Arhive etichetă | cancer Colorectal

Impactul unei intervenții dietetice ketogene în timpul radioterapiei asupra compoziției corpului: IV. Rezultatele finale ale studiului KETOCOMP pentru pacienții cu cancer rectal

Clin Nutr

  •  2021 iulie; 40 (7): 4674-4684. doi: 10.1016 / j.clnu.2021.05.015. Epub 2021 31 mai.

Rainer J Klement 1,  Petra S Koebrunner 2,  Detlef Meyer 3,  Ștefan cancelar 3,  Reinhart A Sweeney 4Afilieri extinde

Abstract

Context și obiective: Obezitatea și masa musculară scăzută sunt asociate cu rezultate mai slabe ale pacienților cu cancer colorectal. Am efectuat un studiu controlat pentru a studia impactul unei diete ketogene (KD) bazată pe alimente naturale versus o dietă standard nespecificată (SD) asupra compoziției corpului la pacienții cu cancer rectal supuși radioterapiei.

Metode: Pacienții cu cancer rectal nemetastazat au fost alocați fie grupului KD (N = 24), fie SD (N = 25) în timpul radioterapiei. Compoziția corpului a fost măsurată săptămânal prin analiza bioimpedanței și analizată folosind modele cu efecte mixte liniare. Răspunsul patologic la pacienții supuși tratamentului neoadjuvant a fost evaluat în momentul intervenției chirurgicale.

Rezultate: Un total de 18 KD și 23 de pacienți cu SD au finalizat studiul și au fost eligibili pentru analiză. Grupul SD nu a experimentat modificări remarcabile în niciun parametru al compoziției corpului. În schimb, pacienții din grupul KD au pierdut cantități semnificative de greutate corporală și masă grasă, în medie 0,5 și 0,65 kg / săptămână (p <0,0001). A existat o pierdere rapidă a apei intracelulare în concordanță cu glicogenul intramuscular inițial și epuizarea apei, dar țesutul muscular scheletic a fost conservat. Răspunsurile tumorale patologice au fost oarecum mai mari în grupul KD, cu un grad mediu de regresie Dworak mai mare (p = 0,072) și un procent mai mare de răspunsuri aproape complete (yT0N0 sau yT1N1) (43 față de 15%, p = 0,116) care aproape a atins statistic semnificație în analiza intenției de a trata (50% față de 14%, p = 0,018).

Concluzii: La pacienții cu cancer rectal supuși radioterapiei curative, un KD a redus semnificativ greutatea corporală și masa de grăsime, păstrând în același timp masa musculară scheletică. Am putea demonstra o tendință pentru KD care contribuie sinergic la răspunsul patologic al tumorii, o constatare în conformitate cu datele preclinice care justifică confirmarea viitoare în studii mai ample.

Înregistrare proces: identificator ClinicalTrials.gov: NCT02516501 , înregistrat la 06 august 2015.

Cuvinte cheie: aminoacizi; Analiza bioimpedanței; Corpuri cetonice; Nutriție; Răspuns patologic.

Declarație privind conflictul de interese

Conflict de interese RJK a primit un onorariu de la compania vitaflo pentru a susține o discuție despre obiectivele și rezultatele preliminare ale studiului KETOCOMP. RJK, PSK și RAS urmează ocazional un KD. Nu există alte conflicte de interese potențiale, în special niciun conflict financiar de interese. Companiile care furnizează probe de produse pentru acest studiu nu au avut nicio influență asupra proiectării, colectării datelor și analizei și niciunul dintre autori nu are nicio relație de afaceri cu aceștia.

Vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv(esofag, gastric, pancreatic, ficat, colorectal) și îmbunătățește PUTERNIC supraviețuirea pacientilor cu PD-L1 seric postoperator ridicat

Abstract

Deoarece s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D sunt localizate în gena PD-L1, suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și, astfel, pentru a modifica timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. A fost efectuată o analiză post-hoc a studiului randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III de la esofag la rect. Nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 au fost măsurate prin ELISA și împărțite în chintile (Q1-Q5). Probele de ser au fost disponibile pentru 396 (95,0%) din studiul inițial. Suplimentarea cu vitamina D a modificat în mod semnificativ ( p = 0,0008) niveluri serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1), în timp ce în mod semnificativ ( p= 0,0001) le-a reglat în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5) și nu le-a reglat în sus sau în jos în chintilele medii (Q2 – Q4). Efectele semnificative ale suplimentării cu vitamina D, comparativ cu placebo asupra decesului (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) și recidiva / deces (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89) au fost observate în cea mai înaltă chintilă (Q5 ) din PD-L1 seric, în timp ce nu s-au observat efecte semnificative în alte chintile ( interacțiunea P = 0,02 pentru deces, interacțiunea P = 0,04 pentru recidivă / deces). Suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ riscul de recidivă / deces la DOAR aproximativ O TREIME in cea mai mare chintilă a PD-L1 seric.

Nutrienți. 2021 iunie; 13 (6): 1987.Publicat online 2021 iunie 9. 

doi:  10.3390 / nu13061987 PMCID: PMC8228230 PMID: 34207794

Suplimentarea cu vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv și îmbunătățește supraviețuirea în cea mai înaltă cvintilă de PD-L1: O analiză post-hoc a studiului controlat aleatorizat AMATERASU

Makoto Morita , 1, Mai Okuyama , Taisuke Akutsu , Hironori Ohdaira , Yutaka Suzuki , 3 și Mitsuyoshi Urashima 1, *Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

Date asociate

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Ligandul de moarte programat 1 (PD-L1) este exprimat pe o parte a celulelor canceroase pentru a suprima imunitatea anti-cancer prin interacțiunea cu receptorul programat de moarte-1 (PD-1) exprimat pe celulele imune [ 1 ]. Într-adevăr, blocarea acestei interacțiuni prin administrarea de anticorpi monoclonali care vizează fie molecula PD-1, fie PD-L1 îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer, cel puțin parțial [ 2 ]. Mai mult, PD-L1 este exprimat în mod constitutiv la niveluri scăzute pe celulele necanceroase, de exemplu, celule care prezintă antigen, celule endoteliale vasculare și celule insulare pancreatice, care pot induce toleranță imună prin menținerea pauzei celulelor imune autoreactive [ 1 ].

Formele legate de membrană ale PD-L1 sunt, de asemenea, exprimate pe suprafața exosomilor, în timp ce formele solubile ale PD-L1 sunt generate ca variante de îmbinare sau prin scindarea proteolitică a formelor legate la membrană și ambele sunt secretate în spațiul extracelular și fluxul de sânge [ 3 , 4 , 5 ]. Astfel, nivelurile totale de PD-L1 seric măsurate prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) pot reflecta suma atât a formelor exosomale, cât și a celor solubile ale PD-L1. PD-L1 seric a fost considerat funcțional și s-a arătat in vitro că induce apoptoza celulelor T CD4 + și CD8 + derivate fie de la un pacient cu cancer, fie de la o persoană sănătoasă [ 6 , 7]. În plus, noi și colegii noștri am raportat că nivelurile serice de PD-L1 au crescut de până la șapte ori la femeile însărcinate, comparativ cu femeile non-însărcinate cu vârstă, și au demonstrat în continuare in vitro că PD-L1 seric crescut al femeilor gravide a suprimat atât reacții imune autogene, cât și alogene, precum și producția de citokine a celulelor imune [ 8 ]. De fapt, o meta-analiză recentă care include un total de 21 de studii a demonstrat că nivelurile serice crescute de PD-L1 au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă a pacienților cu cancer 9 ]. În special, PD-L1 plasmatic postoperator mai mare, dar nu preoperator, în plus față de PD-L1 exosomal, s-a dovedit a fi asociat cu o supraviețuire slabă la pacienții cu cancer gastric [ 10]]. Astfel, nu numai că se bazează pe inhibitori imuni ai punctelor de control, ci și reducerea nivelurilor serice de PD-L1 după operație, este o altă strategie distinctă pentru îmbunătățirea prognosticului pacienților cu cancer. Cu toate acestea, puține strategii sunt adecvate pentru utilizare clinică în acest moment, cu excepția schimbului de plasmă terapeutic [ 11 ].

Vitamina D este un precursor al 1, 25 (OH) D, care este un hormon steroid puternic și s-a raportat că are reguli transcripționale atât pozitive cât și negative ale expresiilor genetice legate de răspunsurile imune înnăscute prin receptorul vitaminei D din celula țintă [ 12 ]. De interes, s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D se află într-o regiune intronică a genei PD-L1 [ 13]]. Cu toate acestea, există puține rapoarte despre interacțiunea dintre PD-L1 seric și vitamina D. Suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și astfel a schimba timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. Noi și colegii noștri am efectuat anterior testul AMATERASU randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III, de la esofag la rect, care au suferit tratament curativ chirurgie [ 14]. Prin efectuarea unei analize post hoc a studiului AMATERASU, scopul acestui studiu a fost astfel de a examina efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice de PD-L1 la 1 an după începerea suplimentelor și asupra supraviețuirii în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. la pacienții cu cancer al tractului digestiv.Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Proiectare de încercare

Acest studiu a fost o analiză post hoc a studiului AMATERASU (UMIN000001977) efectuat în Japonia, ale cărui detalii au fost raportate anterior [ 14]]. Pe scurt, 417 pacienți cu cancer de tract digestiv de la esofag la rect au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a compara efectele suplimentelor de vitamina D3 (2000 UI / zi) și placebo asupra recăderii și / sau decesului la un raport de alocare de 3: 2 la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) între ianuarie 2010 și februarie 2018. Protocolul de încercare a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara , Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)). Consimțământul scris și informat a fost obținut de la fiecare pacient participant înainte de operație.

2.2. Participanți

Detalii despre criteriile de includere și excludere au fost descrise în raportul original [ 14 ]. Pe scurt, studiul a inclus pacienți care nu luau suplimente de vitamina D cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III (esofagian, gastric, intestinal subțire și colorectal) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale curative cu rezecție completă a tumorii. Rezultatul recăderii sau decesului a fost confirmat prin urmărirea ambulatorie regulată. Timpul scurs până la recidivă sau deces a fost calculat din momentul randomizării (adică, timpul de la începerea suplimentelor de studiu).

2.3. Măsurarea nivelurilor serice PD-L1

Probele de ser pentru măsurătorile PD-L1 au fost colectate după intervenția chirurgicală (23 zile, interval interquartil (IQR): 13–43,5 zile) și chiar înainte de începerea suplimentării cu vitamina D / placebo. Nivelul seric al PD-L1 a fost, de asemenea, măsurat la 1 an după începerea suplimentelor cu vitamina D / placebo. Probele de ser au fost depozitate la -80 ° C înainte de utilizare. Nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate de un membru al echipei de cercetare, care era orb la grupurile randomizate și la informațiile clinice, inclusiv rezultatele, care au fost stabilite înainte de analize statistice, folosind kituri ELISA de la Abcam (# ab214565) (Cambridge, MA, SUA ), conform protocoalelor producătorului. Limita inferioară de detecție pentru PD-L1 serică a kitului ELISA a fost de 3,9 pg / mL, iar limita superioară de detecție a fost de 1300 pg / mL.

2.4. Evaluarea altor Covariate

Detaliile analizei subtipurilor histopatologice [ 15 ], analiza proteinei p53, a receptorului de vitamina D (VDR), Ki-67 prin imunohistochimie [ 16 ] și a nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D) biodisponibilă [ 17] au fost descrise în rapoartele anterioare. Subtipurile histopatologice nu s-au exclus reciproc, deoarece ar putea exista mai multe subtipuri; p53-pozitiv a fost definit ca un procent nuclear pozitiv în epiteliul tumorii mai mare de 10%. VDR a fost definit ca un scor folosind un sistem de scor semiquantitativ, iar Ki-67 a fost definit ca procentul pozitiv de colorare nucleară în epiteliul tumorii. Biodisponibil 25 (OH) D a fost calculat utilizând concentrații serice de 25 (OH) D, proteine ​​de legare a vitaminei D, albumină și polimorfisme mono-nucleotidice ale proteinei de legare a vitaminei D.

2.5. Analize statistice

Toți pacienții care au fost randomizați și pentru care au fost disponibile probe reziduale de ser au fost incluși în această analiză. Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica punctele tari ale asocierilor dintre două variabile continue: RHO ≥ 0,4, puternic; 0,4> RHO ≥ 0,2, moderat; și RHO <0,2, slab. Variabilele continue non-parametrice și variabilele dihotomice au fost comparate între grupuri prin testul Mann-Whitney și respectiv testul chi pătrat. Modificările nivelurilor serice de PD-L1 de la momentul inițial la 1 an mai târziu, fie în grupul cu vitamina D, fie în grupul placebo, au fost analizate folosind testul Wilcoxon cu rang semnat.

Rezultatele legate de recidivă și deces au fost evaluate în funcție de grupul de randomizare, dacă au fost sau nu luate suplimente. Efectele vitaminei D și ale placebo asupra riscurilor rezultatelor, adică decesul total și recăderea / decesul, au fost estimate utilizând curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen. A fost utilizat un model de pericole proporționale Cox pentru a determina raporturile de pericol (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC) pentru rezultate. Pentru a evalua efectele suplimentării cu vitamina D asupra recăderii, au fost aplicate funcții de incidență cumulativă, luând în considerare decesele pacienților din alte cauze decât recăderea cancerului ca un risc concurent; regresia riscului concurent a fost efectuată utilizând rapoarte de risc de subdistribuire (SHR) și 95% IC [ 18]]. Când IC 95% nu a inclus 1, HR și SHR au fost considerate semnificative. Pentru a clarifica dacă suplimentarea cu vitamina D diferă semnificativ între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Q1-Q5), p pentru interacțiune a fost analizată pe baza unui model de regresie Cox care include trei variabile (grupul cu vitamina D, cea mai mare quintilă a PD seric -L1 (Q5), și atât grupul de vitamina D, cât și cea mai înaltă chintilă (Q5) din PD-L1 seric) prin teste de interacțiune bidirecțională, comparând subgrupul celui mai mare quintilă din PD-L1 seric și celelalte. Valorile p pentru interacțiunea cu p- 0,05 pe două fețe au fost considerate semnificative. Toate datele au fost analizate folosind Stata 14.0 (StataCorp LP; College Station, TX, SUA).Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Populația de studiu

Dintre cei 417 pacienți cu cancer de tract digestiv cărora li s-a atribuit aleatoriu să primească suplimente de vitamina D ( n = 251, 60%) sau placebo ( n = 166, 40%), rezultatele ELISA pentru PD-L1 seric au fost disponibile pentru 396 (95,0% ) din participanții inițiali la studiul AMATERASU (244 (97,2%) din grupul cu vitamina D și 152 (91,6%) din grupul placebo) deoarece nu au fost prelevați de la pacienți sau epuizați pentru alte studii (figura 1). Cu toate acestea, la 1 an după începerea suplimentelor, numărul probelor serice disponibile de PD-L1 a fost redus în continuare la 319 (80,6%) (198 (81,1%) din grupul cu vitamina D și 121 (79,6%) din grupul placebo), datorat la moarte, transfer la alte spitale, eșantionarea nu a fost prelevată de la pacienți sau eșantioane utilizate pentru alte studii. Urmărirea mediană a acestor 396 de pacienți a fost de 3,5 ani (interval interquartilal (IQR): 2,4-5,4 ani).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Diagrama pacientului prin prezenta analiză post hoc.

3.2. Caracteristicile pacienților stratificate de grupul cu vitamina D și grupul placebo

Caracteristicile pacienților după grupul cu vitamina D și grupul placebo sunt prezentate în tabelul 1. Raportul 3: 2 al atribuirii grupurilor de vitamina D și placebo a fost în general menținut pentru toate variabilele. Dintre cei 396 de participanți, 33% erau femei. Vârsta mediană (IQR) a fost de 66 (60-74) ani, iar indicele de masă corporală mediană a fost de 21,9 (19,8-23,8) kg / m 2 . Procentele de locuri de cancer au fost după cum urmează: esofagian, 9%; gastric, 42%; intestin subțire, 1%; iar colorectal, 48%. Stadiile bolii au fost I, II și III la 44%, 26% și, respectiv, 30% dintre pacienți.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților stratificate prin vitamina D vs. placebo.

n = 396Vitamina D n = 244Placebo n = 152
25 (OH) D, ng / mln = 241n = 152
median2121
IQR a (25-75%)(17-27)(14,5-26)
25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 208n = 132
median4121
IQR a (25-75%)(33–55)(15-27)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / mln = 214n = 136
median1.81.6
IQR a (25-75%)(1.2-2.8)(1.1-2.3)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 177n = 117
median5.02.2
IQR a (25-75%)(3.4-7.5)(1.6-3.3)
Sex, n (%)n = 244n = 152
Masculin171 (70)94 (62)
Femeie73 (30)58 (38)
Vârstă, yn = 244n = 152
median6764
IQR a (25-75%)(61-75)(58-70)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 )n = 242n = 151
median21.922.1
IQR a (25-75%)(19,8-24,0)(20.0–23.7)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)8 (3)7 (5)
Stare comorbidă, n (%)n = 244n = 152
Hipertensiune101 (41)54 (36)
Diabetul zaharat44 (18)21 (14)
Boala endocrină32 (13)16 (11)
Boală arterială coronariană16 (7)2 (1)
Accident vascular cerebral10 (4)6 (4)
Boli renale cronice4 (2)1 (0,7)
Astm3 (1)0 (0)
Boala ortopedică1 (0,4)1 (0,7)
Locul cancerului, n (%)n = 244n = 152
Esofag22 (9)15 (10)
Stomac104 (43)64 (42)
Intestinul subțire1 (0,4)1 (0,7)
Colorectal117 (48)72 (47)
Etapa, n (%)n = 244n = 152
Eu113 (46)61 (40)
II61 (25)43 (28)
III70 (29)48 (32)
Patologie b
Adenocarcinom, n (%)n = 244n = 152
Bine diferențiat137 (56)75 (49)
Moderat diferențiat93 (38)66 (43)
Slab diferențiat43 (18)32 (21)
Celula inelului sigiliu18 (7)22 (14)
Mucinoase18 (7)8 (5)
Papilar11 (5)4 (3)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)20 (8)11 (7)
Expresia P53, n (%)n = 214n = 140
Nici unul35 (16)28 (20)
Exprimat slab:> 0% și <10%43 (20)31 (22)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%30 (14)26 (19)
Supraexprimat: ≥50%106 (50)55 (39)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,59 (28)33 (24)
Cvartila 2,54 (25)35 (25)
Quartile 3,51 (24)35 (25)
Quartile 4,50 (23)37 (26)
Ki67 expresie, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,37 (17)25 (18)
Cvartila 2,76 (36)40 (29)
Quartile 3,30 (14)29 (21)
Quartile 4,71 (33)46 (33)
Chimioterapie adjuvantă, n (%)84 (34)56 (37)

Deschideți într-o fereastră separată

a IQR = Interquartile range. b Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu s-au exclus reciproc.

3.3. Nivelurile serice PD-L1 înainte și după pornirea suplimentelor

Nivelurile serice de PD-L1 au fost evaluate la 396 de pacienți (Figura 2A). Nivelul median (IQR) a fost de 55,5 (44,2-70,2) pg / ml, cu distribuția înclinată spre dreapta. Asocieri puternice între nivelurile serice de PD-L1 înainte și după începerea suplimentelor au fost observate în eșantionul total (Figura 2B), în grupul cu vitamina D (Figura 2C) și în grupul placebo (Figura 2D).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Histograma nivelurilor serice de PD-L1 ( A ). Grafic de împrăștiere între nivelurile pre-serice PD-L1 și post-serice PD-L1 la toți pacienții ( B ), în grupul cu vitamina D ( C ) și în grupul placebo ( D ). Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica puterea asocierii. Ecuația a fost calculată prin analiza de regresie liniară.

3.4. Caracteristicile pacienților stratificate de cvintilele nivelurilor serice PD-L1

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 sunt prezentate în tabel 2. Nu au existat diferențe între nivelurile serice de 25 (OH) D sau nivelurile biodisponibile de 25 (OH) D înainte de intervenția vitaminei D între subgrupuri. Mai mult, distribuția sexului, indicele de masă corporală, istoricul altor tipuri de cancer, afecțiunile comorbide (cu excepția faptului că antecedentele de boală coronariană au fost mai frecvente în Q5 decât în ​​alte chintile), locul cancerului, stadiul, patologia, expresia p53, VDR expresia și chimioterapia adjuvantă nu au fost, de asemenea, diferite. A existat doar o diferență pentru vârstă, care a fost semnificativ mai mare în chintilele superioare.

tabela 2

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1.

Total n = 396Q1 n = 79Q2 n = 80Q3 n = 79Q4 n = 79Q5 n = 79
Mediană (IQR b ), pg / ml55,5 (44,2-70,2)34,4 (26,1–38,7)45,7 (44,2–49,1)55,5 (53,4-58,7)67,3 (64,7-70,2)86,8 (78,8-103,6)
Intervenţie
Vitamina D, n (%)244 (62)54 (68)41 (51)44 (56)48 (61)57 (72)
Placebo, n (%)152 (38)25 (32)39 (49)35 (44)31 (39)22 (28)
25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate21 (16-27)22 (17-28)20 (17-27)20 (14-25)22 (17-28)20 (14-26)
Suplimentarea cu vitamina D21 (17-27)23 (18-28)22 (18-28)19 (15-25)23 (19-30)20 (14-26)
Suplimentarea placebo21 (15-26)21 (16-25)20 (15-27)22 (13-26)21 (14-28)19 (15-26)
25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate33 (21–47)32 (20–47)32 (19–42)32 (21–41)31 (22–47)37 (21-55)
Suplimentarea cu vitamina D.41 (33-55)40 (30-54)40 (35-54)40 (33-54)35 (45-58)44 (35-60)
Suplimentarea placebo21 (15-27)23 (17-30)19 (13-28)22 (16-29)22 (18-25)16 (11-23)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate1,71 (1,18-2,59)1,73 (1,33-2,73)1,79 (1,28-2,62)1,75 (1,04-2,31)1,94 (1,26-2,87)1,45 (1,00-2,16)
Suplimentarea cu vitamina D1,80 (1,23-2,79)1,97 (1,17-3,06)1,95 (1,54-2,74)1,70 (1,14-2,22)2,17 (1,57-3,12)1,52 (1,02-2,48)
Suplimentarea placebo1,63 (1,08-2,28)1,68 (1,53-2,02)1,71 (1,25-2,42)1,90 (0,97-2,62)1,47 (0,97-2,40)1,26 (0,97-1,65)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate3,62 (2,16-6,20)3,59 (2,43-5,05)3,48 (2,00-6,25)3,35 (1,82-5,71)3,93 (2,07–6,94)4,20 (2,16–6,88)
Suplimentarea cu vitamina D.5,05 (3,37-7,51)4,31 (3,25-7,13)4,85 (3,60-7,58)5,21 (3,28–6,96)5,58 (3,43-8,36)6,19 (2,82-7,54)
Suplimentarea placebo2,25 (1,60-3,32)2,43 (1,76-3,64)2,21 (1,27-3,31)2,22 (1,66-3,74)2,84 (1,64-3,55)2,16 (1,41-2,53)
Sex, n (%)
Masculin265 (67)48 (61)47 (59)58 (73)50 (63)62 (78)
Femeie131 (33)31 (39)33 (41)21 (27)29 (37)17 (22)
Vârstă, y
mediană (IQR b )66 (60-74)63 (57-70)64 (59–73)64 (57-70)70 (62-75)72 (64-78)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) d
mediană (IQR b )21,9 (19,8-23,8)22,4 (20,0-24,0)21,4 (20,0–23,5)21,7 (20,4-24,2)21,9 (20,0–23,7)21,6 (19,2-24,1)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)15 (3,8)4 (5.1)3 (3,8)5 (6,3)2 (2,5)1 (1,3)
Stare comorbidă, n (%) a
Hipertensiune155 (39)25 (32)25 (32)41 (52)28 (35)36 (46)
Diabetul zaharat65 (16)11 (14)11 (14)13 (16)12 (15)18 (23)
Boala endocrină48 (12)9 (11)13 (16)11 (14)7 (8,9)8 (10)
Boală arterială coronariană18 (4,5)2 (2,5)3 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)8 (10,1)
Accident vascular cerebral16 (4,0)1 (1,3)2 (2,5)4 (5.1)3 (3,8)6 (7,6)
Boli renale cronice5 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)2. (2,5)3 (3,8)
Astm3 (0,8)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)2 (2,5)
Boala ortopedică2 (0,5)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)
Locul cancerului, n (%) a
Esofag37 (9,3)3 (3,8)6 (7,5)7 (8,9)11 (13,9)10 (12,7)
Stomac168 (42,4)39 (49,4)37 (46,3)29 (36,7)28 (35,4)35 (44,3)
Intestinul subțire2 (0,5)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)
Colorectal189 (47,7)37 (46,8)37 (46,3)42 (53,2)39 (49,4)34 (43,0)
Etapa, n (%) a
Eu174 (43,9)40 (50,6)29 (36,3)38 (48,1)36 (45,6)31 (39,2)
II104 (26,3)19 (24,1)23 (28,8)18 (22,8)21 (26,6)23 (29,1)
III118 (29,8)20 (25,3)28 (35,0)23 (29,1)22 (27,8)25 (31,6)
Patologie, n (%) e
Adenocarcinom
Bine diferențiat212 (53,5)41 (51,9)36 (45,0)47 (59,5)41 (51,9)47 (59,5)
Moderat diferențiat159 (40,2)33 (41 8)34 (42,5)25 (31,6)38 (48,1)29 (36,7)
Slab diferențiat75 (18,9)18 (22,8)22 (27,5)11 (13,9)11 (13,9)13 (16,5)
Celula inelului sigiliu40 (10,1)14 (17,7)9 (11,3)9 (11,4)5 (6,3)3 (3,8)
Mucinoase26 (6,6)3 (3,8)7 (8,8)7 (8,9)1 (1,3)8 (10,1)
Papilar15 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)2 (2,5)4 (5.1)4 (5.1)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)31 (7,8)2 (2,5)5 (6,3)7 (8,9)9 (11,4)8 (10,1)
Expresia P53, n (%) a
Nici unul63 (17,8)13 (19,7)16 (22,5)13 (18,3)13 (17,3)8 (11,3)
Exprimat slab:> 0% și <10%74 (20,9)14 (21,2)19 (26,8)11 (15,5)13 (17,3)17 (23,9)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%56 (15,8)13 (19,7)14 (19,7)12 (16,9)10 (13,3)7 (9,9)
Supraexprimat: ≥50%161 (45,5)26 (39,4)22 (31,0)35 (49,3)39 (52,0)39 (54,9)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%) a
Q1,92 (26,0)20 (30,3)22 (31,0)17 (23,9)17 (22,7)16 (22,5)
Q2,89 (25,1)15 (22,7)17 (23,9)15 (21,1)19 (25,3)23 (32,4)
Q3,86 (24,3)18 (27,3)15 (21,1)20 (28,2)17 (22,7)16 (22,5)
Q4,87 (24,6)13 (19,7)17 (23,9)19 (26,8)22 (29,3)16 (22,5)
Expresia Ki67, n (%) a
Q1,62 (17,5)15 (22,7)16 (22,5)10 (14,1)10 (13,3)11 (15,5)
Q2,116 (32,8)21 (31,8)24 (33,8)28 (39,4)18 (24,0)25 (32,2)
Q3,59 (16,7)15 (22,7)8 (11,3)11 (15,5)15 (20,0)10 (14,1)
Q4,117 (33,1)15 (22,7)23 (32,4)22 (31,0)32 (42,7)25 (35,2)
Chimioterapie adjuvantă, n (%) a140 (35,4)28 (35,4)29 (36,3)28 (35,4)25 (31,6)30 (38,0)

Deschideți într-o fereastră separată

a Procentajele nu pot ajunge la 100% din cauza rotunjirii. b IQR = gama interquartilă. c Nu se măsoară la unii pacienți. d Nu se măsoară la unii pacienți. Calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri la pătrat. e Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu au fost reciproc exclud reciproc.

