Rezultatele căutări pentru: Alzheimer

Este timpul să testăm terapia antibacteriană si antivirala în boala Alzheimer

aug.3

Francesco Panza 1, Madia Lozupone 1 2, Vincenzo Solfrizzi 3, Mark Watling 4, Bruno P Imbimbo 4Afilieri extinde

Abstract

Boala Alzheimer este asociată cu acumularea cerebrală a peptidei amiloid-β și tau hiperfosforilat. În ultimii 28 de ani, s-au făcut eforturi uriașe în încercarea de a trata boala prin reducerea acumulării de amiloid-β pe creier la pacienții cu boala Alzheimer, fără succes. În timp ce terapiile anti-amiloid-β continuă să fie testate la pacienții prodromici cu boala Alzheimer și la subiecții cu risc de a dezvolta boala Alzheimer, există o nevoie urgentă de a oferi suport terapeutic pacienților cu boala Alzheimer stabilită pentru care tratament simptomatic actual (inhibitori de acetilcolinesterază). și antagonist N-metil d-aspartat) oferă un ajutor limitat. Posibilitatea unei etiologii infectioase pentru boala Alzheimer a fost postulata in mod repetat in ultimele trei decenii. Infiltrarea creierului de către agenți patogeni poate acționa ca declanșator sau co-factor pentru boala Alzheimer, virusul Herpes simplex tip 1, Chlamydia pneumoniae și Porphyromonas gingivalis fiind cel mai frecvent implicate.

 Acești agenți patogeni pot traversa direct o barieră hemato-encefalică slăbită, ajung la SNC și pot provoca leziuni neurologice prin declanșarea neuroinflamației. Alternativ, agenții patogeni pot traversa o barieră intestinală slăbită, pot ajunge la circulația vasculară și apoi traversează bariera hemato-encefalică sau pot provoca inflamație cronică de grad scăzut și neuroinflamație ulterioară de la periferie. Microbiota intestinală cuprinde o comunitate complexă de microorganisme. Creșterea permeabilității intestinului și a barierei hemato-encefalice induse de disbioza microbiotă poate afecta patogenia bolii Alzheimer. Microorganismele inflamatorii din microbiota intestinală sunt asociate cu inflamația periferică și depunerea de amiloid-β din creier la subiecții cu tulburări cognitive. Microbiota orală poate influența, de asemenea, riscul bolii Alzheimer prin accesul circulator sau neuronal la creier. Pot fi avute în vedere cel puțin două posibilități pentru a explica asocierea agenților patogeni suspectați și a bolii Alzheimer. Unul este că pacienții cu boala Alzheimer sunt deosebit de predispuși la infecții microbiene. Celălalt este că infecția microbiană este o cauză care contribuie la boala Alzheimer. Testele terapeutice cu antivirale și/sau antibacteriene ar putea rezolva această dilemă. Într-adevăr, agenții antivirali sunt testați la pacienții cu boala Alzheimer în studii dublu-orb controlate cu placebo. Deși terapia cu antibiotice combinată s-a dovedit a fi eficientă în modelele animale ale bolii Alzheimer, medicamentele antibacteriene nu sunt investigate pe scară largă la pacienții cu boala Alzheimer. Acest lucru se datorează faptului că nu este clar care populații bacteriene din intestinul pacienților cu boala Alzheimer sunt supraexprimate și, dacă sunt sigure, antibacteriene selective sunt disponibile pentru aceștia. Pe de altă parte, un inhibitor de protează bacteriană care vizează toxinele P. gingivalis este acum testat la pacienții cu boala Alzheimer. Sunt necesare studii clinice pentru a testa dacă combaterea infecției bacteriene poate fi benefică la pacienții cu boala Alzheimer stabilită..

Cuvinte cheie: dieta; microbiota intestinală; mod de viata; neuroinflamație; microbiota orală.

Articole similare

Vezi toate articolele similare

Citat de

Boala Alzheimer ar putea depinde de activarea agenților patogeni care nu traversează neapărat bariera hemato-encefalică

aug.3

Janice Block 1Afilieri extinde

Abstract

Dezvoltarea bolii Alzheimer (AD) ar putea reflecta, în aspectele sale dobândite, o patogeneză cooperantă prin care agentii infecțioși care nu traversează neapărat bariera hemato-encefalică sporesc proprietățile invazive ale unui organism mai puțin virulent, permițându-i astfel să infecteze creierul. Este descris un exemplu de interacțiune care implică specii de Chlamydia, virusul papiloma uman (HPV), microbiota și drojdia, unde drojdia este un agent patogen cu virulență scăzută care traversează bariera hemato-encefalică. Patogenia cooperantă începe la epiteliul mucoasei. Infecția cu Chlamydia, HPV sau disbioza bacteriilor comensale perturbă integritatea epiteliului mucoasei, permițând astfel drojdiei colonizatoare să pătrundă în bariera epitelială și să intre în fluxul sanguin. Chlamydia și comensalii activatori promovează rezistența la insulină, care furnizează drojdiei cu glucoză și, de asemenea, creează scena pentru acumularea proteinei beta amiloid (ABP). Între timp, modificările imunologice induse de HPV și induse de hiperglicemie permit răspândirea drojdiei nou invazive la creier, unde eliberarea de citokine inflamatorii ca răspuns la drojdie promovează producerea de ABP. Chlamydia, de asemenea, reacționează încrucișat cu speciile de Candida, care poate stimula o inflamație suplimentară a creierului ca răspuns la Candida și poate crește producția de ABP, astfel Originile mai puțin virulente ale drojdiei, cuplate cu modularea imunității de către factori care activează, ar putea explica de ce AD ​​ca model de encefalită infecțioasă este întotdeauna lent și insidios, mai degrabă decât ocazional febril, însoțit de convulsii sau marcat de semne de inflamație meningeală. 

Articole similare

Vezi toate articolele similare

Citat de

O actualizare recentă privind efectele acizilor grași Omega-3 în boala Alzheimer

aug.3

Thekkuttuparambil Ananthanarayanan Ajith 1Afilieri extinde

Abstract

Acizii grași polinesaturați cu lanț lung din dietă aparțin seriilor omega (ω)-3, -6 sau -9. Atât studiile experimentale, cât și cele clinice au demonstrat efectul benefic al acizilor grași ω-3 din uleiul de pește, acidului eicosapentaenoic (EPA) și acidului docosahexaenoic (DHA) împotriva afecțiunilor umane, inclusiv bolile cardiovasculare și artrita reumatoidă. Ele sunt metabolizate în căile ciclooxigenazei și lipooxigenazei și, de asemenea, prin izoenzimele citocromului P450. Importanța biologică a DHA în dezvoltarea creierului și a retinei este bine stabilită. Studii recente au evidențiat efectul benefic al acizilor grași ω-3 în boala Alzheimer (AD), care poate fi atribuit proprietăților lor antioxidante, antiinflamatorii, antiapoptotice și neurotrofice. Efectul a fost obținut prin consumul de acizi grași individuali sau combinați de ω-3. Efectul antiinflamator poate fi atribuit nivelului scăzut de citokine și proteină chemotactică monocitară-1 prin suprimarea factorului nuclear-kappa B. În plus, acestea inhibă activitățile ciclooxigenazei-2 și oxid nitric sintaza-2. Activitatea antiapoptotică se datorează raportului Bax/Bcl scăzut sau nivelurilor de caspază 3. Ele pot induce factorul de transcripție, expresia mediată de factorul eritroid nuclear-2 a superoxid dismutazei-2 pentru a facilita efectul antioxidant. Atât DHA, cât și EPA pot crește nivelul factorului de creștere a nervilor. În general, ele sunt benefice pentru a îmbunătăți funcția cognitivă în AD foarte ușoară și tulburarea depresivă majoră. În ciuda efectelor benefice, acizii grași ω-3 sunt ușor predispuși la peroxidare. Acest articol de revizuire discută actualizarea recentă a rolurilor acizilor grași ω -3 în AD. Activitatea antiapoptotică se datorează raportului Bax/Bcl scăzut sau nivelurilor de caspază 3. 

boala Alzheimer; acid docosahexaenoic; demenţă; Acid eicosapentaenoic; boli neurodegenerative; acizi grași polinesaturați..

Articole similare

Vezi toate articolele similare

Acizii boswellici (K-Vie ™ ) îmbunătățesc scorurile cognitive clinice și reduc inflamația sistemică la pacienții cu boală Alzheimer uşoară până la moderată.

aug.2

Saeed Karima, Vajiheh Aghamollaii, Abbas Tafakhori, Somayeh Mahmoodi Baram, Laurent Balenci, Krista L. Lanctôt, Alexandru Kiss, Meisam Mahdavi, Shima Rajaei, Somayeh Shateri … Vezi toți autorii

Prima publicat:20 decembrie 2022

https://doi.org/10.1002/alz.063660

PDF

INSTRUMENTE

ACȚIUNE

Abstract

fundal

Boala Alzheimer (AD) rămâne o afecțiune neurodegenerativă incurabilă. Neuroinflamația a fost acum recunoscută ca un jucător important în patogeneza AD. Am efectuat un studiu clinic pentru a măsura dacă acizii boswellici (K-Vie™, un extract de Boswellia îmbogățit) pot îmbunătăți simptomele cognitive și neuropsihiatrice, reducând în același timp inflamația la pacienții cu AD.

Metodă

Am efectuat un studiu clinic controlat cu placebo care a inclus un total de 85 de pacienți cu boală Alzheimer uşoară până la moderată (pe baza MMSE) randomizați la grupurile Boswellia (n = 43) și placebo (n = 42). Dozele de tratament au fost 400 mg capsule K-Vie™, de trei ori pe zi (1200 mg/zi), comparativ cu placebo.

Rezultat

Din 85 de pacienți, 43 au fost repartizați la Boswellia și 42 la grupul placebo. Au fost 8 abandonuri. Vârsta medie a participanților la studiu a fost de ~ 71 (interval, 63-85) pentru Boswellia și ~ 70 (interval, 61-81) pentru grupul placebo, cu 54,5% femei și 45,5% bărbați. După 6 luni de tratament, a existat o creștere semnificativă a scorurilor MMSE cu o unitate de 1,7 (df = 39, 95% CI 1,2 până la 2,1) în grupul Boswellia comparativ cu -1,4 (df = 36, 95% CI -2,0 până la -0,9) scădere unitară în grupul placebo. A existat, de asemenea, o scădere semnificativă a scorurilor CDR-SOB în grupul cu boswellia cu o diferență de -0,8 (df = 39, 95% CI -1,1 până la -0,6), în timp ce grupul placebo a înregistrat o diferență de 0,8 (df = 36, 95% IC 0,4 până la 1,2) creștere unitară de la valoarea inițială la 6 luni. Analiza simptomelor neuropsihiatrice (NPI-Q) a evidențiat o scădere semnificativă a unității de -3,4 (df = 27, 95% CI -6,1 la -0,8), în timp ce grupul placebo nu a prezentat o schimbare semnificativă (p = 0,08) (df = 23, 95% CI -0,4 până la 6,9). Pacienții care au primit Boswellia au prezentat o scădere semnificativă în comparație cu placebo a nivelurilor plasmatice ale mai multor citokine proinflamatorii cheie, inclusiv IL-6 (F(1,38) = 71,1, p<0,0001), TNF-α (F(1,35) = 14,8, p = 0,0005) și IL-1α (F(1,38) = 33,4, p<0,0001), precum și o creștere semnificativă a nivelului plasmatic al raportului amiloid-β42/amiloid-β40 (F(1, 36) = 19,3, p<0,0001). 

Nu au fost observate evenimente adverse grave în timpul studiului.

Concluzie

Acest studiu sugerează că o reducere a biomarkerilor inflamatori sistemici se corelează cu îmbunătățirea creierului și a funcției cognitive. Scăderea inflamației poate reprezenta o nouă cale de a trata eficient AD.

Terapia cu melatonina la pacientii cu boala Alzheimer

aug.2

de 

Daniel P. Cardinali1,*,Daniel E. Vigo1 ,Natividad Olivar2 ,María F. Vidal2 și Luis I. Brusco2

1Departamento de Docencia e Investigación, Facultad de Ciencias Médicas, Pontificia Universidad Católica Argentina, Buenos Aires 1007, Argentina

2Centro de Neuropsiquiatría y Neurología de la Conducta, Hospital de Clínicas „José de San Martín”, Facultatea de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires 1121, Argentina

*Autorul căruia trebuie adresată corespondența.

Antioxidants 2014 , 3 (2), 245-277; https://doi.org/10.3390/antiox3020245

 

Publicat: 10 aprilie 2014(Acest articol aparține articolului Special Issue 

Stres oxidativ și boli neurodegenerative )

Descarca 

Răsfoiți cifre

Note versiuni

Abstract

Boala Alzheimer (AD) este o problemă majoră de sănătate și există o recunoaștere din ce în ce mai mare că eforturile de prevenire a acesteia trebuie întreprinse atât de organizații guvernamentale, cât și de organizații neguvernamentale. În acest context, produsul pineal, melatonina, are o semnificație promițătoare datorită proprietăților sale cronobiotice/citoprotectoare potențial utile pentru o serie de aspecte ale AD. Una dintre caracteristicile înaintării în vârstă este scăderea treptată a nivelului circulant de melatonina. Un număr limitat de studii terapeutice au indicat că melatonina are o valoare terapeutică ca medicament neuroprotector în tratamentul AD și afectarea cognitivă minimă (care poate evolua către AD). Atât in vitro, cât și in vivo, melatonina a prevenit neurodegenerarea observată în modelele experimentale de AD. Pentru ca aceste efecte să apară, sunt necesare doze de melatonină cu aproximativ două ordine de mărime mai mari decât cele necesare pentru a afecta somnul și ritmicitatea circadiană. Mai recent, atenția s-a concentrat asupra dezvoltării de analogi potenți ai melatoninei cu efecte prelungite, care au fost folosiți în studiile clinice la pacienții cu tulburări de somn sau depresive în doze considerabil mai mari decât cele utilizate pentru melatonina. Având în vedere că potențele relative ale analogilor sunt mai mari decât cele ale compusului natural, studiile clinice care utilizează melatonina în intervalul 50-100 mg/zi sunt urgent necesare pentru a evalua validitatea sa terapeutică în tulburările neurodegenerative precum AD

Abstract grafic

1. Introducere

Tulburările neurodegenerative sunt un grup de boli cronice și progresive caracterizate prin pierderi selective și simetrice ale neuronilor în sistemele cognitive, motorii sau senzoriale. Boala Alzheimer (AD) este reprezentantul cel mai relevant din punct de vedere clinic al acestui tip de tulburări. Deși originea neurodegenerării specifice în AD rămâne nedefinită, trei procese majore și frecvent interconectate, și anume deteriorarea mediată de radicali liberi, disfuncția mitocondrială și excitotoxicitatea, stau la baza mecanismelor fiziopatologice care duc la moartea neuronală [1 

] .AD are un impact foarte mare asupra sănătății. Într-o publicație recentă [ 

2] organizația Alzheimer’s Disease International (ADI) afirmă că 44 de milioane de oameni trăiesc cu demență în prezent și că această cifră va crește la 135 de milioane de oameni până în 2050. Costul economic actual al demenței este de 604 miliarde de dolari anual. Trebuie menționat că noile estimări reprezintă o creștere de 17% față de cifrele publicate în 2009, îmbătrânirea populației fiind principalul motor al creșterii proiectate. Raportul ADI prezice, de asemenea, o schimbare în distribuția poverii globale a demenței până în 2050, 71% dintre toate persoanele afectate trăind în țări cu venituri mici sau medii. Se estimează că 10% din cazurile de demență pot fi evitate prin campanii care vizează obezitatea, hipertensiunea, diabetul, subactivitatea și fumatul, precum și prin educație și îmbunătățirea cognitivă. Prin urmare,Aportul regulat de antioxidanți de către vârstnici a fost una dintre strategiile recomandate pentru prevenirea bolilor neurodegenerative asociate vârstei, mediate de radicali liberi, dar eficacitatea acestui tratament este dezbătută [3 

] . În acest context, utilizarea melatoninei ca agent citoprotector devine de mare interes. Melatonina este un metoxiindol bine conservat care se găsește în majoritatea filelor și are acțiuni citoprotectoare remarcabile pe lângă proprietățile cronobiotice. Sursa melatoninei circulante este glanda pineală, iar o cantitate substanțială de date susține că scăderea melatoninei plasmatice este una dintre caracteristicile înaintării în vârstă [ 

4 ].]. Vom trece în revistă pe scurt câteva aspecte relevante ale biologiei melatoninei în ceea ce privește procesul neurodegenerativ. Apoi, vor fi discutate teoria și modul de acțiune al melatoninei în AD. În cele din urmă, studiile clinice care susțin utilizarea terapeutică a melatoninei în AD vor fi evaluate critic.

2. Biologia de bază a melatoninei relevante pentru neurodegenerare

Melatonina circulantă la mamifere derivă aproape exclusiv din glanda pineală [ 

5 ]. În plus, melatonina este sintetizată local în multe celule, țesuturi și organe, inclusiv limfocite, măduvă osoasă, timus, tractul gastrointestinal, piele și ochi (vezi [6, 

7 ] 

) . Faptul că apariția melatoninei nu este limitată la vertebrate, ci este prezentă aproape omniprezent în numeroși taxoni, inclusiv, de exemplu, bacterii, eucariote unicelulare și plante [6, 8], subliniază că această moleculă a câștigat 

multe funcții 

suplimentare în cursul evolutiei.Atât la alte animale, cât și la oameni, melatonina participă la diverse funcții fiziologice semnalând nu numai durata nopții, ci și facilitând, printre altele, eliminarea radicalilor liberi și răspunsul imun, prezentând astfel proprietăți citoprotectoare relevante [6 

] . Într-adevăr, citoprotecția poate explica bine prezența melatoninei în majoritatea organismelor vii. Funcțiile sistemice și intracelulare ale melatoninei diferă în cantitățile necesare de agonist. În general, efectele melatoninei asupra ritmurilor biologice sunt exercitate la concentrații nanomolare și prin mecanisme mediate de receptor. Efectele citoprotectoare ale melatoninei necesită cu 100–1000 de concentrații mai mari, compatibile cu cantitățile atinse intracelular de melatonina în mai multe țesuturi [ 

7 ].Melatonina circulantă se leagă de albumină [ 

9 ] și este metabolizată în principal în ficat, în principal prin hidroxilare la poziția C6. Acesta este catalizat selectiv de citocromul microzomal hepatic P450 1A2 (CYP1A2), cu contribuții minore din CYP2C19 hepatic și CYP1A1 și CYP1B11A în mare parte extrahepatic [ 

9 , 

10 , 

11 , 

12 ]. 6-hidroximelatonina formată este apoi conjugată cu sulfat sau glucuronid pentru a fi excretată în urină. Un alt metabolit important este 

N -acetilserotonina care se formează prin 

O -demetilare și poate reprezenta până la 20% din doza administrată de melatonină [ 

13 ].Melatonina este, de asemenea, metabolizată în țesuturi prin scindarea inelului pirolic oxidativ în derivați de chinuramină. Produsul primar de scindare este 

N1 – acetil- 

N2 -formil-5-metoxichinuramina (AFMK), care este deformilată, fie de arilaminformamidază, fie de hemoperoxidază, la 

N1 

– acetil -5-metoxicinuramină (AMK) [ 

14 ]. S-a propus că AFMK este metabolitul activ primar al melatoninei pentru a media citoprotecția [ 

15 ]. Melatonina este, de asemenea, transformată în 3-hidroximelatonină ciclică într-un proces care curăță direct doi radicali hidroxil [ 

15]. Datorită metabolismului său rapid, melatonina are un timp de înjumătățire scurt de aproximativ o oră, deși există o variație inter-individuală marcată a nivelurilor plasmatice ale melatoninei după administrarea orală [16 

, 17 

, 18 

] .Cei doi receptori membranari de melatonină donați până acum (MT 

1 și MT 

2 ) au șapte domenii de membrană și aparțin superfamiliei receptorilor cuplati cu proteina G [ 

19 ]. Receptorii MT 

1 și MT 

2 se găsesc în membrana celulară ca dimeri și heterodimeri. GPR50, un ortolog al receptorului melatoninei cuplat cu proteina G care nu leagă melatonina în sine, dimerizează cu receptorii MT 

1 și poate bloca legarea melatoninei [ 

20 ]. 

Receptorul MT2 uman prezintă o afinitate mai mică decât receptorul MT1 uman 

şi devine desensibilizat după expunerea la melatonină, probabil prin internalizare.Ca reprezentanți ai familiei de receptori cuplati cu proteina G, receptorii MT 

1 și MT 

2 acționează printr-un număr de mecanisme de transducție a semnalului [ 

19 ]. Receptorul MT 

1 este cuplat la proteinele G care mediază inhibarea adenililciclazei și activarea fosfolipazei C. Receptorul MT2 este, de asemenea, cuplat la inhibarea adenilil ciclazei și, în plus, inhibă calea guanilil ciclază solubilă 

.Prin utilizarea autoradiografiei receptorilor cu ligand neselectiv 2-[125I]iodomelatonină și reacție cantitativă în lanț a polimerazei-transcripție inversă în timp real pentru a marca ARNm a receptorului melatoninei, s-au identificat receptorii MT 

1 și MT 

2 regiuni ale creierului. La nivelul hipocampusului, receptorii MT 

2 au fost detectați în neuronii piramidali CA3 și CA4, care primesc inputuri excitatoare glutamatergice din cortexul entorinal, în timp ce receptorii MT 

1 au fost exprimați predominant în CA1 [ 

6 ].Melatonina se leagă, de asemenea, la factorii de transcripție aparținând superfamiliei receptorilor acidului retinoic, în special, variantele de îmbinare ale RORα (RORα1, RORα2 și RORα izoforma d) și RZRβ [21 

, 22 

] . Subformele receptorului acidului retinoic sunt exprimate în mod omniprezent în țesuturile mamiferelor [ 

22 ].Melatonina este un antioxidant puternic care captează radicalii ∙OH, precum și alte specii de oxigen radical (ROS) și specii de azot radical (RNS) și care dă naștere cascadei de metaboliți menționați mai sus care împărtășesc proprietăți antioxidante [23 

] . Melatonina acționează, de asemenea, indirect pentru a promova expresia genică a enzimelor antioxidante și pentru a inhiba expresia genică a enzimelor prooxidante [ 

24 , 

25 , 

26 , 

27 ]. În special, acest lucru este valabil pentru glutation peroxidază (GPx) și pentru glutation reductază (GRd), probabil ca răspuns la creșterile dependente de GPx ale GSSG, forma oxidată a glutationului (GSH). Melatonina contribuie la menținerea nivelurilor normale de GSH a creierului [ 

28] prin stimularea biosintezei GSH prin γ-glutamilcisteina sintetază și glucozo-6-fosfat dehidrogenază [ 

26 , 

29 ]. Melatonina are o superioritate demonstrată față de vitamina C și E în protecția împotriva daunelor oxidative și în eliminarea radicalilor liberi [ 

23 ].Melatonina are proprietăți antiinflamatorii semnificative, probabil prin inhibarea legării factorului nuclear κB (NFκB) de ADN, scăzând astfel sinteza citokinelor proinflamatorii prin inhibarea ciclooxigenazei (Cox) [30], în principal 

Cox -2 [ 

31 ], și prin suprimare. a expresiei genei inductibile de oxid nitric (NO) sintaza (iNOS) [ 

32 ]. S-a demonstrat că melatonina protejează de stresul oxidativ la concentrații fiziologice [ 

23 , 

33 ]. Deși acțiunea directă a melatoninei ca agent antioxidant este în mare parte independentă de interacțiunea receptorului [ 

34 ], reglarea în sus a enzimelor antioxidante de către metoxiindol implică transcripția nucleară și, în unele cazuri, receptorii RZR/RORα [ 

35] .].Eficacitatea melatoninei în inhibarea daunelor oxidative a fost testată într-o varietate de modele de boli neurologice. În plus față de modelele animale de AD discutate mai jos, s-a demonstrat că melatonina reduce daunele neuronale din cauza toxicității cadmiului [ 

36 , 

37 ], hiperoxiei hiperbarice [ 

38 , 

39 ], toxicității acidului δ-aminolevulinic [ 

40 , 

41 , 

42 ], radiații γ [ 

43 , 

44 , 

45 ], ischemie focală [ 

46 , 

47 ], traumatisme cerebrale [ 

48 , 

49 , 

50 ] și o serie de neurotoxine [ 

51].Proprietățile neuroprotectoare ale melatoninei, precum și efectele sale reglatoare asupra tulburărilor circadiene, validează beneficiile acesteia ca substanță terapeutică în tratamentul preventiv al AD. Mai mult, melatonina exercită efecte anti-excitatoare și, la doze suficiente, efecte sedative [ 

52 , 

53 ], astfel că poate exista un al doilea mod de acțiune neuroprotector care implică sistemul ergic de acid y-aminobutiric (GABA) ca mediator. Acest punct de vedere este susținut de studii care indică faptul că melatonina protejează neuronii de toxicitatea peptidei amiloid-β (Aβ) (o neurotoxină principală implicată în AD) prin activarea receptorilor GABA [54 

] .Studiile timpurii privind acțiunile anti-excitotoxice ale melatoninei au folosit kainatul, un agonist al receptorilor ionotropi de glutamat și au susținut ipoteza că melatonina previne moartea neuronală indusă de aminoacizii excitatori [55 

, 56 

] . De asemenea, s-a raportat că administrarea de melatonină reduce leziunile neuronilor CA1 hipocampali cauzate de ischemia tranzitorie a creierului anterior [ 

57 , 

58 ] sau de doze mari de glucocorticoizi [ 

59 ].Diferitele tipuri de toxicități enumerate mai sus pot duce la moarte neuronală prin necroză sau apoptoză. Moartea neuronală apoptotică necesită sinteza de ARN și proteine ​​și epuizarea factorilor trofici. Apoptoza implică, de asemenea, rupturi monocatenar ale ADN-ului și s-a descoperit că factorii neurotrofici salvează neuronii de acest tip de moarte [ 

60 ]. Ele pot acționa prin intermediul componentelor celulare anti-apoptotice, cum ar fi proteina proto-oncogenă a limfomului B (Bcl-2). 

Studiile in vitro indică faptul că melatonina îmbunătățește expresia Bcl-2 și previne apoptoza [ 

61 , 

62 , 

63 ]. În plus, melatonina inhibă direct deschiderea mtPTP, salvând astfel celulele [ 

64 , 

65 , 

66].Procesul de îmbătrânire al creierului este cunoscut în prezent suficient de detaliat [ 

67 ]. O serie de procese de senescență se bazează pe deteriorarea mitocondrială, inclusiv apoptoza prin peroxidarea cardiolipinei, eliberarea citocromului C și defalcarea mtPTP și reducerea masei mitocondriale. Blocarea lanțului de transport de electroni duce la o aprovizionare insuficientă cu energie și la afectarea funcției și viabilității celulelor. Generarea crescută de ROS și RNS provoacă leziuni concomitente la endotelii, proteinele ADN și lipide. În plus, o supraexcitare neuronală cu supraîncărcare cu calciu și activarea microgliei apar odată cu vârsta. Ca o consecință a deteriorării ADN-ului, are loc o uzură crescută a telomerilor împreună cu o reducere a celulelor cu capacitate proliferativă ridicată, cum ar fi celulele progenitoare imune, ducând astfel la imunosenescență [67] 

.]. Această situație este însoțită de creșterea răspunsurilor autoimune și de un proces inflamator care duce la creșterea citokinelor proinflamatorii.Dovezile derivate din studiile pe animale indică faptul că melatonina poate reduce majoritatea aspectelor îmbătrânirii creierului [ 

67].]. În primul rând, prin acțiunea asupra oscilatorilor circadieni centrali și periferici, melatonina crește amplitudinile ritmului deprimat și coordonarea slabă a ritmurilor observate la persoanele în vârstă. Melatonina afectează expresia proteinei de ceas și poate modula perturbarea sensibilității metabolice în senescență. Prin susținerea fluxului de electroni mitocondriali și reducerea debordării electronilor, melatonina îmbunătățește eficiența respiratorie și aprovizionarea cu energie și previne apoptoza. Reducerea ROS și RNS exercitată prin eliminarea radicalilor, reglarea în sus a enzimelor antioxidante, inhibarea enzimelor prooxidante, creșterea GSH și formarea de radicali mai mici duce la o deteriorare redusă a proteinelor, lipidelor și ADN-ului, împreună cu inhibarea telomerilor induși de oxidanți. uzură și supraexcitare neuronală. Acțiunile antiinflamatorii ale melatoninei sunt cruciale în reducerea proceselor legate de îmbătrânire, precum și în îmbunătățirea sensibilității la insulină și a contracarării sindromului metabolic atribuit metoxiindolului. În cele din urmă, melatonina modulează imunitatea naturală și adaptivă și îmbunătățește imunosenescența, parțial printr-un număr mai mare de celule cu capacitate proliferativă ridicată, inclusiv leucocite, celule stem și celule progenitoare.

67 ].

3. Prezentare generală a terapiei cu melatonina pentru boala Alzheimer – Teorie și mod de acțiune

Plăcile senile extracelulare, formate în principal din depozite de Aβ, și încurcăturile neurofibrilare intracelulare, rezultate în principal din proteina asociată microtubulilor (MAP) anormal hiperfosforilată, sunt caracteristica patologică majoră a AD. Ap joacă un rol important în promovarea degenerării neuronale în AD transformând neuronii vulnerabili la creșterile legate de vârstă ale nivelurilor de stres oxidativ și un metabolism energetic celular alterat.Aβ este compus din 39–43 de resturi de aminoacizi derivate din precursorul său, proteina precursor amiloid (APP) [ 

68 ]. APP este procesat proteolitic de către α- sau β-secretaze în diferite căi. Calea α-non-amiloidogenă implică scindarea APP de către α-secretază pentru a elibera un fragment 

N -terminal al APP, care după scindarea de către γ-secretază împiedică formarea Ap [ 

68 ]. Calea β-amiloidogenă include β-secretaza, care are ca rezultat formarea peptidei Aβ intacte și este mediată de scindarea secvenţială a β-secretazei și γ-secretazei la N- și C-terminal al 

secvenţei Aβ 

[ 68 

] .Melatonina a inhibat nivelurile normale de secreție de APP solubilă în diferite linii celulare interferând cu maturarea APP [ 

69 ]. În plus, administrarea melatoninei reduce eficient generarea și depunerea Ap 

in vivo [ 

70 , 

71 ] și 

in vitro [ 

69 , 

72 , 

73 , 

74 ]. În general, rezultatele la șoarecii transgenici susțin opinia conform căreia melatonina ar trebui administrată într-o fază timpurie pentru a regla metabolismul APP și Aβ în principal prin prevenirea formării lor, cu un efect anti-amiloid redus ulterior. Astfel, terapia cu melatonină la șoarecii bătrâni Tg2576 începând cu vârsta de 14 luni nu a putut preveni depunerea suplimentară de Aβ.

75 ] în timp ce un tratament similar începând cu vârsta de a patra lună a fost eficient pentru a o reduce [ 

70 ]. Deoarece patologia plăcii de amiloid este observată în mod obișnuit la șoarecii Tg2576 cu vârsta de 10 până la 12 luni [ 

76 ], datele indică eficacitatea melatoninei în prevenirea formării timpurii a plăcii de amiloid, mai degrabă decât ulterior.Modul în care melatonina își exercită efectul inhibitor asupra generării de Ap rămâne nedefinit. Scindarea proteolitică a APP de către calea α-secretazei este reglată de mulți stimuli fiziologici și patologici, în special prin activarea proteinei kinazei (PK) C și clivajul mediat de secretază a APP. Inhibarea glicogen sintazei kinazei-3 (GSK-3) și reglarea în sus a kinazei 

N -terminale c-Jun au ca rezultat o activitate ridicată a metaloproteinazelor matriceale cu degradarea crescândă a Ap [ 

77 ]. Activitatea enzimei de degradare a insulinei (IDE) care reglează nivelurile de insulină, Aβ și APP, a scăzut după creșterea Apei [ 

78] .]. GSK-3 interacționează cu presenilin-1, un cofactor al y-secretazei, fosforilarea GSK-3 de către PKC ducând la inactivarea y-secretazei. Într-adevăr, GSK-3 poate fi una dintre căile de semnalizare comune, crescând generarea de Ap și hiperfosforilarea tau, iar melatonina ar putea regla procesarea APP prin căile PKC și GSK-3 ( 

Figura 1 ).Melatonina interacționează cu Aβ 

40 și Aβ 

42 și inhibă fibrilele β progresive și/sau amiloide [ 

79 , 

80 ]. Această interacțiune între melatonină și Aβ pare să depindă mai degrabă de caracteristicile structurale ale melatoninei decât de proprietățile sale antioxidante, deoarece nu ar putea fi imitată de alți captatori de radicali liberi [ 

79 ]. Prin blocarea formării foilor secundare, melatonina nu numai că reduce neurotoxicitatea, ci și facilitează clearance-ul peptidei, crescând degradarea proteolitică, de exemplu, prin IDE.

Antioxidanți 03 00245 g001 1024

Figura 1. Efectul melatoninei asupra semnalizării afectate a insulinei cerebrale în AD. Figura schematizează procesele care leagă deficiența insulină/receptorul de insulină cu plăcile senile și încurcăturile neurofibrilare. Între paranteze, acțiunea demonstrată a melatoninei, așa cum este discutată în text.Stresul oxidativ joacă un rol central în neurotoxicitatea indusă de Ap și moartea celulelor. Acumularea datelor susține că melatonina protejează eficient celulele împotriva daunelor oxidative induse de Aβ și a morții celulare 

in vitro [ 

81 , 

82 ] și 

in vivo [ 

70 , 

81 , 

83 , 

84 , 

85.]. În celulele și animalele tratate cu Ap, melatonina și-ar putea exercita activitatea protectoare printr-un efect antioxidant, în timp ce în celulele transfectate cu APP și modelele animale transgenice, mecanismul de bază poate implica în primul rând inhibarea generării de foi de β și/sau fibrile de amiloid. Ap agregat generează ROS care produc moartea neuronală prin deteriorarea lipidelor membranei neuronale, proteinelor și acizilor nucleici. S-a observat protecție împotriva toxicității Aβ de către melatonină, în special la nivel mitocondrial [ 

86 , 

87 ].Hiperfosforilarea tau reduce capacitatea tau de a preveni modificările microtubulilor și rezultă perturbarea citoscheletului [ 

88 , 

89 ]. Amploarea patologiei neurofibrilare se corelează cu severitatea demenței la pacienții cu AD. Nivelul de tau hiperfosforilat este de trei până la patru ori mai mare în creierul pacienților cu AD decât în ​​creierul adulților normali [ 

90 , 

91 ].Melatonina atenuează eficient hiperfosforilarea tau prin afectarea protein kinazelor și fosfatazelor într-un număr de modele experimentale, inclusiv expunerea celulelor neuroblastomului N2a și SH-SY5Y la wortmannin [92], calyculin 

A [ 

93 , 

94 , 

95 ] și acid okadaic [ 

976 

] , 

98 , 

99 ]. Melatonina antagonizează, de asemenea, stresul oxidativ dat de acești agenți [ 

100 , 

101 ]. Inhibarea biosintezei melatoninei la șobolani nu numai că a dus la afectarea memoriei spațiale, dar a indus și o creștere a fosforilării tau, un efect prevenit de suplimentarea cu melatonina [102] 

.].Se știe că stresul oxidativ influențează starea de fosforilare a tau [ 

103 , 

104 ]. Acumularea de proteine ​​greșite și agregate în neuronii creierului ai AD este considerată o consecință a stresului oxidativ, în plus față de modificările structurale moleculare datorate vârstei [ 

105 ]. Deoarece melatonina previne, ca antioxidant și captator de radicali liberi, supraproducția de radicali liberi, pare fezabil ca prevenirea fosforilării tau de către melatonina să aibă loc parțial datorită activității sale antioxidante. În plus, mai multe studii au indicat că melatonina poate acționa ca un modulator al enzimelor într-un mod care nu are legătură cu proprietățile sale antioxidante. Acestea includ reglarea de către melatonina a PKA [ 

100 , 

101 ], PKC [

106 , 

107 ], kinaza II dependentă de Ca2 

+ /calmodulină [ 

108 , 

109 , 

110 ] şi protein kinaza activată de mitogen [ 

111 ].Un factor important în patogeneza AD este activarea microgliei, rezultând un nivel mai ridicat de expresie a citokinelor proinflamatorii [ 

112 , 

113 , 

114 , 

115 ]. Studiile epidemiologice au arătat că utilizarea medicamentelor antiinflamatoare scade incidența AD [ 

116 ]. Activarea microglială indusă de Ap este o sursă majoră de răspuns inflamator [ 

117 ]. Melatonina a atenuat producția de citokine proinflamatorii induse de Aβ, NFκB și NO în creierul șobolanului [ 

85 , 

118 ]. Mai mult, activitatea de legare la ADN a NFkB a fost inhibată de melatonină [ 

119 , 

120 ].Un alt eveniment major în patogeneza AD este deficitul funcției colinergice [ 

121 ]. Neuronii din nucleul bazal al lui Meynert, principala sursă de inervație colinergică a cortexului cerebral și a hipocampului, suferă o degenerare profundă și selectivă în creierul AD [ 

122 ]. Nivelurile de acetilcolină (ACh) sunt reduse în stadiul incipient al AD, în timp ce activitățile enzimelor de sinteză și degradare a colin acetiltransferaza (ChAT) și acetilcolinesteraza (AChE) nu se modifică până la o fază târzie a AD [123 

, 124 

] . Deoarece scăderea activității ChAT în neocortexul pacienților cu AD sa corelat cu severitatea demenței, inhibitorii AChE au devenit un tratament standard al AD ușoară până la moderată [125] 

.].Melatonina are un efect protector asupra sistemului colinergic. Previne inhibarea indusă de peroxinitrit a transportului de colină și a activității ChAT în sinaptozomi și vezicule sinaptice [ 

126 ]. Tratamentul cu melatonină al șoarecilor transgenici APP695 în vârstă de opt luni a îmbunătățit semnificativ reducerea profundă a activității ChAT în cortexul frontal și hipocampus [ 

81 ]. Melatonina antagonizează, de asemenea, deficitul de memorie spațială și scăderea activității ChAT găsite la șobolanii adulți ovariectomizați [ 

127 ]. Cu toate acestea, la șobolanii perfuzați intracerebroventricular cu Aβ timp de 14 zile, melatonina nu a putut restabili activitatea ChAT [ 

128 ]. Melatonina a inhibat creșterea indusă de lipopolizaharide și streptozotocină a activității AChE [ 

129]. Recent, hibrizi ai inhibitorului AChE tacrină și melatonină au fost sintetizați ca noi candidați la medicamente pentru tratarea AD [ 

130 , 

131 ]. Acești hibrizi au prezentat o activitate antioxidantă și de conservare colinergică mai bună decât tacrina sau melatonina în monoterapie. Administrarea directă intracerebrală a unuia dintre acești hibrizi a scăzut moartea celulară indusă și încărcarea Aβ în parenchimul creierului de șoarece APP/PS1, însoțită de o recuperare a funcției cognitive [ 

131 ].Există un interes din ce în ce mai mare pentru rolul semnalizării insulinei cerebrale afectate în patologia AD. S-a sugerat că perturbarea semnalizării creierului insulinei/factorului de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) este un eveniment cauzal cheie care stă la baza AD, fiind legată atât de prezența plăcilor senile, cât și a încurcurilor neurofibrilare [132 

, 133 

, 134 

] . Acest punct de vedere, însă, nu este universal susținut [ 

135 ]. O semnalizare afectată a insulinei/receptorului de insulină (IR) duce la scăderea activării mediate de insulină a activității de semnalizare fosfoinozitid 3-kinaze (PI-3K)/Akt, ducând la supraactivarea GSK-3 care promovează direct hiperfosforilarea tau și acumularea de Aβ și plăcile senile. formarea ( 

Figura 1). Activitatea IDE, care reglează nivelurile de insulină, Aβ și APP, a scăzut după depunerea de Aβ [ 

78 ]. Administrarea melatoninei reduce semnele sindromului metabolic, cum ar fi hiperglicemia, dislipidemia, hiperinsulinemia, rezistența la insulină, creșterea în greutate și hipertensiunea [ 

136 , 

137 ]. Melatonina restabilește mecanismele receptorilor de insulină/insulină și crește activitatea de semnalizare a fosfoinozitidei 3-kinaze/Akt cu o inhibare rezultată a GSK-3 și mai puțină acumulare de Aβ și hiperfosforilare tau (vezi [ 6 ) 

.]). În plus, întreruperea semnalizării insulinei duce la o scădere a expresiei transportorului de glucoză-1 (GLUT-1) și -3 (GLUT-3), culminând cu absorbția/metabolismul glucozei cerebrale afectate, un alt eveniment contracarat de melatonină. Metabolismul neuronal restabilit al glucozei mărește acilarea tau 

N -acetilglucozamină, reducând astfel hiperfosforilarea tau ( 

Figura 1 ).

Figura 2 rezumă principalele ținte posibile pentru medicație în AD. Food and Drug Administration (FDA) a aprobat doar inhibitori de AChE și blocanți ai receptorilor 

N -metil- 

D -aspartat (NMDA) pentru uz clinic. După cum sa discutat mai sus, melatonina are proprietatea unică de a afecta toate mecanismele fiziopatologice descrise în 

Figura 2 . Prin urmare, potențialul său ca neuroprotector în AD merită să fie explorat.

Antioxidanți 03 00245 g002 1024

Figura 2. Ținte posibile pentru medicație în AD. După cum se discută în text, melatonina are potențialul de a afecta toate mecanismele descrise în figură. (*) Aprobat de FDA.

4. Aspecte clinice ale aplicației melatoninei în AD

La pacienții cu dementa, severitatea deficienței mintale s-a corelat semnificativ cu producerea de melatonină nocturnă afectată [ 138 ]. Acesta poate fi un semn precoce al bolii, deoarece nivelurile de melatonina din lichidul cefalorahidian (LCR) sunt reduse la pacienții cu AD autopsiați în stadiul preclinic, stadiul Braak-1. Prin urmare, reducerea melatoninei LCR poate fi un marker pentru detectarea precoce a AD [ 139 ].În plus, nivelurile plasmatice ale melatoninei sunt mai scăzute la pacienții cu AD [ 140 , 141 , 142 , 143 ] și s-au postulat că conexiunile retiniene-SCN-pineale afectate funcțional sunt cauza acestei scăderi [ 144 ]. Expresia și activitatea genei monoaminoxidazei au crescut, iar nivelurile de ARNm a adrenoceptorului β1 au scăzut, în glanda pineală a pacienților cu AD [ 145 ]. În plus, au apărut modificări în imunoreactivitatea receptorului de melatonină în hipocampul AD [ 146 , 147 ]. În mod colectiv, rezultatele indică faptul că înlocuirea nivelurilor de melatonină poate fi o strategie terapeutică pentru oprirea progresiei AD.„Apusul soarelui”, un fenomen cronobiologic care include gândirea dezorganizată, capacitatea redusă de a menține atenția la stimulii externi, rătăcirea, agitația și tulburările perceptuale și emoționale, este o situație observată frecvent la pacienții cu AD. Ca fenomen legat de timpul zilei, care apare după-amiaza târziu sau seara devreme [ 

148 , 

149 ], posibilul efect terapeutic al melatoninei a fost întreținut. 

Tabelul 1 rezumă datele care indică faptul că melatonina, ca agent cronobiotic, poate fi eficientă în tratarea apusului soarelui și a ciclurilor neregulate de somn-veghe la pacienții cu AD.O revizuire a rezultatelor publicate privind utilizarea melatoninei în AD [ 150 ] a dat opt ​​rapoarte (cinci studii deschise, două rapoarte de caz) ( N = 89 de pacienți) care susțin o posibilă eficacitate a melatoninei: calitatea somnului s-a îmbunătățit și la pacienții cu apus de soare. a fost redusă și decăderea cognitivă a încetinit progresia. În șase studii dublu-orb, randomizate controlate cu placebo, au fost examinați un număr total de 210 de pacienți cu AD. Calitatea somnului a crescut și apusul soarelui a scăzut semnificativ, iar performanța cognitivă s-a îmbunătățit în patru studii ( N = 143), în timp ce a existat absența efectelor în două studii ( N = 67) [ 150 ].O altă căutare sistematică a studiilor publicate între 1985 și aprilie 2009 privind melatonina și apusul soarelui la pacienții cu AD a fost publicată [ 151 ]. Toate lucrările despre tratamentul cu melatonina în demență au fost preluate și efectele melatoninei asupra tulburărilor de ritm circadian au fost notate prin evaluarea comportamentului de apus/agitat, calitatea somnului și funcționarea în timpul zilei. Au fost revizuite un total de 9 lucrări, inclusiv 4 studii randomizate controlate ( N = 243) și 5 serii de cazuri ( N = 87) ( Tabelul 1 ). Două dintre studiile controlate randomizate au constatat o îmbunătățire semnificativă a comportamentului de apus/agitat. Toate cele cinci serii de cazuri au găsit o îmbunătățire [ 151]. Astfel, dacă melatonina are vreo valoare în tratarea AD rămâne incertă. Probabil, eterogenitatea grupului examinat în AD complet dezvoltat face dificilă dezvăluirea oricărui efect terapeutic în studiile care includ un număr mic de pacienți [ 

152 ]. Mai mult, expresia hipocampală redusă a receptorilor de melatonină MT 2 la pacienții cu AD [ 146 ] și a receptorilor MT 1 din aparatul circadian poate explica de ce tratamentul cu melatonina este neregulat în acest stadiu avansat al bolii [ 153 , 154 ].

Tabel 1. Studii care includ tratamentul pacienților cu boala Alzheimer (AD) cu melatonină.

Masa

Deficiența cognitivă ușoară (MCI) este denumirea dată semnelor și simptomelor diagnosticate la cei care au un deficit obiectiv și măsurabil în funcțiile cognitive, dar cu o relativă conservare a activităților zilnice. Ratele anuale de conversie la AD sunt de până la 10%–15% [ 

169 ] și MCI reprezintă o etapă importantă clinic pentru identificarea și tratarea persoanelor cu risc. Într-adevăr, procesul degenerativ din creierul AD începe cu 20-30 de ani înainte de debutul clinic al AD [ 

170 , 

171 ]. În această fază, încărcăturile de plăci și încurcături cresc și la un anumit prag apar primele simptome [ 

172 , 

173 .]. După cum sa menționat mai sus, nivelurile de melatonina LCR scad în stadiile preclinice ale AD, ceea ce sugerează că reducerea melatoninei LCR poate fi un declanșator și un marker precoce pentru AD [ 139 , 145 ]. Deși nu se știe dacă deficiența relativă de melatonină este fie o consecință, fie o cauză a neurodegenerării, pierderea de melatonină probabil agravează boala.Am raportat anterior o analiză retrospectivă în care 3-9 mg zilnic dintr-un preparat de melatonină cu eliberare rapidă per os (po) la culcare timp de până la trei ani au îmbunătățit semnificativ performanța cognitivă și emoțională și ciclul zilnic de somn/veghe la 25 de pacienți cu MCI [174] . Recent am raportat date de la o altă serie de 96 de pacienți cu MCI, dintre care 61 au primit zilnic 3-24 mg de un preparat de melatonină cu eliberare rapidă po, la culcare, timp de 15 până la 60 de luni, în comparație cu un grup similar de 35 de pacienți cu MCI care nu au primit.[ 175 ]. În plus, toți pacienții au primit medicația standard individuală considerată adecvată de către medicul psihiatru curant.Pacienții tratați cu melatonină au prezentat performanțe semnificativ mai bune la mini-examenul stării mentale și la subscala cognitivă a scalei de evaluare a AD. După aplicarea unei baterii neuropsihologice care cuprinde un test Mattis, testul Digit-simbol, sarcinile Trail A și B și testul verbal Rey, s-au găsit performanțe mai bune la pacienții tratați cu melatonină pentru fiecare parametru testat [175 ] . Scorurile anormal de mari ale Beck Depression Inventory au scăzut la pacienții tratați cu melatonină, concomitent cu îmbunătățirea calității somnului și a stării de veghe [ 175 ]. Aceste rezultate susțin în continuare că melatonina este un medicament suplimentar util pentru tratarea MCI într-un mediu clinic.Astfel, o inițiere precoce a tratamentului cu melatonină poate fi decisivă pentru succesul terapeutic [ 75 ]. În Tabelul 2 , sunt rezumate datele publicate privind tratamentul cu melatonină în MCI. Șase studii dublu-orb, randomizate controlate cu placebo și două studii retrospective deschise ( N = 782) au arătat în mod constant că administrarea zilnică de melatonină seara îmbunătățește calitatea somnului și performanța cognitivă la pacienții cu MCI. Prin urmare, tratamentul cu melatonină ar putea fi eficient în stadiile incipiente ale bolii neurodegenerative.Există două motive pentru care este benefică utilizarea melatoninei la pacienții cu MCI. În cursul procesului neurodegenerativ, deteriorarea legată de vârstă în organizarea circadiană devine semnificativ exacerbată și este responsabilă de probleme de comportament precum apusul soarelui [ 

176 ]. Declinul cognitiv legat de vârstă la adulții în vârstă sănătoși poate fi prezis prin fragmentarea ritmului circadian în comportamentul locomotor. Prin urmare, înlocuirea nivelurilor scăzute de melatonină care apar în creier [ 139 , 145 ] poate fi foarte benefică la pacienții cu MCI.Pe de altă parte, cea mai mare parte a informațiilor despre proprietățile neuroprotectoare ale melatoninei derivate din studii experimentale (vezi pentru [ 177 , 178 ]) face ca este foarte de dorit să se utilizeze doze farmacologice la pacienții cu MCI cu scopul de a opri sau încetini progresia bolii. Deși glanda pineală secretă melatonina care circulă în sânge și LCR [ 179 ], date recente susțin ipoteza că, la ovine și probabil la oameni, numai melatonina LCR, și nu melatonina din sânge, poate furniza cea mai mare parte a melatoninei cerebrale. țesut în concentrații mari [ 180]. Au fost demonstrati gradienti de concentratie semnificativi orientati de la ventricul (aproape de LCR) catre tesutul cerebral, cu concentratii variind cu un factor de la 1 la 125. Prin urmare, pe lângă susținerea rolului LCR în disponibilitatea fiziologică a melatoninei [ 179 ], aceste rezultate implică faptul că trebuie administrate cantități mari, farmacologice de melatonină pentru a avea acces la creier.Mecanismele care explică efectul terapeutic al melatoninei la pacienții cu MCI rămân de definit. Tratamentul cu melatonina promovează în principal somnul cu unde lente la vârstnici [ 

181 ] și poate fi benefic în MCI prin creșterea fazelor de restaurare ale somnului, inclusiv secreția crescută de GH și neurotrofine.După cum sa subliniat mai sus, melatonina acționează la diferite niveluri relevante pentru dezvoltarea și manifestarea AD. Efectele antioxidante, mitocondriale și antiamiloidogenice pot interfera eventual cu debutul bolii. Prin urmare, momentul în care începe tratamentul cu melatonină poate fi decisiv pentru răspunsul final [ 75 ].Un aspect important care trebuie luat în considerare este doza de melatonină folosită, care poate fi inutil de scăzută atunci când se iau în considerare afinitățile de legare, timpul de înjumătățire și potențele relative ale diferiților agoniști de melatonină de pe piață. Pe lângă faptul că sunt în general mai puternici decât molecula nativă, analogii melatoninei sunt folosiți în cantități considerabil mai mari [ 182 ]. Dozele autorizate de ramelteon agonist al receptorului melatoninei variază de la 8 la 32 mg/zi, în timp ce agomelatina a fost autorizată pentru tratamentul tulburării depresive majore în doze de 25-50 mg/zi. În studiile clinice care implică subiecți umani sănătoși, tasimelteon (Vanda Pharmaceuticals, Washington, DC, SUA), un alt agonist al receptorului de melatonină aprobat recent de FDA este administrat în doze de 20 până la 100 mg/zi [ 183 .] în timp ce farmacocinetica, farmacodinamia și siguranța agonistului receptorului de melatonină TIK-301 (Tikvah Pharmaceuticals, Atlanta, GA, SUA) au fost examinate într-un studiu controlat cu placebo utilizând 20 până la 100 mg/zi [184 ] . Prin urmare, studiile MCI cu doze de melatonină în intervalul 100-300 mg/zi sunt justificate în continuare.O terapie combinată a melatoninei cu un agonist al receptorului melatoninei ar putea fi teoretic benefică pentru pacienții cu AD, mai ales dacă agonistul receptorului melatoninei are un profil farmacocinetic mai bun decât melatonina. Cu toate acestea, agoniştii receptorilor melatoninei au demonstrat beneficii limitate în modelele murine de AD [ 185 ].Deoarece melatonina este eliminată foarte rapid din fluxul sanguin, strategiile cum ar fi inhibarea degradării melatoninei și eliminarea din organism ar putea fi un supliment util la tratamentul cu melatonina exogenă. Într-adevăr, nivelurile plasmatice farmacologice ale melatoninei ar putea fi afectate ca urmare a expunerii concomitente la substanțe chimice care modulează expresia CYP1A2. De exemplu, fluvoxamina, un inhibitor puternic al CYP1A2 și, într-o măsură mai mică, al CYP2C19, a crescut nivelurile plasmatice de melatonina [ 

186 , 

187 ]. De asemenea, consumul concomitent de cofeină al cărei metabolism este catalizat în principal de CYP1A2, a dublat nivelurile plasmatice și a crescut biodisponibilitatea melatoninei [ 

188] .]. Un alt candidat este 5-metoxipsoralen, un medicament utilizat pentru tratamentul psoriazisului, care crește nivelurile plasmatice ale melatoninei endogene și exogene [ 

189 , 

190 , 

191 ].Trebuie subliniat faptul că melatonina are un profil ridicat de siguranță, este de obicei remarcabil de bine tolerată și, în unele studii, a fost administrată la pacienți în doze foarte mari [16 , 192 , 193, 194  195 ] . Melatonina (300 mg/zi) timp de până la trei ani a scăzut stresul oxidativ la pacienții cu scleroză laterală amiotrofică [ 192 ].La copiii cu distrofie musculară, 70 mg/zi de melatonină au redus citokinele și peroxidarea lipidelor [ 193 ]. Doze de 80 mg melatonină pe oră timp de 4 ore au fost administrate bărbaților sănătoși, fără alte reacții adverse în afară de somnolență [ 16 ]. La femeile sănătoase, cărora li sa administrat 300 mg melatonină/zi timp de patru luni, nu au existat efecte secundare [ 194 ]. Un studiu clinic randomizat, controlat, dublu-orb, pe 50 de pacienți trimiși pentru o intervenție chirurgicală hepatică, a indicat că o singură doză enterală preoperatorie de 50 mg/kg melatonină (adică, echivalentul a 3 g pentru un adult de 60 kg) a fost sigură și bine tolerată. 

195 ].Un alt rezultat al studiului raportat recent [ 175 ] a fost că atunci când se folosește melatonina, sunt necesare mult mai puține benzodiazepine pentru a trata tulburările de somn în MCI. Deoarece, după cum s-a menționat mai sus, melatonina și benzodiazepinele au împărtășit unele proprietăți neurochimice ( 

adică , interacțiunea cu mecanismele mediate de GABA în creier [ 196 ]) și comportamentale (de exemplu, o activitate anxiolitică similară dependentă de zi [ 46 ]), terapia cu melatonină a fost postulată să să fie un instrument eficient pentru a scădea doza de benzodiazepine necesară la pacienți [ 

155 , 

197 , 

198 , 

199]. O analiză retrospectivă recentă a unei baze de date germane de prescripții a identificat 512 pacienți care au inițiat tratament cu melatonină cu eliberare prelungită (2 mg) pe o perioadă de 10 luni [200 

] . Din 112 pacienți din acest grup care au utilizat anterior benzodiazepine, 31% au întrerupt tratamentul cu benzodiazepine la trei luni după începerea tratamentului cu melatonină cu eliberare prelungită. Rata de întrerupere a fost mai mare la pacienții care au primit două sau trei rețete de melatonină [ 

200 ]. Utilizarea prelungită a benzodiazepinelor și agoniștilor receptorilor de benzodiazepină ( 

Z-droguri) este legată de simptome severe de sevraj și de dependență potențială, care a devenit o problemă de sănătate publică, ducând la mai multe campanii de scădere a consumului acestor medicamente. Un studiu farmacoepidemiologic recent a concluzionat că aceste campanii au eșuat în general atunci când nu au fost asociate cu disponibilitatea și piața melatoninei [ 

201 ]

5. Concluzii

În concluzie, întrebarea dacă melatonina are o valoare terapeutică în prevenirea sau tratarea MCI, care afectează inițierea bolii sau progresia neuropatologiei și mecanismele implicate, merită să fie analizată în continuare. Sunt necesare studii multicentrice dublu-orb pentru a explora și investiga potențialul și utilitatea melatoninei ca medicament antidemență în stadiul incipient al bolii.Deoarece melatonina prezintă atât proprietăți hipnotice, cât și cronobiotice, a fost utilizată terapeutic pentru tratamentul insomniei legate de vârstă, precum și al altor insomnii primare și secundare [ 

202 , 

203 ]. Un consens al Asociației Britanice pentru Psihofarmacologie privind tratamentul bazat pe dovezi al insomniei, parasomniei și tulburărilor de somn de ritm circadian a concluzionat că melatonina în doză de 2 mg este tratamentul de primă alegere atunci când un hipnotic este indicat la pacienții cu vârsta peste 55 de ani [ 

204 ] .După cum arată afinitățile de legare, timpul de înjumătățire și potențele relative ale diferiților agoniști ai melatoninei de pe piață, este clar că studiile care utilizează aceste doze mici de melatonină nu sunt adecvate pentru a oferi o comparație adecvată cu efectul compușilor menționați mai sus, care, în plus pentru a fi în general mai puternice decât molecula nativă sunt folosite în cantități considerabil mai mari [ 

205 ]. Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare care folosesc doze mai mari de melatonină pentru a clarifica potențialele sale implicații neuroprotectoare terapeutice la om. Din studiile pe animale, este clar că o serie de efecte preventive ale melatoninei, cum ar fi cele în tulburările neurodegenerative, au nevoie de doze mari de melatonină pentru a deveni evidente [ 

177] .]. Dacă ne așteptăm ca melatonina să fie un neuroprotector eficient, este probabil ca dozele mici de melatonină folosite până acum să nu fie foarte benefice.

Tabel 2. Studii care includ tratamentul pacienților cu deficiență cognitivă ușoară (MCI) cu melatonină.

Masa

Abrevieri

Achacetilcolina
Durereacetilcolinesteraza
ANUNȚBoala Alzheimer
ADIAlzheimer Disease International
AFMKN1 – acetil- N2 – formil-5-metoxicinuramină
Aktprotein kinaza identificată în virusul AKT
AMKN1 – acetil-5-metoxicinuramină
APPproteine ​​precursoare de amiloid
Apβ-amiloid agregat
Bcl-2Proteina proto-oncogenă a limfomului cu celule B
Conversațiecolin acetiltransferaza
Coxciclooxigenaza
LCRfluid cerebrospinal
CYP1A1citocromul P450 1A1
CYP1A2citocromul P450 1A2
CYP2C19citocromul P450 2C19
CYP1B1citocromul P450 1B1
GABAacid y-aminobutiric
GPR50G-protein receptor 50 ortholog
GLUT-1transportor de glucoză-1
GLUT-3transportor de glucoză-3
GPxglutation peroxidază
GRdglutation reductază
GSHglutation redus
GSK-3glicogen sintază kinaza-3
IDEenzimă degradatoare de insulină
iNOSsintaza de oxid nitric inductibil
IGF-1Factorul de creștere asemănător insulinei 1
HARTĂproteine ​​asociate microtubulilor
MCIdeficit cognitiv minor
mPTPporul de tranziție al permeabilității mitocondriale
ARNmacid ribonucleic mesager
MT 1receptor de melatonina 1
MT 2receptor de melatonina 2
NFkBfactorul nuclear κB
NMDAN -metil- d -aspartat
nNOSoxid nitric sintază neuronală
NUoxid de azot
NSADmedicamente antiinflamatoare nesteroidiene
PI3-Kfosfoinozitid 3-kinaza
PKprotein kinaza
REMmiscare rapida a ochilor
RNSspecii reactive de azot
RORreceptorul orfan legat de receptorul acidului retinoic
ROSspecii reactive de oxigen
RZRreceptorul retinoid Z
SCNnuclei suprachiasmatici
GAZONsuperoxid dismutaza

Mulțumiri

Studiile în laboratoarele autorilor au fost susținute de granturi de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica, Argentina și Universitatea din Buenos Aires. DPC este un laureat pentru cariera de cercetare de la Consiliul de Cercetare din Argentina (CONICET) și profesor emerit, Universitatea din Buenos Aires. DEV și LIB sunt premiați pentru cariera de cercetare de la CONICET.

Contribuții ale autorului

DPC a scris schița generală a recenziei. Toți ceilalți autori au citit și au fost de acord cu versiunea.

