Chimioterapia în doză mică cu insulină (terapie de potențare a insulinei) în combinație cu terapia hormonală pentru tratamentul cancerului de prostată rezistent la castrare

ISRN Urol. 2012; 2012: 140182.

doi:  10.5402/2012/140182 PMCID: PMC3357525 PMID: 22649741

Christo Damyanov , * ^Desislava Gerasimova , Ivan Maslev și Veselin Gavrilov

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer

Mergi la:

Abstract

Scopul . Evaluarea rezultatelor și a calității vieții pacienților cu tumori rezistente sau rezistente la castrare tratați anterior cu terapie de potențare a insulinei (IPT) combinată cu terapie hormonală. Materiale și metode . În timpul studiului au fost observați 16 pacienți cu tumori de prostată metastazante după castrare bilaterală, blocare androgenă și progresia bolii. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri: grupul A format din 8 pacienți tratați cu chimioterapie în doză mică Epirubicină, vinblastină și ciclofosfamidă combinată cu agonist LHRH și grupul B format din alți 8 pacienți tratați cu chimioterapie în doză mică Docetaxel combinat cu agonist LHRH. Rezultate . Rezultatele generale (grupele A și B) privind PSA după al șaselea IPT arată efect parțial la 8 din 16 (50%) pacienți, stabilizare la 4 din 16 (25%) și progresie la 4 din 16 (25%). ). Supraviețuirea mediană pentru toți pacienții tratați este de 11,7 luni (interval 3-30 luni). În timpul tratamentului nu au fost observate efecte secundare semnificative și nu au apărut cazuri letale. Concluzie . În ciuda numărului mic de pacienți tratați cu tumori de prostată rezistente la castrare, rezultatele preliminare sunt promițătoare și acest lucru ne dă speranțe și așteptări pentru viitoare cercetări multicentrice serioase asupra posibilităților de implementare de rutină a IPTLD.

Mergi la:

1. Introducere

În ciuda eficacității terapiei standard de privare de androgeni pentru tumorile metastaze ale glandei prostatei, aproape toți pacienții progresează cu boala lor. În ultimii câțiva ani, tumorile de prostată progresează, deși blocarea androgenică este definită ca cancer de prostată rezistent la castrare—CRPC [ 1 , 2 ].

În ciuda eforturilor evidente de dezvăluire a motivelor rezistenței hormonale după privarea de androgeni, tratamentul rămâne o provocare.

Durata remisiunii după tratamentul tumorilor rezistente la hormoni ale glandei prostatei cu manipulare hormonală secundară este scurtă și nu există un impact grav asupra supraviețuirii [ 3 ].

Până în 1990, rezultatele după chimioterapie pentru tumorile de prostată rezistente la hormoni sunt dezamăgitoare. Mai târziu, un cercetător canadian ne-a atras atenția asupra potențialităților combinației Mitoxantrone cu Prednison unde a fost indicată o îmbunătățire a durerii și a calității vieții, dar nu a existat niciun efect asupra supraviețuirii [3 , 4 ] .

În 2004, două studii au înregistrat supraviețuirea prelungită după utilizarea Docetaxel. Supraviețuirea globală cu Docetaxel a fost de 18,9 luni față de 16,5 luni cu Mitoxantronă și Prednisolon. Au fost înregistrate îmbunătățiri și în ceea ce privește toxicitatea și calitatea vieții. În acest moment, tratamentul cu Docetaxel în combinație cu Prednison este acceptat ca standard de îngrijire pentru tumorile de prostată metastatice rezistente la castrare [ 5 , 6 ].

Într-un proces de investigare există câțiva agenți chimioterapeutici noi, cum ar fi Epothilones și Satraplatin [ 7 , 8 ].

În chimioterapia standard utilizată pentru tratamentul diferitelor tumori, folosim de obicei doza maximă tolerată (MDT), deoarece intenționăm să obținem rezultate mai bune. În ciuda multor cercetări clinice cu diferite combinații de chimioterapice, progresul în eficacitate este foarte modest și există multe efecte toxice.

Pe de altă parte, intervalele prelungite dintre aplicațiile chimioterapeutice sunt factori care contribuie la chimiorezistență.

În căutarea altor posibilități de reducere a efectelor toxice ale chimioterapiei fără a-i scădea eficacitatea antitumorală în ultimii ani s-au făcut cercetări intensive asupra chimioterapiei în doze mici și la intervale scurte între aplicații – așa-numita chimioterapie metronomică. Cercetările preclinice și micile cercetări clinice arată posibilități serioase de scădere a efectelor toxice fără a diminua eficacitatea [ 9 , 10 ].

Utilizarea chimioterapicelor cu doze mici, cu o frecvență crescută, sugerează o altă metodă numită terapie potențiată cu insulină (IPT) sau acum numită terapie cu doze mici țintite potențată cu insulină (IPTLD), în care schemele standard de chimioterapie sunt utilizate în combinație cu insulina intravenoasă, de 10 ori mai mică. doze de chimioterapice și intervale scurte între aplicații. Acest tratament are o toxicitate foarte scăzută și experiența noastră personală arată că eficiența nu este diferită de chimioterapia standard [ 11 ].

Conform experienței noastre anterioare în implementarea IPTLD în diferite tumori, inclusiv prostată rezistentă la castrare, tumori, am efectuat o cercetare pentru noi posibilități în care ținta noastră principală a fost îmbunătățirea calității vieții [12 , 13 ] .

Acest studiu se concentrează asupra potențialului IPTLD în combinație cu terapia hormonală pentru tratamentul pacienților cu tumori de prostată rezistente la castrare.

Mergi la:

2. Pacienți și Metodă

Între aprilie 2006 și mai 2011, un total de 406 pacienți cu diverse tumori au fost tratați cu IPTLD și 21 dintre ei au fost cu cancer de prostată. Șaisprezece dintre aceștia aveau cancer de prostată avansat (stadiul III-Stadiul IV și secundar ganglionar, osos sau visceral) și au intrat în studiu independența hormonală aparentă cinic.

Ei au fost împărțiți în două grupe: grupa A: 8 pacienți tratați cu epirubicină, vinblastină și ciclofosfamidă în combinație cu agonist LHRH (Goserelin depot 3,6 mg). În grupul B alți 8 pacienți au fost tratați cu Docetaxel în asociere cu agonist LHRH (Goserelin depot 3,6 mg).

Înainte de tratament, toți pacienții au oferit conținut informat. Principala cerință de eligibilitate a fost datele obiective și subiective pentru progresia bolii după castrarea chirurgicală, terapia androgenică și retragerea androgenilor. Întabelul 1sunt prezentate caracteristicile clinice ale pacienţilor trataţi.

tabelul 1

Caracteristicile clinice ale pacienților tratați.

Parametri clinici	Grupa A	Grupa B
Numărul total de pacienți	8	8
Vârstă
Median	64	66
Gamă	56–76	53–73
Scara de performanță Karnovsky (medie)
Median	68	74
Gamă	50–80	60–90
Scorul Beretta înainte de tratament
Median	24	24
Gamă	10–42	6–33
Scorul Glison
4	1	0
5	1	1
6	0	1
7	2	1
8	1	0
9	3	3
Necunoscut	0	2
Stadiul tumorii
Etapa III	0	0
Etapa IV	8	8
Extinderea bolii (nr.)
Cu metastaze locale	3 (8)	3 (8)
Cu metastaze la distanță	7 (8)	7 (8)
Terapia anterioară
Orhiectomie chirurgicală	6 (8)	5 (8)
Antiandrogeni	8 (8)	7 (8)
Radioterapia paliativă	4 (8)	0
PSA (ng/ml)
Median	389,6	1511,2
Gamă	63,3–1320	17,16–8395
Al. fosfatază mg/ml
Median	1673	1120
Gamă	246–4286	253–5264

Deschide într-o fereastră separată

Evaluarea înainte de tratament a pacienților include istoricul bolii, examenul fizic, starea de performanță Karnofsky (KPS), starea subiectivă evaluată cu Beretta [ 14 ], FBC, biochimie inclusiv FA, antigenul specific prostatic (PSA), analiza urinei, radiografiile toracice, ultrasunete, scanare osoasa si CT.

Examenele de control de laborator includ markeri tumorali după a 6-a aplicare IPT și după fiecare a patra IPT după aceea și examene de control de scanare osoasă și CT – după a 10-a aplicare și după aceea la intervale de 3 sau 6 luni de la început. În fiecare lună, pacienții completează chestionarul Berettas pentru starea lor subiectivă și notăm doar secțiunile A și B înTabelul 4.

Tabelul 4

Chestionar de autocompilare Beretta.

Chestionar de autocompilare pentru determinarea săptămânală a statutului subiectiv
Pacientul trebuie să traverseze cercul corespunzător celui mai rău sentiment din săptămână
Factori subiectivi	Definiție codificare
	0	1	2	3	4
	Nu	Mic	Suficient	Mult	Foarte mult
Sectiunea A
(1) Să te simți rău	○	○	○	○	○
(2) Să te simți rău	○	○	○	○	○
(3) Senzație de anxietate	○	○	○	○	○
(4) Senzație de depresie	○	○	○	○	○
(5) Prezența greață	○	○	○	○	○
(6) Pierderea poftei de mâncare	○	○	○	○	○
(7) Capacitate de muncă redusă (post obișnuit)	○	○	○	○	○
(8) Reducerea sarcinilor casnice și a capacității de concentrare	○	○	○	○	○
(9) Activități sociale reduse	○	○	○	○	○
(10) Activitate sexuală redusă	○	○	○	○	○
Secțiunea B
(11) Prezența oboselii	○	○	○	○	○
(12) Prezența detresei respiratorii	○	○	○	○	○
(13) Prezența durerii	○	○	○	○	○
Secțiunea C
(14) Ajută tratamentul?	○	○	○	○	○
(15) Doctorul ajută?	○	○	○	○	○
(16) Ajută personalul medical?	○	○	○	○	○
(17) Ajută centrul spitalicesc?	○	○	○	○	○
(18) Familia ajută?	○	○	○	○	○
(19) „Mijlocul” social ajută?	○	○	○	○	○
(20) Ajută vreo altă persoană/serviciu/instituție?	○	○	○	○	○

Deschide într-o fereastră separată

Vezi [ 15 ].

Mergi la:

3. Tratament

3.1. Terapia de potențare a insulinei (IPT)

1. Grupa A: insulina iv (0,4 UI/kg.) în combinație cu Ciclofosfamidă (0,10–0,15 g/m ² )/Epirubicin (3 mg/m ² ); Vinblastină (0,5 mg/m ² ) iv la 8 pacienţi.
2. Grupa B: insulina iv (0,4 UI/kg.) în asociere cu Docetaxel (3,6 mg/m ² ) iv la 8 pacienţi.

Durata unui tratament de scanare: 6 aplicații la fiecare interval de 5 zile, apoi susținerea tratamentului la intervale de creștere graduală (patru aplicații în 10 zile, 2, 3 și mai multe săptămâni).

În interval, au Dexametason, 20 mg; Ciclofosfamidă, 50 mg po; Doxiciclină, 100 mg; Legalon, 3 × 140 mg; Celebrex, 2 × 7,5 mg; antioxidanți și ozonoterapia.

Tratamentul de menținere constă în cel mult 24 de aplicații IPT.

Terapia hormonală –

Șase aplicații (una pe lună) cu agonist LHRH (Goserelin depot 3, 6 mg) la fiecare 28 de zile timp de șase luni.

Răspuns obiectiv –

la tratament a fost evaluat în funcție de nivelurile de PSA și de rezultatele scanării osoase. Un răspuns complet a necesitat niveluri normale de PSA și scanare osoasă normală. Un răspuns parțial a necesitat o scădere de >50% a valorii inițiale a PSA și scăderea leziunilor măsurabile observate pe scanarea osoasă și, de asemenea, absența semnelor de progresie a bolii. Stabilizarea bolii a fost definită ca o scădere cu <50% a nivelurilor inițiale ale PSA, o absență a creșterii leziunilor observate la scanarea osoasă. Pacienții au fost considerați a avea progresie a bolii dacă au prezentat o creștere a 2 măsurători succesive ale nivelului de PSA și/sau apariția de noi leziuni neoplazice.

Parametri suplimentari –

Pentru evaluare, efectul tratamentului include durata medie a remisiunii și supraviețuirea globală mediană.

Calitatea vieții –

A fost raportat în fiecare lună cu Chestionarul Beretta.

Toxicitatea –

Toxicitatea tratamentului este înregistrată conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).

Mergi la:

4. Rezultate

Perioada medie de urmărire a fost de 7,6 luni (2 până la 23 de luni). Șaisprezece pacienți au terminat ciclul de bază de 6 aplicații. După a șasea aplicare IPT, 3 pacienți din grupa A și 4 pacienți din grupa B au întrerupt tratamentul din motive sociale. În grupa A am implementat 159 de aplicații IPT și în grupa B 106.

Tratamentul este foarte bine tolerat de către pacienți. În timpul tratamentului nu au fost observate efecte secundare semnificative și nu au apărut cazuri letale. Reacțiile adverse frecvente includ slăbiciune ușoară și somnolență în ziua procedurii.

Doi (16) pacienți s-au plâns de greață și vărsături la câteva ore după procedură, dar acestea dispar a doua zi. Scăderea ușoară a hemoglobinei este observată la 6 din 16 pacienți. Transfuzia de sânge a fost necesară înainte de tratament la 3 pacienți și în timpul acestuia la 2 pacienți cu hemoglobină inițială scăzută. O ușoară creștere a enzimelor hepatice este observată la 5 din 16. Aceste modificări de laborator nu au influențat statutul subiectiv al pacienților. O ușoară creștere a creatininei și ureei este observată la un pacient după nefrectomie anterioară. Modificările rezultatelor de laborator sunt în parametrii de gradul 0 ai criteriilor OMS.

Rezultatele după al 6-lea IPT privind criteriile PSA pentru ambele grupuri arată un efect parțial în 8 din 16 p. (50%), stabilizare în 4 din 16 (25%) și progresie în 4 din 16 (25%). De obicei, îmbunătățirea apare după primele 2 aplicații IPT. Rezultatele după al 10-lea IPT arată răspuns complet în 3 din 9 (33%), răspuns parțial în 1 din 9 (11%), stabilizare în 2 din 9 (22%) și progresie în 3 din 9 (33%).

Înmasa 2sunt prezentate rezultatele tratamentului conform criteriilor PSA după încheierea cursului de bază de 6 săptămâni de IPT. ÎnTabelul 3sunt prezentate rezultatele după al 10-lea IPT sau la 3 luni de la început.

masa 2

Rezultatele tratamentului (după 6 IPT).

	Grupa A	Grupa B	Per total
	n	n	n (%)
Răspuns complet	0	0	0
Răspuns parțial	5 (8)	3 (8)	8/16 (50)
Boală stabilă	2 (8)	2 (8)	4/16 (25)
Boală progresivă	1 (8)	3 (8)	4/16 (25)

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 3

Rezultatele tratamentului (după 10 IPT).

	Grupa A	Grupa B	Per total
	n	n	n (%)
Răspuns complet	1 (5)	2 (4)	3/9 (33)
Răspuns parțial	0 (5)	1 (4)	1/9 (11)
Boală stabilă	2 (5)	0 (4)	2/9 (22)
Boală progresivă	2 (5)	1 (4)	3/9 (33)

Deschide într-o fereastră separată

Valorile medii ale PSA la cei care au răspuns la tratament scad de la 256,7 la 94,6 ng/mL în grupul A și de la 2215,3 ng/mL la 956,2 ng/mL în grupa B după a 6-a (curs de tratament) IPT. După al 10-lea curs de tratament valorile au fost, respectiv, 36,3 nag/mL în grupul A și 4,9 nag/mL în grupul B.

Durata medie a remisiunii în grupul A este de 7,6 luni (interval 3-18 luni) iar pentru grupul B este de 10 luni (interval 3-18 luni). Supraviețuirea mediană pentru toți pacienții tratați este de 11,7 luni (interval 3-30 luni).

Îmbunătățirea subiectivă este observată la toți pacienții din ambele grupuri, în medie de la 24,2 puncte înainte de tratament la 8,9 puncte după al 6-lea IPTLD. Scăderea cu peste 50% a indicelui simptomatic se observă la 7 (8) din grupul A și 3 (8) din grupul B.

În cifre​Figurile11și​și22sunt prezentate rezultatele ameliorării subiective în ambele grupuri după al 6-lea IPT.

figura 1

Evaluarea calității vieții conform indicelui de simptome Berreta, după al 6-lea curs IPT pentru grupa A.

Figura 2

Evaluarea calității vieții conform indicelui de simptome Berreta, după al 6-lea curs IPT pentru grupa B.

Mergi la:

5. Discuție

Metoda terapiei de potențare a insulinei a fost inventată empiric în 1930 de la medicul mexican D. Perez Garsia, care a aplicat-o cu succes pentru tratamentul bolilor cronice și oncologice timp de 41 de ani. În ultima perioadă, practica sa este continuată de fiul și nepotul său care acum strânge din ce în ce mai multă popularitate, iar metoda este folosită în practică de la un număr tot mai mare de medici (peste 400) și clinici din întreaga lume.

Concepția teoretică pentru mecanismele de acțiune ale IPT este explicată în două publicații ale lui Ayre SG, D. Perez Garcia y Bellon și D. Perez Garcia, în 1986 și 2000 [10 , 16 ] . Aceiași autori în 1990 au prezentat în European Journal of Cancer un caz din practica lor care demonstrează regresia tumorală completă a carcinomului mamar ductal la o femeie de 32 de ani, explicând mecanismele și metoda pe care le-au folosit [17 ] .

În 2003 Lasalvia-Prisco et al. a publicat în Cancer Chemotherapy and Pharmacology prima cercetare clinică care investighează efectul combinației de insulină și metotrexat la pacienții cu cancer de sân [ 18 ].

Rolul de bază pentru eficacitatea metodei îl joacă utilizarea hormonului insulinei la diabetici. În ciuda diversității acțiunilor insulinei în corpul uman, nu toate sunt nedezvăluite. În anii 1960 au fost efectuate multe investigații care arată că, pe lângă efectul său de scădere a glicemiei, insulina are un efect serios asupra întregului metabolism:

1. crește permeabilitatea membranei celulare,
2. influențează procesele metabolice din corpul uman cu creșterea proceselor de regenerare,
3. facilitează transportul lichidelor intra și extracelulare care ajută organismul să elimine produsele toxice,
4. au alte efecte endocrine: stimulează direct glanda suprarenală să producă epinefrină și hormoni glucocorticoizi și stimulează secreția de ACTH. Aceste efecte endocrine au și o influență pozitivă asupra proceselor de regenerare.

Diverse cercetări arată că hormonul insulinei are un impact semnificativ și asupra celulelor tumorale în sine. Ca urmare a cunoștințelor actuale cu privire la efectul insulinei asupra biologiei celulelor tumorale se pot face mai multe concluzii.

1. Creșterea permeabilității după efectul insulinei asupra membranei celulare are ca rezultat creșterea cantității intracelulare de agenți antitumorali.
2. Insulina influențează metabolismul intracelular al celulei tumorale, ceea ce duce la creșterea numărului de celule în faza S, unde acestea sunt foarte sensibile la chimioterapice specifice.
3. Numărul crescut de receptori de insulină pe celula tumorală, în comparație cu cel normal, permite celor 2 factori menționați mai sus să acționeze predominant.

În ciuda realizărilor serioase în domeniul dezvăluirii mecanismelor intime de acțiune a hormonului insulinei în corpul uman, suntem încă departe de a obține răspunsuri la toate întrebările noastre. Cercetările viitoare vor dezvălui probabil mai multe detalii cu privire la utilizarea clinică eficientă a insulinei.

Având în vedere problemele grave ale tratamentului tumorilor de prostată rezistente la hormoni și luând în considerare cercetările experimentale anterioare, am efectuat o cercetare clinică privind efectul inhibitor direct al depozitului de acetat de triptorelin analog al LHRH asupra proliferării celulare. Rezultatele au confirmat acțiunea inhibitorie locală din cercetările experimentale și au arătat că acestea pot fi combinate cu succes cu chimioterapie [ 19 , 20 ].

În căutarea unei noi metode de scădere a toxicității chimioterapiei pentru tratarea bolilor oncologice, am început în 2006 să implementăm IPTLD combinat cu agonistul LHRH Gosrelin depot 3,6 mg. Dintre toți pacienții tratați, 21 sunt cu tumori avansate de prostată, 16 sunt rezistenți la hormoni, iar cei 16 sunt împărțiți în funcție de chimioterapicele utilizate în 2 grupe – grupa A și grupa B.

După primele 6 aplicații IPT în ansamblu (grupele A și B), răspunsul la tratament pe criteriile PSA arată efect parțial și stabilizare la 12 din 16 (75%) pacienți. După a 10-a aplicare IPTLD sau la 3 luni după începerea tratamentului, răspunsul complet, răspunsul parțial și stabilizarea au fost observate în 4 din 9 (66,6%), în timp ce în 3 din 9 (33,3%) s-a înregistrat efect complet.

Îmbunătățirea simptomatică a tratamentului după al șaselea IPTLD este observată la toți pacienții din ambele grupuri. Îmbunătățirea cu peste 50% a indicelui simptomatic a fost raportată în 10 din 16 (62,5%) pentru aceeași perioadă.

Durata medie a remisiunii la pacienții cu răspuns complet în ambele grupuri a fost de 17 luni (interval 15-18 luni). La un pacient tratat cu Docetaxel, după o remisiune de 15 luni care a progresat, am utilizat din nou IPTLD cu ciclofosfamidă, epirubicină și vinblastină în combinație cu agonist I LHRH. După a șasea aplicare, valorile PSA au scăzut de la 399,9 ng/mL la 35,0 ng/mL.

În ciuda stadiului avansat al bolii la pacienții tratați de noi, tratamentul este bine tolerat, fără efecte secundare grave. Calitatea vieții după a doua aplicare a IPTLD este semnificativ îmbunătățită, iar acest lucru se aplică chiar și la pacienții cu eșec al tratamentului în ceea ce privește criteriile PSA.

Motivele întreruperii tratamentului sunt în principal sociale și în primul rând financiare. Cercetarea a fost efectuată într-un centru medical privat, iar cheltuielile financiare nu sunt acoperite de Instituția Națională de Asigurări de Sănătate. Acest lucru reflectă oportunitățile limitate pentru monitorizarea pe termen lung a rezultatelor sănătății. Totuși numărul mic de pacienți tratați și termenul scurt de urmărire nu ne permit să facem o analiză comparativă serioasă a rezultatelor tratamentului în ambele loturi, precum și să tragem concluzii definitive cu privire la eficacitatea tratamentului. Rezultatele prezentate preliminar ne dau motive să presupunem că sunt necesare cercetări comparative extinse pentru a demonstra mai bine eficacitatea metodei.

Mergi la:

6. Concluzie

Experiența noastră actuală cu IPTLD (la peste 400 de pacienți tratați) cu diferite tumori, precum și experiența practică a numărului tot mai mare de medici care practică metoda ne oferă un motiv să presupunem că metoda IPTLD oferă o oportunitate reală de rezolvare a uneia dintre cele mai multe probleme grave de toxicitate asociate chimioterapiei folosind doze maxime tolerate. Un anumit avantaj al metodei, alături de eficacitatea sa, este calitatea vieții semnificativ îmbunătățită a pacienților tratați.

În ciuda numărului mic de pacienți tratați de noi cu tumoră de prostată rezistentă la castrare, rezultatele preliminare sunt promițătoare și acest lucru ne oferă speranțe și așteptări pentru viitoare cercetări serioase privind potențialul utilizării clinice pe scară largă a IPTLD.

Mergi la:

Referințe

1. 

Akinsal EC, Sofikerim M. Cancer de prostată rezistent la castrare: tratamente actuale și perspective viitoare. Analele Urologiei . 2010:1–5. [ Google Scholar ]2. 

Saad F, Hotte SJ. Linii directoare pentru managementul cancerului de prostată rezistent la castrare. Asociaţia Urologică Cnadien . 2010; 4 (6):380–384. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Eisenberger M. Tratamentul sistemic al cancerului de prostată hormfne-refractar. În: Crawford E, Das S, editori. Chirurgia actuală a cancerului genito-urinar . a 2-a editie. Baltimore, Md, SUA: Williams & Wilkins; 1997. p. 667–677. [ Google Scholar ]4. 

Tannock IF, Osoba D, Stokler MR, et al. Chimioterapia cu mitoxantronă plus prednisolon sau prednisolon singur pentru cancerul de prostată rezistent la hormoni simptomatic; un studiu randomizat canadian cu obiective paliative. Jurnal de Oncologie Clinică . 1996; 14 (6):1756–1764. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MHA, et al. Docetaxel și estramustina comparativ cu mitoxantrona și prednisonul pentru cancerul de prostată refractar avansat. New England Journal of Medicine . 2004; 351 (15):1513–1520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednison sau mitoxantronă plus prednison pentru cancerul de prostată avansat. New England Journal of Medicine . 2004; 351 (15):1502–1512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Kageyama Y. Dezvoltarea de medicamente împotriva cancerului de prostată hormon-refractar. Cercetare pentru dezvoltarea medicamentelor . 2008; 69 (7):431–450. [ Google Scholar ]8. 

Sessa C, Minoia C, Ronchi A. Studiu clinic și farmacocinetic de fază I al analogului oral de platină JM216 administrat zilnic timp de 14 zile. Analele Oncologiei . 1998; 9 (12):1315–1322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Kerbel RS, Klement G, Pritchard K, Kamen B. Chimioterapie anti-angiogenă/metronomică continuă în doză mică: de la laboratorul de cercetare în clinica de oncologie. Analele Oncologiei . 2002; 13 (1):12–15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Ayre SG, Bellon DPGY, Perez GarciaD., Jr. Terapia de potențare a insulinei: un nou concept în managementul bolii cronice degenerative. Ipoteze medicale . 1986; 20 (2):199–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Damyanov C, Radoslavova M, Gavrilov V, Stoeva D. Chimioterapia cu doze mici în combinație cu insulină pentru tratamentul tumorilor metastatice avansate. Experienta preliminara. Jurnalul lui BUON. 2009; 14 (4):711–715. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Damyanov C, Tzingilev B, Tabakov V. Tratamentul unui pacient orhiectomizat cu cancer de prostată hormon-refractar cu agonişti LH-RH. Urologie europeană . 2001; 40 (4):474–477. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Damyanov C, Tzingilev B, Tabakov V, Simeonov R. Experiența inițială din tratamentul cancerului de prostată refractar la hormoni cu acetat de triptorelină. Jurnalul lui BUON. 2001; 6 (4):383–388. [ Google Scholar ]14. 

Beretta GD. Întrebările de autocompilare sunt pentru determinarea statutului subiectiv . ediția a 10-a. Ghid medical pentru tratamentul cancerului; 1991. [ Google Scholar ]15. 

Beretta G. Regimuri de chimioterapie pentru cancer . Milano: Farmitalia-Carlo Erba; 1983. [ Google Scholar ]16. 

Ayre SG, Bellon DPGY, Garcia DP., Jr. Insulină, chimioterapie și mecanismele malignității: designul și dispariția cancerului. Ipoteze medicale . 2000; 55 (4):330–334. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Ayre SG, Bellon DPGY, Perez Garcia D., Jr. Chimioterapie neoadjuvantă în doză mică cu insulină în carcinoamele mamare. Jurnalul European de Cancer . 1990; 26 (11–12):1262–1263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Lasalvia-Prisco E, Cucchi S, Vasquez J, Lasalvia-Galante E, Golomar W, Gordon W. Insulin-induced enhancement of antitumoral response to methotrexate in breast cancer patients. Chimioterapia și farmacologia cancerului . 2004; 53 (3):220–224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Shelley M, Harrison C, Coles B, Staffurth J, Wilt TJ, Mason MD. Chimioterapia pentru cancerul de prostată hormon-refractar. Baza de date Cochrane a revizuirilor sistematice . 2006;(4) [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Petrylak DP, Smith MR, Carducci MA. Rolul actual al chimioterapiei în cancerul de prostată refractar la hormoni metastatic. Urologie . 2005; 65 (5):3–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la 

ISRN Urologie sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Hindawi Limited

Chimioterapia potenţată de insulină, o speranţă pentru pacienţii cu cancer

v-am mai scris despre clinica din TURCIA http://CHEMOthermia.com

Progresele sunt evidente în lupta cu cancerul şi pe zi ce trece apar din ce în ce mai multe tratamente ce par să redea speranţa pacienţilor din întreaga lume. Descoperită în anii 1970 de un medic mexican, introducerea insulinei în protocolul de chimioterapie a fost studiată şi dezvoltată timp de 40 de ani de un profesor doctor turc care o foloseşte de 7 ani cu o rată de succes de 80%. Citiţi în continuare un interviu cu medicul care poate revoluţiona astfel lumea medicală.

În cadrul conferinţei „Tratamente inovatoare în cancer”, profesorul de oncologie Dr. Bülent Berkarda şi medicul specialist în oncologie, Mehmet Salih İyikesici au susţinut subiectul principal al conferinţei “Chimioterapia potenţată de insulină”, o nouă abordare în tratamentul cancerului, pe care au început să o aplice în Turcia încă de acum şapte ani. Prof. Dr. Bülent Berkarda primul oncolog turc a găsit modalitatea prin care tumorile canceroase pot fi distruse chiar şi după ce acestea s-au răspândit. Specialistul  tratat în decurs de 7 ani peste 15000 de pacienţi din întreaga lume cu cancer în stadiu avansat, cu o rată de succes de 80%.

Ştim deja că celulele canceroase au dezvoltat o rezistenţă sporită la chimioterapie şi, în urma acesteia, nu sunt distruse în totalitate. ”Chimioterapia potenţată de insulină, este metoda care transformă vulnerabilitatea celulelor canceroase într-o metodă eficientă de tratament. La începutul fiecărei cure de tratament se scade valoarea glicemiei prin injectare de insulină – fapt care face ca aceste celule canceroase să capteze cu poftă substanţele de chimioterapie injectate ulterior ”, explică Prof. Dr Bülent Berkarda, profesor şi medic oncolog.

Un avantaj al chimioterapiei potenţată de insulină faţă de chimioterapia clasică este că medicamentele chimioterapeutice pot fi utilizate în doze mult mai mici. Chimioterapia potenţată de insulină vizează mai selectiv celulele canceroase şi afectează un număr mic de celule normale. În plus, calitatea vieţii pacientului este crescută în mod simţitor. ”Chimioterapia potenţată de insulină poate fi folosită în tratarea tuturor tipurilor de cancer, însă alături de alte tratamente de susţinere adiţionale oferă şansa la viaţă pacienţilor cu cancer de grad 3 sau 4 care nu pot tolera un tratament clasic de chimioterapie. ”  Prof. Dr Bülent Berkarda, medic oncolog.

Ţinând cont că boala, respectiv cancerul, afectează diferit persoanele, prof. Dr  Bülent Berkarda a personalizat tratamentele introducând şi terapii adiţionale precum: hipertermia, oxigenul hiperbaric şi dieta ketogenică.

În continuare, un interviu cu medicul care foloseşte insulina pentru a potenţa efectele chimioterapia.

C.S.Î.D.: Cum v-a venit ideea de a utiliza insulina pentru chimioterapie?
Prof. Dr. Bülent Berkarda: Nu a fost ideea noastră. Este o idee veche, propusă iniţial în 1970 de un doctor mexican. Acest doctor a descoperit faptul că insulina ajută anumite medicamente să penetreze organismul. Atunci când administrăm insulină, cauzăm hipoglicemie. În cazul hipoglicemiei, anumite medicamente pătrund în ţesutul canceros mult mai uşor. Aceasta a fost ideea iniţială în 1970. Ulterior, o serie de doctori au dezvoltat această idee. Eu am cercetat-o şi studiat-o îndelung, iar din 2010 am început să o folosesc în lupta cu cancerul. De atunci, folosim insulina în chimioterapie.

C.S.Î.D.: Cum procedaţi cu pacienţii care suferă de diabet şi deja îşi administrează insulină?
Prof. Dr. Bülent Berkarda: Exact la fel. Scădem nivelul zahărului din sânge. Nu contează dacă este diabetic sau nu. Administrăm insulină, cauzăm hipoglicemie, după care administrăm medicamentele împotriva cancerului.

C.S.Î.D.: Câţi doctori au lucrat la descoperirea acestui tip de tratament?
Prof. Dr. Bülent Berkarda: În Turcia, Mehmet Salih İyikesici şi eu. Medicina este dogmatică. Medicii sunt învăţaţi în şcoală să acţioneze exact aşa cum este scris în cărţi. Această perspectivă este mai amplă şi priveşte dincolo de ceea ce se predă în şcoli, presupune elasticitate psihică. Practic faci un pas înaintea cărţii.

C.S.Î.D.: Se poate practica această metodă şi în România?
Prof. Dr. Bülent Berkarda: Nu cunosc legile din România, însă medicii ar trebui să investigheze această perspectivă, precum facem noi. Utilizarea insulinei nu este împotriva legii, noi nu folosim nimic ilegal şi nici în cantităţi mari.

C.S.Î.D.: Este riscant acest tratament?
Prof. Dr. Bülent Berkarda: Anumite persoane au indus ideea conform căreia terapia aceasta ar fi ilegală, motiv pentru care oamenii sunt sceptici. Este adevărat că nu se predă în şcoli, dar este o practică sigură. Eu sunt primul doctor oncolog din Turcia şi poate că ar trebui să fiu mult mai conservator, însă în mod paradoxal am mintea mult mai deschisă. Pe primul loc stă sănătatea pacientului – vrem şi trebuie să îi ajutăm să se însănătoşească. Eu nu accept ideea conform căreia nu se mai poate face nimic pentru un pacient, vreau să caut soluţii să pot face mereu mai mult. Noi practicăm oncologie integrativă, nu doar un simplu tratament.

Oncologia integrativă presupune mai multe laturi, precum dieta corespunzătoare, medicamentele adecvate care ajută dieta, chimioterapia, chimioterapia cu insulină, hipertermia (căldura este inamicul cancerului), terapia cu oxigen şi exerciţiile fizice. Este important să combinăm toate aceste aspecte. Dacă pacienţii vin în stadiul IV, putem ajuta marea majoritate prin realizarea acestui tratament integrativ. Noi publicăm cercetări, studii, nimic nu este ascuns, însă nu putem să o transmitem mai departe dacă oamenii nu o acceptă. Tratamentul în sine nu este scump. Imunoterapia (care este tot chimioterapie, pentru că e realizată tot cu ajutorul medicamentelor) este mult mai scumpă şi nu îşi justifică preţul. Noi publicăm rezultate cu privire la cancerul pancreatic (foarte dificil de tratat) şi avem o rată de succes de cel puţin 50% în aceste cazuri, ceea ce reprezintă o cifră enormă. Publicăm, vorbim despre această abordare, însă nu putem face nimic mai mult. Oamenii pur şi simplu nu vor să rişte, să facă ceva diferit. Nu vor să creadă şi să-şi deschidă mintea.

Iată un exemplu cu o pacientă cu cancer ovarian: toate aceste pete negre reprezintă tumori. După 3 luni de zile putem vedea foarte clar cum petele negre au dispărut, cu ajutorul tratamentului integrativ. Avem sute de astfel de exemple. Aici avem un exemplu de cancer la ficat – înainte şi după tratament – la fel, tumorile au dispărut. Chiar dacă noi arătăm aceste exemple, pur şi simplu oamenii nu vor să creadă.

 

C.S.Î.D.: Presupunând că un doctor român care lucrează într-o clinică privată sau un spital de stat ar vrea să facă acest tip de tratament, ar putea?
Prof. Dr. Bülent Berkarda: Cred că da. După cum am spus, nu este nimic împotriva legii din ceea ce folosim noi, absolut nicio parte a tratamentului nu este ilegală. În primul rând trebuie ca pacientul să fie în regulă din punct de vedere al dietei şi stării fizice, pentru a putea beneficia de restul etapelor tratamentului. Orice oncolog poate realiza această formă de tratament, nu e nevoie de o pregătire specială, este nevoie doar de o deschidere mentală şi de lipsa temerilor.

C.S.Î.D.: Aţi spus că dieta este importantă. M-ar interesa să ştiu mai mult.
Prof. Dr. Bülent Berkarda: Zahărul este foarte dăunător, sub orice formă (inclusiv fructe). Atunci când pacientul vine la noi, îi oferim o listă cu ceea ce poate consuma şi ceea ce nu este recomandat să consume:

Ce ai voie:
• Peşte
• Carne
• Brânză (mai puţin dăunătoare decât laptele)
• Ouă
• Unt
• Ulei măsline
• Legume
• Doar 1 măr/1 pară/1 portocală/1 smochină pe zi

Ce nu ai voie:
• Miere
• Ţigări
• Alcool
• Salam
• Cartofi (pentru că au amidon)
• Lapte
• Pâine (sau doar în cantităţi f mici)
• Banane, struguri
• Paste, făinoase în general
În mod normal nivelul nostru de glucoză este de 110, însă eu doresc ca pacienţii care suferă de cancer să ajungă la nivelul 80.

C.S.Î.D.: Ce părere aveţi despre fasole?
Prof. Dr. Bülent Berkarda: O dată sau de două ori pe săptămână, la fel şi lintea. Dacă nu preferaţi carnea, peştele este o variantă alternativă pentru proteine.

C.S.Î.D.: Aţi menţionat şi despre anumite suplimente care în combinaţie cu dieta ajută la scăderea nivelului glicemiei.
Prof. Dr. Bülent Berkarda: Da, de exemplu metformina, care este un medicament pentru diabetici, dar se foloseşte şi la pacienţii bolnavi de cancer; sau oxiglucoza, care anihilează celulele canceroase. Ea nu poate fi metabolizată de celulele canceroase. Ele o absorb ca urmare a faptului că au senzaţia că este glucoză, însă, în fapt, doar păcăleşte celulele.

Despre Profesorul Dr. Bülent Berkarda

Este primul oncolog din Turcia, fiind cel care a înfiinţat Departamentul de Oncologie Medicală de la Universitatea din Istanbul, în 1974. A jucat un rol important în educaţia pentru cancer, în diagnosticul şi tratamentul cancerului şi în stabilirea unor societăţi ştiinţifice de oncologie, cum ar fi Societatea Turcă de Oncologie şi Societatea Turcă Chimioterapia de atunci. Mai mult, a ocupat funcţia de Decan al Facultăţii de medicină Cerrahasa (1979 – 1982) şi rector al Universităţii Istanbul (1994-1998).

https://m.csid.ro/cancer/informatii-generale-cancere-si-tumori/chimioterapia-potentata-de-insulina-o-speranta-pentru-pacientii-cu-cancer-16959265

Doza redusă de chimioterapie cu insulină (terapia potențială a insulinei) în combinație cu terapia hormonală pentru tratamentul cancerului de prostată rezistent la castrare

Abstract

Scopul . Pentru a evalua rezultatele și calitatea vieții pacienților cu rezistență la tumorile rezistente la castrare tratate anterior cu terapie de potențare a insulinei (IPT), combinată cu terapia hormonală.

Materiale și metode . S-au observat șasezeci de pacienți cu tumori de prostată metastazate după castrarea bilaterală, blocarea androgenică și progresia bolii în timpul studiului. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri: grupul A format din 8 pacienți tratați cu chimioterapie cu doze mici Epirubicină, Vinblastină și Ciclofosfamidă combinată cu agonist LHRH, iar grupul B constând din alți 8 pacienți tratați cu chimioterapie cu doze mici Docetaxel combinat cu agonist LHRH.

Rezultate .

Rezultatele globale (grupurile A și B) privind PSA după cel de-al șaselea IPT au un efect parțial la 8 din 16 pacienți (50%), stabilizarea la 4 din 16 (25%) și progresia în 4 din 16 (25% ). 

Supraviețuirea mediană pentru toți pacienții tratați este de 11,7 luni (intervalul 3-30 luni). 

În timpul tratamentului, nu s-au observat efecte secundare semnificative și nu au apărut cazuri letale.

 Concluzie . În ciuda numărului mic de pacienți tratați cu tumori de prostată rezistente la castrare, rezultatele preliminare sunt promițătoare și acest lucru ne oferă speranțe și așteptări pentru viitoarele cercetări multicentrice serioase cu privire la posibilitățile implementării de rutină a IPTLD.

1. Introducere

În ciuda eficacității terapiei standard de deprivare de androgen pentru tumorile de metastază ale prostatei, aproape toți pacienții progresează cu boala lor. În ultimii ani, tumorile de prostată progresează, deși blocada androgenului este definită ca fiind cancerul de prostată rezistent la castrare – CRPC [ 1 , 2 ].

În ciuda eforturilor evidente pentru dezvăluirea motivelor pentru rezistența hormonală după deprivarea de androgen, tratamentul rămâne o provocare.

Durata remisiunii după tratamentul tumorilor rezistente la hormoni ale prostatei cu manipulare hormonală secundară este scurtă și nu are un impact grav asupra supraviețuirii [ 3 ].

Până în 1990, rezultatele după chimioterapie pentru tumorile hormonale rezistente ale prostatei sunt dezamăgitoare. Mai târziu, un cercetător canadian ne-a atras atenția asupra potențialităților combinației Mitoxantronă cu Prednison, în care a fost indicată o ameliorare a durerii și a calității vieții, dar nu a existat niciun efect asupra supraviețuirii [ 3 , 4 ].

