regasiti in fisierul urmator terapii si supliemente ce au fost demonstrate clinic( insemnand in studiile facute pe oameni) a avea un rol adjuvant in cancerele de san/mamar si colorectal – prima parte a fisierului contine terapii si suplimente specifice cancerului de san /mamar (ce pot fi adaugate / combinate cu tratamentul urmat de dvs) si ultima parte (de la paginja 21 la final ) cele pt cancere colorectale.
Prezentul studiu a fost realizat pentru a investiga efectul protector al apei bogate în hidrogen asupra funcției hepatice a pacienților cu cancer colorectal (CRC) tratați cu chimioterapie mFOLFOX6. A fost conceput un studiu clinic controlat, randomizat, single-orb. Un total de 152 de pacienți cu CCR au fost recrutați de Departamentul de Oncologie al Spitalului Taishan (Taian, China) între iunie 2010 și februarie 2016, dintre care 146 au îndeplinit criteriile de includere. Ulterior, 144 de pacienți au fost randomizați în grupurile de tratament (n=80) și placebo (n=64). La sfârșitul studiului, 76 de pacienți din grupul de tratament cu hidrogen și 60 de pacienți din grupul placebo au fost incluși în analiza finală. Au fost observate modificări ale funcției hepatice după chimioterapie, cum ar fi niveluri modificate de alanin aminotransferaze (ALT), aspartat transaminaze (AST), fosfatază alcalină, bilirubină indirectă (IBIL) și bilirubină directă. Efectele dăunătoare ale chimioterapiei mFOLFOX6 asupra funcției hepatice au fost reprezentate în principal de niveluri crescute de ALT, AST și IBIL. Grupul cu apă bogată în hidrogen nu a prezentat diferențe semnificative în funcția hepatică înainte și după tratament, în timp ce grupul placebo a prezentat niveluri semnificativ crescute de ALT, AST și IBIL. Astfel, apa bogată în hidrogen pare să atenueze leziunile hepatice legate de mFOLFOX6.
Agenții antitumorali sunt în mare parte medicamente citotoxice, care duc inevitabil la deteriorarea celulelor și organelor normale ale țesuturilor sau provoacă reacții adverse la uciderea celulelor canceroase. Agenții chimioterapeutici pot provoca leziuni hepatice, în principal incluzând necroza sau degenerarea grasă a celulelor hepatice, colestază și afectarea vaselor hepatice ( 1 – 4 ). Disfuncția hepatică tinde să afecteze cursul tratamentului antitumoral, crescând disconfortul pacientului și povara financiară generală.
Hidrogenul este un gaz incolor, insipid și inodor existent în mod natural, iar efectul său protector împotriva leziunilor oxidative ale creierului, ficatului, rinichilor și altor organe majore a fost descris anterior ( 5 ) . Hidrogenul solubilizat (apa bogată în hidrogen) este un mijloc portabil, ușor de administrat și sigur de furnizare a hidrogenului molecular ( 6 ). Scopul acestui studiu prospectiv a fost de a administra apă bogată în hidrogen pacienților cu cancer colorectal (CRC) tratați cu chimioterapie mFOLFOX6 printr-o metodă de cercetare clinică controlată, randomizată, single-orb, și de a compara afectarea hepatică indusă de chimioterapie între tratament și grupuri de control.
Un total de 152 de pacienți cu CCR au fost recrutați la Departamentul de Oncologie al Spitalului Taishan (Taian, China) între iunie 2010 și februarie 2016, dintre care 146 au îndeplinit criteriile de includere. Ulterior, 144 de pacienți au fost randomizați în grupurile de tratament (n=80) și placebo (n=64). La sfârșitul studiului, 76 de pacienți din grupul de tratament cu hidrogen și 60 de pacienți din grupul placebo au fost incluși în analiza finală (Fig. 1).
Organigrama procesului de recrutare a pacienților.
Cei 136 de subiecți aveau vârste cuprinse între 41-86 de ani (vârsta medie, 55,6±14,2 ani) și au inclus 56 de bărbați și 80 de femei, iar numărul subiecților vârstnici (cu vârsta ≥70 de ani) a fost de 78.
Criterii de includere
Stadiul ≥IIB CRC (după intervenție chirurgicală sau inoperabil); nevoie de chimioterapie mFOLFOX6; vârsta >18 ani; Scorul de stare de performanță (PS) <1 a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); toate cazurile au avut un diagnostic patologic definitiv.
Criteriu de excludere
Hepatită virală, purtători de hepatită virală, hepatită alcoolică, hepatită indusă de medicamente și hepatită autoimună, boli hematologice, boli de inimă, hipertiroidism, sarcină, ciroză hepatică și tulburări neuropsihiatrice. Acesta a fost un studiu controlat, randomizat, simplu-orb. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Provincial Taishan din Shandong și a fost obținut consimțământul informat scris de la toți subiecții înainte de înscriere.
Prepararea apei bogate în hidrogen
Apa bogată în hidrogen a fost preparată prin creșterea presiunii hidrogenului din soluție ( 7 ). În primul rând, presiunea parțială a aerului din apă a fost redusă folosind o pompă de vid de tip 1406 (Shanghai Medical Equipment Works Co., Ltd., Shanghai, China). Soluția a fost apoi trecută prin cilindri de hidrogen cu o puritate de hidrogen de 99,999% timp de 2 ore pentru a obține o soluție de apă bogată în hidrogen. Cantitatea de hidrogen dizolvat în apa bogată în hidrogen a fost măsurată folosind un contor portabil ENH-1000 (TRUSTLEX Co., Ltd., Tokyo, Japonia), deoarece această apă este considerată potabilă doar sub nivelul de 0,27–0,4 ppm.
Regimul de chimioterapie și randomizare
Toți subiecții au primit chimioterapie mFOLFOX6. Dozare: Oxaliplatină 85 mg/m 2 în ziua 1 ca picurare iv, folinat de calciu 400 mg/m 2 în ziua 1 iv, 5-fluorouracil (5-FU) 2400 mg/m 2 sub formă de perfuzie iv continuă timp de 46 de ore ( Ghidurile National Comprehensive Cancer Network 2012, versiunea 1) ( 8 ). Caracteristicile inițiale ale pacienților din cele două grupuri sunt rezumate înTabelul I.
Semnificația statistică a fost stabilită la P<0,05. ECOG PS, starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group.
Aportul de apă bogată în hidrogen
Pacienții din grupul de apă bogată în hidrogen au început să bea apă bogată în hidrogen cu 1 zi înainte de chimioterapie până la finalul ciclului, în total 4 zile, cu un aport zilnic de 1.000 ml în 4 doze (250 ml fiecare). Apa bogată în hidrogen a fost consumată la 0,5 ore după masă și înainte de culcare. Pacienții nu au întrerupt consumul de apă bogată în hidrogen pe parcursul întregului curs de chimioterapie. Pacienții din grupul placebo au consumat apă distilată, cu un aport zilnic de 1.000 ml în 4 doze (250 ml fiecare).
Evaluarea funcției hepatice
Alanina aminotransferaza (ALT), aspartat transaminaza (AST), fosfataza alcalina (ALP), bilirubina directa (DBIL) si bilirubina indirecta (IBIL) au fost masurate cu un analizor biochimic automat (TBA-120R; Toshiba, Tokyo, Japonia) si reactivii (nr. 12125) au fost achiziționați de la Whiteman Biotech Co., Ltd. (Nanjing, China). Măsurătorile au fost efectuate conform instrucțiunilor producătorului. Evaluarea funcției hepatice a fost efectuată în a 10-a zi după chimioterapie. Clasificarea standard a toxicității hepatice după chimioterapie a fost prezentată înTabelul II(standardele OMS).
Tabelul II.
Clasificarea standard a toxicității hepatice în urma chimioterapiei conform ghidurilor Organizației Mondiale a Sănătății.
Toate datele sunt prezentate ca medie ± abatere standard. Datele de măsurare au fost analizate folosind testul t pentru eșantioane independente și datele numerice cu utilizarea testului sumei de rang. Toate analizele datelor au fost efectuate cu software-ul SPSS, versiunea 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). P<0,05 a fost considerat a indica diferențe semnificative statistic.
Așa cum se arată înTabelul I, au fost analizați în total 136 de pacienți. Nu a existat o diferență semnificativă statistic în stratificarea tuturor factorilor (vârstă, sex, ECOG PS, istoric de fumat, istoric de consum de alcool, metastaze hepatice, cicluri de chimioterapie) între cele două grupuri (P>0,05); astfel, randomizarea a fost considerată ca echilibru de bază.
Efectul mFOLFOX6 asupra funcției hepatice
Așa cum se arată înTabelul III, efectul chimioterapiei mFOLFOX6 asupra ficatului a fost caracterizat în principal prin niveluri crescute de ALT, AST și IBIL. Numărul de cazuri cu niveluri anormale de ALT, AST, ALP, DBIL și IBIL după chimioterapie a fost de 46, 40, 11, 6 și, respectiv, 17, reprezentând 33,82, 29,41, 8,09, 4,41 și, respectiv, 12,50%.
Tabelul III.
Tipuri de afectare hepatică la pacienții care prezintă leziuni hepatice induse de mFOLFOX6.
Comparația leziunilor hepatice între grupurile de apă bogată în hidrogen și placebo
Probabilitatea și gradul de afectare hepatică indusă de chimioterapie în grupul cu apă bogată în hidrogen au fost mai mici în comparație cu cei din grupul placebo. Compararea leziunilor hepatice după chimioterapie între cele două grupuri a fost efectuată cu utilizarea testului sumei de rang. Așa cum se arată înTabelul IV, pacienții din grupul cu apă bogată în hidrogen au avut o probabilitate și un grad mai scăzut de afectare hepatică comparativ cu cei din grupul placebo (P<0,05).
Tabelul IV.
Comparația leziunilor hepatice între apa bogată în hidrogen și grupurile de control.
Comparația testelor funcției hepatice înainte și după tratament între cele două grupuri
Nu au existat diferențe semnificative statistic în nivelurile de ALT, AST, ALP, DBIL și IBIL în grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie. Cu toate acestea, diferența dintre nivelurile de ALT, AST și DBIL înainte și după chimioterapie în grupul de control a fost semnificativă statistic (observată înFigurile. 2șiși 3).3). Nivelurile de ALT în grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie au fost 28,72±1,6 și, respectiv, 31,28±1,47 UI/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,46). Nivelurile de ALT în grupul de control înainte și după chimioterapie au fost 26,78±3,8 și, respectiv, 58,22±2,46 UI/l; diferența a fost semnificativă statistic (P=0,04). Nivelurile AST în grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie au fost 22,74±2,74 și, respectiv, 23,43±2,66 UI/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,67). AST în grupul de control înainte și după chimioterapie au fost 23,43±3,24 și, respectiv, 39,28±5,17 UI/l; diferența a fost semnificativă statistic (P=0,032). Nivelurile de ALP din grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie au fost 65,52±7,13 și, respectiv, 67,34±3,32 UI/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,45). Nivelurile ALP din grupul de control înainte și după chimioterapie au fost 63,44±4,70 și, respectiv, 70,52±5,22 UI/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,70). Nivelurile DBIL în grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie au fost 2,2±0,07 și, respectiv, 3,48±0,10 µmol/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,44). Nivelurile DBIL în grupul de control înainte și după chimioterapie au fost 2,42±0,04 și respectiv 3,34±0,05 µmol/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,32). Nivelurile IBIL în grupul de apă bogată în hidrogen înainte și după chimioterapie au fost 11,70±1,02 și, respectiv, 14,20±1,44 µmol/l; diferența nu a fost semnificativă statistic (P=0,10). Nivelurile IBIL în grupul de control înainte și după chimioterapie au fost 10,98±3,17 și, respectiv, 20,70±3,07 µmol/l; diferența a fost semnificativă statistic (P=0,046).
Comparația modificărilor nivelurilor de ALT, AST și ALP înainte și după chimioterapie între cele două grupuri. ALT, alanin aminotransferaza; AST, aspartat aminotransferaza; ALP, fosfatază alcalină. *P=0,04; **P=0,032.
Agenții chimioterapeutici și metaboliții lor pot induce direct leziuni ale celulelor parenchimatoase hepatice; în plus, ele pot provoca, de asemenea, leziuni suplimentare ale hepatocitelor prin mecanisme de imunitate celulară sau umorală. Există două categorii majore de leziuni ale țesutului hepatic care apar în mod obișnuit ca o consecință a chimioterapiei: Una este similară cu boala hepatică grasă non-alcoolică și este adesea denumită steatohepatită asociată chimioterapiei (CASH) ( 9 ) ; celălalt rezultă din lezarea sinusoidelor care provoacă congestie venoasă. Celulele endoteliale din sinusoide devin deteriorate, ceea ce duce la inițierea cascadei de coagulare în spațiul subendotelial al Disse și, în cele din urmă, la obstrucția sinusoidală, deoarece apar modificări fibrotice în venulele centrale (10 ) .
Din cei 136 de pacienți incluși în studiul de față, 58 (42,6%) au prezentat compromisuri ale funcției hepatice post-chimioterapice. În majoritatea cazurilor (75,9%), leziunea hepatică a fost de gradul 1-2. Mecanismul care stă la baza leziunii hepatice induse de agentul chimioterapeutic este următorul: majoritatea agenților chimioterapeutici sunt metabolizați în ficat; când agentul chimioterapeutic și metaboliții săi depășesc abilitățile metabolice hepatice, produșii electrofili și ionii de superoxid generați prin procesul metabolic dăunează membranelor hepatocelulare, mitocondriale și microzomale hepatice, inducând direct leziuni hepatocelulare prin legarea covalentă și promovarea peroxidării lipidelor; în plus, metaboliții medicamentului formează radicali liberi de oxigen care promovează peroxidarea lipidelor, inducând indirect leziuni hepatocelulare.
Chimioterapia mFOLFOX6 constă în 5-FU, oxaliplatină și folinat de calciu, o dată la 2 săptămâni, ceea ce este asociat cu risc crescut de hepatotoxicitate. 5-FU este convertit in vivo într-un complex triplu, care este greu de depolimerizat, incluzând fluorodeoxiuridină fosfat, timidilat sintaza și factorul 5,10-citrovorum; inhibă timidilat sintaza și, de asemenea, blochează sinteza acidului deoxitimidilic, afectând în cele din urmă sinteza deoxinucleotidelor. Oxaliplatina poate acționa asupra ADN-ului prin generarea de conjugate de alchilare, formând legături încrucișate intracatenare și intercatenare și generând efecte citotoxice. 5-FU este mai mult asociat cu steatoza ( 11 ), în timp ce regimurile cu oxaliplatină pot duce la leziuni sinusoidale care conduc la sindromul de obstrucție sinusoidală ( 12 , 13 ). Se consideră că 5-FU în mod specific afectează membranele mitocondriale, permițând o creștere a speciilor reactive de oxigen și declanșând o cascadă de evenimente care duc la peroxidarea lipidelor, fibroză și moartea celulelor ( 14 , 15 ). De asemenea, se consideră că leziunile sinusoidale sunt rezultatul unor specii reactive de oxigen. Odată ce celulele endoteliale au fost rănite, cascada de coagulare este activată și poate duce la obstrucție sinusoidală ( 16 ).
S-a efectuat o comparație a mai multor indicatori ai funcției hepatice; leziunile hepatice post-chimioterapeutice s-au manifestat în principal prin creșterea nivelurilor ALT, AST și IBIL, cu 46 de cazuri cu anomalii ALT, 40 de cazuri de anomalii AST și 17 cazuri de creștere a nivelului IBIL. Având în vedere că pacienții au primit chimioterapie mFOLFOX6, leziunea hepatică post-chimioterapeutică s-a manifestat în principal prin creșterea nivelurilor ALT, AST și IBIL.
Agenții chimioterapeutici afectează hepatocitele, în principal prin interferarea cu metabolismul hepatocelular și prin formarea de radicali liberi de oxigen, inducând necroză hepatocelulară și inflamație, sau leziunile sunt induse de fibroza hepatică, degenerarea grasă și obstrucția sinusoidală. ALT și AST, care sunt distribuite în principal în citoplasma hepatocelulară, sunt cei mai sensibili indicatori care reflectă leziunea inflamatorie hepatocelulară. ALT și AST sunt eliberate din celulele deteriorate în sânge. Prin urmare, chimioterapia duce la o creștere a enzimelor hepatice și a nivelurilor IBIL. ALP este crescută atunci când excreția biliară este blocată cu leziuni hepatocelulare. TBIL este generat de ficat și excretat prin tractul biliar; o creștere a DBIL seric indică inhibarea excreției bilei sau o tulburare a captării hepatice și a secreției de bilirubină. Chimioterapia nu duce la inflamarea sau obstrucția tractului biliar și nici la creșterea nivelurilor serice de DBIL și ALP. Cu toate acestea, Nakano și colab. au raportat că gemcitabina poate duce la obstrucția căilor biliare și colestază ( 17 ).
Unele studii sugerează că > 6 cicluri de chimioterapie este un factor de prognostic independent al leziunii hepatice ( 17 ). În plus, pacienții cu indice de masă corporală crescut, diabet zaharat de tip 2 sau sindrom metabolic, au un risc crescut de steatoză, indiferent de chimioterapie ( 18 ).
În 2007, Ohsawa și colab. ( 19 ) au observat că hidrogenul molecular a redus selectiv speciile de oxigen reactiv citotoxic in vitro și a exercitat un efect antioxidant terapeutic. S-a demonstrat că H 2 a exercitat efecte preventive sau terapeutice asupra leziunilor de ischemie-reperfuzie cerebrale, miocardice și hepatice, transplantului intestinal, pulmonar, renal și cardiac și a bolii grefă contra gazdă acută asupra transplantului de celule stem hematopoietice post-alogene ( 20 , 21 ). Cercetări de bază și clinice recente au relevat faptul că hidrogenul este un important factor de reglare fiziologic cu efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-apoptotice protectoare asupra celulelor și organelor ( 22 – 25 ).
Utilizarea hidrogenului ca un potențial antioxidant are multiple avantaje: poate neutraliza eficient radicalii hidroxi prezenți în celulele vii, spre deosebire de majoritatea antioxidanților cunoscuți, care nu pot pătrunde cu succes în organelele țintă. Hidrogenul are caracteristici bune de distribuție și poate pătrunde în biomembrane și poate difuza în citoplasmă, mitocondrie și nucleu. Deși activitatea hidrogenului este ușoară, proprietățile sale de difuzie rapidă a gazului sunt foarte eficiente în reducerea toxicității radicalilor liberi din celule.
Studiile anterioare au indicat că inhalarea de 1% hidrogen gazos sau administrarea orală de apă bogată în hidrogen poate reduce toxicitatea organelor indusă de chimioterapia cu cisplatină, poate îmbunătăți calitatea vieții și poate încetini pierderea în greutate, fără a afecta eficacitatea chimioterapiei ( 26 ) . După cum sa raportat, apa bogată în hidrogen poate reduce leziunile hepatice prin reducerea stresului oxidativ și caseta de grup 1 cu mobilitate ridicată ( 27 ). Studiile experimentale in vitro au indicat că apa bogată în hidrogen poate reduce leziunile hepatice induse de icterul obstructiv și de endotoxine ( 28 , 29 ).
În studiul de față, pacienții în chimioterapie care au fost tratați cu hidrogen nu au avut diferențe semnificative în indicatorii funcției hepatice, cum ar fi ALT, AST, ALP, IBIL sau DBIL după chimioterapie, ceea ce indică faptul că hidrogenul exercită un efect protector asupra funcției hepatice.
Apa bogată în hidrogen este un tratament ușor accesibil, sigur, rentabil și promițător. Hidrogenul gazos intră în principal în circulația sângelui după intrarea în corpul uman și este excretat în principal prin respirație, nu este metabolizat prin ficat sau rinichi și nu are toxicitate asupra corpului uman ( 30 ) .
Nu se știe dacă apa bogată în hidrogen exercită efecte anti-stress oxidativ asupra țesuturilor tumorale, iar rata de control local, supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală trebuie observate prin monitorizarea pacientului pentru a verifica dacă apa bogată în hidrogen nu compromite eficacitatea chimioterapiei.
În studiul de față, apa bogată în hidrogen a prezentat o bună eficacitate și siguranță în protejarea funcției hepatice. Cu toate acestea, este necesar un număr mare de studii clinice randomizate pentru a confirma dacă acest tratament poate fi aplicat în cadrul clinic și dacă afectează eficacitatea chimioterapiei.
Autorii ar dori să mulțumească Departamentului de Patologie, Universitatea Medicală Taishan. Prezentul studiu a fost susținut de Fondul pentru Știință și Tehnologie Taian (grant nr. 2015NS2098).
