Hipertermie locală și radioterapie în retratarea recidivelor localizate superficial în boala Hodgkin

☆

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereIvy A Petersen M.D.,Daniel S Kapp Ph.D., MDAfișați mai multeAdaugă la MendeleyAcțiuneCita

https://doi.org/10.1016/0360-3016(90)90067-TObțineți drepturi și conținut

Abstract

Cinci pacienți cu boala Hodgkin, subtip scleroza nodulară, care au avut mai multe eșecuri după chimioterapie și radioterapie au fost tratați pentru ameliorare cu radioterapie cu doze mici și hipertermie la șapte locuri de recidivă localizate superficial. Șase din cele șapte zone au fost în câmpuri iradiate anterior și una a fost la marginea câmpului anterior de radioterapie. Controlul local a fost obținut pentru toate leziunile și a fost menținut pe durata supraviețuirii pacienților (5 până la 27 de luni). Patru dintre cei cinci pacienți au expirat fără recidivă în zona de tratament. Un pacient rămâne în viață și fără recidivă în domeniile sale de tratament. Temperaturile au fost monitorizate folosind termistori, sisteme fluoroptice sau termocupluri mapate manual prin catetere cu capăt închis introduse în tumoră și s-au calculat parametrii termici și distribuțiile temperaturii. S-a obținut o încălzire excelentă cu 46,4% din temperaturile intratumorale monitorizate ≥ 43°C. Media temperaturilor intratumorale monitorizate pentru toate tratamentele (Tave) a fost 43,2°C; media temperaturilor minime intratumorale monitorizate pentru toate tratamentele (Tmin) a fost de 40,1°C, iar media tuturor temperaturilor maxime intratumorale monitorizate (Tmax) a fost de 46,7°C. În comparație cu temperaturile obținute în 277 de tumori localizate superficial din alte histologii,Tmaxa fost semnificativ mai mare în leziunile din boala Hodgkin ( p = 0,007). Diferența în Tave sa apropiat de semnificație ( p = 0,058). 

Aceste rezultate inițiale susțin rolul radioterapiei și al hipertermiei pentru atenuarea recidivelor superficiale izolate la pacienții cu boala Hodgkin care au eșuat terapiile convenționale. În plus, această abordare poate ajuta la citoreducția înainte de transplantul de măduvă osoasă la pacienții cu boală recurentă voluminoasă localizată superficial. Hipertermia poate fi luată în considerare și în combinație cu agenți chimioterapeutici pentru tratamentul paliativ al recidivelor.

Referințe (42)

• JL Meyer şi colab.Oncologie hipertermică: biologie actuală, fizică și rezultate clinicePharmacol. Acolo.(1989)
• CS Portlock şi colab.Impactul tratamentului de salvare asupra recăderilor inițiale la pacienții cu boala Hodgkin, Stadiile I-IIISânge(1978)
• SA Rosenberg et al.Evoluția și rezultatele rezumate ale studiilor clinice randomizate Stanford de management al bolii Hodgkin: 1962-1984Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz.(1985)
• TV Samulski și colab.Corelarea ratei de spălare termică, a temperaturilor la starea de echilibru și a tipului de țesut în tumorile recurente sau metastatice profundeInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz.(1987)
• KL Schewe şi colab.Doza totală, dimensiunea fracției și volumul tumorii în controlul local al bolii HodgkinInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz.(1988)
• HP Schultz şi colab.Managementul bolii Hodgkin a ficatului prezumtiv sau dovedit: o nouă tehnică de radioterapieInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz.(1975)
• KE Wallner și colab.Rezistența la adriamicină, rezistența la căldură și răspunsul la radiații la fibroblastele de hamster chinezescInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz.(1986)
• HI Bicker și colab.Termoradioterapie clinică
• G. Bonadonna et al.Chimioterapia de salvare de linia a treia în boala HodgkinSem. Oncol.(1985)
• PP Carbone și colab.Raportul Comitetului pentru Clasificarea Stadializării Bolii HodgkinCancer Res.(1971)

Vedeți mai multe referințe

Citat de (13)

• Tratamentul bolii Hodgkin recidivante1996, Hematologie clinică a lui BailliereAfișați rezumatul
• Hyperthermie: principii, tehnici. Locul actual în tratamentul cancerului1995, Bulletin du Cancer/Radiotherapie
• Cancer metastatic penisului: Tratament cu hipertermie și radioterapie și revizuire a literaturii1992, Jurnalul de UrologieAfișați rezumatul
• Două sau șase tratamente pentru hipertermie ca adjuvant la radioterapie produc răspunsuri tumorale similare: rezultatele unui studiu randomizat1990, Jurnalul Internațional de Oncologie Radiațională, Biologie, FizicăAfișați rezumatul
• Leucemie cu celule dendritice plasmacitoide: o boală cu evoluție rapidă care se prezintă cu leziuni ale pielii sensibile la radioterapie plus hipertermie2009, Oncolog
• Radioterapia combinată și hipertermia în tratamentul carcinoamelor superficiale. Experiența Școlii de Medicină a Universității din Atena2001, Jurnalul BUON.

Vezi toate articolele care citează despre Scopus^☆

Prezentat parțial la cea de-a 9-a întâlnire anuală a Grupului de hipertermie din America de Nord și susținut de grantul NCI CA-44665.

Hipertermia in cancerul hepatic

Cum poate ajuta terapia cu hipertermie

Cercetările demonstrează că hipertermia, atunci când este combinată cu radioterapia, crește probabilitatea unui răspuns complet în cancerele hepatice cu aproape 50%. Aplicarea hipertermiei unei tumori poate avea numeroase efecte pozitive asupra celulelor canceroase.

Căldura perturbă membranele celulare și crește fluxul de sânge către tumoră, făcând tumora mai sensibilă și mai vulnerabilă atât la apărarea imunitară naturală a corpului, cât și la alte terapii împotriva cancerului.

Terapia cu hipertermiebeneficiile includ:

• Crește fluxul de sânge către tumori, creând un mediu bogat în oxigen, ceea ce face ca terapia cu radiații să funcționeze mai bine
• Permite chimioterapiei să pătrundă adânc în centrul tumorii, unde altfel are dificultăți de a ajunge
• Poate stimula o reacție de răspuns imun în cadrul tumorii, îmbunătățind capacitatea organismului de a lupta împotriva cancerului

Studii clinice:

• Efectul antitumoral și indicația chemoembolizării folosind microsfere de amidon degradabile și hipertermie regională la pacienții cu carcinom hepatocelular
• Perfuzia intraperitoneală a celulelor ucigașe induse de citokine cu hipertermie locală pentru carcinomul hepatocelular avansat
• Tratamentul de succes al carcinomului hepatocelular cu terapie cu injecție percutanată cu etanol și hipertermie locală
• Studii histologice ale carcinomului hepatocelular rezecat chirurgical după radioterapie combinată și hipertermie
• Tratamentul de succes al unui caz de carcinom hepatocelular cu factor de necroză tumorală și hipertermie locală
• Studiu de fază II pentru radioterapie externă combinată și hipertermie pentru hepatomul nerezecabil

Hipertermia combinată cu terapia cu inhibitori ai punctelor de control imun: sensibilizare sinergică și rezultate clinice

Pengyuan Liu, Mengna Ye, Yajun Wu, Lichao Wu, Kaiping Lan, Zhibing Wu

Prima publicat:31 iulie 2022

https://doi.org/10.1002/cam4.5085

Abstract

fundal

În domeniul oncoterapiei, interesul de cercetare în ceea ce privește imunoterapia a crescut până la punctul în care este acum văzută ca o aplicație cheie. Cu toate acestea, dezavantajele inerente ale inhibitorilor punctelor de control imun (ICI), cum ar fi ratele lor scăzute de răspuns și evenimentele adverse legate de imun (irAEs), limitează în prezent aplicarea lor clinică. Dacă aceste dezavantaje ar fi depășite, mai mulți pacienți ar putea obține beneficii prelungite din ICI. În prezent, multe experimente de bază și studii clinice care utilizează hipertermia combinată cu tratamentul ICI (HIT) au fost efectuate și au demonstrat potențialul de a aborda provocările de mai sus. Prin urmare, această revizuire rezumă pe larg cunoștințele și progresul HIT pentru analiză și discută efectul și fezabilitatea.

Metode

În această revizuire, am explorat bazele de date PubMed și clinicaltrials.gov, în ceea ce privește termenii de căutare „inhibitor al punctului de control imun, imunoterapie, hipertermie, ablație, terapie fototermală”.

Rezultate

Prin revizuirea literaturii de specialitate, am analizat modul în care hipertermia influențează imunologia tumorii și îmbunătățește eficacitatea ICI. Hipertermia poate declanșa o serie de reacții în cascadă moleculară multifactorială între tumori și imunizare și poate induce semnificativ modificări citologice în micromediul tumoral (TME). Potența farmacologică a ICI poate fi îmbunătățită foarte mult prin ameliorarea imunomodulatoare a imunosupresiei și prin activarea imunostimularii. Rezultatele studiilor clinice emergente privind HIT au verificat și îmbogățit fundamentul teoretic al sensibilizării sinergice.

Concluzie

Cercetarea HIT începe acum să treacă de la studiile preclinice la investigațiile clinice. Mai multe mecanisme de sensibilizare HIT au fost reflectate și demonstrate ca beneficii semnificative de supraviețuire pentru pacienți prin studii clinice de pionierat. În viitor, vor fi necesare studii suplimentare asupra bazei teoretice și standardelor practice ale HIT, combinate cu studii clinice la scară mai mare care implică mai multe tipuri de cancer.

1. INTRODUCERE

Sub influența factorilor sociali, cum ar fi stilul de viață prost, modificarea mediului și îmbătrânirea populației, cancerul rămâne o boală recalcitrantă care are un impact grav asupra sănătății publice globale. ¹ Potrivit World Cancer Report, în 2020 au existat 19,29 milioane de cazuri noi de cancer și 9,96 milioane de decese legate de cancer. ² Eforturile pe termen lung au adus progrese limitate în ceea ce privește tratamentele convenționale pentru recidivele și metastazele cancerului. ³ Inovațiile de remediere rămân principala sursă de soluții pentru depășirea barierelor terapeutice tradiționale. ⁴

Imunoterapia sa dezvoltat în ultimele decenii prin explorarea în masă a imunologiei tumorale; a devenit o strategie promițătoare pentru combaterea cancerului. ^5 , 6 Acum se poate afirma că imunoterapia a crescut dintr-un subiect potențial de interes într-o aplicație viabilă, importantă. ⁷ Acest lucru a fost demonstrat în 2018, când James P. Allison și Tasuku Honjo au primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină, oferind dovezi puternice că tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) a câștigat recunoașterea generală. ⁸ Într-adevăr, aplicarea anti-PD-L1/PD-1 și anti-CTLA-4 pentru melanomul metastatic și cancerul pulmonar sunt acum incluse în ghidurile Rețelei Naționale de Cancer (NCCN). ⁹ În cei 10 ani de la primul ICI, Ipilimumab a fost aprobat de FDA pentru melanomul nerezecabil sau metastatic, numeroase studii clinice au demonstrat că ICI-urile oferă beneficii substanțiale de supraviețuire pacienților din unele subtipuri de cancer, cum ar fi limfomul Hodgkin, carcinomul cu celule Merkel, melanomul desmoplazic. sau la tumorile cu expresie ridicată a PD-L1, MSIH/pMMR și fenotipuri moleculare TMB ridicate. ^10 , 11 ICI poate exercita o eficiență excelentă de 50%–90% în aceste tipuri de cancer, ¹² dar aceste afecțiuni sunt relativ rare. În schimb, rata de răspuns la ICI este de numai aproximativ 15%–25% pentru cancerele care acoperă majoritatea populației, inclusiv majoritatea cancerelor pulmonare, cancere gastrointestinale MSIL/MSS/dMMR, cancere de sân, cancere de prostată, carcinoame hepatocelulare, cancere de cap și gât, cancere uroteliale. carcinoame, carcinoame renale etc. ^13 – 16 În plus, trebuie remarcat, de asemenea, că dezvoltarea rezistenței dobândite la ICI rămâne inevitabilă, care este asociată cu imunosupresia mediată de tumoră, livrarea defectuoasă a antigenului, epuizarea neoantigenului și pierderea interferonului. semnalizarea -γ (IFN-γ) și reglarea în sus a expresiei bypass-ului IC. ¹⁷ Prin urmare, ICI are încă limitări semnificative în prezent.

Rezolvarea dificultăților întâlnite în timpul terapiilor tradiționale sau unice ar putea contribui la dezvoltarea unui model cuprinzător de oncoterapie. ¹⁸ În prezent, clinicieni găzduiesc tratamente combinate îmbunătățite prin selecția de combinații de tratamente imperfecte. ¹⁹ Pentru afecțiunile maligne gastrointestinale local avansate care sunt dificil de operat direct, astfel că în ultimele decenii au fost propuse strategii de chimioterapie neoadjuvantă, care îmbunătățesc foarte mult fezabilitatea intervenției chirurgicale și rata de rezecție R0, prelungind astfel semnificativ supraviețuirea. ²⁰ Pentru cancerul pancreatic cu predispoziție foarte mare la recidivă după intervenție chirurgicală, studiul de pionierat ESPAC-1 a explorat efectele chimioterapiei adjuvante. ²¹ Rezultatele au arătat că 5-fluorouracil combinat cu leucovorin de calciu a îmbunătățit rata OS pe 5 ani la 21%, comparativ cu doar 8% numai în cazul intervenției chirurgicale. O meta-analiză care a implicat 1086 de cazuri de NSCLC cu metastaze cerebrale a arătat că radioterapia combinată cu TKI a îmbunătățit semnificativ PFS și OS intracranienă în comparație cu TKI singur. ²² Aceste studii combină avantajele și soluționează dezavantajele diferitelor remedii, care încurajează tratamentul cuprinzător al cancerului. Sunt necesare urgent strategii care să ajute la selectarea remediilor convenabile pentru a acoperi deficiențele și pentru a adăuga avantaje pentru ICI; acum se fac eforturi semnificative în acest sens. ^23 , 24

Febra fiziologică este în mod normal o funcție crucială care îmbunătățește imunitatea organismului. ²⁵ Hipertermia, care presupune supunerea la surse externe de căldură, este o oncoterapie nouă care poate elibera energie termică orientabilă pentru a modula imunologia intratumorală și, astfel, potențial vindeca cancerul. ²⁶ Prin evoluțiile în fizica medicală, operabilitatea clinică, precizia și universalitatea hipertermiei sunt în prezent în creștere. ^27 , 28 Odată cu disponibilitatea pe scară largă a hipertermiei, ameliorarea imunosupresiei cancerului a fost observată în multe studii de bază, ^29 , 30 conducând la explorarea potențialului de combinare a hipertermiei cu tratamentul ICI (HIT). Rezultatele emergente în acest sens nu numai că au verificat și îmbogățit fundamentul teoretic al sensibilizării HIT, dar și acum trec treptat etapa de dezvoltare a HIT de la explorările preclinice la investigațiile clinice. ^31 – 33

Deși unele articole au analizat în mod pertinent mecanismul HIT concentrându-se pe diferite celule, mediatori imunologici și starea imună sistemică la șoareci, ^{9 , 34 , 35} până în prezent nu a existat o analiză cuprinzătoare a conectivității dintre cercetarea de bază și cea clinică sau între cercetarea de bază și cea clinică. studii pe animale și oameni. Prin urmare, aici sunt revizuite studiile asupra mecanismelor HIT cu modele animale, iar modificările moleculare și celulare sunt urmărite printr-o analiză a eficacității lor curative HIT. În plus, sunt abordate noi lucrări clinice cu clasificări diferite și sunt discutate tendințele viitoare probabile în dezvoltarea HIT. Această recenzie își propune să ofere un ghid util pentru practicile ulterioare privind HIT.

2 MECANISMUL ȘI REZISTENTA ICI-urilor

Reglarea negativă, condusă de puncte de control imun (IC), menține un echilibru între excluderea sensibilă și deteriorarea celulelor inocente. Această reglementare poate menține starea imunitară adecvată în circumstanțe normale. Cu toate acestea, celulele tumorale mutante pot crește expresia unor proteine, cum ar fi reglarea în sus a expresiei PD-L1, care inhibă efectul de distrugere al limfocitelor T citotoxice prin promovarea legării acestuia cu PD-1, ducând astfel la „scăpare imună”. .” ³⁶ Pe baza mecanismelor de mai sus, ICI-urile urmăresc să ușureze o parte a căii de semnalizare imunosupresoare și să restabilească vigoarea celulelor imune. ³⁷ Mecanismele a două ICI-uri (PD-L1/PD-1 și CTLA-4) sunt rezumate pe scurt în Figura  1 .

FIGURA 1Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointSchema mecanismelor inhibitorilor PD-L1/PD-1 și CTLA-4. ①: Antigenele tumorale sunt preluate și procesate de APC și prezentate celulelor CD4+T și CD8+T. ②: Activarea și proliferarea celulelor CD8+T pot fi declanșate de APC prin combinația de MHC-I și TCR; Celulele CD4+T stimulate de APC promovează acest proces. Între timp, CD28 și CTLA-4 de pe celulele T se leagă competitiv la ligandul B7 exprimat pe APC; primul poate facilita activarea și proliferarea CD8+T, în timp ce pentru cel din urmă este adevărat opusul. Această imunosupresie poate fi antagonizată de inhibitorii CTLA-4. ③: Uciderea imunității prin celulele CD8+T crescute și activate provoacă mai mulți antigeni, ceea ce obține feedback pozitiv. Supraexprimarea PD-L1 în celulele tumorale imunosupresoare poate împiedica imunopotența CTL; Inhibitorii PD-1/PD-L1 ar putea remite acest lucru.

Deși ICI-urile s-au dezvoltat într-o direcție de cercetare promițătoare în urma dezvoltării rapide din ultimii ani, ratele generale de răspuns clinic variază de la 15% la 60%, ceea ce sugerează că există o pierdere a eficacității în scenariile practice în comparație cu predicțiile teoretice. ³⁸ ICI operează în micromediul tumoral (TME) sub influența eterogenității intratumorale și a mutabilității celulare. Acest lucru ar putea duce la existența unui număr insuficient de celule T locale cu infiltrare a tumorii (TIL), scăzând astfel efectul de distrugere al TIL și conducând la dificultăți în ceea ce privește formarea celulelor T de memorie. Aceste căi pot inhiba ICI-urile, conducând la un „TME rezistent la medicamente”. ^39 , 40 În 2015, Allison a propus pentru prima dată conceptul de tumori imunogene și neimunogene („tumori fierbinți” și „tumori reci”). Primul se referă la prezența unui număr mare de TIL și interferon-gamma (IFN-γ) ⁺ T în TME, combinat cu expresia ridicată a PD-L1 în celulele tumorale; acesta din urmă se referă la contrariul. ^41 , 42 În plus față de mutația genică a celulelor tumorale, ale căror TME-uri pot agrava fenotipul, independent de alte direcții, mutațiile pot afecta ICI, imunitatea gazdei și microecologia intestinală. De asemenea, pot reduce eficacitatea clinică a ICI.

3 HIPERTERMIE

Hipertermia este un fel de terapie fizică care utilizează efectul termic biologic și factorii fizici ai radiațiilor neionizante pentru a încălzi țesutul, ucigând astfel țesutul tumoral sau promovând apoptoza celulelor tumorale. ⁴³ Poate fi împărțit în hipertermie a întregului corp și hipertermie locală în funcție de domeniul său și în radiofrecvență, ultrasunete, microunde, infraroșu, perfuzie intracavitară și hipertermie nanoparticule în funcție de factorul de încălzire utilizat. ⁴⁴ Astfel, hipertermia nu este flexibilă doar în ceea ce privește forma sa de încălzire, ci și în ceea ce privește diferitele sale scopuri curative, determinând astfel hipertermie cu model dublu. ⁴⁵

Ultra-hipertermia (UH) se referă la ablația termică, în care temperatura crește adesea peste 50°C; este folosit pentru a ucide direct carcinomul. UH include ablația cu microunde/radiofrecvență, ultrasunete focalizate de mare intensitate (HIFU) și hipertermie bazată pe nanomateriale. ⁴⁶ Între timp, hipertermia ușoară (MH) este condusă la temperaturi sub 45°C; este folosit în principal pentru a ajuta oncoterapie. MH utilizează patofiziologia vaselor necorespunzătoare și a termoreceptorilor nesănătoși, care pot produce o diferență de 3°C între neoplasm și țesutul normal. ⁴⁷ În ceea ce privește performanța antitumorală a hipertermiei, UH ar trebui aplicată în principal la denaturarea ireversibilă a proteinelor, în timp ce apoptoza indusă prin MH ar putea fi mai potrivită pentru afectarea afecțiunilor maligne. Diferitele scopuri curative ale UH și MH determină diferitele indicații. Pe scurt, UH este mai potrivită pentru tumorile solide cu oligometastază sau progresie locală care sunt dificil de îndepărtat chirurgical, iar unii pacienți pot obține aceleași rezultate ca și operația prin UH. De exemplu, ablația termică pentru pacienții cu o singură leziune ≤5 cm în diametru sau pentru pacienții cu 2-3 leziuni și cea mai mare leziune ≤3 cm în diametru în carcinomul hepatocelular poate fi curativă, iar evenimentele adverse sunt semnificativ mai mici decât cele ale interventie chirurgicala. ⁴⁸ În timp ce MH preferă pacienții cu cancer metastatic avansat, cum ar fi chimioterapia hipertermiei intracavitate, în principal pentru metastaze multiple la nivelul peritoneului, pleurei, vezicii urinare și altor țesuturi, în special cei care au dezvoltat revărsate maligne. Permeabilitatea membranară a celulelor canceroase poate fi crescută de MH care facilitează intrarea medicamentelor chimioterapeutice pentru a exercita efecte citotoxice. ⁴⁹ Mai mult, hipertermia întregului corp induce factorii termogenici la stresul termic sistemic, care mobilizează foarte mult imunostimularea gazdei. Acesta ar putea fi un regim adjuvant puternic pentru ca medicația cuprinzătoare să fie potrivită pentru metastaze extinse sau pacienți care primesc tratament paliativ. In general, indicatiile de hipertermie sunt destul de flexibile datorita varietatii de modalitati si tipuri de incalzire, iar medicii pot alege modul de hipertermie in functie de echipamentele disponibile in institutiile lor.

Printre numeroasele programe de tratamente combinate care include hipertermia, este important de menționat că HIT este fundamental diferit de ICI combinat cu terapia convențională. Deși chimioterapia ⁸ și radioterapia ⁵⁰ sunt ambele imunostimulatoare, diferența de citotoxicitate dintre tratamentele convenționale și hipertermia în ceea ce privește imunitatea normală ar putea duce la ca aceasta din urmă să aibă un impact relativ pozitiv asupra imunologiei tumorii, spre deosebire de alte terapii radicale. Deși daunele limitate pe care hipertermia le provoacă imunizării nu ar compensa influența sa inițială asupra imunoreactivității, ar putea ajuta la formarea unui TME imunosensibil curativ pentru a ajuta activarea ICI.

4 SENSIBILIZAREA SINERGISTĂ A HIT

Acțiunile farmacologice ale ICI pot fi îmbunătățite prin aplicarea stresului termic pe axa IC; aceasta se numește sensibilizare directă. Sensibilizarea indirectă, între timp, cuprinde o serie de imunoreglare pozitivă paralele cu mecanisme directe. Faptul că căldura poate avea aceste efecte independent de imunostimulare întărește și mai mult puterea HIT împotriva carcinomului. Mai multe căi mecanice cheie în sensibilizarea sinergică HIT sunt prezentate în Figura  2 .

FIGURA 2Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointGhidat de șapte efecte de căldură, o baterie de modificări biologice letale și subletale în celulele tumorale interacționează cu imunocitele pentru a induce generarea de DAMP. Numărul de subtipuri activate imun și potența de ucidere a tumorii a celulelor NK este mult crescută în TME sub DAMP.

4.1 Sensibilizare directă

Oncologii extind în prezent dimensiunile cognitive teoretice ale CI, ceea ce, la rândul său, creează oportunități suplimentare pentru biologia termofizică de a oferi noi puncte de intrare pentru sensibilizarea directă. ⁵¹ Hipertermia poate declanșa o serie de reacții în cascadă moleculară multifactorială între tumori și imunizare, inducând astfel în mod semnificativ modificări citologice în TME. ⁵² Ameliorarea imunomodulatoare a imunosupresiei, combinată cu activarea imunostimularii, poate spori foarte mult potența farmacologică a ICI.

Atât celulele tumorale, cât și celulele dendritice (DC) pot transforma secreția intracelulară și extracelulară sub stimulare termică. Aceste procese promovează activarea și maturitatea celulelor prezentatoare de antigen (APC), conducând la diferențierea lor în subtipuri, însoțită de modificarea fenotipurilor celulelor T. ^53 – 55 De exemplu, s-a demonstrat că diferențierea limfocitelor T în Th2 și celule T reglatoare (Tregs) în splină poate fi restrânsă prin încălzire la 39–40°C; inmultirea celulelor Th1 si Tc1 creste in aceste conditii. ⁵⁶ În corpul uman, s-a demonstrat, de asemenea, că Treg se diferențiază în Th17 sub IL-6 din cauza hipertermiei. ⁵⁷

Imunopotența celulelor T CD8 ⁺ poate fi îmbunătățită prin agregarea membranară a microdomeniilor CD GM1(+), receptorului celulelor T (TCR)β și coreceptorilor CD8, precum și prin secreția de IFN-y sub încălzire. ⁵⁸ Translocarea AP-1 și NK-kB poate crește, de asemenea, expresia ligandului Fas datorită reglării în sus prin factorul de șoc termic-1 (HSF-1), care oferă în cele din urmă o eficiență puternică de distrugere. ⁵⁹

Moartea celulelor imunogene (ICD) este o parte influentă a sinergismului HIT. Pe baza generarii de neoantigene tumorale, expunerea la suprafata reticulinei de calciu (eto-CALR) poate fi declansata de producerea de specii reactive de oxigen (ROS) si de stresul reticulului endoplasmatic prin hipertermie; aceasta este o condiție prealabilă a ICD. ⁶⁰ În urma secreției de IFN și adenozin trifosfați (ATP), micromediul imunitar intratumoral se poate dezvolta pentru a forma modele moleculare asociate leziunilor (DAMP). Aceasta implică preponderența calreticulinei (CRT), a proteinei de șoc termic-70 (HSP70), a proteinei de șoc termic-90 (HSP90) și a grupului cu mobilitate ridicată 1 (HMGB1). ⁶¹

Formularea celulelor stem T de memorie poate fi crescută și de hipertermie, care poate fi atribuită eliberării în masă a IL-6. ^62 , 63 Analiza efectului curativ descrisă mai jos a arătat că suprimarea tumorii pe termen lung prin generarea imunității anamnestice este crucială pentru controlul recurenței și prelungirea supraviețuirii.

Ratele de răspuns ICI s-au dovedit a fi corelate pozitiv cu sarcina mutațiilor tumorale (TMB). ⁶⁴ Hipertermia poate intensifica TMB prin deteriorarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) și impulsionarea eliberării de neoantigene. Astfel, ar putea ghida atât imunitatea specifică, cât și cea nespecifică în mare măsură. ⁶⁵ Rangamuwa și colab. ⁶⁶ au observat că 80% dintre pacienții tratați cu ablație bronhoscopică cu vapori termici au prezentat expresii reglate în sus ale PD-L1. Acest lucru sugerează și posibil validează capacitatea hipertermiei de a transforma „tumorile reci” în „tumori fierbinți”. Între timp, s-a demonstrat că cantitățile de Treg ⁶⁷ și Th17 ⁵⁷ au scăzut semnificativ după hipertermie, ceea ce poate ameliora imunodepresia într-o oarecare măsură. Acțiunile multiple evidențiate mai sus ar putea contribui în cele din urmă atât la vulnerabilitatea neoplazică, cât și la agresivitatea imunizantă, oferind astfel o farmacodinamică ICI validă care poate fi dedusă și observată. Este posibil să beneficiezi de aceste mecanisme multifactoriale prin creșterea imunopotenței mediate de ICI și prin reducerea imunodepresiei. Astfel, promovarea eficacității ICI prin hipertermie poate fi observabilă.

4.2 Sensibilizarea indirectă

Sensibilizarea indirectă este un supliment imunologic pentru ICI. Modificările biologice ale APC-urilor pot crește funcțiile imune specifice, cum ar fi creșterea imunoreactivității limfocitelor T citotoxice (CTL). Mai mult, remodelarea fenotipică poate regla imunizarea nespecifică a tumorii. ⁶⁸

Transformarea matură a APC-urilor imunosupresoare, cum ar fi macrofagele M2, granulocitele neutrofile N2 și celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC) poate apărea în hipertermie peste 43°C. ⁶⁹ Celulele Natural Killer (NK) sunt în prezent studiate în ceea ce privește imunizarea nespecifică HIT. Proliferarea, migrarea și citotoxicitatea celulelor NK pot fi mult îmbunătățite prin modificarea expresiei, distribuției și secreției lor moleculare prin încălzire. ^70 , 71 În plus, antigene endogene substanțiale sunt eliberate sub leziuni termice, ceea ce poate face ca vaccinurile gazdă naturale să recruteze mai multă citotoxicitate mediată celulară dependentă de anticorpi (ADCC) datorită preponderenței celulelor NK. ⁷²

5 STUDII PRECLINICE ALE HIT

5.1 Ultra-hipertermie combinată cu tratamentul ICI

În ultimii ani, numeroase experimente pe animale au combinat ablația cu ICI, rezultatele acestora putând servi ca o legătură între studiile de bază și clinice în HIT. Câteva dintre studiile preclinice sunt rezumate în Tabelul  1 . În modelele de celule CT26 și melanom B16 de cancer de colon de șoarece, Shi și colab. ⁷³ a constatat că proporția de CD8 ⁺ T/Treg a crescut semnificativ, la fel ca și secreția de IFN-γ și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) de către TIL. Letalitatea ablației este mult mai puternică decât cea a MH, astfel încât poate crea mai mulți anticorpi endogeni. Rezultatele ulterioare au arătat că volumul tumorii a fost controlat semnificativ la șoarecii HIT, pentru care a fost atinsă cea mai mare rată de supraviețuire. Hiper-răspunsul imun al gazdei cauzat de UH ar putea fi principalul motiv pentru creșterea menționată mai sus a moleculelor și celulelor. Han şi colab. ⁷⁴ au efectuat HIFU/RFA și anti-CTLA-4 combinate cu experimente cu adjuvant la șoareci pentru a verifica controlul metastazelor după ablația leziunii primare. În combinație cu constatările lui Shi și colab. ⁷³ nu numai că cantitatea de Treg a scăzut, dar și numărul de MDSC din TME a părut să scadă. Han şi colab. ⁷⁴ a propus, de asemenea, că HIFU/RFA a crescut absorbția antigenului specific tumorii (TSA) de către DC, care este un rezultat comun al expunerii la antigen și al agregării DC induse de hipertermie. Datele lor au arătat că CTL-urile leziunilor metastatice au crescut la 17,31%, în timp ce raportul Treg (31,67%) a fost semnificativ mai mic decât cel în stare netratată (54,05%); raportul CD8 ⁺ T/Tregs a crescut de cinci ori. Metastazele la distanță ale grupului HIT, în comparație cu un grup care a suferit numai ablație, s-au diminuat semnificativ și nu au existat reacții adverse evidente.TABEL 1. Studii preclinice HIT

Referinţă	Tratament	Model de tumoră	Fundație microscopică	Avantaj curativ in vivo
[ 73 ]	Ablația cu radiofrecvență (RFA)Anti-PD-1 (clona J43)	Celula CT26celula B16	RFA crește numărul TIL și raportul CD8 + /CD4 + în TMERFA crește semnificativ raportul Teff/Treg.RFA reglează expresia PD-L1 în celulele tumorale, chiar și pentru metastaze simulate la distanță fără ablație.HIT îmbunătățește expresia IFN-γ și TNF-α.	HIT a redus semnificativ dimensiunea tumorii și a prelungit supraviețuirea la șoareci.
[ 74 ]	HIFU/RFAAnti-CTLA4 (Clone 9D9)Adjuvant imun (agonist TLR7/TLR4)	Celula CT26	Hipertermia crește semnificativ proporția subtipurilor de DC mature (CD11c + , CD80 + , CD86 + ).HIT cu adjuvant reduce numărul de Treg și MDSC.HIT cu adjuvant crește proporția de CTL în TME.HIT cu adjuvant induce generarea de celule de memorie T (CD3 + , CD8 + , CD44 Hi și CD62 Lo ).	Șoarecii din grupul HIT combinați cu grupul adjuvant au obținut o supraviețuire de 100% în ziua 40 și modelul lor de metastază la distanță a dispărut, iar șoarecii din acest grup au avut cea mai mare rată de supraviețuire după recidiva simulată.
[ 75 ]	Hipertermie magneticăAnti-PD-L1 (Bio X Cell, Catalog: BE0101)	4 celule T1	Hipertermia stimulează eliberarea de antigene asociate tumorii.Hipertermia crește semnificativ proporția subtipurilor de DC mature (CD11c + , CD80 + , CD86 + ).Hipertermia crește numărul CD8 + T în TME.Hipertermia crește expresia IFN-γ și TNF-α.	Creșterea metastazelor la distanță simulate a fost inhibată semnificativ în grupul HIT. Rata de supraviețuire la 60 de zile a șoarecilor din grupul HIT a fost de 83%, în timp ce 0% în restul grupurilor.
[ 76 ]	Terapia fototermalăAnti-PD-L1Terapia fotodinamicăTerapia chimiodinamică	Celula CT26	Hipertermia crește cantitatea de calreticulină din TME și, în consecință, induce ICD.Hipertermia crește expresia IL-6, IFN-y și TNF-α.	HIT a prevenit metastazele pulmonare și supraviețuirea prelungită.
[ 77 ]	Terapia fototermalăPeptidă anti-PD-1	Celula CT264 celule T1	Hipertermia crește numărul de CD3 + T, CD8 + T și CD4 + T în TME.Hipertermia crește expresia IL-2, IFN-γ și TNF-α în timp ce scade IL-10.	HIT a prevenit metastazele la distanță și supraviețuirea prelungită.
[ 78 ]	Terapia fototermalăAnti-PD-L1 (Bio X Cell, Catalog: BE0101)	4 celule T1Celula B16F10	Hipertermia crește semnificativ proporția subtipurilor de DC mature (CD11c + , CD80 + , CD86 + ).Hipertermia stimulează diferențierea celulelor T naive la celulele T CD8 + .Hipertermia îmbunătățește semnificativ infiltrarea tumorală a CTL.Hipertermia scade nivelul de CD4, CD25 și Foxp3 în Treg și reduce numărul de MDSC.Hipertermia crește expresia IFN-γ și TNF-α.	HIT a prevenit și a inhibat metastaza prin formarea memoriei imune pe termen lung și supraviețuirea prelungită.
[ 79 ]	Terapia fototermalăAnti-PD-L1 (BMS-202)	Celula Pan02	Hipertermia dilată vasele de sânge tumorale și crește perfuzia în TME.Hipertermia crește semnificativ proporția subtipurilor de DC mature (CD11c + , CD80 + , CD86 + ).Hipertermia face ca mai multe monocite și DC să fie recrutate și infiltrate.Hipertermia crește numărul CD8 + T în TME.Hipertermia crește expresia IFN-y, IL-6, IL-12 și TNF-α.	Creșterea leziunilor primare și a metastazelor la distanță a fost inhibată semnificativ în grupul HIT.
[ 82 ]	Hipertermie magneticăAnti-PD-1 (BE0146, celula Bio X)Anti-CTLA4 (BE0164, celula Bio X)Terapie cu radiatii	4 celula T1-luc	Terapia combinată crește numărul de celule T CD3 + .	Terapia combinată a inhibat creșterea leziunilor primare și a metastazelor la distanță, dar nu a prelungit în mod semnificativ supraviețuirea.

De asemenea, au fost efectuate studii preclinice HIT considerabile pe bază de nanomateriale. Pan şi colab. ⁷⁵ au investigat utilizarea nanoparticulelor superparamagnetice monodisperse CoFe ₂ O ₄ @MnFe ₂ O ₄ în cancerul de sân la șoarece. Aceste nanoparticule au prezentat energie termică mai eficientă, stabilă și controlabilă sub un câmp magnetic alternativ. În grupul HIT, numărul de celule T CD8 ^{+ a crescut semnificativ, iar mortalitatea a fost cea mai scăzută.} Hu şi colab. ⁷⁶ au verificat eficacitatea HIT a modelului de tumoră de colon CT26 de șoarece folosind un polimer organic covalent la scară nanometrică dopat cu cupru. În absența reacțiilor adverse evidente, atât leziunile primare, cât și metastazele au fost inhibate remarcabil la șoarecii din grupul HIT. În plus, timpul de supraviețuire al acestui grup a fost mai mare de 50 de zile, ceea ce a fost mai bun decât cel al altor grupuri. Luo și colab. ⁷⁷ efectuat HIT prin unirea agenților de conversie fototermică și ICI; au folosit AA@PN pentru a încapsula peptide anti-PD-1 într-un nanoshell de aur gol pentru terapia fototermală. Comparând monoterapia fototermală unică sau ICI, grupul HIT a obținut cel mai bun efect curativ și cea mai scăzută mortalitate. Modele de metastaze la distanță au fost, de asemenea, incubate pentru a investiga dacă tratamentul fototermal focal ar putea ameliora imunoreactivitatea sistemică împotriva cancerului și dacă ar putea funcționa în leziunile localizate în altă parte. Modelul metastazelor a fost împiedicat semnificativ de HIT, care a confirmat această ipoteză. Această constatare a fost însoțită de creșteri ale celulelor CD3 ⁺ T, CD4 ⁺ T și CD8 ⁺ T care au fost de una până la trei ori mai mari decât cele ale grupului de control la nivel citologic. Modularea moleculară prin imunostimulare secundară, indusă sub încălzirea locoregională în TME, s-a dovedit, de asemenea, că îmbunătățește semnificativ TNF-α, IL-2 și IFN-γ, însoțită de o scădere a IL-10.

