Arhive etichetă | carcinom hepatocelular

Fitochimicele ca opțiune alternativă sau integrativă, în combinație cu tratamentele convenționale pentru carcinomul hepatocelular

Cancer (Basel). 2021 noiembrie; 13(22): 5753. doi:  10.3390/cancers13225753

PMCID: PMC8616323PMID: 34830907

Sheryl Rodriguez , Kristy Skeet , Tugba Mehmetoglu-Gurbuz , Madeline Goldfarb , Shri Karri , 

Jackelyn Rocha , Mark Shahinian , Abdallah Yazadi , Seeta Poudel , 1  și Ramadevi Subramani 1, 2, Melchiorre Cervello, editor academic

 Informații despre autor

Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Rezumat simplu

Carcinomul hepatocelular (HCC) este clasat la nivel global drept al șaselea cancer cel mai diagnosticat și al doilea cel mai mortal cancer. Pentru a înrăutăți lucrurile, există doar opțiuni terapeutice limitate disponibile în prezent; prin urmare, este necesar să se găsească un rezervor din care să se poată obține noi tratamente HCC. Domeniul fitomedicinei poate fi soluția la această problemă, deoarece oferă o abundență de molecule derivate din plante, care arată capabilități de a fi eficiente împotriva proliferării, invaziei, migrației și metastazelor HCC. În revizuirea noastră, colectăm și analizăm dovezile actuale cu privire la aceste efecte fitochimice promițătoare asupra HCC și analizăm potențialul lor ca chimioterapii viitoare. În plus, sunt furnizate informații despre semnalizarea din spatele acestor numeroase substanțe fitochimice, în încercarea de a înțelege mecanismele lor.

Abstract

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai abundentă formă de cancer la ficat. Reprezintă 75-85% din cazurile de cancer la ficat și, deși se situează la nivel global ca al șaselea cel mai frecvent cancer, ocupă locul al doilea în mortalitatea cauzată de cancer. Decesele cauzate de HCC se datorează, de obicei, răspândirii metastatice a cancerului. Din păcate, există multe provocări și limitări cu cele mai recente terapii și medicamente pentru HCC, ceea ce face dificil ca pacienții să primească îngrijiri care prelungesc viața. Deoarece există în mod clar o cerere mare pentru opțiuni de terapie alternativă pentru HCC, este prudent să apelați la plante pentru soluție, deoarece fitochimicele lor au fost de mult timp folosite și venerate pentru numeroasele lor scopuri medicinale. Această revizuire explorează compușii fitochimici promițători identificați din studiile pre-clinice și clinice care sunt utilizați fie independent, fie împreună cu tratamentele de terapie a cancerului deja existente. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.

Cuvinte cheie: carcinom hepatocelular, cancer hepatic, fitochimice, compuși naturali, metastaze

Mergi la:

1. Introducere

Cancerul este a doua cauză de deces la nivel mondial. Conform estimărilor privind incidența și mortalitatea cancerului produse de Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului (GLOBOCAN 2020), cancerul hepatic este clasat pe locul șase cel mai frecvent diagnosticat de cancer, dar este pe locul al doilea în ceea ce privește rata mortalității [ 1 ]. Există mai multe tipuri de cancer hepatic, care includ carcinomul hepatocelular, colangiocarcinomul intrahepatic și hepatoblastomul. Dintre aceste subtipuri, carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai răspândit [ 2 ], reprezentând 75–85% din toate cazurile de cancer hepatic diagnosticate [ 3 ]. Datorită absenței unor opțiuni de tratament eficiente, ratele de mortalitate pentru HCC sunt ridicate, cu o rată actuală de supraviețuire la 5 ani de 8,37% [ 4 ].]. Metastazele celulelor canceroase la locurile distale ale corpului este principala cauză de deces la pacienții cu HCC [ 5 ]. Infecțiile cu virusul hepatitei C (VHC) și virusul hepatitei B (VHB) cresc riscul de a dezvolta HCC [ 6 , 7 ]. HCC se poate dezvolta și din cauza bolilor hepatice cronice, cum ar fi ciroza [ 8 ], fibroza [ 9 ] sau boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) [ 10 ]. În ceea ce privește, aceste boli devin din ce în ce mai răspândite la nivel global, ceea ce duce la așteptarea că ratele HCC vor continua să crească în viitor. Ratele ridicate de mortalitate asociate cu ratele de incidență ridicate reflectă realitatea că HCC devine rapid o problemă majoră de sănătate la nivel mondial.

Mergi la:

2. Tratamente HCC

În prezent, există foarte puține tratamente chirurgicale disponibile pentru HCC. De obicei, HCC în stadiu incipient poate fi tratat prin rezecție chirurgicală, ablație hepatică sau transplant hepatic. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste opțiuni de tratament are propriile obstacole și dezavantaje [ 11 ]. Mai mult, odată ce s-a produs răspândirea extrahepatică, aceste terapii scad în eficacitate. Din acest motiv, puțini pacienți cu HCC se califică pentru oricare dintre tratamentele menționate mai sus și, pentru cei care se califică, reapariția cancerului este o preocupare și o posibilitate legitimă [ 12 , 13 , 14 ].

Din punct de vedere farmaceutic, există, de asemenea, puține opțiuni sistemice de tratament medicamentos. Inhibitorii multi-kinazei, cum ar fi sorafenib și lenvatinib, sunt, în general, tratamentele sistematice de primă linie administrate pacienților cu cazuri de HCC nerezecabil [ 15 , 16 ]. Cu toate acestea, aceste medicamente nu sunt caracterizate ca curative și sunt administrate fie ca o încercare de a controla progresia cancerului, astfel încât intervenția chirurgicală să fie posibilă, fie ca o încercare de creștere a speranței de viață; în multe cazuri, cu doar câteva luni [ 17 ]. În plus, este bine cunoscut faptul că pacienții dezvoltă rezistență la aceste medicamente în timp [ 18 , 19 , 20], rezultând o eficacitate de scurtă durată. În plus, datorită acestor tratamente, pacienții suferă de leziuni ale țesuturilor nețintite și de efecte secundare, cum ar fi căderea părului, număr scăzut de celule roșii din sânge, infecție a tractului gastrointestinal și imunosupresie. În prezent, sunt disponibile doar opțiuni limitate de tratament pentru a trata HCC și chiar și acele tratamente nu sunt foarte eficiente. Prin urmare, pacienții care nu răspund la niciunul dintre tratamente nu au altă opțiune decât îngrijirea paliativă [ 21 , 22 , 23 ].

Fitochimice în tratamentul și prevenirea carcinomului hepatocelular

Din punct de vedere istoric, produsele naturale au jucat un rol dominant în evoluția medicinei tradiționale sofisticate, înregistrările disponibile care arată că produsele naturale au fost folosite în medicină încă din 2900 î.Hr. [ 24 ]. Unul dintre cele mai bine documentate exemple este documentul egiptean antic Ebers Papyrus , care enumeră peste 700 de compuși pe bază de plante care au fost utilizați în scopuri medicinale [ 25 ]. După cum au recunoscut strămoșii noștri cu mult timp în urmă, natura este o sursă bogată de medicamente, care ar putea trata multe afecțiuni.

Deși medicamentele pe bază de plante sunt încă utilizate pe scară largă în întreaga lume, persistă o întârziere vastă în acceptarea validității lor de către comunitatea științifică și medicală din cauza lipsei de dovezi științifice. Studii suplimentare asupra acestor compuși sunt foarte necesare pentru a ajuta la eliminarea decalajului actual dintre cercetarea preclinica și aplicarea clinică, deoarece plantele sunt bogate în metaboliți secundari care s-au dovedit anterior a fi agenți chimioterapeutici și/sau chimiopreventivi puternici utilizați pentru numeroase boli cardiovasculare cronice, boli metabolice, neurodegenerative și neoplazice [ 26 , 27 , 28]. Deși există dovezi promițătoare, multor substanțe fitochimice le lipsește soliditatea științifică concretă pentru a putea fi continuate în siguranță la niveluri ulterioare de cercetare, pur și simplu pentru că în prezent nu au fost suficient studiate. În ciuda acestor obstacole implicate în traducerea clinică de succes, multe substanțe fitochimice au alimentat multe progrese în domeniul tratamentului cancerului, inclusiv HCC. Fitochimice dietetice, cum ar fi curcumina [ 29 , 30 ], resveratrol [ 31 , 32 ], quercetină [ 33 ], silibin [ 34 ], N-trans-feruloil octopamină [ 35 ], licopen [ 36 , 37 ] , emodin [ 36, 37 ], 3 3940 ], cofeina [ 41 ] și floretina [ 42 , 43 ] s-au dovedit că posedă proprietăți anti-cancer împotriva HCC. Substanțele fitochimice sunt eficiente în atenuarea principalelor semne distinctive ale cancerului, cum ar fi proliferarea, migrarea și invazia și sunt capabile să inducă apoptoza pentru a controla metastaza HCC prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.figura 1). În plus, conform rapoartelor anterioare, 60% din medicamentele anticancer utilizate în prezent au fost obținute din surse naturale [ 35 ]. De fapt, sursele naturale prezintă aproape 50% din toate entitățile chimice noi aprobate în perioada 2000–2006 [ 44 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-05753-g001.jpg

figura 1

Substanțele fitochimice și mecanismele lor de a viza metastaza HCC sunt prezentate aici. Substanțele fitochimice afectează procesele majore ale metastazei HCC, cum ar fi ciclul celular, proliferarea, migrarea, invazia și apoptoza prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.

În timp ce unele cercetări au fost efectuate pentru a furniza dovezi pentru eficacitatea tratamentelor derivate din surse vegetale, există mai multe progrese de făcut, deoarece este evidentă necesitatea unor opțiuni alternative sau integratoare în tratamentul cancerului. Produsele naturale derivate din plante ar oferi o disponibilitate largă de opțiuni pentru testarea tratamentelor eficiente pentru HCC. Astfel de produse sunt în mod natural abundente în natură, iar cercetările până în prezent au descoperit că duc la mai puține și mai puține efecte secundare toxice [ 45 ]. Dacă medicina (în domeniul cancerului) va continua să evolueze în viitor, este necesară o explorare și o înțelegere ulterioară a proprietăților și potențialelor fitochimice.

Mergi la:

3. Tipuri de fitochimice cu activitate anticanceroasă împotriva HCC

Câțiva compuși naturali derivați din surse vegetale au fost evaluați pentru eficacitatea lor ca potențiale opțiuni de tratament împotriva carcinomului hepatocelular (tabelul 1). În plus, există numeroase substanțe fitochimice testate în studiile clinice pentru tratamentul HCC, ceea ce arată speranța în viitorul fitochimicelor ca agent terapeutic pentru HCC (masa 2). Studiile preclinice asupra claselor majore de molecule bioactive sunt în curs de desfășurare și produc rezultate promițătoare. Și mai promițător este faptul că, mai multe substanțe fitochimice arată că sunt eficiente împotriva diferitelor stadii de metastază, care este principala cauză de deces pentru cei cu HCC (Figura 2). Aici, discutăm efectele anticancer ale mai multor categorii majore de substanțe fitochimice asupra HCC. Studiile discutate în această revizuire au fost obținute căutări amănunțite în baza de date PubMed folosind combinații ale termenilor „carcinom hepatocelular”, „HCC”, „cancer la ficat”, „fitochimic”, „medicament pe bază de plante”, „compuși naturali”, „biomolecule” și „compuși pe bază de plante”.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-05753-g002.jpg

Figura 2

Fitochimicele vizează markerii de semnalizare moleculari cruciali implicați în diferite procese cheie ale metastazei HCC. Câteva substanțe fitochimice inhibă etapele specifice ale metastazei HCC, cum ar fi tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), motilitatea, invazia, intravazația, extravazarea și colonizarea în organe îndepărtate.

tabelul 1

Lista compușilor naturali și mecanismul lor de acțiune asupra carcinomului hepatocelular din studii preclinice.

PlantăCompusTip de studiuTipul celuleiMecanism de acțiuneReferințe
Amaranthus spinosus(14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoatIn vitroHepG2Inhibarea proliferării prin reglarea în sus a lui Bax și reglarea în jos a Bcl-2 și ciclinei B rezultând oprirea G2/M.46 ]
Astraeus hygrometricusAstrakurkuroneIn vitroHepG2,
Hep3B
Inhibarea proliferării prin oprirea ciclului la faza sub-G0/G1, reglarea în sus a markerilor pro-apoptotici Bax și a caspazei clivate 9, cu reglarea în jos a markerului antiapoptotic Bcl-2.47 ]
Ziziphus jujubaAcid ursolicIn vitroHepG2,
Huh-7
Inhibarea proliferării prin întreruperea formării furcii ADN-ului, provocând oprirea ciclului celular. Expresie crescută a p21/WAF1, inducând oprirea ciclului celular și apoptoza. Inhibarea exprimării ARNm XIAP, de obicei crescută în celulele canceroase.48 , 49 ]
Acidul oleanolicIn vitroHuh-7Inducerea apoptozei prin creșterea permeabilității mitocondriilor, ceea ce duce la activarea markerilor pro-apoptotici. Inhibarea exprimării ARNm XIAP, de obicei crescută în celulele canceroase.50 ]
Panax ginsengProtopanaxadiol (PPD)In vitroHepG2,
PLC/PRF/5
Inhibarea EMT prin creșterea expresiei E-caderinei și scăderea expresiei vimentinei. Inhibarea EMT și prin prevenirea activării STAT3 și prin inhibarea expresiei Twist1.51 ]
Ardisia pusilla A. DC.Ardipusiloside IIn vitro
In vivo
HepG2,
SMMC-7721
Inhibarea supraviețuirii, invaziei și metastazelor prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt. În plus, împiedică metastaza prin reglarea în sus a E-caderinei.52 ]
Digitalis ferrugineaLanatoside CIn vitroHuh7
, celule de cancer hepatic uman Mahlavu cu deficit de PTEN
Inhibarea proliferării prin oprirea ciclului celular în G2/M. Inducerea apoptozei prin activarea căii JNK și producția de ROS.53 ]
Diospyros kakiTerpenoide și flavonoide nespecificateIn vitroHepG2, Hep3B,
SNU475
Inhibarea tranziției epiteliului la mezenchimal prin inhibarea expresiei melcului, vimentinei, MMP2/MMP9 și creșterea expresiei markerului epitelial E-caderinei. Inhibă celulele stem prin inhibarea căii HGF/Met.54 ]
Sanguisorba
officinalis
Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid)In vitroHepG2, SMMC-7721Impiedica proliferarea ciclului celular si provoaca apoptoza prin oprirea ciclului celular la G0/G1. Suprimarea migrației și invaziei prin reglarea în jos a MMP2 și MMP9, inhibând, de asemenea, calea EGFR/NF-kB.55 ]
Brucea javanicaulei de Brucea javanicaIn vivoN / AExpresia indusă a supresoarelor tumorale miRNA-29b și p53. Apoptoză indusă prin reglarea în jos a Bcl-2 anti-apoptotic și reglarea în sus a Bax pro-apoptotic, Bac, citocrom-c citosol, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP.56 ]
Artemisia annuaArtemisininaIn vitro
In vivo
SMMC-7721Inhibați proliferarea prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR. Induce apoptoza prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice XIAP și supraviețuire și prin reglarea în sus a proteinelor pro-apoptotice scindate caspaza-3 și PARP. Inhibă capacitatea invazivă și migratoare. Inhiba metastazele prin cresterea adeziunii celula-celula.57 , 58 ]
Bergamia citriceEriocitrină, Neoeriocitrină, Naringină, NeohesperidinăIn vitroHepG2Scade proliferarea prin oprirea ciclului celular la faza G2 prin suprareglarea p53 și p21. Induce apoptoza prin exprimarea crescută a genelor pro-apoptotice Bcl-2, caspaza 8, caspaza 9, caspaza 3, PARP, receptorul TNF, NF-kB și IkB. Reglează în jos genele anti-apoptotice Birc-8 și BCL212.59 , 60 ]
Scutellariae radixOroxylin AIn vitroHepG2Reduce capacitatea metabolică a celulelor canceroase în condiții hipoxice prin reducerea generării de lactat și glucoză; inhibă expresia regulatorului metabolic HIF-1a. Determină diferențierea celulelor canceroase prin activarea HNF-4a, scăzând astfel potențialul metastatic.61 , 62 ]
Diverse fructe și legume, cum ar fi Kale, fructe de pădure, mereQuercetinăIn vitro
In vivo
HepG2Induce apoptoza prin suprareglarea p53 și Bax. Inhibă glicoliza prin reducerea enzimei cheie de glicoliză HK-2, precum și prin reducerea expresiei mTOR și Akt fosforilate.63 , 64 , 65 , 66 , 67 ]
Diverse fructe și legume precum căpșuni, mere, castraveți, struguri, ceapăFisetinIn vitroHepG2,Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular. Induce apoptoza și necroptoza prin exprimarea crescută a TNFalfa, Bax, caspaza-3 și PARP și prin exprimarea crescută a RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3 și MLKL; scăderea expresiei NF-kB, pNF-kB și pIKkB.68 ]
Planta de lemn dulceGlabridinIn vitroHepG2,
Huh-7,
MHCC97H
Sk-Hep-1
Scade stemness prin inhibarea căii de semnalizare TGF-beta/SMAD2. Scade capabilitățile invazive prin reglarea în jos a MMP-9 și MMP-1. Suprimă formarea tumorii în modelul de xenogrefă.69 , 70 ]
Boabe de soiaGenisteinaIn vitroBel-7402
Hep3B
Inhibă creșterea tumorii prin oprirea ciclului celular la G0/G1 și G2/M. Promovează apoptoza și crește expresia fosfor-AMPK.71 , 72 ]
Diverse fructe și legumeLuteolinaIn vitro
In vivo
HepG2,
Huh7
Determină citotoxicitate prin creșterea producției de ROS și eliberarea de citocrom-c. Impiedica cresterea prin exprimarea crescuta a miR-6809-5p, care blocheaza activarea regulatorului de semnalizare a celulelor de crestere FLOT1.73 , 74 ]
Fagopyrum tataricumTatariside FIn vitro
In vivo
H22Induce apoptoza prin reglarea în sus a p53 și Bax și prin reglarea în jos a Bcl-2. Inhibă creșterea tumorii in vivo.75 ]
Pulicaria jaubertiiPulicaria jaubertii 1In vitroHepG2Induce apoptoza prin activarea p53, precum și prin inhibarea expresiei proteinei K-Ras/B-Raf76 ]
Frunza de jujubeExtract de ceai verde din frunze de jujubeIn vitroHepG2Inhibă proliferarea și induce apoptoza prin activarea AMPK77 ]
Camellia sinensisEpigalocatechin-3-galatIn vitro
In vivo
HepG2,
Hep3B, Huh7
,
SMMC7721,
sk-hep1,
hcc-lm3
Inhibă proliferarea prin inhibarea ERalpha36 și prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK. Induce apoptoza prin activarea caspazei 3 și inducerea buclei de feedback ERα36-EGFR-Her-2.78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 ]
Afine, struguri și lemn de copacPterostilbenIn vitro
In vivo
HepG2Inhibă migrarea, invazia și proliferarea prin reglarea în jos a MMP-9 și prin suprimarea semnalizării PI3K-AKT-NF-κB indusă de TPA. Inhiba metastazele in vivo.89 , 90 ]
Struguri, arahide și piniResveratrolIn vitro
In vivo
SMMC-7721,
Bel-7402,
HepG2
Inhibă creșterea apelului prin inhibarea fenotipurilor metabolice care susțin creșterea anaerobă.32 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 ]
Garcinia
mangostana
Mangostanaxantona VIn vitroHepG2Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular la G0/G1100 ]
Mangostanaxantona VIIn vitroHepG2Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular la G2/M100 ]
Alfa-mangostinIn vitroHepG2Sensibilizează celulele la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, capzazei-8 și caspazei-3 și prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice. Inhibă migrarea prin inhibarea MMP-2 și MMP-9 și prin suprimarea căilor de semnalizare AKT și ERK.101 ]
Boabe de cafea, boabe de cacao, frunze de ceai verdeCofeinăIn vitro
In vivo
Linia celulară HCCFuncționează împreună cu 5-fluorouracil pentru a reduce proliferarea și a induce apoptoza prin creșterea producției intracelulare de ROS.41 ]
Rhizoma coptidisBerberinaIn vitroHepG2Reduce proliferarea și induce apoptoza prin suprimarea prin p65 a căii NF-kB.102 ]
Nelumbo nuciferaNeferinaIn vitroHep3BInduce apoptoza prin reglarea în jos a markerilor ciclului celular și prin inducerea stresului ER.103 ]
GarciniaAcidul GambogicIn vitroHepG2,
SMMC-7721
Reduce proliferarea și induce necroza și apoptoza prin inducerea stresului oxidativ.104 , 105 , 106 ]
Poncirus trifoliataPoncirus fructusIn vitroHep3B,
Huh7
Inhibă proliferarea și induce apoptoza inducând pierderea potențialului membranei mitocondriale și niveluri ridicate de ROS intracelular. Inhibă capacitatea de migrare prin reglarea în jos a markerilor mezenchimale și reglarea în sus a markerului epitelial E-cadherin; reduce MMP-2 și MMP-9.107 ]
Alpinia galangalAcetat de 1′-acetoxicavicolIn vitroHepG2Induce apoptoza prin suprareglarea ROS și NADPH oxidazei.108 ]
Mesteacan albiAcid betunicIn vitro
In vivo
HepG2Induce apoptoza prin calea mitocondrială.109 ]
Panax ginsengGinsenozid Rh2In vitro
In vivo
HepG2Include apoptoza prin calea mitocondrială.109 ]

decoct huanglian
Coptidis Rhizoma,
Zingiberis Rhizoma,
Folium Artemisiae Argyi,
Mume Fructus
In vitro
In vivo
Inhibă migrarea și invazia prin inducerea opririi ciclului celular G2/M. Induce apoptoza prin reglarea în jos a genelor CCNB1, ceea ce duce la activarea căii p53 prin reglarea în sus a Bax, caspazei-3, caspazei-9, p21 și p53. Suprimă creșterea tumorii și angiogeneza în modelul de șoarece xenogrefă.110 , 111 , 112 ]

Deschide într-o fereastră separată

masa 2

Substanțe fitochimice utilizate în studiile clinice pentru tratamentul HCC.

Surse vegetaleTratamentTerapie tradiționalăFaza de studiu clinicRolul propus în HCCDozareCalea de administrareConcluziiReferințe
BasidiomicotinaCompusul activ corelat cu hexoza (AHCC)RezecţieStudiu de cohortă prospectivÎmbunătățește activitatea celulelor ucigașe naturale3,0 g/ziOralAHCC a îmbunătățit prognosticul postoperator al HCC.113 ]
Viscum album L. (vâsc)Fraxini-2Nici unulFaza IICitotoxicitatea împotriva celulelor tumorale și stimularea celulelor imuneDouă fiole de 10.000 ng/mL administrate o dată, săptămânalSubcutanatViscum Fraxini-2 are activitate antitumorală și un profil scăzut de toxicitate în HCC.114 ]
Panax ginsengGinsenozidChemoembolizare arterială transcateter (TACE)Studiu controlat randomizatReglarea în jos a expresiei VEGF indusă de hipoxie, inhibă proliferarea și invazia, promovând apoptozaTACE (7 zile înainte de ginsenozidă): Oxaliplatin (75 mg/m 2 ),
5-fluorouracil (500 mg/m 2 ), epirubicin (30–50 mg/m 2 ), administrat până când a rămas în vase mai mult de 10 bătăi ale inimii, ginsenozidă: 20 mg de două ori pe zi
OralCombinația TACE și ginsenozidă Rg3 poate
prelungi supraviețuirea globală în comparație cu TACE singur.
115 ]
Ciuperci Trametes robiniophila Murr (granule Huaier)Granule Huaier + capsula Fufang Banmao + capsula Jinlong + capsula Kanglixin + capsula GanfuleNici unulCohorta retrospectivăInducerea căilor apoptotice intrinseci și extrinseci prin p38 MAPKCapsula Fufang Banmao (0,0175 mg/g),
granulă Huaier (71,5 mg/g conținut de proteine),
capsula Jinlong (31,2% principiu activ),
capsula Kanglixin (0,562 mg/g până la 3,874 mg/g),
capsulă Ganfule (25% activă principiu)
OralMedicamentele tradiționale chinezești pot prelungi supraviețuirea medie și supraviețuirea globală la pacienții cu HCC.116 ]
Epimedii herbaIcaritinNici unulFaza IActivitate de modulare a imunității prin căile IL-6/Jak2/Stat3, celulele ucigașe naturale, celulele T, IFN-γ și celulele supresoare derivate din mieloid600 mg sau 800 mg de două ori pe ziOralActivitățile de modulare imunitară ale Icaritinei au fost corelate cu profilurile de siguranță și cu beneficiile preliminare de supraviețuire.117 ]
Camptotheca acuminataIrinotecanPacienților cu un singur program de chimioterapie anterior li sa permis
Niciunul
Faza II
Faza I
Interferența sintezei ADN-ului125 mg/m 2 săptămânal
Începând cu 7,5 mg/m 2 /zi cu o creștere de 2,5 mg/m 2 /zi
Nespecificat
Rezervor de cateterism percutanat într-un buzunar subcutanat
Irinotecanul a prezentat activitate modestă asupra HCC cu o toxicitate substanțială la pacienți.
Perfuzia intra-arterială de Irinotecan nu a avut evenimente adverse majore de la compus, dar a avut preocupări legate de managementul dispozitivului intra-arterial.
118 ]
119 ]
Ginseng, atractylodes, Tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri, yam, cortex moutan, salvia miltiorrhiza , turmeric, rhizome zehoariaeTerapia Jianpi HuayuHepatectomieStudiu clinic randomizatÎmbunătățește funcția imunitarăGinseng 20 g,
atractylodes 15 g,
Tuckahoe 15 g,
rădăcină de lemn dulce 6 g,
radix bupleuri 15 g,
yam 12 g,
cortex moutan 10 g,
salvia miltiorrhiza 15 g, turmeric 10 g,
rhizoma zedoariae 10 g, administrat o dată pe zi, 10 g, zile după hepatectomie
NespecificatTerapia Jianpi Huayu și hepatectomia împreună au scăzut reapariția postoperatorie și metastazele, în timp ce supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală s-au îmbunătățit.120 ]
Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Largehead Atractylodes, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate.
Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Atractylodes cu capul mare, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate
Decoctul Jianpi Ligan: Codonopsis pilosula, Rhizoma Atractylodis macrocephala, Rhizoma Pinelliae, Fructus Crataegi, Rhizoma Diosscoreae, Poria cocos, Pericarpium Arecae, Radix Glycyrrhizae, Herba Artemisia scoparia
Jianpi Ligan decoct: Codonopsia Rhizoma pilosula, Pinodis Macrose, Rhizoma pilosula, Pinodis Craizoma pilosula Diosscoreae, Poria cocos, Pericarpium Arecae, Radix Glycyrrhizae, Herba Artemisia scoparia
Chemoembolizare arterială transcateter (TACE) Ablație
cu radiofrecvență (RFA)
Studiu clinic
retrospectiv Studiu clinic retrospectiv
Tonifică splina, tonifică stomacul, îmbunătățește digestia, ameliorează constipația, favorizează urinarea, scad ascita, detoxifierea ficatului, înlătură icterul
Tonifică splina, tonifică stomacul, îmbunătățește digestia, ameliorează constipația, favorizează urinarea, scade ascita, detoxifierea ficatului, înlătură icterul
TACE: 5-fluorouracil (1000 mg/m 2 ),
cisplatină (80 mg/m 2 ) și decoct Jianpi Ligan (administrat în aceeași zi cu TACE):
Radix Codonopsis (20 g),
Rhizoma Atractylodis macrocephala (10 g),
Poria cocos (15 g),
Radix Glycyrrhizae (5 g),
Rhizoma Diosscoreae (15 g),
Rhizoma Pinelliae (10 g),
Fructus Crataegi (15 g),
Semen Nelumbinis (20 g),
Herba Artemisia scoparia (50 g),
Pericarpium Arecae (25 g)
decoct Jianpi Ligan 100 ml pe cale orală o dată pe zi, la 30 de minute după mese, compus din: rădăcină de
pilose Asiabell (20 g),
rizom de Atractylodes de capul mare (10 g),
Fu-ling (15 g),
rădăcină de lemn dulce ( 5 g),
Rizom de igname comun (15 g),
Pinellia Tuber (10 g),
Fructe de păducel (15 g),
Semen Nelumbinis (20 g),
iarbă de pelin Virgate (50 g ), coajă de arecă
(25 g)
Nu este specificat
Oral
TACE și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o reducere a efectelor secundare și a îmbunătățit supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu HCC nerezecabil tratați cu TACE.
RFA și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o rată semnificativ mai mare de succes a tratamentului și o supraviețuire generală de 3 ani semnificativ mai mare în comparație cu martorii.
121 ]
122 ]
Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra appendiculata
Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra apendiculare, rădăcină de Salvia chinensis, ruber de Pseudobulbus cremastrae
Granule Jiedu Granule
Jiedu + rădăcină de Salvia chinensis Benth + tubercul de Pseudobulbus cremastrae seu Pleiones + rădăcină de Gallus domesticus Brison + extract din Buro gargarizans Cantor
Chemoembolizare arterială transcateter (TACE) și radiochirurgie Gamma Knife (GKR)
Chemoembolizare arterială transcateter (TACE)
Studiu clinic retrospectiv
Studiu controlat randomizat
Mecanismul exact nu este clar
Inhibarea creșterii celulelor tumorale, inducerea apoptozei, suprimarea angiogenezei, creșterea funcției imune
TACE: lipiodol (10–20 ml) și pirarubicină (30 mg) evaluate prin radiografie, izodoză de radiochirurgie Gamma Knife (GKR) de 55%, 5,9 g granule Jiedu de două ori pe zi după 1 săptămână de TACE
Medicina tradițională pe bază de plante (THM) folosind Cinobufacini (50 ml) administrat o dată pe zi, granulă Jiedu (4,5 g) administrat de două ori pe zi și
TACE: pirarubicină (10 mg), mitomicină (10 mg),
iodipină (2 până la 5 ml)
Cinobufacini oral
(picurare intravenoasă), granule Jiedu (oral)
Granula Jiedu
combinată cu TACE și Gamma Knife Radiosurgery este sigură pentru pacienții cu HCC cu tromboză tumorală a venei portă. Granula Jiedu a promovat și un prognostic mai bun.
Medicina tradițională pe bază de plante a fost superioară TACE pentru prevenirea recidivei bolii și prelungirea supraviețuirii globale în HCC mic.
123 ]
124 ]
Ulei de
mac Ulei de
mac Ulei de mac
Lipiodol marcat cu iod-131
intra-arterial Lipiodol marcat cu 131I
Chemoembolizare cu Lobaplatin amestecat cu Lipiodol (ulei iodat)
Rezecție
Niciuna
Transplant hepatic ortotopic
Studii prospective randomizate Studiu clinic retrospectiv controlat Studiu
clinic
retrospectiv controlat
Eradică
locurile tumorale microscopice Eradică
focarele microscopice tumorale
Induce ischemia tumorală și permite concentrarea locală mare de chimioterapie
2 ml de iod-131 lipiodol la 1850 MBq per tratament
5 ml volum de iod-131 lipiodol la o doză de 2,2 GBq
Lobaplatină (50 mg/m 2 ),
ulei iodat (cuprinzând între 2 ml și 5 ml)
Canularea arterei
Intra-arterial
Pompă subcutanată și cateter
Lipiodolul marcat cu iod-131 intra-arterial după rezecție a scăzut rata de recurență și a crescut supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală la pacienții cu HCC.
Injecția intra-arterială de iod-131 sa dovedit a fi sigură și a avut beneficii pentru supraviețuirea globală la pacienții cu HCC avansat.
Chemoembolizarea pe bază de lobaplatină poate îmbunătăți supraviețuirea globală și poate provoca un răspuns tumoral cu efect pentru pacienții cu HCC nerezecabil.
125 ]
126 ]
127 ]
Scoarță de tisa PacificuluiPaclitaxelNici unulFaza IInhibarea microtubulilorAdministrat sub formă de perfuzii de 1 oră în zile selectate și doze crescânde de:
70 mg/m 2 ,
80 mg/m 2 ,
90 mg/m 2 și
100 mg/m 2
Pe cale intravenoasăUn pacient a obținut remisie parțială și alți 9 pacienți au avut o boală stabilă prelungită. A existat, de asemenea, o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră.128 ]
Rădăcină Pseudostarwort, rădăcină milkvetch, poria, tubercul alb de atratylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chinezească, plantă de aldenlandia, lobelia chinezească, ghimbir sălbatic, rădăcină de lemn dulceAmestecul ShenqiCoagularea la microundeStudiu clinic retrospectivStimularea limfocitelor, stimularea macrofagelor, creșterea imunității umorale, îmbunătățirea imunității celulare, reducerea transaminazelor glutamice piruvice, îmbunătățirea sistemului reticuloendotelial, hepatoprotector, antiinflamatorCoagulare la microunde: putere de ieșire 60 W sau 800 de secunde,
amestec Shenqi (dată a doua zi după coagularea cu microunde): 20 ml (20 g de compuși bruti), de 3 ori pe zi
OralAmestecul Shenqi și coagularea la microunde au ucis celulele tumorale și au prevenit reapariția, precum și a îmbunătățit imunitatea celulară fără reacții adverse.129 ]
Rădăcina de Marsdenia tenacissimainjecție XiaoaipingNici unulStudiu controlat randomizatPreveniți proliferarea celulelor canceroase, îmbunătățiți proliferarea limfocitelor T și B40 ml de injecție XiaoaipingPicurare intravenoasăInjecția de Xiaoaiping a îmbunătățit calitatea vieții la pacienții cu HCC avansat, a îmbunătățit imunitatea și a prelungit supraviețuirea fără progresie.130 ]
Ciuperci Coriolus versicolorPeptidă polizaharidă izolată din Yunzhi/kawaratakeNici unulStudiu controlat randomizatInhibă eliberarea IL-17F, menține nivelurile de prolactină, crește TRAIL R1Coriolus versicolor (2,4 g/zi)Sugerat ca intravenosNu există nicio diferență de timp până la progresie la utilizarea Coriolus versicolor (Yunzhi), dar pacienții cu HCC au avut o calitate mai bună a vieții în comparație cu placebo. Coriolus versicolor (Yunzhi) ar trebui explorat în continuare pentru îngrijirea paliativă.131 ]

Deschide într-o fereastră separată

3.1. Lipidele

Lipidele sunt o clasă de compuși biochimici, formați în principal din acizi grași. S-a demonstrat că diferite lipide și derivații lor din plante au potențial anti-cancer împotriva HCC. Amaranthus spinosus , altfel cunoscut sub numele de amarant spinos, este o plantă originară din climatele tropicale calde, inclusiv din America tropicală. Este considerată o buruiană invazivă în anumite medii, dar o legumă cu frunze în altele [ 132 ] și a fost folosită medicinal în regiunea Sub-Himalaya din India [ 133 ]. Studiile au arătat potențialul său medicament pentru icter [ 133 ], diabet [ 134 ], diureză [ 135 ], constipație gastrointestinală [ 136 ] și infecții bacteriene [136]137 ]. Până de curând, au fost publicate puține studii cu privire la proprietățile sale anticancerigene împotriva carcinomului hepatocelular. Într-un studiu, (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat, un acid gras izolat din A. spinosus , a demonstrat mai întâi capacitatea sa puternică de a inhiba proliferarea celulelor HepG2 HCC și apoptoza prin suprareglare. de Bax și reglarea în jos a Bcl-2 și ciclinei B1, atunci când sunt administrate la o doză de 25,52 µmol/L [ 46 ]. De asemenea, IC50 al doxorubicinei pentru aceeași linie celulară a fost, de asemenea, găsit în acest studiu a fi 24,68 pmol/L Acest lucru sugerează că doza pentru acidul gras din Amaranthus spinosuseste fezabil de atins în tratamentele din lumea reală, deoarece este comparabilă cu doza de doxorubicină utilizată în prezent pentru chimioterapie.

Lipiodolul (un ulei derivat din semințele de mac) conține 38% iod în greutate [ 138 ] și este curățat din celulele HCC mai puțin rapid decât este curățat din hepatocitele normale. Acest compus poate fi, de asemenea, făcut să fie radioactiv, rezultând lipiodol marcat cu iod-131. Aceste caracteristici ale lipiodolului permit ca tratamentul radioactiv al lipiodolului marcat cu iod-l31 să fie utilizat ca instrument de tratament al HCC. Atunci când este administrat pacienților, permite țesuturilor hepatice canceroase să primească o doză de radiații de aproximativ opt ori mai puternică decât țesutul hepatic normal, ceea ce reprezintă o modalitate ideală de a viza țesuturile canceroase specifice din cadrul pacienților [ 125 , 138 ].]. Deși a fost utilizat inițial ca mediu de contrast pentru utilizarea radiologiei, mai multe studii clinice au găsit succes în utilizarea lipiodolului marcat cu iod-131 ca tratament capabil de a crește supraviețuirea globală a pacienților cu HCC [ 125 , 126 , 127 ]. Acest tratament s-a dovedit a fi bine tolerat și chiar eficient în tumorile mici [ 125 ]. Lipiodolul este un bun exemplu de fitochimic care ajută la furnizarea unei căi pentru tratamentul HCC, în ciuda faptului că este utilizat doar ca purtător de radiații. Este important de remarcat faptul că fitochimicele nu trebuie neapărat să omoare definitiv celulele canceroase pentru a putea fi utilizate în continuare pentru a combate cancerul prin diferite mecanisme.

Terpenoide

Terpenoidele sunt lipide nesaponificabile sau lipide simple care se găsesc în multe plante și ciuperci din întreaga lume. Ele sunt formate din numere diferite de unități izoprene legate și pot fi clasificate ca monoterpene, diterpene, triterpene, sesquiterpene etc., în funcție de numărul de unități izoprene prezente în moleculă [ 139 , 140 , 141 , 142 ]. Terpenoizii sunt una dintre cele mai mari clase de fitochimice [ 143 ] care s-au dovedit a avea efecte anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv carcinomul hepatocelular [ 144 , 145 ]. Ciupercile sunt deosebit de bogate în terpenoide [ 145], iar extractele lor sunt în prezent explorate ca potențiale produse farmaceutice [ 146 ], unele ciuperci fiind deja utilizate în cadrul clinic [ 146 , 147 , 148 ]. Astrakurkurona (o triterpenă izolată din ciuperca comestibilă Astraeus hygrometricus ) și-a demonstrat potențialul de utilizare ca agent citotoxic împotriva liniilor de celule HCC (Hep3B și HepG2) la doze deosebit de mici (DL50 de 58,8 µM, respectiv 122 µM) [ 47 ]]. De asemenea, s-a constatat că toxicitatea este selectivă, deoarece nu a fost găsită nicio citotoxicitate atunci când a fost administrată la o linie celulară hepatică normală, chiar și la cea mai mare doză testată (250 pM). Astrakurkurona a împiedicat proliferarea celulară prin oprirea ciclului celular în faza sub-G0/G1 și a arătat dovezi de depolarizare a membranei mitocondriale prin producția excesivă de ROS și întreruperea potențialului membranei mitocondriale [ 47 ]. Compusul a reglat, de asemenea, markerii pro-apoptotici, au scindat caspaza-9 și Bax, în timp ce a reglat în jos markerul anti-apoptotic, Bcl-2. Acest studiu a demonstrat că triterpenul astrakurkurone este un potențial fitochimic anti-cancer pentru tratamentul HCC.

Fructele conțin și terpenoide care demonstrează efecte anticancerigene. Ziziphus jujuba , un fruct care seamănă cu curmalul, aparține familiei Rhamnaceae ; este cultivat în Asia, Australia, Europa și regiunile mediteraneene. Acest fruct conține diferiți compuși bioactivi, inclusiv mulți acizi triterpenici diferiți [ 149 ]. Un studiu anterior al lui Kim și colab., a indicat că acidul ursolic, unul dintre acizii triterpenici ai Ziziphus jujuba , a scăzut viabilitatea celulară și a prezentat activitate pro-apoptotică împotriva celulelor HepG2 (când este administrat la o doză de 30 µM) [ 48 ].]. Deși mecanismul exact nu a fost încă elucidat, se sugerează că acidul ursolic (UA) este capabil să inducă oprirea ciclului celular prin întreruperea formării furculiței ADN în timpul etapei de inițiere a ciclului celular [ 48 ]. Mai mult, UA determină o expresie crescută a p21/WAF1, care poate provoca, de asemenea, oprirea ciclului celular și poate induce apoptoza prin eliberarea citocromului c și a activării caspazei-3 [ 48 ]. Un alt studiu a demonstrat, de asemenea, efectele antitumorale ale UA folosind celule HCC Huh-7 [ 50 ].]. S-a demonstrat că acidul oleanolic (OA), un alt acid triterpenic, împreună cu UA, induc apoptoza (la o doză de 20 µM) acționând asupra permeabilității mitocondriilor, ducând la eliberarea citocromului C și la activarea markerilor pro-apoptotici caspazei. -9, caspaza-3 și PARP. Studiul a arătat, de asemenea, că OA și UA ar putea inhiba expresia inhibitorilor X-linkați ai mARN-ului proteinei apoptotice (XIAP), care este de obicei crescut în celulele canceroase [ 50 ]. În plus, atunci când OA a fost injectată subcutanat (1,0 g/kg) la șoareci sau șobolani, nu a provocat nicio toxicitate sau mortalitate [ 150 ]. În plus, după administrarea orală de OA (la 180 mg/kg) la șoareci timp de 10 zile, nu au fost observate anomalii la nivelul creierului, inimii, ficatului, rinichilor, tiroidei, testiculelor, stomacului, intestinului sau splinei [ 150 ].]. De asemenea, s-a demonstrat că OA și UA induc apoptoza într-o manieră dependentă de doză (2–8 µmol/L) în diferite linii celulare de cancer hepatic uman prin creșterea fragmentării ADN-ului, scăderea activității Na+-K+-ATPazei, scăderea membranei mitocondriale. potențialul, creșterea activității caspazei-3 și caspazei-8 și suprimarea producției de proteină de semnalizare angiogenă VEGF și molecule de adeziune celulară ICAM-1 [ 151 ]. Eficacitatea la astfel de doze mici este o caracteristică promițătoare, care ar putea permite o tranziție mai ușoară și mai sigură la practica clinică. Cu cât este mai mică doza necesară, cu atât mai fezabilă poate fi realizarea unui astfel de nivel de dozare la om.

