Arhive etichetă | carcinom hepatocelular

Remisie completă și durabilă a carcinomului hepatocelular avansat sub tratament cu extracte de album Viscum – Raport de caz

Abstract

Context: Carcinomul hepatocelular (HCC) este a treia cauză de deces prin cancer la nivel mondial. Boala în stadiu incipient este tratată prin intervenție chirurgicală sau transplant cu intenție curativă, dar majoritatea pacienților prezintă HCC avansat, care are un prognostic prost. Chiar și cu tratamentul sistemic paliativ – de obicei un inhibitor de kinază – HCC avansat are o speranță de viață de un an sau mai puțin. Extractele de Viscum album (VAE) sunt folosite de pacienții cu cancer ca adjuvant pentru tratamentul sau paliația cancerului.

Rezumatul cazului: O femeie de 51 de ani cu antecedente de 30 de ani de infecție cu virusul hepatitei C, a prezentat cancer hepatocelular multifocal recidivant, stadiul C în sistemul de stadializare a cancerului de ficat al Clinicii Barcelona, ​​în urma rezecției primare a unei singure leziuni cu 3 luni mai devreme. Ea a refuzat tratamentul paliativ și a început aplicarea intravenoasă a VAE. Tratamentul VAE intravenos a fost administrat în combinație cu L-ornitină L-aspartat de protecție hepatovenoasă (LOLA). Sub acest tratament, ea a experimentat o îmbunătățire semnificativă a calității vieții și a stării de performanță. Trei luni mai târziu, a fost observată o regresie semnificativă la tomografia computerizată, iar markerul ei tumoral (α-fetoproteina) a fost în intervalul de referință normal, unde a rămas până în prezent. Imagistica ulterioară 11 luni mai târziu a confirmat o regresie completă. VAE subcutanat și intravenos, precum și tratamentul LOLA continuă până în prezent. Regresia este susținută timp de 31/2 ani la publicare, confirmată prin imagistică și serologie regulate. Pacientul se confruntă cu o calitate excelentă, nerestricționată a vieții. Pacienta nu a avut nicio altă terapie direcționată împotriva cancerului și nici un tratament pentru infecția ei cu hepatita C.

Concluzie: regresia completă a HCC avansat este rară, regresia spontană este și mai rară. Răspunsurile bolii la tratamentul cu VAE al HCC au fost raportate anterior. Cu toate acestea, acesta este primul caz documentat cu o regresie completă și durabilă a unui HCC sub tratament cu VAE. Studiile ulterioare ar trebui să evalueze beneficiile tratamentului cu VAE în HCC, în special atunci când este administrat în formele raportate aici.

Cuvinte cheie: Carcinom hepatocelular, Viscum album, Remisie completă, Raport de caz

Citare sugerată:Orange, Maurice and Poidimani, Nicoletta and Crosignani, Andrea and Werthmann, Paul G. and Bertotto, Corrado, Complete, Durable Remission of Advanced Hepatocellular Carcinoma Under Treatment with Viscum Album Extracts – A Case Report (29 ianuarie 2021). Disponibil la SSRN: 

https://ssrn.com/abstract=3775671 sau 

http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3775671

Publicat: 17 februarie 2021

Maurice Orange

Klinik Arlesheim – Clinica oncologică de zi

Nicoletta Poidimani

Casa Andrea Cristoforo

Andrea Crosignani

Ospedale San Paolo

Paul G. Werthmann Dr. Med

Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală – Universitatea din Witten-Herdecke; Universitatea din Freiburg (Germania) – Centrul de Medicină Complementară; Spitalul Universitar Ulm

Corrado Bertotto

Spitalul cantonal St Gallen

Data scrierii: 29 ianuarie 2021

Terapia cu vâsc în carcinomul hepatocelular

Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri

Lee şi colab. 2021 [ 295 ]

Pacienți și metodologie

În această serie de cazuri prospective, au fost incluși 12 pacienți cu carcinom hepatocelular avansat și au putut fi evaluate datele de la 10 pacienți. Aceștia au primit tratament doar cu extract de vâsc Viscum fraxini-2 (VF-2).

rezultate

Aproape toți pacienții erau bărbați, aveau o vârstă medie de 64 de ani și au primit adesea terapie cu sorafenib sau chemoembolizare transarterială înainte de terapia cu vâsc. Durata medie a tratamentului cu extract de vâsc a fost de 12,3 săptămâni (1 până la 36 săptămâni).

În timp ce la majoritatea pacienților valoarea AFP a crescut înainte de a începe terapia cu extract de vâsc, a părut să se stabilizeze în primele trei până la patru săptămâni la acei pacienți care au fost tratați timp de cel puțin patru săptămâni. La doi pacienți, nivelul AFP a scăzut cu mai mult de 30 la sută față de valoarea inițială (37 și 40 la sută), iar la un pacient acest nivel a rămas scăzut timp de 9 luni.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost febră, oboseală, erupții cutanate și reacții locale la locul injectării (umflare, roșeață și sensibilitate) care au dispărut lent în decurs de 3 până la 5 zile după injectare.

Concluzie

Seria de cazuri la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat sugerează că extractul de vâsc VF-2 ar putea avea un efect biologic potențial la anumiți pacienți. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a identifica în continuare medicamentul și markerii predictivi ai răspunsului.

Ultima actualizare: 21 octombrie 2021/AT1

Eficacitatea Viscum fraxini în carcinomul hepatocelular avansat – un studiu de cohortă de fază II

Mabed și colab. 2004 [ 147 ]

Pacienți și metodologie

23 de pacienți (20 de bărbați, 3 de femei) cu carcinom hepatocelular primar avansat au fost incluși în acest studiu de cohortă de fază II realizat la Departamentul de Oncologie al Universității Mansoura din Egipt. Tumora lor a fost inoperabilă, nu au fost candidați pentru chimioembolizare arterială transcateter sau injectare percutanată de etanol, nu au avut chimioterapie sistemică anterioară și starea lor tumorală a fost măsurabilă în două dimensiuni. 

Au primit 2 fiole de Viscum fraxini-2 sc (echivalent cu abnobaVISCUM Fraxini 20 mg diluat la 15 mg cu hidrogenofosfat disodic) o dată pe săptămână. Constatările fizice au fost verificate săptămânal, valorile de laborator au fost examinate la fiecare patru săptămâni, iar dimensiunea tumorii a fost examinată prin tomografie computerizată la fiecare opt săptămâni.

Starea de performanță, remisiunea tumorii și efectele secundare au fost înregistrate conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Starea de performanță OMS a fost „1” pentru 10 pacienți (44%), „2” pentru 7 pacienți (30%) și „3” pentru 6 pacienți (26%). Boala era deja bine avansată la toți pacienții. Durata medie a terapiei cu vâsc a fost de 17 (interval de la 3 la 152) săptămâni.

rezultate

Terapia cu vâsc a dus la 3 remisii complete (13%) și 2 parțiale (9%). Dintre remisiile complete, una a fost observată la patru luni; acest pacient a ramas fara tumori pentru inca patru luni. Celelalte două remisiuni complete au fost diagnosticate după șase luni; acești pacienți au rămas fără tumori până la publicarea studiului, adică 29 sau 38 de luni. La 9 pacienți (39%) creșterea tumorii a rămas progresivă. 9 pacienți (39%) nu au putut fi evaluați pentru că au murit anterior.

La momentul publicării raportului, 3 pacienți erau încă în viață (2 în remisie completă, 1 pacient cu o tumoare lent progresivă). Supraviețuirea globală mediană a fost de 5 (2-38) luni, 29 (12-38) luni pentru pacienții cu răspuns complet și 6,5 (6-7) luni pentru cei cu răspuns parțial. Intervalul median fără progresie a fost de 2 (1-38) luni pentru toți pacienții, 29 (8-38) luni pentru pacienții cu remisie completă și 5 (4-6) luni.

Terapia cu vâsc a provocat febră la 8 pacienți, roșeață locală la 3 și durere la locul injectării la 4. La 3 pacienți, doza a trebuit redusă la 1 fiolă. 1 pacient a avut nevoie de analgezice pentru a trata înroșirea și durerea la locul injectării. În niciun caz nu a trebuit întreruptă terapia din cauza efectelor secundare.

Concluzie

În acest studiu de cohortă de fază a II-a, 5 din 23 de pacienți care au primit numai terapie cu vâsc au prezentat remisiuni cu efecte secundare tolerabile. În special, în ciuda numărului mic de cazuri, doi pacienți au prezentat un interval susținut fără boală după remisiune completă. 

Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri

Abstract

fundal

Carcinomul hepatocelular (HCC) este a patra cauza de deces prin cancer la nivel mondial, iar pentru Carcinomul hepatocelular HCC avansat prognosticul este prost. Studiile preliminare arată că extractele de vâsc pot avea activitate anticanceroasă pentru Carcinomul hepatocelular HCC.

Metode

O serie prospectivă de cazuri observaționale de pacienți cu Carcinom hepatocelular HCC avansat care au ales să ia un extract de vâsc numit viscum fraxini-2 (VF-2) singur pentru tratament. Timpul de tratament, imagistica și valorile de laborator au fost colectate pentru analize descriptive.

Rezultate

Un total de 12 pacienți cu Carcinom hepatocelular HCC avansat s-au înrolat în protocol, iar 10 pacienți aveau date disponibile pentru evaluare. Majoritatea erau bărbați (10/12) cu o vârstă medie de 64 de ani (SD 11). Majoritatea pacienților au primit terapie cu sorafenib (9/12) și au avut diferite clase Child-Pugh (A-4, B-6, C-2). Tratamentul cu VF-2 a variat de la 1 la 36 de săptămâni cu o medie de 12,3 săptămâni (SD 12). Șase pacienți au primit 8 săptămâni de tratament, iar 3 pacienți au primit 12 sau mai multe săptămâni de tratament. Pentru pacienții care au primit cel puțin 4 săptămâni de tratament, valoarea medie a AFP sa stabilizat în primele 4 săptămâni de tratament. Doi pacienți au prezentat o scădere a AFP de >30%, scăderi de aproximativ 37 și 40% la nadir. Un pacient a avut boală stabilă de 9 luni. Reacțiile adverse majore au fost febră, oboseală, erupție cutanată și reacție locală la locul injectării de umflare, roșeață,și tandrețe.

Concluzie

Această serie de cazuri de Carcinom hepatocelular HCC avansat indică faptul că extractul de vâsc VF-2 poate avea activitate biologică potențială împotriva Carcinomului hepatocelular HCC pentru pacienții selectați. Este nevoie de cercetare pentru a identifica compusul activ și markerii predictivi ai răspunsului.C

Caz Rep Oncol. 2021 ian-apr; 14(1): 224–231.Publicat online 1 mar 2021. 

doi:  10.1159/000511566 PMCID: PMC7983630 PMID: 33776708

Richard T. Lee , a, * Peiying Yang , Asrar Alahmadi , Jennifer McQuade , Eric Yuan , Analisa Difeo , Goutham Narla , e și Ahmed Kaseb f

Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Introducere

Cancerul hepatic rămâne o cauză răspândită de cancer la nivel mondial, a patra cauză de deces prin cancer [ 1 ]. Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent cancer hepatic și reprezintă marea majoritate a cazurilor. Deși incidența HCC este în scădere în anumite țări din Asia, cu vaccinarea crescută pentru hepatita B, aceasta a crescut în alte județe, inclusiv în Statele Unite [ 2 ]]. Țările mai puțin dezvoltate au rate standardizate pe vârstă de aproximativ dublu față de țările dezvoltate, bărbații fiind ușor mai mari decât femeile: bărbații 17,8 față de 8,6 și femeile 17,0 față de 7,1, respectiv. Principalii factori de risc rămân infecțiile cu virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) care duc la ciroză. Alcoolul, boala hepatică grasă non-alcoolică, obezitatea, toxinele (ex. aflatoxină și clorura de vinil) și fumatul sunt, de asemenea, factori de risc importanți, cu rate variabile în diferite regiuni ale lumii [ 3 ]]. Eforturile de vaccinare pentru HBV, împreună cu îmbunătățirea igienei și a salubrității au dus la scăderi dramatice ale cazurilor în Taiwan, Japonia și China. Terapiile recente pentru tratamentul VHC au arătat rate mari de succes, dar pentru pacienții care au deja ciroză avansată, riscul de a dezvolta HCC rămâne crescut [ 4 ]. Cu toate acestea, incidența în alte țări pare să fie în creștere, inclusiv în unele țări dezvoltate, cum ar fi Statele Unite, unde ratele s-au triplat de la 2,6 la 100.000 în 1975 la 8,6 la 100.000 în 2011. Proiecțiile indică o creștere continuă a HCC în următorul deceniu. [ 5 ].

În Statele Unite, supraviețuirea globală la 5 ani pentru toate etapele este mai mică de 15%. În general, mai puțin de 20% dintre pacienții diagnosticați cu HCC sunt candidați buni pentru rezecția chirurgicală pe baza stadiului bolii și a comorbidităților ca terapie curativă, cu rate mai mari de vindecare în Asia. Procentul mic de pacienți care au o boală limitată, așa cum este definită de diferite criterii (de exemplu, criteriile Milan) și ciroză hepatică, poate fi încă eligibil pentru transplant hepatic ca abordare curativă, cu rate de succes pe 5 ani de până la 70-80% [ 6 ].]. Ablația tumorii folosind metode inclusiv ablația cu radiofrecvență (RFA) rămâne o potențială opțiune curativă pentru cei care nu pot suferi intervenții chirurgicale sau transplant hepatic și cu tumori de dimensiune limitată (<3 cm). Cu toate acestea, recurența intrahepatică este frecventă în aceste cazuri, cu o rată de recidivă pe 5 ani de până la 75% și supraviețuirea globală de 50-60%.

Pacienții cu HCC avansat, care nu sunt susceptibili de terapii curative, pot avea cancerul gestionat printr-o varietate de terapii regionale locale, cum ar fi chemoembolizarea transarterială (TACE), radioembolizarea transarterială și radioterapie cu fascicul extern (EBRT). Pentru pacienții cu boală progresivă, sorafenib și lenvatinib sunt aprobate pentru terapia de primă linie și au demonstrat un beneficiu limitat de supraviețuire de încă 2-3 luni [ 7 ]]. Imunoterapiile (nivolumab și pembrolizumab) au fost aprobate pentru CHC avansat pe baza studiilor de fază II; cu toate acestea, studiile recente de fază III au demonstrat un beneficiu global de supraviețuire. Cabozantinib și ramucirumab au fost aprobate pentru terapia de linia a doua, dar au și un beneficiu limitat de aproximativ 2 luni. Cel mai recent, atezolizumab și bevacizumab au fost aprobate în Statele Unite pentru tratamentul de primă linie, cu îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii [ 8 ]. În ciuda acestor progrese, aceste terapii au o rată de răspuns limitată de <30%, peste 90% dintre pacienți nu reușesc în cele din urmă tratamentul. Astfel, având în vedere beneficiul limitat al tratamentelor sistemice disponibile pentru pacienții cu HCC avansat, sunt necesare urgent noi ținte și terapii.

Pacienții apelează din ce în ce mai mult la medicamentele complementare și alternative ca o modalitate de a-și trata cancerele. Un sondaj național al adulților americani a constatat că aproximativ 1 din 6 adulți (17,7%) au folosit plante și suplimente (HS) în ultimele 12 luni, iar studiile arată că utilizarea HS de către pacienții cu cancer depășește 50%, adesea concomitent cu terapia convențională a cancerului. . Este imperativ ca atât pacienții, cât și oncologii să înțeleagă riscurile și beneficiile legate de utilizarea acestor produse.

Vâscul este o plantă parazită care crește pe o varietate de copaci diferiți (ex. pin, frasin, măr, stejar) și a fost folosită pentru o varietate de afecțiuni încă din anii 1500 de către Paracelsus. Mai recent, au fost efectuate mai multe studii clinice randomizate, unele care demonstrează reducerea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții. Deși unele studii de cohortă și retrospective au indicat o posibilă activitate anticanceroasă, studiile din studiile clinice prospective au fost mai mixte. În ceea ce privește HCC, anchetatorii din Egipt au efectuat un studiu clinic prospectiv nerandomizat de terapie cu vâsc (viscum fraxini-2, VF-2) pentru pacienții avansați care nu sunt eligibili să urmeze alte tratamente [ 9 ]]. Ei au demonstrat o rată combinată de răspuns parțial (PR)/răspuns complet (CR) de 20% și rata stabilă a bolii (SD) de 33% în acest studiu pe 120 de pacienți. Pe baza acestor date promițătoare, am decis să colectăm date clinice despre acei pacienți care au decis să urmeze tratamentul cu vâsc.Mergi la:

Metode

A fost creat un protocol de observație și aprobat IRB pentru a permite colectarea datelor clinice pentru pacienții cu cancer care aleg să urmeze terapii complementare și alternative (Protocolul #DR-0148). Pacienții cu HCC avansat care au epuizat toate celelalte terapii convenționale aprobate de FDA, precum și studiile clinice (inclusiv studiile de fază I) au fost informați despre rezultatele studiului de fază II publicat în Egipt. Deoarece VF-2 nu este aprobat de FDA și nu este disponibil în Statele Unite, pacienții au obținut medicamentul direct prin intermediul companiei din Germania (Abnoba, GmbH). Pacienții au fost instruiți să ia VF-2 similar studiului de fază II. Pacienții au început cu o jumătate de doză (20 mg) prin injecție subcutanată o dată pe săptămână timp de 2 săptămâni, după care au avut o evaluare clinică ulterioară. Dacă pacienții au tolerat terapia,ei au fost instruiți să crească la doza completă (40 mg) subcutanat o dată pe săptămână. Din cauza potențialelor reacții locale la locul injectării, pacienții au fost instruiți să împartă injecția în două locuri separate. Evaluările de laborator (CBC, panoul metabolic, funcția hepatică, AFP) au fost efectuate la momentul inițial, după 2 săptămâni și după 8 săptămâni de terapie. Imagistica cu CT sau RMN a fost efectuată la momentul inițial și după 8 săptămâni de terapie. Pacienții au fost evaluați atât în ​​funcție de simptomele clinice, de rezultatele de laborator, cât și de rezultatele imagistice. Imagistica care a arătat atât semne de creștere a tumorii, cât și regresia tumorii au fost considerate a avea un răspuns mixt. Pacienții au continuat terapia dacă au fost observate PR (reducere > 30% a dimensiunii tumorii) sau SD și au întrerupt tratamentul pentru boala progresivă (PD, creșterea tumorii > 20%) sau toxicitate.Mergi la:

Rezultate

Un total de 12 pacienți cu CHC avansat la tratament cu VF-2 au fost înrolați în protocolul de observație din ianuarie 2013 până în decembrie 2015. Doar 10 pacienți aveau date disponibile pentru evaluare. Pacienții au fost în mare parte bărbați (10 din 12) cu o vârstă medie de 64 de ani (SD 11) și o stare de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1-2. Factorii de risc majori pentru HCC au fost VHC [ 5 ] sau ciroza asociată alcoolului [ 2 ]. Toți pacientii, cu excepția unuia, au suferit tratamente anterioare, inclusiv sorafenib [ 9 ], TACE [ 5 ], EBRT [ 5 ], chimioterapie [ 3 ], RFA [ 1 ] și perfuzie arterială hepatică [ 1 ]]. Pacienții au avut o serie de clasificări Child-Pugh: A = 4, B = 6, C = 2. Grupul a inclus 5 pacienți cu boală metastatică la distanță (Tabelele​(Tabelele 1,1​,22).

tabelul 1

Datele demografice ale pacientului

Vârstă62,8
Gen
 Masculin10
 Femeie2
Factori de risc
 Hepatita C5
 Alcool2
 Boală hepatică grasă non-alcoolică1
ECOG
 16
 26
Tratamentul anterior
 Sorafenib9
 TACE5
 EBRT5
 Chimioterapia sistemică3
 RFA1
AFP, ng/ml38.565±10.3687
Bilirubina totală, mg/dL2,7±2,6
Albumină, g/dL3,3±0,58
Timpul de protrombină, s15,0±1,3
Child-Pugh
 A4
 B6
 C2

Deschide într-o fereastră separată

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; TACE, chemoembolizare transarterială, EBRT, radioterapie cu fascicul extern, RFA, ablație cu radiofrecvență.

masa 2

Răspunsul la tratamentul viscum fraxini-2

IDTratamentul anteriorECOGChild-PughBoala metastaticăSăptămâni de tratamentPrima evaluare
1TACE, RT, sorafenib18-BNici unul30SD
2RT, sorafenib, TACE, HAI15-AOs7PD
3Nici unul28-BNici unul4Progresie clinică
4RT, sorafenib17-BPlămânii17Răspuns mixt
5TACE, sorafenib25-AOs5PD
6Gemcitabină + bevacizumab, sorafenib27-BNici unul2.6Progresie clinică
7Sorafenib, RT, bevacizumab210-CNici unul9PD
8TACE, sorafenib210-Cperitoneală1.4Progresie clinică
9TACE, RT, sorafenib, sirolimus + vorinostat15-APlămânii36.4SD
10Sorafenib25-ANici unul10.3PD

Deschide într-o fereastră separată

TACE, chemoembolizare transarterială; RT, radioterapie; HAI, infuzie de arteră hepatică.

Durata tratamentului a variat de la 1 la 36 de săptămâni, cu o medie de 12,3 (SD 12) săptămâni și o medie de 8 săptămâni. Opt pacienți au putut primi 4 săptămâni de tratament și 6 pacienți au primit 8 săptămâni de tratament. Doar 3 pacienți au continuat terapia peste 12 săptămâni de tratament. Cele mai bune răspunsuri au fost înregistrate ca SD. Nu au fost observate CR sau PR prin imagistică. Sa constatat că un pacient a avut un răspuns mixt și a rămas sub tratament timp de 17 săptămâni. Un al doilea pacient a rămas pe tratament timp de 30 de săptămâni până când imagistica a arătat PD. Al treilea pacient cu SD a continuat tratamentul timp de 36 de săptămâni și a oprit terapia pentru a începe tratamentul într-un nou studiu clinic de fază I. Acest pacient a dezvoltat mai târziu metastaze cerebrale la aproximativ 1 lună după oprirea tratamentului cu VF-2 (Fig.​(Fig.1).1). În timp ce majoritatea pacienților au avut o creștere a AFP înainte de începerea tratamentului cu VF-2, în medie, AFP a părut să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni în rândul pacienților care au primit cel puțin 4 săptămâni de tratament. Doi pacienți au demonstrat o reducere de >30% a AFP față de valoarea inițială (37 și 40%), iar pentru 1 pacient aceasta a rămas scăzută timp de 9 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cro-0014-0224-g01.jpg

Fig. 1

Modificări ale AFP în timpul tratamentului cu viscum fraxini-2. AFP, proteina alfa-feto. -1 punct de timp indică nivelul AFP înainte de începerea tratamentului.

Reacțiile adverse majore experimentate de pacienți au fost febră, oboseală, erupții cutanate și reacții locale la locul injectării (umflare, roșeață și sensibilitate). Aceste reacții adverse s-au rezolvat lent în 3-5 zile după injectare. În 2 cazuri, pacienții au fost internați după începerea tratamentului din cauza toxicității. Primul pacient a prezentat o erupție severă pe tot corpul și a putut relua terapia după o pauză de 1 săptămână. Al doilea pacient a fost internat cu agravarea hiperbilirubinemiei după prima doză și a întrerupt tratamentul.Mergi la:

Discuţie

Această serie de cazuri care examinează eficacitatea extractului de vâsc (ME) pentru tratamentul HCC avansat documentează o activitate clinică potențială a acestei terapii care a fost în general tolerabilă în acest grup de pacienți în stadiu avansat de HCC și grad de ciroză. În special, majoritatea pacienților au demonstrat stabilizarea valorilor lor AFP în raport cu valorile inițiale. Acest lucru este relevant în lumina dovezilor recente ale corelației dintre nivelurile de AFP și biologia tumorii. În comparație cu studiul de fază II publicat anterior privind tratamentul cu VF-2, aproape toți acești pacienți au progresat cu terapia sistemică, în principal sorafenib. Trei pacienți au putut să continue tratamentul timp de 12 săptămâni, inclusiv unul care a avut SD timp de aproximativ 9 luni. Acest pacient a prezentat SD la imagistică și a progresat doar după oprirea terapiei pentru a se înscrie într-un studiu clinic de fază I.Aceste date par să susțină studiile clinice timpurii ale ME pentru tratamentul HCC avansat.

Studiile din studiile clinice prospective ale ME au arătat activitate clinică, inclusiv supraviețuire potențial îmbunătățită. Printre aceste șapte studii clinice ale unui ME mixt, au fost utilizate șase preparate diferite de vâsc, ceea ce face comparațiile dificile, deoarece fiecare preparat conține cantități diferite de lectină de vâsc (ML). Au fost raportate studii clinice de fază timpurie cu lectina I de vâsc recombinată purificată (MLI), aviscumină, într-o varietate de tipuri de cancer avansat [ 10 ]. SD a fost raportat în toate cele trei studii clinice, inclusiv 35% într-un studiu de fază II al melanomului în stadiul IV tratat cu aviscumină. Cele mai relevante date clinice pentru această serie de cazuri provin dintr-un studiu clinic prospectiv nerandomizat al unui ME specific numit VF-2 pentru HCC avansat [ 9 ]], care a raportat o rată de răspuns obiectiv de 20% (inclusiv 2 CR) și o rată SD de 33% la 120 de pacienți.