5.2 Hipertermie uşoară combinată cu tratamentul ICI

Huang şi colab. ⁷⁸ a folosit gel lipidic injectabil pentru a încapsula un agent fototermal în infraroșu apropiat (NIR) și anti-PD-L1. De asemenea, au eliberat controlabil ICI-uri la o temperatură de transformare de 39,5 ° C prin încălzire NIR. Tumorile la șoareci din grupul HIT s-au micșorat continuu după iradiere și au dispărut în a zecea zi după terapie. Tendințele seculare în suprimarea malignității în grupul HIT au dus la cea mai mare rată de supraviețuire la 60 de zile (50%). O serie de informații digitale au relevat, de asemenea, citologic, că acest grup a avut un raport CD8 ⁺ T/CD4 ⁺ T mai mare și un procent mai mare de subtipuri de DC mature (CD11c ⁺ /CD80 ⁺ /CD86 ⁺ ). Comparativ cu grupurile unice anti-PD-L1 și MH, numărul CD8 ⁺ T în grupul HIT a fost de 1,5 și, respectiv, de 1,4 ori mai mare. Aceste constatări corespund cu cele ale lui Shi et al. in ceea ce priveste interventia chirurgicala si HIT. ⁷³ Între timp, expresiile CD4 ⁺ , CD25 ⁺ și FoxP3 ⁺ pe Treg au fost semnificativ mai mici în grupul HIT decât în ​​celelalte grupuri, la fel ca și numărul de MDSC. Variațiile citologice de mai sus au oferit dovada că HIT poate ameliora într-o oarecare măsură suprimarea imună intratumorală. Mai mult, autorii menționați mai sus au injectat din nou celule de carcinom la 30 de zile după tratament pentru a detecta imunitatea pe termen lung la metastaze. Grupul HIT a fost singurul grup fără metastaze, deoarece a beneficiat de stabilirea unui răspuns imun adaptativ pe termen lung. Yu și colab. ⁷⁹ a încapsulat BMS-202 (un ICI care acționează asupra PD-L1) în lipozomi sensibili la matricea fibrotică și termosensibilă cu dimensiune ajustabilă. Ei au descoperit că stroma desmoplastică și hipoperfuzia intratumorală a carcinomului pancreatic, care a împiedicat tratamentul de rutină, au fost învinse de hipertermie ușoară combinată cu tratamentul ICI. Profitând de eliberarea ICI cu punct fix prin NIR, ei au demonstrat că remisiunea euterapeutică a avut loc atât în ​​leziunile primare, cât și în metastaze.

5.3 HIT combinat cu alte terapii

Radioterapia, care este al treilea tip de terapie tradițională majoră pentru cancer, s-a dovedit că prezintă o complementaritate puternică în corpul uman atunci când este combinată cu hipertermia ⁸⁰ sau ICI. ⁸¹ Prin urmare, explorarea HIT combinată cu radioterapia constituie o direcție promițătoare în domeniul terapiei integrative. HIT a fost investigat pe baza terapiilor multiple, inclusiv MH, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 și radioterapie, de Oei și colab. ⁸² Ei au descoperit că atât leziunile primare, cât și metastazele au fost constrânse în grupul unit și că infiltrarea celulelor T cu recrutarea CD3 ⁺ a fost evidentă. Cu toate acestea, coerența terapiilor nu a arătat niciun avantaj statistic în ceea ce privește eficacitatea curativă. Este posibil ca combinațiile de căldură, radiații, doze de medicamente și aranjamente utilizate să aibă ca rezultat acest rezultat nesatisfăcător; s-ar putea ca determinarea aranjamentului corect să fie un proces complex, ceea ce sugerează că cercetarea viitoare a unui design conceptual este crucială.

Deși aderarea la radioterapie eradicativă nu a oferit niciun beneficiu de supraviețuire pentru șoareci, cercetările privind combinația de HIT cu adjuvanți imunomodulatori au obținut efecte promițătoare. Han şi colab. ⁷⁴ au încărcat imiquimodul în nanoparticule, șoarecii din grupul relevant realizând o rată de supraviețuire de 100% la 40 de zile (comparativ cu 0% pentru alte grupuri). Același experiment a comparat, de asemenea, diferențele în generarea de celule T de memorie între fiecare grup (chirurgie, HIFU, intervenție chirurgicală cu adjuvant și HIFU cu adjuvant). Generarea substanțială, pe termen lung, de celule T de memorie a fost observată în HIFU cu un grup adjuvant. În plus, rata de supraviețuire la 80 de zile a acestui grup a fost și cea mai mare (80%), verificând controlul recurenței tumorii.

6 TRIMITE LA ADMINISTRARE CLINICĂ

Studiile de pionierat explorează acum aplicațiile clinice ale HIT. Un număr de studii au obținut rezultate preliminare semnificative. Astfel, este posibilă validarea și interpretarea unora dintre concluziile și considerațiile care decurg din aceste experimente de bază. Studiile clinice HIT în curs sunt rezumate în Tabelul  2 . Ablația termică este încă cea mai utilizată și mai matur formă de hipertermie în practica clinică, majoritatea acestor studii concentrându-se pe carcinomul hepatocelular (HCC). În ceea ce privește studiile finalizate, Lyu și colab. ⁸³ au efectuat anti-PD-1 (nivolumab + pembrolizumab) combinat cu ablația termică la 33 de pacienți cu HCC care au prezentat anterior eșec în timpul tratamentului cu sorafenib. Rata de răspuns obiectiv (ORR) a crescut de 2,4 ori, iar supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală mediană (mOS) au ajuns la 5 și, respectiv, 16,9 luni; aceste valori au fost mai mari decât cele ale chimioterapiei cu capecitabină în monoterapie (4, respectiv 8 luni). ⁸⁴ Duffy et al. ⁸⁵ a combinat tremelimumab (anti-CTLA-4) cu ablația prin radiofrecvență pentru a accesa efectele HIT. Ei au realizat o SSP de 6 luni la 57,1% dintre pacienți și o SSP de 12 luni la 33,1%; au obținut, de asemenea, un timp de progresie (TTP) de 7,4 luni și un OS de 12,3 luni. S-a observat, de asemenea, că o rundă de ablație a nidului intrahepatic duce la contracția altor leziuni după aplicarea anti-CTLA-4. Este posibil ca acest efect să fi fost legat de sensibilizarea imună generată de hipertermie.TABEL 2. Studii clinice HIT înregistrate pe clinicaltrials.gov

	Identificator de încercare	Starea de recrutare	Titlu	Studiază natura	Numărul de participanți și boli	Regimuri terapeutice	Obiective primare	Ultimele rezultate
1	NCT04220944	Recrutare	Tratament locoregional combinat cu imunoterapie pentru HCC nerezecabil	Faza IStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta	45 (est)HCC nerezecabil	Anti-PD-1: Sintilimab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat inițial în zilele 3-7 după prima ablație și TACE.Ablația termică: zona de ablație cu microunde trebuie să acopere cel puțin două treimi din dimensiunea nodulilor.· TACE: Pacientul a fost tratat cu epirubicin lipiodol emulsie (Epirubicin 40 mg, Lipiodol 10 ml).	PFS	Nu încă
2	NCT03939975	Efectuat	Terapie anti-PD-1 combinată cu ablația termică pentru HCC avansat	Faza IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta	50HCC avansat după eșecul sorafenib	Anti-PD-1: Nivolumab (3 mg/kg, la 2 săptămâni) sau pembrolizumab (2 mg/kg, la 3 săptămâni) a fost administrat inițial în zilele 3-7 după prima ablație.Ablația termică: Ablația prin radiofrecvență sau cu microunde a fost efectuată cu ghidaj CT. Pacienții care au prezentat progresie atipică la 3 luni după ablație au fost repetate.	SiguranțăORR	Incidența tuturor gradelor de irAE a fost de 82%, cu o incidență de 14% a irAE severe. Cele mai frecvente EA asociate cu ablația au fost durerea, vărsăturile și transaminitele, care au fost în general gestionabile. AE severă și întreruperea ICI indusă de ablație nu au fost observate.ORR al HIT a fost de 21,2%, cu 6,1% în CR și 15,1% în PR.
3	NCT03867084	Recrutare	Siguranța și eficacitatea Pembrolizumab (MK-3475) versus placebo ca terapie adjuvantă la participanții cu carcinom hepatocelular (HCC) și răspuns radiologic complet după rezecția chirurgicală sau ablația locală (MK-3475-937 / KEYNOTE-937)	Faza IIIStudiu intervenționalAlocare aleatorieDublu-orb	950 (est)HCC după rezecție chirurgicală sau ablație locală	Anti-PD-1: Pembrolizumab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos. Randomizarea trebuie efectuată în termen de 12 săptămâni de la data intervenției chirurgicale sau ablației.Ablația termică: Ablația cu radiofrecvență sau cu microunde.	RFSOS	Nu încă
4	NCT03864211	Activ, nu recrutează	Ablația termică urmată de imunoterapie pentru HCC	Faza I/IIStudiu intervenționalAlocare aleatorieDeschide eticheta	120 (est)HCC nerezecabil	Anti-PD-1: Toripalimab (240 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat inițial în ziua 3 sau ziua 14 după ablație.Ablația termică: ablația cu radiofrecvență sau cu microunde a fost efectuată sub ghidaj CT sau ecografic pentru una până la cinci leziuni țintă.	PFS	Nu încă
5	NCT03753659	Recrutare	IMMULAB – Imunoterapie cu Pembrolizumab în combinație cu ablația locală în carcinomul hepatocelular (HCC)	Faza IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta	30 (est)HCC în stadiu incipient	Anti-PD-1: Pembrolizumab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos. Ablația/brahiterapia/TACE a fost efectuată cu 2 zile înainte de a treia doză de Pembrolizumab.Ablația termică: ablația cu radiofrecvență sau cu microunde a fost efectuată prin plasarea ghidată de ultrasunete sau CT a unui electrod/sondă cu ac care pătrunde în centrul leziunii.Brahiterapie: Brahiterapia a fost efectuată prin plasarea ghidată de ultrasunete sau CT a unui electrod/sondă cu ac care pătrunde în centrul leziunii.TACE: TACE folosind margele cu eluare medicamentoasă a fost efectuată în combinație cu ablația sau brahiterapie	ORR	Nu încă
6	NCT04652440	Recrutare	RFA combinată cu PD-1 în HCC: studiu de fază II	Faza I/IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta	30 (est)HCC	Anti-PD-1: Tislelizumab a fost administrat intravenos după ablație.Ablația termică: Ablația cu radiofrecvență.	SiguranțăTolerabilitate	Nu încă
7	NCT04150744	Recrutare	RFA Plus Carrizumab vs Carrizumab Alone pentru HCC	Faza IIStudiu intervenționalAlocare non-randomizatăDublu-orb	120 (est)HCC avansat și nerezecabil	Anti-PD-1: Carrizumab.Ablația termică: Ablația cu radiofrecvență.	PFS	Nu încă
8	NCT01853618	Efectuat	Tremelimumab cu chemoembolizare sau ablație pentru cancerul hepatic	Faza I/IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta	32HCC avansat	Anti-CTLA-4: Tremelimumab (3,5 sau 10 mg/kg, la 4 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablația: Ablația prin radiofrecvență sau crioterapie a fost efectuată la 36 de zile după medicația inițială ICI.TACE: Pacienții cu cancer de ficat al Clinicii Barcelona (BCLC) Stadiul B au primit TACE împreună cu ablația.	SiguranțăFezabilitate	Nu au existat diferențe semnificative în IRAE între cele două doze de Tremelimumab și nu au fost întâlnite toxicități limitatoare ale dozei. Cele mai frecvente irAE au fost pruritul, în principal gradul I.Ratele PFS la 6 și 12 luni au fost de 57,1% și, respectiv, 33,1%. TTP a fost de 7,4 luni, iar OS a fost de 12,3 luni.
9	NCT03337841	Necunoscut	Pembrolizumab ca tratament neoadjuvant în HCC	Faza IIStudiu intervenționalAtribuire paralelăDeschide eticheta	50 (est)HCC	Anti-PD-1: Pembrolizumab (200 mg) a fost mai întâi administrat o dată înainte de ablație sau intervenție chirurgicală și apoi a continuat după ablație sau intervenție chirurgicală (la 3 săptămâni).Ablația termicăInterventie chirurgicala	Rata RFS pe un an	Nu încă
10	NCT02821754	Activ, nu recrutează	Un studiu pilot al inhibării combinate a punctelor de control imun în combinație cu terapiile ablative la subiecții cu carcinom hepatocelular (HCC) sau carcinoame ale căilor biliare (BTC)	Faza IIStudiu intervenționalAtribuire paralelăDeschide eticheta	54HCC avansatColangiocarcinom avansat	Anti-CTLA-4: Tremelimumab (doză plată de 75 mg, la 4 săptămâni pentru 4 doze) a fost administrat intravenos.Anti-PD-L1: Durvalumab (doză plată de 1500 mg, la 4 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablație : ablație prin radiofrecvență sau crioterapie.TACE: Pacienții cu cancer de ficat al Clinicii Barcelona (BCLC) Stadiul B au primit TACE.	PFS	Au fost înrolați 54 de pacienți.
11	NCT03101475	Activ, nu recrutează	Sinergismul imunomodulării și ablației tumorale (ILOC)	Faza IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta	22 (est)Metastaze hepatice ale cancerului colorectal	Anti-CTLA-4: Tremelimumab (75 mg, la 4 săptămâni pentru 4 doze) a fost administrat intravenos.Anti-PD-L1: Durvalumab (1500 mg, la 4 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablație : ablația cu radiofrecvență efectuată percutanat sub ghidare CT, RMN sau ultrasunete la 8 până la 14 zile după începerea terapiei ICI.	Cea mai bună rată de răspuns imun general	Nu încă
12	NCT03393858	Recrutare	Combinație de imunoterapie și hipertermie în mezoteliom malign avansat	Faza I/IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta	40 (est)mezoteliom malign	Anti-PD-1: Pembrolizumab (100 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos.MH: Un dispozitiv Thermotron RF-8EX a fost utilizat pentru hipertermie timp de 40 de minute, cu temperatura maximă stabilită la 42 ° C ± 0,5 ° C ca limită superioară, de două ori pe săptămână începând cu prima săptămână de Pembrolizumab pentru un total de 10 ori.Imunoterapie cu celule ucigașe induse de citokine-celule dendritice (DC-CIK): Celulele mononucleare au fost colectate din 50 ml sânge periferic și celule DC-CIK cultivate timp de 15-20 de zile. Celulele au fost infuzate înapoi în pacienți de 3 ori prin perfuzie intravenoasă.	PFS	Nu încă
13	NCT03757858	Recrutare	Hipertermia combinată cu imunoterapia în tratamentul tumorilor maligne sau metastazelor abdominale și pelvine	Faza I/IIStudiu intervenționalAlocare non-randomizatăSingle-orb	80 (est)Carcinom primar sau metastatic de abdomen și pelvis	Anti-PD-1: Pembrolizumab (100 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos.MH: Un dispozitiv Thermotron RF-8EX a fost utilizat pentru hipertermie timp de 40 de minute, cu temperatura maximă stabilită la 42 ° C ± 0,5 ° C ca limită superioară, de două ori pe săptămână începând cu prima săptămână de Pembrolizumab pentru un total de 10 ori.Imunoterapie cu celule ucigașe induse de citokine-celule dendritice (DC-CIK): Celulele mononucleare au fost colectate din 50 ml sânge periferic și celule DC-CIK cultivate timp de 15-20 de zile. Celulele au fost infuzate înapoi în pacienți de 3 ori prin perfuzie intravenoasă.	SiguranțăORR	Nu încă
14	NCT03959761	Necunoscut	Toleranța la Nivolumab intraperitoneal (IP) după o intervenție chirurgicală extinsă de debulking și chimioterapie hipertermică intraperitoneală (HIPEC) la pacienții cu carcinom ovarian avansat (ICONIC)	Faza I/IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta	32 (est)Cancer ovarian după o intervenție chirurgicală extinsă de debulking	Anti-PD-1: Nivolumab (0,5/1/3 mg/kg, de 4 ori pe 2 săptămâni) a fost administrat printr-un cateter intraperitoneal în zilele 5-7 după intervenție chirurgicală și HIPEC.Chimioterapia intraperitoneală hipertermicăChirurgie extinsă de debulking	Siguranță	Nu încă
15	NCT04889768	Încă nu se recrutează	HIPEC combinat cu Camrelizumab, Paclitaxel și S-1 pentru terapia de conversie la pacienții cu cancer gastric avansat cu metastază peritoneală	Studiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta	46 (est)Cancer gastric cu metastaze peritoneale	Anti-PD-1: Camrelizumab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos.Chimioterapia intraperitoneală hipertermică: Taxol (injecție Paclitaxel) a fost administrat printr-un cateter intraperitoneal (75 mg/m, 2 d1, d3).Chimioterapia: Taxol (150 mg/m2, 2 d1, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos. S-1 (80-120 mg/m, 2 d1-14, la 3 săptămâni) a fost administrat oral.Chirurgical: Prin tratamentul de mai sus, dacă indicele de carcinomatoză peritoneală (PCI) este mai mic de 20, atunci luați în considerare intervenția chirurgicală citoreductivă (rezecția tumorilor primare și a metastazelor). Pentru pacienții inoperabili, continuați tratamentul de mai sus.	Rata de rezecție R0	Nu încă
16	NCT04156087	Recrutare	Supraviețuire fără progresie după MWA Plus Durvalumab și Tremelimumab pentru cancerul pancreatic local avansat nerezecabil (MIMIPAC)	Faza IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta	20 (est)Cancer pancreatic local avansat non-metastatic nerezecabil	Anti-CTLA-4: Tremelimumab (75 mg, la 4 săptămâni pentru 4 doze) a fost administrat intravenos.Anti-PD-L1: Durvalumab (1500 mg, la 4 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablația: Ablația chirurgicală minim invazivă cu microunde (MIS-MWA) a tumorii pancreatice a fost efectuată la două săptămâni după prima doză de Durvalumab și Tremelimumab.Chimioterapia: Gemcitabină sistemică (1000 mg/m2 ) a fost începută la 6 săptămâni după MIS-MWA și administrată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de o săptămână de repaus.	PFS	Nu încă
17	NCT04805736	Recrutare	Ablația cu microunde combinată cu camrelizumab în tratamentul cancerului mamar timpuriu	Faza IIStudiu intervenționalAlocare non-randomizatăDeschide eticheta	60 (est)Cancer de sân nou diagnosticat timpuriu	Anti-PD-1: Camrelizumab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos la câteva zile după ablația cu microunde.Ablația termică: ablația cu microunde a fost efectuată cu ghidare de imagine cu 7-10 zile înainte de operație.Chirurgie: Chirurgie standard de îngrijire pentru conservarea sânilor sau mastectomie radicală.	Siguranță	Nu încă
18	NCT03237572	Recrutare	Ecografia focalizată și pembrolizumab în cancerul de sân metastatic (sân-48)	Faza IStudiu intervenționalAlocare aleatorieDeschide eticheta	15 (est)Cancer mamar	Anti-PD-1: Pembrolizumab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablația termică: ablația cu ultrasunete focalizate de înaltă intensitate (HIFU) a fost țintă pentru 50% din tumoră, până la 3 centimetri cubi. HIFU a fost efectuat la 2 săptămâni după medicația inițială ICI.	Schimbarea TIL	Nu încă
19	NCT02469701	Terminat	Cancerul pulmonar non-microcelular avansat care progresează după cel puțin o terapie anterioară pentru boala metastatică	Faza IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta	10NSCLC avansat cu metastaze	Anti-PD-1: Nivolumab (3 mg/kg, la 2 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablație: ablație termică sau crioterapie.	Siguranță	Înscrierea întregului număr așteptat de pacienți a fost finalizată.Incidența totală a AE a fost de 100%, cel mai frecvent durere (100%), anemie (80%), anorexie (60%) și oboseală (60%).EI severe au fost de 50%, iar mortalitatea de orice cauză a fost de 0%.
20	NCT04116320	Recrutare	Ablația focalizată cu ultrasunete și blocarea anticorpilor PD-1 în tumorile solide avansate (AM-003)	Faza IStudiu intervenționalAlocare non-randomizatăDeschide eticheta	32 (est)Tumori solide avansate	Anti-PD-1Ablația termică: dispozitivul Echopulse oferă o terapie de ablație cu ultrasunete focalizată (FUSA).Adjuvant: Imiquimod ca terapie cu agonist TLR7.	SiguranțăToxicitateInfiltrarea celulelor T CD8 +	Nu încă

Pe lângă HCC, Xie și colab. ⁸⁶ a aplicat tremelimumab în HIT pentru a trata cancerul tractului biliar. Chiar dacă 80% dintre participanți au progresat după chimioterapia de linia a doua, PFS a fost încă mai lungă decât cea obținută într-o analiză retrospectivă amplă a chimioterapiei de linia a doua (3,4 luni vs. 2,8 luni). ⁸⁷ În plus, doar 10% dintre pacienți au observat irAE de gradul 3 sau 4. Kleef et al. ⁸⁸ au studiat pacienți cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu metastaze pulmonare; aceşti pacienţi au primit terapie HIT cuprinzând 13,56 Hz de radiofrecvenţă locală şi hipertermie generală indusă de IL-2, combinată cu imunoterapie (nivolumab+ipilimumab). Ca urmare, scorul de performanță Karnofsky a crescut de la 80 la 100, metastaza pulmonară a fost un răspuns complet (RC) și s-a atins un timp final de supraviețuire de 27 de luni. Pe baza acestei cercetări, Kleef et al. ⁸⁹ au efectuat, de asemenea, un studiu retrospectiv pe 131 de pacienți cu diferite tipuri de cancer. Planul de imunoterapie a inclus ipilimumab (0,3 mg·kg ^-1 ) plus nivolumab (0,5 mg·kg ^-1 ), iar ciclofosfamida a fost utilizată pentru a scădea numărul de Treg. Pentru hipertermie, pe baza radiofrecvenței menționate mai sus și IL-2, s-a efectuat hipertermie a întregului corp cu filtru de apă în infraroșu. În cele din urmă, au fost atinse o ORR de 31,3% și o PFS de 10 luni. Wei și colab. ⁹⁰ a efectuat un studiu de perspectivă a cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) care a implicat 21 de pacienți care nu au putut suferi intervenții chirurgicale și terapie țintită, pentru a evalua efectele HIT. Camrelizumab (200 mg, o dată la 2 săptămâni) a fost perfuzat din a 5-a până la a 7-a zi după ablația cu microunde până la progresie. În cele din urmă, s-a obținut un ORR de 33,3%, doi pacienți au obținut CR, cinci au obținut PR și s-a atins un mOS de 5,1 luni.

Deși rezultatele de mai sus au inspirat HIT să fie încorporat în practica clinică, sunt necesare mai multe studii clinice la scară largă pentru a ghida mai bine înțelegerea actuală a dozei termice, a reacțiilor adverse și a populației aplicabile. Matsumoto şi colab. ⁹¹ a arătat că maturarea DC a avut loc atunci când atât DC, cât și tumorile au primit termostimulare continuă. Acest lucru poate fi atribuit în principal sensibilizării HIT care este afectată de cascade complexe multicelulare și polimoleculare. Chen şi colab. ⁹² a descoperit că hipertermia secvenţială ar putea reduce densitatea Tregs în TME, dar că hipertermia unică nu ar putea. S-a raportat, de asemenea, că ablația incompletă promovează metastaza cancerului, dar extinderea intervalului de ablație va provoca inevitabil leziuni secundare ale morții țesuturilor normale din jur. ⁹³ Prin urmare, este crucial să se optimizeze temperatura și domeniul de aplicare în ceea ce privește HIT. Studiile au abordat, de asemenea, reacțiile adverse ale HIT, care ar trebui analizate prin efectul hipertermiei asupra irAE. În ceea ce privește aplicarea anti-CTLA-4, trebuie monitorizată toxicitatea tractului gastrointestinal, a pielii și a hipofizei. ⁹⁴ Reacțiile adverse ale plămânilor, tiroidei și miasteniei gravis ar trebui, de asemenea, analizate la utilizarea anti-PD-1/PD-L1. ⁹⁵ ICI au fost asociate cu miocardită și mortalitate mai severă în mai multe grupuri de tratament cu ICI (0,27%:0,06%, p  < 0,001), sugerând că ar trebui acordată atenție și acestei probleme în ceea ce privește HIT. ⁹⁶ Kleef a constatat că doar 23,66, 16,03, 6,11 și 2,29% dintre pacienți au observat irAE de gradele 1, 2, 3 și, respectiv, 4. ⁸⁹ Acest lucru indică faptul că hipertermia ar putea ameliora IRAE. Acest lucru poate apărea din dozele mai mici de medicament care pot fi utilizate sub sensibilizare. Cu toate acestea, hipertermia poate modifica distribuția volumului sanguin circulant prin reglarea vaselor de sânge. Nu este clar dacă acest lucru va afecta apariția miocarditei asociate ICI; cercetarea ulterioară ar trebui să abordeze această întrebare.

Orice tranziție de terapie de la laborator la secție se face treptat pas cu pas și același lucru este valabil și pentru HIT ca disciplină în curs de dezvoltare. În prezent, implementarea hipertermiei este încă mult mai mică decât cererea. Cost-eficacitatea HIT este un factor considerabil care influențează acceptarea psihologică a pacienților. Pentru UH, mai multe studii au arătat că ablația termică prezintă o rentabilitate superioară în comparație cu intervenția chirurgicală. ^97 , 98 Deși MH este utilizat în primul rând ca adjuvant la tratament ca opțiune de expansiune, adăugarea sa nu are ca rezultat o rentabilitate mai scăzută a costurilor. Studiul lui Trevor D Hamilton a arătat că adăugarea de HIPEC a avut o rentabilitate mai bună decât chimioterapia sistemică singură pentru cancerul cu metastaze peritoneale. ⁹⁹ Având în vedere opiniile de mai sus, se poate deduce că adăugarea de hipertermie ar putea crește rentabilitatea ICI, ceea ce îmbunătățește în mod eficient acceptarea psihologică. Pe de altă parte, pentru pacienții cu o înțelegere limitată a hipertermiei, este esențial să se facă o comunicare bună medic-pacient pentru a elimina îndoielile pacienților și pentru a explica și gestiona în mod corespunzător AE. În prezent, există încă potențialul de extindere în continuare a indicațiilor HIT. Sub premisa excluderii contraindicațiilor cum ar fi termanestezia, tendința de sângerare, semnele vitale instabile și disfuncția cardiopulmonară severă, pacienții cărora li se administrează ICI sunt candidați administrabili pe scară largă pentru MH termogenă extracorporală (de exemplu, hipertermie a întregului corp, iradiere externă locală). Pentru a determina dacă pacienții cu metastaze pleurale sau peritoneale pot fi tratați cu chimioterapie hipertermie intracavitată bazată pe ICI, trebuie luată în considerare și toleranța pacientului la chimioterapie. Între timp, pacienții cu tendință de sângerare și infecție ar trebui să fie strict limitați la chimioterapie cu hipertermie intracavitată din cauza invazivității. În ceea ce privește radicalitatea UH, indicația HIT care implică UH ar trebui să se concentreze pe referința dacă pacienții sunt potriviți pentru ablație. După îndeplinirea în mod clar a indicațiilor de ablație, aplicarea ICI ar trebui să ia în considerare starea și biomarkerul curativ, cum ar fi metastazele multiple avansate și subtipurile moleculare identificate ca PD-L1 pozitiv sau dMMR/MSIH, care pot fi administrarea sistemică a ICI după hipertermie. În general, este logic să îmbogățim disponibilitatea HIT și merită să fie încorporat mai activ în tratamentul cuprinzător bazat pe acceptarea pacienților. Instituțiile medicale ar trebui, de asemenea, să consolideze formarea privind supravegherea calității și standardizarea hipertermiei și să adauge echipamente pentru hipertermie pentru a oferi mai multe opțiuni terapeutice și baze hardware mai bune pentru medici și pacienți.

7 PERSPECTIVE

Multe rezultate din studiile asupra corpului uman vor fi publicate în viitorul apropiat; este de așteptat ca aceste rezultate să ofere motive de optimism. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii in vitro pentru a reduce costurile de oportunitate ale selecției programelor clinice. Progresia viitoare a HIT se bazează pe dezvoltarea hipertermiei și a ICI. Pentru a exploata potențialele IC, este esențial să se exploreze noi inhibitori, să se definească biomarkeri ICI, să se îmbunătățească eficacitatea ICI și să se reducă efectele secundare; aceste eforturi vor contribui la realizarea acestei căi promițătoare pentru viitoarea imunologie a cancerului. ¹⁰⁰ Pentru hipertermie, între timp, direcțiile majore pentru cercetările viitoare vor include termometria în timp real, controlul termic precis și încălzirea exactă. ¹⁰¹ Tehnicile de termometrie neinvazivă tridimensională (3D) bazate pe rezonanță magnetică (RM), tomografia computerizată (CT) și ultrasonografie (US) se dezvoltă rapid. ¹⁰² Instrumentul avansat de termometrie în infraroșu în timp real poate efectua și termografie bidimensională (2D) prin detectarea distribuției de energie. ¹⁰³ Tehnologiile de mai sus oferă o platformă mai bună pentru controlul calității în ceea ce privește hipertermia.

În virtutea proprietăților lor fizico-chimice speciale, nanomaterialele pot exercita multe efecte superioare. Ele pot duce treptat la o descoperire pentru hipertermie precisă în viitor. Platformele de livrare a medicamentelor pe bază de nanomateriale sunt considerate a reprezenta un nou model de „terapie direcționată”, care poate optimiza farmacocinetica, îmbunătăți biodisponibilitatea și reduce toxicitatea. DAMP declanșat de hipertermie oferă o platformă de țintire recunoscută pentru nanoparticulele cu medicamente încapsulate. Acest lucru ar putea deveni un punct de descoperire pentru HIT exact ca formă de terapie țintă de generație următoare. Optimizarea farmacocineticii convenționale ar putea crește biodisponibilitatea și reduce toxicitatea ICI. Prin utilizarea expresiei reglate în sus a proteinei HSP70 sub încălzire, a fost dezvoltată o platformă precisă de remedii fototermale și s-a obținut un rezultat euterapeutic la șoareci. ¹⁰⁴ Oglindind acest lucru, există planuri de dezvoltare în continuare a terapiei fototermale nano-țintite în timp ce se încarcă ICI. Până în prezent, nanomedicina a fost utilizată pe scară largă în HIT, cum ar fi plasturii cu eliberare controlată încapsulate în ICI, gelul termosensibil pentru transportul medicamentelor, sensibilizatorii fototermici și nano-adjuvanții. ^{74 , 105 , 106} Aceste aplicații au arătat rezultate interesante și promit un viitor interesant în ceea ce privește nano-oncologia.

Un nanoradiosensibilizator WO2.9-WSe2-PEG heterojonctiv _construit de _Dong şi colab. ¹⁰⁷ a realizat radioterapie in vivo, hipertermie și imunoterapie. Această realizare poate construi o punte pentru terapia combinată bazată pe HIT. Aceste practici vor ajuta la explorarea unor remedii combinate mai largi, cum ar fi țintirea, intervenția chirurgicală și chimioterapia la mai multe niveluri.

8 CONCLUZII

Pe baza limitărilor monoterapiei în ceea ce privește cancerul avansat și pe baza verificării influențelor multifactoriale ale hipertermiei asupra imunizării tumorii, este necesar să se continue explorarea HIT și să se promoveze investigații mai profunde și mai ample. Mai multe mecanisme de sensibilizare a HIT nu numai că au fost observate și explicate în numeroase experimente de bază, dar au fost, de asemenea, reflectate și demonstrate ca beneficii semnificative de supraviețuire pentru pacienți prin studii clinice de pionierat. În viitor, vor fi necesare studii suplimentare asupra bazei teoretice și standardelor practice ale HIT, combinate cu studii clinice la scară mai mare care implică mai multe tipuri de cancer.

CONTRIBUȚIA AUTORULUI

Pengyuan Liu, Mengna Ye și Yajun Wu au contribuit în mod egal la această recenzie și ar trebui să fie considerate co-primul autor. Conceptualizări, Pengyuan Liu și Zhibing Wu; colectarea și pregătirea literaturii, Mengna Ye și Yajun Wu; scris-original proiect de pregătire, Pengyuan Liu; scriere-revizuire și editare, Pengyuan Liu, Mengna Ye, Yajun Wu, Lichao Wu și Kaiping Lan; Supraveghere, Zhibing Wu, Kaiping Lan.

CONFIRMARE

Această lucrare a fost finanțată de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (82172679), Fundația pentru Științe Naturale din Zhejiang (LGF18H160037), Fundația Provincială pentru Medicină și Știința Sănătății din Zhejiang (2021KY010), Fundația pentru Științe Hangzhou (20171226Y223) și Proiectul de cercetare la nivel de spital din Zhejiang (2020KYA018). ).

CONFLICT DE INTERESE

Autorii declară că nu au interese concurente. Acesta este un articol cu ​​acces deschis conform termenilor licenței de atribuire Creative Commons, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.

APROBARE ETICA

Acest studiu a fost aprobat de Departamentul de Etică al Spitalului Zhejiang.

Cercetare deschisă

DECLARAȚIA DE DISPONIBILITATE A DATELOR

Datele utilizate pentru a susține concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere.