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

  1. Reiter, RJ; Garcia, JJ; Pie, J. Toxicitate oxidativă în modele de neurodegenerare: răspunsuri la melatonina. Restaurare. Neurol. Neurosci. 1998 , 12 , 135–142. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  2. ADI G8 Policy Briefing dezvăluie că 135 de milioane de oameni vor trăi cu demență până în 2050. Disponibil online: http://www.alz.co.uk/news/g8-policy-brief-reveals-135-million-people-with-dementia- până în 2050 (accesat la 1 aprilie 2014).
  3. Johnson, EJ; Vishwanathan, R.; Johnson, MA; Hausman, DB; Davey, A.; Scott, TM; Verde, RC; Miller, LS; Gearing, M.; Woodard, J.; et al. Relația dintre carotenoizii serici și cerebrali, concentrațiile de α-tocoferol și retinol și performanța cognitivă la cel mai vechi vechi din studiul Georgia Centenarian. J. Aging Res. 2013 , 2013 . [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  4. Bubenik, GA; Konturek, SJ Melatonina și îmbătrânirea: perspective pentru tratamentul uman. J. Physiol Pharmacol. 2011 , 62 , 13–19. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  5. Claustrat, B.; Brun, J.; Chazot, G. Fiziologia de bază și patofiziologia melatoninei. Sleep Med. Rev. 2005 , 9 , 11–24. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  6. Hardeland, R.; Cardinali, DP; Srinivasan, V.; Spence, DW; Brown, GM; Pandi-Perumal, SR Melatonin – O moleculă regulatoare pleiotropă, orchestratoare. Prog. Neurobiol. 2011 , 93 , 350–384. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  7. Venegas, C.; Garcia, JA; Escames, G.; Ortiz, F.; Lopez, A.; Doerrier, C.; Garcia-Corzo, L.; Lopez, LC; Reiter, RJ; Acuña-Castroviejo, D. Melatonina extrapineală: Analiza distribuției sale subcelulare și a fluctuațiilor zilnice. J. Pineal Res. 2012 , 52 , 217–227. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  8. Paredes, SD; Korkmaz, A.; Manchester, LC; Tan, DX; Reiter, RJ Phytomelatonin: O revizuire. J. Exp. Bot. 2009 , 60 , 57–69. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  9. Cardinali, DP; Lynch, HJ; Wurtman, RJ Legarea melatoninei de proteinele plasmatice umane și de șobolan. Endocrinologie 1972 , 91 , 1213–1218. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  10. Ma, X.; Idle, JR; Krausz, KW; Gonzalez, FJ Metabolismul melatoninei de către citocromii umani p450. Drug Metab. Dispos. 2005 , 33 , 489–494. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  11. Facciola, G.; Hidestrand, M.; von Bahr, C.; Tybring, G. Izoformele citocromului P450 implicate în metabolismul melatoninei în microzomii ficatului uman. EURO. J. Clin. Pharmacol. 2001 , 56 , 881–888. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  12. Skene, DJ; Papagiannidou, E.; Hashemi, E.; Snelling, J.; Lewis, DF; Fernandez, M.; Ioannides, C. Contribuția CYP1A2 în metabolismul hepatic al melatoninei: Studii cu preparate microzomale izolate și felii de ficat. J. Pineal Res. 2001 , 31 , 333–342. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  13. Young, IM; Leone, RM; Francis, P.; Stovell, P.; Silman, RE Melatonina este metabolizată în N -acetil serotonină și 6-hidroximelatonină la om. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985 , 60 , 114–119. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  14. Hardeland, R.; Tan, DX; Reiter, RJ Kynuramines, metaboliți ai melatoninei și alți indoli: învierea unei clase aproape uitate de amine biogene. J. Pineal Res. 2009 , 47 , 109–126. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  15. Tan, DX; Manchester, LC; Terron, deputat; Flores, LJ; Reiter, RJ O moleculă, mulți derivați: o interacțiune fără sfârșit a melatoninei cu speciile reactive de oxigen și azot? J. Pineal Res. 2007 , 42 , 28–42. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  16. Waldhauser, F.; Waldhauser, M.; Lieberman, HR; Deng, MH; Lynch, HJ; Wurtman, RJ Biodisponibilitatea melatoninei orale la om. Neuroendocrinology 1984 , 39 , 307–313. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  17. Aldhous, M.; Franey, C.; Wright, J.; Arendt, J. Concentrațiile plasmatice de melatonina la om în urma absorbției orale a diferitelor preparate. Br. J. Clin. Pharmacol. 1985 , 19 , 517–521. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  18. Fourtillan, JB; Brisson, AM; Gobin, P.; Ingrand, I.; Decourt, JP; Girault, J. Biodisponibilitatea melatoninei la om după administrarea de zi a melatoninei D7 . Biopharm. Eliminarea medicamentelor. 2000 , 21 , 15–22. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  19. Dubocovich, ML; Delgrange, P.; Krause, DN; Sugden, D.; Cardinali, DP; Olcese, J. Uniunea Internațională de Farmacologie de bază și clinică. LXXV. Nomenclatura, clasificarea și farmacologia receptorilor de melatonină cuplați cu proteina G. Pharmacol. Rev. 2010 , 62 , 343–380. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  20. Levoye, A.; Dam, J.; Ayoub, MA; Guillaume, JL; Couturier, C.; Delgrange, P.; Jockers, R. Receptorul orfan GPR 50 inhibă în mod specific funcția receptorului de melatonină MT 1 prin heterodimerizare. EMBO J. 2006 , 25 , 3012–3023. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  21. Wiesenberg, I.; Missbach, M.; Kahlen, JP; Schrader, M.; Carlberg, C. Activarea transcripțională a receptorului nuclear RZR alfa de către melatonina, hormonul glandei pineale și identificarea CGP 52608 ca ligand sintetic. Acizi nucleici Res. 1995 , 23 , 327–333. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  22. Lardone, PJ; Guerrero, JM; Fernandez-Santos, JM; Rubio, A.; Martin-Lacave, I.; Carrillo-Vico, A. Melatonina sintetizată de limfocitele T ca ligand al receptorului orfan legat de acidul retinoic. J. Pineal Res. 2011 , 51 , 454–462. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  23. Galano, A.; Tan, DX; Reiter, RJ Melatonina ca un aliat natural împotriva stresului oxidativ: o examinare fizico-chimică. J. Pineal Res. 2011 , 51 , 1–16. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  24. Antolin, I.; Rodriguez, C.; Sainz, RM; Mayo, JC; Uria, H.; Kotler, ML; Rodriguez-Colunga, MJ; Tolivia, D.; Menendez-Pelaez, A. Neurohormone melatonina previne deteriorarea celulelor: efect asupra expresiei genelor pentru enzimele antioxidante. FASEB J. 1996 , 10 , 882–890. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  25. Pablos, MI; Reiter, RJ; Ortiz, GG; Guerrero, JM; Agapito, MT; Chuang, JI; Sewerynek, E. Ritmurile glutation peroxidazei și glutation reductazei în creierul puiului și inhibarea lor de către lumină. Neurochema. Int. 1998 , 32 , 69–75. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  26. Rodriguez, C.; Mayo, JC; Sainz, RM; Antolin, I.; Herrera, F.; Martin, V.; Reiter, RJ Reglarea enzimelor antioxidante: un rol semnificativ pentru melatonina. J. Pineal Res. 2004 , 36 , 1–9. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  27. Jimenez-Ortega, V.; Cano, P.; Cardinali, DP; Esquifino, AI Variația de 24 de ore în expresia genelor a enzimelor căii redox în hipotalamusul de șobolan: Efectul tratamentului cu melatonina. Redox Rep. 2009 , 14 , 132–138. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  28. Subramanian, P.; Mirunalini, S.; Pandi-Perumal, SR; Trakht, I.; Cardinali, DP Tratamentul cu melatonina imbunatateste statutul antioxidant si scade continutul de lipide din creier si ficat la sobolani. EURO. J. Pharmacol. 2007 , 571 , 116–119. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  29. Kilanczyk, E.; Bryszewska, M. Efectul melatoninei asupra enzimelor antioxidante în fibroblastele pielii diabetice umane. Celulă. Mol. Biol. Lett. 2003 , 8 , 333–336. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  30. Cardinali, DP; Ritta, MN; Fuentes, AM; Gimeno, MF; Gimeno, AL Eliberarea de prostaglandină E de către hipotalamusul bazal medial de șobolan in vitro . Inhibarea de către melatonină la concentrații submicromolare. EURO. J. Pharmacol. 1980 , 67 , 151–153. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  31. Deng, WG; Tang, ST; Tseng, HP; Wu, KK Melatonina suprimă macrofagele ciclooxigenazei-2 și expresia inductibilă a oxidului nitric sintazei prin inhibarea acetilării și legarii p52. Blood 2006 , 108 , 518–524. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  32. Costantino, G.; Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Caputi, AP Efectele protectoare ale melatoninei în inflamația labei indusă de plasmă activată de zimosan. EURO. J. Pharmacol. 1998 , 363 , 57–63. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  33. Tan, D.; Reiter, RJ; Chen, LD; Poeggeler, B.; Manchester, LC; Barlow-Walden, LR Atât nivelurile fiziologice, cât și cele farmacologice ale melatoninei reduc formarea aductului ADN indusă de safrolul cancerigen. Carcinogenesis 1994 , 15 , 215–218. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  34. Leon-Blanco, MM; Guerrero, JM; Reiter, RJ; Pozo, D. Expresia ARN a subunităților de telomerază umană TR și TERT este afectată diferențial de agoniştii receptorului de melatonină din linia celulară tumorală MCF-7. Cancer Lett. 2004 , 216 , 73–80. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  35. Urata, Y.; Honma, S.; Mergi la S.; Todoroki, S.; Iida, T.; Cho, S.; Honma, K.; Kondo, T. Melatonina induce sintetaza y-glutamilcisteină mediată de proteina activatoare-1 în celulele endoteliale vasculare umane. Radic liber. Biol. Med. 1999 , 27 , 838–847. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  36. Poliandri, AH; Esquifino, AI; Cano, P.; Jimenez, V.; Lafuente, A.; Cardinali, DP; Duvilanski, BH Efectul protector in vivo al melatoninei asupra modificărilor induse de cadmiu în echilibrul redox și expresia genelor în hipotalamusul de șobolan și pituitara anterioară. J. Pineal Res. 2006 , 41 , 238–246. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  37. Jimenez-Ortega, V.; Cano, P.; Scacchi, PA; Cardinali, DP; Esquifino, AI Perturbarea indusă de cadmiu în expresia de 24 de ore a genelor de ceas și enzime redox în hipotalamusul bazal medial de șobolan. Prevenirea prin melatonină. Față. Neurol. 2011 , 2 . [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  38. Shaikh, AY; Xu, J.; Wu, Y.; El, L.; Hsu, CY Melatonina protejează celulele endoteliale cerebrale bovine de deteriorarea ADN-ului indusă de hiperoxie și de moarte. Neurosci. Lett. 1997 , 229 , 193–197. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  39. Pablos, MI; Reiter, RJ; Chuang, JI; Ortiz, GG; Guerrero, JM; Sewerynek, E.; Agapito, MT; Melchiorri, D.; Lawrence, R.; Deneke, SM Melatonina administrată acut reduce daunele oxidative în plămâni și creier induse de oxigenul hiperbaric. J. Apl. Physiol. 1997 , 83 , 354–358. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  40. Princ, FG; Juknat, AA; Maxit, AG; Cardalda, C.; Batlle, A. Protecția antioxidantă a melatoninei împotriva daunelor oxidative induse de acidul δ-aminolevulinic în cerebelul șobolanului. J. Pineal Res. 1997 , 23 , 40–46. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  41. Carneiro, RC; Reiter, RJ Peroxidarea lipidelor indusă de acidul δ-aminolevulinic în rinichi și ficat de șobolan este atenuată de melatonină: un studiu in vitro și in vivo . J. Pineal Res. 1998 , 24 , 131–136. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  42. Onuki, J.; Almeida, EA; Medeiros, MH; Di, MP Inhibarea deteriorării ADN-ului induse de acidul 5-aminolevulinic de către melatonină, N1 – acetil- N2 – formil-5-metoxicinuramină, quercetină sau resveratrol. J. Pineal Res. 2005 , 38 , 107–115. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  43. Erol, FS; Topsakal, C.; Ozveren, MF; Kaplan, M.; Ilhan, N.; Ozercan, IH; Yildiz, OG Efectele protectoare ale melatoninei și vitaminei E în leziunile cerebrale datorate radiațiilor gamma: un studiu experimental. Neurochirurgie. Rev. 2004 , 27 , 65–69. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  44. Shirazi, A.; Haddadi, GH; Asadi-Amoli, F.; Sakhaee, S.; Ghazi-Khansari, M.; Avand, A. Efectul radioprotector al melatoninei în reducerea stresului oxidativ în lentilele de șobolan. Cell J. 2011 , 13 , 79–82. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  45. Taysi, S.; Memisogullari, R.; Koc, M.; Yazici, AT; Aslankurt, M.; Gumustekin, K.; Al, B.; Ozabacigil, F.; Yilmaz, A.; Tahsin, OH Melatonina reduce stresul oxidativ din lentila de șobolan din cauza leziunii oxidative induse de radiații. Int. J. Radiat. Biol. 2008 , 84 , 803–808. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  46. Lee, EJ; Wu, TS; Lee, MEA; Chen, TY; Tsai, YY; Chuang, JI; Chang, GL Tratamentul întârziat cu melatonină îmbunătățește recuperarea electrofiziologică după ischemia cerebrală focală tranzitorie la șobolani. J. Pineal Res. 2004 , 36 , 33–42. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  47. Tai, SH; Hung, YC; Lee, EJ; Lee, AC; Chen, TY; Shen, CC; Chen, HY; Lee, MEA; Huang, SY; Wu, TS Melatonina protejează împotriva ischemiei cerebrale focale tranzitorii atât la femelele active din punct de vedere reproductiv, cât și la femelele cu deficit de estrogen: impactul estrogenului circulant asupra răspunsului său hormetic la doză. J. Pineal Res. 2011 , 50 , 292–303. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  48. Beni, SM; Kohen, R.; Reiter, RJ; Tan, DX; Shohami, E. Neuroprotecția indusă de melatonină după leziuni ale capului închis este asociată cu creșterea antioxidanților din creier și activarea atenuată în fază târzie a NF-kB și AP-1. FASEB J. 2004 , 18 , 149–151. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  49. Tsai, MC; Chen, WJ; Tsai, MS; Ching, CH; Chuang, JI Melatonina atenuează insulta oxidativă indusă de contuzia cerebrală, inactivarea traductorilor de semnal și a activatorilor transcripției 1 și reglarea în sus a supresoarelor de semnalizare a citokinei-3 la șobolani. J. Pineal Res. 2011 , 51 , 233–245. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  50. Kabadi, SV; Maher, TJ Posttratamentul cu uridină și melatonină în urma unei leziuni cerebrale traumatice reduce edemul în diferite regiuni ale creierului la șobolani. Ann. NY Acad. Sci. 2010 , 1199 , 105–113. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  51. Reiter, RJ; Manchester, LC; Tan, DX Neurotoxine: Mecanisme de radicali liberi si protectie cu melatonina. Curr. Neurofarmacol. 2010 , 8 , 194–210. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  52. Golombek, DA; Pevet, P.; Cardinali, DP Efectele melatoninei asupra comportamentului: posibilă mediere de către sistemul central GABAergic. Neurosci. Comportament biologic. Rev. 1996 , 20 , 403–412. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  53. Caumo, W.; Levandovski, R.; Hidalgo, MP Efectul anxiolitic preoperator al melatoninei și clonidinei asupra durerii postoperatorii și a consumului de morfină la pacienții supuși histerectomiei abdominale: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. J. Pain 2009 , 10 , 100–108. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  54. Louzada, PR; Paula Lima, AC; Mendonca-Silva, DL; Noel, F.; de Mello, FG; Ferreira, ST Taurina previne neurotoxicitatea agoniștilor receptorilor beta-amiloid și glutamat: activarea receptorilor GABA și posibile implicații pentru boala Alzheimer și alte tulburări neurologice. FASEB J. 2004 , 18 , 511–518. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  55. Giusti, P.; Lipartiti, M.; Franceschini, D.; Schiavo, N.; Floreani, M.; Manev, H. Neuroprotecția prin melatonina de la excitotoxicitatea indusă de kainat la șobolani. FASEB J. 1996 , 10 , 891–896. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  56. Manev, H.; Uz, T.; Kharlamov, A.; Cagnoli, CM; Franceschini, D.; Giusti, P. Protecția in vivo împotriva apoptozei induse de kainat de către hormonul pineal melatonina: Efectul melatoninei exogene și al ritmului circadian. Restaurare. Neurol. Neurosci. 1996 , 9 , 251–256. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  57. Cho, S.; Joh, TH; Baik, HH; Dibinis, C.; Volpe, BT Administrarea melatoninei protejează neuronii hipocampali CA1 după ischemia tranzitorie a creierului anterior la șobolani. Brain Res. 1997 , 755 , 335–338. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  58. Kilic, E.; Ozdemir, YG; Bolay, H.; Kelestimur, H.; Dalkara, T. Pinealectomia agravează iar administrarea melatoninei atenuează afectarea creierului în ischemia focală. J. Cereb. Fluxul de sânge Metab. 1999 , 19 , 511–516. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  59. Furio, AM; Fontao, R.; Falco, N.; Ruiz, JI; Caccuri, RL; Cardinali, DP Efectul neuroprotector al melatoninei asupra toxicității glucocorticoizilor în hipocampul de șobolan. Deschide Physiol. J. 2008 , 1 , 23–27. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  60. Dodd, S.; Maes, M.; Anderson, G.; Dean, OM; Moylan, S.; Berk, M. Putative neuroprotective agents in neuropsihiatric disorders. Prog. Neuropsihofarmacol. Biol. Psihiatrie 2013 , 42 , 135–145. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  61. Jiao, S.; Wu, MM; Hu, CL; Zhang, ZH; Mei, YA 2-iodomelatonina agonistul receptorului de melatonina previne apoptoza neuronilor granulelor cerebeloase prin inhibarea curentului K + . J. Pineal Res. 2004 , 36 , 109–116. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  62. Koh, PO Melatonina previne reglarea în jos a fosfoproteinei astrocitare PEA-15 în leziunile cerebrale ischemice. J. Pineal Res. 2011 , 51 , 381–386. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  63. Radogna, F.; Diederich, M.; Ghibelli, L. Melatonin: O moleculă pleiotropă care reglează inflamația. Biochim. Pharmacol. 2010 , 80 , 1844–1852. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  64. Peng, TI; Hsiao, CW; Reiter, RJ; Tanaka, M.; Lai, YK; Jou, MJ mtDNA T8993G Inhibarea complexului mitocondrial V indusă de mutația MJ mărește modificările dependente de cardiolipină ale dinamicii mitocondriale în timpul insultelor oxidative, Ca 2+ și lipidice la cibrizii NARP: o țintă potențială terapeutică pentru melatonină. J. Pineal Res. 2012 , 52 , 93–106. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  65. Jou, MJ Melatonina păstrează tranziția tranzitorie a permeabilității mitocondriale pentru protecție în timpul stresului mitocondrial de Ca 2+ în astrocite. J. Pineal Res. 2011 , 50 , 427–435. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  66. Andrabi, SA; Sayeed, eu; Siemen, D.; Wolf, G.; Horn, TF Inhibarea directă a porului de tranziție a permeabilității mitocondriale: un posibil mecanism responsabil pentru efectele anti-apoptotice ale melatoninei. FASEB J. 2004 , 18 , 869–871. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  67. Hardeland, R. Melatonina și teoriile îmbătrânirii: o evaluare critică a rolului melatoninei în mecanismele antiîmbătrânire. J. Pineal Res. 2013 , 55 , 325–356. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  68. Selkoe, DJ Biologia celulară a plierii greșite a proteinelor: exemplele bolilor Alzheimer și Parkinson. Nat. Cell Biol. 2004 , 6 , 1054–1061. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  69. Lahiri, DK; Ghosh, C. Interacțiuni între melatonină, specii reactive de oxigen și oxid nitric. Ann. NY Acad. Sci. 1999 , 893 , 325–330. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  70. Matsubara, E.; Bryant-Thomas, T.; Pacheco, QJ; Henry, TL; Poeggeler, B.; Herbert, D.; Cruz-Sanchez, F.; Chyan, YJ; Smith, MA; Perry, G.; et al. Melatonina crește supraviețuirea și inhibă patologia oxidativă și amiloidă într-un model transgenic al bolii Alzheimer. J. Neurochem. 2003 , 85 , 1101–1108. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  71. Lahiri, DK; Chen, D.; Ge, YW; Bondy, SC; Sharman, EH Suplimentarea alimentară cu melatonină reduce nivelul de β-peptide amiloide în cortexul cerebral murin. J. Pineal Res. 2004 , 36 , 224–231. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  72. Song, W.; Lahiri, DK Melatonina modifică metabolismul proteinei precursoare beta-amiloid din linia celulară neuroendocrină PC12. J. Mol. Neurosci. 1997 , 9 , 75–92. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  73. Zhang, YC; Wang, ZF; Wang, Q.; Wang, YP; Wang, JZ Melatonina atenuează inhibarea indusă de β-amiloid a expresiei neurofilamentului. Acta Pharmacol. Păcat. 2004 , 25 , 447–451. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  74. Olivieri, G.; Hess, C.; Savaskan, E.; Ly, C.; Meier, F.; Baysang, G.; Brockhaus, M.; Muller-Spahn, F. Melatonina protejează celulele neuroblastomului SHSY5Y de stresul oxidativ indus de cobalt, neurotoxicitatea și secreția crescută de β-amiloid. J. Pineal Res. 2001 , 31 , 320–325. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  75. Quinn, J.; Kulhanek, D.; Nowlin, J.; Jones, R.; Pratico, D.; Rokach, J.; Stackman, R. Terapia cu melatonina cronica nu reuseste sa modifice sarcina de amiloid sau deteriorarea oxidativa la soarecii vechi Tg2576: Implicatii pentru studiile clinice. Brain Res. 2005 , 1037 , 209–213. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  76. Hsiao, K.; Chapman, P.; Nilsen, S.; Eckman, C.; Harigaya, Y.; Younkin, S.; Yang, F.; Cole, G. Deficiențe de memorie corelative, creșterea Apei și plăci de amiloid la șoarecii transgenici. Science 1996 , 274 , 99–102. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  77. Donnelly, PS; Caragounis, A.; Du, T.; Laughton, KM; Volitakis, I.; Cherny, RA; Sharples, RA; Hill, AF; Li, QX; Masters, CL; et al. Eliberarea intracelulară selectivă a ionilor de cupru și zinc din complecșii bis (thiosemicarbazonato) reduce nivelurile peptidei amiloid-β ale bolii Alzheimer. J. Biol. Chim. 2008 , 283 , 4568–4577. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  78. Farris, W.; Mansourian, S.; Chang, Y.; Lindsley, L.; Eckman, EA; Frosch, deputat; Eckman, CB; Tanzi, RE; Selkoe, DJ; Guenette, S. Enzima de degradare a insulinei reglează nivelurile de insulină, β-proteinei amiloid și domeniul intracelular al proteinei precursoare de β-amiloid in vivo . Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2003 , 100 , 4162–4167. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  79. Poeggeler, B.; Miravalle, L.; Zagorski, MG; Wisniewski, T.; Chyan, YJ; Zhang, Y.; Shao, H.; Bryant-Thomas, T.; Vidal, R.; Frangione, B.; et al. Melatonina inversează activitatea profibrilogenă a apolipoproteinei E4 asupra peptidei amiloid Aβ Alzheimer. Biochimie 2001 , 40 , 14995–15001. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  80. Pappolla, M.; Bozner, P.; Soto, C.; Shao, H.; Robakis, NK; Zagorski, M.; Frangione, B.; Ghiso, J. Inhibarea β-fibrilogenezei Alzheimer de către melatonina. J. Biol. Chim. 1998 , 273 , 7185–7188. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  81. Feng, Z.; Chang, Y.; Cheng, Y.; Zhang, BL; Qu, ZW; Qin, C.; Zhang, JT Melatonina atenuează deficitele comportamentale asociate cu apoptoza și disfuncția sistemului colinergic în modelul de șoarece transgenic APP 695 al bolii Alzheimer. J. Pineal Res. 2004 , 37 , 129–136. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  82. Zatta, P.; Tognon, G.; Carampin, P. Melatonina previne formarea radicalilor liberi datorită interacțiunii dintre peptidele β-amiloide și ionii metalici [Al III , Zn II , Cu II , Mn II , Fe II ]. J. Pineal Res. 2003 , 35 , 98–103. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  83. Furio, AM; Cutrera, RA; Castillo Thea, V.; Perez, LS; Riccio, P.; Caccuri, RL; Brusco, LL; Cardinali, DP Efectul melatoninei asupra modificărilor ritmului activității locomotorii la hamsterii sirieni injectați cu peptida β-amiloid 25-35 în nucleele suprachiasmatice. Celulă. Mol. Neurobiol. 2002 , 22 , 699–709. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  84. Shen, YX; Xu, SY; Wei, W.; Soare, XX; Yang, J.; Liu, LH; Dong, C. Melatonina reduce modificările de memorie și daunele oxidative neuronale la șoarecii tratați cu d -galactoză. J. Pineal Res. 2002 , 32 , 173–178. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  85. Rosales-Corral, S.; Tan, DX; Reiter, RJ; Valdivia-Velazquez, M.; Martinez-Barboza, G.; Acosta-Martinez, JP; Ortiz, GG Melatonina administrată oral reduce stresul oxidativ și citokinele proinflamatorii induse de peptida amiloid-β în creierul de șobolan: un studiu comparativ, in vivo versus vitamina C și E. J. Pineal Res. 2003 , 35 , 80–84. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  86. Olcese, JM; Cao, C.; Mori, T.; Mamcarz, MB; Maxwell, A.; Runfeldt, MJ; Wang, L.; Zhang, C.; Lin, X.; Zhang, G.; et al. Protecție împotriva deficitelor cognitive și a markerilor neurodegenerării prin administrarea orală pe termen lung a melatoninei într-un model transgenic al bolii Alzheimer. J. Pineal Res. 2009 , 47 , 82–96. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  87. Dragicevic, N.; Copes, N.; O’Neal-Moffitt, G.; Jin, J.; Buzzeo, R.; Mamcarz, M.; Tan, J.; Cao, C.; Olcese, JM; Arendash, GW; et al. Tratamentul cu melatonina restabilește funcția mitocondrială la șoarecii Alzheimer: un rol protector mitocondrial al semnalizării receptorilor membranei melatoninei. J. Pineal Res. 2011 , 51 , 75–86. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  88. Brion, JP; Anderton, BH; Authelet, M.; Dayanandan, R.; Leroy, K.; Lovestone, S.; Octave, JN; Pradier, L.; Touchet, N.; Tremp, G. Încurcăturile neurofibrilare și fosforilarea tau. Biochim. Soc. Symp. 2001 , 81–88. [ Google Scholar ]
  89. Billingsley, ML; Kincaid, RL Fosforilarea și defosforilarea reglementate a proteinei tau: Efecte asupra interacțiunii microtubulilor, a traficului intracelular și a neurodegenerării. Biochim. J. 1997 , 323 , 577–591. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  90. Khatoon, S.; Grundke-Iqbal, I.; Iqbal, K. Nivelurile creierului de proteină tau asociată cu microtubuli sunt crescute în boala Alzheimer: un test radioimuno-slot-blot pentru nanogramele proteinei. J. Neurochem. 1992 , 59 , 750–753. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  91. Iqbal, K.; Alonso, AC; Chen, S.; Chohan, MO; El-Akkad, E.; Gong, CX; Khatoon, S.; Li, B.; Liu, F.; Rahman, A.; et al. Patologia Tau în boala Alzheimer și alte tauopatii. Biochim. Biophys. Acta 2005 , 1739 , 198–210. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  92. Deng, YQ; Xu, GG; Duan, P.; Zhang, Q.; Wang, JZ Efectele melatoninei asupra hiperfosforilării tau induse de wortmannin. Acta Pharmacol. Păcat. 2005 , 26 , 519–526. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  93. Li, SP; Deng, YQ; Wang, XC; Wang, YP; Wang, JZ Melatonina protejează celulele neuroblastomului SH-SY5Y de afectarea neurofilamentului indusă de caliculina A și neurotoxicitatea. J. Pineal Res. 2004 , 36 , 186–191. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  94. Li, XC; Wang, ZF; Zhang, JX; Wang, Q.; Wang, JZ Efectul melatoninei asupra hiperfosforilării tau induse de calyculin A. EURO. J. Pharmacol. 2005 , 510 , 25–30. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  95. Xiong, YF; Chen, Q.; Chen, J.; Zhou, J.; Wang, HX Melatonina reduce afectarea transportului axonal și axonopatia indusă de calyculin A. J. Pineal Res. 2011 , 50 , 319–327. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  96. Benitez-King, G.; Tunez, I.; Bellon, A.; Ortiz, GG; Anton-Tay, F. Melatonina previne modificările citoscheletice și stresul oxidativ indus de acidul okadaic în celulele N1E-115. Exp. Neurol. 2003 , 182 , 151–159. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  97. Montilla-Lopez, P.; Munoz-Agueda, MC; Feijoo, LM; Munoz-Castaneda, JR; Bujalance-Arenas, I.; Tunez-Finana, I. Comparația melatoninei versus vitamina C asupra stresului oxidativ și activității enzimelor antioxidante în boala Alzheimer indusă de acid okadaic în celulele neuroblastomului. EURO. J. Pharmacol. 2002 , 451 , 237–243. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  98. Montilla, P.; Feijoo, M.; Munoz, MC; Munoz-Castaneda, JR; Bujalance, I.; Tunez, I. Efectul melatoninei asupra stresului oxidativ în celulele N1E-115 nu este mediat de receptorii MT1. J. Physiol. Biochim. 2003 , 59 , 263–268. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  99. Wang, YP; Li, XT; Liu, SJ; Zhou, XW; Wang, XC; Wang, JZ Melatonina a ameliorat leziunile asemănătoare Alzheimer induse de acid okadaic. Acta Pharmacol. Păcat. 2004 , 25 , 276–280. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  100. Liu, SJ; Wang, JZ Fosforilarea tau asemănătoare Alzheimer indusă de wortmannin in vivo și atenuarea acesteia de către melatonină. Acta Pharmacol. Păcat. 2002 , 23 , 183–187. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  101. Wang, XC; Zhang, J.; Yu, X.; Han, L.; Zhou, ZT; Zhang, Y.; Wang, JZ Prevenirea hiperfosforilării tau indusă de izoproterenol de către melatonină la șobolan. Sheng Li Xue Bao 2005 , 57 , 7–12. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  102. Zhu, LQ; Wang, SH; Ling, ZQ; Wang, DL; Wang, JZ Efectul inhibării biosintezei melatoninei asupra reținerii memoriei spațiale și fosforilării tau la șobolan. J. Pineal Res. 2004 , 37 , 71–77. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  103. Gomez-Ramos, A.; Diaz-Nido, J.; Smith, MA; Perry, G.; Avila, J. Efectul produsului de peroxidare a lipidelor acroleină asupra fosforilării tau în celulele neuronale. J. Neurosci. Res. 2003 , 71 , 863–870. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  104. Lovell, MA; Xiong, S.; Xie, C.; Davies, P.; Markesbery, WR Inducerea tau hiperfosforilată în culturile de neuroni corticali primari de șobolan mediată de stresul oxidativ și glicogen sintaza kinaza-3. J. Alzheimer Dis. 2004 , 6 , 659–671. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  105. Kenyon, CJ Genetica îmbătrânirii. Natura 2010 , 464 , 504–512. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  106. Schuster, C.; Williams, LM; Morris, A.; Morgan, PJ; Barrett, P. Receptorul uman de melatonină MT 1 stimulează producția de cAMP în celulele SH-SY5Y ale liniei celulare de neuroblastom uman printr-o cale de transducție a semnalului calciu-calmodulină. J. Neuroendocrinol. 2005 , 17 , 170–178. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  107. Peschke, E.; Muhlbauer, E.; Musshoff, U.; Csernus, VJ; Chankiewitz, E.; Peschke, D. Influența mediată de receptorul (MT1 ) a melatoninei asupra concentrației de cAMP și secreției de insulină a celulelor de insulinom de șobolan INS-1. J. Pineal Res. 2002 , 33 , 63–71. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  108. Witt-Enderby, PA; MacKenzie, RS; McKeon, RM; Carroll, EA; Bordt, SL; Melan, MA Inducerea melatoninei a structurilor filamentoase în celulele non-neuronale care este dependentă de expresia receptorului uman de melatonină MT 1 . Cell Motil. Citoschelet. 2000 , 46 , 28–42. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  109. Rivera-Bermudez, MA; Gerdin, MJ; Earnest, DJ; Dubocovich, ML Reglarea ritmicității bazale în activitatea protein kinazei C de către melatonină în celulele nucleului suprachiasmatic de șobolan imortalizate. Neurosci. Lett. 2003 , 346 , 37–40. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  110. Benitez-King, G.; Rios, A.; Martinez, A.; Anton-Tay, F. Inhibarea in vitro a activității kinazei II dependente de Ca2 + /calmodulină de către melatonină. Biochim. Biophys. Acta 1996 , 1290 , 191–196. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  111. Chan, AS; Lai, FP; Lo, RK; Voyno-Yasenetskaya, TA; Stanbridge, EJ; Receptorii Wong, YH Melatonina MT 1 și MT 2 stimulează kinaza N -terminală c-Jun prin proteinele G sensibile și insensibile la toxina pertussis. Semnal celular. 2002 , 14 , 249–257. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  112. Arends, YM; Duyckaerts, C.; Rozemuller, JM; Eikelenboom, P.; Hauw, JJ Microglia, amiloid și demență în boala alzheimer. Un studiu corelativ. Neurobiol. Îmbătrânire 2000 , 21 , 39–47. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  113. Combadiere, C.; Feumi, C.; Raoul, W.; Keller, N.; Rodero, M.; Pezard, A.; Lavalette, S.; Houssier, M.; Jonet, L.; Picard, E.; et al. Acumularea de celule microglia subretiniene dependentă de CX3CR1 este asociată cu caracteristicile cardinale ale degenerescenței maculare legate de vârstă. J. Clin. Investig. 2007 , 117 , 2920–2928. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  114. Streit, WJ; Mrak, RE; Griffin, WS Microglia și neuroinflamație: o perspectivă patologică. J. Neuroinflamm. 2004 , 1 . [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  115. Shen, Y.; Zhang, G.; Liu, L.; Xu, S. Efectele supresive ale melatoninei asupra activării gliale induse de amiloid-β în hipocampul șobolanului. Arc. Med. Res. 2007 , 38 , 284–290. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  116. Stuchbury, G.; Munch, G. Inflamația asociată cu Alzheimer, potențialele ținte de droguri și terapiile viitoare. J. Transm. Neural. 2005 , 112 , 429–453. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  117. Park, SY; Jin, ML; Kim, YH; Kim, Y.; Lee, SJ Efecte antiinflamatorii ale turmeronului aromatic prin blocarea căilor de semnalizare MAPK NF-κB, JNK și p38 în microglia stimulată de beta-amiloid. Int. Imunofarmacol. 2012 , 14 , 13–20. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  118. Lau, WW; Ng, JK; Lee, MM; Chan, AS; Wong, YH Semnalizarea autocrină interleukina-6 mediază fosforilarea STAT 3 Tyr 705 indusă de receptorul melatoninei MT 1/2 . J. Pineal Res. 2012 , 52 , 477–489. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  119. Mohan, N.; Sadeghi, K.; Reiter, RJ; Meltz, ML Neurohormonul melatonina inhibă NF-κB indusă de citokine, mitogen și radiații ionizante. Biochim. Mol. Biol. Int. 1995 , 37 , 1063–1070. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  120. Chuang, JI; Mohan, N.; Meltz, ML; Reiter, RJ Efectul melatoninei asupra activității de legare a ADN-ului NF-kB în splina șobolanului. Cell Biol. Int. 1996 , 20 , 687–692. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  121. Struble, RG; Cork, LC; Whitehouse, PJ; Pret, DL Inervatie colinergica in placi nevrite. Science 1982 , 216 , 413–415. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  122. Samuel, W.; Masliah, E.; Hill, LR; Unturi, N.; Terry, R. Hipocampal conectivitate și demența Alzheimer: Efectele pierderii sinapselor și frecvența încurcăturii într-un model cu două componente. Neurologie 1994 , 44 , 2081–2088. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  123. Terry, AV, Jr.; Buccafusco, JJ Ipoteza colinergică a vârstei și a deficitelor cognitive legate de boala Alzheimer: provocări recente și implicațiile lor pentru dezvoltarea de noi medicamente. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 2003 , 306 , 821–827. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  124. Rinne, JO; Laine, M.; Hiltunen, J.; Erkinjuntti, T. Luarea deciziilor semantice în AD probabile timpurii: Un studiu de activare PET. Brain Res. Cogn. Brain Res. 2003 , 18 , 89–96. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  125. Spencer, JP; Middleton, LJ; Davies, CH Investigarea eficacității inhibitorului de acetilcolinesterază, a donepezilului și a noilor agenți procognitivi pentru a induce oscilații γ în feliile de hipocamp de șobolan. Neurofarmacologie 2010 , 59 , 437–443. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  126. Guermonprez, L.; Ducrocq, C.; Gaudry-Talarmain, YM Inhibarea sintezei acetilcolinei și nitrarea tirozinei induse de peroxinitrit sunt prevenite în mod diferențial de antioxidanți. Mol. Pharmacol. 2001 , 60 , 838–846. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  127. Feng, Z.; Cheng, Y.; Zhang, JT Efectele pe termen lung ale melatoninei sau 17 β-estradiol asupra îmbunătățirii performanței memoriei spațiale la șobolani adulți ovariectomizați, cu deficiențe cognitive. J. Pineal Res. 2004 , 37 , 198–206. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  128. Tang, F.; Nag, S.; Shiu, SY; Pang, SF Efectele melatoninei și extractului de Ginkgo biloba asupra pierderii memoriei și activităților colin acetiltransferazei în creierul șobolanilor infuzați intracerebroventricular cu β-amiloid 1-40. Life Sci. 2002 , 71 , 2625–2631. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  129. Agrawal, R.; Tyagi, E.; Shukla, R.; Nath, C. Un studiu al receptorilor de insulină din creier, activitatea AChE și stresul oxidativ în modelul de șobolan al demenței induse de ICV STZ. Neurofarmacologie 2009 , 56 , 779–787. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  130. Fernandez-Bachiller, MI; Perez, C.; Campillo, NE; Paez, JA; Gonzalez-Munoz, GC; Usan, P.; Garcia-Palomero, E.; Lopez, MG; Villarroya, M.; Garcia, AG; et al. Hibrizii tacrină-melatonină ca agenți multifuncționali pentru boala Alzheimer, cu proprietăți colinergice, antioxidante și neuroprotectoare. ChemMedChem 2009 , 4 , 828–841. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  131. Spuch, C.; Antequera, D.; Isabel Fernandez-Bachiller, M.; Isabel Rodriguez-Franco, M.; Carro, E. Un nou hibrid tacrina-melatonina reduce sarcina de amiloid si deficitele comportamentale intr-un model de soarece al bolii Alzheimer. Neurotox. Res. 2010 , 17 , 421–431. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  132. O’Neill, C.; Kiely, AP; Coakley, MF; Manning, S.; Long-Smith, CM Insulină și semnalizare IGF-1: longevitate, homeostazia proteinelor și boala Alzheimer. Biochim. Soc. Trans. 2012 , 40 , 721–727. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  133. Hildreth, KL; van Pelt, RE; Schwartz, RS Obezitatea, rezistența la insulină și boala Alzheimer. Obezitate 2012 , 20 , 1549–1557. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  134. De la Monte, SM Rezistența creierului la insulină și deficiența ca ținte terapeutice în boala Alzheimer. Curr. Alzheimer Res. 2012 , 9 , 35–66. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  135. Thambisetty, M.; Jeffrey, ME; Yang, A.; Dolan, H.; Marano, C.; Zonderman, AB; Troncoso, JC; Zhou, Y.; Wong, DF; Ferrucci, L.; et al. Intoleranța la glucoză, rezistența la insulină și caracteristicile patologice ale bolii Alzheimer în studiul longitudinal Baltimore asupra îmbătrânirii. JAMA Neurol. 2013 , 70 , 1167–1172. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  136. Cardinali, DP; Cano, P.; Jimenez-Ortega, V.; Esquifino, AI Melatonina și sindromul metabolic: implicații fiziopatologice și terapeutice. Neuroendocrinologie 2011 , 93 , 133–142. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  137. Cardinali, DP; Bernasconi, PA; Reynoso, R.; Toso, CF; Scacchi, P. Melatonina poate reduce sindromul metabolic: Studii asupra sindromului metabolic inițial și complet stabilit indus de fructoză la șobolani. Int. J. Mol. Sci. 2013 , 14 , 2502–2514. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  138. Magri, F.; Locatelli, M.; Balza, G.; Molla, G.; Cuzzoni, G.; Fioravanti, M.; Solerte, SB; Ferrari, E. Modificări ale ritmurilor circadiene endocrine ca markeri ai îmbătrânirii creierului fiziologic și patologic. Chronobiol. Int. 1997 , 14 , 385–396. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  139. Zhou, JN; Liu, RY; Kamphorst, W.; Hofman, MA; Swaab, DF Modificările neuropatologice precoce ale bolii Alzheimer la persoanele în vârstă sunt însoțite de scăderea nivelului de melatonină în lichidul cefalorahidian. J. Pineal Res. 2003 , 35 , 125–130. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  140. Skene, DJ; Vivien-Roels, B.; Sparks, DL; Hunsaker, JC; Pevet, P.; Ravid, D.; Swaab, DF Variația zilnică a concentrației de melatonină și 5-metoxitriptofol în glanda pineală umană: Efectul vârstei și al bolii Alzheimer. Brain Res. 1990 , 528 , 170–174. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  141. Ohashi, Y.; Okamoto, N.; Uchida, K.; Iyo, M.; Mori, N.; Morita, Y. Ritmul zilnic al nivelurilor serice de melatonina si efectul expunerii la lumina la pacientii cu dementa de tip Alzheimer. Biol. Psihiatrie 1999 , 45 , 1646–1652. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  142. Liu, RY; Zhou, JN; van Heerikhuize, J.; Hofman, MA; Swaab, DF Scăderea nivelului de melatonina în lichidul cefalorahidian postmortem în raport cu îmbătrânirea, boala Alzheimer și genotipul apolipoproteinei E-epsilon4/4. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999 , 84 , 323–327. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  143. Mishima, K.; Tozawa, T.; Satoh, K.; Matsumoto, Y.; Hishikawa, Y.; Okawa, M. Tulburări ale ritmului de secreție a melatoninei la pacienții cu demență senilă de tip Alzheimer cu tulburări de somn-vegie. Biol. Psihiatrie 1999 , 45 , 417–421. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  144. Skene, DJ; Swaab, DF Ritmicitatea melatoninei: Efectul vârstei și al bolii Alzheimer. Exp. Gerontol. 2003 , 38 , 199–206. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  145. Wu, YH; Feenstra, MG; Zhou, JN; Liu, RY; Torano, JS; van Kan, HJ; Fischer, DF; Ravid, R.; Swaab, DF Modificari moleculare care stau la baza nivelurilor reduse de melatonina pineala in boala Alzheimer: modificari in stadiile preclinice si clinice. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003 , 88 , 5898–5906. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  146. Savaskan, E.; Ayoub, MA; Ravid, R.; Angeloni, D.; Fraschini, F.; Meier, F.; Eckert, A.; Muller-Spahn, F.; Jockers, R. Expresia redusă a receptorului melatoninei MT 2 din hipocamp în boala Alzheimer. J. Pineal Res. 2005 , 38 , 10–16. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  147. Savaskan, E.; Olivieri, G.; Meier, F.; Brydon, L.; Jockers, R.; Ravid, R.; Wirz-Justice, A.; Muller-Spahn, F. Imunoreactivitate crescută a receptorului de melatonină 1a în hipocampul pacienților cu boala Alzheimer. J. Pineal Res. 2002 , 32 , 59–62. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  148. Weldemichael, DA; Grossberg, GT Tulburări de ritm circadian la pacienții cu boala Alzheimer: o revizuire. Int. J. Alzheimer Dis. 2010 , 2010 . [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  149. Klaffke, S.; Staedt, J. Sundowning și tulburări de ritm circadian în demență. Acta Neurol. Belg. 2006 , 106 , 168–175. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  150. Cardinali, DP; Furio, AM; Brusco, LI Aspecte clinice ale intervenției melatoninei în progresia bolii Alzheimer. Curr. Neurofarmacol. 2010 , 8 , 218–227. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  151. De Jonghe, A.; Korevaar, JC; van Munster, BC; de Rooij, SE Eficacitatea tratamentului cu melatonină asupra tulburărilor de ritm circadian în demență. Există implicații pentru delir? O revizuire sistematică. Int. J. Geriatr. Psihiatrie 2010 , 25 , 1201–1208. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  152. Pappolla, MA; Chyan, YJ; Poeggeler, B.; Frangione, B.; Wilson, G.; Ghiso, J.; Reiter, RJ O evaluare a proprietăților antioxidante și antiamiloidogene ale melatoninei: Implicații pentru boala Alzheimer. J. Transm. Neural. 2000 , 107 , 203–231. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  153. Wu, YH; Swaab, DF Glanda pineală umană și melatonina în îmbătrânire și boala Alzheimer. J. Pineal Res. 2005 , 38 , 145–152. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  154. Wu, YH; Zhou, JN; van Heerikhuize, J.; Jockers, R.; Swaab, DF Scăderea expresiei receptorului de melatonină MT 1 în nucleul suprachiasmatic în îmbătrânire și boala Alzheimer. Neurobiol. Îmbătrânire 2007 , 28 , 1239–1247. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  155. Fainstein, I.; Bonetto, A.; Brusco, LI; Cardinali, DP Efectele melatoninei la pacienții vârstnici cu tulburări de somn. Un studiu pilot. Curr. Acolo. Res. 1997 , 58 , 990–1000. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  156. Brusco, LI; Marquez, M.; Cardinali, DP Tratamentul cu melatonina stabilizeaza simptomele cronobiologice si cognitive in boala Alzheimer. Neuro Endocrinol. Lett. 1998 , 19 , 111–115. [ Google Scholar ]
  157. Brusco, LI; Marquez, M.; Cardinali, DP Gemeni monozigoți cu boala Alzheimer tratați cu melatonină: Raport de caz. J. Pineal Res. 1998 , 25 , 260–263. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  158. Cohen-Mansfield, J.; Garfinkel, D.; Lipson, S. Melatonina pentru tratamentul apusului soarelui la persoanele în vârstă cu demență – Un studiu preliminar. Arc. Gerontol. Geriatr. 2000 , 31 , 65–76. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  159. Mishima, K.; Okawa, M.; Hozumi, S.; Hishikawa, Y. Administrarea suplimentară a luminii strălucitoare artificiale și a melatoninei ca tratament puternic pentru activitatea de repaus circadiană dezorganizată și sistemele autonome și neuroendocrine disfuncționale la persoanele vârstnice dementate instituționalizate. Chronobiol. Int. 2000 , 17 , 419–432. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  160. Serfaty, M.; Kennell-Webb, S.; Warner, J.; Blizard, R.; Raven, P. Studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, de melatonină în doză mică pentru tulburările de somn în demență. Int. J. Geriatr. Psihiatrie 2002 , 17 , 1120–1127. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  161. Cardinali, DP; Brusco, LI; Liberczuk, C.; Furio, AM Utilizarea melatoninei în boala Alzheimer. Neuro Endocrinol. Lett. 2002 , 23 , 20–23. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  162. Singer, C.; Tractenberg, RE; Kaye, J.; Schafer, K.; Gamst, A.; Grundman, M.; Thomas, R.; Thal, LJ Un studiu multicentric, controlat cu placebo, al melatoninei pentru tulburările de somn în boala Alzheimer. Sleep 2003 , 26 , 893–901. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  163. Asayama, K.; Yamadera, H.; Ito, T.; Suzuki, H.; Kudo, Y.; Endo, S. Studiu dublu-orb al efectelor melatoninei asupra ritmului somn-veghe, funcțiilor cognitive și non-cognitive în demența de tip Alzheimer. J. Nippon Med. Sch. 2003 , 70 , 334–341. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  164. Mahlberg, R.; Kunz, D.; Sutej, I.; Kuhl, KP; Hellweg, R. Tratamentul cu melatonina a tulburarilor de ritm zi-noapte si apusul soarelui in boala Alzheimer: un studiu pilot deschis folosind actigrafie. J. Clin. Psihofarmacol. 2004 , 24 , 456–459. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  165. Mahlberg, R.; Walther, S. Actigrafie la pacientii agitati cu dementa. Monitorizarea rezultatelor tratamentului. Z. Gerontol. Geriatr. 2007 , 40 , 178–184. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  166. Anderson, KN; Jamieson, S.; Graham, AJ; Shneerson, JM Tulburare de comportament în somn REM tratată cu melatonină la un pacient cu boala Alzheimer. Clin. Neurol. Neurochirurgie. 2008 , 110 , 492–495. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  167. Dowling, GA; Burr, RL; van Someren, EJ; Hubbard, EM; Luxenberg, JS; Mastick, J.; Cooper, BA Melatonina și tratamentul cu lumină puternică pentru întreruperea activității de odihnă la pacienții instituționalizați cu boala Alzheimer. J. Am. Geriatr. Soc. 2008 , 56 , 239–246. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  168. Gehrman, PR; Connor, DJ; Martin, JL; Shochat, T.; Corey-Bloom, J.; Ancoli-Israel, S. Melatonin nu reușește să îmbunătățească somnul sau agitația într-un studiu dublu-orb randomizat controlat cu placebo de pacienți instituționalizați cu boala Alzheimer. A.m. J. Geriatr. Psihiatrie 2009 , 17 , 166–169. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  169. Farias, ST; Mungas, D.; Reed, BR; Harvey, D.; DeCarli, C. Progresia deficienței cognitive ușoare la demență în cohortele clinice vs comunitare. Arc. Neurol. 2009 , 66 , 1151–1157. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  170. Davies, L.; Wolska, B.; Hilbich, C.; Multhaup, G.; Martins, R.; Simms, G.; Beyreuther, K.; Masters, depunerea de proteină amiloid CL A 4 și diagnosticul bolii Alzheimer: Prevalența în creierul îmbătrânit determinată prin imunocitochimie în comparație cu tehnicile neuropatologice convenționale. Neurologie 1988 , 38 , 1688–1693. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  171. Preț, JL; Morris, JC Încurcături și plăci în îmbătrânirea nedementabilă și boala Alzheimer „preclinic”. Ann. Neurol. 1999 , 45 , 358–368. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  172. Braak, H.; Braak, E. Stadializarea modificărilor neurofibrilare legate de boala Alzheimer. Neurobiol. Aging 1995 , 16 , 271–278. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  173. Braak, H.; Braak, E. Evoluția modificărilor neuronale în cursul bolii Alzheimer. J. Transm. Neural. Suppl. 1998 , 53 , 127–140. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  174. Furio, AM; Brusco, LI; Cardinali, DP Valoarea terapeutică posibilă a melatoninei în deficiența cognitivă ușoară. Un studiu retrospectiv. J. Pineal Res. 2007 , 43 , 404–409. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  175. Cardinali, DP; Vigo, DE; Olivar, N.; Vidal, MF; Furio, AM; Brusco, LI Aplicarea terapeutică a melatoninei în deficiența cognitivă ușoară. A.m. J. Neurodegener Dis. 2012 , 1 , 280–291. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  176. Wu, YH; Swaab, DF Tulburări și strategii pentru reactivarea sistemului de ritm circadian în îmbătrânire și boala Alzheimer. Sleep Med. 2007 , 8 , 623–636. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  177. Pandi-Perumal, SR; BaHammam, AS; Brown, GM; Spence, DW; Bharti, VK; Kaur, C.; Hardeland, R.; Cardinali, DP Apărarea antioxidativă a melatoninei: implicații terapeutice pentru procesele de îmbătrânire și neurodegenerative. Neurotox. Res. 2013 , 23 , 267–300. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  178. Rosales-Corral, SA; Acuña-Castroviejo, D.; Coto-Montes, A.; Boga, JA; Manchester, LC; Fuentes-Broto, L.; Korkmaz, A.; Ma, S.; Tan, DX; Reiter, RJ Boala Alzheimer: mecanisme patologice și rolul benefic al melatoninei. J. Pineal Res. 2012 , 52 , 167–202. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  179. Tan, DX; Manchester, LC; Sanchez-Barcelo, E.; Mediavilla, MD; Reiter, RJ Semnificația nivelurilor ridicate de melatonină endogene în lichidul cefalorahidian al mamiferelor și în sistemul nervos central. Curr. Neurofarmacol. 2010 , 8 , 162–167. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  180. Legros, C.; Chesneau, D.; Boutin, JA; Barc, C.; Malpaux, B. Melatonina din lichidul cefalorahidian, dar nu din sânge, ajunge la țesuturile cerebrale de oaie în condiții fiziologice. J. Neuroendocrinol. 2014 . [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  181. Monti, JM; Alvarino, F.; Cardinali, DP; Savio, I.; Pintos, A. Studiu polisomnografic al efectului melatoninei asupra somnului la pacienții vârstnici cu insomnie primară cronică. Arc. Gerontol. Geriatr. 1999 , 28 , 85–98. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  182. Cardinali, DP; Srinivasan, V.; Brzezinski, A.; Brown, GM Melatonin și analogii săi în insomnie și depresie. J. Pineal Res. 2012 , 52 , 365–375. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  183. Rajaratnam, SM; Polymeropoulos, MH; Fisher, DM; Roth, T.; Scott, C.; Birznieks, G.; Klerman, EB Tasimelteon agonist al melatoninei (VEC-162) pentru insomnia tranzitorie după schimbarea timpului de somn: două studii multicentre controlate randomizate. Lancet 2009 , 373 , 482–491. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  184. Mulchahey, JJ; Goldwater, DR; Zemlan, FP Un singur studiu orb, controlat cu placebo, pe grupuri de creștere a dozei privind siguranța, tolerabilitatea, farmacocinetica și farmacodinamia analogului melatoninei β-metil-6-cloromelatoninei. Life Sci. 2004 , 75 , 1843–1856. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  185. McKenna, JT; Christie, MA; Jeffrey, BA; McCoy, JG; Lee, E.; Connolly, NP; Ward, CP; Strecker, RE Tratamentul cronic cu ramelteon într-un model de șoarece al bolii Alzheimer. Arc. Ital. Biol. 2012 , 150 , 5–14. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  186. Ursing, C.; Hartter, S.; von Bahr, C.; Tybring, G.; Bertilsson, L.; Rojdmark, S. Metabolismul hepatic al melatoninei afectează nivelul melatoninei serice endogen la om? J. Endocrinol. Investig. 2002 , 25 , 459–462. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  187. Hartter, S.; Grozinger, M.; Weigmann, H.; Roschke, J.; Hiemke, C. Biodisponibilitate crescută a melatoninei orale după administrarea concomitentă a fluvoxaminei. Clin. Pharmacol. Acolo. 2000 , 67 , 1–6. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  188. Hartter, S.; Nordmark, A.; Trandafir, DM; Bertilsson, L.; Tybring, G.; Laine, K. Efectele consumului de cofeină asupra farmacocineticii melatoninei, un medicament probă pentru activitatea CYP1A2. Br. J. Clin. Pharmacol. 2003 , 56 , 679–682. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  189. Souetre, E.; Salvati, E.; Belugou, JL; de Galeani, B.; Krebs, B.; Ortonne, JP; Darcourt, G. 5-Methoxypsoralen crește nivelurile plasmatice de melatonina la om. J. Investig. Dermatol. 1987 , 89 , 152–155. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  190. Garde, E.; Micic, S.; Knudsen, K.; Angelo, HR; Wulf, HC 8-Methoxypsoralen crește nivelurile plasmatice de melatonina în timpul zilei la oameni prin inhibarea metabolismului. Fotochimie. Fotobiol. 1994 , 60 , 475–480. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  191. Mauviard, F.; Raynaud, F.; Geoffriau, M.; Claustrat, B.; Pevet, P. 5-Methoxypsoralen inhibă 6-hidroxilarea melatoninei la șobolan. Biol. Semnale 1995 , 4 , 32–41. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  192. Weishaupt, JH; Bartels, C.; Polking, E.; Dietrich, J.; Rohde, G.; Poeggeler, B.; Mertens, N.; Sperling, S.; Bohn, M.; Huther, G.; et al. Reducerea daunelor oxidative în SLA prin tratamentul cu doze mari de melatonină enterală. J. Pineal Res. 2006 , 41 , 313–323. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  193. Chahbouni, M.; Escames, G.; Venegas, C.; Sevilla, B.; Garcia, JA; Lopez, LC; Munoz-Hoyos, A.; Molina-Carballo, A.; Acuña-Castroviejo, D. Tratamentul cu melatonina normalizează citokinele proinflamatorii plasmatice și stresul nitrozativ/oxidativ la pacienții care suferă de distrofie musculară Duchenne. J. Pineal Res. 2010 , 48 , 282–289. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  194. Voordouw, BC; Euser, R.; Verdonk, RE; Alberda, BT; de Jong, FH; Drogendijk, AC; Fauser, BC; Cohen, M. Melatonina și combinațiile melatonină-progestin modifică funcția hipofizo-ovariană la femei și pot inhiba ovulația. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992 , 74 , 108–117. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  195. Nickkholgh, A.; Schneider, H.; Sobirey, M.; Venetz, WP; Hinz, U.; Pelzle, H.; Gotthardt, DN; Cekauskas, A.; Manikas, M.; Mikalauskas, S.; et al. Utilizarea melatoninei în doze mari în rezecția hepatică este sigură: prima experiență clinică. J. Pineal Res. 2011 , 50 , 381–388. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  196. Cardinali, DP; Pandi-Perumal, SR; Niles, LP Melatonina și receptorii săi: Funcția biologică în reglementarea circadiană a somnului-veghe. În Neurochimia somnului și a stării de veghe ; Monti, JM, Pandi-Perumal, SR, Sinton, CM, Eds.; Cambridge University Press: Cambridge, Marea Britanie, 2008; p. 283–314. [ Google Scholar ]
  197. Dagan, Y.; Zisapel, N.; Nof, D.; Laudon, M.; Atsmon, J. Inversarea rapidă a toleranței la hipnoticele benzodiazepine prin tratament cu melatonină orală: un raport de caz. EURO. Neuropsihofarmacol. 1997 , 7 , 157–160. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  198. Garfinkel, D.; Zisapel, N.; Wainstein, J.; Laudon, M. Facilitarea întreruperii benzodiazepinei de către melatonină: O nouă abordare clinică. Arc. Intern. Med. 1999 , 159 , 2456–2460. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  199. Siegrist, C.; Benedetti, C.; Orlando, A.; Beltran, JM; Tuchscherr, L.; Noseda, CM; Brusco, LI; Cardinali, DP Lipsa modificărilor serice ale prolactinei, FSH, TSH și estradiolului după tratamentul cu melatonină în doze care îmbunătățesc somnul și reduc consumul de benzodiazepine la pacienții cu tulburări de somn, de vârstă mijlocie și vârstnici. J. Pineal Res. 2001 , 30 , 34–42. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  200. Kunz, D.; Bineau, S.; Maman, K.; Milea, D.; Toumi, M. Întreruperea benzodiazepinei cu melatonină cu eliberare prelungită: Sugestii dintr-o bază de date de prescripție longitudinală germană. Opinia expertului. Pharmacother. 2012 , 13 , 9–16. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  201. Clay, E.; Falissard, B.; Moore, N.; Toumi, M. Contribuția campaniilor de melatonină și anti-benzodiazepină cu eliberare prelungită la reducerea consumului de benzodiazepine și medicamente Z în nouă țări europene. EURO. J. Clin. Pharmacol. 2013 , 69 , 1–10. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  202. Leger, D.; Laudon, M.; Zisapel, N. Excreția nocturnă a 6-sulfatoximelatoninei în insomnie și relația sa cu răspunsul la terapia de substituție cu melatonină. A.m. J. Med. 2004 , 116 , 91–95. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  203. Zhdanova, IV; Wurtman, RJ; Regan, MM; Taylor, JA; Shi, JP; Leclair, OU Tratament cu melatonina pentru insomnia legata de varsta. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001 , 86 , 4727–4730. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  204. Wilson, SJ; Nutt, DJ; Alford, C.; Argyropoulos, SV; Baldwin, DS; Bateson, AN; Britton, TC; Crowe, C.; Dijk, DJ; Espie, CA; et al. Declarație de consens al Asociației Britanice pentru Psihofarmacologie privind tratamentul bazat pe dovezi al insomniei, parasomniilor și tulburărilor de ritm circadian. J. Psihofarmacol. 2010 , 24 , 1577–1601. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  205. Cardinali, DP; Furio, AM; Brusco, LI Utilizarea cronobioticelor în resincronizarea ciclului somn/veghe. Aplicație terapeutică în fazele incipiente ale bolii Alzheimer. Brevetul recent. Endocr. Metab. Drug Imun Discov. 2011 , 5 , 80–90. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  206. Jean-Louis, G.; von Gizycki, H.; Zizi, F. Efectele melatoninei asupra somnului, dispoziției și cogniției la vârstnici cu deficiențe cognitive ușoare. J. Pineal Res. 1998 , 25 , 177–183. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  207. Peck, JS; LeGoff, DB; Ahmed, I.; Goebert, D. Efectele cognitive ale administrării melatoninei exogene la persoanele în vârstă: un studiu pilot. A.m. J. Geriatr. Psihiatrie 2004 , 12 , 432–436. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
  208. Wade, AG; Ford, I.; Crawford, G.; McMahon, AD; Nir, T.; Laudon, M.; Zisapel, N. Eficacitatea melatoninei cu eliberare prelungită la pacienții cu insomnie cu vârsta cuprinsă între 55 și 80 de ani: calitatea somnului și rezultatele de vigilență în ziua următoare. Curr. Med. Res. Opinează. 2007 , 23 , 2597–2605. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  209. Riemersma-van der Lek, RF; Swaab, DF; Twisk, J.; Hol, EM; Hoogendijk, WJ; van Someren, EJ Efectul luminii strălucitoare și al melatoninei asupra funcției cognitive și noncognitive la rezidenții vârstnici ai unităților de îngrijire de grup: un studiu controlat randomizat. JAMA 2008 , 299 , 2642–2655. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  210. Garzon, C.; Guerrero, JM; Aramburu, O.; Guzman, T. Efectul administrării melatoninei asupra somnului, tulburărilor de comportament și întreruperii medicamentelor hipnotice la vârstnici: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Aging Clin. Exp. Res. 2009 , 21 , 38–42. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  211. Cazzola, R.; Rondanelli, M.; Faliva, M.; Cestaro, B. Efectele suplimentării cu DHA-fosfolipide, melatonină și triptofan asupra proprietăților fizico-chimice ale membranei eritrocitelor la pacienții vârstnici care suferă de deficiență cognitivă ușoară. Exp. Gerontol. 2012 , 47 , 974–978. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  212. Rondanelli, M.; Opizzi, A.; Faliva, M.; Mozzoni, M.; Antoniello, N.; Cazzola, R.; Savare, R.; Cerutti, R.; Grossi, E.; Cestaro, B. Efectele unei integrări dietetice cu o emulsie uleioasă de DHA-fosfolipide care conțin melatonină și triptofan la pacienții vârstnici care suferă de deficiență cognitivă ușoară. Nutr. Neurosci. 2012 , 15 , 46–54. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]

Melatonina în boala Alzheimer

aug.2

Int J Mol Sci. 2013 iulie; 14(7): 14575–14593.

 doi:  10.3390/ijms140714575 PMCID: PMC3742260 PMID: 23857055

Li Lin , 1, 2, † Qiong-Xia Huang , 3, † Shu-Sheng Yang , 2 Jiang Chu , 1 Jian-Zhi Wang , 1, * și 

Qing Tian 1, *

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Mergi la:

Abstract

Boala Alzheimer (AD), o tulburare neurodegenerativă legată de vârstă, cu deficit de cogniție progresiv, este caracterizată prin plăci senile extracelulare (SP) de β-amiloid (Aβ) agregat și încurcături neurofibrilare intracelulare, care conțin în principal proteina tau hiperfosforilată asociată microtubulilor. Factori multipli contribuie la etiologia AD în ceea ce privește inițierea și progresia. Melatonina este un hormon produs endogen în creier și scade în timpul îmbătrânirii și la pacienții cu AD. Datele din studiile clinice indică faptul că suplimentarea cu melatonină îmbunătățește somnul, ameliorează apusul soarelui și încetinește progresia deteriorării cognitive la pacienții cu AD. Melatonina protejează eficient celulele neuronale de toxicitatea mediată de Aβ prin proprietăți antioxidante și anti-amiloide. Nu numai că inhibă generarea de Aβ, dar oprește și formarea fibrilelor de amiloid printr-o interacțiune dependentă de structură cu Aβ. Studiile noastre au demonstrat că melatonina atenuează eficient hiperfosforilarea tau asemănătoare cu Alzheimer. Deși mecanismul exact nu este încă pe deplin înțeles, se propune o influență reglatoare directă a melatoninei asupra activităților protein kinazelor și proteinelor fosfataze. În plus, melatonina joacă, de asemenea, un rol în protejarea sistemului colinergic și în antiinflamație. Scopul acestei revizuiri este de a stimula interesul pentru melatonină ca agent potențial util în prevenirea și tratamentul AD. 

1. Introducere

Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă asociată vârstei și caracterizată prin pierderea progresivă a cogniției și alte manifestări neurocomportamentale. Semnele patologice ale AD includ plăci senile extracelulare (SP), constând în principal din β-amiloid (Aβ) și încurcături neurofibrilare intracelulare (NFT), compuse în principal din tau hiperfosforilat anormal, o proteină asociată cu microtubuli [1 ] . În ciuda unui număr mare de studii întreprinse, etiologia AD este în mare parte necunoscută. Au fost propuse multe mecanisme, inclusiv predispoziții genetice (de exemplu, niveluri de expresie și subforme ale presenilinelor (PS) și apolipoproteinei (Apo) E), procese inflamatorii asociate cu eliberarea de citokine, stres oxidativ și neurotoxicitate de către ionii metalici [ 2 – 6 ] .].

