Arhive etichetă | hipertermie

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSVAfișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m 2 de carboplatin și 75 mg / m 2 de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p  = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p  = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p  = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n  = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n  = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p  = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p  = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p  > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n  = 5, 11,3%) și diareea ( n  = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSVAfișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
  • Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
  • Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed][Google Scholar]
  • Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
  • Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref][Google Scholar]
  • Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]

Lecturi suplimentare 

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinat cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică în cancerul pulmonar metastatic fara celule mici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia sustinuta metabolic/potentata de insulina (MSCT), dieta ketogenă, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) , toate pot viza vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar fara celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: În acest studiu retrospectiv au fost incluși patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastaze la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie în urma hipoglicemiei induse cu insulina), plus dieta ketogenă, hipertermie și combinație oxigen hiperbar HBOT. Ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile au fost evaluate.

Rezultate: Rata totală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%;întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți aveau boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD).Supraviețuirea generală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS) au fost de 42,9 luni (95% CI: 34.0–51,8) și, respectiv, 41,0 luni (95% CI: 31,1–50,9). Un nivel de performanță al grupului de oncologie cooperatistă de est (ECOG) mai mare (ECOG ≥2) a fost asociat cu supravietuire totala și fara rpogresia bolii PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse.Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogene, hipertermiei sau terapiei cu oxigen hiperbaric.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că chimioterapia potentaita de insulina si post MSCT combinat cu alte modalități care vizează mai multe căi și vulnerabilități celulare poate aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor de supraviețuire și ale ratelor de răspuns la tratament în cancer pulmonar fara celule mici NSCLC metastatic, fără probleme suplimentare de siguranță. Studii comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu 81.8 milioane de noi pacienți diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer care provoacă aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 Brambilla E , Travis WD .Cancerul pulmonar .În: Stewart BW , Wild CP , editori.Raportul mondial asupra cancerului.Lyon : OMS ;2014 : 350 – 361 .[Google Scholar]2 Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab.Statistici globale despre cancer, 2012 .CA Cancer J Clin.2015 ; 65: 87 – 108 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinomul pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinomul pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate tumorile maligne provenite din plămâni [ 3 Glassberg AB , Cornett P.Plămânul: celulă non-mică .În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori.Ghidul tuturor pentru terapia cancerului.Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ;1994 .p.469 – 475 .[Google Scholar]4 Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab.Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire .Mayo Clin Proc.2008 ; 83: 584 – 594 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În ciuda progreselor în monitorizarea și tehnicilor de imagistică diagnostică, aproape 40% din pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastaze la distanță [ 4 Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab.Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire .Mayo Clin Proc.2008 ; 83: 584 – 594 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]5 Ramalingam S , Belani C.Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici, avansuri recente și direcții viitoare .Oncolog.2008 ; 13: 5 – 13[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC în stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de chirurgie, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o problemă majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 Lilenbaum RC .Prezentare generală a tratamentului inițial de cancer pulmonar avansat cu celule mici.În: West HJ, editor.La zi.2019. Subiectul 4607, versiunea 60.0.[Google Scholar]7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de tratament de primă linie pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]8 Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab.Cancer pulmonar cu celule mici, metastatice (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare .Ann Oncol.2014 ; 25: iii27 – iii39 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Deși mai multe regimuri au demonstrat eficacitate foarte similară în studiile de faza III mari, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat frecvent, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulatoriu [ 9. Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr și colab.Studiu randomizat de faza III cu paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat cu celule mici: un studiu al grupului de sud-vest Oncologie .JCO.2001 ; 19: 3210 – 3218 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat a scăzut recent în domeniu și a început să fie integrată în tratamentul de primă linie [ 10-14 Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab.Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie a NSCLC-ului metastatic neconfundabil .N Engl J Med.2018 ; 378: 2288 – 2301 .
Schulze AB , Schmidt LH .PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienți avansați cu cancer pulmonar cu celule mici .J Thorac Dis.2017 ; 9: E384 – E386 .
Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab.Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dubletă (Chemo) vs chimio ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat cu <1% tumoră PD-L1 expresie: Rezultate de la CheckMate 227 .JCO.2018 ; 36: 9001 – 9001 .
Lopes G , Wu YL , Kudaba I , și colab.Pembrolizumab (pembro) comparativ cu chimioterapia pe bază de platină (chimio) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic, cu scor proporțional al tumorii PD-L1 (TPS) ≥ 1%: Etichetă deschisă, faza 3, studiu KEYNOTE-042 .JCO.2018 ; 36: LBA4 – LBA4 .
Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab.Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent recurent .N Engl J Med.2017 ; 376: 2415 – 2426 .].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare de carboplatină / paclitaxel, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]15-18Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab.Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici .N Engl J Med.2002 ; 346: 92 – 98 .
Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab.Faza I și studiul farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului, cu o programare la două săptămâni la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici.Cancer Chemother Pharmacol.2003 ; 52: 67 – 72 .
Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab.Studiu randomizat în faza a II-a comparat carboplatin plus paclitaxel săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar cu celule non-avansate avansate: studiul grupului de cancer pulmonar din nordul Japoniei 0801 .Oncolog.2014 ; 19: 352 – 353 .
Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab.Chimioterapie cu dublet de carboplatină și paclitaxel săptămânal în comparație cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici: studiu randomizat în fază 3, randomizat IFCT-0501 .Lancet.2011 ; 378: 1079 – 1088 .]; cu toate acestea, lipsesc studiile care se concentrează asupra pacienților cu statut de performanță afectat și comorbidități conexe [ 19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijină îngrijirea cancerului.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic dregregat. Similar cu celulele în curs de dezvoltare normală și celulele care se proliferează, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului20 Liberti MV , Locasale JW .Efectul Warburg: cum beneficiază celulele canceroase?Tendințe Biochem Sci.2016 ; 41: 211 – 218 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Acest fenomen se numește „efect Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a degradării metabolice” [ 21]Warburg OK .Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] .Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 .[Google Scholar]22 Warburg O.Pe originea celulelor canceroase .Ştiinţă.1956 ; 123: 309 – 314 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Acest metabolism anormal al energiei este observat în aproape toate tipurile de tumori23 Seyfried TN , Shelton LM .Cancerul ca boală metabolică .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 7[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]] și este baza scanării fluorodexiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat pe strategii terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în final, această cercetare a dus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24–26 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv .POC.2015 ; 17: 36 – 41 .
MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .
MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .]. În practică, chimioterapia sustinuta metabolic MSCT implică un post de 12 ore începând seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și creșterea eficacității medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei27 Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP.Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele de malignitate: proiectarea și dispariția cancerului .Ipoteze Med.2000 ; 55: 330 – 334 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase constituie rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenă, o dietă cu conținut ridicat de grăsimi, limitată in carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]28–34 Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab.Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign .Cancer Lett.2015 ; 356: 289 – 300 .
Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab.Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom.Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 74 .
Masko EM , Thomas JA , 2 , Antonelli JA și colab.Dietele cu conținut redus de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”?Cancer Prev Res (Phila).2010 ; 3: 1124 – 1131 .
Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab.Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 33 .
Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA și colab.Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign .Nutr Metab (Lond).2007 ; 4: 5 .
Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .
Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .].