3.5. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice PD-L1

Efectele suplimentării cu vitamina D, precum și cu placebo, asupra nivelurilor serice de PD-L1 au fost comparate între suplimentarea pre (= după operație și chiar înainte de începerea suplimentului) și post (= 1 an după începerea suplimentului) în fiecare chintilă a serului Nivelul PD-L1 (Figura 3). În cea mai mică chintilă (Q1), suplimentarea cu vitamina D a crescut semnificativ nivelurile serice de PD-L1 ( p = 0,0008), fără modificări semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, în cea mai înaltă chintilă (Q5), suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ nivelurile serice de PD-L1 serice ( p = 0,0001), în ciuda modificărilor semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, suplimentarea cu vitamina D nu a reglat nivelul de ser PD-L1 în sus sau în jos în chintilele medii (Q2, Q3 și Q4) și în eșantionul total (toate chintilele).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Graficul cutiei de modificări ale nivelurilor serice de PD-L1 în grupul placebo și grupul cu vitamina D comparat ( A ) pentru subgrupul primei chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru subgrupul celei de-a doua chintile PD -Nivele L1 (Quintila 2), ( C ) pentru subgrupul celei de-a treia chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru subgrup din a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1 (Quintila 5), ​​( F ) Suma 1-a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1. Pre = după operație și chiar înainte de a începe suplimentele; Post = 1 an după începerea suplimentării. Modificările între pre și post au fost evaluate cu testul Wilcoxon cu rang semnat.

3.6. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de deces

În primul rând, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-ului de deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 4). Un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,34; IC 95% 0,12-0,92). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D asupra HR-ului de deces nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1-Q4). A existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,04), chiar și la ajustarea multivariată cu (1) vârstă, (2) sex, (3) indicele de masă corporală, (4) site-uri de cancer, adică esofagian, gastric și intestinal subțire plus cancere colorectale, (5) stadiu, (6) chimioterapie adjuvantă și (7) pozitivitate p53 ( p pentru interacțiune = 0,02).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Curbele cumulative de pericol pentru moarte. Curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen ( A ) pentru deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 2), ( C ) pentru deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintile 5), ( F ) pentru deces în subgrupul sumelor de Quintile 1 până la Quintile 4 nivelurile serice de PD-L1. HR = Raportul de pericol; CI = Interval de încredere.

3.7. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de recidivă sau deces

Apoi, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-urilor de recidivă sau deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 5). În mod similar, un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,37; IC 95% 0,15-0,89). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1 – Q4). Nu a existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,14), dar a devenit semnificativă prin ajustarea cu aceleași șapte variabile ( p pentru interacțiune = 0,04).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 5

Curbele cumulative de pericol pentru recidivă sau deces. Curbele de pericol cumulative Nelson-Aalen ( A ) pentru recidivă sau deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 ( Quintila 2), ( C ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4 ), ( E ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 5), ​​( F) pentru recidivă sau deces în subgrupul sumei de Quintile 1 la Quintile 4 a nivelurilor serice de PD-L1. HR = Raport de pericol; CI = Interval de încredere.

În cele din urmă, efectele suplimentării cu vitamina D asupra SHR-urilor de recidivă au fost comparate în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. Nu s-au observat efecte semnificative ale vitaminei D, comparativ cu placebo, la toate chintilele (Q1 HR 1,16, 95% CI 0,30-4,40; Q2 HR 0,39, 95% CI 0,13-1,13; Q3 HR 1,24, 95% CI 0,48-3,22; Q4 HR 1,23, IC 95% 0,46-3,29; și Q5 HR 0,45, IC 95% 0,16-1,29).Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu clinic, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1). Acest lucru pare a fi în concordanță cu rezultatele cercetărilor experimentale care au arătat că vitamina D exprimă în mod regulat expresia PD-L1 în celulele epiteliale și mieloide [ 13 ]. În schimb, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5). Astfel, vitamina D poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare privind reglarea expresiei PD-L1 prin suplimentarea cu vitamina D.

Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces total, precum și de recidivă sau deces, la o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4, și nu modifica riscul de recidivă. Deoarece nivelurile serice de PD-L1 au crescut într-o manieră dependentă de vârstă în prezentul studiu și un raport anterior [ 19 ], s-a făcut ajustarea multivariată, inclusiv vârsta, și a arătat că acestea au rămas semnificative. În studiul de față, efectele interacțiunii dintre vitamina D și cea mai înaltă chintilă a PD-L1 seric au fost observate pentru rezultatul decesului, mai degrabă decât al recăderii. Inhibitorii punctelor de control imunitari par să îmbunătățească supraviețuirea generală, mai degrabă decât supraviețuirea fără progresie [ 20 , 21 , 22]. Cu toate acestea, modul în care PD-L1 este asociat cu decesul mai degrabă decât cu recidiva pacienților nu a fost încă elucidat. Atât studiile SUNSHINE [ 23 ], cât și AMATERASU [ 14 ] nu au arătat semnificație în rezultatele primare, deși metaanalize recente ale RCT/ ECA au sugerat că suplimentarea cu vitamina D a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer 24 , 25 , 26 , 27 ]. S-a emis ipoteza că suplimentarea cu vitamina D reduce în principal riscul de deces total, cel puțin parțial prin îmbunătățirea imunității împotriva cancerului și poate prin menținerea latentei țesuturilor canceroase prin reducerea nivelurilor serice de PD-L1.

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, PD-L1 exosomal nu a fost măsurat în acest studiu. Cu toate acestea, nu numai PD-L1 exosomal, ci și PD-L1 plasmatic total a fost puternic asociat cu supraviețuirea pacienților cu cancer gastric [ 10 ]. În al doilea rând, nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate numai după operație, dar nu înainte de operație. Cu toate acestea, nivelurile postoperatorii, mai degrabă decât preoperatorii, au fost raportate a fi asociate cu supraviețuirea pacienților cu cancer [ 10]. În al treilea rând, acest studiu a efectuat o analiză exploratorie care nu a fost pre-specificată în protocolul original al studiului AMATERASU și, prin urmare, trebuie interpretată cu prudență. În al patrulea rând, analizele subgrupurilor de chintile pot crește probabilitatea de eroare de tip I datorită comparațiilor multiple. Un ghid recent pentru raportarea statistică recomandă înlocuirea valorilor p cu estimări ale efectelor, cum ar fi HR și 95% IC, atunci când nici protocolul, nici planul de analiză statistică nu au specificat metode utilizate pentru ajustarea multiplicității [ 28 ]. Astfel, valorile p au fost evitate în prezentul studiu, cu excepția calculării pvalori pentru interacțiune și pentru modificări ale nivelurilor serice de PD-L1; în schimb, 95% CI au fost utilizate pentru a determina semnificația. În al cincilea rând, deoarece studiul AMATERASU a fost realizat în Japonia, pacienții erau asiatici, majoritatea cancerelor esofagiene erau carcinoame cu celule scuamoase, incidența cancerului gastric era încă relativ ridicată, iar nivelurile optime de 25 (OH) D și biodisponibil 25 (OH) ) D ar putea fi diferit de cele din alte grupuri de populație. Astfel, rezultatele acestui studiu nu sunt neapărat generalizabile pentru alte populații. În al șaselea rând, populația studiată a inclus pacienți cu un amestec de cancere cu diferențe biologice și clinice.Mergi la:

5. Concluzii

Suplimentarea cu vitamina D, în comparație cu placebo, poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea nivelurile serice de PD-L1 atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces din toate cauzele, precum și de recidivă sau deces, la aproximativ o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4. Sunt necesare studii suplimentare pentru a explora mecanismele funcției bimodale a vitaminei D în secreția serului PD-L1 pentru a dezvolta potențiale oportunități terapeutice prin suplimentarea vitaminei D.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să le mulțumească lui Masumi Chida și Tomomi Ishikawa pentru realizarea de microarraysuri de țesut și colorare la Departamentul de Patologie, Universitatea Internațională de Sănătate și Spitalul de Bunăstare (Otawara, Japonia); Yasuko Otsuki în calitate de coordonator de cercetare clinică la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Japonia); și Haruka Wada pentru gestionarea datelor și monitorizarea datelor la Divizia de Epidemiologie Moleculară, Școala de Medicină a Universității Jikei (Tokyo, Japonia).Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, MU; metodologie, MM și MO; analiza formală, MM și MU; resurse, HO și YS; curarea datelor, TA; scriere – pregătirea inițială a schiței, MM și MU; scris – recenzie și editare, MO, TA, HO și YS; achiziție de finanțare, MU și MM Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei în cadrul Programului susținut de Japonia pentru Fundația de Cercetare Strategică la Universitățile Private, JSPS KAKENHI Grant Number 20H03537 (către M. Urashima) și Jikei University Research Fond pentru studenți absolvenți (către M. Morita).Mergi la:

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)).Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date disponibile publicului au fost analizate în acest studiu. Aceste date pot fi găsite aici: https://upload.umin.ac.jp/cgibin/icdr/ctr_menu_form_reg.cgi?recptno=R000002412 (accesat la 5 aprilie 2019).Mergi la:

Conflicte de interes

Makoto Morita este angajat de Pfizer Japan Inc., dar această lucrare a fost realizată independent de munca sa pentru acea companie. Autorii nu declară niciun conflict de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Boussiotis VA Aspecte moleculare și biochimice ale căii punctului de control PD-1. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 767–778. doi: 10.1056 / NEJMra1514296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Dezvoltarea inhibitorilor PD-1 și PD-L1 ca formă de imunoterapie împotriva cancerului: o revizuire cuprinzătoare a studiilor de înregistrare și a considerațiilor viitoare. J. Imunother. Cancer. 2018; 6 : 8. doi: 10.1186 / s40425-018-0316-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Zhu X., Lang J. PD-1 și PD-L1 solubile: semnificație predictivă și prognostică în cancer. Oncotarget. 2017; 8 : 97671–97682. doi: 10.18632 / oncotarget.18311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Romero Y., Wise R., Zolkiewska A. Prelucrarea proteolitică a PD-L1 de către proteazele ADAM în celulele cancerului de sân. Cancer Immunol. Imunother. 2020; 69 : 43–55. doi: 10.1007 / s00262-019-02437-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Orme JJ, Jazieh KA, Xie T., Harrington S., Liu X., Ball M., Madden B., Charlesworth MC, Azam T., Lucien F., și colab. ADAM10 și ADAM17 scindează PD-L1 pentru a media rezistența inhibitorului PD- (L) 1. OncoImmunology. 2020; 9 : 1744980. doi: 10.1080 / 2162402X.2020.1744980. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Frigola X., Inman BA, Lohse CM, Krco CJ, Cheville JC, Thompson RH, Leibovich B., Blute ML, Dong H., Kwon ED Identificarea unei forme solubile de B7-H1 care păstrează activitatea imunosupresivă și este asociată cu carcinom cu celule renale agresive. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 1915–1923. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Frigola X., Inman BA, Krco CJ, Liu X., Harrington SM, Bulur PA, Dietz AB, Dong H., Kwon ED Solubil B7-H1: Diferențe de producție între celulele dendritice și celulele T. Immunol. Lett. 2012; 142 : 78–82. doi: 10.1016 / j.imlet.2011.11.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Okuyama M., Mezawa H., Kawai T., Urashima M. PD-L1 solubil crescut în serul femeilor însărcinate suprimă reacția imună. Front Immunol. 2019; 10 : 86. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Li X., Zheng Y., Yue F. Valoarea prognostică a ligandului de moarte celulară programată solubil-1 (sPD-L1) în diverse tipuri de cancer: o meta-analiză. Ţintă. Oncol. 2021; 16 : 13–26. doi: 10.1007 / s11523-020-00763-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Li G., Wang G., Chi F., Jia Y., Wang X., Mu Q., Qin K., Zhu X., Pang J., Xu B., și colab. EV PD-L1 plasmatic postoperator mai mare prezice o supraviețuire scăzută la pacienții cu cancer gastric. J. Imunother. Cancer. 2021; 9 : e002218. doi: 10.1136 / jitc-2020-002218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Orme JJ, Enninga EAL, Lucien-Matteoni F., Dale H., Burgstaler E., Harrington SM, Ball MK, Mansfield AS, Park SS, Block MS, și colab. Schimbul de plasmă terapeutic elimină veziculele extracelulare PD-L1 și PD-L1 pozitive circulante. J. Imunother. Cancer. 2020; 8 : e001113. doi: 10.1136 / jitc-2020-001113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Feldman D., Krishnan AV, Swami S., Giovannucci E., Feldman BJ Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat. Pr. Rac. 2014; 14 : 342–357. doi: 10.1038 / nrc3691. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Dimitrov V., Bouttier M., Boukhaled G., Salehi-Tarbar R., Avramescu RG, Memari B., Hasaj B., Lukacs GL, Krawczyk CM, White JH Hormonal vitamin D up-regulates specific tisular PD- Expresia glicoproteinei de suprafață L1 și PD-L2 la om, dar nu la șoareci. J. Biol. Chem. 2017; 292 : 20657–20668. doi: 10.1074 / jbc.M117.793885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Urashima M., Ohdaira H., Akutsu T., Okada S., Yoshida M., Kitajima M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv. JAMA. 2019; 321 : 1361–1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Yonaga H., Okada S., Akutsu T., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Modificarea efectului suplimentării cu vitamina D prin caracteristici histopatologice asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv: analiza post-hoc a AMATERASU randomizat Studiu clinic. Nutriție. 2019; 11 : 2547. doi: 10.3390 / nu11102547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Akutsu T., Okada S., Hirooka S., Ikegami M., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Efectul vitaminei D asupra supraviețuirii fără recidive într-un subgrup de pacienți cu tract digestiv p53 proteic-pozitiv Cancer: O analiză post-hoc a procesului AMATERASU. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2020; 29 : 406–413. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-19-0986. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Urashima M., Okuyama M., Akutsu T., Ohdaira H., Kaji M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv cu niveluri reduse de 25-hidroxivitamină D biodisponibilă: o analiză post-hoc al studiului clinic randomizat AMATERASU. Racii. 2020; 12 : 347. doi: 10.3390 / cancers12020347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Fine JP, Gray RJ Un model de pericole proporționale pentru subdistribuirea unui risc concurent. J. Am. Stat. Conf. Univ. 1999; 94 : 496-509. doi: 10.1080 / 01621459.1999.10474144. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Chen Y., Wang Q., Shi B., Xu P., Hu Z., Bai L., Zhang X. Dezvoltarea unui sandwich ELISA pentru evaluarea PD-L1 solubil (CD274) în seruri umane de diferite vârste ca precum și supernatanti ai liniilor celulare PD-L1 +. Citokine. 2011; 56 : 231–238. doi: 10.1016 / j.cyto.2011.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Hellmann MD, Paz-Ares L., Caro RB, Zurawski B., Kim S.-W., Costa EC, Park K., Alexandru A., Lupinacci L., De la Mora JE, și colab. Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 2020–2031. doi: 10.1056 / NEJMoa1910231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Schmid P., Adams S., Rugo HS, Schneeweiss A., Barrios CH, Iwata H., Diéras V., Hegg R., Im S.-A., Wright GS, și colab. Atezolizumab și Nab-Paclitaxel în cancerul de sân avansat triplu-negativ. N. Engl. J. Med. 2018; 379 : 2108-2121. doi: 10.1056 / NEJMoa1809615. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M., Long GV, Atkinson V., Dalle S., Haydon A., Lichinitser M., Khattak A., Carlino MS, și colab. Pembrolizumab adjuvant versus placebo în melanom în stadiul III rezecat. N. Engl. J. Med. 2018; 378 : 1789–1801. doi: 10.1056 / NEJMoa1802357. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Ng K., Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM, Rubinson DA, Schrag D., Miksad R., Bullock AJ, și colab. Efectul suplimentării cu doză standard față de doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic. JAMA. 2019; 321 : 1370–1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Akutsu T., Kitamura H., Himeiwa S., Kitada S., Akasu T., Urashima M. Vitamina D și supraviețuirea cancerului: suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer? Curr. Oncol. Rep. 2020; 22 : 62. doi: 10.1007 / s11912-020-00929-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Vaughan-Shaw PG, Buijs LF, Blackmur JP, Theodoratou E., Zgaga L., Din FVN, Farrington SM, Dunlop MG. studii randomizate controlate. Fr. J. Rac. 2020; 123 : 1705–1712. doi: 10.1038 / s41416-020-01060-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Keum N., Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 2019; 30 : 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Zhang Y., Fang F., Tang J., Jia L., Feng Y., Xu P., Faramand A. Asocierea între suplimentarea și mortalitatea cu vitamina D: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ. 2019; 366 : l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Harrington D., D’Agostino RB, Gatsonis C., Hogan JW, Hunter DJ, Normand S.-LT, Drazen JM, Hamel MB New Guidelines for Statistical Reporting in the Journal. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 285–286. doi: 10.1056 / NEJMe1906559. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Metformina pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Abstract

Diabetul zaharat de tip 2 și cancerul au mulți factori de risc. Efectele pleiotropice ale insulinei dependente și independente de insulină ale metforminei pot inhiba căile care sunt frecvent amplificate în țesutul neoplazic. În special, modularea inflamației, metabolismului și stoparea ciclului celular sunt potențiale ținte terapeutice ale cancerului utilizate de metformină pentru a spori efectele anticanceroase ale chimioterapiei. Studii in vitro și in vivomodelele au demonstrat potențialul metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile sistemului digestiv (DS). Prin urmare, aceste aspecte au fost luate în considerare în multe studii clinice privind cancerul.

Studiile de caz-control și de cohortă și metaanalizele asociate au evaluat riscul de cancer (sistm digestiv) DS și utilizarea metforminei, în special în cancerul colorectal, cancerul pancreatic și carcinomul hepatocelular. Majoritatea studiilor clinice au demonstrat rolul protector al metforminei în riscul de cancer DS și ratele de supraviețuire. Pe de altă parte, abilitatea metforminei de a spori acțiunile chimioterapiei pentru cancerele gastrice și biliare este încă de investigat.Acest articol trece în revistă constatările actuale cu privire la mecanismele anticanceroase ale metforminei și a aparatului acesteia din studiile preclinice și în curs de desfășurare a tumorilor maligne ale DS.

Sfat de bază: Modularea funcției celulare în neoplazic și în jurul țesutului micro-mediu sunt posibile ținte de cancer utilizate de metformină pentru a crește rezultatele antitumorale ale chimioterapiei. Aici revizuim studiile care au demonstrat probabilitatea metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile gastrointestinale.

World J Gastroenterol. 2021 7 mai; 27 (17): 1883–1904.Publicat online 2021 mai 7. 

doi:  10.3748 / wjg.v27.i17.1883 PMCID: PMC8108031 PMID: 34007128

Reutilizarea metforminei pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Ademar Dantas Cunha Júnior , Arinilda Campos Bragagnoli , Felipe Osório Costa și José Barreto Campello Carvalheira

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

INTRODUCERE

Diabetul zaharat de tip 2 (DM2) și cancerul au mai mulți factori de risc [ 1 ]. În special, obezitatea și sindromul metabolic, cu conexiunile lor biologice inerente, cum ar fi hiperinsulinemia [ 2 ] și inflamația cronică [ 3 ]. Mai mult, unele medicamente antihiperglicemiante (de exemplu , sulfoniluree și insulină) utilizate pentru tratamentul DM2 pot crește riscul de cancer [ 4 ]. În special, obezitatea centrală, inactivitatea fizică și poate un raport dietetic scăzut de grăsimi polinesaturate / grăsimi saturate sunt factori de risc majori pentru rezistența la insulină și hiperinsulinemie și par a fi legate de riscul de cancer [ 5 ]. Toate acestea au fost recunoscute ca unelte propuse care dețin relațiile respective [ 6– 9 ]. Studiile epidemiologice și meta-analizele au sugerat că pacienții cu DM2 au o incidență și o mortalitate mai mari din cauza tumorilor maligne [ 10 , 11 ], inclusiv a cancerelor sistemului digestiv (DS) [ 12 – 15 ].

Metformina este un medicament hipoglicemiant oral bine cunoscut, care aparține clasei biguanidelor și a fost utilizat pentru tratarea DM2 de aproape un secol [ 16 ]. Important, acei pacienți cu DM2 cu utilizare pe termen lung a metforminei au o incidență tumorală scăzută și o mortalitate mai mică asociată cancerului [ 17 – 21 ]. Mai mult, cercetări recente indică faptul că metformina poate avea activitate anticanceroasă directă împotriva multor celule tumorale, inclusiv a celulelor stem tumorale [ 22 , 23 ], prin urmare, efectuând efecte pleiotrope atât în ​​celula canceroasă cât și în microambientul neoplazic [ 24 ]. Mecanismele lor potențiale sunt dependente de insulină [ viareceptor al factorului de creștere a insulinei (IGF), fosfatidil inozitol 3 kinază (PI3K) și țintă Akt / mamifer de rapamicină (mTOR)] [ 25 , 26 ] și independent de insulină [ prin adenozin kinază monofosfat (AMPK), complex de scleroză tuberoasă (TSC) ) și mTOR] [ 27 , 28 ]. Mai mult, promovează punctele de control metabolice legate de imunitatea antitumorală în celulele T, celulele canceroase, precum și asociate cu celulele imunosupresoare din mediul tumoral [ 29 ]. În plus, ar putea interfera cu microbiota intestinală și poate avea impact sistemic asupra metabolismului corpului [ 30 , 31]. Acest articol își propune să revizuiască rațiunea metforminei ca un medicament care ar putea fi refăcut pentru tratamentul cancerului DS.Mergi la:

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL METFORMINEI CA AGENT ANTICANCER

Au fost sugerate două mecanisme potențiale pentru acțiunea antineoplazică a metforminei (Figura ​(Figura 1).1). În primul rând, metformina poate activa direct AMPK, rezultând în inhibarea semnalizării Akt / mTOR în aval și în consecință suprimarea proliferării celulare [ 32 , 33 ]. În al doilea rând, reducerile concentrațiilor de insulină circulantă și IGF induse de metformină pot reduce activarea axei de semnalizare a receptorilor IGF, rezultând o scădere a promovării creșterii și a mitogenezei [ 2 , 34 ]. Prin urmare, efectele anticanceroase ale metforminei sunt mediate printr-o îmbunătățire sistemică a mediului metabolic sau direct asupra celulelor tumorale [ 35 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJG-27-1883-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Prezentare generală a mecanismelor celulare ale metforminei în cancer.Metformina inhibă complexul I de mitocondrie, stimulează calea de semnalizare a protein-kinazei activată cu adenozină monofosfat și / sau inhibă calea de semnalizare a insulinei. Liniile albastre reprezintă căile activate, în timp ce liniile roșii reprezintă căile inhibitoare. AMPK: proteina kinază activată cu adenozină monofosfat; ACC: Acetil-CoA carboxilaza; HIF-1α: factor alfa inductibil la hipoxie-1 alfa; IGF: Factorul de creștere a insulinei; IGF-1: Factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R: receptor al factorului de creștere-1 asemănător insulinei; IR: receptor de insulină; IL-1: Interleukină 1; IL-6: Interleukin-6; NF-κB: factor nuclear kappa; OCT1: Transportor de cationi organici 1; ROS: Specii reactive de oxigen; STAT: traductor de semnal și activator de transcriere; AMP: monofosfat de adenozină; ATP: trifosfat de adenozină; PI3K: fosfoinozidă 3-kinază; mTOR: țintă mecanicistă a rapamicinei.

Schimbarea metabolică intracelulară vizibilă cauzată de metformină este acumularea scăzută de intermediari glicolitici și o scădere coordonată a intermediarilor ciclului acidului tricarboxilic (TCA) [ 36 , 37 ]. Mai mult, activarea AMPK reduce expresia genei acidului gras sintetaza (FAS) în sinteza acizilor grași [ 32 ]. Mai mult, metformina oferă alte efecte antitumorale directe prin (1) scăderea factorilor de transcripție a proteinelor specifice (Sp) și a proteinelor oncogene legate de Sp [ 38 , 39 ]; (2) oncogenă c-Myc dependentă de AMPK descrescătoare; (3) creșterea altor miARN, cum ar fi mir33a [ 40 ]; (4) creșterea altor miARN, cum ar fi miR-26a [ 41]; (5) reducerea speciilor endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat [ 42 ]; (6) reducerea expresiei Sonic Hedgehog [ 43 ]; (7) reducerea expresiei factorului angiogen CCN1, care inhibă invazia indusă de factorul 1 derivat din celula stromală și reducerea nivelurilor receptorului de chemokină de tip 4 [ 44 ]; și (8) inhibarea activității Rac1 GTPase [ 45 ]. În cele din urmă, metformina ar putea interfera cu microbiota intestinală [ 30 , 31 ], precum și să interfereze cu echilibrul dintre celulele T și celulele imunosupresoare asociate în mediul tumoral [ 29 ].

Efecte dependente de insulină sau indirecte

O cale centrală de transducție a semnalului implicată în cancer este calea PI3K / Akt / mTOR, care, atunci când este hiperactivată, duce la dereglarea supraviețuirii și a creșterii celulare [ 28 , 46 , 47 ]. IGF-1 este un mitogen mai puternic decât insulina și, la fel ca insulina, se leagă de receptorul său special al factorului de creștere și stimulează creșterea celulară și activitatea anti-apoptotică prin semnalizarea MAPK / ERK sau Ras / Raf / MEK / ERK și PI3K / Akt / mTOR [ 2 , 34 ]. În plus, IGF-1 inhibă PTEN, o fosfatază care dezactivează PI3K / Akt / mTOR [ 2]. Mecanismele indirecte de acțiune a metforminei includ inhibarea gluconeogenezei hepatice și stimularea absorbției periferice a glucozei, ceea ce duce în cele din urmă la scăderea nivelului de glucoză din sânge și insulină. Astfel, cel mai evident mecanism al metforminei insulino-dependente implică scăderea nivelului de insulină, ceea ce reduce legarea insulinei la receptorul de insulină (IR), inhibând creșterea tumorii [ 48 ]. O reducere a nivelurilor de insulină / IGF-1 este, cel puțin parțial, implicată în activitatea antiproliferativă a metforminei [ 49 ]. În plus, metformina reglează în jos IGF-R și IR prin scăderea activității promotorului genelor receptorilor cu inhibarea ulterioară a semnalizării Akt / mTOR și MAPK / ERK [ 50 , 51 ].

Efecte directe sau independente de insulină

Metformina activează AMPK prin inhibarea complexului mitocondrial I, ceea ce duce la afectarea funcției mitocondriale, scăderea sintezei adenozin trifosfatului, creșterea adenozin monofosfatului și fosforilarea și activarea ulterioară de către LKB1 [ 52 ]. AMPK activat apoi fosforilează TSC2, care reglează negativ activitatea mTOR [ 53 ]. Activarea LKB1 și AMPK, stabilizarea TSC1-TSC2 indusă de AMPK (inhibitor al Rheb, un activator mTORC1) și activarea supresorului tumoral p53 [ 54 ]. Mai mult, independent de AMPK, metformina împiedică mTORC1 prin creșterea expresiei dependente de p53 a REDD1 și reprimarea Rags [ 55]. Metformina întârzie, de asemenea, transformarea prin inhibarea mediatorilor răspunsului inflamator, incluzând factorii de transcripție (factorul nuclear kappa, transductor de semnal și activator al transcripției 3 și semnalizarea cutiei Forkhead O) și reglarea descendentă a Lin28B, majoritatea membrilor familiei Let-7 miARN și molecule inflamatorii [interleukina (IL) -1α, IL-1β, IL-6 și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF)] [ 56 ].

