Arhive etichetă | cancer Colorectal

Activitatea fizică și calitatea vieții pe termen lung în rândul supraviețuitorilor de cancer colorectal – Un studiu prospectiv bazat pe populație

Abstract

Dovezile sugerează că activitatea fizică (AP) este asociată pozitiv cu calitatea vieții (QOL) (legată de sănătate) la supraviețuitorii cancerului colorectal. Cu toate acestea, se știe puține cu privire la efectele pe termen lung ale PA asupra QOL și dacă prediagnosticarea PA este asociată cu QOL în anii de după diagnostic. Studiul nostru și-a propus să investigheze asocierea prediagnosticului și postdiagnosticului PA cu QOL pe termen lung la supraviețuitorii de cancer colorectal. PA a fost evaluată la diagnostic și la 5 ani de urmărire (5YFU). Calitatea vieții a fost evaluată de către Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului C Chestionarul pentru calitatea vieții QLQ-C30 la 5YFU. Regresia liniară multivariabilă a fost utilizată pentru a explora asocierile dintre PA prediagnostic și postdiagnostic și QOL la 5YFU. Nu a fost găsită nicio dovadă a unei asocieri pozitive între niveluri mai ridicate de PA prediagnostic și QOL mai bună pe termen lung. Niveluri mai ridicate de PA legată de muncă prediagnosticată și PA viguroasă au fost chiar asociate cu scăderea calității vieții în domenii precum cognitiv [Beta(β) = -2,52, interval de încredere (IC) 95% = -3,77, -1,27; β = -1,92, CI = -3,17, -0,67) și funcționarea emoțională (β = -2,52, CI = -3,84, -1,19; β = -2,12, CI = -3,44, -0,80). În analizele transversale, PA postdiagnostic mai mare a fost puternic asociată cu QOL mai mare. Supraviețuitorii activi fizic atât la prediagnostic, cât și la postdiagnostic, precum și supraviețuitorii care și-au crescut PA între prediagnostic și postdiagnostic au raportat o calitate semnificativ mai mare pe termen lung, comparativ cu supraviețuitorii care au rămas inactivi la prediagnostic și postdiagnostic. În acest studiu, PA prediagnosticată mai mare nu pare să fie asociată cu o calitate mai mare de viteză în rândul supraviețuitorilor de cancer colorectal pe termen lung, dar rezultatele noastre susțin importanța PA continuă pe parcursul supraviețuirii.

Participarea moderată până la viguroasă la activitate fizică asociată cu o mai bună calitate a vieții în rândul supraviețuitorilor cancerului mamar și colorectal din Coreea

Abstract

fundal

Pentru a investiga asocierea dintre activitatea fizică (AF/PA) și calitatea vieții (QoL) în rândul supraviețuitorilor cancerului mamar și colorectal din Coreea.

Metode

Au fost recrutați un total de 224 de supraviețuitori ai cancerului (151 de cancer de sân și 73 de cancer colorectal) care au finalizat tratamentele. Am măsurat nivelul PA cu Godin Leisure-Time Exercise Questionnaire și QoL cu Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC) QLQ C-30.

Rezultate

PA moderată până la viguroasă a fost corelată semnificativ cu QoL globală ( r  = .311, p  < 0.01), funcționarea fizică ( r  = .231, p  < 0.01), oboseala ( r  = −.176, p  < 0.05), durerea ( r = 0.05).  = -.154, p  < 0,05) și dispnee ( r  = -.221, p  < 0,01), în timp ce nu a fost găsită nicio corelație între PA ușoară și QoL după controlul potențialilor factori de confuzie. Când ne-am împărțit în continuare participanții în patru grupuri în funcție de nivelul total de PA, am găsit o relație puternică liniară doză-răspuns între PA totală mai mare și rezultate mai bune QoL ( p . < .001). În comparație cu participanții din cea mai mică cuartilă, cei din cea mai înaltă cuartilă au avut un scor semnificativ mai bun la QoL global (65,8 ± 2,7 vs. 77,6 ± 2,8, p  = 0,003), funcționare fizică (67,2 ± 2,3 vs. 85,3 ± 2,4, p  = 0,007 ). ), oboseală (35,9 ± 3,2 vs. 23,6 ± 3,2, p  = 0,008), durere (22,7 ± 3,3 vs. 13,0 ± 3,4, p =  0,046) și dispnee (13,7 ± 2,5 vs.  5,6 , ± 2,5 vs. .

Concluzii

Nivelul mai ridicat de PA a fost asociat cu o calitate mai bună a vieții în rândul supraviețuitorilor cancerului mamar și colorectal din Coreea. Creșterea nivelurilor de PA ar trebui inclusă ca una dintre strategiile importante de îmbunătățire a calității vieții la supraviețuitorii de cancer.

BMC Cancer. 2020; 20: 365.

Publicat online 1 mai 2020. doi:  10.1186/s12885-020-06819-z

PMCID: PMC7193341PMID: 

32357850

Ji-Hye Park , 

1, Dong Hoon Lee , 

Seung Il Kim , Nam Kyu Kim , 3 și Justin Y. Jeon 1, 4, 5, 6

 

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

fundal

Peste 1 milion de supraviețuitori ai cancerului sunt în viață în Coreea în 2016 [ 1 ], iar cancerul a fost principala cauză de deces în Coreea din 1983 și este una dintre cele mai grave boli [ 2 ]. În general, rata de supraviețuire relativă la 5 ani pentru persoanele diagnosticate cu cancer între 2012 și 2016 a fost de 70,6%, ceea ce reprezintă o rată de supraviețuire îmbunătățită, comparativ cu 41,2% pentru persoanele diagnosticate între 1993 și 1995 [ 1 ]. Supraviețuitorii cancerului raportează niveluri semnificativ mai scăzute ale calității vieții (QoL) legate de sănătate decât populația non-cancer [ 3 , 4 ]. Diagnosticul de cancer este un factor de stres major care are ca rezultat o suferință psihologică considerabilă [ 5 – 7]. În timpul și după tratamentele pentru cancer, pacienții cu cancer prezintă frecvent simptome fizice și psihologice diverse, inclusiv anxietate, frică, oboseală, durere, depresie, precum și scăderi ale funcțiilor generale [ 8-10 ] În plus, studiile anterioare în diverse populații indică faptul că sinuciderea este de aproximativ de două ori mai răspândită în rândul pacienților cu cancer în comparație cu populația generală [ 11 – 13 ].

Un mod binecunoscut de a îmbunătăți sănătatea mintală și calitatea de vie în rândul pacienților cu cancer este prin exerciții fizice și activitate fizică (PA). O revizuire sistemică a raportat că intervențiile PA au îmbunătățit semnificativ QoL la supraviețuitorii de cancer [ 14 , 15 ]. În plus, participarea PA a fost asociată cu reducerea mortalității specifice cancerului și de toate cauzele la supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal [ 16 , 17 ]. În ciuda dovezilor tot mai mari care arată beneficiile exercițiilor fizice și ale AF asupra funcției fizice, sănătății psihologice și prognosticului și siguranța participării la exerciții fizice pentru pacienții cu cancer, mulți pacienți cu cancer rămân încă inactivi fizic [ 16 , 18 , 19 ]]. Studiile au raportat că 30-47% dintre supraviețuitorii de cancer din Statele Unite au îndeplinit recomandările de exerciții ale Colegiului American de Medicină Sportivă (ACSM) [ 20 , 21 ], în timp ce doar 25,2% dintre supraviețuitorii corecți de cancer colorectal au îndeplinit recomandările de exerciții ale ACSM, care este semnificativ mai mic decât procentul în rândul populației non-canceroase [ 22 ]. Deși beneficiul PA este bine cunoscut în rândul supraviețuitorilor de cancer, există date limitate despre relația dintre participarea PA și QoL printre supraviețuitorii coreeni de cancer. Prin urmare, scopul acestui studiu a fost de a investiga asocierea dintre nivelul auto-raportat de PA și QoL la supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal din Coreea.

Mergi la:

Metode

Design de studiu

Participanții potențiali au fost verificați pentru eligibilitate printr-o revizuire a dosarelor medicale înainte de sosirea lor la clinică. La sosirea la clinică, oncologii au întrebat pacienții dacă sunt dispuși să participe la un studiu. Coordonatorul cercetării a explicat în detaliu studiul și a obținut un acord scris. Fiecare participant a completat chestionarele PA și QoL. Această cercetare a fost un studiu transversal realizat la Clinica de Cancer a Spitalului Shinchon Severance, din Seul, Coreea. Studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Colegiului de Medicină Universitar Yonsei.

Participanții și procedura studiului

Criteriile de eligibilitate pentru studiu au fost: (1) vârsta peste 18 ani, (2) tratamente primare și adjuvante finalizate pentru cancerul colorectal și de sân (stadiul 0-IV), (3) capacitatea de a citi și vorbi coreeană. Participanții care aveau oricare dintre următoarele caracteristici sau tulburări au fost excluși din studiu: participanți care aveau antecedente de cancer (cu excepția cancerului de sân și colorectal), boli psihiatrice actuale, boli cardiovasculare și/sau diabet sau orice altă afecțiune ( de exemplu, tulburări neurologice, ortopedice) care le-au făcut inadecvate pentru participarea la acest studiu. Pe baza literaturii anterioare [ 23], am folosit G*Power pentru a calcula dimensiunea necesară a eșantionului de studiu pentru a detecta diferențe mici în scorurile medii ale QoL între grupurile de activitate fizică, având o putere de 80% într-un test cu două fețe cu un nivel α de 0,05. În studiul actual, un total de 232 de pacienți cu cancer mamar și colorectal au fost recrutați inițial și verificați pentru eligibilitate între 2013 și 2014. Dintre acești participanți, am exclus 8 pacienți cu cancer care aveau antecedente de alte tipuri de cancer și 224 de pacienți eligibili cu cancer (96,6 %) au fost de acord să participe la studiu și au completat chestionarele PA și QoL. Analiza finală a inclus 224 de pacienți cu cancer mamar și colorectal.

Măsurarea principală a rezultatului

chestionar PA

Cantitatea de participare a PA a fost evaluată prin indicele scorului liber (LSI) folosind Chestionarul Godin pentru exerciții în timpul liber [ 24 , 25 ]. Participanții au fost rugați să raporteze frecvența lor medie săptămânală și durata exercițiilor de intensitate ușoară, moderată sau viguroasă. Intensitatea exercițiului săptămânal a fost clasificată după cum urmează: Ușoară (3 sarcini echivalente metabolice (MET)). Moderat (5 MET) și viguros (9 MET). De notat, un MET indică raportul dintre rata cheltuielilor de energie în timpul unei activități specifice și rata cheltuielilor de energie în repaus. Au fost calculate totalurile rezumate pentru fiecare timp de intensitate, împreună cu timpul total de exercițiu într-o săptămână.

Pe baza informațiilor despre PA, am calculat și procentul de participanți care îndeplinesc Ghidurile ACSM PA pentru americani pentru supraviețuitorii de cancer (≥150 min/săptămână de intensitate moderată sau ≥ 75 min/săptămână de exerciții aerobice de intensitate viguroasă sau un echivalent). combinație de exerciții aerobice de intensitate moderată și viguroasă). Ghidul ACSM PA a fost utilizat pe scară largă în multe țări, inclusiv în țările asiatice, pentru prevenirea cancerului și a altor boli, iar ghidul PA a arătat beneficii similare pentru indivizii non-asiatici și asiatici [ 26 ].

Chestionar QoL

QoL a fost evaluată cu instrumentul QLQ C-30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC), care a fost utilizat pe scară largă pentru a evalua QoL a supraviețuitorilor de cancer [ 27 , 28 ]. Este o măsură de 30 de itemi a QoL constând din cinci scale funcționale cu mai multe itemi (fizic, rol, emoțional, cognitiv, social), trei scale de simptome cu mai multe itemi (oboseală, durere, greață și vărsături), șase simptome cu un singur item scale (dispnee, insomnie, pierderea poftei de mâncare, constipație, diaree și dificultăți financiare) și o scală QoL cu mai multe articole. Scorurile scalelor variază de la 0 la 100, scorurile mai mari reprezentând QoL mai mare.

analize statistice

Toate datele au fost analizate folosind software-ul SPSS 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). Statisticile descriptive au fost utilizate pentru a prezenta caracteristicile demografice și medicale și nivelul de activitate fizică a participanților. Analizele de corelație Spearman au fost utilizate pentru a testa o relație potențială între PA și QoL. Pentru analiza primară, am clasificat participanții în quartile pe baza nivelului lor total de PA. ANCOVA a fost utilizat pentru a examina diferențele dintre rezultatele QoL în quartilele nivelului total de PA după ajustarea pentru factori demografici importanți și legați de tratamentul cancerului, inclusiv vârsta, IMC, sexul, starea civilă, venitul, educația, tipurile de cancer și timpul de la intervenție chirurgicală. . Acești potențiali factori de confuzie au fost aleși a priori pe baza literaturii anterioare despre activitatea fizică și calitatea vieții la supraviețuitorii de cancer [ 14 ].15 ]. Am efectuat în continuare analize de subgrup pentru a explora dacă asocierea dintre PA și QoL diferă în funcție de potențiali modificatori ai efectului, inclusiv vârsta, IMC, sexul, starea civilă, venitul, educația, tipurile de cancer, timpul de la intervenție chirurgicală. Am clasificat participanții în două grupuri pe baza ghidului ACSM PA pentru analizele de subgrup. Interacțiunile au fost testate prin includerea termenilor de interacțiune pentru PA și potențialii modificatori ai efectului în model. A fost efectuată o analiză de regresie liniară multiplă pentru a determina asocierea dintre QoL și PA și factorii demografici/de tratament. În acest model, QoL a fost inclusă ca variabilă dependentă și variabile independente pe care le-am considerat au fost vârsta, IMC, sexul, starea civilă, venitul, educația, tipurile de cancer, timpul de la operație și timpul total de PA. P-valorile mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile participanților

Caracteristicile demografice și medicale ale participantului sunt prezentate în tabel 1. Au fost 224 de participanți (45 de bărbați și 179 de femei; 151 de pacienți cu cancer de sân și 73 de pacienți cu cancer colorectal) care au completat chestionare. Vârsta medie a fost de 54,4 ± 7,8 ani pentru bărbați și 51,5 ± 8,2 ani pentru femei. Toți participanții au fost diagnosticați cu cancer de sân sau colorectal în stadiul 0 până la IV. (Masa​(Tabelul 11).

tabelul 1

Caracteristicile supraviețuitorilor cancerului mamar și colorectal ( N  = 224)

VariabileMasculin ( N  = 45)Femeie ( N  = 179)Total ( N  = 224)
N%N%N%
Vârstă
  < 60 de ani3415.214665.218080,4
  ≥ 60 de ani114.93314.74419.6
IMC
  < 23 kg/ m2115.410551,711657.1
  ≥ 23 kg/m 22411.863318742.9
Starea materialului
 Căsătorit4419.714866.491286.1
 Singur0094.094.0
 Văduvă0083.683.6
 Divorţat10,4135.8146.3
Starea medie lunară a veniturilor gospodăriei
  ≤ 1000 USD10,5219.62210.1
 1001 USD – 3000 USD156.95324.36831.2
 3001-5000 USD146.461287534.4
  ≥ 5001 USD156.93817.45324.3
Educaţie
 Absolvent de școală medie sau mai puțin52.23515.74017.9
 Absolvent de liceu188.17533.69341,5
 Facultate146.35323.86730
 Diplomă mai mare decât universitate/facultate83.6156.72310.3
Ocupaţie
 Profesional/de afaceri135.8114.92410.8
 Birou31.3104.5135.8
 Vanzare/Tehnic31.383.6114.9
 Productie/Manopera0020,920,9
 Serviciu41.8114.9156.7
 Liber profesionist83.6198.52712.1
 Educație/guvernare31.320,952.2
 Casnică009140,89140,8
 Şomerii94.0188.12712.1
 Alte20,962.783.6
Tipuri de cancer
 Cancer mamar0015167,415167,4
 Cancer colorectal4520.12812.57332.6
Etapele canerului
 Etapa 00031.431.4
 Etapa I167.77536.29144,0
 Etapa II94.358286732.4
 Etapa III146.82612.64010.3
 Etapa IV31.431.462.9
Timp de la operație
  < 2 ani2612.08639,811251.9
  ≥ 2 ani198.88539.410448.1

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: indicele de masă corporală IMC

Participarea medie săptămânală totală a PA a fost de 346,1 ± 316,6 min, în timp ce PA a participanților bărbați a fost substanțial mai mare decât a participanților de sex feminin (449,5 ± 397,6 vs 320,1 ± 288,3). Șaizeci și trei din 224 (27,7%) supraviețuitori ai cancerului au îndeplinit recomandările ACSM PA pentru supraviețuitorii de cancer (Tabel 2).

masa 2

Nivelurile de activitate fizică ale supraviețuitorilor cancerului mamar și colorectal în Coreea

VariabileMedie (SD)Mediană (IQR)
Masculin ( N  = 45)
 Timp PA (min/săptămână)
  PA intensitate viguroasă95,1 ± 201,50 (0–120)
  PA de intensitate moderată206,6 ± 367,10 (0–280)
  Intensitatea luminii PA147,8 ± 189,530 (0–270)
  PA total449,5 ± 397,6385 (210–630)
Îndeplinirea ghidului ACSM PA, n (%)27 (12,1)
Femeie (N = 179)
Timp PA (min/săptămână)
  PA intensitate viguroasă9,3 ± 45,10 (0–0)
  PA de intensitate moderată80,3 ± 214,60 (0–0)
  Intensitatea luminii PA230,5 ± 109,7180 (75–330)
  PA total320,1 ± 288,3270 (135–420)
Îndeplinirea ghidului ACSM PA, n (%)35 (15,6)
Total (N = 224)
 Timp PA (min/săptămână)
  PA intensitate viguroasă26,5 ± 104,00 (0–0)
  PA de intensitate moderată105,7 ± 256,80 (0–61)
  Intensitatea luminii PA213,0 ± 208,1180 (0–309)
  PA total346,1 ± 316,6290 (143–450)
Îndeplinirea ghidului ACSM PA, n (%)63 (27,7)

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: ACSM Colegiul American de Medicină Sportivă, interval interquartil IQR , activitate fizică PA , abatere standard SD

Ghidul ACSM PA: ≥150 min/săptămână. de intensitate moderată sau ≥ 75 min/săptămână. exercițiu aerobic de intensitate viguroasă sau o combinație echivalentă de exerciții aerobice de intensitate moderată și viguroasă

Relația dintre participarea AP și QoL

Pentru a examina asocierea dintre cantitatea de participare la PA și QoL, am studiat dacă cantitatea de PA și QoL globală, precum și scala funcțională și simptomatică a QoL ar fi asociate în funcție de intensitatea PA; PA moderată până la viguroasă, PA ușoară și PA totală cu și fără ajustare pentru potențialii factori de confuzie. Calitatea de vie generală a fost asociată semnificativ cu cantitatea de PA moderată până la viguroasă și PA totală cu și fără ajustarea potențialelor variabile de confuzie.

Cantitatea de participare moderată până la viguroasă a PA a fost corelată semnificativ cu funcționarea fizică ( r  = 0.292, p  < 0.01), funcționarea emoțională ( r  = 0.195, p  < 0.01), funcționarea cognitivă ( r  = 0.175, p  < 0.01), oboseala ( r  = −.263, p  < 0.01), durere ( r  = −.220, p  < 0.01), dispnee ( r  = −.176, p  < 0.01), insomnie ( r  = −.132, p  < 0.05), pierderea poftei de mâncare ( r  = −.188, p  < 0,01) și constipație ( r = −,144, p  < 0,05). Atunci când analizele de corelație au fost efectuate în continuare după ajustarea pentru potențiali factori de confuzie, cantitatea de participare moderată până la viguroasă a PA a fost încă semnificativ corelată cu funcționarea fizică ( r  = .231, p  < 0.01), funcționarea emoțională ( r  = 0.155, p  < 0.05) , oboseală ( r  = -.176, p  < 0,05), durere ( r  = -.154, p  < 0,05) și dispnee ( r  = -.221 p  < 0,01) (Tabel 3).

Tabelul 3

Corelația Spearman între nivelurile de activitate fizică și calitatea vieții (EORTC QLQ C-30) la supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal din Coreea

Intensitatea PAIntensitatea PA (ajustată) a
PA moderată până la viguroasăPA ușoarăPA totalPA moderată până la viguroasăPA ușoarăPA total
QoL.267**−.007.231**.311**−.031.249**
Scale funcționaleFuncționarea fizică.292**.029.277**.231**.082.251**
Funcționarea rolului.117.096.166*.043.159*.136
Funcționarea emoțională.195**−.050.139*.155*−.030.115
Funcționarea cognitivă.175**−.049.122.106−.040.067
Funcționarea socială.023−.010.014−.030−.023−.041
Scale de simptomeOboseală−.263**−.064−0,275**−.176*−.094−.210**
Greață și vărsături−.071−.011−.070.002−.020−.011
Durere−.220**.060−.155*−.154*−.022−.147
Dispneea−.176**.075−.106−.221**−.024−.206**
Insomnie−.132*−.032−.138*−.117−.076−.149
Pierderea poftei de mâncare−.188**.042−.138*−.126−.016−.119
Constipație−.144*−.029−.146*−.139.013−.113
Diaree.112−.149*.002.114−.131.042
Dificultăți financiare−.041−.022−.051−.072−.003−.064

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: EORTC QLQ , Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului Chestionarul Calității Vieții, Activitatea fizică PA , calitatea vieții QoL

a Ajustat pentru vârstă, IMC, sex, stare civilă, venit, educație, tip de cancer, stadiul cancerului, timpul de la operație, * P  < 0,05, ** P  < 0,01

Pentru a analiza în continuare relația dintre cantitatea totală de participare a PA și QoL, participanții au fost împărțiți în patru grupuri (quartil) și au fost comparate QoL. În general, am găsit un răspuns liniar puternic la doză între PA mai mare și QoL mai bună la supraviețuitorii de cancer ( p  < 0,001). În comparație cu participanții din cea mai mică cuartilă a PA totală, participanții din quartila superioară a PA au avut scoruri semnificativ mai mari la QoL global (Cartil 1: 65,8 ± 2,7 vs. Quartila 4: 77,6 ± 2,8 , p  = 0,003) și funcționarea fizică (Cartil) 1: 67,2 ± 2,3 față de Quartila 4: 85,3 ± 2,4 , p  = 0,007), în timp ce scoruri semnificativ mai mici la oboseală (Cartil 1: 35,9 ± 3,2 față de Quartila 4: 23,6 ± 3,2 , p = 0,008), durere (Cartil 1: 22,7 ± 3,3 vs. Quartila 4: 13,0 ± 3,4 , p  = 0,046) și dispnee (Cartil 1: 13,7 ± 2,5 vs. Quartila 4: 5,9 ± 4 , p  = 2,0, după ajustarea p. potențiale variabile de confuzie (Tabelul suplimentar  1 ).

Pentru analizele subgrupurilor, am împărțit participanții noștri în două grupuri; care îndeplinesc ghidul ACSM PA și nu îndeplinesc ghidul ACSM PA. În aceste analize, am împărțit în continuare participanții noștri în funcție de potențiali modificatori ai efectului și am comparat QoL între subgrupuri. În comparație cu participanții diagnosticați cu cancer în stadiul 0-I, îndeplinirea ghidului ACSM PA a fost mai puternic asociată cu o calitate mai bună a vieții în rândul participanților diagnosticați cu cancer în stadiul II-IV (P pentru interacțiune = 0,04). În general, participanții care au îndeplinit ghidul ACSM PA au avut o calitate mai bună a vieții, indiferent de vârstă, sex, IMC, tip de cancer, timpul de la operație, venitul lunar al gospodăriei și nivelul de educație (Tabel 4).

Tabelul 4

Media ajustată (IC 95%) a calității vieții (QoL) conform ghidului de activitate fizică al ACSM pe subgrupuri de supraviețuitori ai cancerului de sân și colorectal în Coreea

Ghidul ACSM PAinteracțiunea P
Nu se întâlnescÎntâlnire
Vârstă
  < 60 de ani65,4 (61,9–69,0)79,2 (73,4–84,9)*0,42
  ≥ 60 de ani72,0 (64,8–79,1)78,3 (64,6–92,1)
Gen
 Masculin64,5 (53,1–76,0)70,8 (60,7–80,8)0,15
 Femeie67,8 (64,3–71,2)82,2 (75,1–89,3)*
IMC
  < 23 kg/ m266,0 (61,9–67,0)82,7 (63,4–73,3)*0,12
  ≥ 23 kg/m 268,3 (63,4–73,3)75,7 (68,3–83,1)
Tipuri de cancer
 Cancer mamar66,3 (62,1–70,5)80,1 (72,6–87,5)*0,33
 Cancer colorectal68,6 (61,7–75,5)77,4 (65,2–89,5)
Stadiile cancerului
  ≤ Etapa II67,7 (64,1–71,4)76,6 (70,9–82,4)*0,04
  > Etapa II63,8 (57,7–70,0)90,0 (78,0–101,9)*
Timp de la operație
  < 2 ani66,7 (62,4–70,9)76,1 (68,7–83,5)*0,27
  ≥ 2 ani67,1 (62,5–71,7)82,2 (74,5–90,0)*
Starea medie lunară a veniturilor gospodăriei
  ≤ 3000 USD63,1 (58,0–68,2)77,6 (65,3–73,9)*0,54
  > 300069,6 (65,3–73,9)80,0 (73,1–86,9)*
Educaţie
  ≤ Absolvent de liceu66,1 (61,9–70,2)80,9 (74,0–87,7)*0,21
  > Absolvent de liceu68,2 (63,8–73,5)76,1 (67,8–84,4)

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: ACSM American College of Sport Medicine, indicele de masă corporală IMC , activitate fizică PA

Toate modelele au fost ajustate în funcție de vârstă, IMC, sex, stare civilă, venit, educație, tipuri de cancer, timp de la operație, * Diferit semnificativ de Nerespectarea ghidului ACSM ( P  < 0,05)

Analizele de regresie multiplă cu QoL ca variabilă dependentă și sexul, vârsta, tipurile de cancer, stadiul, timpul de la operație, venitul, educația, IMC și PA totală ca variabile independente au arătat că numai cantitatea totală de PA a fost un predictor semnificativ al QoL (  =  0,25 , p =  < 0,01) (Tabel 5).

Tabelul 5

Analiza de regresie multiplă a calității vieții ca variabilă dependentă

Variabilă dependentăVariabileSEStandardizatP -valoarea
QoLGen2,585.16.06.44
Vârstă−.14.18−.06.43.
Tipuri de cancer1,624.45.07.39
Stadiile cancerului−2,161,59−.11.18
Timp de la operație.04.09.04.61
Sursa de venit1,52.84.16.07
Educaţie.191,92.01.92
IMC.38.45.07.45
PA total.01.00.25< 0,01

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: indicele de masă corporală IMC, activitate fizică PA , calitatea vieții QoL , eroare standard SE

Sexul, vârsta, IMC, starea civilă, venitul, educația, tipurile de cancer, timpul de la operație, numărul total de PA pentru calitatea vieții cu 8,6% (R 2  = 0,043, valoarea F = 0,05)

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu transversal a fost de a examina dacă cantitatea de PA auto-raportată este asociată cu QoL în rândul supraviețuitorilor coreeni ai cancerului de sân și colorectal. După cum s-a ipotezat, o cantitate mai mare de PA moderată până la viguroasă și totală (suma PA ușoară, moderată și viguroasă) a fost asociată în mod semnificativ cu o calitate mai mare de vie, în timp ce nu a fost arătată nicio asociere între cantitatea de PA ușor și oricare dintre variabilele QoL. Aceste asocieri au fost susținute atunci când participanții noștri au fost împărțiți în quartile și rezultatele lor QoL au fost comparate între quartile. În comparație cu participanții din prima cuartilă (cel mai puțin activ), participanții din a patra cuartilă au avut scoruri mai mari cu 11,8 puncte (65,8 față de 77,6 puncte) în QoL global, diferențe moderate semnificative clinic [ 29 ].

Descoperirile studiului actual sunt susținute de studiile anterioare raportate că PA moderată până la viguroasă este asociată cu QoL legată de sănătate în rândul supraviețuitorilor de cancer colorectal [ 30 , 31 ]. Mai mult, dovezile acumulate sugerează că participarea PA contribuie la îmbunătățirea calității de vie prin schimbări pozitive ale factorilor fizici, psihologici, sociali și spirituali [ 32 , 33 ]. Ceea ce este unic și interesant la descoperirea noastră este că PA ușoară nu a fost asociată cu niciuna dintre variabilele QoL. Am demonstrat anterior că sub tratamentul cancerului, participarea moderată până la viguroasă a PA scade, în timp ce PA ușoară crește în rândul supraviețuitorilor coreeni ai cancerului colorectal [ 22 ].]. Recomandările actuale ACSM PA pentru supraviețuitorii de cancer se concentrează pe acumularea unui nivel adecvat de nivel de PA moderat până la viguros (nivel general de activitate săptămânală de 150 de minute de exerciții de intensitate moderată sau 75 de minute de exerciții de intensitate viguroasă sau o combinație echivalentă). Revizuirea Cochrane a arătat că PA la intensitate moderată până la viguroasă oferă beneficii mai mari pentru sănătate decât PA de intensitate scăzută [ 34]. Interesant este că studiul nostru a constatat că scorul QoL semnificativ mai mare în a 4-a quartila din grupul PA în comparație cu primul quartila din grupul PA. Este posibil ca participanții din a 4-a quartila să fi fost singurul grup care a îndeplinit recomandările ACSM pentru supraviețuitorii de cancer (media PA moderată până la viguroasă Q1: 5,5 min/săptămână, Q2: 31,4 min/săptămână, Q3: 109,1 min/săptămână, Q4 : 368,9 min/săptămână), dar am observat totuși o calitate mai bună cu PA mai mare în al doilea și al treilea quartile. Prin urmare, este important să se încurajeze PA moderată până la viguroasă în rândul supraviețuitorilor de cancer pentru a îmbunătăți calitatea vieții.

Pentru a înțelege mai bine datele noastre, am efectuat analize de subgrup prin potențiali modificatori ai efectului și am constatat că îndeplinirea ghidului ACSM PA a fost mai strâns asociată cu o calitate globală mai bună în rândul participanților al căror stadiu de cancer a fost mai mare decât stadiul II. În mod normal, pacienții cu cancer cu stadiul 0-II sunt supuși unei intervenții chirurgicale și unii primesc terapie suplimentară, dar pacienții cu cancer peste stadiul II primesc cel mai adesea radiații și/sau chimioterapie în plus față de intervenția chirurgicală. Pacienții care urmează tratament cu radiații și chimioterapie au o scădere a calității de vie percepută în timpul tratamentului. Această constatare sugerează că supraviețuitorii de cancer de peste stadiul II ar putea beneficia mai mult de participarea la PA pentru a îmbunătăți calitatea vieții.

Având în vedere importanța PA obișnuită pentru prevenirea bolilor și promovarea sănătății [ 35 ], numărul mic de participanți care îndeplinesc ghidul ACSM PA este îngrijorător. Studiul nostru a constatat că doar 27,7% dintre supraviețuitorii de cancer au îndeplinit recomandările de exerciții ale ACSM. În concordanță cu constatările noastre, Chung și colab. au raportat că 25,2% dintre pacienții coreeni cu cancer colorectal au îndeplinit ghidul ACSM PA [ 22 ]. Cu toate acestea, alte studii au raportat un procent mai mare de supraviețuitori de cancer care au îndeplinit ghidul ACSM PA în alte populații. Irwin et al., [ 18 ] au raportat 32% dintre supraviețuitorii cancerului de sân și Blanchard et al. raportat, [ 36] 30–47% dintre supraviețuitorii de cancer au îndeplinit ghidul ACSM PA. Recent, am raportat că recomandarea oncologilor de PA pentru supraviețuitorii lor de cancer atunci când li s-a administrat cu pedometru și jurnal de exerciții a crescut semnificativ participarea la PA a supraviețuitorilor de cancer [ 37 ]. Prin urmare, oncologii ar trebui să facă echipă cu specialiști în exerciții fizice pentru a oferi strategii adecvate și eficiente pentru a crește nivelul AP al supraviețuitorilor de cancer.

Una dintre limitările studiului nostru este natura studiului transversal prin care nu putem trage concluzie cauza-efect. Este posibil să nu putem spune că un nivel mai ridicat de PA a dus la îmbunătățirea QoL, deoarece nu putem elimina posibilitatea ca cei cu QoL mai mare să fi fost într-o condiție fizică mai bună, ceea ce le face posibil să participe la PA moderată până la viguroasă. Pentru a reduce această îngrijorare, ne-am analizat în continuare datele după ce am controlat factorii de confuzie sociodemografici importanți și legati de tratament și am găsit în continuare asocieri semnificative între cantitatea de PA și QoL. În plus, analiza noastră de regresie multiplă a arătat, de asemenea, că numai PA a fost un predictor semnificativ al QoL globală, sugerând importanța PA. In orice caz, sugerăm necesitatea de a investiga în continuare efectul exercițiilor fizice moderate până la viguroase asupra calității de vie într-un studiu controlat randomizat mare în rândul supraviețuitorilor de cancer coreeni. Există și alte limitări în studiul nostru. Încrederea pe auto-raportare, mai degrabă decât măsurarea obiectivă a comportamentelor de exercițiu poate duce la măsurători imprecise. Cu toate acestea, utilizarea accelerometrului poate avea, de asemenea, o limitare că PA moderată până la viguroasă predefinită măsurată de accelerometru poate să nu reflecte cu adevărat nivelurile de PA ale supraviețuitorilor de cancer.38 ]. Mai mult decât atât, eșantionul nostru de studiu a fost bazat pe o singură clinică, mai degrabă decât pe populație. Participanții la studiu (în special pacienții cu cancer colorectal) au fost mai tineri decât pacienții coreeni cu cancer general [ 39 ], ceea ce poate reduce generalizarea rezultatelor la toți supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal.

În concluzie, am constatat că creșterea participării moderate până la viguroase la PA a fost asociată cu o calitate mai mare de vie la supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal din Coreea, în timp ce nu a fost găsită nicio asociere între PA ușoară și QoL. Când supraviețuitorii de cancer pot participa în siguranță la PA cu intensitate mai mare, ar trebui recomandată PA moderată pentru a îmbunătăți calitatea vieții.

Mergi la:

Informatie suplimentara

Fișier suplimentar 1: Tabelul S1. Factorii de calitate a vieții (QoL) ajustați în quartile ale nivelurilor totale de activitate fizică la supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal din Coreea. (15K, docx)

Mergi la:

Mulțumiri

Nu se aplică

Mergi la:

Abrevieri

ACSMColegiul American de Medicină Sportivă
IMCIndicele de masa corporala
EORTCOrganizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului
PAActivitate fizica
QoLCalitatea vieții

Mergi la:

Contribuții ale autorilor

JHP și JYJ au conceput studiul. SIK și NKK au colectat datele. JHP, DHL și JYJ au efectuat analize statistice și au scris manuscrisul. Toți autorii au revizuit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de un grant de la Programul național de cercetare și dezvoltare pentru controlul cancerului, Ministerul Sănătății și Bunăstării, Republica Coreea (HA16C0012) și Ministerul Educației din Republica Coreea și Fundația Națională de Cercetare din Coreea (NRF-2015S1A5B8036349) . Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului și colectarea, analiza și interpretarea datelor și în scrierea manuscrisului.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mergi la:

Aprobarea etică și acordul de participare

Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Colegiului Universității de Medicină Yonsei și a fost obținut un consimțământ scris de la toți participanții.

Mergi la:

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Mergi la:

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Ji-Hye Park și Dong Hoon Lee au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mergi la:

Informații despre colaborator

Seung Il Kim, e- mail: ca.shuy@miks .

Justin Y. Jeon, E- mail: rk.ca.iesnoy@noejj .

Mergi la:

Informatie suplimentara

Informații suplimentare însoțesc această lucrare la 10.1186/s12885-020-06819-z.

Mergi la:

Referințe

1. 

Jung KW, Won YJ, Kong HJ, Lee ES: Cancer Statistics in Korea: Incidente, Mortality, Survival, and Prevalence in 2016. (2005–9256 (Electronic)).2. 