Atât studiile preclinice in vitro, cât și in vivo au indicat că ME are efecte anticancerigene într-o varietate de linii celulare și modele animale și induc moartea celulelor apoptotice sau necrotice într-o varietate de linii celulare tumorale umane in vitro [ 11 ]]. Dintre componentele bioactive ale ME care au activitate anti-cancer, ML-urile se dovedesc a fi cele mai puternice. ML se referă la un complex heteroproteic format dintr-un lanț A și B conectat printr-o legătură disulfurică. S-a descoperit că lanțul A inhibă ribozomii asemănător cu acțiunea ricinei, în timp ce lanțul B se leagă de glicoproteinele de suprafață celulară declanșând internalizarea ML. Au fost identificate trei ML (MLI, II, III), iar ME viscum fraxini (Fraxini) are cea mai mare concentrație de ML, în principal MLI (>10.000 ng/mL). Numeroase studii in vitro și in vivo au demonstrat că ML exercită o activitate anticanceroasă puternică în diferite tipuri de cancer, inclusiv în HCC. ML coreeană inhibă proliferarea atât a celulelor SK-Hep-1, cât și a celulelor Hep3B și crește activitatea anticanceroasă a paclitaxelului în celulele Sk-Hep-1. În mod similar, MLI aviscumină recombinată (Melema Pharma),exprimat înEscherichia coli este la fel de citotoxică ca ML derivată din plante prin inducerea apoptozei. Mai recent, grupul nostru a identificat reglarea în jos a proteinei c-Myc ca un mecanism molecular potențial pentru apoptoza indusă de ML [ 12 ]. Acest lucru este important având în vedere că amplificarea genei MYC se găsește în mod obișnuit în HCC [ 13 ]. La șoarecii cu expresie inductibilă a genei MYC, inactivarea proteinei duce la regresia tumorilor hepatice, susținând în continuare dependența HCC de semnalizarea MYC. În plus, studiile demonstrează că amplificarea c-Myc este corelată cu boala avansată și supraviețuirea globală mai proastă în HCC [ 12 ].

În special, produsele naturale au fost o sursă importantă pentru descoperirea medicamentelor. O analiză a terapiilor anticancer aprobate de FDA a constatat că 41% dintre medicamentele anticancer aprobate între 1940 și 2010 au fost fie naturale, fie derivate în mod natural. Chimioterapiile utilizate în mod obișnuit derivate inițial din plante naturale includ paclitaxel, irinotecan, vincristină și etoposid. Mai recent, trabectedina (identificată inițial dintr-un extract de stropi de mare) a fost aprobată de FDA pentru tratamentul sarcomului de țesut moale în 2015. Acest compus a fost izolat cu grijă din sursa naturală și studiat meticulos în laborator pentru a elucida mecanismul activității anticancer. Aceste succese demonstrează importanța identificării compusului activ și a înțelegerii mecanismelor de acțiune în vederea dezvoltării de noi terapii potențiale din produse naturale.

Acest studiu are unele limitări. Datele s-au bazat pe o serie de cazuri observaționale și includ doar 10 pacienți cu diferiți factori de risc și grad de ciroză subiacent. În plus, nu avem date privind supraviețuirea acestor pacienți. Cu toate acestea, a demonstrat un semnal de toleranță și activitate potențială în HCC. În plus, acest studiu nu include corelații biologice, cum ar fi mutațiile genetice, care ar furniza căi potențiale prin care ME funcționează. Prin urmare, studiile viitoare cu funcția hepatică conservată și colectarea de biospecimen pentru explorarea biomarkerilor predictivi sunt justificate. În cele din urmă, alfa-fetoproteina (AFP) este un marker tumoral care este de obicei crescut în HCC, dar are o utilitate limitată ca marker de prognostic. Cu toate acestea, studiul actual oferă dovezi preliminare ale efectului potențial al VF-2 asupra AFP în HCC,sugerând că AFP poate avea valoare ca marker pentru răspunsul clinic la VF-2 la pacienții cu HCC.

În rezumat, acest studiu indică faptul că ME VF-2 poate avea activitate anticanceroasă pentru unii pacienți cu HCC avansat. Este nevoie de o cantitate semnificativă de cercetări suplimentare pentru a înțelege în continuare acest posibil efect pentru a dezvolta o terapie mai eficientă. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe coroborarea acestei posibile activități anticancer, identificarea compusului activ responsabil pentru activitatea clinică observată în HCC și, în paralel, identificarea markerilor predictivi pentru răspunsul la acest tratament.Mergi la:

Declarație de etică

Toți subiecții și-au dat consimțământul informat în scris, iar protocolul de studiu a fost aprobat de IRB la MD Anderson, Protocol #DR-0148.Mergi la:

Declarație privind conflictul de interese

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.Mergi la:

Surse de finanțare

Nici unul.Mergi la:

Contribuții ale autorului

Richard T. Lee : proiectarea studiului, achiziția de date, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Peiying Yang : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Asrar Alahmadi : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Jennifer McQuade : achiziție de date, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Eric Yuan : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Analiza Difeo : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Goutham Narla : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Ahmed Kaseb: proiectarea studiului, achiziția datelor, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului.Mergi la:

Confirmare

Fundația Helen Moss și familia Schoff.Mergi la:

Referințe

1. Societatea Americană de Cancer. a 4-a ed. Atlanta: Societatea Americană de Cancer; 2018. Fapte și cifre globale despre cancer. [ Google Scholar ]2. Ryerson AB, Eheman CR, Altekruse SF, Ward JW, Jemal A, Sherman RL și colab. Raport anual către Națiune privind starea cancerului, 1975-2012, care prezintă incidența tot mai mare a cancerului hepatic. Cancer. 2016; 122 ((9)):1312–37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Villanueva A. Carcinom hepatocelular. N Engl J Med. 2019; 380 ((15)):1450–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Li DK, Chung RT. Impactul eradicării virusului hepatitei C asupra carcinogenezei hepatocelulare. Cancer. 2015; 121 ((17)):2874–82. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Petrick JL, Kelly SP, Altekruse SF, McGlynn KA, Rosenberg PS. Viitorul incidenței carcinomului hepatocelular în Statele Unite, prognoza până în 2030. J Clin Oncol. 2016; 34 ((15)):1787–94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Knox JJ, Cleary SP, Dawson LA. Abordări localizate și sistemice pentru tratarea carcinomului hepatocelular. J Clin Oncol. 2015; 33 ((16)):1835–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F și colab. Lenvatinib versus sorafenib în tratamentul de primă linie al pacienților cu carcinom hepatocelular nerezecabil: un studiu randomizat de fază 3 de non-inferioritate. Lancet. 2018; 391 ((10126)):1163–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab în carcinomul hepatocelular nerezecabil. N Engl J Med. 2020; 382 ((20)):1894–905. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Ebrahim MA, El-Hadaad HA, Alemam OA, Keshta SA. Eficacitatea și siguranța viscum fraxini-2 în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II. Chin-Ger J Clin Oncol. 2010; 9 ((8)):452–8. [ Google Scholar ]10. Bergmann L, Aamdal S, Marreaud S, Lacombe D, Herold M, Yamaguchi T, et al. Studiu de fază I cu r viscumină (INN: aviscumină) administrată subcutanat la pacienții cu cancer avansat: un studiu al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (protocol EORTC numărul 13001) Eur J Cancer. 2008; 44 ((12)):1657–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Bonamin LV, de Carvalho AC, Waisse S. Viscum album (L.) în tumorile animale experimentale: O meta-analiză. Exp Ther Med. 2017; 13 ((6)):2723–40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Yang P, Jiang Y, Pan Y, Ding X, Rhea P, Ding J și colab. Extractul de vâsc Fraxini inhibă proliferarea cancerului hepatic prin scăderea expresiei c-Myc. Sci Rep. 2019; 9 ((1)): 6428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Schaub FX, Dhankani V, Berger AC, Trivedi M, Richardson AB, Shaw R și colab. Modificări pan-cancer ale oncogenei MYC și rețelei sale proximale în Atlasul genomului cancerului. Cell Syst. 2018; 6 ((3)):282–e2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din Rapoarte de caz în oncologie sunt furnizate aici prin amabilitatea Karger Publishers

Metformina pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Abstract

Diabetul zaharat de tip 2 și cancerul au mulți factori de risc. Efectele pleiotropice ale insulinei dependente și independente de insulină ale metforminei pot inhiba căile care sunt frecvent amplificate în țesutul neoplazic. În special, modularea inflamației, metabolismului și stoparea ciclului celular sunt potențiale ținte terapeutice ale cancerului utilizate de metformină pentru a spori efectele anticanceroase ale chimioterapiei. Studii in vitro și in vivomodelele au demonstrat potențialul metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile sistemului digestiv (DS). Prin urmare, aceste aspecte au fost luate în considerare în multe studii clinice privind cancerul.

Studiile de caz-control și de cohortă și metaanalizele asociate au evaluat riscul de cancer (sistm digestiv) DS și utilizarea metforminei, în special în cancerul colorectal, cancerul pancreatic și carcinomul hepatocelular. Majoritatea studiilor clinice au demonstrat rolul protector al metforminei în riscul de cancer DS și ratele de supraviețuire. Pe de altă parte, abilitatea metforminei de a spori acțiunile chimioterapiei pentru cancerele gastrice și biliare este încă de investigat.Acest articol trece în revistă constatările actuale cu privire la mecanismele anticanceroase ale metforminei și a aparatului acesteia din studiile preclinice și în curs de desfășurare a tumorilor maligne ale DS.

Sfat de bază: Modularea funcției celulare în neoplazic și în jurul țesutului micro-mediu sunt posibile ținte de cancer utilizate de metformină pentru a crește rezultatele antitumorale ale chimioterapiei. Aici revizuim studiile care au demonstrat probabilitatea metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile gastrointestinale.

World J Gastroenterol. 2021 7 mai; 27 (17): 1883–1904.Publicat online 2021 mai 7. 

doi:  10.3748 / wjg.v27.i17.1883 PMCID: PMC8108031 PMID: 34007128

Reutilizarea metforminei pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Ademar Dantas Cunha Júnior , Arinilda Campos Bragagnoli , Felipe Osório Costa și José Barreto Campello Carvalheira

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

INTRODUCERE

Diabetul zaharat de tip 2 (DM2) și cancerul au mai mulți factori de risc [ 1 ]. În special, obezitatea și sindromul metabolic, cu conexiunile lor biologice inerente, cum ar fi hiperinsulinemia [ 2 ] și inflamația cronică [ 3 ]. Mai mult, unele medicamente antihiperglicemiante (de exemplu , sulfoniluree și insulină) utilizate pentru tratamentul DM2 pot crește riscul de cancer [ 4 ]. În special, obezitatea centrală, inactivitatea fizică și poate un raport dietetic scăzut de grăsimi polinesaturate / grăsimi saturate sunt factori de risc majori pentru rezistența la insulină și hiperinsulinemie și par a fi legate de riscul de cancer [ 5 ]. Toate acestea au fost recunoscute ca unelte propuse care dețin relațiile respective [ 6– 9 ]. Studiile epidemiologice și meta-analizele au sugerat că pacienții cu DM2 au o incidență și o mortalitate mai mari din cauza tumorilor maligne [ 10 , 11 ], inclusiv a cancerelor sistemului digestiv (DS) [ 12 – 15 ].

Metformina este un medicament hipoglicemiant oral bine cunoscut, care aparține clasei biguanidelor și a fost utilizat pentru tratarea DM2 de aproape un secol [ 16 ]. Important, acei pacienți cu DM2 cu utilizare pe termen lung a metforminei au o incidență tumorală scăzută și o mortalitate mai mică asociată cancerului [ 17 – 21 ]. Mai mult, cercetări recente indică faptul că metformina poate avea activitate anticanceroasă directă împotriva multor celule tumorale, inclusiv a celulelor stem tumorale [ 22 , 23 ], prin urmare, efectuând efecte pleiotrope atât în ​​celula canceroasă cât și în microambientul neoplazic [ 24 ]. Mecanismele lor potențiale sunt dependente de insulină [ viareceptor al factorului de creștere a insulinei (IGF), fosfatidil inozitol 3 kinază (PI3K) și țintă Akt / mamifer de rapamicină (mTOR)] [ 25 , 26 ] și independent de insulină [ prin adenozin kinază monofosfat (AMPK), complex de scleroză tuberoasă (TSC) ) și mTOR] [ 27 , 28 ]. Mai mult, promovează punctele de control metabolice legate de imunitatea antitumorală în celulele T, celulele canceroase, precum și asociate cu celulele imunosupresoare din mediul tumoral [ 29 ]. În plus, ar putea interfera cu microbiota intestinală și poate avea impact sistemic asupra metabolismului corpului [ 30 , 31]. Acest articol își propune să revizuiască rațiunea metforminei ca un medicament care ar putea fi refăcut pentru tratamentul cancerului DS.Mergi la:

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL METFORMINEI CA AGENT ANTICANCER

Au fost sugerate două mecanisme potențiale pentru acțiunea antineoplazică a metforminei (Figura ​(Figura 1).1). În primul rând, metformina poate activa direct AMPK, rezultând în inhibarea semnalizării Akt / mTOR în aval și în consecință suprimarea proliferării celulare [ 32 , 33 ]. În al doilea rând, reducerile concentrațiilor de insulină circulantă și IGF induse de metformină pot reduce activarea axei de semnalizare a receptorilor IGF, rezultând o scădere a promovării creșterii și a mitogenezei [ 2 , 34 ]. Prin urmare, efectele anticanceroase ale metforminei sunt mediate printr-o îmbunătățire sistemică a mediului metabolic sau direct asupra celulelor tumorale [ 35 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJG-27-1883-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Prezentare generală a mecanismelor celulare ale metforminei în cancer.Metformina inhibă complexul I de mitocondrie, stimulează calea de semnalizare a protein-kinazei activată cu adenozină monofosfat și / sau inhibă calea de semnalizare a insulinei. Liniile albastre reprezintă căile activate, în timp ce liniile roșii reprezintă căile inhibitoare. AMPK: proteina kinază activată cu adenozină monofosfat; ACC: Acetil-CoA carboxilaza; HIF-1α: factor alfa inductibil la hipoxie-1 alfa; IGF: Factorul de creștere a insulinei; IGF-1: Factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R: receptor al factorului de creștere-1 asemănător insulinei; IR: receptor de insulină; IL-1: Interleukină 1; IL-6: Interleukin-6; NF-κB: factor nuclear kappa; OCT1: Transportor de cationi organici 1; ROS: Specii reactive de oxigen; STAT: traductor de semnal și activator de transcriere; AMP: monofosfat de adenozină; ATP: trifosfat de adenozină; PI3K: fosfoinozidă 3-kinază; mTOR: țintă mecanicistă a rapamicinei.

Schimbarea metabolică intracelulară vizibilă cauzată de metformină este acumularea scăzută de intermediari glicolitici și o scădere coordonată a intermediarilor ciclului acidului tricarboxilic (TCA) [ 36 , 37 ]. Mai mult, activarea AMPK reduce expresia genei acidului gras sintetaza (FAS) în sinteza acizilor grași [ 32 ]. Mai mult, metformina oferă alte efecte antitumorale directe prin (1) scăderea factorilor de transcripție a proteinelor specifice (Sp) și a proteinelor oncogene legate de Sp [ 38 , 39 ]; (2) oncogenă c-Myc dependentă de AMPK descrescătoare; (3) creșterea altor miARN, cum ar fi mir33a [ 40 ]; (4) creșterea altor miARN, cum ar fi miR-26a [ 41]; (5) reducerea speciilor endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat [ 42 ]; (6) reducerea expresiei Sonic Hedgehog [ 43 ]; (7) reducerea expresiei factorului angiogen CCN1, care inhibă invazia indusă de factorul 1 derivat din celula stromală și reducerea nivelurilor receptorului de chemokină de tip 4 [ 44 ]; și (8) inhibarea activității Rac1 GTPase [ 45 ]. În cele din urmă, metformina ar putea interfera cu microbiota intestinală [ 30 , 31 ], precum și să interfereze cu echilibrul dintre celulele T și celulele imunosupresoare asociate în mediul tumoral [ 29 ].

Efecte dependente de insulină sau indirecte

O cale centrală de transducție a semnalului implicată în cancer este calea PI3K / Akt / mTOR, care, atunci când este hiperactivată, duce la dereglarea supraviețuirii și a creșterii celulare [ 28 , 46 , 47 ]. IGF-1 este un mitogen mai puternic decât insulina și, la fel ca insulina, se leagă de receptorul său special al factorului de creștere și stimulează creșterea celulară și activitatea anti-apoptotică prin semnalizarea MAPK / ERK sau Ras / Raf / MEK / ERK și PI3K / Akt / mTOR [ 2 , 34 ]. În plus, IGF-1 inhibă PTEN, o fosfatază care dezactivează PI3K / Akt / mTOR [ 2]. Mecanismele indirecte de acțiune a metforminei includ inhibarea gluconeogenezei hepatice și stimularea absorbției periferice a glucozei, ceea ce duce în cele din urmă la scăderea nivelului de glucoză din sânge și insulină. Astfel, cel mai evident mecanism al metforminei insulino-dependente implică scăderea nivelului de insulină, ceea ce reduce legarea insulinei la receptorul de insulină (IR), inhibând creșterea tumorii [ 48 ]. O reducere a nivelurilor de insulină / IGF-1 este, cel puțin parțial, implicată în activitatea antiproliferativă a metforminei [ 49 ]. În plus, metformina reglează în jos IGF-R și IR prin scăderea activității promotorului genelor receptorilor cu inhibarea ulterioară a semnalizării Akt / mTOR și MAPK / ERK [ 50 , 51 ].

Efecte directe sau independente de insulină

Metformina activează AMPK prin inhibarea complexului mitocondrial I, ceea ce duce la afectarea funcției mitocondriale, scăderea sintezei adenozin trifosfatului, creșterea adenozin monofosfatului și fosforilarea și activarea ulterioară de către LKB1 [ 52 ]. AMPK activat apoi fosforilează TSC2, care reglează negativ activitatea mTOR [ 53 ]. Activarea LKB1 și AMPK, stabilizarea TSC1-TSC2 indusă de AMPK (inhibitor al Rheb, un activator mTORC1) și activarea supresorului tumoral p53 [ 54 ]. Mai mult, independent de AMPK, metformina împiedică mTORC1 prin creșterea expresiei dependente de p53 a REDD1 și reprimarea Rags [ 55]. Metformina întârzie, de asemenea, transformarea prin inhibarea mediatorilor răspunsului inflamator, incluzând factorii de transcripție (factorul nuclear kappa, transductor de semnal și activator al transcripției 3 și semnalizarea cutiei Forkhead O) și reglarea descendentă a Lin28B, majoritatea membrilor familiei Let-7 miARN și molecule inflamatorii [interleukina (IL) -1α, IL-1β, IL-6 și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF)] [ 56 ].

Metformina are alte acțiuni mediate de AMPK care pot fi implicate în cancer. Prin activarea AMPK, metformina determină suprimarea expresiei genei FAS, care este implicată în sinteza acizilor grași, rezultând lipogeneza redusă, oxidarea crescută a acizilor grași și proliferarea celulară scăzută [ 32 , 57 ]. Activarea AMPK modulează, de asemenea, ciclina D1 (proteina ciclului celular), p21 și p27 (proteina kinază dependentă de ciclină), care contribuie în continuare la efectele sale anti-cancer [ 55 , 58 ]. Interesant, metformina poate acționa ca un chemosensibilizator, de exemplu, crescând sensibilitățile 5-fluorouracil (5-FU) și paclitaxel ale liniilor celulare canceroase [ 59 , 60]. Capacitatea metforminei de a deconecta lanțul de transport al electronilor prin inhibarea complexului I (NADH dehidrogenază) induce puternic moartea celulelor atunci când glucoza este limitată. Metformina reduce, de asemenea, activarea hipoxică a factorului de inducere a hipoxiei (HIF-1), sugerând că efectele metforminei sunt crescute în condiții hipoglicemiante și hipoxice [ 61 ].

Alte mecanisme

Ca medicament care controlează metabolismul, metformina promovează o scădere coordonată a intermediarilor ciclului TCA, inclusiv succinat, fumarat, malat, citrat și α-cetoglutarat [ 36 , 37 ]. S-a demonstrat că dependența celulelor neoplazice de metabolismul glutaminei este reprogramată de calea oncogenă Kras printr-o singură cale care implică transaminaza glutamico-oxaloacetică serică, care menține stările redox celulare esențiale pentru mitocondrii și oferă ținte terapeutice inovatoare în combinație cu metformina [ 62]. ].

Metformina poate exercita activitate antitumorală prin creșterea celulelor T CD8 + [ 63 , 64 ]. Ar putea inhiba apoptoza limfocitelor infiltrante tumorale CD8 + și preveni epuizarea imună [ 63 , 65 ]. Mai mult, metformina ar putea ajusta profilul de expresie al punctelor de control imune [ 66 ], cum ar fi ligandul de moarte programat 1, în contextul neoplasmului [ 37 ], sugerând astfel că o combinație de metformină ar putea avea potențialul de a spori puterea imunoterapiei cancerului [ 63 ].

Există dovezi că modificările epigenomice ale metforminei pot contribui la proprietățile sale anticancer [ 67 ]. Metformina ar putea regla activitatea a numeroase enzime modificatoare epigenetice, în principal prin modularea activării AMPK. AMPK activat poate fosforila mai multe substraturi, cuprinzând enzime epigenetice, cum ar fi histona acetiltransferazele (HAT), histona deacetilazele de clasă II (HDAC) și ADN metiltransferazele (DNMT), rezultând de obicei inhibarea lor; cu toate acestea, activitatea HAT1 poate fi crescută. Metformina a fost, de asemenea, legată de expresia diminuată a diferitelor histone metiltransferaze [ 68 ], sporind activitatea clasei III HDAC SIRT1 și minimizând influența inhibitorilor DNMT [ 69 , 70 ].Mergi la:

STUDII METFORMIN ÎN MALINJANȚELE SISTEMULUI DIGESTIV

Metformina în cancerul colorectal

Linii celulare și modele animale: Metformina promovează oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în liniile celulare de cancer colorectal (CRC). De asemenea, scade expresia c-Myc și determină o reglare descendentă a IGF-1R [ 71 ]. În consecință, reglarea în sus a receptorului adenozinei A1 induce apoptoza [ 72 ]. În plus, s-a demonstrat că metformina îmbunătățește activitatea genei Sprouty2 , care suprimă creșterea cancerului de colon [ 73 ].

Combinația de metformină cu 5-FU a fost investigată pe linia celulară SW620 CRC și la pacienții cu DM2. Studiul a arătat că tratamentul cu metformină plus 5-FU a inhibat semnificativ proliferarea celulelor SW620 în comparație cu cea din monoterapie. În plus, examinarea a 86 de probe de țesut CRC obținute de la pacienții cu DM2 a relevat că tratamentul cu metformină a scăzut proporția tumorilor slab diferențiate [ 74 ]. Mai mult, un efect sinergic al 5-FU și metforminei a fost observat într-o linie celulară rezistentă la 5-FU [ 74 ] și celule CRC cu radiosensibilizator al metforminei, cu supraviețuire redusă a celulelor rezistente la ionizare [ 75]]. În mod consecvent, asocierea oxaliplatinei, 5-FU și metforminei a demonstrat, de asemenea, o activitate antitumorală superioară în celulele chimorezistente HT-29 și HCT-116 în comparație cu cea cu medicamentele separat [ 76 ].

În 1977, a fost raportat mai întâi că fenformina inhibă imunosupresia metabolică la șobolani [ 77 ]. De atunci, mai multe rapoarte au demonstrat că metformina are atât activități chimiopreventive, cât și terapeutice la modelele animale de CRC. De exemplu, șoarecii ApcMin / + tratați cu metformină au prezentat polipi semnificativ mai mici [ 78 ], iar modelele animale induse de carcinogen care au primit metformină au avut o reducere a focarelor de criptă aberante [ 79 ], indicând efectul chemopreventiv al metforminei. Mai mult, asocierea metforminei cu vitamina D3 a demonstrat un efect chemopreventiv împotriva CRC indusă de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) la șobolani și CRC asociată colitei indusă de DMH-dextran de sulfat de sodiu la șoareci [ 80]. Pe de altă parte, tratamentul cu metformină, 5-FU și oxaliplatină a demonstrat efecte antiproliferative superioare la șoarecii SCID care au CRC [ 76 ]. În modelele avatar, metformina a suprimat creșterea tumorii la xenogrefele derivate de pacient cu 50% [ 81 ]. În același studiu, când metformina a fost combinată cu 5-FU, creșterea tumorii a fost inhibată până la 85% [ 81 ].