REFERINȚE

• 1 Welch HG , Kramer BS , WC negru . Semnături epidemiologice în cancer . N Engl J Med . 2019 ; 381 ( 14 ): 1378 – 1386 . doi: 10.1056/NEJMsr1905447
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 2 Wild CP , Weiderpass E , Stewart BW . Raportul mondial asupra cancerului: Cercetarea cancerului pentru prevenirea cancerului . IRAC; 2020 .
  • Google Academic
• 3 Siegel RL , Miller KD , Jemal A . Statistica cancerului, 2020 . CA Cancer J Clin . 2020 ; 70 ( 1 ): 7 – 30 . doi: 10.3322/caac.21590
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 4 Bockamp E , Rosigkeit S , Siegl D , Schuppan D . Imunoterapia cancerului îmbunătățită cu nano: imunologia întâlnește nanotehnologia . Celulele . 2020 ; 9 ( 9 ): 2102 . Publicat 15 septembrie 2020. doi: 10.3390/cells9092102
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 5 Sanmamed MF , Chen L. O schimbare de paradigmă în imunoterapia cancerului: de la îmbunătățire la normalizare [corecția publicată apare în celulă. 24 ianuarie 2019;176(3):677] . Celula . 2018 ; 175 ( 2 ): 313 – 326 . doi: 10.1016/j.cell.2018.09.035
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 6 Waldman AD , Fritz JM , Lenardo MJ . Un ghid pentru imunoterapia cancerului: de la știința de bază a celulelor T la practica clinică . Nat Rev Immunol . 2020 ; 20 ( 11 ): 651 – 668 . doi: 10.1038/s41577-020-0306-5
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 7 Johdi NA , Sukor NF . Imunoterapia cancerului colorectal: opțiuni și strategii . Front Immunol . 2020 ; 11 : 1624 . doi: 10.3389/fimmu.2020.01624
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 8 Galluzzi L , Humeau J , Buqué A , Zitvogel L , Kroemer G . Imunostimularea cu chimioterapie în era inhibitorilor punctelor de control imun . Nat Rev Clin Oncol . 2020 ; 17 ( 12 ): 725 – 741 . doi: 10.1038/s41571-020-0413-z
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 9 Hurwitz MD . Hipertermie și imunoterapie: oportunități clinice . Int J Hipertermie . 2019 ; 36 ( sup1 ): 4 – 9 . doi: 10.1080/02656736.2019.1653499
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 10 Eroglu Z , Zaretsky JM , Hu-Lieskovan S , et al. Rată mare de răspuns la blocarea PD-1 în melanoamele desmoplastice . Natura . 2018 ; 553 ( 7688 ): 347 – 350 . doi: 10.1038/nature25187
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 11 Le DT , Durham JN , Smith KN , et al. Deficiența de reparare a nepotrivirii prezice răspunsul tumorilor solide la blocarea PD-1 . Știința . 2017 ; 357 ( 6349 ): 409 – 413 . doi: 10.1126/science.aan6733
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 12 Cristescu R , Mogg R , Ayers M , et al. Biomarkeri genomici pan-tumorali pentru imunoterapia bazată pe blocarea punctelor de control PD-1 [corecția publicată apare în Science. 2019 Mar 1;363(6430)] . Știința . 2018 ; 362 (6411):eaar3593. doi: 10.1126/science.aar3593
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 13 Garon EB , Rizvi NA , Hui R , et al. Pembrolizumab pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici . N Engl J Med . 2015 ; 372 ( 21 ): 2018 – 2028 . doi: 10.1056/NEJMoa1501824
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 14 Ferris RL , Blumenschein G Jr , Fayette J , et al. Nivolumab pentru carcinomul cu celule scuamoase recurente al capului și gâtului . N Engl J Med . 2016 ; 375 ( 19 ): 1856 – 1867 . doi: 10.1056/NEJMoa1602252
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 15 Rosenberg JE , Hoffman-Censits J , Powles T , et al. Atezolizumab la pacienții cu carcinom urotelial local avansat și metastatic, care au progresat în urma tratamentului cu chimioterapie pe bază de platină: un studiu de fază 2, multicentric, cu un singur braț . Lancet . 2016 ; 387 ( 10031 ): 1909 – 1920 . doi: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 16 Bellmunt J , de Wit R , Vaughn DJ , et al. Pembrolizumab ca terapie de linia a doua pentru carcinomul urotelial avansat . N Engl J Med . 2017 ; 376 ( 11 ): 1015 – 1026 . doi: 10.1056/NEJMoa1613683
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 17 Zhou B , Gao Y , Zhang P , Chu Q. Rezistența dobândită la blocarea punctelor de control imun: mecanismele de bază și strategiile potențiale . Front Immunol . 2021 ; 12 :693609. doi: 10.3389/fimmu.2021.693609
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 18 Gotwals P , Cameron S , Cipolletta D , et al. Perspective pentru combinarea terapiei țintite și convenționale împotriva cancerului cu imunoterapia . Nat Rev Cancer . 2017 ; 17 ( 5 ) : 286-301 . _ doi: 10.1038/nrc.2017.17
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 19 Singh D . Actualizări actuale și perspective viitoare privind managementul carcinomului cu celule renale . Life Sci . 2021 ; 264 :118632. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118632
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 20 Yu JH , Wang ZZ , Fan YC , et al. Comparație între chimioterapie neoadjuvantă urmată de intervenție chirurgicală vs. chirurgie singură pentru cancerul gastric local avansat: o meta-analiză . Chin Med J (Engl) . 2021 ; 134 ( 14 ): 1669 – 1680 . doi: 10.1097/CM9.0000000000001603
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 21 Winer LK , Cortez AR , Ahmad SA , et al. Evaluarea impactului ESPAC-1 asupra schimbării paradigmei tratamentului cancerului pancreatic . J Surg Res . 2021 ; 259 : 442 – 450 . doi: 10.1016/j.jss.2020.09.009
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 22 Wang C , Lu X , Lyu Z , Bi N , Wang L . Comparația dintre radioterapie inițială și TKI cu TKI singur pentru NSCLC cu metastaze cerebrale și mutație EGFR: o meta-analiză . Cancerul pulmonar . 2018 ; 122 : 94 – 99 . doi: 10.1016/j.lungcan.2018.05.014
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 23 Stelmachowska-Banaś M , Czajka-Oraniec I . Managementul evenimentelor adverse legate de imunitatea endocrină ale inhibitorilor punctelor de control imun: o revizuire actualizată . Endocr Connect . 2020 ; 9 ( 10 ): R207 – R228 . doi: 10.1530/EC-20-0342
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 24 Sha CM , Lehrer EJ , Hwang C și colab. Toxicitatea în combinația inhibitorului punctului de control imunitar și radioterapie: o revizuire sistematică și meta-analiză . Radiother Oncol . 2020 ; 151 : 141 – 148 . doi: 10.1016/j.radonc.2020.07.035
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 25 Foster J , Hodder SG , Lloyd AB , Havenith G . Răspunsuri individuale la stresul termic: implicații pentru hipertermie și capacitatea fizică de muncă . Fata Physiol . 2020 ; 11 : 541483 . doi: 10.3389/fphys.2020.541483
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 26 Amin M , Huang W , Seynhaeve ALB , Ten Hagen TLM . Hipertermie și nanomateriale sensibile la temperatură pentru administrarea spațio-temporală a medicamentelor la tumorile solide . Farmaceutică . 2020 ; 12 ( 11 ): 1007. doi: 10.3390/pharmaceutics12111007
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 27 Dellinger TH , Han ES . Starea științei: rolul HIPEC în tratamentul cancerului ovarian . Ginecol Oncol . 2021 ; 160 ( 2 ): 364 – 368 . doi: 10.1016/j.ygyno.2020.12.029
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 28 Tan W , Deng Q , Lin S , Wang Y , Xu G . Comparația dintre ablația cu microunde și ablația cu radiofrecvență pentru carcinomul hepatocelular: o revizuire sistematică și meta-analiză . Int J Hipertermie . 2019 ; 36 ( 1 ): 264 – 272 . doi: 10.1080/02656736.2018.1562571
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 29 Morita M , Kuwano H , Araki K , et al. Semnificația prognostică a infiltrației limfocitelor după chimioradioterapie preoperatorie și hipertermie pentru cancerul esofagian . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2001 ; 49 ( 5 ): 1259 – 1266 . doi: 10.1016/s0360-3016(00)01465-6
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 30 Cheng HW , Tsao HY , Chiang CS , Chen SY . Progrese în imunoteranosticele cancerului mediate de nanoparticule magnetice . Adv Healthc Mater . 2021 ; 10 ( 1 ):e2001451. doi: 10.1002/adhm.202001451
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 31 Duan X , Wang M , Han X , et al. Utilizarea combinată a ablației cu microunde și a imunoterapiei celulare induce imunitatea nespecifică a șoarecilor model de carcinom hepatocelular . Ciclul celular . 2020 ; 19 ( 24 ): 3595 – 3607 . doi: 10.1080/15384101.2020.1853942
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 32 Kole C , Charalampakis N , Tsakatikas S , et al. Imunoterapia pentru carcinomul hepatocelular: o actualizare 2021 . Cancer (Basel) . 2020 ; 12 ( 10 ): 2859 . doi: 10.3390/cancers12102859
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 33 Rangamuwa K , Leong T , Weeden C , et al. Ablația termică în cancerul pulmonar fără celule mici: o revizuire a modalităților de tratament și dovezi pentru combinație cu inhibitori ai punctelor de control imunitare . Transl Lung Cancer Res. 2021 ; 10 ( 6 ): 2842 – 2857 . doi: 10.21037/tlcr-20-1075
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 34 Li Z , Deng J , Sun J , Ma Y . Hipertermia care vizează micromediul tumoral facilitează inhibitorii punctelor de control imun . Front Immunol . 2020 ; 11 :595207. doi: 10.3389/fimmu.2020.595207
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 35 Chang M , Hou Z , Wang M , Li C , Lin J. Progrese recente în imunoterapia sinergică bazată pe terapia hipertermiei . Adv Mater . 2021 ; 33 ( 4 ): e2004788. doi: 10.1002/adma.202004788
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 36 Tang S , Ning Q , Yang L , Mo Z , Tang S . Mecanisme de evadare imună în ciclul imunitar al cancerului . Int Imunofarmacol . 2020 ; 86 :106700. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106700
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 37 Dong Y , Wong JSL , Sugimura R , et al. Progrese recente și perspective de viitor în terapia combinată bazată pe puncte de control imun (ICI) pentru HCC avansat . Cancer (Basel) . 2021 ; 13 ( 8 ):1949. Publicat 2021 Apr 18. doi: 10.3390/cancers13081949
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 38 Das S , Johnson DB . Evenimentele adverse legate de imunitate și eficacitatea antitumorală a inhibitorilor punctelor de control imun . J Imunalt cancer . 2019 ; 7 ( 1 ): 306 . doi: 10.1186/s40425-019-0805-8
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 39 Ho WJ , Jaffee EM , Zheng L. Micromediul tumoral în cancerul pancreatic – provocări și oportunități clinice . Nat Rev Clin Oncol . 2020 ; 17 ( 9 ): 527 – 540 . doi: 10.1038/s41571-020-0363-5
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 40 Klemm F , Joyce JA . Reglarea micromediului a răspunsului terapeutic în cancer . Trends Cell Biol . 2015 ; 25 ( 4 ) : 198-213 . _ doi: 10.1016/j.tcb.2014.11.006
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 41 Wang S , He Z , Wang X , Li H , Liu XS . Prezentarea antigenului și imunogenitatea tumorii în predicția răspunsului la imunoterapie în cancer . Elife . 2019 ; 8 :e49020. doi: 10.7554/eLife.49020
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 42 Goliwas KF , Deshane JS , Elmets CA , Athar M. Mișcarea terapiei imune. Vizând înainte TME . Physiol Rev. 2021 ; 101 ( 2 ): 417 – 425 . doi: 10.1152/physrev.00008.2020
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 43 Lee SY , Fiorentini G , Szasz AM , Szigeti G , Szasz A , Minnaar CA . Quo vadis hipertermie oncologică (2020)? Front Oncol . 2020 ; 10 : 1690 . doi: 10.3389/fonc.2020.01690
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 44 Cheng Y , Weng S , Yu L , Zhu N , Yang M , Yuan Y . Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligne . Integr Cancer Ther . 2019 ; 18 : 1534735419876345 . doi: 10.1177/1534735419876345
  • Vedere
  • Web of Science® Google Scholar
• 45 Payne M , Bossmann SH , Basel MT . Tratament direct versus indirect: efecte termo-ablative și hipertermie ușoară . Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol . 2020 ; 12 ( 5 ): e1638. doi: 10.1002/wnan.1638
  • Vedere
  • PubMed Google Scholar
• 46 De Vita E , De Landro M , Massaroni C , et al. Analiza termică bazată pe senzori cu fibră optică a răcirii țesuturilor mediate de perfuzie în ficat supus ablației cu laser . IEEE Trans Biomed Eng . 2021 ; 68 ( 3 ): 1066 – 1073 . doi: 10.1109/TBME.2020.3004983
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 47 Scutigliani EM , Liang Y , Crezee H , Kanaar R , Krawczyk PM . Modularea răspunsului la stresul termic pentru a îmbunătăți tratamentele anticancer bazate pe hipertermie . Cancer (Basel). 2021 ; 13 ( 6 ): 1243. Publicat 2021 Mar 12. doi: 10.3390/cancers13061243
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 48 Ng KKC , Chok KSH , Chan ACY și colab. Studiu clinic randomizat de rezecție hepatică versus ablație cu radiofrecvență pentru carcinomul hepatocelular în stadiu incipient . Br J Surg . 2017 ; 104 ( 13 ): 1775 – 1784 . doi: 10.1002/bjs.10677
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 49 van Rhoon GC , Franckena M , Ten Hagen TLM . O doză termică moderată este suficientă pentru termochimioterapia eficientă gratuită și bazată pe TSL . Adv Drug Deliv Rev. 2020 ; 163-164 : 145 – 156 . doi: 10.1016/j.addr.2020.03.006
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 50 Mortezaee K , Najafi M . Sistemul imunitar în radioterapia cancerului: mecanisme de rezistență și perspective de terapie . Crit Rev Oncol Hematol . 2021 ; 157 :103180. doi: 10.1016/j.critrevonc.2020.103180
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 51 Liu X , Hogg GD , DeNardo DG . Regândirea blocării punctelor de control imunitar: „Dincolo de celula T” . J Imunalt cancer . 2021 ; 9 ( 1 ): e001460. doi: 10.1136/jitc-2020-001460
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 52 Lv W , Cao M , Liu J , Hei Y , Bai J . Nanozimele sensibile la micromediu tumoral realizează cataliză multiplă îmbunătățită fototermal împotriva hipoxiei tumorale [publicat online înainte de tipărire, 15 august 2021] . Acta Biomater . 2021 ; 135 : 617 – 627 . doi: 10.1016/j.actbio.2021.08.015
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 53 Liu Q , Fan T , Zheng Y , et al. Nanoparticule de fosfor negru încapsulate în exozomi imunogeni ca o foto-nanovaccină eficientă împotriva cancerului . La scară nanometrică . 2020 ; 12 ( 38 ): 19939 – 19952 . doi: 10.1039/d0nr05953f
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 54 Toraya-Brown S , Fiering S . Hipertermia tumorală locală ca imunoterapie pentru cancerul metastatic . Int J Hipertermie . 2014 ; 30 ( 8 ): 531 – 539 . doi: 10.3109/02656736.2014.968640
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 55 Dieing A , Ahlers O , Hildebrandt B , et al. Efectul hipertermiei induse asupra sistemului imunitar . Prog Brain Res . 2007 ; 162 : 137 – 152 . doi: 10.1016/S0079-6123(06)62008-6
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 56 Du G , Liu Y , Li J , Liu W , Wang Y , Li H . Micromediul hipotermic joacă un rol cheie în subversia imună a tumorii . Int Imunofarmacol . 2013 ; 17 ( 2 ): 245 – 253 . doi: 10.1016/j.intimp.2013.06.018
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 57 Guo D , Chen Y , Wang S , et al. Exozomii din celulele tumorale stresate de căldură inhibă creșterea tumorii prin conversia celulelor T reglatoare în celule Th17 prin IL-6 . Imunologie . 2018 ; 154 ( 1 ): 132 – 143 . doi: 10.1111/imm.12874
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 58 Mace TA , Zhong L , Kokolus KM , Repasky EA . Producția de IFN-γ a celulelor T efectoare CD8+ și citotoxicitatea sunt îmbunătățite de hipertermie ușoară . Int J Hipertermie . 2012 ; 28 ( 1 ): 9 – 18 . doi: 10.3109/02656736.2011.616182
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 59 Cippitelli M , Fionda C , Di Bona D , Piccoli M , Frati L , Santoni A . Hipertermia îmbunătățește expresia genei ligandului CD95 în limfocitele T. J Immunol . 2005 ; 174 ( 1 ): 223 – 232 . doi: 10.4049/jimmunol.174.1.223
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 60 Hou YJ , Yang XX , Liu RQ și colab. Mecanismul patologic al terapiei fotodinamice și al terapiei fototermale pe bază de nanoparticule . Int J Nanomedicina . 2020 ; 15 : 6827 – 6838 . doi: 10.2147/IJN.S269321
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 61 Ahmed A , Tait SWG . Vizând moartea celulelor imunogene în cancer . Mol Oncol . 2020 ; 14 ( 12 ) : 2994-3006 . _ doi: 10.1002/1878-0261.12851
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 62 He K , Liu P , Xu LX . Terapia crio-termică a eradicat melanomul la șoareci prin declanșarea unui răspuns imun de memorie antitumoral mediat de celulele T CD4+ . Moartea celulară Dis . 2017 ; 8 ( 3 ): e2703 . Publicat 2017 Mar 23. doi: 10.1038/cddis.2017.125
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 63 Xue T , Liu P , Zhou Y , et al. Micromediul fenotipic „acut” indus de interleukina-6 promovează imunitatea anti-tumorală Th1 în terapia crio-termică dezvăluită prin proteomica de monitorizare cu pușcă și reacții paralele . Teranostice . 2016 ; 6 ( 6 ) : 773-794 . _ doi: 10.7150/thno.14394
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 64 Osipov A , Lim SJ , Popovic A , et al. Povara mutațională a tumorii, toxicitatea și răspunsul inhibitorilor punctului de control imun care vizează PD(L)1, CTLA-4 și combinație: o analiză de meta-regresie . Clin Cancer Res . 2020 ; 26 ( 18 ): 4842 – 4851 . doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0458
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 65 Joiner JB , Pylayeva-Gupta Y , Dayton PA . Ultrasunete focalizate pentru imunomodularea micromediului tumoral . J Immunol . 2020 ; 205 ( 9 ): 2327 – 2341 . doi: 10.4049/jimmunol.1901430
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 66 Rangamuwa K , Leong T , Bozinovski S , et al. Creșterea exprimării tumorii PD-L1 în cancerul pulmonar fără celule mici după ablația bronhoscopică cu vapori termici . Transl Lung Cancer Res . 2021 ; 10 ( 6 ): 2858 – 2864 . doi: 10.21037/tlcr-21-76
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 67 Wu Y , Li Q , Shim G , Oh YK . Hidrogel ADN CpG încărcat cu melanină pentru modularea micromediului imunitar tumoral . J Eliberare control . 2021 ; 330 : 540 – 553 . doi: 10.1016/j.jconrel.2020.12.040
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 68 Adnan A , Muñoz NM , Prakash P , Habibollahi P , Cressman ENK , Sheth RA . Hipertermia și imunitatea tumorală . Cancer (Basel). 2021 ; 13 ( 11 ): 2507. Publicat 21 mai 2021. doi: 10.3390/cancers13112507
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 69 Garg AD , Romano E , Rufo N , Agostinis P . Fagocitoza imunogenă versus tolerogenă în timpul terapiei anticancer: mecanisme și traducere clinică . Moartea celulară diferă . 2016 ; 23 ( 6 ) : 938-951 . _ doi: 10.1038/cdd.2016.5
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 70 Cao G , Wang J , Zheng X , Wei H , Tian Z , Sun R . Terapia tumorală funcționează ca inductori de stres pentru a crește sensibilitatea tumorii la citoliza celulelor ucigașe naturale (NK) prin reglarea în sus a ligandului B7-H6 NKp30 . J Biol Chem . 2015 ; 290 ( 50 ): 29964 – 29973 . doi: 10.1074/jbc.M115.674010
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 71 Kubista B , Trieb K , Blahovec H , Kotz R , Micksche M . Hipertermia crește susceptibilitatea celulelor condro- și osteosarcomului la liza mediată de celule natural killer . Anticancer Res . 2002 ; 22 ( 2A ) : 789-792 . _
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 72 van den Bijgaart RJ , Eikelenboom DC , Hoogenboom M , Fütterer JJ , den Brok MH , Adema GJ . Ecografia focalizată termică și mecanică de mare intensitate: perspective asupra ablației tumorii, efecte imune și strategii combinate . Cancer Immunol Immunother . 2017 ; 66 ( 2 ): 247 – 258 . doi: 10.1007/s00262-016-1891-9
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 73 Shi L , Chen L , Wu C , et al. Blocarea PD-1 stimulează răspunsurile imune adaptative provocate de ablația cu radiofrecvență împotriva tumorii . Clin Cancer Res . 2016 ; 22 ( 5 ): 1173 – 1184 . doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1352
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 74 Han X , Wang R , Xu J și colab. Ablația termică in situ a tumorilor în combinație cu nano-adjuvant și blocarea punctelor de control imun pentru a inhiba metastaza și recurența cancerului . Biomateriale . 2019 ; 224 :119490. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.119490
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 75 Pan J , Hu P , Guo Y , et al. Hipertermie magnetică combinată și terapie imună pentru tratamente tumorale primare și metastatice . ACS Nano . 2020 ; 14 ( 1 ): 1033 – 1044 . doi: 10.1021/acsnano.9b08550
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 76 Hu C , Cai L , Liu S , Liu Y , Zhou Y , Pang M . Polimer organic covalent la scară nanometrică dopat cu cupru pentru terapie sinergică foto/chimiodinamică și imunoterapie augmentată . Bioconjug Chem . 2020 ; 31 ( 6 ): 1661 – 1670 . doi: 10.1021/acs.bioconjchem.0c00209
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 77 Luo L , Yang J , Zhu C și colab. Eliberarea susținută a peptidei anti-PD-1 pentru imunoterapie durabilă împreună cu ablația fototermală împotriva tumorilor primare și la distanță . J Eliberare control . 2018 ; 278 : 87-99 . _ _ doi: 10.1016/j.jconrel.2018.04.002
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 78 Huang L , Li Y , Du Y , et al. Terapia fototermală ușoară potențează tratamentul anti-PD-L1 pentru tumorile reci din punct de vedere imunologic printr-o strategie all-in-one și all-in-control . Nat Commun . 2019 ; 10 ( 1 ): 4871 . doi: 10.1038/s41467-019-12771-9
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 79 Yu Q , Tang X , Zhao W și colab. Hipertermia ușoară promovează imunoterapia bazată pe blocarea punctelor de control imun împotriva cancerului pancreatic metastatic, folosind nanoparticule ajustabile în dimensiune☆ [publicat online înainte de tipărire, 14 mai 2021] . Acta Biomater . 2021 ; 133 : 244 – 256 . doi: 10.1016/j.actbio.2021.05.002
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 80 Lloret M , García-Cabrera L , Hernandez A , Santana N , López-Molina L , Lara PC . Fezabilitatea unui program de hipertermie profundă și radioterapie pentru tumori avansate: prima experiență spaniolă . Clin Transl Oncol . 2019 ; 21 ( 12 ): 1771 – 1775 . doi: 10.1007/s12094-019-02097-9
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 81 Li W , Yu H . Separarea sau combinarea inhibitorilor punctelor de control imun (ICI) și radioterapie în tratamentul metastazelor cerebrale NSCLC . J Cancer Res Clin Oncol . 2020 ; 146 ( 1 ): 137 – 152 . doi: 10.1007/s00432-019-03094-9
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 82 Oei AL , Korangath P , Mulka K , et al. Îmbunătățirea efectului abscopal al radiațiilor și al terapiilor cu inhibitori ai punctelor de control imun cu hipertermie a nanoparticulelor magnetice într-un model de cancer de sân metastatic . Int J Hipertermie . 2019 ; 36 ( sup1 ): 47 – 63 . doi: 10.1080/02656736.2019.1685686
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 83 Lyu N , Kong Y , Li X și colab. Ablația repornește răspunsul în carcinomul hepatocelular avansat cu răspuns stabil sau atipic în timpul terapiei PD-1: un studiu de dovadă a conceptului . Front Oncol . 2020 ; 10 : 580241 . doi: 10.3389/fonc.2020.580241
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 84 Granito A , Marinelli S , Terzi E , et al. Capecitabina metronomică ca tratament de linia a doua în carcinomul hepatocelular după insuficiența sorafenibului . Dig Liver Dis . 2015 ; 47 ( 6 ): 518 – 522 . doi: 10.1016/j.dld.2015.03.010
  • Vedere
  • CAS PubMed Google Scholar
• 85 Duffy AG , Ulahannan SV , Makorova-Rusher O , et al. Tremelimumab în combinație cu ablația la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat . J Hepatol . 2017 ; 66 ( 3 ): 545 – 551 . doi: 10.1016/j.jhep.2016.10.029
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 86 Xie C , Duffy AG , Mabry-Hrones D , et al. Tremelimumab în combinație cu ablația cu microunde la pacienții cu cancer refractar al tractului biliar . Hepatologie . 2019 ; 69 ( 5 ): 2048 – 2060 . doi: 10.1002/hep.30482
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 87 Walter T , Horgan AM , McNamara M , et al. Fezabilitatea și beneficiile chimioterapiei de linia a doua în cancerul avansat al tractului biliar: un studiu retrospectiv amplu . Eur J Cancer . 2013 ; 49 ( 2 ): 329 – 335 . doi: 10.1016/j.ejca.2012.08.003
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 88 Kleef R , Moss R , Szasz AM , Bohdjalian A , Bojar H , Bakacs T . Remisie clinică completă a metastazei pulmonare a cancerului de sân triplu negativ în stadiul IV, administrând blocarea punctului de control imun cu doze mici în combinație cu hipertermie și Interleukin-2 [corecția publicată apare în Integr cancer Ther. 2019 ianuarie-dec;18:1534735419854816] . Integr Cancer Ther . 2018 ; 17 ( 4 ): 1297 – 1303 . doi: 10.1177/1534735418794867
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 89 Kleef R , Nagy R , Baierl A , et al. Ipilimumab în doză mică plus nivolumab combinat cu IL-2 și hipertermie la pacienții cu cancer cu boală avansată: constatări exploratorii ale unei serii de cazuri de 131 de cancere în stadiul IV – un studiu retrospectiv al unei singure instituții . Cancer Immunol Immunother . 2021 ; 70 ( 5 ): 1393 – 1403 . doi: 10.1007/s00262-020-02751-0
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 90 Wei Z , Yang X , Ye X și colab. Camrelizumab combinat cu ablația cu microunde îmbunătățește rata de răspuns obiectiv în cancerul pulmonar avansat fără celule mici . J Cancer Res Ther . 2019 ; 15 ( 7 ): 1629 – 1634 . doi: 10.4103/jcrt.JCRT_990_19
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 91 Matsumoto K , Yamamoto N , Hagiwara S , et al. Optimizarea hipertermiei și imunoterapiei cu celule dendritice pentru carcinomul cu celule scuamoase . Oncol Rep . 2011 ; 25 ( 6 ): 1525 – 1532 . doi: 10.3892/or.2011.1232
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 92 Chen H , Luan X , Paholak HJ și colab. Epuizarea Tregs asociate tumorii prin hipertermie mediată de nanoparticule pentru a îmbunătăți imunoterapia anti-CTLA-4 . Nanomedicina (Londra) . 2020 ; 15 ( 1 ) : 77-92 . _ doi: 10.2217/nnm-2019-0190
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 93 Shi L , Wang J , Ding N , et al. Inflamația indusă de ablația incompletă cu radiofrecvență accelerează progresia tumorii și împiedică imunoterapia PD-1 . Nat Commun . 2019 ; 10 ( 1 ): 5421 . doi: 10.1038/s41467-019-13204-3
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 94 Choi J , Lee SY . Caracteristicile clinice și tratamentul evenimentelor adverse legate de imunitate ale inhibitorilor punctelor de control imun . Rețeaua imună . 2020 ; 20 ( 1 ): e9. Publicat 2020 Feb 17. doi: 10.4110/in.2020.20.e9
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 95 De Velasco G , Je Y , Bossé D , et al. Meta-analiză cuprinzătoare a evenimentelor adverse cheie legate de imun de la inhibitorii CTLA-4 și PD-1/PD-L1 la pacienții cu cancer [corecția publicată apare în cancer Immunol res. 2018 Apr;6(4):498-499] . Cancer Immunol Res . 2017 ; 5 ( 4 ): 312 – 318 . doi: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0237
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 96 Martins F , Sofiya L , Sykiotis GP , et al. Efectele adverse ale inhibitorilor punctului de control imun: epidemiologie, management și supraveghere . Nat Rev Clin Oncol . 2019 ; 16 ( 9 ): 563 – 580 . doi: 10.1038/s41571-019-0218-0
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 97 Dhawan S , Bartek Jr. , Chen CC . Eficiența costurilor a ablației stereotactice cu laser (SLA) pentru tumorile cerebrale . Int J Hipertermie . 2020 ; 37 ( 2 ): 61 – 67 . doi: 10.1080/02656736.2020.1774084
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 98 Froelich MF , Schnitzer ML , Rathmann N , et al. Analiza cost-eficacității ablației locale și intervenției chirurgicale pentru metastazele hepatice ale cancerului colorectal oligometastatic . Cancer (Basel). 2021 ; 13 ( 7 ): 1507. Publicat 25 mar 2021. doi: 10.3390/cancers13071507
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 99 Hamilton TD , MacNeill AJ , Lim H , Hunink MGM . Analiza cost-eficacității chirurgiei citoreductive și HIPEC în comparație cu chimioterapia sistemică în carcinomatoza peritoneală izolată din cancerul colorectal metastatic . Ann Surg Oncol . 2019 ; 26 ( 4 ): 1110 – 1117 . doi: 10.1245/s10434-018-07111-y
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 100 de Miguel M , Calvo E . Provocări clinice ale inhibitorilor punctelor de control imun . Celula canceroasă . 2020 ; 38 ( 3 ): 326 – 333 . doi: 10.1016/j.ccell.2020.07.004
  • Vedere
  • PubMed Web of Science® Google Scholar
• 101 Kok HP , Cressman ENK , Ceelen W , et al. Tehnologia de încălzire pentru tumorile maligne: o revizuire . Int J Hipertermie . 2020 ; 37 ( 1 ): 711 – 741 . doi: 10.1080/02656736.2020.1779357
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 102 Winter L , Oberacker E , Paul K , et al. Termometria prin rezonanță magnetică: metodologie, capcane și soluții practice . Int J Hipertermie . 2016 ; 32 ( 1 ) : 63-75 . _ doi: 10.3109/02656736.2015.1108462
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 103 Notter M , Piazena H , Vaupel P . Reiradierea hipofracționată a cancerului de sân recurent de dimensiuni mari cu hipertermie infraroșie cu apă filtrată cu apă, controlată prin termografie, fără contact: un studiu retrospectiv pe 73 de pacienți . Int J Hipertermie . 2017 ; 33 ( 2 ): 227 – 236 . doi: 10.1080/02656736.2016.1235731
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 104 Cheng Y , Bao D , Chen X , et al. Nanosistem de aur declanșat cu microunde/țintit HSP pentru terapia fototermală a cancerului de sân triplu negativ . Int J Pharm . 2021 ; 593 :120162. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.120162
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 105 Wang C , Ye Y , Hochu GM , Sadeghifar H , Gu Z . Imunoterapie îmbunătățită împotriva cancerului prin livrarea asistată de plasture cu microac a anticorpului anti-PD1 . Nano Lett . 2016 ; 16 ( 4 ): 2334 – 2340 . doi: 10.1021/acs.nanolett.5b05030
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 106 Ji Y , Winter L , Navarro L , et al. Eliberarea controlată a medicamentelor din nanogeluri termosensibile: un studiu de fezabilitate a rezonanței magnetice termice . Cancer (Basel). 2020 ; 12 ( 6 ): 1380. Publicat 27 mai 2020. doi: 10.3390/cancers12061380
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 107 Dong X , Cheng R , Zhu S , şi colab. Un nanoradiosensibilizator WO2.9-WSe2 structurat cu heterojoncție crește ablația locală a tumorii și imunoterapie de blocare a punctului de control la doza mică de radiație . ACS Nano . 2020 ; 14 ( 5 ): 5400 – 5416 . doi: 10.1021/acsnano.9b08962
  • Vedere
  • CAS PubMed Web of Science® Google Scholar

Citând Literatura

Numărul de ori citat conform CrossRef: 3

• Ishdeep Kaur, Terence Tieu, Veerasikku G. Deepagan, Muhammad A. Ali, Fahad Alsunaydih, David Rudd, Maliheh A. Moghaddam, Laure Bourgeois, Timothy E. Adams, Kristofer J. Thurecht, Mehmet Yuce, Anna Cifuentes-Rius, Nicolas H Voelcker, Combinația de chimioterapie și hipertermie ușoară folosind nanoparticule țintite: o modalitate potențială de tratament pentru cancerul de sân , Pharmaceutics , 10.3390/pharmaceutics15051389 , 15 , 5 , (1389) , (2023) .
  • Vedere
• Elena Obrador, Alegría Montoro, Ionizing Radiation, Antioxidant Response and Oxidative Damage: Radiomodulators , Antioxidants , 10.3390/antiox12061219 , 12 , 6 , (1219) , (2023) .
  • Vedere
• Vladimir Mulens-Arias, Alba Nicolás-Boluda, Florent Carn, Florence Gazeau, Polietilenimină cationică (PEI)–Nanocompozite de aur Modulează activarea macrofagelor și reprogramează sânul șoarecelui triplu negativ MET-1 Tumor Imunologic Micromediu , Farmaceutică , 10.339410,339410,22341 , (2234) , (2022) .
  • Vedere

Tratament combinat cu radiații și hipertermie în melanomul malign metastatic

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereD. Gonzalez Gonzalez ¹,JDP van Dijk ¹,LECM Blank ¹,Ph. Rümke ²Afișați mai multeAdaugă la MendeleyAcțiuneCita

https://doi.org/10.1016/S0167-8140(86)80016-0Obțineți drepturi și conținut

rezumat

La 24 de pacienți cu melanom malign metastatic, tratamentul combinat cu radiații și hipertermie a fost administrat la 38 de localizări, doar radiația la 8 localizări comparative și numai hipertermia la 3 localizări. Hipertermia a fost administrată timp de o oră folosind un generator de microunde de 433 MHz. Tratamentul termic a fost dat în 30 de minute după iradiere. Deși s-a urmărit o temperatură intratumorală de 43°C, au apărut variații considerabile în timpul unei ședințe și de la ședință la ședință. Programele de radiație au constat fie într-o fracție mare (6-8 Gy) o dată pe săptămână în 14-21 de zile, fie în două fracțiuni (4-5 Gy) de două ori pe săptămână în 21 de zile. În lotul de pacienți care au primit iradiere o dată pe săptămână, au fost administrate trei tratamente termice. În programul de radiații de două ori pe săptămână, au fost date șase ședințe de căldură. Rata globală de răspuns complet (RC) la pacienții care au primit tratament combinat a fost de 50%. În lotul de pacienți tratați cu hipertermie și scheme de iradiere de 8 Gy pe fracție, rata CR a fost de 83%. Numai iradierea a atins o rată de CR de 38%, dar unele dintre aceste CR au recidivat în timpul urmăririi, în timp ce zona comparativă tratată cu radiații și căldură a rămas sub control în acest moment. Leziunile tratate numai cu căldură nu au prezentat niciun răspuns la tratament. În general, s-a observat o intensificare a reacțiilor cutanate acute. Cu toate acestea, deoarece dozele totale au fost relativ mici, această îmbunătățire nu a constituit o problemă clinică. CR pare să apară mai frecvent în tumori de dimensiuni mici. Temperatura cea mai ridicată și cea mai scăzută înregistrată vreodată în timpul oricărei sesiuni de hipertermie nu pare să se coreleze cu răspunsul tumorii.

Referințe (22)

• Arcangeli G. şi colab.Controlul tumorii și câștigul terapeutic cu diferite scheme de radioterapie combinată și hipertermie externă locală în cancerul umanInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz.(1983)
• Harwood A.R. et al.Radioterapia pentru melanom malign: o reevaluareTratamentul Cancerului. Rev.(1981)
• Scott R.S. et al.Hipertermie locală în combinație cu radioterapie definitivă: clearance-ul tumorii crescut, rata de recurență redusă în urmărirea prelungităInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz.(1984)
• Trott K.R. et al.Radiosensibilitatea melanoamelor maligne. II. Studii cliniceInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz.(1981)
• Wike-Hooley J.L. și colab.Relevanța pH-ului pentru tratamentul bolilor maligneRadiother. Oncol.(1984)
• Adam J.S. et al.Rata de răspuns a melanomului malign la iradierea cu fracțiuni mariBr. J. Radiol.(1982)
• Barranco S.C. și colab.Răspunsul la radiații al celulelor umane de melanom malign crescute in vitroCancer Res.(1971)
• Fowler J.F.Radioresponsibilitatea melanomului malign la iradierea fracționatăInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz.(1984)
• Gibbs F.A. și colab.Dozimetria clinică termală: de ce și cum
• Halbermalz H.J. și colab.Radioterapia melanomului malignCancer(1976)

Vedeți mai multe referințe

Citat de (57)

• Hipertermie2010, Manualul Leibel și Phillips de oncologie radiațiilor, ediția a treia
• Radioterapia pentru melanom malign1996, Clinicile chirurgicale din America de NordAfișați rezumatul
• Rațiune biologică și experiență clinică cu hipertermie1996, Studii clinice controlateAfișați rezumatul
• Experiență clinică folosind hipertermia capacitivă cu radiofrecvență de 8 MHz în combinație cu radioterapie: Rezultatele unui studiu de fază I II1995, Jurnalul Internațional de Oncologie Radiațională, Biologie, Fizică
• Studiu randomizat al hipertermiei ca adjuvant la radioterapie pentru melanomul malign recurent sau metastatic1995, The LancetAfișați rezumatul
• Un studiu computațional al hipertermiei canceroase bazat pe nanoconstrucții magnetice vasculare2016, Royal Society Open Science

Vezi toate articolele care citează despre Scopus

Hipertermie și radiații în melanomul malign avansat

☆

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereKayihan Engin M.D.,Leslie Tupchong M.D.,D. Phil,Frank M. Waterman PH.D.,David T. Moylan M.D.,Rudolph E. Nerlinger B.S.,Dennis B. Leeper Ph.D.Afișați mai multeAdaugă la MendeleyAcțiuneCita

https://doi.org/10.1016/0360-3016(93)90149-PObțineți drepturi și conținut

Abstract

Melanomul avansat (48 de leziuni la 40 de pacienți) a fost tratat cu hipertermie externă cu microunde combinată cu radioterapie între 1980-1988. Treizeci și trei de leziuni la 28 de pacienți au fost evaluate pentru răspunsul tumoral (vârsta medie 64 de ani, 19 bărbați, 9 femei). Leziunile evaluabile au primit 13 până la 66 Gy (media 37 ± 2 Gy) în 5 până la 16 fracții (media de 10) în 14 până la 56 de zile scurse (media de 25). Volumul tumorii (π/6∗lungime∗lăţime∗adâncime) a fost de 62 ± 16 cm3 ⁽ 1-377 cm3 ⁾ . Hipertermia a fost administrată în 6,6 ± 0,4 ședințe (interval 1-14), au existat 3,2 ± 0,4 senzori termici per tumoră (interval 1-11) și 27 de câmpuri au fost tratate de două ori pe săptămână (82%). Din cele 33 de leziuni evaluabile, 12 au prezentat un răspuns complet (36%), iar 17 au avut un răspuns parțial (52%). Printre cei 12 respondenți completi au fost observate patru recidive (33%) la 8,6 ± 1,4 luni (mediana de 8,2 luni). În tumorile superficiale cu adâncime ≤ 3 cm și cu dimensiuni laterale la 2 cm de limitele aplicatorului cu microunde, rata de răspuns complet a fost de 50% (11/22); în timp ce pentru pacienții cu tumori mai profunde cu adâncime > 3 cm, rata de răspuns complet a fost de 9% (1/11), p = 0,02. Doza termică minimă a tumorii în timpul primei ședințe de tratament cu hipertermie a fost corelată cu răspunsul ( ₄₃ min1 = 20 ± 7 vs. 6 ± 3 minEg43°C pentru respondenții completi și, respectiv, necompleți, p = 0,06); și 7 din 10 leziuni care au avut t ₄₃ minl ⩽ 8 minEg43°C au obținut un răspuns complet, în timp ce doar 5 din 22 leziuni (23%) care au avut t ₄₃ min1 < 8 minEg43°C au obținut acest lucru ( p = 0,01). Cu toate acestea, nici temperatura minimă a tumorii în timpul primului tratament, temperatura mediană minimă a tumorii pentru toate sesiunile de tratament și nici suma dozei termice minime pentru toate sesiunile de tratament nu au fost corelate cu răspunsul tumorii. Douăzeci și trei de pacienți cu 28 de leziuni au murit în timpul urmăririi (82%). Supraviețuirea pentru pacienții cu răspuns complet cu leziuni superficiale a fost de 21,3 ± 1,5 luni, comparativ cu 4,5 ± 0,5 luni pentru pacienții cu leziuni superficiale care nu au prezentat un răspuns complet ( p = 0,0001). Pentru pacienții cu leziuni cu răspuns incomplet mai adânc de 3 cm, supraviețuirea a fost de 4,4 ± 0,6 luni. Douăzeci de leziuni au fost tratate fără nicio reacție cutanată (42%, 20/48). Dintre restul, 23 aveau eritem (48%, 23/48), șapte aveau vezicule (14%, 7/48) și unul avea ulcerații ale pielii. S-a ajuns la concluzia că hipertermia poate crește rata de răspuns complet a leziunilor superficiale ale melanomului malign la aproximativ 50% de la aproximativ 9% în tumorile cu așezare mai profundă > 3 cm adâncime care probabil nu sunt complet încălzibile cu un dispozitiv superficial.