Hipertermia, care crește local temperatura corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a dovedit că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; iar unii agenți chimioterapeutici au arătat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatină cât și paclitaxel25 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .[Google Scholar]26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]35–43 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .
Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .
Xu MJ , Alberts DS .Potențializarea citotoxicității analogice cu platină prin hipertermie .Cancer Chemother Pharmacol.1988 ; 21: 191 – 196 .
Herman TS , Teicher BA , Chan V , și colab.Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1989 ; 16: 443 – 449 .
Othman T , Goto S , Lee JB și colab.Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului .Farmacologie.2001 ; 62: 208 – 212 .
Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab.Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1999 ; 44: 407 – 412 .
Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab.Paclitaxel săptămânal combinat cu hipertermie locală în terapia cancerului de sân recurent local după mastectomie – o experiență pilot .Tratament Oncol Res.2004 ; 27: 385 – 388 .
HR Moyer , Delman KA .Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională .Int J Hipertermia.2008 ; 24: 251 – 261 .
Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab.Hipertermie .În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab.editori.Principiile și practica oncologiei cu radiații.A 4-a ed.Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ;2003 .p.699 – 735 .].

Vascularizația anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și, de asemenea, se arată că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab.Direcționarea toleranței la hipoxie în cancer .Actualizare rezistentă la droguri.2004 ; 7: 25 – 40 .
Vaupel P , Thews O , Hoeckel M.Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei .MO.2001 ; 18: 243 – 259 .
Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab.Microambientul tumoral hipoxic, selecția pacientului și tratamente de modificare a hipoxiei .Clin Oncol (R Coll Radiol).2007 ; 19: 385 – 396 .
Vaupel P , Mayer A , Hockel M.Hipoxie tumorală și progresie malignă .Metz enzimol.2004 ; 381: 335 – 354 .
Vaupel P , Harrison L.Hipoxia tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspunsul celular .Oncolog.2004 ; 9: 4 – 9 .].

Administrarea oxigenului la presiune ridicată în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) duce la o mai bună oxigenare a celulelor tumorale;astfel, combaterea consecințelor defavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi pentru utilizarea potențială a acesteia [ 33 Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]34 Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]49–53 Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab.Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și expresia genelor în gliomele transplantate la șobolani nude .J Neurooncol.2007 ; 85: 191 – 202 .
Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab.Tratamentul hipoxic induce tranziția mezenchimal-epitelial într-un model de adenocarcinom de șobolan .Plus unu.2009 ; 4: e6381 .
Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab.Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA .Cancer Lett.2004 ; 210: 35 – 40 .
Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab.Oxigen hiperbaric ca adjuvant pentru chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan .J Thorac Cardiovasc Surg.2003 ; 125: 85 – 95 ;discuție 95.
Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab.Oxigen hiperbaric și maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie .Med Sci Monit.2005 ; 11: RA279 – RA289 .]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în combinație cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]36 Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]54 Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab.Oxigenarea hiperbarică pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate .Tratamentul cancerului Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Pe baza dovezilor susținute menționate mai sus, chimioterapia potentata de insulina si post MSCT, dieta ketogenă, hipertermia și oxigenul hiperbaric HBOT ar putea colabora prin țintirea mai multor căi metabolice suprapuse și a vulnerabilităților celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei strategii terapeutice combinatorii noi în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dieta ketogenă, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

materiale si metode

Proiectarea studiului și selectarea pacientului

Acest studiu retrospectiv cu un singur centru a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC metastatic în stadiul IV și au primit chimioterapie sustinuta metabolic MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. De asemenea, pacienții au primit dieta ketogenă, aplicarea hipertermiei și oxigenoterapie hiperbarică concomitent cu chimioterapie sustinuta metabolic MSCT. Pacienții au fost identificați prin testarea bazei de date a pacienților noștri și printr-o evaluare cuprinzătoare a documentelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu boală măsurabilă cancer pulmonar fara celule mici NSCLC dovedită prin biopsie, așa cum este definit de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab.RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: din partea comisiei RECIST .Eur J Cancer.2016 ; 62: 132 – 137 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]] și boala dovedită radiologic în stadiul IV. Toți pacienții au fost sesizați în clinica noastră cu stadiul IV NSCLC cancer pulmonar fara celule mici în perioada de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( figura 1 ).Toți pacienții cu metastaze cerebrale au primit radioterapie. Cu toate acestea, toate aveau o tumoră cerebrală măsurabilă la momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Schema de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dieta ketogenă; HT: hipertermie; HBOT: terapie cu oxigen hiperbaric. Pacienții au fost sesizați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.

Pacienții au primit o combinație susținută metabolic de carboplatină și paclitaxel într-un tratament ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Opt cicluri au fost planificate pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte continuu o dietă ketogenă pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelul de glucoză din sânge a fost măsurat la internare dimineața. Apoi glicemia a fost redusă prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermie au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp [ 35 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]36 Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]]. Datele despre pacienți și supraviețuire au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie sprijinită metabolic

Premedicatia a constat în 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCl și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50–60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24–26 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv .POC.2015 ; 17: 36 – 41 .
MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .
MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post, iar nivelul de glucoză din sânge a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost titrat în jos la nivelul de pretratare țintit ușor de hipoglicemie cu administrarea de insulină. O linie IV pentru administrarea dextroză a fost mereu deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semnele / simptomele de hipoglicemie și nivelul de glucoză din sânge de către medicul curant și de o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelurile de glucoză din sânge în condiții de internare au fost cuprinse între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glicemia pretratată obținută a fost cuprinsă între 50 și 59 mg / dl. Pentru diabetici, pe de altă parte, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți, dintre care niciunul nu a fost pe insulină și toți au fost pe terapie anti-diabetică orală) nivelul glicemiei a fost scăzut la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului. Toți pacienții diabetici au fost gestionați împreună cu asistența de specialitate în endocrinologie.Nivelurile de glucoză din sânge au fost cuprinse între 95 și 160 mg / dl pentru pacienții diabetici.Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare obținute au fost cuprinse între 65 și 95 mg / dl. În urma atingerii nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 min) și carboplatină AUC 2 (după paclitaxel, peste 30 min).

Au fost necesare o analiză completă a sângelui (CBC) și analiza serică și a creatininei de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia în doză completă a fost administrată numai când numărul neutrofilelor a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Doza de carboplatină a fost calculată folosind formula Calvert înainte de fiecare sesiune de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei utilizând formula Cockcroft-Gault. În cazul neutropeniei, anemiei și / sau trombocitopeniei, tratamentul a fost amânat timp de aproximativ o săptămână și au fost administrate tratamente de susținere, precum și factori de stimulare a colonului granulocitelor (G-CSF) timp de 3 zile consecutive. CBC-urile și analizele de biochimie a sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient, cel puțin o dată pe săptămână. Au fost administrate transfuzii de globule roșii (RBC) și transfuzii de trombocite atunci când au fost detectate valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% doar în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, a fost permisă individualizarea planificată și dozele au fost reduse până la 30%. Nu s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată mai ales într-un cadru ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de grad 3 sau neutropenie febrilă sau infecție de grad 3–4.

Pacienții care au obținut răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau statut de boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la deces. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de a doua linie în urma progresiei după chimioterapie.

Dieta cetogenă, hipertermia și oxigenoterapia hiperbarică

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenă, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați.Cu toate acestea, este o dietă ketogenă ușoară decât una strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă cu alimente. Toți pacienții au fost invitați să țină un registru alimentar. Pe lângă încurajarea și interogarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenă continuă, nivelurile de zahăr din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelului de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a fost capabil să finalizeze cu succes), la fiecare vizită a fost oferit un feedback cu privire la cât de eficientă a fost dieta și ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele din afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2 ). Obiectivul hipertermiei a fost obținerea unei temperaturi a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece se raportează că este citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 de hipertermie HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește electrohipermetia modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii bazată pe energie. aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost stabilită la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a fost cuprinsă între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vedere din stânga (A) și deasupra (B).