În 2004, două studii au înregistrat și a prelungit supraviețuirea după administrarea Docetaxel.Supraviețuirea globală cu Docetaxel a fost de 18,9 luni față de 16,5 luni cu mitoxantronă și prednisolon. S-au înregistrat îmbunătățiri și în ceea ce privește toxicitatea și calitatea vieții. În acest moment, tratamentul cu Docetaxel în asociere cu Prednison este acceptat ca standard de îngrijire pentru tumorile prostate metastatice rezistentă la castrare [ 5 , 6 ].

Într-un proces de investigare există câțiva noi agenți chimioterapeutici cum ar fi Epothilones și Satraplatin [ 7 , 8 ].

În chimioterapia standard utilizată pentru tratamentul diferitelor tumori, de obicei folosim doza maximă tolerată (MDT), pe măsură ce intenționăm să obținem rezultate mai bune. În ciuda numeroaselor cercetări clinice cu diferite combinații de substanțe chimioterapeutice, progresul în eficacitate este foarte modest și există multe efecte toxice.

Pe de altă parte, intervalele prelungite între aplicațiile chimioterapeuticii sunt factori care contribuie la rezistența chimică.

În căutarea altor posibilități de reducere a efectelor toxice ale chimioterapiei fără scăderea eficacității antitumorale în ultimii ani s-au făcut cercetări intense privind chimioterapia în doze mici și în intervale scurte între aplicații – așa-numita chimioterapie metronomică. Cercetarea preclinică și cercetarea clinică mică prezintă posibilități serioase de reducere a efectelor toxice fără a diminua eficacitatea [ 9 , 10 ].

Utilizarea chimioterapicelor cu doze mici cu frecvență crescută sugerează o altă metodă denumită terapie potențiată cu insulină (IPT) sau denumită acum terapie cu doză mică (IPTLD) potențiată cu insulină, în care schemele standard de chimioterapie sunt utilizate în asociere cu insulină intravenoasă, de 10 ori mai mică doze de substanțe chimioterapeutice și intervale scurte între aplicații. Acest tratament are o toxicitate foarte scăzută, iar experiența noastră personală arată că eficiența nu se abate de la chimioterapia standard [ 11 ].

Conform experienței noastre anterioare în implementarea IPTLD în diferite tumori, incluzând prostata rezistenta la castrare, am efectuat o cercetare pentru noi posibilități în care obiectivul nostru principal a fost îmbunătățirea calității vieții [ 12 , 13 ].

Acest studiu se concentrează pe potențialul IPTLD în asociere cu terapia hormonală pentru tratamentul pacienților cu tumori de prostată rezistente la castrare.

2. Pacienții și metoda

Între aprilie 2006 și mai 2011, un număr total de 406 de pacienți cu tumori diverse au fost tratați cu IPTLD și 21 dintre aceștia au fost tratați cu cancer de prostată. Sasezeci dintre ei au fost cu cancer de prostata avansat (Etapa III-Etapa IV si nodal, os, sau secundar visceral) si independenta cinic aparent hormonal a intrat in studiu.

Acestea au fost împărțite în două grupuri: grupa A: 8 pacienți tratați cu Epirubicin, Vinblastină și Ciclofosfamidă în asociere cu agonist LHRH (Depot Goserelin 3,6 mg). În grupul B, alți 8 pacienți au fost tratați cu Docetaxel în asociere cu agonist LHRH (depresie Goserelin 3,6 mg).

Înainte de tratament toți pacienții au dat conținut informat. Principala cerință pentru eligibilitate a fost data obiectivă și subiectivă pentru progresia bolii după castrarea chirurgicală, terapia androgenică și retragerea androgenului. În Tabelul 1 sunt prezentate caracteristicile clinice ale pacienților tratați.

tabelul 1

Caracteristicile clinice ale pacienților tratați.

Parametrii clinici	Grupa A	Grupul B
Numărul total de pacienți	8	8
Vârstă
Median	64	66
Gamă	56-76	53-73
Scala de performanță Karnovsky (medie)
Median	68	74
Gamă	50-80	60-90
Beretta scorul înainte de tratament
Median	24	24
Gamă	10-42	6-33
Scorul Glison
4	1	0
5	1	1
6	0	1
7	2	1
8	1	0
9	3	3
Necunoscut	0	2
Stadiul tumorii
Etapa III	0	0
Etapa IV	8	8
Extinderea bolii (nr.)
Cu metastaze locale	3 (8)	3 (8)
Cu metastaze îndepărtate	7 (8)	7 (8)
Terapie anterioară
Chirurgie orhiectomică	6 (8)	5 (8)
antiandrogeni	8 (8)	7 (8)
Radioterapia paliativă	4 (8)	0
PSA (ng / ml)
Median	389,6	1511,2
Gamă	63,3-1320	17,16-8395
Al. fosfatază mg / mL
Median	1673	1120
Gamă	246-4286	253-5264

Deschideți într-o fereastră separată

Evaluarea preoperatorie a pacienților include istoricul bolii, examenul fizic, statutul de performanță Karnofsky (KPS), starea subiectivă evaluată cu Beretta [ 14 ], FBC, biochimie incluzând AF, antigenul prostatic (PSA), analiza urinei, ultrasunete, scanare osoasă și CT.

Examenele de laborator de control includ markeri tumorali după a șasea aplicare IPT și după fiecare al patrulea IPT după aceea și examene de control ale scanării osoase și CT după cea de-a 10-a aplicare și după aceea la intervale de 3 sau 6 luni de la început. În fiecare lună, pacienții completează chestionarul Berettas pentru starea lor subiectivă și notăm doar secțiunile A și B din Tabelul 4 .

Tabelul 4

Beretta Chestionar de auto-compilare.

Chestionar de auto-compilare pentru determinarea săptămânală a statutului subiectiv
Pacientul ar trebui să traverseze cercul care corespunde celei mai grave senzații din săptămână
Factori subiectivi	Codificare definiție
	0	1	2	3	4
	Nu	Mic	Destul	Mult	Foarte mult
Sectiunea A
(1) Sentimentul bolnav	○	○	○	○	○
(2) Sentimentul rău	○	○	○	○	○
(3) Senzație de anxietate	○	○	○	○	○
(4) Senzație de depresie	○	○	○	○	○
(5) Prezența greaței	○	○	○	○	○
(6) Pierderea apetitului	○	○	○	○	○
(7) Capacitate redusă de lucru (loc de muncă obișnuit)	○	○	○	○	○
(8) Reducerea gospodăriei și capacitatea de concentrare	○	○	○	○	○
(9) Activități sociale reduse	○	○	○	○	○
(10) Activitate sexuală redusă	○	○	○	○	○
Secțiunea B
(11) Prezența oboselii	○	○	○	○	○
(12) Prezența unei deficiențe respiratorii	○	○	○	○	○
(13) Prezența durerii	○	○	○	○	○
Secțiunea C
(14) Ajută tratamentul?	○	○	○	○	○
(15) Ajută medicul?	○	○	○	○	○
(16) Ajută personalul de îngrijire medicală?	○	○	○	○	○
(17) Ajută centrul spitalicesc?	○	○	○	○	○
(18) Ajută familia?	○	○	○	○	○
(19) Ajută „mediul” social?	○	○	○	○	○
(20) Este de ajutor orice altă persoană / serviciu / instituție?	○	○	○	○	○

Deschideți într-o fereastră separată

Vezi [ 15 ].

Go to:

3. Tratamentul

3.1. Terapia potențială cu insulină (IPT)

1. Grupa A: insulină iv (0,4 UI / kg) în asociere cu ciclofosfamidă (0,10-0,15 g / m ² ) / Epirubicină (3 mg / m ² ); Vinblastină (0,5 mg / m2) iv la 8 pacienți.
2. Grupa B: insulină iv (0,4 UI / kg) în asociere cu docetaxel (3,6 mg / m2) iv la 8 pacienți.

Durata unui tratament de scanare: 6 aplicații la fiecare interval de 5 zile, apoi sustinerea tratamentului în intervale de creștere treptată (patru aplicații în 10 zile, 2, 3 și mai multe săptămâni).

În acest interval, administrați Dexamethason, 20 mg; Ciclofosfamida, 50 mg po; Doxiciclină, 100 mg;Legalon, 3 × 140 mg; Celebrex, 2 x 7,5 mg; antioxidanții și terapia cu ozon.

Menținerea tratamentului constă în nu mai mult de 24 de aplicații IPT.

Terapia cu hormoni –

Sase aplicatii (unul pe luna) cu agonist LHRH (depozit Goserelin 3, 6 mg) la fiecare 28 de zile timp de sase luni.

Obiectivul de răspuns –

la tratamentul a fost evaluat conform nivelelor PSA și rezultatelor scanării osoase.Un răspuns complet a necesitat un nivel normal al PSA și o scanare normală a osului. Răspunsul parțial a necesitat o scădere de> 50% din valoarea inițială a PSA și scăderea leziunilor măsurabile observate pe scanarea osoasă și, de asemenea, absența semnelor de progresie a bolii. Stabilizarea bolii a fost definită ca o scădere a <50% din nivelurile inițiale ale PSA, o absență a creșterii leziunilor observate la scanarea osoasă. Pacienții au fost considerați a avea progresia bolii dacă au arătat o creștere a 2 măsurători de nivel PSA succesive și / sau apariția unor noi leziuni neoplazice.

Parametri suplimentari –

Pentru evaluare, efectul tratamentului include durata mediană a remisiunii și supraviețuirea globală mediană.

Calitatea vieții –

A fost raportat în fiecare lună cu chestionarul Beretta.

Toxicitatea –

Toxicitatea tratamentului este înregistrată în conformitate cu criteriile Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).

4. Rezultatele

Perioada medie de urmărire a fost de 7,6 luni (de la 2 la 23 de luni). Șaisprezece pacienți au terminat ciclul de bază cu 6 aplicații. După cea de-a 6-a utilizare IPT, 3 pacienți din grupa A și 4 pacienți din grupul B au întrerupt tratamentul din motive sociale. În grupa A am implementat 159 aplicații IPT și în grupa B 106.

Tratamentul este foarte bine tolerat de către pacienți. În timpul tratamentului, nu s-au observat efecte secundare semnificative și nu au apărut cazuri letale. Reacțiile adverse frecvente includ slăbiciune ușoară și somnolență în ziua procedurii.

Doi (16) pacienți s-au plâns de grețuri și vărsături câteva ore după procedură, dar acest lucru dispare în ziua următoare. Reducerea ușoară a hemoglobinei este observată la 6 din 16 pacienți. Transfuzia de sânge a fost necesară înainte de tratamentul la 3 ani și în timpul acesteia la 2 pacienți cu hemoglobină inițială scăzută.Creșterea ușoară a enzimelor hepatice este observată la 5 din 16. Aceste modificări de laborator nu au influențat statutul subiectiv al pacienților. Creșterea ușoară a creatininei și a ureei se observă la un pacient după nefrectomia anterioară. Modificările rezultatelor laboratorului sunt în parametrii clasificării 0 a criteriilor OMS.

Rezultatele după al 6-lea IPT privind criteriile PSA pentru ambele grupuri prezintă efect parțial în 8 din 16 p. (50%), stabilizare în 4 din 16 (25%) și progresie în 4 din 16 (25%). De obicei, îmbunătățirea are loc după primele două aplicații IPT. Rezultatele după cel de-al 10-lea IPT arată un răspuns complet în 3 din 9 (33%), răspuns parțial la 1 din 9 (11%), stabilizare în 2 din 9 (22%) și progresie în 3 din 9 (33%).

În tabelul 2 sunt prezentate rezultatele tratamentului conform criteriilor PSA după încheierea cursului de bază pe 6 săptămâni al IPT. În tabelul 3 sunt prezentate rezultatele după 10 IPT sau 3 luni după început.

tabel 2

Rezultatele tratamentului (după 6 IPT).

	Grupa A	Grupul B	Per total
	n	n	n (%)
Răspuns complet	0	0	0
Răspuns parțial	5 (8)	3 (8)	8/16 (50)
Boala stabilă	2 (8)	2 (8)	4/16 (25)
Boli progresive	1 (8)	3 (8)	4/16 (25)

Tabelul 3

Rezultatele tratamentului (după 10 IPT).

	Grupa A	Grupul B	Per total
	n	n	n (%)
Răspuns complet	1 (5)	2 (4)	3/9 (33)
Răspuns parțial	0 (5)	1 (4)	1/9 (11)
Boala stabilă	2 (5)	0 (4)	2/9 (22)
Boli progresive	2 (5)	1 (4)	3/9 (33)

Valorile medii ale PSA la cei care au răspuns la tratament scad de la 256,7 la 94,6 ng / ml în grupul A și de la 2215,3 ng / mL la 956,2 ng / mL în grupa B după al 6-lea tratament) IPT. După cel de-al zecelea curs de tratament, valorile au fost de 36,3 ng / ml în grupa A și respectiv 4,9 ng / ml în grupa B.

Durata medie a remisiunii în grupa A este de 7,6 luni (intervalul 3-18 luni), iar pentru grupa B este de 10 luni (intervalul 3-18 luni). Supraviețuirea mediană pentru toți pacienții tratați este de 11,7 luni (intervalul 3-30 luni).

Îmbunătățirea subiectivă este observată la toți pacienții din ambele grupuri, în medie de la 24,2 puncte înainte de tratament până la 8,9 puncte după IPTLD 6. Mai mult de 50% din indicele simptomatic este observat la 7 (8) din grupa A și 3 (8) din grupa B.

În figurile Figurile 11 și2 sunt prezentate rezultatele îmbunătățirii subiective în ambele grupuri după al 6-lea IPT.

figura 1

Evaluarea calității vieții în conformitate cu Indicele simptomelor Berreta, după cel de-al 6-lea curs IPT pentru grupa A.

Figura 2

Evaluarea calității vieții conform indicelui de simptome Berreta, după cel de-al 6-lea curs IPT pentru grupul B.

5. Discuție

Metoda terapiei de potențare a insulinei a fost inventată empiric în 1930 de către medicul mexican D. Perez Garsia, care a aplicat-o cu succes pentru tratamentul bolilor cronice și oncologice timp de 41 de ani. În ultimul timp, practica sa este continuată de fiul și nepotul său care acum adună din ce în ce mai multă popularitate, iar metoda este folosită în practică de la creșterea numărului de medici (mai mult de 400) și a clinicilor din întreaga lume.

Concepția teoretică privind mecanismele de acțiune ale IPT este explicată în două publicații ale lui Ayre SG, D. Perez Garcia și Bellon și D. Perez Garcia, în 1986 și 2000 [ 10 , 16 ]. Aceiași autori au prezentat în Jurnalul European de Cancer un caz din practica lor care demonstrează regresia tumorală completă a carcinomului mamar ductal la o femeie de 32 de ani, explicând mecanismele și metoda pe care le-au folosit [ 17 ].

În 2003, Lasalvia-Prisco et al. publicată în Chimioterapia Cancerului și Farmacologie, prima cercetare clinică care investighează efectul combinației de insulină și metotrexat la pacienții cu cancer mamar [ 18 ].

Rolul de bază pentru eficacitatea metodei joacă utilizarea insulinei hormonale la diabetici. În ciuda diversității acțiunilor insulinei din corpul uman, nu toate sunt dezvăluite. În anii 1960 s-au desfășurat numeroase investigații și ele arată că, în afară de efectul său în scăderea glicemiei, insulina are un efect grav asupra întregului metabolism:

1. crește permeabilitatea membranei celulare,
2. influențează procesele metabolice din corpul uman cu creșterea proceselor de regenerare,
3. facilitează transportul lichidelor intra și extracelulare care ajută organismul să elimine produsele toxice,
4. au alte efecte endocrine: stimulează direct glanda suprarenală pentru a produce epinefrină și hormoni glucocorticoizi și stimulează secreția de ACTH. Aceste efecte endocrine au, de asemenea, o influență pozitivă asupra proceselor de regenerare.

Diferitele cercetări arată că hormonul de insulină are un impact semnificativ și asupra celulelor tumorale.Ca urmare a cunoașterii curente a efectului insulinei asupra biologiei celulelor tumorale, se pot face mai multe concluzii.

1. Creșterea permeabilității după efectul insulinei asupra membranei celulare are ca rezultat creșterea cantității intracelulare de agenți antitumorali.
2. Insulina influențează metabolismul intracelular al celulei tumorale, ceea ce duce la creșterea numărului de celule în faza S, unde acestea sunt foarte sensibile la chimioterapeutice specifice.
3. Numărul crescut de receptori de insulină din celula tumorală, în comparație cu cel normal, permite factorilor menționați mai sus să acționeze în mod predominant.

În ciuda realizărilor serioase în domeniul dezvăluirii mecanismelor intime ale acțiunii hormonului de insulină din corpul uman, suntem încă departe de a primi răspunsuri la toate întrebările noastre. Cercetările viitoare vor dezvălui, probabil, mai multe detalii cu privire la utilizarea clinică eficientă a insulinei.

Având în vedere problemele serioase legate de tratamentul tumorilor de prostată rezistente la hormoni și luând în considerare cercetările experimentale anterioare, am efectuat o cercetare clinică asupra efectului direct inhibitor al depozitului acetat de triptorelin analogic LHRH asupra proliferării celulare. Rezultatele au confirmat acțiunea inhibitorie locală din cercetările experimentale și au arătat că pot fi combinate cu succes cu chimioterapia [ 19 , 20 ].

În căutarea unei noi metode de reducere a toxicității chimioterapiei pentru tratarea bolilor oncologice, am început în 2006 să implementăm IPTLD combinat cu agonistul LHRH Gosrelin depot 3,6 mg. Dintre toți pacienții tratați 21 sunt cu tumori de prostată avansate, 16 sunt rezistente la hormoni și 16 sunt împărțiți în funcție de chimioterapia folosită în 2 grupuri – grupa A și grupa B.

După primele 6 aplicații IPT (grupurile A și B), răspunsul la tratamentul cu criterii PSA arată efect parțial și stabilizare la 12 din 16 pacienți (75%). După cea de-a zecea aplicație IPTLD sau la 3 luni după începerea tratamentului, răspunsul complet, răspunsul parțial și stabilizarea au fost observate la 4 din 9 (66,6%), în timp ce în 3 din 9 (33,3%) a fost înregistrat efect complet.

Îmbunătățirea simptomatică a tratamentului după cea de-a șasea IPTLD se observă la toți pacienții din ambele grupuri. Mai mult de 50% din ameliorarea indicelui simptomatic a fost raportată la 10 din 16 (62,5%) pentru aceeași perioadă.

Durata medie a remisiunii la pacienții cu răspuns complet în ambele grupuri a fost de 17 (în intervalul 15-18 luni). La un pacient tratat cu Docetaxel, după o remisie de 15 luni care a progresat, am utilizat din nou IPTLD cu ciclofosfamidă, epirubicină și vinblastină în asociere cu agonist I LHRH. După a șasea aplicare valorile PSA au scăzut de la 399,9 ng / ml la 35,0 ng / ml.

În ciuda stadiului avansat al bolii la pacienții tratați de noi, tratamentul este bine tolerat fără efecte secundare grave.

Calitatea vieții după cea de-a doua aplicație IPTLD este semnificativ îmbunătățită și acest lucru este valabil și pentru pacienții cu insuficiență de tratament în ceea ce privește criteriile PSA.

Motivele întreruperii tratamentului sunt în principal sociale și în principal financiare. Cercetarea a fost efectuată într-un centru medical privat, iar cheltuielile financiare nu sunt acoperite de Instituția Națională de Asigurări de Sănătate. Aceasta reflectă posibilitățile limitate de monitorizare pe termen lung a rezultatelor din domeniul sănătății. Totuși, numărul mic de pacienți tratați și termenul scurt de urmărire nu ne permit să facem o analiză comparativă serioasă a rezultatelor tratamentului în ambele grupuri, precum și să facem concluzii definitive cu privire la eficacitatea tratamentului. Rezultatele prezentate preliminar ne dau motive să presupunem că sunt necesare cercetări comparative extinse pentru a demonstra mai bine eficacitatea metodei.

6. Concluzie

Experiența noastră actuală cu IPTLD (la peste 400 de pacienți tratați) cu diferite tumori, precum și experiența practică a numărului din ce în ce mai mare de medici care practică metoda ne oferă un motiv să presupunem că metoda IPTLD oferă o oportunitate reală pentru rezolvarea uneia dintre cele mai multe probleme grave de toxicitate asociate cu chimioterapia, utilizând doze maxime tolerate. Un avantaj al metodei, împreună cu eficacitatea acesteia, este îmbunătățirea semnificativă a calității vieții pacienților tratați.

În ciuda numărului mic de pacienți tratați de noi cu tumora de prostată rezistentă la castrave, rezultatele preliminare sunt promițătoare și acest lucru ne oferă speranțe și așteptări pentru viitoarele cercetări serioase privind potențialul unei utilizări clinice pe scară largă a IPTLD.

ISRN Urol . 2012; 2012: 140182.

Publicat online 2012 Mai 8. doi: 10.5402 / 2012/140182

PMCID: PMC3357525

PMID: 22649741

Christo Damyanov , ^* Desislava Gerasimova , Ivan Maslev , și Veselin Gavrilov

Informații despre autori ► Note de articol ► Drepturi de autor și informații privind licența ► Disclaimer

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Referințe

1. Akinsal EC, Sofikerim M. Cancerul de prostată rezistent la castrare: tratamentele actuale și prospectele prospere. Analele urologiei . 2010: 1-5.

2. Saad F, Hotte SJ. Guideline pentru managementul cancerului de prostată rezistent la castrați. Asociația Urologică Cnadien . 2010; 4 (6): 380-384. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

3. Eisenberger M. Tratamentul sistemic al cancerului de prostată refractar hormonal. În: Crawford E, Das S, editori. Chirurgie generalizată a cancerului genitourinar . A doua ediție. Baltimore, MD, SUA: Williams & Wilkins; 1997, pp. 667-677.

4. Tannock IF, Osoba D, Stokler MR, et al. Chimioterapia cu mitoxantronă plus prednisolon sau prednisolon în monoterapie pentru cancerul de prostată simptomatic, rezistent la hormoni; un studiu canadian randomizat cu obiective paliative. Journal of Clinical Oncology . 1996; 14 (6): 1756-1764.[ PubMed ]

5. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MHA și colab. Docetaxel și estramustină comparativ cu mitoxantrona și prednison pentru cancerul de prostată refractar avansat. New England Journal of Medicine . 2004; 351(15): 1513-1520. [ PubMed ]

6. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, și colab. Docetaxel plus prednison sau mitoxantron plus prednison pentru cancerul de prostată avansat. New England Journal of Medicine . 2004; 351 (15): 1502-1512.[ PubMed ]

7. Kageyama Y. Dezvoltarea medicamentelor împotriva cancerului de prostată refractar hormonal.Dezvoltarea drogurilor . 2008; 69 (7): 431-450.

8. Sessa C, Minoia C, Ronchi A. Studiul clinic și farmacocinetic al fazei I a analogului platinomic analog JM216 administrat zilnic timp de 14 zile. Analele Oncologiei . 1998; 9 (12): 1315-1322. [ PubMed ]

9. Kerbel RS, Klement G, Pritchard K, Kamen B. Chimioterapie continuă anti-angiogenă / metronomică cu doze mici: de la laboratorul de cercetare la clinica oncologică. Analele Oncologiei . 2002; 13 (1): 12-15.[ PubMed ]

10. Ayre SG, Bellon DPGY, Perez GarciaD., Jr. Terapia potențială a insulinei: un nou concept în managementul bolii cronice degenerative. Ipoteze medicale . 1986; 20 (2): 199-210. [ PubMed ]

11. Damyanov C, Radoslavova M, Gavrilov V, Stoeva D. Chimioterapia cu doze mici în asociere cu insulina pentru tratamentul tumorilor metastatice avansate. Experiență preliminară. Jurnalul lui BUON.2009; 14 (4): 711-715. [ PubMed ]

12. Damyanov C, Tzingilev B, Tabakov V. Tratamentul unui pacient orhiectomizat cu cancer de prostată refractar hormonal cu agoniști LH-RH. Urologie europeană . 2001; 40 (4): 474-477. [ PubMed ]

13. Damyanov C, Tzingilev B, Tabakov V, Simeonov R. Experiența inițială din tratamentul cancerului de prostată refractar hormonal cu acetat de triptorelin. Jurnalul lui BUON. 2001; 6 (4): 383-388.

14. Beretta GD. Întrebarea de auto-compilare pentru determinarea stării subiective . A zecea ediție. Ghid pentru tratamentul cancerului; 1991.

15. Beretta G. Schemele de chimioterapie a cancerului . Milano: Farmitalia-Carlo Erba; 1983.

16. Ayre SG, Bellon DPGY, Garcia DP., Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele de malignitate: proiectarea și dispariția cancerului. Ipoteze medicale . 2000; 55 (4): 330-334. [ PubMed ]

17. Ayre SG, Bellon DPGY, Perez Garcia D., Jr. Chimioterapie neoadjuvantă cu doză mică de insulină în carcinoamele de sân. European Journal of Cancer . 1990; 26 (11-12): 1262-1263. [ PubMed ]

18. Lasalvia-Prisco E, Cucchi S, Vasquez J, Lasalvia-Galante E, Golomar W, Gordon W. Îmbunătățirea induse de insulină a răspunsului antitumoral la metotrexat la pacienții cu cancer mamar. Chimioterapia cancerului și farmacologie . 2004; 53 (3): 220-224. [ PubMed ]

19. Shelley M, Harrison C, Coles B, Staffurth J, Wilt TJ, MD Mason. Chimioterapia pentru cancerul de prostată refractar hormonal. Baza de date Cochrane a evaluărilor sistematice . (4) [ PubMed ]

20. Petrylak DP, Smith MR, Carducci MA. Rolul actual al chimioterapiei în cancerul de prostată refractar metastatic metastatic. Urologie . 2005; 65 (5): 3-8. [ PubMed ]

---

Articolele din Urologie ISRN sunt oferite aici prin amabilitatea Hindawi Limited

Postul pe termen scurt însoțit de chimioterapie ca terapie de susținere în cancerul ginecologic: protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentric

• Daniela Koppold-Liebscher ,
• Christian S. Kessler ,
• Nico Steckhan ,
• Vanessa Bähr ,
• Cornelia Kempter ,
• Manfred Wischnewsky ,
• Marisa Hübner ,
• Barbara Kunz ,
• Marion Paul ,
• Stefanie Zorn ,
• Sophia Sari ,
• Michael Jeitler ,
• Rainer Stange și
• Andreas Michalsen 

Încercări volum 21 , Număr articol:  854 ( 2020 ) Citați acest articol

• 22k accesări
• 13 Citate
• 4 Altmetric
• MetriciDetalii

Abstract

Context/obiective

Câteva studii preliminare au documentat siguranța și fezabilitatea postului repetat pe termen scurt la pacienții supuși chimioterapiei. Cu toate acestea, există o lipsă de date din studiile randomizate mai mari privind efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții, reducerea efectelor secundare în timpul chimioterapiei și o posibilă reducere a progresiei tumorii. Mai mult, nu sunt disponibile date despre eficacitatea abordărilor de post în comparație cu așa-numitele diete sănătoase. Ne propunem să investigăm dacă efectele potențial benefice ale postului pe termen scurt pot fi confirmate într-un studiu randomizat mai amplu și se pot compara în mod favorabil cu o dietă integrală pe bază de plante.

Metode

Acesta este un studiu intervențional multicentric, randomizat, controlat, cu două brațe, cu o repartizare în grup paralel. O sută cincizeci de pacienți, inclusiv 120 de pacienți cu cancer de sân și 30 de pacienți cu cancer ovarian, vor fi randomizați la una dintre cele două intervenții nutriționale care însoțesc chimioterapia: (1) post repetat de scurtă durată, cu un aport maxim de energie de 350-400 kcal pe post. zile sau (2) dietă repetată pe termen scurt pe bază de plante normocalorică cu restricție de carbohidrați rafinați. Rezultatul primar este calitatea vieții legată de boală, așa cum este evaluată prin evaluarea funcțională a sistemului de măsurare a terapiei bolilor cronice. Rezultatele secundare includ modificări ale Scorului de anxietate și depresie a spitalului, precum și frecvența și severitatea efectelor secundare induse de chimioterapie pe baza criteriilor comune de terminologie ale evenimentelor adverse. Analiza explorativă într-o subpopulație va compara remisiile complete histologice la pacienții cu tratamente neoadjuvante.

Discuție/rezultatele planificate

Datele preclinice și un număr mic de studii clinice sugerează că postul repetat pe termen scurt poate reduce efectele secundare ale chimioterapiei, poate îmbunătăți calitatea vieții și, în cele din urmă, poate încetini progresia tumorii. Cercetările experimentale sugerează că efectele postului pot fi parțial cauzate de restricția proteinelor animale și a carbohidraților rafinați. Acest studiu este primul studiu clinic de confirmare, controlat randomizat, care compară efectele postului de scurtă durată cu o dietă pe termen scurt, pe bază de plante, cu conținut scăzut de zahăr în timpul chimioterapiei asupra calității vieții și remisiunii tumorii histologice.

Înregistrare de probă

ClinicalTrials.gov NCT03162289 . Înregistrat pe 22 mai 2017

Rapoarte de evaluare inter pares

fundal

În ultimii ani, postul pe termen scurt (STF) ca formă distinctă de restricție calorică a fost investigat pe larg, în special în experimente pe animale, dar și în unele studii clinice. Până acum, rezultatele indică efecte favorabile ale STF în termeni preventivi și terapeutici asupra bolilor degenerative, imunologice, inflamatorii și metabolice: constatările sunt consecvente la toate speciile [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ]. Primatele și rozătoarele prezintă un risc redus de a dezvolta cancer dacă sunt expuse la STF [ 1 , 8 ]. Studiile clinice privind STF la oameni sunt rare și sunt utilizate diferite definiții ale postului pe termen scurt sau intermitent [ 9 , 10 , 11 ]. Până acum, nu a existat o definiție standard convenită în unanimitate, fie a postului pe termen scurt, fie a postului intermitent. Fiind unul dintre cele mai importante centre de cercetare la nivel mondial pentru postul clinic, folosim termenul „post pe termen scurt” pentru a ne referi la perioadele de post care depășesc postul intermitent tipic sau alimentația cu restricții de timp, cuprinsă între 12 și 48 de ore. Mai precis, folosim termenul STF în studiul nostru pentru a defini o restricție calorică subtotală de 60-72 de ore, așa cum am făcut într-o publicație anterioară [ 12 ]. Astfel, în definiția noastră, postul intermitent diferă de STF în principal prin durata sa.

Pentru pacienții cu cancer, chimioterapia este de obicei percepută ca o povară fizică și psihologică puternică și poate provoca efecte secundare acute și pe termen lung. Chimioterapia poate fi chiar întreruptă din cauza severității efectelor sale secundare, neatingând astfel obiectivele de a reduce dimensiunea tumorii sau de a elimina tumora. Cu excepția administrării anumitor medicamente (de exemplu, antiemetice [ 13 , 14 ]) și a exercițiilor terapeutice [ 15 , 16 ], doar câteva intervenții sunt cunoscute pentru a ajuta la reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie [ 17 ]. Prin urmare, există o nevoie evidentă de intervenții suplimentare care ar putea îmbunătăți toleranța la chimioterapie.

Experimental, s-a demonstrat că postul pe termen scurt induce un „mod de protecție” în celulele sănătoase împotriva toxicității chimioterapeutice, în timp ce crește susceptibilitatea celulelor tumorale la chimioterapie [ 18 ]. Acest efect diferențial al postului asupra susceptibilității celulare în situația chimioterapiei a fost descris ca „rezistență diferențială la stres” (DSR) [ 19 , 20 ]. În celulele sănătoase, postul declanșează modificări distincte de protecție metabolică și ale expresiei genelor, cum ar fi reglarea în sus a mecanismelor de reparare a ADN-ului, autofagia și schimbarea în jos a căilor metabolice, inclusiv semnalizarea dependentă de IGF-1 [ 21 ]. Acest lucru nu numai că limitează creșterea și proliferarea celulelor, dar activează și căile de semnalizare pentru a proteja celulele sănătoase împotriva speciilor reactive de oxigen (ROS) produse de chimioterapice. Celulele canceroase, pe de altă parte, sunt în mare măsură independente de semnalele proliferative și insensibile la semnalele anti-proliferative [ 18 ]. În consecință, celulele canceroase sunt insuficient capabile să se adapteze la concentrații reduse de glucoză, factori de creștere și alte semnale cauzate de post și restricție calorică și, prin urmare, sunt mai susceptibile la chimioterapie [ 22 ]. Deoarece STF nu este asociat cu pierderea în greutate pe termen lung [ 23 ], care poate înrăutăți semnificativ prognosticul pacienților cu cancer [ 24 , 25 ], a fost evaluat în studii pilot timpurii ca un potențial tratament de susținere în chimioterapie [ 23 ]. Experimental, combinația de post și chimioterapie pare a fi mai eficientă decât chimioterapia singură în ceea ce privește eficacitatea și tolerabilitatea, în special în cancerul de sân [ 4 , 18 , 26 ].

Într-o serie de cazuri pe pacienți cu o varietate de afecțiuni maligne, au fost documentate efectele benefice ale STF; au fost demonstrate fezabilitatea STF și o reducere a severității efectelor secundare induse de chimioterapie [ 27 ]. Efectele STF au fost investigate în alte două studii pilot mici. Într-un studiu controlat pe 13 paciente cu cancer de sân, s-au observat îmbunătățiri ale toxicității hematologice după o perioadă de post de 48 de ore [ 11 ]. Într-un studiu necontrolat de fezabilitate și efect al dozei, 20 de pacienți aflați sub chimioterapie cu platină au fost comparați după perioade de post de 24, 48 și 72 de ore, iar afectarea ADN-ului redusă a fost documentată la pacienții care țineau timp de 48 de ore sau mai mult [ 10 ].

Un studiu pilot anterior, anterior studiului descris aici, incluzând 34 de paciente fie cu cancer de sân ( n  = 30) fie cu cancer ovarian ( n  = 4) supuse chimioterapiei într-un design încrucișat, a arătat efecte favorabile ale ciclurilor de chimioterapie cu STF față de ciclurile de chimioterapie normocalorică. . STF în timpul chimioterapiei a fost sigur și fezabil și au fost observate efecte pozitive asupra calității vieții, bunăstării și oboselii [ 12 ].

Discutăm dacă efectele anti-cancer ale postului rezultă dintr-o reducere a factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1), mTOR și/sau reglarea moleculelor semnal p53 care îl însoțesc [ 21 , 28 , 29 ]. Deoarece IGF-1 promovează proliferarea celulară și inhibă apoptoza, reducerea sa joacă un rol cheie în protecția împotriva cancerului la mamifere [ 30 , 31 ]. Datele experimentale sugerează că nivelurile serice reduse de IGF-1 nu sunt doar un rezultat al postului, ci pot fi, de asemenea, un rezultat al restricției proteinelor alimentare [ 32 ]. De asemenea, o restricție calorică de 50% pe termen scurt în combinație cu o reducere masivă a proteinelor dietetice a condus la o îmbunătățire a rezistenței la chimiotoxicitate la șoareci [ 32 , 33 ]. O dietă pe bază de plante poate fi o modalitate foarte eficientă de restricție a proteinelor alimentare, deoarece plantele în general conțin mai puține proteine ​​decât cantități egale de produse de origine animală și, prin urmare, pot duce la o reducere a nivelurilor de IGF-1 [ 34 ].

Rămâne astfel o întrebare deschisă de cercetare dacă efectele benefice ale STF pot fi confirmate în studii clinice mai mari și dacă acestea se datorează restricției calorice subtotale în sine sau absenței proteinelor animale și/sau carbohidraților rafinați [ 35 ].

Pe baza celor de mai sus, am conceput un protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentric care intenționează să testeze următoarea ipoteză. Chimioterapia pentru tratamentul adjuvant și neoadjuvant al cancerului de sân și al cancerului ovarian este mai eficientă și mai bine tolerată atunci când este combinată cu postul de scurtă durată. Comparăm acest lucru cu chimioterapia combinată cu o dietă pe termen scurt pe bază de plante, caracterizată printr-o restricție de proteine ​​animale și carbohidrați rafinați.

Metode/proiectare

Design de studiu

Acesta este un studiu de intervenție multicentric, randomizat controlat, cu două brațe, cu o repartizare în grup paralel. Obiectivul principal al acestui studiu este de a evalua eficacitatea celor două intervenții alimentare de susținere de mai sus la pacienții cu cancer de sân sau cancer ovarian supuși chimioterapiei. Eficacitatea este măsurată prin calitatea vieții, reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie și remisiunea histologică în regimurile neoadjuvante.

Este planificat să includă 150 de femei participante, inclusiv 120 de paciente cu cancer de sân și 30 de paciente cu cancer ovarian. Recrutarea a început în mai 2017 (identificatorul ClinicalTrials.gov NCT03162289 ). Pacienții sunt recrutați în 8 centre specializate diferite (7 unități spitalicești și 1 centru ambulatoriu) pentru tratamentul cancerelor ginecologice din trei orașe germane (Berlin, Freiburg, Ludwigsburg) din două state federale germane diferite. Participanții la studiu sunt randomizați la una dintre cele două intervenții alimentare. Toți participanții participă la centrele lor de studiu respective pentru șase vizite de studiu: la momentul inițial, după 4 luni, la sfârșitul chimioterapiei și la vizitele de urmărire la 1, 2 și 3 ani după momentul inițial (vezi Fig.  1 pentru vizualizare).

Fig. 1

Consiliul de evaluare instituțional al Charité Universitätsmedizin Berlin, precum și comisiile de etică atât din statul federal Baden-Württemberg, cât și din Albert-Ludwigs-Universität din Freiburg au aprobat protocolul de studiu. Toți participanții la studiu trebuie să depună consimțământul informat scris înainte de a putea fi incluși în cercetare. Studiul va fi realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, astfel cum a fost modificată; liniile directoare ale Conferinței internaționale privind armonizarea bunei practici clinice (ICH-GCP); și legislația germană aplicabilă. Monitorizarea va urma ghidurile ICH-GCP.

Recrutare și randomizare

În scopuri de recrutare, broșuri cu informații despre studiu sunt distribuite în toate centrele de studiu participante. Pacienții sunt invitați să se alăture studiului de către anchetatori și asistentele medicale responsabile, fie direct atunci când diagnosticul este comunicat, fie ca parte a protocolului conferinței tumorale. Informații detaliate atât cu privire la antecedentele, cât și la protocolul studiului sunt furnizate pacienților oral și în formă scrisă cu cel puțin 24 de ore înainte de vizita de referință, iar la toate întrebările participanților li se răspunde înainte de a le permite să semneze formularul scris de consimțământ informat. Pe formularul de consimțământ, participanții sunt întrebați dacă sunt de acord cu utilizarea datelor lor în cazul în care aleg să se retragă din proces. De asemenea, participanților li se cere să acorde permisiunea echipei de cercetare pentru a partaja date relevante cu persoane din centrele de cercetare cooperante sau de la autoritățile de reglementare. Ei sunt, de asemenea, informați că acest proces presupune colectarea de specimene biologice pentru depozitare. Formularul de consimțământ informat poate fi găsit în fișierul suplimentar 5 al acestei publicații.

Eligibilitatea pacienților este determinată în timpul vizitelor de screening de către anchetatori, printr-un document de screening care conține toate criteriile de includere și excludere. Numai dacă toate criteriile de includere și nicio excludere sunt îndeplinite, pacientul poate fi inclus în studiu. Randomizarea este stratificată în funcție de tipul de cancer (sân sau ovarian) și se bazează pe randomizarea blocului cu lungime variabilă a blocului. Randomizarea în bloc este o tehnică folosită în mod obișnuit în proiectarea studiilor clinice pentru a reduce părtinirea și pentru a atinge echilibrul în alocarea participanților la brațele de tratament. Această metodă crește probabilitatea ca fiecare braț să conțină un număr egal de indivizi prin secvențierea asignărilor participanților pe bloc. Alocarea aleatorie a participanților la unul dintre cele două grupuri de intervenție se realizează într-un raport de 1:1. Procedura de randomizare este realizată de o aplicație web concepută pentru studiu ( https://natur.charite.de/randoFIT2 ). Aplicația rulează pe un server al Charité Universitätsmedizin Berlin folosind Shiny Server [ 36 ]. Fiecare centru de studii are propriul său login securizat la această aplicație web.

Ascunderea secvenței de alocare asigură implementarea strictă a secvenței de alocare fără cunoașterea prealabilă a sarcinilor de intervenție. În primul rând, se va lua decizia de a accepta sau respinge un participant, apoi se va obține consimțământul informat de la participant, în ignorarea următoarei sarcini din secvență. După aceasta, alocarea și ID-ul de studiu al participantului corespunzător sunt generate pentru acest pacient de către aplicația web. Aceste două valori sunt transmise de pe serverul Charité pe o tabletă la sfârșitul unui chestionar la care participantul trebuie să răspundă. Personalul studiului aflat în contact direct cu participanții la studiu, care efectuează recrutări, vizite, traininguri sau apeluri telefonice, nu are acces la lista de randomizare. Acest personal nu este orbit, deoarece există contact direct cu participanții. Astfel, designul este deschis, doar analiștii de date fiind orbiți. Statisticienii care analizează datele vor fi dezvăluiți față de alocare, numai după ce toate datele au fost colectate, introduse în baza de date și curățate. Nu sunt planificate analize intermediare, deoarece nu anticipăm probleme în detrimentul participanților.