Ginsenozide de tip diol sunt un alt triterpenoid major izolat din Panax ginseng ; o plantă medicinală tradițională chinezească care a fost folosită de mult timp ca remediu antiinflamator, anticancer și anti-patogen [ 152 ]. Deși P. ginseng este compus din multe componente active, una dintre aceste componente (o ginsenozidă), în special, protopanaxadiolul (PPD), s-a dovedit a fi capabilă să exercite efecte antioxidante și antiinflamatorii asupra carcinomului hepatocelular HepG2 și PLC/PRF/5. celule la tratamente de 20 și 40 µM [ 51]. În plus, PPD are potențialul de a inhiba migrarea, invazia și proliferarea acestor celule canceroase prin creșterea nivelului de expresie al markerului epitelial E-cadherină și scăderea nivelului de expresie al markerului mezenchimal vimentin. PPD își poate manifesta, de asemenea, efectele sale anticancerigene prin țintirea căii STAT3/Twist1 [ 51]. STAT3 este un jucător cheie în proliferare, migrare și angiogeneză. De obicei, STAT3 este prezent în citoplasmă într-o stare inactivă până când este stimulat de citokine, prin care se translocă în nucleu și devine activ. PPD inhibă translocarea STAT3 în nucleu. Twist1, o genă țintă a STAT3, este, de asemenea, afectată de PPD. S-a descoperit că supraexpresia Twist1 induce EMT a celulelor canceroase. În plus, inactivarea STAT3 de către PPD împiedică capacitatea lui Twist1 de a induce EMT pentru a controla metastazele [ 51 ].]. PPD are, de asemenea, un mare potențial de a fi utilizat sinergic cu chimioterapiile existente. Atunci când a fost administrat intragastric la șoareci nuzi BALB/C femele cu xenogrefe de celule canceroase, tratamentul combinat de oxaliplatină (OXA) cu platină cu PPD (30 mg/kg PPD + 10 mg/kg OXA) s-a dovedit a fi semnificativ eficient în suprimarea tumorii. creștere, în comparație cu tratamentul cu PPD (30 mg/kg) sau OXA (10 mg/kg) în monoterapie [ 51]. Capacitatea de a spori efectele chimioterapeutice ale medicamentelor anticancer existente este puternică, mai ales dacă fitochimicul are mai puține efecte secundare decât medicamentul anticancer. Acest lucru ar putea permite administrarea de doze mai mici de medicamente anticancer și, prin urmare, ar putea duce la mai puține efecte secundare dăunătoare la pacienți. Cu toate acestea, cercetarea asupra efectelor secundare care pot fi cauzate de administrarea PPD este încă destul de departe. În ciuda acestui fapt, promisiunea de bază pe care PPD o aduce la masă este grozavă.

Ardipusilloside I este o triterpenă izolată din planta medicinală chineză Ardisia pusillaA. DC. Acest compus exercită efecte anti-cancer împotriva liniilor de celule HCC HepG2 și SMMC-7721 prin inhibarea severă a supraviețuirii, invaziei și metastazei acestora (când este administrat la o concentrație de 50 pM). Se crede că aceste efecte sunt realizate prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt, ducând la reglarea în jos a metaloproteinazei matriceale-2 (MMP-2) și a metaloproteinazei matriceale-9 (MMP-9). Mai mult, s-a demonstrat că ardipusilozida I reduce metastaza celulelor HCC prin activarea Rac1, ceea ce duce la reglarea în sus a E-caderinei, ducând ulterior la capacități metastatice reduse. Experimentele in vivo au arătat, de asemenea, efectele anticancer ale Ardipusilloside I. Două grupuri de șoareci masculi nuzi BALB/c atimici au fost implantate ortotopic cu celule HCC și tratate cu ardipusilozidă I în două doze diferite (50 mg/kg/zi și 100 mg/kg/zi). Ambele tratamente au condus la animalele care au dezvoltat mai puține tumori metastatice în plămâni, comparativ cu martorii netratate. Aceste dovezi sugerează capacitatea ardipusilozidei I de a avea un impact negativ asupra capacității metastatice a HCC.52 ]. Mai mult decât atât, dozele testate în aceste modele animale pot fi fezabile pentru a fi traduse la oameni. Când se trece de la studiile preclinice la studiile clinice, necesarul de doză va scădea de obicei în funcție de greutatea corporală și metabolismul animalului [ 153 ]. Deoarece ardipusilozida I s-a dovedit că are efecte netoxice asupra astrocitelor normale [ 154 ], acest compus prezintă un mare potențial de a deveni un agent terapeutic împotriva HCC.

Lanatozidul C sau isolanidul este o cardioglicozidă triterpenică extrasă din planta Digitalis ferruginea (și anume „global ruginit”). S-a demonstrat că creșterea celulelor Mahlavu HCC cu deficit de PTEN a fost redusă semnificativ la tratamentul cu lanatozidă C (la 2 uM) prin inducerea opririi ciclului celular G2/M, activarea JNK, inducerea apoptozei și producția de ROS in vitro. În plus, prin RMN-ul șoarecilor nuzi (8-16 săptămâni), s-a demonstrat că lanatozida C reduce dimensiunea tumorilor xenogrefe HCC in vivo cu aproape 50%, după administrarea prin hrănire prin gavaj (6 mg/kg) timp de 21 de zile. 53]. Este încurajator să se observe astfel de efecte in vivo după administrarea prin gavaj, deoarece aceasta indică faptul că compusul poate fi eficient chiar și atunci când este administrat oral. Administrarea orală este mai sigură în comparație cu alte forme, deoarece ajută la scăderea riscului de citotoxicitate [ 155 , 156 ]. Deși trebuie făcute mult mai multe cercetări, lanatozida C pare să aibă efecte benefice prin ceea ce este în general considerat o cale mai sigură de administrare a medicamentelor. În plus, atunci când a fost administrat la linii celulare embrionare și hepatice normale (0,1 până la 500 µM timp de 24 de ore), nu a fost observată nicio toxicitate [ 157 ].

Diospyros kaki (cunoscut și sub numele de curmal kaki) are o abundență de fitochimice de oferit, deoarece este bogat în terpenoide și flavonoide. S-a demonstrat că extractele de etanol din frunzele de D. kaki reglează EMT și caracteristicile stemness ale HCC prin inhibarea căii factorului de creștere a hepatocitelor (HGF)/Met. Liniile de celule HepG2, Hep3B și SNU475 tratate cu extract etanolic de D. kaki (50 µg/mL) au indicat o expresie mai scăzută a CD44 și keratinei19, precum și o expresie mai scăzută a melcului, vimentinei, MMP-1 și MMP-2/MMP -9. Simultan, a fost observat un nivel de expresie crescut al E-caderinei după tratamentul cu extract de frunze HGF+ D. kaki , sugerând D. kakiare capacitatea de a inhiba creșterea celulelor canceroase în ciuda adăugării de HGF la celule. În plus, acest studiu a testat eficacitatea tratamentului de chimioterapie standard de aur Sorafenib în combinație cu 50 µg/mL de D. kaki și a constatat că IC 50 a lui Sorafenib a scăzut de la 3,7 µg/mL, 5,9 µg/mL și 9,5 µg/mL în liniile de celule canceroase Hep3B, HepG2 și, respectiv, SNU475, la 1,8 pg/mL, 2,7 pg/mL și 5,9 pg/mL. Nu s-a descoperit că extractul de frunze de kaki provoacă toxicitate în celulele canceroase la concentrații de până la 50 µg/mL, care a fost doza maximă testată. Mai mult, a fost efectuat un test de citotoxicitate pe șoareci femele ICR în vârstă de 5 săptămâni, cărora li s-au administrat doze orale de extract de Kaki la 2 g/kg o dată pe zi timp de 14 zile. LD 50nu a putut fi determinată din acest experiment, deoarece toți șoarecii au supraviețuit toate cele 14 zile fără nicio modificare a greutății corporale în comparație cu martorii. În plus, atunci când au fost testate pe linii celulare umane normale (MCF10A și HPL1A), nu a fost observată nicio citotoxicitate [ 158 ]. Deși este benefic și promițător faptul că extractul nu s-a dovedit a fi toxic pentru celule in vitro și nici pentru întregul organism in vivo, poate fi șocant să auzi că un tratament anti-cancer prospectiv nu are efecte citotoxice asupra liniilor celulare canceroase. Cu toate acestea, extractul de D. kaki pare să aibă un efect net pozitiv, deoarece scade potențialul metastatic al celulelor canceroase [ 54 ].]. Metastaza este o complicație potențială substanțială în orice cancer și este motivul pentru care mulți pacienți nu supraviețuiesc mult timp după diagnostic, mai ales în cazul HCC. O substanță fitochimică care arată impact asupra metastazelor, deși nu arată în mod direct citotoxicitate față de celulele canceroase, poate încă îmbunătăți viața și rezultatele multor pacienți cu cancer.

Sanguisorba officinalis este o plantă din familia Rosaceae , care crește în regiunile mai reci din nordul Europei. O saponină triterpenoidă numită Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid) se găsește în rădăcinile acestei plante. Ziyuglicozida II este bine cunoscută pentru proprietățile sale anticancerigene, inclusiv având un efect de ameliorare asupra carcinomului gastric [ 159 ], cancerului de sân [ 160 ] și cancerului de colon [ 161 ]]. Un alt studiu asupra Ziyuglycoside II a indicat că este, de asemenea, eficient în împiedicarea creșterii HCC în liniile de celule canceroase HepG2 și SMMC-7721 prin creșterea activității ROS și inducerea opririi ciclului celular la G0/G1, ceea ce duce la apoptoză. Mai mult, s-a observat că acest compus scade capacitățile migratoare și invazive ale acestor celule HCC într-o manieră dependentă de doză (6,6 µg/mL–10 µg/mL), prin suprimarea expresiei MMP-2 și MMP-9, precum și ca prin inhibarea căii EGFR/NF-kB [ 55 ]. În plus, Ziyuglycoside II a prezentat un nivel scăzut de toxicitate pentru celulele normale (BRL3A și HEK293T), indicând că citotoxicitatea sa este selectivă pentru HCC [ 55 ].

Brucea javanica este un arbust înflorit al cărui fruct a fost mult timp folosit în medicina tradițională chineză pentru tratamentul dizenteriei, malariei și chiar cancerului [ 162 ]. Fructul este foarte bogat în quasinoide, care sunt lactone triterpenice cunoscute pentru că posedă o activitate antitumorală semnificativă. Uleiul de Brucea javanica (BJO) este obținut din extracte din semințele de Brucea javanica . Acest ulei conține mulți quasinoizi, și anume brusatol, care este unul dintre cei mai importanți quasinoizi izolați din B. javanica [ 162 ]. Efectele anti-cancer promițătoare ale Brusatol au fost raportate în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal [ 162 ], pulmonar [ 163 ] și cancerul pancreatic [ 164 ]]. În plus, efectul citotoxic al brusatolului a fost testat și pe celulele epiteliale gastrice normale și sa dovedit a fi netoxic [ 164 ].]. Când BJO îmbogățit cu brusatol (BE-BJO) la 610 mg/kg, BJO obișnuit (BJO) la 2000 mg/kg și BJO fără brusatol (BF-BJO) la 2000 mg/kg a fost injectat intraperitoneal la șoarecii Kunming masculi cu H22 implantat. hepatoame celulare, s-a constatat că creșterea tumorii a fost suprimată la acei șoareci tratați cu BE-BJO. În plus, analiza ARN a arătat că BE-BJO a indus în mod semnificativ expresia miRNA-29b și p53. BJO și BE-BJO au diminuat Bcl-2 și au îmbunătățit expresia Bax, Bad, citosol citocrom-c, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP pentru a induce apoptoza xenogrefelor H22 la șoareci. Pe baza acestor constatări, este clar că brusatol (un compus activ major din BJO) exercită o moarte semnificativă a celulelor HCC [ 56 ].]. În mod benefic, s-a observat, de asemenea, că administrarea a 2000 mg/mL din fiecare dintre BJO, BE-BJO și BF-BJO pe cale orală timp de 14 zile nu s-a dovedit toxică pentru șoarecii Kunming, deoarece nu au existat decese sau manifestări comportamentale de toxicitate. Speculăm că terapia combinată cu brusatol izolat din Fructus Bruceae , administrată cu terapiile existente pentru HCC, va îmbunătăți durata de viață a pacientului pe baza efectelor observate în cercetările anterioare efectuate prin care cisplatina administrată în prezența brusatolului a demonstrat o opțiune terapeutică sinergică pentru cancerul de colon. 162 ].

Artemisinina este un compus de lactonă sesquiterpenic găsit în pelin dulce ( Artemisia annua ), un tip de plantă cu flori care este originară din Asia temperată și părți ale Americii de Nord. Aceste plante medicinale sunt adesea folosite în medicina tradițională chineză pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv febră și hemoroizi, deși potențialul clinic al acestor plante cu flori se extinde mult mai departe decât utilizarea lor actuală. Compușii de artemisinină izolați din Artemisia au arătat de mult timp proprietăți anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 165], iar aceste efecte anti-cancer se extind și la HCC. S-a demonstrat că derivații de artemisinină inhibă proliferarea celulelor HepG2 și Huh-7 (când sunt administrați la 100 pg/mL) prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR în aceste linii celulare HCC. Aceste căi reglează atât apoptoza, cât și angiogeneza în HCC. Blocarea unor astfel de căi controlează potențialul proliferativ și angiogenic al celulelor HCC. S-a demonstrat, de asemenea, că artemisinina reglează în jos proteinele anti-apoptotice XIAP și survivin, precum și că crește expresia caspazei-3 și PARP scindate. Aceste acțiuni duc la creșterea apoptozei Huh7 și HepG2 [ 57]. În plus, sferoizii tumorali tratați cu derivați de artemisinină au prezentat apoptoză și necroză a celulelor tumorale la rate mai mari decât sferoizii de control al HCC netratați cu derivați de artemisinină, indicând potențialul citotoxic eficient al artemisininei împotriva HCC. În plus, artemisinina s-a dovedit a fi eficientă în inhibarea capacităților invazive și migratoare ale celulelor HCC, așa cum se arată când celulele HCC tratate cu artemisinină (la 12,5 µM) au prezentat motilitate redusă în comparație cu celulele de control HCC [ 58 ].]. Rezultatele in vivo au arătat și potențialul terapeutic al artemisininei. S-a constatat că șoarecii masculi atimici nuzi BALB/c care au fost implantați ortotopic cu țesuturi tumorale HCC și apoi tratați intragastric cu artemisinină zilnic (la 50 mg/kg și la 100 mg/kg timp de 4 săptămâni) s-au dovedit a avea mai puține tumori care au metastazat la plămâni. , în comparație cu șoarecii martor netratați. În plus, când a fost testată cu un test de aderență celulară, artemisinina a crescut semnificativ aderența celulă-celulă a celulelor HCC, indicând în continuare efectele prohibitive ale artemisininei asupra capacității HCC de a metastaza [ 58 ].

Paclitaxelul este un diterpenoid izolat din arborele Pacific Yew, care este utilizat în prezent ca agent citotoxic împotriva tumorilor solide [ 128 ]. Principala sa metodă de acțiune implică țintirea celulelor în diviziune pentru a induce citotoxicitatea. Paclitaxelul a demonstrat activitate care acționează împotriva tumorilor în cancerele pulmonare, capului, gâtului și esofagiei, precum și asupra remisiilor induse [ 166 ]. Acest fitochimic a avut succes în studiile clinice și este acum un tratament aprobat de FDA pentru cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul ovarian și sarcomul Kaposi [ 166 ]. Într-un studiu clinic care a explorat potențialul de a utiliza paclitaxel pentru tratamentul HCC, s-a constatat că există o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora posibilitățile de utilizare a paclitaxelului pentru a trata HCC.

Ginsenoside Rg3 este o saponină de ginseng obținută din planta de ginseng Panax care s-a dovedit că atenuează căile de semnalizare privind Akt/eNOS dependentă de VEGF [ 167 ]. Mai mult, ginsenozidul Rg3 reduce fosforilarea STAT3 rezultată din condițiile hipoxice, fosforilarea ERK 1/2, JNK și scade expresia VEGF [ 168 ]. S-a demonstrat că ginsenozidul Rg3 inhibă activarea formării vaselor microtumorale la șoareci atunci când este administrat la o doză de 10 mg/kg o dată pe zi și a contribuit la contracția tumorii și la creșterea supraviețuirii animalelor [ 169 ]. Un studiu care a evaluat farmacocinetica Ginsenoside Rg3 a constatat că acesta a fost bine tolerat de oameni atunci când este administrat intramuscular la o doză cuprinsă între 10-60 mg o dată la două zile [ 170 ].].

3.2. Fenolii

Fenolii reprezintă o mare parte din toți metaboliții secundari produși de plante; peste 8000 de fenoli au fost identificați în natură până acum [ 171 , 172 , 173 ]. Aceste substanțe fitochimice sunt compuse dintr-un inel aromatic cu una sau mai multe grupe hidroxil și se găsesc într-o gamă largă de plante, inclusiv diferite legume, fructe și leguminoase [ 172 , 173 ]. Fenolii pot fi clasificați în continuare în compuși, cum ar fi flavonoide, catechine, stilbene și xantone [ 172 , 173 ].

3.2.1. Flavonoide

Flavonoidele sunt prezente în fructe, legume, cereale, ceaiuri și vinuri, constituind o parte importantă și esențială a dietei umane [ 174 ]. Acești compuși au fost recunoscuți pentru că posedă proprietăți antiinflamatorii, antioxidante, antibacteriene și antivirale [ 174 , 175 ]. Deloc surprinzător, diferitele flavonoide au demonstrat și potențialul ca compuși anticancerigen.

Citrus bergamia, also known as bergamot, is a tree native to the Italian Calabria region. The juice from the citrus fruit of this tree is known to be largely composed of flavonoids, with the most abundant flavonoids in the juice being eriocitrin, neoeriocitrin, naringin, and neohesperidin [59]. When individually extracted and tested, these flavonoids have been shown to have anti-cancer effects on hepatocellular carcinoma cell lines [176,177,178]. Additionally, when tested on a normal liver cell line (L02) at doses up to 75 µM, eriocitrin caused low cytotoxicity [177]. Furthermore, as shown by Ferlazzo et al., the anticancer effect of these flavonoids persist even when the compounds are administered altogether. In the study, the treatment of HepG2 cells with 10% bergamot juice (which contains all the flavonoids mentioned above) decreased proliferation rate and induced pro-apoptotic effect. A total of 10% of bergamot juice induced cell cycle arrest in HepG2 cells in the G2 phase. This cell cycle arrest coincided with increased expression of p53 and p21 proteins, which may explain the mechanism by which cell cycle arrest occurred. Exposure to the flavonoids found in the bergamot juice also resulted in increased expression of apoptosis-related genes such as Bcl-2, caspase-8, caspase-9, caspase-3, PARP, TNF receptor (death effector domain), NF-kB, and IkB. Concurrently, anti-apoptotic genes (such as BIRC8 and Bcl-2L2) were found to be downregulated. NF-kB nuclear translocation was also found decreased. Hence, the flavonoids from bergamot juice may activate both mitochondrial intrinsic and Fas-mediated extrinsic apoptotic pathways [60].

Oroxylin A is another flavonoid, which has shown promise as a potential new treatment option for HCC. This flavonoid is isolated from the root of a mint-like plant called Scutellariae radix and has been used for thousands of years in Chinese medicine for various health conditions. Oroxylin A at 12.5, 25, and 50 µM concentrations was shown to reduce the generation of lactate and glucose in HepG2 cells under hypoxic conditions. It also inhibited the expression of HIF-1α, which is a key regulating protein of tumor cell energy metabolism under hypoxic conditions. This protein assists tumor cell survival in hypoxic and glycolytic conditions. Through suppression of HIF-1α, its downstream targets (PDK1, LDHA, and HK II) were also inhibited [61]. However, oroxylin A was also found to suppress ATP generation in normal liver cells (L02) when administered at doses up to 50 µM [61]. Other studies identified that oroxylin A increased activation of HNF-4α in HepG2 and SMMC-7721 cell lines. HNF-4α is a regulator in hepatocyte differentiation and a positive regulator of HIF-1α [62,179,180]. Oroxylin A also increases the PKM1/PKM2 ratio, leading to HNF-4α activation and subsequent differentiation of HepG2 cells and in SMMC-7721 cells at 8 and 20 µM concentrations, respectively [62]. Differentiation of these cells prevents them from proliferating uncontrollably and allows the transition into functional non-malignant cells of the liver.

Quercetin is a flavonoid found mainly in fruits and vegetables such as kales, berries, apples, red grapes, broccoli, cherries, radishes, onions, and in tea and red wine [64]. Quercetin shows regulatory effects on internal and external ROS-mediated protein kinase C signaling, preventing oxidative damage in the body through anti-oxidant activity, and inducing apoptosis in cancer cells [63,64]. In HepG2 cells, quercetin administration leads to upregulation of p53 and Bax [65,66]. Another study found that quercetin inhibited glycolysis in Bel-7402 and SMMC-7721 cells at a 50 µM dose by reducing levels of HK-2, which is a key enzyme involved in glycolysis that is overexpressed in HCC [67,181,182]. Further, glycolytic inhibition was also associated with a reduced expression of phosphorylated mTOR and Akt. Quercetin suppresses the AKT/mTOR pathways in SMMC-7721 and Bel-7402 cells in a dose-dependent manner (when tested at 12.5, 25, and 50 µM concentrations) by reducing HK-2 protein levels. Treatment with quercetin also inhibited the growth of HCC xenograft tumors in 5-week-old female nude mice when administered intraperitoneally at 50 mg/kg twice a day for 18 days. The ability of quercetin to inhibit the growth of the tumors was shown to be due to its capacity to reduce the levels of HK-2 expression [67].

A natural flavonoid, fisetin, is present in many fruits and vegetables, such as strawberries, apples, cucumbers, grapes, onions, and persimmons [183]. Fisetin has demonstrated its anti-oxidative, anti-metastatic, and apoptotic capabilities on different types of cancer, including HCC [184,185,186,187]. Fisetin dose-dependently reduced the cell viability and clonogenicity of HepG2 cells, arrested the cell cycle in the G2/M phase, and induced morphologic changes, when given at 25, 50, and 100 µM. Fisetin induced cell death via two mechanisms: apoptosis and necroptosis. An increased number of apoptotic cells were identified through DAPI staining and visualization of tightly condensed chromatin, indicative of cells entering an apoptotic state. Further, morphologic changes, including nuclei condensation, membrane blebbing, apoptotic bodies, and cell shrinkage confirmed the apoptotic cell death in the HCC cells. Apoptosis was also determined through Annexin V/PI staining, with its initiation occurring via increased expression of TNFα and decreased expression of NF-κB [68]. Fisetin increased the expression of TNFα and IKκB and decreased NF-κB, pNF-κB, and pIKκB expression. Fisetin also reduced the expression of Bcl2, while it increased the levels of Bax, caspase-3, and PARP in HepG2 cells [68]. Further, fisetin induced increased expression of RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3, and MLKL confirmed that cell death also occurred by necroptosis.

Glabridin is a type of flavonoid further classified as an isoflavone. This compound is extracted from the roots of the licorice plant and is used as both a sweetener and natural cosmetic. In addition to its more pedestrian uses, this compound also possesses promising anti-cancer characteristics. Glabridin was shown to inhibit both TGF-β and SMAD2 signaling pathways in HepG2 and Huh-7 cell lines (at a 20 µM dose). It was also proven to target SMAD2-3′ UTR, which impacted the expression of SMAD2 [69]. Additionally, when administered to normal liver cells (L02 at a dose of 10 and 20 µM) no effect on cell viability was observed [69]. Glabridin significantly decreased the invasive capacity of Huh-7 and SK-Hep-1 cells in a dose-dependent manner (10, 20, and 40 µM). This effect might also possibly be due to the down regulation of migration facilitatory proteins such as MMP-9 and MMP-1 due to an up-regulation of tissue inhibitor of MMPs. In vivo studies demonstrated the suppression of tumor formation with glabridin treatment in a xenograft model. SK-Hep-1 xenografted 6-week-old male BALB/c nude mice were found to have significantly reduced tumors volume after being treated with glabridin intraperitoneally at 10 mg/kg for 28 days, when compared to untreated xenografted control mice. The evidence from these studies suggests a possible future usage of glabridin as a chemopreventive agent for HCC metastasis [70].

Genistein, an isoflavonoid present in soybeans [71], is shown to have preventive effects on Bel 7402 cells. Genistein inhibited tumor cell growth and induced cell cycle arrest in the G0/G1 and G2/M phases when treated at a 10 µg/mL concentration [71]. Six-week-old male BALB/c nude mice, when xenografted with Bel 7402 cells, were found to have reduced invasion after intraperitoneal treatment with genistein (50 mg/kg once a day for 15 days) showing that genistein can inhibit metastasis in vivo [71]. In the Hep3B liver cancer cell line, genistein (127.6 µM) was proven to work in combination with gefitinib (9.8 µM), an EGFR inhibitor [72]. Additionally, in C57BL/6 mice who underwent chemical induction of HCC and who were genistein fed through chow (80 mg/kg/day for 5 months), there was a remarkable reduction in HCC incidence compared to mice who were only fed regular chow. Genistein has also been shown to significantly increase phospho-AMPK in total liver tissue extracts from the treated mice, and in Hep3B cells at 1 and 5 µM treatment concentrations. Further, it also promotes apoptosis and suppresses pro-inflammatory responses, combatting liver damage [188].

Luteolina și kaempferolul sunt tetrahidroxiflavone naturale care se găsesc în multe fructe, legume și ierburi medicinale. Deși luteolina și kaempferol sunt raportate ca molecule puternic antioxidante, s-a dovedit că au un efect citotoxic asupra carcinomului hepatocelular la concentrații de 12 mM pentru luteolină și 20 mM pentru kaempferol, prin generarea de ROS și eliberarea ulterioară de citocrom-c din mitocondriile [ 73 ]. Un alt studiu asupra luteolinei a arătat că aceasta a prezentat efect apro-apoptotic asupra liniilor celulare de HCC Huh7 și HepG2 (când a fost administrată la 10 pM). Studiile de xenogrefă HCC au arătat în continuare abilitățile anti-cancer ale luteolinei, când șoarecii xenogrefe tratați cu 50 mg/kg/zi de luteolină au prezentat o dimensiune semnificativ scăzută a tumorii în comparație cu șoarecii de control tratați cu DMSO [ 74 ].

Fagopyrum tataricum(L.) Gaertn (hrișcă tartară) este o plantă medicinală tradițională chinezească ale cărei rădăcini sunt bogate într-un compus flavonoid numit tatariside F (TF). TF este selectiv citotoxic pentru celulele de carcinom hepatocelular, așa cum s-a demonstrat atât în ​​experimente in vitro, cât și in vivo. Când celulele H22 HCC au fost expuse la TF (la o concentrație de 10 mg/kg), p53 și Bax s-au dovedit a fi suprareglate dramatic, în timp ce Bcl-2 a fost reglată în jos. Acest efect a fost îmbunătățit atunci când celulele HCC au fost tratate atât cu TF, cât și cu ciclofosfamidă curentă pentru chimioterapie la 25 și, respectiv, 10 mg/kg. Când celulele HCC au fost tratate cu această combinație, s-a constatat că reglarea în sus a p53 și Bax a fost crescută semnificativ față de celulele tratate numai cu ciclofosfamidă. Celulele HCC injectate în șoareci ICR au fost lăsate să formeze tumori și apoi au fost tratate cu TF. Inhibarea semnificativă a greutății și creșterii tumorii a fost observată la șoarecii tratați cu 10 mg/kg de TF în comparație cu șoarecii martor. Acest efect inhibitor al TF a fost întărit atunci când a fost administrat împreună cu ciclofosfamidă, la doze de 25 și 10 mg/kg. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea.75 ].

Pulicaria jaubertii este o plantă comestibilă și aromatică originară din Europa, Asia și Africa, care s-a dovedit că reprimă dezvoltarea cancerului în celulele pulmonare umane și în celulele carcinomului hepatocelular uman, chiar și în comparație cu sorafenib (tratamentul actual de primă linie pentru HCC) [ 76 ]. Din patru glicozide diferite izolate din această plantă, doar una, Pulicaria jaubertii 1(PJ-1), a demonstrat un mare potențial de a inhiba expresia mutantă a proteinei K-Ras/B-Raf prin inhibarea competitivă. Foarte important, s-a constatat că această inhibare apare numai în celulele canceroase HepG2 și nu în celulele hepatocitelor normale. Nu a fost observată nicio citotoxicitate atunci când hepatocitele normale au fost tratate cu doze de până la 1,5 mg/ml. Cu toate acestea, aceeași doză a fost eficientă în inducerea citotoxicității în celulele HepG2. În plus, PJ-1 a activat proteina p53 în timp ce a scăzut, de asemenea, nivelurile de expresie a TGF-beta și IL-8 [ 76 ].

Extractele de ceai verde din frunze de jujube (JLGTE) s-au dovedit, de asemenea, potențiale ca terapie împotriva cancerului. Deși compușii bioactivi majori din JLGTE nu au fost încă elucidați [ 189 ], există dovezi că componentele bioactive majore din frunzele de jujube sunt flavonoidele [ 189 ]. Cu toate acestea, JLGTE s-a dovedit a avea efecte anti-proliferative în celulele HepG2 la 10 µg/mL, în timp ce nu afectează linia celulară LO2 a hepatocitelor normale, chiar și atunci când este tratată la aceeași doză de 10 µg/mL. De asemenea, sa demonstrat că JLGTE exercită efecte pro-apoptotice prin activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK) [ 77 ].

Icaritina este izolată din planta Epimedii herba , folosită în mod tradițional în remediile pe bază de plante chinezești [ 117 ]. Remediile care implică icaritina au fost utilizate de mult timp, deoarece pare să aibă un rol în modularea imunității. S-a demonstrat că tratamentele cu icaritină modulează celulele natural killer (NK), celulele T și celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC) [ 190 ]. Studiile au demonstrat activități anti-proliferative ale icaritinei în celulele canceroase, precum și în celulele stem canceroase [ 191 ].]. Cu toate acestea, s-a observat o activitate inhibitorie mică atunci când icaritina a fost administrată la o linie celulară hepatică normală (L02 la doze de până la 20 pM). Într-un studiu clinic, icaritina a arătat o tolerabilitate ridicată, fără evenimente adverse legate de imun la pacienții cu HCC avansat, atunci când a fost administrată la o doză de 600 mg oral de două ori pe zi, precum și la creșterea dozei la 800 mg [ 117 ]. Icaritina continuă să fie foarte promițătoare pentru viitoarele tratamente pentru HCC, deoarece este în prezent evaluată în două studii de fază III [ 192 ].

Catechine

Frunzele de ceai verde ( C. sinensis ) conțin, de asemenea, mulți compuși, care pot avea potențial ca tratamente pentru cancer. Deși extractul din frunze de ceai verde conține zeci de compuși organici (inclusiv cofeină și metilxantine), polifenolii găsiți în extractul de ceai verde au fost cel mai râvniți pentru natura lor antioxidantă și pentru numeroasele beneficii pentru sănătate. În plus, în ceaiurile verzi, toți acești compuși rămân relativ bine conservați, crescându-le potența și eficacitatea.

Epigallocatechin-3-galatul (EGCG) este unul dintre polifenolii extrași din ceaiul verde care prezintă caracteristici anti-cancer promițătoare. S-a demonstrat că EGCG poate împiedica proliferarea HCC în liniile celulare Hep3B, HepG2, SK-Hep1, HCC-LM3, Huh-7 și SMMC-7721 prin inhibarea ERα36, care este receptorul primar de estrogen pe celulele HCC [ 78 ].]. EGCG a inhibat semnificativ proliferarea și a sporit efectele pro-apoptotice în celulele HCC care exprimă niveluri ridicate de ERα36 atunci când a fost tratată cu concentrații de 30 sau 60 ug/mL. În plus, celulele Hep3B cu expresie ridicată a ERα36 au arătat un efect inhibitor dependent de doză din aval datorită expunerii EGCG. Efectele din aval s-au dovedit a fi atât anti-proliferative (prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK), cât și pro-apoptotice (prin bucla de feedback ERα36-EGFR-Her-2 și activarea caspazei 3) [ 78 ]. Numeroase alte studii susțin capacitatea EGCG de a inhiba creșterea și metastaza HCC. S-a demonstrat că EGCG inhibă acumularea proteinei HIF1 α în celulele HepG2 tratate la 80 µg/mL prin modificarea căilor de semnalizare PI3K/Akt și ERK1/2 [ 79 , 80 ].]. Mai mult, s-a raportat că EGCG a indus apoptoza în celulele HCC prin scăderea potențialului membranei mitocondriale și împiedicând proliferarea prin inducerea opririi ciclului celular G0/G1 [ 79 , 81 ]. De asemenea, s-a demonstrat că EGCG induce apoptoza în celulele Hep3B prin activarea caspazei-9 și a caspazei-3 atunci când este tratată la o doză de 10 pg/mL [ 79 , 82 ]. Anterior, o semnătură de 186 de gene a fost găsită în țesutul hepatic cirotic pentru a prezice riscul de HCC [ 193 ]. Folosind acești parametri, un studiu care a folosit dietilnitrozamină (DEN), un hepatocarcinogen, pentru a induce HCC la șobolani, a constatat că semnătura genei 186 „prognostic slab” este absentă din profilul de expresie a genei la șobolanii tratați cu EGCG [ 83 ].]. Acesta este un indicator puternic că EGCG poate atenua dezvoltarea HCC. Studii suplimentare in vivo pot fi justificate pentru a susține efectele anticancer ale EGCG. Când șobolanii masculi Sprague Dawley HCC indus de DEN au fost tratați intragastric cu EGCG (la o doză de 25 mg/kg), volumul tumorii lor a scăzut semnificativ, iar ratele de supraviețuire au fost crescute [ 84 ]. Camellia sinensis (L.) O. Kuntze cv. CFT-1 este o varietate de ceai, care a fost special crescută pentru a avea un conținut ridicat de EGCG. Când șobolanii masculi Wistar cu HCC au fost expuși la infuzii de ceai de CFT-1 prin încorporare în apa de băut timp de 20 de săptămâni, nodulii hepatici au fost semnificativ redusi în dimensiune, număr și incidență în comparație cu șobolanii netratați cu CFT-1 [ 85 ].]. De asemenea, s-a descoperit că EGCG modifică transcriptomul celulelor HCC. Când celulele Hep3B HCC au fost expuse la stimuli care imitau micromediul tumoral și apoi tratate cu EGCG, s-a constatat că expresiile genelor 922 au fost modificate în comparație cu celulele care nu au fost expuse la mimetismul micromediului tumoral [ 86 ]. Expresia miR483-3p s-a corelat cu scăderea supraviețuirii și creșterea progresiei HCC. Într-un model de șoarece HCC, s-a descoperit că tratamentul EGCG prin încorporarea a 0,1% și 0,5% EGCG în apa potabilă inversează îmbunătățirea indusă de mir483-3p a migrării și invaziei celulelor HCC. În plus, EGCG a putut împiedica modificarea indusă de mir483-3p a expresiei markerilor EMT: E-cadherină și vimentină. EGCG a redus, de asemenea, expresia endogenă a mir483-3p în celulele HCC.87 ]. EGCG s-a dovedit, de asemenea, promițător atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente. În mod obișnuit, în multe cazuri de cancer, activarea receptorului de prostaglandină EP1 induce migrarea și invazia celulelor, conducând la apariția metastazelor. EGCG, atunci când este combinat cu antagonistul selectiv EP1 ONO-8711, a inhibat eficient viabilitatea celulelor HepG2 și capacitatea de migrare la o rată crescută decât EGCG singur (când este tratat la doze de 12,5, 25, 50 și 100 µg/mL) [ 88 ]. Aceste constatări aruncă lumină asupra mecanismelor specifice prin care EGCG suprimă creșterea HCC.

3.2.2. Stilbene

Pterostilbenul, un stilbenoid găsit în mod natural înrudit cu resveratrolul ca analog metoxilat, se găsește în mod obișnuit în afine, mai multe tipuri de struguri și lemn de copac. Este considerabil mai biodisponibil datorită celor două grupe metoxi ale sale în comparație cu resveratrolul, ceea ce face ca acesta să devină un compus de interes pentru tratamentul cancerului [ 194 ]. Pterostilbenul are un efect inhibitor asupra aproape tuturor proceselor celulare care duce la metastazare într-o manieră dependentă de apoptoză și independentă de apoptoză. Prezintă o capacitate anti-metastatică prin prevenirea colonizării celulelor tumorale și scăderea tumorilor secundare în organe îndepărtate, care a fost găsită atunci când modelul de șoareci nuzi cu cancer pancreatic au fost tratați cu 100 µg/kg/zi și 500 µg/kg/zi de pterostilben [ 89 ].]. Inhibarea creșterii HCC a fost demonstrată atunci când linia de celule canceroase SMMC-7721 a fost tratată cu 50 uM de pterostilben. Inhibarea pare să fie realizată prin reglarea în jos a complexului de proteină 1 asociată cu metastaza (MTA1) și histon deacetilază 1 (HDC1). Destabilizarea acestui complex crește nivelurile de activare a supresoarelor tumorale PTEN în tumori, care în cele din urmă promovează apoptoza în HCC [ 90 ]. Eforturile viitoare pot transforma pterostilbenul într-un medicament complementar pentru a reduce rata metastazelor în HCC.

Resveratrolul este un produs natural care se găsește în mod obișnuit în struguri, arahide și pini cu efecte anti-oxidative, antiinflamatorii și citoprotectoare cunoscute [ 91 ]. Oligomerii de resveratrol s-au dovedit a fi citotoxici pentru celulele HepG2 la 21 µM prin inducerea opririi ciclului celular la G2/M, creșterea ROS intracelular și creșterea activității caspazei-3 [ 92 ]. În plus, s-a dovedit că resveratrolul inhibă proliferarea, migrarea și invazia HCC prin reglarea în jos a degetului 1 de tip CH inelar asociat membranei (MARCH1), o ubiquitin ligază E3 care se găsește în mod obișnuit a fi puternic reglată în creștere în HCC [ 93 ].]. Tratamentul cu resveratrol, atunci când a fost administrat pe cale orală la șobolani cu HCC în doză de 100 mg/kg timp de 2 săptămâni, a restabilit enzimele antioxidante catalaza și glutation peroxidaza la niveluri normale, deoarece acestea sunt de obicei reglate în jos în HCC [ 94 ]. S-a demonstrat că o dietă cu resveratrol hrănită la șobolani Sprague Dawley (la o doză de 300 mg/kg) reduce producția de oxid azotic în ficat prin reglarea inductibilă a sintetazei de oxid nitric [ 95 ]. Hexokinaza 2 (HK2) este o enzimă cunoscută că modifică fenotipul metabolic al celulelor pentru a susține creșterea anaerobă. Resveratrolul administrat celulelor HCC-LM3 la o concentrație de 20 µM a inhibat expresia HK2 [ 96]. Combinat cu sorafenib, resveratrolul inhibă creșterea celulelor HCC și crește efectul anticancer al medicamentului prin suprimarea crescută a creșterii anaerobe [ 96 ]. În modelele de șobolan HCC induse de DEN, resveratrolul s-a dovedit a fi un tratament eficient împotriva cancerului, indicat de o creștere semnificativă a apoptozei [ 97 ]. Când resveratrolul a fost administrat unui model de șoarece HCC, s-a constatat că creșterea tumorii a fost inhibată printr-o scădere marcată a frecvenței CD8+CD122+Treg în tumori, ganglioni limfatici și splina șoarecelui. Celulele T CD8+ care exprimă IFN-γ în tumori și organele limfoide periferice s-au dovedit, de asemenea, crescute [ 32 ].]. Efectele resveratrolului par să fie îmbunătățite atunci când compusul poate fi livrat mai precis la locul cancerului. În plus, efectele anticancer ale resveratrolului au fost îmbunătățite atunci când sunt livrate precis la HCC prin sistemul de livrare a nanoparticulelor decât atunci când sunt administrate în mod tradițional [ 98 ]. Un alt studiu a constatat, de asemenea, un succes similar cu un sistem de livrare nano folosind lipozomi cationici pentru a furniza resveratrol; a redus semnificativ numărul de noduli hepatici [ 99 ].

3.2.3. Xantone

Garcinia mangostana, cunoscută și sub numele de mangostan, este un fruct tropical popular cultivat în țările din Asia de Sud-Est, cunoscut pentru gustul său dulce. S-a raportat că doi compuși unici izolați din G. mangostana au efecte anti-cancer. Sunt două xantone: mangostanaxantona V și mangostanaxantona VI [ 100 ]. S-a descoperit că ambele xantone inhibă potențialul proliferativ al celulelor HepG2 în mod semnificativ. Mai mult, mangostanaxantona V a oprit celulele în faza G0/G1 a ciclului celular, în timp ce mangostanaxantona VI s-a dovedit a avea un impact asupra fazelor G2/M [ 100 ].

Alfa-mangostinul este un alt compus activ de xantonă din Garcinia mangostana . Când a fost administrat la o doză de 5,5 pM, a sensibilizat celulele HepG2 la anoikis [ 101 ], un tip de moarte celulară programată care apare atunci când celulele dependente de ancorare se desprind de matricea lor extracelulară. Acest proces este vital pentru răspândirea metastatică a tumorilor maligne [ 195]. S-a descoperit că alfa-mangostinul a sensibilizat foarte mult celulele HepG2 la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, caspazei-8 și caspazei-3 și a scăzut nivelurile de proteine ​​​​anti-apoptotice. Alfa-mangostinul a redus semnificativ readerența și migrarea celulelor HepG2 (atunci când a fost administrată la o doză de 2 pM) prin inhibarea MMP-2 și MMP-9, împreună cu suprimarea moleculelor implicate în căile de semnalizare AKT și ERK. Aceste descoperiri sugerează că alfa-mangostinul poate fi un medicament eficient cu mai multe ținte pentru tratarea HCC [ 101]. Interesant este că diferitele doze de alfa-mangostin (10, 20, 30, 40 și 50 µM) testate pe celule osteogene umane normale nu au arătat nicio modificare a viabilității celulare, ceea ce indică faptul că alfa-mangostină a avut doar citotoxicitate minimă pentru celulele normale [ 196 ]. ].