Melatonina ( N -acetil-5-metoxitriptamina), un metabolit al triptofanului și sintetizat în principal în glanda pineală, are o serie de funcții fiziologice, inclusiv reglarea ritmurilor circadiene, curățarea radicalilor liberi, îmbunătățirea imunității și, în general, inhibarea oxidării biomoleculelor. Scăderea melatoninei în ser și lichidul cefalorahidian (LCR) și pierderea ritmului diurn al melatoninei sunt observate la pacienții cu AD [ 7 – 12 ]. Mai mult, nivelul melatoninei din LCR scade odată cu progresia neuropatologiei AD, așa cum este determinat de etapele Braak [ 12] .]. Nivelurile melatoninei atât în ​​LCR, cât și în glanda pineală umană postmortem sunt deja reduse la subiecții cu AD preclinici, care sunt încă intacte din punct de vedere cognitiv și au doar cele mai timpurii semne de neuropatologie AD [8 , 12 ] . Există o corelație puternică între conținutul pineal și nivelul melatoninei LCR [ 8 ] și între LCR și nivelurile de melatonină plasmatică [ 7 ], sugerând că un nivel redus de melatonină LCR poate servi ca un marker timpuriu pentru primele etape ale AD. La mamifere, melatonina își exercită unele dintre funcțiile sale prin doi receptori specifici de membrană cu afinitate mare, receptorul 1 al melatoninei (MT1) și receptorul 2 al melatoninei (MT2). Scăderea imunoreactivitatii MT2 și imunoreactivitatea MT1 crescută au fost raportate în hipocampul pacienților cu AD.13 , 14 ]. Deși glanda pineală a pacienților cu AD are modificări moleculare, nu s-au observat modificări ale greutății pineale, calcifierii sau conținutului total de proteine ​​[ 8 , 15 ]. De asemenea, se arată că ARNm a receptorului β1-adrenergic a dispărut, iar activitatea și expresia genică a monoaminoxidazei (MAO) au fost reglate în sens pozitiv la pacienții cu AD, sugerând că dereglarea inervațiilor noradrenergice și epuizarea serotoninei, precursorul melatoninei, ar putea fi responsabil pentru pierderea ritmului melatoninei și reducerea nivelului de melatonina în AD [ 16]. Suplimentarea cu melatonină a fost sugerată pentru a îmbunătăți ritmicitatea circadiană, de exemplu, scăderea comportamentului agitat, a confuziei și a „apusului soarelui” și pentru a produce efecte benefice asupra memoriei la pacienții cu AD [17-21 ] . Prin urmare, suplimentarea cu melatonină, cu toxicitatea sa scăzută marcată [ 22 – 24 ], poate fi una dintre posibilele strategii pentru tratamentul simptomatic.

În AD, se crede, în general, că Aβ joacă un rol important în promovarea degenerării neuronale, făcând neuronii mai vulnerabili la creșterile legate de vârstă ale nivelurilor de stres oxidativ și deteriorări în metabolismul energetic celular [25 ] . Ca proteină principală asociată cu microtubuli, tau promovează asamblarea microtubulilor și stabilizează microtubulii. Hiperfosforilarea va reduce în mod evident abilitățile tau, ceea ce duce la perturbarea aranjamentului citoscheletic [ 26 , 27 ]. Amploarea patologiei neurofibrilare, și în special numărul de NFT cortical, se corelează pozitiv cu severitatea demenței [ 28] .]. Deoarece melatonina este capabilă să îmbunătățească unele dintre simptomele clinice ale AD, iar nivelul melatoninei scade dramatic în timpul AD, studiile privind relația dintre melatonină și patologia AD vor fi utile pentru a evalua potențialul său în prevenirea sau tratamentul AD. În această revizuire, vom aborda rolul melatoninei în hiperfosforilarea tau și toxicitatea Aβ. Deoarece deficitul colinergic și inflamația sunt implicate în patogenia AD, se introduce și protecția melatoninei asupra sistemului colinergic și a inflamației. Fiecare parte este descrisă, de la observarea fenomenului până la investigarea mecanismelor și speculații.

Mergi la:

2. Melatonina în hiperfosforilarea Tau

Tau hiperfosforilat a fost identificat în mai mult de o duzină de tulburări neurodegenerative, denumite tauopatii, inclusiv AD, boala Niemann-Pick de tip C și așa mai departe [ 29-31 ]. Dintre aceste tulburări legate de tau, AD este cea mai frecventă și cea mai bine studiată tauopatie. În creierul AD, nivelul tau-ului hiperfosforilat este de 3-4 ori mai mare decât cel al tau-ului din creierul adult normal [ 32 , 33] .]. Există 79 de situsuri presupuse de fosforilare a serinei sau treoninei în cea mai lungă izoformă tau a creierului uman și mai mult de 30 de situsuri de fosforilare au fost identificate în creierul AD, inclusiv Thr39, Ser46, Thr50, Thr69, Thr153, Thr175, Thr181, Ser184, Ser185. , Ser198, Ser199, Ser202, Thr205, Ser208, Ser210, Thr212, Ser214, Thr217, Thr231, Ser235, Ser237, Ser238, Ser245, Ser258, Ser262, Ser285, Ser262, Ser285, Ser293, Ser3, Ser3, Ser30, Ser293, Ser3, Ser3, Ser35 r377, Ser396 , Ser400, Thr403, Ser404, Ser409, Ser412, Ser413, Ser416 şi Ser422 [ 34 – 39 ]. Răspândirea patologiei tau în creier este semnul distinctiv al patogenezei AD, iar numărul de NFT este corelat pozitiv cu deficitul cognitiv clinic al pacienților cu AD [ 40 ].

Inhibarea hiperfosforilării tau este o țintă în tratamentul AD. Astfel, am studiat sistemic efectul melatoninei asupra hiperfosforilării tau și am constatat că melatonina atenuează eficient hiperfosforilarea tau indusă de wortmannin [ 41 ], calyculin A (CA) [ 42 – 44 ] și acid okadaic [ 45 ] în neuroblastom N2a și SH-SY5Y. celule. S-a demonstrat în continuare că melatonina a ameliorat semnificativ hiperfosforilarea tau provocată de wortmannin [ 46 ], izoproterenol [ 47 , 48 ], CA [ 44 ] și iluminarea constantă a luminii [ 24]] la șobolani. Pentru a elucida mecanismele care stau la baza efectului inhibitor al melatoninei asupra hiperfosforilării tau, au fost detectate modificări ale activităților protein kinazelor și fosfatazelor. Tratamentul cu melatonină nu numai că a inhibat activarea glicogen sintazei kinazei-3 (GSK-3) indusă de wortmannin, activarea proteinei kinazei A (PKA) indusă de izoproterenol și inactivarea proteinei fosfatazei-2A (PP-2A) indusă de CA, dar a antagonizat și oxidarea. stresul indus de acești agenți [ 46 , 49 , 50 ]. Aceste rezultate din studiile noastre oferă dovezi pentru eficacitatea puternică a melatoninei în inhibarea hiperfosforilării tau.

Pentru a explora dacă o scădere a melatoninei ar induce alterarea fosforilării tau, am inhibat biosinteza melatoninei prin injectarea creierului de haloperidol, un inhibitor al 5-hidroxiindol-O-metiltransferazei (o enzimă cheie în sinteza melatoninei) la șobolani [ 51 ]. S-a descoperit că inhibarea biosintezei melatoninei nu numai că a dus la afectarea memoriei spațiale la șobolani, dar a indus și o creștere a fosforilării tau cu o scădere concomitentă a activității PP-2A. Suplimentarea cu melatonină prin injectare prealabilă timp de o săptămână și întărirea în timpul perioadei de administrare a haloperidolului au îmbunătățit semnificativ deficitele de retenție a memoriei, au oprit hiperfosforilarea tau și stresul oxidativ și au restabilit activitatea PP-2A [51] .]. De asemenea, am folosit iluminare constantă pentru a întrerupe metabolismul melatoninei la șobolani. Concomitent cu scăderea melatoninei serice, șobolanii luminați în mod constant au dezvoltat deficite de memorie spațială, hiperfosforilarea tau la mai multe locuri, activarea GSK-3 și PKA, precum și suprimarea PP-1. Leziuni oxidative proeminente și leziuni de organele, demonstrate prin exprimarea crescută a proteinelor legate de stresul reticulului endoplasmatic (ER), inclusiv proteina de legare a imunoglobulinei (BiP)/GRP78 și CHOP/GADD153, au scăzut numărul de ER rugoase și ribozomi liberi, au dus la mai subțire. sinapsele și creșterea superoxid dismutazei și MAO, care au fost observate și la șobolanii expuși la lumină. Suplimentarea simultană cu melatonină a oprit parțial deficiențele comportamentale și moleculare [ 24]. Deși nu este clar dacă concentrația scăzută de melatonina este un factor cauzal în patologia AD sau doar un proces secundar, rezultatele noastre implică puternic rolul important al scăderii melatoninei în afectarea memoriei spațiale asemănătoare Alzheimer și hiperfosforilarea tau.

Agenții chimici utilizați în studiile noastre, inclusiv wortmannin, izoproterenol și CA, nu numai că au indus fosforilarea tau, dar au inițiat și stresul oxidativ, manifestat printr – un nivel crescut de malondialdehidă și o activitate alterată a superoxid dismutază (SOD) [41-43 ] . În plus, melatonina este un puternic captator direct de radicali liberi și un antioxidant indirect care acționează prin creșterea activității mai multor enzime antioxidante importante, cum ar fi SOD, glutation peroxidaza și glutation reductază [52 ] . Iluminarea constantă nu numai că a indus scăderea nivelului de melatonină seric, ci și nivelurile crescute de SOD și MAO la șobolani [ 24 ]. Se știe că stresul oxidativ influențează starea de fosforilare a tau [ 53– 55 ]. Acumularea de proteine ​​greșite și agregate în neuronii creierului AD a fost considerată a fi legată de stresul oxidativ, împreună cu modificările structurii sale moleculare odată cu îmbătrânirea [ 56 ]. Ca antioxidant și captator de radicali liberi [ 57 – 59 ], melatonina previne supraproducția de radicali liberi și reduce daunele neuronale rezultate dintr-o varietate de procese patologice [ 60 – 62 ]. Prin urmare, este posibil ca prevenirea fosforilării tau de către melatonină să se datoreze parțial activității sale antioxidante.

Unele studii au indicat, de asemenea, că melatonina poate acționa ca un modulator al enzimei într-un mod care nu are legătură cu proprietățile sale antioxidante. Datele acumulate oferă dovezi pentru reglarea de către melatonină a protein kinazelor, inclusiv PKA [ 63 , 64 ], protein kinaza C (PKC) [ 65 , 66 ], Ca 2+ /calmodulin-dependent kinaze II (CaMKII) [ 67 , 68 ] și familia protein kinazei activate de mitogen (MAPK) [ 69 – 72 ]. Corelația documentată între melatonină și AMPc indică faptul că melatonina ar putea inhiba activitatea PKA prin inhibarea cuplată a receptorului de melatonină a adenilil ciclazei și reducerea AMPc [ 63 ]., 64 ]. Deși nu există dovezi ale unei relații directe între melatonină și activitatea GSK-3, unul dintre studiile noastre a constatat că tratamentul cu melatonină a revizuit iluminarea constantă a luminii indusă activarea GSK-3 în creierul șobolanilor [24 ] .

Mergi la:

3. Melatonina și toxicitatea Ap

Aβ, care compune 39-43 de resturi de aminoacizi derivate din precursorul său, proteina precursor de amiloid (APP), joacă un rol esențial în patogeneza AD [ 25 , 73 ]. APP matur este procesat proteolitic prin căi distincte de α-secretază sau β-secretază [ 74 ]. Calea α non-amiloidogenă implică scindarea APP în secvența Ap de către α-secretază pentru a elibera un fragment APP N-terminal, care, la rândul său, este scindat de y-secretază. Astfel, scindarea de către y-secretază exclude formarea Ap. Calea β-secretazei amiloidogenă, care are ca rezultat formarea peptidei Aβ intacte, este mediată de scindarea secvenţială a β-secretazei şi γ-secretazei la nivelul N- şi C.-terminale ale secvenței Aβ, respectiv [ 75 ]. S-a descoperit că melatonina inhibă nivelurile normale de secreție de APP solubilă (sAPP) în diferite linii celulare prin interferarea cu maturarea completă a APP [ 76 ]. În plus, administrarea melatoninei a redus eficient generarea și depunerea Aβ atât in vivo [ 77 , 78 ], cât și in vitro [ 76 , 79 – 81 ]. Am demonstrat că melatonina reduce generarea de Ap în celulele N2a de neuroblastom de șoarece care adăpostesc APP695 [ 80 , 82 ].

Cu toate acestea, un studiu in vivo a arătat că melatonina nu a afectat expresia holoproteinei APP la șoarecii transgenici Tg2576 [ 77 ]. Mai mult, în ciuda atingerii unor concentrații plasmatice mari de melatonină, terapia cronică cu melatonină la șoarecii bătrâni Tg2576 inițiată la vârsta de 14 luni nu numai că nu a reușit să îndepărteze plăcile existente, dar nu a reușit să prevină depunerea suplimentară de Aβ [83 ] . Acest rezultat este în contrast cu cele ale scăderii Ap la șoarecii de tip sălbatic tratați cu melatonină [ 78 ] și nitrarea redusă a Ap și proteinei la șoarecii Tg2576 tratați cu melatonină [ 77 ]. Timpul de inițiere a tratamentului cu melatonină ar putea explica diferența dintre studiile lui Matsubara și colab. [ 77] și Quinn și colab. [ 83 ], în care a fost utilizat același model de șoarece transgenic Tg2576. Patologia plăcii de amiloid apare de obicei la șoarecii Tg2576 de 10-12 luni [ 84 ]. Tratamentul cu melatonină în studiul lui Matsubara și colab. a fost început când șoarecii aveau patru luni (înainte de apariția plăcilor hipocampale și corticale) [ 77 ], o etapă patologică mai timpurie comparativ cu vârsta de 14 luni în studiul lui Quinn și colab. [ 83]. Cu toate acestea, ambele studii sunt de acord în a găsi puține dovezi ale efectelor antioxidante puternice ale melatoninei la cei mai bătrâni șoareci. Aceste descoperiri indică faptul că melatonina are capacitatea de a regla metabolismul APP și de a preveni patologia Ap, dar nu reușește să exercite efecte anti-amiloid sau antioxidante atunci când este inițiată după depunerea Ap. Deși s-au obținut concluzii consistente, niciunul dintre studiile înrudite nu explică în continuare modul în care melatonina își exercită efectul inhibitor asupra generării Ap. Scindarea proteolitică a APP de către calea α-secretazei este reglată de mulți stimuli fiziologici și patologici, iar mecanismul dependent de PKC este unul dintre cei mai recunoscuti. Stimulii, cum ar fi agoniştii muscarinici şi metabotrofici ai receptorilor de glutamat şi esterii de forbol, au capacitatea de a stimula secreţia de APP solubilă şi de a inhiba formarea de Aβ prin activarea PKC.75 ]. Mecanismul prin care activitatea PKC crește secreția de APP solubilă este încă necunoscut, dar poate implica pași adiționali de kinază și eventuala activare a secretazelor care au mediat clivajul APP. Recent, reglarea inhibitorie prin inhibarea GSK-3 asupra generării Aβ a fost bine stabilită [ 85-87 ]. Mecanismul din spatele acestui lucru nu este clar. S-a demonstrat că inhibarea GSK-3 și reglarea în sus a kinazei N -terminale c-Jun (JNK) au ca rezultat o activitate crescută a metaloproteazei matricei și o degradare crescută a Ap [ 88 ]. Deoarece fosforilarea GSK-3 duce la inactivarea sa, datele sugerează că GSK-3 activat poate inhiba sau reduce activarea JNK de către anumiți stimuli [ 89] .]. GSK-3 interacționează cu presenilin-1 (PS1), un cofactor pentru y-secretaza, ceea ce implică faptul că GSK-3 poate funcționa ca o componentă în complexul y-secretază [90 , 91 ] . Presupunând că melatonina poate influența activitatea PKC și GSK-3 așa cum sa menționat mai devreme, se postulează că melatonina poate regla procesarea APP prin căile PKC și GSK-3. Deoarece PKC este un regulator în amonte al GSK-3, GSK-3 poate fi una dintre căile de semnal obișnuite care cresc generarea de Ap și hiperfosforilarea tau. Reglarea formării fibrilelor Aβ și proprietățile patologice importante ale Apei, cum ar fi neurotoxicitatea și rezistența la degradarea proteolitică, depind de capacitatea peptidelor de a forma structuri β-sheet și/sau fibrile de amiloid [92 , 93 ] .

Intervenția în procesul de agregare Aβ poate fi considerată o abordare pentru oprirea sau încetinirea progresiei AD. Melatonina poate interacționa cu Aβ40 și Aβ42 și poate inhiba formarea progresivă a fibrilelor β-sheet și/sau amiloid [ 94 – 96 ]. Efectul anti-fibrilogenic al melatoninei a fost demonstrat prin diferite tehnici, inclusiv spectroscopie circulară cu dicroism (CD), microscopie electronică și spectroscopie prin rezonanță magnetică nucleară (RMN) și spectrometrie de masă cu ionizare prin electrospray (ESI-MS) [95 ] . Mai mult, interacțiunea dintre melatonină și Aβ pare să depindă de caracteristicile structurale ale melatoninei, mai degrabă decât de proprietățile sale antioxidante, deoarece nu ar putea fi reprodusă de analogii melatoninei sau de alți captatori de radicali liberi.92 , 94 ]. Dovezile derivate din ESI-MS au demonstrat că a existat o interacțiune hidrofobă între Ap și melatonină, iar investigațiile proteolitice au sugerat că interacțiunea a avut loc pe cele 29-40 de reziduuri ale segmentului Aβ [95 ] . Rezultatele spectroscopiei RMN au confirmat în continuare o interacțiune specifică reziduului între melatonină și oricare dintre cele trei reziduuri de histidină și aspartat ale Ap [ 96 ]. Punțile de sare imidazol-carboxilat formate de lanțurile laterale ale reziduurilor de histidină (His+) și aspartat (Asp−) sunt esențiale pentru formarea structurilor de foi de amiloid β [97], iar ruperea acestor punți de sare promovează dizolvarea fibrilei [ 98 ] ].

Melatonina ar putea promova conversia foilor β în bobine aleatorii prin întreruperea punților de sare imidazol-carboxilat și, astfel, să prevină fibrilogeneza și agregarea Ap. Prin urmare, este posibil ca prin blocarea formării conformației secundare a foii p, melatonina nu numai că poate reduce neurotoxicitatea, ci și să faciliteze clearance-ul peptidei prin degradarea proteolitică crescută. S-a demonstrat că melatonina interacționează direct cu Aβ și previne agregarea acestuia [ 99 ]. Tratamentul cu Aβ provoacă un spectru de leziuni celulare, inclusiv creșterea peroxidării lipidelor și a concentrației de calciu liber intracelular, deteriorarea oxidativă a ADN-ului mitocondrial și apariția markerilor apoptotici [100] .]. Mitocondriile nu sunt doar locul principal de generare a speciilor reactive de oxigen (ROS), ci și ținta principală de atac pentru ROS. S-a considerat că melatonina stabilizează fluiditatea membranelor interne mitocondriale; iar legarea de membranele mitocondriale a fost dezvăluită [ 101]. Stresul oxidativ acționează sinergic cu perturbarea homeostaziei calciului intracelular. Deteriorarea membranei indusă de radicalii liberi induce un aflux suplimentar de calciu, iar influxul accentuat de calciu rezultat, la rândul său, va induce generarea de alți radicali liberi. Prin urmare, stresul oxidativ joacă un rol central în neurotoxicitatea indusă de Ap și chiar în moartea celulelor. Pe lângă faptul că Aβ provoacă stres oxidativ, s-a propus că daunele oxidative ar putea exacerba un cerc vicios, în care procesarea amiloidogenă a APP ar fi facilitată și mai mult pentru a genera mai mult Ap, care, la rândul său, crește stresul oxidativ [102 ] . Acumularea datelor implică faptul că melatonina protejează eficient celulele împotriva daunelor oxidative induse de Aβ și a morții celulare in vitro [ 103 ,104 ] şi in vivo [ 77 , 105 – 107 ]. În celulele și animalele tratate cu Aβ, melatonina își exercită activitatea de protecție în principal printr-un efect antioxidant, în timp ce în celulele transfectate cu APP și modelele animale transgenice, mecanismul de bază este atribuit nu numai proprietății sale antioxidante, ci și proprietății sale anti-amiloid. incluzând inhibarea atât a generării de Ap cât și a formării de foi de p și/sau fibrile de amiloid.

În plus, unele descoperiri sugerează un rol pentru semnalizarea perturbată a melatoninei în tulburările de somn care sunt comune la pacienții cu AD [ 108-110 ]. Prin microdializă in vivo la șoarecii Tg2576, s-a constatat că cantitatea de lichid interstițial cerebral (ISF) Ap a corelat cu starea de veghe. În plus, ISF Aβ a crescut semnificativ și în timpul privării acute de somn, dar a scăzut cu perfuzia unui antagonist dublu al receptorului de orexină. Restricția cronică a somnului a crescut semnificativ formarea plăcii Aβ [ 111 ]. Mai mult, administrarea melatoninei a redus eficient generarea și depunerea de Aβ, atât in vivo , cât și in vitro [ 76 – 81] .]. Astfel, melatonina poate inhiba generarea și încărcarea Ap, dar mecanismul necesită investigații suplimentare.

Mergi la:

4. Protecția Melatoninei asupra sistemului colinergic

Deficitul sistemului colinergic este, de asemenea, un eveniment precoce și primar în patogeneza AD [ 112 ]. Neuronii din nucleul bazal al lui Meynert, o sursă majoră de inervație colinergică a cortexului cerebral și a hipocampului, suferă o degenerare profundă și selectivă în creierul AD [ 113 – 115 ]. Nivelul de acetilcolină (ACh) este scăzut în stadiul incipient al AD, în timp ce activitățile enzimei de sinteză, colin acetiltransferazei (ChAT) și enzimei de hidrolizare, acetilcolinesteraza (AChE), nu se modifică până în stadiul târziu al AD. 116 – 118]. Alte investigații biologice ale țesutului din biopsie și autopsie au găsit o scădere profundă a activității ChAT în neocortexul pacienților cu AD, corelând pozitiv cu severitatea demenței [ 102 ]. Deși mecanismul care duce la deficitul de ACh este încă necunoscut, inhibitorul AChE a fost folosit ca tratament și este considerat standardul de îngrijire pentru tratamentul pentru AD ușoară până la moderată [119 ] .

Melatonina are efecte protectoare asupra sistemului colinergic. Un studiu anterior a demonstrat, de asemenea, că melatonina a prevenit parțial inhibarea indusă de peroxinitrit a transportului de colină și a activității ChAT în mai multe proteine ​​neuronale din sinaptozomi și, mai ușor, din veziculele sinaptice [120 ] . În plus, se raportează că tratamentul de patru luni cu melatonină a ameliorat semnificativ modificările neuropatologice, comportamentale și biochimice la șoarecii transgenici APP695 de opt luni cu depunere de Aβ, deficit semnificativ de învățare și memorie și o reducere profundă a activității ChAT în cortexul frontal și hipocampus [ 105]. Un alt studiu a mai arătat că un tratament similar cu melatonina a antagonizat deficitul de memorie spațială și a scăzut activitatea ChAT la șobolanii adulți ovariectomizați [ 121 ]. Cu toate acestea, la șobolanii infuzați intracerebroventricular cu Aβ timp de 14 zile, în care activitatea ChAT a fost redusă semnificativ, melatonina nu a putut restabili activitatea acestei enzime [ 122 ]. Melatonina a arătat inhibarea numai a creșterii induse de lipopolizaharide (LPS) a activității AChE, în timp ce nu au fost observate modificări la șobolanii tratați cu LCR. Aceste rezultate sunt în sprijinul influenței inhibitorii a melatoninei asupra activității AChE în demența indusă de streptozotocină [ 123 ].

În comparație cu placebo, inhibitorii de colinesterază, cum ar fi donepezilul, tacrina, rivastigmina și galantamina, care pot rezolva deprivarea de acetilcolină, sunt capabili să stabilizeze sau să încetinească declinul cogniției, funcției, comportamentului și schimbării globale [124] .]. Secreția de melatonină scade în AD, iar această scădere a fost postulată ca fiind responsabilă pentru dezorganizarea circadiană, scăderea eficienței somnului și afectarea funcției cognitive observate la acești pacienți. Înlocuirea melatoninei s-a dovedit eficientă în tratarea apusului soarelui, a deficienței cognitive ușoare (MCI), un sindrom etiologic eterogen care precede demența și alte tulburări de veghe în somn la pacienții cu AD. Pe lângă inhibarea activității AChE, perspectivele pentru melatonina ca tratament pentru AD se bazează, de asemenea, pe eliminarea speciilor reactive de oxigen și azot, rezolvarea tulburărilor de somn, scăderea toxicității Aβ și a încărcării [125] .]. Nu există dovezi clinice care să arate care este mai bun pentru pacienții cu AD în ceea ce privește inhibitorul AChE și melatonina. Cu toate acestea, combinația dintre aceste două medicamente poate avea efecte mult mai bune. Recent, hibrizii tacrină-melatonină au fost proiectați și sintetizați ca noi candidați multifuncționali pentru AD [ 126 , 127 ]. Compușii prezintă proprietăți colinergice și antioxidante îmbunătățite, fiind inhibitori mai puternici și selectivi ai AChE uman decât tacrina și captând radicalii liberi mai bine decât melatonina. Ele prezintă o toxicitate scăzută și pot fi capabile să pătrundă în sistemul nervos central [ 126 ]. Administrarea directă intracerebrală a unuia dintre acești hibrizi, N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-ilamino) heptanamidă, scăderea morții celulare induse de Ap și a încărcăturii cu amiloid în parenchimul cerebral al APP /Soareci PS1. Mai mult, reducerea patologiei Aβ a fost însoțită de o recuperare a funcției cognitive [ 127 ].

Mergi la:

5. Rolul melatoninei în neuroinflamația AD

Un factor comun în patogenia AD este supraactivarea microgliei cu supraexpresia ulterioară a citokinelor proinflamatorii [ 128 – 130 ]. Acumularea de Aβ în plăci, precum și oligomerii Aβ poate produce evenimente inflamatorii/oxidative secvențiale și excitotoxicitate, provocând neurodegenerare și tulburări cognitive [ 131 ]. În plus, studiile epidemiologice au arătat că utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) scade incidența AD [ 132 ]. S-a demonstrat că Aβ acționează ca un agent proinflamator, activând multe componente inflamatorii, iar SP, înconjurat de microglia și astrocite, coexistă cu citokine și chemokine [ 133] .]. Activarea microgliei indusă de Aβ este considerată a fi una dintre sursele majore ale răspunsului inflamator [ 134 ]. S-a raportat că melatonina atenuează răspunsurile microgliale și astrogliale induse de acid kainic, așa cum este determinat de detectarea imunohistochimică a izolectinei-B4 și a proteinei acide fibrilare gliale (GFAP), markerii specifici pentru microglia și respectiv astroglia [135 ] . Administrarea orală de melatonină a atenuat, de asemenea, citokinele proinflamatorii induse de Aβ, factorul nuclear κ B (NF- κ B) și oxidul nitric (NO) în creierul șobolanului [ 107 ].

Se raportează că melatonina a redus semnificativ răspunsul proinflamator, scăzând cu aproape 50% nivelurile induse de Aβ de citokine proinflamatorii, Interleukin-1-β (IL1-β), Interleukin-6 (IL6) și factorul de necroză tumorală-α (TNF). -α), in vivo [ 107 ]. Mai mult, activitatea de legare a ADN-ului NF- κB a fost inhibată de melatonină [ 136 , 137 ]. Mai recent, s-a demonstrat că melatonina reduce IL-6 indusă de NF- κ B într-o manieră dependentă de concentrație în feliile de creier tratate cu Aβ [ 138 ]. Administrarea melatoninei este, de asemenea, raportată că reduce învățarea indusă de Ap și afectarea memoriei la șobolani, împreună cu o scădere semnificativă a celulelor gliale pozitive care exprimă NF-IL-1β indusă de κ B în plus față de complementul 1q (C1q) în hipocamp [ 139 ].

Mergi la:

6. Concluzii

Melatonina este unul dintre cei mai puternici antioxidanți care acționează la diferite niveluri, iar nivelul melatoninei se reduce în timpul îmbătrânirii și la pacienții cu AD [ 24 , 40 , 140 – 142 ]. În plus, efectele sale antioxidante indirecte și efectele anti-amiloid se bazează pe sprijinul fazării circadiene și acțiunilor anti-excitotoxice adecvate [ 68 , 143] .]. Astfel, nu este surprinzător faptul că melatonina este protectoare în numeroase sisteme experimentale și a fost propusă ca tratament pentru AD. Studii recente de la șoareci transgenici APP au indicat că suplimentarea timpurie, pe termen lung, cu melatonină produce efecte anti-amiloid și antioxidante, dar nu se produce un astfel de efect atunci când tratamentul cu melatonină este inițiat după vârsta formării amiloidului [ 76 , 77 , 79 , 80 ] . Sunt necesare studii clinice extinse și studii cu modele transgenice pentru a confirma rolul melatoninei în stadiul patologic târziu al AD. Dacă melatonina nu are efect în stadiul târziu al AD, studiile asupra melatoninei ar trebui limitate la prevenirea AD, mai degrabă decât la tratament.

Pot apărea reacții adverse ale melatoninei, cum ar fi febră în prima zi de tratament cu melatonină, hiperkinezie sau plângeri de picioare agitate, menoragie, pigmentare la nivelul brațelor și picioarelor, dureri de cap și reacții abdominale, tromboză și somnolență [ 16 , 17 , 144 , 145 .]. În afară de aceste reacții adverse, aplicarea precoce și pe termen lung a melatoninei poate cel puțin încetini dezvoltarea AD. Pe lângă efectele pozitive în sistemele experimentale privind antagonismul deficitului colinergic, inflamația, fibrilogeneza și formarea încurcăturii, efectele de stimulare a somnului și suprimarea apusului sunt rezultate importante care justifică utilizarea melatoninei. Deși există dovezi care să postuleze melatonina ca un instrument util și terapeutic în MCI și AD, studii mai mari, dublu-orb, multicentrice, sunt necesare urgent pentru a explora și investiga în continuare potențialul și utilitatea melatoninei. Deoarece scăderea imunoreactivitatii MT2 și creșterea imunoreactivitatii MT1 au fost raportate în hipocampul pacienților cu AD [ 13 , 14] .], se așteaptă urgent regulatori specifici ai receptorilor de melatonină și noi derivați ai melatoninei.

Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de granturi de la Fundația de Științe Naturale din China (30971204, 81271404).

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

1. 

Lars MI, Jürgen G. Amyloid-β și tau—Un pas de deux toxic în boala Alzheimer. Nat. Pr. Neurosci. 2011; 12 :67–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Mustapic M., Popovic Hadzija M., Pavlovic M., Pavkovic P., Presecki P., Mrazovac D., Mimica N., Korolija M., Pivac N., Muck-Seler D. Boala Alzheimer și diabetul de tip 2 : Studiul de asociere al polimorfismelor în genele factorului de necroză tumorală-alfa și apolipoproteinei E. Metab. Brain Dis. 2012; 27 :507–512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Ajala T., Rafi J., Wray R., Whitehead MW, Zaidi J. Poate exista o legătură între colestaza intrahepatică a sarcinii și hiperlipidemia combinată familială: un raport de caz. Cauzele J. 2009; 2 doi: 10.4076/1757-1626-2-8679. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Leszek J., Sochocka M., Gasiorowski K. Factori vasculari și modificări epigenetice în patogeneza bolii Alzheimer. J. Neurol. Sci. 2012; 323 :25–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Rocchi A., Valensin D., Aldinucci C., Giani G., Barbucci R., Gaggelli E., Kozlowski H., Valensin G. Investigarea metabolomică RMN a astrocitelor a interacționat cu Abeta(42) sau cu complexele acestuia fie cu cuprul (II) sau zinc(II) J. Inorg. Biochim. 2012; 117 :326–333. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Rukhsana S., Butterfield DA Rolul stresului oxidativ în progresia bolii Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 2010; 19 :341–353. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Wu YH, Swaab DF Glanda pineală umană și melatonina în îmbătrânire și boala Alzheimer. J. Pineal Res. 2005; 38 :145–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Wu YH, Feenstra MG, Zhou JN, Liu RY, Torano JS, van Kan HJ, Fischer DF, Ravid R., Swaab DF Modificări moleculare care stau la baza nivelurilor reduse de melatonina pineală în boala Alzheimer: Modificări în stadiile preclinice și clinice. J. Clin. Endocr. Metab. 2003; 88 :5898–5906. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Ferrari E., Arcaini A., Gornati R., Pelanconi L., Cravello L., Fioravanti M., Solerte SB, Magri F. Funcția pineală și hipofizo-adrenocorticală în îmbătrânirea fiziologică și în demența senilă. Exp. Gerontol. 2000; 35 :1239–1250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Ohashi Y., Okamoto N., Uchida K., Iyo M., Mori N., Morita Y. Ritmul zilnic al nivelurilor serice de melatonina și efectul expunerii la lumină la pacienții cu demență de tip Alzheimer. Biol. Psihiatul. 1999; 45 :1646–1652. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Liu RY, Zhou JN, van Heerikhuize J., Hofman MA, Swaab DF Scăderea nivelului de melatonina în lichidul cefalorahidian postmortem în raport cu îmbătrânirea, boala Alzheimer și genotipul apolipoproteinei E-epsilon4/4. J. Clin. Endocr. Metab. 1999; 84 :323–327. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Zhou JN, Liu RY, Kamphorst W., Hofman MA, Swaab DF Modificările neuropatologice precoce ale Alzheimer la persoanele în vârstă sunt însoțite de scăderea nivelului de melatonină din lichidul cefalorahidian. J. Pineal Res. 2003; 35 :125–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Savaskan E., Olivieri G., Meier F., Brydon L., Jockers R., Ravid R., Wirz-Justice A., Muller-Spahn F. Imunoreactivitate crescută a receptorilor melatoninei 1a în hipocampul pacienților cu boala Alzheimer . J. Pineal Res. 2002; 32 :59–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Savaskan E., Ayoub MA, Ravid R., Angeloni D., Fraschini F., Meier F., Eckert A., Muller-Spahn F., Jockers R. Expresia redusă a receptorului de melatonină MT2 hipocampal în boala Alzheimer. J. Pineal Res. 2005; 38 :10–16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Friedland RP, Luxenberg JS, Koss E. Un studiu cantitativ al calcificării intracraniene în demența de tip Alzheimer. Int. Psihogeriatr. 1990; 2 :36–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Wu YH, Fischer DF, Swaab DF Polimorfismul promotorului A în gena monoaminoxidază A este asociat cu activitatea MAOA pineală la pacienții cu boala Alzheimer. Brain Res. 2007; 1167 :13–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Cohen-Mansfield J., Garfinkel D., Lipson S. Melatonina pentru tratamentul apusului la persoanele în vârstă cu demență – Un studiu preliminar. Arc. Gerontol. Geriatr. 2000; 31 :65–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Brusco LI, Marquez M., Cardinali DP Tratamentul cu melatonina stabilizează simptomele cronobiologice și cognitive în boala Alzheimer. Neuro Endocrinol. Lett. 2000; 21 :39–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Brusco LI, Marquez M., Cardinali DP Gemeni monozigoți cu boala Alzheimer tratați cu melatonină: Raport de caz. J. Pineal Res. 1998; 25 :260–263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Cardinali DP, Brusco LI, Perez Lloret S., Furio AM Melatonina în tulburările de somn și jet-lag. Neuro Endocrinol. Lett. 2002; 23 :9–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Cardinali DP, Brusco LI, Liberczuk C., Furio AM Utilizarea melatoninei în boala Alzheimer. Neuro Endocrinol. Lett. 2002; 23 :20–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Karasek M., Reiter RJ, Cardinali DP, Pawlikowski M. Future of melatonin as a therapeutic agent. Neuro Endocrinol. Lett. 2002; 23 :118–121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Singer C., Tractenberg RE, Kaye J., Schafer K., Gamst A., Grundman M., Thomas R., Thal LJ Alzheimers cooperative, SA multicentric, studiu controlat cu placebo al melatoninei pentru tulburările de somn în boala Alzheimer . Dormi. 2003; 26 :893–901. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Ling ZQ, Tian Q., Wang L., Fu ZQ, Wang XC, Wang Q., Wang JZ Iluminarea constantă induce leziuni asemănătoare Alzheimer cu implicarea reticulului endoplasmatic și protecția melatoninei. J. Alzheimer Dis. 2009; 16 :287–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Selkoe DJ Biologia celulară a plierii greșite a proteinelor: exemplele bolilor Alzheimer și Parkinson. Nat. Cell Biol. 2004; 6 :1054–1061. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Brion JP, Anderton BH, Authelet M., Dayanandan R., Leroy K., Lovestone S., Octave JN, Pradier L., Touchet N., Tremp G. Neurofibrillary tangles and tau phosphorylation. Biochim. Soc. Symp. 2001; 67 :81–88. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Billingsley ML, Kincaid RL Fosforilarea și defosforilarea reglementate a proteinei tau: Efecte asupra interacțiunii microtubulilor, traficului intracelular și neurodegenerării. Biochim. J. 1997; 323 :577–591. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Braak E., Braak H., Mandelkow EM O secvență de modificări ale citoscheletului legate de formarea de încurcături neurofibrilare și fire de neuropil. Acta neuropathol. 1994; 87 :554–567. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Avila J., Perez M., Lucas JJ, Gomez-Ramos A., Santa Maria I., Moreno F., Smith M., Perry G., Hernandez F. Assembly in vitro of tau protein and its implications in Alzheimer’s boala. Curr. Alzheimer Res. 2004; 1 :97–101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Sahara N., DeTure M., Ren Y., Ebrahim AS, Kang D., Knight J., Volbracht C., Pedersen JT, Dickson DW, Yen SH și colab. Caracteristicile speciilor Tau hiperfosforilate extractibile cu TBS: intermediari de agregare în creierul de șoarece rTg4510. J. Alzheimer Dis. 2013; 33 :249–263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Lei P., Ayton S., Finkelstein DI, Spoerri L., Ciccotosto GD, Wright DK, Wong BX, Adlard PA, Cherny RA, Lam LQ, et al. Deficiența de Tau induce parkinsonismul cu demență prin afectarea exportului de fier mediat de APP. Nat. Med. 2012; 18 :291–295. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Khatoon S., Grundke-Iqbal I., Iqbal K. Nivelurile creierului de proteină tau asociată microtubulilor sunt crescute în boala Alzheimer: un test radioimuno-slot-blot pentru nanogramele proteinei. J. Neurochem. 1992; 59 :750–753. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Khatoon S., Grundke-Iqbal I., Iqbal K. Nivelurile de tau normal și anormal fosforilat în diferite compartimente celulare și regionale ale bolii Alzheimer și creierul de control. FEBS Lett. 1994; 351 :80–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Hanger DP, Betts JC, Loviny TL, Blackstock WP, Anderton BH Noi situsuri de fosforilare identificate în tau hiperfosforilat (filament elicoidal împerecheat-tau) din creierul bolii Alzheimer utilizând spectrometria de masă nanoelectrospray. J. Neurochem. 1998; 71 :2465–2476. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Hanger DP, Byers HL, Wray S., Leung KY, Saxton MJ, Seereeram A., Reynolds CH, Ward MA, Anderton BH Noile site-uri de fosforilare în tau din creierul Alzheimer susțin un rol pentru cazein kinaza 1 în patogeneza bolii. J. Biol. Chim. 2007; 282 :23645–23654. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Hasegawa M., Morishima-Kawashima M., Takio K., Suzuki M., Titani K., Ihara Y. Secvență de proteine ​​și analize spectrometrice de masă ale tau în creierul bolii Alzheimer. J. Biol. Chim. 1992; 267 :17047–1754. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Morishima-Kawashima M., Hasegawa M., Takio K., Suzuki M., Yoshida H., Watanabe A., Titani K., Ihara Y. Hyperphosphorylation of tau in PHF. Neurobiol. Îmbătrânire. 1995; 16 :365–371. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Wang XF, Dong CF, Zhang J., Wan YZ, Li F., Huang YX, Han L., Shan B., Gao C., Han J. și colab. Proteina tau umană formează complex cu PrP și unii mutanți PrP legați de GSS și fCJD posedă activități de legare mai puternice cu tau in vitro . Mol. Celulă. Biochim. 2008; 310 :49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Peng CX, Hu J., Liu D., Hong XP, Wu YY, Zhu LQ, Wang JZ Intervenția glicogen sintaza kinazei-3beta modificată de boală de către melatonină oprește patologia și deficitele de memorie la un model animal Alzheimer. Neurobiol. Îmbătrânire. 2013; 34 :1555–1563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Peter TN, Irina A., Eileen HB, Constantin B., Heiko B., Nigel JC, Rudolph JC, Barbara JC, Peter D., Kelly DT și colab. Corelația modificărilor neuropatologice ale bolii Alzheimer cu statusul cognitiv: o revizuire a literaturii. J. neuropathol. Exp. Neurol. 2012; 71 :362–381. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Deng YQ, Xu GG, Duan P., Zhang Q., Wang JZ Efectele melatoninei asupra hiperfosforilării tau induse de wortmannin. Acta Pharmacol. Păcat. 2005; 26 :519–526. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Li XC, Wang ZF, Zhang JX, Wang Q., Wang JZ Efectul melatoninei asupra hiperfosforilării tau induse de calyculin A. EURO. J. Pharmacol. 2005; 510 :25–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Li SP, Deng YQ, Wang XC, Wang YP, Wang JZ Melatonina protejează celulele neuroblastomului SH-SY5Y de afectarea neurofilamentului indusă de caliculina A și neurotoxicitatea. J. Pineal Res. 2004; 36 :186–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Yang X., Yang Y., Fu Z., Li Y., Feng J., Luo J., Zhang Q., Wang Q., Tian Q. Melatonina ameliorează modificările patologice asemănătoare Alzheimer și afectarea reținerii memoriei spațiale induse de calyculin A. J. Psychopharmacol. 2011; 25 :1118–1125. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Wang YP, Li XT, Liu SJ, Zhou XW, Wang XC, Wang JZ Melatonina a ameliorat leziunile asemănătoare Alzheimer induse de acid okadaic. Acta Pharmacol. Păcat. 2004; 25 :276–280. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Liu SJ, Wang JZ Fosforilarea tau asemănătoare Alzheimer indusă de wortmannin in vivo și atenuarea acesteia de către melatonină. Acta Pharmacol. Păcat. 2002; 23 :183–187. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Wang DL, Ling ZQ, Cao FY, Zhu LQ, Wang JZ Melatonina atenuează supraactivarea proteinei kinazei A induse de izoproterenol și hiperfosforilarea tau în creierul șobolanului. J. Pineal Res. 2004; 37 :11–16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Wang XC, Zhang J., Yu X., Han L., Zhou ZT, Zhang Y., Wang JZ Prevenirea hiperfosforilării tau indusă de izoproterenol de către melatonină la șobolan. Acta Pharmacol. Păcat. 2005; 57 :7–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Avila J. Agregarea Tau în polimeri fibrilari: Taupathies. FEBS Lett. 2000; 476 :89–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Gong CX, Liu F., Grundke-Iqbal I., Iqbal K. Modificări post-translaționale ale proteinei tau în boala Alzheimer. J. Transm. Neural. 2005; 112 :813–838. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Zhu LQ, Wang SH, Ling ZQ, Wang DL, Wang JZ Efectul inhibării biosintezei melatoninei asupra reținerii memoriei spațiale și fosforilării tau la șobolan. J. Pineal Res. 2004; 37 :71–77. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Reiter RJ, Acuna-Castroviejo D., Tan DX, Burkhardt S. Daune moleculare mediate de radicali liberi. Mecanisme pentru acțiunile protectoare ale melatoninei în sistemul nervos central. Ann. NY Acad. Sci. 2001; 939 :200–215. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Zhu X., Rottkamp CA, Boux H., Takeda A., Perry G., Smith MA Activarea kinazei p38 leagă fosforilarea tau, stresul oxidativ și evenimentele legate de ciclul celular în boala Alzheimer. J. Neuropat. Exp. Neur. 2000; 59 :880–888. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Gomez-Ramos A., Diaz-Nido J., Smith MA, Perry G., Avila J. Effect of the lipid peroxidation product acrolein on tau phosphorylation in neuronal cells. J. Neurosci. Res. 2003; 71 :863–870. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Lovell MA, Xiong S., Xie C., Davies P., Markesbery WR Inducerea tau hiperfosforilată în culturi primare de neuroni corticali de șobolan mediată de stresul oxidativ și glicogen sintaza kinaza-3. J. Alzheimer Dis. 2004; 6 :659–671. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Kenyon CJ Genetica îmbătrânirii. Natură. 2010; 464 :504–512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Paradies G., Petrosillo G., Paradies V., Reiter RJ, Ruggiero FM Melatonina, cardiolipină și bioenergetica mitocondrială în sănătate și boală. J. Pineal Res. 2010; 48 :297–310. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Romero A., Egea J., Garcia AG, Lopez MG Efect neuroprotector sinergic al concentrațiilor scăzute combinate de galantamina și melatonină împotriva stresului oxidativ în celulele neuroblastomului SH-SY5Y. J. Pineal Res. 2010; 49 :141–148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Hardeland R., Tan DX, Reiter RJ Kynuramines, metabolites of melatonin and other indoles: The resurrection of a near forgot class of biogenic amines. J. Pineal Res. 2009; 47 :109–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Jou MJ, Peng TI, Hsu LF, Jou SB, Reiter RJ, Yang CM, Chiao CC, Lin YF, Chen CC Vizualizarea nivelurilor multiple de protecție mitocondrială ale melatoninei împotriva tranziției de permeabilitate mediată de Ca(2+) mitocondrială și nu numai în astrocite ale creierului de șobolan. J. Pineal Res. 2010; 48 :20–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. 

Hong Y., Palaksha KJ, Park K., Park S., Kim HD, Reiter RJ, Chang KT Melatonina plus terapie neuroreabilitativă bazată pe exerciții pentru leziuni ale măduvei spinării. J. Pineal Res. 2010; 49 :201–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Das A., McDowell M., Pava MJ, Smith JA, Reiter RJ, Woodward JJ, Varma AK, Ray SK, Banik NL Inhibarea apoptozei de către melatonină în motoneuronii VSC4.1 expuși la stres oxidativ, excitotoxicitate pe glutamat sau Toxicitatea TNF-alfa implică receptorii de melatonină de membrană. J. Pineal Res. 2010; 48 :157–169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Schuster C., Williams LM, Morris A., Morgan PJ, Barrett P. Receptorul uman de melatonină MT1 stimulează producția de cAMP în celulele SH-SY5Y ale liniei celulare de neuroblastom uman printr-o cale de transducție a semnalului calciu-calmodulină. J. Neuroendocrinol. 2005; 17 :170–178. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Peschke E., Muhlbauer E., Musshoff U., Csernus VJ, Chankiewitz E., Peschke D. Receptorul (MT(1)) influența mediată a melatoninei asupra concentrației cAMP și secreției de insulină a celulelor de insulinom de șobolan INS-1. J. Pineal Res. 2002; 33 :63–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Witt-Enderby PA, MacKenzie RS, McKeon RM, Carroll EA, Bordt SL, Melan MA. Cell Motil. Citoscheletul. 2000; 46 :28–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Rivera-Bermudez MA, Gerdin MJ, Earnest DJ, Dubocovich ML Reglarea ritmicității bazale în activitatea protein kinazei C de către melatonina în celulele nucleului suprachiasmatic de șobolan imortalizate. Neurosci. Lett. 2003; 346 :37–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Benitez-King G., Rios A., Martinez A., Anton-Tay F. Inhibarea in vitro a activității kinazei II dependente de Ca2 + /calmodulină de către melatonină. Biochim. Biophys. Acta. 1996; 1290 :191–196. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Chen S., Xu Y., Xu B., Guo M., Zhang Z., Liu L., Ma H., Chen Z., Luo Y., Huang S., Chen L. CaMKII este implicat în cadmiu activarea căilor MAPK și mTOR care conduc la moartea celulelor neuronale. J. Neurochem. 2011; 119 :1108–1118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Chan AS, Lai FP, Lo RK, Voyno-Yasenetskaya TA, Stanbridge EJ, Wong YH Receptorii melatoninei mt1 și MT2 stimulează kinaza N -terminală c-Jun prin proteinele G sensibile și insensibile la toxina pertussis. Celulă. Semnal. 2002; 14 :249–257. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Chen L., Xu B., Liu L., Luo Y., Yin J., Zhou H., Chen W., Shen T., Han X., Huang S. Peroxidul de hidrogen inhibă semnalizarea mTOR prin activarea AMPKalfa conducând la apoptoza celulelor neuronale. Lab Invest. 2010; 90 :762–773. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Chen L., Xu B., Liu L., Luo Y., Zhou H., Chen W., Shen T., Han X., Kontos CD, Huang S. Inducerea cadmiului a speciilor reactive de oxigen activează calea mTOR , ceea ce duce la moartea celulelor neuronale. Radic liber. Biol. Med. 2011; 50 :624–632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Xu B., Chen S., Luo Y., Chen Z., Liu L., Zhou H., Chen W., Shen T., Han X., Chen L., Huang S. Semnalizarea calciului este implicată în apoptoza neuronală indusă de cadmiu prin inducerea speciilor reactive de oxigen și activarea rețelei MAPK/mTOR. Plus unu. 2011; 6 :e19052. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Selkoe DJ Boala Alzheimer este o insuficiență sinaptică. Ştiinţă. 2002; 298 :789–791. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Selkoe DJ Biologia celulară a proteinei precursoare de beta-amiloid și a presenilinei în boala Alzheimer. Trends Cell Biol. 1998; 8 :447–453. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Fisher A., ​​Pittel Z., Haring R., Bar-Ner N., Kliger-Spatz M., Natan N., Egozi I., Sonego H., Marcovitch I., Brandeis R. M1 agoniştii muscarinici pot modula unele dintre semnele distinctive ale bolii Alzheimer: Implicații în terapia viitoare. J. Mol. Neurosci. 2003; 20 :349–356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Lahiri DK Melatonina afectează metabolismul proteinei precursoare beta-amiloid în diferite tipuri de celule. J. Pineal Res. 1999; 26 :137–146. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Matsubara E., Bryant-Thomas T., Pacheco Quinto J., Henry TL, Poeggeler B., Herbert D., Cruz-Sanchez F., Chyan YJ, Smith MA, Perry G. și colab. Melatonina crește supraviețuirea și inhibă patologia oxidativă și amiloidă într-un model transgenic al bolii Alzheimer. J. Neurochem. 2003; 85 :1101–1108. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Lahiri DK, Chen D., Ge YW, Bondy SC, Sharman EH Suplimentarea alimentară cu melatonină reduce nivelurile de beta-peptide amiloide în cortexul cerebral murin. J. Pineal Res. 2004; 36 :224–231. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Song W., Lahiri DK Melatonina modifică metabolismul proteinei precursoare de beta-amiloid în linia celulară neuroendocrină PC12. J. Mol. Neurosci. 1997; 9 :75–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. 

Zhang YC, Wang ZF, Wang Q., Wang YP, Wang JZ Melatonina atenuează inhibarea indusă de beta-amiloid a expresiei neurofilamentului. Acta Pharmacol. Păcat. 2004; 25 :447–451. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. 

Olivieri G., Hess C., Savaskan E., Ly C., Meier F., Baysang G., Brockhaus M., Muller-Spahn F. Melatonina protejează celulele neuroblastomului SHSY5Y de stresul oxidativ indus de cobalt, neurotoxicitatea și creșterea secretia de beta-amiloid. J. Pineal Res. 2001; 31 :320–325. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Wang XC, Zhang YC, Chatterjie N., Grundke-Iqbal I., Iqbal K., Wang JZ Efectul melatoninei și melatonilvalpromidei asupra beta-amiloidului și neurofilamentelor în celulele N2a. Neurochema. Res. 2008; 33 :1138–1144. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. 

Quinn J., Kulhanek D., Nowlin J., Jones R., Pratico D., Rokach J., Stackman R. Terapia cronică cu melatonină nu reușește să modifice încărcarea amiloidului sau deteriorarea oxidativă la șoarecii vechi Tg2576: Implicații pentru studiile clinice. Brain Res. 2005; 1037 :209–213. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Hsiao K., Chapman P., Nilsen S., Eckman C., Harigaya Y., Younkin S., Yang F., Cole G. Deficiențe de memorie corelative, creșterea Abeta și plăci de amiloid la șoarecii transgenici. Ştiinţă. 1996; 274 :99–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. 

Su Y., Ryder J., Li B., Wu X., Fox N., Solenberg P., Brune K., Paul S., Zhou Y., Liu F. și colab. Litiul, un medicament comun pentru tratamentul tulburării bipolare, reglează procesarea proteinei precursoare de amiloid-beta. Biochimie. 2004; 43 :6899–6908. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Ryder J., Su Y., Liu F., Li B., Zhou Y., Ni B. Roluri divergente ale GSK-3 și CDK5 în procesarea APP. Biochim. Biophys. Res. comun. 2003; 312 :922–929. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Phiel CJ, Wilson CA, Lee VM, Klein PS GSK-3alpha reglează producția de peptide amiloid-beta ale bolii Alzheimer. Natură. 2003; 423 :435–439. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. 

Donnelly PS, Caragounis A., Du T., Laughton KM, Volitakis I., Cherny RA, Sharples RA, Hill AF, Li QX, Masters CL și colab. Eliberarea intracelulară selectivă a ionilor de cupru și zinc din complecșii bis (thiosemicarbazonato) reduce nivelul peptidei amiloid-beta bolii Alzheimer. J. Biol. Chim. 2008; 283 :4568–4577. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

White AR, Du T., Laughton KM, Volitakis I., Sharples RA, Xilinas ME, Hoke DE, Holsinger RM, Evin G., Cherny RA, et al. Degradarea beta-peptidei amiloid din boala Alzheimer prin reglarea în sus a activității metaloproteazei dependentă de metal. J. Biol. Chim. 2006; 281 :17670–17680. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Tesco G., Tanzi RE GSK-3 beta formează un complex tetrameric cu PS1-CTF/NTF endogen și beta-catenina. Efectele mutațiilor legate de D257/D385A și FAD. Ann. NY Acad. Sci. 2000; 920 :227–232. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. 

Takashima A., Murayama M., Murayama O., Kohno T., Honda T., Yasutake K., Nihonmatsu N., Mercken M., Yamaguchi H., Sugihara S., et al. Presenilina 1 se asociază cu glicogen sintaza kinaza-3beta și substratul său tau. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1998; 95 :9637–9641. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Simmons LK, May PC, Tomaselli KJ, Rydel RE, Fuson KS, Brigham EF, Wright S., Lieberburg I., Becker GW, Brems DN și colab. Structura secundară a peptidei beta-amiloid se corelează cu activitatea neurotoxică in vitro . Mol. Pharmacol. 1994; 45 :373–379. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Soto C., Castano EM Conformația peptidei beta Alzheimer determină viteza de formare a amiloidului și rezistența acestuia la proteoliză. Biochim. J. 1996; 314 :701–707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Poeggeler B., Miravalle L., Zagorski MG, Wisniewski T., Chyan YJ, Zhang Y., Shao H., Bryant-Thomas T., Vidal R., Frangione B. și colab. Melatonina inversează activitatea profibrilogenă a apolipoproteinei E4 asupra peptidei amiloid Abeta Alzheimer. Biochimie. 2001; 40 :14995–5001. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. 

Skribanek Z., Balaspiri L., Mak M. Interacțiunea dintre amiloid-beta-peptidă sintetică (1–40) și inhibitorii săi de agregare studiați prin spectrometrie de masă cu ionizare electrospray. J. Spectrom de masă. 2001; 36 :1226–1229. [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. 

Pappolla M., Bozner P., Soto C., Shao H., Robakis NK, Zagorski M., Frangione B., Ghiso J. Inhibirea beta-fibrilogenezei Alzheimer de către melatonină. J. Biol. Chim. 1998; 273 :7185–7188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Huang TH, Fraser PE, Chakrabartty A. Fibrillogenesis of Alzheimer’s Abeta peptides studied by fluorescence energy transfer. J. Mol. Biol. 1997; 269 :214–224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Fraser PE, Nguyen JT, Surewicz WK, Kirschner DA tranziții structurale dependente de pH ale peptidelor amiloide Alzheimer. Biophys. J. 1991; 60 :1190–1201. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Masilamoni JG, Jesudason EP, Dhandayuthapani S., Ashok BS, Vignesh S., Jebaraj WC, Paul SF, Jayakumar R. Rolul neuroprotector al melatoninei împotriva șoarecilor injectați cu peptida beta amiloid. Radic liber. Res. 2008; 42 :661–673. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

Pacchierotti C., Iapichino S., Bossini L., Pieraccini F., Castrogiovanni P. Melatonin in psychiatric disorders: A review on the melatonin involvement in psychiatry. Față. Neuroendocrină. 2001; 22 :18–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

Yuan H., Pang SF [125I] Situri de legare a iodomelatoninei în creierul porumbeilor: caracteristici de legare, distribuție regională și variație diurnă. J. Endocrinol. 1991; 128 :475–482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Bieschke J., Zhang Q., Powers ET, Lerner RA, Kelly JW Metaboliții oxidativi accelerează amiloidogeneza Alzheimer printr-un mecanism în două etape, eliminând cerința de nucleare. Biochimie. 2005; 44 :4977–4983. [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. 

Feng Z., Zhang JT Efectul protector al melatoninei asupra apoptozei induse de beta-amiloid în celulele C6 de astrogliom de șobolan și mecanismul acestuia. Radic liber. Biol. Med. 2004; 37 :1790–1801. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. 

Zatta P., Tognon G., Carampin P. Melatonina previne formarea radicalilor liberi datorită interacțiunii dintre peptidele beta-amiloide și metalioni [Al(III), Zn(II), Cu(II), Mn(II), Fe(II)] J. Pineal Res. 2003; 35 :98–103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. 

Feng Z., Chang Y., Cheng Y., Zhang BL, Qu ZW, Qin C., Zhang JT Melatonina atenuează deficitele comportamentale asociate cu apoptoza și disfuncția sistemului colinergic în modelul de șoarece transgenic APP 695 al bolii Alzheimer. J. Pineal Res. 2004; 37 :129–136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

Shen YX, Xu SY, Wei W., Sun XX, Liu LH, Yang J., Dong C. Efectele protectoare ale melatoninei de deteriorarea oxidativă indusă de beta-peptida amiloid 25–35 la șobolanii de vârstă mijlocie. J. Pineal Res. 2002; 32 :85–89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. 

Rosales-Corral S., Tan DX, Reiter RJ, Valdivia-Velazquez M., Martinez-Barboza G., Acosta-Martinez JP, Ortiz GG Melatonina administrată oral reduce stresul oxidativ și citokinele proinflamatorii induse de peptida beta-amiloid la șobolan creier: un studiu comparativ, in vivo versus vitamina C și E. J. Pineal Res. 2003; 35 :80–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. 

Slats D., Claassen JA, Verbeek MM, Overeem S. Interacțiuni reciproce între somn, ritmuri circadiene și boala Alzheimer: Focus pe rolul hipocretinei și melatoninei. Imbatranire Res. Rev. 2013; 12 :188–200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. 

Rothman SM, Mattson MP Tulburări de somn în bolile Alzheimer și Parkinson. Neuromolecular Med. 2012; 14 :194–204. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. 

Cecon E., Markus RP Relevanța acțiunilor cronobiologice și non-cronobiologice ale melatoninei pentru creșterea eficacității terapeutice în tulburările neurodegenerative. Brevetul recent. Endocr. Metab. Drug Imun Discov. 2011; 5 :91–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. 

Kang JE, Lim MM, Bateman RJ, Lee JJ, Smyth LP, Cirrito JR, Fujiki N., Nishino S., Holtzman DM Dinamica beta-amiloid este reglată de orexină și de ciclul somn-veghe. Ştiinţă. 2009; 326 :1005–1007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. 

Struble RG, Cork LC, Whitehouse PJ, Price DL Inervația colinergică în plăcile nevrite. Ştiinţă. 1982; 216 :413–415. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. 

Coyle JT, Price DL, DeLong MR Boala Alzheimer: O tulburare a inervației colinergice corticale. Ştiinţă. 1983; 219 :1184–1190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. 

Rasool CG, Svendsen CN, Selkoe DJ Degenerarea neurofibrilară a neuronilor colinergici și noncolinergici ai creierului anterior bazal în boala Alzheimer. Ann. Neurol. 1986; 20 :482–488. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. 

Samuel W., Masliah E., Hill LR, Butters N., Terry R. Hipocampal connectivity and Alzheimer’s dementa: Effects of synapse loss and tangle frequency in a two-component model. Neurologie. 1994; 44 :2081–2088. [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. 

Davis KL, Mohs RC, Marin D., Purohit DP, Perl DP, Lantz M., Austin G., Haroutunian V. Markeri colinergici la pacienții vârstnici cu semne precoce ale bolii Alzheimer. J. Am. Med. conf. univ. 1999; 281 :1401–1406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. 

Rinne JO, Laine M., Hiltunen J., Erkinjuntti T. Luarea deciziilor semantice în AD probabilă timpurie: Un studiu de activare PET. Cogn. Brain Res. 2003; 18 :89–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. 

Terry AV, Jr, Buccafusco JJ Ipoteza colinergică a vârstei și a deficitelor cognitive legate de boala Alzheimer: provocări recente și implicațiile lor pentru dezvoltarea de noi medicamente. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 2003; 306 :821–827. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. 

Spencer JP, Middleton LJ, Davies CH Investigarea eficacității inhibitorului de acetilcolinesterază, a donepezilului și a noilor agenți procognitivi pentru a induce oscilații gamma în feliile de hipocamp de șobolan. Neurofarmacologie. 2010; 59 :437–443. [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. 

Guermonprez L., Ducrocq C., Gaudry-Talarmain YM Inhibarea sintezei acetilcolinei și nitrarea tirozinei induse de peroxinitrit sunt prevenite diferențial de antioxidanți. Mol. Pharmacol. 2001; 60 :838–846. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. 

Feng Z., Cheng Y., Zhang JT Efectele pe termen lung ale melatoninei sau 17 beta-estradiol asupra îmbunătățirii performanței memoriei spațiale la șobolani adulți cu deficiențe cognitive, ovariectomizate. J. Pineal Res. 2004; 37 :198–206. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. 

Tang F., Nag S., Shiu SY, Pang SF Efectele melatoninei și extractului de Ginkgo biloba asupra pierderii memoriei și activităților colin acetiltransferazei în creierul șobolanilor infuzați intracerebroventricular cu beta-amiloid 1-40. Life Sci. 2002; 71 :2625–2631. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. 

Agrawal R., Tyagi E., Shukla R., Nath C. Un studiu al receptorilor de insulină din creier, activitatea AChE și stresul oxidativ în modelul de șobolan al demenței induse de ICV STZ. Neurofarmacologie. 2009; 56 :779–787. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. 

Hansen RA, Gartlehner G., Webb AP, Morgan LC, Moore CG, Jonas DE Eficacitatea și siguranța donepezilului, galantamina și rivastigminei pentru tratamentul bolii Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin. Interv. Îmbătrânire. 2008; 3 :211–225. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. 

Cardinali DP, Furio AM, Brusco LI Aspecte clinice ale intervenției melatoninei în progresia bolii Alzheimer. Curr. Neurofarmacol. 2010; 8 :218–227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. 