• Articolul anterior în ediție
• Următorul articol în ediție 

Vizualizați PDF

Referințe

1. 1.G. Arcangeli , M. Benassi , A. Cividalli , GA Lovisolo , F. MauroRadioterapia și hipertermia. Analiza rezultatelor clinice și identificarea variabilelor de prognosticCancer , 60 ( 1987 ) , p. 950 – 956 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.Vedeți în ScopusGoogle Academic
2. 2.MW Dewhirst , DA Sim , K. Forsyth , KJ Grochowski , S. Wilson , E. BicknellControl local și metastaze la distanță în melanoamele maligne canine primare tratate cu hipertermie și/sau radioterapieInt. J. Hyperther. , 3 ( 1985 ) , p. 219 – 234 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic
3. 3.MW Dewhirst , DA Sim , S. Sapareto , WG ConnorImportanța temperaturii minime a tumorii în determinarea răspunsurilor timpurii și pe termen lung ale tumorilor spontane ale animalelor de companie la căldură și radiațiiCancer Res. , 44 ( 1984 ) , p. 43 – 50Vedeți în ScopusGoogle Academic
4. 4.B. Emami , CA Perez , J. Konefal , MV Pilepich , L. Leybovich , W. Straube , D. von Gerichten , MA HedermanTermoradioterapia melanomului malignInt. J. Hyperther. , 4 ( 1988 ) , p. 373 – 381 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic
5. 5.K. Engin , L. Tupchong , FM Waterman , LL Hoh , JD McFarlane , RE Nerlinger , DB LeeperTermoradioterapia pentru sarcomul avansat al țesuturilor moiEndocurieter. Hyperther. Oncol. , 8 ( 1992 ) , p. 19 – 26Vedeți în ScopusGoogle Academic
6. 6.K. Engin , L. Tupchong , FM Waterman , JR Cater , S. Reisinger , A. Koppel , D. Dietz , L. Hoh , JD McFarlane , DB LeeperTermoradioterapie pentru depozitele tumorale superficiale la nivelul capului și gâtuluiRadiother. Oncol. ( 1992 )depusGoogle Academic
7. 7.LG Feun , J. Gutterman , A. Burgess , et al.Istoria naturală a melanomului metastatic rezecabilCancer , 50 ( 1982 ) , p. 1656 – 1663 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.Vedeți în ScopusGoogle Academic
8. 8.JG Fortner , EW Strong , RJ Mulcare , D. Schottenfeld , BJ MacLeanTratamentul chirurgical al melanomului recurentSurg. Clin. Nord. A.m. , 54 ( 1974 ) , p. 865 – 870Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
9. 9.JF FowlerFormula liniar-quadratică și progresul în radioterapia fracționatăBr. J. Radiol. , 62 ( 1989 ) , p. 679 – 694Vezi articolul CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic
10. 10.D. Gonzales Gonzales , JDP van Dijk , LECM Blank , P. RumkeTratamentul combinat cu radiații și hipertermie în melanomul metastaticRadiother. Oncol. , 6 ( 1986 ) , p. 105 – 113Google Academic
11. 11.EL Kaplan , P. MeierEstimare neparametrică din observații incompleteJournal of American Statistics Association , 53 ( 1958 ) , pp. 457 – 481Vedeți în ScopusGoogle Academic
12. 12.DS Kapp , IA Petersen , RS Cox , GM Hahn , P. Fessenden , SD Prionas , ER Lee , JL Meyer , TV Samulski , MA BagshawDouă sau șase tratamente pentru hipertermie ca adjuvant la radioterapie produc răspunsuri tumorale similare: Rezultatele unui studiu randomizatInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. , 19 ( 1990 ) , p. 1481 – 1495Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
13. 13.JH Kim , EW Hahn , SA AhmedHipertermie combinată și radioterapie pentru melanoamele maligneCancer , 50 ( 1982 ) , p. 478 – 482 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.Vedeți în ScopusGoogle Academic
14. 14.D. LeeperHipertermia adjuvantă în radioterapie( Ediția a 5-a ) PB Chretien , și colab. (Eds.) , Cancerul capului și gâtului , voi. I , BC Decker, Inc , Philadelphia ( 1985 ) , pp. 338 – 345Google Academic
15. 15.EF McClay , MJ Mastrangelo , RE Bellet , et al.Chimioterapia combinată și terapia hormonală în tratamentul melanomului malignTratamentul Cancerului. Rep. , 71 ( 1987 ) , p. 465 – 469Vedeți în ScopusGoogle Academic
16. 16.EF McClay , MJ MastrangeloChimioterapia sistemică pentru melanomul metastaticSemin. Oncol. , 15 ( 1988 ) , p. 569 – 577Vedeți în ScopusGoogle Academic
17. 17.RJ Myerson , BN Emami , CA Perez , W. Straube , L. Leybovich , D. von GerichtenDistribuții de temperatură de echilibru în fantome uniforme pentru aplicatoarele superficiale de microunde: Implicații pentru standardele de adecvare a aplicatorului bazate pe temperaturăInt. J. Hyperther. , 8 ( 1992 ) , p. 11 – 21 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic
18. 18.RJ Myerson , CA Perez , B. Emami , WS Straube , RR Kuske , LB Leybovich , D. von GerichtenControlul tumorii la supraviețuitorii pe termen lung după hipertermie superficialăInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. , 18 ( 1990 ) , p. 1123 – 1129Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
19. 19.TK Overett , MH ShiuTratamentul chirurgical al melanomului metastatic la distanță: indicații și rezultateCancer , 56 ( 1985 ) , p. 1222 – 1230 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.Vedeți în ScopusGoogle Academic
20. 20.J. OvergaardRolul actual și potențial al hipertermiei în radioterapieInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. , 16 ( 1989 ) , p. 535 – 549Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
21. 21.J. OvergaardRadioterapia melanomului malignInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. , 6 ( 1980 ) , p. 41 – 44Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
22. 22.J. OvergaardRolul radioterapiei în melanomul malign recurent și metastatic: un studiu clinic radiobiologicInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. , 12 ( 1986 ) , p. 867 – 872Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
23. 23.J. Overgaard , M. OvergaardHipertermia ca adjuvant al radioterapiei în tratamentul melanomului malignInt. J. Hyperther. , 3 ( 1987 ) , p. 483 – 501 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic
24. 24.J. Overgaard , H. von der Maase , M. OvergaardUn studiu randomizat care compară două scheme de radiații cu doze mari pe fracție în melanomul malign recurent sau metastaticInt. J. Radial. Oncol. Biol. Fiz. , 11 ( 1985 ) , p. 1837 – 1839Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
25. 25.CA Perez , B. Gillespie , T. Pajak , NB Hornback , B. Emami , P. RubinProbleme de asigurare a calității în hipertermia clinică și impactul acesteia asupra rezultatului terapeutic. Un raport al grupului de oncologie pentru terapie cu radiațiiInt. J. Radiat. Biol. Oncol. Fiz. , 16 ( 1989 ) , p. 551 – 558Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
26. 26.CA Perez , W. Kopecky , RD Venkata , R. Baglan , J. MannHipertermia locală cu microunde și iradierea în terapia cancerului: observații preliminare și direcții pentru studiile clinice viitoareInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. , 7 ( 1981 ) , p. 765 – 772Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
27. 27.SA Sapareto , WC DeweyDeterminarea dozei termice în terapia canceruluiInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. , 10 ( 1984 ) , p. 787 – 800Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
28. 28.WT Sause , JS Cooper , S. Rush , CT Ago , D. Cosmatos , CT Coughlin , N. Janjan , J. LipsettMărimea fracției în terapia cu radiații cu fascicul extern în tratamentul melanomuluiInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. , 20 ( 1991 ) , p. 429 – 432Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
29. 29.WL Straube , RJ Myerson , B. Emami , LB LeybovichModele SAR ale aplicatoarelor externe de microunde de 915 MHzInt. J. Hyperther. , 6 ( 1990 ) , p. 665 – 670 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic
30. 30.R. Valdagni , FF Liu , DS KappFactori de prognostic importanți care influențează rezultatul combinației de radiații și hipertermieInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. , 15 ( 1988 ) , p. 959 – 972Vizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
31. 31.J. van der Zee , WLJ van Putten , AP van den Berg , GC van Rhoon , JLW Hooley , MP Broekmeyer-Reurink , HS ReinholdAnaliza retrospectivă a răspunsului tumorilor la pacienții tratați cu o combinație de radioterapie și hipertermieInt. J. Hyperther. , 2 ( 1986 ) , p. 337 – 349 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic
32. 32.IL Wornom , JW Smith , SJ Soong , R. McElvein , MM Urist , CM BalchChirurgia ca tratament paliativ pentru metastazele la distanță ale melanomuluiAnn. Surg. , 204 ( 1986 ) , p. 181 – 185Vezi articolul CrossRefVedeți în ScopusGoogle Academic

Citat de (36)

• Rolul radioterapiei în tratamentul global al melanomului2013, Clinici în DermatologieExtras citat:Hipertermia, ca adjuvant al radioterapiei, poate crește semnificativ rata de răspuns complet până la 62%, comparativ cu 35% numai cu radiația, în special în tumorile mai mici de 4 cm. Hipertermia este un radiosensibilizant și crește eficacitatea radiațiilor pentru factori de la 1,4 la 4,8.6,7,51 Alți cercetători au descoperit o rată generală de control pe 2 ani de 46% în cazurile de melanoame recurente tratate prin radioterapie combinată cu hipertermie și 28% în cazuri de radiaţii numai.52Afișați rezumatul
• Tratamentul fototermic al melanomului pigmentat B16 folosind un sistem de livrare a luminii pulsate în bandă largă2000, Cancer LettersAfișați rezumatul
• Rațiune biologică și experiență clinică cu hipertermie1996, Studii clinice controlateAfișați rezumatul
• Studiu randomizat al hipertermiei ca adjuvant la radioterapie pentru melanomul malign recurent sau metastatic1995, The LancetAfișați rezumatul
• Hyperthermie: principii, tehnici. Locul actual în tratamentul cancerului 1995, Bulletin du Cancer/Radiotherapie
• pH-ul extracelular al tumorii ca factor de prognostic în termoradioterapie1994, International Journal of Radiation Oncology, Biology, PhysicsAfișați rezumatul

Vezi toate articolele care citează despre Scopus

Studii clinice hipertemie locala (mEHT) cu chimio/radio terapie

prezentarea sustinuta la al 2-lea congress mondial medicina integrativa(la care am participat cu echipa imuno-medica.ro) de

Prof. Dr. Giammaria Fiorentini
Coordonator al „International Clinical Hyperthermia Society -Italian Network”

ws-fiorentini-20-spept-room-9-hyperthermia-x-gologanDownload

Hipertermie și radioterapie cu sau fără chimioterapie în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică cu meta-analize convenționale și de rețea

Niloy R. Datta,Susanne Rogers,Dirk Klingbiel,Silvia Gómez,Emsad Puric& Stephan Bodis

• https://doi.org/10.1080/02656736.2016.1195924

Abstract

Scop: A fost efectuată o revizuire sistematică cu meta-analize convenționale și de rețea (NMA) pentru a examina rezultatele hipertermiei loco-regionale (HT) cu radioterapie (RT) și/sau chimioterapie (CT) în cancerul de col uterin local avansat, IIB-IVA (LACC).

Metode și materiale: Un total de 217 rezumate au fost analizate din cinci baze de date și raportate conform ghidurilor PRISMA. Au fost luate în considerare doar studiile randomizate cu HT și RT ± CT. Rezultatele evaluate au fost răspunsul complet (CR), control loco-regional pe termen lung (LRC), pacienți în viață, toxicități acute și de gradul III/IV tardive.

Rezultate: opt articole au fost reținute în cele din urmă. Șase studii randomizate cu HTRT ( n  = 215) vs. RT ( n  = 212) au fost supuse meta-analizei. Diferența de risc pentru obținerea CR și LRC a fost mai mare cu 22% ( p  < 0,001) și respectiv 23% ( p  < 0,001), cu HTRT comparativ cu RT. Un avantaj de supraviețuire nesemnificativ de 8,4% cu HTRT a fost observat fără diferențe în toxicitățile acute sau tardive. Singurul studiu HTCTRT vs. RT a documentat un CR de 83,3% față de 46,7% (diferență de risc: 36,7%, p  = 0,001). Nu au fost raportate alte puncte finale. Bayesian NMA, care încorporează 13 studii ( n  = 1000 de pacienți) pentru CR și 12 studii pentru pacienți în viață ( n = 807 pacienți), a fost efectuată compararea HTCTRT, HTRT, CTRT și RT singura(monoterapie). Compararea în perechi a diferitelor grupuri a arătat că HTRTCT a fost cea mai bună opțiune atât pentru CR, cât și pentru supraviețuirea pacientului. Acest lucru a fost evident și în clasarea modalităților de tratament pe baza valorilor „suprafață sub clasare cumulativă”.

Concluzii: În LACC, HTRT demonstrează un avantaj terapeutic față de RT fără morbidități acute sau tardive semnificative. Pe NMA, HTCTRT pare promițător, dar are nevoie de confirmare suplimentară prin studii prospective randomizate.

Introducere

Cancerul de col uterin este al patrulea cel mai frecvent cancer la nivel global [Citare1 ]. Dintr-o incidență anuală de 528 000 în 2012, 84,2% din cazuri au apărut în regiunile mai puțin dezvoltate ale lumii, cu o mortalitate de aproximativ 90%.Citare1 ,Citare2 ]. Acest lucru poate fi atribuit atât facilităților de tratament limitate, cât și stadiului avansat al bolii la prezentarea în aceste țări. Radioterapia (RT) este principalul tratament pentru cancerul de col uterin și au fost implementate mai multe abordări combinate pentru a îmbunătăți rezultatele clinice. În consecință, utilizarea chimioterapiei (CT) concomitentă cu RT a condus la o serie de scheme de chimioradioterapie (CTRT) care sunt evaluate în diferite studii clinice.Citare3 ]. Meta-analiză Cochrane recentă a 23 de studii CTRT în toate etapele cancerului de col uterin a raportat o îmbunătățire cu 6% a supraviețuirii la 5 ani cu CTRT în comparație cu RT. A fost raportat un avantaj de supraviețuire de 10% cu CTRT la 5 ani în stadiile IB-IIA. Aceasta a scăzut la 7% în stadiul IIB și la doar 3% în stadiile III-IVA [Citare3 ]. În ceea ce privește beneficiul general al populației, CTRT a fost recent estimat că oferă un beneficiu absolut de supraviețuire globală pe 5 ani de doar 3% în cancerul de col uterin.Citare4 ]. Astfel, managementul cancerelor de col uterin avansat local (LACC), în special etapele IIB-IVA, reprezintă încă o provocare terapeutică majoră.

O altă opțiune care a fost explorată în cancerele de col uterin este utilizarea termoradioterapiei (HTRT), adică hipertermia (HT) cu RT. HT la 39–43 °C este un radiosensibil și chimiosensibil puternic [Citare5 ,Citare6 ]. Acest lucru poate fi deosebit de relevant în LACC, despre care se știe că adăpostesc o populație semnificativă de celule hipoxice radiorezistente [Citare7 ]. În 2010, o meta-analiză Cochrane a raportat un posibil avantaj terapeutic al HTRT față de RT numai în LACC.Citare8 ]. Mai recent, au fost publicate o serie de studii care adaugă CT la HTRT. Unele dintre aceste studii clinice cu termochemoradioterapie (HTCTRT) au comparat, de asemenea, rezultatele cu CTRT singur, care în prezent continuă să fie opțiunea terapeutică preferată pentru LACC.

Prin urmare, am efectuat o revizuire sistematică și am actualizat rezultatele meta-analizei Cochrane pentru HTRT vs. În plus, am analizat, de asemenea, rezultatele studiilor care au raportat utilizarea CT în plus față de HTRT sau RT. Cu cele patru opțiuni terapeutice, și anume, HTCTRT, HTRT, CTRT și RT singure în LACC, a fost efectuată meta-analiza rețelei bayesiene (NMA) pentru a sintetiza rezultatele acestor abordări cheie în LACC. Atât dovezile directe, cât și cele indirecte din diverse studii au fost combinate pentru a formula rețele de tratament și pentru a efectua NMA. Au fost generate tabele de ligă care rezumă cotele estimate pentru toate comparațiile. A fost estimată o valoare a suprafeței sub clasare cumulativă (SUCRA) per tratament (0-100%, unde sunt preferate valori mai apropiate de 100%) pentru fiecare rezultat. Acestea au fost folosite pentru a amalgama studiile și a clasifica rezultatele celor patru strategii de tratament pentru a identifica cea mai promițătoare abordare. Acest lucru ar putea avea posibile implicații în strategiile viitoare de management ale LACC.

Material si metode

Strategia de căutare

Revizuirea sistematică, metaanaliza convențională și NMA au fost efectuate în conformitate cu ghidurile PRISMA [Citare9 ] și declarația de extensie PRISMA pentru încorporarea NMA [Citare10 ] ( Figura 1 și Tabelul suplimentar 1 ). Au fost căutate șase baze de date, și anume PubMed, EMBASE, SCOPUS, Web of Science, Google Scholar și biblioteca Cochrane. Ultima căutare a fost efectuată pe 22 februarie 2016. Termenii Medical Subject Headings (MeSH) folosiți au fost „Uterine Cervical Neoplasms”, „Radiotherapy” și „Hyperthermia, Induced”. Căutarea nu s-a limitat la nicio dată sau limbă. Lucrări suplimentare au fost preluate prin căutare manuală.

Figura 1. Diagramă care indică procedura de selecție a studiilor pentru hipertermie cu radioterapie și/sau chimioterapie în cancerele de col uterin pentru meta-analiză convențională și meta-analize de rețea.

Afișează dimensiunea completă

Selecția studiului

După excluderea duplicatelor din 270 de rezumate, un total de 139 de articole au fost analizate pe baza titlurilor și rezumatelor lor. Au fost excluse subiecte care nu au legătură cu cancerele de col uterin, studii in vitro/termoradiobiologice, lucrări tehnice despre HT, recenzii/comentarii, rapoarte de caz, numai radioterapie, utilizarea brahiterapiei/termobrahiterapiei, chimioterapie, studii cu un singur braț, recurente/retratare și articolele non-engleze . . Două lucrări non-engleze [Citare11 ,Citare12 ] au fost incluse, deoarece traducerile în limba engleză au fost puse la dispoziția autorilor (cu amabilitatea Dr J. van der Zee și Dr MM Liu). Articolele care au fost actualizate într-o publicație ulterioară de către același(i) autori au fost excluse. În cele din urmă, 23 de articole au fost selectate pentru revizuirea textului integral. Detaliile căutării literaturii și procedurile de selecție a studiilor adoptate sunt prezentate în Figura 1 .

Criteriile de includere și studiile incluse pentru meta-analiză

Doar articolele cu text integral referitoare la studiile randomizate cu HTRT vs. RT și HTCTRT vs. RT în LACC nou diagnosticat au fost incluse pentru meta-analiză convențională pentru aceste două grupuri [Citare11 ,Citare13–17 ]. Pentru HTRT, toate studiile clinice publicate care raportau HTRT vs. RT singur în LACC au fost examinate. În cele din urmă, șase studii au fost incluse în meta-analiza convențională pentru HTRT vs.Citare11 ,Citare13–17 ]. Au fost luate în considerare studiile care au fost actualizate de către autori într-o publicație ulterioară. Astfel, raportul original al lui van der Zee et al. [Citare18 ], inclusă în meta-analiza Cochrane [Citare8 ], a fost înlocuit cu rapoarte actualizate de la Franckena et al. [Citare13 ]. Harima et al. [Citare14 ] inclus în prezenta meta-analiză este publicat ca „articol clasic hipertermie” și este o reproducere a articolului anterior al lui Harima și colab. [Citare19 ]. Cu toate acestea, datele privind rezultatele raportate în 2009 rămân aceleași cu cele raportate în 2001. Ori de câte ori a fost fezabil, autorii principali au fost contactați pentru actualizări și clarificări. În plus, profilurile de toxicitate raportate separat de Sharma și colab. [Citare20 ] au fost luate în considerare în timpul meta-analizei prezente. Pentru HTCTRT vs. RT, a fost găsit doar un singur studiu randomizat [Citare11 ]. Acesta a fost un studiu cu patru brațe cu pacienți randomizați în grupurile HTCTRT, HTRT, CTRT și RT.

Pentru NMA, au fost incluse două studii publicate recent [Citare12 ,Citare21 ] în plus față de studiile randomizate de mai sus cu HTRTCT vs. RT și HTCTRT vs. RT. Unul a fost un studiu randomizat cu HTRT vs. CTRT [Citare21 ]. Celălalt a fost o compilație de nouă studii randomizate între HTCTRT și CTRT raportate în meta-analiză [Citare12 ]. Aceste nouă studii au cuprins un total de 693 de pacienți (HTCTRT vs. CTRT) și au fost raportate în reviste medicale chineze. În ciuda eforturilor noastre, textele complete nu au fost disponibile. Prin urmare, am evaluat punctele finale ale răspunsului complet (RC) și supraviețuirea pacientului care au fost tabulate și raportate în diagramele forestiere ale meta-analizei.Citare12 ]. Deoarece rezultatele raportate în aceste studii au fost CR și pacienți în viață la sfârșitul perioadei de studiu, ne-am limitat ANM la aceste două puncte finale cheie. Studiile incluse în NMA pentru CR și pacienți în viață pentru diferite subgrupe sunt detaliate în tabelele suplimentare 2 și 3 .

Extragerea datelor, evaluarea calității și evaluarea critică

Pentru meta-analiză convențională (HTRT vs. RT), rezultatele primare de interes au fost CR, control loco-regional pe termen lung (LRC), pacienții în viață la sfârșitul perioadelor respective de urmărire, gradul III/IV acut și toxicități tardive. Acestea au fost evaluate din cele șase studii randomizate [Citare11 ,Citare13–17 ]. Pentru HTCTRT vs. RT, doar CR a fost documentat de Chen et al. [Citare11 ]. Prin urmare, NMA a fost realizată din 13 studii pentru CR [Citare11–15 ,Citare21 ] și 12 pentru pacienții în viață la sfârșitul urmăririi [Citare12–15 ,Citare17 ,Citare21 ].

Toate articolele au fost extrase de doi co-autori și revizuite critic (NRD și SG). În caz de discrepanță, s-a ajuns la un consens în discuție cu al treilea coautor (SR). Evaluarea calității studiilor a fost efectuată conform instrumentului de colaborare Cochrane [Citare22 ]. Lucrările selectate pe lista scurtă au fost revizuite în continuare de către coautori (NRD, SR, SG, EP și SB) pentru a verifica corectitudinea tuturor intrărilor.

metode statistice

Pentru a efectua meta-analiză a fost folosit pachetul de software Comprehensive Meta-analysis, versiunea 3.0 (Biostat, Englewood, NJ).Citare23 ]. Măsurile efectului au fost calculate pentru toate rezultatele dihotomice. Pentru eficacitate, un eveniment a reprezentat pacienții care au obținut CR, LRC și cei în viață la sfârșitul perioadei respective de urmărire. LRC și estimările de supraviețuire sunt date ca un punct final binar și nu ca timp până la eveniment, deoarece acesta din urmă nu a fost disponibil pentru toate studiile. Pentru toxicitate, toate toxicitățile acute și tardive de gradul III/IV au fost considerate ca un eveniment. Rata de cote (OR), raportul de risc (RR) și diferența de risc (DR) pentru fiecare dintre punctele finale dorite au fost calculate, iar rezultatele au fost date de estimarea punctuală, intervalul de încredere de 95% (CI), valoareaZ și p . Eterogeneitatea a fost evaluată folosind I ²statistică, care reprezintă proporția estimată a varianței inter-studii inexplicabile înainte de punerea în comun a studiilor. A fost adoptat un model cu efecte aleatoare pentru toate analizele. Numerele necesare pentru tratare (NNT) au fost calculate pentru CR și LRC [Citare24 ]. Potențiala distorsiune de publicare a fost evaluată prin diagrame funnel și teste de corelare a rangului cu tau lui Kendall [Citare25 ]. O valoare de p  < 0,05 a fost considerată a fi semnificativă statistic pentru toate testele.

Pentru NMA, rezultatele pentru CR și „pacienți în viață” au fost calculate separat utilizând un model bayesian cu efecte aleatoare folosind NetMetaXL [Citare26 ] și WinBUGS versiunea 1.4.3 (MRC Biostatistics Unit, Institute of Public Health, Cambridge, UK). Acest lucru ne-a permis să combinăm dovezile directe și indirecte din diverse studii [Citare27 ]. Comparațiile directe ar compara cap la cap în cadrul unui studiu randomizat, în timp ce comparațiile indirecte ar compara rezultatele studiilor randomizate cu comparatori obișnuiți [Citare28 ]. Modelele au fost executate folosind 10 000 de iterații de burn-in urmate de 10 000 de iterații de eșantionare [Citare29]. Estimările raportului de cote perechi rezumate pe perechi și intervalul credibil de 95% (Cr.I) (sau intervalul de încredere bayesian) au fost prezentate în tabelele de ligă. Valorile suprafeței sub curba de clasare cumulativă (SUCRA) au fost, de asemenea, estimate pe tratament pentru fiecare rezultat (interval 0-100%, cu valori mai apropiate de 100% considerate preferabile). În plus, pentru fiecare rezultat rankogramele pentru diferitele opțiuni de tratament au fost reprezentate grafic pentru a reflecta distribuția clasamentelor și probabilitățile corespunzătoare pentru fiecare intervenție. Incoerența dintre estimările directe și indirecte a fost evaluată atunci când era prezentă o buclă închisă prin evaluarea diagramelor de dispersie ale reziduurilor din rularea modelelor de consistență și inconsecvență,Citare26 ,Citare30 ]. Pentru fiecare analiză, devianța reziduală posterioară a fost comparată cu numărul total de puncte de date pentru a evalua caracterul adecvat al potrivirii modelului.

Rezultate

Prezentare generală a studiilor clinice incluse în meta-analiză

Numărul total de pacienți incluși în această meta-analiză (atât convenționali, cât și NMA) a fost 1160. Dintre aceștia, meta-analiză convențională între HTRT vs. RT a inclus 215 și, respectiv, 212 pacienți, iar pentru HTCTRT vs. RT, au existat 30 în fiecare grupă. Pentru NMA, numărul de pacienți din HTCTRT, HTRT, CTRT și RT a fost de 323, 257, 368 și, respectiv, 212. În cele șase studii de HTRT vs. RT, 99,3% dintre pacienți au avut LACC (stadiile IIB-IVA). Toți pacienții din studiul unic de HTCTRT vs. RT erau, de asemenea, în stadiul IIB-IVA (tabelul 1). Studiul HTRT vs. CTRT raportat de Lutgens et al. [Citare21 ] au inclus 30,1% pacienți sub stadiul IIB, dar toți au avut tumori ≥4 cm. În meta-analiză raportată de Yan și colab. [Citare12 ], toate studiile, cu excepția unuia (care a avut pacienți cu stadiile IIA-IIIB) au inclus pacienți cu LACC.

Tabelul 1. Caracteristicile studiilor incluse în prezenta revizuire sistematică și meta-analiză referitoare la (a) HTRT vs. RT și ( b ) HTCTRT vs. RT și ( c ) HTRT vs. CTRT.

Descărcați CSVTabel de afișare

Radioterapia a constat de obicei în teleterapie (45–50 Gy) la pelvis combinată cu brahiterapie intracavitară (la diferite rate de doză). HT loco-regională în studiile HTRT și HTCTRT a fost de obicei administrată după RT timp de aproximativ 60 de minute la o temperatură de 40-43 ° C. Cisplatina cu un singur agent a fost utilizată în majoritatea studiilor HTCTRT și CTRT (tabelul 1).

Rezultatele studiilor cu HTRT vs. RT (meta-analiză convențională)

Un total de 215 pacienți au fost tratați cu HTRT, în timp ce 212 au primit RT singur. Cei tratați cu HTRT au avut rezultate superioare în comparație cu RT. OR au fost 2,67 (IC 95%: 1,57–4,54, p  < 0,001) pentru CR, 2,61 (IC 95%: 1,55–4,39, p  < 0,001) pentru LRC și 1,94 (IC 95%: 1,10–3,40, p.  = .021) pentru pacienții care supraviețuiesc la sfârșitul urmăririi ( Figurile suplimentare 1(a)–(c) ). Toxicitățile acute și tardive au fost comparabile atât pentru HTRT, cât și pentru RT ( Figurile suplimentare 1 (d) și (e) ). RR a urmat, de asemenea, aceeași tendință ca OR pentru punctele finale de mai sus ( Figurile suplimentare 2(a)–(e) ). După cum este evident în RD, HTRT a atins un CR superior cu +22,1% (DR: 95% CI: 11,1–33,2, p <.001) și LRC cu +23,1% (DR: 95% CI: 11,2–35,0, p  <.001) în comparație cu RT singur ( Figurile 2(a) și (b) ). Un avantaj de supraviețuire nesemnificativ de 8,4% a fost observat cu HTRT ( Figura 2(c) ), în timp ce morbiditățile acute și tardive de gradul III/IV au fost similare în ambele grupuri ( Figurile 2(d) și (e) ). Nu a fost observată nicio părtinire semnificativă de publicare ( Figura 3 ). Evaluarea calității studiilor este detaliată în Figura suplimentară 3 .

Figura 2. Grafice forestiere care prezintă diferența de risc pentru (a) răspuns complet; (b) control locoregional pe termen lung; (c) numărul de pacienți în viață; (d) toxicitate acută; și (e) toxicitate tardivă pentru studiile incluse în termoradioterapie (HTRT) vs. radioterapie (RT). Toate calculele au fost efectuate folosind modelul cu efecte aleatoare.

Afișează dimensiunea completă

Afișează dimensiunea completă

Figura 3. Grafice funnel corespunzătoare diferenței de risc pentru (a) răspuns complet; (b) control locoregional pe termen lung; (c) numărul de pacienți în viață; (d) toxicitate acută; și (e) toxicitate tardivă pentru studiile incluse în termoradioterapie (HTRT) vs. radioterapie (RT). Sunt prezentate, de asemenea, valorile lui Kendall τ și p pentru fiecare diagramă.

Afișează dimensiunea completă

Rezultate cu HTCTRT vs. RT (meta-analiză convențională)

Rezultatele HTCTRT vs RT au putut fi calculate doar dintr-un studiu randomizat cu 30 de pacienti in fiecare brat. Un total de 83,3% dintre pacienții cu HTCTRT au obținut un RC, comparativ cu 46,7% cu RT singur (OR: 5,71, 95% CI: 1,72–18,94, p = .004; RR  : 1,78, 95% CI: 1,18–2,70, p  = 0,006; RD: 36,7%, IC 95%: 14,4–58,9, p  = 0,001). Nu au fost raportați alți parametri în acest studiu [Citare11 ].

Meta-analiză de rețea pentru grupurile HTCTRT, HTRT, CTRT și RT

NMA a fost efectuată pentru două puncte finale (a) CR și (b) pacienți în viață la sfârșitul perioadei de studiu ( Tabelele suplimentare 2 și 3 ). Pentru CR, 13 studii cu un total de 1000 de pacienți au dus la șase comparații directe posibile: HTCTRT vs. HTRT, HTCTRT vs. CTRT, HTCTRT vs. RT, HTRT vs. CTRT, HTRT vs. RT și CTRT vs. RT (Figura 4 (a) ). Un total de 659/1000 de pacienți au obținut CR (masa 2). Pe baza OR corespunzătoare, clasamentul și parcelele forestiere ale acestor grupuri relevă un avantaj semnificativ al HTCTRT față de RT (OR: 4,52, 95% Cr.I: 1,93–11,78) și peste CTRT (OR: 2,91, 95% Cr. I: 1,97–4,31) pentru realizarea CR ( Figura 4(b) și Figura suplimentară 4 ). HTRT a demonstrat, de asemenea, o probabilitate semnificativ mai mare a unui CR față de RT singur (OR: 2,85, 95% Cr.I: 1,63–5,08). Nu au fost observate diferențe semnificative pentru celelalte trei comparații ( Figura suplimentară 4 ). Inspecția rankogramei și a valorilor SUCRA indică faptul că cea mai bună opțiune posibilă a fost HTCTRT (SUCRA = 0,952) urmată de HTRT (SUCRA = 0,680), CTRT (SUCRA = 0,317) și RT (SUCRA = 0,051) (Figura 5 )). Testul de inconsecvență a rețelei nu a indicat eventuale inconsecvențe ( Figura suplimentară 5 ).

Figura 4. Meta-analiză de rețea pentru răspunsul complet cu studii folosind termoradioterapie (HTRT), termochimoradioterapie (HTCTRT), chimioradioterapie (CTRT) și radioterapie (RT). (a) Diagrama de rețea care arată numărul de studii și de pacienți incluși în fiecare set de grupuri randomizate; (b) tabel de ligă cu cote de cote și interval credibil de 95% (95% Cr.I) cu comparație pe perechi. Modelul cu efecte aleatorii cu priorități vagi a fost utilizat pentru calcularea cotelor de cote.

Afișează dimensiunea completă

Figura 5. Rankograme pentru răspunsul complet calculat folosind modelul cu efecte aleatoare pentru subgrupuri de termoradioterapie (HTRT), termochimoradioterapie (HTCTRT), chimioradioterapie (CTRT) și radioterapie (RT). Clasamentul s-a bazat pe suprafața sub valorile clasamentului cumulativ (SUCRA) cu cel mai bun rang obținut de modalitatea cu cea mai mare valoare SUCRA.

Afișează dimensiunea completă

Tabelul 2. Rezumatul caracteristicilor meta-analizei rețelei pentru răspunsul complet și pacienții în viață pentru diferitele brațe de tratament: termoradioterapie (HTRT), termochimoradioterapie (HTCTRT), chimioradioterapie (CTRT) și radioterapie (RT) numai.

Descărcați CSVTabel de afișare

ANM pentru pacienții care au rămas în viață la sfârșitul perioadei de urmărire a studiului a fost efectuată cu date din 12 studii comparative cuprinzând un total de 807 pacienți, dintre care 596 pacienți erau în viață la sfârșitul perioadei de studiu: HTRT (118/170 ), RT (73/125), HTCTRT (202/231) și CTRT (203/281) ( Figura 6(a) ,masa 2). Trei comparații directe între HTRT vs. RT (253 de pacienți), HTCTRT vs. CTRT (470 de pacienți) și HTRT vs. CTRT (84 de pacienți) au avut date disponibile pentru analiză. Trei comparații indirecte între HTCTRT vs. HTRT, HTCTRT vs. RT și CTRT vs. RT au fost, de asemenea, estimate din NMA. După cum este evident din clasamentul și parcelele pădurii, HTCTRT oferă un avantaj semnificativ față de CTRT (OR: 2,65, 95% Cr.I: 1,51–4,87) sau RT (OR: 5,57, 95% Cr.I: 1,22–23,42) ( Figura 6(b) și Figura suplimentară 6). Nu au existat diferențe semnificative pentru celelalte patru comparații între terapii. Inspecția rankogramei și a valorilor SUCRA sugerează că HTCTRT (SUCRA = 0,979) poate fi asociat cu cea mai mare supraviețuire a pacientului. Pe rankogramă, HTCTRT cu cele mai bune valori SUCRA de 0,979 părea a fi cea mai bună opțiune pentru punctul final al supraviețuirii pacientului. CTRT și HTRT au fost destul de aproape unul de celălalt la 0,483 și, respectiv, 0,470, în timp ce RT la 0,067 a fost clasat ca cel mai rău ( Figura 7 ).

Figura 6. Meta-analiză de rețea pentru pacienții în viață cu studii folosind termoradioterapie (HTRT), termochimoradioterapie (HTCTRT), chimioradioterapie (CTRT) și radioterapie (RT). (a) Diagrama de rețea care arată numărul de studii și de pacienți incluși în fiecare set de grupuri randomizate; (b) tabel de ligă cu cote de cote și interval credibil de 95% (95% Cr.I) cu comparație pe perechi. Modelul cu efecte aleatorii cu priorități vagi a fost utilizat pentru calcularea cotelor de cote.

Afișează dimensiunea completă

Figura 7. Rankograme pentru pacienții în viață calculate utilizând modelul cu efecte aleatoare pentru subgrupele de termoradioterapie (HTRT), termochimoradioterapie (HTCTRT), chimioradioterapie (CTRT) și radioterapie (RT). Clasamentul s-a bazat pe suprafața sub valorile clasamentului cumulativ (SUCRA) cu cel mai bun rang obținut de modalitatea cu cea mai mare valoare SUCRA.

Afișează dimensiunea completă

Evaluarea potrivirii modelului și a inconsecvenței dintre estimările directe și indirecte pentru CR și pacienții în viață folosind NMA

Incoerența dintre estimările directe și indirecte a fost testată prin diagrame de dispersie ale reziduurilor din modelele de consistență și inconsecvență. Pentru pacienții care au obținut CR, testul de inconsecvență a fost evaluat pentru modelul cu efecte aleatoare prin compararea valorilor DIC între modele cu o diferență de 5 puncte considerată pentru a indica dovezi ale diferenței de potrivire (după cum sa menționat mai devreme în secțiunea statistică). DIC pentru CR pentru efecte aleatoare (anterior vag) a fost 141,4 în timp ce DIC cu modelul de inconsecvență a fost 142,5. Deoarece diferența dintre DIC-uri a fost mai mică de 5 puncte, aceasta indică absența oricărei inconsecvențe între estimările directe și indirecte ale CR din diferite strategii evaluate de ANM. Devianța reziduală posterioară și numărul de puncte de date neconstrânse (adică numărul de brațe de studiu în analiză) au fost 23,11 și 28, respectiv; asemănarea acestor valori sugerează că potrivirea modelului este adecvată.

Pentru pacienții în viață, deoarece rezultatele văzute pe diagrama de rețea nu au avut bucle închise ( Figura 6(a) ), testul de inconsecvență nu a fost indicat și/sau efectuat. Cu toate acestea, diagramele de inconsecvență pentru pacienții în viață sunt descrise în Figura suplimentară 7 . Valorile devianței reziduale posterioare și numărul de puncte de date neconstrânse au fost 20,77 și, respectiv, 24. Această similitudine a valorilor sugerează din nou o potrivire adecvată a modelului.