Starea procesului

Din mai 2017 și probabil până în august 2020, participanții vor fi recrutați. A treia și în prezent ultima versiune de protocol a fost tradusă și poate fi găsită în suplimente. Această a treia versiune modificată a protocolului a fost revizuită și aprobată de comitetul de etică al Charité Universitätsmedizin Berlin în iulie 2018, urmată de consiliile de evaluare etică ale Albert-Ludwigs-Universität în octombrie 2018 și de asociația medicală din Baden-Württemberg în decembrie 2018.

Participanții

Criterii de includere

Principalele criterii de includere sunt un diagnostic confirmat de cancer de sân sau cancer ovarian fără metastaze la distanță, vârsta cuprinsă între 18 și 75 de ani și chimioterapia adjuvantă sau neoadjuvantă cu unul dintre următoarele regimuri:

• Cancer de sân: 4x epirubicină sau adriamicină (doxorubicină) și ciclofosfamidă (EC sau AC, respectiv) tri-săptămânal, urmate de 12 cicluri de paclitaxel săptămânal [ 37 ] sau 4 cicluri de docetaxel tri-săptămânal [ 38 ]
• Cancer ovarian: chimioterapie conform protocoalelor actuale, cel puțin 4 cicluri planificate de chimioterapie care conțin carboplatină [ 39 , 40 ]

Criteriu de excludere

Criteriile de excludere sunt subponderea existentă (IMC < 19 kg/m ² ) sau reducerea greutății > 3 kg sau > 5 kg în ultimele 1 sau, respectiv, 3 luni; o tulburare de alimentație prediagnosticată (anorexie, bulimie, tulburare de alimentație excesivă); insuficiență renală (creatinină > 2 mg/dl); diabet zaharat de tip 1 sau tratament cu insulină; comorbiditate internă sau psihiatrică severă; boli terminale; boli cu o reducere semnificativă a mobilității; includerea într-un alt protocol de studiu; și absența accesului la e-mail și la internet.

Criteriile de întrerupere a intervenției sunt retragerea consimțământului și motivele medicale pentru oprirea intervenției, de exemplu, o reducere a IMC la < 18 kg/m ² sau spitalizarea din cauza reacțiilor adverse induse de chimioterapie. Participanții care întrerup intervenția sunt rugați să participe la toate vizitele de studiu rămase și să completeze chestionare de urmărire în afara protocolului de studiu.

Intervenții de studiu

Cele două intervenții de studiu sunt (1) STF și (2) o dietă normocalorică pe bază de plante cu restricție de carbohidrați rafinați. Pentru a maximiza înțelegerea și aderarea la aceste două intervenții alimentare diferite, toți participanții primesc o sesiune de consiliere nutrițională. Consilierea nutrițională introductivă are loc într-un interval de timp de 1 săptămână până la 2 zile înainte de prima chimioterapie, într-o ședință individuală, de 60 de minute, cu un nutriționist special instruit. Toți nutriționiștii dețin o diplomă de la una dintre academiile de post certificate din Germania [ 41 , 42 ], unde au fost instruiți în modul în care să însoțească posturi și să-i sfătuiască cu privire la o dietă integrală pe bază de plante. Toți participanții vor fi chemați cu 1 până la 2 zile înainte și 1 zi după primele patru sesiuni de chimioterapie de către nutriționiștii studiului, pentru sfaturi și sprijin nutrițional. La fiecare apel telefonic, nutriționistul întreabă participanții și despre conformitatea lor cu intervenția alimentară printr-un interviu semi-structurat. Pe toată durata intervenției, participanții au opțiunea de a contacta medicul nutriționist prin e-mail sau telefon mobil în orice moment. Nutriționistul poate contacta investigatorul principal și echipa sa medicală pentru orice sfat medical necesar între orele 08:00–22:00 în fiecare zi, inclusiv în weekend.

Grup de post pe termen scurt

Metoda STF, așa cum este utilizată în intervenția noastră, își are originea într-o abordare bine stabilită a postului periodic (prelungit), care a fost implementată în Spitalul Immanuel din Berlin și în alte instituții de spitalizare și ambulatoriu din țările vorbitoare de limbă germană ( Germania, Austria, Elveția) de câteva decenii și se bazează în principal pe tehnica Buchinger; această abordare a postului a fost deja evaluată în studii clinice privind bolile reumatismale și afecțiunile dureroase cronice [ 43 , 44 ].

În primele patru cicluri de chimioterapie, participanții urmează un regim de post modificat de 60-72 de ore. Perioada de post începe cu 36-48 de ore înainte de fiecare ciclu de chimioterapie (la ora 18:00 cu 2 zile înainte de a primi chimioterapie) și se termină la 24 de ore după fiecare ciclu de chimioterapie. Participanții sunt sfătuiți să urmeze o dietă ușoară pe bază de plante înainte de post, cu un aport zilnic de energie de aproximativ 500-700 kcal (în a doua zi înainte de chimioterapie, de la micul dejun până la ora 18, când încep să postească). În toate perioadele de post, participanții au voie să consume doar sucuri de legume și bulion de legume, cu un aport maxim de energie alimentară de 350-400 kcal pe zi de post. Sunt permise cantități nerestricționate de apă și ceaiuri din plante. Pentru mai multe detalii despre informațiile exacte oferite pacienților din grupul de post, inclusiv rețete și momentul intervenției, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  1 .

În cazurile în care participanții iau medicamente regulate pentru alte afecțiuni, este posibil ca medicamentele lor să fie ajustate în timpul zilelor de post, deoarece postul este cunoscut că poate reduce tensiunea arterială [ 45 ], influențează echilibrul electrolitic și influențează nivelul zahărului din sânge [ 46 , 47 ]. De asemenea, poate prelungi timpul de sângerare și poate declanșa atacuri de migrenă [ 44 ]. Din acest motiv, medicamentele diuretice, antihipertensive și antidiabetice, precum și cumarinele vor fi adaptate de către medici. Pacienții despre care se știe că suferă de migrene vor fi instruiți să-și ia medicamentele obișnuite, de îndată ce apar primele semne de migrenă în timpul postului. Pentru mai multe informații despre modificările necesare în medicația obișnuită în timpul STF, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  2 .

Deoarece tratamentele cu Taxol pot fi săptămânale, participanții sunt sfătuiți să nu urmeze regimul STF în timpul acestor tratamente. În schimb, după ce au terminat primele patru cicluri de chimioterapie, toți participanții alocați intervenției de post sunt sfătuiți să urmeze doar dieta ușoară, pe bază de plante, descrisă mai sus, timp de două zile consecutive la fiecare aplicare Taxol. Aceasta înseamnă că cu o zi înainte și în ziua aplicării Taxol, participanților li se permite un aport caloric maxim de 1000 kcal. În plus, li se va sfătui să postească cel puțin 14 ore în noaptea dinaintea chimioterapiei Taxol.

Între toate întâlnirile cu chimioterapie, participanții sunt încurajați să urmeze o dietă lacto-vegetariană integrală. Pentru a ajuta la implementarea acestei diete, fiecărui participant i se dă o carte de bucate vegetariene, în plus față de fișe [ 48 ]. Dacă participanții îi indică nutriționistului că acest lucru nu este fezabil pentru ei, li se recomandă să mănânce maximum două porții de carne sau pește și două ouă pe săptămână. Astfel de abateri de la protocolul de bază sunt documentate de nutriționiști în timpul consilierii. Pentru mai multe informații privind consilierea nutrițională cu privire la recomandările date participanților la dieta vegetariană, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  3 .

În această perioadă, participanții alocați intervenției de post sunt încurajați în plus să urmeze un model de alimentație cu restricții de timp, cu 14 ore de post peste noapte timp de cel puțin 6 zile pe săptămână.

Grup pe bază de plante

Participanții alocați acestui grup sunt instruiți să adere la o dietă normocalorică pe bază de plante cu alimente integrale, cu restricție de zahăr și carbohidrați rafinați. În primele patru cicluri de chimioterapie, pacienții mențin această dietă pe bază de plante pentru o durată de 60–72 ore, începând cu 36–48 ore înainte de începerea chimioterapiei și terminând cu 24 de ore după chimioterapie. După primele patru cicluri de chimioterapie, în timpul tratamentelor cu Taxol, aceștia ar trebui să mențină 2 zile de dietă pe bază de plante cu restricție de carbohidrați rafinați (24 ore înainte și după chimioterapie). Pentru informații mai detaliate despre această intervenție dietetică, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  4 .

Pentru restul timpului de intervenție, acest grup este încurajat să urmeze dieta lacto-vegetariană integrală, așa cum este descrisă în secțiunea „ Grup de post pe termen scurt ”, precum și în Fișierul suplimentar  3 .

Monitorizarea datelor

Comitetul de monitorizare a datelor este format dintr-un medic, o asistentă de studiu și un expert în bioinformatică. Monitorizează îndeaproape toate programele vizitelor de studiu din toate centrele cooperante și rapoartele chestionarelor de la pacienți. Toate centrele cooperante au obligația de a raporta comitetului de monitorizare orice modificare a orelor vizitelor de studiu sau abateri de la protocolul de chimioterapie. În cazul oricărei încălcări a protocolului, comisia va raporta coordonatorului studiului. Comitetul de monitorizare a datelor este independent de sponsor și lipsit de interese concurente. Mai multe detalii despre procedurile sale de operare pot fi obținute contactând autorul corespunzător prin e-mail.

Evenimentele adverse sunt documentate la fiecare vizită, folosind elemente selectate în mod special din Criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului, precum și întrebări deschise. Evenimentele adverse sunt, de asemenea, înregistrate în orice moment între vizite, atunci când un pacient raportează un astfel de eveniment personalului de studiu. Evenimentele adverse grave vor fi raportate coordonatorului studiului și investigatorului principal de îndată ce sunt cunoscute, într-un interval de timp de 24 de ore. Investigatorul principal poate, în strânsă colaborare cu comisia de monitorizare a datelor și coordonatorul studiului, să ia decizia de a întrerupe studiul, fie din cauza evenimentelor adverse sau grave atribuite intervenției studiului, fie din motivele menționate în „Criteriile de excludere ” secție sau din cauza eșecului de a recruta un număr suficient de pacienți. Nu vor avea loc analize intermediare, deoarece nu sunt de așteptat efecte dăunătoare asupra sănătății. Auditurile interne vor fi efectuate de către coordonatorul studiului, inclusiv toate centrele de studiu participante, la fiecare 6 luni. Toate centrele de studiu participante au obligația de a găzdui în mod regulat audituri externe, care sunt întreprinse de consiliile de certificare ale asociațiilor medicale responsabile [ 49 ].

Politici de difuzare a datelor

Rezultatele studiului vor fi publicate în reviste revizuite de colegi, iar participanții vor fi invitați la o prezentare publică a rezultatelor. La publicarea rezultatelor, datele anonime ale participanților individuali care stau la baza rezultatelor raportate, precum și codul statistic, vor fi puse la dispoziția investigatorilor științifici care emit o propunere solidă din punct de vedere metodologic. La nouă luni după publicarea rezultatelor noastre și cel puțin timp de 3 ani, datele vor fi depuse și disponibile la depozitul de date Charitè Universitiätsmedizin fără sprijinul investigatorului.

Măsuri finale

Pentru a evalua rezultatul primar (QOL legat de sănătate), folosim sistemul de măsurare Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT©) ​​[ 50 ], a cărui bază este Evaluarea Funcțională a Cancer Therapy-General (FACT-G©) . Scalele FACIT© servesc ca o completare a scalei FACT-G© prin acoperirea problemelor relevante legate de boală sau tratament care nu au fost deja abordate în chestionarul general (FACT-G©). Scala FACT-G© este evaluată electronic la momentul inițial și cu 2 zile înainte și 7 zile după fiecare ciclu de chimioterapie în chimioterapiile tri-săptămânale. De asemenea, se evaluează cu 2 zile înainte de chimioterapie și o dată la 7 zile după ultimul ciclu în chimioterapiile săptămânale, precum și la fiecare vizită de studiu. Pentru o prezentare generală a vizitelor, vă rugăm să consultați Tabelul  1 . Se va analiza modificarea rezumată a scorului FACT-G©.Tabelul 1 Prezentare generală a vizitei

Masa de dimensiuni complete

Rezultatele secundare cuprind remisiile complete, determinate de numărul de remisii complete dovedite histologic (ypT0ypN0 sau ypT0/is) în specimenul chirurgical după chimioterapie neoadjuvantă. În acest specimen, se efectuează și o clasificare în funcție de scorul Miller și Payne și vor fi comparate rezultatele ambelor grupuri.

Alte măsuri de rezultat secundare sunt Trial Outcome Index, o măsurătoare a aspectelor fizice ale QOL, care constă din subscalele FACT-G© ale bunăstării fizice (PWB) și funcționale (FWB). Pentru preocupări suplimentare, am folosit alte scale specifice tumorii (FACT-B© pentru cancerul de sân, FACT-O© pentru cancerul ovarian) și specifice terapiei (FACT Taxane© și FACT-F©) FACIT©. O versiune modificată a Instrumentului de evaluare a neuropatiei periferice induse de chimioterapie (CIPNAT) [ 51 ], Scala de anxietate și depresie spitalicească (HADS) și elementele elective ale Criteriilor comune de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE) [ 52 ] sunt alte măsuri secundare de rezultat. .

În plus, hemoleucograma completă (CBC) fără diferență este documentată la momentul inițial și la nadir (ziua 7, 8, 10 sau 11) (documentație standard conform ghidurilor Asociației Centrelor Germane de Tumori). La toate vizitele sunt înregistrate evenimentele adverse, măsurătorile antropometrice, tensiunea arterială și ritmul cardiac. La fiecare vizită, pacienții sunt rugați, de asemenea, să completeze un chestionar electronic despre comportamentul lor alimentar, efectele secundare ale chimioterapiei și calitatea vieții. Valorile sanguine ale ficatului (GPT, GOT, GGT, AP) și ale funcției renale (creatinină, uree) sunt măsurate într-o manieră specifică centrului.

Într-un subgrup ( n  = 20), măsurătorile exploratorii ale IGF-1, insulinei și glicemiei vor fi efectuate în probe de sânge la momentul inițial, în ziua primei chimioterapii și la V1 (4 luni după momentul inițial). Mai mult, pentru a evalua complianța pacientului, corpii cetonici sunt măsurați în probe de sânge din vârful degetelor la momentul inițial și V1, precum și în timpul primelor patru cicluri de chimioterapie chiar înainte de administrarea chimioterapiei. Aceste probe de sânge sunt colectate de o asistentă sau de un medic calificat, analizate de laboratorul nostru universitar ca parametri de sânge de rutină și păstrate timp de câteva zile. Probele nu sunt depozitate pentru nicio utilizare ulterioară.

În subpopulația recrutată în centrul Freiburg (anticipat n  = 10), se efectuează o măsurare neinvazivă a compoziției corporale în timpul primelor patru cicluri de chimioterapie în ziua chimioterapiei. Aceste măsurători sunt efectuate folosind analiza de impedanță bioelectrică.

Pentru măsurători exploratorii pe termen lung, cum ar fi frecvența recurenței tumorii sau incidența polineuropatiei și cardiomiopatiei, informațiile sunt preluate din dosarele pacientului, vizite și chestionare.

Conformitatea cu STF și regimul alimentar pe bază de plante este evaluată prin apeluri telefonice în jurul orei fiecăreia dintre primele patru întâlniri la chimioterapie. În plus, evaluăm conformitatea în chestionarele electronice care sunt completate periodic, înainte și după chimioterapii, precum și la 3 luni după terminarea chimioterapiei, printr-un chestionar electronic separat elaborat de grupul nostru. Chestionarele traduse pot fi găsite în Fișierul suplimentar  6 .

În plus, am realizat o evaluare calitativă sub forma unor interviuri focus-grup de 45 de minute [ 53 ] în care se evaluează acceptarea intervenției nutriționale respective, precum și implementarea intervenției, după chimioterapie cu 12 voluntari ( 6 din post și 6 din grupul pe bază de plante).

Pentru o prezentare detaliată a punctelor de timp pentru chestionare, consultați Tabelul  2 .Tabelul 2 Prezentare generală a chestionarului

Masa de dimensiuni complete

Analiza datelor (dimensiunea eșantionului și analiză statistică)

Mărimea eșantionului a fost calculată utilizând un test Wilcoxon-Mann-Whitney pe 2 fețe. Dimensiunea eșantionului cu un grup de 67 de pacienți a jeun și un grup de 67 de pacienți pe bază de plante atinge o putere de 80% la un nivel de semnificație de p  = 0,05 pentru a detecta o dimensiune a efectului de 0,5 pentru FACT-G© între aceste două grupuri. Dacă se presupune o rată suplimentară de abandon de 10%, avem nevoie de minim 148 de pacienți. Cu un raport de 4:1 între pacienții cu cancer de sân și cancer ovarian, avem nevoie de un total de 150 de pacienți (120 de pacienți cu cancer de sân și 30 de pacienți de cancer ovarian), împărțiți în 75 de pacienți fiecare (60 de pacienți cu cancer de sân și 15 de pacienți de cancer ovarian) pentru Grupul STF și grupul pe bază de plante. Toate scalele FACIT© sunt proiectate cu un scor mai mare care indică o bunăstare mai bună. În consecință, am inversat scorurile de răspuns la întrebările formulate negativ. Scorurile vor fi obținute în conformitate cu formula care a fost stabilită anterior de sistemul FACIT©. În cazurile în care întrebările individuale sunt omise, scorurile vor fi calculate proporțional utilizând media celorlalte răspunsuri din subscale (scorul subscalei proporțional = [suma scorurilor itemilor] × [ N de itemi din subscală]/[ N de itemi la care s-a răspuns]) atâta timp cât se răspunde la peste 50% din itemi (minim 4 itemi pentru subscale). Scorul FACT-G este considerat adecvat atâta timp cât cel puțin 22 din 27 de itemi FACT-G sunt completați (≥ 80%). Corelațiile inter-subscale vor fi calculate folosind corelația Pearson, iar fiabilitatea consistenței interne pentru toate scalele va fi evaluată prin calculul alfa lui Cronbach. Când alfa lui Cronbach a depășit 0,90, scala este considerată a avea suficientă precizie pentru clasificarea sau diagnosticul individual. Diferențele minime importante (MID) dintre STF și grupurile pe bază de plante, adică „cea mai mică schimbare a scorului pe care pacienții o percep ca fiind importantă, fie benefică, fie dăunătoare, și care l-ar determina pe clinician să ia în considerare o schimbare în managementul pacientului” va fi folosit pentru a găsi îmbunătățiri semnificative clinic [ 54]. Valorile MID peste 3–7 (media 5) pentru FACT-G© și peste 3–4 pentru subscala de oboseală și 6 pentru totalul FACT-F vor fi considerate semnificative. Normalitatea va fi testată cu testul Shapiro-Wilks. În plus, vor fi aplicate diverse metode de ajustare în etapa de analiză statistică. Vom folosi „analiza scorului de modificare” care determină efectul de grup, pe baza diferenței dintre scorul de bază și post-tratament (ajustare de bază) și analiza covarianței. Aceasta este o ajustare bazată pe model care include linia de bază a variabilei de rezultat în model. Ajustarea statistică poate fi efectuată și prin utilizarea regresiei logistice sau prin punerea în comun a analizelor stratificate, folosind, de exemplu, un test Mantel-Haenszel. Vom folosi simultan aceste diferite metode de proiectare care reduc dezechilibrul covariatelor și ajustarea statistică în timpul analizei. Analiza statistică va fi efectuată folosind R versiunea 3.5.1 (R Foundation) și IBM SPSS Statistics, versiunea 26.0 (IBM Corp., Armonk, NY, SUA).

Discuţie

Acesta este primul studiu clinic randomizat controlat care evaluează efectele postului intermitent pe termen scurt în timpul chimioterapiei asupra QOL și, într-o subpopulație, asupra remisiunii tumorii histologice. Este, de asemenea, primul studiu care compară efectele STF intermitent cu o dietă intermitentă pe termen scurt pe bază de plante într-un astfel de cadru.

Puncte forte

Unul dintre principalele puncte forte ale acestui studiu este dimensiunea mare a eșantionului, necaracteristică pentru o abordare inovatoare și neobișnuită de intervenție alimentară în oncologie. Din cunoștințele noastre, acesta este cel mai mare studiu de confirmare privind intervențiile dietetice care implică postul în contextul chimioterapiei. De asemenea, designul studiului randomizat controlat se adaugă la această putere. Faptul că chestionarele inițiale sunt completate de către pacienți înainte de alocarea intervențională ar putea compensa efectele placebo la momentul inițial. Un alt punct forte al acestui studiu este că se concentrează atât pe datele histologice, cât și pe multiple rezultate legate de pacient, cum ar fi oboseala și calitatea vieții. Acest lucru va oferi o perspectivă profundă asupra efectelor fizice și psihologice ale ambelor intervenții alimentare asupra pacienților. În plus, ca urmare a monitorizării electronice strânse a rezultatelor, ne așteptăm la seturi de date destul de complete. De asemenea, pe lângă măsurătorile de rutină de laborator, investigăm markeri moleculari exploratori, cum ar fi IGF-1, într-o subpopulație. Aceste date ne vor permite să explorăm în continuare mecanismele STF intermitent și efectele unei diete intermitente pe termen scurt pe bază de plante care însoțește chimioterapia, pentru a crea o bază pentru opțiuni de tratament ulterioare. În cele din urmă, acesta este primul studiu de intervenție care examinează dacă un efect benefic asupra sănătății rezultă doar din post sau dacă ar putea fi obținut și printr-o dietă pe bază de plante cu restricție a aportului de carbohidrați rafinați.

Limitări

O intervenție alimentară ca adjuvant la chimioterapie este o modalitate ușoară și rentabilă de a îmbunătăți tratamentul necesar, dacă are succes. Cu toate acestea, efectuarea unui studiu controlat asupra unei intervenții alimentare a cunoscut provocări, deoarece orbirea și controlul placebo nu sunt posibile și, prin urmare, efectele nespecifice nu pot fi excluse. În plus, aderarea la o intervenție alimentară este dificil de evaluat în mod obiectiv. Această dificultate este prezentă în mod specific în studiul nostru, din cauza ambulatoriului și a duratei relativ lungi de studiu. Chiar dacă urmărim respectarea dietei prin diferite metode (chestionare, apeluri telefonice de la nutriționiști, vizite de studiu) și tot personalul studiului este instruit pentru a încuraja pacienții să dezvăluie cu onestitate toate alimentele și băuturile consumate în timpul perioadelor STF sau a dietei pe bază de plante, acest lucru nu poate exclude posibilitatea de raportare insuficientă sau greșită.

Întrucât curele de post se bucură de o popularitate ridicată în Germania, un grup de control pe lista de așteptare care nu a suferit nicio modificare alimentară era puțin probabil să funcționeze. Totuși, dezamăgirea față de alocarea dietetică intervențională ar putea determina unii pacienți alocați grupului de control să urmeze intervenția STF fără a informa personalul studiului. În studiul nostru pilot [ 12 ], unii dintre participanții care au fost alocați grupului STF pentru prima dată nu au întrerupt postul când li s-a cerut, din cauza designului crossover, să oprească STF. Ei au susținut că au simțit că STF și-a îmbunătățit starea de sănătate în așa fel încât nu mai doreau să adere la protocolul de studiu. Pentru a preveni astfel de încălcări ale protocolului din cauza preferințelor individuale, am proiectat acest studiu cu o intervenție de control alimentară presupus eficientă ca comparator [ 33 ]. După cum se arată în secțiunea introductivă a acestei publicații, o combinație de restricție calorică ușoară cu o restricție puternică de proteine ​​a avut unele efecte de imitare a postului la șoareci [ 35 , 55 ]. Pentru proiectarea acestui studiu, am postulat că o restricție ușoară de proteine ​​​​ar putea, de asemenea, să sporească tratamentul convențional și să reducă efectele secundare, dar nu în aceeași măsură ca STF. Intervenția de control selectată poate reduce și dilua diferențele dintre grupuri, dacă efectul restricției de proteine ​​și zahăr se apropie de efectul „adevărat” STF. Deci, din motive fezabile, reducerea abandonului după randomizare și îmbunătățirea conformității participanților, am proiectat intervenția de control așa cum este descris, acceptând riscul ca efectele STF în sine să nu mai fie detectabile atunci când grupurile sunt comparate. Dacă acesta ar fi cazul, vom lua în considerare compararea rezultatelor cohortei noastre cu rezultatele cohortelor similare tratate convențional, publicate în altă parte.

O altă limitare a acestui studiu este cadrul multicentric. Desigur, este și un punct forte major, deoarece efectele specifice centrului pot fi diluate și pot fi trase concluzii mai generale. Dar, deși un proces de certificare pentru centrele specializate pentru cancerul de sân din Germania există [ 49 ], procedurile din realitatea clinică pot varia substanțial. Unele dintre centrele participante efectuează doar partea chirurgicală a tratamentului și externalizează chimioterapiile către diferite centre de ambulatoriu. Alte centre efectuează ele însele toate procedurile relevante, de la intervenții chirurgicale la chimioterapie și intervenții de urmărire, inclusiv radioterapia. Acest lucru creează o diversitate de setări, în care se aplică chimioterapia. Este o provocare să stabilim proceduri standard de operare în fiecare dintre aceste setări.

Una dintre problemele adaptării procedurilor existente la cerințele noastre poate fi exemplificată prin aplicațiile coterapeutice ale perfuziilor cu cortizon. Teoretic, infuziile de cortizon ar contracara efectul ambelor intervenții alimentare, deoarece cortizonul acționează direct asupra căii IGF-1. Dar în toate centrele cooperante, perfuziile cu cortizon aparțin îngrijirii standard și nu pot fi adaptate în scopul acestui studiu din motive practice.

Datele preclinice și studiile clinice existente privind postul pe termen scurt și restricția proteică sunt promițătoare. Astfel, studiul FIT2 are potențialul de a furniza date esențiale privind efectele și eficacitatea postului intermitent de scurtă durată și a unei diete intermitente pe termen scurt pe bază de plante la pacienții cu carcinom ovarian sau mamare în timpul chimioterapiei. Luată împreună, această abordare va ajuta la furnizarea de predicții mai clare și mai bine informate cu privire la siguranța și eficacitatea unor astfel de intervenții alimentare care însoțesc abordările convenționale.

Starea de recrutare

În prezent, acest studiu recrutează pacienți.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Toate datele relevante sunt disponibile în suplimente. Pentru orice întrebări suplimentare, vă rugăm să contactați autorul corespunzător.

Abrevieri

Akt:

Protein kinaza BCIPNAT:

Instrument de evaluare a neuropatiei periferice induse de chimioterapieCTCAE:

Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverseDSR:

Rezistență diferențială la stresFAPT Taxan:

Evaluarea funcțională a terapiei cancerului-TaxanFAPT/FACT:

Evaluarea funcțională a terapiei bolilor croniceFACT-B:

Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-Cancerul de sânFACT-F:

Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-ObosealăFACT-G:

Evaluarea funcțională a terapiei cancerului-generalFACT-O:

Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-Cancer ovarianFWB:

Bunăstare funcționalăARE:

Scala de anxietate și depresie a spitaluluiICH-GCP:

Conferința internațională privind armonizarea bunei practici cliniceIGF-1:

Factorul de creștere asemănător insulinei 1mTOR:

Ținta rapamicinei la mamiferePWB:

Sanatate fizicaQOL:

Calitatea viețiiROS:

Specii reactive de oxigenSTF:

Post de scurtă durată

Referințe

1. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni. Ştiinţă. 2010;328(5976):321–6.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
2. Mair W, Dillin A. Îmbătrânirea și supraviețuirea: genetica extinderii duratei de viață prin restricție alimentară. Annu Rev Biochem. 2008;77:727–54.Articol CAS PubMed Google Academic 
3. Antoni R, Johnston KL, Collins AL, Robertson MD. Efectele postului intermitent asupra metabolismului glucozei și lipidelor. Proc Nutr Soc. 2017;76(3):361–8.Articol CAS PubMed Google Academic 
4. Longo VD, Mattson MP. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Cell Metab. 2014;19(2):181–92.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
5. Michalsen A, Schneider S, Rodenbeck A, Ludtke R, Huether G, Dobos GJ. Efectele pe termen scurt ale postului asupra sistemului neuroendocrin la pacienții cu sindroame dureroase cronice. Nutr Neurosci. 2003;6(1):11–8.Articol CAS PubMed Google Academic 
6. Michalsen A, Li C, Kaiser K, Ludtke R, Meier L, Stange R, et al. Tratamentul fibromialgiei în spital: o comparație controlată nerandomizată a medicinei convenționale versus medicina integrativă, inclusiv terapia de post. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:908610.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
7. Choi IY, Piccio L, Childress P, Bollman B, Ghosh A, Brandhorst S și colab. O dietă care imită postul promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple. Cell Rep. 2016;15(10):2136–46.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
8. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, et al. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009;325(5937):201–4.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
9. Antunes F, Erustes AG, Costa AJ, Nascimento AC, Bincoletto C, Ureshino RP, et al. Autofagia și postul intermitent: legătura pentru terapia cancerului? Clinici (Sao Paulo). 2018;73(suppl 1):e814s.Articol Google Academic 
10. Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. BMC Cancer. 2016;16:360.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
11. de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, et al. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia (neo)adjuvantă la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC Cancer. 2015;15:652.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
12. Bauersfeld SP, Kessler CS, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. BMC Cancer. 2018;18(1):476.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
13. Chan A, Abdullah MM, Ishak W, Ong-Cornel AB, Villalon AH, Kanesvaran R. Aplicabilitatea National Comprehensive Cancer Network/Multinational Association of Supportive Care in Cancer Guidelines for Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Greatest and vomiting in Southeast Asia : o declarație de consens. J Glob Oncol. 2017;3(6):801–13.Articol PubMed Google Academic 
14. Navari RM, Aapro M. Profilaxia antiemetică pentru greața și vărsăturile induse de chimioterapie. N Engl J Med. 2016;374(14):1356–67.Articol CAS PubMed Google Academic 
15. Cave J, Paschalis A, Huang CY, West M, Copson E, Jack S și colab. O revizuire sistematică a siguranței și eficacității exercițiilor aerobe în timpul tratamentului cu chimioterapie citotoxică. Suport Care Cancer. 2018;26(10):3337–51.Articol CAS PubMed Google Academic 
16. Duregon F, Vendramin B, Bullo V, Gobbo S, Cugusi L, Di Blasio A, et al. Efectele exercițiilor fizice asupra pacienților cu cancer care suferă de neuropatie periferică indusă de chimioterapie în curs de tratament: o revizuire sistematică. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;121:90–100.Articol PubMed Google Academic 
17. Nurgali K, Jagoe RT, Abalo R. Editorial: Efecte adverse ale chimioterapiei cancerului: ceva nou pentru a îmbunătăți toleranța și a reduce sechelele? Front Pharmacol. 2018;9:245.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
18. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A, et al. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. 2012;4(124):124ra27.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
19. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, et al. Rezistența diferențială la stres dependentă de foame protejează celulele normale, dar nu și canceroase, împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(24):8215–20.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
20. Lee C, Longo VD. Postul vs restricția alimentară în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organisme model la pacienți. Oncogene. 2011;30(30):3305–16.Articol CAS PubMed Google Academic 
21. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E, et al. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățesc indicele chimioterapeutic. Cancer Res. 2010;70(4):1564–72.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
22. Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, Longo VD. Postul și cancerul: mecanisme moleculare și aplicare clinică. Nat Rev Cancer. 2018;18(11):707–19.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
23. Michalsen A, Kuhlmann MK, Ludtke R, Backer M, Langhorst J, Dobos GJ. Postul prelungit la pacienții cu sindroame dureroase cronice duce la o îmbunătățire tardivă a dispoziției, care nu este legată de pierderea în greutate și de epuizarea leptinei indusă de post. Nutr Neurosci. 2006;9(5–6):195–200.Articol CAS PubMed Google Academic 
24. Bruera E. ABC al îngrijirilor paliative. Anorexie, cașexie și nutriție. BMJ. 1997;315(7117):1219–22.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
25. Shike M. Terapie de nutriție pentru bolnavul de cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10(1):221–34.Articol CAS PubMed Google Academic 
26. O’Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului. BMC Med. 2017;15(1):106.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
27. Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C și colab. Postul și tratamentul cancerului la oameni: un raport de serie de cazuri. Îmbătrânire (Albany NY). 2009;1(12):988–1007.Articol Google Academic 
28. Schupp M, Chen F, Briggs ER, Rao S, Pelzmann HJ, Pessentheiner AR și colab. Analiza metaboliților și a transcriptomului în timpul postului sugerează un rol pentru axa p53-Ddit4 în țesuturile metabolice majore. BMC Genomics. 2013;14:758.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
29. Zeng X, Yan T, Schupp JE, Seo Y, Kinsella TJ. Repararea nepotrivirii ADN inițiază autofagia indusă de 6-tioguanină prin activarea p53 în celulele tumorale umane. Clin Cancer Res. 2007;13(4):1315–21.Articol CAS PubMed Google Academic 
30. Colbert LH, Westerlind KC, Perkins SN, Haines DC, Berrigan D, Donehower LA, et al. Efectele exercițiului asupra tumorigenezei într-un model de șoarece cu deficit de p53 de cancer de sân. Med Sci Sports Exercice. 2009;41(8):1597–605.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
31. Sonntag WE, Lynch CD, Cefalu WT, Ingram RL, Bennett SA, Thornton PL, et al. Efectele pleiotrope ale hormonului de creștere și ale factorului de creștere asemănător insulinei (IGF)-1 asupra îmbătrânirii biologice: inferențe de la animale cu restricții calorice moderate. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54(12):B521–38.Articol CAS PubMed Google Academic 
32. Spindler SR. Restricție calorică: de la supă la nuci. Aging Res Rev. 2010;9(3):324–53.Articol CAS PubMed Google Academic 
33. Mauro CR, Tao M, Yu P, Trevino-Villerreal JH, Longchamp A, Kristal BS și colab. Restricția alimentară preoperatorie reduce hiperplazia intimală și protejează de leziunile de ischemie-reperfuzie. J Vasc Surg. 2016;63(2):500–9.e1.Articol PubMed Google Academic 
34. Allen NE, Key TJ, Appleby PN, Travis RC, Roddam AW, Tjonneland A și colab. Alimentele de origine animală, proteinele, calciul și riscul de cancer de prostată: investigația europeană prospectivă asupra cancerului și nutriției. Br J Cancer. 2008;98(9):1574–81.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
35. Robertson LT, Trevino-Villarreal JH, Mejia P, Grondin Y, Harputlugil E, Hine C, et al. Restricția de proteine ​​și calorii contribuie suplimentar la protecția împotriva leziunii de reperfuzie a ischemiei renale, parțial prin reducerea leptinei la șoarecii masculi. J Nutr. 2015;145(8):1717–27.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
36. RStudio SS. https://www.rstudio.com/products/shiny/shiny-server/ 2018. Accesat la 11 septembrie 2020.
37. Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T și colab. Paclitaxel săptămânal în tratamentul adjuvant al cancerului de sân. N Engl J Med. 2008;358(16):1663–71.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
38. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, Cirrincione CT, Goldstein LJ, Martino S și colab. Rezultate îmbunătățite din adăugarea de paclitaxel secvențial, dar nu și din creșterea dozei de doxorubicină într-un regim de chimioterapie adjuvantă pentru pacienții cu cancer de sân primar cu ganglioni pozitivi. J Clin Oncol. 2003;21(6):976–83.Articol CAS PubMed Google Academic 
39. Boyd LR, Muggia FM. Inducerea carboplatinei/paclitaxelului în cancerul ovarian: punctele fine. Oncologie (Williston Park). 2018;32(8):418–20 22-4.Google Academic 
40. Lee MX, Tan DS. Paclitaxel săptămânal comparativ cu 3 săptămâni în combinație cu carboplatin în cancerul ovarian avansat: care este regimul optim de chimioterapie adjuvantă? J Gynecol Oncol. 2018;29(6):e96.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
41. Fastenakademie DD. https://www.fastenakademie.de/die-dfa 2016. Accesat la 11 septembrie 2020.
42. Gesundheitsberatung UU. https://www.ugb.de/ 2019. Accesat la 11 septembrie 2020.
43. Michalsen A, Li C. Terapia de post pentru tratarea și prevenirea bolilor – starea actuală a dovezilor. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):444–53.Articol PubMed Google Academic 
44. Wilhelmi de Toledo F, Grundler F, Bergouignan A, Drinda S, Michalsen A. Siguranța, îmbunătățirea sănătății și bunăstarea în timpul unei perioade de post de 4 până la 21 de zile într-un studiu observațional care a inclus 1422 de subiecți. Plus unu. 2019;14(1):e0209353.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
45. Li C, Ostermann T, Hardt M, Ludtke R, Broecker-Preuss M, Dobos G și colab. Răspunsul metabolic și psihologic la postul de 7 zile la pacienții obezi cu și fără sindrom metabolic. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):413–20.Articol PubMed Google Academic 
46. Wilhelmi de Toledo F, Buchinger A, Burggrabe H, Holz G, Kuhn C, Lischka E, et al. Terapia cu post – o actualizare a grupului de experți a ghidurilor de consens din 2002. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):434–43.Articol PubMed Google Academic 
47. Stange R, Pflugbeil C, Michalsen A, Uehleke B. Postul terapeutic la pacienții cu sindrom metabolic și rezistență la insulină afectată. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):421–6.Articol PubMed Google Academic 
48. Bosmann S, Paul A. Vegetarisch vollwertig kochen. NATUR UND MEDIZIN KVC Verlag; 2015.
49. Krebsgesellschaft eVD. https://www.krebsgesellschaft.de/deutsche-krebsgesellschaft/zertifizierung.html 2018. Accesat la 11 septembrie 2020.
50. http://www.facit.org. https://www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires 2010. Accesat la 11 septembrie 2020.
51. Tofthagen CS, McMillan SC, Kip KE. Dezvoltarea și evaluarea psihommetrică a instrumentului de evaluare a neuropatiei periferice induse de chimioterapie. Asistente de cancer. 2011;34(4):E10–20.Articol PubMed Google Academic 
52. Trotti A, Colevas AD, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, et al. CTCAE v3.0: dezvoltarea unui sistem cuprinzător de clasificare a efectelor adverse ale tratamentului cancerului. Semin Radiat Oncol. 2003;13(3):176–81.Articol PubMed Google Academic 
53. Wong LP. Discuție focus grup: un instrument pentru sănătate și cercetare medicală. Singap Med J. 2008;49(3):256–60 quiz 61.CAS Google Academic 
54. Schunemann HJ, Akl EA, Guyatt GH. Interpretarea rezultatelor măsurilor de rezultat raportate de pacient în studiile clinice: perspectiva clinicianului. Rezultate de viață de calitate în sănătate. 2006;4:62.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
55. Jongbloed F, Saat TC, Verweij M, Payan-Gomez C, Hoeijmakers JH, van den Engel S, et al. O semnătură a rezistenței la stres renal indusă de restricția alimentară pe termen scurt, post și restricția de proteine. Sci Rep. 2017;7:40901.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Mulțumim Miriam Rösner, care, în calitate de asistent medical de studiu, a ajutat la traducerea designului studiului într-un protocol practic, și Alexandrei Prüß, care cu expertiza ei ca nutriționist a contribuit la redactarea și formatarea documentelor pentru pacienți.

Finanțarea

Acest studiu este finanțat de un sponsor privat (G. Müller, Munchen, Germania) și un grant de la Fundația Günter și Regine Kelm (Zurich, Elveția). Organismele de finanțare nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; colectarea, analiza și interpretarea datelor; sau scrierea manuscrisului. Finanțare cu acces deschis oferită de Projekt DEAL.