Yoon SJ, Bae SC, Lee SI, Chang H, Jo HS, Sung JH, Park JH, Lee JY, Shin Y. Măsurarea poverii bolii în Coreea. J Korean Med Sci. 2007; 22 (3):518–523. doi: 10.3346/jkms.2007.22.3.518. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Baker F, Denniston M, Haffer SC, Liberatos P. Schimbarea calității vieții legate de sănătate a pacienților cu cancer nou diagnosticați, a supraviețuitorilor de cancer și a controalelor. Cancer. 2009; 115 (13):3024–3033. doi: 10.1002/cncr.24330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Baker F, Haffer SC, Denniston M. Calitatea vieții legate de sănătate a pacienților cu cancer și noncancer în îngrijirea gestionată de Medicare. Cancer. 2003; 97 (3):674–681. doi: 10.1002/cncr.11085. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Nasseri K, Mills PK, Mirshahidi HR, Moulton LH. Sinuciderea pacienților cu cancer din California, 1997-2006. Arch Suicide Res. 2012; 16 (4):324–333. doi: 10.1080/13811118.2013.722056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Fang F, Fall K, Mittleman MA, Sparen P, Ye W, Adami HO, Valdimarsdottir U. Suicide and cardiovascular death after a cancer diagnostic. N Engl J Med. 2012; 366 (14):1310–1318. doi: 10.1056/NEJMoa1110307. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Shim EJ, Park JH. Suiciditatea și factorii săi asociați la pacienții cu cancer: rezultatele unui studiu multicentric în Coreea. Int J Psihiatrie Med. 2012; 43 (4):381–403. doi: 10.2190/PM.43.4.g. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Arndt V, Merx H, Stegmaier C, Ziegler H, Brenner H. Calitatea vieții la pacienții cu cancer colorectal la 1 an de la diagnostic comparativ cu populația generală: un studiu bazat pe populație. J Clin Oncol. 2004; 22 (23):4829–4836. doi: 10.1200/JCO.2004.02.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Montazeri A, Vahdaninia M, Harirchi I, Ebrahimi M, Khaleghi F, Jarvandi S. Calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân înainte și după diagnostic: un studiu de urmărire de optsprezece luni. BMC Cancer. 2008; 8 (1): 330. doi: 10.1186/1471-2407-8-330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Wu HS, Harden JK. Povara simptomelor și calitatea vieții în supraviețuire: o revizuire a literaturii. Asistente de cancer. 2015; 38 (1):E29–E54. doi: 10.1097/NCC.0000000000000135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Ahn E, Shin DW, Cho SI, Park S, Won YJ, Yun YH. Ratele de sinucidere și factorii de risc în rândul pacienților coreeni cu cancer, 1993-2005. Epidem de cancer Biomar. 2010; 19 (8):2097–2105. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-0261. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Mann JJ. O perspectivă actuală a sinuciderii și a tentativei de sinucidere. Ann Intern Med. 2002; 136 (4):302–311. doi: 10.7326/0003-4819-136-4-200202190-00010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Misono S, Weiss NS, Fann JR, Redman M, Yueh B. Incidența sinuciderii la persoanele cu cancer. J Clin Oncol. 2008; 26 (29):4731–4738. doi: 10.1200/JCO.2007.13.8941. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Buffart LM, Kalter J, Sweegers MG, Courneya KS, Newton RU, Aaronson NK, Jacobsen PB, May AM, Galvão DA, Chinapaw MJ. Efectele și moderatorii exercițiului asupra calității vieții și funcției fizice la pacienții cu cancer: o meta-analiză a datelor individuale ale pacientului a 34 de RCT. Cancer Treat Rev. 2017; 52 :91–104. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.11.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Gerritsen JK, Vincent AJ. Exercițiile fizice îmbunătățesc calitatea vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Sports Med. 2016; 50 (13):796–803. doi: 10.1136/bjsports-2015-094787. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Ballard-Barbash R, Friedenreich CM, Courneya KS, Siddiqi SM, McTiernan A, Alfano CM. Activitatea fizică, biomarkeri și rezultatele bolii la supraviețuitorii cancerului: o revizuire sistematică. J Natl Cancer Inst. 2012; 104 (11):815–840. doi: 10.1093/jnci/djs207. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Je Y, Jeon JY, Giovannucci EL, Meyerhardt JA. Asocierea dintre activitatea fizică și mortalitate în cancerul colorectal: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă. Int J Cancer J Int du Cancer. 2013; 133 (8):1905–1913. doi: 10.1002/ijc.28208. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Irwin ML, Mctiernan A, Bernstein L, Gilliland FD, Baumgartner R, Baumgartner K, Ballard-Barbash R. Nivelurile de activitate fizică printre supraviețuitorii cancerului de sân. Med Sci Sport Exer. 2004; 36 (9):1484–1491. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Segal R, Zwaal C, Green E, Tomasone J, Loblaw A, Petrella T. Exercițiu pentru persoanele cu cancer: un ghid de practică clinică. Curr Oncol. 2017; 24 (1):40. doi: 10.3747/co.24.3376. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Bellizzi KM, Rowland JH, Jeffery DD, McNeel T. Comportamentele de sănătate ale supraviețuitorilor de cancer: examinarea oportunităților pentru intervenția de control al cancerului. J Clin Oncol. 2005; 23 (34):8884–8893. doi: 10.1200/JCO.2005.02.2343. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Blanchard CM, Courneya KS, Stein K. Aderarea supraviețuitorilor de cancer la recomandările comportamentale ale stilului de viață și asocierile cu calitatea vieții legate de sănătate: rezultate din SCS-II al Societății Americane de Cancer. J Clin Oncol. 2008; 26 (13):2198–2204. doi: 10.1200/JCO.2007.14.6217. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Chung JY, Lee DH, Park JH, Lee MK, Kang DW, Min J, Kim DI, Jeong DH, Kim NK, Meyerhardt JA și colab. Modele de participare la activitate fizică pe parcursul traiectoriei cancerului la supraviețuitorii cancerului colorectal. Suport de îngrijire a cancerului. 2013; 21 (6):1605–1612. doi: 10.1007/s00520-012-1703-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Jones LW, Courneya KS, Peddle C, Mackey JR. Opiniile oncologilor cu privire la recomandarea de exerciții fizice pacienților cu cancer: un sondaj național canadian. Suport de îngrijire a cancerului. 2005; 13 (11):929–937. doi: 10.1007/s00520-005-0805-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Godin G, Jobin J, Bouillon J. Evaluarea comportamentului de exercițiu în timpul liber prin auto-raport: un studiu de validitate concomitent. Can J Sănătate Publică. 1986; 77 (5):359–362. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Godin G, Shephard RJ. O metodă simplă de evaluare a comportamentului de exercițiu în comunitate. Can J Appl Sport Sci. 1985; 10 (3):141–146. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

McTiernan A, Friedenreich CM, Katzmarzyk PT, Powell KE, Macko R, Buchner D, Pescatello LS, Bloodgood B, Tennant B, Vaux-Bjerke A și colab. Activitatea fizică în prevenirea și supraviețuirea cancerului: o revizuire sistematică. Med Sci Sports Exercice. 2019; 51 (6):1252–1261. doi: 10.1249/MSS.0000000000001937. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Aaronson N, Ahmedzia S. Bergman B, al e: Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament pentru Cancer QLQ C-30: un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 :365–376. doi: 10.1093/jnci/85.5.365. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Osoba D, Zee B, Pater J, Warr D, Kaizer L, Latreille J. Proprietăți psihometrice și receptivitate ale chestionarului de calitate a vieții EORTC (QLQ-C30) la pacienții cu cancer de sân, ovarian și pulmonar. Qual Life Res. 1994; 3 (5):353–364. doi: 10.1007/BF00451727. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Osoba D, Rodrigues G, Myles J, Zee B, Pater J. Interpretarea semnificației schimbărilor în scorurile de calitate a vieții legate de sănătate. J Clin Oncol. 1998; 16 (1):139–144. doi: 10.1200/JCO.1998.16.1.139. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Buffart LM, Thong MS, Schep G, Chinapaw MJ, Brug J, van de Poll-Franse LV. Activitatea fizică auto-raportată: corelațiile sale și relația cu calitatea vieții legate de sănătate într-o cohortă mare de supraviețuitori ai cancerului colorectal. Plus unu. 2012; 7 (5): e36164. doi: 10.1371/journal.pone.0036164. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Peddle CJ, Au HJ, Courneya KS. Asocieri între exerciții fizice, calitatea vieții și oboseală la supraviețuitorii cancerului colorectal. Dis Colon Rectum. 2008; 51 (8):1242–1248. doi: 10.1007/s10350-008-9324-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Burke S, Wurz A, Bradshaw A, Saunders S, West MA, Brunet J. Activitatea fizică și calitatea vieții la supraviețuitorii cancerului: o meta-sinteză a cercetării calitative. cancere. 2017; 9 (5):53. doi: 10.3390/cancers9050053. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Gill DL, Hammond CC, Reifsteck EJ, Jehu CM, Williams RA, Adams MM, Lange EH, Becofsky K, Rodriguez E, Shang YT. Activitatea fizică și calitatea vieții. J Prev Med Sănătate Publică. 2013; 46 (Supliment 1): S28. doi: 10.3961/jpmph.2013.46.S.S28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Mishra SI, Scherer RW, Geigle PM, Berlanstein DR, Topaloglu O, Gotay CC, Snyder C. Exercise interventions on health-related life quality for cancer survivors. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8 :CD007566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Pate RR, Pratt M, Blair SN, Haskell WL, Macera CA, Bouchard C, Buchner D, Ettinger W, Heath GW, King AC și colab. Activitatea fizică și sănătatea publică – o recomandare din partea centrelor-de-control-și-prevenire a bolilor și a colegiului-american-de-medicină-sportului. Jama-J Am Med Asoc. 1995; 273 (5):402–407. doi: 10.1001/jama.1995.03520290054029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Blanchard CM, Courneya KS, Stein K. SCS al Societății Americane de Cancer, II: Aderarea supraviețuitorilor de cancer la recomandările comportamentale ale stilului de viață și asocierile cu calitatea vieții legate de sănătate: rezultate din SCS-II al Societății Americane de Cancer. J Clin Oncol. 2008; 26 (13):2198–2204. doi: 10.1200/JCO.2007.14.6217. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Park JH, Lee J, Oh M, Park H, Chae J, Kim DI, Lee MK, Yoon YJ, Lee CW, Park S. The effect of oncologists’ exercise recommendations on the level of exercition and quality of life in survivors a cancerului mamar și colorectal: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2015; 121 (16):2740–2748. doi: 10.1002/cncr.29400. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Fehling PC, Smith DL, Warner SE, Dalsky GP. Comparația accelerometrelor cu consumul de oxigen la adulții în vârstă în timpul exercițiilor fizice. Med Sci Sports Exercice. 1999; 31 (1):171–175. doi: 10.1097/00005768-199901000-00026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Jung KW, Park S Fau – Shin A, Shin A Fau – Oh CM, Oh Cm Fau – Kong HJ, Kong Hj Fau – Jun JK, Jun Jk Fau – Won YJ, Won YJ: Pacienții cu cancer au o supraviețuire mai bună rate comparativ cu bărbații? Analiza datelor din Registrul național coreean, 2005–2009. (1932–6203 (Electronic)). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]


Articole de la 

BMC Cancer sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BioMed Central

Probiotice: un candidat promițător pentru managementul cancerului colorectal

Abstract

Rezumat simplu

Cancerul colorectal fiind al treilea tip de cancer cel mai frecvent diagnosticat, creează o povară fizică, financiară și emoțională enormă asupra indivizilor, precum și asupra sistemului de sănătate. Probioticele au fost acolo în lumina reflectoarelor datorită numeroaselor beneficii pentru sănătate. În ultimele decenii, utilizarea probioticelor pentru gestionarea cancerului colorectal devine din ce în ce mai populară datorită rezultatelor lor pozitive și favorabile în multe investigații in vitro, in vivo și clinice. Rezultatele pozitive se consideră a fi manifestarea multiplelor efecte benefice exercitate de probioticele care acționează constitutiv. Această revizuire oferă o privire de ansamblu asupra mai multor mecanisme ale activității probiotice susținute de dovezi din investigațiile in vitro și in vivo, stabilind rolul promițător al probioticelor ca candidat pentru managementul cancerului colorectal.

Abstract

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea tip de cancer cel mai frecvent diagnosticat din lume. Ea a reprezentat aproximativ 9,4% mortalitate din incidența totală a cancerului în anul 2020. Conform datelor estimate de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), până în 2030, 27 de milioane de cazuri noi de CCR, 17 milioane de decese și aproximativ 75 de milioane de oameni trăiesc. cu boala va aparea. Faptele și dovezile care stabilesc o legătură între microflora intestinală și apariția CRC sunt destul de intuitive. Deficiențele actuale ale chimio- și radioterapiilor și indisponibilitatea strategiilor adecvate de tratament pentru CCR devin forța motrice pentru căutarea unei abordări alternative pentru prevenirea, terapia și gestionarea CCR. Probioticele au fost folosite de multă vreme datorită efectelor lor benefice asupra sănătății, iar acum, a devenit un candidat popular pentru tratamentul preventiv și terapeutic al CCR. Probioticele adoptă diferite strategii, cum ar fi îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Probioticele adoptă diferite strategii, cum ar fi îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Probioticele adoptă diferite strategii, cum ar fi îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR.

Cancer (Basel). 2021 iulie; 13(13): 3178.

Publicat online 25 iunie 2021. doi:  10.3390/cancers13133178

PMCID: PMC8268640PMID: 

34202265

Ashutosh Tripathy , 

1, † Jayalaxmi Dash , 

2, † Sudhakar Kancharla , 

Prachetha Kolli , 

Deviyani Mahajan , 

Shantibhusan Senapati , 

2 și 

Manoj Kumar Jena 1, *Sachio Fushida, 

editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Mergi la:

1. Introducere

Cancerul este una dintre principalele cauze de deces la nivel mondial, iar numărul cazurilor așteptate va crește la 29,5 milioane până în 2040 [ 1 ]. Menținerea unei alimentații echilibrate și sănătoase și a activității fizice pot preveni apariția cancerului [ 2 ]. Datorită consumului excesiv de tutun, consumului de alcool, alimentației nesănătoase și inactivitatii fizice, numărul cazurilor crește pe zi ce trece [ 3 ].

Datele statistice actuale de la „CANCER TODAY (OMS)” arată că cancerul colorectal (CRC) este al treilea tip de cancer cel mai diagnosticat la nivel mondial, reprezentând aproximativ 1.931.590 (10% din totalul cazurilor de cancer) de cazuri noi în anul 2020. Rata mortalității CRC a fost de 935.173 (9,4% din mortalitatea totală în cazurile de cancer) în anul 2020, ceea ce reprezintă o preocupare majoră în sectorul sănătății. S-a constatat că incidența CCR este mai răspândită pe continentele europene, nord-americane și australiane decât în ​​țările asiatice [ 4 ].]. Etiologia sugerează atât factori genetici, cât și factori de mediu care contribuie la un set de condiții care duc la CCR la mulți oameni. Factorii de risc majori care sunt implicați în acest tip de cancer includ vârsta, factorii legați de stilul de viață, cum ar fi dieta, activitatea fizică, obezitatea, fumatul și consumul de alcool și antecedentele familiale de polipi adenomatoși/boli inflamatorii intestinale (IBD)/cancer colorectal. , etc. Boala inflamatorie intestinală (IBD) apare din cauza inflamației prelungite și crește riscul de CCR [ 5 ]. Cu dovezi limitate, se crede că inflamația duce la alterarea glicozilării mucoasei și la o creștere a metabolismului acidului arahidonic, care promovează dezvoltarea cancerului colorectal [ 6 ].]. Relația strânsă dintre dietă și CCR este un fapt stabilit, iar incidența CCR poate fi redusă semnificativ (până la 70%) prin consumul unei diete sănătoase și echilibrate [ 7 , 8 ]. Compoziția microbiotei se modifică odată cu modificarea dietei, ceea ce duce la o schimbare a modelului general de sănătate. Consumul de dietă cu grăsimi animale bogate, carne roșie crește riscul de CRC, care este determinat de secreția de compuși N-nitrozo, care sunt cancerigeni, de către microflora intestinală [ 9 , 10 , 11 ]. Este evident că stilul de viață occidental, care implică carnea roșie ca o mare parte a obiceiurilor lor alimentare, este una dintre cauzele majore ale apariției CRC [ 12 ].

Datorită progreselor recente în detectarea și diagnosticarea precoce a CCR, care implică utilizarea biomarkerilor pentru detectarea mutațiilor și profilarea expresiei genice, există aproximativ 90% cazuri cu o rată de supraviețuire la 5 ani, având un stadiu localizat de cancer colorectal. În același timp, morbiditatea legată de cancerul colorectal la adulții tineri și chimiorezistența la terapiile existente rămân o provocare majoră. Deși screening-ul într-un stadiu incipient poate îmbunătăți semnificativ supraviețuirea, majoritatea pacienților cu cancer colorectal sunt diagnosticați într-un stadiu avansat. Terapia neoadjuvantă înaintea intervenției chirurgicale, care este urmată de chimioterapie, este recomandată acestor pacienți. Cu toate acestea, terapia farmacologică este adesea asociată cu efecte secundare toxice și dăunătoare, iar pacienții dezvoltă în cele din urmă chimiorezistență. Strategiile convenționale de tratament pentru CCR implică în principal intervenții chirurgicale, radioterapie și chimioterapie, dar aceste terapii au limitări datorită nediscriminării dintre celulele normale și canceroase și induc cancer în țesuturile înconjurătoare datorită expunerii la radiații. Chirurgia și polipectomia se limitează la tumori mici și localizate și creează complicații postoperatorii. O abordare terapeutică mai recentă include imunoterapia care este folosită doar ca terapie suplimentară și este adesea insuficientă pentru a vindeca complet boala canceroasă. Chirurgia și polipectomia se limitează la tumori mici și localizate și creează complicații postoperatorii. O abordare terapeutică mai recentă include imunoterapia care este folosită doar ca terapie suplimentară și este adesea insuficientă pentru a vindeca complet boala canceroasă. Chirurgia și polipectomia se limitează la tumori mici și localizate și creează complicații postoperatorii. O abordare terapeutică mai recentă include imunoterapia care este folosită doar ca terapie suplimentară și este adesea insuficientă pentru a vindeca complet boala canceroasă.13 , 14 ]. Prin urmare, este nevoie de unele abordări alternative pentru a preveni cancerul de colon, iar cercetătorii din întreaga lume încearcă să se concentreze pe descoperirea de noi intervenții pentru vindecarea CCR. Printre factorii de reglementare care cauzează CRC se măsoară dieta, lipsa exercițiilor fizice și stilul de viață. Așadar, sugestiile pentru a preveni apariția cancerului de colon includ modificarea stilului de viață, consumul mai multor diete pe bază de legume și bogate în fibre și, cel mai important, trecerea la alimente funcționale.

Se știe că alimentele funcționale au beneficii suplimentare pentru sănătate și prevenirea bolilor, în afară de valorile nutriționale. Acestea pot fi similare cu alimentele convenționale și consumate ca o dietă obișnuită, dar au beneficii fiziologice reducând riscul de boli cronice. Probioticele, care au fost folosite din cele mai vechi timpuri în alimente și băuturi fermentate, au fost acum redefinite de FAO/OMS ca microorganisme vii care, atunci când sunt administrate în număr adecvat, oferă beneficii pentru sănătate gazdei [ 15 ].]. Deși probioticele au fost foarte bine incluse în dietă pentru rolul lor în îmbunătățirea funcțiilor digestive, odată cu progresul timpului, s-a dovedit acum importantă în efectele fiziologice și imunologice la gazdă. Ei locuiesc în mod natural în intestinul uman și sunt, de asemenea, furnizați exogen pentru rolul lor benefic într-un mediu mutualist cu alte microbiote intestinale. Probioticele interacționează cu microflora gazdă și rezidentă în nișa intestinală, dând naștere la numeroase interacțiuni gazdă-microb care sunt benefice atât pentru gazdă, cât și pentru microbi. Intestinul nostru, în special colonul și rectul, adăpostesc cea mai mare și diversă gamă de comunități microbiene, care mențin homeostazia prin diafonie constantă cu celulele imune ale mucoasei și celulele epiteliale intestinale. Factorii, inclusiv nutriția, starea de stres, lipsa activității fizice, consumul de alcool și medicamentele prelungite, creează adesea un dezechilibru în microflora intestinală și inflamație, ducând la boli inflamatorii intestinale; cu toate acestea, inflamația acută pe termen lung poate duce la dezvoltarea cancerului la colon. Se știe că probioticele au un rol imunomodulator și diferite beneficii pentru sănătate, care pot fi utilizate în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului adesea creează un dezechilibru în microflora intestinală și inflamație, ceea ce duce la boli inflamatorii intestinale; cu toate acestea, inflamația acută pe termen lung poate duce la dezvoltarea cancerului la colon. Se știe că probioticele au un rol imunomodulator și diferite beneficii pentru sănătate, care pot fi utilizate în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului adesea creează un dezechilibru în microflora intestinală și inflamație, ceea ce duce la boli inflamatorii intestinale; cu toate acestea, inflamația acută pe termen lung poate duce la dezvoltarea cancerului la colon. Se știe că probioticele au un rol imunomodulator și diferite beneficii pentru sănătate, care pot fi utilizate în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului care poate fi utilizat în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului care poate fi utilizat în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticuluiLactobacillus acidophilus a fost raportat în anul 1980, folosind șobolani masculi F344 consangviniți care au fost induși cu diclorhidrat de 1,2-dimetilhidrazină (DMH), provocând cancer colorectal [ 16 ]. De atunci, multe studii in vitro și in vivo au furnizat dovezi solide pentru utilizarea probioticelor în prevenirea și tratamentul diferitelor tipuri de cancer.

Probioticele pot conferi acțiuni preventive împotriva CCR printr-o serie de mecanisme [ 17 , 18]. De cele mai multe ori mecanismele funcționează constitutiv, exercitând efecte pozitive asupra microbiotei intestinale și prevenind colonul și rectul de factorii de stres de mediu care adesea induc carcinogeneza. Mecanismele primare includ stabilirea stării de eubioză, îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, modularea sistemului imunitar intestinal, producerea de compuși anticancerigeni și degradarea compușilor cancerigeni în mediul intestinal. Aceste organisme induc, de asemenea, efecte pro-apoptotice și antiproliferative asupra celulelor canceroase, ceea ce sugerează posibilele lor implicații în tratamentul CCR. De asemenea, pot modifica secreția diferitelor enzime metabolice (care transformă compușii precursori în compuși cancerigeni) prin interacțiunea reciprocă cu alți microbi intestinali. Acest articol de revizuire discută în detaliu despre diferitele mecanisme adoptate de probiotice care pot preveni precum și ajuta alte strategii de tratament pentru gestionarea CCR. O idee completă a cauzei, strategiile de tratament pentru cancerul colorectal, împreună cu rolul probioticelor atât pentru prevenirea, cât și pentru tratamentul cancerului, cu o serie de mecanisme, este demonstrată înfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-03178-g001.jpg

Deschide într-o fereastră separată

figura 1

O ilustrare a imaginii holistice a diferitelor cauze și strategii de tratament pentru cancerul colorectal. Diferiți factori de mediu și stil de viață contribuie la dezvoltarea cancerului colorectal. Strategiile de tratament pentru cancerul colorectal vin cu unele dezavantaje suplimentare, cum ar fi eficacitatea sa doar în stadiile incipiente, efectul minim asupra cancerului în stadiu avansat, efecte și complicații în afara țintei. O schimbare a stilului de viață scade șansele de apariție a bolii. Probioticele/alimentele funcționale oferă măsuri preventive printr-o gamă de mecanisme diferite și dețin capacitatea de a deveni o posibilă strategie de tratament pentru cancerul colorectal datorită proprietăților sale anticancer și imunomodulatoare.

Mergi la:

2. Mecanismul de acțiune al probioticelor

2.1. Restricționarea creșterii celulelor canceroase

Probioticele pot restricționa creșterea celulelor canceroase prin inducerea căilor apoptotice (atât căi intrinseci, cât și extrinseci). Efectul pro-apoptotic este confirmat în multe experimente in vitro, care sunt în general însoțite de expresia sau suprimarea proteinelor legate de apoptoză, cum ar fi receptorii de ligand de moarte, pro-caspaza, caspaza-3, -8 și -9, Bax/ Proteinele Bak, Bcl-2 și Bcl-x [ 19 ]. Ei au pus, de asemenea, un control asupra fazelor de creștere a ciclului celular pentru a limita diferențierea și proliferarea acestora, care pot fi marcate de o schimbare a expresiei ciclinei. Se observă că două specii de probiotice, Propionibacterium acidipropionici și Propionibacterium freudenreichii, produc secret acizi grași cu lanț scurt (SCFA) cum ar fi propionat și acetat, care induc apoptoza celulară în linia celulară HT-29 de cancer de colon uman și adenocarcinomul colorectal uman sau celulele Caco-2. Apoptoza celulară este indusă prin activarea enzimei caspazei 3, urmată de condensarea cromatinei, producția de nuclee apoptotice și generarea de specii reactive de oxigen [ 20 ]. Consumul regulat de fibre alimentare crește indirect producția de SCFA prin modularea florei intestinale. Bacteriile probiotice Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) și Bifidobacterium lactisBb12, atunci când este adăugat ca inocul împreună cu suspensii fecale pentru fermentarea aleuronei de grâu, a sporit eficiența fermentației. Supernatantul de fermentație a fost caracterizat printr-o concentrație crescută de SCFA, cum ar fi butirat, acetat și propionat. Butiratul nu numai că servește ca o sursă majoră de energie pentru colonocite și sporește capacitatea lor de supraviețuire, dar provoacă și inhibarea celulelor neoplazice care induc apoptoza. S-a descoperit că acești SCFA inhibă creșterea celulelor de adenom de colon LT97 și opresc ciclul celular în celulele HT-29. Oprirea ciclului celular în celulele canceroase de colon HT-29 a fost marcată de verificarea G0/G1, modularea exprimării ARNm a p21 și WNT2B și modularea activității de diferențiere, care a condus la apoptoza celulelor [ 21 ]. În plus, patru tulpini probiotice, cum ar fiPediococcuspentosaceus FP3, Lactobacillus salivarius FP25, L. Salivarius FP35 și Enterococcus faecium FP51, izolate din fecalele sugarilor sănătoși, au arătat un efect antiproliferativ asupra celulelor Caco-2, care este determinat de capacitatea lor de aderare la liniile de celule canceroase precum SCFA și producția de SCFA. ca acizi butiric și propionic. Proprietățile probiotice ale acestor tulpini au fost validate prin evaluarea toleranței lor la condiții extreme de pH 2,5 și 0,3% sare biliară a tractului gastrointestinal (GIT), absența efectului hemolitic asupra agarului cu sânge și efectele antagoniste împotriva agenților patogeni de origine alimentară [ 22 ].

Propionibacterium freudenreichii secretă SCFA, cum ar fi propionat și acetat, care pot ucide celulele HT-29 prin activarea căii de apoptoză mitocondrială. S-a constatat că supernatantul și ultrafiltratul de lapte fermentat de Propionibacterium freudenreichii au cauzat apoptoza în celulele HT-29 mediată atât de căile extrinsece cât și de moartea intrinsecă. Efectul sinergic al ambelor căi a fost marcat de expresia crescută a liganzilor care induc apoptoza legați de TNF (TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5), activarea Caspazei-3, -8, -9 și inhibarea a expresiei Bcl-2 [ 23 ]. O altă bacterie a acidului lactic (LAB), Lactobacillus caseiATCC 393, a demonstrat un efect antiproliferativ, precum și un efect pro-apoptotic asupra liniilor celulare de carcinom de colon CT26 (murin) și HT-29 (uman) prin reglarea în sus a TRAIL și reglarea în jos a genei ciclinei D1 și IAP Baculoviral Repeat Containing 5 (BIRC5a) . Viabilitatea celulară în aceste linii celulare depinde de concentrația bacteriană și de timpul de co-incubare. S-a observat o scădere de 78% și 52% a viabilității pentru HT-29 și, respectiv, CT26, la o concentrație bacteriană de 10 9 CFU/mL cu un timp de co-incubare de 24 de ore [ 24 ]. În mod similar, celulele ucise de căldură și supernatantul fără celule (CFS) de Lactobacillus plantarum A7 și tulpina probiotică comercială LactobacillusrhamnosusGG a arătat, de asemenea, un efect antiproliferativ asupra celulelor canceroase Caco-2 și HT-29, care se caracterizează prin capacitățile de producere a acidului organic ale genurilor de Lactobacili. Rezultatele au arătat că CFS de Lactobacillus plantarum A7 (nu este stabilit ca probiotic) este mai eficient în inhibarea creșterii celulelor canceroase decât tulpina probiotică stabilită (LGG). Acest studiu indică faptul că LAB care nu îndeplinește toate atributele probiotice, ci numai capabil să producă acizi organici ar putea prezenta efect antiproliferativ [ 25 ]. Supernatanții colectați din culturile de Lactobacillus caseiUT1 a arătat un efect pro-apoptotic asupra celulelor canceroase de colon umane HCT116 într-un mod dependent de timp și doză, care este marcat de o creștere a populației de celule canceroase de colon în faza sub G1 [ 26 ].

Activitatea antiproliferativă pe liniile celulare Caco-2 a fost observată de mediile de cultură și de celule vii întregi ale tulpinilor de probiotice Enterococcus faecium RM11 și Lactobacillus fermentum RM28. Aceste tulpini au arătat o rată de supraviețuire mai bună în modelul de tract gastrointestinal (pH 2,5 și 0,3% sare biliară) și aderență la liniile celulare Caco-2, calificându-le ca fiind potențiali candidați probiotice pentru tratamentul cancerului colorectal [ 27 ]. Familia de receptori ErbB (un grup de receptori tirozin kinaze) este o familie de receptori ai factorului de creștere epidermic care include și se găsește a fi supraexprimată în diferite tipuri de cancer [ 28 ].]. De asemenea, este evident că EGF (Factor de creștere epidermal) sau semnalizarea mediată de ErbB are un rol major în proliferarea celulelor tumorale [ 29 ]. Mediul de cultură condiționat al unei bacterii probiotice Bacillus polyfermenticus a arătat inhibarea creșterii celulelor HT-29, a celulelor de adenocarcinom colorectal DLD-1 și a celulelor Caco-2. Dovezile experimentale sugerează că proprietățile de inhibare ale unei bacterii probiotice sunt mediate prin inhibarea căii dependente de receptorul ErbB cu suprimarea proteinelor ErbB2 și ErbB3 [ 30 ]. O investigație asupra bacteriilor probiotice Lactobacillus pentosus B281 și Lactobacillus plantarumB282 a arătat că ar putea adera la celulele Caco-2 în mod eficient. Mediile fără celule condiționate au arătat efectul antiproliferativ asupra celulelor Caco-2, direcționat de oprirea fazei G1 a ciclului celular prin reglarea în jos a proteinelor ciclinelor A, B1, B2 și E. Mai mult, s-a constatat că compușii bioactivi care provoacă efectul antiproliferare sunt de natură termostabili [ 31 ]. În mod similar, extractul celular din Lactobacillus acidophilus LA102 și Lactobacillus caseiBacteriile LC232 au prezentat activitate antiproliferativă și citotoxică asupra celulelor Caco-2 (37% și 48%) și, respectiv, adenocarcinomului colorectal HRT-18 (68% și 45%), fără a prezenta niciun efect dăunător asupra celulelor normale Vero (celule renale de maimuță verde africană). ). Valorile concentrației inhibitorii (IC50) au fost 1,60 și 15,4 de la tulpinile LA102 și, respectiv, LC232 pentru celulele Caco-2; și 2,50 și 6,20 de tulpini LA102 și LC232 pentru celulele HRT-18, respectiv [ 32 ]. Un alt studiu folosind supernatant de la Lactobacillus acidophilus (ATCC 4356) și Lactobacillus casei(ATCC 39392) a arătat un efect antiproliferativ și apoptotic asupra liniilor celulare Caco-2, în timp ce extractele celulare din ambele tulpini bacteriene au arătat efect antiproliferare, apoptotic și necroză. Atât lizatul celular, cât și supernatantul au arătat un efect negativ asupra invaziei și migrării celulelor canceroase [ 33 ], sugerând că lizatul celular ar putea fi utilizat pentru a preveni metastaza celulelor canceroase în stadiile ulterioare. Investigarea efectului exopolizaharidelor legate de celule (cb-EPS) izolate din Lactobacillus acidophilus606 de pe linia celulară HT-29 a arătat rezultate promițătoare ale efectului antitumorigenic. Acest efect este determinat de moartea celulelor autofagice indusă de molecula de reglare Beclin-1, care este o proteină autofagică. Efectul antitumorigenic este, de asemenea, arătat indirect de proteina GRP78, care reglează autofagia celulară prin stresul ER (stresul reticulului endoplasmatic) împreună cu diafoniile factorilor care induc apoptoza, cum ar fi proteinele Bcl-2 și Bak [ 34 ]. Un studiu similar a arătat că exopolizaharidă brută produsă de Lactobacillus plantarum-12 a arătat un efect antiproliferativ asupra celulelor HT-29, care este marcat de expresia antigenului nuclear celular în proliferare (PCNA). Efectul pro-apoptotic a fost marcat de expresia crescută a proteinelor apoptotice, cum ar fi enzimele Bax, Citocromul C, caspaza-3, -8 și -9 și scăderea expresiei proteinei antiapoptotice Bcl-2 în celulele HT-29 [ 35 ]. ].

Atât agenții patogeni, cât și comensalii locuiesc împreună în mediul intestinal, deși comensalii depășesc agenții patogeni în multe pliuri. Un model diferențial de inducție a apoptozei pe linia celulară Caco-2 de către tulpina patogenă și comensală de Escherichia coli , bacterii probiotice și o bacterie intestinală Atopobiumminutum a fost demonstrat de Altonsy și colab. Descoperirile au demonstrat un efect apoptotic puternic al E. coli patogen (Enteropathogenic (EPEC) 086 NCTC 8621 și Verocytotoxin VTEC Vt-NCTC 12900), efect apoptotic ușor al bacteriilor probiotice ( Lactobacillus rhamnosu s GG, și Bfidobacterium ) Atopobiumminutum X67148 ) și fără efect apoptotic prin comensalTulpina E. coli K-12. Acest studiu a arătat că apoptoza celulelor canceroase Caco-2 a fost condusă de căile mitocondriale cu eliberarea citocromului c, translocarea BAX și activarea enzimelor caspaze-8 și caspaze-3 [ 36 ]. Efectul Warburg este un proces metabolic de reconectare adoptat de celulele tumorale sau canceroase pentru a crește absorbția de glucoză și a le transforma în lactat, indiferent de prezența oxigenului [ 37 ]. Acest lucru ajută celulele canceroase să mențină creșterea și proliferarea active și să le asigure supraviețuirea pe termen lung în micromediul tumoral. Într-un alt studiu, microorganismul Streptococcus thermophilus(19258) au arătat efect de apoptoză, antiproliferare și oprire a ciclului celular asupra celulelor canceroase HCT116, HT-29 și Caco-2. Aceste efecte sunt determinate de producția de galactoză (care este produsă în primul rând de bacteriile probiotice), urmată de interferarea cu homeostazia energetică și de stabilirea unui fenotip cu efect anti-Warburg [ 38 ].

În studii recente, efectul advers al probioticelor a fost raportat la pacienții imunocompromiși. Efectul pro-apoptotic al tulpinii de drojdie probiotică inactivată la căldură Saccharomyces cerevisiae PTCC 5052 asupra SW-480 (celule de adenocarcinom colorectal uman) a fost observat într-un studiu. Acest efect a fost facilitat de modularea căii de semnalizare Akt/NF-κB urmată de apoptoză marcată de reglarea în sus a BAX, caspaza-3 scindată și caspaza-9 scindată și reglarea în jos a Bcl-XL, procaspaza-3 și procaspaza- 9, p-Akt1, expresie Rel-A [ 39 ]. Un studiu similar a demonstrat că atât tulpinile viabile, cât și cele ucise de căldură de Lactobacillus paracasei IMPC2.1 și Lactobacillus rhamnosusATCC 53,103 (LGG) care arată inhibarea creșterii și efectul apoptotic asupra liniei celulare de cancer colorectal DLD-1 [ 40 ]. Acest studiu sugerează că probioticele inactivate pot fi folosite ca o alternativă la bacteriile vii la pacienții cu imunitatea deprimată.

Pentru a depăși limitarea medicamentelor chimioterapeutice convenționale, în special în cancerul colorectal metastatic (CRC), Baldwin și colab. a demonstrat utilizarea Lactobacillus acidophilus CL1285 și Lactobacillus casei LBC80R ca adjuvant cu medicamentul chimioterapeutic 5-fluorouracil (5-FU) pentru a crește sensibilitatea celulelor canceroase colorectale LS513 față de medicament. Rezultatele au arătat o creștere cu 40% a activității apoptotice cu 5-FU (100 μg/mL) atunci când este amestecat cu un amestec de bacterii lactice vii (LAB) (10 8 ).CFU/mL) și incubate cu linie celulară LS513 timp de 48 de ore. De asemenea, este demonstrat că LAB inactivat prin iradiere a arătat, de asemenea, același nivel de activitate apoptotică, în contrast cu LAB inactivat cu microunde, care a arătat o activitate apoptotică redusă. O rată crescută de activare a Caspazei-3 și reglare în jos a proteinei p21 este un posibil mecanism al efectului sinergic al 5-FU și LAB [ 41 ]. Un alt studiu confirmă, de asemenea, că supernatantul Lactobacillus plantarum (CCARM 0067) sporește efectul asupra celulelor HT-29 și HCT116 rezistente la 5-FU prin inducerea activității caspazei-3 și inactivarea căii Wnt/β-cateninei, care este marcată de scăderea expresia markerilor de celule stem canceroase CD44, CD133, CD166 și ALDH1 [ 42 ]]. Acest studiu sugerează utilizarea atât a celulelor bacteriene, cât și a supernatantului de cultură ca adjuvant cu medicamente chimioterapeutice pentru a crește chimiosensibilitatea celulelor canceroase.

tabelul 1arată lista bacteriilor probiotice care au efecte pro-apoptotice semnificative, antiproliferare și efecte de oprire a ciclului celular asupra diferitelor linii celulare canceroase.

tabelul 1

Diferite tulpini de probiotice și efectul lor asupra diferitelor linii celulare in vitro.

Tulpini probiotice (bacterii/drojdie)Cultură de celuleEfectReferințe
Propionibacterium acidipropionici
Propionibacterium freudenreichii
HT29
Caco-2
Apoptoză
Caspaza 3 ↑
Propionat și acetat ↑
20 ]
Lactobacillus rhamnosus GG (LGG)
Bifidobacterium lactis Bb12
LT97
HT29
Oprirea ciclului celular Verificarea
apoptozei
pe G0/G1
p21 și WNT2B *
Butirat, acetat și propionat ↑
21 ]
Pediococcuspentosaceus FP3
Lactobacillus salivarius FP25
L. salivarius FP35
Enterococcus faecium FP51
Caco-2
Aderență antiproliferativă
Acizi butiric și propionic ↑
22 ]
Propionibacterium freudenreichiiHT29Apoptoză
TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5 ↑
Caspază-3, -8, -9
Bcl-2 ↓
Propionat și acetat ↑
23 ]
Lactobacillus casei ATCC 393CT26
HT29
Ciclină
pro-apoptotică antiproliferativă
D1 și BIRC5a ↓
TRAIL ↑
24 ]
Lactobacillus plantarum A7 (omorât prin căldură)
Lactobacillus rhamnosus GG (omorât prin căldură)
Caco-2
HT-29
Acid organic antiproliferativ
25 ]
Enterococcus faecium RM11
Lactobacillus fermentum RM28
Caco-2Antiproliferativ27 ]
Bacilul polyfermenticusHT-29
DLD-1
Caco-2
Inhibarea creșterii ErbB2 și ErbB3
antiproliferative ↓
30 ]
Lactobacillus acidophilus (ATCC 4356) (CS and CE)
Lactobacillus casei (ATCC 39392) (CS and CE)
Caco-2Antiproliferative
Apoptotic
Necrosis
Antimetastatic
[33]
Lactobacillus acidophilus LA102 (CE)
Lactobacillus casei LC232 (CE)
Caco-2
HRT-18
Antiproliferative
Cytotoxic activity
[32]
Lactobacillus casei UT1 (CS)HCT116Pro-apoptotic[26]
Streptococcus thermophilus (19258)HCT116
HT29
Caco-2
Apoptosis,
Antiproliferation
cell cycle arrest
Anti-Warburg effect
Energy Homeostasis *
Galactose ↑
[38]
Saccharomyces cerevisiae PTCC 5052 (HI)SW480Apoptosis
Akt/NF-κB signaling *
BAX ↑
Cleaved caspase-3 and caspase-9 ↑
Bcl-XL ↓
Pro-caspase 3, 9 ↓
p-Akt1 ↓
Rel A ↓
[39]
Lactobacillus johnsonii BCRC17010
L. reuteri BCRC14625
HT-29Apoptosis
Cytotoxic
BAX ↑
Bcl-2 ↓
Lactate dehydrogenase (LDH) ↑
[43]
Lactobacillus pentosus B281 (CM)
Lactobacillus plantarum B282 (CM)
Caco-2Antiproliferative
Cell cycle arrest
Cyclins A, B1, B2 and E ↓
[31]
Lactobacillus acidophilus 606 (Cell bound EPS)HT29Autophagy
Beclin-1 ↑
GRP78 ↑
Bcl-2 and Bak *
[34]
Lactobacillus plantarum-12 (Extracted EPS)HT-29Antiproliferative
Proapoptotic
Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) ↑
Bax ↑
Cyt C ↑
Caspase-3, -8, -9 ↑
Bcl-2 ↓
Reactive Oxygen Species (ROS) ↓
[35]
Lactobacillus casei (ATCC 334)
Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) (LGG)
HCT-116Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) ↓
zona occludens (ZO)-1 ↑
[44]
Lactobacillus casei ATCC334Caco-2/bbe
SKCO-1
SW620
Production Ferrichrome
Activate N-terminal kinase (JNK)
Antitumor/Tumor suppressive effect
[45]
Lactobacillus casei ATCC334HCT116
HT29
SW480
Tumor suppressive
DDIT3 ↑
[46]
Lactobacillus rhamnosus MD 14 (CFS)Caco-2
HT-29
Antigenotoxicity against β-galactosidase
Cytotoxic effect
Cell cycle arrest
[47]
Lactobacillus casei (LC-WT, ATCC 334) (Wild type)
L. casei (LC-CLA) (Conjugated linoleic acid (CLA) overexpressing) #
HCT-116CDK1/2/6, PLK1, and SKP2 ↓
inflammatory cytokines ↓
JUN, BBC3, and DDIT3 ↑
Anti-inflammatory cytokines ↑
[48]
Lactobacillus plantarum H24Caco-2Production of Plantarone
Cytotoxic effect
[49]
Lactobacillus johnsonii BCRC17010
L. reuteri BCRC14625
HT-29Apoptosis
BAX ↑/BCL-2 ↓
Production of lactate dehydrogenase (LDH)
Harm on cell membrane
[43]
Lactobacillus pentosus B281
Lactobacillus plantarum B282
Caco-2Production of Bioactive compound
Antiproliferative effect
[31]
Lactobacillus plantarum CM4Degrade nitrosamine
Remove mutagens such as PhIP and IQ
[50]
Lactobacillus casei DN 114001Remove mutagens IQ, MelQx and PhIP[51]
Lactobacillus plantarum 301102 #Produce exopolysaccharides
Inactivate mutagens heterocyclic amines
[52]
Kluyveromyces lactis VIT-MN02
Lipomycesstarkeyi VIT-MN03
Saccharomycopsisfibuligera VIT-MN04
Caco-2Antigenotoxic against 4-NQO and MNNG
Anticancer effect
Antimutagenic against SA, B[a]P, AO
[53]
Lactobacillus acidophilus CL1285
Lactobacillus casei LBC80R + 5-FU
LS513Sensitivity towards drugs ↑
Apoptotic effect
Caspase-3 ↑
p21 ↓
[41]
Lactobacillus plantarum (CCARM 0067) (CS)HT-29
HCT-116
Sensitivity towards drugs ↑
caspase 3 ↑
Wnt/β-catenin ↓
CD44, CD133, CD166, ALDH1 ↓
[42]
live Lactobacillus Rhamnosus GG (LGG)/UV-inactivated LGGCaco-2IL-8 ↓
Restricts NF-κB translocation
[54]
Lactococcus lactis NK34DLD-1, HT-29 and LoVo
RAW 264.7
Antiproliferative effect
Immunomodulation
Pro-inflammatory cytokine ↓
Nitric oxide ↓
[55]
Bacillus polyfermenticus KU3LoVo
HT-29
Antiproliferative Effect
IL-10, TGF-β2, COX-2, TNF-α ↓
Nitric oxide ↓
[56]
Bifidobacterium longumBifidobacterium bifidumLactobacillus acidophilusLactobacillus plantarum + PrebioticsCT26Antiproliferative effect
Antimetastatic effect
CD8+ T cell ↑
[57]
Bifidobacterium adolescentis SPM0212 (CFS)HT-29
SW 480
Caco-2
RAW-264.7
Inhibarea creșterii
Producerea de TNF-α
58 ]
Clostridium butyricum (ATCC 19398) (CM) Bacillus subtilis (ATCC 23857) (CM)HCT116
SW1116

Oprirea ciclului celular apoptotic
TLR4 și NF-kB ↓
Th17 *
p-ERK ↓
P21 ↑
59 ]

Deschide într-o fereastră separată

CE: Extract celular; CFS: Supernatant fără celule; CS: Culture Supernatant; CM: Condiționat Mediu; HK: Căldura ucisă; HI: căldură inactivată; *: Modulație; ↓: Reglare în jos/Expresie redusă; ↑: Supreglare/Expresie crescută; EPS: Exopolizaharide; # : Tulpina mutantă.