Metformina are alte acțiuni mediate de AMPK care pot fi implicate în cancer. Prin activarea AMPK, metformina determină suprimarea expresiei genei FAS, care este implicată în sinteza acizilor grași, rezultând lipogeneza redusă, oxidarea crescută a acizilor grași și proliferarea celulară scăzută [ 32 , 57 ]. Activarea AMPK modulează, de asemenea, ciclina D1 (proteina ciclului celular), p21 și p27 (proteina kinază dependentă de ciclină), care contribuie în continuare la efectele sale anti-cancer [ 55 , 58 ]. Interesant, metformina poate acționa ca un chemosensibilizator, de exemplu, crescând sensibilitățile 5-fluorouracil (5-FU) și paclitaxel ale liniilor celulare canceroase [ 59 , 60]. Capacitatea metforminei de a deconecta lanțul de transport al electronilor prin inhibarea complexului I (NADH dehidrogenază) induce puternic moartea celulelor atunci când glucoza este limitată. Metformina reduce, de asemenea, activarea hipoxică a factorului de inducere a hipoxiei (HIF-1), sugerând că efectele metforminei sunt crescute în condiții hipoglicemiante și hipoxice [ 61 ].

Alte mecanisme

Ca medicament care controlează metabolismul, metformina promovează o scădere coordonată a intermediarilor ciclului TCA, inclusiv succinat, fumarat, malat, citrat și α-cetoglutarat [ 36 , 37 ]. S-a demonstrat că dependența celulelor neoplazice de metabolismul glutaminei este reprogramată de calea oncogenă Kras printr-o singură cale care implică transaminaza glutamico-oxaloacetică serică, care menține stările redox celulare esențiale pentru mitocondrii și oferă ținte terapeutice inovatoare în combinație cu metformina [ 62]. ].

Metformina poate exercita activitate antitumorală prin creșterea celulelor T CD8 + [ 63 , 64 ]. Ar putea inhiba apoptoza limfocitelor infiltrante tumorale CD8 + și preveni epuizarea imună [ 63 , 65 ]. Mai mult, metformina ar putea ajusta profilul de expresie al punctelor de control imune [ 66 ], cum ar fi ligandul de moarte programat 1, în contextul neoplasmului [ 37 ], sugerând astfel că o combinație de metformină ar putea avea potențialul de a spori puterea imunoterapiei cancerului [ 63 ].

Există dovezi că modificările epigenomice ale metforminei pot contribui la proprietățile sale anticancer [ 67 ]. Metformina ar putea regla activitatea a numeroase enzime modificatoare epigenetice, în principal prin modularea activării AMPK. AMPK activat poate fosforila mai multe substraturi, cuprinzând enzime epigenetice, cum ar fi histona acetiltransferazele (HAT), histona deacetilazele de clasă II (HDAC) și ADN metiltransferazele (DNMT), rezultând de obicei inhibarea lor; cu toate acestea, activitatea HAT1 poate fi crescută. Metformina a fost, de asemenea, legată de expresia diminuată a diferitelor histone metiltransferaze [ 68 ], sporind activitatea clasei III HDAC SIRT1 și minimizând influența inhibitorilor DNMT [ 69 , 70 ].Mergi la:

STUDII METFORMIN ÎN MALINJANȚELE SISTEMULUI DIGESTIV

Metformina în cancerul colorectal

Linii celulare și modele animale: Metformina promovează oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în liniile celulare de cancer colorectal (CRC). De asemenea, scade expresia c-Myc și determină o reglare descendentă a IGF-1R [ 71 ]. În consecință, reglarea în sus a receptorului adenozinei A1 induce apoptoza [ 72 ]. În plus, s-a demonstrat că metformina îmbunătățește activitatea genei Sprouty2 , care suprimă creșterea cancerului de colon [ 73 ].

Combinația de metformină cu 5-FU a fost investigată pe linia celulară SW620 CRC și la pacienții cu DM2. Studiul a arătat că tratamentul cu metformină plus 5-FU a inhibat semnificativ proliferarea celulelor SW620 în comparație cu cea din monoterapie. În plus, examinarea a 86 de probe de țesut CRC obținute de la pacienții cu DM2 a relevat că tratamentul cu metformină a scăzut proporția tumorilor slab diferențiate [ 74 ]. Mai mult, un efect sinergic al 5-FU și metforminei a fost observat într-o linie celulară rezistentă la 5-FU [ 74 ] și celule CRC cu radiosensibilizator al metforminei, cu supraviețuire redusă a celulelor rezistente la ionizare [ 75]]. În mod consecvent, asocierea oxaliplatinei, 5-FU și metforminei a demonstrat, de asemenea, o activitate antitumorală superioară în celulele chimorezistente HT-29 și HCT-116 în comparație cu cea cu medicamentele separat [ 76 ].

În 1977, a fost raportat mai întâi că fenformina inhibă imunosupresia metabolică la șobolani [ 77 ]. De atunci, mai multe rapoarte au demonstrat că metformina are atât activități chimiopreventive, cât și terapeutice la modelele animale de CRC. De exemplu, șoarecii ApcMin / + tratați cu metformină au prezentat polipi semnificativ mai mici [ 78 ], iar modelele animale induse de carcinogen care au primit metformină au avut o reducere a focarelor de criptă aberante [ 79 ], indicând efectul chemopreventiv al metforminei. Mai mult, asocierea metforminei cu vitamina D3 a demonstrat un efect chemopreventiv împotriva CRC indusă de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) la șobolani și CRC asociată colitei indusă de DMH-dextran de sulfat de sodiu la șoareci [ 80]. Pe de altă parte, tratamentul cu metformină, 5-FU și oxaliplatină a demonstrat efecte antiproliferative superioare la șoarecii SCID care au CRC [ 76 ]. În modelele avatar, metformina a suprimat creșterea tumorii la xenogrefele derivate de pacient cu 50% [ 81 ]. În același studiu, când metformina a fost combinată cu 5-FU, creșterea tumorii a fost inhibată până la 85% [ 81 ].

Utilizarea clinică a metforminei

Riscul de metformină și cancer colorectal CRC: așa cum se arată în tabel​Tabelul 11multe studii de caz de control și de cohortă și meta-analize asociate au evaluat riscul de cancer DS și utilizarea metforminei. În mod specific, un risc scăzut de CRC a fost găsit în majoritatea studiilor 82 – 86 ], dar nu a fost găsită nicio asociere sau un risc crescut de CRC în unele dintre ele [ 87 – 91 ]. Deși aceste rezultate diferite pot fi legate de prejudecăți, un studiu amplu de cohortă care a folosit metode adecvate pentru a minimiza prejudecățile a concluzionat, de asemenea, că utilizarea metforminei a scăzut riscul de CRC92 ].

tabelul 1

Studii clinice selectate ale metforminei asupra chimioprevenției cancerelor sistemului digestiv

Ref.Proiectarea studiului și populațiaCriterii de includereIntervenții combinate / medicamentePrincipalele descoperiri
Grupuri de comparațieEstimări de risc și IC 95%
Cancer colorectal
Cardel și colab. [ 82 ], 2014Studiu caz-control. Cazuri-controale: 2088: 9060Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,83 (0,68-1,00)
Lee și colab. [ 83 ], 2011Cohorta prospectivă, Taiwan. n = 480984DM2 și subiecți fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,36 (0,13-0,98)
Sehdev și colab. [ 84 ], 2015Studiu de control al cazului. Cazuri-controale: 2682: 5365Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,85 (0,76-0,95)
Tseng și colab. [ 84 ]., 2012Cohorta retrospectivă. Bărbați: 493704. Femei: 502139Subiecți acoperiți de asigurări naționale de sănătate fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,64 (0,49-0,84)
Zhang și colab. [ 86 ], 2011Metaanaliza. 108161 pacienți DM2Studii efectuate la om care evaluează metformina și CRCMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,63 (0,47-0,84)
Kowall et al [ 87 ], 2015Cohorta retrospectivă, Regatul Unit. 80263 pacienți DM2Pacienți cu vârsta de 30-89 ani cu diagnostic DM2Utilizator Metformin vs user sulfonilureiceHR: 1,04 (0,82-1,31)
Lin și colab. [ 88 ], 2015Cohorta prospectivă. 36270 pacienți DM2. 145080 non DM2Pacienți cu vârsta peste 20 de ani DM2 și fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,74 (0,53-1,03)
Smiechowski și colab. [ 89 ], 2013Controlul cazurilor, Regatul Unit. Cazuri-controale: 607: 5837Pacienți cu DM tratați cu agenți antidiabetici non-insuliniciMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,93 (0,73-1,18)
Bodmer și colab. [ 90 ], 2012Controlul cazului, Regatul Unit. Cazuri-controale: 920: 5519Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorBărbați: SAU: 1,81 (1,25-2,62). Femei: SAU: 1,00 (0,63-1,58)
Knapen și colab. [ 91 ], 2013Cohorta retrospectivă, Danemarca. 177281 DM2 cu OHAUtilizatorii de medicamente antidiabetice orale au fost potrivite 1: 3 cu grupul de referință bazat pe populațieUtilizator Biguanide vs non-diabeticHR: 1,19 (1,08-1,30)
Bradley și colab. [ 92 ], 2018Cohorta retrospectivă, California de Nord. 47351 pacienți DM2DM2 și fără antecedente de cancer sau metforminăUtilizarea pe termen lung a metforminei (5 ani) față de neutilizatorToată populația: HR: 0,78 (0,60-1,02). Bărbați: HR: 0,65 (0,45-0,94)
Liu și colab. [ 175 ], 2017Metaanaliza. 20 de studii de caz și de cohortăStudii despre terapia cu metformină și riscul de adenom / CRC la pacienții cu DM2Metformin utilizator vs neutilizatorAdenom: SAU: 0,75 (0,59-0,97). Carcinom: SAU: 0,781 (0,7-0,87)
Higurashi și colab. [ 94 ], 2016ECA, faza 3. n = 151 pacienți cu adenoame sau polipi rezecațiPacienți adulți non-diabetici care au avut anterior adenoame colorectale unice sau multiple sau polipi rezecați prin endoscopieMetformin 250 zilnic sau placebo (1: 1) timp de 1 anAdenom: RR 0,60 (0,39-0,92)
Cancer gastric
Tseng și colab. [ 107 ], 2016Cohorta retrospectivă, Taiwan. 287971 DM2 cu metformină. 16217 DM2 fără metforminăPacienți DM2 tratați recent cu medicamente antidiabeticeMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,36-0,56)
Dulskas și colab. [ 108 ], 2020Studiu retrospectiv de cohortă. n = 99992DM2 pacienți cu cancer gastricMetformin utilizator vs neutilizatorSIR: 0,75 (0,66-0,86)
Ruiter și colab. [ 109 ], 2012Studiu retrospectiv de cohortă. 85289 pacienți cu DM2DM2 cu mai mult de o rețetă de medicamente antidiabeticeUtilizator Metformin vs user sulfonilureiceHR: 0,90 (0,88-0,91)
Kim et al[110], 2014Retrospective cohort study. 39978 DM2 patientsDM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user and non-insulin user vs nonuserHR: 0.73 (0.53-1.01)
Cheung et al[112], 2019Prospective Cohort study. 7266 DM2DM2 with prescription of therapy for H. pylori. Exclusion: history of GCMetformin user vs nonuserHR: 0.49 (0.24-0.98)
Tsilidis et al[113], 2014Retrospective Cohort study. 51484 metformin. 18264 sulfonylureasDM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user vs sulfonylurea userHR: 0.96 (0.60-1.56)
de Jong et al[114], 2017Retrospective Cohort study, Netherlands. 57621 DM2 with OHADM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user vs nonuserHR: 0.97 (0.82-1.15)
Zheng et al[115], 2019Prospective Cohort study. 544130 DM2 patientsDiabetes Cohort: DM2 receiving antidiabetic drugs. Matched cohort: common-medication users. Exclusion: History of GC or gastrectomyMetformin user vs nonuserNon-cardia: HR: 0.93 (0.78-1.12). Cardia: HR: 1.49 (1.09-2.02)
Shuai et al[116], 2020Meta-analysis. 11 cohort studiesStudies conducted in humans that evaluate metformin and GC riskMetformin user vs nonuserHR: 0.79 (0.62-1.00)
Zhou et al[117], 2017Meta-analysis. 7 Cohort studies. = 591077Studies conducted in humans that evaluate metformin and GC riskMetformin user vs nonuserHR: 0.76 (0.64-0.91)
Pancreatic ductal adenocarcinoma
Currie et al[123], 2009Retrospective cohort study. = 62.809 DM2. Comparison between treatment: Metformin alone; Sulfonylurea alone; metformin plus sulfonylurea; insulinDM2 developed > 40 years of age; United Kingdom residentsMetformin vs Sulfonylurea. Metformin vs InsulinHR: 0.20 (0.11-0.36). HR: 0.22 (0.12-0.38)
Li et al[124], 2009Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 973: 863. Comparație între tratament: Metformin; secretagogi de insulină; Alte medicamente antidiabetice; insulinăSubiecți DM; cazuri: nou diagnosticat PDAC. Controale: controale relative fără sânge; Rezidenți ai Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,38 (0,22-0,69)
Soranna și colab. [ 126 ], 2012Metaanaliza a 17 studii de caz-control și studii de cohortă. Orice cancer: 17 studii de caz-control și studii de cohortă; 37632 cazuri. PDAC: 4 studii de caz și martorii retrospective; 1192 cazuriPacienții cu DM2 expuși la metformină singuri sau combinați cu sulfonilureeMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,38 (0,14-0,91)
Zhang și colab. [ 125 ], 2013Metaanaliza a 37 de studii de caz-control și de cohortă. n = 1535636Pacienți cu DM2 în tratamentMetformin utilizator vs neutilizatorSRR: 0,54 (0,35-0,83)
Carcinom hepatocelular
Donadon și colab. [ 159 ], 2010Controlul cazului bazat pe clinică. Cazuri-controale: 190: 359Cazuri: pacienți cu HCC. Controale: pacienți cu ciroză hepatică și controale sănătoaseMetformin vs sulfoniluree. Metformin vs insulinăSAU: 0,39 (0,22-0,73). SAU: 0,21 (0,11-0,42)
Hassan și colab. [ 158 ], 2010Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 122: 86Cazuri: HCC. Controale: controale sănătoaseMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,30 (0,20-0,60)
Ma și colab. [ 160 ], 2017Metaanaliza a 19 studii de caz-control și studii de cohortă și analiza post hoc a ECA a pacienților cu DM2. n = 550,882DM2 expus la metformină sau biguanidăMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,52 (0,40-0,68)
Colangiocarcinom intrahepatic
Chaiteerakij et al [ 168 ], 2013Clinic-spital control de caz. Cazuri-controale: 612: 594Cazuri: pacienți cu CPI. Controale: Pacienți fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,40 (0,20-0,90)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; HR: Raport de pericol; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; HCC: carcinom hepatocelular; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal.

În mod evident, Cardel și colab [ 82 ] au demonstrat, într-un studiu de caz-control, că riscul de CRC a scăzut cu 17% (OR: 0,83, IC 95%: 0,74-0,92) în rândul pacienților tratați cu metformină comparativ cu cel dintre pacienți neutilizarea metforminei [ 82 ], în timp ce Liu și colab [ 93 ] au arătat o reducere a riscului de 22% pentru dezvoltarea CRC [ 93 ]. Important, rolul metforminei pentru profilaxia CRC a fost abordat într-un studiu japonez de fază III, care a demonstrat că dozele mici de metformină pentru 1 an au redus formarea polipilor și adenoamele colorectale la pacienții non-diabetici cu risc crescut de polipi noi94 ]. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a trage o concluzie definitivă.

Tratamentul cu metformină și CRC

tabelul 2 rezumă studiile clinice ale metforminei pe tratamentul cancerului DS. Legat în mod specific de CRC, un studiu coreean pe 595 de pacienți cu diabet zaharat care au avut CRC cu stadii clinice I-IV a arătat că pacienții care utilizează metformină au o supraviețuire globală mai mare (OS) și o supraviețuire specifică a cancerului comparativ cu pacienții care nu l-au utilizat [ 95 ]. În conformitate, utilizarea metforminei la 424 pacienți diabetici cu CRC a fost asociată cu un SO de 76,9 luni față de 56,9 luni la pacienții care nu utilizează metforminăP = 0,048) [ 95 ]. După ajustarea pentru posibili factori de confuzie, studiul a arătat că pacienții cu DM2 tratați cu metformină au avut o creștere cu 30% a OS în comparație cu pacienții cu DM2 tratați cu alte medicamente antidiabetice95]. Metaanalize recente au demonstrat că metformina crește OS(supravietuirea globala/per total) al pacienților cu CRC, precum și o reducere de 10% a incidenței bolii 96 , 97 ]. Studiul ASAMET, un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, are ca scop determinarea efectului aspirinei și metforminei la doze mici la pacienții cu stadiul I-III CRC în reducerea ratelor mortalității CRC și recurenței adenomului [ 98 ] . Cei 160 de pacienți cu CRC au fost împărțiți în patru brațe: aspirină, metformină, aspirină plus metformină și placebo pe o durată de 1 an.

tabela 2

Studii clinice selectate ale metforminei privind tratamentul cancerului sistemului digestiv

Ref.Proiectarea studiului și populațiaCriterii de includereIntervenții combinate / medicamentePrincipalele descoperiri
Cancer colorectal
Ramjeesingh și colab. [ 99 ], 2016Cohorta retrospectivă. 1394 toate etapele pacienților cu CRCPacienți cu CRCMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,81 (0,60-1,08)
Skinner și colab. [ 100 ], 2013Cohorta retrospectivă. 482 de pacienți cu cancer de rect localAdenocarcinom rectal avansat local tratat cu chimioradiere și chirurgieMetformin utilizator vs neutilizatorpCR: SAU: 16,8 (1,6-181,1). OS la 5 și 10 ani (metformin vs non): 81% și 79% vs 56% și 39% ( P = 0,022)
Miranda și colab. [ 101 ], 2016Etapa 2 Studiu clinic. 50 de pacienți refractari cu CRCPacienți refractari cu CRCMetformin 850 mg de două ori pe zi + 5-FU 425 mg / m 2 pe saptamanaPFS: 1,8 luni. OS: 7,9 luni. Obezi vs slabi: 12,4 vs 5,8 luni
Bragagnoli și colab. [ 102 ], 2021Etapa 2 Studiu clinic, 41 de pacienți cu CRC refractarăPacienți refractari cu CRCMetformin 2500 mg pe zi + Irinotecan 125 mg / m 2 D1, D8, la fiecare 21 de zilePFS: 2,4 luni, CI 95%, 2,0-4,5 luni. OS: 8,4 luni, CI 95%, 5,9-10,8 luni
El-Fatatry și colab. [ 103 ], 2018Studiu clinic, 40 de pacienți cu stadiul III CRCPacienți în stadiu III CRCFOLFOX 4 12 cicluri + metformină 500 mg de 3 ori pe ziNeuropatie grad 2-3 (metformin vs non): 60% vs 95% ( P = 0,009)
Cancer gastric
Lee și colab. [ 118 ], 2016Cohorta retrospectivă, centru unic în Coreea. Pacienți rezecați cu GC din 1974: – 132 DM2 cu metformină; –192 DM2 fără metformină; –1648 non-diabeticPacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curativeMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 0,58 (0,37-0,93). RFS-HR: 0,63 (0,41-0,98)
Lacroix și colab. [ 120 ], 2018Cohorta retrospectivă. 371 PacientiPacienți cu stadiul I-III GCMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 0,73 (0,52-1,01); mortalitate specifică cancerului-HR: 0,86 (0,56-1,33)
Baglia și colab. [ 121 ], 2019Studiu de cohortă prospectiv în Shangai. 543 pacienți cu GCPacienți cu sân, CRC, plămâni și GCMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 1,11 (0,81-1,53). Supraviețuire specifică bolii-HR: 1,03 (0,73-1,43)
Seo și colab. [ 119 ], 2019Studiu de cohortă retrospectiv. 2187 pacienți GC rezecați: – 103 DM2 cu metformină; –139 DM2 fără metformină; –1945 non-diabeticPacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curativeMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,30-0,66)
PDAC
Sadeghi și colab. [ 128 ], 2012Cohorta retrospectivă. n = 302Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,64 (0,48-0,86)
Chaiteerakij et al [ 129 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 980Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,93 (0,81-1,07)
Lee și colab. [ 133 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 237Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centru unic coreeanUtilizarea metforminei ≥ 1 lună post-diagnostic față de neutilizatorHR: 0,61 (0,46-0,81)
Ambe și colab. [ 130 ], 2016Studiu prospectiv de cohortă n = 44Pacienți cu DM2. PDAC rezetat, etapa I-II. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,54 (0,16-1,86)
Cerullo și colab. [ 131 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 3393Rezultat PDAC Statele Unite bazate pe populațieUtilizarea metforminei după intervenția chirurgicală față de neutilizatorHR: 0,79 (0,67-0,93)
Jang și colab. [ 132 ], 2017Cohorta prospectivă. n = 764DM2, utilizator OHA. Bazat pe populația coreeană respectatăMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,73 (0,61-0,87)
Hwang și colab. [ 135 ], 2013Cohorta retrospectivă. n = 516Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Populația Regatului Unit cu sediulUtilizarea peridiagnosticului cu metformină față de neutilizatorHR: 1,11 (0,89-1,38)
Choi și colab. [ 134 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 183Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Centru unic coreeanMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,69 (0,49-0,97)
Kordes și colab. [ 137 ], 2015RCT, n = 121Local avansat și metastatic. Multicentric. OlandaGemcitabină-everolimus (1000 mg / m 2 D1, 8, 15-la fiecare 28 d-1.000 mg / zi) +/- metformină (2000 mg / zi)HR: 1,05 (0,72-1,55)
Reni și colab. [ 138 ], 2016RCT. n = 60Metastatic. Centru unic. ItalianăPEXG (cisplatină-epirubicină-capecitabină-gemcitabină: 30 mg / m 2 D1,14- 30 mg / m 2 D1,14-2500 mg / m 2 D1-28 – 800 mg / m 2 D1-14) +/- metformină 2000 mg / ziHR: 1,56 (0,87-2,80)
Zhou și colab. [ 136 ], 2017Metaanaliza: 12 studii de cohortă și 2 ECA. n = 94778Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,77 (0,68-0,87)
Li și colab. [ 139 ], 2017Metaanaliza. 9 studii de cohortă și 2 RCT. n = 8089Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,86 (0,76-0,97)
Wan și colab. [ 140 ], 2018Meta-analiză 15 studii de cohortă și 2 RCT, n = 36791Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,88 (0,80-0,97). Doar asiatici HR: 0,74 (0,58-0,94); Stadiul I-II HR: 0,76 (0,68-0,86); Etapa III-IV HR: 1,08 (0,82-1,43)
Braghiroli și colab. [ 141 ], 2015Faza II cu un singur braț. n = 20Local avansat sau metastatic. 2 nd linie de tratament. Centru unic. brazilianPaclitaxel (80 mg / m 2 D1, 8, 15 la fiecare 28 zile) + metfomin 1750 mg / ziDCR la 8 săptămâni 31, 6%
Tumora neuroendocrină pancreatică
Pusceddu și colab. [ 153 ], 2018Cohorta retrospectivă. n = 445Local avansat sau metastatic. Multicentric. ItalianăFără DM2 vs DM2. Metformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,32-0,62). HR: 0,49 (0,34-0,69)
Carcinom hepatocelular
Chen și colab. [ 163 ], 2011Cohorta retrospectivă. n = 53DM2. HCC în stadiu incipient. RFA tratat. Centru unic. TaiwanezMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,24 (0,07-0,90)
Ma și colab. [ 164 ], 2016Metaanaliza. 11 studii de cohortă. n = 3452Studii care au investigat expunerea la metformină. Pacienți cu HCCMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,59 (0,42-0,83)
Colangiocarcinom intrahepatic
Yang și colab. [ 169 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 250DM2. ICC nou diagnosticat. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,80 (0,60-1,20)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; ORC: Complex de recunoaștere a originii; HR: Raport de pericol; PCR: reacție în lanț a polimerazei; OS: Supraviețuirea generală; PFS: Supraviețuire fără progresie; RFS: În ceea ce privește sindromul de realimentare; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; PEXG: Glaucom pseudoexfoliativ; DCR: Dacryocystorhinostomy; HCC: carcinom hepatocelular; RAF: Fibrosarcom accelerat rapid; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal; DM2: Diabet zaharat tip 2; GC: Cancer gastric.

Răspunsul tumoral indus de radioterapie a fost îmbunătățit cu metformina într-un studiu retrospectiv coreean care a evaluat pacienții cu cancer rectal localizat. Pacienții diabetici cărora li s-a administrat metformină au avut un grad de regresie tumoral semnificativ mai mare de 3-4 ( P = 0,029) și un grad mai scăzut de degradare a ganglionilor limfatici ( P = 0,006) în comparație cu pacienții care nu au primit medicamentul. Cu toate acestea, supraviețuirea fără boală (DFS) și OS nu au fost afectate [ 99]. În mod consecvent, un studiu cu 482 de pacienți a examinat efectul utilizării metforminei asupra ratelor și rezultatelor răspunsului patologic complet (pCR) la pacienții supuși chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal. Ratele pCR au fost mai mari la pacienții cu DM2 care au luat metformină (35%) comparativ cu cei de la pacienții nediabetici (16,6%) și pacienții cu DM2 care nu au utilizat metformină (7,5%). În plus, DFS(supravietuirea fara boala) și OS au crescut semnificativ la pacienții care au luat metformină 100 ].

Un studiu clinic de fază II a abordat combinația de metformină cu 5-FU la pacienții cu CRC refractar. A demonstrat o rată de control al bolii în 8 săptămâni de 22%, cu un SO median de 7,9 luni și supraviețuire fără progresie (PFS) de 1,8 luni [ 101 ]. Un studiu al grupului nostru cu un design similar care a analizat combinația de irinotecan cu metformină a constatat o rată de control al bolii de 41% și OS de 8,2 luni [ 102 ]. Sunt necesare studii prospective suplimentare randomizate pentru a stabili metformina ca un medicament modern pentru tratamentul CRC refractar.

Interesant, un studiu randomizat care a inclus 40 de pacienți cu stadiul III CRC a evaluat utilizarea metforminei în prevenirea neuropatiei induse de oxaliplatină. După cel de-al 12- lea ciclu al regimului FOLFOX-4, în grupul cu metformină, au existat mai puțini pacienți cu neuropatie de gradul 2 și 3 în comparație cu brațul de control (60% vs 95%, P = 0,009). Mai mult, scoruri semnificativ mai mari la chestionarul Ntx-12 și scor de durere au fost găsite în brațul cu metformină. Nivelurile serice de neurotensină și malondialdehidă au fost, de asemenea, semnificativ mai mici în brațul cu metformină după 6 și 12 cicluri 103 ].

Mai mult, există studii în curs de evaluare a rolului metforminei în CRC. Evidențiem, în cadrul adjuvantului, un studiu de fază 3 ( NCT02614339 ) cu CRC în stadiul II și III cu risc ridicat care are ca scop evaluarea impactului metforminei timp de 48 de luni asupra supraviețuirii fără boală. În cadrul CRC refractar, există un studiu interesant de fază 2 care recrutează pacienți pentru a explora combinația inhibitorilor punctului de control imun, cum ar fi nivolumab și metformin ( NCT03800602 ).

