Valeria Internò a 1,Raffaella Messina b 1,Luca Bertero c,Alessia Andrea Ricci c,Luigi Rosito d,Ilaria Bonaparte e,Domenico Sergio Zimatore f,Alba Fiorentino e g,Camillo Porta h i 2,Francesco Signorelli b 2Afișați mai multeAdaugă la MendeleyAcțiuneCita
Glioblastomul reprezintă cea mai frecventă și agresivă tumoare cerebrală primară la vârsta adultă. Standardul de aur în tratament rămâne rezecția radicală urmată de chimio-radioterapia concomitentă conform protocolului STUPP. În ciuda terapiei, prognosticul rămâne prost. Astfel, un obiectiv principal în cercetarea neuro-oncologică este identificarea de noi ținte terapeutice pentru a îmbunătăți speranța de viață. În acest sens, progresele recente subliniază importanța exprimării pSTAT3 în micromediul glioblastomului în ceea ce privește inițierea și progresia cancerului. Prin urmare, inactivarea pSTAT3 din cauza acțiunii silibininei se poate dovedi a fi o opțiune terapeutică suplimentară pentru pacienții cu glioblastom. Aici raportăm cazul unui pacient de 52 de ani diagnosticat cu glioblastom frontal-temporal-insular drept nerezecabil prin biopsie. Pacienta a fost direcționată în avans către un tratament concomitent de chimioradioterapie cu Temozolomidă și Silibinină, care a avut efect neoadjuvant, obținând un răspuns obiectiv care a făcut posibilă intervenția chirurgicală radicală. Analizele imunohistochimice ulterioare au arătat o expresie moderată a traductorului de semnal și a activatorului transcripției 3 pe astrocitele reactive din jurul celulelor tumorale. Din cunoștințele noastre, acesta este primul raport privind activitatea Silibinin ca terapie de conversie concomitentă cu tratamentul standard și ar putea pune bazele pentru proiectarea unor studii prospective care vizează validarea acestei scheme ca opțiune neoadjuvantă standardizată pentru pacienții cu glioblastom nerezecabil.
1 . Introducere
Glioblastomul reprezintă cel mai frecvent și mai agresiv neoplasm intracranian cu o incidență anuală de 3,2 la 100.000 de persoane; rata sa de supraviețuire la 5 ani nu depășește 5% ( Ostrom și colab., 2022 ). Supraviețuirea globală mediană a glioblastomului (SG) ajunge la 18 luni numai la acei pacienți tratați cu intervenție chirurgicală și chimio-radioterapie concomitentă și adjuvantă ulterioară, făcând glioblastomul una dintre tumorile maligne cu cea mai scăzută rată de supraviețuire (Ostrom și colab., 2022; Stupp și colab . , 2009 ). Mulți factori pot afecta prognosticul glioblastomului, unul dintre cei mai importanți fiind amploarea rezecției ( Hervey-Jumper și Berger, 2016 ). Prin urmare, rezecția chirurgicală joacă un rol cheie în managementul terapeutic al glioblastomului, iar amploarea sa duce la un beneficiu în ceea ce privește OS care este semnificativ mai lung în cazul rezecției decât o biopsie (12,2 vs 3,5 luni, respectiv) (Sanai și colab . ., 2011 ). Astfel, ar trebui să se încerce, acolo unde este posibil, să se maximizeze amploarea rezecției chirurgicale. Cu toate acestea, rezecabilitatea chirurgicală este limitată de dimensiunea și localizarea tumorii (de exemplu, implicarea zonelor elocvente cortico-subcorticale, insula , capsula internă , infiltrarea ganglionilor bazali și a corpului calos , extensia bilaterală) ( Signorelli și colab., 2010 ; Murrone și colab., 2019). ).
În ultimii ani, s-au făcut multe încercări de a identifica intervenții terapeutice capabile să transforme tumorile nerezecabile în tumorile tratabile chirurgical ( Jacobo și colab., 2021 ). Din păcate, deși au fost raportate puține cazuri și au fost publicate două studii clinice cu putere redusă, o terapie neoadjuvantă standardizată și eficientă nu este în prezent disponibilă ( Kaloshi și colab., 2015 ; Tabouret și colab., 2021 ). Astfel, există o nevoie puternică de a înțelege baza moleculară a acestei boli mortale și de a dezvolta noi strategii terapeutice care pot fi în cele din urmă traduse de la bancă la pat. Evoluțiile recente au arătat că activarea aberantă a traductorului de semnal și a activatorului transcripției 3 (STAT3) poate contribui la inițierea și progresia cancerului prin promovarea proliferării/supraviețuirii celulelor, invaziei/migrației, angiogenezei și evaziunii imune ( Poli și Camporeale, 2015 ; Yu ; et al., 2014 ). În plus, activarea STAT3 pare să medieze rezistența tumorii la un spectru larg de terapii pentru cancer, inclusiv radioterapie, chimioterapie convențională și terapii moderne țintite , activarea sa este corelată cu generarea și menținerea celulelor stem canceroase ( Zhao et al., 2016). ). Prin urmare, activarea STAT3 este un predictor puternic al prognosticului prost și este un factor de risc independent pentru recidiva tumorală și progresia post-terapie. În consecință, au fost dezvoltați mulți inhibitori STAT3 (STAT3i) și printre aceștia, flavonolignan silibinin posedă proprietăți asemănătoare medicamentelor cu activitate clinică dovedită prin inhibarea semnalizării STAT3 ( Kohsaka și colab., 2012 ). Mai mult, s-a dovedit a fi util din punct de vedere clinic în timpul chimioterapiei, ajutând procesul de detoxifiere a ficatului ( Loguercio și Festi, 2011 ). În această lucrare, descriem cazul unui pacient diagnosticat cu GBM nerezecabil în regiunea frontală-insulo-temporală dreaptă care a primit o combinație de silibinină, Temozolomidă și radioterapie encefalică, realizând astfel o contracție tumorală care a făcut o rezecție chirurgicală radicală ulterioară. posibil. Țesutul tumoral obținut la intervenție chirurgicală a fost examinat prin imunohistochimie pentru a evalua starea de activare a STAT3. Rezultatele au oferit noi perspective asupra cunoașterii factorilor predictivi pentru răspunsul la STAT3i și pot ajuta la identificarea pacienților care pot fi supuși acestei terapii neoadjuvante.
2 . Raport de caz
2.1 . Prezentare clinică și proceduri de diagnostic
Un bărbat de 52 de ani a fost internat în iulie 2021 la Unitatea de Oncologie Medicală a Spitalului Universitar Policlinico din Bari cu antecedente de convulsii de absență care au condus la cele generalizate. Pacienta a fost supusă unui RMN encefalic care a evidențiat o tumoră fronto-temporal-insulară dreaptă, Yasargil tip 5B, Sanai giant tip38,39 de 5 × 4 × 4 cm infiltrand opercula perisilviană, regiunile orbitofrontal și temporopolar, girusul parahipocampal și ipocampul . , cu o zonă mare de edem perilezional, un nucleu central cu intensificare neomogenă a contrastului care se extinde în substanța perforată anterioară. Sistemul ventricular a apărut comprimat și ușor deplasat spre dreapta ( Fig. 1 , rândul A). Volumul tumorii nucleului de intensificare în imaginile ponderate T1 cu Gadoliniu a fost de 13,95 cm3 , iar volumul zonei infiltrate în imaginile FLAIR a fost de 182,58 cm3 . Starea neurologică a pacientului nu a fost afectată de leziune. Conform protocolului nostru de management pentru adulții cu tumori ale sistemului nervos central , pacientul a fost supus unei tomografii totale a corpului pentru a exclude orice evidență patologică extracranienă și ipoteza metastazelor .
2.2 . Proces terapeutic
După evaluarea multidisciplinară, nu a fost reținută la început nicio indicație pentru rezecția chirurgicală în primă linie a leziunii, având în vedere dimensiunea și locul infiltrației tumorale, ceea ce ne – a împiedicat să realizăm o rezecție semnificativă, echivalentă și cu cel puțin 90% din volumul tumoral preoperator 40 . ca riscul ridicat de sechele neurologice postoperatorii . Prin urmare, a fost efectuată o biopsie stereotactică la Unitatea de Neurochirurgie a Policlinicii din Bari. Examenul histologic a diagnosticat un glioblastom , IDH-wildtype (GBM), grad 4, pMGMT nemetilat, conform clasificării tumorilor SNC OMS, ediția a 5-a. Chimio-radioterapia concomitentă a început la 15 zile după biopsie. Radioterapia (RT) a fost efectuată la Spitalul General Regional F. Miulli, Acquaviva delle Fonti (BA). Pacientul, imobilizat de o mască termoplastică, a primit o doză totală de 70 Gy în 30 de fracții care acoperă extensia tumorală plus 2 mm, așa cum se arată în imaginile RM cu contrast T1 ponderate ale creierului și 60 Gy în 30 de fracții pe tumoră plus 1,5 cm de margine. . RT a fost planificată cu terapie cu arc volumetric modulat cu impuls integrat simultan, de către TrueBeam (Varian, Palo Alto, SUA). Chimioterapia concomitentă cu radiosensibilizantTemozolomidă (TMZ (75 mg/m2 pe zi timp de șase săptămâni) plus Silibinin (Sillbrain 650 mg o dată pe zi, per os) a fost administrată din ziua 1 până în ziua 45. Doza de RT a fost crescută la 70 Gy cu scopul de a obtinerea celui mai bun raspuns obiectiv posibil avand in vedere natura nerezecabila a GBM.IRM cerebral efectuat dupa tratament a aratat o reducere semnificativa a volumului leziunii expansive frontale drepte configurand un raspuns partial (PR) conform evaluarii raspunsului in Neuro-Oncologie (RANO). Pacientul a fost supus unei reevaluări multidisciplinare, care a exclus posibilitatea tratamentului chirurgical deoarece leziunea, deși redusă ca dimensiune, a prezentat încă o implicare clară a regiunii nucleo-capsulare, deci pacientul a fost supus la 5 cicluri de TMZ secvenţial. (200 mg/m/zi timp de 5 zile/28 zile) plus silibinină și un RMN cerebral de urmărire la șapte luni de la biopsie au demonstrat o reducere suplimentară a gradului de infiltrație tumorală (82,92 cm 3 în imaginile FLAIR) și a îmbunătățirii miez (5,02 cm3 în imagini ponderate T1 cu Gadoliniu) ( Fig. 1 , rândul B). La acel moment pacientul era autonom, Karnofsky Performance Status , KPS 90%. Prin urmare, după o evaluare multidisciplinară ulterioară, pacientul a fost îndrumat către Unitatea de Neurochirurgie a Policlinicului din Bari pentru tratament chirurgical. Microchirurgicalrezecția (microscop KINEVO cu filtre BLUE 400 și YELLOW 560, Carl Zeiss Meditec, Oberkochen, Germania) a fost ghidată de neuronavigație (Stealth System S8, Medtronic, Minneapolis, MN, SUA), monitorizare neurofiziologică intraoperatorie (IONM) pentru cartografierea motoriei și utilizarea o doză ajustată în funcție de greutate de 5-ALA (20 mg/kg greutate corporală) (Gliolan, Photonamic GmbH Inc, Germania) și fluoresceină de sodiu(5 mg/kg greutate corporală) (Monico SpA, Veneția, Italia). O rezecție totală brută, confirmată printr-un RMN postoperator precoce al creierului, a fost realizată fără complicații legate de intervenția chirurgicală (Fig. 1, rândul C). La urmărirea de 1 an, pacientul este fără recidivă și și-a reluat activitățile anterioare, cu un KPS de 100%.
2.3 . Analiza histopatologică și examinarea expresiei pSTAT3
Analiza histologică și imunohistochimică a confirmat diagnosticul anterior de GBM nemetilat pMGMT de tip sălbatic IDH. Au fost efectuate investigații imunohistochimice suplimentare pe proba de rezecție de la Universitatea din Torino: colorarea imunohistochimică (IHC) cu peroxidază de hrean DAB folosind anticorpul anti-pSTAT3 (Tyr705) D3A7 XP (Cell Signaling, Danvers, MA, SUA) a fost utilizată pentru a evalua activarea Starea STAT3 și GFAP IHC fosfatază alcalină Fast Red (anticorp anti-GFAP SP78, Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA, SUA) a fost efectuată pentru a colora celulele neoplazice și astrocitele reactive. În miezul tumorii, expresia pSTAT3 a fost limitată la câteva celule de glioblastom care prezintă o colorare nucleară slabă până la moderată ( Fig. 2 , AB). O rată mai mare de celule neoplazice pSTAT3 pozitive a fost observată în zonele de infiltrare tumorală chiar în afara miezului tumorii ( Fig. 2 , CD), dar acestea au rămas o minoritate din toate celulele neoplazice. În cele din urmă, au fost observate rare astrocite reactive presupuse pSTAT3-pozitive în parenchimul cerebral infiltrat departe de miezul tumorii ( Fig. 3 , AB).
3 . Discuţie
Terapia inițială standard pentru glioblastom este reprezentată de rezecția chirurgicală sigură maximă, urmată de chimio- și radioterapie concomitentă conform protocolului recomandat de Stupp și colab., urmată de chimioterapie adjuvantă cu TMZ secvenţial ( Stupp et al., 2009 ). Progresele moderne în tehnicile neurochirurgicale, odată cu introducerea IONM , neuronavigația , imagistica intraoperatorie și fluoroforele au lărgit indicațiile chirurgicale și au îmbunătățit ratele de rezecție și prognosticul acestor pacienți ( Picart și colab., 2017 ). Mai mult, progresele în tratamentul adjuvant concurează în prelungirea supraviețuirii și a calității vieții pentru glioblastomul nou diagnosticat și recidivant.
Cu toate acestea, pacienții cu glioblastom nerezecabil păstrează cel mai prost prognostic. Pentru astfel de tumori, tratamentul se limitează la chimioterapie și radioterapie concomitentă și singura încercare de a maximiza răspunsul obiectiv, deși nu este o abordare standardizată, se limitează la o dozare crescută a radiațiilor. În afară de rapoartele anecdotice, tratamentul neoadjuvant nu este inclus în armamentul neuro-oncologic pentru glioblastom ( Tabouret și colab., 2021 ). Din acest motiv, Silibinin, o componentă naturală a plantelor din semințele de ciulin de lapte, cunoscută pentru potențarea efectelor toxice ale medicamentelor pentru chimioterapie, cum ar fi TMZ, cu o rată minimă de efecte secundare și ale cărei mecanisme de acțiune implică inhibarea semnalizării STAT3, poate fi considerată o opțiune valoroasă în acest scop. . De fapt, mai multe studii recente au demonstrat o corelație pozitivă între gradul histopatologic și amploarea activării STAT3 și au arătat activarea constitutivă a STAT3 în 66-83% din Glioblastom ( Kohsaka și colab., 2012 ). Raportul nostru de caz arată pentru prima dată un răspuns relevant din punct de vedere radiologic la administrarea concomitentă a protocolului STUPP cu RT îmbunătățită și silibinină într-un caz de glioblastom primar considerat inițial inoperabil, iar expresia pSTAT3 focală evidențiată în proba de rezecție ar putea fi legată de inhibarea farmacologică. de pSTAT3 obținut prin tratamentul cu Silibinină. Acest regim de tratament a acționat ca terapie neoadjuvantă și a promovat rezecția totală brută ulterioară, imposibil de fezabil la diagnostic, cu o îmbunătățire a supraviețuirii și a calității vieții față de protocolul STUPP după o simplă biopsie. Prin urmare, datorită ratei scăzute de răspuns obținute de obicei după tratamentele standard, rata mare de răspuns obținută de pacientul nostru face posibilă conferirea Silibininei un efect aditiv important, deși numai studiile prospective vor confirma această ipoteză. Nivelul de exprimare al pSTAT3 nu pare a fi un factor limitativ, deoarece în cazul nostru a fost moderat. O posibilă explicație este că examinarea a fost făcută în specimenul chirurgical, după tratamentul cu Silibinină și astfel, expresia moderată ar putea reflecta răspunsul la tratamentul anti-pSTAT3. În caz contrar, numai studiile prospective vor defini cum și unde expresia p STAT3 are un rol predictiv de răspuns la silibinină.
4 . Concluzie
Utilizarea concomitentă a terapiei cu flavonoide cu silibinină și protocolul STUPP poate acționa ca tratament neoadjuvant, cu scopul de a reduce infiltrația tumorală, permițând astfel rezecția radicală macroscopică pentru glioblastomul considerat inoperabil la diagnostic. Profilul de siguranță al silibininei și nivelul de exprimare al pSTAT3 nu par a fi factori limitanți și pot permite indicații chirurgicale extinse, prevestind o îmbunătățire a prognosticului. Cu toate acestea, numai studiile prospective vor confirma eficacitatea acestei noi scheme de terapie de conversie pentru glioblastom.
Declarația de consimțământ al pacientului consimțământul pentru publicare
Pacienta din acest raport și-a dat consimțământul pentru publicarea anonimă a experiențelor sale. Consimțământul informat scris pentru publicarea cazului său a fost obținut de la pacient.
Finanțarea
Această cercetare nu a primit niciun grant specific de la agențiile de finanțare din sectorul public, comercial sau non-profit .
Ostrom și colab., 2022QT Ostrom , M. Price , C. Neff , G. Cioffi , KA Waite , C. Kruchko , et al.Raport statistic CBTRUS: tumori cerebrale primare și alte tumori ale sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în 2015-2019Neuro-oncol. , 24 ( Suppl 5 ) ( 2022 ) , pp. v1 – v95 ,10.1093/neuonc/noac20225 oct Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.Google Academic
Stupp și colab., 2009R. Stupp , ME Hegi , WP Mason , MJ van den Bent , MJ Taphoorn , RC Janzer , et al.Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă față de radioterapie singură asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCICLancet. Oncol. , 10 ( 5 ) ( 2009 ) , p. 459 – 466 ,10.1016/S1470-2045(09)70025-739 martieVizualizați PDFVezi articolulVedeți în ScopusGoogle Academic
Tabouret și colab., 2021E. Tabouret , M. Fabbro , D. Autran , K. Hoang-Xuan , L. Taillandier , F. Ducray , et al.TEMOBIC: studiu de fază II de chimioterapie neoadjuvantă pentru glioame anaplazice nerezecabile: un studiu ANOCEFThe Oncol. , 26 ( 8 ) ( 2021 ) , p. 647 – e1304 ,10.1002/onco.137651020 apr Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.Vedeți în ScopusGoogle Academic
Regorafenib, un inhibitor oral al multikinazei, a demonstrat beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal metastatic (mCRC) care au progresat după toate terapiile standard. Cu toate acestea, sunt necesare strategii noi pentru a îmbunătăți tolerabilitatea și a spori eficacitatea împotriva cancerului.
Design experimental
Am evaluat in vitro efectele regorafenib în combinație cu silibina, o componentă biologic activă extrasă din semințele de Silybum marianum, într-un panel de celule umane canceroase de colon. În plus, am tratat prospectiv o cohortă de 22 de pacienți cu mCRC refractari cu regorafenib plus silibină.
Rezultate
Tratamentul cu regorafenib a determinat o inhibare a creșterii dependentă de doză, în timp ce tratamentul cu silibină nu a avut efecte anti-proliferative între toate celulele canceroase testate. Tratamentul combinat cu regorafenib și silibină a indus efecte anti-proliferative și apoptotice sinergice prin blocarea căii intracelulare PI3K/AKT/mTOR. Mai mult, tratamentul combinat cu regorafenib și silibină a crescut producția de niveluri reactive a speciilor de oxigen în interiorul celulelor. Într-un studiu clinic explorator de dovadă a conceptului într-o cohortă de 22 de pacienți mCRC după eșecul tuturor terapiilor standard, a fost evaluată activitatea clinică a regorafenib în combinație cu silibina. La acești pacienți s-au observat o supraviețuire medie fără progresie de 10,0 luni și o supraviețuire globală mediană de 17,6 luni. Aceste rezultate sugerează că tratamentul combinat crește potențial eficacitatea clinică a regorafenib. Mai mult, datorită proprietăților sale antioxidante, silibina ar putea proteja pacienții de leziunile hepatice induse de medicamente, permițând continuarea unei terapii anticancer eficiente.
Concluzii
Prezentul studiu sugerează că silibina în combinație cu regorafenib este o strategie promițătoare pentru tratamentul pacienților colorectali metastatic.
INTRODUCERE
Noile progrese în terapiile pentru cancerul colorectal metastatic (mCRC) au condus în ultimele două decenii la o creștere a supraviețuirii globale mediane (SG) a pacienților de la 12 luni, în timpul erei chimioterapiei pe bază de 5-fluoruracil (5-FU) la aproximativ 30. luni datorită dezvoltării de noi agenți terapeutici [ 1 – 2]. În acest scenariu, regorafenib este un inhibitor oral de multikinază care vizează diferite proteine kinaze implicate în căile oncogene cheie, cum ar fi angiogeneza prin blocarea receptorului 1 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR-1), 2 și 3 și tirozin kinazele, imunoglobulina și creșterea epidermică. factor (EGF) omologie domeniul 2 (TIE-2) tirozin kinaza; cum ar fi progresia tumorii prin inhibiţie KIT, RET, RAF-1 şi BRAF; și cum ar fi micromediul tumoral prin blocarea tirozin kinazelor receptorului factorului de creștere derivat de trombocite-β (PDGR-β) și receptorului factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR) [ 3 – 4 ]]. Două studii clinice de fază III (CORRECT și CONCUR) au demonstrat la pacienții cu mCRC prea tratați în prealabil o îmbunătățire semnificativă a OS și a supraviețuirii fără progresie (PFS) cu regorafenib în comparație cu placebo [ 5-6 ] . În ciuda avantajului în supraviețuire, au fost raportate foarte puține răspunsuri obiective, cu efectul principal constând în stabilizarea bolii [ 5 – 7 ]. Pe baza acestor rezultate, regorafenib a fost aprobat de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul pacienților cu mCRC chimiofractari. Cu toate acestea, profilul de toxicitate, inclusiv toxicitatea hepatică, oboseala și reacțiile cutanate ale mâinilor și piciorului (HFSR), are un consum limitat de medicamente în practica clinică [ 8 ].]. Aceste preocupări au produs o nevoie urgentă de identificare a compușilor care sunt capabili să limiteze efectele secundare ale regorafenibului și, prin urmare, de a îmbunătăți tolerabilitatea regorafenibului și, în același timp, de a îmbunătăți activitatea clinică a acestuia. În acest scenariu, silibina este un compus biologic activ care este extras din semințele de ciulin de lapte ale Silybum marianum , care s-a dovedit a avea efecte antiinflamatorii și antioxidante în tratamentul bolilor hepatice, cum ar fi hepatita și ciroza [ 9 – 10 ]. Mai mult, în ultimele două decenii, silibina a demonstrat efecte anticancerigene împotriva mai multor tipuri de modele tumorale, în principal prin țintirea proliferării celulelor canceroase, metabolismului, apoptozei, inflamației sau angiogenezei [ 11 –19 ]. Silibina a fost conjugată cu vitamina E și fosfolipide pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea, care este mai mică atunci când silibina pură este administrată pe cale orală și, prin urmare, activitatea sa antioxidantă (RealSiL). În această formulare, a fost propus ca un potențial agent pentru reducerea leziunilor hepatice induse de medicamente [ 20 – 22 ]. Pe baza acestor considerații, am efectuat un studiu in vitro pentru a evalua capacitatea silibinei în combinație cu regorafenib de a inhiba creșterea și de a induce apoptoza într-un panou de linii celulare de cancer de colon uman. În plus, am explorat potențialul rol clinic al tratamentului combinat într-o cohortă prospectivă de 22 de pacienți mCRC care au progresat după administrarea tuturor terapiilor standard disponibile.
Sensibilitatea la tratamentul cu regorafenib și silibină într-un grup de linii celulare de cancer de colon uman
Pentru a evalua efectele anti-proliferative ale tratamentului cu regorafenib și silibină, ca agenți unici, am selectat zece linii celulare de cancer de colon uman (LoVo, HCT15, SW48, SW48-CR, GEO, GEO-CR, SW620, SW480, HCT116 și LIM1215). ) care au profiluri de mutație distincte în genele KRAS , NRAS, BRAF și PIK3CA . În special, celulele canceroase SW48 și LIM1215, care sunt de tip sălbatic (WT) pentru genele KRAS, BRAF, NRAS și PIK3CA , și celulele canceroase GEO, care au o mutație a codonului 12 KRAS , sunt sensibile la receptorul factorului de creștere anti-epidermic ( EGFR) anticorp monoclonal cetuximab [ 23 ]. În ciuda celulelor GEO adăpostește un KRASmutația genelor, studii anterioare din diferite laboratoare, inclusiv al nostru, au demonstrat că această linie de celule canceroase este una dintre cele mai sensibile la activitatea antitumorală in vitro și in vivo a tratamentului cu cetuximab [ 24 ]. Mai mult, am selectat două linii celulare rezistente la cetuximab, cum ar fi GEO-CR și SW48-CR, care au fost obținute anterior în laboratorul nostru [ 25 ] și cinci linii celulare rezistente primare cetuximab, cum ar fi LoVo, HCT15, SW620, SW480 și HCT116, care au o mutație activatoare în KRASgena fie în codonul 12, fie în codonul 13 din exonul 2. Toate celulele canceroase au fost expuse la doze crescânde de regorafenib (interval, 0,005–2 μM) sau silibin (interval, 10–100 μM), timp de 96 de ore, iar efectele asupra proliferării celulare au fost evaluat prin testul cu bromură de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliu (MTT). Concentraţiile de medicament necesare pentru a inhiba creşterea celulelor cu 50% (IC50 ) au fost determinate prin interpolare din curbele doză-răspuns. Așa cum se arată în figura1A–1B, a existat o sensibilitate diferențială la inhibarea creșterii celulare indusă de regorafenib. De fapt, trei linii celulare de cancer de colon (HCT116, SW620 și LoVo) au fost cele mai sensibile la tratamentul cu regorafenib, cu valori IC50 variind de la 0,5 μM (HCT116 și SW620) la 2 μM (LoVo). Silibina nu a avut efecte anti-proliferative printre liniile celulare de colon care adăpostesc mutații KRAS, NRAS, BRAF sau PIK3CA (Figura1B–1C).
Efectele tratamentului cu regorafenib sau silibină asupra proliferării celulare într-un panou de linii celulare de cancer de colon uman
( A-C ) Celulele au fost tratate cu diferite concentrații de regorafenib (interval, 0,005-2 μM) sau silibină (interval, 10-100 μM) timp de 96 de ore. Rata de proliferare a fost evaluată prin test MTT, așa cum este descris în Materiale și Metode. (B) Valoarea IC50 a fost determinată prin interpolare cu curbele doză-răspuns. Rezultatele reprezintă media a trei experimente separate, fiecare efectuată în duplicat.
Efectele regorafenib în combinație cu silibina asupra proliferării celulare într-un panou de linii celulare de cancer de colon uman
Apoi am evaluat activitatea anti-proliferativă a regorafenibului în combinație cu silibina în panoul de linii celulare de cancer de colon uman. În special, celulele canceroase au fost tratate cu două concentrații diferite de silibină, 60 și 90 μM, cu doze crescânde de regorafenib (interval, 0,005-2 μM) timp de 96 de ore. În toate liniile de celule canceroase testate, cu excepția celulelor LIM1215 sensibile la cetuximab, tratamentele combinate au determinat un efect anti-proliferativ semnificativ într-o manieră dependentă de doză în comparație cu tratamentele individuale ( Figura 1 suplimentară ). În special, în timp ce tratamentul cu regorafenib nu a avut niciun efect asupra creșterii celulelor în celulele HCT115, tratamentul combinat cu regorafenib 0,01 μM și silibină 90 μM a restabilit sensibilitatea celulelor HCT115 la regorafenib ( Figura 1 suplimentară ).). Mai mult, nu au fost observate diferențe semnificative între 60 și 90 μM de silibină.
Efectele tratamentului cu regorafenib în combinație cu silibină asupra formării coloniilor de linii celulare de colon SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480
Pentru a evalua în continuare activitatea anti-cancer a tratamentului combinat, am efectuat un test de formare a coloniilor. Pentru a face acest lucru, am selectat patru linii celulare cu profil de mutație diferit pentru gena KRAS (celule SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480) și în care tratamentul a indus un efect anti-proliferativ mai puternic în comparație cu toate celulele testate. Prin urmare, celulele canceroase au fost tratate cu silibină (90 μM) și regorafenib (2 μM) ca agenți unici sau în combinație timp de 72 de ore. După 14 zile, coloniile au fost colorate cu violet cristal și numărate (Figura2A–2B). În grupul de control, celulele canceroase au format grupuri de celule mari în decurs de 48 de ore. Dimpotrivă, tratamentul combinat a redus semnificativ numărul de colonii în comparație cu martor și cu un singur agent în toate liniile de celule canceroase.
Efectul regorafenib în combinație cu silibina asupra formării coloniilor și asupra metabolismului celular în liniile de celule canceroase de colon SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480
Celulele canceroase SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480 au fost tratate cu silibină (90 μM) sau regorafenib (2 μM) și combinația lor timp de 72 de ore. După 14 zile, coloniile au fost colorate cu violet cristal 0,1% și au fost numărate așa cum este descris în Materiale și Metode. ( A ) Imagini ale celulelor canceroase de colon dobândite prin microscop cu contrast de fază. ( B ) Histograma numărului de colonii numărată de pluginul imagine j. Barele de eroare indică abaterea standard. * p < 0,05 comparativ cu un singur tratament. Efectele tratamentelor au fost evaluate și în ceea ce privește generarea de stres oxidativ, așa cum este descris în Materiale și Metode. ( C ) Histograma intensității medii a fluorescenței DHE (% din control). Barele de eroare indică abaterea standard. * p< 0,05 comparativ cu controlul pozitiv. ( D ) Suprapunerea prin citometrie în flux a intensității fluorescenței dihidroetidiu (DHE) în celulele HCT15.
Efectele tratamentului cu regorafenib în combinație cu silibină asupra metabolismului celular în liniile celulare de colon SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480
Am investigat efectul tratamentului combinat asupra metabolismului celular prin evaluarea producției de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele canceroase. Stresul oxidativ apare în celule atunci când generarea de ROS copleșește apărarea antioxidantă naturală a celulei. Mai multe studii au demonstrat că mai multe medicamente anti-cancer ar putea duce la producerea de ROS și că acest efect ar putea juca un rol important în activitatea lor anticancer [ 26-27 ] . Acumularea ROS a fost evaluată prin test de dihidroetidiu (DHE) utilizând citometrie în flux în celulele SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480. Așa cum se arată în figura2C–2D, nivelurile de ROS au crescut semnificativ în urma tratamentului combinat în toate celulele; în timp ce tratamentele unice nu au avut niciun efect asupra generațiilor intracelulare de ROS. Aceste date sugerează că tratamentul combinat cu regorafenib plus silibină crește producția de ROS și acumularea de anioni superoxid.
Efectul tratamentului cu regorafenib în combinație cu silibină asupra inducerii apoptozei în celulele SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480
În plus, am măsurat capacitatea regorafenib și silibină în combinație de a induce apoptoza utilizând testul Annexin V-FITC. După cum este prezentat în figuraFigura 3A,3A, în comparație cu agenții individuali, tratamentul combinat a indus semnificativ mai multă apoptoză timpurie și târzie în 24 de ore de la tratament în toate celulele de colon. În special, celulele SW48 au prezentat o rată apoptotică de 22% și 34%, cu tratament cu regorafenib sau silibină, respectiv; în timp ce tratamentul combinat a indus o rată apoptotică de 62%. Pentru a extinde și mai mult aceste rezultate, starea de activare a diferiților factori pro-apoptotici a fost examinată prin western blot. Tratamentul combinat cu regorafenib și silibină a indus în mod substanțial scindarea fragmentului PARP în toate liniile celulare (Figura(Figura 3B).3B). Mai mult, am observat o creștere puternică a nivelurilor de expresie a caspazei 3 și pro-caspazei 9 în celulele SW48, SW48-CR și HCT15, sugerând o activare probabilă a mecanismelor apoptotice extrinseci care implică calea independentă de caspază 9 și dependentă de caspază 3 în aceste celule. linii [ 28 ]. În schimb, nivelurile de expresie ale ambelor caspaze au fost aproximativ aceleași în celulele SW480 și acest efect ar putea fi explicat prin activarea mecanismelor independente de caspază 9 și caspază 3. Sunt necesare experimente suplimentare pentru a clarifica mecanismele implicate în procesul de apoptoză după tratamentul cu regorafenib și silibină.
Efectele regorafenib în combinație cu silibină asupra inducerii apoptozei în celulele canceroase de colon SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480
( A ) Apoptoza a fost evaluată cu colorarea cu Annexin-V-FITC și teste de detecție cu 7-Amino-Actinomicină D (7-AAD) folosind citometrie în flux în celulele canceroase SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480 după 24 de ore de incubare cu silibină ( 90 μM) sau regorafenib (2 μM) și combinația acestora. Histograma datelor exprimată ca procent de celule apoptotice.* p < 0,05 comparativ cu un singur tratament. ( B ) Celulele canceroase de colon au fost tratate cu silibină (90 μM) sau regorafenib (2 μM) și combinația lor timp de 24 de ore. Expresia PARP, caspaza 3 și 9 au fost evaluate prin imunoblot așa cum este descris în Materiale și Metode. α-Tubulina a fost folosită ca control al încărcării.
Efectele tratamentului cu regorafenib în combinație cu silibină asupra căii intracelulare PI3K/AKT/mTOR în celulele SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480
Pentru a examina mecanismele prin care tratamentul combinat inhibă proliferarea celulelor canceroase, a fost evaluată activarea căii PI3K/AKT/mTOR. Celulele SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480 au fost tratate cu silibină (90 mM) sau regorafenib (2 mM) sau cu combinația lor timp de 24 de ore. Activarea semnalizării PI3K/AKT/mTOR a fost analizată prin analiză Western blot. Așa cum se arată în figuraFigura 4,4, tratamentul combinat a indus o inhibare semnificativă a expresiei formei totale a proteinei AKT în comparație cu tratamentul unic. Interesant este că combinația de regorafenib plus silibină a inhibat substanțial fosforilarea AKT (pAKT) în toate celulele canceroase. În plus, am studiat și expresia kinazei S6 ribozomale (p70-S6K) și proteinei 4EB-P1 (p4EB-P1), doi efectori majori ai semnalizării PI3K/AKT/mTOR. Am observat o inhibare mai mare a p70-S6K și p4EB-P1 după tratamentul combinat în comparație cu regorafenib sau silibina în monoterapie. Acest efect a fost mai evident în celulele SW48, HCT15 și SW480 (Figura(Figura 44).
Efectele regorafenib în combinație cu silibină asupra semnalizării intracelulare PI3K/AKT/mTOR în liniile celulare de cancer de colon SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480
Celulele canceroase SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480 au fost tratate cu silibină sau regorafenib și combinația lor la dozele indicate timp de 24 de ore. Extractele totale de proteine celulare au fost supuse imunoblotării cu anticorpii indicați așa cum este descris în Materiale și Metode. α-Tubulina a fost folosită ca control al încărcării.
Activitatea clinică și tolerabilitatea regorafenibului în combinație cu silibina la pacienții cu cancer colorectal metastatic
Pentru a evalua dacă silibina ar putea crește eficacitatea clinică și profilul de toxicitate al regorafenib, a fost efectuat un studiu clinic pilot cu un singur braț. Din noiembrie 2013 până în martie 2017, douăzeci și doi de pacienți cu mCRC după eșecul tuturor tratamentelor disponibile, inclusiv medicamentele anti-angiogenice și anticorpii monoclonali anti-EGFR (în boala de tip sălbatic RAS) au fost tratați cu regorafenib. Complexul silibină-vitamina E-fosfolipide (188 mg silibină, 388 mg fosfatidilcolină și 60 mg vitamina E/zi) a fost adăugat la tratamentul cu regorafenib la apariția toxicității hepatice. Datele demografice de bază, caracteristicile clinice și patologice sunt enumerate în Tabelul suplimentar 1. În acest sens, 17 din 22 de pacienți (77%) au avut antecedente de boală metastatică mai lungă de 18 luni, iar la 17 pacienți (77%) numărul de situsuri metastatice a fost ≥ 2. Unsprezece din 22 de pacienți (50%) au primit ≥ 3 terapii pentru tratamentul bolii metastatice înainte de regorafenib. Starea de performanță (PS) conform scalei ECOG a fost 0 la 14 pacienți (64%) ( Tabelul suplimentar 1 ). La acești pacienți, o PFS mediană de 10,0 luni (lună) (IC95%: 4,7–15,1) [IC 95%: 4,7–15,1 luni] și un OS median de 17,6 luni [IC 95%; 6,2–28,9 mo] au fost observate, respectiv (Figura(Figura 5).5). Patru din 22 de pacienți (18%) au început silibină concomitent cu prima doză de regorafenib. Doi dintre acești pacienți au început cu o reducere a dozei de regorafenib (120 mg) din cauza insuficienței hepatice inițiale (creșterea bilirubinei G2 și creșterea G1 a nivelurilor sanguine de AST și ALT) și nu a necesitat nicio reducere suplimentară a dozei de regorafenib în timpul tratamentului. Ceilalți doi pacienți au început cu o doză de 80 mg de regorafenib (două reduceri ale nivelului de doză) din cauza PS 2 concomitentă, conform scalei ECOG, hiperbilirubinemie G2 și hipertransaminazemie G1 ( Tabelul suplimentar 2).). Trei dintre acești 4 pacienți urmează, începând cu 16 mai 2016, tratamentul combinat cu regorafenib și silibină. Optsprezece din 22 de pacienți (82%) au început tratamentul cu silibină la apariția toxicității hepatice, în principal în timpul celei de-a doua săptămâni de tratament și aceasta a fost continuată până la progresia bolii (Figurile).(Figurile 66șiși 7).7). Optsprezece din 22 de pacienți (82%) au necesitat o reducere a dozei de regorafenib în timpul tratamentului. În special, șaisprezece pacienți (72%) au necesitat o reducere a dozei de regorafenib în timpul primelor trei cicluri, în principal pentru hiperbilirubinemie și/sau hipertransaminasemie (85%) sau pentru reacțiile cutanate ale mâinilor și piciorului (HFSR) (15%), în timp ce în 2 pacienți (9%) doza a fost redusă după al treilea ciclu de tratament pentru HSFR și oboseală. Șase pacienți din 22 (27%) au avut nevoie de o reducere a dozei de regorafenib (120 mg), în timp ce 12 pacienți (55%) au necesitat reducerea cu 2 doze (80 mg) ( Tabelul suplimentar 2 ).). Când au fost evaluate valorile mediane ale valorilor transaminazelor și ale bilirubinei sanguine la pacienții tratați cu regorafenib, s-a observat o creștere de la valoarea inițială până la a doua săptămână a primului ciclu de tratament cu regorafenib, în timp ce s-a constatat o reducere rapidă a concentrațiilor sanguine ale transaminazelor și bilirubinei. a fost început tratamentul cu silibină (Figura(Figura 7).7). Efectul silibinei asupra restabilirii funcției hepatice a fost semnificativ atât pentru normalizarea nivelurilor de AST și ALT ( p < 0,0001), cât și pentru reducerea nivelurilor de bilirubină ( p = 0,035). Nu au fost observate toxicități neașteptate la tratamentul combinat cu regorafenib și silibină. Motivul întreruperii tratamentului cu regorafenib a fost progresia radiologică a bolii la 14 din 22 de pacienți (64%), în timp ce opt pacienți (36%) sunt încă în tratament. Nu am observat nicio întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse.
Supraviețuirea fără progresie (PFS) în populația generală
Pacienți 1-2-5-6-11-12-15-21: tratamentul era în curs de desfășurare la momentul limitării datelor; Pacienții 3-5-11-12 au primit tratament cu silibină din primul ciclu din cauza hipertransaminazemiei bazale.
Dezvoltarea de terapii țintite molecular a oferit noi oportunități pentru îmbunătățirea și personalizarea tratamentului mCRC. În acest scenariu, s-a demonstrat că inhibitorul multikinazei regorafenib, în comparație cu placebo, crește semnificativ OS median în două studii mari randomizate de fază III la pacienții cu mCRC chimiofractară. Cu toate acestea, profilul de toxicitate, în special toxicitatea hepatică, precum și lipsa biomarkerilor predictivi de răspuns, limitează utilizarea acestuia în practica clinică.
Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi pentru efectele antiinflamatorii și antioxidante ale silibinei, un constituent activ al semințelor de ciulin de lapte ale Silybum marianum , pentru tratamentul potențial al bolilor hepatice, inclusiv protecția daunelor funcției hepatice prin medicamente, cum ar fi citotoxice. agenți anti-cancer [ 9 – 10 ]. Mai mult, s-a sugerat o activitate directă de inhibare a creșterii celulelor silibinei pe mai multe tipuri de tumori, inclusiv cancerul de prostată, piele, vezică urinară și pulmonar [ 11-15 ] .]. În studiul de față, am evaluat rolul potențial al combinației de regorafenib și silibină ca strategie nouă pentru tratamentul pacienților cu mCRC. Aici oferim dovezi pentru un efect anti-proliferativ sinergic al tratamentului combinat într-un grup de linii celulare de cancer de colon uman. De fapt, tratamentul cu regorafenib plus silibină a indus o inhibare mai puternică a proliferării celulare în comparație cu regorafenib și silibina în monoterapie. În plus, am demonstrat o creștere a producției de ROS și a ratei apoptotice după tratamentul combinat în mai multe modele de cancer de colon.
Din perspectivă terapeutică, am efectuat un studiu clinic exploratoriu de dovadă a conceptului, în care am evaluat activitatea clinică a regorafenib plus silibină într-o cohortă consecutivă de 22 de pacienți cu CRC m, care au fost eligibili pentru tratamentul cu regorafenib după eșecul tuturor anti- standard disponibile. terapii pentru cancer. O PFS mediană de 10,0 luni [IC 95%: 4,7–15,1 luni] și un OS median de 17,6 luni [IC 95%; 6,2–28,9 mo] au fost observate la acești pacienți. Deși aceste rezultate derivă dintr-o dimensiune mică, un singur braț, o dovadă a conceptului, un studiu clinic prospectiv și deși trebuie să fie confirmate și validate în studii adecvate mai mari și randomizate, ele sugerează că adăugarea de silibină la tratamentul cu regorafenib la pacienții cu mCRC care au eșuat toate tratamentele anti-cancer disponibile ar putea crește eficacitatea antitumorală a regorafenibului. În plus, o altă implicație clinică potențial relevantă a acestui studiu este dovada că adăugarea de silibină la tratamentul cu regorafenib la apariția toxicității hepatice induse de regorafenib a fost asociată cu o scădere semnificativă statistic a nivelului seric de AST, ALT și bilirubină. Prin urmare, silibina ar putea proteja pacientul de leziunile hepatice induse de regorafenib și, prin urmare, ar putea permite continuarea unei terapii anti-cancer potențial eficace.
Silybin a fost furnizat de Indena (Milano, Italia). Regorafenib a fost oferit cu amabilitate de Bayer Pharma (Berlin, Germania). Pentru studiile in vitro , silibina și regorafenib au fost dizolvate în dimetil sulfoxid steril (DMSO) și soluția stoc (10 mmol/L) a fost depozitată în părți alicote la -20°C. Soluția de lucru a fost diluată în mediu de cultură chiar înainte de fiecare experiment.
Linii telefonice
Celula umană de cancer de colon SW48 ( profil de tip sălbatic KRAS, NRAS, BRAF și PIK3CA ) a fost obținută de la IRCCS „Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino-IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova” Italia. Linia celulară de cancer de colon uman GEO ( mutația KRAS (G12A); NRAS, BRAF și PIK3CA WT a fost oferită cu amabilitate de Dr. N. Normanno (Institutul Național al Cancerului, Napoli, Italia). Celulele de colon umane LIM1215 ( KRAS, NRAS, BRAF și PIK3CA WT) a fost obținută de la Dr.ssa Di Nicolantonio de la Institutul Național al Cancerului Candiolo (Candiolo, Italia) Liniile de celule umane HCT15, HCT116, SW480, LoVo și SW620 de cancer de colon, având profiluri de mutații diferite înGenele KRAS , NRAS , BRAF și PIK3CA au fost achiziționate de la ATCC. GEO-CR și SW48-CR au fost stabilite așa cum s-a descris anterior [ 25 ]. Celulele canceroase HCT15, SW480, SW48, SW48-CR, LoVo, LIM1215 și HCT116 au fost cultivate cu mediu RPMI-1640 (Sigma-Aldrich, Missouri, SUA) suplimentat cu 10% ser fetal bovin (FBS, Sigma-Aldrich), 100 U/ml penicilină și 100 mg/ml streptomicină. Celulele canceroase SW620, GEO și GEO-CR au fost cultivate de rutină cu mediu McCoy (Sigma-Aldrich) suplimentat cu 10% FBS, 100 U/ml penicilină și 100 mg/ml streptomicina. Celulele au fost menţinute într-o atmosferă controlată umidificată cu un raport de 95% până la 5% aer/C02 , la 37°C. Mediul a fost schimbat la fiecare 3-4 zile.
Test de viabilitate celulară
Celulele canceroase de colon au fost însămânțate în plăci cu 24 de godeuri la o densitate de 1 × 104 celule/godeu și au fost expuse la concentrații crescânde de silibină (interval: 10-100 μM) sau regorafenib (interval: 0,005-2 μM). Pentru tratamentele combinate, celulele canceroase de colon au fost tratate cu două concentrații de silibină (60 sau 90 μM) cu doze crescânde de regorafenib (0,005 până la 2 μM). Inhibarea creșterii a fost evaluată prin testul 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliumbromidă (MTT, Sigma-Aldrich) după 96 de ore de incubare. S-au obţinut concentraţiile care inhibă 50% din creşterea celulară (IC50 ) şi aceste valori au fost utilizate pentru experimentele ulterioare. Rezultatele reprezintă mediana a trei experimente separate, fiecare efectuată în duplicat.
Test de formare a coloniilor
Testul de formare a coloniilor a fost efectuat pentru a evalua potențialul proliferativ pe termen lung al celulelor SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480 în urma tratamentelor cu silibină și regorafenib. Celulele canceroase au fost însămânțate în vase de cultură celulară de 100 mm 3 la o densitate de 3 × 10 3 și incubate cu silibină (90 μM) sau regorafenib (2 μM) și combinația lor timp de 72 de ore. Mediul a fost înlocuit cu mediu de cultură proaspăt la fiecare 3 zile. După 14 zile, celulele au fost fixate cu paraformaldehidă 4% la temperatura camerei (RT) timp de 15 minute, colorate cu violet cristal 0,1% și numărate folosind imaginea j plugin [ 29 ]. Rezultatele reprezintă mediana a două experimente separate.
Detectarea speciilor reactive de oxigen (ROS).
Evaluarea acumulării ROS a fost detectată utilizând testul dihidroetidiu (DHE) prin citometrie în flux (BD Accuri™ C6 Plus) [ 30 ]. Odată oxidat în celule, DHE a fost transformat în etidio (HE) și emite la 605 nm. Pe scurt, celulele canceroase SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480 au fost însămânțate în plăci cu 6 godeuri (1 × 105 celule /godeu) și tratate cu silibină (90 μM) sau regorafenib (2 μM) și combinația lor timp de 24 de ore . Celulele canceroase au fost, de asemenea, tratate cu 250 μM de H2O2ca control pozitiv al citotoxicităţii. Ca control negativ, am aplicat același test pe celule netratate. La sfârșitul fiecărui tratament, toate celulele canceroase au fost incubate cu soluții stoc DHE 20 ng/mL (2,5 mg/mL) timp de 1 oră. În momentul procesării, celulele au fost recoltate, spălate de două ori cu PBS 1X și peletul a fost suspendat în 500 μl de PBS 1X. Acumularea de colorant a fost măsurată folosind un citometru de flux BD Accuri™ C6 (BD Bioscences) și analizată cu software-ul BD Accuri™ C6. Pentru fiecare probă, au fost obținute 1 × 104 evenimente . Rezultatele reprezintă mediana a trei experimente separate, fiecare efectuată în duplicat.
Testul de apoptoză
Moartea celulelor apoptotice a fost analizată utilizând testele de detecție Annexin-V-FITC și 7-Amino-Actinomicin D (7-AAD) (Invitrogen). Pe scurt, SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480 au fost însămânțate în plăci cu 6 godeuri la densitatea de 2 × 105 celule /godeu cu aceleași concentrații utilizate pentru evaluarea ROS. După 24 de ore de tratament, celulele au fost recoltate, centrifugate timp de 5 minute la 1200 RPM și peletele au fost suspendate în 100 μL 1X soluție tampon de anexină. Apoi, 5 μL de anexină V-FITC și 10 μl de 7-AAD (100 μg/ml) au fost adăugate la suspensia celulară la temperatura camerei timp de 15 minute. Detectarea celulelor viabile, a celulelor de apoptoză timpurie și târzie și a celulelor necrotice a fost efectuată cu citometrul de flux BD Accuri™ C6 (BD Bioscences) urmând protocolul producătorului. Pentru fiecare probă, 1 × 10 4evenimentele au fost dobândite. Rezultatele reprezintă mediana a trei experimente separate, fiecare efectuată în duplicat.
Imunoblotting
Celulele canceroase SW48, SW48-CR, HCT15 și SW480 au fost însămânțate în 100 mm 3vase Petri și tratate timp de 24 de ore cu silibină sau regorafenib și combinația acestora, așa cum s-a indicat anterior. Celulele au fost lizate cu tampon de liză RIPA (Sigma-Aldrich, MO, SUA) cu cocktail de inhibitori de protează și fosfatază. Extractele de proteine au fost apoi cuantificate folosind testul Bradford (BioRad, CA, SUA), conform instrucțiunilor producătorului. Cantități egale de proteine totale au fost separate prin mini gel TGX prefabricat cu gradient de 4-15% (BioRad) și transferate pe membrana de nitroceluloză (BioRad). Membrana a fost blocată cu 5% lapte la temperatura camerei timp de 1 oră și incubată cu următorii anticorpi policlonali primari Caspaza 3 (#9662), PARP (#9542), AKT (#9272), p70-S6K (#9205) și anticorpi monoclonali Caspaza 9 (#9508), p-AKT (#4060) și p4EB-P1 (#2855) achiziționate de la Cell Signaling (Beverly, MA, SUA). Anticorpul monoclonal anti-a-tubulină a fost furnizat de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, SUA). După incubarea cu anticorp secundar anti-capră la temperatura camerei timp de 1 oră, conform instrucțiunilor producătorului, membranele au fost dezvoltate utilizând un sistem de detectare cu chemiluminiscență îmbunătățită (ECL) (Invitrogen, CA, SUA). Fiecare experiment a fost făcut în dublu exemplar.
Studiu clinic: populație de pacienți
Am efectuat o singură instituție, dovada de concept exploratorie, studiu clinic cu un singur braț pentru a evalua activitatea clinică a regorafenib în combinație cu silibină la pacienții cu mCRC, după eșecul terapiilor standard, inclusiv fluoropirimidină, oxaliplatină, irinotecan, terapie anti-VEGF și anti-EGFR. medicamente dacă RASWT. Regorafenib a fost administrat în doză de 160 mg/zi în primele 3 săptămâni o dată la 28 de zile, în timp ce complexul silibină-vitamina E-fosfolipide (188 mg silibină, 388 mg fosfatidilcolină și 60 mg vitamina E/zi) a fost administrat continuu, începând cu apariția toxicității hepatice, definită ca gradul 1 (G1) nivel crescut de bilirubină din sânge și/sau niveluri crescute G1 de aspartat aminotransferaze (AST) sau alanin aminotransferaze (ALT), conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului. (CTCAE), versiunea 4.03. Populația de studiu a constat dintr-o cohortă consecutivă de 22 de pacienți, mai în vârstă de 18 ani, cu adenocarcinom de colon sau rect confirmat histologic, starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.Tabelul suplimentar 1 . Toți pacienții și-au dat consimțământul informat înainte de a primi prima doză de regorafenib. Severitatea evenimentelor adverse (EA) a fost evaluată utilizând CTCAE, versiunea 4. Am efectuat o vizită clinică săptămânală în prima lună cu o evaluare fizică și biochimică. Răspunsul tumoral a fost evaluat la fiecare 8 săptămâni și evaluat conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST 1.1). Au fost evaluate OS, PFS și siguranța.
analize statistice
Analizele statistice ale datelor in vitro au fost efectuate folosind o analiză unidirecțională a varianței (ANOVA). Datele cantitative au fost raportate ca medie ± abatere standard (SD). Rezultatele au fost comparate prin analiza varianței (ANOVA), iar o valoare p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic. Metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a estima PFS median și timpul OS al populației de pacienți, valorile p au fost calculate utilizând teste log-rank la un nivel de semnificație de 5%. Testul ANOVA a fost utilizat pentru a detecta diferențele medii pe variabilele continue. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind statisticile IBM-SPSS versiunea 22.0.
Cercetarea în laboratorul lui Fortunato Ciardiello este susținută de un grant de investigator de la Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC).
Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, Sobrero A, Van Krieken JH, Aderka D, Aranda Aguilar E, Bardelli A, Benson A, Bodoky G, Ciardiello F, D’Hoore A, Diaz-Rubio E și colab. . Ghidurile de consens ESMO pentru managementul pacienților cu cancer colorectal metastatic. Ann Oncol. 2016; 27 :1386–422. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw235 [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Sforza V, Martinelli E, Ciardiello F, Gambardella V, Napolitano S, Martini G, Della Corte C, Cardone C, Ferrara ML, Reginelli A, Liguori G, Belli G, Troiani T. Mecanisme de rezistență la creșterea anti-epidermică inhibitori ai receptorilor factorilor în cancerul colorectal metastatic. World J Gastroenterol. 2016; 22 :6345–61. https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i28.6345 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Schmieder R, Hoffmann J, Becker M, Bhargava A, Müller T, Kahmann N, Ellinghaus P, Adams R, Rosenthal A, Thierauch KH, Scholz A, Wilhelm SM, Zopf D. Regorafenib BAY 73–4506): antitumoral and activități antimetastatice în modelele preclinice de cancer colorectal. Int J Cancer. 2014; 135 :1487–96. https://doi.org/10.1002/ijc.28669 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schütz G, Thierauch KH, Zopf D. Regorafenib BAY 73–4506): un nou inhibitor oral al multikinazei al receptorilor tirozin kinazelor angiogenice, stromale și oncogenice cu preclinice puternice activitate antitumorală. Int J Cancer. 2011; 129 :245–55. https://doi.org/10.1002/ijc.25864 [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, Humblet Y, Bouché O, Mineur L, Barone C, Adenis A, Tabernero J, Yoshino T și colab. Regorafenib în monoterapie pentru cancerul colorectal metastatic tratat anterior (CORRECT): un studiu internațional, multicentric, randomizat, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet. 2013; 381 :303–12. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61900-X [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Li J, Qin S, Xu R, Yau TC, Ma B, Pan H, Xu J, Bai Y, Chi Y, Wang L, Yeh KH, Bi F, Cheng Y și colab. Regorafenib plus cea mai bună îngrijire de susținere versus placebo plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții asiatici cu cancer colorectal metastatic tratat anterior (CONCUR): un studiu de fază 3 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet Oncol. 2015; 16 :619–29. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70156-7 [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
van Cutsem E, Ciardiello F, Seitz J, Hofheinz RD, Verma U, Garcia-Carbonero R, Grothey A, Miriyala A, Kalmus J, Shapiro J, Falcone A, Zaniboni A. Results from the large, open-label phase 3b Studiu CONSIGN al regorafenib la pacienții cu cancer colorectal metastatic (mCRC) tratat anterior Ann Oncol. 2015; 26 :42–70. http://doi.org/10.1093/annonc/mdv523 [ Google Scholar ]8.
Vaid M, Singh T, Prasad R, Katiyar SK. Silimarina inhibă creșterea celulelor melanomului atât in vitro , cât și in vivo prin țintirea regulatorilor ciclului celular, biomarkerilor angiogenici și inducerea apoptozei. Mol Carcinog. 2015; 54 :1328–39. https://doi.org/10.1002/mc.22208 [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Davis-Searles PR, Nakanishi Y, Kim NC, Graf TN, Oberlies NH, Wani MC, Wall ME, Agarwal R, Kroll DJ. Ciulinul de lapte și cancerul de prostată: efectele diferențiale ale flavonolignanilor puri din Silybum marianum asupra punctelor finale antiproliferative în celulele carcinomului de prostată uman. Cancer Res. 2005; 65 :4448–57. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-4662 [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Tyagi A, Singh RP, Ramasamy K, Raina K, Redente EF, Dwyer-Nield LD, Radcliffe RA, Malkinson AM, Agarwal R. Growth inhibition and regresion of pulmonar tumors by silibinin: modulation of angiogenesis by macrofage-associated cytokines and factor nuclear-kappaB și traductoare de semnal și activatori ai transcripției 3. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 :74–83. https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-08-0095 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Chu SC, Chiou HL, Chen PN, Yang SF, Hsieh YS. Silibinina inhibă invazia celulelor canceroase pulmonare umane prin scăderea producției de activator urokinaza-plasminogen și metaloproteinaza-2 matriceală. Mol Carcinog. 2004; 40 :143–9. https://doi.org/10.1002/mc.20018 [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Kim S, Kim SH, Hur SM, Lee SK, Kim WW, Kim JS, Kim JH, Choe JH, Nam SJ, Lee JE, Yang JH. Silibinina previne expresia MMP-9 indusă de TPA prin reglarea în jos a COX-2 în celulele canceroase de sân umane. J Etno Pharmacol. 2009; 126 :252–7. https://doi.org/10.1016/j.jep.2009.08.032 [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Kim KW, Choi CH, Kim TH, Kwon CH, Woo JS, Kim YK. Silibinina inhibă proliferarea celulelor gliomului prin mecanism dependent de Ca2+/ROS/MAPK in vitro și creșterea tumorii gliom in vivo. Neurochem Res. 2009; 34 :1479–90. https://doi.org/10.1007/s11064-009-9935-6 [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Zhou L, Liu P, Chen B, Wang Y, Wang X, Chiriva Internati M, Wachtel MS, Frezza EE. Silibinina restabilește sensibilitatea la paclitaxel la celulele de carcinom ovarian uman rezistente la paclitaxel. Anticancer Res. 2008; 28 :1119–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Kim S, Choi MG, Lee HS, Lee SK, Kim SH, Kim WW, Hur SM, Kim JH, Choe JH, Nam SJ, Yang JH, Kim S, Lee JE și colab. Silibinina suprimă expresia MMP-9 indusă de TNF-alfa în celulele canceroase gastrice prin inhibarea căii MAPK. Molecule. 2009; 14 :4300–11. https://doi.org/10.3390/molecules14114300 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Loguercio C, Federico A, Trappoliere M, Tuccillo C, de Sio I, Di Leva A, Niosi M, D’Auria MV, Capasso R, Del Vecchio Blanco C, Real Sud Group The effect of a silybin-vitamin e- Complex de fosfolipide asupra bolii hepatice grase nealcoolice: un studiu pilot. Dig Dis Sci. 2007; 52 :2387–95. https://doi.org/10.1007/s10620-006-9703-2 [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Loguercio C, Andreone P, Brisc C, Brisc MC, Bugianesi E, Chiaramonte M, Cursaro C, Danila M, de Sio I, Floreani A, Freni MA, Grieco A, Groppo M, et al. Silibina combinată cu fosfatidilcolină și vitamina E la pacienții cu boală hepatică grasă non-alcoolică: un studiu controlat randomizat. Free Radic Biol Med. 2012; 52 :1658–65. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2012.02.008 [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Troiani T, Martinelli E, Napolitano S, Vitagliano D, Ciuffreda LP, Costantino S, Morgillo F, Capasso A, Sforza V, Nappi A, De Palma R, D’Aiuto E, Berrino L, et al. Creșterea TGF-α ca mecanism de rezistență dobândită la cetuximab inhibitor anti-EGFR prin interacțiunea EGFR-MET și activarea semnalizării MET în celulele canceroase de colon. Clin Cancer Res. 2013; 19 :6751–65. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-0423 [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Napolitano S, Martini G, Rinaldi B, Martinelli E, Donniacuo M, Berrino L, Vitagliano D, Morgillo F, Barra G, De Palma R, Merolla F, Ciardiello F, Troiani T. Primary and Acquired Resistance of Colorectal Cancer to Anticorpul monoclonal anti-EGFR poate fi depășit prin tratamentul combinat al Regorafenib cu Cetuximab. Clin Cancer Res. 2015; 21 :2975–83. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-0020 [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Troiani T, Napolitano S, Vitagliano D, Morgillo F, Capasso A, Sforza V, Nappi A, Ciardiello D, Ciardiello F, Martinelli E. Rezistența primară și dobândită a celulelor cancerului colorectal la anticorpii anti-EGFR converge pe MEK/ERK activarea căii și poate fi depășită prin inhibarea combinată MEK/EGFR. Clin Cancer Res. 2014; 20 :3775–86. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-2181 [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Tait SW, Green DR. Mitocondriile și moartea celulară: permeabilizarea membranei exterioare și nu numai. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010; 11 :621–32. https://doi.org/10.1038/nrm2952 [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Perillo E, Porto S, Falanga A, Zappavigna S, Stiuso P, Tirino V, Desiderio V, Papaccio G, Galdiero M, Giordano A, Galdiero S, Caraglia M. Lipozomi înarmați cu peptida gH625 derivată din virusul herpesului pentru a depăși rezistența la doxorubicină în liniile celulare de adenocarcinom pulmonar. Oncotarget. 2016; 7 :4077–92. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6013 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Silibinina de flavonolignan, componenta bioactivă majoră a extractului de silimarină din Silybum marianum(ciulinul de lapte) câștigă tracțiune ca un nou tratament anti-cancer. Aici, trecem în revistă evoluțiile istorice care au pus bazele pentru evaluarea silibininei ca agent chimiopreventiv și terapeutic în cancerul pulmonar uman, inclusiv informații tradiționale asupra mecanismului său de acțiune pentru a controla comportamentul agresiv al subtipurilor de carcinom pulmonar predispuse la metastaze. În primul rând, rezumăm dovezile tumorilor pulmonare primare induse chimic care susțin un rol pentru silibinină în prevenirea cancerului pulmonar. În al doilea rând, reevaluăm dovezile preclinice și clinice privind eficacitatea silibininei împotriva rezistenței la medicamente și a trăsăturilor de metastazare cerebrală ale carcinoamelor pulmonare. Al treilea,revizuim factorul de transcripție STAT3 ca țintă centrală intrinsecă și microambientală a celulei tumorale a silibininei în tumorile primare pulmonare și metastazele cerebrale. În cele din urmă, prin dezlegarea vulnerabilității selective a celulelor tumorale tratate cu silibinină la medicamente folosind screening-uri de chemosensibilitate bazate pe CRISPR (de exemplu, inhibitorul azazerinei de cale de biosinteză hexosaminică), ilustrăm modul în care utilizarea terapeutică a silibininei împotriva slăbiciunilor vizabile ar putea fi valorificată în cancerul pulmonar specific subtipuri (de exemplu,ilustrăm modul în care utilizarea terapeutică a silibininei împotriva punctelor slabe vizabile ar putea fi valorificată în subtipurile specifice de cancer pulmonar (de exemplu,ilustrăm modul în care utilizarea terapeutică a silibininei împotriva punctelor slabe vizabile ar putea fi valorificată în subtipurile specifice de cancer pulmonar (de exemplu,Tumori co-mutante KRAS / STK11 ). Studiile viitoare ar trebui să preia provocarea dezvoltării silibininei și / sau a următoarelor generații de derivați de silibinină ca biomolecule noi preventive și terapeutice ale cancerului pulmonar.