Christova TY, Gorneva GA, Taxirov SI, Duridanova DB, Setchenska MS. Efectul cisplatinei și clorurii de cobalt asupra enzimelor antioxidante în ficatul șoarecilor purtători de carcinom pulmonar Lewis: Rolul protector al hemoxigenazei. Toxicol Lett. 2003; 138 :235–242. doi: 10.1016/S0378-4274(02)00416-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Koc A, Duru M, Ciralik H, Akcan R, Sogut S. Agent protector, erdosteină, împotriva leziunii oxidante hepatice induse de cisplatină la șobolani. Mol Cell Biochim. 2005; 278 :79–84. doi: 10.1007/s11010-005-6630-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Robinson K, Lambiase L, Li J, Monteiro C, Schiff M. Insuficiență hepatică colestatică fatală asociată cu terapia cu gemcitabină. Dig Dis Sci. 2003; 48 :1804–1808. doi: 10.1023/A:1025415616592. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Bibeau F, Azria D, Chateau MC, Borrelly C, Ychou M, Quenet F, Rouanet P. Leziune hepatică vasculară în urma tratamentului neoadjuvant pentru un adenocarcinom cardiac. Gastroenterol Clin Biol. 2006; 30 :611–613. doi: 10.1016/S0399-8320(06)73237-7. (În franceză) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Huang CS, Kawamura T, Toyoda Y, Nakao A. Progrese recente în cercetarea hidrogenului ca gaz medical terapeutic. Radic liber Res. 2010; 44 :971–282. doi: 10.3109/10715762.2010.500328. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Cardinal JS, Zhan J, Wang Y, Sugimoto R, Tsung A, McCurry KR, Billiar TR, Nakao A. Apa orală cu hidrogen previne nefropatia cronică de alogrefă la șobolani. Rinichi Int. 2010; 77 :101–109. doi: 10.1038/ki.2009.421. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Mao YF, Zheng XF, Cai JM, You XM, Deng XM, Zhang JH, Jiang L, Sun XJ. Soluția salină bogată în hidrogen reduce leziunile pulmonare induse de ischemia/reperfuzia intestinală la șobolani. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 381 :602–605. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.02.105. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Maor Y, Malnick S. Leziuni hepatice induse de chimioterapie anticanceroasă și radioterapie. Int J Hepatol. 2013; 2013 :815105. doi: 10.1155/2013/815105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Pawlik TM, Olino K, Gleisner AL, Torbenson M, Schulick R, Choti MA. Chimioterapia preoperatorie pentru metastazele hepatice colorectale: impact asupra histologiei hepatice și rezultatul postoperator. J Gastrointest Surg. 2007; 11 :860–868. doi: 10.1007/s11605-007-0149-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, Wu TT, Zorzi D, Hoff PM, Xiong HQ, Eng C, Lauwers GY, Mino-Kenudson M și colab. Regimul de chimioterapie prezice steatohepatita și o creștere a mortalității la 90 de zile după intervenția chirurgicală pentru metastazele hepatice colorectale. J Clin Oncol. 2006; 24 :2065–2072. doi: 10.1200/JCO.2005.05.3074. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Tamandl D, Klinger M, Eipeldauer S, Herberger B, Kaczirek K, Gruenberger B, Gruenberger T. Sindromul de obstrucție sinusoidală afectează rezultatul pe termen lung al metastazelor hepatice colorectale tratate cu rezecție după chimioterapie neoadjuvantă. Ann Surg Oncol. 2011; 18 :421–430. doi: 10.1245/s10434-010-1317-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Laurent A, Nicco C, Van Nhieu Tran J, Borderie D, Chéreau C, Conti F, Jaffray P, Soubrane O, Calmus Y, Weill B, Batteux F. Rolul pivot al anionului superoxid și efectul benefic al moleculelor antioxidante în murine steatohepatită. hepatologie. 2004; 39 :1277–1285. doi: 10.1002/hep.20177. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Pessayre D, Berson A, Fromenty B, Mansouri A. Mitochondria in steatohepatitis. Semin Ficat Dis. 2001; 21 :57–69. doi: 10.1055/s-2001-12929. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P, Roth AD, Brezault C, Le Charpentier M, Dousset B, Morel P, Soubrane O, Chaussade S, et al. Obstrucție hepatică severă sinusoidală asociată cu chimioterapia pe bază de oxaliplatină la pacienții cu cancer colorectal metastatic. Ann Oncol. 2004; 15 :460–466. doi: 10.1093/annonc/mdh095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Nakano H, Oussoultzoglou E, Rosso E, Casnedi S, Chenard-Neu MP, Dufour P, Bachellier P, Jaeck D. Leziunea sinusoidală crește morbiditatea după hepatectomie majoră la pacienții cu metastaze hepatice colorectale care primesc chimioterapie preoperatorie. Ann Surg. 2008; 247 :118–124. doi: 10.1097/SLA.0b013e31815774de. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura K, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor de oxigen citotoxic. Nat Med. 2007; 13 :688–694. doi: 10.1038/nm1577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Hayashida K, Sano M, Ohsawa I, Shinmura K, Tamaki K, Kimura K, Endo J, Katayama T, Kawamura A, Kohsaka S și colab. Inhalarea de hidrogen gazos reduce dimensiunea infarctului în modelul de șobolan al leziunii de ischemie-reperfuzie miocardică. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 373 :30–35. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.05.165. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Buchholz BM, Kaczorowski DJ, Sugimoto R, Yang R, Wang Y, Billiar TR, McCurry KR, Bauer AJ, Nakao A. Hydrogen inhalation ameliorates oxidative stress in transplantation induced intestinal greft injury. Am J Transplant. 2008; 8 :2015–2024. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02359.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Sun Q, Kang Z, Cai J, Liu W, Liu Y, Zhang JH, Denoble PJ, Tao H, Sun X. Soluția salină bogată în hidrogen protejează miocardul împotriva leziunilor de ischemie/reperfuzie la șobolani. Exp Biol Med (Maywood) 2009; 234 :1212–1219. doi: 10.3181/0812-RM-349. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta SP. Inhalarea de hidrogen gazos suprimă leziunile hepatice cauzate de ischemie/reperfuzie prin reducerea stresului oxidativ. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 361 :670–674. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.07.088. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Cai J, Kang Z, Liu WW, Luo X, Qiang S, Zhang JH, Ohta S, Sun X, Xu W, Tao H, Li R. Terapia cu hidrogen reduce apoptoza în modelul de șobolan hipoxie-ischemie neonatală. Neurosci Lett. 2008; 441 :167–172. doi: 10.1016/j.neulet.2008.05.077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Fu Y, Ito M, Fujita Y, Ito M, Ichihara M, Masuda A, Suzuki Y, Maesawa S, Kajita Y, Hirayama M, et al. Hidrogenul molecular este protector împotriva degenerescenței nigrostriatale induse de 6-hidroxidopamină într-un model de șobolan al bolii Parkinson. Neurosci Lett. 2009; 453 :81–85. doi: 10.1016/j.neulet.2009.02.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. Hidrogenul molecular atenuează nefrotoxicitatea indusă de un medicament anti-cancer cisplatină fără a compromite activitatea antitumorală la șoareci. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 64 :753–761. doi: 10.1007/s00280-008-0924-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Liu Y, Yang L, Tao K, Vizcaychipi MP, Lloyd DM, Sun X, Irwin MG, Ma D, Yu W. Efectele protectoare ale soluției saline îmbogățite cu hidrogen asupra leziunii de reperfuzie a ischemiei hepatice prin reducerea stresului oxidativ și eliberării HMGB1. BMC Gastroenterol. 2014; 14:12 . doi: 10.1186/1471-230X-14-12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Liu Q, Shen WF, Sun HY, Fan DF, Nakao A, Cai JM, Yan G, Zhou WP, Shen RX, Yang JM, Sun XJ. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva leziunilor hepatice la șobolanii cu icter obstructiv. Ficat Int. 2010; 30 :958–968. doi: 10.1111/j.1478-3231.2010.02254.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Xu XF, Zhang J. Salina de hidrogen saturat atenuează disfuncția hepatică acută indusă de endotoxină la șobolani. Physiol Res. 2013; 62 :395–403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Levitt MD, Bond JH., Jr Volumul, compoziția și sursa de gaz intestinal. Gastroenterologie. 1970; 59 :921–929. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Oncologie moleculară și clinică sunt furnizate aici prin amabilitatea
Această revizuire sistematică și meta-analiză este prima care evaluează dovezile pentru o asociere între utilizarea metforminei și rezultatele cancerului la pacienții care urmează tratament cu intenție curativă pentru tipurile individuale de cancer. Descoperirile noastre sugerează că metforminul adjuvant ar putea avea efecte benefice, în special asupra rezultatelor cancerului în cancerul colorectal și de prostată. Sunt justificate studiile randomizate.
Abstract
fundal
Utilizarea metforminei a fost asociată cu un risc redus de apariție a cancerului și o îmbunătățire a ratelor generale de supraviețuire a cancerului în meta-analize, dar, până în prezent, nu au fost prezentate dovezi care să susțină utilizarea metforminei ca terapie adjuvantă în tipurile individuale de cancer.
Pacienți și metode
Am căutat sistematic în baze de date de cercetare, rezumate ale conferințelor și registre ale studiilor pentru orice studii care raportau rezultatele cancerului pentru tipuri individuale de tumori la utilizatorii de metformină, în comparație cu non-utilizatori, și am extras date despre pacienții cu cancer în stadiu incipient. Studiile au fost evaluate pentru design și calitate și a fost efectuată o meta-analiză pentru a cuantifica efectul adjuvant al metforminei asupra supraviețuirii fără recidivă (RFS), supraviețuirii globale (OS) și supraviețuirii specifice cancerului (CSS), pentru a informa designul viitorului studiu. .
Rezultate
Din 7670 de articole examinate, au fost identificate 27 de studii eligibile, cuprinzând 24 178 de participanți, toți înscriși în studii observaționale. La cei cu cancer colorectal în stadiu incipient, utilizarea metforminei a fost asociată cu un beneficiu semnificativ în toate rezultatele [RFS hazard ratio (HR) 0,63, 95% interval de încredere (IC) 0,47–0,85; OS HR 0,69, IC 0,58–0,83; CSS HR 0,58, CI 0,39–0,86]. Pentru bărbații cu cancer de prostată în stadiu incipient, metformina a fost asociată cu beneficii semnificative sau la limită semnificative în toate rezultatele (RFS HR 0,83, CI 0,69–1,00; OS HR 0,82, CI 0,73–0,93; CSS HR 0,58, CI 0,37–0,93; ); cu toate acestea, a existat o eterogenitate semnificativă între studii. Datele sugerează că pacienții cu cancer de prostată tratați cu radioterapie radicală pot beneficia mai mult de metformină (RFS HR 0,45, CI 0,29-0,70). În cancerul mamar și urotelial, nu au fost identificate beneficii semnificative. Nu au fost disponibile date suficiente pentru a efectua analize asupra impactului dozei și duratei metforminei.
Concluzii
Descoperirile noastre sugerează că metformina ar putea fi un agent adjuvant util, cu cele mai mari beneficii observate în cancerul colorectal și de prostată, în special la cei care primesc radioterapie radicală, și sunt susținute studii randomizate, controlate care investighează doza și durata, alături de eficacitate.
Deși ratele de supraviețuire a cancerului în Marea Britanie s-au dublat în ultimii 40 de ani, jumătate dintre cei diagnosticați cu cancer mor încă din cauza bolii lor în decurs de 10 ani [ 1 , 2 ]. Tratamentul adjuvant după terapia cu potențial curativă a cancerului îmbunătățește ratele de supraviețuire, dar ratele de recidivă rămân ridicate la unele tipuri de tumori, iar pentru altele, nu există tratamente adjuvante dovedite. În încercarea de a îmbunătăți rezultatele cancerului, un număr de medicamente stabilite cu proprietăți anticancer cunoscute au fost considerate terapii adjuvante anticancer. Exemplele includ aspirina [ 3 ], vitamina D [ 4 ], bifosfonați [ 5 ], statine [ 6 ] și metformin.
Metformina prezintă o serie de atribute care o fac atrăgătoare pentru reutilizarea ca terapie anticancer. Este utilizat de peste jumătate de secol și este cel mai prescris medicament antidiabetic din lume [ 7 ]. În consecință, a fost administrat alături de majoritatea tratamentelor pentru cancer fără apariția unor interacțiuni importante. În plus, datele privind profilul de toxicitate al metforminei la cei fără diabet zaharat de tip II (DM) sunt deja disponibile din studiile clinice care investighează rolul său ca tratament pentru sindromul ovarian polichistic [ 8 ]. Metforminul este, de asemenea, disponibil generic la nivel mondial la un cost redus.
S-a demonstrat că metforminul are activitate anticanceroasă atât in vivo, cât și in vitro [ 9 ], mecanismul de bază fiind supus investigațiilor în curs. S-a propus că proprietățile anticancerigene ale metforminei rezultă atât din efectele directe asupra celulelor canceroase, în special prin inhibarea căii AMPK/mTOR [10], cât și din efectele indirecte asupra gazdei, în virtutea proprietăților sale de scădere a glicemiei. și efecte antiinflamatorii [ 11 , 12 ]. Se anticipează că ambele mecanisme sunt importante, deși contribuția lor relativă poate diferi în funcție de stadiul cancerului. In vivoau apărut dovezi din studiile ferestre care arată un efect anti-proliferativ în cancerul de sân [ 13 , 14 ] și o reducere a modificărilor precanceroase ale colorectului [ 15 ]. Meta-analizele au examinat rolul metforminei în prevenirea primară a cancerului, unde sa constatat că reduce semnificativ incidența generală a cancerului; cu toate acestea, constatările au fost inconsecvente atunci când au fost luate în considerare tipurile individuale de tumoră [ 16 – 20 ]. Meta-analizele au investigat, de asemenea , efectul utilizării metforminei în toate etapele bolii și au descoperit că aceasta reduce ratele generale de mortalitate prin cancer, dar, din nou, constatările sunt contradictorii pentru tipurile individuale de tumori [21-28 ] .], sugerând că analizele sunt cel mai bine efectuate pentru tipurile individuale de tumori separat. Cel mai recent, un studiu randomizat de fază III pe pacienți fără DZ a arătat că metforminul în doză mică a fost eficient în chimioprevenirea adenoamelor colorectale metacrone sau a polipilor în comparație cu placebo [29 ] .
Beneficiile în prevenirea primară, sau în setarea avansată, nu se traduc neapărat prin utilitate în cadrul adjuvantului, deoarece mecanismul de acțiune poate fi diferit. Obiectivul nostru a fost să efectuăm o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor randomizate și nerandomizate pentru a investiga efectul utilizării metforminei în comparație cu neutilizarea asupra supraviețuirii fără recidivă (RFS), supraviețuirii globale (OS) și supraviețuirii specifice cancerului. (CSS) la adulții care au tumori solide potențial vindecabile. Au existat o serie de solicitări pentru revizuiri sistematice și meta-analize care urmează să fie efectuate ca parte a justificării științifice și pentru a informa proiectarea noilor studii clinice [ 30 , 31] .]. Acest lucru este deosebit de relevant în domeniul reutilizarii medicamentelor. Scopul acestei analize a fost de a recomanda investigarea clinică ulterioară a metforminei în cadru adjuvant.
Toate metodele pentru această revizuire sistematică și meta-analiză sunt prezentate într-un protocol înregistrat prospectiv disponibil online [ 32 ] (identificatorul PROSPERO CRD42015020519), iar raportarea urmează liniile directoare PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).
criterii de eligibilitate
Studiile eligibile includ studii randomizate, controlate și studii nerandomizate (observaționale, de cohortă și de caz-control) care au investigat utilizarea metforminei, cu un comparator fără metformină, la participanții peste 16 ani cu tumori solide potențial vindecabile (definite ca cei care urmează fie terapie radicală cu intenție curativă, fie cei cu cancer în stadiu incipient, unde vindecarea este în mod normal obiectivul tratamentului standard). Studiile trebuie să aibă date raportate pe cel puțin unul dintre RFS, CSS sau OS pentru tipurile individuale de tumori.
strategie de căutare
Căutările electronice în baze de date (Medline, EMBASE, Registrul Cochrane Central al Trialelor Controlate), registrele de studii clinice (clinicaltrials.gov, ISRCTN și EU Clinical Trials Register) și lucrările conferințelor (Societatea Americană de Oncologie Clinică și Societatea Europeană de Oncologie Medicală) au fost condus. Toate sursele au fost căutate de la început până la 31 mai 2015 (rezumate ale conferinței 2005–2015). Bibliografiile rapoartelor tuturor studiilor identificate și articolelor de revizuire au fost căutate manual pentru alte studii potențial eligibile. Mai multe detalii despre strategia de căutare sunt disponibile în datele suplimentare S1, disponibile la Annals of Oncology online .
selecția studiilor
Toate studiile preluate au fost evaluate pentru eligibilitate și, atunci când informații suficiente nu au fost disponibile din titlu și/sau rezumat, a fost achiziționată publicația cu text integral sau (pentru rezumatele conferinței) posterul sau prezentarea asociată și, în cazul în care acestea nu erau disponibile, am contactat autorul studiului. Pentru studiile cu publicații multiple sau în care a existat o suprapunere la pacienții studiați, a fost aleasă cea mai recentă publicație. Orice întrebări au fost verificate de un al doilea examinator și rezolvate prin consens. Niciun studiu nu a fost exclus din cauza slăbiciunii designului sau calității studiului. În scopul acestei analize, studiile care prezintă date separat după tipul de tumoră au fost tratate ca studii separate. Articolele au fost grupate pe tip de cancer în funcție de locul de origine și histologie.
elemente de date și colectare
Datele despre caracteristicile pacientului, intervenții și rezultate au fost extrase pentru toate studiile într-un tabel prestabilit. Acestea au fost verificate încrucișat de un al doilea evaluator independent și orice neînțelegeri au fost rezolvate prin consens. O listă a datelor extrase este disponibilă în datele suplimentare S2, disponibile la Annals of Oncology online. Studiile au fost evaluate pentru a determina dacă au luat în considerare factori potențiali de confuzie [indicele de masă corporală (IMC), vârsta, sexul, factorii de prognostic specifici cancerului și utilizarea altor medicamente anti-DM], fie demonstrând că nu a existat nicio diferență semnificativă în distribuţia lor între grupurile de tratament sau prin includerea în analize multivariabile. Pentru a minimiza potențialul de confuzie în funcție de starea DM, în cazul în care comparatorul a inclus atât pacienți non-DM, cât și utilizatori DM non-metformin, am extras datele pe baza unui comparator DM non-metformin de preferință. Acolo unde a fost utilizată o covariabilă care variază în timp pentru a modela efectul tratamentului, a fost selectată cea mai conservatoare HR. Acolo unde a fost raportat, HR după ajustarea pentru potențiali factori de confuzie a fost extras, de preferință, față de o valoare neajustată.33 ] a fost utilizat pentru a evalua calitatea metodologică.
analize statistice
HR-urile și statisticile asociate au fost fie extrase direct din rapoartele studiului, fie estimate din curbele Kaplan-Meier sau statistici rezumative folosind metode publicate [ 34 – 36 ]. Acolo unde au fost disponibile date suficiente despre rezultatele pentru tipurile individuale de cancer, a fost efectuată o meta-analiză cu un rezultat primar al RFS și rezultate secundare ale OS și CSS. HR-urile au fost combinate între studii folosind un model cu efecte fixe. Eterogeneitatea a fost evaluată folosind testul χ 2 și statistica I 2 . Un model cu efecte aleatoare (DerSimonian și Laird) [ 37 ] a fost utilizat pentru a evalua dacă rezultatele au fost robuste la alegerea modelului. Valorile probabilității au fost cu două fețe, cu P< 0,05 considerat de semnificație statistică.
De asemenea, am planificat analize în prealabil pentru a explora dacă dimensiunea sau direcția efectului terapiei cu metformină a variat în funcție de studiul specific sau de caracteristicile pacientului, inclusiv: starea DM a grupului de comparație (cu și fără pacienți non-DZ în grupul de comparație), prostată tipul de tratament primar al cancerului (prostatectomie sau radioterapie radicală) și designul studiului. Estimările HR rezultate din analizele grupului de studiu au fost comparate folosind χ 2testarea interacțiunii. Am planificat, de asemenea, să examinăm impactul dozei/expunerii la metformină asupra rezultatelor descrise mai sus, acolo unde este disponibil. De asemenea, am efectuat analize de sensibilitate neplanificate pentru rezultatul primar al RFS, unde cel puțin două studii au fost disponibile după restricții. Aceasta a fost efectuată în funcție de calitatea studiului (restricționat la studiile cu un scor NOS ≥ mediana); tipul publicației (restricționat la studiile în care a fost disponibilă o publicație completă); cadru (restricționat la studii în spital); urmărire (restrângerea urmăririi ❤ ani); și de potențialii factori de confuzie luați în considerare (restricționat la studiile care au ajustat pentru IMC, vârstă, sex, factori de prognostic specifici cancerului și alte medicamente pentru DZ). O analiză exploratorie suplimentară neplanificată a fost efectuată, de asemenea, în funcție de faptul dacă studiul a fost dintr-o populație occidentală (America de Nord sau Europa) sau non-occidentală după ce a fost observată o distribuție geografică largă a studiilor. Grupurile de studiu și analizele de sensibilitate au fost efectuate numai acolo unde numerele de studiu au fost suficiente pentru a fi semnificative. Analizele statistice au fost efectuate folosind STATA versiunea 14.
După examinarea a 7670 de rapoarte și rezumate de conferință, am identificat 23 de publicații complete și 4 rezumate de conferință care au îndeplinit criteriile noastre de eligibilitate, cuprinzând 24 178 de participanți [ 38 – 64 ]. Toate au fost studii de cohortă retrospective, cu excepția unui studiu de cohortă prospectiv încorporat într-un studiu clinic [ 41 ]. Diagrama de selecție a studiului PRISMA este prezentată în figurăFigura 1.1. Majoritatea studiilor identificate au examinat efectul metforminei într-unul dintre cele patru tipuri de tumori: cancerul de prostată, cancerul colorectal, de sân și cancerul urotelial, care, prin urmare, reprezintă punctul central al acestei analize. Un rezumat al principalelor caracteristici pentru studiile cancerului de sân, colorectal și de prostată este prezentat în tabelTabelul 1,1, iar în tabel este prezentat un tabel cu caracteristicile studiului pentru alte tipuri de cancerMasa 22.
Principalele caracteristici ale studiului: cancer colorectal, de prostată și de sân
Grupul tumoral
Autorul studiului
Caracteristicile pacientului
Caracteristicile studiului
Starea DM al comparatorului
Rezultate
Definiţia metformin exposición
Urmărire mediană (luni)
Potențiali factori de confuzie (R = raportat și nesemnificativ, M = inclus în modelul multivariat, x = neevaluat sau semnificativ, dar neajustat pentru)
NOS, Scala de evaluare a calității Newcastle–Ottawa pentru studiile de cohortă; IMC, indicele de masă corporală; met, metformin; N/A, nu este cazul; RFS, supraviețuire fără recurență; OS, supraviețuirea globală; CSS, supraviețuirea specifică cancerului.
a Date din subanaliza.
b Numai analiza principală.
c Metformină/non-metformină.
d Ajustare pentru greutatea corporală.
masa 2
Principalele caracteristici ale studiului: alte tipuri de cancer
Grupul tumoral
Autorul studiului
Caracteristicile pacientului
Caracteristicile studiului
Starea DM al comparatorului
Rezultate
Definiţia metformin exposición
Urmărire mediană (luni)
Potențiali factori de confuzie (R = raportat și nesemnificativ, M = inclus în modelul multivariat X = neevaluat sau semnificativ, dar neajustat pentru)
NOS, Scala de evaluare a calității Newcastle–Ottawa pentru studiile de cohortă; IMC, indicele de masă corporală; met, metformin; N/A, nu este cazul; NMI, non-invaziv muscular; TURBT, rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare; RFS, supraviețuire fără recurență; OS, supraviețuirea globală; CSS, supraviețuirea specifică cancerului.
cancer colorectal
RFS a fost evaluat în două studii (623 de pacienți), OS în cinci studii (1936 de pacienți) și CSS în două studii (535 de pacienți). În general, utilizarea metforminei pare să demonstreze îmbunătățiri semnificative ale RFS (HR 0,63, CI 0,47–0,85), OS (HR 0,69, CI 0,58–0,83) și CSS (HR 0,58, CI 0,39–0,86) (Figura(Figura 2),2), deși au existat variații între rezultatele studiilor individuale pentru RFS ( I 2 = 83,1%, P = 0,015) și OS ( I 2 = 82,3 P < 0,001). Când a fost aplicat modelul cu efecte aleatoare, beneficiile observate atât pentru OS (HR 0,62, CI 0,40–0,97) cât și CSS (HR 0,58, CI 0,39–0,86) au rămas, dar nu a mai existat un beneficiu semnificativ al metforminei asupra RFS ( HR 0,62, IC 0,30–1,29). Într-o analiză exploratorie neplanificată care a grupat studiile cu populații occidentale și non-occidentale separat, am constatat că a existat o interacțiune semnificativă între efectul metforminei asupra OS și populația studiată ( χ 2 = 14,31, P< 0,001). În studiile efectuate la populații non-occidentale, a existat un beneficiu foarte semnificativ al metforminei asupra OS (HR 0,36, IC 0,25–0,53); cu toate acestea, au existat dovezi de eterogenitate ( I 2 = 85,8%, P = 0,013). În studiile cu populații occidentale, a fost identificată doar o tendință către un efect semnificativ (OS HR 0,84, CI 0,68–1,03) fără dovezi clare de eterogenitate ( I 2 = 4,6%, P = 0,350). În analizele de sensibilitate neplanificate, a părut să existe un beneficiu relativ mai mare al metforminei asupra OS atunci când analizele au fost limitate la studii care au avut o urmărire > 3 ani (HR 0,64, IC 0,52-0,78). Mai multe detalii despre grupul de studiu și analizele de sensibilitate pentru toate tipurile de tumori sunt disponibile înTabelul suplimentar S1, disponibil la Annals of Oncology online .