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, s-a utilizat camera de oxigen hiperbarică Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 de inch la umflare.Camera a fost presurizată folosind un compresor de aer curat care filtrează aerul la 0,01 microni și un concentrator de 10 L / min O 2 pentru a produce o presiune de funcționare de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament sa bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab.RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: din partea comisiei RECIST .Eur J Cancer.2016 ; 62: 132 – 137 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT, iar RMN-ul a fost adăugat în cazul metastazelor creierului.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului;2010 [citată la 23 iulie 2018].Disponibil de la:https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm[Google Scholar]]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AEs) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Pentru fiecare pacient, s-a documentat cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment de-a lungul perioadei de studiu.

analize statistice

Datele au fost analizate folosind software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), median (interval), medie (95% interval de încredere), dacă este cazul. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea generală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și moartea din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și moartea din orice cauză sau progresie.Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan – Meier și comparațiile dintre grupuri au fost efectuate utilizând testul de rang log. Valorile p față-verso <.05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la început. Majoritatea a avut o stare de performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au avut metastaze la mai mult de două site-uri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la început.

Doza și modificările de chimioterapie

S-a administrat o mediană de 118 mg / m2 de carboplatină și 75 mg / m2 de paclitaxel, iar intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri de doză, 15 reduceri de doză și 12 individualizări de program au fost necesare în timpul a 8 cicluri.

Răspuns la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament după caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În toată populația studiată, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți aveau SD și, respectiv, PD.Printre caracteristicile pacientului evaluate, numai starea de fumat a avut o relație semnificativ semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament după caracteristicile pacientului.

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și au terminat 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea generală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0–51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost de 41,0 luni (95% CI: 31,1–50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. Un statut ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociat cu supravietuire generala mai rea (33,0 față de 63,9 luni, p= .009) și supravietuire fara progresia bolii PFS (29,4 față de 63,4 luni, p = .009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatelor supraviețuirii. Figura 3prezintă curbele Kaplan – Meier pentru sistem de operare. În plus, o analiză de subgrupe a pacienților cu date disponibile privind fuziunea ALK ( n = 29) a arătat o supraviețuire numeric mai bună (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 față de 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificație statistică ( p = .103, respectiv .085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea totală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați după starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile psunt calculate cu test de rang de jurnal. Un statut ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociat cu supraviețuirea generală mai slabă (panoul B, p = .009). Cu toate acestea, vârsta mai înaintată (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut un efect asupra rezultatului general al supraviețuirii ( p > .05 pentru ambele).

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire după caracteristicile pacientului.

Toxicitate

În perioada de tratament au apărut următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemia de gradul 3 care necesită transfuzii de RBC, 10 (22,7%) pacienți;trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5, care duce la deces, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice non-hematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n = 5, 11,3%) și diaree ( n = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități non-hematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesul a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți care au decedat în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dieta ketogenă, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbarică.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel, administrate în mod metabolizat, împreună cu dieta ketogenă, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatic. Rezultatele noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile multiple ale celulelor tumorale într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, câteva studii mari au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în stadiul avansat NSCLC ( Tabelul 4 ) [ 9 Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr și colab.Studiu randomizat de faza III cu paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat cu celule mici: un studiu al grupului de sud-vest Oncologie .JCO.2001 ; 19: 3210 – 3218 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]15 Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab.Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici .N Engl J Med.2002 ; 346: 92 – 98 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijină îngrijirea cancerului.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]57–59 CP Belani , Barstis J , Perry MC și colab.Studiu multicentric, randomizat, pentru stadiul IIIB sau IV, cancer de plămâni cu celule mici, folosind paclitaxel săptămânal și carboplatin, urmate de întreținere paclitaxel săptămânal sau observație .JCO.2003 ; 21: 2933 – 2939 .
CP Belani , Ramalingam S , Perry MC și colab.Studiu randomizat, de faza III, al paclitaxel-ului săptămânal în combinație cu carboplatin versus administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, fără celule mici, netratat anterior .JCO.2008 ; 26: 468 – 473 .
Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab.Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu stadiul IIIB / IV folosind la fiecare 3 săptămâni față de paclitaxel / carboplatin săptămânal .Cancerul pulmonar Clin.2006 ; 7: 338 – 343 .].

Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu ședințe mai frecvente, până la 3 regimuri săptămânale cu doză mai puțin frecventă și mai mare pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab.a folosit un regim de chimioterapie similar cu studiul de față [ 19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijinirea cancerului de îngrijire.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În studiul respectiv, pacienții cu performanță ECOG afectată (≥2) au avut supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu concluziile noastre. Cu toate acestea, ratele de răspuns și supraviețuire raportate au fost mai mici.Studiul prezent a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau starea de performanță afectată, toate aveau metastaze îndepărtate, în jur de 40% aveau metastaze cerebrale.În ciuda acestui profil slab al pacienților, ratele de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, anticorp anti-programat de moarte ligand-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină 60 Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab.Urmărirea de supraviețuire pe termen lung a atezolizumab în combinație cu chimioterapia dubletă pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Eur J Cancer.2018 ; 101: 114 – 122 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la o deteriorare continuă a celulelor tumorale), precum și adăugarea de modalități cu beneficiu potențial (administrare susținută metabolic, dietă ketogenă, hipertermie și HBOT) pentru a viza mai multe susceptibilități ale celulelor canceroase poate toate să dea socoteală pentru aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

Tratamentul a fost de asemenea bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea cu 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijinirea cancerului de îngrijire.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri de doză, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza modalităților suplimentare.

Studii anterioare cu regimuri chimioterapie sustinuta metabolic MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diverse tipuri de malignități. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes la pacienții cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil folosind o strategie susținută metabolic, cu rezultate promițătoare de supraviețuire 24 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv .POC.2015 ; 17: 36 – 41 .[Web of Science ®] [Google Scholar]]. La un pacient în vârstă de 81 de ani cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat prin abordarea MSCT a oferit un răspuns clinic și patologic complet25 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .[Google Scholar]]. În mod similar, au fost obținute răspunsuri complete clinice, radiologice și patologice într-un stadiu IV pacient cu cancer de sân triplu negativ tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă precum și alte modalități de tratament 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

În abordarea suportată metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au un metabolism dregregat și o dependență crescută de glucoză [ 21–23 Warburg OK .Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] .Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 .
Warburg O.Pe originea celulelor canceroase .Ştiinţă.1956 ; 123: 309 – 314 .
Seyfried TN , Shelton LM .Cancerul ca boală metabolică .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 761–63 Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA .Cauzele și consecințele creșterii metabolismului glucozei la cancere .J Nucl Med.2008 ; 49: 24S – 42S .
Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E.Defecțiuni metabolice înnăscute și dobândite în cancer .J Mol Med.2011 ; 89: 213 – 220 .
Bayley JP , Devilee P.Efectul Warburg din 2012 .Curr Opin Oncol.2012 ; 24: 62 – 67 .]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament.

În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64–66 Shinitzky M , Henkart P.Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale .Int Rev Cytol.1979 ; 60: 121 – 147 .
Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA .Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic .Modelul Theor Biol Med.2010 ; 7: 2 .
Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA .Caracteristicile transportului cu membrană de metotrexat de către celulele canceroase de sân uman cultivate .Farmacol Biochem.1981 ; 30: 1537 – 1542 .]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamentoase-insulină, ulterior interiorizate de endocitoza mediată de receptor, pot facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67–70 Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab.Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat fotoactivat de psoralen conjugat cu insulină .Biochem Biophys Res Comun.1986 ; 141: 502 – 509 .
Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M și colab.O nouă abordare pentru detectarea autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă interiorizarea insulinei în celulele umane .Diabet.1984 ; 33: 1051 – 1054 .
Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab.Insulina: potențial purtător de terapie enzimatică și medicamentoasă .Ştiinţă.1984 ; 223: 1304 – 1306 .
Jeffcoat R.Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acestuia în ficatul mamiferelor .Eseuri Biochem.1979 ; 15: 1 – 36 .].

