMate ^® (Awareness Technology Inc., FL, SUA).

expresia miARN-urilor

ARN-ul total, inclusiv miARN-uri și alte ARN-uri mici necodificante > 18 nucleotide, au fost extrase din 100 uL de ser utilizând kitul miRNeasy ser/plasmă (Qiagen) conform protocolului furnizat de producător. Un pg din ARN total a fost transcris invers pentru a sintetiza prima catenă de ADNc utilizând kitul miScript II RT (Qiagen). Testele de primer miScript specifice pentru miR-141 și -21 (nr. cat. MS00008680, respectiv MS00009079) împreună cu primerii universali din amonte conținuți în trusa PCR verde miScript SYBR ^® (Qiagen) au fost utilizate pentru reacții în timp real într-un volum final de 25 µL cu 2,5 µL de cADN ca șablon, 2,5 µL de primer universal 10× miScript, 2,5 µL de test de primer 10× miScript și 12,5 µL de amestec de master PCR 2× QuantiTect SYBR ® ^verde . Condițiile PCR au fost următoarele: 10 minute la 95 ° C pentru denaturarea inițială, urmate de 40 de cicluri de amplificare de denaturare la 95 ° C timp de 15 secunde, 30 secunde la 55 ° C pentru recoacere și 30 secunde la 70 ° C pentru extensie. Reacțiile PCR au fost efectuate pe o placă de reacție optică rapidă MicroAmp® ^cu 96 de godeuri cu film adeziv optic MicroAmp® ⁽ Applied Biosystems). Placa a fost încărcată în sistemul 7500 Real-Time PCR (Applied Biosystems, CA, SUA). Fiecare analiză a fost făcută în trei exemplare; analizele curbei de topire a tuturor produselor PCR în timp real au fost efectuate și s-au demonstrat că produc un singur duplex ADN. Măsurătorile cantitative au fost determinate după fiecare ciclu de tratament utilizând metoda 2 ^-ΔΔCt ( 35 ) iar expresia de bază a fost considerată ca martor. Expresia miARN-urilor maturi a fost normalizată la snRNA RNU68 uman (nr. cat MS00033712) achiziționat de la Qiagen (Hilden, Germania). Expresia de bază a fost calculată utilizând valorile medii ΔCt a zece subiecți sănătoși potriviți în funcție de vârstă și sex.

analize statistice

Analizele au fost efectuate folosind SPSS versiunea 20 (IBM Corp., NY, SUA). Normalitatea distribuției datelor a fost testată cu testul Shapiro-Wilk; datele distribuite în mod normal sunt exprimate ca medie ± SD, datele nedistribuite în mod normal sunt exprimate ca mediană și interval interquartil (a 25- ^a și a 75 ^-a percentile), iar variabilele categoriale sunt exprimate ca frecvențe (procente). Variabilele continue au fost comparate folosind ANOVA pentru măsuri repetate, urmată de corecția Bonferroni pentru ajustarea comparațiilor multiple sau testul Friedman urmat de Dunn post-hoc pentru comparații multiple, după caz. Supraviețuirea globală (SG) cu intervalul de încredere (IC) de 95% a fost măsurată din ziua primei administrări a tratamentului până la data decesului sau la ultima urmărire. Probele au fost împărțite în două grupuri (înaltă vs. scăzută) printr-o valoare limită care a fost determinată ca valoare mediană pentru IL-10 și ca valoare mediană a -ΔΔCt pentru miARN la nivelul inițial și testul log-rank a fost efectuat pentru a evalua asocierea dintre nivelurile de IL-10 și miARN cu timpul până la supraviețuire, împreună cu modelele de riscuri proporționale ale lui Cox pentru a estima raportul hazardului (HR). Curbele Kaplan-Meier au fost folosite pentru a examina vizual probabilitatea cumulativă de a rămâne în viață pentru subgrupurile IL-10 și miARN. Toate valorile P au fost cu două fețe și o valoare P <0,05 a fost considerată semnificativă statistic.

RezultateAltă secțiune

Caracteristicile inițiale ale pacienților

Caracteristicile de bază ale pacientului sunt descrise în Tabelul 1 . Vârsta medie a pacienților a fost de 58,95±5,47 ani; majoritatea dintre ei (75%) aveau boala BCLC în stadiul B și 60% aveau un status de performanță ECOG de 0. Mai mult, 60% dintre pacienți aveau o dimensiune a tumorii > 5 cm cu niveluri serice medii de 610 U/L pentru AFU și 37,92 pg. /mL pentru IL-10 la momentul intrării în studiu.

Tabelul 1 Caracteristicile inițiale ale pacienților

Tabel complet

Variația nivelurilor serice ale unor parametri biochimici înainte, în timpul și după tratament

Tabelul 2 arată că, printre parametrii biochimici, activitățile ALT și AST în plus față de bilirubina totală și nivelurile AFU din serul pacienților cu HCC s-au dovedit a fi scăzute odată cu tratamentul față de nivelurile inițiale. Comparațiile multiple au arătat că activitățile serice ale ALT și AST și nivelul AFU au scăzut semnificativ după primul ciclu de tratament, comparativ cu cele de la momentul inițial (P=0,004, P=0,005 și, respectiv, P=0,040). În plus, activitățile serice ale ALT și AST și nivelurile de bilirubină totală și AFU au scăzut semnificativ după 60 de zile de tratament în comparație cu nivelurile inițiale (P=0,004, P<0,001, P=0,002 și, respectiv, P<0,001). Pe de altă parte, nivelul bilirubinei totale și activitățile ALT și AST au fost semnificativ scăzute în comparație cu cele după un ciclu de tratament (P=0,025, P=0,003 și, respectiv, P<0,001). După 3 cicluri de tratament, activitatea serică a AST și nivelurile bilirubinei totale și AFU au prezentat o scădere semnificativă în comparație cu nivelurile inițiale (P<0,001, P=0,001 și respectiv P<0,001), față de cele după un ciclu de tratament. (P=0,001, P<0,001, respectiv P<0,001) și celor după două cicluri de tratament (P=0,013, P=0,001 și, respectiv, P=0,019). Activitatea serică a ALT a fost semnificativ scăzută în comparație doar cu nivelul inițial (P=0,001) și cu cel după un ciclu de tratament (P=0,002).

Tabelul 2 Efectul diferitelor cicluri de tratament asupra nivelurilor serice de IL-10 și a unor parametri biochimici

Tabel complet

Între timp, nivelul de albumină a crescut semnificativ în serul pacienților cu HCC numai după trei cicluri de tratament în comparație cu cel de la momentul inițial (P<0,001) și cu cel după 30 de zile de tratament (P=0,032).

Efectul tratamentului asupra nivelului seric de IL-10

Tratamentul combinat, compus din curcumină, piperină și taurină, a dus la o scădere semnificativă a nivelului seric de IL-10 după două cicluri de tratament comparativ cu nivelul inițial (P<0,001) și cu cel după 30 de zile de tratament. (P=0,001). În plus, nivelul seric de IL-10 după trei cicluri de tratament a arătat o scădere semnificativă în comparație cu cea de la momentul inițial, precum și după unul și 2 cicluri de tratament (P<0,001, P<0,001 și, respectiv, P=0,005) ( Tabelul 2 ).

Modificarea nivelului de expresie a miARN-urilor circulante ca răspuns la tratament

În ceea ce privește miR-141, a fost observată o creștere nesemnificativă a exprimării sale după al doilea și al treilea ciclu de tratament, fie în comparație cu expresia după primul ciclu, fie în comparație între ele (P = 0,549) (Figura 1A ) .

Figura 1 Nivelul de expresie relativ al (A) miR-141 circulant și (B) miR-21 circulant în serurile pacienților cu HCC. În comparații multiple,

^a P<0,05

față de primul ciclu și

^b P<0,05

față de al doilea ciclu. Box plot indică intervalul median și intercuartil. Valorile aberante între 1,5 și 3 lungimi de casete sunt reprezentate cu „○”.

Dimpotrivă, expresia miR-21 a fost afectată de tratament, arătând o reducere semnificativă între cicluri (P<0,001). Expresia a fost reglată în jos de 4 ori după al doilea ciclu și de 70 de ori după al treilea ciclu de tratament în comparație cu expresia după primul ciclu (P=0,006 și, respectiv, P<0,001). În plus, expresia a fost reglată în jos de 17 ori după al treilea ciclu de tratament, comparativ cu cel de după al doilea (P=0,006) ( Figura 1B ).

Asocierea nivelurilor de pre-tratament cu IL-10 și miARN cu OS la pacienții cu HCC

Toți pacienții au primit cele trei cicluri de tratament; 50% dintre pacienți erau în viață după un an cu un OS median de 17,00 luni (IC 95%: 11,67–19,73).

Au fost examinate curbele Kaplan-Meier OS ale pacienților cu HCC în funcție de starea nivelurilor IL-10, miR-141 și miR-21 la momentul inițial. Figura 2 indică faptul că pacienții din subgrupurile IL-10 ridicate și miR-21 ridicate au prezentat o rată slabă de OS în comparație cu cei din subgrupurile scăzute corespunzătoare cu OS median (IC 95%) de 11,90 (6,93–16,87). ) vs. 19,50 (15,23–23,77) luni; P=0,031 și 10,70 (6,47–14,93) vs. 20,70 (16,59–23,81) luni; P=0,008, respectiv. Pe de altă parte, pacienții din subgrupul miR-141 ridicat au prezentat o rată de OS mai mare în comparație cu subgrupul lor scăzut corespunzător, cu un OS median (IC 95%) de 20,33 (15,85–23,82) față de 11,91 (7,43 ) . –16,48) luni, P=0,034. Aceste rezultate sugerează că nivelul ridicat de IL-10, expresia ridicată a miR-21 și expresia scăzută a miR-141 sunt asociate cu un prognostic slab al HCC.

Figura 2 Grafice Kaplan Meier ale supraviețuirii globale din ziua începerii tratamentului utilizând nivelurile de (A) IL-10, (B) miR-141 și (C) miR-21. IL-10 seric și miARN-urile circulante au fost utilizate ca variabile binare pentru a diferenția pacienții în funcție de o valoare limită determinată ca valoare mediană pentru IL-10 și valoarea mediană a –ΔΔCt pentru miARN. Testul de rang logaritmic a fost între nivelurile serice de IL-10 și miARN (înalt

vs. scăzut) cu timpul până la supraviețuire.

Analiza de supraviețuire univariată a fost efectuată cu sexul, vârsta (dihotomizată cu mediana = 60 de ani), dimensiunea tumorii, stadiul BCLC, IL-10, miR-141 și miR-21 ca covariabile. Rezultatele sunt raportate în Tabelul 3 , care arată că numai miR-21 a fost semnificativ statistic (HR = 6,09, 95% CI: 1,27–29,15; P = 0,024), deși IL-10 și miR-141 au fost semnificative la limită (HR = 3,90). 95% CI: 0,99–15,31; P=0,051 și HR =0,22, CI: 0,05–1,06; P=0,060, respectiv). Pentru aceasta, numai ultimele variabile au fost incluse în analiza multivariată care a arătat persistența semnificației IL-10 și miR-21 (HR =10,22, 95% CI: 1,74–59,91, P=0,010 și HR =12,98, 95% CI: : 1,65–102,03, respectiv P=0,015).

Tabelul 3 Analizele de regresie Cox univariate și multivariate ale supraviețuirii globale

Tabel complet

DiscuţieAltă secțiune

Curcumina a fost demonstrată de mai multe studii preclinice ca un medicament împotriva cancerului promițător ( 36 – 38 ). Acest potențial anticancer se poate atribui nenumăratelor sale proprietăți biologice care îl fac capabil să suprime inițierea, promovarea, proliferarea și metastazarea unei largi varietati de tumori maligne (39 ) . Cu toate acestea, biodisponibilitatea slabă a curcuminei a fost considerată obstacolul major pentru aplicarea sa clinică, care poate fi depășită prin administrarea concomitentă cu piperina cunoscută că crește biodisponibilitatea curcuminei la animale și la oameni (18 ) . În plus, s-a demonstrat că taurina reduce nivelurile de citokine proinflamatorii și exercită un efect anticancerigen prin inducerea apoptozei celulelor canceroase ( 40 , 41 ). Prin urmare, acest studiu a fost conceput pentru a evalua efectul unei terapii combinate compuse din curcumină, piperină și taurină asupra nivelului seric de IL-10 și a nivelului de expresie a miR-141 și miR-21 circulant la pacienții cu HCC.

Rezultatele studiului actual au arătat că nivelul ridicat de IL-10 a fost un semn de prognostic slab, în cazul în care OS median al pacienților din subgrupul IL-10 scăzut a fost de 1,6 ori mai mare decât cel al pacienților din subgrupul IL-10 ridicat. . Acest lucru este ecoul studiilor anterioare care indică faptul că nivelul seric de IL-10 a fost un factor de prognostic advers pentru pacienții cu HCC inoperabil și la cei după rezecție chirurgicală ( 42 – 44 ), confirmă rolul predominant imunosupresiv al IL-10 pentru celulele dendritice circulante la pacienții cu HCC și, astfel, poate indica aspectele evaziunii imune tumorale ( 45 ). Tratamentul combinat a reușit să scadă semnificativ nivelul seric de IL-10 după 2 cicluri de administrare, ceea ce poate fi atribuit efectului tratamentului asupra traductorului de semnal și activatorului transcripției3 (STAT3), care este un factor de transcripție proinflamator cunoscut a fi exprimată constitutiv și joacă un rol major în patogeneza mai multor tipuri de cancer ( 46 ). În celulele canceroase, STAT3 promovează exprimarea factorilor care sunt atât imunosupresori, cât și activatori ai STAT3, inclusiv factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) și IL-10. Acești factori derivați din tumori, la rândul lor, reglează în sus semnalizarea STAT3 în diferite subseturi de celule imune din micromediul tumoral, care produc mai mulți factori imunosupresori, inclusiv IL-6, IL-10, factorul de creștere transformator-β (TGF-β) și VEGF , abrogând astfel funcția diferitelor celule efectoare imune ( 47-49 ) . Mai multe studii au demonstrat că atât curcumina, cât și taurina au fost capabile să inhibe activarea STAT3 ( 50 – 55 ). Astfel, putem specula că nivelul scăzut de IL-10 la administrarea tratamentului combinat poate fi atribuit efectului negativ al tratamentului asupra activării STAT3 și, în consecință, asupra sintezei și secreției IL-10.

În același context, această lucrare a arătat că supraexprimarea miR-21 circulant a fost asociată cu un prognostic prost. OS median al pacienților din subgrupul miR-21 scăzut a fost aproape dublu față de cel din subgrupul cu miR-21 ridicat. Acest lucru este în acord cu rezultatele publicațiilor anterioare care au raportat că rata OS a pacienților cu expresie ridicată a miR-21 a fost semnificativ mai scăzută decât cea a pacienților cu expresie scăzută a miR-21 în mai multe tipuri de cancer, inclusiv HCC (56 – 59 ) . Supraexpresia MiR-21 ar putea spori migrarea și invazia HCC prin anumite mecanisme, ceea ce duce la o supraviețuire slabă; reglează simultan mai multe programe care promovează proliferarea celulară, apoptoza sau invaziva tumorală prin țintirea omologului fosfatazei și tensinei (PTEN), moartea celulară programată 4 (PDCD4) și proteinei bogate în cisteină care induc reversiunea cu motive Kazal (RECK) în HCC ( 60 ) . – 63 ). Aici, expresia miR-21 a fost reglată în jos prin tratamentul combinat, care este în concordanță cu rezultatele lui Wang și colab. ( 64 ) care au demonstrat că efectul anticancer al curcuminei a redus semnificativ expresia miR-21 în celulele cancerului de sân MCF-7 într-o manieră dependentă de concentrație. În mod similar, Mudduluru et al. ( 65 ) au arătat că curcumina inhibă invazia și metastaza celulelor canceroase colorectale prin reglarea expresiei miR-21. Mai mult, Tu et al. ( 66 ) au raportat că speciile reactive de oxigen (ROS) au promovat carcinogeneza gastrică prin reglarea în sus a expresiei miR-21 care, la rândul său, reglează în jos expresia PDCD4 în celulele canceroase gastrice. Astfel, taurina și datorită activității sale antioxidante poate regla în jos expresia miR-21, eventual prin eliminarea radicalilor liberi.

În HCC, miR-141 ar putea funcționa ca un supresor tumoral prin țintirea invaziei limfomului T legat de metastază și a genei metastazei 1 (Tiam1) ( 29 ). Mai mult, un studiu al lui Xu et al. ( 67 ) au sugerat că supraexprimarea miR-141 a suprimat creșterea și invazia celulelor HCC prin țintirea inhibitorului transcripției homeobox 2 (ZEB2) care leagă cutia E cu degetul de zinc. Acest studiu a arătat că reglarea în jos a nivelului de expresie miR-141 circulant poate contribui la un prognostic prost. OS median al pacienților din subgrupul cu miR-141 ridicat a fost de până la 1,7 ori mai mare decât cel din subgrupul cu miR-141 scăzut. Acest lucru este în acord cu rezultatele lui Lu et al. ( 68 ) care au arătat că reglarea în jos a miR-141 poate contribui la progresia agresivă și la prognosticul nefavorabil al cancerului gastric uman. Mai mult, s-a descoperit că miR-141 poate acționa ca un factor de prognostic independent pentru pacienții cu cancer pancreatic ( 69 ). În plus, Wszolek și colab. ( 70 ) au sugerat că reglarea miR-141 ar putea acționa ca un indicator independent pentru prognosticul favorabil al cancerului de vezică urinară. Din păcate, terapia combinată a dus la o reglare nesemnificativă a nivelului de expresie miR-141 circulant.

În concluzie, rezultatele prezentei lucrări susțin ideea că expresia alterată a IL-10, miR-21 și miR-141 seric poate fi biomarkeri de prognostic care pot ajuta la ghidarea tratamentului în HCC. În plus, la o populație de pacienți cu HCC destul de avansat, administrarea unui tratament combinat compus din curcumină, piperină și taurină timp de trei luni succesive a reușit să scadă nivelul circulant de IL-10 și miR-21, fără niciun efect asupra nivelul de expresie miR-141, care se poate reflecta pozitiv asupra ratei OS.

Limitarea studiului

Au existat mai multe limitări ale studiului nostru. În primul rând, acesta a fost un studiu cu un singur centru, astfel încât există probabile prejudecăți de selecție și limitarea generalizării constatărilor. În al doilea rând, acesta a fost un studiu preliminar efectuat pe un eșantion de dimensiune mică și mai mulți subiecți ar oferi analize statistice mai puternice. În cele din urmă, evaluarea într-un studiu randomizat poate fi justificată pentru a delimita în continuare beneficiile și riscurile clinice potențiale.

În ciuda acestor limitări, acest studiu a avut în continuare propriile sale avantaje speciale; din cele mai bune din cele cunoscute, acesta este primul studiu care a analizat efectul unui astfel de tratament asupra pacienților cu HCC, care poate deschide calea către strategii terapeutice noi și promițătoare. În plus, dacă este confirmat în studii ulterioare, acest studiu a arătat că serul IL-10 și miR-21 pot reprezenta biomarkeri neinvazivi ai răspunsului terapeutic cel puțin în ceea ce privește rata OS.

MulțumiriAltă secțiune

Nici unul.

Notă de subsolAltă secțiune

Conflicte de interese : Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Declarație etică : Această activitate a fost efectuată în conformitate cu Declarația de la Helsinki pentru experimente care implică oameni, iar protocolul de studiu a fost aprobat de către consiliul de revizuire instituțional al NCI (nr. numărul FWA00007284. Consimțământul informat a fost obținut de la toți participanții înainte de a participa la studiu.

ReferințeAltă secțiune

Schütte K, Bornschein J, Malfertheiner P. Carcinom hepatocelular – tendințe epidemiologice și factori de risc. Dig Dis 2009;27:80-92. [ Crossref ] [ PubMed ]
Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Carcinom hepatocelular. Lancet 2003;362:1907-17. [ Crossref ] [ PubMed ]
Azzam AZ. Transplantul hepatic ca tratament al carcinomului hepatocelular. World J Hepatol 2015;7:1347-54. [ Crossref ] [ PubMed ]
Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Transplant hepatic pentru tratamentul carcinomului hepatocelular mic la pacienții cu ciroză. N Engl J Med 1996;334:693-9. [ Crossref ] [ PubMed ]
Livraghi T. Injectarea percutanată de etanol în carcinomul hepatocelular. Digestion 1998;59:80-2. [ Crossref ] [ PubMed ]
Giorgio A. Ablația percutanată cu radiofrecvență a carcinomului hepatocelular pe ciroză: stadiul tehnicii și perspectivele de viitor. Recent Pat Anticancer Drug Discov 2010;5:69-76. [ Crossref ] [ PubMed ]
Boutros C, Somasundar P, Garrean S, et al. Terapia de coagulare cu microunde pentru tumorile hepatice: trecerea în revistă a literaturii și analiză critică. Surg Oncol 2010;19:e22-32. [ Crossref ] [ PubMed ]
Li Y, Kong D, Wang Z și colab. Reglarea microARN-urilor de către agenți naturali: un domeniu emergent în cercetarea chimioprevenției și chimioterapiei. Pharm Res 2010;27:1027-41. [ Crossref ] [ PubMed ]
Goel A, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumin ca „Curecumin”: de la bucătărie la clinică. Biochem Pharmacol 2008;75:787-809. [ Crossref ] [ PubMed ]
Rajasekaran SA. Potențialul terapeutic al curcuminei în bolile gastrointestinale. World J Gastrointest Pathophysiol 2011;2:1-14. [ Crossref ] [ PubMed ]
Abouzied MM, Eltahir HM, Abdel Aziz MA, et al. Curcumina ameliorează HCC indus de DENA prin modularea expresiei TGF-β, AKT și caspaza-3 în modelul experimental de șobolan. Tumor Biol 2015;36:1763-71. [ Crossref ] [ PubMed ]
Cheng AL, Hsu CH, Lin JK și colab. Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu leziuni cu risc crescut sau pre-maligne. Anticancer Res 2001;21:2895-900. [ PubMed ]
Shehzad A, Khan S, Shehzad O, et al. Curcumină promisiuni terapeutice și biodisponibilitate în cancerul colorectal. Drugs Today (Barc) 2010;46:523-32. [ Crossref ] [ PubMed ]
Prasad S, Tyagi AK, Aggarwal BB. Evoluții recente în ceea ce privește livrarea, biodisponibilitatea, absorbția și metabolismul curcuminei: pigmentul auriu din condimentul auriu. Cancer Res Treat 2014;46:2-18. [ Crossref ] [ PubMed ]
Mittal R, Gupta RL. Activitatea antioxidantă in vitro a piperinei. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2000;22:271-4. [ Crossref ] [ PubMed ]
Srinivasan K. Piperul negru și principiul său înțepător – piperina: o revizuire a diverselor efecte fiziologice. Crit Rev Food Sci Nutr 2007;47:735-48. [ Crossref ] [ PubMed ]
Kesarwani K, Gupta R, Mukerjee A. Amplificatori de biodisponibilitate de origine pe bază de plante: o prezentare generală. Asian Pac J Trop Biomed 2013;3:253-66. [ Crossref ] [ PubMed ]
Shoba G, Joy D, Joseph T și colab. Influența piperinei asupra farmacocineticii curcuminei la animale și la voluntari umani. Planta Med 1998;64:353-6. [ Crossref ] [ PubMed ]
Suresh D, Srinivasan K. Distribuția tisulară și eliminarea capsaicinei, piperinei și curcuminei după administrarea orală la șobolani. Indian J Med Res 2010;131:682-91. [ PubMed ]
Sehgal A, Kumar M, Jain M, et al. Piperina ca adjuvant crește eficacitatea curcuminei în atenuarea toxicității benzo(a)pirenului. Hum Exp Toxicol 2012;31:473-82. [ Crossref ] [ PubMed ]
Huxtable RJ. Acțiunile fiziologice ale taurinei. Physiol Rev 1992;72:101-63. [ Crossref ] [ PubMed ]
Wang L, Zhao N, Zhang F și colab. Efectul taurinei asupra funcției leucocitelor. Eur J Pharmacol 2009;616:275-80. [ Crossref ] [ PubMed ]
Yu JS, Kim AK. Efectul combinației de taurină și acid azelaic asupra antimelanogenezei în celulele melanomului murin. J Biomed Sci 2010;17:S45. [ Crossref ] [ PubMed ]
Naugler WE, Karin M. Lupul în hainele de oaie: rolul interleukinei-6 în imunitate, inflamație și cancer. Trends Mol Med 2008;14:109-19. [ Crossref ] [ PubMed ]
Othman MS, Aref AM, Mohamed AA și colab. Nivelurile serice de interleukină-6 și interleukină-10 ca biomarkeri pentru carcinomul hepatocelular la pacienții egipteni. ISRN Hepatol 2013;2013:412317. [ Crossref ] [ PubMed ]
Kim DY, Kim JW, Kuromatsu R și colab. Controverse în supravegherea și diagnosticul precoce al carcinomului hepatocelular. Oncologie 2011;81:56-60. [ Crossref ] [ PubMed ]
Zekri AR, Ashour MS, Hassan A, și colab. Profilul citokinelor în genotipul 4 al virusului hepatitei C egiptene în relație cu progresia bolii hepatice. World J Gastroenterol 2005;11:6624-30. [ Crossref ] [ PubMed ]
Di Leva G, Garofalo M, Croce CM. MicroARN în cancer. Annu Rev Pathol 2014;9:287-314. [ Crossref ] [ PubMed ]
Liu Y, Ding Y, Huang J, și colab. miR-141 suprimă migrarea și invazia celulelor HCC prin țintirea Tiam 1. PloS One 2014;9:e88393. [ Crossref ] [ PubMed ]
Lin L, Liang H, Wang Y și colab. MicroARN-141 inhibă proliferarea și invazia celulară și promovează apoptoza prin țintirea factorului nuclear 3β al hepatocitelor în celulele carcinomului hepatocelular. BMC Cancer 2014;14:879. [ Crossref ] [ PubMed ]
Wu SM, Ai HW, Zhang DY și colab. MiR-141 vizează ZEB2 pentru a suprima progresia HCC. Tumor Biol 2014;35:9993-7. [ Crossref ] [ PubMed ]
Meng F, Henson R, Wehbe-Janek H, și colab. MicroRNA-21 reglează expresia genei supresoare tumorale PTEN în cancerul hepatocelular uman. Gastroenterologie 2007;133:647-58. [ Crossref ] [ PubMed ]
Zhang H, Ozaki I, Mizuta T, et al. Implicarea morții celulare programate 4 în apoptoza indusă de factorul de creștere transformator-beta1 în carcinomul hepatocelular uman. Oncogene 2006;25:6101-12. [ Crossref ] [ PubMed ]
Zhu S, Si ML, Wu H, et al. MicroARN-21 vizează gena supresoare de tumori tropomiozina 1 (TPM1). J Biol Chem 2007;282:14328-36. [ Crossref ] [ PubMed ]
Livak KJ, Schmittgen TD. Analiza datelor despre expresia genelor relative utilizând PCR cantitativ în timp real și metoda 2 (-Delta Delta C(T)). Methods 2001;25:402-8. [ Crossref ] [ PubMed ]
Kunnumakkara AB, Guha S, Krishnan S, et al. Curcumina potențează activitatea antitumorală a gemcitabinei într-un model ortotopic de cancer pancreatic prin suprimarea proliferării, angiogenezei și inhibarea produselor genetice reglate de factorul nuclear kappaB. Cancer Res 2007;67:3853-61. [ Crossref ] [ PubMed ]
LoTempio MM, Veena MS, Steele HL, et al. Curcumina suprimă creșterea carcinomului cu celule scuamoase de cap și gât. Clin Cancer Res 2005;11:6994-7002. [ Crossref ] [ PubMed ]
Uddin S, Hussain AR, Manogaran PS, et al. Curcumina suprimă creșterea și induce apoptoza în limfomul primar de efuziune. Oncogene 2005;24:7022-30. [ Crossref ] [ PubMed ]
Maheshwari RK, Singh AK, Gaddipati J, și colab. Activități biologice multiple ale curcuminei: o scurtă recenzie. Life Sci 2006;78:2081-7. [ Crossref ] [ PubMed ]
Akay C, Yaman H, Oztosun M, et al. Efectele protectoare ale taurinei asupra pancreatitei acute experimentale la un model de șobolan. Hum Exp Toxicol 2013;32:522-9. [ Crossref ] [ PubMed ]
Tu S, Zhang X, Luo D și colab. Efectul taurinei asupra proliferării și apoptozei celulelor HepG2 ale carcinomului hepatocelular uman. Exp Ther Med 2015;10:193-200. [ Crossref ] [ PubMed ]
Chau GY, Wu CW, Lui WY și colab. Interleukina-10 seric, dar nu și interleukina-6, este legată de rezultatul clinic la pacienții cu carcinom hepatocelular rezecabil. Ann Surg 2000;231:552-8. [ Crossref ] [ PubMed ]
Hattori E, Okumoto K, Adachi T, et al. Posibila contribuție a interleukinei-10 circulante (IL-10) la imunitatea antitumorală și prognosticul la pacienții cu carcinom hepatocelular nerezecabil. Hepatol Res 2003;27:309-14. [ Crossref ] [ PubMed ]
Chan SL, Mo FK, Wong CS, et al. Un studiu al interleukinei 10 circulante în prognosticul carcinomului hepatocelular nerezecabil. Cancer 2012;118:3984-92. [ Crossref ] [ PubMed ]
Beckebaum S, Zhang X, Chen X și colab. Nivelurile crescute de interleukină-10 în ser de la pacienții cu carcinom hepatocelular se corelează cu deficiențe numerice profunde și fenotip imatur al subgrupurilor de celule dendritice circulante. Clin Cancer Res 2004;10:7260-9. [ Crossref ] [ PubMed ]
Aggarwal BB, Sethi G, Ahn KS și colab. Direcționarea semnalului-transductor-și-activator-de-transcripție-3 pentru prevenirea și terapia cancerului: țintă modernă, dar soluție veche. Ann NY Acad Sci 2006;1091:151-69. [ Crossref ] [ PubMed ]
Wang T, Niu G, Kortylewski M, et al. Reglarea răspunsurilor imune înnăscute și adaptive prin semnalizarea Stat-3 în celulele tumorale. Nat Med 2004;10:48-54. [ Crossref ] [ PubMed ]
Wei D, Le X, Zheng L și colab. Activarea Stat3 reglează expresia factorului de creștere endotelial vascular și angiogeneza și metastaza cancerului pancreatic uman. Oncogene 2003;22:319-29. [ Crossref ] [ PubMed ]
Kinjyo I, Inoue H, Hamano S, și colab. Pierderea SOCS3 în celulele T helper a dus la răspunsuri imune reduse și hiperproducție de interleukină 10 și factor de creștere transformator-β1. J Exp Med 2006;203:1021-31. [ Crossref ] [ PubMed ]
Bharti AC, Donato N, Aggarwal BB. Curcumina (diferuloilmetan) inhibă fosforilarea STAT3 constitutivă și inductibilă de IL-6 în celulele umane de mielom multiplu. J Immunol 2003;171:3863-71. [ Crossref ] [ PubMed ]
Pandey A, Vishnoi K, Mahata S, et al. Berberina și curcumina vizează supraviețuirea și STAT3 în celulele canceroase gastrice și sinergizează acțiunile chimioterapeutice standard 5-fluorouracil. Nutr Cancer 2015;67:1293-304. [ Crossref ] [ PubMed ]
Fetoni AR, Paciello F, Mezzogori D, et al. Țintele moleculare pentru chimioterapia redox anticancer și ototoxicitatea indusă de cisplatină: rolul curcuminei asupra semnalizării pSTAT3 și Nrf-2. Br J Cancer 2015;113:1434-44. [ Crossref ] [ PubMed ]
Weissenberger J, Priester M, Bernreuther C, și colab. Curcumina dietetică atenuează creșterea gliomului într-un model de șoarece singeneic prin inhibarea căii de semnalizare JAK1,2/STAT3. Clin Cancer Res 2010;16:5781-95. [ Crossref ] [ PubMed ]
Kim KS, Ji HI, Chung H, și colab. Taurina cloramina modulează expresia adipokinelor prin inhibarea căii de semnalizare STAT-3 în adipocitele umane diferențiate. Aminoacizi 2013;45:1415-22. [ Crossref ] [ PubMed ]
Nakajima Y, Osuka K, Seki Y, et al. Taurina reduce răspunsurile inflamatorii după leziunea măduvei spinării. J Neurotrauma 2010;27:403-10. [ Crossref ] [ PubMed ]
Yan LX, Huang XF, Shao Q și colab. Supraexprimarea microARN miR-21 în cancerul de sân uman este asociată cu stadiul clinic avansat, metastazarea ganglionilor limfatici și prognosticul nefavorabil al pacientului. ARN 2008;14:2348-60. [ Crossref ] [ PubMed ]
Hu A, Huang JJ, Xu WH și colab. MicroARN-urile miR-21 și miR-375 ca biomarkeri de diagnostic candidați în carcinomul cu celule scuamoase al laringelui: asociere cu supraviețuirea pacientului. Am J Transl Res 2014;6:604-13. [ PubMed ]
Wang WY, Zhang HF, Wang L și colab. Expresia MiR-21 prezice prognosticul în carcinomul hepatocelular. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2014;38:715-9. [ Crossref ] [ PubMed ]
Karakatsanis A, Papaconstantinou I, Gazouli M, et al. Exprimarea microARN, miR-21, miR-31, miR-122, miR-145, miR-146a, miR-200c, miR-221, miR222 și miR-223 la pacienții cu carcinom hepatocelular sau colangiocarcinom intrahepatic și semnificația sa prognostică . Mol Carcinog 2013;52:297-303. [ Crossref ] [ PubMed ]
Zhou L, Yang ZX, Song WJ și colab. MicroARN-21 reglează migrarea și invazia unei populații asemănătoare tulpinii în carcinomul hepatocelular. Int J Oncol 2013;43:661-9. [ Crossref ] [ PubMed ]
Liu C, Yu J, Yu S și colab. MicroARN-21 acționează ca un oncomir prin mai multe ținte în carcinomul hepatocelular uman. J Hepatol 2010;53:98-107. [ Crossref ] [ PubMed ]
Bao L, Yan Y, Xu C și colab. MicroRNA-21 suprimă expresia PTEN și hSulf-1 și promovează progresia carcinomului hepatocelular prin căile AKT/ERK. Cancer Lett 2013;337:226-36. [ Crossref ] [ PubMed ]
Zhu Q, Wang Z, Hu Y și colab. MiR-21 promovează migrarea și invazia de către bucla de feedback miR-21-PDCD4-AP-1 în carcinomul hepatocelular uman. Oncol Rep 2012;27:1660-8. [ PubMed ]
Wang X, Hang Y, Liu J, și colab. Efectul anticancer al curcuminei inhibă creșterea celulelor prin calea miR-21/PTEN/Akt în celula cancerului de sân. Oncol Lett 2017;13:4825-31. [ Crossref ] [ PubMed ]
Mudduluru G, George-William JN, Muppala S, et al. Curcumina reglează expresia miR-21 și inhibă invazia și metastaza în cancerul colorectal. Biosci Rep 2011;31:185-97. [ Crossref ] [ PubMed ]
Tu H, Sun H, Lin Y și colab. Stresul oxidativ reglează expresia PDCD4 la pacienții cu cancer gastric prin miR-21. Curr Pharm Des 2014;20:1917-23. [ Crossref ] [ PubMed ]
Xu H, Mei Q, Xiong C și colab. Efectele miR-141 de suprimare a tumorii în osteosarcomul uman. Cell Biochem Biophys 2014;69:319-25. [ Crossref ] [ PubMed ]
Lu YB, Hu JJ, Sun WJ și colab. Valoarea prognostică a reglării miR-141 în cancerul gastric. Genet Mol Res 2015;14:17305-11. [ Crossref ] [ PubMed ]
Zhao G, Wang B, Liu Y și colab. MiRNA-141, reglat în jos în cancerul pancreatic, inhibă proliferarea și invazia celulară prin țintirea directă a MAP4K4. Mol Cancer Ther 2013;12:2569-80. [ Crossref ] [ PubMed ]
Wszolek MF, Rieger-Christ KM, Kenney PA, et al. Un profil de expresie MicroARN care definește fenotipul tumorii vezicii urinare invazive. Urol Oncol 2011;29:794-801.e1. [ Crossref ] [ PubMed ]

Citează acest articol ca: Hatab HM, Abdel Hamid FF, Soliman AF, Al-Shafie TA, Ismail YM, El-Houseini ME. Un tratament combinat de curcumină, piperină și taurină modifică nivelurile circulante ale IL-10 și miR-21 la pacienții cu carcinom hepatocelular: un studiu pilot. J Gastrointest Oncol 2019;10(4):766-776. doi: 10.21037/jgo.2019.03.07

Terapia fotodinamică: O următoare strategie alternativă de tratament pentru carcinomul hepatocelular?

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer

World J Gastrointest Surg. 27 decembrie 2021; 13(12): 1523–1535.

doi: 10.4240/wjgs.v13.i12.1523 PMCID: PMC8727193 PMID: 35070061

Feng Zhu , Bi-Rong Wang , Zheng-Feng Zhu ,Si-Qin Wang , Chu-Xing Chai , Dan Shang și Min Li

Abstract

Cancerul hepatic este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer din lume. Dintre toate tipurile de cancer hepatic, carcinomul hepatocelular (HCC) este cunoscut a fi cea mai frecventă malignitate hepatică primară și a compromis grav starea de sănătate a populației generale. Tehnicile de ablație termică locoregională, cum ar fi ablația cu radiofrecvență și cu microunde, au atras atenția în practica clinică ca o strategie alternativă pentru tratamentul HCC. Cu toate acestea, efectul lor termic agresiv poate provoca complicații nedorite, cum ar fi decompensarea hepatică, hemoragie, leziuni ale căilor biliare, leziuni ale organelor extrahepatice și arsuri ale pielii . În ultimii ani, terapia fotodinamică (PDT), un tratament locoregional blând, a atras atenția în terapia de ablație pentru pacienții cu tumori superficiale sau luminale ca strategie alternativă de tratament. Cu toate acestea, unele defecte inerente și factori extrinseci ai PDT au limitat utilizarea sa în practica clinică pentru HCC profund înrădăcinat. În această contribuție, scopul este de a rezuma starea actuală și provocările PDT în tratamentul HCC și de a oferi strategii potențiale pentru a depăși aceste deficiențe în continuarea practicii translaționale clinice.

Sfat principal: Aplicarea terapiei fotodinamice (PDT) în terapia carcinomului hepatocelular (HCC) este limitată din cauza adâncimii reduse de penetrare a iradierii luminii, a generării reduse de specii reactive de oxigen de către fotosensibilizatorii convenționali în stare agregată și a acumulării nețintite în celule canceroase. Odată ce aceste probleme sunt rezolvate, PDT va fi o strategie alternativă promițătoare de tratament pentru HCC.

INTRODUCERE

Cancerul hepatic este una dintre cele mai frecvente cauze de deces cauzat de cancer la nivel mondial[ 1 ]. Dintre toate tipurile de cancer hepatic, carcinomul hepatocelular (HCC) este cunoscut a fi cea mai frecventă malignitate hepatică [ 2 , 3 ]. Principalii factori de risc pentru HCC sunt infecția cronică cu virusul hepatitei B sau virusul hepatitei C, consumul de alcool și ciroza rezultată, boala hepatică grasă nonalcoolică, steatohepatita nonalcoolică, aportul alimentar de aflatoxină B1 etc. [ 4 , 5 ] . Incidența și mortalitatea HCC cresc rapid în SUA și în câteva regiuni europene și scad ușor în regiunile tradiționale cu risc ridicat, cum ar fi Asia de Est și Africa[ 4 ]. Studiile bazate pe populație au arătat că rata de incidență continuă să aproximeze rata mortalității, indicând faptul că majoritatea pacienților care dezvoltă HCC mor din cauza acestuia[ 6 ]. HCC a compromis grav starea de sănătate a populației generale. În general, există mai multe opțiuni de tratament pentru managementul HCC, dar fiecare tratament are limitările și efectele secundare ale sale[ 7 ]. În ultimii ani, terapia fotodinamică (PDT) a fost o opțiune de tratament paliativ care ar putea îmbunătăți calitatea vieții și supraviețuirea medie cu invazie minimă pentru pacienții cu cancer[8] și unele studii au investigat aplicațiile sale în terapia de ablație pentru HCC. Scopul acestui articol de frontieră a fost de a rezuma starea actuală și provocările PDT pentru HCC ca ablație locoregională alternativă și de a propune potențiale strategii pentru a depăși deficiențele în practica clinică translațională.

TERAPIE

În general, au apărut mai multe opțiuni de tratament pentru gestionarea HCC. Aceste opțiuni includ tratament chirurgical cu intenții curative, cum ar fi rezecția hepatică[ 9 ] sau transplantul hepatic[ 10 ], terapia sistemică ( de exemplu, sorafenib, lenvatinib, regorafenib și apatinib)[ 11 , 12 ], imunoterapia ( de exemplu, atezolizumab plus bevacizumab, nivolumabcizumab). , pembrolizumab, ramucirumab și camrelizumab)[ 13 – 16 ], radioterapie cu fascicul extern și terapii embolice bazate pe cateter ( de exemplu , chemoembolizare și radioembolizare)[ 17-20 ]. În plus, terapiile locoregionale includ tehnici ablative care induc necroza tumorală prin injectarea de substanțe chimice ( de exemplu, etanol și acid acetic) și modificarea temperaturii (ablație prin radiofrecvență, microunde, laser sau crioablație)[ 21 – 25 ]. Recent, tehnicile de ablație termică locoregională, ablația cu radiofrecvență și cu microunde, au atras interesul în practica clinică ca strategii alternative pentru tratamentul HCC[ 26 – 28 ]. Conform liniilor directoare ale China Liver Cancer Staging, ablația locoregională este recomandată pentru pacienții cu HCC în stadiile Ia, Ib și IIa ca tratament alternativ[ 29 ]. Beneficiile evidente ale ablației cu radiofrecvență sunt natura sa minim invazivă, rata mai mică de complicații și costul scăzut al tratamentului. Eficiența ablației cu microunde permite o creștere a volumului de necroză, o mai bună coagulare a vaselor și scăderea timpilor de ablație[ 7 ]. Cu toate acestea, efectul termic agresiv al ablațiilor locoregionale poate provoca complicații nedorite, cum ar fi decompensarea hepatică, hemoragie, leziuni ale căilor biliare, leziuni ale organelor extrahepatice și arsuri ale pielii[ 30 ]. Prin urmare, dezvoltarea unei noi tehnici de ablație locoregională este o sarcină imperativă pentru strategiile alternative de tratament pentru terapia HCC.

PDT

PDT este o opțiune de tratament paliativ care poate îmbunătăți calitatea vieții și supraviețuirea medie cu invazie minimă pentru pacienți și a provocat îngrijorare extinsă pentru terapia tumorală în ultimii ani de la Paramecium spp. uciderea a fost descrisă prin interacțiunea dintre acridină și radiația infraroșie de către Oscar Raab în 1900[ 31 ]. Datorită costului său economic scăzut, efectelor secundare reduse, invazivității mai puține decât intervenția chirurgicală, timpului scurt de tratament, direcționării precise și tratamentului repetat în același loc, PDT a fost extinsă la tratamentul unei varietăți de tumori, cum ar fi tumorile cerebrale[32] . ], tumori ale capului și gâtului[ 33 , 34 ], tumori de piele[ 35 ], cancer mamar [ 36 ] , cancer esofagian[ 37 ], tumori gastrointestinale[ 38 ] , cancer pulmonar[ 39 ] , colangiocarcinom extrahepatic[ 40-43 ], și cancerul vezicii urinare[ 44 ].

PDT ucide celulele canceroase prin specii reactive de oxigen (ROS) generate de fotosensibilizatori activați de lumină (PS), ducând la distrugerea celulelor tumorale și a vaselor de sânge și la stimularea sistemului imunitar al gazdei[45 – 47 ] . Mai exact, după activarea prin iradiere luminoasă, PS-urile care se acumulează în țesuturile maligne sunt excitate electronic și transferă un electron la oxigenul molecular sau la alți acceptori de electroni pentru a produce anioni și radicali superoxid (adică, reacția de tip I, într-un micromediu hipoxic) sau pentru a transfera energia lor electronică. la oxigenul molecular de bază pentru a produce oxigen singlet ( adică , reacția de tip II într-un micromediu hiperoxic)[ 48 ], care duce la efecte antitumorale și stimulează efectele imune[ 49 ]. Mai mult, activarea sistemului imunitar înnăscut crește amorsarea limfocitelor T specifice tumorii care pot recunoaște și distruge celulele tumorale îndepărtate și pot duce la dezvoltarea memoriei imune care poate combate reapariția cancerului la un moment ulterior în timp[50 ] .

Printre cele trei elemente esențiale, PS joacă un rol crucial în asigurarea implementării cu succes a PDT. Cu toate acestea, mai multe limitări inerente ale PS convenționale, cum ar fi cererea mare de oxigen în micromediu, generarea ineficientă de ROS și lipsa de țintire a organelor, limitează rezultatele terapeutice în PDT[51 ] . Cu alte cuvinte, mai mulți factori extrinseci influențează eficacitatea PDT. De exemplu, PS convenționale au cu greu acumulare activă în leziunile tumorale și captarea celulelor tumorale [ 52 ], rezultând efecte anticancer ineficiente și fototoxicitate a altor țesuturi normale.

PDT PENTRU HCC

Deși practica clinică a PDT pentru tumorile solide adânc înrădăcinate a fost limitată de pătrunderea iradierii laser și de defectele PS, multe studii au arătat că PDT are un potențial mai bun de a îmbunătăți tratamentul HCC decât alte terapii tradiționale, datorită caracterului noninvaziv și localizat. efect terapeutic în prezența iradierii laser specializate[ 8 ]. De exemplu, studiile experimentale au arătat că PDT poate ucide în mod eficient celulele hepatomului și micșora țesuturile tumorale[ 53 – 55 ], iar investigațiile clinice au arătat, de asemenea, că PDT poate prelungi rata de supraviețuire la pacienții cu cancere inoperabile pentru a le îmbunătăți semnificativ calitatea vieții. 56 , 57 ]. În mod specific, această lucrare rezumă literatura anterioară despre PDT pentru HCC în tabeleTabelele 11șiși 2,2, pentru a oferi o perspectivă pentru cercetările viitoare privind PDT pentru HCC.

tabelul 1

Rezumatul moleculelor fotosensibilizatoare în terapia fotodinamică pentru carcinomul hepatocelular în ultimii ani

PS	Model animal	Ref.
ICG	Șoareci xenogrefe ortotopice derivați de la pacient	Hong și colab. [ 58 ]
ICG	Huh-7 șoareci nuzi purtători de tumoră	Shirata și colab. [ 49 ]
m -THPC ( ^Foscan® )	Model de șobolan cu celule de hepatom Walker-256	Wang și colab. [ 59 ]
PpIX endogen din 5-ALA	HCC indus de dietilnitrozamină la șobolani Fisher-344	Otake și colab. [ 60 ]
HPD	HCC indus de 2-acetilaminofluoren la șobolani Fisher-344	Kita și colab. [ 61 ]

PS: Fotosensibilizatori; ICG: verde de indocianină; m -THPC: meta-tetra (hidroxifenil) clor/temoporfină; PpIX: Protoporfirina IX; 5-ALA: acid 5-aminolevulinic; HpD: derivați de hematoporfirine; HCC: carcinom hepatocelular.

masa 2

Rezumatul sistemelor de administrare a medicamentelor mediate de nanoparticule încărcate de fotosensibilizatori în terapia fotodinamică pentru carcinomul hepatocelular evaluate în ultimii ani

PS	Vehicul de livrare	Ligand	Receptorul potrivit	Agent de droguri	Model animal	Ref.
Pu-18- N -butilimidă-NMGA	NP de aur	/	/	/	Huh-7 șoareci nuzi purtători de tumoră	Kwon și colab. [ 62 ]
ZnPc	NP-uri asamblate cu BSA	/	/	Sorafenib	SMMC-7721 șoareci nuzi purtători de tumoră	Yu și colab. [ 51 ]
ICG	Nanoliposomi	/	/	Sorafenib	Șoareci nuzi purtători de tumoră Hep3B	El și colab. [ 63 ]
Porfirina	MOF	Acid folic	Receptor de folat	/	HCC indus de doxiciclină în peștele zebră kras ^G12V	Chen și colab. [ 64 ]
Ce6	SPIONII	Membrana celulelor canceroase	/	/	SMMC-7721 șoareci nuzi purtători de tumoră	Li și colab. [ 65 ]
Porfirina	Zr-MOF PEGilat	Galactoză	ASGPR	DOX	Huh-7 șoareci nuzi purtători de tumoră	Hu și colab. [ 66 ]
Mitoxantrona	Micelii UCNP PEGilate	Anticorp anti-EpCAM	EpCAM	/	BEL-7404 șoareci nuzi purtători de tumoră	Han și colab. [ 46 ]
Ce6	hibrizi ADN	TLS11a aptamer	/	DOX	Șoareci nuzi purtători de tumoră HepG2	Zhang și colab. [ 67 ]
Ce6	NP de aur	TLS11a aptamer	/	AQ4N	Șoareci nuzi purtători de tumoră HepG2	Zhang și colab. [ 68 ]
IR780	Fosfolipide/Pluronic F68 NP	Pullulan	ASGPR	Paclitaxel	MHCC-97H șoareci nuzi purtători de tumoră	Wang și colab. [ 69 ]

PS: Fotosensibilizatori; Pu-18- N -butilimidă-NMGA: Purpurin-18- N -butilimidă- N -metil- D -glucamină; NPs: nanoparticule; ZnPc: ftalocianină de zinc; BSA: albumină serică bovină; ICG: verde de indocianină; MOF: Structuri metalo-organice; Ce6: clor e6; SPION-uri: nanoparticule superparamagnetice de oxid de fier; ASGPR: Receptor pentru asialoglicoproteine; DOX: Doxorubicină; AQ4N: Banoxantrona.