2.2. Modularea sistemului imunitar

Asocierea și comunicarea microbiotei intestinale și a sistemului imunitar intestinal sunt foarte importante în crearea condițiilor de homeostazie. Microbiomul intestinal antrenează celulele imunitare să se comporte optim pentru a elimina microbii patogeni, precum și pentru a manifesta toleranță la microbii comensali. Receptorii de tip Toll (TLR) prezenți pe celulele epiteliale răspund adesea la diferiți factori derivați de microbi, care acționează ca liganzi/modele moleculare asociate microbilor (MAMP) și inițiază o cascadă de răspunsuri imunologice. Condițiile de disbioză (un ecosistem de microfloră intestinală dezechilibrat) duc la activarea căii MAPK (protein kinaze activate de mitogen) și la translocarea nucleară a NF-kB care duce la secreția de diferite citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-8 și oxidul nitric, care în consecință duce la apariția IBD și a cancerului colorectal.reg ) celule. Celulele T reg sunt celulele T diferențiate, care joacă un rol în suprimarea sistemului imunitar, astfel încât acesta să nu reacționeze la auto-antigenele și antigenele microbilor comensali pentru a promova toleranța acestora. Atât microbii comensali, cât și dăunători sunt recunoscuți și prezentați de celulele prezentatoare de antigen, cum ar fi celulele dendritice (DC), care călătoresc la ganglionul limfatic mezenchimal și pot direcționa diferențierea și maturarea celulelor T în T reg , Th1, Th2 și celule Th17. Ulterior, aceste celule Th diferențiate secretă diverse citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-1 (IL-1), IL-12 și IL-18, factor de necroză tumorală-alfa (TNF-α), interferon-gamma (IFNγ), și T regsecretă diferite citokine antiinflamatorii, cum ar fi IL-10 și TGf-β2 și reglează inflamația și homeostazia în intestin [ 60 , 61 , 62 ].

Studiile in vitro și in vivo au demonstrat că chemokina IL-8 este supraexprimată în celulele CRC și are efecte de promovare a tumorilor și pro-angiogenice, împreună cu creșterea proprietăților metastatice și de chimiorezistență, sugerând că IL-8 este o țintă potențială pentru terapia cancerului colorectal. 63 ]. Într-un motiv de a oferi o alternativă sigură și eficientă la bacteriile vii, Lopez și colab. a confirmat experimental că ambii Lactobacillus Rhamnosus trăiescGG (LGG) și LGG inactivat cu UV au reglat în jos expresia IL-8 indusă de flagelină în celulele Caco-2 cu 66% și, respectiv, 59%. În citoplasmă, NFkB (factorul de transcripție nucleară) este legat de molecula inhibitoare IkB care restricționează translocarea nucleară NFkB. Bacteriile comensale intestinale inhibă degradarea IκB, prin urmare translocarea nucleară a NFκB, reglând astfel răspunsul inflamator în intestin prin secreția de chemokine precum IL-8 [ 54 ].

Diferite linii celulare de cancer de colon, cum ar fi celulele DLD-1, HT-29 și LoVo, au fost tratate cu tulpina probiotică Lactococcus lactis NK34. Descoperirile au relevat reducerea proliferării acestor celule canceroase, confirmând efectul de citotoxicitate al probioticelor. A existat, de asemenea, un efect imunomodulator al acestor bacterii probiotice asupra celulelor macrofage RAW 264.7, marcat de o reducere a producției de citokine proinflamatorii și oxid nitric (NO) [ 55 ]. În mod similar, microorganismul Bacillus polyfermenticus KU3, izolat dintr-un vas coreean, prezintă proprietăți probiotice și are un efect antiproliferativ asupra celulelor LoVo și HT-29 cu o reducere a producției de citokine proinflamatorii COX-2 și TNF-α și nitric. oxid [ 56 ].

Un cocktail probiotic format din B . longum , B . bifidum , L . acidophilus , L. _ Plantarum cu prebiotice ca dextrină rezistentă, izomaltooligozaharide, fructoză oligozaharide și stahioză au prezentat efect antiproliferativ însoțit de reducerea proprietăților metastatice, cum ar fi migrarea și invazia în celulele CT26. Proprietatea antitumorigenică a acestor sibiotice este determinată de răspunsul imun mediat de celulele T marcată de o creștere a celulelor T CD8+ [ 57 ]. Se constată că potențialul de inhibare a creșterii supernatantului fără celule (CFS) izolat din Bifidobacterium adolescentisSPM0212 pe liniile de celule canceroase HT-29, SW-480 și Caco-2 funcționează într-o manieră dependentă de doză. CFS izolat a indus, de asemenea, producția de TNF-α din linia de celule macrofage (RAW-264.7), care are un rol proeminent de imunomodulare în inhibarea celulelor tumorale [ 58 ]. Mediu condiționat preparat din Clostridium butyricum (ATCC 19398) și Bacillus subtilis(ATCC 23857) a arătat efect apoptotic și de oprire a celulelor asupra celulelor HCT116 (linia celulară de cancer de colon uman) și SW-1116 (adenocarcinom colorectal uman). Se constată că este condusă de reducerea inflamației marcată de scăderea expresiei TLR4 și NF-kB. Efectul imunomodulator a fost obținut prin modularea celulelor Th17. În plus, efectul antiproliferare este marcat de o expresie scăzută a p-ERK și o expresie crescută a P21 [ 59 ]. Mai multe studii au furnizat dovezi empirice care arată efectul direct și/sau indirect al probioticelor asupra rezultatului mai bun al imunoterapiei. Lizatele de L acidophilus cu anticorpi de blocare a CTLA-4 au arătat un efect antitumoral îmbunătățit într-un model de cancer de colon la șoarece [ 64 ]. (Efectul imunomodulator al diferitelor probiotice este compilat întabelul 1.).

2.3. Disbioză la Eubioză

Eubioza este definită ca starea unui ecosistem de microfloră intestinală echilibrată și homeostatică. Dimpotrivă, termenul „Disbioză” este adesea menționat ca perturbarea condițiilor homeostatice prezente în intestin și microflora intestinală comensală și se caracterizează printr-o pierdere semnificativă a populației de microorganisme benefice, prevalența microorganismelor dăunătoare sau epuizarea microbiană. diversitatea [ 65]. Stabilirea unei afecțiuni de eubioză ar putea ajuta la prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Reechilibrarea ecosistemului intestinal poate fi realizată prin administrarea de probiotice, prebiotice, sibiotice, care pot crea homeostazie prin neutralizarea agenților patogeni dăunători, ajutând la creșterea bacteriilor benefice indigene, modulând răspunsurile imunologice și repararea mucoasei intestinale [ 66 ]. Compoziția microflorei intestinale este foarte crucială și influențează răspunsul la tratamentele cancerului colorectal [ 67]. Variația mediului intestinal local, care implică absorbția diferiților nutrienți, administrarea de medicamente, răspunsuri imunologice și modificări ale mucoasei intestinale, poate crea un dezechilibru în phyla microbiană naturală, ducând la creșterea colonizării tulpinilor dăunătoare și patogene. Dezechilibrul în phyla microbiene este adesea văzut a fi escaladat de stresul oxidativ determinat de leucocite, secreția de bacteriocine de către bacteriile dăunătoare și prevalența în populația de bacteriofagi [ 68 ]. Song și colab. a analizat relația strânsă dintre apariția cancerului colorectal cu factorii de mediu, dieta și compoziția microbiomului intestinal [ 69]. Profilul microbiotei intestinale al gazdei sănătoase compus în principal din Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes și proteobacterii. Firmicutes sunt compuse din ordine majore precum Clostridiales, Bacteroidales, Bifidobacteriales, Enterobacterales și Lactobacillales și se constată că Bifidobacterium longum este cea mai abundentă specie și aparține familiei Bifidobacteriacee [ 70 ].

O diferență semnificativă poate fi observată în compoziția microflorei pacienților cu CRC în raport cu persoanele sănătoase [ 71 , 72 , 73 ]. O scădere a bacteriilor producătoare de butirat aparține unei familii de Lachnospiraceae, iar genul Roseburia a fost observat la pacienții cu CRC. Bacteriile aparțin genului Enterococcus, Escherichia / Shigella , Klebsiella , Streptococcus și Peptostreptococcus sunt mai răspândite la pacienții cu CRC, în timp ce, pe de altă parte, indivizii sănătoși au intestine îmbogățite cu bacterii legate de Bacteroides vulgates șiSpecia Bacteroides uniformis [ 74 ]. Criptele sunt glande intestinale și sunt adesea numite cripte colonice. Chiar și o variație a comunităților microbiene se găsește în cripta dreaptă și stângă a pacienților cu CRC. S-a constatat că cripta stângă (criptele colonului transversal și descendent) este populată de Parvimonas micra, în timp ce cripta dreaptă (criptele caecumului și colonului ascendent) a fost populată de Fusobacterium periodonticum și Bacteroides fragilis [ 75 ]. O meta-analiză a profilului genei a constatat prevalența biofilmului bacterian invaziv, a simbiontului tumorigen Bacteroides fragilis și a agenților patogeni orali, cum ar fi Fusobacterium nucleatum , Parvimonas micra.și Peptostreptococcus stomatis [ 76 ]. Metagenoamele cu o prevalență a genelor proteice și catabolismul mucinei au crescut producția de acizi biliari din metagenomul pacienților cu CRC, iar epuizarea genelor de degradare a carbohidraților este caracterizată ca semnături microbiene unice specifice cancerului colorectal [ 77 ].

Unele strategii alternative includ transplantul de microbiotă fecală (FMT) și transplantul de consorțiu bacterian, iar metode mai puțin explorate, cum ar fi terapia cu fagi și strategiile bazate pe bacterii prădătoare, pot fi, de asemenea, implementate pentru stabilirea condițiilor de eubioză [ 78 ]. Un cocktail probiotic comercial VSL#3, care constă din opt specii de probiotice [ 79 ], a arătat o rată de remisie de 77% la pacienții care sufereau de colită ulcerativă ușoară până la moderată, fără niciun efect advers [ 80 ], iar remisiunea a fost observată și la copiii care sufereau. de la colita ulcerativă activă atunci când este tratată cu VSL#3 și terapie IBD [ 81 ].

2.4. Îmbunătățirea barierei intestinale

Celulele noastre epiteliale intestinale protejează mediul intern împotriva bacteriilor patogene, a substanțelor toxice și a factorilor de stres. Proprietățile lor de permeabilitate paracelulară (trece prin spațiul dintre două celule) și transcelular (trece prin celulă) reglează mișcarea apei, ionilor și nutrienților, precum și restricționează mișcarea entităților dăunătoare. Funcția de barieră este alcătuită din trei componente cunoscute sub numele de joncțiuni de aderine (AJ), joncțiuni strânse (TJ) și desmozomi. AJ cuprind interacțiunea unor complexe precum cadherin-catenina și Nectin-afadin cu elementele citoscheletice ale celulelor intestinale. TJ-urile sunt prezente la intersecția membranelor apicale și laterale și pot controla selectiv permeabilitatea paracelulară. Sunt formate din proteine ​​transmembranare precum ocludina, claudinele, și molecule de adeziune joncțională (JAM), care sunt conectate intracelular la entitățile citoscheletice prin Zonula occludens-1/2/3, proteinele care conțin domeniul PDZ și cingulină. Funcția de barieră intestinală este modulată de celulele imune, cum ar fi mastocite, precum și de citokine precum IFN-γ, TNF-α, IL-4 și IL-13 și poate fi perturbată de organisme patogene, cum ar fiVibrio holera , E. coli enteropatogenă , Clostridium perfringens și toxinele acestora. Se observă că consumul de alcool și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene pot exercita daune semnificative asupra funcțiilor de barieră [ 82 ]. Există dovezi pentru perturbarea TJ, care compromit integritatea funcției de barieră de către agenții patogeni enterici și toxinele acestora la pui [ 83 ]. Perturbarea complexelor proteice de joncțiune strânsă sau dereglarea permeabilității paracelulare duce la dezvoltarea bolilor inflamatorii intestinale și este adesea însoțită de CCR asociat IBD [ 84 ].]. Metastaza cancerului și invazia tumorii sunt accelerate atunci când există o întrerupere a TJ, ceea ce duce la o permeabilitate crescută a căii paracelulare, iar modularea TJ este considerată un marker esențial al evenimentelor de metastază [ 85 ].

Probioticele secretă acizi grași cu lanț scurt (SCFA), iar acești SCFA au arătat rezultate pozitive în îmbunătățirea funcției de barieră intestinală. Se constată că SCFA, cum ar fi butirat, propionat și acetat, au demonstrat un efect protector împotriva perturbării funcției de barieră indusă de etanol [ 86 ]. Etanolul provoacă perturbări în TJ și citoscheletele epiteliale și creșterea stresului metabolic. SCFA scad stresul metabolic și întăresc TJ-urile prin activarea proteinei kinazei activate de AMP (AMPK) în celulele Caco-2 [ 87 ]. Butiratul derivat din surse bacteriene a stabilizat factorul inductibil de hipoxie (HIF) prin scăderea concentrației de O 2 și îmbunătățirea funcției de barieră epitelială [ 88 ].]. Studiul de model de șoarece cu colită indusă de DSS a demonstrat că propionatul reduce inflamația și stresul oxidativ, precum și întărește funcția de barieră [ 89 ]. SCFA de diferite concentrații generate de fermentarea diferitelor fibre alimentare au arătat efecte protectoare, precum și de întărire asupra funcției de barieră epitelială [ 90 ].

Probioticele pot îmbunătăți funcția de barieră intestinală și pot repara daunele în celulele epiteliale intestinale [ 91 , 92 ]. Îmbunătățirea barierei intestinale ar putea fi o posibilă strategie pentru a restricționa invazia cancerului și procesul metastatic prin țintirea metaloproteinazelor matriceale (MMP) și activatorilor plasminogenului, care degradează matricea extracelulară (ECM) care cuprinde integritatea membranei bazale endoteliale și a colagenului mezenchimal [ 93 ] . Expresia Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) a scăzut și zona occludens (ZO)-1, o proteină de joncțiune strânsă, a crescut în celulele HCT116 atunci când a fost tratată cu supernatant fără celule (CFS). Macromolecule obţinute din procesul de fracţionare a mărimii CFS de Lactobacillus casei (ATCC 334) şiLactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) (LGG), a scăzut capacitatea de invazie celulară in vitro. Efectul inhibitor ar fi trebuit să fie determinat de macromolecule care au o greutate moleculară de 50–100 kDa/>100 kDa [ 44 ]. (tabelul 1adună unele dovezi în care probioticele au îmbunătățit funcția barierei intestinale.).

2.5. Producția de compuși anticancerigeni

Anticarcinogenii sunt compuși bioactivi care pot inhiba procesul de dezvoltare a cancerului sau pot neutraliza diferiți compuși cancerigeni. Probioticele pot restricționa evenimentele cancerigene prin secreția unor astfel de compuși. În afară de SCFA, microorganismele probiotice produc și acizi linoleici conjugați și unii compuși bioactivi, care exercită efecte citotoxice asupra celulelor canceroase. Acești compuși bioactivi sunt adesea de natură extracelulară și pot fi extrași pentru a testa efectul lor asupra liniilor celulare de cancer de colon. Unele dintre ele prezintă efecte supresoare tumorale mai bune decât unele dintre medicamentele chimioterapeutice aprobate pentru tratamentul cancerului colorectal [ 45 ].

Compusul anticancerigen ferirom este produs de tulpina Lactobacillus casei ATCC334, care a demonstrat efecte supresoare tumorale asupra Caco-2/bbe (clona Caco-2, adenocarcinom colorectal uman), SKCO-1 și SW620 (adenocarcinom colorectal uman). Se observă că efectul anticancerigen este determinat de activarea kinazei N-terminale c-jun (JNK) [ 45 ].]. Mai mult, fericromul a arătat un efect mai bun de supresie tumorală asupra liniilor de celule canceroase HCT116, HT-29 și SW-480 în comparație cu medicamentele chimioterapeutice precum 5-FU (Fluorouracil) și cisplatină. În mod interesant, combinația de ferirom și 5-FU a arătat un efect antitumoral sinergic decât 5-FU singur, care ar putea fi determinat de reglarea în sus a DDIT3 (ADN Damage Inducible Transcript 3). DDIT3 este un factor de transcripție pro-apoptotic care poate induce apoptoza prin calea receptorului mitocondriilor dependente de ligand de moarte sau prin reglarea BAK, BAX, BCL2, BCL-X, Fas, TNF și TRAIL [ 46 ]. Un alt studiu cu supernatantul fără celule (CFS) și metaboliți activi extrași (compuși în principal din acizi organici și proteine) din CFS ai L. rhamnosusMD 14 a arătat efect antigenotoxic împotriva compușilor genotoxici care induc cancerul și a arătat un efect citotoxic în celulele Caco-2 și HT-29, care este marcat de o oprire a ciclului celular în faza G0 / G1 [ 47 ]. În mod similar, CFS de Lactobacillus casei (LC-WT, ATCC 334, tip sălbatic) și L. casei(LC-CLA) (supraexprimarea acidului linoleic conjugat (CLA)) care conține acid linoleic conjugat induce apoptoza celulară în celulele HCT116. Apoptoza este indusă de reglarea în jos a genelor de creștere a tumorii (kinaze dependente de ciclină)-1/2/6, PLK1 (serină/treonin-protein kinaza/polo-like kinaza 1) și SKP (proteina asociată cu faza S-kinază) , pe de altă parte, induc reglarea în sus a genelor pro-apoptotice, cum ar fi JUN (Jun Proto-Oncogene), BBC3 (BCL2 Binding Component) și DDIT3. S-a observat, de asemenea, că supernatantul culturii fără celule induce secreția de citokine antiinflamatorii (IL-10 și TGF-β) și citokine proinflamatorii (IL-1β, INF-γ și TNF-α) [ 48 ]. Un plantaronă compus nou izolat din filtratul de cultură al probioticului Lactobacillus plantarumH24, având o structură de 5,7-peroxid de acid kojic, a arătat un efect citotoxic asupra celulelor Caco-2 de până la 60,72 ± 3,55% cu o valoare IC50 de 50,2 ± 0,28 µM [ 49 ]. Într-o altă investigație, Lactobacillus johnsonii BCRC17010 a arătat proprietăți bune de aderență la celulele HT-29 și poate induce apoptoza celulară prin calea intrinsecă BAX/BCL-2, în timp ce L. reuteri BCRC14625 exercită un efect dăunător asupra membranei celulare HT-29 prin secreția de lactat dehidrogenază (LDH) [ 43 ]. Un rezultat experimental a sugerat că Lactobacillus pentosus B281 și Lactobacillus plantarum B282 produc compuși bioactivi termostabili, care exercită un efect antiproliferativ asupra liniei celulare Caco-2.31 ]. (tabelul 1adună dovezi în care probioticele produc efecte anticancerigene și efectele lor asupra liniilor celulare in vitro).

2.6. Degradarea compușilor cancerigeni

Enzimele metabolice produse din microbiota intestinală bio transformă adesea diferiți compuși precursori în compuși cancerigeni. Celulele colonului și rectului sunt adesea expuse la diferiți compuși cancerigeni. Aceștia sunt în principal mutageni și pro-mutageni, cum ar fi benzo(a)piren, azidă de sodiu, N-metil-N9-nitro-N-nitrozoguanidină (MNNG), IQ, aflatoxina B1 (AFLB1) și 3-amino-I,4 -dimetil-5H-pirido (4,3-b) indol (TrpP-1) [ 61 ]. Microbii intestinali pot degrada și altera (detoxifica) xenobioticele din componentele dietetice, cum ar fi fitochimicele, lipidele și proteinele, componentele medicamentelor (produse farmaceutice), etc., producând diverse enzime. Diferiți factori cancerigeni găsiți în alimente sunt responsabili pentru dezvoltarea cancerului de colon [ 94]. De asemenea, este evident că consumul de carne roșie are o contribuție semnificativă la dezvoltarea cancerului colorectal. Compusul N-nitrozo (NOC), aminele heterociclice (HCA) și hidrocarburile aromatice policiclice (PAH) sunt adesea generate de carne și sunt mutageni puternici [ 95 ]. Modularea expresiei enzimatice a diferiților microbi intestinali, astfel generarea de compuși mutageni și cancerigeni poate fi controlată indirect.

Probioticele pot inactiva direct agenții cancerigeni prin legarea de agenți cancerigeni sau prin scăderea activității compusului. Diferite tulpini de probiotice și bacteriile lactice (LAB) pot elimina benzo(a)pirenul cancerigen, un HAP din modelele experimentale in vivo, precum și din alimente. Mecanismul potențial implică legarea fizică a agenților cancerigeni de peptidoglicanul peretelui celular bacterian sau prin metabolismul activ al compusului [ 96 ]. O tulpină probiotică de origine non-umană de Lactobacillus plantarum CM4 poate degrada nitrozamina și poate elimina mutagenele precum 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo [4,5-b]piridina (PhIP) și 2-amino-3-metilimidazo [4,5-f] chinolină (IQ) [ 50 ]. Un alt probiotic, Lactobacillus caseiDN 114001, a arătat dovezi in vitro de îndepărtare a mutagenilor precum IQ, MelQx și PhIP atunci când sunt cultivate în bulion MRS. Metabolismul sau eficiența de adsorbție a tulpinii depinde de tipul de mediu, de creșterea celulei și de timpul de incubație [ 51 ]. Lactobacillus plantarum 301102, o tulpină mutantă, produce exopolizaharide (EPS), care se pot lega de amine heterociclice și pot inactiva mutagenul unde legarea mutagenului este dependentă de pH [ 52 ]. Un alt studiu a arătat drojdiile probiotice Kluyveromyces lactis VIT-MN02 izolate din rădăcina de mei, Lipomycesstarkeyi VIT-MN03 și SaccharomycopsisfibuligeraVIT-MN04 izolat din intestinul de capră acționează ca antigenotoxic împotriva 4-NQO și MNNG, anticancer împotriva liniilor celulare Caco-2 și antimutagenic împotriva azidei de sodiu (SA), pro-mutagen benzo-amino piren B[a]P și acridina portocală ( AO) [ 53 ]. (tabelul 1alcătuiește o listă pentru degradarea compușilor mutageni de către probiotice).

Mergi la:

3. Extinderea dovezilor acțiunii profilactice a probioticelor în CRC obținute din studiile pe animale

Rezultatele studiilor in vivo pe diferite modele animale au stabilit dovezi puternice pentru utilizarea probioticelor sau a probioticelor combinate cu prebiotice (simbiotice) pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Sibioticele sunt o combinație de probiotice și prebiotice în care prebioticele stimulează creșterea selectivă a anumitor microbi. O revizuire sistematică a studiilor preclinice care descifrează semnificația probioticelor și a sibioticelor asupra carcinogenezei colorectale a condus la aproximativ 33-34 de studii in vivo până în anul 2018. Rezultatele experimentale au sugerat că probioticele utilizate are o potențială alternativă la metodele convenționale utilizate pentru gestionarea CCR. Revizuirea a sugerat că cele mai multe dintre studii au fost efectuate folosind fie șobolani, fie șoareci ca organism model, iar tumora sau leziunile preneoplazice au fost induse în principal de 1, 2 Dimetil hidrazină (DMH), rar în unele cazuri prin azoximetan (AOM) și inocularea celulelor canceroase CT26. Probioticele testate îi aparțineau în mod obișnuitGenurile Lactobacillus și Bifidobacterium , dar au inclus și genuri precum Streptococcus , Clostridium , Bacillus , Lactococcus , un cocktail consacrat VSL#3 și ciuperci precum Saccharomyces boulardii . Autorii au mai descoperit că Lactobacillus acidophilus și Lactobacillus plantarum sunt specii probiotice utilizate în principal [ 97 , 98 ].

Multe dovezi sugerează că probioticele pot scădea incidența tumorilor, adesea pot contracara efectul mutagenilor și pot fi utilizate ca tratament profilactic pentru CRC. Răspunsul imun antitumoral al două tulpini LAB, Lactobacillus plantarum A și Lactobacillus rhamnosus b, a fost investigat într-un model subcutanat și ortotopic de celule de adenocarcinom murin CT26 la șoareci BALB/c. Într-un rezultat pozitiv , Lactobacillus plantarum , a redus creșterea tumorii prin îmbunătățirea răspunsului imun înnăscut într-o serie de evenimente, cum ar fi maturarea celulelor dendritice pentru polarizarea răspunsului Th1, migrarea celulelor CD8+ și NK și a dus la reducerea creșterii tumorii și supraviețuirea prelungită a animalului. . Dimpotrivă, Lactobacillus rhamnosusnu a reușit să reitereze aceste rezultate [ 99 ]. Z.-F. Chen şi colab. au arătat cunoștințele despre mecanismul molecular implicat în restricționarea inflamației și creșterea homeostaziei imune de către C. butyricum și B. Subtilis într-un model CRC indus de DMH folosind șoareci masculi C57BL/6. Proliferarea celulelor canceroase a fost degradată după oprirea ciclului celular și promovarea mecanismelor apoptotice [ 59]. Din nou, într-un model de șobolan indus de 1,2-dimetilhidrazină (DMH), cercetătorii independenți au descoperit că tulpinile de Lactobacillus sunt eficiente ca măsură profilactică. Efectul antigenotoxic al cașului de probiotice (amestec de culturi atât de Lactobacillus, cât și de Lactococcus) a prezentat un efect protector în celulele colonice ale animalului și a arătat o deteriorare semnificativ mai mică a ADN-ului la animalele care consumau caș de probiotice cu injecție cu DMH [ 100 ]. Într-un alt studiu similar, efectele probioticului Dahi ( Lactobacillus acidophilus LaVK2 și Bifidobacterium bifidumBbVK3 individual sau împreună cu piroxicam (PXC)) a fost testat pe biomarkeri ai CRC, cum ar fi leziunile preneoplazice. Rezultatele au sugerat acțiunea anti-neoplazică și antiproliferativă a probioticelor Dahi și ar putea ajuta la prevenirea inițierii și progresiei CRC la șobolanii Wistar masculi tratați cu DMH [ 101 ]. Lactobacillus salivarius Ren (Ren) a prevenit cancerul de colon prin modularea microflorei intestinale la șobolanul injectat cu DMH. Ren ar putea modifica efectele adverse induse de DMH prin inversarea microbiotei intestinale aproape de starea sănătoasă la șobolan, iar incidența cancerului a fost redusă de la 87,5% la 25% [ 102 ].

Efectele unui consorțiu de probiotice și utilizarea simbioticelor au arătat un potențial extraordinar în modelele CRC in vitro. Unele dovezi arată că efectul probioticelor împreună cu prebioticele poate modula sistemul imunitar și poate promova apoptoza în celulele tumorale și in vivo. Orezul brun germinat (GBR) și GBR fermentat de Lactobacillus acidophilus reduc apariția focarelor de cripte aberante (ACF) și a diferitelor citokine, cum ar fi TNF-α, IL-6 și IL-1β, împreună cu expresia crescută a markerilor pro-apoptotici, cum ar fi a scindat caspaza-3 și a scăzut expresia markerilor antiapoptotici cum ar fi Bcl-2, la șobolani masculi F344 tratați cu DMH/DSS [ 103 ]. O altă combinație simbiotică de orez brun germinat (GBR) și Lactobacillus acidophilus LA5,Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB-12, a inhibat formarea focarelor epuizate de mucină (MDF) în colonul mijlociu și a sialomucinei producătoare de ACF (SIM-ACF), marcată de exprimarea crescută a markerilor pro-apoptotici, cum ar fi P53, caspaza-3 și scăderea expresiei a Bcl-2 antiapoptotic, în șobolani masculi F344 tratați cu 1,2-dimetilhidrazină (DMH) și dextran sulfat de sodiu (DSS) [ 104 ]. O apariție scăzută a ACF, SIM-ACF și MDF a fost observată la șobolanii masculi F344 tratați cu DMH/DSS atunci când a fost suplimentat cu o combinație de Djulis (cereale care conține fibre alimentare cu atribute prebiotice) și Lactobacillus acidophilusLA-5, care este condusă de reglarea în jos a proliferării și proteinelor legate de inflamație, cum ar fi PCNA și COX-2 și modularea proteinelor legate de calea apoptotică, cum ar fi Bcl-2, BAX și caspaza-3 [ 105 ].

Este bine cunoscut faptul că un nivel moderat de Specii Reactive de Oxigen (ROS) poate exercita daune celulare și poate provoca mutații în ADN, ducând la dezvoltarea cancerului. În același timp, este evident că nivelul ROS este mai mare în celulele cancerului colorectal decât în ​​alte țesuturi normale [ 106 ]. Enzimele antioxidante, cum ar fi superoxid dismutaza (SOD), catalaza, tioredoxin reductază, glutation reductază, glutation peroxidaze și glutation S-transferaze, sunt, de asemenea, cunoscute ca captatori ai ROS liberi, au un rol crucial în echilibrarea sistemului redox în celule și țesuturi. [ 107]. Studiile in vivo au înregistrat dovezi care arată că probioticele pot reduce șansele de deteriorare și mutație cauzate de ROS și radicalii liberi. Dovezile in vivo sugerează, de asemenea, activitatea antioxidantă a probioticelor. S-a constatat că DMH scade enzimele glutation (GSH), superoxid dismutază (SOD), catalază (CAT), glutation reductază (GR), glutation peroxidază (GPx), glutation-S-transferaza (GST) și la administrarea de probiotice. , efectul s-a inversat, ducând la o creștere a concentrației de enzime antioxidante [ 108 ].

Probioticele pot controla evenimentele oncogene prin căi moleculare bazate pe miARN. S-a constatat că Probioticul Bifidobacterium bifidum și Lactobacillus acidophilus , atunci când au fost administrate la modelul de șoareci BALB/c colorectali de sex masculin, au inhibat expresia oncomirs precum miR-135b, miR-155 și a crescut expresia miR-26b, miR-18a însoțită de reglare. expresiile KRAS (oncogene) și genele supresoare tumorale, cum ar fi PU.1, APC, PTEN [ 109 ]. Un probiotic comercial care conține Lactobacillus acidophilus (NCFM R ), Lactobacillus paracasei (Lpc 37 TM ), Bifidobacterium lactis (Bi-04 TM ),Bifidobacterium lactis (Bi-07 TM ) și Bifidobacterium bifidum (Bb-02 TM ), atunci când sunt administrate singure sau în combinație cu 5-FU, la șobolanii masculi Fischer F344 colorectali induși de DMH, au scăzut numărul de formațiuni de ACF și maligne. leziuni neoplazice [ 110 ], sugerând utilizarea probioticelor ca adjuvant cu alte medicamente chimioterapeutice.

Microflora intestinală este eficientă în modularea metabolismului gazdei prin producerea unei multitudini de enzime care pot afecta în alt mod atât microbii, cât și gazda reciproc. În primul rând, există trei tipuri de reacții metabolice efectuate de microflora intestinală, care implică hidroliză, reducere și dihidroxilare. Populația microbiană diversă și mare a intestinului folosește substanțe care intră în intestin ca substrat și le transformă în diferite produse prin utilizarea diferitelor enzime, cum ar fi β-glucozidaza, β-galactozidaza, β-glucuronidaza, azoreductaza și nitroreductaza. Produsele generate din aceste reacții sunt adesea cancerigene în natură [ 111]. Alterarea metabolismului intestinal și scăderea producției de enzime precum β-glucuronidază, β-glucozidaza și nitroreductaza sunt, de asemenea, efectuate de unele probiotice. Acest lucru este demonstrat de o scădere a numărului de enzime fecale la administrarea de probiotice la modele animale [ 16 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 , 117 ].

Sunt descrise diferite mecanisme adoptate de probiotice pentru managementul cancerului colorectalFigura 2.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-03178-g002.jpg

Deschide într-o fereastră separată

Figura 2

Diferite mecanisme de acțiune a probioticelor în prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Inducerea, proliferarea și metastaza tumorii sunt adesea accelerate de condițiile de disbioză, care sunt asociate cu o creștere a inflamației, producția de enzime care pot transforma diferiți compuși precursori în agenți cancerigeni și pierderea integrității funcției de barieră intestinală. Probioticele și produsele lor, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA), exercită un efect apoptotic, antiproliferativ și de oprire a ciclului celular asupra celulelor canceroase induse de căile apoptotice extrinseci și intrinseci. Ele creează homeostazie și condiții eubiotice prin concurența cu agenții patogeni dăunători și creșterea toleranței celulelor imune la microbii comensali prin reglarea sistemului imunitar, reglând astfel secreția diferitelor citokine proinflamatorii cum ar fi IL-8 și IL-6 și citokine antiinflamatoare cum ar fi IL-10 și TGF-β2. Ei secretă compuși anticancerigen precum fericrom, plantaronă, acid linoleic conjugat (CLA), lactat dehidrogenaza (LDH) exercită un efect anticancerigen asupra celulelor tumorale. Ele îmbunătățesc bariera intestinală prin creșterea expresiei zonei oclude (ZO)-1 și scăderea expresiei metaloproteinazei Matrix-9 (MMP-9). Acestea cresc expresia enzimelor de captare a speciilor reactive de oxigen, cum ar fi glutation (GSH), superoxid dismutaza (SOD), catalaza (CAT), glutation reductază (GR), glutation peroxidaza (GPx), glutation-S-transferaza (GST). Ele pot stimula diferențierea celulelor T în Treg, Th1, Th2 și Th17, care reglează inflamația și creează condiții homeostatice. Ele pot modifica foarte mult modelul de metabolism al microbilor dăunători și pot reduce numărul de enzime, cum ar fi β-glucuronidază, β-glucozidaza și nitroreductaza, scăzând astfel producția de compuși cancerigeni. Ele pot lega și elimina direct compușii cancerigeni, cum ar fi 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP), 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]chinolina (IQ). ), 2-amino-3,8-dimetilimidazo[4,5-f]chinoxalină (MeIQx). (MLN: ganglion limfatic mezenteric; GALT: țesuturi limfoide asociate intestinului). Ele pot lega și elimina direct compușii cancerigeni, cum ar fi 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP), 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]chinolina (IQ). ), 2-amino-3,8-dimetilimidazo[4,5-f]chinoxalină (MeIQx). (MLN: ganglion limfatic mezenteric; GALT: țesuturi limfoide asociate intestinului). Ele pot lega și elimina direct compușii cancerigeni, cum ar fi 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP), 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]chinolina (IQ). ), 2-amino-3,8-dimetilimidazo[4,5-f]chinoxalină (MeIQx). (MLN: ganglion limfatic mezenteric; GALT: țesuturi limfoide asociate intestinului).

Mergi la:

4. Starea rezultatelor clinice

Mai multe studii clinice oferă rezultate care oferă dovezi puternice pentru utilizarea probioticelor ca strategie de tratament suplimentar. Rezultatele unor astfel de studii clinice includ în principal (dar fără a se limita la) creșterea diversității bacteriene benefice, reducerea speciilor de Fusobacterium și Peptostreptococcus, îmbunătățirea funcționalității intestinale, scăderea permeabilității transmucoase, îmbunătățirea funcției barierei epiteliale, scăderea proliferării celulelor tumorale. și o scădere a simptomelor legate de boala intestinului iritabil [ 118 , 119 , 120 , 121 , 122 , 123 .]. Un studiu randomizat efectuat pe un total de 398 de subiecți care conțin atât bărbați, cât și femei, a arătat că există o rată mai mică de apariție a tumorilor cu grad de atipie moderată și mai mare atunci când sunt administrate cu preparatul de Lactobacillus casei . Rezultatul de mai sus sugerează implicația profilactică a probioticelor în CRC [ 124 ]. În plus, administrarea perioperatorie de probiotice sau sibiotice a redus complicațiile postoperatorii, precum și a redus simptomele asociate cu mediul gastrointestinal. Rezultatele includ o scădere a duratei spitalizării, o apariție mai scăzută a septicemiei, o incidență mai mică a infecțiilor postoperatorii, o incidență scăzută a diareei, o rată mai rapidă de recuperare și o rată redusă de utilizare a antibioticelor postoperatorii [ 125 ].]. Se vede, de asemenea, o îmbunătățire a calității generale a vieții și atenuarea efectelor secundare generate de chimioterapie atunci când subiecților le-a fost administrate o combinație de tulpini probiotice specific (preparat de celule microbiene) și acid gras omega-3 [ 126 ].

Deși rezultatele studiilor clinice sunt extrem de încurajatoare, totuși, numărul de studii relevante pentru acest domeniu este foarte limitat. Trebuie efectuate studii clinice randomizate cu o dimensiune mai mare a eșantionului, un proces adecvat de randomizare, o analiză adecvată și o validare pentru a crea dovezi mai cuprinzătoare și concrete care să susțină teoria.

Mergi la:

5. Concluzii

Consumul de probiotice pentru a obține beneficii pentru sănătate devine o practică comună. Utilizările probioticelor sau alimentelor fermentate, precum iaurtul, care conțin LAB, au fost testate încă din 1980, având în vedere efectul lor asupra IBD și CRC. Deși există multe dovezi in vitro și in vivo care susțin conceptul de utilizare a probioticelor pentru managementul cancerului colorectal, demonstrarea acestui concept în studiile clinice este încă în stadiul preliminar. Mecanismele de acțiune ale probioticelor sunt numeroase pentru a ameliora progresia CCR. Având în vedere eficiența lor în gestionarea cancerului colorectal, ar trebui să prioritizăm stabilirea unor mecanisme mai concrete și să identificăm ținte cheie pentru exploatarea probioticelor și creșterea eficienței tratamentului. Eficiența probioticelor este din nou o chestiune de natură specifică tulpinii, iar rezultatele de la un organism nu pot fi extrapolate altora. Având în vedere faptul că numărul de pacienți cu cancer colorectal crește considerabil, este de dorit izolarea, screening-ul și selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. Având în vedere faptul că numărul de pacienți cu cancer colorectal crește considerabil, este de dorit izolarea, screening-ul și selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. Având în vedere faptul că numărul de pacienți cu cancer colorectal crește considerabil, este de dorit izolarea, screening-ul și selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și este de dorit selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și este de dorit selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și cel mai important prin studiile clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și cel mai important prin studiile clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care are ca rezultat bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici.

În multe cazuri, se constată că atunci când probioticele sunt administrate împreună cu alte medicamente chimioterapeutice, acestea cresc eficiența tratamentului cu mai multe pliuri; prin urmare, utilizarea probioticelor ca adjuvant ar putea fi un potențial domeniu de cercetare. Deoarece probioticele sunt raportate că reduc stresul oxidativ prin eliminarea moleculelor din speciile reactive de oxigen și azot (RONS) prin producerea de enzime antioxidante și modulare (cum ar fi chelarea ionilor metalici, reglarea căilor de semnalizare, alterarea microbiotei intestinale etc.), acestea poate fi utilizat alături de chimioterapie în care sunt generate o cantitate mare de ROS. Mai presus de toate, este evident că probioticele pot modula sistemul nostru imunitar influențând polarizarea celulelor imunitare și controlând secreția de citokine. Acest lucru indică utilizarea probioticelor în strategiile de tratament, în special în imunoterapia țintită, pentru a crește șansele de succes a tratamentului. În concluzie, probioticele (în principal Lactobacillus și Bifidobacterium) sunt în general considerate sigure (GRAS) de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente și ar putea fi utilizate fără niciun efect advers asupra gazdei. S-a demonstrat că compoziția imună intra-tumorală ar putea fi un determinant major al rezultatelor clinice în CRC. Prin urmare, Immunoscore a fost propus ca o nouă componentă a clasificării TNM-Immun în cancer. S-a demonstrat că compoziția imună intra-tumorală ar putea fi un determinant major al rezultatelor clinice în CRC. Prin urmare, Immunoscore a fost propus ca o nouă componentă a clasificării TNM-Immun în cancer. S-a demonstrat că compoziția imună intra-tumorală ar putea fi un determinant major al rezultatelor clinice în CRC. Prin urmare, Immunoscore a fost propus ca o nouă componentă a clasificării TNM-Immun în cancer.127 ]. Calitatea și densitatea infiltratelor imune din micromediul tumoral sunt afectate de factori multipli, inclusiv microbiota intestinală. Deoarece probioticele acționează ca modulatori imunitari sistemici și mucoși, pe baza Immunoscore-ului pacienților cu CRC, probioticele personalizate ar putea fi adoptate pentru terapia cancerului.