Acidul Gambogic (GA) este o xantonă izolată din gamboge, o rășină uscată din arborii din genul Garcinia . În mod tradițional, gamboge a fost folosit ca medicament antiinflamator, paraziticid și de detoxifiere timp de mii de ani în toată Asia de Sud-Est [ 197 ]. S-a demonstrat că acidul Gambogic are un efect anticancerigen asupra celulelor SMMC-7721 prin necroză și proliferare redusă atunci când este administrat la o concentrație de 0,625–5,0 mg/mL și un efect inhibitor crescut asupra telomerazei atunci când este administrat la o doză de 2 mg/mL. [ 104 ]. Într-un alt studiu, GA a indus apoptoza prin stres oxidativ în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la o concentrație de 0,75–12 µM [ 105 ].]. Celulele maligne supraexprimă izoenzimele tioredoxin reductază (TrxR) pentru creșterea tumorii lor. TrxR funcțional joacă, de asemenea, un rol important în scăderea sarcinii de stres oxidativ în celule. GA inhibă activitatea TrxR1 pentru a induce stresul oxidativ și apoi apoptoza în celulele SMMC-7721 HCC atunci când este administrată la o doză de 3 pM [ 106 ].

3.3. Alcaloizi

Alcaloizii sunt compuși care conțin azot care se găsesc din abundență în multe plante. Alcaloizii au fost folosiți în scopuri terapeutice de mulți ani și sunt bine cunoscuți pentru proprietățile lor curative și medicinale [ 198 ]. Alcaloizii (cum ar fi cofeina) pot fi găsiți din abundență în cafea, al cărei consum este asociat cu un risc scăzut de HCC, precum și cu un risc scăzut de boli hepatice cronice. Un studiu de cohortă prospectiv bazat pe populație pe mai mult de 215.000 de bărbați și femei a constatat că, indiferent de etnie, sex, IMC, statutul de fumat, consumul de alcool sau starea de diabet, participanții care au consumat cafea au avut o incidență comparativ mai mică a carcinomului hepatocelular și a bolii hepatice cronice. [ 199]. Într-un studiu cu o perioadă de urmărire de 18 ani, în comparație cu cei care nu consumau cafea, cei care consumau două până la trei căni pe zi au arătat o reducere cu 38% a riscului de a dezvolta HCC. S-a constatat că cei care au băut patru sau mai multe căni pe zi în timpul aceleiași perioade de urmărire au o reducere cu 41% a riscului de CHC [ 199 ]. Într-o meta-analiză, persoanele care au băut cafea au avut mai puține șanse de a dezvolta ciroză sau fibroză hepatică în comparație cu cei care nu consumau cafea. [ 200]. Fibroza și ciroza cresc riscul de HCC; prin urmare, căile care conduc la dezvoltarea acestor boli ar putea fi ținte potențiale pentru tratamentul HCC. Efectele antioxidante ale cafelei în ficat sunt asociate cu Nrf-2, un factor de transcripție care se leagă de elementul de răspuns antioxidant (ARE) pentru a promova multe gene antioxidante. Proteinele și enzimele cunoscute a fi reglate de Nrf-2 au arătat o creștere a expresiei pe măsură ce concentrația de cafea a crescut, rezultând o reducere generală a stresului oxidativ [ 201 ]. Interesant, nu s-a descoperit că există un efect de prevenire a chimio-HCC la persoanele care au băut cafea decofeinizată în comparație cu cei care nu consumă cafea, sugerând că cofeina poate juca un rol important în capacitatea de prevenire a chimio-chimiografică a cafelei [ 202 , 203 ].]. În plus, studii mai specifice privind tratamentul HCC au arătat că terapia combinată de cofeină cu 5-fluorouracil, în comparație cu terapia cu numai 5-fluorouracil, a demonstrat scăderea proliferării celulare și o creștere semnificativă a apoptozei prin reglarea producției intracelulare de ROS [ 41 ] .

Rhizoma coptidis, cunoscut și sub denumirea de fir de aur chinezesc, este o plantă cu flori originară din China ale cărei rădăcini au fost folosite pe scară largă în China de mii de ani pentru a trata multe afecțiuni și boli diferite [ 204 ]. Recent, au apărut dovezi care sugerează că planta ar putea avea potențial ca o opțiune terapeutică viitoare pentru tratamentul HCC. Berberina, (un alcaloid derivat din izochinolină), este compusul principal găsit în Rhizoma coptidis . Berberina provoacă apoptoză și are efecte anti-proliferative dependente de doză (10, 50 și 100 pM) asupra celulelor HepG2 [ 102 ]. În plus, celulele HepG2 tratate cu berberină 50 µM au avut niveluri reduse de NF-kB-p65, sugerând că berberina poate acționa prin p65 pentru a suprima calea NF-kB [ 102 ].

Neferina este un alcaloid natural de bisbenzilizochinolin derivat din embrionii de semințe verzi ale plantei acvatice înflorite, lotusul indian ( Nelumbo nucifera ). Neferina a indus apoptoza în celulele Hep3B la doze de peste 10 pM prin reglarea în jos a genelor proliferative c-Myc, ciclina D1, D3, CDK4 și E2F-1 și inducerea stresului ER [ 103 ]. Yoon și colab., au demonstrat că neferina a prezentat, de asemenea, citotoxicitate selectivă și apoptoză față de celulele HCC și nu în celulele hepatice normale THLE-3. Cu celulele hepatice normale, a existat o pierdere minimă a viabilității celulelor chiar și după tratamentul cu 30 pM de neferină.

Planta alcaloid irinotecan provine din planta Camptotheca acuminata . Irinotecanul este un inhibitor al topoizomerazei-1 care interferează cu sinteza ADN-ului provocând rupturi de ADN monocatenar și inhibând enzimele de reparare a ADN-ului [ 205 ]. Potențialul terapeutic al compusului irinotecan a fost demonstrat și este aprobat de FDA pentru cancerul colorectal metastatic [ 205 ]. Într-un studiu clinic, pacienții cu HCC au fost tratați cu irinotecan în doză de 125 mg/m 2 . Deși pacienții au avut un rezultat modest de îmbunătățire după tratament, toxicitatea cu acest compus este o preocupare reală.

3.4. Polizaharide

Polizaharidele sunt lanțuri lungi compuse din zaharuri simple. Ele sunt imperative pentru viață și se găsesc într-o mare varietate de plante, animale și ciuperci.

Compusul activ corelat cu hexoză (AHCC) este un extract polizaharidic de Basidiomycotina derivat din hibridizarea ciupercilor [ 206 ]. S-a demonstrat că AHCC joacă un rol în funcția celulelor imune și numărul de celule; astfel de celule imunitare includ celule natural killer (NK) și celule T, care poate apăra gazda de infecții și afecțiuni maligne [ 207 ]. Când a fost administrat cu o doză mare de 9 g de AHCC lichid pe zi, nu au fost raportate anomalii semnificative ale parametrilor de laborator la subiecții sănătoși [ 208 ].]. Depășirea nivelurilor ridicate de toxicitate de la majoritatea compușilor introduși într-un cadru clinic este întotdeauna un obstacol, dar, așa cum s-a afirmat în studiul anterior, AHCC are o toxicitate potențial scăzută la oameni, prin urmare, făcând o opțiune viabilă ca agent terapeutic. Adăugarea de AHCC la 360 mg·kg -1 ·d -1 cu o doză mică de chimioterapie cu 5-fluorouracil la 10 mg·kg -1 ·d -1 tratament la șoareci a dus la un efect antitumoral mai mare și a provocat mai multă apoptoză în tumoră țesut [ 209 ].

3.5. Extracte întregi

Extractele întregi derivate din plante pot conține mai mult de un fitochimic și sunt foarte promițătoare ca terapii viitoare pentru cancer. Poncirus fructus (PF) este un extract de metanol din fructele uscate imature de Poncirus trifoliata . Acest arbust de foioase crește în mod natural în insulele sud-coreene Jeju și Gaduk, iar culturile din Asia de Est și-au folosit de mult fructele pentru a trata tulburări, de la gastrointestinale la cardiovasculare [ 107 ].]. Pe lângă faptul că este benefic pentru problemele de sănătate menționate mai sus, PF pare să conțină și proprietăți anti-cancer promițătoare. PF a demonstrat citotoxicitate împotriva celulelor HCC, inducând apoptoza și inhibând semnificativ abilitățile proliferative și de formare de colonii ale Hep3B și Huh7 într-o manieră dependentă de doză atunci când este tratată la doze de 20, 30 și 40 µM in vitro [ 107 ].]. PF pare să induce citotoxicitate în celulele HCC prin calea de apoptoză mediată mitocondrial; PF a indus pierderea potențialului membranei mitocondriale, care, la rândul său, a provocat niveluri ridicate de generare intracelulară de ROS. În plus, PF a inhibat capacitățile migratoare și invazive ale celulelor HCC prin creșterea expresiei markerului epitelial E-cadherină, în timp ce a redus simultan markerii mezenchimali și ai ciclului celular B-catenină, N-cadherină, vimentină, Snail, a-SMA, Pin1 și ciclină. D1 [ 107 ]. Mai mult, PF a redus MMP-2 și MMP-9. Aceste MMP sunt jucători cruciali în capacitatea celulelor tumorale de a invada, deoarece ajută la degradarea membranei bazale. O astfel de atenuare a activității MMP-2 și MMP-9 sugerează că PF poate fi un compus util în prevenirea răspândirii HCC.

Trametes robiniophila, cunoscut și sub numele de Huaier, este o ciupercă care a fost folosită ca medicament tradițional chinezesc de peste 1000 de ani [ 210 ]. Cele mai comune preparate de Huaier includ granule sau extracte apoase. Principalul ingredient activ, proteoglicanul, constă din aminoacizi, polizaharide și apă [ 211 ]. Huaier are efecte anticancer puternice asupra HCC [ 212 ], cancerului de sân [ 213 ] și multe altele. Când au fost administrate celulelor HepG2 HCC la o doză de 15 mg/mL, granulele acestei ciuperci au scăzut proliferarea și migrarea [ 214 ]. În plus, granula Huaier nu a provocat citotoxicitate în celulele hepatocitelor umane normale L-02, indicând că vizează numai celulele HCC [ 214 ].]. Într-un studiu clinic controlat randomizat, ingestia unui extract apos din Trametes robiniophila (20 g în 100 ml apă, de 3 ori pe zi timp de 96 de săptămâni) a scăzut semnificativ ratele de recidivă și metastaze ale cancerului, în același timp îmbunătățind ratele de supraviețuire la pacienții care au suferit rezecție hepatică. pentru HCC215 ].

Smallanthus sonchifolius leaf (YLE ) sau Yacón este o specie de margaretă perenă, care a fost cultivată în mod tradițional în nordul și centrul Anzilor din Columbia până în nordul Argentinei pentru rădăcinile sale cu gust dulce. La începutul anilor 2000, YLE a fost cultivat în Myanmar și de atunci a fost folosit ca remediu tradițional pe bază de plante în zonele rurale din Myanmar pentru a trata bolile hepatice. Recent, s-a demonstrat că extractul YLE metanolic din plante întregi posedă o activitate anticanceroasă semnificativă împotriva celulelor HepG2 (cu un IC50de 58,2 µg/mL). Când a fost administrat celulelor HepG2, YLE a indus semnificativ necroza fără a activa caspazele 3 sau 8 și a indus oprirea ciclului celular în linia celulară. YLE a scăzut, de asemenea, ROS atât în ​​mod dependent de doză, cât și de timp, dând sprijin efectelor sale inhibitoare asupra proliferării celulelor canceroase [ 216 ]. În mod interesant, viabilitatea celulelor HEK 293 non-tumorale nu a fost afectată de YLE (0-100 µg/mL), indicând citotoxicitatea este specifică celulelor HCC [ 216 ].

Cyperus amuricus, cunoscut și sub denumirea de piatră asiatică, este o iarbă originară din China, Japonia, Coreea și Rusia europeană, care a fost folosită în medicina populară orientală ca astringent, pentru vindecarea rănilor, ca diuretic și pentru alte probleme intestinale [ 217 ]. ]. Extractul metanolic din plante întregi de C. amuricus a demonstrat efecte citotoxice împotriva celulelor Hep3B la 100–200 µg/mL și a sugerat că moartea celulară indusă de extractul de C. amuricus a avut loc printr-un mecanism apoptotic, bazat pe modificările morfologice asociate cu tratament 24 de ore. Tratamentul celulelor Hep3B a dus la inhibarea CDK-urilor și a ciclinelor, ducând la oprirea ciclului celular la sub-G1. Datele sugerează, de asemenea, că scindarea FADD a procaspazei-8 în caspaza-8 activată poate fi declanșată deC. amuricus . Apoi, scindarea ulterioară reglată de caspaza-8 a lui Bid în tBid și translocarea tBid în mitocondrii poate permite diafonia între căile apoptotice intrinseci și extrinseci. Mai mult, activarea ordonată a caspazelor clivate-8, -9, -3, -7, -6 și a PARP clivate împreună cu alte proteine ​​legate de apoptoză oferă un sprijin suplimentar ideii că proprietățile anticanceroase ale C. amuricus sunt legate de capacitatea sa. pentru a induce apoptoza [ 217 ]. Important, C. amuricus (50–200 µg/mL) nu a avut efecte citotoxice semnificative asupra cheratinocitelor umane necanceroase [ 217 ].

Fraxini-2 provine din planta de vâsc Viscum album L., derivată din frasin, care conține multe substanțe biologic active [ 114 ]. S-a demonstrat că Fraxini-2 are activitate naturală a celulelor ucigașe ca urmare a producției de interferon gamma (INF-γ), a factorului de necroză tumorală-α (TNF-α), a activării monocitelor-macrofage și a celulelor helper și a nivelurilor mai ridicate. de citokine [ 114 ]. Într-un studiu clinic, 12 pacienți cu HCC avansat au primit fraxini-2 prin injecție subcutanată (la o doză de 20 mg o dată pe săptămână timp de două săptămâni) [ 218 ]]. Pacienții au urmat acest regim de tratament timp de diferite perioade, variind de la 2,6 la 36,4 săptămâni. În general, nivelurile de alfa-fetoproteină (AFP) ale pacienților par să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni de tratament cu fraxini-2. Nivelurile ridicate de AFP sunt folosite istoric ca markeri serici pentru prezența HCC [ 219], ca atare, nivelurile scăzute de AFP observate după tratamentul cu fraxini-2 sunt rezultate încurajatoare. Dovezile din acest studiu par să indice că ar putea exista un loc pentru AFP ca opțiune de tratament suplimentar în viitor; cu toate acestea, trebuie făcute mai multe studii. Populația totală a acestui studiu a fost foarte mică, rezultatele pentru doar 10 persoane fiind disponibile la sfârșit. În plus, AFP se poate dovedi benefică numai pentru pacienții cu HCC specifici, așa că ar fi necesare studii viitoare care să controleze tratamentele anterioare și caracteristicile bolii pentru a putea trage concluzii convingătoare.

3.6. Combinaţie

Substanțele fitochimice pot câștiga eficacitate datorită efectelor lor sinergice anticancer atunci când sunt combinate cu alți compuși sau fitochimice. Potențialul pe care îl pot avea aceste combinații ca terapii anti-cancer viitoare este promițător și justifică o explorare suplimentară.

Mai mult, acetatul de 1′-acetoxichavicol (ACA) este un ester de acetat derivat din rizomii de Alpinia galangal din familia ghimbirului. Este folosit în mod obișnuit ca medicament tradițional și ca condiment în artele culinare. ACA a indus apoptoza în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la 10 -5 M [ 220 ]. ACA s-a dovedit a fi benefic în prevenirea progresului carcinogenezei pe tumorile induse chimic, atunci când este administrat la celulele epiteliale intestinale de șobolan [ 221 ]. De asemenea, s-a descoperit că ACA este un compus anti-cancer benefic atunci când este utilizat împreună cu butiratul de sodiu. Butiratul de sodiu este un acid gras cu lanț scurt produs în principal prin fermentarea bacteriană a fibrelor alimentare despre care s-a demonstrat anterior că are efecte anticancerigene [ 222 ].223 , 224 , 225 ]. Tratamentul combinat cu ACA și butiratul de sodiu a determinat o creștere semnificativă a speciilor reactive de oxigen și a activităților NADPH oxidazei în celulele HepG2 [ 108 ]. Acest tratament combinat a arătat, de asemenea, un efect inhibitor sinergic asupra creșterii HCC, care a fost cel mai puternic atunci când 12,5 pM de ACA a fost combinat cu butirat de sodiu 2 mM. Mai mult, a crescut semnificativ nivelurile de AMPK. Tratamentul combinat ACA plus butirat de sodiu ar putea fi utilizat ca terapie țintită pentru HCC fără a provoca toxicitate hepatică semnificativă [ 108 ]. S-a constatat că indicele de combinație este mai mic de 1, indicând în plus o relație sinergică puternică între ACA și butiratul de sodiu.

S-a demonstrat că acidul betulinic (Bet A) și ginsenozida Rh2 (G-Rh2) induc apoptoza în celulele HepG2. Bet A, un triterpenoid pentaciclic, este derivat din mesteacănii albi. Individual, promovează moartea celulelor pro-apoptotice în diferite tipuri de celule prin calea mitocondrială [ 226 , 227 , 228 ]. G-Rh2 este izolat din rădăcina de ginseng Panax [ 229 , 230 ]. Ginseng a fost folosit în mod tradițional în medicina pe bază de plante în Asia de Est, ingredientul său activ principal fiind ginsenozide. Ginsenozidele au prezentat efecte asupra răspunsului imun, metabolismului și tratamentului și prevenirii cancerului [ 231 , 232]. G-Rh2 singur a indus moderat apoptoza în celulele HepG2; totuși, împreună cu Bet A, a avut efecte mai pronunțate asupra proliferării și apoptozei HCC, cel mai puternic la doze de 10 µg/mL de Bet A combinate cu 12,5 µg/mL de G-Rh2. Astfel de procese au fost evidențiate de modificări morfologice caracteristice celulelor apoptotice, inclusiv fragmentare nucleară, blebbing membranar și condensare nucleară [ 109 ]. Indicele de combinație al acestor compuși a fost mai mic de 1, indicând un efect sinergic.

Decoctul Huanglian este compus din patru medicamente tradiționale chinezești pe bază de plante: Coptidis Rhizoma , Zingiberis Rhizoma , Folium Artemisiae Argyi și Mume Fructus . Compusul activ al acestui amestec este alcaloidul clorhidrat de berberină (0,26 mg/mL). Decoctul Huanglian are un efect negativ direct asupra creșterii liniilor celulare de cancer hepatic. Capacitatea lor de migrare și invazie este împiedicată prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular în faza G2/M. În plus, reglarea în jos a ciclinei-B1 G2/mitotic-specific (CCNB1) activează calea p53 prin reglarea în sus a lui Bax, caspaza-3, caspaza-9, p21 și p53 [ 110 ]. Decoctul Huanglian își arată în continuare efectele remarcabile in vivo [ 111], prin care creșterea tumorii și angiogeneza într-un model murin xenogrefat s-au dovedit a fi suprimate după tratamentul cu decoct. Se presupune că mecanismul de acțiune este prin atenuarea eEF-2 [ 112 ], care este o enzimă care se dovedește a fi suprareglată în diferite tipuri de cancer [ 233 ].

Medicina tradițională chineză (TCM) include, de asemenea, compuși, cum ar fi Fufang Banmao Capsule și Huaier Granule [ 234 ]. Fufang Banmao are o istorie lungă de utilizare pentru tratarea HCC. Într-un studiu, 320 de pacienți cu HCC au primit Fufang Banmao într-o formă de 0,25 g/capsulă, care urmează să fie administrat oral de două ori pe zi timp de 6 luni. În comparație cu grupul de control din studiu care nu a luat capsula, pacienții care au luat Fufang Banmao au arătat o creștere semnificativă a ratelor de supraviețuire generale235 ]. Granula Huaier este derivată în mod specific dintr-un amestec de produse de fermentație care provin din planta Trametes robiniophila Murr [ 234]. Această granulă a arătat, de asemenea, dovezi că are efecte anticancer împotriva HCC, în special prin promovarea apoptozei prin p38-MAPK, inhibarea metastazei și angiogeneza și, de asemenea, provocând oprirea ciclului celular în faza G0/G1 [ 234 ]. Într-un studiu clinic pe 340 de persoane, s-a descoperit că granula Huaier prelungește supraviețuirea fără progresie a pacienților cu HCC care au suferit anterior ablație termică. Acei pacienți care au luat granula Huaier mai mult de 2 ani prin administrare orală au văzut cele mai multe beneficii [ 116 ]. De asemenea, s-a demonstrat că acești compuși reduc riscul de HCC la pacienții cu hepatită B și reduc riscul de ciroză [ 236 , 237 ].]. Studiile au arătat potențialul unor astfel de substanțe fitochimice de a inhiba creșterea celulelor HCC, de a induce moartea celulelor și de a reduce răspunsul inflamator, precum și de a crește activitatea antivirală.

Terapia Jianpi Huayu este un alt MTC care constă din ginseng, atractylodes, tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri , yam, cortex moutan , salvia miltiorrhiza , turmeric și rhizoma zedoariae [ 120 ]. TCM s-a dovedit a fi abundent în efecte terapeutice, inclusiv reducerea toxicității radiațiilor/chimioterapiei, îmbunătățirea calității vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii pacientului234 , 238 , 239 ] și Jianpi Huayu pare să nu facă excepție. Terapia Jianpi Huayu a fost raportată a fi benefică pentru pacienții cu HCC într-un studiu clinic atunci când este administrată după hepatectomie într-un studiu clinic120 ].]. În plus, un studiu a încercat să exploreze mecanismul de bază al terapiei Jianpi Huayu și eficacitatea acestuia împotriva HCC. Celulele SMMC-7721 au fost implantate ortotopic în șoareci nuzi în vârstă de 4 până la 7 săptămâni. Odată ce tumorile au fost prezente, șoarecii au primit 24,96 g/kg de compus Jianpi Huayu intragastric timp de 21 de zile, în timp ce șoarecii de control au primit ser fiziologic. Până la sfârșitul experimentului, șoarecii tratați cu Jianpi Huayu au redus semnificativ dimensiunea și greutatea tumorii în comparație cu șoarecii martor hrăniți cu soluție salină. Studiul speculează că suprimarea HCC se poate datora capacității lui Jianpi Huayu de a regla în jos nivelurile miR-602, care sunt de obicei suprareglate la pacienții cu cancer hepatic [ 240 ].]. Deși acest studiu a avut rezultate promițătoare, utilizarea unei doze atât de mari de Jianpi Huayu este puțin îngrijorătoare când vine vorba de traducere la ființe umane. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina toxicitatea acestui compus la om, pentru a stabili un nivel de dozare maxim sigur. Cu toate acestea, este, de asemenea, important de reținut că nu au existat cazuri de toxicitate în studiul clinic [ 120 ].

Decoctul Jianpi Ligan este alcătuit din mai multe componente TCM care implică Radix Codonopsis , Rhizoma Atractylodis macrocephala , Poria cocos , Radix Glycyrrhizae , Rhizoma Diosscoreae , Rhizoma Pinelliae , Fructus Crataegi , Semen Nelumbinis , Herba Artemisicar scoppi , Aremisia 1 și 2]. În două studii clinice retrospective, decoctul Jianpi Ligan, administrat împreună cu chemoembolizarea arterială transcateter (TACE) sau cu ablația prin radiofrecvență (RFA), a arătat o supraviețuire globală semnificativ îmbunătățită în comparație cu pacienții care au primit numai tratamente TACE sau RFA 121 , 122 ] .

Amestecul Shenqi este un tip de amestec TCM de multe ierburi constând din rădăcină de pseudostarwort, rădăcină de rădăcină de lapte, poria, tubercul alb de atractylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chineză, plantă Oldenlandia, lobelia chineză, ghimbir sălbatic și rădăcină de lemn dulce. [ 129 ]. Medicamentul în amestec Shenqi are beneficii, cum ar fi îmbunătățirea circulației sângelui și eliminarea toxinelor [ 129 ]. Această combinație de plante s-a dovedit a avea succes într-un studiu clinic în care 20 ml (conținând 20 g de amestec brut) au fost administrați oral pacienților (care au primit anterior coagulare la microunde) de trei ori pe zi. Rata de eficacitate a tratamentului în grupul de tratament a fost de 75,00% comparativ cu grupul de control.

Mergi la:

4. Concluzii

Carcinomul hepatocelular este o boală mortală în creștere rapidă, care are puține opțiuni terapeutice disponibile în prezent pacienților. HCC devine și mai letal odată cu producerea metastazelor și, pentru a înrăutăți lucrurile, opțiunile de tratament în acest stadiu se scad și mai mult. Există o cerere mare de a explora rezervoare naturale neexploatate pentru a produce medicamente și opțiuni de tratament pentru pacienții care prea des nu au niciunul. Din fericire, mulți compuși fitochimici arată promițător ca opțiuni terapeutice pentru pacienții cu metastază HCC. În plus, substanțele fitochimice au și un potențial mare ca terapii adjuvante. Mai multe studii au arătat siguranța, eficacitatea, fezabilitatea și mecanismul de acțiuni ale fitochimicelor care susțin încorporarea lor în chimioterapiile curente.

Cu toate acestea, este important să luăm în considerare deficiențele și limitările care vin împreună cu multe dintre aceste procese de investigație. Adesea, studiile in vitro se pot dovedi a fi mai înșelătoare decât lămuritoare. Experimentele de cultură celulară nu pot replica complexitățile unui întreg organism biologic și, din acest motiv, există posibilitatea ca, deși se vede că un compus are un efect in vitro, poate exista cu totul alt efect observat în modelele in vivo. Cu toate acestea, în cele mai grave cazuri, poate exista de fapt o toxicitate severă în organism, chiar dacă nu a fost observată o astfel de toxicitate în liniile celulare. În ceea ce privește testarea in vivo, este important să rețineți că multe dintre aceste cercetări folosesc rozătoarele ca modele biologice pentru a explora efectele potențiale ale noilor compuși, deoarece aceștia sunt ușor de manevrat și accesibili. Acest lucru în sine are limitările sale, deoarece rozătoarele au metabolism și caracteristici diferite față de o ființă umană. Încă o dată, chiar dacă un compus arată promițător in vitro și in vivo, este posibil să nu poată fi transpus eficient la oameni.

Există, de asemenea, obstacolul puterii statistice și al mărimii populației. Pentru multe dintre studiile clinice discutate aici, numărul de pacienți testați a fost destul de mic. Populațiile mai mici limitează puterea studiului clinic, deoarece rezultatele (chiar dacă sunt foarte pozitive) nu pot fi aplicate în siguranță unei populații mari, pe baza rezultatelor și a efectelor secundare experimentate doar de un număr mic de oameni. Studiile clinice mici sunt ele însele fundamente pentru studii clinice mai mari, prin care mai mulți oameni implicați pot ajuta cu adevărat oamenii de știință și medicii să ajungă la o concluzie mai puternică din punct de vedere statistic.

Dozarea devine o problemă serioasă și atunci când se ia în considerare translabilitatea multora dintre acești compuși. Deși pot exista efecte pozitive observate în studiile preclinice, efectele se pot datora probabil distribuirii unor doze mari pe celule sau animale, care nu ar putea fi translabile la om. Încă o dată, toxicologia devine o preocupare reală atunci când se încearcă aducerea de noi tratamente și medicamente în clinici din studii preclinice. Cel mai bine ar fi să folosiți cea mai mică doză cu beneficii maxime, dar dozele eficiente utilizate în diferite studii diferă drastic. Este bine cunoscut faptul că niciun produs fitochimic nu este la fel de activ. Eficacitatea și potența fitochimicelor depind de mai mulți parametri diferiți, cum ar fi biodisponibilitatea medicamentului, absorbția, clearance-ul etc. Unele dintre ele ar putea fi necesare în cantități mari pentru a produce un efect benefic, în timp ce altele ar putea fi necesare doar în cantități foarte mici. Unele substanțe fitochimice sunt eficiente în doze mari și asta s-ar putea datora faptului că ingredientul activ ar putea fi în concentrații scăzute. Prin urmare, se așteaptă ca dozele eficiente să varieze de la fitochimic la fitochimic.

În plus, există o lipsă de tehnici de standardizare când vine vorba de acești compuși. Există, de exemplu, metode diferite de extracție, întreținere, depozitare și administrare a acestor substanțe fitochimice. Toate aceste variații pot avea un efect profund asupra activității compușilor și pot explica de ce un laborator de cercetare poate vedea rezultate semnificative și altul nu. Până nu există o practică mai standardizată de extracție și manipulare pentru fiecare compus, rezultatele pot fi foarte variabile și, prin urmare, nesigure. În plus, din cauza lipsei de standardizare, unii compuși pot conține, din neatenție, toxine, care ar putea denatura rezultatele prin cauzarea unor daune care nu sunt rezultatul compusului în sine. Este esențial să se acorde atenție calității compusului fitochimic care este testat. Din aceste motive,

Oricum, procesele științifice pe care le folosim pentru a face noi descoperiri sunt adesea suficient de eficiente, așa cum demonstrează progresele zilnice în știință și medicină, folosind aceleași abordări ca cele discutate în studiile analizate aici. Deși sunt necesare mult mai multe informații pentru multe dintre aceste substanțe fitochimice înainte ca acestea să devină tratamente clinice cu drepturi depline, fundația pentru această ramură a medicinei pare foarte puternică.

În această revizuire, am discutat efectele fitochimice asupra HCC din studiile preclinice și clinice și am găsit rezultate încurajatoare și promițătoare. Substanțele fitochimice raportate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii, cum ar fi lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice (Figura 3). Susținem cu tărie că este nevoie de mai multă atenție științifică asupra fitochimicelor pentru a continua evaluarea efectelor lor benefice și combaterea HCC. De o importanță deosebită este necesitatea de a extinde domeniile de biodisponibilitate, farmacocinetică și farmacodinamică a multor dintre acești compuși. Mai multe investigații asupra modului în care fitochimicele pot fi utilizate ca medicamente eficiente împotriva cancerului ar putea fi cheia pentru a reduce decalajul dintre studiile preclinice și studiile clinice pentru multe dintre aceste fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind eficacitatea, biodisponibilitatea și toxicitatea neprevăzută pentru celulele normale [ 241 ].]. Deși rămân obstacole mari, substanțele fitochimice pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă împreună cu chimioterapiile HCC existente. Utilizarea modelelor predictive non/preclinice și a tehnologiei organ-on-a chip care seamănă mai precis cu fiziologia umană este crucială pentru a evalua farmacocinetica, farmacodinamia, eficacitatea și siguranța fitochimicelor terapeutice. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-05753-g003.jpg

Figura 3

Compușii fitochimici împotriva HCC se împart în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, extracte întregi și combinații fitochimice.

Mergi la:

Mulțumiri

Dorim să mulțumim Departamentului de Medicină Moleculară și Translațională, Texas Tech University Health Sciences Center El Paso pentru sprijinul acordat acestei cercetări.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, RS; anchetă, SR, KS, TM-G., MG, SK; scriere—pregătirea proiectului original, SR, KS, TM-G., MG, SK și RS; scriere — revizuire și editare, SR, KS, TM-G., MG, SK, RS, JR, AY, MS și SP; vizualizare, SR, MG, SK și RS, supraveghere, RS; administrarea proiectului, RS Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Mergi la:

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Nu se aplică.

Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Nu se aplică.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Sagnelli E., Macera M., Russo A., Coppola N., Sagnelli C. Variații epidemiologice și etiologice în carcinomul hepatocelular. Infecţie. 2020; 48 :7–17. doi: 10.1007/s15010-019-01345-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimations of incident and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Sarveazad A., Agah S., Babahajian A., Amini N., Bahardoust M. Predictorii ratei de supraviețuire la 5 ani la pacienții cu carcinom hepatocelular. J. Res. Med. Sci. 2019; 24:86 . doi: 10.4103/jrms.JRMS_1017_18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Sun W., Fu S., Wu S., Tu R. Dovezi în creștere ale metastazei legate de microARN exosomal ale carcinomului hepatocelular. Biomed Res. Int. 2020; 2020 :4501454. doi: 10.1155/2020/4501454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Keating GM Sorafenib: O revizuire în carcinomul hepatocelular. Țintă Oncol. 2017; 12 :243–253. doi: 10.1007/s11523-017-0484-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

de Martel C., Maucort-Boulch D., Plummer M., Franceschi S. Contribuția relativă la nivel mondial a virusurilor hepatitei B și C în carcinomul hepatocelular. hepatologie. 2015; 62 :1190–1200. doi: 10.1002/hep.27969. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Chen DS Virusul hepatitei C în boala hepatică cronică și carcinomul hepatocelular în Taiwan. Printesa Takamatsu Symp. 1995; 25 :27–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Zhang DY, Friedman SL Mecanismele hepatocarcinogenezei dependente de fibroză. hepatologie. 2012; 56 :769–775. doi: 10.1002/hep.25670. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Nordenstedt H., White DL, El-Serag HB Modelul în schimbare al epidemiologiei în carcinomul hepatocelular. Săpa. Ficat Dis. 2010; 42 ((Supliment 3)):S206–S214. doi: 10.1016/S1590-8658(10)60507-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Gentile D., Donadon M., Lleo A., Aghemo A., Roncalli M., di Tommaso L., Torzilli G. Tratamentul chirurgical al hepatocolangiocarcinomului: o revizuire sistematică. Cancer de ficat. 2020; 9 :15–27. doi: 10.1159/000503719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Wong TC, Lo CM Strategii de rezecție pentru carcinomul hepatocelular. Semin Ficat Dis. 2013; 33 :273–281. doi: 10.1055/s-0033-1351782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Lau WY, Leung TW, Lai BS, Liew CT, Ho SK, Yu SC, Tang AM Chimioimunoterapie sistemică preoperatorie și rezecție secvențială pentru carcinom hepatocelular nerezecabil. Ann. Surg. 2001; 233 :236–241. doi: 10.1097/00000658-200102000-00013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Mazzaferro V., Regalia E., Doci R., Andreola S., Pulvirenti A., Bozzetti F., Montalto F., Ammatuna M., Morabito A., Gennari L. Transplant de ficat pentru tratamentul carcinoamelor hepatocelulare mici la pacientii cu ciroza. N. Engl. J. Med. 1996; 334 :693–699. doi: 10.1056/NEJM199603143341104. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Spallanzani A., Orsi G., Andrikou K., Gelsomino F., Rimini M., Riggi L., Cascinu S. Lenvatinib ca terapie pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Expert Rev. Anticancer Ther. 2018; 18 :1069–1076. doi: 10.1080/14737140.2018.1524297. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Llovet JM, Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A., Raoul JL, Forner A., ​​et al. Sorafenib în carcinomul hepatocelular avansat. N. Engl. J. Med. 2008; 359 :378–390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Rimassa L., Pressiani T., Merle P. Systemic Treatment Options in Hepatocellular Carcinoma. Cancer de ficat. 2019; 8 :427–446. doi: 10.1159/000499765. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Zheng A., Chevalier N., Calderoni M., Dubuis G., Dormond O., Ziros PG, Sykiotis GP, Widmann C. Screeningul la nivel de genom CRISPR/Cas9 identifică KEAP1 ca genă de sensibilitate la sorafenib, lenvatinib și regorafenib în carcinomul hepatocelular. Oncotarget. 2019; 10 :7058–7070. doi: 10.18632/oncotarget.27361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Ao J., Chiba T., Shibata S., Kurosugi A., Qiang N., Ma Y., Kan M., Iwanaga T., Sakuma T., Kanzaki H., et al. Achiziția de fenotipuri asemănătoare mezenchimatoase și supraproducția de factori angiogenici în celulele de carcinom hepatocelular rezistent la lenvatinib. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :171–178. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.02.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Tang W., Chen Z., Zhang W., Cheng Y., Zhang B., Wu F., Wang Q., Wang S., Rong D., Reiter FP și colab. Mecanismele rezistenței la sorafenib în carcinomul hepatocelular: baze teoretice și aspecte terapeutice. Semnal. Transduct. Ţintă. Acolo. 2020; 5:87 . doi: 10.1038/s41392-020-0187-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Raoul JL, Gilabert M., Oziel-Taïeb S., Giovannini M. Tratament paliativ pentru carcinomul hepatocelular. Pr. Prat. 2013; 63 :233–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Habib A., Desai K., Hickey R., Thornburg B., Lewandowski R., Salem R. Terapia locoregională a carcinomului hepatocelular. Clin. Ficat Dis. 2015; 19 :401–420. doi: 10.1016/j.cld.2015.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Sangro B., Iñarrairaegui M., Bilbao JI Radioembolization for hepatocellular carcinom. J. Hepatol. 2012; 56 :464–473. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Helgason CM Comentariu asupra semnificației pentru neurologia modernă a Papirusului chirurgical al secolului al XVII-lea î.Hr. Poate sa. J. Neurol. Sci. 1987; 14 :560–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ Impactul produselor naturale asupra dezvoltării de noi agenți anti-cancer. Chim. Rev. 2009; 109 :3012–3043. doi: 10.1021/cr900019j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Zhou DD, Luo M., Shang A., Mao QQ, Li BY, Gan RY, Li HB Componente alimentare antioxidante pentru prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare: efecte, mecanisme și studii clinice. Oxid. Med. Cell Longev. 2021; 2021 :6627355. doi: 10.1155/2021/6627355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Graf BL, Raskin I., Cefalu WT, Ribnicky DM Terapeutice derivate din plante pentru tratamentul sindromului metabolic. Curr. Opinează. Investig. Droguri. 2010; 11 :1107–1115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Sharifi-Rad M., Lankatillake C., Dias DA, Docea AO, Mahomoodally MF, Lobine D., Chazot PL, Kurt B., Tumer TB, Moreira AC, et al. Impactul compușilor naturali asupra tulburărilor neurodegenerative: de la preclinic la farmacoterapie. J. Clin. Med. 2020; 9 :1061. doi: 10.3390/jcm9041061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Zhou T., Ye L., Bai Y., Sun A., Cox B., Liu D., Li Y., Liotta D., Snyder JP, Fu H. și colab. Autofagie și apoptoză în carcinomul hepatocelular indus de EF25-(GSH)2: Un nou analog de curcumină. Plus unu. 2014; 9 :e107876. doi: 10.1371/journal.pone.0107876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Zhao Z., Malhotra A., Seng WY Curcumina modulează carcinomul hepatocelular prin reducerea expresiei UNC119. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2019; 38 :195–203. doi: 10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.2019029549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Zheng M., Chen R., Zhong H., Lin Q., Wang X., Zhao Z., Xie L. Efecte secundare ale resveratrolului în celulele HepG2: Pten redus și expresie crescută a mRNA bcl-xl. Mol. Med. Rep. 2012; 6 :1367–1370. doi: 10.3892/mmr.2012.1077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Zhang Q., Huang H., Zheng F., Liu H., Qiu F., Chen Y., Liang CL, Dai Z. Resveratrolul exercită efecte antitumorale prin scăderea CD8. Oncoimunologie. 2020; 9 :1829346. doi: 10.1080/2162402X.2020.1829346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Wu L., Li J., Liu T., Li S., Feng J., Yu Q., Zhang J., Chen J., Zhou Y., Ji J. și colab. Quercetina prezintă efect anti-tumoral în celulele carcinomului hepatocelular LM3 prin abrogarea căii de semnalizare JAK2/STAT3. Cancer Med. 2019; 8 :4806–4820. doi: 10.1002/cam4.2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Zhang S., Yang Y., Liang Z., Duan W., Yang J., Yan J., Wang N., Feng W., Ding M., Nie Y., și colab. Inhibarea mediată de silibină a semnalizării Notch exercită activitate antitumorală în celulele carcinomului hepatocelular uman. Plus unu. 2013; 8 :e83699. doi: 10.1371/journal.pone.0083699. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Rawat D., Shrivastava S., Naik RA, Chhonker SK, Mehrotra A., Koiri RK O prezentare generală a produselor naturale din plante în tratamentul carcinomului hepatocelular. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2018; 18 :1838–1859. doi: 10.2174/1871520618666180604085612. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. Watanabe S., Kitade Y., Masaki T., Nishioka M., Satoh K., Nishino H. Effects of lycopene and Sho-saiko-to on hepatocarcinogenesis in a rat model of spontaneous liver cancer. Nutr. Cancer. 2001;39:96–101. doi: 10.1207/S15327914nc391_13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Thomas C.E., Luu H.N., Wang R., Adams-Haduch J., Jin A., Koh W.P., Yuan J.M. Association between Dietary Tomato Intake and the Risk of Hepatocellular Carcinoma: The Singapore Chinese Health Study. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2020;29:1430–1435. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0051. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Xia H., Liu C., Li C.C., Fu M., Takahashi S., Hu K.Q., Aizawa K., Hiroyuki S., Wu G., Zhao L., et al. Dietary Tomato Powder Inhibits High-Fat Diet-Promoted Hepatocellular Carcinoma with Alteration of Gut Microbiota in Mice Lacking Carotenoid Cleavage Enzymes. Cancer Prev. Res. 2018;11:797–810. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0188. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Zhou R.S., Wang X.W., Sun Q.F., Ye Z.J., Liu J.W., Zhou D.H., Tang Y. Anticancer Effects of Emodin on HepG2 Cell: Evidence from Bioinformatic Analysis. Biomed Res. Int. 2019;2019:3065818. doi: 10.1155/2019/3065818. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Subramaniam A., Shanmugam M.K., Ong T.H., Li F., Perumal E., Chen L., Vali S., Abbasi T., Kapoor S., Ahn K.S., et al. Emodin inhibits growth and induces apoptosis in an orthotopic hepatocellular carcinoma model by blocking activation of STAT3. Br. J. Pharmacol. 2013;170:807–821. doi: 10.1111/bph.12302. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Wang Z., Gu C., Wang X., Lang Y., Wu Y., Wu X., Zhu X., Wang K., Yang H. Caffeine enhances the anti-tumor effect of 5-fluorouracil via increasing the production of reactive oxygen species in hepatocellular carcinoma. Med. Oncol. 2019;36:97. doi: 10.1007/s12032-019-1323-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. 