După cum este descris în tabelTabelul 1,1, verdele de indocianină (ICG) este un agent de imagistică clinică în infraroșu aprobat de US Food and Drug Administration[ 70 , 71 ] și a fost aplicat în imagistica optică în chirurgia hepatică[ 72 – 74 ], angiografia cu fluorescență[ 75 ], teranosticele cancerului[ 72 ], navigație chirurgicală[ 76 ], grefe vasculare[ 77 ] și așa mai departe. În plus, un număr mare de studii au arătat că ICG este utilizat pe scară largă ca PS în PDT și este capabil să genereze rapid oxigen singlet la expunerea la un laser în infraroșu apropiat (NIR) și astfel să distrugă celulele canceroase[ 78 , 79 ] . Prin urmare, ICG a fost considerat un agent teranostic promițător. În plus, celulele HCC preiau în special moleculele ICG cu eficiență ridicată, dar nu pot fi excretate cu ușurință în canalele biliare din cauza structurilor anormale ale capilarelor biliare[ 80 ]; astfel, ICG reținut în HCC poate ucide celulele canceroase prin PDT. De exemplu, Kim et al [ 58 ] au testat citotoxicitatea ICG după iradierea cu lumină NIR în linii celulare canceroase (Huh-7 și Hep3B) in vitro și au investigat capacitatea tumoricidă după tratamentul cu injecție intravenoasă de ICG (5-20 mg/kg). ² ) și expunerea zilnică la NIR (0,5–1,75 W/cm2 ⁾ într-un model de șoarece de xenogrefă ortotopică (PDoX) derivat de la pacient in vivo . Rezultatele au demonstrat că remiterea completă a hepatomului PDoX profund ar putea fi obținută prin ICG iradiat cu NIR, ceea ce indică faptul că PDT pe bază de ICG este promițătoare pentru distrugerea neinvazivă a HCC adânc înrădăcinat. Între timp, o serie de fluorgeni, cum ar fi clorina e6[ 81 ], porfirina[ 64 ] și acidul 5-aminolevulinic[ 82 ] au fost investigate ca noi PS pentru terapia anti-HCC.

Cu toate acestea, PS tradiționale au selectivitate scăzută pentru acumularea în țesuturile neoplazice cu afinitate pentru țesuturile sănătoase, ceea ce are ca rezultat fototoxicitate în timpul tratamentului [ 83,84 ] . Prin urmare, este necesară o perioadă lungă de protecție la lumină pentru pacienții după PDT. În plus, PS-urile sunt ușor degradate și excretate în circulația sanguină și au tendința de a se agrega în mediul apos, ducând la o biodisponibilitate scăzută și la pierderea activității fotodinamice[85 ] . Recent, sistemele nanopurtător au arătat potențialul de a depăși defectele menționate mai sus[ 86 – 88 ]. În țesuturile tumorale, absența țesuturilor de susținere a vascularizației intimează formarea de vase și pori cu scurgeri (100 nm până la 2 μm în diametru). Între timp, sistemul limfatic sărac oferă o mare oportunitate de a trata cancerul, iar acest fenomen este cunoscut sub numele de efect de permeabilitate și retenție îmbunătățită (EPR) [ 89,90 ] . Nanoparticulele (NP) pot livra în esență PS-uri la leziunile tumorale, care contribuie la abilitățile lor pasive de direcționare a tumorii ( prin efectul EPR)[ 91 – 93 ]. De exemplu, grupul lui [ 94 ] a raportat un nou tip de NP, cupru-cisteamină (Cu-Cy), ca un nou PS pentru tratamentul anti-HCC. Cu-Cy NPs nu numai că au redus semnificativ activitatea celulelor HepG2 la o doză mică după un timp scurt de radiații ultraviolete in vitro, dar au inhibat și creșterea tumorii in vivo . Pentru a spori și mai mult efectele anti-HCC, Xu și colegii săi [ 63 ] au proiectat nanolipozomi ghidați de imagistică prin fluorescență NIR co-încapsulați cu ICG și sorafenib. După cum era de așteptat, acest nanopurtător ar putea depăși dezavantajele soluției ICG libere, cum ar fi instabilitatea în soluția apoasă, clearance-ul rapid în circulația sângelui și lipsa de țintire, ceea ce îl face să obțină efectul PDT cu țintire negativă. Mai mult, sorafenib a scăzut, de asemenea, expresia factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) care a fost reglat în sus de PDT, care este un factor de semnalizare critic pentru recurența tumorii. Ca atare, acest nanopurtător ar putea inhiba HCC cu efecte terapeutice sinergice într-un model de șoarece nud cu xenogrefă purtătoare de tumoră Hep3B in vivo .

NP-urile libere utilizate de PDT sunt supuse unei absorbții inactive și nu au abilități de direcționare a celulelor canceroase; prin urmare, nu pot fi internalizate în celulele canceroase prin țintire activă cu eficiență ridicată [ 95 , 96 ]. Datorită acestei limitări a NP-urilor libere, paradigma tratamentului HCC prin PDT se schimbă acum semnificativ de la NP-uri care conjugă PS-uri la abordarea de țintire specifică tumorii, ceea ce ar putea duce la îmbunătățirea semnificativă a eficacității PDT-ului datorită absorbției celulare îmbunătățite și a minimiza efectele toxice ale molecule terapeutice asociate [ 97 , 98 ]. Strategiile de țintire activă folosind, de exemplu, liganzi specifici, cum ar fi vitamine, anticorpi sau peptide, aptameri, ar putea fi o soluție pentru a depăși această limitare și pentru a obține proprietăți de țintire specifice tumorii[93 ] . Liganzii se pot lega în mod specific cu receptorii potriviți de pe membrana celulei hepatomului și declanșează endocitoza mediată de receptor[ 99 ]. De exemplu, Li și colab . [ 64 ] au proiectat și sintetizat cadre metal-organice gadoliniu-porfirină la scară nanometrică ca un schelet pentru conjugarea acidului folic (FA-NPMOF) pentru a îmbunătăți livrarea porfirinei în celulele HCC. FA-NPMOF-urile au prezentat o afinitate puternică pentru celulele HCC cu receptori de folat pozitivi și au fost livrate în țesuturile tumorale într-o manieră țintită. Apoi, porfirina care s-a acumulat în țesuturile tumorale ar putea avea dublă funcție de imagistică prin fluorescență și PDT în modelul de pește-zebra cu tumori HCC. După expunerea la lumină la o anumită lungime de undă, oxigenul singlet generat din porfirină exercită un efect proeminent anti-HCC, mai degrabă decât să afecteze țesuturile normale, contribuind la țintirea activă între FA-NPMOF-uri și FR pe celulele HCC.

O altă problemă comună a PS tradiționale, cum ar fi derivații porfirinei cei mai folosiți pe scară largă și ICG, constă în hidrofobia ridicată și structurile plane rigide, așa cum se arată în figura.Figura 1.1. O astfel de problemă le poate determina în mod colectiv să formeze agregate în medii apoase prin stivuire π–π, rezultând un efect de stingere cauzat de agregare. Această performanță induce fluorescența stinsă și o scădere semnificativă a generării de ROS care scade calitatea imaginii și eficacitatea PDT [ 100 , 101 ]. În schimb, moleculele de emisie indusă de agregare (AIE) cu o configurație răsucită care suprimă interacțiunile intermoleculare puternice reprezintă o nouă clasă de PS pentru PDT ghidat de imagine[ 102-104 ]. Aceste PS-uri cu caracteristici AIE (notate ca AIE PS-uri) prezintă o emisie slabă în stare moleculară, dar prezintă o emisie puternică de fluorescență și o capacitate eficientă de fotosensibilizare în stare agregată[ 105-107 ]. Astfel, formularea punctelor AIE PS țintite pentru PDT ghidat de imagini este de așteptat să fie un nou tratament pentru tumori [ 40 , 105 , 106 , 108 , 109 ]. În lucrările anterioare [ 40 ], grupul nostru a proiectat și fabricat nanodot-uri organice țintite pentru integrina α _ν β ₃ pentru PDT ghidat de imagini pe baza unui AIE PS emisiv roșu. Derivatul de tetrafenilen cu nanodoturi încapsulate cu caracteristica AIE (TPETS) tipică a fost preparat prin metoda de nanoprecipitare și conjugat în continuare cu cRGD tiolat printr-o reacție de clic pentru a produce nanodoturile TPETS țintite (nanodoturile T-TPETS), care ar putea facilita absorbția celulară prin direcționarea activă prin legarea specifică între cRGD și integrină α _ν β ₃ și îmbunătățește generarea de ROS pe baza PS-urilor AIE ca nucleu al nanodoturilor în starea agregată. Datele au arătat că nanodoturile obținute au prezentat fluorescență roșu strălucitor și generare foarte eficientă de ¹ O ₂ în stare agregată. Nanodoturile T-TPETS s-ar putea acumula în țesutul tumoral prin efectul EPR și s-ar putea accelera în continuare internalizarea de către celulele HCC prin endocitoză mediată de receptor. Pe baza acestor caracteristici multiple, atât in vitro, cât și in vivoexperimentele au demonstrat că nanodots au prezentat o performanță excelentă a imaginii vizate de HCC, care a promovat PDT ghidat de imagine pentru ablația tumorii într-un model de șoarece nud purtând HepG2. După iradierea luminii, nanodoturile au inhibat creșterea focarelor tumorale și au extins semnificativ supraviețuirea. Mai mult, analize suplimentare au arătat că PDT-ul mediat de nanodot ar putea induce moartea celulară dependentă de timp și concentrație. Mai exact, intensitatea ridicată a PDT a dus la necroză celulară directă, în timp ce calea mitocondriilor-apoptoză a fost declanșată la o intensitate scăzută a PDT. Aceste rezultate sugerează că NP-urile vizate încărcate cu PS-uri AIE sunt agenți PDT promițători ghidați de imagine în tratamentul HCC.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJGS-13-1523-g001.jpg

Structurile chimice ale fotosensibilizatorilor tradiționali obișnuiți pentru carcinomul hepatocelular în literaturile anterioare.

LIMITĂRI ȘI PERSPECTIVĂ

În ultimii ani, s-au înregistrat numeroase studii clinice de PDT pentru multe tipuri de tumori, dar aproape că există studii privind HCC. Prin urmare, unele probleme critice trebuie depășite înainte de a putea fi realizată practica clinică ulterioară a PDT pentru HCC (Figura(Figura 2).2). În primul rând, un dezavantaj major al PDT-ului disponibil în prezent este adâncimea sa scăzută de penetrare în țesut a iradierii luminii cauzată de absorbția pe lungime de undă scurtă a majorității PS-urilor, ceea ce limitează aplicarea lor clinică[46 ] . Utilizarea unui sistem de auto-iluminare ca sursă de lumină oferă o soluție interesantă la problemele de penetrare a luminii din PDT convențional[ 110 ]. Unele sisteme de auto-iluminare, inclusiv chemiluminiscența[ 111 ] și bioluminiscența[ 112 ], sunt candidați promițători ca surse de lumină internă pentru PDT. Aceste auto-iluminatoare sunt de dimensiuni mici (de la scară atomică/moleculară la scară nanometrică) și astfel pot fi livrate la orice țesut patologic[ 113 ]. În plus, X-PDT exploatează un scintilator la scară nanometrică pentru a converti fotonii externi de raze X în fotoni de lumină vizibilă, iar apoi, la rândul său, acesta din urmă activează PS din apropiere pentru a declanșa PDT. Prin urmare, razele X permit o penetrare superioară a țesuturilor și pot depăși această limitare a PDT[ 114 , 115 ]. Recent, Liu și colegii ei[ 116 ] au dezvoltat un nou sistem X-PDT, profitând de un PS AIE cu fluorescență strălucitoare și generare foarte eficientă de ¹ O ₂ în stare agregată. Pe baza pătrunderii mari a iradierii cu raze X, acest sistem ar putea folosi iradierea ionizantă pentru a declanșa PDT localizat, ceea ce indică faptul că generarea eficientă de ·OH și SO a fost indusă prin transferul de energie mediat de radiosensibilizare de la raze X la AIE PS și apoi realizată marcată. uciderea celulelor canceroase. Această explorare de pionierat a dezvăluit potențialul mare al PS-urilor AIE în noi sisteme X-PDT de a depăși dezavantajul pătrunderii iradierii luminii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJGS-13-1523-g002.jpg

Limitările terapiei fotodinamice în practica clinică pentru carcinomul hepatocelular și potențialele strategii de depășire a obstacolelor din cercetările ulterioare.

În al doilea rând, un alt factor limitator critic al PDT convențională a cancerului este lipsa de specificitate a PS. Mai mult, majoritatea PS se acumulează în țesuturile normale și canceroase fără discernământ. Această performanță duce atât la efecte secundare semnificativ importante, cât și la scăderea eficacității terapeutice[ 117 , 118 ]. Datorită acestor obstacole, multe studii s-au concentrat pe dezvoltarea de strategii pentru a furniza concentrații terapeutice eficiente de PS și agenți anticancerigen în mod specific tumorii, crescând astfel eficacitatea lor terapeutică, reducând în același timp toxicitatea [99 , 118 ] . Prin urmare, livrarea țintită a fototerapeuticilor, cum ar fi sistemele de administrare țintită a medicamentelor mediate de NP, promite să minimizeze toxicitatea medicamentului pentru țesuturile sănătoase atât prin administrarea de medicamente specifice țintei, cât și prin controlul precis al surselor de lumină externe care inițiază fototerapie[ 99 , 119 , 120 ] .

În cele din urmă, micromediul hipoxic indus de PDT ar putea accelera secundar reglarea în sus a factorilor angiogeni, cum ar fi factorul 1 inductibil de hipoxie și VEGF, iar dacă celulele tumorale nu sunt ucise complet la intensitate scăzută a luminii, revascularizarea în focarele tumorale poate fi promovată, declanșând activarea căilor de semnalizare pentru recidiva tumorală[ 121 , 122 ]. Prin urmare, regimurile combinate multiple în tratamentul HCC, inclusiv imunoterapia, PDT/terapia fototermală, inhibitorii multikinazei și agenții anti-VEGF, au atras atenția în ultimii ani[ 123 ]. Terapiile combinate vor crește răspunsurile obiective și supraviețuirea globală, contribuind la tratamentul sinergic al PDT și al altor terapii anti-HCC[ 124 ]. Multitudinea de modalități de tratament complementare și aditive disponibile ar trebui să încurajeze clinicienii să implementeze o abordare de tratament multidisciplinară pentru a îmbunătăți rezultatul la pacienții cu HCC[ 125 ].

CONCLUZIE

Aplicarea PDT în HCC a fost limitată din cauza adâncimii sale scăzute de penetrare în țesut a iradierii luminii, generarea redusă de ROS, acumularea nețintă în celulele canceroase și recurența tumorii după PDT. Există mai multe strategii potențiale pentru a depăși aceste limitări, cum ar fi crearea de sisteme de auto-iluminare, sisteme de administrare a medicamentelor mediate de NP și tratamente sinergice. Odată ce aceste probleme sunt rezolvate, PDT va fi o strategie alternativă promițătoare de tratament pentru HCC.

Note de subsol

Declarație privind conflictul de interese: autorii nu declară niciun conflict de interese pentru acest articol.

Acces deschis: acest articol este un articol cu acces deschis care a fost selectat de un editor intern și revizuit complet de către recenzori externi. Este distribuit în conformitate cu licența Creative Commons Attribution NonComercial (CC BY-NC 4.0), care permite altora să distribuie, să remixe, să adapteze, să construiască pe această lucrare în mod necomercial și să licențieze lucrările lor derivate în termeni diferiți, cu condiția originalului. lucrarea este citată în mod corespunzător și utilizarea este necomercială. Consultați: http://creativecommons.org/Licenses/by-nc/4.0/

Proveniența și evaluarea inter pares: articol invitat; Evaluat extern.

Evaluarea inter pares a început: 25 aprilie 2021

Prima decizie: 13 iunie 2021

Articol în presă: 8 septembrie 2021

Tip de specialitate: Gastroenterologie și hepatologie

Țara/Teritoriul de origine: China

Clasificarea calității științifice a raportului peer-review

Nota A (Excelent): 0

Nota B (Foarte bine): B

Nota C (Bine): C

Nota D (corect): 0

Gradul E (slab): 0

Revisor P: Kumar SKY, Tajiri K Redactor S: Wang LL Redactor L: Kerr C Redactor P: Wu RR

Informații despre colaborator

Feng Zhu, Departamentul de Chirurgie Vasculară, Spitalul Union, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan 430022, provincia Hubei, China.

Bi-Rong Wang, Departamentul de Chirurgie a Sânilor și Tiroidei, Spitalul al patrulea din Wuhan (Spitalul Puai), Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan 430030, provincia Hubei, China.

Zheng-Feng Zhu, Departamentul de Cardiologie, Spitalul Union, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan 430022, provincia Hubei, China.

Si-Qin Wang, Departamentul de Chirurgie Vasculară, Spitalul Union, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan 430022, provincia Hubei, China.

Chu-Xing Chai, Departamentul de Chirurgie Hepatobiliară, Spitalul Union, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan 430022, Provincia Hubei, China.

Dan Shang, Departamentul de Chirurgie Vasculară, Spitalul Union, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan 430022, provincia Hubei, China. nc.ude.tsuh@demnimil .

Min Li, Departamentul de Chirurgie Hepatobiliară, Spitalul Union, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan 430022, provincia Hubei, China. nc.ude.tsuh@demnimil .

Referințe

Sia D, Villanueva A, Friedman SL, Llovet JM. Celula cancerului hepatic de origine, clasa moleculară și efectele asupra prognosticului pacientului. Gastroenterologie. 2017; 152 :745–761. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Zhu RX, Seto WK, Lai CL, Yuen MF. Epidemiologia carcinomului hepatocelular în regiunea Asia-Pacific. Ficat intestinal. 2016; 10 :332–339. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Choo SP, Tan WL, Goh BKP, Tai WM, Zhu AX. Comparația carcinomului hepatocelular la populațiile estice și occidentale. Rac . 2016; 122 :3430–3446. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Singal AG, Lampertico P, Nahon P. Epidemiologie și supraveghere pentru carcinomul hepatocelular: Noi tendințe. J Hepatol . 2020; 72 :250–261. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Kulik L, El-Serag HB. Epidemiologia și managementul carcinomului hepatocelular. Gastroenterologie. 2019; 156 :477–491.e1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Maluccio M, Covey A. Progrese recente în înțelegerea, diagnosticarea și tratarea carcinomului hepatocelular. CA Cancer J Clin . 2012; 62 :394–399. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Dendy MS, Ludwig JM, Stein SM, Kim HS. Terapia locoregională, imunoterapia și combinația în carcinomul hepatocelular: direcții viitoare. Cancer de ficat . 2019; 8 :326–340. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Chen G, Xu M, Zhao S, Sun J, Yu Q, Liu J. Sistem nanopurtător teranostic bazat pe RuNPs-like Pompon cu caracteristică stabilă de imagistică fotoacustică pentru detectarea precisă a tumorilor și îndrumarea eficientă a fototerapiei. Interfețe ACS Appl Mater . 2017; 9 :33645–33659. [ PubMed ] [ Google Scholar ][ PubMed ] 9.

Cucchetti A, Zhong J, Berhane S, Toyoda H, Shi K, Tada T, Chong CCN, Xiang BD, Li LQ, Lai PBS, Ercolani G, Mazzaferro V, Kudo M, Cescon M, Pinna AD, Kumada T, Johnson PJ. Șansele rezecției hepatice să vindece carcinomul hepatocelular. J Hepatol . 2020; 72 : 711–717. [ PubMed ] [ Google Scholar10.

Sapisochin G, Bruix J. Transplantul de ficat pentru carcinomul hepatocelular: rezultate și abordări chirurgicale noi. Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2017; 14 :203–217. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Galle PR, Tovoli F, Foerster F, Wörns MA, Cucchetti A, Bolondi L. The treatment of intermediate stage tumors beyond TACE: From surgery to systemic therapy. J Hepatol . 2017; 67 :173–183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Zhang XH, Cao MQ, Li XX, Zhang T. Apatinib ca terapie alternativă pentru carcinomul hepatocelular avansat. Lumea J Hepatol . 2020; 12 :766–774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Chino F, Stephens SJ, Choi SS, Marin D, Kim CY, Morse MA, Godfrey DJ, Czito BG, Willett CG, Palta M. Rolul radioterapiei cu fascicul extern în tratamentul cancerului hepatocelular. Rac . 2018; 124 :3476–3489. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Iñarrairaegui M, Melero I, Sangro B. Imunoterapia carcinomului hepatocelular: fapte și speranțe. Clin Cancer Res. 2018; 24 :1518–1524. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Qin S, Ren Z, Meng Z, Chen Z, Chai X, Xiong J, Bai Y, Yang L, Zhu H, Fang W, Lin X, Chen X, Li E, Wang L, Chen C, Zou J. Camrelizumab la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat tratat anterior: un studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu grupe paralele, randomizat. Lancet Oncol . 2020; 21 :571–580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL IMbrave150 Investigatorii. Atezolizumab plus Bevacizumab în carcinomul hepatocelular nerezecabil. N Engl J Med 2020; 382 :1894–1905. [ PubMed ] [ Google Scholar17.

Hartke J, Johnson M, Ghabril M. Diagnosticul și tratamentul carcinomului hepatocelular. Semin Diagn Pathol . 2017; 34 :153–159. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Prieto J, Melero I, Sangro B. Peisajul imunologic și imunoterapia carcinomului hepatocelular. Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2015; 12 :681–700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Liu X, Wang Z, Chen Z, Liu L, Ma L, Dong L, Zhang Z, Zhang S, Yang L, Shi J, Fan J, Wang X, Gao Q. Eficacitatea și siguranța chimioembolizării arteriale transcateter și transcateterului Infuzia de chimioterapie arterială în carcinomul hepatocelular: o revizuire sistematică și meta-analiză. Oncol Res. 2018; 26 :231–239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Chen KL, Gao J. Factorii care influențează supraviețuirea pe termen scurt și pe termen lung a pacienților cu carcinom hepatocelular cu tromboză a tumorii venei porte care au suferit chemoembolizare. World J Gastroenterol . 2021; 27 :1330–1340. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

Li L, Wang H. Heterogeneitatea cancerului de ficat și terapie personalizată. Cancer Lett. 2016; 379 :191–197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Verslype C, Rosmorduc O, Rougier P ESMO Guidelines Working Group. Carcinom hepatocelular: Ghid de practică clinică ESMO-ESDO pentru diagnostic, tratament și urmărire. Ann Oncol. 2012; 23 Suppl 7 :vii41–vii48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinom. Lancet. 2012; 379 :1245–1255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.

Duffy AG, Ulahannan SV, Makorova-Rusher O, Rahma O, Wedemeyer H, Pratt D, Davis JL, Hughes MS, Heller T, ElGindi M, Uppala A, Korangy F, Kleiner DE, Figg WD, Venzon D, Steinberg SM, Venkatesan AM, Krishnasamy V, Abi-Jaoudeh N, Levy E, Wood BJ, Greten TF. Tremelimumab în combinație cu ablația la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. J Hepatol . 2017; 66 :545–551. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.

Raoul JL, Forner A, Bolondi L, Cheung TT, Kloeckner R, de Baere T. Utilizarea actualizată a TACE pentru tratamentul carcinomului hepatocelular: Cum și când să-l folosească pe baza dovezilor clinice. Cancer Treat Rev. 2019; 72 :28–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Nault JC, Sutter O, Nahon P, Ganne-Carrié N, Séror O. Tratamentul percutanat al carcinomului hepatocelular: stadiul tehnicii și inovații. J Hepatol . 2018; 68 :783–797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Ryu T, Takami Y, Wada Y, Hara T, Sasaki S, Saitsu H. Supraviețuirea reală la 10 ani după ablația chirurgicală cu microunde pentru carcinomul hepatocelular: o experiență într-un singur centru în Japonia. Ann Surg Oncol. 2019; 26 :4126–4133. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Yao XS, Yan D, Jiang XX, Li X, Zeng HY, Li H. Rezultatele pe termen scurt ale ablației cu radiofrecvență pentru carcinomul hepatocelular utilizând tomografia computerizată cu fascicul conic pentru planificare și ghidare a imaginii. World J Clin Cases . 2021; 9 :1580–1591. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Comisia Națională de Sănătate a Republicii Populare Chineze. Standardizarea pentru diagnosticul și tratamentul carcinomului hepatic primar (ediția 2019) Zhonghua Shiyong Waike Zazhi. 2020; 40 :121–138. [ Google Scholar ]30.

Maeda M, Saeki I, Sakaida I, Aikata H, Araki Y, Ogawa C, Kariyama K, Nouso K, Kitamoto M, Kobashi H, Sato S, Shibata H, Joko K, Takaki S, Takabatake H, Tsutsui A, Takaguchi K, Tomonari T, Nakamura S, Nagahara T, Hiraoka A, Matono T, Koda M, Mandai M, Mannami T, Mitsuda A, Moriya T, Yabushita K, Tani J, Yagi T, Yamasaki T. Complications after Radiofrequency Ablation for Carcinom hepatocelular: un studiu multicentric care a implicat 9.411 pacienți japonezi. Cancer de ficat 2020; 9 :50–62. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar31.

Oniszczuk A, Wojtunik-Kulesza KA, Oniszczuk T, Kasprzak K. Potențialul terapiei fotodinamice (PDT)-Investigații experimentale și utilizare clinică. Biomed Pharmacother . 2016; 83 :912–929. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Tsai YC, Vijayaraghavan P, Chiang WH, Chen HH, Liu TI, Shen MY, Omoto A, Kamimura M, Soga K, Chiu HC. Livrarea țintită de nanoparticule funcționalizate de conversie ascendentă pentru terapii fototermale/fotodinamice declanșate extern ale glioblastomului cerebral. Teranostice . 2018; 8 :1435–1448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

van Driel PBAA, Boonstra MC, Slooter MD, Heukers R, Stammes MA, Snoeks TJA, de Bruijn HS, van Diest PJ, Vahrmeijer AL, van Bergen En Henegouwen PMP, van de Velde CJH, Löwik CWGM, Robinson DJ, Oliveira S. EGFR a vizat conjugații nanocorp-fotosensibilizator pentru terapia fotodinamică într-un model preclinic de cancer de cap și gât. J Eliberare control . 2016; 229 :93–105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Schwake M, Nemes A, Dondrop J, Schroeteler J, Schipmann S, Senner V, Stummer W, Ewelt C. Utilizarea in vitro a 5-ALA pentru terapia fotodinamică în tumorile cerebrale pediatrice. Neurochirurgie. 2018; 83 :1328–1337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Braathen LR, Morton CA, Basset-Seguin N, Bissonnette R, Gerritsen MJ, Gilaberte Y, Calzavara-Pinton P, Sidoroff A, Wulf HC, Szeimies RM. Terapia fotodinamică pentru cancerizarea câmpului pielii: un consens internațional. Societatea Internațională de Terapie Fotodinamică în Dermatologie. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2012; 26 :1063–1066. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Wang X, Hu J, Wang P, Zhang S, Liu Y, Xiong W, Liu Q. Analiza efectelor in vivo și in vitro ale terapiei fotodinamice asupra cancerului de sân prin utilizarea unui sensibilizator, sinoporfirina de sodiu. Teranostice . 2015; 5 :772–786. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.

Kuzyniak W, Schmidt J, Glac W, Berkholz J, Steinemann G, Hoffmann B, Ermilov EA, Gürek AG, Ahsen V, Nitzsche B, Höpfner M. Novel ftalocianina de zinc ca fotosensibilizant promițător pentru tratamentul fotodinamic al cancerului esofagian. Int J Oncol . 2017; 50 :953–963. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.

Rupinski M, Zagorowicz E, Regula J, Fijuth J, Kraszewska E, Polkowski M, Wronska E, Butruk E. Comparație randomizată a trei regimuri paliative, inclusiv brahiterapie, terapia fotodinamică și APC la pacienții cu disfagie malignă (CONSORT 1a) ( Revizuit II) Am J Gastroenterol . 2011; 106 :1612–1620. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.

Kimura M, Miyajima K, Kojika M, Kono T, Kato H. Terapia fotodinamică (PDT) cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu stenoza căilor respiratorii. Int J Mol Sci . 2015; 16 :25466–25475. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.

Li M, Gao Y, Yuan Y, Wu Y, Song Z, Tang BZ, Liu B, Zheng QC. Formularea într-un singur pas a punctelor de emisie induse de agregare țintită pentru terapia fotodinamică ghidată de imagine a colangiocarcinomului. ACS Nano. 2017; 11 :3922–3932. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.

Park DH, Lee SS, Park SE, Lee JL, Choi JH, Choi HJ, Jang JW, Kim HJ, Eum JB, Seo DW, Lee SK, Kim MH, Lee JB. Studiu randomizat de fază II de terapie fotodinamică plus fluoropirimidină orală, S-1, vs terapia fotodinamică singură pentru colangiocarcinomul hilar nerezecabil. Eur J Cancer . 2014; 50 :1259–1268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.

Moole H, Tathireddy H, Dharmapuri S, Moole V, Boddireddy R, Yedama P, Uppu A, Bondalapati N, Duvvuri A. Succesul terapiei fotodinamice în paliarea pacienților cu colangiocarcinom nonrezecabil: o revizuire sistematică și meta-analiză. World J Gastroenterol . 2017; 23 :1278–1288. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.

Zhou T, Zhu J, Shang D, Chai C, Li Y, Sun H, Gao M, Li M. Ancorarea mitocondriilor și fotosensibilizator activ AIE pentru terapia colangiocarcinomului automonitorizat. Mater Chem Front . 2020; 4 :3201–3208. [ Google Scholar ]44.

Chan KM, Gleadle J, Li J, Vasilev K, MacGregor M. Shedding Light on Bladder Cancer Diagnosis in Urine. Diagnosticare (Basel) . 2020; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.

Hu D, Chen L, Qu Y, Peng J, Chu B, Shi K, Hao Y, Zhong L, Wang M, Qian Z. Nanoparticule polimerice hibride generatoare de oxigen cu doxorubicină încapsulată și clor e6 pentru imagistica trimodală ghidată combinată Terapie chimio-fotodinamică. Teranostice . 2018; 8 :1558–1574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.

Han Y, An Y, Jia G, Wang X, He C, Ding Y, Tang Q. Micelele teranostice bazate pe nanoparticule de conversie ascendentă pentru imagistica cu două moduri și terapia fotodinamică în carcinomul hepatocelular. La scară nanometrică. 2018; 10 :6511–6523. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.

Gao Y, Zheng QC, Xu S, Yuan Y, Cheng X, Jiang S, Kenry, Yu Q, Song Z, Liu B, Li M. Nanodoturi teranostice cu caracteristică de emisie indusă de agregare pentru terapia fotodinamică țintită și ghidată de imagine a carcinomului hepatocelular. Teranostice . 2019; 9 :1264–1279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.

Dąbrowski JM, Arnaut LG. Terapia fotodinamică (PDT) a cancerului: de la tratamentul local la cel sistemic. Photochem Photobiol Sci . 2015; 14 :1765–1780. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.

Shirata C, Kaneko J, Inagaki Y, Kokudo T, Sato M, Kiritani S, Akamatsu N, Arita J, Sakamoto Y, Hasegawa K, Kokudo N. Terapia fototermală/fotodinamică în infraroșu apropiat cu verde de indocianin induce apoptoza carcinomului hepatocelular celule prin stres oxidativ. Rep științific. 2017; 7 :13958. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.

Mroz P, Hashmi JT, Huang YY, Lange N, Hamblin MR. Stimularea imunității antitumorale prin terapie fotodinamică. Expert Rev Clin Immunol . 2011; 7 :75–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.

Yu XN, Deng Y, Zhang GC, Liu J, Liu TT, Dong L, Zhu CF, Shen XZ, Li YH, Zhu JM. Nanocapsule pe bază de ftalocianină de zinc conjugată cu sorafenib pentru terapia trimodală într-un model de șoarece cu xenogrefă de carcinom hepatocelular ortotopic. Interfețe ACS Appl Mater . 2020; 12 :17193–17206. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.

Kaneko J, Kokudo T, Inagaki Y, Hasegawa K. Tratament inovator pentru carcinomul hepatocelular (HCC) Transl Gastroenterol Hepatol. 2018; 3:78 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.

Egger NG, Schoenecker JA Jr, Gourley WK, Motamedi M, Anderson KE, Weinman SA. Fotosensibilizarea carcinomului hepatocelular experimental cu protoporfirina sintetizată din acid delta-aminolevulinic administrat: studii cu celule cultivate și tumori implantate. J Hepatol . 1997; 26 :913–920. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.

Shao J, Xue J, Dai Y, Liu H, Chen N, Jia L, Huang J. Inhibarea carcinomului hepatocelular uman HepG2 de către fotosensibilizant cu ftalocianină PHOTOCYANINE: producția de ROS, apoptoză, oprirea ciclului celular. Eur J Cancer . 2012; 48 :2086–2096. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.

Mirzaei H, Djavid GE, Hadizadeh M, Jahanshiri-Moghadam M, Hajian P. Eficacitatea terapiei fotodinamice mediate de Radachlorin în celulele carcinomului hepatocelular uman. J Photochem Photobiol B . 2015; 142 :86–91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.

van Duijnhoven FH, Rovers JP, Engelmann K, Krajina Z, Purkiss SF, Zoetmulder FA, Vogl TJ, Terpstra OT. Terapia fotodinamică cu 5,10,15,20-tetrakis(m-hidroxifenil) bacterioclorină pentru metastazele hepatice colorectale este sigură și fezabilă: rezultate dintr-un studiu de fază I. Ann Surg Oncol. 2005; 12 :808–816. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.

Gillams AR. Terapia de ablație hepatică. Br J Radiol . 2004; 77 :713–723. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.

Hong F, Park JS, Kim SW, Park SJ, Kim SK. Fototerapie în infraroșu apropiat pentru modelul de xenogrefă ortotopică derivat de la pacient al carcinomului hepatocelular în combinație cu verde de indocianină. J Photochem Photobiol B . 2020; 209 :111938. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.

Wang JD, Shen J, Zhou XP, Shi WB, Yan JH, Luo FH, Quan ZW. Oportunitate optimă de tratament pentru terapia fotodinamică mediată de mTHPC a cancerului hepatic. Lasers Med Sci . 2013; 28 :1541–1548. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.

Otake M, Nishiwaki M, Kobayashi Y, Baba S, Kohno E, Kawasaki T, Fujise Y, Nakamura H. Acumularea selectivă de PpIX indus de ALA și efect fotodinamic în carcinomul hepatocelular indus chimic. Br J Cancer . 2003; 89 :730–736. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 61.

Kita K, Itoshima T, Ito T, Ogawa H, Ukida M, Kitadai M, Hattori S, Mizutani S, Tanaka R, Andoh M. Terapia fotodinamică a cancerului de ficat de șobolan: protecția ficat normal prin verdele de indocianină. Gastroenterol Jpn. 1987; 22 :465–473. [ PubMed ] [ Google Scholar62.

Kwon JG, Song IS, Kim MS, Lee BH, Kim JH, Yoon I, Shim YK, Kim N, Han J, Youm JB. Conjugatul Pu-18- N -butilimidă-NMGA-GNP este eficient împotriva carcinomului hepatocelular. Integr Med Res . 2013; 2 :106–111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.

He Q, He X, Deng B, Shi C, Lin L, Liu P, Yang Z, Yang S, Xu Z. Sorafenib și verdele de indocianină co-încărcate în lipozomi fototermic sensibili pentru diagnosticul și tratamentul carcinomului hepatocelular avansat. J Mater Chem B . 2018; 6 :5823–5834. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.

Chen Y, Liu W, Shang Y, Cao P, Cui J, Li Z, Yin X, Li Y. Cadre metal-organice de gadoliniu-porfirina de acid folic la scară nanometrică: imagistica cu două moduri de fluorescență și rezonanță magnetică și terapie fotodinamică în carcinom hepatocelular. Int J Nanomedicine . 2019; 14 :57–74. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.

Li J, Wang X, Zheng D, Lin X, Wei Z, Zhang D, Li Z, Zhang Y, Wu M, Liu X. Nanoparticule magnetice acoperite cu membrană celulară canceroasă pentru imagistica dual-modală și fotodinamică cu fluorescență MR/NIR terapie. Biomater Sci. 2018; 6 :1834–1845. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.

Hu J, Wu WR, Qin YF, Liu C, Wei P, Hu J, Seeberger PH, Yin J. Fabrication of Glyco-Metal-Organic Frameworks for Targeted Interventional Photodynamic/Chemotherapy for Hepatocellular Carcinom through Percutaneous Transperitoneal Puncture. Adv Funct Mater . 2020; 30 [ Google Scholar ]67.

Zhang D, Zheng A, Li J, Wu M, Cai Z, Wu L, Wei Z, Yang H, Liu X, Liu J. Hibrizi de ADN auto-asamblați activabili pentru micromediu tumoral pentru chimioterapie/PDT cu dublu răspuns la pH și Redox Tratamentul carcinomului hepatocelular. Adv Sci (Weinh) . 2017; 4 :1600460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.

Zhang D, Zheng A, Li J, Wu M, Wu L, Wei Z, Liao N, Zhang X, Cai Z, Yang H, Liu G, Liu X, Liu J. Smart Cu(II)-aptamer complexs based based Nanoplataforma de aur pentru micromediul tumoral a declanșat eliberarea intracelulară programabilă de promedicament, tratamentul fotodinamic și terapia fototermală indusă de agregare a carcinomului hepatocelular. Teranostice . 2017; 7 :164–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.

Wang D, Zhang S, Zhang T, Wan G, Chen B, Xiong Q, Zhang J, Zhang W, Wang Y. Fosfolipide acoperite cu pullulan și nanoparticule complexe Pluronic F68 pentru transportul IR780 și paclitaxel pentru a trata carcinomul hepatocelular prin combinarea fototermale terapie/terapie fotodinamică și chimioterapie. Int J Nanomedicine . 2017; 12 :8649–8670. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.

Liu C, Ruan C, Shi R, Jiang BP, Ji S, Shen XC. Un hidrogel termosensibil modulat în infraroșu apropiat pentru stabilizarea verdelui de indocianină și a fototerapiei combinatorii anticancer. Biomater Sci. 2019; 7 :1705–1715. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.

Xu F, Liu M, Li X, Xiong Z, Cao X, Shi X, Guo R. Încărcarea verdelui de indocianină în nanodiscurile laponite acoperite cu polidopamină pentru terapia fototermală și fotodinamică țintită a cancerului. Nanomateriale (Basel) . 2018; 8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.

Wang H, Li X, Tse BW, Yang H, Thorling CA, Liu Y, Touraud M, Chouane JB, Liu X, Roberts MS, Liang X. Nanoparticule care încorporează verde de indocianină pentru teranostice ale cancerului. Teranostice . 2018; 8 :1227–1242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.

Achterberg FB, Sibinga Mulder BG, Meijer RPJ, Bonsing BA, Hartgrink HH, Mieog JSD, Zlitni A, Park SM, Farina Sarasqueta A, Vahrmeijer AL, Swijnenburg RJ. Evaluarea marginii chirurgicale în timp real folosind fluorescența ICG în timpul rezecțiilor laparoscopice și asistate de robot ale metastazelor hepatice colorectale. Ann Transl Med . 2020; 8 :1448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.

Inagaki Y, Kokudo T, Kamiya M, Uno SN, Sato M, Kaneko J, Kokudo N, Urano Y, Hasegawa K. Un nou sistem de eliberare a medicamentelor anti-cancer fluorescent specific ficatului folosind verde de indocianină. Rep științific. 2019; 9 :3044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75.

De Nardi P, Elmore U, Maggi G, Maggiore R, Boni L, Cassinotti E, Fumagalli U, Gardani M, De Pascale S, Parise P, Vignali A, Rosati R. Intraoperative angiography with indocyanine green to assess anastomosis perfusion in Pacienți supuși rezecției colorectale laparoscopice: rezultatele unui studiu controlat randomizat multicentric. Surg Endosc . 2020; 34 :53–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.

Qian Y, Cai S. O tehnică de navigare chirurgicală sigură și eficientă în gastrectomia radicală laparoscopică: imagistica fluorescentă în infraroșu apropiat mediată de verde indocianină. Cancer Commun (Londra) . 2020; 40 :270–272. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.

Yamamoto M, Ninomiya H, Miyashita K, Tashiro M, Orihashi K, Inoue K, Sato T, Hanazaki K. Influența fluxului coronarian rezidual asupra fluxului de bypass al grefei pentru evaluarea grefei folosind angiografia cu fluorescență în infraroșu apropiat. Surg azi. 2020; 50 :76–83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78.

Wang M, Xiao Y, Li Y, Wu J, Li F, Ling D, Gao J. Specii reactive de oxigen și nanohibrizi cu indocianină verde cu răspuns dublu la lumină în infraroșu apropiat pentru depășirea rezistenței la mai multe medicamente a tumorii. Eur J Pharm Sci. 2019; 134 :185–193. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.

Hu Y, Wang R, Zhou Y, Yu N, Chen Z, Gao D, Shi X, Shen M. Imagistica în mod dublu și fototerapie a tumorilor folosind MWCNT-uri multifuncționale încărcate cu ICG ca platformă versatilă. J Mater Chem B . 2018; 6 :6122–6132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80.

Hu H, Chen J, Yang H, Huang X, Wu H, Wu Y, Li F, Yi Y, Xiao C, Li Y, Tang Y, Li Z, Zhang B, Yang X. Potențarea terapiei fotodinamice a ICG- nanoparticule încărcate prin epuizarea GSH cu PEITC. La scară nanometrică. 2019; 11 :6384–6393. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81.

Yang X, Wang D, Shi Y, Zou J, Zhao Q, Zhang Q, Huang W, Shao J, Xie X, Dong X. Black Phosphorus Nanosheets Immobilizing Ce6 for Imaging-Guided Photothermal/Photodynamic Cancer Therapy. Interfețe ACS Appl Mater . 2018; 10 :12431–12440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82.

Casas A. Utilizări clinice ale acidului 5-aminolevulinic în tratamentul fotodinamic și fotodetecția cancerului: o revizuire. Cancer Lett. 2020; 490 :165–173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83.

Kwiatkowski S, Knap B, Przystupski D, Saczko J, Kędzierska E, Knap-Czop K, Kotlińska J, Michel O, Kotowski K, Kulbacka J. Terapia fotodinamică – mecanisme, fotosensibilizatori și combinații. Biomed Pharmacother. 2018; 106 :1098–1107. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84.

Hou YJ, Yang XX, Liu RQ, Zhao D, Guo CX, Zhu AC, Wen MN, Liu Z, Qu GF, Meng HX. Mecanismul patologic al terapiei fotodinamice și al terapiei fototermale bazate pe nanoparticule. Int J Nanomedicine . 2020; 15 :6827–6838. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.

R Mokoena D, P George B, Abrahamse H. Îmbunătățirea tratamentului cancerului de sân folosind o combinație de canabidiol și nanoparticule de aur pentru terapia fotodinamică. Int J Mol Sci . 2019; 20 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.

Duse L, Pinnapireddy SR, Strehlow B, Jedelská J, Bakowsky U. Terapie fotodinamică cu LED de nivel scăzut folosind lipozomi tetraeter încărcați cu curcumină. Eur J Pharm Biopharm . 2018; 126 :233–241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87.

Hou X, Tao Y, Pang Y, Li X, Jiang G, Liu Y. Imunoterapie fototermală și fotodinamică pe bază de nanoparticule pentru tratamentul tumorii. Int J Cancer . 2018; 143 :3050–3060. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88.

Chen D, Tao R, Tao K, Chen B, Choi SK, Tian Q, Xu Y, Zhou G, Sun K. Dependența de eficiență a terapiei fotodinamice mediată de nanoparticulele de conversie ascendentă: poziționarea subcelulară și productivitatea iradierii. Mic . 2017; 13 [ PubMed ] [ Google Scholar ]89.

Bort G, Lux F, Dufort S, Crémillieux Y, Verry C, Tillement O. EPR-mediated tumor targeting using ultrasmall-hibrid nanoparticules: From animal to human with theranostic AGuIX nanoparticules. Teranostice . 2020; 10 :1319–1331. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]90.

Wang Y, Wang Z, Xu C, Tian H, Chen X. O strategie de dezasamblare depășește efectul EPR și dilema de eliminare renală a nanoparticulelor teranostice multifuncționale pentru terapia cancerului. Biomateriale. 2019; 197 :284–293. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91.

Kang H, Rho S, Stiles WR, Hu S, Baek Y, Hwang DW, Kashiwagi S, Kim MS, Choi HS. Efectul EPR în funcție de mărime al nanoparticulelor polimerice asupra țintirii tumorilor. Adv Healthc Mater . 2020; 9 :e1901223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92.

Kim Y, Uthaman S, Pillarisetti S, Noh K, Huh KM, Park IK. Sistem bioactivabil de nanoparticule sensibile la specii de oxigen reactiv pentru terapia chimio-fotodinamică. Acta Biomater . 2020; 108 :273–284. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93.

Gries M, Thomas N, Daouk J, Rocchi P, Choulier L, Jubréaux J, Pierson J, Reinhard A, Jouan-Hureaux V, Chateau A, Acherar S, Frochot C, Lux F, Tillement O, Barberi-Heyob M Selectivitate multiscale și biodistribuție in vivo a NRP-1 – Nanoparticule AGuIX teranostice țintite pentru PDT al glioblastomului. Int J Nanomedicine . 2020; 15 :8739–8758. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94.

Huang X, Wan F, Ma L, Phan JB, Lim RX, Li C, Chen J, Deng J, Li Y, Chen W, He M. Investigarea nanoparticulelor de cupru-cisteamină ca nou fotosensibilizant pentru carcinomul anti-hepatocelular . Cancer Biol Ther . 2019; 20 :812–825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]95.

García Calavia P, Chambrier I, Cook MJ, Haines AH, Field RA, Russell DA. Terapia fotodinamică direcționată a celulelor canceroase de sân folosind nanoparticule de aur funcționalizate cu lactoză-ftalocianină. J Colloid Interface Sci. 2018; 512 :249–259. [ PubMed ] [ Google Scholar ]96.