Mergi la:

Mulțumiri

JD mulțumesc Departamentului de Biotehnologie, Govt. al Indiei pentru sprijin (BT/ILS/Flagship/2019).

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, AT, SS și MKJ; scriere—pregătirea proiectului original, AT și JD; scriere – revizuire și editare, SK, PK, DM, SS și MKJ; supraveghere, MKJ Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă. APC a fost finanțat de SK

Mergi la:

Conflicte de interes

Nu există conflict de interese între autori.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Institutul Național al Cancerului Statistica Cancerului. [(accesat la 25 septembrie 2020)];Disponibil online: https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/statistics .2. 

O dietă sănătoasă și activitatea fizică ajută la reducerea riscului de cancer. CA A Cancer J. Clin. 2012; 62 :68–69. doi: 10.3322/caac.20139. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Blackadar CB Revizuirea istorică a cauzelor cancerului. Lumea J. Clin. Oncol. 2016; 7 :54–86. doi: 10.5306/wjco.v7.i1.54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Ferlay J., Ervik M., Lam F., Colombet M., Mery L., Piñeros M., Znaor A., ​​Soerjomataram I., Bray F. Observatorul global al cancerului: Cancer Today. Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului; Lyon, Franța: 2020. [(accesat la 6 aprilie 2021)]. Disponibil online: https://gco.iarc.fr/today . [ Google Scholar ]5. 

Haggar FA, Boushey RP Epidemiologia cancerului colorectal: incidență, mortalitate, supraviețuire și factori de risc. Clin. Chirurgie rectală de colon. 2009; 22 :191–197. doi: 10.1055/s-0029-1242458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Rhodes JM, Campbell BJ Inflamație și cancer colorectal: comparație cu cancerul sporadic și asociat cu IBD. Tendințe Mol. Med. 2002; 8 :10–16. doi: 10.1016/S1471-4914(01)02194-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Dieta Willett WC și cancerul: o imagine în evoluție. JAMA. 2005; 293 :233–234. doi: 10.1001/jama.293.2.233. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Janout V., Kollárová H. Epidemiologia cancerului colorectal. Biomed. Pap. 2001; 145 :5–10. doi: 10.5507/bp.2001.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Kabat GC, Miller AB, Jain M., Rohan TE Un studiu de cohortă privind aportul alimentar de fier și fier hem și riscul de cancer colorectal la femei. Br. J. Cancer. 2007; 97 :118–122. doi: 10.1038/sj.bjc.6603837. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Larsson SC, Wolk A. Consumul de carne și riscul de cancer colorectal: O meta-analiză a studiilor prospective. Int. J. Cancer. 2006; 119 :2657–2664. doi: 10.1002/ijc.22170. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Santarelli RL, Pierre F., Corpet D. Carne procesată și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice și experimentale. Nutr. Cancer. 2008; 60 :131–144. doi: 10.1080/01635580701684872. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Deng Y. Cancerul rectal în țările asiatice vs. occidentale: de ce variația incidenței? Curr. Trata. Opțiuni Oncol. 2017; 18:64 . doi: 10.1007/s11864-017-0500-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Florescu-Ţenea RM, Kamal AM, Mitruţ P., Mitruţ R., Ilie DS, Nicolaescu AC, Mogoantă L. Colorectal Cancer: An Update on Treatment Options and Future Perspectives. Curr. Sănătate Sci. J. 2019; 45 :134–141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Mishra J., Drummond J., Quazi SH, Karanki SS, Shaw JJ, Chen B., Kumar N. Perspectiva tratamentelor pentru cancerul de colon și scopul abordării combinatorii pentru apoptoza îmbunătățită a celulelor canceroase. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2013; 86 :232–250. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B., Morelli L., Canani RB, Flint HJ, Salminen S. și colab. Declarația de consens a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice privind domeniul de aplicare și utilizarea adecvată a termenului de probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 11 :506–514. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Goldin BR, Gorbach SL Efectul suplimentelor alimentare Lactobacillus acidophilus asupra cancerului intestinal indus de diclorhidrat de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani23. J. Natl. Cancer Inst. 1980; 64 :263–265. doi: 10.1093/jnci/64.2.263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Kahouli I., Tomaro-Duchesneau C., Prakash S. Probiotice în cancerul colorectal (CRC), cu accent pe mecanismele de acțiune și perspectivele actuale. J. Med Microbiol. 2013; 62 :1107–1123. doi: 10.1099/jmm.0.048975-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Molska M., Reguła J. Potential Mechanisms of Probiotics Action in the Prevention and Treatment of Cancer Colorectal. Nutrienți. 2019; 11 :2453. doi: 10.3390/nu11102453. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Papaliagkas V., Anogianaki A., Anogianakis G., Ilonidis G. Proteinele și mecanismele apoptozei: O mini-revizuire a elementelor fundamentale. Hipocratia. 2007; 11 :108–113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Jan G., Belzacq A.-S., Haouzi D., Rouault A., Métivier D., Kroemer G., Brenner C. Propionibacteria induce apoptoza celulelor de carcinom colorectal prin intermediul acizilor grași cu lanț scurt care acționează asupra mitocondriilor. Moartea celulară diferă. 2002; 9 :179–188. doi: 10.1038/sj.cdd.4400935. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Borowicki A., Michelmann A., Stein K., Scharlau D., Scheu K., Obst U., Glei M. Aleurona de grâu fermentat îmbogățit cu tulpini probiotice LGG și Bb12 modulează markerii progresiei tumorii în celulele colonului uman. Nutr. Cancer. 2010; 63 :1. doi: 10.1080/01635581.2010.516874. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Thirabunyanon M., Hongwittayakorn P. Potențiale bacterii probiotice de acid lactic de origine umană induc antiproliferarea celulelor canceroase de colon prin acțiuni sinergice în adeziunea la celulele canceroase și bioproducția de acizi grași cu lanț scurt. Aplic. Biochim. Biotehnologia. 2013; 169 :511–525. doi: 10.1007/s12010-012-9995-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Cousin FJ, Jouan-Lanhouet S., Théret N., Brenner C., Jouan E., Le Moigne-Muller G., Dimanche-Boitrel M.-T., Jan G. Probioticul Propionibacterium freudenreichii ca nou adjuvant pentru terapia bazată pe TRAIL în cancerul colorectal. Oncotarget. 2016; 7 :7161–7178. doi: 10.18632/oncotarget.6881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Tiptiri-Kourpeti A., Spyridopoulou K., Santarmaki V., Aindelis G., Tompoulidou E., Lamprianidou EE, Saxami G., Ypsilantis P., Lampri ES, Simopoulos C., et al. Lactobacillus casei exercită efecte anti-proliferative însoțite de moartea celulelor apoptotice și de reglarea ascendentă a TRAIL în celulele de carcinom de colon. Plus unu. 2016; 11 :e0147960. doi: 10.1371/journal.pone.0147960. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Sadeghi-Aliabadi H., Mohammadi F., Fazeli H., Mirlohi M. Efectele Lactobacillus plantarum A7 cu potențial probiotic asupra cancerului de colon și proliferarea celulelor normale în comparație cu o tulpină comercială. Iranul. J. Basic Med Sci. 2014; 17 :815–819. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Rabiei M., Zarrini G., Mahdavi M. Lactobacillus casei UT1 Izolat din nord-vestul Iranului Cheag tradițional exercită efecte anti-proliferative și de inducere a apoptozei în celulele HCT 116 ale tumorii colorectale umane. Adv. Farmacia. Taur. 2020; 10 :125–129. doi: 10.15171/apb.2020.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Thirabunyanon M., Boonprasom P., Niamsup P. Potențialul probiotic al bacteriilor lactice izolate din laptele lactate fermentat asupra antiproliferării celulelor canceroase de colon. Biotehnologia. Lett. 2009; 31 :571–576. doi: 10.1007/s10529-008-9902-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Wang Z. Receptorii ErbB și Cancer. Metode Mol. Biol. 2017; 1652 :3–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Spano JP, Fagard R., Soria J.-C., Rixe O., Khayat D., Milano G. Semnalizarea receptorului factorului de creștere epidermal în cancerul colorectal: date preclinice și perspective terapeutice. Ann. Oncol. 2005; 16 :189–194. doi: 10.1093/annonc/mdi057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Ma EL, Choi YJ, Choi J., Pothoulakis C., Rhee SH, Im E. Efectul anticancer al celulelor probiotice de cancer de colon uman Bacillus polyfermenticuson este mediat prin inhibarea ErbB2 și ErbB3. Int. J. Cancer. 2010; 127 :780–790. doi: 10.1002/ijc.25011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Saxami G., Karapetsas A., Lamprianidou E., Kotsianidis I., Chlichlia A., Tassou C., Zoumpourlis V., Galanis A. Două potențiale tulpini de lactobacil probiotice izolate din microbiota măslinelor prezintă aderență și efecte anti-proliferative în linii de celule canceroase. J. Funct. Alimente. 2016; 24 :461–471. doi: 10.1016/j.jff.2016.04.036. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Awaisheh SS, Obeidat MM, Al-Tamimi HJ, Assaf AM, EL-Qudah JM, Al-khaza’leh JM, Rahahleh RJ Activitatea citotoxică in vitro a extractelor de celule bacteriene probiotice împotriva celulelor canceroase colorectale Caco-2 și HRT-18 . Lapte Sci. Int. Milchwiss. 2016; 69 :33–37. doi: 10.25968/MSI.2016.7. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

SoltanDallal MM, Mojarrad M., Baghbani F., Raoofian R., Mardaneh J., Salehipour Z. Efectele probioticului Lactobacillus acidophilus și Lactobacillus casei asupra activității celulelor tumorale colorectale (CaCo-2) Arch. Iranul. Med. 2015; 18 :167–172. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Kim Y., Oh S., Yun HS, Oh S., Kim SH Exopolizaharida legată de celule din bacteriile probiotice induce moartea celulelor tumorale autofagice. Lett. Aplic. Microbiol. 2010; 51 :123–130. doi: 10.1111/j.1472-765X.2010.02859.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Sun M., Liu W., Song Y., Tuo Y., Mu G., Ma F. Efectele exopolizaharidelor brute de Lactobacillus plantarum-12 asupra proliferării celulare și apoptozei celulelor cancerului de colon uman (HT-29) . Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2021; 13 :413–421. doi: 10.1007/s12602-020-09699-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Altonsy MO, Andrews SC, Tuohy KM Inducerea diferențială a apoptozei în celulele carcinomului colonic uman (Caco-2) de către Atopobium și bacteriile comensale, probiotice și enteropatogene: medierea prin calea mitocondrială. Int. J. Microbiol alimentar. 2010; 137 :190–203. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2009.11.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Liberti MV, Locasale JW Efectul Warburg: Cum beneficiază celulele canceroase? Trends Biochim. Sci. 2016; 41 :211–218. doi: 10.1016/j.tibs.2015.12.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Li Q., ​​Hu W., Liu W.-X., Zhao L.-Y., Huang D., Liu X.-D., Chan H., Zhang Y., Zeng J.-D., Coker OO, şi colab. Streptococcus thermophilus inhibă tumorigeneza colorectală prin secretarea β-galactozidazei. Gastroenterologie. 2011; 160 :1179–1193.e14. doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Shamekhi S., Abdolalizadeh J., Ostadrahimi A., Mohammadi SA, Barzegari A., Lotfi H., Bonabi E., Zarghami N. Apoptotic Effect of Saccharomyces cerevisiae on Human Colon Cancer SW480 Cells by Regulation of Akt/NF- ĸB Calea de semnalizare. Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2019; 12 :311–319. doi: 10.1007/s12602-019-09528-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Orlando A., Refolo MG, Messa C., Amati L., Lavermicocca P., Guerra V., Russo F. Antiproliferative and Proapoptotic Effects of Viable or Heat-Killed Lactobacillus paracaseiIMPC2.1 and Lactobacillus rhamnosusGG in HGC-LD Gastric and DHL -1 linii celulare de colon. Nutr. Cancer. 2012; 64 :1103–1111. doi: 10.1080/01635581.2012.717676. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Baldwin C., Millette M., Oth D., Ruiz MT, Luquet F.-M., Lacroix M. ProbioticLactobacillus Acidophilus și L. CaseiMix sensibilizează celulele tumorale colorectale la apoptoza indusă de 5-fluorouracil. Nutr. Cancer. 2010; 62 :371–378. doi: 10.1080/01635580903407197. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

An J., Ha E.-M. Terapia combinată de supernatant de Lactobacillus plantarum și 5-fluouracil crește chemosensibilitatea în celulele canceroase colorectale. J. Microbiol. Biotehnologia. 2016; 26 :1490–1503. doi: 10.4014/jmb.1605.05024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Chen Z.-Y., Hsieh Y.-M., Huang C.-C., Tsai C.-C. Efectele inhibitoare ale lactobacilului probiotic asupra creșterii liniei celulare de carcinom de colon uman HT-29. Molecule. 2017; 22 :107. doi: 10.3390/molecules22010107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Escamilla J., Lane MA, Maitin V. Cell-Free Supernatants from ProbioticLactobacillus caseiand Lactobacillus rhamnosusGG Reduce Colon Cancer Cell Invasion in Vitro. Nutr. Cancer. 2012; 64 :871–878. doi: 10.1080/01635581.2012.700758. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Konishi H., Fujiya M., Tanaka H., Ueno N., Moriichi K., Sasajima J., Ikuta K., Akutsu H., Tanabe H., Kohgo HTY Feriromul derivat din probiotice inhibă progresia cancerului de colon prin JNK -apoptoza mediata. Nat. comun. 2016; 7 :12365. doi: 10.1038/ncomms12365. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.

​​Iwama T., Fujiya M., Konishi H., Tanaka H., Murakami Y., Kunogi T., Sasaki T., Takahashi K., Ando K., Ueno N. și colab. Feriromul derivat din bacterii inhibă progresia tumorii în neoplasmele colorectale sporadice și cancerul asociat colită. Cancer Cell Int. 2021; 21:21 . doi: 10.1186/s12935-020-01723-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Sharma M., Chandel D., Shukla G. Antigenotoxicitatea și potențialele citotoxice ale metabioticelor extrase din probiotic izolat, Lactobacillus rhamnosus MD 14 pe celulele canceroase de colon umane Caco-2 și HT-29. Nutr. Cancer. 2019; 72 :110–119. doi: 10.1080/01635581.2019.1615514. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Peng M., Lee S.-H., Rahaman SO, Biswas D. Probioticele și metaboliții dietetici îmbunătățesc homeostazia intestinală și previn cancerul colorectal. Funcție alimentară. 2020; 11 :10724–10735. doi: 10.1039/D0FO02652B. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Momo CHK, Mboussaah ADK, Zambou NF, Shaiq MA Nou derivat de piran cu proprietăți antioxidante și anticanceroase izolat din tulpina probiotică Lactobacillus plantarum H24. Nat. Prod. Res. 2020 doi: 10.1080/14786419.2020.1849201. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Duangjitcharoen Y., Kantachote D., Prasitpuripreecha C., Peerajan S., Chaiyasut C. Selecția și caracterizarea bacteriilor lactice probiotice cu proprietăți de legare a aminelor heterociclice și degradare a nitrozaminei. J. Apl. Farmacia. Sci. 2014; 4 doi: 10.7324/japs.2014.40703. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Nowak A., Libudzisz Z. Capacitatea probioticului Lactobacillus casei DN 114001 de a lega sau/și metaboliza aminele aromatice heterociclice in vitro. Euro. J. Nutr. 2009; 48 :419–427. doi: 10.1007/s00394-009-0030-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Tsuda H., Hara K., Miyamoto T. Binding of Mutagens to Exopolysaccharide Produced by Lactobacillus plantarum Mutant Strain 301102S. J. Dairy Sci. 2008; 91 :2960–2966. doi: 10.3168/jds.2007-0538. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Ragavan ML, Das N. Studii in vitro asupra potențialului terapeutic al drojdiilor probiotice izolate din diverse surse. Curr. Microbiol. 2020; 77 :2821–2830. doi: 10.1007/s00284-020-02100-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Lopez M., Li N., Kataria J., Russell M., Neu J. Vii și inactivat cu ultraviolete Lactobacillus Rhamnosus GG Reduce producția de interleukin-8 indusă de flagelină în celulele Caco-2. J. Nutr. 2008; 138 :2264–2268. doi: 10.3945/jn.108.093658. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Han KJ, Lee N.-K., Park H., Paik H.-D. Activitatea anticancer și antiinflamatoare a probioticului Lactococcus lactis NK34. J. Microbiol. Biotehnologia. 2015; 25 :1697–1701. doi: 10.4014/jmb.1503.03033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Lee N.-K., Son S.-H., Jeon EB, Jung GH, Lee J.-Y., Paik H.-D. Efectul profilactic al probioticului Bacillus polyfermenticus KU3 împotriva celulelor canceroase. J. Funct. Alimente. 2015; 14 :513–518. doi: 10.1016/j.jff.2015.02.019. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Shang F., Jiang X., Wang H., Chen S., Wang X., Liu Y., Guo S., Li D., Yu W., Zhao Z., și colab. Efectele inhibitoare ale probioticelor asupra celulelor canceroase de colon: studii in vitro și in vivo. J. Gastrointest. Oncol. 2020; 11 :1224–1232. doi: 10.21037/jgo-20-573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Kim Y., Lee D., Kim D., Cho J., Yang JW, Chung M., Kim K., Ha N. Inhibarea proliferării în liniile celulare de cancer de colon și activitatea enzimatică dăunătoare a bacteriilor de colon de către Bifidobacterium adolescentis SPM0212. Arc. Rez. farmaceutică 2008; 31 :468–473. doi: 10.1007/s12272-001-1180-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chen Z.-F., Ai L.-Y., Wang J.-L., Ren L.-L., Yu Y.-N., Xu J., Chen H.-Y., Yu J. ., Li M., Qin W.-X., şi colab. Probiotice Clostridium butyricum și Bacillus subtilisameliorează tumorigeneza intestinală. Viitorul. Microbiol. 2015; 10 :1433–1445. doi: 10.2217/fmb.15.66. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Lazăr V., Ditu L.-M., Pircalabioru GG, Gheorghe I., Curutiu C., Holban AM, Picu A., Petcu L., Chifiriuc MC Aspecte ale microbiotei intestinale și interacțiunilor sistemului imunitar în bolile infecțioase, imunopatologie , și Rac. Față. Imunol. 2018; 9 :1830. doi: 10.3389/fimmu.2018.01830. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Eslami M., Yousefi B., Kokhaei P., Hemati M., Nejad ZR, Arabkari V., Namdar A. Importanța probioticelor în prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. J. Cell. Physiol. 2019; 234 :17127–17143. doi: 10.1002/jcp.28473. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Wu H.-J., Wu E. Rolul microbiotei intestinale în homeostazia imună și autoimunitatea. Microbii intestinali. 2012; 3 :4–14. doi: 10.4161/gmic.19320. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Ning Y., Manegold PC, Hong YK, Zhang W., Pohl A., Lurje G., Winder T., Yang D., LaBonte MJ, Wilson ML și colab. Interleukina-8 este asociată cu proliferarea, migrarea, angiogeneza și chemosensibilitatea in vitro și in vivo în modelele de linii celulare de cancer de colon. Int. J. Cancer. 2010; 128 :2038–2049. doi: 10.1002/ijc.25562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Zhuo Q., Yu B., Zhou J., Zhang J., Zhang R., Xie J., Wang Q., Zhao S. Lysates of Lactobacillus acidophilus combinate cu anticorpi de blocare a CTLA-4 sporesc imunitatea antitumorală într-un model de cancer de colon la șoarece. Sci. Rep. 2019; 9 :20128. doi: 10.1038/s41598-019-56661-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

DeGruttola AK, Low D., Mizoguchi A., Mizoguchi E. Current Understanding of Dysbiosis in Disease in Human and Animal Models. Inflamm. Dis. intestinal. 2016; 22 :1137–1150. doi: 10.1097/MIB.0000000000000750. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Kaźmierczak-Siedlecka K., Daca A., Fic M., van de Wetering T., Folwarski M., Makarewicz W. Therapeutic methods of gut microbiota modification in colorectal cancer management—Fecal microbiota transplantation, prebiotics, probiotics, and synbiotics . Microbii intestinali. 2020; 11 :1518–1530. doi: 10.1080/19490976.2020.1764309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Lin C., Cai X., Zhang J., Wang W., Sheng Q., Hua H., Zhou X. Rolul microbiotei intestinale în dezvoltarea și tratamentul cancerului colorectal. Digestie. 2018; 100 :72–78. doi: 10.1159/000494052. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Weiss GA, Hennet T. Mecanisme și consecințe ale disbiozei intestinale. Celulă. Mol. Life Sci. 2017; 74 :2959–2977. doi: 10.1007/s00018-017-2509-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Song M., Chan AT, Sun J. Influența microbiomului intestinal, a dietei și a mediului asupra riscului de cancer colorectal. Gastroenterologie. 2020; 158 :322–340. doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.048. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

King CH, Desai H., Sylvetsky AC, LoTempio J., Ayanyan S., Carrie J., Crandall KA, Fochtman BC, Gasparyan L., Gulzar N. și colab. Profilul de bază al microbiotei intestinale umane la oameni sănătoși și șablon standard de raportare. Plus unu. 2019; 14 :e0206484. doi: 10.1371/journal.pone.0206484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Sobhani I., Tap J., Roudot-Thoraval F., Roperch JP, Letulle S., Langella P., Corthier G., Van Nhieu JT, Furet J.-P. Disbioza microbiană la pacienții cu cancer colorectal (CRC). Plus unu. 2011; 6 :e16393. doi: 10.1371/journal.pone.0016393. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Egao Z., Eguo B., Egao R., Ezhu Q., Eqin H. Microbiota disbiosis este asociată cu cancerul colorectal. Față. Microbiol. 2015; 6:20 . doi: 10.3389/fmicb.2015.00020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Weir TL, Manter D., Sheflin AM, Barnett BA, Heuberger AL, Ryan EP Diferențele dintre microbiomul și metabolomul scaunului dintre pacienții cu cancer colorectal și adulții sănătoși. Plus unu. 2013; 8 :e70803. doi: 10.1371/journal.pone.0070803. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Wang T., Cai G., Qiu Y., Fei N., Zhang M., Pang X., Jia W., Cai S., Zhao L. Segregarea structurală a microbiotei intestinale între pacienții cu cancer colorectal și voluntari sănătoși. ISME J. 2011; 6 :320–329. doi: 10.1038/ismej.2011.109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Saffarian A., Mulet C., Regnault B., Amiot A., Tran-Van-Nhieu J., Ravel J., Sobhani I., Sansonetti PJ, Pédron T. Crypt- and Mucosa-Associated Core Microbiotas in Humans și alterarea lor la pacienții cu cancer de colon. mBio. 2019; 10 doi: 10.1128/mBio.01315-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Drewes JL, White JR, Dejea CM, Fathi P., Iyadorai T., Vadivelu J., Roslani AC, Wick EC, Mongodin EF, Loke MF, et al. Metaanaliza profilului genei ARNr 16S bacteriană de înaltă rezoluție și starea biofilmului dezvăluie consorții comune de cancer colorectal. NPJ Biofilms Microbiomi. 2017; 3:34 . doi: 10.1038/s41522-017-0040-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Wirbel J., Pyl PT, Kartal E., Zych K., Kashani A., Milanese A., Fleck JS, Voigt AY, Palleja A., Ponnudurai R., et al. Meta-analiza metagenomului fecal dezvăluie semnături microbiene globale care sunt specifice pentru cancerul colorectal. Nat. Med. 2019; 25 :679–689. doi: 10.1038/s41591-019-0406-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Gagliardi A., Totino V., Cacciotti F., Iebba V., Neroni B., Bonfiglio G., Trancassini M., Passariello C., Pantanella F., Schippa S. Rebuilding the Gut Microbiota Ecosystem. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2018; 15 :1679. doi: 10.3390/ijerph15081679. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Cheng F.-S., Pan D., Chang B., Jiang M., Sang L.-X. Amestecul de probiotice VSL#3: O prezentare generală a studiilor de bază și clinice în bolile cronice. Lumea J. Clin. Cazuri. 2020; 8 :1361–1384. doi: 10.12998/wjcc.v8.i8.1361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Bibiloni R., Fedorak R., Tannock GW, Madsen KL, Gionchetti P., Campieri M., De Simone C., Sartor RB VSL#3 Probiotic-Mixture Induces Remission in Patients with Active Ulcerative Colitis. A.m. J. Gastroenterol. 2005; 100 :1539–1546. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.41794.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Miele E., Pascarella F., Giannetti E., Quaglietta L., Baldassano RN, Staiano A. Effect of a Probiotic Preparation (VSL#3) on Induction and Maintenance of Remission in Children with Ulcerative Colita. A.m. J. Gastroenterol. 2009; 104 :437–443. doi: 10.1038/ajg.2008.118. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Groschwitz KR, Hogan SP Funcția de barieră intestinală: Reglarea moleculară și patogeneza bolii. J. Alergie Clin. Imunol. 2009; 124 :3–20. doi: 10.1016/j.jaci.2009.05.038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Awad WA, Hess C., Hess M. Enteric Pathogens and Their Toxin-Induced Disruption of the Intestinal Barrier through Alteration of Tight Jonctions in Chickens. Toxine. 2017; 9:60 . doi: 10.3390/toxins9020060. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Landy J., Ronde E., English N., Clark SK, Hart AL, Knight SC, Ciclitira PJ, Al-Hassi HO Joncțiuni strânse în bolile inflamatorii intestinale și cancerul colorectal asociat bolilor inflamatorii intestinale. Lumea J. Gastroenterol. 2016; 22 :3117–3126. doi: 10.3748/wjg.v22.i11.3117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Martin TA, Jiang W. Pierderea funcției de barieră a joncțiunii strânse și rolul său în metastaza cancerului. Biochim. Biophys. Acta. 2009; 1788 :872–891. doi: 10.1016/j.bbamem.2008.11.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Markowiak-Kopeć P., Śliżewska K. Efectul probioticelor asupra producției de acizi grași cu lanț scurt de către microbiomul intestinal uman. Nutrienți. 2020; 12 :1107. doi: 10.3390/nu12041107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Elamin EE, Masclee AA, Dekker J., Pieters H.-J., Jonkers DM acizii grași cu lanț scurt activează protein kinaza activată de AMP și ameliorează disfuncția barierei intestinale indusă de etanol în monostraturile celulare Caco-2. J. Nutr. 2013; 143 :1872–1881. doi: 10.3945/jn.113.179549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Kelly C., Zheng L., Campbell E., Saeedi B., Scholz CC, Bayless AJ, Wilson KE, Glover LE, Kominsky DJ, Magnuson A. și colab. Diafonia între acizii grași cu lanț scurt derivați de microbiotă și HIF epitelial intestinal crește funcția de barieră tisulară. Microbul gazdă celulară. 2015; 17 :662–671. doi: 10.1016/j.chom.2015.03.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Tong L.-C., Wang Y., Wang Z.-B., Liu W.-Y., Sun S., Li L., Su D.-F., Zhang L.-C. Propionatul ameliorează colita indusă de sulfat de sodiu de dextran prin îmbunătățirea funcției de barieră intestinală și reducerea inflamației și a stresului oxidativ. Față. Pharmacol. 2016; 7 :253. doi: 10.3389/fphar.2016.00253. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Chen T., Kim CY, Kaur A., ​​Lamothe L., Shaikh M., Keshavarzian A., Hamaker BR Amestecurile de SCFA pe bază de fibre dietetice promovează atât protecția, cât și repararea funcției de barieră epitelială intestinală într-un model de celule Caco-2. . Funcție alimentară. 2017; 8 :1166–1173. doi: 10.1039/C6FO01532H. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Bron PA, Kleerebezem M., Brummer R.-J., Cani PD, Mercenier A., ​​Macdonald TT, Garcia-Ródenas CL, Wells JM Probioticele pot modula boala umană prin impactul funcției barierei intestinale? Br. J. Nutr. 2017; 117 :93–107. doi: 10.1017/S0007114516004037. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Ohland CL, Macnaughton WK Bacteriile probiotice și funcția de barieră epitelială intestinală. A.m. J. Physiol. Ficat Physiol. 2010; 298 :G807–G819. doi: 10.1152/ajpgi.00243.2009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Ichikawa Y., Ishikawa T., Tanaka K., Togo S., Shimada H. Enzimele de degradare a matricei extracelulare: Factori importanți în metastaza ficatului a cancerului colorectal și ținte bune pentru terapia metastatică anticancer. Nihon Geka Gakkai Zasshi. 2001; 102 :376–380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Nagao M., Sugimura T. Factori cancerigeni în alimente cu relevanță pentru dezvoltarea cancerului de colon. Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. 1993; 290 :43–51. doi: 10.1016/0027-5107(93)90031-A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Cross AJ, Sinha R. Mutageni/carcinogeni legati de carne în etiologia cancerului colorectal. Mediul. Mol. Mutagen. 2004; 44 :44–55. doi: 10.1002/em.20030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Shoukat S. Efectul potențial anti-carcinogen al bacteriilor probiotice și lactice în detoxifierea benzo[a]pirenului: o revizuire. Trends Food Sci. Tehnol. 2020; 99 :450–459. doi: 10.1016/j.tifs.2020.02.029. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Brasiel PGDA, Luquetti SCPD, Peluzio MDCG, Novaes RD, Gonçalves RV Dovezi preclinice de probiotice în carcinogeneza colorectală: o revizuire sistematică. Săpa. Dis. Sci. 2020; 65 :3197–3210. doi: 10.1007/s10620-020-06062-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Cruz BCS, Sarandy MM, Messias AC, Gonçalves RV, Ferreira CLLF, Peluzio MCG Relevanța preclinică și clinică a probioticelor și simbioticelor în carcinogeneza colorectală: o revizuire sistematică. Nutr. Rev. 2020; 78 :667–687. doi: 10.1093/nutrit/nuz087. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Hu J., Wang C., Ye L., Yang W., Huang H., Meng F., Shi S., Ding Z. Efectul imunitar antitumoral al administrării orale de Lactobacillus plantarum la șoarecii purtători de tumoră CT26 . J. Biosci. 2015; 40 :269–279. doi: 10.1007/s12038-015-9518-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Kumar A., ​​Singh NK, Sinha PR Inhibarea genotoxicității colonului indusă de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani prin administrarea de cheag probiotic. Mol. Biol. Rep. 2010; 37 :1373–1376. doi: 10.1007/s11033-009-9519-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Mohania D., Kansal VK, Kumar M., Nagpal R., Yamashiro Y., Marotta F. Modularea expresiei morții programate-1 prin administrarea de probiotic Dahi în carcinogeneza colorectală indusă de DMH la șobolani. Acta Biomed. 2013; 84 :102–109. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Zhang M., Fan X., Fang B., Zhu C., Zhu J., Ren F. Efectele Lactobacillus salivarius Ren asupra prevenirii cancerului și microbiotei intestinale în modelul de șobolan indus de 1, 2-dimetilhidrazină. J. Microbiol. 2015; 53 :398–405. doi: 10.1007/s12275-015-5046-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Li S.-C., Lin H.-P., Chang J.-S., Shih C.-K. Lactobacillus acidophilus-orez brun germinat fermentat suprimă leziunile preneoplazice ale colonului la șobolani. Nutrienți. 2019; 11 :2718. doi: 10.3390/nu11112718. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Lin P.-Y., Li S.-C., Lin H.-P., Shih C.-K. Orezul brun germinat combinat cu Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium animalissubsp.lactiinhibă carcinogeneza colorectală la șobolani. Științe alimentare Nutr. 2019; 7 :216–224. doi: 10.1002/fsn3.864. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Lee C.-W., Chen H.-J., Chien Y.-H., Hsia S.-M., Chen J.-H., Shih C.-K. Combinația simbiotică de Djulis (Chenopodium formosanum) și Lactobacillus acidophilus inhibă carcinogeneza de colon la șobolani. Nutrienți. 2019; 12 :103. doi: 10.3390/nu12010103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Lin S., Li Y., Zamyatnin A., Werner J., Bazhin AV Specii reactive de oxigen și cancer colorectal. J. Cell. Physiol. 2018; 233 :5119–5132. doi: 10.1002/jcp.26356. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Ahmadinejad F., Møller SG, Hashemzadeh-Chaleshtori M., Bidkhori G., Jami M.-S. Mecanismele moleculare din spatele funcției de eliminare a radicalilor liberi împotriva stresului oxidativ. Antioxidanți. 2017; 6:51 . doi: 10.3390/antiox6030051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Walia S., Kamal R., Dhawan DK, Kanwar SS Chemoprevention prin probiotice în timpul carcinogenezei de colon induse de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani. Săpa. Dis. Sci. 2018; 63 :900–909. doi: 10.1007/s10620-018-4949-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Heydari Z., Rahaie M., Alizadeh AM, Agah S., Khalighfard S., Bahmani S. Effects of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium bifidum Probiotics on the Expression of MicroRNAs 135b, 26b, 18a and 155 Involving, and The Genes Involving Șoareci Cancer de colon. Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2018; 11 :1155–1162. doi: 10.1007/s12602-018-9478-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Genaro SC, Reis LSLDS, Reis SK, Socca EAR, Fávaro WJ Suplimentarea cu probiotice atenuează agresivitatea tumorii colorectale induse chimic la șobolani. Life Sci. 2019; 237 :116895. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116895. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Goldin BR In Situ Bacterian Metabolism and Colon Mutagens. Annu. Rev. Microbiol. 1986; 40 :367–393. doi: 10.1146/annurev.mi.40.100186.002055. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Shackelford LA, Rao DR, Chawan CB, Pulusani SR Efectul hrănirii cu lapte fermentat asupra incidenței tumorilor de colon induse chimic la șobolani. Nutr. Cancer. 1983; 5 :159–164. doi: 10.1080/01635588309513793. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Abdelali H., Cassand P., Soussotte V., Daubeze M., Bouley C., Narbonne JF Efectul produselor lactate asupra inițierii leziunilor precursoare ale cancerului de colon la șobolani. Nutr. Cancer. 1995; 24 :121–132. doi: 10.1080/01635589509514400. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Kulkarni N., Efectul inhibitor Reddy BS al culturilor de bifidobacterium Iongum asupra formării focarelor de criptă aberante induse de azoximetan și β-glucuronidază bacteriană fecală. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1994; 207 :278–283. doi: 10.3181/00379727-207-43817. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Balansky R., Gyosheva B., Ganchev G., Mircheva Z., Minkova S., Georgiev G. Efectele inhibitoare ale laptelui liofilizat fermentat de tulpini selectate de Lactobacillus bulgaricus asupra carcinogenezei induse de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani și de dietilnitrozamină la hamsteri. Cancer Lett. 1999; 147 :125–137. doi: 10.1016/S0304-3835(99)00287-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. 

Rao CV, E Sanders M., Indranie C., Simi B., Reddy BS Prevenirea leziunilor preneoplazice colonice prin probioticul Lactobacillus acidophilus NCFMTM la șobolani F344. Int. J. Oncol. 1999; 14 :939–944. doi: 10.3892/ijo.14.5.939. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Najera CAI, Huizar-López MDR, Casas-Solís J., Castro-Félix P., Santerre A. Protective Effect of Lactobacillus casei on DMH-Induced Colon Carcinogenesis in Mice. Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2017; 9 :163–171. doi: 10.1007/s12602-017-9253-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. 

Rafter J., Bennett M., Caderni G., Clune Y., Hughes R., Karlsson PC, Klinder A., ​​O’Riordan M., O’Sullivan GC, Pool-Zobel B., et al. Sibioticele dietetice reduc factorii de risc de cancer la pacienții cu cancer de colon și polipectomizați. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :488–496. doi: 10.1093/ajcn/85.2.488. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Gao Z., Guo B., Gao R., Zhu Q., Wu W., Qin H. Probioticele modifică microbiota umană asociată mucoasei intestinale la pacienții cu cancer colorectal. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :6119–6127. doi: 10.3892/mmr.2015.4124. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

Liu Z., Qin H., Yang Z., Xia Y., Liu W., Yang J., Jiang Y., Zhang H., Yang Z., Wang Y. și colab. Studiu clinic randomizat: Efectele tratamentului probiotic perioperator asupra funcției de barieră și a complicațiilor infecțioase postoperatorii în chirurgia cancerului colorectal – Un studiu dublu-orb. Aliment. Pharmacol. Acolo. 2011; 33 :50–63. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04492.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

Hibberd AA, Lyra A., Ouwehand AC, Rolny P., Lindegren H., Cedgård L., Wettergren Y. Microbiota intestinală este alterată la pacienții cu cancer de colon și modificată prin intervenția probiotică. BMJ Open Gastroenterol. 2017; 4 :e000145. doi: 10.1136/bmjgast-2017-000145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Yang Y., Xia Y., Chenzhang S., Hong L., Feng J., Yang J., Yang Z., Shi C., Wu W., Gao R. și colab. Efectul tratamentului perioperator cu probiotice pentru cancerul colorectal: Rezultatele pe termen scurt ale unui studiu controlat randomizat. Oncotarget. 2016; 7 :8432–8440. doi: 10.18632/oncotarget.7045. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Theodoropoulos GE, Memos NA, Peitsidou K., Karantanos T., Spyropoulos BG, Zografos G. Sibiotice și calitatea vieții legate de funcția gastrointestinală după rezecția electivă a cancerului colorectal. Ann. Gastroenterol. 2016; 29 :56–62. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. 

Ishikawa H., Akedo I., Otani T., Suzuki T., Nakamura T., Takeyama I., Ishiguro S., Miyaoka E., Sobue T., Kakizoe T. Trial randomizat de administrare de fibre dietetice și Lactobacillus casei pentru prevenirea tumorilor colorectale. Int. J. Cancer. 2005; 116 :762–767. doi: 10.1002/ijc.21115. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. 

Amitay EL, Carr PR, Gies A., Laetsch DC, Brenner H. Tratamentul probiotic/synbiotic și complicațiile postoperatorii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Clin. Transl. Gastroenterol. 2020; 11 :e00268. doi: 10.14309/ctg.0000000000000268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. 

Golkhalkhali B., Rajandram R., Paliany AS, Ho GF, Ishak WZW, Johari CS, Chin KF Probiotic specific tulpinii (preparat de celule microbiene) și acid gras omega-3 în modularea calității vieții și a markerilor inflamatori în cancerul colorectal pacienți: un studiu controlat randomizat. Asia Pacific J. Clin. Oncol. 2018; 14 :179–191. doi: 10.1111/ajco.12758. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. 

Pagès F., Mlecnik B., Marliot F., Bindea G., Ou F.-S., Bifulco C., Lugli A., Zlobec I., Rau TT, Berger MD, et al. Validarea internațională a Immunoscore-ului de consens pentru clasificarea cancerului de colon: un studiu de prognostic și acuratețe. Lancet. 2018; 391 :2128–2139. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30789-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Suplimentarea cu probiotice la pacienții cu cancer colorectal: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate

Abstract

Context: Cancerul colorectal (CRC) este o cauză principală a deceselor cauzate de cancer. Recent, s-a acordat multă atenție microbiomului și probioticelor ca abordări preventive și terapeutice ale CCR și mecanismelor implicate.

Obiective: Să interpreteze rezultatele studiilor randomizate controlate (RCT) cu probiotice în raport cu pacienții cu CCR și să schițeze provocările și direcțiile viitoare pentru utilizarea probioticelor în managementul și prevenirea CCR.

Surse de date: bazele de date Web of Science, PubMed, ProQuest, Wile,y și Scopus au fost căutate sistematic în perioada 17-20 ianuarie 2020, în conformitate cu ghidurile PRISMA.

Selecția studiului: RCT-ul Primacy care au raportat efectele administrării la pacienții cu CRC a unui probiotic față de un placebo au fost eligibile pentru a fi incluse.

Extragerea datelor: Studiile au fost examinate și selectate independent de 2 autori pe baza criteriilor de includere și excludere prespecificate. Extragerea datelor și evaluarea riscului de părtinire au fost, de asemenea, efectuate independent de 2 autori.

Rezultate: Un total de 23 de RCT au fost eligibile pentru includere. Suplimentarea cu probiotice la pacienții cu CRC le-a îmbunătățit calitatea vieții, a îmbunătățit diversitatea microbiotei intestinale, a redus complicațiile postoperatorii ale infecțiilor și a inhibat producția de citokine proinflamatorii. Utilizarea anumitor probiotice la pacienții cu CCR a redus, de asemenea, efectele secundare ale chimioterapiei, a îmbunătățit rezultatele intervențiilor chirurgicale, a scurtat șederea în spital și a scăzut riscul de deces. Bifidobacteria și Lactobacillus au fost probioticele comune utilizate în toate studiile.

