Arhive etichetă | hipertermie

DOZE MICI Ipilimumab plus nivolumab combinate cu IL-2 și hipertermie la pacienții cu cancer cu boală avansată: constatări exploratorii ale unei serii de cazuri de 131 de cancere în stadiul IV – un studiu retrospectiv al unei singure instituții

Cancer Immunol Immunother. 2021; 70(5): 1393–1403.

Publicat online 2020 Nov 5. doi: 10.1007/s00262-020-02751-0

PMCID: PMC8053148PMID:

R. Kleef ,¹R. Nagy , ¹A. Baierl , ²V. Bacher , ¹H. Bojar ,³D. L. McKee , ⁴R. Moss , ⁵N. H. Thoennissen , ⁶M. Szász , ⁷ și

T. Bakacs ⁸

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare

Abstract

Rata de supraviețuire globală (SG) la 3 ani a pacienților cu melanom în stadiul III sau IV tratați anterior sau netratat a atins până acum 63% utilizând terapia cu ipilimumab și nivolumab. Cu toate acestea, evenimentele adverse legate de imunitatea (irAEs) de gradul 3 sau 4 au apărut la 59% dintre pacienți, ducând la întreruperea terapiei la 24,5% dintre pacienți și la un deces. Terapia cu inhibitori ai punctelor de control ar putea fi mai sigură și mai eficientă în combinație cu hipertermie și terapii care induc febră. Am efectuat o analiză retrospectivă pentru a testa siguranța și eficacitatea unei noi terapii imune combinate la 131 de pacienți neselectați cu cancer solid în stadiul IV, cu 23 de tipuri histologice diferite de cancer, care au epuizat toate tratamentele convenționale. Tratamentul a constat în hipertermie locoregională și a corpului întreg, interleukina 2 (IL-2) adaptată la doză individuală combinată cu ipilimumab în doză mică (0,3 mg/kg) plus nivolumab (0,5 mg/kg). Rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost de 31,3%, supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost de 10 luni, probabilitățile de supraviețuire la 6 luni a fost de 86,7% (95% CI, 81,0–92,8%), la 9 luni a fost de 73,5% (95% CI, 66,2–81,7%), la 12 luni a fost de 66,5% (95% CI, 58,6–75,4%), în timp ce la 24 de luni supraviețuirea a fost de 36,6% (95% CI: 28,2%; 47,3%). IrAE ale Scalei de Toxicitate a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) de gradul 1, 2, 3 și 4 au fost observate la 23,66%, 16,03%, 6,11% și, respectiv, 2,29% dintre pacienți. Rezultatele noastre sugerează că profilul irAE al tratamentului combinat este mai sigur decât cel al protocoalelor stabilite, fără a compromite eficacitatea.

Material electronic suplimentar

Versiunea online a acestui articol (10.1007/s00262-020-02751-0) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.

Introducere

Tratamentul concomitent cu ipilimumab și nivolumab a atins până acum o rată de supraviețuire globală (SG) la 3 ani de 63% pentru pacienții cu melanom avansat [ 1 ]. Cu toate acestea, IRAE legate de tratament au fost raportate la 96,8% dintre pacienți, dintre care 58,5% au fost de gradul 3 și 4, ducând la întreruperea tratamentului la 24,5% dintre pacienți și la un deces. În cele din urmă, terapia cu puncte de control imun (ICI) va continua să crească exponențial, aducând cu ea o povară tot mai mare a irAEs [ 2 ]. Meta-analiza lui Xing et al. inclusiv 48 de studii cu 7936 de pacienți care au fost tratați cu nivolumab monoterapeutic sau nivolumab plus ipilimumab au ridicat problema că efectele dăunătoare ale IRA grave ar putea depăși beneficiul adăugării de ipilimumab [ 3 ]]. Biomarkerii predictivi ar putea ajuta la selectarea pacienților care vor obține cel mai mare beneficiu din ICI [ 4 ]. Cu toate acestea, selecția pacienților poate să nu fie necesară dacă sunt utilizate doze mai mici de ICI.

Rațiune pentru terapia ICI cu doze mici

În contextul de mai sus, este important să ne amintim că rațiunea inițială pentru terapia cu inhibitori ai punctului de control imun (ICI) sa bazat pe presupunerea că blocarea vizează selectiv celulele T relevante pentru răspunsul imun antitumoral [ 5 ]. Din păcate, această presupunere nu poate fi conciliată cu irAE-urile pe scară largă observate la marea majoritate a pacienților (vezi de exemplu în [ 6 ]). De fapt, Bakacs et al. a propus deja în 2012 că irAE-urile induse de ipilimumab erau foarte asemănătoare cu cele ale unei reacții cronice de boală grefă versus gazdă (GVHD) după transplantul alogen de măduvă osoasă (BMT) [ 7 , 8 ]]. Ei au speculat că ipilimumab a indus un efect de grefă versus malignitate (GVM) de către propriile limfocite ale pacienților, care a eradicat melanomul metastatic la o minoritate de pacienți, dar a implicat și o reacție auto-GVHD care a dus la o autoimunitate larg răspândită în majoritatea acestora. În fața unei activări pan-limfocitare induse de ipilimumab, bazată pe o interpretare alternativă a lucrării seminale NEJM de Hodi și colab. [ 9 ], a fost propusă o schimbare de paradigmă terapeutică. Sarcina nu este încercarea disperată de a pune geniul înapoi în sticlă prin tratamente imunosupresoare, ci în schimb valorificarea forțelor autoimune în scopuri terapeutice. Această idee a deschis calea pentru administrarea de doze mai mici de medicamente ICI.

Slavin și colab. au fost primii care au sugerat că un curs de tratament fin reglat, cu doze mici (0,3 mg/kg) de ipilimumab ar induce o auto-GVHD prelungită care ar îmbunătăți eficacitatea antitumorală a propriilor limfocite ale pacienților pentru un spectru larg de afecțiuni maligne în stadiul a bolii reziduale minime (MRD) [ 10 ]. În acest fel, același scop ar putea fi atins printr-un anticorp (ipilimumab) ca și prin transferul adoptiv al limfocitelor donatoare aloreactive, dar desigur, fără GVHD severă.

Ideea ICI cu doze mici a fost adoptată pentru prima dată de Kleef et al. pentru pacienții cu cancer în stadiul IV [ 11 , 12 ]. Urmând paradigma cantitativă a activării celulelor T [ 13 , 14 ], care afirmă că rezultatul semnalelor de la TCR, receptorii co-stimulatori/co-inhibitori și citokinele sunt sinergice, Kleef a combinat o doză mică de anti-CTLA off-label. -4 plus blocarea anticorpilor anti-PD-1 cu hipertermie și dozare individualizată a tratamentului cu IL-2. Sinergismul diferitelor efecte de stimulare a celulelor T a fost demonstrat pentru prima dată la o pacientă cu cancer de sân triplu negativ (TNBC) pretratată puternic, cu metastaze pulmonare mult avansate și dificultăți grave de respirație, care epuizase toate tratamentele convenționale [ 11 ].]. Pacientul a fost tratat cu o blocare sigură a punctului de control imunitar cu doze mici, incluzând ipilimumab (0,3 mg/kg) combinat cu nivolumab (0,5 mg/kg). Aceasta a fost completată cu un tratament cu IL-2 dozat individual sub protecție taurolidină și hipertermie loco-regională și a întregului corp, fără chimioterapie clasică. Pacienta a intrat în remisie completă a metastazelor pulmonare și toate simptomele legate de cancer au dispărut cu diaree tranzitorie WHO I-II și erupție cutanată (Fig. 1a, b). O analiză totală a expresiei genice a unui ganglion limfatic axilar metastatic a demonstrat că mai multe gene de punct de control au fost supra-exprimate chiar și la un an de la inițierea terapiei. Pacienta a rămas în viață timp de 27 de luni după începerea tratamentului, cu recurența metastazelor sub formă de masă sternală și metastaze pleurale de până la 3 cm, care au clasificat în final acest pacient având un răspuns global mixt. În urma pacientului cu TNBC, dovada de principiu a acestei terapii cu punct de control imun combinat cu doze mici, constând numai din medicamente și tratamente aprobate, a fost demonstrată la mulți alți pacienți cu cancer [ 12 , 15 ].

Fig. 1

Istoricul detaliat și radiografiile toracice ale unei paciente cu cancer de sân triplu negativ din diagnostic și tratament înainte de ( a ) și după frecventarea ( b ) ambulatoriului cu regimul respectiv. Urmărirea pe termen lung este, de asemenea, afișată susținută de radiografii toracice.

Reproduct din Kleef et al., Integrative Cancer Therapies 2018, voi. 17(4) 1297–1303 cu permisiunea SAGE Publishing 2600 Virginia Ave NW, Suite 600 Washington, DC 20.037 SUA

O meta-analiză recentă bazată pe model care a evaluat datele de siguranță din 80 de studii clinice publicate (reprezentând 21.305 de pacienți din 153 de cohorte de dozare) susține opinia că tratamentul combinat cu inhibitori CTLA-4 și PD-1 crește ratele irAE dincolo de aditivitate [ 16 ]. Cu beneficiul retroviziunii, această constatare justifică, de asemenea, rațiunea blocării noastre combinate cu doze mici anti-CTLA-4 plus anticorpi anti-PD-1.

Mergi la:

Metode și tratament

Toți pacienții au semnat consimțământul informat pentru tratamentul experimental (off-label), inclusiv consimțământul pentru evaluarea retrospectivă a pacienților în vederea publicării științifice. Pacienții neselectați cu 23 de tipuri de cancer (a se vedea datele demografice ale pacientului în tabelul 1) au fost tratați într-un program de pacient numit cu dozare individualizată a terapiei cu inhibitori ai punctelor de control, hipertermie și IL-2. Majoritatea pacienților au fost tratați cu o combinație de nivolumab, inhibitor al punctului de control anti-program al receptorului morții celulare-1 (anti-PD-1) și inhibitor al punctului de control anti-citotoxic al limfocitelor T-4 (anti-CTLA-4) ipilimumab cu 0,5 mg/kg și, respectiv, 0,3 mg/kg. Colectarea datelor și documentația au fost extrase retrospectiv de la toți pacienții după finalizarea terapiei.^® pentru analiză statistică. Stadializarea a fost efectuată cu iRECIST la pacienții în stadiul IV [ 17 ]. Terapia cu inhibitori ai punctului de control a fost combinată cu trei modalități: hipertermie locală-regională, pentru întregul corp și endogenă cu IL-2, cu doza titrată individual la fiecare pacient pentru a obține un răspuns febril de 39-40 °C (temperatura a fost măsurată prin o sondă rectală) (Tabelul 2).

Diagnosticul de biologie moleculară

Este larg acceptat că expresia PD-L1, sarcina mutațională a tumorii (TMB) și instabilitatea microsateliților (MSI) sunt puternic corelate cu răspunsul pozitiv la imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control. Majoritatea covârșitoare a pacienților cu cancer descriși în literatură au MSI și TMB scăzute, doar un mic procent de pacienți având expresie pozitivă a PD-L1. În grupul nostru de pacienți, nu am putut evalua sistematic TMB și MSI, dar majoritatea pacienților noștri au fost supuși unei analize de secvențiere de generație următoare (NGS) pe biopsii tumorale, teste de celule tumorale circulante (CTC) și teste de chemosensibilitate tumorală (TCA). Determinarea imunohistochimică a PD-L1 a fost efectuată de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Dako North America, Inc) (datele nu sunt prezentate).

Datele demografice ale pacienților

Caracteristicile inițiale ale pacientului și ale bolii sunt prezentate în tabelul 1.

Tratament

Toți pacienții au primit tratamentul combinat descris mai jos, dacă nu sa menționat altfel.

Nivolumab a fost administrat IV peste 60 de minute în zilele 1, 15 și 29 și ipilimumab IV peste 90 de minute în ziua 1 și în ziua 15. Curele au fost repetate la fiecare 3 luni în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile (Fig. 2).Fig. 2Cursurile de tratament au fost repetate la fiecare 3 luni până la atingerea a 3-4 cicluri în total, în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile.

2)Hipertermie loco-regională (dispozitiv de radiofrecvență 13,56 MHz, Syncrotherm/ Oncotherm) 3×/săptămânal 60′ timp de 4 săptămâni peste zona tumorii, 12 txts [ 18 , 19 ].

3)Hipertermie de lungă durată a corpului întreg (w-IRA Heckel HT3000) sub sedare ușoară o dată în săptămâna anterioară terapiei cu IL-2 cu ciclofosfamidă cu doze moderate de 300 mg/m2 ^pentru a reduce în jos reglarea așteptată a celulelor Treg [ 20 , 21 ]. Numărul de celule Treg (disponibil la 37 de pacienți) a fost într-adevăr redus la 28,1% în timpul terapiei și apoi reglat la 107,1% după terapie; testele t pereche pentru toate cele trei comparații (înainte vs. în timpul, în timpul vs. după, înainte vs. după) au fost semnificative cu valorile p < 0,001 (Tabel(Masa 22).masa 2Măsuri finaleVariabilValoare (95% CI)ORR Per total31,3% [24,0%; 39,7%] Cu tratament cu antibiotice26,5% [14,6%; 43,1%] Localizarea tumorii primare: san31,0% [19,1%; 46,0%] Localizarea tumorii primare: Colon27,3% [9,7; 56,6%] Localizarea tumorii primare: ovar36,4% [15,2; 64,6%] Localizarea tumorii primare: Prostata45,5% [21,3; 72%] Inhibitor punct de control*: Ipilimumab, Nivolumab32,2% [24,3; 41,2%] Inhibitor punct de control*: Nivolumab23,1% [8,2; 50,3%]*numai „ipi + nivo” și „nivo” sunt incluse, deoarece n pentru alte combinații sunt prea mici ECOG 2 sau 323,3% [11,8%; 40,9%] Supraviețuirea generală 6 luni87,6% [82%; 93,5%] 9 luni72,9% [65,5%; 81,1%] 12 luni65,9% [58%; 74,9%] Mediana (luni)19,3 [15,2; 22.9]Supraviețuire fără progresie 6 luni60,3% [52,5%; 69,3%] 9 luni42,7% [35,1%; 52,1%] 12 luni36,4% [29%; 45,7%] Mediana (luni)7,1 [6,2; 10.5]20 de pacienți (15,3%) au avut CR; timpul lor mediu până la progresie a fost de 20,7 luniTimpul median până la progresie pentru subgrupuri (toate diagnosticele cu n > 10) Sânul8,0 luni Colon6,4 luni Ovar4,5 luni Prostata12,8 luni Alții7,5 luniNumere de celule Treg* Înainte de terapie60,4% [49,6; 71,1%] În timpul terapiei28,1% [21,9; 34,3%] După terapie107,1% [84,3; 129,9%]Deschide într-o fereastră separată*Cel puțin o măsurătoare a fost disponibilă pentru 37 de pacienți; testele t pereche pentru toate cele trei comparații (înainte vs. în timpul, în timpul vs. după, înainte vs. după) au fost semnificative cu valorile P < 0,001

4)IL-2 (Proleukin ^® ) – terapie pentru febră indusă: 1 ×/lună zilnic 4 × timp de 1 săptămână tratament ambulatoriu cu IL-2 și Taurolidină adaptate în mod individual. Adăugarea de Taurolidină atenuează binecunoscuta furtună de citokine indusă de IL-2 și crește astfel siguranța protocolului nostru [ 22 ]. Mai exact, Taurolidina a fost utilizată atât în timpul perfuziilor cu ICI, cât și în timpul tratamentului cu IL-2; în timpul tratamentului cu ICI, pacienții au primit 3 × 250 ml de Taurolidină 2%; doza în timpul tratamentului cu IL-2 a fost de 2 × 250 ml Taurolidină 2% timp de 8 ore. IL-2 a fost titrată la răspunsuri zilnice la febră de 39,0-40 ° C, în funcție de starea clinică. IL-2 a fost aplicat printr-o pompă cu motor-seringă cu o doză totală de 5-14 milioane/ ^m2și viteza de perfuzie de 5–7,5 ml/h/zi în funcție de starea clinică și răspunsul la inducerea febrei; in functie de raspunsul febrei perfuzia a fost oprita; IL-2 a fost perfuzată până la o febră maximă de 38,5 °C; Totuși, curba febrei s-a așteptat întotdeauna să crească până la un nivel de temperatură de 39-40 ° C, temperatura centrală a corpului măsurată cu sonda rectală. Monitorizarea a fost efectuată cu măsurarea continuă a temperaturii corpului, a tensiunii arteriale, a ritmului cardiac și a saturației de oxigen SpO2 (biomonitor Mindray®), precum și evaluări zilnice de laborator de rutină _.

Cursurile au fost repetate la fiecare 3 luni până la atingerea a trei cicluri în total în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile. Chimioterapia suplimentară, terapia țintită și terapia hormonală au fost permise și documentate meticulos (Tabelul de furnizare 2).

Paralel cu hipertermia regională locală, pacienții au primit intravenos de 3 ori pe săptămână doze mari de vitamina C (0,5 g/kg) și acid alfa lipoic 600 mg. Doze mari de vitamina C a fost sugerată ca tratament adjuvant pentru cancer, deoarece este toxică pentru celulele tumorale, deoarece vizează multe dintre mecanismele pe care celulele canceroase le utilizează pentru supraviețuirea și creșterea lor. Dozele mari de vitamina C întârzie creșterea cancerului prin îmbunătățirea infiltrației micromediului tumoral de către celulele imune și cooperează cu terapia cu puncte de control imun (ICT) în mai multe tipuri de cancer [ 23 – 26 ]. Acidul lipoic a sporit sinergic citotoxicitatea ascorbatului [ 27] și a inhibat enzima piruvat dehidrogenază kinaza care este în mod special suprareglată în celulele canceroase și este determinantul major al „efectului Warburg”, contribuind astfel la o vulnerabilitate mai mare/scăderea rezistenței neoplasmului [ 28 ].

analize statistice

OS și PFS au fost definite ca timpul de la internare până la moartea pacienților și, respectiv, prima dovadă a progresiei bolii. Toate variabilele continue sunt prezentate după mediană și prima și a treia quartila. Frecvențele absolute și relative au fost derivate pentru datele categorice. Urmărirea mediană pentru OS a fost estimată prin metoda inversă Kaplan-Meier. Curbele Kaplan-Meier care includ intervale de încredere de 95% au fost derivate pentru OS și PFS. Modelele de risc proporțional Cox pentru OS și PFS au fost estimate cu diagnosticul „cancer de sân” ca variabilă inactivă explicativă. Diferențele dintre numărul de celule Treg înainte, în timpul și după terapie au fost analizate folosind t perecheteste. Au fost estimate intervale de încredere de 95% pentru rezultate, inclusiv măsuri dihotomice și timpii medii de supraviețuire. Toate analizele statistice au fost efectuate cu software-ul statistic R versiunea 3.6.1 (R Core Team 2019). ¹

Mergi la:

Rezultate

Pacienții cu cancer în stadiul IV (stadializare cu iRECIST; n = 131) au demonstrat rata de răspuns obiectiv (ORR) 31,3%, rata de răspuns globală (OR) 49,62%: răspuns complet (CR) 20 pacienți, răspuns parțial (PR) 21 pacienți, fără modificare (NC) 24 de pacienți, boala stabilă (SD) 65 de pacienți și răspuns mixt (MR) 1 pacient, supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost de 10 luni. Probabilitățile de supraviețuire la 6, 9, 12, 24 de luni, irAE ale gradării OMS și măsurile de rezultat sunt prezentate în tabeleTabelele1 și1 și2. Curbele Kaplan-Meier ale PFS și OS la toți cei 131 de pacienți cu cancer sunt prezentate în Fig. 3. Comparațiile dintre curbele Kaplan-Meier ale PFS și OS la toți cei 131 de pacienți cu cancer și la 42 de pacienți cu cancer de sân sunt prezentate în Fig. 4a, respectiv b. Rapoartele de risc (HR) pentru diferența dintre toate tipurile de cancer și cancerele de sân nu au fost semnificative (OS: HR: 0,901, IC 95%: [0,715, 1,722] P : 0,643; PFS HR: 0,918, IC 95%: [0,742, 1,600] ] P : 0,661).

tabelul 1

Probabilități de supraviețuire și irAE

Supraviețuire-probabilități la
6 luni	87,6% [95% CI: 82%; 93,5%]
9 luni	72,9% [95% CI: 65,5%; 81,1%]
12 luni	65,9% [95% CI: 58%; 74,9%]
24 de luni	36,6% [95% CI: 28,2%; 47,3%]
irAE ale OMS
Gradul 1	23,66%
Clasa 2	16,03%
Clasa 3	6,11%
Clasa 4	2,29%

Deschide într-o fereastră separată

Fig. 3

Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (PFS) și supraviețuire globală (OS) la toți cei 131 de pacienți cu cancer. Intervalele de încredere de 95% sunt indicate prin zone umplute din jurul curbelor, observațiile cenzurate prin „+”

Fig. 4

Comparații ale curbelor Kaplan-Meier ale PFS ( a ) și OS ( b ) la toți cei 131 de pacienți cu cancer și la 42 de pacienți cu cancer de sân. Rata hazardului (HR) pentru diferența dintre toate cele 131 de tipuri de cancer și 42 de cancere de sân a fost estimată folosind un model de hazard proporțional Cox și nu au fost găsite diferențe semnificative (PFS: HR: 0,918, 95% CI: [0,742, 1,600] P : 0,661; OS: HR: 0,901, 95% CI: [0,715, 1,722] P : 0,643)

Mergi la:

Discuţie

Aici, am efectuat o analiză retrospectivă a 131 de pacienți neselectați cu cancer în stadiul IV cu 23 de tipuri diferite de cancer care au fost tratați cu modalități de stimulare a celulelor T, hipertermie, IL-2 și ipilimumab plus nivolumab (0,5 mg/kg și 0,3 mg/kg). , respectiv). Douăzeci și patru la sută dintre pacienții noștri au trebuit să primească antibiotice. Se știe că tratamentele cu antibiotice administrate în decurs de 30 de zile de la începerea terapiei ICI sunt asociate cu o supraviețuire generală semnificativ mai proastă la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (2,5 față de 26 de luni), melanom (3,9 față de 14 luni) și alte tipuri de tumori. (1,1 vs. 11) care au primit tratament cu antibiotice vs. cei care nu au primit. În plus, pacienții au avut un risc mai mare de boală refractară la tratament [ 29 ].

Pe parcursul unei perioade de urmărire de până la 5 ani, ORR și OR au fost de 31,3%, respectiv 49,62%, în timp ce OS la 12 luni a fost de 65,9% (Tabelul2). irAE de gradul 1, 2, 3 și 4 OMS au fost observate la 23,66%, 16,03%, 6,11% și, respectiv, 2,29% dintre pacienți (Tabel3). Cu alte cuvinte, mai puțin de jumătate (48,09%) dintre pacienți au prezentat irAE de orice grad, în timp ce doar 8,4% au avut irAE de gradul 3 sau 4, dar nu a avut loc nici un deces legat de tratament. Prin urmare, protocolul nostru nu necesită selecția pacienților cu cancer în stadiul IV, care au șanse mai mari să beneficieze de ICI. Rezultatele noastre de siguranță se compară favorabil cu cele ale studiului efectuat de Callahan și colab. dar și la meta-analiza lui Xu și colab., în ambele doze înregistrate de tratament concomitent cu nivolumab și ipilimumab. Efectele IRAI de orice grad au apărut la 96,8% dintre pacienții din studiul lui Callahan, în timp ce 58,5% dintre pacienți au avut irAE de gradul 3 și 4, ducând la întreruperea tratamentului la 24,5% dintre pacienți și a fost, de asemenea, raportat un deces legat de tratament [ 1 ].]. În mod similar, irAE de gradul 3-4 au apărut la 39,9% dintre pacienți în meta-analiza lui Xu și colab., în timp ce 2,0% decese legate de tratament au fost înregistrate [ 30 ].

Tabelul 3

Evenimente adverse legate de imunitate

grup	N (%)
Nota
1	31 (23,7%)
2	21 (16%)
3	8 (6,1%)
4	3 (2,3%)
Fără irAE	68 (51,9%)
irAE (gradul I)
Diaree	12 (9,2%)
Erupții cutanate	11 (8,4%)
GOT/GPT ușor crescut	3 (2,3%)
Prurit	3 (2,3%)
Dispneea	2 (1,5%)
Ulceratii bucale	2 (1,5%)
Greaţă	2 (1,5%)
Disfuncție tiroidiană	2 (1,5%)
Disconfort abdominal	1 (0,8%)
Tuse seacă	1 (0,8%)
Glc sanguin crescut	1 (0,8%)
Simptome asemănătoare gripei	1 (0,8%)
Melena	1 (0,8%)
irAE (gradul II)
GOT/GPT moderat crescut	10 (7,6%)
Pneumonită ușoară	7 (5,3%)
Diaree masivă	1 (0,8%)
Edem masiv	1 (0,8%)
Quincke-edem	1 (0,8%)
Erupție cutanată puternică	1 (0,8%)
irAE (gradul III)
hepatită autoimună (3)	3 (2,3%)
Tiroidită autoimună (3)	3 (2,3%)
Colita autoimuna (3)	2 (1,5%)
irAE (gradul IV)
DM autoimun (4)	2 (1,5%)
Leziune renală acută (4)	1 (0,8%)
Tiroidită autoimună (4)	1 (0,8%)

Deschide într-o fereastră separată

Combinația de ipilimumab și nivolumab a fost stabilită pentru prima dată în melanom [ 31 ] și cancerul cu celule renale [ 32 ], dar a fost descrisă și pentru cancerul pulmonar fără celule mici [ 33 , 34 ]. La acești pacienți, este bine cunoscut faptul că sarcina mutațională mare favorizează rate de răspuns mai bune [ 35 ]. Deși imunoterapia a devenit unul dintre cele mai mari progrese ale oncologiei în ultimul secol, aplicarea pentru tratamentul cancerului de sân rămâne un domeniu de investigație [ 36 ].]. În concordanță cu aceasta, am găsit 1365 de lucrări cu cuvintele cheie <cancer, ipilimumab, nivolumab>, dar doar 18 cu cuvintele cheie < cancer de sân, ipilimumab, nivolumab > (căutare PubMed din iunie 2020). Pe baza datelor noastre prezentate în această lucrare, o astfel de neglijare a cancerului de sân pare a fi nejustificată. Am estimat raportul de risc (HR) pentru diferența dintre toate cele 131 de tipuri de cancer și 42 de cancere de sân folosind un model de risc proporțional Cox și nu am găsit diferențe semnificative (Fig. 4a, b). Intervalele de încredere de 95% pentru HR oferă intervale de valori plauzibile pentru HR-urile reale ale datelor noastre.

Este important că majoritatea covârșitoare (> 98%) dintre pacienții evaluați în acest studiu au avut o expresie scăzută a PD-L1, așa cum a fost confirmat de imunohistochimie (determinată ca ≤ 1%). Sarcina mutațională mică a tumorii (TMB ^scăzut ) și instabilitatea scăzută a microsateliților (MSI ^scăzut ) au fost determinate numai la un subgrup mic de pacienți. Cu toate acestea, TMB ^scăzut și MSI ^scăzut pot fi de așteptat în majoritatea pe baza dovezilor publicate [ 37 ]. În schimb, meta-analizele publicate au inclus pacienți cu expresie ridicată a PD-L1, TMB ^ridicat și MSI ^ridicat [ 30 , 38 ]]. Prin urmare, spre deosebire de meta-analiză publicată, grupul nostru de pacienți a avut următorii factori negativi de preselecție:

Utilizarea antibioticelor în 24%;
Expresie scăzută PD-1/PD-L1;
Doar pacienții în stadiul IV, cu 35,1% metastaze hepatice, un prognostic specific prost;
Doar 35% ECOG 0;
Pacienți pretratați intens.

Controlul cancerului rezidual minim prin exploatarea autoimunității induse de ipilimumab în doză mică a fost propus mai devreme [ 10 ]. Din motive de siguranță, am administrat cele mai mici doze de nivolumab (0,5 mg/kg) și ipilimumab (0,3 mg/kg), care au indus irAE de gradul 3 sau 4 la doar 8,4% dintre pacienți (Tabelul).(Tabelul 1.).1.). Protocolul ICI cu doze mici a fost justificat de Sen și colab., care au demonstrat că, în ciuda unei creșteri dependente de doză a irAE, nu au fost identificate îmbunătățiri ale PFS, OS sau ratei de control al bolii (DCR) cu doze crescânde de ICI [ 39 ]. Autorii au concluzionat că dozele mai mici pot reduce toxicitatea și costurile fără a compromite controlul bolii sau supraviețuirea. De fapt, din cauza rapidității dezvoltării, competiției și cursei pentru aprobarea FDA, doza optimă și programul de ICI nu sunt încă pe deplin definite și continuă să fie în studiu [ 40 ].

Weber a prezis cu 10 ani în urmă că abrogarea funcției CTLA-4 are ca rezultat stimularea imună, distrugerea toleranței și, în cele din urmă, eradicarea tumorii [ 41 ]. Această predicție a fost recent confirmată oficial de Eggermont și colab. într-un studiu care a inclus 1019 adulți cu melanom în stadiul III, în care pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 1:1 pentru a primi tratament cu terapie pembrolizumab sau placebo [ 42 ]. Apariția unui irAE a fost într-adevăr asociată cu o supraviețuire fără recurență (RFS) semnificativ mai lungă în brațul cu pembrolizumab.