Metformina și cancerul gastric

Efectul metforminei individuala sau în combinație cu cisplatină sau rapamicină a fost studiat într-un model de xenogrefă tumorală [ 104 ]. A demonstrat că metformina singură a scăzut volumul tumorii. Combinația de metformină cu cisplatină, rapamicină sau ambele cresc efectul fiecărui medicament singur și inhibă diseminarea peritoneală a cancerului gastric (GC) [ 104 ]. În conformitate, Wu a efectuat un studiu in vitro cu linii celulare AGS care a analizat modul în care asocierea metforminei cu cisplatină sau adriamicină sau paclitaxel a îmbunătățit efectele fiecărui medicament [ 105 ]. În contrast izbitor, Lesan și colab [ 106 ] au arătat in vitrocă metformina și cisplatina în combinație au scăzut efectele cisplatinei în monoterapie [ 106 ].

În ultimii ani, mai multe studii observaționale au arătat că metformina reduce riscul de GC [ 107 – 112 ]. Studiul lui Tseng și colab. [ 107 ] a demonstrat că riscul de GC a fost redus folosind metformină, mai ales atunci când durata cumulată a fost mai mare de 2 ani [ 107 ]. În plus, metformina a redus riscul de GC, în timp ce s-au observat rezultate opuse cu sulfoniluree [ 108 ].

Pe de altă parte, un studiu realizat în Regatul Unit nu a arătat o diferență în incidența GC la pacienții cărora li s-a administrat metformină în comparație cu sulfoniluree [ 113 ]. De asemenea, alte rapoarte nu au găsit nicio reducere a riscului de GC asociat cu metformin [ 83 , 114 , 115 ]. În ciuda acestui fapt, o meta-analiză a arătat o reducere de 21% a riscului de GC cu utilizarea metforminei, la asiatici beneficiul a fost mai important decât la occidentali [ 116 ]. O altă meta-analiză a studiilor de cohortă care a inclus 591077 pacienți a constatat o incidență semnificativ mai mică a GC cu terapia cu metformină decât alte tipuri de terapie (HR: 0,763; IC 95%: 0,642-0,905) [ 117 ].

Două studii retrospective efectuate de Lee și colab [ 118 ] și Seo și colab [ 119 ] au concluzionat că metformina a redus recurența GC la pacienții supuși gastrectomiei [ 118 , 119 ]. Lacroix și colab. [ 120 ] au arătat că metformina a îmbunătățit OS, dar nu supraviețuirea specifică cancerului, în schimb, Baglia și colab. [ 121 ] au observat că utilizarea metforminei nu a afectat supraviețuirea pacientului [ 120 , 121 ].

Sunt necesare mai multe studii pentru a confirma efectul metforminei în tratamentul GC și chimioprevenție. Din păcate, există puține studii clinice care sunt în curs de desfășurare pentru a analiza această întrebare. Un interesant studiu randomizat de fază 2 ( NCT04114136 ) este în desfășurare pentru a evalua efectul sinergic al metforminei, rosiglitazonei și anti-PD-1 asupra tratamentului tumorilor solide refractare, inclusiv GC. Metformina ar putea reduce consumul de oxigen al tumorii, creând un mediu cu celule T mai puțin hipoxic, ducând la restabilirea funcției sale de celule antitumorale. Studiul NCT04033107 analizează combinația de metformină și vitamina C în tumorile DS, inclusiv GC.

Metformina și cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic este a patra cauză principală de deces prin cancer în Statele Unite, iar prognosticul său rămâne sumbru, încurajarea cercetării pentru a descoperi agenți inovatori activi în tratamentul său este o nevoie urgentă nesatisfăcută [ 122 ]. Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este cel mai frecvent tip histologic al acestuia. O asociere între utilizarea metforminei și scăderea incidenței PDAC la pacienții cu DM2 a fost recunoscută mai întâi de două studii clinice de amploare. Într-o cohortă retrospectivă de practică generală largă, Currie și colab [ 123 ] au raportat reducerea riscului la utilizatorii de metformină asociați cu utilizatorii de sulfoniluree (HR: 0,20; IC 95%: 0,11-0,36) și la utilizatorii de tratament pe bază de insulină (HR: 0,22; IC 95%: 0,12-0,38). La fel, într-un studiu de control de caz bazat pe spital, Li et al [124 ] s-a confruntat cu reducerea riscului la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu au utilizat metformină (OR: 0,38; IC 95%: 0,21-0,67). Mai multe meta-analize au consolidat puternic reducerea riscului PDAC cu utilizarea metforminei la pacienții cu DM2 [ 18 , 125 – 127 ]. Cu toate acestea, acest efect ar trebui confirmat prospectiv în cadrul unor studii clinice prospective de anvergură.

În ceea ce privește supraviețuirea, într-un studiu retrospectiv, Sadeghi și colab [ 128 ] au raportat un risc de deces cu 36% mai mic (HR: 0,64; IC 95%: 0,48-0,86), beneficiul OS de 4 luni (15,2 luni față de 11,1 luni) și aproximativ Creșterea de 2 ori a ratei de supraviețuire la 2 ani (30,1% față de 15,4%) la pacienții care au luat metformină comparativ cu pacienții internați care nu au luat metformină. Interesant este faptul că supraviețuirea mai lungă a fost observată numai în boala nemetastatică, atunci când a fost stratificată în funcție de stadiul bolii [ 128 ]. Alte dovezi au întâlnit, de asemenea, îmbunătățirea supraviețuirii în subgrupurile de rezecate sau avansate local, dar nu și la pacienții cu boală metastatică129].]. Mai exact, la pacienții rezecați cu PDAC, utilizarea metforminei părea să îmbunătățească OS după 18 luni130 – 132 ]. Referitor la boala local avansata sau metastatica, dovezi suplimentare a fost contradictorii privind câștigurile de supravietuire la pacientii cu PDAC expuse la metformină cu beneficii fiind raportate doar intr – o cohorta din Asia [ 133 – 135 ]. O meta-analiză amplă a analizat datele din 12 cohorte retrospective care demonstrează îmbunătățirea OS la utilizatorii de metformină în diferite stadii (HR: 0,77; IC 95%: 0,68-0,87) [ 136 ].

Stimulată de această dovadă retrospectivă, două grupuri europene au explorat, în studiile clinice randomizate (ECA/RCT), asocierea metforminei cu chimioterapia pe bază de gemcitabină ca tratament de primă linie al PDAC avansat cu rezultate negative asupra îmbunătățirii OS [ 137 , 138 ]. Recent, o meta-analiză, cu includerea a două ECA, a re-analizat îmbunătățirea OS și beneficiul confirmat în întreaga populație de pacienți diabetici cu PDAC (HR: 0,86; IC 95%: 0,76-0,97) [ 139]]. Analiza subgrupurilor din acest studiu a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu tumori rezecate sau avansate local, dar nu în grupul metastatic. Rezultate similare au fost observate la un alt grup cu un beneficiu în SO în diferite stadii, ceea ce a fost mai evident la subgrupurile de stadii mai puțin avansate și la pacienții asiatici 140 ]. Luând în considerare tratamentul de linia a doua, un studiu prospectiv cu un singur braț nu a atins câștigul de supraviețuire al metforminei asociat cu paclitaxel [ 141 ]. Rezultatele studiilor clinice în curs finalizate recent sunt așteptate cu un interes substanțial. NCT01666730 explorează îmbunătățirea supraviețuirii globale a metforminei asociată cu modificarea FOLFOX6 la pacienții metastatici, NCT02005419evaluează DFS la 1 an cu combinația de metformină și gemcitabină la subiecții rezecați și NCT02048384 analizează siguranța metforminei cu sau fără rapamicină după stabilizarea bolii la chimioterapia de primă linie la indivizii metastatici.

Aceste dovezi clinice sunt asociate cu datele preclinice conform cărora celulele canceroase pancreatice sunt sensibile la inhibarea fosforilării oxidative, scăderea semnalizării insulinei-IGF și inhibarea căii mTOR prin activarea AMPK, care sunt unele dintre efectele antineoplazice majore ale metforminei [ 39 , 142 – 145 ]. Identificarea factorilor predictivi sau prognostici de răspuns la metformină ar trebui să fie relevantă pentru selectarea pacienților cu cel mai mare risc de a beneficia de efectele metforminei [ 39 ]. Progresele recente în caracterizarea moleculară ar putea distinge diferitele biologii și răspunsul la terapie la pacienții cu PDAC morfologic similar și pot fi încorporate în studiile clinice [ 146 – 148]. Mai mult, provocarea recent experimentată a standardului de îngrijire în tratamentul avansat al cancerului pancreatic cu polichimioterapie aduce, de asemenea, perspective noi, deoarece pacienții au o supraviețuire mai lungă cu nevoia de a combina alți agenți activi [ 149 , 150 ]. Studiile viitoare ar include stadiul bolii, identificarea biomarkerilor și concentrațiile de metformină în țesutul neoplazic pentru a evalua cu putere beneficiul metforminei în tratamentul PDAC.

un alt neoplasm pancreatic cu incidență crescândă – tumorile neuroendocrine pancreatice (panNET) [ 151 ]. Puține studii au evaluat beneficiul clinic al metforminei în tratamentul panNET-urilor [ 152 ]. Pusceddu și colab. [ 153 ], într-o cohortă retrospectivă multicentrică de pacienți care au primit everolimus cu sau fără analogi de somatostatină, au raportat creșterea SFP la pacienții diabetici expuși la metformină comparativ cu pacienții diabetici care nu au fost expuși la metformină sau la pacienții non-diabetici [44,2 vs 20,8 luni ( HR: 0,49; IC 95%: 0,34-0,69) sau 15,1 luni (HR: 0,45; IC 95%: 0,32-0,62), respectiv] [ 153 ]. Acest rezultat se corelează cu in vitrodovezi că metformina scade proliferarea în liniile celulare panNET umane [ 154 , 155 ]. Un studiu recent a demonstrat că combinația de metformină și everolimus a inhibat puternic proliferarea celulelor umane panNET prin suprimarea mTOR, comparativ cu fiecare agent utilizat singur [ 156 ]. Rezultatele studiului prospectiv în curs de desfășurare NCT02294006 sunt de așteptat să evalueze mai bine efectele acestui tratament experimental asupra SFP la 12 luni.

Metformina și carcinomul hepatocelular

Incidența carcinomului hepatocelular (HCC) a crescut puternic în ultimele două decenii, precum și prevalența factorilor săi de risc metabolic [ 156 , 157 ]. Hassan și colab. [ 158 ] și Donadon și colab. [ 159 ], în studiile de caz-control la spital, au observat mai întâi asocierea puternică a utilizării metforminei și riscul redus de HCC la subiecții cu DM2 (HR: 0,15; IC 95%: 0,04 -0,50) (HR: 0,30; IC 95%: 0,20-0,60) [ 156 , 158 , 159]. Acest efect protector a fost validat prin dovezi acumulate ale studiilor observaționale, incluzând mai mult de 0,5 milioane de subiecți (OR: 0,52; IC 95%: 0,40-0,68), fiind mai evident în caz de control decât în ​​studiile de cohortă și fără semnificație în analiza post hoc. de ECA [ 160 – 162 ]. Aceste date sugerează o asociere între utilizarea metforminei și incidența redusă a HCC care trebuie confirmată în studiile clinice prospective.

Îmbunătățirea supraviețuirii HCC a fost raportată pentru prima dată de Chen și colab. [ 163 ] într-o cohortă în stadiu incipient de pacienți tratați cu ablație prin radiofrecvență cu OS mai lung la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu utilizau (HR: 0,24; IC 95%: 0,07-0,90) [ 163 ]. O meta-analiză a 11 studii de cohortă a fost în conformitate cu un prognostic mai bun legat de utilizarea metforminei la pacienții cu HCC în raport cu omologii lor (HR: 0,59; IC 95%: 0,42-0,83) [ 164 ].

Deși efectele antineoplazice ale metforminei în cancerul hepatic nu sunt complet înțelese, dovezile preclinice au observat inhibarea proliferării și inducerea opririi ciclului celular și apoptoza în celulele HCC prin activarea AMPK [ 165 , 166 ]. Viitoarele studii prospective ar trebui să exploreze beneficiul potențial al metforminei în prevenirea și tratamentul HCC.

Metformina și colangiocarcinomul intrahepatic și cancerul vezicii biliare

Colangiocarcinomul intrahepatic (ICC) este al doilea cel mai frecvent cancer hepatic, iar incidența acestuia a crescut semnificativ în ultimele decenii [ 167 ]. Chaiteerakij și colab. [ 168 ], într-o cohortă retrospectivă bazată pe clinică-spital, au raportat un risc redus cu 60% de ICC la pacienții cu DM2 care au utilizat metformină legată de neutilizatori (OR: 0,4; IC 95%: 0,2-0,9) [ 168 ]. Cu toate acestea, același grup nu a avut un prognostic mai bun la pacienții cu DM2 cu ICC care iau metformină (HR: 0,8; IC 95%: 0,6-1,2) [ 169 ]. Deși cancerul vezicii biliare (GBC) este cel mai frecvent cancer al tractului biliar [ 170], nu există date clinice și puține dovezi de bază care să fi explorat efectele antineoplazice ale metforminei și mecanismele sale potențiale de acțiune în GBC.

În ceea ce privește înțelegerea posibilelor efecte mecaniciste ale metforminei asupra ICC și GBC, există unele dovezi in vitro și in vivo . În general, studiile au observat inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular mediată de activarea axei AMPK-mTOR [ 171 – 173 ]. Asocierea metforminei în combinație cu gemcitabină și cisplatină (standardul de îngrijire pentru ICC avansat) a îmbunătățit efectele antiproliferative ale tratamentului într-un model celular prin efectele lor asupra AMPK, ciclinei D1 și caspazei-3 [ 174 ]. Mai mult, Liu și colab [ 175 ] au observat mai întâi scăderea supraviețuirii celulelor GBC prininhibarea semnalizării Akt (p-Akt) și Bcl-2 fosforilate [ 175 ]. La fel, metformina a inhibat proliferarea celulelor GBC prin reglarea descendentă a HIF-1α și VEGF și a promovat oprirea ciclului celular prin reducerea expresiei ciclinei D1 în diferite experimente pe animale [ 176 , 177 ]. Asocierea metforminei cu cisplatina a promovat, de asemenea, expresia redusă a p-Akt și ciclina D1 downregulation, rezultând un efect antiproliferativ sinergic în celulele GBC [ 178 ].

Aceste dovezi clinice preclinice și preliminare evidențiază necesitatea ca metformina să fie explorată mai profund în studiile clinice de prevenire și tratament ICC și GBC. Având în vedere rațiunea conform căreia metformina poate fi activă în prevenirea și tratamentul ICC și a datelor clinice limitate, studiile exploratorii ar trebui să abordeze această problemă pentru o mai bună înțelegere a beneficiilor sale în aceste setări clinice.Mergi la:

PERSPECTIVE

Tumorilesitemului digestiv DS sunt adesea asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate, iar incidența lor a crescut în ultimele decenii [ 179 ]. Recunoașterea principalilor săi factori de risc și a condițiilor de prognostic mai slab, precum și dezvoltarea strategiilor de prevenire și îndemnuri de tratament. În acest context, proiecția unei sarcini mondiale a cancerului atribuită diabetului și excesului de greutate pentru viitorul apropiat este o preocupare alarmantă pentru sănătatea publică [ 180 ]. Asocierea mai multor tipuri de cancer, inclusiv multe tumori DS la diabet și obezitate, au fost deja recunoscute (IARC, WCRF). Alte strategii de prevenire și tratament îndeamnă să fie cunoscute. Cantitatea mare de dovezi prezentate aici susține ideea unui efect important al metforminei în scăderea riscului și îmbunătățirea prognosticului mai multor tumori DS.

Deși majoritatea studiilor clinice prezentate aici sunt retrospective care sunt adesea limitate de timpul nemuritor și de prejudecată de selecție, descoperirile recente ale cercetărilor preclinice privind efectele antineoplazice ale metforminei stabilesc plauzibilitatea biologică pentru datele clinice și întăresc interesul asupra efectelor sale în carcinogeneză și progresia cancerului . Aceste dovezi preclinice și clinice susțin desfășurarea studiilor cu energie adecvată pentru a investiga utilizarea clinică a metforminei în tratamentul tumorilor DS. Acest lucru ar trebui să ia în considerare starea diabeticului, biomarkerii predictivi, stadiul bolii și stabilirea tratamentului. În ceea ce privește chimioprevenția, siguranța, costul redus și accesul pe scară largă sunt esențiale pentru fezabilitatea acesteia. Prin urmare, refacerea metforminei pentru tratamentul cancerului DS este un domeniu științific de interes remarcabil, deoarece se concentrează pe o problemă globală de sănătate publică.

În prezent, cercetarea clinică este considerată un loc de muncă cu abilitățile sale profesionale inerente necesare [ 181]. Luând în considerare faptul că costul scăzut al metforminei nu are impact asupra procesului costisitor de refacere a medicamentelor, dezvoltarea acestui potențial medicament anticancer a fost împiedicată. Mai mult decât atât, stadiul actual al dezvoltării clinice a metforminei necesită testări în studii mari, randomizate, ghidate de genom, multicentrice. Aceste aspecte explică, cel puțin parțial, lipsa studiilor actuale privind metformina în prevenirea și tratamentul cancerului, în ciuda numărului mare de dovezi pre-clinice și clinice care indică beneficiul său potențial. Sperăm că această revizuire cuprinzătoare care integrează mecanismele potențiale, studiile preclinice și clinice ale metforminei ca agent anticancerigen alertează comunitatea de cancer DS pentru necesitatea studierii efectelor metforminei în scenarii clinice mai specifice.Mergi la:

CONCLUZIE

S-au susținut modificarea remarcabilă a căii intracelulare cauzată de oncogeneză și mecanismele potențiale ale acțiunii antitumorale a metforminei. Au dezvăluit noi molecule țintă și noi posibilități de tratament descoperite. În legătură cu cercetarea epidemiologică, preclinică și clinică, datele susțin că metformina beneficiază unii pacienți cu tumori DS, necesitând studii clinice stricte pentru a identifica pe cei care ar putea obține avantaje din combinațiile de metformină. Având în vedere că rezultatele supraviețuirii sunt afectate de o multitudine de factori, cum ar fi tipul de cancer, diferențierea, stadializarea și tratamentul, pentru reutilizarea adecvată a utilizării metforminei în cancerele DS, este esențial să se ia în considerare caracteristicile pacienților care pot servi ca biomarkeri predictivi ai efecte antitumorale ale metforminei, cum ar fi rezistența la insulină,diabetul zaharat, compoziția corpului și bolile cronice legate de inflamație, precum și calea oncogenă determinată de tumori, care poate interfera cu efectele antitumorale directe și indirecte ale metforminei.

Note de subsol

Declarație privind conflictul de interese: niciunul dintre autori nu are dezvăluit vreun conflict de interese.

Sursa manuscrisului: manuscris invitat

Evaluarea inter pares a început: 22 ianuarie 2021

Prima decizie: 28 februarie 2021

Articol în presă: 7 aprilie 2021

Tipul de specialitate: gastroenterologie și hepatologie

Țara / teritoriul de origine: Brazilia

Clasificarea științifică a raportului peer-review

Gradul A (excelent): A

Gradul B (Foarte bine): B

Gradul C (bun): C, C

Gradul D (corect): 0

Gradul E (slab): 0

P-Reviewer: Mao Y, Ou CL, Xiao M, Yoshida S S-Editor: Fan JR L-Editor: A P-Editor: Ma YJMergi la:

Informații despre colaboratori

Ademar Dantas Cunha Júnior, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

Arinilda Campos Bragagnoli, Divizia de Oncologie, Spitalul de Câncer de Barretos, Barretos 14784-400, São Paulo, Brazilia.

Felipe Osório Costa, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

José Barreto Campello Carvalheira, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia. rb.pmacinu@ccbj .Mergi la:

Referințe

1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 207-221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Pollak M. Insulina, factorii de creștere asemănători insulinei și neoplazia. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 : 625–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA. Obezitate și mecanisme de cancer: microambientul tumorii și inflamația. J Clin Oncol. 2016; 34 : 4270-4276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu L, Zhu J, Prokop LJ, Murad MH. Terapia farmacologică a diabetului și a riscului general și a mortalității prin cancer: o meta-analiză a 265 de studii. Sci Rep. 2015; 5 : 10147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E. Insulina și cancerul de colon. Controlul cauzelor cancerului. 1995; 6 : 164–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Lega IC, Lipscombe LL. Revizuire: Diabet, obezitate și cancer-fiziopatologie și implicații clinice. Endocr Rev. 2020; 41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv. N Engl J Med. 2003; 348 : 1625–1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Singh S, Singh H, Singh PP, Murad MH, Limburg PJ. Medicamente antidiabetice și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 2258-2268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Osório-Costa F, Rocha GZ, Dias MM, Carvalheira JB. Aspecte ale mecanismelor epidemiologice și moleculare care leagă obezitatea de cancer. Arq Bras Metabol endocrinol. 2009; 53 : 213-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. De Bruijn KM, Arends LR, Hansen BE, Leeflang S, Ruiter R, van Eijck CH. Revizuirea sistematică și meta-analiza asocierii dintre diabetul zaharat și incidența și mortalitatea în cancerul de sân și colorectal. Fr J Surg. 2013; 100 : 1421–1429. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Cunha Júnior AD, Pericole FV, Carvalheira JBC. Metformina și cancerele de sânge. Clinici (Sao Paulo) 2018; 73 : e412s. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, Zhang H, Li Z. Diabetul zaharat și riscul de cancer pancreatic: O meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Rac. 2011; 47 : 1928–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Luo W, Cao Y, Liao C, Gao F. Diabetul zaharat și incidența și mortalitatea cancerului colorectal: o meta-analiză a 24 de studii de cohortă. Dis colorectal. 2012; 14 : 1307–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Chen J, Han Y, Xu C, Xiao T, Wang B. Efectul diabetului zaharat de tip 2 asupra riscului de carcinom hepatocelular în bolile hepatice cronice: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Cancer Prev. 2015; 24 : 89–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Singh PP, Shi Q, Foster NR, Grothey A, Nair SG, Chan E, Shields AF, Goldberg RM, Gill S, Kahlenberg MS, Sinicrope FA, Sargent DJ, Alberts SR. Relația dintre utilizarea metforminei și recurența și supraviețuirea la pacienții cu cancer de colon în stadiul III rezecat, care primesc chimioterapie adjuvantă: rezultate din oncologul grupului de tratament al cancerului central nordic N0147 (Alianța) . 2016; 21 : 1509–1521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Bailey CJ. Metformina: fundalul său botanic. Practica Diab Int. 2004: 21. [ Google Scholar ]17. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformina și riscul redus de cancer la pacienții diabetici. BMJ. 2005; 330 : 1304–1305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1451–1461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GF, Pellegrini F, Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metformin și risc și mortalitate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev Res (Phila) 2014; 7 : 867–885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Chen G, Xu S, Renko K, Derwahl M. Metformin inhibă creșterea celulelor carcinomului tiroidian, suprimă auto-reînnoirea celulelor stem derivate ale cancerului și potențează efectul agenților chimioterapeutici. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 : E510 – E520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Bednar F, Simeone DM. Metformina și celulele stem canceroase: medicament vechi, ținte noi. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 351–354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Gong J, Kelekar G, Shen J, Kaur S, Mita M. Rolul extins al metforminei în cancer: o actualizare a mecanismelor antitumorale și a dezvoltării clinice. Țintă Oncol. 2016; 11 : 447–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Pollak MN. Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Algire C, Amrein L, Zakikhani M, Panasci L, Pollak M. Metformina blochează efectul stimulativ al unei diete bogate în energie asupra creșterii carcinomului de colon in vivo și este asociat cu o expresie redusă a acidului gras sintazat. Cancerul Endocr Relat. 2010; 17 : 351-360. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Choi YK, Park KG. Rolurile metabolice ale AMPK și ale metforminei în celulele canceroase. Mol Cells. 2013; 36 : 279-287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformina este un inhibitor de creștere dependent de kinază AMP pentru celulele cancerului de sân. Cancer Res. 2006; 66 : 10269–10273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Verdura S, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina ca adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. Oncoimunologie. 2019; 8 : e1633235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Rogers CJ, Prabhu KS, Vijay-Kumar M. Microbiomul și obezitatea – un risc stabilit pentru anumite tipuri de cancer. Cancer J. 2014; 20 : 176–180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Bryrup T, Thomsen CW, Kern T, Allin KH, Brandslund I, Jørgensen NR, Vestergaard H, Hansen T, Hansen TH, Pedersen O, Nielsen T. Modificări ale microbiotei intestinale induse de metformină la bărbații tineri sănătoși: rezultate ale un studiu de intervenție neorbit, cu o singură armă. Diabetologia. 2019; 62 : 1024–1035. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Rolul protein kinazei activate de AMP în mecanismul de acțiune al metforminei. J Clin Invest. 2001; 108 : 1167–1174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. Medicamentul antidiabetic metformina activează cascada proteinei kinazei activate de AMP printr- un mecanism independent de nucleotide adeninice. Diabet. 2002; 51 : 2420–2425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Pollak M. Familia insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat Rev Cancer. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Martin M, Marais R. Metformin: un medicament împotriva diabetului pentru cancer sau un medicament împotriva cancerului pentru diabetici? J Clin Oncol. 2012; 30 : 2698–2700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zakikhani M, Bazile M, Hashemi S, Javeshghani S, Avizonis D, St Pierre J, Pollak MN. Modificări ale metabolismului energiei celulare asociate cu efectele antiproliferative ale inhibitorului ATM KU-55933 și cu metformina. Plus unu. 2012; 7 : e49513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Janzer A, German NJ, Gonzalez-Herrera KN, Asara JM, Haigis MC, Struhl K. Metformina și fenformina epuizează ciclul acidului tricarboxilic și intermediari glicolitici în timpul transformării celulare și NTP în celulele stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2014; 111 : 10574–10579. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Nair V, Pathi S, Jutooru I, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Samudio I, Safe S. Metformina inhibă creșterea celulelor și a tumorilor cancerului pancreatic și reglează în jos factorii de transcripție Sp. Carcinogeneză. 2013; 34 : 2870–2879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Nair V, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Abudayyeh A, Rodrigues Hoffman A, Safe S. Mecanismul inhibării dependente de metformină a țintei rapamicinei la mamifere (mTOR) și a activității Ras în cancerul pancreatic: rolul proteinelor de specificitate ( Sp) factori de transcriere. J Biol Chem. 2014; 289 : 27692-27701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Blandino G, Valerio M, Cioce M, Mori F, Casadei L, Pulito C, Sacconi A, Biagioni F, Cortese G, Galanti S, Manetti C, Citro G, Muti P, Strano S. Metformin provoacă efecte anticanceroase prin modularea secvențială a DICER și c-MYC. Nat Commun. 2012; 3 : 865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Li W, Yuan Y, Huang L, Qiao M, Zhang Y. Metformina modifică profilurile de expresie ale microARN-urilor din celulele cancerului pancreatic uman. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 96 : 187–195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Algire C, Moiseeva O, Deschênes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, Viollet B, Ferbeyre G, Pollak MN. Metformina reduce speciile endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 536-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Nakamura M, Ogo A, Yamura M, Yamaguchi Y, Nakashima H. ​​Metformin suprimă expresia ariciului sonic în celulele cancerului pancreatic. Anticancer Res. 2014; 34 : 1765–1769. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Rios A, Hsu SH, Blanco A, Buryanek J, Day AL, McGuire MF, Brown RE. Răspunsul durabil al glioblastomului la terapia adjuvantă constând din temozolomidă și o doză săptămânală de AMD3100 (plerixafor), un inhibitor CXCR4, împreună cu lapatinib, metformină și niacinamidă. Oncștiință. 2016; 3 : 156–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Dirat B, Ader I, Golzio M, Massa F, Mettouchi A, Laurent K, Larbret F, Malavaud B, Cormont M, Lemichez E, Cuvillier O, Tanti JF, Bost F. Inhibarea GTPase Rac1 mediază efectele antimigrative a metforminei în celulele canceroase de prostată. Mol Cancer Ther. 2015; 14 : 586–596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Zhou J, Wulfkuhle J, Zhang H, Gu P, Yang Y, Deng J, Margolick JB, Liotta LA, Petricoin E 3rd, Zhang Y. Activarea căii PTEN / mTOR / STAT3 în celulele stem asemănătoare cancerului mamar este necesare pentru viabilitate și întreținere. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007; 104 : 16158–16163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Korkaya H, Paulson A, Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Brown M, Dutcher J, Clouthier SG, Wicha MS. Reglarea celulelor stem / progenitoare mamare prin semnalizare PTEN / Akt / beta-catenină. PLoS Biol. 2009; 7 : e1000121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Dowling RJ, Niraula S, Stambolic V, Goodwin PJ. Metformina în cancer: provocări translaționale. J Mol Endocrinol. 2012; 48 : R31 – R43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformina previne tumorigeneză pulmonară indusă de cancer de tutun. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1066–1076. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Sarfstein R, Friedman Y, Attias-Geva Z, Fishman A, Bruchim I, Werner H. Metformina reglează în jos calea de semnalizare insulină / IGF-I și inhibă proliferarea și migrația diferitelor celule ale carcinomului seros uterin (USC) în p53-dependente sau -maniere independente. Plus unu. 2013; 8 : e61537. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Zakikhani M, Blouin MJ, Piura E, Pollak MN. Metformina și rapamicina au efecte distincte asupra căii AKT și asupra proliferării în celulele cancerului mamar. Tratamentul pentru cancerul de sân. 2010; 123 : 271-279. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimetilbiguanida inhibă respirația celulară printr- un efect indirect vizat asupra complexului lanțului respirator I. J Biol Chem. 2000; 275 : 223-228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediază răspunsul energiei celulare pentru a controla creșterea și supraviețuirea celulelor. Celula. 2003; 115 : 577–590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Cerezo M, Tichet M, Abbe P, Ohanna M, Lehraiki A, Rouaud F, Allegra M, Giacchero D, Bahadoran P, Bertolotto C, Tartare-Deckert S, Ballotti R, Rocchi S. Metformina blochează invazia melanomului și dezvoltarea metastazelor în mod dependent de AMPK / p53. Mol Cancer Ther. 2013; 12 : 1605–1615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ben Sahra I, Regazzetti C, Robert G, Laurent K, Le Marchand-Brustel Y, Auberger P, Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S, Bost F. Metformin, independent of AMPK, induces mTOR inhibition and cell-cycle arrest through REDD1. Cancer Res. 2011;71:4366–4372. [PubMed] [Google Scholar]56. Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K. Metformin inhibă răspunsul inflamator asociat cu transformarea celulară și creșterea celulelor stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2013; 110 : 972–977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Rattan R, Giri S, Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de AMP-kinază. J Cell Mol Med. 2011; 15 : 166–178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, Gulati P, Brûlé S, Viollet B, Kemp BE, Bardeesy N, Dennis P, Schlager JJ, Marette A, Kozma SC, Thomas G. Metformin, independent de AMPK, inhibă mTORC1 în o modalitate dependentă de GTPase. Cell Metab. 2010; 11 : 390-401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Kim SH, Kim SC, Ku JL. Metformina crește sensibilitatea chimică prin reglarea descendentă a genei care codifică proteinele de replicare a ADN-ului în celulele cancerului colorectal rezistente la 5-Fu. Oncotarget. 2017; 8 : 56546–56557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Rocha GZ, Dias MM, Ropelle ER, Osório-Costa F, Rossato FA, Vercesi AE, Saad MJ, Carvalheira JB. Metformina amplifică activarea AMPK indusă de chimioterapie și creșterea antitumorală. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 3993–4005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S, Sullivan LB, Anso E, Glasauer A, Dufour E, Mutlu GM, Budigner GS, Chandel NS. Metformina inhibă complexul mitocondrial I al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Son J, Lyssiotis CA, Ying H, Wang X, Hua S, Ligorio M, Perera RM, Ferrone CR, Mullarky E, Shyh-Chang N, Kang Y, Fleming JB, Bardeesy N, Asara JM, Haigis MC, DePinho RA, Cantley LC, Kimmelman AC. Glutamina susține creșterea cancerului pancreatic printr-o cale metabolică reglementată de KRAS. Natură. 2013; 496 : 101–105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E, Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformina. Proc Natl Acad Sci SUA. 2015; 112 : 1809–1814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H, Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor T CD8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Prlic M, Williams MA, Bevan MJ. Cerințe pentru amorsarea celulelor T CD8, generarea și întreținerea memoriei. Curr Opin Immunol. 2007; 19 : 315–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Zhang JJ, Zhang QS, Li ZQ, Zhou JW, Du J. Metformin atenuează expresia PD-L1 prin activarea căii de semnalizare Hippo în celulele cancerului colorectal. Am J Transl Res. 2019; 11 : 6965–6976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Bridgeman SC, Ellison GC, Melton PE, Newsholme P, Mamotte CDS. Efectele epigenetice ale metforminei: de la mecanisme moleculare la implicații clinice. Diabet Obes Metab. 2018; 20 : 1553–1562. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. White-Al Habeeb NM, Garcia J, Fleshner N, Bapat B. Metformina provoacă efecte antitumorale și reglează în jos Domeniul SET al mielomului multiplu al histonei metiltransferazei (MMSET) în celulele cancerului de prostată. Prostata. 2016; 76 : 1507–1518. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Zhang E, Guo Q, Gao H, Xu R, Teng S, Wu Y. Metformina și resveratrolul au inhibat memoria metabolică înaltă indusă de glucoză a senescenței endoteliale prin calea SIRT1 / p300 / p53 / p21. Plus unu. 2015; 10 : e0143814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. DU Y, Zheng H, Wang J, Ren Y, Li M, Gong C, Xu F, Yang C. Metformina inhibă monubiquitinarea histonei H2B și transcrierea genei în aval în celulele cancerului de sân uman. Oncol Lett. 2014; 8 : 809–812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Mogavero A, Maiorana MV, Zanutto S, Varinelli L, Bozzi F, Belfiore A, Volpi CC, Gloghini A, Pierotti MA, Gariboldi M. Metformina inhibă tranzitoriu proliferarea celulelor cancerului colorectal ca urmare a activării AMPK sau a producției crescute de ROS . Sci Rep. 2017; 7 : 15992. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Lan B, Zhang J, Zhang P, Zhang W, Yang S, Lu D, Li W, Dai Q. Metformina suprimă creșterea CRC prin inducerea apoptozei prin ADORA1. Front Biosci (Landmark Ed) 2017; 22 : 248–257. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Feng YH, Wu CL, Shiau AL, Lee JC, Chang JG, Lu PJ, Tung CL, Feng LY, Huang WT, Tsao CJ. Reglarea mediată de MicroRNA-21 a expresiei proteinei Sprouty2 îmbunătățește efectul citotoxic al 5-fluorouracilului și metforminei în celulele cancerului de colon. Int J Mol Med. 2012; 29 : 920-926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Zhang Y, Guan M, Zheng Z, Zhang Q, Gao F, Xue Y. Effects of metformin on CD133+ colorectal cancer cells in diabetic patients. PLoS One. 2013;8:e81264. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]75. Jeong YK, Kim MS, Lee JY, Kim EH, Ha H. Metformin Radiosensitizes p53-Deficient Colorectal Cancer Cells through Induction of G2/M Arrest and Inhibition of DNA Repair Proteins. PLoS One. 2015;10:e0143596. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]76. Nangia-Makker P, Yu Y, Vasudevan A, Farhana L, Rajendra SG, Levi E, Majumdar AP. Metformina: un potențial agent terapeutic pentru cancerul de colon recurent. Plus unu. 2014; 9 : e84369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Dilman VM. Imunodepresie metabolică care crește riscul de cancer. Lancet. 1977; 2 : 1207–1209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T, Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A. Metformin suprimă creșterea polipului intestinal la șoarecii ApcMin / +. Știința cancerului. 2008; 99 : 2136–2141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, Shimpo K, Nakagama H, Nakajima A. Metformina suprimă focarele criptelor aberante colorectale induse de azoximetan prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. Mol Carcinog. 2010; 49 : 662-671. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Li W, Wang QL, Liu X, Dong SH, Li HX, Li CY, Guo LS, Gao JM, Berger NA, Li L, Ma L, Wu YJ. Utilizarea combinată a vitaminei D3 și a metforminei prezintă efecte sinergice chemopreventive asupra neoplaziei colorectale la șobolani și șoareci. Cancer Prev Res (Phila) 2015; 8 : 139–148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Mohamed Suhaimi NA, Phyo WM, Yap HY, Choy SHY, Wei X, Choudhury Y, Tan WJ, Tan LAPY, Foo RSY, Tan SHS, Tiang Z, Wong CF, Koh PK, Tan MH. Metformina inhibă proliferarea celulară și bioenergetica în xenografiile derivate de pacient cu cancer colorectal. Mol Cancer Ther. 2017; 16 : 2035–2044. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Cardel M, Jensen SM, Pottegård A, Jørgensen TL, Hallas J. Utilizarea pe termen lung a metforminei și a riscului de cancer colorectal la diabeticii de tip II: un studiu de caz-control bazat pe populație. Cancer Med. 2014; 3 : 1458–1466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Diabetul de tip 2 crește și metformina reduce incidența totală, colorectală, hepatică și a cancerului pancreatic în Taiwan: un studiu reprezentativ de cohortă a populației reprezentative la 800.000 de indivizi. Cancer BMC. 2011; 11 : 20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Sehdev A, Shih YC, Vekhter B, Bissonnette MB, Olopade OI, Polite BN. Metformin pentru prevenirea cancerului colorectal primar la pacienții cu diabet zaharat: un studiu caz-control într-o populație din SUA. Cancer. 2015; 121 : 1071–1078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Tseng CH. Diabetul, utilizarea metforminei și cancerul de colon: un studiu de cohortă bazat pe populație în Taiwan. Eur J Endocrinol. 2012; 167 : 409–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G, Kip KE. Riscul redus de cancer colorectal cu terapie cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză. Îngrijirea diabetului. 2011; 34 : 2323–2328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Kowall B, Stang A, Rathmann W, Kostev K. Nu există risc redus de cancer general, colorectal, pulmonar, mamar și de prostată cu terapie cu metformină la pacienții diabetici: analize de baze de date din Germania și Marea Britanie. Farmacoepidemiol Medicament Saf. 2015; 24 : 865-874. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Lin CM, Huang HL, Chu FY, Fan HC, Chen HA, Chu DM, Wu LW, Wang CC, Chen WL, Lin SH, Ho SY. Asocierea dintre malignitatea gastroenterologică și diabetul zaharat și terapia antidiabetică: un studiu de cohortă la nivel național, bazat pe populație. Plus unu. 2015; 10 : e0125421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Smiechowski B, Azoulay L, Yin H, Pollak MN, Suissa S. Utilizarea incidenței metforminei și a cancerului colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip II. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 1877–1883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Bodmer M, Becker C, Meier C, Jick SS, Meier CR. Utilizarea metforminei nu este asociată cu un risc scăzut de cancer colorectal: o analiză caz-control. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2012; 21 : 280–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Knapen LM, Dittrich ST, de Vries F, Starup-Linde J, Vestergaard P, Henry RM, Stolk LM, Neef C, Bazelier MT. Utilizarea biguanidelor și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă bazat pe registre. Curr Drug Saf. 2013; 8 : 349–356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Bradley MC, Ferrara A, Achacoso N, Ehrlich SF, Quesenberry CP Jr, Habel LA. Un studiu de cohortă privind metformina și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2018; 27 : 525-530. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Liu F, Yan L, Wang Z, Lu Y, Chu Y, Li X, Liu Y, Rui D, Nie S, Xiang H. Terapia cu metformină și riscul de adenoame colorectale și cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: A revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 16017–16026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, Komiya Y, Umezawa S, Sakai E, Uchiyama T, Taniguchi L, Hata Y, Uchiyama S, Hattori A, Nagase H, Kessoku T, Arimoto J, Matsuhashi N, Inayama Y, Yamanaka S, Taguri M, Nakajima A. Metformin pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacronic sau a polipilor la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2016; 17 : 475–483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA, Wen S, Baladandayuthapani V, Kee BK, Eng C, Hassan MM. Avantajul supraviețuirii observat la utilizarea metforminei la pacienții cu diabet de tip II și cancer colorectal. Br J Rac. 2012; 106 : 1374–1378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Meng F, Song L, Wang W. Metformin îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer colorectal cu diabet: o meta-analiză. J Diabetes Res. 2017; 2017 : 5063239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Petrera M, Paleari L, Clavarezza M, Puntoni M, Caviglia S, Briata IM, Oppezzi M, Mislej EM, Stabuc B, Gnant M, Bachleitner-Hofmann T, Roth W, Scherer D, Haefeli WE, Ulrich CM, DeCensi A. Studiul ASAMET: un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, 2 × 2, factor biomarker factorial de prevenție terțiară cu doze mici de aspirină și metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Cancer BMC. 2018; 18 : 1210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Ramjeesingh R, Orr C, Bricks CS, Hopman WM, Hammad N. A retrospective study on the role of diabetes and metformin in colorectal cancer disease survival. Curr Oncol. 2016;23:e116–e122. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]100. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Metformin use and improved response to therapy in rectal cancer. Cancer Med. 2013;2:99–107. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]101. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, Capareli FC, Sabbaga J, Lobo Dos Santos JF, Hoff PM, Riechelmann RP. Phase 2 Trial of Metformin Combined With 5-Fluorouracil in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer 2016; 15: 321-328. :e1. [PubMed] [Google Scholar]102. Bragagnoli AC, Araujo RLC, Ferraz MW, Dos Santos LV, Abdalla KC, Comar F, Santos FA, Oliveira MA, Carvalheira JBC, Cárcano FM, da Silveira Nogueira Lima JP. Metformin plus lrinotecan in patients with refractory colorectal cancer: a phase 2 clinical trial. Br J Cancer. 2021 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]103. El-Fatatry BM, Ibrahim OM, Hussien FZ, Mostafa TM. Role of metformin in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in patients with stage III colorectal cancer: randomized, controlled study. Int J Colorectal Dis. 2018;33:1675–1683. [PubMed] [Google Scholar]104. Yu G, Fang W, Xia T, Chen Y, Gao Y, Jiao X, Huang S, Wang J, Li Z, Xie K. Metformin potentiates rapamycin and cisplatin in gastric cancer in mice. Oncotarget. 2015;6:12748–12762. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]105. Wu X. Effect of metformin combined with chemotherapeutic agents on gastric cancer cell line AGS. Pak J Pharm Sci. 2017;30:1833–1836. [PubMed] [Google Scholar]106. Lesan V, Ghaffari SH, Salaramoli J, Heidari M, Rostami M, Alimoghaddam K, Ghavamzadeh A. Evaluation of antagonistic effects of metformin with Cisplatin in gastric cancer cells. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2014;8:12–19. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]107. Tseng CH. Metformin reduces gastric cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Aging (Albany NY) 2016;8:1636–1649. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]108. Dulskas A, Patasius A, Kaceniene A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. A Cohort Study of Antihyperglycemic Medication Exposure and Gastric Cancer Risk. J Clin Med. 2020;9 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]109. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, Coebergh JW, Haak HR, Geelhoed-Duijvestijn PH, Straus SM, Herings RM, Stricker BH. Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives: results from a large population-based follow-up study. Diabetes Care. 2012;35:119–124. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]110. Kim YI, Kim SY, Cho SJ, Park JH, Choi IJ, Lee YJ, Lee EK, Kook MC, Kim CG, Ryu KW, Kim YW. Long-term metformin use reduces gastric cancer risk in type 2 diabetics without insulin treatment: a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:854–863. [PubMed] [Google Scholar]111. Valent F. Diabetes mellitus and cancer of the digestive organs: An Italian population-based cohort study. J Diabetes Complications. 2015;29:1056–1061. [PubMed] [Google Scholar]112. Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Seto WK, Wong ICK, Leung WK. Metformin Use and Gastric Cancer Risk in Diabetic Patients After Helicobacter pylori Eradication. J Natl Cancer Inst. 2019;111:484–489. [PubMed] [Google Scholar]113. Tsilidis KK, Capothanassi D, Allen NE, Rizos EC, Lopez DS, van Veldhoven K, Sacerdote C, Ashby D, Vineis P, Tzoulaki I, Ioannidis JP. Metformin does not affect cancer risk: a cohort study in the U.K. Clinical Practice Research Datalink analyzed like an intention-to-treat trial. Diabetes Care. 2014;37:2522–2532. [PubMed] [Google Scholar]114. de Jong RG, Burden AM, de Kort S, van Herk-Sukel MP, Vissers PA, Janssen PK, Haak HR, Masclee AA, de Vries F, Janssen-Heijnen ML. Nu există risc scăzut de cancer gastro-intestinal la utilizatorii de metformină din Olanda; O analiză diferită în timp a expunerii la metformină. Cancer Prev Res (Phila) 2017; 10 : 290–297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Zheng J, Xie SH, Santoni G, Lagergren J. Utilizarea metforminei și riscul de adenocarcinom gastric într-un studiu suedez bazat pe populație. Br J Rac. 2019; 121 : 877-882. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Shuai Y, Li C, Zhou X. Efectul metforminei asupra cancerului gastric la pacienții cu diabet de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin Transl Oncol. 2020; 22 : 1580–1590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Zhou XL, Xue WH, Ding XF, Li LF, Dou MM, Zhang WJ, Lv Z, Fan ZR, Zhao J, Wang LX. Asocierea între metformină și riscul de cancer gastric la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Oncotarget. 2017; 8 : 55622–55631. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Lee CK, Jung M, Jung I, Heo SJ, Jeong YH, An JY, Kim HI, Cheong JH, Hyung WJ, Noh SH, Kim HS, Rha SY, Chung HC. Utilizarea cumulativă a metforminei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie. Ann Surg. 2016; 263 : 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Seo HS, Jung YJ, Kim JH, Lee HH, Park CH. Efectul metforminei asupra prognosticului la pacienții cu cancer gastric local avansat asociat cu diabetul zaharat de tip 2. Sunt J Clin Oncol. 2019; 42 : 909–917. [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Lacroix O, Couttenier A, Vaes E, Cardwell CR, De Schutter H, Robert A. Impactul metforminei asupra supraviețuirii adenocarcinomului gastric: Un studiu bazat pe populația belgiană. Cancer Epidemiol. 2018; 53 : 149–155. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Baglia ML, Cui Y, Zheng T, Yang G, Li H, You M, Xu L, Murff H, Gao YT, Zheng W, Xiang YB, Shu XO. Utilizarea medicamentelor pentru diabet în asociere cu supraviețuirea la pacienții cu cancer mamar, colorectal, pulmonar sau gastric. Tratamentul cancerului. 2019; 51 : 538-546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2020. CA Cancer J Clin. 2020; 70 : 7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Influența terapiilor care scad glucoza asupra riscului de cancer la diabetul de tip 2. Diabetologia. 2009; 52 : 1766–1777. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de cancer pancreatic. Gastroenterologie. 2009; 137 : 482–488. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Cancer Epidemiol. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Soranna D, Scotti L, Zambon A, Bosetti C, Grassi G, Catapano A, La Vecchia C, Mancia G, Corrao G. Risc de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză. Oncolog. 2012; 17 : 813–822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Yu H, Zhong X, Gao P, Shi J, Wu Z, Guo Z, Wang Z, Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o recenzie umbrelă. Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10 : 617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, Chaffee KG, Zhen DB, Burch PA, Leof ER, Roberts LR, Oberg AL. Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de avertizare. J Clin Oncol. 2016; 34 : 1898–1904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic resectabil: o experiență cu o singură instituție și revizuirea literaturii. Plus unu. 2016; 11 : e0151632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancerul pancreatic. J Gastrointest Surg. 2016; 20 : 1572–1580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Jang WI, Kim MS, Kang SH, Jo AJ, Kim YJ, Tchoe HJ, Park CM, Kim HJ, Choi JA, Choi HJ, Paik EK, Seo YS, Yoo HJ, Kang JK, Han CJ, Kim SB, Ko MJ. Asocierea între utilizarea metforminei și mortalitatea la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cancer pancreatic rezecabil localizat: un studiu la nivel național bazat pe populație în Coreea. Oncotarget. 2017; 8 : 9587–9596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW, Song SY, Chung JB, Bang S. Poate metformina să schimbe prognosticul cancerului pancreatic? Săpături Dis ficat. 2016; 48 : 435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. Choi Y, Kim TY, Oh DY, Lee KH, Han SW, Im SA, Bang YJ. Impactul tratamentului cu diabet zaharat și metformină asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supus chimioterapiei. Tratamentul cancerului. 2016; 48 : 171–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Metformina și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu retrospectiv de cohortă. Pancreas. 2013; 42 : 1054–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 62349–62357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathôt RA, Weterman MJ, Beeker A, Punt CJ, Richel DJ, Wilmink JW. Metformina la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Oncol. 2015; 16 : 839–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, Liberati D, Pasquale V, Scavini M, Maggiora P, Sordi V, Lampasona V, Ceraulo D, Di Terlizzi G, Doglioni C, Falconi M , Piemonti L. (Ir) relevanța tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu deschis, randomizat, de fază II. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 1076–1085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C. Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci Rep. 2017; 7 : 5825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Wan G, Sun X, Li F, Wang X, Li C, Li H, Yu X, Cao F. Beneficiul supraviețuirii tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cell Physiol Biochem. 2018; 49 : 837–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, Caparelli F, Senna L, Lobo J, Hoff PM, Riechelmann RP. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Viale A, Pettazzoni P, Lyssiotis CA, Ying H, Sánchez N, Marchesini M, Carugo A, Green T, Seth S, Giuliani V, Kost-Alimova M, Muller F, Colla S, Nezi L, Genovese G, Deem AK, Kapoor A, Yao W, Brunetto E, Kang Y, Yuan M, Asara JM, Wang YA, Heffernan TP, Kimmelman AC, Wang H, Fleming JB, Cantley LC, DePinho RA, Draetta GF. Celulele canceroase pancreatice rezistente la ablație oncogenă depind de funcția mitocondrială. Natură. 2014; 514 : 628–632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Ming M, Sinnett-Smith J, Wang J, Soares HP, Young SH, Eibl G, Rozengurt E. Mecanisme independente de AMPK dependente de doză și de inhibare a berberinei și metforminei mTORC1, ERK, sinteza ADN și proliferarea în pancreas Celule canceroase. Plus unu. 2014; 9 : e114573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Metformina perturbă diafragma dintre receptorii cuplați la proteina G și sistemele de semnalizare a receptorilor de insulină și inhibă creșterea cancerului pancreatic. Cancer Res. 2009; 69 : 6539–6545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. Karnevi E, Said K, Andersson R, Rosendahl AH. Inhibarea creșterii mediată de metformină implică suprimarea căii de semnalizare a receptorilor IGF-I în celulele cancerului pancreatic uman. Cancer BMC. 2013; 13 : 235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, Volmar KE, Loeza SG, Hoadley KA, Rashid NU, Williams LA, Eaton SC, Chung AH, Smyla JK, Anderson JM, Kim HJ, Bentrem DJ, Talamonti MS, Iacobuzio-Donahue CA, Hollingsworth MA, Yeh JJ. Microdisecția virtuală identifică subtipuri distincte specifice adenocarcinomului ductal pancreatic specifice tumorii și stromelor. Nat Genet. 2015; 47 : 1168–1178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]147. Collisson EA, Bailey P, Chang DK, Biankin AV. Subtipuri moleculare de cancer pancreatic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 : 207–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]148. Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S , Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grützmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R,Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM Initiativa australiana pentru genomul cancerului pancreatic. Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV , Biankin AV, Grimmond SM. Analizele genomice identifică subtipurile moleculare ale cancerului pancreatic.Natură. 2016; 531 : 47–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Vaccaro V, Sperduti I, Vari S, Bria E, Melisi D, Garufi C, Nuzzo C, Scarpa A, Tortora G, Cognetti F, Reni M, Milella M. Cancer pancreatic metastatic: Există o lumină la sfârșitul tunelul? World J Gastroenterol. 2015; 21 : 4788–4801. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. Reni M, Cereda S, Milella M, Novarino A, Passardi A, Mambrini A, Di Lucca G, Aprile G, Belli C, Danova M, Bergamo F, Franceschi E, Fugazza C, Ceraulo D, Villa E. Maintenance sunitinib sau observarea în adenocarcinomul pancreatic metastatic: un studiu randomizat de fază II. Eur J Rac. 2013; 49 : 3609–3615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. Hallet J, Law CH, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Explorarea incidenței crescânde a tumorilor neuroendocrine: o analiză populațională a epidemiologiei, prezentarea metastatică și rezultatele. Cancer. 2015; 121 : 589–597. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. Pusceddu S, Vernieri C, Prinzi N, Torchio M, Coppa J, Antista M, Niger M, Milione M, Giacomelli L, Corti F, Prisciandaro M, Monteleone M, Colombo E, Di Bartolomeo M, de Braud F. The rolul potențial al metforminei în tratamentul pacienților cu tumori neuroendocrine pancreatice: o revizuire a dovezilor preclinice până la cele clinice. Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13 : 1756284820927271. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Pusceddu S, Vernieri C, Di Maio M, Marconcini R, Spada F, Massironi S, Ibrahim T, Brizzi MP, Campana D, Faggiano A, Giuffrida D, Rinzivillo M, Cingarlini S, Aroldi F, Antonuzzo L, Berardi R , Catena L, De Divitiis C, Ermacora P, Perfetti V, Fontana A, Razzore P, Carnaghi C, Davì MV, Cauchi C, Duro M, Ricci S, Fazio N, Cavalcoli F, Bongiovanni A, La Salvia A, Brighi N , Colao A, Puliafito I, Panzuto F, Ortolani S, Zaniboni A, Di Costanzo F, Torniai M, Bajetta E, Tafuto S, Garattini SK, Femia D, Prinzi N, Concas L, Lo Russo G, Milione M, Giacomelli L , Buzzoni R, Delle Fave G, Mazzaferro V, de Braud F. Utilizarea metforminei este asociată cu supraviețuirea fără progresie mai lungă a pacienților cu diabet și tumori neuroendocrine pancreatice care primesc analogi de Everolimus și / sau somatostatină.Gastroenterologie 2018; 155 : 479-489. : e7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. Vlotides G, Tanyeri A, Spampatti M, Zitzmann K, Chourdakis M, Spttl C, Maurer J, Nölting S, Göke B, Auernhammer CJ. Efectele anticanceroase ale metforminei asupra celulelor tumorale neuroendocrine in vitro. Hormoni (Atena) 2014; 13 : 498-508. [ PubMed ] [ Google Scholar ]155. Herrera-Martínez AD, Pedraza-Arevalo S, L-López F, Gahete MD, Gálvez-Moreno MA, Castaño JP, Luque RM. Diabetul de tip 2 în tumorile neuroendocrine: Biguanidele și statinele fac parte din soluție? J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 : 57–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. Vitali E, Boemi I, Tarantola G, Piccini S, Zerbi A, Veronesi G, Baldelli R, Mazziotti G, Smiroldo V, Lavezzi E, Spada A, Mantovani G, Lania AG. Metformin și Everolimus: o combinație promițătoare pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine. Cancers (Basel) 2020; 12 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]157. McGlynn KA, Petrick JL, El-Serag HB. Epidemiologia carcinomului hepatocelular. Hepatologie. 2021; 73 Supliment 1 : 4-13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]158. Hassan MM, Curley SA, Li D, Kaseb A, Davila M, Abdalla EK, Javle M, Moghazy DM, Lozano RD, Abbruzzese JL, Vauthey JN. Asocierea duratei diabetului și a tratamentului diabetului cu riscul de carcinom hepatocelular. Cancer. 2010; 116 : 1938–1946. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Donadon V, Balbi M, Mas MD, Casarin P, Zanette G. Metformin și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici cu boli hepatice cronice. Ficat Int. 2010; 30 : 750-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]160. Ma S, Zheng Y, Xiao Y, Zhou P, Tan H. Metaanaliza studiilor care utilizează metformina ca reducător al riscului de cancer hepatic la pacienții diabetici. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]161. Cunha V, Cotrim HP, Rocha R, Carvalho K, Lins-Kusterer L. Metformin în prevenirea carcinomului hepatocelular la pacienții diabetici: o revizuire sistematică. Ann Hepatol. 2020; 19 : 232–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Home PD, Kahn SE, Jones NP, Noronha D, Beck-Nielsen H, Viberti G ADOPT Study Group; Comitetul director RECORD. Experiența tumorilor maligne cu medicamente care scad glucoza pe cale orală în studiile clinice controlate randomizat ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) și RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glicemia in Diabetes). Diabetologia. 2010; 53 : 1838–1845. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]163. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]164. Ma SJ, Zheng YX, Zhou PC, Xiao YN, Tan HZ. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2016; 7 : 66202–66211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]166. Cai X, Hu X, Cai B, Wang Q, Li Y, Tan X, Hu H, Chen X, Huang J, Cheng J, Jing X. Metformina suprimă creșterea celulelor carcinomului hepatocelular prin inducerea ciclului celular faza G1 / G0 arestarea și expresia p21CIP și p27KIP și reglarea descendentă a ciclinei D1 in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2013; 30 : 2449–2457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]167. Antwi SO, Mousa OY, Patel T. Disparități rasiale, etnice și de vârstă în incidența și supraviețuirea colangiocarcinomului intrahepatic în Statele Unite; 1995-2014. Ann Hepatol. 2018; 17 : 604–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]168. Chaiteerakij R, Yang JD, Harmsen WS, Slettedahl SW, Mettler TA, Fredericksen ZS, Kim WR, Gores GJ, Roberts RO, Olson JE, Therneau TM, Roberts LR. Factori de risc pentru colangiocarcinomul intrahepatic: asocierea între utilizarea metforminei și riscul redus de cancer. Hepatologie. 2013; 57 : 648-655. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]169. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom cu diabet. Hepatologie. 2016; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]170. Hundal R, Shaffer EA. Cancerul vezicii biliare: epidemiologie și rezultat. Clin Epidemiol. 2014; 6 : 99–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. Ling S, Feng T, Ke Q, Fan N, Li L, Li Z, Dong C, Wang C, Xu F, Li Y, Wang L. Metformina inhibă proliferarea și îmbunătățește chimiosensibilitatea liniilor celulare de colangiocarcinom intrahepatic. Oncol Rep. 2014; 31 : 2611–2618. [ PubMed ] [ Google Scholar ]172. Ling S, Xie H, Yang F, Shan Q, Dai H, Zhuo J, Wei X, Song P, Zhou L, Xu X, Zheng S. Metformin potențează efectul trioxidului de arsen care suprimă colangiocarcinomul intrahepatic: rolurile p38 MAPK , ERK3 și mTORC1. J Hematol Oncol. 2017; 10 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Fujimori T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Yamashita T, Kobayashi K, Kamada H, Morishita A, Kobara H, Mori H, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Efect antitumoral al metforminei asupra colangiocarcinomului: in vitro și studii in vivo . Oncol Rep. 2015; 34 : 2987–2996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Zhu HQ, Ma JB, Song X, Gao HJ, Ma CQ, Chang H, Li HG, Liu FF, Lu J, Zhou X. Metformina potențează activitățile anticanceroase ale gemcitabinei și cisplatinei împotriva celulelor colangiocarcinomului in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2016; 36 : 3488–3496. [ PubMed ] [ Google Scholar ]175. Liu Y, Wang Z, Li M, Ye Y, Xu Y, Zhang Y, Yuan R, Jin Y, Hao Y, Jiang L, Hu Y, Chen S, Liu F, Wu W, Liu Y. Canal intracelular al clorurii 1 reglează efectele antineoplazice ale metforminei în celulele canceroase ale vezicii biliare. Știința cancerului. 2017; 108 : 1240–1252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]176. Ye J, Chen K, Qi L, Li R, Tang H, Zhou C, Zhai W. Metformin suprimă migrația indusă de hipoxia prin calea HIF1α / VEGF în cancerul vezicii biliare in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2018; 40 : 3501–3510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]177. Yamashita T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Morishita A, Yamana H, Kobayashi K, Kamada H, Chiyo T, Kobara H, Tsutsui K, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Medicamente anti-diabetice metformina inhibă proliferarea celulară și creșterea tumorii în cancerul vezicii biliare prin stoparea ciclului celular G0 / G1. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 : 231–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]178. Bi T, Zhu A, Yang X, Qiao H, Tang J, Liu Y, Lv R. Metformina îmbunătățește sinergic activitatea antitumorală a cisplatinei în cancerul vezicii biliare prin calea PI3K / AKT / ERK. Citotehnologie. 2018; 70 : 439–448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]179. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global statistics cancer 2020: GLOBOCAN estimări ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021 [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, Amann M, Anderson HR, Andrews KG, Aryee M, Atkinson C, Bacchus LJ, Bahalim AN, Balakrishnan K, Balmes J, Barker-Collo S, Baxter A, Bell ML, Blore JD, Blyth F, Bonner C, Borges G, Bourne R, Boussinesq M, Brauer M, Brooks P, Bruce NG, Brunekreef B, Bryan-Hancock C, Bucello C, Buchbinder R, Bull F, Burnett RT, Byers TE, Calabria B, Carapetis J, Carnahan E, Chafe Z, Charlson F, Chen H, Chen JS, Cheng AT, Child JC, Cohen A, Colson KE, Cowie BC, Darby S, Darling S, Davis A, Degenhardt L, Dentener F, Des Jarlais DC, Devries K, Dherani M, Ding EL, Dorsey ER, Driscoll T, Edmond K, Ali SE, Engell RE, Erwin PJ, Fahimi S, Falder G, Farzadfar F, Ferrari A, Finucane MM, Flaxman S, Fowkes FG, Freedman G, Freeman MK, Gakidou E, Ghosh S, Giovannucci E, Gmel G, Graham K, Grainger R, Grant B, Gunnell D,Gutierrez HR, Hall W, Hoek HW, Hogan A, Hosgood HD 3rd, Hoy D, Hu H, Hubbell BJ, Hutchings SJ, Ibeanusi SE, Jacklyn GL, Jasrasaria R, Jonas JB, Kan H, Kanis JA, Kassebaum N, Kawakami N, Khang YH, Khatibzadeh S, Khoo JP, Kok C, Laden F, Lalloo R, Lan Q, Lathlean T, Leasher JL, Leigh J, Li Y, Lin JK, Lipshultz SE, London S, Lozano R, Lu Y, Mak J, Malekzadeh R, Mallinger L, Marcenes W, March L, Marks R, Martin R, McGale P, McGrath J, Mehta S, Mensah GA, Merriman TR, Micha R, Michaud C, Mishra V, Mohd Hanafiah K, Mokdad AA, Morawska L, Mozaffarian D, Murphy T, Naghavi M, Neal B, Nelson PK, Nolla JM, Norman R, Olives C, Omer SB, Orchard J, Osborne R, Ostro B, Pagina A, Pandey KD, Parry CD, Passmore E, Patra J, Pearce N, Pelizzari PM, Petzold M, Phillips MR, Pope D, Pope CA 3rd, Powles J, Rao M, Razavi H, Rehfuess EA, Rehm JT, Ritz B, Rivara FP,Roberts T, Robinson C, Rodriguez-Portales JA, Romieu I, Room R, Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Lancet. 2012; 380 : 2224–2260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]181. Laterre PF, François B. Puncte tari și limitări ale industriei vs. studii clinice randomizate controlate. Clin Microbiol Infect. 2015; 21 : 906–909. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc.