Concluzie: Probioticele au efecte benefice la pacienții cu CCR indiferent de stadiul cancerului. Există o oportunitate ca probioticele să fie utilizate în asistența medicală obișnuită ca terapie în lupta împotriva CCR, în special în stadiile incipiente; cu toate acestea, sunt necesare studii clinice mai ample de probiotice selectate sau un cocktail de probiotice pentru a confirma eficacitatea, doza și interacțiunile cu agenții chimioterapeutici.

Înregistrare revizuire sistematică: înregistrare PROSPERO nr. CRD42020166865.

Ifeoma Julieth Dikeocha 1Abdelkodose Mohammed Al-Kabsi 1Eltayeb E M Eid 2Salasawati Hussin 1Mohammed Abdullah Alshawsh 3

Affiliations expand

Terapia cu vâsc în carcinomul gastric si colorectal

Ultima actualizare: 11 iunie 2020/AB

Calitatea vieții, modularea imună și siguranța terapiei adjuvante cu vâsc la pacienții cu cancer gastric – un studiu pilot prospectiv, randomizat, controlat

Kim şi colab. 2012 [ 87 ]

Pacienți și metodologie

Acest studiu pilot prospectiv, randomizat, controlat și-a propus să determine dacă terapia aditivă cu vâsc poate îmbunătăți calitatea vieții și capacitatea de imunomodulare a pacienților cu cancer gastric și dacă este sigură. A fost efectuat pe 32 de pacienți coreeni rezecati în stadiul Ib sau II care au primit chimioterapie postoperatorie cu capecitabină (promedicament 5-FU oral) și au fost randomizați 1:1. 

Un grup a primit abnobaVISCUM Quercus în plus față de chimioterapie, celălalt grup numai chimioterapie. Terapia cu vâsc a început în a șaptea zi postoperator; extractul a fost injectat subcutanat de trei ori pe săptămână în doze crescătoare începând de la 0,01 mg până la 20 mg. Durata tratamentului a fost de 24 de săptămâni. 

Calitatea vieții a fost evaluată la momentul inițial și la 8, 16 și 24 de săptămâni mai târziu, folosind modulul de cancer gastric EORTC QLQ-C30 și STO22 al EORTC în versiunea coreeană validată. Concomitent au fost înregistrate hemoleucograme diferențiale, teste ale funcției hepatice și diferite niveluri de citokine (TNF-alfa, IL-2, CD16 + /CD56 + și CD19 + limfocite).

rezultate

Starea generală de sănătate sa îmbunătățit semnificativ în grupul de tratament (p < 0,01). Numărul de leucocite și eozinofile (p ≤ 0,01) a crescut, de asemenea, semnificativ în grupul de tratament comparativ cu grupul de control. Nu au fost observate diferențe semnificative în nivelurile de citokine (limfocite TNF-alfa, IL-2, CD16 + -/CD56 + – și CD19 + ).

Pacienții din grupul de terapie cu vâsc s-au plâns de diaree mult mai puțin frecvent decât în ​​grupul de control (7% față de 50%, p = 0,014). 

Terapia cu vâsc a fost bine tolerată în toate cazurile.

Concluzie

Tratamentul suplimentar cu extracte de vâsc este sigur și îmbunătățește semnificativ calitatea vieții. În plus, numărul de leucocite și eozinofile crește în timpul tratamentului suplimentar cu vâsc. 

Este de remarcat faptul că diareea severă, care apare frecvent ca efect secundar gastrointestinal al capecitabinei, a fost aproape inexistentă în grupul de tratament al acestui studiu. 

Terapia cu vâsc în carcinomul colorectal

Ultima actualizare: 11 iunie 2020/AB

Eficacitatea și siguranța terapiei postoperatorii cu vâsc la pacienții cu cancer colorectal primar non-metastatic – un studiu de cohortă epidemiologic, multicentric, comparativ

Friedel şi colab. 2009, Zänker et al. 2012, Bock et al. 2014 [ 42 , 103 , 104 ]

Acestea sunt trei publicații ale unui studiu care a fost publicat sub diferite aspecte în mai multe reviste științifice. 

Pacienți și metodologie

În acest studiu multicentric, controlat, retrospectiv, de cohortă epidemiologică, realizat conform ghidurilor GEP (Good Epidemiological Practice), a fost examinată eficacitatea terapiei cu vâsc. Au fost incluși 804 pacienți cu carcinom colorectal primar, nemetastatic, din stadiile I până la III UICC din diferite centre din Germania și Elveția. Au fost examinate frecvența efectelor secundare cauzate de chimioterapie/radioterapie și persistența simptomelor legate de boală și terapie în grupul de terapie cu vâsc comparativ cu grupul de control. Au fost înregistrate, de asemenea, indicele Karnofsky, durata spitalizării în timpul perioadei de observație și supraviețuirea fără tumori (DFS). 

429 de pacienți au primit extractul de vâsc Iscador M sau Qu sc ca parte a terapiei de susținere pe termen lung după operație de două până la trei ori pe săptămână, în plus față de chimioterapia și/sau radioterapie convențională sau în îngrijirea postoperatorie oncologică. 

Din analiza per-protocol din lotul verum, a fost evaluat și un subgrup de 106 pacienți care au primit un extract din vâsc de stejar. Cei 375 de pacienți din grupul de control au fost tratați numai cu terapii convenționale sau au primit doar îngrijiri de urmărire fără alte medicamente.

Perioada mediană de observare a fost de 58 de luni în grupul de terapie cu vâsc și de 51 de luni în grupul de control. Durata medie a terapiei cu vâsc a fost de 53 de luni. 

Într-o a doua analiză, au fost selectați pacienți din grupul de studiu care au dezvoltat sindromul de oboseală asociat tumorii la începutul studiului. Au fost incluși 143 de pacienți fără și 181 cu terapie aditivă cu vâsc. 

rezultate

Pacienții din grupul de terapie cu vâsc au prezentat semnificativ mai puține efecte secundare cauzate de chimioterapie și/sau radioterapie decât grupul de control: doar aproximativ 19% dintre pacienții din grupul de vâsc au dezvoltat aceste efecte secundare, în timp ce în grupul de control acestea au apărut la aproape 50 de pacienți. procent din pacienti *in interior in sus. 

Analiza subgrupului a 106 pacienți a arătat o diferență și mai mare. Doar 7,5% din grupul Iscador Qu au dezvoltat aceste efecte secundare cauzate de chimioterapie/radioterapie, comparativ cu aproape 50% din grupul de control.

Pacienții cu terapie suplimentară cu vâsc au dezvoltat, de asemenea, mai puține simptome legate de boală și terapie, cum ar fi greață sau vărsături, pierderea poftei de mâncare, depresie, oboseală, iritabilitate sau epuizare, tulburări de somn, mucozită sau reacții cutanate. Indicele Karnofsky sa îmbunătățit semnificativ și în grupul de terapie cu vâsc (p < 0,001). Performanța pacienților din grupul de terapie cu vâsc a crescut continuu și semnificativ la 86,8% în timpul primului ciclu de chimioterapie și chiar a crescut la 93,7% după chimioterapie. În schimb, grupul de control a arătat o scădere ușoară a performanței după primul ciclu de terapie, care apoi aproape a revenit la valoarea inițială de 84,6 la sută după terapie.

Cu o medie de 35,5 zile, durata șederii în spital a fost, de asemenea, semnificativ mai scurtă în grupul de terapie cu vâsc (p = 0,015) decât în ​​grupul de control, care a stat în spital pentru o medie de 41,2 zile. 

În plus, a fost observat un beneficiu în supraviețuirea fără tumori (DFS). Rata de risc relativ ajustată (raportul de risc ajustat, HR) pentru DFS în grupul de terapie cu vâsc a fost de 0,68 (0,51-0,92, p = 0,013), ceea ce corespunde unei reduceri semnificative a riscului relativ estimat cu aproximativ 32% și corespunde cu o reducere a ratei de recurență cu aproximativ o treime.

Pentru a testa siguranța terapiei, au fost evaluate efectele medicamentoase nedorite cauzate de terapia cu vâsc. Zece pacienți (2,3%) au reacționat cu reacții adverse sistemice, cum ar fi amețeli, epuizare, depresie, tinitus, greață, febră ușoară sau mâncărime. Toate efectele secundare au fost ușoare până la moderate (gradul 1-2 OMS/CTC). Cinci pacienți au întrerupt tratamentul prematur din cauza acestor reacții adverse. Un pacient a prezentat o reacție alergică acută.

Reacții locale precum indurații, eritem, mâncărime sau edem în jurul locului de puncție au apărut la 100 de pacienți (23,3%), care au fost întotdeauna ușoare până la moderate și apoi s-au diminuat complet. Reacții adverse care pun viața în pericol nu au apărut.

Din cei 143 de pacienți care nu au primit terapie cu vâsc, 86 sufereau încă de sindromul de oboseală asociat tumorii la sfârșitul observației. În schimb, din cei 181 de pacienți care au primit terapie cu vâsc, doar 16 pacienți mai prezentau aceste simptome la sfârșitul observației. 

Concluzie

Rezultatele acestor studii arată că terapia cu vâsc pe lângă tratamentul oncologic de bază convențional poate reduce semnificativ efectele secundare cauzate de aceste terapii și poate contribui la prelungirea timpului de supraviețuire. În plus, terapia cu vâsc este o măsură potrivită pentru a reduce sindromul de oboseală asociat tumorii.

Efectul extractului de vâsc asupra răspunsului tumoral în chimioradioterapie neoadjuvantă pentru cancerul rectal: un studiu de cohortă

Jurnalul Mondial de Oncologie Chirurgicală volum 19 , Număr articol:  178 ( 2021 ) 

Abstract

fundal

Extractul de vâsc, folosit ca agent chimioterapeutic complementar pentru bolnavii de cancer, are efecte anticancerigene împotriva diferitelor boli maligne. Scopul prezentului studiu a fost de a evalua efectul extractului de vâsc (Abnoba Viscum Q®) asupra răspunsurilor tumorale la chimioradioterapie neoadjuvantă (NCRT) pentru cancerul rectal local avansat.

Metode

Acest studiu a inclus pacienți cu cancer rectal cărora li s-a efectuat NCRT între ianuarie 2018 și iulie 2020. În grupul de vâsc (MG), pacienților li s-a administrat Abnoba Viscum Q® subcutanat în timpul chimioradioterapiei – menținut chiar înainte de intervenția chirurgicală. Datele demografice ale pacientului, rezultatele clinice, rezultatele histopatologice și rezultatele testului dUTP-biotin nick-end labeling (TUNEL) mediate de deoxinucleotidil transferază terminală au fost comparate între grupul MG și non-vâsc (NMG). Două linii celulare de cancer rectal (SNU-503 și SNU-503R80Gy) au fost tratate cu Abnoba Viscum Q® pentru a evalua efectele mecanice ale acestuia in vivo.

Rezultate

În total, studiul a inclus 52 de pacienți (gupul de vasc MG: n = 15; NMG: n = 37). Datele demografice de bază dintre cele două grupuri au fost similare, cu excepția nivelurilor de antigen carbohidrați 19-9 și a localizării tumorii de la marginea anală. Nu a existat nicio diferență în stadiul clinic între cele două grupuri. Un răspuns tumoral mai bun în in grupul vasc MG, în comparație cu NMG, a fost observat în ceea ce privește gradul de regresie tumorală (TRG), stadiul T și stadiul general tumoral-nodul-metastază. Răspunsul tumoral a fost semnificativ mai bun în MG decât în ​​NMG în ceea ce privește rata de răspuns patologic complet (53,3% vs. 21,6%, P = 0,044), răspuns bun TRG (66,7% vs. 32,4%, P = 0,024), T downstaging (86,7% față de 43,2%, P = 0,004) și reducerea globală (86,7% față de 56,8%, P= 0,040). 

Toxicitățile în timpul NCRT au fost minime în ambele grupuri.

S-au observat mai multe celule apoptotice în probele MG decât în ​​probele NMG la colorarea TUNEL

Nivelul de caspază-3 scindată după tratamentul cu Abnoba Viscum Q® a fost mai mare în celulele SNU-503R80Gy decât în ​​celulele SNU-503.

Concluzie

Pacienții tratați cu chimioradiere combinată cu extract de vâsc au prezentat rezultate mai bune decât pacienții netratați cu extract de vâsc în ceea ce privește răspunsurile tumorale. Această diversitate în tratament poate îmbunătăți eficacitatea NCRT, conducând la rezultate oncologice mai bune. Studiile prospective și randomizate cu urmărire pe termen lung sunt justificate pentru a confirma și extinde aceste rezultate.

fundal

Cancerul colorectal, una dintre cele mai frecvente tumori solide, este a treia cauză principală de decese cauzate de cancer și a doua cauză de mortalitate printre bolile maligne din întreaga lume [ 1 ]. Tratamentul standard pentru pacienții cu cancer rectal local avansat este chimioradioterapie neoadjuvantă (NCRT) înainte de intervenția chirurgicală radicală pentru a reduce recurența locoregională și toxicitatea chimioradierii [ 2 , 3 ]. Degradarea tumorii și răspunsul patologic complet (pCR) după NCRT pentru cancerul rectal sunt asociate cu rezultate bune de supraviețuire în comparație cu non-răspunsul la NCRT [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]]. Utilitatea chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal a fost explorată pentru a evita toxicitatea radiațiilor asociată cu NCRT. Cu toate acestea, efectul său asupra degradării tumorii sau pCR nu a fost mai bun decât cel al NCRT [ 9 ].

Deși NCRT este asociată cu recurența locoregională redusă a cancerului rectal, unii pacienți dezvoltă recidive locoregionale, ceea ce duce la rezultate oncologice slabe. Prin urmare, este esențial să îmbunătățim răspunsul tumoral pentru a obține rezultate oncologice bune la astfel de pacienți. Au fost făcute încercări de a introduce mai mulți agenți chimioterapeutici și substanțe biologice toxice în regimul NCRT convențional. Studiile au investigat efectele oxaliplatinei sau ale agenților țintiți adăugați la NCRT la pacienții cu cancer rectal avansat. Din păcate, acești agenți nu au îmbunătățit răspunsul tumorii și au fost mai toxici decât NCRT singur [ 10 , 11 , 12 , 13 ]]. Sunt necesare noi regimuri cu toxicitate mai mică și o bună complianță pentru a îmbunătăți răspunsul tumoral și rata de remisie completă la pacienții cu cancer rectal.

Vâscul (denumire botanică științifică: Viscum album L.) este o plantă semiparazitară aparținând ordinului Santalales. Extractele din vâsc european sunt utilizate pe scară largă ca agenți complementari și alternativi pentru a trata pacienții cu diferite afecțiuni maligne, inclusiv cancerul colorectal, pulmonar, oral, pancreatic și de sân. Moleculele active din aceste extracte, inclusiv viscotoxina și lectina, prezintă efecte antitumorale datorită citotoxicității directe și reglării în creștere a imunității mediate de celule [ 14 , 15 ]. Extractele de vâsc sunt sigure și ajută la îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer în timpul chimioterapiei [ 16 , 17 , 18 ]]. Deși au fost raportate efectele antitumorale și siguranța, nu au fost întreprinse studii clinice cu extract de vâsc pentru a înțelege efectul acestora asupra regresiei tumorale atunci când este administrat în timpul NCRT pentru cancerul rectal. Prin urmare, în studiul de față, am investigat efectul extractului de vâsc asupra răspunsului tumoral la NCRT la pacienții cu cancer rectal avansat local.

Metode

Selectarea pacientului

Acest studiu observațional retrospectiv unic a inclus 52 de pacienți consecutivi cu adenocarcinom rectal în stadiul clinic II-III tratați cu NCRT cu durată lungă între ianuarie 2018 și iulie 2020 la Gil Medical Center, un spital terțiar de referință din Coreea. Extractul de vâsc a fost administrat în timpul NCRT, iar pacienții au fost stratificați în două grupuri: cei care au primit extract de vâsc (grupul de vâsc; MG) și cei care nu au primit (grupul fără vâsc; NMG). Pacienții cu NCRT incomplet au fost excluși din studiu. Căutarea condiționată a informațiilor despre pacienți a fost realizată prin implementarea unui sistem de depozit de date de cercetare clinică, iar datele detaliate au fost colectate din fișele medicale electronice la Gil Medical Center. Consiliul de Revizuire Instituțional și Comitetul de Etică al spitalului nostru au aprobat studiul (aviz nr. GFIRB2020-304).

Chimioradioterapie neoadjuvantă (NCRT)

Toți cei 52 de pacienți au fost tratați cu NCRT de lungă durată, conform liniilor directoare ale Rețelei Naționale de Cancer. Pacienților li s-a administrat radioterapie pelvină cu 50,4 Gy de radiații în 28 de fracții pe parcursul a 5 săptămâni. Schemele de dozare pentru chimioterapia concomitentă au fost următoarele: capecitabină (825 mg/m 2 , oral de două ori pe zi) timp de 5 zile pe săptămână sau 5-fluorouracil (5-FU; 400 mg/m 2 , bolus intravenos) cu leucovorin (20 mg). /m2 , bolus intravenos) timp de 4 zile în timpul săptămânilor 1 și 5 de NCRT.

Extract de vasc

Abnoba Viscum Q® (ABNOBA GmbH, Pforzheim, Germania) a fost folosit ca extract de vâsc. Nu a existat niciun criteriu pentru selectarea pacienților care urmează să fie tratați cu Abnoba Viscum Q®. Extractul a fost administrat subcutanat la o doză de 0,02 mg/fiolă de trei ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de 0,2 mg/fiolă de trei ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, 2 mg/fiolă de trei ori pe săptămână timp de 3 săptămâni și, în final, 20 mg /ampula de trei ori pe săptămână; după aceea, a fost administrată o doză finală de 20 mg chiar înainte de intervenția chirurgicală. Pacienții și-au autoadministrat Abnoba Viscum Q® după ce au aflat de la personalul medical cum să-l injecteze și au fost urmăriți la ambulatoriul nostru. Administrarea extractului a fost întreruptă temporar în cazul oricăror evenimente adverse locale sau sistemice, cum ar fi urticarie severă, umflare locală > 5 cm sau febră mare > 38 °C.

Analiza de deoxinucleotidil transferaza terminală (TdT) mediată de dUTP-biotină nick-end-labeling (TUNEL)

Probele de țesut au fost obținute de la pacienții din MG și NMG după o intervenție chirurgicală curativă pentru a evalua apoptoza folosind testul TUNEL. Lamele au fost preparate din țesut congelat și fixate cu o soluție de paraformaldehidă. După fixare, amestecul de reacție TdT a fost adăugat la lame. Lamele au fost apoi scufundate în peroxid de hidrogen cu o peroxidază de streptavidină-hrean. În cele din urmă, a fost adăugată soluție de tetraclorură de 3,3-diaminobenzidină și numărul de celule colorate cu TUNEL a fost numărat la microscop optic.

Analiza Western blot

Două linii celulare rectale (SNU-503 și SNU-503R80Gy, Seoul National University Korean Cell Line Bank, SNU-503R80Gy: Un total de 80Gy de radiații ionizante fracționate la SNU-503 de peste 40 de ori folosind iradiator cu cesiu-137) au fost tratate cu 20 μg/mL Abnoba Viscum Q®. La patruzeci și opt de ore după tratament, celulele au fost recoltate și 20 μg de proteină au fost separate pe un gel de electroforeză în gel de dodecil sulfat de sodiu-poliacrilamidă 15%. Exprimarea caspazei-3, a caspazei-3 scindate și a β-actinei a fost confirmată folosind anticorpi împotriva proteinelor respective.

Parametri de evaluare și analiză statistică

Datele demografice ale pacientului, rezultatele clinice și rezultatele histopatologice au fost comparate între pacienții din MG și NMG. Stadiul clinic al tumorii-nod-metastaze (TNM) și implicarea fasciei mezorectale (MRF) au fost evaluate folosind tomografie computerizată (CT) și imagistica prin rezonanță magnetică (IRM). CT abdominoperineal și RMN rectal au fost efectuate înainte și după NCRT pentru a evalua starea tumorii și a ganglionului limfatic. Distanța tumorii de la marginea anală (AV) a fost măsurată folosind RMN. Gradul de regresie tumorală (TRG) a fost măsurat pe o scară de la 0 (răspuns complet: fără celule canceroase viabile) la 3 (răspuns slab sau fără răspuns), conform clasificării American Joint Committee on Cancer (AJCC) [ 19 ].]. Răspunsul la tratament a fost clasificat ca bun (clasele AJCC 0 și 1) sau slab (clasele AJCC 2 și 3). T, N și degradarea globală a TNM au fost definite pe baza stadii în jos între rezultatele imagistice inițiale și stadiul patologic după rezecția curativă. Variabilele continue au fost analizate folosind testul Mann-Whitney U, iar variabilele categoriale au fost analizate folosind testul chi-pătrat sau testul exact Fisher. Diferențele variabile semnificative între cele două grupuri au fost definite ca fiind cele cu valori P < 0,05. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul SPSS 23.0 pentru Windows (IBM SPSS Inc., Chicago, IL, SUA).

Rezultate

Caracteristicile inițiale ale pacientului

Un total de 52 de pacienți au fost incluși în studiu: 15 în MG și 37 în NMG. Toți pacienții din MG au primit doza completă de extract de vâsc conform programului. Vârsta medie a pacienților a fost de 68 de ani (interval 38-86 de ani), iar grupul de studiu a fost format din 35 de bărbați și 17 femei. Datele demografice de bază au fost în mare măsură similare între cele două grupuri (Tabelul 1 ), deși au existat puține excepții. Nivelul CA 19-9 a fost mai mare în NMG decât în ​​MG ( P = 0,01), iar distanța tumorii față de AV a fost mai mare în NMG decât în ​​MG ( P = 0,008). Implicarea MRF a fost prezentă la 10 (66,7%) pacienți din MG și 19 (51,4%) pacienți din NMG ( P= 0,314), pe baza rezultatelor CT abdominoperineale și RMN rectal. Toți pacienții din MG au fost diagnosticați cu boală clinică în stadiul III, în timp ce NMG au avut trei (8,1%) pacienți cu boală în stadiul clinic II și 34 (91,9%) pacienți cu boală în stadiul clinic III. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în stadiul clinic între cele două grupuri ( P = 0,548).Tabelul 1 Datele demografice inițiale ale pacienților din grupurile de vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete 

Rezultate perioperatorii

Toți pacienții au primit un total de 50,4 Gy de radiații pelvine. Intervalul median până la intervenția chirurgicală după finalizarea NCRT a fost de 9 săptămâni (interval 5,9-14,1). Intervalele în MG și NMG au fost de 8,6 săptămâni și, respectiv, 8,7 săptămâni, fără diferențe semnificative statistic ( P = 0,808). Toți pacienții au fost tratați cu capecitabină orală, cu excepția unui pacient care a fost tratat cu 5-FU/leucovorin. În ceea ce privește tipul chirurgical, au fost 11 rezecții anterioare joase, 34 rezecții anterioare ultra-jos, două rezecții abdominoperineale, trei operații Hartmann și două excizii transanale. Nu au existat diferențe semnificative în rezultatele clinice perioperatorii între cele două grupuri (Tabelul 2 ).Tabelul 2 Rezultatele clinice pe termen scurt ale chimioradierii și intervențiilor chirurgicale în grupurile de vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete 

Rezultate de toxicitate

Toxicitățile observate în timpul NCRT sunt prezentate în Tabelul 3 . Conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 3.0, toxicitatea a fost stratificată de la gradul 1 la gradul 4. Cea mai frecventă toxicitate în ambele grupuri a fost proctita. Nouă pacienți (60,0%) din MG și zece pacienți (27,0%) din NMG au avut proctită de gradul 1. Neutropenie de gradul 2 și anemie de gradul 3 au fost observate în NMG, în timp ce niciunul dintre pacienții din MG nu a prezentat aceste evenimente adverse. Prurit cu sau fără erupție cutanată la locul injectării a apărut la trei pacienți din MG (20,0%), în timp ce acest eveniment advers nu a fost observat la niciunul dintre pacienții din NMG ( P= 0,021). Toate celelalte evenimente adverse, inclusiv greață, vărsături, diaree, constipație, mucozită orală și neuropatie periferică, au fost de gradul 1 și nu au existat diferențe semnificative în incidența acestor evenimente adverse între cele două grupuri.Tabelul 3 Rezultate de toxicitate în grupurile de vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete 

Evaluarea răspunsurilor tumorale

Estimările pCR, downstaging și TRG au fost evaluate din rapoartele histopatologice ale pacienților după intervenția chirurgicală curativă. Tabelul 4 prezintă rezultatele histopatologice după rezecția curativă. Nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri în ceea ce privește dimensiunea tumorii, gradul histologic, stadiul ypN, marginea de rezecție distală, implicarea marginii de rezecție circumferențială, ganglionii limfatici recoltați sau invazia perineurală. Cu toate acestea, stadiul ypT a fost semnificativ mai mare în NMG decât în ​​MG ( P = 0,005). Mai mult, invazia limfovasculară a fost semnificativ mai frecventă în NMG decât în ​​MG (32,4% vs. 13,3%, P = 0,04).Tabelul 4 Rezultate histopatologice la grupele vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete 

Răspunsurile tumorale au fost semnificativ mai bune în MG decât în ​​NMG în ceea ce privește rata pCR (53,3% vs. 21,6%, P = 0,044), TRG (răspuns bun 66,7% vs. 32,4%, P = 0,024), T downstaging ( 86,7% față de 43,2%, P = 0,004) și reducerea generală a TNM (86,7% față de 56,8%, P = 0,040). N downstaging nu a arătat nicio diferență semnificativă statistic între cele două grupuri (93,3% vs. 78,4%, P = 0,257). Tabelul 5 oferă detaliile răspunsurilor tumorale.Tabelul 5 Răspunsurile tumorale între grupele vâsc și non-vâscTabel de dimensiuni complete 

Testul TUNEL și analiza Western blot

Au existat mai multe celule tumorale TUNEL-pozitive în probele din MG decât în ​​cele din NMG (Fig. 1 ). Nivelul de caspază-3 scindată (forma activă) a fost crescut în cele două linii celulare de cancer rectal — SNU-503R80Gy (cancer rectal radiorezistent) și SNU-503 — după tratamentul cu Abnoba Viscum Q® decât cel anterior tratamentului (Fig. 2 ). ).

figura 1
Fig. 1
figura 2
Fig. 2

Discuţie

Din câte știm, acesta este primul studiu care analizează răspunsul tumorilor rectale avansate local la NCRT și extractul de vâsc. Rezultatele studiului sunt promițătoare, deoarece demonstrează că administrarea de extract de vâsc în combinație cu NCRT a arătat rezultate mai bune pentru răspunsurile tumorale, inclusiv stadiul T, invazia limfovasculară, stadiul TNM, TRG și pCR. Aceste rezultate sugerează că extractul de vâsc poate duce la o îmbunătățire generală a rezultatului oncologic la pacienții cu cancer rectal local avansat.

Chimioradioterapia pentru cancerul rectal necesită de obicei terapie locoregională din cauza riscului relativ ridicat de recidivă locoregională în comparație cu cancerul de colon. Iradierea preoperatorie este mai eficientă decât postoperatorie, deoarece oxigenarea tumorii este mai bună preoperator [ 20 ]. NCRT scade recurența locoregională și este asociat cu o toxicitate redusă în comparație cu chimioradioterapie postoperatorie [ 2 , 21 ]. Prin urmare, NCRT cu 5-FU sau capecitabină este de obicei terapia standard pentru cancerul rectal local avansat înainte de intervenția chirurgicală radicală [ 22 , 23 ]. NCRT înainte de intervenția chirurgicală pentru cancerul rectal în stadiul II sau III diminuează recurența locoregională și reduce toxicitatea chimioradierii [ 2 ]24 ]. Cu toate acestea, în ciuda acestor abordări de tratament, incidența pe 5 ani a recidivei locoregionale a cancerului rectal variază de la 6,0 la 10,7% [ 2 , 8 , 25 , 26 ]. Degradarea tumorii și pCR după NCRT facilitează supraviețuirea globală crescută și supraviețuirea fără boală, inclusiv terapia locoregională [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]. Prin urmare, este esențial să creștem stadializarea tumorii și pCR pentru a obține rezultate oncologice bune la pacienții cu cancer rectal tratați cu NCRT.

Chirurgia curativă este recomandată în 5-12 săptămâni de la finalizarea NCRT. Intervale mai lungi (mai mult decât cele 6-8 săptămâni clasice) de la finalizarea NCRT cresc rata pCR cu 6% în cancerul rectal [ 27 ]. Un interval de peste 8 săptămâni este asociat cu o șansă crescută de pCR comparativ cu un interval de 6-8 săptămâni [ 28 ]. Intervalele mediane până la intervenția chirurgicală în studiul curent au fost de 8,6 și 8,7 săptămâni în MG și, respectiv, NMG.

Vâscul este o plantă parazită care se găsește în copaci. Extractul de vâsc a fost introdus pentru prima dată pentru tratamentul cancerului de către Rudolf Steiner [ 29 ]. Componentele proteice canceroase din Viscum album au fost identificate ulterior ca viscotoxine citotoxice și lectine de vâsc [ 30 ]. Extractul de vâsc induce apoptoza și citotoxicitatea în celulele canceroase [ 31 ]. De asemenea, stimulează celulele imunocompetente pentru a promova imunomodularea, deoarece lectina de vâsc este o lectină specifică beta-galactozidei [ 32 ].]. Cele mai importante componente farmacologice ale extractului de vâsc sunt viscotoxinele și lectinele, care prezintă efecte antitumorale și imunomodulatoare. Studiile anterioare au arătat mai multe efecte sinergice ale chimioterapiei cu extract de vâsc și medicamente antitumorale. Lectina de vâsc în combinație cu rosiglitazonă a demonstrat o eficacitate antiproliferativă îmbunătățită pentru melanomul malign [ 33 ]. Sabová și colab. a studiat efectele citotoxice și apoptotice ale extractului de vâsc în combinație cu doxorubicină asupra celulelor Jurkat și a observat o fragmentare ADN dependentă de doză [ 34 ]. Schötterl și colab., folosind teste in vitro și in vivo, au investigat efectul sinergic al medicamentelor pe bază de vâsc cu chimioradierea pe bază de TMZ în tratamentul glioblastomului [ 35 ].]. Tratamentul combinat a arătat efecte aditive în reducerea supraviețuirii liniilor de celule tumorale testate în testele clonogene. Pe baza rezultatelor literaturii disponibile, am crezut că extractul de vâsc poate acționa sinergic cu NCRT pentru a promova regresia tumorii. În studiul actual, testul TUNEL a fost utilizat pentru a confirma creșterea morții celulare și a apoptozei după o intervenție chirurgicală curativă la pacienții cărora li s-a administrat extract de vâsc. Scindarea caspazei-3 este unul dintre semnele distinctive ale apoptozei. Analiza Western blot a arătat că nivelul de proteină caspază scindată a fost crescut în cele două linii de celule canceroase rectale testate în urma tratamentului cu extract de Abnoba Viscum Q®, indicând că apoptoza a fost crescută în continuare de extract.

Abnoba Viscum Q®, care a arătat un efect radioprotector similar cu cel al amifostinei, a fost aprobat ca radioprotector clinic [ 36 ]. Viscotoxina din extractul de vâsc are o activitate antioxidantă potențială [ 37 ]. Extractul de vâsc atunci când este combinat cu chimioterapie și/sau radioterapie pentru cancerul colorectal în stadiul I-III a condus la o reducere a reacțiilor adverse după terapia adjuvantă și la rezultate oncologice mai bune în ceea ce privește supraviețuirea fără boală [ 38 ]. În studiul de față s-a folosit Abnoba Viscum Q®, despre care am anticipat că va avea efecte duble, și anume, radioprotecție și regresie tumorală, la pacienții cu cancer rectal local avansat.

Regresia tumorii după NCRT convențional apare la majoritatea pacienților și aproximativ 12-38% dintre pacienți pot realiza pCR [ 39 ]. Pentru a îmbunătăți răspunsul tumoral patologic și a îmbunătăți terapia locoregională, la regimul convențional NCRT au fost adăugați agenți chimioterapeutici și biologici mai toxici, inclusiv oxaliplatină sau agenți țintiți, pentru a crește pCR și, prin urmare, a îmbunătăți rezultatele oncologice, inclusiv reducerea recurenței la pacienții cu cancer rectal. Cu toate acestea, oxaliplatina ca sensibilizant la radiații nu îmbunătățește rezultatele clinice, inclusiv PCR și supraviețuirea pacientului, dar crește chimiotoxicitatea [ 10 , 11 , 40 , 41 , 42]]. Studiile clinice cu agenți țintiți, cum ar fi cetuximab, panitumumab și bevacizumab, în ​​NCRT pentru cancerul rectal avansat au raportat că această abordare nu crește pCR, dar duce la o creștere semnificativă a toxicităților [ 12 , 13 , 43 , 44 ]. Prin urmare, trebuie identificat un agent nou, mai puțin toxic, care ar putea îmbunătăți regresia tumorii la pacienții cu cancer rectal. Recent, metformina cu NCRT a fost examinată în cancerul rectal și a fost raportat un răspuns tumoral bun și o rată de supraviețuire specifică cancerului, precum și un risc mai scăzut de recidivă a cancerului [ 45 ].]. Aici, am folosit extract de vâsc, care a fost aprobat de Administrația Coreeană pentru Alimente și Medicamente, ca medicament anti-malign pentru NCRT în cancerul rectal avansat pentru a îmbunătăți răspunsul tumoral. Ratele de pCR în MG și NMG au fost de 53,3% și, respectiv, 21,6%, indicând faptul că extractul de vâsc aproape a dublat efectul NCRT, cu semnificație statistică. Ratele de downstaging T în MG și NMG au fost de 86,7% și, respectiv, 43,2%, iar ratele generale de downstaging au fost de 86,7% și, respectiv, 56,8%, cu diferențe semnificative statistic. În plus, invazia limfovasculară a fost detectată mai rar în MG decât în ​​NMG (13,3% vs. 32,4%, P = 0,04). Deși acest studiu este retrospectiv și nu randomizat, rezultatele sunt foarte încurajatoare în comparație cu cele ale studiilor anterioare [10 , 11 , 28 , 39 , 40 , 41 ]. Ne așteptăm să îmbunătățim în continuare rezultatele oncologice în viitor prin utilizarea extractului suplimentar de vâsc pentru NCRT în cancerul rectal pe baza acestor constatări patologice.

Pacienții cărora li se administrează NCRT cu agenți chimioterapeutici toxici, inclusiv oxaliplatină sau bevacizumab, prezintă rate crescute de toxicitate de gradul 3 sau 4 [ 10 , 11 , 12 , 42 , 44 ]. Cu toate acestea, extractul de vâsc combinat cu regimurile chimioterapeutice poate îmbunătăți calitatea vieții legate de sănătate la pacienții cu tumori solide [ 16 , 46 ]. Acest extract reduce incidența efectelor adverse gastrointestinale, cum ar fi diareea, la pacienții cu cancer gastric în timpul chimioterapiei adjuvante [ 16 ].]. Într-un studiu anterior comparativ randomizat de Pelzer și colab. la pacienții cu cancer de sân, grupul cu vâsc a arătat o tendință pozitivă spre mai puțină neutropenie ( P = 0,178), a avut o reducere semnificativă a durerii induse de tumoră ( P <0,0001) și a pierderii poftei de mâncare ( P = 0,047) [ 47 ]]. În studiul de față, toate evenimentele adverse din MG, inclusiv simptomele gastrointestinale, mucozita orală și neuropatia periferică, au fost de gradul 1. Numai pacienții din NMG au raportat neutropenie de gradul 2 și anemie de gradul 3; cu toate acestea, s-a observat prurit în MG. Nu au existat diferențe semnificative între MG și NMG în ceea ce privește apariția evenimentelor adverse, altele decât prurit. În mod colectiv, rezultatele arată că extractul de vâsc este un agent mai sigur și mai puțin toxic pentru tratamentul pacienților cu cancer rectal cărora li se administrează NCRT. Extractele de vâsc pot ajuta astfel la reducerea toxicității induse de chimioterapie și la creșterea toleranței la tratamentul cancerului.

La pacienții cărora li se administrează NCRT pentru cancer rectal, cu cât regresia tumorii este mai bună, cu atât prognosticul pacientului este mai bun. Rezultatele oncologice pe termen lung ale răspunsului clinic complet (cCR) după NCRT în cancerul rectal sunt similare cu pCR [ 48 ]. Strategia de urmărire și așteptare care mediază o urmărire sistematică și strictă la pacienții cu cCR după NCRT ar putea obține rezultate clinice similare cu cele cu intervenție chirurgicală [ 49 ]. Deoarece Abnoba este un agent complementar anticancer reprezentativ cu mai puține efecte secundare, se poate aștepta ca combinația sa cu NCRT să îmbunătățească regresia tumorii și să confere rezultate clinice bune pe termen lung. În plus, dacă se obține o rată de cCR mai mare cu NCRT pentru cancerul rectal, poate fi proiectată o abordare eficientă pentru un management non-operator folosind strategia de supraveghere și așteptare.

Câteva limitări ale acestui studiu necesită o mențiune specială. În primul rând, numărul de pacienți care au primit NCRT trebuie să fie mare pentru a analiza statistic efectul extractului de vâsc asupra cancerului rectal local avansat. Ne-am confruntat cu limitări practice în ceea ce privește constrângerile financiare asupra pacienților, deoarece extractul de vâsc nu este rambursat în cadrul sistemului național de asigurări din Coreea. În al doilea rând, acesta a fost un studiu retrospectiv, nerandomizat. În al treilea rând, evaluarea downstaging a tumorilor rectale după NCRT are limitări inevitabile în ceea ce privește acuratețea, deoarece evaluarea stadializării tumorii preoperatorii s-a bazat pe studii imagistice. În al patrulea rând, mecanismul extractului de vâsc care stă la baza regresiei tumorii nu a fost investigat în detaliu. Cu toate acestea,acest studiu este semnificativ prin faptul că este primul care demonstrează rezultate mai bune în urma utilizării extractului de vâsc în combinație cu NCRT pentru cancerul rectal local avansat.