ICI este mai probabil să oprească creșterea tumorii la pacienții cu un TMB mai mare decât la cei cu unul mai mic [ 43 , 44 ]. Potrivit consensului experților, încărcarea mutațională în celulele canceroase (de exemplu, pacienții cu cancer pulmonar cu fost abuz de nicotină) poate genera noi antigene care nu sunt supuse toleranței imune și permit o adaptare .răspunsul imun al gazdei. Am propus o interpretare alternativă pentru inducerea răspunsului imun. Celulele tumorale cu neoantigene nou exprimate nu mai sunt recunoscute ca „sine” deoarece sunt transformate în „non-sine”, astfel încât devin ținte pentru propriul sistem imunitar al pacientului. Datorită neoantigenelor nou exprimate, lipsa de răspuns/toleranța care exista între sistemul imunitar al pacientului și celulele canceroase a fost abolită. Aceasta, la rândul său, a dus la dezvoltarea unui auto-GVHD cu beneficii terapeutice secundare, în analogie cu efectele GVM în urma transplantului de celule stem alogene [ 15 ].]. Deși o transformare limitată este prea slabă în sine pentru a instiga un atac de eradicare a celulelor T tumorale, cu blocarea punctului de control imunitar, celulele T sunt mai eficiente împotriva „sinelui modificat”, rezultând un OS mai bun [ 45 ]. Nu în mod neașteptat, a fost găsită o corelație pozitivă semnificativă între raportarea cotelor (ROR) de raportare a irAE în timpul terapiilor combinate imun anti-CTLA-4, anti-PD-1 și anti-CTLA-4/anti-PD-1 și TMB corespunzătoare la 7677 de pacienți din 19 tipuri de cancer [ 46 ]. În concordanță cu aceasta, Berner și colab. a demonstrat în NSCLC că celulele T recunosc și țintesc tumorile și antigenele pielii partajate în timpul terapiei ICI, ceea ce duce la toxicitate cutanată mediată de autoimun și regresie tumorală [ 47 ].

Terapia febrei și inhibitori ai punctelor de control

Combinarea terapiei termice cu terapia imună ar trebui să crească foarte mult rata de răspuns a terapiei imune, deoarece toate tipurile de hipertermie par să crească numărul de limfocite efectoare [ 48 , 49 ]. Inducând o săptămână de răspuns zilnic la febră ciclică înaltă în timpul IL-2 adaptat la doza individuală, suntem pe urmele lui William B. Coley, părintele imunoterapiei împotriva cancerului, care a administrat un inoculat bacterian care induce febră aprobat de FDA pentru tratamentul sarcoamelor de țesut moale. 50 ]. Merită să reamintim că în 1891 Coley era convins că stimularea sistemului imunitar printr-o infecție severă (cum ar fi erizipelul), care era asociată cu febră mare, ar avea ca efect secundar micșorarea tumorii maligne [ 51 ].]. Până la sfârșitul carierei sale, Coley a scris peste 150 de lucrări și a tratat aproape 1000 de cazuri și a observat că în 500 dintre acestea a existat o regresie aproape completă [ 52 ].

Hipertermia este aproape întotdeauna utilizată în combinație cu alte forme de terapie pentru cancer [ 49 , 53 ]. În timp ce multe studii au arătat o reducere semnificativă a dimensiunii tumorii, doar câteva ar putea demonstra o supraviețuire moderat crescută la pacienții care primesc tratamente combinate (de exemplu, [ 19 ]). Ratele noastre de răspuns la pacienții în stadiul IV cu ISM nefavorabil ^scăzut , PD-L1 < 1%, TMB ^scăzut , dintre care 26% au primit antibiotice sunt promițătoare. Deoarece protocolul propus constă numai din medicamente și tratamente aprobate, ipoteza noastră că celulele T autoimune induse de ICI în doze mici sunt instrumente terapeutice puternice poate fi confirmată sau respinsă în studiile clinice prospective controlate.

Limitări

O analiză retrospectivă a serii de cazuri nu poate înlocui un studiu clinic prospectiv controlat, standardul de aur pentru evaluarea noilor tratamente. În plus, acest studiu a fost insuficient pentru a detecta diferențele dintre ratele de supraviețuire în subgrupurile de cancer. Cu toate acestea, rapoartele de caz și seriile reprezintă modele de studii relevante, care pot fi foarte influente în dezvoltarea cunoștințelor medicale, în ciuda limitărilor lor, atunci când o problemă importantă nu poate fi abordată prin alte metode din cauza constrângerilor etice sau logistice [ 54 , 55 ].

Mergi la:

Concluzii

Aici am demonstrat la 131 de pacienți neselectați cu cancer în stadiul IV că hipertermia, combinată cu tratamentul cu IL-2 adaptat la doze individuale și doze mici de nivolumab plus ipilimumab, poate fi transformată dintr-o terapie paliativă într-un tratament cu intenție curativă, deoarece forțele autoimune declanșate de ICI. medicamentele pot fi valorificate printr-o terapie de stimulare cu celule T multicomponente. Este tentant să speculăm dacă adăugarea unui virus oncolitic (de exemplu, virusul oncolitic al bolii Newcastle ² ) sau a unor vaccinuri bacteriene noi [ 56 ] la protocol ar distruge rezistența la terapie a pacienților care răspund slab la această nouă terapie imunitară [ 57 , 58 ].

Mergi la:

Material electronic suplimentar

Mai jos este linkul către materialul electronic suplimentar.

Fișier suplimentar1 (DOCX 36 kb) ^{(36K, docx)}

Mergi la:

Mulțumiri

Pentru comentariile foarte utile, am dori să mulțumim domnului Wayne B. Jonas, MD, Președinte și Director Executiv al Institutului Samueli, Washington DC, SUA și Prof. Dr. med. Rolf Issels, MD PhD, Klinikum Grosshadern der LMU Medizinische Klinik III – Innere Medizin, Germania.

Mergi la:

Abrevieri

auto-GVHD	Boala autologă de grefă versus gazdă
CTLA-4	Proteina-4 asociată limfocitelor T citotoxice
GVM	Efect de grefă versus malignitate
ICI	Inhibitori ai punctelor de control imun
irAE-uri	Efecte adverse legate de imunitate
IL-2	Interleukina-2
MSI ^scăzut	Instabilitate scăzută a microsateliților
Celula NK	Celulă ucigașă naturală
ORR	Rata de răspuns obiectiv
SAU	Rata generală de răspuns
OS	Supraviețuirea generală
PD-1	Proteina de moarte celulară programată-1
PFS	Supraviețuire fără progresie
RECISTĂ	Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide
TMB ^scăzut	Povara scazuta de mutatii tumorale
WBH	Hipertermia întregului corp

Mergi la:

Contribuții ale autorului

TB și RK au contribuit în principal la manuscris, RN a efectuat evaluarea clinică, VB a fost responsabil pentru evaluarea retrospectivă a datelor, AB a efectuat statistici, HB a efectuat analize de biologie moleculară, DM, RM, NT și MS au adăugat comentarii utile.

Mergi la:

Finanțarea

Finanțare cu acces deschis oferită de Institutul de Matematică ELKH Alfred Rényi.

Mergi la:

Respectarea standardelor etice

Conflicte de interes

RK deține protecție internațională prin brevet. TB este partener și CSO al PRET Therapeutics Ltd, care dezvoltă terapia combinată brevetată cu doze mici ICI.Aprobare etică

Toate procedurile efectuate în studiile care au implicat participanți umani au fost în conformitate cu standardele etice ale comitetului de cercetare instituțional și/sau național și cu declarația de la Helsinki din 1964 și cu amendamentele sale ulterioare sau cu standardele etice comparabile. Tratamentul a fost efectuat pe o bază individuală (denumită utilizare a pacientului) cu consimțământul informat scris extins pentru a fi supus tratamentului și a evalua retrospectiv datele, inclusiv consimțământul pacientului de a publica datele. Prin urmare, nu a trebuit să fie implicat niciun comitet formal de etică.

Mergi la:

Note de subsol

¹https://www.eea.europa.eu/data-and-maps/indicators/oxygen-consuming-substances-in-rivers/r-development-core-team-2006

²https://stm.sciencemag.org/content/10/422/eaam7577/tab-e-letters

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Informații despre colaborator

R. Kleef, E- mail: ta.feelk-rd@feelk.flar .

R. Nagy, Email: ta.feelk-rd@ygan.trebor .

A. Baierl, Email: ta.ca.eivinu@lreiab.saerdna .

V. Bacher, E- mail: ta.feelk-rd@rehcab.rotkiv .

H. Bojar, Email: ed.frodlessud-inu@rajob .

DL McKee, e- mail: moc.liamg@dmeekcmld .

R. Moss, E- mail: moc.liamg@ssomwhplar .

NH Thoennissen, E- mail: ed.ztalphcabnel-ma-eiglokno@ofni .

M. Szász, Email: uh.vinu-siewlemmes.dem@llecram_alitta.zsazs .

T. Bakacs, E- mail: moc.liamg@scakabrobit .

Mergi la:

Referințe

Callahan MK, Kluger H, Postow MA, et al. Nivolumab plus ipilimumab la pacienții cu melanom avansat: date actualizate de supraviețuire, răspuns și siguranță într-un studiu de fază I cu creșterea dozei. J Clin Oncol. 2018; 36 :391–398. doi: 10.1200/JCO.2017.72.2850. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Bermudez MV, Papa S. Setting the scene – o viitoare „epidemie” de evenimente adverse legate de sistemul imunitar în asociere cu terapia cu inhibitori ai punctelor de control. Reumatologie (Oxford) 2019; 58 :1–6. doi: 10.1093/reumatologie/kez402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Xing P, Zhang F, Wang G și colab. Ratele de incidență ale evenimentelor adverse legate de imun și corelarea lor cu răspunsul în tumorile solide avansate tratate cu NIVO sau NIVO + IPI: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Immuno Thera Cancer. 2019; 7 :341. doi: 10.1186/s40425-019-0779-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Pirker R. Biomarkeri pentru inhibitori ai punctelor de control imune în cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate. Curr Opin Oncol. 2019; 31 :24–28. doi: 10.1097/CCO.0000000000000496. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Curran MA, Callahan MK, Subudhi SK, Allison JP. Răspuns la „Ipilimumab (Yervoy) și catastrofa TGN1412” Imunobiologie. 2012; 217 :590–592. doi: 10.1016/j.imbio.2011.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Managementul evenimentelor adverse legate de imun la pacienții tratați cu terapie cu inhibitori ai punctelor de control imun: ghid de practică clinică a Societății Americane de oncologie clinică. J Clin Oncol. 2018; 36 :1714–1768. doi: 10.1200/JCO.2017.77.6385. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Bakacs T, Mehrishi JN, Szabo M, Moss RW. Posibilități interesante de îmbunătățire a siguranței și eficacității ipilimumab (Yervoy) Pharmacol Res. 2012; 66 :192–197. doi: 10.1016/j.phrs.2012.03.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Bakacs T, Mehrishi JN, Moss RW. Ipilimumab (Yervoy) și catastrofa TGN1412. Imunobiologie. 2012; 217 :583–589. doi: 10.1016/j.imbio.2011.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.

Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Supraviețuirea îmbunătățită cu ipilimumab la pacienții cu melanom metastatic. N Engl J Med. 2010; 363 :711–723. doi: 10.1056/NEJMoa1003466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Slavin S, Moss RW, Bakacs T. Controlul cancerului rezidual minim prin doze mici de ipilimumab care activează imunitatea antitumorală autologă. Pharmacol Res. 2014; 79 :9–12. doi: 10.1016/j.phrs.2013.10.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Kleef R, Moss RW, Szasz AM, Bohdjalian A, Bojar H, Bakacs T. De la remisiile parțiale până la aproape complete în cancerul în stadiul IV, administrând blocarea punctului de control imun cu doze mici, în afara etichetei, în combinație cu interleukină-2 în doză mare și febră gama hipertermiei întregului corp. ASCO J Clin Oncol. 2016; 34 :e23111. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e23111. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Kleef R, Moss R, Szasz AM, Bohdjalian A, Bojar H, Bakacs T. Remisie clinică completă a metastazei pulmonare a cancerului de sân triplu negativ în stadiul IV, administrând blocarea punctului de control imun cu doze mici în combinație cu hipertermie și interleukina-2. Integr Cancer Ther. 2018; 17 :1297–1303. doi: 10.1177/1534735418794867. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.

Gett AV, Hodgkin PD. Un calcul celular pentru integrarea semnalului de către celulele T. Nat Immunol. 2000; 1 :239–244. doi: 10.1038/79782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Marchingo JM, Kan A, Sutherland RM, et al. Semnalizarea celulelor T. Afinitatea antigenului, costimularea și intrările de citokine se însumează liniar pentru a amplifica expansiunea celulelor T. Ştiinţă. 2014; 346 :1123–1127. doi: 10.1126/science.1260044. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Bakacs T, Moss RW, Kleef R, Szasz MA, Anderson CC. Exploatarea autoimunității declanșate de blocarea punctului de control imun cu doze mici pentru a trata cancerul avansat. Scand J Immunol. 2019; 1 :e12821. doi: 10.1111/sji.12821. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Shulgin B, Kosinsky Y, Omelchenko A, et al. Dependența de doză a evenimentelor adverse legate de tratament pentru terapiile cu inhibitori ai punctelor de control imun: o meta-analiză bazată pe model. OncoImunologie. 2020; 9 :1748982. doi: 10.1080/2162402X.2020.1748982. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, et al. iRECIST: ghiduri pentru criteriile de răspuns pentru utilizare în studiile de testare a imunoterapeutice. Lancet Oncol. 2017; 18 :e143–e152. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30074-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G, Szigeti GP, Dank M. Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicant. Front Oncol. 2019 doi: 10.3389/fonc.2019.01012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Issels RD, Lindner LH, Verweij J, et al. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermia regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom de țesut moale localizat cu risc ridicat: studiul clinic randomizat EORTC 62961-ESHO 95. JAMA Oncol. 2018; 4 :483–492. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4996. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Repasky EA, Evans SS, Dewhirst MW. Temperatura contează! Și de ce ar trebui să conteze pentru imunologii tumorali. Cancer Immunol Res. 2013; 1 :210–216. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Zhong H, Lai Y, Zhang R, Daoud A, Feng Q, Zhou J, Shang J. Ciclofosfamida în doză mică modulează micromediul tumoral prin calea de semnalizare tgf-beta. Int J Mol Sci. 2020 doi: 10.3390/ijms21030957. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

O’Brien GC, Cahill RA, Bouchier-Hayes DJ, Redmond HP. Co-imunoterapie cu interleukină-2 și taurolidină pentru melanom metastatic progresiv. Ir J Med Sci. 2006; 175 :10–14. doi: 10.1007/bf03168992. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Ngo B, Van Riper JM, Cantley LC, Yun J. Targeting cancer vulnerabilities with high-doze vitamin C. Nat Rev Cancer. 2019; 19 :271–282. doi: 10.1038/s41568-019-0135-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Yun J, Mullarky E, Lu C și colab. Vitamina C ucide selectiv celulele de cancer colorectal mutante KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH. Ştiinţă. 2015; 350 :1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.

Luchtel RA, Bhagat T, Pradhan K, Jacobs WR, Jr, Levine M, Verma A, Shenoy N. Acidul ascorbic în doză mare face sinergie cu anti-PD1 într-un model de șoarece limfom. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 :1666–1677. doi: 10.1073/pnas.1908158117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

Magri A, Germano G, Lorenzato A, et al. Dozele mari de vitamina C îmbunătățesc imunoterapia împotriva cancerului. Sci Transl Med. 2020 doi: 10.1126/scitranslmed.aay8707. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Casciari JJ, Riordan NH, Schmidt TL, Meng XL, Jackson JA, Riordan HD. Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în tumorile cu fibre goale in vitro. Br J Cancer. 2001; 84 :1544–1550. doi: 10.1054/bjoc.2001.1814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Guais A, Baronzio G, Sanders E, et al. Adăugarea unei combinații de hidroxicitrat și acid lipoic (METABLOC) la chimioterapie îmbunătățește eficacitatea împotriva dezvoltării tumorii: rezultate experimentale și raport de caz. Investește noi medicamente. 2012; 30 :200–211. doi: 10.1007/s10637-010-9552-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.

Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Asocierea tratamentului antibiotic anterior cu supraviețuirea și răspunsul la terapia cu inhibitori ai punctelor de control imun la pacienții cu cancer. JAMA Oncol. 2019; 5 :1774–1778. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2785. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Xu H, Tan P, Ai J, Zhang S, Zheng X, Liao X, Yang L, Wei Q. Activitatea antitumorală și toxicitatea legată de tratament asociate cu nivolumab plus ipilimumab în bolile maligne avansate: o revizuire sistematică și meta-analiză. Front Pharmacol. 2019; 10 :1300. doi: 10.3389/fphar.2019.01300. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Supraviețuirea globală cu nivolumab și ipilimumab combinat în melanomul avansat. N Engl J Med. 2017; 377 :1345–1356. doi: 10.1056/NEJMoa1709684. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.

Gao X, McDermott DF. Ipilimumab în combinație cu nivolumab pentru tratamentul carcinomului cu celule renale. Expert Opin Biol Ther. 2018; 18 :947–957. doi: 10.1080/14712598.2018.1513485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Hellmann MD, Rizvi NA, Goldman JW, et al. Nivolumab plus ipilimumab ca tratament de primă linie pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici (CheckMate 012): rezultatele unui studiu deschis, de fază 1, multicohorte. Lancet Oncol. 2017; 18 :31–41. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30624-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab în cancerul pulmonar avansat fără celule mici. N Engl J Med. 2019; 381 :2020–2031. doi: 10.1056/NEJMoa1910231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.

Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar cu o sarcină mare de mutații tumorale. N Engl J Med. 2018; 378 :2093–2104. doi: 10.1056/NEJMoa1801946. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.

Force J, Leal JHS, McArthur HL. Strategii de blocare a punctelor de control în tratamentul cancerului de sân: unde suntem și încotro ne îndreptăm. Curr Treat Options Oncol. 2019; 20:35 . doi: 10.1007/s11864-019-0634-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.

Wood MA, Weeder BR, David JK, Nellore A, Thompson RF. Povara mutațiilor tumorale, neoepitopii și alte variante sunt predictori dubiși ai răspunsului la imunoterapie împotriva cancerului și a supraviețuirii generale. biorXiv. 2020; 1 :665026. doi: 10.1101/665026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.

Wu K, Yi M, Qin S, Chu Q, Zheng X, Wu K. Eficacitatea și siguranța combinației de inhibitori PD-1 și CTLA-4: o meta-analiză. Exp Hematol Oncol. 2019; 8:26 . doi: 10.1186/s40164-019-0150-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.

Sen S, Hess KR, Hong DS, Naing A, Huang L, Meric-Bernstam F, Subbiah V. Impactul dozei de inhibitor al punctului de control imun asupra toxicității, ratei de răspuns și supraviețuirii: o analiză comună a trialurilor de fază 1 de escaladare a dozei. J Clin Oncol. 2018; 36 :3077. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3077. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.

Baik CS, Rubin EH, Forde PM, Mehnert JM, Collyar D, Butler MO, Dixon EL, Chow LQM. Proiectarea studiului clinic imuno-oncologic: limitări, provocări și oportunități. Clin Cancer Res. 2017; 23 :4992–5002. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3066. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.

Weber J. Ipilimumab: controverse în dezvoltarea sa, utilitatea și evenimentele adverse autoimune. Cancer Immunol Immunother. 2009; 58 :823–830. doi: 10.1007/s00262-008-0653-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.

Eggermont AMM, Kicinski M, Blank CU, et al. Asocierea dintre evenimentele adverse legate de imun și supraviețuirea fără recurență în rândul pacienților cu melanom în stadiul iii randomizati pentru a primi pembrolizumab sau placebo: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2020 doi: 10.1001/jamaoncol.2019.5570. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.

Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN, et al. Sarcina mutațională a tumorii prezice supraviețuirea după imunoterapie în mai multe tipuri de cancer. Nat Genet. 2019; 51 :202–206. doi: 10.1038/s41588-018-0312-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.

Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analiza a 100.000 de genomi de cancer uman dezvăluie peisajul sarcinii mutaționale tumorale. Genomul Med. 2017; 9:34 . doi: 10.1186/s13073-017-0424-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.

Thangavelu G, Murphy KM, Yagita H, Boon L, Anderson CC. Rolul semnalelor co-inhibitoare în toleranța spontană a transplanturilor slab nepotrivite. Imunobiologie. 2011; 216 :918–924. doi: 10.1016/j.imbio.2011.01.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.

Kerepesi C, Bakacs T, Moss RW, Slavin S, Anderson CC. Asociere semnificativă între sarcina mutațională a tumorii și evenimentele adverse legate de imun în timpul terapiilor de inhibare a punctelor de control imun. Cancer Immunol Immunother. 2020; 69 :683–687. doi: 10.1007/s00262-020-02543-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.

Berner F, Bomze D, Diem S, et al. Asocierea efectelor toxice induse de inhibitori ai punctelor de control cu cancerul comun și antigenele tisulare în cancerul pulmonar fără celule mici. JAMA Oncol. 2019 doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.

Bull JMC. O revizuire a terapiei imune în cancer și o întrebare: poate terapia termică să crească răspunsul tumoral? Int J Hyperther. 2018; 34 :840–852. doi: 10.1080/02656736.2017.1387938. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.

van Rhoon GC, Franckena M, Ten Hagen TLM. O doză termică moderată este suficientă pentru termochimioterapia eficientă gratuită și bazată pe TSL. Adv Drug Deliv Rev. 2020 doi: 10.1016/j.addr.2020.03.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.

Kleef R, Jonas WB, Knogler W, Stenzinger W. Febra, incidența cancerului și remisiile spontane. NeuroImunoModulație. 2001; 9 :55–64. doi: 10.1159/000049008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.

McCarthy EF. Toxinele lui William B. Coley și tratamentul sarcoamelor osoase și ale țesuturilor moi. Iowa Orthop J. 2006; 26 :154–158. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.

Nauts HC, McLaren JR. Toxine Coley – primul secol. Adv Exp Med Biol. 1990; 267 :483–500. doi: 10.1007/978-1-4684-5766-7_52. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.

Skitzki JJ, Repasky EA, Evans SS. Hipertermia ca strategie de imunoterapie pentru cancer. Curr Opin Investig Drugs. 2009; 10 :550–558. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.

Kempen JH. Utilizarea adecvată și raportarea serii de cazuri necontrolate în literatura medicală. Am J Oftalmol. 2011; 151 :7–10.e1. doi: 10.1016/j.ajo.2010.08.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.

Carey JC. Importanța rapoartelor de caz în avansarea cunoștințelor științifice despre bolile rare. Adv Exp Med Biol. 2010; 686 :77–86. doi: 10.1007/978-90-481-9485-8_5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.

Bazett M, Costa AM, Bosiljcic M, et al. Valorificarea funcțiilor efectoare anti-cancer pulmonare înnăscute cu o nouă imunoterapie derivată din bacterii. Oncoimunologie. 2018; 7 :e1398875. doi: 10.1080/2162402X.2017.1398875. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.

Harrington K, Freeman DJ, Kelly B, Harper J, Soria JC. Optimizarea viroterapiei oncolitice în tratamentul cancerului. Nat Rev Drug Discov. 2019; 18 :689–706. doi: 10.1038/s41573-019-0029-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.

Schirrmacher V, van Gool S, Stuecker W. Breaking therapy resistance: an update on oncolitic Newcastle disease virus for improvements of cancer therapy. Biomedicine. 2019 doi: 10.3390/biomedicines7030066. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Acțiunea hipertermiei în cancerul colorectal metastatic în combinație cu chimioterapia

nov.16

Theodosopoulou , Pistofιdis ,+3 autori Boki

________________________________________________________________________________________________ Introducere: Hipertermia este caracterizată ca fiind al patrulea pilon în tratarea cancerului, inclusiv intervenția chirurgicală, chimioterapie și radiații. Studiile clinice sugerează că combinația dintre hipertermie cu radiații și chimioterapie, poate aduce rezultate foarte bune în tratarea diferitelor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de colon.

Scop: Investigarea efectelor hipertermiei în cancerul colorectal metastatic în combinație cu chimioterapia.

Materiale și metode: Un studiu clinic, care a recrutat 32 de pacienți cu cancer colorectal diagnosticat. Pacienții au fost împărțiți într-un grup de referință (15 pacienți), care au primit chimioterapie și ședințe de hipertermie și într-un grup de control (17 pacienți), care au primit doar chimioterapie. Pentru aplicarea hipertermiei, a fost folosită mașina Celsius 42+. Au fost efectuate teste imagistice înainte și după administrarea regimurilor, pentru a evalua eficacitatea fiecărei abordări de tratament.

Rezultate: Prin evaluarea imagistică s-a observat un rezultat pozitiv al bolii, pentru echipa de hipertermie (grup de referință). Mai exact, în comparație cu grupul de control, grupul de referință a arătat o scădere a focarelor metastatice, derivate din cancerul de colon. În schimb, în lotul de control s-a înregistrat o creștere a dimensiunilor comparativ cu metastazele hepatice și metastazele în abdomen, în timp ce s-a menținut o stare de echilibru în ceea ce privește metastazele toracice.

Concluzii: Efectele benefice ale hipertermiei sunt de netăgăduit, deoarece an de an rezultând din ce în ce mai multe date din studiile clinice care susțin acest punct de vedere

https://www.semanticscholar.org/paper/The-action-of-hyperthermia-in-metastatic-colorectal-Theodosopoulou-Pistof%CE%B9dis/f75f8a8c404419239408367685068f92b00694c7

hipertermie-cancer-colorectal-metastatic-2 Download

Cazuri care răspund la oncotermie9hipertermie mEHT EHY2000 ) monoterapie

nov.16

https://doi.org/10.1155/2013/392480 Sig Jeong, ¹ Sun Young Ma , ¹ Jesang Yu , ¹ și Sangwook Lim ¹Afișați mai multe

Editor academic: GF Baronzio, M. Jackson, A. Szasz, D. Lee

Abstract

Există o istorie lungă de hipertermie în oncologie, dar acceptarea și aplicarea sa largă lipsesc chiar și astăzi. O nouă abordare a hipertermiei oncologice, oncotermia, pare o modalitate promițătoare a tratamentului complementar al cazurilor maligne avansate. Lucrarea noastră de față vizează această metodă, încercând să răspundă la întrebarea fezabilității acesteia de a trata diferite cazuri avansate în procesul de monoterapie, precum și aplicabilitatea ei pentru un număr mare și lung de protocoale de ședințe de tratament.

1. Fundal

Deși hipertermia a fost printre primele tratamente medicale din medicina umană, această abordare are o evaluare ambivalentă ca terapie. Hipertermia este una dintre cele mai frecvente terapii în aplicații „casă”, o parte a „înțelepciunii populare” a medicinei tradiționale. Căldura este aplicată conform tradițiilor nescrise în fiecare cultură. Tratamentul termic are o mare popularitate în Coreea pentru diverse intenții preventive sau curative. Se aplică pentru prevenirea sau „vindecarea” simplă a răcelii, aplicată pe dureri încă diverse (articulații, spasme musculare, diverse probleme ortopedice etc.). Căldura se aplică pentru condiții generale mai bune și pentru o simplă relaxare sau uneori din motive spirituale. Diferitele terapii termice sunt utilizate în mod obișnuit în mod complementar cu medicamente naturale (tricouri, ierburi, uleiuri, arome etc.) sau cu radiații naturale (soare,

Aceste aplicații populare de tratament de încălzire sunt tipuri de „medicament de bucătărie”: rețetele vechi sunt „sigure”, pacientul o ia și se vindecă atunci când se face conform reglementărilor tradiționale auriculare. Acest „cu siguranță” este dezavantajul înțelepciunii populare. Acesta interpretează această metodă de încălzire ca un proces cauzal simplu, „fă-o, obține-o”. Cu toate acestea, hipertermia nu este atât de simplă pe cât o interpretează tradițiile.

Sursa internă de căldură este febra ca reacție la infecții [ 1 ] sau pirogeni [ 2 ] sau hipertermie malignă [ 3 ], de asemenea. Febra naturală este indusă de sistemul viu [ 4 ]. Situația este destul de diferită, când încălzirea este forțată din exteriorul corpului și este destinată a fi aplicată ca terapie. Încălzirea forțată funcționează împotriva homeostaziei, iar organismul încearcă să mențină temperatura normală, indiferent dacă încălzirea este locală, regională sau sistemică. Interpretarea hipertermiei ca terapie are diverse obstacole, deoarece efectul cauzat de căldura absorbită este prea complex: energia aplicată, absorbită este de obicei epuizată neomogen, iar complexitatea proceselor vii modifică motivul dorit de aplicare. O complicație suplimentară se află în procesul de încălzire în sine: eficacitatea diferă cu siguranță în funcție de sursele de căldură și de proprietățile volumului țintă și de efectele sale fiziologice.

O frustrare în înțelegerea diferențelor dintre terapiile cu căldură naturală și constrânsă și reacțiile lor consecvente caracterizează istoria completă a hipertermiei în medicină și explică în mare parte de ce hipertermia nu are un loc binemeritat în armura medicală profesională pentru tratarea diferitelor boli.

Hipertermia ca modalitate de tratament se luptă pentru trecerea de la statutul de experiment biomedical la unul dovedit clinic [ 5 , 6 ].

Problema centrală a încălzirii forțate într-un volum local/regional este reacția de feedback fiziologic care acționează pentru a compensa creșterea obligatorie a temperaturii. Principalul mecanism de feedback fiziologic este fluxul de sânge activ în volumul țintit de căldură [ 7-9 ]. Fluxul sanguin intensificat este un schimbător de căldură excelent, răcind volumul încălzit și crescând efectiv temperatura din împrejurimile țintei. Fluxul sanguin ridicat furnizează nutrienți suplimentari (în principal glucoză) care furnizează tumora, precum și crește riscul de diseminare a celulelor maligne de către fluxul sanguin. Ambele efecte sunt contrare scopului nostru direct de a distruge cancerul. Situația este acum o competiție între distorsiunea celulară prin căldură directă și furnizarea creșterii tumorii împreună cu capacitatea sa de diseminare în creștere. Aceasta este originea rezultatelor contradictorii și lipsa controlului satisfăcător al tratamentelor termice oncologice.

Din punct de vedere tehnic, o mare varietate de încălzire ar putea fi aplicată prin terapii termice [ 10 ]. Producția sa de energie, selectivitatea, localitatea, tipul de livrare a energiei, controlul invazivității localității și frecvența aplicată a undelor electromagnetice, precum și aplicațiile lor medicale și combinarea cu alte metode fac terapiile termice diferite.

Oncotermia este o încălzire specială, care vizează membrana celulelor maligne [ 11 ]. Această încălzire nano-portocalie face posibilă distrugerea celulelor maligne prin gradient extrem de temperatură pe membranele lor în mod individual [ 12 ], fără a excita mecanismele de feedback fiziologic, fără o creștere considerabilă a fluxului sanguin.