Studii clinice cu silimarina și derivaților în cancer (pina in 2009)

 

Un anumit număr de studii clinice au fost lansate în fazele 1, 2 și 3 pentru a testa eficacitatea silimarinei și a diferitelor sale formulări în mai multe tipuri de cancer (Tabelul 3); Silimarina pare sigură la om la doze terapeutice și este tolerată celular chiar și la o doză mare de 700 mg de trei ori pe zi timp de 24 de săptămâni [ 111 ]. În acest fel, două studii clinice au evidențiat efectele protectoare ale silimarinei în timpul chimioterapiei. Într-un studiu clinic de fază I, s-a arătat că o administrare pe parcursul a 12 săptămâni de 800 mg / zi de silimarină în timpul metotrexatului pacientului și chimioterapiei cu 6-mercaptopurină a arătat că pacientul avea niveluri normale de transaminază hepatică și că nu a existat nicio altă întrerupere a tratamentului [ 112 ]. Într-un studiu clinic de fază III, silimarina a fost utilizată în combinație cu soia, licopenul și antioxidanții pentru a întârzia progresia antigenului specific prostatei după radioterapie și prostatectomie la pacienții cu cancer de prostată [ 113].]. Rezultatele acestui studiu au arătat că suplimentul alimentar a îmbunătățit semnificativ panta concentrațiilor de PSA transformate în 2log în comparație cu placebo.

Tabelul 3

Studii clinice ale Silimarinei și derivaților într-un context de cancer.

CompușiSilimarina ± FOLFIRIIdentificatorNCT03130634Ref
Tipul de cancerCancer colorectal metastatic și a primit chimioterapie cu schema FOLFIRIN / A
Proiectarea / tipul studiuluiIntervențional
Mărimea și faza probei70 de pacienți (între 20 și 80 de ani) / studiu de fază 4
Doza / calea de administrareBraț experimental : timp de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, silimarina (150 mg) de trei ori pe zi din ziua al brațului 1 până în ziua 7 pe parcursul unui ciclu de tratament de control : timpul de șase cicluri de chimioterapie FOLFIRI, pacienții nu au primit silimarina in timpul chimioterapiei
Măsuri finaleSilimarina pentru a îmbunătăți efectul secundar intestinal al pacienților supuși chimioterapiei FOLFIRI
RezultateNu este încă disponibil
Extract oral de ceai verde și extract de ciulin de lapteIdentificatorNCT01239095N / A
Tipul de cancerPacienții cu cancer colorectal supuși rezecției
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei30 de pacienți (între 18 și 85 de ani) Studiu de fază 1
Doza / calea de administrareBraț experimental : extract de ceai verde (3200 mg pe zi) plus extract de ciulin de lapte cu fosfatidilcolină (2700 mg pe zi)
timp de o săptămână înainte de operație și timp de 30 de zile după operație
Măsuri finaleNumărul de pacienți cu evenimente adverse sau complicații (interval de timp 60 de zile)
RezultateNu este încă disponibil
Silibina formulată cu fosfatidilcolină (Siliphos; îmbunătățește disponibilitatea sa sistemică în comparație cu silimarina)IdentificatorR621-IEO661 / 511114 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer mamar cu cancer mamar nou diagnosticat nu sunt eligibili pentru tratament neoadjuvant și candidați pentru lumpectomie chirurgicală sau mastectomie
Proiectarea / tipul studiuluiStudiu pilot pre-chirurgical
Mărimea și faza probei12 pacienți consecutivi (femei de 18 ani sau peste), faza 1 studiu
Doza / calea de administrareSilibina formulată în granule pentru a fi suspendată în apă potabilă. Fiecare plic conținea 2,8 g de Siliphos (conținând între 29,7 și 36,3% silibină). Un singur plic o dată pe zi timp de 4 săptămâni până la operație, cu stomacul gol (30 de minute înainte de masă, cel puțin 2 ore după masa anterioară)
Măsuri finaleProfilul farmacocinetic al silibinei și efectele farmacodinamice asupra țesutului malign și înconjurător normal
RezultateNivelurile de silibină au fost măsurate înainte (SIL) și după (TOT-SIL) hidroliza enzimatică prin HPLC-MS / MS în probe biologice (plasmă, urină, cancer de sân și țesut normal înconjurător). În ciuda variabilității mari între subiecți, administrarea repetată de Siliphos a atins niveluri de TOT-SIL de 31.121 până la 7.654 ng / ml în plasmă și până la 1375 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrațiile SIL au variat de la 10.861 la 1818 ng / ml în plasmă și până la 177 ng / g în țesutul cancerului de sân. Concentrația medie TOT-SIL a fost mai mare în tumoră în comparație cu țesutul normal adiacent ( P = 0,018). Nu s-a observat nicio modificare semnificativă a nivelurilor sanguine de IGF-I și oxid nitric sau Ki-67 în tumori.
Silibina formulată cu fosfatidilcolină (Siliphos)IdentificatorAprobarea FDA nr. 107662115 ]
Tipul de cancerPacienți cu carcinom hepatocelular avansat
Proiectarea / tipul studiului
Mărimea și faza probei30 de pacienți ar fi trebuit să fie înrolați în studiu, dar ar putea fi incluși doar 3 pacienți (bărbați în vârstă de 47, 54 și 60 de ani) / Faza 1 studiu
Doza / calea de administrarePulbere de Siliphos (raport 1: 1 dintre silibină și fosfatidilcolină, ceea ce crește absorbția medicamentelor). Toți pacienții au primit oral 2g de Siliphos pe zi timp de 12 săptămâni
Măsuri finaleObiectivul primar a fost de a determina doza maximă tolerată (MTD) de Siliphos. Obiectivele secundare au fost (a) modificarea procentuală intrapatientă medie a nivelurilor AST, ALT și bilirubinei serice totale; (b) calitatea vieții, măsurată prin chestionarul FACT (evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului) – hepatobiliar; (c) concentrațiile plasmatice de silibinină și silibinină glucuronidă; (d) modificarea procentuală intrapatientă medie a biomarkerilor inflamatori serici; și (e) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile de α-fetoproteină (AFP). Scopurile exploratorii au fost de a evalua a ) răspunsul tumorii măsurat prin criteriile RECIST și concentrațiile AFP și ( b ) supraviețuirea la 12 luni
RezultateAu fost observate concentrații plasmatice crescute de silibinină și silibinină glucuronidă în decurs de 1 până la 3 săptămâni. Doar un pacient din 3 a prezentat unele îmbunătățiri ale anomaliilor funcției hepatice și ale biomarkerilor inflamatori, dar după 56 de zile de intervenție. Toți pacienții au murit în termen de 23 până la 69 de zile de la înscrierea în studiu. Nu s-a putut determina MTD
Combinație de silimarină și seleniu (formulare SM-Se)IdentificatorN / A116 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer de prostată
Proiectarea / tipul studiuluiStudiu dublu-orb controlat randomizat de 6 luni
Mărimea și faza probei37 de pacienți (bărbați) la 2 până la 3 luni după prostatectomie radicală și cu vârste cuprinse între 51 și 72 de ani, studiu de fază 1
Doza / calea de administrareBraț experimental : comprimat SM-Se conținând 190 mg silimarină din următoarea compoziție (%; greutate / greutate): taxifolin 4.13, silicristină 17.00, silidianină 7.70, silibinină A 23.66, silibinină B 29.01, izosilibinină A + B 11.38 și componente nedefinite 7.11; 80 μg de seleniu ca selenometionină
Braț de control : comprimatul placebo conținea celuloză microcristalină (250 mg), izomaltă (250 mg) și hidroxipropil celuloză (10 mg). Pacienții au primit fie comprimate SM-Se, fie placebo timp de 6 luni (3 comprimate / zi)
Măsuri finaleEvaluarea siguranței și tolerabilității unui consum zilnic de 6 luni de 570 mg silimarină și 240 µg seleniu și evaluarea eficacității reducerii markerilor de progresie a cancerului de prostată
RezultateExamenul fizic, scorul calității vieții (QoL), hematologia, chimia clinică de bază și markerii stresului oxidativ, nivelurile de seleniu și testosteron, starea antioxidantă au fost evaluate la momentul inițial, la 3 și 6 luni. Datele au arătat că combinația de silimarină și seleniu a îmbunătățit scorul calității vieții (QoL), a scăzut lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) și colesterolul total (markeri ai progresiei cancerului de prostată) și, a crescut nivelurile serice de seleniu. Formularea nu a prezentat efecte adverse la pacienți. Nu s-au observat îmbunătățiri la grupul placebo.
SilibininIdentificatorN / A117 ]
Tipul de cancerPacienți cu cancer colorectal
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei12 pacienți (1 femeie și 11 bărbați) cu vârsta cuprinsă între 55 și 78 de ani, cu carcinom colorectal confirmat în stadiile ducilor A (2 pacienți), B (5) sau C (5), care urmau să fie supuși rezecției colorectale și 12 pacienți ( 7 femele și 5 masculi, cu vârste cuprinse între 49 și 78 de ani vechi, toate Dukes D cu boala metastatica hepatice provenite de la carcinom colorectal primar, care au fost supus unei interventii chirurgicale hepatice.
Un pacient care a suferit o colectomie a avut preoperator radioterapie si nici unul chimioterapie preoperatorie. Toate, cu excepția a doi pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală hepatică, au primit 5-fluorouracil cu acid folinic, oxaliplatină și / sau irinotecan înainte de recrutare / studiu de fază 1
Doza / calea de administrareSilibinina a fost formulată în capsule sub formă de silipidă (IdB 1016), un produs fitosom comercializat de Indena SpA. Capsulele conțineau 120 mg de silibinină și fosfatidilcolină din soia la un raport molar de 1: 1, constituind în termeni procentuali în greutate ~ 40% silibinină și 60% fosfatidilcolină.
Pacienții au primit silipid la doze zilnice de 360, 720 sau 1440 mg silibinină timp de 7 zile înainte de operație; fiecare doză zilnică a fost împărțită în trei porții egale luate dimineața, la prânz și seara. Au existat opt ​​persoane pe nivel de doză (patru pacienți care au suferit colectomie și patru care au avut rezecție hepatică). Prima și a doua porție din prima doză au fost luate la prânz și, respectiv, seara, în ziua 1; ultima porție de doză a fost ingerată în dimineața zilei 8 înainte de operație, astfel încât, în total, cele șapte doze zilnice au fost distribuite> 8 zile.
Măsuri finaleEvaluarea farmacocineticii și parametrilor farmacodinamici ai silibininei. S-au obținut probe de sânge și biopsie de colorect sau ficat normal și malign înainte de dozare, iar sângele și țesuturile colorectale sau hepatice au fost colectate la operația de rezecție după doza finală de silipid. Nivelurile de silibinină au fost cuantificate prin cromatografie lichidă de înaltă presiune-UV, iar metaboliții plasmatici au fost identificați prin LC-MS. S-au determinat nivelurile sanguine de IGFBP-3, IGF-I și ADN-ul oxidativ care afectează pirimidopurinonă aduct de deoxiguanozină (M1dG).
RezultatePacienții cu suplimente de silipide timp de 7 zile au fost siguri. Nivelurile plasmatice de silibinină au atins 0,3 până la 4 μmol / L, cu silibinină monoglucuronidă, silibinină diglucuronidă, silibinină monosulfat și silibinină glucuronidă ca metaboliți principali. Nivelurile de silibină în ficat și țesuturile colorectale au atins 0,3 până la 2,5 nmol / g, respectiv 20 până la 141 nmol / g. La sfârșitul intervenției nu au fost observate modificări semnificative ale nivelurilor plasmatice ale IGFBP-3, IGF-1 și M1dG.
Formulare silibino-fitosomicăIdentificatorN / A118 ]
Tipul de cancerPacienții cu cancer de prostată
Proiectarea / tipul studiuluiAtribuire intervențională, cu un singur grup
Mărimea și faza probei13 pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste), cu cancer de prostată confirmat histologic, cu boală progresivă definită de un antigen specific de prostată (PSA) în creștere sau boală măsurabilă prin evaluare radiologică / studiu de fază 1
Doza / calea de administrareFormulare silibino-fitosomică (Siliphos ® ) obținută de la Indena Corporation (Seattle, WA). Este o pulbere de silibinină și fosfatidilcolină care conține aproximativ 30% din greutate silibinină, care se amestecă cu sos de mere în raport de 1/4 linguriță de silibină-fitosom la 1 lingură de mere. Pacienții au primit de 3 ori pe zi timp de 4 săptămâni formularea de silibină-fitosom. Prima doză zilnică a fost de 2,5 g, apoi de 5 g și apoi a crescut cu pași de 5 g (adică 10, 15, 20 g zilnic); datorită toxicității observate cu administrare cronică de 15 și 20 g pe zi, nivelul dozei a fost redus la 13 g pe zi.
Măsuri finaleEvaluarea unei doze mari de farmacocinetică a silibinei-fitosomului în probele de sânge și urină. Evaluarea siguranței și tolerabilității formulării
RezultatePentru o doză mare de formulare (13 g / zi în 3 doze divizate), cea mai notabilă toxicitate observată a fost gastro-intestinală, cu hiperbilirubinemie neconjugată de gradul 1 sau 2 observată frecvent. Singura toxicitate de gradul 3 sau 4 observată a fost un pacient cu creștere tranzitorie de gradul 3 a Alaninei-transaminazei (ALT). Timpul de înjumătățire plasmatică al silibininei a fost cuprins între 1,79 și 4,99 ore. S-a găsit o mare variabilitate între pacienți, în special în probele de urină. Nivelul silibininei în urină a variat de la nedetectabil la 28,2 µM. Nivelul său mediu de urină sa dovedit a fi de 6,4 µM. Nivelul mediu al silibininei-glucuronide a fost de 253,4 (interval de 1,5-982 μM). Doza maximă tolerată (MTD) nu a putut fi definită cu exactitate. În cele din urmă, nu s-au găsit răspunsuri PSA obiective cu formularea.
Formulare silibinină-fitosom (Siliphos) +/- Erlotinib (Tarceva)IdentificatorNCT0214611N / A
Tipul de cancerPacienți cu adenocarcinom pulmonar mutant EGFR
Proiectarea / tipul studiului
Mărimea și faza probei42 de pacienți cu adenocarcinom pulmonar în stadiul IV și mutație confirmată EGFR (receptorul factorului de creștere epidermică), cu vârste cuprinse între 30 și 80 de ani, care nu au primit chimioterapie înainte sau care au primit chimioterapie adjuvantă postoperatorie cu mai mult de 6 luni înainte de înscriere / studiu de fază 2
Doza / calea de administrareGrupul de pacienți cărora li s-au administrat 150 mg / zi timp de 4 săptămâni de Erlotinib (Tarceva), grupul de pacienți a primit timp de 4 săptămâni 1g / zi de silibino-fitosom. Nu există informații suplimentare disponibile
Măsuri finaleObiectivul principal al studiului este de a evalua rata de răspuns tumoral la pacienți, iar obiectivul secundar este de a evalua supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea generală și siguranța Siliphos
RezultateNu este încă disponibil

Curcumina+ chimioterapie – studii clinice

Tabelul 1. Studii clinice efectuate într-o combinație de curcumină și chimioterapie.

Tipuri de tratament pentru cancer Participanți Constatări Referințe

Cancer de sân avansat sau metastatic
Curcumină (500 mg / zi) și a crescut până la o toxicitate limitativă a dozei + docetaxel (100 mg / m2) timp de 7 zile la fiecare 3 săptămâni
14 pacienți

Îmbunătățește răspunsurile biologice și clinice [109]

Cancer pancreatic

Curcumină (8000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m2) săptămânal
17 pacienți

Timpul până la progresia tumorii a fost de 1-12 luni, iar supraviețuirea generală a fost de 1-24 luni [110]

Leucemie mieloidă cronică

Imatinib (400 mg de două ori pe zi , timp de 6 săptămâni)
Grupa B [Curcuma pulbere (5 g de trei ori / zi) + imatinib (400 mg de două ori pe zi)] timp de 6 săptămâni ,
50 de pacienți
eect supresiv nivelelor de oxid nitric a fost notat la Group B [111]

Cancer pancreatic

Curcumina (1000 mg / zi) + gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și 60 mg / m2 de S-1 pe cale orală timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni
21 pacienți
Durata medie de supraviețuire după inițierea curcuminei a fost de 161 zile și Rata de supraviețuire la 1 an a fost de 19% [112]

Metastaze hepatice colorectale
5 M curcumină + 2 M oxaliplatină + 5 M 5-FU 12 pacienți
Curcumina a îmbunătățit chimioterapia pe bază de FOLFOX [113]

Cancer pancreatic


Curcumina (2000 mg / moare continuu (câte 4 capsule, fiecare câte 500 mg, în fiecare zi) + gemcitabină (10 mg / m2)
44 de pacienți
(13 avansați local și 31 metastatici)
Supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea generală au fost de 8,4 și 10,2 luni , respectiv
[114]


Un studiu clinic de fază I escaladat a evaluat fezabilitatea și tolerabilitatea docetaxelului și curcuminei la 14 pacienți cu cancer de sân avansat sau metastatic. Curcumina a fost administrată oral la o doză de 500 mg / zi timp de șapte zile și a crescut până la toxicitatea care limitează doza. Datele au arătat că administrarea de docetaxel (100 mg / m2) și curcumină (500 mg / zi) arată un răspuns biologic promițător în chimioprevenție prin reducerea markerului tumoral al antigenului carcinoembrionar (CEA) [109]. Doza maximă tolerată pentru curcumină este de 6000 mg / zi timp de șapte zile consecutive la fiecare trei săptămâni în combinație cu o doză standard de docetaxel [109].

Într-un studiu raportat de Kanai și colab. [112] concentrându-se pe siguranță de terapie combinată folosind zilnic 8 g de curcumină orală cu chimioterapie pe bază de gemcitabină (1000 mg / m2 în zilele 1 și 8) și (60 mg / m2 de S-1 pe cale orală timp de 14 zile consecutive la fiecare 3 săptămâni) la 21 de pacienți cu pancreatic rezistent la gemcitabină cancer, pacienții nu au prezentat toxicități care limitează doza în studiul de fază I, sugerând că curcumina orală 8 g / zi este sigură și fezabilă la pacienții cu cancer pancreatic.
Într-un studiu prospectiv de fază II, s-a evaluat siguranța și eficacitatea curcuminei (2000 mg / mor continuu
(câte 4 capsule, fiecare câte 500 mg, în fiecare zi) și a gemcitabinei (10 mg / m2) la 44 de pacienți cu cancer pancreatic avansat și metastatic , datele a arătat că supraviețuirea mediană fără progresie și în general
supraviețuirea a fost de 8,4 și respectiv 10,2 luni. Această constatare implică faptul că terapia complementară la
gemcitabină cu complex fitosomic de curcumină este sigură și eficientă pentru a se traduce printr-o
rată de răspuns bună în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat
[114]. Mai mult, sa descoperit
că curcumina (5 M) îmbunătățește chimioterapia pe bază de FOLFOX (2 M oxaliplatină + 5 M 5-FU) în
culturile de metastaze hepatice colorectale derivate de pacienți
 [113].

Studiul de escaladare de fază I a demonstrat că curcumina este sigură și tolerabilă în combinație cu chimioterapia FOLFOX la pacienții cu metastaze hepatice colorectale la o doză de până la 2 g pe zi [113]. Există mai multe limitări pentru a trage concluzii din clinică studiile includ (1) mărimea eșantionului mic; (2) doze zilnice diferite de curcumină; (3) durata scurtă a tratamentului; (4) alți factori, cum ar fi vârsta, pot confunda rezultatele; și (5) posibilă prejudecată de la interpretul patolog. În plus, evaluarea relației doză-răspuns și a cancerului nu a fost evaluată.
Ar fi util să aveți chimioterapie combinată cu curcumină moderată și ridicată comparată în același studiu. Pe baza dovezilor, rolul sinergic jucat de curcumina și medicamentele chimioterapeutice merită studiat în profunzime într-un studiu clinic amplu.