2 Grupul Metabolism și Cancer, Programul împotriva rezistenței terapeutice la cancer (ProCURE), Institutul Catalan de Oncologie, 17007 Girona, Spania
3 Institutul de Investigare, Dezvoltare și Inovare în Biotecnologie Sanitară din Elche (IDiBE) și Institutul de Biologie Moleculară și Celulară (IBMC), Universitatea Miguel Hernández (UMH), 03202 Elche, Spania; se.hmu@ziurv (VR-T.); se.hmu@locimv (VM)
4 Unitat de Recerca Biomèdica (URB-CRB), Hospital Universitari de Sant Joan, Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili, Universitat Rovira i Virgili, 43201 Reus, Spania; moc.assegaspurg@nevojj
5 Oncologie medicală, Institutul catalan de oncologie, Spitalul Dr. Josep Trueta din Girona, 17007 Girona, Spania
6 Departamentul de Științe Medicale, Facultatea de Medicină, Universitatea din Girona (UdG), 17003 Girona, Spania* Corespondență: ten.aigolocnoci@hcsobj (JB-B.); gro.igbidi@zednenemj (JAM)† Ambii autori au contribuit în mod egal la această lucrare.
Fitochimicalele sunt compuși biologic activi sintetizați de plante ( Phyto înseamnă „plantă” în greacă). Cu toate acestea, termenul este folosit în general pentru cei care influențează sănătatea umană. Flavonoidele sunt o subclasă de fitochimicale polifenolice care sunt prezente în mod obișnuit în fructe, legume, nuci, semințe, ierburi, condimente, tulpini, flori, ceaiuri și vin roșu [ 1 , 2 ]. Deoarece există în natură de milioane de ani, flavonoidele au o asociere istorică îndelungată cu speciile de animale de-a lungul evoluției, ceea ce explică probabil numeroasele lor proprietăți biochimice și farmacologice [ 3 ]. Deși nu fără limitări, relația mutualistă dintre flavonoide vegetale și animale, care este cuprinsă în conceptul de xenohormesis [4 , 5 ], poate fi aplicat fiziopatologiei umane; în special, diferitele bioactivități ale flavonoidelor (de exemplu, antiinflamatoare, antioxidante, antialergice, hepatoprotectoare, antitrombotice, antivirale și anticarcinogene) în numeroase sisteme biologice.
Flavonolignanii sunt o subclasă minoră de flavonoizi care cuprinde o porțiune flavonoidă și o parte lignan (fenilpropanoid). Au fost mai întâi izolați din semințele de ciulin ( Silybum marianum (L.) Gaertn.), O plantă anuală / bianuală a Asteraceaeînflorire familială în iulie-august cu flori caracteristice de culoare roșu-violet. Ciulinul de lapte este originar din Europa de Sud, Rusia de Sud, Asia Mică și Africa de Nord, dar a fost naturalizat și în America de Nord și de Sud și în Australia de Sud. Așa-numitul extract de silimarină din ciulinul de lapte, care a fost clasificat de Organizația Mondială a Sănătății ca medicament oficial cu proprietăți de promovare a sănătății în anii 1970, se obține prin extracția solventului organic și reprezintă 1,5-3% din greutatea uscată a fructului . Silimarina conține un amestec de flavonolignani în principal cu patru izomeri: silibinină (sau silibină), izozilibină, silicristină și silidianină. Există, de asemenea, o fracțiune minoră de componente polifenolice polimerice și oxidate [ 6 , 7 , 8 , 9, 10 , 11 , 12 ], incluzând două perechi de diastereomeri –– silibinina A / B și izozilibina A / B. Silibinina este compusă dintr-un amestec 1: 1 de silibinină A și B și cuprinde 50-70% din extract și 20-40% din preparatele farmaceutice utilizate în mod obișnuit [ 11 , 13 , 14 ]. În timp ce compoziția chimică a fructelor de ciulin include alte flavonoide (de exemplu, taxifolin, quercetină, kaempferol, apigenină), cea mai mare concentrație de silimarină corespunde silibininei, care este considerată componenta bioactivă majoră [ 15 , 16 , 17 , 18 ].
Descrisă inițial ca un remediu pentru veninul șerpilor otrăvitori, silibinina este flavonolignanul cel mai studiat și este în prezent utilizat clinic pentru tratarea otrăvirii cu ciuperci amatoxine / Amanita sau a leziunilor lipotoxice în afecțiunile ficatului gras. Aici, revizuim contextul istoric al dezvoltării cercetării silibininei în cancerul pulmonar (figura 1). O căutare în literatură (silibinină ȘI cancer pulmonar) a fost inițial efectuată în baza de date electronică PubMed, fără restricții în intervalul de date. Nu au fost utilizate sisteme de evaluare a calității pentru evaluarea studiilor colectate. Manuscrisele au fost examinate verificând titlul și rezumatul sau citind textul integral pentru a determina includerea lor. În plus, oferim câteva rezultate experimentale pentru a ilustra modul în care am putea valorifica utilizarea terapeutică a silibininei împotriva slăbiciunilor vizabile în subgrupuri specifice de pacienți cu cancer pulmonar.
Repere cheie în cronologia cercetării silibininei în cancerul pulmonar. Utilizat inițial ca hepatoprotector și ca remediu pentru mușcăturile șerpilor otrăvitori în urmă cu sute de ani, silibinina a demonstrat recent o activitate clinică semnificativă la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și metastaze cerebrale atunci când este utilizat în formulări noi biodisponibile pe cale orală. Creat cu BioRender.Mergi la:
2. Fructe de ciulin de lapte care conțin silibinină și sănătatea umană: o scurtă prezentare istorică
Numele de ciulin de lapte provine dintr-o legendă că Maria, când a plecat în Egipt împreună cu pruncul Iisus, și-a găsit adăpost într-o arboră formată din frunzele spinoase ale S. marianum . În timpul alăptării lui Isus, ea a vărsat niște lapte matern pe plantă, iar acest lucru a dus la venele caracteristice de culoare alb-lăptoasă ale frunzelor plantei.
Fructele de ciulin de lapte sunt folosite de peste 2000 de ani în tratamentul bolilor legate de ficat și biliare. În timp ce prima înregistrare a S. marianum poate fi găsită în Vechiul Testament (Geneza 3:18), ea fusese deja folosită în Grecia antică și în medicamentele milenare indiene și chinezești pentru rezolvarea problemelor cu ficatul și vezica biliară. Teofrastul din Eresos (secolul IV î.Hr.), Pedanios Dioscorides (50 d.Hr.) și Plinius cel Bătrân (secolul I d.Hr.) au fost primii care au raportat beneficiile medicinale ale fructelor de ciulin. În lucrarea sa „ De Materia Medica ”, Dioscoride a descris S. marianum ca un remediu pentru mușcăturile șerpilor otrăvitori și pentru depresia melancolică, care se credea a fi o „plângere hepatică” la acea vreme.
Utilizat în Evul Mediu ca antidot pentru toxinele hepatice, naturaliștii renascențiști și umaniști și medicii au inclus ciulinul de lapte în armamentariumul lor din plante medicinale. Indienii nativi americani, medicii din secolul al XIX-lea și plante medicinale au folosit, de asemenea, preparate din fructe de ciulin pentru a trata o varietate de boli, în special patologii hepatice. În ultimii 40-50 de ani, utilizarea extractelor de silimarină bioactivă din silimarină, pentru tratamentul afecțiunilor hepatice, cum ar fi boala hepatică alcoolică, boala hepatică nealcoolică, leziunile hepatice induse de medicamente, ciroza, hepatita virală și otrăvirea ciupercilor a fost bine documentat [ 12 , 18 , 19]. Pacienții cu afecțiuni hepatice tratați cu silimarină prezintă o îmbunătățire mai rapidă a funcției hepatice decât cei cărora li s-a administrat placebo. La fel, la pacienții cu ciroză hepatică alcoolică, administrarea de silimarină timp de câțiva ani a dus la o rată semnificativă a mortalității redusă [ 15 , 20 ]. Nu este surprinzător că silimarina este unul dintre cele mai frecvent vândute suplimente alimentare pentru hepatită și ciroză în SUA și Europa [ 21 ].Mergi la:
3. Silibinina pentru gestionarea terapeutică a cancerului pulmonar: studii de pionierat
Dr. Agarwal și colegii de la Centrul de Științe ale Sănătății al Universității din Colorado (Denver, SUA) au inițiat investigarea silibininei pentru prevenirea și tratarea malignităților umane în diferite modele experimentale de piele [ 22 , 23 ], prostată [ 24 , 25 ] și plămâni [ 26 , 27 ] cancer. Pe baza activității antioxidante puternice a silimarinei și a faptului că era deja în uz clinic pentru o serie de afecțiuni ale ficatului, vezicii biliare și chiar dermatologice [ 28], au efectuat o serie de studii centrate pe cancer cu silimarina atât în cultura celulară pe termen scurt, cât și pe modelele animale pe termen lung. Folosind șoareci SENCAR, care sunt extrem de sensibili la inițierea și promovarea tumorii ca răspuns la agenți cancerigeni și promotori [ 29 , 30 ], au evaluat inițial biodistribuția tisulară și formarea conjugată a silibininei administrate sistematic în diferite țesuturi de șoarece și efectul acesteia asupra enzimelor de detoxifiere de fază II. [ 26]. Ei au descoperit că silibinina s-ar putea distribui rapid atât sub formă liberă, cât și sub formă conjugată și indusă semnificativ de enzime de fază II în țesuturile examinate. Aceste descoperiri sugerează cu tărie că silibinina ar putea ajunge la organele țintă pentru a exercita efecte anticanceroase, oferind prima bază pentru evaluarea efectelor preventive și intervenționale ale cancerului ale silibininei în modele experimentale de carcinogeneză [ 26 ]. Folosind modele de celule stabilite de carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și celule non-mici (NSCLC), grupul Agarwal a fost primul care a raportat că concentrațiile micromolare de silibinină ar putea crește semnificativ inhibarea creșterii, oprirea ciclului celular și moartea celulelor apoptotice [ 31], care justifică studii suplimentare pentru a stabili eficacitatea și mecanismul (mecanismele) de acțiune a silibininei ca agent terapeutic netoxic în modele suplimentare de tumori pulmonare.Mergi la:
4. Silibinina și prevenirea cancerului pulmonar: dovezi ale tumorilor pulmonare primare induse chimic
Grupul Agarwal a demonstrat că silibinina pe cale orală (200 mg / kg, 5 zile / săptămână timp de 33 de zile) a inhibat creșterea tumorii cu xenogrefă NSCLC A549 și a suprimat toxicitatea sistemică a doxorubicinei administrate concomitent la șoarecii BALB / c nu / nu atimici printr-un mecanism probabil dependent de reglarea factorului nuclear kappaB (NFκB), un jucător cheie în chimiorezistență și toxicitatea asociată cu doza (acută și cumulativă) a antraciclinelor [ 32 ]. Spre deosebire de aceste constatări, Yan și colegii săi au raportat eșecul de 0,05% și 0,1% silibinină în dietă ( greutate / greutate ) de a reduce semnificativ multiplicitatea tumorii și încărcarea într-un model de șoarece de carcinogeneză pulmonară condusă de tutun [ 33].]. Într-un alt studiu realizat de grupul Agarwal, lipsa de eficacitate a silibininei în prevenirea formării și creșterii adenomului pulmonar indus de benzo (a) pirenă raportată în studiul Yan menționat anterior nu a fost observată atunci când efectele silibininei dietetice (0-1% greutate / wt ) privind creșterea, progresia și angiogeneza tumorilor pulmonare induse de uretan (un contaminant cancerigen al băuturilor alcoolice și al altor produse de fermentație) au fost testate la șoareci A / J [ 34 ]. Consumul oral cronic de silibinină a scăzut semnificativ multiplicitatea tumorilor pulmonare, a împiedicat creșterea tumorilor pulmonare peste o dimensiune mică (în mod dependent de doză) și a angiogenezei tumorale tocite, un mecanism plauzibil care contribuie la eficacitatea silibininei în acest model [ 34 ].
Mecanic, activitatea de prevenire a cancerului a silibininei a fost inițial atribuită expresiei tumorale pulmonare reduse a factorului angiogenic factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), mediat de suprimarea regulatorilor VEGF, cum ar fi ciclooxigenaza-2 (COX2) și oxidul nitric sintază inductibilă (iNOS) [ 34 ]. Silibinina pare să vizeze căi de semnalizare induse de citokine multiple (IFNγ, IL-1β și TNF-α), cum ar fi traductorul de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3) pentru a reduce în cele din urmă expresia COX2 și iNOS în celulele cancerului pulmonar [ 35 , 36]. Când s-au studiat efectele chimioterapeutice ale silibininei orale asupra creșterii și progresiei adenocarcinoamelor pulmonare stabilite, induse de uretan la șoarecii A / J, capacitatea sa puternică de a suprima atât numărul tumorii cât și dimensiunea s-a corelat cu o activitate antiangiogenică redusă mediată de producția scăzută de citokine. în macrofagele asociate tumorii și suprimarea activării NFκB și STAT3 în celulele cancerului pulmonar [ 36 ]. Important, capacitatea silibininei de a preveni tumorigeneză pulmonară indusă de uretan la șoareci a fost complet pierdută la ablația genetică a Nos2 (iNOS) [ 37], sugerând cu tărie că silibinina își exercită efectele chemopreventive și angiopreventive prin blocarea expresiei iNOS în tumorile pulmonare. Examinarea atentă a mecanismului de acțiune al silibininei asupra semnalizării celulare provocată de un amestec de citokine (IFNγ + TNF-α) în celulele epiteliale ale plămânului de șoarece LM2 derivat de tumori a relevat că abilitatea sa de a regla expresia metaloproteinazelor și a factorilor de angiogeneză COX2 și iNOS a fost mediată cauzal prin afectarea activării STAT3 și a localizării nucleare [ 38 ]. Ca doză letală de 50% (LD 50) a fost raportat la animalele de laborator, iar tratamentul cu silibinină a fost considerat excepțional de sigur după administrarea cronică acută sau de lungă durată atât la animale, cât și la oameni, aceste descoperiri au susținut cu fermitate investigarea silibininei ca agent chimiopreventiv pentru suprimarea creșterii și progresiei tumorii pulmonare în oameni [ 27 ].Mergi la:
5. Silibinina și tratamentul cancerului pulmonar: dovezi din modelele de laborator in vitro și animale
Un număr tot mai mare de studii au testat capacitatea silibininei de a exercita activități inhibitoare împotriva celulelor canceroase cultivate și a xenogrefelor tumorale, pentru a spori eficacitatea altor agenți terapeutici (revizuite în [ 39 , 40 ]) și pentru a bloca apariția cancerului rezistența la medicamente în modelele preclinice de cancer pulmonar, inclusiv cele care implică terapii orientate către NSCLC, cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) – și inhibitorii anaplastici ai limfom kinazei (ALK) -inhibitori ai tirozin kinazei (TKI).
5.1. Rezistența la medicamente împotriva silibininei și a cancerului pulmonar
Studiile timpurii care au evaluat silibinina împotriva liniilor celulare stabilite reprezentative pentru diferite subtipuri NSCLC au relevat că concentrațiile micromolare au inhibat semnificativ proliferarea celulară prin inducerea opririi ciclului celular și modularea regulatorilor ciclului celular multiplu, inclusiv kinazele dependente de ciclină și ciclinele corespunzătoare ale acestora [ 41 , 42 ]. În studii ulterioare, noi și alții am descris capacitatea silibininei de a exercita efecte citostatice, citotoxice și apoptotice în diferite modele de celule NSCLC [ 43 , 44 , 45 ]. Important, silibinina ar putea restabili sensibilitatea medicamentului la celulele NSCLC cu rezistență dobândită la EGFR- și ALK-TKIs in vitro și in vivo.
Rho și colegii săi au investigat dacă adăugarea silibininei la terapia vizată de EGFR folosind EGFR-TKI de primă generație (gefitinib sau erlotinib) ar putea depăși rezistența primară și dobândită datorită prezenței mutației EGFR T790M [ 46 ]. Au descoperit că silibinina a îmbunătățit capacitatea EGFR-TKIs de a regla în jos semnalele EGFR prin inhibarea dimerizării receptorilor membrilor familiei EGFR (EGFR, HER2 și HER3) in vitro. Mai mult, combinația silibinină și erlotinib a suprimat creșterea tumorii în xenogrefele NSCLC PC-9 rezistente la erlotinib ( EGFR T790M ) [ 46 ]. Capacitatea silibininei de a resensibiliza celulele NSCLC la EGFR- și ALK-TKIs apare chiar și în absența EGFR secundarmutații. Folosind modele de celule NSCLC refractare la gefitinib și erlotinib, în care apare rezistența EGFR-TKI prin activarea semnalelor de supraviețuire bypass cu alți receptori tirozin kinaze (de exemplu, receptorul hiperactiv al factorului de creștere-1 al insulinei [IGF-1R]) [ 47 ] și / sau tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) [ 48 , 49 ], o formă solubilă în apă de silibinină complexată cu amino-zahăr meglumină ar putea restabili în mod eficient sensibilitatea EGFR-TKI în xenogrefele de șoarece NSCLC [ 48 , 49]. Din punct de vedere mecanic, silibinina ar putea elimina în mod diferențial celulele asemănătoare celulelor stem canceroase (CSC) în cadrul populațiilor NSCLC eterogene refractare EGFR-TKI, cu supraexpresie de aldehidă dehidrogenază 1 (ALDHA1) și capacitate de autoînnoire [ 43 , 50 ]. Folosind un model de NSCLC translocat în ALK în care refracționalitatea dobândită a crizotinibului ALK-TKI a fost determinată de activarea EMT indusă de TGFβ în absența mutațiilor secundare în domeniul kinazei ALK, s-a constatat că inhibarea STAT3 indusă de silibinină a sinergisticii interacționează cu crizotinib pentru a inversa rezistența dobândită și pentru a restabili sensibilitatea în celulele rezistente la crizotinib [ 46 ].
Deși sunt rare, noile studii încep să pună în lumină capacitatea silibininei de a inversa fenotipul rezistenței multidrog (MDR) a celulelor cancerului pulmonar. S-a demonstrat că silibinina acționează sinergic cu unele chimioterapice (de exemplu, doxorubicină, etopozidă) în celule SCLC multirezistente printr-un mecanism care ar putea implica inhibarea directă a transportorilor casetei de legare a adenozinului trifosfat (ABC), precum glicoproteina P umană și multidrogul. proteină-1 asociată rezistenței, precum și reglarea descendentă a expresiei genelor respective ABCB1 și ABCC1 [ 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56]. Deoarece majoritatea pacienților cu NSCLC pozitiv EGFR sau ALK pozitiv vor primi chimioterapie la un moment dat în cursul tratamentului, ar fi de dorit să se evalueze dacă silibinina are un impact specific asupra mofilelor EGFR și a profilului de chemosensibilitate ALK. Folosind modelul izogen de fuziune EML4-ALK editat CRISPR / Cas9 în celulele NSCLC A549, care adăpostesc în mod natural alte aberații genomice inerente NSCLC (de exemplu, co-mutația KRAS / STK11 ), am realizat recent un ecran de sensibilitate chimică pentru a evalua modul în care modulează silibinina sensibilitatea acestor celule la o varietate de chimioterapice (Figura 2; Figura S1 ). EML-ALK derivatul de fuziune CCL-185IG dobândit o receptivitate în special îmbunătățită pentru Silibinin când cotratată cu inhibitorul dihidrofolat reductazei aminopterin – original clinică anti-folat – si azaserină, o transaminază glutamină-fructoză-6-fosfat (GFPT ) inhibitor care blochează glicozilarea legată de N și calea de biosinteză a hexozaminei. Co-tratamentul cu silibinină a împiedicat, de asemenea, rezistența EML-ALK determinată de fuziune la agenții de platină cisplatină și carboplatină. Sunt justificate studii suplimentare pentru a evalua dacă tumorile pozitive EGFR și ALK capătă sensibilitate la anumite combinații chimioterapeutice care conțin silibinină odată ce sunt rezistente la EGFR și ALK-TKI și opțiunile disponibile pentru TKI sunt epuizate.
Efectele chemosensibilizante dependente de EML4-ALK ale silibininei în celulele cu cancer pulmonar cu celule mici. Am folosit sistemul Phenotypic Microarray, comercializat și vândut de Biolog ( www.biolog.com , data de acces: 30 mai 2021) pentru a măsura sensibilitatea unei linii celulare A549 non-pulmonare cu celule mici (NSCLC) cu o fuziune EML4-ALK oncogen izogen ( https://www.nature.com/articles/d42473-019-00011-z, data accesului: 30 mai 2021) la o varietate de inhibitori de creștere (în total, 92) din microplăci (PM-M11 la PM-M14). Această abordare permite testarea simultană a zeci de fenotipuri și identificarea sensibilităților comune față de cele selective la o mare varietate de medicamente distincte mecanic. Am ales o concentrație de silibinină de 100 µmol / L, care a fost în mod semnificativ mai mică decât valoarea IC 50 față de celulele A549 și a redus în mod constant viabilitatea celulară cu mai puțin de 5% în mai multe experimente folosind colorantul colorimetric sensibil la redox utilizat în tehnologia Biolog. Un set de plăci de control „negative” cultivate în prezența vehiculului cu silibinină DMSO au fost utilizate pentru a evalua răspunsul inerent al A549 / ALK +A549 celule la inhibitori de creștere. Un set de plăci „pozitive” cultivate în prezența a 100 µmol / L silibinină a servit pentru a evalua natura interacțiunii dintre silibinină și cele 92 de medicamente preîncărcate în plăcile cu 96 de godeuri (4 concentrații clasificate / fiecare). Am evaluat natura răspunsurilor citotoxice pe baza unor categorii sinergice, aditive sau antagoniste utilizând un raport arbitrar definit de efect observat / efect teoretic, așa-numita metodă a efectului fracționat (FE) ( Figura S1). Pe scurt, efectul teoretic al combinației a fost calculat prin adăugarea efectelor fiecărui medicament utilizat singur la concentrația testată în combinație cu cea obținută când silibinina a fost testată singură (adică, plăci de control „negative” + efectul silibininei ca agent unic) . Acest efect teoretic a fost comparat cu efectul efectiv obținut în timpul experimentului combinatoriu (plăci „pozitive”, adică medicamente în combinație cu silibinină) efectuat strict în paralel. Diferitele interacțiuni au fost apoi definite după cum urmează: „aditivitatea” a fost un efect observat egal cu efectul teoretic, iar raportul dintre ele a variat între 0,8 și 1,2; „Sinergia” a fost un efect observat mai mare decât efectul teoretic, iar raportul dintre ele a fost mai mic de 0,8; și „antagonismul” a fost un efect observat mai mic decât efectul teoretic,iar raportul dintre ele a fost mai mare de 1,2. Interacțiunea dintre silibinină și un medicament dat a fost inițial evaluată ca „sinergică” atunci când cel puțin două FE au fost <0,8. O interacțiune cu adevărat sinergică a fost marcată atunci când seturile de date au fost reevaluate folosind un criteriu de prag mai strict (adică, cel puțin două FE au fost <0,6). Imunobloturile reprezentative prezentate în partea superioară a figurii prezintă analize Western blot ale lizatelor celulare din celulele parentale A549 și derivați ALK + A549 cultivate în absența sau prezența concentrațiilor gradate de silibinină (24 h) imunoblotate cu anti-fosfo-STAT3O interacțiune cu adevărat sinergică a fost marcată atunci când seturile de date au fost reevaluate folosind un criteriu de prag mai strict (adică, cel puțin două FE au fost <0,6). Imunobloturile reprezentative prezentate în partea superioară a figurii prezintă analize Western blot ale lizatelor celulare din celulele parentale A549 și derivați ALK + A549 cultivate în absența sau prezența concentrațiilor gradate de silibinină (24 h) imunoblotate cu anti-fosfo-STAT3O interacțiune cu adevărat sinergică a fost marcată atunci când seturile de date au fost reevaluate folosind un criteriu de prag mai strict (adică, cel puțin două FE au fost <0,6). Imunobloturile reprezentative prezentate în partea superioară a figurii prezintă analize Western blot ale lizatelor celulare din celulele parentale A549 și derivați ALK + A549 cultivate în absența sau prezența concentrațiilor gradate de silibinină (24 h) imunoblotate cu anti-fosfo-STAT3Tyr705 , anti-STAT3 total și anti-β-actină. Creat cu BioRender. (+/−, plus / minus).
5.2. Silibinină și trăsături metastatice ale cancerului pulmonar
5.2.1. Inhibarea invaziei celulare
Studiile timpurii au observat că, în absența efectelor citotoxice, silibinina ar putea exercita efecte inhibitoare dependente de doză și de timp asupra invaziei și motilității (dar nu și asupra aderenței) modelelor de celule NSCLC cu înaltă metastază [ 57 ]. Studiile mecaniciste au arătat că silibinina a scăzut expresia activatorului de metaloproteinază-2 (MMP-2) și urokinază plasminogen și a îmbunătățit expresia inhibitorului tisular al metaloproteinazei (TIMP-2) [ 57 ]. Efectul negativ al silibininei asupra invazivității și metastazei NSCLC, prin schimbarea echilibrului dintre MMP și TIMP în favoarea inhibitorilor, a apărut în aval de capacitatea sa de a inactiva căile de semnalizare PI3K-AKT și MAPK [ 58 , 59]. Studii mecanice mai recente au stabilit, totuși, că mecanismul de acțiune al silibininei împotriva MMP-urilor ar putea implica cauzal inhibarea silibininei activată de activarea STAT3 și translocația nucleară [ 60 ].
Dincolo de MMP și TIMP, care au roluri cheie în invazia și metastaza celulelor tumorale prin digestia membranei bazale și a componentelor matricei extracelulare, silibinina poate viza trăsăturile metastastice ale cancerului pulmonar prin inhibarea EMT în sine. EMT este un proces de reprogramare moleculară extrem de complex prin care celulele își pierd trăsăturile epiteliale și dobândesc un fenotip mezenchimal, permițându-le să se detașeze de tumoarea primară, să invadeze stroma adiacentă, să intre în circulația sistemică și să formeze metastaze îndepărtate. EMT contribuie, de asemenea, la agresivitatea tumorii prin îmbunătățirea rezistenței celulelor canceroase la chimioterapie, radioterapie și terapie țintită, care este o caracteristică cheie a CSC care inițiază tumori și metastaze (revizuite în [ 61 , 62 , 63 ]).
Diferite mecanisme de rezistență la EGFR și ALK-TKIs în NSCLC sunt legate de activarea fenomenelor asemănătoare EMT, indiferent de starea mutației EGFR și ALK [ 64 , 65 , 66 , 67 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 ]. S-a raportat că silibinina restabilește sensibilitatea medicamentului la xenogrefele NSCLC mutante EGFR cu rezistență EMT la gefitinib și erlotinib. Tratamentul cu silibinină împiedică, de asemenea, regenerarea tumorilor NSCLC cu xenogrefă care nu răspund la gefitinib, ducând la prevenirea drastică a creșterii tumorale in vivo [ 48].]. În mod similar, s-a constatat că silibinina activează pe deplin o tranziție reciprocă mezenchimală-epitelială în celulele refractare la erlotinib și previne fenotipul extrem de migrator al celulelor NSCLC rezistente la erlotinib [ 49 ].
Capacitatea silibininei de a bloca EMT și de a împiedica achiziționarea comportamentului transcripțional și morfologic al celulelor în tranziție pare să apară într-o manieră cu mai multe fațete. Silibinina poate regla fin dinamica epigenetică a evenimentelor cheie conduse de EMT. De exemplu, s-a constatat că silibinina inversează complet semnătura microARN a miR-21 / miR-200c scăzută legată de EMT și reprimă expesiunea markerilor mezenchimali SNAIL, ZEB1 și N-cadherină în xenogrefele umane NSCLC refractare la erlotinib [ 49 ] . Deoarece modulația epigenetică a oncogenei miR-21 și a supresorului tumorii miR-200c este asociată cauzal cu tranziția la o stare asemănătoare CSC [ 73 , 74 , 75 , 76 , 77], aceste descoperiri au indicat faptul că silibinina ar putea regla plasticitatea epigenetică a microARN-urilor, contribuind la evoluția și adaptarea fenotipurilor carcinoamelor pulmonare. Într-adevăr, tratamentul combinatoriu cu silibinină și histonă deacetilază și inhibitori ai ADN metiltransferazei a modulat evenimentele EMT în liniile celulare NSCLC, incluzând reversiunea modelului de expresie inversă a ZEB1 și E-cadherinei, temperându-le potențialul migrator și invaziv [ 78 ]. În aceeași linie, s-a arătat recent că silibinina suprimă migrația, invazia și expresia EMT prin reprimarea expresiei domeniului romboid care conține 1, un cunoscut promotor al migrației celulare, invaziei, EMT și fenotipurilor asemănătoare celulelor stem în cancerul multiplu tipuri, inclusiv cancer pulmonar [ 79]. S-a demonstrat că capacitatea raportată inițial a silibininei de a viza semnalizarea EGFR [ 46 ] implică suprimarea enzimei de remodelare a matricei aval lizil oxidază, un factor cheie pentru etapele timpurii ale colonizării metastastice prin îmbunătățirea invaziei tumorale, a migrației și a formării de nișă pre-metastatică [ 80 , 81 , 82 , 83 ]. Silibinina în combinație cu blocarea EGFR a prevenit migrarea celulelor NSCLC in vitro și metastazele tumorale într-un model de metastază de implantare ortotopică prin vizarea căii EGFR / LOX [ 84]. Spre deosebire de alți compuși care vizează EMT, un studiu recent de profilare transcriptomică a relevat că reacția de novo a celulelor NSCLC la silibinină nu se corelează cu stadiul lor EMT intrinsec [ 85 ]. Mai degrabă, sensibilitatea la silibinină pare să fie legată de o subrețea de gene strâns interconectate ale ciclului celular, supraviețuire și răspuns la stres (de exemplu, BIRC5 , FOXM1 și BRCA1 ) al căror model transcriptomic este sub controlul STAT3 [ 85 ].
5.2.3. Inhibarea metastazei cerebrale
Rezultatele obținute de noi au poziționat silibinina ca o terapie de succes pentru tratarea metastazelor cerebrale stabilite la pacienții cu NSCLC. În 2016, am prezentat primele dovezi ale silibininei orale ca parte a unei formulări biodisponibile cu capacitatea prognozată de a traversa bariera hematoencefalică (BBB) [ 86 ], care a dus la îmbunătățirea semnificativă clinică și radiologică a metastazelor cerebrale la doi pacienți cu slabă starea de performanță care a progresat după radioterapia și chimioterapia creierului întreg [ 87 ]. Efectele supresive ale silibininei asupra metastazelor cerebrale progresive, care au inclus o reducere marcată a edemului peritumoral al creierului, au apărut în absența modificărilor creșterii tumorale pulmonare primare [ 87]. Am comparat apoi seria noastră clinică de pacienți cu NSCLC tratați cu Legasil ® nutraceutic care conține silibinină ( n = 18; silibinină cu un singur agent n = 3 și silibinină plus terapie suplimentară n = 15) cu pacienți tratați la aceeași instituție care au finalizat întreg -radioterapie cerebrală pentru metastaze cerebrale NSCLC și care au primit terapie sistemică dar nu silibinină ( n = 38). Într-o cohortă atât de mică, silibinina a demonstrat activitate clinică foarte semnificativă, cu o rată de răspuns globală de 75% în creier, incluzând trei răspunsuri complete și zece răspunsuri parțiale [ 88 ]. Într-adevăr, pacienții care primesc silibinină ca îngrijire paliativă ( n= 3) au beneficiat de linii de tratament suplimentare ca urmare a îmbunătățirii stării lor generale și a răspunsurilor cerebrale bazate pe imagistica prin rezonanță magnetică. Supraviețuirea globală din diagnosticul metastazei cerebrale a fost semnificativ superioară la cohorta de pacienți tratați cu nutraceutic care conține silibinină (15,5 luni) decât la cohorta de control (4,0 luni), o tendință care s-a menținut atunci când pacienții cu EGFR și ALK oncogen mutațiile conducătorului auto au fost excluse din analiză [ 88 ].
A fost identificată o subpopulație de astrocite reactive care înconjoară metastazele creierului, care este condusă de activarea STAT3 și care se caracterizează prin acumularea nucleară de STAT3 fosfoactiv [ 88 , 89 ]. Celulele tumorale metastatice NSCLC care au inițiat o macro-metastază cerebrală secretă diverși factori care declanșează astrocitele din zona înconjurătoare pentru a deveni reactive cu activarea STAT3 îmbunătățită. La rândul lor, astrocitele reactive fosfo-STAT3 + produc citokine și alți factori pentru a scăpa de răspunsurile imune înnăscute și adaptative anti-tumorale [ 88]. Investigațiile privind mecanismele moleculare implicate în activitățile clinico-moleculare menționate mai sus ale silibininei au arătat că silibinina suprimă în mod eficient capacitatea celulelor NSCLC metastastice cerebrale de a coopta un program pro-metastatic condus de STAT3 într-o subpopulație de astrocite reactive care înconjoară leziunile metastatice [ 88 ]. Blocarea semnalizării STAT3 în astrocitele reactive din microambientul creierului cu silibinină a redus creșterea metastazelor cerebrale și sarcina bolii.Mergi la:
6. STAT3: O țintă primară intrinsecă și microambientală a celulei tumorale a silibininei în cancerul pulmonar
Factorul transcripțional STAT3 (în centrul efectelor intrinseci și microenvironmentale ale celulei tumorale a silibininei în cancerul pulmonar)Figura 3).
Mecanismul de acțiune al silibininei în cancerul pulmonar: o viziune centrată pe STAT3. Activarea aberantă a semnalizării JAK / STAT3, în special STAT3, participă la inițierea, dezvoltarea și rezistența terapeutică a cancerului pulmonar prin promovarea proliferării, supraviețuirii, inflamației, angiogenezei și metastazelor. Silibinina este un blocant unic al cascadei de transducție a semnalului JAK / STAT3 care funcționează ca un inhibitor bimodal SH2- și DBD care vizează direct STAT3 (STAT3i) în timp ce economisește activitatea JAK. STAT3 participă la mai multe straturi ale rețelei de reglementare EMT, iar activarea feedback-ului STAT3 este o cauză obișnuită de rezistență la multe chimioterapii și terapii împotriva cancerului. La nivelul celulelor intrinseci ale cancerului pulmonar,tratamentele combinatorii care conțin silibinină pot depăși rezistența la medicamente și pot reduce capacitatea de inițiere a metastazelor cerebrale a celulelor canceroase pulmonare. Celulele metastazelor cerebrale promovează co-opțiunea unui program pro-metastatic condus de activarea STAT3 într-o subpopulație de astrocite reactive care înconjoară leziunile metastatice. Blocarea semnalizării STAT3 microambientale în astrocitele reactive cu silibinină reduce creșterea metastazelor cerebrale din tumorile primare NSCLC, chiar și în stadii avansate de colonizare. Creat cu BioRender.Blocarea semnalizării STAT3 microambientale în astrocitele reactive cu silibinină reduce creșterea metastazelor cerebrale din tumorile primare NSCLC, chiar și în stadii avansate de colonizare. Creat cu BioRender.Blocarea semnalizării STAT3 microambientale în astrocitele reactive cu silibinină reduce creșterea metastazelor cerebrale din tumorile primare NSCLC, chiar și în stadii avansate de colonizare. Creat cu BioRender.
6.1. Identificarea silibininei ca inhibitor direct STAT3
Recent am combinat eforturi experimentale, de calcul și clinice pentru a investiga modul în care silibinina conferă beneficii terapeutice pacienților cu cancer pulmonar, vizând STAT3. Am constatat că mecanismul principal de acțiune al silibininei implică un domeniu unic, bimodal Src Homologie-2 (SH2; dimerizare STAT3) și DBD (domeniu de legare ADN STAT3), efect inhibitor țintit împotriva STAT3 [ 89]. Abordările biochimice au demonstrat că silibinina atenuează activarea fosfo-tirozinei (Y705) în fuziunile genetice GFP-STAT3 fără a modifica în mod semnificativ activitatea kinazică a kinazelor STAT3 din amonte JAK1 și JAK2. Odată ce am renunțat la posibilitatea ca silibinina să fie un inhibitor direct JAK, am efectuat un studiu computațional comparativ bazat pe andocare și simulări de dinamică moleculară peste inhibitori STAT3 diferiți din punct de vedere structural. S-a prezis că silibinina prezintă un mod unic de legare cu afinitate ridicată la domeniul SH2, suprapunându-se parțial cu cavitatea ocupată de alți inhibitori direcți STAT3 pentru a preveni indirect fosforilarea Y705. Tratamentul cu silibinină al celulelor NSCLC cultivate a împiedicat activarea feedback-ului indus de IL-6, constitutivă și dobândită a STAT3 [ 89]]. Abordările in silico au prezis, de asemenea, că silibinina se poate lega direct cu afinitate mare la STAT3 DBD, implicând în mod unic stabilirea de interacțiuni directe cu ADN-ul. Deoarece dimerizarea STAT3 este mediată de interacțiunea dintre o peptidă care conține fosfo-Y705 și domeniul SH2, care este esențială pentru legarea ADN-ului și activitatea transcripțională ulterioară, demonstrația că silibinina a împiedicat translocarea nucleară STAT3, a blocat legarea STAT3 activat la secvența de ADN consens și suprimarea activității transcripționale îndreptate către STAT3 au confirmat în continuare comportamentul molecular al silibininei ca inhibitor direct de bună credință al STAT3 [ 89 ].
6.2. STAT3-Efectele intrinseci și microenvironmentale ale celulelor canceroase ale silibininei
Așa-numitul mutant STAT3C, o formă activă constitutiv de STAT3, a fost folosit pentru a confirma STAT3 ca țintă primară intrinsecă și microambientală a celulelor tumorale a silibininei [ 90 , 91]. Acest mutant are substituții ale reziduurilor A661 și N663 din domeniul SH2 cu cisteine, permițând formarea unei legături disulfidice între doi monomeri STAT3 nefosforilați; totuși, necesită în continuare fosforilarea Y705 pentru activarea funcțională prin promovarea afinității maxime de legare a ADN-ului și protecția împotriva inactivării de fosfataze (off-rate mai lentă), rezultând acumularea de complexe dimerice active transcripțional STAT3. Modelarea in silico a conformației silibininei în buzunarul de legare din domeniul SH2 al structurilor native și mutante A662C / N664C a prezis o capacitate redusă a silibininei de a se lega cu afinitate ridicată la domeniul SH2 al mutantului STAT3C [ 88]. În consecință, celulele canceroase proiectate pentru supraexprimarea STAT3C rămân în mare parte fără reacții la efectele inhibitoare ale silibininei asupra țintelor cheie transcripționale și fenotipice ale STAT3 (de exemplu, expresia c-myc și reprogramarea metabolică) [ 88 , 92 ]. Mai mult decât atât, supraexprimarea STAT3C constitutiv activă în astrocite este suficientă pentru a preveni efectele reglatoare ale silibininei, demonstrând astfel dependența STAT3 de efectele fenotipice ale silibininei față de microambientul metastazei cerebrale NSCLC [ 88 ].
Ar trebui să recunoaștem că STAT3 ar putea reprezenta, de asemenea, o țintă terapeutică potențială în prevenirea / tratamentul timpuriu al metastazelor plămân-creier. Folosind linii de celule stem derivate de pacienți din metastaze plămân-creier, Singh și colegii săi au identificat STAT3 și miR-21 ca fiind regulatori cooperanți ai capacității de inițiere a tulpinilor, migrației și metastazelor cerebrale a celulelor cancerului pulmonar [ 93 ]. Activitatea inhibitoare dublă STAT3 / miR-21 a silibininei [ 49 , 89 ] ar putea fi, prin urmare, revizuită în ceea ce privește capacitatea sa de a viza nu numai creșterea metastazei cerebrale stabilite, ci și mecanismul timpuriu activat de celulele care inițiază metastaza creierului pentru a scăpa. tumora pulmonară primară, migrează și invadează nișa neuronală.
Profitând de proteina STAT3 mutantă homozigotă Y705F editată CRISPR / Cas9 în celulele DLD-1 STAT3Y705F / Y705F , am efectuat recent un ecran de sensibilitate chimică pentru a evalua modul în care fosforilarea STAT3 la Tyr705 ar putea fi necesară pentru evenimentele de chemosensibilizare induse de silibinină (Figura 4; Figura S2 ). Capacitatea silibininei de a coopera sinergic cu aminopterina s-a pierdut în celulele DLD-1 STAT3Y705F / Y705F , sugerând astfel că natura interacțiunii s-a bazat mai probabil pe capacitatea aminopterinei de a funcționa ca inhibitor JAK / STAT independent de dihidrofolatul său reductază primară țintă [ 94 ]. Interacțiunea sinergică dintre silibinină și inhibitorul GFPT azaserina a fost, însă, parțial împiedicată atunci când capacitatea silibininei de a bloca fosforilarea Y705 indusă de IL6 a fost abolită, sugerând că silibinina poate opera direct pe calea de biosinteză glicozilare N / legată de hexosamină.
Efectele chemosensibilizante ale silibininei dependente de Tyr705 STAT3. Am utilizat sistemul Phenotypic Microarray, comercializat și vândut de Biolog ( www.biolog.com , data de acces: 30 mai 2021), pentru a măsura sensibilitatea celulelor canceroase DLD1 (STAT3 WT / WT ) și a unui homozigot STAT3 Y705F / Y705F knock- în derivat izogen (Horizon Discovery, Cat. # HD 115-016) la o mare varietate de 92 de inhibitori de creștere în microplăci (PM-M11 până la PM-M14) urmând o procedură identică cu cea descrisă înFigura 2. Imunobloturile reprezentative prezentate în partea superioară a figurii prezintă analize Western blot ale lizatelor celulare din celulele parentale DLD1 STAT3 WT / WT și derivați DLD1 STAT3 Y705F / Y705F cultivate în absența sau prezența concentrațiilor gradate de silibinină (24 h) imunoblotate cu anti-fosfo-STAT3 Tyr705 , anti-total STAT3 și anti-β-actină. Creat cu BioRender. (+/−, plus / minus).
6.3. Silibinina versus alte produse naturale care prezintă activitate inhibitoare STAT3
Produsele naturale au reprezentat o resursă importantă a schelelor chimice și a substructurilor bioactive în descoperirea inhibitorilor STAT3. În literatura de specialitate au fost raportate o listă largă de produse naturale care prezintă activitate inhibitoare STAT3, inclusiv curcumina, berbamina, resveratrolul, acidul cafeic, capsaicina, criptotansinona, celastrolul, avicina D, withaferina A, acidul betulinic, acidul ursolic, acidul oleanolic, cucurbitacina , diosgenină, emodină, honokiol, flavopiridol, evodiamină, carbazol, sanguarină și guggulsteronă (revizuite în [ 95]). În ciuda faptului că unele dintre aceste produse naturale au atins dezvoltarea clinică, mecanismul (acțiunile) precis de direcționare a STAT3 ale majorității nu a fost încă complet elucidat, deoarece acestea ar putea inhiba indirect STAT3 și se așteaptă să blocheze mai multe ținte. Resveratrolul (3,5,4′-trihidroxistilben), un compus polifenolic studiat pe scară largă, găsit în strugurii roșii și în alte câteva plante, a fost raportat inițial că inhibă activitatea STAT3 constitutivă și indusă de IL-6 în mai multe tipuri de celule tumorale [ 96 , 97 ] . Deși sa considerat că este în primul rând un inhibitor STAT3, s-a constatat că resveratrolul modulează activitatea STAT1, subliniind astfel că selectivitatea pentru STAT3 peste STAT1 ar trebui luată în considerare cu atenție pentru dezvoltarea inhibitorilor STAT3 de tip produs natural [ 98]. Studiile comparative in silico docking care vizează studierea specificității de legare a inhibitorilor STAT au stabilit că acei compuși care vizează exclusiv buzunarul de legare cu fosfotirozină foarte conservat din domeniul SH2 ar trebui să aibă lipsă de selectivitate față de STAT3, dat fiind că STAT1 și STAT3 au reziduuri active identice la acest site-ul [ 99 , 100 ]. Capacitatea prezisă a silibininei de a lega domeniul de activare / dimerizare SH2 se bazează pe capacitatea sa de a se suprapune cu până la 60% din toate reziduurile implicate în modul de legare a unei largi varietăți de STAT3is diverse din punct de vedere structural, dar prezentând un mod unic de legare [ 89]. Prin direcționarea domeniului SH2 al monomerilor STAT3, silibinina poate preveni nu numai legarea STAT3 de receptorii de suprafață ai celulei activate, ci și blocarea dimerizării citosolice STAT3, prevenind astfel acumularea nucleară de STAT3 fosfoactiv [ 89 ]. Important, capacitatea silibininei de a inhiba activitatea transcripțională a STAT3 în celule nu se bazează exclusiv pe capacitatea sa de a antagoniza dimerizarea STAT3 în citosol și fosforilarea tirozinei STAT3, ci implică și o inhibare directă suplimentară a STAT3 prin legarea la DBD, indiferent de starea de dimerizare STAT3 [ 89]. În consecință, silibinina este cel mai bine poziționat plumb natural pentru o nouă generație de STAT2 bimodal care vizează SH2 și DBD care ar putea fi încorporate în managementul clinic al tumorilor pulmonare. În timp ce valoarea clinică a silibininei ca terapie anti-pulmonară de bună-credință rămâne incertă în ceea ce privește biodisponibilitatea și permeabilitatea BBB, acumulăm rapid informații pentru a ajuta la identificarea celei mai bune formulări de silibinină care ar ajunge la țesuturile canceroase și ar avea activitate clinică, inclusiv o formulare semnificativă împotriva metastazelor cerebrale pulmonare [ 86 ].Mergi la:
7. Silibinina și cancerul pulmonar: trecut, prezent și viitor (un corolar)
Ciulinul de lapte, a cărui componentă bioactivă principală este silibinina de flavonolignan, a fost descris inițial ca un remediu pentru mușcăturile șerpilor otrăvitori în „ De Materia Medica ” de Dioscorides (50 d.Hr.). Aproape 2000 de ani mai târziu, noi formulări de silibinină sunt dezvoltate clinic pentru a proteja ficatul împotriva leziunilor cauzate de otrăvirea ciupercilor sau a leziunilor lipotoxice în bolile hepatice grase. Un număr din ce în ce mai mare de studii explorează capacitatea silibininei de a exercita activitate inhibitorie împotriva celulelor canceroase cultivate și a xenogrefelor tumorale, pentru a spori eficacitatea altor agenți terapeutici și pentru a depăși apariția rezistenței la medicamente pentru cancer în modelele preclinice de cancer pulmonar. [ 101]. Deși silibinina a demonstrat activitate chemopreventivă și chemosensibilizantă împotriva diferitelor tumori maligne umane prin multiple căi moleculare [ 102 , 103 ], cancerul pulmonar devine paradigma pentru modul în care deconstrucția unui mecanism central de acțiune al silibininei (adică STAT3) a permis acest compus natural pentru a ajunge la dezvoltarea clinică. Poate mai important, blocada STAT3 condusă de silibinină are o promisiune imensă în zonele cu necesități clinice foarte nesatisfăcute, cum ar fi metastazele cerebrale ale cancerului pulmonar, care prezic un prognostic slab și au foarte puține opțiuni terapeutice [ 87 , 88]. Aici, am revizuit contextul istoric și am oferit noi informații tradiționale despre modul în care un vechi remediu hepatoprotector ar putea fi privit ca o nouă biomoleculă preventivă și terapeutică a cancerului pulmonar, care ar putea servi ca exemplu de ghidare pentru alte tipuri de tumori în viitor.
Studiile viitoare ar trebui să accepte provocarea dezvoltării silibininei și / sau a următoarelor generații de derivați de silibinină cu trăsături îmbunătățite de prevenire și tratare a cancerului pulmonar. Trebuie să separăm modul în care silibinina previne generarea de subpopulații care inițiază metastaze în cadrul tumorilor pulmonare chimiorezistente și / sau tolerante la TKI. În această privință, ar fi important să se elucideze mecanismele moleculare prin care silibinina previne tropismul cerebral al celulelor metastatice ale cancerului pulmonar, vizând capacitățile lor de auto-reînnoire și / sau remodelare a micromediului tumoral. De asemenea, trebuie să deconstruim molecular și să monitorizăm funcțional capacitatea silibininei de a regla mecanismele de evacuare imună ale celulelor cancerului pulmonar (și / sau celulelor canceroase pulmonare care inițiază metastaze cerebrale), de a influența răspunsul la celulele T,și să interacționeze cu inhibitori ai punctului de control imun (de exemplu, anticorpi anti-CTLA-4 și anti-PD-1 / PD-L1) în carcinoamele pulmonare rezistente la terapie. În cele din urmă, trebuie să evaluăm modul în care silibinina interacționează cu BBB pentru a împiedica transmigrarea celulelor care inițiază metastaze cerebrale și / sau pentru a regla metabolismul și acumularea creierului de terapii vizate. Dezvăluirea unei neprevăzute, vulnerabilități selective a celulelor tumorale tratate cu silibinină la inhibitorul azaserinei de biosinteză a hexosaminei, utilizând modele izogene editate genetic ar putea exemplifica modul de exploatare a utilizării terapeutice a silibininei în combinație cu anumite slăbiciuni vizabile în subtipuri specifice de cancer pulmonar (de ex. ,trebuie să evaluăm modul în care silibinina interacționează cu BBB pentru a împiedica transmigrarea celulelor care inițiază metastaze cerebrale și / sau pentru a regla metabolismul și acumularea creierului de terapii vizate. Dezvăluirea unei neprevăzute, vulnerabilități selective a celulelor tumorale tratate cu silibinină la inhibitorul azaserinei de biosinteză a hexosaminei, utilizând modele izogene editate genetic ar putea exemplifica modul de exploatare a utilizării terapeutice a silibininei în combinație cu anumite slăbiciuni vizabile în subtipuri specifice de cancer pulmonar (de ex. ,trebuie să evaluăm modul în care silibinina interacționează cu BBB pentru a împiedica transmigrarea celulelor care inițiază metastaze ale creierului și / sau pentru a regla metabolismul și acumularea creierului de terapii vizate. Dezvăluirea unei neprevăzute, vulnerabilități selective a celulelor tumorale tratate cu silibinină la inhibitorul azaserinei de biosinteză a hexosaminei, utilizând modele izogene editate genetic ar putea exemplifica modul de exploatare a utilizării terapeutice a silibininei în combinație cu anumite slăbiciuni vizabile în subtipuri specifice de cancer pulmonar (de ex. ,vulnerabilitatea selectivă a celulelor tumorale tratate cu silibinină la inhibitorul căii de biosinteză a hexozaminei azaserină utilizând modele izogene editate genetic ar putea exemplifica modul de exploatare a utilizării terapeutice a silibininei în combinație cu anumite slăbiciuni vizabile în subtipuri specifice de cancer pulmonar (de exemplu,vulnerabilitatea selectivă a celulelor tumorale tratate cu silibinină la inhibitorul căii de biosinteză a hexozaminei azaserină utilizând modele izogene editate genetic ar putea exemplifica modul de exploatare a utilizării terapeutice a silibininei în combinație cu anumite slăbiciuni vizabile în subtipuri specifice de cancer pulmonar (de exemplu,Tumori co-mutante KRAS / STK11 cu dependență de calea biosintezei hexozaminei prin GFPT2 [ 104 ]). Folosind silibinina ca structură principală pentru a ghida dezvoltarea, ar fi posibil să se utilizeze abordări de chimie sintetică pentru a genera o baterie de derivați de silibinină cu capacitate sporită de radiosensibilizare și creșterea direcționării creierului. Aceste abordări, împreună cu utilizarea modelelor relevante clinic de cancer pulmonar pentru a testa eficacitatea și toxicitatea silibininei și / sau a derivaților silibininei, ar trebui să permită încorporarea acestui flavonolignan ca o abordare terapeutică modernă pentru managementul medical al cancerului pulmonar uman.Mergi la:
8. Concluzii
–Deconstrucția și validarea unui mecanism central de acțiune al silibininei (adică STAT3) a permis acestui compus natural să atingă dezvoltarea clinică în cancerul pulmonar;
-Silibinina este capabilă să atingă țesuturile cancerului țintă și oferă inovator avantaje de supraviețuire pacienților cu cancer pulmonar cu metastază cerebrală atunci când este utilizat ca parte a formulărilor cu o biodisponibilitate orală optimizată;
-Conducătorii critici pentru reacția la silibinină versus rezistența în subtipuri moleculare specifice de cancer pulmonar pot fi identificați utilizând genomica funcțională bazată pe CRISPR;
-Lecțiile din chimia naturală a silibininei pot oferi noi abordări pentru chimia sintetică în descoperirea medicamentelor pentru cancerul pulmonar.