Obiectivul nostru în această lucrare este să arătăm cazuri reale de funcționare a oncotermiei. Principalele întrebări adresate sunt următoarele.(1)Ce efecte adverse are oncotermia prin creșterea dozei (durata prelungită a tratamentului)?(2)Cum este eficient tratamentul lung în diferite cazuri de boală?(3)Putem aplica oncotermia ca monoterapie pentru o lungă perioadă de timp?(4)Suntem capabili să gestionăm cazurile fatale de cancer ca boală cronică în stilul dializei?

2. Metoda

Au fost alese numeroase cazuri, cu complicații cu terapiile standard, în tratamente high-line. Oncotermia a fost aplicată sau complementară chimio- și/sau radioterapie sau a fost aplicată ca monoterapie în cazurile în care combinația nu a fost fezabilă. Studiul a început în decembrie 2011 și a rezumat rezultatele până în septembrie 2012.

Pacienții au fost populația cu intenție de tratare (ITT); nu s-a format nicio cohortă, o culegere de date retrospectivă stă la baza evaluării. Studiul a fost realizat într-un singur institut, iar pacienții au fost riguros diagnosticați, verificați și urmăriți în timpul studiului. Toți împreună 216 pacienți au fost tratați în acest timp cu 4263 de ședințe cumulat. Din aceasta, am ales 16 cazuri care arătau în mod caracteristic rezultatele.

Am folosit dispozitivul EHY2000+ (Oncotherm GmbH, Germania), aplicând electrozii cu diametrul de 20 și 30 cm în protocolul de încălzire step-up. Energia maximă a fost de 150 W; durata unei sesiuni a fost de 60 de minute fiecare, de 2~3 ori/săptămână și de 12 ori într-un ciclu. Numărul mediu de tratamente a fost de 33 de ședințe sau 4 cicluri; durata de timp a ciclurilor complete a fost de peste 6 luni.

3. Rapoarte de caz

3.1. Cancer rectosigmoid cu metastaze hepatice

Un bărbat asiatic în vârstă de 43 de ani a fost diagnosticat cu cancer rectosigmoid cu metastază hepatică în 10 martie 2012. Iar colostomia finală cu buclă T a fost efectuată pe 7 mai 2012. Chimioterapia Avastin-FOLFOX a fost administrată de 3 ori după operație și a doua. -line FOLFIRI chimioterapia a fost administrată de 3 ori. A primit radioterapie la ficat, eliberând 18 Gy în 10 fracții timp de 2 săptămâni din 13 august 2012 până în 27 august 2012 și concomitent de 37 de ori oncotermie din 20 iulie 2012 până în 21 noiembrie 2012 (vezi Figura 1 ).

(A)
(b)
(c)

figura 1

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 12 ori de oncotermie. (c) După 31 de ori OncoTx.

Masa tumorală în ficat a regresat, iar parenchimul hepatic a crescut treptat cu doze mici de radiații și oncotermie. Nu s-a observat niciun efect advers care provine din oncotermie. Acest rezultat oferă posibilități mari de tratament combinat al oncotermiei cu doze mici de radiații pentru cancerul mult avansat pentru tratamentul paliativ.

3.2. Carcinom hepatocelular

Un bărbat din Asia de 61 de ani a fost diagnosticat cu carcinom hepatocelular. TACE a fost administrat pe 17 februarie 2011. A suferit de hepatită cu virus de tip B din 1992 și ciroză hepatică din 2001. TACE nu a mai putut fi administrat după o singură dată, chiar dacă HCC a fost agravat cu creșterea nivelului alfa-fetoproteinei în ser. Regenerarea cancerului și creșterea rapidă a alfafeto-proteinei (20,48 la 448,90) au apărut în noiembrie 2011.

Douăzeci și patru de ori de oncotermie au fost administrate în perioada 21 noiembrie 2011 până în 27 februarie 2012 (vezi Figura 2 ).

(A)
(b)
(c)
(d)

Figura 2

(a) Cu două luni înainte de oncotermie. (b) Chiar înainte de oncotermie. (c) După 24 de ședințe de oncotermie. (d) La șapte luni după oncotermie.

Nivelul alfa-fetoproteinei a fost scăzut și menținut stabil la 24,39 după oncotermie până în iulie 2012. Masa tumorală a fost stabilă până la o nouă leziune la ficat descoperită în septembrie 2012, cu o creștere mare a alfa-fetoproteinei la 697,40 după 7 luni de la oncotermie.

3.3. Cancer pancreatic

O femeie asiatică în vârstă de 59 de ani fusese diagnosticată cu cancer pancreatic în august 2010. Chimioterapia a fost administrată de mai multe ori cât mai mult posibil în alte spitale.

Ea a vizitat Universitatea Kosin mai întâi în august 2011 doar pentru a calma durerea masivă pentru carcinomul peritoneal grav cu masă conglomerată atașată la peretele abdominal anterior. Radioterapia a fost administrată 30 Gy în 10 fracții (o dată/zi, timp de 2 săptămâni) cu tehnica IGRT la masa peretelui abdominal anterior în august 2011. Ascita nu era la acel moment.

Durerea abdominală a fost ameliorată mult imediat după radioterapia paliativă, dar a progresat treptat din octombrie 2011.

S-au dezvoltat ascită și obstrucție intestinală. Operația de bypass intestinal a fost recomandată de chirurg, dar nu a fost efectuată. A fost greu de recuperat din riscul ridicat al operației, deoarece pacientul avea cancer mult avansat și stare generală proastă.

Oncotermia a fost începută mai întâi în spitalul nostru imediat ce a fost instalată în noiembrie 2011. Ea putea să mănânce ceva, iar ascita a fost controlată de medicamente deoarece s-au administrat 5 ori de oncotermie. Masa de cancer a regresat puțin. Cantitatea de aport de analgezice a fost redusă.

S-a menținut bine cu oncotermia până la sfârșitul lunii iunie 2012. Dar cancerul ei s-a agravat treptat. În cele din urmă, metastaza cancerului la ambele cavități pleurale a fost dezvoltată cu ambele revărsări pleurale. Starea generală a pacientului s-a înrăutățit treptat pentru metastazele pleurale care au fost drenate adesea pentru a reduce dispneea. A fost dificil să păstrezi hipertermia timp de 1 oră din cauza stării generale proaste, iar inevitabil carcinomul peritoneal s-a agravat din august 2012.

Ea a murit din cauza unei pneumonite cu revărsat pleural masiv la începutul lunii septembrie 2012 (vezi figurile 3 , 4 și 5 ).

(A)
(b)
(c)

Figura 3

(a) Înainte de oncotermie. (b) După oncotermie (30 de ședințe). (c) După oncotermie (60 de ședințe).

(A)
(b)

Figura 4

(a) 7 iulie 2011. (b) 16 octombrie 2011.

(A)
(b)
(c)

Figura 5

(a) 15 mai 2012. (b) 17 iulie 2012. (c) 17 iulie 2012 (2).

Deși a avut o durere abdominală masivă din cauza carcinomului peritoneal mult avansat, a trăit timp de 10 luni controlând durerea abdominală masivă cu oncotermie. A fost prima pacientă care i s-a aplicat oncotermie. Din cazul ei, există multe cazuri posibile aplicate altor pacienți cu cancer avansat cu oncotermie fără efecte secundare negative.

Un total de 82 de ori oncotermie i-au fost administrate de 2~3 ori pe săptămână timp de 10 luni. Poate fi posibilă aplicarea de mai multe ori a oncotermiei pentru cancerul avansat fără complicații.

3.4. Sarcom sinovial

O femeie de 48 de ani a fost diagnosticată cu sarcom sinovial și a fost operată la coapsa dreaptă în 2004. Obișnuia să trăiască bine până când cancerul recurent și metastatic a fost descoperit la plămânul drept, în septembrie 2011.

Radioterapia 30 Gy în 10 fracții timp de 2 săptămâni până la masa tumorală la masa pulmonară dreaptă cu tehnica IGRT a fost administrată cu atenție în aprilie 2012. A pierdut plămânul stâng din cauza tuberculozei când era tânără. Masa tumorală a regresat parțial după radioterapie, dar a progresat în noiembrie 2011. Ea a primit de 39 de ori oncotermie din noiembrie 2011 până în aprilie 2012 (vezi Figura 6 ).

(A)
(b)
(c)

Figura 6

(a) Chiar înainte de OncoTx. (b) De douăsprezece ori de OncoT. (c) De treizeci și șase de ori OncoTx.

Sarcomul metastatic la plămân a regresat semnificativ cu oncotermie. Sarcomul este deja cunoscut ca fiind sensibil la hipertermie. Și, de asemenea, sarcomul este sensibil și la oncotermie.

3.5. Cancer pancreatic

Un bărbat din Asia de 49 de ani a fost diagnosticat cu cancer pancreatic în noiembrie 2011. Chimioterapia a fost administrată în martie 2012. S-au dezvoltat metastaze cerebrale, iar radioterapia de 30 Gy în 10 fracții a fost administrată întregului creier în martie 2012. Vezica urinară metastaza a fost găsită în mai 2012.

De douăsprezece ori Oncothermia (de 3 ori/săptămână) a fost administrată pelvisului pentru cancerul vezicii urinare metastatic au fost administrate din 14 mai 2012 până în 13 iunie 2012. De douăzeci și șase de ori au fost administrate Oncothermia pancreasului din 25 iunie 2012 până în 30 august 2012 ( vezi Figura 7 ).

(A)
(b)
(c)
(d)

Figura 7

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 12 ori de oncotermie. (c) Înainte de oncotermie. (d) După 12 ori de oncotermie.

Cancerul vezicii urinare metastatic a regresat proeminent după 12 ori de oncotermie. Masa tumorii pancreatice a fost, de asemenea, redusă în dimensiune proeminent după oncotermie. Dacă tumora primară a fost sensibilă la oncotermie, cancerul metastatic este de asemenea sensibil la oncotermie. Dar a murit subit pe 3 septembrie 2012 din cauza edemului cerebral pentru agravarea tumorii cerebrale metastatice.

3.6. Carcinom adenoid chistic

O femeie de 56 de ani a fost diagnosticată cu carcinom adenoid chistic al glandei submandibulare și a fost operată (rezecție în masă și mandibulectomie marginală dreaptă și reconstrucție cu lambou liber antebraț, Lt. și Lt. FTSG de la Lt. Grefă de nerv sural antebraț) în 1 iunie. , 2009.

Ea a trăit bine până la găsirea cancerului recurent și a metastazelor la plămâni în mai 2011. A refuzat orice tratament, cum ar fi chimioterapia, după ce a auzit de eficacitatea mai mică și de efectele secundare negative mari ale agentului chimioterapeutic pentru carcinomul adenoid chistic. Dispneea și spută cu nuanțe de sânge s-au dezvoltat ocazional din mai 2012.

Ea a primit radioterapie cu 30 Gy în 10 fracțiuni (o dată/zi) timp de 2 săptămâni în iunie 2012 și concomitent de 48 de ori oncotermie (2~3 ori/săptămână) din 12 iunie 2012 până în 2 octombrie 2012 (Figura 8 ).

(A)
(b)

Figura 8

(a) 31 mai 2012 (înainte de OncoTx). (b) 9 iulie 2012 (după OncoTx și RTx).

Masa tumorală de la hilul stâng a regresat semnificativ în tomograful toracic după 24 de ori oncotermie cu 30 Gy de radioterapie. Carcinomul adenoid chistic este în general rezistent la radioterapie. Dar radioterapia concomitentă și oncotermia au făcut ca acest cancer pulmonar metastatic să se reducă în dimensiune.

3.7. Cancer de plamani

Un bărbat asiatic în vârstă de 55 de ani a fost diagnosticat cu cancer pulmonar (adenocarcinom) în martie 2010 și a primit chimioterapie și terapie țintă.

A primit radioterapie la leziunea de recreștere cu invazie la nivelul coloanei vertebrale la locul operat și la coasta eliberând 30 Gy în 10 fracții timp de 2 săptămâni în aprilie 2011. Masa tumorală a revenit și au apărut multiple leziuni metastatice în ambii plămâni. Oncotermia a fost administrată de 24 de ori (2~3 ori/săptămână) de la 10 aprilie 2012 până la 12 iulie 2012 (vezi Figura 9 ).

(A)
(b)

Figura 9

(a) Înainte de HTx. (b) După 12 ori de HTx.

Masa tumorală a regresat la plămânul drept și la coloana vertebrală. Cu toate acestea, tumorile au progresat în plămânul stâng, deoarece oncotermia nu a fost administrată la plămânul stâng.

Durerile de spate în piept drept au fost atenuate după oncotermie. Multe cazuri au arătat reducerea durerii osoase metastatice cu oncotermie.

Este posibilă aplicarea oncotermiei pentru a reduce durerea osoasă metastatică cu o varietate de tipuri de cancer.

3.8. Cancerul vezicii urinare

Un bărbat asiatic în vârstă de 67 de ani a fost diagnosticat ca cancer de vezică urinară (carcinom cu celule tranziționale) în aprilie 2008. Operația și 6 cicluri de chimioterapie au fost efectuate în 2008.

Cancerul recurent în vezică a fost cunoscut în aprilie 2011. Rezecția parțială și chimioterapia au fost efectuate din nou după cancerul recidivat cunoscut. Dar cancerul vezicii urinare a progresat în ciuda chimioterapiei din aprilie 2012.

Douăzeci și patru de ori de oncotermie au fost date de la 30 aprilie 2012 până la 31 iulie 2012 (vezi Figura 10 ).

(A)
(b)
(c)
(d)

Figura 10

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 12 ori de oncotermie. (c) După 24 de ori de oncotermie. (d) Două luni după 24 de ori de oncotermie.

Masa tumorală a vezicii urinare a regresat după 24 de ori de oncotermie. După cum se poate observa, rezultatul tomografiei efectuate după 2 luni a oprit oncotermia; s-a observat regresia ulterioară a masei tumorale. Adică, chiar dacă tratamentele de oncotermie au fost oprite, eficacitatea în reducerea masei tumorale s-a păstrat timp de 2 luni.

3.9. Cancer de plamani

O femeie de 47 de ani a fost diagnosticată ca cancer pulmonar (adenocarcinom) în aprilie 2010. Chimioterapia și terapia țintă au fost date până în octombrie 2011. Cu toate acestea, pacienta nu a mai fost afectată de acele tratamente de la începutul lui decembrie 2011.

Douăsprezece ori de oncotermie (2~3 ori/săptămână) au fost administrate în perioada 22 decembrie 2011 până în 2 februarie 2012 (vezi Figura 11 ).

(A)
(b)
(c)

Figura 11

(a) Înainte de OncoTx. (b) După 12 ori de OncoT. (c) La patru luni după OncoTx.

Masa tumorală a regresat semnificativ imediat după oncotermie. Cu toate acestea, masa tumorală a progresat rapid în 4 luni de oprire a oncotermiei. Masa tumorală inițială în zona oncotermiei a fost regresată. Dar o nouă leziune la exteriorul regiunii oncotermie a progresat treptat.

Ea a murit în august 2012 din cauza ficatului, creierului, metastazelor osoase multiple și agravării masive a cancerului pulmonar.

3.10. Cancer pancreatic

Un bărbat din Asia de 68 de ani a fost unul dintre pacienții care au primit de multe ori oncotermie. Cancerul pancreatic a fost diagnosticat în august 2011. A refuzat chimioterapia de la diagnostic. Operația a fost imposibil de efectuat în momentul diagnosticării. Oncothermia9@~3 ori/săptămână) a fost administrată de 65 de ori din 16 februarie 2012 până în 11 octombrie 2012 (vezi Figura 12 ).

(A)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)

Figura 12

(a) Înainte de OncoTx. (b) După 12 ori de OncoTx. (c) După 24 de ori OncoTx. (d) După 60 de ori OncoTx. (e) Înainte de OncoTx. (f) După 12 ori de OncoTx. (g) După 24 de ori OncoTx. (h) După 60 de ori OncoTx.

El a fost tratat cu oncotermie de 65 de ori pentru cancer pancreatic fără efecte secundare negative timp de 8 luni.

În zona tratamentului cu oncotermie, masa tumorală a fost redusă treptat. Cu toate acestea, masa tumorală în exteriorul zonei de oncotermie a fost semnificativ crescută. Prin urmare, monoterapia cu oncotermie este disponibilă pentru a reduce cancerul pancreatic.

3.11. Cancer ovarian

O femeie asiatică în vârstă de 70 de ani a fost diagnosticată cu cancer ovarian, iar RAH cu ambele salfingo-ooforectomii a fost efectuată pe 6 octombrie 2011.

Chimioterapia cu cisplatină a fost administrată o dată imediat după operație. Dar ea a refuzat un tratament suplimentar din cauza toxicității chimioterapiei. Nu a fost administrat niciun tratament special din noiembrie 2011. În ianuarie 2012 au fost cunoscute masele în creștere la nivelul ovarului stâng și carcinomul peritoneal. Oncotermia a fost administrată de 12 ori (de 3 ori/săptămână) din 15 februarie 2012 până în 19 martie 2012 (vezi Figura 13 ). ).

(A)
(b)

Figura 13

(a) Înainte de oncotermie. (b) O lună după 12 ori de oncotermie.

Masa tumorală recidivată din cancerul postovarian în pelvis a regresat semnificativ după 12 ori de oncotermie, iar ascita a fost îmbunătățită și controlată de medicină.

3.12. Cancer la stomac

Un bărbat de 50 de ani a fost diagnosticat cu cancer de stomac (adenocarcinom) și a fost operat (gastrectomie subtotală) în mai 2009. A fost găsit cancer recurent la locul anastomotic al stomacului, iar obstrucția duodenului a fost dezvoltată în aprilie 2012. Stent a fost introdus în duoden și antrul stomacului în aprilie 2012. Radioterapia care eliberează 30 Gy în 10 fracții (o dată/zi) timp de 2 săptămâni la locul stentului prin IMRT a fost administrată între 23 august 2012 și 6 septembrie 2012. Oncotermia a fost administrată de 12 ori de către De 2~3 ori/săptămână între 4 septembrie 2012 și 20 octombrie 2012 după radioterapie. Markerul tumoral CEA în ser a scăzut de la 5,41 (14 august 2012) la 4,44 (30 octombrie 2012) (vezi Figura 14 ).

(A)
(b)

Figura 14

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 12 ori de oncotermie.

Orice efecte secundare negative nu au apărut chiar dacă temperatura ridicată era de așteptat la locul stentului metalic. Stent metalic în canal sau duct nu este o contraindicație absolută pentru oncotermie.

Stentul duodenal a dispărut după oncotermie, dar pacientul putea mânca alimente bine cu trecerea bună a alimentelor prin duoden. Masa tumorală poate regresa și prin oncotermie.

3.13. Cancer la stomac

O femeie de 54 de ani a fost diagnosticată cu cancer de stomac cu metastaze la ureterul drept în ianuarie 2012. Pacienta avea o stare inoperabilă și a refuzat singură chimioterapia. De treizeci și șase de ori (2~3 ori/săptămână) au fost administrate oncotermie în perioada 17 aprilie 2012 până în 6 septembrie 2012 (vezi Figura 15 ).

(A)
(b)

Figura 15

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 36 de ori de oncotermie.

Masa tumorală a regresat proeminent în stomac și ea a putut mânca alimente după 12 ori de oncotermie. Totalul de 36 de ori de oncotermie a fost administrat fără efecte secundare negative.

3.14. Cancer rectal

O femeie asiatică în vârstă de 47 de ani a fost diagnosticată cu cancer rectal și a fost operată în aprilie 2010, urmată de chimioterapie.

A trăit bine până când au fost găsite multiple cancere metastatice la ambii plămâni, în ianuarie 2012. A primit chimioterapie și oncotermie la plămânul stâng pentru cancer recurent și metastatic. Oncotermia nu a putut fi aplicată la ambii plămâni din cauza limitării plăcii RF. Oncotermia a fost administrată de 23 de ori (2~3 ori/săptămână) de la 30 martie 2012 până la 31 iulie 2012 (vezi Figura 16 ).

(A)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)

Figura 16

(a) Înainte de OncoTx. (b) După 12 ori de OncoTx. (c) Înainte de OncoTx. (d) După 12 ori de OncoTx. (e) Înainte de OncoTx. (f) După 12 ori de OncoTx.

Radiografia toracică verificată la 12 ori de oncotermie a scos la iveală masele tumorale regresate la plămânul stâng, dar cele din plămânul drept nu au fost reduse în dimensiune deoarece oncotermia nu a fost administrată la plămânul drept. A fost verificată și tomografia computerizată. Masa tumorală a regresat proeminent la plămânul stâng. Cu toate acestea, cei de la plămânul drept nu au regresat în mărime; în plus, unele au progresat. Iar durerea din spatele pieptului stâng superior din cauza cancerului metastatic cu invazia peretelui toracic a fost, de asemenea, ameliorată după oncotermie. Acest caz nu este monoterapie cu oncotermie, dar trebuie să fie sigur în acest film că chimioterapia combinată cu oncotermia este cu siguranță mai eficientă.

3.15. Carcinom renal

Un bărbat în vârstă de 61 de ani a fost diagnosticat cu carcinom cu celule renale în ianuarie 2011. El a refuzat să primească orice tratament special pentru cancer, cum ar fi chimioterapie, hormonoterapie, terapie țintă, operație și radioterapie. A primit doar de 24 de ori oncotermie (de 2 ori/săptămână) la masa tumorală la nivelul abdomenului superior stâng din 2 decembrie 2011 până la 23 februarie 2012 timp de 3 luni (vezi Figura 17 ).

(A)
(b)

Figura 17

(a) Înainte de oncotermie. (b) Douăzeci și patru de ori de oncotermie.

Masa tumorală nu a crescut în timpul oncotermiei, dar masa tumorală a regresat puțin la marginea tumorii timp de 3 luni. Masa tumorală a progresat rapid în dimensiune și a metastazat la plămâni în mod proeminent după 6 luni de la oprirea oncotermiei.

3.16. Plămân

Un bărbat în vârstă de 86 de ani a fost verificat prin tomografie computerizată (CT) din cauza simptomelor infecției căilor respiratorii superioare. Scanarea CT a arătat o masă la nivelul plămânului inferior drept și zona mediastinală, dar nu am putut efectua biopsia din cauza riscului ridicat de procedură. Pacientul avea o stare inoperabilă și a refuzat singur chimioterapia. A primit radioterapie 30 Gy în 10 fracții (o dată/zi) timp de 2 săptămâni și oncotermie concomitentă de 22 de ori (2~3 ori/săptămână) din 27 ianuarie 2012 până în 6 martie 2012 (vezi Figura 18 ).

(A)
(b)

Figura 18

(a) Înainte de oncotermie. (b) După 12 ori de oncotermie.

Tumora a regresat după 22 de ori de oncotermie. Tratamentul combinat al cantității mici de radiații și oncotermie a evidențiat regresia proeminentă a masei pulmonare, chiar dacă tipul histologic nu a fost confirmat. Markerii tumorali ai CEA 5,99 și NSE 38,97 au avut un nivel anormal în ser.

4. Concluzie

Aceste cazuri împreună cu cantitatea uriașă de alte tratamente răspund întrebărilor noastre; cu toate acestea, desigur că investigațiile și studiile suplimentare sunt obligatorii. Nu am observat efecte adverse legate de oncotermie prin creșterea dozei. Într-un caz neglijabil, a apărut eritem cutanat, manipulat cu cremă adecvată. Nu a întrerupt alte tratamente.

Oncotermia ar putea fi aplicată în cazuri foarte severe, în care alte tratamente sunt dubioase sau inaplicabile. În această situație, oncotermia ar putea fi aplicată ca monoterapie cu succes. Pe de altă parte, aplicațiile complementare ale oncotermiei nu au avut limitări pentru partea de oncotermie a terapiei. Am observat unele cazuri care nu sunt eligibile pentru oncotermie, din cauza nepotrivirii electrozilor; bolusul nu este capabil să acopere suprafața fără probleme. Nu am avut cazuri contraindicate în spectrul pacientului nostru.

Eficacitatea tratamentului a fost în funcție de numărul de ședințe aplicate. Aplicațiile de lungă durată au fost pozitive pentru pacienți atât în sensul curativ, cât și în ceea ce privește calitatea vieții în bolile avansate.

Am observat o gestionare îndelungată a stadiilor grave ale cancerului, făcând cronicizarea bolii oricum rapid fatale, tratată-o mai mult decât supraviețuirea oricum așteptată, iar calitatea vieții pacienților a fost exceptată, mai bună decât în cazuri similare fără oncotermie.

Am observat fezabilitatea și perspectivele bune ale acestei metode și recomandăm insistent să facem studii clinice cu dovezi mai mari pentru o aprobare mai puternică.

Referințe

Deputatul Fischler, „Febra: prieten sau inamic?” Swiss Medical Weekly , voi. 127, nr.20, p. 864–870, 1997.Vizualizați la: Google Scholar
CRH Raetz și C. Whitfield, „Lipopolysaccharide endotoxins”, Annual Review of Biochemistry , voi. 71, p. 635–700, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
H. Rosenberg, M. Davis, D. James, N. Pollock și K. Stowell, „Hipertermia malignă”, Orphanet Journal of Rare Diseases , voi. 2, nr. 1, articolul 21, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
F. Su, ND Nguyen, Z. Wang, Y. Cai, P. Rogiers și JL Vincent, „Controlul febrei în șoc septic: benefic sau dăunător?” Şoc , voi. 23, nr. 6, p. 516–520, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
OS Nielsen, M. Horsman și J. Overgaard, „Un viitor pentru hipertermie în tratamentul cancerului?” Jurnalul European de Cancer , voi. 37, nr. 13, p. 1587–1589, 2001.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
J. van der Zee, „Încălzirea pacientului: o abordare promițătoare?” Analele Oncologiei , voi. 13, nr. 8, p. 1173–1184, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
MP Law, „Răspunsul țesuturilor normale la hipertermie”, în Hyperthermia and Oncology , M. Urano și E. Douple, Eds., voi. 1 din Efecte termice asupra celulelor și țesuturilor , pp. 121–159, VSP BV, Utrecht, Țările de Jos, 1988.Vizualizați la: Google Scholar
DM Prescott, „Manipularea parametrilor fiziologici în timpul hipertermiei”, în Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy , MH Seegenschmiedt, P. Fessenden și CC Vernon, Eds., voi. 1 din Biologie, fiziologie și fizică , pp. 177–189, Springer, Heidelberg, Germania, 1996.Vizualizați la: Google Scholar
CW Song, „Efectul hipertermiei locale asupra fluxului sanguin și micromediului: o revizuire”, Cancer Research , voi. 44, nr. 10, supliment, pp. 4721s–4730s, 1984.Vizualizați la: Google Scholar
A. Szasz, N. Szasz și O. Szasz, „Fondul fizic și realizarea tehnică a hipertermiei”, în Locoregional Radiofrequency-Perfusional- and Wholebody- Hyperthermia in Cancer Treatment: New Clinical Aspects , GF Baronzio și ED Hager, Eds., capitolul 3, pp. 27–59, Springer Science, 2006.Vizualizați la: Google Scholar
A. Szasz, N. Szasz, and O. Szasz, Oncothermia—Principles and Practices, Springer, 2010, http://www.amazon.co.uk/Oncothermia-Principles-Practices-Szasz/dp/9048194970/.
A. Szasz, G. Vincze, O. Szasz și N. Szasz, „O analiză energetică a hipertermiei extracelulare”, Electromagnetic Biology and Medicine , voi. 22, nr. 2-3, p. 103–115, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic

Drepturi de autor

atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.

Bevacizumab Plus FOLFOX-4 combinat cu electro-hipertermie profundă ca terapie de primă linie în cancerul de colon metastatic: un studiu pilot

nov.16

Front Oncol. 2020; 10: 590707. doi: 10.3389/fonc.2020.590707 PMC7670056PMID: 33224885

Girolamo Ranieri , ^{1 , *}Carmelo Laface , ¹Mariarita Laforgia , ²Simona De Summa , ³Mariangela Porcelli , ¹Francesco Macina ,

¹Michele Ammendola , ⁴Pasquale Molinari , ¹Gianfranco Lauletta , 5 ^AlessandraDi Palo , ⁶Giuseppe Rubini , ⁶Giuseppe Rubini , 6 , ⁶și Cosmo Damiano Gadaleta ¹

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență

Front Oncol. 05 februarie 2021; 10: 637880 .

Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Schema Bevacizumab plus FOLFOX-4 reprezintă terapia de primă linie la pacienții afectați de cancer colorectal metastatic (mCRC). Hipertermia a fost considerată un tratament auxiliar eficient pentru terapia cancerului prin mai multe mecanisme antitumorale, împărtășind cu Bevacizumab inhibarea angiogenezei. Până în prezent, literatura științifică oferă foarte puține date clinice despre combinația de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cu electro-hipertermie profundă (DEHY) pentru pacienții cu cancer de colon metastatic (mCC). Prin urmare, ne-am propus să evaluăm eficacitatea acestei combinații pe baza posibilei interacțiuni dintre mecanismele antitumorale DEHY și bevacizumab. Am efectuat o analiză retrospectivă pe 40 de pacienți afectați de mCC tratați cu combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatină) și DEHY (EHY2000), în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Tratamentul DEHY a fost efectuat săptămânal, cu capacitiv. electrozi la 80–110 W timp de 50 de minute, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab, pe abdomen pentru metastaze ale ficatului sau ganglionilor abdominali și torace pentru metastazele pulmonare. Evaluarea răspunsului la tratament a fost efectuată conform criteriilor de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST). Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și supraviețuirea fără progresie (PFS). Obiectivul secundar a fost supraviețuirea globală (SG). DCR, numărat ca procent de pacienți care au avut cel mai bun rating de răspuns [răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), sau boala stabilă (SD)], a fost evaluată la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile (timepoint-2). DCR a fost de 95% și 89,5% la momentul-1 și, respectiv, 2. Mediana PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Nu a fost înregistrată nicio toxicitate majoră legată de DEHY; în general, acest regim combinat a fost sigur. Rezultatele noastre sugerează că tratamentul combinat cu DEHY cu bevacizumab plus FOLFOX-4 ca terapie de primă linie în mCC este fezabil și eficient cu un control favorabil al bolii, prelungind PFS cu 2,7 luni față de tratamentul standard fără DEHY pentru pacienții cu mCC. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a-i dovedi meritul și pentru a-i explora potențialul, mai ales dacă este comparat cu tratamentul convențional. 5% la timepoint-1 și, respectiv, timepoint-2..