Utilizarea clinică a metforminei

Riscul de metformină și cancer colorectal CRC: așa cum se arată în tabel​Tabelul 11multe studii de caz de control și de cohortă și meta-analize asociate au evaluat riscul de cancer DS și utilizarea metforminei. În mod specific, un risc scăzut de CRC a fost găsit în majoritatea studiilor 82 – 86 ], dar nu a fost găsită nicio asociere sau un risc crescut de CRC în unele dintre ele [ 87 – 91 ]. Deși aceste rezultate diferite pot fi legate de prejudecăți, un studiu amplu de cohortă care a folosit metode adecvate pentru a minimiza prejudecățile a concluzionat, de asemenea, că utilizarea metforminei a scăzut riscul de CRC92 ].

tabelul 1

Studii clinice selectate ale metforminei asupra chimioprevenției cancerelor sistemului digestiv

Ref.Proiectarea studiului și populațiaCriterii de includereIntervenții combinate / medicamentePrincipalele descoperiri
Grupuri de comparațieEstimări de risc și IC 95%
Cancer colorectal
Cardel și colab. [ 82 ], 2014Studiu caz-control. Cazuri-controale: 2088: 9060Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,83 (0,68-1,00)
Lee și colab. [ 83 ], 2011Cohorta prospectivă, Taiwan. n = 480984DM2 și subiecți fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,36 (0,13-0,98)
Sehdev și colab. [ 84 ], 2015Studiu de control al cazului. Cazuri-controale: 2682: 5365Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,85 (0,76-0,95)
Tseng și colab. [ 84 ]., 2012Cohorta retrospectivă. Bărbați: 493704. Femei: 502139Subiecți acoperiți de asigurări naționale de sănătate fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,64 (0,49-0,84)
Zhang și colab. [ 86 ], 2011Metaanaliza. 108161 pacienți DM2Studii efectuate la om care evaluează metformina și CRCMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,63 (0,47-0,84)
Kowall et al [ 87 ], 2015Cohorta retrospectivă, Regatul Unit. 80263 pacienți DM2Pacienți cu vârsta de 30-89 ani cu diagnostic DM2Utilizator Metformin vs user sulfonilureiceHR: 1,04 (0,82-1,31)
Lin și colab. [ 88 ], 2015Cohorta prospectivă. 36270 pacienți DM2. 145080 non DM2Pacienți cu vârsta peste 20 de ani DM2 și fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,74 (0,53-1,03)
Smiechowski și colab. [ 89 ], 2013Controlul cazurilor, Regatul Unit. Cazuri-controale: 607: 5837Pacienți cu DM tratați cu agenți antidiabetici non-insuliniciMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,93 (0,73-1,18)
Bodmer și colab. [ 90 ], 2012Controlul cazului, Regatul Unit. Cazuri-controale: 920: 5519Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorBărbați: SAU: 1,81 (1,25-2,62). Femei: SAU: 1,00 (0,63-1,58)
Knapen și colab. [ 91 ], 2013Cohorta retrospectivă, Danemarca. 177281 DM2 cu OHAUtilizatorii de medicamente antidiabetice orale au fost potrivite 1: 3 cu grupul de referință bazat pe populațieUtilizator Biguanide vs non-diabeticHR: 1,19 (1,08-1,30)
Bradley și colab. [ 92 ], 2018Cohorta retrospectivă, California de Nord. 47351 pacienți DM2DM2 și fără antecedente de cancer sau metforminăUtilizarea pe termen lung a metforminei (5 ani) față de neutilizatorToată populația: HR: 0,78 (0,60-1,02). Bărbați: HR: 0,65 (0,45-0,94)
Liu și colab. [ 175 ], 2017Metaanaliza. 20 de studii de caz și de cohortăStudii despre terapia cu metformină și riscul de adenom / CRC la pacienții cu DM2Metformin utilizator vs neutilizatorAdenom: SAU: 0,75 (0,59-0,97). Carcinom: SAU: 0,781 (0,7-0,87)
Higurashi și colab. [ 94 ], 2016ECA, faza 3. n = 151 pacienți cu adenoame sau polipi rezecațiPacienți adulți non-diabetici care au avut anterior adenoame colorectale unice sau multiple sau polipi rezecați prin endoscopieMetformin 250 zilnic sau placebo (1: 1) timp de 1 anAdenom: RR 0,60 (0,39-0,92)
Cancer gastric
Tseng și colab. [ 107 ], 2016Cohorta retrospectivă, Taiwan. 287971 DM2 cu metformină. 16217 DM2 fără metforminăPacienți DM2 tratați recent cu medicamente antidiabeticeMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,36-0,56)
Dulskas și colab. [ 108 ], 2020Studiu retrospectiv de cohortă. n = 99992DM2 pacienți cu cancer gastricMetformin utilizator vs neutilizatorSIR: 0,75 (0,66-0,86)
Ruiter și colab. [ 109 ], 2012Studiu retrospectiv de cohortă. 85289 pacienți cu DM2DM2 cu mai mult de o rețetă de medicamente antidiabeticeUtilizator Metformin vs user sulfonilureiceHR: 0,90 (0,88-0,91)
Kim et al[110], 2014Retrospective cohort study. 39978 DM2 patientsDM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user and non-insulin user vs nonuserHR: 0.73 (0.53-1.01)
Cheung et al[112], 2019Prospective Cohort study. 7266 DM2DM2 with prescription of therapy for H. pylori. Exclusion: history of GCMetformin user vs nonuserHR: 0.49 (0.24-0.98)
Tsilidis et al[113], 2014Retrospective Cohort study. 51484 metformin. 18264 sulfonylureasDM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user vs sulfonylurea userHR: 0.96 (0.60-1.56)
de Jong et al[114], 2017Retrospective Cohort study, Netherlands. 57621 DM2 with OHADM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user vs nonuserHR: 0.97 (0.82-1.15)
Zheng et al[115], 2019Prospective Cohort study. 544130 DM2 patientsDiabetes Cohort: DM2 receiving antidiabetic drugs. Matched cohort: common-medication users. Exclusion: History of GC or gastrectomyMetformin user vs nonuserNon-cardia: HR: 0.93 (0.78-1.12). Cardia: HR: 1.49 (1.09-2.02)
Shuai et al[116], 2020Meta-analysis. 11 cohort studiesStudies conducted in humans that evaluate metformin and GC riskMetformin user vs nonuserHR: 0.79 (0.62-1.00)
Zhou et al[117], 2017Meta-analysis. 7 Cohort studies. = 591077Studies conducted in humans that evaluate metformin and GC riskMetformin user vs nonuserHR: 0.76 (0.64-0.91)
Pancreatic ductal adenocarcinoma
Currie et al[123], 2009Retrospective cohort study. = 62.809 DM2. Comparison between treatment: Metformin alone; Sulfonylurea alone; metformin plus sulfonylurea; insulinDM2 developed > 40 years of age; United Kingdom residentsMetformin vs Sulfonylurea. Metformin vs InsulinHR: 0.20 (0.11-0.36). HR: 0.22 (0.12-0.38)
Li et al[124], 2009Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 973: 863. Comparație între tratament: Metformin; secretagogi de insulină; Alte medicamente antidiabetice; insulinăSubiecți DM; cazuri: nou diagnosticat PDAC. Controale: controale relative fără sânge; Rezidenți ai Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,38 (0,22-0,69)
Soranna și colab. [ 126 ], 2012Metaanaliza a 17 studii de caz-control și studii de cohortă. Orice cancer: 17 studii de caz-control și studii de cohortă; 37632 cazuri. PDAC: 4 studii de caz și martorii retrospective; 1192 cazuriPacienții cu DM2 expuși la metformină singuri sau combinați cu sulfonilureeMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,38 (0,14-0,91)
Zhang și colab. [ 125 ], 2013Metaanaliza a 37 de studii de caz-control și de cohortă. n = 1535636Pacienți cu DM2 în tratamentMetformin utilizator vs neutilizatorSRR: 0,54 (0,35-0,83)
Carcinom hepatocelular
Donadon și colab. [ 159 ], 2010Controlul cazului bazat pe clinică. Cazuri-controale: 190: 359Cazuri: pacienți cu HCC. Controale: pacienți cu ciroză hepatică și controale sănătoaseMetformin vs sulfoniluree. Metformin vs insulinăSAU: 0,39 (0,22-0,73). SAU: 0,21 (0,11-0,42)
Hassan și colab. [ 158 ], 2010Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 122: 86Cazuri: HCC. Controale: controale sănătoaseMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,30 (0,20-0,60)
Ma și colab. [ 160 ], 2017Metaanaliza a 19 studii de caz-control și studii de cohortă și analiza post hoc a ECA a pacienților cu DM2. n = 550,882DM2 expus la metformină sau biguanidăMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,52 (0,40-0,68)
Colangiocarcinom intrahepatic
Chaiteerakij et al [ 168 ], 2013Clinic-spital control de caz. Cazuri-controale: 612: 594Cazuri: pacienți cu CPI. Controale: Pacienți fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,40 (0,20-0,90)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; HR: Raport de pericol; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; HCC: carcinom hepatocelular; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal.

În mod evident, Cardel și colab [ 82 ] au demonstrat, într-un studiu de caz-control, că riscul de CRC a scăzut cu 17% (OR: 0,83, IC 95%: 0,74-0,92) în rândul pacienților tratați cu metformină comparativ cu cel dintre pacienți neutilizarea metforminei [ 82 ], în timp ce Liu și colab [ 93 ] au arătat o reducere a riscului de 22% pentru dezvoltarea CRC [ 93 ]. Important, rolul metforminei pentru profilaxia CRC a fost abordat într-un studiu japonez de fază III, care a demonstrat că dozele mici de metformină pentru 1 an au redus formarea polipilor și adenoamele colorectale la pacienții non-diabetici cu risc crescut de polipi noi94 ]. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a trage o concluzie definitivă.

Tratamentul cu metformină și CRC

tabelul 2 rezumă studiile clinice ale metforminei pe tratamentul cancerului DS. Legat în mod specific de CRC, un studiu coreean pe 595 de pacienți cu diabet zaharat care au avut CRC cu stadii clinice I-IV a arătat că pacienții care utilizează metformină au o supraviețuire globală mai mare (OS) și o supraviețuire specifică a cancerului comparativ cu pacienții care nu l-au utilizat [ 95 ]. În conformitate, utilizarea metforminei la 424 pacienți diabetici cu CRC a fost asociată cu un SO de 76,9 luni față de 56,9 luni la pacienții care nu utilizează metforminăP = 0,048) [ 95 ]. După ajustarea pentru posibili factori de confuzie, studiul a arătat că pacienții cu DM2 tratați cu metformină au avut o creștere cu 30% a OS în comparație cu pacienții cu DM2 tratați cu alte medicamente antidiabetice95]. Metaanalize recente au demonstrat că metformina crește OS(supravietuirea globala/per total) al pacienților cu CRC, precum și o reducere de 10% a incidenței bolii 96 , 97 ]. Studiul ASAMET, un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, are ca scop determinarea efectului aspirinei și metforminei la doze mici la pacienții cu stadiul I-III CRC în reducerea ratelor mortalității CRC și recurenței adenomului [ 98 ] . Cei 160 de pacienți cu CRC au fost împărțiți în patru brațe: aspirină, metformină, aspirină plus metformină și placebo pe o durată de 1 an.

tabela 2

Studii clinice selectate ale metforminei privind tratamentul cancerului sistemului digestiv

Ref.Proiectarea studiului și populațiaCriterii de includereIntervenții combinate / medicamentePrincipalele descoperiri
Cancer colorectal
Ramjeesingh și colab. [ 99 ], 2016Cohorta retrospectivă. 1394 toate etapele pacienților cu CRCPacienți cu CRCMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,81 (0,60-1,08)
Skinner și colab. [ 100 ], 2013Cohorta retrospectivă. 482 de pacienți cu cancer de rect localAdenocarcinom rectal avansat local tratat cu chimioradiere și chirurgieMetformin utilizator vs neutilizatorpCR: SAU: 16,8 (1,6-181,1). OS la 5 și 10 ani (metformin vs non): 81% și 79% vs 56% și 39% ( P = 0,022)
Miranda și colab. [ 101 ], 2016Etapa 2 Studiu clinic. 50 de pacienți refractari cu CRCPacienți refractari cu CRCMetformin 850 mg de două ori pe zi + 5-FU 425 mg / m 2 pe saptamanaPFS: 1,8 luni. OS: 7,9 luni. Obezi vs slabi: 12,4 vs 5,8 luni
Bragagnoli și colab. [ 102 ], 2021Etapa 2 Studiu clinic, 41 de pacienți cu CRC refractarăPacienți refractari cu CRCMetformin 2500 mg pe zi + Irinotecan 125 mg / m 2 D1, D8, la fiecare 21 de zilePFS: 2,4 luni, CI 95%, 2,0-4,5 luni. OS: 8,4 luni, CI 95%, 5,9-10,8 luni
El-Fatatry și colab. [ 103 ], 2018Studiu clinic, 40 de pacienți cu stadiul III CRCPacienți în stadiu III CRCFOLFOX 4 12 cicluri + metformină 500 mg de 3 ori pe ziNeuropatie grad 2-3 (metformin vs non): 60% vs 95% ( P = 0,009)
Cancer gastric
Lee și colab. [ 118 ], 2016Cohorta retrospectivă, centru unic în Coreea. Pacienți rezecați cu GC din 1974: – 132 DM2 cu metformină; –192 DM2 fără metformină; –1648 non-diabeticPacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curativeMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 0,58 (0,37-0,93). RFS-HR: 0,63 (0,41-0,98)
Lacroix și colab. [ 120 ], 2018Cohorta retrospectivă. 371 PacientiPacienți cu stadiul I-III GCMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 0,73 (0,52-1,01); mortalitate specifică cancerului-HR: 0,86 (0,56-1,33)
Baglia și colab. [ 121 ], 2019Studiu de cohortă prospectiv în Shangai. 543 pacienți cu GCPacienți cu sân, CRC, plămâni și GCMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 1,11 (0,81-1,53). Supraviețuire specifică bolii-HR: 1,03 (0,73-1,43)
Seo și colab. [ 119 ], 2019Studiu de cohortă retrospectiv. 2187 pacienți GC rezecați: – 103 DM2 cu metformină; –139 DM2 fără metformină; –1945 non-diabeticPacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curativeMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,30-0,66)
PDAC
Sadeghi și colab. [ 128 ], 2012Cohorta retrospectivă. n = 302Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,64 (0,48-0,86)
Chaiteerakij et al [ 129 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 980Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,93 (0,81-1,07)
Lee și colab. [ 133 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 237Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centru unic coreeanUtilizarea metforminei ≥ 1 lună post-diagnostic față de neutilizatorHR: 0,61 (0,46-0,81)
Ambe și colab. [ 130 ], 2016Studiu prospectiv de cohortă n = 44Pacienți cu DM2. PDAC rezetat, etapa I-II. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,54 (0,16-1,86)
Cerullo și colab. [ 131 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 3393Rezultat PDAC Statele Unite bazate pe populațieUtilizarea metforminei după intervenția chirurgicală față de neutilizatorHR: 0,79 (0,67-0,93)
Jang și colab. [ 132 ], 2017Cohorta prospectivă. n = 764DM2, utilizator OHA. Bazat pe populația coreeană respectatăMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,73 (0,61-0,87)
Hwang și colab. [ 135 ], 2013Cohorta retrospectivă. n = 516Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Populația Regatului Unit cu sediulUtilizarea peridiagnosticului cu metformină față de neutilizatorHR: 1,11 (0,89-1,38)
Choi și colab. [ 134 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 183Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Centru unic coreeanMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,69 (0,49-0,97)
Kordes și colab. [ 137 ], 2015RCT, n = 121Local avansat și metastatic. Multicentric. OlandaGemcitabină-everolimus (1000 mg / m 2 D1, 8, 15-la fiecare 28 d-1.000 mg / zi) +/- metformină (2000 mg / zi)HR: 1,05 (0,72-1,55)
Reni și colab. [ 138 ], 2016RCT. n = 60Metastatic. Centru unic. ItalianăPEXG (cisplatină-epirubicină-capecitabină-gemcitabină: 30 mg / m 2 D1,14- 30 mg / m 2 D1,14-2500 mg / m 2 D1-28 – 800 mg / m 2 D1-14) +/- metformină 2000 mg / ziHR: 1,56 (0,87-2,80)
Zhou și colab. [ 136 ], 2017Metaanaliza: 12 studii de cohortă și 2 ECA. n = 94778Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,77 (0,68-0,87)
Li și colab. [ 139 ], 2017Metaanaliza. 9 studii de cohortă și 2 RCT. n = 8089Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,86 (0,76-0,97)
Wan și colab. [ 140 ], 2018Meta-analiză 15 studii de cohortă și 2 RCT, n = 36791Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,88 (0,80-0,97). Doar asiatici HR: 0,74 (0,58-0,94); Stadiul I-II HR: 0,76 (0,68-0,86); Etapa III-IV HR: 1,08 (0,82-1,43)
Braghiroli și colab. [ 141 ], 2015Faza II cu un singur braț. n = 20Local avansat sau metastatic. 2 nd linie de tratament. Centru unic. brazilianPaclitaxel (80 mg / m 2 D1, 8, 15 la fiecare 28 zile) + metfomin 1750 mg / ziDCR la 8 săptămâni 31, 6%
Tumora neuroendocrină pancreatică
Pusceddu și colab. [ 153 ], 2018Cohorta retrospectivă. n = 445Local avansat sau metastatic. Multicentric. ItalianăFără DM2 vs DM2. Metformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,32-0,62). HR: 0,49 (0,34-0,69)
Carcinom hepatocelular
Chen și colab. [ 163 ], 2011Cohorta retrospectivă. n = 53DM2. HCC în stadiu incipient. RFA tratat. Centru unic. TaiwanezMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,24 (0,07-0,90)
Ma și colab. [ 164 ], 2016Metaanaliza. 11 studii de cohortă. n = 3452Studii care au investigat expunerea la metformină. Pacienți cu HCCMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,59 (0,42-0,83)
Colangiocarcinom intrahepatic
Yang și colab. [ 169 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 250DM2. ICC nou diagnosticat. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,80 (0,60-1,20)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; ORC: Complex de recunoaștere a originii; HR: Raport de pericol; PCR: reacție în lanț a polimerazei; OS: Supraviețuirea generală; PFS: Supraviețuire fără progresie; RFS: În ceea ce privește sindromul de realimentare; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; PEXG: Glaucom pseudoexfoliativ; DCR: Dacryocystorhinostomy; HCC: carcinom hepatocelular; RAF: Fibrosarcom accelerat rapid; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal; DM2: Diabet zaharat tip 2; GC: Cancer gastric.

Răspunsul tumoral indus de radioterapie a fost îmbunătățit cu metformina într-un studiu retrospectiv coreean care a evaluat pacienții cu cancer rectal localizat. Pacienții diabetici cărora li s-a administrat metformină au avut un grad de regresie tumoral semnificativ mai mare de 3-4 ( P = 0,029) și un grad mai scăzut de degradare a ganglionilor limfatici ( P = 0,006) în comparație cu pacienții care nu au primit medicamentul. Cu toate acestea, supraviețuirea fără boală (DFS) și OS nu au fost afectate [ 99]. În mod consecvent, un studiu cu 482 de pacienți a examinat efectul utilizării metforminei asupra ratelor și rezultatelor răspunsului patologic complet (pCR) la pacienții supuși chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal. Ratele pCR au fost mai mari la pacienții cu DM2 care au luat metformină (35%) comparativ cu cei de la pacienții nediabetici (16,6%) și pacienții cu DM2 care nu au utilizat metformină (7,5%). În plus, DFS(supravietuirea fara boala) și OS au crescut semnificativ la pacienții care au luat metformină 100 ].

Un studiu clinic de fază II a abordat combinația de metformină cu 5-FU la pacienții cu CRC refractar. A demonstrat o rată de control al bolii în 8 săptămâni de 22%, cu un SO median de 7,9 luni și supraviețuire fără progresie (PFS) de 1,8 luni [ 101 ]. Un studiu al grupului nostru cu un design similar care a analizat combinația de irinotecan cu metformină a constatat o rată de control al bolii de 41% și OS de 8,2 luni [ 102 ]. Sunt necesare studii prospective suplimentare randomizate pentru a stabili metformina ca un medicament modern pentru tratamentul CRC refractar.

Interesant, un studiu randomizat care a inclus 40 de pacienți cu stadiul III CRC a evaluat utilizarea metforminei în prevenirea neuropatiei induse de oxaliplatină. După cel de-al 12- lea ciclu al regimului FOLFOX-4, în grupul cu metformină, au existat mai puțini pacienți cu neuropatie de gradul 2 și 3 în comparație cu brațul de control (60% vs 95%, P = 0,009). Mai mult, scoruri semnificativ mai mari la chestionarul Ntx-12 și scor de durere au fost găsite în brațul cu metformină. Nivelurile serice de neurotensină și malondialdehidă au fost, de asemenea, semnificativ mai mici în brațul cu metformină după 6 și 12 cicluri 103 ].

Mai mult, există studii în curs de evaluare a rolului metforminei în CRC. Evidențiem, în cadrul adjuvantului, un studiu de fază 3 ( NCT02614339 ) cu CRC în stadiul II și III cu risc ridicat care are ca scop evaluarea impactului metforminei timp de 48 de luni asupra supraviețuirii fără boală. În cadrul CRC refractar, există un studiu interesant de fază 2 care recrutează pacienți pentru a explora combinația inhibitorilor punctului de control imun, cum ar fi nivolumab și metformin ( NCT03800602 ).

Metformina și cancerul gastric

Efectul metforminei individuala sau în combinație cu cisplatină sau rapamicină a fost studiat într-un model de xenogrefă tumorală [ 104 ]. A demonstrat că metformina singură a scăzut volumul tumorii. Combinația de metformină cu cisplatină, rapamicină sau ambele cresc efectul fiecărui medicament singur și inhibă diseminarea peritoneală a cancerului gastric (GC) [ 104 ]. În conformitate, Wu a efectuat un studiu in vitro cu linii celulare AGS care a analizat modul în care asocierea metforminei cu cisplatină sau adriamicină sau paclitaxel a îmbunătățit efectele fiecărui medicament [ 105 ]. În contrast izbitor, Lesan și colab [ 106 ] au arătat in vitrocă metformina și cisplatina în combinație au scăzut efectele cisplatinei în monoterapie [ 106 ].

În ultimii ani, mai multe studii observaționale au arătat că metformina reduce riscul de GC [ 107 – 112 ]. Studiul lui Tseng și colab. [ 107 ] a demonstrat că riscul de GC a fost redus folosind metformină, mai ales atunci când durata cumulată a fost mai mare de 2 ani [ 107 ]. În plus, metformina a redus riscul de GC, în timp ce s-au observat rezultate opuse cu sulfoniluree [ 108 ].

Pe de altă parte, un studiu realizat în Regatul Unit nu a arătat o diferență în incidența GC la pacienții cărora li s-a administrat metformină în comparație cu sulfoniluree [ 113 ]. De asemenea, alte rapoarte nu au găsit nicio reducere a riscului de GC asociat cu metformin [ 83 , 114 , 115 ]. În ciuda acestui fapt, o meta-analiză a arătat o reducere de 21% a riscului de GC cu utilizarea metforminei, la asiatici beneficiul a fost mai important decât la occidentali [ 116 ]. O altă meta-analiză a studiilor de cohortă care a inclus 591077 pacienți a constatat o incidență semnificativ mai mică a GC cu terapia cu metformină decât alte tipuri de terapie (HR: 0,763; IC 95%: 0,642-0,905) [ 117 ].

Două studii retrospective efectuate de Lee și colab [ 118 ] și Seo și colab [ 119 ] au concluzionat că metformina a redus recurența GC la pacienții supuși gastrectomiei [ 118 , 119 ]. Lacroix și colab. [ 120 ] au arătat că metformina a îmbunătățit OS, dar nu supraviețuirea specifică cancerului, în schimb, Baglia și colab. [ 121 ] au observat că utilizarea metforminei nu a afectat supraviețuirea pacientului [ 120 , 121 ].

Sunt necesare mai multe studii pentru a confirma efectul metforminei în tratamentul GC și chimioprevenție. Din păcate, există puține studii clinice care sunt în curs de desfășurare pentru a analiza această întrebare. Un interesant studiu randomizat de fază 2 ( NCT04114136 ) este în desfășurare pentru a evalua efectul sinergic al metforminei, rosiglitazonei și anti-PD-1 asupra tratamentului tumorilor solide refractare, inclusiv GC. Metformina ar putea reduce consumul de oxigen al tumorii, creând un mediu cu celule T mai puțin hipoxic, ducând la restabilirea funcției sale de celule antitumorale. Studiul NCT04033107 analizează combinația de metformină și vitamina C în tumorile DS, inclusiv GC.

Metformina și cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic este a patra cauză principală de deces prin cancer în Statele Unite, iar prognosticul său rămâne sumbru, încurajarea cercetării pentru a descoperi agenți inovatori activi în tratamentul său este o nevoie urgentă nesatisfăcută [ 122 ]. Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este cel mai frecvent tip histologic al acestuia. O asociere între utilizarea metforminei și scăderea incidenței PDAC la pacienții cu DM2 a fost recunoscută mai întâi de două studii clinice de amploare. Într-o cohortă retrospectivă de practică generală largă, Currie și colab [ 123 ] au raportat reducerea riscului la utilizatorii de metformină asociați cu utilizatorii de sulfoniluree (HR: 0,20; IC 95%: 0,11-0,36) și la utilizatorii de tratament pe bază de insulină (HR: 0,22; IC 95%: 0,12-0,38). La fel, într-un studiu de control de caz bazat pe spital, Li et al [124 ] s-a confruntat cu reducerea riscului la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu au utilizat metformină (OR: 0,38; IC 95%: 0,21-0,67). Mai multe meta-analize au consolidat puternic reducerea riscului PDAC cu utilizarea metforminei la pacienții cu DM2 [ 18 , 125 – 127 ]. Cu toate acestea, acest efect ar trebui confirmat prospectiv în cadrul unor studii clinice prospective de anvergură.

În ceea ce privește supraviețuirea, într-un studiu retrospectiv, Sadeghi și colab [ 128 ] au raportat un risc de deces cu 36% mai mic (HR: 0,64; IC 95%: 0,48-0,86), beneficiul OS de 4 luni (15,2 luni față de 11,1 luni) și aproximativ Creșterea de 2 ori a ratei de supraviețuire la 2 ani (30,1% față de 15,4%) la pacienții care au luat metformină comparativ cu pacienții internați care nu au luat metformină. Interesant este faptul că supraviețuirea mai lungă a fost observată numai în boala nemetastatică, atunci când a fost stratificată în funcție de stadiul bolii [ 128 ]. Alte dovezi au întâlnit, de asemenea, îmbunătățirea supraviețuirii în subgrupurile de rezecate sau avansate local, dar nu și la pacienții cu boală metastatică129].]. Mai exact, la pacienții rezecați cu PDAC, utilizarea metforminei părea să îmbunătățească OS după 18 luni130 – 132 ]. Referitor la boala local avansata sau metastatica, dovezi suplimentare a fost contradictorii privind câștigurile de supravietuire la pacientii cu PDAC expuse la metformină cu beneficii fiind raportate doar intr – o cohorta din Asia [ 133 – 135 ]. O meta-analiză amplă a analizat datele din 12 cohorte retrospective care demonstrează îmbunătățirea OS la utilizatorii de metformină în diferite stadii (HR: 0,77; IC 95%: 0,68-0,87) [ 136 ].