În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori de insulină și factorii de creștere asemănători insulinei pe membranele celulare, în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au de aproximativ șapte ori mai mulți receptori de insulină [ 71 Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab.Conținut crescut de receptori de insulină în cancerul de sân uman .J Clin Invest.1990 ; 86: 1503 – 1510 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 Da D.Factorii de creștere ca insulina și cancerul de sân revizuit .Tratamentul cu cancerul de sân.1998 ; 47: 197 – 199 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai susceptibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pentru perioade mai lungi [ 73 GE brut , Boldt DH , Osborne CK .Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman .Cancer Res.1984 ; 44: 3570 – 3575 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

În plus, concentrația mai mică de receptori de insulină și IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și a tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă chimioerapie potenta de insulina MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și oxigen hiperbar HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la rezultatele mai mari decât cele preconizate de supraviețuire și răspuns. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenă care scade nivelul de glucoză din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice care circulă. Deși dieta ketogenă a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intractabilă, potențialul său de terapie pentru țintirea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au încurajat utilizarea  în tratamentul cancerului26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]28–34 Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab.Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign .Cancer Lett.2015 ; 356: 289 – 300 .
Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab.Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom.Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 74 .
Masko EM , Thomas JA , 2 , Antonelli JA și colab.Dietele cu conținut redus de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”?Cancer Prev Res (Phila).2010 ; 3: 1124 – 1131 .
Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab.Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 33 .
Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA și colab.Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign .Nutr Metab (Lond).2007 ; 4: 5 .
Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .
Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .74–79 Toth C , Clemens Z.Evoluția intensă a cancerului de palat moale la un pacient tratat cu dieta ketogenă paleolitică singur: o monitorizare de 20 de luni .Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 .
Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab.Efectele unei diete ketogene asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot .Nutr Metab (Lond).2011 ; 8: 54 .
Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab.ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent .Int J Oncol.2014 ; 44: 1843 – 1852 .
Seyfried TN .Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogene pentru tratarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: la originea, gestionarea și prevenirea cancerului.Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc .;2012 .
Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab.Direcția inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea la 10 pacienți .Nutriție.2012 ; 28: 1028 – 1035 .
Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab.Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform .J Neurooncol.2014 ; 117: 125 – 131 .].

Deși rezultatele unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase80–82 Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D și colab.Utilizarea corpului cetonelor determină creșterea tumorii și metastazarea .Ciclul celulei.2012 ; 11: 3964 – 3971 .
Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel Ași colab.Cetonele și lactatul cresc „tulburarea” celulelor canceroase, reapariția, metastaza și rezultatul clinic deficitar în cancerul de sân: realizarea medicamentului personalizat prin Metabolo-Genomics .Ciclul celulei.2011 ; 10: 1271 – 1286 .
Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab.Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale folosesc metabolismul mitocondrial oxidativ .Ciclul celulei.2010 ; 9: 3506 – 3514 .], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza eficient cetone pentru combustibil83–86 Tisdale MJ , Brennan RA .Pierderea coenzimei acetoacetate O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice .Br J Rac.1983 ; 47: 293 – 297 .
Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab.Efecte inhibitoare de creștere ale corpului cetonelor, monoacetoacetină, asupra celulelor canceroase gastrice umane cu deficit de succinil-CoA: 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) .Anticancer Res.2004 ; 24: 2213 – 2217 .
Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab.Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală .Cancer BMC.2011 ; 11: 315 .
Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab.Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman .J Pediatr Surg.2009 ; 44: 212 – 216 .discuția 216.], în schimb, acestea pot avea efecte anti-tumorale86–92 Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab.Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman .J Pediatr Surg.2009 ; 44: 212 – 216 .discuția 216.
Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab.Efectele anti-tumorale ale dietelor ketogene la șoareci: o meta-analiză .Plus unu.2016 ; 11: e0155050 .
Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab.Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice .Aust J Exp Biol Med Sci.1979 ; 57: 529 – 539 .
Poff AM , Ari C , Arnold P și colab.Suplimentarea cetonelor scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic .Int J Rac.2014 ; 135: 1711 – 1720 .
Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab.Dieta ketogenă este un adjuvant eficient al radioterapiei pentru tratamentul gliomului malign .Plus unu.2012 ; 7: e36197 .
Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab.Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricțieenergetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii .Cancer Metab.2015 ; 3: 3
Woolf EC , Scheck AC .Dieta ketogenă pentru tratamentul gliomului malign .J Lipid Res.2015 ; 56: 5 – 10 .].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale pe glicoliză, un contribuitor major la reglarea activității antioxidante responsabile pentru creșterea rezistenței tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și la terapiile de radiații [ 93 Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab.Press-puls: o strategie terapeutică nouă pentru managementul metabolic al cancerului .Nutr Metab (Lond).2017 ; 14: 19[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Sinergismul dintre aceste terapii (dieta ketogenă, hipertermie, HBOT) [ 23 Seyfried TN , Shelton LM .Cancerul ca boală metabolică .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 7[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]33–36 Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .
Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .
Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .
Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .] și eficacitatea acestora în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]35–41 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .
Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .
Xu MJ , Alberts DS .Potențializarea citotoxicității analogice cu platină prin hipertermie .Cancer Chemother Pharmacol.1988 ; 21: 191 – 196 .
Herman TS , Teicher BA , Chan V , și colab.Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1989 ; 16: 443 – 449 .
Othman T , Goto S , Lee JB și colab.Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului .Farmacologie.2001 ; 62: 208 – 212 .
Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab.Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1999 ; 44: 407 – 412 .
Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab.Paclitaxel săptămânal combinat cu hipertermie locală în terapia cancerului de sân recurent local după mastectomie – o experiență pilot .Tratament Oncol Res.2004 ; 27: 385 – 388 .51–54Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab.Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA .Cancer Lett.2004 ; 210: 35 – 40 .
Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab.Oxigen hiperbaric ca adjuvant pentru chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan .J Thorac Cardiovasc Surg.2003 ; 125: 85 – 95 ;discuție 95.
Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab.Oxigen hiperbaric și maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie .Med Sci Monit.2005 ; 11: RA279 – RA289 .
Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab.Oxigenarea hiperbarică pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate .Tratamentul cancerului Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 .]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. regim de chimioterapie administrată de carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]].

Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT într-un stadiu IV triplu negativ cu cancer de sân cu răspuns remarcabil de bun [ 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv, care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile de tratament sub raportare (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare la pacienții cu stadiul IV NSCLC. Este o altă limitare, probabil că nu permite o putere suficientă pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupurile de risc. Prin urmare, rezultatele trebuie interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu stadiul avansat de NSCLC. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și au primit tratamentul de studiu; prin urmare, este puțin probabilă părtinirea selectării. Cu toate acestea, instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni reduse care servește în principal persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar putea să afecteze favorabil rezultatele clinice din cauza respectării probabil a pacientului. Prin urmare, din nou, generalizarea prudentă a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire pentru populația generală de pacienți în stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogene, hipertermiei și HBOT nu ar oferi doar o idee a conformității pacientului, în special pentru dieta ketogenă, ci ar arunca lumină asupra mecanismului și efectului unic potențial al fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o rațiune la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul curent, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenă, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetările ulterioare și studiile clinice comparative sunt justificate pentru a susține și standardiza acest nou protocol de tratament combinatoriu, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinat cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici
Pages 446-455Pagini 446-455 | Primit 10 septembrie 2018Acceptat 27 februarie 2019Publicat online: 01 aprilie 2019