Introducere

Cancerul colorectal (CRC) este al patrulea cancer cel mai frecvent diagnosticat și a doua cauză de deces cauzat de cancer în Statele Unite ( 1 ). În 2019, aproximativ 49.000 de cazuri noi de CCR au fost diagnosticate în Italia, în timp ce aproximativ 20.000 de persoane au murit din cauza CCR în 2016 ( 2 ). CRC este a doua cauză de cancer la ambele sexe în Italia, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 65% ( 2 ). În ciuda acestor cifre ridicate, incidența și mortalitatea CCR au scăzut în ultimele decenii, datorită prevenirii cancerului, diagnosticării precoce prin prevenirea screening-ului și a unor abordări mai bune de tratament ( 1 , 2 ).

Aproximativ 50 până la 60% dintre pacienții afectați de CCR dezvoltă metastaze ( 3 – 5 ), iar ficatul reprezintă cel mai frecvent loc metastatic ( 6 ), ducând la deces la majoritatea pacienților ( 7 ).

Ambele pirimidine fluorurate orale și intravenoase, irinotecan, oxaliplatin, anticorpi monoclonali anti-EGFR și antiangiogeni, regorafenib, trifluridină/tipiracil (TAS-102) și, în studii foarte învechite, mitomicina C s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul bolii avansate ( 8 – 17 ).

Condițiile de sănătate ale pacienților conduc la alegerea programelor de bază de primă linie recomandate, care includ terapii intensive, cum ar fi FOLFOX, XELOX, FOLFIRI și FOLFOXIRI ( 8 – 14 ). În plus, agenții biologici precum bevacizumab, cetuximab sau panitumumab pot fi combinați cu chimioterapie în funcție de statutul biomarkerului K-RAS al tumorii. Terapiile sistemice suplimentare pentru pacienții cu boală progresivă depind întotdeauna de terapia de primă linie aleasă.

Bevacizumab a fost primul anticorp monoclonal IgG1 murin umanizat recombinant care blochează activitatea biomoleculară a tuturor izoformelor factorului circulant de creștere a endoteliului vascular A (VEGF-A), un ligand natural care joacă un rol esențial în angiogeneza tumorii, fiind suprareglat în mai multe tumori umane ( 18 – 22 ). În special, bevacizumab inhibă calea de semnalizare a receptorului VEGF/VEGF, blocând angiogeneza tumorii ( 20 , 23 ), scăzând densitatea microvaselor, dar inducând expresia genei HIF-1 ( 24 ), care este un echilibru molecular trecător care stimulează activitatea VEGF. Unele studii recente au demonstrat că pacienții cu cancer colorectal care nu răspund aveau niveluri ridicate de HIF-1 înainte de tratament ( 25).

Din 2004, FDA și-a recunoscut mecanismul revoluționar de acțiune, aprobând utilizarea sa clinică în mai multe boli tumorale, iar prima a fost mCRC.

Activitatea bevacizumabului ca terapie de primă linie în mCRC a fost evaluată în mai multe studii randomizate de fază II și III, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 8 – 11 ). Mai detaliat, studiul NO16966 este un studiu de fază III care compară XELOX plus bevacizumab sau placebo față de FOLFOX plus bevacizumab sau placebo ca primă terapie la pacienții cu mCRC ( 12 ). Rezultatele clinice confirmă faptul că schemele de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cresc supraviețuirea fără progresie (PFS) cu 1,4 luni în raport cu aceleași regimuri fără bevacizumab, în timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistică în supraviețuirea globală (OS) ( 12 ).

Toxicitatea bevacizumab este departe de efectele secundare comune asociate chimioterapiei citotoxice, cum ar fi mielosupresia, alopecia, diareea, greața și vărsăturile ( 26 ). Este mai degrabă asociată cu proteinurie, hipertensiune arterială, evenimente tromboembolice arteriale, complicații de vindecare a rănilor, sângerări și perforații gastrointestinale ( 11 ).

În cazurile metastazelor hepatice sau pulmonare din CCR, terapiile loco-regionale joacă adesea un rol cheie suplimentar de-a lungul căii de vindecare: chirurgia este tratamentul standard de aur pentru metastazele rezecabile, în timp ce ablația tumorală este indicată pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru operație sau pentru mici. metastaze care pot fi tratate cu margini adecvate ( 27 – 32 ). Tehnicile ablative includ ablația cu radiofrecvență, ablația cu microunde, crioablația și electroporarea ireversibilă ( 2 , 32 – 36 ).

Spre deosebire de aceasta, boala metastatică numai hepatică sau cu dominanță hepatică care nu este eligibilă pentru intervenție chirurgicală sau ablație poate fi candidată pentru tratamente direcționate local arterial, cum ar fi chimioterapia cu perfuzie arterială hepatică, radioembolizarea microsferei de ytriu-90 și chimioembolizarea arterială transcateter ( 2 , 37 -). 47 ).

Printre alte tratamente fizice, hipertermia (HT) s-a dovedit a fi o abordare anti-tumorală eficientă în combinație cu terapiile standard. HT crește temperatura țesutului tumoral până la 40–45°C și se aplică ca amplificator al efectelor atât ale radioterapiei, cât și, într-un grad mai mic, ale chimioterapiei, în tratamentul diferitelor tumori, cum ar fi cancerul de sân, carcinomul de col uterin. , cancer de cap și gât, glioblastom, melanom, carcinomatoză peritoneală, carcinom hepatocelular și sarcom de țesut moale, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 48 – 56). Multiple mecanisme directe și indirecte sunt responsabile pentru efectul sinergic anticancer realizat de HT. În primul rând, are o acțiune citotoxică evidentă asupra celulelor canceroase care trăiesc în micromedii hipoxice, lipsite de nutrienți și acide ( 57 , 58 ). În al doilea rând, HT îmbunătățește activitatea medicamentelor anticancerigene, prin influențarea distribuției proteinelor membranare plasmatice și a pompelor de eflux transmembranar ( 59 ), astfel încât permeabilitatea crescută a membranei facilitează absorbția agenților antineoplazici în celulele canceroase ( 59 ).). În al treilea rând, aplicarea unei temperaturi mai ridicate într-o zonă specifică a corpului este responsabilă pentru denaturarea proteinelor intracelulare, inhibarea enzimelor de reparare implicând alterarea proceselor de reparare a ADN-ului și expresia proteinelor de șoc termic (HSP) ( 60 , 61 ). ). Activarea căilor mediate de HSP determină inducerea apoptozei și a altor mecanisme de moarte celulară ( 62 ). În al patrulea rând, HT împiedică recombinarea omoloagă a ADN-ului, prevenind repararea rupurilor ADN datorate chimioterapiei ( 63 ). Prin urmare, combinația de chimioterapie și hipertermie intensifică afectarea ADN-ului în celulele tumorale, în mod selectiv. Există mai multe in vitrostudii care au demonstrat citotoxicitatea crescută a mai multor agenți chimioterapeutici, datorită expunerii termice, cum ar fi platină, melfalan, fluorouracil și doxorubicină ( 64 – 66 ). În al cincilea rând, HT induce o vasodilatație locală care aduce o doză mai mare de medicament în zona tumorii. În cele din urmă, HT inhibă angiogeneza tumorii prin două mecanisme diferite. Pe de o parte, dăunează direct celulelor endoteliale din cauza absorbției energiei termice legate de câmpul electric în lichidul extracelular, cu un gradient de temperatură ulterior între compartimentele extracelulare și intracelulare, care amenință și/sau distruge membranele celulelor canceroase ( 67 ). , 68). Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că micromediul tumoral hipoxic stimulează expresia factorului 1 inductibil de hipoxie (HIF-1), care este principalul inductor VEGF, cel mai puternic factor angiogenic. Mai mult, HIF-1 induce, de asemenea, expresia genelor implicate într-un metabolism excesiv, deplasând celulele către glicoliză și reducând rata consumului de oxigen ( 69 – 71 ). În schimb, HT favorizează reoxigenarea și reglează în jos expresia HIF-1, atât prin vasodilatație care mărește perfuzia tumorii, cât și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).

Electro-hipertermia profundă (DEHY), cunoscută și sub denumirea de oncotermie, este o metodă de HT locorregională. DEHY funcționează prin generarea unui câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz prin doi electrozi activi. Deoarece țesutul malign are o conductivitate mai mare decât țesutul uman sănătos, câmpul electric tinde să curgă predominant prin țesutul tumoral malign. Datorită interacțiunii dintre câmpul electric și căldură, are loc selecția la nivel celular, iar sistemul se concentrează singur asupra tumorii. De fapt, câmpul electric tinde să se deplaseze prin căile cu cea mai mică impedanță, adică . prin țesutul malign ( 71 , 74 – 77 ).

Din câte cunoștințele noastre, literatura științifică oferă foarte puține date despre eficacitatea agenților anti-angiogenetici plus chimioterapia combinată cu HT ( 78 ).

Pe baza rezultatelor clinice promițătoare, a multiplelor sale mecanisme anticancerigene și a posibilelor avantaje neexplorate ale combinației sale cu un agent anti-angiogenic, am evaluat eficacitatea sinergică a DEHY în combinație cu bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin) ca terapie de primă linie la 40 de pacienți afectați de cancer de colon metastatic.

Mergi la:

Pacienți și Metode

Populația de pacienți

Patruzeci de pacienți cu mCC netratat au fost îndrumați către „Unitatea de Oncologie Intervențională și Medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Pacienții care au îndeplinit următoarele criterii au fost incluși în acest studiu: (1) pacienți cu vârsta ≥18 ani cu cancer de colon confirmat histologic cu dovezi clinico-instrumentale și/sau histologice de metastaze la distanță; (2) speranța de viață ≥3 luni; (3) Starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2; (4) boală măsurabilă în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1, neadecvată pentru rezecția curativă pe baza criteriilor chirurgicale (figura 1); (5) nicio terapie sistemică anterioară pentru mCC; nici un tratament anterior cu oxaliplatin în ultimul an, bevacizumab sau DEHY; (6) funcția adecvată a organelor, inclusiv ficatul, rinichii și măduva osoasă; (7) a furnizat consimțământul informat semnat.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g001.jpg

figura 1

Diagrama de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului. FOLFOX-4, fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin; DEHY, electro-hipertermie profundă.

Criteriile cheie de excludere au fost: (1) antecedente de malignitate, alta decât CRC; (2) prezența unei boli cardiovasculare semnificative clinic; (3) hipertensiune arterială necontrolată; (4) proteinurie ≥500 mg/24 h; (5) diateză sau coagulopatie hemoragică; (6) metastaze ale sistemului nervos central; (7) utilizarea de anticoagulante în doză completă sau trombolitice; (8) sarcina sau alăptarea; (9) răni care nu se vindecă, ulcer sau fractură osoasă; (10) contraindicații pentru tratamentul hipertermiei.

Pacienții fără date clinic-patologice și de supraviețuire completate au fost, de asemenea, excluși.

figura 1este o diagramă de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului.

Regimul Bevacizumab Plus FOLFOX-4

Toți pacienții au primit bevacizumab plus regimul de FOLFOX-4 ca terapie de primă linie pentru boala metastatică. Schema FOLFOX-4 include în ziua 1, perfuzia intravenoasă cu oxaliplatină în doză de 85 mg/m ² dizolvată în glucoză 5% a fost administrată timp de 120 min concomitent cu Leucovorin 200 mg/m ² dizolvată în glucoză 5%. Leucovorin a fost administrat și în ziua 2 înainte de fluoropirimidină. 5-Fluorouracil, sub formă de bolus intravenos la doza de 400 mg/m ² , a fost administrat înainte de perfuzia sa continuă intravenoasă timp de 22 de ore la doza de 600 mg/m ²/moare în zilele 1 și 2. Ca și pentru bevacizumab, administrarea intravenoasă în doză de 5 mg/kg în 100 ml clorură de sodiu 0,9% a fost administrată înainte de Oxaliplatin peste 90 (pentru prima dată) și 60 (pentru perfuziile consecutive) min. în ziua 1 și repetat la fiecare 14 zile.

Profilaxia anti-emetică a fost efectuată cu un antagonist al serotoninei-5HT3.

Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii sau până la toxicități inacceptabile legate de medicament (prin oxaliplatină mai ales), luând în considerare trecerea la bevacizumab în monoterapie sau plus 5-FU/LV ca terapie de întreținere.

Electro-Hipertermie profundă

DEHY a fost efectuată utilizând dispozitivul medical Oncotherm EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Traisdorf, Germania). Oncotherm EHY-2000 este alcătuit din trei componente: un pat de terapie cu saltea încorporată pentru pat cu apă, o unitate generatoare și un sistem de cutie web. Electronica sistemului este găzduită în unitatea generatoare. Un computer mobil permite vizualizarea și salvarea datelor de tratament.

Un câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz este generat de doi electrozi activi: electrodul bolus mare (30 cm în diametru) poziționat la locul unde urmează să fie tratat pacientul și contraelectrodul poziționat sub salteaua patului cu apă. . În timpul tratamentului, pacientul se întinde pe patul cu apă și devine parte a câmpului electric prin intermediul electrodului bolus.

DEHY a fost realizat la o putere de ieșire de 80–110 W generată de unitatea generatoare, obținându-se o temperatură calculată de 41,5–42°C timp de 50 de minute ca întreg timpul de hipertermie, inclusiv cele 2–3 minute de preîncălzire până când temperatura terapeutică este atins.

A fost folosită o pungă de apă pentru a proteja pielea de supraîncălzire.

Toți pacienții au primit tratament cu DEHY săptămânal, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab. Zona țintă a DEHY a fost abdomenul (n = 36) pentru ficat sau ganglionii limfatici abdominali ca locuri de metastază și torace (n = 10) pentru metastaza pulmonară, pe baza ghidării imagistice CT. Dacă a fost prezentă mai mult de o zonă țintă, maximum două locuri țintă au fost utilizate alternativ, fiecare în unul dintre cele două tratamente cu DEHY în cadrul unui ciclu (n = 9). Pacienții au fost instruiți cu atenție să raporteze orice disconfort în timpul tratamentului. Mai mult, evenimentele adverse (EA) asociate cu DEHY tardive au fost înregistrate pentru fiecare pacient. Tratamentul cu DEHY a fost oprit dacă a apărut un eveniment advers sau de către pacienți o va face.

Evaluări

O evaluare clinico-instrumentală bazată pe starea generală, semnele clinice, testele de laborator, tomografia computerizată cu contrast toracic-abdomen-pelvis (ceCT) a fost necesară înainte de începerea tratamentului după 90 de zile (timepoint-1), 180 de zile (timepoint-2). ), și apoi la fiecare 3 luni pentru a evalua răspunsul tumoral, a monitoriza siguranța, conformitatea și a determina EA. Mai mult, ¹⁸ F-FDG PET/CT la momentul inițial și la momentul-2 a fost efectuat tuturor pacienților. Doi radiologi și medici nucleari diferiți au evaluat și verificat toate examenele ceCT și ¹⁸ F-FDG PET/CT în mod independent.

Măsurătorile dimensionale ale tumorii au fost efectuate pe ceCT în conformitate cu Criteriile de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST-Versiunea 1.1) ( 79 ), iar răspunsul la tratament a fost indicat ca răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și Boala progresivă (BP).

EA au fost estimate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0 și raportate în dosarul clinic la fiecare ciclu de tratament. O scădere a numărului de globule albe sub 2 × 10 ³ µl, a granulocitelor sub 0,5 × 10 ³ µl și a trombocitelor sub 100 × 10 ³ µl a implicat o întârziere a tratamentului de 1 săptămână sau mai mult. Dozele de chimioterapie au fost reduse în următorul ciclu la 75% dacă nadir-ul granulocitelor a fost <1,5 × 10 ³ µl, trombocitele < 100 × 10 ³ µl sau a apărut orice grad de toxicitate non-hematologică 3.

Analize statistice

Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și PFS. Obiectivul secundar a fost OS. DCR a fost considerat procentul de pacienți care au avut cel mai bun răspuns de evaluare [răspuns complet (RC), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD)] și a fost evaluat la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile ( punct de timp-2).

PFS a fost definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut prima. OS a fost specificat ca timp de la începutul tratamentului până la data decesului.

Testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a evalua corelația dintre DCR, PFS, OS și localizarea tumorii (CRC pe partea stângă/CRC pe partea dreaptă), starea K-RAS (tip sălbatic/mutație), numărul de situsuri metastatice (1-2). , ≥3), afectarea ficatului (da/nu) și/sau afectarea plămânilor (da/nu). R barplot()funcția a fost folosită pentru a crea diagrame de bare. Pentru analizele de supraviețuire, metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a estima corelația dintre PFS, ratele OS și variabilele clinico-patologice la 95% CI. Testul log-rank a fost utilizat pentru a compara curbele de supraviețuire. Pachetul „survival” R a fost folosit pentru a efectua analize de supraviețuire. A fost elaborat testul de regresie a riscurilor proporționale Cox folosind funcția „coxph” a pachetului R „supraviețuire”. Curbele de supraviețuire au fost reprezentate grafic de pachetul R „ggplot 2”. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind R versiunea 3.6.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Patruzeci de pacienți afectați de mCC (21 de femei, 19 de bărbați; vârsta medie 64,4 ani) tratați cu bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY între ianuarie 2017 și mai 2020 în „Oncologie intervențională și medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) au fost colectați și analizați retrospectiv.

Pacienții au prezentat un PS ECOG de 0 (n = 25), 1 (n = 11), 2 (n = 4) la prima administrare a terapiei. Dintre 40 de pacienți, cinci pacienți aveau tumoră primitivă în localitate (12,5%), în timp ce 35 de pacienți au suferit anterior rezecția tumorii primitive (87,5%); 26 de pacienți (65%) au avut CC pe partea stângă, 27 (67,5%) au avut mutații KRAS, 32 (80%) au avut ≤2 situsuri metastatice cu ficatul ca organ metastatic cel mai frecvent (36 pacienți, 90%). Toți pacienții nu erau eligibili pentru intervenție chirurgicală din cauza bolii nerezecabile conform criteriilor menționate mai sus. Caracteristicile pacienților sunt prezentate întabelul 1.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale pacientului.

Caracteristici	Pacienți înscriși (n = 40)	%
Gen
Masculin	19	47,5%
Femeie	21	52,5%
Vârsta medie, ani	64,4	Interval 45–80
Starea de performanță ECOG
0	25	62,5%
1	11	27,5%
2	4	10%
Tumora primitivă în situs
da	5	12,5%
Nu	35	87,5%
Partea tumorală primitivă
Colonul drept	13	32,5%
Colonul stâng	27	67,5%
Starea biomarkerului (K-Ras)
Genul mai sălbatic	13	32,5%
Mutată	27	67,5%
Nr de situsuri metastatice
1–2	32	80%
≥3	8	20%
Loc de implicare majoră
Ficat	36	90%
Plămân	4	10%

Deschide într-o fereastră separată

Eficacitate

Evaluarea clinico-instrumentală la momentul-1 a fost evaluată la toți pacienții studiului nostru: PR a fost detectată la 12/40 (30%) pacienți, SD la 26/40 (65%) pacienți și PD la 2/40 (5% ) pacienți, cu un DCR de 95% (masa 2).

masa 2

Evaluarea răspunsului clinic conform RECIST la momentul-1 și momentul-2.

Răspunsul clinic	Punct temporal 1 ( n = 40)	%	Punct temporal 2 ( n = 38)	%
CR	/	/	2	5.3
relatii cu publicul	12	30	10	26.3
SD	26	65	22	55
PD	2	5	4	10.5
DCR	38	95	34	89,5

Deschide într-o fereastră separată

38 de pacienți (95%) au finalizat evaluarea clinico-instrumentală la momentul-2: CR a fost obținută la 2/38 (5,3%) pacienți, PR la 10/38 (26,3%) pacienți, SD la 22/40 (55%). pacienți și PD la 4/38 (10%) pacienți, cu un DCR de 89,5% (masa 2).

DCR a scăzut cu 5,55% de la evaluările răspunsului la tratament la momentul-1 la momentul-2.

Figura 2reprezintă cea mai bună rată de răspuns în funcție de locul de colon și starea K-Ras.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g002.jpg

Figura 2

Rata de control al bolii în funcție de locul de colon și starea K-Ras la momentul-1 (respectiv A, B ) și la momentul 2 (respectiv C, D ). SX, colon stâng; DX, colon drept.

Figurile 3și4reprezintă două cazuri exemplare de pacienți considerați a fi în PR și CR.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g003.jpg

Figura 3

ceCT și ¹⁸ F-FDG PET/CT la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază pulmonară. Un bărbat de 79 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastază pulmonară, a fost supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe DEHY pe torace ca terapie de primă linie. CeCT inițial (A) a arătat metastaze în lobul mijlociu (săgeți roșii). Inițial, ¹⁸ F-FDG PET/CT (B) a confirmat implicarea plămânilor prin captarea crescută a ¹⁸ F-FDG (săgeți roșii) imagini PET/CT fuzionate axiale detectabile în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (C) și ¹⁸ F-FDG PET/CT (D) a demonstrat CR de metastază pulmonară.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g004.jpg

Figura 4

¹⁸ F-FDG PET/TC la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază hepatică. Un bărbat în vârstă de 55 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastaze hepatice multiple, supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe de hipertermie pe abdomen ca primă linie. CeCT inițial a arătat o implicare hepatică masivă (A și săgeți roșii), iar PET/TC 18 F-FDG a întregului corp a arătat o absorbție crescută a ¹⁸^F -FDG în leziunile hepatice (săgeți roșii) detectabile și pe imaginile PET/CT și MIP fuzionate axial ( B și C) în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (D) a demonstrat o scădere semnificativă a dimensiunii metastazelor hepatice, fără nicio dovadă de captare a ¹⁸ F-FDG pe PET/CT pe întregul corp (Eși F) . Potrivit RECIST, pacientul a fost clasificat drept CR.

Mediana PFS, celălalt obiectiv primar, a fost de 12,1 luni (interval 2,9-32,6 luni) (Figura 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g005.jpg

Figura 5

Supraviețuirea fără progresie (PFS) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut mai întâi. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a PFS în populația noastră de pacienți. PFS medie a fost de 12,1 luni (interval 3,5-32,6 luni).

În ceea ce privește obiectivul secundar, mediana OS a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni) (Figura 6).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g006.jpg

Figura 6

Supraviețuirea globală (SG) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data decesului. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a OS în populația noastră de pacienți. OS medie a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni).

Trei pacienți (7,5%) au suferit o încercare de metastasectomie curativă obținând rezecția R0 completă a întregii boli.

31 din 40 de pacienți (77,5%) au trecut pentru a primi o terapie de linia a doua după progresia bolii. Cele mai frecvente scheme utilizate au fost: FOLFIRI plus aflibercept (71%) sau panitumumab/cetuximab (29%) pe baza statusului biomarkerului tumorii. Un grup mic a primit și o terapie de linia a treia.

Nici starea K-Ras (p = 0,68; p = 0,48) (Figurile 7A,8A) nici site-ul primitiv (p = 0,092; p = 0,68) (Figurile 7B,8B), precum și orice variabile clinico-patologice au avut ca rezultat influențarea semnificativă a PFS și OS. A fost efectuată o analiză de regresie a riscului Cox, cumulând starea mutațională K-Ras și caracterul lateral al tumorii. Având în vedere dimensiunea mică a eșantionului, în mod surprinzător, am constatat că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic K-Ras au avut un risc dublu de a avea o SSP mai scurtă [HR: 2,58 (95%CI: 0,96 ÷ 6,92)] (Tabelul 3 ; Figura 9).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g007.jpg

Figura 7

Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mPFS ( valoarea p = 0,092) între cancerul de colon drept (mPFS 15,3 luni) și stânga (mPFS 11,6 luni) (A) și ( valoarea p = 0,28) între K-Ras sălbatic pacienți de tip (mPFS 13,2 luni) și cu mutații K-Ras (mPFS 9,4 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g008.jpg

Figura 8

Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mOS ( valoarea p = 0,68) între cancerul de colon drept (mOS 21,5 luni) și stânga (mOS 21,4 luni) (A) și ( valoarea p = 0,46) între tipul sălbatic K-Ras (mOS 21 luni) și pacienți cu mutație K-Ras (mOS 21,8 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.

Tabelul 3

Rezultatele analizei de regresie Cox-hazard.

OS
Variabil		HR (95% CI)	valoarea p
Starea mutațională KRAS și sidedness	Colon drept/KRAS mutant		Ref
Colon drept/KRAS WT	0,98 (0,26 ÷ 3,62)	0,98
Colon stâng/KRAS mutant	1,35 (0,59 ÷ 3,06)	0,46
Colon stâng/KRAS WT	0,87 (0,32 ÷ 2,31)	0,78
PFS
	Colon drept/KRAS mutant		Ref
Colon drept/KRAS WT	1,23 (0,33 ÷ 4,65)	0,75
Colon stâng/KRAS mutant	1,75 (0,57 ÷ 0,72)	0,21
Colon stâng/KRAS WT	2,58 (0,96 ÷ 6,92)	0,05

Deschide într-o fereastră separată

Valorile aldine denotă semnificație statistică la nivelul p < 0,05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g009.jpg

Figura 9

Mediana PFS pentru colonul drept mutant a fost de 18,8 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 9,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 12,1 luni, colonul stâng de tip sălbatic a fost de 9,8 luni (A) . OS median pentru colonul drept mutant a fost de 22,5 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 20,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 21,7 luni, pentru colonul stâng de tip sălbatic a fost de 21,4 luni (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.

Toxicitate

Toate AE raportate în acest studiu sunt prezentate înTabelul 4.

Tabelul 4

Evenimente adverse.

Evenimente	Nu. (%)
hematologic
leucopenie	6 (15%)
Anemie	5 (12,5%)
Trombocitopenie	3 (7,5%)
Non-hematologic
Greață și vărsături	9 (22,5%)
Durerea de poziție	4 (10%)
Oboseală	4 (10%)
Eritem	3 (7,5%)
Neuropatia senzorială periferică	2 (5%)
Tensiune arterială crescută	2 (5%)
Epistaxis	2 (5%)
Disconfort gastro-intestinal	2 (5%)
Durere legată de putere	2 (5%)

Deschide într-o fereastră separată

Regimul Bevacizumab-FOLFOX4 a fost substanțial bine tolerat: doar un pacient a întrerupt această schemă terapeutică pentru neuropatia senzorială, continuând tratamentul cu bevacizumab și fluorouracil/acid folinic. În ciuda acestei suspendări premature de perfuzii cu oxaliplatină, el a obținut un răspuns bun la tratament.

Principalele reacții adverse non-hematologice au fost greața și vărsăturile, care au apărut la nouă pacienți. Alte reacții adverse au fost oboseală (patru cazuri), neuropatie senzorială periferică (trei cazuri), hipertensiune arterială (două cazuri), epistaxis (două cazuri) și disconfort gastro-intestinal (două cazuri). În ceea ce privește reacțiile adverse hematologice, s-au observat leucopenie în șase cazuri (trei pacienți au necesitat factor de stimulare a coloniilor de granulocite), anemie (5 cazuri) și trombocitopenie (trei cazuri). Cu toate acestea, niciunul dintre AE enumerate nu a condus la o întrerupere a tratamentului.

Adăugarea de DEHY nu a dus la efecte adverse suplimentare privind toxicitatea legată de chimioterapie. Principalul EA legat de DEHY a fost durerea de poziție ușoară în timpul sesiunilor de tratament, care a apărut la patru pacienți. Eritem în zona țintă a DEHY a fost observat la trei pacienți; durerea legată de putere a apărut în două cazuri în timpul primei ședințe și rezolvată prin ajustarea puterii.

Niciun pacient nu a necesitat o întrerupere semnificativă a tratamentului din cauza complicațiilor tratamentului și nici fenomene de rezistență la DEHY nu au fost observate vreodată datorită administrării ușoare săptămânale, al cărei scop specific a fost catalizarea vasodilatației și o absorbție majoră a medicamentului la locul țintă. În lumina rezultatelor noastre, putem afirma că nu a fost observată și raportată nicio toxicitate majoră de către pacienți.

Mergi la:

Discuţie

În literatură, mai multe rapoarte demonstrează că adăugarea de bevacizumab la chimioterapie îmbunătățește OS și/sau PFS la pacienții afectați de mCRC netratat. După cum au raportat Kabbinavar și colab., în studiile randomizate de fază II, mCRC tratat cu bevacizumab și 5-FU/LV a obținut o îmbunătățire a OS față de același regim fără bevacizumab ( 8 , 10 , 11 ). Hurwitz H. şi colab. a efectuat un studiu de fază III care a comparat irinotecan, fluorouracil în bolus și leucovorin (IFL) cu și fără bevacizumab, demonstrând o creștere a mOS în grupul cu bevacizumab ( 9). Mai mult, combinația de bevacizumab cu FOLFOX-4 sau XELOX a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a mPFS în comparație cu acei pacienți tratați numai cu chimioterapie (rația de risc [HR], 0,83; 97,5% CI, 0,72 la 0,95; p = 0,0023) , în timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistic în mOS (HR, 0,89; 97,5% CI, 0,76 până la 1,03; p = 0,077) (trial NO16966) ( 12 ). Ultimul studiu de fază III raportat este unul dintre studiile clinice înregistrate cu bevacizumab în prima sa formulă comercială Avastin ^®, care a contribuit la aprobarea finală a medicamentului pentru terapie. Pentru obiectivele noastre, rezultatele critice ale acestui studiu au reprezentat grupul de comparație corect și imediat, lipsind în studiul nostru un grup de pacienți de control intern randomizat la același tratament de chimioterapie fără DEHY.

Bevacizumab leagă VEGF, promotorul cheie al vasculogenezei și angiogenezei, împiedicând legarea acestuia de receptorii specifici, Flt-1 (VEGFR-1) și KDR (VEGFR-2), de pe suprafața celulelor endoteliale. Prin urmare, bevacizumab blochează activitatea biologică a VEGF, inversează vascularizarea tumorilor, normalizează vascularizarea tumorală reziduală și inhibă formarea de noi vascularizații, prevenind astfel creșterea tumorii ( 80 ).