Discuţie

Hipertermia la 39-43 °C este cunoscută a fi un sensibilizator puternic al celulelor hipoxice și are capacitatea de a inhiba repararea leziunilor ADN, de a sensibiliza celulele în faza „S” și de a sinergiza citotoxicitatea cisplatinei. HT a fost testat în mai multe studii randomizate și cu un singur braț pentru diferite locații, inclusiv cancerul de col uterin [Citare5 ]. În LACC, ar putea acționa în mod plauzibil ca un potențial radiosensibilizant și chimiosensibil și ar putea crește eficacitatea strategiilor de tratament acceptate în prezent folosind CTRT.Citare3 ].

O meta-analiză Cochrane a studiilor randomizate cu HTRT vs. RT singur, publicată în 2010, a indicat că HT în plus față de RT ar putea oferi îmbunătățiri relevante clinic ale rezultatelor tratamentului, în special în cancerul de col uterin în stadiul IIIB.Citare8 ]. Deoarece tumorile din stadiul IIB-IVA sunt acum grupate de obicei în LACC, poate fi adecvat să se deducă faptul că HTRT ar putea fi preferată față de RT în LACC fără alte toxicități acute și tardive.

Prezenta revizuire sistematică a fost efectuată pentru a actualiza rezultatele meta-analizei Cochrane [Citare8 ] în lumina datelor suplimentare publicate și pentru a explora rezultatele CT furnizate concomitent cu HTRT în LACC. O bază de date extinsă și o căutare manuală efectuate nu au putut identifica niciun studiu randomizat suplimentar între HTRT și RT, în afară de cele șase studii care au fost incluse în meta-analiză Cochrane anterioară. Cu toate acestea, măsurile de efect au fost actualizate și, în plus, a fost efectuat un NMA pentru a sintetiza rezultatele diferitelor studii randomizate folosind HT și RT cu sau fără CT.

O examinare mai atentă a măsurilor de efect ale studiilor HTRT vs. RT indică faptul că HTRT îmbunătățește semnificativ ratele CR (+22,1%) și LRC (+23,1%) în comparație cu RT în monoterapie. CR la terminarea tratamentului a fost raportat a fi un predictor semnificativ al supraviețuirii pe termen lung în cancerul de col uterin [Citare31–33 ]. Beneficiul de supraviețuire de 8% în LACC fără nicio morbiditate suplimentară acută sau tardivă legată de tratament a fost nesemnificativ, dar este de 2 până la 3 ori avantajul de supraviețuire raportat al CTRT în LACC.Citare3 ,Citare4 ]. NNT cu HTRT este 4,5 pentru CR și 4,3 pentru LRC ( Figurile 2(a) și (b) ). O rată de CR îmbunătățită ar putea fi de așteptat să se traducă în rezultate mai bune de supraviețuire [Citare31 ,Citare34 ,Citare35 ]. Astfel, este plauzibil ca rata CR mai bună cu HTRT să se reflecte într-o îmbunătățire de 8% cu HTRT în ceea ce privește numărul de pacienți în viață la sfârșitul perioadelor de studiu respective (Figura 2(c) ) .

Nu am inclus cifrele de supraviețuire de la Vasanthan și colab. [Citare16 ], deoarece manuscrisul publicat afirmă că 17 din totalul de 110 de pacienți (ambele grupuri combinate) au murit. Deoarece nu a fost precizată distribuția detaliată a mortalității în cele două grupuri, nu a fost posibil să se stabilească numărul exact de pacienți în viață în fiecare grup. Mai mult, s-a constatat ulterior că acest studiu prezintă mai multe deficiențe în ceea ce privește radioterapie suboptimă și informații inadecvate cu privire la HT și controlul calității acestuia.Citare36 ].

Măsurile de efect pentru punctele finale evaluate nu au arătat nicio eterogenitate apreciabilă, cu excepția supraviețuirii pacientului care a avut o eterogenitate de 56,7% în RD așa cum este indicat de estimările I2 ( Figura 2(c) ⁾ . O examinare mai atentă a parcelelor forestiere pentru supraviețuirea pacienților a sugerat că acest lucru ar putea fi atribuit unui număr relativ mai mare de decese a pacienților raportate de Sharma și colab. [Citare17 ] (grup HTRT, 3/23 vs. RT, 1/23) ( Figura 2(c) ). Acest lucru a fost verificat prin repetarea calculului RD excluzând acest proces. Astfel, estimarea punctuală pentru RD sa îmbunătățit de la 0,08 (IC 95%: -0,07 la 0,24, p : ns) la 0,17 (IC 95%: 0,04–0,29, p  = 0,009) și I ² a scăzut de la 56,7% la 0%. Avantajul de supraviețuire a crescut, de asemenea, de la 8% la 17% semnificativ statistic, fără eterogenitate. De notat, 2 din cei 3 pacienți care au murit în grupul HTRT al acestui studiu au avut metastaze la distanță, în timp ce proporția de pacienți fără semne de boală la 18 luni de urmărire a fost mai mare atunci când au fost tratați cu HTRT comparativ cu RT (70% vs. 50%).

Numărul relativ mai mic de pacienți din studiile HTRT vs. RT ar putea fi o reflectare a disponibilității limitate a facilităților HT și, de asemenea, a naturii investigative a HTRT (tabelul 1). Una dintre cele mai mari serii cu 378 de pacienți cu boală în stadiile IB2–IVA (89% pacienți în stadiile IIB–IVA) a fost raportată de Franckena și colab. [Citare37 ]. Aceasta a urmat rezultatele promițătoare raportate în studiul randomizat Dutch Deep Hyperthermia Trial [Citare18 ]. Un total de 77% dintre pacienți au obținut CR, în timp ce controlul local la 5 ani și supraviețuirea specifică bolii au fost de 53%, respectiv 47%.

Un studiu randomizat raportat recent, folosind brahiterapie vs. brahiterapie și HT după CTRT anterioară la pacienții cu cancer de col uterin cu cancer de col uterin în stadiile II-III nu a reușit să demonstreze niciun beneficiu terapeutic cu adăugarea de HT [Citare38 ]. Autorii au atribuit acest lucru (a) relativ puțini pacienți în stadiul III din cohorta lor de pacienți și (b) încălzirea doar a unui volum mic de col uterin cu HT interstițială. Este de remarcat faptul că HT a fost utilizat doar în timpul brahiterapiei și nu în timpul celor 5 săptămâni de ședințe de RT cu fascicul extern și CT. S-ar putea presupune că HT ar fi mai eficientă în tumorile voluminoase de novo care adăpostesc o fracție hipoxică mai mare decât în ​​tumorile care au regresat după 5-6 săptămâni de CTRT. Acest lucru sugerează că HT externă ar trebui utilizată în LACC la inițierea RT sau CTRT pentru a maximiza câștigul terapeutic al radiosensibilizării celulelor hipoxice indusă de HT.

O comparație între HTCTRT și RT a fost limitată la un singur studiu și la un singur punct final al CR. Într-un studiu multicentric, cu un singur braț, cu HTCTRT ( n  = 68 de pacienți), 89,7% dintre pacienți au obținut un CR; 58,8% au avut un LRC, în timp ce 69,1% dintre pacienți supraviețuiau la sfârșitul perioadei de studiu (urmărire mediană: 81 de luni) [Citare39 ]. Un total de 33% dintre pacienți au prezentat toxicități acute de gradul III/IV sub formă de leucopenie, oboseală, greață, vărsături și diaree, dar acestea nu au dus la întreruperea tratamentului cu HT.Citare40 ]. Niciunul dintre pacienți nu a raportat vreo toxicitate tardivă cu HTCTRT.

În afară de aceste studii, meta-analiza a nouă studii randomizate ale HTCTRT vs. CTRT a raportat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii la 1 an (OR: 3,05, IC 95%: 1,70–6,68, p = 0,005) și a supraviețuirii la 2 ani ( OR  : 2,29, IC 95%: 1,19–4,38, p  = 0,01) fără efecte adverse semnificative [Citare12 ]. Aceste studii individuale sunt în reviste care nu sunt în limba engleză și nu au putut fi preluate. În plus, un studiu randomizat raportat recent între HTRT și CTRT, care a fost închis prematur după înrolarea a 87 dintre cei 376 de pacienți planificați, a sugerat rezultate comparabile cu HTCTRT și CTRT în ceea ce privește supraviețuirea fără evenimente (rata de risc: 1,15, IC 95%: 0,56–2,36, p : ns) și supraviețuirea fără recidive pelvine (rata de risc: 1,04, IC 95%: 0,48–2,44, p : ns) la 5 ani [Citare21 ].

NMA ne-a oferit oportunitatea de a sintetiza diferitele abordări de tratament folosind HT în LACC și de a compara simultan rezultatele acestora. Spre deosebire de meta-analiza convențională, în care doar două intervenții pereche pot fi comparate simultan, NMA permite comparații directe și indirecte ale diferitelor abordări de tratament. Astfel, NMA a fost efectuată pentru a compara rezultatele HT și RT cu sau fără CT în LACC, folosind date din studiile randomizate. NMA este una dintre metodele utilizate de organizațiile de evaluare a tehnologiei sănătății pentru a evalua eficacitatea diferitelor opțiuni de tratament, deoarece oferă dovezi directe ale superiorității tratamentului prin clasarea modalităților de tratament utilizând valorile SUCRA.Citare26 ,Citare28 ]. După cum este evident din NMA, HTCTRT este cea mai bună opțiune în ceea ce privește CR și, de asemenea, supraviețuirea pacientului în LACC. HTRT și CTRT sunt strategii strâns concurente, cu HTRT având un scor mult peste CTRT pentru CR, dar fiind similar cu CTRT în ceea ce privește supraviețuirea pacientului ( Figurile 5 și 7 ).

CTRT este abordarea terapeutică acceptată în cancerele de col uterin, dar beneficiile limitate de supraviețuire de 3-4%, în special în LACC, cu prețul toxicității acute crescute, așa cum sunt raportate din diferite studii randomizate, reprezintă o problemă de îngrijorare [1].Citare3 ,Citare4 ]. În plus, cancerul de col uterin HPV pozitiv s-a dovedit a fi sensibil atât la HT, cât și la RT în mod individual.Citare41–43 ]. Deoarece studiile incluse în această meta-analiză nu au raportat rezultate în funcție de starea tumorii HPV, nu a fost posibil să se deducă niciun beneficiu al HTRT sau HTCTRT în raport cu pozitivitatea HPV. Studiile viitoare cu HTRT în LACC ar trebui să ia în considerare HPV ca un factor de stratificare pentru a defini strategiile de tratament în raport cu starea HPV. Astfel, abilitățile de sensibilizare a celulelor hipoxice ale HT și sensibilizarea termoradiobiologică a tumorilor cervicale HPV pozitive ar trebui să deschidă calea pentru o comparație directă a HT și RT ± CT față de CTRT. Două studii clinice care explorează HTCTRT au fost înregistrate pe ClinicalTrials.gov, unul ca studiu de fezabilitate cu un singur braț al HTCTRT [Citare44 ] și celălalt ca un studiu randomizat de fază III între HTCTRT vs. CTRT [Citare45 ]. Acesta din urmă a fost închis din cauza acumulării lente a pacienților.

Rezultatele acestei meta-analize ar trebui să ghideze viitoarele strategii de tratament pentru LACC și să încurajeze reapariția studiilor multicentrice în LACC cu adăugarea de HT. Eficacitatea terapeutică a HTRT față de RT a fost demonstrată destul de eficient utilizând meta-analiza convențională pentru toate cele cinci puncte finale ale studiului. Deși NMA a arătat că HTRTCT este modalitatea de tratament preferată față de HTRT și CTRT, până în prezent nu a fost raportat niciun studiu randomizat folosind aceste trei modalități. Astfel, este necesar un studiu randomizat cu trei brațe care să compare HTCTRT vs. HTRT vs. CTRT, cu statutul HPV ca factor de stratificare. Progresele rapide în administrarea tratamentului, termometria și planificarea tratamentului au permis tratamentului HT să devină un tratament mai sigur și mai precis decât în ​​trecut.Citare5 ]. Aceste evoluții, împreună cu rezultatele încurajatoare ale acestui NMA, ar trebui să încurajeze posibilitatea integrării HT ca un plus valoros la modalitățile existente de RT și CT în LACC fără nicio morbiditate aditivă apreciabilă acută sau tardivă.

Concluzii

Această revizuire sistematică și meta-analiză efectuate în LACC pentru a evalua rezultatele HT și RT cu sau fără CT oferă dovezi de nivel I ale beneficiului terapeutic al HTRT în comparație cu RT în monoterapie. NMA mai indică faptul că HTCTRT ar putea fi cea mai promițătoare abordare în LACC. Acest lucru ar trebui să încurajeze studiile clinice multicentre randomizate cu HTRT ± CT vs. CTRT în LACC. Starea HPV înainte de tratament ar trebui inclusă ca factor de stratificare în toate astfel de proiecte de studii viitoare.Material suplimentar

Hyperthermia and radiotherapy with or without chemotherapy in locally advanced cervical cancer: a systematic review with conventional and network meta-analyses

Showing 1/3: thth-2016-0062-File017.pdf

803views

0shares

174downloadsSkip to figshare navigation

1 / 3ShareDownloadfigshare

Supplemental_File.zip

Date de cercetare aferente

Hipertermie și radioterapie cu sau fără chimioterapie în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică cu meta-analize convenționale și de rețeaSursa: Figshare

Hipertermie și radioterapie cu sau fără chimioterapie în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică cu meta-analize convenționale și de rețeaSursa: Figshare

Legătura oferită de  

Mulțumiri

Autorii recunosc cu recunoștință Dr. B. Hutton, Institutul de Cercetare a Spitalului Ottawa, Centrul pentru Cercetarea Schimbarea Practicii, Ottawa, Canada pentru îndrumarea și contribuțiile sale valoroase cu privire la meta-analiză de rețea; Dr. J. van der Zee și Dr. M. Franckena, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam pentru furnizarea de actualizări legate de datele lor; Dr A. Siebenhuener, Spitalul Universitar Zürich pentru accesul la bazele de date și Dr MM Liu, Kantonsspital Aarau pentru traducerea articolelor chineze.

Declarație de divulgare

Autorii sunt singuri responsabili pentru conținutul și scrierea lucrării. Nu există conflicte de interese de declarat.

Articolul anteriorVedeți cuprinsul problemeiArticolul următor

Referințe

• Ferlay J , Soerjomataram I , Ervik M , . ( 2013 ). GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon (Franţa): Agenţia Internaţională de Cercetare a Cancerului; Disponibil la: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx [ultima accesare 2015 30 iunie]. [Google Scholar]
• Gaffney DK , Suneja G , Ryu SY , . ( 2015 ). Rețeaua de cercetare a cancerului de col uterin: un efort global de informare în numele Gynecologic Cancer InterGroup. Int J Radiat Oncol Biol Phys 92: 506 – 08 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Colaborare pentru chimioradioterapie pentru metaanaliza cancerului de col uterin. ( 2008 ). Reducerea incertitudinilor cu privire la efectele chimioradioterapiei pentru cancerul de col uterin: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacientului din 18 studii randomizate. J Clin Oncol 26: 5802 – 12 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Hanna TP , Shafiq J , Delaney GP , . ( 2015 ). Beneficiul populației al radioterapiei pentru cancerul de col uterin: control local și estimări de supraviețuire pentru radioterapie și chimioradiere utilizate în mod optim. Radiother Oncol 114: 389 – 94 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Datta NR , Ordonez SG , Gaipl US , . ( 2015 ). Hipertermia locală combinată cu radioterapie și-/sau chimioterapie: progrese recente și promisiuni pentru viitor. Cancer Treat Rev 41: 742 – 53 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Issels RD. ( 2008 ). Hipertermia se adaugă chimioterapiei. Eur J Cancer 44: 2546 – ​​54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lim K , Chan P , Dinniwell R , . ( 2008 ). Regresia cancerului de col uterin măsurată folosind imagistica prin rezonanță magnetică săptămânală în timpul radioterapiei fracționate: modelare radiobiologică și corelație cu hipoxia tumorală. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70: 126 – 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lutgens L , van der Zee J , Pijls-Johannesma M , . ( 2010 ). Utilizarea combinată a hipertermiei și a radioterapiei pentru tratarea carcinomului de col uterin avansat local . Baza de date Cochrane Syst Rev CD006377 . [Google Scholar]
• Liberati A , Altman DG , Tetzlaff J , . ( 2009 ). Declarația PRISMA pentru raportarea recenziilor sistematice și meta-analizelor studiilor care evaluează intervențiile de asistență medicală: explicație și elaborare. BMJ 339: b2700 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Hutton B , Salanti G , Caldwell DM , . ( 2015 ). Declarația de extensie PRISMA pentru raportarea evaluărilor sistematice care încorporează meta-analize de rețea ale intervențiilor de îngrijire a sănătății: listă de verificare și explicații. Ann Intern Med 162: 777 – 84 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Chen HW , Jei J , Wei L. ( 1997 ). Un studiu randomizat de hipertermoradiochimioterapie pentru colul uterin . Chin J Oncol 24: 249 – 51 . [Google Scholar]
• Yan X , Liu W , Yan Z , . ( 2014 ). Eficacitate și siguranță radio-chimioterapia combinată cu termoterapie pentru cancerul de col uterin: o meta-analiză . Chin J Evid-based Med 14: 752 – 58 . [Google Scholar]
• Franckena M , Stalpers LJ , Koper PC , . ( 2008 ). Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterin avansat locoregional: o actualizare a studiului Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70: 1176 – 82 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Harima Y , Nagata K , Harima K , . ( 2009 ). Un studiu clinic randomizat de radioterapie versus termoradioterapie în carcinomul de col uterin stadiul IIIB. Int J Hyperthermia 25: 338 – 43 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Datta NR , Bose AK , Kapoor HK. ( 1987 ). Termoradioterapia în managementul carcinomului de col uterin (stadiul IIIB): un studiu clinic controlat . Gazeta Ind Med 121: 68 – 71 . [Google Scholar]
• Vasanthan A , Mitsumori M , Park JH , . ( 2005 ). Hipertermia regională combinată cu radioterapie pentru cancerele de col uterin: un studiu randomizat prospectiv multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie Atomică. Int J Radiat Oncol Biol Phys 61: 145 – 53 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Sharma S , Singhal S , Sandhu AP ,. ( 1991 ). Termoradioterapia locală în carcinomul col uterin: control local îmbunătățit față de incidența crescută a metastazelor la distanță. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 17: 5 – 12 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• van der Zee J , González D , van Rhoon G , . ( 2000 ). Comparația dintre radioterapie în monoterapie cu radioterapia plus hipertermie în tumorile pelvine local avansate: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric. Lancet 355: 1119 – 25 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Harima Y , Nagata K , Harima K , . ( 2001 ). Un studiu clinic randomizat de radioterapie versus termoradioterapie în carcinomul de col uterin stadiul IIIB . Int J Hyperthermia 17: 97 – 105 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Sharma S , Sandhu AP , Patel FD , . ( 1990 ). Efecte secundare ale hipertermiei locale: rezultatele unui studiu clinic randomizat prospectiv. Int J Hyperthermia 6: 279 – 85 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lutgens LC , Koper PC , Jobsen JJ , . ( 2016 ). Radioterapia combinată cu hipertermie versus cisplatină pentru cancerul de col uterin avansat local: rezultatele studiului randomizat RADCHOC . Radiother Oncol DOI: 10.1016/j.radonc.2016.02.010 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• Higgins JP , Altman DG , Gotzsche PC , . ( 2011 ). Instrumentul Cochrane Collaborations pentru evaluarea riscului de părtinire în studiile randomizate. BMJ 343: d5928 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Software cuprinzător de metaanaliza, versiunea 3.0. Disponibil de la: http://www.meta-analysis.com/index.php [ultima accesare 25 mai 2015]. [Google Scholar]
• Schünemann HJ , Oxman AD , Vist GE , . ( 2008 ). Interpretarea rezultatelor și tragerea de concluzii . În: Higgins JPT , Green S , eds. Manual Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor. Chichester : John Wiley , 359 – 89 . [Ref. încrucișată], [Google Scholar]
• Begg CB , Mazumdar M. ( 1994 ). Caracteristicile operaționale ale unui test de corelare a rangului pentru părtinirea publicării. Biometrie 50: 1088 – 101 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Brown S , Hutton B , Clifford T , . ( 2014 ). Un instrument bazat pe Microsoft-Excel pentru rularea și evaluarea critică a metaanalizelor de rețea – o privire de ansamblu și aplicarea NetMetaXL. Syst Rev 3: 110 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• NetMetaXL. Disponibil de la: http://www.netmetaxl.com/ . [Google Scholar]
• Xiong T , Turner RM , Wei Y , . ( 2014 ). Eficacitatea și siguranța comparativă a tratamentelor pentru cancerul de prostată localizat: o aplicare a meta-analizei de rețea. BMJ Open 4: e004285 . [Ref. încrucișată], [Google Scholar]
• Caldwell DM , Ades AE , Higgins JP. ( 2005 ). Compararea simultană a mai multor tratamente: combinând dovezi directe și indirecte. BMJ 331: 897 – 900 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Hutton B , Salanti G , Chaimani A , . ( 2014 ). Calitatea metodelor de raportare și a rezultatelor în meta-analizele rețelei: o prezentare generală a recenziilor și a sugestiilor de îmbunătățire. PLoS One 9: e92508 . [Ref. încrucișată], [Google Scholar]
• Datta NR , Pasricha R , Singh U , . ( 2004 ). Predictori ai punctelor finale de supraviețuire la pacienții cu cancer de col uterin pe o urmărire pe termen lung: deduceri și implicații dintr-un audit al pacienților tratați cu un protocol specific de radioterapie. Clin Oncol (R Coll Radiol) 16: 536 – 42 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Chen SW , Liang JA , Yang SN , . ( 2003 ). Efectul advers al prelungirii tratamentului în cancerul de col uterin prin brahiterapie intracavitară cu doze mari. Radiother Oncol 67: 69 – 76 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Hong JH , Chen MS , Lin FJ ,. ( 1992 ). Evaluarea prognostică a regresiei tumorii după iradierea externă pentru cancerul de col uterin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 22: 913 – 17 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Saibishkumar EP , Patel FD , Sharma SC , . ( 2006 ). Valoarea prognostică a răspunsului la radiațiile externe în stadiul IIIB de cancer de col uterin în prezicerea rezultatelor clinice: o analiză retrospectivă a 556 de pacienți din India. Radiother Oncol 79: 142 – 46 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Jacobs AJ , Faris C , Perez CA , . ( 1986 ). Persistența pe termen scurt a carcinomului de col uterin după radiații. Un indicator al prognosticului pe termen lung. Rac 57: 944 – 50 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Jones EL , Prosnitz LR , Dewhirst MW , . ( 2005 ). În ceea ce privește Vasanathan și colab . (Int J Radiat Oncol Biol Phys (2005). 61:145–153) . Int J Radiat Oncol Biol Phys 63: 644 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Franckena M , Lutgens LC , Koper PC , . ( 2009 ). Radioterapia și hipertermia pentru tratamentul cancerului de col uterin primar local avansat: rezultate la 378 de pacienți. Int J Radiat Oncol Biol Phys 73: 242 – 50 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zolciak-Siwinska A , Piotrkowicz N , Jonska-Gmyrek J , . ( 2013 ). Brahiterapie HDR combinată cu hipertermie interstițială la pacienții cu cancer de col uterin avansat local tratați inițial cu radiochimioterapie concomitentă – un studiu de fază III. Radiother Oncol 109: 194 – 99 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Westermann A , Mella O , Van Der Zee J , . ( 2012 ). Datele de supraviețuire pe termen lung ale tratamentului cu trei modalități ale cancerului de col uterin stadiul IIB-III-IVA cu combinația de radioterapie, chimioterapie și hipertermie – o actualizare. Int J Hyperthermia 28: 549 – 53 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Westermann AM , Jones EL , Schem BC , . ( 2005 ). Primele rezultate ale tratamentului cu trei modalități care combină radioterapie, chimioterapie și hipertermie pentru tratamentul pacienților cu carcinom cervical în stadiul IIB, III și IVA. Rac 104: 763 – 70 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Datta NR , Kumar P , Singh S , . ( 2006 ). Titrurile de virus papiloma uman (HPV) pretratament prezic răspunsul la radiații și rezultatele de supraviețuire în cancerul de col uterin? – un studiu pilot. Gynecol Oncol 103: 100 – 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Datta NR , Singh S , Kumar P , . ( 2015 ). Virusul papiloma uman conferă radiosensibilitate în cancerul de col uterin: o ipoteză către o posibilă restabilire a căilor apoptotice pe baza rezultatelor clinice. Viitorul Oncol 11: 1363 – 71 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Oei AL , van Leeuwen CM , Ten Cate R , . ( 2015 ). Hipertermia vizează selectiv papilomavirusul uman în tumorile cervicale prin apoptoză dependentă de p53. Cancer Res 75: 5120 – 29 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Westermann AM. ( 2013 ). Cisplatin combinat cu radioterapie și hipertermie în tratarea pacienților cu cancer de col uterin în stadiul II, stadiul III sau stadiul IV: ClinicalTrials.gov; Identificator ClinicalTrials.gov: NCT00008112. Disponibil de la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00008112?term=NCT00008112&rank = 1 [ultima accesare 30 iunie 2015]. [Google Scholar]
• Dewhirst MW. ( 2013 ). Cisplatină și radioterapie cu sau fără terapie cu hipertermie în tratarea pacienților cu cancer de col uterin: ClinicalTrials.gov; Identificator ClinicalTrials.gov: NCT00085631. Disponibil de la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00085631?term=NCT00085631&rank =1 [ultima accesare 30 iunie 2015]. [Google Scholar]

Descărcați PDF

Chimioradioterapie cu hipertermie versus chimioradioterapie singură în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică și meta-analiză

Ji Woon Da,Parcul Jae Won,Se An Oh&Parcul Jaehyeon

• https://doi.org/10.1080/02656736.2021.1973584

Abstract

Scop

Chimioradioterapia concomitentă (CCRT) este recomandată ca tratament standard pentru cancerul de col uterin local avansat (LACC). Cu toate acestea, efectul sinergic al hipertermiei (HT) cu CCRT rămâne neclar. Prin urmare, am efectuat o meta-analiză pentru a evalua efectul HT cu CCRT asupra pacienților cu LACC.

Metode și materiale

A fost efectuată o căutare sistematică a literaturii pe bazele de date MEDLINE, PubMed, Embase, biblioteca Cochrane și SCOPUS pentru articolele care au comparat CCRT cu HT și CCRT ca tratamente pentru LACC. Rapoartele de risc (HR) și rapoartele de risc (RR) au fost utilizate pentru a compara supraviețuirea globală pe cinci ani (OS), supraviețuirea locală fără recădere (LRFS) și incidența toxicității acute și cronice între cele două tratamente.

Rezultate

Două articole din 2860 au fost în cele din urmă selectate pentru analiză. Au fost evaluați un total de 536 de pacienți (grupul CCRT cu HT: 268, grupul CCRT: 268). Stadiile FIGO I–II și III–IV au fost găsite la 295 (55,0%) și, respectiv, 241 de pacienți (45,0%). Grupul CCRT cu HT a avut un OS pe cinci ani semnificativ mai bun decât grupul CCRT (HR 0,67, interval de încredere [IC] 95% 0,47–0,96, p  = 0,03). LRFS a pacienților a fost superior în grupul CCRT cu HT decât în ​​grupul CCRT, dar fără semnificație (HR 0,74, 95% CI 0,49–1,12; p  = 0,16). Mai mult, nu a existat nicio diferență între cele două grupuri în ceea ce privește toxicitatea acută și cronică.

Concluzie

Această revizuire sistematică și meta-analiză au arătat că CCRT cu HT a îmbunătățit semnificativ OS la pacienții cu LACC, fără a crește toxicitatea acută și cronică. Prin urmare, tratamentul tri-modal ar putea fi o abordare fezabilă pentru pacienții cu LACC.

Introducere

Cancerul de col uterin este al patrulea cel mai frecvent cancer la femei la nivel global și a reprezentat aproximativ 570.000 de cazuri nou diagnosticate și 311.000 de decese în 2018.Citare1 ]. În Coreea de Sud, incidența cancerului de col uterin este în scădere datorită vaccinării la nivel național împotriva papilomavirusului uman și a programelor de screening pentru cancerul de col uterin.Citare2 ]; cu toate acestea, a rămas al nouălea cel mai frecvent cancer în rândul femeilor în 2019 [Citare3 ]. Chirurgia radicală este o modalitate eficientă de tratament pentru pacienții cu cancer de col uterin în stadiu incipient. Cu toate acestea, chimioradioterapie concomitentă pe bază de cisplatină (CCRT) este recomandată pentru pacienții cu cancer de col uterin local avansat (LACC), deoarece câteva studii randomizate și meta-analize au dovedit eficacitatea CCRT în LACC.Citare4–9 ].

Hipertermia (HT), care implică expunerea țesuturilor corpului la temperaturi ridicate artificial de ≥40 °C, este cunoscută că joacă un rol în uciderea eficientă a celulelor canceroase.Citare10 ,Citare11 ]. Studiile preclinice au raportat, de asemenea, că HT ar putea acționa ca un sensibilizator eficient pentru radioterapie (RT) și chimioterapie (CT) prin anumite mecanisme, cum ar fi creșterea perfuziei și oxigenării, inhibarea procesului de reparare a ADN-ului și creșterea absorbției medicamentelor.Citare12 ]. Pe baza acestor studii, HT a fost utilizată clinic pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân, cancerul de col uterin, cancerul capului și gâtului, cancerul vezicii urinare, melanomul și sarcomul cu risc crescut.Citare13–17 ]. Mai exact, efectul sinergic al HT cu RT în cancerul de col uterin a fost dovedit în studii prospective randomizate. Grupul olandez de hipertermie profundă a raportat că HT cu RT a îmbunătățit rata de control local pe trei ani de la 41% la 61% și supraviețuirea globală (OS) de la 27% la 51% [1].Citare18 ]. În plus, datele de urmărire pe 12 ani au confirmat că acest efect al HT a fost menținut pentru o perioadă lungă de timp.Citare19 ].

Deși CCRT este recomandată pentru LACC, așa cum sa menționat mai sus, efectul CCRT asupra supraviețuirii s-a observat că scad în raport cu creșterea stadiului tumorii.Citare20 ,Citare21 ]. Cu alte cuvinte, eficacitatea CCRT părea mai puțin de impact odată cu creșterea stadiului tumorii. Au existat unele încercări de a îmbunătăți rezultatul clinic prin utilizarea HT cu RT sau CT în mod sinergic. În două meta-analize de rețea (NMA), CCRT cu HT s-a dovedit a fi o abordare promițătoare de tratament.Citare22 ,Citare23 ]. Cu toate acestea, există o inconsecvență în ceea ce privește dacă CCRT cu HT este mai bun decât CCRT singur pentru supraviețuire. NMA este un instrument util pentru rezumarea efectelor relative ale tratamentului, dar clasamentele tratamentului și estimările efectelor sunt adesea incerte și imprecise [Citare24 ]. Prin urmare, am efectuat o meta-analiză prin colectarea și compararea directă a studiilor pentru a identifica efectul sinergic al HT asupra CCRT pentru LACC.

Materiale și metode

Strategia de căutare, identificarea și selecția studiilor

A fost efectuată o căutare sistematică a literaturii pe bazele de date MEDLINE, PubMed, Embase, biblioteca Cochrane și SCOPUS. Toate studiile publicate între ianuarie 2000 și iunie 2020 privind CCRT cu HT pentru cancerul de col uterin au fost luate în considerare pentru această meta-analiză. Următorii termeni au fost folosiți pentru căutare: ((cancer de col uterin) SAU (neoplasm de col uterin)) AND ((radioterapie) SAU (chimioradioterapie) SAU (chimioradioterapie) SAU (chimio-radiere) SAU (chimio-radioterapie)) ȘI (hipertermie) . Căutarea nu s-a limitat la nicio limbă. Criteriile de includere au fost studii care: (1) au implicat pacienți cu cancer de col uterin FIGO II–IVa, (2) au comparat rezultatele tratamentului cu CCRT singur și CCRT cu HT, (3) nu au inclus nicio intervenție chirurgicală sub formă de histerectomie, (4) au fost un articol complet scris în engleză.

Extragerea datelor și evaluarea calității

După ce publicațiile duplicate au fost șterse, doi autori (JWY și JP) au revizuit în mod independent lucrările pentru a identifica studiile eligibile conform criteriilor de includere. Mai întâi, articolele au fost verificate pentru eligibilitate pe baza titlului și a rezumatului. Apoi, textul integral al articolelor rămase a fost accesat și citit independent de cei doi autori. Datele extrase din studiile finale eligibile au inclus numele autorilor, țara, data publicării, tipul de studiu, dimensiunea eșantionului, vârsta pacienților și caracteristicile tratamentului. Datele colectate cu privire la rezultatul tratamentului au fost OS pe cinci ani, supraviețuirea locală fără recădere (LRFS) și incidența toxicității acute și cronice. Dezacordurile privind evaluarea rezultatelor au fost rezolvate prin consens între cei doi autori.Citare25 ]. Ratele de supraviețuire din curbele Kaplan-Meier au fost estimate utilizând versiunea 2.0.2 Graph Grabber (Quintessa Ltd, Anglia), iar datele rezultate au fost apoi introduse într-o foaie de calcul atașată lucrării lui Tierney.

Instrumentul Cochrane Collaborations a fost adoptat pentru evaluarea studiilor randomizate controlate. Evaluarea calității literaturii a inclus evaluarea metodei de randomizare, ascunderea alocării, orbirea, integritatea datelor rezultatelor, rezultatele raportării selective și alte surse de părtinire. Fiecare element a fost calificat ca având un risc ridicat, scăzut sau neclar de părtinire.

analize statistice

Review Manager Versiunea 5.3.5 a fost folosită pentru a efectua meta-analizele. Pentru rezultatele timp până la eveniment, cum ar fi OS pe cinci ani și LRFS, HR și CI de 95% au fost utilizate ca măsuri eficiente. Pentru rezultatele binare ale efectelor secundare acute și cronice, numărul de evenimente și numărul de pacienți au fost utilizate pentru a calcula raportul de risc (RR) pentru estimarea efectului tratamentului. Eterogeneitatea dintre studii a fost evaluată folosind testul Q Cochrane și statisticile I. Un model cu efect fix a fost utilizat în cazurile cu un I ² de < 50% sau o valoare p > 0,1; în caz contrar, a fost utilizat un model cu efecte aleatorii. Prejudecățile de publicare bazate pe analizele diagramei pâlnie nu a fost efectuată, deoarece au fost mai puțin de 10 studii incluse în analiză [Citare26 ].

Rezultate

Căutarea literaturii și selecția studiilor

Am identificat 2860 de articole din bazele de date electronice menționate anterior conform strategiei de căutare definite. După eliminarea articolelor duplicate, au fost luate în considerare 2629 de articole. După screening pe baza titlului și rezumatului, 26 de articole au fost potrivite pentru evaluarea integrală. Am exclus articolele de revizuire, studiile cu un singur braț, studiile care comparau RT cu HT și RT, studiile privind brahiterapia interstițială (ISBT) cu hipertermie interstițială (IHT) [Citare27 ] și studii fără rezultate suficiente [Citare28 ]. În cele din urmă, pentru meta-analiză au fost selectate două articole, cu un total de 536 de pacienți ( Figura 1 ).

Figura 1. Diagrama de flux PRISMA.

Afișează dimensiunea completă

Caracteristicile detaliate și calitatea metodologică a acestor studii incluse sunt rezumate întabelul 1și Figura 2 . Ambele studii incluse au fost studii prospective randomizate. Studiile au fost publicate în perioada 2016-2020 și au fost din țări asiatice (Japonia și China). Din totalul de 536 de pacienți, 268 au fost în grupul CCRT și 268 au fost în grupul CCRT cu HT. Au fost 295 (55,0%) și 241 de pacienți (45,0%) cu stadiile FIGO I-II și, respectiv, III-IV. Majoritatea pacienților au fost diagnosticați patologic ca având carcinom cu celule scuamoase (525/536, 97,9%). Toți pacienții au primit CCRT pe bază de cisplatină, iar RT a constat în radioterapie cu fascicul extern 50,4-52,2 Gy și brahiterapie 20-30 Gy. Majoritatea pacienților din grupul CCRT cu HT au fost tratați cu HT care a fost menținută la ≥40 °C timp de 60 de minute.

Figura 2. Rezumatul calității metodologice; revizuirea aprecierii autorilor cu privire la fiecare item de calitate metodologică pentru fiecare studiu inclus.

Afișează dimensiunea completă

Tabelul 1. Rezumatul studiilor incluse.

Descărcați CSVTabel de afișare

OS și LRFS

Nu a existat o eterogenitate semnificativă în rezultatele OS între cele două studii ( p  = 0,67, I ² = 0%); prin urmare, a fost utilizat un model cu efecte fixe pentru analize ulterioare. După cum se arată în Figura 3(a) , pacienții din grupul CCRT cu HT au avut un OS la cinci ani semnificativ mai bun în comparație cu cel al pacienților din grupul CCRT (HR 0,67, 95% CI 0,47–0,96, p  = 0,03).

Figura 3. Graficul forestier al (a) supraviețuirea globală (OS) și (b) supraviețuirea locală fără recidivă (LRFS) între chimioradioterapie cu hipertermie (CCRT + HT) și chimioradioterapie (CCRT).

Afișează dimensiunea completă

Pentru evaluarea LRFS, a fost utilizat un model cu efecte fixe pentru analize suplimentare, deoarece nu a existat o eterogenitate semnificativă în rezultate între cele două studii ( p  = 080, I ² = 0%). După cum se arată în Figura 3(b) , diferențele nu au fost semnificative statistic între grupul CCRT și grupul CCRT cu grupul HT (HR 0,74, 95% CI 0,49-1,12; p  = 0,16).