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raportul mondial asupra cancerului. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 .
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale despre cancer, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 –108 .
  • Glassberg AB , Cornett P. Plămânul: celulă non-mică . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori.Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 –475 .
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 .
  • Ramalingam S , Belani C. Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici, avansuri recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: 5 – 13
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial de cancer pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiectul 4607, versiunea 60.0.
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancer pulmonar cu celule mici, metastatice (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 .
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr și colab. Studiu randomizat de faza III cu paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat cu celule mici: un studiu al grupului de sud-vest Oncologie . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 .
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie a NSCLC-ului metastatic neconfundabil . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 .
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienți avansați cu cancer pulmonar cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 .
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dubletă (Chemo) vs chimio ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat cu <1% tumoră PD-L1 expresie: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 .
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I , și colab. Pembrolizumab (pembro) comparativ cu chimioterapia pe bază de platină (chimio) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic, cu scor proporțional al tumorii PD-L1 (TPS) ≥ 1%: Etichetă deschisă, faza 3, studiu KEYNOTE-042 . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 .
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent recurent . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 .
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 .
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiul farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului, cu o programare la două săptămâni la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 .
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat în faza a II-a comparat carboplatin plus paclitaxel săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar cu celule non-avansate avansate: studiul grupului de cancer pulmonar din nordul Japoniei 0801 . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 .
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapie cu dublet de carboplatină și paclitaxel săptămânal în comparație cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici: studiu randomizat în fază 3, randomizat IFCT-0501 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 .
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani . Sprijină îngrijirea cancerului. 2016 ; 24: 2119 – 2128 .
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: cum beneficiază celulele canceroase? Tendințe Biochem Sci. 2016; 41: 211 – 218 .
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] .Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 .
  • Warburg O. Pe originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 .
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7
  • MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . POC. 2015 ; 17: 36 – 41 .
  • MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 .
  • MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus. 2017 ; 9: e1445 .
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele de malignitate: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 .
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign . Cancer Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 .
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom .Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 .
  • Masko EM , Thomas JA , 2 , Antonelli JA și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 .
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 .
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA și colab. Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 .
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 .
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric . Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J Hipertermia. 2009 ; 25: 160 – 167 .
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei . Int J Hipertermia. 2015 ; 31: 643 –648 .
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențializarea citotoxicității analogice cu platină prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 .
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V , și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 .
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 .
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 .
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxel săptămânal combinat cu hipertermie locală în terapia cancerului de sân recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Tratament Oncol Res. 2004 ; 27:385 – 388 .
  • HR Moyer , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J Hipertermia. 2008 ; 24: 251 – 261 .
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab.editori. Principiile și practica oncologiei cu radiații. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ;2003 . p. 699 – 735 .
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Direcționarea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistentă la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 .
  • Vaupel P , Thews O , Hoeckel M. Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO.2001 ; 18: 243 – 259 .
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Microambientul tumoral hipoxic, selecția pacientului și tratamente de modificare a hipoxiei . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 .
  • Vaupel P , Mayer A , Hockel M. Hipoxie tumorală și progresie malignă . Metz enzimol. 2004 ; 381: 335 – 354 .
  • Vaupel P , Harrison L. Hipoxia tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspunsul celular .Oncolog. 2004 ; 9: 4 – 9 .
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și expresia genelor în gliomele transplantate la șobolani nude . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 .
  • Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hipoxic induce tranziția mezenchimal-epitelial într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 .
  • Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Cancer Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 .
  • Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigen hiperbaric ca adjuvant pentru chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95.
  • Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbaric și maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 .
  • Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbarică pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Tratamentul cancerului Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 .
  • Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: din partea comisiei RECIST .Eur J Cancer. 2016 ; 62: 132 – 137 .
  • Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010[citată la 23 iulie 2018]. Disponibil de la:https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm
  • CP Belani , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu multicentric, randomizat, pentru stadiul IIIB sau IV, cancer de plămâni cu celule mici, folosind paclitaxel săptămânal și carboplatin, urmate de întreținere paclitaxel săptămânal sau observație . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 .
  • CP Belani , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de faza III, al paclitaxel-ului săptămânal în combinație cu carboplatin versus administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, fără celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 .
  • Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu stadiul IIIB / IV folosind la fiecare 3 săptămâni față de paclitaxel / carboplatin săptămânal . Racul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 .
  • Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea de supraviețuire pe termen lung a atezolizumab în combinație cu chimioterapia dubletă pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Cancer. 2018 ; 101: 114 – 122 .
  • Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauzele și consecințele creșterii metabolismului glucozei la cancere . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S .
  • Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E. Defecțiuni metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 .
  • Bayley JP , Devilee P. Efectul Warburg din 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 .
  • Shinitzky M , Henkart P. Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979; 60: 121 – 147 .
  • Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Modelul Theor Biol Med. 2010 ; 7: 2 .
  • Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului cu membrană de metotrexat de către celulele canceroase de sân uman cultivate . Farmacol Biochem. 1981 ; 30: 1537 – 1542 .
  • Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat fotoactivat de psoralen conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Comun. 1986 ; 141: 502 – 509 .
  • Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M și colab. O nouă abordare pentru detectarea autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă interiorizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33:1051 – 1054 .
  • Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru terapia enzimelor și medicamentelor . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 .
  • Jeffcoat R. Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acestuia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem.1979 ; 15: 1 – 36 .
  • Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut crescut de receptori de insulină în cancerul de sân uman. J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 .
  • Da D. Factorii de creștere ca insulina și cancerul de sân revizuit . Tratamentul cu cancerul de sân. 1998 ; 47:197 – 199 .
  • GE brut , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 .
  • Toth C , Clemens Z. Evoluția intensă a cancerului de palat moale la un pacient tratat cu dieta ketogenă paleolitică singur: o monitorizare de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 .
  • Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogene asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 .
  • Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 .
  • Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogene pentru tratarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: la originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc .; 2012 .
  • Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Direcția inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1028 – 1035 .
  • Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 .
  • Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D și colab. Utilizarea corpului cetonelor determină creșterea tumorii și metastazarea . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 .
  • Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul cresc „tulburarea” celulelor canceroase, reapariția, metastaza și rezultatul clinic deficitar în cancerul de sân: realizarea medicamentului personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 .
  • Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale folosesc metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 .
  • Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea coenzimei acetoacetate O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 .
  • Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efecte inhibitoare de creștere ale corpului cetonelor, monoacetoacetină, asupra celulelor canceroase gastrice umane cu deficit de succinil-CoA: 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 .
  • Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 .
  • Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman .J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216.
  • Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele anti-tumorale ale dietelor ketogene la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 .
  • Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice .Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 .
  • Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cetonelor scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 .
  • Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenă este un adjuvant eficient al radioterapiei pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 .
  • Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricție energetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3
  • Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenă pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: 5 – 10 .
  • Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-puls: o strategie terapeutică nouă pentru managementul metabolic al cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14: 19

Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV

Abstract

Cancerul de sân triplativ negativ (TNBC) este mai agresiv și metastatic decât celelalte tipuri de cancer mamar. Chimioterapia citotoxică este în prezent terapia sistemică predominantă pentru pacienții cu TNBC.Acest raport de caz evidențiază influența chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), dietei ketogene (KD), hipertermiei (HT) și terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) la o femeie supraponderală de 29 de ani, cu stadiul IV (T4N3M1) triplu-negativ carcinom ductal invaziv al sânului. Pacientul a prezentat o masă observabilă la nivelul sânului stâng detectat în timpul unei examinări fizice în decembrie 2015. Imagistica prin rezonanță magnetică a relevat o tumoare de raportare a imaginilor mamare și a sistemului de date din categoria 5 și limfadenomegalie multiplă în axila stângă. O biopsie Tru-Cut a dus la diagnosticul unui carcinom ductal invaziv de grad nuclear 2 triplu negativ. Pacientul a fost internat în Centrul de Oncologie ChemoThermia, Istanbul, Turcia în octombrie 2016, iar un corp întreg (18F) -fluorodeoxigloucoză (FDG)-tomografie cu emisie de pozitron-tomografie computerizată (PET-CT) a scos la iveală o tumoare primară de 77 mm x 55 mm în sânul stâng, multiple ganglioni limfatici pectorali și axilari stângi, mai multe mase hepatice răspândite și o leziune abdominală superioară stângă a abdomenului. Pacientul a primit un protocol de tratament constând din MSCT, KD, HT și HBOT -chimioterapie susținute metabolic (MSCT), dieta ketogena (KD), hipertermie (HT) și terapie cu oxigen hiperbaric (HBOT) . O schemă de monitorizare PET-CT 18F-FDG a întregului corp în februarie 2017 a arătat un răspuns terapeutic complet, fără dovezi de absorbție anormală a FDG. Pacientul a continuat să primească acest protocol de tratament, iar în aprilie 2017 a suferit o mastectomie, care a evidențiat un răspuns patologic complet, în concordanță cu răspunsul indicat de imagistica PET-CT. Acest studiu de caz unic prezintă dovezi ale unui răspuns clinic, radiologic și patologic complet după o perioadă de tratament de șase luni folosind o combinație de MSCT și o terapie metabolică nouă la un pacient cu TNBC în stadiul IV.