Structura sa tridimensională complexă are o greutate moleculară de 149 kDa; biodisponibilitatea sa este de 100% numai prin administrare intravenoasă, iar timpul său de înjumătățire de aproximativ 20 de zile (interval: 11–50 de zile) este compatibil cu frecvența chimioterapiei standard în CCRm, precum și pentru alte scheme chimioterapeutice în diferite tumori. Acest timp de înjumătățire favorabil se datorează profilurilor sale metabolice și de eliminare, care sunt comparabile cu IgG native, incapabile să lege VEGF. Este atacat inițial de enzimele proteolitice peste tot în organism, inclusiv celulele endoteliale și nu este eliminat în principal prin ficat sau rinichi, deoarece legătura IgG cu receptorul FcRn îi protejează de eliminare, conferind un timp de înjumătățire terminal lung. Valoarea clearance-ului bevacizumab de 0,231 l/die completează profilul său farmacocinetic, rezumând acel timp de înjumătățire inițial de 1.

În cadrul acestui concurs, terapia combinată bevacizumab plus DEHY își găsește un domeniu fertil de aplicare în clinici.

Strategiile de combinație antitumorale mai recente s-au dovedit a fi utile pentru a crește activitatea și eficacitatea clinică a bevacizumabului. În special, inhibitorii HIF-1 având activitate limitată ca agenți unici, s-au dovedit a îmbunătăți eficacitatea bevacizumabului prin contrastarea hipoxiei intratumorale pe care o induce prin creșterea genei dependente de HIF-1 în țesutul țintă. Modelele experimentale care testează bevacizumab în combinație cu inhibitorul HIF-1 topotecan au demonstrat că această asociere generează o inhibare profundă a activității transcripționale HIF-1, o inhibare mai semnificativă a proliferării decât bevacizumab singur și inducerea apoptozei pe care bevacizumab singur nu o poate induce. . În așteptarea unor rezultate suplimentare despre această strategie de combinație farmacologică, inhibarea expresiei HIF-1 poate fi atinsă fizic, datorită hipertermiei.

HT are un efect anti-cancer prin intermediul multiplelor mecanisme directe și indirecte, inclusiv inhibarea angiogenezei. HT poate explica această acțiune prin deteriorarea directă a celulelor endoteliale, vasodilatația care sporește reoxigenarea tumorii și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).). Aceste mecanisme reduc hipoxia tumorală și, ulterior, expresia HIF-1 care joacă un rol central în reglarea angiogenezei și a metabolismului celular. Mai exact, HIF-1 este un factor de transcripție care declanșează expresia VEGF, cel mai puternic factor angiogenic și deplasează celulele către glicoliză, scăzând rata consumului de oxigen. Prin combinarea celor doi agenți, bevacizumab și HT, sinergismul de acțiune, scopul pe care îl împărtășesc și posibilitatea de a organiza administrări ulterioare cu un ciclu intermediar suplimentar de HT poate prelungi probabil și mai mult timpul de înjumătățire terminal al bevacizumab, astfel încât o acumulare majoră și sigură de medicamentul datorat vasodilatației HT poate apărea în districtul țintă. Mai mult, HT este capabilă să contrasteze expresia genei HIF-1 indusă de bevacizumab, conducând la un echilibru negativ stabil al acestui marker tumoral.

Acestea sunt probabil ipoteze pentru a explica mPFS mai lung decât controlul istoric (procesul NO16966) în populația noastră și ar putea, de asemenea, prezice date chiar mai bune despre mOS decât tratamentul standard de dovedit.

Din câte cunoștințele noastre, niciun autori nu a investigat posibilele avantaje clinice care decurg din combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 cu DEHY în mCC netratat. Într-un studiu pilot anterior, am evaluat bevacizumab-chimioterapia combinată cu DEHY la pacienții multi-tratați afectați de cancer colorectal, mamar și ovarian.

Datele noastre au demonstrat că DEHY poate îmbunătăți tratamentul pe bază de bevacizumab, în special îmbunătățirea răspunsului tumoral ( 78 ).

Pe baza posibilei interacțiuni biologice și clinice dintre efectele bevacizumab și DEHY, am efectuat un studiu pilot pentru a analiza eficacitatea bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY la pacienții cu mCC netratați.

Rezultatele noastre au arătat că această combinație a determinat un control ridicat al bolii. Mai detaliat, am obținut un DCR de 95 și 89,5% la punctul de timp-1 și, respectiv, punctul de timp-2. Valoarea mediană a PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Celălalt rezultat important a fost absența toxicității majore legate de DEHY.

Un alt rezultat al analizei noastre statistice Cox a fost descoperirea că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic KRAS au un risc dublu de a avea o PFS mai scurtă.

Prin urmare, studiul nostru sugerează că adăugarea DEHY la regimul de bevacizumab-FOLFOX-4 îmbunătățește eficacitatea tratamentului standard de aur, așa cum sa studiat în studiul clinic NO16966, printr-un control ridicat al bolii și un mPFS mai lung (raportul nostru: 12,1 luni vs istoric control: 9,4 luni) fără evenimente adverse suplimentare sau toxicitate legată de chimioterapie. Al doilea parametru clinic pe care l-am evaluat, DCR, nu poate fi comparat direct cu rata de răspuns (RR) în NO16966, unde nu a existat o referință specifică la timpi în cursul evaluărilor clinice. Am ales să studiem DCR ca o continuare firească a studiului nostru pilot anterior, în care am observat prin DCR boli stabilizate foarte promițătoare și răspunsuri obiective.

Deși NO16966 reprezintă o comparație istorică, rezultatele noastre susțin validitatea acestui studiu, deoarece caracteristicile inițiale ale pacienților din populația înscrisă, criteriile de includere și excludere și regimul de chimioterapie administrat sunt comparabile cu controlul istoric.

Mai mult decât atât, principalele limitări ale studiului nostru, dimensiunea mică a eșantionului și absența comparației cu un grup de control intern, nu ne-au permis să analizăm în mod adecvat mOS care, în raport cu datele mPFS, s-ar putea dovedi a fi mai lung decât tratamentul standard. .

În ciuda acestor aspecte, am reușit să ne concentrăm pe o populație omogenă de pacienți, iar rezultatele noastre reprezintă primele date clinice privind beneficiul potențial al DEHY în plus față de chimioterapia pe bază de bevacizumab. De asemenea, am demonstrat siguranța acestui tip de tratament combinat datorită utilizării specifice diferite a DEHY ca agent catalizator al vasodilatației și al absorbției medicamentului.

Mergi la:

Concluzie

Bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY ca terapie de primă linie la pacienții cu cancer de colon au demonstrat atât tolerabilitate, cât și eficacitate. Datele farmacocinetice ale bevacizumabului se vor împleti cu capacitatea DEHY de a reține medicamentele în zonele de tratament selectate, astfel încât eliminarea medicamentului să sufere o întârziere compatibilă cu rezultatele noastre ale principalelor obiective clinice. Mai mult, efectele lor opuse asupra expresiei HIF-1 joacă un rol cheie în controlul progresiei bolii și reprezintă un nou domeniu de cercetare în oncologie. Acest regim, așa cum a fost adoptat în studiul nostru, a demonstrat, de asemenea, că DEHY în combinație cu schemele de chimioterapie nu are toxicitate relevantă, este sigur și primește o conformitate acceptabilă de către pacienți. Un studiu randomizat va fi necesar în viitorul apropiat pentru a confirma în continuare aceste date.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Mergi la:

Declarație de etică

Hipertermia este recunoscută și rambursată de strategia terapeutică a Sistemului de Sănătate Italian în asociere cu chimioterapie sau radioterapie în tratamentul tumorilor, fiind identificată de Clasificarea Internațională a Bolilor, Revizuirea a Noua, Modificarea Clinică (ICD-9-CM) cu codul 9985. În consecință , acest tratament nu are nevoie de un studiu clinic, ci doar de consimțământul informat semnat. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, GRa, CL și CG. Metodologie, SDS. Software, SDS, MP. Validare, FM. Analiză formală, MA. Ancheta, PM. Resurse, GL, CG. Redactare — pregătire originală a schiței, CL, ML. Scriere — revizuire și editare, ML. Vizualizare, AP, GRu, CF. Supraveghere, GRA, CG. Administrare proiect, GRa, CL. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii nu au nicio afiliere relevantă sau implicare financiară cu vreo organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris.

Mergi la:

Referințe

Siegel RL, Miller KD. Statistica cancerului, 2019 . CA Cancer J Clin (2019) 69 :7–34. 10.3322/caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Gadaleta CD, Ranieri G. Chemoembolizarea trans-arterială ca terapie pentru tumorile hepatice: Noi dezvoltări clinice și sugestii pentru combinație cu inhibitori ai angiogenezei . Crit Rev Oncol (2011) 80 :40–53. 10.1016/j.critrevonc.2010.10.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Lee WS, Yun SH, Chun HK, Lee WY, Yun HR, Kim J și colab.. Rezecția pulmonară pentru metastaze din cancerul colorectal: factori de prognostic și supraviețuire . Int J Colorectal Dis (2007) 22 :699–704. 10.1007/s00384-006-0218-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, Kohne CH, Pozzo C, Poston G și colab.. Către un consens pan-european privind tratamentul pacienților cu metastaze hepatice colorectale . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2006) 42 :2212–21. 10.1016/j.ejca.2006.04.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Yoo PS, Lopez-Soler RI, Longo WE, Cha CH. Rezecția ficatului pentru cancerul colorectal metastatic la vârsta chimioterapiei neoadjuvante și bevacizumab . Clin Colorectal Cancer (2006) 6 :202–7. 10.3816/CCC.2006.n.036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, Enker WE, Turnbull AD, Coit DG și colab.. Rezecția ficatului pentru metastaze colorectale . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (1997) 15 :938–46. 10.1200/jco.1997.15.3.938 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Foster JH. Tratamentul bolii metastatice a ficatului: punctul de vedere al unui sceptic . Semin Liver Dis (1984) 4 :170–9. 10.1055/s-2008-1040656 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G și colab.. Faza II, studiu randomizat care compară bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) cu FU/LV numai la pacienții cu metastază cancer colorectal . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2003) 21 :60–5. 10.1200/jco.2003.10.066 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.

Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W și colab.. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil și leucovorin pentru cancerul colorectal metastatic . New Engl J Med (2004) 350 :2335–42. 10.1056/NEJMoa032691 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S. Analiza combinată a eficacității: adăugarea de bevacizumab la fluorouracil/leucovorin îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer colorectal metastatic . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3706–12. 10.1200/jco.2005.00.232 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, Patel T, Hamm JT, Hecht JR și colab.. Adăugarea de bevacizumab la fluorouracil în bolus și leucovorin în cancerul colorectal metastatic de primă linie: rezultatele unui studiu randomizat de fază II . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3697–705. 10.1200/jco.2005.05.112 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R și colab.. Bevacizumab în combinație cu chimioterapia pe bază de oxaliplatină ca terapie de primă linie în cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat de fază III . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2008) 26 :2013–9. 10.1200/jco.2007.14.9930 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.

Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C și colab.. Studiu de fază III cu fluorouracil infuzat, leucovorin, oxaliplatin și irinotecan (FOLFOXIRI) în comparație cu fluorouracil perfuzional, leucovorin și irinotecan ( FOLFIRI) ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic: Gruppo Oncologico Nord Ovest . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2007) 25 :1670–6. 10.1200/jco.2006.09.0928 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, Polyzos A, Ziras N, Athanasiadis A, și colab.. FOLFOXIRI (acid folinic, 5-fluorouracil, oxaliplatin și irinotecan) vs FOLFIRI (acid folinic, 5-fluorouracil și irinotecan) ca Tratament de primă linie în cancerul colorectal metastatic (MCC): un studiu multicentric randomizat de fază III de la Hellenic Oncology Research Group (HORG) . Br J Cancer (2006) 94 :798–805. 10.1038/sj.bjc.6603011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al.. Regorafenib monoterapie pentru cancerul colorectal metastatic tratat anterior (CORRECT): o fază 3 internațională, multicentrică, randomizată, controlată cu placebo proces . Lancet (Londra Anglia) (2013) 381 :303–12. 10.1016/s0140-6736(12)61900-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N și colab.. Studiu randomizat al TAS-102 pentru cancerul colorectal metastatic refractar . New Engl J Med (2015) 372 :1909–19. 10.1056/NEJMoa1414325 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Farquharson AL, Pranesh N, Witham G, Swindell R, Taylor MB, Renehan AG și colab.. Un studiu de fază II care evaluează utilizarea concomitentă a mitomicinei C și a capecitabinei la pacienții cu pseudomixom peritoneal avansat nerezecabil . Br J Cancer (2008) 99 :591–6. 10.1038/sj.bjc.6604522 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. Biologia VEGF și receptorii săi . Nat Med (2003) 9 :669–76. 10.1038/nm0603-669 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Divella R, Daniele A, DE Luca R, Simone M, Naglieri E, Savino E și colab.. Nivelurile circulante ale VEGF și CXCL1 sunt predictive ale organotropisminei metastatice la pacienții cu cancer colorectal . Anticancer Res (2017) 37 :4867–71. 10.21873/anticanres.11895 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Ranieri G, Patruno R, Ruggieri E, Montemurro S, Valerio P, Ribatti D. Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic . Curr Med Chem (2006) 13 :1845–57. 10.2174/092986706777585059 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Ranieri G, Coviello M, Chiriatti A, Stea B, Montemurro S, Quaranta M și colab.. Evaluarea factorului de creștere a endoteliului vascular în diferite fracții sanguine ale pacienților cu cancer gastrointestinal și controale sănătoase . Oncol Rep (2004) 11 :435–9. 10.3892/or.11.2.435 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Ranieri G, Coviello M, Patruno R, Valerio P, Martino D, Milella P și colab.. Concentrațiile factorului de creștere endotelial vascular în trombocitele activate cu plasmă bogate (P-APR) ale controalelor sănătoase și pacienților cu cancer colorectal . Oncol Rep (2004) 12 :817–20. 10.3892/or.12.4.817 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Descoperirea și dezvoltarea bevacizumab, un anticorp anti-VEGF pentru tratarea cancerului . Nat Rev Drug Discovery (2004) 3 :391–400. 10.1038/nrd1381 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Rapisarda A, Hollingshead M, Uranchimeg B, Bonomi CA, Borgel SD, Carter JP și colab.. Activitate antitumorală crescută a bevacizumab în combinație cu inhibarea factorului 1 inductibil de hipoxie . Mol Cancer Ther (2009) 8 :1867–77. 10.1158/1535-7163.mct-09-0274 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.

Marisi G, Ulivi P, Scarpi E, Passardi A, Frassineti GL, Valgiusti M, et al.. HIF-1 alpha expression as a predictor of bevacizumab efficacy in metastatic colorectal cancer . J Clin Oncol (2015) 33 :601–1. 10.1200/jco.2015.33.3_suppl.601 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

Gordon MS, Margolin K, Talpaz M, Sledge GW, Jr., Holmgren E, Benjamin R și colab.. Faza I de siguranță și studiu farmacocinetic al factorului de creștere endotelial anti-vascular uman recombinant la pacienții cu cancer avansat . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2001) 19 :843–50. 10.1200/jco.2001.19.3.843 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Gillams A, Goldberg N, Ahmed M, Bale R, Breen D, Callstrom M, et al.. Ablația termică a metastazelor hepatice colorectale: o lucrare de poziție a unui grup internațional de experți în ablație, întâlnirea The Interventional Oncology Sans Frontieres 2013 . Eur Radiol (2015) 25 :3438–54. 10.1007/s00330-015-3779-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Solbiati L, Ahmed M, Cova L, Ierace T, Brioschi M, Goldberg SN. Metastaze colorectale hepatice mici tratate cu ablație percutanată cu radiofrecvență: rata de răspuns local și supraviețuire pe termen lung, cu o urmărire de până la 10 ani . Radiologie (2012) 265 :958–68. 10.1148/radiol.12111851 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.

Shady W, Petre EN, Gonen M, Erinjeri JP, Brown KT, Covey AM și colab.. Ablația percutanată cu radiofrecvență a metastazelor hepatice ale cancerului colorectal: factori care afectează rezultatele – O experiență de 10 ani la un singur centru . Radiologie (2016) 278 :601–11. 10.1148/radiol.2015142489 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Hur H, Ko YT, Min BS, Kim KS, Choi JS, Sohn SK și colab.. Studiu comparativ al rezecției și ablației cu radiofrecvență în tratamentul metastazelor hepatice colorectale solitare . Am J Surg (2009) 197 :728–36. 10.1016/j.amjsurg.2008.04.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, Langeberg WJ, Kelsh MA, Mowat FS și colab.. Supraviețuirea după rezecția ficatului în cancerul colorectal metastatic: revizuire și meta-analiză a factorilor de prognostic . Clin Epidemiol (2012) 4 :283–301. 10.2147/clep.s34285 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.

Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, Ellis V, Pollock R, Broglio KR și colab.. Recidivă și rezultate după rezecția hepatică, ablația cu radiofrecvență și rezecția/ablația combinată pentru metastazele hepatice colorectale . Ann Surg (2004) 239 :818–25; discuţia 825-817. 10.1097/01.sla.0000128305.90650.71 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Scheffer HJ, Vroomen LG, Nielsen K, van Tilborg AA, Comans EF, van Kuijk C și colab.. Boala metastatică a ficatului colorectal: eficacitatea electroporării ireversibile – un studiu clinic de fază II cu un singur braț (trial COLDFIRE-2) . BMC Cancer (2015) 15 :772. 10.1186/s12885-015-1736-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Gadaleta C, Catino A, Ranieri G, Fazio V, Gadaleta-Caldarola G, Cramarossa A, et al.. Terapia în un singur pas – fezabilitatea și siguranța chemoembolizării transarteriale simultane și ablației cu radiofrecvență pentru malignități hepatice . Vivo (Atena, Grecia) (2009) 23 :813–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Ranieri G, Laface C, Fazio V, De Ceglia D, Macina F, Gisone V, et al.. Tratamentul local cu electrochimioterapia percutanată profundă a diferitelor leziuni tumorale: ameliorarea durerii și răspunsul obiectiv rezultate dintr-un studiu observațional . Eur Rev Med Pharmacol Sci (2020) 24 :7764–75. 10.26355/eurrev_202007_22279. 10.26355/eurrev_202007_22279. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.

Ranieri G, Laface C. Chimioterapii loco -regionale și sistemice pentru tumorile hepato-pancreatice: tratamente integrate . Cancers (2020) 12 :2737. 10.3390/cancers12102737 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.

Benson, AB,3, Geschwind JF, Mulcahy MF, Rilling W, Siskin G, Wiseman G și colab.. Radioembolizare pentru metastaze hepatice: rezultate dintr-un studiu prospectiv de fază II multi-instituțional pe 151 de pacienți . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2013) 49 :3122–30. 10.1016/j.ejca.2013.05.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.

Hickey R, Lewandowski RJ, Prudhomme T, Ehrenwald E, Baigorri B, Critchfield J, și colab.. 90Y Radioembolization of Colorectal Hepatic Metastases Using Glass Microspheres: Safety and Survival Outcomes from a 531-Patient Multicenter Study . J Nuclear Med Off Publication Soc Nuclear Med (2016) 57 :665–71. 10.2967/jnumed.115.166082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.

Kemeny N. Managementul metastazelor hepatice din cancerul colorectal . Oncol (Williston Park NY) (2006) 20 :1161–76, 1179; discuție 1179-1180, 1185-1166. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.

Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, Shi W, Conti JA, Brennan MF și colab.. Infuzie arterială hepatică de chimioterapie după rezecția metastazelor hepatice din cancerul colorectal . New Engl J Med (1999) 341 :2039–48. 10.1056/nejm199912303412702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.

Kemeny NE, Gonen M. Infuzie arterială hepatică după rezecția ficatului . New Engl J Med (2005) 352 :734–5. 10.1056/nejm200502173520723 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.

Fiorentini G, Aliberti C, Tilli M, Mulazzani L, Graziano F, Giordani P, și colab.. Infuzie intra-arterială de perle cu eluție de droguri încărcate cu irinotecan (DEBIRI) versus terapie intravenoasă (FOLFIRI) pentru metastazele hepatice din colorectal cancer: rezultatele finale ale unui studiu de fază III . Anticancer Res (2012) 32 :1387–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.

Martin RC, 2, Scoggins CR, Schreeder M, Rilling WS, Laing CJ, Tatum CM, și colab.. Studiu controlat randomizat de perle cu eluție de medicament irinotecan cu FOLFOX și bevacizumab simultan pentru pacienții cu metastaze limitate la ficat colorectal nerezecabil . Cancer (2015) 121 :3649–58. 10.1002/cncr.29534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.

Goffredo V, Paradiso A, Ranieri G, Gadaleta CD. Ytriu-90 (90Y) în principalele terapii cu radionuclizi: o corelație de eficacitate între terapia cu radionuclizi ai receptorilor peptidici, radioimunoterapia și terapia cu radioembolizare transarterială. Zece ani de experiență (1999-2009) . Crit Rev Oncol (2011) 80 :393–410. 10.1016/j.critrevonc.2011.01.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.

Ranieri G, Laforgia M, Nardulli P, Ferraiuolo S, Molinari P, Marech I, et al.. Chimioterapia intra-arterială pe bază de oxaliplatin în metastazele ficatului de cancer colon-rectal: o revizuire de la farmacologie la aplicarea clinică . Cancers (2019) 11 :141. 10.3390/cancers11020141 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.

Ranieri G, Niccoli Asabella A, Altini C, Fazio V, Caporusso L, Marech I, et al.. Un studiu pilot care folosește injectarea hepatică intra-arterială de irinotecan cu perle cu eliberare a medicamentelor ca terapie de salvare la pacienții cu cancer colorectal metastatic hepatic fără implicare extrahepatică: prima experiență în sudul Italiei . OncoTargets Ther (2016) 9 :7527–35. 10.2147/ott.s112670 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.

. <ATCM-A9262009-E1A5-4B23-9E1F-1DC97FD9CF2A.pdf>.48.

Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wessalowski R, Reichardt P, Wust P și colab.. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermie regională asupra rezultatelor pe termen lung printre pacienții cu sarcom localizat de țesut moale cu risc ridicat: EORTC 62961 -ESHO 95 Studiu clinic randomizat . JAMA Oncol (2018) 4 :483–92. 10.1001/jamaoncol.2017.4996 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.

Franckena M, Stalpers LJ, Koper PC, Wiggenraad RG, Hoogenraad WJ, van Dijk JD și colab.. Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterin avansat locoregional: o actualizare a studiului Dutch Deep Hyperthermia Trial . Int J Radiat Oncol Biol Phys (2008) 70 :1176–82. 10.1016/j.ijrobp.2007.07.2348 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.

Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wust P, Reichardt P, Schem BC și colab.. Chimioterapia neo-adjuvantă singură sau cu hipertermie regională pentru sarcomul țesuturilor moi cu risc înalt localizat: un studiu multicentric randomizat de fază 3 . Lancet Oncol (2010) 11 :561–70. 10.1016/s1470-2045(10)70071-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.

Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR, Samulski TV, Vujaskovic Z, Yu D și colab.. Studiu randomizat de hipertermie și radiații pentru tumorile superficiale . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3079–85. 10.1200/jco.2005.05.520 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.

Sneed PK, Stauffer PR, McDermott MW, Diederich CJ, Lamborn KR, Prados MD și colab.. Beneficiul de supraviețuire al hipertermiei într-un studiu prospectiv randomizat de boost brahiterapie +/- hipertermie pentru glioblastom multiform . Int J Radiat Oncol Biol Phys (1998) 40 :287–95. 10.1016/s0360-3016(97)00731-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.

Bakker A, van der Zee J, van Tienhoven G, Kok HP. Temperatura și doza termică în timpul radioterapiei și hipertermiei pentru cancerul de sân recurent sunt legate de rezultatul clinic și toxicitatea termică: o revizuire sistematică . Int J Hyperth (2019) 36 :1024–39. 10.1080/02656736.2019.1665718 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.

Bakker A, van der Zee J, van Tienhoven G, Kok HP, Rasch CRN, Crezee H. Temperatura și doza termică în timpul radioterapiei și hipertermiei pentru cancerul de sân recurent sunt legate de rezultatul clinic și toxicitatea termică: o revizuire sistematică . Int J Hyperth (2019) 36 :1024–39. 10.80/02656736.2019.1665718 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.

Falk MH, Issels RD. Hipertermia în oncologie . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2001) 17 :1–18. 10.1080/02656730150201552 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.

Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, Galise I, Ranieri G, Vinciarelli G, Fazio V, et al.. Sorafenib and locoregional deep electro-hyperthermia in advanced hepatocellular carcinoma: A phase II study . Oncol Lett (2014) 8 :1783–7. 10.3892/ol.2014.2376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.

van der Zee J, Gonzalez Gonzalez D, van Rhoon GC, van Dijk JD, van Putten WL, Hart AA. Comparația dintre radioterapie în monoterapie cu radioterapia plus hipertermie în tumorile pelvine local avansate: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric. Grupul olandez de hipertermie profundă . Lancet (Londra Anglia) (2000) 355 :1119–25. 10.1016/s0140-6736(00)02059-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.

Koutcher JA, Barnett D, Kornblith AB, Cowburn D, Brady TJ, Gerweck LE. Relația dintre modificările pH-ului și ale stării energetice cu fracția celulară hipoxică și sensibilitatea la hipertermie . Int J Radiat Oncol Biol Phys (1990) 18 :1429–35. 10.1016/0360-3016(90)90318-e [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.

Roti Roti JL. Răspunsuri celulare la hipertermie (40-46 grade C): distrugerea celulelor și evenimente moleculare . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2008) 24 :3–15. 10.1080/02656730701769841 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.

Oei AL, Vriend LE, Crezee J, Franken NA, Krawczyk PM. Efectele hipertermiei asupra căilor de reparare a ADN-ului: un tratament pentru a le inhiba pe toate . Radiat Oncol (Londra Anglia) (2015) 10 :165. 10.1186/s13014-015-0462-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.

Hildebrandt B, Wust P, Ahlers O, Dieing A, Sreenivasa G, Kerner T și colab.. Baza celulară și moleculară a hipertermiei . Crit Rev Oncol (2002) 43 :33–56. 10.1016/s1040-8428(01)00179-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.

Hurwitz MD. Terapia termică de astăzi: nu hipertermia tatălui tău: provocări și oportunități în aplicarea hipertermiei pentru pacientul cu cancer din secolul 21 . Am J Clin Oncol (2010) 33 :96–100. 10.1097/COC.0b013e3181817a75 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.

Krawczyk PM, Eppink B, Essers J, Stap J, Rodermond H, Odijk H și colab.. Hipertermia ușoară inhibă recombinarea omoloagă, induce degradarea BRCA2 și sensibilizează celulele canceroase la inhibarea poli (ADP-riboză) polimerazei-1 . Proc Natl Acad Sci U States America (2011) 108 :9851–6. 10.1073/pnas.1101053108 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.

Kusumoto T, Holden SA, Ara G, Teicher BA. Hipertermie și complexe de platină: timp între tratamente și sinergie in vitro și in vivo . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1995) 11 :575–86. 10.3109/02656739509022491 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.

Urano M, Ling CC. Creșterea termică a citotoxicității melfalanului și oxaliplatinei in vitro . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2002) 18 :307–15. 10.1080/02656730210123534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.

Maeta M, Sawata T, Kaibara N. Efectele hipertermiei asupra metabolismului 5-fluorouracilului in vitro . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1993) 9 :105–13. 10.3109/02656739309061483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.

Roca C, Primo L, Valdembri D, Cividalli A, Declerck P, Carmeliet P, et al.. Hyperthermia inhibits angiogenesis by a plasminogen activator inhibitor 1-dependent mechanism . Cancer Res (2003) 63 :1500–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.

Ammendola M, Currò G, Memeo R, Curto LS, Luposella M, Zuccalà V, et al.. Targeting Stem Cells with Hyperthermia: Translational Relevance in Cancer Patients . Oncologie (2020) 98 :755–62. 10.1159/000509039. 10.1159/000509039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.

Dewhirst MW, Lee CT, Ashcraft KA. Viitorul biologiei în conducerea domeniului hipertermiei . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2016) 32 :4–13. 10.3109/02656736.2015.1091093 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.

Streffer C. Modificări metabolice în timpul și după hipertermie . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1985) 1 :305–19. 10.3109/02656738509029295 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.

Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther (2006) 2 :41–6. 10.4103/0973-1482.25848 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.

Moon EJ, Sonveaux P, Porporato PE, Danhier P, Gallez B, Batinic-Haberle I, et al.. Producția de specii reactive de oxigen mediată de NADPH oxidază activează factorul 1 inductibil de hipoxie (HIF-1) prin calea ERK dupa tratamentul hipertermiei . Proc Natl Acad Sci U States America (2010) 107 :20477–82. 10.1073/pnas.1006646107 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.

Song CW, Park H, Griffin RJ. Îmbunătățirea oxigenării tumorii prin hipertermie ușoară . Radiat Res (2001) 155 :515–28. 10.1667/0033-7587(2001)155[0515:iotobm]2.0.co;2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.

Lee SY, Szigeti GP, Szasz AM. Hipertermia oncologică: dozarea corectă în aplicații clinice . Int J Oncol (2019) 54 :627–43. 10.3892/ijo.2018.4645 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.

Hegyi G, Szasz O, Szasz A. Oncothermia: o nouă paradigmă și metodă promițătoare în terapiile cancerului . Acupunctura Electro-therapeut Res (2013) 38 :161–97. 10.3727/036012913×13831832269243 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.

Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G, Szigeti GP, Dank M. Review of the Clinical Evidences Modulated Electro-Hyperthermia (mEHT) Method: An Update for the Practicing Oncologist . Front Oncol (2019) 9 :1012. 10.3389/fonc.2019.01012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.

Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X și colab.. Un studiu randomizat de fază II de cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru pretratate intens, avansate, refractare non-mice – cancer pulmonar cu celule . J Advanced Res (2020) 24 :175–82. 10.1016/j.jare.2020.03.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.

Ranieri G, Ferrari C, Di Palo A, Marech I, Porcelli M, Falagario G și colab.. Chimioterapia pe bază de bevacizumab combinată cu hipertermia capacitivă profundă regională la pacienții cu cancer metastatic: un studiu pilot . Int J Mol Sci (2017) 18 :1458. 10.3390/ijms18071458 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.

Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R și colab.. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghid RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2009) 45 :228–47. 10.1016/j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.