Stimulată de această dovadă retrospectivă, două grupuri europene au explorat, în studiile clinice randomizate (ECA/RCT), asocierea metforminei cu chimioterapia pe bază de gemcitabină ca tratament de primă linie al PDAC avansat cu rezultate negative asupra îmbunătățirii OS [ 137 , 138 ]. Recent, o meta-analiză, cu includerea a două ECA, a re-analizat îmbunătățirea OS și beneficiul confirmat în întreaga populație de pacienți diabetici cu PDAC (HR: 0,86; IC 95%: 0,76-0,97) [ 139]]. Analiza subgrupurilor din acest studiu a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu tumori rezecate sau avansate local, dar nu în grupul metastatic. Rezultate similare au fost observate la un alt grup cu un beneficiu în SO în diferite stadii, ceea ce a fost mai evident la subgrupurile de stadii mai puțin avansate și la pacienții asiatici 140 ]. Luând în considerare tratamentul de linia a doua, un studiu prospectiv cu un singur braț nu a atins câștigul de supraviețuire al metforminei asociat cu paclitaxel [ 141 ]. Rezultatele studiilor clinice în curs finalizate recent sunt așteptate cu un interes substanțial. NCT01666730 explorează îmbunătățirea supraviețuirii globale a metforminei asociată cu modificarea FOLFOX6 la pacienții metastatici, NCT02005419evaluează DFS la 1 an cu combinația de metformină și gemcitabină la subiecții rezecați și NCT02048384 analizează siguranța metforminei cu sau fără rapamicină după stabilizarea bolii la chimioterapia de primă linie la indivizii metastatici.

Aceste dovezi clinice sunt asociate cu datele preclinice conform cărora celulele canceroase pancreatice sunt sensibile la inhibarea fosforilării oxidative, scăderea semnalizării insulinei-IGF și inhibarea căii mTOR prin activarea AMPK, care sunt unele dintre efectele antineoplazice majore ale metforminei [ 39 , 142 – 145 ]. Identificarea factorilor predictivi sau prognostici de răspuns la metformină ar trebui să fie relevantă pentru selectarea pacienților cu cel mai mare risc de a beneficia de efectele metforminei [ 39 ]. Progresele recente în caracterizarea moleculară ar putea distinge diferitele biologii și răspunsul la terapie la pacienții cu PDAC morfologic similar și pot fi încorporate în studiile clinice [ 146 – 148]. Mai mult, provocarea recent experimentată a standardului de îngrijire în tratamentul avansat al cancerului pancreatic cu polichimioterapie aduce, de asemenea, perspective noi, deoarece pacienții au o supraviețuire mai lungă cu nevoia de a combina alți agenți activi [ 149 , 150 ]. Studiile viitoare ar include stadiul bolii, identificarea biomarkerilor și concentrațiile de metformină în țesutul neoplazic pentru a evalua cu putere beneficiul metforminei în tratamentul PDAC.

un alt neoplasm pancreatic cu incidență crescândă – tumorile neuroendocrine pancreatice (panNET) [ 151 ]. Puține studii au evaluat beneficiul clinic al metforminei în tratamentul panNET-urilor [ 152 ]. Pusceddu și colab. [ 153 ], într-o cohortă retrospectivă multicentrică de pacienți care au primit everolimus cu sau fără analogi de somatostatină, au raportat creșterea SFP la pacienții diabetici expuși la metformină comparativ cu pacienții diabetici care nu au fost expuși la metformină sau la pacienții non-diabetici [44,2 vs 20,8 luni ( HR: 0,49; IC 95%: 0,34-0,69) sau 15,1 luni (HR: 0,45; IC 95%: 0,32-0,62), respectiv] [ 153 ]. Acest rezultat se corelează cu in vitrodovezi că metformina scade proliferarea în liniile celulare panNET umane [ 154 , 155 ]. Un studiu recent a demonstrat că combinația de metformină și everolimus a inhibat puternic proliferarea celulelor umane panNET prin suprimarea mTOR, comparativ cu fiecare agent utilizat singur [ 156 ]. Rezultatele studiului prospectiv în curs de desfășurare NCT02294006 sunt de așteptat să evalueze mai bine efectele acestui tratament experimental asupra SFP la 12 luni.

Metformina și carcinomul hepatocelular

Incidența carcinomului hepatocelular (HCC) a crescut puternic în ultimele două decenii, precum și prevalența factorilor săi de risc metabolic [ 156 , 157 ]. Hassan și colab. [ 158 ] și Donadon și colab. [ 159 ], în studiile de caz-control la spital, au observat mai întâi asocierea puternică a utilizării metforminei și riscul redus de HCC la subiecții cu DM2 (HR: 0,15; IC 95%: 0,04 -0,50) (HR: 0,30; IC 95%: 0,20-0,60) [ 156 , 158 , 159]. Acest efect protector a fost validat prin dovezi acumulate ale studiilor observaționale, incluzând mai mult de 0,5 milioane de subiecți (OR: 0,52; IC 95%: 0,40-0,68), fiind mai evident în caz de control decât în ​​studiile de cohortă și fără semnificație în analiza post hoc. de ECA [ 160 – 162 ]. Aceste date sugerează o asociere între utilizarea metforminei și incidența redusă a HCC care trebuie confirmată în studiile clinice prospective.

Îmbunătățirea supraviețuirii HCC a fost raportată pentru prima dată de Chen și colab. [ 163 ] într-o cohortă în stadiu incipient de pacienți tratați cu ablație prin radiofrecvență cu OS mai lung la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu utilizau (HR: 0,24; IC 95%: 0,07-0,90) [ 163 ]. O meta-analiză a 11 studii de cohortă a fost în conformitate cu un prognostic mai bun legat de utilizarea metforminei la pacienții cu HCC în raport cu omologii lor (HR: 0,59; IC 95%: 0,42-0,83) [ 164 ].

Deși efectele antineoplazice ale metforminei în cancerul hepatic nu sunt complet înțelese, dovezile preclinice au observat inhibarea proliferării și inducerea opririi ciclului celular și apoptoza în celulele HCC prin activarea AMPK [ 165 , 166 ]. Viitoarele studii prospective ar trebui să exploreze beneficiul potențial al metforminei în prevenirea și tratamentul HCC.

Metformina și colangiocarcinomul intrahepatic și cancerul vezicii biliare

Colangiocarcinomul intrahepatic (ICC) este al doilea cel mai frecvent cancer hepatic, iar incidența acestuia a crescut semnificativ în ultimele decenii [ 167 ]. Chaiteerakij și colab. [ 168 ], într-o cohortă retrospectivă bazată pe clinică-spital, au raportat un risc redus cu 60% de ICC la pacienții cu DM2 care au utilizat metformină legată de neutilizatori (OR: 0,4; IC 95%: 0,2-0,9) [ 168 ]. Cu toate acestea, același grup nu a avut un prognostic mai bun la pacienții cu DM2 cu ICC care iau metformină (HR: 0,8; IC 95%: 0,6-1,2) [ 169 ]. Deși cancerul vezicii biliare (GBC) este cel mai frecvent cancer al tractului biliar [ 170], nu există date clinice și puține dovezi de bază care să fi explorat efectele antineoplazice ale metforminei și mecanismele sale potențiale de acțiune în GBC.

În ceea ce privește înțelegerea posibilelor efecte mecaniciste ale metforminei asupra ICC și GBC, există unele dovezi in vitro și in vivo . În general, studiile au observat inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular mediată de activarea axei AMPK-mTOR [ 171 – 173 ]. Asocierea metforminei în combinație cu gemcitabină și cisplatină (standardul de îngrijire pentru ICC avansat) a îmbunătățit efectele antiproliferative ale tratamentului într-un model celular prin efectele lor asupra AMPK, ciclinei D1 și caspazei-3 [ 174 ]. Mai mult, Liu și colab [ 175 ] au observat mai întâi scăderea supraviețuirii celulelor GBC prininhibarea semnalizării Akt (p-Akt) și Bcl-2 fosforilate [ 175 ]. La fel, metformina a inhibat proliferarea celulelor GBC prin reglarea descendentă a HIF-1α și VEGF și a promovat oprirea ciclului celular prin reducerea expresiei ciclinei D1 în diferite experimente pe animale [ 176 , 177 ]. Asocierea metforminei cu cisplatina a promovat, de asemenea, expresia redusă a p-Akt și ciclina D1 downregulation, rezultând un efect antiproliferativ sinergic în celulele GBC [ 178 ].

Aceste dovezi clinice preclinice și preliminare evidențiază necesitatea ca metformina să fie explorată mai profund în studiile clinice de prevenire și tratament ICC și GBC. Având în vedere rațiunea conform căreia metformina poate fi activă în prevenirea și tratamentul ICC și a datelor clinice limitate, studiile exploratorii ar trebui să abordeze această problemă pentru o mai bună înțelegere a beneficiilor sale în aceste setări clinice.Mergi la:

PERSPECTIVE

Tumorilesitemului digestiv DS sunt adesea asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate, iar incidența lor a crescut în ultimele decenii [ 179 ]. Recunoașterea principalilor săi factori de risc și a condițiilor de prognostic mai slab, precum și dezvoltarea strategiilor de prevenire și îndemnuri de tratament. În acest context, proiecția unei sarcini mondiale a cancerului atribuită diabetului și excesului de greutate pentru viitorul apropiat este o preocupare alarmantă pentru sănătatea publică [ 180 ]. Asocierea mai multor tipuri de cancer, inclusiv multe tumori DS la diabet și obezitate, au fost deja recunoscute (IARC, WCRF). Alte strategii de prevenire și tratament îndeamnă să fie cunoscute. Cantitatea mare de dovezi prezentate aici susține ideea unui efect important al metforminei în scăderea riscului și îmbunătățirea prognosticului mai multor tumori DS.

Deși majoritatea studiilor clinice prezentate aici sunt retrospective care sunt adesea limitate de timpul nemuritor și de prejudecată de selecție, descoperirile recente ale cercetărilor preclinice privind efectele antineoplazice ale metforminei stabilesc plauzibilitatea biologică pentru datele clinice și întăresc interesul asupra efectelor sale în carcinogeneză și progresia cancerului . Aceste dovezi preclinice și clinice susțin desfășurarea studiilor cu energie adecvată pentru a investiga utilizarea clinică a metforminei în tratamentul tumorilor DS. Acest lucru ar trebui să ia în considerare starea diabeticului, biomarkerii predictivi, stadiul bolii și stabilirea tratamentului. În ceea ce privește chimioprevenția, siguranța, costul redus și accesul pe scară largă sunt esențiale pentru fezabilitatea acesteia. Prin urmare, refacerea metforminei pentru tratamentul cancerului DS este un domeniu științific de interes remarcabil, deoarece se concentrează pe o problemă globală de sănătate publică.

În prezent, cercetarea clinică este considerată un loc de muncă cu abilitățile sale profesionale inerente necesare [ 181]. Luând în considerare faptul că costul scăzut al metforminei nu are impact asupra procesului costisitor de refacere a medicamentelor, dezvoltarea acestui potențial medicament anticancer a fost împiedicată. Mai mult decât atât, stadiul actual al dezvoltării clinice a metforminei necesită testări în studii mari, randomizate, ghidate de genom, multicentrice. Aceste aspecte explică, cel puțin parțial, lipsa studiilor actuale privind metformina în prevenirea și tratamentul cancerului, în ciuda numărului mare de dovezi pre-clinice și clinice care indică beneficiul său potențial. Sperăm că această revizuire cuprinzătoare care integrează mecanismele potențiale, studiile preclinice și clinice ale metforminei ca agent anticancerigen alertează comunitatea de cancer DS pentru necesitatea studierii efectelor metforminei în scenarii clinice mai specifice.Mergi la:

CONCLUZIE

S-au susținut modificarea remarcabilă a căii intracelulare cauzată de oncogeneză și mecanismele potențiale ale acțiunii antitumorale a metforminei. Au dezvăluit noi molecule țintă și noi posibilități de tratament descoperite. În legătură cu cercetarea epidemiologică, preclinică și clinică, datele susțin că metformina beneficiază unii pacienți cu tumori DS, necesitând studii clinice stricte pentru a identifica pe cei care ar putea obține avantaje din combinațiile de metformină. Având în vedere că rezultatele supraviețuirii sunt afectate de o multitudine de factori, cum ar fi tipul de cancer, diferențierea, stadializarea și tratamentul, pentru reutilizarea adecvată a utilizării metforminei în cancerele DS, este esențial să se ia în considerare caracteristicile pacienților care pot servi ca biomarkeri predictivi ai efecte antitumorale ale metforminei, cum ar fi rezistența la insulină,diabetul zaharat, compoziția corpului și bolile cronice legate de inflamație, precum și calea oncogenă determinată de tumori, care poate interfera cu efectele antitumorale directe și indirecte ale metforminei.

Note de subsol

Declarație privind conflictul de interese: niciunul dintre autori nu are dezvăluit vreun conflict de interese.

Sursa manuscrisului: manuscris invitat

Evaluarea inter pares a început: 22 ianuarie 2021

Prima decizie: 28 februarie 2021

Articol în presă: 7 aprilie 2021

Tipul de specialitate: gastroenterologie și hepatologie

Țara / teritoriul de origine: Brazilia

Clasificarea științifică a raportului peer-review

Gradul A (excelent): A

Gradul B (Foarte bine): B

Gradul C (bun): C, C

Gradul D (corect): 0

Gradul E (slab): 0

P-Reviewer: Mao Y, Ou CL, Xiao M, Yoshida S S-Editor: Fan JR L-Editor: A P-Editor: Ma YJMergi la:

Informații despre colaboratori

Ademar Dantas Cunha Júnior, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

Arinilda Campos Bragagnoli, Divizia de Oncologie, Spitalul de Câncer de Barretos, Barretos 14784-400, São Paulo, Brazilia.

Felipe Osório Costa, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

José Barreto Campello Carvalheira, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia. rb.pmacinu@ccbj .Mergi la:

Referințe

1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 207-221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Pollak M. Insulina, factorii de creștere asemănători insulinei și neoplazia. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 : 625–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA. Obezitate și mecanisme de cancer: microambientul tumorii și inflamația. J Clin Oncol. 2016; 34 : 4270-4276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu L, Zhu J, Prokop LJ, Murad MH. Terapia farmacologică a diabetului și a riscului general și a mortalității prin cancer: o meta-analiză a 265 de studii. Sci Rep. 2015; 5 : 10147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E. Insulina și cancerul de colon. Controlul cauzelor cancerului. 1995; 6 : 164–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Lega IC, Lipscombe LL. Revizuire: Diabet, obezitate și cancer-fiziopatologie și implicații clinice. Endocr Rev. 2020; 41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv. N Engl J Med. 2003; 348 : 1625–1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Singh S, Singh H, Singh PP, Murad MH, Limburg PJ. Medicamente antidiabetice și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 2258-2268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Osório-Costa F, Rocha GZ, Dias MM, Carvalheira JB. Aspecte ale mecanismelor epidemiologice și moleculare care leagă obezitatea de cancer. Arq Bras Metabol endocrinol. 2009; 53 : 213-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. De Bruijn KM, Arends LR, Hansen BE, Leeflang S, Ruiter R, van Eijck CH. Revizuirea sistematică și meta-analiza asocierii dintre diabetul zaharat și incidența și mortalitatea în cancerul de sân și colorectal. Fr J Surg. 2013; 100 : 1421–1429. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Cunha Júnior AD, Pericole FV, Carvalheira JBC. Metformina și cancerele de sânge. Clinici (Sao Paulo) 2018; 73 : e412s. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, Zhang H, Li Z. Diabetul zaharat și riscul de cancer pancreatic: O meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Rac. 2011; 47 : 1928–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Luo W, Cao Y, Liao C, Gao F. Diabetul zaharat și incidența și mortalitatea cancerului colorectal: o meta-analiză a 24 de studii de cohortă. Dis colorectal. 2012; 14 : 1307–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Chen J, Han Y, Xu C, Xiao T, Wang B. Efectul diabetului zaharat de tip 2 asupra riscului de carcinom hepatocelular în bolile hepatice cronice: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Cancer Prev. 2015; 24 : 89–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Singh PP, Shi Q, Foster NR, Grothey A, Nair SG, Chan E, Shields AF, Goldberg RM, Gill S, Kahlenberg MS, Sinicrope FA, Sargent DJ, Alberts SR. Relația dintre utilizarea metforminei și recurența și supraviețuirea la pacienții cu cancer de colon în stadiul III rezecat, care primesc chimioterapie adjuvantă: rezultate din oncologul grupului de tratament al cancerului central nordic N0147 (Alianța) . 2016; 21 : 1509–1521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Bailey CJ. Metformina: fundalul său botanic. Practica Diab Int. 2004: 21. [ Google Scholar ]17. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformina și riscul redus de cancer la pacienții diabetici. BMJ. 2005; 330 : 1304–1305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1451–1461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GF, Pellegrini F, Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metformin și risc și mortalitate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev Res (Phila) 2014; 7 : 867–885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Chen G, Xu S, Renko K, Derwahl M. Metformin inhibă creșterea celulelor carcinomului tiroidian, suprimă auto-reînnoirea celulelor stem derivate ale cancerului și potențează efectul agenților chimioterapeutici. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 : E510 – E520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Bednar F, Simeone DM. Metformina și celulele stem canceroase: medicament vechi, ținte noi. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 351–354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Gong J, Kelekar G, Shen J, Kaur S, Mita M. Rolul extins al metforminei în cancer: o actualizare a mecanismelor antitumorale și a dezvoltării clinice. Țintă Oncol. 2016; 11 : 447–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Pollak MN. Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Algire C, Amrein L, Zakikhani M, Panasci L, Pollak M. Metformina blochează efectul stimulativ al unei diete bogate în energie asupra creșterii carcinomului de colon in vivo și este asociat cu o expresie redusă a acidului gras sintazat. Cancerul Endocr Relat. 2010; 17 : 351-360. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Choi YK, Park KG. Rolurile metabolice ale AMPK și ale metforminei în celulele canceroase. Mol Cells. 2013; 36 : 279-287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformina este un inhibitor de creștere dependent de kinază AMP pentru celulele cancerului de sân. Cancer Res. 2006; 66 : 10269–10273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Verdura S, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina ca adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. Oncoimunologie. 2019; 8 : e1633235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Rogers CJ, Prabhu KS, Vijay-Kumar M. Microbiomul și obezitatea – un risc stabilit pentru anumite tipuri de cancer. Cancer J. 2014; 20 : 176–180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Bryrup T, Thomsen CW, Kern T, Allin KH, Brandslund I, Jørgensen NR, Vestergaard H, Hansen T, Hansen TH, Pedersen O, Nielsen T. Modificări ale microbiotei intestinale induse de metformină la bărbații tineri sănătoși: rezultate ale un studiu de intervenție neorbit, cu o singură armă. Diabetologia. 2019; 62 : 1024–1035. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Rolul protein kinazei activate de AMP în mecanismul de acțiune al metforminei. J Clin Invest. 2001; 108 : 1167–1174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. Medicamentul antidiabetic metformina activează cascada proteinei kinazei activate de AMP printr- un mecanism independent de nucleotide adeninice. Diabet. 2002; 51 : 2420–2425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Pollak M. Familia insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat Rev Cancer. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Martin M, Marais R. Metformin: un medicament împotriva diabetului pentru cancer sau un medicament împotriva cancerului pentru diabetici? J Clin Oncol. 2012; 30 : 2698–2700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zakikhani M, Bazile M, Hashemi S, Javeshghani S, Avizonis D, St Pierre J, Pollak MN. Modificări ale metabolismului energiei celulare asociate cu efectele antiproliferative ale inhibitorului ATM KU-55933 și cu metformina. Plus unu. 2012; 7 : e49513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Janzer A, German NJ, Gonzalez-Herrera KN, Asara JM, Haigis MC, Struhl K. Metformina și fenformina epuizează ciclul acidului tricarboxilic și intermediari glicolitici în timpul transformării celulare și NTP în celulele stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2014; 111 : 10574–10579. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Nair V, Pathi S, Jutooru I, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Samudio I, Safe S. Metformina inhibă creșterea celulelor și a tumorilor cancerului pancreatic și reglează în jos factorii de transcripție Sp. Carcinogeneză. 2013; 34 : 2870–2879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Nair V, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Abudayyeh A, Rodrigues Hoffman A, Safe S. Mecanismul inhibării dependente de metformină a țintei rapamicinei la mamifere (mTOR) și a activității Ras în cancerul pancreatic: rolul proteinelor de specificitate ( Sp) factori de transcriere. J Biol Chem. 2014; 289 : 27692-27701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Blandino G, Valerio M, Cioce M, Mori F, Casadei L, Pulito C, Sacconi A, Biagioni F, Cortese G, Galanti S, Manetti C, Citro G, Muti P, Strano S. Metformin provoacă efecte anticanceroase prin modularea secvențială a DICER și c-MYC. Nat Commun. 2012; 3 : 865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Li W, Yuan Y, Huang L, Qiao M, Zhang Y. Metformina modifică profilurile de expresie ale microARN-urilor din celulele cancerului pancreatic uman. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 96 : 187–195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Algire C, Moiseeva O, Deschênes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, Viollet B, Ferbeyre G, Pollak MN. Metformina reduce speciile endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 536-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Nakamura M, Ogo A, Yamura M, Yamaguchi Y, Nakashima H. ​​Metformin suprimă expresia ariciului sonic în celulele cancerului pancreatic. Anticancer Res. 2014; 34 : 1765–1769. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Rios A, Hsu SH, Blanco A, Buryanek J, Day AL, McGuire MF, Brown RE. Răspunsul durabil al glioblastomului la terapia adjuvantă constând din temozolomidă și o doză săptămânală de AMD3100 (plerixafor), un inhibitor CXCR4, împreună cu lapatinib, metformină și niacinamidă. Oncștiință. 2016; 3 : 156–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Dirat B, Ader I, Golzio M, Massa F, Mettouchi A, Laurent K, Larbret F, Malavaud B, Cormont M, Lemichez E, Cuvillier O, Tanti JF, Bost F. Inhibarea GTPase Rac1 mediază efectele antimigrative a metforminei în celulele canceroase de prostată. Mol Cancer Ther. 2015; 14 : 586–596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Zhou J, Wulfkuhle J, Zhang H, Gu P, Yang Y, Deng J, Margolick JB, Liotta LA, Petricoin E 3rd, Zhang Y. Activarea căii PTEN / mTOR / STAT3 în celulele stem asemănătoare cancerului mamar este necesare pentru viabilitate și întreținere. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007; 104 : 16158–16163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Korkaya H, Paulson A, Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Brown M, Dutcher J, Clouthier SG, Wicha MS. Reglarea celulelor stem / progenitoare mamare prin semnalizare PTEN / Akt / beta-catenină. PLoS Biol. 2009; 7 : e1000121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Dowling RJ, Niraula S, Stambolic V, Goodwin PJ. Metformina în cancer: provocări translaționale. J Mol Endocrinol. 2012; 48 : R31 – R43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformina previne tumorigeneză pulmonară indusă de cancer de tutun. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1066–1076. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Sarfstein R, Friedman Y, Attias-Geva Z, Fishman A, Bruchim I, Werner H. Metformina reglează în jos calea de semnalizare insulină / IGF-I și inhibă proliferarea și migrația diferitelor celule ale carcinomului seros uterin (USC) în p53-dependente sau -maniere independente. Plus unu. 2013; 8 : e61537. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Zakikhani M, Blouin MJ, Piura E, Pollak MN. Metformina și rapamicina au efecte distincte asupra căii AKT și asupra proliferării în celulele cancerului mamar. Tratamentul pentru cancerul de sân. 2010; 123 : 271-279. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimetilbiguanida inhibă respirația celulară printr- un efect indirect vizat asupra complexului lanțului respirator I. J Biol Chem. 2000; 275 : 223-228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediază răspunsul energiei celulare pentru a controla creșterea și supraviețuirea celulelor. Celula. 2003; 115 : 577–590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Cerezo M, Tichet M, Abbe P, Ohanna M, Lehraiki A, Rouaud F, Allegra M, Giacchero D, Bahadoran P, Bertolotto C, Tartare-Deckert S, Ballotti R, Rocchi S. Metformina blochează invazia melanomului și dezvoltarea metastazelor în mod dependent de AMPK / p53. Mol Cancer Ther. 2013; 12 : 1605–1615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ben Sahra I, Regazzetti C, Robert G, Laurent K, Le Marchand-Brustel Y, Auberger P, Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S, Bost F. Metformin, independent of AMPK, induces mTOR inhibition and cell-cycle arrest through REDD1. Cancer Res. 2011;71:4366–4372. [PubMed] [Google Scholar]56. Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K. Metformin inhibă răspunsul inflamator asociat cu transformarea celulară și creșterea celulelor stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2013; 110 : 972–977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Rattan R, Giri S, Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de AMP-kinază. J Cell Mol Med. 2011; 15 : 166–178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, Gulati P, Brûlé S, Viollet B, Kemp BE, Bardeesy N, Dennis P, Schlager JJ, Marette A, Kozma SC, Thomas G. Metformin, independent de AMPK, inhibă mTORC1 în o modalitate dependentă de GTPase. Cell Metab. 2010; 11 : 390-401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Kim SH, Kim SC, Ku JL. Metformina crește sensibilitatea chimică prin reglarea descendentă a genei care codifică proteinele de replicare a ADN-ului în celulele cancerului colorectal rezistente la 5-Fu. Oncotarget. 2017; 8 : 56546–56557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Rocha GZ, Dias MM, Ropelle ER, Osório-Costa F, Rossato FA, Vercesi AE, Saad MJ, Carvalheira JB. Metformina amplifică activarea AMPK indusă de chimioterapie și creșterea antitumorală. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 3993–4005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S, Sullivan LB, Anso E, Glasauer A, Dufour E, Mutlu GM, Budigner GS, Chandel NS. Metformina inhibă complexul mitocondrial I al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Son J, Lyssiotis CA, Ying H, Wang X, Hua S, Ligorio M, Perera RM, Ferrone CR, Mullarky E, Shyh-Chang N, Kang Y, Fleming JB, Bardeesy N, Asara JM, Haigis MC, DePinho RA, Cantley LC, Kimmelman AC. Glutamina susține creșterea cancerului pancreatic printr-o cale metabolică reglementată de KRAS. Natură. 2013; 496 : 101–105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E, Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformina. Proc Natl Acad Sci SUA. 2015; 112 : 1809–1814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H, Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor T CD8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Prlic M, Williams MA, Bevan MJ. Cerințe pentru amorsarea celulelor T CD8, generarea și întreținerea memoriei. Curr Opin Immunol. 2007; 19 : 315–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Zhang JJ, Zhang QS, Li ZQ, Zhou JW, Du J. Metformin atenuează expresia PD-L1 prin activarea căii de semnalizare Hippo în celulele cancerului colorectal. Am J Transl Res. 2019; 11 : 6965–6976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Bridgeman SC, Ellison GC, Melton PE, Newsholme P, Mamotte CDS. Efectele epigenetice ale metforminei: de la mecanisme moleculare la implicații clinice. Diabet Obes Metab. 2018; 20 : 1553–1562. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. White-Al Habeeb NM, Garcia J, Fleshner N, Bapat B. Metformina provoacă efecte antitumorale și reglează în jos Domeniul SET al mielomului multiplu al histonei metiltransferazei (MMSET) în celulele cancerului de prostată. Prostata. 2016; 76 : 1507–1518. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Zhang E, Guo Q, Gao H, Xu R, Teng S, Wu Y. Metformina și resveratrolul au inhibat memoria metabolică înaltă indusă de glucoză a senescenței endoteliale prin calea SIRT1 / p300 / p53 / p21. Plus unu. 2015; 10 : e0143814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. DU Y, Zheng H, Wang J, Ren Y, Li M, Gong C, Xu F, Yang C. Metformina inhibă monubiquitinarea histonei H2B și transcrierea genei în aval în celulele cancerului de sân uman. Oncol Lett. 2014; 8 : 809–812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Mogavero A, Maiorana MV, Zanutto S, Varinelli L, Bozzi F, Belfiore A, Volpi CC, Gloghini A, Pierotti MA, Gariboldi M. Metformina inhibă tranzitoriu proliferarea celulelor cancerului colorectal ca urmare a activării AMPK sau a producției crescute de ROS . Sci Rep. 2017; 7 : 15992. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Lan B, Zhang J, Zhang P, Zhang W, Yang S, Lu D, Li W, Dai Q. Metformina suprimă creșterea CRC prin inducerea apoptozei prin ADORA1. Front Biosci (Landmark Ed) 2017; 22 : 248–257. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Feng YH, Wu CL, Shiau AL, Lee JC, Chang JG, Lu PJ, Tung CL, Feng LY, Huang WT, Tsao CJ. Reglarea mediată de MicroRNA-21 a expresiei proteinei Sprouty2 îmbunătățește efectul citotoxic al 5-fluorouracilului și metforminei în celulele cancerului de colon. Int J Mol Med. 2012; 29 : 920-926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Zhang Y, Guan M, Zheng Z, Zhang Q, Gao F, Xue Y. Effects of metformin on CD133+ colorectal cancer cells in diabetic patients. PLoS One. 2013;8:e81264. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]75. Jeong YK, Kim MS, Lee JY, Kim EH, Ha H. Metformin Radiosensitizes p53-Deficient Colorectal Cancer Cells through Induction of G2/M Arrest and Inhibition of DNA Repair Proteins. PLoS One. 2015;10:e0143596. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]76. Nangia-Makker P, Yu Y, Vasudevan A, Farhana L, Rajendra SG, Levi E, Majumdar AP. Metformina: un potențial agent terapeutic pentru cancerul de colon recurent. Plus unu. 2014; 9 : e84369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Dilman VM. Imunodepresie metabolică care crește riscul de cancer. Lancet. 1977; 2 : 1207–1209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T, Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A. Metformin suprimă creșterea polipului intestinal la șoarecii ApcMin / +. Știința cancerului. 2008; 99 : 2136–2141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, Shimpo K, Nakagama H, Nakajima A. Metformina suprimă focarele criptelor aberante colorectale induse de azoximetan prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. Mol Carcinog. 2010; 49 : 662-671. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Li W, Wang QL, Liu X, Dong SH, Li HX, Li CY, Guo LS, Gao JM, Berger NA, Li L, Ma L, Wu YJ. Utilizarea combinată a vitaminei D3 și a metforminei prezintă efecte sinergice chemopreventive asupra neoplaziei colorectale la șobolani și șoareci. Cancer Prev Res (Phila) 2015; 8 : 139–148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Mohamed Suhaimi NA, Phyo WM, Yap HY, Choy SHY, Wei X, Choudhury Y, Tan WJ, Tan LAPY, Foo RSY, Tan SHS, Tiang Z, Wong CF, Koh PK, Tan MH. Metformina inhibă proliferarea celulară și bioenergetica în xenografiile derivate de pacient cu cancer colorectal. Mol Cancer Ther. 2017; 16 : 2035–2044. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Cardel M, Jensen SM, Pottegård A, Jørgensen TL, Hallas J. Utilizarea pe termen lung a metforminei și a riscului de cancer colorectal la diabeticii de tip II: un studiu de caz-control bazat pe populație. Cancer Med. 2014; 3 : 1458–1466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Diabetul de tip 2 crește și metformina reduce incidența totală, colorectală, hepatică și a cancerului pancreatic în Taiwan: un studiu reprezentativ de cohortă a populației reprezentative la 800.000 de indivizi. Cancer BMC. 2011; 11 : 20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Sehdev A, Shih YC, Vekhter B, Bissonnette MB, Olopade OI, Polite BN. Metformin pentru prevenirea cancerului colorectal primar la pacienții cu diabet zaharat: un studiu caz-control într-o populație din SUA. Cancer. 2015; 121 : 1071–1078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Tseng CH. Diabetul, utilizarea metforminei și cancerul de colon: un studiu de cohortă bazat pe populație în Taiwan. Eur J Endocrinol. 2012; 167 : 409–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G, Kip KE. Riscul redus de cancer colorectal cu terapie cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză. Îngrijirea diabetului. 2011; 34 : 2323–2328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Kowall B, Stang A, Rathmann W, Kostev K. Nu există risc redus de cancer general, colorectal, pulmonar, mamar și de prostată cu terapie cu metformină la pacienții diabetici: analize de baze de date din Germania și Marea Britanie. Farmacoepidemiol Medicament Saf. 2015; 24 : 865-874. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Lin CM, Huang HL, Chu FY, Fan HC, Chen HA, Chu DM, Wu LW, Wang CC, Chen WL, Lin SH, Ho SY. Asocierea dintre malignitatea gastroenterologică și diabetul zaharat și terapia antidiabetică: un studiu de cohortă la nivel național, bazat pe populație. Plus unu. 2015; 10 : e0125421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Smiechowski B, Azoulay L, Yin H, Pollak MN, Suissa S. Utilizarea incidenței metforminei și a cancerului colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip II. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 1877–1883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Bodmer M, Becker C, Meier C, Jick SS, Meier CR. Utilizarea metforminei nu este asociată cu un risc scăzut de cancer colorectal: o analiză caz-control. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2012; 21 : 280–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Knapen LM, Dittrich ST, de Vries F, Starup-Linde J, Vestergaard P, Henry RM, Stolk LM, Neef C, Bazelier MT. Utilizarea biguanidelor și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă bazat pe registre. Curr Drug Saf. 2013; 8 : 349–356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Bradley MC, Ferrara A, Achacoso N, Ehrlich SF, Quesenberry CP Jr, Habel LA. Un studiu de cohortă privind metformina și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2018; 27 : 525-530. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Liu F, Yan L, Wang Z, Lu Y, Chu Y, Li X, Liu Y, Rui D, Nie S, Xiang H. Terapia cu metformină și riscul de adenoame colorectale și cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: A revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 16017–16026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, Komiya Y, Umezawa S, Sakai E, Uchiyama T, Taniguchi L, Hata Y, Uchiyama S, Hattori A, Nagase H, Kessoku T, Arimoto J, Matsuhashi N, Inayama Y, Yamanaka S, Taguri M, Nakajima A. Metformin pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacronic sau a polipilor la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2016; 17 : 475–483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA, Wen S, Baladandayuthapani V, Kee BK, Eng C, Hassan MM. Avantajul supraviețuirii observat la utilizarea metforminei la pacienții cu diabet de tip II și cancer colorectal. Br J Rac. 2012; 106 : 1374–1378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Meng F, Song L, Wang W. Metformin îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer colorectal cu diabet: o meta-analiză. J Diabetes Res. 2017; 2017 : 5063239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Petrera M, Paleari L, Clavarezza M, Puntoni M, Caviglia S, Briata IM, Oppezzi M, Mislej EM, Stabuc B, Gnant M, Bachleitner-Hofmann T, Roth W, Scherer D, Haefeli WE, Ulrich CM, DeCensi A. Studiul ASAMET: un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, 2 × 2, factor biomarker factorial de prevenție terțiară cu doze mici de aspirină și metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Cancer BMC. 2018; 18 : 1210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Ramjeesingh R, Orr C, Bricks CS, Hopman WM, Hammad N. A retrospective study on the role of diabetes and metformin in colorectal cancer disease survival. Curr Oncol. 2016;23:e116–e122. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]100. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Metformin use and improved response to therapy in rectal cancer. Cancer Med. 2013;2:99–107. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]101. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, Capareli FC, Sabbaga J, Lobo Dos Santos JF, Hoff PM, Riechelmann RP. Phase 2 Trial of Metformin Combined With 5-Fluorouracil in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer 2016; 15: 321-328. :e1. [PubMed] [Google Scholar]102. Bragagnoli AC, Araujo RLC, Ferraz MW, Dos Santos LV, Abdalla KC, Comar F, Santos FA, Oliveira MA, Carvalheira JBC, Cárcano FM, da Silveira Nogueira Lima JP. Metformin plus lrinotecan in patients with refractory colorectal cancer: a phase 2 clinical trial. Br J Cancer. 2021 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]103. El-Fatatry BM, Ibrahim OM, Hussien FZ, Mostafa TM. Role of metformin in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in patients with stage III colorectal cancer: randomized, controlled study. Int J Colorectal Dis. 2018;33:1675–1683. [PubMed] [Google Scholar]104. Yu G, Fang W, Xia T, Chen Y, Gao Y, Jiao X, Huang S, Wang J, Li Z, Xie K. Metformin potentiates rapamycin and cisplatin in gastric cancer in mice. Oncotarget. 2015;6:12748–12762. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]105. Wu X. Effect of metformin combined with chemotherapeutic agents on gastric cancer cell line AGS. Pak J Pharm Sci. 2017;30:1833–1836. [PubMed] [Google Scholar]106. Lesan V, Ghaffari SH, Salaramoli J, Heidari M, Rostami M, Alimoghaddam K, Ghavamzadeh A. Evaluation of antagonistic effects of metformin with Cisplatin in gastric cancer cells. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2014;8:12–19. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]107. Tseng CH. Metformin reduces gastric cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Aging (Albany NY) 2016;8:1636–1649. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]108. Dulskas A, Patasius A, Kaceniene A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. A Cohort Study of Antihyperglycemic Medication Exposure and Gastric Cancer Risk. J Clin Med. 2020;9 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]109. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, Coebergh JW, Haak HR, Geelhoed-Duijvestijn PH, Straus SM, Herings RM, Stricker BH. Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives: results from a large population-based follow-up study. Diabetes Care. 2012;35:119–124. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]110. Kim YI, Kim SY, Cho SJ, Park JH, Choi IJ, Lee YJ, Lee EK, Kook MC, Kim CG, Ryu KW, Kim YW. Long-term metformin use reduces gastric cancer risk in type 2 diabetics without insulin treatment: a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:854–863. [PubMed] [Google Scholar]111. Valent F. Diabetes mellitus and cancer of the digestive organs: An Italian population-based cohort study. J Diabetes Complications. 2015;29:1056–1061. [PubMed] [Google Scholar]112. Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Seto WK, Wong ICK, Leung WK. Metformin Use and Gastric Cancer Risk in Diabetic Patients After Helicobacter pylori Eradication. J Natl Cancer Inst. 2019;111:484–489. [PubMed] [Google Scholar]113. Tsilidis KK, Capothanassi D, Allen NE, Rizos EC, Lopez DS, van Veldhoven K, Sacerdote C, Ashby D, Vineis P, Tzoulaki I, Ioannidis JP. Metformin does not affect cancer risk: a cohort study in the U.K. Clinical Practice Research Datalink analyzed like an intention-to-treat trial. Diabetes Care. 2014;37:2522–2532. [PubMed] [Google Scholar]114. de Jong RG, Burden AM, de Kort S, van Herk-Sukel MP, Vissers PA, Janssen PK, Haak HR, Masclee AA, de Vries F, Janssen-Heijnen ML. Nu există risc scăzut de cancer gastro-intestinal la utilizatorii de metformină din Olanda; O analiză diferită în timp a expunerii la metformină. Cancer Prev Res (Phila) 2017; 10 : 290–297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Zheng J, Xie SH, Santoni G, Lagergren J. Utilizarea metforminei și riscul de adenocarcinom gastric într-un studiu suedez bazat pe populație. Br J Rac. 2019; 121 : 877-882. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Shuai Y, Li C, Zhou X. Efectul metforminei asupra cancerului gastric la pacienții cu diabet de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin Transl Oncol. 2020; 22 : 1580–1590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Zhou XL, Xue WH, Ding XF, Li LF, Dou MM, Zhang WJ, Lv Z, Fan ZR, Zhao J, Wang LX. Asocierea între metformină și riscul de cancer gastric la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Oncotarget. 2017; 8 : 55622–55631. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Lee CK, Jung M, Jung I, Heo SJ, Jeong YH, An JY, Kim HI, Cheong JH, Hyung WJ, Noh SH, Kim HS, Rha SY, Chung HC. Utilizarea cumulativă a metforminei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie. Ann Surg. 2016; 263 : 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Seo HS, Jung YJ, Kim JH, Lee HH, Park CH. Efectul metforminei asupra prognosticului la pacienții cu cancer gastric local avansat asociat cu diabetul zaharat de tip 2. Sunt J Clin Oncol. 2019; 42 : 909–917. [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Lacroix O, Couttenier A, Vaes E, Cardwell CR, De Schutter H, Robert A. Impactul metforminei asupra supraviețuirii adenocarcinomului gastric: Un studiu bazat pe populația belgiană. Cancer Epidemiol. 2018; 53 : 149–155. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Baglia ML, Cui Y, Zheng T, Yang G, Li H, You M, Xu L, Murff H, Gao YT, Zheng W, Xiang YB, Shu XO. Utilizarea medicamentelor pentru diabet în asociere cu supraviețuirea la pacienții cu cancer mamar, colorectal, pulmonar sau gastric. Tratamentul cancerului. 2019; 51 : 538-546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2020. CA Cancer J Clin. 2020; 70 : 7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Influența terapiilor care scad glucoza asupra riscului de cancer la diabetul de tip 2. Diabetologia. 2009; 52 : 1766–1777. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de cancer pancreatic. Gastroenterologie. 2009; 137 : 482–488. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Cancer Epidemiol. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Soranna D, Scotti L, Zambon A, Bosetti C, Grassi G, Catapano A, La Vecchia C, Mancia G, Corrao G. Risc de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză. Oncolog. 2012; 17 : 813–822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Yu H, Zhong X, Gao P, Shi J, Wu Z, Guo Z, Wang Z, Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o recenzie umbrelă. Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10 : 617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, Chaffee KG, Zhen DB, Burch PA, Leof ER, Roberts LR, Oberg AL. Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de avertizare. J Clin Oncol. 2016; 34 : 1898–1904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic resectabil: o experiență cu o singură instituție și revizuirea literaturii. Plus unu. 2016; 11 : e0151632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancerul pancreatic. J Gastrointest Surg. 2016; 20 : 1572–1580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Jang WI, Kim MS, Kang SH, Jo AJ, Kim YJ, Tchoe HJ, Park CM, Kim HJ, Choi JA, Choi HJ, Paik EK, Seo YS, Yoo HJ, Kang JK, Han CJ, Kim SB, Ko MJ. Asocierea între utilizarea metforminei și mortalitatea la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cancer pancreatic rezecabil localizat: un studiu la nivel național bazat pe populație în Coreea. Oncotarget. 2017; 8 : 9587–9596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW, Song SY, Chung JB, Bang S. Poate metformina să schimbe prognosticul cancerului pancreatic? Săpături Dis ficat. 2016; 48 : 435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. Choi Y, Kim TY, Oh DY, Lee KH, Han SW, Im SA, Bang YJ. Impactul tratamentului cu diabet zaharat și metformină asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supus chimioterapiei. Tratamentul cancerului. 2016; 48 : 171–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Metformina și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu retrospectiv de cohortă. Pancreas. 2013; 42 : 1054–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 62349–62357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathôt RA, Weterman MJ, Beeker A, Punt CJ, Richel DJ, Wilmink JW. Metformina la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Oncol. 2015; 16 : 839–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, Liberati D, Pasquale V, Scavini M, Maggiora P, Sordi V, Lampasona V, Ceraulo D, Di Terlizzi G, Doglioni C, Falconi M , Piemonti L. (Ir) relevanța tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu deschis, randomizat, de fază II. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 1076–1085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C. Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci Rep. 2017; 7 : 5825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Wan G, Sun X, Li F, Wang X, Li C, Li H, Yu X, Cao F. Beneficiul supraviețuirii tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cell Physiol Biochem. 2018; 49 : 837–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, Caparelli F, Senna L, Lobo J, Hoff PM, Riechelmann RP. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Viale A, Pettazzoni P, Lyssiotis CA, Ying H, Sánchez N, Marchesini M, Carugo A, Green T, Seth S, Giuliani V, Kost-Alimova M, Muller F, Colla S, Nezi L, Genovese G, Deem AK, Kapoor A, Yao W, Brunetto E, Kang Y, Yuan M, Asara JM, Wang YA, Heffernan TP, Kimmelman AC, Wang H, Fleming JB, Cantley LC, DePinho RA, Draetta GF. Celulele canceroase pancreatice rezistente la ablație oncogenă depind de funcția mitocondrială. Natură. 2014; 514 : 628–632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Ming M, Sinnett-Smith J, Wang J, Soares HP, Young SH, Eibl G, Rozengurt E. Mecanisme independente de AMPK dependente de doză și de inhibare a berberinei și metforminei mTORC1, ERK, sinteza ADN și proliferarea în pancreas Celule canceroase. Plus unu. 2014; 9 : e114573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Metformina perturbă diafragma dintre receptorii cuplați la proteina G și sistemele de semnalizare a receptorilor de insulină și inhibă creșterea cancerului pancreatic. Cancer Res. 2009; 69 : 6539–6545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. Karnevi E, Said K, Andersson R, Rosendahl AH. Inhibarea creșterii mediată de metformină implică suprimarea căii de semnalizare a receptorilor IGF-I în celulele cancerului pancreatic uman. Cancer BMC. 2013; 13 : 235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, Volmar KE, Loeza SG, Hoadley KA, Rashid NU, Williams LA, Eaton SC, Chung AH, Smyla JK, Anderson JM, Kim HJ, Bentrem DJ, Talamonti MS, Iacobuzio-Donahue CA, Hollingsworth MA, Yeh JJ. Microdisecția virtuală identifică subtipuri distincte specifice adenocarcinomului ductal pancreatic specifice tumorii și stromelor. Nat Genet. 2015; 47 : 1168–1178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]147. Collisson EA, Bailey P, Chang DK, Biankin AV. Subtipuri moleculare de cancer pancreatic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 : 207–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]148. Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S , Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grützmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R,Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM Initiativa australiana pentru genomul cancerului pancreatic. Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV , Biankin AV, Grimmond SM. Analizele genomice identifică subtipurile moleculare ale cancerului pancreatic.Natură. 2016; 531 : 47–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Vaccaro V, Sperduti I, Vari S, Bria E, Melisi D, Garufi C, Nuzzo C, Scarpa A, Tortora G, Cognetti F, Reni M, Milella M. Cancer pancreatic metastatic: Există o lumină la sfârșitul tunelul? World J Gastroenterol. 2015; 21 : 4788–4801. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. Reni M, Cereda S, Milella M, Novarino A, Passardi A, Mambrini A, Di Lucca G, Aprile G, Belli C, Danova M, Bergamo F, Franceschi E, Fugazza C, Ceraulo D, Villa E. Maintenance sunitinib sau observarea în adenocarcinomul pancreatic metastatic: un studiu randomizat de fază II. Eur J Rac. 2013; 49 : 3609–3615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. Hallet J, Law CH, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Explorarea incidenței crescânde a tumorilor neuroendocrine: o analiză populațională a epidemiologiei, prezentarea metastatică și rezultatele. Cancer. 2015; 121 : 589–597. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. Pusceddu S, Vernieri C, Prinzi N, Torchio M, Coppa J, Antista M, Niger M, Milione M, Giacomelli L, Corti F, Prisciandaro M, Monteleone M, Colombo E, Di Bartolomeo M, de Braud F. The rolul potențial al metforminei în tratamentul pacienților cu tumori neuroendocrine pancreatice: o revizuire a dovezilor preclinice până la cele clinice. Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13 : 1756284820927271. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Pusceddu S, Vernieri C, Di Maio M, Marconcini R, Spada F, Massironi S, Ibrahim T, Brizzi MP, Campana D, Faggiano A, Giuffrida D, Rinzivillo M, Cingarlini S, Aroldi F, Antonuzzo L, Berardi R , Catena L, De Divitiis C, Ermacora P, Perfetti V, Fontana A, Razzore P, Carnaghi C, Davì MV, Cauchi C, Duro M, Ricci S, Fazio N, Cavalcoli F, Bongiovanni A, La Salvia A, Brighi N , Colao A, Puliafito I, Panzuto F, Ortolani S, Zaniboni A, Di Costanzo F, Torniai M, Bajetta E, Tafuto S, Garattini SK, Femia D, Prinzi N, Concas L, Lo Russo G, Milione M, Giacomelli L , Buzzoni R, Delle Fave G, Mazzaferro V, de Braud F. Utilizarea metforminei este asociată cu supraviețuirea fără progresie mai lungă a pacienților cu diabet și tumori neuroendocrine pancreatice care primesc analogi de Everolimus și / sau somatostatină.Gastroenterologie 2018; 155 : 479-489. : e7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. Vlotides G, Tanyeri A, Spampatti M, Zitzmann K, Chourdakis M, Spttl C, Maurer J, Nölting S, Göke B, Auernhammer CJ. Efectele anticanceroase ale metforminei asupra celulelor tumorale neuroendocrine in vitro. Hormoni (Atena) 2014; 13 : 498-508. [ PubMed ] [ Google Scholar ]155. Herrera-Martínez AD, Pedraza-Arevalo S, L-López F, Gahete MD, Gálvez-Moreno MA, Castaño JP, Luque RM. Diabetul de tip 2 în tumorile neuroendocrine: Biguanidele și statinele fac parte din soluție? J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 : 57–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. Vitali E, Boemi I, Tarantola G, Piccini S, Zerbi A, Veronesi G, Baldelli R, Mazziotti G, Smiroldo V, Lavezzi E, Spada A, Mantovani G, Lania AG. Metformin și Everolimus: o combinație promițătoare pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine. Cancers (Basel) 2020; 12 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]157. McGlynn KA, Petrick JL, El-Serag HB. Epidemiologia carcinomului hepatocelular. Hepatologie. 2021; 73 Supliment 1 : 4-13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]158. Hassan MM, Curley SA, Li D, Kaseb A, Davila M, Abdalla EK, Javle M, Moghazy DM, Lozano RD, Abbruzzese JL, Vauthey JN. Asocierea duratei diabetului și a tratamentului diabetului cu riscul de carcinom hepatocelular. Cancer. 2010; 116 : 1938–1946. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Donadon V, Balbi M, Mas MD, Casarin P, Zanette G. Metformin și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici cu boli hepatice cronice. Ficat Int. 2010; 30 : 750-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]160. Ma S, Zheng Y, Xiao Y, Zhou P, Tan H. Metaanaliza studiilor care utilizează metformina ca reducător al riscului de cancer hepatic la pacienții diabetici. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]161. Cunha V, Cotrim HP, Rocha R, Carvalho K, Lins-Kusterer L. Metformin în prevenirea carcinomului hepatocelular la pacienții diabetici: o revizuire sistematică. Ann Hepatol. 2020; 19 : 232–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Home PD, Kahn SE, Jones NP, Noronha D, Beck-Nielsen H, Viberti G ADOPT Study Group; Comitetul director RECORD. Experiența tumorilor maligne cu medicamente care scad glucoza pe cale orală în studiile clinice controlate randomizat ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) și RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glicemia in Diabetes). Diabetologia. 2010; 53 : 1838–1845. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]163. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]164. Ma SJ, Zheng YX, Zhou PC, Xiao YN, Tan HZ. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2016; 7 : 66202–66211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]166. Cai X, Hu X, Cai B, Wang Q, Li Y, Tan X, Hu H, Chen X, Huang J, Cheng J, Jing X. Metformina suprimă creșterea celulelor carcinomului hepatocelular prin inducerea ciclului celular faza G1 / G0 arestarea și expresia p21CIP și p27KIP și reglarea descendentă a ciclinei D1 in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2013; 30 : 2449–2457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]167. Antwi SO, Mousa OY, Patel T. Disparități rasiale, etnice și de vârstă în incidența și supraviețuirea colangiocarcinomului intrahepatic în Statele Unite; 1995-2014. Ann Hepatol. 2018; 17 : 604–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]168. Chaiteerakij R, Yang JD, Harmsen WS, Slettedahl SW, Mettler TA, Fredericksen ZS, Kim WR, Gores GJ, Roberts RO, Olson JE, Therneau TM, Roberts LR. Factori de risc pentru colangiocarcinomul intrahepatic: asocierea între utilizarea metforminei și riscul redus de cancer. Hepatologie. 2013; 57 : 648-655. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]169. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom cu diabet. Hepatologie. 2016; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]170. Hundal R, Shaffer EA. Cancerul vezicii biliare: epidemiologie și rezultat. Clin Epidemiol. 2014; 6 : 99–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. Ling S, Feng T, Ke Q, Fan N, Li L, Li Z, Dong C, Wang C, Xu F, Li Y, Wang L. Metformina inhibă proliferarea și îmbunătățește chimiosensibilitatea liniilor celulare de colangiocarcinom intrahepatic. Oncol Rep. 2014; 31 : 2611–2618. [ PubMed ] [ Google Scholar ]172. Ling S, Xie H, Yang F, Shan Q, Dai H, Zhuo J, Wei X, Song P, Zhou L, Xu X, Zheng S. Metformin potențează efectul trioxidului de arsen care suprimă colangiocarcinomul intrahepatic: rolurile p38 MAPK , ERK3 și mTORC1. J Hematol Oncol. 2017; 10 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Fujimori T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Yamashita T, Kobayashi K, Kamada H, Morishita A, Kobara H, Mori H, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Efect antitumoral al metforminei asupra colangiocarcinomului: in vitro și studii in vivo . Oncol Rep. 2015; 34 : 2987–2996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Zhu HQ, Ma JB, Song X, Gao HJ, Ma CQ, Chang H, Li HG, Liu FF, Lu J, Zhou X. Metformina potențează activitățile anticanceroase ale gemcitabinei și cisplatinei împotriva celulelor colangiocarcinomului in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2016; 36 : 3488–3496. [ PubMed ] [ Google Scholar ]175. Liu Y, Wang Z, Li M, Ye Y, Xu Y, Zhang Y, Yuan R, Jin Y, Hao Y, Jiang L, Hu Y, Chen S, Liu F, Wu W, Liu Y. Canal intracelular al clorurii 1 reglează efectele antineoplazice ale metforminei în celulele canceroase ale vezicii biliare. Știința cancerului. 2017; 108 : 1240–1252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]176. Ye J, Chen K, Qi L, Li R, Tang H, Zhou C, Zhai W. Metformin suprimă migrația indusă de hipoxia prin calea HIF1α / VEGF în cancerul vezicii biliare in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2018; 40 : 3501–3510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]177. Yamashita T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Morishita A, Yamana H, Kobayashi K, Kamada H, Chiyo T, Kobara H, Tsutsui K, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Medicamente anti-diabetice metformina inhibă proliferarea celulară și creșterea tumorii în cancerul vezicii biliare prin stoparea ciclului celular G0 / G1. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 : 231–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]178. Bi T, Zhu A, Yang X, Qiao H, Tang J, Liu Y, Lv R. Metformina îmbunătățește sinergic activitatea antitumorală a cisplatinei în cancerul vezicii biliare prin calea PI3K / AKT / ERK. Citotehnologie. 2018; 70 : 439–448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]179. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global statistics cancer 2020: GLOBOCAN estimări ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021 [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, Amann M, Anderson HR, Andrews KG, Aryee M, Atkinson C, Bacchus LJ, Bahalim AN, Balakrishnan K, Balmes J, Barker-Collo S, Baxter A, Bell ML, Blore JD, Blyth F, Bonner C, Borges G, Bourne R, Boussinesq M, Brauer M, Brooks P, Bruce NG, Brunekreef B, Bryan-Hancock C, Bucello C, Buchbinder R, Bull F, Burnett RT, Byers TE, Calabria B, Carapetis J, Carnahan E, Chafe Z, Charlson F, Chen H, Chen JS, Cheng AT, Child JC, Cohen A, Colson KE, Cowie BC, Darby S, Darling S, Davis A, Degenhardt L, Dentener F, Des Jarlais DC, Devries K, Dherani M, Ding EL, Dorsey ER, Driscoll T, Edmond K, Ali SE, Engell RE, Erwin PJ, Fahimi S, Falder G, Farzadfar F, Ferrari A, Finucane MM, Flaxman S, Fowkes FG, Freedman G, Freeman MK, Gakidou E, Ghosh S, Giovannucci E, Gmel G, Graham K, Grainger R, Grant B, Gunnell D,Gutierrez HR, Hall W, Hoek HW, Hogan A, Hosgood HD 3rd, Hoy D, Hu H, Hubbell BJ, Hutchings SJ, Ibeanusi SE, Jacklyn GL, Jasrasaria R, Jonas JB, Kan H, Kanis JA, Kassebaum N, Kawakami N, Khang YH, Khatibzadeh S, Khoo JP, Kok C, Laden F, Lalloo R, Lan Q, Lathlean T, Leasher JL, Leigh J, Li Y, Lin JK, Lipshultz SE, London S, Lozano R, Lu Y, Mak J, Malekzadeh R, Mallinger L, Marcenes W, March L, Marks R, Martin R, McGale P, McGrath J, Mehta S, Mensah GA, Merriman TR, Micha R, Michaud C, Mishra V, Mohd Hanafiah K, Mokdad AA, Morawska L, Mozaffarian D, Murphy T, Naghavi M, Neal B, Nelson PK, Nolla JM, Norman R, Olives C, Omer SB, Orchard J, Osborne R, Ostro B, Pagina A, Pandey KD, Parry CD, Passmore E, Patra J, Pearce N, Pelizzari PM, Petzold M, Phillips MR, Pope D, Pope CA 3rd, Powles J, Rao M, Razavi H, Rehfuess EA, Rehm JT, Ritz B, Rivara FP,Roberts T, Robinson C, Rodriguez-Portales JA, Romieu I, Room R, Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Lancet. 2012; 380 : 2224–2260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]181. Laterre PF, François B. Puncte tari și limitări ale industriei vs. studii clinice randomizate controlate. Clin Microbiol Infect. 2015; 21 : 906–909. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc.