Fernandez-Bachiller MI, Perez C., Campillo NE, Paez JA, Gonzalez-Munoz GC, Usan P., Garcia-Palomero E., Lopez MG, Villarroya M., Garcia AG, et al. Hibrizii tacrină-melatonină ca agenți multifuncționali pentru boala Alzheimer, cu proprietăți colinergice, antioxidante și neuroprotectoare. ChemMedChem. 2009; 4 :828–841. [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. 

Spuch C., Antequera D., Isabel Fernandez-Bachiller M., Isabel Rodriguez-Franco M., Carro E. Un nou hibrid tacrină-melatonină reduce sarcina de amiloid și deficitele comportamentale într-un model de șoarece al bolii Alzheimer. Neurotox. Res. 2010; 17 :421–431. [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. 

Arends YM, Duyckaerts C., Rozemuller JM, Eikelenboom P., Hauw JJ Microglia, amiloid și demență în boala Alzheimer. Un studiu corelativ. Neurobiol. Îmbătrânire. 2000; 21 :39–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. 

Combadiere C., Feumi C., Raoul W., Keller N., Rodero M., Pezard A., Lavalette S., Houssier M., Jonet L., Picard E., et al. Acumularea de celule microglia subretiniene dependentă de CX3CR1 este asociată cu caracteristicile cardinale ale degenerescenței maculare legate de vârstă. J. Clin. Investi. 2007; 117 :2920–2928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. 

Streit WJ, Mrak RE, Griffin WS Microglia și neuroinflamație: O perspectivă patologică. J. Neuroinflamm. 2004; 1 doi: 10.1186/1742-2094-1-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. 

Hardy JA, Higgins GA Boala Alzheimer: Ipoteza cascadei amiloide. Ştiinţă. 1992; 256 :184–185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. 

Stuchbury G., Munch G. Inflamația asociată cu Alzheimer, potențiale ținte de droguri și terapii viitoare. J. Neural. Transm. 2005; 112 :429–453. [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. 

Tuppo EE, Arias HR Rolul inflamației în boala Alzheimer. Int. J. Biochim. Celula B. 2005; 37 :289–305. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. 

Park SY, Jin ML, Kim YH, Kim Y., Lee SJ Efecte antiinflamatorii ale turmeronului aromatic prin blocarea căilor de semnalizare NF-kappaB, JNK și p38 MAPK în microglia stimulată de beta-amiloid. Int. Imunofarmacol. 2012; 14 :13–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. 

Chung SY, Han SH Melatonina atenuează neurodegenerarea hipocampului indusă de acid kainic și stresul oxidativ prin inhibarea microgliale. J. Pineal Res. 2003; 34 :95–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. 

Mohan N., Sadeghi K., Reiter RJ, Meltz ML Neurohormonul melatonina inhibă citokinele, mitogenele și radiațiile ionizante induse de NF-kappa B. Biochem. Mol. Biol. Int. 1995; 37 :1063–1070. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. 

Chuang JI, Mohan N., Meltz ML, Reiter RJ Efectul melatoninei asupra activității de legare a ADN-ului NF-kappa-B în splina șobolanului. Cell Biol. Int. 1996; 20 :687–692. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. 

Lau WW, Ng JK, Lee MM, Chan AS, Wong YH Interleukin-6 semnalizarea autocrină mediază fosforilarea STAT3 Tyr(705) indusă de receptorul melatoninei MT(1/2). J. Pineal Res. 2012; 52 :477–489. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. 

Shen Y., Zhang G., Liu L., Xu S. Efectele supresive ale melatoninei asupra activării gliale induse de beta amiloid în hipocampul șobolanului. Arc. Med. Res. 2007; 38 :284–290. [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. 

Grases F., Costa-Bauza A., Prieto RM Un rol potențial al inhibitorilor de cristalizare în tratamentul bolii Alzheimer. Med. Ipoteza. 2010; 74 :118–119. [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. 

Boala Alzheimer Wollen KA: Avantajele și dezavantajele terapiilor farmaceutice, nutriționale, botanice și stimulatoare, cu o discuție despre strategiile de tratament din perspectiva pacienților și a practicienilor. J. Clin. Acolo. 2010; 15 :223–244. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. 

Dowling GA, Burr RL, van Someren EJ, Hubbard EM, Luxenberg JS, Mastick J., Cooper BA Melatonina și tratamentul cu lumină puternică pentru perturbarea activității de repaus la pacienții instituționalizați cu boala Alzheimer. J. Am. Geriatr. Soc. 2008; 56 :239–246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. 

Pappolla MA, Chyan YJ, Poeggeler B., Frangione B., Wilson G., Ghiso J., Reiter RJ O evaluare a proprietăților antioxidante și antiamiloidogene ale melatoninei: Implicații pentru boala Alzheimer. J. Neural. Transm. 2000; 107 :203–231. [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. 

Nagtegaal J., Smits M., Van Der Meer Y., Fischer-Steenvoorden M. Melatonin: Un studiu asupra reacțiilor adverse suspectate la medicamente. Somn-Trezire Res. Netherl. 1996; 7 :115–118. [ Google Scholar ]145. 

Avery D., Lenz M., Landis C. Linii directoare pentru prescrierea melatoninei. Ann. Med. 1998; 30 :122–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din 

Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Efectele neurocognitive ale tratamentului cu melatonina la adulții sănătoși și la persoanele cu boala Alzheimer și insomnie: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate

aug.2

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereDewan Md. Sumsuzzman a b c d 1,Jeonghyun Choi a b c d 1,Yunho Jin b c d,Yonggeun Hong a b c d eAfișați mai multeAdaugă la MendeleyAcțiuneCita

https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.04.034Obțineți drepturi și conținut

Sub un Creative Commonslicențăacces deschis

Repere

  • •Meta-analiză arată că pacienții cu boala Alzheimer (AD) care au primit > 12 săptămâni de tratament cu melatonină au îmbunătățit scorul MMSE.
  • •Foarte important, tratamentul cu melatonină a îmbunătățit semnificativ scorul MMSE la niveluri ușoare de AD.
  • •La adulții sănătoși, deși tratamentul cu melatonină în timpul zilei a redus scorul de precizie, timpul de reacție și memoria rămân neafectate.
  • •Melatonina poate fi preferabilă hipnoticelor tradiționale în gestionarea insomniei .

Abstract

Nivelurile endogene de melatonina sunt invers asociate cu varsta si deficitele cognitive. Deși melatonina poate îmbunătăți tulburările de comportament psihopatologic în studiile clinice, rămâne evaziv dacă melatonina poate îmbunătăți și funcția cognitivă. Acest studiu a examinat rezultatele cognitive din studiile randomizate de tratament cu melatonină pentru boala Alzheimer (AD), insomnie și subiecți sănătoși. Douăzeci și două de studii au îndeplinit criteriile de includere (AD = 9, insomnie = 2, subiecți sănătoși = 11). Pacienții cu AD care au primit >12 săptămâni de tratament cu melatonină au îmbunătățit scorul mini-mental de examinare (MMSE) [DM: 1,82 (1,01; 2,63) p  <0,0001]. Foarte important, melatonina a îmbunătățit semnificativ scorul MMSE în stadiul ușor al AD [MD: 1,89 (0,96; 2,82) p < 0,0001]. La subiecții sănătoși, deși tratamentul cu melatonină în timpul zilei a scăzut în mod semnificativ în acuratețe prin răspunsurile corecte [SMD: -0,74 (-1,03; -0,45) p  <0,00001], scorul timpului de reacție la diferiți stimuli ( p  = 0,37) nu a crescut. În plus, prin combinarea scorurilor de memorie pe termen scurt, spațială și vizuală, melatonina nu a redus funcția de memorie ( p  = 0,08). Meta-analiza scorului MMSE a sugerat că melatonina este eficientă în tratamentul pentru stadiul ușor al AD. În plus, propunem că melatonina poate fi preferabilă hipnoticelor tradiționale în gestionarea insomniei.

Cuvinte cheie

Melatonina

Cunoașterea

Boala Alzheimer

Insomnie

Subiecți sănătoși

Revizuire sistematică

Meta-analiză

1 . Introducere

Îmbătrânirea globală a populației devine rapid o provocare descurajantă în domeniul sănătății ( Chang et al., 2019 ; He et al., 2016 ). La nivel mondial, au existat aproximativ 617 milioane de persoane cu vârsta ≥ 65 de ani în 2016, ceea ce este de așteptat să crească la aproape 1,6 miliarde până în 2050 ( He et al., 2016 ). Prin urmare, înțelegerea atât a impactului natural, cât și a celui patologic al îmbătrânirii asupra schimbărilor cognitive va deveni din ce în ce mai importantă în viitor ( Bäckman și colab., 2006 ; Harada și colab., 2013 ; Helmchen și Reischies, 1998 ; Prinz și colab., 1982 ; Raz) . și Rodrigue, 2006). Demența este unul dintre cele mai frecvente sindroame în rândul populației în vârstă, aproape 50 de milioane de oameni suferă de demență în întreaga lume și aproximativ 82 de milioane de persoane se estimează că vor avea demență până în 2030 (Organizația Mondială a Sănătății, 2019 ) . Insomnia pare să fie mai răspândită mai târziu în viață și să fie asociată cu un risc crescut de boala Alzheimer (AD) ( Osorio și colab., 2011 ; Pallesen și colab., 2014 ; Winsky-Sommerer și colab., 2019 ). Există dovezi acumulate că insomnia modifică în mod semnificativ atenția și memoria episodică ( Fortier-Brochu și Morin, 2014 ; Grau-Rivera et al., 2020 ; Haimov, 2006 ;Lowe și colab., 2017 ). S-a sugerat că mecanismul care stă la baza efectului insomniei în creșterea severității AD implică creșterea producției de beta-amiloid și scăderea clearance-ului beta-amiloidului prin modele de somn slabe (Cordone și colab., 2019; Xie și colab., 2013 ; Zhong și colab . al., 2019 ). În plus, subiecții vârstnici cu AD prezintă tulburări semnificative de somn, inclusiv durata scurtă a somnului și somn fragmentat ( Prinz și colab., 1982 ; Spira și colab., 2014 ; Vitiello și colab., 1990 ), precum și nealiniere a ritmului circadian ( Juby și colab., 1991 ; Uddin și colab., 2020 ; Yesavage și colab., 2004 ).

Melatonina este un hormon natural secretat de glanda pineală din creier și se crede că este benefic în gestionarea insomniei ( Ferracioli-Oda și colab., 2013 ; Luthringer și colab., 2009 ; Wade și colab., 2011 ) și AD ( Cardinali și colab., 2002 ; Gehrman și colab., 2009 ; Hossain și colab., 2019 ; Luengo și colab., 2019 ; Serfaty și colab., 2002 ). Mecanismele care stau la baza acestor efecte pot fi asociate cu echilibrarea ritmicității circadiane ( Hossain și colab., 2019 ; Myers și Badia, 1995 ;Webb și Puig-Domingo, 1995 ), reglarea sistemului imunitar ( Maestroni, 1993 ) și proprietățile antioxidante ( Hardeland și colab., 1993 ; Sumsuzzman și colab., 2020 ). Alinierea greșită a sistemului circadian și reducerea nivelurilor endogene de melatonină sugerează că terapia de substituție cu melatonina poate fi de un beneficiu considerabil pentru demența de tip AD ( Cardinali și colab., 2014 ; Skene și colab., 1990 ; Ohashi și colab., 1999 ). Deși multe studii au demonstrat că melatonina este eficientă în tratarea AD, rezultatele nu au fost consistente ( Asayama și colab., 2003 ; Dowling și colab., 2008).). Au fost efectuate mai multe meta-analize cu privire la utilizarea melatoninei pentru a îmbunătăți cogniția în demență ( Jansen și colab., 2006 ; Wang și colab., 2017 ; Xu et al., 2015 ), dar aceste studii nu au abordat modul în care durata Intervenția cu melatonina are un impact diferențial asupra cogniției sau asupra claselor de severitate ale AD prezintă cel mai mare beneficiu al tratamentului cu melatonină.

Benzodiazepinele , o clasă de medicamente psihoactive , sunt printre cele mai prescrise medicamente pentru insomnie și nealinierea circadiană ( Nowell și colab., 1997 ; Scharf și colab., 1990 ). În ciuda efectului lor hipnotic crucial, aceste medicamente scad semnificativ și funcția memoriei ( Bixler și colab., 1991 ; Chowdhury și colab., 2016 ; Kamboj și Curran, 2006 ) și au alte efecte adverse grave ( Glast și colab., 2005 ; Guina și colab., 2006) . Merrill, 2018 ; Holbrook și colab., 2000). Multe studii au sugerat că melatonina poate fi mai potrivită decât benzodiazepinele în gestionarea alinierii circadiene și a tulburărilor de somn, deoarece melatonina îmbunătățește somnul fără o afectare semnificativă a performanței ( Clay et al., 2013; Ghaeli et al., 2018 ; Rogers et al., 2003). , 1998 ). Până în prezent, nu au existat recenzii sistematice cu privire la efectele melatoninei asupra funcției cognitive la participanții adulți cu sau fără insomnie.

Această revizuire sistematică a fost efectuată pentru a determina modul în care durata intervenției cu melatonina are un impact diferențial asupra cogniției în AD, care clase de AD în funcție de severitate prezintă cel mai mare beneficiu al tratamentului cu melatonina, pentru a evalua eficacitatea clinică a intervenției cu melatonina pentru funcția cognitivă în insomnie și pentru a evaluează eficacitatea clinică a intervenției cu melatonina pentru funcția cognitivă la subiecții sănătoși.

2 . Metode

Performanța și raportarea acestei revizuiri sistematice și meta-analize (SR-MA) au fost efectuate în conformitate cu ghidurile PRISMA ( Moher și colab., 2009 ). Acest studiu a urmat și recomandările lui Wager și colab. ( Wager și Wiffen, 2011 ) pentru publicarea etică a SR-MA.

2.1 . Strategia de căutare

În primul rând, căutările în bazele de date au fost efectuate în februarie 2020, utilizând șiruri de căutare cuprinzătoare în biblioteca PubMed, Embase, CINAHL și Cochrane. Șirurile de căutare au fost formulate din următoarele seturi de termeni: 1) somn, insomnie , demență de tip AD, 2) melatonină și 3) tip de studiu. Recuperarea citărilor a fost limitată la studiile umane, limba engleză și vârsta (18+). În al doilea rând, revistele Sleep , Sleep Medicine și Journal of Pineal Research au fost căutate pentru studii suplimentare pertinente. În al treilea rând, am analizat, de asemenea, referințele rapoartelor selectate pentru a identifica studii ulterioare. Căutarea în literatură a fost finalizată pe 19 februarie 2020. Șirurile de căutare utilizate pentru fiecare bază de date sunt prezentate în Anexa-A. În cele din urmă, urmărirea citațiilor a fost efectuată folosind Google Scholar după ce rezultatele căutărilor în baza de date bibliografică au fost verificate și a fost identificat un set de studii potențial eligibile.

2.2 . Criterii de eligibilitate

pe bază de melatonină; cunoaștere; boala Alzheimer ; insomnie; subiecți sănătoși; revizuire sistematică; meta-analiza pe formula PICOS, au fost utilizate următoarele criterii de selecție: Populație: a) studiile incluse au implicat cel puțin 50% dintre participanții cu demență de tip AD diagnosticați pe baza unor criterii acceptate, cum ar fi Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale- IV (DSM-IV), DSM-V și Institutul Național de Tulburări Neurologice și Comunicative și Asociația AVC-Boala Alzheimer și Tulburări Conexe (NINCDS-ADRDA) (DSM-IV, 1994; DSM-V, 2013 ; McKhann și colab . , 1984 ) a oricărui nivel de severitate măsurat prin MMSE ( Perneczky și colab., 2006); b) studiile incluse au implicat participanți cu orice tip de caracteristici tipice de insomnie, inclusiv dificultăți persistente de somn, oportunități suficiente de somn și disfuncții asociate în timpul zilei, diagnosticate pe baza criteriilor acceptate, cum ar fi DSM și chestionarele auto-raportate de somn (DSM-IV-TR , 2000 ; Krystal şi colab., 2019 ); c) adulți sănătoși.

Intervenție și comparație : studiile incluse au evaluat efectele monoterapiei cu melatonină administrată oral, comparativ cu placebo .

Rezultat : cogniție.

Designul studiului : au fost luate în considerare pentru includere studii randomizate controlate (RCT), atât ECR paralele, cât și încrucișate, cu text complet accesibil.

Am exclus următoarele : 1) altele decât demența de tip AD; 2) sindrom de apnee; 3) antecedente actuale/anterioare de boli medicale grave; 4) tulburări de ritm circadian (de tip jetlag, de tip shiftwork, de tip alterat de fază a somnului); și 5) rapoarte de caz, studii de caz, recenzii, buletine, comentarii și rezumate ale conferinței.

2.3 . Selecția studiului

Raportarea software-ului de gestionare a referințelor poate spori transparența și reproductibilitatea revizuirilor sistematice. Prin urmare, am folosit Mendeley ca software de gestionare a referințelor pentru a organiza și gestiona volume mari de referințe. Mendeley a fost, de asemenea, aplicat pentru a elimina articolele duplicat. Articolele unice rămase au fost apoi introduse în aplicația de revizuire sistematică bazată pe web, Rayyan, special concepută pentru a accelera screening-ul inițial ( Ouzzani et al., 2016 ). Doi evaluatori au efectuat apoi independent evaluarea eligibilității. Neînțelegerile au fost rezolvate prin discuții între evaluatori. În timpul screening-ului primar, înregistrările au fost verificate pe baza titlului și rezumatului, iar dacă o citare părea eligibilă sau ambiguă, textul complet a fost luat în considerare. Orice luare de deciziedupă citirea textului integral este denumit screening secundar. În cele din urmă, am contactat autorii pentru a recupera orice date lipsă.

2.4 . Extragerea datelor

Doi investigatori au extras individual următoarele informații: numele autorului și anul publicării, locația, designul studiului, dimensiunea eșantionului, caracteristicile populației, intervenții și rezultatele măsurate. În ceea ce privește datele continue, au fost extrase media și abaterea standard (SD) a scorului de schimbare față de momentul inițial și numărul total de participanți pentru fiecare grup de intervenție la fiecare moment de timp. Acolo unde nu au fost raportate modificări ale mediilor și SD-urilor de la momentul inițial până la urmărire, au fost extrase media, SD și numărul de participanți pentru fiecare grup de intervenție la fiecare obiectiv final, dacă sunt disponibile.

2.5 . Analiza riscului de părtinire

Pentru analiza riscului de părtinire (RoB), instrumentele Cochrane RoB ( Higgins și Altman, 2008 ) au fost utilizate pentru a estima performanța, uzura, detectarea, selecția și raportarea părtinirilor. Itemii de evaluare RoB au inclus generarea de secvențe aleatorii, ascunderea alocării, orbirea pacienților și a evaluatorilor de rezultate, date incomplete ale rezultatelor și raportarea selectivă. Doi evaluatori au efectuat evaluarea RoB independent unul de celălalt și apoi și-au verificat încrucișat constatările.

2.6 . Sinteza datelor și analiza statistică

Analiza statistică a fost efectuată folosind RevMan versiunea 5.3 (Cochrane Collaboration). Am enumerat diferențele medii (DM) în care studiile au exercitat aceeași scară pentru fiecare rezultat ( Deeks și colab., 2011a ) și diferențele medii standardizate (DMS) în care studiile au folosit scale diferite ( Deeks și colab., 2011b ). În studiile pe grupuri paralele, scorurile medii ale modificării au fost preluate de la momentul inițial până la urmărire pentru grupurile de tratament cu melatonină și placebo. În plus, în cazul studiilor de intervenție cu mai multe brațe, am împărțit grupul comun în două grupuri de dimensiuni mai mici ale eșantionului și am inclus două comparații ( Higgins și colab., 2011a).), care a redus părtinirea și a depășit eroarea de analiză a unității. Dacă raportarea a fost vagă, cum ar fi lipsa SD (modificare față de valoarea inițială), deoarece aceste informații nu erau adesea disponibile din rapoartele de studii și trebuie să fie imputate ( Higgins și colab., 2011b ), autorii corespondenți ai studiilor au fost trimiși prin e-mail pentru a solicita informatie lipsa. Dacă autorii nu au răspuns, am calculat valorile lipsă din alte studii similare incluse în aceeași meta-analiză. În acest caz, am calculat mai întâi corelația folosind următoarea formulă:Corr = SD 2 de bază + SD 2 urmărire −SD 2 modificare /2 × SD de bază x SD urmărire .

SD-urile modificărilor față de valoarea inițială au fost apoi calculate folosind formula: ( Higgins și colab., 2011c ).Modificare SD = √ SD 2 inițial + SD 2 urmărire − (2 × Corr × SD inițial × SD urmărire )

Pentru a evita părtinirea, am efectuat analize de sensibilitate presupunând coeficienți de corelație de 0,5 (corelație pozitivă scăzută) și 0,0 (corelație neglijabilă) ( Mukaka, 2012 ). În populația cu AD, am efectuat analiza noastră de subgrup pre-planificată pentru a determina modul în care durata intervenției cu melatonină are un impact diferențial față de alte studii similare, inclusiv cogniția și în care tipurile de severitate a AD tratamentul cu melatonină a fost cel mai benefic. În analiza subgrupurilor, dacă datele subgrupurilor au fost independente, am folosit metoda medie ponderată cu variație inversă cu efect fix; în caz contrar, a fost utilizat un model cu efecte aleatoare ( Deeks et al., 2011c ).

Dacă nu au existat efecte de report sau de perioadă, cea mai adecvată analiză a datelor continue pentru un studiu încrucișat este testul t pereche ( Higgins și colab., 2011d ). Cu toate acestea, nu toate studiile au raportat clar analize pereche. Prin urmare, pentru fiecare studiu și fiecare comparație, am calculat SMD, SD-ul cumulat și SE al SMD ( Higgins și colab., 2011e ). Atunci când coeficientul de corelație nu a putut fi obținut din datele brute, sa presupus o valoare conservatoare de 0,5 ( Follmann și colab., 1992).). În meta-analiza noastră, nu am amalgamat scorurile de modificare și valorile finale în nicio analiză a SMD. Pentru a evita părtinirea, de asemenea, nu am unificat datele din studiile în grup paralel și încrucișate. În plus, dacă datele ar putea fi obținute doar din cifre, datele au fost extrase cu software-ul GetData v 2.26 (Graph Digitizer). Am reunit datele disponibile folosind abordarea generică a varianței inverse și am aplicat un model cu efecte aleatoare ( Deeks și colab., 2011d ). În absența eterogenității clinice sau statistice, am aplicat și un model cu efect fix pentru pooling. Pentru a evalua eterogenitatea statistică, am efectuat testul chi 2 și am calculat valoarea I 2 ( Deeks și colab., 2011d). O estimare ≥ 50% a fost luată pentru a indica eterogenitatea moderată, iar scoruri cuprinse între 75%-100% au fost luate pentru a indica eterogenitatea substanțială ( Higgins și colab., 2003 ). Pentru a explora factorii posibili pentru eterogenitatea statistică, am efectuat o analiză post-hoc de subgrup pe baza mai multor doze de melatonină și pe timpul zilei de administrare a melatoninei. În toate analizele, p  < 0,05 a fost luat pentru a indica semnificația statistică.

3 . Rezultate

3.1 . Rezultatele cautarii

Căutarea în baza de date electronică a dat 2642 de articole, dintre care 881 au fost duplicate. După revizuirea titlurilor și rezumatelor, 44 de studii au fost incluse pentru evaluarea textului integral. Un total de 22 de studii au fost selectate în această revizuire sistematică după aplicarea criteriilor de eligibilitate ( Fig. 1 ).

Fig. 1

3.2 . Caracteristicile studiilor

Douăzeci și două de RCT au îndeplinit criteriile de includere și au investigat impactul melatoninei asupra cogniției la AD, insomnie și subiecți sănătoși. Dintre acestea, nouă studii pe pacienți cu AD ( Asayama și colab., 2003 ; Gao și colab., 2009 ; Gehrman și colab., 2009 ; Morales-Delgado și colab., 2018 ; Riemersma-van der Lek și colab., 2008 ; Serfaty și colab., 2002 ; Singer și colab., 2003 ; Wade și colab., 2014 ; Xu și colab., 2020 ), doi la pacienți cu insomnie ( Jean-Louis și colab., 1998 ; Luthringer și colab., 2009 ) și 11 la subiecții sănătoși ( Atkinson și colab., 2005; Dollins şi colab., 1993 , 1994 ; Gorfine şi colab., 2007 ; Gorfine și Zisapel, 2007 ; Lieberman şi colab., 1984 ; Otmani şi colab., 2008 ; Paul şi colab., 2003 ; Rogers şi colab., 2003 , 1998 ; Suhner et al., 1998 ) au fost identificate prin căutarea citatelor. Opt din nouă studii cu AD au avut un design paralel ( Asayama și colab., 2003 ; Gao și colab., 2009 ; Gehrman și colab., 2009 ; Morales-Delgado și colab., 2018 ; Riemersma-van der Lek și colab., 2008). Singer şi colab., 2003 ;Wade și colab., 2014 ; Xu și colab., 2020 ), iar studiul rămas a fost un studiu încrucișat ( Serfaty și colab., 2002 ). Două dintre cele nouă studii cu AD au fost excluse din meta-analizele rezultatelor cognitive, deoarece SD-urile scorurilor de modificare nu erau disponibile pentru fiecare punct de timp de măsurare raportat în studii (Gehrman și colab., 2009; Serfaty și colab . , 2002 ) . Cu toate acestea, datele privind rezultatele cognitive obținute cu MMSE au fost reunite din șapte studii ( Asayama și colab., 2003 ; Gao și colab., 2009 ; Morales-Delgado și colab., 2018 ; Riemersma-van der Lek și colab., 2008 ; Singer ; şi colab., 2003 ;Wade și colab., 2014 ; Xu și colab., 2020 ), iar datele obținute cu ADAS-Cog au fost reunite din trei studii ( Asayama și colab., 2003 ; Singer și colab., 2003 ; Wade și colab., 2014 ). Datele din două studii ( Gao și colab., 2009 ; Riemersma-van der Lek și colab., 2008 ) au reprezentat atât momente de urmărire pe termen scurt (< 12 săptămâni) cât și pe termen lung (> 12 săptămâni). Dintre acestea, un studiu ( Riemersma-van der Lek et al., 2008) au inclus două din cele patru brațe de tratament și control studiate cu privire la efectele luminii strălucitoare și ale melatoninei asupra simptomelor cognitive și non-cognitive ale AD. Datele referitoare la grupurile care au primit lumină puternică și lumină puternică plus melatonină nu au fost incluse în analiză. Un alt studiu a inclus, de asemenea, mai mult de un grup de intervenție, adică unul care a primit melatonină în doză de 2,5 mg și altul cu o doză de 10 mg ( Singer și colab., 2003 ). Aceste două grupuri au fost incluse în meta-analiză, iar grupul placebo a fost împărțit în funcție de dimensiunea eșantionului. Pe baza severității AD, trei studii ( Gao și colab., 2009 ; Wade și colab., 2014 ; Xu și colab., 2020 ) au fost clasificate ca AD ușoară și patru studii (Asayama şi colab., 2003 ; Morales-Delgado et al., 2018 ; Riemersma-van der Lek et al., 2008 ; Singer și colab., 2003 ) ca AD moderată. Pentru pacienții cu insomnie, unul dintre doi a fost un studiu încrucișat ( Jean-Louis și colab., 1998 ), iar celălalt ( Luthringer și colab., 2009 ) a avut un design paralel. Datorită criteriilor de revizuire și a rezultatelor eterogene, aceste studii nu au fost incluse în meta-analiză. Pe de altă parte, toate studiile pe subiecți sănătoși au avut un design încrucișat. Patru dintre cele unsprezece studii incluse au fost excluse din meta-analizele rezultatelor cognitive, deoarece SD-urile scorurilor de referință sau ale modificării nu au fost disponibile pentru fiecare moment de măsurare raportat în studii (Gorfine şi colab., 2007 ; Gorfine și Zisapel, 2007 ; Otmani şi colab., 2008 ; Paul şi colab., 2003 ). Cu toate acestea, datele privind rezultatele cognitive, obținute din timpul de reacție, au fost reunite din șapte studii ( Atkinson și colab., 2005 ; Dollins și colab., 1993 , 1994 ; Lieberman și colab., 1984 ; Rogers și colab., 2003 , 1998; Suhner și colab., 1998 ), cele referitoare la subdomeniul de acuratețe cu numărul de răspunsuri corecte au fost grupate din trei studii ( Dollins și colab., 1993 , 1994 ; Suhner și colab., 1998).), iar cele referitoare la memorie au fost reunite din trei studii ( Atkinson et al., 2005 ; Rogers et al., 2003 ; Suhner et al., 1998 ). Dozele de melatonină au variat de la 5 la 80 mg; patru studii au folosit 5 mg ( Atkinson și colab., 2005 ; Rogers și colab., 2003 , 1998 ; Suhner și colab., 1998 ), două studii au utilizat 10 mg ( Dollins și colab., 1993 , 1994 ) și un studiu utilizat > 10 mg ( Lieberman şi colab., 1984 ). În ceea ce privește ora administrării melatoninei în investigațiile efectului asupra memoriei, melatonina a fost administrată la prânz (11:45, 12:00) în două studii ( Atkinson și colab., 2005).; Rogers și colab., 2003) și după-amiaza (16:30) într-un singur studiu ( Suhner și colab., 1998 ). O mare varietate de măsuri de rezultat au fost utilizate în cadrul acestor studii selectate. Am împărțit aceste măsuri diferite de rezultat în trei domenii cognitive ( Tabelul 1 ) . Caracteristicile detaliate ale studiilor selectate sunt prezentate în Tabelul 2 .

Tabelul 1 . Domenii cognitive și teste aferente.

Domeniul CognitivTest
Funcția cognitivă globalăMini examinare a stării mentale
Scala de evaluare a bolii Alzheimer-cog
MemorieRechemare întârziată
Intervalul cifrelor
Test de memorie Rivermead
Sarcina de recunoaștere a imaginii
Test de învățare verbală din California
Sarcina de memorie spațială
Testul GEMAT
Timp de reacție de recunoaștere
AtenţieTimp de reacție la alegere
Sarcina Wilkinson de vigilență auditivă
Test de vigilență
Sarcina de vigilență a cifrelor
Puterea atenției
Timp de reacție în serie
Sarcină de scădere în serie
Scor multitask
Alegerea timpului de reacție vizuală
Sarcina de raționament logic
Beck-TENSOR
Semnal-detecție
Timp de reacție auditivă simplă
Test de înlocuire a simbolului cifrelor
Timp de reacție motor
Funcția verbalăRaționament logic

Tabelul 2 . Caracteristicile studiilor.

Autor, An (Locație)Design de studiuParticipanțiiCriterii de diagnosticIntervenție (timp)ControlRezultate cognitive
ANUNȚ
Serfaty și colab., 2002 (Marea Britanie)ÎncrucișareTotal: n = 25 (16 bărbați, 9 femei); 84,2 ± 7,6 yDSM-IVMT-6 mg/zi timp de 2 săptămâni (Înainte de culcare)PLAMMSE
Asayama et al., 2003 (Japonia)Grupul paralelTotal: n = 20 (3 bărbați, 17 femei); 79,2 ± 6,4 yNINCDS-ADRDA, DSM-IVMT-3 mg/zi timp de 4 săptămâni (Înainte de culcare)PLAMMSE, ADAScog
1. Grupa MT: n = 11 (78,9 ± 7,3 y)
2. Grupa PLA: n = 9 (79,4 ± 5,3 y)
Singer și colab., 2003 (SUA)Grupul paralelTotal: n = 157 (69 bărbați, 88 femei); 77,4 ± 8,9 yNINCDS-ADRDA1. MT-2,5 mg/zi timp de 8 săptămâniPLAMMSE, ADAScog
1. Grupa MT (2,5 mg): n = 542. MT-10 mg/zi timp de 8 săptămâni (Înainte de culcare)
2. Grupa MT (10 mg): n = 51
2. Grupa PLA: n = 52
Riemersma-van der Lek și colab., 2008 (Olanda)Grupul paralelTotal: n = 91 (13 bărbați, 78 femei); 85,5 ± 5 yNINCDS-ADRDA, DSM-IVMT-2,5 mg/zi timp de 6 săptămâni-3,5 ani (Înainte de culcare)PLAMMSE
1. Grupa MT: n = 46 (86 ± 5 y)
2. Grupa PLA: n = 45 (85 ± 5 y)
Gao și colab., 2009 (China)Grupul paralelTotal: n = 36 (Toți bărbați); 77,0 ± 2,9 yNINCDS-ADRDAMT-2,9 mg/zi timp de 24 săptămâni (înainte de culcare)PLAMMSE
1. Grupa MT: n = 15
2. Grupa PLA: n = 16
Gehrman și colab., 2009 (SUA)Grupul paralelTotal: n = 41 (13 bărbați, femei 28); 82,9 ± 7,0 yNINCDS-ADRDAMT-10 mg (8,5 mg IR + 1,5 mg SR)/zi timp de 10 zile (Înainte de culcare)PLAMMSE
1. Grupa MT: n = 24
2. Grupa PLA: n = 17
Wade și colab., 2014 (SUA și Regatul Unit)Grupul paralelTotal: n = 80 (41 bărbați, 39 femei); 75,3 aniScorul MMSE ≥ 15MT-2 mg/zi timp de 24 săptămâni (Înainte de culcare)PLAMMSE, ADAScog
1. Grupa MT: n = 39
2. Grupa PLA: n = 34
Morales Delgado și colab., 2018 (Mexic)Grupul paralelTotal: n = 40 (16 bărbați, 24 femei); 82,65 aniDSM-V, CDR = 1−2MT-5 mg/zi timp de 8 săptămâni (Înainte de culcare)PLAMMSE
1. Grupa MT: n = 21 (82,2 ± 5,8 y)
2. Grupa PLA: n = 19 (83,1 ± 7,4 y)
Xu și colab., 2020 (China)Grupul paralelTotal: n = 79 (42 bărbați, 37 femei); 66,40 aniDSM-IVMT-0,15 mg/zi timp de 24 săptămâni (înainte de culcare)PLAMMSE
1. Grupa MT: n = 40 (66,3 ± 8,8 y)
2. Grupa PLA: n = 39 (66,5 ± 8,3 y)
Insomnie
Jean-Louis și colab., 1998 (SUA)ÎncrucișareTotal: n = 10 (4 bărbați, 6 femei); 68,8 ± 15,8 yTulburări auto-raportate de somn-veghe: (1) dificultate la inițierea somnului și (2) treziri nocturne frecventeMT-6 mg/zi timp de 10 zile (Înainte de culcare)PLARechemare întârziată
Luthringer și colab., 2009 (Israel)Grupul paralelTotal: n = 40 (24 bărbați, 16 femei)Criteriile DSM-IV pentru insomnia primarăMT-2 mg/zi timp de 3 săptămâni (Înainte de culcare)PLAMRT, RRT
1. Grupa MT: n = 20 (59,6 ± 2,9 y)
2. Grupa PLA: n = 20 (61,9 ± 4,8 y)
Subiect sănătos
Atkinson și colab., 2005 (Marea Britanie)ÎncrucișareTotal: n = 12 (toți bărbați); 25,2 ± 5,0 ySubiect sănătosMT-5 mg doză unică (11:45)PLAIntervalul cifrelor, CRT
Dollins et al., 1993 (SUA)ÎncrucișareTotal: n = 20 (toți bărbați); 25 aniSubiect sănătosMT-10, 20, 40, 80 mg doză unică (11:45)PLAWAV, CRT
Dollins et al., 1994 (SUA)ÎncrucișareTotal: n = 20 (toți bărbați); 23.05 aniSubiect sănătosMT- 0,1, 0,3, 1,0, 10 mg doză unică (11:45)PLAWAV, CRT
Gorfine și colab., 2007 (Israel)ÎncrucișareTotal: n = 13 (7 bărbați, 6 femei); 25,7 ± 3 ySubiect sănătosMT-2 mg doză unică (12:30-14:00)PLAfMRI
Gorfine și Zisapel, 2007 (Israel)ÎncrucișareTotal: n = 12 (7 bărbați, 5 femei); 26 ± 3,7 ySubiect sănătosMT-2 mg doză unică (16:00)PLAfMRI
Otmani și colab., 2008 (Israel)ÎncrucișareTotal: n = 16 (12 bărbați, 4 femei); 59,4 ± 3,2 ySubiect sănătosMT-2 mg timp de 2 zile (20:00)PLADVT, POA, PRT, RMT
Paul și colab., 2003 (Canada)ÎncrucișareTotal: n = 23 (9 bărbați și 14 femei); 29,9 ± 10,3 ySubiect sănătosMT-6 mg doză unică (09:45)PLASRT, LRT, SST, scor multitask
Rogers și colab., 1998 (Australia)ÎncrucișareTotal: n = 16 (10 bărbați și 6 femei), 22,4 aniSubiect sănătosMT-5 mg doză unică (12:30)PLACVRT
Rogers și colab., 2003 (Australia)ÎncrucișareTotal: n = 16 (6 bărbați și 10 femei), 21,4 aniSubiect sănătosMT-5 mg doză unică (12:00)PLAMemoria spațială, test de vigilență, raționament logic
Suhner și colab., 1998 (Elveția)ÎncrucișareTotal: n = 20 (12 bărbați și 8 femei); 31 aniSubiect sănătosMT-5 mg doză unică (16:30)PLATest GEMAT, detectie semnal, Beck-TENSOR
Lieberman și colab., 1984 (SUA)ÎncrucișareTotal n = 14 (toți bărbați); 31,5 aniSubiect sănătosMT-80 mg de 3 ori o perioadă de 2 ore (12:00-14:00)PLACRT

Datele privind vârsta sunt media ± abaterea standard.

AD, boala Alzheimer; n, Număr; y, ani; DSM-IV, Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale-IV; MT, melatonină; saptamana, saptamana; PLA, placebo; MMSE, Mini-Examen de stat mental; NINCDS-ADRDA, Institutul Național de tulburări neurologice și comunicative și accident vascular cerebral și asociația bolii Alzheimer și afecțiunilor conexe; ADAS-cog, scala de evaluare a bolii Alzheimer-cog; MRT, timp de reacție motor; RRT, Timp de reacție de recunoaștere; CRT, Timp de reacție la alegere; CLVT, testul de învățare verbală din California; WAV, sarcină de vigilență auditivă Wilkinson; fMRI, imagistica prin rezonanță magnetică funcțională; DVT, sarcină de vigilență cifre; POA, Puterea atenției; PRT, sarcină de recunoaștere a imaginii; RMT, test de memorie Rivermead; SRT, timp de reacție în serie; LRT, Sarcina de raționament logic; SST, Sarcină de scădere în serie; CVRT, Timp de reacție vizuală la alegere.

3.3 . Caracteristicile participantului

Studiile AD incluse în analiză au evaluat un total de 569 de participanți cu o vârstă medie de 78,95 ani. În general, 43,76 % dintre participanți au fost bărbați și 56,24 % femei. Au fost aplicate mai multe inventare pentru diagnosticul pacienților cu AD ( Tabelul 2 ). Efectele melatoninei asupra cogniției au fost evaluate la un total de 50 de subiecți cu insomnie, cu o vârstă medie de 64,77 ani. În general, 56,00% dintre participanții cu insomnie erau bărbați și 44,00% femei. La subiecții sănătoși, efectele melatoninei asupra cogniției au fost evaluate la un total de 182 de participanți cu o vârstă medie de 29,14 ani. În general, 71,48 % dintre participanții sănătoși au fost bărbați și 28,52 % femei.

3.4 . Risc de părtinire

Am evaluat separat RoB pentru teste de proiectare paralele și încrucișate; graficul prescurtat de evaluare RoB este prezentat în Fig. 2 , iar scorurile individuale RoB ale fiecărui studiu sunt prezentate în Fig. 3 . Patru studii de proiectare paralele ( Gao și colab., 2009 ; Gehrman și colab., 2009 ; Luthringer și colab., 2009 ; Xu și colab., 2020 ) au raportat inadecvat metode pentru generarea de secvențe aleatoare și două studii ( Gao și colab., 2020). 2009 ; Xu și colab., 2020 ) au furnizat detalii insuficiente despre ascunderea alocării și au fost considerate riscuri neclare de părtinire a selecției ( Fig. 2 A, Fig. 3).A). Pe baza informațiilor adecvate referitoare la orbirea participanților și la evaluarea rezultatului, am evaluat aproape toate studiile drept risc scăzut de performanță, precum și părtinire de detecție, cu excepția unui studiu (Gao și colab., 2009) cu RoB neclar. Am considerat că riscul de părtinire a uzării este neclar într-un studiu ( Gehrman și colab., 2009 ), iar un studiu ( Gehrman și colab., 2009 ) a considerat ca risc neclar de părtinire de raportare selectivă din cauza lipsei de informații despre finalizarea studiului. de către toți participanții. Am considerat că un studiu ( Gehrman et al., 2009 ) prezintă un risc neclar de alte părtiniri din cauza lipsei de informații despre finanțarea studiului sau a potențialelor conflicte de interese ale investigatorilor/autorilor; doua studii (Luthringer și colab., 2009 ; Wade și colab., 2014 ) erau la un nivel ridicat de ROB, deoarece autorii au raportat că au primit sprijin financiar de la o companie farmaceutică, iar sponsorul/finanțatorul s-a implicat direct în proiectarea, colectarea, gestionarea, analiza și interpretarea datelor; și un studiu a avut un risc scăzut de alte părtiniri din cauza informațiilor insuficiente despre finanțarea studiului sau a potențialelor conflicte de interese ale investigatorilor/autorilor.

Fig. 2
Fig. 3

Toate, cu excepția unuia dintre studiile încrucișate, au avut descrieri inadecvate ale metodelor utilizate pentru generarea de secvențe aleatorii, alocarea de ascundere sau orbirea participanților și evaluatorilor; singura excepție a fost un studiu care a raportat un risc scăzut de părtinire ( Serfaty și colab., 2002 ) ( Fig. 2 B, Fig. 3 B). Deși majoritatea studiilor au avut un risc scăzut de părtinire de uzură, trei studii ( Dollins și colab., 1994 ; Lieberman și colab., 1984 ; Suhner și colab., 1998 ) au raportat un risc ridicat de părtinire de uzură din cauza manipulării datelor incomplete ale rezultatelor. și un studiu ( Serfaty și colab., 2002) au avut un risc scăzut de părtinire de uzură. Cele mai multe dintre studii au avut un risc scăzut de a raporta părtinire, în timp ce riscul de raportare a părtinirii a fost neclar pentru cinci studii ( Atkinson și colab., 2005 ; Dollins și colab., 1994 , 1993 ; Jean-Louis și colab., 1998 ; Lieberman ). et al., 1984 ) din cauza informaţiilor insuficiente.

3.5 . Efectele intervenției cu melatonina asupra AD

Tratamentul cu melatonină pe termen lung (> 12 săptămâni) a fost mai eficient decât tratamentul cu melatonină pe termen scurt (< 12 săptămâni), după cum a fost determinat utilizând scala MMSE. Luate împreună, patru studii ( Gao et al., 2009 ; Riemersma-van der Lek et al., 2008 ; Wade et al., 2014 ; Xu et al., 2020 ) (220 de participanți) care au folosit MMSE pentru a măsura funcția cognitivă au arătat că tratamentul pe termen lung cu melatonină a îmbunătățit semnificativ funcția cognitivă globală (MD = 1,82; 95 % CI: [1,01, 2,63]; p < 0,0001, I 2  = 40 %) ( Fig. 4 ). Cu toate acestea, tratamentul pe termen scurt cu melatonină în cinci studii ( Asayama și colab., 2003 ; Gao și colab., 2009 ;Morales-Delgado et al., 2018 ; Riemersma-van der Lek et al., 2008 ; Singer și colab., 2003 ) (319 participanți) nu au îmbunătățit funcția cognitivă globală (MD = 0,30; 95 % CI: [−0,30, 0,90]; p  = 0,33, I 2  = 0%) ( Fig. 4 ).

Fig. 4

Pe baza severității AD, tratamentul cu melatonină a îmbunătățit semnificativ scorul MMSE în AD de nivel ușor (MMSE ≥ 20), în timp ce AD ​​moderat (MMSE = 10–20) a rămas neschimbat. Combinarea rezultatelor a trei studii ( Gao și colab., 2009 ; Wade și colab., 2014 ; Xu și colab., 2020 ) (171 de participanți) folosind MMSE pentru a măsura funcția cognitivă la participanții cu AD ușoară a arătat că tratamentul cu melatonină a îmbunătățit semnificativ la nivel global funcția cognitivă (MD = 1,89; 95 % CI: [0,96, 2,82]; p < 0,0001, I 2  = 55 %) ( Fig. 5 ). În patru studii la participanți cu AD moderată ( Asayama și colab., 2003 ; Morales-Delgado și colab., 2018 ;Riemersma-van der Lek et al., 2008 ; Singer și colab., 2003 ) (288 de participanți), tratamentul cu melatonină nu a îmbunătățit funcția cognitivă globală (MD = −0,01; IC 95 %: [−0,80, 0,79]; p = 0,98, I 2  = 0%) ( Fig. 5 ).

Fig. 5

Am calculat coeficienții de corelație din studiul lui Wade și colab. ( Wade et al., 2014 ) pentru a stabili SD-uri lipsă. Ca analiză de sensibilitate, am aplicat coeficienți de corelație de 0,5 și 0,0. Folosind un coeficient de corelație de 0,5 (> 12 săptămâni, p  < 0,00001; AD ușoară, p < 0,0001) ( Tabelul 3 , Fig. 1 și 2 suplimentare ), precum și 0,0 (> 12 săptămâni, p = 0,0001; AD ușoară, p  = 0,0001) ( Tabelul 3 , Fig. 3 și 4 suplimentare ), diferența combinată dintre tratament și placebo a rămas semnificativă statistic.

Tabelul 3 . Rezumatul analizei de sensibilitate.

Măsuri finaleCoeficient de corelație 0,80Coeficient de corelație 0,00
Încercări (n)Dimensiunea efectului (95 % CI)valoarea peu 2Încercări (n)Dimensiunea efectului (95 % CI)valoarea peu 2
Timp de reactie7SMD 0,30 [-0,33, 0,93]0,3596 %7SMD 0,27 [-0,36, 0,91]0,4078 %
Precizie3SMD -0,77 [-1,10, -0,44]<0,0000169 %3SMD -0,74 [-1,15, -0,33]0,00040%
Memorie3SMD -0,82 [-1,72, 0,08]0,0794 %3SMD -0,76 [-1,67, 0,14]0,1071 %
MMSE (<12 săptămâni)5DM 0,18 [-0,53, 0,88] *0,620%5DM 0,07 [-0,71, 0,86]0,850%
MMSE (>12 săptămâni)4MD 1,88 [1,13, 2,63] *<0,000010%4MD 1,84 [0,89, 2,79]0,00010%
MMSE (nivel moderat AD)4MD -0,05 [-0,89, 0,80] *0,910%4MD -0,06 [-0,93, 0,80]0,880%
MMSE (AD de nivel ușor)3MD 1,91 [1,06, 2,75] *<0,000117%3MD 1,87 [0,91, 2,84]0,00010%

SMD = diferența medie standardizată; CI = interval de încredere, MMSE = mini examinare a stării mentale, AD = boala Alzheimer; MD = diferența medie.*

Coeficient de corelație 0,50.

În ceea ce privește ADAS-Cog, atât subgrupurile cu AD <12 săptămâni, cât și cu AD moderată au avut același număr și studii identice, de asemenea, atât subgrupurile cu AD > 12 săptămâni, cât și subgrupurile AD ușoare. Rezultatele meta-analizei din toate studiile de subgrup care au utilizat ADAS-Cog pentru a măsura afectarea cognitivă au arătat că melatonina nu a îmbunătățit cogniția globală cu tratament timp de < 12 săptămâni/AD moderată (DM = -1,86; IC 95 %: [−4,14, 0,43] p = 0,11, I2  = 53 %) ( Fig. 6 ) sau > 12 săptămâni/AD ușoară (MD = 0,26; 95 % CI: [−2,76, 3,28]; p = 0,87) ( Fig. 6 ) .

Fig. 6

3.6 . Efectele melatoninei asupra subiecților sănătoși

3.6.1 . Efectele melatoninei asupra domeniului atenției

Fig. 7 rezumă rezultatele legate de domeniul atenției. Am împărțit domeniul atenției în două subdomenii, adică 1) timpul de reacție (scorul mai mare indică un rezultat slab) și 2) acuratețe (scorul mai mic indică un rezultat slab). Șapte studii încrucișate ( Atkinson și colab., 2005 ; Dollins și colab., 1993 , 1994 ; Lieberman și colab., 1984 ; Rogers și colab., 2003 , 1998 ; Suhner și colab., 1998)) (118 pacienți) au investigat efectele melatoninei asupra timpului de reacție folosind diferite instrumente de evaluare. Următoarele măsuri de rezultat au fost identificate din aceste studii și s-au combinat: 1) Timpul de reacție la alegere (CRT), 2) Timpul de reacție vizuală la alegere (CVRT), 3) Sarcini de vigilență și 4) Analiza tensorului Beck. Rezultatele obținute prin punerea în comun a șapte studii ( Atkinson și colab., 2005 ; Dollins și colab., 1993 , 1994 ; Lieberman și colab., 1984 ; Rogers și colab., 2003 , 1998 ; Suhner și colab., 1998 ) au arătat că melatonina nu a crescut scorurile timpului de reacție (SMD = 0,29; 95 % CI: [−0,34, 0,92]; p = 0,37, I 2  = 89 %) (Fig. 7 A). Am imputat un coeficient de corelație de 0,5 pentru toate studiile încrucișate. Concluziile noastre nu s-au schimbat atunci când rezultatele melatoninei și placebo au fost înlocuite ca analiză de sensibilitate cu coeficienți de corelație de 0,8 (SMD = 0,30; 95 % CI: [−0,33, 0,93]; p = 0,35, I 2 = 96 % ) (  Tabelul 3 , Fig. 5 suplimentară) și 0,0 (SMD = 0,27; CI 95 %: [−0,36, 0,91]; p = 0,40, I 2  = 78 %) ( Tabelul 3 ,Fig. 8 suplimentară ).

Fig. 7

Pe de altă parte, trei studii încrucișate ( Dollins și colab., 1993 , 1994 ; Suhner și colab., 1998 ) (60 de pacienți), au investigat efectele melatoninei asupra acurateței folosind diferite instrumente de evaluare. Următoarele măsuri de rezultat au fost identificate din aceste studii și s-au combinat: 1) sarcina Wilkinson de vigilență auditivă (WAV) și 2) detectarea semnalului. Rezultatele grupării acestor trei studii ( Dollins și colab., 1993 , 1994 ; Suhner și colab., 1998 ) au arătat că melatonina a scăzut semnificativ acuratețea (SMD = −0,74; 95 % CI: [−1,03, −0,45]; p . < 0,00001, I 2  = 19 %) ( Fig. 7B). Am imputat un coeficient de corelație de 0,5 pentru toate studiile încrucișate. Concluziile noastre nu s-au schimbat atunci când rezultatele melatoninei și placebo au fost înlocuite ca analiză de sensibilitate cu coeficienți de corelație de 0,8 (SMD = -0,77; 95 % CI: [−1,10, -0,44]; p < 0,00001, I 2 = 69 % )  ( Tabelul 3 , Fig. 6 suplimentară ) și 0,0 (SMD = -0,74; CI 95 %: [−1,15, -0,33]; p = 0,0004, I2  = 0%) ( Tabelul 3 , Fig. 9 suplimentară ). Cu toate acestea, eterogenitatea a crescut cu un coeficient de corelație de 0,8 și eterogenitatea a scăzut cu un coeficient de corelație de 0,0.

3.6.2 . Efectele melatoninei asupra domeniului memoriei

Fig. 8 rezumă rezultatele domeniului memoriei. Trei studii încrucișate ( Atkinson și colab., 2005 ; Rogers și colab., 2003 ; Suhner și colab., 1998 ) (48 de pacienți) au investigat efectele melatoninei asupra memoriei folosind diferite instrumente de evaluare. Următoarele măsurători de rezultat au fost identificate din aceste studii și s-au pus în comun: 1) memoria pe termen scurt prin testul cifrelor, 2) testul memoriei spațiale și 3) memoria vizuală prin testul GEMAT. Rezultatele grupării acestor trei studii ( Atkinson și colab., 2005 ; Rogers și colab., 2003 ; Suhner și colab., 1998 ) au arătat că melatonina nu a redus domeniul memoriei (SMD = -0,79; 95 % CI: [−) 1,70, 0,11]; p = 0,08, I2  = 85 %) ( Fig. 8 ). Am imputat un coeficient de corelație de 0,5 pentru toate studiile încrucișate. Concluziile noastre nu s-au schimbat atunci când rezultatele melatoninei și placebo au fost înlocuite ca analiză de sensibilitate cu coeficienți de corelație de 0,8 (SMD = -0,82; 95 % CI: [−1,72, 0,08]; p = 0,07, I 2 = 94 % )  ( Tabel 3 , Fig. 7 suplimentară ) și 0,0 (SMD = -0,76; CI 95 %: [−1,67, 0,14]; p = 0,10, I2  = 71 %) ( Tabelul 3 , Fig. 10 suplimentară ).

Fig. 8

3.6.3 . Analiza subgrupurilor

Am efectuat o analiză de subgrup pentru a examina eterogenitatea. În funcție de timpul de reacție, am găsit I 2  = 89 %, ceea ce a indicat o eterogenitate considerabilă și, prin urmare, am efectuat analize de subgrup post-hoc pe baza diferitelor doze de melatonină. Patru studii ( Atkinson și colab., 2005 ; Rogers și colab., 2003 , 1998 ; Suhner și colab., 1998 ) au evaluat eficacitatea unei doze de melatonină de 5 mg în comparație cu placebo în funcție de timpul de reacție. Meta-analiza a demonstrat că melatonina nu a crescut scorurile timpului de reacție (SMD = -0,36; 95 % CI: [−0,79, 0,07]; p = 0,10, I 2  = 64 %) ( Fig. 9). Eterogenitatea dintre studii a fost scăzută ( I2  = 64 %, p  = 0,10) ( Fig. 9 ) . Două studii ( Dollins şi colab., 1993 , 1994 ) au evaluat eficacitatea unei doze de melatonină de 10 mg comparativ cu placebo în funcţie de timpul de reacţie. Meta-analiza a demonstrat că melatonina crește semnificativ scorurile timpului de reacție (SMD = 1,12; 95 % CI: [0,73, 1,52]; p < 0,00001, I 2  = 0%) ( Fig. 9 ). Nu a existat o eterogenitate statistică între studii ( I 2  = 0%, p < 0,00001) ( Fig. 7 ). O singură încercare (Lieberman et al., 1984 ) au evaluat eficacitatea unei doze de melatonină > 10 mg în comparație cu placebo în funcție de timpul de reacție. Meta-analiză a demonstrat că melatonina crește semnificativ scorurile timpului de reacție (SMD = 1,40; 95 % CI: [0,66, 2,14]; p < 0,00001) ( Fig. 9 ).

Fig. 9

Pentru domeniul memoriei, I 2  = 85 % a indicat o eterogenitate considerabilă. Prin urmare, am efectuat analize post-hoc de subgrup pe baza orei din zi de administrare a melatoninei. Două studii ( Atkinson și colab., 2005 ; Rogers și colab., 2003 ) au evaluat eficacitatea melatoninei administrate la prânz în funcție de domeniul memoriei. Meta-analiza a demonstrat că melatonina a scăzut semnificativ memoria (memoria pe termen scurt și spațială) (SMD = -1,24; 95 % CI: [−1,74, -0,74]; p < 0,00001, I 2 = 0  %) ( Fig. 10 ). Nu a existat o eterogenitate statistică între studii ( I 2  = 0%, p < 0,00001). O singură încercare (Suhner și colab., 1998 ) au evaluat eficacitatea melatoninei administrate după-amiaza în funcție de domeniul memoriei. Meta-analiza a demonstrat că melatonina nu a scăzut memoria (memoria vizuală) (SMD = -0,02; 95 % CI: [−0,45, 0,41]; p = 0,93) ( Fig. 10 ).

Fig. 10

3.7 . Efectele melatoninei asupra subiecților cu insomnie

Deși au existat puține studii privind rezultatele cognitive la pacienții cu insomnie, căutarea noastră în literatură a identificat două studii ( Jean-Louis și colab., 1998 ; Luthringer și colab., 2009 ) care au evaluat mai multe rezultate cognitive după tratamentul cu melatonină la subiecții cu insomnie. Deși nu am putut combina datele din cauza diferențelor în designul studiului și a rezultatelor măsurate, am analizat descriptiv efectele melatoninei la pacienții cu insomnie pe baza acestor studii. Unul dintre cele două studii a raportat că tratamentul cronic cu melatonină pe timp de noapte a îmbunătățit memoria fără niciun efect dăunător ( Jean-Louis și colab., 1998 ). Acest studiu a sugerat că tratamentul prelungit cu melatonină ar putea da rezultate mai bune în ceea ce privește comportamentul cognitiv și non-cognitiv.deoarece melatonina poate îmbunătăți calitatea somnului, ceea ce ar putea fi implicat în continuare în îmbunătățirea comportamentului cognitiv și non-cognitiv. Studiul rămas a arătat că performanța cognitivă în timpul zilei nu a fost afectată de melatonină și a îmbunătățit constant cogniția în comparație cu placebo.

4 . Discuţie

Această revizuire sistematică a rezumat dovezile disponibile cu privire la efectele melatoninei asupra funcției cognitive la AD, insomnie și subiecții sănătoși. Meta-analiza noastră a sugerat că pacienții cu AD ar putea prezenta în cele din urmă beneficii în ceea ce privește scorurile MMSE crescute ( p < 0,0001) după 12 săptămâni de terapie cu melatonină, în timp ce scala ADAS-Cog a rămas neschimbată. În plus, tratamentul cu melatonină poate fi mai eficient în AD ușoară decât moderată ( p < 0,0001). Cu toate acestea, efectele inconsecvente ale melatoninei au apărut pe scara ADAS-Cog. O posibilă explicație pentru această discrepanță este că scala ADAS-Cog nu este suficient de subtilă pentru a înregistra și monitoriza variația în cele mai ușoare stadii ale AD ( Hobart și colab., 2013 ; Kueper și colab., 2018).). Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a modifica scala ADAS-Cog sau pentru a dezvolta un nou test. Meta-analizele anterioare au avut multe limitări. În primul rând, au investigat doar efectele generale ale intervenției cu melatonina și toate studiile au raportat că funcția cognitivă nu s-a schimbat semnificativ cu terapia cu melatonină ( Jansen et al., 2006 ; Wang et al., 2017 ; Xu et al., 2015 ) . Aceste trei meta-analize nu au clarificat modul în care durata intervenției cu melatonină a afectat în mod diferențial cogniția și care tipuri de AD în ceea ce privește severitatea au arătat cel mai mare beneficiu după tratamentul cu melatonină ( Jansen et al., 2006 ; Wang et al., 2017 ; Xu ). et al., 2015). În continuare, este general acceptat că analizele bazate pe modificări de la linia de bază sunt mai fiabile decât studiile bazate pe valorile finale ( Deeks et al., 2011e ). Am calculat scorul schimbării în meta-analiza noastră, în timp ce Wang și colab. ( Wang et al., 2017 ) au folosit valori finale. Deși Xu și colab. ( Xu et al., 2015 ) au calculat scorul de schimbare în meta-analiză, nu au împărțit grupul placebo cu o dimensiune mai mică a eșantionului dintr-un studiu ( Singer și colab., 2003 ), ceea ce a crescut eroarea unității de analiză ( Higgins și colab., 2011a). Pentru a rezolva această problemă, am împărțit grupul placebo în eșantioane de dimensiuni mai mici pentru o comparație independentă, care a fost, prin urmare, fără erori de analiză a unității. În general, studiul nostru nu numai că a rezolvat limitările de mai sus, dar a adăugat și mai multe citări decât meta-analizele anterioare. Prin urmare, acest studiu a fost mai valoros decât studiile similare anterioare.

Există dovezi acumulate că melatonina restabilește ciclul somn/veghe, îmbunătățește calitatea somnului și activitatea în timpul zilei și susține structura fiziologică a somnului la pacienții cu insomnie (Lemoine și Zisapel, 2012 ; Wade și colab., 2007 , 2011 ). Acest lucru poate explica de ce melatonina a arătat un efect benefic mai mare asupra cogniției la pacienții cu AD ușoară până la moderată cu insomnie ca o comorbiditate ( Wade et al., 2014 ). Este important că gestionarea plângerilor de somn cu hipnotice de lungă durată poate să nu fie avantajoasă și chiar dăunătoare la subiecții sănătoși de vârstă mijlocie și în vârstă din cauza pierderii funcției cognitive asociate cu aceste medicamente (Chavant și colab., 2011 ;Leufkens şi colab., 2009 ; Otmani și colab., 2008 ). În plus, ingestia pe termen lung de benzodiazepină a fost legată de un risc crescut de demență ( Ettcheto și colab., 2020 ; Gray și colab., 2016 ; He et al., 2019 ; Wu et al., 2009).). Revizuirea noastră sistematică a arătat că tratamentul cronic cu melatonină pe timp de noapte a îmbunătățit cogniția fără efecte dăunătoare, iar performanța cognitivă în timpul zilei nu a fost afectată de melatonină și îmbunătățește constant cogniția cu tratamentul cu melatonină în comparație cu placebo. Deoarece melatonina îmbunătățește somnul fără niciun risc semnificativ de memorie sau declin cognitiv, îmbunătățirea somnului poate contribui, de asemenea, la îmbunătățirea cogniției prin melatonina la pacienții cu AD și/sau insomnie, așa cum se sugerează în prezenta revizuire sistematică și meta-analiză. O revizuire recentă a rezultatelor publicate privind utilizarea melatoninei în tulburările cognitive ușoarea produs 12 rapoarte (2 studii retrospective deschise, 1 studiu de cohortă, 9 studii randomizate controlate) care au susținut administrarea de melatonine care îmbunătățește performanța cognitivă și calitatea somnului ( Cardinali, 2019 ).