SV, JB-B. iar JAM a conceput domeniul de aplicare al manuscrisului. SV, EC, JB-B. iar JAM a elaborat și editat versiunea finală a manuscrisului. SV, EC, VR-T., VM, JJ și JB-B. ajutat la formatarea manuscrisului, schemelor și căutării și selectării literaturii. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:
Finanțarea
Lucrările în laboratorul Menendez sunt susținute de Ministerul Spaniol al Științei și Inovării (subvenții SAF2016-80639-P și PID2019-10455GB-I00, Plan Nacional de l + D + I, fondat de Fondul European de Dezvoltare Regională, Spania) și de un grant nerestricționat de cercetare de la Fundació Oncolliga Girona (Lliga catalana d’ajuda al bolii de cancer, Girona). Elisabet Cuyàs este beneficiarul unui contract de cercetare „Miguel Servet” (CP20 / 00003) de la Instituto de Salud Carlos III, Ministerul Spaniol al Științei și Inovării (Spania). Joaquim Bosch-Barrera este beneficiarul de subvenții de cercetare de la Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP), fundația La Marató de TV3 (201906) și Planul strategic de cercetare și inovare în domeniul sănătății (SLT006 / 17/114; PERIS 2016-2020; Pla stratègic de căutare și inovație în salut; Departament de Salut, Generalitat de Catalunya).Autorii vor să mulțumească din toată inima lui König (www.konig.cat , data accesului: 30 mai 2021) pentru donația lor generoasă pentru finanțarea cercetării noastre privind cancerul asupra silibininei din Girona.Mergi la:
Declarația comitetului de revizuire instituțională
Datele care susțin rezultatele acestui studiu sunt disponibile de la autorii corespunzători, la cerere rezonabilă.Mergi la:
Conflicte de interes
Joaquim Bosch-Barrera raportează subvenții și taxe personale de la Roche-Genentech, subvenții de la Pfizer și Pierre Fabre și taxe personale de la MSD, BMS, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim și Novartis, în afara lucrării depuse. Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.Mergi la:
Note de subsol
Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:
Referințe
1. Middleton E., Jr., Kandaswami C., Theoharides TC Efectele flavonoidelor plantelor asupra celulelor de mamifere: Implicații pentru inflamație, boli de inimă și cancer. Farmacol. Rev. 2000; 52 : 673-751. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Romano B., Pagano E., Montanaro V., Fortunato AL, Milic N., Borrelli F. Noi perspective asupra farmacologiei flavonoidelor. Fitoter. Rez. 2013; 27 : 1588–1596. doi: 10.1002 / ptr.5023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Barrajón-Catalán E., Herranz-López M., Joven J., Segura-Carretero A., Alonso-Villaverde C., Menéndez JA, Micol V. Promiscuitatea moleculară a polifenolilor vegetali în gestionarea bolilor legate de vârstă: Cu mult dincolo de proprietățile lor antioxidante. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 824 : 141–159. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Howitz KT, Sinclair DA Xenohormesis: Detectarea indiciilor chimice ale altor specii. Celula. 2008; 133 : 387-391. doi: 10.1016 / j.cell.2008.04.019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Menendez JA, Joven J., Aragonès G., Barrajón-Catalán E., Beltrán-Debón R., Borrás-Linares I., Camps J., Corominas-Faja B., Cufí S., Fernández-Arroyo S. , și colab. Activitate xenohormetică și anti-îmbătrânire a polifenolilor secoiridoizi prezenți în uleiul de măsline extravirgin: o nouă familie de agenți gerosuppresori. Ciclul celulei. 2013; 12 : 555–578. doi: 10.4161 / cc.23756. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Kim NC, Graf TN, Sparacino CM, Wani MC, Wall ME Izolarea completă și caracterizarea silibinelor și izozilibinelor din ciulinul de lapte ( Silybum marianum ) Org. Biomol. Chem. 2003; 1 : 1684–1689. doi: 10.1039 / b300099k. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Gazák R., Walterová D., Kren V. Silibina și silimarina – Aplicații noi și emergente în medicină. Curr. Med. Chem. 2007; 14 : 315–338. doi: 10.2174 / 092986707779941159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Lee JI, Narayan M., Barrett JS Analiza și compararea constituenților activi din extractele de silimarină standardizate comerciale prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă cu ionizare electrospray. J. Chromatogr. B Analitic. Tehnologie. Biomed. Life Science. 2007; 845 : 95–103. doi: 10.1016 / j.jchromb.2006.07.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Abenavoli L., Capasso R., Milic N., Capasso F. Thistle in boli hepatice: trecut, prezent, viitor. Fitoter. Rez. 2010; 24 : 1423–1432. doi: 10.1002 / ptr.3207. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Hackett ES, Twedt DC, Gustafson DL Thistle și compușii săi derivați: o revizuire a oportunităților pentru tratamentul bolilor hepatice. J. Veterinar. Intern. Med. 2013; 27 : 10-16. doi: 10.1111 / jvim.12002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Bijak M. Silybin, o componentă bioactivă majoră a ciulinului de lapte ( Silybum marianum L. Gaernt.) – Chimie, biodisponibilitate și metabolism. Molecule. 2017; 22 : 1942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Abenavoli L., Izzo AA, Milić N., Cicala C., Santini A., Capasso R. Milk thistle ( Silybum marianum ): O prezentare succintă asupra utilizărilor sale chimice, farmacologice și nutraceutice în bolile hepatice. Fitoter. Rez. 2018; 32 : 2202–2213. doi: 10.1002 / ptr.6171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Biedermann D., Vavříková E., Cvak L., Křen V. Chimia silibinei. Nat. Prod. Rep. 2014; 31 : 1138–1157. doi: 10.1039 / C3NP70122K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Vargas-Mendoza N., Madrigal-Santillán E., Morales-González A., Esquivel-Soto J., Esquivel-Chirino C., García-Luna Y., González-Rubio M., Gayosso-de-Lucio JA , Morales-González JA Efect hepatoprotector al silimarinei. Lumea J. Hepatol. 2014; 6 : 144–149. doi: 10.4254 / wjh.v6.i3.144. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Saller R., Meier R., Brignoli R. Utilizarea silimarinei în tratamentul bolilor hepatice. Droguri. 2001; 61 : 2035–2063. doi: 10.2165 / 00003495-200161140-00003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Saller R., Melzer J., Reichling J., Brignoli R., Meier R. O revizuire sistematică actualizată a farmacologiei silimarinei. Forsch. Complementat. 2007; 14 : 70–80. doi: 10.1159 / 000100581. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Loguercio C., Festi D. Silibina și ficatul: de la cercetarea de bază la practica clinică. Lumea J. Gastroenterol. 2011; 17 : 2288–2301. doi: 10.3748 / wjg.v17.i18.2288. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Federico A., Dallio M., Loguercio C. Silimarina / Silibina și boala hepatică cronică: o căsătorie de mulți ani. Molecule. 2017; 22 : 191. doi: 10.3390 / molecules22020191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Tajmohammadi A., Razavi BM, Hosseinzadeh H. Silybum marianum (ciulin de lapte) și constituentul său principal, silimarina, ca plantă terapeutică potențială în sindromul metabolic: o revizuire. Fitoter. Rez. 2018; 32 : 1933–1949. doi: 10.1002 / ptr.6153. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Gillessen A., Schmidt HH Silimarina ca tratament de susținere în bolile hepatice: o analiză narativă. Adv. Ther. 2020; 37 : 1279–1301. doi: 10.1007 / s12325-020-01251-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Wellington K., Jarvis B. Silymarin: O revizuire a proprietăților sale clinice în gestionarea tulburărilor hepatice. BioDrogs. 2001; 15 : 465–489. doi: 10.2165 / 00063030-200115070-00005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Singh RP, Agarwal R. Mecanisme și eficacitate preclinică a silibininei în prevenirea cancerului de piele. Euro. J. Rac. 2005; 41 : 1969–1979. doi: 10.1016 / j.ejca.2005.03.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Prasad RR, Paudel S., Raina K., Agarwal R. Silibinin și cancerele de piele non-melanom. J. Tradit. Completa. Med. 2020; 10 : 236–244. doi: 10.1016 / j.jtcme.2020.02.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Singh RP, Agarwal R. Prevenirea cancerului de prostată prin silibinină. Curr. Ținte de droguri împotriva cancerului. 2004; 4 : 1-11. doi: 10.2174 / 1568009043481605. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Singh RP, Agarwal R. Chimioprevenția cancerului de prostată prin silibinină: de la bancă la pat. Mol. Cancer. 2006; 45 : 436–442. doi: 10.1002 / mc.20223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Zhao J., Agarwal R. Distribuția de țesuturi a silibininei, principalul constituent activ al silimarinei, la șoareci și asocierea sa cu îmbunătățirea enzimelor de fază II: Implicații în chimioprevenția cancerului. Carcinogeneză. 1999; 20 : 2101–2108. doi: 10.1093 / carcin / 20.11.2101. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Mateen S., Raina K., Agarwal R. Eficiența chimiopreventivă și anticanceroasă a silibininei împotriva creșterii și progresiei cancerului pulmonar. Nutr. Cancer. 2013; 65 (Supliment. 1): 3-11. doi: 10.1080 / 01635581.2013.785004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Singh RP, Agarwal R. Cosmeceutice și silibinină. Clin. Dermatol. 2009; 27 : 479–484. doi: 10.1016 / j.clindermatol.2009.05.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Modelul de tumorigeneză a pielii de șoarece Slaga TJ SENCAR comparativ cu alte tulpini și stocuri de șoareci. Mediu Perspectiva sănătății. 1986; 68 : 27–32. doi: 10.1289 / ehp.866827. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Ewing MW, Conti CJ, Kruszewski FH, Slaga TJ, DiGiovanni J. Progresia tumorii în pielea șoarecelui Sencar în funcție de doza inițiatorului și doza promotorului, durata și tipul. Cancer Res. 1988; 48 : 7048–7054. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Sharma G., Singh RP, Chan DC, Agarwal R. Silibinin induce inhibarea creșterii și moartea celulelor apoptotice în celulele pulmonare ale carcinomului uman. Anticancer Res. 2003; 23 : 2649–2655. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Singh RP, Mallikarjuna GU, Sharma G., Dhanalakshmi S., Tyagi AK, Chan DC, Agarwal C., Agarwal R. Silibinina orală inhibă creșterea tumorii pulmonare la șoarecii nudi atimici și formează o nouă chemocombinație cu doxorubicina care vizează factorul nuclear kappaB -cimiorezistență inductibilă mediată. Clin. Cancer Res. 2004; 10 : 8641–8647. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-04-1435. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Yan Y., Wang Y., Tan Q., Lubet RA, You M. Eficacitatea deguelinei și silibininei asupra tumorigenezei pulmonare induse de benzo (a) piren la șoarecii A / J. Neoplazie. 2005; 7 : 1053–1057. doi: 10.1593 / neo.05532. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Singh RP, Deep G., Chittezhath M., Kaur M., Dwyer-Nield LD, Malkinson AM, Agarwal R. Efectul silibininei asupra creșterii și progresiei tumorilor pulmonare primare la șoareci. J. Natl. Cancer Inst. 2006; 98 : 846–855. doi: 10.1093 / jnci / djj231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Chittezhath M., Deep G., Singh RP, Agarwal C., Agarwal R. Silibinin inhibă cascadele de semnalizare induse de citokine și reglează în jos oxidul nitric sintază inductibil în celulele carcinomului pulmonar uman A549. Mol. Cancer Ther. 2008; 7 : 1817–1826. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Tyagi A., Singh RP, Ramasamy K., Raina K., Redente EF, Dwyer-Nield LD, Radcliffe RA, Malkinson AM, Agarwal R. Inhibarea creșterii și regresia tumorilor pulmonare prin silibinină: Modularea angiogenezei prin macrofag- citokine asociate și factorul nuclear-kappaB și traductoare de semnal și activatori ai transcripției 3. Cancer Prev. Rez. (Phila) 2009; 2 : 74–83. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Ramasamy K., Dwyer-Nield LD, Serkova NJ, Hasebroock KM, Tyagi A., Raina K., Singh RP, Malkinson AM, Agarwal R. Silibinin previne tumorigeneză pulmonară la șoareci de tip sălbatic, dar nu la șoareci iNOS – / – : Potențialul micro-CT în timp real în studiile de chimioprevenție a cancerului pulmonar. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 753-761. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2290. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Tyagi A., Agarwal C., Dwyer-Nield LD, Singh RP, Malkinson AM, Agarwal R. Silibinin modulează semnalizarea mediată TNF-alfa și IFN-gamma pentru a regla expresia COX2 și iNOS în celulele LM2 epiteliale ale plămânului tumorigenic de șoarece. Mol. Cancer. 2012; 51 : 832–842. doi: 10.1002 / mc.20851. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Bosch-Barrera J., Menendez JA Silibinin și STAT3: o modalitate naturală de a viza factorii de transcripție pentru terapia cancerului. Tratamentul cancerului. Rev. 2015; 41 : 540-546. doi: 10.1016 / j.ctrv.2015.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Bosch-Barrera J., Queralt B., Menendez JA Targeting STAT3 cu silibinină pentru îmbunătățirea terapiei împotriva cancerului. Tratamentul cancerului. Rev. 2017; 58 : 61–69. doi: 10.1016 / j.ctrv.2017.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Mateen S., Tyagi A., Agarwal C., Singh RP, Agarwal R. Silibinin inhibă creșterea celulară a cancerului pulmonar uman cu celule mici prin oprirea ciclului celular prin modularea expresiei și funcției regulatorilor cheie ai ciclului celular. Mol. Cancer. 2010; 49 : 247–258. doi: 10.1002 / mc.20595. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Mateen S., Raina K., Jain AK, Agarwal C., Chan D., Agarwal R. Modificări epigenetice și legătura p21-ciclină B1 în efectul anticancer al inhibitorilor histone deacetilazei în combinație cu silibinina asupra cancerului pulmonar cu celule mici. celule. Epigenetica. 2012; 7 : 1161–1172. doi: 10.4161 / epi.22070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Corominas-Faja B., Oliveras-Ferraros C., Cuyàs E., Segura-Carretero A., Joven J., Martin-Castillo B., Barrajón-Catalán E., Micol V., Bosch-Barrera J., Menendez JA Stări celulare ALDH (luminoase) asemănătoare celulelor stem în cancerul pulmonar cu celule mici, mutante EGFR: un mecanism nou de rezistență dobândită la erlotinib vizabilă cu polifenol silibinina naturală. Ciclul celulei. 2013; 12 : 3390–3404. doi: 10.4161 / cc.26417. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Cuyàs E., Pérez-Sánchez A., Micol V., Menendez JA, Bosch-Barrera J. Tratamentul îndreptat STAT3 cu silibinină depășește rezistența dobândită la crizotinib în cancerul pulmonar rearanjat ALK. Ciclul celulei. 2016; 15 : 3413–3418. doi: 10.1080 / 15384101.2016.1245249. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Liang Z., Yang Y., Wang H., Yi W., Yan X., Yan J., Li Y., Feng Y., Yu S., Yang J. și colab. Inhibarea semnalizării SIRT1 sensibilizează activitatea antitumorală a silibinei împotriva celulelor adenocarcinomului pulmonar uman in vitro și in vivo. Mol. Cancer Ther. 2014; 13 : 1860–1872. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0942. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Rho JK, Choi YJ, Jeon BS, Choi SJ, Cheon GJ, Woo SK, Kim HR, Kim CH, Choi CM, Lee JC Tratamentul combinat cu silibinină și inhibitori ai receptorului tirozin kinazei al factorului de creștere epidermică depășește rezistența la medicamente cauzată de mutația T790M . Mol. Cancer Ther. 2010; 9 : 3233–3243. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Vazquez-Martin A., Cufí S., Oliveras-Ferraros C., Torres-Garcia VZ, Corominas-Faja B., Cuyàs E., Bonavia R., Visa J., Martin-Castillo B., Barrajón-Catalán E. și colab. Diafragma IGF-1R / tranziție epitelială-mezenchimală (EMT) suprimă efectul sensibilizant al erlotinib al mutațiilor de deleție ale exonului 19 EGFR. Știință. Rep. 2013; 3 : 2560. doi: 10.1038 / srep02560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Cufí S., Bonavia R., Vazquez-Martin A., Corominas-Faja B., Oliveras-Ferraros C., Cuyàs E., Martin-Castillo B., Barrajón-Catalán E., Visa J., Segura- Carretero A. și colab. Silibinina meglumină, o formă solubilă în apă a silimarinei de ciulin de lapte, este un agent anticancer activ oral care împiedică tranziția epitelială la mezenchimală (EMT) în celulele carcinomului pulmonar cu celule mici, mutante EGFR. Food Chem. Toxicol. 2013; 60 : 360–368. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Cufí S., Bonavia R., Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Corominas-Faja B., Cuyàs E., Martin-Castillo B., Barrajón-Catalán E., Visa J., Segura- Carretero A. și colab. Silibinina suprimă rezistența la erlotinib condusă de EMT prin inversarea semnăturii in vivo miR-21 / miR-200c scăzută. Știință. Rep. 2013; 3 : 2459. doi: 10.1038 / srep02459. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Shien K., Toyooka S., Yamamoto H., Soh J., Jida M., Thu KL, Hashida S., Maki Y., Ichihara E., Asano H., și colab. Rezistența dobândită la inhibitorii EGFR este asociată cu o manifestare a proprietăților asemănătoare celulelor stem în celulele canceroase. Cancer Res. 2013; 73 : 3051–3061. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4136. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Maitrejean M., Comte G., Barron D., El Kirat K., Conseil G., Di Pietro A. Silibina de flavanolignan și derivații săi hemisintetici, o serie nouă de potențiali modulatori ai glicoproteinei P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000; 10 : 157–160. doi: 10.1016 / S0960-894X (99) 00636-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Dzubák P., Hajdúch M., Gazák R., Svobodová A., Psotová J., Walterová D., Sedmera P., Kren V. Noi derivați ai silibinei și 2,3-dehidrosilibinei și citotoxicului și P-glicoproteinei activitate modulatoare. Bioorg. Med. Chem. 2006; 14 : 3793–3810. doi: 10.1016 / j.bmc.2006.01.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Sadava D., Kane SE Silibinin inversează rezistența la medicamente în celulele carcinomului pulmonar cu celule mici umane. Cancer Lett. 2013; 339 : 102–106. doi: 10.1016 / j.canlet.2013.07.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Dinic J., Podolski-Renic A., Stankovic T., Bankovic J., Pesic M. Noi abordări cu medicamente pentru produse naturale pentru depășirea rezistenței la medicamente multiple în cancer. Curr. Pharm. Des. 2015; 21 : 5589–5604. doi: 10.2174 / 1381612821666151002113546. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Dobiasová S., Řehořová K., Kučerová D., Biedermann D., Káňová K., Petrásková L., Koucká K., Václavíková R., Valentová K., Ruml T., și colab. Activitatea de modulare a rezistenței la mai multe medicamente a derivaților de silibină și potențialul lor antiinflamator. Antioxidanți. 2020; 9 : 455. doi: 10.3390 / antiox9050455. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Lee CK, Choi JS Efectele silibininei, inhibitor al CYP3A4 și P-glicoproteinei in vitro, asupra farmacocineticii paclitaxelului după administrare orală și intravenoasă la șobolani. Farmacologie. 2010; 85 : 350–356. doi: 10.1159 / 000312690. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Chu SC, Chiou HL, Chen PN, Yang SF, Hsieh YS Silibinin inhibă invazia celulelor cancerului pulmonar uman prin producții scăzute de activator urokinază-plasminogen și metaloproteinază-matrice-2. Mol. Cancer. 2004; 40 : 143–149. doi: 10.1002 / mc.20018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Chen PN, Hsieh YS, Chiou HL, Chu SC Silibinina inhibă invazia celulară prin inactivarea ambelor căi de semnalizare PI3K-Akt și MAPK. Chem. Biol. Interacționa. 2005; 156 : 141-150. doi: 10.1016 / j.cbi.2005.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Chen P.-N., Hsieh Y.-S., Chiang C.-L., Chiou H.-L., Yang S.-F., Chu S.-C. Silibinina inhibă invazia celulelor canceroase orale prin suprimarea căii MAPK. J. Dent. Rez. 2006; 85 : 220–225. doi: 10.1177 / 154405910608500303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Byun HJ, Darvin P., Kang DY, Sp N., Joung YH, Park JH, Kim SJ, Yang YM Silibinin reglează în jos expresia MMP2 prin calea Jak2 / STAT3 și inhibă migrația și potențialul invaziv în celulele MDA-MB-231 . Oncol. Rep. 2017; 37 : 3270-3278. doi: 10.3892 / or.2017.5588. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Davis FM, Stewart TA, Thompson EW, Monteith GR Targeting EMT in cancer: Opportunities for pharmacological intervention. Trends Pharmacol. Știință. 2014; 35 : 479–488. doi: 10.1016 / j.tips.2014.06.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Marcucci F., Stassi G., De Maria R. Tranziția epitelial-mezenchimală: o nouă țintă în descoperirea medicamentelor împotriva cancerului. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 15 : 311-325. doi: 10.1038 / nrd.2015.13. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Shibue T., Weinberg RA EMT, CSC și rezistența la medicamente: legătura mecanicistă și implicațiile clinice. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2017; 14 : 611–629. doi: 10.1038 / nrclinonc.2017.44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Frederick BA, Helfrich BA, Coldren CD, Zheng D., Chan D., Bunn PA, Jr., Raben D. Tranziția epitelială la mezenchimală prezice rezistența la gefitinib în liniile celulare ale carcinomului cu celule scuamoase ale capului și gâtului și celulelor non-mici carcinom pulmonar. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 : 1683–1691. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-07-0138. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Byers LA, Diao L., Wang J., Saintigny P., Girard L., Peyton M., Shen L., Fan Y., Giri U., Tumula PK și colab. O semnătură genetică de tranziție epitelial-mezenchimală prezice rezistența la inhibitorii EGFR și PI3K și identifică Axl ca o țintă terapeutică pentru depășirea rezistenței la inhibitorii EGFR. Clin. Cancer Res. 2013; 19 : 279–290. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1558. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Guo F., Liu X., Qing Q., Sang Y., Feng C., Li X., Jiang L., Su P., Wang Y. EML4-ALK induce tranziția epitelial-mezenchimală în concordanță cu celulele stem canceroase proprietăți în celulele cancerului pulmonar cu celule non-mici H1299. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2015; 459 : 398-404. doi: 10.1016 / j.bbrc.2015.02.114. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Kim HR, Kim WS, Choi YJ, Choi CM, Rho JK, Lee JC Tranziția epitelial-mezenchimală duce la rezistența la crizotinib în celulele canceroase pulmonare H2228 cu translocație EML4-ALK. Mol. Oncol. 2013; 7 : 1093-1102. doi: 10.1016 / j.molonc.2013.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Gower A., Hsu WH, Hsu ST, Wang Y., Giaccone G. EMT este asociat cu, dar nu determină rezistența la inhibitori ALK în rândul cancerului pulmonar cu celule mici, EML4-ALK. Mol. Oncol. 2016; 10 : 601-609. doi: 10.1016 / j.molonc.2015.11.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kogita A., Togashi Y., Hayashi H., Sogabe S., Terashima M., De Velasco MA, Sakai K., Fujita Y., Tomida S., Takeyama Y., și colab. Hipoxia induce rezistență la inhibitorii ALK în linia celulară de cancer pulmonar non-celular H3122 cu o rearanjare ALK prin tranziție epitelial-mezenchimală. Int. J. Oncol. 2014; 45 : 1430–1436. doi: 10.3892 / ijo.2014.2574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Nakamichi S., Seike M., Miyanaga A., Chiba M., Zou F., Takahashi A., Ishikawa A., Kunugi S., Noro R., Kubota K., și colab. Depășirea subpopulațiilor de celule canceroase tolerante la medicamente care prezintă activare AXL și tranziție epitelial-mezenchimală este esențială în cucerirea cancerului pulmonar ALK-pozitiv. Oncotarget. 2018; 9 : 27242-27255. doi: 10.18632 / oncotarget.25531. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Debruyne DN, Bhatnagar N., Sharma B., Luther W., Moore NF, Cheung NK, Grey NS, George RE Rezistența inhibitorului ALK în neuroblastomul condus de ALK (F1174L) este asociat cu activarea AXL și inducerea EMT. Oncogene. 2016; 35 : 3681–3689. doi: 10.1038 / onc.2015.434. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Wei J., van der Wekken AJ, Saber A., Terpstra MM, Schuuring E., Timens W., Hiltermann TJN, Groen HJM, van den Berg A., Kok K. Mutații în genele legate de EMT în ALK Positive Cancerele pulmonare cu celule mici, rezistente la crizotinib. Racii. 2018; 10 : 10. doi: 10.3390 / cancers10010010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Sekar D., Krishnan R., Panagal M., Sivakumar P., Gopinath V., Basam V. Descifrarea rolului microRNA 21 în celulele stem canceroase (CSC) Genes Dis. 2016; 3 : 277-281. doi: 10.1016 / j.gendis.2016.05.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Khan AQ, Ahmed EI, Elareer NR, Junejo K., Steinhoff M., Uddin S. Rolul celulelor stem canceroase reglementate de miARN în patogeneza tumorilor maligne umane. Celulele. 2019; 8 : 840. doi: 10.3390 / cells8080840. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Lim YY, Wright JA, Attema JL, Gregory PA, Bert AG, Smith E., Thomas D., Lopez AF, Drew PA, Khew-Goodall Y., și colab. Modulația epigenetică a familiei miR-200 este asociată cu tranziția la o stare asemănătoare celulelor stem cancer de sân. J. Cell Sci. 2013; 126 : 2256–2266. doi: 10.1242 / jcs.122275. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Burk U., Schubert J., Wellner U., Schmalhofer O., Vincan E., Spaderna S., Brabletz T. O represiune reciprocă între ZEB1 și membrii familiei miR-200 promovează EMT și invazia în celulele canceroase. Rep. EMBO 2008; 9 : 582–589. doi: 10.1038 / embor.2008.74. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Wellner U., Schubert J., Burk UC, Schmalhofer O., Zhu F., Sonntag A., Waldvogel B., Vannier C., Darling D., zur Hausen A., și colab. Activatorul EMT ZEB1 promovează tumorigenicitatea prin reprimarea microARN-urilor care inhibă tulpina. Nat. Cell Biol. 2009; 11 : 1487–1495. doi: 10.1038 / ncb1998. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Mateen S., Raina K., Agarwal C., Chan D., Agarwal R. Silibinina se sinergizează cu inhibitori ai histonei deacetilază și ADN metiltransferază în reglarea în sus a expresiei E-cadherinei, împreună cu inhibarea migrației și invazia plămânului uman cu celule mici. celule canceroase. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2013; 345 : 206–214. doi: 10.1124 / jpet.113.203471. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Xu S., Zhang H., Wang A., Ma Y., Gan Y., Li G. Silibinin suprimă tranziția epitelial-mezenchimală în celulele canceroase pulmonare cu celule non-mici umane prin restricționarea RHBDD1. Celulă Mol. Biol. Lett. 2020; 25 : 36. doi: 10.1186 / s11658-020-00229-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Erler JT, Bennewith KL, Nicolau M., Dornhöfer N., Kong C., Le QT, Chi JT, Jeffrey SS, Giaccia AJ Lisil oxidaza este esențială pentru metastazele induse de hipoxie. Natură. 2006; 440 : 1222–1226. doi: 10.1038 / nature04695. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Barker HE, Cox TR, Erler JT Rațiunea pentru a viza familia LOX în cancer. Nat. Pr. Rac. 2012; 12 : 540–552. doi: 10.1038 / nrc3319. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Cox TR, Gartland A., Erler JT Lysyl Oxidase, o moleculă secretată vizabilă implicată în metastaza cancerului. Cancer Res. 2016; 76 : 188–192. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-2306. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Johnston KA, Lopez KM Lysyl oxidase în inhibarea cancerului și metastaze. Cancer Lett. 2018; 417 : 174–181. doi: 10.1016 / j.canlet.2018.01.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Hou X., Du H., Quan X., Shi L., Zhang Q., Wu Y., Liu Y., Xiao J., Li Y., Lu L., și colab. Silibinina inhibă metastaza NSCLC prin țintirea căii EGFR / LOX. Față. Farmacol. 2018; 9 : 21. doi: 10.3389 / fphar.2018.00021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Kaipa JM, Starkuviene V., Erfle H., Eils R., Gladilin E. Profilarea transcriptomului dezvăluie rețeaua de răspuns dependentă de doză de Silibinin în celulele de cancer pulmonar non-mici. PeerJ. 2020; 8 : e10373. doi: 10.7717 / peerj.10373. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Pérez-Sánchez A., Cuyàs E., Ruiz-Torres V., Agulló-Chazarra L., Verdura S., González-Álvarez I., Bermejo M., Joven J., Micol V., Bosch-Barrera J . și colab. Studiu de permeabilitate intestinală a formulărilor relevante din punct de vedere clinic ale silibininei în monostratele celulare Caco-2. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 : 1606. doi: 10.3390 / ijms20071606. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Bosch-Barrera J., Sais E., Cañete N., Marruecos J., Cuyàs E., Izquierdo A., Porta R., Haro M., Brunet J., Pedraza S., și colab. Răspunsul metastazelor cerebrale de la pacienții cu cancer pulmonar la un produs nutraceutic oral care conține silibinină. Oncotarget. 2016; 7 : 32006–32014. doi: 10.18632 / oncotarget.7900. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Priego N., Zhu L., Monteiro C., Mulders M., Wasilewski D., Bindeman W., Doglio L., Martínez L., Martínez-Saez E., Ramón Y., și colab. STAT3 etichetează o subpopulație de astrocite reactive necesare pentru metastaza creierului. Nat. Med. 2018; 24 : 1024–1035. doi: 10.1038 / s41591-018-0044-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Sarmiento Soto M., Larkin JR, Martin C., Khrapitchev AA, Maczka M., Economopoulos V., Scott H., Escartin C., Bonvento G., Serres S., și colab. Reactivitatea astrocitelor mediate de STAT3 asociată cu metastaza cerebrală contribuie la disfuncția neurovasculară. Cancer Res. 2020; 80 : 5642-5655. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-20-2251. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Verdura S., Cuyàs E., Llorach-Parés L., Pérez-Sánchez A., Micol V., Nonell-Canals A., Joven J., Valiente M., Sánchez-Martínez M., Bosch-Barrera J . și colab. Silibinina este un inhibitor direct al STAT3. Food Chem. Toxicol. 2018; 116 : 161–172. doi: 10.1016 / j.fct.2018.04.028. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Bromberg JF, Wrzeszczynska MH, Devgan G., Zhao Y., Pestell RG, Albanese C., Darnell JE, Jr. Stat3 ca oncogen. Celula. 1999; 98 : 295-303. doi: 10.1016 / S0092-8674 (00) 81959-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Liddle FJ, Alvarez JV, Poli V., Frank DA Fosforilarea tirozinei este necesară pentru activarea funcțională a mutanților STAT activi care conțin disulfură. Biochimie. 2006; 45 : 5599–5605. doi: 10.1021 / bi0525674. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Shukla SK, Dasgupta A., Mehla K., Gunda V., Vernucci E., Souchek J., Goode G., King R., Mishra A., Rai I., și colab. Reprogramarea metabolică mediată de silibinină atenuează cașexia indusă de cancer pancreatic și creșterea tumorii. Oncotarget. 2015; 6 : 41146–41161. doi: 10.18632 / oncotarget.5843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Singh M., Garg N., Venugopal C., Hallett R., Tokar T., McFarlane N., Mahendram S., Bakhshinyan D., Manoranjan B., Vora P., și colab. Calea STAT3 reglează metastazele cerebrale derivate din plămâni care inițiază capacitatea celulară prin activarea miR-21. Oncotarget. 2015; 6 : 27461-27477. doi: 10.18632 / oncotarget.4742. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Thomas S., Fisher KH, Snowden JA, Danson SJ, Brown S., Zeidler MP Metotrexat este un inhibitor al căii JAK / STAT. Plus unu. 2015; 10 : e0130078. doi: 10.1371 / journal.pone.0130078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Miklossy G., Hilliard TS, Turkson J. Modulatori terapeutici ai semnalizării STAT pentru bolile umane. Nat. Rev. Drug Discov. 2013; 12 : 611–629. doi: 10.1038 / nrd4088. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Shakibaei M., Harikumar KB, Aggarwal BB Dependența de resveratrol: A muri sau a nu muri. Mol. Nutr. Alimente Res. 2009; 53 : 115–128. doi: 10.1002 / mnfr.200800148. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Li T., Wang W., Chen H., Li T., Ye L. Evaluarea efectului anti-leucemic al resveratrolului prin modularea semnalizării STAT3. Int. Imunofarmacol. 2010; 10 : 18–25. doi: 10.1016 / j.intimp.2009.09.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Liu LJ, Leung KH, Chan DS, Wang YT, Ma DL, Leung CH Identificarea unui inhibitor de dimerizare STAT3 asemănător unui produs natural prin screening virtual bazat pe structură. Moartea celulelor Dis. 2014; 5 : e1293. doi: 10.1038 / cddis.2014.250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Szelag M., Sikorski K., Czerwoniec A., Szatkowska K., Wesoly J., Bluyssen HA Simulările in silico ale inhibitorilor STAT1 și STAT3 prezic specificitatea legării încrucișate a domeniului SH2. Euro. J. Pharmacol. 2013; 720 : 38–48. doi: 10.1016 / j.ejphar.2013.10.055. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Tuli HS, Mittal S., Aggarwal D., Parashar G., Parashar NC, Upadhyay SK, Barwal TS, Jain A., Kaur G., Savla R., și colab. Seminarii în biologia cancerului. Academic Press; Cambridge, MA, SUA: 2020. Calea Silibininei de la dietă la medicină: un flavonoid polifenolic dietetic cu potențială semnificație terapeutică anti-cancer. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. Liakopoulou C., Kazazis C., Vallianou NG Silimarin și Cancer. Agenți anticancerigen Med. Chem. 2018; 18 : 1970–1974. doi: 10.2174 / 1871520618666180905154949. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Delmas D., Xiao J., Vejux A., Aires V. Silymarin and Cancer: A Dual Strategy in Both in Chemoprevention and Chemosensitivity. Molecule. 2020; 25 : 2009. doi: 10.3390 / molecules25092009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Kim J., Lee HM, Cai F., Ko B., Yang C., Lieu EL, Muhammad N., Rhyne S., Li K., Haloul M., și colab. Calea de biosinteză a hexozaminei este o răspundere vizabilă în cancerul pulmonar mutant KRAS / LKB1. Nat. Metab. 2020; 2 : 1401–1412. doi: 10.1038 / s42255-020-00316-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articolele de la Farmaceutice sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)
Silibinina blochează metastazele cerebrale la oameni și șoareci, potrivit unui nou studiu publicat în Nature Medicine . Anchetatorii au descoperit că silibinina oprește astrocitele reactive din a face creierul microambientului propice creșterii tumorii.
Metastaza cerebrală este o complicație frecventă la pacienții cu cancer sistemic și este asociată cu un prognostic slab. Chirurgia și radioterapia sunt singurele tratamente disponibile în prezent pentru majoritatea persoanelor cu metastaze cerebrale, iar abordările noi sunt extrem de necesare.
Anchetatorii au identificat anterior silibinina, un compus derivat din semințe de ciulin de lapte/armurariu, ca un potențial agent anti-metastază, dar nu au înțeles mecanismul său de acțiune. Dovezile au sugerat că compusul afectează activarea traductorului de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3). În noul studiu, cercetătorii conduși de Manuel Valiente au investigat dacă această activitate a silibininei mediază efectul său anti-metastatic.
Echipa a descoperit că STAT3 permite astrocitelor reactive să creeze un mediu care susține metastazele. Astrocitele care exprimă STAT3 au interferat cu răspunsurile imune la tumoare și au promovat creșterea celulară. Cu toate acestea, silibinina legată de STAT3 în astrocite și a blocat acest efect pro-metastatic.
Administrarea silibininei într-un model de șoarece de metastază cerebrală a scăzut semnalizarea STAT3 și a redus sarcina metastazelor la aceste animale comparativ cu cea de la șoareci netratați. Încurajată de siguranța și eficacitatea medicamentului la șoareci, echipa a organizat un mic studiu clinic la om. Utilizarea cu compasiune a silibininei a fost acordată pentru 18 pacienți cu cancer pulmonar și metastaze cerebrale secundare.
Silibinina a redus metastazele cerebrale cu cel puțin 30% la 75% dintre pacienți și a eliminat metastazele la 20% dintre pacienți. Tratamentul a extins durata medie de supraviețuire a pacienților la 15,5 luni, comparativ cu o medie de 4,0 luni la pacienții cu metastază cerebrală care au primit doar tratament standard/alopat la aceeași instituție.
„Silibinina a redus metastazele cerebrale cu cel puțin 30% la 75% dintre pacienți și a eliminat metastazele la 20% dintre pacienți”
„Găsim foarte interesant că putem viza metastaze – chiar și macrometastaze stabilite – vizând o componentă a micromediului”, comentează Valiente. Acum sunt necesare studii clinice pe cohorte de pacienți mari pentru a confirma rezultatele acestui studiu.
Echipa investighează, de asemenea, dacă acest medicament ar putea fi utilizat în combinație cu noi inhibitori ai punctului de control imun)imunoterapie). Silibinina ar putea atenua imunosupresia cauzată de astrocitele reactive, ceea ce ar permite imunoterapiilor să aibă un efect benefic la un număr mai mare de persoane.
Referințe
Articol original
Priego, N. și colab. STAT3 etichetează o subpopulație de astrocite reactive necesare pentru metastaza creierului. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0044-4 (2018)
Silibinina exercită efecte hepatoprotectoare, antiinflamatorii și antifibrotice.Mai multe studii preclinice au arătat activitate antitumorală a silibininei în liniile celulare de cancer mamar.
RAPORT DE CAZ:
Prezentăm cazul unui pacient cu cancer de sân puternic pre-tratat, cu infiltrație hepatică extensivă.Pacientul prezentat cu insuficiență hepatică progresivă în ciuda mai multor tratamente chimioterapice, incluzând paclitaxel, capecitabină și vinorelbină.După patru cicluri de tratament cu chimioterapie de linia a patra, constând din carboplatină și gemcitabină, rezultatele testelor de sânge hepatice ale pacientului s-au deteriorat până la niveluri care amenință viața.Utilizarea compasională a medicamentului Legasil®, un nou produs nutrițional disponibil în comerț, care conține o nouă formulă de silibinină(armurariu), a fost oferit pacientului, în conformitate cu articolul 37 din Declarația din 2013 de la Helsinki.După inițierea tratamentului, pacientul a prezentat o îmbunătățire clinică și hepatică, care a permis pacientului să continue chimioterapia paliativă.
CONCLUZIE:
Acesta este primul raport de caz al unui beneficiu clinic al administrării silibininei la un pacient cu cancer de sân.
Oncologie Oncologică, Institutul Catalan de Oncologie, Girona, Catalonia, Spania Institutul de Cercetare Biomedicală din Girona (IDIBGi), Girona, Catalonia, Spania jbosch@iconcologia.net.
2
Girona Institutul de Cercetări Biomedicale (IDIBGi), Girona, Catalonia, Spania Grupul Metabolism și Cancer, Laboratorul de Cercetare Transferală, Institutul Catalan de Oncologie, Girona, Catalonia, Spania.
3
Girona Institutul de Cercetare Biomedicală (IDIBGi), Girona, Catalonia, Spania Unitatea de Cercetare Clinică, Institutul Catalan de Oncologie, Girona, Catalonia, Spania.
4
Oncologie Oncologică, Institutul Catalan de Oncologie, Girona, Catalonia, Spania Girona Institutul de Cercetare Biomedicală (IDIBGi), Girona, Catalonia, Spania.
În ciuda abordărilor multimodale de tratament, prognosticul metastazelor creierului (BM) din cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) rămâne slab.Pacienții netratați cu metastaze creier BM au o supraviețuire mediană de aproximativ 1 lună, aproape toți pacienții murând din cauze neurologice.Prezentăm aici primul raport care descrie răspunsul metastazelor cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici NSCLC la un produs nutrițional oral care conține silibinină, un flavonoid extras din semințele de ciulin de lapte/milk thristle .Prezentăm dovezi privind modul în care utilizarea legasilului nutraceutic pe bază de silibinină a determinat o îmbunătățire clinică și radiologică semnificativă a metastazelor cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu stare de performanță scăzută care a progresat după radioterapia întregului creier și chimioterapie.Efectele supresive ale silibininei asupra BM metastazelor cerebrale progresive, care au implicat o reducere semnificativă a edemului peritumoral al creierului, au apărut fără a afecta creșterea primară a tumorii pulmonare la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici NSCLC.Deoarece pacienții cu metastaze cerebrale BM au un prognostic insuficient de supraviețuire și au nevoie de un control imediat al tumorii, combinarea radioterapiei creierului cu nutraceutice pe bază de silibinină ar putea nu numai să atenueze edemul metastazelor cerebrale BM, ci și să demonstreze controlul local și timpul fie pentru chimioterapeutică clasică cu efecte imunostimulatorii, agenți imunoterapeutici cum ar fi blocanți ai punctelor de control pentru a-și dezvălui întregul potențial terapeutic la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu metastaze cerebrale BM.Noi studii care vizează iluminarea aspectelor mecanice care stau la baza efectelor de reglementare ale silibininei asupra patobiologiei celulare și moleculare a metastazelor cerebrale BM pot accelera intrarea noilor formulări de silibinină în teste clinice pentru metastaze cerebrale BM progresive de la pacienții cu cancer pulmonar.
Metastazele cerebrale (BM) reprezintă o necesitate nesatisfăcută în îngrijirea oncologică curentă a pacienților cu cancer, în special la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici (NSCLC) [ 1 , 2 ].Aproximativ 10% dintre pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici NSCLC vor avea metastaze cerebrale BM la prezentare și 25-40% vor dezvolta metastaze cerebrale BM pe parcursul bolii [ 3 , 4 ].Cancerul pulmonar este sursa primară a BM și reprezintă 40-55% din cazuri, urmate de cancerul de sân (15-20%) și melanomul (5-10%) [ 5 ].
Prognoza pacienților cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu metastaze cerebrale BM este slabă, cu un timp global de supraviețuire de 7 luni [ 6 ].Există doar opțiuni limitate de tratament canceros alopat la apariția de metastaze cerebrale BM și utilizarea chimioterapiei este o provocare datorită barierii hemato-encefalice, care limitează furnizarea de concentrații terapeutice în interiorul sistemului nervos central [ 1 ].Există o nevoie puternică de identificare a unor noi modalități de tratament pentru a îmbunătăți morbiditatea și mortalitatea ridicată la pacienții cu cancer pulmonar NSCLC cu metastaze cerebrale BM.
Silibinina (sau silybinul) este un flavonoid polifenolic natural izolat din extractele de semințe de ciulin de lapte ( Silybum marianum ).Studiile preclinice arată că silibinina are o eficacitate puternică pentru a viza caracteristicile migratorii și invazive ale celulelor canceroase, demonstrând efecte anticanceroase in vitro și in vivo [ 7 , 8 ].Prezentăm nu uunul ci două cazuri de cancer pulmonar NSCLC în care suplimentele cu o nutriție pe bază de silibinină au prezentat o activitate promițătoare împotriva metastazelor cerebrale BM la pacienții care au progresat după regimurile standard de tratament canceros alopat și au prezentat un statut redus de performanță.
Deoarece pacienții cu metastaze cerebrale BM au un prognostic scăzut de supraviețuire și au nevoie de un control imediat al tumorii, constatările noastre actuale și studii mecanistice suplimentare privind efectele de reglementare a silibininei asupra patobiologiei celulare și moleculare a metastazelor cerebrale BM promite să producă progrese biologice incitante și informații clinice valoroase în managementul ideal al metastazelor cerebrale BM din cancer plămâni și alte forme de cancer.
REZULTATE
Suplimentarea cu silibinină arată activitate împotriva metastazelor cerebrale progresive ale pacienților cu cancer pulmonar cu celule non mici NSCLC
O femeie care a fumat , caucaziana, în vârstă de 62 de ani a prezentat un episod de convulsii mioclonice de extremitate superioară dreaptă și un nivel scăzut de conștiență în mai 2014. O imagistică prin rezonanță magnetică (RMM) a creierului în iunie 2014 a scos în evidență cinci metastaze cerebrale cea mai mare măsurătoare de 24 × 25 × 28 mm) (figura 1,1 , partea superioară ), care a inclus o scanare cu tomografie computerizată (CT), care a arătat mai multe noduli pulmonare bilaterale de diferite dimensiuni, solide și bine definite margini și unele cu tendința de a coagula, toate sugerând malignitate, cea mai mare leziune fiind localizată în lobul inferior drept, măsurând 27 mm, ganglionare limfatice multiple bilaterale, de asemenea, observate, în plus, a fost diagnosticat un nodul adrenal stâng. a fost identificată mutația activă a receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) sau proteina asociată cu microtubulul echinoderm, cum ar fi translocațiile limfomului kinazei 4 (EML4-ALK).
Panouri stânga .MR Imagistica a modificărilor metastazelor cerebrale după tratamentele CTx + WBRT și Legasil®
După ameliorarea neurologică inițială cu dexametazonă, pacientul a suferit un tratament alopat canceros cu radioterapie cerebrala (WBRT) cu 30 Gy în 10 fracții.Tratamentul cu chimioterapie a fost inițiat o săptămână mai târziu, constând din agentul de alchilare carboplatină (AUC5) și antimetabolitul folat cu pemetrexed (500 mg / m2) la fiecare 3 săptămâni.În a șaisprezecea zi după cel de-al treilea ciclu, pacientul bolnav cancer a consultat pentru agravarea simptomelor neurologice.Un RMN cerebral în septembrie 2014 a relevat persistența leziunilor cu o scădere ușoară a volumului și o creștere a edemului din jur (Figura 1,1 , sus ). deteriorarea a persistat în pofida unor doze mari de dexametazonă, iar pacientul bolnav cancer a prezentat scorul grupului de oncologie de cooperare estică (ECOG) de 3. Tratamentele oncologice au fost oprite în acest moment și pacientul a fost transferat la o unitate de îngrijiri paliative pentru a continua să primească cea mai bună asistență de susținere.
Pacientul bolnav cancer a întrebat despre opțiunile suplimentare de tratament pentru a-și îmbunătăți simptomele. i-A fost oferită o utilizare compasională a produsului experimental nutraceutical conținând silibinină (Legasil®) și consimțământul informat a fost obținut în conformitate cu articolul 37 din Declarația din Helsinki din 2013 [ 9 ].S-a efectuat titrarea dozării o săptămână (vezi secțiunea Pacienți și metode pentru detalii) pentru a atinge doza totală dorită fără efecte secundare nedorite.Pacientul a fost evacuat din unitatea de îngrijiri paliative după două săptămâni, datorită îmbunătățirii clinice.La patru săptămâni după inițierea suplimentării cu silibinină, pacientul a consultat medicul oncolog.După discutarea opțiunilor de tratament cu pacientul, a fost inițiată o monoterapie ajustată cu pemetrexed (400 mg / m2) în asociere cu Legasil® (5 capsule / zi).După 3 cicluri, un RMN creier efectuat în decembrie 2014 a evidențiat o reducere semnificativă a volumului leziunii și o scădere a edemului creierului (Figura 1,1 , sus ). Pacientul a primit un ciclu suplimentar de pemetrexed și a continuat numai cu Legasil®. O repetare a RMN la creier în martie 2015 a evidențiat o reducere ușoară a dimensiunii leziunii frontale stângi și a dimensiunii edemului din jur, iar scanarea CT a arătat o boală pulmonară stabilă. Progresul pulmonar a fost evident în iunie 2015 (o creștere de 20% leziunile țintă) și un RMN cerebral a relevat persistența răspunsului parțial la 4 din 5 BM (doar o leziune cerebrală a crescut de la 10 × 9 mm la 14 × 15 mm, dar fără simptome neurologice). tratament cu ECOG 0.
Un fumător de vârstă masivă de vârstă masculină în vârstă de 67 de ani (> 90 ani de fumator luat ca ambalare) prezentat cu hemipareză stângă și instabilitate la plimbare în martie 2015. Un RMN creier efectuat în aprilie 2015 a arătat o leziune parietală izolată a creierului chistic cu îmbunătățire periferică (Fig.1,1 , partea inferioară ) Leziunea a prezentat un edem moderat înconjurător și un efect de masă moderat asupra ventriculului lateral drept.O scanare CT a arătat o leziune nodulară multilobulată localizată în lobul drept superior de 31 mm și o leziune nodulară spiculată lobul mijlociu drept (20 mm), limfadenopatia hipilaterală hilară și mediastinală, o biopsie bronhoscopică confirmând un diagnostic al adenocarcinomului pulmonar Analiza mutațiilor EGFR și a translocării EML4-ALK nu a fost posibilă din cauza materialului tumoral insuficient pentru testarea moleculară.
Pacientul a suferit radioterapie creier WBRT cu 30 Gy în 10 fracții.Pacientul bolnav cancer pulmonar cu metastaze cerebrale a avut un scor ECOG de 2 și a fost inițiată monoterapia cu pemetrexed (500 mg / m2), necesitând o ajustare a dozei (400 mg / m2) în al doilea ciclu datorită toxicității hematologice (neutropenia febrilă 4).După trei cicluri, o scanare CT a arătat o evoluție a bolii cu o creștere a leziunii lobului drept (39 mm) și apariția mai multor noduli pulmonari bilateriali.Un RMN creier a arătat o reducere subtilă a volumului metastazelor cerebrale chistic, dar o creștere a edemului creierului din jur.Leziunea a arătat persistența amplificării periferice și persistența efectului de masă asupra ventriculului lateral.Datorită scăderii statutului de performanță (ECOG 3) și a răspunsului la tratamentul canceros alopat de primă linie, pacientului i sa oferit cea mai bună asistență medicală.Pacientul a întrebat despre opțiunile suplimentare de tratament.
Pacientul a început titrarea cu Legasil ®, dar sa oprit la 3 capsule / zi (1-1-1) din cauza diareei de grad 2 cu doze de 4 capsule / zi.După 4 săptămâni de tratament, pacientul a prezentat o îmbunătățire clinică a simptomelor neurologice.După 8 săptămâni de monoterapie cu Legasil®, un RMN creier a scos în evidență o scădere considerabilă a volumului leziunii și a dimensiunii edemului, cu o reducere clară a efectului de masă asupra ventriculului (Figura 1 , partea inferioară ) (O creștere de 16% din leziunile pulmonare), în timp ce statutul său de performanță s-a îmbunătățit până la ECOG 1 și au fost discutate opțiunile de tratament. primește în prezent un tratament de linia a doua a chimioterapiei. Tabelul Tabelul1 cuprinde evoluția radiologică a leziunilor tumorale la cei doi pacienți tratați cu Legasil®.
Evoluția radiologică a leziunilor tumorale la doi pacienți cu NSCLC tratați cu Legasil®
DISCUŢIE
Pacienții netratați cu metastaze cerebrlae BM au o supraviețuire medie de aproximativ 1 lună, aproape toți pacienții morind din cauze neurologice [ 10 ].Dexametazona asigură ameliorarea temporară simptomatică a simptomelor sistemului nervos central legate de creșterea presiunii intracraniene și edem secundar metastaze cerebrale BM [ 2 ]. radioterapia creier WBRT cu doze de până la 30 Gy reprezintă standardul de îngrijire pentru pacienții cu> 3 metastaze cerebrale BM și stare bună de performanță (indicele Karnofsky ≥ 70%) [ 11 ].Se poate lua în considerare radiochirurgia stereotactică la pacienții cu ≤3 metastaze cerebrlae BM și măsurători mai mici de 3 cm în diametrul maxim [ 2 ].Studiile prospective au demonstrat activitatea chimioterapiei de prima linie pentru metastaze cerbrale BM a cancerului pulmonar NSCLC, dar cu supraviețuire mediană de 5-8 luni în majoritatea cazurilor [ 1 ].Într-un studiu clinic recent de fază II, cisplatin-pemetrexed concomitent cu radioterapie WBRT (30 Gy în 10 fracții) a dat o rată de răspuns cerebrală de 68,3%, cu o supraviețuire globală de 12,6 luni la pacienții cu NSCLC (histologia adenocarcinomului) ].Pemetrexed în monoterapie a demonstrat o eficacitate moderată și o bună siguranță în starea de performanță ECOG nedorită la chimioterapie (PS) 2 pacienți cu NSCLC non-scuamotic avansat de tip EGFR sălbatic sau necunoscut [ 13].În cele mai multe cazuri, pacienții cu metastaze cerebrale BM pot primi doar 1 ciclu sau mai puțin de chimioterapie datorată morții precoce, progresiei rapide, insuficienței clinice sau toxicității, iar aceste deteriorări rapide sunt frecvente la pacienții cu ECOG PS 2 [ 14 ].În ciuda activității de tratament de primă linie, tratamentul metastazelor cerebrale BM repetat / progresiv este mai controversat, în special pentru pacienții cu simptome neurologice și starea slabă a performanței în cazul în care nu se recomandă nici un tratament suplimentar (asistență de susținere) [ 15].În consecință, liniile directoare ESMO pentru NSCLC metastazice recomandă cea mai bună îngrijire de susținere pentru ECOG PS ≥ 3 în absența mutațiilor documentate de activare (sensibilizare) EGFR [ 16 ].
Utilizarea terapiilor complementare (CoT) în rândul pacienților cu cancer este frecventă.Un studiu recent efectuat în șase departamente italiene de oncologie a arătat că 37,9% dintre pacienți folosesc unul sau mai multe tipuri de CoT, dietele și suplimentele alimentare (27,5%) și ierburile (10,8%) cele mai frecvent utilizate [ 17 ].În ciuda creșterii popularității CoT, ele sunt încă privite cu scepticism de către profesioniștii din domeniul medical, iar majoritatea oncologilor recomandă evitarea completă a tuturor suplimentelor [ 18 ].Cu toate acestea, ar trebui să recunoaștem faptul că compușii principali derivați din plante au fost folosiți istoric pentru chimioterapia cancerului.În 2013, grupul nostru a raportat o activitate potentă a silibininei într-un model preclinic cancer plumonar celule non mici NSCLC de rezistență dobândită la inhibitorii de tirozin kinază EGFR gefitinib și erlotinib [ 19-21 ].Mai recent, am raportat cazul unui pacient cu cancer de sân puternic pre-tratat, cu insuficiență hepatică progresivă cauzată de infiltrarea extensivă a cancerului de ficat, care s-a îmbunătățit după suplimentarea cu silibinină [ 22 ].În plus, o lucrare anterioară a arătat că silibinina a atenuat semnificativ deficitul neurologic și edemul cerebral suprimat într-un model indus de accident vascular cerebral ischemic la șoareci [ 23 ].Din cauza acestor date și a lipsei oricărei opțiuni de tratament alternative din cauza stării slabe a performanței pacienților noștri, am considerat că suplimentarea cu silibinină ar putea oferi o ușurare clinică.
Grupul nostru a analizat recent rolul silibininei în cancer și am ajuns la concluzia că dovezile preclinice în diferite tipuri de cancer sugerează că silibinina ar putea fi privită ca un inhibitor natural al traductorului de semnal și al activatorului de transcripție 3 (STAT3) [ 24 ].STAT3 este constitutiv activat în multe tipuri diferite de cancer și joacă un rol esențial în creșterea tumorilor și în metastazele de conducere, inclusiv în metastaze cerebrale BM [ 25 ].Expresia STAT3 activată este mai mare în specimenele BM de melanom uman decât în tumorile primare [ 26 ].Inhibarea STAT3 de către WP1066 a scăzut incidența BM și creșterea supraviețuirii într-un model preclinic al cancerului mamar BM [ 27 ].În plus, STAT3 și miR-21 sunt regulatori cooperativi ai stemness, migrație și inițierea tumorii în BM derivată din plămâni [ 28 ].Inhibarea miR-21 a determinat reduceri similare ale auto-reînnoirii și migrării celulelor care inițiază metastaze cerebrale BM la cele obținute cu knockdown STAT3, iar knockdown-ul STAT3 a redus, de asemenea, exprimarea unor ținte cunoscute în aval ale miR-21.Am arătat că silibinina suprimă rezistența dobândită de EMT la erlotinib prin inversarea semnăturii miR-21 / low miR-200c in vivo [ 20 ].Este de remarcat faptul că abilitatea preferențială a silibininei de a afecta mecanismele de control al creșterii la nivelul creierului (adică, colonizarea metastatică a creierului) fără a inhiba tumora primară (sau boala metastatică extra-craniană) relevă o remarcabilă specificitate de tip de organ care ar putea implica în mod rezonabil reactivarea genele supresoare de metastază [ 29-31 ] și / sau suprimarea genelor care permit supraviețuirea celulară eficientă și extinderea celulelor canceroase care inițiază BM metastaza cerebrala în timpul progresiei metastazei cerebrale BM [ 32-35 ].Mai mult decât atât, s-ar putea să pară contraintuitivă explicarea îmbunătățirii clinice și radiologice semnificative a metastazei cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC în ceea ce privește inhibiția STAT3, deoarece efectele supresive ale legasilului pe bază de silibinină Legasil® asupra metastazelor cerebrale BM progresivă au apărut fără a afecta creșterea primară a tumorii pulmonare la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC .Totuși, deși cele mai importante aspecte mecanice care stau la baza efectelor anti-BM metastaza cerebrala aparent specifice ale silibininei rămân în mare parte evazive, trebuie să se recunoască faptul că efectul potențial specific creierului silibininei ar putea reflecta numai atenuarea semnalizării mitogene activate și activată prin supraviețuire WBRT STAT3 în cancer, precum și în celulele endoteliale.Deoarece s-a demonstrat că radioterapia crește vascularitatea și invazivitatea celulelor canceroase radioprotectoare similare, cum ar fi EMT, răspunsul specific al creierului la blocarea STAT3 indusă de silibinină ar putea reflecta inhibarea progresiei (sau pseudoprogerii) induse de radiații a leziunilor intracraniene în comparație cu non- – extracraniene independente STAT3 [36-40].Mai mult decât atât, inhibarea STAT3, cel mai probabil, nu exercită efecte antineoplazice prin mecanisme pur autonome [ 41 ], deoarece blocarea sa este de așteptat să limiteze producția de factori proinflamatori, reducând astfel reacțiile inflamatorii locale și stimulează recrutarea efectoarelor imune în patului tumoral și îmbunătățirea imunosupravegherii, în special în contextul răspunsurilor imune anticanceroase în desfășurare [ 42 ].Deși creierul a fost mult timp considerat un organ „imunitar-privilegiat” cu capacitate limitată de răspuns inflamator, devine clar că metastazele cerebrale BM adăpostesc un micromediu inflamator activ care este capabil să inducă răspunsuri imunitare proeminente proeminente [ 43 ].Deoarece metastazele cerebrale BM s-au constatat a conține infiltrate inflamatorii considerabile compuse din diferite celule imune [ 44 ], reducerea marcată a edemului peritumoral mare asupra BMDN progresivă BM poate reflecta modul în care inhibarea indusă de silibinină a STAT3 poate crește imunogenitatea celulelor canceroase BM prin căi autonome celulare și / sau pot favoriza reprogramarea neautonomă celulară a micromediului BM (de exemplu celulele endoteliale, macrofagele asociate tumorilor, limfocitele infiltrării tumorii) spre o stare imunostimulatoare [ 45-48 ].
În ciuda activității preclinice promițătoare a silibininei, activitatea anticanceră rămâne a fi prezentată în studiile la om [ 8 ].Acest lucru poate fi explicat prin solubilitatea slabă în apă (<0,04 mg / ml) a structurii sale de flavonolignan și prin biodisponibilitatea scăzută ulterioară [ 19 ].Dozele orale mari de 13 g de silybin-fitosom pe zi, în 3 doze divizate, s-a dovedit a fi bine tolerată la pacienții cu cancer de prostată în stadiu avansat și a fost doza recomandată de fază II [ 49 ].Deși sitoțina-fitozomul cu doză mare a atins tranzitorii concentrații mari de sânge, adică la o oră după prima doză de silivinonă silibinină s-au atins o valoare medie de 19,7 microM, s-au observat niveluri scăzute de silibinină și nu s-a observat activitate antitumorală semnificativă în țesutul de cancer de prostată [ 50 ].Prin administrarea intravenoasă, dozele de monoterapie cu silibinină de 20 mg / kg / zi conduc la efecte antivirale in vivo , sigure, puternice și dependente de timp, la pacienții dificil de tratat cu HIV / HCV coinfectați [ 51 , 52 ].Deoarece bolusurile intravenoase repetate pot fi problematice pentru unii pacienți, rezultatele observate sugerează că utilizarea orală a unui Nutraceutic pe bază de Eurosil 85® poate fi prima formulă de silibinină care reprezintă ” semințe interesante de schimbare pentru prevenirea și tratamentul cancer „[ 8 ].
Există o nevoie puternică de identificare a unor noi modalități de tratament pentru îmbunătățirea rezultatelor celor mai frecvente tumori primare care cauzează metastaze cerebrale BM, cum ar fi melanomul și cancerul pulmonar celule non mici NSCLC.Aici prezentăm dovezi privind modul în care utilizarea legasilului nutraceutic pe bază de silibinină a determinat o îmbunătățire clinică și radiologică semnificativă a metstazelor cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC care au progresat după radioterapia întregului creier și chimioterapie și au prezentat un statut redus de performanță.Mai multe studii preclinice au arătat că activarea STAT3 este un factor important al metastazelor cerebrale BM, dar niciunul dintre candidații de tip medicamentos care țintesc STAT3 în modele preclinice nu a intrat încă în uz clinic [ 54 , 55 ].O serie de rezultate preliminare ale cercetărilor colectate în laboratorul nostru încep să sugereze că silibinina poate exercita și efecte de reglementare independente de STAT3 asupra genelor cheie implicate în promovarea și întreținerea celulelor stem canceroase (CSC) în timpul diseminării metastatice, precum și în micromediul inflamator activ activ imunitar [ 56 , 57 ], care poate produce efecte anti-BM aditive sau chiar sinergice atunci când sunt combinate cu alte strategii terapeutice.Deoarece pacienții cu BM metastaze cerebrale au un prognostic scăzut de supraviețuire și au nevoie de un control imediat al tumorii, combinarea radioterapiei cerebrale cu nutraceutice pe bază de silibinină ar putea nu numai să atenueze edemul cerebral, ci și să demonstreze controlul local și timpul pentru fie chimioterapeutica clasică cu efecte imunostimulatorii, agenți imunoterapeutici cum ar fi blocanți ai punctelor de control pentru a-și dezvălui întregul potențial terapeutic la pacienții cu cancer plumonar NSCLC cu metastaze cerebrale BM.Dacă se demonstrează că funcția anti-BM a silibininei este legată caustică de capacitatea sa de a diminua cantitatea de celule stem tumorale CSC care inițiază metastazele cerebrale BM și de a întrerupe nisa lor inflamatorie și de a susține vascularizarea, noi formulări de silibinină cum ar fi Legasil® pot intra rapid în clinică pentru utilizare în managementul ideal al metastazelro cerebrale BM din plămâni și alte forme de cancer.
PACIENȚI ȘI MATERIALE
Acest studiu a examinat doi pacienți cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu metastaze cerebrale BM pentru a identifica răspunsurile lor la silibinina –Eurosil 85® (Euromed, Mollet del Vallés, Barcelona, Spania), o nouă formulare a silibininei lansată în Spania în ianuarie 2014 sub denumirea comercială Legasil® (Meda Pharma, Rottapharm-Madaus, Barcelona, Spania).Fiecare capsulă Legasil® conține 210 mg de Eurosil 85 (60% din izoformele de silibinină) care, conform datelor din brevetul de produs, au o rată de eliberare crescută (80%) și o absorbție îmbunătățită.Produsul este disponibil fără prescripție medicală deoarece este considerat un supliment nutrițional.
Studiile in vivo care utilizează modele de xenogrefă cancer puolmonar celule non mici NSCLC au demonstrat că administrarea pe cale orală a silivainei la 100 mg / kg greutate corporală a determinat scăderi foarte semnificative ale volumului tumoral în comparație cu controlul alimentat cu NSCLC.În funcție de metoda suprafeței corporale (BSA) propusă de Reagan-Shaw și colab.[ 58 ] pentru o conversie adecvată a dozelor de medicamente de la studii pe animale la studii la om, doza echivalentă umană corespunzătoare (HED) este de 8,11 mg / kg de silibinină.Aceasta corespunde unei doze de 486,49 mg de silibinină pentru o persoană de 60 kg.
Ambii pacienți au prezentat o insuficiență clinică în ciuda tratamentului canceros alopat , incluzând ratioterapei creier WBRT și chimioterapie.Ambii pacienți au acceptat acest tratament compasional, iar un formular de consimțământ semnat a fost obținut în conformitate cu articolul 37 din Declarația din Helsinki din 2013, înainte de începerea tratamentului [ 9 ].O titrare a fost inițiată cu 2 capsule de Legasil® (1-0-1) timp de 3 zile și apoi a fost adăugată o capsulă suplimentară până când s-a obținut o doză de 5 capsule (2-2-1) sau s-a observat toxicitate.La doza de cinci capsule pe zi de Legasil ® , nutraceuticalul a furnizat 1050 mg de Eurosil 85, care a fost echivalentă cu o schemă de silibinină cu doză de 630 mg pe zi.Schema de tratament pentru fiecare pacient este ilustrată în Figura Figura 2 2 .
JBB este susținută de către o Societate Spaniolă de Oncologie Medicală (SEOM, Madrid, Spania) și o Grant de Cercetare de la Pfizer (WI190764), finanțat de către Societatea spaniolă de oncologie medicală (2013).Această lucrare a fost susținută și de granturile acordate de Ministerio de Ciencia e Innovación (Grant SAF2012-38914), Planul Național de I + D + I, Spania și Agenția de Gestiune a Ajutorilor Universitare și de Recercă (AGAUR) (Grant 2014 SGR229 ), Departamentul de Economie I Coneixement, Catalonia, Spania, până la JAM Îi mulțumim Anna Anguera (fostul director medical Rottapharm, Spania) și Anna Mulà (șef de documentație și servicii, Euromed, Spania) pentru discuții utile privind potențialul terapeutic al Legasil® .JBB și JAM mulțumesc unei colecții de caritate organizată de Fundació Roses Contra el Càncer (Roses, Girona, Catalonia) care au permis lansarea acestei linii de cercetare în 2011.
1. Zimmermann S, Dziadziuszko R, Peters S. Indicații și limitări ale chimioterapiei și a agenților vizați în metastazele cerebrale de cancer pulmonar cu celule mici.Cancer Treat Rev. 2014;40 : 716-22.[ PubMed ]
3. Schuette W. Tratamentul metastazelor creierului din cancer pulmonar: chimioterapie.Cancer de plamani.2004;45 : S253-S257.[ PubMed ]
4. Langer CJ, Mehta MP.Managementul curent al metastazelor cerebrale, cu accent pe opțiunile sistemice.J Clin Oncol.2005;23 : 6207-19.[ PubMed ]
5. Ba JL, Jandial R, Nesbit A, Badie B, Chen M. Tratamente actuale și emergente pentru metastaze cerebrale.Oncologie (Williston Park) 2015;29 : 250-7.[ PubMed ]
6. Sperduto PW, Kased N, Roberge D, Xu Z, Shanley R, Luo X, Sneed PK, Chao ST, Weil RJ, Suh J, Bhatt A, Jensen AW, Brown PD și colab.Raport de sinteză privind evaluarea prognostică gradată: un instrument precis și ușor de diagnosticat pentru a estima supraviețuirea pacienților cu metastaze cerebrale.J Clin Oncol.2012;30 : 419-25.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
7. Deep G, Agarwal R. Eficacitatea antimetastatică a silibininei: mecanisme moleculare și potențial terapeutic împotriva cancerului.Cancer Metastasis Rev. 2010;29 : 447-63.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
8. Siegel AB, Stebbing J. Ciulinul de lapte: semințe timpurii ale potențialului.Lancet Oncol.2013;14 : 929-30.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
9. Declarația Asociației Medicale Mondiale din Helsinki: principii etice pentru cercetarea medicală care implică subiecți umani JAMA.2013;310 : 2191-4.[ PubMed ]
11. Reck M, Popat S, Reinmuth N, De Ruysscher D, Kerr KM, Peters S. Cancer pulmonar nemetal cu celule mici (NSCLC) metastatic: ESMO Clinical Practice Instrucțiuni pentru diagnostic, tratament și urmărire.Ann Oncol.2014;25 : iii27-39.[ PubMed ]
12. Dinglin XX, Huang Y, Liu H, Zeng YD, Hou X, Chen LK.Combinația de pemetrexed și cisplatină cu radioterapie concomitentă a creierului la pacienții cu metastaze cerebrale de adenocarcinom pulmonar: un studiu clinic cu fază II cu un singur braț.J Neurooncol.2013;112 : 461-6.[ PubMed ]
13. Hata A, Katakami N, Fujita S, Nanjo S, Takeshita J, Tanaka K, Kaneda T, Nishiyama A, Nishimura T, Nakagawa A, Otsuka K, Morita S, Urata Y, Negoro S. Un studiu de fază II al pemetrexed monoterapie în starea de performanță a Grupului de Cooperare Oncologică Est-Chemo-naivă 2 pacienți cu cancer pulmonar non-scuamos non-scuamos non-scuamos avansat (HANSHIN Oncology Group 002) Cancer Chemother Pharmacol.2015;75 : 1267-72.[ PubMed ]
14. Kim JH, Kim HS, Kwon JH, Park S, Kim HY, Jung JY, Kim HJ, Song HH, Lee GW, Lee SI, Gong SJ, Lee JA, Kim KJ, Zang DY.Chimioterapia sistemică după iradierea craniană la pacienții cu metastaze cerebrale din cancer pulmonar cu celule mici: un studiu retrospectiv.Cancer de plamani.2009;63 : 405-9.[ PubMed ]
15. Ammirati M, Cobbs CS, Linskey ME, Paleologos NA, Ryken TC, Burri SH, Asher AL, Loeffler JS, Robinson PD, Andrews DW, Gaspar LE, Kondziolka D, McDermott M, et al.Rolul reluării în gestionarea metastazelor recurente / progresive ale creierului: o revizuire sistematică și orientare bazată pe dovezi.J Neurooncol.2010;96 : 85-96.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
16. Reck M, Popat S, Reinmuth N, De Ruysscher D, Kerr KM, Peters S, Grupul de lucru pentru orientările ESMO Metastatic non-small cell lung cancer pulmonar (NSCLC): ESMO Clinical Practice Instrucțiuni pentru diagnostic, tratament și urmărire.Ann Oncol.2014;25 : iii27-39.[ PubMed ]
17. Bonacchi A, Fazzi L, Toccafondi A, Cantore M, Mambrini A, Muraca MG, Banchelli G, Panella M, Focardi F, Calosi R, Di Costanzo F, Rosselli M, Miccinesi G. Utilizarea și percepția beneficiilor terapiilor complementare pacienții cu cancer care primesc tratament convențional în Italia.J Pain Symptom Manage.2014;47 : 26-34.[ PubMed ]
18. Frenkel M. Există un rol pentru homeopatia în tratamentul cancerului?Întrebări și provocări.Curr Oncol Rep. 2015;17 : 43.[ PubMed ]
19. Cufí S, Bonavia R, Vazquez-Martin A, Corominas-Faja B, Oliveras-Ferraros C, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Barrajón-Catalán E, Visa J, Segura-Carretero A, Bosch- J, Micol V, și colab.Siliginina meglumina, o formă solubilă în apă a silymarinei de talie a laptelui, este un agent anti-cancer activ pe cale orală care împiedică tranziția epitelio-mezenchimală (EMT) în celulele carcinomului pulmonar nemetal cu celule MGF mutante.Food Chem Toxicol.2013;60C : 360-368.[ PubMed ]
20. Cufí S, Bonavia R, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Corominas-Faja B, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Barrajón-Catalán E, Visa J, Segura-Carretero A, Joven J, Bosch-Barrera J, Micol V, și colab.Silibinina suprimă rezistența la erlotinib determinată de EMT prin inversarea semnăturii miR-21 / low miR-200c in vivo.Sci. Rep. 2013;3 : 2459.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
21. Corominas-Faja B, Oliveras-Ferraros C, Cuyàs E, Segura-Carretero A, Joven J, Martin-Castillo B, Barrajon-Catalán E, Micol V, Bosch-Barrera J, Menendez JA.Celulele stem ALDH (luminoase) în celulele stem cu celule stem în cancerul pulmonar nemetal cu mutantă EGFR: un mecanism nou al rezistenței dobândite la erlotinib vizat cu silifinina polifenol naturală.Ciclul celulei.2013;12 : 3390-404.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
22. Bosch-Barrera J, Corominas-Faja B, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Brunet J, Menendez JA.Administrarea de silibinină îmbunătățește insuficiența hepatică datorită infiltrării hepatice extinse la pacienții cu cancer de sân.Anticancer Res.2014;34 : 4323-7.[ PubMed ]
23. Wang C, Wang Z, Zhang X, Zhang X, Dong L, Xing Y, Li Y, Liu Z, Chen L, Qiao H, Wang L, Zhu C. Protecția prin silibinină împotriva accidentului ischemic experimental: , pmTOR, HIF-1 a și Bcl-2, expresia Bax, NF-kB exprimată în jos.Neurosci Lett.2012;529 : 45-50.[ PubMed ]
24. Bosch-Barrera J, Menendez JA.Silibinina și STAT3: o modalitate naturală de direcționare a factorilor de transcripție pentru terapia cancerului.Cancer Treat Rev. 2015;41 : 540-6.[ PubMed ]
25. Huang S. Reglarea metastazelor prin traductor de semnal și activator al căii de semnalizare a transcripției 3: implicații clinice.Clin Cancer Res.2007;13 : 1362-6.[ PubMed ]
26. Xie TX, Huang FJ, Aldape KD, Kang SH, Liu M, Gershenwald JE, Xie K, Sawaya R, Huang S. Activarea stat3 în melanomul uman promovează metastazele creierului.Cancer Res.2006;66 : 3188-96.[ PubMed ]
27. Lee HT, Xue J, Chou PC, Zhou A, Yang P, Conrad CA, Aldape KD, Priebe W, Patterson C, Sawaya R, Xie K, Huang S. Stat3 interacționează între celulele endoteliale și tumorale și inhibarea Stat3 suprimă metastazele cerebrale ale celulelor cancerului de sân.Oncotarget.2015;6 : 10016-29.doi: 10.18632 / oncotarget.3540.[ Articolul gratuit PMC ][ PubMed ][ Ref.cross ]
28. Singh M, Garg N, Venugopal C, Hallett R, Tokar T, McFarlane N, Mahendram S, Bakhshinyan D, Manoranjan B, Vora P, Qazi M, Arpin CC, Page B, și colab. Starea STAT3 reglează metastazele cerebrale derivate din plămâni care inițiază capacitatea celulei prin activarea miR-21. Oncotarget.2015;6 :27461–77. doi: 10.18632/oncotarget.4742.[ Articolul gratuit PMC ][ PubMed ][ Ref.cross ]
29. Kauffman EC, Robinson VL, Stadler WM, Sokoloff MH, Rinker-Schaeffer CW. Metastasis suppression: the evolving role of metastasis suppressor genes for regulating cancer cell growth at the secondary site.J Urol.2003;169 :1122–33.[ PubMed ]
30. Berger JC, Vander Griend DJ, Robinson VL, Hickson JA, Rinker-Schaeffer CW. Metastasis suppressor genes: from gene identification to protein function and regulation. Cancer Biol Ther.2005;4 :805–12.[ PubMed ]
31. Thiolloy S, Rinker-Schaeffer CW. Thinking outside the box: using metastasis suppressors as molecular tools. Semin Cancer Biol.2011;21 :89–98.[ PubMed ]
32. Lyden D, Young AZ, Zagzag D, Yan W, Gerald W, O’Reilly R, Bader BL, Hynes RO, Zhuang Y, Manova K, Benezra R. Id1 and Id3 are required for neurogenesis, angiogenesis and vascularization of tumour xenografts. Nature.1999;401 :670–7.[ PubMed ]
33. Iavarone A, Lasorella A. Id proteins in neural cancer.Cancer Lett.2004;204 :189–96.[ PubMed ]
34. Nair R, Teo WS, Mittal V, Swarbrick A. ID proteins regulate diverse aspects of cancer progression and provide novel therapeutic opportunities. Mol Ther.2014;22 :1407–15.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
35. Lasorella A, Benezra R, Iavarone A. The ID proteins: master regulators of cancer stem cells and tumour aggressiveness. Nat Rev Cancer.2014;14 :77–91.[ PubMed ]
36. Cui YH, Suh Y, Lee HJ, Yoo KC, Uddin N, Jeong YJ, Lee JS, Hwang SG, Nam SY, Kim MJ, Lee SJ. Radiation promotes invasiveness of non-small-cell lung cancer cells through granulocyte-colony-stimulating factor. Oncogene.2015;34 :5372–82.[ PubMed ]
37. Zhang H, Zhang C, Wu D. Activation of insulin-like growth factor 1 receptor regulates the radiation-induced lung cancer cell apoptosis. Immunobiology.2015;220 :1136–40.[ PubMed ]
38. Lau J, Ilkhanizadeh S, Wang S, Miroshnikova YA, Salvatierra NA, Wong RA, Schmidt C, Weaver VM, Weiss WA, Persson AI. STAT3 Blockade Inhibits Radiation-Induced Malignant Progression in Glioma.Cancer Res.2015;75 :4302–11.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
39. Nambiar DK, Rajamani P, Jain A, Deep G, Agarwal R, Singh RP. Silibinin improves radiotherapeutic efficacy in prostate cancer by reducing IR-induced toxicity and EMT. Proceedings of the 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2015 Apr 18-22; Philadelphia, PA, Philadelphia (PA): AACR. Cancer Res 2015;75:Abstract nr 3339.