Rezultatele cancerului colorectal în funcție de utilizarea metforminei.
cancer de prostată
RFS a fost evaluat în șase studii (9330 pacienți), OS în patru studii (4457 pacienți) și CSS în trei studii (1643 pacienți). Utilizarea metforminei a demonstrat o îmbunătățire semnificativă limită a RFS (HR 0,83, CI 0,69–1,00) și îmbunătățiri semnificative ale OS (HR 0,82, CI 0,73–0,93) și CSS (HR 0,58, CI 0,37–0,93) (Figura(Figura 3);3); cu toate acestea, relația a fost inconsecventă între studii (RFS I 2 = 64,8%, P = 0,014; OS I 2 = 87,3%, P < 0,001; CSS I 2 = 75,3%, P = 0,017), ceea ce s-a reflectat atunci când a fost aplicat modelul de efecte (RFS HR 0,80, CI 0,57–1,13; OS 0,69, CI 0,44–1,10; CSS 0,64, CI 0,19–2,12).
Rezultatele cancerului de prostată în funcție de utilizarea metforminei.
Într-o analiză pre-specificată, a existat o interacțiune semnificativă între efectul metforminei și tipul de tratament primar asupra RFS ( test χ 2 pentru interacțiune 9,03, P = 0,003). Pentru pacienții care au primit radioterapie radicală [ 46 , 48 ], a existat un beneficiu semnificativ de la metformină (HR 0,45, CI 0,29–0,70), în timp ce nu s-a observat niciun beneficiu semnificativ pentru pacienții care au suferit prostatectomie radicală (HR 0,94, CI 0,77–1,15) ( Figura(Figura 4).4). Doar un singur studiu a fost capabil să furnizeze date despre OS și CSS la cei cu radioterapie radicală; cu toate acestea, s-au observat îmbunătățiri semnificative în ambele (OS 0,44, CI 0,27–0,72; CSS 0,19, CI 0,06–0,63) [ 46 ]. Nu am găsit nicio dovadă a unei interacțiuni între efectul metforminei asupra RFS și prezența sau absența pacienților non-DZ în grupul de comparație ( χ 2 0,49, P = 0,48).
Supraviețuirea fără recidivă a cancerului de prostată în funcție de utilizarea metforminei pentru diferite grupuri de tratament.
În analizele de sensibilitate neplanificate, a părut să existe un beneficiu relativ mai mare al metforminei asupra RFS atunci când analizele au fost limitate la studiile care au avut o urmărire de > 3 ani (HR 0,77, CI 0,62–0,96) sau au luat în considerare alte medicamente DZ în analiza lor. (HR 0,79, IC 0,64–0,98).
cancer mamar
RFS a fost evaluată în 2 studii care au inclus 271 de pacienți și OS în 3 studii care au inclus 2045 de pacienți. Metformina a demonstrat o tendință de îmbunătățire a RFS (HR 0,77, IC 0,49–1,22) (Figura(Figura 5);5); cu toate acestea, nu a fost observat niciun efect în OS (HR 0,99, IC 0,92–1,05). Nu a existat nicio dovadă de variație între rezultatele studiilor nici pentru RFS ( I2 = 0,0%, P = 0,74) sau OS ( I2 = 0,0%, P = 0,75 ) . Deoarece CSS a fost disponibil doar pentru un studiu care a inclus 1774 de pacienți, nu a fost posibilă nicio meta-analiză pentru acest rezultat; cu toate acestea, în acest studiu, metformina nu pare să aibă un impact asupra CSS (HR 1,01, CI 0,86–1,19). Nu au existat numere suficiente de studiu pentru orice grup de studiu semnificativ sau analize de sensibilitate.
Rezultatele cancerului de sân în funcție de utilizarea metforminei.
cancer urotelial
Studiile au inclus pacienți cu carcinom urotelial al tractului superior și carcinom urotelial al vezicii urinare. RFS a fost evaluată în 3 studii care au inclus 4747 de pacienți și OS în 3 studii care au inclus 4747 de pacienți, dintre care 2 au evaluat și CSS incluzând 3712 pacienți. Nu a existat nicio dovadă clară că metformina a îmbunătățit fie RFS (HR 0,91, CI 0,73–1,14), OS (HR 0,94, CI 0,76–1,16) sau CSS (HR 0,88, CI 0,66–1,17) (Figura(Figura 6).6). Deși au existat unele dovezi de inconsecvență între rezultatele studiilor atât pentru RFS ( I 2 = 59,0%, P = 0,087) cât și pentru OS ( I 2 –51,5%, P = 0,127), rezultatele nu s-au schimbat semnificativ atunci când a fost aplicat modelul de efecte (RFS HR 0,84, CI 0,57–1,24; OS HR 1,00, CI 0,72–1,39; CSS HR 0,88, CI 0,66–1,17). Nu au existat numere suficiente de studiu pentru orice grup de studiu semnificativ sau analize de sensibilitate.
Rezultatele cancerului urotelial în funcție de utilizarea metforminei.
alte tipuri de cancer
Au fost identificate studii insuficiente pentru a justifica metaanalize pentru alte tipuri de cancer, ale căror constatări sunt prezentate în tabel.Tabelul 3.3. În cancerul de cap și gât, o tendință pozitivă spre îmbunătățirea RFS și CSS a fost observată într-un studiu [ 57 ], dar nu a existat niciun efect asupra OS. Cu toate acestea, al doilea studiu identificat a arătat un potențial detriment al utilizării metforminei pe RFS [ 58 ]. În carcinomul cu celule renale, au fost identificate două studii, ambele arătând o relație inversă nesemnificativă cu utilizarea metforminei și RFS și niciun beneficiu semnificativ în OS sau CSS. Au fost identificate studii individuale care arată o îmbunătățire semnificativă a OS în cancerul pulmonar, RFS și OS în cancerul endometrial și RFS, OS și CSS în cancerul gastric. Un singur studiu mic în cancerul pancreatic nu a sugerat niciun efect al metforminei; cu toate acestea, acest studiu a avut o dimensiune foarte mică a eșantionului.
Tabelul 3
Rezultatele cancerului prin utilizarea metforminei pentru tipurile de tumori cu un număr limitat de studii
un HR pentru fiecare 6 luni de utilizare a metforminei.
durata si doza
Impactul diferitelor expuneri la metformină asupra rezultatelor cancerului în stadiu incipient este examinat în unele dintre studiile identificate; cu toate acestea, datele limitate și diferențele dintre metodele utilizate pentru investigarea expunerii exclud orice analiză a grupului de studiu. În cancerul colorectal, Spillane și colab. [ 38 ] a efectuat analize suplimentare asupra intensității dozei și a constatat beneficii de supraviețuire pentru utilizatorii de metformină cu intensitate mare care nu utilizează alte terapii pentru diabet (CSS HR 0,44, CI 0,20–0,95; OS HR 0,41, CI 0,24–0,70), dar nu au fost identificate beneficii semnificative. în alte subgrupe. În cancerul gastric, Lee et al. [ 64 ] a constatat că durata cumulativă crescută a utilizării metforminei a îmbunătățit mortalitatea specifică cancerului și toate cauzele. Studii individuale în cancerul colorectal [ 42 ] și de prostată [ 43] a investigat, de asemenea, impactul diferitelor expuneri la metformină, dar nu au găsit asocieri semnificative.
Analiza noastră sugerează că metformina ar putea fi un agent adjuvant util, în special în cancerul colorectal și de prostată. Numărul de studii identificate pentru fiecare tip de tumoră este probabil să reflecte incidența și caracteristicile demografice ale bolii, în special probabilitatea de prezentare a bolii în stadiu incipient și un diagnostic de DZ.
Variația efectelor adjuvante ale metforminei în funcție de tipul tumorii ar putea fi explicată prin diferențe atât în ceea ce privește caracteristicile pacientului, cât și biologia tumorii. Efectul metforminei asupra semnalizării AMPK a fost ipotezată a fi o cale majoră prin care metforminul își exercită efectele anticancer [ 10 ]. Dereglarea semnalizării AMPK este, de asemenea, asociată cu sindromul metabolic [ 65 ], un grup de afecțiuni care includ creșterea glicemiei a jeun, dislipidemie, hipertensiune arterială și obezitate centrală [ 66 ]. Este cunoscut, de asemenea, că sindromul metabolic crește riscul de a dezvolta unele tipuri de cancer, în special cancerul colorectal [ 67 ], unde este, de asemenea, asociat cu recidive mai slabe și rezultate de supraviețuire [ 68]]. În plus, se știe că se dezvoltă ca o consecință a terapiei de privare de androgeni la bărbații cu cancer de prostată [ 69 ]. Metformina poate îmbunătăți OS prin reducerea numărului de decese cardiovasculare asociate cu sindromul metabolic; cu toate acestea, îmbunătățirile în RFS și CSS identificate sugerează un efect anti-cancer direct. În cancerul de prostată, analiza grupului nostru de studiu sugerează că efectele benefice ale utilizării metforminei ar putea fi limitate la cei supuși radioterapiei radicale. Calea AMPK este cunoscută că joacă un rol în reglarea răspunsurilor celulare la radioterapie, [ 70 ] și studiile pe modele de șoareci xenogrefe sugerează că metforminul poate îmbunătăți oxigenarea tumorii și, prin urmare, răspunsul la radiații [ 71 ].
Limitările meta-analizei noastre includ slăbiciunile inerente ale datelor observaționale, în special erorile potențiale de măsurare în expunerea la metformină și variația în definiția utilizării metforminei și riscul de distorsiuni legate de timp [72] .]. Un grad ridicat de variație între rezultatele studiilor a fost observat pentru o serie de rezultate investigate în majoritatea tipurilor de cancer. Analizele noastre de sensibilitate au fost concepute pentru a explora posibilele motive pentru acest lucru, pentru a informa viitoarele proiecte observaționale și clinice; cu toate acestea, doar un număr mic de analize au fost posibile din cauza numărului insuficient de studii. Atât pentru cancerul de prostată, cât și pentru cancerul colorectal, mărimea efectului relativ a părut să crească pentru studiile cu urmărire de 3 ani sau mai mult, subliniind importanța asigurării unei durate adecvate a urmăririi în studiile viitoare. S-au observat asemănări în studiile cu aspirina, unde s-au observat beneficii mai mari cu o urmărire mai lungă [ 73 – 75]. Un număr limitat de studii au investigat relația cu frecvența, doza și durata metforminei în cancerul în stadiu incipient; cu toate acestea, constatările sunt inconsecvente și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege mai bine această relație.
Studiile anterioare au sugerat că un diagnostic de DZ are un impact negativ asupra rezultatelor cancerului [ 76 , 77 ]; prin urmare, includerea pacienților non-DZ în grupurile de comparație ar putea subestima efectul benefic al metforminei. Datorită numărului insuficient de studii, a fost posibil doar analizarea efectului prezenței sau absenței pacienților non-DZ în grupul de comparație pentru RFS în cancerul de prostată, unde nu s-au găsit dovezi pentru un efect.
Alte meta-analize au investigat efectul metforminei asupra rezultatelor de supraviețuire, în toate etapele cancerului, în tipuri individuale de tumori, ale căror constatări sunt prezentate în tabelul suplimentar S2, disponibil pe Annals of Oncology online . În cancerul colorectal, patru meta-analize au examinat efectul asupra OS [ 21 – 24 ], dintre care două au investigat și CSS colorectal [ 23 , 24 ]. Toate meta-analizele au identificat îmbunătățiri semnificative ale acestor puncte finale, ceea ce este în concordanță cu constatările acestui studiu. Pentru cancerul de prostată, constatările sunt mai puțin consistente. Cinci meta-analize au examinat efectul metforminei asupra OS [ 22 , 23 ,25 – 27 ], dintre care două au investigat și CSS de prostată [ 25 , 26 ]. Doar două meta-analize au identificat un beneficiu semnificativ în OS [ 23 , 25 ], fără niciun beneficiu identificat în CSS de prostată. Acest lucru diferă de constatările acestui studiu, în care au fost identificate beneficii semnificative în OS și CSS de prostată, ceea ce ar putea sugera că metformina este mai potrivită pentru setarea adjuvantă pentru cancerul de prostată. În cancerul de sân, patru meta-analize au examinat OS [ 21 – 23 , 28 ], dintre care două au investigat CSS mamar. Două meta-analize au identificat un beneficiu semnificativ în OS [ 21 , 23 , 28], celălalt s-a apropiat de semnificație (HR 0,81, CI 0..64–1.04) [ 22 ] și cele două meta-analize care investighează CSS mamare au arătat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative [ 23 , 28 ]. Acest lucru diferă de constatările acestui studiu în care nu a fost identificat niciun beneficiu semnificativ în OS și CSS mamar. Acest lucru ar putea sugera că metformina poate fi eficientă la cei cu cancer de sân stabilit, ceea ce este în concordanță cu constatările studiilor de fereastră de cancer de sân în care au fost identificate efecte anti-tumorale directe [ 13 , 14 ].
Investigarea metforminei în cadrul prevenirii primare prezintă o serie de provocări, în care echilibrul dintre efectele adverse și beneficii este probabil să fie mai puțin favorabil și dificil de detectat într-un studiu clinic din cauza ratei scăzute de evenimente. În timp ce setarea avansată poate oferi o rată suficientă a evenimentelor, există dovezi care sugerează că metformina necesită utilizarea pe termen lung pentru a-și exercita efectul anticancerigen [ 78 ] și, prin urmare, pacienții cu cancer stabilit cu prognostic mai limitat ar putea să nu poată primiți metformină suficient de mult pentru a obține un beneficiu terapeutic. Prin urmare, setarea adjuvantului ar putea fi cea mai potrivită pentru investigarea efectelor anticancer ale metforminei.
activitatea curentă de probă
În cancerul colorectal, un studiu de fază III cu metformină față de îngrijirea standard care evaluează recurența și supraviețuirea în boala în stadiul III este acum în faza de pregătire în Coreea de Sud ( NCT02614339 ). În cancerul de prostată, Metformin Active Surveillance Trial ( NCT01864096 ), un studiu randomizat de fază III în curs de desfășurare cu metformină versus placebo administrat înainte de terapia primară evaluează timpul până la progresia bărbaților cu cancer de prostată cu risc scăzut. Procesul STAMPEDE ( NCT00268476), un studiu controlat, randomizat, în mai multe etape, care investighează un număr de agenți în tratamentul cancerului de prostată cu risc ridicat, localizat și metastatic, naiv hormonal, își propune să evalueze dacă adăugarea de metformin îmbunătățește supraviețuirea în acest grup. Recrutarea pentru această comparație urmează să fie deschisă în toamna anului 2016. În cancerul de sân, rezultatele noastre nu au identificat niciun beneficiu semnificativ al utilizării metforminei în cadrul adjuvantului; cu toate acestea, acest lucru s-ar putea datora numărului limitat de studii identificate. Sunt disponibile date suplimentare de susținere în cadrul prevenirii primare și al tratamentului (în toate etapele), unde metaanalizele au arătat un efect benefic [ 21 , 23 , 28 , 79]. Un studiu randomizat de fază III cu metformină versus placebo care evaluează recurența și supraviețuirea în cancerul de sân în stadiu incipient a finalizat recent recrutarea (MA-32, NCT01101438 ) și rezultatele sunt așteptate.
concluzii
Descoperirile acestei meta-analize susțin conceptul de studii clinice randomizate care utilizează metformină în cadru adjuvant, cu cele mai puternice dovezi de susținere în cancerul colorectal și de prostată, în special cei tratați cu radioterapie radicală. Astfel de studii ar putea, de asemenea, să ne aprofundeze înțelegerea relațiilor dintre rezultatele cancerului și doza și durata metforminei. Autorii nu cunosc studii de fază III adjuvante în curs de desfășurare cu metformină în cancerul de prostată sau cancerul colorectal în populațiile occidentale. În alte tipuri de tumori, unde există în prezent mai puține dovezi, sunt necesare studii observaționale suplimentare pentru a indica adecvarea investigațiilor în orice studii viitoare randomizate, controlate.
Quaresma M, Coleman MP, Rachet B. Tendințele pe 40 de ani ale unui indice de supraviețuire pentru toate tipurile de cancer combinate și supraviețuirea ajustată pentru vârstă și sex pentru fiecare cancer în Anglia și Țara Galilor, 1971–2011: un studiu bazat pe populație . Lancet 2015; 385 : 1206–1218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Langley RE, Burdett S, Tierney JF et al.. Aspirina și cancerul: a fost trecută cu vederea aspirina ca terapie adjuvantă? Br J Cancer 2011; 105 : 1107–1113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Gilbert DC, Vale C, Haire R și colab.. Reutilizarea vitaminei D ca medicament anticancer . Clin Oncol (R Coll Radiol) 2016; 28 : 36–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Coleman R, Powles T, Paterson A și colab.. Tratamentul adjuvant cu bifosfonați în cancerul de sân precoce: meta-analize ale datelor individuale ale pacientului din studiile randomizate . Lancet 2015; 386 : 1353–1361. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Park HS, Schoenfeld JD, Mailhot RB și colab.. Statine și recurența cancerului de prostată după prostatectomie radicală sau radioterapie: o revizuire sistematică și meta-analiză . Ann Oncol 2013; 24 : 1427–1434. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
FRUMOS. Institutul Național de Sănătate și Excelență în Îngrijire: Diabet de tip II CG87 . 2009.8.
Costello M, Shrestha B, Eden J și colab.. Medicamente sensibilizante la insulină versus pilula contraceptivă orală combinată pentru hirsutism, acnee și risc de diabet, boli cardiovasculare și cancer endometrial în sindromul ovarului polichistic . Cochrane Database Syst Rev 2007; CD005552. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Dowling RJ, Niraula S, Stambolic V, Goodwin PJ. Metformin în cancer: provocări de translație . J Mol Endocrinol 2012; 48 : R31–R43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Dowling RJ, Zakikhani M, Fantus IG și colab.. Metformin inhibă ținta mamiferelor a inițierii translației dependente de rapamicină în celulele cancerului de sân . Cancer Res 2007; 67 : 10804–10812. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Fidan E, Onder Ersoz H, Yilmaz M și colab.. Efectele rosiglitazonei și metforminei asupra inflamației și disfuncției endoteliale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 . Acta Diabetol 2011; 48 : 297–302. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Înțelegerea beneficiului utilizării metforminei în tratamentul cancerului . BMC Med 2011; 9 : 33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Hadad S, Iwamoto T, Jordan L și colab.. Dovezi pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: un studiu randomizat preoperator, fereastră de oportunitate . Breast Cancer Res Treat 2011; 128 : 783–794. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Niraula S, Dowling RJ, Ennis M et al.. Metformin în cancerul de sân precoce: o fereastră prospectivă de studiu neoadjuvant de oportunitate . Breast Cancer Res Treat 2012; 135 : 821–830. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Hosono K, Endo H, Takahashi H și colab.. Metforminul suprimă focarele aberante ale criptei colorectale într-un studiu clinic pe termen scurt . Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1077–1083. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Decensi A, Puntoni M, Goodwin P et al.. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis . Cancer Prev Res 2010; 3 : 1451–1461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM și colab.. Metformin și riscul de cancer și mortalitatea: o revizuire sistematică și meta-analiză ținând cont de părtiniri și factori de confuzie . Cancer Prev Res 2014; 7 : 867–885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Zhang P, Li H, Tan X și colab.. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză . Cancer Epidemiol 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Soranna D, Scotti L, Zambon A și colab.. Riscul de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză . Oncolog 2012; 17 : 813–822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS One 2012; 7 : e33411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Zhang ZJ, Li S. Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet zaharat concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză . Diabet Obes Metab 2014; 16 : 707–710. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Lega IC, Shah PS, Margel D și colab.. Efectul metforminei asupra mortalității în urma cancerului în rândul pacienților cu diabet zaharat . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23 : 1974–1984. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin este asociat cu beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer cu diabet zaharat de tip 2 concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză . Oncolog 2013; 18 : 1248–1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Mei ZB, Zhang ZJ, Liu CY și colab.. Beneficiile de supraviețuire ale metforminei pentru pacienții cu cancer colorectal cu diabet: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS One 2014; 9 : e91818. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Stopsack KH, Ziehr DR, Rider JR, Giovannucci EL. Metformină și mortalitatea prin cancer de prostată: o meta-analiză . Cancer Causes Control 2016; 27 : 105–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Raval AD, Thakker D, Vyas A și colab.. Impactul metforminei asupra rezultatelor clinice în rândul bărbaților cu cancer de prostată: o revizuire sistematică și meta-analiză . Prostată Cancer Prostatic Dis 2015; 18 : 110–121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Yu H, Yin L, Jiang X și colab.. Efectul metforminei asupra riscului de cancer și rezultatul tratamentului cancerului de prostată: o meta-analiză a studiilor observaționale epidemiologice . PLoS One 2014; 9 : e116327. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Xu H, Chen K, Jia X și colab.. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer de sân cu diabet: o meta-analiză . Oncolog 2015; 20 : 1236–1244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Higurashi T, Hosono K, Takahashi H și colab.. Metformin pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacron sau a polipilor la pacienții post-polipectomie fără diabet: un studiu de fază 3 multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat . Lancet Oncol 2016; 17 : 475–483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Clarke M, Brice A, Chalmers I. Acumularea cercetării: o relatare sistematică a modului în care meta-analizele cumulate ar fi furnizat cunoștințe, îmbunătățirea sănătății, reducerea daunelor și economisirea resurselor . PLoS One 2014; 9 : e102670. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Jones AP, Conroy E, Williamson PR și colab.. Utilizarea revizuirilor sistematice în planificarea, proiectarea și desfășurarea studiilor randomizate: o cohortă retrospectivă de studii finanțate de NIHR HTA . BMC Med Res Methodol 2013; 13 : 50. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
PROSPERO (International Prospective Register of Systematic Reviews) http://www.crd.york.ac.uk/prospero/ (ianuarie 2016, data ultimei accesări).33.