Studii clinice cu silimarina și derivaților în cancer (pina in 2009)

 

Un anumit număr de studii clinice au fost lansate în fazele 1, 2 și 3 pentru a testa eficacitatea silimarinei și a diferitelor sale formulări în mai multe tipuri de cancer (Tabelul 3); Silimarina pare sigură la om la doze terapeutice și este tolerată celular chiar și la o doză mare de 700 mg de trei ori pe zi timp de 24 de săptămâni [ 111 ]. În acest fel, două studii clinice au evidențiat efectele protectoare ale silimarinei în timpul chimioterapiei. Într-un studiu clinic de fază I, s-a arătat că o administrare pe parcursul a 12 săptămâni de 800 mg / zi de silimarină în timpul metotrexatului pacientului și chimioterapiei cu 6-mercaptopurină a arătat că pacientul avea niveluri normale de transaminază hepatică și că nu a existat nicio altă întrerupere a tratamentului [ 112 ]. Într-un studiu clinic de fază III, silimarina a fost utilizată în combinație cu soia, licopenul și antioxidanții pentru a întârzia progresia antigenului specific prostatei după radioterapie și prostatectomie la pacienții cu cancer de prostată [ 113].]. Rezultatele acestui studiu au arătat că suplimentul alimentar a îmbunătățit semnificativ panta concentrațiilor de PSA transformate în 2log în comparație cu placebo.

Tabelul 3

Studii clinice ale Silimarinei și derivaților într-un context de cancer.

CompușiSilimarina ± FOLFIRIIdentificatorNCT03130634Ref
Tipul de cancerCancer colorectal metastatic și a primit chimioterapie cu schema FOLFIRIN / A
Proiectarea / tipul studiuluiIntervențional
Mărimea și faza probei70 de pacienți (între 20 și 80 de ani) / studiu de fază 4
Doza / calea de administrareBraț experimental : timp de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, silimarina (150 mg) de trei ori pe zi din ziua al brațului 1 până în ziua 7 pe parcursul unui ciclu de tratament de control : timpul de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, pacienții nu au primit silimarina in timpul chimioterapiei
Măsuri finaleSilimarina pentru a îmbunătăți efectul secundar intestinal al pacienților supuși chimioterapiei FOLFIRI
RezultateNu este încă disponibil
Extract oral de ceai verde și extract de ciulin de lapteIdentificatorNCT01239095N / A
Tipul de cancerPacienții cu cancer colorectal supuși rezecției
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei30 de pacienți (între 18 și 85 de ani) Studiu de fază 1
Doza / calea de administrareBraț experimental : extract de ceai verde (3200 mg pe zi) plus extract de ciulin de lapte cu fosfatidilcolină (2700 mg pe zi)
timp de o săptămână înainte de operație și timp de 30 de zile după operație
Măsuri finaleNumărul de pacienți cu evenimente adverse sau complicații (interval de timp 60 de zile)
RezultateNu este încă disponibil
Silibina formulată cu fosfatidilcolină (Siliphos; îmbunătățește disponibilitatea sa sistemică în comparație cu silimarina)IdentificatorR621-IEO661 / 511114 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer mamar cu cancer mamar nou diagnosticat nu sunt eligibili pentru tratament neoadjuvant și candidați pentru lumpectomie chirurgicală sau mastectomie
Proiectarea / tipul studiuluiStudiu pilot pre-chirurgical
Mărimea și faza probei12 pacienți consecutivi (femei de 18 ani sau peste), faza 1 studiu
Doza / calea de administrareSilibina formulată în granule pentru a fi suspendată în apă potabilă. Fiecare plic conținea 2,8 g de Siliphos (conținând între 29,7 și 36,3% silibină). Un singur plic o dată pe zi timp de 4 săptămâni până la operație, cu stomacul gol (30 de minute înainte de masă, cel puțin 2 ore după masa anterioară)
Măsuri finaleProfilul farmacocinetic al silibinei și efectele farmacodinamice asupra țesutului malign și înconjurător normal
RezultateNivelurile de silibină au fost măsurate înainte (SIL) și după (TOT-SIL) hidroliza enzimatică prin HPLC-MS / MS în probe biologice (plasmă, urină, cancer de sân și țesut normal înconjurător). În ciuda variabilității mari între subiecți, administrarea repetată de Siliphos a atins niveluri de TOT-SIL de 31.121 până la 7.654 ng / ml în plasmă și până la 1375 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrațiile SIL au variat de la 10.861 la 1818 ng / ml în plasmă și până la 177 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrația medie TOT-SIL a fost mai mare în tumoră în comparație cu țesutul normal adiacent ( P = 0,018). Nu s-a observat nicio modificare semnificativă a nivelurilor sanguine de IGF-I și oxid nitric sau Ki-67 în tumori.
Silibina formulată cu fosfatidilcolină (Siliphos)IdentificatorAprobarea FDA nr. 107662115 ]
Tipul de cancerPacienți cu carcinom hepatocelular avansat
Proiectarea / tipul studiului
Mărimea și faza probei30 de pacienți ar fi trebuit să fie înrolați în studiu, dar ar putea fi incluși doar 3 pacienți (bărbați în vârstă de 47, 54 și 60 de ani) / Faza 1 studiu
Doza / calea de administrarePulbere de Siliphos (raport 1: 1 dintre silibină și fosfatidilcolină, ceea ce crește absorbția medicamentelor). Toți pacienții au primit oral 2g de Siliphos pe zi timp de 12 săptămâni
Măsuri finaleObiectivul primar a fost de a determina doza maximă tolerată (MTD) de Siliphos. Obiectivele secundare au fost (a) modificarea procentuală intrapatientă medie a nivelurilor AST, ALT și bilirubinei serice totale; (b) calitatea vieții, măsurată prin chestionarul FACT (evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului) – hepatobiliar; (c) concentrațiile plasmatice de silibinină și silibinină glucuronidă; (d) modificarea procentuală intrapatientă medie a biomarkerilor inflamatori serici; și (e) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile de α-fetoproteină (AFP). Scopurile exploratorii au fost de a evalua a ) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile AFP și ( b ) supraviețuirea la 12 luni
RezultateAu fost observate concentrații plasmatice crescute de silibinină și silibinină glucuronidă în decurs de 1 până la 3 săptămâni. Doar un pacient din 3 a prezentat unele îmbunătățiri ale anomaliilor funcției hepatice și ale biomarkerilor inflamatori, dar după 56 de zile de intervenție. Toți pacienții au murit în termen de 23 până la 69 de zile de la înscrierea în studiu. Nu s-a putut determina MTD
Combinație de silimarină și seleniu (formulare SM-Se)IdentificatorN / A116 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer de prostată
Proiectarea / tipul studiuluiStudiu dublu-orb controlat randomizat de 6 luni
Mărimea și faza probei37 de pacienți (bărbați) la 2 până la 3 luni după prostatectomie radicală și cu vârste cuprinse între 51 și 72 de ani, studiu de fază 1
Doza / calea de administrareBraț experimental : comprimat SM-Se conținând 190 mg silimarină din următoarea compoziție (%; greutate / greutate): taxifolin 4.13, silicristină 17.00, silidianină 7.70, silibinină A 23.66, silibinină B 29.01, izosilibinină A + B 11.38 și componente nedefinite 7.11; 80 μg de seleniu ca selenometionină
Braț de control : comprimatul placebo conținea celuloză microcristalină (250 mg), izomaltă (250 mg) și hidroxipropil celuloză (10 mg). Pacienții au primit fie comprimate SM-Se, fie placebo timp de 6 luni (3 comprimate / zi)
Măsuri finaleEvaluarea siguranței și tolerabilității unui consum zilnic de 6 luni de 570 mg silimarină și 240 µg seleniu și evaluarea eficacității reducerii markerilor de progresie a cancerului de prostată
RezultateExamenul fizic, scorul calității vieții (QoL), hematologia, chimia clinică de bază și markerii stresului oxidativ, nivelurile de seleniu și testosteron, starea antioxidantă au fost evaluate la momentul inițial, la 3 și 6 luni. Datele au arătat că combinația de silimarină și seleniu a îmbunătățit scorul calității vieții (QoL), a scăzut lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) și colesterolul total (markeri ai progresiei cancerului de prostată) și, a crescut nivelurile serice de seleniu. Formularea nu a prezentat efecte adverse la pacienți. Nu s-au observat îmbunătățiri la grupul placebo.
SilibininIdentificatorN / A117 ]
Tipul de cancerPacienți cu cancer colorectal
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei12 pacienți (1 femeie și 11 bărbați) cu vârsta cuprinsă între 55 și 78 de ani, cu carcinom colorectal confirmat în stadiile ducilor A (2 pacienți), B (5) sau C (5), care urmau să fie supuși rezecției colorectale și 12 pacienți ( 7 femele și 5 masculi, cu vârste cuprinse între 49 și 78 de ani vechi, toate Dukes D cu boala metastatica hepatice provenite de la carcinom colorectal primar, care au fost supus unei interventii chirurgicale hepatice.
Un pacient care a suferit o colectomie a avut preoperator radioterapie si nici unul chimioterapie preoperatorie. Toate, cu excepția a doi pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală hepatică, au primit 5-fluorouracil cu acid folinic, oxaliplatină și / sau irinotecan înainte de recrutare / studiu de fază 1
Doza / calea de administrareSilibinina a fost formulată în capsule sub formă de silipidă (IdB 1016), un produs fitosom comercializat de Indena SpA. Capsulele conțineau 120 mg de silibinină și fosfatidilcolină din soia la un raport molar de 1: 1, constituind în termeni procentuali în greutate ~ 40% silibinină și 60% fosfatidilcolină.
Pacienții au primit silipid la doze zilnice de 360, 720 sau 1440 mg silibinină timp de 7 zile înainte de operație; fiecare doză zilnică a fost împărțită în trei porții egale luate dimineața, la prânz și seara. Au existat opt ​​persoane pe nivel de doză (patru pacienți care au suferit colectomie și patru care au avut rezecție hepatică). Prima și a doua porție din prima doză au fost luate la prânz și, respectiv, seara, în ziua 1; ultima porție de doză a fost ingerată în dimineața zilei 8 înainte de operație, astfel încât, în total, cele șapte doze zilnice au fost distribuite> 8 zile.
Măsuri finaleEvaluarea farmacocineticii și parametrilor farmacodinamici ai silibininei. S-au obținut probe de sânge și biopsie de colorect sau ficat normal și malign înainte de dozare, iar sângele și țesuturile colorectale sau hepatice au fost colectate la operația de rezecție după doza finală de silipid. Nivelurile de silibinină au fost cuantificate prin cromatografie lichidă de înaltă presiune-UV, iar metaboliții plasmatici au fost identificați prin LC-MS. S-au determinat nivelurile sanguine de IGFBP-3, IGF-I și ADN-ul oxidativ care afectează pirimidopurinonă aduct de deoxiguanozină (M1dG).
RezultatePacienții cu suplimente de silipide timp de 7 zile au fost siguri. Nivelurile plasmatice de silibinină au atins 0,3 până la 4 μmol / L, cu silibinină monoglucuronidă, silibinină diglucuronidă, silibinină monosulfat și silibinină glucuronidă ca metaboliți principali. Nivelurile de silibină în ficat și țesuturile colorectale au atins 0,3 până la 2,5 nmol / g, respectiv 20 până la 141 nmol / g. La sfârșitul intervenției nu au fost observate modificări semnificative ale nivelurilor plasmatice ale IGFBP-3, IGF-1 și M1dG.
Formulare silibino-fitosomicăIdentificatorN / A118 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer de prostată
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei13 pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste), cu cancer de prostată confirmat histologic, cu boală progresivă definită de un antigen specific de prostată (PSA) în creștere sau boală măsurabilă prin evaluare radiologică / studiu de fază 1
Doza / calea de administrareFormulare silibino-fitosomică (Siliphos ® ) obținută de la Indena Corporation (Seattle, WA). Este o pulbere de silibinină și fosfatidilcolină care conține aproximativ 30% din greutate silibinină, care se amestecă cu sos de mere în raport de 1/4 linguriță de silibină-fitosom la 1 lingură de mere. Pacienții au primit de 3 ori pe zi timp de 4 săptămâni formularea de silibină-fitosom. Prima doză zilnică a fost de 2,5 g, apoi de 5 g și apoi a crescut cu pași de 5 g (adică 10, 15, 20 g zilnic); datorită toxicității observate cu administrare cronică de 15 și 20 g pe zi, nivelul dozei a fost redus la 13 g pe zi.
Măsuri finaleEvaluarea unei doze mari de farmacocinetică a silibinei-fitosomului în probele de sânge și urină. Evaluarea siguranței și tolerabilității formulării
RezultatePentru o doză mare de formulare (13 g / zi în 3 doze divizate), cea mai notabilă toxicitate observată a fost gastro-intestinală, cu hiperbilirubinemie neconjugată de gradul 1 sau 2 observată frecvent. Singura toxicitate de gradul 3 sau 4 observată a fost un pacient cu creștere tranzitorie de gradul 3 a Alaninei-transaminazei (ALT). Timpul de înjumătățire plasmatică al silibininei a fost cuprins între 1,79 și 4,99 ore. S-a găsit o mare variabilitate între pacienți, în special în probele de urină. Nivelul silibininei în urină a variat de la nedetectabil la 28,2 µM. Nivelul său mediu de urină sa dovedit a fi de 6,4 µM. Nivelul mediu al silibininei-glucuronide a fost de 253,4 (interval de 1,5-982 μM). Doza maximă tolerată (MTD) nu a putut fi definită cu exactitate. În cele din urmă, nu s-au găsit răspunsuri PSA obiective cu formularea.
Formulare silibinină-fitosom (Siliphos) +/- Erlotinib (Tarceva)IdentificatorNCT0214611N / A
Tipul de cancerPacienți cu adenocarcinom pulmonar mutant EGFR
Proiectarea / tipul studiului
Mărimea și faza probei42 de pacienți cu adenocarcinom pulmonar în stadiul IV și mutație confirmată EGFR (receptorul factorului de creștere epidermică), cu vârste cuprinse între 30 și 80 de ani, care nu au primit chimioterapie înainte sau care au primit chimioterapie adjuvantă postoperatorie cu mai mult de 6 luni înainte de înscriere / studiu de fază 2
Doza / calea de administrareGrupul de pacienți cărora li s-au administrat 150 mg / zi timp de 4 săptămâni de Erlotinib (Tarceva), grupul de pacienți a primit timp de 4 săptămâni 1g / zi de silibino-fitosom. Nu există informații suplimentare disponibile
Măsuri finaleObiectivul principal al studiului este de a evalua rata de răspuns tumoral la pacienți, iar obiectivul secundar este de a evalua supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea generală și siguranța Siliphos
RezultateNu este încă disponibil

Vitamina K: o modalitate potențială de tratament al cancerului hepatic

Sofia Dahlberg 1 și Ulf Schött 1,2 *

 Informații despre autor și articol

 Abstract

 Textul articolului principal

Introducere

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai frecventă formă de cancer hepatic primar și aproximativ 75% din cazuri sunt atribuite infecțiilor virale cu hepatită B sau C [1]. Mai mult, HCC este a doua cauză principală de deces prin cancer depășită doar de tumori maligne pulmonare [2] și este adesea de nerezecat la diagnostic. Cel mai frecvent utilizat marker tumoral pentru HCC este alfa-fetoproteina (AFP), dar eficiența sa de diagnostic este slabă, în special la persoanele infectate cu hepatită [3]. Prin urmare, mai buni markeri de diagnostic și prognostic ar ajuta la detectarea timpurie și tratamentul HCC.

Vitamina K este cunoscută mai ales pentru implicarea sa în hemostază, unde funcționează ca un cofactor în γ-carboxilarea factorilor de coagulare hepatică II, VII, IX și X, precum și a proteinelor C, S, Z și M. Această modificare post-traductivă induce o schimbare conformațională care permite proteinei să lege ionii de calciu, un pas crucial pentru implicarea lor în hemostază [4]. În plus față de factorii de coagulare menționați anterior, au fost identificate mai multe proteine ​​dependente de vitamina K provenite din țesuturi hepatice suplimentare și sunt denumite în mod colectiv proteine ​​Gla. Dovezile acumulate din studiile preclinice sugerează că vitamina K și proteinele Gla sunt implicate într-o gamă largă de boli, cum ar fi bolile cardiovasculare, osteoporoza și cancerul [5].

Proteinele induse de absența vitaminei K pentru factorul II (PIVKA-II sau protrombină des-gamma-carboxi, DCP) este o măsură a protrombinei hipocarboxilate și s-a sugerat că funcționează ca un marker tumoral pentru HCC. În secțiunile următoare, sunt discutate eficacitatea PIVKA-II ca marker tumoral și rolul vitaminei K în tratamentul HCC.

Performanța PIVKA-II ca marker tumoral HCC

Studii multiple au arătat creșterea PIVKA-II la pacienții cu HCC, iar PIVKA-II este considerat un complement valoros al AFP. În timp ce măsura AFP reflectă sarcina tumorală intrahepatică, PIVKA-II se corelează cu invazia vasculară și cu boala extrahepatică [6]. Un mecanism de acțiune sugerat al PIVKA-II este acela că facilitează secreția metaloproteinazei matriciale (MMP) 9 și MMP-2 prin calea ERK1 / 2MAPK [7]. Aceste enzime proteolitice au capacitatea de a degrada matricea extracelulară și de a facilita metastaza [8]. PIVKA-II a fost, de asemenea, sugerat să funcționeze ca un mitogen autocrin / paracrin pentru celulele HCC prin stimularea căii Met-JAK-STAT [9]. Mecanismul care stă la baza creșterii PIVKA-II nu este înțeles complet, dar au fost propuse mai multe explicații. De exemplu,experimentele pe animale au arătat o activitate gamma-carboxilază scăzută în țesutul tumoral hepatic [10]. Alte sugestii sunt insuficiența vitaminei K în celulele tumorale [11], absorbția defectuoasă a vitaminei K [12] și sinteza excesivă a precursorilor protrombinei [13].

Există mai multe studii care compară capacitatea de diagnostic a diferiților biomarkeri pentru HCC. S-a raportat că utilizarea PIVKA-II în combinație cu AFP îmbunătățește precizia [14]. Alte studii privind exclusiv persoanele infectate cu hepatita B sugerează că PIVKA-II este superior AFP și că combinația ambelor măsuri poate spori detectarea precoce [15]. Un studiu recent cuprinzând aproximativ 2 000 de participanți a concluzionat că 230 de cazuri de HCC ar fi fost neglijate dacă se utilizează AFP singură și că nivelurile de PIVKA-II au crescut cu peste un an înainte de descoperirea imaginii [16]. De asemenea, nivelurile ridicate de PIVKA-II au fost asociate cu un risc mai mare de a dezvolta HCC într-o perioadă de 2 ani la populațiile cu risc ridicat cu hepatită cronică B.care este un factor de prognostic major în HCC [18]. În plus față de PIVKA-II și AFP, au fost propuși și alți câțiva biomarkeri HCC. Datorită eterogenității HCC, se pare că o combinație de biomarkeri este favorabilă, dar în prezent nu au fost efectuate studii la scară largă care să investigheze combinația optimă de biomarkeri [19].

În plus față de hepatita virală, afectarea hepatică indusă de alcool este un factor major de risc pentru dezvoltarea CHC [20]. Într-un studiu care a investigat nivelurile de PIVKA-II la pacienții cu boală hepatică alcoolică benignă (ALD), 21% din cazuri au avut niveluri de PIVKA-II peste valoarea limită utilizată în mod obișnuit pentru markerul tumoral [21]. Rezultate similare au fost demonstrate într-un studiu mai recent [22]. Mecanismul cauzal al creșterii PIVKA-II este necunoscut. S-a sugerat deficitul de vitamina K [23], dar nu a fost demonstrată nicio corelație între nivelurile plasmatice de vitamina K și PIVKA-II [21, 24]. Efectul confuz al ALD asupra nivelurilor PIVKA-II ar trebui să fie luat în considerare la interpretarea nivelurilor PIVKA-II și ar putea fi necesară o valoare diferită pentru a evita rezultatele fals pozitive la pacienții cu ALD.