Xia F, Niu J, Hong Y, Li C, Cao W, Wang L, Hou W, Liu Y, Cui D. Matrix metalopeptidase 2 a direcționat livrarea de nanostele de aur decorate cu iodură IR-780 pentru imagistica dual-modală și îmbunătățită terapie fototermală/fotodinamică. Acta Biomater . 2019; 89 :289–299. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97.

Kalyane D, Raval N, Maheshwari R, Tambe V, Kalia K, Tekade RK. Utilizarea efectului de permeabilitate și reținere îmbunătățită (EPR): instrumente de precizie bazate pe nanoparticule pentru țintirea agentului terapeutic și de diagnostic în cancer. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl . 2019; 98 :1252–1276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98.

Song Y, Shi Q, Zhu C, Luo Y, Lu Q, Li H, Ye R, Du D, Lin Y. Nanoparticule mezoporoase Au@Pt multifuncționale țintite mitocondriale pentru terapia fotodinamică și fototermală în mod dublu a cancerelor. La scară nanometrică. 2017; 9 :15813–15824. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99.

Li M, Zhang W, Wang B, Gao Y, Song Z, Zheng QC. Terapia țintită pe bază de liganzi: o nouă strategie pentru carcinomul hepatocelular. Int J Nanomedicine . 2016; 11 :5645–5669. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100.

Shi L, Hu F, Duan Y, Wu W, Dong J, Meng X, Zhu X, Liu B. Nanosfere hibride pentru a depăși hipoxia și rezistența la oxidare intrinsecă pentru terapia fotodinamică îmbunătățită. ACS Nano. 2020; 14 :2183–2190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101.

Sun B, Chen Y, Yu H, Wang C, Zhang X, Zhao H, Chen Q, He Z, Luo C, Sun J. Nanoansambluri de promedicament sensibile la ROS, acoperite cu PEG fotodinamic, pentru terapia chimio-fotodinamică sinergică de bază și înveliș. . Acta Biomater . 2019; 92 :219–228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102.

Dai J, Wu X, Ding S, Lou X, Xia F, Wang S, Hong Y. Fotosensibilizatori de emisie indusă de agregare: de la design molecular la terapia fotodinamică. J Med Chem . 2020; 63 :1996–2012. [ PubMed ] [ Google Scholar ]103.

Hu JJ, Jiang W, Yuan L, Duan C, Yuan Q, Long Z, Lou X, Xia F. Progrese recente în sistemele teranostice sensibile la stimuli cu caracteristici de emisie induse de agregare. Agregat . 2021; 2 :48–65. [ Google Scholar ]104.

Qi J, Ou H, Liu Q, Ding DJA. Adunarea aduce putere: cum agregatele organice stimulează fototeranosticele bolii. Agregat . 2021; 2 :95–113. [ Google Scholar ]105.

Min X, Fang T, Li L, Li C, Zhang ZP, Zhang XE, Li F. AIE nanodots schelete de proteină mini-feritină pentru imagistica celulară și terapia fotodinamică. La scară nanometrică. 2020; 12 :2340–2344. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106.

Yang Y, Wang L, Cao H, Li Q, Li Y, Han M, Wang H, Li J. Photodynamic Therapy with Liposomes Encapsulating Photosenitizers with Aggregation-Induced Emission. Nano Lett. 2019; 19 :1821–1826. [ PubMed ] [ Google Scholar ]107.

Kang M, Zhang Z, Song N, Li M, Sun P, Chen X, Wang D, Tang BZ. Teranostice îmbunătățite prin agregare: AIE strălucește în domeniul biomedical. Agregat . 2020; 1 :80–106. [ Google Scholar ]108.

Zhang P, Kuang H, Xu Y, Shi L, Cao W, Zhu K, Xu L, Ma J. Proiectarea rațională a unui fotosensibilizator AIE de înaltă performanță pe bază de chinoxalinonă pentru terapia fotodinamică ghidată de imagine. Interfețe ACS Appl Mater . 2020; 12 :42551–42557. [ PubMed ] [ Google Scholar ]109.

Zhang L, Li Y, Che W, Zhu D, Li G, Xie Z, Song N, Liu S, Tang BZ, Liu X, Su Z, Bryce MR. Complexe multinucleare Ir(III) AIE pentru nanoparticule organice biocompatibile cu performanțe fotodinamice foarte îmbunătățite. Adv Sci (Weinh) . 2019; 6 :1802050. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]110.

Zhang Y, Hao Y, Chen S, Xu M. Terapia fotodinamică a cancerelor cu surse interne de lumină: chimioluminiscență, bioluminiscență și radiație Cerenkov. Chim frontal . 2020; 8 :770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]111.

Jeon J, You DG, Um W, Lee J, Kim CH, Shin S, Kwon S, Park JH. Nanoparticule bazate pe transferul de energie prin rezonanță prin chimiluminiscență pentru fototeranostice ale cancerului cu randament cuantic îmbunătățit. Sci Adv. 2020; 6 :eaaz8400. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]112.

Yang Y, Hou W, Liu S, Sun K, Li M, Wu C. Nanoparticule polimerice biodegradabile pentru terapia fotodinamică prin transfer de energie prin rezonanță de bioluminiscență. Biomacromolecule. 2018; 19 :201–208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113.

Yang K, Wang C, Wei X, Ding S, Liu C, Tian F, Li F. Terapie fotodinamică cu auto-iluminare cu efect terapeutic îmbunătățit prin optimizarea pasului de transfer al energiei de rezonanță de chimioluminiscență la fotosensibilizator. Bioconjug Chem . 2020; 31 :595–604. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114.

Sun W, Zhou Z, Pratx G, Chen X, Chen H. Terapia fotodinamică indusă de raze X mediată de nanoscintilator pentru tumori adânci: de la concept la aplicații biomedicale. Teranostice . 2020; 10 :1296–1318. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]115.

Cline B, Delahunty I, Xie J. Nanoparticule pentru a media terapia fotodinamică indusă de raze X și terapia fotodinamică cu radiații Cherenkov. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol . 2019; 11 :e1541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116.

Liu J, Hu F, Wu M, Tian L, Gong F, Zhong X, Chen M, Liu Z, Liu B. Nanoparticule polimerice de coordonare bioortogonală cu emisie indusă de agregare pentru terapie radiodinamică și radiodinamică cu penetrare profundă a tumorilor. Adv Mater . 2021; 33 :e2007888. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117.

Fernandes SRG, Fernandes R, Sarmento B, Pereira PMR, Tomé JPC. Fotoimunoconjugate: noi strategii sintetice pentru a viza și trata cancerul prin terapie fotodinamică. Org Biomol Chem . 2019; 17 :2579–2593. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118.

Fathi M, Abdolahinia ED, Barar J, Omidi Y. Nanomedicine biopolimerice inteligente, sensibile la stimuli pentru terapia țintită a tumorilor solide. Nanomedicina (Londra) . 2020; 15 :2171–2200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119.

Zhu G, Chen X. Terapie țintită pe bază de aptamer. Adv Drug Deliv Rev. 2018; 134 :65–78. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120.

Zhang X, Ng HLH, Lu A, Lin C, Zhou L, Lin G, Zhang Y, Yang Z, Zhang H. Sistemul de livrare a medicamentelor care vizează carcinomul hepatocelular avansat: curent și viitor. Nanomedicina. 2016; 12 :853–869. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121.

Weijer R, Broekgaarden M, van Golen RF, Bulle E, Nieuwenhuis E, Jongejan A, Moerland PD, van Kampen AH, van Gulik TM, Heger M. Terapia fotodinamică cu putere redusă induce semnalizarea de supraviețuire în celulele colangiocarcinomului perihilar. BMC Cancer. 2015; 15 :1014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122.

Jiang S, Gao Y, Yu QH, Li M, Cheng X, Hu SB, Song ZF, Zheng QC. Kinaza 1 activată de P-21 contribuie la angiogeneza tumorii prin terapia fotodinamică prin calea HIF-1α/VEGF. Biochem Biophys Res Commun . 2020; 526 :98–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123.

Bangaru S, Marrero JA, Singal AG. Articol de recenzie: noi intervenții terapeutice pentru carcinomul hepatocelular avansat. Aliment Pharmacol Ther . 2020; 51 :78–89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124.

Sangiovanni A, Colombo M. Tratamentul carcinomului hepatocelular: dincolo de ghidurile internaționale. Ficat Int. 2016; 36 Suppl 1 :124–129. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125.

Lurje I, Czigany Z, Bednarsch J, Roderburg C, Isfort P, Neumann UP, Lurje G. Treatment Strategies for Hepatocellular Carcinoma ⁻ a Multidisciplinary Approach. Int J Mol Sci . 2019; 20 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din

World Journal of Gastrointestinal Surgery sunt furnizate aici prin amabilitatea

Baishideng Publishing Group Inc.

Terapia fotodinamică și fototermică a carcinomului hepatocelular

Zhe Fan^1,2 Chengjun Zhuang^3* Shuang Wang^4* Yewei Zhang^5*

¹ Departament de Chirurgie Generală, Spitalul al treilea al Poporului din Dalian, Universitatea de Medicină Dalian, Dalian, China
² Departamentul Laboratorului Central, Spitalul al treilea al Poporului din Dalian, Universitatea de Medicină Dalian, Dalian, China
³ Departamentul de Medicină Critică, Al doilea Spital Afiliat al Universității Medicale Dalian, Dalian, China
⁴ Departamentul de Endocrinologie, Al doilea spital afiliat al Universității Medicale Dalian, Dalian, China
⁵ Departamentul de Chirurgie Hepatobiliară și Pancreatică, Al Doilea Spital Afiliat al Universității Medicale Nanjing, Nanjing, China

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai frecventă tumoră hepatică primară. Este clasat pe locul șase cel mai frecvent neoplasm și pe a treia cauză de mortalitate prin cancer. În prezent, cel mai frecvent tratament pentru HCC este intervenția chirurgicală, dar ratele de recurență la 5 ani sunt încă ridicate. Pacienții cu CHC în stadiu incipient cu puțini noduli pot fi tratați cu rezecție sau ablație cu radiofrecvență (RFA); în timp ce pentru HCC multinodular, chemoembolizarea transarterială (TACE) a fost tratamentul de primă linie. În ultimii ani, pe baza cooperării în domeniul ingineriei medicale, nanotehnologia a fost aplicată din ce în ce mai mult în tratamentul cancerului. Terapia fotodinamică și terapia fototermală sunt eficiente pentru cancer. Această lucrare rezumă cele mai recente progrese ale terapiei fotodinamice și ale terapiei fototermale pentru HCC, cu scopul de a oferi noi idei pentru tratamentul HCC.

Introducere

Cancerul este a doua cea mai frecventă cauză de deces dintre toate bolile ( 1 ). Carcinomul hepatocelular (HCC) este o tumoare comună a sistemului digestiv și al șaselea cel mai frecvent tip de cancer la nivel mondial ( 2 ). Tratamentul include chirurgie radicală ( 3 ), terapii moleculare țintite ( 4 ) și terapie neoadjuvantă ( 5 ). Deși s-au înregistrat progrese în tratamentul HCC, prognosticul pacienților cu HCC este încă prost, iar rata de supraviețuire la 5 ani este de doar aproximativ 18% ( 6 ). Prin urmare, sunt necesare urgent noi metode de tratament pentru a schimba această situație.

Toxicitatea și efectele adverse ale medicamentelor antitumorale i-au determinat pe cercetători să caute noi strategii de tratare a tumorilor ( 7 ), iar terapia fototermală (PTT) și terapia fotodinamică (PDT) au apărut treptat din cauza selectivității lor spațiale specifice și a invazivității și rezistenței inițiale mai scăzute ( 8 – 10 ). PTT este o strategie de tratament a tumorii care utilizează agenți fototermici pentru a induce energie termică prin laser. Energia luminoasă absorbită poate fi transformată în energie termică pentru a realiza ablația termică a celulelor tumorale; prin urmare, tumorile pot fi ucise în mediul cu temperatură ridicată ( 11 – 13 ). PDT profită de metabolismul activ al țesutului tumoral; prin care fotosensibilizatorii netoxici se acumulează în țesutul tumoral după injectare. Când țesutul tumoral este iradiat cu lumină vizibilă inofensivă, fotosensibilizatorul activat își transferă energia oxigenului intracelular din jur care formează specii reactive de oxigen (ROS), care distrug în mod specific celulele tumorale și neovascularizarea ( 14 – 17 ) ( Figura 1 ).Figura 1

FIGURA 1 PTT și PDT pentru HCC.

PTT și PDT au jucat un rol semnificativ în tratamentul tumorilor și au fost folosite pentru a trata HCC. Această lucrare trece în revistă studiile recente privind tratamentul HCC prin PDT și PTT, cu scopul de a explora idei și strategii noi pentru tratamentul HCC ( Figura 2 ).Figura 2

FIGURA 2 Diagramele rezumative.

PTT

PTT pentru HCC

Aplicarea conversiei energiei luminii în căldură în diagnosticul și tratamentul tumorii a atras atenția extinsă a cercetătorilor ( 18 ) ( Tabelul 1 ). Nanoparticulele metalice joacă un rol important în diagnosticarea și tratamentul tumorilor ( 23 ). Absorbția puternică a luminii în infraroșu apropiat este baza nanoparticulelor de metal în PTT. În comparație cu tratamentul tradițional, nanoparticulele metalice au caracteristicile de selectivitate și eficiență ridicate și sunt minim invazive ( 24 ). Nanomaterialele de aur sunt cele mai utilizate pe scară largă ( 25 ) deoarece au proprietăți de rezonanță a plasmei de suprafață reglabile și o eficiență puternică de conversie fototermică ( 26 ). Juan Hu și colab. au sintetizat nanoparticule cubice de aur cu dimensiuni diferite, care ar putea fi excitate de lumina infraroșie apropiată la o lungime de undă de 808 nm, au prezentat o absorbție puternică a luminii în infraroșu apropiat, stabilitate optică, efect fototermic și biocompatibilitate ridicată și au fost eficiente pentru tratarea celulelor canceroase hepatice și a modelelor animale. 19 ).Tabelul 1

TABELUL 1 PTT pentru HCC.

Lungimea de undă de absorbție a luminii infraroșii apropiate din zona I este de 650–1000 nm, care are o penetrare slabă în țesut. Pătrunderea tisulară a luminii infraroșii apropiate în zona II este bună, cu o lungime de undă de 1000–1700 nm, dar este rar utilizată în prezent ( 27 ). Huijing Xiang și colab. colorant de formazanat de difluorură de bor polimerizat și auto-asamblat pentru a-l transforma într-un colorant în infraroșu apropiat cu două zone. Studiile in vivo și in vitro au confirmat că nanoparticulele au pătruns adânc în țesut a luminii în zona II și au inhibat HCC ( 20 ).

Terapia cu celule T cu receptorul antigen himeric (CAR) este un tratament important în curs de dezvoltare pentru tumori. Celulele T ale pacienților cu tumori sunt modificate in vitro pentru a transporta antigene specifice tumorii și apoi sunt injectate la pacienți pentru a ataca celulele tumorale ( 28 ). Terapia cu celule CAR-T a demonstrat eficacitate clinică și siguranță pentru afecțiunile maligne hematologice și tumorile solide ( 29 ). Celulele CAR-T pot recunoaște în mod specific antigenele asociate tumorii și pot elimina celulele tumorale prin regiunea variabilă cu un singur lanț. Această regiune este derivată din lanțurile grele și ușoare ale anticorpilor policlonali și poate fi exprimată pe membrana celulară a celulelor CAR-T ( 30 ). Weijie Ma și colab. siliciu mezoporos sintetizat cu 2-[2-(2-clor-3-[(1,3-dihidro-3,3-dimetil-2h-1-propil-indol-2-subunități) etiliden]-1-ciclohexen-1 -bază) vinil]-3,3-dimetil-1-propil indol iodură Weng.

După ce celulele T au fost transfectate cu heparină sulfat proteoglican-3 (GPC3)-Lentivirus CAR, membrana celulară a celulelor T a fost separată pentru a forma capsula CAR-T (CAR-Tc). În cele din urmă, CAR-Tc și IM au fost asamblate pentru a forma CAR-Tc-IM, care a arătat un efect fototermic bun asupra celulelor canceroase hepatice și a ucis celulele HCC ( 21 ).

Agenții fototermici tradiționali (PTA) efectuează ablația hipertermiei prin activarea regiunii I infraroșu apropiat, dar adâncimea de penetrare nu este mare. În același timp, rezistența la căldură cauzată de proteina șoc termic limitează, de asemenea, efectul terapeutic al PTT asupra tumorilor ( 31 , 32 ). În prezent, costul PTA-urilor utilizate este adesea scump. Bismutul este un element semimetalic clasic și un punct fierbinte al cercetării științifice ( 33 , 34 ) deoarece este ieftin și netoxic ( 35 ). Majoritatea purtătorilor de nanomedicamente ZIF-8 sunt utilizați pentru administrarea intravenoasă a medicamentelor și sunt considerați a fi platforme promițătoare de eliberare a medicamentelor și eliberare controlată ( 36 ). Jinghua Li și colab. a combinat Bi și ZIF-8 printr-o metodă de reducere într-o singură etapă (Bi@ZIF-8), a adăugat acid gambogic la Bi@ZIF-8 pentru a forma Bi@ZIF-8-acid gambogic (GBZ), în timp ce acidul gambogic ar putea fi un inhibitor al Hsp90. Pe lângă biocompatibilitatea bună, GBZ este importantă deoarece temperatura PTT este scăzută, deteriorarea țesuturilor normale din jur este mică și are un efect bun de distrugere asupra celulelor HCC (22 ) . Hongqiao Cai și colab. a remarcat efectele adverse ale daunelor termice asupra țesuturilor normale din apropierea tumorilor ( 11 ). Ei au sintetizat nanoparticule de CuS cu structură goală cu inhibitor de mutație a ataxiei telangiectaziei (ATM) încărcat cu anticorpi TGF-β modificați la suprafață (CuS-ATMi@TGF-βNPs). Nanoparticulele nu numai că au atins PTT la temperatură scăzută, dar au provocat și mai puține daune țesutului normal și au avut suficientă țintire și biocompatibilitate ( 12 ).

PTT Plus Doxorubicină Tratament pentru HCC

PTT și chimioterapia joacă adesea un rol sinergic. Cu toate acestea, țintirea scăzută și capacitatea slabă de livrare a medicamentelor sunt încă deficiențele comune ale fotosensibilizatorilor și medicamentelor chimioterapeutice. Prin urmare, este important să se proiecteze o platformă eficientă de livrare a nanomedicamentelor pentru a transporta și controla medicamentele chimioterapeutice și țintirea precisă a preparatelor fototermale ( 37 , 38 ). Datorită adâncimii de penetrare, PTT adesea nu poate eradica tumorile; prin urmare, PTT este adesea combinat cu medicamente chimioterapeutice pentru a obține efecte terapeutice sinergice și mai puține efecte adverse ( 39 , 40 ). Doxorubicina este un medicament chimioterapeutic clasic cu structură de antraciclină. A fost utilizat în tratamentul unei varietăți de tumori, dar există multe efecte adverse, care afectează aplicarea sa pe scară largă ( 41 , 42 ).

Eliberarea țintită și controlată a medicamentelor în zona tumorii este principala dificultate în tratamentul HCC. Pentru a depăși această problemă, Long Wu și colab. a proiectat o membrană celulară trombocitară încapsulată cu nanoparticule de polipirol și doxorubicină (PLT PPy-DOX). Aceste nanoparticule au activitate fototermală din cauza PPy și activitate chimioterapeutică din cauza doxorubicinei. Acest sistem de administrare a medicamentelor simulat cu trombocite arată un efect terapeutic bun asupra HCC ortotopic ( 43 ).

Polietilenglicolul (PEG), doxorubicina, nanoparticulele de silice mezoporoasă (MSN) și CuS pot fi sintetizate în nanoparticule (nanoparticule PEG-DOX-MSN@CuS), care au efecte fototermale și chimioterapeutice asupra HCC. Mai exact, CuS este iradiat de infraroșu apropiat, PTT poate distruge MSN-urile și apoi doxorubicină este eliberată pentru a ucide celulele HCC ( 44 ).

Pentru a se concentra asupra efectului anti-HCC și pentru a evita efectele adverse, Huili Li și colab. a sintetizat nanoparticule PEG-acid hialuronic (HA) 4-aur (AuNCs)-Dox (PEG-HA4-AuNCs-Dox). PEG–HA4–AuNCs–Dox joacă rolul fotosensibilizatorilor; doxorubicina este un medicament chimioterapeutic clasic; HA controlează eliberarea medicamentului în micromediul tumoral; iar PEG acționează ca un surfactant și crește timpul de circulație al nanoparticulelor ( 45 ).

Verdele de indocianină (ICG) a fost aprobat de FDA din SUA pentru diagnostic și tratament medical ( 46 ). IR-820 este un analog mai ieftin al ICG ( 47 ). IR-820 și doxorubicină sunt molecule hidrofile. Pentru tratamentul cancerului de ficat, dezavantajele lor sunt timpul de circulație mai mic în organism și dispariția internă rapidă ( 48 ). Yue Jiang și colab. a rezolvat problemele de mai sus. IR-820 lactozilat este asamblat cu doxorubicină pentru a forma nanoparticule LA-IR-820/DOX. Lactoza IR-820 are caracteristicile de țintire a cancerului hepatic și fotosensibilizator ( 49 ), iar doxorubicina poate duce la moartea celulelor imune și poate consolida efectul PTT ( 50 ).

Rezistența la mai multe medicamente (MDR) apare în tratamentul diferitelor tumori și reprezintă o provocare majoră în tratamentul tumorii ( 51 ). P-glicoproteina (P-gp) este supraexprimată în multe linii celulare MDR, rezultând o creștere a MDR ( 52 ).

Weiping Wang și colab. a descoperit că anti-mir-21 poate inhiba eficient P-gp și poate regla expresia PTEN pentru a crește sensibilitatea la medicamentele chimioterapeutice. Prin urmare, a fost sintetizat un nou sistem de nanoparticule, HA/anti-miR-21/PPAuNCs (AuNC-uri PEGilate conjugate cu HA, încărcate cu anti-miR-21, modificate cu PEI). Pe lângă creșterea sensibilității liniei de celule HepG2/ADR la chimioterapie, AuNC-urile pot juca și rolul PTT prin iradierea ușoară în infraroșu apropiat ( 53 ).

Rata de recurență la 5 ani a pacienților cu cancer hepatic este de 70-80%, care trebuie rezolvată urgent. Teoretic, tratamentul cancerului hepatic recurent este hepatectomia repetată sau transplantul de ficat. Rezultatele hepatectomiei repetate, chemoembolizării transarteriale și ablației cu radiofrecvență sunt slabe ( 54 ). Combinația dintre PTT și chimioterapie are un efect antitumoral sinergic evident ( 55 ). Pentru a trata cancerul hepatic recurent prin PTT și chimioterapie, a fost sintetizată o platformă de livrare a medicamentelor cu membrană celulară tumorală homotipică lipozom-membrană celulară HCC termosensibilă (HepM-TSL). Această platformă constă din vezicule lipozomale termosensibile și membrane celulare HCC, iar ICG și doxorubicină sunt încapsulate de platforma de mai sus (ICG-DOX-HepM-TSL). ICG-DOX-HepM-TSL poate evita sistemul imunitar și poate viza direct HCC recurent. Excitația la 808 nm poate duce la descompunerea TSL, iar efectele fototermale și chimioterapeutice ale ICG și doxorubicină pot fi realizate. În același timp, această platformă are și efecte terapeutice bune și puține efecte adverse ( 56 ).

Termoablația tumorală a devenit o metodă eficientă pentru tratamentul local al HCC, dar nu este recomandată pentru HCC cu recidivă locală > 3 cm ( 57 ). MoS ₂ a devenit un reactiv PTT ideal datorită caracteristicilor sale excelente de rezonanță a plasmonilor de suprafață, eficienței conversiei fototermale și biocompatibilității ( 58 ). Au fost stabilite nanoparticule goale de MoS2 cu diametrul de 300 nm și apoi a fost încorporată doxorubicină (DOX@MoS2). Efectul antitumoral al nanoparticulelor a fost confirmat prin experimente in vitro și in vivo ( 59 ).

Tratament PTT Plus Sorafenib pentru HCC

Sorafenib, un tip de inhibitor de multikinază, este tratamentul medicamentos de primă linie pentru HCC avansat, aprobat de FDA din Statele Unite ( 60 ). Cu toate acestea, dezavantajele sorafenibului includ direcționarea slabă a medicamentului și solubilitatea slabă în apă a sorafenibului oral ( 61 ). Odată cu apariția nanotehnologiei, sorafenib a devenit mai eficient pentru tratamentul cancerului hepatic.

Tianjun Zhou și colab. nanoparticule proiectate de SP94–PB–SF–Cy5.5, care au inclus sorafenib (SF), cadru organic metal poros albastru prusac (PB), peptida de țintire specifică HCC SP94 și colorant în infraroșu apropiat cianina 5.5 (Cy5.5) ( 62 ). PB este un medicament aprobat de FDA pentru otrăvirea cu taliu ( 63 ). Poate fi proiectat ca un cadru metalic organic pentru a transporta medicamente și a se combina cu coloranți fluorescenți ( 64 ). Sp94 este o polipeptidă de țintire specifică HCC care poate obține legarea specifică între nanoparticule și celulele HCC. Cy5.5 este un colorant în infraroșu apropiat care poate fi excitat de lumina vizibilă de 808 nm ( 65 ). SP94–PB–SF–Cy5.5 nu a obținut nicio recidivă a HCC într-un model de cancer hepatic de șoarece nud de linie celulară HepG2 ( 62 ).

A fost construit un hibrid macrofag-membrană celulară canceroasă. Membrana împachetează nanoparticule goale de CuS care conțin sorafenib; iar membrana este modificată la suprafață cu anticorpi anti-VEGFR (CuS-SF@CMV NPs). Anticorpul anti-VEGFR poate ucide celulele tumorale prin inhibarea angiogenezei prin căile PI3K/AKT. Nanoparticulele evită sistemul imunitar prin evadarea imună, localizează cu precizie celulele HCC prin țintirea cancerului hepatic și ucid celulele tumorale prin PTT și inhibarea kinazei ( 66 , 67 ).

Terapia genică PTT Plus pentru HCC

MSN-urile sunt utilizate pe scară largă datorită suprafeței lor specifice ridicate, formei controlabile și funcționalizării ușoare a suprafeței ( 68 , 69 ). Nanoparticulele de silice au o suprafață ascuțită, care are o capacitate puternică de legare a ADN-ului plasmidului și performanță de transfecție ( 70 ). Nanoparticulele de silice mezoporoasă (MSN) și miezul Au NR pot fi sintetizate în Au@MSN și adăugarea formelor PEG Au@MSN-PGEA. Gena Au@MSN-PGEA, SF și P53 poate fi sintetizată în nanoparticule Au@MSN-PGEA@SF@P53. pe lângă PTT și terapia țintită, nanoparticulele Au@MSN–PGEA@SF@P53 cresc și rolul terapiei genice pentru HCC ( 11 ).

PDT

PDT pentru HCC

PDT a fost utilizat pe scară largă pentru cancer. În timpul PDT, sunt generate specii reactive de oxigen (ROS), cum ar fi oxigenul singlet, care pot deteriora celulele canceroase ( 71 ). Principiul PDT este că un fotosensibilizant este excitat de o anumită lungime de undă de excitare a luminii, transformă energia în molecule de oxigen în celulă pentru a forma ROS, iar ROS acționează asupra celulelor tumorale (72), care poate induce direct moartea celulei, poate perturba vascularizația tumorii și activează sistemul imunitar înnăscut ( 73 ).

Ca fotosensibilizant de a doua generație, Radachlorin are o bandă puternică de absorbție la 662 nm și are proprietăți fizice și chimice excelente, cum ar fi toxicitatea slabă la întuneric și rata metabolică rapidă in vivo ( 74 ). Hamidreza Mirzaei et al. a constatat că Radachlorin poate induce apoptoza celulelor HepG2 prin PDT, dar nu are un efect dăunător evident asupra celulelor HFLF-PI4 ( 75 ).

Ftalocianinele metalice sunt fotosensibilizatori care au fost utilizați în tratamentul tumorilor. Jingwei Shao și colab. fotocianina sintetizata si o serie de analogi: tetra-trietilenooxisulfonil zinc ftalocianine (ZnPcs). Când fotocianina este activată prin excitație de 670 nm, ea promovează apoptoza și necroza celulelor HepG2 prin producerea de ROS, activarea caspazei-3 și stagnarea celulelor în faza G2/M (76 ) . ZnPc este, de asemenea, utilizat în PDT celulelor HCC. Poate inhiba protein kinaza activată de mitogen și căile kinazei reglate de semnal extracelular prin PDT și poate regla Bax și reduce Bcl-2 pentru a distruge celulele canceroase ( 77 ). Nanoparticulele de aur combinate cu fotosensibilizatorul pot fi utilizate pentru PDT al celulelor canceroase hepatice. Pu-18-N-butilimidă-N-metil-D-glucamină (NMGA) este un nou fotosensibilizant care se combină cu nanoparticule de aur pentru a forma Pu-18-N-butilimidă-NMGA-GNP. Poate reduce semnificativ cancerul de ficat transplantat sub lumina de excitație de 640-710 nm ( 78 ). Lactozomii sunt nanoparticule miez-înveliș, inclusiv micele polimerice amfifile. Lactozomii ICG au fost injectați în șoareci masculi nuzi BALB/c prin vena caudală timp de 48 de ore. După ce tumorile de xenogrefă au fost stimulate cu laserul în infraroșu apropiat (AVL-15), a putut fi observat un număr mare de celule tumorale apoptotice ( 79 ).

Țesutul tumoral este diferit de țesutul non-tumoral în multe aspecte biologice și chimice, iar micromediul tumoral este mai probabil să fie acid (pH 6,5–6,8) ( 80 ); prin urmare, un mediu acid este adesea folosit pentru activarea fotosensibilizatorului care răspunde la pH ( 81 ). Cu toate acestea, pH-ul de activare acidă a majorității fotosensibilizatorilor sensibili la pH este < 6 ( 82 ), ceea ce înseamnă că nu toți fotosensibilizatorii sunt sensibili la pH. Unii fotosensibilizatori pot obține o funcție sensibilă la pH prin modificarea de către grupări sensibile la pH, cum ar fi dimerul de ftalocianin modificat de o unitate sensibilă la acid ( 83 ), conjugatul polizaharid/Ce6 modificat de grupa funcțională indusă de pH ( 84 ) și iridiu ciclometalat (84). III) complexe modificate de benzimidazol ( 85 ). Eficiența de activare a fotosensibilizatorilor de mai sus nu este mare, ceea ce limitează aplicarea acestora ( 86 ). Hidroxizii dubli stratificati (LDH) au atras multă atenție datorită capacității lor de a transporta medicamente sau gene, precum și sensibilitatea la acid și proprietățile de schimb de anioni ( 87 , 88 ). ZnPcS ₈ are o eficiență fotosensibilă ridicată, dar are deficiențe de agregare și metabolism rapid în organism. Pentru a depăși aceste neajunsuri, Xingshu Li și colab. sintetizat LDH–ZnPcS ₈ . Răspunsul la pH al LDH-ZnPcS ₈ se reflectă în efecte de stingere ridicate la pH 7,4 și efecte de reactivare ridicate la pH 6,5. Au existat efecte PDT puternice asupra celulelor HepG2 cu LDH-ZnPcS ₈ la pH 6,0/6,5 comparativ cu pH 7,4 ( 86 ).

Cadre metalo-organice (MOF) au fost folosite pentru cercetarea PDT asupra celulelor tumorale. Datorită mediului cu oxigen scăzut din celulele tumorale, MOF-urile nu sunt eficiente în transformarea moleculelor de oxigen din tumori în oxigen singlet. Nanozimele de platină pot fi decorate cu MOF pentru a forma o activitate mare asemănătoare catalazei care ar putea produce un efect PDT mai eficient ( 89 ).

PDT Plus Doxorubicină Tratament pentru HCC

Doxorubicina este un medicament chimioterapeutic clasic care a fost utilizat în tratamentul multor tipuri de tumori, dar efectele sale adverse sunt grave și îi afectează aplicarea ( 90 ). Ftalocianina de aluminiu sulfonat (AlPcS) are următoarele caracteristici: solubilitate bună în apă, bandă puternică de absorbție în regiunea luminii roșii și o rată mare de ieșire a oxigenului singlet ( 91 ). Cu toate acestea, gruparea sulfonată din AlPcS reduce afinitatea AlPcS pentru membrana celulară ( 92 ). Conjugații AlPcS-DOX pot crește absorbția AlPcS de către celulele HCC (linia celulară hepatologică 7701), doxorubicina poate acționa asupra ADN-ului celulelor HCC, iar PDT mediată de AlPcS vizează lizozomii pentru a ucide celulele HCC (93 ) .

PDT HCC vizat

Mitoxantrona, un inhibitor al topoizomerazei de tip II, este un medicament antitumoral ( 94 ). În același timp, este și un fotosensibilizator eficient cu două vârfuri majore de absorbție la 610 și 660 nm ( 95 ). Molecula de adeziune a celulelor epiteliale (EpCAM) este considerată a fi un marker important al celulelor stem canceroase ( 96 ) și este asociată cu rezultate slabe ale HCC ( 97 ). Yong Han și colab. mitoxantrona grefată cu anticorp anti-EpCAM pentru a sintetiza nanomicelii anti-EpCAM, care pot recunoaște EpCAM a celulelor HCC și au proprietăți de țintire, iar apoi mitoxantrona prezintă efecte chimioterapeutice și PDT excelente (95 ) .

Expresia receptorului de folat (FR) este mai mică în celulele normale, dar mai mare în celulele tumorale. Acidul folic (FA) se poate lega de receptorul său specific ( 98 ). MOF-urile porfirinei constau din porfirină și ioni metalici și au o excelentă biocompatibilitate și o bună dispersibilitate, precum și eficiență pentru PDT ( 99 ). Gd-MOF-urile sunt sintetizate în combinație cu FA. Aceste nanoparticule pot fi recunoscute prin fluorescență și imagistica prin rezonanță magnetică și pot viza în mod specific celulele canceroase FR-pozitive. Odată în interiorul celulei, efectul PDT este evidențiat ( 100 ).

Integrina αvβ3 este un motor de angiogeneză în tumorile maligne și joacă un rol important în HCC ( 101 ). O peptidă hidrofilă și țintită (cRGD) poate fi recunoscută de integrina avp3 prin endocitoză mediată de receptor ( 102 ). Fluorgenii cu emisie indusă de agregare (AIE) au fost utilizați în biotehnologie. Derivații de fluorogen cu AIE (TPETS nanodots) pot fi utilizați pentru a trata celulele canceroase și ROS sunt generate de iradierea cu lumină vizibilă ( 103 ). Yang Gao și colab. cRGD modificat pe nanodots TPETS, care a avut capacitatea de a viza cRGD pentru a fi recunoscut de integrina αvβ3, dar are și un efect PDT asupra celulelor HCC ( 104 – 106 ).

Concluzie și perspective de viitor

HCC este o tumoră malignă cu prognostic prost și mortalitate ridicată și este dificil de detectat în stadiu incipient, ceea ce pune în pericol grav sănătatea umană. Eforturile de cercetare s-au concentrat pe găsirea unui tratament eficient. De-a lungul anilor, s-a demonstrat că tratamentul chirurgical și chimioterapia, precum și terapiile țintite și imunoterapia curente emergente, au efecte terapeutice asupra HCC. În ultimii ani, combinația de metode medicale și de inginerie ca strategie de tratament pentru cancerul de ficat a început să dea rezultate. Cu toate acestea, cele mai multe dintre studiile actuale se bazează pe cercetări de bază și există încă puține studii clinice de HCC bazate pe PTT sau PDT. Poate că există strategii bune care combină imunoterapia/terapia țintită cu PTT/PDT; în același timp, accelerarea transformării cercetării de bază în cercetare clinică și promovarea cercetării clinice în aplicații clinice sunt abordări eficiente pentru tratamentul HCC, Odată cu dezvoltarea științei și tehnologiei și aprofundarea cercetării, tratamentul eficient al cancerului de ficat va îmbunătăți.

Contribuții ale autorului

ZF, CZ, SW și YZ au contribuit la conceperea și proiectarea articolului. ZF a organizat baza de date. ZF a scris prima schiță a manuscrisului. CZ și SW au scris secțiuni ale manuscrisului. YZ a revizuit manuscrisul. Toți autorii au contribuit la revizuirea manuscrisului, au citit și au aprobat versiunea trimisă.

Finanțarea

Acest studiu a primit sprijin financiar de la Fundația Națională de Științe Naturale din China (NR. 81701965, 81872255); Fundația de Științe Naturale din provincia Liaoning (NR. 20180550116, 2019-MS-069); Fondul de inițiere a cercetării doctorale din provincia Liaoning (2020-BS-187).

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Referințe

1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA: Cancer J Clin (2021) 71(1):7–33. doi: 10.3322/caac.21654

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: Cancer J Clin (2018) 68(6):394–424. doi: 10.3322/caac.21492

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

3. Zhou C, Zhang X, Peng Y, Zhou K, Hu J, Yu L și colab. Rezecție chirurgicală plus ablație cu radiofrecvență versus chirurgie radicală pentru carcinomul hepatocelular: o analiză de potrivire a scorului de înclinație. J Cancer (2019) 10(17):3933–40. doi: 10.7150/jca.29501

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

4. Wang H, Hou W, Perera A, Bettler C, Beach JR, Ding X și colab. Direcționarea Epha2 suprimă inițierea și progresia carcinomului hepatocelular prin inhibarea duală a semnalizării JAK1/STAT3 și AKT. Cell Rep (2021) 34(8):108765. doi: 10.1016/j.celrep.2021.108765

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Pinato DJ, Cortellini A, Sukumaran A, Cole T, Pai M, Habib N, et al. PRIME-HCC: Studiu de fază Ib al ipilimumabului și nivolumabului neoadjuvant înainte de rezecția hepatică pentru carcinomul hepatocelular. BMC Cancer (2021) 21(1):301. doi: 10.1186/s12885-021-08033-x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2018. CA: Cancer J Clin (2018) 68(1):7–30. doi: 10.3322/caac.21442

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Lv R, Yang P, He F, Gai S, Li C, Dai Y și colab. O platformă multifuncțională asemănătoare gălbenușului pentru imagistica multimodală și terapie sinergică declanșată de o singură lumină în infraroșu apropiat. ACS Nano (2015) 9(2):1630–47. doi: 10.1021/nn5063613

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

8. Turan IS, Yildiz D, Turksoy A, Gunaydin G, Akkaya EU. Un fotosensibilizator bifuncțional pentru terapia fotodinamică fracțională îmbunătățită: generarea de oxigen singlet în prezența și absența luminii. Angew Chem (2016) 55(8):2875–8. doi: 10.1002/anie.201511345

9. Zhuang X, Ma X, Xue X, Jiang Q, Song L, Dai L și colab. Un nanosistem origami ADN încărcat cu fotosensibilizare pentru terapia fotodinamică. ACS Nano (2016) 10(3):3486–95. doi: 10.1021/acsnano.5b07671

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Feng Z, Guo J, Liu X, Song H, Zhang C, Huang P și colab. Cascada de generare de specii reactive de oxigen prin polipromedicament pentru terapia fotodinamică combinată. Biomateriale (2020) 255:120210. doi: 10.1016/j.biomaterials.2020.120210

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Chen X, Zhang Q, Li J, Yang M, Zhao N, Xu FJ. Nanocapsule rugoase structurate cu zdrăngănit cu miezuri de nanorod de aur formate in situ pentru terapie complementară cu gene/chimio/fototermă. ACS Nano (2018) 12(6):5646–56. doi: 10.1021/acsnano.8b01440

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Cai H, Dai X, Guo X, Zhang L, Cao K, Yan F și colab. Ataxie Telangiectasia Nanoparticule de sulfură de cupru încărcate cu inhibitor mutat pentru terapia fototermală la temperatură joasă a carcinomului hepatocelular. Acta Biomater (2021) 127:276–86. doi: 10.1016/j.actbio.2021.03.051

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

13. Zhao L, Zhang X, Wang X, Guan X, Zhang W, Ma J. Recent Advances in Selective Photothermal Therapy of Tumor. J Nanobiotechnol (2021) 19(1):335. doi: 10.1186/s12951-021-01080-3

14. Cheng L, Kamkaew A, Sun H, Jiang D, Valdovinos HF, Gong H și colab. Tomografie cu emisie de pozitroni cu două modalități/terapie fotodinamică a cancerului ghidată de imagini optice cu nanomicelii care conțin clor E6. ACS Nano (2016) 10(8):7721–30. doi: 10.1021/acsnano.6b03074

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

15. Abdel Fadeel D, Al-Toukhy GM, Elsharif AM, Al-Jameel SS, Mohamed HH, Youssef TE. Eficacitatea fotodinamică îmbunătățită a ftalocianinei de zinc sulfonate cu tiofenil încărcate în nano-purtători lipidici pentru celulele canceroase de carcinom hepatocelular. Photodiagnosis Photodyn Ther (2018) 23:25–31. doi: 10.1016/j.pdpdt.2018.06.003

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Guo R, Yang G, Feng Z, Zhu Y, Yang P, Song H și colab. Platformă de fotosensibilizare micelară cu activare amino indusă de glutation pentru modularea redox sinergică și terapia fotodinamică. Biomater Sci (2018) 6(5):1238–49. doi: 10.1039/c8bm00094h

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Kumar A, Morales O, Mordon S, Delhem N, Boleslawski E. Ar putea terapia fotodinamică să fie o modalitate terapeutică promițătoare la pacienții cu carcinom hepatocelular? O revizuire critică a studiilor experimentale și clinice. Cancers (2021) 13(20):5176. doi: 10.3390/cancers13205176

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Jung HS, Verwilst P, Sharma A, Shin J, Sessler JL, Kim JS. Agenți fototermici pe bază de molecule organice: un univers de terapie fototermală în expansiune. Chem Soc Rev (2018) 47(7):2280–97. doi: 10.1039/c7cs00522a

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Hu J, Zhu X, Li H, Zhao Z, Chi X, Huang G și colab. Nano-agregatele cubice Theranostic Au ca potențial contrast fotoacustic și agenți terapeutici fototermici. Theranostics (2014) 4(5):534–45. doi: 10.7150/thno.8188

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

20. Xiang H, Zhao L, Yu L, Chen H, Wei C, Chen Y și colab. Nanomedicina organică auto-asamblată permite teranostice ultrastabile de conversie foto-în căldură în cea de-a doua fereastră biologică în infraroșu apropiat. Nat Commun (2021) 12(1):218. doi: 10.1038/s41467-020-20566-6

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

21. Ma W, Zhu D, Li J, Chen X, Xie W, Jiang X și colab. Acoperirea nanoparticulelor biomimetice cu membrana celulară T cu receptorul antigen himeric oferă o specificitate ridicată pentru tratamentul fototermic al carcinomului hepatocelular. Theranostics (2020) 10(3):1281–95. doi: 10.7150/thno.40291

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Li J, Zhu D, Ma W, Yang Y, Wang G, Wu X și colab. Sinteza rapidă a unui nanomaterial compozit Bi@ZIF-8 ca agent fototermic în infraroșu apropiat II (NIR-II) pentru terapia fototermală la temperatură joasă a carcinomului hepatocelular. Nanoscale (2020) 12(32):17064–73. doi: 10.1039/d0nr03907a

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

23. Wang S, Huang P, Nie L, Xing R, Liu D, Wang Z și colab. Terapia fototermală fotodinamică/plasmonică indusă de laser cu undă continuă, folosind nanostele de aur funcționale cu fotosensibilizare. Adv Mater (2013) 25(22):3055–61. doi: 10.1002/adma.201204623

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

24. Zha Z, Yue X, Ren Q, Dai Z. Nanoparticule de polipirol uniforme cu eficiență ridicată de conversie fototermică pentru ablația fototermală a celulelor canceroase. Adv Mater (2013) 25(5):777–82. doi: 10.1002/adma.201202211

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

25. Dreaden EC, Alkilany AM, Huang X, Murphy CJ, El-Sayed MA. Epoca de aur: nanoparticule de aur pentru biomedicină. Chem Soc Rev (2012) 41(7):2740–79. doi: 10.1039/c1cs15237h

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

26. Xia Y, Li W, Cobley CM, Chen J, Xia X, Zhang Q și colab. Nanocagii de aur: de la sinteză la aplicații teranostice. Accounts Chem Res (2011) 44(10):914–24. doi: 10.1021/ar200061q

27. Zhu S, Tian R, Antaris AL, Chen X, Dai H. Near-Infrared-II Molecular Dyes for Cancer Imaging and Surgery. Adv Mater (2019) 31(24):e1900321. doi: 10.1002/adma.201900321

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

28. Fournier C, Martin F, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L, Apetoh L. Trial Watch: Adoptively Transferred Cells for Anticancer Immunotherapy. Oncoimmunology (2017) 6(11):e1363139. doi: 10.1080/2162402X.2017.1363139

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

29. Siddiqui RS, Sardar M. O revizuire sistematică a rolului terapiei celulare cu receptorul antigen chimeric T (CAR-T) în tratamentul tumorilor solide. Cureus (2021) 13(4):e14494. doi: 10.7759/cureus.14494

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

30. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, Aplenc R, Porter DL, Rheingold SR, et al. Celule T modificate cu receptorul antigen himeric pentru leucemia limfoidă acută. New Engl J Med (2013) 368(16):1509–18. doi: 10.1056/NEJMoa1215134

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Mimun LC, Ajithkumar G, Pokhrel M, Yust BG, Elliott ZG, Pedraza F și colab. Imagistica bimodală utilizând nanocristale de fluorură de gadoliniu dopate cu neodim, cu proprietăți de luminescență și rezonanță magnetică de conversie în jos din infraroșu apropiat în infraroșu apropiat. J Mater Chem B (2013) 1(41):5702–10. doi: 10.1039/C3TB20905A

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

32. Zhang G, Gou H, Liu Y, Xi K, Jiang D, Jia X. Nanoansambluri hibride PEG-Chitosan/Oxid de Fier cu răspuns la ph pentru terapia combinată PDT/PTT asistată cu putere redusă. Nanomedicine (2020) 15(11):1097–112. doi: 10.2217/nnm-2020-0022

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

33. Song L, Dong X, Zhu S, Zhang C, Yin W, Zhang X și colab. Bi2 S3 -Tween 20 Nanodots Loading PI3K Inhibitor, LY294002, pentru terapia fototermală ușoară a celulelor Lovo in vitro și in vivo . Adv Healthcare Mater (2018) 7(22):e1800830. doi: 10.1002/adhm.201800830

34. Wang S, Wang H, Song C, Li Z, Wang Z, Xu H și colab. Sinteza nanodoturilor Bi2WO6-X cu locuri libere de oxigen ca nanoagent All-in-One pentru imagistica CT/IR simultană și terapia fototermală/fotodinamică a tumorilor. Nanoscale (2019) 11(32):15326–38. doi: 10.1039/c9nr05236d

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Liu J, Wang P, Zhang X, Wang L, Wang D, Gu Z și colab. Degradarea rapidă și clearance-ul renal ridicat al Cu3BiS3 Nanodots pentru diagnosticarea eficientă a cancerului și terapia fototermală in vivo. ACS Nano (2016) 10(4):4587–98. doi: 10.1021/acsnano.6b00745

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

36. Kota D, Kang L, Rickel A, Liu J, Smith S, Hong Z și colab. Doze mici de imidazolat zeolitic Framework-8 Nanoparticule modifică organizarea actinei și contractilitatea celulelor musculare netede vasculare. J Hazard Mater (2021) 414:125514. doi: 10.1016/j.jhazmat.2021.125514

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

37. Kong Y, Li X, Liu X, Pang J, Mu X, Liu W. Nanoparticule de silice magnetică mezoporoasă modificată cu chitosan galactozilat încărcate cu nedaplatin pentru terapia sinergică chimio-fototermică țintită a cancerului. J Nanosci Nanotechnol (2021) 21(9):4553–64. doi: 10.1166/jnn.2021.19142

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

38. Zhang G, Wang W, Zou H, Wei Z, Song C, Ran J și colab. Nano-agenți semiconductori noi care încorporează tirapazamină pentru fotochimioterapie activată cu hipoxie, ghidată de imagistică. J Mater Chem B (2021) 9(26):5318–28. doi: 10.1039/d1tb00659b

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

39. Li X, Liu L, Li S, Wan Y, Chen JX, Tian S, et al. Nanoparticule de oligomeri biodegradabile Pi-conjugate cu eficiență ridicată de conversie fototermică pentru teranostici ale cancerului. ACS Nano (2019) 13(11):12901–11. doi: 10.1021/acsnano.9b05383

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

40. Dibaba ST, Caputo R, Xi W, Zhang JZ, Wei R, Zhang Q și colab. Nanosistem de eliberare a medicamentelor pe bază de nanoparticule de antimoniu degradabil prin lumină NIR pentru terapia chimio-fototermică sinergică in vitro . ACS Appl Mater Interfaces (2019) 11(51):48290–9. doi: 10.1021/acsami.9b20249

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

41. Karabekmez ME, Taymaz-Nikerel H, Eraslan S, Kirdar B. Reorganizarea dependentă de timp a proceselor biologice prin analiza răspunsului transcripțional dinamic al celulelor de drojdie la doxorubicină. Mol Omics (2021) 17(4):572–82. doi: 10.1039/d1mo00046b

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

42. Xu L, Wang C, Zou Z, Wu Z. Ozone Attenuated H9c2 Cell Injury Induced by Doxorubicin. J Cardiovasc Pharmacol (2021) 78(1):e86–93. doi: 10.1097/FJC.0000000000001043

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

43. Wu L, Xie W, Zan HM, Liu Z, Wang G, Wang Y și colab. Nanoparticule acoperite cu membrană plachetară pentru livrarea direcționată a medicamentelor și terapia locală chimio-fototermică a carcinomului hepatocelular ortotopic. J Mater Chem B (2020) 8(21):4648–59. doi: 10.1039/d0tb00735h

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

44. Wu L, Wu M, Zeng Y, Zhang D, Zheng A, Liu X și colab. Nanohibrizi de siliciu mezoporos cu DOX modificati PEG multifuncționali @Cus nanohibrizi ca agent foto-termic și vehicul de eliberare a medicamentelor declanșat termic pentru tratamentul carcinomului hepatocelular. Nanotechnology (2015) 26(2):25102. doi: 10.1088/0957-4484/26/2/025102

45. Li H, Li H, Yu W, Huang S, Liu Y, Zhang N și colab. Sistemul de eliberare controlată de medicament indus de hialuronidază pegilată/NIR pentru terapia chimio-fototermică sinergică a carcinomului hepatocelular. Eur J Pharm Sci: Off J Eur Fed Pharm Sci (2019) 133:127–36. doi: 10.1016/j.ejps.2019.02.022

46. Fan Z, Zong J, Lau WY, Zhang Y. Indocyanine Green și particulele sale nanosintetice pentru diagnosticul și tratamentul carcinomului hepatocelular. Am J Trans Res (2020) 12(6):2344–52.