La subiecții sănătoși, prezenta meta-analiză a arătat că administrarea de melatonină în timpul zilei nu a afectat funcția memoriei ( p = 0,08, I 2  = 85 %) sau timpul de reacție ( p = 0,37, I 2  = 89 %), deși melatonina a scăzut semnificativ acuratețea subdomeniu cu numărul de răspunsuri corecte ( p < 0,00001, I 2  = 19 %). Am efectuat analize de subgrup datorită gradului ridicat de eterogenitate dintre rezultatele memoriei și timpul de reacție. Pe baza momentului zilei de administrare a melatoninei în domeniul memoriei, analiza subgrupului a demonstrat că tratamentul cu melatonină la prânz a redus semnificativ funcția memoriei ( p < 0,00001,I 2  = 0%), în timp ce administrarea după-amiaza nu a făcut-o ( p = 0,93). Deși aceste două momente evaluează diferite tipuri de memorie, această constatare este importantă, deoarece mai multe studii au raportat că melatonina a avut efecte benefice atunci când este administrată după-amiaza în comparație cu alte momente ale zilei (Claustrat și colab., 1992; Crowley și Eastman, 2013 ; Eastman ) . şi Burgess, 2009 ; Nickelsen şi colab., 1989 ). În plus, rezultatele acestui studiu au indicat că funcția de memorie a fost scăzută după ingestia de melatonină la prânz, dar a fost neschimbată de melatonina administrată după-amiaza, ceea ce a susținut și rezultatele unui studiu anterior (Suhner și colab., 1998) .). Mai mult, analiza subgrupului a demonstrat că o doză de melatonină de 5 mg administrată în timpul zilei nu a corelat negativ cu scorul timpului de reacție ( p = 0,10, I 2  = 64 %); totuși, doze de 10 mg ( p < 0,00001, I 2  = 0%) și ≥ 10 mg ( p= 0,0002) se corelează negativ cu scorul timpului de reacție. Aceste constatări interpretează că o doză mică de melatonină nu a indus negativ performanța neurocomportamentală; cu toate acestea, o doză mai mare de melatonină arată efectul opus. În studiile pe oameni, tratamentul acut cu melatonină poate crește senzațiile subiective de oboseală și poate provoca o scădere a performanței. Literaturile anterioare au demonstrat că o doză acută mare de melatonină ingerată la prânz crește timpul de reacție și induce somnolență și uneori somn ( Lieberman și colab., 1982 ; Nickelsen și colab., 1989).). Mai mult, multe studii au raportat că ingestia a ≥ 10 mg de melatonină la prânz a fost asociată nu numai cu o scădere semnificativă a temperaturii orale, senzații de vigoare și scăderea memoriei de lucru, dar crește și senzația de somnolență, oboseală, confuzie și reacție . timp ( Dollins şi colab., 1993 ; Lieberman şi colab., 1982 ; Nickelsen şi colab., 1989 ). Interesant este că administrarea a 5 mg de melatonină în același moment al zilei nu a avut o asociere negativă cu scorul timpului de reacție ( Atkinson și colab., 2005 ; Lok și colab., 2019 ; Suhner și colab., 1998).). Meta-analiza noastră a fost de acord cu consensul studiilor anterioare conform căreia ingestia de melatonină la o doză ≥ 10 mg la prânz a crescut timpul de reacție ( Dollins și colab., 1993 ; Lieberman și colab., 1982 ; Nickelsen și colab., 1989 ), în timp ce o doză de 5 mg de melatonină ingerată în același moment al zilei nu a avut un astfel de efect negativ asupra timpului de reacție ( Atkinson și colab., 2005 ; Suhner și colab., 1998 ).

Analiza noastră a avut câteva limitări intrinseci, dintre care cea mai pronunțată este că am putut găsi și combina doar cantități mici de date, de exemplu, am combinat date doar la scara cognitivă globală și nu am putut include alte rezultate cognitive, inclusiv atenție, memoria pe termen scurt și memoria pe termen lung la pacienții cu AD. În plus, nu am putut realiza o meta-analiză a rezultatelor la pacienții cu insomnie din cauza eterogenității designului studiului și a măsurilor de rezultat. Cele mai multe dintre studiile încrucișate incluse nu au furnizat suficiente detalii cu privire la selecția, performanța și domeniul de detectare, ceea ce este un dezavantaj major al acestor studii încrucișate și a condus la un risc neclar de părtinire.

În ciuda domeniilor promițătoare de aplicare, diverse aspecte necesită cercetări suplimentare. Studiile AD incluse în analiză s-au concentrat în primul rând pe impactul melatoninei asupra scorului cognitiv global (MMSE, ASAS-Cog). Cu toate acestea, ar fi intrigant să examinăm efectele sale asupra altor domenii cognitive, cum ar fi memoria episodică.. În plus, nu am putut determina impactul diferențial al ingestiei de melatonine în funcție de sex la pacienții cu AD, așa că sunt necesare studii suplimentare specifice sexului. Nu am putut realiza meta-analiză a rezultatelor la pacienții cu insomnie din cauza eterogenității studiilor și, prin urmare, sunt necesare studii paralele suplimentare cu dimensiuni mai mari ale eșantionului în diferite domenii cognitive. În plus, nu am reușit să analizăm modul în care melatonina afectează individual memoria pe termen scurt, spațială, vizuală și de lucru din cauza indisponibilității abundenței de studii și, prin urmare, mai multe RCT cu dimensiuni mai mari ale eșantionului în diferite domenii ale memoriei sunt garantate urgent. Atât formulările de melatonină cu eliberare imediată, cât și cele cu eliberare susținută au fost utilizate în studiile noastre incluse.Rybka și colab., 2016 ). Cu toate acestea, întrebarea dacă diferitele formulări de melatonină au o eficacitate similară în îmbunătățirea cunoașterii merită cercetări suplimentare în studiile clinice multicentre bine proiectate. În cele din urmă, recomandăm îmbunătățirea sistemului de raportare pentru studiile încrucișate pentru a reduce riscul de părtinire.

5 . Concluzie

Dovezile disponibile sugerează că tratamentul cu melatonină timp de > 12 săptămâni poate fi eficient pentru îmbunătățirea funcției cognitive în AD. În special, pacienții cu AD ușoară pot prezenta efecte benefice mai mari ale intervenției cu melatonina decât cei cu AD moderată. Acest lucru va fi valoros pentru îngrijitorii pentru a reduce povara AD. Deși administrarea melatoninei în timpul zilei a produs o reducere semnificativă a acurateței, celelalte subdomenii cognitive, cum ar fi timpul de reacție și memoria, au rămas neschimbate prin tratamentul cu melatonină. Prin urmare, propunem că melatonina poate fi preferabilă hipnoticelor tradiționale, cum ar fi benzodiazepinele, în gestionarea tulburărilor circadiene și a insomniei. În cele din urmă, înainte de intervenția cu melatonina poate fi recomandată pentru îmbunătățirea cogniției, ca terapie adjuvantă AD sau ca alternativă la hipnoticele tradiționale,

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de granturi de la Fundația Națională de Cercetare ( 2017R1D1A1B0302956514 , 2020R1A2C201215511 către YH), Coreea. JC este susținut de o bursă post-doctorală de la Fundația Națională de Cercetare ( NRF-2019R1A6A3A01091422 către JC), Coreea. Această lucrare a fost susținută și de Programul de cercetare creativă 2016-2018 al Universității Inje, Coreea .

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, YH; metodologie, DMS și JC; software, DMS, JC și YJ; validare, YH; analiza formală, DMS, JC și YJ; investigație, DMS, JC și YJ; resurse, DMS, JC și YJ; curatarea datelor, DMS, JC și YJ; scriere-pregătire schiță originală, YH și DMS; scriere-revizuire și editare, YH și DMS; vizualizare, DMS, JC și YJ; supraveghere, YH; administrarea proiectelor, YH; achiziție de finanțare, YH Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Declarație de interese concurente

Autorii nu raportează nicio declarație de interes.

Mulțumiri

Autorii ar dori să recunoască sprijinul neprețuit și comentariile critice ale membrilor din laboratorul „Ceas biologic și control al îmbătrânirii”. Acest studiu a fost finalizat ca parte a tezei de doctorat de către Sumsuzzman DM

Anexa A . Date suplimentare

Următoarele sunt date suplimentare la acest articol:

Descărcați: descărcați documentul Word (1MB)

Referințe

Citat de (29)

O nouă perspectivă asupra tratamentului bolii Alzheimer și a consecințelor legate de privarea de somn: poate ajuta curcumina?

aug.2

Volumul 2022 | ID articol 6168199 | https://doi.org/10.1155/2022/6168199Afișează citarea

Esra Küpeli Akkol, 1 Hilal Bardakcı, 2 Çiğdem Yücel, 3 Gökçe Şeker Karatoprak, 4 Büşra Karpuz , 5 şi Haroon Khan6Afișați mai multe

Editor academic: Jayeeta Ghose

Abstract

Tulburările de somn, precum și tulburările de ritm somn-veghe, sunt simptome caracteristice ale bolii Alzheimer (AD) care pot conduce la celelalte semne clinice ale acestei boli neurodegenerative. Modificările structurale și fiziologice legate de vârstă ale creierului duc la modificări ale tiparelor de somn. Condiții precum AD afectează cortexul cerebral, procreierul bazal, locus coeruleus și hipotalamusul, schimbând astfel ciclul somn-veghe. De asemenea, tulburările de somn afectează negativ evoluția bolii. Deoarece calitatea somnului este importantă pentru buna funcționare a memoriei, somnul afectat este asociat cu probleme în zonele conexe ale creierului care joacă un rol cheie în funcțiile de învățare și memorie. Pe lângă medicamentele sintetice, utilizarea plantelor medicinale a devenit populară în tratamentul bolilor neurologice. curcuminoide, care se află într-o structură diarilheptanoidă, sunt componentele principale ale turmericului. Printre acestea, curcumina are multiple aplicații în regimurile de tratament ale diferitelor boli, cum ar fi bolile cardiovasculare, obezitatea, cancerul, bolile inflamatorii și îmbătrânirea. În plus, curcumina a fost raportată a fi eficientă în diferite tipuri de boli neurodegenerative. Studiile științifice au arătat exclusiv că curcumina duce la îmbunătățiri semnificative în procesul patologic al AD. Cu toate acestea, solubilitatea sa scăzută, prin urmare, biodisponibilitatea scăzută este principala limitare terapeutică a curcuminei. Deși studiile anterioare s-au concentrat pe diferite tipuri de nanoformulări avansate ale curcuminei, sunt necesare noi abordări pentru a rezolva problema solubilității. Această analiză rezumă datele științifice disponibile,

1. Introducere

Plantele au o istorie lungă de utilizare ca remediu pentru numeroase probleme de sănătate. Când ne uităm la tratamentele tradiționale, Curcuma longa L. (Zingiberaceae), cunoscută în mod obișnuit sub numele de turmeric, iese în prim-plan. S-a raportat că turmericul este folosit în special în Ayurveda și are importanță religioasă în hinduism [ 1 ]. Mai mult, este folosit mai ales ca condiment și agent de colorare alimentară în bucătăria din Asia de Sud-Est [ 2 ]. Curcumina, un compus natural izolat din C. longa , are multiple aplicații în tratamentul diferitelor boli precum boli cardiovasculare [ 3 ], boli hepatice [ 4 , 5 ], obezitate [ 6 , 7 ], cancer [8 ], boli inflamatorii [ 9 , 10 ] și îmbătrânire [ 11 , 12 ].

Pe lângă aceste aplicații și activități, curcumina a fost raportată a fi eficientă în multe boli neurodegenerative. Boala Alzheimer (AD) este una dintre bolile neurodegenerative și reprezintă un procent mare de decese umane la nivel mondial. Pe baza datelor epidemiologice prezentate, un grup de autorități a estimat că 24,3 milioane de oameni au AD astăzi, cu 4,6 milioane de cazuri noi de AD în fiecare an. Numărul persoanelor afectate se va dubla la fiecare 20 de ani până la 81,1 milioane până în 2040. Studiile au arătat că curcumina poate duce la multe îmbunătățiri ale procesului patologic al AD [ 13 .]. Mecanismele sale de acțiune pot fi clasificate ca (I) susținerea homeostaziei sistemului inflamator, (II) creșterea clearance-ului substanțelor toxice din creier, (III) eliminarea radicalilor liberi și inducerea elementelor antioxidante și (IV) legarea și limitarea agregării. a proteinelor pliate greșit [ 1 ]. Deși curcumina are o gamă largă de acțiuni terapeutice, solubilitatea și biodisponibilitatea sa scăzută limitează utilizarea sa în clinică. Formulări farmaceutice noi trebuiau dezvoltate pentru a rezolva parametrii farmacocinetici ai acesteia [ 13 ].

În plus față de efectele curcuminei asupra bolilor neurodegenerative, în special AD, s-a raportat că curcumina poate fi benefică și în gestionarea privării de somn (SD) și a consecințelor neurologice induse de SD [14 ] . SD sa dovedit a avea o influență negativă asupra funcțiilor fizice, psihologice și neurologice. Din păcate, problemele SD sunt în creștere în public în zilele noastre [ 15 ]. Efectele curcuminei asupra cortexului prefrontal medial (mPFC) [ 16 ], potențialul protector asupra arborilor dendritici de la scurtarea și scurgerea induse de SD cronică [ 14 ] și efectele tulburărilor de memorie induse de SD au fost demonstrate in vivo. studii [ 17 ].

Noi tratamente alternative pentru tulburările neurologice cauzate de AD sau SD, precum și formulări mai bune pentru a depăși limitările terapeutice ale curcuminei, sunt încă în curs de cercetare. Studiile recente de revizuire pe acest domeniu sunt, de asemenea, foarte importante și pot oferi cercetătorilor noi perspective.

2. Evaluarea somnului și a tulburărilor cognitive

Investigarea problemelor de somn și odihnă necesită efectuarea unui morman de tehnici detaliate de diagnostic strategic. Metodele subiective și obiective sunt cele mai preferate. Înregistrarea scalelor de maniere și somn este printre tehnicile de evaluare subiectivă. Polisomnografia și actigrafia sunt metodele obiective alese în primul rând.

Indiferent de beneficiile tehnicilor subiective, cum ar fi accesibilitatea și cheltuielile reduse, acestea pot determina rate uriașe de rezultate fals-pozitive și fals-negative care se amestecă în evaluarea clinică. Mai multe investigații au demonstrat inconsecvența dintre datele dobândite prin tehnici subiective și obiective. De exemplu, persoanele cu deficiență cognitivă ușoară (MCI) au prezentat o percepție greșită mai proeminentă a orei de început a somnului decât cei sănătoși analogi [ 18 ].

Actigrafia este o tehnică de încredere pentru a evalua calitatea și natura somnului, deși este mai puțin sensibilă decât polisomnografia. Utilizarea acestei tehnici este rezonabilă în evaluările ciclului circadian și diagnosticarea tulburării de mișcare periodică a membrelor. Beneficiile acestei metode obiective sunt rentabilitatea, ușurința în aplicare, grade mai scăzute de conflict cu calitatea somnului și șansa de a mapa întreaga activitate motrică a indivizilor pentru intervale mai lungi [19 ] .

Cu toate acestea, polisomnografia dă rezultate mai exacte în comparație cu actigrafia în recunoașterea diferitelor tulburări de somn (de exemplu, probleme de respirație, mișcare recurentă a membrelor și tulburare comportamentală a somnului cu mișcarea rapidă a ochilor (REM)), precum și modificări ale caracteristicilor somnului. Datorită taxelor mai mari și a necesității de a păstra pacienții într-un laborator de somn, practica sa este mai dificilă. În plus, atitudinile de somn, în special la adulții, cu recurență mai mare a modificărilor ritmului circadian și amânări în timpul zilei, nu au putut fi evaluate prin polisomnografie.

3. Modificări ale somnului în deficiențe cognitive ușoare

Deteriorarea memoriei, pe lângă vârstă și educație, fără a prezenta modificări funcționale critice, este caracteristica particulară a MCI. Oamenii de știință care studiază funcțiile cognitive au grupat MCI ca MCI amnestic și nonamnestic și au clasificat fiecare grup în domenii specifice și multiple în funcție de evaluările neuropsihologice. Această grupare este crucială, deoarece indivizii cu MCI amnestic cu domenii multiple prezintă o rată mai mare de progres al demenței [ 20 ]. Simptomele MCI sunt prezentate în Figura 1 .

figura 1 Simptomele deficienței cognitive ușoare (MCI)

Constatările din studiile cu populație mare asociază MCI cu rate mai mari de tulburări de somn în comparație cu persoanele sănătoase de aceeași vârstă. Valoarea tulburărilor de somn la pacienții cu MCI se modifică de la 8,8% la 59% [ 21 ]. În plus, tulburările de bază ale somnului, cum ar fi problemele de respirație, mișcarea recurentă a membrelor și tulburările de comportament ale somnului REM sunt frecvent observate în MCI [ 22 ].

Corelația dintre tulburările de somn și incidența mai mare a progresiei MCI la AD a fost evidențiată de studii prospective de cohortă [ 23 ]. O meta-analiză a cercetărilor care compară ambele măsuri obiective ale somnului la pacienții cu MCI amnezic și nonamnezic, împreună cu adulții sănătoși, a arătat că ambele subtipuri MCI au prezentat un model alternant ciclic mai mare, care este o expresie a instabilității somnului și a latenței alungite a somnului împreună cu scăderea eficienței somnului și timpul total de somn. Pacienții cu MCI amnezic au exprimat un indice de excitare redus și timpul total de somn în comparație cu pacienții cu MCI nonamnezici. Nu a fost observată nicio diferență între grupurile evaluate în ceea ce privește timpul de trezire după debutul somnului, somnul cu unde lente, durata REM, REM (%) și sindromul mișcării recurente ale membrelor [19 ]]. Totuși, pacienții cu MCI demonstrează atitudini crescute în timpul nopții [ 24 ].

Performanța cognitivă cu MCI amnestic și indivizii sănătoși au fost comparate folosind teste neuropsihologice. Inițial, evaluările neuropsihologice și polisomnografice ale pacienților au fost efectuate timp de două zile înainte de somn și din urmă. Au fost efectuate teste de reamintire a perechilor de cuvinte, recunoaștere a faptelor și obiecte promițătoare, iar grupul de control a prezentat performanțe crescute de memorie după somn. Dimpotrivă, performanța memoriei nu a revenit la pacienții cu MCI amnestic; chiar și testul de reamintire a perechii de cuvinte a arătat recidiva memoriei. Pacienții cu MCI nonamnestici suferă și de tulburări de somn. Disfuncția memoriei și timpul prelungit de veghe după debutul somnului cu alte disfuncții (deficiență de atenție, inhibarea răspunsului, formarea conceptului și gândirea critică) au fost legate de discontinuitatea somnului [25] .]. Cercetările legate de caracteristicile somnului au arătat că pacienții cu MCI au scăzut somnul cu unde lente în comparație cu indivizii sănătoși [ 26 , 27 ] și o fragmentare crescută a somnului non-REM. În plus, s-au realizat diferențe ambivalente în ceea ce privește REM, timpul de trezire după debutul somnului, durata REM și calitatea somnului [ 27 ].

Evaluarea puterii EEG în timpul somnului non-REM și REM a descoperit, de asemenea, contraste între pacienții cu MCI amnestic și cei sănătoși. Inițial, a fost observată reducerea puterii benzilor de frecvență EEG delta și theta. Scădere similară a fost observată în numărătoarea rapidă a axului pe locațiile frontale. S-a descoperit corelația dintre scăderea puterii delta și theta împreună cu o scădere a performanței cognitive a somnului din urmă [ 27 ]. În plus, intervalul REM a fost diminuat cu 5% la pacienții cu MCI. Durata prelungită REM a îmbunătățit rapid performanța cognitivă [ 28 ].

4. Modificări ale somnului în demența bolii Alzheimer

În anii 1980 și 1990, studiile electroencefalografice la pacienții cu demență AD și la indivizi sănătoși au oferit date neprețuite despre tiparele de somn și tulburările neuropsihiatrice, cum ar fi depresia. Demența AD și voluntarii sănătoși au prezentat tulburări de somn similare [ 29 ]. Cu toate acestea, gravitatea schimbărilor a fost de obicei mai mare, iar somnul REM a avut diferențe explicite. La pacienții cu demență AD, somnul a fost mult deranjat noaptea, atenția a progresat, iar numărul și durata somnului au fost mult perturbate, rezultând o perioadă totală de somn mai scurtă, cu o calitate mai scăzută [30 ] . Ca o concluzie, la pacienți s-au observat raportul superior al somnului din stadiul 1 și 2 și raportul scăzut al somnului cu unde lente [ 31] .]. Interacțiunile posibile dintre tulburările de somn și AD au fost prezentate în Figura 2 .

Figura 2 Interacțiuni posibile între tulburările de somn și boala Alzheimer.

În plus, demența AD este identificată cu scăderi ale perioadei de somn ușor N2 (etapa 2), de exemplu, fusurile de somn și complexele K, care devin produse inadecvat, cu magnitudini și prevalențe mai mici [31 ] . Se știe că semnificația demenței este deteriorată din cauza acestor modificări, iar dezvoltarea bolii face dificilă discriminarea N1 (stadiul 1) și N2 [ 30 , 32 ], deoarece somnul fără faze vizibile, văzut în AD din urmă ca nedeterminat nedeterminat. REM a fost aranjat [ 29 , 31 , 33 ].

În timpul procesului de progresie a AD, sistemul colinergic începe să se deterioreze, ducând astfel la modificări ale somnului REM asociate demenței. Degenerarea creierului anterior bazal în AD, induce scăderea activității corticale în timpul somnului REM [ 29 , 31 ]. În mod similar, cercetările cantitative EEG au indicat o putere mai mare în frecvențele teta și delta și o putere redusă în frecvențele alfa și beta în timpul somnului REM al pacienților cu AD. Numărul total de episoade de somn REM și latența somnului REM rămân totuși intacte [ 31 ].

Îmbunătățirea amintirilor prin somn se crede că se datorează reactivării datelor și transferului hipocampo-neocortical legat de oscilațiile exacte ale creierului în somn, cum ar fi oscilațiile lente, fusurile talamocorticale și ondulațiile hipocampale în timpul somnului cu unde lente. Mai mult, somnul cu unde lente afectează amintirile dependente de hipocamp (amintiri declarative/episodice), în timp ce cantitățile mari de somn REM afectează amintirile care nu depind de hipocamp, cum ar fi învățarea procedurală legată de circuitele fronto-striatale. Deși mecanismul este încă ipotetic, tulburările de respirație legate de somn (SRBD) au un impact asupra disfuncției neuronale prin hipoxie sau întrerupere a somnului sau ar putea ajuta la apariția sau agravarea leziunilor vasculare și/sau neurodegenerative ale trunchiului cerebral. În plus, în timpul somnului REM, Nivelurile de acetilcolină sunt crescute, ceea ce este un factor critic în consolidarea amintirilor procedurale. Degenerarea sistemului colinergic ajută la exprimarea simptomatică a AD.29 ].

Lucrările inițiale care au evaluat schema de somn la pacienții cu AD au fost efectuate fără clasificare în funcție de severitate. Cu toate acestea, au fost efectuate cercetări avansate pentru a caracteriza somnul și la pacienții cu demență AD în stadiu ușoară. În mod predominant, modificarea principală în diagramele de somn/veghe afișate a fost interferența considerabilă a stării de veghe în timpul somnului [ 30 ].

5. Tulburările de somn ca factori de risc pentru boala Alzheimer

În secolul al XX-lea, s-a susținut că tulburările de somn ar putea contribui la progresia demenței și ipoteza principală a fost inițial că aceste tulburări au apărut în tandem ca procesul de îmbătrânire. Cu toate acestea, această teorie s-a schimbat după mai multe analize de cohortă prospective ale pacienților cu demență cu istoric de probleme de somn au șanse mai mari de a dezvolta AD decât cei fără probleme de somn. Una dintre cele mai recente meta-analize a aprobat posibila contribuție a somnului slab și a tulburărilor de somn ca un prognostic al AD.

Studii de cohortă prospective recente efectuate în jurul anilor 2000 au arătat că tulburările și tulburările legate de somn ar putea fi legate de riscul crescut de tulburări cognitive și demență. Aceste studii au relevat diferite forme de tulburări de somn și, în general, au constatat că acestea sunt asociate cu progresia demenței, de exemplu, legătura dintre insomnie [ 34 ], somnolență crescută în timpul zilei [ 35 , 36 ], perioade de somn prelungite [ 37 , 38 ], somn mai scurt. perioada [ 37 , 39 , 40 ] și apariția tulburărilor cognitive și/sau a demenței. Ca rezumat, atât durata scurtă cât și cea lungă de somn ar putea cauza tulburări cognitive/demență [38 , 39 ].

Participanții au fost evaluați prin utilizarea metodelor subiective în ceea ce privește caracteristicile somnului sau evaluarea cognitivă la început, dar dezvăluind legătura dintre tulburările de somn și funcționarea cognitivă [ 35 , 41 ]. Mai târziu (începutul anilor 2000), studiile de cohortă cu un număr adecvat de participanți au oferit date mai precise despre diagnosticul demenței prin utilizarea unor scale standardizate pentru a evalua somnul, deși studiile care nu au fost urmărite mai puțin de cinci ani au evitat datele respectabile [42 ] .

În 2010, a fost publicată o literatură care dezvăluie relația dintre riscurile de afectare cognitivă și somnul mai mult de nouă ore pe noapte după 10 și 14 ani de monitorizare a pacienților. Pe de altă parte, utilizarea telefonului ca instrument de interpretare a funcțiilor cognitive a dus la chestionarea acestui studiu [ 43 ].

Tranah și colab. au demonstrat dezavantajele strategice din studiile publicate anterior în studiul lor detaliat despre evaluarea somnului și a activităților zilnice cu actigrafie a încheieturii mâinii efectuat pe 1.282 de femei sănătoase [44 ] . Însoțitorii au fost expuși la o baterie neuropsihologică și la teste de demență după o monitorizare de 4,9 ani. S-a ajuns la concluzia că ritmurile circadiene deteriorate au crescut incidența demenței și a MCI. Împreună cu instrumentele standardizate de screening a somnului, în studiile avansate au fost utilizate tehnici de actigrafie a încheieturii mâinii mai detaliate [ 45 ]. Comparația dintre simptomele demenței și MCI a fost prezentată în Figura 3 .

Figura 3 Simptome de demență și MCI

Yaffe și colegii săi au demonstrat că femeile sănătoase cu probleme de respirație cu tulburări de somn au fost mai susceptibile de a dezvolta MCI sau demență decât femeile fără probleme de somn prin utilizarea [ 46 ]. Această afirmație a fost verificată prin monitorizarea unui număr mare de participanți pentru perioade mai lungi. În plus, Pase și colegii săi au descoperit că scăderea somnului REM în loc de somnul non-REM este, de asemenea, legată de demență [ 47 ].

Nu au existat astfel de studii care au continuat mai mult de 15 ani pentru a evalua asocierea tulburărilor de somn și a performanțelor cognitive, chiar dacă apariția și ameliorarea AD durează 10-15 ani. Cea mai timpurie cercetare care a durat 22,5 ani a fost efectuată pe pacienți finlandezi de cel puțin 65 de ani [ 37 ]. Performanța cognitivă diminuată a fost obținută la pacienții cu durate scurte (<7 ore/zi) și lungi (>8 ore/zi) de somn și calitate insuficientă a somnului. Pase și colegii au efectuat analize asemănătoare confirmând rezultatele cu Virta și colegii [ 47 ].

Date suplimentare au fost obținute prin mai multe urmăriri. De exemplu, este prezentată legătura dintre tulburările de somn și tulburările cognitive non-AD de origine vasculară [ 36 ]. Mai mult, Potvin și colegii au declarat asocieri timpurii de sex, performanțe cognitive și diferite tipuri de întreruperi ale somnului [ 39 ].

În urma demonstrării asocierii semnificative dintre performanța cognitivă și calitatea somnului, au fost efectuate investigații epidemiologice. Almondes și colegii săi au explicat că persoanele cu fond de insomnie au prezentat un risc mai mare de a dezvolta demență (; 95%CI 1,07–2,18) [ 48 ]. Într-o serie de cercetări autentice, care include 27 de studii cu 69.216 participanți, tulburările de somn, cu excepția insomniei, au arătat, de asemenea, un risc mai mare de a dezvolta AD (1,55 (95% CI: 1,25–1,93)), tulburări cognitive (1,65 (95% CI: 1,45–1,86) ), și AD preclinic (3,78 (IC 95%: 2,27–6,30)) [ 49]. În plus, au fost efectuate meta-analize pentru rolul diagnostic al tulburărilor de somn în frecvența tulburărilor cognitive. Shi și colegii au clasificat tulburările de somn ca insomnie, probleme de respirație, somnolență mai lungă în timpul zilei, tulburări de mișcare asociate etc. și le-au confruntat cu diferitele tipuri de performanță cognitivă diminuată, unul câte unul, folosind 18 lucrări între cele 12.926 de lucrări publicate anterior. Conform constatărilor, insomnia este asociată cu AD, iar dificultățile respiratorii legate de somn sunt asociate cu toate tipurile de demență, inclusiv cu AD și demența vasculară. [ 40 ]. Cu toate acestea, ar trebui efectuate cercetări suplimentare pentru afirmații mai semnificative.

Diagnosticul AD este o provocare, deși biomarkerii sunt utilizați în predicția bolii [ 50 ]. În acest caz, polisomnografia și puncția lombară au fost folosite pentru a investiga relația dintre somn și AD. Asocierea dintre respirația tulburată de somn și AD a fost evidențiată prin evaluarea biomarkerilor lichidului cefalorahidian [ 51 ]. Alte studii care evaluează PET cu imagistica amiloid și tau sunt în curs de desfășurare.

6. Mecanisme potențiale care leagă tulburările de somn și riscul de AD

Deși datele clinice au dezvăluit asocierea dintre caracteristicile somnului și AD, pentru a expune mecanismele care stau la baza, au fost efectuate mai multe studii in vivo și clinice. F-fluorodeoxiglucoza (FDG-PET), un biomarker care arată activitatea metabolică a creierului, este calculată în timpul stărilor de veghe și somn. Nivelurile s-au dovedit a fi identice în somnul REM și în stare de veghe; cu toate acestea, activitatea metabolică cerebrală a fost diminuată considerabil (aproximativ 40%) în timpul somnului cu unde lente [ 52 , 53 ]. S-a afirmat că această afectare este localizată în regiunile subcorticale și corticale și s-ar putea datora stării tăcute suprapolarizate a neuronilor în timpul somnului cu unde lente [ 53 ]. Descărcarea de amiloid- β (A β) în lichidul interstițial implică activitatea sinaptică [ 52 ], ceea ce este demonstrat și de alte experimente [ 54 , 55 ]. O stare de veghe mai lungă duce la o concentrație mai mare de A β și se observă o escaladare suplimentară în timpul privării acute de somn. Gradele A β atenuate se dezvoltă în somn exclusiv în timpul somnului cu unde lente, dimpotrivă [ 55 ].

Celulele gliale au un rol semnificativ în eliminarea metaboliților toxici din creier și sunt numite sistem glimfatic și funcționează analog cu sistemul limfatic. Experimentele cu rozătoare au arătat că LCR este mutat în spațiile periarteriale ale arterelor cerebrale mai largi din zonele subarahnoidiene, mergând de-a lungul acestora pe măsură ce se ramifică în arterele penetrante. LCR este condus din spațiile perivasculare în interstițiul cerebral susținut pe picioarele de capăt ale astrocitelor de către transportorii AQP4. Un sistem similar se vede de la interstițiu până la spațiile perivenoase; LCR este transportat în spațiul subarahnoidian. Diverse căi produc un flux conjunctiv de lichid interstițial (ISF) de la spațiile periarteriale la cele perivenoase prin interstițiu, facilitând eliminarea metaboliților toxici acumulați în creier, cum ar fi A.proteina β și tau [ 56 , 57 ]. O investigație efectuată în 2012 a descoperit că o extensie de 60% a interstițiului are loc în timpul somnului, ceea ce ajută la comerțul convectiv între LCR și ISF, avansând un clearance -ul A β crescut în timpul somnului [ 58 ]. În concluzie, un transfer convectiv atenuat între ISF și LCR care duce la scăderea clearance-ului A β ar putea fi cauzat de tulburările de somn.

În total, ambele rezultate posibile ale perioadelor de somn perturbate (o performanță cerebrală extinsă cu niveluri crescute de A β și funcționare diminuată a schimburilor glimfatice cu eliminarea diminuată a A β ) ar putea determina niveluri mai mari de A β solubil în ISF, care este legat de amiloid. degradare [ 59 ]. Regiunile precuneus, parietal lateral și prefrontal medial ale creierului sunt implicate în sistemul de mod implicit, care este progresiv dinamic în perioadele de repaus, și sistemul cu cea mai mare activitate neuronală [60 ] . În plus, această rețea este regiunea cel mai ușor afectată de ansamblul A β în fazele inițiale ale AD.

Tulburările de ritm circadian sunt unul dintre potențialii factori de risc în neurodegenerare și AD. Studiile au demonstrat că reglarea învățării dependentă de hipocamp, neurogeneza hipocampală diminuată, învățare și memorie afectate și biomarkeri superiori legați de afecțiunile inflamatorii au apărut după anomalii ale ritmului circadian [ 61 ]. Mai târziu, Zhou și colegii au descoperit că degenerarea nucleului suprachiasmatic este cauza elementară a anomaliilor de ritm circadian la persoanele cu AD și sindromul apusului [ 62 ].

În plus, stresul oxidativ neuronal, degenerarea barierei hemato-encefalice și perturbarea neurogenezei hipocampului sunt câteva dintre celelalte caracteristici cauzate de tulburările de somn [ 63 ].

Plăcile de amiloid sunt compuse în regiuni ale creierului care controlează somnul, care perturbă și mai mult somnul. În mod similar, duce la mai multe simptome comportamentale cu demența AD, cum ar fi modificări ale stilului de viață, expunere redusă la lumina zilei, utilizarea polifarmaciei și scăderea calității somnului. Un alt motiv pentru problemele de somn care s-ar putea amesteca în mod legitim în patogeneza AD este respirația tulburată de somn, prin hipoxie și cascade inflamatorii.

7. Considerații privind tratamentul

Tratamentul nu trebuie inițiat conform simptomelor înainte de diagnosticarea etiologiei, deoarece simptomele și bolile pot interfera sau acoperi boli existente, cum ar fi delirul și demența la persoanele geriatrice. De exemplu, produsele farmaceutice utilizate în tratamentul infecțiilor acute ale tractului urinar la pacienții cu demență cu agitație nocturnă pot duce la întreruperi ale somnului. Mai mult decât atât, fazele incipiente ale delirului la pacienții geriatrici ar putea fi legate de o alimentație deficitară, constrângeri fizice, utilizarea cateterului vezical, polifarmacie sau condiții iatrogenice [ 64 ]. Aici, diagnosticul diferenţial corect joacă un rol important.

Tulburările de somn trebuie verificate prin polisomnografie înainte de tratament în cazul absenței oricărei comorbidități medicale. În cazul în care se observă caracteristici comportamentale anterioare seara sau nopții și orice membru al familiei ar putea fi martor la situație, ar trebui examinat sindromul picioarelor neliniştite (RLS). Examinările neuroimagistice au arătat scăderea nivelurilor de dopamină striatală pe tomografia cu emisie de pozitroni la pacienții cu AD rătăcitor cu RLS [ 65 ]. În cazul RLS, medicamentele agoniste dopaminergice ar putea fi preferate. Cu toate acestea, diagnosticul ar trebui să fie precis și ar trebui testat prin măsurarea nivelurilor serice de feritină, care este mai scăzută la pacienții cu demență și RLS [ 66 ].

Caracteristicile comportamentale nocturne trebuie evaluate dacă diagnosticul tulburărilor de somn eșuează. Triazolam (medicament de tip benzodiazepină) a fost testat într-un studiu clinic la scară mică și a arătat rezultate favorabile [ 67 ]. Alegerea agoniştilor GABA A în tratamentul AD este discutabilă; există studii cu rezultate controversate [ 68 ]. Utilizarea zolpidemului în ameliorarea tulburărilor de somn, a insomniei și a rătăcirii la pacienții cu demență și boala Parkinson sa dovedit a fi eficientă în studiile anterioare [69 – 71 ] . Cu toate acestea, astăzi, mulți geriatrici nu sunt dispuși să folosească sedative-hipnotice. În principal, sedative-hipnoticele cu timpi de înjumătățire prin eliminare lungi nu sunt preferate în special, deoarece duc la mai multe efecte adverse.72 ]. Psihotropul nocturn ar putea fi diminuat fără probleme [ 73 , 74 ]. Problemele de personal au un loc esențial în dozarea PRN, ca și factorii legați de pacient [ 75 ] și o literatură de lungă durată care leagă psihotropul și căderile și fracturile de șold [ 76 , 77 ]. Zolpidem cu un timp de înjumătățire de 2,5 ore poate determina pacienții să scadă [ 78 ]. Întrucât, nu există dovezi precise care să arate asocierea dintre utilizarea sedativ-hipnotică și căderi [ 76 , 77 , 79 , 80]. Comportamentul general al indivizilor cu probleme de somn este de a folosi sedative-hipnotice; cu toate acestea, se trezesc adesea în timpul nopții în afară de medicamente. Prin urmare, căderile ar putea fi legate de somn prost în loc de medicamente. Brassington și colegii săi au dezvăluit că întreruperile somnului sunt cauza căderilor în comunitățile mai în vârstă, demonstrând această ipoteză. [ 81 ].

Prescripția inhibitorilor de colinesterază (donepezil, galantamina, rivastigmină etc.) este frecvent preferată în tratamentul AD, iar aceștia afectează și somnul. Există o legătură între somnul REM și sistemul colinergic; prin urmare, durata REM mai lungă ar putea fi observată la pacienții care utilizează inhibitori de colinesterază. Această ipoteză este confirmată de alte studii; pacienti nedementatiau folosit donepezil și indivizii sănătoși care au folosit galantamina au prezentat modificări omoloage în duratele REM [ 82 , 83 ]. Densitatea mișcărilor oculare în timpul REM la persoanele sănătoase a fost crescută prin utilizarea rivastigminei [ 84 ]. Este incert dacă astfel de impacturi polisomnografice se pot întâmpla, de asemenea, în AD. Se poate ghici că, având în vedere semnificația pentru perioada REM și pentru învățare și memorie, s-ar putea identifica creșteri ale REM.

Există rapoarte de cazuri de vise izbitoare și coșmaruri la pacienții cu AD care primesc inhibitori de colinesterază care susțin această afirmație [ 85 , 86 ]. Indiferent dacă astfel de întâlniri se reflectă suplimentar în cele anunțate frecvent, impactul nefavorabil zilnic al privării de somn este neclar, dar ar apărea în orice caz. În acest context, frecvența insomniei a fost examinată prin utilizarea diferitelor doze de donepezil; cu toate acestea, atât rivastigmina, cât și galantamina s-au dovedit a avea efecte mai mici asupra somnului [ 87 – 90] .]. Datele din farmacosupravegherea arată că utilizarea donepezilului în AD este asociată cu o rată de peste două ori mai mare de prescripții sedative-hipnotice în comparație cu pacienții cu AD care nu iau donepezil. Acest lucru se adaugă la numărul tot mai mare de dovezi că inhibitorii de colinesterază sunt susceptibili de a perturba somnul la pacienții cu AD, în ciuda utilizării lor pe scară largă. [ 91]. În ciuda faptului că rivastigmina și galantamina nu perturbă somnul, există dovezi limitate că inhibitorii colinesterazei îmbunătățesc somnul la pacienții cu Alzheimer. Pe acest fundal de dovezi care sugerează că inhibitorii de colinesterază pot avea o utilitate limitată ca medicamente explicite pentru îmbunătățirea fomentării pe timp de noapte și a somnului în boala Alzheimer, câteva rapoarte recomandă utilizarea lor în tratamentul comportamentelor de interpretare a viselor asociate cu demența cu corp Lewy (LBD) [ 92 , 93 ]. Această informație este persistentă cu pierderi colinergice corticale frecvente în LBD, care este la un moment dat, peste cea observată în AD.

8. Chimia curcuminei

Structura compușilor care apar într-un amestec numit curcuminoide, care sunt principalele componente ale turmericului, constituie de obicei aproximativ 1-6% din plantă în greutate uscată și se află în structura diarilheptanoidă. Trei compuși majori formează curcuminoizi: curcumina (1E,6E)-1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadien-3,5-dion, demetoxicurcumină și bisdemetoxi curcumină [94 ] . Formula sa chimică este C 21 H 20 O 6 și greutatea moleculară este de 368,38 g/mol. Două sisteme inelare aromatice care conțin grupări o-metoxi fenolice, conectate printr-o legătură cu șapte atomi de carbon, inclusiv un β α , β -nesaturat-dicetonă, se formează ca trei entități chimice în structura curcuminei [ 95 ]. Transferul de atomi de hidrogen intramolecular între gruparea β -dicetonă duce la prezența formei enol-tautomer și prezintă o solubilitate mai bună în dimetil sulfoxid și cloroform, solubilitate ușoară în metanol și solubilitate limitată în apă. În condiții acide și neutre, componenta majoră se află în formă de dicetonă, acționând ca donor de protoni, în timp ce în stare alcalină, forma ceto-enol acționează ca donor de electroni ca component principal (Figura 4) [ 96 ] . Curcumina are trei protoni ionizabili în apă: protoni enolici cu aproximativ 8,5 pKa și doi protoni fenolici cu 10–10,5 pKa (în amestec de solvent alcool/apă) [ 97]. Curcumina prezintă o absorbție puternică din punct de vedere spectrofotometric, variind de la 408 la 434 nm [ 96 ].

Figura 4 Curcumina: dicetona și ceto-enolul formează echilibru

Primele studii asupra biosintezei curcuminoidelor au arătat că acestea au fost sintetizate din calea fenilpropanoidelor. Calea de biosinteză a curcuminei începe cu fenilalanină și implică 2 unități de acid cinamic și un carbon central din acidul malonic și următoarea adăugare de grupări funcționale pe inelele aromatice. Fenilalanina amoniac liaza este prima enzimă din calea de biosinteză. Curcumin sintaza cu trei izomeri (CURS1,2,3) și diketid-CoA sintază (DCS) și enzimele poliketid sintază au fost izolate din C. longa. DCS este enzima care formează feruloil-dietida-CoA prin catalizarea reacției feruloil-CoA cu malonil-CoA. Curcumin sintaza are loc în reacția de condensare decarboxilativă în biosinteza curcuminoidelor. Atât DCS, cât și CURS1, 2 și 3 au substraturi inițiale pentru a fi convertite într-unul dintre curcuminoizi. Unitatea de pornire feruloil-CoA se transformă în curcumină prin CURS. CURS catalizează, de asemenea, conversia p-cumaroildiketide-CoA și feruloil-CoA pentru a da demetoxicurcumină. Enzimele p -cumaroil shikimat transferaza, p -cumaroil quinat transferaza, acidul cafeic O -metiltransferaza și cafeoil-CoA O -metil-transferaza au fost, de asemenea, implicate în calea biosintetică a curcuminoidelor (Figura 5 ) [98 ].

Figura 5 Calea biosintetică a curcuminoidului [ 98 ]

9. Noi sisteme de livrare utilizate pentru a crește biodisponibilitatea curcuminei

Au fost investigate sisteme de livrare nanodimensionate care oferă oportunități superioare în gestionarea bolilor sistemului nervos central (SNC), cum ar fi AD, care pot fi modificate cu agenți de țintire pentru a lega receptorii sau transportorii exprimați la bariera hemato-encefalică (BBB), crescând astfel selectivitatea SNC. și permeabilitate [ 99 ]. Se știe că compușii bioactivi naturali, cum ar fi curcumina, sunt eficienți în tratament de mulți ani, dar depășirea biodisponibilității lor scăzute este posibilă prin utilizarea sistemelor nanopurtători [ 100 , 101 ]. În studiile anterioare, sistemele de livrare nanodimensionate au fost dezvoltate cu curcumină, care sunt utilizate pe scară largă pentru a obține un rezultat terapeutic mai bun [ 102 , 103] .]. S-a raportat că curcumina posedă activitate neuroprotectoare în special asupra bolilor neurodegenerative precum AD, care progresează odată cu acumularea de peptidă β -amiloid în plăcile senile, care este cel mai important simptom histopatologic al bolii. S-a demonstrat că curcumina are posibilitatea de a încetini progresul AD prin reducerea β- amiloidului . În același timp, curcumina și-a luat locul în multe studii pentru a fi utilizată în tratamentul AD ca un compus proeminent cu efectul său antioxidant [ 104 , 105 ]. Utilizarea nanotehnologiei în sistemele de livrare a medicamentelor îmbunătățește biodisponibilitatea medicamentelor în sistemele biologice [ 106]. Datorită eliminării sistemice rapide a curcuminei, multe sisteme de livrare nanodimensionate au fost folosite pentru a crește timpul de circulație a curcuminei în organism pentru penetrarea curcuminei în diferite regiuni ale creierului [107 ] . S-a dovedit că curcumina nanoformulată a scăzut generația de A β in vitro și in vivo și, de asemenea, a inhibat agregarea depozitelor de A β [ 108 ].

Lipozomii (LP) sunt fosfolipide sferice cu două straturi, micro- sau nanodimensionate, biocompatibile și netoxice datorită asemănării cu membranele biologice și captează atât compuși hidrofobi cât și hidrofili. LP-urile au fost utilizate în domeniul farmaceutic de mulți ani ca nanopurtător pentru a servi potențialul terapeutic al agenților activi ca curcumină în tratamentul AD [ 99 , 109 ]. Lazar et. al. au proiectat nanolipozomi biocompatibili conjugați cu curcumină (CnLs) pentru țintirea depozitelor de amiloid. Datorită faptului că este legată covalent de suprafața CnLs, curcumina ar putea interacționa direct cu depozitele de amiloid. Au fost efectuate studii in vitro și au fost găsite CnL uniforme, stabile și netoxice; secretia de A β a fost reglata si A β-s-a prevenit toxicitatea indusa. CnL-urile au marcat puternic depozitele A β pe țesutul cerebral postmortem al pacienților cu AD și șoarecii transgenici care supraexprimă mutații umane legate de AD (șoareci APPxPS1) [ 110 ].

O altă formulare diferită de curcumină lipozomală a fost preparată de Taylor și colab. pentru a investiga agregarea peptidei amiloid- β 1-42 (A β 1-42) in vitro. Autorii au formulat diferite LP nanodimensionate (nLP) care încorporează sau decorate (prin chimie prin clic) cu curcumină, derivatul de curcumină, acid fosfatidic ligand lipidic, cardiolipină sau GM1. Toate nLP-urile preparate cu curcumină sau derivatul său au fost capabile să prevină formarea de fibrile și/sau oligomerice Aβ . Tipul click-curcumină, unul dintre cei trei lipozomi, a fost cel mai eficient și nLP-urile cu liganzi lipidici au inhibat doar formarea de fibrile și oligomeri A β la un raport LP/peptidă foarte mare. [ 111 ].

Mourtas şi colab. au dezvoltat și caracterizat nLP-uri multifuncționale, care conțin derivat de curcumină și decorate cu mAb (anti-transferin Ab) ca mediator de transport în LP. NLP-urile derivate de curcumină, cu și fără anti-TrF, au arătat o afinitate ridicată pentru plăcile senile de pe probele de creier postmortem ale pacienților cu AD, iar ambele nLP-uri au arătat că reduc agregarea peptidei A β (1-42 ) folosind testul tioflavine. Cu toate acestea, nLP-urile derivate de curcumină decorate cu mAbs au îmbunătățit semnificativ aportul de către modelul celular BBB in vitro [ 112 ].

Într-un alt studiu realizat de Mourtas și colegii de muncă, nLP-urile conjugate cu curcumină au fost formulate folosind diferite metode: metoda convențională și tehnica de chimie prin clic. NLP-urile care conțin derivatul de curcumină au arătat o afinitate mare pentru fibrilele A β (1-42) și cantități semnificative de depozite A β marcate în țesutul cerebral postmortem al pacienților cu AD. Prin urmare, curcumina neplanară nu a fost conectată la A β (1-42) din cauza apariției interacțiunilor multivalente. Injecția in vivo în hipocamp și neocortexul șoarecilor transgenici a arătat că supraexprimarea mutațiilor umane asociate AD (șoareci APP/PS1) și dezvoltarea unui număr mare de depozite A β au arătat că nLP-urile conjugate cu curcumină ar putea colora în mod specific A βdepozite. În cele din urmă, aceste nLP-uri conjugate cu curcumină pot fi preferate în diagnosticul sau tratamentul AD [ 113 ].

Mecanismele de acțiune ale curcuminei în AD au fost dovedite de multe studii (Figura 6 ) [ 114 – 117 ].

Figura 6 Mecanismul de acțiune al nanoformulelor de curcumină în boala Alzheimer

Alte formulări lipozomale au fost formulate cu curcumină și conjugate cu un anticorp anti-receptor de transferină sau cu peptidă TAT care pătrunde în celule. Absorbția celulară crescută și permeabilitatea mai mare într-un model BBB au fost găsite în comparație cu LP-urile nedecorate [ 108 , 118 ].

Exozomii sunt nanovesicule naturale care sunt eliberate în mediu de aproape toate celulele, ale căror membrane sunt înconjurate de un dublu strat fosfolipidic (fosfolipide și colesterol), iar dimensiunile lor variază între 30 și 100 de nanometri. Conțin diverși acizi nucleici, lipide și proteine. Exozomii, un nanofarmaceutic natural cu potențialul de a fi utilizați în diagnostic și tratament în medicină, au multe caracteristici dezirabile ale sistemului ideal de livrare a medicamentelor. Exozomii sunt vezicule derivate din celule cu potențial terapeutic și biocompatibilitate ridicată. Propunând un nou concept de lipozomi asemănătoare exozomilor pentru administrarea de medicamente, Fernandes și colegii săi au selectat o moleculă model de curcumină și au examinat eficacitatea exolipozomului curcuminei împotriva stresului oxidativ și în scăderea β .-acumularea de amiloid în tratamentul AD. S-a raportat că lipozomii de tip nou produși cu o eficiență ridicată de încapsulare au fost necitotoxici pe celulele neuronale SH-SY5Y și au potențial de neuroprotecție. Exo-lipozomii încărcați cu curcumină au fost interiorizați, iar curcumina a fost eliberată în interiorul celulelor. Acest transportor inovator este o abordare nouă și eficientă pentru a furniza medicamente către creier, deoarece este stabil, păstrează încărcătura și este reținut de celulele neuronale [ 119 ].

Nanoparticulele (NP) sunt denumiți purtători coloidali în care medicamentele sunt încapsulate sau adsorbite la suprafață. Aceste sisteme de eliberare a medicamentelor asigură livrarea susținută și controlată a medicamentelor în BBB și o durată de viață crescută a circulației. Multe modificări cu polietilen glicol (PEG), peptide, polimeri sau anticorpi pot fi utilizate fie prin adsorbție, fie prin legarea chimică pe suprafața NP-urilor pentru a îmbunătăți livrarea medicamentului. Studiile recente indică faptul că livrarea de NP, în special de NP modificate, este mai eficientă în creier [ 99 , 120 ].

Mathew et al. aptamerul de legare de amiloid (NN2) preparat conjugat cu NP-uri de curcumină acoperite cu poli(acid lactic-co-glicolic) (PLGA) pentru a se lega de plăcile de amiloid și a preveni agregarea acestora. Ei au propus să utilizeze potențialul aptamerilor ca instrumente terapeutice noi care se atașează eficient la fibrilele de amiloid și să evalueze eficacitatea NP-urilor PLGA încapsulate în curcumină împotriva plăcilor de amiloid. S-a raportat că NP-urile NN2-curcumină-PLGA atașate cu proteinele amiloide și dezagregarea proteinelor amiloide au putut fi observate la NP-uri formulate cu și fără aptamer. S-a înțeles că activitatea antiamiloidă a aptamerului atașat nu s-a schimbat din imaginile SEM. Cu toate acestea, dimensiunea agregatului de proteine ​​a fost scăzută atunci când curcumină-PLGA NP-uri conjugate cu aptamer și agregatele de amiloid au fost incubate împreună [ 121] .].

Într-un alt studiu, Cheng et al. a preparat o nanocurcumină foarte stabilă utilizând un polimer în bloc de polietilen glicol-acid polilactic (PEG-PLA) și polivinilpirolidonă (PVP). Această nouă formulare a transportat eficient curcumina prin BBB cu o creștere de aproximativ șase ori a timpului mediu de rezidență în creier, comparativ cu curcumina neformulată. De asemenea, s-a observat o memorie mai bună la șoarecii Tg2576 în testele de condiționare a fricii contextuale tratate cu nanocurcumină [ 122 ]. Fan și colegii de muncă au proiectat NP-uri PLGA-PEG încărcate cu curcumină conjugate cu peptida B6 și pentru a evalua potențiala eficacitate a PLGA-PEG-B6 care conține curcumină în celulele HT22 și șoarecii transgenici APP/PS1 Al pentru tratamentul AD. In vitroanalizele au fost testate și s-a indicat că NP-urile PLGA-PEG-B6 încărcate cu curcumină au un diametru îngust, absorbție celulară crescută și compatibilitate bună cu sânge. În plus, aceste noi NP ar putea avansa capacitatea de învățare și memorie spațială a șoarecilor APP/PS1 în comparație cu curcumina neformulată și au proprietăți promițătoare în ameliorarea amiloidozei și a tauopatiei cu celule b cu biodisponibilitate ridicată [123 ] .

Huang şi colab. studiat pe alte NP-uri PLGA care conțin peptida S1 ca inhibitor al generării A β și curcumină. Peptida ciclică mimică de fier (CRT) este capabilă să țintească complexul proteic al transferinei și receptorul transferinei (TfR), iar această conjugare oferă o penetrare crescută a BBB, timpul de înjumătățire in vivo și efecte terapeutice. Conform acestui studiu, s-a sugerat că, în comparație cu alte NP-uri PLGA, NP-urile conjugate cu CRT care conțin peptida S1 și curcumină au arătat o creștere a permeabilității BBB a NP-urilor PLGA și peptida S1 și curcumina a jucat un rol important în tratamentul șoarecilor AD prin scăderea generației A β [ 124 ].

Într-un studiu anterior, Meng și colab. a proiectat purtătorul de lipide nanostructurat (NLC) cu lipoproteine ​​de densitate joasă încărcat cu curcumină, modificat cu lactoferină (Lf) pentru a viza creier și a evaluat efectul acestuia asupra progresiei AD la șobolani. Autorii au folosit diferite niveluri de Lf pentru modificarea NLC. In vitrocaracterizarea, absorbția și citotoxicitatea au fost măsurate în celulele endoteliale capilare ale creierului (BCEC). Conform studiului de eliberare, nu a fost observată nicio diferență semnificativă în ceea ce privește conținutul activ eliberat din NLC-mimic Lf preparat cu diferite niveluri de Lf. Dar, absorbția crescută a Lf-mNLC de către BCEC a fost găsită în mod semnificativ în comparație cu nivelul redus de Lf modificat de NLC, ceea ce dezvăluie procesul de endocitoză mediată de receptorul Lf. O acumulare și un control mai mare al progresiei AD au fost prezentate cu Lf-mNLC în cortex și al treilea ventricul decât cele ale NLC și este posibil să spunem că Lf-mNLC poate fi un nou nanopurtător modificat pentru țintirea creierului [125 ] .

Huo și colab. au proiectat nanoparticule de seleniu curcumină încapsulate nanosfere PLGA și au evaluat efectele acestora în reducerea agregării Ap în probe de creier ale șoarecilor cu AD. S-a demonstrat că nanosferele sintetizate încărcate cu curcumină au scăzut cantitatea de A β și au îmbunătățit deficiența de memorie. Nanosferele Se-PLGA încărcate cu curcumină au fost legate în mod specific de plăci A β și au inhibat eficient plăcile. Sa raportat că aceste nanosfere PLGA încapsulate în NP ar putea fi direcționate către plăcile de amiloid și ar putea fi o alternativă eficientă pentru a îmbunătăți eficiența terapeutică în leziunile AD [ 126 ].

Tiwari și colegii au formulat o nanoparticulă PLGA încapsulată în curcumină și au evaluat eficiența acesteia asupra neurogenezei și a deficiențelor cognitive. Autorii s-au concentrat pe activarea căii Wnt/ β -cateninei, translocarea nucleară a β -cateninei și nivelurile GSK-3 β care sunt legate de reglarea neurogenezei prin îmbunătățirea expresiei genelor proneurogene. Aceste NP au fost obținute care au îmbunătățit proliferarea NSC și diferențierea neuronală in vitro și au inversat tulburările de învățare și memorie în modelele de șobolan asemănător AD induse de beta amiloid, în comparație cu curcumina în vrac neformulată [120 ] .

Ca nou studiu, Wu a realizat un studiu comparativ prin colectarea tuturor datelor folosind cuvântul cheie Morris water labirint pentru a studia AD la rozătoare prin limitarea literaturii în general între anii 2010 și 2021 și evaluând învățarea și memoria spațială a rozătoarelor, folosind meta. -metoda de analiză. Nu a fost găsită nicio diferență semnificativă statistic în eficacitatea lor. S-a ajuns la concluzia că ambele nanoparticule sunt la fel de eficiente în tratamentul AD [ 127 ].

Într-un alt studiu, datele cercetării au arătat că nanoparticulele de albumină serică umană camuflate cu membrană de celule roșii din sânge (RBC) purtând molecule de T807 și trifenilfosfină (TPP) atașate la suprafața membranei RBC (T807/TPP-RBC-NPs) cu curcumina ca model antioxidant. nanosistemul a atenuat simptomele AD prin reducerea stresului oxidativ mitocondrial și suprimarea morții neuronale atât in vitro, cât și in vivo [ 128 ].

Nanoparticulele lipidice solide (SLN) încărcate cu curcumină au fost determinate de Kakkar și colab. pentru livrarea creierului la șobolani pe cale orală. Ei au sugerat că activitatea crescută a acetilcolinesterazei și concentrația de două ori a curcuminei în creier au fost găsite în comparație cu curcumina neformulată atunci când este administrată oral [ 129 ].

O altă abordare este NP-urile magnetice conjugate cu curcumină, care se leagă în mod specific de plăcile de amiloid. NP-urile magnetice conjugate cu curcumină biocompatibile acoperite cu copolimer bloc PEG-PLA și PVP care aveau un diametru mediu sub 100 nm și-au caracterizat structura prin metode spectroscopice. NP-urile magnetice conjugate cu curcumină au fost găsite netoxice prin rinichiul canin Madin-Darby sau prin celulele diferențiate ale neuroblastomului uman. S-a constatat că coeficientul de permeabilitate aparent al NPs este–6 cm/s într-un model BBB in vitro . In vivo , după injectarea de NP, s-au găsit plăci de amiloid în imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) a creierului de șoarece Tg2576. Din punct de vedere imunohistochimic, examinarea creierului de șoarece a arătat că NP-urile au arătat o afinitate mare pentru plăcile de amiloid și s-a crezut că NP-urile ar putea fi de ajutor pentru diagnosticarea AD folosind RMN [122 ] .

Este posibilă direcționarea creierului, îmbunătățirea proprietăților farmacocinetice și farmacodinamice și reducerea efectelor secundare prin utilizarea nanopurtătorilor pe bază de lipide. Administrarea intranazală este o modalitate convenabilă de a traversa bariera hemato-encefalică pentru a ținti medicamentele către creier. Prin acest mod neinvaziv, ocolind BBB, metabolismul presistemic poate fi eliminat [ 130 ]. În acest moment, într-un studiu, nanovesiculele AmyloLipid (ALN) încărcate cu curcumină au fost fabricate pentru a gestiona AD prin inhibarea agregării A β și a inflamației induse de A β prin livrare nazală. A fost obținut după o oră de administrare intranazală a nanoparticulelor încărcate cu curcumină care au arătatnivelurile creierului şinivelurile plasmatice din studiul in vivo și se poate spune că un ALN ​​bine conceput care conține curcumină administrat intranazal este o abordare promițătoare [ 131 ].

Miezul/învelișul NP PLGA încapsulat în chitosan cu curcumină, ale căror aplicații clinice sunt limitate din cauza solubilității scăzute și a biodisponibilității scăzute și a metabolismului de primă trecere în ciuda potențialului său terapeutic puternic, au fost produse și evaluate cu administrare intranazală de către Dhas și Metha. Ca rezultat al studiului de eliberare și permeabilitate, s-a observat o eliberare susținută și o permeabilitate îmbunătățită a mucoasei nazale. În studiul in vivo , s-a constatat că biodistribuția NP-urilor este mai mare în creier urmând calea intranazală, demonstrând un efect semnificativ de captare a ROS asupra activității antioxidante. Cu toate aceste date, s-a văzut că NP-urile au potențialul de a reduce stresul oxidativ din creier pentru un tratament eficient al AD [ 132 ].

Zhang et. al. a produs nanoparticule de poli (acid lactic-co-glicolic) acoperite cu chitosan (CUR-CS-PLGA-NPs) și complexe de incluziune hidroxipropil- β -ciclodextrină de curcumină, care este dificil de administrat din cauza solubilității slabe și a structurii instabile și a comparat acestea prin administrare intranazală. Studiile in vitro au arătat că complexele de incluziune au fost mai stabile în condiții fiziologice decât CS-PLGA-NP și s-a obținut o absorbție celulară mai mare a curcuminei în celulele SH-SY5Y. Ambele formulări nu au fost citotoxice celulare și au prezentat un efect antioxidant comparabil. In vivostudiile farmacocinetice au arătat că, după administrarea intranazală a aceleiași doze, valorile ASC ale CUR în plasmă și creier ale complexului de incluziune, care este atât o metodă simplă, cât și structuri adecvate pentru extinderea producției, au fost de 2,57 ori și 1,12 ori mai mari decât cele ale CS-PLGA-NP, respectiv [ 133 ]. Pe baza datelor acestui studiu și a altor studii cu administrare intranazală, se poate spune că calea intranazală este o alternativă eficientă și bună pentru livrarea curcuminei și a altor medicamente/terapeutice către creier sau SNC.

Microemulsiile (ME) și nanoemulsiile (NE) sunt stabile din punct de vedere termodinamic, iar formularea limpede din punct de vedere izotrop constă din faza uleioasă și faza apoasă stabilizată prin amestecul unui surfactant și cosurfactant. În ciuda avantajelor ME/NE, puține studii privind utilizarea studiilor NE au fost disponibile pentru livrarea creierului. Sood și colab. au dezvoltat sisteme NE și mucoadezive NE (mNE) pentru a furniza curcumină pentru tratamentul AD. Conform studiilor in vitro de citotoxicitate și ciliotoxicitate nazală, au fost dezvoltate formulări netoxice și sigure. Cel mai mare flux prin mucoasa nazală de oaie a fost observat cu mNE-uri în comparație cu NE și soluția de curcumină și s-a sugerat că curcumina slab solubilă ar putea fi administrată pentru livrarea nazală pentru îmbunătățirea captării creierului [134 ] .

Din nou, purtătorii de lipide nanostructurați (NCL) încărcați cu curcumină/donepezil au fost pregătiți și utilizați cu administrare intranazală pentru livrarea la creier. O concentrație mai mare de medicamente în creier a fost găsită cu aplicarea intranazală comparativ cu aplicarea intravenoasă. S-a folosit un model de șoarece și s-a obținut că memoria și învățarea au fost îmbunătățite în comparație cu grupul tratat cu medicamentul neformulat. De asemenea, nivelurile îmbunătățite de ACh și daunele de oxidare scăzute au fost găsite în grupurile tratate cu NLC [ 108 ].

Într-un alt studiu publicat, Mandal și colab. a avut ca scop proiectarea gelului ME mucoadeziv (mMEg) pentru a îmbunătăți absorbția creierului de curcumină pe cale intranazală. După dezvoltarea mMEg, au fost efectuate studii de caracterizare, stabilitate, mucoadeziune și nazociliotoxicitate și au fost obținute mMEg transparente, stabile și neciliotoxice. Absorbția creierului de curcumină pe cale nazală a fost determinată la șobolani. Când s-a utilizat curcumină mMEg, s-a obținut de 11 ori mai multă absorbție de curcumină în bulbul olfactiv comparativ cu injectarea intravenoasă a soluției de curcumină. După administrarea nazală de curcumină mMEg, rapoartele ASC au fost semnificativ mai mari decât cele după administrarea intravenoasă de curcumină liberă [ 135 ].

Într-un studiu nou, Sharma a raportat sistemul de livrare a medicamentelor nanorobot pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei în timpul tratamentului AD. Au fost examinate strategia de proiectare a sistemului de livrare a medicamentelor nanorobot cu o țintă specifică și formularea farmacocinetică a reacțiilor paralele concurente asociate. Cromoforul a fost folosit ca senzor, iar imagistica computerizată și designul de control al feedback-ului poate avea ca rezultat o biodisponibilitate mai mare pentru efectul terapeutic al curcuminei pentru tratarea AD [ 136 ].