Informatia autorului

Autori și afilieri

1. Institutul de Medicină Socială, Epidemiologie și Economie a Sănătății, Charité – Universitätsmedizin Berlin, membru corporativ al Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin și Institutul de Sănătate din Berlin, Berlin, GermaniaDaniela Koppold-Liebscher, Christian S. Kessler, Nico Steckhan, Vanessa Bähr, Marisa Hübner, Barbara Kunz, Michael Jeitler, Rainer Stange și Andreas Michalsen
2. Departamentul de Medicină Internă și Integrativă, Spitalul Immanuel Berlin, Berlin, GermaniaChristian S. Kessler, Marisa Hübner, Michael Jeitler și Andreas Michalsen
3. Departamentul de Ginecologie, Spitalul Waldfriede, Berlin, GermaniaCornelia Kempter
4. Departamentul de Matematică și Informatică, Universitatea din Bremen, Bremen, GermaniaManfred Wischnewsky
5. Centrul de sân al Spitalului Vivantes, Berlin, GermaniaMarion Paul
6. Departamentul de Medicină I, Secția Nutriție Clinică și Dietetică, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, GermaniaStefanie Zorn
7. Departamentul de Nutriție, Technische Universität München, München, GermaniaSophia Sari

Contribuții

Andreas Michalsen, Christian S. Kessler, Daniela Koppold-Liebscher, Rainer Stange, Michael Jeitler, Cornelia Kempter și Marion Paul au conceput partea clinică a studiului. Stefanie Zorn (substudiu Freiburg), Manfred Wischnewsky (statistici), Nico Steckhan (bioinformatică), Vanessa Bähr (monitorizare), Barbara Kunz (planuri nutriționale) și Sophia Sari (evaluarea conformității) au conceput aplicația detaliată în domeniile lor de expertiză. . Sophia Sari și Daniela Liebscher au scris manuscrisul principal. Barbara Kunz (planuri nutriționale), Manfred Wischnewsky (statistici) și Marisa Hübner (traducerea planurilor nutriționale și a tuturor celorlalte suplimente, precum și aprobarea etică) au contribuit semnificativ la conținut. Toți autorii au citit, editat, rafinat și aprobat manuscrisul. Toți autorii și-au dat acordul pentru publicarea acestei lucrări.

autorul corespunzator

Corespondență cu Daniela Koppold-Liebscher .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

O traducere în limba engleză a aprobării de etică a fost depusă alături de lucrare. Este a treia și ultima versiune de protocol. Această versiune modificată a protocolului a fost revizuită și aprobată de comitetul de etică al Charité Universitätsmedizin Berlin (Charitéplatz 1, 10117 Berlin) în iulie 2018, urmată de consiliile de evaluare etică ale Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Engelberger Strasse 21, 7906 Freiburg) în octombrie 2018 și al asociației medicale din Baden-Württemberg (Landesärztekammer Baden-Württemberg, Postfach 700361, 70573 Stuttgart) în decembrie 2018. Protocolul original a fost revizuit și aprobat de comitetul de etică al Charité Universitäts2medizin6 din Berlin.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente. Sponsorii studiului nu sunt implicați în proiectarea, interpretarea sau publicarea datelor.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informatie suplimentara

Fișierul suplimentar 1 din Postul pe termen scurt însoțit de chimioterapia ca terapie de susținere în cancerul ginecologic: protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentricSăriți la fig share navigare

Protocol pentru post însoțit de chimioterapie(CT)1-a 4-a chimioterapieAzi cu aplanta usoara-dieta bazata, încare proteine, grăsimi și carbohidrați absorbibili rapidnu sunt recomandate (vezi planul de mese),urmează să fie efectuată înainte de începereapostperioadăiar la capătul ei.Postul începe seara zilei cu planta ușoară-dieta bazata la ora 18 si se terminaLa 24 de ore de la terminarea perfuziilor medicamentoase. Ziua 1Ziua 2Ziua 3Ziua 4Ziua 5Început: 2 zile înainte de CT1 ziînainte de CTziua CT1 zidupa CTSfârşitPlanta usoara-dieta bazata18:00 începede postpostpostpostpana la 24hdupă sfârșitde CTPlanta usoara-dieta bazata*Planta usoara-dieta bazata**până la 24 ore după încheierea postuluiDe la a 5-a chimioterapie încoaceAici vă recomandămAușoarăplantă-dieta bazatacu o zi înainte și în ziua chimioterapiei.Între cele două zile un 14hintermitentpostul este de făcut, adicăsă nu mănânceoricede la ora 18.00 cu o zi înainte de chimioterapie până la ora 8 dinziua chimioterapiei,în timp ce beapmulte calorii-băuturi gratuite.Ziua 1Zi2Dda inainte de CTDay de CTPlanta usoara-bazatcura de slabireora 18.00 începutulpost8 amcapăt depostPlanta usoara-bazatcura de slabireIntrechimioterapiiIntrechimioterapiiva recomandam sa urmatio dietă vegetariană cu alimente integrale (vezisepfişa de recomandare arate) în combinaţie cu a14hintermitentpostregim.Acesta ar putea fi după cum urmează: mănânci până la ora 18, apoi încetezi să mănânci în timp ce consumi din belșugde calorii-băuturi gratuite și puteți sa mânca din nou la 8 dimineața Sau poți sări peste unamasa (mic dejun sau cina). Vă recomandăm să urmați regimul de post intermitent de 14 orecel puțin șase zile pe săptămână.

Light plant

–

based diet

The

l

ight plant

–

based diet

day facilitates circulation and digestion and prepares the body for the fast.

You should for this purpose

reduce your

diet to

certain

foods

(organic

vegetables

are very suitable)

,

prepared

without additional fat, protein

s

or sweetener

s

. On such a day you

should try to

consume at

least two litres of mineral water or unsweetened herbal tea.

Here you will find some suggestions of for your meals during such a light plant

–

based diet day.

Examples of a meal plan

for a light plant

–

based diet

Rice day

Three

times daily 50

g whole grain basmati rice, 50

g millet or 50

g quinoa cooked in

100

ml water

until soft

. In the morning served with 200

g berries

or

150

g freshly

grated unpee

led apple, for lunch and dinner with 200

g steamed tomatoes or other

vegetables,

fresh herbs (parsley or basil) and if needed a

little

salt for the taste.

Potato day

600

–

700g

low

–

starch

cooked potatoes to be distributed t

o 3 meals. The potatoes

should

be prepared as potatoes in the skin or oven pota

toes (e.g. with fresh herbs

such

as marjoram, parsley, thyme, chives, dill or caraway). These are served with

approximately

200

g vegetables

per meal

, e.g. f

or breakfast

with fresh tomatoes

topped with chives, lemon and curry

powder, for lunch and dinner with steamed

veget

ables and fresh

herbs

. I

f needed

, add

a

little

salt.

Oat day

Three times daily 50

g rolled wholegrain oats, soaked shortly in water

and

served

with 200

g

of

berries o

r

150

g freshly grated unpee

led apple with cinnamon and pure

vanilla powder. Alternatively

serve

with

200

g

of

steamed vegetables and fresh herbs

.

Add some

salt, if needed.

Vegetable day

Breakfast:

Mix

200

g

of

grated carrot

s

and one medium size grated apple with some

lemon juice, cinnamon or pure vanilla powder (optionally

add

1 tsp olive

–

or linseed

oil)

Lunch:

e.g. 200

g steamed cauliflower and 100

g steamed brocc

oli or 200

g steamed

pumpkin and 100

g steamed kohlrabi with one medium size

low

–

starch

potato. If well

tolerated a salad can be prepared alternatively with 50g leaf

y greens (e.g. chicoree,

iceberg or lamb’s lettuce), 1 medium size tomato, 6 radishes, one quater cucumber

with fresh herbs, lemon juice, white pepper, a little bit of sea salt and if needed 1 tsp

olive

–

or linseed oil.

Alternatively you can prepare a sal

ad instead of steamed vegetables. This could

consist of 50 g leaf lettuce (e.g. chicory, iceberg lettuce,

mache), 1 medium size

tomato, 6 small radishes, a quarter of a green cucumber with lemon juice, fresh herbs,

white pepper and a little salt. If necess

ary, add a tsp of olive

–

or linseed oil.

Dinner

: steamed vegetables as recommended for lunch1/6​​Descarcacota de smochinFișier suplimentar 1Fișier suplimentar 1. Fișe pentru grupul de post.

Fișier suplimentar 1.

Fișe pentru grupul de post.

Fișier suplimentar 2.

Proceduri operaționale standard pentru adaptarea medicamentelor în timpul postului.

Fișier suplimentar 3.

Fișă despre dieta vegetariană integrală.

Fișier suplimentar 4.

Fișe pentru dieta integrală pe bază de plante normocalorică.

Fișier suplimentar 5.

Formular de consimțământ informat.

Fișier suplimentar 6.

Chestionare traduse.

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitați http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit a datelor.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Koppold-Liebscher, D., Kessler, CS, Steckhan, N. şi colab. Postul pe termen scurt însoțit de chimioterapia ca terapie de susținere în cancerul ginecologic: protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentric. Trials 21 , 854 (2020). https://doi.org/10.1186/s13063-020-04700-9

Descărcați citarea

Efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei în cancerul pancreatic avansat: un studiu retrospectiv caz-control

In Vivo. 2020 septembrie-oct; 34(5): 2623–2629.

Publicat online 3 sept 2020. doi:  10.21873/invivo.12080

PMCID: PMC7652496 PMID: 32871792

REO HAMAGUCHI , ¹ TAKASHI ITO ,² RYOKO NARUI , ¹ HIROMASA MORIKAWA , ¹ SHINJI UEMOTO , ² și 

HIROMI WADA ¹

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer

Mergi la:

Abstract

Context/Scop: Neutralizarea micromediului tumoral acid, care este asociat atât cu progresia, cât și cu rezistența la medicamente a celulelor canceroase, poate fi o nouă opțiune de tratament pentru formele de cancer în progres. Am efectuat un studiu caz-control pentru a investiga efectele terapiei de alcalinizare, constând într-o dietă alcalină cu bicarbonat de sodiu oral suplimentar, la pacienții cu cancer pancreatic metastatic sau recurent (nr. înregistrare studiului: UMIN000036126).

Pacienți și metode: Treizeci și șase de pacienți din grupul de alcalinizare (Clinica Karasuma Wada; terapie de alcalinizare plus chimioterapie) au fost comparați retrospectiv cu 89 de pacienți din grupul de control (Spitalul Universitar Kyoto; numai chimioterapie).

Rezultate: Supraviețuirea globală mediană (SG) în grupul de alcalinizare a fost semnificativ mai lungă decât cea din grupul de control (15,4 vs. 10,8 luni; p<0,005). În grupul de alcalinizare, pH-ul mediu al urinei a fost semnificativ crescut după terapia de alcalinizare [6,38±0,85 (înainte) vs. 6,80±0,71 (după); p<0,05]. În plus, OS median al pacienților cu pH-ul urinar crescut (pH>7,0 sau ΔpH>1,0) în grupul de alcalinizare a fost semnificativ mai lung decât cel al grupului de control.

Concluzie: Terapia de alcalinizare poate spori efectele chimioterapiei la pacienții cu cancer pancreatic avansat.

Cancerul pancreatic este diagnosticat frecvent atunci când pacienții sunt deja în stadii avansate, iar recurența după intervenție chirurgicală este, de asemenea, frecventă. Efectele regimurilor de chimioterapie standard actuale asupra cancerului pancreatic avansat sunt foarte limitate ( 1 ), iar noi abordări de tratament sunt necesare urgent. Recent, intervenția reglării pH-ului în micromediul tumoral a fost sugerată a fi o posibilă nouă țintă de tratament ( 2 , 3 ). Mai multe studii in vivo și in vitro au demonstrat că tamponarea sistemică prin administrarea de bicarbonat este asociată cu neutralizarea micromediului tumoral acid și poate duce la efecte antitumorale ( 4 , 5 ). Similar cu efectele de alcalinizare ale administrării de bicarbonat, administrarea tamponului de trishidroximetil aminometan (tris-bază) a rezultat în volume tumorale reduse și rezultate de supraviețuire îmbunătățite în modelele de șoarece de cancer pancreatic ( 6 ).

Celulele normale generează de obicei adenozin trifosfat (ATP) prin fosforilare oxidativă, în timp ce celulele canceroase produc ATP în principal utilizând glicoliză aerobă ( 7 ). Producția de ATP prin glicoliză are ca rezultat producerea de acid lactic, care generează protoni. pH-ul extracelular și intracelular al celulelor canceroase este reglat de transportori acido-bazici, cum ar fi schimbătorii Na ⁺ /H ⁺ și transportorii monocarboxilați, iar exportul de protoni din celulele canceroase determină un micromediu tumoral acid ( 3 , 8 ). O scădere a pH-ului extracelular al micromediului tumoral este o caracteristică metabolică importantă a celulelor canceroase, care este asociată cu progresia cancerului și rezistența la medicamente ( 2 , 3 ). Prin urmare, se crede că neutralizarea micromediului tumoral acid este asociată cu efectele antitumorale ale terapiei tampon ( 4 , 5 ).

Recent, grupul nostru a efectuat un studiu retrospectiv care investighează efectele terapiei de alcalinizare, care a cuprins o dietă alcalină (consumul de fructe și legume și limitarea cărnii și laptelui) și bicarbonat, asupra efectelor chimioterapiei la pacienții cu cancer pancreatic metastatic și recurent. Rezultatele noastre au arătat că supraviețuirea globală mediană (OS) a pacienților cu un pH al urinei mai mare de 7,0 a fost semnificativ îmbunătățită în comparație cu cei cu un pH al urinei de 7,0 sau mai puțin (16,1 vs. 4,7 luni; p <0,05) ( 9 ). De asemenea, am raportat că terapia de alcalinizare a dus la o creștere semnificativă a pH-ului urinei în comparație cu pH-ul urinei înainte de terapia de alcalinizare (6,85±0,74 vs. 6,39±0,92; p <0,05). Cu toate acestea, rămâne neclar dacă terapia de alcalinizare împreună cu chimioterapia la pacienții cu cancer pancreatic avansat are ca rezultat efecte de supraviețuire mai favorabile în comparație doar cu chimioterapia standard. Prin urmare, am efectuat un studiu caz-control pentru a investiga efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei la pacienții cu cancer pancreatic metastatic și recurent, prin compararea grupului de alcalinizare, în care pacienții au fost tratați cu terapie de alcalinizare și chimioterapie, cu grupul de control, în care pacientii au fost tratati numai cu chimioterapie.

Mergi la:

Pacienți și Metode

Design de studiu. Acest studiu caz-control a fost efectuat retrospectiv pentru a investiga efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei la pacienții cu cancer pancreatic avansat, folosind fișele medicale de la Clinica Karasuma Wada și Departamentul de Chirurgie și Transplant Hepato-biliar-pancreatic de la Spitalul Universitar din Kyoto. Grupul de alcalinizare, care cuprindea pacienți cu cancer pancreatic metastatic sau recurent, care au primit terapie de alcalinizare împreună cu chimioterapie la Clinica Karasuma Wada, a fost comparat cu grupul de control, care cuprindea pacienți care au primit doar chimioterapie la Spitalul Universitar din Kyoto (figura 1). Pacienții din grupul de alcalinizare au inclus pacienți din studiul nostru retrospectiv anterior ( 9 ). Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu principiile etice enunțate în Declarația de la Helsinki din 1995. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Școlii Absolvente de Medicină și al Facultății de Medicină, Universitatea din Kyoto și a fost înregistrat la UMIN Clinical Trials (UMIN000036126). Acest studiu a urmat declarația privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie și lista de verificare a acesteia ( 10 ).

figura 1

Organigrama studiului. Diagrama de flux arată numărul de pacienți incluși în grupul de alcalinizare și control.

Grupa de alcalinizare. Pacienții cu cancer pancreatic metastatic sau recurent care au fost tratați cu terapie de alcalinizare împreună cu chimioterapie standard au fost definiți ca grup de alcalinizare. Au fost recrutați în total 58 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic sau recurent care au fost tratați la Clinica Karasuma Wada în perioada 1 aprilie 2015 – 30 aprilie 2018. Terapia de alcalinizare a fost efectuată în principiu la toți pacienții ca tratament de rutină la Clinica Karasuma Wada, așa cum este descris mai jos. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient. Tuturor pacienților li sa recomandat să primească suplimentar vitamina C intravenoasă (25-50 g/zi la fiecare 1 sau 2 săptămâni). Alte terapii intervenționale nu au fost recomandate. Pe lângă terapia de alcalinizare, pacienților li s-a permis să se supună tuturor tratamentelor adecvate de chimioterapie concomitentă, care au fost administrate în alte spitale. Dacă pacienții au insistat să nu primească terapie de alcalinizare și au vizitat clinica noastră de mai puțin de 3 ori, au fost excluși din populația de studiu. Prin urmare, 22 de pacienți care nu au urmat terapia de alcalinizare au fost excluși din studiu. În cele din urmă, datele a 36 de pacienți cu cancer pancreatic care au urmat terapie de alcalinizare împreună cu chimioterapie au fost colectate la 20 de luni după încheierea perioadei de recrutare, la 31 decembrie 2019. Treizeci și șase de pacienți din grupul de alcalinizare au inclus 28 de pacienți din studiul nostru retrospectiv anterior. ( 9 ).

Grupul de control. Pacienții cu cancer pancreatic metastatic sau recurent care au fost tratați cu chimioterapie standard au fost definiți ca grup de control. Au fost recrutați în total 90 de pacienți cu cancer pancreatic metastazat sau recurent care au fost tratați la Departamentul de Chirurgie Hepato-biliar-pancreatică și Transplant al Spitalului Universitar din Kyoto în perioada 1 aprilie 2012 – 31 martie 2016. Toți pacienții din grupul de control au primit chimioterapie standard, iar instrucțiunile privind terapia de alcalinizare nu au fost furnizate. Un pacient din grupul de control nu a fost urmărit și a fost exclus din studiu. În cele din urmă, datele a 89 de pacienți cu cancer pancreatic cărora li s-a administrat numai chimioterapie standard au fost colectate la 20 de luni după încheierea perioadei de recrutare la 30 noiembrie 2017.

Terapia de alcalinizare. Am definit terapia de alcalinizare ca un tratament constând dintr-o dietă alcalină și terapia cu bicarbonat, care ambele au un efect alcalinizant asupra organismului. O dietă alcalină a fost definită ca alimente care conțin o cantitate mare de legume și fructe și puțină carne și produse lactate, care avea ca scop creșterea pH-ului urinei. În grupul de alcalinizare, toți pacienții au fost instruiți să ia cel puțin 400 g de fructe și legume pe zi și să nu ia carne și produse lactate, dar dieta propriu-zisă a fost decisă de pacienți la domiciliu. Pacienții din grupul de alcalinizare au fost, de asemenea, instruiți să ia bicarbonat oral (3,0-5,0 g/zi), în plus față de dieta alcalină. Toți pacienții din grupul de alcalinizare și-au înregistrat mesele zilnice în cel puțin primele 4 săptămâni de la începerea dietei alcaline, pentru a confirma dacă mesele erau adecvate sau nu și li s-a dat sfaturi conform înregistrărilor lor. La fiecare vizită, un medic sau o asistentă a oferit pacienților îndrumări cu privire la dieta alcalină și a evaluat dacă pacienții au urmat dieta alcalină în mod corespunzător și regulat. În schimb, tuturor pacienților din grupul de control nu li sa dat nicio instrucțiune cu privire la dieta alcalină.

Proceduri de evaluare. S-a calculat OS din momentul diagnosticării metastazelor sau recidivei după intervenție chirurgicală la fiecare grup de pacienți, folosind fișele medicale de la Clinica Karasuma Wada și Spitalul Universitar Kyoto. În grupul de alcalinizare, datele privind pH-ul urinei au fost colectate și la vizitele regulate ale pacienților, care au fost de cel puțin o dată la 2 luni și de până la două ori pe lună.

Analize statistice. Datele au fost analizate la 31 martie 2020. În grupul de alcalinizare, valorile medii ale pH-ului urinar au fost calculate pentru fiecare pacient înainte și după inițierea terapiei de alcalinizare. Datele pH-ului urinei înainte de terapia de alcalinizare au fost din probele de urină prelevate în cele 6 luni înainte de începerea terapiei de alcalinizare. Datele pH-ului urinei după terapia de alcalinizare au inclus toate probele de urină prelevate după inițierea terapiei de alcalinizare. În grupul de alcalinizare, pH-ul mediu al urinei al fiecărui pacient a fost comparat utilizând testul t pereche comparând valorile dintre înainte și după terapia de alcalinizare. OS din momentul diagnosticului sau recurenței între grupul de alcalinizare și grupul de control a fost comparat folosind estimările Kaplan-Meier. SG al pacienților din grupul de alcalinizare care aveau un pH mediu al urinei mai mare de 7,0 a fost comparat cu cel al grupului de control. SG al pacienților din grupul de alcalinizare care aveau un ΔpH al urinei mai mare de 1,0 a fost, de asemenea, comparat cu cel al grupului de control. pH-ul urinei în grupul de alcalinizare a fost calculat prin scăderea pH-ului mediu al urinei înainte de terapia de alcalinizare din pH-ul mediu al urinei după terapia de alcalinizare. Au fost calculate și prezentate abaterile standard ale valorilor medii ale setului de date. Toate valorile p au fost cu două fețe, iar o valoare p mai mică de 0,05 a fost considerată pentru a indica o diferență semnificativă statistic între două grupuri. Toate analizele statistice au fost efectuate cu EZR (versiunea 1.32) (Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japonia), care este o interfață grafică cu utilizatorul care este o versiune modificată a R (The R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) ( 11 ).

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului. Datele ambelor grupuri au fost colectate la 20 de luni de la sfârșitul perioadei de recrutare a pacienților. Datele de la 36 de pacienți (19 bărbați și 17 femei) din grupul de alcalinizare au fost colectate la 31 decembrie 2019. Vârsta medie la diagnosticare sau recidivă a fost de 64,5 (interval=47-86) ani. Douăzeci și cinci de pacienți erau în stadiul clinic IV și 11 aveau boală recurentă. Douăzeci și șapte din cei 36 de pacienți au luat bicarbonat suplimentar împreună cu dieta alcalină. Treizeci și doi din cei 36 de pacienți au primit vitamina C intravenos. Datele de la 89 de pacienți (59 de bărbați și 30 de femei) din grupul de control au fost colectate la 30 noiembrie 2017. Vârsta medie la diagnosticare sau recidivă a fost de 68,1 (interval=44-). 84) ani. Treizeci de pacienți erau în stadiul clinic IV și 59 aveau boală recurentă. Caracteristicile pacientului sunt prezentate înTabelul I. Numărul de pacienți cu recurență postoperatorie din grupul de control a avut tendința de a fi mai mare decât cel din grupul de alcalinizare.

Tabelul I

Caracteristicile pacientului.

Analiza pH-ului urinei. pH-ul mediu al urinei din grupul de alcalinizare, înainte de începerea terapiei de alcalinizare și după terapia de alcalinizare este prezentat înFigura 2. După terapia de alcalinizare, pH-ul mediu al urinei a fost semnificativ crescut în comparație cu terapia de alcalinizare înainte (6,38±0,85 vs. 6,80±0,71; p <0,05). Datele privind pH-ul urinei din grupul de control nu au fost colectate în acest studiu.

Figura 2

Efectul terapiei de alcalinizare asupra pH-ului urinei în grupul de alcalinizare. Este prezentat pH-ul mediu al urinei înainte (n=36) și după inițierea terapiei de alcalinizare (n=36). Liniile groase indică medianele, barele de eroare indică valorile maxime și minime, iar casetele indică valorile dintre quartila superioară și quartila inferioară.

Supraviețuirea generală. Mediana OS de la momentul diagnosticului sau recurenței în grupul de alcalinizare a fost semnificativ mai lungă decât cea a grupului de control [grupul de alcalinizare: n=36, 15,4 luni, interval de încredere (IC) 95% = 10,2-24,7 față de grupul de control: n=89, 10,8 luni, 95% CI=8,7−12,3; p <0,005] inFigura 3. OS mediană a pacienților cu un pH al urinei mai mare de 7,0 din grupul de alcalinizare a fost de 25,1 luni [n=13, 95% CI=5,2-nu se aplică (NA)] comparativ cu 10,8 luni pentru pacienții din grupul de control (n= 89, 95% CI=8,7−12,3; p <0,005) (Figura 4). OS mediană a pacienților cu un ΔpH urinar mai mare de 1,0 din grupul de alcalinizare a fost de 19,8 luni (n=10, 95% CI=6,1-NA), comparativ cu 10,8 luni pentru pacienții din grupul de control (n=89, 95). % CI=8,7−12,3; p <0,05) (Figura 5). Douăzeci din cei 36 de pacienți din grupul de alcalinizare au murit la 31 decembrie 2019, în timp ce 71 din 89 de pacienți din grupul de control au murit la 30 noiembrie 2017.

Figura 3

Supraviețuirea globală a grupului de alcalinizare și de control. Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la diagnostic sau recurență a pacienților din grupul de alcalinizare și din grupul de control.

Figura 4

Asocierea dintre supraviețuirea globală și pH-ul urinar al pacienților. Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la diagnostic sau recurență la pacienții cu un pH urinar mai mare de 7,0 și 7,0 sau mai mic.

Figura 5

Asocierea dintre supraviețuirea globală și ΔpH-ul urinar al pacienților. Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la diagnostic sau recurență a pacienților cu un ΔpH urinar mai mare de 1,0 și 1,0 sau mai mic.

Mergi la:

Discuţie

Studiul nostru caz-control a demonstrat că terapia de alcalinizare, constând dintr-o dietă alcalină și administrare de bicarbonat, a prelungit semnificativ OS median al pacienților cu cancer pancreatic metastatic sau recurent care au primit chimioterapie, comparativ cu cei care au primit numai chimioterapie. Un studiu prospectiv al populațiilor de pacienți europeni și americani a raportat că OS median al pacienților cu cancer pancreatic metastatic care au primit chimioterapie standard a fost de 11,1 luni pentru pacienții cărora li s-a administrat un regim combinat constând din oxaliplatină, irinotecan, fluorouracil și leucovorin (FOLFIRINOX) și de 8,5 luni pentru pacienții. primind nab-paclitaxel plus gemcitabină ( 12 , 13 ). OS mediană a unei populații de pacienți japonezi a fost de 10,7 luni la pacienții tratați cu FOLFIRINOX și de 13,5 luni la pacienții tratați cu nab-paclitaxel plus gemcitabină ( 14 , 15 ). În studiul de față, SG mediană de la diagnostic sau recurență în grupul de alcalinizare a fost de 15,4 luni, în timp ce SG mediană în grupul de control a fost de 10,8 luni, ceea ce a fost similar cu rapoartele anterioare. Mai multe studii in vivo și in vitro au raportat că scăderea pH-ului micromediului tumoral extracelular a fost asociată cu rezistența la medicamente multichimioterapeutice ( 3 , 5 , 16 , 17 ). Medicamentele chimioterapeutice cu bază slabă devin încărcate pozitiv în mediul tumoral acid, ceea ce determină o reducere a permeabilității lor celulare și, prin urmare, scăderea absorbției și eficacității lor celulare ( 18 – 20 ). S-a demonstrat, de asemenea, că acidificarea micromediului tumoral crește numărul de exozomi care conțin medicamente chimioterapeutice, care sunt apoi eliminate din celulele canceroase ( 21 , 22 ). Se crede, de asemenea, că un micromediu tumoral acid ajută la îndepărtarea agenților chimioterapeutici din celulele canceroase, datorită creșterii activării și exprimării transportorului multimedicament p-glicoproteină ( 23 , 24 ). Prin urmare, terapia de alcalinizare, care este de așteptat să aibă un efect asupra neutralizării protonilor din organism, poate fi un tratament adjuvant la chimioterapie la pacienții cu cancer pancreatic și poate fi deosebit de utilă pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat la care tratamentele curente au efecte limitate.

pH-ul mediu al urinei după terapia de alcalinizare a fost semnificativ mai mare decât cel înainte de terapia de alcalinizare, iar modificările pH-ului urinei observate la acești pacienți au fost similare cu cele din studiile noastre anterioare. Grupul de alcalinizare al acestui studiu caz-control include 28 de pacienți cu cancer pancreatic avansat din studiul nostru retrospectiv anterior, care a investigat efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei ( 9 ). De asemenea, am demonstrat anterior că o dietă alcalină a dus la o creștere semnificativă a pH-ului urinei la pacienții cu cancer pulmonar avansat care au fost tratați cu inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermic-tirozin kinazei (n=11) (25 ) . Bicarbonatul are efecte tampon asupra corpului uman și s-a dovedit că crește nivelul pH-ului urinei într-un studiu clinic, care a demonstrat că consumul pe termen lung de bicarbonat (0,5 g/kg/zi, adică 25 g/50 kg greutate corporală). ) a fost sigură și tolerabilă ( 26 ). S-a raportat că dieta afectează și echilibrul acido-bazic, care poate fi prezis prin calcularea încărcăturii nete de acid renal, iar fructele și legumele au un efect alcalinizant, iar carnea și produsele lactate au un efect acidifiant asupra pH-ului urinei ( 27 ). În studiul de față, 27 din 36 de pacienți din grupul de alcalinizare au consumat bicarbonat în doză de 3,0-5,0 g/zi împreună cu dieta alcalină și au demonstrat o creștere semnificativă a pH-ului urinei. Deși doza de bicarbonat în acest studiu a fost mai mică decât cea a unui studiu anterior ( 26 ), s-au observat efectele sinergetice ale acesteia asupra alcalinizării urinei împreună cu dieta alcalină. Prin urmare, ne așteptăm ca terapia de alcalinizare, care este o combinație între o dietă alcalină și administrarea de bicarbonat, să aibă un efect de alcalinizare mai puternic decât terapia cu bicarbonat în sine.

În acest studiu, am demonstrat, de asemenea, că OS median al pacienților cu pH-ul urinar crescut a fost semnificativ mai lung decât cel al grupului de control. În mod similar, studiul nostru anterior care investighează efectele terapiei de alcalinizare la pacienții cu cancer pancreatic avansat a arătat că un pH al urinei mai mare de 7,0 sau un ΔpH al urinei mai mare de 1,0 a fost asociat în mod semnificativ cu OS prelungit la pacienții cu cancer pancreatic avansat în comparație cu un pH-ul urinei de 7,0 sau mai mic sau un ΔpH al urinei de 1,0 sau mai mic ( 9 ). Prin urmare, o creștere a pH-ului urinei după terapia de alcalinizare poate reflecta rezultatele mai favorabile ale pacienților cu cancer pancreatic avansat supuși chimioterapiei. Deși asocierea dintre pH-ul micromediului tumoral și pH-ul urinei rămâne neclară, s-a raportat că consumul de bicarbonat duce la o creștere a nivelurilor pH-ului micromediului tumoral, în modele matematice și studii de simulare pe computer ( 28 , 29 ). În plus, s-a raportat că administrarea de bicarbonat în modelele de șoarece de cancer de sân metastatic a crescut pH-ul celulelor tumorale, ducând la suprimarea progresiei cancerului ( 4 ). O creștere a pH-ului urinei a fost observată, de asemenea, la terapia tampon (tampon tris-bază) la modelele de șoarece de cancer pancreatic și a fost asociată cu rezultate mai favorabile ( 6 ). Aceste studii susțin ipoteza noastră că alcalinizarea pH-ului urinei poate fi asociată cu neutralizarea micromediului tumoral acid; cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare pentru a clarifica acest punct.

Administrarea intravenoasă a vitaminei C a fost raportată că are unele efecte anticancerigene potențiale asupra cancerului pancreatic în mai multe studii in vivo și in vitro ( 30 ). Modelele de șoareci de xenogrefe de cancer pancreatic au arătat că terapia cu gemcitabină împreună cu administrarea de vitamina C are efecte anticancer sinergice ( 31 ). Nivelurile de dehidroascorbat, care este forma oxidată a vitaminei C care poate avea efecte anticancerigene prin inhibarea gliceraldehidei 3-fosfat dehidrogenazei, este foarte crescută în celulele mutante KRAS oncogene, care se găsesc frecvent printre celulele canceroase pancreatice și au metabolism glicolitic ridicat. ( 32 ). Studiile clinice de fază I au demonstrat că terapia intravenoasă cu vitamina C împreună cu chimioterapia la pacienții cu cancer pancreatic este sigură ( 33 , 34 ). În studiul nostru de față, 32 din cei 36 de pacienți din grupul de alcalinizare au primit suplimentar vitamina C intravenoasă, care ar fi putut afecta, de asemenea, rezultatele tratamentului.

Recunoaștem că acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, acesta a fost un studiu caz-control care a comparat pacienții unui singur centru (Clinica Karasuma Wada) cu cei ai unui alt centru unic (Spitalul Universitar Kyoto) și nu a fost un studiu prospectiv. Recunoaștem că pot exista diferențe între instituții în ceea ce privește caracteristicile pacientului, cum ar fi regimurile de chimioterapie, în funcție de momentul recrutării pacientului. Potrivirea scorului de înclinație nu a fost efectuată în acest studiu, deoarece dimensiunile eșantionului au fost mici. În al doilea rând, deși am arătat că pacienții cu pH urinar crescut din grupul de alcalinizare au avut rezultate de supraviețuire mai favorabile, nu am putut demonstra asocierea dintre pH-ul urinei și micromediul tumoral, deoarece a fost dificil de analizat pH-ul extracelular al micromediului tumoral al fiecăruia. pacient în cadrul clinic actual. Înțelegem că o dietă alcalină, bogată în legume și fructe și săracă în carne și produse lactate, poate avea nu numai un efect alcalinizant, dar poate avea unele efecte potențiale asupra metabolismului cancerului, cum ar fi restricția calorică sau efecte antiinflamatorii, care poate afecta nivelul de insulină sau microbiomul. În al treilea rând, nu am reușit să colectăm date despre pH-ul urinei sau să investigăm dietele zilnice și preferințele de dietă ale pacienților de control. Grupul de control poate include pacienți care au diete care sunt similare cu dieta alcalină și, prin urmare, analiza pH-ului urinei a grupului de control ar fi informativă. Mai mult, în grupul de alcalinizare, momentul inițierii terapiei de alcalinizare nu a fost consecvent și detaliile dietei zilnice a pacienților nu au fost controlate meticulos. Prin urmare, este necesar un studiu prospectiv randomizat pentru a clarifica în continuare efectele terapiei de alcalinizare.

Mergi la:

Concluzie

Am demonstrat că terapia de alcalinizare împreună cu chimioterapia poate îmbunătăți rezultatele pacienților cu cancer pancreatic metastatic și recurent. Terapia de alcalinizare, constând dintr-o dietă alcalină și bicarbonat a dus la o creștere a pH-ului urinei, ceea ce poate duce la rezultate mai favorabile la pacienții cu cancer pancreatic avansat.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit niciun grant specific de la agențiile de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese asociat cu acest studiu.

Mergi la:

Contribuțiile autorilor

Reo Hamaguchi a efectuat revizuirea literaturii, a analizat datele și a scris articolul. Takashi Ito, Ryoko Narui, Hiromasa Morikawa și Shinji Uemoto au efectuat achiziția datelor. Hiromi Wada a supravegheat studiul. Toți autorii au conceput și proiectat studiul și au dat aprobarea finală pentru publicare.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc Dr. Helena Akiko Popiel de la Universitatea Medicală din Tokyo pentru editarea acestui manuscris.

Mergi la:

Referințe

1. 

Vincent A, Herman J, Schulick R, Hruban RH, Goggins M. Cancer pancreatic. Lancet. 2011; 378(9791) :607–620. doi: 10.1016/s0140-6736(10)62307-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Neri D, Supuran CT. Interferând cu reglarea ph-ului în tumori ca strategie terapeutică. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10(10) :767–777. doi: 10.1038/nrd3554. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Harguindey S, Orive G, Luis Pedraz J, Paradiso A, Reshkin SJ. Rolul dinamicii pH-ului și al antiporterului Na ⁺ /H ⁺ în etiopatogenia și tratamentul cancerului. Două fețe ale aceleiași monede – o singură natură. Biochim Biophys Acta. 2005; 1756(1) :1–24. doi: 10.1016/j.bbcan.2005.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Robey IF, Baggett BK, Kirkpatrick ND, Roe DJ, Dosescu J, Sloane BF, Hashim AI, Morse DL, Raghunand N, Gatenby RA, Gillies RJ. Bicarbonatul crește ph-ul tumorii și inhibă metastazele spontane. Cancer Res. 2009; 69(6) :2260–2268. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5575. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Ibrahim-Hashim A, Estrella V. Acidoză și cancer: de la mecanism la neutralizare. Cancer Metastasis Rev. 2019; 38(1-2) :149–155. doi: 10.1007/s10555-019-09787-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Ibrahim-Hashim A, Abrahams D, Enriquez-Navas PM, Luddy K, Gatenby RA, Gillies RJ. Tris-base tampon: un nou inhibitor promițător pentru progresia cancerului și metastaze. Cancer Med. 2017; 6(7) :1720–1729. doi: 10.1002/cam4.1032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Gatenby RA, Gillies RJ. De ce cancerele au glicoliză aerobă mare. Nat Rev Cancer. 2004; 4(11) :891–899. doi: 10.1038/nrc1478. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Reglarea metabolismului celulelor canceroase. Nat Rev Cancer. 2011; 11(2) :85–95. doi: 10.1038/nrc2981. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Hamaguchi R, Narui R, Wada H. Efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei în cancerul pancreatic metastatic sau recurent. Anticancer Res. 2020; 40(2) :873–880. doi: 10.21873/anticanres.14020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gotzsche PC, Vandenbroucke JP. Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (stroboscopic): Orientări pentru raportarea studiilor observaționale. PLoS Med. 2007; 4(10) doi: 10.1371/journal.pmed.0040296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Kanda Y. Investigarea software-ului „ezr” și ușor de utilizat pentru statistici medicale. Transplant de măduvă osoasă. 2013; 48(3) :452–458. doi: 10.1038/bmt.2012.244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M, Seay T, Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN, Harris M, Reni M, Dowden S, Laheru D, Bahary N, Ramanathan RK , Tabernero J, Hidalgo M, Goldstein D, Van Cutsem E, Wei X, Iglesias J, Renschler MF. Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N Engl J Med. 2013; 369(18) :1691–1703. doi: 10.1056/NEJMoa1304369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M, Unicancer GTDo și Intergroup P Folfirinox versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N Engl J Med. 2011; 364(19) :1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Okusaka T, Ikeda M, Fukutomi A, Ioka T, Furuse J, Ohkawa S, Isayama H, Boku N. Studiu de faza ii al folfirinoxului pentru pacienții japonezi naivi cu chimioterapie cu cancer pancreatic metastatic. Cancer Sci. 2014; 105(10) :1321–1326. doi: 10.1111/cas.12501. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Ueno H, Ikeda M, Ueno M, Mizuno N, Ioka T, Omuro Y, Nakajima TE, Furuse J. Studiu de fază i/ii al nab-paclitaxel plus gemcitabină pentru pacienții japonezi naivi cu chimioterapie cu cancer pancreatic metastatic. Cancer Chemother Pharmacol. 2016; 77(3) :595–603. doi: 10.1007/s00280-016-2972-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Wojtkowiak JW, Verduzco D, Schramm KJ, Gillies RJ. Rezistența la medicamente și adaptarea celulară la micromediul cu pH acid tumoral. Mol Pharm. 2011; 8(6) :2032–2038. doi: 10.1021/mp200292c. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Gerweck LE, Vijayappa S, Kozin S. Ph-ul tumorii controlează eficacitatea in vivo a chimioterapicelor cu acizi și baze slabe. Mol Cancer Ther. 2006; 5(5) :1275–1279. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Fais S, Venturi G, Gatenby B. Microenvironmental acidosis in carcinogenesis and metastases: New strategies in prevention and therapy. Cancer Metastasis Rev. 2014; 33(4) :1095–1108. doi: 10.1007/s10555-014-9531-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Mahoney BP, Raghunand N, Baggett B, Gillies RJ. Aciditatea tumorii, captarea ionilor și chimioterapice. Biochem Pharmacol. 2003; 66(7) :1207–1218. doi: 10.1016/s0006-2952(03)00467-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Raghunand N, Mahoney BP, Gillies RJ. Aciditatea tumorii, captarea ionilor și chimioterapice. Biochem Pharmacol. 2003; 66(7) :1219–1229. doi: 10.1016/s0006-2952(03)00468-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Parolini I, Federici C, Raggi C, Lugini L, Palleschi S, De Milito A, Coscia C, Iessi E, Logozzi M, Molinari A, Colone M, Tatti M, Sargiacomo M, Fais S. Microenvironmental ph is a key factor pentru traficul exozomilor în celulele tumorale. J Biol Chem. 2009; 284(49) :34211–34222. doi: 10.1074/jbc.M109.041152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Federici C, Petrucci F, Caimi S, Cesolini A, Logozzi M, Borghi M, D’Ilio S, Lugini L, Violante N, Azzarito T, Majorani C, Brambilla D, Fais S. Eliberarea exozomilor și ph-ul scăzut aparțin un cadru de rezistență a celulelor melanomului uman la cisplatină. Plus unu. 2014; 9(2) :e88193. doi: 10.1371/journal.pone.0088193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Thews O, Gassner B, Kelleher DK, Schwerdt G, Gekle M. Impactul acidității extracelulare asupra activității p-glicoproteinei și a citotoxicității medicamentelor chimioterapeutice. Neoplazie. 2006; 8(2) :143–152. doi: 10.1593/neo.05697. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Lotz C, Kelleher DK, Gassner B, Gekle M, Vaupel P, Thews O. Rolul micromediului tumoral în activitatea și expresia p-glicoproteinei în celulele carcinomului de colon uman. Oncol Rep. 2007; 17(1) :239–244. doi: 10.3892/or.17.1.239. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Hamaguchi R, Okamoto T, Sato M, Hasegawa M, Wada H. Efectele unei diete alcaline asupra terapiei egfr-tki în nsclc pozitiv pentru mutația egfr. Anticancer Res. 2017; 37(9) :5141–5145. doi: 10.21873/anticanres.11934. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Lopez AM, Robey IF. Siguranța și tolerabilitatea consumului de bicarbonat de sodiu pe termen lung în îngrijirea cancerului. J Integr Oncol. 2014; 4(1) :1000128. doi: 10.4172/2329-6771.1000128. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Remer T, Manz F. Potențiala încărcare acidă renală a alimentelor și influența acesteia asupra ph-ului urinei. J Am Dieta Asoc. 1995; 95(7) :791–797. doi: 10.1016/S0002-8223(95)00219-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Martin NK, Robey IF, Gaffney EA, Gillies RJ, Gatenby RA, Maini PK. Prezicerea siguranței și eficacității terapiei tampon pentru a crește phe-ul tumorii: un studiu de modelare integrativă. Br J Cancer. 2012; 106(7) :1280–1287. doi: 10.1038/bjc.2012.58. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Silva AS, Yunes JA, Gillies RJ, Gatenby RA. Rolul potențial al tampoanelor sistemice în reducerea ph-ului extracelular intratumoral și invazia mediată de acid. Cancer Res. 2009; 69(6) :2677–2684. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2394. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Bigelsen S. Tratamentul complementar al cancerului pancreatic bazat pe dovezi: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina c intravenoasă, statine, metformină, curcumină și aspirină. Cancer Manag Res. 2018; 10 :2003–2018. doi: 10.2147/cmar.S161824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M, Chen Q. Ascorbatul farmacologic face sinergie cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Free Radic Biol Med. 2011; 50(11) :1610–1619. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.03.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, Roper J, Chio II, Giannopoulou EG, Rago C, Muley A, Asara JM, Paik J, Elemento O, Chen Z, Pappin DJ, Dow LE, Papadopoulos N, Gross SS, Cantley LC. Vitamina C ucide selectiv celulele cancerului colorectal mutante kras și braf prin țintirea gapdh. Ştiinţă. 2015; 350(6266) :1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ 2nd, Drisko J, Levine M, Buettner GR, Cullen JJ. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (pacman): Rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71(3) :765–775. doi: 10.1007/s00280-013-2070-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S, Levine M. Evaluarea de faza I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu pancreas metastatic cancer. Plus unu. 2012; 7(1) :e29794. doi: 10.1371/journal.pone.0029794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

In Vivo sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Institutului Internațional de Cercetare Anticancer

Efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei în cancerul pancreatic metastatic sau recurent

REO HAMAGUCHI , RYOKO NARUI și HIRMI WADA

Cercetare anticancer februarie 2020, 40 (2) 873-880; DOI: https://doi.org/10.21873/anticanres.14020

Abstract

Context/Scop: Micromediul tumoral acid este asociat atât cu progresia, cât și cu rezistența la medicamente a cancerului. Ne-am propus să investigăm efectele terapiei de alcalinizare efectuată concomitent cu chimioterapia asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat (înregistrarea studiului: UMIN 000035659).