Wells G, Shea B, O’Connell D și colab.. Scala Newcastle-Ottawa (NOS) pentru evaluarea calității studiilor nerandomizate în meta-analize .34.
Parmar MK, Torri V, Stewart L. Extragerea rezumatului statisticilor pentru a efectua meta-analize ale literaturii publicate pentru obiectivele de supraviețuire . Stat Med 1998; 17 : 2815–2834. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Tierney JF, Stewart LA, Ghersi D și colab.. Metode practice pentru încorporarea datelor rezumate de timp până la eveniment în meta-analiză . Trials 2007; 8 : 16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Williamson PR, Smith CT, Hutton JL, Marson AG. Meta-analiză a datelor agregate cu rezultatele timpului până la eveniment . Stat Med 2002; 21 : 3337–3351. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
DerSimonian R, Laird N. Meta-analiză în studiile clinice . Control Clin Trials 1986; 7 : 177–188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Spillane S, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea la metformină și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22 : 1364–1373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Lee GE AT, Lim KH, Tan WS et al.. Examinând efectele metforminei asupra rezultatului de supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal în stadiul II/III cu diabet zaharat . J Clin Oncol 2012; 30 : abstr 3589. [ Google Scholar ]40.
Lee JH, Kim TI, Jeon SM et al.. Efectele metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer colorectal cu diabet zaharat . Int J Cancer 2012; 131 : 752–759. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Singh PP, Shi Q, Foster NR și colab.. Relația dintre utilizarea metforminei și recurența și supraviețuirea la pacienții (pt.) cu cancer de colon (CC) în stadiul III rezecat care primesc chimioterapie adjuvantă: Rezultatele de la NCCTG N0147 (Alliance) . ASCO Meeting Abstr 2015; 33 : 3531. [ Google Scholar ]42.
Zanders MM, van Herk-Sukel MP, Vissers PA et al.. Sunt consumul de metformină, statine și aspirine asociate în continuare cu mortalitatea generală în rândul pacienților cu cancer colorectal cu diabet dacă sunt ajustate unul pentru altul? Br J Cancer 2015; 113 : 403–410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Allott EH, Abern MR, Gerber L et al.. Metforminul nu afectează riscul de recidivă biochimică în urma prostatectomiei radicale: rezultate din baza de date SEARCH . Prostată Cancer Prostatic Dis 2013; 16 : 391–397. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Kaushik D, Karnes RJ, Eisenberg MS și colab.. Efectul metforminei asupra rezultatelor cancerului de prostată după prostatectomie radicală . Urol Oncol 2014; 32 : 43.e41–43.e47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Rieken M, Kluth LA, Xylinas E et al.. Asocierea diabetului zaharat și utilizării metforminei cu recurența biochimică la pacienții tratați cu prostatectomie radicală pentru cancerul de prostată . World J Urol 2014; 32 : 999–1005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Spratt DE, Zhang C, Zumsteg ZS și colab.. Metformin și cancer de prostată: dezvoltarea redusă a bolii rezistente la castrare și mortalitatea prin cancer de prostată . Eur Urol 2013; 63 : 709–716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL și colab.. Utilizarea metforminei și mortalitatea pentru toate cauzele și cancerul de prostată specifică în rândul bărbaților cu diabet zaharat . J Clin Oncol 2013; 31 : 3069–3075. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Zannella VE, Dal Pra A, Muaddi H et al.. Reprogramarea metabolismului cu metformin îmbunătățește oxigenarea tumorii și răspunsul la radioterapie . Clin Cancer Res 2013; 19 : 6741–6750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Danzig MR, Kotamarti S, Ghandour RA și colab.. Sinergismul dintre metformină și statine în modificarea riscului de recurență biochimică în urma prostatectomiei radicale la bărbații cu diabet zaharat . Prostată Cancer Prostatic Dis 2015; 18 : 63–68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Taira AV, Merrick GS, Galbreath RW și colab.. Metforminul nu este asociat cu supraviețuirea liberă biochimică îmbunătățită sau supraviețuirea specifică cauzei la bărbații cu cancer de prostată tratați cu brahiterapie interstițială permanentă . J Contemp Brahiterapie 2014; 6 : 254–261. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Oppong BA, Pharmer LA, Oskar S și colab.. Efectul metforminei asupra rezultatelor cancerului de sân la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 . Cancer Med 2014; 3 : 1025–1034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Bayraktar S, Hernadez-Aya LF, Lei X et al.. Efectul metforminei asupra rezultatelor de supraviețuire la pacienții diabetici cu cancer de sân cu receptor triplu negativ . Cancer 2012; 118 : 1202–1211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Lega IC, Austin PC, Gruneir A et al.. Asocierea dintre terapia cu metformină și mortalitatea după cancerul de sân: un studiu bazat pe populație . Diabet Care 2013; 36 : 3018–3026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Rieken M, Xylinas E, Kluth L și colab.. Asocierea diabetului zaharat și utilizării metforminei cu rezultatele oncologice ale pacienților cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular . BJU Int 2013; 112 : 1105–1112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.
Rieken M, Xylinas E, Kluth L și colab.. Efectul diabetului zaharat și al utilizării metforminei asupra rezultatelor oncologice ale pacienților tratați cu cistectomie radicală pentru carcinom urotelial . Urol Oncol 2014; 32 : 49.e7–49.e14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Rieken M, Xylinas E, Kluth L și colab.. Diabetul zaharat fără aportul de metformină este asociat cu rezultate oncologice mai proaste după nefroureterectomia radicală pentru carcinomul urotelial al tractului superior . Eur J Surg Oncol 2014; 40 : 113–120. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.
Kwon M, Roh JL, Song J și colab.. Efectul metforminei asupra progresiei cancerelor de cap și gât, apariția cancerelor secundare primare și supraviețuirea specifică cauzei . Oncolog 2015; 20 : 546–553. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.
Thompson C, Wang M, Sanaiha Y și colab.. O analiză a beneficiilor potențiale ale metforminei asupra recurenței bolii în carcinomul bucal și orofaringian cu celule scuamoase . J Cancer Ther 2013; 4 : 961–965. [ Google Scholar ]59.
Hakimi AA, Chen L, Kim PH și colab.. Impactul utilizării metforminei asupra recidivei și supraviețuirii specifice cancerului în carcinomul cu celule renale cu risc ridicat localizat clinic . Can Urol Asoc J 2013; 7 : E687–E691. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.
Psutka SP, Boorjian SA, Lohse CM et al.. Asocierea dintre utilizarea metforminei și rezultatele oncologice la pacienții diabetici tratați chirurgical cu carcinom cu celule renale localizate . Urol Oncol 2015; 33 : 67e15–67e23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.
Ambe C, Mahipal A, Fulp WJ și colab.. Efectul utilizării metforminei asupra rezultatelor de supraviețuire la pacienții diabetici cu cancer pancreatic rezecabil: o experiență unică instituțională și meta-analiză . ASCO Meeting Abstr 2015; 33 : 465. [ Google Scholar ]62.
Fortune-Greeley AK, Williams CD, Paulus JK, Kelley MJ. Asocierea dintre utilizarea metforminei (M) și supraviețuirea în rândul pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) (pt) . ASCO Meeting Abstr 2014; 32 : 7568. [ Google Scholar ]63.
Ko EM, Walter P, Jackson A și colab.. Metforminul este asociat cu o supraviețuire îmbunătățită în cancerul endometrial . Gynecol Oncol 2014; 132 : 438–442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.
Lee CK, Jung M, Jung I și colab.. Utilizarea cumulativă a metforminei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie . Ann Surg 2016; 263 : 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Ruderman NB, Carling D, Prentki M, Cacicedo JM. AMPK, rezistența la insulină și sindromul metabolic . J Clin Invest 2013; 123 : 2764–2772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.
Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al.. Armonizarea sindromului metabolic: o declarație interimară comună a Grupului operativ al Federației Internaționale de Diabet pentru Epidemiologie și Prevenire; Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui; Asociația Americană a Inimii; Federația Mondială a Inimii; Societatea Internațională de Ateroscleroză; și Asociația Internațională pentru Studiul Obezității . Tiraj 2009; 120 : 1640–1645. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.
Giovannucci E. Sindromul metabolic, hiperinsulinemia și cancerul de colon: o revizuire . Am J Clin Nutr 2007; 86 : s836–s842. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Shen Z, Ye Y, Bin L et al.. Sindromul metabolic este un factor important pentru evoluția prognosticului cancerului colorectal: supraviețuire, recidivă și metastaze hepatice . Am J Surg 2010; 200 : 59–63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Bosco C, Crawley D, Adolfsson J și colab.. Cuantificarea dovezilor pentru riscul de sindrom metabolic și componentele sale în urma terapiei de privare de androgeni pentru cancerul de prostată: o meta-analiză . PLoS One 2015; 10 : e0117344. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.
Zannella VE, Cojocari D, Hilgendorf S et al.. AMPK reglează metabolismul și supraviețuirea ca răspuns la radiațiile ionizante . Radiother Oncol 2011; 99 : 293–299. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.
Zannella VE, Pra AD, Muaddi H et al.. Reprogramarea metabolismului cu metformin îmbunătățește oxigenarea tumorii și răspunsul la radioterapie . Clin Cancer Res 2013; 19 : 6741–6750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Suissa S, Azoulay L. Metformin și riscul de cancer: prejudecăți legate de timp în studiile observaționale . Diabet Care 2012; 35 : 2665–2673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.
Burn J, Gerdes AM, Macrae F și colab.. Efectul pe termen lung al aspirinei asupra riscului de cancer la purtătorii de cancer colorectal ereditar: o analiză din studiul controlat randomizat CAPP2 . Lancet 2011; 378 : 2081–2087. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.
Cook NR, Lee IM, Zhang SM și colab.. Aspirină în doză mică și risc de cancer în zile alternative: urmărirea observațională pe termen lung a unui studiu randomizat . Ann Intern Med 2013; 159 : 77–85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75.
Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE și colab.. Efectul pe termen lung al aspirinei asupra incidenței și mortalității cancerului colorectal: urmărirea pe 20 de ani a cinci studii randomizate . Lancet 2010; 376 : 1741–1750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.
Jeon JY, Jeong DH, Park MG și colab.. Impactul diabetului zaharat asupra rezultatului oncologic al pacienților cu cancer colorectal: cancer de colon vs. rect . PLoS One 2013; 8 : e55196. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Oh JJ, Hong SK, Lee S et al.. Diabetul zaharat este asociat cu un timp scurt de dublare a antigenului specific prostatic după prostatectomia radicală . Int Urol Nephrol 2013; 45 : 121–127. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78.
Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S et al.. Utilizarea pe termen lung a metforminei este asociată cu risc scăzut de cancer de sân . Diabet Care 2010; 33 : 1304–1308. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Col NF, Ochs L, Springmann V et al.. Metformină și riscul de cancer de sân: o meta-analiză și o revizuire critică a literaturii . Breast Cancer Res Treat 2012; 135 : 639–646. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Annals of Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Context: Utilizarea metforminei a fost asociată cu un risc redus de apariție a cancerului și o îmbunătățire a ratelor generale de supraviețuire a cancerului în meta-analize, dar, până în prezent, nu au fost dovezi care susțin utilizarea metforminei ca terapie adjuvantă în tipurile individuale de cancer. prezentat.
Pacienți și metode: Am căutat în mod sistematic baze de date de cercetare, rezumate ale conferințelor și registre ale studiilor pentru orice studii care raportau rezultatele cancerului pentru tipuri individuale de tumori la utilizatorii de metformină, în comparație cu non-utilizatori, și am extras date despre pacienții cu cancer în stadiu incipient. Studiile au fost evaluate pentru design și calitate și a fost efectuată o meta-analiză pentru a cuantifica efectul adjuvant al metforminei asupra supraviețuirii fără recidivă (RFS), supraviețuirii globale (OS) și supraviețuirii specifice cancerului (CSS), pentru a informa designul viitorului studiu. .
Rezultate: Din 7670 de articole examinate, au fost identificate 27 de studii eligibile, cuprinzând 24 178 de participanți, toți înscriși în studii observaționale. La cei cu cancer colorectal în stadiu incipient, utilizarea metforminei a fost asociată cu un beneficiu semnificativ în toate rezultatele [RFS hazard ratio (HR) 0,63, 95% interval de încredere (IC) 0,47-0,85; OS HR 0,69, CI 0,58-0,83; CSS HR 0,58, CI 0,39-0,86]. Pentru bărbații cu cancer de prostată în stadiu incipient, metformina a fost asociată cu beneficii semnificative sau la limită semnificative în toate rezultatele (RFS HR 0,83, CI 0,69-1,00; OS HR 0,82, CI 0,73-0,93; CSS HR 0,58, CI 0,37-0,93; ); cu toate acestea, a existat o eterogenitate semnificativă între studii. Datele sugerează că pacienții cu cancer de prostată tratați cu radioterapie radicală pot beneficia mai mult de metformină (RFS HR 0,45, CI 0,29-0,70). În cancerul mamar și urotelial, nu au fost identificate beneficii semnificative. Nu au fost disponibile date suficiente pentru a efectua analize asupra impactului dozei și duratei metforminei.
Concluzii: Descoperirile noastre sugerează că metformina ar putea fi un agent adjuvant util, cu cele mai mari beneficii observate în cancerul colorectal și de prostată, în special la cei care primesc radioterapie radicală, și sunt susținute studii randomizate, controlate care investighează doza și durata, alături de eficacitate.
Cuvinte cheie: adjuvant; cancer mamar; cancer colorectal; metformină; cancer de prostată; reutilizarea.
Chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) și folați reprezintă terapia standard de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic, în timp ce în prezent nu există un tratament convențional de a doua oară. Datorită importanței sale în generarea unui răspuns imun anticancer eficient, interleukina-2 (IL-2) ar putea constitui o nouă terapie promițătoare a cancerului de colon avansat. În general, IL-2 poate determina regresiile tumorale în cancerul de colon numai atunci când este administrată în doze mari toxice. Studiile noastre preliminare au arătat că hormonul pineal melatonina poate amplifica activitatea IL-2, care devine activă și la doze mici în mai multe histotipuri tumorale. Pe baza, am efectuat un studiu clinic pentru a evalua impactul dozei mici de IL-2 plus melatonină asupra timpului de supraviețuire în cancerul de colon metastatic, care a progresat ca răspuns la 5-FU plus folați. Studiul a inclus 50 de pacienți cu cancer colorectal metastatic, care nu au răspuns sau au progresat după răspunsul inițial la chimioterapie de primă linie cu 5-FU și folați. Pacienții au fost randomizați pentru a primi îngrijiri de susținere singure sau IL-2 subcutanat cu doze mici (3 milioane UI/zi timp de 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni) plus melatonină (40 mg/zi oral). Nu a avut loc o regresie spontană a tumorii la pacienții cărora li s-a administrat numai îngrijire de susținere. Un răspuns parțial a fost obținut la 3/25 de pacienți tratați cu imunoterapie. Supraviețuirea procentuală la 1 an a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu imunoterapie decât la cei tratați numai cu îngrijire de susținere (9/25 vs. 3/25, p < 0,05).
1Departamentul de Știință Biomedicală a Cancerului, Școala Absolventă de Știință și Politică a Cancerului, Centrul Național al Cancerului, 323, Ilsan-ro, Ilsandong-gu, Goyang-si, Gyeonggi-do 10408, Coreea
2Centrul pentru Cancer Colorectal, Spitalul National Cancer Center, National Cancer Center, 323, Ilsan-ro, Ilsandong-gu, Goyang-si, Gyeonggi-do 10408, Coreea
3Departamentul de Medicină Preventivă, Colegiul de Medicină al Universității Naționale din Seul, 103, Deahak-ro, Jongno-gu, Seul 03080, Coreea
Constatările inconsecvente privind consumul de ceai verde și riscul de cancer colorectal (CRC) în mai multe studii epidemiologice ar putea rezulta din variații ale factorilor stilului de viață. Prin urmare, am examinat dacă aportul crescut de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR și modul în care riscul de CRC a fost modificat de efectul protector al consumului de ceai verde și de cinci factori legați de sănătate. Un studiu caz-control care a inclus 2742 de participanți (922 de cazuri și 1820 de controale) a fost efectuat în Coreea. Consumul de ceai verde a fost evaluat folosind un chestionar semicantitativ de frecvență a alimentelor. Riscul de CRC a fost cu aproximativ 40% mai mic la participanții la cel mai mare tertil de aport de ceai verde decât la participanții la cel mai scăzut tertil de aport de ceai verde. Dintre cei cinci factori de stil de viață examinați, indicele de masă corporală ridicat și inactivitatea fizică au fost factori de risc independenți pentru CCR. În ceea ce privește interacțiunile dintre consumul de ceai și factorii stilului de viață, consumul ridicat de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR, cu sau fără luarea în considerare a factorilor stilului de viață. Cu toate acestea, consumul moderat de ceai verde a crescut riscul de CRC în rândul fumătorilor mereu, al băutorilor mereu și al grupului cu dietă cu inflamație ridicată. Consumul crescut de ceai verde ar putea fi util pentru a reduce riscul de CCR la cei cu un stil de viață nesănătos.
O creștere rapidă a incidenței cancerului colorectal (CRC) a fost observată la nivel mondial; Ratele CRC aproape s-au dublat între 2002 și 2018 din cauza unei schimbări a stilului de viață și a dietei [
11 ]. Deși studiile experimentale au demonstrat că ceaiul verde contribuie puternic la scăderea riscului de CCR, studiile epidemiologice anterioare au raportat rezultate inconsistente [
14 ]. O meta-analiză recentă a 12 studii caz-control și 17 studii de cohortă cu 1.642.007 de participanți a identificat o asociere inversă între riscul de CRC și consumul de ceai verde [
12 ]; cu toate acestea, nu au existat astfel de asocieri într-un studiu de cohortă prospectiv chinez [
14 ]. În plus, dovezile care leagă CRC cu consumul de ceai au fost clasificate drept limitate [
15 ].Atât aportul de ceai verde, cât și factorii de stil de viață au probabil roluri esențiale în carcinogeneza colorectală. O serie de factori legați de sănătate, cum ar fi indicele de masă corporală (IMC), consumul de alcool, activitatea fizică, fumatul și indicele inflamator al dietei (DII), au fost asociați cu riscul CRC [
18 ]. Deși unii dintre factorii investigați s-au dovedit a fi legați de consumul de ceai verde [
19 ], niciun studiu nu a examinat efectul protector al consumului de ceai verde luând în considerare factorii stilului de viață asupra riscului CRC în Coreea de Sud. În plus, rezultatele variabile ale studiilor epidemiologice privind riscul de CRC cu aportul de ceai verde ar putea fi rezultatul a numeroși factori ai stilului de viață.Astfel, am examinat dacă consumul de ceai verde a fost asociat cu un risc mai scăzut de CCR. În plus, am determinat interacțiunile dintre CRC și factorii stilului de viață și modul în care riscul de CRC a fost modificat de interacțiunea dintre consumul de ceai verde și factorii stilului de viață.
2. Materiale și metode
2.1. Studiază Populația
Detaliile acestui studiu caz-control au fost raportate în altă parte [
20]. Acest studiu caz-control a fost inițiat în 2010 la Centrul Național al Cancerului (NCC), Coreea. Cazurile au fost recrutate de la pacienți nou diagnosticați cu CCR în perioada august 2010 și august 2013 la Centrul pentru CCR. Din cei 1070 de persoane care au fost de acord să participe la studiu, doi pacienți au fost excluși din cauza aportului de energie improbabil (<500 sau ≥4000 kcal/zi) și 145 de persoane au fost excluse din cauza datelor alimentare incomplete. Prin urmare, 923 de pacienți au fost incluși în această analiză. Controalele au fost recrutate de la persoane care au vizitat Centrul de Prevenire și Detectare a Cancerului din același spital pentru controale de sănătate între octombrie 2007 și decembrie 2014. Dintre cei 14.201 de participanți sănătoși, 5.044 și 120 de persoane au fost excluse din cauza datelor alimentare incomplete și a aportului energetic neplauzibil ( <500 sau respectiv ≥4000 kcal/zi). Pentru restul de 9037 de participanți, două controale per caz au fost corelate în funcție de vârstă (în decurs de cinci ani) și sex. Ulterior, 27 de participanți au fost excluși din cauza consumului extrem de ceai (>1600 g/zi). În cele din urmă, 2742 de participanți au fost incluși în analiza finală (922 de cazuri și 1820 de controale;
Figura S1 ). Toți subiecții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Institutional Review Board (IRB) al NCC (număr IRB: NCCNCS-10-350 și NCC2015-0202).
2.2. Evaluarea factorilor stilului de viață
Participanții au fost rugați să completeze chestionare auto-administrate cu privire la caracteristicile demografice și ale stilului de viață, cum ar fi fumatul și activitatea fizică. Datele privind aportul alimentar au fost colectate de la toți participanții folosind o metodă validată a chestionarului de frecvență a alimentelor semicantitative (SQFFQ) [
21 ] de către un dietetician bine instruit. Aportul total de energie și consumul de ceai verde au fost obținute din datele SQFFQ, iar frecvența medie de mâncare și dimensiunile tipice ale porțiilor într-un an au fost calculate utilizând software-ul Computer-Aided Nutritional Analysis Program 4.0 (Can-Pro 4.0) (Can-Pro 4.0; Korea Nutrition Society, Seul, Coreea). Consumul de ceai verde a fost definit ca cantitatea de apă cu frunze uscate de ceai verde. Am calculat DII folosind o ecuație stabilită anterior [
23]. În studiul nostru, 35 de componente alimentare și nutritive au fost incluse pentru a calcula DII: carbohidrați, proteine, grăsimi, fibre, acizi grași saturați, acizi grași polinesaturați, acizi grași mononesaturați,
n -3 acizi grași,
n -6 acizi grași, colesterol, tiamină, riboflavină, niacină, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, acid folic, vitamina A, vitamina D, vitamina E, β-caroten, fier, magneziu, seleniu, zinc, usturoi, ghimbir, ceapă, piper, antocianidină, flavan -3-ol, flavonă, flavanol, flavanonă și izoflavonă.