  1. Bayet-Robert, M .; Kwiatowski, F .; Leheurteur, M .; Gachon, F .; Planchat, E .; Abrial, C .; Mouret-Reynier, MA;
    Durando, X .; Barthomeuf, C .; Chollet, P. Procesul de creștere a dozei de fază I a docetaxel plus curcumină la pacienții
    cu cancer de sân avansat și metastatic. Cancer Biol. Ther. 2010, 9, 8-14. [CrossRef] [PubMed]
    Molecules 2019, 24, 2527 20 din 21
  2. Epelbaum, R .; Schaer, M .; Vizel, B .; Badmaev, V .; Bar-Sela, G. Curcumina și gemcitabina la pacienții cu
    cancer pancreatic avansat. Nutr. Cancer 2010, 62, 1137–1141. [CrossRef] [PubMed]
  3. Ghalaut, VS; Sangwan, L .; Dahiya, K .; Ghalaut, PS; Dhankhar, R .; Saharan, R. Efectul terapiei
    cu imatinib cu și fără pulbere de curcuma pe nivelurile de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică. J. Oncol. Pharm. Exersează.
    2012, 18, 186–190. [CrossRef]
  4. Kanai, M .; Yoshimura, K .; Asada, M .; Imaizumi, A .; Suzuki, C .; Matsumoto, S .; Nishimura, T .; Mori, Y .;
    Masui, T .; Kawaguchi, Y .; și colab. Un studiu de fază I / II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină
    la pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother. Farmacol. 2011, 68, 157–164.
    [CrossRef] [PubMed]
  5. James, MI; Iwuji, C .; Irving, G .; Karmokar, A .; Higgins, JA; Grin-Teal, N .; Thomas, A .; Greaves, P .;
    Cai, H .; Patel, SR; și colab. Curcumina inhibă fenotipurile de celule stem canceroase în modelele ex vivo ale
    metastazelor hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă din punct de vedere clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Cancer Lett.
    2015, 364, 135-141. [CrossRef]
  6. Pastorelli, D .; Fabricio, ASC; Giovanis, P .; D’lppolito, S .; Fiduccia, P .; Soldà, C .; Buda, A .; Sperti, C .;
    Bardini, R .; Da Dalt, G .; și colab. Complexul fitosomic al curcuminei ca terapie complementară a
    cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și ecacia gemcitabinei: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II.
    Farmacol. Rez. 2018, 132, 72–79. [CrossRef] [PubMed]

morcovi cruzi si cancer colorectal

Consumul de morcovi și riscul de cancer colorectal: un studiu prospectiv de cohortă pe 57 053 de danezi (Studiu Danemarca)Morcovii sunt consumați în întreaga lume. Mai multe studii de meta-analiză privind consumul de morcovi au indicat faptul că morcovii joacă un rol central ca legumă de protecție împotriva dezvoltării diferitelor tipuri de cancer. Un rol preventiv al morcovilor este plauzibil deoarece acestia sunt principala sursă dietetică a oxilipinelor poliacetilenice falcarinol (FaOH) și falcarindiol (FaDOH), care au demonstrat activitate anti-proliferativă și antiinflamatoare în numeroase studii in vitro. În plus, FaOH și FaDOH purificate au demonstrat, în studii recente pe șobolanii cu cancer colorectal (CRC), un efect anti-neoplazic în funcție de doză. Mecanismele de acțiune pentru acest efect par a fi cauzate de inhibarea biomarkerilor proinflamatori și factori de transcripție pentru inflamație și cancer. In orice caz, studiile privind efectul preventiv in cancerul colorectal al morcovilor într-o cohortă mare lipsesc încă. Prin urmare, studiul a examinat riscul de a fi diagnosticata cu CRC, așa cum a fost prezis de aportul de morcovi cruzi, al unei populații daneze de 57.053 de indivizi, cu o urmărire îndelungată. Aportul auto-raportat de morcovi cruzi la momentul inițial de 2-4 morcovi sau mai multi în fiecare săptămână (> 32 g / zi) a fost asociat cu o scădere cu 17% a riscului de CRC cu o urmărire medie de> 18 ani, comparativ cu indivizi fără aport de morcovi cruzi sau mai mic de 2-4 morcovi pe saptamanahttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7071341/

Hidrogenul gazos restabilește celulele T CD8 + epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul

Abstract

Grupa epuizată de diferențiere (CD) 8+ celule T își pierde activitatea imunologică din cauza disfuncției mitocondriale cauzată de inactivarea receptorului activat de proliferatorul peroxizomului γ coactivator 1α (PGC-1α), rezultând un prognostic slab la pacienții cu cancer. Deoarece hidrogenul gazos a fost recent raportat că activează PGC-1α, studiul de față a investigat dacă restabilește celulele T CD8 + epuizate pentru a îmbunătăți prognosticul la pacienții cu cancer colorectal în stadiul IV.

Un total de 55 de pacienți cu carcinom colorectal în stadiul IV diagnosticat histologic și clinic au fost înrolați între iulie 2014 și iulie 2017. Pacienții au inhalat hidrogen gazos timp de 3 ore pe zi la propriile case și au primit chimioterapie la Centrul Medical Sanitar Regional Tamana (Tamana, Kumamoto, Japonia).Celulele T CD8 + au fost izolate din sângele periferic și fenotipul lor a fost analizat prin citometrie în flux. S-a constatat că moartea celulelor programate terminale terminate 1 (PD-1) + celulele T CD8 + din sângele periferic sunt asociate independent cu o supraviețuire mai slabă fără progresie (PFS) și cu o supraviețuire globală (OS). În special, hidrogenul gazos a scăzut abundența celulelor T terminale PD-1 + CD8 + epuizate, a crescut celulelor terminale active PD-1‑ CD8 + T și a îmbunătățit timpii PFS și OS, sugerând că echilibrul dintre terminalul PD1 + și PD1‑ CD8 + T celulele sunt critice pentru prognosticul cancerului. Prin urmare, un nou sistem de clasificare a pacienților (categoria 1-4) a fost dezvoltat în prezentul studiu pe baza acestor doi indici pentru a ajuta la prezicerea prognosticului și a răspunsului terapeutic. Colectiv,rezultatele actuale au sugerat că hidrogenul gaz inversează dezechilibrele către celulele T PD-1 + CD8 + pentru a oferi un prognostic îmbunătățit.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30542740/

Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate

Abstract

fundal

Nivelurile scăzute de vitamina D în circulația sanguina sunt asociate cu o supraviețuire slabă a cancerului colorectal (CRC). Evaluăm dacă suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește rezultatele supraviețuirii CRC.

Metode

Au fost căutate PubMed și Web of Science. Au fost incluse studii controlate randomizate (ECA) privind suplimentarea cu vitamina D care raportează mortalitatea prin CRC. ECA-urile cu risc crescut de prejudecată au fost excluse din analiză. Modelele de metaanaliză cu efecte aleatorii au calculat estimări ale beneficiului de supraviețuire cu suplimentarea. Revizuirea este înregistrată pe PROSPERO, număr de înregistrare: CRD42020173397.

Rezultate

Au  fost identificate șapte ECA ( n = 957 cazuri CRC): trei studii au inclus pacienți cu CRC la început și patru studii populaționale au raportat supraviețuirea în cazurile incidente. Două ECA au fost excluse din meta-analiză (risc ridicat de părtinire; fără raport de pericol (HR)). În timp ce studiile au variat în ceea ce privește criteriile de incluziune, doza de intervenție și rezultatele, meta-analiza a constatat o reducere de 30% a rezultatelor adverse CRC cu supliment ( n  = 815, HR = 0,70; interval de încredere 95% (IC): 0,48-0,93). Un efect benefic a fost observat în studiile la pacienții cu CRC (supraviețuire fără progresie, HR = 0,65; IC 95%: 0,36-0,94), cu efect sugestiv în cazurile CRC incidente din studiile populației (supraviețuire specifică CRC, HR = 0,76; 95 % CI: 0,39–1,13). Nu a fost observată nicio eterogenitate sau prejudecată de publicare.

Concluzii

Metaanaliza demonstrează un beneficiu clinic semnificativ al suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii CRC. Sunt necesare alte ECR bine concepute, cu energie adecvată, pentru a evalua pe deplin beneficiile suplimentării în continuarea regimurilor de chimioterapie adjuvantă „în viața reală”, precum și pentru a determina dozarea optimă.

fundal

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent cancer din lume, cu 1,8 milioane de cazuri și aproximativ 860.000 de decese în fiecare an. 1 Există o variație de 10 ori a incidenței în întreaga lume, riscul fiind cel mai mare în țările dezvoltate, sugerând că boala poate fi prevenită în mare măsură. Variația ecologică a nivelurilor de vitamina D între populații a fost propusă ca un factor de mediu care contribuie la variația incidenței CRC. 2

Controversa înconjoară rolul deficitului de vitamina D în etiologia mai multor tipuri de cancer obișnuite. Cele mai puternice dovezi observaționale disponibile susțin o legătură între vitamina D și CRC. 3 , 4 , 5 Numeroase studii in vitro demonstrează stoparea creșterii indusă de vitamina D și apoptoza celulelor CRC, modularea căii de semnalizare Wnt , repararea ADN și imunomodularea, 6sprijinirea unei relații cauzale între vitamina D și cancer. Cu toate acestea, datele observaționale care implică deficiența vitaminei D în etiologia sau supraviețuirea CRC sunt limitate de o prejudecată potențială: factorii de risc de mediu asociați cu CRC sunt, de asemenea, asociați cu starea vitaminei D (co-cauzalitate; de ​​exemplu, activitate fizică, obezitate); eterogenitate în tipul de testare și performanță în cadrul studiilor; dezvoltarea CRC în sine – sau tratamentul acesteia – poate induce niveluri mai scăzute de vitamina D (cauzalitate inversă). 5 Randomalizarea mendeliană este o abordare care poate oferi dovezi ale cauzalității, dar studiile nu au reușit până acum să detecteze o asociere cauzală între nivelul de 25-hidroxivitamină din sânge și riscul CRC. 7 Acest lucru se poate datora slăbiciunii instrumentelor genetice disponibile, combinate cu influențe puternice asupra mediului, cum ar fi variația expunerii la lumina soarelui ultraviolet B (UVB) care produce vitamina D.

Studiile cu populație mare până în prezent, inclusiv studiile VITAL, VIDA și WHI, au arătat că suplimentarea cu vitamina D nu a furnizat nicio diferență detectabilă în incidența CRC. 8 , 9 , 10 Baron și colab. 11, de asemenea, nu a raportat nicio reducere a riscului de adenoame colorectale recurente după 3-5 ani de suplimentare. Cu toate acestea, mai multe caracteristici ale acestor studii ar fi putut limita capacitatea de a detecta orice efect al suplimentării asupra obiectivelor clinice. 12 , 13Pe scurt, subiecții recrutați erau preponderent deja suficienți sau plini de vitamina D, reducând astfel orice beneficiu pentru sănătate care ar putea fi atins; suplimentarea cu vitamina D „în afara protocolului” a fost raportată la grupurile de control; eterogenitatea populației, cum ar fi genetica (răspuns variabil sau acțiunea vitaminei D datorită geneticii participante) și expunerea la UVB datorită latitudinii de reședință / activității în aer liber nu a fost luată în considerare, deoarece rata incidenței CRC a fost scăzută în timpul urmăririi.

În sprijinul unui efect cauzal, mai multe studii au demonstrat o interacțiune între variația genetică legată de vitamina D, nivelul de 25-hidroxivitamină D (25OHD) și riscul sau rezultatul CRC sau neoplazie, atenuând efectele potențiale de confuzie. 14 , 15 , 16 , 17 Într-o subanaliză a datelor studiului VITAL, s-a observat o rată mai mică a tuturor deceselor provocate de cancer după 2 ani de urmărire (raport de risc (HR) = 0,75; interval de încredere de 95% (IC 0,59 0,96)). Mai mult, o meta-analiză recentă a constatat reducerea mortalității totale prin cancer cu suplimentarea cu vitamina D (HR = 0,87; IC 95% 0,79-0,96). 18

Aici, prezentăm o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate care examinează impactul suplimentării cu vitamina D asupra progresiei și supraviețuirii la pacienții cu CRC.

Metode

Căutare literatură

Am efectuat două căutări în literatură. În primul rând, identificarea studiilor privind suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu CRC; în al doilea rând, pentru a identifica studii completate de suplimentare cu vitamina D în cohorte non-canceroase, care au inclus mortalitatea prin cancer ca rezultat al studiului. Bazele de date electronice PubMed 19 și Web of Science 20 au fost căutate în mod sistematic pentru studii eligibile de la începuturi până la 31 ianuarie 2020.

A fost creată o listă cuprinzătoare a termenilor de căutare relevanți direct pentru scopul acestei revizuiri sistematice. Pentru vitamina D, am inclus o gamă largă de termeni, inclusiv vitamina D, 25-hidroxivitamină D, calcidiol, colecalciferol și 25OHD. Pentru intervenție, s-au folosit următorii termeni: suplimentare, intervenție, tratament, placebo și ECA. Pentru populația de pacienți, am inclus termeni: CRC, intestin, digestiv, colon și rect. În cele din urmă, pentru rezultat am inclus termeni: supraviețuire, prognostic, mortalitate și recurență (Tabelul 1 suplimentar ). Pentru studiile în cohorte non-canceroase, termenii CRC au fost omiși (adică CRC, intestin, digestiv, colon și rect). Am luat în considerare toate articolele de text integral originale ale cercetării umane, fără restricții privind durata de urmărire sau limbajul, dar am exclus rapoartele de caz, recenziile și metaanalizele anterioare. Cele două căutări au returnat 768 și, respectiv, 3333 de articole. Bibliografiile din articolele obținute, recenziile relevante și clinictrials.gov au fost căutate fără alte studii relevante și raportate identificate. Pentru a ne asigura că au fost incluse toate studiile relevante, am verificat rezultatele în comparație cu două metaanalize recente ale suplimentării cu vitamina D și a mortalității prin cancer, 18 , 21care nu a dat alte încercări. Titlurile / rezumatele au fost examinate de doi cercetători (PGV-S. Și LFB), care apoi au examinat textele complete pentru eligibilitate. Criteriile de includere a studiului „PICO” au fost: (i) participanți: indivizi cu vârsta peste 18 ani (cu / fără diagnostic de CRC); (ii) intervenție: suplimentarea cu vitamina D; (iii) comparatoare: un placebo / doză mai mică de vitamina D; (iv) rezultat: toate măsurile de supraviețuire, de exemplu, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea specifică CRC. Au fost incluse doar studii controlate randomizate. Dezacordurile în orice etapă au fost rezolvate prin discuții cu autorul principal (MGD). Revizuirea este înregistrată pe PROSPERO, număr de înregistrare CRD42020173397.

Extragerea datelor

Extragerea datelor a fost efectuată de doi investigatori (LFB și PGV-S.). Datele din studiile eligibile au fost extrase într-o bază de date proiectată prospectiv, incluzând următoarele informații: numele studiului, anul publicării, locația, dimensiunea eșantionului, durata studiului, intervenția activă (doză și frecvență) și comparatorul (placebo sau doză mai mică), durata tratamentului și durata totală de urmărire, rezultatele primare și secundare și rezultatul măsurat (de exemplu, HR pentru OS, supraviețuirea fără boală (DFS) sau supraviețuirea fără recidive și supraviețuirea colorectală / specifică bolii (DSS)). Au fost extrase cele mai ajustate HR. În cazul în care HR-ul relevant nu a fost raportat, am contactat autorii studiului prin e-mail pentru a le obține ( N = 4 persoane contactate, doi autori au furnizat HR relevant). Pentru studiile de populație, am inclus HR pentru mortalitatea prin CRC din momentul randomizării la acei subiecți ai studiului care au dezvoltat CRC.

Evaluarea calitatii

O evaluare a calității metodologice a studiilor incluse a fost efectuată utilizând declarația CONSORT din 2010 de către doi autori (LFB și PGV-S.) Și dezacordul rezolvat prin discuție. Fiecare studiu a fost evaluat pentru respectarea listei de verificare CONSORT conform metodelor raportate anterior. 22 , 23 , 24 A fost evaluată aderarea la 22 de itemi și orice studiu cu un nivel ridicat de itemi lipsă (> 50%) a fost considerat cu risc crescut de părtinire și exclus din evaluarea cantitativă prin meta-analiză.

analize statistice

Analiza principală a fost o meta-analiză la nivel de studiu a suplimentării și a rezultatelor CRC pentru toate studiile eligibile. Meta-analize secundare pre-specificate sub-grup au fost efectuate individual pentru supraviețuirea specifică colorectală și DFS și pentru studiile CRC și populație. HR-urile extrase și IC 95% au fost utilizate pentru a calcula estimările HR combinate. Au fost utilizate erori standard pentru a calcula ponderarea pentru fiecare test. Metoda Hartung – Knapp – Sidik – Jonkman a fost utilizată pentru a calcula HR combinată din cauza eterogenității așteptate a priori între studii, datorită diferențelor între populații și a diferențelor metodologice între studii. Această metodă a fost preferată în raport cu modelul DerSimonian și Laird cu efecte aleatorii, având în vedere numărul mic de studii incluse în meta-analiză. 25 , 26 IStatistica 2 a fost calculată pentru a cuantifica gradul de eterogenitate între studii și pentru a evalua impactul asupra meta-analizei. 27 Biasul de publicare și selecție a fost investigat prin verificarea asimetriei în graficele pâlniei și efectuarea testului de regresie Egger. 28 Toate analizele au fost efectuate în R 29 cu pachetul R „metafor” utilizat pentru meta-analize. 30

Rezultate

Căutare literatură

O diagramă de flux care ilustrează procesul de selecție a procesului este prezentată în Fig.  1 . După îndepărtarea duplicatelor, cele două căutări (la pacienții cu CRC și la studiile populației) au dat 768 și respectiv 3333 de studii. Textele complete ale șapte studii la pacienții cu CRC și cinci studii populaționale au fost luate în considerare pentru includere și evaluate pentru eligibilitate. Revizuirea textului complet și corespondența ulterioară cu autorii studiului au dat trei studii relevante la pacienții cu CRC 31 , 32 , 33 și patru studii populaționale pentru revizuirea sistematică 8 , 34 , 35 (Tabelul  1 ).

figura 1
Fig. 1: organigrama PRISMA a procesului de selecție a procesului.

Tabelul 1 Caracteristicile studiilor incluse.Masă completă 

Principalele caracteristici ale studiilor incluse sunt rezumate în Tabelul  1 . Pe scurt, Golubic și colab. 31 nu au găsit niciun efect al suplimentării asupra SG la pacienții în stadiul IV la 46 luni (2000 UI / zi; mediană inițială 25OHD 13,2 ng / ml, 70 (98,6%) din 71 pacienți insuficienți (<20 ng / ml) la momentul inițial, HR de supraviețuire = 1,01; IC 95%: 0,39-2,61). În studiul SUNSHINE, 32 70% ( n  = 87) pacienți au avut 25OHD insuficient la momentul inițial și suplimentarea cu 4000 UI / zi a crescut 25OHD median de la 16,1 la 34,8 ng / ml (87 (70%), cu o supraviețuire mediană îmbunătățită fără progresie de la 11,0 până la 13,0 luni la pacienții cu stadiu IV CRC (HR = 0,64; IC 95%: 0-0,90; urmărire mediană 23 luni). În studiul AMATERASU, 33 41% ( n = 173) pacienți au avut insuficient 25OHD la momentul inițial, cu 2000 UI / zi suplimentare asociată cu o îmbunătățire nesemnificativă a supraviețuirii cu suplimentare după urmărirea mediană de 3,5 ani la pacienții din stadiul I-III (25OHD ~ 20 ng / ml la momentul inițial, ~ 60 ng / ml la urmărire; HR = 0,69; IC 95%: 0,39-1,24). În studiile cu populație, 400 UI / zi în studiul Inițiativei pentru sănătatea femeilor 8 nu au avut un impact asupra mortalității CRC (mediana inițială 25OHD 18,4 ng / ml; proporția de participanți insuficienți la momentul inițial nu a fost dată; HR = 0,82; IC 95%: 0,52-1,29 ), cu rezultate similare raportate de Trivedi și colab. 34 (100.000 UI / 4-lunar; proporția de participanți insuficienți la momentul inițial nu a fost dată; urmărire 25OHD 29,7 față de 21,4 ng / ml cu placebo; HR = 0,62; IC 95%: 0,24-1,60). Procesul VITAL 35autorii au furnizat date relevante la cerere, cu o tendință spre creșterea DSS și PFS în 98 de cazuri CRC incidente (doar 2001 (13%) insuficient pentru 25OHD la momentul inițial; 25OHD 29,8 ng / ml la 41,8 ng / ml în brațul de tratament; DSS HR = 0,65; IC 95%: 0,28-1,50); PFS HR = 0,79; IC 95%: 0,36-1,75). În studiul RECORD 36 de prevenire secundară a fracturilor, nu a existat niciun impact asupra decesului CRC în 71 de cazuri CRC incidente, cu 20 decese CRC în grupul cu vitamina D și 13 în grupurile placebo / calciu (valoarea inițială 25OHD 15,2 ng / ml; HR nu disponibil la cerere).

Evaluarea calitatii

Aderența la lista de verificare CONSORT 2010 37 a fost evaluată pentru cele șapte studii identificate în căutarea literaturii, cu rate ridicate de aderență pentru toate, cu excepția studiului Golubic (Tabelul 2 suplimentar  ). În special, s-a observat că acest studiu nu a fost controlat cu placebo, fără un mecanism raportat pentru a implementa secvența de alocare aleatorie, fără criterii de eligibilitate pentru participanți și fără descrierea nivelului și metodei de orbire. Ca rezultat, acest studiu a fost considerat cu un risc ridicat de părtinire și a fost exclus din metaanaliza generală.

Metaanaliza suplimentării cu vitamina D și a rezultatelor supraviețuirii

Toate studiile incluse au demonstrat un efect benefic. Metaanaliza generală în cinci studii, cuprinzând 815 participanți, a relevat un efect benefic al suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor cancerului la pacienții cu CRC (HR = 0,70; IC 95%: 0,48-0,93; Fig.  2 ). Metaanalizele sub-grupuri au demonstrat un efect favorabil consistent cu suplimentarea cu vitamina D. În studiile care recrutează pacienți cu CRC la început, progresia sau decesul CRC a fost redusă cu 35% (HR = 0,65; IC 95%: 0,36-0,94; Fig.  3a ) și cu 33% în cele trei studii care au raportat SFP (HR = 0,67 ; IC 95%: 0,40-0,94; Fig.  3b ). În studiile cu populație, supraviețuirea specifică bolii s-a îmbunătățit cu 24% (HR = 0,76; IC 95%: 0,39-1,13; Fig.  3c). Rezultatele nu au fost modificate cantitativ atunci când Golubic și colab. Procesul 31 a fost inclus în meta-analiză (Fig. Suplimentară  1 ).

figura2
Fig. 2: Metaanaliza efectului suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor CRC.
figura3
Fig. 3: rezultatele metaanalizei sub-grupului.

Testarea eterogenității procesului și a prejudecății publicării

În ciuda diferitelor intervenții și rezultate în studiile incluse, nu au existat dovezi de eterogenitate cu τ : 0,026 și 2 : 0,85% în meta-analiza generală. Nu s-a văzut nicio dovadă a prejudecății publicării, cu testul de regresie al lui Egger pentru asimetria graficului pâlniei P  = 0,87 (Fig.  2 suplimentară ). 38

Discuţie

Aceasta este prima analiză sistematică cu meta-analiză a studiilor controlate randomizate pentru a examina efectul suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii la pacienții cu CRC. Am constatat că suplimentarea conferă o reducere de 30% a rezultatelor negative de supraviețuire în general, cu o reducere de 24% a decesului specific CRC și un 33% în progresia bolii sau decesul. Efectul asupra supraviețuirii a fost observat în mod constant în analizele sub-grup atât în ​​studiile care au inclus în mod specific pacienții cu CRC, cât și în studiile populației care au raportat rezultatele în cazurile de CRC incidente.

Am inclus două ECA de suplimentare la pacienții cu diagnostic de CRC și am demonstrat o reducere de 35% a progresiei CRC sau a decesului cu suplimentare. De asemenea, am recunoscut că cazurile incidente de CRC apar în studiile cu populație mare, oferind o sursă suplimentară de dovezi ale studiului. Am inclus trei studii populaționale care totalizează aproape 65.000 de participanți la meta-analiza noastră, cu un beneficiu sugestiv din suplimentarea supraviețuirii specifice CRC (HR = 0,76; IC 95%: 0,39-1,12). Două studii relevante nu au fost incluse, deoarece HR pentru rezultatele CRC nu au fost disponibile după solicitări către autor, 10 , 39 , în timp ce am identificat mai multe studii în curs de desfășurare, care încă nu au publicat rezultate sau, de exemplu, studiul D-Health. 40

Autorii studiului VITAL au efectuat recent o revizuire și meta-analiză a suplimentării și a mortalității prin cancer pe baza cancerelor incidente în studiile de suplimentare a populației, 18 , 35 raportând o reducere a mortalității totale prin cancer cu suplimentare (HR = 0,83; IC 95%: 0,67- 1.02). O meta-analiză similară a lui Zhang și colab. 21a găsit un efect similar (HR = 0,84; IC 95%: 0,74-0,95), totuși combinarea tuturor tipurilor de cancer poate fi defectă, dat fiind că „cancerul” nu este o singură boală, ci un grup extrem de eterogen de boli individuale și specifice. Revizuirea actuală a literaturii este prima care asimilează dovezile din studiile care includ în mod specific pacienții cu diagnostic de CRC, dar și studiile cu populație mare care au raportat rezultatele supraviețuirii în cazurile de CRC incidente. O reducere consistentă a rezultatelor adverse de supraviețuire, indiferent de criteriile de includere a studiului, doza de suplimentare sau măsura rezultatului supraviețuirii, susține un efect cauzal adevărat, care susține datele observaționale care leagă nivelul de 25OHD și rezultatele cancerului. 16 , 17

Există o serie de limitări în datele de încercare disponibile în prezent care afectează această analiză. În primul rând, căutarea noastră în literatură demonstrează lipsa unor studii controlate randomizate bine concepute și cu putere adecvată care să investigheze suplimentarea cu vitamina D și rezultatele CRC. Toate studiile incluse în meta-analiza curentă au fost mici, fiecare incluzând <500 de cazuri CRC însumând doar 815 cazuri în meta-analiză. Apoi, studiile de populație incluse aici nu au raportat nicio informație privind stadiul, locul sau subtipul cazurilor CRC incidente sau ale terapiei adjuvante utilizate, despre care se știe că au impact asupra rezultatelor supraviețuirii și variabilele utilizate pentru ajustarea HR nu sunt raportate în mod constant. În al treilea rând, datele observaționale susțin puternic o asociere între factorii genetici legați de metabolismul sau funcția vitaminei D și rezultatele supraviețuirii, 1416 , 17totuși niciun studiu până în prezent nu a luat în considerare relevanța eterogenității genetice asupra impactului vitaminei D asupra morții provocate de cancer. În cele din urmă, recunoaștem că punerea în comun a estimărilor din studiile cu metodologii diferite poate limita concluziile care pot fi trase. De exemplu, în studiile de populație, cele două grupuri sunt comparabile la punctul de randomizare, dar pot să nu fie comparabile la punctul de diagnostic al CRC, ceea ce ar putea influența rezultatele. Cu toate acestea, variabilitatea criteriilor de includere, a intervențiilor sau a rezultatelor duce, în general, la o estimare mai eterogenă și este probabil să crească incertitudinea statistică și, prin urmare, rezultatele tind spre nul. Cu toate acestea, constatările noastre rezumative (adică direcția și amploarea mărimii efectului) rămân în mare parte neschimbate atunci când analiza a fost limitată în funcție de metodologia sau rezultatul studiului.