40. Nambiar DK, Rajamani P, Singh RP. Silibinin attenuates ionizing radiation-induced pro-angiogenic response and EMT in prostate cancer cells.Biochem Biophys Res Commun.2015;456 :262–8.[ PubMed ]
41. Yu H, Lee H, Herrmann A, Buettner R, Jove R. Revisiting STAT3 signalling in cancer: new and unexpected biological functions. Nat Rev Cancer.2014;14 :736–46.[ PubMed ]
42. Yang H, Yamazaki T, Pietrocola F, Zhou H, Zitvogel L, Ma Y, et al. STAT3 Inhibition Enhances the Therapeutic Efficacy of Immunogenic Chemotherapy by Stimulating Type 1 Interferon Production by Cancer Cells.Cancer Res.2015;75 :3812–22.[ PubMed ]
43. Berghoff AS, Preusser M. The inflammatory microenvironment in brain metastases: potential treatment target? Chin Clin Oncol.2015;4 :21.[ PubMed ]
44. Berghoff AS, Sax C, Klein M, Furtner J, Dieckmann K, Gatterbauer B, Widhalm G, Rudas M, Zielinski CC, Bartsch R, Preusser M. Alleviation of brain edema and restoration of functional independence by bevacizumab in brain-metastatic breast cancer: a case report. Breast Care (Basel) 2014; 9 :134–6.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
45. Hong D, Kurzrock R, Kim Y, Woessner R, Younes A, Nemunaitis J, et al. AZD9150, a next-generation antisense oligonucleotide inhibitor of STAT3 with early evidence of clinical activity in lymphoma and lung cancer. Sci Transl Med.2015;7 :314ra185.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
46. Yu H, Kortylewski M, Pardoll D. Crosstalk between cancer and immune cells: role of STAT3 in the tumour microenvironment. Nat Rev Immunol.2007;7 :41–51.[ PubMed ]
47. Yu H, Pardoll D, Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer.2009;9 :798–809.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
48. Kroemer G, Galluzzi L, Zitvogel L. STAT3 inhibition for cancer therapy: cell-autonomous effects only? Oncoimmunology. 2016 doi: 10.1080/2162402X.2015.1126063.[ Articolul gratuit PMC ][ PubMed ][ Ref.cross ]
49. Flaig TW, Gustafson DL, Su LJ, Zirrolli JA, Crighton F, Harrison GS, Pierson AS, Agarwal R, Glodé LM. A phase I and pharmacokinetic study of silybin-phytosome in prostate cancer patients. Invest New Drugs.2007;25 :139–46.[ PubMed ]
50. Flaig TW, Glodé M, Gustafson D, van Bokhoven A, Tao Y, Wilson S, Su LJ, Li Y, Harrison G, Agarwal R, Crawford ED, Lucia MS, Pollak M. A study of high-dose oral silybin-phytosome followed by prostatectomy in patients with localized prostate cancer. Prostate.2010;70 :848–55.[ PubMed ]
51. Bárcena R, Moreno A, Rodríguez-Gandía MA, Albillos A, Arocena C, Blesa C, García-Hoz F, Graus J, Nuño J, López-Hervás P, Gajate L, Martínez A, Bermejo T, Mateos ML, Del Campo S, Hospital Ramón y Cajal Liver Transplant Group Safety and anti-HCV effect of prolonged intravenous silibinin in HCV genotype 1 subjects in the immediate liver transplant period. J Hepatol.2013;58 :421–6.[ PubMed ]
52. Braun DL, Rauch A, Durisch N, Eberhard N, Anagnostopoulos A, Ledergerber B, Metzner KJ, Böni J, Weber R, Fehr J. Efficacy of lead-in silibinin and subsequent triple therapy in difficult-to-treat HIV/hepatitis C virus-coinfected patients. HIV Med.2014;15 :625–30.[ PubMed ]
53. Sorrentino G, Crispino P, Coppola D, De Stefano G. Efficacy of lifestyle changes in subjects with non-alcoholic liver steatosis and metabolic syndrome may be improved with an antioxidant nutraceutical: a controlled clinical study. Drugs R D. 2015; 15 :21–5.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
54. Bharadwaj U, Eckols TK, Kolosov M, Kasembeli MM, Adam A, Torres D, Zhang X, Dobrolecki LE, Wei W, Lewis MT, Dave B, Chang JC, Landis MD, Creighton CJ, Mancini MA, Tweardy DJ. Drug-repositioning screening identified piperlongumine as a direct STAT3 inhibitor with potent activity against breast cancer. Oncogene.2015;34 :1341–53.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
55. Zhao C, Li H, Lin HJ, Yang S, Lin J, Liang G. Feedback Activation of STAT3 as a Cancer Drug-Resistance Mechanism. Trends Pharmacol Sci.2016;37 :47–61.[ PubMed ]
56. Marcucci F, Stassi G, De Maria R. Epithelial-mesenchymal transition: a new target in anticancer drug discovery.Nat Rev Drug Discov.2016 Jan 29; doi: 10.1038/nrd.2015.13. [Epub ahead of print] [ PubMed ][ Cross Ref ]
57. Nair R, Teo WS, Mittal V, Swarbrick A. ID proteins regulate diverse aspects of cancer progression and provide novel therapeutic opportunities. Mol Ther.2014;22 :1407–15.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
58. Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Translația dozelor de la studiile animale la om revizuite. FASEB J. 2008; 22 : 659-61.[ PubMed ]
Articolele de la Oncotarget sunt oferite aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC
Silibinina un amestec de flavonoide derivate din Silybum marianum/Milk Thristle/Ciu linul laptelui (Shuifeiji), este utilizat terapeutic pentru tratamentul bolilor hepatice în China, Germania și Japonia.
Silibinina are efecte asupra multor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de prostată, colon, vezică și pulmonar [1,2], în special in ceea ce priveste migrația, invazia și metastazarea celulelor canceroase [3]. Într-un modelul de șoarece adenocarcinom transgenic de prostată (TRAMP), silibinina inhibă creșterea tumorală, progresia, invazia locală și metastazele îndepărtate [2]. Silibinina induce atât apoptoza mediată de receptorul de moarte, cât și apoptoza mediată de mitocondrii în celulele MCF-7 ale cancerului de sân uman [4]. Silibinina reduce, de asemenea, creșterea xenogrefei carcinomului hepatocelular prin inhibarea proliferării celulare, a progresiei ciclului celular, precum și a semnalizării kinazei reglatoare de semnal extracelulare (ERK) a fosfatazei și tensinului / P-Akt. Aceste efecte induc apoptoza și cresc acetilarea histonei și expresia superoxid dismutază-1 (SOD-1) asupra xenogrefelor carcinomului hepatocelular uman [51]. Silibinina nu numai că inhibă progresul tumorii prostatice primare, ci și protejează împotriva angiogenezei și a metastazelor în stadiu târziu. Prin urmare, silibinina poate avea un potențial de îmbunătățire a supraviețuirii și de reducere a morbidității la pacienții cu cancer de prostată [6].
Silibinina exercită activitate anticanceră în principal prin blocarea progresiei ciclului celular și induce stoparea ciclului celular G1 într-o manieră dependentă de doză și de timp în celule H1299 și H460 ale carcinomului celular mare și în celulele H322 carcinom bronhioalveolar [7]. Silbiniina modulează nivelurile de proteine ale kinazelor dependente de ciclină (CDK, 4, 6 și 2), ciclinii (D1, D3 și E) și inhibitorii CDK (p18 / INK4C, p21 / Waf1 și p27 / Kip1) liniile celulare menționate mai sus [8]. Silibinina reglează, de asemenea, multiple căi proliferative celulare în celulele canceroase, incluzând receptorii tirozin kinazei (RTK), receptorii androgenici, traductoarele de semnal și activatorii de transcripție (STAT), NF-κB [8]. Mai mult, silibinina inhibă activarea constitutivă a STAT3 și provoacă activarea caspazei și moartea celulelor apoptotica în celulele DU145 ale carcinomului prostatic uman [9].
Utilizarea combinată a silibininei cu 1,25-dihidroxivitamina D3 promovează exprimarea atât a genelor care promovează diferențierea, cât și a celor de inhibare a celulelor leucemice acute mielogene, iar ultima poate fi neutralizată printr-un inhibitor farmacologic foarte specific, sugerând potențialul terapeutic al silibininei [10 ].
Suplimentul este disponibil sub formă de capsulă, tabletă, pulbere și extract lichid. Ciulinul de lapte ca praf poate fi făcut ceai. O doză zilnică tipică variază de la 140 la 600 miligrame de silymarin, de obicei împărțită în 2 sau 3 doze (referințe: American Cancer Society și Clinica Mayo); deși nu există niveluri standard de doză bine stabilite.
Efecte secundare & precauții:
Ciulinul de lapte este bine tolerat cu câteva efecte secundare , dacă există.
Poate provoca: diaree, greață, balonare, gaz, stomac deranjat.
Interacțiunile medicamentoase sunt posibile cu extractele de ciulin de lapte. Ca și în cazul tuturor compușilor flavanoizi polifenoli, silymarin este metabolizat de enzima hepatică „Cytochrome P-450”, care, de asemenea, este responsabilă pentru metabolizarea multor medicamente farmacologice. Utilizarea silymarin împreună cu oricare dintre aceste medicamente poate crește toxicitatea acestor medicamente. Studiile arată totuși că doza de extract de ciulin din lapte care inhibă Cytochrome P-450 este ridicată și, probabil, nu poate fi realizată cu administrare orală. O excepție a fost recent identificată cu o potențială interacțiune cu diluantul sanguin, warfarina (extractul de ciulin din lapte a încetinit metabolismul warfarinei, crescând riscul de sângerare).
Dacă aveți o alergie la „ragweed”, crizanteme, gălbenele sau margarete, ar trebui să evitați ciulinul de lapte. „culture dog „poate provoca o erupție cutanată sau poate duce la reacții alergice severe.
Rajamanickam S, Velmurugan B, Kaur M, Singh RP, Agarwal R. Chemoprevention of intestinal tumorigenesis in APCmin/+ mice by silibinin. Cancer Res. 2010;70:2368–2378. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3249. [PMC free article][PubMed][Cross Ref]
Singh RP, Raina K, Deep G, Chan D, Agarwal R. Silibinin suppresses growth of human prostate carcinoma PC-3 orthotopic xenograft via activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and inhibition of signal transducers and activators of transcription signaling. Clin Cancer Res. 2009;15:613–621. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1846. [PMC free article][PubMed][Cross Ref]
Singh RP, Raina K, Sharma G, Agarwal R. Silibinin inhibits established prostate tumor growth, progression, invasion, and metastasis and suppresses tumor angiogenesis and epithelial-mesenchymal transition in transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate model mice. Clin Cancer Res. 2008;14:7773–7780. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1309. [PMC free article][PubMed][Cross Ref]
Tiwari P, Kumar A, Balakrishnan S, Kushwaha HS, Mishra KP. Silibinin-induced apoptosis in MCF7 and T47D human breast carcinoma cells involves caspase-8 activation and mitochondrial pathway. Cancer Invest. 2011;29:12–20. doi: 10.3109/07357907.2010.535053. [PubMed][Cross Ref]
Cui W, Gu F, Hu KQ. Effects and mechanisms of silibinin on human hepatocellular carcinoma xenografts in nude mice. World J Gastroenterol. 2009;15:1943–1950. doi: 10.3748/wjg.15.1943.[PMC free article][PubMed][Cross Ref]
Raina K, Rajamanickam S, Singh RP, Deep G, Chittezhath M, Agarwal R. Stage-specific inhibitory effects and associated mechanisms of silibinin on tumor progression and metastasis in transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate model. Cancer Res. 2008;68:6822–6830. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1332. [PMC free article][PubMed][Cross Ref]
Mateen S, Tyagi A, Agarwal C, Singh RP, Agarwal R. Silibinin inhibits human nonsmall cell lung cancer cell growth through cell-cycle arrest by modulating expression and function of key cell-cycle regulators. Mol Carcinog. 2010;49:247–258. [PMC free article][PubMed]
Li L, Zeng J, Gao Y, He D. Targeting silibinin in the antiproliferative pathway. Expert Opin Investig Drugs. 2010;19:243–255. doi: 10.1517/13543780903533631. [PubMed][Cross Ref]
Agarwal C, Tyagi A, Kaur M, Agarwal R. Silibinin inhibits constitutive activation of Stat3, and causes caspase activation and apoptotic death of human prostate carcinoma DU145 cells. Carcinogenesis. 2007;28:1463–1470. doi: 10.1093/carcin/bgm042. [PubMed][Cross Ref]
Wang X, Gocek E, Novik V, Harrison JS, Danilenko M, Studzinski GP. Inhibition of Cot1/Tlp2 oncogene in AML cells reduces ERK5 activation and up-regulates p27Kip1 concomitant with enhancement of differentiation and cell cycle arrest induced by silibinin and 1,25-dihydroxyvitamin D(3) Cell Cycle. 2010;9:4542–4551. [PMC free article][PubMed]
Carcinomul hepatocelular (HCC) este clasat la nivel global drept al șaselea cancer cel mai diagnosticat și al doilea cel mai mortal cancer. Pentru a înrăutăți lucrurile, există doar opțiuni terapeutice limitate disponibile în prezent; prin urmare, este necesar să se găsească un rezervor din care să se poată obține noi tratamente HCC. Domeniul fitomedicinei poate fi soluția la această problemă, deoarece oferă o abundență de molecule derivate din plante, care arată capabilități de a fi eficiente împotriva proliferării, invaziei, migrației și metastazelor HCC. În revizuirea noastră, colectăm și analizăm dovezile actuale cu privire la aceste efecte fitochimice promițătoare asupra HCC și analizăm potențialul lor ca chimioterapii viitoare. În plus, sunt furnizate informații despre semnalizarea din spatele acestor numeroase substanțe fitochimice, în încercarea de a înțelege mecanismele lor. Această revizuire face accesibilă corpul actual de cunoștințe referitoare la fitochimice ca tratamente HCC, pentru a servi drept referință și inspirație pentru cercetări ulterioare în acest subiect.
Abstract
Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai abundentă formă de cancer la ficat. Reprezintă 75-85% din cazurile de cancer la ficat și, deși se situează la nivel global ca al șaselea cel mai frecvent cancer, ocupă locul al doilea în mortalitatea cauzată de cancer. Decesele cauzate de HCC se datorează, de obicei, răspândirii metastatice a cancerului. Din păcate, există multe provocări și limitări cu cele mai recente terapii și medicamente pentru HCC, ceea ce face dificil ca pacienții să primească îngrijiri care prelungesc viața. Deoarece există în mod clar o cerere mare pentru opțiuni de terapie alternativă pentru HCC, este prudent să apelați la plante pentru soluție, deoarece fitochimicele lor au fost de mult timp folosite și venerate pentru numeroasele lor scopuri medicinale. Această revizuire explorează compușii fitochimici promițători identificați din studiile pre-clinice și clinice care sunt utilizați fie independent, fie împreună cu tratamentele de terapie a cancerului deja existente. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Cancerul este a doua cauză de deces la nivel mondial. Conform estimărilor privind incidența și mortalitatea cancerului produse de Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului (GLOBOCAN 2020), cancerul hepatic este clasat pe locul șase cel mai frecvent diagnosticat de cancer, totuși pe locul al doilea în ceea ce privește rata mortalității [1 ] . Există mai multe tipuri de cancer hepatic, care includ carcinomul hepatocelular, colangiocarcinomul intrahepatic și hepatoblastomul. Dintre aceste subtipuri, carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai răspândit [ 2 ], reprezentând 75–85% din toate cazurile de cancer hepatic diagnosticate [ 3 ]. Datorită absenței unor opțiuni de tratament eficiente, ratele mortalității pentru HCC sunt ridicate, cu o rată actuală de supraviețuire la 5 ani de 8,37% [ 4 ]. Metastazele celulelor canceroase la locurile distale ale corpului este principala cauză de deces la pacienții cu HCC [ 5 ]. Infecțiile cu virusul hepatitei C (VHC) și virusul hepatitei B (VHB) cresc riscul de a dezvolta HCC [ 6 , 7 ]. HCC se poate dezvolta și din cauza bolilor hepatice cronice, cum ar fi ciroza [ 8 ], fibroza [ 9 ] sau boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) [ 10 ]. În ceea ce privește, aceste boli devin din ce în ce mai răspândite la nivel global, ceea ce duce la așteptarea că ratele HCC vor continua să crească în viitor. Ratele ridicate de mortalitate asociate cu ratele de incidență ridicate reflectă realitatea că HCC devine rapid o problemă majoră de sănătate la nivel mondial.
În prezent, există foarte puține tratamente chirurgicale disponibile pentru HCC. De obicei, HCC în stadiu incipient poate fi tratat prin rezecție chirurgicală, ablație hepatică sau transplant hepatic. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste opțiuni de tratament are propriile obstacole și dezavantaje [ 11 ]. Mai mult, odată ce s-a produs răspândirea extrahepatică, aceste terapii scad în eficacitate. Din acest motiv, puțini pacienți cu HCC se califică pentru oricare dintre tratamentele menționate mai sus și, pentru cei care se califică, reapariția cancerului este o preocupare și o posibilitate legitimă [ 12 , 13 , 14 ].
Din punct de vedere farmaceutic, există, de asemenea, puține opțiuni sistemice de tratament medicamentos. Inhibitorii multi-kinazei, cum ar fi sorafenib și lenvatinib, sunt, în general, tratamentele sistematice de primă linie administrate pacienților cu cazuri de HCC nerezecabil [ 15 , 16 ]. Cu toate acestea, aceste medicamente nu sunt caracterizate ca curative și sunt administrate fie ca o încercare de a controla progresia cancerului, astfel încât intervenția chirurgicală să fie posibilă, fie ca o încercare de creștere a speranței de viață; în multe cazuri, cu doar câteva luni [ 17 ]. În plus, este bine cunoscut faptul că pacienții dezvoltă rezistență la aceste medicamente în timp [ 18 , 19 , 20 ], rezultând o eficacitate de scurtă durată. În plus, datorită acestor tratamente, pacienții suferă de leziuni tisulare nețintite și efecte secundare, cum ar fi căderea părului, număr scăzut de celule roșii din sânge, infecție a tractului gastrointestinal și imunosupresie. În prezent, sunt disponibile doar opțiuni limitate de tratament pentru a trata HCC și chiar și acele tratamente nu sunt foarte eficiente. Prin urmare, pacienții care nu răspund la niciunul dintre tratamente nu au altă opțiune decât îngrijirea paliativă [ 21 , 22 , 23 ].
Fitochimice în tratamentul și prevenirea carcinomului hepatocelular
Din punct de vedere istoric, produsele naturale au jucat un rol dominant în evoluția medicinei tradiționale sofisticate, înregistrările disponibile care arată că produsele naturale au fost folosite în medicină încă din 2900 î.Hr. [24 ] . Unul dintre cele mai bine documentate exemple este documentul egiptean antic Ebers Papyrus , care enumeră peste 700 de compuși pe bază de plante care au fost utilizați în scopuri medicinale [ 25 ]. După cum au recunoscut strămoșii noștri cu mult timp în urmă, natura este o sursă bogată de medicamente, care ar putea trata multe afecțiuni.
Deși medicamentele pe bază de plante sunt încă utilizate pe scară largă în întreaga lume, persistă o întârziere vastă în acceptarea validității lor de către comunitatea științifică și medicală din cauza lipsei de dovezi științifice. Studii suplimentare asupra acestor compuși sunt foarte necesare pentru a ajuta la eliminarea decalajului actual dintre cercetarea preclinica și aplicarea clinică, deoarece plantele sunt bogate în metaboliți secundari care s-au dovedit anterior a fi agenți chimioterapeutici și/sau chimiopreventivi puternici utilizați pentru numeroase boli cardiovasculare cronice, boli metabolice, neurodegenerative și neoplazice [ 26 , 27 , 28 ]. Deși există dovezi promițătoare, multor substanțe fitochimice le lipsește soliditatea științifică concretă pentru a putea fi continuate în siguranță la niveluri ulterioare de cercetare, pur și simplu pentru că în prezent nu au fost suficient studiate. În ciuda acestor obstacole implicate în traducerea clinică de succes, multe substanțe fitochimice au alimentat multe progrese în domeniul tratamentului cancerului, inclusiv HCC. Fitochimice dietetice, cum ar fi curcumina [ 29 , 30 ], resveratrol [ 31 , 32 ], quercetină [ 33 ], silibin [ 34 ], N-trans-feruloil octopamină [ 35 ], licopen [ 36 , 37 ], emodin [ 36 , 37 ], 3 39 , 40 ], cofeina [ 41 ] și floretina [ 42 , 43 ] s-au dovedit că posedă proprietăți anti-cancer împotriva HCC. Substanțele fitochimice sunt eficiente în atenuarea principalelor semne distinctive ale cancerului, cum ar fi proliferarea, migrarea și invazia și sunt capabile să inducă apoptoza pentru a controla metastaza HCC prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.figura 1). În plus, conform rapoartelor anterioare, 60% din medicamentele anticancer utilizate în prezent au fost obținute din surse naturale [ 35 ]. De fapt, sursele naturale prezintă aproape 50% din toate entitățile chimice noi aprobate în perioada 2000–2006 [ 44 ].
Substanțele fitochimice și mecanismele lor de a viza metastaza HCC sunt prezentate aici. Substanțele fitochimice afectează procesele majore ale metastazei HCC, cum ar fi ciclul celular, proliferarea, migrarea, invazia și apoptoza prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.
În timp ce unele cercetări au fost efectuate pentru a furniza dovezi pentru eficacitatea tratamentelor derivate din surse vegetale, există mai multe progrese de făcut, deoarece este evidentă necesitatea unor opțiuni alternative sau integratoare în tratamentul cancerului. Produsele naturale derivate din plante ar oferi o disponibilitate largă de opțiuni pentru testarea tratamentelor eficiente pentru HCC. Astfel de produse sunt în mod natural abundente în natură, iar cercetările până în prezent au descoperit că duc la mai puține și mai puține efecte secundare toxice [ 45 ]. Dacă medicina (în domeniul cancerului) va continua să evolueze în viitor, este necesară o explorare și o înțelegere ulterioară a proprietăților și potențialelor fitochimice.
3. Tipuri de fitochimice cu activitate anticanceroasă împotriva HCC
Câțiva compuși naturali derivați din surse vegetale au fost evaluați pentru eficacitatea lor ca potențiale opțiuni de tratament împotriva carcinomului hepatocelular (tabelul 1). În plus, există numeroase substanțe fitochimice testate în studiile clinice pentru tratamentul HCC, ceea ce arată speranța în viitorul fitochimicelor ca agent terapeutic pentru HCC (masa 2). Studiile preclinice asupra claselor majore de molecule bioactive sunt în curs de desfășurare și produc rezultate promițătoare. Și mai promițător este faptul că, mai multe substanțe fitochimice arată că sunt eficiente împotriva diferitelor stadii de metastază, care este principala cauză de deces pentru cei cu HCC (Figura 2). Aici, discutăm efectele anticancer ale mai multor categorii majore de substanțe fitochimice asupra HCC. Studiile discutate în această revizuire au fost obținute căutări amănunțite în baza de date PubMed folosind combinații ale termenilor „carcinom hepatocelular”, „HCC”, „cancer la ficat”, „fitochimic”, „medicament pe bază de plante”, „compuși naturali”, „biomolecule” și „compuși pe bază de plante”.
Fitochimicele vizează markerii de semnalizare moleculari cruciali implicați în diferite procese cheie ale metastazei HCC. Câteva substanțe fitochimice inhibă etapele specifice ale metastazei HCC, cum ar fi tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), motilitatea, invazia, intravazația, extravazarea și colonizarea în organe îndepărtate.
tabelul 1
Lista compușilor naturali și mecanismul lor de acțiune asupra carcinomului hepatocelular din studii preclinice.
Inhibarea proliferării prin oprirea ciclului la faza sub-G0/G1, reglarea în sus a markerilor pro-apoptotici Bax și a caspazei clivate 9, cu reglarea în jos a markerului antiapoptotic Bcl-2.
Inducerea apoptozei prin creșterea permeabilității mitocondriilor, ceea ce duce la activarea markerilor pro-apoptotici. Inhibarea exprimării ARNm XIAP, de obicei crescută în celulele canceroase.
Inhibarea EMT prin creșterea expresiei E-caderinei și scăderea expresiei vimentinei. Inhibarea EMT și prin prevenirea activării STAT3 și prin inhibarea expresiei Twist1.
Inhibarea supraviețuirii, invaziei și metastazelor prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt. În plus, împiedică metastaza prin reglarea în sus a E-caderinei.
Inhibarea tranziției epiteliale la mezenchimale prin inhibarea expresiei melcului, vimentinei, MMP2/MMP9 și creșterea expresiei markerului epitelial E-caderinei. Inhibă celulele stem prin inhibarea căii HGF/Met.
Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid)
In vitro
HepG2, SMMC-7721
Impiedica proliferarea ciclului celular si provoaca apoptoza prin oprirea ciclului celular la G0/G1. Suprimarea migrației și invaziei prin reglarea în jos a MMP2 și MMP9, inhibând, de asemenea, calea EGFR/NF-kB.
Expresia indusă a supresoarelor tumorale miRNA-29b și p53. Apoptoza indusă prin reglarea în jos a Bcl-2 anti-apoptotic și reglarea în sus a Bax pro-apoptotic, Bac, citocrom-c citosol, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP.
Inhibați proliferarea prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR. Induce apoptoza prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice XIAP și supraviețuire și prin reglarea în sus a proteinelor pro-apoptotice scindate caspaza-3 și PARP. Inhibă capacitatea invazivă și migratoare. Inhiba metastazele prin cresterea adeziunii celula-celula.
Scade proliferarea prin oprirea ciclului celular la faza G2 prin suprareglarea p53 și p21. Induce apoptoza prin exprimarea crescută a genelor pro-apoptotice Bcl-2, caspaza 8, caspaza 9, caspaza 3, PARP, receptorul TNF, NF-kB și IkB. Reglează în jos genele anti-apoptotice Birc-8 și BCL212.
Reduce capacitatea metabolică a celulelor canceroase în condiții hipoxice prin reducerea generării de lactat și glucoză; inhibă expresia regulatorului metabolic HIF-1a. Determină diferențierea celulelor canceroase prin activarea HNF-4a, scăzând astfel potențialul metastatic.
Diverse fructe și legume, cum ar fi Kale, fructe de pădure, mere
Quercetină
In vitro In vivo
HepG2
Induce apoptoza prin suprareglarea p53 și Bax. Inhibă glicoliza prin reducerea enzimei cheie de glicoliză HK-2, precum și prin reducerea expresiei mTOR și Akt fosforilate.
Diverse fructe și legume precum căpșuni, mere, castraveți, struguri, ceapă
Fisetin
In vitro
HepG2,
Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular. Induce apoptoza și necroptoza prin exprimarea crescută a TNFalfa, Bax, caspaza-3 și PARP și prin exprimarea crescută a RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3 și MLKL; scăderea expresiei NF-kB, pNF-kB și pIKkB.
Scade stemness prin inhibarea căii de semnalizare TGF-beta/SMAD2. Scade capabilitățile invazive prin reglarea în jos a MMP-9 și MMP-1. Suprimă formarea tumorii în modelul de xenogrefă.
Determină citotoxicitate prin creșterea producției de ROS și eliberarea de citocrom-c. Impiedica cresterea prin exprimarea crescuta a miR-6809-5p, care blocheaza activarea regulatorului de semnalizare a celulelor de crestere FLOT1.
Inhibă proliferarea prin inhibarea ERalpha36 și prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK. Induce apoptoza prin activarea caspazei 3 și inducerea buclei de feedback ERα36-EGFR-Her-2.
Inhibă migrarea, invazia și proliferarea prin reglarea în jos a MMP-9 și prin suprimarea semnalizării PI3K-AKT-NF-κB indusă de TPA. Inhiba metastazele in vivo.
Sensibilizează celulele la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, capzazei-8 și caspazei-3 și prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice. Inhibă migrarea prin inhibarea MMP-2 și MMP-9 și prin suprimarea căilor de semnalizare AKT și ERK.
Inhibă proliferarea și induce apoptoza inducând pierderea potențialului membranei mitocondriale și niveluri ridicate de ROS intracelular. Inhibă capacitatea de migrare prin reglarea în jos a markerilor mezenchimale și reglarea în sus a markerului epitelial E-caderinei; reduce MMP-2 și MMP-9.
Inhibă migrarea și invazia prin inducerea opririi ciclului celular G2/M. Induce apoptoza prin reglarea în jos a genelor CCNB1, ceea ce duce la activarea căii p53 prin reglarea în sus a Bax, caspazei-3, caspazei-9, p21 și p53. Suprimă creșterea tumorii și angiogeneza în modelul de șoarece xenogrefă.
Reglarea în jos a expresiei VEGF indusă de hipoxie, inhibă proliferarea și invazia, promovând apoptoza
TACE (7 zile înainte de ginsenozidă): Oxaliplatin (75 mg/m 2 ), 5-fluorouracil (500 mg/m 2 ), epirubicin (30–50 mg/m 2 ), administrat până când a rămas în vase mai mult de 10 bătăi ale inimii, ginsenozidă: 20 mg de două ori pe zi
Oral
Combinația TACE și ginsenozidă Rg3 poate prelungi supraviețuirea globală în comparație cu TACE singur.
Activitate de modulare a imunității prin căile IL-6/Jak2/Stat3, celulele ucigașe naturale, celulele T, IFN-γ și celulele supresoare derivate din mieloid
600 mg sau 800 mg de două ori pe zi
Oral
Activitățile de modulare imunitară ale Icaritinei au fost corelate cu profilurile de siguranță și cu beneficiile preliminare de supraviețuire.
Pacienților cu un singur program de chimioterapie anterior li sa permis Niciunul
Faza II Faza I
Interferența sintezei ADN-ului
125 mg/m 2 săptămânal Începând cu 7,5 mg/m 2 /zi cu o creștere de 2,5 mg/m 2 /zi
Nespecificat Rezervor de cateterism percutanat într-un buzunar subcutanat
Irinotecanul a prezentat activitate modestă asupra HCC cu o toxicitate substanțială la pacienți. Perfuzia intra-arterială de Irinotecan nu a avut evenimente adverse majore de la compus, dar a avut preocupări legate de managementul dispozitivului intra-arterial.
Ginseng, atractylodes, Tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri, yam, cortex moutan, salvia miltiorrhiza , turmeric, rhizome zehoariae
Terapia Jianpi Huayu
Hepatectomie
Studiu clinic randomizat
Îmbunătățește funcția imunitară
Ginseng 20 g, atractylodes 15 g, Tuckahoe 15 g, rădăcină de lemn dulce 6 g, radix bupleuri 15 g, yam 12 g, cortex moutan 10 g, salvia miltiorrhiza 15 g, turmeric 10 g, rhizoma zedoariae 10 g, administrat o dată pe zi, 10 g, zile după hepatectomie
Nu este specificat
Terapia Jianpi Huayu și hepatectomia împreună au scăzut reapariția postoperatorie și metastazele, în timp ce supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală s-au îmbunătățit.
Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Largehead Atractylodes, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate. Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Atractylodes cu capul mare, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate
TACE: 5-fluorouracil (1000 mg/m 2 ), cisplatină (80 mg/m 2 ) și decoct Jianpi Ligan (administrat în aceeași zi cu TACE): Radix Codonopsis (20 g), Rhizoma Atractylodis macrocephala (10 g), Poria cocos (15 g), Radix Glycyrrhizae (5 g), Rhizoma Diosscoreae (15 g), Rhizoma Pinelliae (10 g), Fructus Crataegi (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), Herba Artemisia scoparia (50 g), Pericarpium Arecae (25 g) decoct Jianpi Ligan 100 ml pe cale orală o dată pe zi, la 30 de minute după mese, compus din: rădăcină de pilose Asiabell (20 g), rizom de Atractylodes de capul mare (10 g), Fu-ling (15 g), rădăcină de lemn dulce ( 5 g), Rizom de igname comun (15 g), Tubercul Pinellia (10 g), Fructe de păducel (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), Iarbă de pelin Virgate (50 g), Coji de Areca (25 g)
Nu este specificat Oral
TACE și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o reducere a efectelor secundare și a îmbunătățit supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu HCC nerezecabil tratați cu TACE. RFA și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o rată semnificativ mai mare de succes a tratamentului și o supraviețuire generală de 3 ani semnificativ mai mare în comparație cu martorii.
Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra appendiculata Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra apendiculare, rădăcină de Salvia chinensis, ruber de Pseudobulbus cremastrae
Granule Jiedu Granule Jiedu + rădăcină de Salvia chinensis Benth + tubercul de Pseudobulbus cremastrae seu Pleiones + rădăcină de Gallus domesticus Brison + extract din Buro gargarizans Cantor
Studiu clinic retrospectiv Studiu controlat randomizat
Mecanismul exact nu este clar Inhibarea creșterii celulelor tumorale, inducerea apoptozei, suprimarea angiogenezei, creșterea funcției imune
TACE: lipiodol (10–20 ml) și pirarubicină (30 mg) evaluate prin radiografie, izodoză de radiochirurgie Gamma Knife (GKR) de 55%, 5,9 g granule Jiedu de două ori pe zi după 1 săptămână de TACE Medicina tradițională pe bază de plante (THM) folosind Cinobufacini (50 ml) administrat o dată pe zi, granulă Jiedu (4,5 g) administrat de două ori pe zi și TACE: pirarubicină (10 mg), mitomicină (10 mg), iodipină (2 până la 5 ml)
Granula Jiedu combinată cu TACE și Gamma Knife Radiosurgery este sigură pentru pacienții cu HCC cu tromboză tumorală a venei portă. Granula Jiedu a promovat și un prognostic mai bun. Medicina tradițională pe bază de plante a fost superioară TACE pentru prevenirea recidivei bolii și prelungirea supraviețuirii globale în HCC mic.
Lipiodol marcat cu iod-131 intra- arterial Lipiodol marcat cu 131I Chemoembolizare cu Lobaplatin amestecat cu Lipiodol (ulei iodat)
Rezecție Niciuna Transplant hepatic ortotopic
Studii prospective randomizate Studiu clinic retrospectiv controlat Studiu clinic retrospectiv controlat
Eradică locurile tumorale microscopice Eradică focarele microscopice tumorale Induce ischemia tumorală și permite concentrarea locală mare de chimioterapie
2 ml de iod-131 lipiodol la 1850 MBq per tratament 5 ml volum de iod-131 lipiodol la o doză de 2,2 GBq Lobaplatină (50 mg/m 2 ), ulei iodat (cuprinzând între 2 ml și 5 ml)
Canularea arterei Intra-arterial Pompă subcutanată și cateter
Lipiodolul marcat cu iod-131 intra-arterial după rezecție a scăzut rata de recurență și a crescut supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală la pacienții cu HCC. Injecția intra-arterială de iod-131 sa dovedit a fi sigură și a avut beneficii pentru supraviețuirea globală la pacienții cu HCC avansat. Chemoembolizarea pe bază de lobaplatină poate îmbunătăți supraviețuirea globală și poate provoca un răspuns tumoral cu efect pentru pacienții cu HCC nerezecabil.
Administrat sub formă de perfuzii de 1 oră în zile selectate și doze crescânde de: 70 mg/m 2 , 80 mg/m 2 , 90 mg/m 2 și 100 mg/m 2
Pe cale intravenoasă
Un pacient a obținut remisie parțială și alți 9 pacienți au avut o boală stabilă prelungită. A existat, de asemenea, o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră.
Rădăcină Pseudostarwort, rădăcină milkvetch, poria, tubercul alb de atratylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chinezească, plantă de aldenlandia, lobelia chinezească, ghimbir sălbatic, rădăcină de lemn dulce
Amestecul Shenqi
Coagularea la microunde
Studiu clinic retrospectiv
Stimularea limfocitelor, stimularea macrofagelor, creșterea imunității umorale, îmbunătățirea imunității celulare, reducerea transaminazelor glutamice piruvice, îmbunătățirea sistemului reticuloendotelial, hepatoprotector, antiinflamator
Coagulare la microunde: putere de ieșire 60 W sau 800 de secunde, amestec Shenqi (dată a doua zi după coagularea cu microunde): 20 ml (20 g de compuși bruti), de 3 ori pe zi
Oral
Amestecul Shenqi și coagularea la microunde au ucis celulele tumorale și au prevenit reapariția, precum și a îmbunătățit imunitatea celulară fără reacții adverse.
Preveniți proliferarea celulelor canceroase, îmbunătățiți proliferarea limfocitelor T și B
40 ml de injecție Xiaoaiping
Picurare intravenoasă
Injecția de Xiaoaiping a îmbunătățit calitatea vieții la pacienții cu HCC avansat, a îmbunătățit imunitatea și a prelungit supraviețuirea fără progresie.
Peptidă polizaharidă izolată din Yunzhi/kawaratake
Nici unul
Studiu controlat randomizat
Inhibă eliberarea IL-17F, menține nivelurile de prolactină, crește TRAIL R1
Coriolus versicolor (2,4 g/zi)
Sugerat ca intravenos
Nu există nicio diferență de timp până la progresie la utilizarea Coriolus versicolor (Yunzhi), dar pacienții cu HCC au avut o calitate mai bună a vieții în comparație cu placebo. Coriolus versicolor (Yunzhi) ar trebui explorat în continuare pentru îngrijirea paliativă.
Lipidele sunt o clasă de compuși biochimici, formați în principal din acizi grași. S-a demonstrat că diferite lipide și derivații lor din plante au potențial anti-cancer împotriva HCC. Amaranthus spinosus , altfel cunoscut sub numele de amarant spinos, este o plantă originară din climatele tropicale calde, inclusiv din America tropicală. Este considerată o buruiană invazivă în anumite medii, dar o legumă cu frunze în altele [ 132 ] și a fost folosită medicinal în regiunea Sub-Himalaya din India [ 133 ]. Studiile au arătat utilizarea potențială a medicamentului pentru icter [ 133 ], diabet [ 134 ], diureză [ 135 ], constipație gastrointestinală [ 136 ] și infecții bacteriene [ 137 ]. Până de curând, au fost publicate puține studii cu privire la proprietățile sale anticancerigene împotriva carcinomului hepatocelular. Într-un studiu, (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat, un acid gras izolat din A. spinosus , a demonstrat mai întâi capacitatea sa puternică de a inhiba proliferarea celulelor HepG2 HCC și apoptoza prin suprareglare. de Bax și reglarea în jos a Bcl-2 și ciclinei B1, atunci când sunt administrate la o doză de 25,52 µmol/L [ 46 ]. De asemenea , IC50 al doxorubicinei pentru aceeași linie celulară a fost, de asemenea, găsit în acest studiu a fi 24,68 pmol/L. Acest lucru sugerează că doza pentru acidul gras din Amaranthus spinosus este fezabilă de atins în tratamentele din lumea reală, deoarece este comparabilă cu doza de doxorubicină utilizată în prezent pentru chimioterapie.
Lipiodolul (un ulei derivat din semințele de mac) conține 38% iod în greutate [ 138 ] și este curățat din celulele HCC mai puțin rapid decât este curățat din hepatocitele normale. Acest compus poate fi, de asemenea, făcut să fie radioactiv, rezultând lipiodol marcat cu iod-131. Aceste caracteristici ale lipiodolului permit ca tratamentul radioactiv al lipiodolului marcat cu iod-l31 să fie utilizat ca instrument de tratament al HCC. Atunci când este administrat pacienților, permite țesuturilor hepatice canceroase să primească o doză de radiații de aproximativ opt ori mai puternică decât țesutul hepatic normal, ceea ce reprezintă o modalitate ideală de a viza țesuturile canceroase specifice din cadrul pacienților [125 , 138 ] . Deși a fost utilizat inițial ca mediu de contrast pentru utilizarea radiologiei, mai multe studii clinice au găsit succes în utilizarea lipiodolului marcat cu iod-131 ca tratament capabil de a crește supraviețuirea globală a pacienților cu HCC [125 , 126 , 127 ] . Acest tratament s-a dovedit a fi bine tolerat și chiar eficient în tumorile mici [ 125 ]. Lipiodolul este un bun exemplu de fitochimic care ajută la furnizarea unei căi pentru tratamentul HCC, în ciuda faptului că este utilizat doar ca purtător de radiații. Este important de remarcat faptul că fitochimicele nu trebuie neapărat să omoare definitiv celulele canceroase pentru a putea fi utilizate în continuare pentru a combate cancerul prin diferite mecanisme.
Terpenoide
Terpenoidele sunt lipide nesaponificabile sau lipide simple care se găsesc în multe plante și ciuperci din întreaga lume. Ele sunt formate din numere diferite de unități izoprene legate și pot fi clasificate ca monoterpene, diterpene, triterpene, sesquiterpene etc., în funcție de numărul de unități izoprene prezente în moleculă [139 , 140 , 141 , 142 ] . Terpenoizii sunt una dintre cele mai mari clase de fitochimice [ 143 ] care s-au dovedit a avea efecte anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv carcinomul hepatocelular [ 144 , 145 ]. Ciupercile sunt deosebit de bogate în terpenoide [ 145 ], iar extractele lor sunt în prezent explorate ca potențiale produse farmaceutice [ 146 ], unele ciuperci fiind deja utilizate în cadrul clinic [ 146 , 147 , 148 ]. Astrakurkurone (o triterpenă izolată din ciuperca comestibilă Astraeus hygrometricus ) și-a demonstrat potențialul de utilizare ca agent citotoxic împotriva liniilor celulare de HCC (Hep3B și HepG2) la doze deosebit de mici (DL50 de 58,8 µM și respectiv 122 µM) [47 ] . De asemenea, s-a constatat că toxicitatea este selectivă, deoarece nu a fost găsită nicio citotoxicitate atunci când a fost administrată la o linie celulară hepatică normală, chiar și la cea mai mare doză testată (250 pM). Astrakurkurona a împiedicat proliferarea celulară prin oprirea ciclului celular în faza sub-G0/G1 și a arătat dovezi de depolarizare a membranei mitocondriale prin producția excesivă de ROS și întreruperea potențialului membranei mitocondriale [47 ] . Compusul a reglat, de asemenea, markerii pro-apoptotici, au scindat caspaza-9 și Bax, în timp ce a reglat în jos markerul anti-apoptotic, Bcl-2. Acest studiu a demonstrat că triterpenul astrakurkurone este un potențial fitochimic anti-cancer pentru tratamentul HCC.
Fructele conțin și terpenoide care demonstrează efecte anticancerigene. Ziziphus jujuba , un fruct care seamănă cu curmalul, aparține familiei Rhamnaceae ; este cultivat în Asia, Australia, Europa și regiunile mediteraneene. Acest fruct conține diferiți compuși bioactivi, inclusiv mulți acizi triterpenici diferiți [ 149 ]. Un studiu anterior al lui Kim și colab., a indicat că acidul ursolic, unul dintre acizii triterpenici ai Ziziphus jujuba , a scăzut viabilitatea celulară și a prezentat activitate pro-apoptotică împotriva celulelor HepG2 (când este administrat la o doză de 30 µM) [ 48 ]. Deși mecanismul exact nu a fost încă elucidat, se sugerează că acidul ursolic (UA) este capabil să inducă oprirea ciclului celular prin întreruperea formării furculiței ADN în timpul etapei de inițiere a ciclului celular [48 ] . Mai mult, UA determină o expresie crescută a p21/WAF1, care poate provoca, de asemenea, oprirea ciclului celular și poate induce apoptoza prin eliberarea citocromului c și a activării caspazei-3 [48 ] . Un alt studiu a demonstrat, de asemenea, efectele antitumorale ale UA folosind celulele HCC Huh-7 [ 50 ]. S-a demonstrat că acidul oleanolic (OA), un alt acid triterpenic, împreună cu UA, induc apoptoza (la o doză de 20 µM) acționând asupra permeabilității mitocondriilor, ducând la eliberarea citocromului C și la activarea markerilor pro-apoptotici caspazei. -9, caspaza-3 și PARP. Studiul a arătat, de asemenea, că OA și UA ar putea inhiba expresia inhibitorilor X-linkați ai mARN-ului proteinei apoptotice (XIAP), care este de obicei crescut în celulele canceroase [ 50 ]. În plus, atunci când OA a fost injectată subcutanat (1,0 g/kg) la șoareci sau șobolani, nu a provocat nicio toxicitate sau mortalitate [ 150 ]. În plus, după administrarea orală de OA (la 180 mg/kg) la șoareci timp de 10 zile, nu s-au observat anomalii în creier, inimă, ficat, rinichi, tiroidă, testicule, stomac, intestin sau splină [150 ] . De asemenea, s-a demonstrat că OA și UA induc apoptoza într-o manieră dependentă de doză (2–8 µmol/L) în diferite linii celulare de cancer hepatic uman prin creșterea fragmentării ADN-ului, scăderea activității Na+-K+-ATPazei, scăderea membranei mitocondriale. potențialul, creșterea activității caspazei-3 și caspazei-8 și suprimarea producției de proteină de semnalizare angiogenă VEGF și molecule de adeziune celulară ICAM-1 [ 151 ]. Eficacitatea la astfel de doze mici este o caracteristică promițătoare, care ar putea permite o tranziție mai ușoară și mai sigură la practica clinică. Cu cât este mai mică doza necesară, cu atât mai fezabilă poate fi realizarea unui astfel de nivel de dozare la om.
Ginsenozide de tip diol sunt un alt triterpenoid major izolat din Panax ginseng ; o plantă medicinală tradițională chinezească care a fost folosită de mult timp ca remediu antiinflamator, anticancer și anti-patogen [ 152 ]. Deși P. ginseng este compus din multe componente active, una dintre aceste componente (o ginsenozidă), în special, protopanaxadiolul (PPD), s-a dovedit a fi capabilă să exercite efecte antioxidante și antiinflamatorii asupra carcinomului hepatocelular HepG2 și PLC/PRF/5. celule la tratamente de 20 și 40 pM [ 51 ]. În plus, PPD are potențialul de a inhiba migrarea, invazia și proliferarea acestor celule canceroase prin creșterea nivelului de expresie al markerului epitelial E-cadherină și scăderea nivelului de expresie al markerului mezenchimal vimentin. PPD își poate prezenta, de asemenea, efectele sale anticancerigene prin țintirea căii STAT3/Twist1 [ 51 ]. STAT3 este un jucător cheie în proliferare, migrare și angiogeneză. De obicei, STAT3 este prezent în citoplasmă într-o stare inactivă până când este stimulat de citokine, prin care se translocă în nucleu și devine activ. PPD inhibă translocarea STAT3 în nucleu. Twist1, o genă țintă a STAT3, este, de asemenea, afectată de PPD. S-a descoperit că supraexpresia Twist1 induce EMT a celulelor canceroase. În plus, inactivarea STAT3 de către PPD împiedică capacitatea lui Twist1 de a induce EMT pentru a controla metastazele [ 51 ]. PPD are, de asemenea, un mare potențial de a fi utilizat sinergic cu chimioterapiile existente. Atunci când a fost administrat intragastric la șoareci nuzi BALB/C femele cu xenogrefe de celule canceroase, tratamentul combinat de oxaliplatină (OXA) cu platină cu PPD (30 mg/kg PPD + 10 mg/kg OXA) s-a dovedit a fi semnificativ eficient în suprimarea tumorii. creștere, în comparație cu tratamentul cu PPD (30 mg/kg) sau OXA (10 mg/kg) în monoterapie [ 51 ]. Capacitatea de a spori efectele chimioterapeutice ale medicamentelor anticancer existente este puternică, mai ales dacă fitochimicul are mai puține efecte secundare decât medicamentul anticancer. Acest lucru ar putea permite administrarea de doze mai mici de medicamente anticancer și, prin urmare, ar putea duce la mai puține efecte secundare dăunătoare la pacienți. Cu toate acestea, cercetarea asupra efectelor secundare care pot fi cauzate de administrarea PPD este încă destul de departe. În ciuda acestui fapt, promisiunea de bază pe care PPD o aduce la masă este grozavă.
Ardipusilloside I este o triterpenă izolată din planta medicinală chineză Ardisia pusilla A. DC. Acest compus exercită efecte anti-cancer împotriva liniilor de celule HCC HepG2 și SMMC-7721 prin inhibarea severă a supraviețuirii, invaziei și metastazei acestora (când este administrat la o concentrație de 50 pM). Se crede că aceste efecte sunt realizate prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt, ducând la reglarea în jos a metaloproteinazei matriceale-2 (MMP-2) și a metaloproteinazei matriceale-9 (MMP-9). Mai mult, s-a demonstrat că ardipusilozida I reduce metastaza celulelor HCC prin activarea Rac1, ceea ce duce la reglarea în sus a E-caderinei, ducând ulterior la capacități metastatice reduse. Experimentele in vivo au prezentat, de asemenea, efectele anticancer ale Ardipusilloside I. Două grupuri de șoareci masculi atimici BALB/c nuzi au fost implantate ortotopic cu celule HCC și tratate cu ardipusilozidă I în două doze diferite (50 mg/kg/zi și 100 mg/zi). kg/zi). Ambele tratamente au condus la animalele care au dezvoltat mai puține tumori metastatice în plămâni, comparativ cu martorii netratate. Aceste dovezi sugerează capacitatea ardipusilozidei I de a avea un impact negativ asupra capacității metastatice a HCC [ 52 ]. Mai mult decât atât, dozele testate în aceste modele animale pot fi fezabile pentru a fi traduse la oameni. Când se trece de la studiile preclinice la studiile clinice, necesarul de doză va scădea de obicei în funcție de greutatea corporală și metabolismul animalului [ 153 ]. Deoarece ardipusilozida I s-a dovedit că are efecte netoxice asupra astrocitelor normale [ 154 ], acest compus prezintă un mare potențial de a deveni un agent terapeutic împotriva HCC.
Lanatozidul C sau isolanidul este o cardioglicozidă triterpenică extrasă din planta Digitalis ferruginea (și anume „global ruginit”). S-a demonstrat că creșterea celulelor Mahlavu HCC cu deficit de PTEN a fost redusă semnificativ la tratamentul cu lanatozidă C (la 2 uM) prin inducerea opririi ciclului celular G2/M, activarea JNK, inducerea apoptozei și producția de ROS in vitro. În plus, prin RMN-ul șoarecilor nuzi (8-16 săptămâni), s-a demonstrat că lanatozida C reduce dimensiunea tumorilor xenogrefe HCC in vivo cu aproape 50%, după administrarea prin hrănire prin gavaj (6 mg/kg) timp de 21 de zile. 53 ]. Este încurajator să se observe astfel de efecte in vivo după administrarea prin gavaj, deoarece aceasta indică faptul că compusul poate fi eficient chiar și atunci când este administrat oral. Administrarea orală este mai sigură în comparație cu alte forme, deoarece ajută la scăderea riscului de citotoxicitate [ 155 , 156 ]. Deși trebuie făcute mult mai multe cercetări, lanatozida C pare să aibă efecte benefice prin ceea ce este în general considerat o cale mai sigură de administrare a medicamentelor. În plus, atunci când a fost administrat la linii celulare embrionare și hepatice normale (0,1 până la 500 µM timp de 24 de ore), nu a fost observată nicio toxicitate [ 157 ].
Diospyros kaki (cunoscut și sub numele de curmal kaki) are o abundență de fitochimice de oferit, deoarece este bogat în terpenoide și flavonoide. S-a demonstrat că extractele de etanol din frunzele de D. kaki reglează EMT și caracteristicile stemness ale HCC prin inhibarea căii factorului de creștere a hepatocitelor (HGF)/Met. Liniile de celule HepG2, Hep3B și SNU475 tratate cu extract etanolic de D. kaki (50 µg/mL) au indicat o expresie mai scăzută a CD44 și keratinei19, precum și o expresie mai scăzută a melcului, vimentinei, MMP-1 și MMP-2/MMP -9. Simultan, a fost observat un nivel crescut de expresie al E-caderinei după tratamentul cu extract de frunze de HGF+ D. kaki , sugerând că D. kaki are capacitatea de a inhiba creșterea celulelor canceroase în ciuda adăugării de HGF la celule. În plus, acest studiu a testat eficacitatea tratamentului de chimioterapie standard de aur Sorafenib în combinație cu 50 µg/mL de D. kaki și a constatat că IC 50 a lui Sorafenib a scăzut de la 3,7 µg/mL, 5,9 µg/mL și 9,5 µg/mL în liniile de celule canceroase Hep3B, HepG2 și, respectiv, SNU475, la 1,8 pg/mL, 2,7 pg/mL și 5,9 pg/mL. Nu s-a descoperit că extractul de frunze de kaki provoacă toxicitate în celulele canceroase la concentrații de până la 50 µg/mL, care a fost doza maximă testată. Mai mult, a fost efectuat un test de citotoxicitate pe șoareci femele ICR în vârstă de 5 săptămâni, cărora li s-au administrat doze orale de extract de Kaki la 2 g/kg o dată pe zi timp de 14 zile. LD50 nu a putut fi determinată din acest experiment, deoarece toți șoarecii au supraviețuit toate cele 14 zile fără nicio modificare a greutății corporale în comparație cu martorii . În plus, atunci când au fost testate pe linii celulare umane normale (MCF10A și HPL1A), nu a fost observată nicio citotoxicitate [ 158 ]. Deși este benefic și promițător faptul că extractul nu s-a dovedit a fi toxic pentru celule in vitro și nici pentru întregul organism in vivo, poate fi șocant să auzi că un tratament anti-cancer prospectiv nu are efecte citotoxice asupra liniilor celulare canceroase. Cu toate acestea, extractul de D. kaki pare să aibă un efect net pozitiv, deoarece scade potențialul metastatic al celulelor canceroase [ 54 ]. Metastaza este o complicație potențială substanțială în orice cancer și este motivul pentru care mulți pacienți nu supraviețuiesc mult timp după diagnostic, mai ales în cazul HCC. O substanță fitochimică care arată impact asupra metastazelor, deși nu arată în mod direct citotoxicitate față de celulele canceroase, poate încă îmbunătăți viața și rezultatele multor pacienți cu cancer.
Sanguisorba officinalis este o plantă din familia Rosaceae , care crește în regiunile mai reci din nordul Europei. O saponină triterpenoidă numită Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid) se găsește în rădăcinile acestei plante. Ziyuglicozida II este bine cunoscută pentru proprietățile sale anticancerigene, inclusiv având un efect de ameliorare asupra carcinomului gastric [ 159 ], cancerului de sân [ 160 ] și cancerului de colon [ 161 ]. Un alt studiu asupra Ziyuglycoside II a indicat că este, de asemenea, eficient în împiedicarea creșterii HCC în liniile de celule canceroase HepG2 și SMMC-7721 prin creșterea activității ROS și inducerea opririi ciclului celular la G0/G1, ceea ce duce la apoptoză. Mai mult, s-a observat că acest compus scade capacitățile migratoare și invazive ale acestor celule HCC într-o manieră dependentă de doză (6,6 µg/mL–10 µg/mL), prin suprimarea expresiei MMP-2 și MMP-9, precum și ca prin inhibarea căii EGFR/NF-kB [ 55 ]. În plus, Ziyuglycoside II a prezentat un nivel scăzut de toxicitate pentru celulele normale (BRL3A și HEK293T), indicând că citotoxicitatea sa este selectivă pentru HCC [ 55 ].
Brucea javanica este un arbust înflorit al cărui fruct a fost mult timp folosit în medicina tradițională chineză pentru tratamentul dizenteriei, malariei și chiar cancerului [ 162 ]. Fructul este foarte bogat în quasinoide, care sunt lactone triterpenice cunoscute pentru că posedă o activitate antitumorală semnificativă. Uleiul de Brucea javanica (BJO) este obținut din extracte din semințele de Brucea javanica . Acest ulei conține mulți quasinoizi, și anume brusatol, care este unul dintre cei mai importanți quasinoizi izolați din B. javanica [ 162 ]. Efectele anti-cancer promițătoare ale Brusatol au fost raportate în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal [ 162 ], pulmonar [ 163 ] și cancerul pancreatic [ 164 ]. În plus, efectul citotoxic al brusatolului a fost testat și pe celulele epiteliale gastrice normale și sa dovedit a fi netoxic [ 164 ]. Când BJO îmbogățit cu brusatol (BE-BJO) la 610 mg/kg, BJO obișnuit (BJO) la 2000 mg/kg și BJO fără brusatol (BF-BJO) la 2000 mg/kg a fost injectat intraperitoneal la șoarecii Kunming masculi cu H22 implantat. hepatoame celulare, s-a constatat că creșterea tumorii a fost suprimată la acei șoareci tratați cu BE-BJO. În plus, analiza ARN a arătat că BE-BJO a indus în mod semnificativ expresia miRNA-29b și p53. BJO și BE-BJO au diminuat Bcl-2 și au îmbunătățit expresia Bax, Bad, citosol citocrom-c, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP pentru a induce apoptoza xenogrefelor H22 la șoareci. Pe baza acestor constatări, este clar că brusatol (un compus activ major din BJO) exercită o moarte semnificativă a celulelor HCC [ 56 ]. În mod benefic, s-a observat, de asemenea, că administrarea a 2000 mg/mL din fiecare dintre BJO, BE-BJO și BF-BJO pe cale orală timp de 14 zile nu s-a dovedit toxică pentru șoarecii Kunming, deoarece nu au existat decese sau manifestări comportamentale de toxicitate. Speculăm că terapia combinată cu brusatol izolat din Fructus Bruceae , administrată cu terapiile existente pentru HCC, va îmbunătăți durata de viață a pacientului pe baza efectelor observate în cercetările anterioare efectuate prin care cisplatina administrată în prezența brusatolului a demonstrat o opțiune terapeutică sinergică pentru cancerul de colon. 162 ].