Google Academic

47. Della Pelle G, Delgado Lopez A, Salord Fiol M, Kostevsek N. Cyanine Dyes for Photo-Thermal Therapy: A Comparison of Synthetic Liposomes and Natural Erythrocyte-Based Carriers. Int J Mol Sci (2021) 22(13):6914. doi: 10.3390/ijms22136914

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

48. Xia B, Zhang Q, Shi J, Li J, Chen Z, Wang B. Co-încărcarea agenților fototermici și a medicamentelor anticanceroase în nanoparticule de siliciu poroase cu eficacitate terapeutică îmbunătățită chimio-fototermală pentru a ucide celulele canceroase rezistente la multidrog. Coloids Surf B Biointerfaces (2018) 164:291–8. doi: 10.1016/j.colsurfb.2018.01.059

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

49. Jiang Y, Huang C, Luan Y. Nanomedicament lactozilat IR820/DOX co-asamblat pentru terapia antitumorală sinergică. Int J Nanomed (2020) 15:4431–40. doi: 10.2147/IJN.S247617

50. Li W, Yang J, Luo L, Jiang M, Qin B, Yin H și colab. Direcționarea terapiei fotodinamice și fototermale către reticulul endoplasmatic îmbunătățește moartea celulelor canceroase imunogene. Nat Commun (2019) 10(1):3349. doi: 10.1038/s41467-019-11269-8

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

51. Ling S, Li J, Shan Q, Dai H, Lu D, Wen X și colab. USP22 mediază rezistența la mai multe medicamente a carcinomului hepatocelular prin calea de semnalizare SIRT1/AKT/MRP1. Mol Oncol (2017) 11(6):682–95. doi: 10.1002/1878-0261.12067

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

52. Kim J, Kim J, Jeong C, Kim WJ. Nanomedicină sinergică prin terapie combinată genică și fototermică. Adv Drug Deliv Rev (2016) 98:99–112. doi: 10.1016/j.addr.2015.12.018

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

53. Wang W, Huang S, Yuan J, Xu X, Li H, Lv Z și colab. Rezistența inversă la multidrog în Hepg2/ADR uman de către Anti-Mir-21 combinată cu hipertermie mediată de nanocagii de aur funcționalizat. Mol Pharm (2018) 15(9):3767–76. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00046

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

54. Ho CM, Lee PH, Shau WY, Ho MC, Wu YM, Hu RH. Supraviețuirea la pacienții cu carcinom hepatocelular recurent după hepatectomie primară: eficacitatea comparativă a modalităților de tratament. Chirurgie (2012) 151(5):700–9. doi: 10.1016/j.surg.2011.12.015

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

55. Nam J, Son S, Ochyl LJ, Kuai R, Schwendeman A, Moon JJ. Combinația de terapie chimio-fototermică determină imunitatea antitumorală împotriva cancerului metastatic avansat. Nat Commun (2018) 9(1):1074. doi: 10.1038/s41467-018-03473-9

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

56. Sun Y, Zhai W, Liu X, Song X, Gao X, Xu K și colab. Nanopurtător biomimetic învelit cu membrană celulară homotipică pentru tratamentul precis fototermic-chimioterapic al carcinomului hepatocelular recurent. J Nanobiotechnol (2020) 18(1):60. doi: 10.1186/s12951-020-00617-2

57. Kang TW, Lim HK, Lee MW, Kim YS, Rhim H, Lee WJ și colab. Recidiva intrasegmentală agresivă a carcinomului hepatocelular după ablația cu radiofrecvență: factori de risc și semnificație clinică. Radiologie (2015) 276(1):274–85. doi: 10.1148/radiol.15141215

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

58. Teng L, Yu C, Min G, Chao L, Qian C, Song G și colab. Nanodots Mos2 ultra-mici cu clearance-ul rapid al corpului pentru terapia fototermală a cancerului.纳米研究(英文版) (2016) 9(010):3003–17. doi: 10.1007/s12274-016-1183-x

59. Li S, Tan L, Xu W, Liu C, Wu Q, Fu C și colab. Sfere goale de Mos(2) în straturi încărcate cu doxorubicină și fototermo-chimioterapie asupra carcinomului hepatocelular. J Biomed Nanotechnol (2017) 13(11):1557–64. doi: 10.1166/jbn.2017.2461

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

60. Guan DX, Shi J, Zhang Y, Zhao JS, Long LY, Chen TW și colab. Sorafenib îmbogățește celulele epiteliale de adeziune a celulelor inițiatoare de tumori pozitive și exacerba un subtip de carcinom hepatocelular prin cascada TSC2-AKT. Hepatology (2015) 62(6):1791–803. doi: 10.1002/hep.28117

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

61. Liu C, Chen Z, Chen Y, Lu J, Li Y, Wang S și colab. Îmbunătățirea biodisponibilității orale a Sorafenibului prin optimizarea „Primăverii” și „Parașutei” pe baza mecanismelor de interacțiune moleculară. Mol Pharm (2016) 13(2):599–608. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00837

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

62. Zhou T, Liang X, Wang P, Hu Y, Qi Y, Jin Y și colab. Un carcinom hepatocelular care vizează nanostrategie cu abilități de ameliorare a hipoxiei și fototermale care, combinate cu imunoterapia, inhibă metastazele și recurența. ACS Nano (2020) 14(10):12679–96. doi: 10.1021/acsnano.0c01453

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

63. Sandal N, Mittal G, Bhatnagar A, Pathak DP, Singh AK. Pregătirea, caracterizarea și evaluarea farmacocintigrafiei in vivo a unui sistem de eliberare intestinală de albastru prusac pentru decorporarea cesiuului și taliului. J Drug Deliv (2017) 2017:4875784. doi: 10.1155/2017/4875784

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

64. Qin Z, Li Y, Gu N. Progresul în aplicațiile nanoparticulelor albastre de Prusia în biomedicină. Adv Healthcare Mater (2018) 7(20):e1800347. doi: 10.1002/adhm.201800347

65. Song R, Ruan M, Dai J, Xue W. Biomimetic Magnetofluorescent Ferritin Nanoclusters for Magnetic Resonance and Fluorescence-Dual Modal Imaging and Targeted Tumor Therapy. J Mater Chem B (2021) 9(10):2494–504. doi: 10.1039/d0tb02175j

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

66. Kudo M. Terapia sistemică pentru carcinomul hepatocelular: Ultimele progrese. Cancers (2018) 10(11):412. doi: 10.3390/cancers10110412

67. Ji B, Cai H, Yang Y, Peng F, Song M, Sun K și colab. Nanoparticule de sulfură de cupru camuflate cu membrană hibridă pentru chimioterapie fototermală a carcinomului hepatocelular. Acta Biomater (2020) 111:363–72. doi: 10.1016/j.actbio.2020.04.046

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

68. Jat SK, Bhattacharya J, Sharma MK. Livrarea genelor pe bază de nanomateriale: o metodă promițătoare pentru ingineria genomului vegetal. J Mater Chem B (2020) 8(19):4165–75. doi: 10.1039/d0tb00217h

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

69. Candela-Noguera V, Vivo-Llorca G, Diaz de Grenu B, Alfonso M, Aznar E, Orzaez M, et al. Terapia promedicamentului cu enzimă dirijată de gene prin nanoparticule de silice mezoporoasă asemănătoare dendrimerului împotriva celulelor tumorale. Nanomaterials (2021) 11(5):1298. doi: 10.3390/nano11051298

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

70. Song H, Yu M, Lu Y, Gu Z, Yang Y, Zhang M și colab. Livrarea ADN-ului plasmidic: Nanotopografia contează. J Am Chem Soc (2017) 139(50):18247–54. doi: 10.1021/jacs.7b08974

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

71. Yang X, Zhang W, Jiang W, Kumar A, Zhou S, Cao Z și colab. Nanoconjugate pentru a îmbunătăți imunoterapia împotriva cancerului mediată de PDT prin țintirea căii indoleamin-2,3-dioxigenazei. J Nanobiotechnol (2021) 19(1):182. doi: 10.1186/s12951-021-00919-z

72. Robertson CA, Evans DH, Abrahamse H. Terapia fotodinamică (PDT): O scurtă revizuire a mecanismelor celulare și a aplicațiilor de cercetare a cancerului pentru PDT. J Photochem Photobiol B Biol (2009) 96(1):1–8. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2009.04.001

73. Duan X, Chan C, Guo N, Han W, Weichselbaum RR, Lin W. Terapia fotodinamică mediată de nanoparticule nontoxice Core-Shell Synergizes With Imune Checkpoint Blockade to Elicit Antitumoral Immunity and Antimetastatic Effect on Breast Cancer. J Am Chem Soc (2016) 138(51):16686–95. doi: 10.1021/jacs.6b09538

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

74. Vargas F, Díaz Y, Yartsev V, Marcano A, Lappa A. Photophysical Properties of Novel PDT Photosenitizer Radachlorin in Different Media. CIEN (2004) 12:70–7.

Google Academic

75. Mirzaei H, Djavid GE, Hadizadeh M, Jahanshiri-Moghadam M, Hajian P. The Efficacy of Radachlorin-Mediated Photodynamic Therapy in Human Hepatocellular Carcinoma Cells. J Photochem Photobiol B Biol (2015) 142:86–91. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2014.11.007

76. Shao J, Xue J, Dai Y, Liu H, Chen N, Jia L și colab. Inhibarea carcinomului hepatocelular uman Hepg2 de către Ftalocianină Fotosensibilizator FOTOCYANINE: producția de ROS, apoptoză, oprirea ciclului celular. Eur J Cancer (2012) 48(13):2086–96. doi: 10.1016/j.ejca.2011.10.013

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

77. Ogbodu RO, Nitzsche B, Ma A, Atilla D, Gurek AG, Hopfner M. Photodynamic Therapy of Hepatocellular Carcinoma Using Tetra-Triethyleneoxysulfonyl Zinc Phthalocyanine as Photosensitizer. J Photochem Photobiol B Biol (2020) 208:111915. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2020.111915

78. Kwon JG, Song IS, Kim MS, Lee BH, Kim JH, Yoon I și colab. Conjugatul Pu-18-N-Butilimidă-NMGA-GNP este eficient împotriva carcinomului hepatocelular. Integr Med Res (2013) 2(3):106–11. doi: 10.1016/j.imr.2013.05.001

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

79. Tsuda T, Kaibori M, Hishikawa H, Nakatake R, Okumura T, Ozeki E, et al. Imagistica cu fluorescență în infraroșu apropiat și terapia fotodinamică cu lactozom verde indocianin are efecte antineoplazice pentru carcinomul hepatocelular. PloS One (2017) 12(8):e0183527. doi: 10.1371/journal.pone.0183527

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

80. Wang Y, Zhou K, Huang G, Hensley C, Huang X, Ma X și colab. O strategie bazată pe nanoparticule pentru imagistica unei game largi de tumori prin amplificarea neliniară a semnalelor de micromediu. Nat Mater (2014) 13(2):204–12. doi: 10.1038/nmat3819

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

81. Zhang B, Wan S, Peng X, Zhao M, Li S, Pu Y și colab. Nanoparticule de promedicament de doxorubicină pe bază de albumină serică umană cu reținere îmbunătățită și cardiotoxicitate redusă la agregare sensibilă la Ph-ul tumorii. J Mater Chem B (2020) 8(17):3939–48. doi: 10.1039/d0tb00327a

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

82. Meng LB, Zhang W, Li D, Li Y, Hu XY, Wang L și colab. Vezicule supramoleculare sensibile la Ph asamblate de pilon solubil în apă[5]arenă și un fotosensibilizator BODIPY pentru terapia duală chimio-fotodinamică. Chem Commun (2015) 51(76):14381–4. doi: 10.1039/c5cc05785j

83. Ke MR, Ng DK, Lo PC. O sondă fluorescentă Ph-responsive și fotosensibilizator bazat pe un dimer de ftalocianină auto-stins. Chem Commun (2012) 48(72):9065–7. doi: 10.1039/c2cc34327d

84. Park SY, Baik HJ, Oh YT, Oh KT, Youn YS, Lee ES. Un conjugat inteligent de polizaharidă/medicament pentru terapia fotodinamică. Angew Chem (2011) 50(7):1644–7. doi: 10.1002/anie.201006038

85. He L, Li Y, Tan CP, Ye RR, Chen MH, Cao JJ și colab. Complexe de iridiu ciclometalat (Iii) ca agenți anticancer fotodinamici țintiți de lizozomi și agenți de urmărire în timp real. Chem Sci (2015) 6(10):5409–18. doi: 10.1039/c5sc01955a

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

86. Li X, Zheng BY, Ke MR, Zhang Y, Huang JD, Yoon J. A Tumor-Ph-Responsive Supramolecular Photosensitizer for Activable Photodynamic Therapy With Minimal In Vivo Skin Phototoxicity . Theranostics (2017) 7(10):2746–56. doi: 10.7150/thno.18861

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

87. Park DH, Cho J, Kwon OJ, Yun CO, Choy JH. Nanovector anorganic biodegradabil: direcționarea pasivă versus activă a tumorilor în transportul Sirna. Angew Chem (2016) 55(14):4582–6. doi: 10.1002/anie.201510844

88. Li XS, Ke MR, Huang W, Ye CH, Huang JD. Un nanohibrid stratificat dublu hidroxid (LDH)-ftalocianin care răspunde la Ph pentru o terapie fotodinamică eficientă. Chimie (2015) 21(8):3310–7. doi: 10.1002/chem.201404514

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

89. Zhang Y, Wang F, Liu C, Wang Z, Kang L, Huang Y și colab. Cadre metal-organice decorate cu nanozime pentru terapie fotodinamică îmbunătățită. ACS Nano (2018) 12(1):651–61. doi: 10.1021/acsnano.7b07746

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

90. Rahim MA, Madni A, Tahir N, Jan N, Shah H, Khan S, et al. Lipozomi sensibili la hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea eficacității anticanceroase in vitro și in vivo a doxorubicinei împotriva carcinomului hepatocelular. Pharmaceutics (2021) 13(8):1310. doi: 10.3390/pharmaceutics13081310

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

91. Chou KL, Won N, Kwag J, Kim S, Chen JY. Femto-Second fascicul laser cu o densitate redusă de putere a realizat o terapie fotodinamică a cancerului cu doi fotoni cu puncte cuantice. J Mater Chem B (2013) 1(36):4584–92. doi: 10.1039/c3tb20928h

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

92. Zhao JF, Chen JY, Mi L, Wang PN, Peng Q. Îmbunătățirea eliberării intracelulare de medicamente anti-cancer de către peptida Tat. Ultrastructural Pathol (2011) 35(3):119–23. doi: 10.3109/01913123.2011.557522

93. Qin YL, Huang X, Chen JY. Conjugarea ftalocianinei de aluminiu sulfonate cu doxorubicină poate îmbunătăți eficacitatea terapiei fotodinamice a cancerului. Medicamente anti-cancer (2012) 23(10):1047–53. doi: 10.1097/CAD.0b013e3283569759

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

94. Shukla S, Marks I, Church D, Chan SK, Pokorski JK, Steinmetz NF. Virusul mozaic de tutun pentru livrarea direcționată a medicamentelor către celulele care exprimă antigenul de membrană specific prostatei. RSC Adv (2021) 11(33):20101–8. doi: 10.1039/d1ra03166j

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

95. Han Y, An Y, Jia G, Wang X, He C, Ding Y și colab. Micelele teranostice bazate pe nanoparticule de conversie ascendentă pentru imagistica cu două modalități și terapia fotodinamică în carcinomul hepatocelular. Nanoscale (2018) 10(14):6511–23. doi: 10.1039/C7NR09717D

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

96. Mani SK, Zhang H, Diab A, Pascuzzi PE, Lefrancois L, Fares N, et al. Proteoliza intramembranară reglată de Epcam induce o semnătură genică asemănătoare celulelor stem canceroase în hepatocitele infectate cu virusul hepatitei B. J Hepatol (2016) 65(5):888–98. doi: 10.1016/j.jhep.2016.05.022

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

97. Park DJ, Sung PS, Kim JH, Lee GW, Jang JW, Jung ES și colab. Celulele stem cu cancer de ficat Epcam-High rezistă la citotoxicitatea mediată de celulele ucigașe naturale prin reglarea pozitivă a CEACAM1. J Immunother Cancer (2020) 8(1):e000301. doi: 10.1136/jitc-2019-000301

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

98. Crider KS, Yang TP, Berry RJ, Bailey LB. Folat și metilarea ADN-ului: o revizuire a mecanismelor moleculare și dovezi pentru rolul folatului. Adv Nutr (2012) 3(1):21–38. doi: 10.3945/an.111.000992

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

99. Zheng H, Zhang Y, Liu L, Wan W, Guo P, Nystrom AM și colab. Sinteza într-un singur vas a cadrelor metalo-organice cu molecule țintă încapsulate și aplicațiile lor pentru livrarea controlată a medicamentelor. J Am Chem Soc (2016) 138(3):962–8. doi: 10.1021/jacs.5b11720

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

100. Chen Y, Liu W, Shang Y, Cao P, Cui J, Li Z și colab. Acid folic-Nanoscale Gadolinium-Porphyrin Cadre metal-organice: Imagistica cu două modalități de fluorescență și rezonanță magnetică și terapie fotodinamică în carcinomul hepatocelular. Int J Nanomed (2019) 14:57–74. doi: 10.2147/IJN.S177880

101. Wang R, Qi B, Dong YW, Cai QQ, Deng NH, Chen Q și colab. Sulfatida interacționează cu și activează integrina alfavbeta3 în celulele de carcinom hepatocelular uman. Oncotarget (2016) 7(24):36563–76. doi: 10.18632/oncotarget.9095

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

102. Li M, Zhang W, Wang B, Gao Y, Song Z, Zheng QC. Terapia țintită bazată pe liganzi: o nouă strategie pentru carcinomul hepatocelular. Int J Nanomed (2016) 11:5645–69. doi: 10.2147/IJN.S115727

103. Yuan Y, Xu S, Cheng X, Cai X, Liu B. Sondă de pornire bioortogonală bazată pe caracteristicile de emisie induse de agregare pentru imagistica și ablația celulelor canceroase. Angew Chem (2016) 55(22):6457–61. doi: 10.1002/anie.201601744

104. Gao Y, Zheng QC, Xu S, Yuan Y, Cheng X, Jiang S și colab. Nanodoturi Theranostic cu caracteristică de emisie indusă de agregare pentru terapia fotodinamică țintită și ghidată de imagine a carcinomului hepatocelular. Theranostics (2019) 9(5):1264–79. doi: 10.7150/thno.29101

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

105. Cao C, Ge W, Yin J, Yang D, Wang W, Song X și colab. Nanoparticule de argint-bismut suportate de silice mezoporoasă ca agenți fototermici pentru terapia antibacteriană sinergică infecții cutanate. Mic (2020) 16(24):e2000436. doi: 10.1002/smll.202000436

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

106. Dai H, Wang X, Shao J, Wang W, Mou X, Dong X. NIR-II Organic Nanotheranostics for Precision Oncotherapy. Mic (2021) 17(44):e2102646. doi: 10.1002/smll.202102646

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: terapie fotodinamică, terapie fototermală, carcinom hepatocelular, tratament, revizuire

Citare: Fan Z, Zhuang C, Wang S și Zhang Y (2021) Photodynamic and Photothermal Therapy of Hepatocellular Carcinoma. Față. Oncol. 11:787780. doi: 10.3389/fonc.2021.787780

Primit: 01 octombrie 2021; Acceptat: 22 noiembrie 2021;
Publicat: 07 decembrie 2021.

Editat de:Fan Feng , Spitalul 302 din PLA, China

Revizuite de:Chuanshan Xu , Universitatea Medicală din Guangzhou, China

Xiaochen Dong , Universitatea Nanjing Tech, China

Copyright © 2021 Fan, Zhuang, Wang și Zhang. Acesta este un articol cu acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Chengjun Zhuang, qile1983@hotmail.com ; Shuang Wang, wangdalians@hotmail.com ; Yewei Zhang, zhangyewei@njmu.edu.cn

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Fitochimicele ca opțiune alternativă sau integrativă, în combinație cu tratamentele convenționale pentru carcinomul hepatocelular

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer

Cancer (Basel). 2021 noiembrie; 13(22): 5753.

doi: 10.3390/cancers13225753 PMCID: PMC8616323 PMID: 34830907

Sheryl Rodriguez , ¹Kristy Skeet , ²Tugba Mehmetoglu-Gurbuz , ¹Madeline Goldfarb , ³Shri Karri , ³Jackelyn Rocha , ²Mark Shahinian , ²Abdallah Yazadi , ²Seeta Poudel , ¹ și Ramadevi Subramani ^1, 2 ,Melchiorre Cervello,

editor academic

Abstract

Rezumat simplu

Carcinomul hepatocelular (HCC) este clasat la nivel global drept al șaselea cancer cel mai diagnosticat și al doilea cel mai mortal cancer. Pentru a înrăutăți lucrurile, există doar opțiuni terapeutice limitate disponibile în prezent; prin urmare, este necesar să se găsească un rezervor din care să se poată obține noi tratamente HCC. Domeniul fitomedicinei poate fi soluția la această problemă, deoarece oferă o abundență de molecule derivate din plante, care arată capabilități de a fi eficiente împotriva proliferării, invaziei, migrației și metastazelor HCC. În revizuirea noastră, colectăm și analizăm dovezile actuale cu privire la aceste efecte fitochimice promițătoare asupra HCC și analizăm potențialul lor ca chimioterapii viitoare. În plus, sunt furnizate informații despre semnalizarea din spatele acestor numeroase substanțe fitochimice, în încercarea de a înțelege mecanismele lor. Această revizuire face accesibilă corpul actual de cunoștințe referitoare la fitochimice ca tratamente HCC, pentru a servi drept referință și inspirație pentru cercetări ulterioare în acest subiect.

Abstract

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai abundentă formă de cancer la ficat. Reprezintă 75-85% din cazurile de cancer la ficat și, deși se situează la nivel global ca al șaselea cel mai frecvent cancer, ocupă locul al doilea în mortalitatea cauzată de cancer. Decesele cauzate de HCC se datorează, de obicei, răspândirii metastatice a cancerului. Din păcate, există multe provocări și limitări cu cele mai recente terapii și medicamente pentru HCC, ceea ce face dificil ca pacienții să primească îngrijiri care prelungesc viața. Deoarece există în mod clar o cerere mare pentru opțiuni de terapie alternativă pentru HCC, este prudent să apelați la plante pentru soluție, deoarece fitochimicele lor au fost de mult timp folosite și venerate pentru numeroasele lor scopuri medicinale. Această revizuire explorează compușii fitochimici promițători identificați din studiile pre-clinice și clinice care sunt utilizați fie independent, fie împreună cu tratamentele de terapie a cancerului deja existente. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.

1. Introducere

Cancerul este a doua cauză de deces la nivel mondial. Conform estimărilor privind incidența și mortalitatea cancerului produse de Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului (GLOBOCAN 2020), cancerul hepatic este clasat pe locul șase cel mai frecvent diagnosticat de cancer, totuși pe locul al doilea în ceea ce privește rata mortalității [1 ] . Există mai multe tipuri de cancer hepatic, care includ carcinomul hepatocelular, colangiocarcinomul intrahepatic și hepatoblastomul. Dintre aceste subtipuri, carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai răspândit [ 2 ], reprezentând 75–85% din toate cazurile de cancer hepatic diagnosticate [ 3 ]. Datorită absenței unor opțiuni de tratament eficiente, ratele mortalității pentru HCC sunt ridicate, cu o rată actuală de supraviețuire la 5 ani de 8,37% [ 4 ]. Metastazele celulelor canceroase la locurile distale ale corpului este principala cauză de deces la pacienții cu HCC [ 5 ]. Infecțiile cu virusul hepatitei C (VHC) și virusul hepatitei B (VHB) cresc riscul de a dezvolta HCC [ 6 , 7 ]. HCC se poate dezvolta și din cauza bolilor hepatice cronice, cum ar fi ciroza [ 8 ], fibroza [ 9 ] sau boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) [ 10 ]. În ceea ce privește, aceste boli devin din ce în ce mai răspândite la nivel global, ceea ce duce la așteptarea că ratele HCC vor continua să crească în viitor. Ratele ridicate de mortalitate asociate cu ratele de incidență ridicate reflectă realitatea că HCC devine rapid o problemă majoră de sănătate la nivel mondial.

2. Tratamente HCC

În prezent, există foarte puține tratamente chirurgicale disponibile pentru HCC. De obicei, HCC în stadiu incipient poate fi tratat prin rezecție chirurgicală, ablație hepatică sau transplant hepatic. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste opțiuni de tratament are propriile obstacole și dezavantaje [ 11 ]. Mai mult, odată ce s-a produs răspândirea extrahepatică, aceste terapii scad în eficacitate. Din acest motiv, puțini pacienți cu HCC se califică pentru oricare dintre tratamentele menționate mai sus și, pentru cei care se califică, reapariția cancerului este o preocupare și o posibilitate legitimă [ 12 , 13 , 14 ].

Din punct de vedere farmaceutic, există, de asemenea, puține opțiuni sistemice de tratament medicamentos. Inhibitorii multi-kinazei, cum ar fi sorafenib și lenvatinib, sunt, în general, tratamentele sistematice de primă linie administrate pacienților cu cazuri de HCC nerezecabil [ 15 , 16 ]. Cu toate acestea, aceste medicamente nu sunt caracterizate ca curative și sunt administrate fie ca o încercare de a controla progresia cancerului, astfel încât intervenția chirurgicală să fie posibilă, fie ca o încercare de creștere a speranței de viață; în multe cazuri, cu doar câteva luni [ 17 ]. În plus, este bine cunoscut faptul că pacienții dezvoltă rezistență la aceste medicamente în timp [ 18 , 19 , 20 ], rezultând o eficacitate de scurtă durată. În plus, datorită acestor tratamente, pacienții suferă de leziuni tisulare nețintite și efecte secundare, cum ar fi căderea părului, număr scăzut de celule roșii din sânge, infecție a tractului gastrointestinal și imunosupresie. În prezent, sunt disponibile doar opțiuni limitate de tratament pentru a trata HCC și chiar și acele tratamente nu sunt foarte eficiente. Prin urmare, pacienții care nu răspund la niciunul dintre tratamente nu au altă opțiune decât îngrijirea paliativă [ 21 , 22 , 23 ].

Fitochimice în tratamentul și prevenirea carcinomului hepatocelular

Din punct de vedere istoric, produsele naturale au jucat un rol dominant în evoluția medicinei tradiționale sofisticate, înregistrările disponibile care arată că produsele naturale au fost folosite în medicină încă din 2900 î.Hr. [24 ] . Unul dintre cele mai bine documentate exemple este documentul egiptean antic Ebers Papyrus , care enumeră peste 700 de compuși pe bază de plante care au fost utilizați în scopuri medicinale [ 25 ]. După cum au recunoscut strămoșii noștri cu mult timp în urmă, natura este o sursă bogată de medicamente, care ar putea trata multe afecțiuni.

Deși medicamentele pe bază de plante sunt încă utilizate pe scară largă în întreaga lume, persistă o întârziere vastă în acceptarea validității lor de către comunitatea științifică și medicală din cauza lipsei de dovezi științifice. Studii suplimentare asupra acestor compuși sunt foarte necesare pentru a ajuta la eliminarea decalajului actual dintre cercetarea preclinica și aplicarea clinică, deoarece plantele sunt bogate în metaboliți secundari care s-au dovedit anterior a fi agenți chimioterapeutici și/sau chimiopreventivi puternici utilizați pentru numeroase boli cardiovasculare cronice, boli metabolice, neurodegenerative și neoplazice [ 26 , 27 , 28 ]. Deși există dovezi promițătoare, multor substanțe fitochimice le lipsește soliditatea științifică concretă pentru a putea fi continuate în siguranță la niveluri ulterioare de cercetare, pur și simplu pentru că în prezent nu au fost suficient studiate. În ciuda acestor obstacole implicate în traducerea clinică de succes, multe substanțe fitochimice au alimentat multe progrese în domeniul tratamentului cancerului, inclusiv HCC. Fitochimice dietetice, cum ar fi curcumina [ 29 , 30 ], resveratrol [ 31 , 32 ], quercetină [ 33 ], silibin [ 34 ], N-trans-feruloil octopamină [ 35 ], licopen [ 36 , 37 ], emodin [ 36 , 37 ], 3 39 , 40 ], cofeina [ 41 ] și floretina [ 42 , 43 ] s-au dovedit că posedă proprietăți anti-cancer împotriva HCC. Substanțele fitochimice sunt eficiente în atenuarea principalelor semne distinctive ale cancerului, cum ar fi proliferarea, migrarea și invazia și sunt capabile să inducă apoptoza pentru a controla metastaza HCC prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.figura 1). În plus, conform rapoartelor anterioare, 60% din medicamentele anticancer utilizate în prezent au fost obținute din surse naturale [ 35 ]. De fapt, sursele naturale prezintă aproape 50% din toate entitățile chimice noi aprobate în perioada 2000–2006 [ 44 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-05753-g001.jpg

Substanțele fitochimice și mecanismele lor de a viza metastaza HCC sunt prezentate aici. Substanțele fitochimice afectează procesele majore ale metastazei HCC, cum ar fi ciclul celular, proliferarea, migrarea, invazia și apoptoza prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.

În timp ce unele cercetări au fost efectuate pentru a furniza dovezi pentru eficacitatea tratamentelor derivate din surse vegetale, există mai multe progrese de făcut, deoarece este evidentă necesitatea unor opțiuni alternative sau integratoare în tratamentul cancerului. Produsele naturale derivate din plante ar oferi o disponibilitate largă de opțiuni pentru testarea tratamentelor eficiente pentru HCC. Astfel de produse sunt în mod natural abundente în natură, iar cercetările până în prezent au descoperit că duc la mai puține și mai puține efecte secundare toxice [ 45 ]. Dacă medicina (în domeniul cancerului) va continua să evolueze în viitor, este necesară o explorare și o înțelegere ulterioară a proprietăților și potențialelor fitochimice.

3. Tipuri de fitochimice cu activitate anticanceroasă împotriva HCC

Câțiva compuși naturali derivați din surse vegetale au fost evaluați pentru eficacitatea lor ca potențiale opțiuni de tratament împotriva carcinomului hepatocelular (tabelul 1). În plus, există numeroase substanțe fitochimice testate în studiile clinice pentru tratamentul HCC, ceea ce arată speranța în viitorul fitochimicelor ca agent terapeutic pentru HCC (masa 2). Studiile preclinice asupra claselor majore de molecule bioactive sunt în curs de desfășurare și produc rezultate promițătoare. Și mai promițător este faptul că, mai multe substanțe fitochimice arată că sunt eficiente împotriva diferitelor stadii de metastază, care este principala cauză de deces pentru cei cu HCC (Figura 2). Aici, discutăm efectele anticancer ale mai multor categorii majore de substanțe fitochimice asupra HCC. Studiile discutate în această revizuire au fost obținute căutări amănunțite în baza de date PubMed folosind combinații ale termenilor „carcinom hepatocelular”, „HCC”, „cancer la ficat”, „fitochimic”, „medicament pe bază de plante”, „compuși naturali”, „biomolecule” și „compuși pe bază de plante”.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-05753-g002.jpg

Fitochimicele vizează markerii de semnalizare moleculari cruciali implicați în diferite procese cheie ale metastazei HCC. Câteva substanțe fitochimice inhibă etapele specifice ale metastazei HCC, cum ar fi tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), motilitatea, invazia, intravazația, extravazarea și colonizarea în organe îndepărtate.

tabelul 1

Lista compușilor naturali și mecanismul lor de acțiune asupra carcinomului hepatocelular din studii preclinice.

Plantă	Compus	Tip de studiu	Tipul celulei	Mecanism de acțiune	Referințe
Amaranthus spinosus	(14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat	In vitro	HepG2	Inhibarea proliferării prin reglarea în sus a lui Bax și reglarea în jos a Bcl-2 și ciclinei B rezultând oprirea G2/M.	[ 46 ]
Astraeus hygrometricus	Astrakurkurone	In vitro	HepG2, Hep3B	Inhibarea proliferării prin oprirea ciclului la faza sub-G0/G1, reglarea în sus a markerilor pro-apoptotici Bax și a caspazei clivate 9, cu reglarea în jos a markerului antiapoptotic Bcl-2.	[ 47 ]
Ziziphus jujuba	Acid ursolic	In vitro	HepG2, Huh-7	Inhibarea proliferării prin întreruperea formării furcii ADN-ului, provocând oprirea ciclului celular. Expresie crescută a p21/WAF1, inducând oprirea ciclului celular și apoptoza. Inhibarea exprimării ARNm XIAP, de obicei crescută în celulele canceroase.	[ 48 , 49 ]
	Acidul oleanolic	In vitro	Huh-7	Inducerea apoptozei prin creșterea permeabilității mitocondriilor, ceea ce duce la activarea markerilor pro-apoptotici. Inhibarea exprimării ARNm XIAP, de obicei crescută în celulele canceroase.	[ 50 ]
Panax ginseng	Protopanaxadiol (PPD)	In vitro	HepG2, PLC/PRF/5	Inhibarea EMT prin creșterea expresiei E-caderinei și scăderea expresiei vimentinei. Inhibarea EMT și prin prevenirea activării STAT3 și prin inhibarea expresiei Twist1.	[ 51 ]
Ardisia pusilla A. DC.	Ardipusiloside I	In vitro In vivo	HepG2, SMMC-7721	Inhibarea supraviețuirii, invaziei și metastazelor prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt. În plus, împiedică metastaza prin reglarea în sus a E-caderinei.	[ 52 ]
Digitalis ferruginea	Lanatoside C	In vitro	Huh7, celule de cancer hepatic uman Mahlavu cu deficit de PTEN	Inhibarea proliferării prin oprirea ciclului celular în G2/M. Inducerea apoptozei prin activarea căii JNK și producția de ROS.	[ 53 ]
Diospyros kaki	Terpenoide și flavonoide nespecificate	In vitro	HepG2, Hep3B, SNU475	Inhibarea tranziției epiteliale la mezenchimale prin inhibarea expresiei melcului, vimentinei, MMP2/MMP9 și creșterea expresiei markerului epitelial E-caderinei. Inhibă celulele stem prin inhibarea căii HGF/Met.	[ 54 ]
Sanguisorba officinalis	Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid)	In vitro	HepG2, SMMC-7721	Impiedica proliferarea ciclului celular si provoaca apoptoza prin oprirea ciclului celular la G0/G1. Suprimarea migrației și invaziei prin reglarea în jos a MMP2 și MMP9, inhibând, de asemenea, calea EGFR/NF-kB.	[ 55 ]
Brucea javanica	ulei de Brucea javanica	In vivo	N / A	Expresia indusă a supresoarelor tumorale miRNA-29b și p53. Apoptoza indusă prin reglarea în jos a Bcl-2 anti-apoptotic și reglarea în sus a Bax pro-apoptotic, Bac, citocrom-c citosol, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP.	[ 56 ]
Artemisia annua	Artemisinina	In vitro In vivo	SMMC-7721	Inhibați proliferarea prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR. Induce apoptoza prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice XIAP și supraviețuire și prin reglarea în sus a proteinelor pro-apoptotice scindate caspaza-3 și PARP. Inhibă capacitatea invazivă și migratoare. Inhiba metastazele prin cresterea adeziunii celula-celula.	[ 57 , 58 ]
Bergamia citrice	Eriocitrină, Neoeriocitrină, Naringină, Neohesperidină	In vitro	HepG2	Scade proliferarea prin oprirea ciclului celular la faza G2 prin suprareglarea p53 și p21. Induce apoptoza prin exprimarea crescută a genelor pro-apoptotice Bcl-2, caspaza 8, caspaza 9, caspaza 3, PARP, receptorul TNF, NF-kB și IkB. Reglează în jos genele anti-apoptotice Birc-8 și BCL212.	[ 59 , 60 ]
Scutellariae radix	Oroxylin A	In vitro	HepG2	Reduce capacitatea metabolică a celulelor canceroase în condiții hipoxice prin reducerea generării de lactat și glucoză; inhibă expresia regulatorului metabolic HIF-1a. Determină diferențierea celulelor canceroase prin activarea HNF-4a, scăzând astfel potențialul metastatic.	[ 61 , 62 ]
Diverse fructe și legume, cum ar fi Kale, fructe de pădure, mere	Quercetină	In vitro In vivo	HepG2	Induce apoptoza prin suprareglarea p53 și Bax. Inhibă glicoliza prin reducerea enzimei cheie de glicoliză HK-2, precum și prin reducerea expresiei mTOR și Akt fosforilate.	[ 63 , 64 , 65 , 66 , 67 ]
Diverse fructe și legume precum căpșuni, mere, castraveți, struguri, ceapă	Fisetin	In vitro	HepG2,	Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular. Induce apoptoza și necroptoza prin exprimarea crescută a TNFalfa, Bax, caspaza-3 și PARP și prin exprimarea crescută a RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3 și MLKL; scăderea expresiei NF-kB, pNF-kB și pIKkB.	[ 68 ]
Planta de lemn dulce	Glabridin	In vitro	HepG2, Huh-7, MHCC97H Sk-Hep-1	Scade stemness prin inhibarea căii de semnalizare TGF-beta/SMAD2. Scade capabilitățile invazive prin reglarea în jos a MMP-9 și MMP-1. Suprimă formarea tumorii în modelul de xenogrefă.	[ 69 , 70 ]
Boabe de soia	Genisteina	In vitro	Bel-7402 Hep3B	Inhibă creșterea tumorii prin oprirea ciclului celular la G0/G1 și G2/M. Promovează apoptoza și crește expresia fosfor-AMPK.	[ 71 , 72 ]
Diverse fructe și legume	Luteolina	In vitro In vivo	HepG2, Huh7	Determină citotoxicitate prin creșterea producției de ROS și eliberarea de citocrom-c. Impiedica cresterea prin exprimarea crescuta a miR-6809-5p, care blocheaza activarea regulatorului de semnalizare a celulelor de crestere FLOT1.	[ 73 , 74 ]
Fagopyrum tataricum	Tatariside F	In vitro In vivo	H22	Induce apoptoza prin reglarea în sus a p53 și Bax și prin reglarea în jos a Bcl-2. Inhibă creșterea tumorii in vivo.	[ 75 ]
Pulicaria jaubertii	Pulicaria jaubertii 1	In vitro	HepG2	Induce apoptoza prin activarea p53, precum și prin inhibarea expresiei proteinei K-Ras/B-Raf	[ 76 ]
Frunza de jujube	Extract de ceai verde din frunze de jujube	In vitro	HepG2	Inhibă proliferarea și induce apoptoza prin activarea AMPK	[ 77 ]
Camellia sinensis	Epigalocatechin-3-galat	In vitro In vivo	HepG2, Hep3B, Huh7, SMMC7721, sk-hep1, hcc-lm3	Inhibă proliferarea prin inhibarea ERalpha36 și prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK. Induce apoptoza prin activarea caspazei 3 și inducerea buclei de feedback ERα36-EGFR-Her-2.	[ 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 ]
Afine, struguri și lemn de copac	Pterostilben	In vitro In vivo	HepG2	Inhibă migrarea, invazia și proliferarea prin reglarea în jos a MMP-9 și prin suprimarea semnalizării PI3K-AKT-NF-κB indusă de TPA. Inhiba metastazele in vivo.	[ 89 , 90 ]
Struguri, arahide și pini	Resveratrol	In vitro In vivo	SMMC-7721, Bel-7402, HepG2	Inhibă creșterea apelului prin inhibarea fenotipurilor metabolice care susțin creșterea anaerobă.	[ 32 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 ]
Garcinia mangostana	Mangostanaxantona V	In vitro	HepG2	Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular la G0/G1	[ 100 ]
	Mangostanaxantona VI	In vitro	HepG2	Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular la G2/M	[ 100 ]
	Alfa-mangostin	In vitro	HepG2	Sensibilizează celulele la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, capzazei-8 și caspazei-3 și prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice. Inhibă migrarea prin inhibarea MMP-2 și MMP-9 și prin suprimarea căilor de semnalizare AKT și ERK.	[ 101 ]
Boabe de cafea, boabe de cacao, frunze de ceai verde	Cofeină	In vitro In vivo	Linia celulară HCC	Funcționează împreună cu 5-fluorouracil pentru a reduce proliferarea și a induce apoptoza prin creșterea producției intracelulare de ROS.	[ 41 ]
Rhizoma coptidis	Berberina	In vitro	HepG2	Reduce proliferarea și induce apoptoza prin suprimarea prin p65 a căii NF-kB.	[ 102 ]
Nelumbo nucifera	Neferina	In vitro	Hep3B	Induce apoptoza prin reglarea în jos a markerilor ciclului celular și prin inducerea stresului ER.	[ 103 ]
Garcinia	Acidul Gambogic	In vitro	HepG2, SMMC-7721	Reduce proliferarea și induce necroza și apoptoza prin inducerea stresului oxidativ.	[ 104 , 105 , 106 ]
Poncirus trifoliata	Poncirus fructus	In vitro	Hep3B, Huh7	Inhibă proliferarea și induce apoptoza inducând pierderea potențialului membranei mitocondriale și niveluri ridicate de ROS intracelular. Inhibă capacitatea de migrare prin reglarea în jos a markerilor mezenchimale și reglarea în sus a markerului epitelial E-caderinei; reduce MMP-2 și MMP-9.	[ 107 ]
Alpinia galangal	Acetat de 1′-acetoxicavicol	In vitro	HepG2	Induce apoptoza prin suprareglarea ROS și NADPH oxidazei.	[ 108 ]
Mesteacan alb	Acid betunic	In vitro In vivo	HepG2	Induce apoptoza prin calea mitocondrială.	[ 109 ]
Panax ginseng	Ginsenozid Rh2	In vitro In vivo	HepG2	Include apoptoza prin calea mitocondrială.	[ 109 ]
decoct huanglian	Coptidis Rhizoma, Zingiberis Rhizoma, Folium Artemisiae Argyi, Mume Fructus	In vitro In vivo		Inhibă migrarea și invazia prin inducerea opririi ciclului celular G2/M. Induce apoptoza prin reglarea în jos a genelor CCNB1, ceea ce duce la activarea căii p53 prin reglarea în sus a Bax, caspazei-3, caspazei-9, p21 și p53. Suprimă creșterea tumorii și angiogeneza în modelul de șoarece xenogrefă.	[ 110 , 111 , 112 ]

masa 2

Substanțe fitochimice utilizate în studiile clinice pentru tratamentul HCC.