Pacienți și metode: În acest studiu au fost evaluați 28 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic sau recurent. Terapia de alcalinizare a constat într-o dietă alcalină cu bicarbonat de sodiu oral suplimentar (3,0-5,0 g/zi).

Rezultate: pH-ul mediu al urinei a fost semnificativ mai mare după terapia de alcalinizare (6,85±0,74 vs. 6,39±0,92; p<0,05). Supraviețuirea globală mediană de la începutul terapiei de alcalinizare a pacienților cu pH urinar ridicat (>7,0) a fost semnificativ mai lungă decât a celor cu pH urinar scăzut (≤ 7,0) (16,1 vs. 4,7 luni; p<0,05).

Concluzie: O terapie de alcalinizare poate fi asociată cu rezultate mai bune la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratați cu chimioterapie.

Cancerul pancreatic este o boală extrem de agresivă în care regimurile de chimioterapie standard actuale au efecte limitate. Supraviețuirea globală mediană (SG) a pacienților cu cancer pancreatic metastatic într-un studiu prospectiv al populațiilor europene și americane a fost raportată a fi de 11,1 luni, utilizând un regim combinat constând din oxaliplatină, irinotecan, fluorouracil și leucovorin (FOLFIRINOX) și 8,5 luni în grupul care a primit nab-paclitaxel plus gemcitabină ( 1 , 2 ). Într-o populație de pacienți japonezi cu cancer pancreatic metastatic, OS mediana a fost de 10,7 luni la pacienții tratați cu FOLFIRINOX și de 13,5 luni la pacienții tratați cu nab-paclitaxel plus gemcitabină ( 3 , 4 ). Celulele canceroase tind să producă adenozin trifosfat (ATP) folosind glicoliză aerobă, chiar și în prezența unui oxigen suficient, deși celulele normale generează de obicei ATP prin fosforilare oxidativă. Această modificare a metabolismului energetic este caracteristică celulelor canceroase. Creșterea glicolizei determină supraproducția de acid lactic, iar exportul de protoni din celulele tumorale în spațiul extracelular de către regulatorii acido-bazici, cum ar fi schimbătorii Na ⁺ /H ⁺ și transportorii de monocarboxilați, creează un micromediu tumoral acid ( 5 , 6 ). Un micromediu tumoral acid este asociat atât cu progresia, cât și cu rezistența la medicamente a tumorilor solide ( 7 , 8 ). Un studiu in vitro al celulelor de adenocarcinom ductal pancreatic a demonstrat că micromediul acid activează receptorii cuplați cu proteina G sensibili la protoni, care cresc expresia IL-6 și pot fi asociate cu proliferarea celulelor canceroase ( 9 ).

Mai multe studii in vivo și in vitro au demonstrat că aciditatea tumorii poate fi modificată prin administrarea de bicarbonat și au sugerat că tamponarea sistemică poate duce la efecte antitumorale. În modelele de șoarece de cancer de sân metastatic, s-a demonstrat că neutralizarea micromediului tumoral acid suprimă metastaza celulelor canceroase și îmbunătățește supraviețuirea ( 10 ). În mod similar, în modelele de șoarece de cancer pancreatic, tamponul trishidroximetil aminometan (tris bază) a fost raportat că are efecte similare cu bicarbonatul în reducerea volumului tumorii și creșterea supraviețuirii ( 11 ). Recent, grupul nostru a raportat că supraviețuirea prelungită fără progresie (19,5 luni) și OS (28,5 luni) au fost observate la pacienții cu cancer pulmonar avansat (n=11) tratați cu inhibitor al tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic și o dietă alcalină (mâncând fructe și legume si limitarea carnea si laptele). De asemenea, am raportat că o dietă alcalină a dus la alcalinizarea pH-ului urinei (6,95±0,05) ( 12 ). Un studiu clinic prospectiv pe voluntari sănătoși a demonstrat că consumul pe termen lung de bicarbonat de sodiu (0,5 g/kg/zi) a fost fezabil și sigur și s-a observat o creștere a pH-ului urinei după aportul de bicarbonat ( 13 ). La pacienții cu cancer, un studiu clinic pilot de fază I care a investigat siguranța consumului pe termen lung de bicarbonat de sodiu la pacienții cu cancer a fost realizat de un grup de la Universitatea din Arizona (ClinicalTrialsgov Identifier: NCT02531919 ), deși rezultatele detaliate nu au au fost încă raportate. Rămâne neclar dacă intervenția cu terapia de alcalinizare are ca rezultat rezultate mai bune la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratați cu chimioterapie standard. Am emis ipoteza că terapia de alcalinizare indusă de o dietă alcalină, cu sau fără bicarbonat, ar duce la beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic într-un mod asociat pH-ului. Prin urmare, am efectuat un studiu retrospectiv pentru a investiga efectele pH-ului urinei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat care primesc terapie de alcalinizare și chimioterapie.

Pacienți și Metode

Pacienții. Acest studiu a fost realizat retrospectiv pentru a investiga efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Un total de 50 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic sau recurent au fost tratați la Clinica Karasuma Wada între aprilie 2015 și decembrie 2017. Terapia de alcalinizare a fost inițiată la toți pacienții așa cum este descris mai jos. A fost obținut consimțământul informat scris de la fiecare pacient. Pacienților li sa permis să primească toate tratamentele adecvate de chimioterapie concomitentă în timpul studiului. Alte terapii intervenționale nu au fost recomandate în acest studiu. Toți pacienții au primit suplimentar vitamina C intravenoasă ( iv ) (25-50 g/zi o dată la 1 sau 2 săptămâni). Dacă pacienții au refuzat să urmeze o dietă alcalină din cauza preferințelor lor alimentare, au fost excluși din populația studiată. Prin urmare, 22 de pacienți care nu au urmat terapia de alcalinizare sau au vizitat clinica noastră de mai puțin de 3 ori au fost excluși din studiu. În cele din urmă, au fost analizați 28 de pacienți cu cancer pancreatic cărora li s-a administrat terapie de alcalinizare împreună cu chimioterapie. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu principiile etice enunțate în Declarația de la Helsinki din 1995. Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Organizației multinaționale de studii din Japonia și a fost înregistrat la UMIN Clinical Trials (UMIN 000035659).

Terapia de alcalinizare. Am definit terapia de alcalinizare ca tratamente care au efect alcalinizant, cum ar fi o dietă alcalină și terapia cu bicarbonat. În acest studiu, toți pacienții au avut o dietă alcalină pentru a-și crește pH-ul urinei, cu mai multe legume și fructe și mai puțină carne și produse lactate. Pacienții au fost instruiți să ia cel puțin 400 g de fructe și legume pe zi și să nu ia carne și produse lactate, deși dieta propriu-zisă a fost decisă de pacienți acasă. Toți pacienții și-au înregistrat mesele zilnice în cel puțin primele 4 săptămâni de la începerea dietei alcaline, pentru a confirma dacă mesele erau adecvate sau nu și li s-a dat sfaturi conform înregistrărilor lor. La fiecare vizită, un medic sau o asistentă le-a oferit pacienților instrucțiuni privind o dietă alcalină și a evaluat dacă pacienții au urmat regulat dieta alcalină. Bicarbonatul oral (3,0-5,0 g/zi) a fost administrat atunci când pH-ul urinei nu a crescut peste 7,0 sau când pacienții au dorit să-l ia.

Proceduri de evaluare. S-a calculat fie din momentul diagnosticului, fie din momentul recidivei și de la începutul terapiei de alcalinizare la fiecare pacient. pH-ul urinei a fost analizat la vizite regulate, cel puțin o dată la 2 luni, sau până la două ori pe lună. Sarcina totală a tumorii a fost evaluată prin calcularea sumei diametrelor tuturor bolilor măsurabile pe baza tomografiei computerizate efectuate cu 2 luni înainte de începerea terapiei de alcalinizare, conform criteriilor RECIST versiunea 1.1.

• Vedeți în linie
• Vizualizare pop-up
• Descărcați powerpoint

Tabelul I.

Caracteristicile pacientului.

Analize statistice . Datele au fost analizate la 30 iunie 2019. Valorile medii ale pH-ului urinei au fost calculate pentru fiecare pacient înainte și după inițierea terapiei de alcalinizare. Datele pH-ului urinei înainte de terapia de alcalinizare au inclus probe de urină în timpul celor 6 luni înainte de inițierea terapiei de alcalinizare. Datele pH-ului urinei după terapia de alcalinizare au inclus toate probele de urină după inițierea terapiei de alcalinizare. pH-ul urinei mediu al fiecărui pacient a fost comparat utilizând testul t pereche între înainte și după terapia de alcalinizare. SG fie din momentul diagnosticului, fie din momentul recidivei și de la începutul terapiei de alcalinizare a fost calculat utilizând estimările Kaplan-Meier și a fost comparat între pacienții cu un pH al urinei de 7,0 sau mai puțin și cei cu un pH al urinei mai mare de 7,0. OS de la începutul terapiei de alcalinizare a fost, de asemenea, comparat între pacienții cu un ΔpH urinar de 1,0 sau mai mic și cei cu un ΔpH urinar mai mare de 1,0. OS din momentul inițierii terapiei de alcalinizare a fost comparat și între pacienții cu un ΔpH urinar de 0 sau mai mic, cei cu un ΔpH mai mare de 0, dar mai mic sau egal cu 1,0 și cei cu un ΔpH mai mare de 1,0. . pH-ul urinei a fost calculat prin scăderea pH-ului mediu al urinei înainte de terapia de alcalinizare din pH-ul mediu al urinei după terapia de alcalinizare. Valorile medii ale setului de date au fost prezentate cu ± abatere standard. Toate valorile p au fost cu două fețe, iar valorile p mai mici de 0,05 au fost considerate a indica o diferență semnificativă statistic între două grupuri. Toate analizele statistice au fost efectuate cu EZR (versiunea 1.32) (Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japonia), care este o interfață grafică cu utilizatorul care este o versiune modificată a R (The R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) ( 14 ).

Rezultate

Caracteristicile pacientului. Pacienții analizați au inclus 15 bărbați și 13 femei, iar vârsta medie la începutul terapiei de alcalinizare a fost de 63,6 (interval=47-82) ani. Capacitatea de viață zilnică a fiecărui pacient a fost evaluată conform scalei de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group. Doi pacienți aveau PS 0, 24 aveau PS 1 și 1 fiecare avea PS 2 și 3. Nouăsprezece pacienți erau în stadiul clinic IV și 9 aveau boală recurentă. Douăzeci și trei de pacienți au primit chimioterapie înainte de prima lor vizită la clinica noastră, în timp ce 5 nu au primit. Douăzeci din cei 28 de pacienți au luat bicarbonat suplimentar. Caracteristicile pacientului sunt prezentate în Tabelul I.

• Descărcați figura
• Deschide într-o filă nouă
• Descărcați powerpoint

Figura 1.

Efectul terapiei de alcalinizare asupra pH-ului urinei. Este prezentat pH-ul mediu al urinei înainte și după inițierea terapiei de alcalinizare.

Analiza pH-ului urinei . pH-ul mediu al urinei pacienților înainte și după începerea terapiei de alcalinizare este prezentat în Figura 1 . O diferență semnificativă a fost observată între pH-ul mediu al urinei înainte și după inițierea terapiei de alcalinizare (6,39±0,92 vs. 6,85±0,74; p <0,05).

Supraviețuirea generală. Mediana OS de la momentul diagnosticului sau recidivei a fost de 15,2 luni [95% interval de încredere (IC)=9,8-20], iar mediana OS de la începutul terapiei de alcalinizare a fost de 8,4 luni (95%IC=4,2-17,6), așa cum se arată în figurile 2 și 3 . Timpul mediu de la diagnostic sau recurență până la începerea terapiei de alcalinizare a fost de 5,13±4,55 luni. Șaptesprezece dintre cei 28 de pacienți au murit în iunie 2019. După începerea terapiei de alcalinizare, SG median al pacienților cu un pH urinar mai mare de 7,0 a fost de 16,1 luni [n=11, 95%CI=5,5–nu este disponibil ( NA)] în comparație cu 4,7 luni pentru pacienții cu un pH al urinei de 7,0 sau mai mic (n=17, 95%CI=3,4-9,2; p <0,05) ( Figura 4 ). OS mediană a pacienților cu un ΔpH urinar mai mare de 1,0 a fost de 16,1 luni (n=9, 95%CI=5,5-NA) în comparație cu 4,3 luni pentru pacienții cu un ΔpH urinar de 1,0 sau mai mic (n=19, 95). %CI=2,8-8,4, p <0,05) ( Figura 5 ). Curbele Kaplan-Meier ale OS de la momentul începerii terapiei de alcalinizare pentru pacienții cu un ΔpH de 0 sau mai mic, cei cu un ΔpH mai mare de 0, dar mai mic sau egal cu 1,0 și cei cu un ΔpH mai mare de 1,0. 1.0, sunt prezentate în Figura 6 . Caracteristicile pacientului în funcție de valorile pH-ului urinei sunt prezentate în Tabelul II . Timpul mediu de la diagnostic sau recurență până la începerea terapiei de alcalinizare nu a fost semnificativ diferit între cele 2 grupuri; cu toate acestea, ea tinde să fie mai scurtă la pacienții cu un pH al urinei mai mare de 7,0 decât la cei cu un pH al urinei de 7,0 sau mai mic. Povara generală a tumorii nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri, fie cu un pH al urinei mai mare de 7,0, fie mai mic de 7,0. În ceea ce privește boala nemăsurabilă conform RECIST versiunea 1.1, 1 pacient a avut diseminare peritoneală cu ascită și 1 a avut diseminare peritoneală în lotul cu un pH urinar mai mare de 7,0. În schimb, 3 pacienți au avut diseminare peritoneală în grupul cu un pH al urinei de 7,0 sau mai mic. Regimurile de chimioterapie pe care pacienții le-au primit împreună cu terapia de alcalinizare, precum și alte caracteristici ale pacientului nu au diferit în mod remarcabil între cele două grupuri.

• Descărcați figura
• Deschide într-o filă nouă
• Descărcați powerpoint

Figura 2.

Supraviețuirea globală a pacienților din momentul diagnosticării sau recidivei. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale a pacienților din momentul diagnosticării sau recidivei.

Discuţie

Studiul nostru a demonstrat că terapia de alcalinizare, constând într-o dietă alcalină cu sau fără suplimente de bicarbonat, a crescut semnificativ pH-ul urinei la pacienți în comparație cu cel de la inițierea tratamentului. Deși efectele medicamentelor chimioterapeutice asupra pH-ului urinei nu sunt bine cunoscute, un studiu clinic a raportat că cisplatina nu a afectat pH-ul urinei ( 15 ). Robey et al. au raportat că consumul de bicarbonat de sodiu de 0,5 g/kg/zi ( adică 25 g/50 kg greutate corporală) a fost asociat cu o creștere a pH-ului urinei ( 12 ). În studiul nostru, toți pacienții au fost instruiți să urmeze o dietă alcalină, iar 20 din cei 28 de pacienți au consumat și bicarbonat la o doză de doar 3,0-5,0 g/zi, ceea ce a fost mult mai mic decât cel din rapoartele anterioare ( 12 ). Un studiu epidemiologic a raportat că consumul mare de fructe și legume și consumul scăzut de carne au fost asociate semnificativ cu o urină mai alcalină ( 16 ). Studiul nostru anterior a arătat o creștere semnificativă a pH-ului urinei numai după o dietă alcalină în comparație cu înainte de intervenție (n=11) ( 11 ). Se știe că fructele și legumele au un efect alcalinizant asupra pH-ului urinei, iar carnea are un efect acidifiant asupra pH-ului urinei, așa cum s-a demonstrat prin excreția renală netă a acidului, care a fost calculată pentru a prezice echilibrul acido-bazic ( 17 ). Prin urmare, am speculat că combinația dintre o dietă alcalină și bicarbonat în studiul nostru ar fi putut avea un efect mai puternic de alcalinizare a pH-ului urinei decât o singură intervenție fie a unei diete alcaline, fie a bicarbonatului.

• Descărcați figura
• Deschide într-o filă nouă
• Descărcați powerpoint

Figura 3.

Supraviețuirea globală a pacienților de la începutul terapiei de alcalinizare. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale a pacienților de la momentul începerii terapiei de alcalinizare.

• Descărcați figura
• Deschide într-o filă nouă
• Descărcați powerpoint

Figura 4.

Asocierea dintre supraviețuirea globală și pH-ul urinei. Curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la începutul terapiei de alcalinizare între pacienții cu un pH urinar mai mare de 7,0 și 7,0 sau mai mic.

• Descărcați figura
• Deschide într-o filă nouă
• Descărcați powerpoint

Figura 5.

Asocierea dintre supraviețuirea globală și ΔpH-ul urinar. Curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la începutul terapiei de alcalinizare între pacienții cu un ΔpH urinar mai mare de 1,0 și 1,0 sau mai mic.

• Descărcați figura
• Deschide într-o filă nouă
• Descărcați powerpoint

Figura 6.

Supraviețuirea globală a pacienților cu ΔpH urinar diferit. Curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la începutul terapiei de alcalinizare a pacienților cu un ΔpH de 0 sau mai mic, cei cu un ΔpH mai mare de 0, dar mai mic sau egal cu 1,0 și cei cu un ΔpH mai mare de 1,0.

• Vedeți în linie
• Vizualizare pop-up
• Descărcați powerpoint

Tabelul II.

Compararea caracteristicilor pacienților cu valori diferite ale pH-ului urinei.

OS median al pacienților cu cancer pancreatic avansat din studiul nostru de la diagnostic sau de la detectarea recurenței a fost de 15,2 luni, ceea ce nu a fost inferior celui al tratamentului standard actual folosind FOLFIRINOX sau nab-paclitaxel plus gemcitabină ( 1 – 4 ), deși această comparație trebuie interpretat cu prudență. Se crede că alcalinizarea micromediului tumoral este asociată cu rezultate îmbunătățite ale tratamentului cancerului ( 7 ). Modelele matematice și studiile de simulare pe computer au confirmat că bicarbonatul a crescut pH-ul extracelular al tumorii ( 18 , 19 ). Un pH scăzut în mediul extracelular al celulelor canceroase determină rezistență la mai multe medicamente in vitro și in vivo ( 7 , 20 , 21 ). În celulele canceroase de sân umane MCF-7, citotoxicitatea doxorubicinei a fost raportată că scădea cu un pH mai scăzut, ceea ce arată că jumătatea concentrației efective maxime (EC ₅₀ ) a doxorubicinei a fost de 0,12 μm la un pH extracelular de 7,4, comparativ cu 0,27 μm la pH. 6,8 ( 22 ). În celulele de carcinom de prostată R3327-AT1, sa raportat că citotoxicitatea daunorubicinei scade după incubare la pH 6,6, comparativ cu cea la pH 7,4 ( 23 ). Au fost sugerate două mecanisme de rezistență la multidrog. În primul rând, unele medicamente, în principal medicamentele chimioterapeutice cu baze slabe, sunt încărcate pozitiv în medii cu pH extracelular acid și devin prinse în compartimentele extracelulare, reducând absorbția celulară și eficacitatea ( 24 , 25 ). În al doilea rând, activitatea și expresia transportorului multimedicament p-glicoproteinei este crescută de pH-ul extracelular acid ( 23 , 26 ). De asemenea, sa raportat că aciditatea micromediului tumoral afectează imunitatea cancerului. Un studiu in vitro a demonstrat că un mediu acid a suprimat răspunsul celulelor T și a scăzut secreția de IFN-γ și TNF-α. În modelele de șoarece de melanom, alcalinizarea bicarbonatului a fost raportată că sporește efectele terapiei anti-moarte celulară programată 1 ( 27 ). Aceste studii susțin speculația noastră că terapia de alcalinizare poate fi asociată cu un efect chimioterapeutic mai favorabil asupra pacienților cu cancer pancreatic avansat; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga corelația dintre terapia de alcalinizare și îmbunătățirea OS.

În acest studiu, am demonstrat că un pH al urinei mai mare de 7,0 a fost asociat în mod semnificativ cu OS prelungit la pacienții cu cancer pancreatic avansat, în comparație cu un pH al urinei de 7,0 sau mai puțin. Am arătat că pH-ul inițial al urinei înainte de terapia de alcalinizare între cele două grupuri cu un pH al urinei mai mare de 7,0 și un pH al urinei de 7,0 sau mai puțin după terapia de alcalinizare nu diferă în mod remarcabil. Prin urmare, diferența de OS după terapia de alcalinizare ar putea fi asociată cu efecte de alcalinizare. De asemenea, am demonstrat că OS median al pacienților cu un ΔpH urinar mai mare de 1,0 a fost semnificativ mai lung decât cei cu un ΔpH urinar de 1,0 sau mai mic și a existat o tendință de corelare între creșterea ΔpH și OS prelungit. S-a raportat că un mediu acid afectează etapele incipiente ale procesului neoplazic. În celulele de embrioni de hamster sirian cultivate la pH 6,7, s-a observat că transformarea neoplazică în mai multe etape este de cel puțin 10 până la 20 de ori mai mare decât cea la pH 7,35 ( 28 ). Wojtkowiak și colab. din grupul Centrului de Cancer Lee Moffitt a demonstrat că condițiile cronice de creștere cu pH scăzut au indus autofagia asociată cu supraviețuirea cancerului. În celulele canceroase de sân umane MDA-MB-231, markerii autofagiei au fost semnificativ crescuti atunci când au fost cultivate la pH 6,7, comparativ cu cei la pH 7,4 ( 29 ). Aceste date susțin ideea că viabilitatea celulelor canceroase este asociată cu pH-ul. Din cunoștințele noastre, studiul de față este primul care raportează asocierea dintre o creștere a pH-ului urinei și SG mai lung la pacienții cu cancer pancreatic avansat.

Mutațiile activate ale oncogenei KRAS sunt observate în mai mult de 90% din cazurile de cancer pancreatic invaziv și metastatic ( 30 ). Mutațiile oncogene KRAS promovează metabolismul tumorii prin stimularea captării glucozei ( 31 ). În modelele de șoarece de cancer colorectal cu mutații KRAS , s-a raportat că vitamina C în doze mari inhibă gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenaza în celulele mutante KRAS foarte glicolitice și duce la moartea celulei ( 32 ). În studiul de față, toți pacienții au primit supliment de vitamina C iv , care ar fi putut afecta, de asemenea, rezultatele tratamentului pacienților cu cancer pancreatic.

Recunoaștem că există mai multe limitări ale acestui studiu. În primul rând, acest studiu a fost o analiză retrospectivă cu un singur centru, iar dimensiunea eșantionului a fost mică. În al doilea rând, momentul începerii terapiei de alcalinizare nu a fost consecvent și detaliile dietei zilnice a pacienților nu au fost controlate meticulos. Prin urmare, este necesar un studiu prospectiv suplimentar pentru a valida rezultatele noastre. În al treilea rând, deși am arătat creșteri ale pH-ului urinei la pacienții din acest studiu, nu am analizat pH-ul extracelular din mediul din jurul celulelor canceroase. Cu toate acestea, este dificil să se măsoare pH-ul extracelular al celulelor canceroase în cadrul clinic actual. Deoarece nu există suficiente dovezi că pH-ul urinei reflectă pH-ul micromediului tumoral, este necesară investigarea suplimentară a asocierii dintre pH-ul extracelular și pH-ul urinei. Prin urmare, nu am putea exclude faptul că grupul nostru slab cu OS cu un pH al urinei de 7,0 sau mai mic ar putea fi pur și simplu o cohortă de pacienți cu boală mai agresivă din cauza altor factori decât procesul de alcalinizare, deoarece pacienții cu cancer pancreatic avansat cu OS foarte limitat. poate fi asociat cu un micromediu mai acid care este mai greu de controlat prin terapia de alcalinizare. În cele din urmă, alcalinizarea prin consumul de mai multe legume și fructe și mai puțină carne și produse lactate poate să nu fie singurul efect în acest studiu, deoarece o dietă bogată în legume și fructe poate avea unele efecte potențiale asupra metabolismului celulelor canceroase, cum ar fi prin intermediul efecte antiinflamatorii, restricție calorică și modificări ale nivelului de insulină și ale microbiomului.

Concluzie

Am demonstrat că combinația de chimioterapie cu terapia de alcalinizare este asociată cu rezultate mai favorabile la pacienții cu cancer pancreatic avansat și la pacienții cu cancer pancreatic recurent care au avut pH-ul urinei crescut după terapia de alcalinizare. Sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga dacă terapia de alcalinizare este asociată cu alcalinizarea micromediului tumoral și cu rezultate mai favorabile.

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui J. Patrick Barron, profesor emerit al Universității de Medicină din Tokyo, pentru editarea sa pro bono a acestui manuscris.

Note de subsol

• Contribuțiile autorilorReo Hamaguchi a efectuat revizuirea literaturii, a analizat datele și a scris articolul. Ryoko Narui a efectuat achiziția datelor. Hiromi Wada a supravegheat studiul. Toți autorii au conceput și proiectat studiul și au dat aprobarea finală pentru publicare.
• Acest articol este disponibil gratuit online.
• FinanțareaAutorii nu au primit sprijin financiar pentru cercetarea, calitatea de autor și publicarea acestui articol.
• Conflicte de interesAutorii declară că nu au niciun conflict de interese asociat cu acest studiu.

• Primit 10 decembrie 2019.
• Revizie primită 18 decembrie 2019.
• Acceptat 19 decembrie 2019.
• Copyright© 2020, Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. George J. Delinasios), Toate drepturile rezervate

Referințe

1. ↵
   1. Von Hoff DD ,
   2. Ervin T ,
   3. Arena FP ,
   4. Chiorean EG ,
   5. Infantul J ,
   6. Moore M ,
   7. Seay T ,
   8. Tjulandin SA ,
   9. Ma WW ,
   10. Saleh MN ,
   11. Harris M ,
   12. Reni M ,
   13. Dowden S ,
   14. Laheru D ,
   15. Bahary N ,
   16. Ramanathan RK ,
   17. Tabernero J ,
   18. Hidalgo M ,
   19. Goldstein D ,
   20. Van Cutsem E ,
   21. Wei X ,
   22. Iglesias J ,
   23. Renschler MF
   : Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină . N Engl J Med 369 ( 18 ): 1691 – 1703 , 2013 . PMID: 24131140. DOI: 10.1056/NEJMoa1304369 CrossRefPubMedGoogle Academic
2. ↵
   1. Conroy T ,
   2. Deseigne F ,
   3. Ychou M ,
   4. Bouché O ,
   5. Guimbaud R ,
   6. Bécouarn Y ,
   7. Adenis A ,
   8. Raoul JL ,
   9. Gourgou-Bourgade S ,
   10. de la Fouchardière C ,
   11. Bennouna J ,
   12. Bachet JB ,
   13. Khemissa-Akouz F ,
   14. Péré-Vergé D ,
   15. Delbaldo C ,
   16. Assenat E ,
   17. Chauffert B ,
   18. Michel P ,
   19. Montoto-Grillot C ,
   20. Ducreux M ,
   21. Unicancer GTDo ,
   22. Intergrupul P
   : FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic . N Engl J Med 364 ( 19 ): 1817 – 1825 , 2011 . PMID: 21561347. DOI: 10.1056/NEJMoa1011923 CrossRefPubMedGoogle Academic
3. ↵
   1. Okusaka T ,
   2. Ikeda M ,
   3. Fukutomi A ,
   4. Ioka T ,
   5. Furuse J ,
   6. Ohkawa S ,
   7. Isayama H ,
   8. Boku N
   : Studiu de fază II al FOLFIRINOX pentru pacienții japonezi naivi cu chimioterapie cu cancer pancreatic metastatic . Cancer Sci 105 ( 10 ): 1321 – 1326 , 2014 . PMID: 25117729. DOI: 10.1111/cas.12501 Google Academic
4. ↵
   1. Ueno H ,
   2. Ikeda M ,
   3. Ueno M ,
   4. Mizuno N ,
   5. Ioka T ,
   6. Omuro Y ,
   7. Nakajima TE ,
   8. Furuse J
   : Studiu de fază I/II cu nab-paclitaxel plus gemcitabină pentru pacienții japonezi naivi cu chimioterapie cu cancer pancreatic metastatic . Cancer Chemother Pharmacol 77 ( 3 ): 595 – 603 , 2016 . PMID: 26842789. DOI: 10.1007/s00280-016-2972-3 Google Academic
5. ↵
   1. Gatenby RA ,
   2. Gillies RJ
   : De ce cancerele au glicoliză aerobă mare? Nat Rev Cancer 4 ( 11 ): 891 – 899 , 2004 . PMID: 15516961. DOI: 10.1038/nrc1478 CrossRefPubMedGoogle Academic
6. ↵
   1. Cairns RA ,
   2. Harris IS ,
   3. Mak TW
   : Reglarea metabolismului celulelor canceroase . Nat Rev Cancer 11 ( 2 ): 85 – 95 , 2011 . PMID: 21258394. DOI: 10.1038/nrc2981 CrossRefPubMedGoogle Academic
7. ↵
   1. Harguindey S ,
   2. Orive G ,
   3. Luis Pedraz J ,
   4. Paradiso A ,
   5. Reshkin SJ
   : Rolul dinamicii pH-ului și al antiporterului Na+ _/H + în etiopatogenia și tratamentul cancerului . Două fețe ale aceleiași monede – o singură natură. Biochim Biophys Acta 1756 ( 1 ): 1 – 24 , 2005 . PMID: 16099110. DOI: 10.1016/j.bbcan.2005.06.004 Google Academic
8. ↵
   1. Neri D ,
   2. Supuran CT
   : Interferând cu reglarea pH – ului în tumori ca strategie terapeutică . Nat Rev Drug Discov 10 ( 10 ): 767 – 777 , 2011 . PMID: 21921921. DOI: 10.1038/nrd3554 CrossRefPubMedGoogle Academic
9. ↵
   1. Wiley SZ ,
   2. Sriram K ,
   3. Liang W ,
   4. Chang SE ,
   5.  R franceză ,
   6. McCann T ,
   7. Sicklick J ,
   8. Nishihara H ,
   9. Lowy AM ,
   10. Insel PA
   : GPR68, un GPCR care detectează protoni, mediază interacțiunea dintre fibroblastele asociate cancerului și celulele canceroase . Faseb J 32 ( 3 ): 1170 – 1183 , 2018 . PMID: 29092903. DOI: 10.1096/fj.201700834R Google Academic
10. ↵
    1. Robey IF ,
    2. Baggett BK ,
    3. Kirkpatrick ND ,
    4. Roe DJ ,
    5. Dosescu J ,
    6. Sloane BF ,
    7. Hashim AI ,
    8. Morse DL ,
    9. Raghunand N ,
    10. Gatenby RA ,
    11. Gillies RJ
    : Bicarbonatul crește pH-ul tumorii și inhibă metastazele spontane . Cancer Res 69 ( 6 ): 2260 – 2268 , 2009 . PMID: 19276390. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5575 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
11. ↵
    1. Ibrahim-Hashim A ,
    2. Abrahams D ,
    3. Enriquez-Navas PM ,
    4. Luddy K ,
    5. Gatenby RA ,
    6. Gillies RJ
    : Tris-base tampon: un nou inhibitor promițător pentru progresia cancerului și metastaze . Cancer Med 6 ( 7 ): 1720 – 1729 , 2017 . PMID: 28556628. DOI: 10.1002/cam4.1032 Google Academic
12. ↵
    1. Hamaguchi R ,
    2. Okamoto T ,
    3. Sato M ,
    4. Hasegawa M ,
    5. Wada H
    : Efectele unei diete alcaline asupra terapiei EGFR-TKI în NSCLC cu mutație EGFR pozitivă . Anticancer Res 37 ( 9 ): 5141 – 5145 , 2017 . PMID: 28870946. DOI: 10.21873/anticanres.11934 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
13. ↵
    1. Ana Maria Lopez IFR
    : Siguranța și tolerabilitatea consumului de bicarbonat de sodiu pe termen lung în îngrijirea cancerului . J Integr Oncol 4 ( 01 ), 2014 . DOI: 10.4172/2329-6771.1000128 Google Academic
14. ↵
    1. Kanda Y
    : Investigarea software-ului disponibil gratuit și ușor de utilizat „EZR” pentru statistici medicale . Transplant de măduvă osoasă 48 ( 3 ): 452 – 458 , 2013 . PMID: 23208313. DOI: 10.1038/bmt.2012.244 CrossRefPubMedGoogle Academic
15. ↵
    1. Arunkumar PA ,
    2. Viswanatha GL ,
    3. Radheshyam N ,
    4. Mukund H ,
    5. Belliyappa MS
    : Știința din spatele nefrotoxicității induse de cisplatină la om: un studiu clinic . Asian Pac J Trop Biomed 2 ( 8 ): 640 – 644 , 2012 . PMID: 23569986. DOI: 10.1016/s2221-1691(12) 60112-9 Google Academic
16. ↵
    1. Welch AA ,
    2. Mulligan A ,
    3. Bingham SA ,
    4. Khaw KT
    : pH-ul urinei este un indicator al încărcăturii acido-bazice din alimentație, al consumului de fructe și legume și carne: Rezultatele studiului privind populația din Norfolk (EPIC) . Br J Nutr 99 ( 6 ): 1335 – 1343 , 2008 . PMID: 18042305. DOI: 10.1017/S0007114507862350 CrossRefPubMedGoogle Academic
17. ↵
    1. Remer T ,
    2. Manz F
    : Potențiala încărcare acidă renală a alimentelor și influența acesteia asupra pH-ului urinei . J Am Diet Assoc 95 ( 7 ): 791 – 797 , 1995 . PMID: 7797810. DOI: 10.1016/S0002-8223(95)00219-7 CrossRefPubMedGoogle Academic
18. ↵
    1. Martin NK ,
    2. Robey IF ,
    3. Gaffney EA ,
    4. Gillies RJ ,
    5. Gatenby RA ,
    6. Maini PK
    : Prezicerea siguranței și eficacității terapiei tampon pentru a crește pH-ul tumorii: Un studiu de modelare integrativă . Br J Cancer 106 ( 7 ): 1280 – 1287 , 2012 . PMID: 22382688. DOI: 10.1038/bjc. 2012.58 CrossRefPubMedGoogle Academic
19. ↵
    1. Silva AS ,
    2. Yunes JA ,
    3. Gillies RJ ,
    4. Gatenby RA
    : Rolul potențial al tampoanelor sistemice în reducerea pH-ului extracelular intratumoral și invazia mediată de acid . Cancer Res 69 ( 6 ): 2677 – 2684 , 2009 . PMID: 19276380. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2394 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
20. ↵
    1. Wojtkowiak JW ,
    2. Verduzco D ,
    3. Schramm KJ ,
    4. Gillies RJ
    : Rezistența la medicamente și adaptarea celulară la micromediul cu pH acid tumoral . Mol Pharm 8 ( 6 ): 2032 – 2038 , 2011 . PMID: 21981633. DOI: 10.1021/mp200292c CrossRefPubMedGoogle Academic
21. ↵
    1. Gerweck LE ,
    2. Vijayappa S ,
    3. Kozin S
    : pH-ul tumorii controlează eficacitatea in vivo a chimioterapicelor cu acizi slabi și baze . Mol Cancer Ther 5 ( 5 ) : 1275-1279 , 2006 . PMID: 16731760. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0024 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
22. ↵
    1. Raghunand N ,
    2. El X ,
    3. van Sluis R ,
    4. Mahoney B ,
    5. Baggett B ,
    6. Taylor CW ,
    7. Paine-Murrieta G ,
    8. Roe D ,
    9. Bhujwalla ZM ,
    10. Gillies RJ
    : Îmbunătățirea chimioterapiei prin manipularea pH-ului tumorii . Br J Cancer 80 ( 7 ) : 1005-1011 , 1999 . PMID: 10362108. DOI: 10.1038/sj.bjc.6690455 CrossRefPubMedGoogle Academic
23. ↵
    1. Thews O ,
    2. Gassner B ,
    3. Kelleher DK ,
    4. Schwerdt G ,
    5. Gekle M
    : Impactul acidității extracelulare asupra activității glicoproteinei P și asupra citotoxicității medicamentelor chimioterapeutice . Neoplazia 8 ( 2 ): 143 – 152 , 2006 . PMID: 16611407. DOI: 10.1593/neo.05697 CrossRefPubMedGoogle Academic
24. ↵
    1. Mahoney BP ,
    2. Raghunand N ,
    3. Baggett B ,
    4. Gillies RJ
    : Aciditatea tumorii, captarea ionilor și chimioterapice . Biochem Pharmacol 66 ( 7 ) : 1207-1218 , 2003 . PMID: 14505800. DOI: 10.1016/s0006-2952(03)00467-2 CrossRefPubMedGoogle Academic
25. ↵
    1. Raghunand N ,
    2. Mahoney BP ,
    3. Gillies RJ
    : Aciditatea tumorii, captarea ionilor și chimioterapice . Biochem Pharmacol 66 ( 7 ) : 1219-1229 , 2003 . PMID: 14505801. DOI: 10.1016/s0006-2952(03)00468-4 CrossRefPubMedGoogle Academic
26. ↵
    1. Lotz C ,
    2. Kelleher DK ,
    3. Gassner B ,
    4. Gekle M ,
    5. Vaupel P ,
    6. Thews O
    : Rolul micromediului tumoral în activitatea și expresia glicoproteinei p în celulele carcinomului de colon uman . Oncol Rep 17 ( 1 ): 239 – 244 , 2007 . PMID: 17143504. PubMedGoogle Academic
27. ↵
    1. Pilon-Thomas S ,
    2. Kodumudi KN ,
    3. El-Kenawi AE ,
    4. Russell S ,
    5. Weber AM ,
    6. Luddy K ,
    7. Damaghi M ,
    8. Wojtkowiak JW ,
    9. Mule JJ ,
    10. Ibrahim-Hashim A ,
    11. Gillies RJ
    : Neutralizarea aciditatii tumorale imbunatateste raspunsurile antitumorale la imunoterapie . Cancer Res 76 ( 6 ): 1381 – 1390 , 2016 . PMID: 26719539. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1743 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
28. ↵
    1. LeBoeuf RA ,
    2. Kerckaert GA ,
    3. Aardema MJ ,
    4. Gibson DP
    : Transformarea neoplazică în mai multe etape a celulelor de embrioni de hamster sirian cultivate la pH 6,70 . Cancer Res 50 ( 12 ) : 3722-3729 , 1990 . PMID: 2340519. Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
29. ↵
    1. Wojtkowiak JW ,
    2. Rothberg JM ,
    3. Kumar V ,
    4. Schramm KJ ,
    5. Haller E ,
    6. Proemsey JB ,
    7. Lloyd MC ,
    8. Sloane BF ,
    9. Gillies RJ
    : Autofagia cronică este o adaptare celulară la micromediile tumorale cu pH acid . Cancer Res 72 ( 16 ): 3938 – 3947 , 2012 . PMID: 22719070. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3881 CrossRefPubMedGoogle Academic
30. ↵
    1. Hezel AF ,
    2. Kimmelman AC ,
    3. Stanger BZ ,
    4. Bardeesy N ,
    5. Depinho RA
    : Genetica si biologia adenocarcinomului ductal pancreatic . Genes Dev 20 ( 10 ): 1218 – 1249 , 2006 . PMID: 16702400. DOI: 10.1101/gad.1415606 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
31. ↵
    1. Ying H ,
    2. Kimmelman AC ,
    3. Lisiota CA ,
    4. Hua S ,
    5. Chu GC ,
    6. Fletcher-Sananikone E ,
    7. Locasale JW ,
    8. Fiul J ,
    9. Zhang H ,
    10. Coloff JL ,
    11. Yan H ,
    12. Wang W ,
    13. Chen S ,
    14. Viale A ,
    15. Zheng H ,
    16. Paik JH ,
    17. Lim C ,
    18. Guimaraes AR ,
    19. Martin ES ,
    20. Chang J ,
    21. Hezel AF ,
    22. Perry SR ,
    23. Hu J ,
    24. Gan B ,
    25. Xiao Y ,
    26. Asara JM ,
    27. Weissleder R ,
    28. Wang YA ,
    29. Barbia L ,
    30. Cantley LC ,
    31. DePinho RA
    : Oncogenic Kras menține tumorile pancreatice prin reglarea metabolismului anabolic al glucozei . Celula 149 ( 3 ): 656 – 670 , 2012 . PMID: 22541435. DOI: 10.1016/j.cell.2012.01.058 CrossRefPubMedGoogle Academic
32. ↵
    1. Yun J ,
    2. Mullarky E ,
    3. Lu C ,
    4. Bosch KN ,
    5. Kavalier A ,
    6. Rivera K ,
    7. Roper J ,
    8. Chio II ,
    9. Giannopoulou EG ,
    10. Rago C ,
    11. Muley A ,
    12. Asara JM ,
    13. Paik J ,
    14. Elemento O ,
    15. Chen Z ,
    16. Pappin DJ ,
    17. Dow LE ,
    18. Papadopoulos N ,
    19.  SS brut ,
    20. Cantley LC
    : Vitamina C ucide selectiv celulele cancerului colorectal mutant KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH . Science 350 ( 6266 ): 1391 – 1396 , 2015 . PMID: 26541605. DOI: 10.1126/science.aaa5004 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic

Terapia de potențare a insulinei în tratamentul bolilor neoplazice maligne: un studiu de trei ani

Abstract

 Christo Damyanov, Gherasimova DM, Avramov LA și Masley IK

Declarație de problemă: Chiar și după zeci de ani de cercetare științifică, aplicarea chimioterapiei în managementul bolii neoplazice prezintă în continuare numeroase dificultăți. Semnificative, printre complicațiile potențiale sunt numeroase efecte secundare legate de toxicitate și potențialul de chimiorezistență. În ciuda tendinței larg răspândite de a include o varietate de noi chimioterapice în diferite combinații, progresul în acest domeniu s-a dovedit lent și nesatisfăcător din cauza factorilor menționați mai sus. 3

Abordare: Căutând o nouă abordare, am introdus metoda terapiei de potențare a insulinei (IPT) în practica noastră. Baza teoretică și datele experimentale adunate privind modul de acțiune al insulinei, precum și aplicarea acesteia în practică, arată că IPT este o metodă promițătoare cu toxicitate scăzută. Mai mult, facilitează o abordare selectivă fiziologică a managementului bolii neoplazice prin chimioterapie.