Laforgia M, Calabrò C, Scattone A, Laface C, Porcelli M, Gadaleta CD, et al.. Pharmacotherapy in Mast Cell Leukemia . Expert Opin Pharmacother (2020) 21 :1059–69. 10.1080/14656566.2020.1744566 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole de la

Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea

Frontiers Media SA

Radioterapia cu sau fără hipertermie în tratamentul cancerului de sân localizat superficial: rezultate din cinci studii randomizate controlate. Grupul internațional de colaborare pentru hipertermie

nov.10

CC Vernon¹, JW Hand , Câmpul SB , D Machin , JB Whaley , J van der Zee , W.L. van Putten , GC van Rhoon , JD van Dyke , D González González , FF Liu , P Goodman , M Sherar

PMID: 8690639
DOI: 10.1016/0360-3016(96)00154-x

Abstract

Scop: Afirmațiile privind valoarea hipertermiei ca adjuvant la radioterapie în tratamentul cancerului s-au bazat în mare parte pe studii mici de fază I sau II. Pentru a testa beneficiul acestei forme de tratament, au fost necesare studii randomizate de fază III.

Metode si materiale: Cinci studii randomizate care abordează această întrebare au fost începute între 1988 și 1991. În aceste studii, pacienții erau eligibili dacă aveau cancer de sân primar sau recurent avansat, iar radioterapia locală a fost indicată în detrimentul intervenției chirurgicale. În plus, încălzirea leziunilor și tratamentul cu un program prescris de (re)iradiere trebuiau să fie fezabile și s-a obținut consimțământul informat. Obiectivul principal al tuturor studiilor a fost răspunsul complet local. Recrutarea lentă a condus la decizia de a colabora și de a combina rezultatele studiului într-o singură analiză și de a le raporta simultan într-o singură publicație. Au fost efectuate analize intermediare și studiile au fost închise pentru recrutare atunci când a fost observată o diferență semnificativă statistic convenită anterior în rata de răspuns complet în cele două studii mai mari.

Rezultate: Raportăm caracteristicile înainte de tratament, tratamentele primite, răspunsul local observat, durata răspunsului, timpul până la eșecul local, progresia și supraviețuirea la distanță și toxicitatea tratamentului la cei 306 pacienți randomizați. Rata globală de RC pentru RT singur a fost de 41% și pentru brațul de tratament combinat a fost de 59%, dând, după stratificarea prin trial, un raport de șanse de 2,3. Nu toate studiile au demonstrat un avantaj pentru tratamentul combinat, deși intervalele de încredere de 95% ale diferitelor studii conțin toate cotele combinate. Cel mai mare efect a fost observat la pacienții cu leziuni recurente în zonele iradiate anterior, unde iradierea ulterioară a fost limitată la doze mici.

Concluzie: Rezultatul combinat al celor cinci studii a demonstrat eficacitatea hipertermiei ca adjuvant la radioterapie pentru tratamentul cancerului mamar recurent. Implicația acestor rezultate încurajatoare este că hipertermia pare să aibă un rol important în managementul clinic al acestei boli și nu ar trebui să existe nicio îndoială că sunt justificate studii suplimentare privind utilizarea hipertermiei.

Tratamentul unui cancer de sân triplu negativ avansat local cu oncotermie -remisie completa cu oncotermie

nov.10

treatment_of_a_locally_advanced-1 Download

cancer pulmonar- cazuri clinice oncotermie / hipertermie

mai2

Cazul 1: Cancer pulmonar cu celule scuamoase

Oncotermia cu chimioterapie la pacientii cu cancer pulmonar cu celule mici

Abstract

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) este una dintre cele mai agresive și letale forme de cancer pulmonar. Chimioterapia și radioterapia ar fi modalitatea standard pentru SCLC, supraviețuirea medie fiind mai mică de 4 luni. Se dorește un tratament complementar chimioterapiei. Oncotermia va fi unul dintre candidații acestui adaos. Am realizat un studiu pe 31 de pacienți cu cancer pulmonar celule mici SCLC din aprilie 2006 până în martie 2012. 23 de cazuri au fost tratate cu chimioterapie combinată și oncotermie, iar 8 cazuri au fost tratate numai cu chimioterapie. Trei pacienţi din 14 pacienţi (14/31) au murit în perioada de studiu; au existat numere egale în cele două brațe, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28 de luni și unul de 26 de luni, în grupul de asociere și chimio-grup, respectiv .16 pacienți (16/31) sunt în viață : 4 pacienți din grupul cu chimioterapie monoterapie, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28,7 luni, și 11 cazuri cu terapie combinată, inclusiv trei cazuri de supraviețuire lungă de peste 3 ani. Concluzionăm că utilizarea combinată a chimioterapiei și a oncotermiei a îmbunătățit semnificativ rata de supraviețuire în comparație cu utilizarea chimioterapiei în monoterapie (test log-rank:Valoarea p < 0,02).

Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IV.

pacient:

Bărbat de 61 de ani

Diagnostic:

Carcinom cu celule scuamoase al plămânului

Tratament:

Radioterapia (72 Gy), concomitent cu Oncotermia (16 sedinte)

Rezultate:

Remisiunea parțială a bolii (imaginea b)

Medic responsabil:

Prof. H. Renner:

Spital:

Klinikum Nord Nurnberg, Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Cazul 2: Cancer pulmonar cu celule mici

pacient:

Bărbat de 66 de ani

Diagnostic:

cancer pulmonar cu celule mici

Tratament:

Chimioterapia concomitentă cu Oncotermie (12 ședințe)

Rezultate:

Remisie parțială a bolii (imaginea din dreapta)

Medic responsabil:

Prof. Dr. Doo Yun Lee

Spital:

Spitalul Gangnam Severance, Universitatea Yonsei, Seul, Coreea de Sud

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Conferința Societății Internaționale de Hipertermie Clinică 2012

Vizualizați acest număr special

Lucrarea conferinței | Acces deschisVolumul 2013 | ID articol 910363 | https://doi.org/10.1155/2013/910363

Afișează citarea

Oncotermie cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici

Doo Yun Lee, ¹ Seok Jin Haam , ¹ Tae Hoon Kim , ² Jae Yun Lim , ³ Eun Jung Kim , ¹ și Na Young Kim ¹Afișați mai multe

Academic Editor: A. Szasz

1. Introducere și context

Cancerul pulmonar este una dintre cele mai frecvente cauze de deces legate de cancer atât la bărbați, cât și la femei din întreaga lume. Incidența sa, precum și ratele mortalității sunt ridicate, iar prognosticul este de obicei foarte prost [ 1 ]. Incidența și rata mortalității standardizate în funcție de vârstă în 2006 au fost estimate la 75,3 și, respectiv, 64,8/100 000/an la bărbați și 18,3 și 15,1/100 000/an la femei în Europa, unde cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). ) reprezintă 15%–18% din toate cazurile [ 2 ]. Cancerul pulmonar cu celule mici are o rată de creștere rapidă, diseminat rapid în jurul ganglionilor limfatici mediastinali și formează metastaze la distanță în diagnosticul târziu, iar apoi supraviețuirea mediană este de numai 2-4 luni; prognosticul general este foarte prost [ 3 , 4 ].

Tratamentul chirurgical nu este posibil în aproape toate cazurile SCLC; ar putea fi efectuată în stadiu foarte limitat al bolii (adică T1,N0) doar [ 2 ]; în consecință, principalele tratamente sunt chimio- și radioterapie. Rata globală de supraviețuire la 2 ani este mai mică de 20%; iar rata de supraviețuire la 5 ani este aproape lipsită. În 50% din cazurile de recidivă SCLC chimioterapia a atins remisiune completă (RC). În acestea, tumorile primare voluminoase au fost complet distruse, dar cea mai mare parte a recidivelor intratoracice a fost dificil de descoperit. În cazurile în care s-a adăugat radioterapie, [ 5 ], rata de recurență a fost redusă în 30-60% din cazuri, totuși s-a observat pneumonită prin radiații, esofagită, dar rata de supraviețuire globală a fost semnificativ îmbunătățită [ 6 ]]. Mai mult, majoritatea SCLC avansate extinse pot dezvolta rezistență la medicamente anticancer pentru chimioterapie. Rata de supraviețuire globală este foarte slabă, supraviețuirea mediană este de 7-10 luni, rata de supraviețuire la 2 ani este mai mică de 5%, deci prognosticul este prost. Într-un studiu al Universității din Toronto [ 7 ] care a inclus 119 pacienți cu SCLC, supraviețuirea mediană a fost de 111 săptămâni și rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 39% din 119 pacienți cu SCLC. Stadiul de supraviețuire specifică stadiului I a fost de 51%, 28% pentru stadiul II și 19% pentru stadiul III. Prognosticul general a fost prost.

Cea mai utilizată chimioterapie este Etoposid/Cisplatin (EP), unde tratamentul are o supraviețuire medie de 8-10 luni pentru pacienții cu boală extinsă și 17-20 de luni pentru pacienții cu boală limitată [ 8 ].

Radioterapia concomitentă cu chimioterapia este utilizată ca tratament optim pentru SCLC limitat [ 9 ].

Chimioterapia și radioterapie au fost efectuate pe tumoră după rezecția completă, iar relația nu provoacă deces la 19 pacienți cu autopsie, la 13 pacienți metastazele de cancer pulmonar cu celule mici au fost vindecate [ 10 ]. Prognosticul SCLC este în general sărac, deoarece apar micrometastaze și nu este posibilă rezecția chirurgicală. Există frecvent o tranziție insidioasă [ 10 , 11 ].

Nouă luni mai târziu a fost observată PR (Figura 4 ); pacientul este lipsit de simptome.

Un alt caz de prezentat este un pacient de sex masculin în vârstă de 65 de ani, înregistrat în ianuarie 2010, diagnosticat de SCLC (Figura 3 ).

Studiul chimioterapiilor și radioterapiilor [ 12 ] pentru 28 de pacienți au murit din alte cauze decât cancerul pulmonar, iar 47% au fost vindecați clinic. Studiul de autopsie [ 13 ] al pacienților care au murit din alte cauze decât tumorile a constatat că celulele canceroase reziduale în zona cancerului pulmonar și a regiunilor ganglionilor mediastinali sunt de 64%.

Indicele de prognostic a fost construit pentru SCLC în Severance Hospital, Coreea; evaluarea retrospectivă a 295 de pacienți a evidențiat 131 cu boală limitată și 164 cu boală extinsă. Supraviețuirea mediană a fost de 20,4 luni pentru boala limitată și de 7,7 luni pentru boala prelungită [ 14 ]. Un index de prognostic a fost construit pentru a crea patru clasificări ale SCLC luând în considerare variabilele de extindere a bolii, starea de performanță, CYFRA21-1 și markerul tumoral.

Terapia cu căldură ar putea fi o opțiune fezabilă pentru a trata SCLC. Tratamentul termic locoregional clasic (hipertermia oncologică convențională) are o selecție a zonei localizate [ 15 , 16 ]. Acest lucru crește chemoeficacitatea [ 17 – 22 ] și, de asemenea, crește eficacitatea radioterapiei [ 23 , 24 ].

Unele studii clinice de succes au arătat fezabilitatea metodei hipertermiei pentru cancerul pulmonar. Cele mai multe dintre acestea sunt aplicate pentru cancerul pulmonar non-microcelular (NSCLC), combinat cu radioterapie, având doza de Gy în sesiunea dată. Rata de răspuns măsurată (RR) a fost surprinzător de mare RR = 75% ( [ 25 ]) și RR = 100% ( [ 26 ]). Alții au avut o comparație cu un braț de control (nerandomizat), crescând RR de la RR = 70% ( ) și RR = 53,8% ( ) la RR = 94,7% ( [ 27 ]) și RR = 76,9% ( , [ 28 )]), respectiv. Supraviețuirea în al doilea an a crescut, de asemenea, remarcabil de la 15% și 15,4% la 35% și, respectiv, 44,4%. (A fost măsurată și supraviețuirea în primul an, crescând de la 30% la 55% [ 27 ].)

Combinația de chimiotermoterapie a fost de asemenea investigată pentru NSCLC cu succes. În studiile preclinice, cisplatinul sa dovedit a fi eficient [ 29 ], astfel încât studiile clinice s-au concentrat pe această combinație de medicamente. Raportul de caz special a arătat fezabilitatea [ 30 ] și câștigul mediu de supraviețuire (de la 15 ( ) la 25 ( ) luni) [ 31 ]. Supraviețuirea mediană a fost măsurată într-un alt studiu [ 32 ], ca 19,2 luni, RR = 73% și supraviețuirea la 1 an este de 75%. Supraviețuirea mediană pe 5 ani a fost măsurată într-un alt studiu [ 33 ], arătând un număr destul de mare (24,5%, ).

Cu toate acestea, problema apare de hipertermia clasică. Țesutul canceros este mai activ decât țesutul normal din jur; proliferarea și metabolismul său celular necesită multă energie. Când temperatura încearcă să se egaleze în jur, aceasta crește în jurul tumorii. În consecință, vasele de sânge din jur se extind, fluxul sanguin crește și oferă un plus de nutriție pentru tumoră, accelerând proliferarea ei stabilă. În acest caz, creșterea temperaturii țesutului canceros va avea mai multă activitate metabolică și de proliferare. Mai mult, hipertermia afectează proteinele intracelulare de șoc termic (HSP), dezvoltând termotoleranța celulelor [ 34 ].

Matricea extracelulară din jurul tumorii este supraîncărcată de metaboliți ionici și de produși metabolici finali, ceea ce le modifică proprietățile electrice [ 35 , 36 ]. Acesta este folosit de oncotermia care selectează regiunea tumorală și absoarbe selectiv energia pe celulele maligne. Temperatura crește doar foarte local pe celulele maligne, nu crește peste tot volumul mare și nu afectează țesutul normal din jur. În consecință, nu are loc vasodilatație, nici o proliferare suplimentară nu este susținută de vasele de sânge, energia absorbită se concentrează pe treabă: distrugerea tumorii doar [ 37 ]. Metoda funcționează prin radiofrecvență cuplată cu impedanță, cuplată capacitiv, cu 13,56 MHz modulați.

Una dintre cele mai avansate modalități de hipertermie dedicate oncologiei este oncotermia [ 37 ]. Acțiunile afectează pe scară largă celulele maligne vizate: trecând prin membrana celulară malignă un flux de căldură de 1500 nW/ m ² , în timp ce membranele tisulare normale au doar 20 nW/ m ² . Tratamentul cu oncotermie induce curent de influx Na ⁺ 150 pA/ m ² în timp ce efluxul normal de Na ⁺ este de 12 pA/ m ² [ 38 ]. Na ⁺se deplasează în celula malignă, apa este, de asemenea, pompată prin mod electroosmotic, crescând presiunea în interiorul celulei. Prin aceste acțiuni membrana celulară este distrusă și va distruge țesutul canceros [ 39 ]. Din aceste motive ne așteptăm la efectul asupra leziunilor SCLC diseminate cu combinația de chimioterapie și radioterapie. Am presupus rate de supraviețuire îmbunătățite, atunci când cantitatea adecvată de energie, temperatura adecvată și dozele bine alese sunt utilizate în studiu [ 37 ].

În rapoartele preliminare [ 40 – 42 ] a fost demonstrată fezabilitatea aplicării oncotermiei pe NSCLC, iar unele rapoarte preliminare de caz și rezumate statistice despre SCLC au fost prezentate și în conferințe locale [ 43 , 44 ]. Studiul sistematic al aplicațiilor oncotermiei pentru SCLC încă lipsește. Studiul nostru de față încearcă să ofere mai multe detalii în acest domeniu important al oncologiei.

2. Materiale și metode

A fost efectuat un studiu prospectiv, dublu braț, monocentric pentru SCLC. Cazurile de cancer pulmonar cu celule mici au fost tratate într-o combinație de chimioterapie și radioterapie, cu oncotermie complementară în studiul nostru. Se consideră că protocolul complex aplicat completat de oncotermie maximizează eficacitatea chimioterapiei și poate îmbunătăți rata de supraviețuire. Am tratat 31 de pacienți pe o durată de 6 ani, din aprilie 2006 până în martie 2012.

7 din 8 cazuri din brațul de control care au suferit doar chimioterapie au fost bărbați, iar într-un caz a fost o femeie. Cel mai tânăr avea 54 de ani, iar cel mai mare 84 de ani. Brațul activ, combinația de chimioterapie și tratament oncotermie, a avut 23 de pacienți, 19 bărbați și patru femei. Cel mai tânăr avea 54 de ani; cei mai în vârstă aveau 79 de ani (vezi Tabelul 1 ). Nu a existat nicio diferență semnificativă între aceste două grupuri (testul exact Fisher: >0,9999; -test: valoare ≥ 0,8665). Punctul final real al studiului a fost timpul de supraviețuire.

tabelul 1 Profilul pacientului.

Toți pacienții aveau dovedit SCLC și au primit chimioterapie. 23 de pacienți au primit oncotermie în asociere cu chimioterapie. Oncothermia a fost furnizată cu dispozitivul EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Germania).

Medicamentul anticancer de primă linie a fost Irinotecan (60 mg/m2 ⁾ și Cisplatin (60 mg/m2 ⁾ de trei ori după efectuarea CT toracică. Când a fost detectată progresia tumorii sau metastaze, am înlocuit regimul de chimioterapie cu Etoposid (110 mg/m ² ) și Cisplatin (70 mg/m ² ) în a doua linie.

Oncotermia a fost efectuată din prima perioadă de tratament cu medicamente anticancer până la 150 Watt, 1.490,5 kJ energie la 60 de minute, la fiecare a doua zi, cu creșterea temperaturii la 38,5°C–42,5°C. În acest studiu am folosit electrod cu diametrul de 30 cm aplicat pentru torace. Alte detalii tehnice sunt prezentate în altă parte [ 37 , 45 ].

3. Cazuri caracteristice

Un pacient de sex masculin în vârstă de 67 de ani care a vizitat departamentul nostru cu plângeri principale de febră ușoară și spută în august 2008 a fost internat pentru o examinare amănunțită și apoi a fost diagnosticat ca un caz de cancer pulmonar cu celule mici limitate. Pentru tratament, irinotecan (60 mg/m ² ) și cisplatină (60 mg/m ^{2 ).}) au fost administrate de 12 ori și, în același timp, oncotermia a fost administrată de 24 de ori (2 cicluri) în total, de 2 ori pe săptămână. Apoi, PA toracică și CT toracic au descoperit că era în remisie completă din cauza cancerului pulmonar cu celule mici. Așadar, tratamentele de chimioterapie și oncotermie au fost oprite din octombrie 2009, iar apoi a fost în urmărire în ambulatoriu în mod regulat. Pe 25 octombrie 2010, PET CT a arătat o constatare normală. În aprilie 2011 a fost tratat prin chimioterapie în Secția de Urologie, din spitalul nostru, pentru prostatomegalie. Deoarece PSA a fost crescut la 4,96 în iunie 2011, i-a făcut o biopsie a țesutului de prostată și a fost diagnosticat ca un caz de adenocarcinom. În cele din urmă, a fost tratat prin rezecția cancerului de prostată folosind robotul Da Vinci în iulie 2011. CT toracic în iulie 2011 a constatat limfadenopatie mediastinală și, după mediastinoscopie, a fost diagnosticat ca un caz de cancer pulmonar cu celule mici metastatic. Pentru chimioterapie, Etoposid (110 mg/m² ) și Cisplatină (70 mg/m2 ⁾ au fost administrate de 12 ori în substituție și a fost administrat un alt tratament cu un singur ciclu de oncotermie. În decembrie 2011 și februarie și aprilie 2012, CT toracic de urmărire a constatat că pacientul era în remisie completă. În timpul urmăririlor în ambulatoriu din septembrie 2012, CT toracic a găsit mai multe ganglioni în lobii superiori și inferiori stângi la posibilă suspiciune de metastază. În circumstanțele personale ale pacientului, inclusiv slăbiciune generală, chimioterapia și oncotermia au fost oprite, iar el este acum observat în urmărire în ambulatoriu pentru mai mult de 3 ani [ 6 ].

Trei luni mai târziu, controlul a arătat o remisie parțială (PR) bună asupra leziunii (Figura 2 ); pacientul este lipsit de simptome.

Cazul nostru de prezentat este un bărbat de 67 de ani, înregistrat cu simptome de tuse, febră scăzută în august 2009. Diagnosticul a fost SCLC (Figura 1 ).

(A)
(A)

(b)
(b) (A)
(A) (b)
(b)

figura 1 (a) Radiografie toracică: în plămânul hilar stâng se găsesc tumori. (b) CT toracic: tumoare pulmonară hilară stângă aprobată (21 iulie 2009).

(A)
(A)

(b)
(b) (A)
(A) (b)
(b)

Figura 2 (a) Radiografie toracică: PR după chimioterapie și tratamentul oncotermie al plămânilor (29 aprilie 2010), (b) CT toracic: PR aprobat (30 aprilie 2010).

(A)
(A)

(b)
(b) (A)
(A) (b)
(b)

Figura 3 (a) Radiografie toracică: se observă obstrucția bronhiei lobului superior drept din cauza cancerului ca atelectazie (6 ianuarie 2010). (b) CT toracic: bronhia lobului superior drept și cancerul bronșic sunt dovedite în atelectazia lobului superior drept (7 ianuarie 2010).

(A)
(A)

(b)
(b) (A)
(A) (b)
(b)

Figura 4 (a) Radiografia toracică: după chimioterapie și tratamentul cu oncotermie nu a fost observată atelectazia lobului superior drept. (b) CT toracic: bronhia lobului superior drept, cancerul bronșic a dispărut (23 noiembrie 2010).

Unsprezece luni mai târziu am ajuns la remisiune completă (CR) (Figura 4 ).

El a fost urmărit de OPD până în prezent. La mai bine de 1 an de la oprirea chimioterapiei și oncotermiei este în stare generală bună.

4. Rezultatele studiului

Chimioterapia singură (fără oncotermie) a fost aplicată pentru opt cazuri. Timpul de supraviețuire a variat de la 2 luni până la 29 de luni. La combinația de chimioterapie și oncotermie, timpul de supraviețuire a fost de la 2 luni până la 36 de luni.

Tratamentul pentru un singur pacient a fost întrerupt. A fost în termen de 1 lună de la diagnostic și tratament numai cu chimioterapie. Toți ceilalți 31 de pacienți au fost supuși chimioterapiei și 23 au avut tratament combinat cu oncotermie.(1)Dintre 23 de cazuri, un caz a murit în termen de o lună de la data diagnosticului, care fusese tratat numai prin chimioterapie. Cazurile care au supraviețuit mai mult de 3 ani au fost 3, toate fiind tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei.(2)Din 31 de cazuri, 14 cazuri au murit în timpul tratamentului: (i) 7 cazuri numai cu chimioterapie, inclusiv un caz de supraviețuire lungă de 28 de luni și (ii) 7 cazuri tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei, inclusiv un caz de supraviețuire lungă caz de 26 de luni.(3)Din 31 de cazuri, 16 cazuri sunt în viață până în prezent: 4 cazuri numai cu chimioterapie, inclusiv un caz cu supraviețuire lungă de 28,7 luni și (ii) 11 cazuri tratate prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei, inclusiv trei cazuri de supraviețuire lungă. de peste 3 ani.(4)Utilizarea combinată a chimioterapiei și a oncotermiei a îmbunătățit semnificativ rata de supraviețuire în comparație cu utilizarea numai a chimioterapiei (testul log-rank: valoare = 0,0200).

Analiza supraviețuirii Distribuția de supraviețuire a curbei Kaplan-Meier (Figura 5 ) arată diferențe semnificative între brațele chimioterapiei cu și fără oncotermie. Testul log-rank pentru a compara distribuțiile de supraviețuire între cele două grupuri a avut un raport de risc și un interval de încredere de 95% utilizând regresia proporțională a hazardului Cox care arată . Rezumatul este prezentat în Tabelul 2 .

masa 2 Comparația brațelor cu chimioterapie fără și cu oncotermie în paralel.

Figura 5 Curba de supraviețuire Kaplan-Meier: test log-rank, valoare = 0,0200.

5. Concluzie

(1)În cazurile de cancer pulmonar cu celule mici, am obținut o eficacitate a tratamentului mai bună decât tratamentul numai cu chimioterapie, prin utilizarea combinată a chimioterapiei și oncotermiei (o oră de fiecare dată, de 2 ori pe săptămână și de peste 12 ori (un ciclu). )). Pe baza acestui fapt, gândul nostru este că tratamentul oncotermiei, de 3 ori pe săptămână și mai mult de 3 cicluri, poate crea o eficacitate bună a tratamentului. (2)Cancerul pulmonar cu celule mici poate fi acoperit în primul rând de chimioterapie (și de radioterapie uneori), dar toleranța față de agentul anticancer este creată frecvent, iar apoi are loc foarte des revenirea bolii sau a metastazelor, ceea ce indică un prognostic prost. Gândirea noastră este că utilizarea combinată a oncotermiei poate spori eficacitatea tratamentului chimioterapiei, obținând astfel o rată mai mare de supraviețuire împotriva cancerului pulmonar cu celule mici. (3)Dar avem unele limitări ale nu atât de multe cazuri cu chimioterapie și oncotermie și perioade scurte de urmărire. Considerăm că sunt necesare mai multe cazuri și perioade mai lungi de urmărire pentru o bună verificare. (4)Mai multe aspecte, inclusiv dimensiunea cea mai potrivită a energiei, timpul de administrare și numărul de administrări, ar trebui să facă obiectul unor studii ulterioare. (5)Tratamentul complementar cu oncotermie sporește efectul medicamentelor anticancer de a distruge celulele canceroase, în plus, îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu SCLC. Cu toate acestea, perioada de urmărire a fost scurtă în acest studiu și, prin urmare, se dorește o urmărire pe termen lung în viitor. Doza reală este cantitatea de energie absorbită, care se calculează cu puterea înmulțită cu timpul adecvat de administrare. Numărul de sesiuni pentru rezultate optime trebuie investigat în viitor.

Complementar cu chimioterapia SCLC, hipertermia a fost aplicată de două ori pe săptămână, o durată de o oră într-o ședință și de cel puțin 12 ori aplicată într-un ciclu. Rezultatele arată o îmbunătățire promițătoare a supraviețuirii în comparație cu chimioterapia în monoterapie.

Recidiva sau metastaza SLCL este destul de frecventă după chimioterapia convențională, iar în unele cazuri după radioterapie, prognosticul este prost în aceste cazuri.