Saraswati S., Alhaider A., ​​Abdelgadir AM, Tanwer P., Korashy HM Phloretin atenuează activitatea STAT-3 și depășește rezistența la sorafenib, vizând inhibarea mediată de SHP-1 a căii STAT3 și Akt/VEGFR2 în carcinomul hepatocelular. Celulă comun. Semnal. 2019; 17 :127. doi: 10.1186/s12964-019-0430-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Luo H., Wang YJ, Chen J., Liu JQ Studiu asupra efectului floretinei asupra inhibării feotipului malign al celulelor BEL-7402. Zhong Yao Cai. 2008; 31 :1019–1021. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Newman DJ, Cragg GM Produsele naturale ca surse de medicamente noi în ultimii 25 de ani. J. Nat. Prod. 2007; 70 :461–477. doi: 10.1021/np068054v. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Karimi A., Majlesi M., Rafieian-Kopaei M. Herbal versus synthetic drugs; credințe și fapte. J. Nefrofarmacol. 2015; 4 :27–30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Mondal A., Guria T., Maity TK, Bishayee A. Un nou acid gras tetraenoic izolat din Amaranthus spinosus inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor canceroase ale ficatului uman. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 :1604. doi: 10.3390/ijms17101604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Dasgupta A., Dey D., Ghosh D., Lai TK, Bhuvanesh N., Dolui S., Velayutham R., Acharya K. Astrakurkurone, un sesquiterpenoid din ciuperca comestibilă sălbatică, vizează celulele canceroase hepatice prin modularea Bcl-2 proteinele familiei. Viața IUBMB. 2019; 71 :992–1002. doi: 10.1002/iub.2047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Kim DK, Baek JH, Kang CM, Yoo MA, Sung JW, Chung HY, Kim ND, Choi YH, Lee SH, Kim KW Activitatea apoptotică a acidului ursolic se poate corela cu inhibarea inițierii replicării ADN-ului. Int. J. Cancer. 2000; 87 :629–636. doi: 10.1002/1097-0215(20000901)87:5<629::AID-IJC2>3.0.CO;2-P. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Kim GH, Kan SY, Kang H., Lee S., Ko HM, Kim JH, Lim JH Acidul ursolic suprimă biosinteza colesterolului și exercită efecte anti-cancer în celulele de carcinom hepatocelular. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :4767. doi: 10.3390/ijms20194767. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Shyu MH, Kao TC, Yen GC Acidul oleanolic și acidul ursolic induc apoptoza în celulele de carcinom hepatocelular uman HuH7 printr-o cale dependentă de mitocondrie și reglarea în jos a XIAP. J. Agric. Food Chim. 2010; 58 :6110–6118. doi: 10.1021/jf100574j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Yang L., Zhang XY, Li K., Li AP, Yang WD, Yang R., Wang P., Zhao ZH, Cui F., Qin Y. și colab. Protopanaxadiolul inhibă tranziția epitelial-mezenchimală a carcinomului hepatocelular prin țintirea căii STAT3. Moartea celulară Dis. 2019; 10 :630. doi: 10.1038/s41419-019-1733-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Lou L., Ye W., Chen Y., Wu S., Jin L., He J., Tao X., Zhu J., Chen X., Deng A. și colab. Ardipusilozida inhibă supraviețuirea, invazia și metastaza celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2012; 19 :603–608. doi: 10.1016/j.phymed.2012.01.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Durmaz I., Guven EB, Ersahin T., Ozturk M., Calis I., Cetin-Atalay R. Celulele canceroase hepatice sunt sensibile la moartea celulară indusă de Lanatoside C, independent de statutul lor PTEN. Fitomedicina. 2016; 23 :42–51. doi: 10.1016/j.phymed.2015.11.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Ko H., Huh G., Jung SH, Kwon H., Jeon Y., Park YN, Kim YJ Diospyros kaki frunzele inhibă EMT mediată de semnalizare HGF/Met și caracteristicile stemness în carcinomul hepatocelular. Food Chim. Toxicol. 2020; 142 :111475. doi: 10.1016/j.fct.2020.111475. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Liao W., Fan L., Zheng Z., Liu H., Deng H., Li M., Liu F., Yang A. Ziyuglycoside II exercită efecte antiproliferative și antimetastazice asupra celulelor carcinomului hepatocelular. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 :819–827. doi: 10.1097/CAD.0000000000000918. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Wang T., Dou Y., Lin G., Li Q., ​​Nie J., Chen B., Xie J., Su Z., Zeng H., Chen J., și colab. Efectul anti-carcinom hepatocelular al uleiului de Brucea javanica la șoarecii purtători de tumori ascitice: detectarea brusatolului și rolul său. Biomed Pharma. 2021; 134 :111122. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Jung KH, Rumman M., Yan H., Cheon MJ, Choi JG, Jin X., Park S., Oh MS, Hong SS O fracțiune de acetat de etil a Artemisia capillaris (ACE-63) a indus apoptoza și anti-angiogeneza prin inhibarea semnalizării PI3K/AKT în carcinomul hepatocelular. Phytother. Res. 2018; 32 :2034–2046. doi: 10.1002/ptr.6135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changqing S., Zhiquan Q., Huazhong Z., Peining Y., Yong Y., Mengchao W., Xiaoqing J. și colab. Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2011; 18 :158–162. doi: 10.1016/j.phymed.2010.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Delle Monache S., Sanità P., Trapasso E., Ursino MR, Dugo P., Russo M., Ferlazzo N., Calapai G., Angelucci A., Navarra M. Mecanisms underlying anti-tumoral effects of Citrus Suc de Bergamia. Plus unu. 2013; 8 :e61484. doi: 10.1371/journal.pone.0061484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

60. Ferlazzo N., Cirmi S., Russo M., Trapasso E., Ursino M.R., Lombardo G.E., Gangemi S., Calapai G., Navarra M. NF-κB mediates the antiproliferative and proapoptotic effects of bergamot juice in HepG2 cells. Life Sci. 2016;146:81–91. doi: 10.1016/j.lfs.2015.12.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61. 

Dai Q., ​​Yin Q., Wei L., Zhou Y., Qiao C., Guo Y., Wang X., Ma S., Lu N. Oroxylin A reglează metabolismul glucozei ca răspuns la stresul hipoxic cu implicarea de factor-1 inductibil de hipoxie în celulele HepG2 de hepatom uman. Mol. Carcinog. 2016; 55 :1275–1289. doi: 10.1002/mc.22369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Wei L., Dai Y., Zhou Y., He Z., Yao J., Zhao L., Guo Q., Yang L. Oroxylin A activează PKM1/HNF4 alfa pentru a induce diferențierea hepatomului și a bloca progresia cancerului. Moartea celulară Dis. 2017; 8 :e2944. doi: 10.1038/cddis.2017.335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Anand David AV, Arulmoli R., Parasuraman S. Overviews of Biological Importance of Quercetin: A Bioactive Flavonoid. Pharmacogn. Rev. 2016; 10 :84–89. doi: 10.4103/0973-7847.194044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Xu D., Hu MJ, Wang YQ, Cui YL Activitățile antioxidante ale quercetinei și complexele sale pentru aplicare medicinală. Molecule. 2019; 24 :1123. doi: 10.3390/molecules24061123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Maurya AK, Vinayak M. Acțiunea anticancerigenă a quercetinei prin reglarea în jos a fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) și a proteinei kinazei C (PKC) prin inducerea p53 în linia celulară de carcinom hepatocelular (HepG2). Mol. Biol. Rep. 2015; 42 :1419–1429. doi: 10.1007/s11033-015-3921-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Maurya AK, Vinayak M. Modularea semnalizării PKC și inducerea apoptozei prin suprimarea speciilor reactive de oxigen și a receptorului 1 al factorului de necroză tumorală (TNFR1): Rolul cheie al quercetinei în prevenirea cancerului. Tumor Biol. 2015; 36 :8913–8924. doi: 10.1007/s13277-015-3634-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Wu H., Pan L., Gao C., Xu H., Li Y., Zhang L., Ma L., Meng L., Sun X., Qin H. Quercetina inhibă proliferarea HCC dependent de glicoliză Celule prin reducerea Hexokinazei 2 și a căii Akt-mTOR. Molecule. 2019; 24 :1993. doi: 10.3390/molecules24101993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Sundarraj K., Raghunath A., Panneerselvam L., Perumal E. Fisetin, un fitopolifenol, vizează moartea celulelor apoptotice și necroptotice în celulele HepG2. Biofactori. 2020; 46 :118–135. doi: 10.1002/biof.1577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Jiang F., Mu J., Wang X., Ye X., Si L., Ning S., Li Z., Li Y. Efectul represiv al miR-148a asupra căii semnalului TGF beta-SMAD este implicat în inhibarea indusă de glabridină a proprietăților asemănătoare celulelor stem canceroase în celulele de carcinom hepatocelular. Plus unu. 2014; 9 :e96698. doi: 10.1371/journal.pone.0096698. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Hsieh MJ, Lin CW, Yang SF, Chen MK, Chiou HL Glabridin inhibă migrarea și invazia prin inhibarea transcripțională a metaloproteinazei matriceale 9 prin modularea activității NF-kB și AP-1 în celulele canceroase hepatice umane. Br. J. Pharmacol. 2014; 171 :3037–3050. doi: 10.1111/bph.12626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Gu Y., Zhu CF, Iwamoto H., Chen JS Genisteina inhibă potențialul invaziv al carcinomului hepatocelular uman prin modificarea ciclului celular, apoptoza și angiogeneza. Lumea J. Gastroenterol. 2005; 11 :6512–6517. doi: 10.3748/wjg.v11.i41.6512. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Tong Y., Wang M., Huang H., Zhang J., Huang Y., Chen Y., Pan H. Efectele inhibitoare ale genisteinei în combinație cu gefitinib asupra liniei celulare de carcinom hepatocelular Hep3B. Exp. Acolo. Med. 2019; 18 :3793–3800. doi: 10.3892/etm.2019.8027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Seydi E., Salimi A., Rasekh HR, Mohsenifar Z., Pourahmad J. Selective Cytotoxicity of Luteolin and Kaempferol on Cancerous Hepatocytes Obtained from Rat Model of Hepatocellular Carcinoma: Implication of ROS-Mediated Mitochondrial Targeting. Nutr. Cancer. 2018; 70 :594–604. doi: 10.1080/01635581.2018.1460679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Yang PW, Lu ZY, Pan Q., Chen TT, Feng XJ, Wang SM, Pan YC, Zhu MH, Zhang SH MicroRNA-6809-5p mediază efectele anticancer induse de luteolină împotriva hepatomului prin țintirea flotilinei 1. Fitomedicină 2019; 57 :18–29. doi: 10.1016/j.phymed.2018.10.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Peng W., Hu C., Shu Z., Han T., Qin L., Zheng C. Activitatea antitumorală a tatarizidei F izolate din rădăcinile Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn împotriva carcinomului hepatocelular H22 prin reglarea în sus a p53. Fitomedicina. 2015; 22 :730–736. doi: 10.1016/j.phymed.2015.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Abd El Maksoud AI, Taher RF, Gaara AH, Abdelrazik E., Keshk OS, Elawdan KA, Morsy SE, Salah A., Khalil H. Selective Regulation of B-Raf Dependent K-Ras/Mitogen-Activated Protein by Natural Inhibitori multi-kinaze care apar în celulele canceroase. Față. Oncol. 2019; 9 :1220. doi: 10.3389/fonc.2019.01220. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Liu HX, Xu MQ, Li SP, Tian S., Guo MX, Qi JY, He CJ, Zhao XS Extractele de ceai verde din frunze de jujube inhibă celulele carcinomului hepatocelular prin activarea AMPK. Oncotarget. 2017; 8 :110566–110575. doi: 10.18632/oncotarget.22821. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Chen J., Chen L., Lu T., Xie Y., Li C., Jia Z., Cao J. ERα36 este o țintă eficientă a epigalocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2019; 12 :3222–3234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Bimonte S., Albino V., Piccirillo M., Nasto A., Molino C., Palaia R., Cascella M. Epigallocatechin-3-gallate in the prevention and treatment of hepatocellular carcinom: Experimental findings and translational perspectives. Drug Des. Devel. Acolo. 2019; 13 :611–621. doi: 10.2147/DDDT.S180079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Zhang Q., Tang X., Lu Q., Zhang Z., Rao J., Le AD Extractul de ceai verde și (-)-epigallocatechin-3-galatul inhibă hipoxia și acumularea de proteine ​​HIF-1alfa induse de ser și Expresia VEGF în celulele de carcinom cervical uman și hepatom. Mol. Cancer Ther. 2006; 5 :1227–1238. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Zhang Y., Owusu L., Duan W., Jiang T., Zang S., Ahmed A., Xin Y. Efecte antimetastatice și diferențiale asupra expresiei proteice a epigallocatechin-3-galat în celulele carcinomului hepatocelular HCCLM6. Int. J. Mol. Med. 2013; 32 :959–964. doi: 10.3892/ijmm.2013.1446. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 :e85771. doi: 10.1371/journal.pone.0085771. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Sojoodi M., Wei L., Erstad DJ, Yamada S., Fujii T., Hirschfield H., Kim RS, Lauwers GY, Lanuti M., Hoshida Y., et al. Galatul de epigalocatechină induce senescența celulelor stelate hepatice și atenuează dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Cancer Prev. Res. 2020; 13 :497–508. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Tang Y., Cao J., Cai Z., An H., Li Y., Peng Y., Chen N., Luo A., Tao H., Li K. Galatul de epigalocatechină induce efecte chimiopreventive asupra șobolanilor cu dietilnitrozamină -cancer hepatic indus prin inhibarea ciclului de diviziune celulară 25A. Mol. Med. Rep. 2020; 22 :3873–3885. doi: 10.3892/mmr.2020.11463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Liao S., Lin J., Liu J., Chen T., Xu M., Zheng J. Chemoprevention of elite tea soi CFT-1 bogat în EGCG împotriva cancerului hepatic indus chimic la șobolani. Științe alimentare Nutr. 2019; 7 :2647–2665. doi: 10.1002/fsn3.1121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Agioutantis PC, Kotsikoris V., Kolisis FN, Loutrari H. Analiza datelor ARN-seq a celulelor de carcinom hepatocelular stimulat tratate cu galat de epigalocatechină și fisetin dezvăluie genele țintă și mecanismele de acțiune. Calculator. Struct. Biotehnologia. J. 2020; 18 :686–695. doi: 10.1016/j.csbj.2020.03.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Kang Q., Tong Y., Gowd V., Wang M., Chen F., Cheng KW Administrarea orală de soluție EGCG echivalentă cu dozele zilnice realizabile ale băutorilor obișnuiți de ceai suprimă în mod eficient metastaza indusă de miR483-3p a celulelor carcinomului hepatocelular în soareci. Funcție alimentară. 2021; 12 :3381–3392. doi: 10.1039/D1FO00664A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Yang H., Wang M., Sun H., Zhu S., Jin J. Efectul sinergetic al antagonistului receptorului EP1 și al (-)-epigallocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Farmacologie. 2019; 104 :267–275. doi: 10.1159/000502076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Chen RJ, Kuo HC, Cheng LH, Lee YH, Chang WT, Wang BJ, Wang YJ, Cheng HC Activitățile apoptotice și nonapoptotice ale pterostilbenului împotriva cancerului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :287. doi: 10.3390/ijms19010287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Qian YY, Liu ZS, Yan HJ, Yuan YF, Levenson AS, Li K. Pterostilbene inhibă complexul MTA1/HDAC1 ducând la acetilarea PTEN în carcinomul hepatocelular. Biomed Pharmacother. 2018; 101 :852–859. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Malhotra A., Bath S., Elbarbry F. O abordare a sistemului de organe pentru a explora acțiunile antioxidante, antiinflamatorii și citoprotectoare ale resveratrolului. Oxid Med. Cell Longev. 2015; 2015 :803971. doi: 10.1155/2015/803971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Aja I., Ruiz-Larrea MB, Courtois A., Krisa S., Richard T., Ruiz-Sanz JI Screening of Natural Stilbene Oligomers from. Antioxidanți. 2020; 9 :469. doi: 10.3390/antiox9060469. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Dai H., Li M., Yang W., Sun X., Wang P., Wang X., Su J., Hu X., Zhao M. Resveratrolul inhibă progresia malignă a carcinomului hepatocelular prin reglarea indusă de MARCH1 de semnalizare PTEN/AKT. Îmbătrânire. 2020; 12 :11717–11731. doi: 10.18632/aging.103338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Rawat D., Chhonker SK, Naik RA, Koiri RK Modularea enzimelor antioxidante, SIRT1 și NF-κB de către resveratrol și nicotinamidă în carcinomul hepatocelular indus de alcool-aflatoxină B1. J. Biochim. Mol. Toxicol. 2021; 35 :e22625. doi: 10.1002/jbt.22625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Bishayee A., Barnes KF, Bhatia D., Darvesh AS, Carroll RT Resveratrolul suprimă stresul oxidativ și răspunsul inflamator în hepatocarcinogeneza de șobolan inițiată de dietilnitrozamină. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :753–763. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Dai W., Wang F., Lu J., Xia Y., He L., Chen K., Li J., Li S., Liu T., Zheng Y., și colab. Prin reducerea hexokinazei 2, resveratrolul induce apoptoza în celulele HCC dependente de glicoliză aerobă și inhibă creșterea tumorii la șoareci. Oncotarget. 2015; 6 :13703–13717. doi: 10.18632/oncotarget.3800. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Karabekir SC, Özgörgülü A. Posibile efecte protectoare ale resveratrolului în carcinomul hepatocelular. Iranul. J. Basic Med. Sci. 2020; 23 :71–78. doi: 10.22038/IJBMS.2019.36821.8774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Rahman M., Almalki WH, Afzal O., Alfawaz Altamimi AS, Kazmi I., Al-Abbasi FA, Choudhry H., Alenezi SK, Barkat MA, Beg S., et al. Nanoparticule lipidice solide cationice de resveratrol pentru tratamentul carcinomului hepatocelular: optimizare sistematică, caracterizare in vitro și investigații preclinice. Int. J. Nanomed. 2020; 15 :9283–9299. doi: 10.2147/IJN.S277545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Jagwani S., Jalalpure S., Dhamecha D., Jadhav K., Bohara R. Evaluarea farmacocinetică și farmacodinamică a lipozomilor cationici încărcați cu resveratrol pentru țintirea carcinomului hepatocelular. ACS Biomater. Sci. ing. 2020; 6 :4969–4984. doi: 10.1021/acsbiomaterials.0c00429. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Mohamed GA, Al-Abd AM, El-Halawany AM, Abdallah HM, Ibrahim SRM Noi xantoni și constituenți citotoxici din coji de fructe de Garcinia mangostana împotriva liniilor celulare de cancer hepatocelular, mamar și colorectal uman. J. Etnofarmacol. 2017; 198 :302–312. doi: 10.1016/j.jep.2017.01.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Wudtiwai B., Pitchakarn P., Banjerdpongchai R. Alpha-mangostin, un compus activ din Garcinia mangostana, abrogă rezistența la anoikis în celulele carcinomului hepatocelular uman. Toxicol. In vitro. 2018; 53 :222–232. doi: 10.1016/j.tiv.2018.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Li M., Zhang M., Zhang ZL, Liu N., Han XY, Liu QC, Deng WJ, Liao CX Inducerea apoptozei de către berberină în celulele HepG2 de carcinom hepatocelular prin reglarea în jos a NF-kB. Oncol. Res. 2017; 25 :233–239. doi: 10.3727/096504016X14742891049073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Yoon JS, Kim HM, Yadunandam AK, Kim NH, Jung HA, Choi JS, Kim CY, Kim GD. și răspunsul anti-angiogenic. Fitomedicina. 2013; 20 :1013–1022. doi: 10.1016/j.phymed.2013.03.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Guo QL, You QD, Wu ZQ, Yuan ST, Zhao L. Acizii gambogici generali au inhibat creșterea celulelor hepatomului uman SMMC-7721 in vitro și la șoareci nuzi. Acta Pharmacol. Păcat. 2004; 25 :769–774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. 

Yan F., Wang M., Li J., Cheng H., Su J., Wang X., Wu H., Xia L., Li X., Chang HC și colab. Acidul Gambogenic a indus apoptoza dependentă de mitocondrii și s-a referit la fosfo-Erk1/2 și fosfo-p38 MAPK în celulele HepG2 de hepatom uman. Mediul. Toxicol. Pharmacol. 2012; 33 :181–190. doi: 10.1016/j.etap.2011.12.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Duan D., Zhang B., Yao J., Liu Y., Sun J., Ge C., Peng S., Fang J. Acidul Gambogic induce apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular SMMC-7721 prin țintirea tioredoxinei reductazei citosolice. Radic liber. Biol. Med. 2014; 69 :15–25. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.12.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Munakarmi S., Chand L., Shin HB, Hussein UK, Yun BS, Park HR, Jeong YJ Efectele anticanceroase ale Poncirus fructus asupra carcinomului hepatocelular prin reglarea apoptozei, migrației și invaziei. Oncol. Rep. 2020; 44 :2537–2546. doi: 10.3892/or.2020.7790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Kato R., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Efectul sinergic al acetatului de 1′-acetoxicavicol și al butiratului de sodiu asupra morții celulelor de carcinom hepatocelular uman. Chim. Biol. Interacționa. 2014; 212 :1–10. doi: 10.1016/j.cbi.2014.01.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Li Q., ​​Li Y., Wang X., Fang X., He K., Guo X., Zhan Z., Sun C., Jin YH Tratamentul concomitent cu ginsenozid Rh2 și acid betulinic induce sinergie apoptoza la om celulele canceroase în asociere cu activarea îmbunătățită a capzazei-8, translocarea bax și eliberarea citocromului c. Mol. Carcinog. 2011; 50 :760–769. doi: 10.1002/mc.20673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Li M., Shang H., Wang T., Yang SQ, Li L. Decoctul Huanglian suprimă creșterea celulelor de carcinom hepatocelular prin reducerea. Lumea J. Gastroenterol. 2021; 27 :939–958. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Huang J., Guo W., Cheung F., Tan HY, Wang N., Feng Y. Integrarea Farmacologiei de rețea și a modelelor experimentale pentru a investiga eficacitatea Coptidis și Scutellaria care conține decoct Huanglian Jiedu asupra carcinomului hepatocelular. A.m. J. Chin. Med. 2020; 48 :161–182. doi: 10.1142/S0192415X20500093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Wang N., Feng Y., Tan HY, Cheung F., Hong M., Lao L., Nagamatsu T. Inhibarea factorului eucariotic de alungire-2 conferă suprimarea tumorii printr-o formulare pe bază de plante decoct Huanglian-Jiedu în hepatocelular uman carcinom. J. Etnofarmacol. 2015; 164 :309–318. doi: 10.1016/j.jep.2015.02.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Matsui Y., Uhara J., Satoi S., Kaibori M., Yamada H., Kitade H., Imamura A., Takai S., Kawaguchi Y., Kwon AH, et al. Prognostic îmbunătățit al pacienților cu carcinom hepatocelular postoperator atunci când sunt tratați cu alimente funcționale: un studiu de cohortă prospectiv. J. Hepatol. 2002; 37 :78–86. doi: 10.1016/S0168-8278(02)00091-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Mabed M., El-Helw L., Shamaa S. Studiu de fază II al viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br. J. Cancer. 2004; 90 :65–69. doi: 10.1038/sj.bjc.6601463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

115. Zhou B., Yan Z., Liu R., Shi P., Qian S., Qu X., Zhu L., Zhang W., Wang J. Prospective Study of Transcatheter Arterial Chemoembolization (TACE) with Ginsenoside Rg3 versus TACE Alone for the Treatment of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2016;280:630–639. doi: 10.1148/radiol.2016150719. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]116. 

Wang Z., Yu XL, Zhang J., Cheng ZG, Han ZY, Liu FY, Dou JP, Kong Y., Dong XJ, Zhao QX și colab. Granula Huaier previne reapariția carcinomului hepatocelular în stadiu incipient după ablația termică: un studiu de cohortă. J. Etnofarmacol. 2021; 281 :114539. doi: 10.1016/j.jep.2021.114539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Fan Y., Li S., Ding X., Yue J., Jiang J., Zhao H., Hao R., Qiu W., Liu K., Li Y. și colab. Icaritin, moleculă mică de modulare imuno-prima din clasă în carcinomul hepatocelular avansat: rezultate preliminare ale siguranței, supraviețuirii durabile și biomarkerilor imunitari. BMC Cancer. 2019; 19 :279. doi: 10.1186/s12885-019-5471-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. 

O’Reilly EM, Stuart KE, Sanz-Altamira PM, Schwartz GK, Steger CM, Raeburn L., Kemeny NE, Kelsen DP, Saltz LB Un studiu de fază II al irinotecanului la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Cancer. 2001; 91 :101–105. doi: 10.1002/1097-0142(20010101)91:1<101::AID-CNCR13>3.0.CO;2-K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Brandi G., Biasco G., Mirarchi MG, Golfieri R., Di Paolo A., Borghi A., Fanello S., Derenzini E., Agostini V., Giampalma E., et al. Un studiu de fază I al perfuziei arteriale hepatice continue cu irinotecan la pacienții cu carcinom hepatocelular local avansat. Săpa. Ficat Dis. 2011; 43 :1015–1021. doi: 10.1016/j.dld.2011.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

Zhong C., Li HD, Liu DY, Xu FB, Wu J., Lin XM, Guo RP Studiu clinic al hepatectomiei combinate cu Terapia Jianpi Huayu pentru carcinomul hepatocelular. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2014; 15 :5951–5957. doi: 10.7314/APJCP.2014.15.14.5951. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

Tang CW, Zhu M., Feng WM, Bao Y., Zheng YY Medicina chineză pe bază de plante, decoctul Jianpi Ligan, îmbunătățește prognosticul carcinomului hepatocelular nerezecabil după chemoembolizarea transarterială: un studiu retrospectiv. Drug Des. Devel. Acolo. 2016; 10 :2461–2466. doi: 10.2147/DDDT.S113295. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Tang C., Feng W., Qin L., Bao Y. Chinese Herbal Medicine, Jian Pi Li Gan Decocct, Improvement Survival of Nonresecable Hepatocellular Cancer After Radiofrequency Ablation: Un studiu retrospectiv. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :431–436. doi: 10.1177/1534735417722223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Wang J., Luo J., Yin X., Huang W., Cao H., Wang G., Zhou J. Jiedu Granule combinate cu chemoembolizare arterială transcateter și radiochirurgie Gamma Knife în tratarea carcinomului hepatocelular cu trombul tumoral venei portal. Biomed Res. Int. 2019; 2019 :4696843. doi: 10.1155/2019/4696843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Zhai XF, Liu XL, Shen F., Fan J., Ling CQ Medicina tradițională pe bază de plante previne reapariția postoperatorie a carcinomului hepatocelular mic: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2018; 124 :2161–2168. doi: 10.1002/cncr.30915. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. 

Lau WY, Lai EC, Leung TW, Yu SC Adjuvant intra-arterial lipiodol marcat cu iod-131 pentru carcinomul hepatocelular rezecabil: o actualizare prospectivă a studiului randomizat privind supraviețuirea la 5 și 10 ani. Ann. Surg. 2008; 247 :43–48. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181571047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. 

Lintia-Gaultier A., ​​Perret C., Ansquer C., Eugène T., Kraeber-Bodéré F., Frampas E. Injecție intra-arterială de Lipiodol marcat cu 131I pentru carcinom hepatocelular avansat: o experiență de 7 ani. Nucl. Med. comun. 2013; 34 :674–681. doi: 10.1097/MNM.0b013e32836141a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. 

Zhou B., Shan H., Zhu KS, Jiang ZB, Guan SH, Meng XC, Zeng XC Chemoembolizare cu lobaplatină amestecată cu ulei iodat pentru carcinom hepatocelular recurent nerezecabil după transplantul hepatic ortotopic. J. Vasc. Interv. Radiol. 2010; 21 :333–338. doi: 10.1016/j.jvir.2009.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. 

Strumberg D., Erhard J., Harstrick A., Klaassen U., Müller C., Eberhardt W., Wilke H., Seeber S. Studiu de fază I al unei perfuzii săptămânale de 1 oră de paclitaxel la pacienții cu carcinom hepatocelular nerezecabil . EURO. J. Cancer. 1998; 34 :1290–1292. doi: 10.1016/S0959-8049(98)00054-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. 

Lin JJ, Jin CN, Zheng ML, Ouyang XN, Zeng JX, Dai XH Studiu clinic privind tratamentul carcinomului hepatocelular primar prin amestec Shenqi combinat cu coagularea cu microunde. Bărbie. J. Integr. Med. 2005; 11 :104–110. doi: 10.1007/BF02836465. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. 

Huang Z., Wang Y., Chen J., Wang R., Chen Q. Efectul injecției Xiaoaiping asupra carcinomului hepatocelular avansat la pacienți. J. Tradit. Bărbie. Med. 2013; 33 :34–38. doi: 10.1016/S0254-6272(13)60097-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. 

Chay WY, Tham CK, Toh HC, Lim HY, Tan CK, Lim C., Wang WW, Choo SP Coriolus versicolor (Yunzhi) Utilizare ca terapie la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat cu funcție hepatică deficitară sau care nu sunt apți pentru terapia standard . J. Altern. Completa. Med. 2017; 23 :648–652. doi: 10.1089/acm.2016.0136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. 

Sarker U., Oba S. Nutraceutice, pigmenți antioxidanti și fitochimice în frunzele speciilor de buruieni Amaranthus spinosus și Amaranthus viridis. Sci. Rep. 2019; 9 :20413. doi: 10.1038/s41598-019-50977-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. 

Sharma J., Gairola S., Gaur RD, Painuli RM Tratamentul icterului cu plante medicinale în comunitățile indigene din regiunea sub-himalaya din Uttarakhand, India. J. Etnofarmacol. 2012; 143 :262–291. doi: 10.1016/j.jep.2012.06.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. 

Mondal A., Guria T., Maity TK Un nou ester al acidului gras dintr-un extract metanolic din întreaga plantă de Amaranthus spinosus și activitatea sa inhibitoare a α-glucozidazei. Farmacă. Biol. 2015; 53 :600–604. doi: 10.3109/13880209.2014.935863. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. 

Amuthan A., Chogtu B., Bairy KL, Prakash M. Evaluarea activității diuretice a Amaranthus spinosus Linn. extract apos la șobolani Wistar. J. Etnofarmacol. 2012; 140 :424–427. doi: 10.1016/j.jep.2012.01.049. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. 

Chaudhary MA, Imran I., Bashir S., Mehmood MH, Rehman NU, Gilani AH Evaluarea activităților de modulare intestinală și bronhodilatatoare ale Amaranthus spinosus Linn. Complement BMC. Altern. Med. 2012; 12 :166. doi: 10.1186/1472-6882-12-166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. 

Mondal A., Maity TK Activitatea antibacteriană a unui nou acid gras (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat izolat din Amaranthus spinosus. Farmacă. Biol. 2016; 54 :2364–2367. doi: 10.3109/13880209.2016.1155628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. 

Leung WT, Lau WY, Ho S., Chan M., Leung N., Lin J., Ho KC, Metreweli C., Johnson PJ, Li AK Radioterapia internă selectivă cu iod-131-Lipiodol intra-arterial în carcinom hepatocelular inoperabil. J. Nucl. Med. 1994; 35 :1313–1318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. 

Mani JS, Johnson JB, Hosking H., Ashwath N., Walsh KB, Neilsen PM, Broszczak DA, Naiker M. Potențialul antioxidant și terapeutic al plantelor australiene selectate: o revizuire. J. Etnofarmacol. 2021; 268 :113580. doi: 10.1016/j.jep.2020.113580. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. 

Arnesen JA, Kildegaard KR, Cernuda Pastor M., Jayachandran S., Kristensen M., Borodina I. Strains Engineered for the Production of Terpenoids. Față. Bioing. Biotehnologia. 2020; 8 :945. doi: 10.3389/fbioe.2020.00945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. 

Jiang M., Wu Z., Guo H., Liu L., Chen S. A Review of Terpenes from Marine-Derived Fungi: 2015–2019. Mar. Droguri. 2020; 18 :321. doi: 10.3390/md18060321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. 

Hillier SG, Lathe R. Terpene, hormoni și viață: regulă izoprenă revizuită. J. Endocrinol. 2019; 242 :R9–R22. doi: 10.1530/JOE-19-0084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

143. Firn R.D., Jones C.G. Natural products–a simple model to explain chemical diversity. Nat. Prod. Rep. 2003;20:382–391. doi: 10.1039/b208815k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

144. Thoppil R.J., Bishayee A. Terpenoids as potential chemopreventive and therapeutic agents in liver cancer. World J. Hepatol. 2011;3:228–249. doi: 10.4254/wjh.v3.i9.228. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

145. Dasgupta A., Acharya K. Mushrooms: An emerging resource for therapeutic terpenoids. 3 Biotech. 2019;9:369. doi: 10.1007/s13205-019-1906-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

146. Sullivan R., Smith J.E., Rowan N.J. Medicinal mushrooms and cancer therapy: Translating a traditional practice into Western medicine. Perspect. Biol. Med. 2006;49:159–170. doi: 10.1353/pbm.2006.0034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

147. Standish L.J., Wenner C.A., Sweet E.S., Bridge C., Nelson A., Martzen M., Novack J., Torkelson C. Trametes versicolor mushroom immune therapy in breast cancer. J. Soc. Integr. Oncol. 2008;6:122–128. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

148. PDQ Cancer Information Summaries. [(accessed on 10 November 2021)];2002 Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK82221/

149. Gao Q.H., Wu C.S., Wang M. The jujube (Ziziphus jujuba Mill.) fruit: A review of current knowledge of fruit composition and health benefits. J. Agric. Food Chem. 2013;61:3351–3363. doi: 10.1021/jf4007032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

150. Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid. J. Ethnopharmacol. 1995;49:57–68. doi: 10.1016/0378-8741(95)90032-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

151. Yan S.L., Huang C.Y., Wu S.T., Yin M.C. Oleanolic acid and ursolic acid induce apoptosis in four human liver cancer cell lines. Toxicol. In Vitro. 2010;24:842–848. doi: 10.1016/j.tiv.2009.12.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

152. Yang Y., Qiu S., Qian L., Tian Y., Chen Y., Bi L., Chen W. OCF can repress tumor metastasis by inhibiting epithelial-mesenchymal transition involved in PTEN/PI3K/AKT pathway in lung cancer cells. PLoS ONE. 2017;12:e0174021. doi: 10.1371/journal.pone.0174021. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

153. Wojcikowski K., Gobe G. Animal studies on medicinal herbs: Predictability, dose conversion and potential value. Phytother. Res. 2014;28:22–27. doi: 10.1002/ptr.4966. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

154. Xiong J., Cheng G., Tang H., Zhen H.N., Zhang X. Ardipusilloside I induces apoptosis in human glioblastoma cells through a caspase-8-independent FasL/Fas-signaling pathway. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2009;27:264–270. doi: 10.1016/j.etap.2008.11.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

155. Talevi A., Quiroga A.M.P. ADME Processes in Pharmaceutical Sciences. Springer; Cham, Switzerland: 2018. [Google Scholar]

156. Raj Marshall G., Raveendran R. Introduction to Basics of Pharmacology and Toxicology. General and Molecular Pharmacology: Principles of Drug Action. Volume 1 Springer; Singapore: 2019. [Google Scholar]

157. Reddy D., Kumavath R., Ghosh P., Barh D. Lanatoside C Induces G2/M Cell Cycle Arrest and Suppresses Cancer Cell Growth by Attenuating MAPK, Wnt, JAK-STAT, and PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathways. Biomolecules. 2019;9:792. doi: 10.3390/biom9120792. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

158. Chen L.I., Guo Y., Alsaif G., Gao Y. Total Flavonoids Isolated from. Anticancer Res. 2020;40:5201–5210. doi: 10.21873/anticanres.14523. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

159. Zhu A.K., Zhou H., Xia J.Z., Jin H.C., Wang K., Yan J., Zuo J.B., Zhu X., Shan T. Ziyuglycoside II-induced apoptosis in human gastric carcinoma BGC-823 cells by regulating Bax/Bcl-2 expression and activating caspase-3 pathway. Braz. J. Med. Biol. Res. 2013;46:670–675. doi: 10.1590/1414-431X20133050. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

160. Zhu X., Wang K., Zhang K., Huang B., Zhang J., Zhang Y., Zhu L., Zhou B., Zhou F. Ziyuglycoside II inhibits the growth of human breast carcinoma MDA-MB-435 cells via cell cycle arrest and induction of apoptosis through the mitochondria dependent pathway. Int. J. Mol. Sci. 2013;14:18041–18055. doi: 10.3390/ijms140918041. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

161. Lkhagvasuren K., Kim J.K. Ziyuglycoside II induces caspases-dependent and caspases-independent apoptosis in human colon cancer cells. Toxicol. In Vitro. 2019;59:255–262. doi: 10.1016/j.tiv.2019.04.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

162. Chen H.M., Lai Z.Q., Liao H.J., Xie J.H., Xian Y.F., Chen Y.L., Ip S.P., Lin Z.X., Su Z.R. Synergistic antitumor effect of brusatol combined with cisplatin on colorectal cancer cells. Int. J. Mol. Med. 2018;41:1447–1454. doi: 10.3892/ijmm.2018.3372. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

163. Vartanian S., Ma T.P., Lee J., Haverty P.M., Kirkpatrick D.S., Yu K., Stokoe D. Application of Mass Spectrometry Profiling to Establish Brusatol as an Inhibitor of Global Protein Synthesis. Mol. Cell. Proteom. 2016;15:1220–1231. doi: 10.1074/mcp.M115.055509. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

164. Lu Z., Lai Z.Q., Leung A.W.N., Leung P.S., Li Z.S., Lin Z.X. Exploring brusatol as a new anti-pancreatic cancer adjuvant: Biological evaluation and mechanistic studies. Oncotarget. 2017;8:84974–84985. doi: 10.18632/oncotarget.17761. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

165. Krishna S., Bustamante L., Haynes R.K., Staines H.M. Artemisinins: Their growing importance in medicine. Trends Pharmacol. Sci. 2008;29:520–527. doi: 10.1016/j.tips.2008.07.004. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

166. Farrar M.C., Jacobs T.F. Paclitaxel. StatPearls Publishing; Treasure Island, FL, USA: 2021. [Google Scholar]

167. Kim J.W., Jung S.Y., Kwon Y.H., Lee S.H., Lee J.H., Lee B.Y., Kwon S.M. Ginsenoside Rg3 inhibits endothelial progenitor cell differentiation through attenuation of VEGF-dependent Akt/eNOS signaling. Phytother. Res. 2012;26:1286–1293. doi: 10.1002/ptr.3722. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

168. Chen Q.J., Zhang M.Z., Wang L.X. Gensenoside Rg3 inhibits hypoxia-induced VEGF expression in human cancer cells. Cell Physiol. Biochem. 2010;26:849–858. doi: 10.1159/000323994. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

169. Hu S., Zhu Y., Xia X., Xu X., Chen F., Miao X., Chen X. Ginsenoside Rg3 Prolongs Survival of the Orthotopic Hepatocellular Carcinoma Model by Inducing Apoptosis and Inhibiting Angiogenesis. Anal. Cell Pathol. 2019;2019:3815786. doi: 10.1155/2019/3815786. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

170. Zhao Q., Li P., Jiang J., Hu P. Pharmacokinetics of Single Ascending Doses and Multiple Doses of 20(S)-Ginsenoside Rg3 in Chinese Healthy Volunteers. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2016;41:845–853. doi: 10.1007/s13318-015-0304-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

171. Ganesan K., Xu B. A Critical Review on Polyphenols and Health Benefits of Black Soybeans. Nutrients. 2017;9:455. doi: 10.3390/nu9050455. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

172. Dai J., Mumper R.J. Plant phenolics: Extraction, analysis and their antioxidant and anticancer properties. Molecules. 2010;15:7313–7352. doi: 10.3390/molecules15107313. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]173. 

Anantharaju PG, Gowda PC, Vimalambike MG, Madhunapantula SV O privire de ansamblu asupra rolului fenolicilor dietetici pentru tratamentul cancerelor. Nutr. J. 2016; 15:99 . doi: 10.1186/s12937-016-0217-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. 

Kikuchi H., Yuan B., Hu X., Okazaki M. Activitatea chimiopreventivă și anticanceroasă a flavonoidelor și posibilitatea acesteia de utilizare clinică prin combinarea cu agenți chimioterapeutici convenționali. A.m. J. Cancer Res. 2019; 9 :1517–1535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]175. 

Abotaleb M., Samuel SM, Varghese E., Varghese S., Kubatka P., Liskova A., Büsselberg D. Flavonoids in Cancer and Apoptosis. cancere. 2018; 11:28 . doi: 10.3390/cancers11010028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. 

Banjerdpongchai R., Wudtiwai B., Khaw-On P., Rachakhom W., Duangnil N., Kongtawelert P. Hesperidin din semințele de citrice induce apoptoza celulelor hepatocelulare a carcinomului uman HepG2 prin ambele căi mitocondriale și ale receptorilor morții. Tumor Biol. 2016; 37 :227–237. doi: 10.1007/s13277-015-3774-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. 

Wang Z., Zhang H., Zhou J., Zhang X., Chen L., Chen K., Huang Z. Eriocitrina din lămâie suprimă proliferarea celulelor de carcinom hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 78 :1143–1150. doi: 10.1007/s00280-016-3171-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. 

Xie D., Yuan P., Wang D., Jin H., Chen H. Efectele naringinei asupra expresiei miR-19b și apoptozei celulare în carcinomul hepatocelular uman. Oncol. Lett. 2017; 14 :1455–1459. doi: 10.3892/ol.2017.6278. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. 

Kuo CJ, Conley PB, Chen L., Sladek FM, Darnell JE, Crabtree GR O ierarhie transcripțională implicată în specificarea tipului de celule de mamifere. Natură. 1992; 355 :457–461. doi: 10.1038/355457a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. 

Saha SK, Parachoniak CA, Ghanta KS, Fitamant J., Ross KN, Najem MS, Gurumurthy S., Akbay EA, Sia D., Cornella H., et al. IDH mutant inhibă HNF-4α pentru a bloca diferențierea hepatocitelor și pentru a promova cancerul biliar. Natură. 2014; 513 :110–114. doi: 10.1038/nature13441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. 

Lincet H., Icard P. Cum favorizează enzimele glicolitice proliferarea celulelor canceroase prin funcții nemetabolice? Oncogene. 2015; 34 :3751–3759. doi: 10.1038/onc.2014.320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. 