Recunoaștem că traducerea rezultatelor din ECA suplimentare într-un cadru medical real nu este întotdeauna simplă. În timp ce vitamina D este ieftină și, în general, sigură, trebuie luată în considerare intoxicația cu vitamina D sau alte efecte adverse ale suplimentării. Conformitatea slabă poate avea, de asemenea, un impact asupra beneficiilor din viața reală. Nivelul inferior de 25OHD este puternic asociat cu supraviețuirea CRC în datele observaționale, 14 , 16 , 17oferind o justificare puternică pentru studiile de suplimentare la pacienții cu cancer cu rezultate de supraviețuire, deoarece obiectivul definit, dar studiile observaționale privind suplimentarea sau aportul și supraviețuirea cu vitamina D nu oferă dovezi consistente ale beneficiului de vitamina D. Un studiu norvegian a raportat recent o supraviețuire mai bună a CRC în CRC incident cazuri cu aport pre-diagnostic de vitamina D> 400 UI / zi (HR = 0,75; IC 95%: 0,61-0,92). 41 În mod similar, Studiul de prevenire a cancerului-II a raportat o tendință către o creștere a OS la cei cu aport total sau mai mare de vitamina D (HR = 0,88; IC 95%: 0,57-1,35 și HR = 0,90; IC 95%: 0,67-1,21) , cu toate acestea, chiar și în quartile patru, aportul a fost scăzut (~> 245 UI / zi). 42 Jeffreys și colab. 43a raportat o reducere nesemnificativă a mortalității după diagnosticul CRC la femeile cărora li s-a prescris suplimentarea cu vitamina D în cei 5 ani anteriori diagnosticului CRC (13% din 4122 cazuri au fost prescrise suplimente; HR = 0,90; IC 95%: 0,78-1,04), totuși unele alte studii nu au găsit niciun beneficiu din suplimentarea cu doze mici. 44 , 45 , 46 În mod crucial, toate aceste studii evaluează doze mici de suplimente sau aport și nu iau în considerare variantele genetice legate de vitamina D care s-au dovedit a influența asocierea dintre vitamina D și supraviețuire. 14 , 16 , 17Lipsa unor constatări consistente în datele observaționale susțin alte studii bine dezvoltate care investighează rolul dozelor suplimentare adecvate de D vital la pacienții cu CRC cu niveluri insuficiente de 25OHD la momentul inițial. Constatările de mai sus, împreună cu beneficiul clar de 4000 UI peste 400 UI în studiul SUNSHINE, sugerează că un aport de 400 UI / zi este inadecvat. Într-adevăr, se remarcă faptul că aportul de nutrienți de referință pentru vitamina D de 400 UI / zi este recomandat populației din Marea Britanie, acest aport fiind dat ca cantitatea medie necesară de 97,5% din populație pentru a menține o concentrație serică de 25OHD ≥10 ng / Când expunerea la razele UVB este minimă. 5Doza optimă pentru beneficiul supraviețuirii rămâne neclară și necesită investigații suplimentare, dar având în vedere că datele din mai multe publicații și organisme naționale indică 2000-4000 UI / zi pentru a fi sigure, 5 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 credem că dozele de ~ 2000-4000 UI ar trebui luate în considerare pentru viitoarele studii.

În concluzie, această meta-analiză demonstrează un efect benefic semnificativ clinic din suplimentarea cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii la pacienții cu CRC. Sunt necesare alte ECR bine concepute, alimentate în mod adecvat, pentru a evalua pe deplin beneficiul suplimentării în regimurile de chimioterapie adjuvantă și de urmărire „din lumea reală”, precum și pentru a determina dozarea optimă.

Referințe

  1. 1.Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, RL, Torre, LA & Jemal, A. Statistici globale asupra cancerului 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 68 , 394–424 (2018).Articol Google Scholar 
  2. 2.Giovannucci, E. Epidemiologia vitaminei D și a incidenței și mortalității prin cancer: o revizuire (Statele Unite). Controlul cauzelor cancerului 16 , 83-95 (2005).PubMed Google Scholar 
  3. 3.Theodoratou, E., Tzoulaki, I., Zgaga, L. & Ioannidis, JP Vitamina D și rezultate multiple pentru sănătate: revizuirea umbrelă a analizelor sistematice și meta-analizelor studiilor observaționale și studiilor randomizate. BMJ 348 , g2035 (2014).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  4. 4.Autier, P., Boniol, M., Pizot, C. și Mullie, P. Starea vitaminei D și sănătatea: o revizuire sistematică. Lancet Diabetes Endocrinol. 2 , 76-89 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  5. 5.SACN. Vitamina D și sănătate (Comitetul consultativ științific pentru nutriție, 2016).
  6. 6.Fleet, JC, DeSmet, M., Johnson, R. & Li, Y. Vitamina D și cancerul: o revizuire a mecanismelor moleculare. Biochimie. J. 441 , 61-76 (2012).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  7. 7.El, Y., Timofeeva, M., Farrington, SM, Vaughan-Shaw, P., Svinti, V., Walker, M. și colab. Explorarea cauzalității în asocierea dintre 25-hidroxivitamină circulantă și riscul de cancer colorectal: un studiu amplu de randomizare mendelian. BMC Med. 16 , 142 (2018).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  8. 8.Wactawski-Wende, J., Kotchen, JM, Anderson, GL, Assaf, AR, Brunner, RL, O’Sullivan, MJ și colab. Suplimentul cu calciu plus vitamina D și riscul de cancer colorectal. N. Engl. J. Med. 354 , 684-696 (2006).CAS PubMed Google Scholar 
  9. 9.Manson, JE, Cook, NR, Lee, IM, Christen, W., Bassuk, SS, Mora, S. și colab. Suplimentele cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare. N. Engl. J. Med. 380 , 33-44 (2019).CAS Google Scholar 
  10. 10.Scragg, RKR Prezentare generală a rezultatelor studiului de evaluare a vitaminei D (ViDA). J. Endocrinol. Investi. 42 , 1391–1399 (2019).CAS PubMed Google Scholar 
  11. 11.Baron, JA, Barry, EL, Mott, LA, Rees, JR, Sandler, RS, Snover, DC și colab. Un studiu al calciului și vitaminei D pentru prevenirea adenoamelor colorectale. N. Engl. J. Med. 373 , 1519-1530 (2015).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  12. 12.Vaughan-Shaw, PG, Zgaga, L., Theodoratou, E., Blackmur, JP & Dunlop, MG Dacă suplimentarea cu vitamina D protejează împotriva riscului de cancer colorectal rămâne o întrebare deschisă. Euro. J. Cancer 115 , 1-3 (2019).CAS PubMed Google Scholar 
  13. 13.Lappe, JM & Heaney, RP De ce nu reușesc uneori studiile controlate randomizate de calciu și vitamina D. Dermatoendocrinologie 4 , 95–100 (2012).CAS Google Scholar 
  14. 14.Zgaga, L., Theodoratou, E., Farrington, SM, Din, FV, Ooi, LY, Glodzik, D. și colab. Concentrația plasmatică de vitamina D influențează rezultatul supraviețuirii după un diagnostic de cancer colorectal. J. Clin. Oncol. 32 , 2430–2439 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  15. 15.Barry, EL, Peacock, JL, Rees, JR, Bostick, RM, Robertson, DJ, Bresalier, RS și colab. Genotipul receptorului de vitamina D, suplimentarea cu vitamina D3 și riscul de adenoame colorectale: un studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.5917 (2016).
  16. 16.Vaughan-Shaw, PG, Zgaga, L., Ooi, LY, Theodoratou, E., Timofeeva, M., Svinti, V. și colab. Vitamina D plasmatică scăzută este asociată cu supraviețuirea adversă a cancerului colorectal după rezecția chirurgicală, independent de răspunsul inflamator sistemic. Gut 69 , 103-111 (2020)
  17. 17.Vaughan-Shaw, PG, O’Sullivan, F., Farrington, SM, Theodoratou, E., Campbell, H., Dunlop, MG și colab. Impactul variației genetice a căii vitaminei D și a 25-hidroxivitaminei circulante D asupra rezultatului cancerului: revizuire sistematică și meta-analiză. Fr. J. Cancer 116 , 1092–1110 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  18. 18.Keum, N., Lee, DH, Greenwood, DC, Manson, JE și Giovannucci, E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența și mortalitatea totală a cancerului: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 30 , 733–743 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  19. 19.NCBI. PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/advanced (2015).
  20. 20.JISC. Web of Science http://wok.mimas.ac.uk/ (2015).
  21. 21.Zhang, Y., Fang, F., Tang, JJ, Jia, L., Feng, YN, Xu, P. și colab. Asocierea între suplimentarea cu vitamina D și mortalitate: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ 366 , https://doi.org/10.1136/bmj.l4673 (2019).
  22. 22.McCormick, F., Cvetanovich, GL, Kim, JM, Harris, JD, Gupta, AK, Abrams, GD și colab. O evaluare a calității studiilor controlate randomizate cu manșetă rotatorie: folosind scorul Jadad și criteriile CONSORT. J. Umărul Elb. Surg. 22 , 1180–1185 (2013).Google Scholar 
  23. 23.Moher, D., Jones, A., Lepage, L. & Group, C. Utilizarea declarației CONSORT și calitatea rapoartelor studiilor randomizate: o evaluare comparativă înainte și după. JAMA 285 , 1992-1995 (2001).CAS PubMed Google Scholar 
  24. 24.Sut, N., Senocak, M., Uysal, O. și Koksalan, H. Evaluarea calității studiilor controlate randomizate de la două reviste de conducere cu cancer folosind declarația CONSORT. Hematol. Oncol. Celule stem Ther. 1 , 38–43 (2008).PubMed Google Scholar 
  25. 25.Cornell, JE, Mulrow, CD, Localio, R., Stack, CB, Meibohm, AR, Guallar, E. și colab. Metaanaliza efectelor aleatorii a efectelor inconsistente: un moment pentru schimbare. Ann. Intern. Med. 160 , 267–270 (2014).PubMed Google Scholar 
  26. 26.IntHout, J., Ioannidis, JP & Borm, GF Metoda Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman pentru meta-analiza efectelor aleatorii este simplă și depășește considerabil metoda standard DerSimonian-Laird. BMC Med. Rez. Metodol. 14 , 25 (2014).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  27. 27.Higgins, JP, Thompson, SG, Deeks, JJ și Altman, DG Măsurarea inconsecvenței în meta-analize. BMJ 327 , 557-560 (2003).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  28. 28.Sterne, JA & Egger, M. Graficele de pâlnie pentru detectarea prejudecății în meta-analiză: linii directoare privind alegerea axei. J. Clin. Epidemiol. 54 , 1046-1055 (2001).CAS PubMed Google Scholar 
  29. 29.Fundația R pentru calculul statistic. R: A Language and Environment for Statistical Computing (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria, 2013).
  30. 30.Viechtbauer, W. & Cheung, MW Outlier și influențează diagnosticul pentru meta-analiză. Rez. Sintetizator. Metode 1 , 112-125 (2010).PubMed Google Scholar 
  31. 31.Antunac Golubic, Z., Barsic, I., Librenjak, N. & Plestina, S. Suplimentarea și supraviețuirea vitaminei D în cancerul colorectal metastatic. Nutr. Cancer 70 , 413-417 (2018).CAS PubMed Google Scholar 
  32. 32.Ng, K., Nimeiri, HS, McCleary, NJ, Abrams, TA, Yurgelun, MB, Cleary, JM și colab. Efectul suplimentării cu doză mare comparativ cu doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastazat: studiul clinic randomizat SUNSHINE. JAMA 321 , 1370–1379 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  33. 33.Urashima, M., Ohdaira, H., Akutsu, T., Okada, S., Yoshida, M., Kitajima, M. și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv: studiul clinic randomizat AMATERASU. JAMA 321 , 1361–1369 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  34. 34.Trivedi, DP, Doll, R. & Khaw, KT Efectul a patru suplimente lunare orale de vitamina D3 (colecalciferol) asupra fracturilor și mortalității la bărbați și femei care trăiesc în comunitate: studiu randomizat dublu orb controlat. BMJ 326 , 469 (2003).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  35. 35.Manson, JE, Bassuk, SS, Buring, JE & Group, VR Principalele rezultate ale VITamin D și OmegA-3 TriaL (VITAL) și meta-analize actualizate ale studiilor relevante cu vitamina D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 198 , 105522 (2019).PubMed Google Scholar 
  36. 36.Avenell, A., MacLennan, GS, Jenkinson, DJ, McPherson, GC, McDonald, AM, Pant, PR și colab. Urmărirea pe termen lung a mortalității și cancerului într-un studiu randomizat controlat cu placebo de vitamina D (3) și / sau calciu (studiu RECORD). J. Clin. Endocrinol. Metab. 97 , 614–622 (2012).CAS PubMed Google Scholar 
  37. 37.Schulz, KF, Altman, DG, Moher, D. & Group, declarație C. CONSORT 2010: ghiduri actualizate pentru raportarea studiilor randomizate de grup paralel. BMJ 340 , c332 (2010).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  38. 38.Egger, M., Davey Smith, G., Schneider, M. & Minder, C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test grafic simplu. BMJ 315 , 629-634 (1997).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  39. 39.Avenell, A., MacLennan, GS, Jenkinson, DJ, McPherson, GC, McDonald, AM, Pant, PR și colab. Urmărirea pe termen lung a mortalității și cancerului într-un studiu randomizat controlat cu placebo de vitamina D-3 și / sau calciu (RECORD Trial). J. Clin. Endocrinol. Metab. 97 , 614–622 (2012).CAS PubMed Google Scholar 
  40. 40.Neale, RE, Armstrong, BK, Baxter, C., Duarte Romero, B., Ebeling, P., engleză, DR și colab. Studiul D-Health: un studiu randomizat al vitaminei D pentru prevenirea mortalității și cancerului. Contemp. Clin. Procese 48 , 83-90 (2016).CAS PubMed Google Scholar 
  41. 41.Oyeyemi, SO, Braaten, T., Skeie, G. & Borch, KB Analiza concurentă a riscurilor de mortalitate a stilului de viață prediagnostic și a factorilor dietetici în supraviețuirea cancerului colorectal: studiul norvegian pentru femei și cancer. BMJ Open Gastroenterol. 6 , e000338 (2019).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  42. 42.Yang, B., McCullough, ML, Gapstur, SM, Jacobs, EJ, Bostick, RM, Fedirko, V. și colab. Calciul, vitamina D, produsele lactate și mortalitatea în rândul supraviețuitorilor cancerului colorectal: Studiul de prevenire a cancerului-Cohorta de nutriție II. J. Clin. Oncol. 32 , 2335–2343 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  43. 43.Jeffreys, M., Redaniel, MT și Martin, RM Efectul suplimentării pre-diagnostice cu vitamina D asupra supraviețuirii cancerului la femei: un studiu de cohortă în cadrul cercetării clinice din Marea Britanie Datalink. BMC Cancer 15 , 670 (2015).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  44. 44.Lewis, C., Xun, P. & He, K. Suplimentarea cu vitamina D și calitatea vieții în urma diagnosticului la pacienții cu cancer colorectal în stadiul II: un studiu prospectiv de 24 de luni. Support Care Cancer 24 , 1655-1661 (2016).PubMed Google Scholar 
  45. 45.Inoue-Choi, M., Greenlee, H., Oppeneer, SJ și Robien, K. Asocierea între utilizarea suplimentelor alimentare postdiagnostic și mortalitatea totală diferă în funcție de calitatea dietei în rândul femeilor în vârstă supraviețuitoare de cancer. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 23 , 865–875 (2014).CAS Google Scholar 
  46. 46.Ng, K., Meyerhardt, JA, Chan, JA, Niedzwiecki, D., Hollis, DR, Saltz, LB și colab. Utilizarea multivitaminelor nu este asociată cu recurența sau supraviețuirea cancerului la pacienții cu cancer de colon în stadiul III: constatări de la CALGB 89803. J. Clin. Oncol. 28 , 4354–4363 (2010).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  47. 47.Hathcock, JN, Shao, A., Vieth, R. & Heaney, R. Evaluarea riscului pentru vitamina D. Am. J. Clin. Nutr. 85 , 6-18 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  48. 48.Stamp, TC, Haddad, JG & Twigg, CA Comparație a 25-hidroxicolecalciferolului oral, a vitaminei D și a luminii ultraviolete ca determinanți ai 25-hidroxivitaminei circulante D. Lancet 1 , 1341-1343 (1977).CAS PubMed Google Scholar 
  49. 49.Jones, G. Farmacocinetica toxicității vitaminei D. A.m. J. Clin. Nutr. 88 , 582S – 586S (2008).CAS PubMed Google Scholar 
  50. 50.Vieth, R. Toxicitatea, politica și știința vitaminei D. J. Bone Miner. Res 22 (Supliment. 2), V64 – V68 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  51. 51.Azzi, A., Brigelius-Flohe, R., Kelly, F., Lodge, JK, Ozer, N., Packer, L. și colab. Cu privire la avizul Comisiei Europene „Comitetul științific pentru alimente” cu privire la nivelul tolerabil al aportului superior de vitamina E (2003). Euro. J. Nutr. 44 , 60-62 (2005).PubMed Google Scholar 
  52. 52.Lappe, JM, Travers-Gustafson, D., Davies, KM, Recker, RR & Heaney, RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 85 , 1586–1591 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  53. 53.Calderwood, AH, Baron, JA, Mott, LA, Ahnen, DJ, Bostick, RM, Figueiredo, JC și colab. Nu există dovezi pentru efectele posttratamentului suplimentelor de vitamina D și calciu asupra riscului de adenoame colorectale într-un studiu randomizat. Cancer Prev. Rez. (Philos.) 12 , 295–304 (2019).CAS Google Scholar 

Descărcați referințele 

Informatia autorului

Note de autor

  1. Acești autori au contribuit în mod egal: Peter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, Susan M. Farrington, Malcolm G. Dunlop

Afilieri

  1. MRC Human Genetics Unit, Institutul de Genetică și Medicină Moleculară, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritaniePeter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, James P. Blackmur, Farhat VN Din, Susan M. Farrington și Malcolm G. Dunlop
  2. Cancer Research UK Edinburgh Centre, Institutul de Genetică și Medicină Moleculară, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritaniePeter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, James P. Blackmur, Evi Theodoratou, Farhat VN Din, Susan M. Farrington și Malcolm G. Dunlop
  3. Center for Global Health Research, Usher Institute for Population Health Sciences and Informatics, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritanieEvi Theodoratou
  4. Departamentul de Sănătate Publică și Îngrijire Primară, Trinity College Dublin, Dublin, IrlandaLina Zgaga

Contribuții

PGV-S .: conceptualizare, metodologie, analiză formală, scriere – schiță originală, vizualizare, scriere – revizuire și editare. LFB: metodologie, analiză formală, redactare – proiect original. JPB: conceptualizare, scriere – revizuire și editare. ET – metodologie, scriere – revizuire și editare. LZ: conceptualizare, metodologie, scriere – revizuire și editare. FVND: conceptualizare, metodologie, scriere – revizuire și editare. SMF: supraveghere, scriere – revizuire și editare. MGD: conceptualizare, administrare a proiectului, achiziție de finanțare, supraveghere, redactare – revizuire și editare.

autorul corespunzator

Corespondență cu Malcolm G. Dunlop .

Declarații de etică

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Nu este necesar; datele au fost colectate pentru studii publicate anterior.

Disponibilitatea datelor

Disponibil la cereri rezonabile de la pvaughan@ed.ac.uk.

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente

Informații de finanțare

Această activitate a fost susținută prin finanțarea infrastructurii și a personalului Centrului de Cercetare a Cancerului CRUK din Edinburgh; Grantul programului CRUK C348 / A18927 (MGD). PGV-S. a fost susținut de un lectorat clinic NES SCREDS. JPB este susținut de un premiu de instruire clinică CRUK ECRC legat de ECAT (C157 / A23218). ET este susținut de o bursă CRUK Career Development (C31250 / A22804). FVND este susținut de o bursă clinică pentru CSO pentru seniori. Această lucrare a fost, de asemenea, finanțată printr-o subvenție acordată MGD în calitate de lider de proiect cu Grantul Centrului Unității de Genetică Umană MRC (U127527202 și U127527198 din 1/4/18).

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informatie suplimentara

Informatie suplimentara

Acces liber Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați creditul autorului (autorilor) original (e) și sursei furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit pentru material. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Reimprimări și permisiuni

Despre acest articol

Vaughan-Shaw, PG, Buijs, LF, Blackmur, JP și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Cancer 123, 1705–1712 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01060-8

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citați acest articol

Vaughan-Shaw, PG, Buijs, LF, Blackmur, JP și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Cancer 123, 1705–1712 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01060-8

REMISIE CANCER STOMAC stadiul 4

Bună ziua dl. Cristian Gologan ,

Vă rog să mă iertați că vă scriu abia acum când am din nou nevoie de ajutorul dumneavoastră și nu v-am scris mai devreme ca să vă mulțumesc. Apelez din nou cu încredere deoarece sfatul dvs. a ajutat-o pe sora mea Andreea să se vindece de cancerul la stomac provocat de helicobacter pylori, putându-se observa în cele din urmă la endoscopie, o groapă netedă în locul unde a fost tumoarea de 5 cm.
A folosit în paralel cu remediile pe care ni le-ați scris dvs. și remedii de la panaceum, anume detoxamin praf, curcumin (PN-005), extract din tămâie (PN-001), atașez și revista Detoxamin.

De asemenea a luat si tratamente din cartea Sănătate din Farmacia Domnului a lui Maria Treben ca obligeană, o înghițitură înainte și după masă și alte ceaiuri.
A fost și la clinica Sf.Ioan Botezătorul ( imuno-medica.ro) unde a făcut vitamina C in doze f.mari, curcumin intravenos (doar de câteva ori că era foarte scump) și hipertermie, alfalipoic,oxigenoterapie. Și a fost bine ajungându-se la rezultatele bune despre care v-am scris.
Ulterior, întorcându-se în Franța unde locuiește, a lăsat aceste tratamente și a urmat experimental tratament Beljanski (www.beljanski.info) cu produsele Pao, Rovol și Real Build despre care mi-a spus sora mea că sunt un fel de chimioterapie pe baza de plante, dar tratamentul acesta nu a dat rezultatele dorite sau nu se dovedește suficient de eficient pentru sora mea Andreea astfel încât în timp știind doar sora mea și nașa ei, fără ca noi familia ( tata, mama, frații) să știm, markerii tumorali au crescut foarte mult. Astfel în data de 15.01.2021 la analizele hematologice s-a observat că AG. Carcino Embrionnaire a crescut la valoarea de 45ng/ml în 15.01.2021 față de 11,7 cât era în 4.XI.2020. De asemenea Antigene CA 19-9 a crescut la valoarea de 31U/ml față de 26 cât era în 18.IX.2020. Atașez și rezultatul analizei în fișierul ”2021-01-15-HEMATOLOGIE.jpeg”.

În 17.02.2021 a făcut un Scanner Toraco Abdomeno Pelvian. Rezultatul în original se poate vedea în fișierul „2021-02-17-Scanner Thoraco Abdomino Pelvian.jpeg”. Am făcut traducerea în limba română cu ajutorul soției mele care cunoaște limba franceză.

Am uitat să vă scriu că Andreea mergând la o mănăstire românească din Frana ținut anul trecut cu ajutorul rugăciunilor obștii mănăstirii, postul Sfintelor Paști doar cu apă sfințită primele două săptămâni după care a introdus sucuri Rudolf Breuss.

familia Sasu- arhiva cu documentele clinice are 150 mb si poate fi share uita daca se doreste

Biomodularea chimioterapiei cancerului pentru cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat al irinotecanului cu doze mici săptămânale față de irinotecan plus plus hormonului oncostatic melatonină la pacienții cu cancer colorectal metastatic care progresează pe combinații care conțin 5 fluorouracil.

 2003 Mar-Apr; 23 (2C): 1951-4.

1
Divizia de Oncologie Radiativă, Spitalul San Gerardo, 20052 Monza, Milano, Italia.

Abstract

Progresele recente ale cunoștințelor imunobiologice au sugerat posibilitatea îmbunătățirii activității terapeutice a diferiților agenți chimioterapeutici printr-o administrare concomitentă de medicamente anti-oxidante și / sau neurohormone imunomodulante. În special, melatonina neurohormonică pineală (MLT), care este capabilă să exercite atât efecte antioxidante, cât și imunomodulatoare, s-a dovedit că îmbunătățește eficacitatea diferitelor medicamente chimioterapice, și anume cisplatin, antracicline și 5-fluorouracil, în timp ce în prezent nu există date despre posibila sa influență asupra medicamentelor citotoxice eficiente în tratamentul cancerului de colon, altele decât 5-fluorouracil, cum ar fi irinotecanul (CPT-11). Prezentul studiu a fost realizat pentru a evalua influența administrării concomitente de MLT asupra activității terapeutice CPT-11 în cancerul colorectal metastatic. Studiul a cuprins 30 de pacienți cu cancer colorectal metastatic progresând după cel puțin o linie chimioterapeutică anterioară care conține 5-fluorouracil, care au fost randomizați pentru a fi tratați doar cu CPT-11 sau CPT-11 plus MLT. Conform unui program săptămânal de doze mici, CPT-11 a fost administrat iv la 125 mg / m2 / săptămână timp de 9 săptămâni consecutive. MLT a fost administrat oral la 20 mg / zi în perioada întunecată a zilei. Nu a fost observat un răspuns complet. Un răspuns parțial (PR) a fost obținut la 2 din 16 pacienți tratați cu CPT-11 singuri și la 5 din 14 pacienți tratați concomitent cu MLT. Mai mult, o boală stabilă (SD) a fost obținută la 5 din 16 pacienți tratați cu CPT-11 singur și la 7 din 14 pacienți tratați cu CPT-11 plus MLT. Prin urmare, procentul de control al bolii obținut la pacienții tratați concomitent cu MLT a fost semnificativ mai mare decât cel observat doar la cei tratați cu chimioterapie (12 din 14 vs 7 din 16, p <0,05). Singura toxicitate importantă a fost diareea de gradul 3-4, care a apărut la 6 din 16 pacienți tratați cu CPT-11 singur și la 4 din 14 pacienți tratați cu CPT-11 plus MLT, ceea ce a necesitat o reducere de 50% a dozei. Cu toate acestea, luate împreună, pacienții tratați cu CPT-11 la 50% din doza planificată au arătat un procent de control al bolii comparabil cu cel realizat la pacienții care nu au redus doza (6 din 10 față de 13 din 20). Acest studiu preliminar arată că eficacitatea dozei mici săptămânale de CPT-11 la pacienții cu cancer colorectal metastatic pretratat poate fi sporită printr-o administrare concomitentă zilnică a hormonului pineal MLT, conform rezultatelor raportate anterior pentru alți agenți chimioterapeutici. Mai mult, deoarece reducerea dozei de CPT-11 nu influențează eficacitatea acesteia, doza de CPT-11 pentru studii succesive ar putea să nu fie mai mare de 70 mg / m2.

PMID: 
12820485
[Indexat pentru MEDLINE]