Referințe

TK Owonikoko, CC Ragin, CP Belani et al., „Cancerul pulmonar la pacienții vârstnici: o analiză a bazei de date de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale”, Journal of Clinical Oncology , voi. 25, nr. 35, p. 5570–5577, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. Sørensen, M. Pijls-Johannesma și E. Felip, „Cancerul pulmonar cu celule mici: ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire”, Annals of Oncology , voi. 21, suplimentul 5, pp. v120–v125, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. Pijls-Johannesma, D. de Ruysscher, J. Vansteenkiste, A. Kester, I. Rutten și P. Lambin, „Momentul de radioterapie toracică la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici în stadiu limitat: o revizuire sistematică și meta-analiză de studii randomizate controlate”, Cancer Treatment Reviews , voi. 33, nr. 5, p. 461–473, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
DJ Samson, J. Seidenfeld, GR Simon și colab., „Dovezi pentru managementul cancerului pulmonar cu celule mici: ghiduri de practică clinică bazate pe dovezi ACCP (ediția a 2-a),” Chest , voi. 132, nr. 3, supliment, pp. 314S–323S, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
CJ Williams, I. McMillan, R. Lea și colab., „Chirurgie după chimioterapie inițială pentru carcinomul pulmonar cu celule mici localizate”, Journal of Clinical Oncology , voi. 5, nr. 10, p. 1579–1588, 1987.Vizualizați la: Google Scholar
AT Turrisi III, K. Kim, R. Blum și colab., „De două ori pe zi în comparație cu radioterapia toracică o dată pe zi în cancerul pulmonar cu celule mici limitate tratat concomitent cu cisplatină și etoposid”, The New England Journal of Medicine , voi. 340, nr. 4, p. 265–271, 1999.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
FA Shepherd, RJ Ginsberg, R. Feld, WK Evans și E. Johansen, „Tratamentul chirurgical pentru cancerul pulmonar cu celule mici limitate: experiența grupului de oncologie pulmonară de la Universitatea din Toronto”, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery , voi. 101, nr. 3, p. 385–393, 1991.Vizualizați la: Google Scholar
JS Lee, J. Han, S. Yu et al., „Progresul managementului cancerului pulmonar cu celule mici folosind irinotecan plus chimioterapie cu cisplatin”, Journal of Clinical Oncology , voi. 25, nr. 18, supliment, 2007, Procesele Adunării Anuale ASCO, nr. 7721.Vizualizați la: Google Scholar
K. Park, J.-M. Soare, S.-V. Kim și colab., „Proba de fază III de radioterapie toracică concomitentă (TRT) fie cu primul ciclu, fie cu al treilea ciclu de chimioterapie cu cisplatină și etoposidă pentru a determina momentul optim al TRT pentru cancerul pulmonar cu celule mici cu boală limitată”, Journal of Clinical Oncologie , voi. 30, nr. 15, supliment, 2012, Lucrările Adunării Anuale ASCO, nr. 7004.Vizualizați la: Google Scholar
MJ Matthews, S. Kanhouwa, J. Pickren și D. Robinette, „Frecvența tumorii reziduale și metastatice la pacienții supuși rezecției chirurgicale curative pentru cancerul pulmonar”, Cancer Chemotherapy Reports , voi. 4, nr. 2, articolul 63, 1973.Vizualizați la: Google Scholar
CF Mountain, „Biologia clinică a carcinomului cu celule mici: relația cu terapia chirurgicală”, Seminarii în Oncologie , voi. 5, nr. 3, p. 272–279, 1978.Vizualizați la: Google Scholar
AS Lichter, PA Bunn Jr., DC Ihde și colab., „Rolul terapiei cu radiații în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici”, Cancer , voi. 55, nr. 9, supliment, p. 2163–2175, 1985.Vizualizați la: Google Scholar
JA Elliott, K. Osterlind, FR Hirsch și HH Hansen, „Modele metastatice în cancerul pulmonar cu celule mici: corelarea rezultatelor autopsiei cu parametrii clinici la 537 de pacienți”, Journal of Clinical Oncology , voi. 5, nr. 2, p. 246–254, 1987.Vizualizați la: Google Scholar
S. Hong, BC Cho, HJ Choi și colab., „Factori de prognostic în cancerul pulmonar cu celule mici: un nou indice de prognostic la pacienții coreeni”, Oncologie , voi. 79, nr. 3-4, p. 293–300, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
MH Seegenschmiedt, P. Fessenden și CC Vemon, Eds., Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy, Voi. 1: Biologie, fiziologie și fizică , Springer, Berlin, Germania, 1996.
MH Seegenschmiedt, P. Fessenden și CC Vemon, Eds., Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy, Voi. 2. Aplicații clinice , Springer, Berlin, Germania, 1996.
M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 1. Efecte termice asupra celulelor și țesuturilor , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1998.
M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 2. Biologia potențialării termice a radioterapiei , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1989.
M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 3. Hipertermia interstițială: fizică, biologie și aspecte clinice , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1992.
M. Urano și E. Douple, Eds., Hyperthermia and Oncology. Vol. 4. Chemo-Potentiation by Hyperthermia , VSP, Utrecht, Țările de Jos, 1994.
CE Lindholm, Hipertermie și radioterapie [Ph.D. teză] , Universitatea Lund, Malmo, Suedia, 1992.
GD Gonzales, „Thermo-radiotherapy for tumors of the lower gastro-instenstinal tranc”, în Thermo-Radiotherapy and Thermo-Chemotherapy Biology and Physics , MH Seegenschmiedt, P. Fessecden, and CC Vernon, Eds., Springer, Berlin, Germany, 1996.Vizualizați la: Google Scholar
WC Dewey, LE Hopwood, SA Sapareto și LE Gerweck, „Răspunsuri celulare la combinații de hipertermie și radiații”, Radiologie , voi. 123, nr. 2, p. 463–474, 1977.Vizualizați la: Google Scholar
C. Muller, „Experiențe terapeutice pe 100 cu combinație de raze X și frecvență înaltă, resp. Neoplasme maligne tratate cu diatermie”, Munich Medical Weekly , voi. 28, p. 1546–1549, 1912.Vizualizați la: Google Scholar
M. Hiraoka, S.-I. Masunaga, Y. Nishimura și colab., „Hipertermia regională combinată cu radioterapie în tratamentul cancerelor pulmonare”, Jurnalul Internațional de Oncologie Radiațională, Biologie, Fizică , voi. 22, nr. 5, p. 1009–1014, 1992.Vizualizați la: Google Scholar
H. Imada, S. Nomoto, A. Tomimatsu și colab., „Controlul local al cancerului pulmonar fără celule mici prin radioterapie combinată cu hipertermie de mare putere folosind un dispozitiv de încălzire capacitivă RF de 8 MHz”, Jurnalul Japonez de Oncologie Hipertermică , voi. 15, p. 19–24, 1999.Vizualizați la: Google Scholar
K. Karasawa, N. Muta, K. Nakagawa și colab., „Thermoradiotherapy in the treatment of locally advanced nonsmall cell pulmonar cancer”, International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics , voi. 30, nr. 5, p. 1171–1177, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
H. Sakurai, K. Hayakawa, N. Mitsuhashi și colab., „Efectul hipertermiei combinate cu radioterapia externă în cancerul pulmonar primar fără celule mici cu invazie osoasă directă”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 18, nr. 5, p. 472–483, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
JVE Hettinga, W. Lemstra, C. Meijer și colab., „Potențiarea hipertermică a toxicității cisplatinei într-o linie celulară de carcinom pulmonar cu celule mici umane și o sublinie rezistentă la cisplatină”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 10, nr. 6, p. 795–805, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
M. Higashiyama, O. Doi, K. Kodama și H. Yokouchi, „Chimiotermoterapie intratoracică după panpleuropneumonectomie pentru diseminarea pleurală a timomului invaziv”, Chest , voi. 105, nr. 6, p. 1884–1885, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
O. Doi, K. Kodama, M. Higashiyama, K. Kuriyama și R. Tateishi, „Postoperative chemothermotherapy fo locally advanced pulmonar cancer with carcinomatous pleuritis”, în Cancer Treatment by Hyperthermia, Radiation and Drugs , T. Matsuda, Ed. , capitolul 31, pp. 338–352, Taylor Francis, Londra, Marea Britanie, 1993.Vizualizați la: Google Scholar
H. Yang, G. Jiang, X. Fu și J. Liao, „Radioterapie și hipertermie pentru NSCLC”, Journal of Clinical Oncology , voi. 23, nr. 16, supliment, 2005, Procesele Adunării Anuale ASCO, nr. 7289.Vizualizați la: Google Scholar
K. Kodama, O. Doi, M. Higashiyama, H. Yokouchi și M. Tatsuta, „Rezultatele pe termen lung ale chimio-termoterapiei intratoracice postoperatorii pentru cancerul pulmonar cu diseminare pleurală”, Cancer , voi. 72, nr. 2, p. 426–431, 1993.Vizualizați la: Google Scholar
M. Xu, WD Wright, R. Higashikubo și JL Roti, „Chronic thermotolerance with continued cell proliferation”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 12, nr. 5, p. 645–660, 1996.Vizualizați la: Google Scholar
SR Smith, KR Foster și GL Wolf, „Proprietățile dielectrice ale carcinomului VX-2 versus țesutul hepatic normal”, IEEE Transactions on Biomedical Engineering , voi. 33, nr. 5, p. 522–524, 1986.Vizualizați la: Google Scholar
LA Dissado, JM Alison, RM Hill, DA McRae și MA Esrick, „Scalarea dinamică în răspunsul dielectric al tumorilor EMT-6 excizate care suferă de hipertermie”, Fizica în Medicină și Biologie , voi. 40, nr. 6, p. 1067–1084, 1995.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
A. Szasz, N. Szasz, and O. Szasz, Oncothermia—Principles and Practices, Springer Scientific, Heidelberg, Germany, 2010.
A. Szasz, G. Vincze, O. Szasz și N. Szasz, „O analiză energetică a hipertermiei extracelulare”, Electromagnetic Biology and Medicine , voi. 22, nr. 2-3, p. 103–115, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
T. Galeotti, S. Borrello, G. Minotti și L. Masotti, „Alterările membranelor în celulele canceroase: rolul radicalilor oxi”, în Patologia membranei , G. Bianchi, E. Carafoli și A. Scarpa, Eds. , vol. 488, pp. 468–480, Analele Academiei de Științe din New York, 1986.Vizualizați la: Google Scholar
A. Dani, A. Varkonyi, M. Osvath și A. Szasz, „Treatment of non-small-lunk-cancer by electro-hyperthermia,” Strahlentherapie und Onkologie , voi. 180, p. 20, 2004.Vizualizați la: Google Scholar
A. Dani, A. Varkonyi, I. Nyiro și M. Osvath, Clinical Experience of Electro-Hyperthermia for Advanced Lung-Tumors , ESHO, München, Germania, 2003.
ED Hager, IH Krautgartner, C. Popa, D. Hohmann și H. Dziambor, „Hipertermie profundă cu valuri scurte de pacienți cu cancer pulmonar în stadiu avansat, hipertermie în practica clinică”, în Proceedings of the 22nd Meeting of the International Clinical Hyperthermia Societatea , 1999.Vizualizați la: Google Scholar
DY Lee, SJ Haam, HC Paik, BJ Lim, TH Kim și NY Kim, „Remisiunea completă a SCLC cu chimioterapie și oncotermie (raport de caz),” Oncothermia Journal , voi. 5, p. 43–51, 2012.Vizualizați la: Google Scholar
SM Yoon și JS Lee, „Cazul efectului abscopal cu cancer pulmonar metastatic non-small cell”, Oncothermia Journal , voi. 5, p. 52–57, 2012.Vizualizați la: Google Scholar
A. Szasz, O. Szasz și N. Szasz, „Fondul fizic și realizarea tehnică a hipertermiei”, în Locoregional Radiofrequency-Perfusional- and Wholebody-Hyperthermia in Cancer Treatment: New Clinical Aspects , GF Baronzio și ED Hager, Eds., capitolul 3, pp. 27–59, Springer, New York, NY, SUA, 2006.Vizualizați la: Google Scholar

Drepturi de autor

Copyright © 2013 Doo Yun Lee et al. Acesta este un articol cu acces liber distribuit sub Licența de atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.

Chimioterapie sprijinită metabolic pentru gestionarea cancerului de sân în stadiul final: un răspuns complet și durabil

iun.16

Mehmet Salih İyikesici, Abdul Kadir Slocum, Nasha Winters, Miriam Kalamian, Thomas N. Seyfried

Publicat: 26 aprilie 2021 (vezi istoricul)

DOI: 10.7759 / cureus.14686

Citați acest articol ca: İyikesici M, Slocum A, Winters N și colab. (26 aprilie 2021) Chimioterapie sprijinită metabolic pentru gestionarea cancerului de sân în stadiul final: un răspuns complet și durabil. Cureus 13 (4): e14686. doi: 10.7759 / cureus.14686

Abstract

Cancerul de sân reprezintă morbiditate și mortalitate semnificativă la nivel mondial. În prezent, opțiunile de tratament în cancerul de sân metastatic constau în chimioterapie, împreună cu terapii endocrine, cu radiații și / sau biologice. Deși progresele în management au îmbunătățit duratele globale de supraviețuire, opțiunile de tratament pentru femeile cu boală în stadiul final sunt în mare parte limitate la îngrijirea de susținere.

Aici, prezentăm un raport de caz care evidențiază răspunsul unei femei premenopauzale în vârstă de 47 de ani, cu cancer de sân în stadiul final (T4N3M1) tratată cu chimioterapie susținută metabolic (MSCT), dietă ketogenică (KD), hipertermie (HT) și oxigenoterapie hiperbară (HBOT). Pacientul a observat pentru prima dată o masă mamară dreaptă la sfârșitul anului 2016, care a fost inițial evaluată și exclusă ca chist. Ulcerarea pielii a fost observată în regiunea chistului suspectat în mai 2017. Ultrasunetele bilaterale ulterioare de sân au identificat mase în ambii sâni și un ganglion limfatic axilar drept. Diagnosticul după biopsie a fost de gradul 3, receptor de estrogen pozitiv (ER +), receptor de progesteron pozitiv (PR +), factor de creștere epidermic uman receptor 2 negativ (HER2-), carcinom ductal invaziv al sânului. Inițial,pacienta a refuzat să primească chimioterapie convențională din cauza potențialului său de efecte secundare și toxicitate, dar a solicitat tratament medical în august 2018, după o progresie extinsă a bolii și deteriorarea stării generale de sănătate. La reevaluare, pacienta a fost considerată neeligibilă pentru tratamentul convențional din cauza bolii sale avansate în stadiul final, a stării de performanță slabă (scorul Eastern Cooperative Oncology Group: 3) și a simptomelor respiratorii avansate. Explorând alte opțiuni, pacientul a fost internat la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia în noiembrie 2018. În acel moment, pacientul cântărea 38 kg (indicele de masă corporală: 18,1 kg / m² ) și a avut o boală metastatică extinsă, cu leziuni la nivelul creierului, plămânilor, mediastinului, ficatului, abdomenului și oaselor, care au fost detectate prin imagistica prin rezonanță magnetică a creierului (cu contrast) și tomografie cu emisie de fluor-oxigenglucoză-pozitroni (18F) -tomografie computerizata.

Pacientul a primit un protocol de tratament de șase luni format din MSCT, KD, HT și HBOT, care a eliminat toate leziunile detectabile. Răspunsul terapeutic a fost susținut timp de doi ani, cu un tratament de întreținere care cuprinde KD, suplimente alimentare și medicamente reutilizate. Acest raport unic de caz prezintă dovezi ale unui răspuns complet și durabil la un protocol de tratament care combină MSCT și o nouă terapie metabolică la un pacient cu cancer de sân în stadiu final.

Introducere

Cancerul de sân este al doilea cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproape 2,1 milioane de pacienți noi diagnosticați în 2018 la nivel global [1] . Este a patra cauză principală de decese cauzate de cancer la nivel mondial (627.000 de decese) și principala cauză de mortalitate cauzată de cancer la femei [1]. Cancerul de sân este o boală eterogenă cu mai multe subtipuri biologic distincte. În general, include următoarele trei subgrupuri biologice: (1) expresie imunohistochimică a receptorului de estrogen (ER), (2) amplificarea receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) (cu sau fără expresie ER) și (3) ) cancere care nu exprimă ER și HER2 sau receptorul de progesteron (PR). În ciuda îmbunătățirilor tehnologice pentru depistarea precoce, aproximativ 5% – 7% dintre femeile diagnosticate cu cancer de sân au boli metastatice în momentul primei prezentări. În plus, aproximativ 30% dintre femeile diagnosticate inițial cu stadiu incipient, cancer de sân nonmetastatic, dezvoltă ulterior o boală metastatică la distanță în ciuda tratamentului.

Strategia de tratament pentru cancerul de sân diferă în funcție de tipul histologic, gradul tumorii, biologia tumorii, stadiul bolii și factorii clinici. De obicei, tratamentul include o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie, terapie endocrină și chimioterapie. Majoritatea femeilor cu cancer mamar în stadiu incipient primesc în general terapii locale care implică intervenții chirurgicale cu sau fără radioterapie ulterioară. Terapia sistemică adjuvantă este adesea prescrisă pentru a minimiza riscul de recurență. În prezent, stâlpul tratamentului pentru pacienții cu cancer de sân metastatic implică terapii sistemice cuprinzând chimioterapie, terapie endocrină și / sau terapii biologice împreună cu îngrijiri medicale de susținere.

În ultimele decenii, au existat unele progrese în tratamentul sistemic al cancerului de sân, inclusiv noi terapii citotoxice, terapii endocrine și terapii care vizează HER2. În ciuda acestor opțiuni de tratament suplimentare, supraviețuirea mediană globală (OS) la pacienții cu cancer de sân metastatic rămâne scăzută la aproximativ trei ani. Din păcate, supraviețuirea nu poate depăși câteva luni în unele cazuri de boală agresivă [2] .

Warburg a constatat inițial că fermentația aerobă este o caracteristică comună a majorității cancerelor [3] . Observația sa a fost confirmată în majoritatea cazurilor de cancer maligne și este acum denumită „efectul Warburg”. Disregularea metabolică în celulele canceroase se caracterizează cel mai adesea prin dependența de glucoză și producția crescută de lactat. Ambele modificări au fost asociate cu disfuncție mitocondrială [4-5] . Acest metabolism anormal al energiei este evident în scanările de tomografie cu emisie de fluorodioxiglucoză (FDG) -positron (PET), tehnica preferată de imagistică esențială pentru diagnosticarea și urmărirea protocoalelor utilizate în majoritatea cancerelor sistemice, inclusiv în cancerul de sân.

Recent, mai multe studii s-au concentrat pe direcționarea aberațiilor metabolice specifice celulelor canceroase, ceea ce a condus la dezvoltarea de noi aplicații de chimioterapie, și anume, chimioterapia cu susținere metabolică (MSCT) [6-12].. În practică, MSCT urmează un repaus de 14 ore începând seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină obișnuită înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie urmărește creșterea eficacității medicamentelor chimioterapeutice prin următoarele două mecanisme: inducerea hipoglicemiei ușoare, conducând la stres metabolic acut în celulele canceroase și creșterea permeabilității membranei. Aceasta este o nouă aplicație a chimioterapiei care exploatează slăbiciunea metabolică a celulelor canceroase direct înainte de aplicarea medicamentelor chimioterapeutice. Deoarece se știe că mutațiile reduc flexibilitatea metabolică a celulelor canceroase, acest factor de stres suplimentar poate spori efectul terapeutic al chimioterapiei [13]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează, de asemenea, rațiunea adoptării unei diete care scade nivelul de glucoză circulant. O dietă ketogenică (KD) cu conținut ridicat de grăsimi, cu conținut scăzut de carbohidrați, reduce nivelul glicemiei în timp ce crește simultan nivelul cetonelor din sânge. Foarte important, corpurile cetonice servesc ca metabolit energetic alternativ la glucoză în celulele normale, dar nu și în celulele canceroase din cauza anomaliilor numărului, structurii și funcției mitocondriilor celulelor canceroase [14] . Administrarea corectă a unei KD poate fi terapeutică pentru orice cancer care a reglementat în mod suplimentar utilizarea glucozei pentru energie [8-13, 15] .

Alte modalități de tratament metabolic prezintă, de asemenea, un potențial mare atunci când sunt utilizate concomitent cu KD și MSCT. Hipertermia (HT) are un efect citotoxic direct, exploatând sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase prin creșterea temperaturii țesutului tratat la 42 ° C sau mai mult. HT poate crește, de asemenea, eficacitatea chimioterapiei și radioterapiei prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii [7-12, 16] . Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) poate viza celulele canceroase prin creșterea stresului oxidativ. Hipoxia tumorală crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, promovând în același timp rezistența la chimioterapie și radioterapie. Consecințele nefavorabile ale hipoxiei pot fi contracarate prin administrarea de oxigen la presiuni ridicate, rezultând o mai bună oxigenare a țesuturilor [17].. HBOT crește stresul oxidativ în special în celulele tumorale; atunci când este utilizat în asociere cu chimioterapie și radioterapie, crește eficacitatea terapeutică în diferite tumori maligne [8-12, 16, 18] .

Pe baza acestor dovezi, am emis ipoteza că MSCT, KD, HT și HBOT ar putea fi combinate în mod eficient pentru a viza mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Aici, descriem un caz de cancer de sân metastatic în stadiul final în care pacientul a fost considerat neeligibil pentru continuarea tratamentului standard de îngrijire. Arătăm că acest pacient a obținut un răspuns complet și durabil la MSCT.

Prezentarea cazului

O femeie aflată în premenopauză, în vârstă de 45 de ani, fără comorbidități identificate, a observat o masă mamară dreaptă la sfârșitul anului 2016, care a fost ulterior evaluată și exclusă ca chist de către un medic în timpul consultației. În acel moment, ea cântărea 54 kg cu un indice de masă corporală (IMC) de 22,5 kg / m ² .

În mai 2017, a fost tratată pentru o ulcerație a pielii în regiunea chistă a sânului drept la un spital din apropierea casei sale din Ohio, SUA. Chistul a fost drenat și sa constatat că este infectat cu Staphylococcus aureus. De asemenea, ea a prezentat un nodul palpabil în apropierea leziunii cutanate. O mamografie bilaterală din 4 mai 2017 a identificat o masă de 1,6 cm în sânul medial drept cu legarea pielii. Ecografia mamară bilaterală a identificat mase în ambii sâni și un ganglion limfatic axilar drept. O biopsie cu pumn a leziunii cutanate a fost efectuată pe 11 mai 2017, care a demonstrat un carcinom ductal invaziv de gradul 3 care implică dermul, epiderma și spațiile limfatice dermice. ER și PR au fost puternic pozitive (> 95%), iar HER2 a fost negativ în imunohistochimie (1+). Pacienta a primit antibiotice pentru infecția ei și i s-a oferit chimioterapie convențională, pe care a refuzat-o din cauza potențialului de chimioterapie pentru efecte secundare și toxicitate. În martie 2018, după confirmarea clinică și radiologică a progresiei bolii,a primit radioterapie la Universitatea din California, Los Angeles pentru controlul local al bolilor. Evaluarea ulterioară în iunie 2018 utilizând scanarea tomografiei computerizate (PET-CT) cu corp întreg (18F) -FDG-PET a identificat o boală metastatică răspândită. Limfadenopatia avidă prin FDG (LAP) a fost detectată în gâtul inferior stâng și regiunea supraclaviculară. Cancerul de sân local avansat a fost sugerat pe baza constatărilor unei leziuni ulcerative mari cu hipermetabolism intens în îngroșarea neregulată a țesuturilor moi care implică aspectul medial al ambilor sâni. Implicarea musculaturii pectorale adiacente drepte și invazia directă a sternului au fost domeniile de interes. Au fost, de asemenea, luate în considerare posibilitatea unor procese inflamatorii / infecțioase suprapuse (inclusiv osteomielita sternului) și modificări postradiate.Numeroase alte leziuni avide de FDG atât la sâni, cât și la țesuturile moi ale peretelui toracic erau suspectate a fi metastaze și / sau leziuni primare multifocale. Au fost, de asemenea, depistate metastaze pulmonare (și posibil pleurale) avide de FDG și LAP metastatic extins. Au fost identificate leziuni hepatice metastatice avid FDG multiple și adenopatie portacavală în abdomen și pelvis, împreună cu metastaze osoase multifocale în scheletul axial și apendicular. În iulie 2018, a fost efectuată o nouă biopsie de bază cu ecografie pe axilarul stâng al sânului, care a documentat în continuare boala metastatică pe scară largă. Dovezile carcinomului mamar invaziv de gradul 2 (ER (+), PR (+) și HER2 (-)) cu caracteristici ductale și lobulare mixte au fost în concordanță cu biopsia sa inițială din mai 2017.O scanare CT de urmărire în august 2018 a confirmat progresia semnificativă și pe intervale largi a bolii metastatice la mai multe locuri preidentificate. O creștere a intervalului în mărimea revărsatului pericardic a cauzat îngustarea ambelor atrii, în special a atriilor stângi. În urma acestui raport sumbru, pacientul a fost supus ecocardiografiei pentru a evalua fiziologia tamponării, care sa raportat că se corelează cu rezultatele scanării PET-CT. Pericardiocenteza a fost efectuată cu drenarea ulterioară a 360-ml de lichid serosanguinos. Pacientul a fost ulterior considerat neeligibil pentru terapie convențională ulterioară din cauza bolii sale avansate în stadiu final, a stării de performanță slabă (scorul Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]: 3) și a simptomelor respiratorii avansate. Ea a obținut o a doua opinie și a fost informată că prognosticul ei așteptat a fost mai mic de o lună.Pacienta a căutat alte opțiuni de tratament și a fost internată în cele din urmă la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia la 5 noiembrie 2018. La internare, greutatea ei a fost de 38 kg (IMC: 18,1 kg / m² ). Au fost observate, de asemenea, o stare slabă de performanță (scor ECOG: 3) și o infecție recentă a tractului respirator înrăutățit. Ea a fost supusă unei evaluări clinice obiective și a documentării stării sale, care a inclus imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului cu contrast, CT FDG-PET întreg corp și o evaluare detaliată de laborator (Figurile 1 – 3). RMN a relevat o leziune malignă de 8 mm în lobul occipital stâng. Scanarea FDG-PET / CT a reconfirmat boala metastatică pe scară largă cu progresia în comparație cu scanarea anterioară. Rezultatele de laborator au arătat funcția renală normală, o ușoară creștere a nivelului enzimei hepatice și un nivel ridicat de proteine C reactive de 119 mg / ml. Markerii tumorali au fost crescuți cu antigenul carcinoembrionar și antigenul cancerului 15-3 din 45,6 ng / ml și respectiv 527 U / ml.

T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-axială-creier-ponderată-cu-contrast-datată-5 noiembrie-2018

Figura 1: Imagine de rezonanță magnetică a creierului axial ponderată T1 cu contrast datată 5 noiembrie 2018

T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-coronariană-creier-ponderată-cu-contrast-datată-5 noiembrie-2018

Figura 2: Imagine de rezonanță magnetică a creierului coronar ponderată T1 cu contrast datată 5 noiembrie 2018

Imagine de rezonanță magnetică-creier-FLAIR-cerebrală-datată-5 noiembrie-2018-unde-o-leziune-de-dimensiune-aproximativ-8-mm-cu-îmbunătățire-contrast-periferică-în-corelație-cu-a -leziunea-metastatică-se-vede-la-zona-cornului-occipital-stâng-posterior-posterior

Figura 3: Imagine de rezonanță magnetică cerebrală FLAIR coronariană din data de 5 noiembrie 2018 în care se observă o leziune de aproximativ 8 mm cu îmbunătățirea contrastului periferic în corelație cu o leziune metastatică în zona posterioară a cornului occipital stâng

FLAIR: recuperare inversiune atenuată de fluid

Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată înainte de tratament pe 5 noiembrie 2018 a arătat leziuni metastatice multiple pe scară largă în plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase (Figura 4 , Video 1 ).

Whole-body- (18F) -FDG-PET / CT-scan-done-before-treatment-on-November-5-2018 -ficat, -abdomen-și-oase.

Figura 4: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET / CT efectuată înainte de tratament la 5 noiembrie 2018, care prezintă leziuni metastatice multiple pe scară largă la plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase.

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizatăhttps://www.youtube.com/embed/bD2StUtnDak?rel=0&showinfo=0

Video 1: Video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET / CT scanat înainte de tratament pe 5 noiembrie 2018

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată

În urma acestei evaluări fizice, biochimice și radiologice detaliate care confirmă o boală generalizată în stadiu final cu prognostic slab (<1 lună), pacientul a primit consiliere cu privire la potențialele efecte secundare și complicațiile tratamentului. După acordarea în scris a consimțământului informat, pacientul a început tratamentul la clinica noastră pe 7 noiembrie 2018.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg clorhidrat de palonosetron și insulină obișnuită (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 10 UI pentru a obține hipoglicemie ușoară, definită ca niveluri de glucoză din sânge de aproximativ 50 – 60 mg / dl ( în conformitate cu protocoalele MSCT) [6-12]. Pacientul a primit 17 sesiuni de tratament în fiecare sesiune după 14 ore de post. Nivelurile de glucoză din sânge ale pacientului au fost măsurate prin testarea stick-ului degetelor la internare, iar glucoza din sânge a fost ajustată la nivelul de pretratare ușor hipoglicemiant vizat cu administrare de insulină. Medicul curant și asistenta au monitorizat îndeaproape nivelurile de glucoză din sânge ale pacientului și au evaluat-o pentru simptomele clinice ale hipoglicemiei. Nivelurile sale de glucoză în sânge la jeun la admitere au variat între 67 și 88 mg / dL, în timp ce glicemia sa efectuat înaintea tratamentului a variat între 51 și 58 mg / dL. Un regim de chimioterapie compus din gemcitabina (600 mg / m ² ), zona carboplatin sub curba 2, și paclitaxel (60 mg / m ²) a fost inițiată la atingerea nivelului vizat de glucoză din sânge. Această combinație de medicamente a fost livrată în prima și a opta zi a unui ciclu de 21 de zile. Concomitent cu acest tratament, 4 mg de acid zoledronic au fost eliberate la fiecare 28 de zile pentru a trata leziunile osoase metastatice.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacientul a fost sfătuit să adopte o dietă bogată în grăsimi și în mod semnificativ limitată în carbohidrați, modelând o KD. Ea și îngrijitorul ei au fost informați în detaliu cu privire la ce alimente să includă și care alimente ar trebui să fie strict evitate. Ea a fost îndrumată să modifice mesele familiare prin eliminarea boabelor și reducerea zaharurilor și a amidonului dens, încorporând în același timp mai multe grăsimi. Având în vedere că cancerul ei era ER +, i s-a recomandat să limiteze produsele lactate bogate în grăsimi, care sunt contraindicate în cazurile de cancer sensibile la estrogeni. La fiecare vizită, o evaluare a nivelului de glucoză din sânge al pacientului și o revizuire a dosarelor de hrană ale îngrijitorului au oferit dovezi ale conformității continue a pacientului cu principiile KD, iar la fiecare vizită s-au făcut îmbunătățiri suplimentare ale planului dietetic. Împreună cu fiecare tratament MSCT, pacientul a primit și HT local și HBOT:două sesiuni din fiecare – una din fiecare în aceeași zi ca MSCT și una din fiecare în ziua următoare MSCT.

Pentru fiecare sesiune HT de 60 de minute, a fost folosit un dispozitiv OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Dispozitivul OncoTherm utilizează tehnologia de electrohipertermie modulată pentru a crește selectiv presiunea metabolică asupra țesutului tumoral, fără a afecta negativ țesuturile normale din jur, inclusiv pielea. Un electrod mobil de 30 × 40 cm a fost folosit pentru ședințele de HT și a fost plasat începând din regiunea supraclaviculară și acoperind regiunea toracică și abdomenul superior, inclusiv ficatul, vizând atât tumora primară, cât și leziunile supraclaviculare, toracice și metastatice hepatice. . Obiectivul HT a fost dublu: (1) obținerea unei temperaturi a țesutului tumoral mai mare de 43 ° C la locul tumorii, deoarece această temperatură este raportată a fi citotoxică,și (2) pentru a crește circulația sângelui în regiunea tumorală, care, la rândul său, este de așteptat să îmbunătățească administrarea de medicamente chimioterapice. Dispozitivul a utilizat estimări indirecte ale temperaturii pe baza energiei aplicate: estimarea indirectă a căldurii pentru sesiunile HT locale ale acestui pacient a variat între 44,1 ° C și 45,6 ° C.

Pentru fiecare sesiune de 60 de minute HBOT, a fost utilizată o cameră de oxigen hiperbară Quamvis ^320® (OxyHealth, Santa Fe Springs, CA, SUA). Aceasta este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat , care filtreaza aerul la 0.01 pm și 10 L / min O ₂ concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute.