Mayer D., Klimek F., Rempel A., Bannasch P. Expresia hexokinazei în preneoplazia și neoplazia ficatului. Biochim. Soc. Trans. 1997; 25 :122–127. doi: 10.1042/bst0250122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. 

Arai Y., Watanabe S., Kimira M., Shimoi K., Mochizuki R., Kinae N. Aporturile dietetice de flavonoli, flavone și izoflavone de către femeile japoneze și corelația inversă dintre aportul de quercetină și concentrația plasmatică a colesterolului LDL. J. Nutr. 2000; 130 :2243–2250. doi: 10.1093/jn/130.9.2243. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. 

Hanneken A., Lin FF, Johnson J., Maher P. Flavonoidele protejează celulele epiteliale pigmentare ale retinei umane de moartea indusă de stresul oxidativ. Investig. Oftalmol. Vis. Sci. 2006; 47 :3164–3177. doi: 10.1167/iovs.04-1369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. 

Salmela AL, Pouwels J., Varis A., Kukkonen AM, Toivonen P., Halonen PK, Perälä M., Kallioniemi O., Gorbsky GJ, Kallio MJ. punct de control. Carcinogeneza. 2009; 30 :1032–1040. doi: 10.1093/carcin/bgp101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. 

Khan N., Afaq F., Syed DN, Mukhtar H. Fisetin, un flavonoid alimentar nou, provoacă apoptoza și oprirea ciclului celular în celulele LNCaP ale cancerului de prostată uman. Carcinogeneza. 2008; 29 :1049–1056. doi: 10.1093/carcin/bgn078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. 

Youns M., Abdel Halim Hegazy W. Fisetina flavonoidă naturală inhibă proliferarea celulară a celulelor canceroase hepatice, colorectale și pancreatice prin modularea căilor multiple de semnalizare. Plus unu. 2017; 12 :e0169335. doi: 10.1371/journal.pone.0169335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. 

Lee SR, Kwon SW, Lee YH, Kaya P., Kim JM, Ahn C., Jung EM, Lee GS, An BS, Jeung EB și colab. Aportul alimentar de genisteine ​​suprimă carcinomul hepatocelular prin apoptoză mediată de AMPK și antiinflamație. BMC Cancer. 2019; 19 :6. doi: 10.1186/s12885-018-5222-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. 

Zhang L., Liu P., Li L., Huang Y., Pu Y., Hou X., Song L. Identificarea și activitatea antioxidantă a flavonoidelor extrase din Xinjiang Jujube. Molecule. 2018; 24 :122. doi: 10.3390/molecules24010122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. 

Zhou J., Wu J., Chen X., Fortenbery N., Eksioglu E., Kodumudi KN, Pk EB, Dong J., Djeu JY, Wei S. Icariin și derivatul său, TIC, exercită antiinflamator, efecte anti-tumorale și modulează funcțiile celulelor supresoare derivate mieloide (MDSC). Int. Imunofarmacol. 2011; 11 :890–898. doi: 10.1016/j.intimp.2011.01.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. 

Zhao H., Guo Y., Li S., Han R., Ying J., Zhu H., Wang Y., Yin L., Han Y., Sun L. și colab. Un nou agent anti-cancer Icaritin suprimă inițierea carcinomului hepatocelular și creșterea malignă prin calea IL-6/Jak2/Stat3. Oncotarget. 2015; 6 :31927–31943. doi: 10.18632/oncotarget.5578. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. 

Luo XY, Wu KM, He XX Progrese în dezvoltarea de medicamente pentru carcinomul hepatocelular: studii clinice și potențiale ținte terapeutice. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021; 40 :172. doi: 10.1186/s13046-021-01968-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. 

Nakagawa S., Wei L., Song WM, Higashi T., Ghoshal S., Kim RS, Bian CB, Yamada S., Sun X., Venkatesh A., et al. Prevenirea moleculară a cancerului hepatic în ciroză prin analiza transcriptomului de organ și inhibarea căii acidului lisofosfatidic. Celula canceroasă. 2016; 30 :879–890. doi: 10.1016/j.ccell.2016.11.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. 

McCormack D., McFadden D. Pterostilbene and cancer: Current review. J. Surg. Res. 2012; 173 :e53–e61. doi: 10.1016/j.jss.2011.09.054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. 

Paoli P., Giannoni E., Chiarugi P. Anoikis molecular pathways and its role in cancer progression. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1833 :3481–3498. doi: 10.1016/j.bbamcr.2013.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. 

Yang S., Zhou F., Dong Y., Ren F. α-Mangostin induce apoptoza în celulele de osteosarcom uman prin stresul reticulului endoplasmatic mediat de ROS prin calea WNT. Transplant de celule. 2021; 30 :9636897211035080. doi: 10.1177/09636897211035080. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. 

Panthong A., Norkaew P., Kanjanapothi D., Taesotikul T., Anantachoke N., Reutrakul V. Activități antiinflamatorii, analgezice și antipiretice ale extractului de gamboge din Garcinia hanburyi Hook f. J. Etnofarmacol. 2007; 111 :335–340. doi: 10.1016/j.jep.2006.11.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. 

Qiu S., Sun H., Zhang AH, Xu HY, Yan GL, Han Y., Wang XJ Natural alcaloids: Basic aspects, biological roles, and future perspectives. Bărbie. J. Nat. Med. 2014; 12 :401–406. doi: 10.1016/S1875-5364(14)60063-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. 

Setiawan VW, Wilkens LR, Lu SC, Hernandez BY, Le Marchand L., Henderson BE Asociația aportului de cafea cu incidență redusă a cancerului hepatic și a decesului din cauza bolii hepatice cronice în cohorta multietnică din SUA. Gastroenterologie. 2015; 148 :118–125. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. 

Liu F., Wang X., Wu G., Chen L., Hu P., Ren H., Hu H. Consumul de cafea scade riscurile de fibroză hepatică și ciroză: o meta-analiză. Plus unu. 2015; 10 :e0142457. doi: 10.1371/journal.pone.0142457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201. 

Cavin C., Marin-Kuan M., Langouët S., Bezençon C., Guignard G., Verguet C., Piguet D., Holzhäuser D., Cornaz R., Schilter B. Inducerea apărării celulare mediate de Nrf2 și alterarea activităților de fază I ca mecanisme ale efectelor chimioprotectoare ale cafelei în ficat. Food Chim. Toxicol. 2008; 46 :1239–1248. doi: 10.1016/j.fct.2007.09.099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202. 

Petrick JL, Freedman ND, Graubard BI, Sahasrabuddhe VV, Lai GY, Alavanja MC, Beane-Freeman LE, Boggs DA, Buring JE, Chan AT și colab. Consumul de cafea și riscul de carcinom hepatocelular și colangiocarcinom intrahepatic în funcție de sex: proiectul de grupare a cancerului de ficat. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2015; 24 :1398–1406. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203. 

Bamia C., Lagiou P., Jenab M., Trichopoulou A., Fedirko V., Aleksandrova K., Pischon T., Overvad K., Olsen A., Tjønneland A., et al. Cafeaua, ceaiul și cafeaua decofeinizată în relație cu carcinomul hepatocelular într-o populație europeană: studiu de cohortă prospectiv, multicentric. Int. J. Cancer. 2015; 136 :1899–1908. doi: 10.1002/ijc.29214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204. 

Wang H., Mu W., Shang H., Lin J., Lei X. Efectele antihiperglicemice ale Rhizoma Coptidis și mecanismul de acțiuni: O revizuire a revizuirilor sistematice și a cercetării farmacologice. Biomed Res. Int. 2014; 2014 :798093. doi: 10.1155/2014/798093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205. 

Reyhanoglu G., Smith T. Irinotecan. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2021. [ Google Scholar ]206. 

Matsushita K., Kuramitsu Y., Ohiro Y., Obara M., Kobayashi M., Li YQ, Hosokawa M. Terapia combinată a compusului activ corelat cu hexoză plus UFT reduce semnificativ metastaza adenocarcinomului mamar la șobolan. Medicamente anticanceroase. 1998; 9 :343–350. doi: 10.1097/00001813-199804000-00008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207. 

Shin MS, Park HJ, Maeda T., Nishioka H., Fujii H., Kang I. The Effects of AHCC®, a Standardized Extract of Cultured. J. Immunol. Res. 2019; 2019 :3758576. doi: 10.1155/2019/3758576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208. 

Spierings EL, Fujii H., Sun B., Walshe T. Un studiu de fază I al siguranței suplimentului nutrițional, compus activ corelat cu hexoză, AHCC, la voluntari sănătoși. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2007; 53 :536–539. doi: 10.3177/jnsv.53.536. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209. 

Cao Z., Chen X., Lan L., Zhang Z., Du J., Liao L. Compusul activ corelat cu hexoză potențează efectele antitumorale ale 5-fluorouracilului în doză mică prin modularea funcției imune în hepatomul 22 tumoral- purtător de șoareci. Nutr. Res. Practică. 2015; 9 :129–136. doi: 10.4162/nrp.2015.9.2.129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210. 

Pan J., Yang C., Jiang Z., Huang J. Murr: O medicină tradițională chineză cu efecte anti-tumorale puternice. Managementul cancerului. Res. 2019; 11 :1541–1549. doi: 10.2147/CMAR.S193174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211. 

Zhang T., Wang K., Zhang J., Wang X., Chen Z., Ni C., Qiu F., Huang J. Huaier extractul apos inhibă creșterea celulelor stem de cancer colorectal parțial prin reglarea în jos a Wnt/β -calea cateninei. Oncol. Lett. 2013; 5 :1171–1176. doi: 10.3892/ol.2013.1145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212. 

Hu Z., Yang A., Su G., Zhao Y., Wang Y., Chai X., Tu P. Huaier limitează potențialul proliferativ și invaziv al celulelor SKHEP-1 ale hepatomului uman, parțial prin scăderea Lamin B1 și creșterea NOV . Sci. Rep. 2016; 6 :31298. doi: 10.1038/srep31298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213. 

Qi W., Sun M., Kong X., Li Y., Wang X., Lv S., Ding X., Gao S., Cun J., Cai C. și colab. Extractul Huaier face sinergie cu tamoxifenul pentru a induce autofagia și apoptoza în celulele canceroase de sân ER-pozitive. Oncotarget. 2016; 7 :26003–26015. doi: 10.18632/oncotarget.8303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214. 

Shan L., Li Y., Jiang H., Tao Y., Qian Z., Li L., Cai F., Ma L., Yu Y. Huaier limitează potențialul de proliferare și migrație al celulelor de carcinom hepatocelular parțial prin scăderea Da-proteina asociată 1. J. Cancer. 2017; 8 :4087–4097. doi: 10.7150/jca.21018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215. 

Chen Q., Shu C., Laurence AD, Chen Y., Peng BG, Zhen ZJ, Cai JQ, Ding YT, Li LQ, Zhang YB și colab. Efectul granulelor Huaier asupra recurenței după rezecția curativă a HCC: un studiu clinic multicentric, randomizat. Intestin. 2018; 67 :2006–2016. doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216. 

Myint PP, Dao TTP, Kim YS Anticancer Activity of. Molecule. 2019; 24:54 . doi: 10.3390/molecules24173054. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]217. 

Pham HH, Seong YA, Oh CW, Kim GD Medicamentul pe bază de plante Cyperus amuricus inhibă proliferarea celulelor Hep3B ale carcinomului hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea în faza ciclului celular G0/G1. Int. J. Oncol. 2016; 49 :2046–2054. doi: 10.3892/ijo.2016.3698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218. 

Lee RT, Yang P., Alahmadi A., McQuade J., Yuan E., Difeo A., Narla G., Kaseb A. Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri. Caz Rep. Oncol. 2021; 14 :224–231. doi: 10.1159/000511566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219. 

Galle PR, Foerster F., Kudo M., Chan SL, Llovet JM, Qin S., Schelman WR, Chintharlapalli S., Abada PB, Sherman M., et al. Biologia și semnificația alfa-fetoproteinei în carcinomul hepatocelular. Ficat Int. 2019; 39 :2214–2229. doi: 10.1111/liv.14223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220. 

Ohnishi H., Asamoto M., Tujimura K., Hokaiwado N., Takahashi S., Ogawa K., Kuribayashi M., Ogiso T., Okuyama H., Shirai T. Inhibarea proliferării celulare de către nobiletin, o dietă fitochimic, asociat cu apoptoza și expresia genelor caracteristice, dar lipsa efectului asupra hepatocarcinogenezei timpurii la șobolan in vivo. Cancer Sci. 2004; 95 :936–942. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03180.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221. 

Yaku K., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Acetatul de 1′-acetoxichavicol îmbunătățește activitățile enzimatice de fază II prin creșterea nivelului intranuclear de Nrf2 și a nivelului citosolic p21. A.m. J. Chin. Med. 2011; 39 :789–802. doi: 10.1142/S0192415X11009196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222. 

Wu JT, Archer SY, Hinnebusch B., Meng S., Hodin RA Tranzitorie vs hiperacetilarea prelungită a histonelor: Efecte asupra creșterii celulelor cancerului de colon, diferențiere și apoptoză. A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 2001; 280 :G482–G490. doi: 10.1152/ajpgi.2001.280.3.G482. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223. 

Haga A., Manning AM, Hanlon KA, Huschtscha LI, Hart D., Paraskeva C. Butiratul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare tumorale colonice umane într-o cale independentă de p53: Implicații pentru posibilul rol al fibrelor alimentare în prevenire a cancerului de intestin gros. Int. J. Cancer. 1993; 55 :498–505. doi: 10.1002/ijc.2910550329. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224. 

Gleave ME, Sato N., Sadar M., Yago V., Bruchovsky N., Sullivan L. Analog de butirat, izobutiramida, inhibă creșterea tumorii și timpul până la progresia independentă de androgeni în modelul tumoral LNCaP de prostată umană. J. Cell Biochem. 1998; 69 :271–281. doi: 10.1002/(SICI)1097-4644(19980601)69:3<271::AID-JCB5>3.0.CO;2-O. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225. 

Yamamoto H., Fujimoto J., Okamoto E., Furuyama J., Tamaoki T., Hashimoto-Tamaoki T. Suprimarea creșterii carcinomului hepatocelular prin butirat de sodiu in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 1998; 76 :897–902. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19980610)76:6<897::AID-IJC21>3.0.CO;2-Z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226. 

Pisha E., Chai H., Lee IS, Chagwedera TE, Farnsworth NR, Cordell GA, Beecher CW, Fong HH, Kinghorn AD, Brown DM Descoperirea acidului betulinic ca inhibitor selectiv al melanomului uman care funcționează prin inducerea apoptozei . Nat. Med. 1995; 1 :1046–1051. doi: 10.1038/nm1095-1046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227. 

Fulda S., Jeremias I., Pietsch T., Debatin KM Acidul betulinic: Un nou agent chimioterapeutic în tratamentul tumorilor neuroectodermale. Klin Padiatr. 1999; 211 :319–322. doi: 10.1055/s-2008-1043808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228. 

Zuco V., Supino R., Righetti SC, Cleris L., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C., Formelli F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. Rac Lett. 2002; 175 :17–25. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00718-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229. 

Tatsuka M., Maeda M., Ota T. Efectul anticancerigen și creșterea potențialului metastatic al celulelor BALB/c 3T3 de către ginsenozid Rh(2) Jpn. J. Cancer Res. 2001; 92 :1184–1189. doi: 10.1111/j.1349-7006.2001.tb02138.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230. 

Nakata H., Kikuchi Y., Tode T., Hirata J., Kita T., Ishii K., Kudoh K., Nagata I., Shinomiya N. Efectele inhibitorii ale ginsenozidei Rh2 asupra creșterii tumorii la șoarecii nuzi purtători de oameni celule de cancer ovarian. Jpn. J. Cancer Res. 1998; 89 :733–740. doi: 10.1111/j.1349-7006.1998.tb03278.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231. 

Odashima S., Ohta T., Kohno H., Matsuda T., Kitagawa I., Abe H., Arichi S. Controlul exprimării fenotipice a celulelor de melanom B16 cultivate prin glicozide vegetale. Cancer Res. 1985; 45 :2781–2784. [ PubMed ] [ Google Scholar ]232. 

Zhu JH, Takeshita T., Kitagawa I., Morimoto K. Suprimarea formării schimburilor de cromatide surori prin concentrații scăzute de ginsenozidă Rh2 în limfocitele din sângele uman. Cancer Res. 1995; 55 :1221–1223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]233. 

Song Y., Sun B., Hao L., Hu J., Du S., Zhou X., Zhang L., Liu L., Gong L., Chi X. și colab. Expresia crescută a factorului de alungire eucariotic 2 este implicată în proliferarea și invazia carcinomului cu celule scuamoase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :58470–58482. doi: 10.18632/oncotarget.11298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234. 

Liu X., Li M., Wang X., Dang Z., Yu L., Jiang Y., Yang Z. Efectele terapiei adjuvante de medicină tradițională chineză asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu carcinom hepatocelular. Fitomedicina. 2019; 62 :152930. doi: 10.1016/j.phymed.2019.152930. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235. 

Liu Y., Li Y., Wang X., Huang Y., Zhang Q., Shi K., Ran C., Hou J. Capsule, a Traditional Chinese Medicinal Formulation, Enhances the Supravious of Patients with Hepatocellular Carcinom and Vp3-4 Tromboză tumorală venoasă portală în curs de tratament de susținere. J. Altern. Completa. Med. 2020; 26 :956–965. doi: 10.1089/acm.2019.0334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236. 

Tsai TY, Livneh H., Hung TH, Lin IH, Lu MC, Yeh CC Asociații între medicina pe bază de plante chineză prescrisă și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu de cohortă la nivel național. BMJ Open. 2017; 7 :e014571. doi: 10.1136/bmjopen-2016-014571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237. 

Tsai FJ, Cheng CF, Chen CJ, Lin CY, Wu YF, Li TM, Chuang PH, Wu YC, Lai CH, Liu X. și colab. Efectele terapiei cu plante medicinale chinezești asupra supraviețuirii și a rezultatelor hepatice la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C din Taiwan. Fitomedicina. 2019; 57 :30–38. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238. 

Qi F., Zhao L., Zhou A., Zhang B., Li A., Wang Z., Han J. Avantajele utilizării medicinei tradiționale chineze ca terapie adjuvantă în întregul curs de tratament al cancerului în loc de numai stadiul terminal al cancerului. Biosci. Tendințe. 2015; 9 :16–34. doi: 10.5582/bst.2015.01019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239. 

Jingjing H., Hongna H., Xiaojiao W., Yan G., Yuexue Z., Yueqiang H. Pilula Bie Jia Jian îmbunătățește ameliorarea celulelor stem mezenchimale osoase în progresia carcinomului hepatocelular. J. Nat. Med. 2021 doi: 10.1007/s11418-021-01548-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]240. 

Huang Y., Zhou C., Wen H., Chen Y., Xie Y., Lan X., Lin J., Huang X., Mo Y., Yang C. și colab. Formula Jianpi-Huayu inhibă dezvoltarea carcinomului hepatocelular prin reglarea expresiei miR-602, care vizează. Integr. Cancer Ther. 2020; 19 :1534735419900804. doi: 10.1177/1534735419900804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241. 

Maru GB, Hudlikar RR, Kumar G., Gandhi K., Mahimkar MB Înțelegerea mecanismelor moleculare de prevenire a cancerului prin fitochimice dietetice: de la modele experimentale la studii clinice. Lumea J. Biol. Chim. 2016; 7 :88–99. doi: 10.4331/wjbc.v7.i1.88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Coriolus versicolor (Yunzhi) Utilizare ca terapie la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat cu funcție hepatică deficitară sau care nu sunt apți pentru terapia standard

Abstract

Context: Majoritatea pacienților cu carcinom hepatocelular (HCC) sunt inoperabili și rezultatele chimioterapiei convenționale sunt sumbre. Mulți ajung să nu aibă opțiuni de tratament și recurg la medicina alternativă. Autorii raportează utilizarea Coriolus versicolor (CV) la pacienții cu HCC avansat cu funcție hepatică slabă sau care nu erau apți pentru a primi terapia standard.

Metode: Cincisprezece cazuri eligibile au fost randomizate 2:1 fie la CV, fie la placebo. Obiectivul principal a fost timpul median până la progresie (TTP) între ambele brațe. Obiectivele secundare includ evaluarea ratelor de răspuns, toxicitatea, calitatea vieții (QOL), supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS). Au fost efectuate studii corelative suplimentare privind efectul CV asupra sistemului imunitar.

Rezultate: Durata mediană a tratamentului a fost de 1,5 cicluri și, respectiv, 3 cicluri la brațul placebo și, respectiv, CV. Mediana TTP a fost de 2,5 (1,4-5,3) luni, comparativ cu 4,2 (0,4-4,2) luni în brațul CV și, respectiv, placebo, hazard ratio (HR) 0,70 (0,16-3,05 p = 0,634). Mediana PFS a fost de 2,5 (1,4-5,3) luni în CV și 1,1 (0,4-4,2) luni în brațul placebo, HR 0,42 (0,13-1,34, p = 0,144). OS mediană a fost de 6,5 (3,3-24,1) și, respectiv, 2,2 (0,8-23,3) luni, HR 0,35 (0,10-1,25, p = 0,105). Scorurile de funcționare socială și emoțională au fost mai mari în grupul CV comparativ cu grupul placebo la tratament. Subiecții CV au avut mai puține simptome de pierdere a poftei de mâncare și de durere în comparație cu subiecții placebo în timpul tratamentului.

Concluzii: Nu a existat nicio diferență în TTP cu utilizarea CV comparativ cu placebo. Subiecții CV au avut în general o calitate mai bună la tratament, comparativ cu subiecții placebo. Utilitatea acestui supliment la pacienții al căror obiectiv principal de tratament este paliația ar trebui explorată în continuare.

Studiu controlat randomizatJ Complement Altern Med.2017 Aug;23(8):648-652.

 doi: 10.1089/acm.2016.0136. Epub 2017 4 aprilie.

Wen Yee Chay 1Chee Kian Tham 1Han Chong Toh 1Hwee Yong Lim 2Chee Kiat Tan 3Cindy Lim 4Cine-Whong Wang 1Su-Pin Choo 1Afilieri extinde

Remisie completă și durabilă a carcinomului hepatocelular avansat sub tratament cu extracte de album Viscum – Raport de caz

Abstract

Context: Carcinomul hepatocelular (HCC) este a treia cauză de deces prin cancer la nivel mondial. Boala în stadiu incipient este tratată prin intervenție chirurgicală sau transplant cu intenție curativă, dar majoritatea pacienților prezintă HCC avansat, care are un prognostic prost. Chiar și cu tratamentul sistemic paliativ – de obicei un inhibitor de kinază – HCC avansat are o speranță de viață de un an sau mai puțin. Extractele de Viscum album (VAE) sunt folosite de pacienții cu cancer ca adjuvant pentru tratamentul sau paliația cancerului.

Rezumatul cazului: O femeie de 51 de ani cu antecedente de 30 de ani de infecție cu virusul hepatitei C, a prezentat cancer hepatocelular multifocal recidivant, stadiul C în sistemul de stadializare a cancerului de ficat al Clinicii Barcelona, ​​în urma rezecției primare a unei singure leziuni cu 3 luni mai devreme. Ea a refuzat tratamentul paliativ și a început aplicarea intravenoasă a VAE. Tratamentul VAE intravenos a fost administrat în combinație cu L-ornitină L-aspartat de protecție hepatovenoasă (LOLA). Sub acest tratament, ea a experimentat o îmbunătățire semnificativă a calității vieții și a stării de performanță. Trei luni mai târziu, a fost observată o regresie semnificativă la tomografia computerizată, iar markerul ei tumoral (α-fetoproteina) a fost în intervalul de referință normal, unde a rămas până în prezent. Imagistica ulterioară 11 luni mai târziu a confirmat o regresie completă. VAE subcutanat și intravenos, precum și tratamentul LOLA continuă până în prezent. Regresia este susținută timp de 31/2 ani la publicare, confirmată prin imagistică și serologie regulate. Pacientul se confruntă cu o calitate excelentă, nerestricționată a vieții. Pacienta nu a avut nicio altă terapie direcționată împotriva cancerului și nici un tratament pentru infecția ei cu hepatita C.

Concluzie: regresia completă a HCC avansat este rară, regresia spontană este și mai rară. Răspunsurile bolii la tratamentul cu VAE al HCC au fost raportate anterior. Cu toate acestea, acesta este primul caz documentat cu o regresie completă și durabilă a unui HCC sub tratament cu VAE. Studiile ulterioare ar trebui să evalueze beneficiile tratamentului cu VAE în HCC, în special atunci când este administrat în formele raportate aici.

Cuvinte cheie: Carcinom hepatocelular, Viscum album, Remisie completă, Raport de caz

Citare sugerată:Orange, Maurice and Poidimani, Nicoletta and Crosignani, Andrea and Werthmann, Paul G. and Bertotto, Corrado, Complete, Durable Remission of Advanced Hepatocellular Carcinoma Under Treatment with Viscum Album Extracts – A Case Report (29 ianuarie 2021). Disponibil la SSRN: 

https://ssrn.com/abstract=3775671 sau 

http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3775671

Publicat: 17 februarie 2021

Maurice Orange

Klinik Arlesheim – Clinica oncologică de zi

Nicoletta Poidimani

Casa Andrea Cristoforo

Andrea Crosignani

Ospedale San Paolo

Paul G. Werthmann Dr. Med

Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală – Universitatea din Witten-Herdecke; Universitatea din Freiburg (Germania) – Centrul de Medicină Complementară; Spitalul Universitar Ulm

Corrado Bertotto

Spitalul cantonal St Gallen

Data scrierii: 29 ianuarie 2021

Terapia cu vâsc în carcinomul hepatocelular

Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri

Lee şi colab. 2021 [ 295 ]

Pacienți și metodologie

În această serie de cazuri prospective, au fost incluși 12 pacienți cu carcinom hepatocelular avansat și au putut fi evaluate datele de la 10 pacienți. Aceștia au primit tratament doar cu extract de vâsc Viscum fraxini-2 (VF-2).

rezultate

Aproape toți pacienții erau bărbați, aveau o vârstă medie de 64 de ani și au primit adesea terapie cu sorafenib sau chemoembolizare transarterială înainte de terapia cu vâsc. Durata medie a tratamentului cu extract de vâsc a fost de 12,3 săptămâni (1 până la 36 săptămâni).

În timp ce la majoritatea pacienților valoarea AFP a crescut înainte de a începe terapia cu extract de vâsc, a părut să se stabilizeze în primele trei până la patru săptămâni la acei pacienți care au fost tratați timp de cel puțin patru săptămâni. La doi pacienți, nivelul AFP a scăzut cu mai mult de 30 la sută față de valoarea inițială (37 și 40 la sută), iar la un pacient acest nivel a rămas scăzut timp de 9 luni.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost febră, oboseală, erupții cutanate și reacții locale la locul injectării (umflare, roșeață și sensibilitate) care au dispărut lent în decurs de 3 până la 5 zile după injectare.

Concluzie

Seria de cazuri la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat sugerează că extractul de vâsc VF-2 ar putea avea un efect biologic potențial la anumiți pacienți. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a identifica în continuare medicamentul și markerii predictivi ai răspunsului.

Ultima actualizare: 21 octombrie 2021/AT1

Eficacitatea Viscum fraxini în carcinomul hepatocelular avansat – un studiu de cohortă de fază II

Mabed și colab. 2004 [ 147 ]

Pacienți și metodologie

23 de pacienți (20 de bărbați, 3 de femei) cu carcinom hepatocelular primar avansat au fost incluși în acest studiu de cohortă de fază II realizat la Departamentul de Oncologie al Universității Mansoura din Egipt. Tumora lor a fost inoperabilă, nu au fost candidați pentru chimioembolizare arterială transcateter sau injectare percutanată de etanol, nu au avut chimioterapie sistemică anterioară și starea lor tumorală a fost măsurabilă în două dimensiuni. 

Au primit 2 fiole de Viscum fraxini-2 sc (echivalent cu abnobaVISCUM Fraxini 20 mg diluat la 15 mg cu hidrogenofosfat disodic) o dată pe săptămână. Constatările fizice au fost verificate săptămânal, valorile de laborator au fost examinate la fiecare patru săptămâni, iar dimensiunea tumorii a fost examinată prin tomografie computerizată la fiecare opt săptămâni.

Starea de performanță, remisiunea tumorii și efectele secundare au fost înregistrate conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Starea de performanță OMS a fost „1” pentru 10 pacienți (44%), „2” pentru 7 pacienți (30%) și „3” pentru 6 pacienți (26%). Boala era deja bine avansată la toți pacienții. Durata medie a terapiei cu vâsc a fost de 17 (interval de la 3 la 152) săptămâni.

rezultate

Terapia cu vâsc a dus la 3 remisii complete (13%) și 2 parțiale (9%). Dintre remisiile complete, una a fost observată la patru luni; acest pacient a ramas fara tumori pentru inca patru luni. Celelalte două remisiuni complete au fost diagnosticate după șase luni; acești pacienți au rămas fără tumori până la publicarea studiului, adică 29 sau 38 de luni. La 9 pacienți (39%) creșterea tumorii a rămas progresivă. 9 pacienți (39%) nu au putut fi evaluați pentru că au murit anterior.

La momentul publicării raportului, 3 pacienți erau încă în viață (2 în remisie completă, 1 pacient cu o tumoare lent progresivă). Supraviețuirea globală mediană a fost de 5 (2-38) luni, 29 (12-38) luni pentru pacienții cu răspuns complet și 6,5 (6-7) luni pentru cei cu răspuns parțial. Intervalul median fără progresie a fost de 2 (1-38) luni pentru toți pacienții, 29 (8-38) luni pentru pacienții cu remisie completă și 5 (4-6) luni.

Terapia cu vâsc a provocat febră la 8 pacienți, roșeață locală la 3 și durere la locul injectării la 4. La 3 pacienți, doza a trebuit redusă la 1 fiolă. 1 pacient a avut nevoie de analgezice pentru a trata înroșirea și durerea la locul injectării. În niciun caz nu a trebuit întreruptă terapia din cauza efectelor secundare.

Concluzie

În acest studiu de cohortă de fază a II-a, 5 din 23 de pacienți care au primit numai terapie cu vâsc au prezentat remisiuni cu efecte secundare tolerabile. În special, în ciuda numărului mic de cazuri, doi pacienți au prezentat un interval susținut fără boală după remisiune completă. 

Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri

Abstract

fundal

Carcinomul hepatocelular (HCC) este a patra cauza de deces prin cancer la nivel mondial, iar pentru Carcinomul hepatocelular HCC avansat prognosticul este prost. Studiile preliminare arată că extractele de vâsc pot avea activitate anticanceroasă pentru Carcinomul hepatocelular HCC.

Metode

O serie prospectivă de cazuri observaționale de pacienți cu Carcinom hepatocelular HCC avansat care au ales să ia un extract de vâsc numit viscum fraxini-2 (VF-2) singur pentru tratament. Timpul de tratament, imagistica și valorile de laborator au fost colectate pentru analize descriptive.

Rezultate

Un total de 12 pacienți cu Carcinom hepatocelular HCC avansat s-au înrolat în protocol, iar 10 pacienți aveau date disponibile pentru evaluare. Majoritatea erau bărbați (10/12) cu o vârstă medie de 64 de ani (SD 11). Majoritatea pacienților au primit terapie cu sorafenib (9/12) și au avut diferite clase Child-Pugh (A-4, B-6, C-2). Tratamentul cu VF-2 a variat de la 1 la 36 de săptămâni cu o medie de 12,3 săptămâni (SD 12). Șase pacienți au primit 8 săptămâni de tratament, iar 3 pacienți au primit 12 sau mai multe săptămâni de tratament. Pentru pacienții care au primit cel puțin 4 săptămâni de tratament, valoarea medie a AFP sa stabilizat în primele 4 săptămâni de tratament. Doi pacienți au prezentat o scădere a AFP de >30%, scăderi de aproximativ 37 și 40% la nadir. Un pacient a avut boală stabilă de 9 luni. Reacțiile adverse majore au fost febră, oboseală, erupție cutanată și reacție locală la locul injectării de umflare, roșeață,și tandrețe.

Concluzie

Această serie de cazuri de Carcinom hepatocelular HCC avansat indică faptul că extractul de vâsc VF-2 poate avea activitate biologică potențială împotriva Carcinomului hepatocelular HCC pentru pacienții selectați. Este nevoie de cercetare pentru a identifica compusul activ și markerii predictivi ai răspunsului.C

Caz Rep Oncol. 2021 ian-apr; 14(1): 224–231.Publicat online 1 mar 2021. 

doi:  10.1159/000511566 PMCID: PMC7983630 PMID: 33776708

Richard T. Lee , a, * Peiying Yang , Asrar Alahmadi , Jennifer McQuade , Eric Yuan , Analisa Difeo , Goutham Narla , e și Ahmed Kaseb f

Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Introducere

Cancerul hepatic rămâne o cauză răspândită de cancer la nivel mondial, a patra cauză de deces prin cancer [ 1 ]. Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent cancer hepatic și reprezintă marea majoritate a cazurilor. Deși incidența HCC este în scădere în anumite țări din Asia, cu vaccinarea crescută pentru hepatita B, aceasta a crescut în alte județe, inclusiv în Statele Unite [ 2 ]]. Țările mai puțin dezvoltate au rate standardizate pe vârstă de aproximativ dublu față de țările dezvoltate, bărbații fiind ușor mai mari decât femeile: bărbații 17,8 față de 8,6 și femeile 17,0 față de 7,1, respectiv. Principalii factori de risc rămân infecțiile cu virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) care duc la ciroză. Alcoolul, boala hepatică grasă non-alcoolică, obezitatea, toxinele (ex. aflatoxină și clorura de vinil) și fumatul sunt, de asemenea, factori de risc importanți, cu rate variabile în diferite regiuni ale lumii [ 3 ]]. Eforturile de vaccinare pentru HBV, împreună cu îmbunătățirea igienei și a salubrității au dus la scăderi dramatice ale cazurilor în Taiwan, Japonia și China. Terapiile recente pentru tratamentul VHC au arătat rate mari de succes, dar pentru pacienții care au deja ciroză avansată, riscul de a dezvolta HCC rămâne crescut [ 4 ]. Cu toate acestea, incidența în alte țări pare să fie în creștere, inclusiv în unele țări dezvoltate, cum ar fi Statele Unite, unde ratele s-au triplat de la 2,6 la 100.000 în 1975 la 8,6 la 100.000 în 2011. Proiecțiile indică o creștere continuă a HCC în următorul deceniu. [ 5 ].

În Statele Unite, supraviețuirea globală la 5 ani pentru toate etapele este mai mică de 15%. În general, mai puțin de 20% dintre pacienții diagnosticați cu HCC sunt candidați buni pentru rezecția chirurgicală pe baza stadiului bolii și a comorbidităților ca terapie curativă, cu rate mai mari de vindecare în Asia. Procentul mic de pacienți care au o boală limitată, așa cum este definită de diferite criterii (de exemplu, criteriile Milan) și ciroză hepatică, poate fi încă eligibil pentru transplant hepatic ca abordare curativă, cu rate de succes pe 5 ani de până la 70-80% [ 6 ].]. Ablația tumorii folosind metode inclusiv ablația cu radiofrecvență (RFA) rămâne o potențială opțiune curativă pentru cei care nu pot suferi intervenții chirurgicale sau transplant hepatic și cu tumori de dimensiune limitată (<3 cm). Cu toate acestea, recurența intrahepatică este frecventă în aceste cazuri, cu o rată de recidivă pe 5 ani de până la 75% și supraviețuirea globală de 50-60%.

Pacienții cu HCC avansat, care nu sunt susceptibili de terapii curative, pot avea cancerul gestionat printr-o varietate de terapii regionale locale, cum ar fi chemoembolizarea transarterială (TACE), radioembolizarea transarterială și radioterapie cu fascicul extern (EBRT). Pentru pacienții cu boală progresivă, sorafenib și lenvatinib sunt aprobate pentru terapia de primă linie și au demonstrat un beneficiu limitat de supraviețuire de încă 2-3 luni [ 7 ]]. Imunoterapiile (nivolumab și pembrolizumab) au fost aprobate pentru CHC avansat pe baza studiilor de fază II; cu toate acestea, studiile recente de fază III au demonstrat un beneficiu global de supraviețuire. Cabozantinib și ramucirumab au fost aprobate pentru terapia de linia a doua, dar au și un beneficiu limitat de aproximativ 2 luni. Cel mai recent, atezolizumab și bevacizumab au fost aprobate în Statele Unite pentru tratamentul de primă linie, cu îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii [ 8 ]. În ciuda acestor progrese, aceste terapii au o rată de răspuns limitată de <30%, peste 90% dintre pacienți nu reușesc în cele din urmă tratamentul. Astfel, având în vedere beneficiul limitat al tratamentelor sistemice disponibile pentru pacienții cu HCC avansat, sunt necesare urgent noi ținte și terapii.

Pacienții apelează din ce în ce mai mult la medicamentele complementare și alternative ca o modalitate de a-și trata cancerele. Un sondaj național al adulților americani a constatat că aproximativ 1 din 6 adulți (17,7%) au folosit plante și suplimente (HS) în ultimele 12 luni, iar studiile arată că utilizarea HS de către pacienții cu cancer depășește 50%, adesea concomitent cu terapia convențională a cancerului. . Este imperativ ca atât pacienții, cât și oncologii să înțeleagă riscurile și beneficiile legate de utilizarea acestor produse.

Vâscul este o plantă parazită care crește pe o varietate de copaci diferiți (ex. pin, frasin, măr, stejar) și a fost folosită pentru o varietate de afecțiuni încă din anii 1500 de către Paracelsus. Mai recent, au fost efectuate mai multe studii clinice randomizate, unele care demonstrează reducerea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții. Deși unele studii de cohortă și retrospective au indicat o posibilă activitate anticanceroasă, studiile din studiile clinice prospective au fost mai mixte. În ceea ce privește HCC, anchetatorii din Egipt au efectuat un studiu clinic prospectiv nerandomizat de terapie cu vâsc (viscum fraxini-2, VF-2) pentru pacienții avansați care nu sunt eligibili să urmeze alte tratamente [ 9 ]]. Ei au demonstrat o rată combinată de răspuns parțial (PR)/răspuns complet (CR) de 20% și rata stabilă a bolii (SD) de 33% în acest studiu pe 120 de pacienți. Pe baza acestor date promițătoare, am decis să colectăm date clinice despre acei pacienți care au decis să urmeze tratamentul cu vâsc.Mergi la:

Metode

A fost creat un protocol de observație și aprobat IRB pentru a permite colectarea datelor clinice pentru pacienții cu cancer care aleg să urmeze terapii complementare și alternative (Protocolul #DR-0148). Pacienții cu HCC avansat care au epuizat toate celelalte terapii convenționale aprobate de FDA, precum și studiile clinice (inclusiv studiile de fază I) au fost informați despre rezultatele studiului de fază II publicat în Egipt. Deoarece VF-2 nu este aprobat de FDA și nu este disponibil în Statele Unite, pacienții au obținut medicamentul direct prin intermediul companiei din Germania (Abnoba, GmbH). Pacienții au fost instruiți să ia VF-2 similar studiului de fază II. Pacienții au început cu o jumătate de doză (20 mg) prin injecție subcutanată o dată pe săptămână timp de 2 săptămâni, după care au avut o evaluare clinică ulterioară. Dacă pacienții au tolerat terapia,ei au fost instruiți să crească la doza completă (40 mg) subcutanat o dată pe săptămână. Din cauza potențialelor reacții locale la locul injectării, pacienții au fost instruiți să împartă injecția în două locuri separate. Evaluările de laborator (CBC, panoul metabolic, funcția hepatică, AFP) au fost efectuate la momentul inițial, după 2 săptămâni și după 8 săptămâni de terapie. Imagistica cu CT sau RMN a fost efectuată la momentul inițial și după 8 săptămâni de terapie. Pacienții au fost evaluați atât în ​​funcție de simptomele clinice, de rezultatele de laborator, cât și de rezultatele imagistice. Imagistica care a arătat atât semne de creștere a tumorii, cât și regresia tumorii au fost considerate a avea un răspuns mixt. Pacienții au continuat terapia dacă au fost observate PR (reducere > 30% a dimensiunii tumorii) sau SD și au întrerupt tratamentul pentru boala progresivă (PD, creșterea tumorii > 20%) sau toxicitate.Mergi la:

Rezultate

Un total de 12 pacienți cu CHC avansat la tratament cu VF-2 au fost înrolați în protocolul de observație din ianuarie 2013 până în decembrie 2015. Doar 10 pacienți aveau date disponibile pentru evaluare. Pacienții au fost în mare parte bărbați (10 din 12) cu o vârstă medie de 64 de ani (SD 11) și o stare de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1-2. Factorii de risc majori pentru HCC au fost VHC [ 5 ] sau ciroza asociată alcoolului [ 2 ]. Toți pacientii, cu excepția unuia, au suferit tratamente anterioare, inclusiv sorafenib [ 9 ], TACE [ 5 ], EBRT [ 5 ], chimioterapie [ 3 ], RFA [ 1 ] și perfuzie arterială hepatică [ 1 ]]. Pacienții au avut o serie de clasificări Child-Pugh: A = 4, B = 6, C = 2. Grupul a inclus 5 pacienți cu boală metastatică la distanță (Tabelele​(Tabelele 1,1​,22).

tabelul 1

Datele demografice ale pacientului

Vârstă62,8
Gen
 Masculin10
 Femeie2
Factori de risc
 Hepatita C5
 Alcool2
 Boală hepatică grasă non-alcoolică1
ECOG
 16
 26
Tratamentul anterior
 Sorafenib9
 TACE5
 EBRT5
 Chimioterapia sistemică3
 RFA1
AFP, ng/ml38.565±10.3687
Bilirubina totală, mg/dL2,7±2,6
Albumină, g/dL3,3±0,58
Timpul de protrombină, s15,0±1,3
Child-Pugh
 A4
 B6
 C2

Deschide într-o fereastră separată

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; TACE, chemoembolizare transarterială, EBRT, radioterapie cu fascicul extern, RFA, ablație cu radiofrecvență.

masa 2

Răspunsul la tratamentul viscum fraxini-2

IDTratamentul anteriorECOGChild-PughBoala metastaticăSăptămâni de tratamentPrima evaluare
1TACE, RT, sorafenib18-BNici unul30SD
2RT, sorafenib, TACE, HAI15-AOs7PD
3Nici unul28-BNici unul4Progresie clinică
4RT, sorafenib17-BPlămânii17Răspuns mixt
5TACE, sorafenib25-AOs5PD
6Gemcitabină + bevacizumab, sorafenib27-BNici unul2.6Progresie clinică
7Sorafenib, RT, bevacizumab210-CNici unul9PD
8TACE, sorafenib210-Cperitoneală1.4Progresie clinică
9TACE, RT, sorafenib, sirolimus + vorinostat15-APlămânii36.4SD
10Sorafenib25-ANici unul10.3PD

Deschide într-o fereastră separată

TACE, chemoembolizare transarterială; RT, radioterapie; HAI, infuzie de arteră hepatică.