În acest raport prezentăm rezultatele experienței noastre de trei ani în aplicarea terapiei țintite cu potențare a insulinei în doză mică (IPTLD) în tratamentul a 196 de pacienți diagnosticați cu o varietate de boli neoplazice.

Rezultate: Rezultatele noastre au arătat că pacienții au tolerat IPTLD fără dificultăți, fără efecte secundare grave. Testele noastre de laborator au demonstrat că toxicitatea chimioterapeutică legată de doză ar putea fi în mare măsură atenuată atunci când este aplicată împreună cu insulină, într-o doză fracționată, în conformitate cu un regim dens de doză. La urmărire, optzeci și cinci din 106 pacienți (80%) cu boală metastatică avansată au raportat o îmbunătățire semnificativă subiectiv a calității vieții lor.

Concluzii: Datele experimentale extinse și studiile clinice viitoare ar contribui la o înțelegere mai completă a potențialului terapeutic al IPTLD.PDF

Metformin în cancerul de prostată rezistent la castrare naiv la chimioterapie: un studiu multicentric de fază 2 (SAKK 08/09)

Christian Rothermundt ¹, Stefanie Hayoz ², Arnoud J Templeton ³, Ralph Winterhalder ⁴, Räto T Strebel ⁵, Daniela Bärtschi ², Michael Pollak ⁶, Lillianne Lui ⁶, Kathrin Endt ⁷, Ralph Schiess ⁷, Jan H Rüschoff ⁸, Richard Cathomas ⁵, Silke Gillessen ⁹Afilieri extinde

• PMID: 24412228
• DOI: 10.1016/j.eururo.2013.12.057

Abstract

Context: Există dovezi care leagă metforminul de îmbunătățirea rezultatelor legate de cancerul de prostată (PCa).

Obiectiv: Evaluarea tratamentului cu metformină la pacienții cu PCa rezistent la castrare (CRPC) și efectul tratamentului asupra supraviețuirii fără progresie (PFS) și a timpului de dublare a PSA (PSA DT).

Design, cadru și participanți: Patruzeci și patru de bărbați cu CRPC metastatic progresiv din 10 centre elvețiene au fost incluși în acest studiu de fază 2 cu un singur braț între decembrie 2010 și decembrie 2011.

Intervenție: Pacienții au primit metformină 1000 mg de două ori pe zi până la progresia bolii.

Măsurătorile rezultatelor și analiza statistică: Obiectivul principal a fost absența progresiei bolii la 12 săptămâni. A fost aplicat designul optim Simon în două etape. Cu un nivel de semnificație de 5% și putere de 90%, 44 de pacienți au fost obligați să testeze PFS la 12 săptămâni ≤ 15% (H0), comparativ cu ≥ 35% (H1).

Rezultate și limitări: Treizeci și șase la sută dintre pacienți au fost fără progresie la 12 săptămâni, 9,1% au fost fără progresie la 24 săptămâni și la doi pacienți a fost demonstrată o scădere a antigenului specific prostatic (PSA) ≥ 50% confirmată. La 23 de pacienți (52,3%) am observat o prelungire a PSA DT după începerea cu metformină. Indicele de evaluare a modelului homeostatic a scăzut cu 26% de la momentul inițial la 12 săptămâni, indicând o îmbunătățire a sensibilității la insulină. A existat o schimbare semnificativă a factorului de creștere asemănător insulinei-1 și a proteinei de legare a factorului de creștere asemănător insulinei 3 de la momentul inițial la 12 săptămâni. Dimensiunea eșantionului și lipsa unui braț de control sunt limitările acestui studiu; analizele sunt deci exploratorii.

Concluzii: Tratamentul cu metformină este sigur la pacienții nediabetici și dă răspunsuri obiective PSA și poate induce stabilizarea bolii. Activitatea metforminei în CaP, împreună cu costul scăzut, profilul său de toxicitate favorabil și efectul pozitiv asupra parametrilor metabolici, sugerează că investigarea ulterioară a metforminei ca terapie pentru pacienții cu CaP este de interes.

Rezumatul pacientului: În acest studiu am evaluat utilizarea metforminului medicamentului pentru diabet zaharat la pacienții cu cancer de prostată avansat. Am găsit stabilizarea bolii și prelungirea timpului de dublare a antigenului specific prostatic la unii pacienți, precum și efecte asupra parametrilor metabolici.

Înregistrarea studiului: Acest studiu este înregistrat pe ClinicalTrials.gov cu identificatorul NCT01243385 .

Prezentare anterioară: Studiul a fost prezentat la ESMO 2012 (rezumat 1460).

Efectul adjuvant al iodului molecular în chimioterapia convențională pentru cancerul de sân. Studiu pilot randomizat

Nutrienți. 2019 iulie; 11(7): 1623.

Publicat online 2019 Iul 17. doi:  10.3390/nu11071623

PMCID: PMC6682905 PMID: 31319484

Aura Moreno-Vega , ¹ Laura Vega-Riveroll , ¹ Tonatiuh Ayala , ¹ Guillermo Peralta , ¹ José Miguel Torres-Martel , ¹ Joel Rojas , ² Perla Mondragón ,¹ Adriana Domínguez ,  Rodrigo De Obaldía , ² Carlos Avecilla- Guerre ³ Brenda Anguiano , ¹ Evangelina Delgado-González , ¹ Xóchitl Zambrano-Estrada , ¹ Olga Cuenca-Micó , ¹ Olivia De La Puente Flores , ¹ Alfredo Varela-Echavarría , ¹ și Carmen Aceves ^1, *

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Abstract

Acest studiu analizează un supliment oral de iod molecular (I ₂ ), singur și în combinație cu terapia neoadjuvantă 5-fluorouracil/epirubicin/ciclofosfamidă sau taxoter/epirubicin (FEC/TE) la femeile cu stadiu incipient (stadiul II) și avansat (stadiul II). III) cancerul de sân. În grupul Early, 30 de femei au fost tratate cu I ₂ (5 mg/zi) sau placebo (apă colorată) timp de 7-35 de zile înainte de operație. Pentru grupul avansat, 30 de pacienți au primit I ₂ sau placebo, împreună cu tratament FEC/TE. 

După operație, toți pacienții au primit FEC/TE + I ₂ timp de 170 de zile. Suplimentarea cu I ₂ a arătat o atenuare semnificativă a efectelor secundare și o absență a chimiorezistenței tumorale. Controlul, I ₂ , FEC/TE și FEC/TE + I_Două grupuri au prezentat rate de răspuns de 0, 33%, 73% și, respectiv, 100% și un răspuns patologic complet de 18% și 36% în ultimele două grupuri.

 Rata de supraviețuire fără boală la cinci ani a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu suplimentul I ₂ înainte și după operație, comparativ cu cei care au primit suplimentul numai după intervenție chirurgicală (82% față de 46%). 

_{Tumorile tratate cu I2} prezintă un potenţial mai puţin invaziv şi creşteri semnificative ale apoptozei, expresiei receptorului de estrogen şi infiltrarea celulelor imune. Analiza transcriptomică a indicat activarea răspunsului imun antitumoral.

 Rezultatele ne-au determinat să înregistrăm un studiu clinic de fază III pentru analiza chimioterapiei + I ₂ tratament pentru cancerul de sân avansat.

Mergi la:

1. Introducere

Principalele cauze ale eșecului tratamentelor pentru cancerul de sân sunt dezvoltarea rapidă a metastazelor și rezistența tumorală la medicamentele antineoplazice [ 1 , 2 ]. Antraciclinele (doxorubicină (DOX), epirubicină etc.) sunt standardul de aur în terapia neoadjuvantă și sunt utilizate în mod obișnuit în terapia combinată 5-fluorouracil/epirubicină/ciclofosfamidă sau taxoter/epirubicină (FEC/TE) pentru cancerul de sân avansat. Cu toate acestea, chiar și atunci când sunt tratați cu această combinație chimioterapeutică puternică, 30% dintre pacienți dezvoltă chimiorezistență și reacții adverse cardiomiopatice [ 3 , 4 ]. Prin urmare, este necesară continuarea cercetării pentru a dezvolta noi medicamente pentru cancerul de sân care să prevină aceste efecte secundare dăunătoare.

În 1993 și mai târziu în 2004, două grupuri independente au arătat că suplimentarea cu iod molecular (I _{2 ) la concentrații milimolare are efecte benefice la femeile cu boală fibrochistică mamară sau mastalgie, fără niciun efect advers asupra funcției tiroidiene sau a sănătății generale [} 5 , 6 ] ]. Ulterior, mai multe grupuri, inclusiv ale noastre, au demonstrat că aceste acțiuni antiproliferative și antiinflamatorii pot fi observate și în modelele preclinice și clinice de hiperplazie benignă de prostată și cancer de diferite organe care captează iod [7 , 8 , 9 ] . De asemenea, am raportat că eu ₂exercită efecte sinergice atunci când este utilizat în combinație cu tratamente antineoplazice DOX atât la modelele de rozătoare [ 10 ] cât și la modelele canine [ 11 ]. În modelul nostru de rozătoare de tumori mamare induse de metil nitrozuree, tratamentul cu I ₂ a crescut sensibilitatea tumorii la DOX, permițând o reducere de patru ori a dozei terapeutice a acestui medicament. Mai mult, suplimentarea cu I ₂ duce la o cardioprotecție semnificativă, așa cum este indicat de o reducere a lipoperoxidării cardio și a nivelurilor circulante de creatin kinazei cardiace (CK-MB) [ 10 ]. Efectele moleculare ale _I2tratamentul include, de asemenea, scăderea proliferării în celulele rezistente la DOX, scăderea achiziției de markeri de tranziție epitelial-mezenchimală (EMT), inducerea rediferențierii celulelor tumorale și creșterea răspunsului imun antitumoral [11 , 12 ] . În studiul canin, suplimentarea cu iod a generat o atenuare semnificativă a efectelor secundare, iar supraviețuirea fără boală a crescut cu 33% în comparație cu studiile cu monoterapia DOX după 10 luni [11 ] .

În studiul de față, am analizat beneficiile clinice, precum și mecanismele moleculare ale I ₂ folosind următoarele două protocoale: (1) Protocolul unu a utilizat un supliment zilnic de I ₂ singur înainte de operație și, împreună cu terapia convențională FEC/TE după rezecție tumorală, la femeile diagnosticate cu cancer de sân în stadiul II (precoce); și (2) Protocolul doi, I ₂ a fost administrat concomitent cu terapia neoadjuvantă FEC/TE la femeile diagnosticate cu cancer de sân în stadiul III (avansat). Ambele tratamente au fost urmărite pentru a determina supraviețuirea fără boală și supraviețuirea timp de 60 de luni. În probele tumorale, a fost efectuată o analiză transcriptomică pentru a descrie principalele căi moleculare care implică răspunsul _I2 .

Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Design de studiu

Pacienții diagnosticați cu cancer de sân au fost eligibili pentru studiu. Alte criterii de eligibilitate au inclus pacienți cu funcții hepatice, renale și cardiovasculare normale. Pacienții au fost excluși din studiu dacă au fost: 1) gravide sau care alăptau sau 2) diagnosticați cu orice afecțiune malignă actuală sau anterioară, cu afectare a funcției osoase, hepatice sau renale sau infarct miocardic în ultimele șase luni înainte de studiu, instabile sau hipertensiune arterială necontrolată sau disfuncție tiroidiană. Toți subiecții și-au dat consimțământul informat pentru includere înainte de a participa la studiu.

Deoarece acesta este un studiu pilot, a fost luată în considerare includerea a 40 de pacienți (10 pacienți per grup). Cu toate acestea, deoarece s-a prezis că 10-15% dintre participanții din fiecare grup ar putea fi pierduți sau retrași din studiu, 15 participanți au fost alocați inițial fiecărui grup. În desemnarea fiecărui pacient în grupul de control sau placebo, flacoanele cu picurătoare de iod și placebo au fost clasificate (numerotate) și înregistrate de un tehnician de laborator. În recrutarea pacienților, alocarea flaconului cu picurător a fost succesiv ca număr și nu este cunoscută de medici sau pacienți. Identificarea tratamentului primit de pacient a fost cunoscută în ziua operației de către toți participanții (medici, cercetători și pacienți).

După cum este descris în diagrama de flux CONSORT (figura 1), au fost stabilite două grupuri de studiu clinic pe baza stadiului de cancer diagnosticat: grupul de cancer de sân precoce (stadiul II) și avansat (stadiul III). În grupul Early, 30 de pacienți au fost împărțiți aleatoriu (dublu-orb) și au primit doar iod molecular (I ₂ ; 5 mg/zi) sau placebo (apă colorată vegetală) timp de 7-35 de zile (timp stabilit de protocolul oncologului înainte de operație). ). După operație, toți pacienții au primit suplimentul I ₂ , împreună cu 4-6 cicluri dintr-un cocktail chimioterapeutic comun care conținea FEC [5-fluoruracil (500 mg/m ² ), epirubicină (80 mg/m ² ) și ciclofosfamidă (500 mg). /m ² )] sau TE [Taxotere (docetaxel; 75 mg/m ² ) și epirubicin (80 mg/m ^{2 )})]. În grupul avansat, 30 de pacienți au fost împărțiți aleatoriu (dublu-orb) în grupurile I ₂ sau placebo și ambele grupuri au primit chimioterapie neoadjuvantă pentru 4-6 cicluri de FEC de TE înainte de operație. eu ₂(5 mg/zi) sau un placebo au fost administrate diluate în apă de băut după micul dejun, zilnic. După operație, cele două grupuri au primit suplimentul de iod pentru a finaliza 170 de zile, corespunzătoare perioadei maxime de care au avut nevoie unii pacienți pentru a-și finaliza tratamentul de chimioterapie. În lotul Early, tratamentul a fost inițiat în ziua înscrierii pacienților în protocol, în timp ce în grupul Advanced, tratamentul a început cu o săptămână înainte de primul ciclu de chimioterapie. La sfârșitul chimioterapiei adjuvante, toți pacienții au primit radioterapie și au fost tratați simultan cu tamoxifen sau letrozol atunci când receptorii hormonali au fost pozitivi.

figura 1

Diagrama fluxului de proiectare a studiului.

2.2. Reactii adverse

Examenele medicale precum și analizele urinare, hematologice și biochimice ale sângelui au fost efectuate de două ori (la începutul protocolului și în ziua intervenției chirurgicale) în lotul precoce și înainte de operație și înainte de fiecare ciclu de chimioterapie când loturile au primit FEC/TE. Evenimentele adverse clinice legate de tratament au fost clasificate conform criteriilor comune de toxicitate V4.0 ale Institutului Național de Cancer (CTCAE; [ 13 ]).

2.3. Evaluarea eficacității tratamentului

Masa tumorală a fost măsurată la începutul și în ziua intervenției chirurgicale. Rata de răspuns a tumorii a fost clasificată conform Criteriilor de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST), care utilizează doar cel mai lung diametru al tumorilor în plan axial [ 14 ]. Răspunsul la fiecare tratament a fost clasificat ca boală progresivă (PD) în tumorile a căror dimensiune a crescut cu mai mult de 25% în comparație cu dimensiunea inițială, boală stabilă (SD) atunci când nu s-a observat nicio modificare a creșterii tumorii și răspuns parțial (PR) când un a avut loc o scădere a creșterii mai mare sau egală cu 50%; răspunsul patologic complet (pCR) a fost definit ca dispariția tuturor leziunilor după patru/șase cicluri de tratament.

2.4. Urmare

Toți pacienții au fost urmăriți timp de 20-60 de luni. Supraviețuirea fără boală (DFS) a fost definită ca perioada care cuprinde din prima zi după intervenție chirurgicală până la data recidivei sau a metastazelor. Supraviețuirea globală (SG) a fost definită ca perioada dintre prima zi după intervenție chirurgicală și data decesului sau ultima vizită la spital raportată.

2.5. Iod și hormoni tiroidieni

Nivelul total de iodură din urină a fost măsurat cu un sistem de cromatografie ionică standardizat anterior în laboratorul nostru [ 15 ]. Nivelurile serice de T3 _și TSH au fost analizate printr-un test imunosorbent legat de enzime (ELISA) (BioSource, Camarillo, CA, SUA).

2.6. Expresia markerilor moleculari

Expresia CDKN1A (P21 ), BAX, BCL2, BIRC5 (Survivin) și HIF1A a fost analizată prin PCR cantitativă în timp real (RT-qPCR) așa cum a fost descris anterior [ 16 ]. ARN-ul total a fost obținut utilizând reactiv TRIZOL (Life Technologies, Inc., Carlsbad, CA, SUA), iar ARN-ul extras (2 μg) a fost transcris invers folosind primeri de oligo-deoxitimidină (RT). qPCR a fost efectuat cu colorant SYBRgreen într-un sistem de detectare Rotor-Gene 3000 (Corbett Research, Mortlake, Australia) cu primerii specifici genei enumerați în Tabelul S1 . Expresia genei a fost calculată prin metoda 2 ^-ΔΔCt și a fost normalizată la gena de menaj CTB (β-actină).

2.7. Imunohistochimie

Analizele imunochimice au fost efectuate pentru ESR1 (ERα) și CD8 prin hrean marcat cu peroxidază și pentru CDH1 (E-cadherin) și Vimentin (VIM) prin microscopie confocală. Moartea celulară a fost analizată de TUNEL (detaliată în [ 17 ]).

2.8. Western Blotting

Nivelurile de expresie a proteinei VEGF, PPARG și actină au fost analizate folosind un kit comercial (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germania) așa cum a fost descris anterior [ 16 ]. Membranele au fost tratate cu un anticorp policlonal anti-VEGF (SC-7269, diluat 1:1000; anticorp secundar-SC-2060; diluat 1:500), un anticorp policlonal anti-PPARG (SC7196, diluat 1:1000; anticorp secundar SC -2004, diluat 1:500) și un anticorp policlonal anti-actină (SC-1616, diluat 1:10.000; anticorp secundar SC-2020, diluat 1:1000) (toți anticorpii au fost de la Santa Cruz Biotechnology Inc, Dallas, TX, STATELE UNITE ALE AMERICII). Benzile de proteine ​​au fost vizualizate prin detecție chemiluminiscentă (ECL, Amersham Biosciences, Buckinghamshire, Marea Britanie) și densitometria a fost efectuată cu software-ul Image Lab™ (Bio-Rad Laboratories, Los Angeles, CA, SUA).

2.9. ARN-Seq și analiză transcriptomică

Construcțiile detaliate și toate analizele de date specifice, inclusiv predicția căii și regulatorii din amonte, precum și toate celelalte analize care utilizează datele transcriptomice, pot fi găsite în protocols.io [17 ] . Secvențele complete adnotate din secvențierea RNQ sunt disponibile pe site-ul web al Arhivelor Europene de Nucleotide ( https://www.ebi.ac.uk/ena/erp110028 ).

2.10. Analiza Statistică

Efectele tratamentului asupra răspunsului tumoral, răspunsului clinic și toxicității au fost analizate folosind tabele de contingență 2 × 2 și teste chi-pătrat. Impactul tratamentului asupra răspunsului clinic și a celorlalte variabile au fost analizate cu ANOVA unidirecțională și testele de diferențe semnificative sincere ale lui Tukey. Datele neparametrice au fost analizate prin testul Mann-Whitney U. Datele de supraviețuire au fost descrise și comparate cu estimatorul Kaplan-Meier. Valorile p mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic.

2.11. Aprobarea studiului

Comitetul local de bioetică medicală și științifică din toate cele trei centre participante a aprobat protocolul de studiu (INB-UNAM-004.H; IMSS-HGR1: 185-09-03-05/MPSS, ISSSTE: 22-205/CEI 248/2009) și este înregistrat la Clinicaltrial.gov ( NCT03688958 ). Protocoalele utilizate în acest studiu se conformează, de asemenea, cu principiile Declarației de la Helsinki. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris înainte de înscrierea în studiu.

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Pacienții

Între ianuarie 2006 și septembrie 2008, un total de 30 de pacienți diagnosticați cu cancer de sân în stadiu incipient au fost înrolați în studiu și 23 au finalizat tratamentul ( Tabelul S2 ). Vârsta medie a lotului de studiu a fost de 55,2 ± 12,7 ani cu un interval de 38–81 de ani. Clasificarea tumorilor a arătat că 83,3% dintre pacienți aveau tumori ductale, 10% aveau tumori lobulare și 6,7% aveau tumori de tip medular. Mai mult, între ianuarie 2009 și mai 2010, un total de 30 de pacienți diagnosticați cu cancer de sân în stadiu avansat au fost înrolați în acest studiu și 22 au finalizat tratamentul ( Tabelul S3 ). Vârsta medie a acestui grup a fost de 45,0 ± 9,7 ani cu un interval de 29–67 de ani. Clasificarea tumorilor a arătat că 80% aveau tumori ductale și 20% aveau tumori de tip lobular.

3.2. Toxicitate și siguranță

Pacienții din grupul precoce (tratament Placebo/Control sau I ₂ ) nu au raportat niciun disconfort sau toxicitate la iod în timpul tratamentului înainte de intervenția chirurgicală. În grupurile de chimioterapie (FEC/TE și FEC/TE + I _{2 ), am folosit criteriile comune de toxicitate V4.0 (CTCAE; [} 13 ]) ale Institutului Național al Cancerului pentru a evalua toxicitatea. După cum se arată mai jostabelul 1, cea mai frecventă toxicitate hematologică a fost neutropenia în gradele 1–3 și a fost prezentată la 8 zile după al doilea sau al treilea ciclu de tratament, prezența suplimentării cu I ₂ a prevenit severitatea (41,6 până la 63,6% dintre pacienții de gradul 1), deoarece gradele 2-3 au fost prezenți doar la 4 pacienți (36,4%) care au primit numai tratamentul FEC/TE. La majoritatea pacienților, refacerea hematologică a avut loc la 15 zile după chimioterapie. La niciunul dintre pacienți nu au fost observate nici aplazie febrilă, nici trombocitopenie. Disconfortul gastrointestinal (greață, vărsături și diaree) de gradul 1 sau 2–3 a fost observat la toți pacienții din grupul FEC/TE (9 și respectiv 2 pacienți), în timp ce doar 1 până la 3 pacienți din FEC/TE + I ₂loturile au prezentat disconfort în gradul 1. Mai mult, 70–80% dintre pacienți au raportat dureri musculare moderate (mialgie), dar doar 3 pacienți (27,3%) din grupul FEC/TE au dezvoltat toxicitate dermatologică (sindrom mână-picior). Nu a fost raportată nicio toxicitate metabolică sau biologică la niciun pacient.

tabelul 1

Evenimente adverse clinice legate de tratament.

Evenimente adverse	Control/Placebo + FEC/TE + I 2 N = 11	I 2 + FEC/TE + I 2 N = 12	FEC/TE + Placebo+FEC/TE + I2N = 11	FEC/TE + I 2 + FEC/TE + I 2 N = 11	P -Valoare
neutropenie de gradul 1	7 (63,6%)	5 (41,6%)	5 (45,5%)	5 (45,5%)	0,72
neutropenie de gradul 2-3	0	0	4 (36,4%)	0	<0,003 *
1 grad de greață, vărsături și diaree	2 (18,1%)	1 (8,3%)	9 (81,2%)	3 (27,3%)	<0,002 *
greață, vărsături și diaree de gradul 2-3	0	0	2 (18,1%)	0	0,090
Mialgie	8 (72,7%)	9 (75%)	9 (81,8%)	9 (75%)	0,99
Sindromul mână-picior	0	0	3 (27,3%)	0	<0,01 *

Deschide într-o fereastră separată

Criteriile comune de toxicitate V4.0 ale Institutului Național al Cancerului (CTCAE; [ 18 ]). Valorile au fost obținute după ultima chimioterapie FEC/TE pentru fiecare grup. * Valoarea P prin testul chi-pătrat.

3.3. Răspunsul tumoral

Mărimea tumorii reziduale a fiecărei tumori, precum și clasificarea răspunsului tumoral (RECIST; [ 14 ]), sunt rezumate înFigura 2. La pacienții cu cancer de sân timpuriu care au primit doar placebo înainte de operație (grupul de control), cinci pacienți (45,5%) au prezentat boală progresivă și șase paciente (54,5%) au menținut o dimensiune stabilă a tumorii (boală stabilă). În ceea ce privește lotul cu supliment I ₂ singur, la opt pacienți (66,7%) creșterea tumorii a încetat (SD), iar dimensiunea a 4 tumori (33,3%) s-a diminuat, rezultând un răspuns parțial. Mai multe tumori de la pacienții cu cancer de sân avansat tratați cu FEC/TE neoadjuvant au prezentat un răspuns semnificativ, ducând la PR la 6 pacienți (54,6%) și răspuns patologic complet (pCR) la 2 pacienți (18,1%). Totuși, la 3 pacienți (27,3%), tumorile au devenit chimiorezistente, prezentând boală progresivă (unul și-a menținut dimensiunea, iar ceilalți doi și-au continuat creșterea). FEC/TE + I ₂grupul a obținut cele mai bune răspunsuri: cu 7 pacienți (63,7%) care au prezentat PD, 4 pacienți (36,3%) au obținut răspuns patologic complet (pCR) și chimiorezistența a fost absentă (0%). Acesta a fost singurul grup cu o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 100%.

Figura 2

Răspunsul tumoral. ( A ) Modificări ale dimensiunii tumorii (%) între primul diagnostic (mamografie) și dimensiunea finală a tumorii (ziua intervenției chirurgicale). Punctele reprezintă pacienți individuali. * P < 0,05, între grupul FEC/TE + I ₂ și toate celelalte grupuri. ( B ) Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST); PD, boală progresivă; SD, boala stabila; PR, răspuns parțial; pCR, răspuns patologic complet. ORR, rata de răspuns obiectiv. P -valoarea prin testul chi-pătrat.

3.4. Urmare

Rezultatele de recurență și supraviețuire ale urmăririi pe cinci ani sunt rezumate înFigura 3. Trei pacienți (27%) în grupul de control, doi pacienți (17%) în grupul I ₂ , 6 pacienți (54%) în grupul FEC/TE și 2 pacienți (18%) în FEC/TE + I ₂ grupul a recidivat sau a prezentat metastaze cu o rată medie de supraviețuire fără boală de 35 ± 13, 45 ± 7, 29 ± 6 și 49 ± 1,4 luni (Figura 3A). În ceea ce privește OS, numărul pacienților decedați a fost de doi pacienți în grupul de control (18%) și un pacient (0,8%) în loturile precoce cu I ₂ suplimentate și patru pacienți (36%) și un pacient (9%) în FEC/ TE şi respectiv FECT/TE + I ₂ grupe avansate. Analiza Kaplan-Meier (Figura 3B, C) au indicat că există o singură scădere semnificativă statistic a DFS pentru grupul tratat cu FEC/TE în comparație cu restul celorlalte grupuri de tratament ( P = 0,04). Pentru același grup de tratament (FEC/TE), am putut observa doar o tendință de scădere a OS în comparație cu celelalte grupuri de tratament ( P = 0,08, ns).

Figura 3

Recidiva și rata de supraviețuire. ( A ) Pacienții care au recidivat sau au murit; numărul de pacienți și lunile de recidivă sau deces. ( B ) Analiza curbei fără boală; și ( C ) analiza curbei de supraviețuire globală. Analiza Kaplan-Meier.

3.5. Analiza Moleculară Tumorală

La nivel molecular, tratamentul cu I ₂ a oprit ciclul celular, a indus apoptoza (creșterea expresiei CDKN1A , creșterea fragmentării ADN-TUNEL și creșterea indicelui BAX/BCL2 , precum și scăderea expresiei BIRC5 ) și a afectat expresia factorilor de vascularizare (scăderea hipoxiei). factor inductibil (HIF1A) și factor de creștere endotelial vascular (VEGF) (Figura 4A,B). Toate aceste modificări ar putea fi asociate cu creșterea observată a expresiei proteinei PPARG (Figura 4C) așa cum am observat în studiile noastre anterioare [ 10 , 11 ]. În mod remarcabil, biopsia (pretratament) și probele tumorale (după tratament) obținute de la toți pacienții diagnosticați cu stadiul II au fost pozitivi pentru receptorul de estrogen ESR1, indiferent de suplimentarea cu I _{2 (}Figura 4D). La pacienții diagnosticați cu cancer de sân în stadiul III, 45% dintre biopsii (5 pacienți per grup) au fost negative pentru expresia ESR1. După tratament, tumora de la un pacient din grupul FEC/TE a devenit ESR1 pozitivă, în timp ce în grupul FEC/TE + I ₂ , 90% dintre tumori (10 probe) au fost ESR1 pozitive. Acest lucru sugerează că suplimentarea cu I ₂ favorizează re-inducerea exprimării ESR1 în cancerul de sân.

Figura 4

Răspunsul molecular la iod, FEC/TE sau ambele (FEC/TE+I2 ₎ în probele tumorale. ( A ) Rezultate cantitative ale testului TUNEL. ( B ) Analiza RT-qPCR a opririi ciclului celular ( CDKN1A ), indicelui de apoptoză ( BAX/BCL2 ), anti-apoptoză ( BIRC5 -Survivin) și hipoxie ( HIF1A ). Fiecare punct reprezintă un eșantion individual. ( C ) Analiza Western blot a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și a expresiei proteinei de tip receptor activat de receptori gamma (PPARG) activat de peroxizomi proliferatori. ( D ) Procentul de pacienți pozitivi cu expresia receptorului de estrogen alfa (ESR1) în probele de biopsie și tumori. Expresia genei a fost calculată de 2^{Metoda −ΔΔCt} folosind β-actina ca genă de menaj. Datele sunt exprimate ca medie ± SD. Fiecare punct reprezintă un eșantion individual, iar diferitele litere sau asteriscul indică diferențe semnificative între grupuri ( P < 0,05).

Nivelul de iod din urină a reflectat ingestia I2 _, iar nivelurile circulante constante de triiodotironină (T3 ₎ și hormon de stimulare a tiroidei (TSH) au indicat că tratamentul cu I2 _nu a modificat starea tiroidiană ( Figura S1A,B ). O creștere moderată, dar semnificativă a nivelului creatin kinazei-MB (CK-MB) a fost observată la pacienții cu FEC/TE, implicând cardiotoxicitate ( Figura S1 ). În schimb, la pacienții FEC/TE tratați cu I _{2 , nivelul seric al acestei enzime a rămas echivalent cu cel al grupelor de control, indicând un efect preventiv al tratamentului.}

3.6. Efectul tratamentului cu I ₂ și/sau FEC/TE + I ₂ asupra expresiei genelor tumorale generale

Au fost identificate gene comune care prezintă modificări semnificative statistic ale nivelurilor de expresie (gene exprimate diferențial; FDR < 0,05; |schimbare log fold (FC) | > 1) în toate tratamentele (comparativ cu cele ale controlului).Figura 5A arată gruparea nesupravegheată a fiecărui tratament pe baza expresiei acestor gene comune exprimate diferențial (DEG). Prin analiza de îmbogățire funcțională [ 18 ], am identificat primele zece căi îmbogățite semnificativ legate de tratamentul cu I ₂ sau FEC/TE+I _{2 (}Figura 5B; Intersecția diagramelor Venn, gene cu FDR ≤ 0,05; |logFC| > 1). În grupul tratat cu I ₂ , căile cele mai semnificativ îmbogățite asociate cu genele supraregulate au fost legate de diferențierea celulelor, moleculele de adeziune celulară (CAM) și răspunsurile inflamatorii/imune, în timp ce căile asociate cu genele reglate în jos (comparativ cu grupul de control) au fost legate de potențialul invaziv (interacțiunea matrice extracelulară-receptor), căile de supraviețuire/antiapoptotice (PI3K-AKT) și chimiorezistența (metabolismul medicamentului). Interesant, căile îmbogățite la pacienții cu cancer de sân precoce tratați numai cu I ₂ și cele la pacienții cu cancer de sân avansat tratați cu FEC/TE + I ₂ au fost practic aceleași, sugerând I _{2 obișnuit.}efecte (Figura 5B).

Figura 5

Efectele tratamentului cu _I2 asupra expresiei genelor. ( A ) Gruparea ierarhică a diferitelor grupuri de tratament pe baza expresiei genelor. Analizele au fost efectuate cu 855 (4%) gene comune care au prezentat o schimbare semnificativă a expresiei în oricare dintre grupurile de tratament (FDR < 0,05, |log fold change (FC) | > 1). ( B ) Analiza de îmbogățire a căii de suplimentare a _I2 . Diagramele Venn dintre grupurile experimentale reprezintă intersecțiile de interes de analizat pentru îmbogățirea căilor: (i) și (ii) gene „normalizate” prin suplimentarea cu I 2 și (iii) și (iv) gene _comune influențate de I ₂Suplimentare atât în ​​cancerul de sân în stadiu incipient, cât și în cel târziu. Săgețile indică reglarea în sus sau în jos. Panourile de jos arată căile KEGG îmbogățite de sus din fiecare grup. Toate căile prezentate au un FDR (B&H) < 0,05.

3.7. Analiza expresiei genelor și proteinelor legate de EMT după tratamentul I ₂

Analiza datelor noastre transcriptomice concentrându-se pe o semnătură a genei EMT derivată din MSigDB [ 19 ] a arătat că suplimentarea cu I ₂ singură sau în coadjuvanță cu FEC/TE reglează în jos expresia genelor legate de EMT, cum ar fi VCAM1 , PTHLH , LAMA1 , MMP3 , BDNF. și TNC în comparație cu cea a martorilor netratate ( Figura S2A ). Mai mult, analiza imunohistochimică a probelor individuale de tumoră a arătat că tratamentul cu I ₂ la pacientele cu cancer de sân precoce și în co-adjuvant (FEC/TE + I _{2 ).}) tratamentul la pacienții cu tumori avansate a avut tendința de a crește expresia E-cadherinei localizate pe membrană (CDH1) ( Figura S2B ). În schimb, expresia vimentinei (VIM) în toate grupurile de tratament a fost mai scăzută și aceleași tendințe au fost observate în celulele colorate dublu cu CDH1 și VIM ( Figura S2C ), indicând un proces EMT în desfășurare.

3.8. Activarea răspunsului imun după I ₂ Tratament

Rezultatele analizei răspunsului imun prezis după tratament sunt rezumate înFigura 6A. Am prezis mai întâi abundența populațiilor de celule imune și stromale infiltrate folosind datele noastre transcriptomice și pachetul R MCP counter [ 20 ]. Am observat că după tratamentul cu I ₂ , numărul de celule T CD8 ⁺ , celule dendritice, limfocite citotoxice și celule din linia B pare să fie îmbogățit în comparație cu grupul de control (și pentru unele tipuri de celule comparativ cu FEC/TE). grup). Aceste rezultate au sugerat că suplimentarea cu _I2 crește infiltrarea imună a tumorii și că prezența FEC/TE poate sinergiza un astfel de răspuns imun. Pentru a confirma aceste observații, s-au efectuat analize imunohistochimice pe probe individuale de tumoră.

Figura 6

Semnătura imună și răspunsul diferențial al infiltrației epiteliale și limfocitare după I ₂ tratament. ( A ) Abundența diferitelor populații de celule a fost calculată prin metoda de cuantificare a contorului MCP, bazată pe o matrice de expresie genică a grupurilor experimentale distincte. Gruparea ierarhică a grupurilor experimentale. ( n = grup de patru tumori individuale per grup experimental. S-au folosit pool-uri duplicate per grup pentru calcularea expresiei genelor). ( B) Imagini micrografice reprezentative ale imunohistochimiei H&E și CD8, precum și colorarea tricromică a lui Masson. Graficele din dreapta arată numărul de limfocite, limfocite CD8+ și celule pozitive tricromice Masson pe câmp. Aceste analize au fost efectuate ca medie a trei câmpuri aleatorii (40 ×), iar cuantificarea a fost efectuată folosind ImageJ 1.47. Datele sunt exprimate ca medie ± SD. Fiecare punct reprezintă un eșantion individual, iar litere diferite indică diferențe semnificative între grupuri ( P < 0,05).

Așa cum se arată înFigura 6B (H&E), tumorile de la pacienții care au primit tratament I ₂ sau FEC/TE + I ₂ au prezentat un număr crescut semnificativ statistic de limfocite infiltrante comparativ cu loturile de control. Creșterea numărului de limfocite CD8 ⁺ susține activarea unui răspuns imun antitumoral. Mai mult, tumorile de la pacienții tratați cu FEC/TE + I ₂ au avut zone necrotice multiple (datele nu sunt prezentate). De asemenea, am observat o reducere semnificativă a epiteliului în comparație cu conținutul stromal în grupul FEC/TE + I ₂ (Figura 6B, tricromul lui Masson).

Pe baza analizei de îmbogățire a contor MCP, am evaluat în continuare diferențierea celulelor T CD4 ⁺ pentru a determina dacă o infiltrație imună a exercitat un răspuns antitumoral. Am determinat acest lucru concentrându-ne pe diferențele în expresia genelor asociate cu diferențierea naivă a celulelor T CD4 ⁺ Th1 sau Th2 ( Tabelul S4 ).

Aceste date arată că valorile logFC (FDR ≤ 0,05) ale diferitelor gene sunt semnificativ diferite între grupurile de tratament. În plus, se pare că tratamentele cu I ₂ și FEC/TE + I ₂ au favorizat supraexprimarea genelor legate de diferențierea Th1 în comparație cu cea a controlului netratat. În plus, am analizat dacă celulele infiltrate T CD8 ⁺ ar putea avea proprietăți efectoare sau epuizate. Am selectat cinci markeri efectori T CD8 ⁺ (perforină, granzime A și B, Tbx21 și EOMES) și doi markeri pentru celulele T CD8 ^{+ epuizate (PD-1 și CTLA-4) și am examinat expresia lor în datele noastre transcriptomice.} Toate genele au fost suprareglate în grupuri cu I ₂tratament comparativ cu grupurile de control (datele nu sunt prezentate). În total, polarizarea Th1 și prezența markerilor efectori T CD8 ⁺ par să susțină un răspuns imun antitumoral.

3.9. Reglarea transcripțională a genelor comune în tumorile tratate cu I ₂ și FEC/TE+I ₂

Explorarea ulterioară a rețelelor care implică DEG-urile comune în tumorile tratate cu I ₂ și FEC/TE+I ₂ ne-a permis să prezicem principalii lor regulatori transcripționali în amonte [ 21 ]. Pentru genele care au fost reglate în mod semnificativ în urma tratamentului cu I ₂ , am găsit cinci factori de transcripție (TF), IRF4, STAT1, SPI1, HIVEP1 și E2F1, care ar putea regla 76% dintre aceste gene (Figura 7). În plus, am identificat IRF1 ca un regulator cheie în amonte al tuturor acestor TF-uri. Nu am putut identifica factorii de reglare pentru 24% din genele comune suprareglate în tumorile tratate cu I ₂ ; cu toate acestea, o privire mai atentă la aceste gene a arătat că multe dintre ele sunt pseudogene, ARN-uri lungi necodificatoare sau imunoglobuline. Aceste descoperiri indică faptul că majoritatea genelor de codificare sunt reglementate de rețeaua TF prezentată înFigura 7A. În ceea ce privește genele obișnuite reglate în jos din tumorile tratate cu I ₂ , expresia lor ar putea fi controlată în mare măsură de PARP1, DAZAP1, BARX1, SUZ12 și MTF1, PARP1 fiind regulatorul cheie în această rețea (Figura 7B). În special, un alt grup de gene reglate în jos, care includea citocromi, părea să fie implicat în metabolismul medicamentelor.