Surse vegetale	Tratament	Terapia tradițională	Faza de studiu clinic	Rolul propus în HCC	Dozare	Calea de administrare	Concluzii	Referințe
Basidiomicotina	Compusul activ corelat cu hexoza (AHCC)	Rezecţie	Studiu de cohortă prospectiv	Îmbunătățește activitatea celulelor ucigașe naturale	3,0 g/zi	Oral	AHCC a îmbunătățit prognosticul postoperator al HCC.	[ 113 ]
Viscum album L. (vâsc)	Fraxini-2	Nici unul	Faza II	Citotoxicitatea împotriva celulelor tumorale și stimularea celulelor imune	Două fiole de 10.000 ng/mL administrate o dată, săptămânal	Subcutanat	Viscum Fraxini-2 are activitate antitumorală și un profil scăzut de toxicitate în HCC.	[ 114 ]
Panax ginseng	Ginsenozid	Chemoembolizare arterială transcateter (TACE)	Studiu controlat randomizat	Reglarea în jos a expresiei VEGF indusă de hipoxie, inhibă proliferarea și invazia, promovând apoptoza	TACE (7 zile înainte de ginsenozidă): Oxaliplatin (75 mg/m ² ), 5-fluorouracil (500 mg/m ² ), epirubicin (30–50 mg/m ² ), administrat până când a rămas în vase mai mult de 10 bătăi ale inimii, ginsenozidă: 20 mg de două ori pe zi	Oral	Combinația TACE și ginsenozidă Rg3 poate prelungi supraviețuirea globală în comparație cu TACE singur.	[ 115 ]
Ciuperci Trametes robiniophila Murr (granule Huaier)	Granule Huaier + capsula Fufang Banmao + capsula Jinlong + capsula Kanglixin + capsula Ganfule	Nici unul	Cohorta retrospectivă	Inducerea căilor apoptotice intrinseci și extrinseci prin p38 MAPK	Capsula Fufang Banmao (0,0175 mg/g), granulă Huaier (71,5 mg/g conținut de proteine), capsula Jinlong (31,2% principiu activ), capsula Kanglixin (0,562 mg/g până la 3,874 mg/g), capsulă Ganfule (25% activă principiu)	Oral	Medicamentele tradiționale chinezești pot prelungi supraviețuirea medie și supraviețuirea globală la pacienții cu HCC.	[ 116 ]
Epimedii herba	Icaritin	Nici unul	Faza I	Activitate de modulare a imunității prin căile IL-6/Jak2/Stat3, celulele ucigașe naturale, celulele T, IFN-γ și celulele supresoare derivate din mieloid	600 mg sau 800 mg de două ori pe zi	Oral	Activitățile de modulare imunitară ale Icaritinei au fost corelate cu profilurile de siguranță și cu beneficiile preliminare de supraviețuire.	[ 117 ]
Camptotheca acuminata	Irinotecan	Pacienților cu un singur program de chimioterapie anterior li sa permis Niciunul	Faza II Faza I	Interferența sintezei ADN-ului	125 mg/m ² săptămânal Începând cu 7,5 mg/m ² /zi cu o creștere de 2,5 mg/m ² /zi	Nespecificat Rezervor de cateterism percutanat într-un buzunar subcutanat	Irinotecanul a prezentat activitate modestă asupra HCC cu o toxicitate substanțială la pacienți. Perfuzia intra-arterială de Irinotecan nu a avut evenimente adverse majore de la compus, dar a avut preocupări legate de managementul dispozitivului intra-arterial.	[ 118 ] [ 119 ]
Ginseng, atractylodes, Tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri, yam, cortex moutan, salvia miltiorrhiza , turmeric, rhizome zehoariae	Terapia Jianpi Huayu	Hepatectomie	Studiu clinic randomizat	Îmbunătățește funcția imunitară	Ginseng 20 g, atractylodes 15 g, Tuckahoe 15 g, rădăcină de lemn dulce 6 g, radix bupleuri 15 g, yam 12 g, cortex moutan 10 g, salvia miltiorrhiza 15 g, turmeric 10 g, rhizoma zedoariae 10 g, administrat o dată pe zi, 10 g, zile după hepatectomie	Nu este specificat	Terapia Jianpi Huayu și hepatectomia împreună au scăzut reapariția postoperatorie și metastazele, în timp ce supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală s-au îmbunătățit.	[ 120 ]
Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Largehead Atractylodes, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate. Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Atractylodes cu capul mare, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate	Decoctul Jianpi Ligan: Codonopsis pilosula, Rhizoma Atractylodis macrocephala, Rhizoma Pinelliae, Fructus Crataegi, Rhizoma Diosscoreae, Poria cocos, Pericarpium Arecae, Radix Glycyrrhizae, Herba Artemisia scoparia Jianpi Ligan decoct: Codonopsia macroceea Rhizophala, Pinzolodis, Rhizoma pilosula Fructus Crataegi , Rhizoma Diosscoreae, Poria cocos, Pericarpium Arecae, Radix Glycyrrhizae, Herba Artemisia scoparia	Chemoembolizare arterială transcateter (TACE) Ablație cu radiofrecvență (RFA)	Studiu clinic retrospectiv Studiu clinic retrospectiv	Tonifică splina, tonifică stomacul, îmbunătățește digestia, ameliorează constipația, favorizează urinarea, scad ascita, detoxifierea ficatului, înlătură icterul Tonifică splina, tonifică stomacul, îmbunătățește digestia, ameliorează constipația, favorizează urinarea, scade ascita, detoxifierea ficatului, înlătură icterul	TACE: 5-fluorouracil (1000 mg/m ² ), cisplatină (80 mg/m ² ) și decoct Jianpi Ligan (administrat în aceeași zi cu TACE): Radix Codonopsis (20 g), Rhizoma Atractylodis macrocephala (10 g), Poria cocos (15 g), Radix Glycyrrhizae (5 g), Rhizoma Diosscoreae (15 g), Rhizoma Pinelliae (10 g), Fructus Crataegi (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), Herba Artemisia scoparia (50 g), Pericarpium Arecae (25 g) decoct Jianpi Ligan 100 ml pe cale orală o dată pe zi, la 30 de minute după mese, compus din: rădăcină de pilose Asiabell (20 g), rizom de Atractylodes de capul mare (10 g), Fu-ling (15 g), rădăcină de lemn dulce ( 5 g), Rizom de igname comun (15 g), Tubercul Pinellia (10 g), Fructe de păducel (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), Iarbă de pelin Virgate (50 g), Coji de Areca (25 g)	Nu este specificat Oral	TACE și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o reducere a efectelor secundare și a îmbunătățit supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu HCC nerezecabil tratați cu TACE. RFA și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o rată semnificativ mai mare de succes a tratamentului și o supraviețuire generală de 3 ani semnificativ mai mare în comparație cu martorii.	[ 121 ] [ 122 ]
Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra appendiculata Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra apendiculare, rădăcină de Salvia chinensis, ruber de Pseudobulbus cremastrae	Granule Jiedu Granule Jiedu + rădăcină de Salvia chinensis Benth + tubercul de Pseudobulbus cremastrae seu Pleiones + rădăcină de Gallus domesticus Brison + extract din Buro gargarizans Cantor	Chemoembolizare arterială transcateter (TACE) și radiochirurgie Gamma Knife (GKR) Chemoembolizare arterială transcateter (TACE)	Studiu clinic retrospectiv Studiu controlat randomizat	Mecanismul exact nu este clar Inhibarea creșterii celulelor tumorale, inducerea apoptozei, suprimarea angiogenezei, creșterea funcției imune	TACE: lipiodol (10–20 ml) și pirarubicină (30 mg) evaluate prin radiografie, izodoză de radiochirurgie Gamma Knife (GKR) de 55%, 5,9 g granule Jiedu de două ori pe zi după 1 săptămână de TACE Medicina tradițională pe bază de plante (THM) folosind Cinobufacini (50 ml) administrat o dată pe zi, granulă Jiedu (4,5 g) administrat de două ori pe zi și TACE: pirarubicină (10 mg), mitomicină (10 mg), iodipină (2 până la 5 ml)	Cinobufacini oral (picurare intravenoasă), granule Jiedu (oral)	Granula Jiedu combinată cu TACE și Gamma Knife Radiosurgery este sigură pentru pacienții cu HCC cu tromboză tumorală a venei portă. Granula Jiedu a promovat și un prognostic mai bun. Medicina tradițională pe bază de plante a fost superioară TACE pentru prevenirea recidivei bolii și prelungirea supraviețuirii globale în HCC mic.	[ 123 ] [ 124 ]
Ulei de mac Ulei de mac Ulei de mac	Lipiodol marcat cu iod-131 intra- arterial Lipiodol marcat cu 131I Chemoembolizare cu Lobaplatin amestecat cu Lipiodol (ulei iodat)	Rezecție Niciuna Transplant hepatic ortotopic	Studii prospective randomizate Studiu clinic retrospectiv controlat Studiu clinic retrospectiv controlat	Eradică locurile tumorale microscopice Eradică focarele microscopice tumorale Induce ischemia tumorală și permite concentrarea locală mare de chimioterapie	2 ml de iod-131 lipiodol la 1850 MBq per tratament 5 ml volum de iod-131 lipiodol la o doză de 2,2 GBq Lobaplatină (50 mg/m ² ), ulei iodat (cuprinzând între 2 ml și 5 ml)	Canularea arterei Intra-arterial Pompă subcutanată și cateter	Lipiodolul marcat cu iod-131 intra-arterial după rezecție a scăzut rata de recurență și a crescut supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală la pacienții cu HCC. Injecția intra-arterială de iod-131 sa dovedit a fi sigură și a avut beneficii pentru supraviețuirea globală la pacienții cu HCC avansat. Chemoembolizarea pe bază de lobaplatină poate îmbunătăți supraviețuirea globală și poate provoca un răspuns tumoral cu efect pentru pacienții cu HCC nerezecabil.	[ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]
Scoarță de tisa Pacificului	Paclitaxel	Nici unul	Faza I	Inhibarea microtubulilor	Administrat sub formă de perfuzii de 1 oră în zile selectate și doze crescânde de: 70 mg/m ² , 80 mg/m ² , 90 mg/m ² și 100 mg/m ²	Pe cale intravenoasă	Un pacient a obținut remisie parțială și alți 9 pacienți au avut o boală stabilă prelungită. A existat, de asemenea, o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră.	[ 128 ]
Rădăcină Pseudostarwort, rădăcină milkvetch, poria, tubercul alb de atratylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chinezească, plantă de aldenlandia, lobelia chinezească, ghimbir sălbatic, rădăcină de lemn dulce	Amestecul Shenqi	Coagularea la microunde	Studiu clinic retrospectiv	Stimularea limfocitelor, stimularea macrofagelor, creșterea imunității umorale, îmbunătățirea imunității celulare, reducerea transaminazelor glutamice piruvice, îmbunătățirea sistemului reticuloendotelial, hepatoprotector, antiinflamator	Coagulare la microunde: putere de ieșire 60 W sau 800 de secunde, amestec Shenqi (dată a doua zi după coagularea cu microunde): 20 ml (20 g de compuși bruti), de 3 ori pe zi	Oral	Amestecul Shenqi și coagularea la microunde au ucis celulele tumorale și au prevenit reapariția, precum și a îmbunătățit imunitatea celulară fără reacții adverse.	[ 129 ]
Rădăcina de Marsdenia tenacissima	injecție Xiaoaiping	Nici unul	Studiu controlat randomizat	Preveniți proliferarea celulelor canceroase, îmbunătățiți proliferarea limfocitelor T și B	40 ml de injecție Xiaoaiping	Picurare intravenoasă	Injecția de Xiaoaiping a îmbunătățit calitatea vieții la pacienții cu HCC avansat, a îmbunătățit imunitatea și a prelungit supraviețuirea fără progresie.	[ 130 ]
Ciuperci Coriolus versicolor	Peptidă polizaharidă izolată din Yunzhi/kawaratake	Nici unul	Studiu controlat randomizat	Inhibă eliberarea IL-17F, menține nivelurile de prolactină, crește TRAIL R1	Coriolus versicolor (2,4 g/zi)	Sugerat ca intravenos	Nu există nicio diferență de timp până la progresie la utilizarea Coriolus versicolor (Yunzhi), dar pacienții cu HCC au avut o calitate mai bună a vieții în comparație cu placebo. Coriolus versicolor (Yunzhi) ar trebui explorat în continuare pentru îngrijirea paliativă.	[ 131 ]

3.1. Lipidele

Lipidele sunt o clasă de compuși biochimici, formați în principal din acizi grași. S-a demonstrat că diferite lipide și derivații lor din plante au potențial anti-cancer împotriva HCC. Amaranthus spinosus , altfel cunoscut sub numele de amarant spinos, este o plantă originară din climatele tropicale calde, inclusiv din America tropicală. Este considerată o buruiană invazivă în anumite medii, dar o legumă cu frunze în altele [ 132 ] și a fost folosită medicinal în regiunea Sub-Himalaya din India [ 133 ]. Studiile au arătat utilizarea potențială a medicamentului pentru icter [ 133 ], diabet [ 134 ], diureză [ 135 ], constipație gastrointestinală [ 136 ] și infecții bacteriene [ 137 ]. Până de curând, au fost publicate puține studii cu privire la proprietățile sale anticancerigene împotriva carcinomului hepatocelular. Într-un studiu, (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat, un acid gras izolat din A. spinosus , a demonstrat mai întâi capacitatea sa puternică de a inhiba proliferarea celulelor HepG2 HCC și apoptoza prin suprareglare. de Bax și reglarea în jos a Bcl-2 și ciclinei B1, atunci când sunt administrate la o doză de 25,52 µmol/L [ 46 ]. _{De asemenea} , IC50 al doxorubicinei pentru aceeași linie celulară a fost, de asemenea, găsit în acest studiu a fi 24,68 pmol/L. Acest lucru sugerează că doza pentru acidul gras din Amaranthus spinosus este fezabilă de atins în tratamentele din lumea reală, deoarece este comparabilă cu doza de doxorubicină utilizată în prezent pentru chimioterapie.

Lipiodolul (un ulei derivat din semințele de mac) conține 38% iod în greutate [ 138 ] și este curățat din celulele HCC mai puțin rapid decât este curățat din hepatocitele normale. Acest compus poate fi, de asemenea, făcut să fie radioactiv, rezultând lipiodol marcat cu iod-131. Aceste caracteristici ale lipiodolului permit ca tratamentul radioactiv al lipiodolului marcat cu iod-l31 să fie utilizat ca instrument de tratament al HCC. Atunci când este administrat pacienților, permite țesuturilor hepatice canceroase să primească o doză de radiații de aproximativ opt ori mai puternică decât țesutul hepatic normal, ceea ce reprezintă o modalitate ideală de a viza țesuturile canceroase specifice din cadrul pacienților [125 , 138 ] . Deși a fost utilizat inițial ca mediu de contrast pentru utilizarea radiologiei, mai multe studii clinice au găsit succes în utilizarea lipiodolului marcat cu iod-131 ca tratament capabil de a crește supraviețuirea globală a pacienților cu HCC [125 , 126 , 127 ] . Acest tratament s-a dovedit a fi bine tolerat și chiar eficient în tumorile mici [ 125 ]. Lipiodolul este un bun exemplu de fitochimic care ajută la furnizarea unei căi pentru tratamentul HCC, în ciuda faptului că este utilizat doar ca purtător de radiații. Este important de remarcat faptul că fitochimicele nu trebuie neapărat să omoare definitiv celulele canceroase pentru a putea fi utilizate în continuare pentru a combate cancerul prin diferite mecanisme.

Terpenoide

Terpenoidele sunt lipide nesaponificabile sau lipide simple care se găsesc în multe plante și ciuperci din întreaga lume. Ele sunt formate din numere diferite de unități izoprene legate și pot fi clasificate ca monoterpene, diterpene, triterpene, sesquiterpene etc., în funcție de numărul de unități izoprene prezente în moleculă [139 , 140 , 141 , 142 ] . Terpenoizii sunt una dintre cele mai mari clase de fitochimice [ 143 ] care s-au dovedit a avea efecte anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv carcinomul hepatocelular [ 144 , 145 ]. Ciupercile sunt deosebit de bogate în terpenoide [ 145 ], iar extractele lor sunt în prezent explorate ca potențiale produse farmaceutice [ 146 ], unele ciuperci fiind deja utilizate în cadrul clinic [ 146 , 147 , 148 ]. Astrakurkurone (o triterpenă izolată din ciuperca comestibilă Astraeus hygrometricus ) și-a demonstrat potențialul de utilizare ca agent citotoxic împotriva liniilor celulare de HCC (Hep3B și HepG2) la doze deosebit de mici (DL50 de 58,8 µM și respectiv 122 µM) [47 ] . De asemenea, s-a constatat că toxicitatea este selectivă, deoarece nu a fost găsită nicio citotoxicitate atunci când a fost administrată la o linie celulară hepatică normală, chiar și la cea mai mare doză testată (250 pM). Astrakurkurona a împiedicat proliferarea celulară prin oprirea ciclului celular în faza sub-G0/G1 și a arătat dovezi de depolarizare a membranei mitocondriale prin producția excesivă de ROS și întreruperea potențialului membranei mitocondriale [47 ] . Compusul a reglat, de asemenea, markerii pro-apoptotici, au scindat caspaza-9 și Bax, în timp ce a reglat în jos markerul anti-apoptotic, Bcl-2. Acest studiu a demonstrat că triterpenul astrakurkurone este un potențial fitochimic anti-cancer pentru tratamentul HCC.

Fructele conțin și terpenoide care demonstrează efecte anticancerigene. Ziziphus jujuba , un fruct care seamănă cu curmalul, aparține familiei Rhamnaceae ; este cultivat în Asia, Australia, Europa și regiunile mediteraneene. Acest fruct conține diferiți compuși bioactivi, inclusiv mulți acizi triterpenici diferiți [ 149 ]. Un studiu anterior al lui Kim și colab., a indicat că acidul ursolic, unul dintre acizii triterpenici ai Ziziphus jujuba , a scăzut viabilitatea celulară și a prezentat activitate pro-apoptotică împotriva celulelor HepG2 (când este administrat la o doză de 30 µM) [ 48 ]. Deși mecanismul exact nu a fost încă elucidat, se sugerează că acidul ursolic (UA) este capabil să inducă oprirea ciclului celular prin întreruperea formării furculiței ADN în timpul etapei de inițiere a ciclului celular [48 ] . Mai mult, UA determină o expresie crescută a p21/WAF1, care poate provoca, de asemenea, oprirea ciclului celular și poate induce apoptoza prin eliberarea citocromului c și a activării caspazei-3 [48 ] . Un alt studiu a demonstrat, de asemenea, efectele antitumorale ale UA folosind celulele HCC Huh-7 [ 50 ]. S-a demonstrat că acidul oleanolic (OA), un alt acid triterpenic, împreună cu UA, induc apoptoza (la o doză de 20 µM) acționând asupra permeabilității mitocondriilor, ducând la eliberarea citocromului C și la activarea markerilor pro-apoptotici caspazei. -9, caspaza-3 și PARP. Studiul a arătat, de asemenea, că OA și UA ar putea inhiba expresia inhibitorilor X-linkați ai mARN-ului proteinei apoptotice (XIAP), care este de obicei crescut în celulele canceroase [ 50 ]. În plus, atunci când OA a fost injectată subcutanat (1,0 g/kg) la șoareci sau șobolani, nu a provocat nicio toxicitate sau mortalitate [ 150 ]. În plus, după administrarea orală de OA (la 180 mg/kg) la șoareci timp de 10 zile, nu s-au observat anomalii în creier, inimă, ficat, rinichi, tiroidă, testicule, stomac, intestin sau splină [150 ] . De asemenea, s-a demonstrat că OA și UA induc apoptoza într-o manieră dependentă de doză (2–8 µmol/L) în diferite linii celulare de cancer hepatic uman prin creșterea fragmentării ADN-ului, scăderea activității Na+-K+-ATPazei, scăderea membranei mitocondriale. potențialul, creșterea activității caspazei-3 și caspazei-8 și suprimarea producției de proteină de semnalizare angiogenă VEGF și molecule de adeziune celulară ICAM-1 [ 151 ]. Eficacitatea la astfel de doze mici este o caracteristică promițătoare, care ar putea permite o tranziție mai ușoară și mai sigură la practica clinică. Cu cât este mai mică doza necesară, cu atât mai fezabilă poate fi realizarea unui astfel de nivel de dozare la om.

Ginsenozide de tip diol sunt un alt triterpenoid major izolat din Panax ginseng ; o plantă medicinală tradițională chinezească care a fost folosită de mult timp ca remediu antiinflamator, anticancer și anti-patogen [ 152 ]. Deși P. ginseng este compus din multe componente active, una dintre aceste componente (o ginsenozidă), în special, protopanaxadiolul (PPD), s-a dovedit a fi capabilă să exercite efecte antioxidante și antiinflamatorii asupra carcinomului hepatocelular HepG2 și PLC/PRF/5. celule la tratamente de 20 și 40 pM [ 51 ]. În plus, PPD are potențialul de a inhiba migrarea, invazia și proliferarea acestor celule canceroase prin creșterea nivelului de expresie al markerului epitelial E-cadherină și scăderea nivelului de expresie al markerului mezenchimal vimentin. PPD își poate prezenta, de asemenea, efectele sale anticancerigene prin țintirea căii STAT3/Twist1 [ 51 ]. STAT3 este un jucător cheie în proliferare, migrare și angiogeneză. De obicei, STAT3 este prezent în citoplasmă într-o stare inactivă până când este stimulat de citokine, prin care se translocă în nucleu și devine activ. PPD inhibă translocarea STAT3 în nucleu. Twist1, o genă țintă a STAT3, este, de asemenea, afectată de PPD. S-a descoperit că supraexpresia Twist1 induce EMT a celulelor canceroase. În plus, inactivarea STAT3 de către PPD împiedică capacitatea lui Twist1 de a induce EMT pentru a controla metastazele [ 51 ]. PPD are, de asemenea, un mare potențial de a fi utilizat sinergic cu chimioterapiile existente. Atunci când a fost administrat intragastric la șoareci nuzi BALB/C femele cu xenogrefe de celule canceroase, tratamentul combinat de oxaliplatină (OXA) cu platină cu PPD (30 mg/kg PPD + 10 mg/kg OXA) s-a dovedit a fi semnificativ eficient în suprimarea tumorii. creștere, în comparație cu tratamentul cu PPD (30 mg/kg) sau OXA (10 mg/kg) în monoterapie [ 51 ]. Capacitatea de a spori efectele chimioterapeutice ale medicamentelor anticancer existente este puternică, mai ales dacă fitochimicul are mai puține efecte secundare decât medicamentul anticancer. Acest lucru ar putea permite administrarea de doze mai mici de medicamente anticancer și, prin urmare, ar putea duce la mai puține efecte secundare dăunătoare la pacienți. Cu toate acestea, cercetarea asupra efectelor secundare care pot fi cauzate de administrarea PPD este încă destul de departe. În ciuda acestui fapt, promisiunea de bază pe care PPD o aduce la masă este grozavă.

Ardipusilloside I este o triterpenă izolată din planta medicinală chineză Ardisia pusilla A. DC. Acest compus exercită efecte anti-cancer împotriva liniilor de celule HCC HepG2 și SMMC-7721 prin inhibarea severă a supraviețuirii, invaziei și metastazei acestora (când este administrat la o concentrație de 50 pM). Se crede că aceste efecte sunt realizate prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt, ducând la reglarea în jos a metaloproteinazei matriceale-2 (MMP-2) și a metaloproteinazei matriceale-9 (MMP-9). Mai mult, s-a demonstrat că ardipusilozida I reduce metastaza celulelor HCC prin activarea Rac1, ceea ce duce la reglarea în sus a E-caderinei, ducând ulterior la capacități metastatice reduse. Experimentele in vivo au prezentat, de asemenea, efectele anticancer ale Ardipusilloside I. Două grupuri de șoareci masculi atimici BALB/c nuzi au fost implantate ortotopic cu celule HCC și tratate cu ardipusilozidă I în două doze diferite (50 mg/kg/zi și 100 mg/zi). kg/zi). Ambele tratamente au condus la animalele care au dezvoltat mai puține tumori metastatice în plămâni, comparativ cu martorii netratate. Aceste dovezi sugerează capacitatea ardipusilozidei I de a avea un impact negativ asupra capacității metastatice a HCC [ 52 ]. Mai mult decât atât, dozele testate în aceste modele animale pot fi fezabile pentru a fi traduse la oameni. Când se trece de la studiile preclinice la studiile clinice, necesarul de doză va scădea de obicei în funcție de greutatea corporală și metabolismul animalului [ 153 ]. Deoarece ardipusilozida I s-a dovedit că are efecte netoxice asupra astrocitelor normale [ 154 ], acest compus prezintă un mare potențial de a deveni un agent terapeutic împotriva HCC.

Lanatozidul C sau isolanidul este o cardioglicozidă triterpenică extrasă din planta Digitalis ferruginea (și anume „global ruginit”). S-a demonstrat că creșterea celulelor Mahlavu HCC cu deficit de PTEN a fost redusă semnificativ la tratamentul cu lanatozidă C (la 2 uM) prin inducerea opririi ciclului celular G2/M, activarea JNK, inducerea apoptozei și producția de ROS in vitro. În plus, prin RMN-ul șoarecilor nuzi (8-16 săptămâni), s-a demonstrat că lanatozida C reduce dimensiunea tumorilor xenogrefe HCC in vivo cu aproape 50%, după administrarea prin hrănire prin gavaj (6 mg/kg) timp de 21 de zile. 53 ]. Este încurajator să se observe astfel de efecte in vivo după administrarea prin gavaj, deoarece aceasta indică faptul că compusul poate fi eficient chiar și atunci când este administrat oral. Administrarea orală este mai sigură în comparație cu alte forme, deoarece ajută la scăderea riscului de citotoxicitate [ 155 , 156 ]. Deși trebuie făcute mult mai multe cercetări, lanatozida C pare să aibă efecte benefice prin ceea ce este în general considerat o cale mai sigură de administrare a medicamentelor. În plus, atunci când a fost administrat la linii celulare embrionare și hepatice normale (0,1 până la 500 µM timp de 24 de ore), nu a fost observată nicio toxicitate [ 157 ].

Diospyros kaki (cunoscut și sub numele de curmal kaki) are o abundență de fitochimice de oferit, deoarece este bogat în terpenoide și flavonoide. S-a demonstrat că extractele de etanol din frunzele de D. kaki reglează EMT și caracteristicile stemness ale HCC prin inhibarea căii factorului de creștere a hepatocitelor (HGF)/Met. Liniile de celule HepG2, Hep3B și SNU475 tratate cu extract etanolic de D. kaki (50 µg/mL) au indicat o expresie mai scăzută a CD44 și keratinei19, precum și o expresie mai scăzută a melcului, vimentinei, MMP-1 și MMP-2/MMP -9. Simultan, a fost observat un nivel crescut de expresie al E-caderinei după tratamentul cu extract de frunze de HGF+ D. kaki , sugerând că D. kaki are capacitatea de a inhiba creșterea celulelor canceroase în ciuda adăugării de HGF la celule. În plus, acest studiu a testat eficacitatea tratamentului de chimioterapie standard de aur Sorafenib în combinație cu 50 µg/mL de D. kaki și a constatat că IC ₅₀ a lui Sorafenib a scăzut de la 3,7 µg/mL, 5,9 µg/mL și 9,5 µg/mL în liniile de celule canceroase Hep3B, HepG2 și, respectiv, SNU475, la 1,8 pg/mL, 2,7 pg/mL și 5,9 pg/mL. Nu s-a descoperit că extractul de frunze de kaki provoacă toxicitate în celulele canceroase la concentrații de până la 50 µg/mL, care a fost doza maximă testată. Mai mult, a fost efectuat un test de citotoxicitate pe șoareci femele ICR în vârstă de 5 săptămâni, cărora li s-au administrat doze orale de extract de Kaki la 2 g/kg o dată pe zi timp de 14 zile. LD50 nu a putut fi determinată din acest experiment, deoarece toți șoarecii au supraviețuit toate cele 14 zile fără nicio modificare a greutății corporale în comparație cu martorii _.În plus, atunci când au fost testate pe linii celulare umane normale (MCF10A și HPL1A), nu a fost observată nicio citotoxicitate [ 158 ]. Deși este benefic și promițător faptul că extractul nu s-a dovedit a fi toxic pentru celule in vitro și nici pentru întregul organism in vivo, poate fi șocant să auzi că un tratament anti-cancer prospectiv nu are efecte citotoxice asupra liniilor celulare canceroase. Cu toate acestea, extractul de D. kaki pare să aibă un efect net pozitiv, deoarece scade potențialul metastatic al celulelor canceroase [ 54 ]. Metastaza este o complicație potențială substanțială în orice cancer și este motivul pentru care mulți pacienți nu supraviețuiesc mult timp după diagnostic, mai ales în cazul HCC. O substanță fitochimică care arată impact asupra metastazelor, deși nu arată în mod direct citotoxicitate față de celulele canceroase, poate încă îmbunătăți viața și rezultatele multor pacienți cu cancer.

Sanguisorba officinalis este o plantă din familia Rosaceae , care crește în regiunile mai reci din nordul Europei. O saponină triterpenoidă numită Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid) se găsește în rădăcinile acestei plante. Ziyuglicozida II este bine cunoscută pentru proprietățile sale anticancerigene, inclusiv având un efect de ameliorare asupra carcinomului gastric [ 159 ], cancerului de sân [ 160 ] și cancerului de colon [ 161 ]. Un alt studiu asupra Ziyuglycoside II a indicat că este, de asemenea, eficient în împiedicarea creșterii HCC în liniile de celule canceroase HepG2 și SMMC-7721 prin creșterea activității ROS și inducerea opririi ciclului celular la G0/G1, ceea ce duce la apoptoză. Mai mult, s-a observat că acest compus scade capacitățile migratoare și invazive ale acestor celule HCC într-o manieră dependentă de doză (6,6 µg/mL–10 µg/mL), prin suprimarea expresiei MMP-2 și MMP-9, precum și ca prin inhibarea căii EGFR/NF-kB [ 55 ]. În plus, Ziyuglycoside II a prezentat un nivel scăzut de toxicitate pentru celulele normale (BRL3A și HEK293T), indicând că citotoxicitatea sa este selectivă pentru HCC [ 55 ].

Brucea javanica este un arbust înflorit al cărui fruct a fost mult timp folosit în medicina tradițională chineză pentru tratamentul dizenteriei, malariei și chiar cancerului [ 162 ]. Fructul este foarte bogat în quasinoide, care sunt lactone triterpenice cunoscute pentru că posedă o activitate antitumorală semnificativă. Uleiul de Brucea javanica (BJO) este obținut din extracte din semințele de Brucea javanica . Acest ulei conține mulți quasinoizi, și anume brusatol, care este unul dintre cei mai importanți quasinoizi izolați din B. javanica [ 162 ]. Efectele anti-cancer promițătoare ale Brusatol au fost raportate în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal [ 162 ], pulmonar [ 163 ] și cancerul pancreatic [ 164 ]. În plus, efectul citotoxic al brusatolului a fost testat și pe celulele epiteliale gastrice normale și sa dovedit a fi netoxic [ 164 ]. Când BJO îmbogățit cu brusatol (BE-BJO) la 610 mg/kg, BJO obișnuit (BJO) la 2000 mg/kg și BJO fără brusatol (BF-BJO) la 2000 mg/kg a fost injectat intraperitoneal la șoarecii Kunming masculi cu H22 implantat. hepatoame celulare, s-a constatat că creșterea tumorii a fost suprimată la acei șoareci tratați cu BE-BJO. În plus, analiza ARN a arătat că BE-BJO a indus în mod semnificativ expresia miRNA-29b și p53. BJO și BE-BJO au diminuat Bcl-2 și au îmbunătățit expresia Bax, Bad, citosol citocrom-c, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP pentru a induce apoptoza xenogrefelor H22 la șoareci. Pe baza acestor constatări, este clar că brusatol (un compus activ major din BJO) exercită o moarte semnificativă a celulelor HCC [ 56 ]. În mod benefic, s-a observat, de asemenea, că administrarea a 2000 mg/mL din fiecare dintre BJO, BE-BJO și BF-BJO pe cale orală timp de 14 zile nu s-a dovedit toxică pentru șoarecii Kunming, deoarece nu au existat decese sau manifestări comportamentale de toxicitate. Speculăm că terapia combinată cu brusatol izolat din Fructus Bruceae , administrată cu terapiile existente pentru HCC, va îmbunătăți durata de viață a pacientului pe baza efectelor observate în cercetările anterioare efectuate prin care cisplatina administrată în prezența brusatolului a demonstrat o opțiune terapeutică sinergică pentru cancerul de colon. 162 ].

Artemisinina este un compus de lactonă sesquiterpenic găsit în pelin dulce ( Artemisia annua ), un tip de plantă cu flori care este originară din Asia temperată și părți ale Americii de Nord. Aceste plante medicinale sunt adesea folosite în medicina tradițională chineză pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv febră și hemoroizi, deși potențialul clinic al acestor plante cu flori se extinde mult mai departe decât utilizarea lor actuală. Compușii de artemisinină izolați din Artemisia au arătat de mult timp proprietăți anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 165 ], iar aceste efecte anticancerigene se extind și la HCC. S-a demonstrat că derivații de artemisinină inhibă proliferarea celulelor HepG2 și Huh-7 (când sunt administrați la 100 pg/mL) prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR în aceste linii celulare HCC. Aceste căi reglează atât apoptoza, cât și angiogeneza în HCC. Blocarea unor astfel de căi controlează potențialul proliferativ și angiogenic al celulelor HCC. S-a demonstrat, de asemenea, că artemisinina reglează în jos proteinele anti-apoptotice XIAP și survivin, precum și că crește expresia caspazei-3 și PARP scindate. Aceste acțiuni duc la creșterea apoptozei Huh7 și HepG2 [ 57 ]. În plus, sferoizii tumorali tratați cu derivați de artemisinină au prezentat apoptoză și necroză a celulelor tumorale la rate mai mari decât sferoizii de control al HCC netratați cu derivați de artemisinină, indicând potențialul citotoxic eficient al artemisininei împotriva HCC. În plus, artemisinina s-a dovedit a fi eficientă în inhibarea capacităților invazive și migratoare ale celulelor HCC, așa cum se arată când celulele HCC tratate cu artemisinină (la 12,5 µM) au prezentat motilitate minimă în comparație cu celulele de control HCC [58 ] . Rezultatele in vivo au arătat și potențialul terapeutic al artemisininei. S-a constatat că șoarecii masculi atimici nuzi BALB/c care au fost implantați ortotopic cu țesuturi tumorale HCC și apoi tratați intragastric cu artemisinină zilnic (la 50 mg/kg și la 100 mg/kg timp de 4 săptămâni) s-au dovedit a avea mai puține tumori care au metastazat la plămâni. , în comparație cu șoarecii martor netratați. În plus, când a fost testată cu un test de aderență celulară, artemisinina a crescut semnificativ aderența celulă-celulă a celulelor HCC, indicând în continuare efectele prohibitive ale artemisininei asupra capacității HCC de a metastaza [58 ] .

Paclitaxelul este un diterpenoid izolat din arborele Pacific Yew, care este utilizat în prezent ca agent citotoxic împotriva tumorilor solide [ 128 ]. Principala sa metodă de acțiune implică țintirea celulelor în diviziune pentru a induce citotoxicitatea. Paclitaxelul a demonstrat activitate care acționează împotriva tumorilor în cancerele pulmonare, capului, gâtului și esofagiei, precum și asupra remisiilor induse [ 166 ]. Acest fitochimic a avut succes în studiile clinice și este acum un tratament aprobat de FDA pentru cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul ovarian și sarcomul Kaposi [ 166 ]. Într-un studiu clinic care a explorat potențialul de a utiliza paclitaxel pentru tratamentul HCC, s-a constatat că există o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora posibilitățile de utilizare a paclitaxelului pentru a trata HCC.

Ginsenoside Rg3 este o saponină de ginseng obținută din planta de ginseng Panax care s-a dovedit că atenuează căile de semnalizare privind Akt/eNOS dependentă de VEGF [ 167 ]. Mai mult, ginsenozidul Rg3 reduce fosforilarea STAT3 rezultată din condițiile hipoxice, fosforilarea ERK 1/2, JNK și scade expresia VEGF [ 168 ]. S-a demonstrat că ginsenozidul Rg3 inhibă activarea formării vaselor microtumorale la șoareci atunci când este administrat la o doză de 10 mg/kg o dată pe zi și a contribuit la contracția tumorii și la creșterea supraviețuirii animalelor [169 ] . Un studiu care a evaluat farmacocinetica Ginsenoside Rg3 a constatat că acesta a fost bine tolerat de oameni atunci când este administrat intramuscular la o doză cuprinsă între 10-60 mg o dată la două zile [170 ] .

3.2. Fenolii

Fenolii reprezintă o mare parte din toți metaboliții secundari produși de plante; peste 8000 de fenoli au fost identificați în natură până acum [ 171 , 172 , 173 ]. Aceste substanțe fitochimice sunt compuse dintr-un inel aromatic cu una sau mai multe grupe hidroxil și se găsesc într-o gamă largă de plante, inclusiv diferite legume, fructe și leguminoase [172 , 173 ] . Fenolii pot fi clasificați în continuare în compuși, cum ar fi flavonoide, catechine, stilbene și xantone [ 172 , 173 ].

3.2.1. Flavonoide

Flavonoidele sunt prezente în fructe, legume, cereale, ceaiuri și vinuri, constituind o parte importantă și esențială a dietei umane [ 174 ]. Acești compuși au fost recunoscuți pentru că posedă proprietăți antiinflamatorii, antioxidante, antibacteriene și antivirale [ 174 , 175 ]. Deloc surprinzător, diferitele flavonoide au demonstrat și potențialul ca compuși anticancerigen.

Citrus bergamia , cunoscută și sub numele de bergamotă, este un copac originar din regiunea Calabria italiană. Se știe că sucul din citricele acestui pom este compus în mare parte din flavonoide, cele mai abundente flavonoide din suc fiind eriocitrina, neoeriocitrina, naringina și neohesperidina [59 ] . Atunci când sunt extrase și testate individual, s-a demonstrat că aceste flavonoide au efecte anticancerigene asupra liniilor celulare de carcinom hepatocelular [ 176 , 177 , 178 ]. În plus, atunci când a fost testată pe o linie de celule hepatice normale (L02) la doze de până la 75 µM, eriocitrina a cauzat citotoxicitate scăzută [ 177 ]. Mai mult, așa cum arată Ferlazzo și colab., efectul anticancer al acestor flavonoide persistă chiar și atunci când compușii sunt administrați în totalitate. În cadrul studiului, tratamentul celulelor HepG2 cu suc de bergamotă 10% (care conține toate flavonoidele menționate mai sus) a scăzut rata de proliferare și a indus efect pro-apoptotic. Un total de 10% din sucul de bergamotă a indus oprirea ciclului celular în celulele HepG2 în faza G2. Această oprire a ciclului celular a coincis cu expresia crescută a proteinelor p53 și p21, ceea ce poate explica mecanismul prin care a avut loc oprirea ciclului celular. Expunerea la flavonoidele găsite în sucul de bergamotă a dus, de asemenea, la o expresie crescută a genelor legate de apoptoză, cum ar fi Bcl-2, caspaza-8, caspaza-9, caspaza-3, PARP, receptorul TNF (domeniul efector al morții), NF-kB , și IkB. În același timp, genele anti-apoptotice (cum ar fi BIRC8 și Bcl-2L2) s-au dovedit a fi reglate în jos. Translocarea nucleară NF-kB a fost, de asemenea, găsită scăzută. Prin urmare, flavonoidele din sucul de bergamotă pot activa atât căile apoptotice intrinseci mitocondriale, cât și cele extrinseci mediate de Fas [ 60 ].

Oroxylin A este un alt flavonoid, care s-a dovedit promițător ca o nouă opțiune potențială de tratament pentru HCC. Acest flavonoid este izolat din rădăcina unei plante asemănătoare cu menta numită Scutellariae radix și a fost folosit de mii de ani în medicina chineză pentru diferite afecțiuni de sănătate. Sa demonstrat că orxilina A la concentrații de 12,5, 25 și 50 pM reduce generarea de lactat și glucoză în celulele HepG2 în condiții hipoxice. De asemenea, a inhibat expresia HIF-1α, care este o proteină cheie de reglare a metabolismului energetic al celulelor tumorale în condiții hipoxice. Această proteină ajută la supraviețuirea celulelor tumorale în condiții hipoxice și glicolitice. Prin suprimarea HIF-1α, țintele sale din aval (PDK1, LDHA și HK II) au fost de asemenea inhibate [ 61 ]. Cu toate acestea, s-a constatat, de asemenea, că oroxilina A suprimă generarea de ATP în celulele hepatice normale (L02) atunci când este administrată în doze de până la 50 µM [ 61 ]. Alte studii au identificat că oroxilina A a crescut activarea HNF-4α în liniile celulare HepG2 și SMMC-7721. HNF-4α este un regulator în diferențierea hepatocitelor și un regulator pozitiv al HIF-1α [ 62 , 179 , 180 ]. Oroxylin A crește, de asemenea, raportul PKM1/PKM2, conducând la activarea HNF-4α și diferențierea ulterioară a celulelor HepG2 și în celulele SMMC-7721 la concentrații de 8 și respectiv 20 µM [62 ] . Diferențierea acestor celule împiedică proliferarea lor necontrolată și permite trecerea în celule funcționale nemaligne ale ficatului.

Quercetina este un flavonoid care se găsește în principal în fructe și legume, cum ar fi varză, fructe de pădure, mere, struguri roșii, broccoli, cireșe, ridichi, ceapă și în ceai și vin roșu [64 ] . Quercetina prezintă efecte de reglare asupra semnalizării protein kinazei C mediate de ROS internă și externă, prevenind deteriorarea oxidativă în organism prin activitatea antioxidantă și inducerea apoptozei în celulele canceroase [63 , 64 ] . În celulele HepG2, administrarea de quercetină duce la suprareglarea p53 și Bax [ 65 , 66 ]. Un alt studiu a constatat că quercetina a inhibat glicoliza în celulele Bel-7402 și SMMC-7721 la o doză de 50 µM prin reducerea nivelurilor de HK-2, care este o enzimă cheie implicată în glicoliză care este supraexprimată în HCC [67 , 181 , 182 ] . În plus, inhibarea glicolitică a fost, de asemenea, asociată cu o expresie redusă a mTOR și Akt fosforilate. Quercetina suprimă căile AKT/mTOR în celulele SMMC-7721 și Bel-7402 într-o manieră dependentă de doză (când este testată la concentrații de 12,5, 25 și 50 pM) prin reducerea nivelurilor de proteină HK-2. Tratamentul cu quercetină a inhibat, de asemenea, creșterea tumorilor xenogrefei HCC la șoarecii nuzi de sex feminin în vârstă de 5 săptămâni atunci când a fost administrat intraperitoneal la 50 mg/kg de două ori pe zi timp de 18 zile. Capacitatea quercetinei de a inhiba creșterea tumorilor s-a dovedit a fi datorită capacității sale de a reduce nivelurile de expresie a HK-2 [ 67 ].

Un flavonoid natural, fisetina, este prezent în multe fructe și legume, cum ar fi căpșuni, mere, castraveți, struguri, ceapă și curmali [ 183 ]. Fisetin și-a demonstrat capacitățile sale anti-oxidative, anti-metastatice și apoptotice pe diferite tipuri de cancer, inclusiv HCC [ 184 , 185 , 186 , 187 ]. Fisetin a redus în funcție de doză viabilitatea celulelor și clonogenitatea celulelor HepG2, a oprit ciclul celular în faza G2/M și a indus modificări morfologice, atunci când sunt administrate la 25, 50 și 100 pM. Fisetina a indus moartea celulară prin două mecanisme: apoptoză și necroptoză. Un număr crescut de celule apoptotice a fost identificat prin colorarea DAPI și vizualizarea cromatinei strâns condensate, ceea ce indică faptul că celulele intră într-o stare apoptotică. În plus, modificările morfologice, inclusiv condensarea nucleelor, sângerarea membranei, corpurile apoptotice și contracția celulară au confirmat moartea celulelor apoptotice în celulele HCC. Apoptoza a fost determinată și prin colorarea cu anexină V/PI, inițierea acesteia având loc prin exprimarea crescută a TNFα și expresia scăzută a NF-kB [ 68 ]. Fisetin a crescut expresia TNFα și IKκB și a scăzut expresia NF-kB, pNF-kB și pIKκB. Fisetin a redus, de asemenea, expresia Bcl2, în timp ce a crescut nivelurile de Bax, caspază-3 și PARP în celulele HepG2 [ 68 ]. Mai mult, fisetina a indus expresia crescută a RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3 și MLKL a confirmat că moartea celulelor a avut loc și prin necroptoză.

Glabridina este un tip de flavonoid clasificat în continuare ca izoflavonă. Acest compus este extras din rădăcinile plantei de lemn dulce și este folosit atât ca îndulcitor, cât și ca cosmetic natural. Pe lângă utilizările sale mai pietonale, acest compus posedă și caracteristici anti-cancer promițătoare. S-a demonstrat că glabridina inhibă atât căile de semnalizare TGF-p cât și SMAD2 în liniile celulare HepG2 și Huh-7 (la o doză de 20 pM). De asemenea, s-a dovedit că vizează SMAD2-3′ UTR, care a afectat expresia SMAD2 [ 69 ]. În plus, atunci când a fost administrat la celule hepatice normale (L02 la o doză de 10 și 20 µM) nu a fost observat niciun efect asupra viabilității celulelor [ 69 ]. Glabridina a scăzut semnificativ capacitatea invazivă a celulelor Huh-7 și SK-Hep-1 într-o manieră dependentă de doză (10, 20 și 40 pM). Acest efect s-ar putea datora, de asemenea, reglării în jos a proteinelor care facilitează migrarea, cum ar fi MMP-9 și MMP-1, din cauza unei suprareglări a inhibitorului tisular al MMP-urilor. Studiile in vivo au demonstrat suprimarea formării tumorii cu tratamentul cu glabridină într-un model de xenogrefă. S-a constatat că șoarecii masculi nuzi BALB/c în vârstă de 6 săptămâni xenogrefați SK-Hep-1 au redus semnificativ volumul tumorilor după ce au fost tratați cu glabridină intraperitoneal la 10 mg/kg timp de 28 de zile, în comparație cu șoarecii martor xenogrefați netratați. Dovezile din aceste studii sugerează o posibilă utilizare viitoare a glabridinei ca agent chimiopreventiv pentru metastaza HCC [ 70 ].

Genisteina, un izoflavonoid prezent în boabele de soia [ 71 ], s-a dovedit a avea efecte preventive asupra celulelor Bel 7402. Genisteina a inhibat creșterea celulelor tumorale și a indus oprirea ciclului celular în fazele G0/G1 și G2/M atunci când a fost tratată la o concentrație de 10 µg/mL [ 71 ]. S-a descoperit că șoarecii masculi BALB/c nuzi în vârstă de șase săptămâni, când au fost xenogrefați cu celule Bel 7402, au avut o invazie redusă după tratamentul intraperitoneal cu genisteina (50 mg/kg o dată pe zi timp de 15 zile), demonstrând că genisteina poate inhiba metastaza in vivo. [ 71 ]. În linia de celule de cancer hepatic Hep3B, s-a dovedit că genisteina (127,6 µM) funcționează în combinație cu gefitinib (9,8 µM), un inhibitor EGFR [ 72 ]. În plus, la șoarecii C57BL/6 care au suferit inducția chimică a HCC și care au fost hrăniți cu genisteina prin mâncare (80 mg/kg/zi timp de 5 luni), a existat o reducere remarcabilă a incidenței HCC în comparație cu șoarecii care au fost hrăniți doar cu mâncare obișnuită. De asemenea, s-a demonstrat că genisteina crește semnificativ fosfo-AMPK în extractele totale de țesut hepatic de la șoarecii tratați și în celulele Hep3B la concentrații de tratament de 1 și 5 pM. În plus, promovează, de asemenea, apoptoza și suprimă răspunsurile pro-inflamatorii, combătând afectarea ficatului [ 188 ].

Luteolina și kaempferolul sunt tetrahidroxiflavone naturale care se găsesc în multe fructe, legume și ierburi medicinale. Deși luteolina și kaempferolul sunt raportate ca molecule puternic antioxidante, s-a dovedit că au un efect citotoxic asupra carcinomului hepatocelular la concentrații de 12 mM pentru luteolină și 20 mM pentru kaempferol, prin generarea de ROS și eliberarea ulterioară de citocrom-c din mitocondriile [ 73 ]. Un alt studiu asupra luteolinei a arătat că aceasta a prezentat efect apro-apoptotic asupra liniilor celulare de HCC Huh7 și HepG2 (când a fost administrată la 10 pM). Studiile de xenogrefă HCC au arătat în continuare abilitățile anti-cancer ale luteolinei, atunci când șoarecii xenogrefe tratați cu 50 mg/kg/zi de luteolină au prezentat o dimensiune semnificativ scăzută a tumorii în comparație cu șoarecii de control tratați cu DMSO [74 ] .

Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn (hrișcă tartară) este o plantă medicinală tradițională chinezească ale cărei rădăcini sunt bogate într-un compus flavonoid numit tatariside F (TF). TF este selectiv citotoxic pentru celulele de carcinom hepatocelular, așa cum s-a demonstrat atât în experimente in vitro, cât și in vivo. Când celulele H22 HCC au fost expuse la TF (la o concentrație de 10 mg/kg), p53 și Bax s-au dovedit a fi suprareglate dramatic, în timp ce Bcl-2 a fost reglată în jos. Acest efect a fost îmbunătățit atunci când celulele HCC au fost tratate atât cu TF, cât și cu ciclofosfamidă curentă pentru chimioterapie la 25 și, respectiv, 10 mg/kg. Când celulele HCC au fost tratate cu această combinație, s-a constatat că reglarea în sus a p53 și Bax a fost crescută semnificativ față de celulele tratate numai cu ciclofosfamidă. Celulele HCC injectate în șoareci ICR au fost lăsate să formeze tumori și apoi au fost tratate cu TF. Inhibarea semnificativă a greutății și creșterii tumorii a fost observată la șoarecii tratați cu 10 mg/kg de TF în comparație cu șoarecii martor. Acest efect inhibitor al TF a fost întărit atunci când a fost administrat împreună cu ciclofosfamidă, la doze de 25 și 10 mg/kg. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamente anticancer existente pentru a le crește eficacitatea [75 ] .