Durata tratamentului a variat de la 1 la 36 de săptămâni, cu o medie de 12,3 (SD 12) săptămâni și o medie de 8 săptămâni. Opt pacienți au putut primi 4 săptămâni de tratament și 6 pacienți au primit 8 săptămâni de tratament. Doar 3 pacienți au continuat terapia peste 12 săptămâni de tratament. Cele mai bune răspunsuri au fost înregistrate ca SD. Nu au fost observate CR sau PR prin imagistică. Sa constatat că un pacient a avut un răspuns mixt și a rămas sub tratament timp de 17 săptămâni. Un al doilea pacient a rămas pe tratament timp de 30 de săptămâni până când imagistica a arătat PD. Al treilea pacient cu SD a continuat tratamentul timp de 36 de săptămâni și a oprit terapia pentru a începe tratamentul într-un nou studiu clinic de fază I. Acest pacient a dezvoltat mai târziu metastaze cerebrale la aproximativ 1 lună după oprirea tratamentului cu VF-2 (Fig.​(Fig.1).1). În timp ce majoritatea pacienților au avut o creștere a AFP înainte de începerea tratamentului cu VF-2, în medie, AFP a părut să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni în rândul pacienților care au primit cel puțin 4 săptămâni de tratament. Doi pacienți au demonstrat o reducere de >30% a AFP față de valoarea inițială (37 și 40%), iar pentru 1 pacient aceasta a rămas scăzută timp de 9 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cro-0014-0224-g01.jpg

Fig. 1

Modificări ale AFP în timpul tratamentului cu viscum fraxini-2. AFP, proteina alfa-feto. -1 punct de timp indică nivelul AFP înainte de începerea tratamentului.

Reacțiile adverse majore experimentate de pacienți au fost febră, oboseală, erupții cutanate și reacții locale la locul injectării (umflare, roșeață și sensibilitate). Aceste reacții adverse s-au rezolvat lent în 3-5 zile după injectare. În 2 cazuri, pacienții au fost internați după începerea tratamentului din cauza toxicității. Primul pacient a prezentat o erupție severă pe tot corpul și a putut relua terapia după o pauză de 1 săptămână. Al doilea pacient a fost internat cu agravarea hiperbilirubinemiei după prima doză și a întrerupt tratamentul.Mergi la:

Discuţie

Această serie de cazuri care examinează eficacitatea extractului de vâsc (ME) pentru tratamentul HCC avansat documentează o activitate clinică potențială a acestei terapii care a fost în general tolerabilă în acest grup de pacienți în stadiu avansat de HCC și grad de ciroză. În special, majoritatea pacienților au demonstrat stabilizarea valorilor lor AFP în raport cu valorile inițiale. Acest lucru este relevant în lumina dovezilor recente ale corelației dintre nivelurile de AFP și biologia tumorii. În comparație cu studiul de fază II publicat anterior privind tratamentul cu VF-2, aproape toți acești pacienți au progresat cu terapia sistemică, în principal sorafenib. Trei pacienți au putut să continue tratamentul timp de 12 săptămâni, inclusiv unul care a avut SD timp de aproximativ 9 luni. Acest pacient a prezentat SD la imagistică și a progresat doar după oprirea terapiei pentru a se înscrie într-un studiu clinic de fază I.Aceste date par să susțină studiile clinice timpurii ale ME pentru tratamentul HCC avansat.

Studiile din studiile clinice prospective ale ME au arătat activitate clinică, inclusiv supraviețuire potențial îmbunătățită. Printre aceste șapte studii clinice ale unui ME mixt, au fost utilizate șase preparate diferite de vâsc, ceea ce face comparațiile dificile, deoarece fiecare preparat conține cantități diferite de lectină de vâsc (ML). Au fost raportate studii clinice de fază timpurie cu lectina I de vâsc recombinată purificată (MLI), aviscumină, într-o varietate de tipuri de cancer avansat [ 10 ]. SD a fost raportat în toate cele trei studii clinice, inclusiv 35% într-un studiu de fază II al melanomului în stadiul IV tratat cu aviscumină. Cele mai relevante date clinice pentru această serie de cazuri provin dintr-un studiu clinic prospectiv nerandomizat al unui ME specific numit VF-2 pentru HCC avansat [ 9 ]], care a raportat o rată de răspuns obiectiv de 20% (inclusiv 2 CR) și o rată SD de 33% la 120 de pacienți.

Atât studiile preclinice in vitro, cât și in vivo au indicat că ME are efecte anticancerigene într-o varietate de linii celulare și modele animale și induc moartea celulelor apoptotice sau necrotice într-o varietate de linii celulare tumorale umane in vitro [ 11 ]]. Dintre componentele bioactive ale ME care au activitate anti-cancer, ML-urile se dovedesc a fi cele mai puternice. ML se referă la un complex heteroproteic format dintr-un lanț A și B conectat printr-o legătură disulfurică. S-a descoperit că lanțul A inhibă ribozomii asemănător cu acțiunea ricinei, în timp ce lanțul B se leagă de glicoproteinele de suprafață celulară declanșând internalizarea ML. Au fost identificate trei ML (MLI, II, III), iar ME viscum fraxini (Fraxini) are cea mai mare concentrație de ML, în principal MLI (>10.000 ng/mL). Numeroase studii in vitro și in vivo au demonstrat că ML exercită o activitate anticanceroasă puternică în diferite tipuri de cancer, inclusiv în HCC. ML coreeană inhibă proliferarea atât a celulelor SK-Hep-1, cât și a celulelor Hep3B și crește activitatea anticanceroasă a paclitaxelului în celulele Sk-Hep-1. În mod similar, MLI aviscumină recombinată (Melema Pharma),exprimat înEscherichia coli este la fel de citotoxică ca ML derivată din plante prin inducerea apoptozei. Mai recent, grupul nostru a identificat reglarea în jos a proteinei c-Myc ca un mecanism molecular potențial pentru apoptoza indusă de ML [ 12 ]. Acest lucru este important având în vedere că amplificarea genei MYC se găsește în mod obișnuit în HCC [ 13 ]. La șoarecii cu expresie inductibilă a genei MYC, inactivarea proteinei duce la regresia tumorilor hepatice, susținând în continuare dependența HCC de semnalizarea MYC. În plus, studiile demonstrează că amplificarea c-Myc este corelată cu boala avansată și supraviețuirea globală mai proastă în HCC [ 12 ].

În special, produsele naturale au fost o sursă importantă pentru descoperirea medicamentelor. O analiză a terapiilor anticancer aprobate de FDA a constatat că 41% dintre medicamentele anticancer aprobate între 1940 și 2010 au fost fie naturale, fie derivate în mod natural. Chimioterapiile utilizate în mod obișnuit derivate inițial din plante naturale includ paclitaxel, irinotecan, vincristină și etoposid. Mai recent, trabectedina (identificată inițial dintr-un extract de stropi de mare) a fost aprobată de FDA pentru tratamentul sarcomului de țesut moale în 2015. Acest compus a fost izolat cu grijă din sursa naturală și studiat meticulos în laborator pentru a elucida mecanismul activității anticancer. Aceste succese demonstrează importanța identificării compusului activ și a înțelegerii mecanismelor de acțiune în vederea dezvoltării de noi terapii potențiale din produse naturale.

Acest studiu are unele limitări. Datele s-au bazat pe o serie de cazuri observaționale și includ doar 10 pacienți cu diferiți factori de risc și grad de ciroză subiacent. În plus, nu avem date privind supraviețuirea acestor pacienți. Cu toate acestea, a demonstrat un semnal de toleranță și activitate potențială în HCC. În plus, acest studiu nu include corelații biologice, cum ar fi mutațiile genetice, care ar furniza căi potențiale prin care ME funcționează. Prin urmare, studiile viitoare cu funcția hepatică conservată și colectarea de biospecimen pentru explorarea biomarkerilor predictivi sunt justificate. În cele din urmă, alfa-fetoproteina (AFP) este un marker tumoral care este de obicei crescut în HCC, dar are o utilitate limitată ca marker de prognostic. Cu toate acestea, studiul actual oferă dovezi preliminare ale efectului potențial al VF-2 asupra AFP în HCC,sugerând că AFP poate avea valoare ca marker pentru răspunsul clinic la VF-2 la pacienții cu HCC.

În rezumat, acest studiu indică faptul că ME VF-2 poate avea activitate anticanceroasă pentru unii pacienți cu HCC avansat. Este nevoie de o cantitate semnificativă de cercetări suplimentare pentru a înțelege în continuare acest posibil efect pentru a dezvolta o terapie mai eficientă. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe coroborarea acestei posibile activități anticancer, identificarea compusului activ responsabil pentru activitatea clinică observată în HCC și, în paralel, identificarea markerilor predictivi pentru răspunsul la acest tratament.Mergi la:

Declarație de etică

Toți subiecții și-au dat consimțământul informat în scris, iar protocolul de studiu a fost aprobat de IRB la MD Anderson, Protocol #DR-0148.Mergi la:

Declarație privind conflictul de interese

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.Mergi la:

Surse de finanțare

Nici unul.Mergi la:

Contribuții ale autorului

Richard T. Lee : proiectarea studiului, achiziția de date, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Peiying Yang : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Asrar Alahmadi : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Jennifer McQuade : achiziție de date, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Eric Yuan : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Analiza Difeo : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Goutham Narla : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Ahmed Kaseb: proiectarea studiului, achiziția datelor, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului.Mergi la:

Confirmare

Fundația Helen Moss și familia Schoff.Mergi la:

Referințe

1. Societatea Americană de Cancer. a 4-a ed. Atlanta: Societatea Americană de Cancer; 2018. Fapte și cifre globale despre cancer. [ Google Scholar ]2. Ryerson AB, Eheman CR, Altekruse SF, Ward JW, Jemal A, Sherman RL și colab. Raport anual către Națiune privind starea cancerului, 1975-2012, care prezintă incidența tot mai mare a cancerului hepatic. Cancer. 2016; 122 ((9)):1312–37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Villanueva A. Carcinom hepatocelular. N Engl J Med. 2019; 380 ((15)):1450–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Li DK, Chung RT. Impactul eradicării virusului hepatitei C asupra carcinogenezei hepatocelulare. Cancer. 2015; 121 ((17)):2874–82. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Petrick JL, Kelly SP, Altekruse SF, McGlynn KA, Rosenberg PS. Viitorul incidenței carcinomului hepatocelular în Statele Unite, prognoza până în 2030. J Clin Oncol. 2016; 34 ((15)):1787–94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Knox JJ, Cleary SP, Dawson LA. Abordări localizate și sistemice pentru tratarea carcinomului hepatocelular. J Clin Oncol. 2015; 33 ((16)):1835–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F și colab. Lenvatinib versus sorafenib în tratamentul de primă linie al pacienților cu carcinom hepatocelular nerezecabil: un studiu randomizat de fază 3 de non-inferioritate. Lancet. 2018; 391 ((10126)):1163–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab în carcinomul hepatocelular nerezecabil. N Engl J Med. 2020; 382 ((20)):1894–905. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Ebrahim MA, El-Hadaad HA, Alemam OA, Keshta SA. Eficacitatea și siguranța viscum fraxini-2 în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II. Chin-Ger J Clin Oncol. 2010; 9 ((8)):452–8. [ Google Scholar ]10. Bergmann L, Aamdal S, Marreaud S, Lacombe D, Herold M, Yamaguchi T, et al. Studiu de fază I cu r viscumină (INN: aviscumină) administrată subcutanat la pacienții cu cancer avansat: un studiu al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (protocol EORTC numărul 13001) Eur J Cancer. 2008; 44 ((12)):1657–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Bonamin LV, de Carvalho AC, Waisse S. Viscum album (L.) în tumorile animale experimentale: O meta-analiză. Exp Ther Med. 2017; 13 ((6)):2723–40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Yang P, Jiang Y, Pan Y, Ding X, Rhea P, Ding J și colab. Extractul de vâsc Fraxini inhibă proliferarea cancerului hepatic prin scăderea expresiei c-Myc. Sci Rep. 2019; 9 ((1)): 6428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Schaub FX, Dhankani V, Berger AC, Trivedi M, Richardson AB, Shaw R și colab. Modificări pan-cancer ale oncogenei MYC și rețelei sale proximale în Atlasul genomului cancerului. Cell Syst. 2018; 6 ((3)):282–e2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din Rapoarte de caz în oncologie sunt furnizate aici prin amabilitatea Karger Publishers

Metformina pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Abstract

Diabetul zaharat de tip 2 și cancerul au mulți factori de risc. Efectele pleiotropice ale insulinei dependente și independente de insulină ale metforminei pot inhiba căile care sunt frecvent amplificate în țesutul neoplazic. În special, modularea inflamației, metabolismului și stoparea ciclului celular sunt potențiale ținte terapeutice ale cancerului utilizate de metformină pentru a spori efectele anticanceroase ale chimioterapiei. Studii in vitro și in vivomodelele au demonstrat potențialul metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile sistemului digestiv (DS). Prin urmare, aceste aspecte au fost luate în considerare în multe studii clinice privind cancerul.

Studiile de caz-control și de cohortă și metaanalizele asociate au evaluat riscul de cancer (sistm digestiv) DS și utilizarea metforminei, în special în cancerul colorectal, cancerul pancreatic și carcinomul hepatocelular. Majoritatea studiilor clinice au demonstrat rolul protector al metforminei în riscul de cancer DS și ratele de supraviețuire. Pe de altă parte, abilitatea metforminei de a spori acțiunile chimioterapiei pentru cancerele gastrice și biliare este încă de investigat.Acest articol trece în revistă constatările actuale cu privire la mecanismele anticanceroase ale metforminei și a aparatului acesteia din studiile preclinice și în curs de desfășurare a tumorilor maligne ale DS.

Sfat de bază: Modularea funcției celulare în neoplazic și în jurul țesutului micro-mediu sunt posibile ținte de cancer utilizate de metformină pentru a crește rezultatele antitumorale ale chimioterapiei. Aici revizuim studiile care au demonstrat probabilitatea metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile gastrointestinale.

World J Gastroenterol. 2021 7 mai; 27 (17): 1883–1904.Publicat online 2021 mai 7. 

doi:  10.3748 / wjg.v27.i17.1883 PMCID: PMC8108031 PMID: 34007128

Reutilizarea metforminei pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Ademar Dantas Cunha Júnior , Arinilda Campos Bragagnoli , Felipe Osório Costa și José Barreto Campello Carvalheira

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

INTRODUCERE

Diabetul zaharat de tip 2 (DM2) și cancerul au mai mulți factori de risc [ 1 ]. În special, obezitatea și sindromul metabolic, cu conexiunile lor biologice inerente, cum ar fi hiperinsulinemia [ 2 ] și inflamația cronică [ 3 ]. Mai mult, unele medicamente antihiperglicemiante (de exemplu , sulfoniluree și insulină) utilizate pentru tratamentul DM2 pot crește riscul de cancer [ 4 ]. În special, obezitatea centrală, inactivitatea fizică și poate un raport dietetic scăzut de grăsimi polinesaturate / grăsimi saturate sunt factori de risc majori pentru rezistența la insulină și hiperinsulinemie și par a fi legate de riscul de cancer [ 5 ]. Toate acestea au fost recunoscute ca unelte propuse care dețin relațiile respective [ 6– 9 ]. Studiile epidemiologice și meta-analizele au sugerat că pacienții cu DM2 au o incidență și o mortalitate mai mari din cauza tumorilor maligne [ 10 , 11 ], inclusiv a cancerelor sistemului digestiv (DS) [ 12 – 15 ].

Metformina este un medicament hipoglicemiant oral bine cunoscut, care aparține clasei biguanidelor și a fost utilizat pentru tratarea DM2 de aproape un secol [ 16 ]. Important, acei pacienți cu DM2 cu utilizare pe termen lung a metforminei au o incidență tumorală scăzută și o mortalitate mai mică asociată cancerului [ 17 – 21 ]. Mai mult, cercetări recente indică faptul că metformina poate avea activitate anticanceroasă directă împotriva multor celule tumorale, inclusiv a celulelor stem tumorale [ 22 , 23 ], prin urmare, efectuând efecte pleiotrope atât în ​​celula canceroasă cât și în microambientul neoplazic [ 24 ]. Mecanismele lor potențiale sunt dependente de insulină [ viareceptor al factorului de creștere a insulinei (IGF), fosfatidil inozitol 3 kinază (PI3K) și țintă Akt / mamifer de rapamicină (mTOR)] [ 25 , 26 ] și independent de insulină [ prin adenozin kinază monofosfat (AMPK), complex de scleroză tuberoasă (TSC) ) și mTOR] [ 27 , 28 ]. Mai mult, promovează punctele de control metabolice legate de imunitatea antitumorală în celulele T, celulele canceroase, precum și asociate cu celulele imunosupresoare din mediul tumoral [ 29 ]. În plus, ar putea interfera cu microbiota intestinală și poate avea impact sistemic asupra metabolismului corpului [ 30 , 31]. Acest articol își propune să revizuiască rațiunea metforminei ca un medicament care ar putea fi refăcut pentru tratamentul cancerului DS.Mergi la:

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL METFORMINEI CA AGENT ANTICANCER

Au fost sugerate două mecanisme potențiale pentru acțiunea antineoplazică a metforminei (Figura ​(Figura 1).1). În primul rând, metformina poate activa direct AMPK, rezultând în inhibarea semnalizării Akt / mTOR în aval și în consecință suprimarea proliferării celulare [ 32 , 33 ]. În al doilea rând, reducerile concentrațiilor de insulină circulantă și IGF induse de metformină pot reduce activarea axei de semnalizare a receptorilor IGF, rezultând o scădere a promovării creșterii și a mitogenezei [ 2 , 34 ]. Prin urmare, efectele anticanceroase ale metforminei sunt mediate printr-o îmbunătățire sistemică a mediului metabolic sau direct asupra celulelor tumorale [ 35 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJG-27-1883-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Prezentare generală a mecanismelor celulare ale metforminei în cancer.Metformina inhibă complexul I de mitocondrie, stimulează calea de semnalizare a protein-kinazei activată cu adenozină monofosfat și / sau inhibă calea de semnalizare a insulinei. Liniile albastre reprezintă căile activate, în timp ce liniile roșii reprezintă căile inhibitoare. AMPK: proteina kinază activată cu adenozină monofosfat; ACC: Acetil-CoA carboxilaza; HIF-1α: factor alfa inductibil la hipoxie-1 alfa; IGF: Factorul de creștere a insulinei; IGF-1: Factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R: receptor al factorului de creștere-1 asemănător insulinei; IR: receptor de insulină; IL-1: Interleukină 1; IL-6: Interleukin-6; NF-κB: factor nuclear kappa; OCT1: Transportor de cationi organici 1; ROS: Specii reactive de oxigen; STAT: traductor de semnal și activator de transcriere; AMP: monofosfat de adenozină; ATP: trifosfat de adenozină; PI3K: fosfoinozidă 3-kinază; mTOR: țintă mecanicistă a rapamicinei.

Schimbarea metabolică intracelulară vizibilă cauzată de metformină este acumularea scăzută de intermediari glicolitici și o scădere coordonată a intermediarilor ciclului acidului tricarboxilic (TCA) [ 36 , 37 ]. Mai mult, activarea AMPK reduce expresia genei acidului gras sintetaza (FAS) în sinteza acizilor grași [ 32 ]. Mai mult, metformina oferă alte efecte antitumorale directe prin (1) scăderea factorilor de transcripție a proteinelor specifice (Sp) și a proteinelor oncogene legate de Sp [ 38 , 39 ]; (2) oncogenă c-Myc dependentă de AMPK descrescătoare; (3) creșterea altor miARN, cum ar fi mir33a [ 40 ]; (4) creșterea altor miARN, cum ar fi miR-26a [ 41]; (5) reducerea speciilor endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat [ 42 ]; (6) reducerea expresiei Sonic Hedgehog [ 43 ]; (7) reducerea expresiei factorului angiogen CCN1, care inhibă invazia indusă de factorul 1 derivat din celula stromală și reducerea nivelurilor receptorului de chemokină de tip 4 [ 44 ]; și (8) inhibarea activității Rac1 GTPase [ 45 ]. În cele din urmă, metformina ar putea interfera cu microbiota intestinală [ 30 , 31 ], precum și să interfereze cu echilibrul dintre celulele T și celulele imunosupresoare asociate în mediul tumoral [ 29 ].

Efecte dependente de insulină sau indirecte

O cale centrală de transducție a semnalului implicată în cancer este calea PI3K / Akt / mTOR, care, atunci când este hiperactivată, duce la dereglarea supraviețuirii și a creșterii celulare [ 28 , 46 , 47 ]. IGF-1 este un mitogen mai puternic decât insulina și, la fel ca insulina, se leagă de receptorul său special al factorului de creștere și stimulează creșterea celulară și activitatea anti-apoptotică prin semnalizarea MAPK / ERK sau Ras / Raf / MEK / ERK și PI3K / Akt / mTOR [ 2 , 34 ]. În plus, IGF-1 inhibă PTEN, o fosfatază care dezactivează PI3K / Akt / mTOR [ 2]. Mecanismele indirecte de acțiune a metforminei includ inhibarea gluconeogenezei hepatice și stimularea absorbției periferice a glucozei, ceea ce duce în cele din urmă la scăderea nivelului de glucoză din sânge și insulină. Astfel, cel mai evident mecanism al metforminei insulino-dependente implică scăderea nivelului de insulină, ceea ce reduce legarea insulinei la receptorul de insulină (IR), inhibând creșterea tumorii [ 48 ]. O reducere a nivelurilor de insulină / IGF-1 este, cel puțin parțial, implicată în activitatea antiproliferativă a metforminei [ 49 ]. În plus, metformina reglează în jos IGF-R și IR prin scăderea activității promotorului genelor receptorilor cu inhibarea ulterioară a semnalizării Akt / mTOR și MAPK / ERK [ 50 , 51 ].

Efecte directe sau independente de insulină

Metformina activează AMPK prin inhibarea complexului mitocondrial I, ceea ce duce la afectarea funcției mitocondriale, scăderea sintezei adenozin trifosfatului, creșterea adenozin monofosfatului și fosforilarea și activarea ulterioară de către LKB1 [ 52 ]. AMPK activat apoi fosforilează TSC2, care reglează negativ activitatea mTOR [ 53 ]. Activarea LKB1 și AMPK, stabilizarea TSC1-TSC2 indusă de AMPK (inhibitor al Rheb, un activator mTORC1) și activarea supresorului tumoral p53 [ 54 ]. Mai mult, independent de AMPK, metformina împiedică mTORC1 prin creșterea expresiei dependente de p53 a REDD1 și reprimarea Rags [ 55]. Metformina întârzie, de asemenea, transformarea prin inhibarea mediatorilor răspunsului inflamator, incluzând factorii de transcripție (factorul nuclear kappa, transductor de semnal și activator al transcripției 3 și semnalizarea cutiei Forkhead O) și reglarea descendentă a Lin28B, majoritatea membrilor familiei Let-7 miARN și molecule inflamatorii [interleukina (IL) -1α, IL-1β, IL-6 și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF)] [ 56 ].

Metformina are alte acțiuni mediate de AMPK care pot fi implicate în cancer. Prin activarea AMPK, metformina determină suprimarea expresiei genei FAS, care este implicată în sinteza acizilor grași, rezultând lipogeneza redusă, oxidarea crescută a acizilor grași și proliferarea celulară scăzută [ 32 , 57 ]. Activarea AMPK modulează, de asemenea, ciclina D1 (proteina ciclului celular), p21 și p27 (proteina kinază dependentă de ciclină), care contribuie în continuare la efectele sale anti-cancer [ 55 , 58 ]. Interesant, metformina poate acționa ca un chemosensibilizator, de exemplu, crescând sensibilitățile 5-fluorouracil (5-FU) și paclitaxel ale liniilor celulare canceroase [ 59 , 60]. Capacitatea metforminei de a deconecta lanțul de transport al electronilor prin inhibarea complexului I (NADH dehidrogenază) induce puternic moartea celulelor atunci când glucoza este limitată. Metformina reduce, de asemenea, activarea hipoxică a factorului de inducere a hipoxiei (HIF-1), sugerând că efectele metforminei sunt crescute în condiții hipoglicemiante și hipoxice [ 61 ].

Alte mecanisme

Ca medicament care controlează metabolismul, metformina promovează o scădere coordonată a intermediarilor ciclului TCA, inclusiv succinat, fumarat, malat, citrat și α-cetoglutarat [ 36 , 37 ]. S-a demonstrat că dependența celulelor neoplazice de metabolismul glutaminei este reprogramată de calea oncogenă Kras printr-o singură cale care implică transaminaza glutamico-oxaloacetică serică, care menține stările redox celulare esențiale pentru mitocondrii și oferă ținte terapeutice inovatoare în combinație cu metformina [ 62]. ].

Metformina poate exercita activitate antitumorală prin creșterea celulelor T CD8 + [ 63 , 64 ]. Ar putea inhiba apoptoza limfocitelor infiltrante tumorale CD8 + și preveni epuizarea imună [ 63 , 65 ]. Mai mult, metformina ar putea ajusta profilul de expresie al punctelor de control imune [ 66 ], cum ar fi ligandul de moarte programat 1, în contextul neoplasmului [ 37 ], sugerând astfel că o combinație de metformină ar putea avea potențialul de a spori puterea imunoterapiei cancerului [ 63 ].

Există dovezi că modificările epigenomice ale metforminei pot contribui la proprietățile sale anticancer [ 67 ]. Metformina ar putea regla activitatea a numeroase enzime modificatoare epigenetice, în principal prin modularea activării AMPK. AMPK activat poate fosforila mai multe substraturi, cuprinzând enzime epigenetice, cum ar fi histona acetiltransferazele (HAT), histona deacetilazele de clasă II (HDAC) și ADN metiltransferazele (DNMT), rezultând de obicei inhibarea lor; cu toate acestea, activitatea HAT1 poate fi crescută. Metformina a fost, de asemenea, legată de expresia diminuată a diferitelor histone metiltransferaze [ 68 ], sporind activitatea clasei III HDAC SIRT1 și minimizând influența inhibitorilor DNMT [ 69 , 70 ].Mergi la:

STUDII METFORMIN ÎN MALINJANȚELE SISTEMULUI DIGESTIV

Metformina în cancerul colorectal

Linii celulare și modele animale: Metformina promovează oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în liniile celulare de cancer colorectal (CRC). De asemenea, scade expresia c-Myc și determină o reglare descendentă a IGF-1R [ 71 ]. În consecință, reglarea în sus a receptorului adenozinei A1 induce apoptoza [ 72 ]. În plus, s-a demonstrat că metformina îmbunătățește activitatea genei Sprouty2 , care suprimă creșterea cancerului de colon [ 73 ].

Combinația de metformină cu 5-FU a fost investigată pe linia celulară SW620 CRC și la pacienții cu DM2. Studiul a arătat că tratamentul cu metformină plus 5-FU a inhibat semnificativ proliferarea celulelor SW620 în comparație cu cea din monoterapie. În plus, examinarea a 86 de probe de țesut CRC obținute de la pacienții cu DM2 a relevat că tratamentul cu metformină a scăzut proporția tumorilor slab diferențiate [ 74 ]. Mai mult, un efect sinergic al 5-FU și metforminei a fost observat într-o linie celulară rezistentă la 5-FU [ 74 ] și celule CRC cu radiosensibilizator al metforminei, cu supraviețuire redusă a celulelor rezistente la ionizare [ 75]]. În mod consecvent, asocierea oxaliplatinei, 5-FU și metforminei a demonstrat, de asemenea, o activitate antitumorală superioară în celulele chimorezistente HT-29 și HCT-116 în comparație cu cea cu medicamentele separat [ 76 ].

În 1977, a fost raportat mai întâi că fenformina inhibă imunosupresia metabolică la șobolani [ 77 ]. De atunci, mai multe rapoarte au demonstrat că metformina are atât activități chimiopreventive, cât și terapeutice la modelele animale de CRC. De exemplu, șoarecii ApcMin / + tratați cu metformină au prezentat polipi semnificativ mai mici [ 78 ], iar modelele animale induse de carcinogen care au primit metformină au avut o reducere a focarelor de criptă aberante [ 79 ], indicând efectul chemopreventiv al metforminei. Mai mult, asocierea metforminei cu vitamina D3 a demonstrat un efect chemopreventiv împotriva CRC indusă de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) la șobolani și CRC asociată colitei indusă de DMH-dextran de sulfat de sodiu la șoareci [ 80]. Pe de altă parte, tratamentul cu metformină, 5-FU și oxaliplatină a demonstrat efecte antiproliferative superioare la șoarecii SCID care au CRC [ 76 ]. În modelele avatar, metformina a suprimat creșterea tumorii la xenogrefele derivate de pacient cu 50% [ 81 ]. În același studiu, când metformina a fost combinată cu 5-FU, creșterea tumorii a fost inhibată până la 85% [ 81 ].

Utilizarea clinică a metforminei

Riscul de metformină și cancer colorectal CRC: așa cum se arată în tabel​Tabelul 11multe studii de caz de control și de cohortă și meta-analize asociate au evaluat riscul de cancer DS și utilizarea metforminei. În mod specific, un risc scăzut de CRC a fost găsit în majoritatea studiilor 82 – 86 ], dar nu a fost găsită nicio asociere sau un risc crescut de CRC în unele dintre ele [ 87 – 91 ]. Deși aceste rezultate diferite pot fi legate de prejudecăți, un studiu amplu de cohortă care a folosit metode adecvate pentru a minimiza prejudecățile a concluzionat, de asemenea, că utilizarea metforminei a scăzut riscul de CRC92 ].

tabelul 1

Studii clinice selectate ale metforminei asupra chimioprevenției cancerelor sistemului digestiv

Ref.Proiectarea studiului și populațiaCriterii de includereIntervenții combinate / medicamentePrincipalele descoperiri
Grupuri de comparațieEstimări de risc și IC 95%
Cancer colorectal
Cardel și colab. [ 82 ], 2014Studiu caz-control. Cazuri-controale: 2088: 9060Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,83 (0,68-1,00)
Lee și colab. [ 83 ], 2011Cohorta prospectivă, Taiwan. n = 480984DM2 și subiecți fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,36 (0,13-0,98)
Sehdev și colab. [ 84 ], 2015Studiu de control al cazului. Cazuri-controale: 2682: 5365Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,85 (0,76-0,95)
Tseng și colab. [ 84 ]., 2012Cohorta retrospectivă. Bărbați: 493704. Femei: 502139Subiecți acoperiți de asigurări naționale de sănătate fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,64 (0,49-0,84)
Zhang și colab. [ 86 ], 2011Metaanaliza. 108161 pacienți DM2Studii efectuate la om care evaluează metformina și CRCMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,63 (0,47-0,84)
Kowall et al [ 87 ], 2015Cohorta retrospectivă, Regatul Unit. 80263 pacienți DM2Pacienți cu vârsta de 30-89 ani cu diagnostic DM2Utilizator Metformin vs user sulfonilureiceHR: 1,04 (0,82-1,31)
Lin și colab. [ 88 ], 2015Cohorta prospectivă. 36270 pacienți DM2. 145080 non DM2Pacienți cu vârsta peste 20 de ani DM2 și fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,74 (0,53-1,03)
Smiechowski și colab. [ 89 ], 2013Controlul cazurilor, Regatul Unit. Cazuri-controale: 607: 5837Pacienți cu DM tratați cu agenți antidiabetici non-insuliniciMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,93 (0,73-1,18)
Bodmer și colab. [ 90 ], 2012Controlul cazului, Regatul Unit. Cazuri-controale: 920: 5519Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorBărbați: SAU: 1,81 (1,25-2,62). Femei: SAU: 1,00 (0,63-1,58)
Knapen și colab. [ 91 ], 2013Cohorta retrospectivă, Danemarca. 177281 DM2 cu OHAUtilizatorii de medicamente antidiabetice orale au fost potrivite 1: 3 cu grupul de referință bazat pe populațieUtilizator Biguanide vs non-diabeticHR: 1,19 (1,08-1,30)
Bradley și colab. [ 92 ], 2018Cohorta retrospectivă, California de Nord. 47351 pacienți DM2DM2 și fără antecedente de cancer sau metforminăUtilizarea pe termen lung a metforminei (5 ani) față de neutilizatorToată populația: HR: 0,78 (0,60-1,02). Bărbați: HR: 0,65 (0,45-0,94)
Liu și colab. [ 175 ], 2017Metaanaliza. 20 de studii de caz și de cohortăStudii despre terapia cu metformină și riscul de adenom / CRC la pacienții cu DM2Metformin utilizator vs neutilizatorAdenom: SAU: 0,75 (0,59-0,97). Carcinom: SAU: 0,781 (0,7-0,87)
Higurashi și colab. [ 94 ], 2016ECA, faza 3. n = 151 pacienți cu adenoame sau polipi rezecațiPacienți adulți non-diabetici care au avut anterior adenoame colorectale unice sau multiple sau polipi rezecați prin endoscopieMetformin 250 zilnic sau placebo (1: 1) timp de 1 anAdenom: RR 0,60 (0,39-0,92)
Cancer gastric
Tseng și colab. [ 107 ], 2016Cohorta retrospectivă, Taiwan. 287971 DM2 cu metformină. 16217 DM2 fără metforminăPacienți DM2 tratați recent cu medicamente antidiabeticeMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,36-0,56)
Dulskas și colab. [ 108 ], 2020Studiu retrospectiv de cohortă. n = 99992DM2 pacienți cu cancer gastricMetformin utilizator vs neutilizatorSIR: 0,75 (0,66-0,86)
Ruiter și colab. [ 109 ], 2012Studiu retrospectiv de cohortă. 85289 pacienți cu DM2DM2 cu mai mult de o rețetă de medicamente antidiabeticeUtilizator Metformin vs user sulfonilureiceHR: 0,90 (0,88-0,91)
Kim et al[110], 2014Retrospective cohort study. 39978 DM2 patientsDM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user and non-insulin user vs nonuserHR: 0.73 (0.53-1.01)
Cheung et al[112], 2019Prospective Cohort study. 7266 DM2DM2 with prescription of therapy for H. pylori. Exclusion: history of GCMetformin user vs nonuserHR: 0.49 (0.24-0.98)
Tsilidis et al[113], 2014Retrospective Cohort study. 51484 metformin. 18264 sulfonylureasDM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user vs sulfonylurea userHR: 0.96 (0.60-1.56)
de Jong et al[114], 2017Retrospective Cohort study, Netherlands. 57621 DM2 with OHADM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user vs nonuserHR: 0.97 (0.82-1.15)
Zheng et al[115], 2019Prospective Cohort study. 544130 DM2 patientsDiabetes Cohort: DM2 receiving antidiabetic drugs. Matched cohort: common-medication users. Exclusion: History of GC or gastrectomyMetformin user vs nonuserNon-cardia: HR: 0.93 (0.78-1.12). Cardia: HR: 1.49 (1.09-2.02)
Shuai et al[116], 2020Meta-analysis. 11 cohort studiesStudies conducted in humans that evaluate metformin and GC riskMetformin user vs nonuserHR: 0.79 (0.62-1.00)
Zhou et al[117], 2017Meta-analysis. 7 Cohort studies. = 591077Studies conducted in humans that evaluate metformin and GC riskMetformin user vs nonuserHR: 0.76 (0.64-0.91)
Pancreatic ductal adenocarcinoma
Currie et al[123], 2009Retrospective cohort study. = 62.809 DM2. Comparison between treatment: Metformin alone; Sulfonylurea alone; metformin plus sulfonylurea; insulinDM2 developed > 40 years of age; United Kingdom residentsMetformin vs Sulfonylurea. Metformin vs InsulinHR: 0.20 (0.11-0.36). HR: 0.22 (0.12-0.38)
Li et al[124], 2009Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 973: 863. Comparație între tratament: Metformin; secretagogi de insulină; Alte medicamente antidiabetice; insulinăSubiecți DM; cazuri: nou diagnosticat PDAC. Controale: controale relative fără sânge; Rezidenți ai Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,38 (0,22-0,69)
Soranna și colab. [ 126 ], 2012Metaanaliza a 17 studii de caz-control și studii de cohortă. Orice cancer: 17 studii de caz-control și studii de cohortă; 37632 cazuri. PDAC: 4 studii de caz și martorii retrospective; 1192 cazuriPacienții cu DM2 expuși la metformină singuri sau combinați cu sulfonilureeMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,38 (0,14-0,91)
Zhang și colab. [ 125 ], 2013Metaanaliza a 37 de studii de caz-control și de cohortă. n = 1535636Pacienți cu DM2 în tratamentMetformin utilizator vs neutilizatorSRR: 0,54 (0,35-0,83)
Carcinom hepatocelular
Donadon și colab. [ 159 ], 2010Controlul cazului bazat pe clinică. Cazuri-controale: 190: 359Cazuri: pacienți cu HCC. Controale: pacienți cu ciroză hepatică și controale sănătoaseMetformin vs sulfoniluree. Metformin vs insulinăSAU: 0,39 (0,22-0,73). SAU: 0,21 (0,11-0,42)
Hassan și colab. [ 158 ], 2010Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 122: 86Cazuri: HCC. Controale: controale sănătoaseMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,30 (0,20-0,60)
Ma și colab. [ 160 ], 2017Metaanaliza a 19 studii de caz-control și studii de cohortă și analiza post hoc a ECA a pacienților cu DM2. n = 550,882DM2 expus la metformină sau biguanidăMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,52 (0,40-0,68)
Colangiocarcinom intrahepatic
Chaiteerakij et al [ 168 ], 2013Clinic-spital control de caz. Cazuri-controale: 612: 594Cazuri: pacienți cu CPI. Controale: Pacienți fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,40 (0,20-0,90)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; HR: Raport de pericol; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; HCC: carcinom hepatocelular; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal.

În mod evident, Cardel și colab [ 82 ] au demonstrat, într-un studiu de caz-control, că riscul de CRC a scăzut cu 17% (OR: 0,83, IC 95%: 0,74-0,92) în rândul pacienților tratați cu metformină comparativ cu cel dintre pacienți neutilizarea metforminei [ 82 ], în timp ce Liu și colab [ 93 ] au arătat o reducere a riscului de 22% pentru dezvoltarea CRC [ 93 ]. Important, rolul metforminei pentru profilaxia CRC a fost abordat într-un studiu japonez de fază III, care a demonstrat că dozele mici de metformină pentru 1 an au redus formarea polipilor și adenoamele colorectale la pacienții non-diabetici cu risc crescut de polipi noi94 ]. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a trage o concluzie definitivă.