Toxicitatea tratamentului

Datele privind toxicitatea au fost extrase de la un total de 536 de pacienți în ambele studii. Pentru evaluarea toxicității acute, s-au aplicat modele aleatorii pentru greață și diaree din cauza eterogenității dintre cele două studii ( I ² = 76%, p  = 0,04 și I ² = 64%, p  = 0,10, respectiv). Între timp, s-au aplicat modele fixe pentru vărsături și toxicitate genito-urinară datorită absenței eterogenității între studii ( I ² = 0%, p  = 0,70 și I ² = 0%, p  = 0,55). Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupul CCRT cu grupul HT și grupul CCRT ( Figura 4 ).

Figura 4. Diagrama pădurii de toxicitate acută: (a) greață, (b) vărsături, (c) diaree și (d) toxicitate genito-urinară acută.

Afișează dimensiunea completă

Pentru evaluarea toxicității cronice, s-au aplicat modele aleatorii pentru sângerarea rectală din cauza eterogenității dintre studii ( I ² = 64%, p  = 0,09), iar modele fixe au fost aplicate pentru toxicitatea genito-urinară datorită absenței eterogenității între studii ( I ^{2 )} . = 0%, p  = 0,98). Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile CCRT cu HT și CCRT ( Figura 5 ).

Figura 5. Graficul forestier al toxicității tardive: (a) sângerare rectală și (b) toxicitate genito-urinară.

Afișează dimensiunea completă

Discuţie

Acest studiu a demonstrat că combinarea HT cu CCRT pentru cancerul de col uterin îmbunătățește semnificativ OS (HR 0,67, p  = 0,03). Datta şi colab. [Citare22 ,Citare23 ], de asemenea, a arătat că CCRT cu HT este o abordare promițătoare prin două NMA. Dintre cele două, cel mai recent studiu a sugerat că RT cu HT, CCRT cu HT și CCRT (cisplatină trisăptămânală) au fost cele mai bune trei opțiuni pentru LACC; cu toate acestea, CCRT (cisplatin trisăptămânal) a fost superior CCRT cu HT în OS prin comparație indirectă, cum ar fi suprafața sub curba de clasare cumulativă și rankograma [Citare23 ]. Chiar și cu astfel de îmbunătățiri ale rezultatelor clinice, s-a observat că HT nu a provocat o creștere a efectelor secundare acute sau cronice.

Beneficiile HT pentru cancerul de col uterin au fost raportate în mai multe studii. Studiul Dutch Deep Hyperthermia Group a arătat rezultate clinice mai bune cu RT și HT combinate în comparație cu RT în monoterapie la pacienții cu FIGO IIB sau mai mare.Citare18 ]. Rata de răspuns complet, controlul pelvin pe trei ani și OS au fost îmbunătățite de la 57% la 83%, 41% la 61% și, respectiv, 27% la 51%. Toxicitatea acută a radiațiilor de gradele 3-4 nu a fost diferită din punct de vedere statistic (2,2% în RT și HT combinate, 5,9% numai în RT). Conform studiului de urmărire pe termen lung, efectul HT a fost susținut; grupul combinat RT și HT a fost statistic superior grupului RT singur în rata de control local de 12 ani (37% vs. 56%; p  = 0,01) și OS (20% vs. 37%; p  = 0,03) [Citare19 ]. O meta-analiză a bazei de date Cochrane a arătat, de asemenea, rezultate similare, cu CR mai mare (RR 0,56 CI 0,39–0,79) și OS (HR 0,67 CI 0,45–0,99) și o rată mai scăzută de recurență locală (HR 0,48 CI 0,37–0,63) în RT și grup HT [Citare31 ]. De remarcat faptul că 74% dintre pacienții incluși în analiză au fost FIGO stadiul IIIb.

Începând cu alerta clinică a Institutului Național al Cancerului din 1999, CCRT este utilizat pe scară largă și recomandat ca tratament standard în ghidurile de practică clinică pentru LACC.Citare32 ,Citare33 ]. Cu toate acestea, beneficiile CCRT scad odată cu creșterea stadiului tumorii, cu beneficii absolute de supraviețuire estimate de 10%, 7% și 3% pentru stadiile Ia–IIa, IIb și, respectiv, III–IVa la cinci ani [1]Citare20 ]. Prin urmare, studiul RADCHOC a fost efectuat pentru a investiga dacă CCRT sau RT cu HT sunt eficiente pentru cancerul voluminos și/sau de col uterin de stadiul III FIGO sau mai mare.Citare34 ]. Ei au raportat că nu au existat diferențe semnificative în supraviețuirea fără evenimente, supraviețuirea fără recidive pelvine și OS între cele două grupuri. Acest studiu a fost încheiat prematur din cauza acumularii slabe și doar 23% dintre pacienții planificați au fost analizați, ceea ce nu a oferit rezultate suficiente pentru a demonstra eficacitatea HT combinată cu RT în comparație cu cea a CT singur în LACC.

Se știe că HT are un efect sinergic cu RT și CT. RT provoacă deteriorarea ADN-ului celulelor canceroase ducând la moartea celulară; în special, provoacă rupturi duble ale ADN-ului care sunt extrem de letale. Există sisteme de reparare, cum ar fi recombinarea omoloagă și îmbinarea capetelor neomoloage, pentru aceste ruperi, dar căldura interferează cu aceste sisteme.Citare35 ]. Combinarea HT cu RT crește rupturile ADN nereparate prin inhibarea sistemului de reparare, ceea ce determină o creștere a opririi ciclului celular și a apoptozei printr-o creștere a activării transcripționale a p53.Citare36 ]. De asemenea, HT mărește efectele citotoxice ale cisplatinei prin creșterea absorbției, ceea ce duce la creșterea acumulării intracelulare.Citare37 ].

Studiile clinice au demonstrat efectele sinergice ale HT. Zolciak-Siwinska și colab. [Citare27 ] au efectuat un studiu prospectiv pentru a investiga dacă adăugarea de HT a afectat controlul local (LC) sau supraviețuirea fără boală (DFS) la pacienții supuși CCRT. Nu a existat nicio diferență semnificativă în LC și DFS de trei ani între grupul HT și niciun grup HT (60% vs. 67%, p  = 0,99; 88% vs. 84%, respectiv p = 0,18). Cu toate acestea, a fost dificil de dedus efectul sinergic al HT în CCRT, deoarece acest studiu a investigat efectul combinat al HT și ISBT. Flameling și colab. [Citare38 ] a efectuat un studiu prospectiv randomizat pentru a investiga rolul HT locoregional în CCRT. Studiul a fost închis prematur din cauza recrutării lente. CCRT cu HT a arătat o rată ridicată de CR și DFS pe cinci ani, dar nu a fost semnificativ statistic (86% vs. 76%, p  = 0,54; 61,0% vs. 58,7%, p  = 0,65). Minnaar și colab. [Citare28 ] a efectuat, de asemenea, un studiu controlat randomizat pentru a determina dacă HT îmbunătățește rezultatele tratamentului pentru pacienții cu CCRT. Ei au folosit electro-hipertermia modulată (mEHT), care este o tehnologie capacitivă pentru a spori eficiența HT prin modulația de amplitudine și se știe că temperatura atinsă în timpul mEHT este mai mică decât cea a HT convențională.Citare39 ]. Deși evaluarea eficacității HT a fost limitată deoarece temperatura nu a fost măsurată, s-a raportat că grupul CCRT cu HT a avut o supraviețuire locală fără boală la șase luni semnificativ mai mare (38,6% vs. 19,8%, p = 0,003  ) . În plus, HT nu a crescut toxicitatea legată de CCRT, cu excepția toxicității neurologice ușoare [Citare40 ].

Harima et al. [Citare29 ] au investigat prospectiv rezultatele clinice ale 101 de pacienți fără metastaze ganglionare para-aortice. Ei au raportat că LRFS de cinci ani, supraviețuirea fără boală, OS și rata CR în CCRT cu HT au fost superioare celor ale CCRT în monoterapie; cu toate acestea, nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic (80,1% vs. 71,0%, p  = 0,25; 70,8% vs. 60,6%, p  = 0,18; 77,8% vs. 61,8%, p  = 0,14; 88% vs. 77,6%, p  = 0,19, respectiv). O limitare a acestui studiu a fost faptul că au recrutat un număr mic de pacienți presupunând diferența în rata CR între cele două grupuri ca fiind de 30% în timp ce au calculat dimensiunea eșantionului. Autorii au considerat această limitare drept principalul motiv pentru absența oricăror diferențe semnificative statistic.

Wang şi colab. [Citare30 ] au publicat recent rezultatele unui studiu controlat randomizat pe 435 de pacienți. Ei au raportat rezultate similare că CCRT cu HT a fost superioară doar CCRT în controlul locoregional; cu toate acestea, superioritatea nu a fost semnificativă statistic (86,2% vs. 83,0% p  = 0,21). Există mai multe motive posibile pentru a explica aceste rezultate neașteptate. În primul rând, este posibil ca performanța sistemului HT utilizat în acest studiu să fi fost insuficientă. Wang şi colab. a folosit un sistem HT neconvențional format din două perechi de electrozi cu frecvențe diferite (30,32 și 40,68 MHz) și o putere de 1500 W. În al doilea rând, doza de chimioterapie a fost relativ scăzută în comparație cu alte studii folosind un regim de trei ori săptămânal constând din cisplatină. și 5-fluorouracil [Citare41 ,Citare42 ]. În plus, trebuie luat în considerare gradul de efect sinergic al HT în funcție de medicamentele anticanceroase utilizate. Raportul de îmbunătățire termică a fost scăzut atunci când 5-fluorouracil a fost inclus într-un regim cu mai multe medicamente [Citare43 ]. OS pe cinci ani a fost semnificativ superior în CCRT cu HT decât în ​​CCRT singur (81,9% vs. 72,3%, p  = 0,04) conform protocolului (PP), dar nu și în analiza intenției de a trata (ITT) (81,1). % vs. 72,9%, p  = 0,05). Aceste rezultate pot fi atribuite părtinirii selecției din cauza excluderii a aproximativ 14% dintre pacienți din analiza PP. O altă cauză posibilă este că mai mulți pacienți din grupul CCRT au murit din cauza metastazelor la distanță. Au existat cu aproximativ 5% mai mulți pacienți pozitivi cu ganglioni limfatici în grupul CCRT decât în ​​grupul CCRT cu HT. Starea ganglionilor limfatici este un factor de prognostic important și este asociată cu recurența la distanță.Citare44–46 ].

Au existat unele limitări ale acestui studiu. În primul rând, deși acest studiu a confirmat că HT a îmbunătățit rezultatele clinice prin efecte sinergice cu CCRT la toți pacienții, nu a evaluat dacă aceste diferențe au fost semnificative pentru fiecare etapă FIGO. Cu toate acestea, deoarece etapele I-II și III-IV din acest studiu au fost distribuite relativ uniform la 55% și, respectiv, 45%, efectul etapei asupra rezultatelor este considerat a fi mic. În al doilea rând, există o limită în aplicarea rezultatelor cercetării la nivel global datorită numărului mic de studii incluse. În special, articolele chinezești care au efectuat cercetări active în acest domeniu nu au fost incluse. Cu toate acestea, ambele studii au fost studii controlate randomizate, prospective, înalt calificate, iar modalitățile de tratament utilizate în ambele studii au fost similare în ceea ce privește HT regional și CCRT pe bază de cisplatină. Al treilea,

Concluzie

Deși efectul HT asupra ratei de supraviețuire pe baza stadiului cancerului de col uterin nu a putut fi analizat, CCRT în combinație cu HT a îmbunătățit semnificativ OS în LACC fără a crește toxicitatea acută sau cronică. Prin urmare, se crede că această abordare tri-modalitate ar putea fi o opțiune bună pentru tratarea pacienților cu LACC. Sunt necesare alte studii randomizate mari pentru a confirma dacă efectul sinergic al HT și CCRT este semnificativ pentru fiecare etapă, iar aceste studii ar trebui să se bazeze pe FIGO 2018, recent revizuit.

Declarație de divulgare

Nu a fost raportat niciun potențial conflict de interese de către autori.

Informații suplimentare

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Grantul de cercetare al Universității Yeungnam 2020 [220A580073].

Articolul anteriorVedeți cuprinsul problemeiArticolul următor

Referințe

• Arbyn M , Weiderpass E , Bruni L , et al. Estimări ale incidenței și mortalității cancerului de col uterin în 2018: o analiză la nivel mondial . Lancet Glob Health. 2020 ;8(2): e191 – e203 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lim MC , Won YJ , Ko MJ , et al. Incidența cancerului de col uterin, endometrial și ovarian în Coreea în perioada 1999-2015 . J Gynecol Oncol. 2019 ;30(1): e38 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Jung KW , Won YJ , Kong HJ și colab. Predicția incidenței cancerului și a mortalității în Coreea, 2019 . Cancer Res Treat. 2019 ;51(2): 431 – 437 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Keys HM , Bundy BN , Stehman FB și colab. Cisplatină, radiații și histerectomia adjuvantă în comparație cu radiații și histerectomia adjuvantă pentru carcinomul cervical voluminos în stadiul IB . N Engl J Med. 1999 ;340(15): 1154 – 1161 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Peters WA , Liu PY , Barrett RJ , Stock RJ , et al. Chimioterapia concomitentă și radioterapia pelviană în comparație cu radioterapia pelviană în monoterapie ca terapie adjuvantă după o intervenție chirurgicală radicală în cancerul de col uterin în stadiu incipient cu risc ridicat . J Clin Oncol. 2000 ;18(8): 1606 – 1613 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Whitney CW , Sause W , Bundy BN și colab. Comparație randomizată a fluorouracilului plus cisplatină versus hidroxiuree ca adjuvant la radioterapie în carcinomul de col uterin în stadiul IIB-IVA cu ganglioni limfatici para-aortici negativi: un grup de oncologie ginecologică și un studiu de grup oncologic de sud-vest . J Clin Oncol. 1999 ;17(5): 1339 – 1348 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Rose PG , Bundy BN , Watkins EB , et al. Radioterapia și chimioterapia concomitente pe bază de cisplatină pentru cancerul de col uterin avansat local . N Engl J Med. 1999 ;340(15): 1144 – 1153 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Morris M , Eifel PJ , Lu J , et al. Radiațiile pelvine cu chimioterapie concomitentă în comparație cu radiațiile pelvine și para-aortice pentru cancerul de col uterin cu risc ridicat . N Engl J Med. 1999 ;340(15): 1137 – 1143 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lukka H , ​​Hirte H , Fyles A , și colab. Chimioterapia concomitentă pe bază de cisplatin plus radioterapie pentru cancerul de col uterin – o meta-analiză . Clin Oncol. 2002 ;14(3): 203 – 212 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Sakaguchi Y , Stephens LC , Makino M , et al. Apoptoza în tumori și țesuturi normale indusă de hipertermia întregului corp la șobolani . Cancer Res. 1995 ;55(22): 5459 – 5464 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Vertrees RA , Das GC , Coscio AM , et al. Un mecanism de apoptoză indusă de hipertermie în celulele pulmonare transformate cu ras . Mol Carcinog. 2005 ;44(2): 111 – 121 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Oei AL , Kok HP , Oei SB și colab. Motivul molecular și biologic al hipertermiei ca radiosensibilizant și chimiosensibil . Adv Drug Deliv Rev. 2020 ;163–164: 84 – 97 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zhao C , Chen J , Yu B și colab. Îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu carcinom nazofaringian tratați cu radiofrecvență extracorporeală neinvazivă în combinație cu chimioradioterapie . Int J Radiat Biol. 2014 ;90(10): 853 – 858 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Datta NR , Puric E , Klingbiel D , et al. Hipertermia și radioterapia în cancerele de sân recurente locoregionale: o revizuire sistematică și meta-analiză . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 ;94(5): 1073 – 1087 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• van der Zee J , González González D , van Rhoon GC și colab. Comparația dintre radioterapie în monoterapie cu radioterapia plus hipertermie în tumorile pelvine local avansate: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric. grup olandez hipertermie profundă . Lancet. 2000 ;355(9210): 1119 – 1125 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Overgaard J , Bentzen SM , Overgaard J , et al. Studiu randomizat al hipertermiei ca adjuvant la radioterapie pentru melanomul malign recurent sau metastatic . Lancet. 1995 ;345(8949): 540 – 543 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Issels RD , Lindner LH , Verweij J , et al. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermia regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom de țesut moale localizat cu risc ridicat: studiul clinic randomizat EORTC 62961-ESHO 95 . JAMA Oncol. 2018 ;4(4): 483 – 492 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• van der Zee J , González GD. Studiul olandez cu hipertermie profundă: rezultate în cancer de col uterin . Int J Hipertermie. 2002 ;18(1): 1 – 12 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Franckena M , Stalpers LJ , Koper PC și colab. Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterin avansat locoregional: o actualizare a studiului olandez cu hipertermie profundă . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 ;70(4): 1176 – 1182 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Reducerea incertitudinilor cu privire la efectele chimioradioterapiei pentru cancerul de col uterin: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacientului din 18 studii randomizate . J Clin Oncol. 2008 ;26(35): 5802 – 5812 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Green J , Kirwan J , Tierney J , şi colab. Chimioterapia și radioterapia concomitentă pentru cancerul de col uterin . Cochrane Database Syst Rev. 2005 ;3: CD002225 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Datta NR , Rogers S , Klingbiel D , et al. Hipertermie și radioterapie cu sau fără chimioterapie în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică cu meta-analize convenționale și de rețea . Int J Hipertermie. 2016 ;32(7): 809 – 821 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Datta NR , Stutz E , Gomez S , et al. Evaluarea eficacității și siguranței diferitelor opțiuni terapeutice în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică și o meta-analiză de rețea a studiilor clinice randomizate . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019 ;103(2): 411 – 437 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Trinquart L , Attiche N , Bafeta A , et al. Incertitudinea în clasamentul tratamentului: reanaliza meta-analizelor de rețea ale studiilor randomizate . Ann Intern Med. 2016 ;164(10): 666 – 673 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Tierney JF , Stewart LA , Ghersi D , et al. Metode practice pentru încorporarea datelor rezumate privind timpul până la eveniment în meta-analiză . Încercări. 2007 ;8: 16 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ioannidis JP , Trikalinos TA. Adecvarea testelor de asimetrie pentru prejudecățile de publicare în meta-analize: un studiu amplu . CMAJ. 2007 ;176(8): 1091 – 1096 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zolciak-Siwinska A , Piotrkowicz N , Jonska-Gmyrek J , și colab. Brahiterapie HDR combinată cu hipertermie interstițială la pacienții cu cancer de col uterin avansat local tratați inițial cu radiochimioterapie concomitentă – un studiu de fază III . Radiother Oncol. 2013 ;109(2): 194 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Minnaar CA , Kotzen JA , Ayeni OA , et al. Efectul electro-hipertermiei modulate asupra controlului local al bolii la femeile cu cancer de col uterin HIV-pozitiv și negativ din Africa de Sud: rezultate timpurii dintr-un studiu controlat randomizat de fază III . Plus unu. 2019 ;14(6): e0217894 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Harima Y , Ohguri T , Imada H , et al. Un studiu clinic multicentric randomizat de chimioradioterapie plus hipertermie versus chimioradioterapie singura la pacientii cu cancer de col uterin local avansat . Int J Hipertermie. 2016 ;32(7): 801 – 808 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Wang Y , Hong W , Che S , et al. Rezultatele hipertermiei combinate cu radiochimioterapia concomitentă pentru pacienții cu cancer de col uterin . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020 ;107(3): 499 – 511 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lutgens L , van der Zee J , Pijls-Johannesma M , et al. Utilizarea combinată a hipertermiei și a radioterapiei pentru tratarea carcinomului de col uterin avansat local . Cochrane Database Syst Rev. 2010 ; 3: Cd006377 . [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Koh WJ , Abu-Rustum NR , Bean S , et al. Cancerul de col uterin, versiunea 3.2019, ghiduri de practică clinică NCCN în oncologie . J Natl Compr Canc Netw. 2019 ;17(1): 64 – 84 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Marth C , Landoni F , Mahner S , et al. Cancer de col uterin: ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire . Ann Oncol. 2017 ;28(suppl_4): iv72 – iv83 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lutgens LC , Koper PC , Jobsen JJ , et al. Radioterapia combinată cu hipertermie versus cisplatină pentru cancerul de col uterin avansat local: rezultatele studiului randomizat RADCHOC . Radiother Oncol. 2016 ;120(3): 378 – 382 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ihara M , Takeshita S , Okaichi K , et al. Expunerea la căldură îmbunătățește radiosensibilitatea prin scăderea activității ADN-PK kinazei în timpul reparației ruperii catenului dublu . Int J Hipertermie. 2014 ;30(2): 102 – 109 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Luo Z , Zheng K , Fan Q și colab. Expunerea la hipertermie induce apoptoza și inhibă proliferarea în celulele HCT116 prin suprareglarea miR-34a și determinând activarea transcripțională a p53 . Exp Ther Med. 2017 ;14(6): 5379 – 5386 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Haveman J , Bergs JW , Franken NA , et al. Efectul hipertermiei asupra absorbției și citotoxicității cisplatinei în celulele de carcinom mamar murin cultivate . Oncol Rep. 2005 ;14(2): 561 – 567 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Flameling B , Nordberg T , Ott O , et al. Un studiu internațional multicentric de fază III de chimioradioterapie versus chimioradioterapie plus hipertermie pentru cancerul de col uterin avansat local . J Clin Oncol. 2016 ;34(15_suppl): e17023 . [Crossref] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lee SY , Kim JH , Han YH , et al. Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin uman . Int J Hipertermie. 2018 ;34(7): 953 – 960 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Minnaar CA , Kotzen JA , Naidoo T , et al. Analiza efectelor mEHT asupra toxicității legate de tratament și a calității vieții pacienților cu cancer de col uterin HIV-pozitivi . Int J Hipertermie. 2020 ;37(1): 263 – 272 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Likhacheva A , Jhingran A , Bodurka DC , et al. Studiu prospectiv al evaluării simptomelor la pacienții cu cancer de col uterin în timpul chimioradioterapiei concomitente cu cisplatină săptămânală sau cisplatină la fiecare 3 săptămâni și 5-fluorouracil . Int J Gynecol Cancer. 2013 ;23(8): 1520 – 1527 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kim YS , Shin SS , Nam JH , Kim YT și colab. Comparația prospectivă randomizată a fluorouracilului și cisplatinei lunare față de cisplatină săptămânală concomitentă cu radioterapia pelviană și brahiterapie cu doze mari pentru cancerul de col uterin avansat local . Ginecol Oncol. 2008 ;108(1): 195 – 200 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Matsushita S , Reynolds R , Urano M. Sinergism între agent de alchilare și cis-platină cu hipertermie locală moderată: efectul chimioterapiei multidrog într-un sistem animal . Int J Hipertermie. 1993 ;9(2): 285 – 296 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kidd EA , Siegel BA , Dehdashti F , et al. Stadializarea ganglionilor limfatici prin tomografie cu emisie de pozitroni în cancerul de col uterin: relație cu prognosticul . J Clin Oncol. 2010 ;28(12): 2108 – 2113 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Harkenrider MM , Altoos B , Small W. Jr. Semnificația prognostică a statusului ganglionilor limfatici reziduali după chimioradioterapie definitivă la pacienții cu cancer de col uterin cu ganglioni pozitivi . Ginecol Oncol. 2018 ;148(3): 437 – 438 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kang S , Park JY , Lim MC , et al. Starea ganglionilor limfatici pelvini evaluată prin tomografia cu emisie de pozitroni cu 18F-fluorodeoxiglucoză prezice un grup cu risc scăzut de recidivă la distanță în cancerul de col uterin avansat local: un studiu prospectiv . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 ;79(3): 788 – 793 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]

Descărcați PDF

Radioterapie și hipertermie pentru pacienții cu cancer de sân cu risc crescut de recidivă

Chiara De-Colle,Anna Beller,Cihan Gani,Nicola Weidner,Vanessa Heinrich, Ulf Lamprecht

• https://doi.org/10.1080/02656736.2022.2103593

Abstract

Scop

Pentru a evalua eficacitatea pe termen lung a radioterapiei combinate (RT) și hipertermiei (HT) într-o cohortă mono-instituțională mare de pacienți cu cancer de sân (BC) afectați de tumoră rezecata recidivante, nou diagnosticată, nerezecabilă sau cu risc ridicat.

Materiale și metode

Înregistrările pacienților BC tratați cu RT + HT între 1995 și 2018 au fost analizate retrospectiv. Au fost aplicate doze de RT de 50-70 Gy concomitent cu o HT superficială de două ori pe săptămână. Pentru HT, a fost aplicată o temperatură între 41 și 42 °C timp de aproximativ 1 oră. Obiectivul primar a fost controlul local (LC), obiectivele secundare au cuprins toxicitatea, supraviețuirea globală (SG) și supraviețuirea fără progresie (PFS).

Rezultate

Au fost analizați un total de 191 de pacienți și 196 de tratamente RT + HT. În 154 de cazuri (78,6%) RT + HT a fost efectuată la pacienții cu BC recurent. Dintre aceștia, 93 (47,4% din întreaga cohortă) au primit RT înainte de RT + HT. Urmărirea mediană a fost de 12,7 ani. LC la 2, 5 și 10 ani a fost de 76,4, 72,8 și, respectiv, 69,5%. OS la 2, 5 și 10 ani a fost de 73,5, 52,3 și, respectiv, 35,5%. PFS la 2, 5 și 10 ani a fost de 55,6, 41 și, respectiv, 33,6%. Factorii predictivi pentru LC au fost stadiul tumorii, metastazele la distanță, expresia receptorului de estrogen/progesteron, starea de rezecție și numărul de fracții HT. La analiza multivariată stadiul tumorii și expresia receptorului au fost semnificative. Nu au fost observate toxicități acute sau tardive mai mari decât gradul 3.

Concluzie

RT + HT combinat oferă rate ridicate de LC pe termen lung, cu toxicitate acceptabilă pentru pacienții cu BC recidivant, nou diagnosticat nerezecabil sau rezecat, cu risc ridicat de recidivă.

Cuvinte cheie:

• Cancer mamar
• hipertermie
• radioterapie
• cancer mamar recurent
• hipertermie superficială

Articolul anteriorVedeți cuprinsul problemeiArticolul următor

Introducere

Una din opt femei va fi diagnosticată cu cancer de sân (BC) pe parcursul vieții [Citare1 ]. În timp ce incidența BC arată o tendință de creștere, mortalitatea a scăzut în ultimii ani, datorită îmbunătățirii screening-ului, diagnosticului și tratamentelor. Chiar și pacienții cu un prognostic dăunător, adică diagnosticați cu BC recurent sau cu cancer metastatic ar putea obține supraviețuire pe termen lung. Aproximativ jumătate dintre pacienții cu BC recurent sunt în viață la 10 ani.Citare2 ] și o treime diagnosticată cu boală în stadiul IV sunt în viață la 5 ani [Citare1 ]. Având în vedere prognosticul îmbunătățit pe termen lung pentru pacienții cu caracteristici histopatologice recurente și/sau cu risc ridicat, este esențial să se dezvolte metode pentru a obține un control mai ridicat pe termen lung. La acești pacienți, aplicarea paralelă a radioterapiei (RT) și a hipertermiei (HT) reprezintă o opțiune de intensificare a tratamentului care urmărește îmbunătățirea LC.Citare3 ]. Printre numeroasele mecanisme biologice care stau la baza efectului de radiosensibilizare al HT, oxigenarea mediată de căldură crescută pare să fie responsabilă pentru creșterea daunelor ADN-ului induse de RT.Citare4 ]. În plus, răspunsul imun antitumoral pare să fie amplificat sub HT [Citare5 ]. HT combinată cu RT pentru pacienții selecționați cu risc crescut de BC a fost introdusă în ghidurile internaționale [Citare6 ] pe baza unor studii randomizate mici și studii retrospective [Citare7–20 ].

Scopul acestui studiu a fost de a evalua rezultatele pe termen lung ale RT și HT într-o cohortă mare mono-instituțională de pacienți cu BC afectați de BC recurenți, fie rezecati cu caracteristici de risc ridicat, fie nerezecabile.

Materiale și metode

Selectia pacientilor

Acest studiu retrospectiv a fost aprobat de comitetul de etică al Facultății de Medicină din Tübingen (Nr. 142/2020BO2). Cerința de consimțământ informat pentru publicarea acestui studiu a fost renunțată din cauza naturii sale retrospective. Au fost analizate evidențele pacienților BC tratați cu RT și HT între 1995 și 2018 la Spitalul Universitar din Tübingen. Datele timpurii ale rezultatelor unor subgrupuri mici de pacienți incluși în prezenta analiză, care au fost tratați cu re-RT + HT pentru BC recurent, au fost publicate anterior.Citare12 ,Citare21 ]. Aici, raportăm rezultatele pe termen lung ale unei cohorte mai mari, care include pacienți fără iradiere înainte de a primi RT + HT și la primul diagnostic de BC. Indicațiile pentru tratamentul cu HT combinat cu RT au fost: BC recurent sau primar rezecat cu aproape (definit ca <5 mm până în 2011 și <2 mm din 2012), R1 (microscopic), R2 (macroscopic) margini de rezecție sau inoperabil sau R0 rezecat dar cu alte caracteristici cu risc ridicat, de exemplu, recidive multiple, implicare ganglionară multiplă, cancer inflamator și progresie loco (regională) după chimioterapie adjuvantă.

Radioterapie

Pentru pacienții cu BC recurent care au primit anterior RT, volumele țintă pentru RT + HT au fost definite individual ca câmp implicat pentru a acoperi locul de recidivă. Pentru pacienții naivi de RT înainte de RT-HT, peretele toracic cu sau fără regiuni limfatice, în funcție de implicarea ganglionilor, a fost definit ca volum țintă. Dacă este necesar, de exemplu prin marginile pozitive de rezecție sau prezența bolii macroscopice, a fost definit un volum de amplificare. Au fost prescrise doze de 50–50,4 Gy în 25–28 fracții. Un impuls a fost aplicat secvenţial până la 60–60,4 Gy sau, în cazul bolii macroscopice, 70–70,4 Gy dacă este fezabil clinic. Fezabilitatea depindea de cursul anterior de RT și de constrângerile organelor expuse riscului. A fost efectuată RT cu fascicul extern folosind fotoni de 6 sau 15 MV sau electroni de 4–12 MeV ca unul sau mai multe câmpuri sau folosind o tehnică de rotație a electronilor.

Hipertermie

După cum s-a descris anterior [Citare12 ,Citare21 ], HT superficială a fost efectuată conform ghidurilor ESHO [Citare22 ]. Pe scurt, a fost folosit un aplicator spiralat cu două brațe SA-115 (BSD Medical Corp., în prezent Pyrexar medical, Salt Lake City, UT montat pe o suprafață din plexiglas prevăzută cu un bolus umplut cu apă deionizată. Aplicatorul superficial SA-115 HT are o dimensiune efectivă a câmpului de 13 × 10 cm ². Apa din bolus a fost menținută constant la o temperatură de 39 °C pentru a răci suprafața pielii și a evita arderea pielii. Este de așteptat o creștere a temperaturii de 1-2 C la 1 cm sub suprafața pielii. Am urmat instrucțiunile producătorului dispozitivului nostru HT și am tratat ținte de la suprafața pielii până la o adâncime de maxim 3 cm mai jos. Șase sonde de temperatură, plasate între piele și bolul de apă al aplicatorului HT, au fost folosite pentru a monitoriza temperatura de pe suprafața țintă. HT a fost aplicat de două ori pe săptămână cu până la 1 oră înainte sau după RT. După o fază de preîncălzire de 5-15 min, s-a aplicat o temperatură terapeutică între 41 și 42 C timp de o oră. Ținta pentru HT a fost localizarea inițială a tumorii în funcție de imaginile preoperatorii și clipurile postoperatorii și/sau cicatricea sau tumora macroscopică, dacă este prezentă.

Obiective și analiză statistică

Obiectivul principal a fost LC. Obiectivele secundare au fost toxicitatea, supraviețuirea globală (SG) și supraviețuirea fără progresie (PFS). Evenimentele (recădere, progresie sau deces) au fost cronometrate de la începutul RT + HT. Toxicitățile acute și tardive au fost evaluate conform criteriilor de toxicitate CTC AE și, respectiv, LENT-SOMA/RTOG. Pentru a defini toxicitatea tardivă, a fost utilizată o limită de 3 luni după terminarea RT. Au fost efectuate analize de subgrup în funcție de cursul anterior de RT și primul diagnostic de BC. Factorii legați de pacient, tumoră și tratament au fost incluși într-o analiză univariată și multivariată. Analiza univariată a fost efectuată utilizând modelul Cox și au fost calculate ratele hazardului (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95%. Parametrii luați în considerare pentru analiza univariată au fost: stadiul tumorii, stadiul ganglionar, prezența metastazelor la distanță, expresia estrogenului/progesteronului (ER/PR), expresia Her2, gradarea, marginile de rezecție, doza RT, temperatura medie HT, temperatura minimă HT, temperatura maximă HT și numărul de fracții HT aplicate. indicele de proliferare,componenta tumorală in situ și invazia limfovasculară nu au fost disponibile pentru majoritatea pacienților și, prin urmare, nu au fost incluse. Pentru comparație a fost utilizat un test Mantel-Cox log-rank, iar valorile p <0,05 au fost considerate semnificative statistic. Parametrii cu p  < 0,1 au fost incluși în analiza multivariată. Analiza statistică a fost efectuată folosind GraphPad Prism versiunea 9 pentru Windows (GraphPad Software, La Jolla, CA, SUA). Analiza multivariată a fost efectuată cu SPSS versiunea 25 (IBM, Armonk, NY, SUA).

Rezultate

Un total de 196 de tratamente RT + HT au fost efectuate pe 191 de pacienți BC între 1995 și 2018. Majoritatea pacienților ( n  = 154, 78,6%) au fost tratați pentru recidive și 42 (21,4%) pentru BC primar. Dintre cei cu BC recurent, 93 (47,4% din întreaga cohortă) au primit deja RT înainte de RT + HT. Caracteristicile pacientului și ale tratamentului sunt prezentate întabelul 1. Urmărirea mediană a fost de 12,7 ani (interval, 0,9-22). În total, au fost observate 111 recidive. Dintre acestea, 50 au fost recidive locale. Cu toate acestea, doar 10% ( n  = 5/50) au fost recidive locale izolate ( Figura 1 ).

Figura 1. Distribuția evenimentelor de recidivă în funcție de locul de recidivă (local, regional sau la distanță).

Afișează dimensiunea completă

Tabelul 1. Pacienți, tumoră și caracteristici ale tratamentului la momentul tratamentului cu RT + HT.

Descărcați CSVTabel de afișare

LC la 2, 5 și 10 ani a fost de 76,4, 72,8 și, respectiv, 69,5%. OS la 2, 5 și 10 ani a ajuns la 73,5, 52,3 și, respectiv, 35,5%. PFS la 2, 5 și 10 ani a fost de 55,6, 41 și, respectiv, 33,6%. Stadiul tumorii ( p  = 0,009, HR 0,33, CI 0,17–0,65), metastaze la distanță ( p  = 0,02, HR 0,46, CI 0,19–1,09), expresie ER/PR ( p  < 0,0001, HR 3,31, CI 1,6),–6,669), starea rezecției ( p  = 0,005, HR 0,43, CI 0,21–0,91) și numărul de fracții HT (≥10, p  = 0,02, HR 1,92, CI 1,05–3,54) s-au dovedit a fi predictive pentru LC (masa 2, Figura 2 ). S-a arătat o tendință pentru gradarea tumorii ( p  = 0,07, HR 0,57, IC 0,31–1,04), dozele de radiații ( p  = 0,18, HR 1,46, IC 0,82-2,57) și temperatura HT minimă ( p  = 0,13, HR 1,56, IC 0,83). –2,98). În analiza multivariată, stadiul tumorii ( p  = 0,04, HR 0,37, CI 0,15–0,94) și expresia ER/PR ( p  <0,0001, HR 4,7, CI 2,13–10,36) au rămas semnificative statistic (Tabelul 3).

Figura 2. Curbele Kaplan-Meier pentru controlul local (A), supraviețuirea globală (B), supraviețuirea fără progresie (C) și pentru controlul local în funcție de starea rezecției (D), numărul de fracții HT (E) și starea de rezecție combinată cu doza de radiație aplicată (F).

Afișează dimensiunea completă

Tabelul 2. Analiza univariată pentru control local.

Descărcați CSVTabel de afișare

Tabelul 3. Analiză multivariată pentru control local.

Descărcați CSVTabel de afișare

O analiză de subgrup a fost efectuată pe cei 42 de pacienți care au primit RT + HT la momentul diagnosticului inițial de BC. LC la 2 și 10 ani a fost de 80,8 și, respectiv, 77,3% ( Figura suplimentară 1A ). OS la 2 și 10 ani a fost de 66,7 și 37,5% ( Figura suplimentară 1B ).

Nouă pacienți (4,6%) nu au avut nicio reacție acută cutanată, 76 (38,6%) au prezentat toxicitate CTC AE grad 1, 92 (46,7%) au avut gradul 2 și 18 (9,1%) au avut toxicitate gradul 3. Nu a fost observată o toxicitate acută mai mare decât gradul 3. Alte toxicități acute raportate au fost oboseală, durere, edem la sân, edem braț, niciuna mai mare de gradul 2. Pneumonita prin radiații a fost observată în șase cazuri. La un pacient documentat prin descoperiri CT fără simptome (RTOG grad 1) și la cinci pacienți simptomele s-au rezolvat după terapia cu steroizi (grad 2). Alte reacții adverse acute legate de HT au fost tahicardie și febră, niciuna mai mare decât gradul 2. Pentru doi pacienți (1%), nu au fost disponibile date de toxicitate acută.

În ceea ce privește toxicitatea tardivă a pielii, la 55 (27,9%) pacienți nu au fost observate reacții adverse. Patruzeci și cinci (22,8%) au prezentat toxicitate de gradul 1, 13 (6,6%) de gradul 2 și 9 (4,6%) de gradul 3 de toxicitate. Alte toxicități tardive examinate, cum ar fi fibroza, telangiectazia, edemul, durerea și oboseala, nu au depășit gradul 2. Leziunea plexului brahial indusă de radiații a fost suspectată într-un caz. Acest pacient a fost iradiat cu 6 ani înainte cu 50 Gy și cu 59,4 Gy la momentul RT + HT și avea o tumoră inoperabilă. Un pacient a avut probleme prelungite de vindecare a rănilor. Datele de toxicitate tardivă nu au fost disponibile pentru 75 (38,1%) pacienți.