Giacomeli et al. a proiectat nanocapsule cu miez lipidic (LNC) încărcate cu curcumină și a evaluat efectele neuroprotectoare asupra unui model de AD indus de injecții intracerebroventriculare cu peptida β -amiloid1-42 (A β1-42 ). Curcumină neformulată (50 mg/kg, po) și nanocapsule de curcumină (10 sau 1 mg/kg, po) au fost date șoarecilor femele în vârstă timp de 14 zile după administrarea A β 1-42. Tratamentul oral timp de 14 zile a redus atât nivelurile, cât și expresia proteinelor citokinelor inflamatorii, care joacă un rol critic în neurodegenerarea AD. LNC a arătat efect de neuroprotecție semnificativ împotriva A β1-42-inducție care sunt asociate cu niveluri crescute de citokine. S-a observat că efectul neuroprotector al curcuminei a crescut odată cu nanoîncapsularea sa și această nanocurcumină poate fi eficientă în prevenirea și tratamentul AD [ 137 ].

Când evaluăm datele tuturor studiilor anterioare, s-a văzut că nanoformulele de curcumină au ajutat la reducerea simptomelor și la tratarea AD. Avantajele nanoformulărilor au fost eficiente prin creșterea biodisponibilității scăzute, a absorbției creierului și a efectului terapeutic al curcuminei. Se poate spune că aceste nanoformulări sunt o alternativă care poate fi benefică în diagnosticul și tratamentul AD în viitor. De asemenea, se vede că nanoformulările cu diferite căi de aplicare ajută la depășirea problemei actuale de biodisponibilitate cu nanotehnologia în curs de dezvoltare, ținând cont de conformitatea pacientului. Cu toate acestea, nu trebuie ignorate posibilele efecte toxice ale nanotehnologiei, care se dezvoltă și oferă multe posibilități.

10. Rolul curcuminei în tulburările de somn și boala Alzheimer: informații din studiile in vitro și in vivo

Curcumina este prezis a fi un agent neuroprotector, datorită activităților sale antioxidante și antiinflamatorii puternice și, prin urmare, poate fi benefică în terapia diferitelor tulburări neurologice și afecțiunilor legate de stres, cum ar fi AD.

Kumar şi colab. a efectuat cercetări pentru a investiga funcția oxidului nitric în efectele preventive ale curcuminei împotriva modificărilor comportamentale ale privării de somn de 72 de ore și a daunelor oxidative la șoareci. Extract de curcumină aplicat la 10 și 20 mg/kg (ip) la șoareci timp de 5 zile. Tratamentul cu curcumina a restabilit glutationul epuizat, activitatea catalazei și a redus peroxidarea lipidelor și nivelurile de nitriți, prevenind pierderea în greutate, scăderea activității locomotorii și efecte similare anxietății în toate paradigmele comportamentale. În plus, inhibitorul sintazei de oxid nitric a contribuit într-un mod semnificativ la eficacitatea protectoare a curcuminei [ 15 ].

Deoarece alcoolismul are ca rezultat o varietate de tulburări neuronale, cum ar fi starea de conștiență, tulburări de somn, insomnie, demență și amnezie, efectele curcuminei asupra 5-hidroxi-triptaminei (5-HT) și 5-hidroxi-indolului induse de etanol. Au fost investigate nivelurile și ritmurile acidului acetic (5-HIAA) pe SCN și pineală. În grupul tratat cu curcumină, după consumul de etanol, s-a administrat 0,002% (ad libitum) curcumină timp de 15 zile. La șobolanii aplicați cu curcumină, a fost observată o reducere a cantității de 5-HT și 5-HIAA [ 138 ].

Noorafshan și colab. a efectuat o cercetare pentru a analiza efectele potențiale ale tratamentului cu curcumină asupra lipsei de somn cu mișcarea rapidă a ochilor (REM-SD) [ 16 ]. S-a determinat că volumul, numărul de celule, reconstrucția, timpul de recunoaștere a obiectului și greutatea corporală au fost recuperate îngrup comparativ cugrup de apă. Într-un studiu diferit, Noorafshan și colab. a examinat, de asemenea, influența curcuminei asupra cortexului prefrontal medial (mPFC) al privării de somn la șobolani. Reducerea semnificativă a modificărilor atrofice mPFC în pierderea celulară și modificările dendritice au fost cercetate la animalele SD după tratamentul cu curcumină [ 17 ].

În studiul în care a fost examinată potența curcuminei asupra microbiotei intestinale a șobolanilor cu privare de somn interval (ISD), 70 mg/kg curcumină a fost aplicată șobolanilor din grupul de tratament. Conform rezultatelor experimentelor comportamentale, s-a observat un progres semnificativ în grupul de tratament cu curcumină. Acest studiu a dovedit că ISD nu numai că duce la tulburări mintale la șobolani, dar dă naștere și la modificări ale Escherichia coli , Bifidobacterium , Lactobacillus , Clostridium perfringens și Bacteroides și curcumina a schimbat dezechilibrul microbiotei [ 139 ].

Nivelurile de antioxidanti, parametrii histopatologici și efectul curcuminei asupra leziunilor hepatice cu privarea de somn la șobolanii lipsiți de somn acut și cronic au fost investigate de Saliha și colab. Potrivit rezultatelor studiului, pretratamentul cu curcumină a arătat o îmbunătățire semnificativă în grupul acut lipsit de somn, în timp ce schimbările pozitive nu au fost semnificative în grupul cronic. Descoperirile biochimice sunt susținute și de constatările histopatologice. Studiul a raportat că privarea de somn poate duce la deteriorarea stresului oxidativ în ficat, iar aportul de curcumină alimentară poate crește nivelul de antioxidanți din organism și poate reduce riscurile cauzate de privarea de somn [140 ] .

Mai recent, Erfanizadeh et al. a investigat efectul privării cronice de somn asupra modificărilor histomorfometrice ale ganglionului cervical superior și a capacității curcuminei de a preveni aceste modificări. 36 de șobolani adulți masculi au fost repartizați aleatoriu în șase grupuri, inclusiv control, curcumină, lipsiți de somn și somn-, podea grilă și grilăgrupuri. Un ml de curcumină în doza de 100 mg/kg/zi (po) curcumină aplicată grupelor de curcumină timp de 21 de zile. În ceea ce privește descoperirile stereologice, CSD a scăzut semnificativ volumul SCG și numărul total de neuroni și celule gliale satelit în comparație cu grupul de control. Tratamentul CSD cu curcumină a prevenit reducerile și, de asemenea, evaluarea TUNEL a evidențiat apoptoză semnificativă în celulele SCG din grupul CSD, iar curcumina a redus semnificativ această apoptoză. O scădere a apoptozei a fost observată în toate grupurile de control aplicate cu curcumină. Drept urmare, s-a raportat că efectele nocive ale privării de somn pot fi prevenite prin administrarea orală de curcumină [ 141 ].

Deși există puține studii despre privarea de somn cu curcumină, cele care au fost făcute arată că, atunci când este administrată în timpul privării de somn, curcumina eficientă antioxidantă previne pierderea neuronilor de privare de somn în corteza șobolanului. Cu toate acestea, doar o singură cercetare a folosit metode stereologice pentru a evalua pierderea celulară [ 141 ]. Studiile au raportat că privarea de somn crește stresul oxidativ sau că curcumina a scăzut stresul oxidativ la animalele protejate de pierderea somnului leziuni neuronale.

Un studiu recent la scară largă constată că benzodiazepinele, care sunt adesea folosite pentru a trata anxietatea și problemele de somn, sunt asociate cu un risc crescut de boala Alzheimer la persoanele în vârstă [142 ] ; puține studii au raportat efecte asupra AD. În celulele granulare cerebeloase de șoarece, ramelteonul a îmbunătățit conținutul neuronal al BDNF. Prin urmare, s-a afirmat că, dacă aplicarea ramelteonului poate regla nivelul BDNF al creierului, acesta poate fi utilizat ca un posibil agent terapeutic în bolile neurodegenerative precum AD [143 ] .

O doză mică de tranchilizant diazepam a scăzut degradarea neuronilor, observată în progresul bolii Alzheimer. S-a demonstrat că diazepamul crește învățarea spațială și reținerea memoriei și concentrațiile de proteine ​​normalizate asociate cu descompunerea acetilcolinei și sinteza GABA la șobolani induși cu boala Alzheimer [ 144 ].

Schetinger și colab. au studiat efectul noilor 1,5 benzodiazepine asupra activităților acetilcolinesterazei (AChE) și ATPDază (apirazei) în cortexul cerebral al șobolanilor adulți. S-a raportat că 2-triclormetil-4-fenil-3H-1,5-benzodiazepină și 2-triclormetil-4(p-metil-fenil)-3H-1,5-benzodiazepină au inhibat semnificativ activitatea acetilcolinesterazei în intervalul 0,18– 0,35 mM. De asemenea, la concentrații cuprinse între 0,063 și 0,25 mM, 1,5 benzodiazepinele au inhibat hidroliza ATP și ADP de către sinaptozomii din cortexul cerebral [ 145 ].

Se știe că daunele oxidative și inflamația au loc în afecțiunile neurodegenerative corelate cu vârsta, cum ar fi AD, în timp ce curcumina posedă efecte antioxidante și antiinflamatorii care asigură o conservare semnificativă față de agenții neurotoxici și genotoxici. Pe baza acestui fapt, Frautschy et al. au folosit șobolani Sprague-Dawley în vârstă de 22 de luni pentru a compara capacitatea ibuprofenului și curcuminei de a proteja împotriva deteriorării proteinei β -amiloid (Ap). Doar curcumina dietetică (2000 ppm) a presă daune oxidative și scăderea sinaptofizinei. Microglioza din straturile corticale a fost redusă atât de ibuprofen, cât și de curcumină. În celălalt grup al studiului, șobolani femele de vârstă mijlocie au fost tratați cu 500 ppm curcumină. Rezultatele au arătat că curcumina a demonstrat capacitatea de a preveni A β-deficiențe de memorie spațială inițiate de perfuzie și pierderea densității postsinaptice și scăderea depozitelor de A β [ 146 ].

Deoarece metalele induc agregarea amiloid-beta și toxicitatea, chelatorii, desferioxamina și cliochinolul au efecte semnificative împotriva AD. Baum și Ng au evaluat afinitatea curcuminei pentru ionii de cupru, zinc și fier. S-a stabilit că curcumina leagă mai ușor metalele redox-active de fier și cuprul decât și zincul redox-inactiv. Deoarece curcumina inhibă chelarea metalelor, studiul a clarificat că poate fi protectoare împotriva toxicității Abeta și, în același timp, poate deprima leziunile inflamatorii prin păstrarea inducției metalice a NF-kappaB [147 ] .

În condiții de agregare in vitro, curcumina a fost evidențiată la o agregare limitată la o concentrație de IC 50 : 0,8  μ M și Abeta40 IC 50 fibrilar dezagregat : 1  μ M. De asemenea, în același studiu, curcumina a fost raportată a fi un inhibitor preferabil de agregare Abeta40. decât ibuprofenul și naproxenul și previne apariția oligomerului Abeta42 la o concentrație de 0,1 până la 1,0  μ M [ 148 ].

Deoarece AD ​​este caracterizată de acumularea de beta amiloid în celulele creierului împreună cu stresul oxidativ și inflamația, Balasubramanian a investigat eficacitatea curcuminei asupra plăcilor de beta amiloid în studiul său. Balasubramanian a raportat că curcumina se leagă mai ușor de beta-amiloid, deoarece are proprietăți adecvate de încărcare și legare, în timp ce puterea antiinflamatoare și antioxidantă depinde și de caracteristicile electronice și structurale. Dintre formele ceto și enol, s-a dovedit că forma enol are capacitatea de a trece bariera hemato-encefalică și de a se lega de beta-amiloid și are toate caracteristicile pentru un antioxidant optim [149 ] .

Utilizând microscopia fotonică multiplă (MPM), Garcia-Alloza și colab. au reprezentat că curcumina trece bariera hemato-encefalică și etichetează plăcile senile și angiopatia amiloidă cerebrovasculară (CAA) la șoarecii APPswe/PS1dE9. Curcumina a fost administrată iv din vena coadă 7,5 mg/kg/zi timp de 7 zile. Curcumina a îndepărtat și a scăzut plăcile substanțiale care au fost monitorizate și, de asemenea, a provocat o inversare restrânsă, dar semnificativă, a modificărilor constituționale ale dendritelor distrofice. Rezultatele studiului au arătat că curcumina poate fi un agent preventiv eficient pentru stresul oxidativ, inflamația și neurotoxicitatea asociate cu AD [ 150 ].

Park și colab. a indus celulele PC 12 cu A β (25-35) pentru a evalua efectele curcuminei asupra neuroprotecției. Înainte de inducerea A β (25–35), curcumina a fost tratată la o concentrație de 10  μ g/mL timp de 1 oră și a inversat semnificativ activitatea A β (25–35) prin reducerea stresului oxidativ și a deteriorării ADN-ului, pe lângă cantitățile de calciu intracelular și hiperfosforilarea tau [ 151 ].

Șobolanii induși de streptozotocină intracerebroventriculară (ICV-STZ) au fost utilizați pentru a evalua activitatea curcuminei împotriva deficienței cognitive și a deteriorării oxidative, exploatând evitarea pasivă și sarcinile labirintului de apă. Pe parcursul celor trei săptămâni s-a aplicat 80 mg/kg curcumină. Deficiențele cognitive cauzate de ICV-STZ în grupul cu curcumină s-au îmbunătățit semnificativ. Tratamentul cu curcumină a crescut în mod clar nivelurile scăzute de glutation (GSH), glutation peroxidază (GPx) și glutation reductază (GR) în hipocamp și cortexul cerebral. Ishrat și colab. a raportat că curcumina este eficientă în păstrarea deficienței cognitive și poate fi utilă în tratamentul demenței sporadice de tip Alzheimer [ 152 ].

Într-un alt studiu, influența asupra fluxului sanguin cerebral (CBF), perturbarea memoriei, stresul oxidativ și disfuncția colinergică a fost investigată la șoareci cu tulburări de memorie induse de IC-STZ cu curcumină. Șoarecilor li s-au administrat 10, 20 și 50 mg/kg, (po) curcumină, timp de 21 de zile de la prima aplicare a STZ. La șoarecii induși de STZ, curcumina a crescut fluxul sanguin cerebral într-o manieră dependentă de doză, îmbunătățind astfel deteriorarea memoriei atât în ​​mod conservator, cât și în mod terapeutic [ 153 ].

Beta-amiloid (A β 1-40) a fost folosit pentru a induce modelul Alzheimer la șobolani pentru a evalua efectul curcuminei asupra modificărilor exprimării genelor legate de apoptoză Bax și Bcl-2 în hipocamp, pe lângă modificările memoriei spațiale. și funcția cognitivă. Șobolanii au primit 300 mg/kg/zi curcumină ip timp de șapte zile. În grupul tratat cu curcumină, expresia Bax a fost atenuată semnificativ, în timp ce expresia Bcl-2 a fost crescută. Rezultatele labirintului de apă Morris au demonstrat că curcumina a avansat în mod clar învățarea spațială și funcțiile de memorie la șobolan prin scurtarea latenței medii de evadare prin modularea Bax și Bcl-2 [ 154 ].

Influența dietei cu curcumină pe termen scurt și lung (6 săptămâni, 12 săptămâni) asupra proliferării celulare hipocampice și a funcției cognitive a fost investigată la șobolani în vârstă hrăniți cu un amestec standard de hrană de 480 mg/kg concentrație de curcumină. Cercetătorii au explorat, de asemenea, modul de acțiune de bază care ar putea conecta tratamentul cu curcumină la îmbunătățirea cogniției și a neurogenezei prin analiza secvenței exonilor a transcripției ARNm corticale și hipocampale. Acest studiu a fost clarificat cu o interferență a rețelei transcripționale a genelor implicate în neurotransmisie, dezvoltarea neuronală, transducția semnalului și metabolismul după tratamentul cu curcumină. Atât tratamentele cu curcumină, cât și pe termen lung, au îmbunătățit memoria de recunoaștere socială a șobolanilor în vârstă într-un mod semnificativ. O îmbunătățire mai puternică a memoriei spațiale a fost observată după o perioadă lungă de tratament, recomandând ca aproximativ 12 mg de curcumină pe termen lung consumului pe zi poate păstra sau ușura funcția cognitivă odată cu îmbătrânirea. Mecanismul care stă la baza efectului curcuminei asupra învățării și dezvoltării memoriei în tratamentul pe termen lung constă în promovarea neurogenezei în girusul dentat, în special la șobolanii în vârstă.155 ].

Șoarece predispus la senescență 8 (șoareci SAMP8) a fost utilizat de Sun și colab. pentru a examina dacă curcumina poate vindeca defectele cognitive. Curcumina a fost administrată intragastric șoarecilor la o doză zilnică de 20 și 50 mg/kg timp de 25 de zile. În acest studiu, a fost folosit testul labirintului cu apă Morris. Învățarea și memoria șoarecilor au fost interpretate prin examinarea memoriei spațiale, a activității superoxid dismutază (SOD), a cantității de malondialdehidă (MDA), a expresiei kinazei II dependente de p-calciu/calmodulină (p-CaMKII) și a pN-metil-d. -subunitatea 1 a receptorului de aspartat (p-NMDAR1) din hipocamp. În ambele doze, curcumina a redus semnificativ întârzierile de evacuare și a redus cantitatea de MDA și, într-o manieră dependentă de doză, a îmbunătățit expresia p-CaMKII și p-NMDAR1 [156 ] .

Banji și colab. a folosit D-galactoza pentru a diferenția dinamica mitocondrială la șobolani și pentru a genera stres oxidativ în apoptoza neuronilor. Șobolanii au primit curcumină singură (50 mg/kg, po), hesperidină singură (10 mg/kg, po) și o combinație de hesperidină și curcumină (10 mg/kg, 50 mg/kg, po) cu o săptămână înainte de D- tratament cu galactoză. În plus față de studiile comportamentale, au fost evaluate enzimele ciclului acidului tricarboxilic, complexele mitocondriale, oxidarea proteinelor și lipidelor și cantitățile de glutation în fracțiunea mitocondrială a creierului. În același timp, caspaza-3 și caspaza-3 scindată au fost studiate cu analiză Western blot. Rezultatele cercetării au arătat că curcumina s-a dovedit a fi mai puternică decât hesperidina în scăderea oxidării lipidelor, a proteinelor, a exprimării caspazei-3 scindate și a cantităților de enzime mitocondriale.157 ].

Cu studiile menționate mai sus, potența curcuminei împotriva AD a fost dovedită cu diferite mecanisme in vitro și in vivo. Eficacitatea curcuminei asupra AD este încă în curs de investigare, iar cercetările recente au fost rezumate în Tabelul 1 .

tabelul 1 Rezumatul studiilor in vivo și in vitro din ultimii ani.

10.1. Studii clinice asupra curcuminei

Un studiu clinic de 6 luni a fost efectuat pentru a examina efectul curcuminei asupra măsurilor biochimice și cognitive și a siguranței la pacienții cu AD din China. Curcumina a fost aplicată în capsule sau pulbere la 1 sau 4 g. Nu a fost detectată nicio diferență în examinarea stării minime. De asemenea, rezultatele indică faptul că nu a existat nicio diferență în nivelurile serice de A β 1-40 între tratamente și în grupul de tratament cu curcumină. S-a observat că agregarea AP în creier scade. În comparație cu biodisponibilitatea, s-a raportat că capsulele sunt mai bune decât pulberea și nu există nicio diferență între 1 și 4 g de curcumină în ceea ce privește metaboliții [ 168 ] (Tabelele 2 și 3 ).

tabel 2 Studii clinice finalizate cu curcumină.

Tabelul 3 Studii clinice nepublicate cu curcumină.

Curcumină, bisdemetoxicurcumină și amestec demetoxicurcumină numit Curcumin 3 Complex® a fost aplicată, 4 g/zi, timp de 24 de săptămâni, participanților. Nu au fost găsite date privind eficacitatea formulării în cogniție și AP, iar în LCR, nivelurile de tau și biodisponibilitatea în plasmă au fost scăzute [ 169 ].

Cox şi colab. a efectuat un studiu între adulți cu vârste cuprinse între 65 și 80 de ani. Tratamentul unei doze de 400 mg de Longvida® care conține 80 mg curcumină a fost aplicat ca acut cronic și acut pe cronic. La o oră după administrare, aplicarea curcuminei a avut un efect pozitiv asupra memoriei de lucru și asupra măsurătorilor continue a atenției. Cercetătorii au descoperit că au observat un efect similar după administrarea cronică și, de asemenea, au afirmat că nu au existat rezultate similare la 3 ore după administrarea acută. În plus, în grupul de curcumină cronică s-a dezvoltat starea de spirit; s-a observat creșterea calității și scăderea prostrației [ 170 ].

Formularea de curcumină BiocurcumaxTM a fost studiată pentru efectul său de prevenire asupra declinului cognitiv la adulții în vârstă într-o cercetare dublu orb, randomizat. 1500 mg/zi BiocurcumaxTM au fost administrate participanților timp de 12 luni. În studiu, nu a fost observată nicio diferență între grupuri pentru măsurători clinice și cognitive [ 171 ].

Theracurmin®, care conține 90 mg curcumină, a fost examinat pe 40 de participanți nedemenți și în vârstă de 51-84 de ani. Formularea și placebo au fost aplicate de două ori pe zi timp de 18 luni. Descoperirile studiului au inclus o scădere a formării de amiloid și a acumularii tau, precum și o mai bună atenție și memorie. [ 172 ].

Deși curcumina este eficientă împotriva unui număr mare de boli, s-a demonstrat că limitează eficacitatea terapeutică a biodisponibilității slabe din cauza absorbției slabe, metabolismului rapid și eliminării sistemice rapide. Ca urmare, s-au făcut numeroase eforturi pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei prin modificarea acestor proprietăți. Utilizarea adjuvanților pentru a restrânge calea metabolică a curcuminei este cea mai comună strategie de îmbunătățire a biodisponibilității curcuminei. De asemenea, alte abordări încurajatoare pentru a crește biodisponibilitatea curcuminei la oameni includ nanoparticule, lipozomi, complexe fosfolipide și modificări structurale [ 173 ]. Tabelul 2 enumeră studiile clinice finalizate cu curcumină, în timp ce tabelul 3 prezintă studiile clinice nepublicate cu curcumină.

10.2. Efecte secundare/Toxicitatea curcuminei

În general, studiile preclinice și clinice au raportat că curcumina nu are efecte secundare semnificative; un număr limitat de studii au demonstrat efecte adverse minore ale curcuminei la doze mari. Curcumina este considerată sigură de FDA. Datorită efectului curcuminei asupra citocromului P450, glutation-S-transferazei și UDP-glucuronoziltransferazei, s-a demonstrat că afectează metabolismul diferitelor medicamente și s-a raportat că provoacă o creștere a concentrației plasmatice [174 ] . De asemenea, în unele studii, s-a clarificat că, într-o manieră dependentă de doză, curcumina induce modificări cromozomiale și provoacă modificări ale ADN-ului în diferite linii celulare de mamifere [175, 176 ] .]. Într-un studiu clinic al lui Sharma și colab., s-au observat greață și diaree și niveluri crescute de fosfatază alcalină serică și lactat dehidrogenază pe o perioadă de 1-4 luni, cu un interval de doze de 0,45-3,6 g/zi [177 ] . Hanai și colab. a raportat, de asemenea, efecte secundare gastrointestinale minore la pacienții cu colită ulceroasă [ 178 ]. Pe de altă parte, multe studii clinice cu intervale de timp diferite și doze diferite nu au raportat efecte secundare și au evaluat curcumina ca fiind sigură [ 179 – 183 ].

11. Concluzie și perspective de viitor

Deși studiile in vitro și in vivo au arătat rezultate promițătoare, studiile clinice au demonstrat biodisponibilitatea scăzută a curcuminei; prin urmare, în doze mici, nu a fost observată nicio activitate la pacienți. Pentru a depăși această problemă, ar trebui dezvoltate noi formulări cu diferite căi de administrare. În plus, dificultățile de diagnostic și chiar diagnosticarea greșită a bolilor neurologice, în principal AD, sunt încă una dintre problemele majore, în ciuda îmbunătățirilor tehnologice. Pentru cel mai adecvat regim de tratament și o eficiență sporită a tratamentului selectat, diagnosticul și mecanismul bolii trebuie mai întâi dezvăluite corect.

Disponibilitatea datelor

Datele folosite pentru a susține concluziile acestui studiu sunt toate incluse și disponibile în articol.

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Contribuțiile autorilor

Conceptualizarea a fost realizată de EKA; redactarea manuscrisului a fost realizată de EKA, HB, Ç.Y., G.Ş.K., şi BK; revizuirea și editarea lucrării au fost efectuate de EKA și HK; revizuirea a fost făcută EKA, HB, Ç.Y., şi G.Ş.K. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Referințe

  1. A. Bhat, AM Mahalakshmi, B. Ray și colab., „Beneficiile curcuminei în tulburările creierului”, BioFactors , voi. 45, nr. 5, p. 666–689, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  2. M. Tang și C. Taghibiglou, „Mecanismele de acțiune ale curcuminei în boala Alzheimer”, Journal of Alzheimer’s Disease , voi. 58, nr. 4, p. 1003–1016, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  3. S. Jagtap, K. Meganathan, V. Wagh, J. Winkler, J. Hescheler și A. Sachinidis, „Mecanismul chimioprotector al compușilor naturali, epigallocatechin-3-O-galat, quercetină și curcumină împotriva cancerului și a bolilor cardiovasculare, ” Current Medicinal Chemistry , voi. 16, nr. 12, p. 1451–1462, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  4. RA Sharma, CR Ireson, RD Verschoyle și colab., „Efectele curcuminei dietetice asupra glutation S-transferazei și aductilor malondialdehide-ADN în mucoasa ficatului și colonului de șobolan: relația cu nivelurile de medicamente”, Clinical Cancer Research, voi . 7, nr. 5, p. 1452–1458, 2001.Vizualizați la: Google Scholar
  5. DS El-Agamy, „Efectele comparative ale curcuminei și resveratrolului asupra leziunilor hepatice induse de aflatoxină B(1) la șobolani”, Arhivele de toxicologie , voi. 84, nr. 5, p. 389–396, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  6. BB Aggarwal, „Întrețirea obezității induse de inflamație și a bolilor metabolice de către curcumină și alte nutraceutice”, Annual Review of Nutrition , voi. 30, nr. 1, p. 173–199, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  7. L. Alappat și A. Awad, „Curcumină și obezitate: dovezi și mecanisme”, Curcumină și obezitate: dovezi și mecanisme , voi. 68, p. 729–738, 2010.Vizualizați la: Google Scholar
  8. A. Darvesh, B. Aggarwal și A. Bishayee, „Curcumină și cancer de ficat: o revizuire”, Current Pharmaceutical Biotechnology , voi. 13, nr. 1, p. 218–228, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  9. JL Funk, JN Oyarzo, JB Frye și colab., „Extractele de turmeric care conțin curcuminoizi previn artrita reumatoidă experimentală”, Journal of Natural Products , voi. 69, nr. 3, p. 351–355, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  10. B. Chandran și A. Goel, „Un studiu pilot randomizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța curcuminei la pacienții cu poliartrită reumatoidă activă”, Phytotherapy Research , voi. 26, nr. 11, p. 1719–1725, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  11. KS Lee, BS Lee, S. Semnani et al., „Curcuminul prelungește durata de viață, îmbunătățește durata sănătății și modulează expresia genelor de îmbătrânire asociate cu vârsta la Drosophila melanogaster ”, Rejuvenation Research , voi. 13, nr. 5, p. 561–570, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  12. VH Liao, CW Yu, YJ Chu, WH Li, YC Hsieh și TT Wang, „Extinderea duratei de viață mediată de curcumin în Caenorhabditis elegans ”, Mecanisme de îmbătrânire și dezvoltare , voi. 132, nr. 10, p. 480–487, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  13. B. Salehi, D. Calina, AO Docea et al., „Curcumin’s nanomedicine formulations for therapeutic application in neurologic diseases”, Journal of Clinical Medicine , voi. 9, nr. 2, p. 430, 2020.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  14. A. Noorafshan, F. Karimi, AM Kamali, S. Karbalay-Doust și M. Nami, „Ar putea curcumina să protejeze arborii dendritici ai neuronilor CA1 de scurtarea și scurgerea induse de restricția cronică a somnului la șobolani?” Științe ale vieții , voi. 198, p. 65–70, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  15. A. Kumar și A. Singh, „Posibilă modulare a oxidului nitric în efectul protector al ( Curcuma longa , Zingiberaceae) împotriva modificărilor comportamentale induse de privarea de somn și daune oxidative la șoareci”, Phytomedicine , voi. 15, nr. 8, p. 577–586, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  16. A. Noorafshan, F. Karimi, S. Karbalay-Doust și AM Kamali, „Utilizarea curcuminei pentru a preveni modificările structurale și comportamentale ale cortexului prefrontal medial induse de privarea de somn la șobolani”, EXCLI Journal, voi . 16, p. 510–520, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  17. A. Noorafshan, F. Karimi, AM Kamali, S. Karbalay-Doust și M. Nami, „Restaurative effects of curcumin on sleep-induced memory impairments and structurel changes of the hipocampus in a rat model,” Life Sciences, vol . . 189, p. 63–70, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  18. E. Hita-Yañez, M. Atienza și JL Cantero, „Marerii de somn polisomnografici și subiectivi ai deficienței cognitive ușoare”, Sleep (Basel) , voi. 36, nr. 9, p. 1327–1334, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  19. M. Hu, P. Zhang, C. Li și colab., „Turburări de somn în tulburări cognitive ușoare: o revizuire sistematică a măsurilor obiective”, Științe Neurologice , voi. 38, nr. 8, p. 1363–1371, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  20. RC Petersen și JC Morris, „Deficiența cognitivă ușoară ca entitate clinică și țintă de tratament”, Archives of Neurology , voi. 62, nr. 7, p. 1160–3; discuția 1167, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  21. S. Beaulieu-Bonneau și C. Hudon, „Turburări de somn la adulții în vârstă cu deficiențe cognitive ușoare”, International Psychogeriatrics , voi. 21, nr. 4, p. 654–666, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  22. S. Bombois, P. Derambure, F. Pasquier și C. Monaca, „Tulburări de somn în îmbătrânire și demență”, The Journal of Nutrition, Health & Aging , voi. 14, nr. 3, p. 212–217, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  23. M. Bidzan, L. Bidzan și I. Bidzan-Bluma, „Simptome neuropsihiatrice și progresie mai rapidă a deficiențelor cognitive ca predictori ai riscului de conversie a deficienței cognitive ușoare la demență”, Archives of Medical Science , voi. 13, nr. 5, p. 1168–1177, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  24. W. Muangpaisan, S. Intalapaporn și P. Assantachai, „Simptome neuropsihiatrice la pacienții comunitari cu deficiențe cognitive ușoare și influența factorilor demografici”, Jurnalul Internațional de Psihiatrie Geriatrică , voi. 23, nr. 7, p. 699–703, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  25. SL Naismith, NL Rogers, IB Hickie, J. Mackenzie, LM Norrie și SJG Lewis, „Sleep well, think well: sleep-wake perturbation in mild cognitive impairment”, Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, voi . 23, nr. 2, p. 123–130, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  26. DW Kang, CU Lee și HK Lim, „Rolul tulburărilor de somn în traiectoria bolii Alzheimer”, Clinical Psychopharmacology and Neuroscience , voi. 15, nr. 2, p. 89–99, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  27. CE Westerberg, EM Lundgren, SM Florczak și colab., „Somnul influențează severitatea tulburărilor de memorie în deficiența cognitivă ușoară amnestică: rezultate din autoevaluarea somnului și monitorizarea continuă a activității”, Alzheimer Disease and Associated Disorders, voi . 24, nr. 4, p. 325–333, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  28. E. Hita-Yanez, M. Atienza, EL Gil-Neciga și J. Cantero, „Modele de somn perturbate la vârstnici cu deficiențe cognitive ușoare: rolul declinului memoriei și al genotipului ApoE ε 4”, Current Alzheimer Research , voi . 9, nr. 3, p. 290–297, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  29. L. Peter-Derex, P. Yammine, H. Bastuji și B. Croisile, „Somnul și boala Alzheimer”, Sleep Medicine Reviews , voi. 19, p. 29–38, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  30. MV Vitiello, PN Prinz, DE Williams, MS Frommlet și RK Ries, „Tulburări de somn la pacienții cu boala Alzheimer în stadiu uşoară”, Journal of Gerontology , voi. 45, nr. 4, p. M131–M138, 1990.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  31. D. Petit, JF Gagnon, ML Fantini, L. Ferini-Strambi și J. Montplaisir, „Somn și EEG cantitativ în tulburările neurodegenerative”, Journal of Psychosomatic Research , voi. 56, nr. 5, p. 487–496, 2004.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  32. DL Bliwise, „Somn în îmbătrânire normală și demență”, Sleep , voi. 16, nr. 1, p. 40–81, 1993.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  33. DL Bliwise, „Tulburările de somn în boala Alzheimer și alte demențe”, Clinical Cornerstone , voi. 6, nr. 1, p. S16–S28, 2004.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  34. CM Walsh, T. Blackwell, GJ Tranah et al., „Ritmurile de activitate circadiană mai slabe sunt asociate cu o funcție executivă mai slabă la femeile în vârstă”, Sleep (Basel) , voi. 37, nr. 12, p. 2009–2016, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  35. D. Foley, A. Monjan, K. Masaki și colab., „Somnolența în timpul zilei este asociată cu demența incidentă de 3 ani și declinul cognitiv la bărbații americani-japonezi mai în vârstă”, Journal of the American Geriatrics Society, voi . 49, nr. 12, p. 1628–1632, 2001.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  36. PC Elwood, AJ Bayer, M. Fish, J. Pickering, C. Mitchell și JEJ Gallacher, „Tulburările de somn și somnolența diurnă prezic demența vasculară”, Journal of Epidemiology and Community Health , voi. 65, nr. 9, p. 820–824, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  37. JJ Virta, K. Heikkilä, M. Perola și colab., „Caracteristicile somnului la mijlocul vârstei asociate cu funcția cognitivă târzie a vieții”, Sleep (Basel) , voi. 36, nr. 10, p. 1533–1541, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  38. JC Chen, MA Espeland, RL Brunner și colab., „Durata somnului, declinul cognitiv și riscul de demență la femeile în vârstă”, Alzheimer & Dementia , voi. 12, nr. 1, p. 21–33, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  39. O. Potvin, D. Lorrain, H. Forget și colab., „Calitatea somnului și deteriorarea cognitivă incidentă de 1 an la adulții în vârstă care locuiesc în comunitate”, Sleep (Basel) , voi. 35, nr. 4, p. 491–499, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  40. L. Shi, SJ Chen, MY Ma și colab., „Tulburările de somn cresc riscul de demență: o revizuire sistematică și meta-analiză”, Sleep Medicine Reviews , voi. 40, p. 4–16, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  41. M. Cohen-Zion, C. Stepnowsky, T. Marler, T. Shochat, DF Kripke și S. Ancoli-Israel, „Schimbări ale funcției cognitive asociate cu tulburările de respirație în somn la persoanele în vârstă”, Journal of the American Geriatrics Society , vol. 49, nr. 12, p. 1622–1627, 2001.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  42. J. Benito-León, F. Bermejo-Pareja, S. Vega și ED Louis, „Durata totală a somnului zilnic și riscul de demență: un studiu prospectiv bazat pe populație”, Jurnalul European de Neurologie, voi . 16, nr. 9, p. 990–997, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  43. A. Loerbroks, D. Debling, M. Amelang și T. Stürmer, „Durata somnului nocturn și afectarea cognitivă într-un studiu bazat pe populație asupra adulților în vârstă”, Jurnalul Internațional de Psihiatrie Geriatrică , voi. 25, nr. 1, p. 100–109, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  44. GJ Tranah, T. Blackwell, KL Stone și colab., „Circadian activity rhythms and risk of incident dementa and mild cognitive impairment la femeile în vârstă”, Annals of Neurology , voi. 70, nr. 5, p. 722–732, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  45. pentru Grupul de studiu privind fracturile osteoporotice la bărbați (MrOS), T. Blackwell, K. Yaffe și colab., „Asociații de calitate a somnului măsurată în mod obiectiv și subiectiv cu declin cognitiv ulterior la bărbații în vârstă care locuiesc în comunitate: studiul despre somn MrOS,” Sleep (Basel) , voi. 37, nr. 4, p. 655–663, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  46. K. Yaffe, AM Laffan, SL Harrison și colab., „Turburări de respirație în somn, hipoxie și risc de afectare cognitivă ușoară și demență la femeile în vârstă”, Jurnalul Asociației Medicale Americane , voi. 306, nr. 6, p. 613–619, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  47. MP Pase, JJ Himali, NA Grima et al., „Arhitectura somnului și riscul de demență incidentă în comunitate”, Neurologie , voi. 89, nr. 12, p. 1244–1250, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  48. KM de Almondes, MV Costa, LF Malloy-Diniz și BS Diniz, „Insomnie și risc de demență la adulții în vârstă: revizuire sistematică și meta-analiza”, Journal of Psychiatric Research , voi. 77, p. 109–115, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  49. OM Bubu, M. Brannick, J. Mortimer și colab., „Somnul, tulburările cognitive și boala Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză”, Sleep (Basel) , voi. 40, nr. 1, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  50. Jack CR Jr, MS Albert, DS Knopman et al., „Introducere la recomandările de la Institutul Național pentru Îmbătrânire-Grupurile de lucru Asociația Alzheimer privind ghidurile de diagnostic pentru boala Alzheimer”, Alzheimer și demență: jurnalul Asociației Alzheimer, voi . 7, nr. 3, p. 257–262, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  51. RS Osorio, I. Ayappa, J. Mantua și colab., „Interacțiunea dintre respirația tulburată de somn și genotipul apolipoproteinei E pe biomarkerii lichidului cefalorahidian pentru boala Alzheimer la persoanele în vârstă din punct de vedere cognitiv normal”, Neurobiology of Aging, voi . 35, nr. 6, p. 1318–1324, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  52. YE Ju, BP Lucey și DM Holtzman, „Somnul și patologia bolii Alzheimer – o relație bidirecțională”, Nature Reviews Neurology , voi. 10, nr. 2, p. 115–119, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  53. TT Dang-Vu, M. Schabus, M. Desseilles, V. Sterpenich, M. Bonjean și P. Maquet, „Insights functional neuroimaging in the physiology of human sleep”, Sleep , voi. 33, nr. 12, p. 1589–1603, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  54. JE Kang, MM Lim, RJ Bateman și colab., „Dinamica beta-amiloid este reglată de orexină și de ciclul somn-veghe”, Science , voi. 326, nr. 5955, p. 1005–1007, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  55. Y. Huang, „Efectele vârstei și depunerea de amiloid asupra dinamicii β în sistemul nervos central uman”, Arhivele Neurologiei , voi. 69, nr. 1, p. 51–58, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  56. MK Rasmussen, H. Mestre și M. Nedergaard, „Calea glimfatică în tulburările neurologice”, Lancet Neurology , voi. 17, nr. 11, p. 1016–1024, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  57. NA Jessen, AS Munk, I. Lundgaard și M. Nedergaard, „Sistemul glimfatic: un ghid pentru începători”, Cercetare neurochimică , voi. 40, nr. 12, p. 2583–2599, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  58. L. Xie, H. Kang, Q. Xu și colab., „Somnul conduce la eliminarea metaboliților din creierul adult”, Science , voi. 342, nr. 6156, p. 373–377, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  59. AW Bero, P. Yan, JH Roh și colab., „Activitatea neuronală reglează vulnerabilitatea regională la depunerea de amiloid- β ”, Nature Neuroscience , voi. 14, nr. 6, p. 750–756, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  60. YE Ju, JS McLeland, CD Toedebusch și colab., „Calitatea somnului și boala Alzheimer preclinic”, JAMA Neurology , voi. 70, nr. 5, p. 587–593, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  61. ES Musiek și DM Holtzman, „Mecanisme care leagă ceasurile circadiene, somnul și neurodegenerarea”, Science , voi. 354, nr. 6315, p. 1004–1008, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  62. L. Zhou, Q. Gao, M. Nie și colab., „Degenerarea și deficitul de energie în nucleul suprachiasmatic stau la baza perturbării ritmului circadian la șoareci ApoE -/- : implicații pentru boala Alzheimer,” Rapoarte științifice , voi. 6, nr. 1, p. 36335, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  63. BA Kent și RE Mistlberger, „Somnul și neurogeneza hipocampului: Implicații pentru boala Alzheimer”, Frontiers in Neuroendocrinology , voi. 45, p. 35–52, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  64. SK Inouye, ST Bogardus Jr., PA Charpentier și colab., „O intervenție multicomponentă pentru prevenirea delirului la pacienții în vârstă spitalizați”, The New England Journal of Medicine , voi. 340, nr. 9, p. 669–676, 1999.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  65. K. Meguro, S. Yamaguchi, M. Shimada, M. Itoh și A. Yamadori, „Transmiterea dopaminergică striată și utilizarea neocorticală a glucozei în boala Alzheimer: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni cu trei trasare”, Arhivele de Gerontologie și Geriatrie, vol . . 31, nr. 2, p. 147–158, 2000.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  66. ST O’Keeffe, K. Gavin și JN Lavan, „Statutul fierului și sindromul picioarelor neliniștite la vârstnici”, Age and Aging , voi. 23, nr. 3, p. 200–203, 1994.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  67. JR McCarten, C. Kovera, MK Maddox și JP Cleary, „Triazolam în boala Alzheimer: studiu pilot asupra efectelor somnului și memoriei”, Farmacologie, biochimie și comportament , voi. 52, nr. 2, p. 447–452, 1995.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  68. GK Lloyd, A. Lowenthal, F. Javoy-Agid și J. Constantidinis, „GAEA A receptor complex function in frontal cortex membranes from control and neuroological patients”, European Journal of Pharmacology , voi. 197, nr. 1-2, p. 33–39, 1991.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  69. SH Shaw, H. Curson și JE Coquelin, „Un studiu dublu-orb, comparativ al zolpidemului și placebo în tratamentul insomniei la pacienții vârstnici de psihiatrie internați”, The Journal of International Medical Research, voi . 20, nr. 2, p. 150–161, 1992.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  70. PS Shelton și LB Hocking, „Zolpidem pentru insomnia legată de demență și rătăcirea nocturnă”, The Annals of Pharmacotherapy , voi. 31, nr. 3, p. 319–322, 1997.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  71. A. Daniele, A. Albanese, G. Gainotti, B. Gregori și P. Bartolomeo, „Zolpidem in Parkinson’s disease”, Lancet , voi. 349, nr. 9060, p. 1222-1223, 1997.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  72. M. Ansseau, W. Pitchot, M. Hansenne și AG Moreno, „Reacții psihotice la zolpidem”, Lancet , voi. 339, nr. 8796, p. 809, 1992.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  73. J. Avorn, SB Soumerai, DE Everitt et al., „Un studiu randomizat al unui program de reducere a consumului de medicamente psihoactive în casele de bătrâni”, The New England Journal of Medicine , voi. 327, nr. 3, p. 168–173, 1992.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  74. RI Shorr, RL Fought și WA Ray, „Schimbări în utilizarea medicamentelor antipsihotice în casele de bătrâni în timpul implementării reglementărilor OBRA-87”, Jurnalul Asociației Medicale Americane , vol. 271, nr. 5, p. 358–362, 1994.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  75. ME Exum, BJ Phelps, KE Nabers și JG Osborne, „Sindromul Sundown: se reflectă în utilizarea medicamentelor PRN pentru rezidenții caselor de bătrâni?” Gerontologul , voi. 33, nr. 6, p. 756–761, 1993.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  76. ME Tinetti, M. Speechley și SE Ginter, „Factori de risc pentru căderi în rândul persoanelor în vârstă care trăiesc în comunitate”, The New England Journal of Medicine , voi. 319, nr. 26, p. 1701–1707, 1988.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  77. WA Ray, MR Griffin, W. Schaffner, DK Baugh și LJ Melton III, „Utilizarea de droguri psihotrope și riscul de fractură de șold”, The New England Journal of Medicine , voi. 316, nr. 7, p. 363–369, 1987.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  78. PS Wang, RL Bohn, RJ Glynn, H. Mogun și J. Avorn, „Utilizarea zolpidemului și fracturile de șold la persoanele în vârstă”, Journal of the American Geriatrics Society , voi. 49, nr. 12, p. 1685–1690, 2001.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  79. MB King și ME Tinetti, „Căderi ale persoanelor în vârstă care locuiesc în comunitate”, Jurnalul Societății Americane de Geriatrie , voi. 43, nr. 10, p. 1146–1154, 1995.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  80. WA Ray, PB Thapa și P. Gideon, „Benzodiazepine și riscul de cădere la rezidenții caselor de bătrâni”, Jurnalul Societății Americane de Geriatrie , voi. 48, nr. 6, p. 682–685, 2000.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  81. GS Brassington, AC King și DL Bliwise, „Problemele de somn ca factor de risc pentru căderi la un eșantion de adulți care locuiesc în comunitate cu vârsta cuprinsă între 64 și 99 de ani”, Jurnalul Societății Americane de Geriatrie , voi. 48, nr. 10, p. 1234–1240, 2000.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  82. D. Riemann, H. Gann, H. Dressing, WE Müller și JB Aldenhoff, „Influența inhibitorului de colinesterază bromhidrat de galantamina asupra somnului normal”, Psychiatry Research , voi. 51, nr. 3, p. 253–267, 1994.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  83. M. Schredl, B. Weber, ML Leins și I. Heuser, „Mărirea somnului REM indusă de donepezil îmbunătățește performanța memoriei la persoanele în vârstă, sănătoase”, Experimental Gerontology , voi. 36, nr. 2, p. 353–361, 2001.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  84. E. Holsboer-Trachsler, M. Hatzinger, R. Stohler și colab., „Efectele noului inhibitor de acetilcolinesterază SDZ ENA 713 asupra somnului la om”, Neuropsychopharmacology , voi. 8, nr. 1, p. 87–92, 1993.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  85. GA Yorston și R. Gray, „Halucinații hipnopompice cu donepezil”, Journal of Psychopharmacology , voi. 14, nr. 3, p. 303-304, 2000.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  86. JS Ross și JR Shua-Haim, „Coșmarurile induse de Aricept în boala Alzheimer: 2 rapoarte de caz”, Journal of the American Geriatrics Society , voi. 46, nr. 1, p. 119-120, 1998.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  87. SL Rogers, RS Doody, RC Mohs și LT Friedhoff, „Donepezilul îmbunătățește cogniția și funcția globală în boala Alzheimer: un studiu de 15 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo. Grupul de studiu Donepezil”, Arhivele de Medicină Internă , voi. 158, nr. 9, p. 1021–1031, 1998.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  88. A. Burns, M. Rossor, J. Hecker și colab., „Efectele donepezilului în boala Alzheimer – rezultate dintr-un studiu multinațional”, Dementa and Geriatric Cognitive Disorders , voi. 10, nr. 3, p. 237–244, 1999.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  89. I. McKeith, T. del Ser, E. Spano et al., „Eficacitatea rivastigminei în demența cu corpi Lewy: un studiu internațional randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo”, Lancet, voi . 356, nr. 9247, p. 2031–2036, 2000.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  90. JS Markowitz, EM Gutterman, S. Lilienfeld și G. Papadopoulos, „Rezultatele legate de somn la persoanele cu boală Alzheimer uşoară până la moderată într-un studiu controlat cu placebo de galantamina”, Sleep, voi . 26, nr. 5, p. 602–606, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  91. SM Stahl, JS Markowitz, EM Gutterman și G. Papadopoulos, „Utilizarea concomitentă de donepezil și hipnotice în rândul pacienților cu boala Alzheimer care trăiesc în comunitate”, Journal of Clinical Psychiatry , voi. 64, nr. 4, p. 466–472, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  92. LE Maclean, CC Collins și EJ Byrne, „Dementa cu corpi Lewy tratați cu rivastigmină: efecte asupra cogniției, simptomelor neuropsihiatrice și somnului”, International Psychogeriatrics , voi. 13, nr. 3, p. 277–288, 2001.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  93. PJ Reading, AK Luce și IG McKeith, „Rivastigmina în tratamentul psihozei parkinsoniene și a tulburărilor cognitive: constatări preliminare dintr-un studiu deschis”, Movement Disorders , voi. 16, nr. 6, p. 1171–1174, 2001.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  94. KM Nelson, JL Dahlin, J. Bisson, J. Graham, GF Pauli și MA Walters, „Chimia medicinală esențială a curcuminei”, Journal of Medicinal Chemistry , voi. 60, nr. 5, p. 1620–1637, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  95. KI Priyadarsini, „Chimia curcuminei: de la extracție la agent terapeutic”, Molecules , voi. 19, nr. 12, p. 20091–20112, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  96. WH Lee, CY Loo, M. Bebawy, F. Luk, R. Mason și R. Rohanizadeh, „Curcuminul și derivații săi: aplicarea lor în neurofarmacologie și neuroștiință în secolul 21”, Current Neuropharmacology, voi . 11, nr. 4, p. 338–378, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  97. H. Hatcher, R. Planalp, J. Cho, FM Torti și SV Torti, „Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials”, Cellular and Molecular Life Sciences , voi. 65, nr. 11, p. 1631–1652, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  98. Y. Katsuyama, T. Kita, N. Funa și S. Horinouchi, „Curcuminoid biosynthesis by two type III polyketide synthases in the herb Curcuma longa ”, Biological Chemistry , voi. 284, nr. 17, p. 11160–11170, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  99. MM Wen, NS el-Salamouni, WM el-Refaie și colab., „Sisteme de administrare a medicamentelor bazate pe nanotehnologie pentru managementul bolii Alzheimer: provocări tehnice, industriale și clinice”, Journal of Controlled Release, voi . 245, p. 95–107, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  100. TT Nguyen, TT Dung Nguyen, TK Vo și colab., „Livrarea medicamentelor pe bază de nanotehnologie pentru tulburările sistemului nervos central”, Biomedicine & Pharmacotherapy , voi. 143, p. 112117, 2021.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  101. AK Singh, SN Rai, A. Maurya și colab., „Potențialul terapeutic al fitoconstituenților în managementul bolii Alzheimer”, Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi, , voi. 2021, articol 5578574, p. 1–19, 2021.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  102. KK Cheng, CF Yeung, SW Ho, SF Chow, AHL Chow și L. Baum, „Nanoparticule de curcumină foarte stabilizate testate într-un model in vitro de barieră hematoencefalică și în șoarecii Tg2576 cu boala Alzheimer”, The AAPS Journal, voi . 15, nr. 2, p. 324–336, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  103. O. Naksuriya, S. Okonogi, RM Schiffelers și WE Hennink, „Nanoformulații de curcumină: o revizuire a proprietăților farmaceutice și a studiilor preclinice și a datelor clinice legate de tratamentul cancerului”, Biomaterials , voi. 35, nr. 10, p. 3365–3383, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  104. MM Yallapu, PKB Nagesh, M. Jaggi și SC Chauhan, „Aplicații terapeutice ale nanoformulărilor de curcumină”, The AAPS Journal , voi. 17, nr. 6, p. 1341–1356, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  105. D. Ege, „Mecanismele de acțiune ale curcuminei în boala Alzheimer și livrarea țintită a creierului”, Materials , voi. 14, nr. 12, p. 3332, 2021.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  106. U. Shabbir, M. Rubab, A. Tyagi și DH Oh, „Curcuminul și derivații săi ca agenți teranostici în boala Alzheimer: implicația nanotehnologiei”, Jurnalul Internațional de Științe Moleculare, voi . 22, nr. 1, p. 196–223, 2021.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  107. YM Tsai, CF Chien, LC Lin și TH Tsai, „Curcuminul și nano-formularea sa: cinetica distribuției tisulare și penetrarea barierei hematoencefalice”, Jurnalul Internațional de Farmaceutică, voi . 416, nr. 1, p. 331–338, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  108. B. Fonseca-Santos, MP Gremião și M. Chorilli, „Sisteme de livrare a medicamentelor bazate pe nanotehnologie pentru tratamentul bolii Alzheimer”, Jurnalul Internațional de Nanomedicină , voi. 10, p. 4981–5003, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  109. Ç. Yücel, G. Şeker Karatoprak şi İ. T. Değim, „Formularea anti-îmbătrânire a etosomilor și lipozomilor încărcați cu acid rosmarinic”, Journal of Microencapsulation , voi. 36, nr. 2, p. 180–191, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  110. AN Lazar, S. Mourtas, I. Youssef și colab., „Curcumin-conjugated nanoliposomes with high afinity for A β deposits: Possible applications to Alzheimer disease”, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine , voi. 9, nr. 5, p. 712–721, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  111. M. Taylor, S. Moore, S. Mourtas și colab., „Efectul nanolipozomilor asociați cu curcumină și al ligandului lipidic funcționalizat asupra agregării peptidei Alzheimer A β ” , Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine , voi. 7, nr. 5, p. 541–550, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  112. S. Mourtas, AN Lazar, E. Markoutsa, C. Duyckaerts și SG Antimisiaris, „Nanoliposomi multifuncționali cu derivat de curcumină-lipid și funcționalitate de direcționare a creierului cu potențiale aplicații pentru boala Alzheimer”, Jurnalul European de Chimie Medicinală, voi . 80, p. 175–183, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  113. S. Mourtas, M. Canovi, C. Zona și colab., „Curcumin-decorated nanoliposomes with very high afinity for amiloid- β 1-42 peptide,” Biomaterials , voi. 32, nr. 6, p. 1635–1645, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  114. A. Kalani și P. Chaturvedi, „Curcumin-amorsed and curcumin-loaded exosomes: potential neural therapy”, Neural Regeneration Research , voi. 12, nr. 2, p. 205-206, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  115. H. Wang, H. Sui, Y. Zheng și colab., „Exozomii amorsați cu curcumină ameliorează puternic funcția cognitivă la șoarecii AD prin inhibarea hiperfosforilării proteinei tau prin calea AKT/GSK-3 β”, Nanoscale , voi . 11, nr. 15, p. 7481–7496, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  116. E. Blanco, H. Shen și M. Ferrari, „Principii de proiectare a nanoparticulelor pentru depășirea barierelor biologice în calea administrării de medicamente”, Nature Biotechnology , voi. 33, nr. 9, p. 941–951, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  117. P. Henrich-Noack, D. Nikitovic, M. Neagu și colab., „Bariera hemato-encefalică și dincolo: neurofarmacologie bazată pe nano și rolul matricei extracelulare”, Nanomedicine, voi . 17, p. 359–379, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  118. G. Sancini, M. Gregori, E. Salvati, I. Cambianica și F. Re, „Funcționalizarea cu peptida TAT îmbunătățește traversarea barierei hemato-encefalice in vitro a nanolipozomilor care poartă un derivat de curcumină pentru a lega peptida amiloid-β , ” Journal of Nanomedicine and Nanotechnology , voi. 4, nr. 3, p. 1–8, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  119. M. Fernandes, I. Lopes, L. Magalhães et al., „Novel concept of exosome-like liposomes for the treatment of Alzheimer’s disease”, Journal of Controlled Release , voi. 336, p. 130–143, 2021.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  120. SK Tiwari, S. Agarwal, B. Seth și colab., „Nanoparticulele încărcate cu curcumină induc puternic neurogeneza adultului și inversează deficitele cognitive în modelul bolii Alzheimer prin calea canonică wnt/β-catenină”, ACS Nano , voi. 8, nr. 1, p. 76–103, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  121. A. Mathew, T. Fukuda, Y. Nagaoka și colab., „Curcumin loaded-PLGA nanoparticules conjugated with Tet-1 peptide for potential use in Alzheimer’s Disease”, PLoS One , voi. 7, nr. 3, articolul e32616, p. 1–10, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  122. KK Cheng, PS Chan, S. Fan și colab., „Nanoparticule magnetice conjugate cu curcumină pentru detectarea plăcilor de amiloid la șoarecii cu boala Alzheimer folosind imagistica prin rezonanță magnetică (IRM)” Biomaterials, voi . 44, p. 155–172, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  123. S. Fan, Y. Zheng, X. Liu și colab., „Nanoparticule PLGA-PEG încărcate cu curcumină conjugate cu peptida B6 pentru utilizare potențială în boala Alzheimer”, Drug Delivery , voi. 25, nr. 1, p. 1091–1102, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  124. N. Huang, S. Lu, XG Liu, J. Zhu, YJ Wang și RT Liu, „Nanoparticulele PLGA modificate cu o peptidă care pătrunde BBB care co-livrează un inhibitor al generației β și curcumina atenuează deficitele de memorie și neuropatologia la șoarecii cu boala Alzheimer. ,” Oncotarget , vol. 8, nr. 46, p. 81001–81013, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  125. F. Meng, S. Asghar, S. Gao și colab., „Un nou nanopurtător care imita LDL pentru livrarea țintită a curcuminei în creier pentru a trata boala Alzheimer”, Coloids and Surfaces, B: Biointerfaces , voi. 134, p. 88–97, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  126. N. Huo, Y. Zhang, X. Jin, Y. Li și L. Zhang, „O nouă sinteză a nanoparticulelor de seleniu încapsulate nanosfere PLGA cu molecule de curcumină pentru inhibarea agregării amiloid β în boala Alzheimer”, Journal of Photochemistry and Fotobiologie. B , voi. 190, p. 98–102, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  127. E. Wu, „Nanoparticule de lipide și polimeri încărcate de curcumină pentru tratamentul bolii Alzheimer”, Jurnalul Internațional de Științe Biomedicale , voi. 17, nr. 3, pp. 34–39, 2021.Vizualizați la: Google Scholar
  128. C. Gao, Y. Wang, J. Sun și colab., „Livrarea de curcumină direcționată pe mitocondriile neuronale prin nanosisteme de inginerie biomimetică la șoarecii cu boala Alzheimer”, Acta Biomaterialia , voi. 108, p. 285–299, 2020.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  129. V. Kakkar, SK Muppu, K. Chopra și IP Kaur, „Nanoparticule lipidice solide încărcate cu curcumin: o abordare eficientă de formulare pentru leziunea de reperfuzie ischemică cerebrală la șobolani”, Jurnalul European de Farmaceutică și Biofarmaceutică , voi. 85, nr. 3, p. 339–345, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  130. S. Tripathi, U. Gupta, RR Ujjwal și AK Yadav, „Formularea nano-lipidice și strategiile terapeutice pentru boala Alzheimer prin cale intranazală”, Journal of Microencapsulation , voi. 38, nr. 7-8, p. 572–593, 2021.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  131. AC Sintov, „Amylo Lipid nanovesicule: un sistem hibrid de amidon modificat cu lipide auto-asamblat, construit pentru livrarea directă a curcuminei de la nas la creier”, Jurnalul Internațional de Farmaceutică , voi. 588, articolul 119725, 2020.Vizualizați la: Google Scholar
  132. N. Dhas și T. Mehta, „Livrarea intranazală a nanoparticulelor de miez PLGA / coajă decorate cu chitosan care conțin flavonoide pentru a reduce stresul oxidativ în tratamentul bolii Alzheimer”, Journal of Drug Delivery Science and Technology , voi. 61, articolul 102242, 2021.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  133. L. Zhang, S. Yang , LR Wong, H. Xie și PCL Ho, „ Compararea in vitro și in vivo a nanoparticulelor poli(lactic-co-glicolic) acoperite cu chitosan încapsulat în curcumină și curcumină/hidroxipropil- β- Complexe de includere a ciclodextrinei administrate intranazal ca strategii terapeutice pentru boala Alzheimer”, Molecular Pharmaceutics , voi. 17, nr. 11, p. 4256–4269, 2020.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  134. S. Sood, K. Jain și K. Gowthamarajan, „Optimizarea nanoemulsiei de curcumină pentru livrarea intranazală folosind proiectarea experimentului și evaluarea toxicității sale”, Coloids and Surfaces, B: Biointerfaces , voi. 113, p. 330–337, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  135. SD Mandal, S. Mandal și J. Patel, „Eficiența de direcționare a creierului a microemulsiei mucoadezive încărcate de curcumină prin cale intranazală”, Journal of Pharmaceutical Investigation , voi. 46, nr. 2, p. 179–188, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  136. KR Sharma, „Sistemul de livrare a medicamentelor Nanorobot pentru curcumină pentru o biodisponibilitate îmbunătățită în timpul tratamentului bolii Alzheimer”, Journal of Encapsulation and Adsorbtion Sciences , voi. 3, nr. 1, p. 24–34, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  137. R. Giacomeli, JC Izoton, RB dos Santos, SP Boeira, CR Jesse și SE Haas, „Efectele neuroprotective ale nanocapsulelor curcuminei lipidice într-un model de boală Alzheimer indusă de peptida β-amiloid 1-42 la șoarecii femele în vârstă ” Cercetarea creierului , voi. 1721, p. 146325–146410, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  138. A. Jagota și MY Reddy, „Efectul curcuminei asupra modificărilor induse de etanol în nucleul suprachiasmatic (SCN) și pineal”, Cellular and Molecular Neurobiology , voi. 27, nr. 8, p. 997–1006, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  139. Y. Li, M.-M. Zhou, X.-J. Gou, L. Zhao, X.-W. Shi și W. Jia, „Efectele curcuminei asupra microbiotei intestinale a șobolanilor cu privarea de somn interval”, Chinese Traditional and Herbal Drugs , voi. 47, p. 794–798, 2016.Vizualizați la: Google Scholar
  140. CK Saliha și ST Avadhany, „Efectul hepatoprotector și antioxidant al curcuminei asupra șobolanilor albinoși lipsiți de somn”, Journal of Pharmacy & Bioallied Sciences , voi. 9, nr. 2, p. 384–390, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  141. M. Erfanizadeh, A. Noorafshan, MR Namavar, S. Karbalay-Doust și T. Talaei-Khozani, „Curcuminul previne pierderea neuronală și modificările structurale în ganglionul cervical superior (simpatic) induse de privarea cronică de somn, în modelul șobolanului ,” Cercetare biologică , voi. 53, nr. 1, p. 31, 2020.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  142. Î. El, X. Chen, T. Wu, L. Li și X. Fei, „Riscul de demență la utilizatorii de benzodiazepine pe termen lung: dovezi dintr-o meta-analiză a studiilor observaționale”, Journal of Clinical Neurology, voi . 15, nr. 1, pp. 9–19, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  143. V. Srinivasan, C. Kaur, S. Pandi-Perumal, GM Brown și DP Cardinali, „Melatonina și agonistul său Ramelteon în boala Alzheimer: Valoare terapeutică posibilă”, Jurnalul internațional al bolii Alzheimer, voi . 2011, articolul 741974, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  144. V. Pilipenko, K. Narbute, J. Pupure, J. Rumaks, B. Jansone și V. Klusa, „Acțiunea neuroprotectoare a diazepamului la doze foarte mici și moderate la șobolani model de boala Alzheimer”, Neuropharmacology, voi . 144, p. 319–326, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  145. MR Schetinger, NM Porto, MB Moretto și colab., „Noile benzodiazepine modifică activitățile acetilcolinesterazei și ATPDază”, Cercetare neurochimică , voi. 25, nr. 7, p. 949–955, 2000.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  146. SA Frautschy, W. Hu, P. Kim și colab., „Inversarea antioxidantă antiinflamatoare fenolica a deficitelor cognitive induse de A β și a neuropatologiei”, Neurobiology of Aging , voi. 22, nr. 6, p. 993–1005, 2001.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  147. L. Baum și A. Ng, „Interacțiunea curcuminei cu cuprul și fierul sugerează un posibil mecanism de acțiune în modelele animale ale bolii Alzheimer”, Jurnalul bolii Alzheimer , voi. 6, nr. 4, p. 367–377, 2004.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  148. F. Yang, GP Lim, AN Begum și colab., „Curcumina inhibă formarea oligomerilor și fibrilelor β de amiloid , leagă plăcile și reduce amiloidul in vivo ”, The Journal of Biological Chemistry , voi. 280, nr. 7, p. 5892–5901, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  149. K. Balasubramanian, „Baza orbitală moleculară pentru prevenirea bolii Alzheimer a curcuminei de curry galben”, Journal of Agricultural and Food Chemistry , voi. 54, nr. 10, p. 3512–3520, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  150. M. Garcia-Alloza, LA Borrelli, A. Rozkalne, BT Hyman și BJ Bacskai, „Curcuminul etichetează patologia amiloid in vivo, perturbă plăcile existente și restaurează parțial neuritele distorsionate într-un model de șoarece Alzheimer”, Journal of Neurochemistry, voi . 102, nr. 4, p. 1095–1104, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  151. SY Park, HS Kim, EK Cho și colab., „Curcuminul a protejat celulele PC12 împotriva toxicității induse de beta-amiloid prin inhibarea daunelor oxidative și a hiperfosforilării tau”, Food and Chemical Toxicology , voi. 46, nr. 8, p. 2881–2887, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  152. T. Ishrat, N. Hoda, MB Khan și colab., „Ameliorarea deficitelor cognitive și neurodegenerarea prin curcumină în modelul șobolanului de demență sporadică de tip Alzheimer (SDAT),” European Neuropsychopharmacology , voi. 19, nr. 9, p. 636–647, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  153. H. Awasthi, S. Tota, K. Hanif, C. Nath și R. Shukla, „Efectul protector al curcuminei împotriva streptozotocinei intracerebrale induse de afectarea memoriei și a fluxului sanguin cerebral”, Life Sciences , voi. 86, nr. 3–4, p. 87–94, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  154. Y. Wang, H. Yin, J. Lou et al., „Efectele curcuminei asupra expresiei hipocampale Bax și Bcl-2 și funcției cognitive a unui model de șobolan al bolii Alzheimer”, Neural Regeneration Research , voi. 6, nr. 24, p. 1845–1849, 2011.Vizualizați la: Google Scholar
  155. S. Dong, Q. Zeng, ES Mitchell și colab., „Curcuminul îmbunătățește neurogeneza și cogniția la șobolanii în vârstă: Implicații pentru interacțiunile transcripționale legate de creștere și plasticitate sinaptică”, PLoS One , voi. 7, nr. 2, articolul e31211, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  156. CY Sun, SS Qi, P. Zhou și colab., „Validitatea neurobiologică și farmacologică a curcuminei în ameliorarea performanței de memorie a șoarecilor accelerați de senescență”, Farmacologie, biochimie și comportament , voi. 105, p. 76–82, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  157. OJ Banji, D. Banji și K. Ch, „Curcumina și hesperidina îmbunătățesc cunoașterea prin suprimarea disfuncției mitocondriale și a apoptozei induse de D-galactoză în creierul șobolanului”, Food and Chemical Toxicology , voi. 74, p. 51–59, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  158. L. Zhang, Y. Fang, Y. Xu și colab., „Curcuminul îmbunătățește deficitele de memorie spațială induse de β -peptida amiloid (1–42) prin calea de semnalizare BDNF-ERK”, PLoS One , voi. 10, nr. 6, articolul e0131525, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  159. D. Yanagisawa, NF Ibrahim, H. Taguchi și colab., „Derivatul de curcumină cu substituție la poziția C-4, dar nu curcumina, este eficient împotriva patologiei amiloide la șoarecii APP/PS1”, Neurobiology of Aging, voi . 36, nr. 1, p. 201–210, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  160. S. Doaa, C. Ismail, R. Nassra, T. Zeitoun și A. Nomair, „Modularea în aval a căii apoptotice extrinseci în demența Alzheimer indusă de streptozotocină la șobolani: eritropoietina versus curcumină”, Jurnalul European de Farmacologie, voi . 770, p. 52–60, 2016.Vizualizați la: Google Scholar
  161. B. Vidal, RA Vázquez-Roque, D. Gnecco et al., „Tratamentul cu curcuma previne deficitul cognitiv și alterarea morfologiei neuronale în sistemul limbic al șobolanilor în vârstă”, Synapse, voi . 71, nr. 3, articolul e21952, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  162. TL Moore, B. Bowley, P. Shultz et al., „Tratamentul cronic cu curcumină îmbunătățește memoria de lucru spațială, dar nu și memoria de recunoaștere la maimuțele rhesus de vârstă mijlocie”, extras de la. Gero Science , voi. 39, nr. 5–6, p. 571–584, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  163. S. Singh și P. Kumar, „Potențialul neuroprotector al curcuminei în combinație cu piperina împotriva deficitului motor indus de 6-hidroxi dopamină și al modificărilor neurochimice la șobolani”, Inflammopharmacology , voi. 25, nr. 1, p. 69–79, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  164. JR Sundaram, CP Poore, NHB Sulaimee et al., „Curcuminul ameliorează neuroinflamația, neurodegenerarea și deficitele de memorie în modelul de șoarece transgenic p 25 care poartă semnele distinctive ale bolii Alzheimer”, Journal of Alzheimer’s Disease, voi . 60, nr. 4, p. 1429–1442, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  165. LY Shi, L. Zhang, H. Li și colab., „Efectele protectoare ale curcuminei asupra neurotoxicității induse de acroleină în celulele hipocampale de șoarece HT22”, Pharmacological Reports , voi. 70, nr. 5, p. 1040–1046, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  166. B. Teter, T. Morihara, GP Lim și colab., „Curcuminul restabilește expresia imună înnăscută a genei de risc pentru boala Alzheimer pentru a ameliora patogeneza Alzheimer”, Neurobiology of Disease , voi. 127, p. 432–448, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  167. L. Lin, C. Li, D. Zhang, M. Yuan, CH Chen și M. Li, „Efectele sinergice ale berberinei și curcuminei asupra îmbunătățirii funcției cognitive într-un model de șoarece cu boala Alzheimer”, Neurochemical Research, voi . 45, nr. 5, p. 1130–1141, 2020.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  168. L. Baum, CWK Lam, SK-K. Cheung și colab., „Trial clinic pilot de șase luni, controlat cu placebo, dublu-orb, al curcuminei la pacienții cu boala Alzheimer”, Journal of Clinical Psychopharmacology , voi. 28, nr. 1, p. 110–113, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  169. JM Ringman, SA Frautschy, E. Teng și colab., „Curcumină orală pentru boala Alzheimer: tolerabilitate și eficacitate într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo de 24 de săptămâni”, Alzheimer’s Research & Therapy, voi . 4, nr. 5, p. 43, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  170. KH Cox, A. Pipingas și AB Scholey, „Investigarea efectelor curcuminei lipide solide asupra cogniției și dispoziției într-o populație în vârstă sănătoasă”, Journal of Psychopharmacology , voi. 29, nr. 5, p. 642–651, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  171. SR Rainey-Smith, BM Brown, HR Sohrabi et al., „Curcumină și cogniție: un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb al adulților în vârstă care locuiesc în comunitate”, The British Journal of Nutrition, voi . 115, nr. 12, p. 2106–2113, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  172. GW Small, P. Siddarth, ZP Li și colab., „Efectele memoriei și creierului amiloid și Tau ale unei forme biodisponibile de curcumină la adulții non-dementați: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo de 18 luni”, The American Journal de Psihiatrie Geriatrică , voi. 26, nr. 3, p. 266–277, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  173. SC Gupta, S. Patchva și BB Aggarwal, „Rolurile terapeutice ale curcuminei: lecții învățate din studiile clinice”, The AAPS Journal , voi. 15, nr. 1, p. 195–218, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  174. C. Mancuso și E. Barone, „Curcuminul în practica clinică: mit sau realitate?” Trends in Pharmacological Sciences , voi. 30, nr. 7, p. 333-334, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  175. CE Goodpasture și FE Arrighi, „Efectele condimentelor alimentare asupra ciclului celular și morfologiei cromozomilor celulelor de mamifere _in vitro_ cu referire specială la turmeric”, Food and Cosmetics Toxicology , voi. 14, nr. 1, p. 9–14, 1976.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  176. P. Urbina-Cano, L. Bobadilla-Morales, MA Ramírez-Herrera și colab., „Daune ADN în limfocitele de șoarece expuse la curcumină și cupru”, Journal of Applied Genetics , voi. 47, nr. 4, p. 377–382, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  177. RA Sharma, SA Euden, SL Platton și colab., „Testul clinic de fază I cu curcumină orală: biomarkeri ai activității sistemice și conformității”, Clinical Cancer Research , voi. 10, nr. 20, p. 6847–6854, 2004.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  178. H. Hanai, T. Iida, K. Takeuchi și colab., „Terapia de întreținere a curcuminei pentru colita ulceroasă: studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo”, Clinical Gastroenterology and Hepatology, voi . 4, nr. 12, p. 1502–1506, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  179. B. Lal, A. Kapoor, P. Agrawal, OP Asthana și RC Srimal, „Rolul curcuminei în pseudotumorile orbitale inflamatorii idiopatice”, Phytotherapy Research , voi. 14, nr. 6, p. 443–447, 2000.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  180. P. Pinsornsak și S. Niempoog, „Eficacitatea extractului de Curcuma longa L. ca terapie adjuvantă în osteoartrita primară a genunchiului: un studiu de control randomizat”, Jurnalul Asociației Medicale din Thailanda , voi. 95, p. 51–58, 2012.Vizualizați la: Google Scholar
  181. JL Ryan, CE Heckler, M. Ling și colab., „Curcumină pentru dermatita radiațiilor: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pe treizeci de pacienți cu cancer de sân”, Radiation Research , voi. 180, nr. 1, p. 34–43, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  182. AR Rahimnia, Y. Panahi, G. Alishiri, M. Sharafi și A. Sahebkar, „Impact al suplimentării cu curcuminoizi asupra inflamației sistemice la pacienții cu osteoartrită a genunchiului: constatări dintr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo,” Drug research , vol. 65, nr. 10, p. 521–525, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
  183. MA Kuriakose, K. Ramdas, B. Dey și colab., „Un studiu randomizat de fază iib, dublu-orb, controlat cu placebo, al curcuminei în leucoplazia orală”, Cancer Prevention Research , voi. 9, nr. 8, p. 683–691, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic

Drepturi de autor © 2022 Esra Küpeli Akkol și colab. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit sub 

Licența de atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.

Utilizarea curcuminei în diagnosticul, prevenirea și tratamentul bolii Alzheimer

aug.2

Neural Regen Res. 2018 apr; 13(4): 742–752.

doi:  10.4103/1673-5374.230303 PMCID: PMC5950688 PMID: 29722330

Min Chen , 1 Zhi-Yun Du , 1 Xi Zheng , 1, 2, 3, 4 Dong-Li Li , 3, 4 Ren-Ping Zhou , 2 și 

Kun Zhang , Ph.D. 

1, 3, 4, *

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Mergi la:

Abstract

Această recenzie rezumă și descrie utilizarea curcuminei în diagnosticul, prevenirea și tratamentul bolii Alzheimer. Pentru diagnosticul bolii Alzheimer, amiloid-β și proteina tau foarte fosforilată sunt biomarkerii majori. Curcumina a fost dezvoltată ca o sondă de diagnosticare timpurie pe baza fluorescenței sale naturale și a afinității mari de legare la amiloid-β. Datorită efectelor sale multi-țintă, curcumina are efecte protectoare și preventive asupra multor boli cronice, cum ar fi bolile cerebrovasculare, hipertensiunea arterială și hiperlipidemia. Pentru prevenirea și tratamentul bolii Alzheimer, s-a demonstrat că curcumina menține în mod eficient structura și funcția normală a vaselor cerebrale, mitocondriilor și sinapselor, reduce factorii de risc pentru o varietate de boli cronice și scade riscul bolii Alzheimer. Efectul curcuminei asupra bolii Alzheimer implică căi multiple de semnalizare: proprietăți anti-amiloid și de chelare a fierului metalic, activități antioxidare și antiinflamatorii. Într-adevăr, există o bază științifică pentru aplicarea rațională a curcuminei în prevenirea și tratamentul bolii Alzheimer.

Mergi la:

Introducere

Boala Alzheimer (AD) este o tulburare neurodegenerativă progresivă comună, răspândită în întreaga lume, dar fără un tratament eficient. Afectează aproximativ 35 de milioane de persoane și a costat peste 226 de miliarde de dolari doar în 2016. O estimare conservatoare a prevalenței sale este de una din nouă persoane cu vârsta de 65 de ani și peste, fiind de aproape trei ori mai mare pentru persoanele cu vârsta de 85 de ani și mai mult (Asociația Alzheimer, 2015). Până în 2050, se așteaptă să se dezvolte un nou caz de AD la fiecare 33 de secunde (Lopez, 2011). Într-adevăr, AD impune acum un impact extraordinar asupra societății și reprezintă o povară costisitoare care va fi o epidemie modernă în viitorul apropiat (Hampel et al., 2011). În consecință, există o nevoie urgentă de măsuri globale de diagnosticare, preventive și terapeutice pentru a controla impactul acestei boli devastatoare.

Ca și alte boli cronice, AD se dezvoltă ca urmare a mai multor factori decât ca urmare a unei singure cauze. Cu toate acestea, etiologia și patologia acesteia rămân neclare (LaFerla și Green, 2012). Din punct de vedere clinic, AD se caracterizează prin tulburări de memorie și cognitive și modificări de personalitate și comportament (Huang și Mucke, 2012). Semnele patologice observate în creierul AD includ plăci de amiloid extracelular și încurcături neurofibrilare intracelulare (NFT). Amiloid-β (Aβ) este generat de o scindare a proteinei precursoare de amiloid de către β- și y-secretaze. Acest lucru are ca rezultat monomeri Aβ nativi care au efecte de supraviețuire asupra neuronilor și protejează neuronii maturi împotriva morții excitotoxice (Giuffrida și colab., 2009). În schimb, în ​​condiții patologice, acumularea excesivă de monomeri are ca rezultat asamblarea lor în specii Aβ oligomerice toxice solubile, difuzabile: agregate cu greutate moleculară mică constând din 2–30 peptide Aβ. Când oligomerii ating o concentrație critică, formează fibrile/agregate și plăci insolubile. Este important de menționat că oligomerii Aβ solubili sunt mai toxici decât depozitele insolubile (Verma și colab., 2015). În special, dimerii Aβ (forma majoră de oligomeri solubili izolați din cortexul AD) induc direct hiperfosforilarea tau și degenerarea neuriților (Jin și colab., 2011). NFT-urile sunt un alt semn distinctiv al AD și sunt compuse din tau hiperfosforilat, care perturbă microtubulii și afectează transportul axonal (Beharry et al., 2014; Metaxas și Kempf, 2016; Ye et al., 2017). Pe lângă aceste patologii, neuroinflamație extinsă și leziuni oxidative sunt, de asemenea, observate la locurile de neurodegenerare. Într-adevăr, acești factori patologici acționează împreună, rezultând leziuni neuronale progresive și deficite cognitive. Important este că se dezvoltă un cerc vicios între Aβ, NFT, stresul oxidativ și inflamație. Ap și NFT activează microglia și induc producția de specii reactive de oxigen și factori inflamatori. În schimb, speciile reactive de oxigen și citokinele inflamatorii acționează direct asupra neuronilor, promovând în continuare formarea Aβ și NFT (Glass și colab., 2010; Broussard și colab., 2012; Luque-Contreras și colab., 2014). Prin urmare, căutarea unor terapii eficiente cu mai multe ținte este foarte de dorit (Frautschy și Cole, 2010). Din fericire, dovezile acumulate sugerează că curcumina (1,7-bis-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadienă-3,5-dionă) poate juca un rol semnificativ în terapia AD, exercitând proprietăți pleiotrope. Curcumina se poate lega direct de Aβ în sistemul nervos central și poate preveni asamblarea acestuia în specii neurotoxice (Kozmon și Tvaroška, ​​2015; Rao și colab., 2015). În plus, curcumina poate reduce stresul oxidativ și răspunsurile inflamatorii și are efecte benefice asupra funcțiilor neuronale și vasculare (DiSilvestro et al., 2012). Linii extinse de dovezi indică faptul că producția de oligomeri Aβ, markerii oxidativi și neuroinflamația sunt atenuate prin administrarea de curcumină (Hu și colab., 2015; Nasir Abbas Bukhari și Jantan, 2015).

Curcumina este o componentă a condimentului indian turmericul și este extrasă din rizomul Curcuma longa, care este cultivat pe scară largă în sudul și sud-estul Asiei, în special China și India (Wanninger et al., 2015). Curcumina comercială se referă la complexul de curcumină, care este compus din curcumină (77%), demetoxicurcumină (17%) și bisdemetoxicurcumină (3%). Curcumina este componenta majoră a trei curcuminoide care dau turmericului culoarea galbenă distinctivă și este folosită ca colorant alimentar, aromatizare și aditiv (Goel și colab., 2008). În medicina pe bază de plante, turmericul și curcuminoizii naturali au fost utilizați pentru a trata afecțiunile respiratorii, durerile abdominale, entorsele și umflăturile (Araujo și Leon, 2001). Studii recente indică faptul că curcumina poate avea un rol critic în gestionarea AD și este deosebit de utilă ca agent de diagnostic sensibil,

Această revizuire discută funcțiile cu mai multe fațete ale curcuminei, inclusiv utilizarea sa în diagnostic, prevenire și terapie în diferite stadii ale AD.

Mergi la:

Curcumină: un fluorocrom sensibil pentru diagnosticul AD

Diagnosticul AD la pacienți se bazează pe examenul clinic, care este potrivit în principal pentru boala în stadiu avansat (Dubois et al., 2007). Într-adevăr, nu este disponibil în prezent niciun test de diagnostic precoce definit în stadiul asimptomatic. Primele criterii de diagnostic pentru AD au fost stabilite în 1984 și au inclus deteriorarea progresivă a limbajului, memoriei și cogniției, precum și atrofia cerebrală progresivă detectabilă prin imagistica cerebrală (Asociația Alzheimer, 2010). Cu toate acestea, aceste criterii au fost revizuite deoarece sunt prea generale. Noile criterii de diagnosticare a AD necesită acum un debut gradual și o deteriorare a funcției cognitive cu progresie rapidă, care nu poate fi explicată de alte boli (Dubois et al., 2007). Caracteristicile patologice, cum ar fi modificările cerebrovasculare, Aβ și NFT, se crede că precedă sau coexistă cu AD (Parnetti și colab., 2006). Prin urmare, utilizarea biomarkerilor poate crește specificitatea și fiabilitatea diagnosticului, care sunt incluse în criteriile actualizate (Reitz et al., 2011). La momentul diagnosticului, pacienții se află de obicei într-un stadiu ușor până la moderat, care nu poate fi prevenit prin tratamentele curente. Pentru a depăși acest dezavantaj, sonde de diagnosticare mai sensibile sunt foarte de dorit (Bateman și colab., 2012; Chase, 2014).

Cu succesul său recent ca agent „multi-anti”, curcumina a atras un interes considerabil din partea cercetătorilor din domeniile fizicii, chimiei, biologiei și medicinei. Curcumina cuprinde doi fenoli conectați printr-un linker liniar β-dicetonă, care induce și tautomerismul ceto-enol. Datorită structurii sale speciale, curcumina prezintă multe proprietăți fotofizice și fotochimice interesante (Priyadarsini, 2009). Curcumina se leagă eficient de plăcile Ap și emite un semnal puternic de fluorescență, ceea ce o face un reactiv de diagnosticare puternic pentru AD (Garcia-Alloza și colab., 2007). În ultimele două decenii, s-au efectuat cercetări extinse pentru a dezvolta sonde de curcumină pentru țintirea Aβ cu modalități de imagistică disponibile, inclusiv tomografia cu emisie de pozitroni (PET), microscopia cu doi fotoni, imagistica prin rezonanță magnetică (IRM),

Mergi la:

ANIMAL DE COMPANIE

Imagistica PET cu trasori specifici Aβ a fost aplicată pe scară largă în studiile clinice, cu trei trasori Aβ PET aprobați de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru uz clinic: 18 F-flutemetamol ( Vizamyl), 18 F-florbetapir (Amyvid) și 18 F-florbetaben (Neuraceq). Mai mult, această abordare este un instrument emergent pentru cercetarea AD și numeroase sonde PET noi sunt în curs de dezvoltare (Mathis et al., 2012). Derivații de curcumină pot fi marcați cu nuclizi radioactivi (inclusiv câțiva liganzi radioiodați și liganzi fluoropegilați 18 F), făcându-i aplicabil pentru PET (Cui și colab., 2011). Ryu și colab. (2006) a sintetizat curcumină substituită cu fluoropropil (Figura 1A), care prezintă afinitate mare de legare (Ki = 0,07 nM) la Ap. În plus, forma sa radiomarcată prezintă o lipofilitate adecvată și o absorbție rezonabilă a creierului. Aceste rezultate sugerează că curcumina substituită cu fluoropropil 18 F este un radioligand promițător pentru imagistica Ap. În plus, Rokka și colegii de muncă au sintetizat derivatul [ 18F ]curcumină (Figura 1A), cu afinitate mare de legare la plăcile Ap în criosecțiunile transgenice ale creierului de șoarece APP23. Studiile au demonstrat că derivatul de curcumină 18 F poate fi îndepărtat eficient din sânge (1-5 minute), dar are o penetrare scăzută a barierei hematoencefalice (BBB), cu 18Concentrații de radioactivitate F de numai 0,04% ID/g în creierul de șoarece și 0,03% ID/g în creierul de șobolan (Rokka și colab., 2014). Pentru a depăși această permeabilitate scăzută a BBB, Mourtas și colab. (2014) au conceput un derivat de lipidă-polietilen glicol (PEG)-curcumină pentru a crește penetrarea BBB și intensitatea fluorescenței. Acești nanolipozomi au fost încărcați cu derivat de curcumină și imobilizați la un mediator de transport BBB (anticorp monoclonal anti-transferină [MAb]). După cum era anticipat, acești nanolipozomi multifuncționali au fost mai eficienți la etichetarea depozitelor de Aβ în țesutul postmortem al pacienților cu AD, fluorescența fiind îmbunătățită de aproape șase ori. Absorbția nanolipozomilor decorați cu MAb încărcați cu derivat de curcumină a fost crescută (aproape de două ori) în comparație cu nanolipozomii conjugați cu curcumină (Mourtas et al., 2014). Cu totul,

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este NRR-13-742-g001.jpg

figura 1

Curcumina este un fluorocrom sensibil pentru diagnosticul AD.

(A) Derivați de curcumină pentru imagistica PET. [ 18F ] curcumină substituită cu fluoropropil, Ki = 0,07 nM la Ap (Ryu şi colab., 2006); 18 Derivat de F-curcumină (Rokka et al., 2014). (B) Analog de curcumină CRANAD-28 pentru imagistica cu microscopie cu doi fotoni (Zhang et al., 2014). Monomeri Ap40: Kd = 68,80 nM, Monomeri Ap42: Kd = 159,70 nM, Dimeri Ap42: Kd = 162,90 nM, Oligomeri Ap42: Kd = 85,70 nM, agregate Ap40 :d = 52,40 nM. (C) Analog de curcumină FMeC1 pentru imagistica prin rezonanță magnetică (Yanagisawa și colab., 2011). (D) Analogi de curcumină pentru imagistica cu fluorescență în infraroșu apropiat. CRANAD-1, Kd = 38,00 nM; CRANAD-58, Ap40 : Kd = 105,80 nM, Ap42 : Kd = 45,80 nM; CRANAD-3, monomeri Ap 40 : K d = 24,00 nM, monomeri Ap 42 : K d = 23,00 nM (Ran și colab., 2009; Zhang și colab., 2013, 2015). AD: boala Alzheimer; Ap: amiloid-p; PET: tomografie cu emisie de pozitroni.

Mergi la:

Microscopie cu doi fotoni

Microscopia cu doi fotoni este o tehnică importantă pentru investigarea speciilor Aβ și oferă o perspectivă asupra dinamicii expansiunii plăcii individuale și a perturbării micromediului (Condello et al., 2011). Zhang şi colab. (2014) proiectat și sintetizat CRANAD-28 (Figura 1B) prin introducerea unui inel pirazolic în curcumină. Cu această înlocuire, CRANAD-28 a îmbunătățit penetrarea tisulară datorită excitației sale mai lungi (498 nm) și emisiei (578 nm) și a afișat un randament cuantic ridicat atât în ​​soluție salină tamponată cu fosfat (PBS) (0,32) cât și în etanol (> 1,00). Când a fost testat in vitro față de diferite specii Ap, CRANAD-28 a arătat o afinitate ridicată, cu valori K d variind de la 52,40 la 162,90 nM. Microscopia in vivo cu doi fotoni a demonstrat în mod clar că CRANAD-28 nu numai că a etichetat plăcile Ap și angiopatiile amiloide cerebrale la șoarecii APP/PS1 de 9 luni, dar a atenuat și reticularea Ap în creier. Aceste rezultate sugerează utilizarea potențială a CRANAD-28 atât în ​​diagnostic, cât și în terapie pentru AD (Zhang et al., 2014).

Mergi la:

RMN

RMN-ul este mai ieftin, mai ușor și non-radioactiv în comparație cu PET, dar sensibilitatea sa trebuie îmbunătățită înainte de a putea fi utilizat clinic. Din fericire, studii recente au testat derivații de curcumină ca sonde RMN pentru imagistica Aβ. Yanagisawa și colab. (2011) au dezvoltat un analog de curcumină perfluor, FMeCl (Figura 1C), pentru RMN 19 F pentru a facilita vizualizarea Ap in vivo . Ei au descoperit că, în comparație cu șoarecii de tip sălbatic, RMN-ul 19 F a arătat niveluri marcate de semnal 19 F în creierul șoarecilor Tg2576 după injectarea cu FMeCl (200 mg/kg). Mai mult, 19Semnalul F la șoarecii Tg2576 aliniat cu distribuția depozitelor Aβ (Yanagisawa și colab., 2011). Interesant, FMeCl nu numai că a marcat plăcile Ap, dar a inhibat și agregatele Ap, activitatea celulelor gliale și deficitele cognitive la șoarecii APP/PS1 (Yanagisawa și colab., 2015). Ulterior, a fost dezvoltată o nouă formulă de FMeCl pentru a crește biodisponibilitatea acestuia. Astfel, FMeCl poate fi un agent teranostic promițător datorită rolului său dublu în imagistică și terapie, similar cu CRANAD-28. Pe lângă analogii de curcumină, mai multe nanoparticule conjugate cu curcumină au fost aprobate pentru diagnosticarea precoce a AD (Patil et al., 2015). Cheng şi colab. (2015) au folosit nanoparticule magnetice (MNP) compuse din oxid de fier superparamagnetic conjugat cu curcumină pentru a dezvolta un agent de nanoimaging (Cur-MNP). Cur-MNP-urile prezintă citotoxicitate scăzută (până la 167 mg/mL) și un potențial considerabil de penetrare a BBB. Multe pete întunecate au fost găsite prin RMN în creierul Tg2576in vivo , în timp ce aproape nu au fost găsite astfel de pete în creierul de control. Prin urmare, Cur-MNP-urile sunt un alt exemplu de succes de nanoparticule pentru imagistica Aβ (Cheng et al., 2015).

Mergi la:

NIRF

NIRF este un instrument atractiv pentru detectarea precoce a AD și prezintă mai multe avantaje, inclusiv penetrarea fotonului acceptabilă, expunerea neinvazivă și instrumentarea ieftină. În ultimii ani, grupul lui Ran a proiectat și sintetizat o serie de analogi de curcumină (CRANAD-X) ca sonde de imagistică NIRF (Ran et al., 2009). Mai întâi, au sintetizat CRANAD-1 (Figura 1D) prin introducerea unui inel difluoroboronat în curcumină. Cu această înlocuire, emisia CRANAD-1 a fost deplasată la roșu la λmax (em) = 560 nm în metanol, care nu se află în intervalul de lungimi de undă NIRF (> 650 nm). Pentru a crește și mai mult lungimea de undă de emisie, CRANAD-1 a fost modificat prin înlocuirea grupării N,N′-dimetil cu o grupare hidroxil fenolică pentru a produce compusul, CRANAD-2, (Figura 1D). După cum era anticipat, CRANAD-2 a arătat o emisie mai lungă la λmax (em) = 760 nm. In vitro , CRANAD-2 a interacționat eficient cu Ap ( K d = 38,00 nM) și a crescut luminozitatea fluorescenței de 70 de ori. In vivo , CRANAD-2 a arătat o diferență semnificativă de fluorescență între șoarecii de tip sălbatic și transgenici în vârstă de 19 luni. Cu toate acestea, ca o limitare, CRANAD-2 nu a fost capabil să detecteze speciile Ap dimerice și oligomerice solubile, care sunt mai neurotoxice decât depozitele insolubile. Pentru a depăși această limitare, Ran și alții. (2009) au conceput și sintetizat un alt analog de curcumină, CRANAD-58 (Figura 1D), care detectează atât speciile Aβ insolubile, cât și solubile. După cum era de așteptat, CRANAD-58 nu numai că a prezentat o emisie suficient de lungă (750 nm), dar a prezentat și o legare puternică la monomerii Ap solubili. În special, CRANAD-58 a detectat specii solubile de Ap la șoarecii APP/PS1 de 4 luni, o vârstă mai tânără decât cu CRANAD-2. În consecință, CRANAD-58 poate fi considerat prima sondă de imagistică NIRF care este sensibilă atât la speciile Ap solubile, cât și insolubile in vitro și in vivo . Important, imagistica Aβ nu este doar un mijloc de diagnosticare precoce, ci și o abordare pentru monitorizarea eficacității terapiei. Cu toate acestea, niciuna dintre aceste sonde NIRF nu a fost utilizată în acest scop. Pentru a umple acest gol, Ran et al. (2009) proiectat CRANAD-3 (Figura 1D) prin înlocuirea celor două inele aromatice cu piridili pentru a crește afinitatea Aβ. Testele spectrale in vitro și imagistica NIRF in vivo au indicat că CRANAD-3, ca și CRANAD-58, a fost sensibil atât la Ap solubil, cât și la insolubil, dar cu o sensibilitate mai mare decât CRANAD-58. În mod esențial, datorită abilității sale excelente de a detecta atât Aβ solubil, cât și insolubil, CRANAD-3 poate fi utilizat pentru a monitoriza eficacitatea terapiei de scădere a Apei, sugerând un rol dublu al CRANAD-3 în AD (Ran și colab., 2009; Zhang). et al., 2013, 2015).

În comparație cu agenții de diagnostic tradiționali, analogii de curcumină sintetizati (CRANAD-58 și CRANAD-3) pot detecta nu numai plăcile de Aβ insolubile, ci și oligomerii de Aβ solubili in vitro și in vivo.(Zhang et al., 2013, 2015). Mai mult, CRANAD-3 poate monitoriza și evalua eficacitatea intervențiilor anti-amiloid, permițând selectarea pacienților pentru tratament (Zhang et al., 2015). Este important că analogii de curcumină (CRANAD-28 și FMeC1) combină proprietățile diagnostice și terapeutice într-o singură moleculă (Yanagisawa și colab., 2011; Zhang și colab., 2014), ceea ce duce la o optimizare eficientă din punct de vedere al costurilor și economisirii de timp. În afară de rolul teranostic al curcuminei pentru Aβ, sa raportat că curcumina detectează patologia tau. De exemplu, Mohorko et al. (2010) au arătat că curcumina poate eticheta agregatele tau în secțiunile creierului, care coincide cu colorarea de rutină cu tioflavine S și argint Gallyas. Acest lucru sugerează că curcumina are potențial de diagnostic în tauopatii. În mod similar, Park și colab. (2015) au proiectat și sintetizat o nouă sondă moleculară pe bază de curcumină prin introducerea unui fragment (4-dimetilamino-2,6-dimetoxi) fenil în inelele aromatice ale CRANAD-2. Această sondă a arătat un răspuns semnificativ de fluorescență la fibrilele tau (randament cuantic = 0,32;Kd = 0,77 uM; λmax(em) = 620 nm), încurajând dezvoltarea ulterioară a curcuminei în teranosticele AD atât pentru Aβ, cât și pentru NFT.

Mergi la:

Curcumină: un nutraceutic care promovează sănătatea pentru prevenirea AD

În prezent, nu există un tratament pentru AD, dar impactul acestei boli poate fi diminuat prin întârzierea apariției acesteia. Debutul întârziat cu 6 luni ar duce la o reducere de 100.000 de cazuri după 10 ani, evidențiind importanța prevenției (Brookmeyer și colab., 1998). Datele epidemiologice și experimentale sugerează că dieta optimă, exercițiile fizice și activitatea intelectuală pot promova sănătatea creierului (Vivar, 2015). În special, o dietă optimă cu compuși fenolici bogati poate oferi efecte preventive asupra dezvoltării AD (Yamada et al., 2015). Safouris et al. (2015) au raportat că consumul unei diete de tip mediteranean a redus incidența AD. Această dietă se caracterizează printr-o proporție mare de alimente vegetale și pește, o proporție moderată de vin și o proporție scăzută de carne roșie. Ei au descoperit că o aderență mai mare la dieta de tip mediteranean a fost asociată cu un risc mai scăzut pentru AD (rația de risc de 0,60, comparativ cu 0,91 în țările non-mediteraneene) (Safouris et al., 2015). În mod similar, Ng și colab. (2006) au raportat că consumul unei diete de tip asiatic care este bogată în soia și turmeric (conținând cantități considerabile de izoflavone și, respectiv, curcumină) și niveluri ridicate de alge marine, a redus, de asemenea, incidența AD. Aceste diete sunt bogate în fructe și legume, care sunt surse primare de polifenoli alimentari, glucozinolați și vitamine. Curcumina este o substanță fenolică naturală cu efecte benefice asupra diferitelor afecțiuni cronice, inclusiv obezitatea, diabetul și depresia (Arun și Nalini, 2002; Kim și Kim, 2010; Rinwa și colab., 2013). Important este că astfel de boli cronice pot fi factori de risc pentru AD, și sunt legate de etiologia sau rezultatul AD (Jorm, 2001; Gustafson și colab., 2003). De exemplu, diabetul promovează formarea de produse finale de glicozilare avansată, conducând la activarea receptorilor pentru produsele finale de glicozilare avansată pe suprafața celulelor gliale, a celulelor endoteliale vasculare și a neuronilor. La rândul său, acest lucru induce răspunsuri inflamatorii și crește influxul Ap, dând naștere la leziuni ale creierului în continuare și determinând afectarea cognitivă (Yan și colab., 1996). Acest lucru sugerează că aportul de curcumină poate preveni progresia AD prin reducerea riscului de AD (Reitz et al., 2011). În plus, curcumina îmbunătățește funcția de memorie la rozătoarele în vârstă sănătoasă prin îmbunătățirea plasticității sinaptice și a neurogenezei (Kim și colab., 2008; Dong și colab., 2012; Belviranlı și colab., 2013). De asemenea, poate crește sinteza acidului docosahexaenoic, rezultând o mai bună integritate a membranei plasmatice, care menține în continuare funcția mitocondrială și sinaptică normală (Pinkaew et al., 2015; Wu et al., 2015). Mai multe studii au examinat suplimentarea cu curcumină la persoanele în vârstă sănătoase. DiSilvestro și colab. (2012) au demonstrat că o doză mică de curcumină lipidată a produs diverse beneficii potențiale pentru sănătate la persoanele sănătoase de vârstă mijlocie prin creșterea nivelului de oxid nitric și scăderea moleculei de adeziune intercelulară solubilă. Ambele molecule au relevanță pentru riscul de boli cardiovasculare. De asemenea, curcumina a suprimat activitatea alanin aminotransferazei, un marker general al leziunilor hepatice și a crescut mieloperoxidaza plasmatică, un efect asociat cu inflamația (DiSilvestro și colab., 2012). Mai recent, Cox et al. (2015) au arătat că suplimentarea cu formula de curcumină lipidică solidă (80 mg ca Longvida®) a îmbunătățit funcția cognitivă, a redus oboseala și a diminuat impactul dăunător al stresului psihologic asupra dispoziției, ceea ce poate îmbunătăți calitatea vieții pentru populația în vârstă în creștere. Prin urmare, absorbția alimentară a curcuminei poate reduce riscul de AD, poate îmbunătăți funcția cognitivă și poate întârzia și contracara efectul îmbătrânirii și al bolilor neurodegenerative.

Mergi la:

Curcumină: un agent pleiotrop pentru tratamentul AD

Având în vedere etiologia multifactorială și mecanismele patologice complexe implicate în AD, este destul de rezonabil ca tratamentele care vizează un singur factor cauzal sau modificator să aibă beneficii limitate (Figura 2). Prin urmare, interesul crescând se concentrează asupra agenților terapeutici cu activitate pleiotropă, vizând mai multe procese afectate (Bajda et al., 2011). Mai mulți compuși descriși aici îndeplinesc aceste proprietăți, curcumina prezentând proprietăți puternice anti-Aβ și activități antiinflamatorii și antioxidante considerabile (Belkacemi și colab., 2011).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este NRR-13-742-g002.jpg

Figura 2

Curcumină: un agent pleiotrop pentru tratamentul bolii Alzheimer.

Curcumina scade producția de Aβ, inhibă agregarea Apei și promovează clearance-ul Apei. În plus, curcumina inhibă căile de semnal inflamator și scade producția de citokine inflamatorii. În plus, curcumina reduce stresul oxidativ și elimină radicalii. Aβ: β-proteină amiloidă.

Efectul curcuminei asupra proteinei Aβ

În ultimele decenii, ipoteza amiloidului a fost acceptată pe scară largă și a fost în centrul cercetării AD (Soto, 1999). În consecință, o strategie actuală pentru tratarea AD este tratamentele anti-amiloid, inclusiv scăderea producției de Ap, inhibarea agregării Ap și promovarea clearance-ului Ap. Studiile in vitro au arătat că curcumina scade nivelul Aβ prin atenuarea maturării proteinei precursoare de amiloid și suprimarea expresiei beta-secretazei 1 (BACE1), care este singura enzimă β-secretazei (Liu și colab., 2010). Mai mult decât atât, studiile in vivo folosind un model AD drosophila au arătat că demetoxicurcumina are o activitate inhibitoare puternică a BACE-1 (IC 50= 17 μM), contribuind la salvarea defectelor morfologice și comportamentale cauzate de supraexprimarea maturării proteinei precursoare de amiloid și BACE1 (Wang et al., 2014). Studii recente au investigat mecanismul molecular al inhibării BACE-1 de către curcumină. S-a descoperit că curcumina reprimă transcripția BACE-1 prin activarea căii Wnt/β-cateninei, care se leagă de factorul-4 al celulelor T, un represor al genei BACE1 (Zhang și colab., 2011; Parr și colab., 2015) . Pe lângă rolul său în maturarea proteinei precursoare de amiloid, studiile au indicat că curcumina se poate atașa de peptidele Ap și poate preveni agregarea Ap in vitro și in vivo . Curcumina in vitro prezintă o afinitate mare de legare la agregatele Ap ( Kd = 0,20 nM), cu EC50 de curcumină pentru destabilizarea Ap fiind de aproximativ 1 pM (Ono și colab., 2004). La șoarecii APPswe/PS1dE9, Garcia-Alloza și colab. (2007) au sugerat că curcumina (7,5 mg/kg intravenos, 7 zile) curăță sau reduce dimensiunea plăcilor senile (Garcia-Alloza și colab., 2007). La șoarecii Tg2576, o singură doză zilnică (500 ppm) de curcumină administrată pe cale orală timp de 5 luni a redus semnificativ nivelurile de plăci insolubile Ap (85%) și Ap (32,50%) (Yang și colab., 2005). Pe baza analizei cuprinzătoare a structurii-activitate, coplanaritatea a două inele fenolice, lungimea și rigiditatea linkerului și conformația de substituție a inelelor fenolice s-au dovedit a contribui la potența inhibitoare a curcuminei (Reinke și Gestwicki, 2007). Studii ulterioare au investigat mecanismul atomistic al inhibării curcuminei asupra agregării Aβ. Prin andocare moleculară și simulări dinamice moleculare, Rao și colab. (2015) au demonstrat că legarea curcuminei de agregatele Ap duce la fluctuații semnificative ale aminoacizilor, cu o schimbare a echilibrului către agregatele Aβ netoxice. Mai mult, curcumina se leagă de Apprin interacțiuni hidrofobe puternice și legături H, care perturbă fibrilele preformate și previne oligomerizarea (Kundaikar și Degani, 2015). În mod interesant, teoriile alternative sugerează că curcumina blochează agregarea Ap prin chelarea ionilor metalici, cum ar fi Cu 2+ , Zn 2+ și Fe 3+ , probabili agonişti ai agregării Aβ și stresului oxidativ (Perrone et al., 2010; Banerjee, 2014) . Kozmon a investigat interacțiunile dintre peptida Ap și ionii de Cu 2+ și/sau curcumină prin simulări dinamice moleculare. Ei au descoperit că curcumina nu numai că a chelat ionii de Cu 2+ , ci și s-a atașat direct de Aβ, formând curcumină-Cu 2+ .–Aβ și curcumină–Aβ complexe care scad structurile toxice ale foii β (Kozmon și Tvaroška, ​​2015). În mod esențial, efectele curcuminei nu se limitează la modularea producției și agregării Aβ, iar studiile ulterioare au arătat că curcumina accelerează clearance-ul Aβ. Curcumina crește expresia markerilor proteici legați de autofagie și lizozom, cum ar fi proteinele de șoc termic, LC3A/B-II și beclin-1, care sunt esențiale pentru fagocitoza Ap în neuroni (Maiti și colab., 2017). Mai mult, un derivat de curcumină, CNB-001, servește ca inhibitor al 5-lipoxigenazei, inducând activarea brațului PERK/eIF2/ATF4 a răspunsului proteic desfășurat și accelerând degradarea agregatelor Aβ (Valera și colab., 2013). Aceste studii nu numai că indică faptul că curcumina joacă un rol critic în cascada Aβ, dar identifică și câteva ținte noi pentru tratamentul AD,

Efectul curcuminei asupra neuroinflamației

Neuroinflamația este unul dintre factorii patologici din cercul vicios al patogenezei AD și se caracterizează prin activare glială extinsă și producție robustă de citokine la locul leziunii. Curcumina vizează numeroase căi de semnalizare inflamatorie, inclusiv biosinteza și metabolismul acidului arahidonic, căile receptorilor de recunoaștere a modelelor de pe suprafața celulelor gliale și factorii de transcripție nucleari (He et al., 2015). De exemplu, valorile IC50 ale curcuminei pentru fosfolipaza secretorie A2, ciclooxigenazele-2, lipo-oxigenaza și prostaglandina E sintaza-1 microzomală (care sunt implicate în metabolismul acidului arahidonic) sunt 11,10, 93,36, 57,77 și, respectiv, 4,88 µMdA, µMd. et al., 2014). În mod similar, curcumina servește ca un represor atât al receptorilor de tip toll, cât și al receptorilor asemănător NOD (NLR), senzori de Aβ și NFT în timpul neuroinflamației. Curcumina inhibă dimerizarea receptorului toll-like 4, rezultând o reducere marcată a citokinelor proinflamatorii (Youn et al., 2006). Studii recente au sugerat că curcumina atenuează neurotoxicitatea și răspunsul inflamator aferent prin suprimarea activării inflammazomului a domeniului de oligomerizare de legare a nucleotidelor (NOD)-like receptor protein 3 (NLRP3) (Gong et al., 2015; Li et al., 2015). Curcumina poate acționa, de asemenea, ca un agonist atât al receptorului γ activat de proliferatorul peroxizomal, cât și al factorului nuclear 2 legat de eritroidul-2, care reglează expresia diferitelor citokine inflamatorii (Innamorato și colab., 2008; Wang și colab., 2010). Studii recente au sugerat că curcumina atenuează neurotoxicitatea și răspunsul inflamator aferent prin suprimarea activării inflammazomului a domeniului de oligomerizare de legare a nucleotidelor (NOD)-like receptor protein 3 (NLRP3) (Gong et al., 2015; Li et al., 2015). Curcumina poate acționa, de asemenea, ca un agonist atât al receptorului γ activat de proliferatorul peroxizomal, cât și al factorului nuclear 2 legat de eritroidul-2, care reglează expresia diferitelor citokine inflamatorii (Innamorato și colab., 2008; Wang și colab., 2010). Studii recente au sugerat că curcumina atenuează neurotoxicitatea și răspunsul inflamator aferent prin suprimarea activării inflammazomului a domeniului de oligomerizare de legare a nucleotidelor (NOD)-like receptor protein 3 (NLRP3) (Gong et al., 2015; Li et al., 2015). Curcumina poate acționa, de asemenea, ca un agonist atât al receptorului γ activat de proliferatorul peroxizomal, cât și al factorului nuclear 2 legat de eritroidul-2, care reglează expresia diferitelor citokine inflamatorii (Innamorato și colab., 2008; Wang și colab., 2010).Studiile in vitro sugerează că curcumina atenuează răspunsurile inflamatorii induse de Aβ în microglia prin suprimarea căilor de semnalizare ERK1/2 și p38 (Shi et al., 2015). Mai mult, studiile in vivo folosind un model de șobolan AD au arătat că curcumina exercită o reducere semnificativă a expresiei proteinei acide fibrilare gliale și a activității astrocitelor, contribuind la salvarea defectelor de comportament cauzate de injecția intracerebrală Aβ (Wang și colab., 2013). Aceste rezultate sugerează că proprietățile antiinflamatorii puternice ale curcuminei pot fi responsabile pentru inhibarea activării celulelor gliale și atenuarea patologiei Aβ în AD.

Efectul curcuminei asupra stresului oxidativ

Așa cum este descris, agregarea Ap și fosforilat-tau, inflamația și stresul oxidativ formează un cerc vicios în creier, contribuind la apoptoza neuronală și la declinul cognitiv în AD. Astfel, intervențiile pentru atenuarea stresului oxidativ au fost postulate ca o altă abordare în prevenirea și tratamentul AD. Curcumina are proprietăți antioxidante excelente, care ridică activitatea superoxid dismutază și catalază pentru a conserva nivelurile de glutation și pentru a reduce acumularea de malonildialdehidă la modele de șoarece și oameni (Soni și Kuttan, 1992; Soudamini și colab., 1992; Ak și Gülçin, 2008; Dkhar și Sharma, 2010). Un studiu folosind un model de îmbătrânire indusă de homocisteină a arătat că curcumina (5, 15, sau 45 mg/kg) tratamentul a îmbunătățit funcția de învățare și memorie prin scăderea semnificativă a nivelurilor de malonildialdehidă și anioni superoxid din hipocamp (Ataie și colab., 2010). Cu toate acestea, nivelurile plasmatice crescute de homocisteină au dus, de asemenea, la metilarea anormală a ADN-ului, ceea ce duce la scăderea performanței cognitive (Fux et al., 2005). Curcumina inhibă ADN-metiltransferaza și poate fi responsabilă pentru capacitatea sa de a îmbunătăți tulburările cognitive (Fang et al., 2007). Mai mult, curcumina inhibă stresul oxidativ indus de Ap și toxicitatea celulară, care sunt dependente de telomerază. Telomeraza este un complex proteic ribonuclear care sintetizează și alungește ADN-ul telomeric, protejând celulele împotriva senescenței (Fang et al., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. Cu toate acestea, nivelurile plasmatice crescute de homocisteină au dus, de asemenea, la metilarea anormală a ADN-ului, ceea ce duce la scăderea performanței cognitive (Fux et al., 2005). Curcumina inhibă ADN-metiltransferaza și poate fi responsabilă pentru capacitatea sa de a îmbunătăți tulburările cognitive (Fang et al., 2007). Mai mult, curcumina inhibă stresul oxidativ indus de Ap și toxicitatea celulară, care sunt dependente de telomerază. Telomeraza este un complex proteic ribonuclear care sintetizează și alungește ADN-ul telomeric, protejând celulele împotriva senescenței (Fang et al., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. Cu toate acestea, nivelurile plasmatice crescute de homocisteină au dus, de asemenea, la metilarea anormală a ADN-ului, ceea ce duce la scăderea performanței cognitive (Fux et al., 2005). Curcumina inhibă ADN-metiltransferaza și poate fi responsabilă pentru capacitatea sa de a îmbunătăți tulburările cognitive (Fang et al., 2007). Mai mult, curcumina inhibă stresul oxidativ indus de Ap și toxicitatea celulară, care sunt dependente de telomerază. Telomeraza este un complex proteic ribonuclear care sintetizează și alungește ADN-ul telomeric, protejând celulele împotriva senescenței (Fang et al., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. Curcumina inhibă ADN-metiltransferaza și poate fi responsabilă pentru capacitatea sa de a îmbunătăți tulburările cognitive (Fang et al., 2007). Mai mult, curcumina inhibă stresul oxidativ indus de Ap și toxicitatea celulară, care sunt dependente de telomerază. Telomeraza este un complex proteic ribonuclear care sintetizează și alungește ADN-ul telomeric, protejând celulele împotriva senescenței (Fang et al., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. Curcumina inhibă ADN-metiltransferaza și poate fi responsabilă pentru capacitatea sa de a îmbunătăți tulburările cognitive (Fang et al., 2007). Mai mult, curcumina inhibă stresul oxidativ indus de Ap și toxicitatea celulară, care sunt dependente de telomerază. Telomeraza este un complex proteic ribonuclear care sintetizează și alungește ADN-ul telomeric, protejând celulele împotriva senescenței (Fang et al., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. protejarea celulelor împotriva senescenței (Fang și colab., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD. protejarea celulelor împotriva senescenței (Fang și colab., 2007). Aceste date sugerează că telomeraza poate fi o țintă nouă a curcuminei, oferind o potențială nouă strategie terapeutică pentru tratarea AD.

Mergi la:

Curcumină în clinică

Studiile preclinice ample din ultimele decenii au indicat potențialul terapeutic al curcuminei împotriva unei game largi de boli cronice umane. În plus, curcumina interacționează direct cu numeroase molecule de semnalizare celulară, cum ar fi citokinele proinflamatorii, proteinele apoptotice și fosforilază kinaze. Aceste studii oferă o bază solidă pentru evaluarea eficacității curcuminei în studiile clinice (Gupta și colab., 2013). Până în prezent, s-au efectuat nouă studii pe oameni de curcumină în intervențiile AD (inclusiv diagnostic, prevenire și terapie) (tabelul 1). În diagnostic, un studiu pilot folosind curcumina ca fluorocrom pentru imagistica retiniană a constatat că curcumina a permis vizualizarea Aβ cu proprietăți excelente de fluorescență. Testul Aβ retinian a fost capabil să diferențieze între AD și non-AD cu o specificitate de 80,6% (Frost și colab., 2014). În plus, Cox și colab. (2015) au arătat că suplimentarea cu formula solidă de curcumină lipidă (80 mg ca Longvida ®) a îmbunătățit funcția cognitivă și a redus oboseala și stresul psihologic la o populație în vârstă sănătoasă, sugerând un potențial protector al curcuminei. Cu toate acestea, studiile clinice privind deficiența cognitivă ușoară și AD nu au găsit diferențe semnificative în măsurarea funcției cognitive și a biomarkerilor între grupurile placebo și cele de intervenție, deși curcumina a crescut nivelul de vitamina E și nu a provocat efecte adverse la doze mari (Baum et al., 2008). ). Aceste studii sugerează că curcumina poate întârzia progresia bolii, mai degrabă decât să îmbunătățească biomarkerii și funcția cognitivă. Este posibil ca biodisponibilitatea slabă a curcuminei, selecția cohortelor într-un stadiu avansat de AD și diferențele în biologia modelelor de rozătoare și a pacienților cu AD să fie responsabile pentru aceste eșecuri în studiile clinice.tabelul 1). În plus, după cunoștințele noastre, niciunul dintre modelele existente nu reproduce pe deplin patologia și procesul complet al AD. Multe intervenții, deși de succes la modelele animale, au eșuat în studiile clinice (LaFerla și Green, 2012). Acest lucru evidențiază nevoia urgentă pentru o nouă generație de modele animale, care să recapituleze mai bine aspectele critice ale spectrului bolii și să faciliteze succesul în studiile preclinice și studiile clinice umane. Astfel, este prematur să se concluzioneze că nu există niciun efect al curcuminei la pacienții cu AD. Sunt de dorit mai multe studii cu biodisponibilitate și strategii de livrare mai bune, un număr mai mare de pacienți în stadiul asimptomatic și durate mai lungi de tratament.

tabelul 1

Studii clinice cu curcumină în diagnostic, prevenire și terapie

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este NRR-13-742-g003.jpg

Mergi la:

Studii farmacocinetice și formulări comerciale

Curcumina este solubilă în solvenți organici, dar insolubilă în apă (Wang și colab., 1997). Deși curcumina este sigură și bine tolerată, absorbția curcuminei este destul de slabă. Studiile clinice la oameni au arătat că curcumina este în general sigură chiar și la doze mari de până la 8 g/zi (Cheng și colab., 2001), dar fără niveluri detectabile ale compusului părinte în plasmă, cu excepția cazului în care pacienții ingerează > 8 g ​​(Lao). et al., 2006). Mai mult, disponibilitatea curcuminei este mai mică în creier decât în ​​alte organe (Vareed et al., 2008). Curcumina suferă o glucuronidare extinsă de prim pasaj, ceea ce duce la eliminarea rapidă în bilă și urină (Ireson și colab., 2001). Aproximativ 75% din curcumină poate fi detectată în fecale după o doză alimentară (1 g/kg) administrată la șobolani (Sharma și colab., 2007). În mod similar, curcumina a scăzut rapid și a fost necuantificabilă în 3-6 ore după administrare (Vareed și colab., 2008). Principalii factori care limitează biodisponibilitatea curcuminei sunt solubilitatea scăzută, absorbția slabă și metabolismul și eliminarea rapidă. Prin urmare, numeroase studii au fost direcționate către creșterea biodisponibilității curcuminei, inclusiv utilizarea formării complexului fosfolipidic, încărcarea curcuminei în lipozomi și încapsularea nanoparticulelor și administrarea intranazală (masa 2).

masa 2

Formule comerciale de curcumină

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este NRR-13-742-g004.jpg

Mergi la:

Concluzii

Curcumina este unul dintre cei mai studiați agenți fitochimici din turmericul condimentat, prezentând activități complexe și cu mai multe fațete. Au existat multe rapoarte despre curcumină și rolurile sale în AD. Această recenzie evidențiază activitățile fotofizice, chimice și biologice unice ale curcuminei, precum și proprietățile sale pe parcursul AD. Prezintă legare de mare afinitate la Ap și un semnal puternic de fluorescență, ceea ce îl face un instrument de diagnosticare puternic pentru AD. Mulți trasori de curcumină au fost dezvoltați pentru a evalua depozitele de Aβ in vivo , inclusiv cei 18derivați de curcumină F, FMeCl și CRANAD-X. Aceste sonde au lungimi de undă de excitație și emisie suficient de mari pentru imagistica profundă a creierului, permeabilitate rezonabilă BBB, toxicitate scăzută și stabilitate rezonabilă. Mai mult, CRANAD-58 și CRANAD-3 pot detecta atât speciile Ap solubile, cât și insolubile. În plus, CRANAD-28 și FMeC1 joacă un rol dublu în imagistică și terapie. Există îngrijorarea că reducerea sarcinii Ap de către derivații de curcumină poate interfera cu imagistica Ap. Cu toate acestea, imagistica Aβ este efectuată în primele ore după administrarea derivaților de curcumină, iar efectul său asupra nivelurilor de Aβ este probabil să fie minim la 6 luni (Yanagisawa și colab., 2011; Zhang și colab., 2014). În schimb, prevenirea și tratamentul Aβ necesită administrarea de curcumină pe termen lung (Yanagisawa et al., 2015). Curcumina este abundentă într-o dietă de tip asiatic și poate reduce riscul de AD, în concordanță cu prevalența mai scăzută a AD în India. Dovezile sugerează, de asemenea, că consumul de curcumină are diverse beneficii potențiale pentru sănătate la populația în vârstă. Pe lângă rolul său în diagnostic și prevenire, curcumina acționează în terapiile AD ca un antioxidant, agent antiinflamator, inhibitor al agregării Ap și chelator al ionilor metalici. Luate împreună, cercetările actuale sugerează că curcumina este unul dintre cei mai promițători și interesanți compuși pentru dezvoltarea terapiei AD.

Până în prezent, un studiu clinic a evaluat sensibilitatea și specificitatea fluorocromului de curcumină în imagistica Aβ retiniană. Acest studiu a obținut rezultate pozitive și a încurajat mai multe studii clinice cu sonde Aβ legate de curcumină în imagistica cerebrală. În plus, curcumina prezintă potențiale efecte benefice asupra sănătății umane, care pot reduce factorii de risc ai AD și o pot face un nutraceutic anti-îmbătrânire pe tot parcursul vieții. Deși curcumina are o activitate biologică cu mai multe fațete în modelele animale cu AD, tratamentul său la pacienții cu AD rămâne o provocare, iar dezvoltarea diagnosticului precoce al AD și a noilor formulări de curcumină reprezintă un domeniu activ de cercetare.

Mergi la:

Mulțumiri

Îi suntem recunoscători lui Wei Zhou de la Institutul de Chimie Medicinală Naturală și Chimie Verde, Colegiul de Industrie Ușoară și Inginerie Chimică, Universitatea de Tehnologie Guangdong din China pentru sugestiile sale utile .

Mergi la:

Note de subsol

Finanțare: Acest studiu a fost susținut de un grant de la Departamentul de Educație al provinciei Guangdong din China, nr. 2016KCXTD005.

Conflicte de interese: Nu a fost declarat niciunul.

Sprijin financiar: Acest studiu a fost susținut de un grant de la Departamentul de Educație al provinciei Guangdong din China, nr. 2016KCXTD005. Finanțatorul nu a avut nicio implicare în proiectarea studiului; colectarea, analiza și interpretarea datelor; scris pe hârtie; sau decizia de a trimite lucrarea spre publicare.

Verificare plagiat: verificat de două ori de iThenticate.

Evaluare inter pares: revizuită externă.