2.3. Factorii stilului de viață
Factorii stilului de viață, cum ar fi IMC anterior, fumatul (fumător actual, fost sau niciodată), consumul de alcool (fumător actual, fost sau niciodată), activitatea fizică (da sau nu) și DII, au fost selectați pe baza dovezi anterioare ale factorilor de risc pentru CCR și asocierea lor cu CRC conform datelor [
22 ]. În primul rând, am constatat că IMC anterior (cu doi ani înainte de diagnostic) a fost asociat mai semnificativ cu CCR în studiul nostru decât IMC actual, așa cum sa arătat în munca noastră anterioară [
18 ].]. Ca rezultat, IMC anterior a fost folosit ca indice pentru obezitate. În al doilea rând, activitatea fizică a fost definită ca efort fizic regulat. În al treilea rând, consumul de alcool și fumatul au fost alese și clasificate ca niciodată sau niciodată pe baza studiilor anterioare [
17 ]. În al patrulea rând, DII a fost selectat ca criteriu pentru o dietă sănătoasă pe baza lucrărilor noastre anterioare care arăta o asociere pozitivă între DII și riscul de CCR [
22 ], iar participanții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de valoarea mediană a aportului controale.
2.4. Analize statistice
Diferențele de vârstă și aportul alimentar (variabile continue) între cazuri și martori au fost analizate folosind testul t Student. Alți factori demografici și de stil de viață categoriali au fost testați folosind testul chi pătrat.Asociațiile consumului de ceai verde cu CCR au fost evaluate folosind modele de regresie logistică ajustate pentru antecedentele familiale de gradul I de CCR (da sau nu), educație (<12 ani sau ≥12 ani) și factorii stilului de viață, inclusiv IMC anterior (≥25 kg). /m2
sau <25 kg/
m2), exerciții fizice regulate (da sau nu), fumat (fumător vreodată sau nu fumător), consumul de alcool (băutor vreodată sau nu bău niciodată) și DII (mari sau scăzut) în funcție de locul anatomic (adică, cancer de colon și rect ). Consumul de ceai verde a fost împărțit în tertile în funcție de distribuția în grupul martor, tertilul cel mai scăzut considerat ca referință pentru toate analizele. Tendințele au fost testate cu valorile mediane ale consumului de ceai verde în fiecare grup tertil ca variabile continue. În ceea ce privește asocierile dintre factorii stilului de viață și riscul de CCR, au fost utilizate modele multivariabile pentru a lua în considerare ajustarea pentru antecedentele familiale de gradul I de CCR, educație și aportul de ceai verde și, în plus, ajustarea pentru ceilalți factori ai stilului de viață, după cum este necesar, stratificați în funcție de locul anatomic. În plus, au fost efectuate analize de regresie logistică multinomială pentru a identifica interacțiunile dintre factorii stilului de viață și consumul de ceai verde în relație cu riscul CRC. Interacțiunile dintre fiecare factor legat de sănătate și consumul de ceai verde au fost analizate utilizând un test al raportului de probabilitate, modelul conținând principalele efecte și covariabile și au fost, de asemenea, stratificate în funcție de locul anatomic. Pentru a clarifica și mai mult riscul de CRC luând în considerare factorii legați de sănătate, asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul CRC a fost stratificată prin fumat, consumul de alcool și valorile DII, care pot prezenta unele interacțiuni în analiză. cu modelul conținând efectele principale și covariabile și acestea au fost, de asemenea, stratificate în funcție de situs anatomic. Pentru a clarifica și mai mult riscul de CRC luând în considerare factorii legați de sănătate, asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul CRC a fost stratificată prin fumat, consumul de alcool și valorile DII, care pot prezenta unele interacțiuni în analiză. cu modelul conținând efectele principale și covariabile și acestea au fost, de asemenea, stratificate în funcție de situs anatomic. Pentru a clarifica și mai mult riscul de CRC luând în considerare factorii legați de sănătate, asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul CRC a fost stratificată prin fumat, consumul de alcool și valorile DII, care pot prezenta unele interacțiuni în analiză.Toate analizele statistice au fost efectuate la un nivel de semnificație de 5% utilizând pachetul statistic SAS (SAS 9.4; SAS Institute, Cary, NC, SUA).
3. Rezultate
3.1. Caracteristici generale
Distribuția caracteristicilor generale ale cazurilor și controalelor este prezentată în
Tabelul 1 . S-au observat diferențe semnificative în funcție de grup; grupul de cazuri a fost mai probabil să aibă un IMC anterior mai mic (în ultimii doi ani,
p = 0,048), un istoric familial mai mare de CCR (
p < 0,001), un nivel de educație mai scăzut (
p < 0,001) și să facă mișcare mai puțin regulat (
p < 0,001) decât grupul de control. Cu toate acestea, nu au fost găsite diferențe în ceea ce privește vârsta, sexul, IMC, consumul de alcool sau fumatul.
Tabelul 1. Caracteristici generale ale populației studiate.
Aportul mediu zilnic de energie a fost de 2027,6 kcal/zi pentru grupul de caz și de 1701,5 kcal/zi pentru grupul de control (
p < 0,001). În medie, grupul de caz a consumat mai puțin ceai verde (
p < 0,001) și a avut un DII mai mare (
p = 0,001) decât grupul de control.
3.2. Asociații între consumul de ceai verde și riscul de CRC în funcție de site anatomic
A fost examinată asocierea dintre CRC și aportul de ceai verde în funcție de locul anatomic (
Tabelul 2 ). Numărul de pacienți cu CCR, cancer de colon și cancer rectal a fost de 922, 462 și, respectiv, 444 de participanți. Cei din cel mai înalt tertil au avut un risc mai mic de CRC decât cei din cel mai mic tertil (odds ratio (OR) 0,59; interval de încredere 95% (95% CI) 0,46–0,76;
p pentru tendință <0,001) în modelul multivariat. După stratificarea după locul anatomic, aceste asocieri au fost puțin mai puternice în rândul pacienților cu cancer rectal decât în rândul celor cu cancer de colon.
Tabelul 2. Asociații între consumul de ceai verde și riscul CRC în funcție de locul anatomic.
3.3. Asociații între factorii stilului de viață și riscul de CRC după site anatomic
Tabelul 3 prezintă asocierea dintre factorii stilului de viață și riscul de CCR. Printre factorii examinați, un IMC anterior scăzut (OR 0,78; 95% CI 0,63-0,97) și un nivel ridicat de activitate fizică (OR 0,47; 95% CI 0,38-0,57) au fost asociate cu un risc redus de CCR în modelul multivariat. În analiza stratificată în funcție de locul anatomic, a fost observată o asociere negativă cu riscul de CCR pentru IMC anterior scăzut (OR 0,60; 95% CI 0,46–0,78) și exerciții fizice mai regulate (OR 0,51; 95% CI 0,39–0,66) în rândul pacienților cu cancer de colon și pentru un nivel ridicat de activitate fizică în rândul pacienților cu cancer rectal (OR 0,43; 95% CI 0,33–0,56).
Tabelul 3. Asociații între factorii legați de sănătate modificabili și riscul CRC în funcție de locul anatomic.
3.4. Efectul protector al consumului de ceai verde și al factorilor legați de sănătate asupra CRC
Efectul protector al consumului de ceai verde și al factorilor modificabili ai stilului de viață asupra riscului de CCR este prezentat în
Tabelul 4 . Au fost dezvăluite modele de risc diferite și obscure în legătură cu ceaiul verde și cu factorii stilului de viață. Asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul de CCR, cancer de colon și cancer rectal, stratificat în continuare prin fumatul de tutun, consumul de alcool și DII, sunt prezentate în
Figura 3., respectiv. Consumul moderat de ceai verde a crescut riscul de CRC la fumătorii mereu, la cei care beau și la cei cu un DII ridicat, dar consumul mare de ceai a scăzut în mod constant riscul de CRC. La cei nefumători, cei care nu au băut niciodată și la cei cu DII scăzut, consumul mare a avut un efect protector, dar consumul moderat de ceai verde nu a avut niciun efect, iar aceste efecte protectoare păreau a fi mai relevante pentru cancerul rectal decât pentru cancerul de colon.
Figura 1. Consumul de ceai verde și riscul de CRC stratificat după caracteristicile demografice.
Figura 2. Consumul de ceai verde și riscul de cancer de colon stratificat după caracteristicile demografice.
Figura 3. Consumul de ceai verde și riscul de cancer rectal stratificat după caracteristicile demografice.
Tabelul 4. Efectul protector al consumului de ceai verde și al factorilor legați de sănătate asupra CRC.
4. Discutie
În acest studiu caz-control, consumul de ceai verde și factorii stilului de viață au contribuit la riscul de CCR atât independent, cât și reciproc. În general, consumul ridicat de ceai verde, cu sau fără luarea în considerare a factorilor stilului de viață, a scăzut riscul de CRC. Cu toate acestea, în ceea ce privește consumul moderat de ceai verde, s-au observat modele de risc diferite în funcție de stilul de viață sănătos și nesănătos. În special, a fost demonstrat un risc crescut de CRC în rândul fumătorilor mereu, al băutorilor mereu și al grupului cu dietă cu inflamație ridicată. Efectul protector al ceaiului verde asupra riscului de CRC a variat în funcție de factorii stilului de viață și era probabil să fie mai puternic la pacienții cu cancer rectal decât la pacienții cu cancer de colon.Efectele consumului de ceai verde asupra riscului de CRC rămân inconsistente. În studiul de față, am constatat că aportul ridicat de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR global, așa cum sa arătat în studiile anterioare [
25], efectele protectoare ale ceaiului verde au fost probabil substanțiale în rândul celor cu un stil de viață nesănătos în acest studiu. Recent, o meta-analiză a 29 de studii din Asia, Europa, Australia și America cu 1.642.007 de participanți care examinează asocierea dintre riscul de CCR și aportul general de ceai în analize stratificate a evidențiat o asociere inversă între consumul de ceai verde (OR 0,87; IC 95% 0,43–0,98), sex feminin (OR 0,86; 95% CI 0,78–0,94) și cancer rectal (OR 0,91; 95% CI 0,85–0,99) [
12 ]. Extractul de ceai verde poate afecta factorii cheie de transcripție în liniile celulare de cancer de colon uman [
26 ] și poate reduce expresia genelor în celulele canceroase rectale in vitro [
11 ]]. Cu toate acestea, o asociere pozitivă modestă limită între consumul de ceai (nu pe bază de plante) și cancerul de colon a fost raportată într-o analiză comună a 13 studii prospective de cohortă efectuate în America de Nord și Europa riscul relativ (RR) pentru o creștere de 250 g/zi, 1,04; 95% CI 1,00–1,07) [
27 ]. Nu s-au observat astfel de asocieri între consumul de ceai verde și riscul CRC în funcție de localizarea anatomică după ajustarea pentru potențiali factori de confuzie într-un studiu de cohortă prospectiv chinez [
14 ]. Cu toate acestea, aceste studii au fost efectuate în rândul participanților care în cea mai mare parte nu au consumat ceai verde (aproape 85% dintre participanți nu au fost băutori de ceai verde) [
14 ].] sau cei cu un stil de viață deja sănătos, cum ar fi femeile care nu fumează și nu beau alcool [
13 ], sugerând că, pe lângă consumul ridicat de ceai verde, factorii stilului de viață ar putea avea un rol principal substanțial în incidența CRC.IMC ridicat și inactivitatea fizică au fost factori de risc independenți pentru CCR în acest studiu; Activitatea fizică a fost cea mai puternică dintre factorii de sănătate investigați asociați cu CCR în funcție de locul anatomic. Mai multe studii anterioare au descoperit că o varietate de factori legați de sănătate, cum ar fi creșterea glicemiei a jeun, colesterolul total ridicat, lipsa hormonilor de postmenopauză, lipsa aspirinei, lipsa screening-ului cancerului și înălțimea au fost asociați cu un risc crescut de CCR. [
30 ]. În Physician’s Health Study, vârsta, fumatul și consumul zilnic de alcool au fost factori de risc pentru cancerul de colon și rectal [
29 ].]. În Studiul de Sănătate a Femeilor din Shanghai, vârsta, IMC, raportul talie-șold, activitatea fizică, consumul de carne roșie și consumul de legume și fructe au fost identificați ca factori de risc pentru CRC general [
19 ] au raportat că interacțiunile dintre consumul de ceai verde și factorii stilului de viață au fost observate, dar nu au fost semnificative; riscul de CRC în rândul băutorilor obișnuiți de ceai verde a fost substanțial redus în comparație cu cel al celor care nu consumă, dar numai la participanții care au avut un stil de viață nesănătos (adică, stratificati după activitatea fizică ca da, RR 0,64; 95% CI 0,38–1,07 sau nu, RR 0,52; IC 95% 0,31–0,88;
ppentru interacțiune = 0,57). În studiul de față, am observat interacțiuni semnificative ale consumului de ceai verde cu fumatul de tutun, consumul de alcool și un DII ridicat (datele nu sunt prezentate). Mai mult, aportul mare de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR, dar un risc inconsecvent în funcție de factorii stilului de viață a fost găsit în grupul de aport moderat de ceai verde, similar cu constatările anterioare [
33 ], am găsit modele de risc diferite pentru CRC și cantitatea de consum de ceai verde, în funcție de starea de fumat și de consum și de un dietă cu inflamație ridicată. Consumul ridicat de ceai verde a scăzut riscul de CRC, dar un consum moderat de ceai verde a crescut riscul de CRC la fumătorii mereu, la cei care beau și la grupul cu DII ridicat. La cei care nu fumează niciodată, la cei care nu beau și la grupul cu DII scăzut, consumul ridicat de ceai verde a avut și un efect protector, dar un consum moderat nu a avut niciun efect. În mod similar, un studiu caz-control bazat pe spitale din China [
34] au raportat rezultate inconsecvente; consumul de ceai a scăzut aproximativ riscul de cancer oral. Totuși, în analiza efectelor comune ale fumatului, consumului de alcool și consumului de ceai luând în considerare cinci categorii (zero și quartile unu până la patru), cel mai mare risc de cancer a fost evidențiat în categoria mijlocie comparativ cu celelalte categorii. Nu există dovezi ale efectului protector al consumului de ceai verde care interacționează cu fumatul și consumul de alcool asupra CRC. Cel mult, trei explicații probabile pentru această constatare ar putea fi următoarele. În primul rând, fiecare factor de stil de viață (fumatul, consumul de alcool și o dietă cu inflamație ridicată) ar putea atenua efectul protector al ceaiului verde asupra CCR. Este clar că factorii examinați sunt cunoscuți a fi asociați cu predispoziții la diferite boli, inclusiv cancerul [
35 ]. În acest studiu, aproape 70% dintre cei care au băut mereu au fost fumători (datele nu sunt prezentate), sugerând că efectul sinergic a modificat posibil deja asocierea adevărată dintre factorii legați de sănătate și CCR. În al doilea rând, temperatura ceaiului, vârsta la inițierea consumului de ceai, concentrația de ceai consumat și durata consumului de ceai, care sunt cunoscuți ca factori modificabili ai riscului de cancer [
34 ].], nu au fost luate în considerare în acest studiu. În al treilea rând, cantitatea de ceai verde consumată în al doilea tertil (maximum, 21,28 g/zi; mediană, 5,08 g/zi) ar putea fi insuficientă pentru a identifica o asociere cu riscul de CRC. Pe baza dovezilor privind concentrația de catechine în ceaiul verde [
37 ], s-ar putea specula că aproape 4,26 mg până la 8,51 mg de catechine au fost consumate de către pacienții din a doua tertilă de consum de ceai verde. Cu toate acestea, Bettuzzi et al. [
38 ] a arătat că eficacitatea ceaiului verde în reducerea leziunilor premaligne de cancer de prostată se datorează catechinelor la 600 mg/zi. Sunt necesare studii viitoare pentru a clarifica asocierea răspunsului la doză dintre consumul de ceai verde și CRC.Mecanismul de bază al efectului protector al ceaiului verde luând în considerare factorii stilului de viață asupra CRC necesită investigații suplimentare, dar consumul de ceai verde și factorii stilului de viață pot contribui la riscul CRC atât în mod independent, cât și reciproc. Ceaiul verde ar putea modifica procesul cancerigen colorectal prin mai multe procese intracelulare și extracelulare, cum ar fi activitatea antioxidantă, reducerea inflamației, modificări ale microbiotei intestinale, inhibarea enzimatică a metabolismului lipidelor sau glucozei și modificări epigenetice [
39 ]. Studii recente pe animale au demonstrat că extractul de ceai verde poate inhiba apariția și formarea leziunilor precanceroase la nivelul colonului [
40 ].]. În special, efectul protector al ceaiului verde s-a dovedit a fi mai eficient într-un grup de șoareci hrăniți cu o dietă occidentală, care era bogată în grăsimi și zaharuri simple, decât într-un grup de șoareci hrăniți cu o dietă de control [
40 ]. Mai mult, studiile experimentale au arătat că un polifenol de ceai verde, epigalocatechin-3-galat (EGCG), suprimă activitatea celulelor stem de cancer colorectal [
42 ]. Cu toate acestea, efectul protector al ceaiului verde asupra riscului de CRC ar putea fi modificat de factorii de mediu. Țigările conțin mai mult de 60 de substanțe chimice cancerigene, iar riscul de CRC poate diferi în funcție de susceptibilitatea genetică a unui individ la fumul de țigară [
43 ]. În ceea ce privește consumul de alcool și o dietă nesănătoasă [
44], interacțiunea factorilor de mediu cu polimorfismele genelor ar putea afecta asocierea cu riscul de CRC. Mai mult, locul anatomic poate afecta efectul protector al ceaiului verde luând în considerare factorii stilului de viață. În studiul de față, un model similar al efectului protector al ceaiului verde și al factorilor stilului de viață asupra CRC a fost găsit pentru cancerul rectal, dar nu pentru cancerul de colon. Deoarece colonul și rectul diferă în procesele lor fiziologic multifuncționale, cum ar fi metabolismul acidului biliar, activitatea enzimatică și compoziția microbiotei, factorii de mediu și aportul de ceai verde pot avea efecte diferite asupra carcinogenezei colorectale datorită situsului anatomic [
46 ]]. În special, un nivel mai scăzut de Bifidobacterium, despre care se știe că protejează mediul microbian intestinal, a fost găsit la pacienții cu neoplasme rectale [
12 ] au raportat, de asemenea, asocieri inverse ale consumului de ceai verde și, respectiv, total de ceai, cu riscul de CRC care au fost limitate la cancerul rectal. Cu toate acestea, dovezile sunt limitate, justificând studii suplimentare asupra oricăror mecanisme conexe.Efectul protector al consumului ridicat de ceai verde asupra incidenței CCR ar putea fi util pentru persoanele cu obiceiuri de viață nesănătoase, cum ar fi consumul de alcool sau tutun. În plus, ar trebui luate în considerare intervențiile de sănătate publică pentru a promova atât un aport crescut de ceai verde, cât și aderarea la un stil de viață sănătos pentru a reduce riscul de CCR. Cu toate acestea, acest studiu a avut câteva limitări care trebuie remarcate. În primul rând, pe baza condiției caz-control, acest studiu ar putea avea informații potențiale și prejudecăți de selecție; este posibil ca controalele să fi fost mai conștiente de sănătate decât cazurile. Acest factor poate duce la o asociere supraestimată între consumul de ceai verde și CRC. În al doilea rând, ar trebui menționat confuzia reziduală; probabil că există pentru a distorsiona adevărata asociere dintre consumul de ceai verde și riscul de CRC. Al treilea,
37 ]. În al patrulea rând, deoarece acest studiu a inclus doar populația coreeană, acest rezultat nu poate fi generalizat; prin urmare, trebuie interpretat cu prudență.
5. Concluzii
În concluzie, atât consumul mare de ceai verde, cât și un stil de viață sănătos au fost asociate în mod independent cu un risc redus de CRC. Efectul protector al consumului de ceai verde luând în considerare factorii stilului de viață asupra CRC a fost evident demonstrat, în special în grupul cu cel mai mare aport de ceai verde. Aceste descoperiri ar putea oferi o nouă înțelegere a rolului benefic al consumului de ceai verde în etiologia CCR și o nouă strategie pentru prevenirea CCR în funcție de starea de fumat și de consum.
Conceptualizare: HK și JK; metodologie: HK și JK; analiză: HK; resurse: JL, JHO, HJC, DKS și AS; curatarea datelor: JL, JHO, HJC, DKS și AS; scriere—pregătirea proiectului original: HK și JK; scriere — revizuire și editare: HK, AS și JK; supraveghere: HK și JK; administrarea proiectului: JK; și achiziție de finanțare: JK
Finanțarea
Acest studiu a fost susținut de granturi de la Centrul Național de Cancer din Coreea (NR: 1710882 și 1910330).
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese.