A fost efectuată o analiză de toxicitate subgrup între pacienții care au primit deja RT înainte de RT + HT ( n  = 93) și cei care nu au primit ( n  = 103). Toxicitatea acută a fost similară între cele două grupuri: gradele 0, 1, 2 și 3 au fost 4,3, 38,7, 47,3 și, respectiv, 9,7%, pentru cei care au primit deja RT înainte de RT + HT și 4,9, 37,9, 46,6 și 8,7. %, respectiv, pentru cei care nu au avut ( Figura 3(A) ). În schimb, pacienții care au primit deja RT înainte de RT + HT au prezentat toxicitate tardivă de grad 2 și 3 mai mare în comparație cu cei care nu au fost iradiați anterior, adică 8,6% grad 2 și 8,6% grad 3 dacă au fost iradiați anterior față de 4,9% clasa 2 și 1% gradul 3 dacă nu ( Figura 3(B)). Diferența de toxicitate de grad înalt (definită ca gradul 3) între cele două subgrupuri a fost semnificativă statistic ( p  = 0,004, figura suplimentară 2 ).

Figura 3. Toxicitate cutanată acută (A) și tardivă (B).

Afișează dimensiunea completă

Discuţie

HT și RT concomitente au dus la un LC durabil pe termen lung de 70% după o urmărire mediană de mai mult de 12 ani în cohorta noastră de pacienți BC cu risc ridicat. Chirurgia este tratamentul de elecție pentru pacienții cu BC recurent. Cu toate acestea, aproximativ o treime dintre pacienți prezintă o recidivă numai după o intervenție chirurgicală [Citare23 ,Citare24 ] și aproximativ 30% din recidivele locale sunt inoperabile [Citare25 ]. Pentru pacienții cu BC recurent, mai ales dacă au fost iradiați anterior și/sau cutumori nerezecate sau nerezecabile R0, beneficiul utilizării HT în plus față de RT este bine documentat .Citare3 ,Citare6 ,Citare7 ,Citare20 ]. Aplicarea HT în BC recurent R0-rezectat sau la pacienții cu primul diagnostic de BC cu risc crescut de recidivă locală (adică, caracteristici histopatologice agresive și/sau nu R0-rezectate) a fost descrisă în literatură.Citare11 ], dar cu beneficii mai puțin clare. Am inclus în analiza noastră pacienți BC tratați omogen cu RT + HT pe parcursul a aproape trei decenii. În acest grup, aproape 80% dintre pacienți au fost tratați pentru BC recurent. După cum era de așteptat, printre pacienții tratați în momentul în care au primit primul diagnostic, ratele de LC și OS au fost mai bune în comparație cu întreaga cohortă (80,7 vs. 76,4% și 77,3 vs. 69,5% LC la 2 ani și 66,7 vs. 73,5 și 37,5 față de 35,5% OS la 2 și, respectiv, 10 ani).

Deoarece obiectivul nostru principal a fost LC, am inclus și pacienți cu tumori metastatice, chiar dacă marea majoritate (70%) a fost M0. În ultimii ani, departamentul nostru a restrâns indicațiile pentru RT + HT la BC recurent, mai ales dacă pacientul a fost iradiat anterior, conform ghidurilor [Citare6 ]. Cu toate acestea, anterior am tratat și pacienți cu BC inoperabil nou diagnosticat sau pentru BC rezecat cu risc crescut de recidivă, de exemplu, tumori non-rezectate R0, și am inclus acești pacienți și în studiul de față. Utilizarea pe scară largă a HT în mai multe scenarii oncologice, inclusiv BC cu risc crescut nou diagnosticat [Citare7 ,Citare11 ], este raționalizat de faptul că HT este cunoscut de zeci de ani ca fiind un radiosensibilizator puternic, cu un raport de îmbunătățire termică de aproximativ 2,5 [Citare26 ,Citare27 ]. După cum era de așteptat, am observat rezultate mai bune la pacienții cu tumori rezecate R0, apropiate sau R1. Cu toate acestea, din 45 de pacienți cu tumori macroscopice (R2-rezectați sau inoperabili), 15 nu au avut progresie locală la 2 ani după tratament ( Figura 2(D) ), cu aproximativ 60% LC la 2 ani la cei care au primit cel puțin 60 Gy. ( Figura 2(F) ). Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele ale lui Linthorst și colab., care au documentat un LC de 53% la 1 an la pacienții cu recidive BC irezecabile tratați cu un program paliativ de 32 Gy în 8 fracții + HT [1].Citare16 ]. Multe grupuri de cercetare au raportat despre utilizarea programelor de RT hipofracționate cu doze de aproximativ 30 Gy pentru a trata BC în combinație cu HT.Citare9 ,Citare13–16 ]. Dezbaterea privind doza de RT este încă deschisă, în special în ceea ce privește dozele mai mari, cum ar fi cele pe care le-am folosit, care ar putea provoca mai multă toxicitate, în special la acei pacienți care au primit deja un curs de RT.

Eficacitatea mai mare a RT + HT combinată în comparație cu RT în monoterapie pentru pacienții BC a fost documentată într-o meta-analiză a cinci studii randomizate mici, efectuate cu mai mult de 30 de ani în urmă.Citare7 ]. În absența unor studii randomizate de fază III care generează dovezi recente care compară RT-HT și RT singur, datele noastre trebuie puse în context printr-o comparație cu cohortele de pacienți tratați numai cu RT. Chiar și luând în considerare doar cazurile în care au fost utilizate doze de re-iradiere de 50 Gy sau mai mult, adică excluzând acelea în care s-a efectuat re-iradierea cu doze paliative, ratele LC variază foarte mult. Merino și colab. raportat pentru o cohortă de 47 de pacienți tratați cu re-RT pentru BC recurent un LC de 50% la 2 ani [Citare28 ]. LC la 2 ani între 60 și 75% a fost raportată după reiradiere cu brahiterapie [Citare29 ,Citare30 ]. În urma reiradierii după a doua intervenție chirurgicală conservatoare la sân, a fost raportată LC până la 90% după 5 ani.Citare31–34 ]. Fattahi et al. supraviețuirea fără recidivă locoregională documentată recent de 74% după 2 ani [Citare35]. Această gamă largă de variabilitate poate depinde de natura mixtă a cohortelor de pacienți, în special în ceea ce privește stadiul tumorii, tipul de intervenție chirurgicală și tumora reziduală după intervenție chirurgicală, unde ratele mai mari de LC au fost raportate după a doua intervenție chirurgicală de conservare a sânilor pentru infecții izolate detectate precoce. recidivele mamare si rezectia R0. Aici, raportăm LC de 76% după 2 ani și 70% după 10 ani, cu doar cinci recidive locale izolate. Rezultatele noastre sunt încurajatoare, având în vedere natura cohortelor noastre, adică incluzând pacienții cu boală macroscopică inoperabilă și metastaze la distanță. Susținând importanța criteriilor de selecție ale pacienților în determinarea rezultatelor după RT + HT, într-o evaluare prospectivă pe o cohortă de 20 de pacienți selectați tratați cu re-iradiere și HT, am documentat LC de aproximativ 90% după 2 ani.Citare21 ].

În ceea ce privește toleranța la tratament, în cohorta noastră pacienții iradiați anterior au prezentat mai multe toxicități tardive de gradele 2 și 3 comparativ cu cei neiradiați anterior. Cu toate acestea, nu observăm nicio toxicitate acută sau tardivă mai mare decât gradul 3 și majoritatea pacienților au dezvoltat doar toxicitate tardivă de gradul 1.

S-a observat o tendință către o LC mai bună în funcție de doza aplicată (tabelul 1, Figura 1(F) ), în concordanță cu rezultatele noastre anterioare [Citare21 ]. Am observat o LC mai bună la pacienții care au primit mai mult de 10 cereri de HT. Deoarece majoritatea pacienților noștri au fost tratați cu doze de radiații de 50 Gy sau mai mult (tabelul 1), și în paralel cu două ședințe de HT pe săptămână, pacienții care au primit cel puțin 10 tratamente HT au fost cei care au finalizat tratamentele HT așa cum a fost prescris inițial (5 săptămâni RT plus eventual un impuls secvenţial în a 6-a sau a 7-a săptămână). În ceea ce privește temperatura HT, s-a observat o tendință către o LC mai bună atunci când a fost aplicată o temperatură minimă de 38,5 °C (temperatura medie în întreaga cohortă). Într-o lucrare recentă, Bakker și colab. a observat că echivalentul cumulativ de minute la 43 °C (care încorporează informații despre temperatura mediană și durata tratamentului) se corelează cu un control locoregional mai bun la pacienții tratați cu reiradiere și HT pentru recidivele mamare.Citare36 ]. Aceste temperaturi au fost măsurate cu sonde invazive. Prin contrast, temperaturile pe care le-am înregistrat au fost măsurate cu sonde superficiale plasate pe pielea pacientului și este de așteptat o temperatură cu aproximativ 2 °C mai mare decât măsurarea suprafeței în zona țintă.

Limitările studiului nostru cuprind caracterul său retrospectiv, uneori lipsit de date de urmărire și toxicitate, acesta din urmă cu clasificări diferite pe parcursul a trei decenii. Aici trebuie menționat că am inclus și pacienți tratați cu mai bine de 30 de ani în urmă. Din acest motiv, deși am efectuat o examinare atentă și profundă a dosarelor pacienților, calitatea unor date, inclusiv caracteristicile patologice ale tumorii, măsurătorile superficiale ale temperaturii, precum și, după cum sa menționat deja, datele de urmărire și toxicitate, nu a putut fi îmbunătățită. . O altă limitare apare din natura mixtă a cohortei noastre, incluzând pacienți cu prognostice potențial diferite, adică BC recurent și primar, precum și unii cu boala M1. Un punct forte al acestei analize este numărul mare de pacienți și urmărirea pe termen lung.

În concluzie, am putut observa într-o cohortă mare de pacienți cu urmărire pe termen lung că RT + HT combinate au oferit rate mari de LC pentru pacienții afectați de BC recidivant, nerezecabil sau rezecat cu risc crescut de recidivă, cu toxicitate acceptabilă. Validarea ulterioară, inclusiv o evaluare prospectivă a calității vieții și a rezultatelor raportate de pacient și a datelor de măsurare a experienței (PROM/PREM) este în prezent în curs de desfășurare (NCT04878666).Material suplimentar

Radioterapie și hipertermie pentru pacienții cu cancer de sân cu risc crescut de recidivă

0vederi

0acțiuni

0descărcăriSăriți la fig share navigare

Acțiune

Descarcacota de smochinMaterial suplimentar

Declarație de divulgare

Radiation Oncology Tübingen primește sprijin financiar și tehnic de la Elekta, Philips, Siemens, Dr. Sennewald Medizintechnik, Kaiku Health, TheraPanacea, PTW și ITV în cadrul unui acord de cercetare. CDC este susținut de Facultatea de Medicină din Tübingen (TüFF). Nu a fost raportat niciun potențial conflict de interese de către autori.

Informații suplimentare

Finanțarea

Autorii au raportat că nu există finanțare asociată cu lucrarea prezentată în acest articol.

Articolul anteriorVedeți cuprinsul problemeiArticolul următor

Referințe

• Siegel RL , Miller KD , Jemal A. Statistica cancerului, 2019 . CA A Cancer J Clin. 2019 ;69(1): 7 – 34 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Witteveen A , Kwast AB , Sonke GS , et al. Supraviețuirea după recidiva locoregională sau al doilea cancer mamar primar: impactul intervalului fără boală . Plus unu. 2015 ;10(4): e0120832 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Peeken JC , Vaupel P , Combs SE. Integrarea hipertermiei în oncologia modernă cu radiații: ce dovezi sunt necesare? Front Oncol. 2017 ;7: 132 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Dewhirst MW , Vujaskovic Z , Jones E , et al. Restabilirea rațiunii biologice pentru terapia termică . Int J Hipertermie. 2005 ;21(8): 779 – 790 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Hader M , Streit S , Rosin A , et al. Examinări in vitro ale inducerii morții celulare și ale fenotipului imun al celulelor canceroase în urma hipertermiei pe bază de radiații cu 915 MHz în combinație cu radioterapie . Celulele. 2021 ;10(6): 1436 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Interdisziplinaere S3-leitlinie fuer die frueherkennung, diagnostik, therapie und nachsorge des Mammakarzinoms. decembrie 2017 . p. 207 . [Google Scholar]
• Vernon CC , Hand JW , Field SB și colab. Radioterapia cu sau fără hipertermie în tratamentul cancerului de sân localizat superficial: rezultate din cinci studii randomizate controlate. Grupul internațional de colaborare pentru hipertermie . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 ;35: 731 – 744 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Jones EL , Oleson JR , Prosnitz LR , et al. Studiu randomizat de hipertermie și radiații pentru tumorile superficiale . J Clin Oncol. 2005 ;23(13): 3079 – 3085 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Van Der Zee J , De Bruijne M , Mens JW , et al. Reiradierea combinată cu hipertermia în recidivele cancerului de sân: prezentare generală a experienței în Erasmus MC . Int J Hipertermie. 2010 ;26(7): 638 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Wahl AO , Rademaker A , Kiel KD , et al. Revizuirea multi-instituțională a iradierii repetate a peretelui toracic și a sânului pentru cancerul de sân recurent . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 ;70(2): 477 – 484 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Welz S , Hehr T , Lamprecht U , et al. Termoradioterapia peretelui toracic în cancerul de sân local avansat sau recurent cu rezecție marginală . Int J Hipertermie. 2005 ;21(2): 159 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Muller AC , Eckert F , Heinrich V , et al. Re-chirurgie și re-iradierea peretelui toracic pentru cancerul de sân recurent: o a doua abordare curativă . BMC Cancer. 2011 ;11(1): 197 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• Oldenborg S , Griesdoorn V , van Os R , et al. Reiradierea și hipertermia pentru cancerul de sân recurent locoregional irezecabil în zona iradiată anterior: dimensiunea contează . Radiother Oncol. 2015 ;117(2): 223 – 228 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Notter M , Piazena H , Vaupel P. Re-iradierea hipofracționată a cancerului de sân recurent de dimensiuni mari cu hipertermie în infraroșu A cu filtrare cu apă, controlată prin termografie, fără contact: un studiu retrospectiv pe 73 de pacienți . Int J Hipertermie. 2016 ;33: 227–236 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Linthorst M , van Geel AN , Baaijens M , et al. Reiradiere și hipertermie după intervenția chirurgicală pentru cancerul de sân recurent . Radiother Oncol. 2013 ;109(2): 188 – 193 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Linthorst M , Baaijens M , Wiggenraad R , et al. Rata de control local după combinația de reiradiere și hipertermie pentru cancerul de sân recurent iremediabil: rezultate la 248 de pacienți . Radiother Oncol. 2015 ;117(2): 217 – 222 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Dharmaiah S , Zeng J , Rao VS și colab. Evaluarea clinică și dozimetrică a pacientelor recidivante cu cancer de sân tratate cu hipertermie și radiații . Int J Hipertermie. 2019 ;36(1): 986 – 992 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Datta NR , Puric E , Klingbiel D , et al. Hipertermia și radioterapie în cancerele de sân recurente locoregionale: o revizuire sistematică și meta-analiză . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 ;94(5): 1073 – 1087 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Li G , Mitsumori M , Ogura M , et al. Hipertermia locală combinată cu iradierea externă pentru carcinomul mamar recidivant regional . Int J Clin Oncol. 2004 ;9(3): 179 – 183 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• Kapp DS , Cox RS , Barnett TA , et al. Termoradioterapie pentru cancerul microscopic rezidual: hipertermie electivă sau post-excizională și radioterapie în managementul cancerului mamar recurent local-regional . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992 ;24(2): 261 – 277 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• De-Colle C , Weidner N , Heinrich V , et al. Reiradierea hipertermică a peretelui toracic în cancerul de sân recurent: un studiu observațional prospectiv . Strahlenther Onkol. 2019 ;195(4): 318 – 326 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Dobsicek Trefna H , Schmidt M , van Rhoon GC , et al. Ghid de asigurare a calității pentru hipertermia interstițială . Int J Hipertermie. 2019 ;36(1): 277 – 294 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Beck TM , Hart NE , Woodard DA , et al. Carcinom mamar recurent local sau regional: rezultate ale terapiei la 121 de pacienți . J Clin Oncol. 1983 ;1(6): 400 – 405 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Dahlstrom KK , Andersson AP , Andersen M , et al. Excizia locală largă a cancerului de sân recurent în peretele toracic . Cancer. 1993 ;72(3): 774 – 777 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Petrella F , Radice D , Borri A , et al. Rezecția și reconstrucția peretelui toracic pentru cancerul de sân recurent local: de la aspecte tehnice la evaluarea biologică . Chirurg. 2016 ;14(1): 26 – 32 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Overgaard J. Rolul actual și potențial al hipertermiei în radioterapie . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ;16(3): 535 – 549 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Overgaard J. Hipertermia ca adjuvant la radioterapie. Revizuirea studiilor multicentre randomizate ale Societății Europene pentru Oncologie Hipertermică . Strahlenther Onkol. 1987 ;163(7): 453 – 457 . [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Merino T , Tran WT , Czarnota GJ. Re-iradiere pentru cancerul de sân refractar recurent local . Oncotarget. 2015 ;6(33): 35051 – 35062 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• Harms W , Krempien R , Hensley FW și colab. Rezultatele reiradierii peretelui toracic folosind matrițe de brahiterapie cu rată de doză în impulsuri (PDR) pentru recidivele locale ale cancerului de sân . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 ;49(1): 205 – 210 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Niehoff P , Dietrich J , Ostertag H , et al. Brahiterapie cu rată de doză mare (HDR) sau cu rată a dozei pulsate (PDR) perioperatorie interstițială cu intensitate modulată (IMBT) pentru recidivele locale ale peretelui mamar sau toracic iradiat anterior după cancerul de sân . Strahlenther Onkol. 2006 ;182(2): 102 – 107 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Arthur DW , Winter KA , Kuerer HM , et al. Eficacitatea chirurgiei de conservare a sânilor și a reiradierii parțiale parțiale conformale tridimensionale pentru reapariția cancerului de sân la sânul ipsilateral: studiul clinic de fază 2 NRG oncology/RTOG 1014 . JAMA Oncol. 2020 ;6(1): 75 – 82 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Hannoun-Levi JM , Resch A , Gal J , et al. Iradierea parțială accelerată a sânilor cu brahiterapie interstițială ca al doilea tratament conservator pentru recurența tumorii mamare ipsilaterale: studiu multicentric al grupului de lucru GEC-ESTRO pentru cancerul de sân . Radiother Oncol. 2013 ;108(2): 226 – 231 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kauer-Dorner D , Potter R , Resch A , et al. Iradierea parțială a sânului pentru cancerul de sân recurent local în cadrul unui al doilea tratament de conservare a sânilor: alternativă la mastectomie? Rezultatele unui studiu prospectiv . Radiother Oncol. 2012 ;102(1): 96 – 101 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Trombetta M , Julian TB , Werts DE , et al. Cosmeză pe termen lung după lumpectomie și brahiterapie în managementul carcinomului mamar anterior iradiat . Am J Clin Oncol. 2009 ;32(3): 314 – 318 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Fattahi S , Ahmed SK , Park SS , et al. Reiradiere pentru cancerul mamar recurent locoregional . Adv Radiat Oncol. 2021 ;6(1): 100640 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• Bakker A , Tello Valverde CP , van Tienhoven G , et al. Reiradierea postoperatorie cu hipertermie în recidiva locoregională a cancerului de sân: temperatura contează . Radiother Oncol. 2022 ;167: 149 – 157 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]

Descărcați PDF

Hipertermie și radioterapie combinată pentru cancerul de prostată: o revizuire sistematică

Jennifer Le Guevelou,Monica Emilia Chirila,Vérane Achard,Pauline Coralie Guillemin,Orane Lorton,

Johannes WE Uiterwijk,

• https://doi.org/10.1080/02656736.2022.2053212

Abstract

Optimizarea strategiilor de tratament pentru pacienții cu cancer de prostată tratați cu radioterapie curativă (RT) reprezintă una dintre provocările majore pentru radiomedicul oncolog. Creșterea dozei sau combinarea RT cu terapii sistemice este utilizată pentru a îmbunătăți controlul tumorii la pacienții cu cancer de prostată nefavorabil, cu riscul creșterii ratelor și severității toxicităților legate de tratament. S-a demonstrat că creșterea temperaturii la un nivel suprafiziologic crește atât oxigenarea tumorii, cât și reduce capacitățile de reparare a ADN-ului. Astfel, hipertermia (HT) combinată cu RT reprezintă o strategie de tratament convingătoare pentru a îmbunătăți raportul terapeutic la pacienții cu cancer de prostată. Scopul prezentei revizuiri sistematice este de a raporta dovezile preclinice și clinice care susțin combinația de HT și RT pentru cancerul de prostată,

1. Introducere

Radioterapia (RT) reprezintă unul dintre tratamentele standard pentru cancerul de prostată. În ciuda intenției curative, o proporție variabilă de pacienți tratați cu RT va dezvolta o recădere locală (LR) în timp, definită ca o creștere a antigenului prostatic specific (PSA) în combinație cu biopsia de prostată pozitivă și/sau tomografia cu emisie de pozitroni pozitivă (PET). ) constatările scanerului [Citare1 ]. În situația definitivă, această proporție variază de la 3 la 10%, cele mai mari procente regăsindu-se la populația cu risc ridicat de boală [Citare2 ]. Până în prezent, mai multe studii randomizate au arătat atât controlul local cât și biochimic îmbunătățit cu creșterea dozei [Citare3–5 ], cu o doză de 76–78 Gy recomandată ca doză standard pentru fracţionarea convenţională. Totuși, dacă protocoalele de 78 Gy ar putea atinge o rată de 95,6% și 99,5% de control local și biochimic pe 15 ani în populația cu risc scăzut de boală, aceste proporții au scăzut, respectiv, la 91,3 și, respectiv, 88,7% la pacienții cu boală cu risc ridicat.Citare6 ]. În mod similar, în cadrul postoperator, dezvoltarea LR în patul de prostată reprezintă o situație dificilă pentru RT de salvare, caracterizată printr-o variabilitate mare a paradigmelor de tratament și un rezultat general slab.Citare7–9 ]. Intensificarea tratamentului cu RT crescută în funcție de doză sau adăugarea de agenți sistemici, cum ar fi terapia de privare de androgeni (ADT) a fost explorată atât în ​​cazul definitiv.Citare10 ,Citare11 ] și salvare [Citare12 ] setări pentru a optimiza rezultatele pacienților cu caracteristici nefavorabile. Cu toate acestea, în ciuda îmbunătățirilor aduse tehnicilor de iradiere, inclusiv utilizarea de rutină a RT modulată cu intensitate și ghidată de imagine (IMRT și IGRT), îmbunătățirile în controlul tumorii sunt adesea asociate cu efecte secundare crescute pe termen lung.Citare13 ], evidențiind necesitatea de a găsi strategii de îmbunătățire a raportului terapeutic.

Combinația de hipertermie (HT) și RT reprezintă o strategie de tratament atrăgătoare pentru a îmbunătăți controlul local al tumorii fără a crește riscul de toxicitate pentru țesuturile sănătoase din jur. În timp ce mai multe studii sugerează un efect sinergic între RT și HT, Kok și colab. a estimat că adăugarea de HT furnizează o doză echivalentă administrată cu 10 Gy mai mare decât RT în monoterapie [Citare14 ]. Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că adăugarea de HT îmbunătățește controlul local în multe locuri tumorale.Citare15 ]. A fost raportat un beneficiu de 10-20% în ratele de control local pentru colul uterin [Citare16 ], rectal [Citare17 ] și cancerul vezicii urinare [Citare18 ], traducându-se, de asemenea, într-un beneficiu substanțial de supraviețuire pentru cancerul de col uterin (supraviețuirea globală la 3 ani de 51 vs. 27% cu sau, respectiv, fără HT suplimentară, p  = 0,009) [Citare19 ,Citare20 ].

Progresele tehnice recente în sistemele HT fac din combinația dintre HT și RT o strategie inovatoare pentru a îmbunătăți controlul tumorii și a evita toxicitatea pe termen lung în tratamentul curativ al cancerului de prostată. Scopul prezentei revizuiri sistematice este de a raporta dovezi care susțin combinația de HT și RT pentru cancerul de prostată, inclusiv aplicațiile viitoare și dezvoltarea acestei noi strategii de tratament.

2. Materiale și metode

O revizuire sistematică a fost efectuată folosind baza de date Pubmed la 21 iulie 2021, cu termenii (cancer de prostată) ȘI (radioterapie) ȘI (hipertermie). Am folosit elementele de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și declarația de metaanaliza pentru raportare [Citare21 ]. După screening-ul a 126 de înregistrări, 54 au fost excluse, deoarece nu au abordat direct problema RT și HT combinate ( Figura 1 ). Au fost impuse limitări în ceea ce privește limba de publicare (limba engleză era obligatorie), anul publicării și disponibilitatea textului integral.

Figura 1. Diagramă PRISMA.

Afișează dimensiunea completă

3. Rezultate

3.1. Mecanisme sinergice ale HT și RT

Din punct de vedere radiobiologic, HT acţionează ca un agent radiosensibilizant prin mecanisme distincte. Creșterea temperaturii (între 41 și 43 °C) la un nivel suprafiziologic generează dilatarea vasculară și astfel o creștere a aportului de oxigen către țesuturi, reducând astfel hipoxia și creșterea radiosensibilității.Citare22 ,Citare23 ]. S-a dovedit că HT îmbunătățește eficacitatea RT prin inhibarea proceselor de reparare a leziunilor ADN prin inhibarea ambelor reparații prin excizie a bazei (BER) [Citare24 ] și recombinarea omoloagă (HR) [Citare25 ] căi. Mecanismul dominant al HT depinde de nivelul temperaturii. Oxigenarea îmbunătățită este probabil cel mai important mecanism la temperaturi de aproximativ 41 °C, în timp ce inhibarea reparării ADN-ului poate fi mai semnificativă la temperaturi de aproximativ 43 °C.Citare14 ]. HT și RT combinate au demonstrat, de asemenea, un efect direct de distrugere a celulelor, în special asupra celulelor tumorale hipoxice radiorezistente.Citare26–28 ], probabil legat de o acumulare de acid lactic [Citare29 ]. HT induce producerea de proteine ​​de șoc termic și crește infiltrarea celulelor imune, ducând la activarea atât a celulelor imune înnăscute, cât și a celor adaptive.Citare30 ].

3.2. Date preclinice

Atât experimentele in vitro , cât și pe animale evidențiază efectul sinergic de ucidere a tumorii al HT și RT pentru cancerul de prostată.

Unul dintre primele experimente in vitro a fost efectuat pe celule de cancer de prostată DU145 cultivate ca sferoizi. O rată mai mare de deteriorare a ADN-ului a fost raportată după expunerea celulelor la o sesiune de HT de 43 °C timp de 90 de minute, efectuată cu un sistem capacitiv de radiofrecvență (RF), urmată de o iradiere cu radiații cu fascicul extern (EBRT) de 4 Gy, spre deosebire de la tratamente numai HT sau EBRT [Citare31 ]. Ca rezultat, a fost observat un procent mai mare de celule apoptotice printre celulele tratate cu HT și RT combinate (64,48 ± 3,40% față de 27,70 ± 3,5% fără HT), subliniind capacitatea HT de a crește sensibilitatea la RT. În plus, pe aceleași linii celulare, un studiu de deteriorare a ADN-ului demonstrează că EBRT (4 Gy) și HT combinate s-au dovedit a fi la fel de eficiente ca o schemă majorată cu doza care combină 2 Gy administrat cu EBRT cu un impuls de brahiterapie (BT) de 2,24 Gy [Citare32 ]. Chiar și în populațiile de celule radiorezistente, cum ar fi celulele stem de cancer de prostată, combinația de HT și RT și-a dovedit capacitatea de a reduce fracțiile de supraviețuire a coloniilor în comparație cu RT în monoterapie (până la un factor de 100), indicând faptul că tratamentul combinat poate fi un abordare promițătoare pentru a îmbunătăți efectul citotoxic indus de radiații [Citare33 ]. Totuși, aceste modele preclinice ar trebui luate în considerare cu prudență, deoarece fiecare tip de celulă are o sensibilitate distinctă la HT (de exemplu, celulele Dunning R3327 fiind deosebit de rezistente la căldură [2] ).Citare34 ]), iar fiecare cultură celulară își modelează propriile limitări (de exemplu, culturile sferoide fiind probabil mai potrivite decât culturile monostrat [Citare35 ]).

Efectul combinat al RT și HT a fost de asemenea investigat pe modele de șoareci nuzi atimici inoculați cu o xenogrefă de carcinom de prostată. Kaver şi colab. a oferit dovezi că tratamentul combinat a fost cel mai eficient în încetinirea creșterii tumorii. Timpul mediu de dublare a volumului tumorii a fost de 35,5 zile cu HT și RT combinate, comparativ cu 18 și, respectiv, 25,5 zile pentru HT sau RT în monoterapie.Citare36 ], confirmând cel puțin un efect aditiv. Într-un alt studiu, Cohen și colab. combinat HT cu o singură doză de 12 Gy, la șoareci transplantați cu celule umane canceroase de prostată [Citare37 ]. HT a fost livrat de dispozitivul RF Oncotherm LAB EHY-100. Rezultatele au fost în concordanță cu experimentele anterioare, cu un efect aditiv al tratamentelor cu HT și RT (33,4 zile de dublare a timpului când tratamentele au fost combinate, spre deosebire de 30,4 și, respectiv, 4,5 zile cu RT și, respectiv, HT). Într-o populație de șobolani transplantată cu un carcinom anaplazic de prostată, tratamentele combinate au demonstrat, de asemenea, un raport terapeutic îmbunătățit, cu o întârziere semnificativă a creșterii tumorii atunci când s-au administrat mai multe ședințe de HT înainte de BT (44 de zile de întârziere a creșterii tumorii când a fost efectuată o singură ședință de HT înainte de RT comparativ cu până la 53,7 zile când HT a fost efectuată atât înainte, cât și după BT) [Citare34 ].

3.3. Date clinice

3.3.1. Rezultate

Combinația de HT și RT a fost testată în principal la pacienții cu tumori local avansate cu risc crescut de LR (PSA > 20 ng/ml, tumori T3-T4) [Citare38–42 ] sau la pacienții cu LR fie după RT definitivă, fie după prostatectomie radicală (RP) [Citare40–44 ] (tabelul 1).

Tabelul 1. Caracteristicile de bază și de tratament ale studiilor combinate de hipertermie și radioterapie pentru cancerul de prostată.

Descărcați CSVTabel de afișare

EBRT a fost cea mai frecvent utilizată modalitate de RT. Tehnicile RT conformale tridimensionale (3D-CRT) au fost utilizate în majoritatea studiilor folosind o tehnică cu casete cu patru câmpuri [4].Citare39 ,Citare41 ,Citare42 ], în timp ce BT definitiv a fost utilizat în trei studii [Citare44–47 ]. Iradierea profilactică a ganglionilor limfatici a fost în majoritatea situațiilor lăsată la latitudinea clinicianului și, prin urmare, nu a fost raportată.Citare38 ,Citare41 ,Citare42 ,Citare44 ,Citare48 ]. HT a fost administrat fie local cu o ecografie transrectală [Citare42 ,Citare48 ,Citare49 ], regional cu radiofrecvență [Citare38 ,Citare46 ], sau chiar interstițial [Citare47 ].

Deger şi colab. a inclus într-un studiu de fază II 57 de pacienți diagnosticați cu cancer de prostată localizat. Pacienții au fost tratați cu HT interstițială, efectuată o dată pe săptămână, combinată cu 3DCRT în doza de 68,4 Gy în 38 de fracții.Citare50 ]. Semințele termocobalt-paladiu au fost plasate omogen în glanda prostatei de către un urolog sub anestezie spinală. Sesiunile HT au fost efectuate săptămânal și efectuate simultan cu ședințele RT. Rata de supraviețuire fără recidivă biochimică la 2 ani (bRFS) a atins 95%, demonstrând rezultate excelente în ceea ce privește doza de radiații administrată, semnificativ mai mici decât dozele de EBRT propuse în prezent în ghidurile actuale (adică, doze totale echivalente de 78–80 Gy). ) [Citare1 ]. Aceste rezultate au fost confirmate cu o urmărire mai lungă, deoarece nivelul mediu de PSA a scăzut de la 11,6 la 0,5 ng/mL la 48 de luni. Într-un alt studiu, Hurwitz și colab. au recrutat 37 de pacienți cu cancer de prostată în stadiul T2b–T3b și cu un nivel mediu de PSA de 13 ng/mL.Citare49 ]. Tratamentul HT a fost efectuat folosind un sistem de ecografie transrectală. Amplasarea sondelor de temperatură interstițiale, pentru monitorizarea online, a fost realizată prino cale transperineală folosind ghidaj ecografic transrectal. Puterea ultrasunetelor a fost furnizată de la o matrice intracavitară parțială cilindrice de 16 elemente răcită cu apă. Punctul final a fost definit ca atingerea unei temperaturi de 42,0 °C de către cel puțin un senzor de temperatură intra-prostatic timp de 60 de minute. Două tratamente HT au fost administrate la cel puțin o săptămână între ele în timpul primelor patru săptămâni ale unui curs EBRT de 70 Gy. Pacienții trebuiau să primească radiații în decurs de 1 oră de la terminarea hipertermiei. Au fost permise șase luni de ADT. Supraviețuirea fără eșec la 7 ani și ratele de supraviețuire globală au ajuns la 61 și, respectiv, 94%. Ca o comparație indirectă, într-o cohortă de pacienți tratați pentru cancer de prostată în stadiul T1-T3, iradierea prostatei la o doză de 70 Gy a dus la o rată de control pe 6 ani de numai 43% [Citare5 ]. Beneficiul de supraviețuire fără boală pe 2 ani al acestui tratament combinat a fost estimat la 20%, în raport cu brațul ADT pe termen scurt al studiului RTOG 92-02 (84 față de 64%).

Într-un alt studiu, Anscher și colab. au inclus 12 pacienți cu cancer de prostată cu boală local avansată tratați cu RT definitivă (doze variind între 65 și 70 Gy) și ședințe de HT efectuate o dată sau de două ori pe săptămână cu scopul de a furniza cel puțin 42,5 °C la glanda prostatică. Toate sesiunile HT au urmat iradierii și au fost furnizate folosind un dispozitiv cu microunde Sigma 60 (APA) Sigma 60 (82 MHz). Deși temperatura dorită a tumorii a fost obținută în doar 3,5% dintre ședințele de HT, mai ales din cauza durerii experimentate în timpul HT, pacienții au obținut un control local de 36 de luni și rate de supraviețuire fără boală de 93 și, respectiv, 68%, mai mari decât cele așteptate – Rata de control local cu RT singur de <50% [Citare38 ]. Van Vulpen și colab. au raportat, de asemenea, rezultatele pacienților diagnosticați cu cancer de prostată local avansat (definit ca tumori T3, T4, Nx/0, M0) [Citare39 ,Citare40 ]. HT a fost eliberat săptămânal, folosind fie o tehnică regională, fie interstițială, și o doză totală de 70 Gy a fost administrată în glanda prostatică. HT regional a fost livrat cu sistemul magnetic electric coaxial transversal (TEM), iar tratamentul HT interstițial a fost furnizat cu tehnica HT interstițială cu sursă de curent cu mai mulți electrozi de 27 MHz (MECS-IHT). În ciuda absenței ADT și a iradierii profilactice a ganglionilor limfatici, rezultatele clinice s-au comparat favorabil cu cele mai multe serii publicate, cu o rată a bRFS de 70% la 36 de luni. Yahara și colab. a explorat combinația de RT și HT la o populație de pacienți diagnosticați cu cancer de prostată cu risc ridicat sau foarte mare (scor Gleason 8–10, PSA > 20 ng/mL, tumori T3b–T4) [Citare41 ]. Regional HT a fost aplicat după sesiunile de RT, o dată sau de două ori pe săptămână, folosind un sistem Thermotron RF-8 (Yamamoto Vinita, Osaka, Japonia). Rezultatele după tratamentul combinat au fost comparate retrospectiv cu o populație de pacienți cu aceleași caracteristici inițiale, tratați doar cu RT și au sugerat un beneficiu în bRFS de 3 ani cu adăugarea de HT (78 vs. 72%, p = 0,3 )  .

Kalapurakal și colab. au raportat rezultatele la 13 pacienți diagnosticați fie cu cancer de prostată local avansat, refractar la hormoni, fie cu cancer de prostată recidivant.Citare44 ,Citare45]. Pacienții au primit 66,6 Gy în fracțiuni de 1,8 Gy ca tratament definitiv și 39,6 Gy în fracțiuni de 1,8 Gy în cazul reiradierii. HT a fost efectuată de două ori pe săptămână, la o distanță de cel puțin 72 de ore și aproximativ 1 oră după sesiunea de RT. A fost folosit un aplicator de radiofrecvență BSD-2000 Sigma-60, permițând temperaturii furnizate glandei prostatei să crească treptat, atâta timp cât pacientul o poate tolera. Supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) a fost de 12 luni (4-27 de luni), în timp ce rata de control local observată a fost de 77% (au fost observate doar trei eșecuri locale). Rezultatele au fost încurajatoare la această populație, având în vedere că invazia rectală și a vezicii urinare a fost prezentă în 46, respectiv 62% din cazuri. Tilly et al. au raportat rezultatele la 22 de pacienți, tratați la 68,4 Gy în fracționare convențională în combinație cu HT regională săptămânală,Citare46 ]. Dintre aceștia, 15 pacienți au fost diagnosticați cu cancer primar de prostată și 7 au fost diagnosticați cu LR după RP primară. Cu o urmărire de 6 ani, a fost observată o rată de bRFS de 60% pentru pacienții tratați în cadrul primar, în timp ce rata corespunzătoare la pacienții tratați cu intenția de salvare a scăzut la 43%. Kaplan și colab. au analizat șase pacienți cu cancer de prostată cu un LR după un ^{implant BT 125} Iod, tratați cu RT cu curs fracționat la o doză totală de 60 Gy cu sau fără HT [Citare51 ]. A fost folosit un sistem APA pentru a furniza HT regional. Trei din patru pacienți tratați cu această modalitate multimodală au fost considerați fără boală la ultima urmărire, în timp ce un pacient a murit din cauza unei progresii metastatice.