Figura 7

Regulatori maeștri implicați în rețelele de reglare a genelor I ₂ legate de tratament. ( A ) Principalii factori de transcripție candidați prevăzuți că reglează genele s-au găsit suprareglați în urma tratamentului cu _I2 sau FEC/TE + _I2 . ( B ) Principalii factori de transcripție candidați prevăzuți că reglează genele găsite subreglate după I ₂ sau FEC/TE + I ₂tratament. Pentru ambele panouri: stânga, iRegulon a prezis rețeaua de reglementare a genelor. Genele țintă prezise sunt afișate cu roz, în timp ce genele pentru care nu a fost identificat niciun regulator al factorului de transcripție sunt afișate cu albastru. Dreapta, diagrama Venn și diagrama genelor țintă partajate între principalii factori de transcripție identificați. Factorii de transcripție identificați au un FDR maxim pe asemănarea motivului de 0,001. Genele exprimate diferențial (DEG) sunt definite ca având un FDR < 0,05 și |log fold change (FC)| > 1).

3.10. Rolul PPARG în schimbările observate I ₂ -mediate

După ce am demonstrat anterior că activarea PPARG se face prin formarea de 6-IL [ 16 ] și observând că expresia proteinei PPARG pare să fie crescută la pacienții tratați cu I ₂ în studiul nostru, am explorat posibilul rol al acestor receptori în au observat modificări mediate de I ₂ în expresia și reglarea genelor. În urma analizei de date susținute experimental [ 22 , 23 ], am găsit o buclă de feedback stabilită între PPARG și IRF1 (Figura 8A) precum și posibilele interacțiuni între acest receptor și alte TF principale identificate. Interesant, am găsit modificări similare ale expresiei TF în IRF1, STAT1 și IRF4 în grupurile tratate cu _I2 și FEC/TE+ _I2 . Pentru a explora în continuare posibilul rol al PPARG în această rețea, am analizat expresia genelor corelate pozitiv cu PPARG în fiecare dintre grupurile noastre experimentale [date METABRIC [24] , corelația Pearson ≥ 3;Figura 8B). Tabelul S4 rezumă îmbogățirea ontologiei celor mai semnificative procese biologice (FDR < 0,05) asociate cu diferitele gene reglate în sus sau în jos în fiecare set de date experimentale. Se pare că genele corelate PPARG care au fost supraregulate la pacienții cu cancer de sân precoce tratați cu I ₂ și la cei cu cancer de sân avansat tratați cu FEC/TE + I ₂ sunt asociate cu un răspuns imun, în timp ce cele care au fost reglate în jos păreau a fi legate de motilitatea celulară, în comparație cu cele din grupurile de control.

Figura 8

Posibil rol al PPARG în rețelele de reglementare identificate I ₂ legate de tratament în cancerul de sân. ( A ) Posibile rețele de interacțiune care implică PPARG și principalele rețele de factori de transcripție care reglează genele modulate I ₂ în modelul nostru de cancer de sân. Rețeaua a fost construită folosind Reactome și baze de date text-mining. Tabelul din dreapta arată modificările expresiei genelor (log ₂ FoldChange) în componentele rețelei în diferite grupuri de tratament. ( B ) Gruparea ierarhică nesupravegheată a grupurilor de tratament pe baza genelor care s-au corelat pozitiv cu PPARG (Pearson ≥ 0,3) din studiul METABRIC pentru cancerul de sân. Toate genele au avut un FDR ≤ 0,05. n =grup de patru tumori individuale per grup experimental. S-au folosit pool-uri duplicate per grup pentru calcularea expresiei genelor.

Mergi la:

4. Discutie

Cancerul de sân la femei este o problemă serioasă de sănătate la nivel global. Cu toate acestea, mai multe tratamente duc la chimiorezistență sau nu sunt suficient de eficiente pentru a opri creșterea tumorii. Acesta este un studiu pilot care urmărește să evalueze efectul adjuvant al suplimentării cu I ₂ la două cohorte de pacienți tratați cu chimioterapie convențională pentru cancerul mamar stadiul II și III. Cocktailul FEC/TE este tratamentul standardizat utilizat de serviciile naționale de sănătate publică din Mexic, iar repartizarea pacienților în fiecare grup de terapie din acest studiu a fost făcută de echipa de oncologie. Datele noastre le-au coroborat pe cele din rapoartele anterioare care arată puternicele efecte antineoplazice ale FEC/TE, precum și inducerea unor efecte secundare semnificative [ 3 , 4].]. Unul dintre cele mai interesante rezultate obținute în studiul de față este atenuarea clară a efectelor secundare severe, cum ar fi diareea, neutropenia și neuropatia, precum și prevenirea completă a sindromului mână-picior și a cardiotoxicității atunci când I 2 este suplimentat în timpul _FEC / Tratament TE. Aceste rezultate sunt în acord cu cele din studiile noastre anterioare pe modele de șobolan și canin, în care suplimentarea cu I ₂ a mediat beneficii similare pentru sănătate și cardioprotecție [ 10 , 11 ]. Mai multe studii au arătat că cardiotoxicitatea indusă de FEC/TE, în special cea mediată de antracicline, este cauzată de generarea de specii reactive de oxigen (ROS) [ 4] .]. Prin urmare, funcția cardioprotectoare specifică (și potențial celelalte beneficii notate) a tratamentului cu I ₂ poate fi explicată prin efectele antioxidante bine stabilite ale acestei forme de iod, care este de zece ori mai eficientă decât acidul ascorbic și de 100 de ori mai puternic decât KI. in vitro [ 10 ]. Într-adevăr, s-a raportat, de asemenea, că cardiomiocitele în condiții asemănătoare ischemiei preiau iod și produc hormoni tiroidieni de protecție [ 25 ]. Mai mult, aceste efecte antioxidante au fost, de asemenea, asociate cu atenuarea inflamației și a simptomelor dureroase la pacienții cu sâni fibrochistici [ 5 , 6] .], precum și într-un model de stres oxidativ indus de testosteron al hiperplaziei de prostată la șobolani atunci când sunt tratați cu aceleași concentrații de I ₂ [ 26 ].

Un alt rezultat notabil observat în studiul de față este efectul antineoplazic clar exercitat de suplimentul I ₂ independent de stadiul cancerului. În ambele condiții, prezența iodului oprește creșterea tumorii și scade expresia genelor implicate în invazie și chimiorezistență. Mai mult decât atât, suplimentarea cu I ₂ părea să potențeze efectele citotoxice ale FEC/TE, așa cum se vede prin dublarea numărului de pacienți cu răspuns complet și prin inhibarea totală a chimiorezistenței în comparație cu cea observată la pacienții tratați numai cu FEC/TE. . Într-un studiu anterior [ 27] care au folosit tratamente neoadjuvante cu FEC/TE în cancerul mamar avansat, DFS și OS au fost de 46,9% și 59,4% și timpul mediu de supraviețuire de 52,4 ± 18 luni. În prezentul studiu pilot, suplimentul I ₂ înainte și după operație (grupul FECT/TE + I ₂ ) a crescut semnificativ numărul de pacienți fără recidivă sau metastază în comparație cu grupul care a primit supliment I ₂ numai după intervenție chirurgicală (FEC/TE). grup) (83% față de 46%) cu o medie de 49 ± 1,0 față de 34 ± 14 luni ( P = 0,04). Această tendință a fost observată și în OS de 5 ani, arătând un singur deces (9%) în FECT/TE + I ₂grup, în timp ce 4 pacienți au decedat (36%) în grupul FEC/TE. Studiul nostru nu a evidențiat diferențe semnificative statistic în analiza supraviețuirii globale ( P = 0,08), cu toate acestea, timpul de supraviețuire a fost mai lung la pacienții cărora li s-a administrat I ₂ pe tot parcursul tratamentului (înainte și după operație), indiferent de stadiul cancerului (50 față de 35 ± 4,0 luni).

Pentru a înțelege mecanismele care stau la baza acțiunii puternice a I2 _, am folosit o varietate de tehnici moleculare. Rezultatele noastre sugerează cu tărie că I ₂ singur induce apoptoza și rediferențierea tumorală, așa cum este indicat de creșterea colorării TUNEL și re-localizarea membranei E-cad (CDH1), precum și expresia ESR1, respectiv. În combinație cu FEC/TE, tratamentul cu I ₂ a prezentat un efect sinergic asupra apoptozei celulelor canceroase și a expresiei afectate a markerilor de chimiorezistență ( BIRC5 și HIF1A ), precum și modificări în expresia markerilor EMT specifici (expresie crescută E-cad și scăderea expresiei Vimentin). ). Aceasta eu ₂-răspunsul mediat, care a fost observat în probele individuale de tumoră, a fost de asemenea de acord cu rezultatele analizei transcriptomice, în care căile în primul rând reglate în sus corespundeau diferențierii celulare și moleculelor de adeziune celulară (CAM), în timp ce căile reglate în jos corespundeau potențialului invaziv (interacțiunea ECM-receptor). ), căile de supraviețuire/antiapoptotice (P13K-AKT) și chimiorezistența (metabolismul medicamentelor). Mai multe grupuri au propus diferite mecanisme și căi care mediază acțiunile celulare ale I ₂ . De exemplu, iodul oxidat poate induce direct apoptoza prin disiparea potențialului membranei mitocondriale [ 9 , 28 ] sau poate funcționa indirect prin formarea de iodolipid și inducerea rediferențierii prin activarea PPARG.16 ]. În studiul de față, expresia ARNm PPARG a fost neschimbată, în timp ce expresia sa proteinei a crescut în urma tratamentului cu I2 _, sugerând o reglare post-translațională a acestui receptor. PPARG a fost descris inițial ca un TF implicat în diferențierea țesutului adipos, iar agoniştii săi sintetici, inclusiv medicamentele tiazolidindionice, sunt utilizați pentru tratamentul diabetului de tip II [ 29 ]. În terapia cancerului, mai multe studii au arătat că activarea PPARG exercită efecte antiproliferative, apoptotice, de diferențiere și antiangiogenice [ 30] .]. De fapt, agoniştii acestor receptori sunt testaţi în prezent în studii clinice ca alternative antineoplazice. Cu toate acestea, rezultatele raportate până în prezent sunt neconcludente, variind de la o lipsă de efect la un răspuns moderat util atunci când sunt utilizate ca monoterapie [ 31 ]. Interesant, atunci când unii dintre acești agonişti au fost utilizaţi în combinaţie cu medicamente antineoplazice convenţionale, cum ar fi carboplatina sau ligand de inducere a apoptozei asociat factorului de necroză tumorală (TRAIL), au fost observate efecte sinergice, indicând faptul că diferențierea indusă de activarea PPARG restabilește sensibilitatea la citotoxică. medicamente [ 32 , 33 , 34 ]. Astfel de efecte de rediferențiere au fost, de asemenea, evidente în studiile noastre preclinice anterioare folosind I ₂în combinație cu DOX [ 10 , 11 ] precum și într-un model de celule rezistente la DOX [ 12 ], susținând ideea că activarea PPARG mediază unele dintre efectele tratamentului cu _I2 .

Am observat, de asemenea, un răspuns imun antitumoral semnificativ după tratamentul cu I ₂ . Analiza de îmbogățire a căii a datelor noastre transcriptomice arată că tratamentele cu I ₂ sunt însoțite de o creștere a numărului de celule CD8 ⁺ T, dendritice și de linie B. Mai mult, 76% din genele supraregulate pot fi modulate de IRF1. Identificat inițial ca un regulator transcripțional al genelor interferonului, IRF1 reglează, de asemenea, mai multe gene țintă care joacă roluri esențiale în procesele fiziologice și patologice, inclusiv mai multe aspecte ale răspunsurilor imune înnăscute și adaptive [35 ] . În contextul cancerului, IRF1 este necesar pentru polarizarea Th1 în celulele NK, CD8 ^{+ mature}celule T și macrofage M1. În plus, IRF1 este implicat în reglarea negativă a celulelor Treg conducând la reactivarea unui răspuns imun antitumoral [ 36 ]. Analiza noastră arată, de asemenea, că, deși IRF1 poate stimula gene legate atât de răspunsurile Th1 ( STAT4 , T-bet/TBX21 , IL12RB1 și IL12RB2 ) cât și Th2 ( IRF4 , E2F1 și FOXP3 ), tipul de activare predominant în ambele I ₂ tratate. grupurile păreau a fi Th1. În plus, atât în ​​grupurile tratate cu I ₂ timpurii , cât și cu FEC/TE+I ₂ avansate , am găsit o reglare semnificativă a genelor asociate diferențierii Th1 (T-bet /TBX21 , IL12RB1 , IL12RB2 , STAT1 , STAT4 , TNF și LTA) și o reducere semnificativă a unor gene asociate diferențierii Th2 ( GATA3 , TSLP și BHLHE41). În acord cu rezultatele noastre transcriptomice, rezultatele analizei noastre imunohistochimice au arătat o infiltrare semnificativă a limfocitelor CD8 ⁺ la pacienții tratați cu _I2 . Mai mult, în FEC/TE+I ₂-tumorile tratate, infiltrarea limfocitară a fost însoțită și de o creștere a zonelor necrotice (date neprezentate), indicând un efect antitumoral important. Rezultate similare au fost observate anterior și în modelele noastre in vivo de cancer de xenogrefă canin și șoareci [ 11 , 37 ].

În special, iodul molecular a fost propus ca un modulator imun [ 38 , 39 ]. S-a demonstrat că mai multe tipuri de celule imune pot internaliza I ₂ , iar în funcție de contextul celular, acest element poate acționa ca agent anti- sau pro-inflamator [ 40 ]. Efectele antiinflamatorii ale I ₂ sunt modulate de suprimarea producției de intermediari reactivi de oxigen în celulele polimorfonucleare [ 41 ] sau de inhibarea chemotaxiei neutrofilelor [ 42 ]. În contrast, I ₂ ar putea, de asemenea, să acționeze direct asupra celulelor imune și să induce reactivarea acestora. De exemplu, în rănile cronice, I ₂activează afluxul de macrofage și celule T [ 43 ]. In vitro, s-a demonstrat, de asemenea, că I2 _mărește secreția de TNFα din macrofagele stimulate cu lipopolizaharide bacteriene [ 43 , 44 ] și induce eliberarea de citokine antitumorale, cum ar fi IL-6, IL-10 și IL-8-CXCL8. , în leucocite [ 39 ]. În plus, deși efectele complete ale acestui halogen asupra răspunsului imun nu au fost evaluate, o analiză a expresiei genelor corelate pozitiv cu PPARG [ 24 ] în setul nostru de date sugerează că în grupurile tratate cu I ₂ , PPARG este doar slab. activat. Cu toate acestea, coactivatorul PPARG 1 Beta (PPARGC1B ) a fost indusă pozitiv după tratamentul cu I2 ₍ datele nu sunt prezentate) și această creștere ar putea fi corelată cu creșterea observată a concentrației proteinei PPARG, sugerând că efectele I2 _sunt mediate de o cale de reglare complexă.

Ca studiu pilot, constatările noastre ar trebui interpretate în contextul anumitor limitări. Numărul de pacienți nu a fost suficient pentru a identifica un efect semnificativ statistic al suplimentării cu iod asupra supraviețuirii fără boală la femeile cu cancer precoce și pentru ambele grupuri în rata de supraviețuire globală. De asemenea, deși majoritatea tumorilor, indiferent de stadiu, pot fi considerate luminale, lipsa identificării markerului Her2 limitează analiza acestui factor în răspunsul suplimentului de iod. Cu toate acestea, atenuarea consistentă a efectelor secundare și răspunsul antineoplazic (mai puțină invazie, inhibarea chimiorezistenței și activarea sistemului imunitar) asociate cu prezența acestui halogen, evidențiază relevanța unui studiu de fază III pentru analiza suplimentului de I ₂în tratamentele convenționale împotriva cancerului de sân avansat.

Mergi la:

5. Concluzii

Acesta este un studiu pilot care a analizat efectul adjuvant al iodului molecular împreună cu cel mai utilizat tratament chimioterapeutic în Mexic împotriva cancerului de sân. Am evaluat efectele I ₂ în timpul stadiilor inițiale și avansate ale cancerului de sân în ceea ce privește toxicitatea, răspunsul tumoral, supraviețuirea la 5 ani și răspunsul transcriptomic. Datele noastre indică faptul că suplimentarea cu I ₂îmbunătățește eficacitatea tratamentului, scăzând efectele secundare și crescând supraviețuirea fără boală în special în condiții avansate (stadiul III). De asemenea, arătăm că suplimentarea cu iod induce rediferențierea tumorii și reactivarea răspunsurilor imune antitumorale. Acest studiu stabilește un cadru pentru propunerea unui studiu de fază III pentru analiza suplimentării cu iod în tratamentul cancerului de sân avansat.

Mergi la:

6. Brevete

Aceves C, et al. IMPI. Mx/E/2012/084405. Mexic DF. 14/Nov/2012, PCT/Mx2013/000139. MX/E/2017/009914. aprilie, 1919 2017. Valabilitate: 14/11/2012-14/11/20132.

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim Elsei Nydia Hernández Ríos, Maarten C Werdler, M. Juana Cárdenas-Luna și Laura Inés García pentru asistența tehnică; Leonor Casanova și Lourdes Lara pentru sprijinul academic; Francisco Javier Valles și Rafael Silva pentru asistență bibliografică; Alberto Lara, Omar Gonzalez, Ramon Martinez și Sandra Hernandez pentru asistență computerizată; Jessica Gonzalez Norris pentru corecturi și Editage ( www.editage.com ) pentru editare în limba engleză. De asemenea, această lucrare a primit sprijin computerizat de la Luis Aguilar, Alejandro De León, Carlos S. Flores și Jair García de la Laboratorio Nacional de Visualización Científica Avanzada (LAVIS).

Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/2072-6643/11/7/1623/s1 , Tabelul S1: Oligonucleotide utilizate pentru RT-PCR, Tabelul S2: Pacienții cu cancer mamar timpuriu, Tabelul S3: Avansat Pacienții cu cancer de sân, Tabelul S4: Modificări ale expresiei genelor implicate în diferențierea TH1 și Th2, Tabelul S5: Genele PPARγ corelate pozitiv, Figura S1: Starea tiroidiană și afectarea cardiacă la pacienții tratați cu I 2, Figura S2: Semnătura tranziției epitelial- _mezenchimale și analiza confocală a proteinelor înrudite după I ₂ tratament.

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(877K, pdf)}

Mergi la:

Contribuții ale autorului

AM-V., LV-R. și CA au fost responsabili pentru conectarea echipelor medicale și de cercetători și au pregătit manuscrisul. TA, AM-V., AV-E. și OC-M. au fost responsabili de analiza transcriptomică. GP, JMT-M. și PM au fost studenții la medicină responsabili de respectarea protocolului fiecărui pacient. JR, AD și RDO au fost oncologii responsabili pentru selecția pacienților. LV-R., ED-G. și BA au efectuat și analizat datele RT-qPCR și Western blotting. XZ-E. iar CA a efectuat și analizat infecția și răspunsurile imune (infiltrație limfocitară și zone necrotice). ODLP-F., au fost responsabili pentru analiza ulterioară. CA a coordonat și proiectat studiul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Prezentul studiu a fost susținut parțial de granturi multiple de la PAPIIT-UNAM (200813, 203919, 209717) și CONACYT (174439, 176911, 235961).

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

1. 

Institutul Național al Cancerului de la National Institutes of Health Cancerul de Sân. [(accesat la 18 iunie 2019)];Disponibil online: http://www.cancer.gov/cancertopics/types/breast2. 

Lu W., Kang Y. Determinanții filiației celulare ca regulatori ai metastazelor cancerului de sân. Cancer Metastasis Rev. 2016; 35 :631–644. doi: 10.1007/s10555-016-9644-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Janni W., Harbeck N., Rack B., Augustin D., Jueckstock J., Wischnik A., Annecke K., Scholz C., Huober J., Zwingers T., et al. Studiu randomizat de fază III a FEC120 vs EC-docetaxel la pacienții cu cancer de sân primar cu ganglioni pozitivi cu risc ridicat: analiza finală de supraviețuire a studiului ADEBAR. Br. J. Cancer. 2016; 114 :863–871. doi: 10.1038/bjc.2016.82. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Sawyer DB, Peng X., Chen B., Pentassuglia L., Lim CC Mecanisme de leziune cardiacă cu antracicline: putem identifica strategii pentru cardioprotecție? Prog. Cardiovasc. Dis. 2010; 53 :105–113. doi: 10.1016/j.pcad.2010.06.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Ghent WR, Eskin BA, Low DA, Hill LP Înlocuirea cu iod în boala fibrochistică a sânului. Poate sa. J. Surg. 1993; 36 :453–460. doi: 10.2174/2212796811105030155. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Kessler JH Efectul nivelurilor suprafiziologice de iod asupra pacienților cu mastalgie ciclică. Breast J. 2004; 10 :328–336. doi: 10.1111/j.1075-122X.2004.21341.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

García-Solís P., Alfaro Y., Anguiano B., Delgado G., Guzman RC, Nandi S., Díaz-Muñoz M., Vázquez-Martínez O., Aceves C. Inhibirea N-metil-N- Carcinogeneza mamară indusă de nitrozuree prin iod molecular (I ₂ ) dar nu prin tratament cu iodură (I ^{− ): Dovezi că I} ₂ previne promovarea cancerului. Mol. Endocrinol celular. 2005; 236 :49–57. doi: 10.1016/j.mce.2005.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Aceves C., Anguiano B., Delgado G. Acțiunile extratironine ale iodului ca factor antioxidant, apoptotic și de diferențiere în diferite țesuturi. Glanda tiroida. 2013; 23 :938–946. doi: 10.1089/thy.2012.0579. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Rosner H., Torremante P., Moller W., Gartner R. Activitatea antiproliferativă/citotoxică a iodului molecular și a iodolactonelor în diferite linii celulare de carcinom uman. Nu interferează cu semnalizarea EGF, dar dovezi pentru apoptoză. Exp. Clin. Endocrinol. Diabet. 2010; 118 :410–419. doi: 10.1055/s-0029-1225615. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Alfaro Y., Delgado G., Cárabez A., Anguiano B., Aceves C. Iod și doxorubicină, o combinație bună pentru tratamentul cancerului mamar: adjuvanță antineoplazică, inhibiție a chimiorezistenței și cardioprotecție. Mol. Cancer. 2013; 12 :45–55. doi: 10.1186/1476-4598-12-45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Zambrano-Estrada X., Landaverde-Quiroz B., Dueñas-Bocanegra AA, De Paz-Campos MA, Hernández-Alberto G., Solorio-Perusquia B., Trejo-Mandujano M., Pérez-Guerrero L., Delgado -González E., Anguiano B., et al. Tratamentul neoadjuvant cu iod molecular/doxorubicină afectează capacitatea invazivă și atenuează efectul secundar în cancerul mamar canin. BMC Vet. Res. 2018; 14 :87–100. doi: 10.1186/s12917-018-1411-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Bontempo A., Ugalde-Villanueva B., Delgado-González E., Rodríguez AL, Aceves C. Iodul molecular afectează mecanismele de chimiorezistență, îmbunătățește retenția de doxorubicină și induce reglarea în jos a CD44 + /CD24 + ^și E ^– Cadherin ⁺ /vimentin ⁺ subpopulații din celulele MCF-7 rezistente la doze mici de doxorubicină. Oncol. Rep. 2017; 38 :867–876. doi: 10.3892/or.2017.5934. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) Actualizat 14 iunie 2010 (v4.03) [(accesat la 18 iunie 2019)];Disponibil online: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htmQuickReference_5x7.pdf14. 

Therasse P., Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J., Kaplan RS, Rubinstein L., Verweij J., Van Glabbeke M., Van Oosterom AT, Christian MC și colab. Noi linii directoare pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92 :205–216. doi: 10.1093/jnci/92.3.205. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Delgado G., Muñoz-Torres C., Orozco-Esquivel T., Anguiano B., Aceves C. Cuantificarea iodului total în fluide și țesuturi de la șobolani suplimentați cu iod sau iodură prin cromatografie ionică după digestie asistată cu microunde. Glanda tiroida. 2015; 25 :352–360. doi: 10.1089/thy.2014.0290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Nava-Villalba M., Nuñez-Anita RE, Bontempo A., Aceves C. Activarea receptorului gamma activat de proliferator de peroxizomi este crucială pentru efectele antitumorale ale 6-iodolactonei. Mol. Cancer. 2015; 14 :168–173. doi: 10.1186/s12943-015-0436-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Imunohistochimia și analiza transcriptomică a iodului și a cancerului de sân. [(accesat la 18 iunie 2019)]; doi: 10.17504/protocols.io.t7gerjw. Disponibil online: [ CrossRef ]18. 

Chen J., Bardes EE, Aronow BJ, Jegga AG ToppGene Suite pentru analiza de îmbogățire a listei de gene și prioritizarea genelor candidate. Acizi nucleici Res. 2009; 37 :W305–W311. doi: 10.1093/nar/gkp427. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Ksiązkiewicz M., Markiewicz A., Zaczek AJ Tranziția epitelial-mezenchimală: un semn distinctiv în formarea metastazelor care leagă celulele tumorale circulante și celulele stem canceroase. Patobiologie. 2012; 79 :195–208. doi: 10.1159/000337106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Becht E., Giraldo NA, Lacroix L., Buttard B., Elarouci N., Petitprez F., Selves J., Laurent-Puig P., Sautès-Fridman C., Fridman WH, et al. Estimarea abundenței populației de populații de celule imune și stromale care infiltrează țesuturi folosind expresia genelor. Genom Biol. 2016; 17 :218–238. doi: 10.1186/s13059-016-1070-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Janky R., Verfaillie A., Imrichová H., Van de Sande B., Standaert L., Christiaens V., Hulselmans G., Herten K., Naval Sanchez M., Potier D. și colab. iRegulon: De la o listă de gene la o rețea de reglementare a genelor folosind colecții mari de motive și urmărire. PLoS Comput Biol. 2014; 10 :e1003731. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Wu G., Feng X., Stein L. O rețea de interacțiune a proteinelor funcționale umane și aplicarea acesteia la analiza datelor despre cancer. Genom Biol. 2010; 11 :R53. doi: 10.1186/gb-2010-11-5-r53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Chen H., Sharp BM Rețea biologică bogată în conținut construită prin extragerea rezumatelor PubMed. BMC Bioinform. 2004; 5 :147. doi: 10.1186/1471-2105-5-147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Pereira B., Chin SF, Rueda OM, Vollan HK, Provenzano E., Bardwell HA, Pugh M., Jones L., Russell R., Sammut SJ și colab. Profilurile mutațiilor somatice ale a 2.433 de cancere de sân își rafinează peisajele genomice și transcriptomice. Nat. comun. 2016; 7 :11479. doi: 10.1038/ncomms11479. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Meischl C., Buermans HP, Hazes T., Zuidwijk MJ, Musters RJ, Boer C., van Lingen A., Simonides WS, Blankenstein MA, Dupuy C., et al. Cardiomioblastii H9c2 produc hormonul tiroidian. A.m. J. Physiol. Fiziol celular. 2008; 294 :1227–1233. doi: 10.1152/ajpcell.00328.2007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Quintero-García M., Delgado-González E., Sánchez-Tusie A., Vázquez M., Aceves C., Anguiano B. Iodul previne creșterea stresului oxidativ indus de testosteron într-un model de hiperplazie de prostată la șobolan. Radic liber. Biol. Med. 2018; 115 :298–308. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.12.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Li S., Wei W., Jiang Y., Li Q., ​​Huang Q., Yang H., Liu J. Comparație între eficacitatea și analiza de supraviețuire a chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul de sân Her-2-pozitiv. Drug Des. Devel. Acolo. 2018; 12 :3085–3093. doi: 10.2147/DDDT.S171534. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Gartner R., Rank P., Ander B. Rolul iodului și al delta-iodolactonei în creșterea și apoptoza celulelor epiteliale tiroidiene maligne și a celulelor canceroase de sân. Horm. Atena. 2010; 9 :60–66. doi: 10.14310/horm.2002.1254. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Namvaran F., Azarpira N., Rahimi-Moghaddam P., Dabbaghmanesh MH Polimorfismul receptorului γ activat de proliferarea peroxizomilor (PPARγ) Pro12Ala în populația iraniană: Relația cu rezistența la insulină și răspunsul la tratamentul cu pioglitazonă în diabetul de tip 2. EURO. J. Pharmacol. 2011; 671 :1–6. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.09.158. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Reka AK, Goswami MT, Krishnapuram R., Standiford TJ, Keshamouni VG Reglarea încrucișată moleculară între PPAR-γ și alte căi de semnalizare: Implicații pentru terapia cancerului pulmonar. Plămân. Cancer. 2011; 72 :154–159. doi: 10.1016/j.lungcan.2011.01.019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Burstein HJ, Demetri GD, Mueller E., Sarraf P., Spiegelman BM, Winer EP Utilizarea ligandului gamma troglitazonă a receptorului activat de proliferarea peroxizomilor (PPAR) ca tratament pentru cancerul de sân refractar: ​​un studiu de fază II. Cancer mamar Res. Trata. 2003; 79 :391–397. doi: 10.1023/A:1024038127156. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Girnun GD, Chen L., Silvaggi J., Drapkin R., Chirieac LR, Padera RF, Upadhyay R., Vafai SB, Weissleder R., Mahmood U., et al. Regresia cancerului pulmonar rezistent la medicamente prin combinația de rosiglitazonă și carboplatină. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :6478–6486. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Bräutigam K., Biernath-Wüpping JM, Bauerschlag DO, von Kaisenberg CS, Jonat W., Maass N., Arnold N., Meinhold-Heerlein I. Tratamentul combinat cu liganzi TRAIL și PPARγ depășește chimiorezistența liniilor celulare de cancer ovarian. J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 2011; 137 :875–886. doi: 10.1007/s00432-010-0952-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Tripathi R., Singh P., Singh A., Chagtoo M., Khan S., Tiwari S., Agarwal G., Meeran SM, Godbole MM Zoledronatul și iodul molecular provoacă moartea celulelor sinergice în cancerul de sân triplu negativ prin endoplasmă stresul reticulului. Nutr. Cancer. 2016; 68 :679–688. doi: 10.1080/01635581.2016.1158293. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Kim PK, Armstrong M., Liu Y., Yan P., Bucher B., Zuckerbraun BS, Gambotto A., Billiar TR, Yim JH Expresia IRF-1 induce apoptoza și inhibă creșterea tumorii în celulele cancerului mamar de șoarece in vitro și in vivo. Oncogene. 2004; 23 :1125–1135. doi: 10.1038/sj.onc.1207023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Buccione C., Fragale A., Polverino F., Ziccheddu G., Aricò E., Belardelli F., Proietti E., Battistini A., Moschella F. Role of interferon regulatory factor 1 in governing Treg depletion, Th1 polarization , activarea inflamazomului și eficacitatea antitumorală a ciclofosfamidei. Int. J. Cancer. 2018; 142 :976–987. doi: 10.1002/ijc.31083. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Mendieta I., Nuñez-Anita RE, Nava-Villalba M., Zambrano-Estrada X., Delgado-González E., Anguiano B., Aceves C. Iodul molecular exercită efecte antineoplazice prin diminuarea proliferării și a potențialului invaziv și activând răspunsul imun la xenogrefele de cancer mamar. BMC Cancer. 2019; 19 :261–268. doi: 10.1186/s12885-019-5437-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Venturi S. Semnificația evolutivă a iodului. Curr. Chim. Biol. 2011; 5 :155–162. [ Google Scholar ]39. 

Bilal MY, Dambaeva S., Kwak-Kim J., Gilman-Sachs A., Beaman KD Un rol pentru iodura și tiroglobulina în modularea funcției celulelor imune umane. Față. Imunol. 2017; 8 :1573–1587. doi: 10.3389/fimmu.2017.01573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Costa RO, Macedo PM, Carvalhal A., Bernardes-Engemann AR Utilizarea iodurii de potasiu în dermatologie: Actualizări privind un medicament vechi. Sutiene. Derm. 2013; 88 :396–402. doi: 10.1590/abd1806-4841.20132377. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Miyachi Y., Niwa Y. Efectele iodurii de potasiu, colchicinei și dapsonei asupra generării intermediarilor de oxigen polimorfonucleare derivate din leucocite. Br. J. Derm. 1982; 107 :209–214. doi: 10.1111/j.1365-2133.1982.tb00340.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Honma K., Saga K., Onodera H., Takahashi M. Iodura de potasiu inhibă chemotaxia neutrofilelor. Acta Derm. Venereol. 1990; 70 :247–249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Moore K., Thomas A., Harding KG Iodul eliberat din pansamentul iodosorb modulează secreția de citokine de către macrofagele umane care răspund la lipopolizaharidele bacteriene. Int. J. Biochim. Cell Biol. 1997; 29 :163–171. doi: 10.1016/S1357-2725(96)00128-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Zhao D., Lim CP, Miyanaga K., Tanji Y. Iodul din oxidarea iodurii bacteriene de către Roseovarius spp. inhibă creșterea altor bacterii. Appl. Microbiol. Biotehnologia. 2013; 97 :2173–2182. doi: 10.1007/s00253-012-4043-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la 

Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)

Rezultatele de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regimul pe bază de gemcitabină sau FOLFIRINOX combinat cu dieta ketogenă, hipertermie și terapia cu oxigen hiperbar în cancerul pancreatic metastatic

Domeniul de subiect:  Alte zone ,  Medicina generala

Mehmet Salih Iyikesici

Complement Med Res (2020) 27 (1): 31–39.

https://doi.org/10.1159/000502135

Abstract

Context: În ciuda introducerii de noi agenți chimioterapeutici, rezultatele pacienților cu cancer pancreatic metastatic sunt încă slabe. Chimioterapia susținută metabolic (MSCT) este o abordare nouă care vizează mecanismul energetic dereglat al celulei tumorale. 

Obiective: Acest studiu și-a propus să examineze eficacitatea administrării susținute metabolic a chimioterapiei combinate cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară (HBOT) la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. 

Metodă:Acest studiu observațional retrospectiv a inclus 25 de pacienți cu carcinom ductal pancreatic metastatic (stadiul IV) care au primit MSCT (fie pe bază de gemcitabină sau regim FOLFIRINOX administrat concomitent cu hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenă, hipertermie și combinație HBOT. Au fost evaluate rezultatele supraviețuirii. 

Rezultate: Pe durata medie a urmăririi de 25,4 ± 19,3 luni, supraviețuirea globală mediană și supraviețuirea mediană fără progresie au fost de 15,8 luni (IC 95%, 10,5–21,1) și, respectiv, 12,9 luni (IC 95%, 11,2–14,6). . Vârsta și sexul nu au avut niciun efect asupra supraviețuirii generale ( p > 0,05 pentru toți). 

Concluzii:MSCT administrat împreună cu dieta ketogenă, hipertermie și HBOT pare a fi o opțiune viabilă cu potențialul de a îmbunătăți rezultatele de supraviețuire la pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic metastatic. Sunt necesare cercetări suplimentare, în special cu studii clinice comparative mai mari.

Introducere

Cancerul pancreatic este o boală agresivă și mortală, cu o perspectivă slabă. Ocupă locul al patrulea și al cincilea în rândul deceselor cauzate de cancer în SUA și, respectiv, în Europa [ 1, 2 ]. Supraviețuirea pe termen lung nu este de obicei așteptată; de exemplu, în Europa, rata de supraviețuire relativă la 5 ani ajustată în funcție de vârstă și zonă este de 6% [ 3 ]. Datorită evoluției sale rapide, indisponibilității testelor de detecție precoce și absenței simptomelor și semnelor recunoscute în boala precoce, mulți pacienți sunt diagnosticați târziu în cursul bolii, fie cu boală metastatică, fie cu boală avansată local [2 ] .

Chimioterapia conferă un avantaj de supraviețuire față de cea mai bună îngrijire de susținere în cazurile cu boală avansată [ 4 ]. La pacienții cu cancer pancreatic local avansat și metastatic, monoterapia cu gemcitabină sau terapiile combinate pe bază de gemcitabină sunt recomandate de ghidurile recente [ 5 ]. Două meta-analize recente au demonstrat rezultate superioare de supraviețuire cu terapiile combinate pe bază de gemcitabină în comparație cu gemcitabină în monoterapie, dar cu toxicitate crescută [ 6, 7 ]. Regimul FOLFIRINOX este de asemenea considerat o opțiune pentru acești pacienți [ 8 ].

În 1924, Otto Warburg a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice”. De atunci, acest metabolism energetic dereglat evident în aproape toate tipurile de tumori în care fermentația aerobă compensează fosforilarea oxidativă insuficientă a fost numit „efectul Warburg” [ 9-11 ]. Insuficiența metabolică caracterizată prin dependența de glucoză și producția crescută de lactat în celulele canceroase a fost legată de disfuncția mitocondrială și mutațiile genetice [ 11-14 ]. Această caracteristică formează, de asemenea, baza scanărilor cu fluorodeoxiglucoză-PET utilizate în diagnosticarea și urmărirea cancerului.

Pe baza acestei diferențe metabolice dintre celulele canceroase și celulele normale, a fost dezvoltată o nouă metodă de administrare a chimioterapiei, și anume chimioterapia susținută metabolic (MSCT), [15-17], care implică un post de 12 ore înainte de fiecare sesiune de chimioterapie și administrarea de insulină. chiar înainte de chimioterapie în încercarea de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 18 ] și pentru ca dezvoltarea unei hipoglicemie ușoare să provoace un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase. Dieta cetogenă este o abordare suplimentară care vizează și vulnerabilitatea metabolică a celulelor canceroase prin scăderea disponibilității glucozei. S-a demonstrat că adaptarea unei diete ketogenice încetinește progresia cancerului [ 17, 19-25 ].

S-a demonstrat că o altă abordare suplimentară, hipertermia, crește eficacitatea radioterapiei și chimioterapiei prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii, iar sinergia dintre hipertermie și mulți agenți chimioterapeutici a fost deja demonstrată [15, 17, 26-34 ] .

Hipoxia tumorală din cauza vascularizației anormale are efecte de promovare a cancerului și a fost asociată cu rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 35-39 ]. În timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT), oxigenul este administrat la presiune ridicată, rezultând o mai bună oxigenare a țesuturilor. O mai bună oxigenare are potențialul de a contracara astfel de consecințe nefavorabile ale hipoxiei în celulele tumorale, îmbunătățind astfel eficacitatea chimioterapiei. Dovezile care susțin utilizarea potențială a acestuia provin dintr-un număr de studii experimentale [ 24, 25, 40-44 ] și clinice [ 26, 27, 45 ].

Dovezile disponibile susțin beneficiile potențiale ale MSCT, dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT. O combinație a celor patru ar putea funcționa sinergic prin țintirea mai multor căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase.

Acest studiu și-a propus să examineze eficacitatea MSCT combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și HBOT la pacienții cu cancer pancreatic ductal metastatic și a emis ipoteza că această terapie combinată este asociată cu supraviețuire și rezultate clinice favorabile.

Materiale și metode

Designul studiului și selecția pacienților

Acest studiu observațional retrospectiv unicentric a inclus 25 de pacienți diagnosticați cu cancer pancreatic în stadiul IV care au primit MSCT cu un regim pe bază de gemcitabină sau FOLFIRINOX între iulie 2012 și august 2014. În plus, pacienții au adaptat o dietă ketogenă și au primit aplicare de hipertermie și HBOT împreună cu MSCT. Pacienții cu cancer pancreatic metastatic la momentul internării au fost incluși în studiu. Indiferent de boala anterioară sau cursul tratamentului, prezentarea cu boală metastatică a fost considerată momentul diagnosticului. O bază de date instituțională menținută prospectiv pentru MSCT a fost verificată pentru a identifica pacienții eligibili. Pacienți cu cancer pancreatic dovedit prin biopsie, boală măsurabilă, așa cum este definită de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 46], iar boala în stadiul IV dovedită radiologic au fost incluse pentru analize. Pacienții eligibili pentru chimioterapie au fost considerați, de asemenea, eligibili pentru alte modalități (administrare metabolică, dietă ketogenă, HBOT și hipertermie) atunci când au făcut planificarea tratamentului. Datele pacientului și de supraviețuire au fost extrase din înregistrări și analizate. Obiectivul primar a fost supraviețuirea globală, în timp ce obiectivele secundare au fost supraviețuirea fără progresie, ratele de răspuns și toxicitatea.

Protocolul MSCT

Pacienții au primit fie un regim standard pe bază de gemcitabină, fie regimul FOLFIRINOX. Pacienții care au progresat anterior în timpul tratamentului cu gemcitabină au primit preferabil regimul cu FOLFIRINOX. Regimul pe bază de gemcitabină a inclus 1000 mg/m2 ^gemcitabină , 30 mg/m2 ^cisplatină și 400 mg/m2 ^fluorouracil , care au fost administrate în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile. Regimul FOLFIRINOX a inclus 85 mg/m2 ^{oxaliplatină} , 400 mg/m2 ^acid folinic, 180 mg/m2 ^irinotecan și fluorouracil (400 mg/m2 ^bolus apoi 2400 mg/ ^m2peste 46 h), administrat tot în ziua 1 și apoi repetat la fiecare 2 săptămâni. Pacienții au primit aceste scheme de chimioterapie până la moarte, în măsura în care au tolerat. În cazul progresiei bolii, așa cum a fost evaluată prin imagistica PET/CT, pacienții cărora li s-a administrat un regim pe bază de gemcitabină au fost trecuți la chimioterapie FOLFIRINOX.