Tratamentul HCC cu vitamina K

Datorită efectelor menționate mai sus ale PIVKA-II asupra celulelor tumorale HCC și că PIVKA-II pare să predispună la boli mai agresive [25], studiile au investigat dacă administrarea vitaminei K ar putea afecta evoluția bolii. Vitamina K apare în mod natural în două forme, vitamina K1 și vitamina K2, care se subdivizează în funcție de lungimea și saturația lanțului său lateral [26]. În plus, există forme sintetice de vitamina K3-K5. Vitamina K2 subspecie MK-4 este un ligand la receptorul de steroizi și xenobiotice (SXR) care reglează creșterea celulară. Studiile in vitro au demonstrat suprimarea proliferării și motilității celulelor HCC dependente de vitamina K2 [27]. Mai mult, administrarea de vitamina K la pacienții cu HCC a scăzut ulterior nivelurile plasmatice de PIVKA-II [28].Acest studiu a demonstrat, de asemenea, că nivelurile PIVKA-II nu au fost corelate cu nivelurile plasmatice ale derivaților de vitamina K, sugerând că creșterea nu se datorează deficitului de vitamina K, ci mai degrabă legată de metabolismul tumorii.

În 2004, s-a raportat că suplimentarea cu vitamina K2 previne HCC la femeile cu ciroză virală [29]. De atunci, s-au efectuat mai multe studii de suplimentare cu MK-4 la pacienții cu HCC, cu rezultate mixte. Deși câteva studii mai mici au demonstrat o reducere a recurenței HCC la administrarea MK-4 [30], acest efect nu a fost confirmat la populațiile mai mari de studiu care utilizează MK-4 [31]. Într-o meta-analiză recentă a cinci studii randomizate de control care au evaluat efectul vitaminei K2 asupra recurenței HCC după rezecție, supraviețuirea nu a fost îmbunătățită [32]. Cu toate acestea, s-au observat efecte sinergice atunci când MK-4 și inhibitorul multikinazei sorafenib au fost administrate împreună [33]. Derivatul de vitamina K2 MK-7 are un timp de înjumătățire mai lung și o biodisponibilitate mai bună atât pentru proteinele Gla hepatice, cât și pentru cele extrahepatice [34].Mai multe studii clinice care investighează efectele MK-7 asupra bolilor vasculare sunt în curs de desfășurare [35], dar efectele sale asupra HCC nu au fost investigate.

Vitamina K3 a fost investigată în mai multe studii datorită capacității sale raportate de a genera ROS. Într-un studiu clinic în care vitamina K3 a fost administrată pacienților cu reducere avansată a HCC a dimensiunii tumorii a fost demonstrată la 17% din populația de pacienți. Acești pacienți au demonstrat, de asemenea, un timp mediu de supraviețuire crescut, dar mortalitatea generală nu a fost afectată [36]. Vitamina K3 a fost, de asemenea, utilizată ca radio-sensibilizant, iar studiile mai vechi au demonstrat un timp de supraviețuire crescut comparativ cu radioterapia singură la pacienții cu carcinom bronșic [37]. Potențierea similară a fost demonstrată în experimentele pe animale [38, 39], dar dacă acest lucru poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la oameni nu a fost studiat în ultimii ani.Vitamina K3 nu a fost studiată pe larg la om din cauza toxicităților sale hematologice legate de metabolismul glutationului eritrocitar [40]. Cu toate acestea, dacă se administrează concomitent cu vitamina C, doza necesară scade din cauza efectelor sinergice. Un mic studiu clinic care a investigat efectul vitaminei K3 și vitaminei C asupra cancerului de prostată rezistent la terapie a demonstrat o scădere a ratei de creștere a antigenului specific prostatei (PSA) după 12 săptămâni [41],

Figura 1:

 Referințe

 Drepturi de autor

 Vizualizați articole similare

 Împărtășiți-vă gândurile și experiențele

https://www.peertechzpublications.com/articles/AHR-3-117.php

Un studiu translațional „raport de caz” pe molecula mică „blocant de energie” 3-bromopiruvat (3BP) ca agent anticancer puternic

Abstract

Mica moleculă de alchilare, 3-bromopiruvat (3BP), este un agent anticancer puternic și specific. 3BP este diferit în acțiunea sa de cele mai multe medicamente chimice disponibile în prezent. Astfel, 3BP vizează metabolismul energetic al celulelor canceroase, atât glicoliza ridicată („Efectul Warburg”), cât și fosforilarea oxidativă mitocondrială. Aceasta inhibă / blochează producția totală de energie, ceea ce duce la o epuizare a rezervelor de energie. Mai mult, 3BP ca „blocant al energiei”, este foarte rapid în uciderea unor astfel de celule. Acest lucru este în contrast puternic cu agenții anticanceroși mai des folosiți, care de obicei durează mai mult pentru a arăta un efect vizibil. În plus, 3BP la concentrațiile sale eficiente care ucid celulele canceroase are un efect mic sau deloc asupra celulelor normale. Prin urmare, 3BP poate fi considerat un membru, poate unul dintre primii, ai unei noi clase de agenți anticancer. În urma descoperirii 3BP ca un nou agent anticancer in vitro în anul 2000 (publicat în Ko et al. Can Lett 173: 83-91, 2001), precum și ca agent anticancer, extrem de eficient și rapid, in vivo la scurt timp după aceea (Ko et al Biochem Biophys Res Commun 324: 269-275, 2004), a fost demonstrată eficacitatea sa ca agent anticancer puternic la om. Aici, pe baza cercetărilor translaționale, raportăm rezultatele unui studiu de caz la un pacient adult cu cancer tânăr cu carcinom hepatocelular fibrolamelar. Astfel, o descoperire de la banca de la Departamentul de Chimie Biologică de la Universitatea Johns Hopkins, Școala de Medicină a fost dusă în mod eficient la tratamentul de la pat la Universitatea Johann Wolfgang Goethe Frankfurt / Spitalul principal, Germania.

Rezultatele obținute promit 3BP ca viitor cancer terapeutic, fără citotoxicitate aparentă, atunci când este formulată corect.

PMID: 
22328020 
DOI: 
10.1007 / s10863-012-9417-4
 2012 febr. 44 (1): 163-70. doi: 10.1007 / s10863-012-9417-4. Epub 2012 11 feb.

1
Cancer Cure Med LLC, Owings Mills, MD 21117, SUA.

Un caz de carcinom hepatocelular rezistent la doxorubicină după transplantul hepatic care arată răspuns la produsul medicamentos din plante, extract de Rhus verniciflua Stokes

Abstract

Nu există un protocol stabilit dovedit a fi benefic pentru tratamentul recurenței carcinomului hepatocelular după transplant hepatic. Doar câteva rapoarte au arătat ca tratamentul direct prin operație sau ablație să fie predictori independenți de supraviețuire pentru recurența localizată. Mai mult, necesitatea imunosupresiei pentru a preveni respingerea alografei îi face pe mulți medici să ezite să administreze chimioterapia sistemică. Acest raport de caz documentează un caz în care administrarea unui produs pe bază de plante, un extract din arborele de lac, Rhus verniciflua Stokes, a fost asociată cu o scădere a dimensiunii metastazelor pulmonare la un pacient cu carcinom recurent hepatocelular după transplantul hepatic refractar la doxorubicină . Acest pacient a prezentat o supraviețuire prelungită în comparație cu timpii de supraviețuire medii și o toxicitate mică.

PMID: 
20308087 
DOI: 
10.1177 / 1534735409359772
[Indexat pentru MEDLINE]
 2010 mar; 9 (1): 100-4. doi: 10.1177 / 1534735409359772.

Kim KS 1 , Jung HS , Choi WC , Eo WK , Cheon SH .

1
Colegiul de Medicină Orientală Kyunghee, Seul, Coreea.

Erratum în

  • Integr Cancer Ther. 2010 mar; 9 (1) doi: 10.1177 / 1534735411416420. Kim, Hye Ryun [eliminat].
  • Integr Cancer Ther. 2011 septembrie; 10 (3): 299.

Un caz de regresie spontană a carcinomului hepatocelular cu metastaze pulmonare multiple

Abstract

Regresia spontană a carcinomului hepatocelular (HCC) este un fenomen rar. Prezentăm aici cazul unui pacient cu carcinom hepatocelular cu metastaze pulmonare multiple, la care malignitatea a regresat în mod spontan după administrarea de Mycelium de Phellinus linteus .Un bărbat în vârstă de 79 de ani a consultat spitalul care se plânge de disconfort epigastric.RMN abdominal și CT au arătat o tumoare cu diametrul de 3 cm în ficat, iar CT în piept au arătat numeroase leziuni nodulare. Nivelurile de alfa-fetoproteină (AFP) și proteina induse de deficitul sau antagonistul de vitamină K (PIVKA-II) au fost foarte mari. Am diagnosticat HCC cu metastaze pulmonare multiple și nu s-a efectuat nici o terapie. Independent el a luat exact de la Mycelium Phellinus linteus timp de o lună, iar după 6 luni tumorile păreau a fi în regresie completă. Mecanismul care stă la baza acestui fenomen intrigant rămâne necunoscut.

Regresia spontana a unei TUMORI MALIGNE e considerat un fenomen rar întâlnit într-unul dintre la fiecare 60.000-100.000 de cazuri . Prezentam cazul  unui pacient cu carcinom hepatocelular (HCC) cu metastaze pulmonare multiple, la care tumora malignă a regresat după ce a luat Phellinus linteus Miceliu. Un total de 47 de cazuri de regres spontan hepatocarcinom celular HCC au fost raportate, dar mecanismele care stau la baza acestora trebuie încă elucidate Mai multe rapoarte despre astfel de cazuri
ar trebui să contribuie la clarificarea mecanismelor din spatele spontanei regresii a cancerelor și care sa faciliteze stabilirii de noi terapii anticanceroase.
CAZ
Pacient: Un bărbat de 79 de ani
Concluzie principală: Disconfort epigastric
Istoria bolii actuale: pacientul a suferit hepatita cronică C și ciroza hepatică. În 2000, HCC
a fost detectată în regiunea s 8 , și terapia de coagulare cu micro- unde(PMCT) a fost efectuata . În 2002, HCC a revenit în aceeași zonă, iar PMCT a fost efectuată în aprilie 2002, urmată de transcatheter chemoembolizarea arterială (TACE) în august 2002.
Pacientul a fost ulterior urmărit și a fost suspectat în martie 2003. Pacientul a fost
trimis la departamentul nostru pentru examinare amănunțită și tratament.
Datele de laborator privind prezentarea inițială au fost la fel urmează: RBC, 401 •
Hb, 13,2 g / dl; WBC, 3.600 / / xl; PLT, 11,9 • T-Bil, 0,7 mg / dl; GOT, 63 U / l; GPT, 49 U / l; LDH, 211 U / l; ChE, 69 U / l; TP, 7,8 g / dl;ALB, 4,1 g / dl; Activitatea PT, 105%; și APTT, 25,3 sec; nu ascita; nici o encefalopatie hepatică. Funcțiile hepatice a fost clasificat drept Child A. Nivelurile de  – markeri tumori hepatici au fost semnificativ mai mari: alfa-fetoproteina (AFP) a fost de 10,101 ng / dl (valoare de referință: 10,0 ng / dl)
teină indusă de deficiența sau antagonistul de vitamina K (PIVKA-II) a fost de 5,114 AU / I (valoare de referință: 40 AU / l).
Antigenul HBV a fost negativ, în timp ce anticorpul anti-HCV a fost
pozitiv.
Rezonanță magnetică imagistica (RMN) intensă dinamică abdominală  a aratat ca a fost o tumora cu diametrul de 3 cm prezent în regiunea $ 8 în faza arterială și o zona ramificata de intensitate mică a bolii a fost observată în   faza portala, sugerând HCC însoțită de tromb portal (figura 1). Dynamic CT imbunatatit a arătat, de asemenea, constatările care a fost compatibil cu rezultatele RMN HCC.  CT piept a arătat numerosi noduli bine definiți în ambele câmpuri pulmonare, sugerând astfel metastaze pulmonare multiple 

(fig.2).
HCC ciuperca imunitara
Figura 1. RMN amplificat dinamic din abdomen.
În faza arterială, este evidentă o leziune intens colorată cu un diametru de aproximativ 3 cm.
În faza portalului, se observă o zonă de intensitate mică a bolii, sugerând HCC însoțită cu tromb portal.
Figura 2. CT cu piept obișnuit.
Semnele leziunilor nodulare semicirculare sunt evidente în ambele câmpuri pulmonare, sugerând metastaze pulmonare multiple.
Pe baza constatărilor de mai sus, HCC cu noduli plămânii multipli au fost diagnosticat – HCC cu metastaze. Prezența a multiple metastaze ale plămânilor a contraindicat terapiei invazive și s-a recomandat terapia conservativă.
Urmărirea pacientului de catre un specialist , dar nu a primit niciun tratament pentru HCC. Independent, pacientul a luat exact de la Phellinus linteus (P. linteus) Miceliu (pulberea Meshima EX, LS Medical, Tokyo, Japonia) 3,3 GRAME / zi timp de o lună. Șase luni mai târziu, abdominal RMN  dinamic amplificat a indicat disparitia tumorii în regiunea $ 8 și lipsa semne indicative din HCC (figura 3). În mod similar, CT dinamic îmbunătățit, de asemenea nu au prezentat semne de HCC, în conformitate cu RMN.
În plus, CT în piept simplu a arătat că leziunile pulmonare au dispărut (figura 4). În plus, nivelurile de markerii HCC AFP și PIVKA-II care au fost semnificativ marite la prima vizită inițială, au scăzut la 13,2 ng / dl și respectiv 18 UA / 1, începând cu 6 luni mai tarziu, cand leziunea primară și metastazele pulmonare au regresat (Tabelul 1).
În prezent, pacientul este urmărit  ambulatoriu, și nici o constatare imagistică care să indice recurente HCC sau metastaze pulmonare NU au fost observate la 10 luni de la prima sa vizită la spitalul nostru. În mod similar, nivelurile markerilor HCC nu au crescut.
HCC ciuperca imunitara 2
Fig. 3. RMN dinamic abdominal îmbunătățit 6 luni mai târziu.
În faza arterială, leziunea intens pătată în regiunea 8 $ a dispărut și
nu există semne indicative de HCC în ficat.
Figura 4. CT  piept normal, 6 luni mai târziu.
Leziunile nodulare multiple observate la prezentarea inițială au dispărut.
Tabelul 1. Schimbări ale markerilor tumorali
6 martie 2003
21 august 2003 16 martie 2004 2 septembrie 2004
AFP (ng / ml)
10101
13.2
13.6
12.9
PIVKA II (AU / ml)
5114
18.0
16.0
18.0
DISCUŢIE
definitia de regresie spontană a cancerului malign propusă de Everson și Cole în 1966  : partiala sau completa disparitie a tumorii fara administrarea unui tratament cunoscut care sa ofere vindecare  .Incidenta de regresie spontană a cancerului malign este una în
la fiecare 60.000-100.000 de cazuri. 1
Potrivit unui studiu din 2004 de Kato și colab., 47 de cazuri de regresie spontană HCC au fost documentate, inclusiv pacientii lor. În7 dintre aceste cazuri, metastazele pulmonare au dispărut, de asemenea. 2 In 2001, Ikeda și colab. au examinat 34 de cazuri spontane-regresii HCC și a raportat că regresia hepatcarcinomului celular HCC a avut tendința să apară la bărbați> 60 de anicu boală hepatică cronică, tumoare gigantică și  cu nivelurile de AFP crescute.  3
Cu excepția dimensiunii tumorii, pacientul prezent a îndeplinite toate aceste caracteristici.
În ceea ce privește cauza regresiei spontane a HCC, pot exista factori externi, cum ar fi următorii factori implicati: sângerare gastrointestinală; tumora ischemica modificări datorate cateterismului în timpul angiografiei; masiva transfuzie de sânge; administrarea steroizilor; discontinuarea preparatelor hormonale, inclusiv pe cale orală contraceptivele; utilizarea ierburilor și a medicamentelor chinezești;
trauma; interventie chirurgicala; și biopsie. Cu toate acestea, detaliile ref. regresia spontană rămân necunoscute. 
Nakai și colab. a raportat cazul unui pacient cu HCC care a crescut în dimensiune după TACE și 16 luni mai târziu a regresat spontan, fără tratament. a fost efectuată o investigație imunologica între regresia spontană și sporiti Markeri de celule NK. 5
În plus, Abiru și colab. au luat în considerare că relațiile dintre regresia spontană și creșterea IL-8 se datorează creșterii T- și NK- activități celulare. 6
La pacientul prezent, HCC a recidivat după TACE a regresat spontan fără orice terapie anticanceroasă, sugerând implicarea de mecanisme imunologice. În ultimii ani, există
au fost multe studii ale mecanismelor imunologice tumorale, și rezistența la HCC la apoptoza hepatomului a fost demonstrata. Exprimarea receptorului Fas, care poate
induce apoptoza, se crede că scade sau dispare.
În plus față de anormalitatea receptorului Fas, în acest caz  activarea apoptozei ar fi putut contribui la regresia spontană. 7
În plus, spontana regresie în cazul prezentului pacient poate fi atribuită efectele antitumorale ale Mycelium P. linteus, pe care pacientul a decis în mod independent să ia.
P. linteus Mycelium este un tip de ciupercă care aparține  familiei de ciuperci de copite negre care crește pe dud-copaci și ingredientul activ este B-glucan. Diferite tulpini de P. linteus există (tulpinile PL2 și PL5 sunt con- siderate cele mai puternice), și ciuperci sunt crescute în diferite regiuni. 
P. linteus este considerat a poseda unele proprietăți antitumorale și pentru a activa sistemul imunitar.
În 1968, P. linteus a demonstrat că suprimă proliferație la șoarecii altoiți cu celule canceroase. În plus, P. linteus se referă la activarea semnificativă a celulelor
și imunitățile umorale prin îmbunătățirea funcției macrofagelor, limfocitelor T și limfocitelor B, la prevenirea proliferării cancerului și a metastazelor într-o formă / manieră netoxică . 9-11 Cu toate acestea, nici o relație între P. linteus și  regresia HCC nu s-a raportat.
În ultimii ani, mass-media au raportat utilizarea de remedii populare, inclusiv Agaricus, Curcuma și Phellinus, la pacienții cu cancer malign terminal,
dar nu există dovezi concludente care să susțină eficacitatea acestora căi de atac. Cu toate acestea, ca și în cazul prezentului pacient, unii pacienții pot răspunde la acest tip de tratament. determinarea eficacitatii remediilor folclorice, de identificare a
reacțiile adverse și evaluarea utilizării combinate cu tratamentele convenționale sunt necesare.
CONCLUZIE
Am descris aici cazul unui pacient în care HCC cu metastaze pulmonare multiple a regresat spontan Regresia ar fi putut fi atribuită efectele antitumorale ale P. linteus.
REFERINȚE
1) Cole WH. Eforturile de a explica regresia spontană a
cancer. J Surg Oncol, 17: 201-209, 1981.
2) Kato H, Nakamura M, Muramatsu M, Orito E, Ueda R,
Mizokami M. Regresia spontană a hepatocelularilor
carcinomul: două rapoarte de caz și o revizuire a literaturii.
Hepatol Res, 29: 180-190, 2004.
3) Ikeda M, Okada S, Ueno H, Okusaka T, Kuriyama H.
Regresia spontană a carcinomului hepatocelular cu
multiple metastaze pulmonare: un raport de caz. Jpn J Clin Oncol,
31: 454-458, 2001.
4) Nakai T, Shinomura T, Nakai H. Un caz de trei ani
supraviețuirea fără supraviețuire după regresia spontană fără
orice tratament pentru carcinomul hepatocelular recurent
Evaluarea activității celulelor NK cu re-
vedere. J Wakayama Med Soc, 53: 197-201, 2002.
5) Nakai T, Shimomura T, Hirokawa F. Regresul spontan
a carcinomului hepatocelular recurent după TAE:
mecanismele posibile de mediere imună. Int J Clin
Oncol, 6: 149-152, 2001.
6) Abiru S, Kato Y, Hamasaki K, Nakao K, Nakata K, Eguchi
K. Regresia spontană a carcinomului hepatocelular
asociate cu niveluri ridicate de interleukină 18. Am J
Gastroenterol, 97: 774-775, 2002.
7) Iyoda Kenya, Sasaki Yutaka, Hayashi Norio. apoptoza
și transducția semnalului în boala hepatică. Saishin Igaku,
57: 42-46, 2002.
8) Ikekawa T, Nakanishi M, Uehara N, Chihara G, Fukuoka
F. Acțiunea antitumorală a unor basidiomicite, în special
Phllinus Linteus. Gann, 59: 155-157, 1968.
9) Ishibashi H, Komiyama M, Maruyama N, Abe S,
Yamaguchi H. Activarea imunologică a macrofagelor
și limfocitele la șoareci administrați intraperitoneal
cu un preparat Phlininus linteus. Pharmacometrics, 65:
35-38, 2003.
Han SB, Lee CW, Jeon YJ și colab. Efectul inhibitor al
polizaharide izolate din Phellinus linteus pe tumoare
creștere și metastaze. Immunopharmacology, 41: 157-
164, 1999.
Kim HM, Han SB, Oh GT și colab. Stimularea umoral
și imunitatea mediată de celule prin polizaharidă din
ciupercă Phellinus linteus. IntJlmmunopharmacol, 18:
295-303, 1996.
Lô)
11)
142
RADIAȚIE MEDICINA
  • Hiroyuki Kojima
  • Noboru Tanigawa
  • Shuji Kariya
  • Atsushi Komemushi
  • Yuzo Shomura
  • Satoshi Sawada
  • Eitatsu Arai
  • Yoshiro Yokota

O formula tradițională chineză pe bază de plante medicinale versus terapie intervențională după rezecția carcinomului hepatocelular mic: urmărire de 22 de ani

Abstract

OBIECTIV:

Pentru a compara eficacitatea pe termen lung a comprimatelor din compusul numit Ruanjianhugan (RJH) și a terapiei interventionale (IT) la pacienții după rezecția carcinomului hepatocelular mic (HCC). la 399 de pacienti dupa rezectie de HCC mici, care au fost admise intre ianuarie 1987 si decembrie 2008 in cadrul Departamentului de Chirurgie Hepato-Biliara si Centrul de chirurgie minim invaziva, primul afiliat Spitalul de la Universitatea de Medicina din Guangxi. Patru grupe s-au bazat pe diferite moduri de terapie: un grup DOAR medicina plante chinezesti  (TCMO), un grup TCM combinat cu terapie interventională (TCM-IT), un grup terapeutic interventional (ITO) și un grup de operatie simplă (SO). Factorii prognostici au fost corelați cu supraviețuirea globală (OS), iar ratele supravietuire globala OS au fost calculate prin metoda Kaplan-Meier, iar analizele multivariate pentru factorii care afectează supraviețuirea au fost evaluate prin modelul de risc proporțional Cox.

REZULTATE:

OS mediană a fost de 151.20 luni în grupul TCM-IT, 43.87 luni în grupul ITO și 20.77 luni în grupul SO.

Toate ratele de supraviețuire ale grupului care a folosit DOAR plane medicinale TCMO au fost mai mari decât cele ale celorlalte trei grupuri (> 50%).

Sistemul OS cu durata de 5, 10 și 15 ani la pacienții cu TCMO și ITO a fost de 83,94%, 45,50% și 71,22% și respectiv 33,34%, 55,58% și respectiv 9,26% (raport risc, 0,209; interval de încredere 95% , 0,126-0,347; P = 0,000).

Analiza multivariată a evidențiat faptul că factorii de risc independenți au fost modul terapiei (P = 0,000), sexul (P = 0,005), istoricul familial (P = 0,011), clasificarea TNM a stadiului tumorilor maligne (P = P = 0,021) și diametru maxim (P = 0,030).

CONCLUZIE:

Utilizarea pe termen lung a comprimatelor din compusul RJH pe cale orală poate îmbunătăți supravietuirea globala pentru mici HCC după rezecție comparativ cu terapia interventionala IT.