Pulicaria jaubertii este o plantă comestibilă și aromatică originară din Europa, Asia și Africa, care s-a dovedit că reprimă dezvoltarea cancerului în celulele pulmonare umane și în celulele carcinomului hepatocelular uman, chiar și în comparație cu sorafenib (tratamentul actual de primă linie pentru HCC) [ 76 ]. Din patru glicozide diferite izolate din această plantă, doar una, Pulicaria jaubertii 1 (PJ-1), a arătat un potențial mare de a inhiba expresia mutantă a proteinei K-Ras/B-Raf prin inhibarea competitivă. Foarte important, s-a constatat că această inhibare apare numai în celulele canceroase HepG2 și nu în celulele hepatocitelor normale. Nu a fost observată nicio citotoxicitate atunci când hepatocitele normale au fost tratate cu doze de până la 1,5 mg/ml. Cu toate acestea, aceeași doză a fost eficientă în inducerea citotoxicității în celulele HepG2. În plus, PJ-1 a activat proteina p53 în timp ce a scăzut, de asemenea, nivelurile de expresie a TGF-beta și IL-8 [ 76 ].

Extractele de ceai verde din frunze de jujube (JLGTE) s-au dovedit, de asemenea, potențiale ca terapie împotriva cancerului. Deși compușii bioactivi majori din JLGTE nu au fost încă elucidați [ 189 ], există dovezi că componentele bioactive majore din frunzele de jujube sunt flavonoidele [ 189 ]. Cu toate acestea, JLGTE s-a dovedit a avea efecte anti-proliferative în celulele HepG2 la 10 µg/mL, în timp ce nu afectează linia celulară LO2 a hepatocitelor normale, chiar și atunci când este tratată la aceeași doză de 10 µg/mL. De asemenea, sa demonstrat că JLGTE exercită efecte pro-apoptotice prin activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK) [ 77 ].

Icaritina este izolată din planta Epimedii herba , folosită în mod tradițional în remediile pe bază de plante chinezești [ 117 ]. Remediile care implică icaritina au fost utilizate de mult timp, deoarece pare să aibă un rol în modularea imunității. S-a demonstrat că tratamentele cu icaritină modulează celulele natural killer (NK), celulele T și celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC) [ 190 ]. Studiile au demonstrat activități anti-proliferative ale icaritinei în celulele canceroase, precum și în celulele stem canceroase [ 191 ]. Cu toate acestea, s-a observat o activitate inhibitorie mică atunci când icaritina a fost administrată la o linie celulară hepatică normală (L02 la doze de până la 20 pM). Într-un studiu clinic, icaritina a arătat o tolerabilitate ridicată, fără evenimente adverse legate de imun la pacienții cu HCC avansat, atunci când a fost administrată la o doză de 600 mg oral de două ori pe zi, precum și la creșterea dozei la 800 mg [117 ] . Icaritina continuă să fie foarte promițătoare pentru viitoarele tratamente pentru HCC, deoarece este în prezent evaluată în două studii de fază III [ 192 ].

Catechine

Frunzele de ceai verde ( C. sinensis ) conțin, de asemenea, mulți compuși, care pot avea potențial ca tratamente pentru cancer. Deși extractul din frunze de ceai verde conține zeci de compuși organici (inclusiv cofeină și metilxantine), polifenolii găsiți în extractul de ceai verde au fost cel mai râvniți pentru natura lor antioxidantă și pentru numeroasele beneficii pentru sănătate. În plus, în ceaiurile verzi, toți acești compuși rămân relativ bine conservați, crescându-le potența și eficacitatea.

Epigallocatechin-3-galatul (EGCG) este unul dintre polifenolii extrași din ceaiul verde care prezintă caracteristici anti-cancer promițătoare. S-a demonstrat că EGCG poate împiedica proliferarea HCC în liniile celulare Hep3B, HepG2, SK-Hep1, HCC-LM3, Huh-7 și SMMC-7721 prin inhibarea ERα36, care este receptorul primar de estrogen pe celulele HCC [ 78 ] . EGCG a inhibat semnificativ proliferarea și a sporit efectele pro-apoptotice în celulele HCC care exprimă niveluri ridicate de ERα36 atunci când a fost tratată cu concentrații de 30 sau 60 ug/mL. În plus, celulele Hep3B cu expresie ridicată a ERα36 au arătat un efect inhibitor dependent de doză din aval datorită expunerii EGCG. Efectele din aval s-au dovedit a fi atât anti-proliferative (prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK), cât și pro-apoptotice (prin bucla de feedback ERα36-EGFR-Her-2 și activarea caspazei 3) [78 ] . Numeroase alte studii susțin capacitatea EGCG de a inhiba creșterea și metastaza HCC. S-a demonstrat că EGCG inhibă acumularea proteinei HIF1 α în celulele HepG2 tratate la 80 µg/mL prin modificarea căilor de semnalizare PI3K/Akt și ERK1/2 [ 79 , 80 ]. Mai mult, s-a raportat că EGCG a indus apoptoza în celulele HCC prin scăderea potențialului membranei mitocondriale și împiedicând proliferarea prin inducerea opririi ciclului celular G0/G1 [79 , 81 ] . De asemenea, s-a demonstrat că EGCG induce apoptoza în celulele Hep3B prin activarea caspazei-9 și a caspazei-3 atunci când este tratată la o doză de 10 pg/mL [79 , 82 ] . Anterior, o semnătură de 186 de gene a fost găsită în țesutul hepatic cirotic pentru a prezice riscul de HCC [ 193 ]. Folosind acești parametri, un studiu care a folosit dietilnitrozamină (DEN), un hepatocarcinogen, pentru a induce HCC la șobolani, a constatat că semnătura genei 186 „prognostic slab” este absentă din profilul de expresie a genei la șobolanii tratați cu EGCG [83 ] . Acesta este un indicator puternic că EGCG poate atenua dezvoltarea HCC. Studii suplimentare in vivo pot fi justificate pentru a susține efectele anticancer ale EGCG. Când șobolanii masculi Sprague Dawley HCC indus de DEN au fost tratați intragastric cu EGCG (la o doză de 25 mg/kg), volumul tumorii lor a scăzut semnificativ, iar ratele de supraviețuire au fost crescute [84 ] . Camellia sinensis (L.) O. Kuntze cv. CFT-1 este o varietate de ceai, care a fost special crescută pentru a avea un conținut ridicat de EGCG. Când șobolanii masculi Wistar cu HCC au fost expuși la infuzii de ceai de CFT-1 prin încorporare în apa de băut timp de 20 de săptămâni, nodulii hepatici au fost semnificativ redusi în dimensiune, număr și incidență în comparație cu șobolanii netratați cu CFT-1 [85] .]. De asemenea, s-a descoperit că EGCG modifică transcriptomul celulelor HCC. Când celulele Hep3B HCC au fost expuse la stimuli care imitau micromediul tumoral și apoi tratate cu EGCG, s-a constatat că expresiile genelor 922 au fost modificate în comparație cu celulele care nu au fost expuse la mimetismul micromediului tumoral [86 ] . Expresia miR483-3p s-a corelat cu scăderea supraviețuirii și creșterea progresiei HCC. Într-un model de șoarece HCC, s-a descoperit că tratamentul EGCG prin încorporarea a 0,1% și 0,5% EGCG în apa potabilă inversează îmbunătățirea indusă de mir483-3p a migrării și invaziei celulelor HCC. În plus, EGCG a putut împiedica modificarea indusă de mir483-3p a expresiei markerilor EMT: E-cadherină și vimentină. EGCG a redus, de asemenea, expresia endogenă a mir483-3p în celulele HCC [ 87 ]. EGCG s-a dovedit, de asemenea, promițător atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente. În mod obișnuit, în multe cazuri de cancer, activarea receptorului de prostaglandină EP1 induce migrarea și invazia celulelor, conducând la apariția metastazelor. EGCG, atunci când este combinat cu antagonistul selectiv EP1 ONO-8711, a inhibat eficient viabilitatea celulelor HepG2 și capacitatea de migrare la o rată crescută decât EGCG singur (când este tratat la doze de 12,5, 25, 50 și 100 µg/mL) [88 ] . Aceste constatări aruncă lumină asupra mecanismelor specifice prin care EGCG suprimă creșterea HCC.

3.2.2. Stilbene

Pterostilbenul, un stilbenoid găsit în mod natural înrudit cu resveratrolul ca analog metoxilat, se găsește în mod obișnuit în afine, mai multe tipuri de struguri și lemn de copac. Este considerabil mai biodisponibil datorită celor două grupe metoxi ale sale în comparație cu resveratrolul, ceea ce face ca acesta să devină un compus de interes pentru tratamentul cancerului [ 194 ]. Pterostilbenul are un efect inhibitor asupra aproape tuturor proceselor celulare care duce la metastazare într-o manieră dependentă de apoptoză și independentă de apoptoză. Prezintă o capacitate anti-metastatică prin prevenirea colonizării celulelor tumorale și scăderea tumorilor secundare în organe îndepărtate, care a fost găsită atunci când modelul de șoareci nuzi cu cancer pancreatic au fost tratați cu 100 µg/kg/zi și 500 µg/kg/zi de pterostilben [ 89 ] . Inhibarea creșterii HCC a fost demonstrată atunci când linia de celule canceroase SMMC-7721 a fost tratată cu 50 uM de pterostilben. Inhibarea pare să fie realizată prin reglarea în jos a complexului de proteină 1 asociată cu metastaza (MTA1) și histon deacetilază 1 (HDC1). Destabilizarea acestui complex crește nivelurile de activare a supresoarelor tumorale PTEN în tumori, care în cele din urmă promovează apoptoza în HCC [ 90 ]. Eforturile viitoare pot transforma pterostilbenul într-un medicament complementar pentru a reduce rata metastazelor în HCC.

Resveratrolul este un produs natural care se găsește în mod obișnuit în struguri, arahide și pini cu efecte anti-oxidative, antiinflamatorii și citoprotectoare cunoscute [ 91 ]. Oligomerii de resveratrol s-au dovedit a fi citotoxici pentru celulele HepG2 la 21 µM prin inducerea opririi ciclului celular la G2/M, creșterea ROS intracelular și creșterea activității caspazei-3 [92 ] . În plus, s-a dovedit că resveratrolul inhibă proliferarea, migrarea și invazia HCC prin reglarea în jos a degetului 1 de tip CH inelar asociat membranei (MARCH1), o ubiquitin ligază E3 care se găsește în mod obișnuit a fi puternic reglată în HCC [93 ] . Tratamentul cu resveratrol, atunci când a fost administrat pe cale orală la șobolani cu HCC în doză de 100 mg/kg timp de 2 săptămâni, a restabilit enzimele antioxidante catalaza și glutation peroxidaza la niveluri normale, deoarece acestea sunt de obicei reglate în jos în HCC [94 ] . S-a demonstrat că o dietă cu resveratrol hrănită la șobolani Sprague Dawley (la o doză de 300 mg/kg) reduce producția de oxid azotic în ficat prin reglarea inductibilă a sintetazei de oxid nitric [95 ] . Hexokinaza 2 (HK2) este o enzimă cunoscută că modifică fenotipul metabolic al celulelor pentru a susține creșterea anaerobă. Resveratrolul administrat celulelor HCC-LM3 la o concentrație de 20 pM a inhibat expresia HK2 [ 96 ]. Combinat cu sorafenib, resveratrolul inhibă creșterea celulelor HCC și crește efectul anticancer al medicamentului prin suprimarea crescută a creșterii anaerobe [ 96 ]. În modelele de șobolan HCC induse de DEN, resveratrolul s-a dovedit a fi un tratament eficient împotriva cancerului, indicat de o creștere semnificativă a apoptozei [ 97 ]. Când resveratrolul a fost administrat unui model de șoarece HCC, s-a constatat că creșterea tumorii a fost inhibată printr-o scădere marcată a frecvenței CD8+CD122+Treg în tumori, ganglioni limfatici și splina șoarecelui. Celulele T CD8+ care exprimă IFN-γ în tumori și organele limfoide periferice s-au dovedit, de asemenea, crescute [ 32 ]. Efectele resveratrolului par să fie îmbunătățite atunci când compusul poate fi livrat mai precis la locul cancerului. În plus, efectele anticancer ale resveratrolului au fost îmbunătățite atunci când sunt livrate precis la HCC prin sistemul de livrare a nanoparticulelor decât atunci când sunt administrate în mod tradițional [ 98 ]. Un alt studiu a constatat, de asemenea, un succes similar cu un sistem de livrare nano folosind lipozomi cationici pentru a furniza resveratrol; a redus semnificativ numărul de noduli hepatici [ 99 ].

3.2.3. Xantone

Garcinia mangostana, cunoscută și sub numele de mangostan, este un fruct tropical popular cultivat în țările din Asia de Sud-Est, cunoscut pentru gustul său dulce. S-a raportat că doi compuși unici izolați din G. mangostana au efecte anti-cancer. Sunt două xantone: mangostanaxantona V și mangostanaxantona VI [ 100 ]. S-a descoperit că ambele xantone inhibă potențialul proliferativ al celulelor HepG2 în mod semnificativ. Mai mult, mangostanaxantona V a oprit celulele în faza G0/G1 a ciclului celular, în timp ce mangostanaxantona VI s-a dovedit a avea un impact asupra fazelor G2/M [ 100 ].

Alfa-mangostinul este un alt compus activ de xantonă din Garcinia mangostana . Când a fost administrat la o doză de 5,5 pM, a sensibilizat celulele HepG2 la anoikis [ 101 ], un tip de moarte celulară programată care apare atunci când celulele dependente de ancorare se desprind de matricea lor extracelulară. Acest proces este vital pentru răspândirea metastatică a tumorilor maligne [ 195 ]. S-a descoperit că alfa-mangostinul a sensibilizat foarte mult celulele HepG2 la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, caspazei-8 și caspazei-3 și a scăzut nivelurile de proteine anti-apoptotice. Alfa-mangostinul a redus semnificativ readerența și migrarea celulelor HepG2 (când a fost administrată la o doză de 2 pM) prin inhibarea MMP-2 și MMP-9, împreună cu suprimarea moleculelor implicate în căile de semnalizare AKT și ERK. Aceste descoperiri sugerează că alfa-mangostinul poate fi un medicament multi-țintă eficient pentru tratarea HCC [ 101 ]. Interesant este că diferitele doze de alfa-mangostin (10, 20, 30, 40 și 50 µM) testate pe celule osteogene umane normale nu au arătat nicio modificare a viabilității celulare, ceea ce indică faptul că alfa-mangostină a avut doar citotoxicitate minimă pentru celulele normale [196] . ].

Acidul Gambogic (GA) este o xantonă izolată din gamboge, o rășină uscată din arborii din genul Garcinia . În mod tradițional, gamboge a fost folosit ca medicament antiinflamator, paraziticid și de detoxifiere de mii de ani în toată Asia de Sud-Est [ 197 ]. Sa demonstrat că acidul Gambogic are un efect anticancerigen asupra celulelor SMMC-7721 prin necroză și proliferări reduse atunci când este administrat la o concentrație de 0,625–5,0 mg/mL și un efect inhibitor crescut asupra telomerazei atunci când este administrat la o doză de 2 mg/mL. [ 104 ]. Într-un alt studiu, GA a indus apoptoza prin stres oxidativ în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la o concentrație de 0,75–12 µM [ 105 ]. Celulele maligne supraexprimă izoenzimele tioredoxin reductază (TrxR) pentru creșterea tumorii lor. TrxR funcțional joacă, de asemenea, un rol important în scăderea sarcinii de stres oxidativ în celule. GA inhibă activitatea TrxR1 pentru a induce stresul oxidativ și apoi apoptoza în celulele SMMC-7721 HCC atunci când este administrată la o doză de 3 pM [ 106 ].

3.3. Alcaloizi

Alcaloizii sunt compuși care conțin azot care se găsesc din abundență în multe plante. Alcaloizii au fost folosiți în scopuri terapeutice de mulți ani și sunt bine cunoscuți pentru proprietățile lor curative și medicinale [ 198 ]. Alcaloizii (cum ar fi cofeina) pot fi găsiți din abundență în cafea, al cărei consum este asociat cu un risc scăzut de HCC, precum și cu un risc scăzut de boli hepatice cronice. Un studiu de cohortă prospectiv bazat pe populație pe mai mult de 215.000 de bărbați și femei a constatat că, indiferent de etnie, sex, IMC, statutul de fumat, consumul de alcool sau starea de diabet, participanții care au consumat cafea au avut o incidență comparativ mai mică a carcinomului hepatocelular și a bolii hepatice cronice. [ 199 ]. Într-un studiu cu o perioadă de urmărire de 18 ani, în comparație cu cei care nu consumau cafea, cei care consumau două până la trei căni pe zi au arătat o reducere cu 38% a riscului de a dezvolta HCC. S-a constatat că cei care au băut patru sau mai multe căni pe zi în timpul aceleiași perioade de urmărire au o reducere cu 41% a riscului de CHC [ 199 ]. Într-o meta-analiză, persoanele care au băut cafea au avut mai puține șanse de a dezvolta ciroză sau fibroză hepatică în comparație cu cei care nu consumau cafea. [ 200 ]. Fibroza și ciroza cresc riscul de HCC; prin urmare, căile care conduc la dezvoltarea acestor boli ar putea fi ținte potențiale pentru tratamentul HCC. Efectele antioxidante ale cafelei în ficat sunt asociate cu Nrf-2, un factor de transcripție care se leagă de elementul de răspuns antioxidant (ARE) pentru a promova multe gene antioxidante. Proteinele și enzimele cunoscute a fi reglate de Nrf-2 au arătat o creștere a expresiei pe măsură ce concentrația de cafea a crescut, rezultând o reducere generală a stresului oxidativ [ 201 ]. Interesant, nu s-a descoperit că există un efect de prevenire a chimio-chimioterapiei HCC la persoanele care au băut cafea decofeinizată în comparație cu cei care nu consumă cafea, sugerând că cofeina poate juca un rol important în capacitatea de prevenire a chimio-chimiografică a cafelei [202 , 203 ] . În plus, studii mai specifice privind tratamentul HCC au arătat că terapia combinată de cofeină cu 5-fluorouracil, în comparație cu terapia cu numai 5-fluorouracil, a demonstrat scăderea proliferării celulare și o creștere semnificativă a apoptozei prin reglarea producției intracelulare de ROS [ 41 ] .

Rhizoma coptidis, cunoscut și sub denumirea de fir de aur chinezesc, este o plantă cu flori originară din China ale cărei rădăcini au fost folosite pe scară largă în China de mii de ani pentru a trata multe afecțiuni și boli diferite [204 ] . Recent, au apărut dovezi care sugerează că planta ar putea avea potențial ca o opțiune terapeutică viitoare pentru tratamentul HCC. Berberina, (un alcaloid derivat din izochinolină), este compusul principal găsit în Rhizoma coptidis . Berberina provoacă apoptoză și are efecte anti-proliferative dependente de doză (10, 50 și 100 pM) asupra celulelor HepG2 [ 102 ]. În plus, celulele HepG2 tratate cu berberină 50 µM au avut niveluri reduse de NF-kB-p65, sugerând că berberina poate acționa prin p65 pentru a suprima calea NF-kB [ 102 ].

Neferina este un alcaloid natural de bisbenzilizochinolin derivat din embrionii de semințe verzi ale plantei acvatice înflorite, lotusul indian ( Nelumbo nucifera ). Neferina a indus apoptoza în celulele Hep3B la doze de peste 10 pM prin reglarea în jos a genelor proliferative c-Myc, ciclina D1, D3, CDK4 și E2F-1 și inducerea stresului ER [103 ] . Yoon și colab., au demonstrat că neferina a prezentat, de asemenea, citotoxicitate selectivă și apoptoză față de celulele HCC și nu în celulele hepatice normale THLE-3. Cu celulele hepatice normale, a existat o pierdere minimă a viabilității celulelor chiar și după tratamentul cu 30 pM de neferină.

Planta alcaloid irinotecan provine din planta Camptotheca acuminata . Irinotecanul este un inhibitor al topoizomerazei-1 care interferează cu sinteza ADN-ului provocând rupturi de ADN monocatenar și inhibând enzimele de reparare a ADN-ului [ 205 ]. Potențialul terapeutic al compusului irinotecan a fost demonstrat și este aprobat de FDA pentru cancerul colorectal metastatic [ 205 ]. Într-un studiu clinic, pacienții cu HCC au fost tratați cu irinotecan în doză de 125 mg/m ² . Deși pacienții au avut un rezultat modest de îmbunătățire după tratament, toxicitatea cu acest compus este o preocupare reală.

3.4. Polizaharide

Polizaharidele sunt lanțuri lungi compuse din zaharuri simple. Ele sunt imperative pentru viață și se găsesc într-o mare varietate de plante, animale și ciuperci.

Compusul activ corelat cu hexoză (AHCC) este un extract polizaharidic de Basidiomycotina derivat din hibridizarea ciupercilor [ 206 ]. S-a demonstrat că AHCC joacă un rol în funcția celulelor imune și în numărul de celule; astfel de celule imunitare includ celule natural killer (NK) și celule T, care poate apăra gazda de infecții și afecțiuni maligne [ 207 ]. Când a fost administrat cu o doză mare de 9 g de AHCC lichid pe zi, nu au fost raportate anomalii semnificative ale parametrilor de laborator la subiecții sănătoși [ 208 ]. Depășirea nivelurilor ridicate de toxicitate de la majoritatea compușilor introduși într-un cadru clinic este întotdeauna un obstacol, dar, așa cum s-a afirmat în studiul anterior, AHCC are o toxicitate potențial scăzută la oameni, prin urmare, făcând o opțiune viabilă ca agent terapeutic. Adăugarea de AHCC la 360 mg·kg ^-1 ·d ^-1 cu o doză mică de chimioterapie cu 5-fluorouracil la 10 mg·kg ^-1 ·d ^-1 tratament la șoareci a dus la un efect antitumoral mai mare și a provocat mai multă apoptoză în tumoră țesut [ 209 ].

3.5. Extracte întregi

Extractele întregi derivate din plante pot conține mai mult de un fitochimic și sunt foarte promițătoare ca terapii viitoare pentru cancer. Poncirus fructus (PF) este un extract de metanol din fructele uscate imature de Poncirus trifoliata . Acest arbust de foioase crește în mod natural în insulele sud-coreene Jeju și Gaduk, iar culturile din Asia de Est și-au folosit de mult fructele pentru a trata tulburări variind de la gastrointestinale la cardiovasculare [107 ] . Pe lângă faptul că este benefic pentru problemele de sănătate menționate mai sus, PF pare să conțină și proprietăți anti-cancer promițătoare. PF a demonstrat citotoxicitate împotriva celulelor HCC, inducând apoptoza și inhibând semnificativ abilitățile proliferative și de formare de colonii ale Hep3B și Huh7 într-o manieră dependentă de doză atunci când este tratată la doze de 20, 30 și 40 µM in vitro [107 ] . PF pare să induce citotoxicitate în celulele HCC prin calea de apoptoză mediată mitocondrial; PF a indus pierderea potențialului membranei mitocondriale, care, la rândul său, a provocat niveluri ridicate de generare intracelulară de ROS. În plus, PF a inhibat capacitățile migratoare și invazive ale celulelor HCC prin creșterea expresiei markerului epitelial E-cadherină, în timp ce a redus simultan markerii mezenchimali și ai ciclului celular B-catenină, N-cadherină, vimentină, Snail, a-SMA, Pin1 și ciclină. D1 [ 107 ]. Mai mult, PF a redus MMP-2 și MMP-9. Aceste MMP sunt jucători cruciali în capacitatea celulelor tumorale de a invada, deoarece ajută la degradarea membranei bazale. O astfel de atenuare a activității MMP-2 și MMP-9 sugerează că PF poate fi un compus util în prevenirea răspândirii HCC.

Trametes robiniophila, cunoscut și sub numele de Huaier, este o ciupercă care a fost folosită ca medicament tradițional chinezesc de peste 1000 de ani [ 210 ]. Cele mai comune preparate de Huaier includ granule sau extracte apoase. Principalul ingredient activ, proteoglicanul, constă din aminoacizi, polizaharide și apă [ 211 ]. Huaier are efecte anticancer puternice asupra HCC [ 212 ], cancerului de sân [ 213 ] și multe altele. Când au fost administrate celulelor HepG2 HCC la o doză de 15 mg/mL, granulele acestei ciuperci au scăzut proliferarea și migrarea [ 214 ]. În plus, granula Huaier nu a provocat citotoxicitate în celulele hepatocitelor umane normale L-02, indicând că vizează numai celulele HCC [ 214 ]. Într-un studiu clinic controlat randomizat, ingestia unui extract apos din Trametes robiniophila (20 g în 100 ml apă, de 3 ori pe zi timp de 96 de săptămâni) a scăzut semnificativ ratele de recidivă și metastaze ale cancerului, în același timp îmbunătățind ratele de supraviețuire la pacienții care au suferit rezecție hepatică. pentru HCC [ 215 ].

Smallanthus sonchifolius leaf (YLE ) sau Yacón este o specie de margaretă perenă, care a fost cultivată în mod tradițional în nordul și centrul Anzilor din Columbia până în nordul Argentinei pentru rădăcinile sale cu gust dulce. La începutul anilor 2000, YLE a fost cultivat în Myanmar și de atunci a fost folosit ca remediu tradițional pe bază de plante în zonele rurale din Myanmar pentru a trata bolile hepatice. Recent, s-a demonstrat că extractul YLE metanolic de plantă integrală posedă activitate anticanceroasă semnificativă împotriva celulelor HepG2 (cu un IC50 _de 58,2 pg/mL). Când a fost administrat celulelor HepG2, YLE a indus semnificativ necroza fără a activa caspazele 3 sau 8 și a indus oprirea ciclului celular în linia celulară. YLE a scăzut, de asemenea, ROS atât în mod dependent de doză, cât și de timp, dând sprijin efectelor sale inhibitoare asupra proliferării celulelor canceroase [ 216 ]. În mod interesant, viabilitatea celulelor HEK 293 non-tumorale nu a fost afectată de YLE (0-100 µg/mL), indicând citotoxicitatea este specifică celulelor HCC [ 216 ].

Cyperus amuricus, cunoscut și sub denumirea de piatră asiatică, este o iarbă originară din China, Japonia, Coreea și Rusia europeană, care a fost folosită în medicina populară orientală ca astringent, pentru vindecarea rănilor, ca diuretic și pentru alte probleme intestinale [217] . ]. Extractul metanolic din plante întregi de C. amuricus a demonstrat efecte citotoxice împotriva celulelor Hep3B la 100–200 µg/mL și a sugerat că moartea celulară indusă de extractul de C. amuricus a avut loc printr-un mecanism apoptotic, bazat pe modificările morfologice asociate cu tratament 24 de ore. Tratamentul celulelor Hep3B a dus la inhibarea CDK-urilor și a ciclinelor, ducând la oprirea ciclului celular la sub-G1. Datele sugerează, de asemenea, că scindarea FADD a procaspazei-8 în caspaza-8 activată poate fi declanșată de C. amuricus . Apoi, scindarea ulterioară reglată de caspaza-8 a lui Bid în tBid și translocarea tBid în mitocondrii poate permite diafonia între căile apoptotice intrinseci și extrinseci. Mai mult, activarea ordonată a caspazelor clivate-8, -9, -3, -7, -6 și a PARP clivate împreună cu alte proteine legate de apoptoză oferă un sprijin suplimentar ideii că proprietățile anticanceroase ale C. amuricus sunt legate de capacitatea sa . pentru a induce apoptoza [ 217 ]. Important, C. amuricus (50–200 µg/mL) nu a avut efecte citotoxice semnificative asupra cheratinocitelor umane necanceroase [ 217 ].

Fraxini-2 provine din planta de vâsc Viscum album L., derivată din frasin, care conține multe substanțe biologic active [ 114 ]. S-a demonstrat că Fraxini-2 are activitate naturală a celulelor ucigașe ca urmare a producției de interferon gamma (INF-γ), a factorului de necroză tumorală-α (TNF-α), a activării monocitelor-macrofage și a celulelor helper și a nivelurilor mai ridicate. de citokine [ 114 ]. Într-un studiu clinic, 12 pacienți cu HCC avansat au primit fraxini-2 prin injecție subcutanată (la o doză de 20 mg o dată pe săptămână timp de două săptămâni) [218 ] . Pacienții au urmat acest regim de tratament timp de diferite perioade, variind de la 2,6 la 36,4 săptămâni. În general, nivelurile de alfa-fetoproteină (AFP) ale pacienților par să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni de tratament cu fraxini-2. Nivelurile ridicate de AFP sunt folosite istoric ca markeri serici pentru prezența HCC [ 219 ], ca atare, nivelurile scăzute de AFP observate după tratamentul cu fraxini-2 sunt rezultate încurajatoare. Dovezile din acest studiu par să indice că ar putea exista un loc pentru AFP ca opțiune de tratament suplimentar în viitor; cu toate acestea, trebuie făcute mai multe studii. Populația totală a acestui studiu a fost foarte mică, rezultatele pentru doar 10 persoane fiind disponibile la sfârșit. În plus, AFP se poate dovedi benefică numai pentru pacienții cu HCC specifici, așa că ar fi necesare studii viitoare care să controleze tratamentele anterioare și caracteristicile bolii pentru a putea trage concluzii convingătoare.

3.6. Combinaţie

Substanțele fitochimice pot câștiga eficacitate datorită efectelor lor sinergice anticancer atunci când sunt combinate cu alți compuși sau fitochimice. Potențialul pe care îl pot avea aceste combinații ca terapii anti-cancer viitoare este promițător și justifică o explorare suplimentară.

Mai mult, acetatul de 1′-acetoxichavicol (ACA) este un ester de acetat derivat din rizomii de Alpinia galangal din familia ghimbirului. Este folosit în mod obișnuit ca medicament tradițional și ca condiment în artele culinare. ACA a indus apoptoza în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la 10 ^-5 M [ 220 ]. ACA s-a dovedit a fi benefic în prevenirea progresului carcinogenezei pe tumorile induse chimic, atunci când este administrat la celulele epiteliale intestinale de șobolan [ 221 ]. De asemenea, s-a descoperit că ACA este un compus anti-cancer benefic atunci când este utilizat împreună cu butiratul de sodiu. Butiratul de sodiu este un acid gras cu lanț scurt produs în principal prin fermentarea bacteriană a fibrelor alimentare despre care s-a demonstrat anterior că are efecte anticancerigene [ 222 , 223 , 224 , 225 ]. Tratamentul combinat cu ACA și butiratul de sodiu a determinat o creștere semnificativă a speciilor reactive de oxigen și a activităților NADPH oxidazei în celulele HepG2 [ 108 ]. Acest tratament combinat a arătat, de asemenea, un efect inhibitor sinergic asupra creșterii HCC, care a fost cel mai puternic atunci când 12,5 pM de ACA a fost combinat cu butirat de sodiu 2 mM. Mai mult, a crescut semnificativ nivelurile de AMPK. Tratamentul combinat ACA plus butirat de sodiu ar putea fi utilizat ca terapie țintită pentru HCC fără a provoca toxicitate hepatică semnificativă [ 108 ]. S-a constatat că indicele de combinație este mai mic de 1, indicând în plus o relație sinergică puternică între ACA și butiratul de sodiu.

S-a demonstrat că acidul betulinic (Bet A) și ginsenozida Rh2 (G-Rh2) induc apoptoza în celulele HepG2. Bet A, un triterpenoid pentaciclic, este derivat din mesteacănii albi. Individual, promovează moartea celulelor pro-apoptotice în diferite tipuri de celule prin calea mitocondrială [ 226 , 227 , 228 ]. G-Rh2 este izolat din rădăcina de ginseng Panax [ 229 , 230 ]. Ginseng a fost folosit în mod tradițional în medicina pe bază de plante în Asia de Est, ingredientul său activ principal fiind ginsenozide. Ginsenozidele au prezentat efecte asupra răspunsului imun, metabolismului și tratamentului și prevenirii cancerului [ 231 , 232 ]. G-Rh2 singur a indus moderat apoptoza în celulele HepG2; totuși, împreună cu Bet A, a avut efecte mai pronunțate asupra proliferării și apoptozei HCC, cel mai puternic la doze de 10 µg/mL de Bet A combinate cu 12,5 µg/mL de G-Rh2. Astfel de procese au fost evidențiate de modificări morfologice caracteristice celulelor apoptotice, inclusiv fragmentare nucleară, blebbing membranar și condensare nucleară [ 109 ]. Indicele de combinație al acestor compuși a fost mai mic de 1, indicând un efect sinergic.

Decoctul Huanglian este compus din patru medicamente tradiționale chinezești pe bază de plante: Coptidis Rhizoma , Zingiberis Rhizoma , Folium Artemisiae Argyi și Mume Fructus . Compusul activ al acestui amestec este alcaloidul clorhidrat de berberină (0,26 mg/mL). Decoctul Huanglian are un efect negativ direct asupra creșterii liniilor celulare de cancer hepatic. Capacitatea lor de migrare și invazie este împiedicată prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular în faza G2/M. În plus, reglarea în jos a ciclinei-B1 G2/mitotic-specific (CCNB1) activează calea p53 prin reglarea în sus a lui Bax, caspaza-3, caspaza-9, p21 și p53 [110 ] . Decoctul Huanglian arată în continuare efectele sale remarcabile in vivo [ 111 ], prin care creșterea tumorii și angiogeneza într-un model murin xenogrefat s-au dovedit a fi suprimate după tratamentul cu decoct. Se presupune că mecanismul de acțiune este prin atenuarea eEF-2 [ 112 ], care este o enzimă care se dovedește a fi suprareglată în diferite tipuri de cancer [ 233 ].

Medicina tradițională chineză (TCM) include, de asemenea, compuși, cum ar fi Fufang Banmao Capsule și Huaier Granule [ 234 ]. Fufang Banmao are o istorie lungă de utilizare pentru tratarea HCC. Într-un studiu, 320 de pacienți cu HCC au primit Fufang Banmao într-o formă de 0,25 g/capsulă, care urmează să fie administrat oral de două ori pe zi timp de 6 luni. În comparație cu grupul de control din studiu care nu a luat capsula, pacienții care au luat Fufang Banmao au arătat o creștere semnificativă a ratelor de supraviețuire generale [ 235 ]. Huaier Granule este derivat în mod specific dintr-un amestec de produse de fermentație care provin din planta Trametes robiniophila Murr [ 234 ]. Această granulă a arătat, de asemenea, dovezi că are efecte anticancer împotriva HCC, în special prin promovarea apoptozei prin p38-MAPK, inhibarea metastazei și angiogeneza și, de asemenea, provocând oprirea ciclului celular în faza G0/G1 [234 ] . Într-un studiu clinic pe 340 de persoane, s-a descoperit că granula Huaier prelungește supraviețuirea fără progresie a pacienților cu HCC care au suferit anterior ablație termică. Acei pacienți care au luat granula Huaier mai mult de 2 ani prin administrare orală au văzut cele mai multe beneficii [ 116 ]. S-a demonstrat că acești compuși reduc riscul de HCC la pacienții cu hepatită B și reduc riscul de ciroză [ 236 , 237 ]. Studiile au arătat potențialul unor astfel de substanțe fitochimice de a inhiba creșterea celulelor HCC, de a induce moartea celulelor și de a reduce răspunsul inflamator, precum și de a crește activitatea antivirală.

Terapia Jianpi Huayu este un alt MTC care constă din ginseng, atractylodes, tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri , yam, cortex moutan , salvia miltiorrhiza , turmeric și rhizoma zedoariae [ 120 ]. TCM s-a dovedit a fi abundent în efecte terapeutice, inclusiv reducerea toxicității radiațiilor/chimioterapiei, îmbunătățirea calității vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii pacientului [ 234 , 238 , 239 ] și Jianpi Huayu pare să nu facă excepție. Terapia Jianpi Huayu a fost raportată a fi benefică pentru pacienții cu HCC într-un studiu clinic atunci când este administrată post-hepatectomie într-un studiu clinic [ 120 ]. În plus, un studiu a încercat să exploreze mecanismul de bază al terapiei Jianpi Huayu și eficacitatea acestuia împotriva HCC. Celulele SMMC-7721 au fost implantate ortotopic în șoareci nuzi în vârstă de 4 până la 7 săptămâni. Odată ce tumorile au fost prezente, șoarecii au primit 24,96 g/kg de compus Jianpi Huayu intragastric timp de 21 de zile, în timp ce șoarecii de control au primit ser fiziologic. Până la sfârșitul experimentului, șoarecii tratați cu Jianpi Huayu au redus semnificativ dimensiunea și greutatea tumorii în comparație cu șoarecii martor hrăniți cu soluție salină. Studiul speculează că suprimarea HCC se poate datora capacității lui Jianpi Huayu de a regla în jos nivelurile miR-602, care sunt de obicei suprareglate la pacienții cu cancer hepatic [ 240 ]. Deși acest studiu a avut rezultate promițătoare, utilizarea unei doze atât de mari de Jianpi Huayu este puțin îngrijorătoare când vine vorba de traducere la ființe umane. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina toxicitatea acestui compus la om, pentru a stabili un nivel de dozare maxim sigur. Cu toate acestea, este, de asemenea, important de reținut că nu au existat cazuri de toxicitate în studiul clinic [ 120 ].

Decoctul Jianpi Ligan este alcătuit din mai multe componente TCM care implică Radix Codonopsis , Rhizoma Atractylodis macrocephala , Poria cocos , Radix Glycyrrhizae , Rhizoma Diosscoreae , Rhizoma Pinelliae , Fructus Crataegi , Semen Nelumbinis , Periacarus , Herba Arteca , 1 și Permiscar scoppi . În două studii clinice retrospective, decoctul Jianpi Ligan, administrat împreună cu chemoembolizarea arterială transcateter (TACE) sau cu ablația prin radiofrecvență (RFA), a arătat o supraviețuire globală semnificativ îmbunătățită în comparație cu pacienții care au primit numai tratamente TACE sau RFA [ 121 , 122 ] .

Amestecul Shenqi este un tip de amestec TCM de multe ierburi constând din rădăcină de pseudostarwort, rădăcină de rădăcină de lapte, poria, tubercul alb de atractylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chineză, plantă Oldenlandia, lobelia chineză, ghimbir sălbatic și rădăcină de lemn dulce. [ 129 ]. Medicamentul în amestec Shenqi are beneficii precum îmbunătățirea circulației sângelui și eliminarea toxinelor [ 129 ]. Această combinație de plante s-a dovedit a avea succes într-un studiu clinic în care 20 ml (conținând 20 g de amestec brut) au fost administrați oral pacienților (care au primit anterior coagulare la microunde) de trei ori pe zi. Rata de eficacitate a tratamentului în grupul de tratament a fost de 75,00% comparativ cu grupul de control.

4. Concluzii

Carcinomul hepatocelular este o boală mortală în creștere rapidă, care are puține opțiuni terapeutice disponibile în prezent pacienților. HCC devine și mai letal odată cu producerea metastazelor și, pentru a înrăutăți lucrurile, opțiunile de tratament în acest stadiu se scad și mai mult. Există o cerere mare de a explora rezervoare naturale neexploatate pentru a produce medicamente și opțiuni de tratament pentru pacienții care prea des nu au niciunul. Din fericire, mulți compuși fitochimici arată promițător ca opțiuni terapeutice pentru pacienții cu metastază HCC. În plus, substanțele fitochimice au și un potențial mare ca terapii adjuvante. Mai multe studii au arătat siguranța, eficacitatea, fezabilitatea și mecanismul de acțiuni ale fitochimicelor care susțin încorporarea lor în chimioterapiile curente.

Cu toate acestea, este important să luăm în considerare deficiențele și limitările care vin împreună cu multe dintre aceste procese de investigație. Adesea, studiile in vitro se pot dovedi a fi mai înșelătoare decât lămuritoare. Experimentele de cultură celulară nu pot replica complexitățile unui întreg organism biologic și, din acest motiv, există posibilitatea ca, deși se vede că un compus are un efect in vitro, poate exista cu totul alt efect observat în modelele in vivo. Cu toate acestea, în cele mai grave cazuri, poate exista de fapt o toxicitate severă în organism, chiar dacă nu a fost observată o astfel de toxicitate în liniile celulare. În ceea ce privește testarea in vivo, este important să rețineți că multe dintre aceste cercetări folosesc rozătoarele ca modele biologice pentru a explora efectele potențiale ale noilor compuși, deoarece aceștia sunt ușor de manevrat și accesibili. Acest lucru în sine are limitările sale, deoarece rozătoarele au metabolism și caracteristici diferite față de o ființă umană. Încă o dată, chiar dacă un compus arată promițător in vitro și in vivo, este posibil să nu poată fi transpus eficient la oameni.

Există, de asemenea, obstacolul puterii statistice și al mărimii populației. Pentru multe dintre studiile clinice discutate aici, numărul de pacienți testați a fost destul de mic. Populațiile mai mici limitează puterea studiului clinic, deoarece rezultatele (chiar dacă sunt foarte pozitive) nu pot fi aplicate în siguranță unei populații mari, pe baza rezultatelor și a efectelor secundare experimentate doar de un număr mic de oameni. Studiile clinice mici sunt ele însele fundamente pentru studii clinice mai mari, prin care mai mulți oameni implicați pot ajuta cu adevărat oamenii de știință și medicii să ajungă la o concluzie mai puternică din punct de vedere statistic.

Dozarea devine o problemă serioasă și atunci când se ia în considerare translabilitatea multora dintre acești compuși. Deși pot exista efecte pozitive observate în studiile preclinice, efectele se pot datora probabil distribuirii unor doze mari pe celule sau animale, care nu ar putea fi translabile la om. Încă o dată, toxicologia devine o preocupare reală atunci când se încearcă aducerea de noi tratamente și medicamente în clinici din studii preclinice. Cel mai bine ar fi să folosiți cea mai mică doză cu beneficii maxime, dar dozele eficiente utilizate în diferite studii diferă drastic. Este bine cunoscut faptul că niciun produs fitochimic nu este la fel de activ. Eficacitatea și potența fitochimicelor depind de câțiva parametri diferiți, cum ar fi biodisponibilitatea medicamentului, absorbția, clearance-ul etc. Unele dintre ele ar putea fi necesare în cantități mari pentru a produce un efect benefic, în timp ce altele ar putea fi necesare doar în cantități foarte mici. Unele substanțe fitochimice sunt eficiente în doze mari și asta s-ar putea datora faptului că ingredientul activ ar putea fi în concentrații scăzute. Prin urmare, se așteaptă ca dozele eficiente să varieze de la fitochimic la fitochimic.

În plus, există o lipsă de tehnici de standardizare când vine vorba de acești compuși. Există, de exemplu, metode diferite de extracție, întreținere, depozitare și administrare a acestor substanțe fitochimice. Toate aceste variații pot avea un efect profund asupra activității compușilor și pot explica de ce un laborator de cercetare poate vedea rezultate semnificative și altul nu. Până nu există o practică mai standardizată de extracție și manipulare pentru fiecare compus, rezultatele pot fi foarte variabile și, prin urmare, nesigure. În plus, din cauza lipsei de standardizare, unii compuși pot conține, din neatenție, toxine, care ar putea denatura rezultatele prin cauzarea unor daune care nu sunt rezultatul compusului în sine. Este esențial să se acorde atenție calității compusului fitochimic care este testat. Din aceste motive, rămân multe obstacole între experimentarea de bază și aplicarea clinică reală.

Oricum, procesele științifice pe care le folosim pentru a face noi descoperiri sunt adesea suficient de eficiente, așa cum demonstrează progresele zilnice în știință și medicină, folosind aceleași abordări ca cele discutate în studiile analizate aici. Deși sunt necesare mult mai multe informații pentru multe dintre aceste substanțe fitochimice înainte ca acestea să devină tratamente clinice cu drepturi depline, fundația pentru această ramură a medicinei pare foarte puternică.

În această revizuire, am discutat efectele fitochimice asupra HCC din studiile preclinice și clinice și am găsit rezultate încurajatoare și promițătoare. Substanțele fitochimice raportate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii, cum ar fi lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice (Figura 3). Susținem cu tărie că este nevoie de mai multă atenție științifică asupra fitochimicelor pentru a continua evaluarea efectelor lor benefice și combaterea HCC. De o importanță deosebită este necesitatea de a extinde domeniile de biodisponibilitate, farmacocinetică și farmacodinamică a multor dintre acești compuși. Mai multe investigații asupra modului în care fitochimicele pot fi utilizate ca medicamente eficiente împotriva cancerului ar putea fi cheia pentru a reduce decalajul dintre studiile preclinice și studiile clinice pentru multe dintre aceste fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind eficacitatea, biodisponibilitatea și toxicitatea neprevăzută pentru celulele normale [ 241 ]. Deși rămân obstacole mari, substanțele fitochimice pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă împreună cu chimioterapiile HCC existente. Utilizarea modelelor predictive non/preclinice și a tehnologiei organ-on-a chip care seamănă mai precis cu fiziologia umană este crucială pentru a evalua farmacocinetica, farmacodinamia, eficacitatea și siguranța fitochimicelor terapeutice. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-05753-g003.jpg

Figura 3

Compușii fitochimici împotriva HCC se împart în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, extracte întregi și combinații fitochimice.

Mulțumiri

Dorim să mulțumim Departamentului de Medicină Moleculară și Translațională, Texas Tech University Health Sciences Center El Paso pentru sprijinul acordat acestei cercetări.

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, RS; anchetă, SR, KS, TM-G., MG, SK; scriere—pregătirea proiectului original, SR, KS, TM-G., MG, SK și RS; scriere — revizuire și editare, SR, KS, TM-G., MG, SK, RS, JR, AY, MS și SP; vizualizare, SR, MG, SK și RS, supraveghere, RS; administrarea proiectului, RS Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat

Nu se aplică.

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Referințe

Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Sagnelli E., Macera M., Russo A., Coppola N., Sagnelli C. Variații epidemiologice și etiologice în carcinomul hepatocelular. Infecţie. 2020; 48 :7–17. doi: 10.1007/s15010-019-01345-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimations of incident and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Sarveazad A., Agah S., Babahajian A., Amini N., Bahardoust M. Predictorii ratei de supraviețuire la 5 ani la pacienții cu carcinom hepatocelular. J. Res. Med. Sci. 2019; 24:86 . doi: 10.4103/jrms.JRMS_1017_18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Sun W., Fu S., Wu S., Tu R. Dovezi în creștere ale metastazei legate de microARN exosomal ale carcinomului hepatocelular. Biomed Res. Int. 2020; 2020 :4501454. doi: 10.1155/2020/4501454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Keating GM Sorafenib: O revizuire în carcinomul hepatocelular. Țintă Oncol. 2017; 12 :243–253. doi: 10.1007/s11523-017-0484-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

de Martel C., Maucort-Boulch D., Plummer M., Franceschi S. Contribuția relativă la nivel mondial a virusurilor hepatitei B și C în carcinomul hepatocelular. hepatologie. 2015; 62 :1190–1200. doi: 10.1002/hep.27969. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Chen DS Virusul hepatitei C în boala hepatică cronică și carcinomul hepatocelular în Taiwan. Printesa Takamatsu Symp. 1995; 25 :27–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Zhang DY, Friedman SL Mecanismele hepatocarcinogenezei dependente de fibroză. hepatologie. 2012; 56 :769–775. doi: 10.1002/hep.25670. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Nordenstedt H., White DL, El-Serag HB Modelul în schimbare al epidemiologiei în carcinomul hepatocelular. Săpa. Ficat Dis. 2010; 42 ((Supliment 3)):S206–S214. doi: 10.1016/S1590-8658(10)60507-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Gentile D., Donadon M., Lleo A., Aghemo A., Roncalli M., di Tommaso L., Torzilli G. Tratamentul chirurgical al hepatocolangiocarcinomului: o revizuire sistematică. Cancer de ficat. 2020; 9 :15–27. doi: 10.1159/000503719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Wong TC, Lo CM Strategii de rezecție pentru carcinomul hepatocelular. Semin Ficat Dis. 2013; 33 :273–281. doi: 10.1055/s-0033-1351782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.