Artemisinina este un compus de lactonă sesquiterpenic găsit în pelin dulce ( Artemisia annua ), un tip de plantă cu flori care este originară din Asia temperată și părți ale Americii de Nord. Aceste plante medicinale sunt adesea folosite în medicina tradițională chineză pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv febră și hemoroizi, deși potențialul clinic al acestor plante cu flori se extinde mult mai departe decât utilizarea lor actuală. Compușii de artemisinină izolați din Artemisia au arătat de mult timp proprietăți anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 165 ], iar aceste efecte anticancerigene se extind și la HCC. S-a demonstrat că derivații de artemisinină inhibă proliferarea celulelor HepG2 și Huh-7 (când sunt administrați la 100 pg/mL) prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR în aceste linii celulare HCC. Aceste căi reglează atât apoptoza, cât și angiogeneza în HCC. Blocarea unor astfel de căi controlează potențialul proliferativ și angiogenic al celulelor HCC. S-a demonstrat, de asemenea, că artemisinina reglează în jos proteinele anti-apoptotice XIAP și survivin, precum și că crește expresia caspazei-3 și PARP scindate. Aceste acțiuni duc la creșterea apoptozei Huh7 și HepG2 [ 57 ]. În plus, sferoizii tumorali tratați cu derivați de artemisinină au prezentat apoptoză și necroză a celulelor tumorale la rate mai mari decât sferoizii de control al HCC netratați cu derivați de artemisinină, indicând potențialul citotoxic eficient al artemisininei împotriva HCC. În plus, artemisinina s-a dovedit a fi eficientă în inhibarea capacităților invazive și migratoare ale celulelor HCC, așa cum se arată când celulele HCC tratate cu artemisinină (la 12,5 µM) au prezentat motilitate minimă în comparație cu celulele de control HCC [58 ] . Rezultatele in vivo au arătat și potențialul terapeutic al artemisininei. S-a constatat că șoarecii masculi atimici nuzi BALB/c care au fost implantați ortotopic cu țesuturi tumorale HCC și apoi tratați intragastric cu artemisinină zilnic (la 50 mg/kg și la 100 mg/kg timp de 4 săptămâni) s-au dovedit a avea mai puține tumori care au metastazat la plămâni. , în comparație cu șoarecii martor netratați. În plus, când a fost testată cu un test de aderență celulară, artemisinina a crescut semnificativ aderența celulă-celulă a celulelor HCC, indicând în continuare efectele prohibitive ale artemisininei asupra capacității HCC de a metastaza [58 ] .
Paclitaxelul este un diterpenoid izolat din arborele Pacific Yew, care este utilizat în prezent ca agent citotoxic împotriva tumorilor solide [ 128 ]. Principala sa metodă de acțiune implică țintirea celulelor în diviziune pentru a induce citotoxicitatea. Paclitaxelul a demonstrat activitate care acționează împotriva tumorilor în cancerele pulmonare, capului, gâtului și esofagiei, precum și asupra remisiilor induse [ 166 ]. Acest fitochimic a avut succes în studiile clinice și este acum un tratament aprobat de FDA pentru cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul ovarian și sarcomul Kaposi [ 166 ]. Într-un studiu clinic care a explorat potențialul de a utiliza paclitaxel pentru tratamentul HCC, s-a constatat că există o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora posibilitățile de utilizare a paclitaxelului pentru a trata HCC.
Ginsenoside Rg3 este o saponină de ginseng obținută din planta de ginseng Panax care s-a dovedit că atenuează căile de semnalizare privind Akt/eNOS dependentă de VEGF [ 167 ]. Mai mult, ginsenozidul Rg3 reduce fosforilarea STAT3 rezultată din condițiile hipoxice, fosforilarea ERK 1/2, JNK și scade expresia VEGF [ 168 ]. S-a demonstrat că ginsenozidul Rg3 inhibă activarea formării vaselor microtumorale la șoareci atunci când este administrat la o doză de 10 mg/kg o dată pe zi și a contribuit la contracția tumorii și la creșterea supraviețuirii animalelor [169 ] . Un studiu care a evaluat farmacocinetica Ginsenoside Rg3 a constatat că acesta a fost bine tolerat de oameni atunci când este administrat intramuscular la o doză cuprinsă între 10-60 mg o dată la două zile [170 ] .
3.2. Fenolii
Fenolii reprezintă o mare parte din toți metaboliții secundari produși de plante; peste 8000 de fenoli au fost identificați în natură până acum [ 171 , 172 , 173 ]. Aceste substanțe fitochimice sunt compuse dintr-un inel aromatic cu una sau mai multe grupe hidroxil și se găsesc într-o gamă largă de plante, inclusiv diferite legume, fructe și leguminoase [172 , 173 ] . Fenolii pot fi clasificați în continuare în compuși, cum ar fi flavonoide, catechine, stilbene și xantone [ 172 , 173 ].
3.2.1. Flavonoide
Flavonoidele sunt prezente în fructe, legume, cereale, ceaiuri și vinuri, constituind o parte importantă și esențială a dietei umane [ 174 ]. Acești compuși au fost recunoscuți pentru că posedă proprietăți antiinflamatorii, antioxidante, antibacteriene și antivirale [ 174 , 175 ]. Deloc surprinzător, diferitele flavonoide au demonstrat și potențialul ca compuși anticancerigen.
Citrus bergamia , cunoscută și sub numele de bergamotă, este un copac originar din regiunea Calabria italiană. Se știe că sucul din citricele acestui pom este compus în mare parte din flavonoide, cele mai abundente flavonoide din suc fiind eriocitrina, neoeriocitrina, naringina și neohesperidina [59 ] . Atunci când sunt extrase și testate individual, s-a demonstrat că aceste flavonoide au efecte anticancerigene asupra liniilor celulare de carcinom hepatocelular [ 176 , 177 , 178 ]. În plus, atunci când a fost testată pe o linie de celule hepatice normale (L02) la doze de până la 75 µM, eriocitrina a cauzat citotoxicitate scăzută [ 177 ]. Mai mult, așa cum arată Ferlazzo și colab., efectul anticancer al acestor flavonoide persistă chiar și atunci când compușii sunt administrați în totalitate. În cadrul studiului, tratamentul celulelor HepG2 cu suc de bergamotă 10% (care conține toate flavonoidele menționate mai sus) a scăzut rata de proliferare și a indus efect pro-apoptotic. Un total de 10% din sucul de bergamotă a indus oprirea ciclului celular în celulele HepG2 în faza G2. Această oprire a ciclului celular a coincis cu expresia crescută a proteinelor p53 și p21, ceea ce poate explica mecanismul prin care a avut loc oprirea ciclului celular. Expunerea la flavonoidele găsite în sucul de bergamotă a dus, de asemenea, la o expresie crescută a genelor legate de apoptoză, cum ar fi Bcl-2, caspaza-8, caspaza-9, caspaza-3, PARP, receptorul TNF (domeniul efector al morții), NF-kB , și IkB. În același timp, genele anti-apoptotice (cum ar fi BIRC8 și Bcl-2L2) s-au dovedit a fi reglate în jos. Translocarea nucleară NF-kB a fost, de asemenea, găsită scăzută. Prin urmare, flavonoidele din sucul de bergamotă pot activa atât căile apoptotice intrinseci mitocondriale, cât și cele extrinseci mediate de Fas [ 60 ].
Oroxylin A este un alt flavonoid, care s-a dovedit promițător ca o nouă opțiune potențială de tratament pentru HCC. Acest flavonoid este izolat din rădăcina unei plante asemănătoare cu menta numită Scutellariae radix și a fost folosit de mii de ani în medicina chineză pentru diferite afecțiuni de sănătate. Sa demonstrat că orxilina A la concentrații de 12,5, 25 și 50 pM reduce generarea de lactat și glucoză în celulele HepG2 în condiții hipoxice. De asemenea, a inhibat expresia HIF-1α, care este o proteină cheie de reglare a metabolismului energetic al celulelor tumorale în condiții hipoxice. Această proteină ajută la supraviețuirea celulelor tumorale în condiții hipoxice și glicolitice. Prin suprimarea HIF-1α, țintele sale din aval (PDK1, LDHA și HK II) au fost de asemenea inhibate [ 61 ]. Cu toate acestea, s-a constatat, de asemenea, că oroxilina A suprimă generarea de ATP în celulele hepatice normale (L02) atunci când este administrată în doze de până la 50 µM [ 61 ]. Alte studii au identificat că oroxilina A a crescut activarea HNF-4α în liniile celulare HepG2 și SMMC-7721. HNF-4α este un regulator în diferențierea hepatocitelor și un regulator pozitiv al HIF-1α [ 62 , 179 , 180 ]. Oroxylin A crește, de asemenea, raportul PKM1/PKM2, conducând la activarea HNF-4α și diferențierea ulterioară a celulelor HepG2 și în celulele SMMC-7721 la concentrații de 8 și respectiv 20 µM [62 ] . Diferențierea acestor celule împiedică proliferarea lor necontrolată și permite trecerea în celule funcționale nemaligne ale ficatului.
Quercetina este un flavonoid care se găsește în principal în fructe și legume, cum ar fi varză, fructe de pădure, mere, struguri roșii, broccoli, cireșe, ridichi, ceapă și în ceai și vin roșu [64 ] . Quercetina prezintă efecte de reglare asupra semnalizării protein kinazei C mediate de ROS internă și externă, prevenind deteriorarea oxidativă în organism prin activitatea antioxidantă și inducerea apoptozei în celulele canceroase [63 , 64 ] . În celulele HepG2, administrarea de quercetină duce la suprareglarea p53 și Bax [ 65 , 66 ]. Un alt studiu a constatat că quercetina a inhibat glicoliza în celulele Bel-7402 și SMMC-7721 la o doză de 50 µM prin reducerea nivelurilor de HK-2, care este o enzimă cheie implicată în glicoliză care este supraexprimată în HCC [67 , 181 , 182 ] . În plus, inhibarea glicolitică a fost, de asemenea, asociată cu o expresie redusă a mTOR și Akt fosforilate. Quercetina suprimă căile AKT/mTOR în celulele SMMC-7721 și Bel-7402 într-o manieră dependentă de doză (când este testată la concentrații de 12,5, 25 și 50 pM) prin reducerea nivelurilor de proteină HK-2. Tratamentul cu quercetină a inhibat, de asemenea, creșterea tumorilor xenogrefei HCC la șoarecii nuzi de sex feminin în vârstă de 5 săptămâni atunci când a fost administrat intraperitoneal la 50 mg/kg de două ori pe zi timp de 18 zile. Capacitatea quercetinei de a inhiba creșterea tumorilor s-a dovedit a fi datorită capacității sale de a reduce nivelurile de expresie a HK-2 [ 67 ].
Un flavonoid natural, fisetina, este prezent în multe fructe și legume, cum ar fi căpșuni, mere, castraveți, struguri, ceapă și curmali [ 183 ]. Fisetin și-a demonstrat capacitățile sale anti-oxidative, anti-metastatice și apoptotice pe diferite tipuri de cancer, inclusiv HCC [ 184 , 185 , 186 , 187 ]. Fisetin a redus în funcție de doză viabilitatea celulelor și clonogenitatea celulelor HepG2, a oprit ciclul celular în faza G2/M și a indus modificări morfologice, atunci când sunt administrate la 25, 50 și 100 pM. Fisetina a indus moartea celulară prin două mecanisme: apoptoză și necroptoză. Un număr crescut de celule apoptotice a fost identificat prin colorarea DAPI și vizualizarea cromatinei strâns condensate, ceea ce indică faptul că celulele intră într-o stare apoptotică. În plus, modificările morfologice, inclusiv condensarea nucleelor, sângerarea membranei, corpurile apoptotice și contracția celulară au confirmat moartea celulelor apoptotice în celulele HCC. Apoptoza a fost determinată și prin colorarea cu anexină V/PI, inițierea acesteia având loc prin exprimarea crescută a TNFα și expresia scăzută a NF-kB [ 68 ]. Fisetin a crescut expresia TNFα și IKκB și a scăzut expresia NF-kB, pNF-kB și pIKκB. Fisetin a redus, de asemenea, expresia Bcl2, în timp ce a crescut nivelurile de Bax, caspază-3 și PARP în celulele HepG2 [ 68 ]. Mai mult, fisetina a indus expresia crescută a RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3 și MLKL a confirmat că moartea celulelor a avut loc și prin necroptoză.
Glabridina este un tip de flavonoid clasificat în continuare ca izoflavonă. Acest compus este extras din rădăcinile plantei de lemn dulce și este folosit atât ca îndulcitor, cât și ca cosmetic natural. Pe lângă utilizările sale mai pietonale, acest compus posedă și caracteristici anti-cancer promițătoare. S-a demonstrat că glabridina inhibă atât căile de semnalizare TGF-p cât și SMAD2 în liniile celulare HepG2 și Huh-7 (la o doză de 20 pM). De asemenea, s-a dovedit că vizează SMAD2-3′ UTR, care a afectat expresia SMAD2 [ 69 ]. În plus, atunci când a fost administrat la celule hepatice normale (L02 la o doză de 10 și 20 µM) nu a fost observat niciun efect asupra viabilității celulelor [ 69 ]. Glabridina a scăzut semnificativ capacitatea invazivă a celulelor Huh-7 și SK-Hep-1 într-o manieră dependentă de doză (10, 20 și 40 pM). Acest efect s-ar putea datora, de asemenea, reglării în jos a proteinelor care facilitează migrarea, cum ar fi MMP-9 și MMP-1, din cauza unei suprareglări a inhibitorului tisular al MMP-urilor. Studiile in vivo au demonstrat suprimarea formării tumorii cu tratamentul cu glabridină într-un model de xenogrefă. S-a constatat că șoarecii masculi nuzi BALB/c în vârstă de 6 săptămâni xenogrefați SK-Hep-1 au redus semnificativ volumul tumorilor după ce au fost tratați cu glabridină intraperitoneal la 10 mg/kg timp de 28 de zile, în comparație cu șoarecii martor xenogrefați netratați. Dovezile din aceste studii sugerează o posibilă utilizare viitoare a glabridinei ca agent chimiopreventiv pentru metastaza HCC [ 70 ].
Genisteina, un izoflavonoid prezent în boabele de soia [ 71 ], s-a dovedit a avea efecte preventive asupra celulelor Bel 7402. Genisteina a inhibat creșterea celulelor tumorale și a indus oprirea ciclului celular în fazele G0/G1 și G2/M atunci când a fost tratată la o concentrație de 10 µg/mL [ 71 ]. S-a descoperit că șoarecii masculi BALB/c nuzi în vârstă de șase săptămâni, când au fost xenogrefați cu celule Bel 7402, au avut o invazie redusă după tratamentul intraperitoneal cu genisteina (50 mg/kg o dată pe zi timp de 15 zile), demonstrând că genisteina poate inhiba metastaza in vivo. [ 71 ]. În linia de celule de cancer hepatic Hep3B, s-a dovedit că genisteina (127,6 µM) funcționează în combinație cu gefitinib (9,8 µM), un inhibitor EGFR [ 72 ]. În plus, la șoarecii C57BL/6 care au suferit inducția chimică a HCC și care au fost hrăniți cu genisteina prin mâncare (80 mg/kg/zi timp de 5 luni), a existat o reducere remarcabilă a incidenței HCC în comparație cu șoarecii care au fost hrăniți doar cu mâncare obișnuită. De asemenea, s-a demonstrat că genisteina crește semnificativ fosfo-AMPK în extractele totale de țesut hepatic de la șoarecii tratați și în celulele Hep3B la concentrații de tratament de 1 și 5 pM. În plus, promovează, de asemenea, apoptoza și suprimă răspunsurile pro-inflamatorii, combătând afectarea ficatului [ 188 ].
Luteolina și kaempferolul sunt tetrahidroxiflavone naturale care se găsesc în multe fructe, legume și ierburi medicinale. Deși luteolina și kaempferolul sunt raportate ca molecule puternic antioxidante, s-a dovedit că au un efect citotoxic asupra carcinomului hepatocelular la concentrații de 12 mM pentru luteolină și 20 mM pentru kaempferol, prin generarea de ROS și eliberarea ulterioară de citocrom-c din mitocondriile [ 73 ]. Un alt studiu asupra luteolinei a arătat că aceasta a prezentat efect apro-apoptotic asupra liniilor celulare de HCC Huh7 și HepG2 (când a fost administrată la 10 pM). Studiile de xenogrefă HCC au arătat în continuare abilitățile anti-cancer ale luteolinei, atunci când șoarecii xenogrefe tratați cu 50 mg/kg/zi de luteolină au prezentat o dimensiune semnificativ scăzută a tumorii în comparație cu șoarecii de control tratați cu DMSO [74 ] .
Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn (hrișcă tartară) este o plantă medicinală tradițională chinezească ale cărei rădăcini sunt bogate într-un compus flavonoid numit tatariside F (TF). TF este selectiv citotoxic pentru celulele de carcinom hepatocelular, așa cum s-a demonstrat atât în experimente in vitro, cât și in vivo. Când celulele H22 HCC au fost expuse la TF (la o concentrație de 10 mg/kg), p53 și Bax s-au dovedit a fi suprareglate dramatic, în timp ce Bcl-2 a fost reglată în jos. Acest efect a fost îmbunătățit atunci când celulele HCC au fost tratate atât cu TF, cât și cu ciclofosfamidă curentă pentru chimioterapie la 25 și, respectiv, 10 mg/kg. Când celulele HCC au fost tratate cu această combinație, s-a constatat că reglarea în sus a p53 și Bax a fost crescută semnificativ față de celulele tratate numai cu ciclofosfamidă. Celulele HCC injectate în șoareci ICR au fost lăsate să formeze tumori și apoi au fost tratate cu TF. Inhibarea semnificativă a greutății și creșterii tumorii a fost observată la șoarecii tratați cu 10 mg/kg de TF în comparație cu șoarecii martor. Acest efect inhibitor al TF a fost întărit atunci când a fost administrat împreună cu ciclofosfamidă, la doze de 25 și 10 mg/kg. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamente anticancer existente pentru a le crește eficacitatea [75 ] .
Pulicaria jaubertii este o plantă comestibilă și aromatică originară din Europa, Asia și Africa, care s-a dovedit că reprimă dezvoltarea cancerului în celulele pulmonare umane și în celulele carcinomului hepatocelular uman, chiar și în comparație cu sorafenib (tratamentul actual de primă linie pentru HCC) [ 76 ]. Din patru glicozide diferite izolate din această plantă, doar una, Pulicaria jaubertii 1 (PJ-1), a arătat un potențial mare de a inhiba expresia mutantă a proteinei K-Ras/B-Raf prin inhibarea competitivă. Foarte important, s-a constatat că această inhibare apare numai în celulele canceroase HepG2 și nu în celulele hepatocitelor normale. Nu a fost observată nicio citotoxicitate atunci când hepatocitele normale au fost tratate cu doze de până la 1,5 mg/ml. Cu toate acestea, aceeași doză a fost eficientă în inducerea citotoxicității în celulele HepG2. În plus, PJ-1 a activat proteina p53 în timp ce a scăzut, de asemenea, nivelurile de expresie a TGF-beta și IL-8 [ 76 ].
Extractele de ceai verde din frunze de jujube (JLGTE) s-au dovedit, de asemenea, potențiale ca terapie împotriva cancerului. Deși compușii bioactivi majori din JLGTE nu au fost încă elucidați [ 189 ], există dovezi că componentele bioactive majore din frunzele de jujube sunt flavonoidele [ 189 ]. Cu toate acestea, JLGTE s-a dovedit a avea efecte anti-proliferative în celulele HepG2 la 10 µg/mL, în timp ce nu afectează linia celulară LO2 a hepatocitelor normale, chiar și atunci când este tratată la aceeași doză de 10 µg/mL. De asemenea, sa demonstrat că JLGTE exercită efecte pro-apoptotice prin activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK) [ 77 ].
Icaritina este izolată din planta Epimedii herba , folosită în mod tradițional în remediile pe bază de plante chinezești [ 117 ]. Remediile care implică icaritina au fost utilizate de mult timp, deoarece pare să aibă un rol în modularea imunității. S-a demonstrat că tratamentele cu icaritină modulează celulele natural killer (NK), celulele T și celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC) [ 190 ]. Studiile au demonstrat activități anti-proliferative ale icaritinei în celulele canceroase, precum și în celulele stem canceroase [ 191 ]. Cu toate acestea, s-a observat o activitate inhibitorie mică atunci când icaritina a fost administrată la o linie celulară hepatică normală (L02 la doze de până la 20 pM). Într-un studiu clinic, icaritina a arătat o tolerabilitate ridicată, fără evenimente adverse legate de imun la pacienții cu HCC avansat, atunci când a fost administrată la o doză de 600 mg oral de două ori pe zi, precum și la creșterea dozei la 800 mg [117 ] . Icaritina continuă să fie foarte promițătoare pentru viitoarele tratamente pentru HCC, deoarece este în prezent evaluată în două studii de fază III [ 192 ].
Catechine
Frunzele de ceai verde ( C. sinensis ) conțin, de asemenea, mulți compuși, care pot avea potențial ca tratamente pentru cancer. Deși extractul din frunze de ceai verde conține zeci de compuși organici (inclusiv cofeină și metilxantine), polifenolii găsiți în extractul de ceai verde au fost cel mai râvniți pentru natura lor antioxidantă și pentru numeroasele beneficii pentru sănătate. În plus, în ceaiurile verzi, toți acești compuși rămân relativ bine conservați, crescându-le potența și eficacitatea.
Epigallocatechin-3-galatul (EGCG) este unul dintre polifenolii extrași din ceaiul verde care prezintă caracteristici anti-cancer promițătoare. S-a demonstrat că EGCG poate împiedica proliferarea HCC în liniile celulare Hep3B, HepG2, SK-Hep1, HCC-LM3, Huh-7 și SMMC-7721 prin inhibarea ERα36, care este receptorul primar de estrogen pe celulele HCC [ 78 ] . EGCG a inhibat semnificativ proliferarea și a sporit efectele pro-apoptotice în celulele HCC care exprimă niveluri ridicate de ERα36 atunci când a fost tratată cu concentrații de 30 sau 60 ug/mL. În plus, celulele Hep3B cu expresie ridicată a ERα36 au arătat un efect inhibitor dependent de doză din aval datorită expunerii EGCG. Efectele din aval s-au dovedit a fi atât anti-proliferative (prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK), cât și pro-apoptotice (prin bucla de feedback ERα36-EGFR-Her-2 și activarea caspazei 3) [78 ] . Numeroase alte studii susțin capacitatea EGCG de a inhiba creșterea și metastaza HCC. S-a demonstrat că EGCG inhibă acumularea proteinei HIF1 α în celulele HepG2 tratate la 80 µg/mL prin modificarea căilor de semnalizare PI3K/Akt și ERK1/2 [ 79 , 80 ]. Mai mult, s-a raportat că EGCG a indus apoptoza în celulele HCC prin scăderea potențialului membranei mitocondriale și împiedicând proliferarea prin inducerea opririi ciclului celular G0/G1 [79 , 81 ] . De asemenea, s-a demonstrat că EGCG induce apoptoza în celulele Hep3B prin activarea caspazei-9 și a caspazei-3 atunci când este tratată la o doză de 10 pg/mL [79 , 82 ] . Anterior, o semnătură de 186 de gene a fost găsită în țesutul hepatic cirotic pentru a prezice riscul de HCC [ 193 ]. Folosind acești parametri, un studiu care a folosit dietilnitrozamină (DEN), un hepatocarcinogen, pentru a induce HCC la șobolani, a constatat că semnătura genei 186 „prognostic slab” este absentă din profilul de expresie a genei la șobolanii tratați cu EGCG [83 ] . Acesta este un indicator puternic că EGCG poate atenua dezvoltarea HCC. Studii suplimentare in vivo pot fi justificate pentru a susține efectele anticancer ale EGCG. Când șobolanii masculi Sprague Dawley HCC indus de DEN au fost tratați intragastric cu EGCG (la o doză de 25 mg/kg), volumul tumorii lor a scăzut semnificativ, iar ratele de supraviețuire au fost crescute [84 ] . Camellia sinensis (L.) O. Kuntze cv. CFT-1 este o varietate de ceai, care a fost special crescută pentru a avea un conținut ridicat de EGCG. Când șobolanii masculi Wistar cu HCC au fost expuși la infuzii de ceai de CFT-1 prin încorporare în apa de băut timp de 20 de săptămâni, nodulii hepatici au fost semnificativ redusi în dimensiune, număr și incidență în comparație cu șobolanii netratați cu CFT-1 [85] .]. De asemenea, s-a descoperit că EGCG modifică transcriptomul celulelor HCC. Când celulele Hep3B HCC au fost expuse la stimuli care imitau micromediul tumoral și apoi tratate cu EGCG, s-a constatat că expresiile genelor 922 au fost modificate în comparație cu celulele care nu au fost expuse la mimetismul micromediului tumoral [86 ] . Expresia miR483-3p s-a corelat cu scăderea supraviețuirii și creșterea progresiei HCC. Într-un model de șoarece HCC, s-a descoperit că tratamentul EGCG prin încorporarea a 0,1% și 0,5% EGCG în apa potabilă inversează îmbunătățirea indusă de mir483-3p a migrării și invaziei celulelor HCC. În plus, EGCG a putut împiedica modificarea indusă de mir483-3p a expresiei markerilor EMT: E-cadherină și vimentină. EGCG a redus, de asemenea, expresia endogenă a mir483-3p în celulele HCC [ 87 ]. EGCG s-a dovedit, de asemenea, promițător atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente. În mod obișnuit, în multe cazuri de cancer, activarea receptorului de prostaglandină EP1 induce migrarea și invazia celulelor, conducând la apariția metastazelor. EGCG, atunci când este combinat cu antagonistul selectiv EP1 ONO-8711, a inhibat eficient viabilitatea celulelor HepG2 și capacitatea de migrare la o rată crescută decât EGCG singur (când este tratat la doze de 12,5, 25, 50 și 100 µg/mL) [88 ] . Aceste constatări aruncă lumină asupra mecanismelor specifice prin care EGCG suprimă creșterea HCC.
3.2.2. Stilbene
Pterostilbenul, un stilbenoid găsit în mod natural înrudit cu resveratrolul ca analog metoxilat, se găsește în mod obișnuit în afine, mai multe tipuri de struguri și lemn de copac. Este considerabil mai biodisponibil datorită celor două grupe metoxi ale sale în comparație cu resveratrolul, ceea ce face ca acesta să devină un compus de interes pentru tratamentul cancerului [ 194 ]. Pterostilbenul are un efect inhibitor asupra aproape tuturor proceselor celulare care duce la metastazare într-o manieră dependentă de apoptoză și independentă de apoptoză. Prezintă o capacitate anti-metastatică prin prevenirea colonizării celulelor tumorale și scăderea tumorilor secundare în organe îndepărtate, care a fost găsită atunci când modelul de șoareci nuzi cu cancer pancreatic au fost tratați cu 100 µg/kg/zi și 500 µg/kg/zi de pterostilben [ 89 ] . Inhibarea creșterii HCC a fost demonstrată atunci când linia de celule canceroase SMMC-7721 a fost tratată cu 50 uM de pterostilben. Inhibarea pare să fie realizată prin reglarea în jos a complexului de proteină 1 asociată cu metastaza (MTA1) și histon deacetilază 1 (HDC1). Destabilizarea acestui complex crește nivelurile de activare a supresoarelor tumorale PTEN în tumori, care în cele din urmă promovează apoptoza în HCC [ 90 ]. Eforturile viitoare pot transforma pterostilbenul într-un medicament complementar pentru a reduce rata metastazelor în HCC.
Resveratrolul este un produs natural care se găsește în mod obișnuit în struguri, arahide și pini cu efecte anti-oxidative, antiinflamatorii și citoprotectoare cunoscute [ 91 ]. Oligomerii de resveratrol s-au dovedit a fi citotoxici pentru celulele HepG2 la 21 µM prin inducerea opririi ciclului celular la G2/M, creșterea ROS intracelular și creșterea activității caspazei-3 [92 ] . În plus, s-a dovedit că resveratrolul inhibă proliferarea, migrarea și invazia HCC prin reglarea în jos a degetului 1 de tip CH inelar asociat membranei (MARCH1), o ubiquitin ligază E3 care se găsește în mod obișnuit a fi puternic reglată în HCC [93 ] . Tratamentul cu resveratrol, atunci când a fost administrat pe cale orală la șobolani cu HCC în doză de 100 mg/kg timp de 2 săptămâni, a restabilit enzimele antioxidante catalaza și glutation peroxidaza la niveluri normale, deoarece acestea sunt de obicei reglate în jos în HCC [94 ] . S-a demonstrat că o dietă cu resveratrol hrănită la șobolani Sprague Dawley (la o doză de 300 mg/kg) reduce producția de oxid azotic în ficat prin reglarea inductibilă a sintetazei de oxid nitric [95 ] . Hexokinaza 2 (HK2) este o enzimă cunoscută că modifică fenotipul metabolic al celulelor pentru a susține creșterea anaerobă. Resveratrolul administrat celulelor HCC-LM3 la o concentrație de 20 pM a inhibat expresia HK2 [ 96 ]. Combinat cu sorafenib, resveratrolul inhibă creșterea celulelor HCC și crește efectul anticancer al medicamentului prin suprimarea crescută a creșterii anaerobe [ 96 ]. În modelele de șobolan HCC induse de DEN, resveratrolul s-a dovedit a fi un tratament eficient împotriva cancerului, indicat de o creștere semnificativă a apoptozei [ 97 ]. Când resveratrolul a fost administrat unui model de șoarece HCC, s-a constatat că creșterea tumorii a fost inhibată printr-o scădere marcată a frecvenței CD8+CD122+Treg în tumori, ganglioni limfatici și splina șoarecelui. Celulele T CD8+ care exprimă IFN-γ în tumori și organele limfoide periferice s-au dovedit, de asemenea, crescute [ 32 ]. Efectele resveratrolului par să fie îmbunătățite atunci când compusul poate fi livrat mai precis la locul cancerului. În plus, efectele anticancer ale resveratrolului au fost îmbunătățite atunci când sunt livrate precis la HCC prin sistemul de livrare a nanoparticulelor decât atunci când sunt administrate în mod tradițional [ 98 ]. Un alt studiu a constatat, de asemenea, un succes similar cu un sistem de livrare nano folosind lipozomi cationici pentru a furniza resveratrol; a redus semnificativ numărul de noduli hepatici [ 99 ].
3.2.3. Xantone
Garcinia mangostana, cunoscută și sub numele de mangostan, este un fruct tropical popular cultivat în țările din Asia de Sud-Est, cunoscut pentru gustul său dulce. S-a raportat că doi compuși unici izolați din G. mangostana au efecte anti-cancer. Sunt două xantone: mangostanaxantona V și mangostanaxantona VI [ 100 ]. S-a descoperit că ambele xantone inhibă potențialul proliferativ al celulelor HepG2 în mod semnificativ. Mai mult, mangostanaxantona V a oprit celulele în faza G0/G1 a ciclului celular, în timp ce mangostanaxantona VI s-a dovedit a avea un impact asupra fazelor G2/M [ 100 ].
Alfa-mangostinul este un alt compus activ de xantonă din Garcinia mangostana . Când a fost administrat la o doză de 5,5 pM, a sensibilizat celulele HepG2 la anoikis [ 101 ], un tip de moarte celulară programată care apare atunci când celulele dependente de ancorare se desprind de matricea lor extracelulară. Acest proces este vital pentru răspândirea metastatică a tumorilor maligne [ 195 ]. S-a descoperit că alfa-mangostinul a sensibilizat foarte mult celulele HepG2 la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, caspazei-8 și caspazei-3 și a scăzut nivelurile de proteine anti-apoptotice. Alfa-mangostinul a redus semnificativ readerența și migrarea celulelor HepG2 (când a fost administrată la o doză de 2 pM) prin inhibarea MMP-2 și MMP-9, împreună cu suprimarea moleculelor implicate în căile de semnalizare AKT și ERK. Aceste descoperiri sugerează că alfa-mangostinul poate fi un medicament multi-țintă eficient pentru tratarea HCC [ 101 ]. Interesant este că diferitele doze de alfa-mangostin (10, 20, 30, 40 și 50 µM) testate pe celule osteogene umane normale nu au arătat nicio modificare a viabilității celulare, ceea ce indică faptul că alfa-mangostină a avut doar citotoxicitate minimă pentru celulele normale [196] . ].
Acidul Gambogic (GA) este o xantonă izolată din gamboge, o rășină uscată din arborii din genul Garcinia . În mod tradițional, gamboge a fost folosit ca medicament antiinflamator, paraziticid și de detoxifiere de mii de ani în toată Asia de Sud-Est [ 197 ]. Sa demonstrat că acidul Gambogic are un efect anticancerigen asupra celulelor SMMC-7721 prin necroză și proliferări reduse atunci când este administrat la o concentrație de 0,625–5,0 mg/mL și un efect inhibitor crescut asupra telomerazei atunci când este administrat la o doză de 2 mg/mL. [ 104 ]. Într-un alt studiu, GA a indus apoptoza prin stres oxidativ în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la o concentrație de 0,75–12 µM [ 105 ]. Celulele maligne supraexprimă izoenzimele tioredoxin reductază (TrxR) pentru creșterea tumorii lor. TrxR funcțional joacă, de asemenea, un rol important în scăderea sarcinii de stres oxidativ în celule. GA inhibă activitatea TrxR1 pentru a induce stresul oxidativ și apoi apoptoza în celulele SMMC-7721 HCC atunci când este administrată la o doză de 3 pM [ 106 ].
3.3. Alcaloizi
Alcaloizii sunt compuși care conțin azot care se găsesc din abundență în multe plante. Alcaloizii au fost folosiți în scopuri terapeutice de mulți ani și sunt bine cunoscuți pentru proprietățile lor curative și medicinale [ 198 ]. Alcaloizii (cum ar fi cofeina) pot fi găsiți din abundență în cafea, al cărei consum este asociat cu un risc scăzut de HCC, precum și cu un risc scăzut de boli hepatice cronice. Un studiu de cohortă prospectiv bazat pe populație pe mai mult de 215.000 de bărbați și femei a constatat că, indiferent de etnie, sex, IMC, statutul de fumat, consumul de alcool sau starea de diabet, participanții care au consumat cafea au avut o incidență comparativ mai mică a carcinomului hepatocelular și a bolii hepatice cronice. [ 199 ]. Într-un studiu cu o perioadă de urmărire de 18 ani, în comparație cu cei care nu consumau cafea, cei care consumau două până la trei căni pe zi au arătat o reducere cu 38% a riscului de a dezvolta HCC. S-a constatat că cei care au băut patru sau mai multe căni pe zi în timpul aceleiași perioade de urmărire au o reducere cu 41% a riscului de CHC [ 199 ]. Într-o meta-analiză, persoanele care au băut cafea au avut mai puține șanse de a dezvolta ciroză sau fibroză hepatică în comparație cu cei care nu consumau cafea. [ 200 ]. Fibroza și ciroza cresc riscul de HCC; prin urmare, căile care conduc la dezvoltarea acestor boli ar putea fi ținte potențiale pentru tratamentul HCC. Efectele antioxidante ale cafelei în ficat sunt asociate cu Nrf-2, un factor de transcripție care se leagă de elementul de răspuns antioxidant (ARE) pentru a promova multe gene antioxidante. Proteinele și enzimele cunoscute a fi reglate de Nrf-2 au arătat o creștere a expresiei pe măsură ce concentrația de cafea a crescut, rezultând o reducere generală a stresului oxidativ [ 201 ]. Interesant, nu s-a descoperit că există un efect de prevenire a chimio-chimioterapiei HCC la persoanele care au băut cafea decofeinizată în comparație cu cei care nu consumă cafea, sugerând că cofeina poate juca un rol important în capacitatea de prevenire a chimio-chimiografică a cafelei [202 , 203 ] . În plus, studii mai specifice privind tratamentul HCC au arătat că terapia combinată de cofeină cu 5-fluorouracil, în comparație cu terapia cu numai 5-fluorouracil, a demonstrat scăderea proliferării celulare și o creștere semnificativă a apoptozei prin reglarea producției intracelulare de ROS [ 41 ] .
Rhizoma coptidis, cunoscut și sub denumirea de fir de aur chinezesc, este o plantă cu flori originară din China ale cărei rădăcini au fost folosite pe scară largă în China de mii de ani pentru a trata multe afecțiuni și boli diferite [204 ] . Recent, au apărut dovezi care sugerează că planta ar putea avea potențial ca o opțiune terapeutică viitoare pentru tratamentul HCC. Berberina, (un alcaloid derivat din izochinolină), este compusul principal găsit în Rhizoma coptidis . Berberina provoacă apoptoză și are efecte anti-proliferative dependente de doză (10, 50 și 100 pM) asupra celulelor HepG2 [ 102 ]. În plus, celulele HepG2 tratate cu berberină 50 µM au avut niveluri reduse de NF-kB-p65, sugerând că berberina poate acționa prin p65 pentru a suprima calea NF-kB [ 102 ].
Neferina este un alcaloid natural de bisbenzilizochinolin derivat din embrionii de semințe verzi ale plantei acvatice înflorite, lotusul indian ( Nelumbo nucifera ). Neferina a indus apoptoza în celulele Hep3B la doze de peste 10 pM prin reglarea în jos a genelor proliferative c-Myc, ciclina D1, D3, CDK4 și E2F-1 și inducerea stresului ER [103 ] . Yoon și colab., au demonstrat că neferina a prezentat, de asemenea, citotoxicitate selectivă și apoptoză față de celulele HCC și nu în celulele hepatice normale THLE-3. Cu celulele hepatice normale, a existat o pierdere minimă a viabilității celulelor chiar și după tratamentul cu 30 pM de neferină.
Planta alcaloid irinotecan provine din planta Camptotheca acuminata . Irinotecanul este un inhibitor al topoizomerazei-1 care interferează cu sinteza ADN-ului provocând rupturi de ADN monocatenar și inhibând enzimele de reparare a ADN-ului [ 205 ]. Potențialul terapeutic al compusului irinotecan a fost demonstrat și este aprobat de FDA pentru cancerul colorectal metastatic [ 205 ]. Într-un studiu clinic, pacienții cu HCC au fost tratați cu irinotecan în doză de 125 mg/m 2 . Deși pacienții au avut un rezultat modest de îmbunătățire după tratament, toxicitatea cu acest compus este o preocupare reală.
3.4. Polizaharide
Polizaharidele sunt lanțuri lungi compuse din zaharuri simple. Ele sunt imperative pentru viață și se găsesc într-o mare varietate de plante, animale și ciuperci.
Compusul activ corelat cu hexoză (AHCC) este un extract polizaharidic de Basidiomycotina derivat din hibridizarea ciupercilor [ 206 ]. S-a demonstrat că AHCC joacă un rol în funcția celulelor imune și în numărul de celule; astfel de celule imunitare includ celule natural killer (NK) și celule T, care poate apăra gazda de infecții și afecțiuni maligne [ 207 ]. Când a fost administrat cu o doză mare de 9 g de AHCC lichid pe zi, nu au fost raportate anomalii semnificative ale parametrilor de laborator la subiecții sănătoși [ 208 ]. Depășirea nivelurilor ridicate de toxicitate de la majoritatea compușilor introduși într-un cadru clinic este întotdeauna un obstacol, dar, așa cum s-a afirmat în studiul anterior, AHCC are o toxicitate potențial scăzută la oameni, prin urmare, făcând o opțiune viabilă ca agent terapeutic. Adăugarea de AHCC la 360 mg·kg -1 ·d -1 cu o doză mică de chimioterapie cu 5-fluorouracil la 10 mg·kg -1 ·d -1 tratament la șoareci a dus la un efect antitumoral mai mare și a provocat mai multă apoptoză în tumoră țesut [ 209 ].
3.5. Extracte întregi
Extractele întregi derivate din plante pot conține mai mult de un fitochimic și sunt foarte promițătoare ca terapii viitoare pentru cancer. Poncirus fructus (PF) este un extract de metanol din fructele uscate imature de Poncirus trifoliata . Acest arbust de foioase crește în mod natural în insulele sud-coreene Jeju și Gaduk, iar culturile din Asia de Est și-au folosit de mult fructele pentru a trata tulburări variind de la gastrointestinale la cardiovasculare [107 ] . Pe lângă faptul că este benefic pentru problemele de sănătate menționate mai sus, PF pare să conțină și proprietăți anti-cancer promițătoare. PF a demonstrat citotoxicitate împotriva celulelor HCC, inducând apoptoza și inhibând semnificativ abilitățile proliferative și de formare de colonii ale Hep3B și Huh7 într-o manieră dependentă de doză atunci când este tratată la doze de 20, 30 și 40 µM in vitro [107 ] . PF pare să induce citotoxicitate în celulele HCC prin calea de apoptoză mediată mitocondrial; PF a indus pierderea potențialului membranei mitocondriale, care, la rândul său, a provocat niveluri ridicate de generare intracelulară de ROS. În plus, PF a inhibat capacitățile migratoare și invazive ale celulelor HCC prin creșterea expresiei markerului epitelial E-cadherină, în timp ce a redus simultan markerii mezenchimali și ai ciclului celular B-catenină, N-cadherină, vimentină, Snail, a-SMA, Pin1 și ciclină. D1 [ 107 ]. Mai mult, PF a redus MMP-2 și MMP-9. Aceste MMP sunt jucători cruciali în capacitatea celulelor tumorale de a invada, deoarece ajută la degradarea membranei bazale. O astfel de atenuare a activității MMP-2 și MMP-9 sugerează că PF poate fi un compus util în prevenirea răspândirii HCC.
Trametes robiniophila, cunoscut și sub numele de Huaier, este o ciupercă care a fost folosită ca medicament tradițional chinezesc de peste 1000 de ani [ 210 ]. Cele mai comune preparate de Huaier includ granule sau extracte apoase. Principalul ingredient activ, proteoglicanul, constă din aminoacizi, polizaharide și apă [ 211 ]. Huaier are efecte anticancer puternice asupra HCC [ 212 ], cancerului de sân [ 213 ] și multe altele. Când au fost administrate celulelor HepG2 HCC la o doză de 15 mg/mL, granulele acestei ciuperci au scăzut proliferarea și migrarea [ 214 ]. În plus, granula Huaier nu a provocat citotoxicitate în celulele hepatocitelor umane normale L-02, indicând că vizează numai celulele HCC [ 214 ]. Într-un studiu clinic controlat randomizat, ingestia unui extract apos din Trametes robiniophila (20 g în 100 ml apă, de 3 ori pe zi timp de 96 de săptămâni) a scăzut semnificativ ratele de recidivă și metastaze ale cancerului, în același timp îmbunătățind ratele de supraviețuire la pacienții care au suferit rezecție hepatică. pentru HCC [ 215 ].
Smallanthus sonchifolius leaf (YLE ) sau Yacón este o specie de margaretă perenă, care a fost cultivată în mod tradițional în nordul și centrul Anzilor din Columbia până în nordul Argentinei pentru rădăcinile sale cu gust dulce. La începutul anilor 2000, YLE a fost cultivat în Myanmar și de atunci a fost folosit ca remediu tradițional pe bază de plante în zonele rurale din Myanmar pentru a trata bolile hepatice. Recent, s-a demonstrat că extractul YLE metanolic de plantă integrală posedă activitate anticanceroasă semnificativă împotriva celulelor HepG2 (cu un IC50 de 58,2 pg/mL). Când a fost administrat celulelor HepG2, YLE a indus semnificativ necroza fără a activa caspazele 3 sau 8 și a indus oprirea ciclului celular în linia celulară. YLE a scăzut, de asemenea, ROS atât în mod dependent de doză, cât și de timp, dând sprijin efectelor sale inhibitoare asupra proliferării celulelor canceroase [ 216 ]. În mod interesant, viabilitatea celulelor HEK 293 non-tumorale nu a fost afectată de YLE (0-100 µg/mL), indicând citotoxicitatea este specifică celulelor HCC [ 216 ].
Cyperus amuricus, cunoscut și sub denumirea de piatră asiatică, este o iarbă originară din China, Japonia, Coreea și Rusia europeană, care a fost folosită în medicina populară orientală ca astringent, pentru vindecarea rănilor, ca diuretic și pentru alte probleme intestinale [217] . ]. Extractul metanolic din plante întregi de C. amuricus a demonstrat efecte citotoxice împotriva celulelor Hep3B la 100–200 µg/mL și a sugerat că moartea celulară indusă de extractul de C. amuricus a avut loc printr-un mecanism apoptotic, bazat pe modificările morfologice asociate cu tratament 24 de ore. Tratamentul celulelor Hep3B a dus la inhibarea CDK-urilor și a ciclinelor, ducând la oprirea ciclului celular la sub-G1. Datele sugerează, de asemenea, că scindarea FADD a procaspazei-8 în caspaza-8 activată poate fi declanșată de C. amuricus . Apoi, scindarea ulterioară reglată de caspaza-8 a lui Bid în tBid și translocarea tBid în mitocondrii poate permite diafonia între căile apoptotice intrinseci și extrinseci. Mai mult, activarea ordonată a caspazelor clivate-8, -9, -3, -7, -6 și a PARP clivate împreună cu alte proteine legate de apoptoză oferă un sprijin suplimentar ideii că proprietățile anticanceroase ale C. amuricus sunt legate de capacitatea sa . pentru a induce apoptoza [ 217 ]. Important, C. amuricus (50–200 µg/mL) nu a avut efecte citotoxice semnificative asupra cheratinocitelor umane necanceroase [ 217 ].
Fraxini-2 provine din planta de vâsc Viscum album L., derivată din frasin, care conține multe substanțe biologic active [ 114 ]. S-a demonstrat că Fraxini-2 are activitate naturală a celulelor ucigașe ca urmare a producției de interferon gamma (INF-γ), a factorului de necroză tumorală-α (TNF-α), a activării monocitelor-macrofage și a celulelor helper și a nivelurilor mai ridicate. de citokine [ 114 ]. Într-un studiu clinic, 12 pacienți cu HCC avansat au primit fraxini-2 prin injecție subcutanată (la o doză de 20 mg o dată pe săptămână timp de două săptămâni) [218 ] . Pacienții au urmat acest regim de tratament timp de diferite perioade, variind de la 2,6 la 36,4 săptămâni. În general, nivelurile de alfa-fetoproteină (AFP) ale pacienților par să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni de tratament cu fraxini-2. Nivelurile ridicate de AFP sunt folosite istoric ca markeri serici pentru prezența HCC [ 219 ], ca atare, nivelurile scăzute de AFP observate după tratamentul cu fraxini-2 sunt rezultate încurajatoare. Dovezile din acest studiu par să indice că ar putea exista un loc pentru AFP ca opțiune de tratament suplimentar în viitor; cu toate acestea, trebuie făcute mai multe studii. Populația totală a acestui studiu a fost foarte mică, rezultatele pentru doar 10 persoane fiind disponibile la sfârșit. În plus, AFP se poate dovedi benefică numai pentru pacienții cu HCC specifici, așa că ar fi necesare studii viitoare care să controleze tratamentele anterioare și caracteristicile bolii pentru a putea trage concluzii convingătoare.
3.6. Combinaţie
Substanțele fitochimice pot câștiga eficacitate datorită efectelor lor sinergice anticancer atunci când sunt combinate cu alți compuși sau fitochimice. Potențialul pe care îl pot avea aceste combinații ca terapii anti-cancer viitoare este promițător și justifică o explorare suplimentară.
Mai mult, acetatul de 1′-acetoxichavicol (ACA) este un ester de acetat derivat din rizomii de Alpinia galangal din familia ghimbirului. Este folosit în mod obișnuit ca medicament tradițional și ca condiment în artele culinare. ACA a indus apoptoza în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la 10 -5 M [ 220 ]. ACA s-a dovedit a fi benefic în prevenirea progresului carcinogenezei pe tumorile induse chimic, atunci când este administrat la celulele epiteliale intestinale de șobolan [ 221 ]. De asemenea, s-a descoperit că ACA este un compus anti-cancer benefic atunci când este utilizat împreună cu butiratul de sodiu. Butiratul de sodiu este un acid gras cu lanț scurt produs în principal prin fermentarea bacteriană a fibrelor alimentare despre care s-a demonstrat anterior că are efecte anticancerigene [ 222 , 223 , 224 , 225 ]. Tratamentul combinat cu ACA și butiratul de sodiu a determinat o creștere semnificativă a speciilor reactive de oxigen și a activităților NADPH oxidazei în celulele HepG2 [ 108 ]. Acest tratament combinat a arătat, de asemenea, un efect inhibitor sinergic asupra creșterii HCC, care a fost cel mai puternic atunci când 12,5 pM de ACA a fost combinat cu butirat de sodiu 2 mM. Mai mult, a crescut semnificativ nivelurile de AMPK. Tratamentul combinat ACA plus butirat de sodiu ar putea fi utilizat ca terapie țintită pentru HCC fără a provoca toxicitate hepatică semnificativă [ 108 ]. S-a constatat că indicele de combinație este mai mic de 1, indicând în plus o relație sinergică puternică între ACA și butiratul de sodiu.
S-a demonstrat că acidul betulinic (Bet A) și ginsenozida Rh2 (G-Rh2) induc apoptoza în celulele HepG2. Bet A, un triterpenoid pentaciclic, este derivat din mesteacănii albi. Individual, promovează moartea celulelor pro-apoptotice în diferite tipuri de celule prin calea mitocondrială [ 226 , 227 , 228 ]. G-Rh2 este izolat din rădăcina de ginseng Panax [ 229 , 230 ]. Ginseng a fost folosit în mod tradițional în medicina pe bază de plante în Asia de Est, ingredientul său activ principal fiind ginsenozide. Ginsenozidele au prezentat efecte asupra răspunsului imun, metabolismului și tratamentului și prevenirii cancerului [ 231 , 232 ]. G-Rh2 singur a indus moderat apoptoza în celulele HepG2; totuși, împreună cu Bet A, a avut efecte mai pronunțate asupra proliferării și apoptozei HCC, cel mai puternic la doze de 10 µg/mL de Bet A combinate cu 12,5 µg/mL de G-Rh2. Astfel de procese au fost evidențiate de modificări morfologice caracteristice celulelor apoptotice, inclusiv fragmentare nucleară, blebbing membranar și condensare nucleară [ 109 ]. Indicele de combinație al acestor compuși a fost mai mic de 1, indicând un efect sinergic.
Decoctul Huanglian este compus din patru medicamente tradiționale chinezești pe bază de plante: Coptidis Rhizoma , Zingiberis Rhizoma , Folium Artemisiae Argyi și Mume Fructus . Compusul activ al acestui amestec este alcaloidul clorhidrat de berberină (0,26 mg/mL). Decoctul Huanglian are un efect negativ direct asupra creșterii liniilor celulare de cancer hepatic. Capacitatea lor de migrare și invazie este împiedicată prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular în faza G2/M. În plus, reglarea în jos a ciclinei-B1 G2/mitotic-specific (CCNB1) activează calea p53 prin reglarea în sus a lui Bax, caspaza-3, caspaza-9, p21 și p53 [110 ] . Decoctul Huanglian arată în continuare efectele sale remarcabile in vivo [ 111 ], prin care creșterea tumorii și angiogeneza într-un model murin xenogrefat s-au dovedit a fi suprimate după tratamentul cu decoct. Se presupune că mecanismul de acțiune este prin atenuarea eEF-2 [ 112 ], care este o enzimă care se dovedește a fi suprareglată în diferite tipuri de cancer [ 233 ].
Medicina tradițională chineză (TCM) include, de asemenea, compuși, cum ar fi Fufang Banmao Capsule și Huaier Granule [ 234 ]. Fufang Banmao are o istorie lungă de utilizare pentru tratarea HCC. Într-un studiu, 320 de pacienți cu HCC au primit Fufang Banmao într-o formă de 0,25 g/capsulă, care urmează să fie administrat oral de două ori pe zi timp de 6 luni. În comparație cu grupul de control din studiu care nu a luat capsula, pacienții care au luat Fufang Banmao au arătat o creștere semnificativă a ratelor de supraviețuire generale [ 235 ]. Huaier Granule este derivat în mod specific dintr-un amestec de produse de fermentație care provin din planta Trametes robiniophila Murr [ 234 ]. Această granulă a arătat, de asemenea, dovezi că are efecte anticancer împotriva HCC, în special prin promovarea apoptozei prin p38-MAPK, inhibarea metastazei și angiogeneza și, de asemenea, provocând oprirea ciclului celular în faza G0/G1 [234 ] . Într-un studiu clinic pe 340 de persoane, s-a descoperit că granula Huaier prelungește supraviețuirea fără progresie a pacienților cu HCC care au suferit anterior ablație termică. Acei pacienți care au luat granula Huaier mai mult de 2 ani prin administrare orală au văzut cele mai multe beneficii [ 116 ]. S-a demonstrat că acești compuși reduc riscul de HCC la pacienții cu hepatită B și reduc riscul de ciroză [ 236 , 237 ]. Studiile au arătat potențialul unor astfel de substanțe fitochimice de a inhiba creșterea celulelor HCC, de a induce moartea celulelor și de a reduce răspunsul inflamator, precum și de a crește activitatea antivirală.
Terapia Jianpi Huayu este un alt MTC care constă din ginseng, atractylodes, tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri , yam, cortex moutan , salvia miltiorrhiza , turmeric și rhizoma zedoariae [ 120 ]. TCM s-a dovedit a fi abundent în efecte terapeutice, inclusiv reducerea toxicității radiațiilor/chimioterapiei, îmbunătățirea calității vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii pacientului [ 234 , 238 , 239 ] și Jianpi Huayu pare să nu facă excepție. Terapia Jianpi Huayu a fost raportată a fi benefică pentru pacienții cu HCC într-un studiu clinic atunci când este administrată post-hepatectomie într-un studiu clinic [ 120 ]. În plus, un studiu a încercat să exploreze mecanismul de bază al terapiei Jianpi Huayu și eficacitatea acestuia împotriva HCC. Celulele SMMC-7721 au fost implantate ortotopic în șoareci nuzi în vârstă de 4 până la 7 săptămâni. Odată ce tumorile au fost prezente, șoarecii au primit 24,96 g/kg de compus Jianpi Huayu intragastric timp de 21 de zile, în timp ce șoarecii de control au primit ser fiziologic. Până la sfârșitul experimentului, șoarecii tratați cu Jianpi Huayu au redus semnificativ dimensiunea și greutatea tumorii în comparație cu șoarecii martor hrăniți cu soluție salină. Studiul speculează că suprimarea HCC se poate datora capacității lui Jianpi Huayu de a regla în jos nivelurile miR-602, care sunt de obicei suprareglate la pacienții cu cancer hepatic [ 240 ]. Deși acest studiu a avut rezultate promițătoare, utilizarea unei doze atât de mari de Jianpi Huayu este puțin îngrijorătoare când vine vorba de traducere la ființe umane. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina toxicitatea acestui compus la om, pentru a stabili un nivel de dozare maxim sigur. Cu toate acestea, este, de asemenea, important de reținut că nu au existat cazuri de toxicitate în studiul clinic [ 120 ].
Decoctul Jianpi Ligan este alcătuit din mai multe componente TCM care implică Radix Codonopsis , Rhizoma Atractylodis macrocephala , Poria cocos , Radix Glycyrrhizae , Rhizoma Diosscoreae , Rhizoma Pinelliae , Fructus Crataegi , Semen Nelumbinis , Periacarus , Herba Arteca , 1 și Permiscar scoppi . În două studii clinice retrospective, decoctul Jianpi Ligan, administrat împreună cu chemoembolizarea arterială transcateter (TACE) sau cu ablația prin radiofrecvență (RFA), a arătat o supraviețuire globală semnificativ îmbunătățită în comparație cu pacienții care au primit numai tratamente TACE sau RFA [ 121 , 122 ] .
Amestecul Shenqi este un tip de amestec TCM de multe ierburi constând din rădăcină de pseudostarwort, rădăcină de rădăcină de lapte, poria, tubercul alb de atractylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chineză, plantă Oldenlandia, lobelia chineză, ghimbir sălbatic și rădăcină de lemn dulce. [ 129 ]. Medicamentul în amestec Shenqi are beneficii precum îmbunătățirea circulației sângelui și eliminarea toxinelor [ 129 ]. Această combinație de plante s-a dovedit a avea succes într-un studiu clinic în care 20 ml (conținând 20 g de amestec brut) au fost administrați oral pacienților (care au primit anterior coagulare la microunde) de trei ori pe zi. Rata de eficacitate a tratamentului în grupul de tratament a fost de 75,00% comparativ cu grupul de control.
Carcinomul hepatocelular este o boală mortală în creștere rapidă, care are puține opțiuni terapeutice disponibile în prezent pacienților. HCC devine și mai letal odată cu producerea metastazelor și, pentru a înrăutăți lucrurile, opțiunile de tratament în acest stadiu se scad și mai mult. Există o cerere mare de a explora rezervoare naturale neexploatate pentru a produce medicamente și opțiuni de tratament pentru pacienții care prea des nu au niciunul. Din fericire, mulți compuși fitochimici arată promițător ca opțiuni terapeutice pentru pacienții cu metastază HCC. În plus, substanțele fitochimice au și un potențial mare ca terapii adjuvante. Mai multe studii au arătat siguranța, eficacitatea, fezabilitatea și mecanismul de acțiuni ale fitochimicelor care susțin încorporarea lor în chimioterapiile curente.
Cu toate acestea, este important să luăm în considerare deficiențele și limitările care vin împreună cu multe dintre aceste procese de investigație. Adesea, studiile in vitro se pot dovedi a fi mai înșelătoare decât lămuritoare. Experimentele de cultură celulară nu pot replica complexitățile unui întreg organism biologic și, din acest motiv, există posibilitatea ca, deși se vede că un compus are un efect in vitro, poate exista cu totul alt efect observat în modelele in vivo. Cu toate acestea, în cele mai grave cazuri, poate exista de fapt o toxicitate severă în organism, chiar dacă nu a fost observată o astfel de toxicitate în liniile celulare. În ceea ce privește testarea in vivo, este important să rețineți că multe dintre aceste cercetări folosesc rozătoarele ca modele biologice pentru a explora efectele potențiale ale noilor compuși, deoarece aceștia sunt ușor de manevrat și accesibili. Acest lucru în sine are limitările sale, deoarece rozătoarele au metabolism și caracteristici diferite față de o ființă umană. Încă o dată, chiar dacă un compus arată promițător in vitro și in vivo, este posibil să nu poată fi transpus eficient la oameni.
Există, de asemenea, obstacolul puterii statistice și al mărimii populației. Pentru multe dintre studiile clinice discutate aici, numărul de pacienți testați a fost destul de mic. Populațiile mai mici limitează puterea studiului clinic, deoarece rezultatele (chiar dacă sunt foarte pozitive) nu pot fi aplicate în siguranță unei populații mari, pe baza rezultatelor și a efectelor secundare experimentate doar de un număr mic de oameni. Studiile clinice mici sunt ele însele fundamente pentru studii clinice mai mari, prin care mai mulți oameni implicați pot ajuta cu adevărat oamenii de știință și medicii să ajungă la o concluzie mai puternică din punct de vedere statistic.
Dozarea devine o problemă serioasă și atunci când se ia în considerare translabilitatea multora dintre acești compuși. Deși pot exista efecte pozitive observate în studiile preclinice, efectele se pot datora probabil distribuirii unor doze mari pe celule sau animale, care nu ar putea fi translabile la om. Încă o dată, toxicologia devine o preocupare reală atunci când se încearcă aducerea de noi tratamente și medicamente în clinici din studii preclinice. Cel mai bine ar fi să folosiți cea mai mică doză cu beneficii maxime, dar dozele eficiente utilizate în diferite studii diferă drastic. Este bine cunoscut faptul că niciun produs fitochimic nu este la fel de activ. Eficacitatea și potența fitochimicelor depind de câțiva parametri diferiți, cum ar fi biodisponibilitatea medicamentului, absorbția, clearance-ul etc. Unele dintre ele ar putea fi necesare în cantități mari pentru a produce un efect benefic, în timp ce altele ar putea fi necesare doar în cantități foarte mici. Unele substanțe fitochimice sunt eficiente în doze mari și asta s-ar putea datora faptului că ingredientul activ ar putea fi în concentrații scăzute. Prin urmare, se așteaptă ca dozele eficiente să varieze de la fitochimic la fitochimic.
În plus, există o lipsă de tehnici de standardizare când vine vorba de acești compuși. Există, de exemplu, metode diferite de extracție, întreținere, depozitare și administrare a acestor substanțe fitochimice. Toate aceste variații pot avea un efect profund asupra activității compușilor și pot explica de ce un laborator de cercetare poate vedea rezultate semnificative și altul nu. Până nu există o practică mai standardizată de extracție și manipulare pentru fiecare compus, rezultatele pot fi foarte variabile și, prin urmare, nesigure. În plus, din cauza lipsei de standardizare, unii compuși pot conține, din neatenție, toxine, care ar putea denatura rezultatele prin cauzarea unor daune care nu sunt rezultatul compusului în sine. Este esențial să se acorde atenție calității compusului fitochimic care este testat. Din aceste motive, rămân multe obstacole între experimentarea de bază și aplicarea clinică reală.
Oricum, procesele științifice pe care le folosim pentru a face noi descoperiri sunt adesea suficient de eficiente, așa cum demonstrează progresele zilnice în știință și medicină, folosind aceleași abordări ca cele discutate în studiile analizate aici. Deși sunt necesare mult mai multe informații pentru multe dintre aceste substanțe fitochimice înainte ca acestea să devină tratamente clinice cu drepturi depline, fundația pentru această ramură a medicinei pare foarte puternică.
În această revizuire, am discutat efectele fitochimice asupra HCC din studiile preclinice și clinice și am găsit rezultate încurajatoare și promițătoare. Substanțele fitochimice raportate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii, cum ar fi lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice (Figura 3). Susținem cu tărie că este nevoie de mai multă atenție științifică asupra fitochimicelor pentru a continua evaluarea efectelor lor benefice și combaterea HCC. De o importanță deosebită este necesitatea de a extinde domeniile de biodisponibilitate, farmacocinetică și farmacodinamică a multor dintre acești compuși. Mai multe investigații asupra modului în care fitochimicele pot fi utilizate ca medicamente eficiente împotriva cancerului ar putea fi cheia pentru a reduce decalajul dintre studiile preclinice și studiile clinice pentru multe dintre aceste fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind eficacitatea, biodisponibilitatea și toxicitatea neprevăzută pentru celulele normale [ 241 ]. Deși rămân obstacole mari, substanțele fitochimice pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă împreună cu chimioterapiile HCC existente. Utilizarea modelelor predictive non/preclinice și a tehnologiei organ-on-a chip care seamănă mai precis cu fiziologia umană este crucială pentru a evalua farmacocinetica, farmacodinamia, eficacitatea și siguranța fitochimicelor terapeutice. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Dorim să mulțumim Departamentului de Medicină Moleculară și Translațională, Texas Tech University Health Sciences Center El Paso pentru sprijinul acordat acestei cercetări.