Concluzii

NCRT în combinație cu extract de vâsc (Abnoba Viscum Q®) a condus la un răspuns tumoral mai bun pentru cancerul rectal decât chimioradierea convențională singură. Cu toate acestea, sunt necesare alte studii prospective randomizate mari, cu urmărire pe termen lung, pentru a confirma eficacitatea extractului în chimioradierea la pacienții cu cancer rectal local avansat.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Toate datele sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Abrevieri

NCRT:

Chimioradioterapie neoadjuvantăpCR:

Răspuns patologic completcCR:

Răspuns clinic completAJCC:

Comitetul mixt american pentru cancerda:

Starea patologică după NCRTCA 19-9:

Antigen carbohidrat 19-9MG:

Grupul de vâscNMG:

Grupa non-vâscTUNEL:

Marcare terminală de deoxinucleotidil transferază mediată de dUTP-biotină nick-endTRG:

Gradul de regresie tumorală5-FU:

5-FluorouracilTdT:

Deoxinucleotidil transferaza terminalăTNM:

Tumor-nodul-metastazăMRF:

Fascia mezorectalăCT:

Tomografie computerizataRMN:

Imagistică prin rezonanță magneticăAV:

Marginea anala

Referințe

  1. 1.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici globale ale cancerului 2018: estimări GLOBOCAN de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492 .Articol PubMed Google Academic 
  2. 2.Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, Wittekind C, Fietkau R, et al. Chimioradioterapie preoperatorie versus postoperatorie pentru cancerul rectal. N Engl J Med. 2004;351(17):1731–40. https://doi.org/10.1056/NEJMoa040694 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  3. 3.Sauer R, Liersch T, Merkel S, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C și colab. Chimioradioterapie preoperatorie versus postoperatorie pentru cancerul rectal avansat local: rezultatele studiului german de fază III randomizat CAO/ARO/AIO-94 după o urmărire mediană de 11 ani. J Clin Oncol. 2012;30(16):1926–33. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.40.1836 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  4. 4.Xu L, Cai S, Xiao T, Chen Y, Qiu H, Wu B și colab. Semnificația prognostică a gradului de regresie tumorală după chimioradioterapie neoadjuvantă pentru o cohortă de pacienți cu cancer rectal avansat local: un studiu retrospectiv de 8 ani, unic instituțional. Dis. colorectal. 2017;19(7):O263–71. https://doi.org/10.1111/codi.13757 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  5. 5.Jalil O, Claydon L, Arulampalam T. Revizuirea chimioterapiei neoadjuvante în monoterapie în cancerul rectal local avansat. J Gastrointest Cancer. 2015;46(3):219–36. https://doi.org/10.1007/s12029-015-9739-7 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  6. 6.Theodoropoulos G, Wise WE, Padmanabhan A, Kerner BA, Taylor CW, Aguilar PS și colab. Degradarea nivelului T și răspunsul patologic complet după chimioradierea preoperatorie pentru cancerul rectal avansat duc la scăderea recidivei și la îmbunătățirea supraviețuirii fără boală. Dis Colon Rectum. 2002;45(7):895–903. https://doi.org/10.1007/s10350-004-6325-7 .Articol PubMed Google Academic 
  7. 7.Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, Das P, Rödel C, Kuo LJ, et al. Rezultatul pe termen lung la pacienții cu un răspuns patologic complet după chimioradierea pentru cancerul rectal: o analiză comună a datelor individuale ale pacientului. Lancet Oncol. 2010;11(9):835–44. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(10)70172-8 .Articol PubMed Google Academic 
  8. 8.Roh MS, Colangelo LH, O’Connell MJ, Yothers G, Deutsch M, Allegra CJ și colab. Terapia multimodală preoperatorie îmbunătățește supraviețuirea fără boală la pacienții cu carcinom de rect: NSABP R-03. J Clin Oncol. 2009;27(31):5124–30. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.22.0467 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. 9.Lin H, Wang L, Zhong X, Zhang X, Shao L, Wu J. Meta-analiza chimioterapiei neoadjuvante versus chimioradioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal local avansat. World J Surg Oncol. 2021;19(1):141. https://doi.org/10.1186/s12957-021-02251-0 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  10. 10.Allegra CJ, Yothers G, O’Connell MJ, Beart RW, Wozniak TF, Pitot HC și colab. 5-FU neoadjuvant sau capecitabină plus radiații cu sau fără oxaliplatină la pacienții cu cancer rectal: un studiu clinic randomizat de fază III. J Natl Cancer Inst. 2015;107:djv248.Articol Google Academic 
  11. 11.O’Connell MJ, Colangelo LH, Beart RW, Petrelli NJ, Allegra CJ, Sharif S, et al. Capecitabină și oxaliplatină în tratamentul multimodal preoperator al cancerului rectal: puncte finale chirurgicale din studiul R-04 al Proiectului National Chirurgical Adjuvant Breast and Bowel. J Clin Oncol. 2014;32(18):1927–34. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.7753 .CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  12. 12.Landry JC, Feng Y, Prabhu RS, Cohen SJ, Staley CA, Whittington R și colab. Studiu de fază a II-a a radiațiilor preoperatorii cu capecitabină, oxaliplatină și bevacizumab concomitent, urmate de intervenție chirurgicală și postoperator 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin (FOLFOX) și bevacizumab la pacienții cu cancer rectal avansat local: rezultate clinice pe 5 ani Cercetare Cancer ECOG-ACRIN Grupa E3204. Oncolog. 2015;20(6):615–6. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2015-0106 .CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  13. 13.Pinto C, Di Bisceglie M, Di Fabio F, Bochicchio A, Latiano T, Cordio S, et al. Studiu de fază II a tratamentului preoperator cu radioterapie externă plus panitumumab în cancerul rectal cu risc scăzut, local avansat (Studiu RaP/STAR-03). Oncolog. 2018;23(8):912–8. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2017-0484 .CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  14. 14.Stan RL, Hangan AC, Dican L, Sevastre B, Hanganu D, Catoi C, et al. Studiu comparativ privind activitatea antitumorală a viscotoxinelor de vâsc. Acta Biol Hung. 2013;64(3):279–88. https://doi.org/10.1556/ABiol.64.2013.3.2 .Articol PubMed Google Academic 
  15. 15.Yoon TJ, Yoo YC, Kang TB, Song SK, Lee KB, Her E și colab. Activitatea antitumorală a lectinei coreene de vâsc este atribuită activării macrofagelor și a celulelor NK. Arch Pharm Res. 2003;26(10):861–7. https://doi.org/10.1007/BF02980033 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  16. 16.Kim KC, Yook JH, Eisenbraun J, Kim BS, Huber R. Calitatea vieții, imunomodularea și siguranța tratamentului adjuvant cu vâsc la pacienții cu carcinom gastric – un studiu pilot randomizat, controlat. Complement BMC Altern Med. 2012;12:172.Articol Google Academic 
  17. 17.Thronicke A, Oei SL, Merkle A, Matthes H, Schad F. Clinical safety of combined targeted and Viscum album L. therapy in oncological patients. Medicamente (Basel). 2018;5:100.CAS Articol Google Academic 
  18. 18.Kienle GS, Kiene H. Articol de recenzie: Influența extractelor Viscum album L (Vâscul european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Integr Cancer Ther. 2010;9(2):142–57. https://doi.org/10.1177/1534735410369673 .Articol PubMed Google Academic 
  19. 19.Trakarnsanga A, Gonen M, Shia J, Nash GM, Temple LK, Guillem JG și colab. Comparația sistemelor de grad de regresie tumorală pentru cancerul rectal avansat local după tratamentul multimodal. J Natl Cancer Inst. 2014;106:dju248.Articol Google Academic 
  20. 20.Grupul de colaborare pentru cancerul colorectal. Radioterapia adjuvantă pentru cancerul rectal: o privire de ansamblu sistematică a 8.507 de pacienți din 22 de studii randomizate. Lancet. 2001;358:1291–304.Articol Google Academic 
  21. 21.Minsky BD, Cohen AM, Kemeny N, Enker WE, Kelsen DP, Reichman B și colab. Terapia cu modalități combinate a cancerului rectal: toxicitate acută scăzută cu abordarea preoperatorie. J Clin Oncol. 1992;10(8):1218–24. https://doi.org/10.1200/JCO.1992.10.8.1218 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  22. 22.Hofheinz RD, Wenz F, Post S, Matzdorff A, Laechelt S, Hartmann JT, et al. Chimioradioterapie cu capecitabină versus fluorouracil pentru cancerul rectal local avansat: un studiu randomizat, multicentric, non-inferior, de fază 3. Lancet Oncol. 2012;13(6):579–88. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70116-X .CAS Articol PubMed Google Academic 
  23. 23.O’Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, Krook JE, Macdonald JS, Haller DG și colab. Îmbunătățirea terapiei adjuvante pentru cancerul rectal prin combinarea fluorouracilului cu perfuzie prelungită cu radioterapia după intervenția chirurgicală curativă. N Engl J Med. 1994;331(8):502–7. https://doi.org/10.1056/NEJM199408253310803 .Articol PubMed Google Academic 
  24. 24.Rahbari NN, Elbers H, Askoxylakis V, Motschall E, Bork U, Buchler MW și colab. Radioterapia neoadjuvantă pentru cancerul rectal: meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann Surg Oncol. 2013;20(13):4169–82. https://doi.org/10.1245/s10434-013-3198-9 .Articol PubMed Google Academic 
  25. 25.Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouche O, Chapet O, Closon-Dejardin MT, et al. Radioterapia preoperatorie cu sau fără fluorouracil și leucovorin concomitent în cancerele rectale T3-4: rezultate ale FFCD 9203. J Clin Oncol. 2006;24(28):4620–5. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.06.7629 .Articol PubMed Google Academic 
  26. 26.Bosset JF, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, et al. Chimioterapia cu radioterapie preoperatorie în cancerul rectal. N Engl J Med. 2006;355(11):1114–23. https://doi.org/10.1056/NEJMoa060829 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  27. 27.Petrelli F, Sgroi G, Sarti E, Barni S. Creșterea intervalului dintre chimioradioterapie neoadjuvantă și chirurgie în cancerul rectal: o meta-analiză a studiilor publicate. Ann Surg. 2016;263(3):458–64. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000000368 .Articol PubMed Google Academic 
  28. 28.Probst CP, Becerra AZ, Aquina CT, Tejani MA, Wexner SD, Garcia-Aguilar J, et al. Intervale extinse după terapia neoadjuvantă în cancerul rectal local avansat: cheia pentru răspunsul tumoral îmbunătățit și conservarea potențială a organelor. J Am Coll Surg. 2015;221(2):430–40. https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2015.04.010 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  29. 29.Steiner R. Geisteswissenschaft und Medizin. Dornach: Rudolf Steiner Verlag; 1985.Google Academic 
  30. 30.Vester F, Nienhaus J. Cancerostatic protein components from Viscum album . Experienta. 1965;21(4):197–9. https://doi.org/10.1007/BF02141882 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  31. 31.Büssing A. Inducerea apoptozei de către lectinele de vâsc: o revizuire a mecanismelor de citotoxicitate mediate de Viscum album L. Apoptoza. 1996;1(1):25–32. https://doi.org/10.1007/BF00142075 .Articol Google Academic 
  32. 32.Hajto T, Hostanska K, Frei K, Rordorf C, Gabius HJ. Secreție crescută de factori de necroză tumorală alfa, interleukina 1 și interleukina 6 de către celulele mononucleare umane expuse la lectină specifică beta-galactozidei din extractul de vâsc aplicat clinic. Cancer Res. 1990;50(11):3322–6.CAS PubMed Google Academic 
  33. 33.Freudlsperger C, Dahl A, Hoffmann J, Reinert S, Schumacher U. Lectina-I de vâsc mărește efectele antiproliferative ale rosiglitazonei agonistului gamma PPAR asupra celulelor melanomului malign uman. Phytother Res. 2010;24(9):1354–8. https://doi.org/10.1002/ptr.3122 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  34. 34.Sabova L, Pilatova M, Szilagyi K, Sabo R, Mojzis J. Efectul citotoxic al extractului de vâsc ( Viscum album L.) asupra celulelor Jurkat și interacțiunea acestuia cu doxorubicină. Phytother Res. 2010;24(3):365–8. https://doi.org/10.1002/ptr.2947 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  35. 35.Schotterl S, Miemietz JT, Ilina EI, Wirski NM, Ehrlich I, Gall A, et al. Medicamentele pe bază de vâsc funcționează în sinergie cu radio-chimioterapia în tratamentul gliomului in vitro și in vivo la șoarecii purtători de glioblastom. Evid Based Complement Alternat Med 2019;2019:1376140.Articol Google Academic 
  36. 36.Rim CH, Koun S, Park HC, Lee S, Kim CY. Efectele radioprotectoare ale extractului de vâsc în embrionii de pește-zebră in vivo. Int J Radiat Biol. 2019;95(8):1150–9. https://doi.org/10.1080/09553002.2019.1590661 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  37. 37.Orhan DD, Aslan M, Sendogdu N, Ergun F, Yesilada E. Evaluarea efectului hipoglicemic și a activității antioxidante a trei subspecii Viscum album (vâscul european) la șobolani cu streptozotocină-diabetică. J Etnofarmacol. 2005;98(1-2):95–102. https://doi.org/10.1016/j.jep.2004.12.033 .Articol PubMed Google Academic 
  38. 38.Friedel WE, Matthes H, Bock PR, Zanker KS. Evaluarea sistematică a efectelor clinice ale tratamentului de susținere cu vâsc în cadrul protocoalelor de chimio- și/sau radioterapie și aplicarea pe termen lung a vâscului în carcinomul colorectal nemetastatic: studiu de cohortă multicentric, controlat, observațional. J Soc Integr Oncol. 2009;7(4):137–45.PubMed Google Academic 
  39. 39.Cui J, Fang H, Zhang L, Wu YL, Zhang HZ. Progrese pentru obținerea unui răspuns patologic complet pentru cancerul rectal după terapia neoadjuvantă. Chronic Dis Transl Med. 2016;2(1):10–6. https://doi.org/10.1016/j.cdtm.2016.06.001 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  40. 40.Aklilu M, Eng C. Peisajul actual al cancerului rectal local avansat. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(11):649–59. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.118 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  41. 41.Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, Martel-Lafay I, Hennequin C, Etienne PL și colab. Rezultatul clinic al studiului randomizat ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 în cancerul rectal. J Clin Oncol. 2012;30(36):4558–65. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.42.8771 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  42. 42.Lee WS, Baek JH, Shin DB, Sym SJ, Kwon KA, Lee KC și colab. Tratamentul neoadjuvant al cancerului rectal mediu-inferior cu oxaliplatin plus 5-fluorouracil și leucovorin în combinație cu radioterapie: un studiu coreean de fază II cu un singur centru. Int J Clin Oncol. 2013;18(2):260–6. https://doi.org/10.1007/s10147-011-0372-6 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  43. 43.Dewdney A, Cunningham D, Tabernero J, Capdevila J, Glimelius B, Cervantes A, et al. Studiu clinic multicentric randomizat de fază II care compară oxaliplatină neoadjuvantă, capecitabină și radioterapia preoperatorie cu sau fără cetuximab, urmată de excizie totală mezorectală la pacienții cu cancer rectal cu risc ridicat (EXPERT-C). J Clin Oncol. 2012;30(14):1620–7. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.39.6036 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  44. 44.Helbling D, Bodoky G, Gautschi O, Sun H, Bosman F, Gloor B, et al. Chimioradioterapie neoadjuvantă cu sau fără panitumumab la pacienții cu KRAS de tip sălbatic, cancer rectal local avansat (LARC): un studiu randomizat, multicentric, de fază II SAKK 41/07. Ann Oncol. 2013;24(3):718–25. https://doi.org/10.1093/annonc/mds519 .CAS Articol PubMed Google Academic 
  45. 45.Kim JM, Park JW, Lee JH, Park YH, Park SJ, Cheon JH și colab. Beneficiu de supraviețuire pentru metformin prin răspuns mai bun al tumorii prin chimioradioterapie concomitentă neoadjuvantă în cancerul rectal. Dis Colon Rectum. 2020;63(6):758–68. https://doi.org/10.1097/DCR.0000000000001624 .Articol PubMed Google Academic 
  46. 46.Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Tratamente cu vâsc pentru minimizarea efectelor secundare ale chimioterapiei anticancer. GMS Health Technol Evaluare. 2006;2:Doc18.PubMed PubMed Central Google Academic 
  47. 47.Pelzer F, Troger W, Nat DR. Tratament complementar cu extracte de vâsc în timpul chimioterapiei: siguranță, neutropenie, febră și calitatea vieții evaluate într-un studiu randomizat. J Altern Complement Med. 2018;24(9-10):954–61. https://doi.org/10.1089/acm.2018.0159 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  48. 48.Coraglio MF, Eleta MA, Kujaruk MR, Oviedo JH, Roca EL, Masciangioli GA, et al. Analiza rezultatelor oncologice pe termen lung ale răspunsurilor clinice versus patologice după tratamentul neoadjuvant în cancerul rectal local avansat. World J Surg Oncol. 2020;18(1):313. https://doi.org/10.1186/s12957-020-02094-1 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  49. 49.Zhao GH, Deng L, Ye DM, Wang WH, Yan Y, Yu T. Eficacitatea și siguranța strategiei de așteptare și a vedea versus chirurgia radicală și excizia locală pentru cancerul rectal cu răspuns cCR după chimioradioterapie neoadjuvantă: o meta-analiză. World J Surg Oncol. 2020;18(1):232. https://doi.org/10.1186/s12957-020-02003-6 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe 

Mulțumiri

Dorim să mulțumim Editage ( www.editage.co.kr ) pentru editarea în limba engleză.

Finanțarea

Nu se aplică

Informatia autorului

Afilieri

  1. Divizia de Chirurgie Colon și Rectal, Departamentul de Chirurgie, Centrul Medical Gil, Colegiul de Medicină al Universității Gachon, Namdong-daero 774 beon-gil, Namdong-gu, Incheon, 21565, Republica CoreeaJeong-Heum Baek, Youngbae Jeon și Kyoung-Won Han
  2. Departamentul de Patologie, Centrul Medical Gil, Colegiul de Medicină al Universității Gachon, Incheon, Republica CoreeaDong Hae Jung
  3. Institutul de Cercetare Medicală Gachon, Centrul Medical Gil, Universitatea Gachon, Incheon, Republica CoreeaKyung-Ok Kim

Contribuții

JHB a conceput studiul. JHB, YJ și KWH au fost implicați în achiziția de date. JHB, YJ, KWH, DHJ și KOK au efectuat analiza și interpretarea datelor. DHJ a efectuat și analizat rezultatele testului TUNEL. KOK a efectuat analiza Western blot. JHB și YJ au pregătit manuscrisul. JHB, YJ, KWH, DHJ și KOK au revizuit critic lucrarea. Toți autorii au citit și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

autorul corespunzator

Corespondență cu Jeong-Heum Baek .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Consiliul de revizuire instituțional al Centrului Medical Gil a aprobat acest studiu observațional retrospectiv și a renunțat la cerința privind consimțământul informat al pacientului (număr IRB GFIRB2020-304).

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit a datelor.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citați acest articol

Baek, JH., Jeon, Y., Han, KW. et al. Efectul extractului de vâsc asupra răspunsului tumoral în chimioradioterapie neoadjuvantă pentru cancerul rectal: un studiu de cohortă. World J Surg Onc 19, 178 (2021). https://doi.org/10.1186/s12957-021-02293-4

Descărcați citarea 

  • Primit08 martie 2021
  • Admis04 iunie 2021
  • Publicat15 iunie 2021
  • DOIhttps://doi.org/10.1186/s12957-021-02293-4

Impactul unei intervenții dietetice ketogene în timpul radioterapiei asupra compoziției corpului: IV. Rezultatele finale ale studiului KETOCOMP pentru pacienții cu cancer rectal

Clin Nutr

  •  2021 iulie; 40 (7): 4674-4684. doi: 10.1016 / j.clnu.2021.05.015. Epub 2021 31 mai.

Rainer J Klement 1,  Petra S Koebrunner 2,  Detlef Meyer 3,  Ștefan cancelar 3,  Reinhart A Sweeney 4Afilieri extinde

Abstract

Context și obiective: Obezitatea și masa musculară scăzută sunt asociate cu rezultate mai slabe ale pacienților cu cancer colorectal. Am efectuat un studiu controlat pentru a studia impactul unei diete ketogene (KD) bazată pe alimente naturale versus o dietă standard nespecificată (SD) asupra compoziției corpului la pacienții cu cancer rectal supuși radioterapiei.

Metode: Pacienții cu cancer rectal nemetastazat au fost alocați fie grupului KD (N = 24), fie SD (N = 25) în timpul radioterapiei. Compoziția corpului a fost măsurată săptămânal prin analiza bioimpedanței și analizată folosind modele cu efecte mixte liniare. Răspunsul patologic la pacienții supuși tratamentului neoadjuvant a fost evaluat în momentul intervenției chirurgicale.

Rezultate: Un total de 18 KD și 23 de pacienți cu SD au finalizat studiul și au fost eligibili pentru analiză. Grupul SD nu a experimentat modificări remarcabile în niciun parametru al compoziției corpului. În schimb, pacienții din grupul KD au pierdut cantități semnificative de greutate corporală și masă grasă, în medie 0,5 și 0,65 kg / săptămână (p <0,0001). A existat o pierdere rapidă a apei intracelulare în concordanță cu glicogenul intramuscular inițial și epuizarea apei, dar țesutul muscular scheletic a fost conservat. Răspunsurile tumorale patologice au fost oarecum mai mari în grupul KD, cu un grad mediu de regresie Dworak mai mare (p = 0,072) și un procent mai mare de răspunsuri aproape complete (yT0N0 sau yT1N1) (43 față de 15%, p = 0,116) care aproape a atins statistic semnificație în analiza intenției de a trata (50% față de 14%, p = 0,018).

Concluzii: La pacienții cu cancer rectal supuși radioterapiei curative, un KD a redus semnificativ greutatea corporală și masa de grăsime, păstrând în același timp masa musculară scheletică. Am putea demonstra o tendință pentru KD care contribuie sinergic la răspunsul patologic al tumorii, o constatare în conformitate cu datele preclinice care justifică confirmarea viitoare în studii mai ample.

Înregistrare proces: identificator ClinicalTrials.gov: NCT02516501 , înregistrat la 06 august 2015.

Cuvinte cheie: aminoacizi; Analiza bioimpedanței; Corpuri cetonice; Nutriție; Răspuns patologic.

Declarație privind conflictul de interese

Conflict de interese RJK a primit un onorariu de la compania vitaflo pentru a susține o discuție despre obiectivele și rezultatele preliminare ale studiului KETOCOMP. RJK, PSK și RAS urmează ocazional un KD. Nu există alte conflicte de interese potențiale, în special niciun conflict financiar de interese. Companiile care furnizează probe de produse pentru acest studiu nu au avut nicio influență asupra proiectării, colectării datelor și analizei și niciunul dintre autori nu are nicio relație de afaceri cu aceștia.

Vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv(esofag, gastric, pancreatic, ficat, colorectal) și îmbunătățește PUTERNIC supraviețuirea pacientilor cu PD-L1 seric postoperator ridicat

Abstract

Deoarece s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D sunt localizate în gena PD-L1, suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și, astfel, pentru a modifica timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. A fost efectuată o analiză post-hoc a studiului randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III de la esofag la rect. Nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 au fost măsurate prin ELISA și împărțite în chintile (Q1-Q5). Probele de ser au fost disponibile pentru 396 (95,0%) din studiul inițial. Suplimentarea cu vitamina D a modificat în mod semnificativ ( p = 0,0008) niveluri serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1), în timp ce în mod semnificativ ( p= 0,0001) le-a reglat în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5) și nu le-a reglat în sus sau în jos în chintilele medii (Q2 – Q4). Efectele semnificative ale suplimentării cu vitamina D, comparativ cu placebo asupra decesului (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) și recidiva / deces (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89) au fost observate în cea mai înaltă chintilă (Q5 ) din PD-L1 seric, în timp ce nu s-au observat efecte semnificative în alte chintile ( interacțiunea P = 0,02 pentru deces, interacțiunea P = 0,04 pentru recidivă / deces). Suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ riscul de recidivă / deces la DOAR aproximativ O TREIME in cea mai mare chintilă a PD-L1 seric.

Nutrienți. 2021 iunie; 13 (6): 1987.Publicat online 2021 iunie 9. 

doi:  10.3390 / nu13061987 PMCID: PMC8228230 PMID: 34207794

Suplimentarea cu vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv și îmbunătățește supraviețuirea în cea mai înaltă cvintilă de PD-L1: O analiză post-hoc a studiului controlat aleatorizat AMATERASU

Makoto Morita , 1, Mai Okuyama , Taisuke Akutsu , Hironori Ohdaira , Yutaka Suzuki , 3 și Mitsuyoshi Urashima 1, *Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

Date asociate

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Ligandul de moarte programat 1 (PD-L1) este exprimat pe o parte a celulelor canceroase pentru a suprima imunitatea anti-cancer prin interacțiunea cu receptorul programat de moarte-1 (PD-1) exprimat pe celulele imune [ 1 ]. Într-adevăr, blocarea acestei interacțiuni prin administrarea de anticorpi monoclonali care vizează fie molecula PD-1, fie PD-L1 îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer, cel puțin parțial [ 2 ]. Mai mult, PD-L1 este exprimat în mod constitutiv la niveluri scăzute pe celulele necanceroase, de exemplu, celule care prezintă antigen, celule endoteliale vasculare și celule insulare pancreatice, care pot induce toleranță imună prin menținerea pauzei celulelor imune autoreactive [ 1 ].

Formele legate de membrană ale PD-L1 sunt, de asemenea, exprimate pe suprafața exosomilor, în timp ce formele solubile ale PD-L1 sunt generate ca variante de îmbinare sau prin scindarea proteolitică a formelor legate la membrană și ambele sunt secretate în spațiul extracelular și fluxul de sânge [ 3 , 4 , 5 ]. Astfel, nivelurile totale de PD-L1 seric măsurate prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) pot reflecta suma atât a formelor exosomale, cât și a celor solubile ale PD-L1. PD-L1 seric a fost considerat funcțional și s-a arătat in vitro că induce apoptoza celulelor T CD4 + și CD8 + derivate fie de la un pacient cu cancer, fie de la o persoană sănătoasă [ 6 , 7]. În plus, noi și colegii noștri am raportat că nivelurile serice de PD-L1 au crescut de până la șapte ori la femeile însărcinate, comparativ cu femeile non-însărcinate cu vârstă, și au demonstrat în continuare in vitro că PD-L1 seric crescut al femeilor gravide a suprimat atât reacții imune autogene, cât și alogene, precum și producția de citokine a celulelor imune [ 8 ]. De fapt, o meta-analiză recentă care include un total de 21 de studii a demonstrat că nivelurile serice crescute de PD-L1 au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă a pacienților cu cancer 9 ]. În special, PD-L1 plasmatic postoperator mai mare, dar nu preoperator, în plus față de PD-L1 exosomal, s-a dovedit a fi asociat cu o supraviețuire slabă la pacienții cu cancer gastric [ 10]]. Astfel, nu numai că se bazează pe inhibitori imuni ai punctelor de control, ci și reducerea nivelurilor serice de PD-L1 după operație, este o altă strategie distinctă pentru îmbunătățirea prognosticului pacienților cu cancer. Cu toate acestea, puține strategii sunt adecvate pentru utilizare clinică în acest moment, cu excepția schimbului de plasmă terapeutic [ 11 ].

Vitamina D este un precursor al 1, 25 (OH) D, care este un hormon steroid puternic și s-a raportat că are reguli transcripționale atât pozitive cât și negative ale expresiilor genetice legate de răspunsurile imune înnăscute prin receptorul vitaminei D din celula țintă [ 12 ]. De interes, s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D se află într-o regiune intronică a genei PD-L1 [ 13]]. Cu toate acestea, există puține rapoarte despre interacțiunea dintre PD-L1 seric și vitamina D. Suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și astfel a schimba timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. Noi și colegii noștri am efectuat anterior testul AMATERASU randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III, de la esofag la rect, care au suferit tratament curativ chirurgie [ 14]. Prin efectuarea unei analize post hoc a studiului AMATERASU, scopul acestui studiu a fost astfel de a examina efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice de PD-L1 la 1 an după începerea suplimentelor și asupra supraviețuirii în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. la pacienții cu cancer al tractului digestiv.Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Proiectare de încercare

Acest studiu a fost o analiză post hoc a studiului AMATERASU (UMIN000001977) efectuat în Japonia, ale cărui detalii au fost raportate anterior [ 14]]. Pe scurt, 417 pacienți cu cancer de tract digestiv de la esofag la rect au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a compara efectele suplimentelor de vitamina D3 (2000 UI / zi) și placebo asupra recăderii și / sau decesului la un raport de alocare de 3: 2 la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) între ianuarie 2010 și februarie 2018. Protocolul de încercare a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara , Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)). Consimțământul scris și informat a fost obținut de la fiecare pacient participant înainte de operație.

2.2. Participanți

Detalii despre criteriile de includere și excludere au fost descrise în raportul original [ 14 ]. Pe scurt, studiul a inclus pacienți care nu luau suplimente de vitamina D cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III (esofagian, gastric, intestinal subțire și colorectal) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale curative cu rezecție completă a tumorii. Rezultatul recăderii sau decesului a fost confirmat prin urmărirea ambulatorie regulată. Timpul scurs până la recidivă sau deces a fost calculat din momentul randomizării (adică, timpul de la începerea suplimentelor de studiu).

2.3. Măsurarea nivelurilor serice PD-L1

Probele de ser pentru măsurătorile PD-L1 au fost colectate după intervenția chirurgicală (23 zile, interval interquartil (IQR): 13–43,5 zile) și chiar înainte de începerea suplimentării cu vitamina D / placebo. Nivelul seric al PD-L1 a fost, de asemenea, măsurat la 1 an după începerea suplimentelor cu vitamina D / placebo. Probele de ser au fost depozitate la -80 ° C înainte de utilizare. Nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate de un membru al echipei de cercetare, care era orb la grupurile randomizate și la informațiile clinice, inclusiv rezultatele, care au fost stabilite înainte de analize statistice, folosind kituri ELISA de la Abcam (# ab214565) (Cambridge, MA, SUA ), conform protocoalelor producătorului. Limita inferioară de detecție pentru PD-L1 serică a kitului ELISA a fost de 3,9 pg / mL, iar limita superioară de detecție a fost de 1300 pg / mL.

2.4. Evaluarea altor Covariate

Detaliile analizei subtipurilor histopatologice [ 15 ], analiza proteinei p53, a receptorului de vitamina D (VDR), Ki-67 prin imunohistochimie [ 16 ] și a nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D) biodisponibilă [ 17] au fost descrise în rapoartele anterioare. Subtipurile histopatologice nu s-au exclus reciproc, deoarece ar putea exista mai multe subtipuri; p53-pozitiv a fost definit ca un procent nuclear pozitiv în epiteliul tumorii mai mare de 10%. VDR a fost definit ca un scor folosind un sistem de scor semiquantitativ, iar Ki-67 a fost definit ca procentul pozitiv de colorare nucleară în epiteliul tumorii. Biodisponibil 25 (OH) D a fost calculat utilizând concentrații serice de 25 (OH) D, proteine ​​de legare a vitaminei D, albumină și polimorfisme mono-nucleotidice ale proteinei de legare a vitaminei D.

2.5. Analize statistice

Toți pacienții care au fost randomizați și pentru care au fost disponibile probe reziduale de ser au fost incluși în această analiză. Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica punctele tari ale asocierilor dintre două variabile continue: RHO ≥ 0,4, puternic; 0,4> RHO ≥ 0,2, moderat; și RHO <0,2, slab. Variabilele continue non-parametrice și variabilele dihotomice au fost comparate între grupuri prin testul Mann-Whitney și respectiv testul chi pătrat. Modificările nivelurilor serice de PD-L1 de la momentul inițial la 1 an mai târziu, fie în grupul cu vitamina D, fie în grupul placebo, au fost analizate folosind testul Wilcoxon cu rang semnat.

Rezultatele legate de recidivă și deces au fost evaluate în funcție de grupul de randomizare, dacă au fost sau nu luate suplimente. Efectele vitaminei D și ale placebo asupra riscurilor rezultatelor, adică decesul total și recăderea / decesul, au fost estimate utilizând curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen. A fost utilizat un model de pericole proporționale Cox pentru a determina raporturile de pericol (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC) pentru rezultate. Pentru a evalua efectele suplimentării cu vitamina D asupra recăderii, au fost aplicate funcții de incidență cumulativă, luând în considerare decesele pacienților din alte cauze decât recăderea cancerului ca un risc concurent; regresia riscului concurent a fost efectuată utilizând rapoarte de risc de subdistribuire (SHR) și 95% IC [ 18]]. Când IC 95% nu a inclus 1, HR și SHR au fost considerate semnificative. Pentru a clarifica dacă suplimentarea cu vitamina D diferă semnificativ între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Q1-Q5), p pentru interacțiune a fost analizată pe baza unui model de regresie Cox care include trei variabile (grupul cu vitamina D, cea mai mare quintilă a PD seric -L1 (Q5), și atât grupul de vitamina D, cât și cea mai înaltă chintilă (Q5) din PD-L1 seric) prin teste de interacțiune bidirecțională, comparând subgrupul celui mai mare quintilă din PD-L1 seric și celelalte. Valorile p pentru interacțiunea cu p- 0,05 pe două fețe au fost considerate semnificative. Toate datele au fost analizate folosind Stata 14.0 (StataCorp LP; College Station, TX, SUA).Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Populația de studiu

Dintre cei 417 pacienți cu cancer de tract digestiv cărora li s-a atribuit aleatoriu să primească suplimente de vitamina D ( n = 251, 60%) sau placebo ( n = 166, 40%), rezultatele ELISA pentru PD-L1 seric au fost disponibile pentru 396 (95,0% ) din participanții inițiali la studiul AMATERASU (244 (97,2%) din grupul cu vitamina D și 152 (91,6%) din grupul placebo) deoarece nu au fost prelevați de la pacienți sau epuizați pentru alte studii (figura 1). Cu toate acestea, la 1 an după începerea suplimentelor, numărul probelor serice disponibile de PD-L1 a fost redus în continuare la 319 (80,6%) (198 (81,1%) din grupul cu vitamina D și 121 (79,6%) din grupul placebo), datorat la moarte, transfer la alte spitale, eșantionarea nu a fost prelevată de la pacienți sau eșantioane utilizate pentru alte studii. Urmărirea mediană a acestor 396 de pacienți a fost de 3,5 ani (interval interquartilal (IQR): 2,4-5,4 ani).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Diagrama pacientului prin prezenta analiză post hoc.

3.2. Caracteristicile pacienților stratificate de grupul cu vitamina D și grupul placebo

Caracteristicile pacienților după grupul cu vitamina D și grupul placebo sunt prezentate în tabelul 1. Raportul 3: 2 al atribuirii grupurilor de vitamina D și placebo a fost în general menținut pentru toate variabilele. Dintre cei 396 de participanți, 33% erau femei. Vârsta mediană (IQR) a fost de 66 (60-74) ani, iar indicele de masă corporală mediană a fost de 21,9 (19,8-23,8) kg / m 2 . Procentele de locuri de cancer au fost după cum urmează: esofagian, 9%; gastric, 42%; intestin subțire, 1%; iar colorectal, 48%. Stadiile bolii au fost I, II și III la 44%, 26% și, respectiv, 30% dintre pacienți.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților stratificate prin vitamina D vs. placebo.

n = 396Vitamina D n = 244Placebo n = 152
25 (OH) D, ng / mln = 241n = 152
median2121
IQR a (25-75%)(17-27)(14,5-26)
25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 208n = 132
median4121
IQR a (25-75%)(33–55)(15-27)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / mln = 214n = 136
median1.81.6
IQR a (25-75%)(1.2-2.8)(1.1-2.3)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 177n = 117
median5.02.2
IQR a (25-75%)(3.4-7.5)(1.6-3.3)
Sex, n (%)n = 244n = 152
Masculin171 (70)94 (62)
Femeie73 (30)58 (38)
Vârstă, yn = 244n = 152
median6764
IQR a (25-75%)(61-75)(58-70)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 )n = 242n = 151
median21.922.1
IQR a (25-75%)(19,8-24,0)(20.0–23.7)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)8 (3)7 (5)
Stare comorbidă, n (%)n = 244n = 152
Hipertensiune101 (41)54 (36)
Diabetul zaharat44 (18)21 (14)
Boala endocrină32 (13)16 (11)
Boală arterială coronariană16 (7)2 (1)
Accident vascular cerebral10 (4)6 (4)
Boli renale cronice4 (2)1 (0,7)
Astm3 (1)0 (0)
Boala ortopedică1 (0,4)1 (0,7)
Locul cancerului, n (%)n = 244n = 152
Esofag22 (9)15 (10)
Stomac104 (43)64 (42)
Intestinul subțire1 (0,4)1 (0,7)
Colorectal117 (48)72 (47)
Etapa, n (%)n = 244n = 152
Eu113 (46)61 (40)
II61 (25)43 (28)
III70 (29)48 (32)
Patologie b
Adenocarcinom, n (%)n = 244n = 152
Bine diferențiat137 (56)75 (49)
Moderat diferențiat93 (38)66 (43)
Slab diferențiat43 (18)32 (21)
Celula inelului sigiliu18 (7)22 (14)
Mucinoase18 (7)8 (5)
Papilar11 (5)4 (3)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)20 (8)11 (7)
Expresia P53, n (%)n = 214n = 140
Nici unul35 (16)28 (20)
Exprimat slab:> 0% și <10%43 (20)31 (22)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%30 (14)26 (19)
Supraexprimat: ≥50%106 (50)55 (39)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,59 (28)33 (24)
Cvartila 2,54 (25)35 (25)
Quartile 3,51 (24)35 (25)
Quartile 4,50 (23)37 (26)
Ki67 expresie, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,37 (17)25 (18)
Cvartila 2,76 (36)40 (29)
Quartile 3,30 (14)29 (21)
Quartile 4,71 (33)46 (33)
Chimioterapie adjuvantă, n (%)84 (34)56 (37)

Deschideți într-o fereastră separată

a IQR = Interquartile range. b Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu s-au exclus reciproc.

3.3. Nivelurile serice PD-L1 înainte și după pornirea suplimentelor

Nivelurile serice de PD-L1 au fost evaluate la 396 de pacienți (Figura 2A). Nivelul median (IQR) a fost de 55,5 (44,2-70,2) pg / ml, cu distribuția înclinată spre dreapta. Asocieri puternice între nivelurile serice de PD-L1 înainte și după începerea suplimentelor au fost observate în eșantionul total (Figura 2B), în grupul cu vitamina D (Figura 2C) și în grupul placebo (Figura 2D).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Histograma nivelurilor serice de PD-L1 ( A ). Grafic de împrăștiere între nivelurile pre-serice PD-L1 și post-serice PD-L1 la toți pacienții ( B ), în grupul cu vitamina D ( C ) și în grupul placebo ( D ). Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica puterea asocierii. Ecuația a fost calculată prin analiza de regresie liniară.

3.4. Caracteristicile pacienților stratificate de cvintilele nivelurilor serice PD-L1

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 sunt prezentate în tabel 2. Nu au existat diferențe între nivelurile serice de 25 (OH) D sau nivelurile biodisponibile de 25 (OH) D înainte de intervenția vitaminei D între subgrupuri. Mai mult, distribuția sexului, indicele de masă corporală, istoricul altor tipuri de cancer, afecțiunile comorbide (cu excepția faptului că antecedentele de boală coronariană au fost mai frecvente în Q5 decât în ​​alte chintile), locul cancerului, stadiul, patologia, expresia p53, VDR expresia și chimioterapia adjuvantă nu au fost, de asemenea, diferite. A existat doar o diferență pentru vârstă, care a fost semnificativ mai mare în chintilele superioare.

tabela 2

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1.