Lau WY, Leung TW, Lai BS, Liew CT, Ho SK, Yu SC, Tang AM Chimioimunoterapie sistemică preoperatorie și rezecție secvențială pentru carcinom hepatocelular nerezecabil. Ann. Surg. 2001; 233 :236–241. doi: 10.1097/00000658-200102000-00013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Mazzaferro V., Regalia E., Doci R., Andreola S., Pulvirenti A., Bozzetti F., Montalto F., Ammatuna M., Morabito A., Gennari L. Transplant de ficat pentru tratamentul carcinoamelor hepatocelulare mici la pacientii cu ciroza. N. Engl. J. Med. 1996; 334 :693–699. doi: 10.1056/NEJM199603143341104. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Spallanzani A., Orsi G., Andrikou K., Gelsomino F., Rimini M., Riggi L., Cascinu S. Lenvatinib ca terapie pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Expert Rev. Anticancer Ther. 2018; 18 :1069–1076. doi: 10.1080/14737140.2018.1524297. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Llovet JM, Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A., Raoul JL, Forner A., et al. Sorafenib în carcinomul hepatocelular avansat. N. Engl. J. Med. 2008; 359 :378–390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Rimassa L., Pressiani T., Merle P. Systemic Treatment Options in Hepatocellular Carcinoma. Cancer de ficat. 2019; 8 :427–446. doi: 10.1159/000499765. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Zheng A., Chevalier N., Calderoni M., Dubuis G., Dormond O., Ziros PG, Sykiotis GP, Widmann C. Screeningul la nivel de genom CRISPR/Cas9 identifică KEAP1 ca genă de sensibilitate la sorafenib, lenvatinib și regorafenib în carcinomul hepatocelular. Oncotarget. 2019; 10 :7058–7070. doi: 10.18632/oncotarget.27361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Ao J., Chiba T., Shibata S., Kurosugi A., Qiang N., Ma Y., Kan M., Iwanaga T., Sakuma T., Kanzaki H., et al. Achiziția de fenotipuri asemănătoare mezenchimatoase și supraproducția de factori angiogenici în celulele de carcinom hepatocelular rezistent la lenvatinib. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :171–178. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.02.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Tang W., Chen Z., Zhang W., Cheng Y., Zhang B., Wu F., Wang Q., Wang S., Rong D., Reiter FP și colab. Mecanismele rezistenței la sorafenib în carcinomul hepatocelular: baze teoretice și aspecte terapeutice. Semnal. Transduct. Ţintă. Acolo. 2020; 5:87 . doi: 10.1038/s41392-020-0187-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Raoul JL, Gilabert M., Oziel-Taïeb S., Giovannini M. Tratament paliativ pentru carcinomul hepatocelular. Pr. Prat. 2013; 63 :233–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Habib A., Desai K., Hickey R., Thornburg B., Lewandowski R., Salem R. Terapia locoregională a carcinomului hepatocelular. Clin. Ficat Dis. 2015; 19 :401–420. doi: 10.1016/j.cld.2015.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Sangro B., Iñarrairaegui M., Bilbao JI Radioembolization for hepatocellular carcinom. J. Hepatol. 2012; 56 :464–473. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Helgason CM Comentariu asupra semnificației pentru neurologia modernă a Papirusului chirurgical al secolului al XVII-lea î.Hr. Poate sa. J. Neurol. Sci. 1987; 14 :560–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.

Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ Impactul produselor naturale asupra dezvoltării de noi agenți anti-cancer. Chim. Rev. 2009; 109 :3012–3043. doi: 10.1021/cr900019j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

Zhou DD, Luo M., Shang A., Mao QQ, Li BY, Gan RY, Li HB Componente alimentare antioxidante pentru prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare: efecte, mecanisme și studii clinice. Oxid. Med. Cell Longev. 2021; 2021 :6627355. doi: 10.1155/2021/6627355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Graf BL, Raskin I., Cefalu WT, Ribnicky DM Terapeutice derivate din plante pentru tratamentul sindromului metabolic. Curr. Opinează. Investig. Droguri. 2010; 11 :1107–1115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Sharifi-Rad M., Lankatillake C., Dias DA, Docea AO, Mahomoodally MF, Lobine D., Chazot PL, Kurt B., Tumer TB, Moreira AC, et al. Impactul compușilor naturali asupra tulburărilor neurodegenerative: de la preclinic la farmacoterapie. J. Clin. Med. 2020; 9 :1061. doi: 10.3390/jcm9041061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.

Zhou T., Ye L., Bai Y., Sun A., Cox B., Liu D., Li Y., Liotta D., Snyder JP, Fu H. și colab. Autofagie și apoptoză în carcinomul hepatocelular indus de EF25-(GSH)2: Un nou analog de curcumină. Plus unu. 2014; 9 :e107876. doi: 10.1371/journal.pone.0107876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Zhao Z., Malhotra A., Seng WY Curcumina modulează carcinomul hepatocelular prin reducerea expresiei UNC119. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2019; 38 :195–203. doi: 10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.2019029549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Zheng M., Chen R., Zhong H., Lin Q., Wang X., Zhao Z., Xie L. Efecte secundare ale resveratrolului în celulele HepG2: Pten redus și expresie crescută a mRNA bcl-xl. Mol. Med. Rep. 2012; 6 :1367–1370. doi: 10.3892/mmr.2012.1077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.

Zhang Q., Huang H., Zheng F., Liu H., Qiu F., Chen Y., Liang CL, Dai Z. Resveratrolul exercită efecte antitumorale prin scăderea CD8. Oncoimunologie. 2020; 9 :1829346. doi: 10.1080/2162402X.2020.1829346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Wu L., Li J., Liu T., Li S., Feng J., Yu Q., Zhang J., Chen J., Zhou Y., Ji J. și colab. Quercetina prezintă efect anti-tumoral în celulele carcinomului hepatocelular LM3 prin abrogarea căii de semnalizare JAK2/STAT3. Cancer Med. 2019; 8 :4806–4820. doi: 10.1002/cam4.2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Zhang S., Yang Y., Liang Z., Duan W., Yang J., Yan J., Wang N., Feng W., Ding M., Nie Y., și colab. Inhibarea mediată de silibină a semnalizării Notch exercită activitate antitumorală în celulele carcinomului hepatocelular uman. Plus unu. 2013; 8 :e83699. doi: 10.1371/journal.pone.0083699. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.

Rawat D., Shrivastava S., Naik RA, Chhonker SK, Mehrotra A., Koiri RK O prezentare generală a produselor naturale din plante în tratamentul carcinomului hepatocelular. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2018; 18 :1838–1859. doi: 10.2174/1871520618666180604085612. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.

Watanabe S., Kitade Y., Masaki T., Nishioka M., Satoh K., Nishino H. Efectele licopenului și Sho-saiko-to asupra hepatocarcinogenezei într-un model de șobolan de cancer hepatic spontan. Nutr. Cancer. 2001; 39 :96–101. doi: 10.1207/S15327914nc391_13. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.

Thomas CE, Luu HN, Wang R., Adams-Haduch J., Jin A., Koh WP, Yuan JM Asociația dintre consumul alimentar de roșii și riscul de carcinom hepatocelular: Studiul de sănătate chinezesc din Singapore. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2020; 29 :1430–1435. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.

Xia H., Liu C., Li CC, Fu M., Takahashi S., Hu KQ, Aizawa K., Hiroyuki S., Wu G., Zhao L. și colab. Pulberea dietetică de roșii inhibă carcinomul hepatocelular promovat de dieta cu conținut ridicat de grăsimi cu modificarea microbiotei intestinale la șoarecii care nu au enzime de scindare carotenoide. Cancer Prev. Res. 2018; 11 :797–810. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0188. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.

Zhou RS, Wang XW, Sun QF, Ye ZJ, Liu JW, Zhou DH, Tang Y. Efectele anticanceroase ale Emodinului asupra celulei HepG2: Dovezi din analiza bioinformatică. Biomed Res. Int. 2019; 2019 :3065818. doi: 10.1155/2019/3065818. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.

Subramaniam A., Shanmugam MK, Ong TH, Li F., Perumal E., Chen L., Vali S., Abbasi T., Kapoor S., Ahn KS, et al. Emodina inhibă creșterea și induce apoptoza într-un model de carcinom hepatocelular ortotopic prin blocarea activării STAT3. Br. J. Pharmacol. 2013; 170 :807–821. doi: 10.1111/bph.12302. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.

Wang Z., Gu C., Wang X., Lang Y., Wu Y., Wu X., Zhu X., Wang K., Yang H. Cofeina sporește efectul antitumoral al 5-fluorouracilului prin creșterea producerea de specii reactive de oxigen în carcinomul hepatocelular. Med. Oncol. 2019; 36:97 . doi: 10.1007/s12032-019-1323-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.

Saraswati S., Alhaider A., Abdelgadir AM, Tanwer P., Korashy HM Phloretin atenuează activitatea STAT-3 și depășește rezistența la sorafenib, vizând inhibarea mediată de SHP-1 a căii STAT3 și Akt/VEGFR2 în carcinomul hepatocelular. Celulă comun. Semnal. 2019; 17 :127. doi: 10.1186/s12964-019-0430-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.

Luo H., Wang YJ, Chen J., Liu JQ Studiu asupra efectului floretinei asupra inhibării feotipului malign al celulelor BEL-7402. Zhong Yao Cai. 2008; 31 :1019–1021. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.

Newman DJ, Cragg GM Produsele naturale ca surse de medicamente noi în ultimii 25 de ani. J. Nat. Prod. 2007; 70 :461–477. doi: 10.1021/np068054v. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.

Karimi A., Majlesi M., Rafieian-Kopaei M. Herbal versus synthetic drugs; credințe și fapte. J. Nefrofarmacol. 2015; 4 :27–30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.

Mondal A., Guria T., Maity TK, Bishayee A. Un nou acid gras tetraenoic izolat din Amaranthus spinosus inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor canceroase ale ficatului uman. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 :1604. doi: 10.3390/ijms17101604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.

Dasgupta A., Dey D., Ghosh D., Lai TK, Bhuvanesh N., Dolui S., Velayutham R., Acharya K. Astrakurkurone, un sesquiterpenoid din ciuperca comestibilă sălbatică, vizează celulele canceroase hepatice prin modularea Bcl-2 proteinele familiei. Viața IUBMB. 2019; 71 :992–1002. doi: 10.1002/iub.2047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.

Kim DK, Baek JH, Kang CM, Yoo MA, Sung JW, Chung HY, Kim ND, Choi YH, Lee SH, Kim KW Activitatea apoptotică a acidului ursolic se poate corela cu inhibarea inițierii replicării ADN-ului. Int. J. Cancer. 2000; 87 :629–636. doi: 10.1002/1097-0215(20000901)87:5<629::AID-IJC2>3.0.CO;2-P. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.

Kim GH, Kan SY, Kang H., Lee S., Ko HM, Kim JH, Lim JH Acidul ursolic suprimă biosinteza colesterolului și exercită efecte anti-cancer în celulele de carcinom hepatocelular. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :4767. doi: 10.3390/ijms20194767. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.

Shyu MH, Kao TC, Yen GC Acidul oleanolic și acidul ursolic induc apoptoza în celulele de carcinom hepatocelular uman HuH7 printr-o cale dependentă de mitocondrie și reglarea în jos a XIAP. J. Agric. Food Chim. 2010; 58 :6110–6118. doi: 10.1021/jf100574j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.

Yang L., Zhang XY, Li K., Li AP, Yang WD, Yang R., Wang P., Zhao ZH, Cui F., Qin Y. și colab. Protopanaxadiolul inhibă tranziția epitelial-mezenchimală a carcinomului hepatocelular prin țintirea căii STAT3. Moartea celulară Dis. 2019; 10 :630. doi: 10.1038/s41419-019-1733-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.

Lou L., Ye W., Chen Y., Wu S., Jin L., He J., Tao X., Zhu J., Chen X., Deng A. și colab. Ardipusilozida inhibă supraviețuirea, invazia și metastaza celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2012; 19 :603–608. doi: 10.1016/j.phymed.2012.01.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.

Durmaz I., Guven EB, Ersahin T., Ozturk M., Calis I., Cetin-Atalay R. Celulele canceroase hepatice sunt sensibile la moartea celulară indusă de Lanatoside C, independent de statutul lor PTEN. Fitomedicina. 2016; 23 :42–51. doi: 10.1016/j.phymed.2015.11.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.

Ko H., Huh G., Jung SH, Kwon H., Jeon Y., Park YN, Kim YJ Diospyros kaki frunzele inhibă EMT mediată de semnalizare HGF/Met și caracteristicile stemness în carcinomul hepatocelular. Food Chim. Toxicol. 2020; 142 :111475. doi: 10.1016/j.fct.2020.111475. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.

Liao W., Fan L., Zheng Z., Liu H., Deng H., Li M., Liu F., Yang A. Ziyuglycoside II exercită efecte antiproliferative și antimetastazice asupra celulelor carcinomului hepatocelular. Medicamente anticancerigene. 2020; 31 :819–827. doi: 10.1097/CAD.0000000000000918. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.

Wang T., Dou Y., Lin G., Li Q., Nie J., Chen B., Xie J., Su Z., Zeng H., Chen J., și colab. Efectul anti-carcinom hepatocelular al uleiului de Brucea javanica la șoarecii purtători de tumori ascitice: detectarea brusatolului și rolul său. Biomed Pharma. 2021; 134 :111122. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.

Jung KH, Rumman M., Yan H., Cheon MJ, Choi JG, Jin X., Park S., Oh MS, Hong SS O fracțiune de acetat de etil a Artemisia capillaris (ACE-63) a indus apoptoza și anti-angiogeneza prin inhibarea semnalizării PI3K/AKT în carcinomul hepatocelular. Phytother. Res. 2018; 32 :2034–2046. doi: 10.1002/ptr.6135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.

Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changqing S., Zhiquan Q., Huazhong Z., Peining Y., Yong Y., Mengchao W., Xiaoqing J. și colab. Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2011; 18 :158–162. doi: 10.1016/j.phymed.2010.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.

Delle Monache S., Sanità P., Trapasso E., Ursino MR, Dugo P., Russo M., Ferlazzo N., Calapai G., Angelucci A., Navarra M. Mecanisms underlying anti-tumoral effects of Citrus Suc de Bergamia. Plus unu. 2013; 8 :e61484. doi: 10.1371/journal.pone.0061484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.

Ferlazzo N., Cirmi S., Russo M., Trapasso E., Ursino MR, Lombardo GE, Gangemi S., Calapai G., Navarra M. NF-κB mediază efectele antiproliferative și proapoptotice ale sucului de bergamotă în celulele HepG2 . Life Sci. 2016; 146 :81–91. doi: 10.1016/j.lfs.2015.12.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.

Dai Q., Yin Q., Wei L., Zhou Y., Qiao C., Guo Y., Wang X., Ma S., Lu N. Oroxylin A reglează metabolismul glucozei ca răspuns la stresul hipoxic cu implicarea de factor-1 inductibil de hipoxie în celulele HepG2 de hepatom uman. Mol. Carcinog. 2016; 55 :1275–1289. doi: 10.1002/mc.22369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.

Wei L., Dai Y., Zhou Y., He Z., Yao J., Zhao L., Guo Q., Yang L. Oroxylin A activează PKM1/HNF4 alfa pentru a induce diferențierea hepatomului și a bloca progresia cancerului. Moartea celulară Dis. 2017; 8 :e2944. doi: 10.1038/cddis.2017.335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.

Anand David AV, Arulmoli R., Parasuraman S. Overviews of Biological Importance of Quercetin: A Bioactive Flavonoid. Pharmacogn. Rev. 2016; 10 :84–89. doi: 10.4103/0973-7847.194044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.

Xu D., Hu MJ, Wang YQ, Cui YL Activitățile antioxidante ale quercetinei și complexele sale pentru aplicare medicinală. Molecule. 2019; 24 :1123. doi: 10.3390/molecules24061123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.

Maurya AK, Vinayak M. Acțiunea anticancerigenă a quercetinei prin reglarea în jos a fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) și a proteinei kinazei C (PKC) prin inducerea p53 în linia celulară de carcinom hepatocelular (HepG2). Mol. Biol. Rep. 2015; 42 :1419–1429. doi: 10.1007/s11033-015-3921-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.

Maurya AK, Vinayak M. Modularea semnalizării PKC și inducerea apoptozei prin suprimarea speciilor reactive de oxigen și a receptorului 1 al factorului de necroză tumorală (TNFR1): Rolul cheie al quercetinei în prevenirea cancerului. Tumor Biol. 2015; 36 :8913–8924. doi: 10.1007/s13277-015-3634-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.

Wu H., Pan L., Gao C., Xu H., Li Y., Zhang L., Ma L., Meng L., Sun X., Qin H. Quercetina inhibă proliferarea HCC dependent de glicoliză Celule prin reducerea Hexokinazei 2 și a căii Akt-mTOR. Molecule. 2019; 24 :1993. doi: 10.3390/molecules24101993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.

Sundarraj K., Raghunath A., Panneerselvam L., Perumal E. Fisetin, un fitopolifenol, vizează moartea celulelor apoptotice și necroptotice în celulele HepG2. Biofactori. 2020; 46 :118–135. doi: 10.1002/biof.1577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.

Jiang F., Mu J., Wang X., Ye X., Si L., Ning S., Li Z., Li Y. Efectul represiv al miR-148a asupra căii semnalului TGF beta-SMAD este implicat în inhibarea indusă de glabridină a proprietăților asemănătoare celulelor stem canceroase în celulele de carcinom hepatocelular. Plus unu. 2014; 9 :e96698. doi: 10.1371/journal.pone.0096698. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.

Hsieh MJ, Lin CW, Yang SF, Chen MK, Chiou HL Glabridin inhibă migrarea și invazia prin inhibarea transcripțională a metaloproteinazei matriceale 9 prin modularea activității NF-kB și AP-1 în celulele canceroase hepatice umane. Br. J. Pharmacol. 2014; 171 :3037–3050. doi: 10.1111/bph.12626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.

Gu Y., Zhu CF, Iwamoto H., Chen JS Genisteina inhibă potențialul invaziv al carcinomului hepatocelular uman prin modificarea ciclului celular, apoptoza și angiogeneza. Lumea J. Gastroenterol. 2005; 11 :6512–6517. doi: 10.3748/wjg.v11.i41.6512. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.

Tong Y., Wang M., Huang H., Zhang J., Huang Y., Chen Y., Pan H. Efectele inhibitoare ale genisteinei în combinație cu gefitinib asupra liniei celulare de carcinom hepatocelular Hep3B. Exp. Acolo. Med. 2019; 18 :3793–3800. doi: 10.3892/etm.2019.8027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.

Seydi E., Salimi A., Rasekh HR, Mohsenifar Z., Pourahmad J. Selective Cytotoxicity of Luteolin and Kaempferol on Cancerous Hepatocytes Obtained from Rat Model of Hepatocellular Carcinoma: Implication of ROS-Mediated Mitochondrial Targeting. Nutr. Cancer. 2018; 70 :594–604. doi: 10.1080/01635581.2018.1460679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.

Yang PW, Lu ZY, Pan Q., Chen TT, Feng XJ, Wang SM, Pan YC, Zhu MH, Zhang SH MicroRNA-6809-5p mediază efectele anticancer induse de luteolină împotriva hepatomului prin țintirea flotilinei 1. Fitomedicină . 2019; 57 :18–29. doi: 10.1016/j.phymed.2018.10.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.

Peng W., Hu C., Shu Z., Han T., Qin L., Zheng C. Activitatea antitumorală a tatarizidei F izolate din rădăcinile Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn împotriva carcinomului hepatocelular H22 prin reglarea în sus a p53. Fitomedicina. 2015; 22 :730–736. doi: 10.1016/j.phymed.2015.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.

Abd El Maksoud AI, Taher RF, Gaara AH, Abdelrazik E., Keshk OS, Elawdan KA, Morsy SE, Salah A., Khalil H. Selective Regulation of B-Raf Dependent K-Ras/Mitogen-Activated Protein by Natural Inhibitori multi-kinaze care apar în celulele canceroase. Față. Oncol. 2019; 9 :1220. doi: 10.3389/fonc.2019.01220. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.

Liu HX, Xu MQ, Li SP, Tian S., Guo MX, Qi JY, He CJ, Zhao XS Extractele de ceai verde din frunze de jujube inhibă celulele carcinomului hepatocelular prin activarea AMPK. Oncotarget. 2017; 8 :110566–110575. doi: 10.18632/oncotarget.22821. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.

Chen J., Chen L., Lu T., Xie Y., Li C., Jia Z., Cao J. ERα36 este o țintă eficientă a epigalocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2019; 12 :3222–3234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.

Bimonte S., Albino V., Piccirillo M., Nasto A., Molino C., Palaia R., Cascella M. Epigallocatechin-3-gallate in the prevention and treatment of hepatocellular carcinom: Experimental findings and translational perspectives. Drug Des. Devel. Acolo. 2019; 13 :611–621. doi: 10.2147/DDDT.S180079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.

Zhang Q., Tang X., Lu Q., Zhang Z., Rao J., Le AD Extractul de ceai verde și (-)-epigallocatechin-3-galatul inhibă hipoxia și acumularea de proteine HIF-1alfa induse de ser și Expresia VEGF în celulele de carcinom cervical uman și hepatom. Mol. Cancer Ther. 2006; 5 :1227–1238. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.

Zhang Y., Owusu L., Duan W., Jiang T., Zang S., Ahmed A., Xin Y. Efecte antimetastatice și diferențiale asupra expresiei proteice a epigallocatechin-3-galat în celulele carcinomului hepatocelular HCCLM6. Int. J. Mol. Med. 2013; 32 :959–964. doi: 10.3892/ijmm.2013.1446. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.

Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 :e85771. doi: 10.1371/journal.pone.0085771. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.

Sojoodi M., Wei L., Erstad DJ, Yamada S., Fujii T., Hirschfield H., Kim RS, Lauwers GY, Lanuti M., Hoshida Y., et al. Galatul de epigalocatechină induce senescența celulelor stelate hepatice și atenuează dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Cancer Prev. Res. 2020; 13 :497–508. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.

Tang Y., Cao J., Cai Z., An H., Li Y., Peng Y., Chen N., Luo A., Tao H., Li K. Galatul de epigalocatechină induce efecte chimiopreventive asupra șobolanilor cu dietilnitrozamină -cancer hepatic indus prin inhibarea ciclului de diviziune celulară 25A. Mol. Med. Rep. 2020; 22 :3873–3885. doi: 10.3892/mmr.2020.11463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.

Liao S., Lin J., Liu J., Chen T., Xu M., Zheng J. Chemoprevention of elite tea soi CFT-1 bogat în EGCG împotriva cancerului hepatic indus chimic la șobolani. Științe alimentare Nutr. 2019; 7 :2647–2665. doi: 10.1002/fsn3.1121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.

Agioutantis PC, Kotsikoris V., Kolisis FN, Loutrari H. Analiza datelor ARN-seq a celulelor de carcinom hepatocelular stimulat tratate cu galat de epigalocatechină și fisetin dezvăluie genele țintă și mecanismele de acțiune. Calculator. Struct. Biotehnologia. J. 2020; 18 :686–695. doi: 10.1016/j.csbj.2020.03.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.

Kang Q., Tong Y., Gowd V., Wang M., Chen F., Cheng KW Administrarea orală de soluție EGCG echivalentă cu dozele zilnice realizabile ale băutorilor obișnuiți de ceai suprimă în mod eficient metastaza indusă de miR483-3p a celulelor carcinomului hepatocelular în soareci. Funcție alimentară. 2021; 12 :3381–3392. doi: 10.1039/D1FO00664A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.

Yang H., Wang M., Sun H., Zhu S., Jin J. Efectul sinergetic al antagonistului receptorului EP1 și al (-)-epigallocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Farmacologie. 2019; 104 :267–275. doi: 10.1159/000502076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.

Chen RJ, Kuo HC, Cheng LH, Lee YH, Chang WT, Wang BJ, Wang YJ, Cheng HC Activitățile apoptotice și nonapoptotice ale pterostilbenului împotriva cancerului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :287. doi: 10.3390/ijms19010287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.

Qian YY, Liu ZS, Yan HJ, Yuan YF, Levenson AS, Li K. Pterostilbene inhibă complexul MTA1/HDAC1 ducând la acetilarea PTEN în carcinomul hepatocelular. Biomed Pharmacother. 2018; 101 :852–859. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.

Malhotra A., Bath S., Elbarbry F. O abordare a sistemului de organe pentru a explora acțiunile antioxidante, antiinflamatorii și citoprotectoare ale resveratrolului. Oxid Med. Cell Longev. 2015; 2015 :803971. doi: 10.1155/2015/803971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.

Aja I., Ruiz-Larrea MB, Courtois A., Krisa S., Richard T., Ruiz-Sanz JI Screening of Natural Stilbene Oligomers from. Antioxidanți. 2020; 9 :469. doi: 10.3390/antiox9060469. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.

Dai H., Li M., Yang W., Sun X., Wang P., Wang X., Su J., Hu X., Zhao M. Resveratrolul inhibă progresia malignă a carcinomului hepatocelular prin reglarea indusă de MARCH1 de semnalizare PTEN/AKT. Îmbătrânire. 2020; 12 :11717–11731. doi: 10.18632/aging.103338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.

Rawat D., Chhonker SK, Naik RA, Koiri RK Modularea enzimelor antioxidante, SIRT1 și NF-κB de către resveratrol și nicotinamidă în carcinomul hepatocelular indus de alcool-aflatoxină B1. J. Biochim. Mol. Toxicol. 2021; 35 :e22625. doi: 10.1002/jbt.22625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.

Bishayee A., Barnes KF, Bhatia D., Darvesh AS, Carroll RT Resveratrolul suprimă stresul oxidativ și răspunsul inflamator în hepatocarcinogeneza de șobolan inițiată de dietilnitrozamină. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :753–763. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.

Dai W., Wang F., Lu J., Xia Y., He L., Chen K., Li J., Li S., Liu T., Zheng Y., și colab. Prin reducerea hexokinazei 2, resveratrolul induce apoptoza în celulele HCC dependente de glicoliză aerobă și inhibă creșterea tumorii la șoareci. Oncotarget. 2015; 6 :13703–13717. doi: 10.18632/oncotarget.3800. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.

Karabekir SC, Özgörgülü A. Posibile efecte protectoare ale resveratrolului în carcinomul hepatocelular. Iranul. J. Basic Med. Sci. 2020; 23 :71–78. doi: 10.22038/IJBMS.2019.36821.8774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.

Rahman M., Almalki WH, Afzal O., Alfawaz Altamimi AS, Kazmi I., Al-Abbasi FA, Choudhry H., Alenezi SK, Barkat MA, Beg S., et al. Nanoparticule lipidice solide cationice de resveratrol pentru tratamentul carcinomului hepatocelular: optimizare sistematică, caracterizare in vitro și investigații preclinice. Int. J. Nanomed. 2020; 15 :9283–9299. doi: 10.2147/IJN.S277545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.

Jagwani S., Jalalpure S., Dhamecha D., Jadhav K., Bohara R. Evaluarea farmacocinetică și farmacodinamică a lipozomilor cationici încărcați cu resveratrol pentru țintirea carcinomului hepatocelular. ACS Biomater. Sci. ing. 2020; 6 :4969–4984. doi: 10.1021/acsbiomaterials.0c00429. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.

Mohamed GA, Al-Abd AM, El-Halawany AM, Abdallah HM, Ibrahim SRM Noi xantoni și constituenți citotoxici din coji de fructe de Garcinia mangostana împotriva liniilor celulare de cancer hepatocelular, mamar și colorectal uman. J. Etnofarmacol. 2017; 198 :302–312. doi: 10.1016/j.jep.2017.01.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.

Wudtiwai B., Pitchakarn P., Banjerdpongchai R. Alpha-mangostin, un compus activ din Garcinia mangostana, abrogă rezistența la anoikis în celulele carcinomului hepatocelular uman. Toxicol. In vitro. 2018; 53 :222–232. doi: 10.1016/j.tiv.2018.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.

Li M., Zhang M., Zhang ZL, Liu N., Han XY, Liu QC, Deng WJ, Liao CX Inducerea apoptozei de către berberină în celulele HepG2 de carcinom hepatocelular prin reglarea în jos a NF-kB. Oncol. Res. 2017; 25 :233–239. doi: 10.3727/096504016X14742891049073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.

Yoon JS, Kim HM, Yadunandam AK, Kim NH, Jung HA, Choi JS, Kim CY, Kim GD. și răspunsul anti-angiogenic. Fitomedicina. 2013; 20 :1013–1022. doi: 10.1016/j.phymed.2013.03.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.

Guo QL, You QD, Wu ZQ, Yuan ST, Zhao L. Acizii gambogici generali au inhibat creșterea celulelor hepatomului uman SMMC-7721 in vitro și la șoareci nuzi. Acta Pharmacol. Păcat. 2004; 25 :769–774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105.

Yan F., Wang M., Li J., Cheng H., Su J., Wang X., Wu H., Xia L., Li X., Chang HC și colab. Acidul Gambogenic a indus apoptoza dependentă de mitocondrii și s-a referit la fosfo-Erk1/2 și fosfo-p38 MAPK în celulele HepG2 de hepatom uman. Mediul. Toxicol. Pharmacol. 2012; 33 :181–190. doi: 10.1016/j.etap.2011.12.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.

Duan D., Zhang B., Yao J., Liu Y., Sun J., Ge C., Peng S., Fang J. Acidul Gambogic induce apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular SMMC-7721 prin țintirea tioredoxinei reductazei citosolice. Radic liber. Biol. Med. 2014; 69 :15–25. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.12.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.

Munakarmi S., Chand L., Shin HB, Hussein UK, Yun BS, Park HR, Jeong YJ Efectele anticanceroase ale Poncirus fructus asupra carcinomului hepatocelular prin reglarea apoptozei, migrației și invaziei. Oncol. Rep. 2020; 44 :2537–2546. doi: 10.3892/or.2020.7790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.

Kato R., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Efectul sinergic al acetatului de 1′-acetoxicavicol și al butiratului de sodiu asupra morții celulelor de carcinom hepatocelular uman. Chim. Biol. Interacționa. 2014; 212 :1–10. doi: 10.1016/j.cbi.2014.01.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.

Li Q., Li Y., Wang X., Fang X., He K., Guo X., Zhan Z., Sun C., Jin YH Tratamentul concomitent cu ginsenozid Rh2 și acid betulinic induce sinergie apoptoza la om celulele canceroase în asociere cu activarea îmbunătățită a capzazei-8, translocarea bax și eliberarea citocromului c. Mol. Carcinog. 2011; 50 :760–769. doi: 10.1002/mc.20673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.

Li M., Shang H., Wang T., Yang SQ, Li L. Decoctul Huanglian suprimă creșterea celulelor de carcinom hepatocelular prin reducerea. Lumea J. Gastroenterol. 2021; 27 :939–958. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.

Huang J., Guo W., Cheung F., Tan HY, Wang N., Feng Y. Integrarea Farmacologiei de rețea și a modelelor experimentale pentru a investiga eficacitatea Coptidis și Scutellaria care conține decoct Huanglian Jiedu asupra carcinomului hepatocelular. A.m. J. Chin. Med. 2020; 48 :161–182. doi: 10.1142/S0192415X20500093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.

Wang N., Feng Y., Tan HY, Cheung F., Hong M., Lao L., Nagamatsu T. Inhibarea factorului eucariotic de alungire-2 conferă suprimarea tumorii printr-o formulare pe bază de plante decoct Huanglian-Jiedu în hepatocelular uman carcinom. J. Etnofarmacol. 2015; 164 :309–318. doi: 10.1016/j.jep.2015.02.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.

Matsui Y., Uhara J., Satoi S., Kaibori M., Yamada H., Kitade H., Imamura A., Takai S., Kawaguchi Y., Kwon AH, et al. Prognostic îmbunătățit al pacienților cu carcinom hepatocelular postoperator atunci când sunt tratați cu alimente funcționale: un studiu de cohortă prospectiv. J. Hepatol. 2002; 37 :78–86. doi: 10.1016/S0168-8278(02)00091-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.

Mabed M., El-Helw L., Shamaa S. Studiu de fază II al viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br. J. Cancer. 2004; 90 :65–69. doi: 10.1038/sj.bjc.6601463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.

Zhou B., Yan Z., Liu R., Shi P., Qian S., Qu X., Zhu L., Zhang W., Wang J. Studiu prospectiv al chimioembolizării arteriale transcateter (TACE) cu Ginsenoside Rg3 versus Doar TACE pentru tratamentul pacienților cu carcinom hepatocelular avansat. Radiologie. 2016; 280 :630–639. doi: 10.1148/radiol.2016150719. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.

Wang Z., Yu XL, Zhang J., Cheng ZG, Han ZY, Liu FY, Dou JP, Kong Y., Dong XJ, Zhao QX și colab. Granula Huaier previne reapariția carcinomului hepatocelular în stadiu incipient după ablația termică: un studiu de cohortă. J. Etnofarmacol. 2021; 281 :114539. doi: 10.1016/j.jep.2021.114539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.

Fan Y., Li S., Ding X., Yue J., Jiang J., Zhao H., Hao R., Qiu W., Liu K., Li Y. și colab. Icaritin, moleculă mică de modulare imuno-prima din clasă, în carcinomul hepatocelular avansat: rezultate preliminare de siguranță, supraviețuire durabilă și biomarkeri imunitari. BMC Cancer. 2019; 19 :279. doi: 10.1186/s12885-019-5471-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.

O’Reilly EM, Stuart KE, Sanz-Altamira PM, Schwartz GK, Steger CM, Raeburn L., Kemeny NE, Kelsen DP, Saltz LB Un studiu de fază II al irinotecanului la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Cancer. 2001; 91 :101–105. doi: 10.1002/1097-0142(20010101)91:1<101::AID-CNCR13>3.0.CO;2-K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.

Brandi G., Biasco G., Mirarchi MG, Golfieri R., Di Paolo A., Borghi A., Fanello S., Derenzini E., Agostini V., Giampalma E., et al. Un studiu de fază I al perfuziei arteriale hepatice continue cu irinotecan la pacienții cu carcinom hepatocelular local avansat. Săpa. Ficat Dis. 2011; 43 :1015–1021. doi: 10.1016/j.dld.2011.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.

Zhong C., Li HD, Liu DY, Xu FB, Wu J., Lin XM, Guo RP Studiu clinic al hepatectomiei combinate cu Terapia Jianpi Huayu pentru carcinomul hepatocelular. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2014; 15 :5951–5957. doi: 10.7314/APJCP.2014.15.14.5951. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.

Tang CW, Zhu M., Feng WM, Bao Y., Zheng YY Medicina chineză pe bază de plante, decoctul Jianpi Ligan, îmbunătățește prognosticul carcinomului hepatocelular nerezecabil după chemoembolizarea transarterială: un studiu retrospectiv. Drug Des. Devel. Acolo. 2016; 10 :2461–2466. doi: 10.2147/DDDT.S113295. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.

Tang C., Feng W., Qin L., Bao Y. Chinese Herbal Medicine, Jian Pi Li Gan Decocct, Improvement Survival of Nonresecable Hepatocellular Cancer After Radiofrequency Ablation: Un studiu retrospectiv. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :431–436. doi: 10.1177/1534735417722223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.

Wang J., Luo J., Yin X., Huang W., Cao H., Wang G., Zhou J. Jiedu Granule combinate cu chemoembolizare arterială transcateter și radiochirurgie Gamma Knife în tratarea carcinomului hepatocelular cu trombul tumoral venei portal. Biomed Res. Int. 2019; 2019 :4696843. doi: 10.1155/2019/4696843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.

Zhai XF, Liu XL, Shen F., Fan J., Ling CQ Medicina tradițională pe bază de plante previne reapariția postoperatorie a carcinomului hepatocelular mic: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2018; 124 :2161–2168. doi: 10.1002/cncr.30915. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.

Lau WY, Lai EC, Leung TW, Yu SC Adjuvant intra-arterial lipiodol marcat cu iod-131 pentru carcinomul hepatocelular rezecabil: o actualizare prospectivă a studiului randomizat privind supraviețuirea la 5 și 10 ani. Ann. Surg. 2008; 247 :43–48. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181571047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.

Lintia-Gaultier A., Perret C., Ansquer C., Eugène T., Kraeber-Bodéré F., Frampas E. Injecție intra-arterială de Lipiodol marcat cu 131I pentru carcinom hepatocelular avansat: o experiență de 7 ani. Nucl. Med. comun. 2013; 34 :674–681. doi: 10.1097/MNM.0b013e32836141a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.

Zhou B., Shan H., Zhu KS, Jiang ZB, Guan SH, Meng XC, Zeng XC Chemoembolizare cu lobaplatină amestecată cu ulei iodat pentru carcinom hepatocelular recurent nerezecabil după transplantul hepatic ortotopic. J. Vasc. Interv. Radiol. 2010; 21 :333–338. doi: 10.1016/j.jvir.2009.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.

Strumberg D., Erhard J., Harstrick A., Klaassen U., Müller C., Eberhardt W., Wilke H., Seeber S. Studiu de fază I al unei perfuzii săptămânale de 1 oră de paclitaxel la pacienții cu carcinom hepatocelular nerezecabil . EURO. J. Cancer. 1998; 34 :1290–1292. doi: 10.1016/S0959-8049(98)00054-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.

Lin JJ, Jin CN, Zheng ML, Ouyang XN, Zeng JX, Dai XH Studiu clinic privind tratamentul carcinomului hepatocelular primar prin amestec Shenqi combinat cu coagularea cu microunde. Bărbie. J. Integr. Med. 2005; 11 :104–110. doi: 10.1007/BF02836465. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.

Huang Z., Wang Y., Chen J., Wang R., Chen Q. Efectul injecției Xiaoaiping asupra carcinomului hepatocelular avansat la pacienți. J. Tradit. Bărbie. Med. 2013; 33 :34–38. doi: 10.1016/S0254-6272(13)60097-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.

Chay WY, Tham CK, Toh HC, Lim HY, Tan CK, Lim C., Wang WW, Choo SP Coriolus versicolor (Yunzhi) Utilizare ca terapie la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat cu funcție hepatică deficitară sau care nu sunt apți pentru terapia standard . J. Altern. Completa. Med. 2017; 23 :648–652. doi: 10.1089/acm.2016.0136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.

Sarker U., Oba S. Nutraceutice, pigmenți antioxidanti și fitochimice în frunzele speciilor de buruieni Amaranthus spinosus și Amaranthus viridis. Sci. Rep. 2019; 9 :20413. doi: 10.1038/s41598-019-50977-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.

Sharma J., Gairola S., Gaur RD, Painuli RM Tratamentul icterului cu plante medicinale în comunitățile indigene din regiunea sub-himalaya din Uttarakhand, India. J. Etnofarmacol. 2012; 143 :262–291. doi: 10.1016/j.jep.2012.06.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.

Mondal A., Guria T., Maity TK Un nou ester al acidului gras dintr-un extract metanolic din întreaga plantă de Amaranthus spinosus și activitatea sa inhibitoare a α-glucozidazei. Farmacă. Biol. 2015; 53 :600–604. doi: 10.3109/13880209.2014.935863. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.

Amuthan A., Chogtu B., Bairy KL, Prakash M. Evaluarea activității diuretice a Amaranthus spinosus Linn. extract apos la șobolani Wistar. J. Etnofarmacol. 2012; 140 :424–427. doi: 10.1016/j.jep.2012.01.049. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.

Chaudhary MA, Imran I., Bashir S., Mehmood MH, Rehman NU, Gilani AH Evaluarea activităților de modulare intestinală și bronhodilatatoare ale Amaranthus spinosus Linn. Complement BMC. Altern. Med. 2012; 12 :166. doi: 10.1186/1472-6882-12-166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.

Mondal A., Maity TK Activitatea antibacteriană a unui nou acid gras (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat izolat din Amaranthus spinosus. Farmacă. Biol. 2016; 54 :2364–2367. doi: 10.3109/13880209.2016.1155628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.

Leung WT, Lau WY, Ho S., Chan M., Leung N., Lin J., Ho KC, Metreweli C., Johnson PJ, Li AK Radioterapia internă selectivă cu iod-131-Lipiodol intra-arterial în carcinom hepatocelular inoperabil. J. Nucl. Med. 1994; 35 :1313–1318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139.

Mani JS, Johnson JB, Hosking H., Ashwath N., Walsh KB, Neilsen PM, Broszczak DA, Naiker M. Potențialul antioxidant și terapeutic al plantelor australiene selectate: o revizuire. J. Etnofarmacol. 2021; 268 :113580. doi: 10.1016/j.jep.2020.113580. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.

Arnesen JA, Kildegaard KR, Cernuda Pastor M., Jayachandran S., Kristensen M., Borodina I. Strains Engineered for the Production of Terpenoids. Față. Bioing. Biotehnologia. 2020; 8 :945. doi: 10.3389/fbioe.2020.00945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.

Jiang M., Wu Z., Guo H., Liu L., Chen S. A Review of Terpenes from Marine-Derived Fungi: 2015–2019. Mar. Droguri. 2020; 18 :321. doi: 10.3390/md18060321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142.

Hillier SG, Lathe R. Terpene, hormoni și viață: regulă izoprenă revizuită. J. Endocrinol. 2019; 242 :R9–R22. doi: 10.1530/JOE-19-0084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143.

Firn RD, Jones CG Produse naturale – un model simplu pentru a explica diversitatea chimică. Nat. Prod. Rep. 2003; 20 :382–391. doi: 10.1039/b208815k. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144.

Thoppil RJ, Bishayee A. Terpenoizii ca potențiali agenți chimiopreventivi și terapeutici în cancerul de ficat. Lumea J. Hepatol. 2011; 3 :228–249. doi: 10.4254/wjh.v3.i9.228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145.

Dasgupta A., Acharya K. Ciuperci: O resursă emergentă pentru terpenoide terapeutice. 3 Biotehnologie. 2019; 9 :369. doi: 10.1007/s13205-019-1906-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146.

Sullivan R., Smith JE, Rowan NJ Ciuperci medicinale și terapia cancerului: traducerea unei practici tradiționale în medicina occidentală. Perspectivă. Biol. Med. 2006; 49 :159–170. doi: 10.1353/pbm.2006.0034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147.

Standish LJ, Wenner CA, Sweet ES, Bridge C., Nelson A., Martzen M., Novack J., Torkelson C. Trametes versicolor mushroom immune therapy in cancer breast. J. Soc. Integr. Oncol. 2008; 6 :122–128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]148.

PDQ Cancer Information Rezumates. [(accesat la 10 noiembrie 2021)]; 2002 Disponibil online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK82221/149.

Gao QH, Wu CS, Wang M. Fructul jujube (Ziziphus jujuba Mill.): O revizuire a cunoștințelor actuale despre compoziția fructelor și beneficiile pentru sănătate. J. Agric. Food Chim. 2013; 61 :3351–3363. doi: 10.1021/jf4007032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150.

Liu J. Farmacologia acidului oleanolic și acidului ursolic. J. Etnofarmacol. 1995; 49 :57–68. doi: 10.1016/0378-8741(95)90032-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151.

Yan SL, Huang CY, Wu ST, Yin MC Acidul oleanolic și acidul ursolic induc apoptoza în patru linii celulare de cancer hepatic uman. Toxicol. In vitro. 2010; 24 :842–848. doi: 10.1016/j.tiv.2009.12.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152.

Yang Y., Qiu S., Qian L., Tian Y., Chen Y., Bi L., Chen W. OCF poate reprima metastaza tumorii prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimale implicate în calea PTEN/PI3K/AKT în plămân celule canceroase. Plus unu. 2017; 12 :e0174021. doi: 10.1371/journal.pone.0174021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153.

Wojcikowski K., Gobe G. Studii pe animale asupra ierburilor medicinale: predictibilitate, conversie de doză și valoare potențială. Phytother. Res. 2014; 28 :22–27. doi: 10.1002/ptr.4966. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154.

Xiong J., Cheng G., Tang H., Zhen HN, Zhang X. Ardipusilloside I induce apoptoza în celulele de glioblastom uman printr-o cale de semnalizare FasL/Fas independentă de caspază-8. Mediul. Toxicol. Pharmacol. 2009; 27 :264–270. doi: 10.1016/j.etap.2008.11.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155.

Talevi A., Quiroga AMP ADME Processes in Pharmaceutical Sciences. Springer; Cham, Elveția: 2018. [ Google Scholar ]156.

Raj Marshall G., Raveendran R. Introducere în Bazele Farmacologiei și Toxicologiei. Farmacologie generală și moleculară: principiile acțiunii medicamentului. Volumul 1 Springer; Singapore: 2019. [ Google Scholar ]157.

Reddy D., Kumavath R., Ghosh P., Barh D. Lanatoside C induce oprirea ciclului celular G2/M și suprimă creșterea celulelor canceroase prin atenuarea căilor de semnalizare MAPK, Wnt, JAK-STAT și PI3K/AKT/mTOR. Biomolecule. 2019; 9 :792. doi: 10.3390/biom9120792. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158.

Chen LI, Guo Y., Alsaif G., Gao Y. Total Flavonoids Isolated from. Anticancer Res. 2020; 40 :5201–5210. doi: 10.21873/anticanres.14523. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159.

Zhu AK, Zhou H., Xia JZ, Jin HC, Wang K., Yan J., Zuo JB, Zhu X., Shan T. Apoptoza indusă de Ziyuglycoside II în celulele BGC-823 de carcinom gastric uman prin reglarea Bax/ Expresia Bcl-2 și calea de activare a caspazei-3. Braz. J. Med. Biol. Res. 2013; 46 :670–675. doi: 10.1590/1414-431X20133050. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160.

Zhu X., Wang K., Zhang K., Huang B., Zhang J., Zhang Y., Zhu L., Zhou B., Zhou F. Ziyuglycoside II inhibă creșterea carcinomului mamar uman MDA-MB- 435 prin oprirea ciclului celular și inducerea apoptozei prin calea dependentă de mitocondrii. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14 :18041–18055. doi: 10.3390/ijms140918041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161.

Lkhagvasuren K., Kim JK Ziyuglycoside II induce apoptoza dependentă de caspaze și independentă de caspaze în celulele canceroase de colon umane. Toxicol. In vitro. 2019; 59 :255–262. doi: 10.1016/j.tiv.2019.04.028. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162.

Chen HM, Lai ZQ, Liao HJ, Xie JH, Xian YF, Chen YL, Ip SP, Lin ZX, Su ZR Efectul antitumoral sinergic al brusatolului combinat cu cisplatină asupra celulelor cancerului colorectal. Int. J. Mol. Med. 2018; 41 :1447–1454. doi: 10.3892/ijmm.2018.3372. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163.

Vartanian S., Ma TP, Lee J., Haverty PM, Kirkpatrick DS, Yu K., Stokoe D. Application of Mass Spectrometry Profiling to Establish Brusatol as an inhibitor of Global Protein Synthesis. Mol. Celulă. Proteom. 2016; 15 :1220–1231. doi: 10.1074/mcp.M115.055509. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164.

Lu Z., Lai ZQ, Leung AWN, Leung PS, Li ZS, Lin ZX Explorarea brusatolului ca nou adjuvant anti-cancer pancreatic: evaluare biologică și studii mecanice. Oncotarget. 2017; 8 :84974–84985. doi: 10.18632/oncotarget.17761. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165.

Krishna S., Bustamante L., Haynes RK, Staines HM Artemisinins: Importanța lor crescândă în medicină. Trends Pharmacol. Sci. 2008; 29 :520–527. doi: 10.1016/j.tips.2008.07.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166.

Farrar MC, Jacobs TF Paclitaxel. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2021. [ Google Scholar ]167.

Kim JW, Jung SY, Kwon YH, Lee SH, Lee JH, Lee BY, Kwon SM Ginsenoside Rg3 inhibă diferențierea celulelor progenitoare endoteliale prin atenuarea semnalizării Akt/eNOS dependente de VEGF. Phytother. Res. 2012; 26 :1286–1293. doi: 10.1002/ptr.3722. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168.

Chen QJ, Zhang MZ, Wang LX Gensenoside Rg3 inhibă expresia VEGF indusă de hipoxie în celulele canceroase umane. Fiziol celular. Biochim. 2010; 26 :849–858. doi: 10.1159/000323994. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169.

Hu S., Zhu Y., Xia X., Xu X., Chen F., Miao X., Chen X. Ginsenoside Rg3 prelungește supraviețuirea modelului de carcinom hepatocelular ortotopic prin inducerea apoptozei și inhibarea angiogenezei. Anal. Patologia celulară. 2019; 2019 :3815786. doi: 10.1155/2019/3815786. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170.

Zhao Q., Li P., Jiang J., Hu P. Pharmacokinetics of Single Ascending Does and Multiple Dozes of 20(S)-Ginsenoside Rg3 in Chinese Healthy Volunteers. EURO. J. Drug Metab. Farmacokineta. 2016; 41 :845–853. doi: 10.1007/s13318-015-0304-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171.