Referințe
Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, RL; Torre, LA; Jemal, A. Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2018 , 68 , 394–424. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Huxley, RR; Ansary-Moghaddam, A.; Clifton, P.; Czernichow, S.; Parr, CL; Woodward, M. Impactul factorilor de risc alimentar și de stil de viață asupra riscului de cancer colorectal: O prezentare cantitativă a dovezilor epidemiologice. Int. J. Cancer 2009 , 125 , 171–180. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Parkin, DM; Bray, F.; Ferlay, J.; Pisani, P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005 , 55 , 74–108. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Shin, A.; Kim, KZ; Jung, KW; Park, S.; A câștigat, YJ; Kim, J.; Kim, DY; Oh, JH Tendință de creștere a incidenței cancerului colorectal în Coreea, 1999–2009. Cancer Res. Trata. 2012 , 44 , 219–226. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Shin, HR; Jung, KW; A câștigat, YJ; Kong, HJ; Yim, SH; Sung, J.; Seo, SW; Kim, KY; Lee, SY; Kong, IS; et al. Incidența națională a cancerului pentru anul 2002 în Coreea. Cancer Res. Trata. 2007 , 39 , 139–149. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Jung, KW; A câștigat, YJ; Kong, HJ; Lee, ES Statistici despre cancer în Coreea: incidență, mortalitate, supraviețuire și prevalență în 2015. Cancer Res. Trata. 2018 , 50 , 303–316. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Lee, HS; Duffey, KJ; Popkin, BM Intrarea Coreei de Sud în economia alimentară globală: Schimbări în consumul de alimente între 1998 și 2009. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2012 , 21 , 618–629. [ Google Scholar ]
Hao, X.; Xiao, H.; Ju, J.; Lee, MJ; Lambert, JD; Yang, CS Polifenolii din ceaiul verde inhibă tumorigeneza colorectală la șobolanii F344 tratați cu azoximetan. Nutr. Cancer 2017 , 69 , 623–631. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Peluso, I.; Serafini, M. Antioxidanți din ceaiul negru și verde: de la modularea alimentară a stresului oxidativ la mecanismele farmacologice. Br. J. Pharmacol. 2017 , 174 , 1195–1208. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Hu, Y.; McIntosh, GH; Le Leu, RK; Somashekar, R.; Meng, XQ; Gopalsamy, G.; Bambaca, L.; McKinnon, RA; Young, GP Suplimentarea cu nuci de Brazilia și extract de ceai verde reglează biomarkerii țintiți legați de riscul de cancer colorectal la om. Br. J. Nutr. 2016 , 116 , 1901–1911. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Chen, Y.; Wu, Y.; Du, M.; Chu, H.; Zhu, L.; Tong, N.; Zhang, Z.; Wang, M.; Gu, D.; Chen, J. O asociere inversă între consumul de ceai și riscul de cancer colorectal. Oncotarget 2017 , 8 , 37367. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Nechuta, S.; Shu, X.-O.; Li, H.-L.; Yang, G.; Ji, B.-T.; Xiang, Y.-B.; Cai, H.; Chow, W.-H.; Gao, Y.-T.; Zheng, W. Studiu de cohortă prospectiv despre consumul de ceai și riscul de cancer al sistemului digestiv: Rezultatele studiului de sănătate a femeilor din Shanghai. A.m. J. Clin. Nutr. 2012 , 96 , 1056–1063. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Green, CJ; De Dauwe, P.; Boyle, T.; Tabatabaei, SM; Fritschi, L.; Heyworth, JS Consumul de ceai, cafea și lapte și riscul de cancer colorectal. J. Epidemiol. 2014 , 24 , 146–153. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Liang, PS; Chen, TY; Giovannucci, E. Fumatul de țigară și incidența și mortalitatea cancerului colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză. Int. J. Cancer 2009 , 124 , 2406–2415. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Romieu, I.; Straif, K.; Jenab, M.; Fedirko, V.; Islami, F.; Negri, E.; Tramacere, I.; La Vecchia, C.; Scotti, L.; Bagnardi, V.; et al. Consumul de alcool și riscul de cancer colorectal: o metaanaliză globală și răspuns la doză a studiilor publicate. Ann. Oncol. 2011 , 22 , 1958–1972. [ Google Scholar ]
Cho, Y.; Lee, J.; Oh, JH; Chang, HJ; Sohn, DK; Shin, A.; Kim, J. Scorul de risc genetic, factorii combinați ai stilului de viață și riscul de cancer colorectal. Cancer Res. Trata. 2019 , 51 , 1033. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Yang, G.; Shu, X.-O.; Li, H.; Chow, W.-H.; Ji, B.-T.; Zhang, X.; Gao, Y.-T.; Zheng, W. Studiu de cohortă prospectiv al consumului de ceai verde și al riscului de cancer colorectal la femei. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007 , 16 , 1219–1223. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Gunathilake, MN; Lee, J.; Cho, YA; Oh, JH; Chang, HJ; Sohn, DK; Shin, A.; Kim, J. Interacțiunea dintre activitatea fizică, polimorfismul genetic PITX1 rs647161 și riscul de cancer colorectal la o populație coreeană: un studiu caz-control. Oncotarget 2018 , 9 , 7590–7603. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ahn, Y.; Kwon, E.; Shim, JE; Park, MK; Joo, Y.; Kimm, K.; Park, C.; Kim, DH Validarea și reproductibilitatea chestionarului de frecvență alimentară pentru studiul epidemiologic al genomului coreean. EURO. J. Clin. Nutr. 2007 , 61 , 1435–1441. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Cho, Y.; Lee, J.; Oh, J.; Shin, A.; Kim, J. Indicele inflamator dietetic și riscul de cancer colorectal: Un studiu caz-control în Coreea. Nutrients 2016 , 8 , 469. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Shivappa, N.; Steck, SE; Hurley, TG; Hussey, JR; Hébert, JR Proiectarea și dezvoltarea unui indice inflamator alimentar derivat din literatură, bazat pe populație. Sănătate Publică Nutr. 2014 , 17 , 1689–1696. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Ji, BT; Chow, WH; Hsing, AW; McLaughlin, JK; Dai, Q.; Gao, YT; Blot, WJ; Fraumeni JF, Jr. Consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic și colorectal. Int. J. Cancer 1997 , 70 , 255–258. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Lettieri-Barbato, D.; Tomei, F.; Sancini, A.; Morabito, G.; Serafini, M. Efectul alimentelor și băuturilor vegetale asupra capacității antioxidante non-enzimatice plasmatice la subiecții umani: O meta-analiză. Br. J. Nutr. 2013 , 109 , 1544–1556. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Zhang, X.; Albanes, D.; Beeson, WL; Van Den Brandt, PA; Buring, JE; Potop, A.; Freudenheim, JL; Giovannucci, EL; Goldbohm, RA; Jaceldo-Siegl, K. Risc de cancer de colon și consumul de cafea, ceai și băuturi răcoritoare îndulcite cu zahăr: Analiza grupată a studiilor prospective de cohortă. J. Natl. Cancer Inst. 2010 , 102 , 771–783. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Shin, A.; Joo, J.; Yang, H.-R.; Bak, J.; Park, Y.; Kim, J.; Oh, JH; Nam, B.-H. Model de predicție a riscului pentru cancerul colorectal: studiu National Health Insurance Corporation, Coreea. PLoS ONE 2014 , 9 , e88079. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Sofer, JA; Gaziano, JM; Gelber, RP; Lee, I.-M.; Buring, JE; Kurth, T. Dezvoltarea unui scor de risc pentru cancerul colorectal la bărbați. A.m. J. Med. 2007 , 120 , 257–263. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Wei, EK; Colditz, GA; Giovannucci, EL; Fuchs, CS; Rosner, BA Riscul cumulativ de cancer de colon până la vârsta de 70 de ani, în funcție de starea factorului de risc, folosind datele din Studiul de sănătate a asistentelor. A.m. J. Epidemiol. 2009 , 170 , 863–872. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Serafini, M.; Villano, D.; Spera, G.; Pellegrini, N. Molecule redox și prevenirea cancerului: importanța înțelegerii rolului rețelei antioxidante. Nutr. Cancer 2006 , 56 , 232–240. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Sinha, R.; Cross, AJ; Daniel, CR; Graubard, BI; Wu, JW; Hollenbeck, AR; Gunter, MJ; Park, Y.; Freedman, ND Consumul de cafea și ceai cu cofeină și decofeinizată și riscul de cancer colorectal într-un studiu prospectiv amplu. A.m. J. Clin. Nutr. 2012 , 96 , 374–381. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
van den Brandt, PA Cafea sau ceai? Un studiu de cohortă prospectiv privind asocierile consumului de cafea și ceai cu mortalitatea generală și specifică cauzei la bărbați versus femei. EURO. J. Epidemiol. 2018 , 33 , 183–200. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Chen, F.; El, BC; Yan, LJ; Liu, FP; Huang, JF; Hu, ZJ; Lin, Z.; Zheng, XY; Lin, LS; Zhang, ZF; et al. Consumul de ceai și interacțiunile acestuia cu fumatul și consumul de alcool asupra cancerului oral în sud-estul Chinei. EURO. J. Clin. Nutr. 2017 , 71 , 481–485. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Boffetta, P.; Hashibe, M. Alcool și cancer. Lancet Oncol. 2006 , 7 , 149–156. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Shiels, MS; Katki, HA; Freedman, ND; Purdue, deputat; Wentzensen, N.; Trabert, B.; Kitahara, CM; Furr, M.; Li, Y.; Kemp, TJ; et al. Fumatul de țigări și variațiile markerilor sistemici imunitari și de inflamație. J. Natl. Cancer Inst. 2014 , 106 , dju294. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ploile, TM; Agarwal, S.; Maki, KC Efectele antiobezității catechinelor din ceaiul verde: o revizuire mecanică. J. Nutr. Biochim. 2011 , 22 , 1–7. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Bettuzzi, S.; Brausi, M.; Rizzi, F.; Castagnetti, G.; Peracchia, G.; Corti, A. Chimioprevenirea cancerului de prostată uman prin administrarea orală a catechinelor de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt: un raport preliminar dintr-un studiu de un an de dovadă a principiului. Cancer Res. 2006 , 66 , 1234–1240. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Yuan, X.; Long, Y.; Ji, Z.; Gao, J.; Fu, T.; Yan, M.; Zhang, L.; Su, H.; Zhang, W.; Wen, X. Consumul de lichid de ceai verde alterează microbiomul intestinal și oral uman. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2018 , 62 , 1800178. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ward, RE; Benninghoff, AD; Healy, BJ; Li, M.; Vagu, B.; Hintze, KJ Consumul total al dietei occidentale afectează diferențial răspunsul la ceaiul verde la modelele de rozătoare cu boli cronice, comparativ cu dieta AIN93G. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2017 , 61 , 1600720. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Cho, YA; Lee, J.; Oh, JH; Chang, HJ; Sohn, DK; Shin, A.; Kim, J. Modelul dietetic inflamator, varianta genetică IL-17F și riscul de cancer colorectal. Nutrients 2018 , 10 , 724. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Toden, S.; Tran, H.-M.; Tovar-Camargo, OA; Okugawa, Y.; Goel, A. Epigallocatechin-3-galatul vizează celulele stem asemănătoare cancerului și îmbunătățește chemosensibilitatea la 5-fluorouracil în cancerul colorectal. Oncotarget 2016 , 7 , 16158. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Song, N.; Shin, A.; Jung, HS; Oh, JH; Kim, J. Efectele interacțiunilor dintre variantele genetice comune și fumatul asupra cancerului colorectal. BMC Cancer 2017 , 17 , 869. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Crous-Bou, M.; Rennert, G.; Cuadras, D.; Salazar, R.; Cordero, D.; Rennert, HS; Lejbkowicz, F.; Kopelovich, L.; Lipkin, SM; Gruber, SB Polimorfisme în genele metabolismului alcoolului ADH1B și ALDH2, consumul de alcool și cancerul colorectal. PLoS ONE 2013 , 8 , e80158. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Iacopetta, B. Există două laturi ale cancerului colorectal. Int. J. Cancer 2002 , 101 , 403–408. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ahn, J.; Sinha, R.; Pei, Z.; Dominianni, C.; Wu, J.; Shi, J.; Goedert, JJ; Hayes, RB; Yang, L. Microbiomul intestinal uman și riscul de cancer colorectal. J. Natl. Cancer Inst. 2013 , 105 , 1907–1911. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Youssef, O.; Lahti, L.; Kokkola, A.; Karla, T.; Tikkanen, M.; Ehsan, H.; Carpelan-Holmstrom, M.; Koskensalo, S.; Bohling, T.; Rautelin, H.; et al. Compoziția microbiotei scaunelor diferă la pacienții cu neoplasme de stomac, colon și rectal. Săpa. Dis. Sci. 2018 , 63 , 2950–2958. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
Autor corespondent:Dmitry Klokol, Stellar Biomolecular Research, Germania, Tel: +60169687977 Email:
Abstract
În ultimii ani , imunoterapia a câștigat un rol important în managementul cancerului . Efectele imunostimulatoare ale peptidelor derivate din timus asupra carcinogenezei au fost studiate în mod activ atât la animale, cât și la oameni. Sa constatat că factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc (GcMAF) are un efect puternic asupra activității fagocitare a macrofagelor. Efectele imunostimulatoare ale GcMAF și peptidele timusului pot fi combinate eficient împreună și cu alte modalități de tratament ale cancerului. Raportul de caz actual demonstrează rezultatele combinației dintre GcMAF Forte și HT Thymus (peptide ale timusului) în managementde adenocarcinom colorectal metastatic. Acest studiu de caz sugerează că imunoterapia prescrisă individual poate fi o alternativă promițătoare în gestionarea formelor avansate de cancer, mai ales atunci când opțiunile de tratament sunt limitate.
Introducere
Ficatul este cel mai frecvent loc de metastazare a cancerului colorectal . Secundare în ficat se găsesc la 25-35% dintre pacienții care merg la operație de tumori colorectale primare [ 1 ]. Îndepărtarea simultană a nodulilor hepatici metastatici solitar în timpul operației primare este efectuată pe scară largă de chirurgi din întreaga lume în ultimii 50 de ani și a devenit un standard de aur. Conform bazei de date SEER a Institutului Național al Cancerului , rata de supraviețuire la 5 ani pentru cancerul colorectal în stadiul IVeste de 11-12%. În cazul reapariției metastazelor hepatice după îndepărtarea chirurgicală într-o singură etapă a tumorii primare și a nodulului hepatic secundar, pacienții cu boală rezecabilă au o supraviețuire mediană de 14-20 de luni, iar pacienții cu boală nerezecabilă au o supraviețuire mediană de 4-12 luni. În ciuda regimurilor chimioterapeutice existente, rata de supraviețuire la 5 ani este de numai 0-2% [ 2 ].
În ultimii ani , imunoterapia câștigă popularitate în tratamentul formelor avansate de cancer datorită toxicității sale minime și siguranței remarcabile în comparație cu chimioterapia convențională. Cercetătorii studiază efectele peptidelor derivate din timus asupra carcinogenezei diferitelor forme de cancer. Peptidele timusului au un potențial foarte mare de a-și regla activitatea funcțională prin stimularea dezvoltării și maturării celulelor T funcționale din medula centrală a timusului. Celulele T funcționale mature intră în circulație și oferă un răspuns adaptativ adecvat al sistemului imunitar [ 3 ].
În afară de celulele T, macrofagele joacă, de asemenea, un rol vital în imunitatea anticancer. Macrofagele asigură fagocitoza celulelor canceroase , eliberează TNF (factor de necroză tumorală) și alte citokine care provoacă citoliza tumorală, induc apoptoza celulelor tumorale, reduc neoangiogeneza în locul tumorii și induc proliferarea și activarea altor celule imunocompetente. Cercetările dr. Nobuto Yamamoto au descoperit rolul factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) în creșterea activității fagocitare a macrofagelor, efecte anticancer semnificative și efect antineoangeogeneză [ 4 ].
Până acum nu am întâlnit publicații despre aplicarea GcMAF și a peptidelor timusului în managementul cancerului colorectal. Cazul prezentat mai jos ni s-a părut interesant, deoarece există date insuficiente privind eficacitatea unei astfel de abordări în tratamentul formelor avansate de cancer.
Raport de caz
Un pacient în vârstă de 34 de ani a fost diagnosticat cu adenocarcinom sigmoid în iunie 2013. În august 2013 pacientul a suferit colectomie sigmoidă într-unul din centrele medicale private în timpul căreia a fost observat și îndepărtat un nodul hepatic subcentimetrul solitar. Raportul histopatologic al specimenului chirurgical a concluzionat adenocarcinom moderat diferențiat (T3N1M1). Raportul histopatologic a confirmat că nodul hepatic a fost în concordanță cu leziunea primară. Toate marjele erau clare. Patru din cei 15 ganglioni limfatici regionali au fost pozitivi pentru adenocarcinom. Perioada postoperatorie a fost fără evenimente, iar pacientul s-a recuperat bine. Pacientul a primit chimioterapie adjuvantă de primă liniecu regim FOLFOX (Oxaliplatin plus 5-fluoruracil si leucovorin). Pacientul a fost monitorizat de chirurg și oncolog. La șase luni după terminarea regimului FOLFOX, nivelul seric de CEA începe să crească. Scanarea CT repetată a toracelui, abdomenului și pelvisului a arătat prezența leziunilor secundare în lobul drept al ficatului, precum și limfadenopatie aortocavă. În caz contrar, nu au fost găsite dovezi de recidivă locală sau leziuni toracice. Pacientul nu a fost de acord cu niciun tratament invaziv, adică terapie de ablație, perfuzii arteriale hepatice sau intervenție chirurgicală, totuși, a fost de acord pentru chimioterapie de linia a doua. A fost administrat regimul FOLFIRI (Irinitecan plus acid folic, 5-fluouracil și leucovorin). Deși pacientul a prezentat unele efecte secundare ale chimioterapiei, cum ar fi diaree, oboseală și scăderea numărului de sânge, șase cicluri dechimioterapia au fost finalizate. Restabilirea scanărilor PET după chimioterapia de linia a doua a arătat leziuni hepatice avide. Pacientul a refuzat orice tratament suplimentar și chiar a refuzat urmărirea pentru următoarele 10 luni. Ulterior, atunci când a revenit pentru urmărire, pacientul a prezentat durere în regiunea hipocondrială dreaptă cu o masă palpabilă în acea zonă, oboseală, pierderea poftei de mâncare, tulburări ale testului funcției hepatice din cauza nivelului crescut de transaminaze, gamma-glutamiltransferază și fosfatază alcalină și nivel seric de CEA semnificativ crescut. Scanarea CT a demonstrat o leziune imensă în lobul drept al ficatului de până la 14 cm în diametrul cel mai mare și 4 leziuni mai mici de 2-3 cm în diametru, localizate tot în lobul drept.
În martie 2015 pacientul și familia au decis să opteze pentru imunoterapie cu GcMAF și peptide ale timusului. Terapia a constat din GcMAF Forte (GcMAF combinat cu HNW-HA – acid hialuronic cu greutate moleculară mare; LabRMS Therapeutics Ltd) injecții subcutanate de 2 ml săptămânal și HT Thymus ( extrase de peptide de timus , MF Plus Ltd) injecții intramusculare de 500 mg de 3 ori pe săptămână. În plus, a fost administrată suplimentarea cu vitamina D3 4.000 UI pe zi pentru a spori efectul GcMAF. Durata fiecărui ciclu de tratament a fost de patru luni. Ca instrument de diagnostic complementar, înainte de începerea imunoterapieis-a făcut radio-termometrie, a cărei constatări corespundeau cu cele ale CT: măsurătorile au arătat o creștere a temperaturii interne în zonele leziunilor hepatice cu 2-3 grade.
La două luni după începerea imunoterapiei cu GcMAF Forte cu HMW-HA (LabRMS Therapeutics Ltd) și HT Thymus (MF Plus Ltd), pacientul a avut o îmbunătățire dramatică a simptomelor clinice, cum ar fi durerea, oboseala și pierderea poftei de mâncare. După finalizarea cursului inițial de tratament cu GcMAF Forte și testul funcției hepatice HT Thymus sa normalizat complet, nivelul seric al antigenului carcinoembrionar (CEA) a scăzut, iar radiotermometria a arătat scăderea temperaturii în zonele leziunilor hepatice.
Perioada de odihnă dintre ciclurile de imunoterapie a fost de 2 luni. În septembrie 2015, administrarea GcMAF Forte și HT Thymus a fost continuată. În timpul perioadei de tratament a existat o scădere semnificativă a nivelului CEA ( Figura 1 ) și creșterea numărului de monocite ( Figura 2 ). Testul funcției hepatice a avut o tendință lentă spre normalizare. Studiul imagistic a arătat o boală stabilă, iar radiotermometria a demonstrat temperatura internă normală în locul leziunilor hepatice. Nu au existat efecte secundare ale tratamentului cu GcMAF Forte și HT Thymus.
Figura 1: Modificarea nivelurilor serice de CEA la pacientul observat cu carcinom colorectal metastatic în timpul imunoterapiei cu GcMAF Forte și HT Thymus.
Figura 2: Schimbarea numărului de monocite la pacientul observat cu carcinom colorectal metastatic în timpul imunoterapiei cu GcMAF Forte și HT Thymus.
Discuţie
Leziunile metastatice ale ficatului sunt frecvent întâlnite în cancerele colorectale și contribuie la creșterea mortalității la acest grup de pacienți [ 1 ]. În ciuda faptului că rezecția chirurgicală în combinație cu chimioterapia este considerată standardul de aur al tratamentului, o astfel de abordare are limitările sale. În primul rând, mai puțin de 25% dintre leziuni sunt rezecabile, cu o rată de supraviețuire maximă la 5 ani de până la 35% și, în al doilea rând, nu toți pacienții sunt agreați pentru operație și/sau chimioterapie din cauza ratei mari de morbiditate și a numeroaselor efecte secundare [ 2 ].
O astfel de situație creează loc pentru imunoterapie. Atât extractele GcMAF Forte, cât și HT Thymus au efecte secundare și toxicitate minime. GcMAF Forte permite realizarea unui control bun asupra progresiei tumorii prin activarea directă a fagocitozei și stimularea eliberării de TNF-α, prin urmare inducerea necrozei în interiorul tumorii. O formulare de GcMAF Forte (LabRMS Therapeutics Ltd) cu HMW-HA asigură o eliberare lentă a ingredientului activ și reduce frecvența administrării la o săptămână.
HT Thymus (MF Plus Ltd) este un amestec de peptide purificate, fracționate și filtrate derivate din timusul animal. Peptidele timusului reglează activitatea și induc diferențierea limfocitelor T, astfel încât pot contribui la apărarea gazdei împotriva cancerului. Studiile au raportat că extractele de timus reduc riscul de complicații infecțioase la pacienții care urmează un tratament pentru cancer și, de asemenea, ar putea avea efecte benefice asupra ratei de supraviețuire [ 3 , 5 ].
Anterior, atât GcMAF, cât și peptidele timusului au fost administrate independent ca tratament complementar chimioterapiei , cu scopul de a spori eficacitatea acesteia și de a atenua efectul imunosupresor negativ al agenților chimioterapeutici [ 6 , 7 ]. Acest raport de caz sugerează că combinația de GcMAF Forte și HT Thymus este o metodă sigură, netoxică de imunoterapie împotriva cancerului, care poate ajuta la obținerea unor rezultate mai bune la pacienții care nu sunt supuși rezecției chirurgicale și/sau chimioterapiei. Propunem ca cercetările clinice și științifice ulterioare să obțină mai multe date despre eficacitatea GcMAF Forte și HT Thymus în managementul cancerului și să îmbunătățească imunoterapia existentă.protocoale.
Dezvăluire
Nu a fost primită nicio finanțare în timpul pregătirii acestui articol. Stellar Biomolecular Research este o organizație non-profit și nu are niciun interes comercial în această publicație.
Pacientul și familia nu și-au exprimat obiecții la această publicație, dar nu au fost de acord să împărtășească datele imagistice.