Conceptualizare, RS; anchetă, SR, KS, TM-G., MG, SK; scriere—pregătirea proiectului original, SR, KS, TM-G., MG, SK și RS; scriere — revizuire și editare, SR, KS, TM-G., MG, SK, RS, JR, AY, MS și SP; vizualizare, SR, MG, SK și RS, supraveghere, RS; administrarea proiectului, RS Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Sagnelli E., Macera M., Russo A., Coppola N., Sagnelli C. Variații epidemiologice și etiologice în carcinomul hepatocelular. Infecţie. 2020; 48 :7–17. doi: 10.1007/s15010-019-01345-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimations of incident and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Sarveazad A., Agah S., Babahajian A., Amini N., Bahardoust M. Predictorii ratei de supraviețuire la 5 ani la pacienții cu carcinom hepatocelular. J. Res. Med. Sci. 2019; 24:86 . doi: 10.4103/jrms.JRMS_1017_18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Sun W., Fu S., Wu S., Tu R. Dovezi în creștere ale metastazei legate de microARN exosomal ale carcinomului hepatocelular. Biomed Res. Int. 2020; 2020 :4501454. doi: 10.1155/2020/4501454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Keating GM Sorafenib: O revizuire în carcinomul hepatocelular. Țintă Oncol. 2017; 12 :243–253. doi: 10.1007/s11523-017-0484-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
de Martel C., Maucort-Boulch D., Plummer M., Franceschi S. Contribuția relativă la nivel mondial a virusurilor hepatitei B și C în carcinomul hepatocelular. hepatologie. 2015; 62 :1190–1200. doi: 10.1002/hep.27969. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Chen DS Virusul hepatitei C în boala hepatică cronică și carcinomul hepatocelular în Taiwan. Printesa Takamatsu Symp. 1995; 25 :27–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Nordenstedt H., White DL, El-Serag HB Modelul în schimbare al epidemiologiei în carcinomul hepatocelular. Săpa. Ficat Dis. 2010; 42 ((Supliment 3)):S206–S214. doi: 10.1016/S1590-8658(10)60507-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Gentile D., Donadon M., Lleo A., Aghemo A., Roncalli M., di Tommaso L., Torzilli G. Tratamentul chirurgical al hepatocolangiocarcinomului: o revizuire sistematică. Cancer de ficat. 2020; 9 :15–27. doi: 10.1159/000503719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Wong TC, Lo CM Strategii de rezecție pentru carcinomul hepatocelular. Semin Ficat Dis. 2013; 33 :273–281. doi: 10.1055/s-0033-1351782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Lau WY, Leung TW, Lai BS, Liew CT, Ho SK, Yu SC, Tang AM Chimioimunoterapie sistemică preoperatorie și rezecție secvențială pentru carcinom hepatocelular nerezecabil. Ann. Surg. 2001; 233 :236–241. doi: 10.1097/00000658-200102000-00013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Mazzaferro V., Regalia E., Doci R., Andreola S., Pulvirenti A., Bozzetti F., Montalto F., Ammatuna M., Morabito A., Gennari L. Transplant de ficat pentru tratamentul carcinoamelor hepatocelulare mici la pacientii cu ciroza. N. Engl. J. Med. 1996; 334 :693–699. doi: 10.1056/NEJM199603143341104. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Spallanzani A., Orsi G., Andrikou K., Gelsomino F., Rimini M., Riggi L., Cascinu S. Lenvatinib ca terapie pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Expert Rev. Anticancer Ther. 2018; 18 :1069–1076. doi: 10.1080/14737140.2018.1524297. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Llovet JM, Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A., Raoul JL, Forner A., et al. Sorafenib în carcinomul hepatocelular avansat. N. Engl. J. Med. 2008; 359 :378–390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Rimassa L., Pressiani T., Merle P. Systemic Treatment Options in Hepatocellular Carcinoma. Cancer de ficat. 2019; 8 :427–446. doi: 10.1159/000499765. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Zheng A., Chevalier N., Calderoni M., Dubuis G., Dormond O., Ziros PG, Sykiotis GP, Widmann C. Screeningul la nivel de genom CRISPR/Cas9 identifică KEAP1 ca genă de sensibilitate la sorafenib, lenvatinib și regorafenib în carcinomul hepatocelular. Oncotarget. 2019; 10 :7058–7070. doi: 10.18632/oncotarget.27361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ao J., Chiba T., Shibata S., Kurosugi A., Qiang N., Ma Y., Kan M., Iwanaga T., Sakuma T., Kanzaki H., et al. Achiziția de fenotipuri asemănătoare mezenchimatoase și supraproducția de factori angiogenici în celulele de carcinom hepatocelular rezistent la lenvatinib. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :171–178. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.02.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Tang W., Chen Z., Zhang W., Cheng Y., Zhang B., Wu F., Wang Q., Wang S., Rong D., Reiter FP și colab. Mecanismele rezistenței la sorafenib în carcinomul hepatocelular: baze teoretice și aspecte terapeutice. Semnal. Transduct. Ţintă. Acolo. 2020; 5:87 . doi: 10.1038/s41392-020-0187-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Raoul JL, Gilabert M., Oziel-Taïeb S., Giovannini M. Tratament paliativ pentru carcinomul hepatocelular. Pr. Prat. 2013; 63 :233–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Habib A., Desai K., Hickey R., Thornburg B., Lewandowski R., Salem R. Terapia locoregională a carcinomului hepatocelular. Clin. Ficat Dis. 2015; 19 :401–420. doi: 10.1016/j.cld.2015.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Sangro B., Iñarrairaegui M., Bilbao JI Radioembolization for hepatocellular carcinom. J. Hepatol. 2012; 56 :464–473. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Helgason CM Comentariu asupra semnificației pentru neurologia modernă a Papirusului chirurgical al secolului al XVII-lea î.Hr. Poate sa. J. Neurol. Sci. 1987; 14 :560–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ Impactul produselor naturale asupra dezvoltării de noi agenți anti-cancer. Chim. Rev. 2009; 109 :3012–3043. doi: 10.1021/cr900019j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Zhou DD, Luo M., Shang A., Mao QQ, Li BY, Gan RY, Li HB Componente alimentare antioxidante pentru prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare: efecte, mecanisme și studii clinice. Oxid. Med. Cell Longev. 2021; 2021 :6627355. doi: 10.1155/2021/6627355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Graf BL, Raskin I., Cefalu WT, Ribnicky DM Terapeutice derivate din plante pentru tratamentul sindromului metabolic. Curr. Opinează. Investig. Droguri. 2010; 11 :1107–1115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Sharifi-Rad M., Lankatillake C., Dias DA, Docea AO, Mahomoodally MF, Lobine D., Chazot PL, Kurt B., Tumer TB, Moreira AC, et al. Impactul compușilor naturali asupra tulburărilor neurodegenerative: de la preclinic la farmacoterapie. J. Clin. Med. 2020; 9 :1061. doi: 10.3390/jcm9041061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Zhou T., Ye L., Bai Y., Sun A., Cox B., Liu D., Li Y., Liotta D., Snyder JP, Fu H. și colab. Autofagie și apoptoză în carcinomul hepatocelular indus de EF25-(GSH)2: Un nou analog de curcumină. Plus unu. 2014; 9 :e107876. doi: 10.1371/journal.pone.0107876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Zhao Z., Malhotra A., Seng WY Curcumina modulează carcinomul hepatocelular prin reducerea expresiei UNC119. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2019; 38 :195–203. doi: 10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.2019029549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Zheng M., Chen R., Zhong H., Lin Q., Wang X., Zhao Z., Xie L. Efecte secundare ale resveratrolului în celulele HepG2: Pten redus și expresie crescută a mRNA bcl-xl. Mol. Med. Rep. 2012; 6 :1367–1370. doi: 10.3892/mmr.2012.1077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Zhang Q., Huang H., Zheng F., Liu H., Qiu F., Chen Y., Liang CL, Dai Z. Resveratrolul exercită efecte antitumorale prin scăderea CD8. Oncoimunologie. 2020; 9 :1829346. doi: 10.1080/2162402X.2020.1829346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Wu L., Li J., Liu T., Li S., Feng J., Yu Q., Zhang J., Chen J., Zhou Y., Ji J. și colab. Quercetina prezintă efect anti-tumoral în celulele carcinomului hepatocelular LM3 prin abrogarea căii de semnalizare JAK2/STAT3. Cancer Med. 2019; 8 :4806–4820. doi: 10.1002/cam4.2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Zhang S., Yang Y., Liang Z., Duan W., Yang J., Yan J., Wang N., Feng W., Ding M., Nie Y., și colab. Inhibarea mediată de silibină a semnalizării Notch exercită activitate antitumorală în celulele carcinomului hepatocelular uman. Plus unu. 2013; 8 :e83699. doi: 10.1371/journal.pone.0083699. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Rawat D., Shrivastava S., Naik RA, Chhonker SK, Mehrotra A., Koiri RK O prezentare generală a produselor naturale din plante în tratamentul carcinomului hepatocelular. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2018; 18 :1838–1859. doi: 10.2174/1871520618666180604085612. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Watanabe S., Kitade Y., Masaki T., Nishioka M., Satoh K., Nishino H. Efectele licopenului și Sho-saiko-to asupra hepatocarcinogenezei într-un model de șobolan de cancer hepatic spontan. Nutr. Cancer. 2001; 39 :96–101. doi: 10.1207/S15327914nc391_13. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Thomas CE, Luu HN, Wang R., Adams-Haduch J., Jin A., Koh WP, Yuan JM Asociația dintre consumul alimentar de roșii și riscul de carcinom hepatocelular: Studiul de sănătate chinezesc din Singapore. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2020; 29 :1430–1435. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Xia H., Liu C., Li CC, Fu M., Takahashi S., Hu KQ, Aizawa K., Hiroyuki S., Wu G., Zhao L. și colab. Pulberea dietetică de roșii inhibă carcinomul hepatocelular promovat de dieta cu conținut ridicat de grăsimi cu modificarea microbiotei intestinale la șoarecii care nu au enzime de scindare carotenoide. Cancer Prev. Res. 2018; 11 :797–810. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0188. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Zhou RS, Wang XW, Sun QF, Ye ZJ, Liu JW, Zhou DH, Tang Y. Efectele anticanceroase ale Emodinului asupra celulei HepG2: Dovezi din analiza bioinformatică. Biomed Res. Int. 2019; 2019 :3065818. doi: 10.1155/2019/3065818. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Subramaniam A., Shanmugam MK, Ong TH, Li F., Perumal E., Chen L., Vali S., Abbasi T., Kapoor S., Ahn KS, et al. Emodina inhibă creșterea și induce apoptoza într-un model de carcinom hepatocelular ortotopic prin blocarea activării STAT3. Br. J. Pharmacol. 2013; 170 :807–821. doi: 10.1111/bph.12302. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Wang Z., Gu C., Wang X., Lang Y., Wu Y., Wu X., Zhu X., Wang K., Yang H. Cofeina sporește efectul antitumoral al 5-fluorouracilului prin creșterea producerea de specii reactive de oxigen în carcinomul hepatocelular. Med. Oncol. 2019; 36:97 . doi: 10.1007/s12032-019-1323-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Saraswati S., Alhaider A., Abdelgadir AM, Tanwer P., Korashy HM Phloretin atenuează activitatea STAT-3 și depășește rezistența la sorafenib, vizând inhibarea mediată de SHP-1 a căii STAT3 și Akt/VEGFR2 în carcinomul hepatocelular. Celulă comun. Semnal. 2019; 17 :127. doi: 10.1186/s12964-019-0430-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Luo H., Wang YJ, Chen J., Liu JQ Studiu asupra efectului floretinei asupra inhibării feotipului malign al celulelor BEL-7402. Zhong Yao Cai. 2008; 31 :1019–1021. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Newman DJ, Cragg GM Produsele naturale ca surse de medicamente noi în ultimii 25 de ani. J. Nat. Prod. 2007; 70 :461–477. doi: 10.1021/np068054v. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Karimi A., Majlesi M., Rafieian-Kopaei M. Herbal versus synthetic drugs; credințe și fapte. J. Nefrofarmacol. 2015; 4 :27–30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Mondal A., Guria T., Maity TK, Bishayee A. Un nou acid gras tetraenoic izolat din Amaranthus spinosus inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor canceroase ale ficatului uman. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 :1604. doi: 10.3390/ijms17101604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Dasgupta A., Dey D., Ghosh D., Lai TK, Bhuvanesh N., Dolui S., Velayutham R., Acharya K. Astrakurkurone, un sesquiterpenoid din ciuperca comestibilă sălbatică, vizează celulele canceroase hepatice prin modularea Bcl-2 proteinele familiei. Viața IUBMB. 2019; 71 :992–1002. doi: 10.1002/iub.2047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Kim DK, Baek JH, Kang CM, Yoo MA, Sung JW, Chung HY, Kim ND, Choi YH, Lee SH, Kim KW Activitatea apoptotică a acidului ursolic se poate corela cu inhibarea inițierii replicării ADN-ului. Int. J. Cancer. 2000; 87 :629–636. doi: 10.1002/1097-0215(20000901)87:5<629::AID-IJC2>3.0.CO;2-P. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Kim GH, Kan SY, Kang H., Lee S., Ko HM, Kim JH, Lim JH Acidul ursolic suprimă biosinteza colesterolului și exercită efecte anti-cancer în celulele de carcinom hepatocelular. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :4767. doi: 10.3390/ijms20194767. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Shyu MH, Kao TC, Yen GC Acidul oleanolic și acidul ursolic induc apoptoza în celulele de carcinom hepatocelular uman HuH7 printr-o cale dependentă de mitocondrie și reglarea în jos a XIAP. J. Agric. Food Chim. 2010; 58 :6110–6118. doi: 10.1021/jf100574j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Yang L., Zhang XY, Li K., Li AP, Yang WD, Yang R., Wang P., Zhao ZH, Cui F., Qin Y. și colab. Protopanaxadiolul inhibă tranziția epitelial-mezenchimală a carcinomului hepatocelular prin țintirea căii STAT3. Moartea celulară Dis. 2019; 10 :630. doi: 10.1038/s41419-019-1733-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Lou L., Ye W., Chen Y., Wu S., Jin L., He J., Tao X., Zhu J., Chen X., Deng A. și colab. Ardipusilozida inhibă supraviețuirea, invazia și metastaza celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2012; 19 :603–608. doi: 10.1016/j.phymed.2012.01.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Durmaz I., Guven EB, Ersahin T., Ozturk M., Calis I., Cetin-Atalay R. Celulele canceroase hepatice sunt sensibile la moartea celulară indusă de Lanatoside C, independent de statutul lor PTEN. Fitomedicina. 2016; 23 :42–51. doi: 10.1016/j.phymed.2015.11.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Ko H., Huh G., Jung SH, Kwon H., Jeon Y., Park YN, Kim YJ Diospyros kaki frunzele inhibă EMT mediată de semnalizare HGF/Met și caracteristicile stemness în carcinomul hepatocelular. Food Chim. Toxicol. 2020; 142 :111475. doi: 10.1016/j.fct.2020.111475. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Liao W., Fan L., Zheng Z., Liu H., Deng H., Li M., Liu F., Yang A. Ziyuglycoside II exercită efecte antiproliferative și antimetastazice asupra celulelor carcinomului hepatocelular. Medicamente anticancerigene. 2020; 31 :819–827. doi: 10.1097/CAD.0000000000000918. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Wang T., Dou Y., Lin G., Li Q., Nie J., Chen B., Xie J., Su Z., Zeng H., Chen J., și colab. Efectul anti-carcinom hepatocelular al uleiului de Brucea javanica la șoarecii purtători de tumori ascitice: detectarea brusatolului și rolul său. Biomed Pharma. 2021; 134 :111122. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Jung KH, Rumman M., Yan H., Cheon MJ, Choi JG, Jin X., Park S., Oh MS, Hong SS O fracțiune de acetat de etil a Artemisia capillaris (ACE-63) a indus apoptoza și anti-angiogeneza prin inhibarea semnalizării PI3K/AKT în carcinomul hepatocelular. Phytother. Res. 2018; 32 :2034–2046. doi: 10.1002/ptr.6135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changqing S., Zhiquan Q., Huazhong Z., Peining Y., Yong Y., Mengchao W., Xiaoqing J. și colab. Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2011; 18 :158–162. doi: 10.1016/j.phymed.2010.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Delle Monache S., Sanità P., Trapasso E., Ursino MR, Dugo P., Russo M., Ferlazzo N., Calapai G., Angelucci A., Navarra M. Mecanisms underlying anti-tumoral effects of Citrus Suc de Bergamia. Plus unu. 2013; 8 :e61484. doi: 10.1371/journal.pone.0061484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Ferlazzo N., Cirmi S., Russo M., Trapasso E., Ursino MR, Lombardo GE, Gangemi S., Calapai G., Navarra M. NF-κB mediază efectele antiproliferative și proapoptotice ale sucului de bergamotă în celulele HepG2 . Life Sci. 2016; 146 :81–91. doi: 10.1016/j.lfs.2015.12.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Dai Q., Yin Q., Wei L., Zhou Y., Qiao C., Guo Y., Wang X., Ma S., Lu N. Oroxylin A reglează metabolismul glucozei ca răspuns la stresul hipoxic cu implicarea de factor-1 inductibil de hipoxie în celulele HepG2 de hepatom uman. Mol. Carcinog. 2016; 55 :1275–1289. doi: 10.1002/mc.22369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Wei L., Dai Y., Zhou Y., He Z., Yao J., Zhao L., Guo Q., Yang L. Oroxylin A activează PKM1/HNF4 alfa pentru a induce diferențierea hepatomului și a bloca progresia cancerului. Moartea celulară Dis. 2017; 8 :e2944. doi: 10.1038/cddis.2017.335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Anand David AV, Arulmoli R., Parasuraman S. Overviews of Biological Importance of Quercetin: A Bioactive Flavonoid. Pharmacogn. Rev. 2016; 10 :84–89. doi: 10.4103/0973-7847.194044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Xu D., Hu MJ, Wang YQ, Cui YL Activitățile antioxidante ale quercetinei și complexele sale pentru aplicare medicinală. Molecule. 2019; 24 :1123. doi: 10.3390/molecules24061123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Maurya AK, Vinayak M. Acțiunea anticancerigenă a quercetinei prin reglarea în jos a fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) și a proteinei kinazei C (PKC) prin inducerea p53 în linia celulară de carcinom hepatocelular (HepG2). Mol. Biol. Rep. 2015; 42 :1419–1429. doi: 10.1007/s11033-015-3921-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Maurya AK, Vinayak M. Modularea semnalizării PKC și inducerea apoptozei prin suprimarea speciilor reactive de oxigen și a receptorului 1 al factorului de necroză tumorală (TNFR1): Rolul cheie al quercetinei în prevenirea cancerului. Tumor Biol. 2015; 36 :8913–8924. doi: 10.1007/s13277-015-3634-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Wu H., Pan L., Gao C., Xu H., Li Y., Zhang L., Ma L., Meng L., Sun X., Qin H. Quercetina inhibă proliferarea HCC dependent de glicoliză Celule prin reducerea Hexokinazei 2 și a căii Akt-mTOR. Molecule. 2019; 24 :1993. doi: 10.3390/molecules24101993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Sundarraj K., Raghunath A., Panneerselvam L., Perumal E. Fisetin, un fitopolifenol, vizează moartea celulelor apoptotice și necroptotice în celulele HepG2. Biofactori. 2020; 46 :118–135. doi: 10.1002/biof.1577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Jiang F., Mu J., Wang X., Ye X., Si L., Ning S., Li Z., Li Y. Efectul represiv al miR-148a asupra căii semnalului TGF beta-SMAD este implicat în inhibarea indusă de glabridină a proprietăților asemănătoare celulelor stem canceroase în celulele de carcinom hepatocelular. Plus unu. 2014; 9 :e96698. doi: 10.1371/journal.pone.0096698. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Hsieh MJ, Lin CW, Yang SF, Chen MK, Chiou HL Glabridin inhibă migrarea și invazia prin inhibarea transcripțională a metaloproteinazei matriceale 9 prin modularea activității NF-kB și AP-1 în celulele canceroase hepatice umane. Br. J. Pharmacol. 2014; 171 :3037–3050. doi: 10.1111/bph.12626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Gu Y., Zhu CF, Iwamoto H., Chen JS Genisteina inhibă potențialul invaziv al carcinomului hepatocelular uman prin modificarea ciclului celular, apoptoza și angiogeneza. Lumea J. Gastroenterol. 2005; 11 :6512–6517. doi: 10.3748/wjg.v11.i41.6512. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Tong Y., Wang M., Huang H., Zhang J., Huang Y., Chen Y., Pan H. Efectele inhibitoare ale genisteinei în combinație cu gefitinib asupra liniei celulare de carcinom hepatocelular Hep3B. Exp. Acolo. Med. 2019; 18 :3793–3800. doi: 10.3892/etm.2019.8027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Seydi E., Salimi A., Rasekh HR, Mohsenifar Z., Pourahmad J. Selective Cytotoxicity of Luteolin and Kaempferol on Cancerous Hepatocytes Obtained from Rat Model of Hepatocellular Carcinoma: Implication of ROS-Mediated Mitochondrial Targeting. Nutr. Cancer. 2018; 70 :594–604. doi: 10.1080/01635581.2018.1460679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Yang PW, Lu ZY, Pan Q., Chen TT, Feng XJ, Wang SM, Pan YC, Zhu MH, Zhang SH MicroRNA-6809-5p mediază efectele anticancer induse de luteolină împotriva hepatomului prin țintirea flotilinei 1. Fitomedicină . 2019; 57 :18–29. doi: 10.1016/j.phymed.2018.10.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Peng W., Hu C., Shu Z., Han T., Qin L., Zheng C. Activitatea antitumorală a tatarizidei F izolate din rădăcinile Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn împotriva carcinomului hepatocelular H22 prin reglarea în sus a p53. Fitomedicina. 2015; 22 :730–736. doi: 10.1016/j.phymed.2015.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Abd El Maksoud AI, Taher RF, Gaara AH, Abdelrazik E., Keshk OS, Elawdan KA, Morsy SE, Salah A., Khalil H. Selective Regulation of B-Raf Dependent K-Ras/Mitogen-Activated Protein by Natural Inhibitori multi-kinaze care apar în celulele canceroase. Față. Oncol. 2019; 9 :1220. doi: 10.3389/fonc.2019.01220. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Liu HX, Xu MQ, Li SP, Tian S., Guo MX, Qi JY, He CJ, Zhao XS Extractele de ceai verde din frunze de jujube inhibă celulele carcinomului hepatocelular prin activarea AMPK. Oncotarget. 2017; 8 :110566–110575. doi: 10.18632/oncotarget.22821. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Chen J., Chen L., Lu T., Xie Y., Li C., Jia Z., Cao J. ERα36 este o țintă eficientă a epigalocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2019; 12 :3222–3234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Bimonte S., Albino V., Piccirillo M., Nasto A., Molino C., Palaia R., Cascella M. Epigallocatechin-3-gallate in the prevention and treatment of hepatocellular carcinom: Experimental findings and translational perspectives. Drug Des. Devel. Acolo. 2019; 13 :611–621. doi: 10.2147/DDDT.S180079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Zhang Q., Tang X., Lu Q., Zhang Z., Rao J., Le AD Extractul de ceai verde și (-)-epigallocatechin-3-galatul inhibă hipoxia și acumularea de proteine HIF-1alfa induse de ser și Expresia VEGF în celulele de carcinom cervical uman și hepatom. Mol. Cancer Ther. 2006; 5 :1227–1238. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Zhang Y., Owusu L., Duan W., Jiang T., Zang S., Ahmed A., Xin Y. Efecte antimetastatice și diferențiale asupra expresiei proteice a epigallocatechin-3-galat în celulele carcinomului hepatocelular HCCLM6. Int. J. Mol. Med. 2013; 32 :959–964. doi: 10.3892/ijmm.2013.1446. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 :e85771. doi: 10.1371/journal.pone.0085771. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Sojoodi M., Wei L., Erstad DJ, Yamada S., Fujii T., Hirschfield H., Kim RS, Lauwers GY, Lanuti M., Hoshida Y., et al. Galatul de epigalocatechină induce senescența celulelor stelate hepatice și atenuează dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Cancer Prev. Res. 2020; 13 :497–508. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Tang Y., Cao J., Cai Z., An H., Li Y., Peng Y., Chen N., Luo A., Tao H., Li K. Galatul de epigalocatechină induce efecte chimiopreventive asupra șobolanilor cu dietilnitrozamină -cancer hepatic indus prin inhibarea ciclului de diviziune celulară 25A. Mol. Med. Rep. 2020; 22 :3873–3885. doi: 10.3892/mmr.2020.11463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Liao S., Lin J., Liu J., Chen T., Xu M., Zheng J. Chemoprevention of elite tea soi CFT-1 bogat în EGCG împotriva cancerului hepatic indus chimic la șobolani. Științe alimentare Nutr. 2019; 7 :2647–2665. doi: 10.1002/fsn3.1121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Agioutantis PC, Kotsikoris V., Kolisis FN, Loutrari H. Analiza datelor ARN-seq a celulelor de carcinom hepatocelular stimulat tratate cu galat de epigalocatechină și fisetin dezvăluie genele țintă și mecanismele de acțiune. Calculator. Struct. Biotehnologia. J. 2020; 18 :686–695. doi: 10.1016/j.csbj.2020.03.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Kang Q., Tong Y., Gowd V., Wang M., Chen F., Cheng KW Administrarea orală de soluție EGCG echivalentă cu dozele zilnice realizabile ale băutorilor obișnuiți de ceai suprimă în mod eficient metastaza indusă de miR483-3p a celulelor carcinomului hepatocelular în soareci. Funcție alimentară. 2021; 12 :3381–3392. doi: 10.1039/D1FO00664A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Yang H., Wang M., Sun H., Zhu S., Jin J. Efectul sinergetic al antagonistului receptorului EP1 și al (-)-epigallocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Farmacologie. 2019; 104 :267–275. doi: 10.1159/000502076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Chen RJ, Kuo HC, Cheng LH, Lee YH, Chang WT, Wang BJ, Wang YJ, Cheng HC Activitățile apoptotice și nonapoptotice ale pterostilbenului împotriva cancerului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :287. doi: 10.3390/ijms19010287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Qian YY, Liu ZS, Yan HJ, Yuan YF, Levenson AS, Li K. Pterostilbene inhibă complexul MTA1/HDAC1 ducând la acetilarea PTEN în carcinomul hepatocelular. Biomed Pharmacother. 2018; 101 :852–859. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Malhotra A., Bath S., Elbarbry F. O abordare a sistemului de organe pentru a explora acțiunile antioxidante, antiinflamatorii și citoprotectoare ale resveratrolului. Oxid Med. Cell Longev. 2015; 2015 :803971. doi: 10.1155/2015/803971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Aja I., Ruiz-Larrea MB, Courtois A., Krisa S., Richard T., Ruiz-Sanz JI Screening of Natural Stilbene Oligomers from. Antioxidanți. 2020; 9 :469. doi: 10.3390/antiox9060469. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Dai H., Li M., Yang W., Sun X., Wang P., Wang X., Su J., Hu X., Zhao M. Resveratrolul inhibă progresia malignă a carcinomului hepatocelular prin reglarea indusă de MARCH1 de semnalizare PTEN/AKT. Îmbătrânire. 2020; 12 :11717–11731. doi: 10.18632/aging.103338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Rawat D., Chhonker SK, Naik RA, Koiri RK Modularea enzimelor antioxidante, SIRT1 și NF-κB de către resveratrol și nicotinamidă în carcinomul hepatocelular indus de alcool-aflatoxină B1. J. Biochim. Mol. Toxicol. 2021; 35 :e22625. doi: 10.1002/jbt.22625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Bishayee A., Barnes KF, Bhatia D., Darvesh AS, Carroll RT Resveratrolul suprimă stresul oxidativ și răspunsul inflamator în hepatocarcinogeneza de șobolan inițiată de dietilnitrozamină. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :753–763. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Dai W., Wang F., Lu J., Xia Y., He L., Chen K., Li J., Li S., Liu T., Zheng Y., și colab. Prin reducerea hexokinazei 2, resveratrolul induce apoptoza în celulele HCC dependente de glicoliză aerobă și inhibă creșterea tumorii la șoareci. Oncotarget. 2015; 6 :13703–13717. doi: 10.18632/oncotarget.3800. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Karabekir SC, Özgörgülü A. Posibile efecte protectoare ale resveratrolului în carcinomul hepatocelular. Iranul. J. Basic Med. Sci. 2020; 23 :71–78. doi: 10.22038/IJBMS.2019.36821.8774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Rahman M., Almalki WH, Afzal O., Alfawaz Altamimi AS, Kazmi I., Al-Abbasi FA, Choudhry H., Alenezi SK, Barkat MA, Beg S., et al. Nanoparticule lipidice solide cationice de resveratrol pentru tratamentul carcinomului hepatocelular: optimizare sistematică, caracterizare in vitro și investigații preclinice. Int. J. Nanomed. 2020; 15 :9283–9299. doi: 10.2147/IJN.S277545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Jagwani S., Jalalpure S., Dhamecha D., Jadhav K., Bohara R. Evaluarea farmacocinetică și farmacodinamică a lipozomilor cationici încărcați cu resveratrol pentru țintirea carcinomului hepatocelular. ACS Biomater. Sci. ing. 2020; 6 :4969–4984. doi: 10.1021/acsbiomaterials.0c00429. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Mohamed GA, Al-Abd AM, El-Halawany AM, Abdallah HM, Ibrahim SRM Noi xantoni și constituenți citotoxici din coji de fructe de Garcinia mangostana împotriva liniilor celulare de cancer hepatocelular, mamar și colorectal uman. J. Etnofarmacol. 2017; 198 :302–312. doi: 10.1016/j.jep.2017.01.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Wudtiwai B., Pitchakarn P., Banjerdpongchai R. Alpha-mangostin, un compus activ din Garcinia mangostana, abrogă rezistența la anoikis în celulele carcinomului hepatocelular uman. Toxicol. In vitro. 2018; 53 :222–232. doi: 10.1016/j.tiv.2018.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Li M., Zhang M., Zhang ZL, Liu N., Han XY, Liu QC, Deng WJ, Liao CX Inducerea apoptozei de către berberină în celulele HepG2 de carcinom hepatocelular prin reglarea în jos a NF-kB. Oncol. Res. 2017; 25 :233–239. doi: 10.3727/096504016X14742891049073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Yoon JS, Kim HM, Yadunandam AK, Kim NH, Jung HA, Choi JS, Kim CY, Kim GD. și răspunsul anti-angiogenic. Fitomedicina. 2013; 20 :1013–1022. doi: 10.1016/j.phymed.2013.03.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Guo QL, You QD, Wu ZQ, Yuan ST, Zhao L. Acizii gambogici generali au inhibat creșterea celulelor hepatomului uman SMMC-7721 in vitro și la șoareci nuzi. Acta Pharmacol. Păcat. 2004; 25 :769–774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105.
Yan F., Wang M., Li J., Cheng H., Su J., Wang X., Wu H., Xia L., Li X., Chang HC și colab. Acidul Gambogenic a indus apoptoza dependentă de mitocondrii și s-a referit la fosfo-Erk1/2 și fosfo-p38 MAPK în celulele HepG2 de hepatom uman. Mediul. Toxicol. Pharmacol. 2012; 33 :181–190. doi: 10.1016/j.etap.2011.12.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Duan D., Zhang B., Yao J., Liu Y., Sun J., Ge C., Peng S., Fang J. Acidul Gambogic induce apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular SMMC-7721 prin țintirea tioredoxinei reductazei citosolice. Radic liber. Biol. Med. 2014; 69 :15–25. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.12.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Munakarmi S., Chand L., Shin HB, Hussein UK, Yun BS, Park HR, Jeong YJ Efectele anticanceroase ale Poncirus fructus asupra carcinomului hepatocelular prin reglarea apoptozei, migrației și invaziei. Oncol. Rep. 2020; 44 :2537–2546. doi: 10.3892/or.2020.7790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Kato R., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Efectul sinergic al acetatului de 1′-acetoxicavicol și al butiratului de sodiu asupra morții celulelor de carcinom hepatocelular uman. Chim. Biol. Interacționa. 2014; 212 :1–10. doi: 10.1016/j.cbi.2014.01.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Li Q., Li Y., Wang X., Fang X., He K., Guo X., Zhan Z., Sun C., Jin YH Tratamentul concomitent cu ginsenozid Rh2 și acid betulinic induce sinergie apoptoza la om celulele canceroase în asociere cu activarea îmbunătățită a capzazei-8, translocarea bax și eliberarea citocromului c. Mol. Carcinog. 2011; 50 :760–769. doi: 10.1002/mc.20673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Li M., Shang H., Wang T., Yang SQ, Li L. Decoctul Huanglian suprimă creșterea celulelor de carcinom hepatocelular prin reducerea. Lumea J. Gastroenterol. 2021; 27 :939–958. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Huang J., Guo W., Cheung F., Tan HY, Wang N., Feng Y. Integrarea Farmacologiei de rețea și a modelelor experimentale pentru a investiga eficacitatea Coptidis și Scutellaria care conține decoct Huanglian Jiedu asupra carcinomului hepatocelular. A.m. J. Chin. Med. 2020; 48 :161–182. doi: 10.1142/S0192415X20500093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Wang N., Feng Y., Tan HY, Cheung F., Hong M., Lao L., Nagamatsu T. Inhibarea factorului eucariotic de alungire-2 conferă suprimarea tumorii printr-o formulare pe bază de plante decoct Huanglian-Jiedu în hepatocelular uman carcinom. J. Etnofarmacol. 2015; 164 :309–318. doi: 10.1016/j.jep.2015.02.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Matsui Y., Uhara J., Satoi S., Kaibori M., Yamada H., Kitade H., Imamura A., Takai S., Kawaguchi Y., Kwon AH, et al. Prognostic îmbunătățit al pacienților cu carcinom hepatocelular postoperator atunci când sunt tratați cu alimente funcționale: un studiu de cohortă prospectiv. J. Hepatol. 2002; 37 :78–86. doi: 10.1016/S0168-8278(02)00091-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Mabed M., El-Helw L., Shamaa S. Studiu de fază II al viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br. J. Cancer. 2004; 90 :65–69. doi: 10.1038/sj.bjc.6601463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Zhou B., Yan Z., Liu R., Shi P., Qian S., Qu X., Zhu L., Zhang W., Wang J. Studiu prospectiv al chimioembolizării arteriale transcateter (TACE) cu Ginsenoside Rg3 versus Doar TACE pentru tratamentul pacienților cu carcinom hepatocelular avansat. Radiologie. 2016; 280 :630–639. doi: 10.1148/radiol.2016150719. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.
Wang Z., Yu XL, Zhang J., Cheng ZG, Han ZY, Liu FY, Dou JP, Kong Y., Dong XJ, Zhao QX și colab. Granula Huaier previne reapariția carcinomului hepatocelular în stadiu incipient după ablația termică: un studiu de cohortă. J. Etnofarmacol. 2021; 281 :114539. doi: 10.1016/j.jep.2021.114539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Fan Y., Li S., Ding X., Yue J., Jiang J., Zhao H., Hao R., Qiu W., Liu K., Li Y. și colab. Icaritin, moleculă mică de modulare imuno-prima din clasă, în carcinomul hepatocelular avansat: rezultate preliminare de siguranță, supraviețuire durabilă și biomarkeri imunitari. BMC Cancer. 2019; 19 :279. doi: 10.1186/s12885-019-5471-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
O’Reilly EM, Stuart KE, Sanz-Altamira PM, Schwartz GK, Steger CM, Raeburn L., Kemeny NE, Kelsen DP, Saltz LB Un studiu de fază II al irinotecanului la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Cancer. 2001; 91 :101–105. doi: 10.1002/1097-0142(20010101)91:1<101::AID-CNCR13>3.0.CO;2-K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Brandi G., Biasco G., Mirarchi MG, Golfieri R., Di Paolo A., Borghi A., Fanello S., Derenzini E., Agostini V., Giampalma E., et al. Un studiu de fază I al perfuziei arteriale hepatice continue cu irinotecan la pacienții cu carcinom hepatocelular local avansat. Săpa. Ficat Dis. 2011; 43 :1015–1021. doi: 10.1016/j.dld.2011.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Zhong C., Li HD, Liu DY, Xu FB, Wu J., Lin XM, Guo RP Studiu clinic al hepatectomiei combinate cu Terapia Jianpi Huayu pentru carcinomul hepatocelular. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2014; 15 :5951–5957. doi: 10.7314/APJCP.2014.15.14.5951. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Tang CW, Zhu M., Feng WM, Bao Y., Zheng YY Medicina chineză pe bază de plante, decoctul Jianpi Ligan, îmbunătățește prognosticul carcinomului hepatocelular nerezecabil după chemoembolizarea transarterială: un studiu retrospectiv. Drug Des. Devel. Acolo. 2016; 10 :2461–2466. doi: 10.2147/DDDT.S113295. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Tang C., Feng W., Qin L., Bao Y. Chinese Herbal Medicine, Jian Pi Li Gan Decocct, Improvement Survival of Nonresecable Hepatocellular Cancer After Radiofrequency Ablation: Un studiu retrospectiv. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :431–436. doi: 10.1177/1534735417722223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Wang J., Luo J., Yin X., Huang W., Cao H., Wang G., Zhou J. Jiedu Granule combinate cu chemoembolizare arterială transcateter și radiochirurgie Gamma Knife în tratarea carcinomului hepatocelular cu trombul tumoral venei portal. Biomed Res. Int. 2019; 2019 :4696843. doi: 10.1155/2019/4696843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Zhai XF, Liu XL, Shen F., Fan J., Ling CQ Medicina tradițională pe bază de plante previne reapariția postoperatorie a carcinomului hepatocelular mic: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2018; 124 :2161–2168. doi: 10.1002/cncr.30915. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Lau WY, Lai EC, Leung TW, Yu SC Adjuvant intra-arterial lipiodol marcat cu iod-131 pentru carcinomul hepatocelular rezecabil: o actualizare prospectivă a studiului randomizat privind supraviețuirea la 5 și 10 ani. Ann. Surg. 2008; 247 :43–48. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181571047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Lintia-Gaultier A., Perret C., Ansquer C., Eugène T., Kraeber-Bodéré F., Frampas E. Injecție intra-arterială de Lipiodol marcat cu 131I pentru carcinom hepatocelular avansat: o experiență de 7 ani. Nucl. Med. comun. 2013; 34 :674–681. doi: 10.1097/MNM.0b013e32836141a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.
Zhou B., Shan H., Zhu KS, Jiang ZB, Guan SH, Meng XC, Zeng XC Chemoembolizare cu lobaplatină amestecată cu ulei iodat pentru carcinom hepatocelular recurent nerezecabil după transplantul hepatic ortotopic. J. Vasc. Interv. Radiol. 2010; 21 :333–338. doi: 10.1016/j.jvir.2009.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Strumberg D., Erhard J., Harstrick A., Klaassen U., Müller C., Eberhardt W., Wilke H., Seeber S. Studiu de fază I al unei perfuzii săptămânale de 1 oră de paclitaxel la pacienții cu carcinom hepatocelular nerezecabil . EURO. J. Cancer. 1998; 34 :1290–1292. doi: 10.1016/S0959-8049(98)00054-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Lin JJ, Jin CN, Zheng ML, Ouyang XN, Zeng JX, Dai XH Studiu clinic privind tratamentul carcinomului hepatocelular primar prin amestec Shenqi combinat cu coagularea cu microunde. Bărbie. J. Integr. Med. 2005; 11 :104–110. doi: 10.1007/BF02836465. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Huang Z., Wang Y., Chen J., Wang R., Chen Q. Efectul injecției Xiaoaiping asupra carcinomului hepatocelular avansat la pacienți. J. Tradit. Bărbie. Med. 2013; 33 :34–38. doi: 10.1016/S0254-6272(13)60097-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Chay WY, Tham CK, Toh HC, Lim HY, Tan CK, Lim C., Wang WW, Choo SP Coriolus versicolor (Yunzhi) Utilizare ca terapie la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat cu funcție hepatică deficitară sau care nu sunt apți pentru terapia standard . J. Altern. Completa. Med. 2017; 23 :648–652. doi: 10.1089/acm.2016.0136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Sarker U., Oba S. Nutraceutice, pigmenți antioxidanti și fitochimice în frunzele speciilor de buruieni Amaranthus spinosus și Amaranthus viridis. Sci. Rep. 2019; 9 :20413. doi: 10.1038/s41598-019-50977-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Sharma J., Gairola S., Gaur RD, Painuli RM Tratamentul icterului cu plante medicinale în comunitățile indigene din regiunea sub-himalaya din Uttarakhand, India. J. Etnofarmacol. 2012; 143 :262–291. doi: 10.1016/j.jep.2012.06.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Mondal A., Guria T., Maity TK Un nou ester al acidului gras dintr-un extract metanolic din întreaga plantă de Amaranthus spinosus și activitatea sa inhibitoare a α-glucozidazei. Farmacă. Biol. 2015; 53 :600–604. doi: 10.3109/13880209.2014.935863. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Amuthan A., Chogtu B., Bairy KL, Prakash M. Evaluarea activității diuretice a Amaranthus spinosus Linn. extract apos la șobolani Wistar. J. Etnofarmacol. 2012; 140 :424–427. doi: 10.1016/j.jep.2012.01.049. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Chaudhary MA, Imran I., Bashir S., Mehmood MH, Rehman NU, Gilani AH Evaluarea activităților de modulare intestinală și bronhodilatatoare ale Amaranthus spinosus Linn. Complement BMC. Altern. Med. 2012; 12 :166. doi: 10.1186/1472-6882-12-166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Mondal A., Maity TK Activitatea antibacteriană a unui nou acid gras (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat izolat din Amaranthus spinosus. Farmacă. Biol. 2016; 54 :2364–2367. doi: 10.3109/13880209.2016.1155628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Leung WT, Lau WY, Ho S., Chan M., Leung N., Lin J., Ho KC, Metreweli C., Johnson PJ, Li AK Radioterapia internă selectivă cu iod-131-Lipiodol intra-arterial în carcinom hepatocelular inoperabil. J. Nucl. Med. 1994; 35 :1313–1318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139.
Mani JS, Johnson JB, Hosking H., Ashwath N., Walsh KB, Neilsen PM, Broszczak DA, Naiker M. Potențialul antioxidant și terapeutic al plantelor australiene selectate: o revizuire. J. Etnofarmacol. 2021; 268 :113580. doi: 10.1016/j.jep.2020.113580. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Arnesen JA, Kildegaard KR, Cernuda Pastor M., Jayachandran S., Kristensen M., Borodina I. Strains Engineered for the Production of Terpenoids. Față. Bioing. Biotehnologia. 2020; 8 :945. doi: 10.3389/fbioe.2020.00945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.
Jiang M., Wu Z., Guo H., Liu L., Chen S. A Review of Terpenes from Marine-Derived Fungi: 2015–2019. Mar. Droguri. 2020; 18 :321. doi: 10.3390/md18060321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142.
Hillier SG, Lathe R. Terpene, hormoni și viață: regulă izoprenă revizuită. J. Endocrinol. 2019; 242 :R9–R22. doi: 10.1530/JOE-19-0084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143.
Firn RD, Jones CG Produse naturale – un model simplu pentru a explica diversitatea chimică. Nat. Prod. Rep. 2003; 20 :382–391. doi: 10.1039/b208815k. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144.
Thoppil RJ, Bishayee A. Terpenoizii ca potențiali agenți chimiopreventivi și terapeutici în cancerul de ficat. Lumea J. Hepatol. 2011; 3 :228–249. doi: 10.4254/wjh.v3.i9.228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145.
Dasgupta A., Acharya K. Ciuperci: O resursă emergentă pentru terpenoide terapeutice. 3 Biotehnologie. 2019; 9 :369. doi: 10.1007/s13205-019-1906-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146.
Sullivan R., Smith JE, Rowan NJ Ciuperci medicinale și terapia cancerului: traducerea unei practici tradiționale în medicina occidentală. Perspectivă. Biol. Med. 2006; 49 :159–170. doi: 10.1353/pbm.2006.0034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147.
Standish LJ, Wenner CA, Sweet ES, Bridge C., Nelson A., Martzen M., Novack J., Torkelson C. Trametes versicolor mushroom immune therapy in cancer breast. J. Soc. Integr. Oncol. 2008; 6 :122–128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]148.
Gao QH, Wu CS, Wang M. Fructul jujube (Ziziphus jujuba Mill.): O revizuire a cunoștințelor actuale despre compoziția fructelor și beneficiile pentru sănătate. J. Agric. Food Chim. 2013; 61 :3351–3363. doi: 10.1021/jf4007032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150.
Liu J. Farmacologia acidului oleanolic și acidului ursolic. J. Etnofarmacol. 1995; 49 :57–68. doi: 10.1016/0378-8741(95)90032-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151.
Yan SL, Huang CY, Wu ST, Yin MC Acidul oleanolic și acidul ursolic induc apoptoza în patru linii celulare de cancer hepatic uman. Toxicol. In vitro. 2010; 24 :842–848. doi: 10.1016/j.tiv.2009.12.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152.
Yang Y., Qiu S., Qian L., Tian Y., Chen Y., Bi L., Chen W. OCF poate reprima metastaza tumorii prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimale implicate în calea PTEN/PI3K/AKT în plămân celule canceroase. Plus unu. 2017; 12 :e0174021. doi: 10.1371/journal.pone.0174021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153.
Wojcikowski K., Gobe G. Studii pe animale asupra ierburilor medicinale: predictibilitate, conversie de doză și valoare potențială. Phytother. Res. 2014; 28 :22–27. doi: 10.1002/ptr.4966. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154.
Xiong J., Cheng G., Tang H., Zhen HN, Zhang X. Ardipusilloside I induce apoptoza în celulele de glioblastom uman printr-o cale de semnalizare FasL/Fas independentă de caspază-8. Mediul. Toxicol. Pharmacol. 2009; 27 :264–270. doi: 10.1016/j.etap.2008.11.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155.
Talevi A., Quiroga AMP ADME Processes in Pharmaceutical Sciences. Springer; Cham, Elveția: 2018. [ Google Scholar ]156.
Raj Marshall G., Raveendran R. Introducere în Bazele Farmacologiei și Toxicologiei. Farmacologie generală și moleculară: principiile acțiunii medicamentului. Volumul 1 Springer; Singapore: 2019. [ Google Scholar ]157.
Reddy D., Kumavath R., Ghosh P., Barh D. Lanatoside C induce oprirea ciclului celular G2/M și suprimă creșterea celulelor canceroase prin atenuarea căilor de semnalizare MAPK, Wnt, JAK-STAT și PI3K/AKT/mTOR. Biomolecule. 2019; 9 :792. doi: 10.3390/biom9120792. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158.
Chen LI, Guo Y., Alsaif G., Gao Y. Total Flavonoids Isolated from. Anticancer Res. 2020; 40 :5201–5210. doi: 10.21873/anticanres.14523. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159.
Zhu AK, Zhou H., Xia JZ, Jin HC, Wang K., Yan J., Zuo JB, Zhu X., Shan T. Apoptoza indusă de Ziyuglycoside II în celulele BGC-823 de carcinom gastric uman prin reglarea Bax/ Expresia Bcl-2 și calea de activare a caspazei-3. Braz. J. Med. Biol. Res. 2013; 46 :670–675. doi: 10.1590/1414-431X20133050. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160.
Zhu X., Wang K., Zhang K., Huang B., Zhang J., Zhang Y., Zhu L., Zhou B., Zhou F. Ziyuglycoside II inhibă creșterea carcinomului mamar uman MDA-MB- 435 prin oprirea ciclului celular și inducerea apoptozei prin calea dependentă de mitocondrii. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14 :18041–18055. doi: 10.3390/ijms140918041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161.
Lkhagvasuren K., Kim JK Ziyuglycoside II induce apoptoza dependentă de caspaze și independentă de caspaze în celulele canceroase de colon umane. Toxicol. In vitro. 2019; 59 :255–262. doi: 10.1016/j.tiv.2019.04.028. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162.
Chen HM, Lai ZQ, Liao HJ, Xie JH, Xian YF, Chen YL, Ip SP, Lin ZX, Su ZR Efectul antitumoral sinergic al brusatolului combinat cu cisplatină asupra celulelor cancerului colorectal. Int. J. Mol. Med. 2018; 41 :1447–1454. doi: 10.3892/ijmm.2018.3372. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163.
Vartanian S., Ma TP, Lee J., Haverty PM, Kirkpatrick DS, Yu K., Stokoe D. Application of Mass Spectrometry Profiling to Establish Brusatol as an inhibitor of Global Protein Synthesis. Mol. Celulă. Proteom. 2016; 15 :1220–1231. doi: 10.1074/mcp.M115.055509. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164.
Lu Z., Lai ZQ, Leung AWN, Leung PS, Li ZS, Lin ZX Explorarea brusatolului ca nou adjuvant anti-cancer pancreatic: evaluare biologică și studii mecanice. Oncotarget. 2017; 8 :84974–84985. doi: 10.18632/oncotarget.17761. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165.
Zhao Q., Li P., Jiang J., Hu P. Pharmacokinetics of Single Ascending Does and Multiple Dozes of 20(S)-Ginsenoside Rg3 in Chinese Healthy Volunteers. EURO. J. Drug Metab. Farmacokineta. 2016; 41 :845–853. doi: 10.1007/s13318-015-0304-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171.
Ganesan K., Xu B. A Critical Review on Polyphenols and Health Benefits of Black Soybeans. Nutrienți. 2017; 9 :455. doi: 10.3390/nu9050455. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172.
Dai J., Mumper RJ Plant phenolics: Extraction, analysis and their antioxidant and anticancer properties. Molecule. 2010; 15 :7313–7352. doi: 10,3390/molecules15107313. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173.
Anantharaju PG, Gowda PC, Vimalambike MG, Madhunapantula SV O privire de ansamblu asupra rolului fenolicilor dietetici pentru tratamentul cancerelor. Nutr. J. 2016; 15:99 . doi: 10.1186/s12937-016-0217-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174.
Kikuchi H., Yuan B., Hu X., Okazaki M. Activitatea chimiopreventivă și anticanceroasă a flavonoidelor și posibilitatea acesteia de utilizare clinică prin combinarea cu agenți chimioterapeutici convenționali. A.m. J. Cancer Res. 2019; 9 :1517–1535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]175.
Abotaleb M., Samuel SM, Varghese E., Varghese S., Kubatka P., Liskova A., Büsselberg D. Flavonoids in Cancer and Apoptosis. cancere. 2018; 11:28 . doi: 10.3390/cancers11010028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176.
Banjerdpongchai R., Wudtiwai B., Khaw-On P., Rachakhom W., Duangnil N., Kongtawelert P. Hesperidin din semințele de citrice induce apoptoza celulelor hepatocelulare a carcinomului uman HepG2 atât prin căile mitocondriale, cât și ale receptorilor morții. Tumor Biol. 2016; 37 :227–237. doi: 10.1007/s13277-015-3774-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177.
Wang Z., Zhang H., Zhou J., Zhang X., Chen L., Chen K., Huang Z. Eriocitrina din lămâie suprimă proliferarea celulelor de carcinom hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 78 :1143–1150. doi: 10.1007/s00280-016-3171-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178.
Xie D., Yuan P., Wang D., Jin H., Chen H. Efectele naringinei asupra expresiei miR-19b și apoptozei celulare în carcinomul hepatocelular uman. Oncol. Lett. 2017; 14 :1455–1459. doi: 10.3892/ol.2017.6278. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179.
Kuo CJ, Conley PB, Chen L., Sladek FM, Darnell JE, Crabtree GR O ierarhie transcripțională implicată în specificarea tipului de celule de mamifere. Natură. 1992; 355 :457–461. doi: 10.1038/355457a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180.
Saha SK, Parachoniak CA, Ghanta KS, Fitamant J., Ross KN, Najem MS, Gurumurthy S., Akbay EA, Sia D., Cornella H., et al. IDH mutant inhibă HNF-4α pentru a bloca diferențierea hepatocitelor și pentru a promova cancerul biliar. Natură. 2014; 513 :110–114. doi: 10.1038/nature13441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181.
Lincet H., Icard P. Cum favorizează enzimele glicolitice proliferarea celulelor canceroase prin funcții nemetabolice? Oncogene. 2015; 34 :3751–3759. doi: 10.1038/onc.2014.320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182.
Mayer D., Klimek F., Rempel A., Bannasch P. Expresia hexokinazei în preneoplazia și neoplazia ficatului. Biochim. Soc. Trans. 1997; 25 :122–127. doi: 10.1042/bst0250122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183.
Arai Y., Watanabe S., Kimira M., Shimoi K., Mochizuki R., Kinae N. Aporturile dietetice de flavonoli, flavone și izoflavone de către femeile japoneze și corelația inversă dintre aportul de quercetină și concentrația plasmatică a colesterolului LDL. J. Nutr. 2000; 130 :2243–2250. doi: 10.1093/jn/130.9.2243. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184.
Hanneken A., Lin FF, Johnson J., Maher P. Flavonoidele protejează celulele epiteliale pigmentare ale retinei umane de moartea indusă de stresul oxidativ. Investig. Oftalmol. Vis. Sci. 2006; 47 :3164–3177. doi: 10.1167/iovs.04-1369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185.
Salmela AL, Pouwels J., Varis A., Kukkonen AM, Toivonen P., Halonen PK, Perälä M., Kallioniemi O., Gorbsky GJ, Kallio MJ. punct de control. Carcinogeneza. 2009; 30 :1032–1040. doi: 10.1093/carcin/bgp101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186.
Khan N., Afaq F., Syed DN, Mukhtar H. Fisetin, un flavonoid alimentar nou, provoacă apoptoza și oprirea ciclului celular în celulele LNCaP ale cancerului de prostată uman. Carcinogeneza. 2008; 29 :1049–1056. doi: 10.1093/carcin/bgn078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187.
Youns M., Abdel Halim Hegazy W. Fisetina flavonoidă naturală inhibă proliferarea celulară a celulelor canceroase hepatice, colorectale și pancreatice prin modularea căilor multiple de semnalizare. Plus unu. 2017; 12 :e0169335. doi: 10.1371/journal.pone.0169335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188.
Lee SR, Kwon SW, Lee YH, Kaya P., Kim JM, Ahn C., Jung EM, Lee GS, An BS, Jeung EB și colab. Aportul alimentar de genisteine suprimă carcinomul hepatocelular prin apoptoză mediată de AMPK și antiinflamație. BMC Cancer. 2019; 19 :6. doi: 10.1186/s12885-018-5222-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189.
Zhang L., Liu P., Li L., Huang Y., Pu Y., Hou X., Song L. Identificarea și activitatea antioxidantă a flavonoidelor extrase din Xinjiang Jujube. Molecule. 2018; 24 :122. doi: 10.3390/molecules24010122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190.
Zhou J., Wu J., Chen X., Fortenbery N., Eksioglu E., Kodumudi KN, Pk EB, Dong J., Djeu JY, Wei S. Icariin și derivatul său, TIC, exercită antiinflamator, efecte anti-tumorale și modulează funcțiile celulelor supresoare derivate mieloide (MDSC). Int. Imunofarmacol. 2011; 11 :890–898. doi: 10.1016/j.intimp.2011.01.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.
Zhao H., Guo Y., Li S., Han R., Ying J., Zhu H., Wang Y., Yin L., Han Y., Sun L. și colab. Un nou agent anti-cancer Icaritin suprimă inițierea carcinomului hepatocelular și creșterea malignă prin calea IL-6/Jak2/Stat3. Oncotarget. 2015; 6 :31927–31943. doi: 10.18632/oncotarget.5578. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192.
Luo XY, Wu KM, He XX Progrese în dezvoltarea de medicamente pentru carcinomul hepatocelular: studii clinice și potențiale ținte terapeutice. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021; 40 :172. doi: 10.1186/s13046-021-01968-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193.
Nakagawa S., Wei L., Song WM, Higashi T., Ghoshal S., Kim RS, Bian CB, Yamada S., Sun X., Venkatesh A., et al. Prevenirea moleculară a cancerului hepatic în ciroză prin analiza transcriptomului de organ și inhibarea căii acidului lisofosfatidic. Celula canceroasă. 2016; 30 :879–890. doi: 10.1016/j.ccell.2016.11.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194.
McCormack D., McFadden D. Pterostilbene and cancer: Current review. J. Surg. Res. 2012; 173 :e53–e61. doi: 10.1016/j.jss.2011.09.054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.
Paoli P., Giannoni E., Chiarugi P. Anoikis molecular pathways and its role in cancer progression. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1833 :3481–3498. doi: 10.1016/j.bbamcr.2013.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196.
Yang S., Zhou F., Dong Y., Ren F. α-Mangostin induce apoptoza în celulele de osteosarcom uman prin stresul reticulului endoplasmatic mediat de ROS prin calea WNT. Transplant de celule. 2021; 30 :9636897211035080. doi: 10.1177/09636897211035080. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197.
Panthong A., Norkaew P., Kanjanapothi D., Taesotikul T., Anantachoke N., Reutrakul V. Activități antiinflamatorii, analgezice și antipiretice ale extractului de gamboge din Garcinia hanburyi Hook f. J. Etnofarmacol. 2007; 111 :335–340. doi: 10.1016/j.jep.2006.11.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198.
Qiu S., Sun H., Zhang AH, Xu HY, Yan GL, Han Y., Wang XJ Natural alcaloids: Basic aspects, biological roles, and future perspectives. Bărbie. J. Nat. Med. 2014; 12 :401–406. doi: 10.1016/S1875-5364(14)60063-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199.
Setiawan VW, Wilkens LR, Lu SC, Hernandez BY, Le Marchand L., Henderson BE Asociația aportului de cafea cu incidență redusă a cancerului hepatic și a decesului din cauza bolii hepatice cronice în cohorta multietnică din SUA. Gastroenterologie. 2015; 148 :118–125. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200.
Liu F., Wang X., Wu G., Chen L., Hu P., Ren H., Hu H. Consumul de cafea scade riscurile de fibroză hepatică și ciroză: o meta-analiză. Plus unu. 2015; 10 :e0142457. doi: 10.1371/journal.pone.0142457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201.
Cavin C., Marin-Kuan M., Langouët S., Bezençon C., Guignard G., Verguet C., Piguet D., Holzhäuser D., Cornaz R., Schilter B. Inducerea apărării celulare mediate de Nrf2 și alterarea activităților de fază I ca mecanisme ale efectelor chimioprotectoare ale cafelei în ficat. Food Chim. Toxicol. 2008; 46 :1239–1248. doi: 10.1016/j.fct.2007.09.099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202.
Petrick JL, Freedman ND, Graubard BI, Sahasrabuddhe VV, Lai GY, Alavanja MC, Beane-Freeman LE, Boggs DA, Buring JE, Chan AT și colab. Consumul de cafea și riscul de carcinom hepatocelular și colangiocarcinom intrahepatic în funcție de sex: proiectul de grupare a cancerului de ficat. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2015; 24 :1398–1406. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203.
Bamia C., Lagiou P., Jenab M., Trichopoulou A., Fedirko V., Aleksandrova K., Pischon T., Overvad K., Olsen A., Tjønneland A., et al. Cafeaua, ceaiul și cafeaua decofeinizată în relație cu carcinomul hepatocelular într-o populație europeană: studiu de cohortă prospectiv, multicentric. Int. J. Cancer. 2015; 136 :1899–1908. doi: 10.1002/ijc.29214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204.
Wang H., Mu W., Shang H., Lin J., Lei X. Efectele antihiperglicemice ale Rhizoma Coptidis și mecanismul de acțiuni: O revizuire a revizuirilor sistematice și a cercetării farmacologice. Biomed Res. Int. 2014; 2014 :798093. doi: 10.1155/2014/798093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205.
Reyhanoglu G., Smith T. Irinotecan. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2021. [ Google Scholar ]206.
Matsushita K., Kuramitsu Y., Ohiro Y., Obara M., Kobayashi M., Li YQ, Hosokawa M. Terapia combinată a compusului activ corelat cu hexoză plus UFT reduce semnificativ metastaza adenocarcinomului mamar la șobolan. Medicamente anticancerigene. 1998; 9 :343–350. doi: 10.1097/00001813-199804000-00008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207.
Shin MS, Park HJ, Maeda T., Nishioka H., Fujii H., Kang I. The Effects of AHCC®, a Standardized Extract of Cultured. J. Immunol. Res. 2019; 2019 :3758576. doi: 10.1155/2019/3758576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208.
Spierings EL, Fujii H., Sun B., Walshe T. Un studiu de fază I al siguranței suplimentului nutrițional, compus activ corelat cu hexoză, AHCC, la voluntari sănătoși. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2007; 53 :536–539. doi: 10.3177/jnsv.53.536. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209.
Cao Z., Chen X., Lan L., Zhang Z., Du J., Liao L. Compusul activ corelat cu hexoză potențează efectele antitumorale ale 5-fluorouracilului în doză mică prin modularea funcției imune în hepatomul 22 tumoral- purtător de șoareci. Nutr. Res. Practică. 2015; 9 :129–136. doi: 10.4162/nrp.2015.9.2.129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210.
Pan J., Yang C., Jiang Z., Huang J. Murr: O medicină tradițională chineză cu efecte anti-tumorale puternice. Managementul cancerului. Res. 2019; 11 :1541–1549. doi: 10.2147/CMAR.S193174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211.
Zhang T., Wang K., Zhang J., Wang X., Chen Z., Ni C., Qiu F., Huang J. Huaier extractul apos inhibă creșterea celulelor stem de cancer colorectal parțial prin reglarea în jos a Wnt/β -calea cateninei. Oncol. Lett. 2013; 5 :1171–1176. doi: 10.3892/ol.2013.1145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212.
Hu Z., Yang A., Su G., Zhao Y., Wang Y., Chai X., Tu P. Huaier limitează potențialul proliferativ și invaziv al celulelor SKHEP-1 ale hepatomului uman, parțial prin scăderea Lamin B1 și creșterea NOV . Sci. Rep. 2016; 6 :31298. doi: 10.1038/srep31298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213.
Qi W., Sun M., Kong X., Li Y., Wang X., Lv S., Ding X., Gao S., Cun J., Cai C. și colab. Extractul Huaier face sinergie cu tamoxifenul pentru a induce autofagia și apoptoza în celulele canceroase de sân ER-pozitive. Oncotarget. 2016; 7 :26003–26015. doi: 10.18632/oncotarget.8303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214.
Shan L., Li Y., Jiang H., Tao Y., Qian Z., Li L., Cai F., Ma L., Yu Y. Huaier limitează potențialul de proliferare și migrație al celulelor de carcinom hepatocelular parțial prin scăderea Da-proteina asociată 1. J. Cancer. 2017; 8 :4087–4097. doi: 10.7150/jca.21018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215.
Chen Q., Shu C., Laurence AD, Chen Y., Peng BG, Zhen ZJ, Cai JQ, Ding YT, Li LQ, Zhang YB și colab. Efectul granulelor Huaier asupra recurenței după rezecția curativă a HCC: un studiu clinic multicentric, randomizat. Intestin. 2018; 67 :2006–2016. doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216.
Pham HH, Seong YA, Oh CW, Kim GD Medicamentul pe bază de plante Cyperus amuricus inhibă proliferarea celulelor Hep3B ale carcinomului hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea în faza ciclului celular G0/G1. Int. J. Oncol. 2016; 49 :2046–2054. doi: 10.3892/ijo.2016.3698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218.