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenă pe toată perioada de tratament. Înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pacienții țineau post timp de 12 ore. În plus, ei au primit insulină obișnuită (Humulin® R), precum și 45,5 mg maleat de feniramină și 0,25 mg palonosetron HCI, ca premedicație chiar înainte de fiecare administrare de chimioterapie. Dozele de insulină au variat între 5-20 UI, cu scopul de a atinge o stare de hipoglicemie ușoară la pacienții normoglicemici (nediabetici) (50-60 mg/dL niveluri de glucoză din sânge) [15-17 ]]. Ținta de hipoglicemie a fost mai mare la pacienții cu diabet zaharat, corespunzând unei hipoglicemie ușoare bazate pe starea glicemică a pacientului. Toți pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne/simptome de hipoglicemie și nivelurile de glucoză din sânge de către personal cu experiență și o linie intravenoasă pentru administrarea de dextroză a fost întotdeauna ținută deschisă. Administrarea chimioterapiei a fost inițiată împreună cu aportul de zahăr pe cale orală după atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge.

După fiecare administrare de MSCT, pacienții au primit o sesiune de hipertermie și HBOT. Fiecare ședință de hipertermie a durat 60 de minute. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost folosit pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Acest dispozitiv folosește o abordare de electrohipertermie modulată pentru a încălzi în mod specific celulele maligne și oferă căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile sănătoase din jur, inclusiv pielea. Estimările indirecte de temperatură se fac pe baza energiei aplicate. Obiectivul hipertermiei a fost obținerea unei temperaturi a țesutului tumoral peste 43°C la locul tumorii. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient în parte pentru a acoperi tumora primară și metastazele. În cazul în care boala a fost limitată la abdomen, a fost folosit un electrod mobil de 30 × 40 cm. Când boala a fost extinsă și la torace, a fost folosit un electrod mobil mai mare de 40 × 50 cm pentru a acoperi zona tumorală. Metastazele din afara abdomenului și cavității toracice nu au fost vizate. Conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W pentru electrodul mobil de 30 × 40 cm și la 130 W pentru electrodul mobil de 40 × 50 cm. La sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost în medie de 400.000 de jouli pentru electrodul mobil de 30 × 40 cm și 460.000 de jouli pentru electrodul mobil de 40 × 50 cm. Conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W pentru electrodul mobil de 30 × 40 cm și la 130 W pentru electrodul mobil de 40 × 50 cm. La sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost în medie de 400.000 de jouli pentru electrodul mobil de 30 × 40 cm și 460.000 de jouli pentru electrodul mobil de 40 × 50 cm. Conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W pentru electrodul mobil de 30 × 40 cm și la 130 W pentru electrodul mobil de 40 × 50 cm. La sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost în medie de 400.000 de jouli pentru electrodul mobil de 30 × 40 cm și 460.000 de jouli pentru electrodul mobil de 40 × 50 cm.

Camera de oxigen hiperbaric Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA) a fost utilizată pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, timp în care pacientul a fost supus la 1,5 atmosfere de presiune. Figura 1 prezintă o reprezentare schematică a ordinii de tratament în timpul fiecărei sesiuni de chimioterapie.Fig. 1.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Reprezentare schematică a fiecărei sesiuni de chimioterapie arătând ordinea tratamentului. Pacienții sunt internați după 12 ore de post. La internare se administreaza insulina pentru a obtine o usoara hipoglicemie, dupa care se administreaza chimioterapie. Hipertermia și HBOT se administrează în 24 de ore de la aplicarea chimioterapiei sau ambele se administrează în ziua următoare. Pe un regim de chimioterapie pe bază de gemcitabină, chimioterapia este administrată în ziua 1 și ziua 8 a unui ciclu de 21 de zile, iar pe un regim de chimioterapie FOLFIRINOX, chimioterapia este administrată în ziua 1 la fiecare 2 săptămâni. Dieta ketogenă este adaptată de către pacienți pe toată perioada de tratament.

Evaluarea toxicității

Evaluarea toxicității a fost făcută utilizând criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 47 ]. Evenimentele adverse experimentate de fiecare pacient pe ciclu au fost înregistrate și pentru fiecare pacient, a fost documentat cel mai rău grad general de eveniment advers pe tip de eveniment pe parcursul perioadei de studiu.

Analize statistice

Datele au fost analizate folosind software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data diagnosticului bolii metastatice și decesul din orice cauză. Pacienții în viață la ultima urmărire au fost cenzurați. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data diagnosticului bolii metastatice și progresia bolii sau decesul din orice cauză. Pacienții în viață și fără progresie la ultima urmărire au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate folosind analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile univariate au fost efectuate folosind testul log-rank. Valorile p pe două fețe <0,05 au fost considerate o indicație de semnificație statistică.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile demografice și clinice ale pacienților. Vârsta mediană a fost de 61 de ani (interval, 41-81). Mai mult de două treimi dintre pacienți au fost bărbați (68,0%). Ratele de răspuns tumoral la 3 luni au fost după cum urmează: răspuns complet, 8 pacienți (32%); răspuns parțial, 15 pacienți (60%); boala stabila, 1 pacient (4%); boală progresivă, 1 pacient (4%).

Tabelul 1.

Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților

VEDERE MARE

Durata medie a urmăririi a fost de 25,4 ± 19,3 luni (mediană 15,8, interval 7,2-69,7 luni). Supraviețuirea globală mediană și supraviețuirea mediană fără progresie au fost de 15,8 luni (IC 95%, 10,5–21,1) și, respectiv, 12,9 luni (IC 95%, 11,2–14,6). Figura 2 prezintă curbele Kaplan-Meier pentru toți pacienții.Fig. 2.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Curbele Kaplan Meier pentru supraviețuirea globală ( A ) și supraviețuirea fără progresie ( B ).

Tabelul 2 prezintă ratele de supraviețuire globală și fără progresie în funcție de caracteristicile pacientului. Pacienții cărora li sa administrat inițial regimul de gemcitabină au avut rezultate de supraviețuire mai bune în comparație cu pacienții cărora li sa administrat inițial FOLFIRINOX. Vârsta și sexul nu au avut niciun efect asupra rezultatelor de supraviețuire.

Masa 2.

Ratele de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului

VEDERE MARE

În perioada de studiu s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3/4, 9 (36%) pacienți; neutropenie febrilă, 1 (4%) pacient; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 4 (16%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 7 (28%) pacienți. În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Doi (8%) pacienți au avut diaree de gradul 3. În timpul perioadei de studiu, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dieta ketogenă, hipertermie sau HBOT.

Discuţie

În acest studiu, administrarea MSCT împreună cu dieta ketogenă, hipertermia și HBOT a dus la rezultate încurajatoare de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Până în prezent, doar puține studii au examinat această combinație în mai multe afecțiuni maligne. Concluziile acestui studiu au implicații clinice atât în ​​ceea ce privește îngrijirea pacientului, cât și cercetările viitoare privind modalitățile de tratament complementare chimioterapiei convenționale.

Într-un raport anterior, chimioterapia a fost asociată cu o supraviețuire semnificativ mai bună, dar limitată, în comparație cu cea mai bună îngrijire susținută (rata mediană de supraviețuire, 6 vs. 2,5 luni) [4 ] . Ulterior, au fost raportate rate mai bune cu diferite regimuri de chimioterapie, dar rezultatele sunt departe de a fi satisfăcătoare. O meta-analiză care a comparat combinațiile pe bază de gemcitabină și gemcitabină în monoterapie a inclus 26 de studii și 8808 pacienți cu cancer pancreatic nerezecabil și a demonstrat un avantaj de supraviețuire pentru terapia combinată. În acel studiu, supraviețuirea globală mediană a variat între 5,5 și 9 luni în grupul de terapie combinată pe bază de gemcitabină [ 7] .]. Într-un studiu randomizat amplu care a comparat FOLFIRINOX și gemcitabină la pacienții cu cancer pancreas metastatic, supraviețuirea globală mediană a fost de 11,1 luni și 6,8 luni în grupul FOLFIRINOX și, respectiv, în grupul cu gemcitabină [8 ] . O revizuire recentă rezumă rezultatele studiilor randomizate controlate care au comparat diferite terapii combinate cu monoterapia cu gemcitabină la pacienți cu cancer metastatic avansat (nu numai cancer metastatic, așa cum este cazul în studiul de față) și au raportat rate medii de supraviețuire cuprinse între 5,1 și 11,1 luni și rate de răspuns cuprinse între 7 și 31,6% [ 48]. În acest studiu, am administrat agenți chimioterapeutici similari, dar am folosit o abordare susținută metabolic în combinație cu dieta ketogenă, hipertermie și HBOT și am obținut o rată de supraviețuire mediană generală încurajatoare de 15,8 luni și o rată de supraviețuire fără progresie de 12,9 luni. În plus, ratele de răspuns la 3 luni au fost, de asemenea, încurajatoare.

Deși pacienții care au primit regimul cu gemcitabină mai întâi la începutul acestui studiu au avut rezultate mai bune, aceasta nu pare să reprezinte o diferență adevărată între două regimuri de chimioterapie, deoarece pacienții care au progresat anterior în timp ce au primit regimul cu gemcitabină au primit preferențial regimul FOLFIRINOX ca terapie inițială, reprezentând astfel un grup de pacienţi cu curs clinic diferit. Sunt necesare studii mari prospective randomizate pentru a testa orice diferență reală între cele două regimuri.

MSCT este o abordare care urmărește să suplimenteze regimul de chimioterapie în termeni de eficacitate și siguranță. Inducerea hipoglicemiei pentru a viza o dependență crescută de glucoză a celulei tumorale este obiectivul principal al MSCT, care, la rândul său, provoacă stres metabolic acut în celulele tumorale din cauza disponibilității scăzute a glucozei circulante [9-14 ] . În plus, molecula de insulină în sine poate avea o contribuție directă la eficacitatea și siguranța MSCT. Insulina crește fluiditatea și permeabilitatea membranei; prin urmare, are potențialul de a îmbunătăți transportul chimioterapicelor în celula tumorală și de a crește efectele citotoxice ale acestora [ 49-51 ]. Complexele insulină-medicament internalizate de endocitoza mediată de receptor par a fi importante în acest transport facilitat [ 52-55] .]. Interacțiunea insulină-receptor ar prelungi, de asemenea, faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai susceptibile la efectele citotoxice ale chimioterapicelor [ 56 ]. Este de remarcat să subliniem că efectul insulinei la nivel celular, fie în ceea ce privește facilitarea transportului chimioterapeutic, fie prelungirea fazei S, ar fi mai pronunțat în celulele tumorale comparativ cu celulele sănătoase, datorită cantității crescute de insulină și insulină. receptorii factorului de creștere (IGF) de pe membranele lor [ 57, 58]. Această diferență în densitatea receptorilor ar îmbunătăți specificitatea tratamentului prin efecte citotoxice sporite în celulele tumorale, în contrast cu protecția relativă a celulelor normale. Până în prezent, mai multe studii au furnizat dovezi care susțin beneficiile integrării suportului metabolic în regimurile de chimioterapie la pacienții cu cancer avansat. Concluziile preliminare ale acestui studiu au fost raportate anterior în altă parte, cu rezultate promițătoare [ 16 ]. În plus, s-a obținut un răspuns clinic și patologic complet la un pacient de 81 de ani cu cancer rectal avansat local, folosind regimul FOLFOX6 cu abordare MSCT [ 15] .]. Într-o pacientă cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV tratată cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină și ciclofosfamidă, a fost obținut și un răspuns clinic, radiologic și patologic complet [17 ] .

Dieta ketogenă, o altă modalitate suplimentară utilizată în acest studiu, vizează, de asemenea, dependența de glucoză a celulei tumorale. Mai multe studii preclinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru rolul său potențial în tratamentul cancerului [ 17, 19-25, 59-64 ]. Hipertermia este ea însăși citotoxică și poate sensibilizează celula tumorală la chimioterapice. HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, ceea ce contribuie la activitatea antioxidantă responsabilă de rezistența tumorii la chimioterapia prooxidantă și la radioterapiile [ 65 ]. S-a demonstrat că diferite combinații ale acestor terapii acționează sinergic și completează potențial terapiile convenționale în diferite tipuri de cancer [ 11, 17, 24-32, 42-45 ]. Ohguri et. al. [ 26] a adăugat hipertermie și HBOT la regimul de chimioterapie la pacienții cu NSCLC cu metastaze pulmonare multiple și au obținut rezultate promițătoare.

Din câte știm, până în prezent mai multe studii au testat combinații de chimioterapie și hipertermie (una dintre componentele protocolului nostru de tratament) în tratamentul cancerului pancreatic. Într-un studiu recent din China, pacienții cu cancer pancreatic au primit hipertermie regională profundă în plus față de regimul modificat de FOLFIRINOX și tratamentul cu hipertermie a fost efectuat în timpul chimioterapiei timp de 45 de minute în fiecare sesiune [66] .]. În acel studiu, 82% dintre cazuri au avut boală metastatică. Grupul de pacienți și modul de administrare a hipertermiei sunt similare studiului nostru. A fost raportată o rată de supraviețuire globală de 17 luni, care este, de asemenea, similară cu constatările noastre. Pe de altă parte, supraviețuirea fără progresie a fost relativ mai mică (4 luni). Într-un alt studiu cu pacienți cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic cu ascită malignă, a fost raportată o supraviețuire globală medie de 6,5 luni cu combinația de chimioterapie (sistemică și intraperitoneală) și hipertermie abdominală [67 ] . Mai multe studii anterioare au raportat, de asemenea, rezultate încurajatoare cu combinația de chimioterapie și hipertermie în tratamentul cancerului pancreatic [ 68-71] .]. În plus, un studiu recent a examinat același protocol de tratament combinat utilizat în acest studiu (MSCT, dietă ketogenă, hipertermie și HBOT) la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul IV, cu o rată medie de supraviețuire globală de 42,9 luni, susținând noțiunea că țintirea căilor multiple și a vulnerabilităților celulare poate aduce îmbunătățiri remarcabile în rezultatele pacienților cu cancer avansat [ 72 ].

În ceea ce privește momentele de HBOT și hipertermie, acestea sunt similare în mai multe studii anterioare care le-au testat în combinație cu chimioterapie. În studiul lui He et al. [ 66 ] de exemplu, tratamentul cu hipertermie a fost efectuat în timpul chimioterapiei timp de 45 min. Ohguri şi colab. [ 26 ] au folosit HBOT și hipertermie la fiecare sesiune de chimioterapie. Iyikesici și colab. [ 72 ] a administrat HBOT și hipertermie imediat după chimioterapie. Motivul este de a viza mai multe vulnerabilități ale celulei tumorale simultan și de a oferi cel mai mare stres posibil asupra celulelor maligne.

Dimensiunea redusă a eșantionului din acest studiu ar fi putut împiedica obținerea unei puteri suficiente pentru a detecta diferențele de supraviețuire între subgrupuri, ceea ce poate fi considerat o limitare majoră. În plus, designul retrospectiv este încă o altă limitare, deși toți pacienții evaluați au fost tratați uniform și au fost supuși unei urmăriri sistemice bazate pe ghiduri standard, predefinite. O altă limitare a studiului este lipsa oricăror măsurători ale calității vieții, care este planificată să fie încorporată în studiile noastre viitoare cu această modalitate de tratament combinațional. Cu toate acestea, siguranța și fezabilitatea observate a modalităților suplimentare nu pare să afecteze în mod nefavorabil calitatea vieții la acest grup de pacienți.

Este de remarcat să subliniem că acest studiu este de natură preliminară. Deoarece avem câteva dovezi privind beneficiul potențial al fiecărei componente, le combinăm în încercarea de a oferi cea mai bună îngrijire posibilă pacienților care primesc tratament în instituția noastră și aceasta este evaluarea generală a rezultatelor. Fiecare componentă are o rațiune bazată pe studiile anterioare, dar contribuția relativă a fiecărei componente poate fi supusă unor studii prospective mai mari viitoare.

Cancerul avansat este asociat în mare parte cu un prognostic prost, iar modalitățile de tratament disponibile sunt limitate. Acest studiu subliniază faptul că terapiile complementare adăugate chimioterapiei convenționale pot fi o opțiune viabilă, în special dacă au o rațiune biochimică sau farmacologică.

Concluzie

Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT administrată împreună cu dieta ketogenă, hipertermia și HBOT este o opțiune viabilă cu potențialul de a îmbunătăți rezultatele de supraviețuire ale pacienților diagnosticați cu cancer pancreatic ductal metastatic. Sunt necesare cercetări suplimentare și studii clinice comparative.

Declarație de etică

Datorită naturii retrospective a studiului, nu a fost necesară aprobarea consiliului de evaluare instituțional. Autorii nu au conflicte etice de dezvăluit.

Declarație de divulgare

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Surse de finanțare

Această cercetare nu a primit niciun grant specific de la nicio agenție de finanțare din sectorul public, comercial sau non-profit.

Contribuții ale autorului

Autorul manuscrisului a adus contribuții substanțiale la conceperea/proiectarea lucrării și la achiziția, analiza și interpretarea datelor, a redactat lucrarea și a revizuit-o critic pentru conținut intelectual important, a aprobat versiunea finală care urmează să fie publicată și a fost de acord să să fie responsabil pentru toate aspectele lucrării, asigurându-vă că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător.

Referințe

1.Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Statistica cancerului, 2017.CA Cancer J Clin.2017

 ian;67(1):7–30.

https://doi.org/10.3322/caac.21387%5B

PubMed ]0007-9235

Google Academic

Crossref

PubMed

2.Seufferlein T,Bachet JB,Van Cutsem E,Rougier P,grup DE EXEMPLU;Grupul de lucru privind liniile directoare ESMO.Adenocarcinom pancreatic: Ghid de practică clinică ESMO-ESDO pentru diagnostic, tratament și urmărire.Ann Oncol.2012

 oct;23

 Suplimentul 7:vii33–40.

https://doi.org/10.1093/annonc/mds224%5B

PubMed ]0923-7534

Google Academic

Crossref

PubMed

3.Sant M,Alemani C,Santaquilani M,Knijn A,Marchesi F,Capocaccia R;Grupul de lucru EUROCARE.EUROCARE-4. Supraviețuirea bolnavilor de cancer diagnosticați în 1995-1999. Rezultate și comentarii.Eur J Cancer.2009

 Aprilie;45(6):931–91.

https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.11.018%5B

PubMed ]0959-8049

Google Academic

Crossref

PubMed

4.Glimelius B,Hoffman K,Sjödén PO,Jacobsson G,Sellström H,Enander LK, şi colab Chimioterapia îmbunătățește supraviețuirea și calitatea vieții în cancerul pancreatic și biliar avansat.Ann Oncol.1996

 aug;7(6):593–600.

https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.annonc.a010676%5B

PubMed ]0923-7534

Google Academic

Crossref

PubMed

5.tempera MA,Malafa MP,Al-Hawary M,Asbun H,Bain A,Behrman SW, şi colab Adenocarcinom pancreatic, versiunea 2.2017, Ghid de practică clinică NCCN în oncologie.J Natl Compr Canc Netw.2017

 aug;15(8):1028–61.

https://doi.org/10.6004/jnccn.2017.0131%5B

PubMed ]1540-1405

Google Academic

Crossref

PubMed

6.Ciliberto D,Botta C,Correale P,Rossi M,Caraglia M,Tassone P, şi colab Rolul terapiei combinate pe bază de gemcitabină în managementul cancerului pancreatic avansat: o meta-analiză a studiilor randomizate.Eur J Cancer.2013

 feb;49(3):593–603.

https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.08.019%5B

PubMed ]0959-8049

Google Academic

Crossref

PubMed

7.Soare C,Ansari D,Andersson R,Wu DQ.Terapia combinată pe bază de gemcitabină îmbunătățește prognosticul cancerului pancreatic nerezecabil?

 World J Gastroenterol.2012

 sept;18(35):4944–58.

https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i35.4944%5B

PubMed ]1007-9327

Google Academic

Crossref

PubMed

8.Conroy T,Deseigne F,Ychou M,Bouché O,Guimbaud R,Bécouarn Y, şi colab;Groupe Tumeurs Digestive of Unicancer;Intergrupul PRODIGE.FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic.N Engl J Med.2011

 Mai;364(19):1817–25.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1011923%5B

PubMed ]0028-4793

Google Academic

Crossref

PubMed

9.Warburg Bine.Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle.Biochim Z.1924;152:309–44.0366-0753

Google Academic

10.Warburg O.Despre originea celulelor canceroase.Ştiinţă.1956

 feb;123(3191):309–14.

https://doi.org/10.1126/science.123.3191.309%5B

PubMed ]0036-8075

Google Academic

Crossref

PubMed

11.Seyfried TN,Shelton LM.Cancerul ca boală metabolică.Nutr Metab (Londra).2010

 ian;7(1):7.

https://doi.org/10.1186/1743-7075-7-7%5B

PubMed ]1743-7075

Google Academic

Crossref

PubMed

12.Gillies RJ,Robey eu,Gatenby RA.Cauzele și consecințele metabolismului crescut al glucozei în cancere.J Nucl Med.2008

 Iunie;49

 Suplimentul 2:24S–42S.

https://doi.org/10.2967/jnumed.107.047258%5B

PubMed ]0161-5505

Google Academic

Crossref

PubMed

13.Frezza C,Pollard PIJAMALE,Gottlieb E.Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer.J Mol Med (Berl).2011

 Mar;89(3):213–20.

https://doi.org/10.1007/s00109-011-0728-4%5B

PubMed ]0946-2716

Google Academic

Crossref

PubMed

14.Bayley JP,Devilee P.Efectul Warburg în 2012.Curr Opin Oncol.2012

 ian;24(1):62–7.

https://doi.org/10.1097/CCO.0b013e32834deb9e%5B

PubMed ]1040-8746

Google Academic

Crossref

PubMed

15.Iyikesici DOMNIȘOARĂ,Slocum A,turkmeni E,Akdemir O,Slocum AK,Berkarda FB.Răspunsul complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioradioterapie cu hipertermie susținută metabolic.Int J Cancer Res Mol Mech.2016;2(1):1–4.2381-3318

Google Academic

16.Iyikesici DOMNIȘOARĂ,Slocum A,turkmeni E,Akdemir O,Slocum AK,Ipek T, şi colab Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Stadiul III – IV) folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv.JOP.2015;17(1):36–41.1590-8577

Google Academic

17.İyikesici DOMNIȘOARĂ,Slocum AK,Slocum A,Berkarda FB,Kalamian M,Seyfried TN.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și terapia cu oxigen hiperbaric pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV.Cureus.2017

 iul;9(7):e1445.

https://doi.org/10.7759/cureus.1445%5B

PubMed ]2168-8184

Google Academic

Crossref

PubMed

18.Ayre SG,Garcia și Bellon DP,Garcia DP Jr. _Insulina, chimioterapia și mecanismele malignității: designul și dispariția cancerului.Ipoteze Med.2000

 oct;55(4):330–4.

https://doi.org/10.1054/mehy.2000.1063%5B

PubMed ]0306-9877

Google Academic

Crossref

PubMed

19.Seyfried TN,Flores R,Poff A.M,D’Agostino DP,Mukherjee P.Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign.Cancer Lett.2015

 ian;356(2

 2 Pt A):289–300.

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2014.07.015%5B

PubMed ]0304-3835

Google Academic

Crossref

PubMed

20.Stafford P,Abdelwahab MG,Kim DY,Preul MC,Rho JM,Scheck AC.Dieta ketogenă inversează tiparele de expresie a genelor și reduce nivelul speciilor reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom.Nutr Metab (Londra).2010

 sept;7(1):74.

https://doi.org/10.1186/1743-7075-7-74%5B

PubMed ]1743-7075

Google Academic

Crossref

PubMed

21.Masko EM,Thomas JA al 2-lea ,Antonelli JA,Lloyd JC,Phillips TE,Poulton SH, şi colab Diete cu conținut scăzut de carbohidrați și cancer de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”?

 Cancer Prev Res (Phila).2010

 sept;3(9):1124–31.

https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-10-0071%5B

PubMed ]1940-6207

Google Academic

Crossref

PubMed

22.Dovlecel G,Marcello N,Pisanello A,Servadei F,Vaccaro S,Mukherjee P, şi colab Managementul metabolic al glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă cetogenică restricționată: raport de caz.Nutr Metab (Londra).2010

 Aprilie;7(1):33.

https://doi.org/10.1186/1743-7075-7-33%5B

PubMed ]1743-7075

Google Academic

Crossref

PubMed

23.Zhou W,Mukherjee P,Kiebish MA,Markis WT,Mantis JG,Seyfried TN.Dieta cetogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului.Nutr Metab (Londra).2007

 feb;4(1):5.

https://doi.org/10.1186/1743-7075-4-5%5B

PubMed ]1743-7075

Google Academic

Crossref

PubMed

24.Poff A.M,Ari C,Seyfried TN,D’Agostino DP.Dieta ketogenă și terapia cu oxigen hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic.Plus unu.2013

 Iunie;8(6):e65522.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065522%5B

PubMed ]1932-6203

Google Academic

Crossref

PubMed

25.Poff A.M,Ward N,Seyfried TN,Arnold P,D’Agostino DP.Managementul metabolic non-toxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: o nouă combinație de dietă cetogenă, suplimentare cu cetone și terapie cu oxigen hiperbaric.Plus unu.2015

 Iunie;10(6):e0127407.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0127407%5B

PubMed ]1932-6203

Google Academic

Crossref

PubMed

26.Ohguri T,Imada H,Narisada H,Yahara K,Morioka T,Nakano K, şi colab Chimioterapia sistemică folosind paclitaxel și carboplatin plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar fără celule mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare.Int J Hipertermie.2009

 Mar;25(2):160–7.

https://doi.org/10.1080/02656730802610357%5B

PubMed ]0265-6736

Google Academic

Crossref

PubMed

27.Ohguri T,Kunugita N,Yahara K,Imada H,Uemura H,Shinya N, şi colab Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei.Int J Hipertermie.2015;31(6):643–8.

https://doi.org/10.3109/02656736.2015.1055832%5B

PubMed ]0265-6736

Google Academic

Crossref

PubMed

28.Xu MJ,Alberts DS.Potențarea citotoxicității analogului de platină prin hipertermie.Cancer Chemother Pharmacol.1988;21(3):191–6.

https://doi.org/10.1007/BF00262768%5B

PubMed ]0344-5704

Google Academic

Crossref

PubMed

29.Herman TS,Teicher BA,Chan V,Collins LS,Abrams MJ.Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1989

 feb;16(2):443–9.

https://doi.org/10.1016/0360-3016(89)90340-4%5B

PubMed ]0360-3016

Google Academic

Crossref

PubMed

30.Othman T,Mergi la S,Lee JB,Taimura A,Matsumoto T,Kosaka M.Creșterea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului.Farmacologie.2001

 Mai;62(4):208–12.

https://doi.org/10.1159/000056096%5B

PubMed ]0031-7012

Google Academic

Crossref

PubMed

31.Cividalli A,Cruciani G,Livdi E,Pasqualetti P,Tirindelli Danesi D.Hipertermia îmbunătățește răspunsul paclitaxelului și radiațiilor într-un adenocarcinom de șoarece.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1999

 Mai;44(2):407–12.

https://doi.org/10.1016/S0360-3016(99)00008-5%5B

PubMed ]0360-3016

Google Academic

Crossref

PubMed

32.Zoul Z,Filip S,Melichar B,Dvorák J,Odrázka K,Petera J.Paclitaxel săptămânal combinat cu hipertermie locală în terapia cancerului de sân recurent local după mastectomie – o experiență pilot.Oncologie.2004

 aug;27(4):385–8.[ 

PubMed ]0378-584X

Google Academic

PubMed

33.Moyer HR,Delman KA.Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională.Int J Hipertermie.2008

 Mai;24(3):251–61.

https://doi.org/10.1080/02656730701772480%5B

PubMed ]0265-6736

Google Academic

Crossref

PubMed

34.Jones EL,Samulski televizor,Vujaskovic Z,Leonard RP,Dewhirst MW. Hipertermie. În:Perez CA,Brady LW,Halperin WC,Schmidt-Ullrich RK, editori .Principii și practica oncologiei radiațiilor. 

a 4-a ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins;2003. pp.699–735.

35.Wouters BG,van den Beucken T,Magagnin MG,Lambin P,Koumenis C.Vizând toleranța la hipoxie în cancer.Actualizare împotriva drogurilor.2004

 feb;7(1):25–40.

https://doi.org/10.1016/j.drup.2003.12.004%5B

PubMed ]1368-7646

Google Academic

Crossref

PubMed

36.Vaupel P,Mayer A,Höckel M.Hipoxie tumorală și progresie malignă.Metode Enzimol.2004;381:335–54.

https://doi.org/10.1016/S0076-6879(04)81023-1%5B

PubMed ]0076-6879

Google Academic

Crossref

PubMed

37.Vaupel P,Harrison L.Hipoxia tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspunsul celular.Oncolog.2004;9

 Suplimentul 5:4–9.

https://doi.org/10.1634/theoncologist.9-90005-4%5B

PubMed ]1083-7159

Google Academic

Crossref

PubMed

38.Hoogsteen IJ,Marres HA,van der Kogel AJ,Kaanders JH.Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacienților și tratamentele modificatoare ale hipoxiei.Clin Oncol (R Coll Radiol).2007

 aug;19(6):385–96.

https://doi.org/10.1016/j.clon.2007.03.001%5B

PubMed ]0936-6555

Google Academic

Crossref

PubMed

39.Vaupel P,Energie fizică O,Hoeckel M.Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei.Med Oncol.2001;18(4):243–59.

https://doi.org/10.1385/MO:18:4:243%5B

PubMed ]1357-0560

Google Academic

Crossref

PubMed

40.Stuhr LE,Raa A,Oyan A.M,Kalland KH,Sakariassen PO,Petersen K, şi colab Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și ale expresiei genelor în glioamele transplantate la șobolanii nuzi.J Neurooncol.2007

 nov;85(2):191–202.

https://doi.org/10.1007/s11060-007-9407-2%5B

PubMed ]0167-594X

Google Academic

Crossref

PubMed

41.Moen eu,Øyan A.M,Kalland KH,Tronstad KJ,Akslen LA,Cekenia M, şi colab Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimal-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan.Plus unu.2009

 iul;4(7):e6381.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006381%5B

PubMed ]1932-6203

Google Academic

Crossref

PubMed

42.Stuhr LE,Iversen VV,Straume O,Maehle BO,Stuf RK.Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA.Cancer Lett.2004

 iul;210(1):35–40.

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2004.02.012%5B

PubMed ]0304-3835

Google Academic

Crossref

PubMed

43.Petre P.M,Baciewicz FA Jr ,Tigan S,suliţe JR.Oxigenul hiperbaric ca adjuvant chimioterapic în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice într-un model de șobolan.[discuţie].J Thorac Cardiovasc Surg.2003

 ian;125(1):85–95.

https://doi.org/10.1067/mtc.2003.90%5B

PubMed ]0022-5223

Google Academic

Crossref

PubMed

44.Al-Waili NS,Majordom GJ,Beale J,Hamilton RW,Lee DE,Lucas P.Oxigen hiperbaric și afecțiuni maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie.Med Sci Monit.2005

 sept;11(9):RA279–89.[ 

PubMed ]1234-1010

Google Academic

PubMed

45.Bennett M,Feldmeier J,Smee R,Milross C.Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate.Cancer Treat Rev.2008

 nov;34(7):577–91.

https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2008.01.001%5B

PubMed ]0305-7372

Google Academic

Crossref

PubMed

46.Schwartz LH,Litière S,de Vries E,Vad R,Gwyther S,Mandrekar S, şi colab RECIST 1.1-Actualizare si precizare: de la comisia RECIST.Eur J Cancer.2016

 iul;62:132–7.

https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.03.081%5B

PubMed ]0959-8049

Google Academic

Crossref

PubMed

47.Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului;2010[citat 23 iulie 2018]. Disponibil la: 

https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm

48.Lee HS,Parc SW.Chimioterapia sistemică în cancerul pancreatic avansat.Ficat intestinal.2016

 Mai;10(3):340–7.

https://doi.org/10.5009/gnl15465%5B

PubMed ]1976-2283

Google Academic

Crossref

PubMed

49.Shinitzky M,Henkart P.Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale.Int Rev Cytol.1979;60:121–47.

https://doi.org/10.1016/S0074-7696(08)61261-9%5B

PubMed ]0074-7696

Google Academic

Crossref

PubMed

50.Dimitrie LA,Coy JF,Tuszynski JA.Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic.Theor Biol Med Model.2010

 ian;7(1):2.

https://doi.org/10.1186/1742-4682-7-2%5B

PubMed ]1742-4682

Google Academic

Crossref

PubMed

51.Schilsky RL,Bailey BD,Chabner BA.Caracteristicile transportului membranar al metotrexatului de către celulele canceroase de sân umane cultivate.Biochem Pharmacol.1981

 Iunie;30(12):1537–42.

https://doi.org/10.1016/0006-2952(81)90378-6%5B

PubMed ]0006-2952

Google Academic

Crossref

PubMed

52.Gasparro FP,Knobler RM,Yemul SS,Bisaccia E,Edelson RL.Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat fotoactivabil de psoralen conjugat la insulină.Biochem Biophys Res Commun.1986

 Dec;141(2):502–9.

https://doi.org/10.1016/S0006-291X(86)80201-7%5B

PubMed ]0006-291X

Google Academic

Crossref

PubMed

53.Yoshimasa Y,Namba Y,Hanaoka M,Kohno M,Okamoto M,Hattori M, şi colab O nouă abordare pentru detectarea autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane.Diabet.1984

 nov;33(11):1051–4.

https://doi.org/10.2337/diab.33.11.1051%5B

PubMed ]0012-1797

Google Academic

Crossref

PubMed

54.Poznansky MJ,Singh R,Singh B,Fantus G.Insulina: potențial de purtător pentru terapia cu enzime și medicamente.Ştiinţă.1984

 Mar;223(4642):1304–6.

https://doi.org/10.1126/science.6367042%5B

PubMed ]0036-8075

Google Academic

Crossref

PubMed

55.Jeffcoat R.Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acestora în ficatul mamiferelor.Eseuri Biochim.1979;15:1–36.[ 

PubMed ]0071-1365

Google Academic

PubMed

56.Brut GE,Boldt DH,Osborne CK.Perturbarea de către insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman.Cancer Res.1984

 aug;44(8):3570–5.[ 

PubMed ]0008-5472

Google Academic

PubMed

57.Papa V,Pezzino V,Costantino A,Belfiore A,Giuffrida D,Frittitta L, şi colab Conținut crescut de receptori de insulină în cancerul de sân uman.J Clin Invest.1990

 nov;86(5):1503–10.

https://doi.org/10.1172/JCI114868%5B

PubMed ]0021-9738

Google Academic

Crossref

PubMed

58.Da D.Factorii de creștere asemănătoare insulinei și cancerul de sân – revizuiți.Tratament pentru cancerul de sân.1998

 feb;47(3):197–9.

https://doi.org/10.1023/A:1005938615798%5B

PubMed ]0167-6806

Google Academic

Crossref

PubMed

59.Toth C,Clemens Z.Progresia oprită a cancerului palatului moale la un pacient tratat numai cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 20 de luni.Jurnalul American de Rapoarte de Cazuri Medicale.

 2016;4(8):288–92.

Google Academic

60.Schmidt M,Pfetzer N,Schwab M,Strauss eu,Kämmerer U.Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot.Nutr Metab (Londra).2011

 iul;8(1):54.

https://doi.org/10.1186/1743-7075-8-54%5B

PubMed ]1743-7075

Google Academic

Crossref

PubMed

61.Rieger J,Bähr O,Maurer GD,Hattingen E,Franz K,Brucker D, şi colab ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastomul recurent.Int J Oncol.2014

 Iunie;44(6):1843–52.

https://doi.org/10.3892/ijo.2014.2382%5B

PubMed ]1019-6439

Google Academic

Crossref

PubMed

62.Seyfried TN.Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru managementul cancerului, în cancerul ca boală metabolică: despre originea, managementul și prevenirea cancerului.Hoboken, NJ, SUA:John Wiley & Sons, Inc.;2012.

https://doi.org/10.1002/9781118310311

Google Academic

Crossref

63.Amenda E J,Segal-Isaacson CJ,Feinman RD,Herszkopf S,Romano MC,Tomuta N, şi colab Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot alimentar de siguranță și fezabilitate la 10 pacienți.Nutriție.2012

 oct;28(10):1028–35.

https://doi.org/10.1016/j.nut.2012.05.001%5B

PubMed ]0899-9007

Google Academic

Crossref

PubMed

64.Campion CE,Palmer JD,Volek JS,Werner-Wasik M,Andrews DW,Evans JJ, şi colab Țintirea metabolismului cu o dietă cetogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform.J Neurooncol.2014

 Mar;117(1):125–31.

https://doi.org/10.1007/s11060-014-1362-0%5B

PubMed ]0167-594X

Google Academic

Crossref

PubMed

65.Seyfried TN,Yu G,Maro JC,D’Agostino DP.Press-pulse: o nouă strategie terapeutică pentru managementul metabolic al cancerului.Nutr Metab (Londra).2017

 feb;14(1):19.

https://doi.org/10.1186/s12986-017-0178-2%5B

PubMed ]1743-7075

Google Academic

Crossref

PubMed

66.El M,Soare J,Zhao D,El H,Wang B,Xu L, şi colab FOLFIRINOX modificat combinat cu hipertermie regională profundă în cancerul pancreatic: un studiu retrospectiv la pacienții chinezi.Int J Hipertermie.2019;36(1):394–402.

https://doi.org/10.1080/02656736.2019.1579371%5B

PubMed ]0265-6736

Google Academic

Crossref

PubMed

67.Ventilator YF,Qin Y,Li DG,Kerr D.Studiu clinic retrospectiv al cancerului pancreatic avansat tratat cu chimioterapie și hipertermie abdominală.J Glob Oncol.2018

 sept;4(4):1–4.

https://doi.org/10.1200/JGO.2017.009985%5B

PubMed ]2378-9506

Google Academic

Crossref

PubMed

68.Roesch M,Mueller-Huebenthal B.Recenzie: rolul hipertermiei în tratarea tumorilor pancreatice.Indian J Surg Oncol.2015

 Mar;6(1):75–81.

https://doi.org/10.1007/s13193-014-0316-5%5B

PubMed ]0975-7651

Google Academic

Crossref

PubMed

69.Tschoep-Lechner KE,Milani V,Berger F,Dieterle N,Abdel-Rahman S,Salat C, şi colab Gemcitabină și cisplatină combinate cu hipertermie regională ca tratament de linia a doua la pacienții cu cancer pancreatic avansat refractar la gemcitabină.Int J Hipertermie.2013;29(1):8–16.

https://doi.org/10.3109/02656736.2012.740764%5B

PubMed ]0265-6736

Google Academic

Crossref

PubMed

70.Ishikawa T,Kokura S,Sakamoto N,Ando T,Imamoto E,Hattori T, şi colab Studiu de fază II a hipertermiei regionale combinate și gemcitabină pentru cancerul pancreatic local avansat sau metastatic.Int J Hipertermie.2012;28(7):597–604.

https://doi.org/10.3109/02656736.2012.695428%5B

PubMed ]0265-6736

Google Academic

Crossref

PubMed

71.Ishikawa T,Kokura S,Oyamada H,Inui M,Isozaki Y,Nagao Y, şi colab Efectele combinației secvențiale de hipertermie și gemcitabină în tratamentul cancerului pancreatic nerezecabil avansat: un studiu retrospectiv.Termal Med.

 2008;24(4):131–9.

https://doi.org/10.3191/thermalmed.24.131

Google Academic

Crossref

72.Iyikesici DOMNIȘOARĂ.Studiu de fezabilitate al chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatin/paclitaxel săptămânal combinat cu dietă ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar cu celule non-mici metastatic.Int J Hipertermie.2019;36(1):446–55.

https://doi.org/10.1080/02656736.2019.1589584%5B

PubMed ]0265-6736

Google Academic

Crossref

PubMed© 2019 Autorul(i) Publicat de S. Karger AG, BaselLicență de acces deschis / Dozare de medicamente / Declinare a răspunderiiAcest articol este licențiat sub licența internațională Creative Commons Attribution-NonComercial-NoDerivatives 4.0 (CC BY-NC-ND). Utilizarea și distribuirea în scopuri comerciale, precum și orice distribuție a materialului modificat necesită permisiunea scrisă. Dozajul medicamentului: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentului menționate în acest text sunt în conformitate cu recomandările și practica curentă la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificări ale indicațiilor și dozei și pentru avertismente suplimentare. si precautii. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau utilizat rar. Declinare a răspunderii: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția reclamelor sau/și referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o aprobare sau o aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul(i) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a proprietății care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut sau reclame. opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția reclamelor sau/și referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o aprobare sau o aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul(i) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a proprietății care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut sau reclame. opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția reclamelor sau/și referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o aprobare sau o aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul(i) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a proprietății care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut sau reclame.