Conflict de interese
Autorii nu declară niciun conflict de interese cu privire la publicarea acestui articol.
Referire: Klokol D, Teppone M (2016) Management of Metastatic Colorctal Carcinoma with GcMAF Forte and Thymus Peptides: A Case Report. J Clin Cell Immunol 7:449.
Proteina seric de legare a vitaminei D (proteina Gc) este precursorul principalului factor de activare a macrofagelor (MAF). Activitatea precursorului MAF a proteinei serice Gc a pacienților cu cancer colorectal a fost pierdută sau redusă deoarece proteina Gc este glicozilată de alfa-N-acetilgalactosaminidaza seric (Nagalase) secretată de celulele canceroase. Proteina Gc glicozilată nu poate fi convertită în MAF, ceea ce duce la imunosupresie. Tratamentul treptat al proteinei Gc purificate cu beta-galactozidază și sialidază imobilizate a generat cel mai puternic factor de activare a macrofagelor (GcMAF) descoperit vreodată, dar nu produce niciun efect secundar la om. Macrofagele tratate cu GcMAF (100 microg/ml) dezvoltă o variație enormă de receptori și sunt foarte tumoricide pentru o varietate de tipuri de cancer, fără discriminare. Administrarea a 100 nanograme (ng)/om activează maxim macrofagele sistemice care pot ucide celulele canceroase. Deoarece timpul de înjumătățire al macrofagelor activate este de aproximativ 6 zile, 100 ng GcMAF (GENERATIA 1) au fost administrați săptămânal la opt pacienți cu cancer colorectal nonanemici care au primit anterior rezecție tumorală, dar încă au purtat cantități semnificative de celule tumorale metastatice. Pe măsură ce terapia GcMAF a progresat, activitățile precursoare ale MAF ale tuturor pacienților au crescut și, invers, activitățile lor serice Nagalase au scăzut. Deoarece Nagalase seric este proporțional cu sarcina tumorală, activitatea Nagalazei serice a fost utilizată ca indice de prognostic pentru analiza cursului de timp al terapiei GcMAF. După 32-50 de administrări săptămânale de 100 ng GcMAF, toți pacienții cu cancer colorectal au prezentat niveluri de control sănătoase ale activității serice Nagalase, indicând eradicarea celulelor tumorale metastatice. Timp de 7 ani de la finalizarea terapiei cu GcMAF, activitatea lor serica Nagalase nu a crescut, indicând nicio recidivă a cancerului, ceea ce a fost susținut și de scanările CT anuale ale acestor pacienți.
Terapia fotodinamică (PDT) este o modalitate terapeutică care poate fi utilizată pentru a elimina tumorile folosind generarea localizată de specii reactive de oxigen prin combinarea unui fotosensibilizator, lumină și oxigen molecular. Această modalitate este promițătoare ca terapie adjuvantă în managementul cancerului colorectal și ar putea fi încorporată în planurile de tratament neoadjuvant sub auspiciile unor studii clinice prospective.
Metode
Am efectuat o căutare a literaturii primare publicate până în ianuarie 2021, pe baza ghidurilor PRISMA. Au fost incluse studii clinice primare ale PDT pentru managementul cancerului colorectal. Screening-ul, includerea, evaluarea calității și colectarea datelor au fost efectuate în dublu exemplar. Analizele au fost descriptive sau tematice.
Rezultate
Au fost incluse 19 studii, dintre care majoritatea erau serii de cazuri. Numărul total de pacienți raportați că au primit PDT pentru cancer colorectal a fost de 137, dintre care aproape toți au primit PDT cu intenție paliativă. Cel mai frecvent fotosensibilizant a fost derivatul de hematoporfiină sau Photofrin. Doza de lumină utilizată a variat de la 32 J/cm2 la 500 J/ cm2 . Răspunsul complet al tumorii (vindecarea) a fost raportat în 40%, cu răspuns parțial raportat în 43,2%. Ameliorarea simptomatică a fost raportată la 51,9% dintre pacienți. În total, au fost raportate 32 de complicații, dintre care cea mai frecventă a fost o reacție de fotosensibilitate a pielii.
Concluzii
PDT pentru managementul cancerului colorectal nu a fost bine studiat, în ciuda rezultatelor promițătoare în serii de cazuri clinice timpurii. Sunt necesare studii clinice noi, bine concepute, prospective pentru a stabili și defini rolul PDT în managementul cancerului colorectal.
fundal
Terapia fotodinamică (PDT) este o modalitate terapeutică care distruge celulele țintă folosind generarea de specii reactive de oxigen prin excitarea unui fotosensibilizant. Fotosensibilizatorii pot fi administrați local sau intravenos și ulterior excitați prin iradiere cu o lungime de undă specifică a luminii, utilizând de obicei un laser. PDT este cel mai frecvent investigat pentru potențialul său ablativ în contextul cancerului și a fost aplicat clinic la un număr mare de tipuri de cancer, inclusiv cancer de piele non-melanom, diverse tipuri de cancer gastro-intestinal, cancer pulmonar fără celule mici, cancer de creier, cancer de sân. , cancer la cap și gât, cancer genito-urinar și multe altele.
1Este deosebit de atractiv deoarece mecanismul prin care PDT abate tumorile economisește țesuturile conjunctive, afectând doar celulele vii și rezultând mai puține cicatrici și distorsiuni anatomice în comparație cu alte modalități chirurgicale și ablative.
2PDT oferă oportunitatea de a viza strâns țesuturile maligne printr-o combinație de localizare a fotosensibilizatorului și livrarea direcționată a luminii. Datorită necesității de a furniza lumină precis, PDT este probabil cel mai ușor implementat în locurile tumorale ușor accesibile, cum ar fi pielea, plămânii și tractul gastrointestinal. O cantitate mare de date preclinice sugerează că PDT poate fi utilizată pentru a elimina cancerele colorectale; cu toate acestea, traducerea clinică a acestor date a fost limitată și niciun fotosensibilizant nu este aprobat, recomandat sau utilizat în mod expres pentru tratarea cancerului colorectal.
3Acest decalaj se poate datora confuziei în jurul populației ideale de pacienți tratați și regimului de tratament, ca urmare a multitudinii de variabile potențiale implicate. Am căutat să sintetizăm datele clinice existente într-o manieră sistematică, în special pentru a clarifica care pacienți sunt cel mai probabil să beneficieze și ce regim este cel mai probabil să reușească. Aceasta este prima revizuire sistematică a literaturii clinice care investighează utilizarea PDT pentru managementul cancerului colorectal.
Metode
Protocolul de revizuire
Protocolul nostru de revizuire a fost elaborat a priori și înregistrat în registrul internațional prospectiv al revizuirilor sistematice (PROSPERO, CRD42021233971) la 28 februarie 2021.
Strategia de căutare
Am efectuat o căutare sistematică a literaturii de specialitate MEDLINE (1946-prezent), Medline In-Process/ePubs (zilnic), Embase (1947-prezent), Cochrane Central Register of Controlled Trials (1991-prezent), Cochrane Database of Systematic Reviews (2005). –prezent) și PsycINFO (1806–prezent). S-a căutat în baza de date Web of Science (Clarivate) (1900-prezent). În cele din urmă, a fost căutată în baza de date Scopus (Elsevier, 1960-prezent). Toate bazele de date au fost căutate în aceeași zi, luni, 4 ianuarie 2021. O actualizare a căutării a fost efectuată la 1 mai 2021, care nu a găsit noi studii eligibile.Procesul de căutare a urmat manualul Cochrane
4 și Cochrane Methodological Expectations of Cochrane Intervention Reviews (MECIR)
6 pentru raportarea căutării și ghidul PRESS pentru evaluarea inter pares a strategiilor de căutare
7 bazată pe Ghidul PRESS 2015 Lista de verificare bazată pe dovezi utilizată pentru a evita potențialele erori de căutare.Au fost efectuate căutări preliminare, iar literatura de text integral a fost extrasă pentru potențiale cuvinte cheie și termeni de vocabular controlați corespunzători (cum ar fi titlurile de subiecte medicale pentru Medline și descriptori EMTREE pentru Embase). Blocurile de concept ale strategiei de căutare au fost construite pe subiectele: Terapie fotodinamică ȘI Cancer colorectal ȘI Studii. Rezultatele au fost limitate la limba engleză și subiecții umani.
Selectarea studiilor, extragerea datelor și evaluarea calității
Doi recenzori instruiți (KG și LD) au identificat în mod independent articolele eligibile pentru revizuire ulterioară prin efectuarea unui screening inițial al rezumatelor identificate. Articolele au fost luate în considerare pentru includere dacă au raportat rezultatele pacienților umani supuși terapiei fotodinamice (adică administrarea atât a unui fotosensibilizator, cât și a unei doze ușoare) pentru gestionarea unui cancer colorectal primar. Dezacordul dintre evaluatori a fost rezolvat în discuția dintre cei doi evaluatori inițiali și un al treilea evaluator instruit (HY). Revizorii au evaluat în mod independent calitatea studiilor și au extras datele. Evaluarea calității a fost efectuată folosind instrumente de evaluare critică a Institutului Joanna-Briggs pentru a fi utilizate în revizuiri sistematice, după cum este adecvat pentru proiectarea studiului.
Din cauza calității în general slabe a studiului și a unui grad mare de eterogenitate în design, parametrii raportați și rezultatele raportate ale studiului, nu a fost efectuată nicio analiză statistică formală. S-au efectuat analize numerice descriptive prin analiza de frecvență acolo unde a fost cazul. S-au efectuat analize tematice acolo unde a fost cazul pentru evaluarea datelor calitative.
Rezultate
Procesul de căutare și selecție a literaturii
Căutarea noastră inițială a rezultat în 1651 de citări. După eliminarea citărilor duplicate (310), 1341 de citări au fost verificate pentru relevanță, dintre care 1289 au fost excluse. Dintre celelalte 52 de studii care au fost supuse evaluării integrale pentru eligibilitate, 19 au fost incluse în cele din urmă în studiul 10 – 28 (vezi Figura 1 ).
Figura 1 . Diagrama de flux PRISMA a includerii citatelor.
tabelul 1. Din cele 19 articole incluse, 137 de pacienți au primit PDT pentru cancer colorectal. Aproape toate studiile au înrolat exclusiv pacienți pentru indicații paliative, cu tumori care au fost considerate „inoperabile” sau care au primit una sau mai multe forme de terapie în trecut. Definiția „inoperabil” a variat ușor între studii, dar a inclus de obicei pacienți care nu au putut primi terapii standard de îngrijire din cauza comorbidității medicale, din motive anatomice sau care au refuzat terapiile convenționale oferite. Am inclus 12 serii de cazuri, patru studii de cohortă și trei rapoarte de caz; toate au fost studii cu un singur centru. Anul mediu de publicare a fost 1995 (interval 1986–2019). Cele mai utilizate populații cu un grup eterogen de boli, dintre care doar un subgrup erau pacienți cu cancer colorectal (de exemplu, orice cancer gastrointestinal). Ca urmare, Informațiile demografice nu au fost disponibile în mod fiabil pentru cohortele de pacienți din aceste studii cu cancer colorectal. Patru studii au examinat efectul atât al PDT-ului, cât și al altei modalități terapeutice administrate concomitent (explorare/rezecție operativă în trei, polipectomie într-una); toate celelalte studii au examinat doar efectul PDT.Tabelul 1 . Detalii demografice și de studiu. PDT = terapie fotodinamică.
Adenocarcinom rectal (T2N0M0) cu marjă pozitivă asupra patologiei postoperatorii, pacientul a refuzat intervenția chirurgicală
Nici unul
a Pacienții tratați numai pentru cancer colorectal.
b Mediu.
c Mediană.
d Date suplimentare indisponibile.
DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORCalitatea studiului a fost în general slabă, cu un grad enorm de eterogenitate în proiectarea, efectuarea și raportarea caracteristicilor metodologice cheie (
Tabelul suplimentar S1 ). Din cauza lipsei relative de dovezi și a calității similare a studiilor, niciun studiu nu a fost exclus din motive de calitate slabă.
Specificații de tratament
Parametrii precisi de tratament utilizați în aceste studii au variat în funcție de fotosensibilizant, doza de fotosensibilizant, intervalul medicament-lumină, lungimea de undă de excitație laser, doza de lumină și modul de livrare a luminii (
Tabelul 2).). Cel mai frecvent fotosensibilizant utilizat a fost Derivatul Hematoporfirinei (HpD, sau similar, utilizat în nouă studii), urmat de Photofrin (șapte studii; rețineți că HpD și Photofrin sunt în esență același medicament, dar au fost raportate diferit în sursele primare, la fel și fiind raportat ca atare aici); 5-ALA a fost utilizat în trei studii, iar Radachlorin a fost folosit într-unul. HpD a fost utilizat în mod obișnuit în doze între 2,5 mg/kg și 5 mg/kg și administrat printr-o perfuzie intravenoasă lentă. Photofrin a fost utilizat universal la 2 mg/kg și administrat printr-o perfuzie IV comparativ mai rapidă. 5-ALA a fost utilizat la 30 mg/kg sau 60 mg/kg și a fost administrat oral în doze fracționate timp de câteva ore. Intervalul de lumină medicament a variat în funcție de fotosensibilizatorul utilizat: HpD-PDT a avut un interval de lumină medicament de 48-72 de ore, Photofrin a avut un interval de lumină medicament de 24-48 de ore,Tabelul 2 . Rezumatul parametrilor tratamentului și al rezultatelor pe studiu. PDT = terapie fotodinamică; HpD = derivat de hematoporfirina; ALA = acid aminolevulinic; IV = intravenos; LGIB = sângerare gastrointestinală inferioară.
Studiu
Plan de tratament
Tratament fotosensibilizant
Intervalul medicament-lumină
Lungimea de undă laser
Metoda de livrare cu laser
Doza Laser
Complicații
Îmbunătățirea simptomelor
Răspuns complet
Răspuns parțial
Niciun raspuns
Răspuns subiectiv
Supraviețuirea mediană
Herrera-Ornelas şi colab. 1986
Explorarea chirurgicală și rezecția tumorii recurente în 5/11, urmată de livrare luminoasă (intra-operator sau post-operator)
HpD, 3 mg/kg IV; 2 mg/kg Photofrin
2-4 zile
630 nm
Iradiere cu fascicul extern sau interstițial, livrare de fibre transabdominale (intra-operatorie) sau transperineale (post-operatorie)
100–400 J/cm2 , 100–200 mW/cm2 , 600–3600s per 10 cm2 situs (fascicul extern); 400–700 J/cm, 1000 mW, 900–2.400 s per 1 cm site (iradiere interstițială)
2/11 – reacție de fotosensibilitate
5/11
3/11
0/11
8/11
Reacție inflamatorie moderată până la severă cu necroză hemoragică severă pe histologie; tratament bine tolerat
11 luni
Jin şi colab. 1989
Lumina livrată către unul sau mai multe locuri în funcție de dimensiunea tumorii
HpD, 5 mg/kg, IV
48-72 ore
630 nm
Fascicul extern (1–2 cm de la tumoră) sau iradiere interstițială, livrare de fibre transanale
100–250 J/cm2 , 100–300 mW
Nici unul
Nu este raportat
1/10
7/10
2/10
Necroză tumorală până la ∼10 mm adâncime; degenerarea și necroza celulelor tumorale pe histologie
Nu este raportat
Barr şi colab. 1990
Lumină livrată în până la 4 locații
HpD, 2,5 mg/kg, IV peste 30 de minute
48 de ore
630 nm
Iradiere interstițială, livrare de fibre transanale
50 J, 50–100 mW, 500-1000s
3/10 – LGIB care necesită transfuzie (2/10), reacție de fotosensibilitate (1/10)
Iradierea patului chirurgical și/sau a tumorii reziduale, în urma intervenției chirurgicale
HpD, 3 mg/kg, 5 mg/kg sau 111 mg/m 2 , IV
48 de ore
510 nm sau 630 nm
Fascicul extern, livrarea de fibre transabdominale sau transperineale
32–63 J/cm2 , <1.800s
2/13 – scurgere anastomotică, 1/13 – scurgere anastomotică și fistulă, 1/13 – abces subfrenic; autorii afirmă că este puțin probabil ca PDT să țină seama de orice complicații
Nu este raportat
8/9 c
1/9 c
Nu este raportat
27 de luni
Harlow şi colab. 1995
Explorarea chirurgicală și rezecția tumorii recidivante, urmată de livrare luminoasă (intra-operator sau post-operator)
Fotofrină, 2 mg/kg, IV
24-48 de ore
630 nm
Iradiere cu fascicul extern sau interstițial, livrare de fibre transabdominale (intra-operatorie) sau transperineale (post-operatorie)
50 J/cm2 , 300–400 mW/cm2 ( fascicul extern); 300 J/cm, 300–400 mW/cm, prin până la 4 fibre (iradiere interstițială)
1/7 – reacție de fotosensibilitate, scurgere ureterală bilaterală
Nu este raportat
Nu este raportat
Nu este raportat
Nu este raportat
Nu este raportat
22,5 luni
Mlkvy şi colab. 1995 (neoplasm)
2–7 pete interstițiale
5-ALA, 60 mg/kg, PO
6 ore
628 nm
Fascicul extern sau iradierea interstițială, livrarea de fibre transanale
100 J/cm2 , 570 mW/cm de fibră (fascicul extern); 50 J, 50 mW sau 100 J, 100 mW, 1000s per loc (iradiere interstițială)
Reacție de fotosensibilitate, greață și vărsături, creșteri tranzitorii ale AST raportate în totalul cohortei; nesubdivizat pe locul tumorii
Nu este raportat
7/7
0/7
Necroză albicioasă și exudat fibrinos la locul de tratament; necroza tumorală până la .5–1.8 mm adâncime
Nu este raportat
Mlkvy şi colab. 1995 (Jurnalul European de Cancer)
2-4 site-uri
Fotofrină, 2 mg/kg, IV
48 de ore
628 nm
Iradiere interstițială, livrare de fibre transanale
50 J, 50 mW sau 100 J, 100 mW, 1000s per loc
1/1 – reacție de fotosensibilitate
Nu este raportat
1/1
0/1
0/1
Necroză albicioasă și exudat fibrinos la locul de tratament; ulcerație superficială la locul tratamentului la 1 săptămână după tratament, vindecată complet la 6 săptămâni după tratament
Nu este raportat
Regula şi colab. 1995
Tratament cu două doze; pacienții colorectali au primit aceeași doză, 2-7 locuri
5-ALA, 30 sau 60 mg/kg, PO
6 ore
628 nm sau 630 nm
Iradiere interstițială, livrare de fibre transanale
50 J, 50 mW, 1000s per loc (iradiere interstițială, 2 locuri)
Nu este raportat
Nu este raportat
2/2
0/2
0/2
Necroză albicioasă și exudat fibrinos la locul de tratament
Nu este raportat
Fromm și colab. 1996
2 tratamente, intr-o sedinta, 13 minute intre ele
5-ALA, 60 mg/kg, PO
6 ore
633 nm
Fascicul extern, livrarea fibrelor transanale
50 J/cm2 , 200 mW/ cm2
Nici unul
Nu este raportat
1/1
0/1
0/1
Necroză albicioasă la locul tratamentului la 9 zile după tratament; recidivă la 6 luni, tratată cu succes cu un singur tratament de 100 J/ cm2
Nu este raportat
Mlkvy et al 1998
2-4 site-uri
Fotofrină, 2 mg/kg, IV
48 de ore
628 nm
Fascicul extern sau iradierea interstițială, livrarea de fibre transanale
100 J/cm2 , 570 mW/cm de fibră (fascicul extern); 50 J, 50 mW sau 100 J, 100 mW, 1000s, per loc (iradiere interstițială)
1/1 – reacție de fotosensibilitate
Nu este raportat
1/1
0/1
0/1
Necroză albicioasă la locul de tratament și desprinderea tumorii; tumoare cu stadii scăzute până la microadenom
Nu este raportat
Privalov și colab. 2002
Un singur tratament
Radaclorina, .8–1,2 mg/kg, IV
1–2 ore
662 nm
Fascicul extern sau iradierea interstițială, livrarea de fibre transanale
100–500 J / cm2
Nici unul
Nu este raportat
0/1
1/1
0/1
Crusta densă, neagră, la locul tratamentului la 1 săptămână după tratament; vindecare completă la 6-8 săptămâni după tratament
Nu este raportat
Nakamura și colab. 2003
Polipectomie inițială pentru debulking, urmată de PDT o săptămână mai târziu
HpD, 2,5 mg/kg, IV
48-72 ore
627,8 nm
Fascicul extern, livrarea fibrelor transanale
150–280 mW
Nici unul
2/2
2/2
0/2
0/2
Ulcer de vindecare observat la 7-10 zile după PDT, vindecat complet la 3 luni
48,5 luni
Sun și colab. 2016
1-3 locuri de tratament PDT, fără chimio-radioterapie
Fotofrină, 2 mg/kg
48 de ore
630 nm
Fascicul extern, livrarea fibrelor transanale
200 J/cm2 , 278 mW/cm, 720s per segment, suprapunere de 5 mm între locurile de tratament
6/23 d – fistulă (2/23), reacție de fotosensibilitate (1/23), LGIB (3/23)
b Supraviețuirea mediană raportată numai pentru cei 10 pacienți care au prezentat un răspuns complet.
c Rezultate raportate pentru numai 9 pacienți cu cancer colorectal.
d p = 0,031.
e p < 0,05.
f p = .035.
g p = .013.
DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORToate studiile, cu excepția a două, au folosit o lungime de undă de excitație laser de aproximativ 630 nm (Allardice și colab.
19 au folosit 510 nm sau 630 nm pentru HpD, iar Privalov și colab.