Lee RT, Yang P., Alahmadi A., McQuade J., Yuan E., Difeo A., Narla G., Kaseb A. Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri. Caz Rep. Oncol. 2021; 14 :224–231. doi: 10.1159/000511566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219.
Galle PR, Foerster F., Kudo M., Chan SL, Llovet JM, Qin S., Schelman WR, Chintharlapalli S., Abada PB, Sherman M., et al. Biologia și semnificația alfa-fetoproteinei în carcinomul hepatocelular. Ficat Int. 2019; 39 :2214–2229. doi: 10.1111/liv.14223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220.
Ohnishi H., Asamoto M., Tujimura K., Hokaiwado N., Takahashi S., Ogawa K., Kuribayashi M., Ogiso T., Okuyama H., Shirai T. Inhibarea proliferării celulare de către nobiletin, o dietă fitochimic, asociat cu apoptoza și expresia genelor caracteristice, dar lipsa efectului asupra hepatocarcinogenezei timpurii la șobolan in vivo. Cancer Sci. 2004; 95 :936–942. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03180.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221.
Yaku K., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Acetatul de 1′-acetoxichavicol îmbunătățește activitățile enzimatice de fază II prin creșterea nivelului intranuclear de Nrf2 și a nivelului citosolic p21. A.m. J. Chin. Med. 2011; 39 :789–802. doi: 10.1142/S0192415X11009196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222.
Wu JT, Archer SY, Hinnebusch B., Meng S., Hodin RA Tranzitorie vs hiperacetilarea prelungită a histonelor: Efecte asupra creșterii celulelor cancerului de colon, diferențiere și apoptoză. A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 2001; 280 :G482–G490. doi: 10.1152/ajpgi.2001.280.3.G482. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223.
Haga A., Manning AM, Hanlon KA, Huschtscha LI, Hart D., Paraskeva C. Butiratul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare tumorale colonice umane într-o cale independentă de p53: Implicații pentru posibilul rol al fibrelor alimentare în prevenire a cancerului de intestin gros. Int. J. Cancer. 1993; 55 :498–505. doi: 10.1002/ijc.2910550329. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224.
Gleave ME, Sato N., Sadar M., Yago V., Bruchovsky N., Sullivan L. Analog de butirat, izobutiramida, inhibă creșterea tumorii și timpul până la progresia independentă de androgeni în modelul tumoral LNCaP de prostată umană. J. Cell Biochem. 1998; 69 :271–281. doi: 10.1002/(SICI)1097-4644(19980601)69:3<271::AID-JCB5>3.0.CO;2-O. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225.
Yamamoto H., Fujimoto J., Okamoto E., Furuyama J., Tamaoki T., Hashimoto-Tamaoki T. Suprimarea creșterii carcinomului hepatocelular prin butirat de sodiu in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 1998; 76 :897–902. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19980610)76:6<897::AID-IJC21>3.0.CO;2-Z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226.
Pisha E., Chai H., Lee IS, Chagwedera TE, Farnsworth NR, Cordell GA, Beecher CW, Fong HH, Kinghorn AD, Brown DM Descoperirea acidului betulinic ca inhibitor selectiv al melanomului uman care funcționează prin inducerea apoptozei . Nat. Med. 1995; 1 :1046–1051. doi: 10.1038/nm1095-1046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227.
Fulda S., Jeremias I., Pietsch T., Debatin KM Acidul betulinic: Un nou agent chimioterapeutic în tratamentul tumorilor neuroectodermale. Klin Padiatr. 1999; 211 :319–322. doi: 10.1055/s-2008-1043808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228.
Zuco V., Supino R., Righetti SC, Cleris L., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C., Formelli F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. Rac Lett. 2002; 175 :17–25. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00718-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229.
Tatsuka M., Maeda M., Ota T. Efectul anticancerigen și creșterea potențialului metastatic al celulelor BALB/c 3T3 de către ginsenozid Rh(2) Jpn. J. Cancer Res. 2001; 92 :1184–1189. doi: 10.1111/j.1349-7006.2001.tb02138.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230.
Nakata H., Kikuchi Y., Tode T., Hirata J., Kita T., Ishii K., Kudoh K., Nagata I., Shinomiya N. Efectele inhibitorii ale ginsenozidei Rh2 asupra creșterii tumorii la șoarecii nuzi purtători de oameni celule de cancer ovarian. Jpn. J. Cancer Res. 1998; 89 :733–740. doi: 10.1111/j.1349-7006.1998.tb03278.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231.
Odashima S., Ohta T., Kohno H., Matsuda T., Kitagawa I., Abe H., Arichi S. Controlul exprimării fenotipice a celulelor de melanom B16 cultivate prin glicozide vegetale. Cancer Res. 1985; 45 :2781–2784. [ PubMed ] [ Google Scholar ]232.
Zhu JH, Takeshita T., Kitagawa I., Morimoto K. Suprimarea formării schimburilor de cromatide surori prin concentrații scăzute de ginsenozidă Rh2 în limfocitele din sângele uman. Cancer Res. 1995; 55 :1221–1223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]233.
Song Y., Sun B., Hao L., Hu J., Du S., Zhou X., Zhang L., Liu L., Gong L., Chi X. și colab. Expresia crescută a factorului de alungire eucariotic 2 este implicată în proliferarea și invazia carcinomului cu celule scuamoase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :58470–58482. doi: 10.18632/oncotarget.11298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234.
Liu X., Li M., Wang X., Dang Z., Yu L., Jiang Y., Yang Z. Efectele terapiei adjuvante de medicină tradițională chineză asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu carcinom hepatocelular. Fitomedicina. 2019; 62 :152930. doi: 10.1016/j.phymed.2019.152930. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235.
Liu Y., Li Y., Wang X., Huang Y., Zhang Q., Shi K., Ran C., Hou J. Capsule, a Traditional Chinese Medicinal Formulation, Enhances the Supravious of Patients with Hepatocellular Carcinom and Vp3-4 Tromboză tumorală venoasă portală în curs de tratament de susținere. J. Altern. Completa. Med. 2020; 26 :956–965. doi: 10.1089/acm.2019.0334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236.
Tsai TY, Livneh H., Hung TH, Lin IH, Lu MC, Yeh CC Asociații între medicina pe bază de plante chineză prescrisă și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu de cohortă la nivel național. BMJ Open. 2017; 7 :e014571. doi: 10.1136/bmjopen-2016-014571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237.
Tsai FJ, Cheng CF, Chen CJ, Lin CY, Wu YF, Li TM, Chuang PH, Wu YC, Lai CH, Liu X. și colab. Efectele terapiei cu plante medicinale chinezești asupra supraviețuirii și a rezultatelor hepatice la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C din Taiwan. Fitomedicina. 2019; 57 :30–38. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238.
Qi F., Zhao L., Zhou A., Zhang B., Li A., Wang Z., Han J. Avantajele utilizării medicinei tradiționale chineze ca terapie adjuvantă în întregul curs de tratament al cancerului în loc de numai stadiul terminal al cancerului. Biosci. Tendințe. 2015; 9 :16–34. doi: 10.5582/bst.2015.01019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239.
Jingjing H., Hongna H., Xiaojiao W., Yan G., Yuexue Z., Yueqiang H. Pilula Bie Jia Jian îmbunătățește ameliorarea celulelor stem mezenchimale osoase în progresia carcinomului hepatocelular. J. Nat. Med. 2021 doi: 10.1007/s11418-021-01548-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]240.
Huang Y., Zhou C., Wen H., Chen Y., Xie Y., Lan X., Lin J., Huang X., Mo Y., Yang C. și colab. Formula Jianpi-Huayu inhibă dezvoltarea carcinomului hepatocelular prin reglarea expresiei miR-602, care vizează. Integr. Cancer Ther. 2020; 19 :1534735419900804. doi: 10.1177/1534735419900804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241.
Maru GB, Hudlikar RR, Kumar G., Gandhi K., Mahimkar MB Înțelegerea mecanismelor moleculare de prevenire a cancerului prin fitochimice dietetice: de la modele experimentale la studii clinice. Lumea J. Biol. Chim. 2016; 7 :88–99. doi: 10.4331/wjbc.v7.i1.88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de
la Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
Irinotecanul, un inhibitor al topoizomerazei, este un agent citotoxic comun prescris pacienților cu cancer colorectal metastatic (mCRC). Diareea este cel mai frecvent eveniment advers (AE). Mecanismul de bază al diareei induse de irinotecan este afectarea mucoasei intestinale cauzată de SN-38 (metabolitul activ al irinotecanului) hidrolizat din SN-38G (metabolit inactiv) de către β-glucuronidază bacteriană (βG). Potrivit unui studiu pe animale, silimarina reduce activitatea βG bacteriană fără a afecta eficacitatea antitumorală. Am efectuat un studiu pilot prospectiv deschis pentru a evalua efectul silimarinei ca supliment în reducerea toxicității la pacienții cu mCRC supuși chimioterapiei pe bază de irinotecan. Am înrolat și randomizat 70 de pacienți mCRC care au primit FOLFIRI de primă linie (5-fluorouracil/leucovorin/irinotecan) plus bevacizumab. În fiecare ciclu de tratament, grupului de studiu i s-au administrat capsule de silimarină (150 mg) de trei ori pe zi timp de 7 zile. Grupul de studiu a prezentat mai puține reacții adverse în diaree (5,7% față de 14,6%,p = 0,002) și greață (27,0% vs. 40,2%, p = 0,005) în comparație cu lotul martor, dar nu au fost observate diferențe semnificative în toxicitățile hepatice. În concluzie, administrarea concomitentă de silimarină este o suplimentare potențială eficientă pentru reducerea toxicității la pacienții cu mCRC supuși FOLFIRI de primă linie plus bevacizumab, în special în diaree și greață.
INTRODUCERE
Irinotecanul, un inhibitor al topoizomerazei care întrerupe replicarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) în celulele canceroase, este un agent citotoxic prescris în mod obișnuit pacienților cu cancer colorectal metastatic (mCRC). Cea mai frecventă reacție adversă la irinotecan este supresia măduvei osoase prin anemie (60% până la 97%), leucopenia (63% până la 96%), trombocitopenia (96%) și neutropenia (30% până la 96%), care este urmată de diaree (târzie: 83% până la 88%; precoce: 43% până la 51%) 1. Astfel de evenimente adverse (EA) pot interfera cu cursul de tratament al pacientului și cu calitatea vieții. Diareea indusă de irinotecan este de două tipuri: debut precoce (începând în 24 de ore), care este ușoară, tranzitorie și face parte dintr-un sindrom colinergic mai larg care poate fi prevenit prin administrarea intravenoasă de atropină și diaree cu debut întârziat (începând după mai mult de 24 h de perfuzie), care pare a fi multifactorială și include dismotilitate și factori secretori 2,3 . Mecanismul de bază al diareei întârziate indusă de irinotecan este afectarea mucoasei intestinale cauzată de SN-38 (metabolitul activ al irinotecanului), care este hidrolizat din SN-38G (metabolitul inactiv) de către β-glucuronidază bacteriană (βG) 4-8 .. În prezent, microflora bacteriană intestinală este unul dintre motivele care provoacă leziuni ale mucoasei intestinale datorită capacității lor de a transforma SN-38G în SN-38 în lumenul intestinal. Astfel, metodele de eradicare a microflorei intestinale sau de reducere a activității βG bacteriene intestinale par a fi un mecanism rezonabil de reducere a acestei capacități de transformare. Takasuna și colab. au raportat utilizarea penicilinei plus streptomicina pentru a reduce acumularea de SN-38 în intestinul gros al unui șobolan 9 . De asemenea, Kehrer et al. au raportat o toxicitate intestinală redusă indusă de irinotecan după prescrierea neomicinei în formă orală la șapte pacienți colorectali 10. Cheng şi colab. a sugerat că TCH-3562, un alt inhibitor al βG, a avut efecte protectoare împotriva diareei induse de irinotecan fără a interfera cu eficacitatea terapeutică a irinotecanului la șoarecii purtători de tumori 11 .
Silimarina este un extract complex de bioflavonoizi din Silybum marianum Gaertneri (denumire comună: ciulinul de lapte) compus din diverși flavonolignani și descoperit în 1952 12 . Produsele standardizate de silimarină trebuie să aibă un conținut de silimarină de 30%-65%, care este compus din 20%-45% silichristin și silidianin, 40%-65% silibine A și B și 10%-20% izosilibine A și B 13 . Acest compus a fost folosit de mai bine de 2.000 de ani pentru a trata ciroza și hepatita și pentru a proteja ficatul împotriva toxinelor. Diverse studii efectuate la animale și la oameni au confirmat că silimarina și în special ingredientul său activ, silibina, exercită efecte antioxidante proeminente prin eliminarea radicalilor liberi și inhibarea peroxidării lipidelor 14,15 .. Silimarina inhibă peroxidarea lipidelor și exercită efecte antioxidante, antiinflamatorii, antifibrotice, imunomodulatoare și de stabilizare a membranei; de asemenea, este capabil să regenereze ficatul în modele experimentale de boli hepatice 16 .
Kim şi colab. a arătat că silibina, un compus al silimarinei, a inhibat activitatea βG în bacteriile intestinale de șobolan, HGU-1 și HGU-2 și Escherichia coli HB101 în mod necompetitiv 17 . Mai mult, expresia βG în fecalele unui individ sănătos și al unui individ cu cancer de colon a fost, de asemenea, inhibată de silibină și silimarină. Silimarina a fost folosită ca antioxidant pentru a trata bolile hepatice de mulți ani și este bine tolerată și sigură de prescris 14. Din cunoștințele noastre, nu există niciun raport de caz sau studiu clinic care să analizeze efectul silimarinei ca supliment la pacienții cu mCRC tratați cu terapie pe bază de irinotecan. Aici, am efectuat un studiu pilot prospectiv deschis pentru a evalua efectul silimarinei suplimentare la pacienții cu mCRC tratați cu chimioterapie pe bază de irinotecan.
Prezentul studiu, un studiu pilot prospectiv deschis, a fost aprobat de consiliul de evaluare instituțional al spitalului nostru [KMUHIRB-F(II)-20160038] și înregistrat pe ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03130634 ) înainte ca participanții să fie înrolați. Au fost respectate Declarația de la Helsinki și Consiliul internațional pentru armonizare-practică de cercetare clinică (ICH-GCP). Toate evaluările au fost efectuate la spitalul nostru din septembrie 2016 până în iulie 2019. A fost obținut consimțământul informat scris de la fiecare pacient înainte de screening.
Estimarea dimensiunii eșantionului
Fiecare pacient a avut șase cicluri de terapie și am luat AE în fiecare ciclu ca un singur eveniment (EA per ciclu). Pe baza datelor noastre preliminare nepublicate, ipoteza nulă [H(0)] și alternativa [H(A)] au fost următoarele: H(0) – absența oricărui grad de diaree la 85% dintre pacienți; H(A) – absența oricărui grad de diaree la 94% dintre pacienți. Au fost necesare trei sute șaizeci și două de eșantioane (181 de cicluri în fiecare grup) pentru a obține o putere de 80% pentru a detecta o diferență între proporțiile grupului (pentru orice grad de diaree) de 9% la nivelul de semnificație de 0,05 18 . Proporția de pacienți fără diaree de grad în grupul de studiu a fost presupusă a fi de 85% în ipoteza nulă și de 94% în ipoteza alternativă. Proporția pacienților fără diaree de grad în grupul de control a fost de 85%. Statistica de test utilizată a fost cea cu două fețeZ -test cu varianță combinată. Din cauza neeligibilității așteptate de 15%, numărul propus de probe a fost de 416. În cele din urmă, am înrolat 70 de pacienți, despre care am presupus că au furnizat 420 de cicluri de tratament pentru analiză statistică. Toate analizele au fost efectuate pe bază de intenție de tratare.
Participanții la studiu
O diagramă de flux de studiu este prezentată înfigura 1. Un total de 70 de pacienți mCRC au fost repartizați în mod egal în grupuri de studiu și de control între septembrie 2016 și iulie 2019. Participanții au fost randomizați folosind plicuri sigilate, opace, numerotate individual. Plicurile au conținut fișe de date cu informații despre alocarea grupului și un număr de randomizare generat de un statistician cu SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, SUA).
Criteriile de includere au fost definite după cum urmează: (1) vârsta între 20 și 80 de ani și (2) pacienții confirmați cu mCRC programați să primească terapie sistemică de primă linie cu FOLFIRI plus bevacizumab. Au fost excluse pacienții cu următoarele criterii: (1) gravide sau care alăptează; (2) alergie, sensibilitate sau contraindicație la irinotecan, silimarină sau orice ingredient al medicamentelor utilizate în studiu; (3) hepatită virală sau purtător sau afectare a funcției hepatice cu etiologie necunoscută; (4) o comorbiditate severă; sau (5) Starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) egală sau mai mare de 3 19 .
Medicamente de investigație
Conform ghidului de tratament din spitalul nostru, regimul recomandat de chimioterapie de primă linie este FOLFIRI. În acest studiu, toți pacienții au primit și bevacizumab ca terapie biologică. În cadrul nostru de tratament, toți pacienții cu mCRC au fost spitalizați la fiecare 14 zile și au primit șase cicluri de terapie biologică cu bevacizumab (5 mg/kg), urmată de regimul standard FOLFIRI la o doză de 180 mg/m 2 irinotecan și 200 mg/m 2 leucovorină ca perfuzie intravenoasă timp de 2 ore urmată de fluorouracil (2800 mg/ m2sub formă de perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 46 de ore). Atropină profilactică 0,25 mg a fost prescrisă chiar înainte de perfuzia de irinotecan pentru a preveni sindromul colinergic acut pentru fiecare pacient. Conform observațiilor noastre clinice, cele mai multe toxicități cu debut întârziat se vor dezvolta în decurs de 7 zile după perfuzia cu FOLFIRI. Prin urmare, am presupus să prescriem silimarină pentru o durată de 7 zile, iar doza de silimarină a fost de 150 mg de trei ori pe zi, conform prospectului. La începutul fiecărui ciclu (adică, la începutul chimioterapiei), o capsulă de silimarină (150 mg) a fost administrată oral de trei ori pe zi timp de 7 zile grupului de studiu, în timp ce grupul de control a primit doar FOLFIRI plus bevacizumab. Capsulele NutriMate silimarină (300 mg Extr. Fructus Cardui Mariae extract echivalent cu 150 mg silimarină) au fost produse de Taiwan Biotech Co. Ltd.
Obiectiv primar și secundar
Obiectivul principal a fost incidența toxicităților gastrointestinale (GI). EA au fost monitorizate și clasificate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimentele adverse versiunea 4.03 ( https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm ) ale Institutului Național al Cancerului. Obiectivele secundare au fost supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) a acestor pacienți. Toate datele analizate au fost aduse din fișa medicală. Rezultatele raportate de pacient au fost colectate prin dosarele medicale prin vizite în ambulatoriu sau contact telefonic. A fost înregistrată și doza de medicamente antidiareice suplimentare. Jurnalul pacientului și complianța medicamentului studiat nu au fost evaluate.
Evaluarea siguranței
Următorii parametri și evenimente legate de siguranță au fost înregistrate și evaluate pentru ambele grupuri în rândul spitalizărilor din fiecare ciclu în timpul perioadei de studiu: semne vitale, medicamente concomitente și AE apărute după administrarea medicamentelor investigate. Dacă au apărut reacții adverse severe (de grad egal sau mai mare de 3), chimioterapia și medicamentele concomitente trebuiau amânate până când gradul EA a fost atenuat la egal sau mai mic de 2. Pacienții au primit îngrijire de susținere completă în timpul studiului, inclusiv medicamente antidiareice. (loperamid, diosmectită, mepenzolat și diciclomină), antiemetice și analgezice atunci când este cazul ca standard de îngrijire.
Analize statistice
PFS a fost definită ca timpul scurs între primul tratament și progresia documentată a bolii sau decesul unui pacient. OS a fost definită ca timpul scurs între primul tratament și decesul unui pacient din orice cauză. Variabilele continue au fost reprezentate ca medii ± abateri standard, iar variabilele dihotomice ca numere și valori procentuale. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind SPSS 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). Profilurile pacienților și rezultatele AE au fost comparate utilizând testul chi-pătrat Pearson, ratele de supraviețuire au fost estimate folosind metoda Kaplan-Meier, iar testul de rang log a fost utilizat pentru a compara distribuțiile de timp până la eveniment. O valoare de p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic.
Șaptezeci de pacienți mCRC au fost înrolați și randomizați în mod egal în fiecare grup. Profilurile clinice ale șapte pacienți cu mCRC sunt rezumate întabelul 1. Vârsta medie a pacienților a fost de 60,5 ani (interval de la 24 la 83), iar 62,9% erau femei. Au existat 72,9% dintre pacienții cu CRCm cu cancer de colon stânga, iar cel mai frecvent loc metastatic a fost ficatul (38,6%), urmat de plămâni (12,9%) și ganglionii limfatici la distanță (11,4%), iar 22,9% dintre pacienți au prezentat cel puțin două situsuri metastatice. Celelalte locuri metastatice au inclus glanda suprarenală, ovar, splina, prostată și vezica urinară. Starea de performanță ECOG a fost mai bună în grupul de control ( p = 0,003), dar toți pacienții cu mCRC erau potriviți pentru a primi chimioterapie și 90% dintre ei au trecut complet prin terapia în șase cicluri. Profilurile genetice colectabile somatice, germinale și tumorale au evidențiat diferențe nesemnificative între cele două grupuri în ceea ce privește mutația BRAF (2,9% față de 11,8%,p = 0,163), genotipul UGT1A1 mutant (28,6% vs. 22,9%, p = 0,314) și expresia pozitivă a receptorului factorului de creștere epidermic (100,0% vs. 97,1%, p = 0,484), dar grupul de studiu a avut o frecvență mai mare de Mutație KRAS decât a făcut-o grupul de control (74,3% vs. 35,3%, p = 0,001).
Treizeci și doi de pacienți din grupul de studiu au finalizat cele șase cicluri de tratament, care au numărat 192 de eșantioane. Treizeci și unu de pacienți din grupul de control au finalizat cele șase cicluri, care au numărat 186 de probe. Trei pacienți din grupul de studiu și patru pacienți din grupul de control nu au putut finaliza șase cicluri de tratament. În funcție de baza intenției de a trata, am numărat și ciclurile de tratament finalizate ale acestor șapte pacienți pentru o analiză ulterioară. În rezultat, grupul de studiu a avut 204 eșantioane, iar grupul de control a avut 199 de eșantioane pentru analize statistice ulterioare.
Deoarece apariția reacțiilor adverse severe (grad egal sau mai mare de 3) a fost limitată (masa 2), severitatea AE ar putea fi comparată între două grupuri. Au fost comparate și analizate incidența oricăror EA de grad (Tabelul 3). Dintre toxicitățile gastrointestinale, grupul de studiu a avut mai puține diaree (5,4% față de 14,6%, p = 0,002) și greață (27,0% față de 40,2%, p = 0,005) decât grupul de control. Grupul de studiu a avut mai puțină leucopenie (25,5% vs. 36,7%, p = 0,015) dar mai multă anemie (78,4% vs. 65,8%, p = 0,005) decât grupul de control în rândul toxicităților hematologice. Nu s-au observat diferențe statistice în cele două grupuri în ceea ce privește simptomele vărsăturilor și toxicitățile hepatice (toate p > 0,005).
Mediana PFS între două grupuri a fost de 12,6 luni [interval de încredere (IC): 95%: 10,0–15,2] față de 11,7 luni (IC 95%: 10,3–13,2, p = 0,434) (Fig. 2); OS a fost de 36,4 luni (IC 95%: 20,1–52,8) față de 23,0 luni (IC 95%: 19,0–26,9, p = 0,513) (Fig. 3). Nu numai că numărul de pacienți care au folosit vreodată medicamente antidiareice, dar și consumul de doze de medicamente nu a avut diferențe statistice (toate p > 0,005) (Tabelul 4).
Regimul FOLFIRI a evidențiat beneficiul său ca tratament de primă linie pentru pacienții cu mCRC 20 ; cu toate acestea, irinotecanul induce frecvent neutropenie și diaree, afectând cursul tratamentului. Un studiu anterior a raportat diaree cu debut tardiv a apărut la 87% pacienți cu cancer colorectal avansat (CRC) care au primit chimioterapie pe bază de fluorouracil plus irinotecan (350 mg/m 2 ) și 39% pacienți au avut diaree de gradele 3-4 21 . În ultimul deceniu, utilizarea FOLFIRI plus bevacizumab ca terapie de primă linie la pacienții cu CRC avansate a dezvăluit incidența oricărui grad și gradele 3–4 diaree fiind de 35,8%–62,0% și, respectiv, 5,0%–15,0% în țările occidentale 22 –28 și 17,8%–54,0% și, respectiv, 2,6%–9,0%, în țările asiatice 29–33. În acest studiu, incidența diareei de orice grad și gradele 3-4 în grupul de control a fost de 14,4% și, respectiv, 2,2%. Evoluția și modificarea chimioterapiei și diferența rasială poate fi o explicație pentru o astfel de diferență în incidența diareei, dar este nevoie de investigații suplimentare pentru a o dovedi.
Au fost testate multe abordări potențiale pentru reducerea incidenței diareei cu debut tardiv indusă de irinotecan, inclusiv modificarea programului/dozei, alcalinizarea intestinală, modificarea structurală/chimică, teste genetice, terapii antidiareice, inhibitori ai transportorului (ABCB1, ABCC2 și BCRP2), enzime ( βG, UGT1A1, CYP3A4, carboxilesterază și COX-2), inductori și inhibitori, probiotice, antibiotice, agenți de adsorbție, activatori și inhibitori de citokine și factori de creștere și alți agenți diverși 3 . Cu toate acestea, aceste abordări pot cauza alte probleme, cum ar fi constipația, rezistența la medicamente, o povară economică mare sau alte efecte secundare legate de medicamente.
În studiul nostru, pacienții mCRC care au primit silimarină ca suplimentare au experimentat o reducere semnificativă a apariției diareei; în plus, apariția greaței a fost, de asemenea, semnificativ scăzută. Grupul de studiu a avut perioade de supraviețuire mai lungi decât grupul de control fie în SSP (12,6 luni vs. 11,7 luni) fie în OS (36,4 luni față de 23,0 luni). În plus, pacienții din lotul de studiu au mai multe mutații KARS (75%) și o stare de performanță ECOG mai proastă (>0: 90,6%) decât grupul de control. Astfel de diferențe pot afecta intervalul până la progresia bolii în grupul de studiu. Cu toate acestea, PFS și OS nu au evidențiat nicio diferență statistică semnificativă între cele două grupuri, ceea ce poate implica astfel de diferențe în KRAS .mutația, statutul ECOG și suplimentarea cu silimarină pot să nu interfereze cu supraviețuirea pacienților cu mCRC supuși regimului de primă linie FOLFIRI plus bevacizumab.
În studiul de față, nu a apărut nicio afectare severă a funcției hepatice în ambele grupuri, dar grupul de studiu are o proporție mai mare de toxicități hepatice de gradul 1 fără diferențe statistice. Prin urmare, silimarina a evidențiat un efect de protecție redus al funcției hepatice în studiul nostru. Incidența relativ scăzută a disfuncției hepatice în ambele grupuri ar putea explica acest rezultat.
Leucopenia și anemia sunt două toxicități hematologice frecvente cauzate de irinotecan. În studiul nostru, grupul de studiu a experimentat mai puțină leucopenie, dar mai multă anemie. În prezent, niciun studiu nu se concentrează asupra influenței silimarinei în suprimarea măduvei osoase cauzată de irinotecan. Efectul silimarinei asupra toxicităților hematologice în studiul nostru este ambiguu și ar putea avea nevoie de un studiu la scară largă pentru investigații suplimentare.
Limitările studiului sunt triple. În primul rând, nu a fost dublu orb și un efect placebo nu poate fi eliminat. În al doilea rând, studiul a fost limitat la doar 70 de pacienți cu mCRC într-o singură instituție dintr-o țară asiatică și ar trebui extins pentru a include și pacienți din alte instituții (sau chiar pacienți caucazieni cu mCRC), iar unii dintre cei 70 de pacienți cu mCRC nu au fost complet evaluați timp de șase. cicluri ale cursului de tratament. În al treilea rând, este posibil să avem nevoie de un jurnal al pacientului pentru a evalua conformitatea pacienților și rezultatele raportate de pacient pentru a face evaluarea noastră a obiectivului principal mai completă. În al patrulea rând, nu a fost efectuată nicio investigație pe modelul animal pentru a explora mecanismele care stau la baza.
În rezumat, suplimentarea cu silimarină poate reduce apariția diareei și a grețurilor la pacienții cu mCRC cărora li se administrează FOLFIRI de primă linie plus bevacizumab. Silimarina (150 mg) de trei ori pe zi de la începutul chimioterapiei timp de 7 zile este o suplimentare eficientă și bine tolerată care nu interferează cu eficacitatea antitumorală pentru pacienții cu mCRC.
Această lucrare a fost susținută de granturi prin finanțare de la Ministerul Științei și Tehnologiei (MOST 109-2314-B-037-035, MOST 109-2314-B-037-040 și MOST 109-2314-B-037-046- MY3) și Ministerul Sănătății și Bunăstării (MOHW107-TDU-B-212-123006, MOHW109-TDU-B-212-134026, MOHW109-TDU-B-212-114006 și MOHW110-TDU-B-214-202-14 ) și finanțat prin suprataxa pentru sănătate și bunăstare a produselor din tutun, Spitalul Kaohsiung Medical University (KMU) (KMUH109-9R32, KMUH109-9R33, KMUH109-9R34, KMUH109-9M30, KMUH109-9M31, KMUH109-9M31, KMUH109-9M31, KMUH109-9M31 KMUHS10903, KMUH-DK(C)110010, KMUH-DK(B)110004-3 și KMUHSA10903), Centrul KMU pentru Cercetarea Cancerului (KMU-TC109A04-1), precum și un Centru KMU pentru Biopsie Lichidă și Cercetare de Cohortă Grant de centru (KMU-TC109B05), Universitatea de Medicină Kaohsiung. În plus,
Hecht JR. Toxicitate gastrointestinală sau irinotecan . Oncologie (Williston Park) 1998; 12 ( 8 Suppl 6 ): 72–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Swami U, Goel S, Mani S. Direcția terapeutică a diareei induse de CPT-11: un caz pentru profilaxie . Curr Drug Targets 2013; 14 ( 7 ):777–97. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Saliba F, Hagipantelli R, Misset JL, Bastian G, Vassal G, Bonnay M, Herait P, Cote C, Mahjoubi M, Mignard D, Cvitkovic E. Fiziopatologia și terapia diareei cu debut întârziat indusă de irinotecan la pacienții cu stadiu avansat cancer colorectal: o evaluare prospectivă . J Clin Oncol. 1998; 16 ( 8 ):2745–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Lin XB, Farhangfar A, Valcheva R, Sawyer MB, Dieleman L, Schieber A, Gänzle MG, Baracos V. Rolul microbiotei intestinale în dezvoltarea toxicității irinotecanului și în reducerea toxicității prin fibre alimentare la șobolani . PLoS One 2014; 9 ( 1 ): e83644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Logan RM, Gibson RJ, Bowen JM, Stringer AM, Sonis ST, Keefe DM. Caracterizarea modificărilor mucoasei din tractul alimentar în urma administrării de irinotecan: Implicații pentru patobiologia mucozitei . Cancer Chemother Pharmacol. 2008; 62 ( 1 ): 33–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Stringer AM, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM, Yeoh AS, Laurence J, Keefe DM. Mucozita indusă de irinotecan este asociată cu modificări ale mucinelor intestinale . Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 64 ( 1 ): 123–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Stringer AM, Gibson RJ, Bowen JM, Logan RM, Ashton K, Yeoh AS, Al-Dasooqi N, Keefe DM. Mucozita indusă de irinotecan care se manifestă sub formă de diaree corespunde cu o flora intestinală modificată și un profil de mucină . Int J Exp Pathol. 2009; 90 ( 5 ):489–99. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Takasuna K, Hagiwara T, Hirohashi M, Kato M, Nomura M, Nagai E, Yokoi T, Kamataki T. Inhibarea microflorei intestinale beta-glucuronidazei modifică distribuția metabolitului activ al agentului antitumoral, clorhidratul de irinotecan (CPT- 11) la șobolani . Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 42 ( 4 ): 280–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Kehrer DF, Sparreboom A, Verweij J, de Bruijn P, Nierop CA, van de Schraaf J, Ruijgrok EJ, de Jonge MJ. Modularea diareei induse de irinotecan prin cotratament cu neomicină la pacienții cu cancer . Clin Cancer Res. 2001; 7 ( 5 ): 1136–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Cheng KW, Tseng CH, Tzeng CC, Leu YL, Cheng TC, Wang JY, Chang JM, Lu YC, Cheng CM, Chen IJ, Cheng YA, Chen YL, Cheng TL. Inhibarea farmacologică a beta-glucuronidazei bacteriene previne diareea indusă de irinotecan fără a-i afecta eficacitatea antitumorală in vivo . Pharmacol Res. 2019; 139 :41–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Schindler H. [ Substanțe active în plantele farmaceutice; metode de determinare a tincturilor de plante; contribuții la o problemă suplimentară a farmacopeei homoiopatice ]. Arzneimittelforschung 1952; 2 ( 6 ): 291–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Csupor D, Csorba A, Hohmann J. Progrese recente în analiza flavonolignanilor de Silybum marianum . J Pharm Biomed Anal. 2016; 130 :301–17. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Saller R, Meier R, Brignoli R. Utilizarea silimarinei în tratamentul bolilor hepatice . Droguri 2001; 61 ( 14 ):2035–63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Mayer KE, Myers RP, Lee SS. Tratamentul cu silimarină al hepatitei virale: o revizuire sistematică . J Hepat viral. 2005; 12 ( 6 ):559–67. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Post-White J, Ladas EJ, Kelly KM. Progrese în utilizarea ciulinului de lapte (Silybum marianum) . Integr Cancer Ther. 2007; 6 ( 2 ): 104–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Kim DH, Jin YH, Park JB, Kobashi K. Silimarina și componentele sale sunt inhibitori ai beta-glucuronidazei . Biol Pharm Bull. 1994; 17 ( 3 ): 443–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Criteriile de toxicitate și răspuns ale Eastern Cooperative Oncology Group . Am J Clin Oncol. 1982; 5 ( 6 ): 649–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Mitry E, Tournigand C, Andre T, Douillard JYY, Louvet C, Cunningham D, Magherini E, Mery-Mignard D, Gramont ADe, Rougier P. Comparația dintre toleranța și eficacitatea regimurilor LV5FU2-CPT11 și FOLFIRI în fața- tratamentul de linie al cancerului colorectal avansat — O analiză grupată a 254 de pacienți incluși în 2 studii randomizate . J Clin Oncol. 2004; 22 ( 14_suppl ):3576. [ Google Scholar ]21.
Rougier P, Bugat R. CPT-11 în tratamentul cancerului colorectal: eficacitate clinică și profil de siguranță . Semin Oncol. 1996; 23 ( 1 Suppl 3 ):34–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
López R, Salgado M, Reboredo M, Grande C, Méndez JC, Jorge M, Romero C, Quintero G, de la Cámara J, Candamio S. Un studiu observațional retrospectiv privind siguranța și eficacitatea tratamentului de primă linie cu bevacizumab combinat cu FOLFIRI în cancerul colorectal metastatic . Br J Cancer 2010; 103 ( 10 ): 1536–41. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Rosati G, Cordio S, Aprile G, Butera A, Avallone A, Di Lucca G, De Pauli F, Parra HS, Reggiardo G, Bordonaro R. Întreruperea bevacizumab și FOLFIRI administrate până la maximum 12 cicluri ca prim- Terapia linie pentru cancerul colorectal metastatic: Un studiu retrospectiv italian . Invest New Drugs 2012; 30 ( 5 ):1978–83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Souglakos J, Ziras N, Kakolyris S, Boukovinas I, Kentepozidis N, Makrantonakis P, Xynogalos S, Christophyllakis Ch, Kouroussis Ch, Vamvakas L, Georgoulias V, Polyzos A. Trial randomizat de fază II al CAPIRI (capecitabină, irinotecan) plus bevacizumab versus FOLFIRI (acid folinic, 5-fluorouracil, irinotecan) plus bevacizumab ca tratament de primă linie al pacienților cu cancer colorectal nerezecabil/metastatic (mCRC) . Br J Cancer 2012; 106 ( 3 ): 453–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Ducreux M, Adenis A, Pignon JP, François E, Chauffert B, Ichanté JL, Boucher E, Ychou M, Pierga JY, Montoto-Grillot C, Conroy T. Eficacitatea și siguranța regimurilor combinate pe bază de bevacizumab la pacienții cu anterior cancer colorectal metastatic netratat: Rezultatele finale ale unui studiu randomizat de fază II cu bevacizumab plus 5-fluorouracil, leucovorin plus irinotecan versus bevacizumab plus capecitabină plus irinotecan (studiu FNCLCC ACCORD 13/0503) . Eur J Cancer 2013; 49 ( 6 ): 1236–45. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Bécouarn Y, Cany L, Pulido M, Beyssac R, Texereau P, Le Morvan V, Béchade D, Brunet R, Aitouferoukh S, Lalet C, Mathoulin-Pélissier S, Fonck M, Robert J. FOLFIRI® și bevacizumab pe primul loc -tratament de linie pentru pacienții cu cancer colorectal: siguranță, eficacitate și polimorfisme genetice . BMC Res Note 2014; 7 :260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE, Heintges T, Lerchenmüller C, Kahl C, Seipelt G, Kullmann F, Stauch M, Scheithauer W, Hielscher J, Scholz M, Müller S, Link H, Niederle N, Rost A, Höffkes HG, Moehler M, Lindig RU, Modest DP, Rossius L, Kirchner T, Jung A, Stintzing S. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab ca tratament de primă linie pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic (FIRE-3): un studiu de fază 3, randomizat, deschis . Lancet Oncol. 2014; 15 ( 10 ): 1065–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Romera A, Peredpaya S, Shparyk Y, Bondarenko I, Mendonça Bariani G, Abdalla KC, Roca E, Franke F, Melo Cruz F, Ramesh A, Ostwal V, Shah P, Rahuman SA, Paravisini A, Huerga C, Del Campo García A, Millán S. Bevacizumab biosimilar BEVZ92 versus bevacizumab de referință în combinație cu FOLFOX sau FOLFIRI ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic: un studiu multicentric, deschis, randomizat controlat . Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3 ( 12 ): 845–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Nishi T, Hamamoto Y, Warita E, Miyamoto J, Akutsu N, Yamanaka Y, Nagase M, Fujii H. Analiza retrospectivă a regimului internațional de doză standard FOLFIRI (plus bevacizumab) la pacienții japonezi cu carcinom colorectal avansat sau recurent nerezecabil . Int J Clin Oncol. 2011; 16 ( 5 ): 488–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Kochi M, Akiyama Y, Aoki T, Hagiwara K, Takahashi T, Hironaka K, Teranishi F, Osuka F, Takeuchi M, Fujii M, Nakajima T. FOLFIRI plus bevacizumab ca tratament de primă linie pentru pacienții japonezi cu metastaze colorectale cancer: Un studiu multicentric de fază II JACCRO CC-03 . Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 ( 5 ):1097–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Lu CY, Huang CW, Hu HM, Tsai HL, Huang CM, Yu FJ, Huang MY, Chang SF, Huang ML, Wang JY. Avantajul prognostic al creșterii dozei de irinotecan în funcție de genotipizarea uridin difosfat glucuronoziltransferazei 1A1 (UGT1A1) la pacienții cu cancer colorectal metastatic tratați cu bevacizumab combinat cu 5-fluorouracil/leucovorin cu irinotecan într-un cadru de primă linie . Transl Res. 2014; 164 ( 2 ): 169–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Suenaga M, Fuse N, Yamaguchi T, Yamanaka Y, Motomura S, Matsumoto H, Hamamoto Y, Mizunuma N, Doi T, Hatake K, Iwasaki J, Ohtsu A. Farmacocinetica, siguranța și eficacitatea FOLFIRI plus bevacizumab în japoneză pacienţi cu cancer colorectal cu polimorfisme ale genei UGT1A1 . J Clin Pharmacol. 2014; 54 ( 5 ):495–502. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Yamazaki K, Nagase M, Tamagawa H, Ueda S, Tamura T, Murata K, Eguchi Nakajima T, Baba E, Tsuda M, Moriwaki T, Esaki T, Tsuji Y, Muro K, Taira K, Denda T, Funai S , Shinozaki K, Yamashita H, Sugimoto N, Okuno T, Nishina T, Umeki M, Kurimoto T, Takayama T, Tsuji A, Yoshida M, Hosokawa A, Shibata Y, Suyama K, Okabe M, Suzuki K, Seki N, Kawakami K, Sato M, Fujikawa K, Hirashima T, Shimura T, Taku K, Otsuji T, Tamura F, Shinozaki E, Nakashima K, Hara H, Tsushima T, Ando M, Morita S, Boku N, Hyodo I. Faza III aleatorie studiul bevacizumab plus FOLFIRI și bevacizumab plus mFOLFOX6 ca tratament de primă linie pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic (WJOG4407G) . Ann Oncol. 2016; 27 ( 8 ): 1539–46. [ PubMed] [ Google Scholar ]
Carcinomul hepatocelular (HCC) este clasat la nivel global drept al șaselea cancer cel mai diagnosticat și al doilea cel mai mortal cancer. Pentru a înrăutăți lucrurile, există doar opțiuni terapeutice limitate disponibile în prezent; prin urmare, este necesar să se găsească un rezervor din care să se poată obține noi tratamente HCC. Domeniul fitomedicinei poate fi soluția la această problemă, deoarece oferă o abundență de molecule derivate din plante, care arată capabilități de a fi eficiente împotriva proliferării, invaziei, migrației și metastazelor HCC. În revizuirea noastră, colectăm și analizăm dovezile actuale cu privire la aceste efecte fitochimice promițătoare asupra HCC și analizăm potențialul lor ca chimioterapii viitoare. În plus, sunt furnizate informații despre semnalizarea din spatele acestor numeroase substanțe fitochimice, în încercarea de a înțelege mecanismele lor.
Abstract
Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai abundentă formă de cancer la ficat. Reprezintă 75-85% din cazurile de cancer la ficat și, deși se situează la nivel global ca al șaselea cel mai frecvent cancer, ocupă locul al doilea în mortalitatea cauzată de cancer. Decesele cauzate de HCC se datorează, de obicei, răspândirii metastatice a cancerului. Din păcate, există multe provocări și limitări cu cele mai recente terapii și medicamente pentru HCC, ceea ce face dificil ca pacienții să primească îngrijiri care prelungesc viața. Deoarece există în mod clar o cerere mare pentru opțiuni de terapie alternativă pentru HCC, este prudent să apelați la plante pentru soluție, deoarece fitochimicele lor au fost de mult timp folosite și venerate pentru numeroasele lor scopuri medicinale. Această revizuire explorează compușii fitochimici promițători identificați din studiile pre-clinice și clinice care sunt utilizați fie independent, fie împreună cu tratamentele de terapie a cancerului deja existente. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Cuvinte cheie: carcinom hepatocelular, cancer hepatic, fitochimice, compuși naturali, metastaze
Cancerul este a doua cauză de deces la nivel mondial. Conform estimărilor privind incidența și mortalitatea cancerului produse de Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului (GLOBOCAN 2020), cancerul hepatic este clasat pe locul șase cel mai frecvent diagnosticat de cancer, dar este pe locul al doilea în ceea ce privește rata mortalității [ 1 ]. Există mai multe tipuri de cancer hepatic, care includ carcinomul hepatocelular, colangiocarcinomul intrahepatic și hepatoblastomul. Dintre aceste subtipuri, carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai răspândit [ 2 ], reprezentând 75–85% din toate cazurile de cancer hepatic diagnosticate [ 3 ]. Datorită absenței unor opțiuni de tratament eficiente, ratele de mortalitate pentru HCC sunt ridicate, cu o rată actuală de supraviețuire la 5 ani de 8,37% [ 4 ].]. Metastazele celulelor canceroase la locurile distale ale corpului este principala cauză de deces la pacienții cu HCC [ 5 ]. Infecțiile cu virusul hepatitei C (VHC) și virusul hepatitei B (VHB) cresc riscul de a dezvolta HCC [ 6 , 7 ]. HCC se poate dezvolta și din cauza bolilor hepatice cronice, cum ar fi ciroza [ 8 ], fibroza [ 9 ] sau boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) [ 10 ]. În ceea ce privește, aceste boli devin din ce în ce mai răspândite la nivel global, ceea ce duce la așteptarea că ratele HCC vor continua să crească în viitor. Ratele ridicate de mortalitate asociate cu ratele de incidență ridicate reflectă realitatea că HCC devine rapid o problemă majoră de sănătate la nivel mondial.
În prezent, există foarte puține tratamente chirurgicale disponibile pentru HCC. De obicei, HCC în stadiu incipient poate fi tratat prin rezecție chirurgicală, ablație hepatică sau transplant hepatic. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste opțiuni de tratament are propriile obstacole și dezavantaje [ 11 ]. Mai mult, odată ce s-a produs răspândirea extrahepatică, aceste terapii scad în eficacitate. Din acest motiv, puțini pacienți cu HCC se califică pentru oricare dintre tratamentele menționate mai sus și, pentru cei care se califică, reapariția cancerului este o preocupare și o posibilitate legitimă [ 12 , 13 , 14 ].
Din punct de vedere farmaceutic, există, de asemenea, puține opțiuni sistemice de tratament medicamentos. Inhibitorii multi-kinazei, cum ar fi sorafenib și lenvatinib, sunt, în general, tratamentele sistematice de primă linie administrate pacienților cu cazuri de HCC nerezecabil [ 15 , 16 ]. Cu toate acestea, aceste medicamente nu sunt caracterizate ca curative și sunt administrate fie ca o încercare de a controla progresia cancerului, astfel încât intervenția chirurgicală să fie posibilă, fie ca o încercare de creștere a speranței de viață; în multe cazuri, cu doar câteva luni [ 17 ]. În plus, este bine cunoscut faptul că pacienții dezvoltă rezistență la aceste medicamente în timp [ 18 , 19 , 20], rezultând o eficacitate de scurtă durată. În plus, datorită acestor tratamente, pacienții suferă de leziuni ale țesuturilor nețintite și de efecte secundare, cum ar fi căderea părului, număr scăzut de celule roșii din sânge, infecție a tractului gastrointestinal și imunosupresie. În prezent, sunt disponibile doar opțiuni limitate de tratament pentru a trata HCC și chiar și acele tratamente nu sunt foarte eficiente. Prin urmare, pacienții care nu răspund la niciunul dintre tratamente nu au altă opțiune decât îngrijirea paliativă [ 21 , 22 , 23 ].
Fitochimice în tratamentul și prevenirea carcinomului hepatocelular
Din punct de vedere istoric, produsele naturale au jucat un rol dominant în evoluția medicinei tradiționale sofisticate, înregistrările disponibile care arată că produsele naturale au fost folosite în medicină încă din 2900 î.Hr. [ 24 ]. Unul dintre cele mai bine documentate exemple este documentul egiptean antic Ebers Papyrus , care enumeră peste 700 de compuși pe bază de plante care au fost utilizați în scopuri medicinale [ 25 ]. După cum au recunoscut strămoșii noștri cu mult timp în urmă, natura este o sursă bogată de medicamente, care ar putea trata multe afecțiuni.
Deși medicamentele pe bază de plante sunt încă utilizate pe scară largă în întreaga lume, persistă o întârziere vastă în acceptarea validității lor de către comunitatea științifică și medicală din cauza lipsei de dovezi științifice. Studii suplimentare asupra acestor compuși sunt foarte necesare pentru a ajuta la eliminarea decalajului actual dintre cercetarea preclinica și aplicarea clinică, deoarece plantele sunt bogate în metaboliți secundari care s-au dovedit anterior a fi agenți chimioterapeutici și/sau chimiopreventivi puternici utilizați pentru numeroase boli cardiovasculare cronice, boli metabolice, neurodegenerative și neoplazice [ 26 , 27 , 28]. Deși există dovezi promițătoare, multor substanțe fitochimice le lipsește soliditatea științifică concretă pentru a putea fi continuate în siguranță la niveluri ulterioare de cercetare, pur și simplu pentru că în prezent nu au fost suficient studiate. În ciuda acestor obstacole implicate în traducerea clinică de succes, multe substanțe fitochimice au alimentat multe progrese în domeniul tratamentului cancerului, inclusiv HCC. Fitochimice dietetice, cum ar fi curcumina [ 29 , 30 ], resveratrol [ 31 , 32 ], quercetină [ 33 ], silibin [ 34 ], N-trans-feruloil octopamină [ 35 ], licopen [ 36 , 37 ] , emodin [ 36, 37 ], 3 39, 40 ], cofeina [ 41 ] și floretina [ 42 , 43 ] s-au dovedit că posedă proprietăți anti-cancer împotriva HCC. Substanțele fitochimice sunt eficiente în atenuarea principalelor semne distinctive ale cancerului, cum ar fi proliferarea, migrarea și invazia și sunt capabile să inducă apoptoza pentru a controla metastaza HCC prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.figura 1). În plus, conform rapoartelor anterioare, 60% din medicamentele anticancer utilizate în prezent au fost obținute din surse naturale [ 35 ]. De fapt, sursele naturale prezintă aproape 50% din toate entitățile chimice noi aprobate în perioada 2000–2006 [ 44 ].
Substanțele fitochimice și mecanismele lor de a viza metastaza HCC sunt prezentate aici. Substanțele fitochimice afectează procesele majore ale metastazei HCC, cum ar fi ciclul celular, proliferarea, migrarea, invazia și apoptoza prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.
În timp ce unele cercetări au fost efectuate pentru a furniza dovezi pentru eficacitatea tratamentelor derivate din surse vegetale, există mai multe progrese de făcut, deoarece este evidentă necesitatea unor opțiuni alternative sau integratoare în tratamentul cancerului. Produsele naturale derivate din plante ar oferi o disponibilitate largă de opțiuni pentru testarea tratamentelor eficiente pentru HCC. Astfel de produse sunt în mod natural abundente în natură, iar cercetările până în prezent au descoperit că duc la mai puține și mai puține efecte secundare toxice [ 45 ]. Dacă medicina (în domeniul cancerului) va continua să evolueze în viitor, este necesară o explorare și o înțelegere ulterioară a proprietăților și potențialelor fitochimice.
3. Tipuri de fitochimice cu activitate anticanceroasă împotriva HCC
Câțiva compuși naturali derivați din surse vegetale au fost evaluați pentru eficacitatea lor ca potențiale opțiuni de tratament împotriva carcinomului hepatocelular (tabelul 1). În plus, există numeroase substanțe fitochimice testate în studiile clinice pentru tratamentul HCC, ceea ce arată speranța în viitorul fitochimicelor ca agent terapeutic pentru HCC (masa 2). Studiile preclinice asupra claselor majore de molecule bioactive sunt în curs de desfășurare și produc rezultate promițătoare. Și mai promițător este faptul că, mai multe substanțe fitochimice arată că sunt eficiente împotriva diferitelor stadii de metastază, care este principala cauză de deces pentru cei cu HCC (Figura 2). Aici, discutăm efectele anticancer ale mai multor categorii majore de substanțe fitochimice asupra HCC. Studiile discutate în această revizuire au fost obținute căutări amănunțite în baza de date PubMed folosind combinații ale termenilor „carcinom hepatocelular”, „HCC”, „cancer la ficat”, „fitochimic”, „medicament pe bază de plante”, „compuși naturali”, „biomolecule” și „compuși pe bază de plante”.
Fitochimicele vizează markerii de semnalizare moleculari cruciali implicați în diferite procese cheie ale metastazei HCC. Câteva substanțe fitochimice inhibă etapele specifice ale metastazei HCC, cum ar fi tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), motilitatea, invazia, intravazația, extravazarea și colonizarea în organe îndepărtate.
tabelul 1
Lista compușilor naturali și mecanismul lor de acțiune asupra carcinomului hepatocelular din studii preclinice.
Inhibarea proliferării prin oprirea ciclului la faza sub-G0/G1, reglarea în sus a markerilor pro-apoptotici Bax și a caspazei clivate 9, cu reglarea în jos a markerului antiapoptotic Bcl-2.
Inducerea apoptozei prin creșterea permeabilității mitocondriilor, ceea ce duce la activarea markerilor pro-apoptotici. Inhibarea exprimării ARNm XIAP, de obicei crescută în celulele canceroase.
Inhibarea EMT prin creșterea expresiei E-caderinei și scăderea expresiei vimentinei. Inhibarea EMT și prin prevenirea activării STAT3 și prin inhibarea expresiei Twist1.
Inhibarea supraviețuirii, invaziei și metastazelor prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt. În plus, împiedică metastaza prin reglarea în sus a E-caderinei.
Inhibarea tranziției epiteliului la mezenchimal prin inhibarea expresiei melcului, vimentinei, MMP2/MMP9 și creșterea expresiei markerului epitelial E-caderinei. Inhibă celulele stem prin inhibarea căii HGF/Met.
Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid)
In vitro
HepG2, SMMC-7721
Impiedica proliferarea ciclului celular si provoaca apoptoza prin oprirea ciclului celular la G0/G1. Suprimarea migrației și invaziei prin reglarea în jos a MMP2 și MMP9, inhibând, de asemenea, calea EGFR/NF-kB.
Expresia indusă a supresoarelor tumorale miRNA-29b și p53. Apoptoză indusă prin reglarea în jos a Bcl-2 anti-apoptotic și reglarea în sus a Bax pro-apoptotic, Bac, citocrom-c citosol, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP.
Inhibați proliferarea prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR. Induce apoptoza prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice XIAP și supraviețuire și prin reglarea în sus a proteinelor pro-apoptotice scindate caspaza-3 și PARP. Inhibă capacitatea invazivă și migratoare. Inhiba metastazele prin cresterea adeziunii celula-celula.
Scade proliferarea prin oprirea ciclului celular la faza G2 prin suprareglarea p53 și p21. Induce apoptoza prin exprimarea crescută a genelor pro-apoptotice Bcl-2, caspaza 8, caspaza 9, caspaza 3, PARP, receptorul TNF, NF-kB și IkB. Reglează în jos genele anti-apoptotice Birc-8 și BCL212.
Reduce capacitatea metabolică a celulelor canceroase în condiții hipoxice prin reducerea generării de lactat și glucoză; inhibă expresia regulatorului metabolic HIF-1a. Determină diferențierea celulelor canceroase prin activarea HNF-4a, scăzând astfel potențialul metastatic.
Diverse fructe și legume, cum ar fi Kale, fructe de pădure, mere
Quercetină
In vitro In vivo
HepG2
Induce apoptoza prin suprareglarea p53 și Bax. Inhibă glicoliza prin reducerea enzimei cheie de glicoliză HK-2, precum și prin reducerea expresiei mTOR și Akt fosforilate.
Diverse fructe și legume precum căpșuni, mere, castraveți, struguri, ceapă
Fisetin
In vitro
HepG2,
Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular. Induce apoptoza și necroptoza prin exprimarea crescută a TNFalfa, Bax, caspaza-3 și PARP și prin exprimarea crescută a RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3 și MLKL; scăderea expresiei NF-kB, pNF-kB și pIKkB.
Scade stemness prin inhibarea căii de semnalizare TGF-beta/SMAD2. Scade capabilitățile invazive prin reglarea în jos a MMP-9 și MMP-1. Suprimă formarea tumorii în modelul de xenogrefă.
Determină citotoxicitate prin creșterea producției de ROS și eliberarea de citocrom-c. Impiedica cresterea prin exprimarea crescuta a miR-6809-5p, care blocheaza activarea regulatorului de semnalizare a celulelor de crestere FLOT1.
Inhibă proliferarea prin inhibarea ERalpha36 și prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK. Induce apoptoza prin activarea caspazei 3 și inducerea buclei de feedback ERα36-EGFR-Her-2.
Inhibă migrarea, invazia și proliferarea prin reglarea în jos a MMP-9 și prin suprimarea semnalizării PI3K-AKT-NF-κB indusă de TPA. Inhiba metastazele in vivo.
Sensibilizează celulele la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, capzazei-8 și caspazei-3 și prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice. Inhibă migrarea prin inhibarea MMP-2 și MMP-9 și prin suprimarea căilor de semnalizare AKT și ERK.
Inhibă proliferarea și induce apoptoza inducând pierderea potențialului membranei mitocondriale și niveluri ridicate de ROS intracelular. Inhibă capacitatea de migrare prin reglarea în jos a markerilor mezenchimale și reglarea în sus a markerului epitelial E-cadherin; reduce MMP-2 și MMP-9.
Inhibă migrarea și invazia prin inducerea opririi ciclului celular G2/M. Induce apoptoza prin reglarea în jos a genelor CCNB1, ceea ce duce la activarea căii p53 prin reglarea în sus a Bax, caspazei-3, caspazei-9, p21 și p53. Suprimă creșterea tumorii și angiogeneza în modelul de șoarece xenogrefă.
Reglarea în jos a expresiei VEGF indusă de hipoxie, inhibă proliferarea și invazia, promovând apoptoza
TACE (7 zile înainte de ginsenozidă): Oxaliplatin (75 mg/m 2 ), 5-fluorouracil (500 mg/m 2 ), epirubicin (30–50 mg/m 2 ), administrat până când a rămas în vase mai mult de 10 bătăi ale inimii, ginsenozidă: 20 mg de două ori pe zi
Oral
Combinația TACE și ginsenozidă Rg3 poate prelungi supraviețuirea globală în comparație cu TACE singur.
Activitate de modulare a imunității prin căile IL-6/Jak2/Stat3, celulele ucigașe naturale, celulele T, IFN-γ și celulele supresoare derivate din mieloid
600 mg sau 800 mg de două ori pe zi
Oral
Activitățile de modulare imunitară ale Icaritinei au fost corelate cu profilurile de siguranță și cu beneficiile preliminare de supraviețuire.
Pacienților cu un singur program de chimioterapie anterior li sa permis Niciunul
Faza II Faza I
Interferența sintezei ADN-ului
125 mg/m 2 săptămânal Începând cu 7,5 mg/m 2 /zi cu o creștere de 2,5 mg/m 2 /zi
Nespecificat Rezervor de cateterism percutanat într-un buzunar subcutanat
Irinotecanul a prezentat activitate modestă asupra HCC cu o toxicitate substanțială la pacienți. Perfuzia intra-arterială de Irinotecan nu a avut evenimente adverse majore de la compus, dar a avut preocupări legate de managementul dispozitivului intra-arterial.
Ginseng, atractylodes, Tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri, yam, cortex moutan, salvia miltiorrhiza , turmeric, rhizome zehoariae
Terapia Jianpi Huayu
Hepatectomie
Studiu clinic randomizat
Îmbunătățește funcția imunitară
Ginseng 20 g, atractylodes 15 g, Tuckahoe 15 g, rădăcină de lemn dulce 6 g, radix bupleuri 15 g, yam 12 g, cortex moutan 10 g, salvia miltiorrhiza 15 g, turmeric 10 g, rhizoma zedoariae 10 g, administrat o dată pe zi, 10 g, zile după hepatectomie
Nespecificat
Terapia Jianpi Huayu și hepatectomia împreună au scăzut reapariția postoperatorie și metastazele, în timp ce supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală s-au îmbunătățit.
Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Largehead Atractylodes, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate. Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Atractylodes cu capul mare, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate
TACE: 5-fluorouracil (1000 mg/m 2 ), cisplatină (80 mg/m 2 ) și decoct Jianpi Ligan (administrat în aceeași zi cu TACE): Radix Codonopsis (20 g), Rhizoma Atractylodis macrocephala (10 g), Poria cocos (15 g), Radix Glycyrrhizae (5 g), Rhizoma Diosscoreae (15 g), Rhizoma Pinelliae (10 g), Fructus Crataegi (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), Herba Artemisia scoparia (50 g), Pericarpium Arecae (25 g) decoct Jianpi Ligan 100 ml pe cale orală o dată pe zi, la 30 de minute după mese, compus din: rădăcină de pilose Asiabell (20 g), rizom de Atractylodes de capul mare (10 g), Fu-ling (15 g), rădăcină de lemn dulce ( 5 g), Rizom de igname comun (15 g), Pinellia Tuber (10 g), Fructe de păducel (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), iarbă de pelin Virgate (50 g ), coajă de arecă (25 g)
Nu este specificat Oral
TACE și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o reducere a efectelor secundare și a îmbunătățit supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu HCC nerezecabil tratați cu TACE. RFA și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o rată semnificativ mai mare de succes a tratamentului și o supraviețuire generală de 3 ani semnificativ mai mare în comparație cu martorii.
Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra appendiculata Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra apendiculare, rădăcină de Salvia chinensis, ruber de Pseudobulbus cremastrae
Granule Jiedu Granule Jiedu + rădăcină de Salvia chinensis Benth + tubercul de Pseudobulbus cremastrae seu Pleiones + rădăcină de Gallus domesticus Brison + extract din Buro gargarizans Cantor
Studiu clinic retrospectiv Studiu controlat randomizat
Mecanismul exact nu este clar Inhibarea creșterii celulelor tumorale, inducerea apoptozei, suprimarea angiogenezei, creșterea funcției imune
TACE: lipiodol (10–20 ml) și pirarubicină (30 mg) evaluate prin radiografie, izodoză de radiochirurgie Gamma Knife (GKR) de 55%, 5,9 g granule Jiedu de două ori pe zi după 1 săptămână de TACE Medicina tradițională pe bază de plante (THM) folosind Cinobufacini (50 ml) administrat o dată pe zi, granulă Jiedu (4,5 g) administrat de două ori pe zi și TACE: pirarubicină (10 mg), mitomicină (10 mg), iodipină (2 până la 5 ml)
Granula Jiedu combinată cu TACE și Gamma Knife Radiosurgery este sigură pentru pacienții cu HCC cu tromboză tumorală a venei portă. Granula Jiedu a promovat și un prognostic mai bun. Medicina tradițională pe bază de plante a fost superioară TACE pentru prevenirea recidivei bolii și prelungirea supraviețuirii globale în HCC mic.
Lipiodol marcat cu iod-131 intra-arterial Lipiodol marcat cu 131I Chemoembolizare cu Lobaplatin amestecat cu Lipiodol (ulei iodat)
Rezecție Niciuna Transplant hepatic ortotopic
Studii prospective randomizate Studiu clinic retrospectiv controlat Studiu clinic retrospectiv controlat
Eradică locurile tumorale microscopice Eradică focarele microscopice tumorale Induce ischemia tumorală și permite concentrarea locală mare de chimioterapie
2 ml de iod-131 lipiodol la 1850 MBq per tratament 5 ml volum de iod-131 lipiodol la o doză de 2,2 GBq Lobaplatină (50 mg/m 2 ), ulei iodat (cuprinzând între 2 ml și 5 ml)
Canularea arterei Intra-arterial Pompă subcutanată și cateter
Lipiodolul marcat cu iod-131 intra-arterial după rezecție a scăzut rata de recurență și a crescut supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală la pacienții cu HCC. Injecția intra-arterială de iod-131 sa dovedit a fi sigură și a avut beneficii pentru supraviețuirea globală la pacienții cu HCC avansat. Chemoembolizarea pe bază de lobaplatină poate îmbunătăți supraviețuirea globală și poate provoca un răspuns tumoral cu efect pentru pacienții cu HCC nerezecabil.