Protocolul de tratament al pacientului care conține MSCT, KD, HT și HBOT a fost început împreună cu antibiotice perfuzabile pe 7 noiembrie 2018. Pe 9 noiembrie, a fost internată cu afecțiuni respiratorii. Pe 10 noiembrie, în urma înrăutățirii funcției sale respiratorii, dovadă a nivelurilor scăzute de saturație a oxigenului din sânge de 50% – 60%, a fost intubată pentru un sprijin medical eficient și transferată la unitatea de terapie intensivă. La internarea în unitatea de terapie intensivă, cultura ei de tampon rectal a fost pozitivă pentru Enterococcusul rezistent la vancomicină. În urma protocolului de spital de rutină, ea a fost mutată în izolare în unitatea de terapie intensivă, iar tratamentul ei a fost ajustat în consecință. Ea a primit suport ventilator mecanic timp de cinci zile, împreună cu îngrijire de susținere perfuzională și antibioterapie. Ea a fost extubată pe 15 noiembrie și transferată de la secția de terapie intensivă la secția de medicină internă, unde îngrijirea perfuzabilă și terapia cu antibiotice au fost continuate timp de încă cinci zile. Pacientul a fost externat din îngrijirea spitalului internat pe 19 noiembrie cu semne vitale stabile și o saturație de oxigen de 98% la aerul din cameră. Tratamentul ei a fost reluat ca ambulator la clinica noastră în aceeași zi. După finalizarea celui de-al patrulea ciclu de tratament, o scanare PET-CT a răspunsului la tratament a fost efectuată pe 16 ianuarie 2019.Scanarea PET-CT a dezvăluit următoarele constatări: nicio absorbție patologică de FDG la nivelul capului și gâtului; Absorbția FDG la ambele zone supraclaviculare în limite fiziologice; LAP hipermetabolică de 14 mm (valoare standardizată a absorbției (SUV): 4 – 5) la axila stângă și fără leziune de masă cu absorbție FDG în zonele parenchimatoase ale sânului drept și stâng. Scanarea toracelui, în comparație cu scanarea sa anterioară, a dezvăluit mai puțini noduli și mai mici, fără absorbția FDG. S-a observat lichid pleural liber care acoperă 3 cm în dreapta și 2,5 cm în stânga. În regiunile mediastinale și ilare, nu au fost evidente ganglioni limfatici cu absorbție patologică de FDG. Nodulii identificați anterior în parenchimul hepatic au fost din nou evidenți în scanarea abdominală, cu o reducere semnificativă a activității metabolice și a dimensiunii, cu cel mai mare nodul măsurând 3,2 cm la segmentul 8 (SUV: 3-4).Modificări sclerotice fără absorbție FDG au fost observate în scanarea sistemului osos. Pe scurt, scanarea a documentat un răspuns la tratament la toate site-urile. Absorbția FDG de densitate redusă la nodulii din ficat și un LAP axilar stâng au indicat un răspuns parțial la aceste locuri cu un răspuns complet la tratament la toate celelalte leziuni (Figura5 , Video 2 ).

Whole-body- (18F) -FDG-PET-CT-scan-done-done-after-four-cycles-of-MSCT, -KD, -HT, -and-HBOT-treatment- (16 ianuarie -2019) - prezentarea-unui-răspuns-parțial-la-tratamentul-leziunilor-hepatice-metastatice-și-LAP-axilare-stânga-și-răspuns-complet-la-tratament-la-toate-celelalte-leziuni

Figura 5: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată după patru cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT (16 ianuarie 2019) care arată un răspuns parțial la tratamentul leziunilor hepatice metastatice și LAP axilar stâng și răspuns complet la tratament la toate celelalte leziuni

(18F) -FDG-PET / CT: tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză / tomografie computerizată; HBOT: oxigenoterapie hiperbară; HT: hipertermie; KD: dietă ketogenică; MSCT: chimioterapie susținută metabolichttps://www.youtube.com/embed/IpgC0hmoOSk?rel=0&showinfo=0

Video 2: video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scanat după patru cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT pe 16 ianuarie 2019

În urma scanării PET-CT din 16 ianuarie 2019, pacientul a continuat cu același protocol de tratament pentru încă cinci cicluri de tratament. O scanare PET-CT de urmărire și un RMN de contrast al creierului au fost efectuate pe 25 aprilie 2019, pentru evaluarea răspunsului la tratament. Comparativ cu scanarea din ianuarie, scanarea din aprilie a dezvăluit că mai mulți noduli din ficat nu mai prezintă absorbție malignă de FDG. În mod similar, activitatea hipermetabolică observată anterior în LAP axilar stâng nu mai era evidentă. Scanarea RMN a creierului din aprilie a arătat un răspuns complet la tratament, fără dovezi ale unei leziuni maligne de 8 mm documentate anterior în RMN de pretratament din noiembrie 2018. În rezumat, rapoartele de scanare din aprilie au indicat un răspuns complet la tratament pentru toate leziunile fără dovezi de boală activă (Fig6 – 9 , Video 3 ).

Imagine-cu-rezonanță-magnetică-creier-axială-ponderată-T1 cu contrast-pe-25 aprilie-2019

Figura 6: Imagine de rezonanță magnetică a creierului axial ponderată T1 cu contrast pe 25 aprilie 2019

T1-imagine-cu-rezonanță-magnetică-coronariană-creier-ponderată-cu-contrast-pe-25 aprilie-2019

Figura 7: Imagine de rezonanță magnetică a creierului coronar ponderat T1 cu contrast pe 25 aprilie 2019

Coronal-FLAIR-imagine-rezonanță-magnetică-cerebrală-pe-25 aprilie-2019-cu-aceleași-secvențe-ca-ale-creierului-RMN-efectuate-pe-5 noiembrie, - 2018-dezvăluie-o-leziune-de-dimensiune-aproximativ-8-mm-cu-îmbunătățire-contrast-periferică-în-corelație-cu-o-leziune-metastatică-care-nu-a-mai-fost-la-stânga- occipital-corn-zona-posterioară

Figura 8: Imaginea de rezonanță magnetică cerebrală FLAIR coronariană la 25 aprilie 2019 cu aceleași secvențe ca și cea a RMN creierului efectuată la 5 noiembrie 2018 relevă o leziune de aproximativ 8 mm cu îmbunătățirea contrastului periferic în corelație cu o leziune metastatică care nu mai era în zona posterioară a cornului occipital stâng

FLAIR: recuperare inversiune atenuată de fluid

Whole-body- (18F) -FDG-PET-CT-scan-done-made-on-April-25, -2019-after-nine-cycles-of-MSCT, -KD, -HT, -and-HBOT-treatment- care arată-absorbția-FDG-patologică, -indicativ-a-unui-răspuns-complet

Figura 9: Scanarea întregului corp (18F) -FDG-PET-CT efectuată la 25 aprilie 2019 după nouă cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT care nu prezintă absorbție patologică FDG, indicativ al unui răspuns complet

Video 3: Video de fuziune coronară a întregului corp (18F) -FDG-PET-CT scanat efectuat la 25 aprilie 2019 după nouă cicluri de tratament MSCT, KD, HT și HBOT

După tratament și înainte de a se întoarce acasă în Ohio, pacientul a fost sfătuit să continue KD, împreună cu medicamentele prescrise anterior (metformină, doxiciclină, meloxicam, capecitabină, rivaroxaban) și suplimente alimentare (ciuperci medicinale, curcumină, quercetină, acid alfa-lipoic, seleniu, ciulin de lapte, resveratrol) ca terapie de întreținere de urmărire. Până în prezent (doi ani), ea a continuat cu protocolul de întreținere recomandat în Ohio. Scanări de urmărire de rutină (PET / CT și RMN) și teste de laborator au fost efectuate și evaluate de un oncolog medical local cu unele lacune din cauza limitărilor impuse de COVID-19. Cea mai recentă scanare PET / CT și testele de laborator au fost efectuate în martie 2021 și au indicat stabilitate fără dovezi de boală recurentă. Calitatea vieții pacientului s-a îmbunătățit,și a reușit să reia munca semnificativă cu normă întreagă începând cu 1 mai 2019.

Discuţie

Aici, raportăm cazul unei femei în vârstă de 47 de ani, din Ohio, SUA, cu cancer de sân în stadiul IV (T4N3M1) de gradul 3, ER +, PR + și HER2 – care a avut metastaze la creier, plămâni, mediastin, ficat , abdomen și oase, care nu a fost eligibil pentru tratamentul convențional standard din cauza bolii avansate, a stării de performanță slabe și a speranței de viață mai mici de o lună. A fost admisă la Centrul de Oncologie ChemoTermia, Istanbul, Turcia, unde a primit MSCT, KD, HT și HBOT, împreună cu medicamente de susținere și suplimente alimentare, rezultând un răspuns complet și durabil la tratament, care durează doi ani în prezent. Descoperirile noastre susțin potențialul beneficiu al integrării unei combinații de modalități care vizează multiple vulnerabilități ale celulelor tumorale cu medicamente chimioterapeutice standard administrate folosind protocolul nostru non-standard MSCT.Am emis ipoteza că eficacitatea și tolerabilitatea medicamentelor chimioterapeutice standard ar fi îmbunătățite atunci când sunt administrate în timpul postului și cu terapie potențată cu insulină, combinate cu alte terapii cu toxicitate scăzută care vizează vulnerabilitățile metabolice ale celulelor canceroase. Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.Având ca obiectiv regresia bolii, acest pacient a reușit să obțină un răspuns complet și durabil la tratamentul administrat. În plus, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită după fiecare ciclu de tratament, iar starea ei de performanță a fost ECOG 0-1 la finalizarea tratamentului în Istanbul.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT care au raportat, de asemenea, constatări încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne includ cinci serii de cazuri retrospective [6, 9-12] și două rapoarte de caz [7-8] . Un studiu recent a evaluat eficacitatea și tolerabilitatea tratamentului săptămânal combinat cu carboplatină / paclitaxel administrat într-o manieră susținută metabolic la pacienții cu carcinom pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC), raportând OS mediu de 42,9 luni comparativ cu timpii de supraviețuire cu tratament convențional standard care variază de la 6,3 la 11,3 luni [9]. Un alt studiu recent alcătuit din pacienți cu cancer pancreatic metastatic care a examinat eficacitatea unui protocol pe bază de gemcitabină și / sau FOLFIRINOX administrat într-un protocol susținut metabolic a raportat o supraviețuire mediană încurajatoare de 15,8 luni comparativ cu prognosticul mai slab tipic pentru acest cancer [10] . În mod similar, un studiu care a evaluat rezultatele unui protocol de chimioterapie combinată pe bază de taxan, platină și fluoropirimidină aplicat într-o manieră susținută metabolic la pacienții cu cancer gastric avansat a raportat rezultate promițătoare cu un timp mediu de supraviețuire de 39,5 luni comparativ cu timpii de supraviețuire variind de la 9,2 la 14,6 luni în tratamentul convențional standard [11]. La un pacient în vârstă de 81 de ani cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX-6 a fost administrat folosind abordarea MSCT și s-a dovedit a fi tolerabil și eficient, deoarece a oferit răspunsuri clinice și patologice complete [7] . Într-un alt caz, o femeie de 29 de ani cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV (T4N3M1) a obținut un răspuns clinic, radiologic și patologic complet utilizând un regim MSCT care combina docetaxel, doxorubicină și ciclofosfamidă [8] .

În această abordare susținută metabolic, mai multe mecanisme pot acționa pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei. Postul de 14 ore înainte de chimioterapie, hipoglicemia ușoară indusă de insulină și insulina în sine ar fi putut fi esențiale pentru rezultatele observate. Postul scade nivelul glucozei din sânge și sensibilizează celulele canceroase la tratament prin creșterea stresului metabolic în celulele canceroase, protejând în același timp celulele normale de chimiotoxicitate, îmbunătățind astfel toleranța la tratament [19-20]. În plus, hipoglicemia ușoară indusă de insulină vizează dependența de glucoză și metabolismul energetic neregulat în celulele canceroase, reducând astfel și mai mult disponibilitatea glucozei. Această strategie terapeutică poate provoca stres metabolic acut în celulele canceroase, făcându-le astfel mai vulnerabile la citotoxicitatea agenților chimioterapeutici [3-4]. Insulina poate facilita, de asemenea, acțiunea agenților chimioterapeutici la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei. Formarea ulterioară a complexelor medicamento-insulină internalizate de endocitoza mediată de receptor poate facilita o creștere a penetrării medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici. Un număr de insulină și receptorii factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) sunt reglementați în sus pe membranele celulelor tumorale în comparație cu celulele sănătoase de origine tisulară similară. Celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori pentru insulină și de 10 ori mai mulți receptori IGF decât țesutul mamar normal. Răspunsul acestor receptori la insulină poate extinde faza S a ciclului celular,făcând astfel celulele canceroase mai susceptibile la efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici pentru perioade mai lungi de timp. În plus, concentrația mai mică de insulină și receptorii IGF pe celulele normale le poate scuti în mod eficient de efectele citotoxice ale agenților chimioterapeutici, ceea ce poate duce la o siguranță și tolerabilitate sporite.

O altă componentă a protocolului nostru de tratament combinatoriu a fost KD, care exploatează, de asemenea, dereglarea metabolică a celulelor tumorale, exercitându-și acțiunea prin scăderea nivelului de glucoză circulant în timp ce crește nivelul corpului cetonic. Deși KD a fost folosit de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul său ca modalitate terapeutică care vizează metabolismul energetic al celulelor canceroase a fost explorat abia recent. Până în prezent, mai multe studii preclinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru utilizarea sa potențială adjuvantă în tratamentul cancerului [8-12, 15]. În special, pacientul descris în acest studiu nu a primit radioterapie pentru metastaze cerebrale. Aplicarea standard a medicamentelor chimioterapeutice utilizate în acest protocol nu era de așteptat să producă un răspuns din cauza penetrării limitate a medicamentelor peste bariera hematoencefalică. În schimb, rezolvarea leziunii cerebrale ar putea fi atribuită terapiei metabolice ketogenice, despre care s-a raportat că regresează leziunile cerebrale în multe modele de gliom preclinic și la pacienții cu glioblastom multiform.

HT și HBOT vizează, de asemenea, metabolismul energetic nereglat în celulele canceroase. HT exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și este citotoxică la temperaturi> 43 ° C. Pe lângă faptul că are un efect citotoxic direct, HT contribuie la eficacitatea terapeutică prin facilitarea absorbției chimioterapeutice a medicamentelor, inhibarea reparării acidului dezoxiribonucleic (ADN) în celulele canceroase și creșterea producției de radicali de oxigen [16] . La acest pacient, hipoxia tumorală, despre care se știe că contribuie la agresivitatea tumorii și la rezistența la chimioterapie și radioterapie, a fost vizată cu HBOT. Atât HT cât și HBOT vizează, de asemenea, dependența celulelor tumorale de glicoliză, care este asociată cu reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia prooxidantă și radioterapia [13]. În consecință, HT și HBOT cresc selectiv stresul oxidativ în celulele tumorale, lucrând astfel sinergic cu chimioterapia și radioterapia prooxidantă. Corpurile cetonice protejează celulele normale de stresul oxidativ și oferă un substrat pentru producerea de energie în majoritatea celulelor normale. Utilizarea sinergică concomitentă a acestor terapii (post, KD, HT, HBOT) și potențialul acestora de a crește eficacitatea terapiilor convenționale au fost deja raportate în mai multe studii anterioare asupra diferitelor afecțiuni maligne [4, 8-12, 16, 18] . Într-un studiu recent realizat de Ohguri și colab., Pacienții cu NSCLC cu metastaze pulmonare multiple au primit un regim de chimioterapie carboplatină / paclitaxel, alături de HT și HBOT; rezultatele raportate au sugerat că această combinație a oferit un protocol fezabil și potențial eficient[16] . În plus, rezultate promițătoare, inclusiv rate de supraviețuire remarcabil îmbunătățite, au fost raportate în patru serii de cazuri recente care au evaluat eficacitatea administrării concomitente a acestor trei modalități împreună cu MSCT la pacienții cu stadiu IV pulmonar, stadiu IV pancreatic, stadiu III-IV gastric, și cancerul rectal în stadiul II-IV [9-12] .

Pacientul din acest raport de caz a prezentat stadiul IV (T4N3M1) grad 3, ER +, PR +, HER2- cancer de sân care a avut metastaze la creier, plămâni, mediastin, ficat, abdomen și oase. Strategia terapeutică de combinare a MSCT, KD, HT și HBOT administrată pe o perioadă de șase luni a dat un răspuns complet care a fost susținut de doi ani cu un tratament de întreținere constând din KD, suplimente alimentare și medicamente reutilizate.

Concluzii

În mod clar, există multe obstacole și eșecuri în abordarea clinică convențională actuală pentru tratarea bolii în stadiu final extrem de metastatic. Constatarile acestui studiu, impreuna cu tot mai multe dovezi preclinice si clinice, demonstreaza ca este fezabila implementarea unor protocoale de tratament individualizate mai eficiente si mai putin toxice. În acest scop, sunt necesare mai multe studii pentru a explora modalitățile non-medicamentoase și terapiile combinate care vizează multiple vulnerabilități metabolice și celulare din celulele canceroase. Acest raport de caz reprezintă schimbări remarcabile în modul în care privim vulnerabilitățile cancerului și un salt semnificativ înainte de modelul convențional actual.

Referințe

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A: Global cancer statistics 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere din 185 de țări . CA Cancer J Clin. 2018, 68: 394-42. 10.3322 / caac.21492
Caswell-Jin JL, Plevritis SK, Tian L și colab.: Schimbarea supraviețuirii în cancerul de sân metastatic cu progresele tratamentului: meta-analiză și revizuire sistematică . JNCI Cancer Spectr. 2018, 2: pky062. 10.1093 / jncics / pky062
Warburg O: Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956, 123: 309-14. 10.1126 / science.123.3191.309
Seyfried TN, Shelton LM: Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010, 7: 7. 10.1186 / 1743-7075-7-7
Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, Chinopoulos C: Considerarea terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân . Front Nutr. 2020, 7:21. 10.3389 / fnut.2020.00021
Iyikesici MS, Slocum A, Turkmen E și colab.: Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (stadiul III-IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . J Pancreas. 2016, 17: 36-41.
Iyikesici M, Slocum A, Turkmen E, Akdemir O, Slocum A, Berkarda F: Răspuns complet al cancerului rectal avansat local (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016, 2: 1-4. 10.16966 / 2381-3318.120
İyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN: Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017, 9: e1445. 10.7759 / cureus.1445
Iyikesici MS: Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar cu celule mici . Int J hipertermie. 2019, 36: 446-55. 10.1080 / 02656736.2019.1589584
Iyikesici MS: Rezultate de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regim pe bază de gemcitabină sau regim FOLFIRINOX combinat cu dietă ketogenică, hipertermie și terapie cu oxigen hiperbar în cancerul pancreatic metastatic . Complement Med Res. 2020, 27: 31-39. 10.1159 / 000502135
Iyikesici MS: Rezultatele de supraviețuire ale chimioterapiei susținute metabolic, combinate cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul gastric avansat . Niger J Clin Pract. 2020, 23: 734-40.
İyikesici MS: Rezultate preliminare ale chimioterapiei susținute metabolic combinate cu dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul rectal în stadiul II-IV . Arch Clin Exp Med. 2020, 5: 16-20. 10.25000 / acem.650341
Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP: Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017, 14:19. 10.1186 / s12986-017-0178-2
Seyfried TN, Arismendi-Morillo G, Mukherjee P, Chinopoulos C: Despre originea sintezei ATP în cancer . iScience. 2020, 23: 101761. 10.1016 / j.isci.2020.101761
Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P: Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Cancer Lett. 2015, 356: 289-300. 10.1016 / j.canlet.2014.07.015
Ohguri T, Imada H, Narisada H, și colab .: chimioterapie sistemica folosind paclitaxel si carboplatina plus hipertermia regională și tratamentul hiperbarica de oxigen pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici , cu multiple metastaze pulmonare: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009, 25: 160-67. 10.1080 / 02656730802610357
Vaupel P, Mayer A, Höckel M: Hipoxie tumorală și progresie malignă . Metode Enzymol. 2004, 381: 335-54. 10.1016 / S0076-6879 (04) 81023-1
Bennett M, Feldmeier J, Smee R, Milross C: oxigenare hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008, 34: 577-91. 10.1016 / j.ctrv.2008.01.001
Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, Longo VD: Post și cancer: mecanisme moleculare și aplicații clinice . Nat Rev Cancer. 2018, 18: 707-19. 10.1038 / s41568-018-0061-0
de Groot S, Lugtenberg RT, Cohen D, și colab.: dieta mimică a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiul DIRECT de fază 2 randomizat multicentric . Nat Commun. 2020, 11: 3083. 10.1038 / s41467-020-16138-3

https://www.cureus.com/articles/55013-metabolically-supported-chemotherapy-for-managing-end-stage-breast-cancer-a-complete-and-durable-response

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

feb.20

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp [ 35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O ₂ concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSV Afișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m ² de carboplatin și 75 mg / m ² de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSV Afișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSV Afișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n = 5, 11,3%) și diareea ( n = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSV Afișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet [ 25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®], [Google Scholar]
Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed], [Google Scholar]
Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref], [Google Scholar]
Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]

Mai multe opțiuni de partajare

Lecturi suplimentare

https://doi.org/10.1080/02656736.2019.1589584

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinat cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică în cancerul pulmonar metastatic fara celule mici

sept.4

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia sustinuta metabolic/potentata de insulina (MSCT), dieta ketogenă, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) , toate pot viza vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar fara celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: În acest studiu retrospectiv au fost incluși patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastaze la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie în urma hipoglicemiei induse cu insulina), plus dieta ketogenă, hipertermie și combinație oxigen hiperbar HBOT. Ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile au fost evaluate.

Rezultate: Rata totală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%;întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți aveau boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD).Supraviețuirea generală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS) au fost de 42,9 luni (95% CI: 34.0–51,8) și, respectiv, 41,0 luni (95% CI: 31,1–50,9). Un nivel de performanță al grupului de oncologie cooperatistă de est (ECOG) mai mare (ECOG ≥2) a fost asociat cu supravietuire totala și fara rpogresia bolii PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse.Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogene, hipertermiei sau terapiei cu oxigen hiperbaric.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că chimioterapia potentaita de insulina si post MSCT combinat cu alte modalități care vizează mai multe căi și vulnerabilități celulare poate aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor de supraviețuire și ale ratelor de răspuns la tratament în cancer pulmonar fara celule mici NSCLC metastatic, fără probleme suplimentare de siguranță. Studii comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu 81.8 milioane de noi pacienți diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer care provoacă aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 Brambilla E , Travis WD .Cancerul pulmonar .În: Stewart BW , Wild CP , editori.Raportul mondial asupra cancerului.Lyon : OMS ;2014 : 350 – 361 .[Google Scholar], 2 Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab.Statistici globale despre cancer, 2012 .CA Cancer J Clin.2015 ; 65: 87 – 108 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar]]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinomul pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinomul pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate tumorile maligne provenite din plămâni [ 3 Glassberg AB , Cornett P.Plămânul: celulă non-mică .În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori.Ghidul tuturor pentru terapia cancerului.Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ;1994 .p.469 – 475 .[Google Scholar], 4 Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab.Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire .Mayo Clin Proc.2008 ; 83: 584 – 594 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar]]. În ciuda progreselor în monitorizarea și tehnicilor de imagistică diagnostică, aproape 40% din pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastaze la distanță [ 4 Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab.Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire .Mayo Clin Proc.2008 ; 83: 584 – 594 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar], 5 Ramalingam S , Belani C.Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici, avansuri recente și direcții viitoare .Oncolog.2008 ; 13: 5 – 13[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar]].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC în stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de chirurgie, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o problemă majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 Lilenbaum RC .Prezentare generală a tratamentului inițial de cancer pulmonar avansat cu celule mici.În: West HJ, editor.La zi.2019. Subiectul 4607, versiunea 60.0.[Google Scholar], 7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar]]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de tratament de primă linie pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar], 8 Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab.Cancer pulmonar cu celule mici, metastatice (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare .Ann Oncol.2014 ; 25: iii27 – iii39 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar]]. Deși mai multe regimuri au demonstrat eficacitate foarte similară în studiile de faza III mari, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat frecvent, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulatoriu [ 9. Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr și colab.Studiu randomizat de faza III cu paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat cu celule mici: un studiu al grupului de sud-vest Oncologie .JCO.2001 ; 19: 3210 – 3218 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar]]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat a scăzut recent în domeniu și a început să fie integrată în tratamentul de primă linie [ 10-14 Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab.Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie a NSCLC-ului metastatic neconfundabil .N Engl J Med.2018 ; 378: 2288 – 2301 .
Schulze AB , Schmidt LH .PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienți avansați cu cancer pulmonar cu celule mici .J Thorac Dis.2017 ; 9: E384 – E386 .
Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab.Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dubletă (Chemo) vs chimio ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat cu <1% tumoră PD-L1 expresie: Rezultate de la CheckMate 227 .JCO.2018 ; 36: 9001 – 9001 .
Lopes G , Wu YL , Kudaba I , și colab.Pembrolizumab (pembro) comparativ cu chimioterapia pe bază de platină (chimio) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic, cu scor proporțional al tumorii PD-L1 (TPS) ≥ 1%: Etichetă deschisă, faza 3, studiu KEYNOTE-042 .JCO.2018 ; 36: LBA4 – LBA4 .
Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab.Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent recurent .N Engl J Med.2017 ; 376: 2415 – 2426 .].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare de carboplatină / paclitaxel, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar], 15-18Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab.Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici .N Engl J Med.2002 ; 346: 92 – 98 .
Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab.Faza I și studiul farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului, cu o programare la două săptămâni la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici.Cancer Chemother Pharmacol.2003 ; 52: 67 – 72 .
Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab.Studiu randomizat în faza a II-a comparat carboplatin plus paclitaxel săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar cu celule non-avansate avansate: studiul grupului de cancer pulmonar din nordul Japoniei 0801 .Oncolog.2014 ; 19: 352 – 353 .
Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab.Chimioterapie cu dublet de carboplatină și paclitaxel săptămânal în comparație cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici: studiu randomizat în fază 3, randomizat IFCT-0501 .Lancet.2011 ; 378: 1079 – 1088 .]; cu toate acestea, lipsesc studiile care se concentrează asupra pacienților cu statut de performanță afectat și comorbidități conexe [ 19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijină îngrijirea cancerului.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar]].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic dregregat. Similar cu celulele în curs de dezvoltare normală și celulele care se proliferează, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 Liberti MV , Locasale JW .Efectul Warburg: cum beneficiază celulele canceroase?Tendințe Biochem Sci.2016 ; 41: 211 – 218 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar]]. Acest fenomen se numește „efect Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a degradării metabolice” [ 21]Warburg OK .Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] .Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 .[Google Scholar], 22 Warburg O.Pe originea celulelor canceroase .Ştiinţă.1956 ; 123: 309 – 314 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar]]. Acest metabolism anormal al energiei este observat în aproape toate tipurile de tumori [ 23 Seyfried TN , Shelton LM .Cancerul ca boală metabolică .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 7[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar]] și este baza scanării fluorodexiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat pe strategii terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în final, această cercetare a dus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24–26 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv .POC.2015 ; 17: 36 – 41 .
MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .
MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .]. În practică, chimioterapia sustinuta metabolic MSCT implică un post de 12 ore începând seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și creșterea eficacității medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP.Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele de malignitate: proiectarea și dispariția cancerului .Ipoteze Med.2000 ; 55: 330 – 334 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar]]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase constituie rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenă, o dietă cu conținut ridicat de grăsimi, limitată in carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar], 28–34 Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab.Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign .Cancer Lett.2015 ; 356: 289 – 300 .
Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab.Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom.Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 74 .
Masko EM , Thomas JA , 2 , Antonelli JA și colab.Dietele cu conținut redus de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”?Cancer Prev Res (Phila).2010 ; 3: 1124 – 1131 .
Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab.Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 33 .
Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA și colab.Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign .Nutr Metab (Lond).2007 ; 4: 5 .
Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .
Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .].

Hipertermia, care crește local temperatura corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a dovedit că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; iar unii agenți chimioterapeutici au arătat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatină cât și paclitaxel [ 25 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .[Google Scholar], 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] , [Google Scholar], 35–43 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .
Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .
Xu MJ , Alberts DS .Potențializarea citotoxicității analogice cu platină prin hipertermie .Cancer Chemother Pharmacol.1988 ; 21: 191 – 196 .
Herman TS , Teicher BA , Chan V , și colab.Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1989 ; 16: 443 – 449 .
Othman T , Goto S , Lee JB și colab.Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului .Farmacologie.2001 ; 62: 208 – 212 .
Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab.Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1999 ; 44: 407 – 412 .
Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab.Paclitaxel săptămânal combinat cu hipertermie locală în terapia cancerului de sân recurent local după mastectomie – o experiență pilot .Tratament Oncol Res.2004 ; 27: 385 – 388 .
HR Moyer , Delman KA .Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională .Int J Hipertermia.2008 ; 24: 251 – 261 .
Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab.Hipertermie .În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab.editori.Principiile și practica oncologiei cu radiații.A 4-a ed.Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ;2003 .p.699 – 735 .].

Vascularizația anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și, de asemenea, se arată că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab.Direcționarea toleranței la hipoxie în cancer .Actualizare rezistentă la droguri.2004 ; 7: 25 – 40 .
Vaupel P , Thews O , Hoeckel M.Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei .MO.2001 ; 18: 243 – 259 .
Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab.Microambientul tumoral hipoxic, selecția pacientului și tratamente de modificare a hipoxiei .Clin Oncol (R Coll Radiol).2007 ; 19: 385 – 396 .
Vaupel P , Mayer A , Hockel M.Hipoxie tumorală și progresie malignă .Metz enzimol.2004 ; 381: 335 – 354 .
Vaupel P , Harrison L.

Date asociate

Abstract

Material electronic suplimentar

Introducere

Rațiune pentru terapia ICI cu doze mici

Metode și tratament

Diagnosticul de biologie moleculară

Datele demografice ale pacienților

Tratament

analize statistice

Rezultate

tabelul 1

Discuţie

Tabelul 3

Terapia febrei și inhibitori ai punctelor de control

Limitări

Concluzii

Material electronic suplimentar

Mulțumiri

Abrevieri

Contribuții ale autorului

Finanțarea

Respectarea standardelor etice

Note de subsol

Informații despre colaborator

Referințe

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract

1. Fundal

2. Metoda

3. Rapoarte de caz

3.1. Cancer rectosigmoid cu metastaze hepatice

3.2. Carcinom hepatocelular

3.3. Cancer pancreatic

3.4. Sarcom sinovial

3.5. Cancer pancreatic

3.6. Carcinom adenoid chistic

3.7. Cancer de plamani

3.8. Cancerul vezicii urinare

3.9. Cancer de plamani

3.10. Cancer pancreatic

3.11. Cancer ovarian

3.12. Cancer la stomac

3.13. Cancer la stomac

3.14. Cancer rectal

3.15. Carcinom renal

3.16. Plămân

4. Concluzie

Referințe

Drepturi de autor

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract

Introducere

Pacienți și Metode

Populația de pacienți

Regimul Bevacizumab Plus FOLFOX-4

Electro-Hipertermie profundă

Evaluări

Analize statistice

Rezultate

Caracteristicile pacientului

tabelul 1

Eficacitate

masa 2

Tabelul 3

Toxicitate

Tabelul 4

Discuţie

Concluzie

Declarație de disponibilitate a datelor

Declarație de etică

Contribuții ale autorului

Conflict de interese