12au folosit 662 nm pentru fotosensibilizatorul lor Radachlorin). Lumina a fost administrată folosind una din două metode: fie iradierea cu fascicul extern (în care un fascicul de lumină laser este îndreptat spre tumoră folosind o fibră optică), fie iradierea interstițială (în care o fibră optică cu un difuzor cilindric este introdusă în parenchimul tumoral). ). În general, mai multe studii au folosit iradierea cu fascicul extern în comparație cu iradierea interstițială (15 vs 11); cu toate acestea, opt studii au folosit o combinație a ambelor, cu opt care efectuează numai iradierea cu fascicul extern și trei efectuând doar iradierea interstițială. Toate studiile, cu excepția celor trei, au furnizat fibra optică transanal printr-un endoscop; studiile rămase au administrat lumină concomitent cu intervenția chirurgicală transabdominală și fie au furnizat lumină intraoperator, a plasat fibre optice în timpul intervenției chirurgicale care au fost ulterior utilizate pentru a furniza lumină sau au introdus fibre optice prin rana perineală în urma unei rezecție abdominoperineală. Doza de lumină administrată a variat între studii de la 32 J/cm
(2) –500 J/cm
(2) , cu cea mai comună doză de lumină scăzând în jur de ~200 J/cm
Complicațiile tratamentului au fost raportate în 18 studii, patru raportând nicio complicație. Cea mai frecvent raportată complicație a fost fotosensibilitatea pielii (de obicei manifestată ca o arsură superficială la expunerea la lumina soarelui, raportată la cel puțin nouă pacienți); alte complicații comune au inclus sângerare gastrointestinală inferioară (cinci pacienți) și stenoză (care necesită în mod variabil dilatare, patru pacienți). În plus, s-a raportat că cinci pacienți au suferit o fistulă de vreun fel, s-a raportat că un pacient a suferit o perforație intestinală, iar altul s-a raportat că a suferit de o scurgere ureterală care necesită stentarea ureterală; totuși, aceasta a fost la un pacient care a primit o rezecție abdominoperineală și a primit lumină transperineală. În total, au fost raportate 32 de complicații.
10 care au raportat o rată a complicațiilor de 26,1% la pacienții tratați cu PDT, comparativ cu 50% la pacienții cărora li s-a efectuat chimio-radioterapie adjuvantă standard de îngrijire (
p = 0,031).Cinci studii au raportat ameliorarea simptomatică, toate studiile raportând cel puțin un anumit grad de îmbunătățire a simptomelor (simptomele specifice au variat, dar au inclus sângerare, obstrucție și durere) la pacienții care au suferit PDT pentru cancer colorectal. În total, 27/52 (51,9%) de pacienți au raportat o ameliorare simptomatică. Singurul studiu care a comparat o cohortă de pacienți tratați cu PDT cu o cohortă tratată fără, a fost Sun și colab.
, 10 care au descoperit că 52,2% dintre pacienții tratați cu PDT au prezentat îmbunătățiri ale simptomelor, comparativ cu 26,7% dintre pacienții tratați cu chimio-radioterapie adjuvantă standard de îngrijire (
p < 0,05).
Răspunsul tumoral
Studiile au raportat variabil răspunsul tumorii la PDT; două studii nu au raportat niciun rezultat al răspunsului tumoral (
Tabelul 2). La cei care au raportat răspunsul tumoral, răspunsul a fost raportat ca răspuns complet, parțial sau fără răspuns (deși nu toate studiile au raportat toate aceste categorii). Printre cei care au raportat răspuns complet (definit ca regresie completă a tumorii în orice moment în timpul urmăririi), rata de răspuns complet a fost de 46/115 (40%). Printre cei care au raportat răspuns parțial (definit în mod variabil ca regresie incompletă sau oprire temporară a creșterii tumorii), rata de răspuns parțial a fost de 38/88 (43,2%). Răspunsul complet sau parțial a fost raportat la 82/103 (79,6%) dintre pacienți care au raportat astfel de răspunsuri. Nu s-a raportat niciun răspuns la 21/95 (22,1%) dintre pacienții cu raportarea lipsei de răspuns. Singurul studiu care a comparat o cohortă de pacienți tratați cu PDT cu o cohortă tratată fără, a fost Sun și colab.
, 10care au găsit o rată mai mare de răspuns complet și parțial în grupul tratat cu PDT în comparație cu grupul standard de îngrijire (8,7% față de 6,7% și, respectiv, 60,9% față de 33,3%).Șaisprezece studii au raportat răspunsuri subiective la tratamentul cu PDT, opt raportând necroză albă, patru raportând ulcerații superficiale și trei raportând exudat fibrinos la locul de tratament în prima săptămână de tratament. Necroza a fost frecvent observată la evaluarea histologică a oricărei biopsii de leziune. Vindecarea completă a fost raportată încă de la 6 săptămâni după tratament în două studii. În plus, trei studii au raportat că toleranța la tratament a fost comparabilă cu cea a endoscopiei. Două studii au raportat adâncimea efectivă a tratamentului, unul raportând un interval între 5 și 18 mm în adâncime a necrozei,
25 au raportat că în mod subiectiv, tumorile mai mici aveau mai multe șanse de a fi ablate.Supraviețuirea mediană a fost raportată în nouă studii, cu o medie de 22,5 luni (interval 6,23-60). Sun și colab.
10 au comparat direct o cohortă care a primit PDT cu o alta care nu a primit PDT, constatând o supraviețuire medie mai mare la pacienții tratați cu PDT în comparație cu cei care au primit terapie standard de îngrijire (6,23 ± 1,65 luni vs 3,01 ± 1,12 luni,
p = 0,013).
Discuţie
Terapia fotodinamică este o modalitate de tratament relativ nouă, care a fost demonstrată temeinic, atât în studii preclinice, cât și în studii clinice, că este capabilă de ablația tumorii, dar rămâne slab utilizată în practica clinică, în ciuda promisiunii sale pentru multe aplicații moderne și în creștere, inclusiv în management. a cancerului rectal. În prezent, aproape toate PDT clinice pentru cancer se desfășoară folosind Photofrin (Pinnacle Biologics) ca fotosensibilizant și folosind un ansamblu laser distribuit de aceeași companie pentru gestionarea anumitor tumori endobronșice și esofagiene. O altă aplicație clinică semnificativă a PDT este în managementul cancerului de piele non-melanom, unde fotosensibilizatorul este aplicat local.Motivele pentru adoptarea în general slabă a PDT ca modalitate sunt frecvent discutate în literatura PDT, dar pot fi rezumate în general ca provocări legate de complexitatea terapiei. PDT se bazează pe livrarea unei doze corecte de agent fotosensibilizant (administrat de obicei intravenos) unei tumori, urmată de iradierea la un anumit moment de timp după administrarea medicamentului, cu o anumită lungime de undă și putere de ieșire a luminii, pentru o anumită perioadă de timp, fie prin iradiere cu fascicul extern, fie prin iradiere interstițială, la unul sau mai multe locuri. Întreaga procedură poate fi apoi repetată de orice număr de ori. Chiar dacă toți acești parametri pot fi atinși și furnizați în mod constant pacienților, efectul terapeutic poate să nu fie consecvent între pacienți din cauza variației în dimensiunea și forma atât a tumorii, cât și a pacientului,Toate aceste complexități ale planului de tratament se reflectă în marea eterogenitate a parametrilor de tratament utilizați în studiile analizate în acest articol. Diferitele încercări ale autorilor de a-și modifica protocolul – fie
23 , 24 par să-și fi schimbat parametrii dozei de lumină la jumătatea studiului, iar Kashtan și colab.
21a conceput un protocol de „intensificare” oarecum complex pentru a le crește doza de lumină în funcție de efectul observat. Toate acestea reflectă complexitatea implicată în optimizarea PDT pentru managementul cancerului colorectal.Am găsit doar un studiu rezonabil de bine realizat care face o comparație semnificativă între PDT și un grup de control
10; studiile rămase au fost extrem de eterogene în ceea ce privește populația de studiu, parametrii de tratament și rezultatele măsurate. În plus, au fost în general studii mai mici, cu putere statistică limitată. În ciuda acestor dezavantaje, aceste studii oferă motive convingătoare pentru a crede că PDT este o modalitate terapeutică viabilă care poate fi implementată cu mare efect la pacienții cu cancer colorectal. Am descoperit că 79,6% dintre pacienții din aceste studii au prezentat cel puțin un răspuns tumoral parțial la terapie, cu 40% experimentând o ablație completă a tumorii. În plus, 51,9% dintre pacienți au raportat îmbunătățirea simptomelor după PDT, cu un profil de siguranță rezonabil. Toate aceste rezultate trebuie înțelese ținând cont de faptul că toate aceste studii au fost efectuate pe pacienți care nu aveau alte opțiuni de tratament viabile, subestimând astfel adevăratul potențial terapeutic al PDT. Aceste rezultate timpurii promițătoare necesită un studiu clinic mai robust din punct de vedere metodologic și statistic al PDT într-o populație dedicată și bine definită de pacienți cu cancer colorectal.Viitoarele studii clinice ale PDT colorectale trebuie să se uite la lucrările anterioare pentru îndrumare atunci când se determină metodologia cea mai robustă din punct de vedere științific și, în ciuda eterogenității observate în aceste studii, apar câteva teme comune. În primul rând, cel mai frecvent utilizat fotosensibilizator folosit a fost HpD sau Photofrin (în mare parte identic), Photofrin fiind agentul cel mai ușor disponibil pe piață. În al doilea rând, pentru Photofrin PDT a fost universal utilizată o doză de 2 mg/kg, o lungime de undă laser de ~ 630 nm și un interval de lumină medicament de 24-48 de ore. Livrarea luminii este cea mai dificilă și variabilă componentă a PDT; cu toate acestea, studiile cu Photofrin furnizează de obicei o doză ușoară între 50 și 100 J/cm2
cu o putere între 100 și 500 mW/
cm2. Metoda optimă de livrare a luminii rămâne incertă, multe studii utilizând atât fascicul extern, cât și iradierea interstițială; acest lucru reflectă conflictul în curs între metoda de iradiere interstițială poate mai robustă din punct de vedere științific și abordarea mai pragmatică a iradierii cu fascicul extern. Decizia între aceste metode trebuie luată pe baza expertizei și confortului clinicienilor și biofizicienilor locali. Acești parametri pot sta la baza metodologiei viitoarelor studii care doresc să efectueze PDT, în special pentru cancerul colorectal.Interesul clinicienilor pentru PDT pentru cancerul colorectal a fost la apogeu acum două decenii și de atunci a scăzut, cu un progres rapid corespunzător în alte opțiuni de tratament non-chirurgical, cum ar fi chimioterapia și radioterapia. Cu toate acestea, având în vedere interesul recent pentru terapia totală neoadjuvantă și de conservare a sfincterului, nu mai este posibil ca oncologii să ignore potențialele beneficii terapeutice oferite de PDT în bună conștiință. PDT are potențialul de a fi utilizat în combinație cu alte terapii neoadjuvante, adjuvante și non-operatorii pentru a gestiona cancerul colorectal. Mai multe studii clinice la scară largă, prospective, randomizate sunt necesare înainte ca PDT să poată fi pe deplin integrată în calea de tratament pentru cancerul colorectal; in orice caz, capacitatea de a repeta PDT pe termen nelimitat și de a elimina tumorile într-un mod extrem de precis și țintit, cu toxicitate limitată în afara țintei, îl face un instrument extrem de atractiv de adăugat la arsenalul oncologului. Sperăm că această revizuire poate genera interes pentru PDT ca modalitate ablativă adjuvantă pentru managementul cancerului colorectal și poate ajuta la ghidarea viitorilor clinicieni și cercetători în realizarea unor studii mai bine concepute.
Mulțumiri
Autorii ar dori să mulțumească Programul de formare pentru chirurgi și oameni de știință de la Universitatea din Toronto, Programul de burse Hold’em for Life Oncology și Programul de burse de doctorat Banting și Best (KG), precum și Programul de catedre de cercetare din Canada (GZ).
Declarație de interese conflictuale
Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.
Finanțarea
Autorii nu au primit sprijin financiar pentru cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.
Contribuții ale autoruluiKG, GZ, SC și FQ au conceput studiul. ME a efectuat căutarea literaturii. KG, LD și HY au efectuat screening-ul, revizuirea și extragerea citatelor. Manuscrisul a fost scris de KG și revizuit de LD, HY, ME, SC, FQ și GZ.
11.Zhang SQ, Liu KJ, Yao HL. Terapia fotodinamică ca terapie de salvare pentru cancerul microscopic rezidual după rezecția anterioară ultra-joasă: un raport de caz.
13.Mĺkvy P, Messmann H, Regula J. Terapia fotodinamică pentru tumorile gastrointestinale folosind trei fotosensibilizatori–ALA induse de PPIX, Photofrin și MTHPC. Un studiu pilot.
15.Regula J, MacRobert AJ, Gorchein A. Fotosensibilizarea și terapia fotodinamică a tumorilor esofagiene, duodenale și colorectale folosind protoporfirina IX indusă de acid aminolevulinic 5 – un studiu pilot.
17.Mlkvy P, Messmann H, Regula J. Sensibilizarea și terapia fotodinamică (PDT) a tumorilor gastrointestinale cu acid 5-aminolevulinic (ALA) indusă de protoporfirina IX (PPIX). Un studiu pilot.
20.Foultier MT, Vonarx-Coinsman V, De Brito LX. Analiza citometriei în flux ADN sau cinetică celulară a 33 de cancere gastrointestinale mici tratate prin terapie fotodinamică.
24.Patrice T, Foultier MT, Yactayo S. Terapia fotodinamică endoscopică cu derivat de hematoporfirina pentru tratamentul primar al neoplasmelor gastrointestinale la pacienții inoperabili.
Strategia de căutare Medline Ovid MEDLINE(R) 1946 până la 31 decembrie 2020.
#
Căutări
1
exp Neoplasme colorectale/
2
(adenocarcinom* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
3
(adenom* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
4
(cancer* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
5
(carcinom* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
6
(malign* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
7
(metasta* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
8
(neoplasm* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
9
(tumor* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
10
(tumor* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
11
sau/1-10 [ Cancer de colon / rectal / colorectal ]
12
exp Fotochimioterapia/
13
agenţi fotosensibilizanţi/ sau 5-metoxipsoralen/ sau acid aminolevulinic/ sau eter dihematoporfirinic/ sau ficuzină/ sau furocumarine/ sau derivat de hematoporfirină/ sau hematoporfirine/ sau metoxsalen/ sau trioxsalen/ sau verteporfină/
14
Fototerapie/
15
exp Hematoporfirine/
16
terapie fotodinamică*.mp.
17
terapie foto-dinamică*.mp.
18
fotochimioterapie*.mp.
19
foto-chimioterapie*.mp.
20
fotoradiat*.mp.
21
foto-radiat*.mp.
22
fotosensibilizare*.mp.
23
fotosensibilitate*.mp.
24
fototerapie*.mp.
25
fototerapie*.mp.
26
nanofotosensibilitate*.mp.
27
nano-fotosensibilitate*.mp.
28
XPDT.mp.
29
„X-PDT”.mp.
30
photoactivat*.mp.
31
photo-activat*.mp.
32
129497-78-5.rn.
33
133513-12-9.rn.
34
136752-88-0.rn.
35
14459-29-1.rn.
36
274679-00-4.rn.
37
87806-31-3.rn.
38
„CL 184.116”.mp.
39
„CL 184116”.mp.
40
„CL 318.952”.mp.
41
Heemaporfirina??.mp.
42
Hematoporfirina??.mp.
43
Hamatoporfirina??.mp.
44
Hematoporfirina??.mp.
45
Hemdomine??.mp.
46
Methoxsalen??.mp.
47
U4VJ29L7BQ.rn.
48
paladiu-bacteriofeoforbide?.mp.
49
Pd-bacteriofeoforbide?.mp.
50
Pd-Bpheid??.mp.
51
Photodyn??.mp.
52
„Photosan 3”.mp.
53
Polihematoporfirina??.mp.
54
Porfimer??.mp.
55
Porfimere??.mp.
56
Porfimerum??.mp.
57
Tookad??.mp.
58
Trioxsalen??.mp.
59
Y6UY8OV51T.rn.
60
Verteporfin??.mp.
61
0X9PA28K43.rn.
62
verteporfină??.mp.
63
Visudyne??.mp.
64
„WST 09”.mp.
65
„WST-09”.mp.
66
„WST09”.mp.
67
Y3834SIK5F.mp.
68
298-81-7.rn.
69
3902-71-4.rn. [trioxsalen]
70
8mop.mp.
71
8-mop.mp.
72
Ammoidin??.mp.
73
Bergapten??.mp.
74
bpd-ma??.mp.
75
Deltasoralen??.mp.
76
Dermox??.mp.
77
Geroxalen??.mp.
78
Meladinina??.mp.
79
Meladinină??.mp.
80
Meloxină??.mp.
81
Methoxa-dome??.mp.
82
Metoxi psoralen??.mp.
83
Metoxipsoralen??.mp.
84
nsc 71047??.mp.
85
nsc71047??.mp.
86
Oxsoralen??.mp.
87
Pentaderm??.mp.
88
Puvalen??.mp.
89
Trimetilpsoralen??.mp.
90
Trioxisalenum??.mp.
91
Trioxysalen??.mp.
92
Trisoralen??.mp.
93
Ultramop??.mp.
94
Xantotoxina??.mp.
95
sau/12-94 [ Terapia fotodinamică și termeni înrudiți ]
96
11 și 95 [ CRC + Terapie Fotodinamică ]
97
limită 96 la limba engleză
98
(animal sau animale sau maimuță sau maimuțe sau babuin sau babuin sau liliac sau lilieci sau pasăre sau mistreț sau mistreț sau bonobo sau bonobo sau bovine sau cămilă sau cămile sau canin sau canini sau pisică sau pisici sau vite sau pui sau găini sau cimpanzei sau cimpanzei sau câine sau câini sau dromedar sau dromadari sau rață sau rațe sau cabaline sau cabaline sau pisici sau feline sau dihor sau dihori sau broaște sau broaște sau păsări sau păsări sau capră sau capre sau iepuri sau iepuri sau găini sau găini sau cal sau cai sau miel sau miei sau vite sau macac sau macaci sau mandril sau mandril sau soareci sau nurca sau nurci sau maimuta sau maimuta sau soarece sau murina sau ovine sau porc sau porc sau purcel sau purcei sau pasare sau porc sau urangutan sau urangutani sau iepuri sau iepuri sau șobolan sau șobolani sau rozătoare sau rozătoare sau oaie sau porc sau tamarin sau tamarin sau tigru sau tigri sau veterinar saumedic veterinar sau veterinari sau păsări de apă sau păsări de apă sau nevăstuică sau nevăstuici sau veterinar* sau (veterinar* sau pește sau crustacee)).ti,jw.
99
97 nu 98
100
exp animal/ nu (ex animale/ și exp oameni/)
101
97 nu 100
102
limita 97 la oameni
103
99 sau 101 sau 102
104
eliminați duplicatele din 103
105
Studiu clinic, faza III/
106
exp Trial clinic/
107
Studii clinice, faza III ca subiect/
108
Studiu comparativ/
109
Studiu clinic controlat/
110
Studii clinice controlate ca subiect/
111
Studii transversale/
112
Metoda dublu-orb/
113
Proba de echivalare/
114
Încercările de echivalență ca subiect/
115
exp Studii de control de caz/
116
exp Studii de cohortă/
117
exp Trial randomizat controlat/
118
exp Studii controlate randomizate ca subiect/
119
Studii longitudinale/
120
Meta-analiză ca subiect/
121
Meta-analiză/
122
Studii multicentre ca subiect/
123
Studiu multicentric/
124
Studiu de observare/
125
Studii observaționale ca subiect/
126
placebo/
127
Studiu clinic pragmatic/
128
Studii clinice pragmatice ca subiect/
129
Studii prospective/
130
Studii retrospective/
131
Revizuire sistematică/
132
Recenzii sistematice ca subiect/
133
Studii de validare/
134
(„faza 1” sau „faza 1” sau „faza I”).mp.
135
(„faza 2” sau „faza 2” sau „faza II”).mp.
136
(„faza 3” sau „faza 3” sau „faza III”).mp.
137
((multicentric* sau multicentric*) adj2 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
138
((neinferioritate sau non-inferioritate) adj4 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
139
((singură sau dublă sau triplă sau înaltă) adj3 (orb* sau mască*)).mp.
140
(caz control* adj2 (studiu sau studii)).mp.
141
(comparativ adj2 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
142
(conceal* adj2 allocat*).mp.
143
(controlat adj1 clinic adj2 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
144
(transversal* adj2 (studiu sau studii)).mp.
145
(echivalen* adj4 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
146
(evaluare adj1 (studiu sau studii)).mp.
147
(longitudinal* adj2 (studiu sau studii)).mp.
148
(meta-anal* sau metanal* sau metaanal*).mp.
149
(observaţional adj2 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
150
(prezentare de ansamblu? adj4 (recenzie sau recenzii)).mp.
151
(pragmatic adj2 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
152
(prospectiv* adj2 (studiu sau studii)).mp.
153
(retrospectiv* adj2 (studiu sau studii)).mp.
154
(superioritate adj4 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
155
(adj4 sistematic (recenzie sau recenzii sau prezentare generală sau prezentari generale)).mp.
156
(validare adj1 (studiu sau studii)).mp.
157
cohorta*.mp.
158
placebo*.mp.
159
cantitativ*.mp.
160
cvasialeatorie*.mp.
161
aleatoriu*.mp.
162
cercetare*.hw,pt.
163
semicantitative.mp.
164
Studii de fezabilitate/
165
(fezabilitate adj2 (studiu sau studii)).mp.
166
Proiecte pilot/
167
(pilot adj2 (proiect? sau studiu sau studii sau încercare?)).mp.
168
sau/105-167 [ Studii ]
169
104 și 168 [ CRC + Terapie Fotodinamică + Studii ]
Vă rugăm să găsiți următorul material suplimentar vizualizat și disponibil pentru descărcare prin Figshare în caseta de afișare de mai jos. Acolo unde există mai multe articole, puteți derula prin fiecare filă pentru a vedea fiecare articol separat.
Vă rugăm să rețineți că toate materialele suplimentare au aceeași licență ca și articolul cu care este asociat aici
Context: Terapia fotodinamică (PDT) este utilizată în multe domenii oncologice diferite. De asemenea, în gastroenterologie, unde au fost câteva încercări de tratare atât a leziunii premaligne, cât și a cancerului colorectal avansat. Această revizuire își propune să ofere o privire de ansamblu asupra aplicării PDT în cancerul colorectal în domeniul studiilor clinice pentru a sublinia potențialul curativ și insuficient exploatat al acestuia.
Materiale și metode: A fost revizuită literatura privind PDT pentru cancerul colorectal cu următoarele titluri de subiecte medicale termeni de căutare: cancer colorectal, terapie fotodinamică, studii clinice. Articolele au fost selectate după relevanța lor pentru subiect.
Rezultate: Există multe rezultate pozitive și promițătoare din faza I la II/III pentru utilizarea PDT în cancerul colorectal atât în tumorile mai puțin avansate, cât și în terapia paliativă a leziunilor avansate.
Observații finale: PDT pare a fi o opțiune de tratament sigură și fezabilă pentru cancerul colorectal. Ipotezele teoretice confirmate de multe rezultate ale studiilor preclinice, luând în considerare un număr tot mai mare de studii clinice analizate, ar trebui să conducă la dezvoltarea unor standarde optimizate prin utilizarea PDT în tratamentul cancerului colorectal.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