Introducere

Cancerul de sân este cel mai frecvent cancer diagnosticat în rândul femeilor, cu aproape 1,7 milioane de cazuri noi diagnosticate în întreaga lume în 2012. Acesta se situează ca a cincea cauză de deces cauzată de cancer în general (522.000 de decese) și este principala cauză de deces prin cancer la femei [ 1 ] . Cancerul de sân este o boală eterogenă cu mai multe subtipuri biologice distincte. Cancerul de sân triplativ negativ (TNBC) este definit prin absența expresiei imunohistochimice a receptorilor estrogenului (ER) și a progesteronului (PgR) și a lipsei de amplificare a receptorului 2 al factorului de creștere al epidermului uman (HER2) / gena Neu, aproximativ 20% din cazurile de cancer de sân. TNBC are o natură extrem de agresivă, se dezvoltă în rândul femeilor mai tinere și prezintă un risc mai mare de metastaze îndepărtate decât alte tipuri de cancer de sân. Lipsa sa de ținte moleculare a contribuit în parte la dificultatea de a gestiona TNBC. Chimioterapia citotoxică este singura terapie sistemică disponibilă pentru acești pacienți.În tratamentul bolii în stadiu incipient, chimioterapia este eficientă și ratele patologice complete de răspuns (pCR) depășesc cele ale subtipurilor hormonale receptor-pozitiv [ 2 ]. Cu toate acestea, pacienții cu boală metastatică înregistrează o evoluție rapidă prin mai multe linii de chimioterapie. Nici un studiu anterior nu a evaluat influența chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), dietei ketogene (KD), hipertermiei (HT) și terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) ca strategie terapeutică pentru gestionarea TNBC.

Motivul pentru chimioterapie susținuta metabolic  MSCT se bazează pe ipoteza lui Warburg conform căreia „cancerul este o boală a degradării metabolice” în care fermentația aerobă compensează o fosforilare oxidativă insuficientă pentru generarea de energie [ 3 ]. În practică, chimioterapie susținuta metabolic MSCT inițiază cu un timp de 12 ore, aplicarea dozelor farmacologice de insulină regulată și dezvoltarea hipoglicemiei ușoare înainte de administrarea chimioterapiei. Așa cum s-a demonstrat anterior într-un raport de caz de cancer rectal și o serie de cazuri în cancerul pancreatic,chimioterapie susținuta metabolic MSCT poate îmbunătăți efectele citotoxice ale chimioterapiei4 – 5 ].

Reducerea glucozei circulante poate exploata dependența celulelor canceroase care se bazează pe fermentația glicolitică.

dieta ketogenica KD, o dietă cu conținut ridicat de grăsimi și carbohidrați redusi, reduce nivelul de glucoză din sânge și crește nivelul de cetone din sânge, încetinind astfel progresia cancerului [ 6 ].

 Hipertermia HT expune temperatura corpului la 42 ° C sau mai mare și exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase [ 7 ].

Hipoxia tumorală crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, iar mediile hipoxice au efecte de promovare a cancerului. oxigenul hiperbar HBOT crește stresul oxidativ în special în celulele tumorale și inversează efectele de hipoxie care favorizează cancerul [ 8 ].

Raportăm aici un caz de TNBC în stadiul IV la un pacient care a obținut un răspuns clinic, radiologic și patologic complet după ce a primit o combinație de MSCT, KD, HT și HBOT – chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), dietei ketogene (KD), hipertermiei (HT) și terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT).

Prezentarea cazului

O femeie supraponderală, în vârstă de 29 de ani, cu un indice de masă corporală (IMC) de 28,1, prezentată cu o forfotă în sânul stâng, detectată în timpul unei examinări fizice în decembrie 2015. Pacientul a fost internat la Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Educație și Cercetare Spital, Istanbul, Turcia în august 2016, cu mărirea intervalului a tumorii. Imagistica prin rezonanță magnetică a scos la iveală o masă mamară stângă de 75 mm x 75 mm x 65 mm (Raportarea imagisticilor sânilor și categoria de sistem de date 5) cu margini neregulate. Limfadenomegalie multiplă a fost observată în axila stângă, cea mai mare fiind 27 mm x 20 mm. O biopsie Tru-Cut a dus la diagnosticarea unui carcinom ductal invaziv de gradul 2 nuclear care a fost negativ pentru receptorii ER, PgR și HER2 (Figurile 1-1-4 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i01.jpg
Examen histopatologic care arată o masă solidă și o glandă care formează celule epiteliale atipice indicative ale carcinomului ductal invaziv de gradul 2 nuclear (x100)
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i04.jpg
Examenul imunohistochimic al tumorii care arată negativitate pentru receptorii umani ai factorului de creștere a epidermului 2 (x200)
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i02.jpg
Examen imunohistochimic al tumorii care prezintă negativitate pentru receptorii estrogeni (x200)
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i03.jpg
Examen imunohistochimic al tumorii care prezintă negativitate pentru receptorii progesteronici (x200)

Pacientul a fost internat la Centrul de Oncologie ChemoThermia, Istanbul, Turcia la 1 octombrie 2016 și a fost evaluat folosind tomografie computerizată (18F) -fluorodeoxiglucoză (FDG)-tomografie cu emisie de pozitron-tomografie computerizată (PET-CT). Scanarea PET-CT a scos la iveală o tumoare primară de 77 mm x 55 mm în sânul stâng (valoarea de actualizare standard maximă [SUVmax]: 22,65), ganglionii limfatici pectorali și axilari stânga (SUVmax: 11,44), masele hepatice multiple răspândite (SUVmax: 30.34) și o leziune abdominală superioară stângă nodulară (SUVmax: 5.94) (Figura ( Figura 5,5 , Video Video1).1 ).Pacientul a fost diagnosticat cu carcinom ductal invaziv triplu negativ în stadiul IV (T4N3M1).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i05.jpg
Scanare a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT care prezintă o tumoare primară de 77 mm x 55 mm în sânul stâng (săgeata 1), mase de ficat multiple răspândite (săgeata 2) și o leziune abdominală superioară stângă (săgeata 3) .

Metastazele sunt atât de răspândite, încât săgețile sunt aproape insuficiente. Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

Video 1

Play
Descărcați fișierul video. (926K, mp4)
Video de fuziune coronală a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scan scanat înainte de tratament la 1 octombrie 2016.

Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

 

Un protocol MSCT conceput pentru pacient a fost format din docetaxel (30 mg / m2), doxorubicină (20 mg / m2) și ciclofosfamidă (250 mg / m2). Această combinație de medicamente a fost administrată după un post negru de 12 ore și introducerea de 5 până la 10 unități de insulină regulată (Humulin R). Livrarea chimioterapiei a fost inițiată la niveluri de glucoză din sânge de 50 până la 60 mg / dL. Cu acordul scris și informat al pacientului, această terapie a fost administrată în prima și a opta zi a unui ciclu de 21 de zile pentru un total de patru luni. Administrarea de insulină și perfuziile de chimioterapie au fost administrate după evaluarea nivelului de glucoză din sânge la sosirea la clinică, iar doza de insulină a fost suficientă pentru a scădea glucoza din sânge la aproximativ 50 mg / dL înainte de administrarea medicamentelor chimioterapice.

În plus față de MSCT, pacientul a fost încurajat să consume dieta ketohenica KD. Ea a primit educație cu privire la restricțiile de dietă și a dat listele de alimente, așa cum se menționează în tabelul 11 .

tabelul 1

Recomandări dietetice cetogene
mănâncă Nu manca
ouă Pâine
Verde frunze Paste
legume ce cresc la suprafata Orez
Lactate bogate în grăsimi Cartofi
Grăsimi naturale Zahăr
Carne Miere
Nuci samburi si seminte fructe

Pacientului nu i s-au oferit rețete specifice sau planuri de masă. În schimb, a fost îndrumată să modifice mesele familiare, în timp ce încorpora mai multe grăsimi. Nivelul glicemiei sale a fost evaluat folosind un contor de glucoză din sânge (Contour TS, Bayer Health Care, IN, SUA). Nivelurile de cetonă urinară au fost, de asemenea, verificate înaintea fiecărei sesiuni MSCT și au servit ca o măsură a respectării dietei.Pacientul a rămas conform cu dieta keto KD, probabil datorită înțelegerii prognosticului slab al acestei boli și a cunoștințelor echipei sale de oncologie despre lucrările publicate anterior raportând eficacitatea și importanța dietei keto KD [ 6 , 9 ]. De asemenea, pacientul a primit hipertermie HT și oxigen hiperbar HBOT local după fiecare sesiune MSCT.Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost folosit pentru a-și crește treptat temperatura corpului la 45 ° C pentru fiecare sesiune de hipertermie (12 sesiuni, 60 de minute fiecare) în conformitate cu specificațiile producătorului. Un electrod mobil de 40 cm x 50 cm a fost poziționat pe torace și abdomen care a implicat pe deplin atât leziunea primară, cât și metastaza hepatică.Camera de oxigen hiperbarică Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA) a fost utilizată pentru a produce o presiune de funcționare de 1,5 atmosfere absolute (ATA; 12 sesiuni, 60 minute fiecare). Pacientul a tolerat bine aceste terapii combinate, fără nici o dovadă de toxicitate sau evenimente adverse.

Evaluarea întregului corp al pacientului (18F) -FDG-PET-CT scan (la 20 februarie 2017) în urma celor 12 sesiuni de MSCT, HT, HBOT, precum și terapia KD, a demonstrat un răspuns terapeutic complet (Figura Figura,6 , Video Video2).2 ). Absorbția de FDG nu a mai fost detectată în leziuni prezente la sânul stâng, axila stângă, ficat sau abdomenul stâng superior.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i06.jpg
Urmărirea scanării întregului corp (18F) -FDG-PET-CT care nu prezintă o absorbție patologică de FDG, indicând un răspuns complet.

Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

Video 2

Play
Descărcați fișierul video. (834K, mp4)
Video de fuziune coronală a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scan efectuat în urma celor 12 sesiuni de MSCT, HT, HBOT, precum și terapie KD la 20 februarie 2017.

Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

 

Nivelurile de glucoză din sânge ale pacientului au fost în medie de 85 mg / dL, iar cetonele urinare au fost prezente la fiecare evaluare (niveluri raportate la + până la +++). La sfârșitul studiului, IMC al pacientului a fost de 21,8, o dovadă că ea a redus inadvertent caloriile, despre care se știe că îmbunătățește efectele metabolice ale terapiei KD [ 6 ]. Calitatea vieții și energia raportată de sine se îmbunătățiseră semnificativ în comparație cu începutul tratamentului. Pacientul a continuat același protocol de tratament încă două luni.Apoi a suferit o mastectomie a sânului stâng cu disecție axilară pe 28 aprilie 2017. Raportul de patologie a identificat o leziune fibro-hialinizată de 3 cm, fără dovezi de celule tumorale vii care indică un pCR în concordanță cu răspunsul complet raportat pe PET-CT scanare (Figuri (Figurile 7 7 – -8 ). A8 ). Un rezumat care arată cronologia evenimentelor este prezentat în Tabelul 2 2 .

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i07.jpg
Proba de mastectomie a zonei tumorii primare a sânului, total necrotizată, care prezintă țesutul fibro-hialinizat format și fără celule tumorale vii; indicativ al unui răspuns complet patologic (x100)
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is cureus-0009-00000001445-i08.jpg
Nodul limfatic al ganglionului axilar metastatic care prezintă țesuturi total necrotizate fără celule tumorale vii (x100)

tabel 2

Rezumatul care arată cronologia evenimentelor

Abrevieri: tomografie computerizată, tomografie computerizată; FDG, fluorodexiglucoză; HBOT, terapie cu oxigen hiperbaric; HT, hipertermie; KD, dieta ketogenă; RMN, imagistica prin rezonanta magnetica; MSCT, chimioterapie susținută metabolic; PET, tomografie cu emisie de pozitroni;TNBC, cancer de sân triplu negativ.

Data Eveniment
Decembrie 2015 Detectarea sânului stâng detectat cu examinare fizică.
Decembrie 2015 – august 2016 Nu se realizează imagini suplimentare.
August 2016 Admis la Spitalul de Educație și Cercetare Dr. Sadi Konuk din Bakirkoy, Istanbul, Turcia, unde RMN a dezvăluit o masă mamară stângă de 75 mm x 75 mm x 65 mm cu limfadenomegalie în axila stângă.
August 2016 Biopsia Tru-cut a confirmat un diagnostic de stadiu IV TNBC.
Octombrie 2016 Admis la Centrul de Oncologie ChemoThermia, Istanbul, Turcia, unde întregul corp (18F) -FDG-PET-CT a dezvăluit o tumoare primară de 77 x 55 mm în sânul stâng, împreună cu mai multe ganglioni limfatici pectorali și axilari stângi, masele hepatice cu răspândire largă și o leziune abdominală stângă superioară stângă.
Octombrie 2016 – februarie 2017 A primit un protocol de tratament format din MSCT, KD, HT și HBOT. Ea a primit MSCT în prima și a opta zi a unui ciclu de 21 de zile și în urma fiecărei sesiuni MSCT a primit HT și HBOT locale împreună cu a fost încurajată să consume un KD.
Februarie 2017 Întregul corp (18F) -FDG-PET-CT a demonstrat un răspuns terapeutic complet fără absorbție de FDG malignă după 12 sesiuni de MSCT, HT și HBOT împreună cu terapia KD.
Februarie 2017 – aprilie 2017 A continuat să primească același protocol de tratament pentru șase ședințe suplimentare.
Aprilie 2017 A suferit mastectomie a sânului stâng cu disecție axilară, care a relevat un răspuns patologic complet.

După obținerea acestui rezultat, chiar dacă nu există dovezi de boală, prezența bolii microscopice nu poate fi exclusă. În consecință, am decis să continuăm cu același regim de tratament cu MSCT, KD, HT și HBOT până la un an complet de la punerea în aplicare, având grijă să nu depășim doza cumulativă de toxicitate cardiacă pentru doxorubicină, care face parte din regimul ei de MSCT. În această perioadă, pacientul va suferi scanări de urmărire la fiecare trei luni.