 

INTRODUCERE
Cancerul de ficat este al șaselea cel mai comun cancer de lume – cu 626.000 de cazuri noi pe an [1] , dintre care jumătate sunt în China [2] . Pentru tumori mici (tumori ≤ 5 cm în diametru) carcinomul hepatocelular (HCC), rezecția precoce este acceptat ca fiind cel mai bun mod de a prelungi supraviețuirea ca timp [3,4] , dar recurența postoperatorie reprezintă bariera în calea prelungirii supravietuirii. Rata de recurență de 5 ani a HCC
după rezecția curativă este> 60% [5,6] , iar rezecția de 5 ani, rata de currence a mici HCC după rezecția curativă poate fi la fel de mare ca 43,5% [7] .Studii  Randomizate cu terapii, incluzând embolia arterială transcatheter (TAE) și  perfuzie arterială chimioterapie transcatheter ( (TAI) care confirmă eficacitatea tratamentului prelungit in ceea ce priveste timpul de supraviețuire global (OS) sunt rare, deci prevenirea recurentei  și metastazelor ale cancerului hepatic au devenit a punct focus actual [7,8] . Studiul nostru anterior a dezvăluit ca utilizarea combinată a TACE și plante (TCM) au fost mai avantajoase în durata duratei de supraviețuire [9,10] .
Guangxi este o zona cu un risc ridicat de repentru HCC în China [11] și carcinoame hepatice primare au ocupat locul al doilea în mortalitatea cauzată de cancer în China [12] . Acest studiu în primul Spital afiliat din Universitatea de Medicină Guangxi a fost concepută pentru a dovedi acest lucru ca pe termen lung, comprimate orale Ruanjianhugan (RJH), un compus din plante medicinale chinezesc , este mai avantajos
în îmbunătățirea sistemului de operare pentru miciiHCC după rezecție comparativ cu terapia interventionala (IT chimioterapie si restul celor mentionate anterior). Acest studiu a fost aprobat de comisiile competente de etică și a fost efectuat în conformitate cu standardele etice stipulate în Declarația de la Helsinki. Toate persoanele și-au semnat consimțământul informat înainte de studiu.
METODE
Subiecte
Un total de 1420 de pacienți consecutivi cu cancer hepatocelular HCC care au suferit o rezecție curativă începând din ianuarie 1987 în Decembrie 2008 au fost înscriși în acest studiu prin identificarea codurilor de diagnostic pentru HCC în Clasificarea Internațională a bolii, revizuirea a 10-a, Modificări clinice (ICD-10), folosind fișele medicale ale primului Spital afiliat al Universității medicale Guangxi, Nanning, China.
Incluziune și excludere
Din cei 1420 de pacienți, 493 au fost diagnosticați cu carcinom hepatocelular HCC prin histopatologie postoperatorie și care au avut mic HCC (diametrul <5 cm) a îndeplinit criteriul de includere . Dintre acești 493 de pacienți cu HCC mic, 94 au fost exclusi
din următoarele motive: 21 au suferit rezecții necirative, 4 au murit în timpul spitalizării, 49 au avut date incomplete de urmărire, 14 au suferit percutanat
o terapie injectabilă cu etanol, iar 6 au fost supuse la nivel local terapia de ablație. Restul de 399 de pacienți (346 bărbați și 53 de femei) au fost incluse și retrospectiv
analizate.
Acest studiu a fost revizuit și aprobat de către comitetelor de cercetare de ambele Guangxi Medical Universitatea (Nanning, China) și Militar al II-lea Universitatea Medicală (Shanghai, China) în conformitate cu liniile directoare publicate de Ministerul chinez Sănătate, muncă și bunăstare [13] . Toți pacienții au semnat, înainte de includerea lor în studiu, iar toate înregistrările au fost păstrate confidențiale. Fiecare pacient din
acest studiu a fost de acord cu supravegherea pe termen lung de către doctori de la Departamentul de Hepatobilar Chirurgie, primul Spital afiliat din Universitatea Guangxi Medical (Nanning, China), iar numele lor nu va fi eliberat .
Proiectare proiect
Acești 399 de pacienți au fost împărțiți în patru grupuri  în funcție de modul de terapie: DOAR plante chineze TCM-Only (TCMO) grup ( n = 122),
TCM combinat cu terapie interventionala IT (TCM-IT) grupul ( n = 68), 
grupul IT Only -monoterapie IT (ITO) ( n = 172) 
simpla operatie (SO) ( n = 37).
Cele patru grupuri au fost comparabile în funcție de vârstă, sex, istorie familială, medicală comportament în căutarea ingrijirii , starea infecției cu virusul hepatitei,
starea cirozei, scorul Child-Pugh, stadiul TNM, numărul si  mărimea tumorilor , invazia vasculară, sule și prezența invaziei venei portale (Tabelul 1).
Grupul TCMO: Pacienții din grupul TCMO au luat/ administrat pe cale orală pe termen lung  compusul RJH tablete se lasă după 1 până la 3 luni după rezecția curativă.
Produse de Fabrica farmaceutica din Guangxi MedicalUniversitatea, Nanning, China (licență de producție nr.Gui ZzY 19950717), comprimatele RJH au fost compuse din 10
materiale /plante medicale: Ku Shen (Radix Sophorae Tonkinesis, Xia Ku Cao (Spica Prunellae), Hu Zhang (Rhizoma Polygoni Cuspidati), Wu Wei Zi (Fructus Schisandrae), Chi Shao (Radix Paeoniae Rubra), Nü Zhen Zi (Fructus Ligustri Lucidi), San Qi (Radix Notoginseng), Dan Shen (Salvia miltiorrhiza Bunge), Huang Qi (Radix Astragali) și Sha Ren (Fructus Amomi).
Fiecare comprimat conține 0,31 g de medicamente echivalent cu 6,0216 g de medicament brut. 
doza a fost de trei comprimate de trei ori pe zi.
Un curs de tratamentul a durat 3 luni, iar pacienții au primit două pina la trei cursuri în fiecare an.
Grupul ITO: Acești pacienți au suferit o intervenție postoperatorie i Un cateter superselectiv a fost inserat în arteria hepatica propria sau la artera hepatica stânga / dreapta pentru TAI sau TAE. Două până la trei droguri au fost selectate dintre epirubicină, hidroxicamptotecină, mitomycin și fluorouracil pentru TAI, în timp ce adezivi, gelatina spongioasă, Lipiodol și Lipiodol Ultra Fluidele au fost selectiv utilizate ca agenți de embolizare în timpul tratamentului
Grupul TCM-IT: Acești pacienți au luat oral pe termen lung administrarea comprimatelor RJH timp de 1 până la 3 luni după rezecție curativă combinată cu IT.
Grupul SO: Grupul SO nu a primit tratament după rezecție.

hcc TCM 1

Evaluare și urmărire
Îngrijirea ambulatoriu și spitalizare a fost efectuată odată la 2 luni în cursul primului an, la fiecare 3 luni de la al 2-lea până la al patrulea an, și semianual după 5 ani. Nivelurile a-fetoproteinei serice (AFP), funtie hepatica si renala , B-ultrasonografia și examinarea cu raze X,(semianual) au fost măsurate. Dacă se presupune ca o focalizare /infecție a fost descoperită , CT sau RMN uneori a permis  reducerea diagnosticului prompt înainte de rezultatele culturii; diagnosticele au fost confirmate prin examen patologic cu biopsie sau semnătură digitală dacă este necesar.
Un savant, profesorul Liang Shui-ting, a fost acreditat ca membru al personalului medical cu normă întreagă a personalului medical al doilea nivel de prevenire pentru HCC. Profesor Shui-ting a urmărit și a înregistrat toate importanțele pacienților
tant, inclusiv metode de tratament,reactii adverse, recurenta, timpul morții etc., la fiecare 3 luni. Unii pacienți au fost urmăriți prin telefon și corespondența ca o chestiune de conveniență. În plus , unele informații au fost obținute de la Departamente a înregistrărilor medicale ale spitalelor sau clinici locale . Urmărirea a continuat până la pacienți au decedat. Ultima urmărire a avut loc la 28 februarie 2009.
Obiectivul primar.Sistemul de operare a fost definit ca fiind timpul scurs de la intervenția chirurgicală până la moarte sau ultima urmărire.
Timpul de supraviețuire al pacienților pierduți la urmărire a fost definit ca ultimă perioadă de urmărire exactă și timp al pacienților rămași până la sfârșitul anului
studiul a fost analizat statistic ca valoare cenzurată.
analize statistice
Diferite grupuri de date de măsurare după testul de tributare și omogenitate a rezultatelor variațiilor au fost comparate folosind analiza varianței atunci când variantele au fost egale și teste  neparametrice în cazul varianțelor ce nu erau egale. Datele clasificate au fost analizate folosind metoda Cochran-Mantel-Haenszel. Analizele de supraviețuire au fost efectuate prin metoda Kaplan-Meier, iar metoda supraviețuirea a fost comparată utilizând testul log-rank. o multivariata
 analiză de regresie variabilă utilizând metoda Cox a fost efectuată modelul riscurilor proporționale și fiecare grup a fost semnat sub formă de variabilă dummy pentru diferitele sale terapii. Analiza de regresie treptată a fost utilizată pentru ajustarea multivariată a tuturor celor 15 factori clinico-patologici: vârsta, sexul, istoria familială, îngrijirea medicală,starea infecției cu virusul hepatitei, starea cirozei, scorul Child-Pugh, stadiul TNM, localizarea tumorii,dimensiunea și numărul tumorii, invazia vasculară,
encapsularea tumorii, prezența invaziei venei portale și terapia model. Pentru toate analizele, valorile P erau bidirecționale și numai P < 0,05 a fost considerat statistic semnificativ. Procesarea și analiza datelor au fost efectuate cu SPSS 10,0 pachet statistic (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA) și pachetul statistic SAS 9.1.3 (SAS Institute, Inc., Cary, NC, SUA) și EPIDATA Versiunea 3.1 (EpiData Asociația, Odense, Danemarca).
REZULTATE
Compararea caracteristicilor clinicopatologice și patologice 
Tabelul 1 prezintă comparația caracteristicilor clinicopatologice și  patologice. Numai localizarea tumorii a fost considerată semnificativă ( P = 0,036). Ceilalți factori nu diferă semnificativ între grupuri ( P> 0,05); localizarea tumorii s-a dovedit a fi un factor de prognostic folosind variantă (tabelul 2).
Comparație  supravietuire globala OS dupa chirurgie
Grupul TCMO vs grupul ITO. 5, 10 și 15 ani
Ratele OS în grupul TCMO ( n = 122) și grupul ITO n = 172) au fost
83,94% și 45,50%, 71,22% și 33,34%, respectiv 55,58%, respectiv 9,26%
P =0.000; risc relativ = 0,209; 95% CI, 0,126-0,347) (Ta-2-4).
Grupul TCMO vs grupul TCM-IT. 5- și 10-ani
Ratele de operare în grupul TCMO au fost de 83,94% și 74,16%, respectiv cei din grupul TCM-IT au fost de 71,22%, respectiv 57,10% (test log-rank, χ 2 = 2,365;P = 0,124) (tabelele 2 și 3). Nu a existat nimic diferența semnificativă dintre cele două grupuri.
Grupul TCM-IT vs grupul ITO.
A existat o tendință de a arata mai bine ratele OS la pacientii TCM-IT (5- si  10 ani de 74,16% și 57,10%) în comparație cu pacienții ITO (ratele de 5 și 10 ani
45,50%, respectiv 33,34%), iar diferența a fost semnificativă ( P < 0,0001) (tabelele 2 și 3).
Grupul TCMO vs grupul SO.
A fost o tendință spre rate mai bune ale OS la pacienții cu TCMO (5- și 10-ani
ratele de 83,94% și 71,22%, respectiv) comparativ cu pacienți cu SO (rate de 5 și 10 ani de 13,84% și 13,84%, respectiv), iar diferența a fost semnificativă
cant (test log-rank, χ 2 = 74.407; P = 0,000) (tabelele 2 și 3).
Grupul ITO vs grupul SO.
Ratele de 5 și 10 ani ale sistemului de operare
la pacienții ITO au fost 45,50% și 13,84%, respectiv –
iar pacienții cu SO au fost 33,34% și 13,84%
respectiv (test log-rank, χ 2 = 15,832, P = 0,000) (Ta- 2 și 3); a existat o diferență semnificativă, între cele două grupuri.
hcc tcm 2
Analiză univariată și multivariată pentru factori prognostic
OS. Analiza univariată pentru OS a fost efectuată pentru pacienti(tabelul 2) și 7 din 15 variații au fost semnificative factori prognostici ( P < 0,05): antecedente familiale, tumori-număr, invazie vasculară, localizarea tumorii, Child-Pugh-clasificarea, stadializarea TNM și modul de terapie.
Analiza de supraviețuire multivariată pentru OS a fost efectuată de către inclusiv toți cei 15 factori de prognostic pentru a determina factorii independenți de prognostic. După cum se arată în tabelul 4,șase factori independenți au fost după cum urmează: modul de terapie,sex, istoric familial, stadializare TNM, căutări medicale comportamentul și dimensiunea tumorii.
Rezultatele analizei multivariate de supraviețuire au arătat, de asemenea acel grup (3), dimensiunea tumorii, stadiul TNM și familial-istoric au fost factori de risc major de reaparitie pentru mici tumori HCC ( P < 0,05; coeficient de regresie> 0; risc de 2.600, 1.208.1.366, 2.109,) (Tabelul 4), în timp ce comportamentul de îngrijire medicală, sexul, grupul 1) și grupul 2) folosind diferite moduri de terapie au fost factori de protecție  ( P < 0,05, coeficient de regresie <0, risc relativ 0,650, 0,431, 0,209, 0,293)
tcm hcc 3.jpg
Rezultatele au arătat că riscul de deces din cauza HCC în 2009 la pacienții din grupul TCMO au fost reduse la 0,209 comparativ cu în ​​grupurile ITO(de 5 ORI- 500 % risc scazut daca se utilizeaza DOAR aceste plante chinezesti in loc de chimioterapie!!!!!) și în grupurile TCM-IT reduse la 0,293 fata de pacienții din grupurile ITO(de 3 ori daca se opteaza pentru combinatie plante u\cu chimio comparativ cu chimio!!!), respectiv, în timp ce riscul de deces la pacienții din grupul SO a fost de 2.600 ori mai mare fata de pacienții din grupul ITO.
Pierderea de urmărire. Dintre cei 399 de pacienți din studiu, cel mai lung timp de supraviețuire a fost de 22 de ani. Nouăzeci și trei din 399 pacienții au trăit mai mult de 5 ani;56 pacienți din 399 pacienții au fost în cele din urmă pierduți în urma monitorizării. În general rata de pierdere din urmărire a fost de 14,0% (56/399); în grupurile TCMO și ITO a fost de 13,1% (16/122) și, respectiv, 15,7% (27/172).
Reacții adverse:Nu au fost raportate reacții adverse semnificative legate de consumul de plante  la pacienții care au luat-o administrarea orală pe termen lung a compusului RJH. Foarte puțini pacienți au suferit de urinare frecventă nocturnă,
, dar acest simptom a dispărut rapid după tratamentul cu pastile Liuwei Dihuang oral.
hcc TCM 4.jpg
Grupa 3, grupuri SO vs ITO. Ruanjianhugan în carcinomul hepatocelular rezecat.
DISCUŢIE
Până în prezent, rezecția radicală este tratamentul primar ce creste eficacitatea totala operativa a micilor HCC tumori [14,15] . IT a fost aplicata clinic de la sfârșitul anului
1980. Profesioniștii din domeniul medical din China au ajuns recent la un consens în care experții au fost de acord că chimioterapia cu perfuzie intravenoasă arteriala  și embolizarea arterială hepatică sunt principalele metode IT și au sugerat IT pentru HCC la 40 de zile după hepatectomia neurativă [16] .
Cu toate acestea, studiile preliminare au arătat că IT înainte chirurgie pentru tumori mari de HCC NU a prelungit  supraviețuirea fără boala [17] . În plus, au existat încă unele dezbateri asupra eficacității IT în prevenirea HCC-recurența după rezecție curativă pentru tumori mici [18] , în timp ce au existat mai puține rapoarte care au comparat TCM cu IT în China.
În ultimii 20 de ani, tratamentul TCM al tumorilor a avut loc a atras atenție sporită. Mecanismul de medicamente chinezești în tratamentul cancerului a fost recent elucidată de cărturarii din China. Asta a stârnit răspunsuri mari în mediul medical internațional. [19-21] . Studiul prezent a constatat că terapia-mod și istoric familial au fost factori de risc care afectează OS, în timp ce TCM este o intervenție benefică în prevenirea recurentei HCC după rezecția curativă pentru tulpini mici, confirmată în acest studiu; și această constatare referitor istoricul familiei coincide cu concluzia
despre agregarea familială de către savanți în China [22] .
Se consideră în TCM că patogenezele de bază care conduc la cancer de ficat sunt dezechilibre ale integrității și reglarea funcțională a întregului corp [23,24] , și aceasta
punctul de vedere coincide cu teoria despre cancer în Medicină modernă China; IT pentru tumorile a atras creștere de atenție [25] . Bazat pe practica clinică pe termen lung în tratamentul cancerului, cercetătorii din China au concluzionat ca prognoza tumorilor maligne depinde de caracteristicilor biologice ale tumorii [26] , și unele
studiile preclinice au demonstrat că, comprimatele RJH joacă un rol important în prevenirea pentru cei cu factori de risc importanți  HCC [27,28] . În studiu prezent, rata de supraviețuire de 5 și 10 ani în TCMO-pacienți  au fost semnificativ mai mare decât cei aflați în recente rapoarte (ratele de supraviețuire de 5 și 10 ani au fost 58.20%, respectiv 38.47%) [29] . Studii dacă această eficacitate este asociată cu reglementareași controlul invaziei și metastazelor celulelor cancerului hepatic sunt încă în stadii incipiente, iar aceste constatări au nevoie pentru a fi replicate prin alte studii clinice.
Din anii 1970, epidemiologia prevenirii secundare strategiile de hepatom au fost supuse intensiv cercetarii în Nanning, Guangxi și procedurile pentru cancerul de ficat au fost înființate în Departamentul de Hepatobiliar Chirurgie, Primul Spital afiliat din Guangxi Universitatea de Medicina cu detaliate follow-up datele înregistrate în timp.
Cu toate acestea, acest studiu are de asemenea unele limitări. În primul rând, nu am putut să elucidăm în mod suficient date mecanismul molecular al RJH în îmbunătățire
efectul terapeutic clinic pentru compozițiile sale complicate studiile sunt necesare pentru a clarifica. secund, ca studiu unic, dimensiunea eșantionului nu a fost
suficient de mare, acest lucru poate fi afectat fiabilitatea rezultatelor. În al treilea rând, ca studiu retrospectiv, pierderile de urmarire folow-up pacienti au fost inevitabile. În acest studiu, rata de pierdere urmarire a fost de 14,0% (56/399), iar pierderea urmărirea în grupul TCMO a fost de 13,1% (16/122). Pentru pacientii care au fost pierduți pentru urmărire, trebuia să le luăm ultima perioadă de urmărire ca date pentru analiză. Acesti factori necontrolabili ar fi putut conduce la părtinire, studiu fiabil, fiabilitatea a fost limitată la mărime.
În concluzie, acest studiu arată că utilizarea orală pe termen lung comprimate compuse plante RJH după rezecție pentru mici hepatocarcinoame HCC poate îmbunătăți supravietuirea ca timp dupa operatie în comparație cu chimioterapia – IT-ul. Cu toate ca
efectul exact și mecanismul trebuie să fie explorate de către studiile clinice prospective, această vizează o bază pentru a verifica avantajul clar al utilizării TCM pentru pacienți după rezecție pentru pacienții cu HCC mic
PMID: 22876437

Text complet gratuit

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22876437

 2012 Jun; 32 (2): 156-63.
O formula tradițională chineză pe bază de plante medicinale versus terapie intervențională după rezecția carcinomului hepatocelular mic: urmărire de 22 de ani
Sun Z 1 , Liang ST , Zhai XF , Lang QB , Zhou QH , Yue XQ , He J , Xu J , Zhu Y , Ling CQ .

1
Departamentul de Sanitarium Area, Spitalul General Nanjing din Comandamentul Militar Nanjing, PLA, Nanjing 211131, China.

 

MULȚUMIRI
Autorii mulțumesc mai ales WU Mei-jing, LU Li-Ping și YU Yang pentru sugestiile lor utile
prelucrarea datelor și analiza statistică.
REFERINȚE
1
Parkin DM , Bray F, Ferlay J, Pisani P. Statistica globală a cancerului –
tics 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108
2
Qing LX , Sun HC, Tang ZY. Progresele înregistrate în cercetarea pe
tratamentul cancerului hepatic primar – procesul-verbal al ședinței
2006 Hepatopatia internațională Shanghai-Hong Kong.
Chineză J Surg 2006; 44: 1070
3
Yu YQ , Tang ZY, Zhou XD. Experiență în rezecția
carcinom hepatocelular mic. Chin Med J 1980; 93:
491-494
4
Tang ZY , Yu YQ, Zhou XD, Ma ZC, Yang R, Lu JZ, Lin
ZY, Yang BH. .Chirurgia carcinomului hepatocelular mic.
Analiza a 144 de cazuri. Cancer 1989; 64: 546-541
5
Chirurgie de carcinom hepatocelular mic. Analiza 144
cazuri. Cancer 1989; 64: 546-541
6
Llovet JM , Schwartz M, Mazzaferro V. Resecția și livrarea
transplantul de eritrocite pentru carcinomul hepatocelular. Semin Liv-
er Dis 2005; 25: 181-200
7
Schwartz JD , Schwartz M, Mandeli J, Sung M.Neoadju-
vant si terapie adjuvant pentru masina hepatocellular resectable-
cinom: revizuirea studiilor clinice randomizate. lanțetă
Oncol 2002; 3: 593-603
8
Tang ZY , Ye SL, Liu YK, Qin LX, Sun HC, Ye QH, Wang
L, Zhou J, Qiu SJ, Li Y, Ji XN, Liu H, Xia JL, Wu ZQ,
Fan J, Ma ZC, Zhou XD, Lin ZY, Liu KD. Un deceniu, s
studii privind metastazarea carcinomului hepatocelular. J Can-
cer Res Cli Oncol 2004; 130: 187-196
9
Lopez PM , Villanueva A, Llovet JM. Analiza sistematică:
dovezi bazate pe managementul carcino-
ma-o analiză actualizată a studiilor randomizate controlate. Al-
iment Pharmacol Ther 2006; 23: 1535-1547
10
Ling CQ . Probleme în tratamentul cancerului și re-
căutarea unui medicament integrat. J Chin Integr Med 2003;
1: 168-170
11
Chen Z , Li B, Yue XQ, Zhu DZ, Yu CQ, Wu MC, Ling
CQ. O analiză de control retrospectivă a rezultatelor utilizării
terapie integrată a medicamentelor tradiționale chinezești și
icine pentru cancerul hepatic primar de etape medii și tardive. J
Altern Complement Med 2006; 12: 941-942
12
Xiao KY . Advance în caracteristicile epidemiologice ale
cancerul de ficat primar. Chin J Bases Clinic General Surg
2000; 7: 272-274
13
Tang ZY . Cercetarea clinică a carcinomului hepatocelular.
Revista chineză de Hepatologie 2006; 14: 481-482
14
Ministerul chinez al Sănătății din China. Revizuirea etică
de cercetare biomedicală care implică subiecți umani; 2007: 17
15
Tang ZY . Perspectiva studiului carcinozei hepatocelulare mici
Noma. J Clin Res 2003; 20: 643-644
16
Zhou XD , Tang ZY, Yang BH, Lin ZY, Ma ZC, Ye SL,
Wu ZQ, Fan J, Qin LX, Zhang BH. Experiență de 1000
pacienții care au suferit hepatectomie hepatocelulară mică,
lary carcinoma.Cancer 2001; 91: 1479-1486
17
Ye SL , Qin SK, Wu MC. Expertul consens privind standardizarea
JTCM | www. journaltcm. com
15 iunie 2012 | volumul 32 | Numărul 2
Sun Z și colab. Un preparat medicamentos pe bază de plante versus terapie intervențională după rezecția de HCC mic
gestionarea cancerului hepatic primar. tumoare
2009; 29: 299-300
18
Wu CC , Ho YZ, Ho WL, TC Wu, Liu TJ, Peng FK. Pre
operația de chemoembolizare arterială transcatheter operativă pentru re-
carcinom hepatocelular mare secundar: o reevaluare. Br J
Surg 1995; 82: 122-126
19
Llovet JM , Bruix J. Noile progrese în managementul
a carcinomului hepatocelular în 2008. J Hepatol
2008; 48: S20-37
20
Wang L , Zhou GB, Liu P, Song JH, Liang Y, Yan XJ, Xu
F, Wang BS, Mao JH, Shen ZX, Chen SJ, Chen Z. Dissec-
de mecanisme de formula farmaceutică chineză Real-
Gar-Indigo naturalis ca un tratament eficient pentru promyelo-
leucemie cirotică. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:
4826-4831
21
Efferth T , Li PC, Konkimalla VS, Kaina B. Din tradițional-
medicina chineză pentru tratamentul cancerului rațional. tendinţe
Mol Med 2007; 13: 353-61
22
Hui KK , Hui EK, Johnston MF.Potențialul unui per-
abordarea axată pe abordarea corectitudinii în îngrijirea pacienților cu cancer: a
perspectivă din partea centrului UCLA pentru mediul
cine. Integr Cancer Ther 2006; 5: 56-62
23
Xiao KY , Li LQ, Peng MH, Yang DH, Liang ST, Qin X,
Chen XG, Guo Y, Qin Z, Peng T, Chen B, Su ZX, Shang
LM. Antecedente familiale și caracteristicile clinice ale
101 pacienți cu carcinom hepatocelular cu
gregare (FH). Jurnalul de la Universitatea Medicală Guangxi
2005; 22: 224-226
24
Soare Z , Su YH, Yue XQ. Experiența profesorului Ling Changquan
în tratarea cancerului hepatic primar: o analiză a
medicamente. J Chin Integr Med 2008; 6: 1221-1225
25
Ling CQ . Toxina canceroasă este factorul patogen major
tumoare maligna. J Chin Integr Med / Zhong Xi Yi Jie El
Xue Bao 2008; 6: 111-114
26
Yu Y , Lang QB, Chen Z, Li B, Yu CQ, Zhu DZ, Huang
XQ, Zhai XF, Ling CQ. Eficacitatea pentru He-
carcinomul patocelular poate fi îmbunătățit prin transcatheter
chemoembolizarea arterială în combinație cu o tradiție
formula chineză pe bază de plante medicinale. Cancer 2009;
115: 5132-5138
27
Tang ZY . Perspectiva oncologiei clinice din perspectiva-
punct al studiilor privind cancerul la ficat. Tumor 2009; 29: 1-3
28
Guo QQ , Liang ST, Liang XJ, Yu H. Procesul experimental re-
pentru a preveni formarea fibrozei hepatice. Jurnalul lui
Guangxi Medical University 2007; 24: 261-263
29
Liang ST , Qin X, Li LQ, Lu YF, Qin Z, Ling JL, Wu S,
Liang XJ, Zhou HS. Efectul preferențial al lui RuanJian-
HuGanPian și GanCaoTianSuPian privind reoperarea postoperatorie,
currence în carcinomul hepatocelular. Chin J Clin Hepatol
2004; 20: 293-294
30
Fan J , Zhou J, Wu ZQ, Tang ZY, Zhou XD, Ma ZC, Qin
LX, Wang Z. Tratamentul chirurgical al hepatocelular primar
carcinom: experiență clinică de 20 de ani la 7566 pacienți.
Chin J Dig Surg 2009; 4: 99