Ganesan K., Xu B. A Critical Review on Polyphenols and Health Benefits of Black Soybeans. Nutrienți. 2017; 9 :455. doi: 10.3390/nu9050455. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172.

Dai J., Mumper RJ Plant phenolics: Extraction, analysis and their antioxidant and anticancer properties. Molecule. 2010; 15 :7313–7352. doi: 10,3390/molecules15107313. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173.

Anantharaju PG, Gowda PC, Vimalambike MG, Madhunapantula SV O privire de ansamblu asupra rolului fenolicilor dietetici pentru tratamentul cancerelor. Nutr. J. 2016; 15:99 . doi: 10.1186/s12937-016-0217-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174.

Kikuchi H., Yuan B., Hu X., Okazaki M. Activitatea chimiopreventivă și anticanceroasă a flavonoidelor și posibilitatea acesteia de utilizare clinică prin combinarea cu agenți chimioterapeutici convenționali. A.m. J. Cancer Res. 2019; 9 :1517–1535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]175.

Abotaleb M., Samuel SM, Varghese E., Varghese S., Kubatka P., Liskova A., Büsselberg D. Flavonoids in Cancer and Apoptosis. cancere. 2018; 11:28 . doi: 10.3390/cancers11010028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176.

Banjerdpongchai R., Wudtiwai B., Khaw-On P., Rachakhom W., Duangnil N., Kongtawelert P. Hesperidin din semințele de citrice induce apoptoza celulelor hepatocelulare a carcinomului uman HepG2 atât prin căile mitocondriale, cât și ale receptorilor morții. Tumor Biol. 2016; 37 :227–237. doi: 10.1007/s13277-015-3774-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177.

Wang Z., Zhang H., Zhou J., Zhang X., Chen L., Chen K., Huang Z. Eriocitrina din lămâie suprimă proliferarea celulelor de carcinom hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 78 :1143–1150. doi: 10.1007/s00280-016-3171-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178.

Xie D., Yuan P., Wang D., Jin H., Chen H. Efectele naringinei asupra expresiei miR-19b și apoptozei celulare în carcinomul hepatocelular uman. Oncol. Lett. 2017; 14 :1455–1459. doi: 10.3892/ol.2017.6278. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179.

Kuo CJ, Conley PB, Chen L., Sladek FM, Darnell JE, Crabtree GR O ierarhie transcripțională implicată în specificarea tipului de celule de mamifere. Natură. 1992; 355 :457–461. doi: 10.1038/355457a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180.

Saha SK, Parachoniak CA, Ghanta KS, Fitamant J., Ross KN, Najem MS, Gurumurthy S., Akbay EA, Sia D., Cornella H., et al. IDH mutant inhibă HNF-4α pentru a bloca diferențierea hepatocitelor și pentru a promova cancerul biliar. Natură. 2014; 513 :110–114. doi: 10.1038/nature13441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181.

Lincet H., Icard P. Cum favorizează enzimele glicolitice proliferarea celulelor canceroase prin funcții nemetabolice? Oncogene. 2015; 34 :3751–3759. doi: 10.1038/onc.2014.320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182.

Mayer D., Klimek F., Rempel A., Bannasch P. Expresia hexokinazei în preneoplazia și neoplazia ficatului. Biochim. Soc. Trans. 1997; 25 :122–127. doi: 10.1042/bst0250122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183.

Arai Y., Watanabe S., Kimira M., Shimoi K., Mochizuki R., Kinae N. Aporturile dietetice de flavonoli, flavone și izoflavone de către femeile japoneze și corelația inversă dintre aportul de quercetină și concentrația plasmatică a colesterolului LDL. J. Nutr. 2000; 130 :2243–2250. doi: 10.1093/jn/130.9.2243. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184.

Hanneken A., Lin FF, Johnson J., Maher P. Flavonoidele protejează celulele epiteliale pigmentare ale retinei umane de moartea indusă de stresul oxidativ. Investig. Oftalmol. Vis. Sci. 2006; 47 :3164–3177. doi: 10.1167/iovs.04-1369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185.

Salmela AL, Pouwels J., Varis A., Kukkonen AM, Toivonen P., Halonen PK, Perälä M., Kallioniemi O., Gorbsky GJ, Kallio MJ. punct de control. Carcinogeneza. 2009; 30 :1032–1040. doi: 10.1093/carcin/bgp101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186.

Khan N., Afaq F., Syed DN, Mukhtar H. Fisetin, un flavonoid alimentar nou, provoacă apoptoza și oprirea ciclului celular în celulele LNCaP ale cancerului de prostată uman. Carcinogeneza. 2008; 29 :1049–1056. doi: 10.1093/carcin/bgn078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187.

Youns M., Abdel Halim Hegazy W. Fisetina flavonoidă naturală inhibă proliferarea celulară a celulelor canceroase hepatice, colorectale și pancreatice prin modularea căilor multiple de semnalizare. Plus unu. 2017; 12 :e0169335. doi: 10.1371/journal.pone.0169335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188.

Lee SR, Kwon SW, Lee YH, Kaya P., Kim JM, Ahn C., Jung EM, Lee GS, An BS, Jeung EB și colab. Aportul alimentar de genisteine suprimă carcinomul hepatocelular prin apoptoză mediată de AMPK și antiinflamație. BMC Cancer. 2019; 19 :6. doi: 10.1186/s12885-018-5222-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189.

Zhang L., Liu P., Li L., Huang Y., Pu Y., Hou X., Song L. Identificarea și activitatea antioxidantă a flavonoidelor extrase din Xinjiang Jujube. Molecule. 2018; 24 :122. doi: 10.3390/molecules24010122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190.

Zhou J., Wu J., Chen X., Fortenbery N., Eksioglu E., Kodumudi KN, Pk EB, Dong J., Djeu JY, Wei S. Icariin și derivatul său, TIC, exercită antiinflamator, efecte anti-tumorale și modulează funcțiile celulelor supresoare derivate mieloide (MDSC). Int. Imunofarmacol. 2011; 11 :890–898. doi: 10.1016/j.intimp.2011.01.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.

Zhao H., Guo Y., Li S., Han R., Ying J., Zhu H., Wang Y., Yin L., Han Y., Sun L. și colab. Un nou agent anti-cancer Icaritin suprimă inițierea carcinomului hepatocelular și creșterea malignă prin calea IL-6/Jak2/Stat3. Oncotarget. 2015; 6 :31927–31943. doi: 10.18632/oncotarget.5578. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192.

Luo XY, Wu KM, He XX Progrese în dezvoltarea de medicamente pentru carcinomul hepatocelular: studii clinice și potențiale ținte terapeutice. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021; 40 :172. doi: 10.1186/s13046-021-01968-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193.

Nakagawa S., Wei L., Song WM, Higashi T., Ghoshal S., Kim RS, Bian CB, Yamada S., Sun X., Venkatesh A., et al. Prevenirea moleculară a cancerului hepatic în ciroză prin analiza transcriptomului de organ și inhibarea căii acidului lisofosfatidic. Celula canceroasă. 2016; 30 :879–890. doi: 10.1016/j.ccell.2016.11.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194.

McCormack D., McFadden D. Pterostilbene and cancer: Current review. J. Surg. Res. 2012; 173 :e53–e61. doi: 10.1016/j.jss.2011.09.054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.

Paoli P., Giannoni E., Chiarugi P. Anoikis molecular pathways and its role in cancer progression. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1833 :3481–3498. doi: 10.1016/j.bbamcr.2013.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196.

Yang S., Zhou F., Dong Y., Ren F. α-Mangostin induce apoptoza în celulele de osteosarcom uman prin stresul reticulului endoplasmatic mediat de ROS prin calea WNT. Transplant de celule. 2021; 30 :9636897211035080. doi: 10.1177/09636897211035080. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197.

Panthong A., Norkaew P., Kanjanapothi D., Taesotikul T., Anantachoke N., Reutrakul V. Activități antiinflamatorii, analgezice și antipiretice ale extractului de gamboge din Garcinia hanburyi Hook f. J. Etnofarmacol. 2007; 111 :335–340. doi: 10.1016/j.jep.2006.11.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198.

Qiu S., Sun H., Zhang AH, Xu HY, Yan GL, Han Y., Wang XJ Natural alcaloids: Basic aspects, biological roles, and future perspectives. Bărbie. J. Nat. Med. 2014; 12 :401–406. doi: 10.1016/S1875-5364(14)60063-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199.

Setiawan VW, Wilkens LR, Lu SC, Hernandez BY, Le Marchand L., Henderson BE Asociația aportului de cafea cu incidență redusă a cancerului hepatic și a decesului din cauza bolii hepatice cronice în cohorta multietnică din SUA. Gastroenterologie. 2015; 148 :118–125. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200.

Liu F., Wang X., Wu G., Chen L., Hu P., Ren H., Hu H. Consumul de cafea scade riscurile de fibroză hepatică și ciroză: o meta-analiză. Plus unu. 2015; 10 :e0142457. doi: 10.1371/journal.pone.0142457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201.

Cavin C., Marin-Kuan M., Langouët S., Bezençon C., Guignard G., Verguet C., Piguet D., Holzhäuser D., Cornaz R., Schilter B. Inducerea apărării celulare mediate de Nrf2 și alterarea activităților de fază I ca mecanisme ale efectelor chimioprotectoare ale cafelei în ficat. Food Chim. Toxicol. 2008; 46 :1239–1248. doi: 10.1016/j.fct.2007.09.099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202.

Petrick JL, Freedman ND, Graubard BI, Sahasrabuddhe VV, Lai GY, Alavanja MC, Beane-Freeman LE, Boggs DA, Buring JE, Chan AT și colab. Consumul de cafea și riscul de carcinom hepatocelular și colangiocarcinom intrahepatic în funcție de sex: proiectul de grupare a cancerului de ficat. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2015; 24 :1398–1406. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203.

Bamia C., Lagiou P., Jenab M., Trichopoulou A., Fedirko V., Aleksandrova K., Pischon T., Overvad K., Olsen A., Tjønneland A., et al. Cafeaua, ceaiul și cafeaua decofeinizată în relație cu carcinomul hepatocelular într-o populație europeană: studiu de cohortă prospectiv, multicentric. Int. J. Cancer. 2015; 136 :1899–1908. doi: 10.1002/ijc.29214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204.

Wang H., Mu W., Shang H., Lin J., Lei X. Efectele antihiperglicemice ale Rhizoma Coptidis și mecanismul de acțiuni: O revizuire a revizuirilor sistematice și a cercetării farmacologice. Biomed Res. Int. 2014; 2014 :798093. doi: 10.1155/2014/798093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205.

Reyhanoglu G., Smith T. Irinotecan. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2021. [ Google Scholar ]206.

Matsushita K., Kuramitsu Y., Ohiro Y., Obara M., Kobayashi M., Li YQ, Hosokawa M. Terapia combinată a compusului activ corelat cu hexoză plus UFT reduce semnificativ metastaza adenocarcinomului mamar la șobolan. Medicamente anticancerigene. 1998; 9 :343–350. doi: 10.1097/00001813-199804000-00008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207.

Shin MS, Park HJ, Maeda T., Nishioka H., Fujii H., Kang I. The Effects of AHCC®, a Standardized Extract of Cultured. J. Immunol. Res. 2019; 2019 :3758576. doi: 10.1155/2019/3758576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208.

Spierings EL, Fujii H., Sun B., Walshe T. Un studiu de fază I al siguranței suplimentului nutrițional, compus activ corelat cu hexoză, AHCC, la voluntari sănătoși. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2007; 53 :536–539. doi: 10.3177/jnsv.53.536. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209.

Cao Z., Chen X., Lan L., Zhang Z., Du J., Liao L. Compusul activ corelat cu hexoză potențează efectele antitumorale ale 5-fluorouracilului în doză mică prin modularea funcției imune în hepatomul 22 tumoral- purtător de șoareci. Nutr. Res. Practică. 2015; 9 :129–136. doi: 10.4162/nrp.2015.9.2.129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210.

Pan J., Yang C., Jiang Z., Huang J. Murr: O medicină tradițională chineză cu efecte anti-tumorale puternice. Managementul cancerului. Res. 2019; 11 :1541–1549. doi: 10.2147/CMAR.S193174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211.

Zhang T., Wang K., Zhang J., Wang X., Chen Z., Ni C., Qiu F., Huang J. Huaier extractul apos inhibă creșterea celulelor stem de cancer colorectal parțial prin reglarea în jos a Wnt/β -calea cateninei. Oncol. Lett. 2013; 5 :1171–1176. doi: 10.3892/ol.2013.1145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212.

Hu Z., Yang A., Su G., Zhao Y., Wang Y., Chai X., Tu P. Huaier limitează potențialul proliferativ și invaziv al celulelor SKHEP-1 ale hepatomului uman, parțial prin scăderea Lamin B1 și creșterea NOV . Sci. Rep. 2016; 6 :31298. doi: 10.1038/srep31298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213.

Qi W., Sun M., Kong X., Li Y., Wang X., Lv S., Ding X., Gao S., Cun J., Cai C. și colab. Extractul Huaier face sinergie cu tamoxifenul pentru a induce autofagia și apoptoza în celulele canceroase de sân ER-pozitive. Oncotarget. 2016; 7 :26003–26015. doi: 10.18632/oncotarget.8303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214.

Shan L., Li Y., Jiang H., Tao Y., Qian Z., Li L., Cai F., Ma L., Yu Y. Huaier limitează potențialul de proliferare și migrație al celulelor de carcinom hepatocelular parțial prin scăderea Da-proteina asociată 1. J. Cancer. 2017; 8 :4087–4097. doi: 10.7150/jca.21018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215.

Chen Q., Shu C., Laurence AD, Chen Y., Peng BG, Zhen ZJ, Cai JQ, Ding YT, Li LQ, Zhang YB și colab. Efectul granulelor Huaier asupra recurenței după rezecția curativă a HCC: un studiu clinic multicentric, randomizat. Intestin. 2018; 67 :2006–2016. doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216.

Myint PP, Dao TTP, Kim YS Anticancer Activity of. Molecule. 2019; 24:54 . doi: 10.3390/molecules24173054. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]217.

Pham HH, Seong YA, Oh CW, Kim GD Medicamentul pe bază de plante Cyperus amuricus inhibă proliferarea celulelor Hep3B ale carcinomului hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea în faza ciclului celular G0/G1. Int. J. Oncol. 2016; 49 :2046–2054. doi: 10.3892/ijo.2016.3698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218.

Lee RT, Yang P., Alahmadi A., McQuade J., Yuan E., Difeo A., Narla G., Kaseb A. Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri. Caz Rep. Oncol. 2021; 14 :224–231. doi: 10.1159/000511566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219.

Galle PR, Foerster F., Kudo M., Chan SL, Llovet JM, Qin S., Schelman WR, Chintharlapalli S., Abada PB, Sherman M., et al. Biologia și semnificația alfa-fetoproteinei în carcinomul hepatocelular. Ficat Int. 2019; 39 :2214–2229. doi: 10.1111/liv.14223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220.

Ohnishi H., Asamoto M., Tujimura K., Hokaiwado N., Takahashi S., Ogawa K., Kuribayashi M., Ogiso T., Okuyama H., Shirai T. Inhibarea proliferării celulare de către nobiletin, o dietă fitochimic, asociat cu apoptoza și expresia genelor caracteristice, dar lipsa efectului asupra hepatocarcinogenezei timpurii la șobolan in vivo. Cancer Sci. 2004; 95 :936–942. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03180.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221.

Yaku K., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Acetatul de 1′-acetoxichavicol îmbunătățește activitățile enzimatice de fază II prin creșterea nivelului intranuclear de Nrf2 și a nivelului citosolic p21. A.m. J. Chin. Med. 2011; 39 :789–802. doi: 10.1142/S0192415X11009196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222.

Wu JT, Archer SY, Hinnebusch B., Meng S., Hodin RA Tranzitorie vs hiperacetilarea prelungită a histonelor: Efecte asupra creșterii celulelor cancerului de colon, diferențiere și apoptoză. A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 2001; 280 :G482–G490. doi: 10.1152/ajpgi.2001.280.3.G482. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223.

Haga A., Manning AM, Hanlon KA, Huschtscha LI, Hart D., Paraskeva C. Butiratul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare tumorale colonice umane într-o cale independentă de p53: Implicații pentru posibilul rol al fibrelor alimentare în prevenire a cancerului de intestin gros. Int. J. Cancer. 1993; 55 :498–505. doi: 10.1002/ijc.2910550329. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224.

Gleave ME, Sato N., Sadar M., Yago V., Bruchovsky N., Sullivan L. Analog de butirat, izobutiramida, inhibă creșterea tumorii și timpul până la progresia independentă de androgeni în modelul tumoral LNCaP de prostată umană. J. Cell Biochem. 1998; 69 :271–281. doi: 10.1002/(SICI)1097-4644(19980601)69:3<271::AID-JCB5>3.0.CO;2-O. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225.

Yamamoto H., Fujimoto J., Okamoto E., Furuyama J., Tamaoki T., Hashimoto-Tamaoki T. Suprimarea creșterii carcinomului hepatocelular prin butirat de sodiu in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 1998; 76 :897–902. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19980610)76:6<897::AID-IJC21>3.0.CO;2-Z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226.

Pisha E., Chai H., Lee IS, Chagwedera TE, Farnsworth NR, Cordell GA, Beecher CW, Fong HH, Kinghorn AD, Brown DM Descoperirea acidului betulinic ca inhibitor selectiv al melanomului uman care funcționează prin inducerea apoptozei . Nat. Med. 1995; 1 :1046–1051. doi: 10.1038/nm1095-1046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227.

Fulda S., Jeremias I., Pietsch T., Debatin KM Acidul betulinic: Un nou agent chimioterapeutic în tratamentul tumorilor neuroectodermale. Klin Padiatr. 1999; 211 :319–322. doi: 10.1055/s-2008-1043808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228.

Zuco V., Supino R., Righetti SC, Cleris L., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C., Formelli F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. Rac Lett. 2002; 175 :17–25. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00718-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229.

Tatsuka M., Maeda M., Ota T. Efectul anticancerigen și creșterea potențialului metastatic al celulelor BALB/c 3T3 de către ginsenozid Rh(2) Jpn. J. Cancer Res. 2001; 92 :1184–1189. doi: 10.1111/j.1349-7006.2001.tb02138.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230.

Nakata H., Kikuchi Y., Tode T., Hirata J., Kita T., Ishii K., Kudoh K., Nagata I., Shinomiya N. Efectele inhibitorii ale ginsenozidei Rh2 asupra creșterii tumorii la șoarecii nuzi purtători de oameni celule de cancer ovarian. Jpn. J. Cancer Res. 1998; 89 :733–740. doi: 10.1111/j.1349-7006.1998.tb03278.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231.

Odashima S., Ohta T., Kohno H., Matsuda T., Kitagawa I., Abe H., Arichi S. Controlul exprimării fenotipice a celulelor de melanom B16 cultivate prin glicozide vegetale. Cancer Res. 1985; 45 :2781–2784. [ PubMed ] [ Google Scholar ]232.

Zhu JH, Takeshita T., Kitagawa I., Morimoto K. Suprimarea formării schimburilor de cromatide surori prin concentrații scăzute de ginsenozidă Rh2 în limfocitele din sângele uman. Cancer Res. 1995; 55 :1221–1223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]233.

Song Y., Sun B., Hao L., Hu J., Du S., Zhou X., Zhang L., Liu L., Gong L., Chi X. și colab. Expresia crescută a factorului de alungire eucariotic 2 este implicată în proliferarea și invazia carcinomului cu celule scuamoase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :58470–58482. doi: 10.18632/oncotarget.11298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234.

Liu X., Li M., Wang X., Dang Z., Yu L., Jiang Y., Yang Z. Efectele terapiei adjuvante de medicină tradițională chineză asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu carcinom hepatocelular. Fitomedicina. 2019; 62 :152930. doi: 10.1016/j.phymed.2019.152930. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235.

Liu Y., Li Y., Wang X., Huang Y., Zhang Q., Shi K., Ran C., Hou J. Capsule, a Traditional Chinese Medicinal Formulation, Enhances the Supravious of Patients with Hepatocellular Carcinom and Vp3-4 Tromboză tumorală venoasă portală în curs de tratament de susținere. J. Altern. Completa. Med. 2020; 26 :956–965. doi: 10.1089/acm.2019.0334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236.

Tsai TY, Livneh H., Hung TH, Lin IH, Lu MC, Yeh CC Asociații între medicina pe bază de plante chineză prescrisă și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu de cohortă la nivel național. BMJ Open. 2017; 7 :e014571. doi: 10.1136/bmjopen-2016-014571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237.

Tsai FJ, Cheng CF, Chen CJ, Lin CY, Wu YF, Li TM, Chuang PH, Wu YC, Lai CH, Liu X. și colab. Efectele terapiei cu plante medicinale chinezești asupra supraviețuirii și a rezultatelor hepatice la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C din Taiwan. Fitomedicina. 2019; 57 :30–38. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238.

Qi F., Zhao L., Zhou A., Zhang B., Li A., Wang Z., Han J. Avantajele utilizării medicinei tradiționale chineze ca terapie adjuvantă în întregul curs de tratament al cancerului în loc de numai stadiul terminal al cancerului. Biosci. Tendințe. 2015; 9 :16–34. doi: 10.5582/bst.2015.01019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239.

Jingjing H., Hongna H., Xiaojiao W., Yan G., Yuexue Z., Yueqiang H. Pilula Bie Jia Jian îmbunătățește ameliorarea celulelor stem mezenchimale osoase în progresia carcinomului hepatocelular. J. Nat. Med. 2021 doi: 10.1007/s11418-021-01548-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]240.

Huang Y., Zhou C., Wen H., Chen Y., Xie Y., Lan X., Lin J., Huang X., Mo Y., Yang C. și colab. Formula Jianpi-Huayu inhibă dezvoltarea carcinomului hepatocelular prin reglarea expresiei miR-602, care vizează. Integr. Cancer Ther. 2020; 19 :1534735419900804. doi: 10.1177/1534735419900804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241.

Maru GB, Hudlikar RR, Kumar G., Gandhi K., Mahimkar MB Înțelegerea mecanismelor moleculare de prevenire a cancerului prin fitochimice dietetice: de la modele experimentale la studii clinice. Lumea J. Biol. Chim. 2016; 7 :88–99. doi: 10.4331/wjbc.v7.i1.88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole de

la Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Infuzia arterială hepatică de interleukină-2 în carcinomul hepatocelular avansat

Vezi toate articolele similare

M Yamamoto¹, H Iizuka , H Fujii , M Matsuda , K MiuraAfilieri extinde

PMID: 8385472
DOI: 10.3109/02841869309083884

Abstract

Din august 1988 până în februarie 1991, am efectuat canulare arterială hepatică după reducerea masei tumorale la 17 pacienţi cu carcinom hepatocelular avansat. Cu o pompă de perfuzie subcutanată pacientul a primit o perfuzie continuă de interleukină-2 (IL-2) (0,35 x 10(6) Unitate de referință japoneză/zi) și chemoembolizare intermitentă cu 10 mg emulsie de doxorubicină. Cea mai lungă perioadă de perfuzie cu IL-2 a fost de 32 de luni. La 3 pacienți, doza de IL-2 nu a putut fi crescută la nivelul planificat din cauza febrei sau a icterului. Opt pacienți au primit perfuzia timp de mai mult de 10 luni. Activitatea NK și LAK în sângele periferic, care fusese redusă după rezecția parțială a ficatului, embolizarea arterială sau injectarea cu etanol, a fost îmbunătățită semnificativ de perfuzia de IL-2, iar nivelurile au rămas ridicate timp de aproximativ 8 până la 10 luni. În perioadele de activitate ridicată a NK și LAK, s-au observat efecte directe asupra tumorilor hepatice. La 11 pacienți care au primit perfuzie cu IL-2 mai mult de 6 luni a existat CR în 4, PR în 2, NC în 3 și PD în 2. Ulterior, totuși, nivelurile activității NK și LAK au scăzut în ciuda creșterii IL- 2 doza, și apariția bruscă a tumorilor metastatice a determinat deteriorarea pacienților. Ratele de supraviețuire cumulată la 1 an și 2 ani au fost de 41% și, respectiv, 16%. Sunt necesare studii suplimentare pentru a explora modalități de îmbunătățire de durată a activității NK și LAK.

Disclaimer PubMed

Articole similare

Imunoterapia adoptivă administrată prin artera hepatică și interleukina-2 intralezională în carcinomul hepatocelular.Fagan EA, Pulley M, Limb A, Wolstencroft R, Cranenburgh C, De Vinci C, Karani J, Michell M, Nunnerley H, Zaman S și colab.Cancer Treat Rev. 1989 Jun;16 Suppl A:151-60. doi: 10.1016/0305-7372(89)90035-2.PMID: 2475251
Studii clinice ale perfuziei arteriale intrasplenice de interleukină-2 (IS-IL-2) la pacienții cu cancer avansat.Okuno K, Ohnishi H, Koh K, Shindo H, Yoshioka H, Yasutomi M.Bioterapie. 1992;4(4):257-65. doi: 10.1007/BF02172655.PMID: 1622739 Studiu clinic.
Imunochimioterapia locoregională optimă după reducerea masei tumorale pentru carcinomul hepatocelular avansat.Yamamoto M, Fujii H.Hepatogastroenterologie. 1995 Sept-Oct;42(5):567-77.PMID: 8751217 Revizuire.
Imunochimioterapia locoregională în carcinomul hepatocelular.Kountouras J, Boura P, Kouklakis G.Hepatogastroenterologie. 2002 iulie-aug;49(46):1109-12.PMID: 12143214 Revizuire.

Citat de

Managementul carcinomului hepatocelular.Cormier JN, Thomas KT, Chari RS, Pinson CW.J Gastrointest Surg. 2006 mai;10(5):761-80. doi: 10.1016/j.gassur.2005.10.006.PMID: 16713550 Revizuire.
Interleukina-2. O revizuire a proprietăților sale farmacologice și a utilizării terapeutice la pacienții cu cancer.Whittington R, Faulds D.Droguri. 1993 Sept;46(3):446-514. doi: 10.2165/00003495-199346030-00009.PMID: 7693434 Revizuire.

Studiu de fază II al viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat

oct.31

Br J Cancer. 12 ianuarie 2004; 90(1): 65–69.

doi: 10.1038/sj.bjc.6601463 PMCID: PMC2395314 PMID: 14710208

M Mabed , ^1, *L El-Helw , ¹ și S Shamaa ¹

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer

ABSTRACT

Carcinomul hepatocelular (HCC) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial. Deși este disponibilă o gamă largă de opțiuni terapeutice, eficacitatea acestor metode și prognosticul pacienților cu HCC rămân foarte slabe. Acest studiu a fost realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat, naiv la chimioterapie. În acest studiu au fost înrolați 23 de pacienți cu HCC nerespectabil care nu au primit nicio chimioterapie sistemică anterioară cu tumori măsurabile obiectiv. Preparatul de vâsc pentru studiu este o soluție apoasă injectabilă. Conține un mililitru de viscum fraxini în stadiul de diluție–2 (15 mg extract de 20 mg plantă de vâsc din frasin, diluat în di-natriu-monohidrogenofosfat, acid ascorbic și apă) care este echivalent cu 10 000 ng/ml fiole de injectare. 2 fiole de viscum fraxini–2 au fost administrate subcutanat o dată pe săptămână. După cum se evaluează prin criteriile imagistice convenționale, 3 (13,1%) pacienți au obținut un răspuns complet, 2 (8,1%) pacienți au obținut un răspuns parțial. 9 (39,1%) au avut boală progresivă, în timp ce 9 (39,1%) pacienți nu au avut evaluarea răspunsului din cauza morții timpurii. Durata mediană de supraviețuire globală pentru toți pacienții a fost de 5 luni (interval 2-38 luni), pentru cei care au obținut un CR a fost de 29 de luni (interval 12-38 luni) și, pentru cei care au obținut un PR a fost de 6,5 luni (interval 6-6). 7 luni). Supraviețuirea mediană fără progresie pentru toți pacienții a fost de 2 luni (interval 1-38 luni), pentru cei care au obținut un CR, a fost de 29 de luni (interval 8-38 luni) și pentru cei care au obținut un răspuns parțial, a fost de 5 luni. (interval 4-6 luni). Nu a fost întâlnită nicio toxicitate hematologică. Spectrul de toxicitate non-hematologică a fost ușor. Criteriile de toxicitate ale OMS de gradul 3-4 au fost 34,8% febră legată de medicamente, 13,1% ertima la locul injectării și 17,4% durere la locul injectării. Nu a avut loc nicio întrerupere legată de medicamente sau decese toxice. Viscum fraxini-2 pare a fi deosebit de promițător la pacienții cu HCC avansat, prezintă activitate antitumorală și profil de toxicitate scăzut. Studii suplimentare în combinație cu alți agenți activi sunt în mod clar justificate.

Cuvinte cheie: chimioterapie, carcinom hepatocelular, faza II, viscum fraxini-2

Carcinomul hepatocelular (HCC) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial. Deși este mult mai puțin frecventă în țările occidentale, este cea mai frecventă tumoră malignă în zonele din Africa și Asia ( Bosch și Munoz, 1991 ; Lotze și colab. , 1993 ). Deși este disponibilă o gamă largă de opțiuni terapeutice, eficacitatea acestor metode și prognosticul pacienților cu HCC rămân foarte slabe. Rezecția chirurgicală reprezintă singura posibilitate de vindecare. Cu toate acestea, ratele de rezecție la pacienții cu HCC rămân scăzute din cauza unei incidențe mari a cirozei asociate, a invaziei directe a tumorii în venele porte sau hepatice sau a răspândirii precoce la întregul ficat. Au fost propuse multe tratamente locale nechirurgicale, precum criochirurgia și radioterapie; cu toate acestea, rămâne o incertitudine considerabilă cu privire la eficacitatea lor ( Venook, 1994 ). În cele din urmă, la majoritatea pacienților cu HCC, boala progresează într-un stadiu mult avansat pentru care nu este disponibil un tratament local eficient. Aceste constatări subliniază nevoia presantă de chimioterapie sistemică eficientă pentru pacienții cu HCC inoperabil.

Rolul chimioterapiei în tratamentul pacienților cu HCC rămâne controversat. Numeroși agenți chimioterapeutici unici și combinații de medicamente au fost administrați pacienților cu HCC în încercarea de a modifica timpul de supraviețuire previzibil al acestora scurt. Din păcate, activitatea unui singur agent este limitată, doar câteva medicamente prezintă o rată de răspuns > 10%. Mai mult decât atât, chimioterapia combinată s-a dovedit la fel de dezamăgitoare, deoarece medicamentele suplimentare au dus la o toxicitate crescută fără nicio eficacitate crescută în comparație cu terapia cu doxorubicină cu un singur agent ( Whang-Peng și Chao, 1998 ). Prin urmare, nu există niciun medicament sau protocol de tratament care să poată fi recomandat ca terapie standard pentru acest grup de pacienți. Din cauza lipsei oricărei chimioterapii sistemice eficiente, există o nevoie urgentă de a investiga noi medicamente.

Viscum album L. este o plantă semi parazită care crește pe diferiți copaci gazdă ( Becker, 1986 ). Vâscul extras este compus din multe substanțe biologic active. Principiul fitoterapeuticilor de vâsc poate fi considerat ca activități combinate de modificare a răspunsului citotoxic și biologic care rezultă din activitățile lectinelor plantelor și ale altor substanțe relevante din punct de vedere biologic (Zarkovic și colab. , 2001 ) . În 1920, Steiner a recomandat vâscul ca remediu împotriva cancerului ( Steiner, 1961 ). Într-o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate, au fost identificate douăzeci și trei de studii: 16 randomizate, 2 cvasi-randomizate și 5 nerandomizate. Locurile de cancer au inclus sân, plămân, stomac, colon, rect, cap și gât, rinichi, vezică urinară, melanom, gliom și organe genitale. Printre aceste studii, au fost raportate rezultate pozitive semnificative statistic pentru supraviețuire ( n = 8), remisiunea tumorii ( n = 1), calitatea generală a vieții ( n = 3) și calitatea vieții în legătură cu efectele secundare în timpul terapiei citoreductoare ( n =3) ( Kienle şi colab. , 2003 ).

Viscum Fraxini este un extract apos de vasc (Viscum album L. crescut pe frasin) ( Koehler, 1992 ) si este preparatul cu cel mai mare continut de lectina ( Scheer, 1996 ). În prezenta, raportăm rezultatele unui studiu de fază II pentru a evalua eficacitatea și siguranța acestuia în tratamentul pacienților cu HCC avansat.

PACIENȚI ȘI METODE

Criterii de eligibilitate

Criteriile de eligibilitate au inclus: (1) HCC primar sau α -fetoproteină >400 ng/ml cu o tumoare hepatică foarte sugestivă pentru CHC prin studii imagistice; (2) tumora nerezecabilă și pacientul nu a fost candidat nici pentru chemoembolizare arterială transcateter (TACE) sau injecție percutanată cu etanol (PEI); (3) boală măsurabilă bidimensională; (4) fără chimioterapie sistemică anterioară; (5) vârsta cuprinsă între 16 ani și 75 de ani; (6) starea de performanță 0–3 OMS, 7) în cadrul profilului renal, cardiac și hematologic normal.

Protocolul de tratament

Înainte de intrarea în studiu, toți pacienții au furnizat un istoric complet și un examen fizic, inclusiv starea de performanță, boli nemaligne concomitente și terapie. Studiile de laborator au inclus un număr complet de celule sanguine, număr diferențial, teste biochimice ale funcției hepatice și renale, electroliți, radiografii toracice, α -fetoproteină, scanare computerizată hepatică trifazică (CT) și evaluarea clasei de copii au fost efectuate înainte de tratament. Preparatul de vâsc pentru studiu este o soluție apoasă injectabilă. Conține un mililitru de viscum fraxini în stadiul de diluție–2 (15 mg extract de 20 mg plantă de vâsc din frasin, diluat în di-natriu-monohidrogen fosfat, acid ascorbic și apă) care este echivalent cu 10 000 ng/ml fiole de injectare. 2 fiole de viscum fraxini–2 au fost administrate subcutanat o dată pe săptămână. Pacienții au fost consultați săptămânal în timpul tratamentului pentru anamneză și examinare fizică. O hemoleucogramă completă a fost determinată în fiecare săptămână. Funcțiile renale și hepatice și nivelurile de α -fetoproteine au fost examinate la fiecare 4 săptămâni. Tumora a fost evaluată prin CT la fiecare 8 săptămâni.

Definiţia response

Determinarea răspunsului tumoral a urmat criteriile standard de răspuns stabilite de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) ( Miller şi colab. , 1981 ). Răspunsul complet (RC) a fost definit ca dispariția completă a tuturor leziunilor cunoscute pe motive radiologice timp de cel puțin 4 săptămâni. Răspunsul parțial (PR) a fost definit ca o scădere cu 50% sau mai mult a produsului a două diametre perpendiculare ale celui mai mare nodul tumoral timp de cel puțin 4 săptămâni fără apariția de noi leziuni sau progresia leziunilor. Boala statică (SD) a fost definită ca o scădere <50%, sau nu mai mult de 25%, în produsul a două diametre perpendiculare ale celui mai mare nodul tumoral. Boala progresivă (BP) a fost definită ca o creștere >25% a produsului a două diametre perpendiculare ale celui mai mare nodul tumoral sau a uneia dintre leziunile măsurabile sau apariția de noi leziuni. Pacienții care nu au supraviețuit reevaluării prin metode radiologice au fost considerați a avea răspuns nedeterminat (UR).

Toxicitate

Evaluarea toxicității, clasificată conform criteriilor OMS ( Organizația Mondială a Sănătății, 1979 ) a inclus examenul fizic înainte de fiecare injecție, numărătoarea completă a celulelor sanguine și evaluarea serică a funcțiilor renale și hepatice. Fiecare pacient după ce a primit cel puțin o doză de terapie de protocol a fost evaluat pentru toxicitate.

analize statistice

Statisticile descriptive sunt raportate ca procente și mediane. Timpul de supraviețuire global a fost calculat de la începutul terapiei până la data decesului sau la ultima vizită a pacientului. Timpul până la progresia bolii a fost definit de la începutul terapiei până la data progresiei bolii. Curbele de supraviețuire au fost construite folosind metoda productlimit Kaplan-Meier ( Kaplan și Meier, 1959 ).

Aprobarea studiului

Studiul a fost aprobat de comitetul local de etică și toți pacienții au semnat consimțământul informat înainte de a intra în studiu.

REZULTATE

Caracteristicile pacientului

Caracteristicile de bază ale pacientului și caracteristicile clinice sunt rezumate întabelul 1 . Douăzeci și trei de pacienți au fost introduși în studiu. Erau 20 de bărbați și 3 femei, cu vârsta cuprinsă între 39 și 75 de ani, cu o medie de 54 de ani. Starea lor de performanță OMS a fost de 1 din 10 pacienți (43,5%), 2 din 7 pacienți (30,4%) și 3 din 6 pacienți (26,1%). HbsAg și anti-VHC au fost pozitive la 13 pacienți (56,5%) și, respectiv, 8 pacienți (34,8%), în timp ce 2 pacienți (8,7%) au fost pozitivi pentru ambii. Toți pacienții nu au fost tratați cu chimioterapie. Durata medie a tratamentului pe viscum fraxini-2 este de 17 săptămâni (interval 3-152 săptămâni). Stadiul Okuda I a fost găsit la 4 pacienți (17,4%), stadiul II la 12 pacienți (52,2% ) și stadiul III la 7 pacienți (30,4%).Diagnosticul de HCC s-a bazat pe citologia de aspirație cu ac fin a tumorilor hepatice la 14 pacienți (60,9%). Restul de 9 pacienți (39,1%) au fost diagnosticați prin creșterea marcată a α . -nivelul fetoproteic și studii imagistice indicând CHC avansat.Toți pacienții aveau CHC mult avansat la momentul diagnosticului.Afectarea lobară bilaterală a ficatului a fost prezentă la 8 pacienți (34,8%).Afecțiunea extinsă a unui lob a fost prezentă la 15 pacienți. (65,2%).Metastazele la distanță au fost prezente la 4 pacienți (17,4%) (2 metastaze osoase și 2 metastaze ganglionare).Tromboza venă portă principală a fost detectată la doi pacienți (8,7%), în timp ce ascita a fost prezentă la 4 pacienți (17,4%). ).

tabelul 1

Caracteristicile Pacienților

Caracteristică	Nr de pacienti	%
Masculin: femeie (total)	20 : 3 (23)
Vârsta medie în ani (interval)	54 (39–75)

Starea de performanță
1	10	43,5
2	7	30.4
3	6	26.1

hepatită
Ag Hbs (+)	13	56,5
Anti VHC (+)	8	34.8
Ambele (+)	2	8.7

Clasificarea copiilor
A	9	39.1
B	6	26.1
C	8	34.8
Etapa Okuda:
eu	4	17.4
II	12	52.2
III	7	30.4

Diagnostic:
Citologie	14	60,9
α -fetoproteina si imagistica	9	39.1

Starea tumorii
Afectarea lobului bilateral	8	34.8
Afectarea lobului unilateral	15	65.2
Metastaze la distanță	4	17.4
Tromboza venă portală principală	2	8.7
Ascita	4	17.4

Raspuns

Conform criteriilor convenționale de răspuns radiologic, 3 pacienți (13,1%) au obținut răspuns complet. Primul pacient a realizat CR după 4 luni de la începerea tratamentului și a rămas liber de boală timp de 4 luni. Al doilea și al treilea pacient au obținut RC după 6 luni și trăiesc încă liberi de boală de mai mult de 29, respectiv 38 de luni (scanarea CT a celui de-al treilea pacient înainte de tratament și după dispariția tumorii este prezentată înfigura 1). 2 pacienţi (8,7%) au obţinut răspuns parţial 9. Boala progresivă a fost demonstrată la 9 pacienți (39,1%). 9 pacienți (39,1%) nu au avut evaluarea răspunsului din cauza morții timpurii și au fost clasificați ca UR.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 90-6601463f1.jpg

Un caz de carcinom hepatocelular cu leziuni focale multiple înainte de tratament ( A ) cu regresia tumorii ( B ) și dispariția tumorii ( C ) după 6 luni de terapie viscum fraxini-2.

Supravieţuire

La momentul analizei, 3 (13,1%) pacienți au rămas în viață, inclusiv doi pacienți cu CR și un pacient cu boală cu progresie lent. Durata mediană de supraviețuire globală pentru toți pacienții a fost de 5 luni (interval 2-38 luni), pentru cei care au obținut un CR a fost de 29 de luni (interval 12-38 luni) și, pentru cei care au obținut un PR a fost de 6,5 luni (interval 6-6). 7 luni). Supraviețuirea mediană fără progresie pentru toți pacienții a fost de 2 luni (interval 1-38 luni), pentru cei care au obținut un CR, a fost de 29 de luni (interval 8-38 luni) și pentru cei care au obținut un răspuns parțial, a fost de 5 luni. (interval 4-6 luni). Supraviețuirea globală actuarială Kaplan-Meier și curbele PFS pentru toți pacienții sunt prezentate înFigura 2.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 90-6601463f2.jpg

Curba de supraviețuire globală acturială și fără progresie.

Toxicitate

Toți pacienții au fost evaluați pentru toxicitate. Febra legată de medicamente s-a dezvoltat la 8 pacienți (34,8%). La 3 pacienţi (13,1%) s-a dezvoltat eritem la locul injectării. 4 pacienți (17,4%) au suferit dureri la locul injectării. 3 pacienți au fost nevoiți să reducă doza la o fiolă în cursurile de tratament ulterioare. Antiinflamatorii și analgezicele au fost utilizate la un singur pacient din cauza durerii severe și a eritemului la locul injectării. Nu au existat întreruperi legate de medicamente sau decese toxice.

DISCUŢIE

Carcinomul hepatocelular este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial ( Okuda, 1980 ). Rezecția este poate singura șansă semnificativă de vindecare. Deși diagnosticul precoce devine din ce în ce mai frecvent, în special în acele populații supuse programelor de screening, ratele de rezecție pentru pacienții cu HCC rămân scăzute ( Lee și colab. , 1982 și Okuda și colab. , 1985 ). Prin urmare, marea majoritate a pacienților cu HCC nu sunt candidați pentru intervenții chirurgicale curative sau alte terapii locale, iar chimioterapia sistemică poate fi singura opțiune pentru tratamentul lor.

Activitățile antitumorale ale unui număr de agenți chimioterapeutici au fost evaluate la pacienții cu HCC, dar majoritatea au dat rezultate slabe și probabil sunt asociate cu efecte secundare severe. Doxorubicina rămâne cel mai activ medicament împotriva HCC, cu o rată de răspuns tumorală cu un singur agent de aproximativ 10-20%. Cu toate acestea, toxicitatea sa depășește beneficiul său ( Lai și colab. , 1988 ; Lai și colab. , 1990 ). Agenții chimioterapeutici, alții decât doxorubicină, au demonstrat o activitate și mai mică, iar progresul în tratarea pacienților cu HCC cu chimioterapie a fost dezamăgitor. Noile medicamente chimioterapeutice, cum ar fi paclitaxel, raltrexed, irinotecan și nolatrexed, nu au demonstrat rezultate încurajatoare. Aceste noi medicamente prezintă o anumită activitate antitumorală, dar ratele de răspuns rareori depășesc 10% ( Rougier și colab. , 1997 ; Chao și colab. , 1998 ; O’Reilly și colab. , 1998 ; Stuart și colab. , 1999 ). Explicațiile posibile pentru refracția HCC la chimioterapie includ eterogenitatea tumorii ( Dexter și Leith, 1986 ), dozarea inadecvată a agenților anticancer ( Lai și colab. , 1990 ) și supraexprimarea inductibilă a genei de rezistență la multidrog ( Huang și colab. , 1992 ). Prin urmare, toți pacienții cu CHC avansat ar trebui să fie luați în considerare pentru a se alătura unor studii de fază II bine concepute cu agenți antitumorali noi sau regimuri atunci când pacienții pot tolera tratamentul.

Viscum fraxini este un extract apos de vasc. Există controverse cu privire la modul în care extractele de plante își exercită activitatea duală postulată de citotoxicitate față de celulele tumorale și stimularea celulelor imune ( Janssen și colab. , 1993 ).

Efectele imunostimulatoare ale extractului de vâsc au fost atribuite unui compus oligozaharid cu greutate moleculară mică ( Hamprecht și colab ., 1987 ; Mueller și colab. , 1989 ). Mai mult, efectul stimulator asupra activității celulelor natural killer (NK) pare să rezulte din producția îmbunătățită de interferon (INF- γ ) și factor de necroză tumorală -α (TNF- α ) de către celulele T și respectiv macrofage ( Mueller și Anderer, 1990 ) . Pe de altă parte, există unele dovezi că componentele lectinei sunt molecule efectoare importante în preparatele de vâsc ( Luther și Becker, 1987 ). Componentele lectinei cresc numărul total și activitățile neutrofilelor, celulelor NK și limfocitelor granulare mari, precum și activează simultan subpopulațiile de monocite-macrofage și celule helper. Acest lucru a fost asociat cu niveluri mai ridicate de citokine, cum ar fi interleukine IL-1, IL-6, factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite (GM-CSF) și TNF-α ( Hajto și colab . , 1990 , Schultze și colab. , 1991 ; Beuth și colab ., 1993 ).Efectele imunologice descrise ale polizaharidelor de vâsc sunt completate cu lipidele membranare. După cum arată Hartmann și colab. (1995), veziculele izolate ale sistemelor membranare autentice au fost cel mai puternic factor de stimulare pentru proliferarea celulelor T a extractelor de vâsc ( Hartmann și colab. , 1995 ).

În afară de efectul imunostimulator al extractului de vâsc și al lectinelor, s-a raportat că acestea au un efect citotoxic direct ( Ribereau–Gayon și colab. , 1986 ; Urech și colab. , 1996 ). Lectinele sunt considerate componente esențiale ale extractului apos de vâsc responsabil de apoptoză ( Janssen și colab. , 1993 ). Viscotoxinele care sunt un grup de polipeptide citotoxice aparținând clasei de tionine ( Schrader-Fischer și Apel, 1993 ) pot îmbunătăți permeabilitatea membranei celulare ( Lankish și Vogt, 1978 ). Deci, extractele de vâsc sunt capabile să inducă ambele moduri de moarte celulară biologică; apoptoza si liza. Mai mult, aceste efecte inițiale induc ulterior reacții de stimulare a imunității.

Luat împreună, extractul complet de vâsc care conține lipide membranare precum viscum fraxini afectează ambele brațe ale sistemului imunitar, celulele T și părțile celulelor B, inițial inducând proliferarea și activarea celulelor imunitare competente, precum și exprimarea citokinelor, susținând efectele antitumorale.

În lumina acestor observații, prezentul studiu și-a propus să îmbunătățească eficacitatea chimioterapiei sistemice. În acest studiu au fost înrolați pacienți cu HCC cu boală inoperabilă sau boală exrtahepatică care nu erau potriviți pentru tratamentul intra-arterial regional. Tratamentul a dus la o rată globală de răspuns de 21,74% (5/23) cu un impact bun asupra supraviețuirii. În timp ce majoritatea studiilor de fază II de tratament al HCC au confirmat că nu există niciun medicament eficient pentru HCC și toți agenții anticancer sistemici unici au produs o rată de răspuns mai mică de 10% ( Yoshida și colab. , 1988 ; Lin și colab. , 1993 ; Okada și colab. , 1993 ; Wierzbicki et al , 1994 ; Falkson și Burger, 1995 ), Viscum Fraxini-2 în studiul nostru a arătat rezultate încurajatoare și ar putea reprezenta o bună oportunitate pentru tratarea pacienților cu HCC avansat.

În concluzie, Viscum Fraxini-2 este activ în HCC cu activitate antitumorală și profil de toxicitate scăzut. Studii suplimentare în combinație cu alți agenți activi sunt în mod clar justificate.

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost prezentată la cel de-al 27-lea Congres ESMO, 18–22 octombrie 2002, Nisa, Franța.