Discuţie

Am descris un răspuns complet la MSCT, KD, HT și HBOT la o femeie de 29 de ani cu stadiul IV (T4N3M1) TNBC care s-a metastazat la ganglionii limfatici, ficat și abdomen. În prezent, nu există linii directoare specifice de tratament pentru gestionarea TNBC, iar lipsa țintelor moleculare identificabile face ca managementul să fie și mai dificil. Cu toate acestea, pCR este puternic corelat cu un prognostic favorabil pe termen lung [ 10 ]. Am propus ca efectul medicamentelor chimioterapice standard să fie îmbunătățit atunci când este combinat cu terapii care vizează, de asemenea, slăbiciunile metabolice ale celulelor canceroase, cu scopul de a atinge pCR. MSCT este o strategie terapeutică care se bazează pe teoria lui Warburg conform căreia celulele tumorale nu au flexibilitate metabolică și devin dependente de fermentația aerobă a glucozei din cauza respirației afectate [ 3 – 5 , 9 ]. În cazul prezentat aici, această strategie terapeutică a inclus inducerea unei hipoglicemii ușoare obținute prin post  de 12 ore și farmacologice de insulină înainte de fiecare administrare de chimioterapie.

Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la dietele ketogenice KD-uri care scad nivelul glicemiei în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice care circulă. Corpurile cetonice sunt substraturi energetice solubile în apă derivate din metabolismul acizilor grași. Nu pot fi utilizate pentru energie în mitocondriile celulelor canceroase din cauza defectelor respiratorii [ 9 ]. Deși dieta keto KD a fost utilizata zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intractabilă, potențialul său de terapie pentru țintirea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat recent doar [ 6 ]. Nivelurile reduse ale glicemiei cu niveluri crescute de cetone urinare observate la acest pacient sunt teoretizate că au contribuit în parte la pCR-ul pacientului.

În plus față de diete ketogenica KD,hipertermia HT și oxigenul hiperbar HBOT au vizat și metabolismul energetic defect al celulelor tumorale.hipertermia HT contribuie la un efect terapeutic, ajutând administrarea de medicamente, crescând producția de radicali de oxigen și inhibând repararea ADN-ului în celulele canceroase, ceea ce duce la moartea celulelor canceroase [ 7 ]. oxigenul hiperbar HBOT vizează hipoxia tumorală, care este asociată cu agresivitatea tumorii și rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 8 ]. Atât hipertermia HT cât și oxigenul hiperbar HBOT exploatează, de asemenea, dependența celulelor tumorale pe glicoliză, un contribuitor major la reglarea activității antioxidante responsabile pentru rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și la terapiile de radiații [ 9 ]. În consecință, hipertermia HT și oxigenul hiperbar HBOT vor crește selectiv stresul oxidativ în celulele tumorale. Corpurile cetonice protejează celulele normale de acest stres, oferind totodată un substrat pentru producerea de energie. Sugerăm că efectul sinergic al țintirii metabolismului celulelor canceroase concomitent cu medicamentele chimioterapice standard a contribuit la pCR-ul pacientului. Mai mult, este important să subliniem că pacientul a tolerat bine acest tratament și nu a raportat niciun disconfort sau eveniment advers. Acest lucru subliniază necesitatea de a determina dacă răspunsul pacientului nostru la acest tratament a fost un eveniment izolat sau dacă acest răspuns ar putea fi observat și într-o cohortă mai mare de pacienți cu TNBC.

În ciuda stadiului avansat al acestei boli, strategia terapeutică de combinare a MSCT, KD, HT și HBOT a obținut un răspuns clinic și radiologic complet la acest pacient în decurs de patru luni. Regimul de tratament a fost continuat timp de două luni suplimentare, când pCR a fost documentat în continuare în țesut după mastectomia ei.

concluzii

cancerul san tripul negativ TNBC este mai agresiv și metastatic decât alte tipuri de cancer de sân și are o lipsă de ținte moleculare, ceea ce face mai dificil de gestionat decât alte tipuri de cancer. Având în vedere prognosticul slab și efectele adverse, femeilor cu TNBC avansat pot fi sfătuite să renunțe la chimioterapia convențională. Acest studiu de caz unic prezintă dovezi ale unui răspuns clinic, radiologic și patologic complet după o perioadă de tratament de șase luni folosind o combinație de MSCT și o terapie metabolică nouă la un pacient cu TNBC în stadiul IV. Având în vedere rezultatele favorabile remarcabile ale acestui pacient, cercetări suplimentare și studii clinice randomizate care explorează terapii suplimentare (cum ar fi KD, HT și HBOT) care pot îmbunătăți eficacitatea tratamentelor tradiționale pentru cancer, prin exploatarea slăbiciunilor metabolice ale celulelor canceroase sunt justificate, în special pentru pacienții cu prognostic slab de cancer de grad înalt și / sau în stadiu tardiv care nu este de așteptat să răspundă la tratament. Mai mult, acest pacient nu a cunoscut efectele adverse care sunt asociate în mod obișnuit cu standardul actual de îngrijire și această calitate îmbunătățită a vieții ar trebui să fie luată în considerare și la proiectarea cercetărilor care să compare rezultatele MSCT, KD, HT și HBOT cu tratamentul tradițional. În concluzie, această abordare metabolică combinată pare eficientă în tratarea TNBC avansat, având în vedere răspunsul complet al acestui pacient cu o bună calitate a vieții.

Recunoasteri

Mulțumim Fundației pentru Cura Unică, Fundație Unică pentru Vindecare pentru sprijinul acordat.

notițe

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței și / sau al cercetării clinice de către persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Toate conținuturile publicate în cadrul Cureus sunt destinate numai scopurilor educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în cadrul Cureus nu ar trebui să fie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat în îngrijirea sănătății. Nu ignorați și nu evitați sfaturile medicale profesionale din cauza conținutului publicat în Cureus.

Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Etica umană

Consimțământul a fost obținut de toți participanții la acest studiu

Referințe

1. Incidența cancerului și mortalitatea la nivel mondial: surse, metode și modele majore în GLOBOCAN 2012. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R și colab. Int J Rac. 2015; 136 : 359–386. PubMed ] Google Scholar ]
2. Rolul carboplatinei în tratamentul chimioterapic neoadjuvant al cancerului de sân triplu negativ.Castrellon AB, Pidhorecky I, Valero V și colab. Oncol Rev. 2017; 11 : 324. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. La originea celulelor canceroase. Warburg O. Știința. 1956; 123 : 309–314. PubMed ] Google Scholar ]
4. Răspuns complet de cancer rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie susținută metabolic cu hipertermie. MS Iyikesici, Slocum A, Turkmen E, și colab. Int J Cancer Res Mol Mech. 2016; 2 : 1–4.Academic Google ]
5. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv. MS Iyikesici, Slocum A, Turkmen E, și colab. http://pancreas.imedpub.com/longterm-outcomes-of-the-treatment-of-unresectable-stage-iii–ivductal-pancreatic-adenocarcinoma-using-metabolically-supported-chemotherapy-msct-a-retrospective-study .pdf J Pancreas. 2015; 17 : 36–41. Academic Google ]
6. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A și colab. Nutr Metab (Lond) 2010; 7: 33. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Chimioterapia sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare. Ohguri T, Imada H, Narisada H și colab. Int J Hipertermia. 2009; 25 : 160–167. PubMed ] Google Scholar ]
8. Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și oxigenoterapie hiperbarică. Poff AM, Ward N, Seyfried TN și colab.Plus unu. 2015; 10 : 127407. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Press-puls: o strategie terapeutică nouă pentru managementul metabolic al cancerului. Seyfried TN, Yu G, Maroon J și colab. Nutr Metab (Lond) 2017; 14 : 19. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Răspuns patologic complet și beneficii clinice pe termen lung în cancerul de sân: analiza comună a CTNeoBC. Cortazar P, Zhang L, Untch M și colab. Lancet. 2014; 384 : 164–172. PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la Cureus sunt furnizate aici prin amabilitatea Cureus Inc.