(Editat de James R, Stow A, Wang J, Li CH, Qiu Y, Song LP, Zhao M)

Mergi la:

Referințe

  • Ahmad W, Kumolosasi E, Jantan I, Bukhari SN, Jasamai M. Efectele noilor analogi diarilpentanoizi ai curcuminei asupra fosfolipazei secretorii A2, ciclooxigenazelor, lipo-oxigenazei și prostaglandinei e sintaza-1 microzomale. Chem Biol Drug Des. 2014; 83 :670–681. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ak T, Gülçin İ. Proprietățile antioxidante și de eliminare a radicalilor curcuminei. Chem Biol Interact. 2008; 174 :27–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Asociația Alzheimer. 2010 Boala Alzheimer fapte și cifre. Dementul Alzheimer. 2010; 6 :158–194. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Asociația Alzheimer. 2015 Boala Alzheimer fapte și cifre. Dementul Alzheimer. 2015; 11 :332–384. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Araujo C, Leon L. Activități biologice ale curcumei longa L. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2001; 96 :723–728. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Arun N, Nalini N. Eficacitatea turmericului asupra căii de zahăr din sânge și poliol la șobolanii albinoși diabetici. Alimente vegetale Hum Nutr. 2002; 57 :41–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ataie A, Sabetkasaei M, Haghparast A, Moghaddam AH, Kazeminejad B. Efectele neuroprotective ale agentului antioxidant polifenolic, curcumina, împotriva deteriorării cognitive induse de homocisteină și a stresului oxidativ la șobolan. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96 :378–385. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bajda M, Guzior N, Ignasik M, Malawska B. Multi-target-directed ligands in Alzheimer’s disease treatment. Curr Med Chem. 2011; 18 :4949–4975. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Banerjee R. Efectul curcuminei asupra fibrilizării induse de ioni metalici a peptidei amiloid-β. Spectrochim Acta Part A. 2014; 117 :798–800. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, Fagan AM, Goate A, Fox NC, Marcus DS, Cairns NJ, Xie X, Blazey TM. Modificări clinice și ale biomarkerilor în boala Alzheimer moștenită dominant. N Engl J Med. 2012; 367 :795–804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Baum L, Lam CWK, Cheung SK, Kwok T, Lui V, Tsoh J, Lam L, Leung V, Hui E, Ng C. Studiu clinic pilot de șase luni randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu curcumină la pacienți cu boala Alzheimer. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28 :110–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Beharry C, Cohen LS, Di J, Ibrahim K, Briffa-Mirabella S, Alonso AdC. Neurodegenerarea indusă de Tau: mecanisme și ținte. Neurosci Bull. 2014; 30 :346–358. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Belkacemi A, Doggui S, Dao L, Ramassamy C. Provocări asociate cu terapia cu curcumină în boala Alzheimer. Expert Rev Mol Med. 2011; 13 :e34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Belviranlı M, Okudan N, Atalık KEN, Öz M. Curcumin îmbunătățește memoria spațială și scade daunele oxidative la șobolani femele în vârstă. Biogerontologie. 2013; 14 :187–196. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Brookmeyer R, Gray S, Kawas C. Proiecții ale bolii Alzheimer în Statele Unite și impactul asupra sănătății publice al întârzierii debutului bolii. Am J Sănătate Publică. 1998; 88 :1337–1342. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Broussard GJ, Mytar J, Li RC, Klapstein GJ. Rolul proceselor inflamatorii în boala Alzheimer. Inflamofarmacologie. 2012; 20 :109–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Chase A. Boala Alzheimer: progresele în imagistica biomarkerilor AD ar putea ajuta la diagnosticarea precoce. Nat Rev Neurol. 2014; 10 :239–239. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Chen X, Zhi F, Jia X, Zhang X, Ambardekar R, Meng Z, Paradkar AR, Hu Y, Yang Y. Țintirea creierului îmbunătățită a curcuminei prin administrarea intranazală a unui hidrogel poloxamer termosensibil. J Pharm Pharmacol. 2013; 65 :807–816. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W. Studiul clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu risc ridicat sau leziuni pre-maligne. Anticancer Res. 2001; 21 :2895–2900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Cheng KK, Yeung CF, Ho SW, Chow SF, Chow AH, Baum L. Nanoparticule de curcumină foarte stabilizate testate într-un model de barieră hematoencefalică in vitro și la șoarecii Tg2576 cu boala Alzheimer. AAPS J. 2013; 15 :324–336. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Cheng KK, Chan PS, Fan S, Kwan SM, Yeung KL, Wáng Y-XJ, Chow AHL, Wu EX, Baum L. Nanoparticule magnetice conjugate cu curcumină pentru detectarea plăcilor de amiloid la șoarecii cu boala Alzheimer folosind biomateriale imagistice prin rezonanță magnetică (RMN ) . 2015; 44 :155–172. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Condello C, Schain A, Grutzendler J. Timpul multicolor dezvăluie dinamica și toxicitatea depunerii de amiloid. Sci Rep. 2011; 1:19 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Cox KH, Pipingas A, Scholey AB. Investigarea efectelor curcuminei lipide solide asupra cogniției și dispoziției la o populație în vârstă sănătoasă. J Psihofarmacol. 2015; 29 :642–651. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Cui M, Ono M, Kimura H, Liu B, Saji H. Sinteza și relațiile de afinitate structură ale derivaților noi de dibenzilideneacetonă ca probe pentru plăcile β-amiloid. J Med Chem. 2011; 54 :2225–2240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • DiSilvestro RA, Joseph E, Zhao S, Bomser J. Efecte diverse ale unui supliment cu doză mică de curcumină lipidată la persoanele sănătoase de vârstă mijlocie. Nutr J. 2012; 11:79 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Dkhar P, Sharma R. Efectul dimetilsulfoxidului și curcuminei asupra carbonililor proteici și a speciilor reactive de oxigen ale emisferelor cerebrale ale șoarecilor în funcție de vârstă. Int J Dev Neurosci. 2010; 28 :351–357. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Dong S, Zeng Q, Mitchell ES, Xiu J, Duan Y, Li C, Tiwari JK, Hu Y, Cao X, Zhao Z. Curcumina îmbunătățește neurogeneza și cogniția la șobolanii în vârstă: implicații pentru interacțiunile transcripționale legate de creștere și plasticitate sinaptică. Plus unu. 2012; 7 :e31211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, Delacourte A, Galasko D, Gauthier S, Jicha G. Criterii de cercetare pentru diagnosticul bolii Alzheimer: revizuirea criteriilor NINCDS-ADRDA. Lancet Neurol. 2007; 6 :734–746. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Fang M, Chen D, Yang CS. Polifenolii dietetici pot afecta metilarea ADN-ului. J Nutr. 2007; 137 :223S–228S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Frautschy SA, Cole GM. De ce sunt necesare intervenții pleiotrope pentru boala Alzheimer. Mol Neurobiol. 2010; 41 :392–409. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Frost S, Kanagasingam Y, Macaulay L, Koronyo-Hamaoui M, Koronyo Y, Biggs D, Verdooner S, Black K, Taddei K, Shah T. Imagistica fluorescentă a amiloidului retinian prezice sarcina de amiloid cerebrală și boala Alzheimer. Dementul Alzheimer. 2014; 10 :P234–P235. [ Google Scholar ]
  • Fux R, Kloor D, Hermes M, Röck T, Proksch B, Grenz A, Delabar U, Bücheler R, Igel S, Mörike K. Efectul hiperhomocisteinemiei acute asupra potențialului de metilare al eritrocitelor și asupra metilării ADN a limfocitelor la voluntari de sex masculin sănătoși. Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289 :F786–792. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Garcia-Alloza M, Borrelli L, Rozkalne A, Hyman B, Bacskai B. Curcumina etichetează patologia amiloidului in vivo, perturbă plăcile existente și restaurează parțial neuritele distorsionate într-un model de șoarece Alzheimer. J Neurochem. 2007; 102 :1095–1104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Giuffrida ML, Caraci F, Pignataro B, Cataldo S, De Bona P, Bruno V, Molinaro G, Pappalardo G, Messina A, Palmigiano A. Monomerii β-amiloizi sunt neuroprotectori. J Neurosci. 2009; 29 :10582–10587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Glass CK, Saijo K, Winner B, Marchetto MC, Gage FH. Mecanisme care stau la baza inflamației în neurodegenerare. Celulă. 2010; 140 :918–934. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Goel A, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumin ca „Curecumin”: de la bucătărie la clinică. Biochem Pharmacol. 2008; 75 :787–809. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Gong Z, Zhou J, Li H, Gao Y, Xu C, Zhao S, Chen Y, Cai W, Wu J. Curcumina suprimă activarea inflamazomului NLRP3 și protejează împotriva șocului septic indus de LPS. Mol Nutr Food Res. 2015; 59 :2132–2142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Goozee K, Shah T, Sohrabi HR, Rainey-Smith S, Brown B, Verdile G, Martins R. Examinând valoarea potențială clinică a curcuminei în prevenirea și diagnosticarea bolii Alzheimer. Br J Nutr. 2016; 115 :449–465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Gupta SC, Patchva S, Aggarwal BB. Rolurile terapeutice ale curcuminei: lecții învățate din studiile clinice. AAPS J. 2013; 15 :195–218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Gustafson D, Rothenberg E, Blennow K, Steen B, Skoog I. O urmărire de 18 ani a excesului de greutate și a riscului de boală Alzheimer. Arch Intern Med. 2003; 163 :1524–1528. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hagl S, Kocher A, Schiborr C, Kolesova N, Frank J, Eckert GP. Miceliile de curcumină îmbunătățesc funcția mitocondrială în celulele neuronale PC12 și creierul șoarecilor NMRI – Impact asupra biodisponibilității. Neurochem Int. 2015; 89 :234–242. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hampel H, Prvulovic D, Teipel S, Jessen F, Luckhaus C, Frölich L, Riepe MW, Dodel R, Leyhe T, Bertram L. Viitorul bolii Alzheimer: următorii 10 ani. Prog Neurobiol. 2011; 95 :718–728. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • He Y, Yue Y, Zheng X, Zhang K, Chen S, Du Z. Curcumină, inflamație și boli cronice: cum sunt legate. Molecule. 2015; 20 :9183–9213. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hu S, Maiti P, Ma Q, Zuo X, Jones MR, Cole GM, Frautschy SA. Dezvoltarea clinică a curcuminei în bolile neurodegenerative. Expert Rev Neurother. 2015; 15 :629–637. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Huang Y, Mucke L. Mecanisme și strategii terapeutice Alzheimer. Celulă. 2012; 148 :1204–1222. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Innamorato NG, Rojo AI, García-Yagüe ÁJ, Yamamoto M, De Ceballos ML, Cuadrado A. Factorul de transcripție Nrf2 este o țintă terapeutică împotriva inflamației creierului. J Immunol. 2008; 181 :680–689. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ireson C, Orr S, Jones DJ, Verschoyle R, Lim CK, Luo JL, Howells L, Plummer S, Jukes R, Williams M. Caracterizarea metaboliților curcuminei agentului chimiopreventiv în hepatocitele umane și de șobolan și la șobolan in vivo, și evaluarea capacității lor de a inhiba producția de prostaglandine E2 indusă de ester de forbol. Cancer Res. 2001; 61 :1058–1064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jin M, Shepardson N, Yang T, Chen G, Walsh D, Selkoe DJ. Dimerii solubili de proteină β-amiloid izolați din cortexul Alzheimer induc direct hiperfosforilarea Tau și degenerarea neuritică. Proc Natl Acad Sci US A. 2011; 108 :5819–5824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jorm AF. Istoricul depresiei ca factor de risc pentru demență: o revizuire actualizată. Aust NZJ Psihiatrie. 2001; 35 :776–781. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kim M, Kim Y. Efectele hipocolesterolemice ale curcuminei prin reglarea în creștere a colesterolului 7a-hidroxilazei la șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. Nutr Res Pract. 2010; 4 :191–195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kim SJ, Son TG, Park HR, Park M, Kim MS, Kim HS, Chung HY, Mattson MP, Lee J. Curcumina stimulează proliferarea celulelor progenitoare neuronale embrionare și neurogeneza în hipocampul adult. J Biol Chem. 2008; 283 :14497–14505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kozmon S, Tvaroška I. Studii dinamice moleculare ale interacțiunilor amiloid-beta cu curcumină și ionii Cu2+. Hârtii chimice. 2015; 69 :1262–1276. [ Google Scholar ]
  • Kundaikar HS, Degani MS. Perspective asupra mecanismului de interacțiune a liganzilor cu Aβ42 bazat pe simulări și mecanică moleculară: implicații ale rolului locului de legare comun în proiectarea medicamentelor pentru boala Alzheimer. Chem Biol Drug Des. 2015; 86 :805–812. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kuo YC, Lin CC. Salvarea neuronilor apoptotici în boala Alzheimer folosind lipozomi conjugați cu aglutinină din germeni de grâu și conjugați cu cardiolipină cu factor de creștere a nervilor încapsulați și curcumină. Int J Nanomedicine. 2015; 10 :2653. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • LaFerla FM, Green KN. Modele animale ale bolii Alzheimer. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2 :a006320. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lao CD, Ruffin MT, Normolle D, Heath DD, Murray SI, Bailey JM, Boggs ME, Crowell J, Rock CL, Brenner DE. Creșterea dozei unei formulări de curcuminoid. Complement BMC Altern Med. 2006; 6:10 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Li Y, Li J, Li S, Li Y, Wang X, Liu B, Fu Q, Ma S. Curcumina atenuează neurotoxicitatea glutamatului în hipocamp prin suprimarea activării inflamazomului TXNIP/NLRP3 asociată stresului ER într-o manieră dependentă de AMPK. Toxicol Appl Pharmacol. 2015; 286 :53–63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Liu H, Li Z, Qiu D, Gu Q, Lei Q, Mao L. Efectele inhibitoare ale diferitelor curcuminoide asupra proteinei β-amiloid, proteinei precursoare de β-amiloid și enzimei 1 de scindare a proteinei precursoare de amiloid din situsul β în celulele swAPP HEK293. Neurosci Lett. 2010; 485 :83–88. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lopez OL. Povara tot mai mare a bolii Alzheimer. Am J Manag Care. 2011; 17 :S339–345. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Luque-Contreras D, Carvajal K, Toral-Rios D, Franco-Bocanegra D, Campos-Peña V. Stresul oxidativ și sindromul metabolic: cauza sau consecința bolii Alzheimer? Oxid Med Cell Longev. 2014:497802. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Maiti P, Rossignol J, Dunbar G. Curcumina modulează însoțitorii moleculari și căile autofagie-lizozomale in vitro după expunerea la Aβ42. J Alzheimer Dis Parkinsonism. 2017; 7 :299. [ Google Scholar ]
  • Mathew A, Fukuda T, Nagaoka Y, Hasumura T, Morimoto H, Yoshida Y, Maekawa T, Venugopal K, Kumar DS. Nanoparticule PLGA încărcate cu curcumină conjugate cu peptida Tet-1 pentru utilizare potențială în boala Alzheimer. Plus unu. 2012; 7 :e32616. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Mathis CA, Mason NS, Lopresti BJ, Klunk WE. Dezvoltarea agenților de imagistică cu tomografie cu emisie de pozitroni β-amiloid. Semin Nucl Med. 2012; 42 :423–432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • McClure R, Yanagisawa D, Stec D, Abdollahian D, Koktysh D, Xhillari D, Jaeger R, Stanwood G, Chekmenev E, Tooyama I. Curcumină inhalabilă: oferind potențialul de traducere la imagistica și tratamentul bolii Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2015; 44 :283–295. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Meng F, Asghar S, Gao S, Su Z, Song J, Huo M, Meng W, Ping Q, Xiao Y. Un nou nanopurtător care imita LDL pentru livrarea țintită a curcuminei în creier pentru a trata boala Alzheimer. Coloizii Surf B Biointerfețe. 2015; 134 :88–97. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Metaxas A, Kempf SJ. Încurcături neurofibrilare în boala Alzheimer: elucidarea mecanismului molecular prin imunohistochimie și fosfo-proteomică a proteinei tau. Neural Regen Res. 2016; 11 :1579–1581. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Mohorko N, Repovš G, Popović M, Kovacs GG, Bresjanac M. Curcumin labeling of neuronal fibrillar tau inclusions in human brain samples. J Neuropathol Exp Neurol. 2010; 69 :405–414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Mourtas S, Lazar AN, Markoutsa E, Duyckaerts C, Antimisiaris SG. Nanolipozomi multifuncționali cu derivat de curcumină-lipidă și funcționalitate de direcționare a creierului cu potențiale aplicații pentru boala Alzheimer. Eur J Med Chem. 2014; 80 :175–183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Nahar PP, Slitt AL, Seeram NP. Efectele antiinflamatorii ale noilor formulări standardizate de curcumină lipidă solidă. J Med Food. 2015; 18 :786–792. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Nasir Abbas Bukhari S, Jantan I. Analogi sintetici de curcumină ca inhibitori ai agregării peptidei β-amiloide: agenți potențiali terapeutici și de diagnostic pentru boala Alzheimer. Mini Rev Med Chem. 2015; 15 :1110–1121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ng TP, Chiam PC, Lee T, Chua HC, Lim L, Kua EH. Consumul de curry și funcția cognitivă la vârstnici. Am J Epidemiol. 2006; 164 :898–906. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ono K, Hasegawa K, Naiki H, Yamada M. Curcumina are efecte anti-amiloidogene puternice pentru fibrilele β-amiloide ale Alzheimer in vitro. J Neurosci Res. 2004; 75 :742–750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Park K, Seo Y, Kim MK, Kim K, Kim YK, Choo H, Chong Y. O sondă moleculară pe bază de curcumină pentru imagistica cu fluorescență în infraroșu apropiat a fibrilelor tau în boala Alzheimer. Org Biomol Chim. 2015; 13 :11194–11199. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Parnetti L, Lanari A, Silvestrelli G, Saggese E, Reboldi P. Diagnosticarea bolii Alzheimer prodromale: rolul markerilor biochimici CSF. Mech Aging Dev. 2006; 127 :129–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Parr C, Mirzaei N, Christian M, Sastre M. Activarea căii Wnt/β-cateninei reprimă transcripția enzimei de scindare a proteinei precursoare de β-amiloid (BACE1) prin legarea factorului T-4 la promotorul BACE1. FASEB J. 2015; 29 :623–635. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Patil R, Gangalum PR, Wagner S, Portilla‐Arias J, Ding H, Rekechenetskiy A, Konda B, Inoue S, Black KL, Ljubimova JY. Agent de contrast RMN țintit cu curcumină, pe bază de acid polimalic, pentru detectarea plăcilor Aβ în boala Alzheimer. Macromol Biosci. 2015; 15 :1212–1217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Perrone L, Mothes E, Vignes M, Mockel A, Figueroa C, Miquel MC, Maddelein ML, Faller P. Transferul de cupru de la Cu–Aβ la albumina serică umană inhibă agregarea, producerea de radicali și reduce toxicitatea Ap. Chembiochim. 2010; 11 :110–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Pinkaew D, Changtam C, Tocharus C, Thummayot S, Suksamrarn A, Tocharus J. Di-O-demetilcurcumina protejează celulele SK-N-SH împotriva morții celulare apoptotice mediate de reticulul mitocondrial și endoplasmatic indusă de Ap 25-35 . Neurochem Int. 2015; 80 :110–119. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Priyadarsini KI. Fotofizica, fotochimia și fotobiologia curcuminei: Studii din soluții organice, biomimetice și celule vii. J Photochem Photobiol C. 2009; 10 :81–95. [ Google Scholar ]
  • Ran C, Xu X, Raymond SB, Ferrara BJ, Neal K, Bacskai BJ, Medarova Z, Moore A. Proiectarea, sinteza și testarea curcuminelor derivate de difluorobor ca sonde în infraroșu apropiat pentru detectarea in vivo a depozitelor de amiloid-β. J Am Chem Soc. 2009; 131 :15257–15261. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Rao PP, Mohamed T, Teckwani K, Tin G. Legarea curcuminei la beta-amiloid: un studiu computațional. Chem Biol Drug Des. 2015; 86 :813–820. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ray B, Bisht S, Maitra A, Maitra A, Lahiri DK. Efectele neuroprotective și de neurosalvare ale unei noi formulări de nanoparticule polimerice de curcumină (NanoCurc™) în cultura de celule neuronale și modelul animal: implicații pentru boala Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2011; 23 :61–77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Reinke AA, Gestwicki JE. Relații structură-activitate ale inhibitorilor beta-agregației amiloidului bazați pe curcumină: influența lungimii linkerului și a flexibilității. Chem Biol Drug Des. 2007; 70 :206–215. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Reitz C, Brayne C, Mayeux R. Epidemiologia bolii Alzheimer. Nat Rev Neurol. 2011; 7 :137–152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ringman JM, Frautschy SA, Teng E, Begum AN, Bardens J, Beigi M, Gylys KH, Badmaev V, Heath DD, Apostolova LG. Curcumină orală pentru boala Alzheimer: tolerabilitate și eficacitate într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, de 24 de săptămâni. Alzheimer Res Ther. 2012; 4:43 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Rinwa P, Kumar A, Garg S. Suprimarea cascadei de semnalizare neuroinflamatoare și apoptotică prin curcumină singură și în combinație cu piperina în modelul de șobolan al depresiei induse de bulbectomia olfactivă. Plus unu. 2013; 8 :e61052. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] Retras
  • Rokka J, Snellman A, Zona C, La Ferla B, Nicotra F, Salmona M, Forloni G, Haaparanta-Solin M, Rinne JO, Solin O. Synthesis and evaluation of a 18F-curcumin derived for β-amiloid plate imaging. Bioorg Med Chim. 2014; 22 :2753–2762. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ryu EK, Choe YS, Lee KH, Choi Y, Kim BT. Derivați de curcumină și dehidrozingeronă: sinteza, marcarea radioactivă și evaluarea pentru imagistica plăcii de β-amiloid. J Med Chem. 2006; 49 :6111–6119. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Safouris A, Tsivgoulis G, N Sergentanis T, Psaltopoulou T. Dieta mediteraneană și riscul de demență. Curr Alzheimer Res. 2015; 12 :736–744. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Sharma RA, Steward WP, ​​Gescher AJ. Farmacocinetica și farmacodinamia curcuminei. Țintele moleculare și utilizările terapeutice ale curcuminei în sănătate și boală. Adv Exp Biol. 2007; 10 :81–95. [ Google Scholar ]
  • Shi X, Zheng Z, Li J, Xiao Z, Qi W, Zhang A, Wu Q, Fang Y. Curcumina inhibă răspunsurile inflamatorii microgliale induse de Aβ in vitro: implicarea căilor de semnalizare ERK1/2 și p38. Neurosci Lett. 2015; 594 :105–110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Song Z, Feng R, Sun M, Guo C, Gao Y, Li L, Zhai G. Micelele copolimerice tribloc PLGA-PEG-PLGA încărcate cu curcumină: preparare, farmacocinetică și distribuție in vivo. J Colloid Interface Sci. 2011; 354 :116–123. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Soni K, Kuttan R. Efectul administrării orale de curcumină asupra peroxizilor seric și a nivelurilor de colesterol la voluntari umani. Indian J Physiol Pharmacol. 1992; 36 :273–273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Soto C. Plaque busters: strategii pentru a inhiba formarea amiloidului în boala Alzheimer. Mol Med Astăzi. 1999; 5 :343–350. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Soudamini K, Unnikrishnan M, Soni K, Kuttan R. Inhibarea peroxidării lipidelor și a nivelurilor de colesterol la șoareci de către curcumină. Indian J Physiol Pharmacol. 1992; 36 :239–239. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Tsai YM, Chien CF, Lin LC, Tsai TH. Curcumina și nano-formularea sa: cinetica distribuției tisulare și penetrarea barierei hematoencefalice. Int J Pharm. 2011; 416 :331–338. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Tu P, Fu H, Cui M. Compuși pentru imagistica depozitelor de amiloid-β într-un creier Alzheimer: o revizuire de brevet. Expert Opin Ther Pat. 2015; 25 :413–423. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Valera E, Dargusch R, Maher PA, Schubert D. Modularea 5-lipoxigenazei în proteotoxicitate și boala Alzheimer. J Neurosci. 2013; 33 :10512–10525. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT, Crowell JA, Normolle DP, Djuric Z, Brenner DE. Farmacocinetica metaboliților conjugați de curcumină la subiecții umani sănătoși. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008; 17 :1411–1417. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Verma M, Vats A, Taneja V. Specii toxice în tulburările amiloidei: oligomeri sau fibrile mature. Ann Indian Acad Neurol. 2015; 18 :138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Vivar C. Neurogeneza hipocampului adult, îmbătrânire și boli neurodegenerative: posibile strategii de prevenire a deteriorării cognitive. Curr Top Med Chem. 2015; 15 :2175–2192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wang HM, Zhao YX, Zhang S, Liu GD, Kang WY, Tang HD, Ding JQ, Chen SD. Curcumina agonistă PPARγ reduce răspunsurile inflamatorii stimulate de amiloid-β în astrocitele primare. J Alzheimer Dis. 2010; 20 :1189–1199. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wang X, Kim JR, Lee SB, Kim YJ, Jung MY, Kwon HW, Ahn YJ. Efectele curcuminoidelor identificate în rizomii Curcuma longa asupra activității inhibitorii și comportamentale BACE-1 și asupra duratei de viață a modelelor de drosophila bolii Alzheimer. Complement BMC Altern Med. 2014; 14:88 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wang YJ, Pan MH, Cheng AL, Lin LI, Ho YS, Hsieh CY, Lin JK. Stabilitatea curcuminei în soluții tampon și caracterizarea produșilor ei de degradare. J Pharm Biomed Anal. 1997; 15 :1867–1876. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wang Y, Yin H, Wang L, Shuboy A, Lou J, Han B, Zhang X, Li J. Curcumina ca un tratament potențial pentru boala Alzheimer: un studiu al efectelor curcuminei asupra expresiei hipocampale a proteinei acide fibrilare gliale. Am J Chin Med. 2013; 41 :59–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wanninger S, Lorenz V, Subhan A, Edelmann FT. Complexe metalice de curcumină – strategii, structuri și aplicații medicinale sintetice. Chem Soc Rev. 2015; 44 :4986–5002. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wu A, Noble EE, Tyagi E, Ying Z, Zhuang Y, Gomez-Pinilla F. Curcumin stimulează DHA în creier: Implicații pentru prevenirea tulburărilor de anxietate. Biochim Biophys Acta. 2015; 1852 :951–961. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yamada M, Ono K, Hamaguchi T, Noguchi-Shinohara M. Compuși fenolici naturali ca agenți terapeutici și preventivi pentru amiloidoza cerebrală. Adv Exp Med Biol. 2015; 863 :79–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yan SD, Chen X, Fu J, Chen M. RAGE și neurotoxicitatea peptidei beta-amiloid în boala Alzheimer. Natură. 1996; 382 :685. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yanagisawa D, Ibrahim NF, Taguchi H, Morikawa S, Hirao K, Shirai N, Sogabe T, Tooyama I. Derivatul de curcumină cu substituție la poziția C-4, dar nu curcumina, este eficient împotriva patologiei amiloide la șoarecii APP/PS1. Neurobiol Îmbătrânire. 2015; 36 :201–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yanagisawa D, Amatsubo T, Morikawa S, Taguchi H, Urushitani M, Shirai N, Hirao K, Shiino A, Inubushi T, Tooyama I. Detectarea in vivo a depunerii de amiloid β folosind imagistica prin rezonanță magnetică 19F cu un derivat de curcumină care conține 19F în un model de șoarece al bolii Alzheimer. Neurostiinta. 2011; 184 :120–127. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yang F, Lim GP, Begum AN, Ubeda OJ, Simmons MR, Ambegaokar SS, Chen PP, Kayed R, Glabe CG, Frautschy SA. Curcumina inhibă formarea oligomerilor și fibrilelor β de amiloid, leagă plăcile și reduce amiloidul in vivo. J Biol Chem. 2005; 280 :5892–5901. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ye S, Wang TT, Cai B, Wang Y, Li J, Zhan JX, Shen GM. Genisteina protejează neuronii hipocampali împotriva leziunilor prin reglarea nivelurilor de proteine ​​​​kinază IV dependente de calciu/calmodulină la șobolanii model de boala Alzheimer. Neural Regen Res. 2017; 12 :1479–1484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Youn HS, Saitoh SI, Miyake K, Hwang DH. Inhibarea homodimerizării receptorului Toll-like 4 de către curcumină. Biochem Pharmacol. 2006; 72 :62–69. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Zhang X, Yin WK, Shi XD, Li Y. Curcumina activează calea de semnalizare Wnt/β-catenina prin inhibarea activității GSK-3β în celulele SY5Y transfectate cu APPswe. Eur J Pharm Sci. 2011; 42 :540–546. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Zhang X, Tian Y, Li Z, Tian X, Sun H, Liu H, Moore A, Ran C. Proiectarea și sinteza analogilor de curcumină pentru imagistica de fluorescență in vivo și inhibarea reticulare indusă de cupru a speciilor beta amiloid în boala Alzheimer . J Am Chem Soc. 2013; 135 :16397–16409. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Zhang X, Tian Y, Yuan P, Li Y, Yaseen MA, Grutzendler J, Moore A, Ran C. Un analog de curcumină bifuncțional pentru imagistica cu doi fotoni și inhibarea reticulare a beta-amiloidului în boala Alzheimer. Chem Commun (Camb) 2014; 50 :11550–11553. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Zhang X, Tian Y, Zhang C, Tian X, Ross AW, Moir RD, Sun H, Tanzi RE, Moore A, Ran C. Imagistica moleculară cu fluorescență în infraroșu apropiat a speciilor beta amiloid și terapia de monitorizare în modelele animale ale bolii Alzheimer. Proc Natl Acad Sci US A. 2015; 112 :9734–9739. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole de la 

Neural Regeneration Research sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Wolters Kluwer – Medknow Publications

Efectul curcuminei (turmeric) asupra bolii Alzheimer: o privire de ansamblu

aug.2

Ann Indian Acad Neurol. 2008 ian-mar; 11(1): 13–19.

doi:  10.4103/0972-2327.40220 PMCID: PMC2781139 PMID: 19966973

Shrikant Mishrași  Kalpana Palanivelu

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Mergi la:

Abstract

Această lucrare discută efectele curcuminei asupra pacienților cu boala Alzheimer (AD). Curcumina (turmericul), o plantă veche indiană folosită în pudra de curry, a fost studiată pe larg în medicina modernă și sistemele de medicină indiană pentru tratamentul diferitelor afecțiuni medicale, inclusiv fibroza chistică, hemoroizi, ulcer gastric, cancer de colon, cancer de sân, ateroscleroză. , boli hepatice și artrită. A fost folosit în diferite tipuri de tratamente pentru demență și leziuni cerebrale traumatice. Curcumina are, de asemenea, un rol potențial în prevenirea și tratamentul AD. Curcumina ca acțiune antioxidantă, antiinflamatoare și lipofilă îmbunătățește funcțiile cognitive la pacienții cu AD. Un număr tot mai mare de dovezi indică faptul că stresul oxidativ, radicalii liberi, beta-amiloid, dereglarea cerebrală cauzată de toxicitatea bio-metalului și reacțiile inflamatorii anormale contribuie la evenimentul cheie în patologia bolii Alzheimer. Datorită diferitelor efecte ale curcuminei, cum ar fi scăderea plăcilor de beta-amiloid, degradarea întârziată a neuronilor, chelarea metalelor, antiinflamatoare, antioxidantă și scăderea formării microgliei, memoria generală la pacienții cu AD sa îmbunătățit. Această lucrare trece în revistă diferitele mecanisme de acțiune ale curcuminei în AD și patologie.

Mergi la:

Introducere

Boala Alzheimer

Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă progresivă. Se caracterizează prin deteriorarea cognitivă progresivă, împreună cu scăderea activităților din viața de zi cu zi și modificări comportamentale. Este cel mai frecvent tip de demență presenilă și senilă. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), 5% dintre bărbați și 6% dintre femeile cu vârsta peste 60 de ani sunt afectați de demență de tip Alzheimer în întreaga lume.[ 1] În India, prevalența totală a demenței la 1000 de persoane este de 33,6%, din care AD constituie aproximativ 54%, iar demența vasculară constituie aproximativ 39%. AD afectează aproximativ 4,5 milioane de oameni din Statele Unite sau aproximativ 10% din populația cu vârsta peste 65 de ani, iar acest număr este proiectat să ajungă de patru ori până în 2050. Frecvența crește la 50% până la vârsta de 80 de ani. În fiecare an, mai mult de 100 de miliarde de dolari sunt cheltuiți pentru îngrijirea sănătății în SUA, pentru a trata AD numai în instituțiile de îngrijire primară.

Neuropatologia AD:

Procesul neuropatologic constă în pierderea și atrofie neuronală, în principal în cortexul temporoparietal și frontal, cu un răspuns inflamator la depunerea plăcilor de amiloid și un grup anormal de fragmente de proteine ​​și fascicule de fibre încurcate (încurcături neurofibillare). Plăcile nevrotice sunt miezuri dense relativ insolubile de fibrile de amiloid groase de 5-10 nm, cu un „halo” colorat de paloare, înconjurate de nevrita distrofică, astrocite reactive și microglia activată. Există o prezență crescută a monocitelor/macrofagelor în peretele vaselor cerebrale și a celulelor microgliale reactive sau activate în parenchimul adiacent.[ 2 , 3 ] Componenta proteică principală a amiloidului în AD este peptida amiloidă cu 39-42 aminoacizi (beta) (A-beta) [figura 1].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este AIAN-11-13-g001.jpg

figura 1

Plăcile nevrite sunt una dintre anomaliile structurale caracteristice găsite în creierul bolnavilor de Alzheimer

Curcumină

Curcumina (Curcuma longa – Haldi) este sursa condimentului Turmeric [Figura 2] și este folosit în curry și alte mâncăruri picante din India, Asia și Orientul Mijlociu. La fel ca multe alte remedii pe bază de plante, oamenii au folosit mai întâi curcumina ca aliment și mai târziu au descoperit că are și calități medicinale impresionante. A fost folosit pe scară largă în Ayurveda (sistemul indian de medicină) de secole ca agent antiinflamator, pentru ameliorarea durerii și a inflamației pielii și mușchilor. De asemenea, s-a dovedit că are proprietăți anticancerigene.[ 4 , 5 ] Curcumina ocupă un loc important în medicina ayurvedică ca „curățător al organismului”, iar astăzi, știința găsește o listă tot mai mare de boli care pot fi vindecate prin ingredientele active ale turmericului.[ 6 ]

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este AIAN-11-13-g002.jpg

Figura 2

(2a) Turmeric, (2b) Plantă de turmeric, (2c) Forma ceto și enol a curcuminei

Mergi la:

Planta

Denumire botanica: Curcuma longa; Familia: Zingiberaceae, familia ghimbirului. Turmericul este o plantă sterilă și nu produce semințe [Figura 2]. Planta crește până la 3-5 picioare înălțime și are flori galbene plictisitoare. Rizomii sau rădăcinile subterane ale plantei sunt folosiți pentru prepararea medicamentelor și a alimentelor. Rizomul este o tulpină subterană care este groasă și cărnoasă inelată cu bazele frunzelor bătrâne. Rizomii sunt fierți și apoi uscați și măcinați pentru a face condimentul distinctiv galben strălucitor, curcuma.

Istoria turmericului:

Originar probabil din India, turmericul a fost folosit în India de cel puțin 2500 de ani. Este cel mai frecvent în Asia de Sud și în special în India. Turmericul a fost probabil cultivat la început ca colorant, iar mai târziu a fost folosit ca cosmetică și ca substanță alimentară de bun augur și aromată. Are proprietăți antiseptice, antiinflamatorii detoxifiante, precum și proprietăți carminative. Turmericul are o istorie lungă de utilizare medicinală în Asia de Sud și a fost utilizat pe scară largă în sistemele Ayurvedic, Siddha și Unani. Se crede că este o selecție hibridă și o propagare vegetativă a turmericului sălbatic (Curcuma aromatica), care este originar din India, Sri Lanka și estul Himalaya și din alte specii strâns înrudite.

Mergi la:

Curcumină și boala Alzheimer

La nivel mondial, sunt publicate peste 1000 de studii pe animale și oameni, atât in vivo, cât și in vitro , în care au fost examinate efectele curcuminei asupra diferitelor boli. Studiile includ cercetări epidemiologice, de bază și clinice privind AD.

Proprietăți biochimice

Numele proprietatiiValoarea proprietățiiNote/descriere
Formulă molecularăC21H2006 _ _ _ _ _Formula moleculară pentru curcumină
Principalele curcuminoide prezente în turmericCurcumin Demetoxicurcumin BisdemetoxicurcuminCurcumina este principalul curcuminoid și este considerat a fi cel mai activ constituent.
Curcuminoizii sunt polifenoli și sunt responsabili pentru culoarea galbenă a turmericului.
Forme tautomerice de curcuminăketo și enol[ 7 ] [Figura 2–3] Poate exista și ca forme izomerice cis-trans .[ 8 ]Forma enolului este mai stabilă energetic în fază solidă și în soluție. Curcumina poate fi folosită pentru cuantificarea borului în așa-numita metodă a curcuminei. Reacționează cu acidul boric formând un compus de culoare roșie cunoscut sub numele de rosocianină. Are activitate fotobiologică și fotosensibilizantă.
Numărul EE100Deoarece curcumina este viu colorată, poate fi folosită ca colorant alimentar. Este adesea folosit ca aditiv alimentar.
Punct de topire183°C (361 K)
CuloarePoate apărea ca o pulbere galben strălucitor până la portocaliu
Masă molară368,38 g/mol
Nume sistemic( 1E,6E )-1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadien-3,5-dionă)Alte denumiri pentru curcumină sunt curcumin diferuloylmethane, CI 75300, Natural Yellow 3

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

Studii epidemiologice

Diverse studii și rezultate ale cercetării[ 9 , 10 ] indică o incidență și o prevalență mai scăzute a AD în India. Prevalența AD în rândul adulților în vârstă de 70-79 de ani din India este de 4,4 ori mai mică decât cea a adulților cu vârsta cuprinsă între 70-79 de ani din Statele Unite.[ 9 ] Cercetătorii au investigat asocierea dintre consumul de curry și nivelul cognitiv la 1010 asiatici între 60 de ani. și 93 de ani. Studiul a constatat că cei care au mâncat ocazional curry (mai puțin de o dată pe lună) și adesea (mai mult de o dată pe lună) au avut rezultate mai bune la un test standard (MMSE) de funcție cognitivă decât cei care au mâncat curry niciodată sau rar.[ 10 ]

Mecanismul de acțiune al curcuminei asupra bolii Alzheimer:

Procesul prin care AD degradează celulele nervoase se crede că implică anumite proprietăți: inflamație, leziuni oxidative și, mai ales, formarea plăcilor de beta-amiloid, toxicitatea metalelor.Figura 3]. Au existat mai multe studii privind efectele curcuminei asupra AD. Mai jos sunt prezentate câteva dintre studii și concluziile acestora.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este AIAN-11-13-g003.jpg

Figura 3

Diferite mecanisme de acțiune ale curcuminei în AD

Mergi la:

Efectele curcuminei asupra macrofagelor

Un studiu realizat la UCLA a descoperit că curcumina poate ajuta macrofagele să curețe plăcile de amiloid găsite în boala Alzheimer. Macrofagele joacă un rol important în sistemul imunitar. Ele ajută organismul să lupte împotriva proteinelor străine și apoi să le curețe în mod eficient. Curcumina a fost tratată cu macrofage în sânge prelevat de la nouă voluntari: șase pacienți cu AD și trei martori sănătoși. Apoi a fost introdus beta-amiloid. Pacienții cu AD, ale căror macrofage au fost tratate cu curcumină, în comparație cu pacienții ale căror macrofage nu au fost tratate cu curcumină, au prezentat o absorbție și ingerare îmbunătățite a plăcilor. Astfel, curcumina poate sprijini sistemul imunitar pentru a elimina proteina amiloidă.[ 11 ]

Curcumina pe celulele gliale:

Studii histologice recente dezvăluie prezența microglielor activate și a astrocitelor reactive în jurul plăcilor A-beta în creierul pacienților cu AD. Activarea cronică a microgliei secretă citokine și unele substanțe reactive care exacerba patologia A-beta. Deci, neuroglia este o parte importantă în patogeneza AD. Curcumina are o proprietate lipofilă și poate trece prin toate membranele celulare și astfel își exercită efectele intracelulare. Curcumina are acțiuni anti-proliferative asupra microgliei. O doză minimă de curcumină afectează proliferarea și diferențierea neurogliale. Inhibarea proliferării și diferențierii microgliale a fost studiată și cercetată de Universitatea din California de Sud din Los Angeles (UCLA). Cercetători[ 12] folosind doze de concentrație de 4, 5, 10, 15, 20 microM de curcumină în celulele clonei 2B de gliom de șobolan C-6, o colonie mixtă a ambelor celule neurogliale într-un studiu de șase zile, a arătat că doza de curcumină oprește în mod dependent proliferarea a celulelor neurogliale, prin diferențierea într-o celulă matură sau suferind apoptoză. Inhibă proliferarea celulelor neurogliale în funcție de doză (adică) concentrația mai mare, cu atât inhibarea este mai mare. S-a demonstrat că scade testul glutamin sintetazei (GS), o enzimă marker pentru astrocite. În același studiu, sa demonstrat că curcumina crește CNP (2′3′- nucleotidă ciclică 3′-fosfohidrolaza), o enzimă marker pentru oligodendrocite. Efectul general al curcuminei asupra celulelor neurogliale implică scăderea proliferării astrocitelor, îmbunătățirea mielogenezei și creșterea activității și diferențierii oligodendrocitelor.

Mergi la:

Curcumina ca un antiinflamator în Alzheimer

Una dintre patogenezele importante în boala Alzheimer este inflamația cronică a celulelor nervoase. Mai multe studii au demonstrat modificările inflamatorii asociate, cum ar fi microglioza, astrocitoza și prezența substanțelor proinflamatorii care însoțesc depunerea peptidei amiloid-β (Aβ). Pacienții cu utilizarea prelungită a anumitor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul, au un risc redus de a dezvolta simptomele AD; cu toate acestea, utilizarea cronică a AINS poate provoca un efect toxic asupra rinichilor, ficatului și tractului gastro-intestinal. Curcumina are un efect antiinflamator puternic. Prin diferitele sale efecte antiinflamatorii, poate avea un rol în vindecarea AD. Curcumina inhibă expresia indusă de Ap a proteinei Egr-1 și a activității de legare a ADN-ului Egr-1 în celulele monocitare THP-1. Studiile au arătat rolul Egr-1 în expresia genei citochemokinei indusă de peptida amiloid în monocite. Prin inhibarea activității de legare a ADN-ului Egr-1 de către curcumină, reduce inflamația. Chemotaxia monocitelor, care poate apărea ca răspuns la chemokinele din microglia și astrocite activate din creier, poate fi scăzută de curcumină.[13 , 14 ]

S-a descoperit că curcumina inhibă ciclooxigenaza (COX-2), fosfolipazele, factorul de transcripție și enzimele implicate în metabolizarea fosfolipidelor membranei în prostaglandine. Reducerea eliberării ROS de către neutrofilele stimulate, inhibarea AP-1 și NF-Kappa B inhibă activarea citokinelor proinflamatorii TNF (factorul de necroză tumorală)-alfa și IL (interleukina)-1 beta.[ 15 , 16] În general, curcumina scade principala substanță chimică pentru inflamație și transcrierea citokinelor inflamatorii. Curcumina inhibă expresia intracelulară a IL-12 p40/p70 și IL-12 p70. Expunerea la curcumină a afectat, de asemenea, producția de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6 și TNF-). Aceste studii indică un inhibitor puternic al producției de citokine proinflamatorii de către curcumină și poate diferi în funcție de natura celulelor țintă.

Mergi la:

Curcumina ca antioxidant

Curcumina inhibă activitatea AP-1, un factor de transcripție implicat în exprimarea amiloidului, care este legat de AD. S-a dovedit că curcuminoizii au o acțiune antioxidantă puternică demonstrată prin inhibarea formării și propagării radicalilor liberi. Scade oxidarea lipoproteinelor cu densitate joasă și a radicalilor liberi care provoacă deteriorarea neuronilor, nu numai în AD, ci și în alte tulburări degenerative ale neuronilor, cum ar fi boala Huntington și boala Parkinson.[ 16 ] Într-un studiu, uleiul de curcuma (500 mg Kg ) . (-1) ip) a fost administrat cu 15 minute înainte de 2 ore de ocluzie a arterei cerebrale medii, urmată de 24 de ore de reflux la șobolani. Acest lucru a diminuat semnificativ volumul infarctului, a îmbunătățit deficitul neurologic și a contracarat stresul oxidativ.[ 17 ]

Un studiu realizat la Universitatea de Medicină Nanjing (China) a arătat că o singură injecție de curcumină (1 și 2 mg/kg, iv) după ischemie/reperfuzie cerebrală focală la șobolani a diminuat semnificativ volumul infarctului, a îmbunătățit deficitul neurologic, a scăzut mortalitatea și a redus conținutul de apă din creier.[ 18 ]

Curcumina are proprietăți antioxidante și antiinflamatorii puternice; conform oamenilor de știință, aceste proprietăți cred că ajută la ameliorarea simptomelor Alzheimer cauzate de oxidare și inflamație.[ 19 ] Un studiu realizat la Universitatea Jawaharlal Nehru (India) a demonstrat că administrarea de curcumină a redus semnificativ peroxidarea lipidelor și acumularea de lipofuscină, care este în mod normal crescută odată cu îmbătrânirea. .[ 20 ] De asemenea, a crescut activitatea superoxid dismutazei, ATPazei de sodiu-potasiu care în mod normal a scăzut odată cu îmbătrânirea. Într-un alt studiu, s-a demonstrat că curcumina protejează celulele de insultele betaA (1-42) prin calea antioxidantă.[ 21] Curcumina protejează mitocondriile creierului împotriva diferitelor stres oxidativ. Pre-tratamentul cu curcumină protejează mitocondriile creierului împotriva peroxinitritului (un produs al reacției oxidului nitric cu superoxid), un oxidant puternic și versatil care poate ataca o gamă largă de celule in vitro prin detoxifiere directă și in vivo prin creșterea glutationului total celular. niveluri.[ 22 ]

Mergi la:

Curcumină pe calea hemoxigenazei

Curcumina antioxidantă naturală a fost identificată ca un inductor puternic al hemoxigenazei, o proteină care asigură citoprotecție eficientă împotriva diferitelor forme de stres oxidativ. Prin promovarea inactivării complexului Nrf2-keap1 și a legăturii crescute de no-1ARE, curcumina induce activitatea hemoxigenazei. Incubarea astrocitelor cu curcumină la o concentrație care a promovat activitatea hemoxigenazei a dus la o creștere precoce a glutationului redus, urmată de o creștere semnificativă a conținutului de glutation oxidat.[ 23 – 25 .] Glutationul este un antioxidant important în fază apoasă și un cofactor esențial pentru enzimele antioxidante care protejează mitocondriile împotriva radicalilor endogeni de oxigen. Nivelul său reflectă capacitatea de captare a radicalilor liberi a organismului. Depleția GSH duce la deteriorarea țesuturilor din cauza peroxidării lipidelor și a leziunilor oxidative.

Mergi la:

Placi beta-amiloide

Cea mai proeminentă trăsătură caracteristică în AD este prezența plăcilor de beta-amiloid. Aceste plăci sunt practic o acumulare de fibre mici numite fibrile beta-amiloide. Deoarece depunerea proteinei beta-amiloid este un semn patologic consistent al creierului afectat de AD, inhibarea generării A-beta, prevenirea formării fibrilei A-beta, destabilizarea A-beta preformată ar fi o strategie terapeutică atractivă pentru tratamentul AD. Nivelurile de beta-amiloid la șoarecii AD cărora li sa administrat doze mici de curcumină au scăzut cu aproximativ 40% în comparație cu cei care nu au fost tratați cu curcumină. În plus, dozele mici de curcumină au provocat, de asemenea, o scădere cu 43% a așa-numitei „poveri plăcilor” pe care acești beta-amiloizi o au asupra creierului șoarecilor AD.26 ] La o concentrație mai mare, curcumina se leagă de beta-amiloid și blochează autoasamblarea acesteia. Caracteristicile chimice cheie în beta-amiloid sunt prezența a două grupe terminale aromatice și orice modificare a acestor grupe are un efect profund asupra activității sale.

Datorită naturii lipofile a curcuminei, aceasta traversează bariera hematoencefalică și se leagă de plăci. Curcumina a fost un inhibitor mai bun al agregării A-beta 40 și destabilizaază polimerul A-beta. În studiile in vitro , curcumina inhibă agregarea, precum și dezagregările pentru a forma A-beta fibrilar 40. Un studiu japonez a arătat că, folosind analiza spectroscopică de fluorescență cu tioflavină T și studii microscopice electronice, curcumina destabiliza fA-beta(1-40) și fA. -beta(1-42), precum și extinderea lor.[ 27 ] Izoxazolii și pirazolii derivați de curcumină se leagă de peptida beta-amiloid (Abeta) și inhibă metabolismul proteinei precursoare de amiloid (APP).[ 28] Curcumina administrată șoarecilor APPswe/PS1dE9 timp de 7 zile traversează bariera hematoencefalică, așa cum s-a demonstrat prin microscopia multifotonică și reduce plăcile senile existente.[29] Într-un alt studiu, s-a demonstrat că curcumina crește fagocitoza beta -amiloidului. , curățându-le efectiv din creierul pacienților cu AD.[ 30 ]

Mergi la:

Chelarea metalelor

Studiile au arătat că metalele pot induce agregarea A-beta și toxicitate și sunt concentrate pe creierul Alzheimer. Desferoxamina și clichinolul chelatorilor au prezentat efecte anti-Alzheimer. Un studiu de la Capital University Beijing a demonstrat toxicitatea cuprului asupra neuronilor. O cantitate mai mare de H202 a fost eliberată atunci când s – au adăugat complecși de cupru (2)-A(beta)-40 la sistemul de xanten oxidază . Cuprul a fost legat de A(beta)1-40 și a fost observat prin spectroscopie de rezonanță paramagnetică electronică. În plus, chelatorii de cupru ar putea provoca o tranziție structurală a A(beta). A existat o creștere a foii beta, precum și a helixului alfa atunci când a fost introdus cuprul.[ 31]] Un alt studiu arată că cuprul și zincul se leagă la A-beta, inducând agregarea și dau naștere la specii reactive de oxigen. A existat o schimbare conformațională de la foaia beta la helix alfa, urmată de oligomerizarea peptidei și penetrarea membranei, atunci când cuprul (sau) zincul este adăugat la A-beta într-un mediu lipidic încărcat negativ.[32] Dereglarea fierului cerebral și asocierea sa cu precursorul amiloid . formarea plăcii de proteine ​​sunt implicate în patologia AD.[ 33 ]

Curcumina, prin interacțiunea cu metale grele precum cadmiul și plumbul, previne neurotoxicitatea cauzată de aceste metale. Injectarea intraperitoneală de acetat de plumb la șobolani în prezența curcuminei a fost studiată microscopic. Rezultatele arată că deteriorarea neuronilor indusă de plumb a fost redusă semnificativ la șobolanii cărora li s-a injectat curcumină.[ 34 ] Un studiu de la Universitatea Chineză din Hong Kong a arătat că, prin utilizarea spectrofotometriei, curcumina se leagă eficient de cupru, zinc și fier. În plus, curcumina se leagă mai eficient cu metalele redox-active, cum ar fi fierul și cuprul, decât zincul redox-inactiv. Se sugerează că curcumina suprimă leziunile inflamatorii prin prevenirea inducerii metalelor a NF-kappa.[ 35 , 36 ]

Mergi la:

Efect de scădere a colesterolului

Dietele bogate în grăsimi și creșterea colesterolului din sânge sunt legate de creșterea plăcilor de amiloid prin acumularea intracelulară de esteri de colesteril.[ 37 ] Cercetătorii cred că prin inhibarea formării colesterolului și scăderea peroxizilor seric, curcumina ar putea exercita efecte benefice asupra AD.[ 38 ]

Siguranță

Biodisponibilitate orală:

Curcumina are o biodisponibilitate slabă. Deoarece curcumina s-a conjugat ușor în intestin și ficat pentru a forma glucuronide de curcumină.[ 39 ] Într-un studiu clinic efectuat în Taiwan, concentrațiile serice de curcumină au atins vârful la una până la două ore după o doză orală. Concentrațiile plasmatice maxime au fost de 0,5, 0,6 și 1,8 micromoli/L la doze de 4, 6 și respectiv 8 g/zi.[40] Se măsoară și în urină la o doză de 3,6 g/zi. Absorbția este slabă după ingerare la șoareci și șobolani. 38% până la 75% dintr-o doză de curcumină ingerată este excretată în fecale. Absorbția pare să fie mai bună cu alimente. Curcumina traversează bariera hematoencefalică și este detectată în LCR.

Efect secundar

Până în prezent, nu au fost raportate efecte secundare aparente. Se spune că tulburările gastrointestinale, senzația de apăsare în piept, erupțiile cutanate, pielea umflată apar la doze mari. Au fost raportate câteva cazuri de dermatită alergică de contact de la curcumină.[ 41 ]

Utilizarea cronică a curcuminei poate provoca toxicitate hepatică. Din acest motiv, produsele din turmeric ar trebui probabil evitate de persoanele cu boli hepatice, de cei care consumă mult alcool și de cei care iau medicamente pe bază de rețetă care sunt metabolizate de ficat. Curcumina s-a dovedit a fi sigură din punct de vedere farmacologic în studiile clinice umane cu doze de până la 10 g/zi. Un studiu de fază 1 pe om cu 25 de subiecți care foloseau până la 8000 mg de curcumină pe zi timp de trei luni nu a găsit nicio toxicitate a curcuminei.[ 42 ]

Interacţiune

Se spune că curcumina interacționează cu anumite medicamente, cum ar fi agenți de subțiere a sângelui, AINS, rezerpin. Suplimentarea concomitentă cu 20 mg de piperin (extras din piper negru) crește semnificativ biodisponibilitatea curcuminei cu 2000%.[ 43 ]

Contraindicație

Curcumina nu este recomandată persoanelor cu obstrucție a căilor biliare deoarece stimulează secreția biliară. De asemenea, nu este recomandat persoanelor cu calculi biliari, icter obstructiv și colici biliare acute. S-a raportat că suplimentarea cu curcumină de 20-40 mg crește contracțiile vezicii biliare la persoanele sănătoase. [ 44,45 ]

Mergi la:

Uman

Studiile epidemiologice au arătat că prevalența AD este cu 4,4 mai mică în rândul indienilor asiatici în comparație cu persoanele de origine occidentală.[ 9 ] Incidența demenței în țările vestice ( P < 0,21) și în țările din Asia de Est a fost mai mică decât cea a Europei ( P < 0,0004) . ).[ 49 ]

Studii experimentale: Semnificație statistică

Studii de subiecteVitroVivo
ȘoareciCurcumina a fost un inhibitor de agregare A-beta40 a prevenit formarea oligomerului A-beta42 și toxicitatea între 0,1-1,0 microM.Dată șoarecilor în vârstă Tg2576 cu acumulare avansată de amiloid, curcumina a redus nivelurile de amiloid și reducerea încărcăturii cu plăci în sarcina plăcii ( p > 0,0001)[ 46 ]
Aceste modificări au fost valoarea p semnificativă statistic ( p > 0,001)[ 26 ]
ŞobolanȘobolanii de vârstă mijlocie (n = 10) care au fost hrăniți cu diverse diete au fost evaluați pentru deficitele de memorie spațială într-un labirint de apă Morris standard, au arătat că șobolanii cu infuzie A_hrăniți cu curcumină (500 ppm) au prezentat o lungime redusă a căii și latență în găsirea ascunsului. platformă și creșterea memoriei spațiale. ( p < 0,001). Pierderea sinotopsinei a fost semnificativă. puternic redusă la șobolanii cu perfuzie A și hrăniți cu curcumină ( p < 0,05) și curcumină și ibuprofen au redus aria microglială în ambele straturi corticale ( p < 0,05)(1) S-au comparat șobolani injectați intraperitoneal cu acetat de plumb (20 mg/kg) în prezența și absența curcuminei (30 mg/kg). Daune induse de plumb asupra neuronilor semni. s-a redus semnificativ ( p < 0,001) atunci când a fost studiat microscopic pentru a determina amploarea leziunilor induse de plumb asupra celulelor din hipocamp.[ 34 ] ( 2 ) 500 ppm de curcumină în dietă timp de 4 săptămâni au redus daunele oxidative la șobolani (n = 8/grup) cu leziuni cerebrale ușoare de percuție fluidă. Suplimentarea cu curcumină a contracarat afectarea cognitivă cauzată de leziuni cerebrale traumatice cu ( p < 0,05).[ 47 ]
PlanariaCurcumina a îmbunătățit curbele de memorie în planarie cu coef de corelație. cient de 0,97.[ 48 ]

Deschide într-o fereastră separată

Clinic -Vivo: S -a prelevat sânge de la șase pacienți cu AD și trei martori sănătoși și au fost izolate celulele macrofagelor. După tratamentul macrofagelor cu curcuminoizi, s-a constatat că absorbția Aβ de către macrofage a trei dintre cei șase pacienți cu AD a crescut semnificativ ( P <0,001 până la 0,081).[ 11 ]

Cinci studii pe animale și două studii umane au arătat valori P semnificative statistic.

Mergi la:

Concluzie

Pe baza principalelor constatări detaliate mai sus, curcumina va duce la un tratament promițător pentru boala Alzheimer. Proprietățile chimice studiate clinic ale curcuminei și diferitele sale efecte asupra AD arată posibilitatea de a face cercetări suplimentare și de a dezvolta medicamente mai bune pe baza de curcumină pentru tratarea AD. Lucrarea de revizuire recentă a lui John Ringman susține, de asemenea, unele dintre proprietățile menționate mai sus ale curcuminei în AD;[ 50 ] cu toate acestea, sunt necesare studii la scară largă pe oameni pentru a identifica efectul profilactic și terapeutic al curcuminei.

Rămân câteva întrebări fără răspuns: Care este singura proprietate chimică principală a curcuminei care poate fi exploatată în tratarea AD? Care este rolul curcuminei în alte tulburări neurologice precum Parkinson, Huntington și alte demențe? Cum interacționează curcumina cu plăcile neuronale? Este eficient doar ca aditiv alimentar? Ar fi eficient atunci când este utilizat singur sau împreună cu alte medicamente antiinflamatoare?

Mergi la:

Note de subsol

Sursa de sprijin: zero

Conflict de interese: zero

Mergi la:

Referințe

1. 

Fratiglioni L, De Ronchi D, Agüero-Torres H. Prevalența și incidența demenței la nivel mondial. Îmbătrânirea drogurilor. 1999; 15 :365–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Bamberger ME, Landreth GE. Inflamație, apoptoză și boala Alzheimer. Neuroștiință. 2002; 8 :276–83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Di Patre PL, Read SL, Cummings JL, Tomiyasu U, Vartavarian LM, Secor DL, et al. Progresia deteriorării clinice și modificările patologice la pacienții cu boala Alzheimer evaluați la biopsie și autopsie. Arch Neurol. 1999; 56 :1254–61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Shishodia S, Sethi G, Aggarwal BB. Revenind la rădăcini. Ann NY Acad Sci. 2005; 1056 :206–17. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Ammon HP, Wahl MA. Farmacologia curcumei longa. Planta Med. 1991; 57 :1–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Youssef KM, El-Sherbeny MA. Sinteza și activitatea antitumorală a unor analogi de curcumină. Arch Pharm (Weinheim) 2005; 338 :181–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Kolev TM, Velcheva EA, Stamboliyska BA, Spiteller M. DFT și studii experimentale ale structurii și spectrelor vibraționale ale curcuminei. Int J Quantum Chem. 2005; 102 :1069–79. [ Google Scholar ]8. 

Payton F, Sandusky P. Alworth Studiu RMN al structurii soluției curcuminei WL PMID: 17315954(Pub Med) [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Pandav R, Belle SH, DeKosky ST. Polimorfismul apolipoproteinei E și boala Alzheimer: Studiul transnațional asupra demenței indo-americane. Arch Neurol. 2000; 57 :824–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Ng TP, Chiam PC, Lee T, Chua HC, Lim L, Kua EH. Consumul de curry și funcția cognitivă la vârstnici. Am J Epidemiol. 2006; 164 :898–906. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Zhang L, Fiala M, Cashman J, Sayre J, Espinosa A, Mahanian M, et al. Curcuminoizii îmbunătățesc absorbția beta-amiloidului de către macrofagele pacienților cu boala Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2006; 10 :1–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Ambegaokar SS, Wu L, Alamshahi K, Lau J, Jazayeri L, Chan S și colab. Curcumina inhibă în funcție de doză și de timp proliferarea și creșterea neurogliale. Neuro Endocrinol Lett. 2003; 24 :469–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Giri RK, Rajagopal V, Kalra VK. Curcumina, constituentul activ al turmericului, inhibă expresia genei citochemokinei indusă de peptida amiloidă și chemotaxia monocitelor THP-1 mediată de CCR5 prin modularea factorului de transcripție 1 răspuns de creștere precoce. J Neurochem. 2004; 91 :1199–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Pendurthi UR, Rao LV. Suprimarea factorului de transcripție Egr-1 de către curcumină. Tromb Res. 2000; 97 :179–89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Park SY, Kim DS. Descoperirea produselor naturale din Curcuma longa care protejează celulele de insulta beta-amiloid: un efort de descoperire a medicamentelor împotriva bolii Alzheimer. J Nat Prod. 2002; 65 :1227–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Kim GY, Kim KH, Lee SH, Yoon MS, Lee HJ, Moon DO. Curcumina inhibă funcția imunostimulatoare a celulelor dendritice: MAPK și translocarea NF-B ca ținte potențiale. J Immunol. 2005; 174 :8116–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Rathore P, Dohare P, Varma S, Ray A, Sharma U, Jaganathanan NR, et al. Ulei de curcuma: Reduce acumularea precoce a produsului oxidativ și este anti-apoptogen în ischemia focală tranzitorie din creierul șobolanului. Neurochem Res. 23 octombrie 2007; [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Jiang J, Wang W, Sun YJ, Hu M, Li F, Zhu DY. Efectul neuroprotector al curcuminei asupra șobolanilor cu ischemie cerebrală focală prin prevenirea leziunilor barierei hematoencefalice. Eur J Pharmacol. 2007; 30 :54–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Frautschy SA, Hu W. Fenolic antiinflamator inversare antioxidantă a deficitelor cognitive induse de b și neuropatologiei. Neurobiol Îmbătrânire. 2001; 22 :993–1005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Bala K, Tripathy BC, Sharma D. Efectele neuroprotective și anti-îmbătrânire ale curcuminei în regiunile creierului de șobolan în vârstă. Biogerontologie. 2006; 7 :81–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Kim DS, Park SY, Kim JK. Curcuminoizi din Curcuma longa L. (Zingiberaceae) care protejează feocromocitomul de șobolan PC și celulele endoteliale normale ale venei ombilicale umane de insulta betaA(1-42). Neurosci Lett. 2001; 303 :57–61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Mythri RB, Jagatha B, Pradhan N, Andersen J, Bharath MM. Inhibarea complexului mitocondrial I în boala Parkinson: Cum poate curcumina să protejeze mitocondriile? Semnal antioxid Redox. 2007; 9 :399–408. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Scapagnini G, Foresti R, Calabrese V, Giuffrida Stella AM, Green CJ, Motterlini R. Caffeic acid, phenethyl ester and curcumin: A novel class of heme oxygenase 1 inducer. Mol Pharmacol. 2002; 61 :554–61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Jeong GS, Pal HO, Jeong SO, Kim YL, Shin MK, Seo BY și colab. Efectele comparative ale curcuminoidelor asupra expresiei hemo-oxigenazei-1 endoteliale: Grupările orto-metoxi sunt esențiale pentru a îmbunătăți activitatea și protecția hemo-oxigenazei. Exp Mol Med. 2006; 38 :393–400. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Calabrese V, Butterfield DA, Stella AM. Antioxidanți nutriționali și calea hemo-oxigenazei de toleranță la stres: ținte noi pentru neuroprotecția în boala Alzheimer. Ital J Biochem. 2003; 52 :177–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Yang F, Lim GP, Begum AN, Ubeda OJ, Simmons MR, Ambegaokar SS, et al. Curcumina inhibă formarea beta-oligomerilor și fibrilelor de amiloid, leagă plăcile și reduce amiloidul in vivo . J Biol Chem. 2005; 280 :5892–901. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Ono K, Hasegawa K, Naiki H, Yamada MJ. Curcumina are efecte anti-amiloidogenice puternice pentru fibrilele beta Alzheimer in vitro . Neurosci Res. 2004; 75 :742–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Narlawar R, Pickhardt M, Leuchtenberger S, Baumann K, Krause S, Dyrks T, et al. Pirazol și izoxazoli derivati ​​din curcumină: cuțite elvețiene sau instrumente contondente pentru boala Alzheimer? Chem Med Chim. 2008; 3 :165–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Garcia-Alloza M, Borrelli LA, Rozkalne A, Hyman BT, Bacskai BJ. Curcumina etichetează patologia amiloidului in vivo , perturbă plăcile existente și restaurează parțial neuritele distorsionate într-un model de șoarece Alzheimer. J Neurochem. 2007; 102 :1095–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Fiala M, Liu PT, Espinosa-Jeffrey A, Rosenthal MJ, Bernard G, Ringman JM, et al. Imunitatea înnăscută și transcripția receptorilor MGAT-III și Toll-like la pacienții cu boala Alzheimer sunt îmbunătățite de bisdemetoxicurcumin. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104 :12849–54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Perry G, Sayre LM, Atwood CS, Castellani RJ, Cash AD, Rottkamp CA, et al. Rolul fierului și cuprului în etiologia tulburărilor neurodegenerative. Medicamente pentru SNC. 2002; 16 :339–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

DAI, Xueling, SUN, Yaxuan, JIANG Zhaofeng Cupru (2) potențarea citotoxicității Alzheimer A-(beta)1-40 și tranziția asupra structurii sale secundare. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 1938; 11 :765–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Liu G, Huang W, Moir RD, Vanderburg CR, Barry AI, Zicheng P, et al. Expunerea la metale și patogeneza Alzheimer. J Structural Biol. 2005; 155 :45–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Daniel S, Limson JL, Dairam A, Watkins GM, Daya S. Prin legarea metalelor, curcumina protejează împotriva peroxidării lipidelor induse de plumb și cadmiu în omogenatele creierului de șobolan și împotriva leziunilor tisulare induse de plumb în creierul de șobolan. J Inorg Biochem. 2004; 98 :266–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Baum L, Ng A. Interacțiunea curcuminei cu cuprul și fierul sugerează un posibil mecanism de acțiune în modelele animale ale bolii Alzheimer. boala Alzheimer. 2004; 6 :367–77. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Shukla PK, Khanna VK, Khan MY, Srimal RC. Efectul protector al curcuminei împotriva neurotoxicității plumbului la șobolan. Hum Exp Toxicol. 2003; 22 :653–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Puglielli L, Tanzi RE, Kovacs DM. Boala Alzheimer: conexiunea colesterolului. Nat Neurosci. 2003; 6 :345–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Soni KB, Kuttan R. Efectul administrării orale de curcumină asupra peroxizilor și colesterolului seric la voluntari umani. Indian J Physiol Pharmacol. 1992; 36 :273–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Ireson CR, Jones DJ, Orr Sl. Metabolizarea agentului chimiopreventiv al cancerului curcumină în intestinul uman și șobolan. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2002; 11 :105–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Cheng AL, Hsu CH, Lin JK. Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu leziuni cu risc crescut sau pre-maligne. Anticancer Res. 2001; 21 :2895–900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Liddle M, Hull C, Liu C. Powell D Urticaria de contact de la curcumină. Dermatită. 2006; 17 :196–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Chainani N. Siguranța și activitatea antiinflamatoare a Curcuminei componentă a turmericului (curcuma longa) J Alter Compl Med. 2003; 9 :161–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Shoba G, Joy D, Joseph T, Majeed M, Rajendran R, Srinivas PS. Influența piperinei asupra farmacocineticii curcuminei la animale și la voluntari umani. Planta Med. 1998; 64 :353–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Rasyid A, Lelo A. Efectul curcuminei și placebo asupra funcției vezicii biliare umane: un studiu cu ultrasunete. Aliment Pharmacol Ther. 1999; 13 :245–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Rasyid A, Rahman AR, Jaalam K, Lelo A. Efectul diferitelor doze de curcumină asupra vezicii biliare umane. Asia Pac J Clin Nutr. 2002; 11 :314–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Lim GP, Chu T, Yang F, Beech W, Frautschy SA. Cole GM Curcumina condimentată cu curry reduce daunele oxidative și patogenia amiloidului la șoarecele transgenic Alzheimer. J Neurosci. 2001; 21 :8370–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Wu A, Ying Z, Gomez-Pinilla F. Curcumina dietetică contracarează rezultatul leziunii cerebrale traumatice asupra stresului oxidativ, plasticității sinaptice și cogniției. Exp Neurol. 2006; 197 :309–17. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Suri AA. Efectele antioxidante ale curcuminei asupra curbelor de memorie ale planariei: un model pentru tratamentul bolii Alzheimer. 2003. p. S1425. Disponibil de la: http://www.usc.edu . [ Google Scholar ]49. 

Jorm AF, Jolley D. Incidența demenței: O meta analiză. Neurologie. 1998; 51 :728–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Ringman JM, Frautschy SA, Cole GM, Masterman DL, Cummings JL. Un rol potențial al curcuminei cu condiment în boala Alzheimer. Curr Alzheimer Res. 2005; 2 :131–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole de la 

Annals of Indian Academy of Neurology sunt furnizate aici prin amabilitatea lui 

Wolters Kluwer – Medknow Publications