Total n = 396Q1 n = 79Q2 n = 80Q3 n = 79Q4 n = 79Q5 n = 79
Mediană (IQR b ), pg / ml55,5 (44,2-70,2)34,4 (26,1–38,7)45,7 (44,2–49,1)55,5 (53,4-58,7)67,3 (64,7-70,2)86,8 (78,8-103,6)
Intervenţie
Vitamina D, n (%)244 (62)54 (68)41 (51)44 (56)48 (61)57 (72)
Placebo, n (%)152 (38)25 (32)39 (49)35 (44)31 (39)22 (28)
25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate21 (16-27)22 (17-28)20 (17-27)20 (14-25)22 (17-28)20 (14-26)
Suplimentarea cu vitamina D21 (17-27)23 (18-28)22 (18-28)19 (15-25)23 (19-30)20 (14-26)
Suplimentarea placebo21 (15-26)21 (16-25)20 (15-27)22 (13-26)21 (14-28)19 (15-26)
25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate33 (21–47)32 (20–47)32 (19–42)32 (21–41)31 (22–47)37 (21-55)
Suplimentarea cu vitamina D.41 (33-55)40 (30-54)40 (35-54)40 (33-54)35 (45-58)44 (35-60)
Suplimentarea placebo21 (15-27)23 (17-30)19 (13-28)22 (16-29)22 (18-25)16 (11-23)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate1,71 (1,18-2,59)1,73 (1,33-2,73)1,79 (1,28-2,62)1,75 (1,04-2,31)1,94 (1,26-2,87)1,45 (1,00-2,16)
Suplimentarea cu vitamina D1,80 (1,23-2,79)1,97 (1,17-3,06)1,95 (1,54-2,74)1,70 (1,14-2,22)2,17 (1,57-3,12)1,52 (1,02-2,48)
Suplimentarea placebo1,63 (1,08-2,28)1,68 (1,53-2,02)1,71 (1,25-2,42)1,90 (0,97-2,62)1,47 (0,97-2,40)1,26 (0,97-1,65)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate3,62 (2,16-6,20)3,59 (2,43-5,05)3,48 (2,00-6,25)3,35 (1,82-5,71)3,93 (2,07–6,94)4,20 (2,16–6,88)
Suplimentarea cu vitamina D.5,05 (3,37-7,51)4,31 (3,25-7,13)4,85 (3,60-7,58)5,21 (3,28–6,96)5,58 (3,43-8,36)6,19 (2,82-7,54)
Suplimentarea placebo2,25 (1,60-3,32)2,43 (1,76-3,64)2,21 (1,27-3,31)2,22 (1,66-3,74)2,84 (1,64-3,55)2,16 (1,41-2,53)
Sex, n (%)
Masculin265 (67)48 (61)47 (59)58 (73)50 (63)62 (78)
Femeie131 (33)31 (39)33 (41)21 (27)29 (37)17 (22)
Vârstă, y
mediană (IQR b )66 (60-74)63 (57-70)64 (59–73)64 (57-70)70 (62-75)72 (64-78)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) d
mediană (IQR b )21,9 (19,8-23,8)22,4 (20,0-24,0)21,4 (20,0–23,5)21,7 (20,4-24,2)21,9 (20,0–23,7)21,6 (19,2-24,1)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)15 (3,8)4 (5.1)3 (3,8)5 (6,3)2 (2,5)1 (1,3)
Stare comorbidă, n (%) a
Hipertensiune155 (39)25 (32)25 (32)41 (52)28 (35)36 (46)
Diabetul zaharat65 (16)11 (14)11 (14)13 (16)12 (15)18 (23)
Boala endocrină48 (12)9 (11)13 (16)11 (14)7 (8,9)8 (10)
Boală arterială coronariană18 (4,5)2 (2,5)3 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)8 (10,1)
Accident vascular cerebral16 (4,0)1 (1,3)2 (2,5)4 (5.1)3 (3,8)6 (7,6)
Boli renale cronice5 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)2. (2,5)3 (3,8)
Astm3 (0,8)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)2 (2,5)
Boala ortopedică2 (0,5)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)
Locul cancerului, n (%) a
Esofag37 (9,3)3 (3,8)6 (7,5)7 (8,9)11 (13,9)10 (12,7)
Stomac168 (42,4)39 (49,4)37 (46,3)29 (36,7)28 (35,4)35 (44,3)
Intestinul subțire2 (0,5)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)
Colorectal189 (47,7)37 (46,8)37 (46,3)42 (53,2)39 (49,4)34 (43,0)
Etapa, n (%) a
Eu174 (43,9)40 (50,6)29 (36,3)38 (48,1)36 (45,6)31 (39,2)
II104 (26,3)19 (24,1)23 (28,8)18 (22,8)21 (26,6)23 (29,1)
III118 (29,8)20 (25,3)28 (35,0)23 (29,1)22 (27,8)25 (31,6)
Patologie, n (%) e
Adenocarcinom
Bine diferențiat212 (53,5)41 (51,9)36 (45,0)47 (59,5)41 (51,9)47 (59,5)
Moderat diferențiat159 (40,2)33 (41 8)34 (42,5)25 (31,6)38 (48,1)29 (36,7)
Slab diferențiat75 (18,9)18 (22,8)22 (27,5)11 (13,9)11 (13,9)13 (16,5)
Celula inelului sigiliu40 (10,1)14 (17,7)9 (11,3)9 (11,4)5 (6,3)3 (3,8)
Mucinoase26 (6,6)3 (3,8)7 (8,8)7 (8,9)1 (1,3)8 (10,1)
Papilar15 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)2 (2,5)4 (5.1)4 (5.1)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)31 (7,8)2 (2,5)5 (6,3)7 (8,9)9 (11,4)8 (10,1)
Expresia P53, n (%) a
Nici unul63 (17,8)13 (19,7)16 (22,5)13 (18,3)13 (17,3)8 (11,3)
Exprimat slab:> 0% și <10%74 (20,9)14 (21,2)19 (26,8)11 (15,5)13 (17,3)17 (23,9)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%56 (15,8)13 (19,7)14 (19,7)12 (16,9)10 (13,3)7 (9,9)
Supraexprimat: ≥50%161 (45,5)26 (39,4)22 (31,0)35 (49,3)39 (52,0)39 (54,9)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%) a
Q1,92 (26,0)20 (30,3)22 (31,0)17 (23,9)17 (22,7)16 (22,5)
Q2,89 (25,1)15 (22,7)17 (23,9)15 (21,1)19 (25,3)23 (32,4)
Q3,86 (24,3)18 (27,3)15 (21,1)20 (28,2)17 (22,7)16 (22,5)
Q4,87 (24,6)13 (19,7)17 (23,9)19 (26,8)22 (29,3)16 (22,5)
Expresia Ki67, n (%) a
Q1,62 (17,5)15 (22,7)16 (22,5)10 (14,1)10 (13,3)11 (15,5)
Q2,116 (32,8)21 (31,8)24 (33,8)28 (39,4)18 (24,0)25 (32,2)
Q3,59 (16,7)15 (22,7)8 (11,3)11 (15,5)15 (20,0)10 (14,1)
Q4,117 (33,1)15 (22,7)23 (32,4)22 (31,0)32 (42,7)25 (35,2)
Chimioterapie adjuvantă, n (%) a140 (35,4)28 (35,4)29 (36,3)28 (35,4)25 (31,6)30 (38,0)

Deschideți într-o fereastră separată

a Procentajele nu pot ajunge la 100% din cauza rotunjirii. b IQR = gama interquartilă. c Nu se măsoară la unii pacienți. d Nu se măsoară la unii pacienți. Calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri la pătrat. e Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu au fost reciproc exclud reciproc.

3.5. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice PD-L1

Efectele suplimentării cu vitamina D, precum și cu placebo, asupra nivelurilor serice de PD-L1 au fost comparate între suplimentarea pre (= după operație și chiar înainte de începerea suplimentului) și post (= 1 an după începerea suplimentului) în fiecare chintilă a serului Nivelul PD-L1 (Figura 3). În cea mai mică chintilă (Q1), suplimentarea cu vitamina D a crescut semnificativ nivelurile serice de PD-L1 ( p = 0,0008), fără modificări semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, în cea mai înaltă chintilă (Q5), suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ nivelurile serice de PD-L1 serice ( p = 0,0001), în ciuda modificărilor semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, suplimentarea cu vitamina D nu a reglat nivelul de ser PD-L1 în sus sau în jos în chintilele medii (Q2, Q3 și Q4) și în eșantionul total (toate chintilele).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Graficul cutiei de modificări ale nivelurilor serice de PD-L1 în grupul placebo și grupul cu vitamina D comparat ( A ) pentru subgrupul primei chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru subgrupul celei de-a doua chintile PD -Nivele L1 (Quintila 2), ( C ) pentru subgrupul celei de-a treia chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru subgrup din a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1 (Quintila 5), ​​( F ) Suma 1-a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1. Pre = după operație și chiar înainte de a începe suplimentele; Post = 1 an după începerea suplimentării. Modificările între pre și post au fost evaluate cu testul Wilcoxon cu rang semnat.

3.6. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de deces

În primul rând, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-ului de deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 4). Un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,34; IC 95% 0,12-0,92). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D asupra HR-ului de deces nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1-Q4). A existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,04), chiar și la ajustarea multivariată cu (1) vârstă, (2) sex, (3) indicele de masă corporală, (4) site-uri de cancer, adică esofagian, gastric și intestinal subțire plus cancere colorectale, (5) stadiu, (6) chimioterapie adjuvantă și (7) pozitivitate p53 ( p pentru interacțiune = 0,02).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Curbele cumulative de pericol pentru moarte. Curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen ( A ) pentru deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 2), ( C ) pentru deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintile 5), ( F ) pentru deces în subgrupul sumelor de Quintile 1 până la Quintile 4 nivelurile serice de PD-L1. HR = Raportul de pericol; CI = Interval de încredere.

3.7. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de recidivă sau deces

Apoi, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-urilor de recidivă sau deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 5). În mod similar, un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,37; IC 95% 0,15-0,89). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1 – Q4). Nu a existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,14), dar a devenit semnificativă prin ajustarea cu aceleași șapte variabile ( p pentru interacțiune = 0,04).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 5

Curbele cumulative de pericol pentru recidivă sau deces. Curbele de pericol cumulative Nelson-Aalen ( A ) pentru recidivă sau deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 ( Quintila 2), ( C ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4 ), ( E ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 5), ​​( F) pentru recidivă sau deces în subgrupul sumei de Quintile 1 la Quintile 4 a nivelurilor serice de PD-L1. HR = Raport de pericol; CI = Interval de încredere.

În cele din urmă, efectele suplimentării cu vitamina D asupra SHR-urilor de recidivă au fost comparate în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. Nu s-au observat efecte semnificative ale vitaminei D, comparativ cu placebo, la toate chintilele (Q1 HR 1,16, 95% CI 0,30-4,40; Q2 HR 0,39, 95% CI 0,13-1,13; Q3 HR 1,24, 95% CI 0,48-3,22; Q4 HR 1,23, IC 95% 0,46-3,29; și Q5 HR 0,45, IC 95% 0,16-1,29).Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu clinic, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1). Acest lucru pare a fi în concordanță cu rezultatele cercetărilor experimentale care au arătat că vitamina D exprimă în mod regulat expresia PD-L1 în celulele epiteliale și mieloide [ 13 ]. În schimb, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5). Astfel, vitamina D poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare privind reglarea expresiei PD-L1 prin suplimentarea cu vitamina D.

Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces total, precum și de recidivă sau deces, la o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4, și nu modifica riscul de recidivă. Deoarece nivelurile serice de PD-L1 au crescut într-o manieră dependentă de vârstă în prezentul studiu și un raport anterior [ 19 ], s-a făcut ajustarea multivariată, inclusiv vârsta, și a arătat că acestea au rămas semnificative. În studiul de față, efectele interacțiunii dintre vitamina D și cea mai înaltă chintilă a PD-L1 seric au fost observate pentru rezultatul decesului, mai degrabă decât al recăderii. Inhibitorii punctelor de control imunitari par să îmbunătățească supraviețuirea generală, mai degrabă decât supraviețuirea fără progresie [ 20 , 21 , 22]. Cu toate acestea, modul în care PD-L1 este asociat cu decesul mai degrabă decât cu recidiva pacienților nu a fost încă elucidat. Atât studiile SUNSHINE [ 23 ], cât și AMATERASU [ 14 ] nu au arătat semnificație în rezultatele primare, deși metaanalize recente ale RCT/ ECA au sugerat că suplimentarea cu vitamina D a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer 24 , 25 , 26 , 27 ]. S-a emis ipoteza că suplimentarea cu vitamina D reduce în principal riscul de deces total, cel puțin parțial prin îmbunătățirea imunității împotriva cancerului și poate prin menținerea latentei țesuturilor canceroase prin reducerea nivelurilor serice de PD-L1.

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, PD-L1 exosomal nu a fost măsurat în acest studiu. Cu toate acestea, nu numai PD-L1 exosomal, ci și PD-L1 plasmatic total a fost puternic asociat cu supraviețuirea pacienților cu cancer gastric [ 10 ]. În al doilea rând, nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate numai după operație, dar nu înainte de operație. Cu toate acestea, nivelurile postoperatorii, mai degrabă decât preoperatorii, au fost raportate a fi asociate cu supraviețuirea pacienților cu cancer [ 10]. În al treilea rând, acest studiu a efectuat o analiză exploratorie care nu a fost pre-specificată în protocolul original al studiului AMATERASU și, prin urmare, trebuie interpretată cu prudență. În al patrulea rând, analizele subgrupurilor de chintile pot crește probabilitatea de eroare de tip I datorită comparațiilor multiple. Un ghid recent pentru raportarea statistică recomandă înlocuirea valorilor p cu estimări ale efectelor, cum ar fi HR și 95% IC, atunci când nici protocolul, nici planul de analiză statistică nu au specificat metode utilizate pentru ajustarea multiplicității [ 28 ]. Astfel, valorile p au fost evitate în prezentul studiu, cu excepția calculării pvalori pentru interacțiune și pentru modificări ale nivelurilor serice de PD-L1; în schimb, 95% CI au fost utilizate pentru a determina semnificația. În al cincilea rând, deoarece studiul AMATERASU a fost realizat în Japonia, pacienții erau asiatici, majoritatea cancerelor esofagiene erau carcinoame cu celule scuamoase, incidența cancerului gastric era încă relativ ridicată, iar nivelurile optime de 25 (OH) D și biodisponibil 25 (OH) ) D ar putea fi diferit de cele din alte grupuri de populație. Astfel, rezultatele acestui studiu nu sunt neapărat generalizabile pentru alte populații. În al șaselea rând, populația studiată a inclus pacienți cu un amestec de cancere cu diferențe biologice și clinice.Mergi la:

5. Concluzii

Suplimentarea cu vitamina D, în comparație cu placebo, poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea nivelurile serice de PD-L1 atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces din toate cauzele, precum și de recidivă sau deces, la aproximativ o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4. Sunt necesare studii suplimentare pentru a explora mecanismele funcției bimodale a vitaminei D în secreția serului PD-L1 pentru a dezvolta potențiale oportunități terapeutice prin suplimentarea vitaminei D.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să le mulțumească lui Masumi Chida și Tomomi Ishikawa pentru realizarea de microarraysuri de țesut și colorare la Departamentul de Patologie, Universitatea Internațională de Sănătate și Spitalul de Bunăstare (Otawara, Japonia); Yasuko Otsuki în calitate de coordonator de cercetare clinică la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Japonia); și Haruka Wada pentru gestionarea datelor și monitorizarea datelor la Divizia de Epidemiologie Moleculară, Școala de Medicină a Universității Jikei (Tokyo, Japonia).Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, MU; metodologie, MM și MO; analiza formală, MM și MU; resurse, HO și YS; curarea datelor, TA; scriere – pregătirea inițială a schiței, MM și MU; scris – recenzie și editare, MO, TA, HO și YS; achiziție de finanțare, MU și MM Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei în cadrul Programului susținut de Japonia pentru Fundația de Cercetare Strategică la Universitățile Private, JSPS KAKENHI Grant Number 20H03537 (către M. Urashima) și Jikei University Research Fond pentru studenți absolvenți (către M. Morita).Mergi la:

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)).Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date disponibile publicului au fost analizate în acest studiu. Aceste date pot fi găsite aici: https://upload.umin.ac.jp/cgibin/icdr/ctr_menu_form_reg.cgi?recptno=R000002412 (accesat la 5 aprilie 2019).Mergi la:

Conflicte de interes

Makoto Morita este angajat de Pfizer Japan Inc., dar această lucrare a fost realizată independent de munca sa pentru acea companie. Autorii nu declară niciun conflict de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Boussiotis VA Aspecte moleculare și biochimice ale căii punctului de control PD-1. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 767–778. doi: 10.1056 / NEJMra1514296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Dezvoltarea inhibitorilor PD-1 și PD-L1 ca formă de imunoterapie împotriva cancerului: o revizuire cuprinzătoare a studiilor de înregistrare și a considerațiilor viitoare. J. Imunother. Cancer. 2018; 6 : 8. doi: 10.1186 / s40425-018-0316-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Zhu X., Lang J. PD-1 și PD-L1 solubile: semnificație predictivă și prognostică în cancer. Oncotarget. 2017; 8 : 97671–97682. doi: 10.18632 / oncotarget.18311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Romero Y., Wise R., Zolkiewska A. Prelucrarea proteolitică a PD-L1 de către proteazele ADAM în celulele cancerului de sân. Cancer Immunol. Imunother. 2020; 69 : 43–55. doi: 10.1007 / s00262-019-02437-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Orme JJ, Jazieh KA, Xie T., Harrington S., Liu X., Ball M., Madden B., Charlesworth MC, Azam T., Lucien F., și colab. ADAM10 și ADAM17 scindează PD-L1 pentru a media rezistența inhibitorului PD- (L) 1. OncoImmunology. 2020; 9 : 1744980. doi: 10.1080 / 2162402X.2020.1744980. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Frigola X., Inman BA, Lohse CM, Krco CJ, Cheville JC, Thompson RH, Leibovich B., Blute ML, Dong H., Kwon ED Identificarea unei forme solubile de B7-H1 care păstrează activitatea imunosupresivă și este asociată cu carcinom cu celule renale agresive. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 1915–1923. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Frigola X., Inman BA, Krco CJ, Liu X., Harrington SM, Bulur PA, Dietz AB, Dong H., Kwon ED Solubil B7-H1: Diferențe de producție între celulele dendritice și celulele T. Immunol. Lett. 2012; 142 : 78–82. doi: 10.1016 / j.imlet.2011.11.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Okuyama M., Mezawa H., Kawai T., Urashima M. PD-L1 solubil crescut în serul femeilor însărcinate suprimă reacția imună. Front Immunol. 2019; 10 : 86. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Li X., Zheng Y., Yue F. Valoarea prognostică a ligandului de moarte celulară programată solubil-1 (sPD-L1) în diverse tipuri de cancer: o meta-analiză. Ţintă. Oncol. 2021; 16 : 13–26. doi: 10.1007 / s11523-020-00763-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Li G., Wang G., Chi F., Jia Y., Wang X., Mu Q., Qin K., Zhu X., Pang J., Xu B., și colab. EV PD-L1 plasmatic postoperator mai mare prezice o supraviețuire scăzută la pacienții cu cancer gastric. J. Imunother. Cancer. 2021; 9 : e002218. doi: 10.1136 / jitc-2020-002218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Orme JJ, Enninga EAL, Lucien-Matteoni F., Dale H., Burgstaler E., Harrington SM, Ball MK, Mansfield AS, Park SS, Block MS, și colab. Schimbul de plasmă terapeutic elimină veziculele extracelulare PD-L1 și PD-L1 pozitive circulante. J. Imunother. Cancer. 2020; 8 : e001113. doi: 10.1136 / jitc-2020-001113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Feldman D., Krishnan AV, Swami S., Giovannucci E., Feldman BJ Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat. Pr. Rac. 2014; 14 : 342–357. doi: 10.1038 / nrc3691. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Dimitrov V., Bouttier M., Boukhaled G., Salehi-Tarbar R., Avramescu RG, Memari B., Hasaj B., Lukacs GL, Krawczyk CM, White JH Hormonal vitamin D up-regulates specific tisular PD- Expresia glicoproteinei de suprafață L1 și PD-L2 la om, dar nu la șoareci. J. Biol. Chem. 2017; 292 : 20657–20668. doi: 10.1074 / jbc.M117.793885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Urashima M., Ohdaira H., Akutsu T., Okada S., Yoshida M., Kitajima M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv. JAMA. 2019; 321 : 1361–1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Yonaga H., Okada S., Akutsu T., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Modificarea efectului suplimentării cu vitamina D prin caracteristici histopatologice asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv: analiza post-hoc a AMATERASU randomizat Studiu clinic. Nutriție. 2019; 11 : 2547. doi: 10.3390 / nu11102547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Akutsu T., Okada S., Hirooka S., Ikegami M., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Efectul vitaminei D asupra supraviețuirii fără recidive într-un subgrup de pacienți cu tract digestiv p53 proteic-pozitiv Cancer: O analiză post-hoc a procesului AMATERASU. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2020; 29 : 406–413. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-19-0986. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Urashima M., Okuyama M., Akutsu T., Ohdaira H., Kaji M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv cu niveluri reduse de 25-hidroxivitamină D biodisponibilă: o analiză post-hoc al studiului clinic randomizat AMATERASU. Racii. 2020; 12 : 347. doi: 10.3390 / cancers12020347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Fine JP, Gray RJ Un model de pericole proporționale pentru subdistribuirea unui risc concurent. J. Am. Stat. Conf. Univ. 1999; 94 : 496-509. doi: 10.1080 / 01621459.1999.10474144. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Chen Y., Wang Q., Shi B., Xu P., Hu Z., Bai L., Zhang X. Dezvoltarea unui sandwich ELISA pentru evaluarea PD-L1 solubil (CD274) în seruri umane de diferite vârste ca precum și supernatanti ai liniilor celulare PD-L1 +. Citokine. 2011; 56 : 231–238. doi: 10.1016 / j.cyto.2011.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Hellmann MD, Paz-Ares L., Caro RB, Zurawski B., Kim S.-W., Costa EC, Park K., Alexandru A., Lupinacci L., De la Mora JE, și colab. Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 2020–2031. doi: 10.1056 / NEJMoa1910231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Schmid P., Adams S., Rugo HS, Schneeweiss A., Barrios CH, Iwata H., Diéras V., Hegg R., Im S.-A., Wright GS, și colab. Atezolizumab și Nab-Paclitaxel în cancerul de sân avansat triplu-negativ. N. Engl. J. Med. 2018; 379 : 2108-2121. doi: 10.1056 / NEJMoa1809615. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M., Long GV, Atkinson V., Dalle S., Haydon A., Lichinitser M., Khattak A., Carlino MS, și colab. Pembrolizumab adjuvant versus placebo în melanom în stadiul III rezecat. N. Engl. J. Med. 2018; 378 : 1789–1801. doi: 10.1056 / NEJMoa1802357. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Ng K., Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM, Rubinson DA, Schrag D., Miksad R., Bullock AJ, și colab. Efectul suplimentării cu doză standard față de doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic. JAMA. 2019; 321 : 1370–1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Akutsu T., Kitamura H., Himeiwa S., Kitada S., Akasu T., Urashima M. Vitamina D și supraviețuirea cancerului: suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer? Curr. Oncol. Rep. 2020; 22 : 62. doi: 10.1007 / s11912-020-00929-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Vaughan-Shaw PG, Buijs LF, Blackmur JP, Theodoratou E., Zgaga L., Din FVN, Farrington SM, Dunlop MG. studii randomizate controlate. Fr. J. Rac. 2020; 123 : 1705–1712. doi: 10.1038 / s41416-020-01060-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Keum N., Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 2019; 30 : 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Zhang Y., Fang F., Tang J., Jia L., Feng Y., Xu P., Faramand A. Asocierea între suplimentarea și mortalitatea cu vitamina D: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ. 2019; 366 : l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Harrington D., D’Agostino RB, Gatsonis C., Hogan JW, Hunter DJ, Normand S.-LT, Drazen JM, Hamel MB New Guidelines for Statistical Reporting in the Journal. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 285–286. doi: 10.1056 / NEJMe1906559. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Metformina pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Abstract

Diabetul zaharat de tip 2 și cancerul au mulți factori de risc. Efectele pleiotropice ale insulinei dependente și independente de insulină ale metforminei pot inhiba căile care sunt frecvent amplificate în țesutul neoplazic. În special, modularea inflamației, metabolismului și stoparea ciclului celular sunt potențiale ținte terapeutice ale cancerului utilizate de metformină pentru a spori efectele anticanceroase ale chimioterapiei. Studii in vitro și in vivomodelele au demonstrat potențialul metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile sistemului digestiv (DS). Prin urmare, aceste aspecte au fost luate în considerare în multe studii clinice privind cancerul.

Studiile de caz-control și de cohortă și metaanalizele asociate au evaluat riscul de cancer (sistm digestiv) DS și utilizarea metforminei, în special în cancerul colorectal, cancerul pancreatic și carcinomul hepatocelular. Majoritatea studiilor clinice au demonstrat rolul protector al metforminei în riscul de cancer DS și ratele de supraviețuire. Pe de altă parte, abilitatea metforminei de a spori acțiunile chimioterapiei pentru cancerele gastrice și biliare este încă de investigat.Acest articol trece în revistă constatările actuale cu privire la mecanismele anticanceroase ale metforminei și a aparatului acesteia din studiile preclinice și în curs de desfășurare a tumorilor maligne ale DS.

Sfat de bază: Modularea funcției celulare în neoplazic și în jurul țesutului micro-mediu sunt posibile ținte de cancer utilizate de metformină pentru a crește rezultatele antitumorale ale chimioterapiei. Aici revizuim studiile care au demonstrat probabilitatea metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile gastrointestinale.

World J Gastroenterol. 2021 7 mai; 27 (17): 1883–1904.Publicat online 2021 mai 7. 

doi:  10.3748 / wjg.v27.i17.1883 PMCID: PMC8108031 PMID: 34007128

Reutilizarea metforminei pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Ademar Dantas Cunha Júnior , Arinilda Campos Bragagnoli , Felipe Osório Costa și José Barreto Campello Carvalheira

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

INTRODUCERE

Diabetul zaharat de tip 2 (DM2) și cancerul au mai mulți factori de risc [ 1 ]. În special, obezitatea și sindromul metabolic, cu conexiunile lor biologice inerente, cum ar fi hiperinsulinemia [ 2 ] și inflamația cronică [ 3 ]. Mai mult, unele medicamente antihiperglicemiante (de exemplu , sulfoniluree și insulină) utilizate pentru tratamentul DM2 pot crește riscul de cancer [ 4 ]. În special, obezitatea centrală, inactivitatea fizică și poate un raport dietetic scăzut de grăsimi polinesaturate / grăsimi saturate sunt factori de risc majori pentru rezistența la insulină și hiperinsulinemie și par a fi legate de riscul de cancer [ 5 ]. Toate acestea au fost recunoscute ca unelte propuse care dețin relațiile respective [ 6– 9 ]. Studiile epidemiologice și meta-analizele au sugerat că pacienții cu DM2 au o incidență și o mortalitate mai mari din cauza tumorilor maligne [ 10 , 11 ], inclusiv a cancerelor sistemului digestiv (DS) [ 12 – 15 ].

Metformina este un medicament hipoglicemiant oral bine cunoscut, care aparține clasei biguanidelor și a fost utilizat pentru tratarea DM2 de aproape un secol [ 16 ]. Important, acei pacienți cu DM2 cu utilizare pe termen lung a metforminei au o incidență tumorală scăzută și o mortalitate mai mică asociată cancerului [ 17 – 21 ]. Mai mult, cercetări recente indică faptul că metformina poate avea activitate anticanceroasă directă împotriva multor celule tumorale, inclusiv a celulelor stem tumorale [ 22 , 23 ], prin urmare, efectuând efecte pleiotrope atât în ​​celula canceroasă cât și în microambientul neoplazic [ 24 ]. Mecanismele lor potențiale sunt dependente de insulină [ viareceptor al factorului de creștere a insulinei (IGF), fosfatidil inozitol 3 kinază (PI3K) și țintă Akt / mamifer de rapamicină (mTOR)] [ 25 , 26 ] și independent de insulină [ prin adenozin kinază monofosfat (AMPK), complex de scleroză tuberoasă (TSC) ) și mTOR] [ 27 , 28 ]. Mai mult, promovează punctele de control metabolice legate de imunitatea antitumorală în celulele T, celulele canceroase, precum și asociate cu celulele imunosupresoare din mediul tumoral [ 29 ]. În plus, ar putea interfera cu microbiota intestinală și poate avea impact sistemic asupra metabolismului corpului [ 30 , 31]. Acest articol își propune să revizuiască rațiunea metforminei ca un medicament care ar putea fi refăcut pentru tratamentul cancerului DS.Mergi la:

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL METFORMINEI CA AGENT ANTICANCER

Au fost sugerate două mecanisme potențiale pentru acțiunea antineoplazică a metforminei (Figura ​(Figura 1).1). În primul rând, metformina poate activa direct AMPK, rezultând în inhibarea semnalizării Akt / mTOR în aval și în consecință suprimarea proliferării celulare [ 32 , 33 ]. În al doilea rând, reducerile concentrațiilor de insulină circulantă și IGF induse de metformină pot reduce activarea axei de semnalizare a receptorilor IGF, rezultând o scădere a promovării creșterii și a mitogenezei [ 2 , 34 ]. Prin urmare, efectele anticanceroase ale metforminei sunt mediate printr-o îmbunătățire sistemică a mediului metabolic sau direct asupra celulelor tumorale [ 35 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJG-27-1883-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Prezentare generală a mecanismelor celulare ale metforminei în cancer.Metformina inhibă complexul I de mitocondrie, stimulează calea de semnalizare a protein-kinazei activată cu adenozină monofosfat și / sau inhibă calea de semnalizare a insulinei. Liniile albastre reprezintă căile activate, în timp ce liniile roșii reprezintă căile inhibitoare. AMPK: proteina kinază activată cu adenozină monofosfat; ACC: Acetil-CoA carboxilaza; HIF-1α: factor alfa inductibil la hipoxie-1 alfa; IGF: Factorul de creștere a insulinei; IGF-1: Factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R: receptor al factorului de creștere-1 asemănător insulinei; IR: receptor de insulină; IL-1: Interleukină 1; IL-6: Interleukin-6; NF-κB: factor nuclear kappa; OCT1: Transportor de cationi organici 1; ROS: Specii reactive de oxigen; STAT: traductor de semnal și activator de transcriere; AMP: monofosfat de adenozină; ATP: trifosfat de adenozină; PI3K: fosfoinozidă 3-kinază; mTOR: țintă mecanicistă a rapamicinei.

Schimbarea metabolică intracelulară vizibilă cauzată de metformină este acumularea scăzută de intermediari glicolitici și o scădere coordonată a intermediarilor ciclului acidului tricarboxilic (TCA) [ 36 , 37 ]. Mai mult, activarea AMPK reduce expresia genei acidului gras sintetaza (FAS) în sinteza acizilor grași [ 32 ]. Mai mult, metformina oferă alte efecte antitumorale directe prin (1) scăderea factorilor de transcripție a proteinelor specifice (Sp) și a proteinelor oncogene legate de Sp [ 38 , 39 ]; (2) oncogenă c-Myc dependentă de AMPK descrescătoare; (3) creșterea altor miARN, cum ar fi mir33a [ 40 ]; (4) creșterea altor miARN, cum ar fi miR-26a [ 41]; (5) reducerea speciilor endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat [ 42 ]; (6) reducerea expresiei Sonic Hedgehog [ 43 ]; (7) reducerea expresiei factorului angiogen CCN1, care inhibă invazia indusă de factorul 1 derivat din celula stromală și reducerea nivelurilor receptorului de chemokină de tip 4 [ 44 ]; și (8) inhibarea activității Rac1 GTPase [ 45 ]. În cele din urmă, metformina ar putea interfera cu microbiota intestinală [ 30 , 31 ], precum și să interfereze cu echilibrul dintre celulele T și celulele imunosupresoare asociate în mediul tumoral [ 29 ].

Efecte dependente de insulină sau indirecte

O cale centrală de transducție a semnalului implicată în cancer este calea PI3K / Akt / mTOR, care, atunci când este hiperactivată, duce la dereglarea supraviețuirii și a creșterii celulare [ 28 , 46 , 47 ]. IGF-1 este un mitogen mai puternic decât insulina și, la fel ca insulina, se leagă de receptorul său special al factorului de creștere și stimulează creșterea celulară și activitatea anti-apoptotică prin semnalizarea MAPK / ERK sau Ras / Raf / MEK / ERK și PI3K / Akt / mTOR [ 2 , 34 ]. În plus, IGF-1 inhibă PTEN, o fosfatază care dezactivează PI3K / Akt / mTOR [ 2]. Mecanismele indirecte de acțiune a metforminei includ inhibarea gluconeogenezei hepatice și stimularea absorbției periferice a glucozei, ceea ce duce în cele din urmă la scăderea nivelului de glucoză din sânge și insulină. Astfel, cel mai evident mecanism al metforminei insulino-dependente implică scăderea nivelului de insulină, ceea ce reduce legarea insulinei la receptorul de insulină (IR), inhibând creșterea tumorii [ 48 ]. O reducere a nivelurilor de insulină / IGF-1 este, cel puțin parțial, implicată în activitatea antiproliferativă a metforminei [ 49 ]. În plus, metformina reglează în jos IGF-R și IR prin scăderea activității promotorului genelor receptorilor cu inhibarea ulterioară a semnalizării Akt / mTOR și MAPK / ERK [ 50 , 51 ].

Efecte directe sau independente de insulină

Metformina activează AMPK prin inhibarea complexului mitocondrial I, ceea ce duce la afectarea funcției mitocondriale, scăderea sintezei adenozin trifosfatului, creșterea adenozin monofosfatului și fosforilarea și activarea ulterioară de către LKB1 [ 52 ]. AMPK activat apoi fosforilează TSC2, care reglează negativ activitatea mTOR [ 53 ]. Activarea LKB1 și AMPK, stabilizarea TSC1-TSC2 indusă de AMPK (inhibitor al Rheb, un activator mTORC1) și activarea supresorului tumoral p53 [ 54 ]. Mai mult, independent de AMPK, metformina împiedică mTORC1 prin creșterea expresiei dependente de p53 a REDD1 și reprimarea Rags [ 55]. Metformina întârzie, de asemenea, transformarea prin inhibarea mediatorilor răspunsului inflamator, incluzând factorii de transcripție (factorul nuclear kappa, transductor de semnal și activator al transcripției 3 și semnalizarea cutiei Forkhead O) și reglarea descendentă a Lin28B, majoritatea membrilor familiei Let-7 miARN și molecule inflamatorii [interleukina (IL) -1α, IL-1β, IL-6 și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF)] [ 56 ].

Metformina are alte acțiuni mediate de AMPK care pot fi implicate în cancer. Prin activarea AMPK, metformina determină suprimarea expresiei genei FAS, care este implicată în sinteza acizilor grași, rezultând lipogeneza redusă, oxidarea crescută a acizilor grași și proliferarea celulară scăzută [ 32 , 57 ]. Activarea AMPK modulează, de asemenea, ciclina D1 (proteina ciclului celular), p21 și p27 (proteina kinază dependentă de ciclină), care contribuie în continuare la efectele sale anti-cancer [ 55 , 58 ]. Interesant, metformina poate acționa ca un chemosensibilizator, de exemplu, crescând sensibilitățile 5-fluorouracil (5-FU) și paclitaxel ale liniilor celulare canceroase [ 59 , 60]. Capacitatea metforminei de a deconecta lanțul de transport al electronilor prin inhibarea complexului I (NADH dehidrogenază) induce puternic moartea celulelor atunci când glucoza este limitată. Metformina reduce, de asemenea, activarea hipoxică a factorului de inducere a hipoxiei (HIF-1), sugerând că efectele metforminei sunt crescute în condiții hipoglicemiante și hipoxice [ 61 ].

Alte mecanisme

Ca medicament care controlează metabolismul, metformina promovează o scădere coordonată a intermediarilor ciclului TCA, inclusiv succinat, fumarat, malat, citrat și α-cetoglutarat [ 36 , 37 ]. S-a demonstrat că dependența celulelor neoplazice de metabolismul glutaminei este reprogramată de calea oncogenă Kras printr-o singură cale care implică transaminaza glutamico-oxaloacetică serică, care menține stările redox celulare esențiale pentru mitocondrii și oferă ținte terapeutice inovatoare în combinație cu metformina [ 62]. ].

Metformina poate exercita activitate antitumorală prin creșterea celulelor T CD8 + [ 63 , 64 ]. Ar putea inhiba apoptoza limfocitelor infiltrante tumorale CD8 + și preveni epuizarea imună [ 63 , 65 ]. Mai mult, metformina ar putea ajusta profilul de expresie al punctelor de control imune [ 66 ], cum ar fi ligandul de moarte programat 1, în contextul neoplasmului [ 37 ], sugerând astfel că o combinație de metformină ar putea avea potențialul de a spori puterea imunoterapiei cancerului [ 63 ].

Există dovezi că modificările epigenomice ale metforminei pot contribui la proprietățile sale anticancer [ 67 ]. Metformina ar putea regla activitatea a numeroase enzime modificatoare epigenetice, în principal prin modularea activării AMPK. AMPK activat poate fosforila mai multe substraturi, cuprinzând enzime epigenetice, cum ar fi histona acetiltransferazele (HAT), histona deacetilazele de clasă II (HDAC) și ADN metiltransferazele (DNMT), rezultând de obicei inhibarea lor; cu toate acestea, activitatea HAT1 poate fi crescută. Metformina a fost, de asemenea, legată de expresia diminuată a diferitelor histone metiltransferaze [ 68 ], sporind activitatea clasei III HDAC SIRT1 și minimizând influența inhibitorilor DNMT [ 69 , 70 ].Mergi la:

STUDII METFORMIN ÎN MALINJANȚELE SISTEMULUI DIGESTIV

Metformina în cancerul colorectal

Linii celulare și modele animale: Metformina promovează oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în liniile celulare de cancer colorectal (CRC). De asemenea, scade expresia c-Myc și determină o reglare descendentă a IGF-1R [ 71 ]. În consecință, reglarea în sus a receptorului adenozinei A1 induce apoptoza [ 72 ]. În plus, s-a demonstrat că metformina îmbunătățește activitatea genei Sprouty2 , care suprimă creșterea cancerului de colon [ 73 ].

Combinația de metformină cu 5-FU a fost investigată pe linia celulară SW620 CRC și la pacienții cu DM2. Studiul a arătat că tratamentul cu metformină plus 5-FU a inhibat semnificativ proliferarea celulelor SW620 în comparație cu cea din monoterapie. În plus, examinarea a 86 de probe de țesut CRC obținute de la pacienții cu DM2 a relevat că tratamentul cu metformină a scăzut proporția tumorilor slab diferențiate [ 74 ]. Mai mult, un efect sinergic al 5-FU și metforminei a fost observat într-o linie celulară rezistentă la 5-FU [ 74 ] și celule CRC cu radiosensibilizator al metforminei, cu supraviețuire redusă a celulelor rezistente la ionizare [ 75]]. În mod consecvent, asocierea oxaliplatinei, 5-FU și metforminei a demonstrat, de asemenea, o activitate antitumorală superioară în celulele chimorezistente HT-29 și HCT-116 în comparație cu cea cu medicamentele separat [ 76 ].

În 1977, a fost raportat mai întâi că fenformina inhibă imunosupresia metabolică la șobolani [ 77 ]. De atunci, mai multe rapoarte au demonstrat că metformina are atât activități chimiopreventive, cât și terapeutice la modelele animale de CRC. De exemplu, șoarecii ApcMin / + tratați cu metformină au prezentat polipi semnificativ mai mici [ 78 ], iar modelele animale induse de carcinogen care au primit metformină au avut o reducere a focarelor de criptă aberante [ 79 ], indicând efectul chemopreventiv al metforminei. Mai mult, asocierea metforminei cu vitamina D3 a demonstrat un efect chemopreventiv împotriva CRC indusă de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) la șobolani și CRC asociată colitei indusă de DMH-dextran de sulfat de sodiu la șoareci [ 80]. Pe de altă parte, tratamentul cu metformină, 5-FU și oxaliplatină a demonstrat efecte antiproliferative superioare la șoarecii SCID care au CRC [ 76 ]. În modelele avatar, metformina a suprimat creșterea tumorii la xenogrefele derivate de pacient cu 50% [ 81 ]. În același studiu, când metformina a fost combinată cu 5-FU, creșterea tumorii a fost inhibată până la 85% [ 81 ].