Tratamentul cu metformină și CRC

tabelul 2 rezumă studiile clinice ale metforminei pe tratamentul cancerului DS. Legat în mod specific de CRC, un studiu coreean pe 595 de pacienți cu diabet zaharat care au avut CRC cu stadii clinice I-IV a arătat că pacienții care utilizează metformină au o supraviețuire globală mai mare (OS) și o supraviețuire specifică a cancerului comparativ cu pacienții care nu l-au utilizat [ 95 ]. În conformitate, utilizarea metforminei la 424 pacienți diabetici cu CRC a fost asociată cu un SO de 76,9 luni față de 56,9 luni la pacienții care nu utilizează metforminăP = 0,048) [ 95 ]. După ajustarea pentru posibili factori de confuzie, studiul a arătat că pacienții cu DM2 tratați cu metformină au avut o creștere cu 30% a OS în comparație cu pacienții cu DM2 tratați cu alte medicamente antidiabetice95]. Metaanalize recente au demonstrat că metformina crește OS(supravietuirea globala/per total) al pacienților cu CRC, precum și o reducere de 10% a incidenței bolii 96 , 97 ]. Studiul ASAMET, un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, are ca scop determinarea efectului aspirinei și metforminei la doze mici la pacienții cu stadiul I-III CRC în reducerea ratelor mortalității CRC și recurenței adenomului [ 98 ] . Cei 160 de pacienți cu CRC au fost împărțiți în patru brațe: aspirină, metformină, aspirină plus metformină și placebo pe o durată de 1 an.

tabela 2

Studii clinice selectate ale metforminei privind tratamentul cancerului sistemului digestiv

Ref.Proiectarea studiului și populațiaCriterii de includereIntervenții combinate / medicamentePrincipalele descoperiri
Cancer colorectal
Ramjeesingh și colab. [ 99 ], 2016Cohorta retrospectivă. 1394 toate etapele pacienților cu CRCPacienți cu CRCMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,81 (0,60-1,08)
Skinner și colab. [ 100 ], 2013Cohorta retrospectivă. 482 de pacienți cu cancer de rect localAdenocarcinom rectal avansat local tratat cu chimioradiere și chirurgieMetformin utilizator vs neutilizatorpCR: SAU: 16,8 (1,6-181,1). OS la 5 și 10 ani (metformin vs non): 81% și 79% vs 56% și 39% ( P = 0,022)
Miranda și colab. [ 101 ], 2016Etapa 2 Studiu clinic. 50 de pacienți refractari cu CRCPacienți refractari cu CRCMetformin 850 mg de două ori pe zi + 5-FU 425 mg / m 2 pe saptamanaPFS: 1,8 luni. OS: 7,9 luni. Obezi vs slabi: 12,4 vs 5,8 luni
Bragagnoli și colab. [ 102 ], 2021Etapa 2 Studiu clinic, 41 de pacienți cu CRC refractarăPacienți refractari cu CRCMetformin 2500 mg pe zi + Irinotecan 125 mg / m 2 D1, D8, la fiecare 21 de zilePFS: 2,4 luni, CI 95%, 2,0-4,5 luni. OS: 8,4 luni, CI 95%, 5,9-10,8 luni
El-Fatatry și colab. [ 103 ], 2018Studiu clinic, 40 de pacienți cu stadiul III CRCPacienți în stadiu III CRCFOLFOX 4 12 cicluri + metformină 500 mg de 3 ori pe ziNeuropatie grad 2-3 (metformin vs non): 60% vs 95% ( P = 0,009)
Cancer gastric
Lee și colab. [ 118 ], 2016Cohorta retrospectivă, centru unic în Coreea. Pacienți rezecați cu GC din 1974: – 132 DM2 cu metformină; –192 DM2 fără metformină; –1648 non-diabeticPacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curativeMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 0,58 (0,37-0,93). RFS-HR: 0,63 (0,41-0,98)
Lacroix și colab. [ 120 ], 2018Cohorta retrospectivă. 371 PacientiPacienți cu stadiul I-III GCMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 0,73 (0,52-1,01); mortalitate specifică cancerului-HR: 0,86 (0,56-1,33)
Baglia și colab. [ 121 ], 2019Studiu de cohortă prospectiv în Shangai. 543 pacienți cu GCPacienți cu sân, CRC, plămâni și GCMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 1,11 (0,81-1,53). Supraviețuire specifică bolii-HR: 1,03 (0,73-1,43)
Seo și colab. [ 119 ], 2019Studiu de cohortă retrospectiv. 2187 pacienți GC rezecați: – 103 DM2 cu metformină; –139 DM2 fără metformină; –1945 non-diabeticPacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curativeMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,30-0,66)
PDAC
Sadeghi și colab. [ 128 ], 2012Cohorta retrospectivă. n = 302Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,64 (0,48-0,86)
Chaiteerakij et al [ 129 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 980Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,93 (0,81-1,07)
Lee și colab. [ 133 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 237Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centru unic coreeanUtilizarea metforminei ≥ 1 lună post-diagnostic față de neutilizatorHR: 0,61 (0,46-0,81)
Ambe și colab. [ 130 ], 2016Studiu prospectiv de cohortă n = 44Pacienți cu DM2. PDAC rezetat, etapa I-II. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,54 (0,16-1,86)
Cerullo și colab. [ 131 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 3393Rezultat PDAC Statele Unite bazate pe populațieUtilizarea metforminei după intervenția chirurgicală față de neutilizatorHR: 0,79 (0,67-0,93)
Jang și colab. [ 132 ], 2017Cohorta prospectivă. n = 764DM2, utilizator OHA. Bazat pe populația coreeană respectatăMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,73 (0,61-0,87)
Hwang și colab. [ 135 ], 2013Cohorta retrospectivă. n = 516Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Populația Regatului Unit cu sediulUtilizarea peridiagnosticului cu metformină față de neutilizatorHR: 1,11 (0,89-1,38)
Choi și colab. [ 134 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 183Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Centru unic coreeanMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,69 (0,49-0,97)
Kordes și colab. [ 137 ], 2015RCT, n = 121Local avansat și metastatic. Multicentric. OlandaGemcitabină-everolimus (1000 mg / m 2 D1, 8, 15-la fiecare 28 d-1.000 mg / zi) +/- metformină (2000 mg / zi)HR: 1,05 (0,72-1,55)
Reni și colab. [ 138 ], 2016RCT. n = 60Metastatic. Centru unic. ItalianăPEXG (cisplatină-epirubicină-capecitabină-gemcitabină: 30 mg / m 2 D1,14- 30 mg / m 2 D1,14-2500 mg / m 2 D1-28 – 800 mg / m 2 D1-14) +/- metformină 2000 mg / ziHR: 1,56 (0,87-2,80)
Zhou și colab. [ 136 ], 2017Metaanaliza: 12 studii de cohortă și 2 ECA. n = 94778Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,77 (0,68-0,87)
Li și colab. [ 139 ], 2017Metaanaliza. 9 studii de cohortă și 2 RCT. n = 8089Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,86 (0,76-0,97)
Wan și colab. [ 140 ], 2018Meta-analiză 15 studii de cohortă și 2 RCT, n = 36791Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,88 (0,80-0,97). Doar asiatici HR: 0,74 (0,58-0,94); Stadiul I-II HR: 0,76 (0,68-0,86); Etapa III-IV HR: 1,08 (0,82-1,43)
Braghiroli și colab. [ 141 ], 2015Faza II cu un singur braț. n = 20Local avansat sau metastatic. 2 nd linie de tratament. Centru unic. brazilianPaclitaxel (80 mg / m 2 D1, 8, 15 la fiecare 28 zile) + metfomin 1750 mg / ziDCR la 8 săptămâni 31, 6%
Tumora neuroendocrină pancreatică
Pusceddu și colab. [ 153 ], 2018Cohorta retrospectivă. n = 445Local avansat sau metastatic. Multicentric. ItalianăFără DM2 vs DM2. Metformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,32-0,62). HR: 0,49 (0,34-0,69)
Carcinom hepatocelular
Chen și colab. [ 163 ], 2011Cohorta retrospectivă. n = 53DM2. HCC în stadiu incipient. RFA tratat. Centru unic. TaiwanezMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,24 (0,07-0,90)
Ma și colab. [ 164 ], 2016Metaanaliza. 11 studii de cohortă. n = 3452Studii care au investigat expunerea la metformină. Pacienți cu HCCMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,59 (0,42-0,83)
Colangiocarcinom intrahepatic
Yang și colab. [ 169 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 250DM2. ICC nou diagnosticat. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,80 (0,60-1,20)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; ORC: Complex de recunoaștere a originii; HR: Raport de pericol; PCR: reacție în lanț a polimerazei; OS: Supraviețuirea generală; PFS: Supraviețuire fără progresie; RFS: În ceea ce privește sindromul de realimentare; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; PEXG: Glaucom pseudoexfoliativ; DCR: Dacryocystorhinostomy; HCC: carcinom hepatocelular; RAF: Fibrosarcom accelerat rapid; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal; DM2: Diabet zaharat tip 2; GC: Cancer gastric.

Răspunsul tumoral indus de radioterapie a fost îmbunătățit cu metformina într-un studiu retrospectiv coreean care a evaluat pacienții cu cancer rectal localizat. Pacienții diabetici cărora li s-a administrat metformină au avut un grad de regresie tumoral semnificativ mai mare de 3-4 ( P = 0,029) și un grad mai scăzut de degradare a ganglionilor limfatici ( P = 0,006) în comparație cu pacienții care nu au primit medicamentul. Cu toate acestea, supraviețuirea fără boală (DFS) și OS nu au fost afectate [ 99]. În mod consecvent, un studiu cu 482 de pacienți a examinat efectul utilizării metforminei asupra ratelor și rezultatelor răspunsului patologic complet (pCR) la pacienții supuși chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal. Ratele pCR au fost mai mari la pacienții cu DM2 care au luat metformină (35%) comparativ cu cei de la pacienții nediabetici (16,6%) și pacienții cu DM2 care nu au utilizat metformină (7,5%). În plus, DFS(supravietuirea fara boala) și OS au crescut semnificativ la pacienții care au luat metformină 100 ].

Un studiu clinic de fază II a abordat combinația de metformină cu 5-FU la pacienții cu CRC refractar. A demonstrat o rată de control al bolii în 8 săptămâni de 22%, cu un SO median de 7,9 luni și supraviețuire fără progresie (PFS) de 1,8 luni [ 101 ]. Un studiu al grupului nostru cu un design similar care a analizat combinația de irinotecan cu metformină a constatat o rată de control al bolii de 41% și OS de 8,2 luni [ 102 ]. Sunt necesare studii prospective suplimentare randomizate pentru a stabili metformina ca un medicament modern pentru tratamentul CRC refractar.

Interesant, un studiu randomizat care a inclus 40 de pacienți cu stadiul III CRC a evaluat utilizarea metforminei în prevenirea neuropatiei induse de oxaliplatină. După cel de-al 12- lea ciclu al regimului FOLFOX-4, în grupul cu metformină, au existat mai puțini pacienți cu neuropatie de gradul 2 și 3 în comparație cu brațul de control (60% vs 95%, P = 0,009). Mai mult, scoruri semnificativ mai mari la chestionarul Ntx-12 și scor de durere au fost găsite în brațul cu metformină. Nivelurile serice de neurotensină și malondialdehidă au fost, de asemenea, semnificativ mai mici în brațul cu metformină după 6 și 12 cicluri 103 ].

Mai mult, există studii în curs de evaluare a rolului metforminei în CRC. Evidențiem, în cadrul adjuvantului, un studiu de fază 3 ( NCT02614339 ) cu CRC în stadiul II și III cu risc ridicat care are ca scop evaluarea impactului metforminei timp de 48 de luni asupra supraviețuirii fără boală. În cadrul CRC refractar, există un studiu interesant de fază 2 care recrutează pacienți pentru a explora combinația inhibitorilor punctului de control imun, cum ar fi nivolumab și metformin ( NCT03800602 ).

Metformina și cancerul gastric

Efectul metforminei individuala sau în combinație cu cisplatină sau rapamicină a fost studiat într-un model de xenogrefă tumorală [ 104 ]. A demonstrat că metformina singură a scăzut volumul tumorii. Combinația de metformină cu cisplatină, rapamicină sau ambele cresc efectul fiecărui medicament singur și inhibă diseminarea peritoneală a cancerului gastric (GC) [ 104 ]. În conformitate, Wu a efectuat un studiu in vitro cu linii celulare AGS care a analizat modul în care asocierea metforminei cu cisplatină sau adriamicină sau paclitaxel a îmbunătățit efectele fiecărui medicament [ 105 ]. În contrast izbitor, Lesan și colab [ 106 ] au arătat in vitrocă metformina și cisplatina în combinație au scăzut efectele cisplatinei în monoterapie [ 106 ].

În ultimii ani, mai multe studii observaționale au arătat că metformina reduce riscul de GC [ 107 – 112 ]. Studiul lui Tseng și colab. [ 107 ] a demonstrat că riscul de GC a fost redus folosind metformină, mai ales atunci când durata cumulată a fost mai mare de 2 ani [ 107 ]. În plus, metformina a redus riscul de GC, în timp ce s-au observat rezultate opuse cu sulfoniluree [ 108 ].

Pe de altă parte, un studiu realizat în Regatul Unit nu a arătat o diferență în incidența GC la pacienții cărora li s-a administrat metformină în comparație cu sulfoniluree [ 113 ]. De asemenea, alte rapoarte nu au găsit nicio reducere a riscului de GC asociat cu metformin [ 83 , 114 , 115 ]. În ciuda acestui fapt, o meta-analiză a arătat o reducere de 21% a riscului de GC cu utilizarea metforminei, la asiatici beneficiul a fost mai important decât la occidentali [ 116 ]. O altă meta-analiză a studiilor de cohortă care a inclus 591077 pacienți a constatat o incidență semnificativ mai mică a GC cu terapia cu metformină decât alte tipuri de terapie (HR: 0,763; IC 95%: 0,642-0,905) [ 117 ].

Două studii retrospective efectuate de Lee și colab [ 118 ] și Seo și colab [ 119 ] au concluzionat că metformina a redus recurența GC la pacienții supuși gastrectomiei [ 118 , 119 ]. Lacroix și colab. [ 120 ] au arătat că metformina a îmbunătățit OS, dar nu supraviețuirea specifică cancerului, în schimb, Baglia și colab. [ 121 ] au observat că utilizarea metforminei nu a afectat supraviețuirea pacientului [ 120 , 121 ].

Sunt necesare mai multe studii pentru a confirma efectul metforminei în tratamentul GC și chimioprevenție. Din păcate, există puține studii clinice care sunt în curs de desfășurare pentru a analiza această întrebare. Un interesant studiu randomizat de fază 2 ( NCT04114136 ) este în desfășurare pentru a evalua efectul sinergic al metforminei, rosiglitazonei și anti-PD-1 asupra tratamentului tumorilor solide refractare, inclusiv GC. Metformina ar putea reduce consumul de oxigen al tumorii, creând un mediu cu celule T mai puțin hipoxic, ducând la restabilirea funcției sale de celule antitumorale. Studiul NCT04033107 analizează combinația de metformină și vitamina C în tumorile DS, inclusiv GC.

Metformina și cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic este a patra cauză principală de deces prin cancer în Statele Unite, iar prognosticul său rămâne sumbru, încurajarea cercetării pentru a descoperi agenți inovatori activi în tratamentul său este o nevoie urgentă nesatisfăcută [ 122 ]. Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este cel mai frecvent tip histologic al acestuia. O asociere între utilizarea metforminei și scăderea incidenței PDAC la pacienții cu DM2 a fost recunoscută mai întâi de două studii clinice de amploare. Într-o cohortă retrospectivă de practică generală largă, Currie și colab [ 123 ] au raportat reducerea riscului la utilizatorii de metformină asociați cu utilizatorii de sulfoniluree (HR: 0,20; IC 95%: 0,11-0,36) și la utilizatorii de tratament pe bază de insulină (HR: 0,22; IC 95%: 0,12-0,38). La fel, într-un studiu de control de caz bazat pe spital, Li et al [124 ] s-a confruntat cu reducerea riscului la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu au utilizat metformină (OR: 0,38; IC 95%: 0,21-0,67). Mai multe meta-analize au consolidat puternic reducerea riscului PDAC cu utilizarea metforminei la pacienții cu DM2 [ 18 , 125 – 127 ]. Cu toate acestea, acest efect ar trebui confirmat prospectiv în cadrul unor studii clinice prospective de anvergură.

În ceea ce privește supraviețuirea, într-un studiu retrospectiv, Sadeghi și colab [ 128 ] au raportat un risc de deces cu 36% mai mic (HR: 0,64; IC 95%: 0,48-0,86), beneficiul OS de 4 luni (15,2 luni față de 11,1 luni) și aproximativ Creșterea de 2 ori a ratei de supraviețuire la 2 ani (30,1% față de 15,4%) la pacienții care au luat metformină comparativ cu pacienții internați care nu au luat metformină. Interesant este faptul că supraviețuirea mai lungă a fost observată numai în boala nemetastatică, atunci când a fost stratificată în funcție de stadiul bolii [ 128 ]. Alte dovezi au întâlnit, de asemenea, îmbunătățirea supraviețuirii în subgrupurile de rezecate sau avansate local, dar nu și la pacienții cu boală metastatică129].]. Mai exact, la pacienții rezecați cu PDAC, utilizarea metforminei părea să îmbunătățească OS după 18 luni130 – 132 ]. Referitor la boala local avansata sau metastatica, dovezi suplimentare a fost contradictorii privind câștigurile de supravietuire la pacientii cu PDAC expuse la metformină cu beneficii fiind raportate doar intr – o cohorta din Asia [ 133 – 135 ]. O meta-analiză amplă a analizat datele din 12 cohorte retrospective care demonstrează îmbunătățirea OS la utilizatorii de metformină în diferite stadii (HR: 0,77; IC 95%: 0,68-0,87) [ 136 ].

Stimulată de această dovadă retrospectivă, două grupuri europene au explorat, în studiile clinice randomizate (ECA/RCT), asocierea metforminei cu chimioterapia pe bază de gemcitabină ca tratament de primă linie al PDAC avansat cu rezultate negative asupra îmbunătățirii OS [ 137 , 138 ]. Recent, o meta-analiză, cu includerea a două ECA, a re-analizat îmbunătățirea OS și beneficiul confirmat în întreaga populație de pacienți diabetici cu PDAC (HR: 0,86; IC 95%: 0,76-0,97) [ 139]]. Analiza subgrupurilor din acest studiu a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu tumori rezecate sau avansate local, dar nu în grupul metastatic. Rezultate similare au fost observate la un alt grup cu un beneficiu în SO în diferite stadii, ceea ce a fost mai evident la subgrupurile de stadii mai puțin avansate și la pacienții asiatici 140 ]. Luând în considerare tratamentul de linia a doua, un studiu prospectiv cu un singur braț nu a atins câștigul de supraviețuire al metforminei asociat cu paclitaxel [ 141 ]. Rezultatele studiilor clinice în curs finalizate recent sunt așteptate cu un interes substanțial. NCT01666730 explorează îmbunătățirea supraviețuirii globale a metforminei asociată cu modificarea FOLFOX6 la pacienții metastatici, NCT02005419evaluează DFS la 1 an cu combinația de metformină și gemcitabină la subiecții rezecați și NCT02048384 analizează siguranța metforminei cu sau fără rapamicină după stabilizarea bolii la chimioterapia de primă linie la indivizii metastatici.

Aceste dovezi clinice sunt asociate cu datele preclinice conform cărora celulele canceroase pancreatice sunt sensibile la inhibarea fosforilării oxidative, scăderea semnalizării insulinei-IGF și inhibarea căii mTOR prin activarea AMPK, care sunt unele dintre efectele antineoplazice majore ale metforminei [ 39 , 142 – 145 ]. Identificarea factorilor predictivi sau prognostici de răspuns la metformină ar trebui să fie relevantă pentru selectarea pacienților cu cel mai mare risc de a beneficia de efectele metforminei [ 39 ]. Progresele recente în caracterizarea moleculară ar putea distinge diferitele biologii și răspunsul la terapie la pacienții cu PDAC morfologic similar și pot fi încorporate în studiile clinice [ 146 – 148]. Mai mult, provocarea recent experimentată a standardului de îngrijire în tratamentul avansat al cancerului pancreatic cu polichimioterapie aduce, de asemenea, perspective noi, deoarece pacienții au o supraviețuire mai lungă cu nevoia de a combina alți agenți activi [ 149 , 150 ]. Studiile viitoare ar include stadiul bolii, identificarea biomarkerilor și concentrațiile de metformină în țesutul neoplazic pentru a evalua cu putere beneficiul metforminei în tratamentul PDAC.

un alt neoplasm pancreatic cu incidență crescândă – tumorile neuroendocrine pancreatice (panNET) [ 151 ]. Puține studii au evaluat beneficiul clinic al metforminei în tratamentul panNET-urilor [ 152 ]. Pusceddu și colab. [ 153 ], într-o cohortă retrospectivă multicentrică de pacienți care au primit everolimus cu sau fără analogi de somatostatină, au raportat creșterea SFP la pacienții diabetici expuși la metformină comparativ cu pacienții diabetici care nu au fost expuși la metformină sau la pacienții non-diabetici [44,2 vs 20,8 luni ( HR: 0,49; IC 95%: 0,34-0,69) sau 15,1 luni (HR: 0,45; IC 95%: 0,32-0,62), respectiv] [ 153 ]. Acest rezultat se corelează cu in vitrodovezi că metformina scade proliferarea în liniile celulare panNET umane [ 154 , 155 ]. Un studiu recent a demonstrat că combinația de metformină și everolimus a inhibat puternic proliferarea celulelor umane panNET prin suprimarea mTOR, comparativ cu fiecare agent utilizat singur [ 156 ]. Rezultatele studiului prospectiv în curs de desfășurare NCT02294006 sunt de așteptat să evalueze mai bine efectele acestui tratament experimental asupra SFP la 12 luni.

Metformina și carcinomul hepatocelular

Incidența carcinomului hepatocelular (HCC) a crescut puternic în ultimele două decenii, precum și prevalența factorilor săi de risc metabolic [ 156 , 157 ]. Hassan și colab. [ 158 ] și Donadon și colab. [ 159 ], în studiile de caz-control la spital, au observat mai întâi asocierea puternică a utilizării metforminei și riscul redus de HCC la subiecții cu DM2 (HR: 0,15; IC 95%: 0,04 -0,50) (HR: 0,30; IC 95%: 0,20-0,60) [ 156 , 158 , 159]. Acest efect protector a fost validat prin dovezi acumulate ale studiilor observaționale, incluzând mai mult de 0,5 milioane de subiecți (OR: 0,52; IC 95%: 0,40-0,68), fiind mai evident în caz de control decât în ​​studiile de cohortă și fără semnificație în analiza post hoc. de ECA [ 160 – 162 ]. Aceste date sugerează o asociere între utilizarea metforminei și incidența redusă a HCC care trebuie confirmată în studiile clinice prospective.

Îmbunătățirea supraviețuirii HCC a fost raportată pentru prima dată de Chen și colab. [ 163 ] într-o cohortă în stadiu incipient de pacienți tratați cu ablație prin radiofrecvență cu OS mai lung la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu utilizau (HR: 0,24; IC 95%: 0,07-0,90) [ 163 ]. O meta-analiză a 11 studii de cohortă a fost în conformitate cu un prognostic mai bun legat de utilizarea metforminei la pacienții cu HCC în raport cu omologii lor (HR: 0,59; IC 95%: 0,42-0,83) [ 164 ].

Deși efectele antineoplazice ale metforminei în cancerul hepatic nu sunt complet înțelese, dovezile preclinice au observat inhibarea proliferării și inducerea opririi ciclului celular și apoptoza în celulele HCC prin activarea AMPK [ 165 , 166 ]. Viitoarele studii prospective ar trebui să exploreze beneficiul potențial al metforminei în prevenirea și tratamentul HCC.

Metformina și colangiocarcinomul intrahepatic și cancerul vezicii biliare

Colangiocarcinomul intrahepatic (ICC) este al doilea cel mai frecvent cancer hepatic, iar incidența acestuia a crescut semnificativ în ultimele decenii [ 167 ]. Chaiteerakij și colab. [ 168 ], într-o cohortă retrospectivă bazată pe clinică-spital, au raportat un risc redus cu 60% de ICC la pacienții cu DM2 care au utilizat metformină legată de neutilizatori (OR: 0,4; IC 95%: 0,2-0,9) [ 168 ]. Cu toate acestea, același grup nu a avut un prognostic mai bun la pacienții cu DM2 cu ICC care iau metformină (HR: 0,8; IC 95%: 0,6-1,2) [ 169 ]. Deși cancerul vezicii biliare (GBC) este cel mai frecvent cancer al tractului biliar [ 170], nu există date clinice și puține dovezi de bază care să fi explorat efectele antineoplazice ale metforminei și mecanismele sale potențiale de acțiune în GBC.

În ceea ce privește înțelegerea posibilelor efecte mecaniciste ale metforminei asupra ICC și GBC, există unele dovezi in vitro și in vivo . În general, studiile au observat inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular mediată de activarea axei AMPK-mTOR [ 171 – 173 ]. Asocierea metforminei în combinație cu gemcitabină și cisplatină (standardul de îngrijire pentru ICC avansat) a îmbunătățit efectele antiproliferative ale tratamentului într-un model celular prin efectele lor asupra AMPK, ciclinei D1 și caspazei-3 [ 174 ]. Mai mult, Liu și colab [ 175 ] au observat mai întâi scăderea supraviețuirii celulelor GBC prininhibarea semnalizării Akt (p-Akt) și Bcl-2 fosforilate [ 175 ]. La fel, metformina a inhibat proliferarea celulelor GBC prin reglarea descendentă a HIF-1α și VEGF și a promovat oprirea ciclului celular prin reducerea expresiei ciclinei D1 în diferite experimente pe animale [ 176 , 177 ]. Asocierea metforminei cu cisplatina a promovat, de asemenea, expresia redusă a p-Akt și ciclina D1 downregulation, rezultând un efect antiproliferativ sinergic în celulele GBC [ 178 ].

Aceste dovezi clinice preclinice și preliminare evidențiază necesitatea ca metformina să fie explorată mai profund în studiile clinice de prevenire și tratament ICC și GBC. Având în vedere rațiunea conform căreia metformina poate fi activă în prevenirea și tratamentul ICC și a datelor clinice limitate, studiile exploratorii ar trebui să abordeze această problemă pentru o mai bună înțelegere a beneficiilor sale în aceste setări clinice.Mergi la:

PERSPECTIVE

Tumorilesitemului digestiv DS sunt adesea asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate, iar incidența lor a crescut în ultimele decenii [ 179 ]. Recunoașterea principalilor săi factori de risc și a condițiilor de prognostic mai slab, precum și dezvoltarea strategiilor de prevenire și îndemnuri de tratament. În acest context, proiecția unei sarcini mondiale a cancerului atribuită diabetului și excesului de greutate pentru viitorul apropiat este o preocupare alarmantă pentru sănătatea publică [ 180 ]. Asocierea mai multor tipuri de cancer, inclusiv multe tumori DS la diabet și obezitate, au fost deja recunoscute (IARC, WCRF). Alte strategii de prevenire și tratament îndeamnă să fie cunoscute. Cantitatea mare de dovezi prezentate aici susține ideea unui efect important al metforminei în scăderea riscului și îmbunătățirea prognosticului mai multor tumori DS.

Deși majoritatea studiilor clinice prezentate aici sunt retrospective care sunt adesea limitate de timpul nemuritor și de prejudecată de selecție, descoperirile recente ale cercetărilor preclinice privind efectele antineoplazice ale metforminei stabilesc plauzibilitatea biologică pentru datele clinice și întăresc interesul asupra efectelor sale în carcinogeneză și progresia cancerului . Aceste dovezi preclinice și clinice susțin desfășurarea studiilor cu energie adecvată pentru a investiga utilizarea clinică a metforminei în tratamentul tumorilor DS. Acest lucru ar trebui să ia în considerare starea diabeticului, biomarkerii predictivi, stadiul bolii și stabilirea tratamentului. În ceea ce privește chimioprevenția, siguranța, costul redus și accesul pe scară largă sunt esențiale pentru fezabilitatea acesteia. Prin urmare, refacerea metforminei pentru tratamentul cancerului DS este un domeniu științific de interes remarcabil, deoarece se concentrează pe o problemă globală de sănătate publică.

În prezent, cercetarea clinică este considerată un loc de muncă cu abilitățile sale profesionale inerente necesare [ 181]. Luând în considerare faptul că costul scăzut al metforminei nu are impact asupra procesului costisitor de refacere a medicamentelor, dezvoltarea acestui potențial medicament anticancer a fost împiedicată. Mai mult decât atât, stadiul actual al dezvoltării clinice a metforminei necesită testări în studii mari, randomizate, ghidate de genom, multicentrice. Aceste aspecte explică, cel puțin parțial, lipsa studiilor actuale privind metformina în prevenirea și tratamentul cancerului, în ciuda numărului mare de dovezi pre-clinice și clinice care indică beneficiul său potențial. Sperăm că această revizuire cuprinzătoare care integrează mecanismele potențiale, studiile preclinice și clinice ale metforminei ca agent anticancerigen alertează comunitatea de cancer DS pentru necesitatea studierii efectelor metforminei în scenarii clinice mai specifice.Mergi la:

CONCLUZIE

S-au susținut modificarea remarcabilă a căii intracelulare cauzată de oncogeneză și mecanismele potențiale ale acțiunii antitumorale a metforminei. Au dezvăluit noi molecule țintă și noi posibilități de tratament descoperite. În legătură cu cercetarea epidemiologică, preclinică și clinică, datele susțin că metformina beneficiază unii pacienți cu tumori DS, necesitând studii clinice stricte pentru a identifica pe cei care ar putea obține avantaje din combinațiile de metformină. Având în vedere că rezultatele supraviețuirii sunt afectate de o multitudine de factori, cum ar fi tipul de cancer, diferențierea, stadializarea și tratamentul, pentru reutilizarea adecvată a utilizării metforminei în cancerele DS, este esențial să se ia în considerare caracteristicile pacienților care pot servi ca biomarkeri predictivi ai efecte antitumorale ale metforminei, cum ar fi rezistența la insulină,diabetul zaharat, compoziția corpului și bolile cronice legate de inflamație, precum și calea oncogenă determinată de tumori, care poate interfera cu efectele antitumorale directe și indirecte ale metforminei.

Note de subsol

Declarație privind conflictul de interese: niciunul dintre autori nu are dezvăluit vreun conflict de interese.

Sursa manuscrisului: manuscris invitat

Evaluarea inter pares a început: 22 ianuarie 2021

Prima decizie: 28 februarie 2021

Articol în presă: 7 aprilie 2021

Tipul de specialitate: gastroenterologie și hepatologie

Țara / teritoriul de origine: Brazilia

Clasificarea științifică a raportului peer-review

Gradul A (excelent): A

Gradul B (Foarte bine): B

Gradul C (bun): C, C

Gradul D (corect): 0

Gradul E (slab): 0

P-Reviewer: Mao Y, Ou CL, Xiao M, Yoshida S S-Editor: Fan JR L-Editor: A P-Editor: Ma YJMergi la:

Informații despre colaboratori

Ademar Dantas Cunha Júnior, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

Arinilda Campos Bragagnoli, Divizia de Oncologie, Spitalul de Câncer de Barretos, Barretos 14784-400, São Paulo, Brazilia.

Felipe Osório Costa, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

José Barreto Campello Carvalheira, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia. rb.pmacinu@ccbj .Mergi la:

Referințe

1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 207-221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Pollak M. Insulina, factorii de creștere asemănători insulinei și neoplazia. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 : 625–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA. Obezitate și mecanisme de cancer: microambientul tumorii și inflamația. J Clin Oncol. 2016; 34 : 4270-4276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu L, Zhu J, Prokop LJ, Murad MH. Terapia farmacologică a diabetului și a riscului general și a mortalității prin cancer: o meta-analiză a 265 de studii. Sci Rep. 2015; 5 : 10147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E. Insulina și cancerul de colon. Controlul cauzelor cancerului. 1995; 6 : 164–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Lega IC, Lipscombe LL. Revizuire: Diabet, obezitate și cancer-fiziopatologie și implicații clinice. Endocr Rev. 2020; 41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv. N Engl J Med. 2003; 348 : 1625–1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Singh S, Singh H, Singh PP, Murad MH, Limburg PJ. Medicamente antidiabetice și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 2258-2268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Osório-Costa F, Rocha GZ, Dias MM, Carvalheira JB. Aspecte ale mecanismelor epidemiologice și moleculare care leagă obezitatea de cancer. Arq Bras Metabol endocrinol. 2009; 53 : 213-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. De Bruijn KM, Arends LR, Hansen BE, Leeflang S, Ruiter R, van Eijck CH. Revizuirea sistematică și meta-analiza asocierii dintre diabetul zaharat și incidența și mortalitatea în cancerul de sân și colorectal. Fr J Surg. 2013; 100 : 1421–1429. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Cunha Júnior AD, Pericole FV, Carvalheira JBC. Metformina și cancerele de sânge. Clinici (Sao Paulo) 2018; 73 : e412s. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, Zhang H, Li Z. Diabetul zaharat și riscul de cancer pancreatic: O meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Rac. 2011; 47 : 1928–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Luo W, Cao Y, Liao C, Gao F. Diabetul zaharat și incidența și mortalitatea cancerului colorectal: o meta-analiză a 24 de studii de cohortă. Dis colorectal. 2012; 14 : 1307–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Chen J, Han Y, Xu C, Xiao T, Wang B. Efectul diabetului zaharat de tip 2 asupra riscului de carcinom hepatocelular în bolile hepatice cronice: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Cancer Prev. 2015; 24 : 89–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Singh PP, Shi Q, Foster NR, Grothey A, Nair SG, Chan E, Shields AF, Goldberg RM, Gill S, Kahlenberg MS, Sinicrope FA, Sargent DJ, Alberts SR. Relația dintre utilizarea metforminei și recurența și supraviețuirea la pacienții cu cancer de colon în stadiul III rezecat, care primesc chimioterapie adjuvantă: rezultate din oncologul grupului de tratament al cancerului central nordic N0147 (Alianța) . 2016; 21 : 1509–1521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Bailey CJ. Metformina: fundalul său botanic. Practica Diab Int. 2004: 21. [ Google Scholar ]17. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformina și riscul redus de cancer la pacienții diabetici. BMJ. 2005; 330 : 1304–1305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1451–1461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GF, Pellegrini F, Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metformin și risc și mortalitate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev Res (Phila) 2014; 7 : 867–885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Chen G, Xu S, Renko K, Derwahl M. Metformin inhibă creșterea celulelor carcinomului tiroidian, suprimă auto-reînnoirea celulelor stem derivate ale cancerului și potențează efectul agenților chimioterapeutici. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 : E510 – E520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Bednar F, Simeone DM. Metformina și celulele stem canceroase: medicament vechi, ținte noi. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 351–354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Gong J, Kelekar G, Shen J, Kaur S, Mita M. Rolul extins al metforminei în cancer: o actualizare a mecanismelor antitumorale și a dezvoltării clinice. Țintă Oncol. 2016; 11 : 447–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Pollak MN. Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Algire C, Amrein L, Zakikhani M, Panasci L, Pollak M. Metformina blochează efectul stimulativ al unei diete bogate în energie asupra creșterii carcinomului de colon in vivo și este asociat cu o expresie redusă a acidului gras sintazat. Cancerul Endocr Relat. 2010; 17 : 351-360. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Choi YK, Park KG. Rolurile metabolice ale AMPK și ale metforminei în celulele canceroase. Mol Cells. 2013; 36 : 279-287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformina este un inhibitor de creștere dependent de kinază AMP pentru celulele cancerului de sân. Cancer Res. 2006; 66 : 10269–10273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Verdura S, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina ca adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. Oncoimunologie. 2019; 8 : e1633235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Rogers CJ, Prabhu KS, Vijay-Kumar M. Microbiomul și obezitatea – un risc stabilit pentru anumite tipuri de cancer. Cancer J. 2014; 20 : 176–180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Bryrup T, Thomsen CW, Kern T, Allin KH, Brandslund I, Jørgensen NR, Vestergaard H, Hansen T, Hansen TH, Pedersen O, Nielsen T. Modificări ale microbiotei intestinale induse de metformină la bărbații tineri sănătoși: rezultate ale un studiu de intervenție neorbit, cu o singură armă. Diabetologia. 2019; 62 : 1024–1035. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Rolul protein kinazei activate de AMP în mecanismul de acțiune al metforminei. J Clin Invest. 2001; 108 : 1167–1174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. Medicamentul antidiabetic metformina activează cascada proteinei kinazei activate de AMP printr- un mecanism independent de nucleotide adeninice. Diabet. 2002; 51 : 2420–2425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Pollak M. Familia insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat Rev Cancer. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Martin M, Marais R. Metformin: un medicament împotriva diabetului pentru cancer sau un medicament împotriva cancerului pentru diabetici? J Clin Oncol. 2012; 30 : 2698–2700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zakikhani M, Bazile M, Hashemi S, Javeshghani S, Avizonis D, St Pierre J, Pollak MN. Modificări ale metabolismului energiei celulare asociate cu efectele antiproliferative ale inhibitorului ATM KU-55933 și cu metformina. Plus unu. 2012; 7 : e49513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Janzer A, German NJ, Gonzalez-Herrera KN, Asara JM, Haigis MC, Struhl K. Metformina și fenformina epuizează ciclul acidului tricarboxilic și intermediari glicolitici în timpul transformării celulare și NTP în celulele stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2014; 111 : 10574–10579. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Nair V, Pathi S, Jutooru I, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Samudio I, Safe S. Metformina inhibă creșterea celulelor și a tumorilor cancerului pancreatic și reglează în jos factorii de transcripție Sp. Carcinogeneză. 2013; 34 : 2870–2879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Nair V, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Abudayyeh A, Rodrigues Hoffman A, Safe S. Mecanismul inhibării dependente de metformină a țintei rapamicinei la mamifere (mTOR) și a activității Ras în cancerul pancreatic: rolul proteinelor de specificitate ( Sp) factori de transcriere. J Biol Chem. 2014; 289 : 27692-27701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Blandino G, Valerio M, Cioce M, Mori F, Casadei L, Pulito C, Sacconi A, Biagioni F, Cortese G, Galanti S, Manetti C, Citro G, Muti P, Strano S. Metformin provoacă efecte anticanceroase prin modularea secvențială a DICER și c-MYC. Nat Commun. 2012; 3 : 865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Li W, Yuan Y, Huang L, Qiao M, Zhang Y. Metformina modifică profilurile de expresie ale microARN-urilor din celulele cancerului pancreatic uman. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 96 : 187–195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Algire C, Moiseeva O, Deschênes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, Viollet B, Ferbeyre G, Pollak MN. Metformina reduce speciile endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 536-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Nakamura M, Ogo A, Yamura M, Yamaguchi Y, Nakashima H. ​​Metformin suprimă expresia ariciului sonic în celulele cancerului pancreatic. Anticancer Res. 2014; 34 : 1765–1769. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Rios A, Hsu SH, Blanco A, Buryanek J, Day AL, McGuire MF, Brown RE. Răspunsul durabil al glioblastomului la terapia adjuvantă constând din temozolomidă și o doză săptămânală de AMD3100 (plerixafor), un inhibitor CXCR4, împreună cu lapatinib, metformină și niacinamidă. Oncștiință. 2016; 3 : 156–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Dirat B, Ader I, Golzio M, Massa F, Mettouchi A, Laurent K, Larbret F, Malavaud B, Cormont M, Lemichez E, Cuvillier O, Tanti JF, Bost F. Inhibarea GTPase Rac1 mediază efectele antimigrative a metforminei în celulele canceroase de prostată. Mol Cancer Ther. 2015; 14 : 586–596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Zhou J, Wulfkuhle J, Zhang H, Gu P, Yang Y, Deng J, Margolick JB, Liotta LA, Petricoin E 3rd, Zhang Y. Activarea căii PTEN / mTOR / STAT3 în celulele stem asemănătoare cancerului mamar este necesare pentru viabilitate și întreținere. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007; 104 : 16158–16163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Korkaya H, Paulson A, Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Brown M, Dutcher J, Clouthier SG, Wicha MS. Reglarea celulelor stem / progenitoare mamare prin semnalizare PTEN / Akt / beta-catenină. PLoS Biol. 2009; 7 : e1000121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Dowling RJ, Niraula S, Stambolic V, Goodwin PJ. Metformina în cancer: provocări translaționale. J Mol Endocrinol. 2012; 48 : R31 – R43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformina previne tumorigeneză pulmonară indusă de cancer de tutun. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1066–1076. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Sarfstein R, Friedman Y, Attias-Geva Z, Fishman A, Bruchim I, Werner H. Metformina reglează în jos calea de semnalizare insulină / IGF-I și inhibă proliferarea și migrația diferitelor celule ale carcinomului seros uterin (USC) în p53-dependente sau -maniere independente. Plus unu. 2013; 8 : e61537. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Zakikhani M, Blouin MJ, Piura E, Pollak MN. Metformina și rapamicina au efecte distincte asupra căii AKT și asupra proliferării în celulele cancerului mamar. Tratamentul pentru cancerul de sân. 2010; 123 : 271-279. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimetilbiguanida inhibă respirația celulară printr- un efect indirect vizat asupra complexului lanțului respirator I. J Biol Chem. 2000; 275 : 223-228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediază răspunsul energiei celulare pentru a controla creșterea și supraviețuirea celulelor. Celula. 2003; 115 : 577–590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Cerezo M, Tichet M, Abbe P, Ohanna M, Lehraiki A, Rouaud F, Allegra M, Giacchero D, Bahadoran P, Bertolotto C, Tartare-Deckert S, Ballotti R, Rocchi S. Metformina blochează invazia melanomului și dezvoltarea metastazelor în mod dependent de AMPK / p53. Mol Cancer Ther. 2013; 12 : 1605–1615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ben Sahra I, Regazzetti C, Robert G, Laurent K, Le Marchand-Brustel Y, Auberger P, Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S, Bost F. Metformin, independent of AMPK, induces mTOR inhibition and cell-cycle arrest through REDD1. Cancer Res. 2011;71:4366–4372. [PubMed] [Google Scholar]56. Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K. Metformin inhibă răspunsul inflamator asociat cu transformarea celulară și creșterea celulelor stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2013; 110 : 972–977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Rattan R, Giri S, Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de AMP-kinază. J Cell Mol Med. 2011; 15 : 166–178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, Gulati P, Brûlé S, Viollet B, Kemp BE, Bardeesy N, Dennis P, Schlager JJ, Marette A, Kozma SC, Thomas G. Metformin, independent de AMPK, inhibă mTORC1 în o modalitate dependentă de GTPase. Cell Metab. 2010; 11 : 390-401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Kim SH, Kim SC, Ku JL. Metformina crește sensibilitatea chimică prin reglarea descendentă a genei care codifică proteinele de replicare a ADN-ului în celulele cancerului colorectal rezistente la 5-Fu. Oncotarget. 2017; 8 : 56546–56557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Rocha GZ, Dias MM, Ropelle ER, Osório-Costa F, Rossato FA, Vercesi AE, Saad MJ, Carvalheira JB. Metformina amplifică activarea AMPK indusă de chimioterapie și creșterea antitumorală. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 3993–4005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S, Sullivan LB, Anso E, Glasauer A, Dufour E, Mutlu GM, Budigner GS, Chandel NS. Metformina inhibă complexul mitocondrial I al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Son J, Lyssiotis CA, Ying H, Wang X, Hua S, Ligorio M, Perera RM, Ferrone CR, Mullarky E, Shyh-Chang N, Kang Y, Fleming JB, Bardeesy N, Asara JM, Haigis MC, DePinho RA, Cantley LC, Kimmelman AC. Glutamina susține creșterea cancerului pancreatic printr-o cale metabolică reglementată de KRAS. Natură. 2013; 496 : 101–105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E, Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformina. Proc Natl Acad Sci SUA. 2015; 112 : 1809–1814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H, Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor T CD8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Prlic M, Williams MA, Bevan MJ. Cerințe pentru amorsarea celulelor T CD8, generarea și întreținerea memoriei. Curr Opin Immunol. 2007; 19 : 315–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Zhang JJ, Zhang QS, Li ZQ, Zhou JW, Du J. Metformin atenuează expresia PD-L1 prin activarea căii de semnalizare Hippo în celulele cancerului colorectal. Am J Transl Res. 2019; 11 : 6965–6976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Bridgeman SC, Ellison GC, Melton PE, Newsholme P, Mamotte CDS. Efectele epigenetice ale metforminei: de la mecanisme moleculare la implicații clinice. Diabet Obes Metab. 2018; 20 : 1553–1562. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. White-Al Habeeb NM, Garcia J, Fleshner N, Bapat B. Metformina provoacă efecte antitumorale și reglează în jos Domeniul SET al mielomului multiplu al histonei metiltransferazei (MMSET) în celulele cancerului de prostată. Prostata. 2016; 76 : 1507–1518. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Zhang E, Guo Q, Gao H, Xu R, Teng S, Wu Y. Metformina și resveratrolul au inhibat memoria metabolică înaltă indusă de glucoză a senescenței endoteliale prin calea SIRT1 / p300 / p53 / p21. Plus unu. 2015; 10 : e0143814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. DU Y, Zheng H, Wang J, Ren Y, Li M, Gong C, Xu F, Yang C. Metformina inhibă monubiquitinarea histonei H2B și transcrierea genei în aval în celulele cancerului de sân uman. Oncol Lett. 2014; 8 : 809–812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Mogavero A, Maiorana MV, Zanutto S, Varinelli L, Bozzi F, Belfiore A, Volpi CC, Gloghini A, Pierotti MA, Gariboldi M. Metformina inhibă tranzitoriu proliferarea celulelor cancerului colorectal ca urmare a activării AMPK sau a producției crescute de ROS . Sci Rep. 2017; 7 : 15992. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Lan B, Zhang J, Zhang P, Zhang W, Yang S, Lu D, Li W, Dai Q. Metformina suprimă creșterea CRC prin inducerea apoptozei prin ADORA1. Front Biosci (Landmark Ed) 2017; 22 : 248–257. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Feng YH, Wu CL, Shiau AL, Lee JC, Chang JG, Lu PJ, Tung CL, Feng LY, Huang WT, Tsao CJ. Reglarea mediată de MicroRNA-21 a expresiei proteinei Sprouty2 îmbunătățește efectul citotoxic al 5-fluorouracilului și metforminei în celulele cancerului de colon. Int J Mol Med. 2012; 29 : 920-926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Zhang Y, Guan M, Zheng Z, Zhang Q, Gao F, Xue Y. Effects of metformin on CD133+ colorectal cancer cells in diabetic patients. PLoS One. 2013;8:e81264. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]75. Jeong YK, Kim MS, Lee JY, Kim EH, Ha H. Metformin Radiosensitizes p53-Deficient Colorectal Cancer Cells through Induction of G2/M Arrest and Inhibition of DNA Repair Proteins. PLoS One. 2015;10:e0143596. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]76. Nangia-Makker P, Yu Y, Vasudevan A, Farhana L, Rajendra SG, Levi E, Majumdar AP. Metformina: un potențial agent terapeutic pentru cancerul de colon recurent. Plus unu. 2014; 9 : e84369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Dilman VM. Imunodepresie metabolică care crește riscul de cancer. Lancet. 1977; 2 : 1207–1209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T, Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A. Metformin suprimă creșterea polipului intestinal la șoarecii ApcMin / +. Știința cancerului. 2008; 99 : 2136–2141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, Shimpo K, Nakagama H, Nakajima A. Metformina suprimă focarele criptelor aberante colorectale induse de azoximetan prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. Mol Carcinog. 2010; 49 : 662-671. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Li W, Wang QL, Liu X, Dong SH, Li HX, Li CY, Guo LS, Gao JM, Berger NA, Li L, Ma L, Wu YJ. Utilizarea combinată a vitaminei D3 și a metforminei prezintă efecte sinergice chemopreventive asupra neoplaziei colorectale la șobolani și șoareci. Cancer Prev Res (Phila) 2015; 8 : 139–148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Mohamed Suhaimi NA, Phyo WM, Yap HY, Choy SHY, Wei X, Choudhury Y, Tan WJ, Tan LAPY, Foo RSY, Tan SHS, Tiang Z, Wong CF, Koh PK, Tan MH. Metformina inhibă proliferarea celulară și bioenergetica în xenografiile derivate de pacient cu cancer colorectal. Mol Cancer Ther. 2017; 16 : 2035–2044. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Cardel M, Jensen SM, Pottegård A, Jørgensen TL, Hallas J. Utilizarea pe termen lung a metforminei și a riscului de cancer colorectal la diabeticii de tip II: un studiu de caz-control bazat pe populație. Cancer Med. 2014; 3 : 1458–1466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Diabetul de tip 2 crește și metformina reduce incidența totală, colorectală, hepatică și a cancerului pancreatic în Taiwan: un studiu reprezentativ de cohortă a populației reprezentative la 800.000 de indivizi. Cancer BMC. 2011; 11 : 20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Sehdev A, Shih YC, Vekhter B, Bissonnette MB, Olopade OI, Polite BN. Metformin pentru prevenirea cancerului colorectal primar la pacienții cu diabet zaharat: un studiu caz-control într-o populație din SUA. Cancer. 2015; 121 : 1071–1078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Tseng CH. Diabetul, utilizarea metforminei și cancerul de colon: un studiu de cohortă bazat pe populație în Taiwan. Eur J Endocrinol. 2012; 167 : 409–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G, Kip KE. Riscul redus de cancer colorectal cu terapie cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză. Îngrijirea diabetului. 2011; 34 : 2323–2328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Kowall B, Stang A, Rathmann W, Kostev K. Nu există risc redus de cancer general, colorectal, pulmonar, mamar și de prostată cu terapie cu metformină la pacienții diabetici: analize de baze de date din Germania și Marea Britanie. Farmacoepidemiol Medicament Saf. 2015; 24 : 865-874. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Lin CM, Huang HL, Chu FY, Fan HC, Chen HA, Chu DM, Wu LW, Wang CC, Chen WL, Lin SH, Ho SY. Asocierea dintre malignitatea gastroenterologică și diabetul zaharat și terapia antidiabetică: un studiu de cohortă la nivel național, bazat pe populație. Plus unu. 2015; 10 : e0125421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Smiechowski B, Azoulay L, Yin H, Pollak MN, Suissa S. Utilizarea incidenței metforminei și a cancerului colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip II. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 1877–1883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Bodmer M, Becker C, Meier C, Jick SS, Meier CR. Utilizarea metforminei nu este asociată cu un risc scăzut de cancer colorectal: o analiză caz-control. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2012; 21 : 280–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Knapen LM, Dittrich ST, de Vries F, Starup-Linde J, Vestergaard P, Henry RM, Stolk LM, Neef C, Bazelier MT. Utilizarea biguanidelor și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă bazat pe registre. Curr Drug Saf. 2013; 8 : 349–356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Bradley MC, Ferrara A, Achacoso N, Ehrlich SF, Quesenberry CP Jr, Habel LA. Un studiu de cohortă privind metformina și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2018; 27 : 525-530. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Liu F, Yan L, Wang Z, Lu Y, Chu Y, Li X, Liu Y, Rui D, Nie S, Xiang H. Terapia cu metformină și riscul de adenoame colorectale și cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: A revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 16017–16026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, Komiya Y, Umezawa S, Sakai E, Uchiyama T, Taniguchi L, Hata Y, Uchiyama S, Hattori A, Nagase H, Kessoku T, Arimoto J, Matsuhashi N, Inayama Y, Yamanaka S, Taguri M, Nakajima A. Metformin pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacronic sau a polipilor la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2016; 17 : 475–483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA, Wen S, Baladandayuthapani V, Kee BK, Eng C, Hassan MM. Avantajul supraviețuirii observat la utilizarea metforminei la pacienții cu diabet de tip II și cancer colorectal. Br J Rac. 2012; 106 : 1374–1378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Meng F, Song L, Wang W. Metformin îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer colorectal cu diabet: o meta-analiză. J Diabetes Res. 2017; 2017 : 5063239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Petrera M, Paleari L, Clavarezza M, Puntoni M, Caviglia S, Briata IM, Oppezzi M, Mislej EM, Stabuc B, Gnant M, Bachleitner-Hofmann T, Roth W, Scherer D, Haefeli WE, Ulrich CM, DeCensi A. Studiul ASAMET: un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, 2 × 2, factor biomarker factorial de prevenție terțiară cu doze mici de aspirină și metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Cancer BMC. 2018; 18 : 1210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Ramjeesingh R, Orr C, Bricks CS, Hopman WM, Hammad N. A retrospective study on the role of diabetes and metformin in colorectal cancer disease survival. Curr Oncol. 2016;23:e116–e122. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]100. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Metformin use and improved response to therapy in rectal cancer. Cancer Med. 2013;2:99–107. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]101. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, Capareli FC, Sabbaga J, Lobo Dos Santos JF, Hoff PM, Riechelmann RP. Phase 2 Trial of Metformin Combined With 5-Fluorouracil in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer 2016; 15: 321-328. :e1. [PubMed] [Google Scholar]102. Bragagnoli AC, Araujo RLC, Ferraz MW, Dos Santos LV, Abdalla KC, Comar F, Santos FA, Oliveira MA, Carvalheira JBC, Cárcano FM, da Silveira Nogueira Lima JP. Metformin plus lrinotecan in patients with refractory colorectal cancer: a phase 2 clinical trial. Br J Cancer. 2021 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]103. El-Fatatry BM, Ibrahim OM, Hussien FZ, Mostafa TM. Role of metformin in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in patients with stage III colorectal cancer: randomized, controlled study. Int J Colorectal Dis. 2018;33:1675–1683. [PubMed] [Google Scholar]104. Yu G, Fang W, Xia T, Chen Y, Gao Y, Jiao X, Huang S, Wang J, Li Z, Xie K. Metformin potentiates rapamycin and cisplatin in gastric cancer in mice. Oncotarget. 2015;6:12748–12762. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]105. Wu X. Effect of metformin combined with chemotherapeutic agents on gastric cancer cell line AGS. Pak J Pharm Sci. 2017;30:1833–1836. [PubMed] [Google Scholar]106. Lesan V, Ghaffari SH, Salaramoli J, Heidari M, Rostami M, Alimoghaddam K, Ghavamzadeh A. Evaluation of antagonistic effects of metformin with Cisplatin in gastric cancer cells. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2014;8:12–19. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]107. Tseng CH. Metformin reduces gastric cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Aging (Albany NY) 2016;8:1636–1649. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]108. Dulskas A, Patasius A, Kaceniene A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. A Cohort Study of Antihyperglycemic Medication Exposure and Gastric Cancer Risk. J Clin Med. 2020;9 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]109. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, Coebergh JW, Haak HR, Geelhoed-Duijvestijn PH, Straus SM, Herings RM, Stricker BH. Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives: results from a large population-based follow-up study. Diabetes Care. 2012;35:119–124. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]110. Kim YI, Kim SY, Cho SJ, Park JH, Choi IJ, Lee YJ, Lee EK, Kook MC, Kim CG, Ryu KW, Kim YW. Long-term metformin use reduces gastric cancer risk in type 2 diabetics without insulin treatment: a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:854–863. [PubMed] [Google Scholar]111. Valent F. Diabetes mellitus and cancer of the digestive organs: An Italian population-based cohort study. J Diabetes Complications. 2015;29:1056–1061. [PubMed] [Google Scholar]112. Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Seto WK, Wong ICK, Leung WK. Metformin Use and Gastric Cancer Risk in Diabetic Patients After Helicobacter pylori Eradication. J Natl Cancer Inst. 2019;111:484–489. [PubMed] [Google Scholar]113. Tsilidis KK, Capothanassi D, Allen NE, Rizos EC, Lopez DS, van Veldhoven K, Sacerdote C, Ashby D, Vineis P, Tzoulaki I, Ioannidis JP. Metformin does not affect cancer risk: a cohort study in the U.K. Clinical Practice Research Datalink analyzed like an intention-to-treat trial. Diabetes Care. 2014;37:2522–2532. [PubMed] [Google Scholar]114. de Jong RG, Burden AM, de Kort S, van Herk-Sukel MP, Vissers PA, Janssen PK, Haak HR, Masclee AA, de Vries F, Janssen-Heijnen ML. Nu există risc scăzut de cancer gastro-intestinal la utilizatorii de metformină din Olanda; O analiză diferită în timp a expunerii la metformină. Cancer Prev Res (Phila) 2017; 10 : 290–297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Zheng J, Xie SH, Santoni G, Lagergren J. Utilizarea metforminei și riscul de adenocarcinom gastric într-un studiu suedez bazat pe populație. Br J Rac. 2019; 121 : 877-882. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Shuai Y, Li C, Zhou X. Efectul metforminei asupra cancerului gastric la pacienții cu diabet de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin Transl Oncol. 2020; 22 : 1580–1590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Zhou XL, Xue WH, Ding XF, Li LF, Dou MM, Zhang WJ, Lv Z, Fan ZR, Zhao J, Wang LX. Asocierea între metformină și riscul de cancer gastric la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Oncotarget. 2017; 8 : 55622–55631. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Lee CK, Jung M, Jung I, Heo SJ, Jeong YH, An JY, Kim HI, Cheong JH, Hyung WJ, Noh SH, Kim HS, Rha SY, Chung HC. Utilizarea cumulativă a metforminei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie. Ann Surg. 2016; 263 : 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Seo HS, Jung YJ, Kim JH, Lee HH, Park CH. Efectul metforminei asupra prognosticului la pacienții cu cancer gastric local avansat asociat cu diabetul zaharat de tip 2. Sunt J Clin Oncol. 2019; 42 : 909–917. [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Lacroix O, Couttenier A, Vaes E, Cardwell CR, De Schutter H, Robert A. Impactul metforminei asupra supraviețuirii adenocarcinomului gastric: Un studiu bazat pe populația belgiană. Cancer Epidemiol. 2018; 53 : 149–155. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Baglia ML, Cui Y, Zheng T, Yang G, Li H, You M, Xu L, Murff H, Gao YT, Zheng W, Xiang YB, Shu XO. Utilizarea medicamentelor pentru diabet în asociere cu supraviețuirea la pacienții cu cancer mamar, colorectal, pulmonar sau gastric. Tratamentul cancerului. 2019; 51 : 538-546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2020. CA Cancer J Clin. 2020; 70 : 7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Influența terapiilor care scad glucoza asupra riscului de cancer la diabetul de tip 2. Diabetologia. 2009; 52 : 1766–1777. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de cancer pancreatic. Gastroenterologie. 2009; 137 : 482–488. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Cancer Epidemiol. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Soranna D, Scotti L, Zambon A, Bosetti C, Grassi G, Catapano A, La Vecchia C, Mancia G, Corrao G. Risc de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză. Oncolog. 2012; 17 : 813–822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Yu H, Zhong X, Gao P, Shi J, Wu Z, Guo Z, Wang Z, Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o recenzie umbrelă. Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10 : 617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, Chaffee KG, Zhen DB, Burch PA, Leof ER, Roberts LR, Oberg AL. Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de avertizare. J Clin Oncol. 2016; 34 : 1898–1904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic resectabil: o experiență cu o singură instituție și revizuirea literaturii. Plus unu. 2016; 11 : e0151632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancerul pancreatic. J Gastrointest Surg. 2016; 20 : 1572–1580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Jang WI, Kim MS, Kang SH, Jo AJ, Kim YJ, Tchoe HJ, Park CM, Kim HJ, Choi JA, Choi HJ, Paik EK, Seo YS, Yoo HJ, Kang JK, Han CJ, Kim SB, Ko MJ. Asocierea între utilizarea metforminei și mortalitatea la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cancer pancreatic rezecabil localizat: un studiu la nivel național bazat pe populație în Coreea. Oncotarget. 2017; 8 : 9587–9596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW, Song SY, Chung JB, Bang S. Poate metformina să schimbe prognosticul cancerului pancreatic? Săpături Dis ficat. 2016; 48 : 435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. Choi Y, Kim TY, Oh DY, Lee KH, Han SW, Im SA, Bang YJ. Impactul tratamentului cu diabet zaharat și metformină asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supus chimioterapiei. Tratamentul cancerului. 2016; 48 : 171–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Metformina și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu retrospectiv de cohortă. Pancreas. 2013; 42 : 1054–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 62349–62357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathôt RA, Weterman MJ, Beeker A, Punt CJ, Richel DJ, Wilmink JW. Metformina la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Oncol. 2015; 16 : 839–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, Liberati D, Pasquale V, Scavini M, Maggiora P, Sordi V, Lampasona V, Ceraulo D, Di Terlizzi G, Doglioni C, Falconi M , Piemonti L. (Ir) relevanța tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu deschis, randomizat, de fază II. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 1076–1085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C. Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci Rep. 2017; 7 : 5825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Wan G, Sun X, Li F, Wang X, Li C, Li H, Yu X, Cao F. Beneficiul supraviețuirii tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cell Physiol Biochem. 2018; 49 : 837–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, Caparelli F, Senna L, Lobo J, Hoff PM, Riechelmann RP. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Viale A, Pettazzoni P, Lyssiotis CA, Ying H, Sánchez N, Marchesini M, Carugo A, Green T, Seth S, Giuliani V, Kost-Alimova M, Muller F, Colla S, Nezi L, Genovese G, Deem AK, Kapoor A, Yao W, Brunetto E, Kang Y, Yuan M, Asara JM, Wang YA, Heffernan TP, Kimmelman AC, Wang H, Fleming JB, Cantley LC, DePinho RA, Draetta GF. Celulele canceroase pancreatice rezistente la ablație oncogenă depind de funcția mitocondrială. Natură. 2014; 514 : 628–632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Ming M, Sinnett-Smith J, Wang J, Soares HP, Young SH, Eibl G, Rozengurt E. Mecanisme independente de AMPK dependente de doză și de inhibare a berberinei și metforminei mTORC1, ERK, sinteza ADN și proliferarea în pancreas Celule canceroase. Plus unu. 2014; 9 : e114573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Metformina perturbă diafragma dintre receptorii cuplați la proteina G și sistemele de semnalizare a receptorilor de insulină și inhibă creșterea cancerului pancreatic. Cancer Res. 2009; 69 : 6539–6545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. Karnevi E, Said K, Andersson R, Rosendahl AH. Inhibarea creșterii mediată de metformină implică suprimarea căii de semnalizare a receptorilor IGF-I în celulele cancerului pancreatic uman. Cancer BMC. 2013; 13 : 235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, Volmar KE, Loeza SG, Hoadley KA, Rashid NU, Williams LA, Eaton SC, Chung AH, Smyla JK, Anderson JM, Kim HJ, Bentrem DJ, Talamonti MS, Iacobuzio-Donahue CA, Hollingsworth MA, Yeh JJ. Microdisecția virtuală identifică subtipuri distincte specifice adenocarcinomului ductal pancreatic specifice tumorii și stromelor. Nat Genet. 2015; 47 : 1168–1178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]147. Collisson EA, Bailey P, Chang DK, Biankin AV. Subtipuri moleculare de cancer pancreatic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 : 207–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]148. Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S , Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grützmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R,Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM Initiativa australiana pentru genomul cancerului pancreatic. Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV , Biankin AV, Grimmond SM. Analizele genomice identifică subtipurile moleculare ale cancerului pancreatic.Natură. 2016; 531 : 47–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Vaccaro V, Sperduti I, Vari S, Bria E, Melisi D, Garufi C, Nuzzo C, Scarpa A, Tortora G, Cognetti F, Reni M, Milella M. Cancer pancreatic metastatic: Există o lumină la sfârșitul tunelul? World J Gastroenterol. 2015; 21 : 4788–4801. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. Reni M, Cereda S, Milella M, Novarino A, Passardi A, Mambrini A, Di Lucca G, Aprile G, Belli C, Danova M, Bergamo F, Franceschi E, Fugazza C, Ceraulo D, Villa E. Maintenance sunitinib sau observarea în adenocarcinomul pancreatic metastatic: un studiu randomizat de fază II. Eur J Rac. 2013; 49 : 3609–3615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. Hallet J, Law CH, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Explorarea incidenței crescânde a tumorilor neuroendocrine: o analiză populațională a epidemiologiei, prezentarea metastatică și rezultatele. Cancer. 2015; 121 : 589–597. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. Pusceddu S, Vernieri C, Prinzi N, Torchio M, Coppa J, Antista M, Niger M, Milione M, Giacomelli L, Corti F, Prisciandaro M, Monteleone M, Colombo E, Di Bartolomeo M, de Braud F. The rolul potențial al metforminei în tratamentul pacienților cu tumori neuroendocrine pancreatice: o revizuire a dovezilor preclinice până la cele clinice. Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13 : 1756284820927271. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Pusceddu S, Vernieri C, Di Maio M, Marconcini R, Spada F, Massironi S, Ibrahim T, Brizzi MP, Campana D, Faggiano A, Giuffrida D, Rinzivillo M, Cingarlini S, Aroldi F, Antonuzzo L, Berardi R , Catena L, De Divitiis C, Ermacora P, Perfetti V, Fontana A, Razzore P, Carnaghi C, Davì MV, Cauchi C, Duro M, Ricci S, Fazio N, Cavalcoli F, Bongiovanni A, La Salvia A, Brighi N , Colao A, Puliafito I, Panzuto F, Ortolani S, Zaniboni A, Di Costanzo F, Torniai M, Bajetta E, Tafuto S, Garattini SK, Femia D, Prinzi N, Concas L, Lo Russo G, Milione M, Giacomelli L , Buzzoni R, Delle Fave G, Mazzaferro V, de Braud F. Utilizarea metforminei este asociată cu supraviețuirea fără progresie mai lungă a pacienților cu diabet și tumori neuroendocrine pancreatice care primesc analogi de Everolimus și / sau somatostatină.Gastroenterologie 2018; 155 : 479-489. : e7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. Vlotides G, Tanyeri A, Spampatti M, Zitzmann K, Chourdakis M, Spttl C, Maurer J, Nölting S, Göke B, Auernhammer CJ. Efectele anticanceroase ale metforminei asupra celulelor tumorale neuroendocrine in vitro. Hormoni (Atena) 2014; 13 : 498-508. [ PubMed ] [ Google Scholar ]155. Herrera-Martínez AD, Pedraza-Arevalo S, L-López F, Gahete MD, Gálvez-Moreno MA, Castaño JP, Luque RM. Diabetul de tip 2 în tumorile neuroendocrine: Biguanidele și statinele fac parte din soluție? J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 : 57–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. Vitali E, Boemi I, Tarantola G, Piccini S, Zerbi A, Veronesi G, Baldelli R, Mazziotti G, Smiroldo V, Lavezzi E, Spada A, Mantovani G, Lania AG. Metformin și Everolimus: o combinație promițătoare pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine. Cancers (Basel) 2020; 12 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]157. McGlynn KA, Petrick JL, El-Serag HB. Epidemiologia carcinomului hepatocelular. Hepatologie. 2021; 73 Supliment 1 : 4-13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]158. Hassan MM, Curley SA, Li D, Kaseb A, Davila M, Abdalla EK, Javle M, Moghazy DM, Lozano RD, Abbruzzese JL, Vauthey JN. Asocierea duratei diabetului și a tratamentului diabetului cu riscul de carcinom hepatocelular. Cancer. 2010; 116 : 1938–1946. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Donadon V, Balbi M, Mas MD, Casarin P, Zanette G. Metformin și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici cu boli hepatice cronice. Ficat Int. 2010; 30 : 750-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]160. Ma S, Zheng Y, Xiao Y, Zhou P, Tan H. Metaanaliza studiilor care utilizează metformina ca reducător al riscului de cancer hepatic la pacienții diabetici. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]161. Cunha V, Cotrim HP, Rocha R, Carvalho K, Lins-Kusterer L. Metformin în prevenirea carcinomului hepatocelular la pacienții diabetici: o revizuire sistematică. Ann Hepatol. 2020; 19 : 232–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Home PD, Kahn SE, Jones NP, Noronha D, Beck-Nielsen H, Viberti G ADOPT Study Group; Comitetul director RECORD. Experiența tumorilor maligne cu medicamente care scad glucoza pe cale orală în studiile clinice controlate randomizat ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) și RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glicemia in Diabetes). Diabetologia. 2010; 53 : 1838–1845. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]163. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]164. Ma SJ, Zheng YX, Zhou PC, Xiao YN, Tan HZ. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2016; 7 : 66202–66211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]166. Cai X, Hu X, Cai B, Wang Q, Li Y, Tan X, Hu H, Chen X, Huang J, Cheng J, Jing X. Metformina suprimă creșterea celulelor carcinomului hepatocelular prin inducerea ciclului celular faza G1 / G0 arestarea și expresia p21CIP și p27KIP și reglarea descendentă a ciclinei D1 in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2013; 30 : 2449–2457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]167. Antwi SO, Mousa OY, Patel T. Disparități rasiale, etnice și de vârstă în incidența și supraviețuirea colangiocarcinomului intrahepatic în Statele Unite; 1995-2014. Ann Hepatol. 2018; 17 : 604–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]168. Chaiteerakij R, Yang JD, Harmsen WS, Slettedahl SW, Mettler TA, Fredericksen ZS, Kim WR, Gores GJ, Roberts RO, Olson JE, Therneau TM, Roberts LR. Factori de risc pentru colangiocarcinomul intrahepatic: asocierea între utilizarea metforminei și riscul redus de cancer. Hepatologie. 2013; 57 : 648-655. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]169. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom cu diabet. Hepatologie. 2016; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]170. Hundal R, Shaffer EA. Cancerul vezicii biliare: epidemiologie și rezultat. Clin Epidemiol. 2014; 6 : 99–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. Ling S, Feng T, Ke Q, Fan N, Li L, Li Z, Dong C, Wang C, Xu F, Li Y, Wang L. Metformina inhibă proliferarea și îmbunătățește chimiosensibilitatea liniilor celulare de colangiocarcinom intrahepatic. Oncol Rep. 2014; 31 : 2611–2618. [ PubMed ] [ Google Scholar ]172. Ling S, Xie H, Yang F, Shan Q, Dai H, Zhuo J, Wei X, Song P, Zhou L, Xu X, Zheng S. Metformin potențează efectul trioxidului de arsen care suprimă colangiocarcinomul intrahepatic: rolurile p38 MAPK , ERK3 și mTORC1. J Hematol Oncol. 2017; 10 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Fujimori T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Yamashita T, Kobayashi K, Kamada H, Morishita A, Kobara H, Mori H, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Efect antitumoral al metforminei asupra colangiocarcinomului: in vitro și studii in vivo . Oncol Rep. 2015; 34 : 2987–2996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Zhu HQ, Ma JB, Song X, Gao HJ, Ma CQ, Chang H, Li HG, Liu FF, Lu J, Zhou X. Metformina potențează activitățile anticanceroase ale gemcitabinei și cisplatinei împotriva celulelor colangiocarcinomului in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2016; 36 : 3488–3496. [ PubMed ] [ Google Scholar ]175. Liu Y, Wang Z, Li M, Ye Y, Xu Y, Zhang Y, Yuan R, Jin Y, Hao Y, Jiang L, Hu Y, Chen S, Liu F, Wu W, Liu Y. Canal intracelular al clorurii 1 reglează efectele antineoplazice ale metforminei în celulele canceroase ale vezicii biliare. Știința cancerului. 2017; 108 : 1240–1252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]176. Ye J, Chen K, Qi L, Li R, Tang H, Zhou C, Zhai W. Metformin suprimă migrația indusă de hipoxia prin calea HIF1α / VEGF în cancerul vezicii biliare in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2018; 40 : 3501–3510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]177. Yamashita T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Morishita A, Yamana H, Kobayashi K, Kamada H, Chiyo T, Kobara H, Tsutsui K, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Medicamente anti-diabetice metformina inhibă proliferarea celulară și creșterea tumorii în cancerul vezicii biliare prin stoparea ciclului celular G0 / G1. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 : 231–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]178. Bi T, Zhu A, Yang X, Qiao H, Tang J, Liu Y, Lv R. Metformina îmbunătățește sinergic activitatea antitumorală a cisplatinei în cancerul vezicii biliare prin calea PI3K / AKT / ERK. Citotehnologie. 2018; 70 : 439–448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]179. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global statistics cancer 2020: GLOBOCAN estimări ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021 [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, Amann M, Anderson HR, Andrews KG, Aryee M, Atkinson C, Bacchus LJ, Bahalim AN, Balakrishnan K, Balmes J, Barker-Collo S, Baxter A, Bell ML, Blore JD, Blyth F, Bonner C, Borges G, Bourne R, Boussinesq M, Brauer M, Brooks P, Bruce NG, Brunekreef B, Bryan-Hancock C, Bucello C, Buchbinder R, Bull F, Burnett RT, Byers TE, Calabria B, Carapetis J, Carnahan E, Chafe Z, Charlson F, Chen H, Chen JS, Cheng AT, Child JC, Cohen A, Colson KE, Cowie BC, Darby S, Darling S, Davis A, Degenhardt L, Dentener F, Des Jarlais DC, Devries K, Dherani M, Ding EL, Dorsey ER, Driscoll T, Edmond K, Ali SE, Engell RE, Erwin PJ, Fahimi S, Falder G, Farzadfar F, Ferrari A, Finucane MM, Flaxman S, Fowkes FG, Freedman G, Freeman MK, Gakidou E, Ghosh S, Giovannucci E, Gmel G, Graham K, Grainger R, Grant B, Gunnell D,Gutierrez HR, Hall W, Hoek HW, Hogan A, Hosgood HD 3rd, Hoy D, Hu H, Hubbell BJ, Hutchings SJ, Ibeanusi SE, Jacklyn GL, Jasrasaria R, Jonas JB, Kan H, Kanis JA, Kassebaum N, Kawakami N, Khang YH, Khatibzadeh S, Khoo JP, Kok C, Laden F, Lalloo R, Lan Q, Lathlean T, Leasher JL, Leigh J, Li Y, Lin JK, Lipshultz SE, London S, Lozano R, Lu Y, Mak J, Malekzadeh R, Mallinger L, Marcenes W, March L, Marks R, Martin R, McGale P, McGrath J, Mehta S, Mensah GA, Merriman TR, Micha R, Michaud C, Mishra V, Mohd Hanafiah K, Mokdad AA, Morawska L, Mozaffarian D, Murphy T, Naghavi M, Neal B, Nelson PK, Nolla JM, Norman R, Olives C, Omer SB, Orchard J, Osborne R, Ostro B, Pagina A, Pandey KD, Parry CD, Passmore E, Patra J, Pearce N, Pelizzari PM, Petzold M, Phillips MR, Pope D, Pope CA 3rd, Powles J, Rao M, Razavi H, Rehfuess EA, Rehm JT, Ritz B, Rivara FP,Roberts T, Robinson C, Rodriguez-Portales JA, Romieu I, Room R, Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Lancet. 2012; 380 : 2224–2260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]181. Laterre PF, François B. Puncte tari și limitări ale industriei vs. studii clinice randomizate controlate. Clin Microbiol Infect. 2015; 21 : 906–909. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc.

Studii clinice cu silimarina și derivaților în cancer (pina in 2009)

 

Un anumit număr de studii clinice au fost lansate în fazele 1, 2 și 3 pentru a testa eficacitatea silimarinei și a diferitelor sale formulări în mai multe tipuri de cancer (Tabelul 3); Silimarina pare sigură la om la doze terapeutice și este tolerată celular chiar și la o doză mare de 700 mg de trei ori pe zi timp de 24 de săptămâni [ 111 ]. În acest fel, două studii clinice au evidențiat efectele protectoare ale silimarinei în timpul chimioterapiei. Într-un studiu clinic de fază I, s-a arătat că o administrare pe parcursul a 12 săptămâni de 800 mg / zi de silimarină în timpul metotrexatului pacientului și chimioterapiei cu 6-mercaptopurină a arătat că pacientul avea niveluri normale de transaminază hepatică și că nu a existat nicio altă întrerupere a tratamentului [ 112 ]. Într-un studiu clinic de fază III, silimarina a fost utilizată în combinație cu soia, licopenul și antioxidanții pentru a întârzia progresia antigenului specific prostatei după radioterapie și prostatectomie la pacienții cu cancer de prostată [ 113].]. Rezultatele acestui studiu au arătat că suplimentul alimentar a îmbunătățit semnificativ panta concentrațiilor de PSA transformate în 2log în comparație cu placebo.

Tabelul 3

Studii clinice ale Silimarinei și derivaților într-un context de cancer.

CompușiSilimarina ± FOLFIRIIdentificatorNCT03130634Ref
Tipul de cancerCancer colorectal metastatic și a primit chimioterapie cu schema FOLFIRIN / A
Proiectarea / tipul studiuluiIntervențional
Mărimea și faza probei70 de pacienți (între 20 și 80 de ani) / studiu de fază 4
Doza / calea de administrareBraț experimental : timp de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, silimarina (150 mg) de trei ori pe zi din ziua al brațului 1 până în ziua 7 pe parcursul unui ciclu de tratament de control : timpul de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, pacienții nu au primit silimarina in timpul chimioterapiei
Măsuri finaleSilimarina pentru a îmbunătăți efectul secundar intestinal al pacienților supuși chimioterapiei FOLFIRI
RezultateNu este încă disponibil
Extract oral de ceai verde și extract de ciulin de lapteIdentificatorNCT01239095N / A
Tipul de cancerPacienții cu cancer colorectal supuși rezecției
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei30 de pacienți (între 18 și 85 de ani) Studiu de fază 1
Doza / calea de administrareBraț experimental : extract de ceai verde (3200 mg pe zi) plus extract de ciulin de lapte cu fosfatidilcolină (2700 mg pe zi)
timp de o săptămână înainte de operație și timp de 30 de zile după operație
Măsuri finaleNumărul de pacienți cu evenimente adverse sau complicații (interval de timp 60 de zile)
RezultateNu este încă disponibil
Silibina formulată cu fosfatidilcolină (Siliphos; îmbunătățește disponibilitatea sa sistemică în comparație cu silimarina)IdentificatorR621-IEO661 / 511114 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer mamar cu cancer mamar nou diagnosticat nu sunt eligibili pentru tratament neoadjuvant și candidați pentru lumpectomie chirurgicală sau mastectomie
Proiectarea / tipul studiuluiStudiu pilot pre-chirurgical
Mărimea și faza probei12 pacienți consecutivi (femei de 18 ani sau peste), faza 1 studiu
Doza / calea de administrareSilibina formulată în granule pentru a fi suspendată în apă potabilă. Fiecare plic conținea 2,8 g de Siliphos (conținând între 29,7 și 36,3% silibină). Un singur plic o dată pe zi timp de 4 săptămâni până la operație, cu stomacul gol (30 de minute înainte de masă, cel puțin 2 ore după masa anterioară)
Măsuri finaleProfilul farmacocinetic al silibinei și efectele farmacodinamice asupra țesutului malign și înconjurător normal
RezultateNivelurile de silibină au fost măsurate înainte (SIL) și după (TOT-SIL) hidroliza enzimatică prin HPLC-MS / MS în probe biologice (plasmă, urină, cancer de sân și țesut normal înconjurător). În ciuda variabilității mari între subiecți, administrarea repetată de Siliphos a atins niveluri de TOT-SIL de 31.121 până la 7.654 ng / ml în plasmă și până la 1375 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrațiile SIL au variat de la 10.861 la 1818 ng / ml în plasmă și până la 177 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrația medie TOT-SIL a fost mai mare în tumoră în comparație cu țesutul normal adiacent ( P = 0,018). Nu s-a observat nicio modificare semnificativă a nivelurilor sanguine de IGF-I și oxid nitric sau Ki-67 în tumori.
Silibina formulată cu fosfatidilcolină (Siliphos)IdentificatorAprobarea FDA nr. 107662115 ]
Tipul de cancerPacienți cu carcinom hepatocelular avansat
Proiectarea / tipul studiului
Mărimea și faza probei30 de pacienți ar fi trebuit să fie înrolați în studiu, dar ar putea fi incluși doar 3 pacienți (bărbați în vârstă de 47, 54 și 60 de ani) / Faza 1 studiu
Doza / calea de administrarePulbere de Siliphos (raport 1: 1 dintre silibină și fosfatidilcolină, ceea ce crește absorbția medicamentelor). Toți pacienții au primit oral 2g de Siliphos pe zi timp de 12 săptămâni
Măsuri finaleObiectivul primar a fost de a determina doza maximă tolerată (MTD) de Siliphos. Obiectivele secundare au fost (a) modificarea procentuală intrapatientă medie a nivelurilor AST, ALT și bilirubinei serice totale; (b) calitatea vieții, măsurată prin chestionarul FACT (evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului) – hepatobiliar; (c) concentrațiile plasmatice de silibinină și silibinină glucuronidă; (d) modificarea procentuală intrapatientă medie a biomarkerilor inflamatori serici; și (e) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile de α-fetoproteină (AFP). Scopurile exploratorii au fost de a evalua a ) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile AFP și ( b ) supraviețuirea la 12 luni
RezultateAu fost observate concentrații plasmatice crescute de silibinină și silibinină glucuronidă în decurs de 1 până la 3 săptămâni. Doar un pacient din 3 a prezentat unele îmbunătățiri ale anomaliilor funcției hepatice și ale biomarkerilor inflamatori, dar după 56 de zile de intervenție. Toți pacienții au murit în termen de 23 până la 69 de zile de la înscrierea în studiu. Nu s-a putut determina MTD
Combinație de silimarină și seleniu (formulare SM-Se)IdentificatorN / A116 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer de prostată
Proiectarea / tipul studiuluiStudiu dublu-orb controlat randomizat de 6 luni
Mărimea și faza probei37 de pacienți (bărbați) la 2 până la 3 luni după prostatectomie radicală și cu vârste cuprinse între 51 și 72 de ani, studiu de fază 1
Doza / calea de administrareBraț experimental : comprimat SM-Se conținând 190 mg silimarină din următoarea compoziție (%; greutate / greutate): taxifolin 4.13, silicristină 17.00, silidianină 7.70, silibinină A 23.66, silibinină B 29.01, izosilibinină A + B 11.38 și componente nedefinite 7.11; 80 μg de seleniu ca selenometionină
Braț de control : comprimatul placebo conținea celuloză microcristalină (250 mg), izomaltă (250 mg) și hidroxipropil celuloză (10 mg). Pacienții au primit fie comprimate SM-Se, fie placebo timp de 6 luni (3 comprimate / zi)
Măsuri finaleEvaluarea siguranței și tolerabilității unui consum zilnic de 6 luni de 570 mg silimarină și 240 µg seleniu și evaluarea eficacității reducerii markerilor de progresie a cancerului de prostată
RezultateExamenul fizic, scorul calității vieții (QoL), hematologia, chimia clinică de bază și markerii stresului oxidativ, nivelurile de seleniu și testosteron, starea antioxidantă au fost evaluate la momentul inițial, la 3 și 6 luni. Datele au arătat că combinația de silimarină și seleniu a îmbunătățit scorul calității vieții (QoL), a scăzut lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) și colesterolul total (markeri ai progresiei cancerului de prostată) și, a crescut nivelurile serice de seleniu. Formularea nu a prezentat efecte adverse la pacienți. Nu s-au observat îmbunătățiri la grupul placebo.
SilibininIdentificatorN / A117 ]
Tipul de cancerPacienți cu cancer colorectal
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei12 pacienți (1 femeie și 11 bărbați) cu vârsta cuprinsă între 55 și 78 de ani, cu carcinom colorectal confirmat în stadiile ducilor A (2 pacienți), B (5) sau C (5), care urmau să fie supuși rezecției colorectale și 12 pacienți ( 7 femele și 5 masculi, cu vârste cuprinse între 49 și 78 de ani vechi, toate Dukes D cu boala metastatica hepatice provenite de la carcinom colorectal primar, care au fost supus unei interventii chirurgicale hepatice.
Un pacient care a suferit o colectomie a avut preoperator radioterapie si nici unul chimioterapie preoperatorie. Toate, cu excepția a doi pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală hepatică, au primit 5-fluorouracil cu acid folinic, oxaliplatină și / sau irinotecan înainte de recrutare / studiu de fază 1
Doza / calea de administrareSilibinina a fost formulată în capsule sub formă de silipidă (IdB 1016), un produs fitosom comercializat de Indena SpA. Capsulele conțineau 120 mg de silibinină și fosfatidilcolină din soia la un raport molar de 1: 1, constituind în termeni procentuali în greutate ~ 40% silibinină și 60% fosfatidilcolină.
Pacienții au primit silipid la doze zilnice de 360, 720 sau 1440 mg silibinină timp de 7 zile înainte de operație; fiecare doză zilnică a fost împărțită în trei porții egale luate dimineața, la prânz și seara. Au existat opt ​​persoane pe nivel de doză (patru pacienți care au suferit colectomie și patru care au avut rezecție hepatică). Prima și a doua porție din prima doză au fost luate la prânz și, respectiv, seara, în ziua 1; ultima porție de doză a fost ingerată în dimineața zilei 8 înainte de operație, astfel încât, în total, cele șapte doze zilnice au fost distribuite> 8 zile.
Măsuri finaleEvaluarea farmacocineticii și parametrilor farmacodinamici ai silibininei. S-au obținut probe de sânge și biopsie de colorect sau ficat normal și malign înainte de dozare, iar sângele și țesuturile colorectale sau hepatice au fost colectate la operația de rezecție după doza finală de silipid. Nivelurile de silibinină au fost cuantificate prin cromatografie lichidă de înaltă presiune-UV, iar metaboliții plasmatici au fost identificați prin LC-MS. S-au determinat nivelurile sanguine de IGFBP-3, IGF-I și ADN-ul oxidativ care afectează pirimidopurinonă aduct de deoxiguanozină (M1dG).
RezultatePacienții cu suplimente de silipide timp de 7 zile au fost siguri. Nivelurile plasmatice de silibinină au atins 0,3 până la 4 μmol / L, cu silibinină monoglucuronidă, silibinină diglucuronidă, silibinină monosulfat și silibinină glucuronidă ca metaboliți principali. Nivelurile de silibină în ficat și țesuturile colorectale au atins 0,3 până la 2,5 nmol / g, respectiv 20 până la 141 nmol / g. La sfârșitul intervenției nu au fost observate modificări semnificative ale nivelurilor plasmatice ale IGFBP-3, IGF-1 și M1dG.
Formulare silibino-fitosomicăIdentificatorN / A118 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer de prostată
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei13 pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste), cu cancer de prostată confirmat histologic, cu boală progresivă definită de un antigen specific de prostată (PSA) în creștere sau boală măsurabilă prin evaluare radiologică / studiu de fază 1
Doza / calea de administrareFormulare silibino-fitosomică (Siliphos ® ) obținută de la Indena Corporation (Seattle, WA). Este o pulbere de silibinină și fosfatidilcolină care conține aproximativ 30% din greutate silibinină, care se amestecă cu sos de mere în raport de 1/4 linguriță de silibină-fitosom la 1 lingură de mere. Pacienții au primit de 3 ori pe zi timp de 4 săptămâni formularea de silibină-fitosom. Prima doză zilnică a fost de 2,5 g, apoi de 5 g și apoi a crescut cu pași de 5 g (adică 10, 15, 20 g zilnic); datorită toxicității observate cu administrare cronică de 15 și 20 g pe zi, nivelul dozei a fost redus la 13 g pe zi.
Măsuri finaleEvaluarea unei doze mari de farmacocinetică a silibinei-fitosomului în probele de sânge și urină. Evaluarea siguranței și tolerabilității formulării
RezultatePentru o doză mare de formulare (13 g / zi în 3 doze divizate), cea mai notabilă toxicitate observată a fost gastro-intestinală, cu hiperbilirubinemie neconjugată de gradul 1 sau 2 observată frecve