3.3.2. Toxicitate

Studiile publicate raportează rate relativ scăzute de toxicități legate de tratament atunci când se combină HT și EBRT. Ratele de toxicitate acută genito-urinară (GU) de gradul 2 au variat de la 0% [Citare44 ,Citare45 ,Citare52 ] până la 55% [Citare46 ], în timp ce toxicitățile acute ale GU de gradul 3 au fost raportate în doar trei studii [Citare41 ,Citare42 ,Citare46 ]. În cadrul primar, această proporție a rămas anecdotică, variind de la 1% [Citare41 ] până la 4% [Citare42 ]. În cazul reiradierii, această incidență a atins o rată de 18% [Citare46 ]. Toxicitatea gastro-intestinală acută (GI) de gradul 2 a fost raportată mai frecvent, atingând o rată de 48% în studiul efectuat de Anscher și colab., constând în principal în diaree [Citare38 ]. Efectele GI acute de gradul 3 au fost observate numai la pacienții supuși reiradierii pentru un LR, cu o rată de toxicitate de 14% raportată în studiul lui Van Vulpen și colab. [Citare39 ]. Într-un studiu realizat de Yahara și colab. nu a fost observată nicio diferență în apariția toxicităților acute GU sau GI de grad ≥2 între pacienții tratați cu sau fără tratament regional HT [Citare41 ]. În ceea ce privește toxicitatea pe termen lung, nu a fost raportată nicio toxicitate tardivă de grad ≥3. Doar două cazuri de toxicitate tardivă de gradul 4 au fost observate la doi pacienți în cadrul de salvare (cistita hemoragică la un pacient cu deficit de factor XI și chimioterapie pentru limfom și fistulă rectovezicală după dispariția unei tumori mari, necrotice, la un alt pacient) [Citare40 ]. Toxicitatea specifică a HT, constând în arsuri sau dureri ale pielii, a fost raportată în mod inconsecvent în cadrul studiilor. Tilly et al. au raportat o rată de 68% și 9% a toxicității cutanate acute de gradul 1 și, respectiv, de gradul 2 [Citare46 ]. Yahara și colab. au raportat rezultate similare, cu arsuri ale pielii de gradul 2 apărând la 6% dintre pacienți [Citare41 ]. Simptomele prezentate ca o indurație subcutanată, care se rezolvă spontan după terminarea HT [Citare41 ]. În cadrul studiului condus de Kalapurakal și colab., niciun pacient nu a prezentat arsuri cutanate induse de HT.Citare45 ].

Kukielka și colab. rezultate de toxicitate raportate după HT interstițială combinată și BT [Citare47 ]. Într-o populație eterogenă de studiu, autorii au inclus pacienți tratați cu HT și BT exclusiv (45 Gy în trei fracțiuni pentru pacienții cu risc scăzut) sau EBRT cu un boost BT (50 Gy + 21 Gy în trei fracțiuni). Alți pacienți cu recidivă radio-recurentă au fost tratați cu 30 Gy în trei fracțiuni și HT. Profilurile timpurii de toxicitate au arătat siguranța abordării combinate cu HT efectuată înainte de BT, cu un profil de toxicitate similar pacienților tratați cu BT exclusiv. Cea mai frecventă toxicitate GU a constat în frecvența urinară (27%) și a fost raportată în cea mai mare parte la pacienții tratați cu BT și HT în setarea definitivă primară (67%). Nu s-au observat toxicități urinare de gradul 3, chiar și la populația de pacienți reiradiați după o cură anterioară de EBRT. În plus, nu au fost observate complicații rectale precoce.

Rolul HT combinat cu EBRT a fost, de asemenea, evaluat în studiul HT-Prostate (NCT0415905) pentru pacienții cu recurență biochimică după RP.Citare53 ]. În acest studiu, 7-10 sesiuni de HT au fost efectuate în combinație cu RT la o doză de 70 Gy în patul de prostată. Analiza intermediară a acestui studiu a raportat rate relativ scăzute de toxicitate acută, cu o rată de 10 și 4% de toxicități acute de gradul 2 pentru GU și, respectiv, GI. Patruzeci și doi la sută dintre pacienți au prezentat toxicitate acută specifică HT de gradul 1, care a constat în cea mai mare parte din puncte fierbinți și dureri de piele.

3.4. Parametrii termici și provocările tehnice

În cadrul acestei revizuiri, majoritatea tratamentelor au fost efectuate folosind încălzire electromagnetică, prin utilizarea dispozitivelor RF [Citare54]. În timp ce majoritatea studiilor au preferat HT regională (radiativă cu APA, sau capacitivă), câteva studii au preferat o abordare locală fie prin HT interstițială (de obicei cuplată cu o tehnică BT interstițială) fie prin tehnici cu ultrasunete transrectal/transuretral. Dispozitivele APA, care constau în poziționarea mai multor antene în jurul pacientului, au fost utilizate pe scară largă pentru tratamentele HT profunde ale tumorilor pelvine. Această abordare aduce marile avantaje atât de a rămâne neinvaziv, cât și de a oferi o încălzire precisă a tumorii, evitând în același timp punctele fierbinți ale țesuturilor normale. HT capacitiv este o altă abordare regională care utilizează RF. Totuși, are dezavantajul de a încălzi în mod preferențial țesuturile subcutanate adipoase, astfel că este considerat mai puțin potrivit pentru pacienții caucazieni cu cancer de prostată. Aplicarea încălzirii cu ultrasunete pentru pacienții cu cancer de prostată poate fi considerată o provocare din cauza riscurilor în câmp apropiat și îndepărtat de acumulare termică. Este necesară reglarea atentă a parametrilor acustici. În mod ideal, monitorizarea temperaturii multiplanare sau 3D ar trebui să fie disponibilă online. Doar trei studii au raportat rezultate cu încălzirea cu ultrasunete, printr-o abordare transrectală [Citare42 ,Citare48 ,Citare49 ]. Un alt studiu pilot clinic a raportat HT controlată cu 3 D cu aplicatoare de ultrasunete pe bază de cateter în combinație cu BT cu rată mare de doză (HDR) [Citare55 ].

Unele studii au arătat corelația dintre parametrii termici și rezultatele clinice. Un bRFS mai mare a fost găsit în rândul pacienților care au primit HT peste 43 °C timp de 1 minut, cu un raport de cote de 4,4 (1,15–16,67, 0,03) [Citare41 ]. Tilly et al. a sugerat în plus că Tmax a fost predictiv pentru controlul PSA, cu o limită de 41,2 °C [Citare46 ], în timp ce Emami et al. considerată satisfăcătoare o țintă de temperatură de 41,5 °C [Citare56 ]. S-a constatat, de asemenea, că parametrii termici mai mari sunt asociați cu un bRFS îmbunătățit în studiul condus de Yahara și colab. [Citare41 ]. Cu toate acestea, dozele termice optime pentru carcinomul de prostată necesare pentru un tratament combinat eficient nu sunt cunoscute cu exactitate.

Kok și colab. a estimat că adăugarea de HT administrată o dată sau de două ori pe săptămână oferă o doză echivalentă eliberată cu 10 Gy mai mare decât RT în monoterapie [Citare14 ]. În studiul de față, am raportat studii care utilizează diferite momente RT-HT, HT fiind efectuată înainte, în timpul sau după RT. În timp ce rațiunea efectuării HT înainte de RT include creșterea oxigenării tumorii prin dilatare vasculară, efecte paradoxale cu hipoxie crescută au fost, de asemenea, raportate la temperaturi mai ridicate, din cauza leziunilor vasculare. În plus, unele studii demonstrate pe modele animale au crescut toxicitatea tisulară normală atunci când HT a fost efectuată înainte de RT.Citare57 ]. Deoarece cele mai bune rezultate în ceea ce privește radiosensibilizarea s-au găsit cu HT și RT simultane [Citare58 ], această secvență ar putea fi favorizată, totuși realizarea tehnică rămâne o provocare. Până în prezent, nu s-a ajuns la un consens cu privire la combinarea HT și RT, se recomandă planificarea și monitorizarea atentă a încălzirii indiferent de secvența utilizată.

Există provocări tehnice în ceea ce privește administrarea tratamentului, deoarece obiectivele de temperatură sunt dificil de atins pe glanda prostatică. În abordarea RF folosind un dispozitiv APA, rezultate dezamăgitoare au fost publicate de Anscher și colab., deoarece țintele de temperatură au fost atinse la doar 3,6% dintre pacienți.Citare38 ]. În ciuda conformității crescute pentru tratamentele locale și a potențialului de a atinge temperaturi mai ridicate în cadrul glandei prostatei, chiar și cu o abordare TRUS, doar 36% dintre pacienți au atins temperatura țintă de 42,5 °C în studiul condus de Fosmire și colab. [Citare48 ]. Evoluțiile recente ale ultrasunetelor HT, cum ar fi ultrasunetele focalizate ghidate de rezonanță magnetică (MR) dețin potențialul de a îmbunătăți raportul terapeutic, prin furnizarea de izoterme uniforme în interiorul țintei, permițând în același timp o mai mare economisire a țesuturilor sănătoase din jur.Citare59 ].

În cele din urmă, comparabilitatea dintre studiile privind temperaturile prostatei induse de HT este limitată de mai mulți factori. Există o mare diferență în monitorizarea temperaturii între studii, care ar putea fi efectuată fie cu uretral.Citare39 ,Citare40 ,Citare46 ,Citare50 ], rectal [Citare41 ,Citare47 ,Citare49 ], sau sonde vezicii urinare [Citare52 ]. În plus, evaluarea parametrilor termici în HTA prostatică rămâne îngreunată de lipsa de informații atât despre vasculatură, cât și despre perfuzie.Citare60 ], ceea ce poate duce la o supraestimare a temperaturii prostatei de 1–2°. Întrucât termometria invazivă rămâne tehnica clinică standard de aur, termometria bazată pe RM are potențialul de a îmbunătăți rezultatele tratamentului, oferind o distribuție completă a temperaturii 3D înregistrată cu imagistica anatomică.Citare61 ]. Totuși, termometria MR cu schimbarea frecvenței de rezonanță a protonilor (PRFS) are dezavantajul major de a fi foarte sensibilă la mișcarea țesuturilor, care poate fi limitativă pentru organe, cum ar fi glanda prostatică. Într-adevăr, este predispus la mișcări neperiodice care provin din peretele rectal învecinat, datorită prezenței pungilor de gaz în mișcare.Citare62 ], umplerea treptată a vezicii urinare sau tuse. Această chestiune este investigată pe larg în domeniul RT de prostată (mișcarea intrafracției prostatei este estimată la aproximativ 3 mm atât pe axa infero-superioară, cât și pe axa antero-posterior.Citare63 ,Citare64 ]), încă lipsesc datele pentru sesiunile de HT considerabil mai lungi. O bună acuratețe a termometriei MR a fost obținută în termoterapie de prostată folosind sistemul TUSLA de la Profound Medical (Mississauga, Canada), în sesiuni de 11-52 min.Citare65 ]. Deși termometria MR a fost efectuată pentru a monitoriza temperaturile ablative (peste 57 °C), aceasta a permis obținerea de raze de temperatură în jurul prostatei până la 37 °C, ca parte a unei strategii de siguranță. Până în prezent, sistemul a fost utilizat la 224 de pacienți [Citare66 ]. Cu toate acestea, configurația are dezavantajul de a fi invazivă, deoarece include un aplicator uretral rigid de ultrasunete pentru a stabiliza glanda prostatică. În general, folosind parametri adecvați pentru achiziția datelor PRFS MR și filtrarea post-procesare, a fost obținută o precizie globală a termometriei aproape de 1 °C. Termometria RMN dinamică a fost evaluată de diferite echipe, pentru organe abdominale, cu rezultate satisfăcătoare [Citare67–71 ].

4. Discutie

Sunt necesare strategii capabile să îmbunătățească raportul terapeutic pentru pacienții cu cancer de prostată cu boală avansată local sau tumori recurente tratate cu RT curativă.

La bărbații cu cancer de prostată cu risc ridicat sau local avansat, creșterea dozei a fost efectuată fie pe întreaga prostată folosind EBRT [Citare3 ,Citare5 ,Citare72 ] și/sau BT [Citare73 ] tehnici, sau cu un impuls focal pe leziunea dominantă intraprostatică [Citare74 ], reprezintă una dintre strategiile cel mai mult investigate utilizate pentru a îmbunătăți controlul tumorii. Îmbunătățirile ratelor bRFS au fost demonstrate odată cu creșterea dozei, deși acest beneficiu a fost adesea contrabalansat de o creștere a ratelor de toxicitate GU sau GI.Citare48 ,Citare58 ]. În situația specifică a tumorilor local avansate, RT definitivă combinată cu ADT pe termen lung rămâne piatra de temelie a tratamentului.Citare75 ], oferind un RFS pe 5 ani de 74% în studiile istorice [Citare76 ]. Adăugarea de HT la hormonul-RT convențional poate reprezenta o alternativă valoroasă în acest context. Într-o populație de pacienți diagnosticați în principal cu tumori avansate local (rată de 61% a tumorilor T3-T4), Yahara și colab. au raportat un control îmbunătățit al bolii atât în ​​bRFS, cât și în supraviețuirea specifică cancerului la 5 ani, cu adăugarea de HT.Citare41 ]. Pe baza rezultatelor promițătoare ale studiilor prezentate întabelul 1, studiile prospective care explorează rolul combinatelor HT și RT față de RT singure sunt așteptate cu nerăbdare la această populație de pacienți.

Terapiile locale de salvare non-chirurgicale oferă șansa unei abordări locale curative în cancerul de prostată radiorecurent. Re-iradierea, fie efectuată cu EBRT sau BT, a fost asociată cu aproximativ 50% bRFS la 5 ani.Citare77 ], uneori cu prețul unor toxicități severe pe termen lung induse de radiații [Citare78 ]. Deși lipsesc datele din literatură, combinația dintre HT și RT are potențialul de a îmbunătăți controlul bolii fără a fi nevoie de creșterea dozei de RT, adesea limitată în aceste situații de riscul de a induce toxicități severe la organele din apropiere. Studiul HETERERO în curs de desfășurare (NCT04889742) va oferi probabil în viitorul viitor noi perspective asupra rolului acestei combinații de tratament. În plus, combinația de HT cu BT este, de asemenea, evaluată în prezent în setarea de salvare, în cadrul a două studii prospective în curs de desfășurare cu un singur braț (NCT02899221 și NCT03238066) (masa 2).

Tabelul 2. Studii clinice în curs de desfășurare de hipertermie și radioterapie combinată pentru cancerul de prostată.

Descărcați CSVTabel de afișare

RT patul de prostată cu sau fără ADT este principalul tratament pentru pacienții cu recurență biochimică după RP. Combinația de HT cu RT oferă în acest cadru o alternativă de tratament atrăgătoare pentru a asigura un control local durabil fără a crește toxicitatea indusă de radiații așteptată la creșterea dozei. Deoarece au fost publicate rezultate intermediare, studiul de fază II HT-Prostate (NCT0415905) încă recrutează pacienți cu recădere biochimică după prostatectomie radicală, cu un obiectiv primar de toleranță acută [Citare53 ]. Deoarece RT patul de prostată este asociată cu rate ridicate de toxicitate GU, atât în ​​cadrul adjuvantului, cât și în cel de salvare (54% și 70% din toxicitatea de grad ≥2 raportată în cadrul studiului ANZUP RAVES recent publicat [1]Citare79 ]), combinația de HT cu RT poate reprezenta, de asemenea, o strategie convingătoare pentru a reduce doza de RT, asigurând în același timp aceeași rată de bRFS a dozelor standard de RT pe patul de prostată. În mod similar, prezența unui LR macroscopic în patul de prostată poate reprezenta o altă situație clinică pentru care controlul local pe termen lung poate fi potențial îmbunătățit prin această strategie combinată.

Limitările acestei revizuiri sistematice includ natura retrospectivă și nerandomizată a studiilor raportate, precum și momentul publicării acestora. Într-adevăr, multe dintre studiile efectuate asupra cancerelor de prostată au fost efectuate în anii 1990, iar majoritatea tratamentelor RT au fost efectuate cu tehnici 2D sau 3DCRT, la doze mai mici decât standardele noastre actuale. Astfel, toate aceste prejudecăți ar fi putut afecta negativ validitatea externă a acestor studii. Mai mult, lipsa datelor privind utilizarea și durata ADT în multe studii ar fi putut împiedica concluziile noastre privind controlul pe termen lung al bolii din această strategie combinată.

5. Concluzii

Presupunând că doza-beneficiu așteptat de 10 sau mai multe Gy, adăugarea de HT la RT reprezintă o strategie de tratament promițătoare pentru a îmbunătăți rezultatele fără creșterea toxicității asociate tratamentului la pacienții cu cancer de prostată tratați cu RT curativă. Pacienții cu risc mai mare de LR, inclusiv cei cu boală cu risc ridicat sau foarte mare, cu LR macroscopică după RP, sau cu tumori radiorecurente, reprezintă probabil candidații optimi pentru acest tratament combinat. Prin implementarea noilor dezvoltări tehnologice atât în ​​tehnicile de livrare HT cât și RT, sunt așteptate rezultatele studiilor prospective randomizate pentru a defini rolul acestei strategii de tratament în managementul terapeutic al cancerului de prostată.

Declarație de divulgare

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Informații suplimentare

Finanțarea

Această lucrare a fost finanțată de Fundația Națională pentru Știință Elvețiană (proiectul 320030_182366), un grant de la „Fondation Privé” a Spitalului Universitar din Geneva (RC06-01) și un grant de la „Fondation pour l’Innovation sur le Cancer et la Biologie”. ‘, Geneva, Elvetia. Organismele de finanțare nu au fost implicate în redactarea manuscrisului.

Articolul anteriorVedeți cuprinsul problemeiArticolul următor

Referințe

• Mottet N , van den Bergh RCN , Briers E , et al. Ghidurile EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG privind cancerul de prostată — actualizare 2020. Partea 1: Screening, diagnostic și tratament local cu intenție curativă . Eur Urol. 2021 ;79(2): 243 – 262 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Agarwal P , Sadetsky N , Konety B , et al. Eșecul tratamentului după terapia primară și de salvare pentru cancerul de prostată: probabilitate, modele de îngrijire și rezultate . Cancer. 2008 ;112(2): 307 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Dearnaley DP , Jovic G , Syndikus I și colab. Radioterapia conformă cu doză crescută versus doză de control pentru cancerul de prostată: rezultate pe termen lung ale studiului controlat randomizat MRC RT01 . Lancet Oncol. 2014 ;15(4): 464 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zietman AL , DeSilvio ML , Slater JD , et al. Comparația dintre radioterapia conformă cu doză convențională și doză mare în adenocarcinomul de prostată localizat clinic: un studiu controlat randomizat . JAMA. 2005 ;294(10): 1233 – 1239 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Pollack A , Zagars GK , Starkschall G și colab. Răspunsul la doza de radiație a cancerului de prostată: rezultatele studiului randomizat de fază III MD Anderson . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 ;53(5): 1097 – 1105 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Pasalic D , Kuban DA , Allen PK și colab. Creșterea dozei pentru adenocarcinomul de prostată: o actualizare pe termen lung a rezultatelor unui studiu clinic randomizat de fază 3, o singură instituție . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019 ;104(4): 790 – 797 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Dal Pra A , Panje C , Zilli T , et al. Radioterapia de salvare pentru recidivele locale macroscopice după prostatectomie radicală: un studiu național privind modelele de practică . Strahlenther Onkol. 2018 ;194(1): 9 – 16 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zilli T , Jorcano S , Peguret N , et al. Rezultatele radioterapiei de salvare adaptate la doză după prostatectomie radicală bazată pe un model de definire a țintei RMN endorectal . Am J Clin Oncol. 2017 ;40(2): 194 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Le Guevelou J , Achard V , Mainta I , et al. Radioterapia de salvare pe bază de PET/CT pentru cancerul de prostată recurent după prostatectomie radicală: impact asupra managementului tratamentului și direcțiilor viitoare . Front Oncol. 2021 ;11: 742093 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Weg E , Pei X , Kollmeier M , et al. Terapia cu radiații cu intensitate crescută cu doză pentru cancerul de prostată: date privind rezultatele pe 15 ani . Adv Radiat Oncol. 2019 ;4(3): 492 – 499 . [Crossref] , [PubMed], [Google Scholar]
• Bolla M , Verry C , Long J. Cancer de prostată cu risc ridicat: combinație de radioterapie cu doze mari, de înaltă precizie și terapie de privare de androgeni . Curr Opin Urol. 2013 ;23(4): 349 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ghadjar P , Hayoz S , Bernhard J , et al. Radioterapia de salvare cu doză intensificată față de doză convențională pentru cancerul de prostată recurent biochimic după prostatectomie: studiul randomizat de fază 3 SAKK 09/10 . Eur Urol. 2021 ;80(3): 306 – 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Hanks G , Pajak T , Porter A , et al. Studiu de fază III a deprivării androgenice adjuvante pe termen lung după citoreducția hormonală neoadjuvantă și radioterapie în carcinomul de prostată local avansat: protocolul grupului de oncologie de radioterapie 92-02 . J Clin Oncol. 2003 ;21(21): 3972 – 3978 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kok H , Crezee J , Franken N , et al. Cuantificarea efectului combinat al radioterapiei și hipertermiei în termeni de distribuții echivalente ale dozelor . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 ;88(3): 739 – 745 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Datta N , Ordóñez S , Gaipl U , et al. Hipertermia locală combinată cu radioterapie și-/sau chimioterapie: progrese recente și promisiuni pentru viitor . Cancer Treat Rev. 2015 ;41(9): 742 – 753 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lutgens L , van der Zee J , Pijls-Johannesma M , et al. Utilizarea combinată a hipertermiei și a radioterapiei pentru tratarea carcinomului de col uterin avansat local . Cochrane Database Syst Rev. 2010 ;2010(3): CD006377 . [PubMed], [Google Scholar]
• Ohno S , Sumiyoshi Y , Mori M , et al. Hipertermie pentru cancerul rectal . Interventie chirurgicala. 2002 ;131(1 Suppl): S121 – S127 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Snider J , Datta N , Vujaskovic Z. Hipertermia și radioterapie în cancerul vezicii urinare . Int J Hyperth. 2016 ;32(4): 398 – 406 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• van der Zee J , González González D , van Rhoon G și colab. Comparația dintre radioterapie în monoterapie cu radioterapia plus hipertermie în tumorile pelvine local avansate: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric. Grupul olandez de hipertermie profundă . Lancet. 2000 ;355(9210): 1119 – 1125 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Da J , Park J , Oh S și colab. Chimioradioterapie cu hipertermie versus chimioradioterapie singură în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică și meta-analiză . Int J Hipertermie. 2021 ;38(1): 1333 – 1340 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Moher D , Liberati A , Tetzlaff J , et al. Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA . PLOS Med. 2009 ;6(7): e1000097 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Winslow TB , Eranki A , Ullas S , et al. Un studiu pilot al efectelor încălzirii sistemice ușoare asupra xenogrefelor tumorale ale capului și gâtului uman: analiza perfuziei tumorii, presiunea lichidului interstițial, hipoxia și eficacitatea radioterapiei . Int J Hyperth. 2015 ;31(6): 693 – 701 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Sun X , Xing L , Ling C și colab. Efectul hipertermiei ușoare de temperatură asupra hipoxiei tumorale și a perfuziei sanguine: relevanță pentru radioterapie, țintire vasculară și imagistică . Int J Hyperth. 2010 ;26(3): 224 – 231 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kampinga HH , Dikomey E. Radiosensibilizare hipertermică: mod de acțiune și relevanță clinică . Int J Radiat Biol. 2001 ;77(4): 399 – 408 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Krawczyk P , Eppink B , Essers J , et al. Hipertermia ușoară inhibă recombinarea omoloagă, induce degradarea BRCA2 și sensibilizează celulele canceroase la inhibarea poli (ADP-riboză) polimerază-1 . Proc Natl Acad Sci USA. 2011 ;108(24): 9851 – 9856 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Horsman M , Overgaard J. Hyperthermia: un potent enhancer of radiotherapy . Clin Oncol. 2007 ;19(6): 418 – 426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Overgaard J. _ Căldura este (încă) în trecutul și viitorul oncologiei cu radiații hipertermice . Radiother Oncol J Oncol. 2013 ;109: 185 – 187 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Nielsen OS. Efectul hipertermiei fracționate asupra celulelor hipoxice in vitro . Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med. 1981 ;39(1): 73 – 82 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Overgaard J , Bichel P. Influența hipoxiei și acidității asupra răspunsului hipertermic al celulelor maligne in vitro . Radiologie. 1977 ;123(2): 511 – 514 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Lee S , Son B , Park G , et al. Efectul imunogen al hipertermiei asupra creșterii eficacității radioterapeutice . IJMS. 2018 ;19(9): 2795 . [Ref. încrucișată], [Google Scholar]
• Janati Esfahani A , Mahdavi S , Shiran M , et al. Rolul hipertermiei cu radiofrecvență în radiosensibilizarea unei linii celulare de cancer de prostată uman . Celula J Spring. 2017 ;19(Suppl 1): 86 – 95 . [PubMed], [Google Scholar]
• Mahdavi S , Janati Esfahani A , Khoei S , et al. Hipertermia capacitivă ca alternativă la brahiterapie în leziunile ADN ale liniei celulare de cancer de prostată uman (DU-145) . Int J Radiat Biol. 2019 ;95(2): 193 – 200 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Rajaee Z , Khoei S , Mahdavi S , et al. Evaluarea efectului hipertermiei și radiațiilor electronice asupra celulelor stem ale cancerului de prostată . Radiat Environ Biophys. 2018 ;57(2): 133 – 142 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Peschke P , Hahn E , Wolber G , et al. Radiații interstițiale și hipertermie în modelul de tumoră de prostată R3327: eficacitatea terapeutică depinde de rata dozei de radiație, secvența și frecvența încălzirii . Int J Radiat Biol. 1996 ;70(5): 609 – 616 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Larsen C. [Sferoizi: un model de referință pentru cultura in vitro a tumorilor solide?] . Cancerul de taur. 2018 ;105(1): 25 – 34 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kaver I , Koontz W , Wilson J , et al. Efectul radioterapiei și al hipertermiei asupra unei linii celulare de carcinom de prostată uman crescută la șoareci nuzi atimici . J Urol. 1991 ;145(3): 654 – 656 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Cohen J , Anvari A , Samanta S , et al. Hipertermia ușoară ca radiosensibilizant localizat pentru tumorile adânci: investigație într-un model de cancer de prostată ortotopic la șoareci . Br J Radiol. 2019 ;92(1095): 20180759 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Anscher M , Samulski T , Leopold K , et al. Studiul de fază I/II al hipertermiei cu matrice de frecvență radio externă și radioterapie cu fascicul extern în tratamentul cancerului de prostată: tehnica și rezultatele măsurătorilor de temperatură intraprostatică . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992 ;24(3): 489 – 495 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Van Vulpen M , De Leeuw A , Raaymakers B , et al. Radioterapia și hipertermia în tratamentul pacienților cu cancer de prostată local avansat: rezultate preliminare . BJU Int. 2004 ;93(1): 36 – 41 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Van Vulpen M , De Leeuw JRJ , Van Gellekom MPR , et al. Un studiu prospectiv al calității vieții la pacienții cu cancer de prostată local avansat, tratați cu radioterapie cu sau fără hipertermie regională sau interstițială . Int J Hipertermie. 2003 ;19(4): 402 – 413 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Yahara K , Ohguri T , Yamaguchi S , et al. Radioterapia definitivă plus hipertermie regională pentru carcinomul de prostată cu risc ridicat și foarte mare risc: parametrii termici corelați cu supraviețuirea fără recidive biochimice . Int J Hyperth. 2015 ;31(6): 600 – 608 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Algan O , Fosmire H , Hynynen K , et al. Radioterapia cu fascicul extern și hipertermia în tratamentul pacienților cu carcinom de prostată local avansat . Cancer. 2000 ;89(2): 399 – 403 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Prionas S , Kapp D , Goffinet D , et al. Termometria hipertermiei interstițiale administrată ca adjuvant al brahiterapiei pentru tratamentul carcinomului de prostată . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994 ;28(1): 151 – 162 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kalapurakal J , Mittal B , Sathiaseelan V. Re-iradierea și hipertermia externă în cancerul de prostată refractar la hormoni, recurent la radiații local avansat: un raport preliminar . Br J Radiol. 2001 ;74(884): 745 – 751 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kalapurakal J , Pierce M , Chen A , şi colab. Eficacitatea iradierii și a hipertermiei externe în cancerul de prostată avansat local, refractar la hormoni sau recurent la radiații: un raport preliminar . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 ;57(3): 654 – 664 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Tilly W , Gellermann J , Graf R , et al. Hipertermia regională în combinație cu radioterapia definitivă împotriva cancerului de prostată recurent sau local avansat T3 pN0 M0 . Strahlenther Onkol. 2005 ;181(1): 35 – 41 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kukiełka A , Hetnał M , Brandys P și colab. Hipertermia interstițială a prostatei în combinație cu brahiterapie: o evaluare a fezabilității și a toleranței timpurii . Strahlenther Onkol. 2013 ;189(6): 467 – 475 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Fosmire H , Hynynen K , Drach G și colab. Fezabilitatea și toxicitatea hipertermiei cu ultrasunete transrectale în tratamentul adenocarcinomului de prostată local avansat . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 ;26(2): 253 – 259 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Hurwitz M , Hansen J , Prokopios-Davos S , et al. Hipertermia combinată cu radiații pentru tratamentul cancerului de prostată local avansat: rezultate pe termen lung din studiul 94-153 al institutului de cancer Dana-Farber . Cancer. 2011 ;117(3): 510 – 516 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Deger S , Boehmer D , Türk I , et al. Hipertermie interstițială folosind termosemințe autoreglabile combinate cu radioterapie conformă . Eur Urol. 2002 ;42(2): 147 – 153 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kaplan I , Kapp D , Bagshaw M. Radioterapia cu fascicul extern secundar și hipertermie pentru recurența locală după implantarea cu 125 iod în adenocarcinomul de prostată . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 ;20(3): 551 – 554 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Maluta S , Dall’Oglio S , Romano M , et al. Radioterapie conformă plus hipertermie locală la pacienții afectați de cancer de prostată cu risc ridicat local avansat: rezultate preliminare ale unui studiu prospectiv de fază II . Int J Hipertermie. 2007 ;23(5): 451 – 456 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Beck M , Ghadjar P , Mehrhof F , et al. Salvare-Radioterapia și hipertermia regională pentru cancerul de prostată recurent din punct de vedere biochimic după prostatectomie radicală (rezultatele analizei intermediare planificate) . Raci Basel. 2021 ;13(5): 1133 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kok HP , Cressman ENK , Ceelen W , et al. Tehnologia de încălzire pentru tumorile maligne: o revizuire . Int J Hipertermie. 2020 ;37(1): 711 – 741 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Diederich CJ , Wootton J , Prakash P , et al. Hipertermie cu ultrasunete pe bază de cateter cu brahiterapie HDR pentru tratamentul cancerului local avansat de prostată și col uterin . Proc SPIE Int Soc Opt Ing. 2011 ;7901: 79010O . [PubMed], [Google Scholar]
• Emami B , Scott C , Perez C și colab. Studiu de fază III al termoradioterapiei interstițiale în comparație cu radioterapia interstițială numai în tratamentul tumorilor umane recurente sau persistente. Un studiu randomizat controlat prospectiv de către grupul de radioterapie . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 ;34(5): 1097 – 1104 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Overgaard J. Hipertermie și tratament cu radiații simultane și secvențiale ale unei tumori experimentale și țesutului normal din jur in vivo . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980 ;6(11): 1507 – 1517 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Overgaard J. Radiaţii fracţionate şi hipertermie: studii experimentale şi clinice . Cancer. 1981 ;48(5): 1116 – 1123 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Guillemin P , Gui L , Lorton O , et al. Hipertermie ușoară prin ultrasunete focalizat ghidat de MR într-un model ex vivo de tumoră osteolitică osteolitică: optimizarea controlului spațio-temporal al temperaturii eliberate . J Transl Med. 2019 ;17(1): 350 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Van den Berg C , Van de Kamer J , De Leeuw A , et al. Către modelarea termică specifică pacientului a prostatei . Phys Med Biol. 2006 ;51(4): 809 – 825 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Feddersen T , Hernandez-Tamames J , Franckena M , et al. Performanța clinică și potențialul viitor al termometriei prin rezonanță magnetică în hipertermie . Raci Basel. 2020 ;13(1): 31 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Schmitt A , Mougenot C , Chopra R. Filtrarea spațiotemporală a artefactelor de temperatură MR care rezultă din mișcarea intestinală în timpul MR-HIFU transuretral . Med Phys. 2014 ;41(11): 113302 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• de Muinck Keizer DM , Pathmanathan AU , Andreychenko A , et al. Evaluarea mișcării intra-fracționale bazată pe markeri fiduciari pe cine-MR pentru tratamentul MR-linac al cancerului de prostată . Phys Med Biol. 2019 ;64(7): 07NT02 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Jaccard M , Ehrbar S , Miralbell R , et al. Radioterapie corporală stereotactică de prostată cu o singură fracțiune: reconstrucția dozei cu urmărirea mișcării intrafracționale electromagnetice . Radiother Oncol. 2021 ;156: 145 – 152 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Anttinen M , Mäkelä P , Suomi V , et al. Fezabilitatea ultrasunetelor transuretrale ghidate de RMN pentru ablația țintită pe leziune a cancerului de prostată . Scand J Urol. 2019 ;53(5): 295 – 302 . [Taylor & Francis online], [Google Scholar]
• Dora C , Clarke GM , Frey G , et al. Ablația cu ultrasunete transuretrală ghidată de RMN a cancerului de prostată: o revizuire sistematică . J Endourol. 2022 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• de Senneville BD , Ries M , Maclair G , et al. Termoterapia ghidată de MR a organelor abdominale folosind un descriptor de mișcare robust bazat pe PCA . IEEE Trans Med Imaging. 2011 ;30(11): 1987 – 1995 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• de Senneville BD , El Hamidi A , Moonen C. O abordare directă bazată pe PCA pentru descrierea în timp real a deformațiilor fiziologice ale organelor . IEEE Trans Med Imaging. 2015 ;34(4): 974 – 982 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Salomir R , Viallon M , Kickhefel A , et al. Termometrie PRFS MR fără referință folosind reconstrucția 2-D aproape armonică a fazei de fundal . IEEE Trans Med Imaging. 2012 ;31(2): 287 – 301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kickhefel A , Rosenberg C , Roland J , et al. Un studiu pilot pentru fezabilitatea clinică a termometriei PRFS 2D aproape armonice fără referință în ficat sub respirație liberă, folosind date de ablație LITT ghidate de MR . Int J Hipertermie. 2012 ;28(3): 250 – 266 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Zou C , Tie C , Pan M , et al. Termometrie MR fără referință – o comparație a cinci metode . Phys Med Biol. 2017 ;62(1): 1 – 16 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Heemsbergen W , Al-Mamgani A , Slot A , et al. Rezultatele pe termen lung ale studiului olandez randomizat cu cancer de prostată: impactul creșterii dozei asupra eșecului local, biochimic, clinic și supraviețuirii . Radiother Oncol. 2014 ;110(1): 104 – 109 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Morris W , Tyldesley S , Rodda S , et al. Suprimarea androgenilor combinată cu radioterapie electivă ganglionară și cu doză escaladată (procesul ASCENDE-RT): o analiză a obiectivelor de supraviețuire pentru un studiu randomizat care compară un impuls de brahiterapie cu rată scăzută a dozei cu o intensificare a fasciculului extern cu doză majorată pentru nivel ridicat și intermediar. – risc de cancer de prostată . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 ;98(2): 275 – 285 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kerkmeijer LGW , Groen VH , Pos FJ și colab. Amplificarea focală a tumorii intraprostatice în radioterapie cu fascicul extern pentru pacienții cu cancer de prostată localizat: rezultate din studiul randomizat de fază III FLAME . J Clin Oncol. 2021 ;39(7): 787 – 796 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Moris L , Cumberbatch MG , Van den Broeck T , et al. Beneficiile și riscurile tratamentelor primare pentru cancerul de prostată localizat și avansat local cu risc ridicat: o revizuire sistematică internațională multidisciplinară . Eur Urol. 2020 ;77(5): 614 – 627 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Bolla M , Collette L , Blank L , et al. Rezultate pe termen lung cu supresie androgenică imediată și iradiere externă la pacienții cu cancer de prostată avansat local (un studiu EORTC): un studiu randomizat de fază III . Lancet. 2002 ;360(9327): 103 – 106 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Ingrosso G , Becherini C , Lancia A , et al. Terapii locale de salvare nonchirurgicale pentru cancerul de prostată radiorecurent: o revizuire sistematică și meta-analiză . Eur Urol Oncol. 2020 ;3(2): 183 – 197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Valle LF , Lehrer EJ , Markovic D și colab. O revizuire sistematică și meta-analiză a terapiilor locale de salvare după radioterapie pentru cancerul de prostată (MASTER) . Eur Urol. 2021 ;80(3): 280 – 292 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]
• Kneebone A , Fraser-Browne C , Duchesne G , et al. Radioterapia adjuvantă versus radioterapie de salvare precoce după prostatectomie radicală (TROG 08.03/ANZUP RAVES): un studiu randomizat, controlat, de fază 3, non-inferior . Lancet Oncol. 2020 ;21(10): 1331 – 1340 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®], [Google Scholar]

Descărcați PDF