Utilizarea clinică a metforminei

Riscul de metformină și cancer colorectal CRC: așa cum se arată în tabel​Tabelul 11multe studii de caz de control și de cohortă și meta-analize asociate au evaluat riscul de cancer DS și utilizarea metforminei. În mod specific, un risc scăzut de CRC a fost găsit în majoritatea studiilor 82 – 86 ], dar nu a fost găsită nicio asociere sau un risc crescut de CRC în unele dintre ele [ 87 – 91 ]. Deși aceste rezultate diferite pot fi legate de prejudecăți, un studiu amplu de cohortă care a folosit metode adecvate pentru a minimiza prejudecățile a concluzionat, de asemenea, că utilizarea metforminei a scăzut riscul de CRC92 ].

tabelul 1

Studii clinice selectate ale metforminei asupra chimioprevenției cancerelor sistemului digestiv

Ref.Proiectarea studiului și populațiaCriterii de includereIntervenții combinate / medicamentePrincipalele descoperiri
Grupuri de comparațieEstimări de risc și IC 95%
Cancer colorectal
Cardel și colab. [ 82 ], 2014Studiu caz-control. Cazuri-controale: 2088: 9060Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,83 (0,68-1,00)
Lee și colab. [ 83 ], 2011Cohorta prospectivă, Taiwan. n = 480984DM2 și subiecți fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,36 (0,13-0,98)
Sehdev și colab. [ 84 ], 2015Studiu de control al cazului. Cazuri-controale: 2682: 5365Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,85 (0,76-0,95)
Tseng și colab. [ 84 ]., 2012Cohorta retrospectivă. Bărbați: 493704. Femei: 502139Subiecți acoperiți de asigurări naționale de sănătate fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,64 (0,49-0,84)
Zhang și colab. [ 86 ], 2011Metaanaliza. 108161 pacienți DM2Studii efectuate la om care evaluează metformina și CRCMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,63 (0,47-0,84)
Kowall et al [ 87 ], 2015Cohorta retrospectivă, Regatul Unit. 80263 pacienți DM2Pacienți cu vârsta de 30-89 ani cu diagnostic DM2Utilizator Metformin vs user sulfonilureiceHR: 1,04 (0,82-1,31)
Lin și colab. [ 88 ], 2015Cohorta prospectivă. 36270 pacienți DM2. 145080 non DM2Pacienți cu vârsta peste 20 de ani DM2 și fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,74 (0,53-1,03)
Smiechowski și colab. [ 89 ], 2013Controlul cazurilor, Regatul Unit. Cazuri-controale: 607: 5837Pacienți cu DM tratați cu agenți antidiabetici non-insuliniciMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,93 (0,73-1,18)
Bodmer și colab. [ 90 ], 2012Controlul cazului, Regatul Unit. Cazuri-controale: 920: 5519Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRCMetformin utilizator vs neutilizatorBărbați: SAU: 1,81 (1,25-2,62). Femei: SAU: 1,00 (0,63-1,58)
Knapen și colab. [ 91 ], 2013Cohorta retrospectivă, Danemarca. 177281 DM2 cu OHAUtilizatorii de medicamente antidiabetice orale au fost potrivite 1: 3 cu grupul de referință bazat pe populațieUtilizator Biguanide vs non-diabeticHR: 1,19 (1,08-1,30)
Bradley și colab. [ 92 ], 2018Cohorta retrospectivă, California de Nord. 47351 pacienți DM2DM2 și fără antecedente de cancer sau metforminăUtilizarea pe termen lung a metforminei (5 ani) față de neutilizatorToată populația: HR: 0,78 (0,60-1,02). Bărbați: HR: 0,65 (0,45-0,94)
Liu și colab. [ 175 ], 2017Metaanaliza. 20 de studii de caz și de cohortăStudii despre terapia cu metformină și riscul de adenom / CRC la pacienții cu DM2Metformin utilizator vs neutilizatorAdenom: SAU: 0,75 (0,59-0,97). Carcinom: SAU: 0,781 (0,7-0,87)
Higurashi și colab. [ 94 ], 2016ECA, faza 3. n = 151 pacienți cu adenoame sau polipi rezecațiPacienți adulți non-diabetici care au avut anterior adenoame colorectale unice sau multiple sau polipi rezecați prin endoscopieMetformin 250 zilnic sau placebo (1: 1) timp de 1 anAdenom: RR 0,60 (0,39-0,92)
Cancer gastric
Tseng și colab. [ 107 ], 2016Cohorta retrospectivă, Taiwan. 287971 DM2 cu metformină. 16217 DM2 fără metforminăPacienți DM2 tratați recent cu medicamente antidiabeticeMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,36-0,56)
Dulskas și colab. [ 108 ], 2020Studiu retrospectiv de cohortă. n = 99992DM2 pacienți cu cancer gastricMetformin utilizator vs neutilizatorSIR: 0,75 (0,66-0,86)
Ruiter și colab. [ 109 ], 2012Studiu retrospectiv de cohortă. 85289 pacienți cu DM2DM2 cu mai mult de o rețetă de medicamente antidiabeticeUtilizator Metformin vs user sulfonilureiceHR: 0,90 (0,88-0,91)
Kim et al[110], 2014Retrospective cohort study. 39978 DM2 patientsDM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user and non-insulin user vs nonuserHR: 0.73 (0.53-1.01)
Cheung et al[112], 2019Prospective Cohort study. 7266 DM2DM2 with prescription of therapy for H. pylori. Exclusion: history of GCMetformin user vs nonuserHR: 0.49 (0.24-0.98)
Tsilidis et al[113], 2014Retrospective Cohort study. 51484 metformin. 18264 sulfonylureasDM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user vs sulfonylurea userHR: 0.96 (0.60-1.56)
de Jong et al[114], 2017Retrospective Cohort study, Netherlands. 57621 DM2 with OHADM2 receiving oral antidiabetic drugsMetformin user vs nonuserHR: 0.97 (0.82-1.15)
Zheng et al[115], 2019Prospective Cohort study. 544130 DM2 patientsDiabetes Cohort: DM2 receiving antidiabetic drugs. Matched cohort: common-medication users. Exclusion: History of GC or gastrectomyMetformin user vs nonuserNon-cardia: HR: 0.93 (0.78-1.12). Cardia: HR: 1.49 (1.09-2.02)
Shuai et al[116], 2020Meta-analysis. 11 cohort studiesStudies conducted in humans that evaluate metformin and GC riskMetformin user vs nonuserHR: 0.79 (0.62-1.00)
Zhou et al[117], 2017Meta-analysis. 7 Cohort studies. = 591077Studies conducted in humans that evaluate metformin and GC riskMetformin user vs nonuserHR: 0.76 (0.64-0.91)
Pancreatic ductal adenocarcinoma
Currie et al[123], 2009Retrospective cohort study. = 62.809 DM2. Comparison between treatment: Metformin alone; Sulfonylurea alone; metformin plus sulfonylurea; insulinDM2 developed > 40 years of age; United Kingdom residentsMetformin vs Sulfonylurea. Metformin vs InsulinHR: 0.20 (0.11-0.36). HR: 0.22 (0.12-0.38)
Li et al[124], 2009Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 973: 863. Comparație între tratament: Metformin; secretagogi de insulină; Alte medicamente antidiabetice; insulinăSubiecți DM; cazuri: nou diagnosticat PDAC. Controale: controale relative fără sânge; Rezidenți ai Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,38 (0,22-0,69)
Soranna și colab. [ 126 ], 2012Metaanaliza a 17 studii de caz-control și studii de cohortă. Orice cancer: 17 studii de caz-control și studii de cohortă; 37632 cazuri. PDAC: 4 studii de caz și martorii retrospective; 1192 cazuriPacienții cu DM2 expuși la metformină singuri sau combinați cu sulfonilureeMetformin utilizator vs neutilizatorRR: 0,38 (0,14-0,91)
Zhang și colab. [ 125 ], 2013Metaanaliza a 37 de studii de caz-control și de cohortă. n = 1535636Pacienți cu DM2 în tratamentMetformin utilizator vs neutilizatorSRR: 0,54 (0,35-0,83)
Carcinom hepatocelular
Donadon și colab. [ 159 ], 2010Controlul cazului bazat pe clinică. Cazuri-controale: 190: 359Cazuri: pacienți cu HCC. Controale: pacienți cu ciroză hepatică și controale sănătoaseMetformin vs sulfoniluree. Metformin vs insulinăSAU: 0,39 (0,22-0,73). SAU: 0,21 (0,11-0,42)
Hassan și colab. [ 158 ], 2010Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 122: 86Cazuri: HCC. Controale: controale sănătoaseMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,30 (0,20-0,60)
Ma și colab. [ 160 ], 2017Metaanaliza a 19 studii de caz-control și studii de cohortă și analiza post hoc a ECA a pacienților cu DM2. n = 550,882DM2 expus la metformină sau biguanidăMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,52 (0,40-0,68)
Colangiocarcinom intrahepatic
Chaiteerakij et al [ 168 ], 2013Clinic-spital control de caz. Cazuri-controale: 612: 594Cazuri: pacienți cu CPI. Controale: Pacienți fără cancerMetformin utilizator vs neutilizatorSAU: 0,40 (0,20-0,90)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; HR: Raport de pericol; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; HCC: carcinom hepatocelular; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal.

În mod evident, Cardel și colab [ 82 ] au demonstrat, într-un studiu de caz-control, că riscul de CRC a scăzut cu 17% (OR: 0,83, IC 95%: 0,74-0,92) în rândul pacienților tratați cu metformină comparativ cu cel dintre pacienți neutilizarea metforminei [ 82 ], în timp ce Liu și colab [ 93 ] au arătat o reducere a riscului de 22% pentru dezvoltarea CRC [ 93 ]. Important, rolul metforminei pentru profilaxia CRC a fost abordat într-un studiu japonez de fază III, care a demonstrat că dozele mici de metformină pentru 1 an au redus formarea polipilor și adenoamele colorectale la pacienții non-diabetici cu risc crescut de polipi noi94 ]. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a trage o concluzie definitivă.

Tratamentul cu metformină și CRC

tabelul 2 rezumă studiile clinice ale metforminei pe tratamentul cancerului DS. Legat în mod specific de CRC, un studiu coreean pe 595 de pacienți cu diabet zaharat care au avut CRC cu stadii clinice I-IV a arătat că pacienții care utilizează metformină au o supraviețuire globală mai mare (OS) și o supraviețuire specifică a cancerului comparativ cu pacienții care nu l-au utilizat [ 95 ]. În conformitate, utilizarea metforminei la 424 pacienți diabetici cu CRC a fost asociată cu un SO de 76,9 luni față de 56,9 luni la pacienții care nu utilizează metforminăP = 0,048) [ 95 ]. După ajustarea pentru posibili factori de confuzie, studiul a arătat că pacienții cu DM2 tratați cu metformină au avut o creștere cu 30% a OS în comparație cu pacienții cu DM2 tratați cu alte medicamente antidiabetice95]. Metaanalize recente au demonstrat că metformina crește OS(supravietuirea globala/per total) al pacienților cu CRC, precum și o reducere de 10% a incidenței bolii 96 , 97 ]. Studiul ASAMET, un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, are ca scop determinarea efectului aspirinei și metforminei la doze mici la pacienții cu stadiul I-III CRC în reducerea ratelor mortalității CRC și recurenței adenomului [ 98 ] . Cei 160 de pacienți cu CRC au fost împărțiți în patru brațe: aspirină, metformină, aspirină plus metformină și placebo pe o durată de 1 an.

tabela 2

Studii clinice selectate ale metforminei privind tratamentul cancerului sistemului digestiv

Ref.Proiectarea studiului și populațiaCriterii de includereIntervenții combinate / medicamentePrincipalele descoperiri
Cancer colorectal
Ramjeesingh și colab. [ 99 ], 2016Cohorta retrospectivă. 1394 toate etapele pacienților cu CRCPacienți cu CRCMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,81 (0,60-1,08)
Skinner și colab. [ 100 ], 2013Cohorta retrospectivă. 482 de pacienți cu cancer de rect localAdenocarcinom rectal avansat local tratat cu chimioradiere și chirurgieMetformin utilizator vs neutilizatorpCR: SAU: 16,8 (1,6-181,1). OS la 5 și 10 ani (metformin vs non): 81% și 79% vs 56% și 39% ( P = 0,022)
Miranda și colab. [ 101 ], 2016Etapa 2 Studiu clinic. 50 de pacienți refractari cu CRCPacienți refractari cu CRCMetformin 850 mg de două ori pe zi + 5-FU 425 mg / m 2 pe saptamanaPFS: 1,8 luni. OS: 7,9 luni. Obezi vs slabi: 12,4 vs 5,8 luni
Bragagnoli și colab. [ 102 ], 2021Etapa 2 Studiu clinic, 41 de pacienți cu CRC refractarăPacienți refractari cu CRCMetformin 2500 mg pe zi + Irinotecan 125 mg / m 2 D1, D8, la fiecare 21 de zilePFS: 2,4 luni, CI 95%, 2,0-4,5 luni. OS: 8,4 luni, CI 95%, 5,9-10,8 luni
El-Fatatry și colab. [ 103 ], 2018Studiu clinic, 40 de pacienți cu stadiul III CRCPacienți în stadiu III CRCFOLFOX 4 12 cicluri + metformină 500 mg de 3 ori pe ziNeuropatie grad 2-3 (metformin vs non): 60% vs 95% ( P = 0,009)
Cancer gastric
Lee și colab. [ 118 ], 2016Cohorta retrospectivă, centru unic în Coreea. Pacienți rezecați cu GC din 1974: – 132 DM2 cu metformină; –192 DM2 fără metformină; –1648 non-diabeticPacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curativeMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 0,58 (0,37-0,93). RFS-HR: 0,63 (0,41-0,98)
Lacroix și colab. [ 120 ], 2018Cohorta retrospectivă. 371 PacientiPacienți cu stadiul I-III GCMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 0,73 (0,52-1,01); mortalitate specifică cancerului-HR: 0,86 (0,56-1,33)
Baglia și colab. [ 121 ], 2019Studiu de cohortă prospectiv în Shangai. 543 pacienți cu GCPacienți cu sân, CRC, plămâni și GCMetformin utilizator vs neutilizatorOS-HR: 1,11 (0,81-1,53). Supraviețuire specifică bolii-HR: 1,03 (0,73-1,43)
Seo și colab. [ 119 ], 2019Studiu de cohortă retrospectiv. 2187 pacienți GC rezecați: – 103 DM2 cu metformină; –139 DM2 fără metformină; –1945 non-diabeticPacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curativeMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,30-0,66)
PDAC
Sadeghi și colab. [ 128 ], 2012Cohorta retrospectivă. n = 302Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,64 (0,48-0,86)
Chaiteerakij et al [ 129 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 980Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,93 (0,81-1,07)
Lee și colab. [ 133 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 237Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centru unic coreeanUtilizarea metforminei ≥ 1 lună post-diagnostic față de neutilizatorHR: 0,61 (0,46-0,81)
Ambe și colab. [ 130 ], 2016Studiu prospectiv de cohortă n = 44Pacienți cu DM2. PDAC rezetat, etapa I-II. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,54 (0,16-1,86)
Cerullo și colab. [ 131 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 3393Rezultat PDAC Statele Unite bazate pe populațieUtilizarea metforminei după intervenția chirurgicală față de neutilizatorHR: 0,79 (0,67-0,93)
Jang și colab. [ 132 ], 2017Cohorta prospectivă. n = 764DM2, utilizator OHA. Bazat pe populația coreeană respectatăMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,73 (0,61-0,87)
Hwang și colab. [ 135 ], 2013Cohorta retrospectivă. n = 516Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Populația Regatului Unit cu sediulUtilizarea peridiagnosticului cu metformină față de neutilizatorHR: 1,11 (0,89-1,38)
Choi și colab. [ 134 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 183Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Centru unic coreeanMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,69 (0,49-0,97)
Kordes și colab. [ 137 ], 2015RCT, n = 121Local avansat și metastatic. Multicentric. OlandaGemcitabină-everolimus (1000 mg / m 2 D1, 8, 15-la fiecare 28 d-1.000 mg / zi) +/- metformină (2000 mg / zi)HR: 1,05 (0,72-1,55)
Reni și colab. [ 138 ], 2016RCT. n = 60Metastatic. Centru unic. ItalianăPEXG (cisplatină-epirubicină-capecitabină-gemcitabină: 30 mg / m 2 D1,14- 30 mg / m 2 D1,14-2500 mg / m 2 D1-28 – 800 mg / m 2 D1-14) +/- metformină 2000 mg / ziHR: 1,56 (0,87-2,80)
Zhou și colab. [ 136 ], 2017Metaanaliza: 12 studii de cohortă și 2 ECA. n = 94778Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,77 (0,68-0,87)
Li și colab. [ 139 ], 2017Metaanaliza. 9 studii de cohortă și 2 RCT. n = 8089Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,86 (0,76-0,97)
Wan și colab. [ 140 ], 2018Meta-analiză 15 studii de cohortă și 2 RCT, n = 36791Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDACMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,88 (0,80-0,97). Doar asiatici HR: 0,74 (0,58-0,94); Stadiul I-II HR: 0,76 (0,68-0,86); Etapa III-IV HR: 1,08 (0,82-1,43)
Braghiroli și colab. [ 141 ], 2015Faza II cu un singur braț. n = 20Local avansat sau metastatic. 2 nd linie de tratament. Centru unic. brazilianPaclitaxel (80 mg / m 2 D1, 8, 15 la fiecare 28 zile) + metfomin 1750 mg / ziDCR la 8 săptămâni 31, 6%
Tumora neuroendocrină pancreatică
Pusceddu și colab. [ 153 ], 2018Cohorta retrospectivă. n = 445Local avansat sau metastatic. Multicentric. ItalianăFără DM2 vs DM2. Metformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,45 (0,32-0,62). HR: 0,49 (0,34-0,69)
Carcinom hepatocelular
Chen și colab. [ 163 ], 2011Cohorta retrospectivă. n = 53DM2. HCC în stadiu incipient. RFA tratat. Centru unic. TaiwanezMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,24 (0,07-0,90)
Ma și colab. [ 164 ], 2016Metaanaliza. 11 studii de cohortă. n = 3452Studii care au investigat expunerea la metformină. Pacienți cu HCCMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,59 (0,42-0,83)
Colangiocarcinom intrahepatic
Yang și colab. [ 169 ], 2016Cohorta retrospectivă. n = 250DM2. ICC nou diagnosticat. Centrul unic al Statelor UniteMetformin utilizator vs neutilizatorHR: 0,80 (0,60-1,20)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; ORC: Complex de recunoaștere a originii; HR: Raport de pericol; PCR: reacție în lanț a polimerazei; OS: Supraviețuirea generală; PFS: Supraviețuire fără progresie; RFS: În ceea ce privește sindromul de realimentare; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; PEXG: Glaucom pseudoexfoliativ; DCR: Dacryocystorhinostomy; HCC: carcinom hepatocelular; RAF: Fibrosarcom accelerat rapid; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal; DM2: Diabet zaharat tip 2; GC: Cancer gastric.

Răspunsul tumoral indus de radioterapie a fost îmbunătățit cu metformina într-un studiu retrospectiv coreean care a evaluat pacienții cu cancer rectal localizat. Pacienții diabetici cărora li s-a administrat metformină au avut un grad de regresie tumoral semnificativ mai mare de 3-4 ( P = 0,029) și un grad mai scăzut de degradare a ganglionilor limfatici ( P = 0,006) în comparație cu pacienții care nu au primit medicamentul. Cu toate acestea, supraviețuirea fără boală (DFS) și OS nu au fost afectate [ 99]. În mod consecvent, un studiu cu 482 de pacienți a examinat efectul utilizării metforminei asupra ratelor și rezultatelor răspunsului patologic complet (pCR) la pacienții supuși chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal. Ratele pCR au fost mai mari la pacienții cu DM2 care au luat metformină (35%) comparativ cu cei de la pacienții nediabetici (16,6%) și pacienții cu DM2 care nu au utilizat metformină (7,5%). În plus, DFS(supravietuirea fara boala) și OS au crescut semnificativ la pacienții care au luat metformină 100 ].

Un studiu clinic de fază II a abordat combinația de metformină cu 5-FU la pacienții cu CRC refractar. A demonstrat o rată de control al bolii în 8 săptămâni de 22%, cu un SO median de 7,9 luni și supraviețuire fără progresie (PFS) de 1,8 luni [ 101 ]. Un studiu al grupului nostru cu un design similar care a analizat combinația de irinotecan cu metformină a constatat o rată de control al bolii de 41% și OS de 8,2 luni [ 102 ]. Sunt necesare studii prospective suplimentare randomizate pentru a stabili metformina ca un medicament modern pentru tratamentul CRC refractar.

Interesant, un studiu randomizat care a inclus 40 de pacienți cu stadiul III CRC a evaluat utilizarea metforminei în prevenirea neuropatiei induse de oxaliplatină. După cel de-al 12- lea ciclu al regimului FOLFOX-4, în grupul cu metformină, au existat mai puțini pacienți cu neuropatie de gradul 2 și 3 în comparație cu brațul de control (60% vs 95%, P = 0,009). Mai mult, scoruri semnificativ mai mari la chestionarul Ntx-12 și scor de durere au fost găsite în brațul cu metformină. Nivelurile serice de neurotensină și malondialdehidă au fost, de asemenea, semnificativ mai mici în brațul cu metformină după 6 și 12 cicluri 103 ].

Mai mult, există studii în curs de evaluare a rolului metforminei în CRC. Evidențiem, în cadrul adjuvantului, un studiu de fază 3 ( NCT02614339 ) cu CRC în stadiul II și III cu risc ridicat care are ca scop evaluarea impactului metforminei timp de 48 de luni asupra supraviețuirii fără boală. În cadrul CRC refractar, există un studiu interesant de fază 2 care recrutează pacienți pentru a explora combinația inhibitorilor punctului de control imun, cum ar fi nivolumab și metformin ( NCT03800602 ).

Metformina și cancerul gastric

Efectul metforminei individuala sau în combinație cu cisplatină sau rapamicină a fost studiat într-un model de xenogrefă tumorală [ 104 ]. A demonstrat că metformina singură a scăzut volumul tumorii. Combinația de metformină cu cisplatină, rapamicină sau ambele cresc efectul fiecărui medicament singur și inhibă diseminarea peritoneală a cancerului gastric (GC) [ 104 ]. În conformitate, Wu a efectuat un studiu in vitro cu linii celulare AGS care a analizat modul în care asocierea metforminei cu cisplatină sau adriamicină sau paclitaxel a îmbunătățit efectele fiecărui medicament [ 105 ]. În contrast izbitor, Lesan și colab [ 106 ] au arătat in vitrocă metformina și cisplatina în combinație au scăzut efectele cisplatinei în monoterapie [ 106 ].

În ultimii ani, mai multe studii observaționale au arătat că metformina reduce riscul de GC [ 107 – 112 ]. Studiul lui Tseng și colab. [ 107 ] a demonstrat că riscul de GC a fost redus folosind metformină, mai ales atunci când durata cumulată a fost mai mare de 2 ani [ 107 ]. În plus, metformina a redus riscul de GC, în timp ce s-au observat rezultate opuse cu sulfoniluree [ 108 ].

Pe de altă parte, un studiu realizat în Regatul Unit nu a arătat o diferență în incidența GC la pacienții cărora li s-a administrat metformină în comparație cu sulfoniluree [ 113 ]. De asemenea, alte rapoarte nu au găsit nicio reducere a riscului de GC asociat cu metformin [ 83 , 114 , 115 ]. În ciuda acestui fapt, o meta-analiză a arătat o reducere de 21% a riscului de GC cu utilizarea metforminei, la asiatici beneficiul a fost mai important decât la occidentali [ 116 ]. O altă meta-analiză a studiilor de cohortă care a inclus 591077 pacienți a constatat o incidență semnificativ mai mică a GC cu terapia cu metformină decât alte tipuri de terapie (HR: 0,763; IC 95%: 0,642-0,905) [ 117 ].

Două studii retrospective efectuate de Lee și colab [ 118 ] și Seo și colab [ 119 ] au concluzionat că metformina a redus recurența GC la pacienții supuși gastrectomiei [ 118 , 119 ]. Lacroix și colab. [ 120 ] au arătat că metformina a îmbunătățit OS, dar nu supraviețuirea specifică cancerului, în schimb, Baglia și colab. [ 121 ] au observat că utilizarea metforminei nu a afectat supraviețuirea pacientului [ 120 , 121 ].

Sunt necesare mai multe studii pentru a confirma efectul metforminei în tratamentul GC și chimioprevenție. Din păcate, există puține studii clinice care sunt în curs de desfășurare pentru a analiza această întrebare. Un interesant studiu randomizat de fază 2 ( NCT04114136 ) este în desfășurare pentru a evalua efectul sinergic al metforminei, rosiglitazonei și anti-PD-1 asupra tratamentului tumorilor solide refractare, inclusiv GC. Metformina ar putea reduce consumul de oxigen al tumorii, creând un mediu cu celule T mai puțin hipoxic, ducând la restabilirea funcției sale de celule antitumorale. Studiul NCT04033107 analizează combinația de metformină și vitamina C în tumorile DS, inclusiv GC.

Metformina și cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic este a patra cauză principală de deces prin cancer în Statele Unite, iar prognosticul său rămâne sumbru, încurajarea cercetării pentru a descoperi agenți inovatori activi în tratamentul său este o nevoie urgentă nesatisfăcută [ 122 ]. Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este cel mai frecvent tip histologic al acestuia. O asociere între utilizarea metforminei și scăderea incidenței PDAC la pacienții cu DM2 a fost recunoscută mai întâi de două studii clinice de amploare. Într-o cohortă retrospectivă de practică generală largă, Currie și colab [ 123 ] au raportat reducerea riscului la utilizatorii de metformină asociați cu utilizatorii de sulfoniluree (HR: 0,20; IC 95%: 0,11-0,36) și la utilizatorii de tratament pe bază de insulină (HR: 0,22; IC 95%: 0,12-0,38). La fel, într-un studiu de control de caz bazat pe spital, Li et al [124 ] s-a confruntat cu reducerea riscului la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu au utilizat metformină (OR: 0,38; IC 95%: 0,21-0,67). Mai multe meta-analize au consolidat puternic reducerea riscului PDAC cu utilizarea metforminei la pacienții cu DM2 [ 18 , 125 – 127 ]. Cu toate acestea, acest efect ar trebui confirmat prospectiv în cadrul unor studii clinice prospective de anvergură.

În ceea ce privește supraviețuirea, într-un studiu retrospectiv, Sadeghi și colab [ 128 ] au raportat un risc de deces cu 36% mai mic (HR: 0,64; IC 95%: 0,48-0,86), beneficiul OS de 4 luni (15,2 luni față de 11,1 luni) și aproximativ Creșterea de 2 ori a ratei de supraviețuire la 2 ani (30,1% față de 15,4%) la pacienții care au luat metformină comparativ cu pacienții internați care nu au luat metformină. Interesant este faptul că supraviețuirea mai lungă a fost observată numai în boala nemetastatică, atunci când a fost stratificată în funcție de stadiul bolii [ 128 ]. Alte dovezi au întâlnit, de asemenea, îmbunătățirea supraviețuirii în subgrupurile de rezecate sau avansate local, dar nu și la pacienții cu boală metastatică129].]. Mai exact, la pacienții rezecați cu PDAC, utilizarea metforminei părea să îmbunătățească OS după 18 luni130 – 132 ]. Referitor la boala local avansata sau metastatica, dovezi suplimentare a fost contradictorii privind câștigurile de supravietuire la pacientii cu PDAC expuse la metformină cu beneficii fiind raportate doar intr – o cohorta din Asia [ 133 – 135 ]. O meta-analiză amplă a analizat datele din 12 cohorte retrospective care demonstrează îmbunătățirea OS la utilizatorii de metformină în diferite stadii (HR: 0,77; IC 95%: 0,68-0,87) [ 136 ].

Stimulată de această dovadă retrospectivă, două grupuri europene au explorat, în studiile clinice randomizate (ECA/RCT), asocierea metforminei cu chimioterapia pe bază de gemcitabină ca tratament de primă linie al PDAC avansat cu rezultate negative asupra îmbunătățirii OS [ 137 , 138 ]. Recent, o meta-analiză, cu includerea a două ECA, a re-analizat îmbunătățirea OS și beneficiul confirmat în întreaga populație de pacienți diabetici cu PDAC (HR: 0,86; IC 95%: 0,76-0,97) [ 139]]. Analiza subgrupurilor din acest studiu a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu tumori rezecate sau avansate local, dar nu în grupul metastatic. Rezultate similare au fost observate la un alt grup cu un beneficiu în SO în diferite stadii, ceea ce a fost mai evident la subgrupurile de stadii mai puțin avansate și la pacienții asiatici 140 ]. Luând în considerare tratamentul de linia a doua, un studiu prospectiv cu un singur braț nu a atins câștigul de supraviețuire al metforminei asociat cu paclitaxel [ 141 ]. Rezultatele studiilor clinice în curs finalizate recent sunt așteptate cu un interes substanțial. NCT01666730 explorează îmbunătățirea supraviețuirii globale a metforminei asociată cu modificarea FOLFOX6 la pacienții metastatici, NCT02005419evaluează DFS la 1 an cu combinația de metformină și gemcitabină la subiecții rezecați și NCT02048384 analizează siguranța metforminei cu sau fără rapamicină după stabilizarea bolii la chimioterapia de primă linie la indivizii metastatici.

Aceste dovezi clinice sunt asociate cu datele preclinice conform cărora celulele canceroase pancreatice sunt sensibile la inhibarea fosforilării oxidative, scăderea semnalizării insulinei-IGF și inhibarea căii mTOR prin activarea AMPK, care sunt unele dintre efectele antineoplazice majore ale metforminei [ 39 , 142 – 145 ]. Identificarea factorilor predictivi sau prognostici de răspuns la metformină ar trebui să fie relevantă pentru selectarea pacienților cu cel mai mare risc de a beneficia de efectele metforminei [ 39 ]. Progresele recente în caracterizarea moleculară ar putea distinge diferitele biologii și răspunsul la terapie la pacienții cu PDAC morfologic similar și pot fi încorporate în studiile clinice [ 146 – 148]. Mai mult, provocarea recent experimentată a standardului de îngrijire în tratamentul avansat al cancerului pancreatic cu polichimioterapie aduce, de asemenea, perspective noi, deoarece pacienții au o supraviețuire mai lungă cu nevoia de a combina alți agenți activi [ 149 , 150 ]. Studiile viitoare ar include stadiul bolii, identificarea biomarkerilor și concentrațiile de metformină în țesutul neoplazic pentru a evalua cu putere beneficiul metforminei în tratamentul PDAC.

un alt neoplasm pancreatic cu incidență crescândă – tumorile neuroendocrine pancreatice (panNET) [ 151 ]. Puține studii au evaluat beneficiul clinic al metforminei în tratamentul panNET-urilor [ 152 ]. Pusceddu și colab. [ 153 ], într-o cohortă retrospectivă multicentrică de pacienți care au primit everolimus cu sau fără analogi de somatostatină, au raportat creșterea SFP la pacienții diabetici expuși la metformină comparativ cu pacienții diabetici care nu au fost expuși la metformină sau la pacienții non-diabetici [44,2 vs 20,8 luni ( HR: 0,49; IC 95%: 0,34-0,69) sau 15,1 luni (HR: 0,45; IC 95%: 0,32-0,62), respectiv] [ 153 ]. Acest rezultat se corelează cu in vitrodovezi că metformina scade proliferarea în liniile celulare panNET umane [ 154 , 155 ]. Un studiu recent a demonstrat că combinația de metformină și everolimus a inhibat puternic proliferarea celulelor umane panNET prin suprimarea mTOR, comparativ cu fiecare agent utilizat singur [ 156 ]. Rezultatele studiului prospectiv în curs de desfășurare NCT02294006 sunt de așteptat să evalueze mai bine efectele acestui tratament experimental asupra SFP la 12 luni.

Metformina și carcinomul hepatocelular

Incidența carcinomului hepatocelular (HCC) a crescut puternic în ultimele două decenii, precum și prevalența factorilor săi de risc metabolic [ 156 , 157 ]. Hassan și colab. [ 158 ] și Donadon și colab. [ 159 ], în studiile de caz-control la spital, au observat mai întâi asocierea puternică a utilizării metforminei și riscul redus de HCC la subiecții cu DM2 (HR: 0,15; IC 95%: 0,04 -0,50) (HR: 0,30; IC 95%: 0,20-0,60) [ 156 , 158 , 159]. Acest efect protector a fost validat prin dovezi acumulate ale studiilor observaționale, incluzând mai mult de 0,5 milioane de subiecți (OR: 0,52; IC 95%: 0,40-0,68), fiind mai evident în caz de control decât în ​​studiile de cohortă și fără semnificație în analiza post hoc. de ECA [ 160 – 162 ]. Aceste date sugerează o asociere între utilizarea metforminei și incidența redusă a HCC care trebuie confirmată în studiile clinice prospective.

Îmbunătățirea supraviețuirii HCC a fost raportată pentru prima dată de Chen și colab. [ 163 ] într-o cohortă în stadiu incipient de pacienți tratați cu ablație prin radiofrecvență cu OS mai lung la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu utilizau (HR: 0,24; IC 95%: 0,07-0,90) [ 163 ]. O meta-analiză a 11 studii de cohortă a fost în conformitate cu un prognostic mai bun legat de utilizarea metforminei la pacienții cu HCC în raport cu omologii lor (HR: 0,59; IC 95%: 0,42-0,83) [ 164 ].

Deși efectele antineoplazice ale metforminei în cancerul hepatic nu sunt complet înțelese, dovezile preclinice au observat inhibarea proliferării și inducerea opririi ciclului celular și apoptoza în celulele HCC prin activarea AMPK [ 165 , 166 ]. Viitoarele studii prospective ar trebui să exploreze beneficiul potențial al metforminei în prevenirea și tratamentul HCC.

Metformina și colangiocarcinomul intrahepatic și cancerul vezicii biliare

Colangiocarcinomul intrahepatic (ICC) este al doilea cel mai frecvent cancer hepatic, iar incidența acestuia a crescut semnificativ în ultimele decenii [ 167 ]. Chaiteerakij și colab. [ 168 ], într-o cohortă retrospectivă bazată pe clinică-spital, au raportat un risc redus cu 60% de ICC la pacienții cu DM2 care au utilizat metformină legată de neutilizatori (OR: 0,4; IC 95%: 0,2-0,9) [ 168 ]. Cu toate acestea, același grup nu a avut un prognostic mai bun la pacienții cu DM2 cu ICC care iau metformină (HR: 0,8; IC 95%: 0,6-1,2) [ 169 ]. Deși cancerul vezicii biliare (GBC) este cel mai frecvent cancer al tractului biliar [ 170], nu există date clinice și puține dovezi de bază care să fi explorat efectele antineoplazice ale metforminei și mecanismele sale potențiale de acțiune în GBC.

În ceea ce privește înțelegerea posibilelor efecte mecaniciste ale metforminei asupra ICC și GBC, există unele dovezi in vitro și in vivo . În general, studiile au observat inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular mediată de activarea axei AMPK-mTOR [ 171 – 173 ]. Asocierea metforminei în combinație cu gemcitabină și cisplatină (standardul de îngrijire pentru ICC avansat) a îmbunătățit efectele antiproliferative ale tratamentului într-un model celular prin efectele lor asupra AMPK, ciclinei D1 și caspazei-3 [ 174 ]. Mai mult, Liu și colab [ 175 ] au observat mai întâi scăderea supraviețuirii celulelor GBC prininhibarea semnalizării Akt (p-Akt) și Bcl-2 fosforilate [ 175 ]. La fel, metformina a inhibat proliferarea celulelor GBC prin reglarea descendentă a HIF-1α și VEGF și a promovat oprirea ciclului celular prin reducerea expresiei ciclinei D1 în diferite experimente pe animale [ 176 , 177 ]. Asocierea metforminei cu cisplatina a promovat, de asemenea, expresia redusă a p-Akt și ciclina D1 downregulation, rezultând un efect antiproliferativ sinergic în celulele GBC [ 178 ].

Aceste dovezi clinice preclinice și preliminare evidențiază necesitatea ca metformina să fie explorată mai profund în studiile clinice de prevenire și tratament ICC și GBC. Având în vedere rațiunea conform căreia metformina poate fi activă în prevenirea și tratamentul ICC și a datelor clinice limitate, studiile exploratorii ar trebui să abordeze această problemă pentru o mai bună înțelegere a beneficiilor sale în aceste setări clinice.Mergi la:

PERSPECTIVE

Tumorilesitemului digestiv DS sunt adesea asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate, iar incidența lor a crescut în ultimele decenii [ 179 ]. Recunoașterea principalilor săi factori de risc și a condițiilor de prognostic mai slab, precum și dezvoltarea strategiilor de prevenire și îndemnuri de tratament. În acest context, proiecția unei sarcini mondiale a cancerului atribuită diabetului și excesului de greutate pentru viitorul apropiat este o preocupare alarmantă pentru sănătatea publică [ 180 ]. Asocierea mai multor tipuri de cancer, inclusiv multe tumori DS la diabet și obezitate, au fost deja recunoscute (IARC, WCRF). Alte strategii de prevenire și tratament îndeamnă să fie cunoscute. Cantitatea mare de dovezi prezentate aici susține ideea unui efect important al metforminei în scăderea riscului și îmbunătățirea prognosticului mai multor tumori DS.

Deși majoritatea studiilor clinice prezentate aici sunt retrospective care sunt adesea limitate de timpul nemuritor și de prejudecată de selecție, descoperirile recente ale cercetărilor preclinice privind efectele antineoplazice ale metforminei stabilesc plauzibilitatea biologică pentru datele clinice și întăresc interesul asupra efectelor sale în carcinogeneză și progresia cancerului . Aceste dovezi preclinice și clinice susțin desfășurarea studiilor cu energie adecvată pentru a investiga utilizarea clinică a metforminei în tratamentul tumorilor DS. Acest lucru ar trebui să ia în considerare starea diabeticului, biomarkerii predictivi, stadiul bolii și stabilirea tratamentului. În ceea ce privește chimioprevenția, siguranța, costul redus și accesul pe scară largă sunt esențiale pentru fezabilitatea acesteia. Prin urmare, refacerea metforminei pentru tratamentul cancerului DS este un domeniu științific de interes remarcabil, deoarece se concentrează pe o problemă globală de sănătate publică.

În prezent, cercetarea clinică este considerată un loc de muncă cu abilitățile sale profesionale inerente necesare [ 181]. Luând în considerare faptul că costul scăzut al metforminei nu are impact asupra procesului costisitor de refacere a medicamentelor, dezvoltarea acestui potențial medicament anticancer a fost împiedicată. Mai mult decât atât, stadiul actual al dezvoltării clinice a metforminei necesită testări în studii mari, randomizate, ghidate de genom, multicentrice. Aceste aspecte explică, cel puțin parțial, lipsa studiilor actuale privind metformina în prevenirea și tratamentul cancerului, în ciuda numărului mare de dovezi pre-clinice și clinice care indică beneficiul său potențial. Sperăm că această revizuire cuprinzătoare care integrează mecanismele potențiale, studiile preclinice și clinice ale metforminei ca agent anticancerigen alertează comunitatea de cancer DS pentru necesitatea studierii efectelor metforminei în scenarii clinice mai specifice.Mergi la:

CONCLUZIE

S-au susținut modificarea remarcabilă a căii intracelulare cauzată de oncogeneză și mecanismele potențiale ale acțiunii antitumorale a metforminei. Au dezvăluit noi molecule țintă și noi posibilități de tratament descoperite. În legătură cu cercetarea epidemiologică, preclinică și clinică, datele susțin că metformina beneficiază unii pacienți cu tumori DS, necesitând studii clinice stricte pentru a identifica pe cei care ar putea obține avantaje din combinațiile de metformină. Având în vedere că rezultatele supraviețuirii sunt afectate de o multitudine de factori, cum ar fi tipul de cancer, diferențierea, stadializarea și tratamentul, pentru reutilizarea adecvată a utilizării metforminei în cancerele DS, este esențial să se ia în considerare caracteristicile pacienților care pot servi ca biomarkeri predictivi ai efecte antitumorale ale metforminei, cum ar fi rezistența la insulină,diabetul zaharat, compoziția corpului și bolile cronice legate de inflamație, precum și calea oncogenă determinată de tumori, care poate interfera cu efectele antitumorale directe și indirecte ale metforminei.

Note de subsol

Declarație privind conflictul de interese: niciunul dintre autori nu are dezvăluit vreun conflict de interese.

Sursa manuscrisului: manuscris invitat

Evaluarea inter pares a început: 22 ianuarie 2021

Prima decizie: 28 februarie 2021

Articol în presă: 7 aprilie 2021

Tipul de specialitate: gastroenterologie și hepatologie

Țara / teritoriul de origine: Brazilia

Clasificarea științifică a raportului peer-review

Gradul A (excelent): A

Gradul B (Foarte bine): B

Gradul C (bun): C, C

Gradul D (corect): 0

Gradul E (slab): 0

P-Reviewer: Mao Y, Ou CL, Xiao M, Yoshida S S-Editor: Fan JR L-Editor: A P-Editor: Ma YJMergi la:

Informații despre colaboratori

Ademar Dantas Cunha Júnior, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

Arinilda Campos Bragagnoli, Divizia de Oncologie, Spitalul de Câncer de Barretos, Barretos 14784-400, São Paulo, Brazilia.

Felipe Osório Costa, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

José Barreto Campello Carvalheira, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia. rb.pmacinu@ccbj .Mergi la:

Referințe

1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 207-221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Pollak M. Insulina, factorii de creștere asemănători insulinei și neoplazia. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 : 625–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA. Obezitate și mecanisme de cancer: microambientul tumorii și inflamația. J Clin Oncol. 2016; 34 : 4270-4276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu L, Zhu J, Prokop LJ, Murad MH. Terapia farmacologică a diabetului și a riscului general și a mortalității prin cancer: o meta-analiză a 265 de studii. Sci Rep. 2015; 5 : 10147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E. Insulina și cancerul de colon. Controlul cauzelor cancerului. 1995; 6 : 164–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Lega IC, Lipscombe LL. Revizuire: Diabet, obezitate și cancer-fiziopatologie și implicații clinice. Endocr Rev. 2020; 41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv. N Engl J Med. 2003; 348 : 1625–1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Singh S, Singh H, Singh PP, Murad MH, Limburg PJ. Medicamente antidiabetice și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 2258-2268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Osório-Costa F, Rocha GZ, Dias MM, Carvalheira JB. Aspecte ale mecanismelor epidemiologice și moleculare care leagă obezitatea de cancer. Arq Bras Metabol endocrinol. 2009; 53 : 213-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. De Bruijn KM, Arends LR, Hansen BE, Leeflang S, Ruiter R, van Eijck CH. Revizuirea sistematică și meta-analiza asocierii dintre diabetul zaharat și incidența și mortalitatea în cancerul de sân și colorectal. Fr J Surg. 2013; 100 : 1421–1429. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Cunha Júnior AD, Pericole FV, Carvalheira JBC. Metformina și cancerele de sânge. Clinici (Sao Paulo) 2018; 73 : e412s. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, Zhang H, Li Z. Diabetul zaharat și riscul de cancer pancreatic: O meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Rac. 2011; 47 : 1928–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Luo W, Cao Y, Liao C, Gao F. Diabetul zaharat și incidența și mortalitatea cancerului colorectal: o meta-analiză a 24 de studii de cohortă. Dis colorectal. 2012; 14 : 1307–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Chen J, Han Y, Xu C, Xiao T, Wang B. Efectul diabetului zaharat de tip 2 asupra riscului de carcinom hepatocelular în bolile hepatice cronice: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Cancer Prev. 2015; 24 : 89–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Singh PP, Shi Q, Foster NR, Grothey A, Nair SG, Chan E, Shields AF, Goldberg RM, Gill S, Kahlenberg MS, Sinicrope FA, Sargent DJ, Alberts SR. Relația dintre utilizarea metforminei și recurența și supraviețuirea la pacienții cu cancer de colon în stadiul III rezecat, care primesc chimioterapie adjuvantă: rezultate din oncologul grupului de tratament al cancerului central nordic N0147 (Alianța) . 2016; 21 : 1509–1521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Bailey CJ. Metformina: fundalul său botanic. Practica Diab Int. 2004: 21. [ Google Scholar ]17. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformina și riscul redus de cancer la pacienții diabetici. BMJ. 2005; 330 : 1304–1305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1451–1461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GF, Pellegrini F, Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metf