Administrat sub formă de perfuzii de 1 oră în zile selectate și doze crescânde de: 70 mg/m 2 , 80 mg/m 2 , 90 mg/m 2 și 100 mg/m 2
Pe cale intravenoasă
Un pacient a obținut remisie parțială și alți 9 pacienți au avut o boală stabilă prelungită. A existat, de asemenea, o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră.
Rădăcină Pseudostarwort, rădăcină milkvetch, poria, tubercul alb de atratylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chinezească, plantă de aldenlandia, lobelia chinezească, ghimbir sălbatic, rădăcină de lemn dulce
Amestecul Shenqi
Coagularea la microunde
Studiu clinic retrospectiv
Stimularea limfocitelor, stimularea macrofagelor, creșterea imunității umorale, îmbunătățirea imunității celulare, reducerea transaminazelor glutamice piruvice, îmbunătățirea sistemului reticuloendotelial, hepatoprotector, antiinflamator
Coagulare la microunde: putere de ieșire 60 W sau 800 de secunde, amestec Shenqi (dată a doua zi după coagularea cu microunde): 20 ml (20 g de compuși bruti), de 3 ori pe zi
Oral
Amestecul Shenqi și coagularea la microunde au ucis celulele tumorale și au prevenit reapariția, precum și a îmbunătățit imunitatea celulară fără reacții adverse.
Preveniți proliferarea celulelor canceroase, îmbunătățiți proliferarea limfocitelor T și B
40 ml de injecție Xiaoaiping
Picurare intravenoasă
Injecția de Xiaoaiping a îmbunătățit calitatea vieții la pacienții cu HCC avansat, a îmbunătățit imunitatea și a prelungit supraviețuirea fără progresie.
Peptidă polizaharidă izolată din Yunzhi/kawaratake
Nici unul
Studiu controlat randomizat
Inhibă eliberarea IL-17F, menține nivelurile de prolactină, crește TRAIL R1
Coriolus versicolor (2,4 g/zi)
Sugerat ca intravenos
Nu există nicio diferență de timp până la progresie la utilizarea Coriolus versicolor (Yunzhi), dar pacienții cu HCC au avut o calitate mai bună a vieții în comparație cu placebo. Coriolus versicolor (Yunzhi) ar trebui explorat în continuare pentru îngrijirea paliativă.
Lipidele sunt o clasă de compuși biochimici, formați în principal din acizi grași. S-a demonstrat că diferite lipide și derivații lor din plante au potențial anti-cancer împotriva HCC. Amaranthus spinosus , altfel cunoscut sub numele de amarant spinos, este o plantă originară din climatele tropicale calde, inclusiv din America tropicală. Este considerată o buruiană invazivă în anumite medii, dar o legumă cu frunze în altele [ 132 ] și a fost folosită medicinal în regiunea Sub-Himalaya din India [ 133 ]. Studiile au arătat potențialul său medicament pentru icter [ 133 ], diabet [ 134 ], diureză [ 135 ], constipație gastrointestinală [ 136 ] și infecții bacteriene [136]137 ]. Până de curând, au fost publicate puține studii cu privire la proprietățile sale anticancerigene împotriva carcinomului hepatocelular. Într-un studiu, (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat, un acid gras izolat din A. spinosus , a demonstrat mai întâi capacitatea sa puternică de a inhiba proliferarea celulelor HepG2 HCC și apoptoza prin suprareglare. de Bax și reglarea în jos a Bcl-2 și ciclinei B1, atunci când sunt administrate la o doză de 25,52 µmol/L [ 46 ]. De asemenea, IC50 al doxorubicinei pentru aceeași linie celulară a fost, de asemenea, găsit în acest studiu a fi 24,68 pmol/L . Acest lucru sugerează că doza pentru acidul gras din Amaranthus spinosuseste fezabil de atins în tratamentele din lumea reală, deoarece este comparabilă cu doza de doxorubicină utilizată în prezent pentru chimioterapie.
Lipiodolul (un ulei derivat din semințele de mac) conține 38% iod în greutate [ 138 ] și este curățat din celulele HCC mai puțin rapid decât este curățat din hepatocitele normale. Acest compus poate fi, de asemenea, făcut să fie radioactiv, rezultând lipiodol marcat cu iod-131. Aceste caracteristici ale lipiodolului permit ca tratamentul radioactiv al lipiodolului marcat cu iod-l31 să fie utilizat ca instrument de tratament al HCC. Atunci când este administrat pacienților, permite țesuturilor hepatice canceroase să primească o doză de radiații de aproximativ opt ori mai puternică decât țesutul hepatic normal, ceea ce reprezintă o modalitate ideală de a viza țesuturile canceroase specifice din cadrul pacienților [ 125 , 138 ].]. Deși a fost utilizat inițial ca mediu de contrast pentru utilizarea radiologiei, mai multe studii clinice au găsit succes în utilizarea lipiodolului marcat cu iod-131 ca tratament capabil de a crește supraviețuirea globală a pacienților cu HCC [ 125 , 126 , 127 ]. Acest tratament s-a dovedit a fi bine tolerat și chiar eficient în tumorile mici [ 125 ]. Lipiodolul este un bun exemplu de fitochimic care ajută la furnizarea unei căi pentru tratamentul HCC, în ciuda faptului că este utilizat doar ca purtător de radiații. Este important de remarcat faptul că fitochimicele nu trebuie neapărat să omoare definitiv celulele canceroase pentru a putea fi utilizate în continuare pentru a combate cancerul prin diferite mecanisme.
Terpenoide
Terpenoidele sunt lipide nesaponificabile sau lipide simple care se găsesc în multe plante și ciuperci din întreaga lume. Ele sunt formate din numere diferite de unități izoprene legate și pot fi clasificate ca monoterpene, diterpene, triterpene, sesquiterpene etc., în funcție de numărul de unități izoprene prezente în moleculă [ 139 , 140 , 141 , 142 ]. Terpenoizii sunt una dintre cele mai mari clase de fitochimice [ 143 ] care s-au dovedit a avea efecte anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv carcinomul hepatocelular [ 144 , 145 ]. Ciupercile sunt deosebit de bogate în terpenoide [ 145], iar extractele lor sunt în prezent explorate ca potențiale produse farmaceutice [ 146 ], unele ciuperci fiind deja utilizate în cadrul clinic [ 146 , 147 , 148 ]. Astrakurkurona (o triterpenă izolată din ciuperca comestibilă Astraeus hygrometricus ) și-a demonstrat potențialul de utilizare ca agent citotoxic împotriva liniilor de celule HCC (Hep3B și HepG2) la doze deosebit de mici (DL50 de 58,8 µM, respectiv 122 µM) [ 47 ]]. De asemenea, s-a constatat că toxicitatea este selectivă, deoarece nu a fost găsită nicio citotoxicitate atunci când a fost administrată la o linie celulară hepatică normală, chiar și la cea mai mare doză testată (250 pM). Astrakurkurona a împiedicat proliferarea celulară prin oprirea ciclului celular în faza sub-G0/G1 și a arătat dovezi de depolarizare a membranei mitocondriale prin producția excesivă de ROS și întreruperea potențialului membranei mitocondriale [ 47 ]. Compusul a reglat, de asemenea, markerii pro-apoptotici, au scindat caspaza-9 și Bax, în timp ce a reglat în jos markerul anti-apoptotic, Bcl-2. Acest studiu a demonstrat că triterpenul astrakurkurone este un potențial fitochimic anti-cancer pentru tratamentul HCC.
Fructele conțin și terpenoide care demonstrează efecte anticancerigene. Ziziphus jujuba , un fruct care seamănă cu curmalul, aparține familiei Rhamnaceae ; este cultivat în Asia, Australia, Europa și regiunile mediteraneene. Acest fruct conține diferiți compuși bioactivi, inclusiv mulți acizi triterpenici diferiți [ 149 ]. Un studiu anterior al lui Kim și colab., a indicat că acidul ursolic, unul dintre acizii triterpenici ai Ziziphus jujuba , a scăzut viabilitatea celulară și a prezentat activitate pro-apoptotică împotriva celulelor HepG2 (când este administrat la o doză de 30 µM) [ 48 ].]. Deși mecanismul exact nu a fost încă elucidat, se sugerează că acidul ursolic (UA) este capabil să inducă oprirea ciclului celular prin întreruperea formării furculiței ADN în timpul etapei de inițiere a ciclului celular [ 48 ]. Mai mult, UA determină o expresie crescută a p21/WAF1, care poate provoca, de asemenea, oprirea ciclului celular și poate induce apoptoza prin eliberarea citocromului c și a activării caspazei-3 [ 48 ]. Un alt studiu a demonstrat, de asemenea, efectele antitumorale ale UA folosind celule HCC Huh-7 [ 50 ].]. S-a demonstrat că acidul oleanolic (OA), un alt acid triterpenic, împreună cu UA, induc apoptoza (la o doză de 20 µM) acționând asupra permeabilității mitocondriilor, ducând la eliberarea citocromului C și la activarea markerilor pro-apoptotici caspazei. -9, caspaza-3 și PARP. Studiul a arătat, de asemenea, că OA și UA ar putea inhiba expresia inhibitorilor X-linkați ai mARN-ului proteinei apoptotice (XIAP), care este de obicei crescut în celulele canceroase [ 50 ]. În plus, atunci când OA a fost injectată subcutanat (1,0 g/kg) la șoareci sau șobolani, nu a provocat nicio toxicitate sau mortalitate [ 150 ]. În plus, după administrarea orală de OA (la 180 mg/kg) la șoareci timp de 10 zile, nu au fost observate anomalii la nivelul creierului, inimii, ficatului, rinichilor, tiroidei, testiculelor, stomacului, intestinului sau splinei [ 150 ].]. De asemenea, s-a demonstrat că OA și UA induc apoptoza într-o manieră dependentă de doză (2–8 µmol/L) în diferite linii celulare de cancer hepatic uman prin creșterea fragmentării ADN-ului, scăderea activității Na+-K+-ATPazei, scăderea membranei mitocondriale. potențialul, creșterea activității caspazei-3 și caspazei-8 și suprimarea producției de proteină de semnalizare angiogenă VEGF și molecule de adeziune celulară ICAM-1 [ 151 ]. Eficacitatea la astfel de doze mici este o caracteristică promițătoare, care ar putea permite o tranziție mai ușoară și mai sigură la practica clinică. Cu cât este mai mică doza necesară, cu atât mai fezabilă poate fi realizarea unui astfel de nivel de dozare la om.
Ginsenozide de tip diol sunt un alt triterpenoid major izolat din Panax ginseng ; o plantă medicinală tradițională chinezească care a fost folosită de mult timp ca remediu antiinflamator, anticancer și anti-patogen [ 152 ]. Deși P. ginseng este compus din multe componente active, una dintre aceste componente (o ginsenozidă), în special, protopanaxadiolul (PPD), s-a dovedit a fi capabilă să exercite efecte antioxidante și antiinflamatorii asupra carcinomului hepatocelular HepG2 și PLC/PRF/5. celule la tratamente de 20 și 40 µM [ 51]. În plus, PPD are potențialul de a inhiba migrarea, invazia și proliferarea acestor celule canceroase prin creșterea nivelului de expresie al markerului epitelial E-cadherină și scăderea nivelului de expresie al markerului mezenchimal vimentin. PPD își poate manifesta, de asemenea, efectele sale anticancerigene prin țintirea căii STAT3/Twist1 [ 51]. STAT3 este un jucător cheie în proliferare, migrare și angiogeneză. De obicei, STAT3 este prezent în citoplasmă într-o stare inactivă până când este stimulat de citokine, prin care se translocă în nucleu și devine activ. PPD inhibă translocarea STAT3 în nucleu. Twist1, o genă țintă a STAT3, este, de asemenea, afectată de PPD. S-a descoperit că supraexpresia Twist1 induce EMT a celulelor canceroase. În plus, inactivarea STAT3 de către PPD împiedică capacitatea lui Twist1 de a induce EMT pentru a controla metastazele [ 51 ].]. PPD are, de asemenea, un mare potențial de a fi utilizat sinergic cu chimioterapiile existente. Atunci când a fost administrat intragastric la șoareci nuzi BALB/C femele cu xenogrefe de celule canceroase, tratamentul combinat de oxaliplatină (OXA) cu platină cu PPD (30 mg/kg PPD + 10 mg/kg OXA) s-a dovedit a fi semnificativ eficient în suprimarea tumorii. creștere, în comparație cu tratamentul cu PPD (30 mg/kg) sau OXA (10 mg/kg) în monoterapie [ 51]. Capacitatea de a spori efectele chimioterapeutice ale medicamentelor anticancer existente este puternică, mai ales dacă fitochimicul are mai puține efecte secundare decât medicamentul anticancer. Acest lucru ar putea permite administrarea de doze mai mici de medicamente anticancer și, prin urmare, ar putea duce la mai puține efecte secundare dăunătoare la pacienți. Cu toate acestea, cercetarea asupra efectelor secundare care pot fi cauzate de administrarea PPD este încă destul de departe. În ciuda acestui fapt, promisiunea de bază pe care PPD o aduce la masă este grozavă.
Ardipusilloside I este o triterpenă izolată din planta medicinală chineză Ardisia pusillaA. DC. Acest compus exercită efecte anti-cancer împotriva liniilor de celule HCC HepG2 și SMMC-7721 prin inhibarea severă a supraviețuirii, invaziei și metastazei acestora (când este administrat la o concentrație de 50 pM). Se crede că aceste efecte sunt realizate prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt, ducând la reglarea în jos a metaloproteinazei matriceale-2 (MMP-2) și a metaloproteinazei matriceale-9 (MMP-9). Mai mult, s-a demonstrat că ardipusilozida I reduce metastaza celulelor HCC prin activarea Rac1, ceea ce duce la reglarea în sus a E-caderinei, ducând ulterior la capacități metastatice reduse. Experimentele in vivo au arătat, de asemenea, efectele anticancer ale Ardipusilloside I. Două grupuri de șoareci masculi nuzi BALB/c atimici au fost implantate ortotopic cu celule HCC și tratate cu ardipusilozidă I în două doze diferite (50 mg/kg/zi și 100 mg/kg/zi). Ambele tratamente au condus la animalele care au dezvoltat mai puține tumori metastatice în plămâni, comparativ cu martorii netratate. Aceste dovezi sugerează capacitatea ardipusilozidei I de a avea un impact negativ asupra capacității metastatice a HCC.52 ]. Mai mult decât atât, dozele testate în aceste modele animale pot fi fezabile pentru a fi traduse la oameni. Când se trece de la studiile preclinice la studiile clinice, necesarul de doză va scădea de obicei în funcție de greutatea corporală și metabolismul animalului [ 153 ]. Deoarece ardipusilozida I s-a dovedit că are efecte netoxice asupra astrocitelor normale [ 154 ], acest compus prezintă un mare potențial de a deveni un agent terapeutic împotriva HCC.
Lanatozidul C sau isolanidul este o cardioglicozidă triterpenică extrasă din planta Digitalis ferruginea (și anume „global ruginit”). S-a demonstrat că creșterea celulelor Mahlavu HCC cu deficit de PTEN a fost redusă semnificativ la tratamentul cu lanatozidă C (la 2 uM) prin inducerea opririi ciclului celular G2/M, activarea JNK, inducerea apoptozei și producția de ROS in vitro. În plus, prin RMN-ul șoarecilor nuzi (8-16 săptămâni), s-a demonstrat că lanatozida C reduce dimensiunea tumorilor xenogrefe HCC in vivo cu aproape 50%, după administrarea prin hrănire prin gavaj (6 mg/kg) timp de 21 de zile. 53]. Este încurajator să se observe astfel de efecte in vivo după administrarea prin gavaj, deoarece aceasta indică faptul că compusul poate fi eficient chiar și atunci când este administrat oral. Administrarea orală este mai sigură în comparație cu alte forme, deoarece ajută la scăderea riscului de citotoxicitate [ 155 , 156 ]. Deși trebuie făcute mult mai multe cercetări, lanatozida C pare să aibă efecte benefice prin ceea ce este în general considerat o cale mai sigură de administrare a medicamentelor. În plus, atunci când a fost administrat la linii celulare embrionare și hepatice normale (0,1 până la 500 µM timp de 24 de ore), nu a fost observată nicio toxicitate [ 157 ].
Diospyros kaki (cunoscut și sub numele de curmal kaki) are o abundență de fitochimice de oferit, deoarece este bogat în terpenoide și flavonoide. S-a demonstrat că extractele de etanol din frunzele de D. kaki reglează EMT și caracteristicile stemness ale HCC prin inhibarea căii factorului de creștere a hepatocitelor (HGF)/Met. Liniile de celule HepG2, Hep3B și SNU475 tratate cu extract etanolic de D. kaki (50 µg/mL) au indicat o expresie mai scăzută a CD44 și keratinei19, precum și o expresie mai scăzută a melcului, vimentinei, MMP-1 și MMP-2/MMP -9. Simultan, a fost observat un nivel de expresie crescut al E-caderinei după tratamentul cu extract de frunze HGF+ D. kaki , sugerând D. kakiare capacitatea de a inhiba creșterea celulelor canceroase în ciuda adăugării de HGF la celule. În plus, acest studiu a testat eficacitatea tratamentului de chimioterapie standard de aur Sorafenib în combinație cu 50 µg/mL de D. kaki și a constatat că IC 50 a lui Sorafenib a scăzut de la 3,7 µg/mL, 5,9 µg/mL și 9,5 µg/mL în liniile de celule canceroase Hep3B, HepG2 și, respectiv, SNU475, la 1,8 pg/mL, 2,7 pg/mL și 5,9 pg/mL. Nu s-a descoperit că extractul de frunze de kaki provoacă toxicitate în celulele canceroase la concentrații de până la 50 µg/mL, care a fost doza maximă testată. Mai mult, a fost efectuat un test de citotoxicitate pe șoareci femele ICR în vârstă de 5 săptămâni, cărora li s-au administrat doze orale de extract de Kaki la 2 g/kg o dată pe zi timp de 14 zile. LD 50nu a putut fi determinată din acest experiment, deoarece toți șoarecii au supraviețuit toate cele 14 zile fără nicio modificare a greutății corporale în comparație cu martorii. În plus, atunci când au fost testate pe linii celulare umane normale (MCF10A și HPL1A), nu a fost observată nicio citotoxicitate [ 158 ]. Deși este benefic și promițător faptul că extractul nu s-a dovedit a fi toxic pentru celule in vitro și nici pentru întregul organism in vivo, poate fi șocant să auzi că un tratament anti-cancer prospectiv nu are efecte citotoxice asupra liniilor celulare canceroase. Cu toate acestea, extractul de D. kaki pare să aibă un efect net pozitiv, deoarece scade potențialul metastatic al celulelor canceroase [ 54 ].]. Metastaza este o complicație potențială substanțială în orice cancer și este motivul pentru care mulți pacienți nu supraviețuiesc mult timp după diagnostic, mai ales în cazul HCC. O substanță fitochimică care arată impact asupra metastazelor, deși nu arată în mod direct citotoxicitate față de celulele canceroase, poate încă îmbunătăți viața și rezultatele multor pacienți cu cancer.
Sanguisorba officinalis este o plantă din familia Rosaceae , care crește în regiunile mai reci din nordul Europei. O saponină triterpenoidă numită Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid) se găsește în rădăcinile acestei plante. Ziyuglicozida II este bine cunoscută pentru proprietățile sale anticancerigene, inclusiv având un efect de ameliorare asupra carcinomului gastric [ 159 ], cancerului de sân [ 160 ] și cancerului de colon [ 161 ]]. Un alt studiu asupra Ziyuglycoside II a indicat că este, de asemenea, eficient în împiedicarea creșterii HCC în liniile de celule canceroase HepG2 și SMMC-7721 prin creșterea activității ROS și inducerea opririi ciclului celular la G0/G1, ceea ce duce la apoptoză. Mai mult, s-a observat că acest compus scade capacitățile migratoare și invazive ale acestor celule HCC într-o manieră dependentă de doză (6,6 µg/mL–10 µg/mL), prin suprimarea expresiei MMP-2 și MMP-9, precum și ca prin inhibarea căii EGFR/NF-kB [ 55 ]. În plus, Ziyuglycoside II a prezentat un nivel scăzut de toxicitate pentru celulele normale (BRL3A și HEK293T), indicând că citotoxicitatea sa este selectivă pentru HCC [ 55 ].
Brucea javanica este un arbust înflorit al cărui fruct a fost mult timp folosit în medicina tradițională chineză pentru tratamentul dizenteriei, malariei și chiar cancerului [ 162 ]. Fructul este foarte bogat în quasinoide, care sunt lactone triterpenice cunoscute pentru că posedă o activitate antitumorală semnificativă. Uleiul de Brucea javanica (BJO) este obținut din extracte din semințele de Brucea javanica . Acest ulei conține mulți quasinoizi, și anume brusatol, care este unul dintre cei mai importanți quasinoizi izolați din B. javanica [ 162 ]. Efectele anti-cancer promițătoare ale Brusatol au fost raportate în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal [ 162 ], pulmonar [ 163 ] și cancerul pancreatic [ 164 ]]. În plus, efectul citotoxic al brusatolului a fost testat și pe celulele epiteliale gastrice normale și sa dovedit a fi netoxic [ 164 ].]. Când BJO îmbogățit cu brusatol (BE-BJO) la 610 mg/kg, BJO obișnuit (BJO) la 2000 mg/kg și BJO fără brusatol (BF-BJO) la 2000 mg/kg a fost injectat intraperitoneal la șoarecii Kunming masculi cu H22 implantat. hepatoame celulare, s-a constatat că creșterea tumorii a fost suprimată la acei șoareci tratați cu BE-BJO. În plus, analiza ARN a arătat că BE-BJO a indus în mod semnificativ expresia miRNA-29b și p53. BJO și BE-BJO au diminuat Bcl-2 și au îmbunătățit expresia Bax, Bad, citosol citocrom-c, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP pentru a induce apoptoza xenogrefelor H22 la șoareci. Pe baza acestor constatări, este clar că brusatol (un compus activ major din BJO) exercită o moarte semnificativă a celulelor HCC [ 56 ].]. În mod benefic, s-a observat, de asemenea, că administrarea a 2000 mg/mL din fiecare dintre BJO, BE-BJO și BF-BJO pe cale orală timp de 14 zile nu s-a dovedit toxică pentru șoarecii Kunming, deoarece nu au existat decese sau manifestări comportamentale de toxicitate. Speculăm că terapia combinată cu brusatol izolat din Fructus Bruceae , administrată cu terapiile existente pentru HCC, va îmbunătăți durata de viață a pacientului pe baza efectelor observate în cercetările anterioare efectuate prin care cisplatina administrată în prezența brusatolului a demonstrat o opțiune terapeutică sinergică pentru cancerul de colon. 162 ].
Artemisinina este un compus de lactonă sesquiterpenic găsit în pelin dulce ( Artemisia annua ), un tip de plantă cu flori care este originară din Asia temperată și părți ale Americii de Nord. Aceste plante medicinale sunt adesea folosite în medicina tradițională chineză pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv febră și hemoroizi, deși potențialul clinic al acestor plante cu flori se extinde mult mai departe decât utilizarea lor actuală. Compușii de artemisinină izolați din Artemisia au arătat de mult timp proprietăți anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 165], iar aceste efecte anti-cancer se extind și la HCC. S-a demonstrat că derivații de artemisinină inhibă proliferarea celulelor HepG2 și Huh-7 (când sunt administrați la 100 pg/mL) prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR în aceste linii celulare HCC. Aceste căi reglează atât apoptoza, cât și angiogeneza în HCC. Blocarea unor astfel de căi controlează potențialul proliferativ și angiogenic al celulelor HCC. S-a demonstrat, de asemenea, că artemisinina reglează în jos proteinele anti-apoptotice XIAP și survivin, precum și că crește expresia caspazei-3 și PARP scindate. Aceste acțiuni duc la creșterea apoptozei Huh7 și HepG2 [ 57]. În plus, sferoizii tumorali tratați cu derivați de artemisinină au prezentat apoptoză și necroză a celulelor tumorale la rate mai mari decât sferoizii de control al HCC netratați cu derivați de artemisinină, indicând potențialul citotoxic eficient al artemisininei împotriva HCC. În plus, artemisinina s-a dovedit a fi eficientă în inhibarea capacităților invazive și migratoare ale celulelor HCC, așa cum se arată când celulele HCC tratate cu artemisinină (la 12,5 µM) au prezentat motilitate redusă în comparație cu celulele de control HCC [ 58 ].]. Rezultatele in vivo au arătat și potențialul terapeutic al artemisininei. S-a constatat că șoarecii masculi atimici nuzi BALB/c care au fost implantați ortotopic cu țesuturi tumorale HCC și apoi tratați intragastric cu artemisinină zilnic (la 50 mg/kg și la 100 mg/kg timp de 4 săptămâni) s-au dovedit a avea mai puține tumori care au metastazat la plămâni. , în comparație cu șoarecii martor netratați. În plus, când a fost testată cu un test de aderență celulară, artemisinina a crescut semnificativ aderența celulă-celulă a celulelor HCC, indicând în continuare efectele prohibitive ale artemisininei asupra capacității HCC de a metastaza [ 58 ].
Paclitaxelul este un diterpenoid izolat din arborele Pacific Yew, care este utilizat în prezent ca agent citotoxic împotriva tumorilor solide [ 128 ]. Principala sa metodă de acțiune implică țintirea celulelor în diviziune pentru a induce citotoxicitatea. Paclitaxelul a demonstrat activitate care acționează împotriva tumorilor în cancerele pulmonare, capului, gâtului și esofagiei, precum și asupra remisiilor induse [ 166 ]. Acest fitochimic a avut succes în studiile clinice și este acum un tratament aprobat de FDA pentru cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul ovarian și sarcomul Kaposi [ 166 ]. Într-un studiu clinic care a explorat potențialul de a utiliza paclitaxel pentru tratamentul HCC, s-a constatat că există o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora posibilitățile de utilizare a paclitaxelului pentru a trata HCC.
Ginsenoside Rg3 este o saponină de ginseng obținută din planta de ginseng Panax care s-a dovedit că atenuează căile de semnalizare privind Akt/eNOS dependentă de VEGF [ 167 ]. Mai mult, ginsenozidul Rg3 reduce fosforilarea STAT3 rezultată din condițiile hipoxice, fosforilarea ERK 1/2, JNK și scade expresia VEGF [ 168 ]. S-a demonstrat că ginsenozidul Rg3 inhibă activarea formării vaselor microtumorale la șoareci atunci când este administrat la o doză de 10 mg/kg o dată pe zi și a contribuit la contracția tumorii și la creșterea supraviețuirii animalelor [ 169 ]. Un studiu care a evaluat farmacocinetica Ginsenoside Rg3 a constatat că acesta a fost bine tolerat de oameni atunci când este administrat intramuscular la o doză cuprinsă între 10-60 mg o dată la două zile [ 170 ].].
3.2. Fenolii
Fenolii reprezintă o mare parte din toți metaboliții secundari produși de plante; peste 8000 de fenoli au fost identificați în natură până acum [ 171 , 172 , 173 ]. Aceste substanțe fitochimice sunt compuse dintr-un inel aromatic cu una sau mai multe grupe hidroxil și se găsesc într-o gamă largă de plante, inclusiv diferite legume, fructe și leguminoase [ 172 , 173 ]. Fenolii pot fi clasificați în continuare în compuși, cum ar fi flavonoide, catechine, stilbene și xantone [ 172 , 173 ].
3.2.1. Flavonoide
Flavonoidele sunt prezente în fructe, legume, cereale, ceaiuri și vinuri, constituind o parte importantă și esențială a dietei umane [ 174 ]. Acești compuși au fost recunoscuți pentru că posedă proprietăți antiinflamatorii, antioxidante, antibacteriene și antivirale [ 174 , 175 ]. Deloc surprinzător, diferitele flavonoide au demonstrat și potențialul ca compuși anticancerigen.
Citrus bergamia, also known as bergamot, is a tree native to the Italian Calabria region. The juice from the citrus fruit of this tree is known to be largely composed of flavonoids, with the most abundant flavonoids in the juice being eriocitrin, neoeriocitrin, naringin, and neohesperidin [59]. When individually extracted and tested, these flavonoids have been shown to have anti-cancer effects on hepatocellular carcinoma cell lines [176,177,178]. Additionally, when tested on a normal liver cell line (L02) at doses up to 75 µM, eriocitrin caused low cytotoxicity [177]. Furthermore, as shown by Ferlazzo et al., the anticancer effect of these flavonoids persist even when the compounds are administered altogether. In the study, the treatment of HepG2 cells with 10% bergamot juice (which contains all the flavonoids mentioned above) decreased proliferation rate and induced pro-apoptotic effect. A total of 10% of bergamot juice induced cell cycle arrest in HepG2 cells in the G2 phase. This cell cycle arrest coincided with increased expression of p53 and p21 proteins, which may explain the mechanism by which cell cycle arrest occurred. Exposure to the flavonoids found in the bergamot juice also resulted in increased expression of apoptosis-related genes such as Bcl-2, caspase-8, caspase-9, caspase-3, PARP, TNF receptor (death effector domain), NF-kB, and IkB. Concurrently, anti-apoptotic genes (such as BIRC8 and Bcl-2L2) were found to be downregulated. NF-kB nuclear translocation was also found decreased. Hence, the flavonoids from bergamot juice may activate both mitochondrial intrinsic and Fas-mediated extrinsic apoptotic pathways [60].
Oroxylin A is another flavonoid, which has shown promise as a potential new treatment option for HCC. This flavonoid is isolated from the root of a mint-like plant called Scutellariae radix and has been used for thousands of years in Chinese medicine for various health conditions. Oroxylin A at 12.5, 25, and 50 µM concentrations was shown to reduce the generation of lactate and glucose in HepG2 cells under hypoxic conditions. It also inhibited the expression of HIF-1α, which is a key regulating protein of tumor cell energy metabolism under hypoxic conditions. This protein assists tumor cell survival in hypoxic and glycolytic conditions. Through suppression of HIF-1α, its downstream targets (PDK1, LDHA, and HK II) were also inhibited [61]. However, oroxylin A was also found to suppress ATP generation in normal liver cells (L02) when administered at doses up to 50 µM [61]. Other studies identified that oroxylin A increased activation of HNF-4α in HepG2 and SMMC-7721 cell lines. HNF-4α is a regulator in hepatocyte differentiation and a positive regulator of HIF-1α [62,179,180]. Oroxylin A also increases the PKM1/PKM2 ratio, leading to HNF-4α activation and subsequent differentiation of HepG2 cells and in SMMC-7721 cells at 8 and 20 µM concentrations, respectively [62]. Differentiation of these cells prevents them from proliferating uncontrollably and allows the transition into functional non-malignant cells of the liver.
Quercetin is a flavonoid found mainly in fruits and vegetables such as kales, berries, apples, red grapes, broccoli, cherries, radishes, onions, and in tea and red wine [64]. Quercetin shows regulatory effects on internal and external ROS-mediated protein kinase C signaling, preventing oxidative damage in the body through anti-oxidant activity, and inducing apoptosis in cancer cells [63,64]. In HepG2 cells, quercetin administration leads to upregulation of p53 and Bax [65,66]. Another study found that quercetin inhibited glycolysis in Bel-7402 and SMMC-7721 cells at a 50 µM dose by reducing levels of HK-2, which is a key enzyme involved in glycolysis that is overexpressed in HCC [67,181,182]. Further, glycolytic inhibition was also associated with a reduced expression of phosphorylated mTOR and Akt. Quercetin suppresses the AKT/mTOR pathways in SMMC-7721 and Bel-7402 cells in a dose-dependent manner (when tested at 12.5, 25, and 50 µM concentrations) by reducing HK-2 protein levels. Treatment with quercetin also inhibited the growth of HCC xenograft tumors in 5-week-old female nude mice when administered intraperitoneally at 50 mg/kg twice a day for 18 days. The ability of quercetin to inhibit the growth of the tumors was shown to be due to its capacity to reduce the levels of HK-2 expression [67].
A natural flavonoid, fisetin, is present in many fruits and vegetables, such as strawberries, apples, cucumbers, grapes, onions, and persimmons [183]. Fisetin has demonstrated its anti-oxidative, anti-metastatic, and apoptotic capabilities on different types of cancer, including HCC [184,185,186,187]. Fisetin dose-dependently reduced the cell viability and clonogenicity of HepG2 cells, arrested the cell cycle in the G2/M phase, and induced morphologic changes, when given at 25, 50, and 100 µM. Fisetin induced cell death via two mechanisms: apoptosis and necroptosis. An increased number of apoptotic cells were identified through DAPI staining and visualization of tightly condensed chromatin, indicative of cells entering an apoptotic state. Further, morphologic changes, including nuclei condensation, membrane blebbing, apoptotic bodies, and cell shrinkage confirmed the apoptotic cell death in the HCC cells. Apoptosis was also determined through Annexin V/PI staining, with its initiation occurring via increased expression of TNFα and decreased expression of NF-κB [68]. Fisetin increased the expression of TNFα and IKκB and decreased NF-κB, pNF-κB, and pIKκB expression. Fisetin also reduced the expression of Bcl2, while it increased the levels of Bax, caspase-3, and PARP in HepG2 cells [68]. Further, fisetin induced increased expression of RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3, and MLKL confirmed that cell death also occurred by necroptosis.
Glabridin is a type of flavonoid further classified as an isoflavone. This compound is extracted from the roots of the licorice plant and is used as both a sweetener and natural cosmetic. In addition to its more pedestrian uses, this compound also possesses promising anti-cancer characteristics. Glabridin was shown to inhibit both TGF-β and SMAD2 signaling pathways in HepG2 and Huh-7 cell lines (at a 20 µM dose). It was also proven to target SMAD2-3′ UTR, which impacted the expression of SMAD2 [69]. Additionally, when administered to normal liver cells (L02 at a dose of 10 and 20 µM) no effect on cell viability was observed [69]. Glabridin significantly decreased the invasive capacity of Huh-7 and SK-Hep-1 cells in a dose-dependent manner (10, 20, and 40 µM). This effect might also possibly be due to the down regulation of migration facilitatory proteins such as MMP-9 and MMP-1 due to an up-regulation of tissue inhibitor of MMPs. In vivo studies demonstrated the suppression of tumor formation with glabridin treatment in a xenograft model. SK-Hep-1 xenografted 6-week-old male BALB/c nude mice were found to have significantly reduced tumors volume after being treated with glabridin intraperitoneally at 10 mg/kg for 28 days, when compared to untreated xenografted control mice. The evidence from these studies suggests a possible future usage of glabridin as a chemopreventive agent for HCC metastasis [70].
Genistein, an isoflavonoid present in soybeans [71], is shown to have preventive effects on Bel 7402 cells. Genistein inhibited tumor cell growth and induced cell cycle arrest in the G0/G1 and G2/M phases when treated at a 10 µg/mL concentration [71]. Six-week-old male BALB/c nude mice, when xenografted with Bel 7402 cells, were found to have reduced invasion after intraperitoneal treatment with genistein (50 mg/kg once a day for 15 days) showing that genistein can inhibit metastasis in vivo [71]. In the Hep3B liver cancer cell line, genistein (127.6 µM) was proven to work in combination with gefitinib (9.8 µM), an EGFR inhibitor [72]. Additionally, in C57BL/6 mice who underwent chemical induction of HCC and who were genistein fed through chow (80 mg/kg/day for 5 months), there was a remarkable reduction in HCC incidence compared to mice who were only fed regular chow. Genistein has also been shown to significantly increase phospho-AMPK in total liver tissue extracts from the treated mice, and in Hep3B cells at 1 and 5 µM treatment concentrations. Further, it also promotes apoptosis and suppresses pro-inflammatory responses, combatting liver damage [188].
Luteolina și kaempferolul sunt tetrahidroxiflavone naturale care se găsesc în multe fructe, legume și ierburi medicinale. Deși luteolina și kaempferol sunt raportate ca molecule puternic antioxidante, s-a dovedit că au un efect citotoxic asupra carcinomului hepatocelular la concentrații de 12 mM pentru luteolină și 20 mM pentru kaempferol, prin generarea de ROS și eliberarea ulterioară de citocrom-c din mitocondriile [ 73 ]. Un alt studiu asupra luteolinei a arătat că aceasta a prezentat efect apro-apoptotic asupra liniilor celulare de HCC Huh7 și HepG2 (când a fost administrată la 10 pM). Studiile de xenogrefă HCC au arătat în continuare abilitățile anti-cancer ale luteolinei, când șoarecii xenogrefe tratați cu 50 mg/kg/zi de luteolină au prezentat o dimensiune semnificativ scăzută a tumorii în comparație cu șoarecii de control tratați cu DMSO [ 74 ].
Fagopyrum tataricum(L.) Gaertn (hrișcă tartară) este o plantă medicinală tradițională chinezească ale cărei rădăcini sunt bogate într-un compus flavonoid numit tatariside F (TF). TF este selectiv citotoxic pentru celulele de carcinom hepatocelular, așa cum s-a demonstrat atât în experimente in vitro, cât și in vivo. Când celulele H22 HCC au fost expuse la TF (la o concentrație de 10 mg/kg), p53 și Bax s-au dovedit a fi suprareglate dramatic, în timp ce Bcl-2 a fost reglată în jos. Acest efect a fost îmbunătățit atunci când celulele HCC au fost tratate atât cu TF, cât și cu ciclofosfamidă curentă pentru chimioterapie la 25 și, respectiv, 10 mg/kg. Când celulele HCC au fost tratate cu această combinație, s-a constatat că reglarea în sus a p53 și Bax a fost crescută semnificativ față de celulele tratate numai cu ciclofosfamidă. Celulele HCC injectate în șoareci ICR au fost lăsate să formeze tumori și apoi au fost tratate cu TF. Inhibarea semnificativă a greutății și creșterii tumorii a fost observată la șoarecii tratați cu 10 mg/kg de TF în comparație cu șoarecii martor. Acest efect inhibitor al TF a fost întărit atunci când a fost administrat împreună cu ciclofosfamidă, la doze de 25 și 10 mg/kg. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea.75 ].
Pulicaria jaubertii este o plantă comestibilă și aromatică originară din Europa, Asia și Africa, care s-a dovedit că reprimă dezvoltarea cancerului în celulele pulmonare umane și în celulele carcinomului hepatocelular uman, chiar și în comparație cu sorafenib (tratamentul actual de primă linie pentru HCC) [ 76 ]. Din patru glicozide diferite izolate din această plantă, doar una, Pulicaria jaubertii 1(PJ-1), a demonstrat un mare potențial de a inhiba expresia mutantă a proteinei K-Ras/B-Raf prin inhibarea competitivă. Foarte important, s-a constatat că această inhibare apare numai în celulele canceroase HepG2 și nu în celulele hepatocitelor normale. Nu a fost observată nicio citotoxicitate atunci când hepatocitele normale au fost tratate cu doze de până la 1,5 mg/ml. Cu toate acestea, aceeași doză a fost eficientă în inducerea citotoxicității în celulele HepG2. În plus, PJ-1 a activat proteina p53 în timp ce a scăzut, de asemenea, nivelurile de expresie a TGF-beta și IL-8 [ 76 ].
Extractele de ceai verde din frunze de jujube (JLGTE) s-au dovedit, de asemenea, potențiale ca terapie împotriva cancerului. Deși compușii bioactivi majori din JLGTE nu au fost încă elucidați [ 189 ], există dovezi că componentele bioactive majore din frunzele de jujube sunt flavonoidele [ 189 ]. Cu toate acestea, JLGTE s-a dovedit a avea efecte anti-proliferative în celulele HepG2 la 10 µg/mL, în timp ce nu afectează linia celulară LO2 a hepatocitelor normale, chiar și atunci când este tratată la aceeași doză de 10 µg/mL. De asemenea, sa demonstrat că JLGTE exercită efecte pro-apoptotice prin activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK) [ 77 ].
Icaritina este izolată din planta Epimedii herba , folosită în mod tradițional în remediile pe bază de plante chinezești [ 117 ]. Remediile care implică icaritina au fost utilizate de mult timp, deoarece pare să aibă un rol în modularea imunității. S-a demonstrat că tratamentele cu icaritină modulează celulele natural killer (NK), celulele T și celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC) [ 190 ]. Studiile au demonstrat activități anti-proliferative ale icaritinei în celulele canceroase, precum și în celulele stem canceroase [ 191 ].]. Cu toate acestea, s-a observat o activitate inhibitorie mică atunci când icaritina a fost administrată la o linie celulară hepatică normală (L02 la doze de până la 20 pM). Într-un studiu clinic, icaritina a arătat o tolerabilitate ridicată, fără evenimente adverse legate de imun la pacienții cu HCC avansat, atunci când a fost administrată la o doză de 600 mg oral de două ori pe zi, precum și la creșterea dozei la 800 mg [ 117 ]. Icaritina continuă să fie foarte promițătoare pentru viitoarele tratamente pentru HCC, deoarece este în prezent evaluată în două studii de fază III [ 192 ].
Catechine
Frunzele de ceai verde ( C. sinensis ) conțin, de asemenea, mulți compuși, care pot avea potențial ca tratamente pentru cancer. Deși extractul din frunze de ceai verde conține zeci de compuși organici (inclusiv cofeină și metilxantine), polifenolii găsiți în extractul de ceai verde au fost cel mai râvniți pentru natura lor antioxidantă și pentru numeroasele beneficii pentru sănătate. În plus, în ceaiurile verzi, toți acești compuși rămân relativ bine conservați, crescându-le potența și eficacitatea.
Epigallocatechin-3-galatul (EGCG) este unul dintre polifenolii extrași din ceaiul verde care prezintă caracteristici anti-cancer promițătoare. S-a demonstrat că EGCG poate împiedica proliferarea HCC în liniile celulare Hep3B, HepG2, SK-Hep1, HCC-LM3, Huh-7 și SMMC-7721 prin inhibarea ERα36, care este receptorul primar de estrogen pe celulele HCC [ 78 ].]. EGCG a inhibat semnificativ proliferarea și a sporit efectele pro-apoptotice în celulele HCC care exprimă niveluri ridicate de ERα36 atunci când a fost tratată cu concentrații de 30 sau 60 ug/mL. În plus, celulele Hep3B cu expresie ridicată a ERα36 au arătat un efect inhibitor dependent de doză din aval datorită expunerii EGCG. Efectele din aval s-au dovedit a fi atât anti-proliferative (prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK), cât și pro-apoptotice (prin bucla de feedback ERα36-EGFR-Her-2 și activarea caspazei 3) [ 78 ]. Numeroase alte studii susțin capacitatea EGCG de a inhiba creșterea și metastaza HCC. S-a demonstrat că EGCG inhibă acumularea proteinei HIF1 α în celulele HepG2 tratate la 80 µg/mL prin modificarea căilor de semnalizare PI3K/Akt și ERK1/2 [ 79 , 80 ].]. Mai mult, s-a raportat că EGCG a indus apoptoza în celulele HCC prin scăderea potențialului membranei mitocondriale și împiedicând proliferarea prin inducerea opririi ciclului celular G0/G1 [ 79 , 81 ]. De asemenea, s-a demonstrat că EGCG induce apoptoza în celulele Hep3B prin activarea caspazei-9 și a caspazei-3 atunci când este tratată la o doză de 10 pg/mL [ 79 , 82 ]. Anterior, o semnătură de 186 de gene a fost găsită în țesutul hepatic cirotic pentru a prezice riscul de HCC [ 193 ]. Folosind acești parametri, un studiu care a folosit dietilnitrozamină (DEN), un hepatocarcinogen, pentru a induce HCC la șobolani, a constatat că semnătura genei 186 „prognostic slab” este absentă din profilul de expresie a genei la șobolanii tratați cu EGCG [ 83 ].]. Acesta este un indicator puternic că EGCG poate atenua dezvoltarea HCC. Studii suplimentare in vivo pot fi justificate pentru a susține efectele anticancer ale EGCG. Când șobolanii masculi Sprague Dawley HCC indus de DEN au fost tratați intragastric cu EGCG (la o doză de 25 mg/kg), volumul tumorii lor a scăzut semnificativ, iar ratele de supraviețuire au fost crescute [ 84 ]. Camellia sinensis (L.) O. Kuntze cv. CFT-1 este o varietate de ceai, care a fost special crescută pentru a avea un conținut ridicat de EGCG. Când șobolanii masculi Wistar cu HCC au fost expuși la infuzii de ceai de CFT-1 prin încorporare în apa de băut timp de 20 de săptămâni, nodulii hepatici au fost semnificativ redusi în dimensiune, număr și incidență în comparație cu șobolanii netratați cu CFT-1 [ 85 ].]. De asemenea, s-a descoperit că EGCG modifică transcriptomul celulelor HCC. Când celulele Hep3B HCC au fost expuse la stimuli care imitau micromediul tumoral și apoi tratate cu EGCG, s-a constatat că expresiile genelor 922 au fost modificate în comparație cu celulele care nu au fost expuse la mimetismul micromediului tumoral [ 86 ]. Expresia miR483-3p s-a corelat cu scăderea supraviețuirii și creșterea progresiei HCC. Într-un model de șoarece HCC, s-a descoperit că tratamentul EGCG prin încorporarea a 0,1% și 0,5% EGCG în apa potabilă inversează îmbunătățirea indusă de mir483-3p a migrării și invaziei celulelor HCC. În plus, EGCG a putut împiedica modificarea indusă de mir483-3p a expresiei markerilor EMT: E-cadherină și vimentină. EGCG a redus, de asemenea, expresia endogenă a mir483-3p în celulele HCC.87 ]. EGCG s-a dovedit, de asemenea, promițător atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente. În mod obișnuit, în multe cazuri de cancer, activarea receptorului de prostaglandină EP1 induce migrarea și invazia celulelor, conducând la apariția metastazelor. EGCG, atunci când este combinat cu antagonistul selectiv EP1 ONO-8711, a inhibat eficient viabilitatea celulelor HepG2 și capacitatea de migrare la o rată crescută decât EGCG singur (când este tratat la doze de 12,5, 25, 50 și 100 µg/mL) [ 88 ]. Aceste constatări aruncă lumină asupra mecanismelor specifice prin care EGCG suprimă creșterea HCC.
3.2.2. Stilbene
Pterostilbenul, un stilbenoid găsit în mod natural înrudit cu resveratrolul ca analog metoxilat, se găsește în mod obișnuit în afine, mai multe tipuri de struguri și lemn de copac. Este considerabil mai biodisponibil datorită celor două grupe metoxi ale sale în comparație cu resveratrolul, ceea ce face ca acesta să devină un compus de interes pentru tratamentul cancerului [ 194 ]. Pterostilbenul are un efect inhibitor asupra aproape tuturor proceselor celulare care duce la metastazare într-o manieră dependentă de apoptoză și independentă de apoptoză. Prezintă o capacitate anti-metastatică prin prevenirea colonizării celulelor tumorale și scăderea tumorilor secundare în organe îndepărtate, care a fost găsită atunci când modelul de șoareci nuzi cu cancer pancreatic au fost tratați cu 100 µg/kg/zi și 500 µg/kg/zi de pterostilben [ 89 ].]. Inhibarea creșterii HCC a fost demonstrată atunci când linia de celule canceroase SMMC-7721 a fost tratată cu 50 uM de pterostilben. Inhibarea pare să fie realizată prin reglarea în jos a complexului de proteină 1 asociată cu metastaza (MTA1) și histon deacetilază 1 (HDC1). Destabilizarea acestui complex crește nivelurile de activare a supresoarelor tumorale PTEN în tumori, care în cele din urmă promovează apoptoza în HCC [ 90 ]. Eforturile viitoare pot transforma pterostilbenul într-un medicament complementar pentru a reduce rata metastazelor în HCC.
Resveratrolul este un produs natural care se găsește în mod obișnuit în struguri, arahide și pini cu efecte anti-oxidative, antiinflamatorii și citoprotectoare cunoscute [ 91 ]. Oligomerii de resveratrol s-au dovedit a fi citotoxici pentru celulele HepG2 la 21 µM prin inducerea opririi ciclului celular la G2/M, creșterea ROS intracelular și creșterea activității caspazei-3 [ 92 ]. În plus, s-a dovedit că resveratrolul inhibă proliferarea, migrarea și invazia HCC prin reglarea în jos a degetului 1 de tip CH inelar asociat membranei (MARCH1), o ubiquitin ligază E3 care se găsește în mod obișnuit a fi puternic reglată în creștere în HCC [ 93 ].]. Tratamentul cu resveratrol, atunci când a fost administrat pe cale orală la șobolani cu HCC în doză de 100 mg/kg timp de 2 săptămâni, a restabilit enzimele antioxidante catalaza și glutation peroxidaza la niveluri normale, deoarece acestea sunt de obicei reglate în jos în HCC [ 94 ]. S-a demonstrat că o dietă cu resveratrol hrănită la șobolani Sprague Dawley (la o doză de 300 mg/kg) reduce producția de oxid azotic în ficat prin reglarea inductibilă a sintetazei de oxid nitric [ 95 ]. Hexokinaza 2 (HK2) este o enzimă cunoscută că modifică fenotipul metabolic al celulelor pentru a susține creșterea anaerobă. Resveratrolul administrat celulelor HCC-LM3 la o concentrație de 20 µM a inhibat expresia HK2 [ 96]. Combinat cu sorafenib, resveratrolul inhibă creșterea celulelor HCC și crește efectul anticancer al medicamentului prin suprimarea crescută a creșterii anaerobe [ 96 ]. În modelele de șobolan HCC induse de DEN, resveratrolul s-a dovedit a fi un tratament eficient împotriva cancerului, indicat de o creștere semnificativă a apoptozei [ 97 ]. Când resveratrolul a fost administrat unui model de șoarece HCC, s-a constatat că creșterea tumorii a fost inhibată printr-o scădere marcată a frecvenței CD8+CD122+Treg în tumori, ganglioni limfatici și splina șoarecelui. Celulele T CD8+ care exprimă IFN-γ în tumori și organele limfoide periferice s-au dovedit, de asemenea, crescute [ 32 ].]. Efectele resveratrolului par să fie îmbunătățite atunci când compusul poate fi livrat mai precis la locul cancerului. În plus, efectele anticancer ale resveratrolului au fost îmbunătățite atunci când sunt livrate precis la HCC prin sistemul de livrare a nanoparticulelor decât atunci când sunt administrate în mod tradițional [ 98 ]. Un alt studiu a constatat, de asemenea, un succes similar cu un sistem de livrare nano folosind lipozomi cationici pentru a furniza resveratrol; a redus semnificativ numărul de noduli hepatici [ 99 ].
3.2.3. Xantone
Garcinia mangostana, cunoscută și sub numele de mangostan, este un fruct tropical popular cultivat în țările din Asia de Sud-Est, cunoscut pentru gustul său dulce. S-a raportat că doi compuși unici izolați din G. mangostana au efecte anti-cancer. Sunt două xantone: mangostanaxantona V și mangostanaxantona VI [ 100 ]. S-a descoperit că ambele xantone inhibă potențialul proliferativ al celulelor HepG2 în mod semnificativ. Mai mult, mangostanaxantona V a oprit celulele în faza G0/G1 a ciclului celular, în timp ce mangostanaxantona VI s-a dovedit a avea un impact asupra fazelor G2/M [ 100 ].
Alfa-mangostinul este un alt compus activ de xantonă din Garcinia mangostana . Când a fost administrat la o doză de 5,5 pM, a sensibilizat celulele HepG2 la anoikis [ 101 ], un tip de moarte celulară programată care apare atunci când celulele dependente de ancorare se desprind de matricea lor extracelulară. Acest proces este vital pentru răspândirea metastatică a tumorilor maligne [ 195]. S-a descoperit că alfa-mangostinul a sensibilizat foarte mult celulele HepG2 la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, caspazei-8 și caspazei-3 și a scăzut nivelurile de proteine anti-apoptotice. Alfa-mangostinul a redus semnificativ readerența și migrarea celulelor HepG2 (atunci când a fost administrată la o doză de 2 pM) prin inhibarea MMP-2 și MMP-9, împreună cu suprimarea moleculelor implicate în căile de semnalizare AKT și ERK. Aceste descoperiri sugerează că alfa-mangostinul poate fi un medicament eficient cu mai multe ținte pentru tratarea HCC [ 101]. Interesant este că diferitele doze de alfa-mangostin (10, 20, 30, 40 și 50 µM) testate pe celule osteogene umane normale nu au arătat nicio modificare a viabilității celulare, ceea ce indică faptul că alfa-mangostină a avut doar citotoxicitate minimă pentru celulele normale [ 196 ]. ].
Acidul Gambogic (GA) este o xantonă izolată din gamboge, o rășină uscată din arborii din genul Garcinia . În mod tradițional, gamboge a fost folosit ca medicament antiinflamator, paraziticid și de detoxifiere timp de mii de ani în toată Asia de Sud-Est [ 197 ]. S-a demonstrat că acidul Gambogic are un efect anticancerigen asupra celulelor SMMC-7721 prin necroză și proliferare redusă atunci când este administrat la o concentrație de 0,625–5,0 mg/mL și un efect inhibitor crescut asupra telomerazei atunci când este administrat la o doză de 2 mg/mL. [ 104 ]. Într-un alt studiu, GA a indus apoptoza prin stres oxidativ în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la o concentrație de 0,75–12 µM [ 105 ].]. Celulele maligne supraexprimă izoenzimele tioredoxin reductază (TrxR) pentru creșterea tumorii lor. TrxR funcțional joacă, de asemenea, un rol important în scăderea sarcinii de stres oxidativ în celule. GA inhibă activitatea TrxR1 pentru a induce stresul oxidativ și apoi apoptoza în celulele SMMC-7721 HCC atunci când este administrată la o doză de 3 pM [ 106 ].
3.3. Alcaloizi
Alcaloizii sunt compuși care conțin azot care se găsesc din abundență în multe plante. Alcaloizii au fost folosiți în scopuri terapeutice de mulți ani și sunt bine cunoscuți pentru proprietățile lor curative și medicinale [ 198 ]. Alcaloizii (cum ar fi cofeina) pot fi găsiți din abundență în cafea, al cărei consum este asociat cu un risc scăzut de HCC, precum și cu un risc scăzut de boli hepatice cronice. Un studiu de cohortă prospectiv bazat pe populație pe mai mult de 215.000 de bărbați și femei a constatat că, indiferent de etnie, sex, IMC, statutul de fumat, consumul de alcool sau starea de diabet, participanții care au consumat cafea au avut o incidență comparativ mai mică a carcinomului hepatocelular și a bolii hepatice cronice. [ 199]. Într-un studiu cu o perioadă de urmărire de 18 ani, în comparație cu cei care nu consumau cafea, cei care consumau două până la trei căni pe zi au arătat o reducere cu 38% a riscului de a dezvolta HCC. S-a constatat că cei care au băut patru sau mai multe căni pe zi în timpul aceleiași perioade de urmărire au o reducere cu 41% a riscului de CHC [ 199 ]. Într-o meta-analiză, persoanele care au băut cafea au avut mai puține șanse de a dezvolta ciroză sau fibroză hepatică în comparație cu cei care nu consumau cafea. [ 200]. Fibroza și ciroza cresc riscul de HCC; prin urmare, căile care conduc la dezvoltarea acestor boli ar putea fi ținte potențiale pentru tratamentul HCC. Efectele antioxidante ale cafelei în ficat sunt asociate cu Nrf-2, un factor de transcripție care se leagă de elementul de răspuns antioxidant (ARE) pentru a promova multe gene antioxidante. Proteinele și enzimele cunoscute a fi reglate de Nrf-2 au arătat o creștere a expresiei pe măsură ce concentrația de cafea a crescut, rezultând o reducere generală a stresului oxidativ [ 201 ]. Interesant, nu s-a descoperit că există un efect de prevenire a chimio-HCC la persoanele care au băut cafea decofeinizată în comparație cu cei care nu consumă cafea, sugerând că cofeina poate juca un rol important în capacitatea de prevenire a chimio-chimiografică a cafelei [ 202 , 203 ].]. În plus, studii mai specifice privind tratamentul HCC au arătat că terapia combinată de cofeină cu 5-fluorouracil, în comparație cu terapia cu numai 5-fluorouracil, a demonstrat scăderea proliferării celulare și o creștere semnificativă a apoptozei prin reglarea producției intracelulare de ROS [ 41 ] .
Rhizoma coptidis, cunoscut și sub denumirea de fir de aur chinezesc, este o plantă cu flori originară din China ale cărei rădăcini au fost folosite pe scară largă în China de mii de ani pentru a trata multe afecțiuni și boli diferite [ 204 ]. Recent, au apărut dovezi care sugerează că planta ar putea avea potențial ca o opțiune terapeutică viitoare pentru tratamentul HCC. Berberina, (un alcaloid derivat din izochinolină), este compusul principal găsit în Rhizoma coptidis . Berberina provoacă apoptoză și are efecte anti-proliferative dependente de doză (10, 50 și 100 pM) asupra celulelor HepG2 [ 102 ]. În plus, celulele HepG2 tratate cu berberină 50 µM au avut niveluri reduse de NF-kB-p65, sugerând că berberina poate acționa prin p65 pentru a suprima calea NF-kB [ 102 ].
Neferina este un alcaloid natural de bisbenzilizochinolin derivat din embrionii de semințe verzi ale plantei acvatice înflorite, lotusul indian ( Nelumbo nucifera ). Neferina a indus apoptoza în celulele Hep3B la doze de peste 10 pM prin reglarea în jos a genelor proliferative c-Myc, ciclina D1, D3, CDK4 și E2F-1 și inducerea stresului ER [ 103 ]. Yoon și colab., au demonstrat că neferina a prezentat, de asemenea, citotoxicitate selectivă și apoptoză față de celulele HCC și nu în celulele hepatice normale THLE-3. Cu celulele hepatice normale, a existat o pierdere minimă a viabilității celulelor chiar și după tratamentul cu 30 pM de neferină.
Planta alcaloid irinotecan provine din planta Camptotheca acuminata . Irinotecanul este un inhibitor al topoizomerazei-1 care interferează cu sinteza ADN-ului provocând rupturi de ADN monocatenar și inhibând enzimele de reparare a ADN-ului [ 205 ]. Potențialul terapeutic al compusului irinotecan a fost demonstrat și este aprobat de FDA pentru cancerul colorectal metastatic [ 205 ]. Într-un studiu clinic, pacienții cu HCC au fost tratați cu irinotecan în doză de 125 mg/m 2 . Deși pacienții au avut un rezultat modest de îmbunătățire după tratament, toxicitatea cu acest compus este o preocupare reală.
3.4. Polizaharide
Polizaharidele sunt lanțuri lungi compuse din zaharuri simple. Ele sunt imperative pentru viață și se găsesc într-o mare varietate de plante, animale și ciuperci.
Compusul activ corelat cu hexoză (AHCC) este un extract polizaharidic de Basidiomycotina derivat din hibridizarea ciupercilor [ 206 ]. S-a demonstrat că AHCC joacă un rol în funcția celulelor imune și numărul de celule; astfel de celule imunitare includ celule natural killer (NK) și celule T, care poate apăra gazda de infecții și afecțiuni maligne [ 207 ]. Când a fost administrat cu o doză mare de 9 g de AHCC lichid pe zi, nu au fost raportate anomalii semnificative ale parametrilor de laborator la subiecții sănătoși [ 208 ].]. Depășirea nivelurilor ridicate de toxicitate de la majoritatea compușilor introduși într-un cadru clinic este întotdeauna un obstacol, dar, așa cum s-a afirmat în studiul anterior, AHCC are o toxicitate potențial scăzută la oameni, prin urmare, făcând o opțiune viabilă ca agent terapeutic. Adăugarea de AHCC la 360 mg·kg -1 ·d -1 cu o doză mică de chimioterapie cu 5-fluorouracil la 10 mg·kg -1 ·d -1 tratament la șoareci a dus la un efect antitumoral mai mare și a provocat mai multă apoptoză în tumoră țesut [ 209 ].
3.5. Extracte întregi
Extractele întregi derivate din plante pot conține mai mult de un fitochimic și sunt foarte promițătoare ca terapii viitoare pentru cancer. Poncirus fructus (PF) este un extract de metanol din fructele uscate imature de Poncirus trifoliata . Acest arbust de foioase crește în mod natural în insulele sud-coreene Jeju și Gaduk, iar culturile din Asia de Est și-au folosit de mult fructele pentru a trata tulburări, de la gastrointestinale la cardiovasculare [ 107 ].]. Pe lângă faptul că este benefic pentru problemele de sănătate menționate mai sus, PF pare să conțină și proprietăți anti-cancer promițătoare. PF a demonstrat citotoxicitate împotriva celulelor HCC, inducând apoptoza și inhibând semnificativ abilitățile proliferative și de formare de colonii ale Hep3B și Huh7 într-o manieră dependentă de doză atunci când este tratată la doze de 20, 30 și 40 µM in vitro [ 107 ].]. PF pare să induce citotoxicitate în celulele HCC prin calea de apoptoză mediată mitocondrial; PF a indus pierderea potențialului membranei mitocondriale, care, la rândul său, a provocat niveluri ridicate de generare intracelulară de ROS. În plus, PF a inhibat capacitățile migratoare și invazive ale celulelor HCC prin creșterea expresiei markerului epitelial E-cadherină, în timp ce a redus simultan markerii mezenchimali și ai ciclului celular B-catenină, N-cadherină, vimentină, Snail, a-SMA, Pin1 și ciclină. D1 [ 107 ]. Mai mult, PF a redus MMP-2 și MMP-9. Aceste MMP sunt jucători cruciali în capacitatea celulelor tumorale de a invada, deoarece ajută la degradarea membranei bazale. O astfel de atenuare a activității MMP-2 și MMP-9 sugerează că PF poate fi un compus util în prevenirea răspândirii HCC.
Trametes robiniophila, cunoscut și sub numele de Huaier, este o ciupercă care a fost folosită ca medicament tradițional chinezesc de peste 1000 de ani [ 210 ]. Cele mai comune preparate de Huaier includ granule sau extracte apoase. Principalul ingredient activ, proteoglicanul, constă din aminoacizi, polizaharide și apă [ 211 ]. Huaier are efecte anticancer puternice asupra HCC [ 212 ], cancerului de sân [ 213 ] și multe altele. Când au fost administrate celulelor HepG2 HCC la o doză de 15 mg/mL, granulele acestei ciuperci au scăzut proliferarea și migrarea [ 214 ]. În plus, granula Huaier nu a provocat citotoxicitate în celulele hepatocitelor umane normale L-02, indicând că vizează numai celulele HCC [ 214 ].]. Într-un studiu clinic controlat randomizat, ingestia unui extract apos din Trametes robiniophila (20 g în 100 ml apă, de 3 ori pe zi timp de 96 de săptămâni) a scăzut semnificativ ratele de recidivă și metastaze ale cancerului, în același timp îmbunătățind ratele de supraviețuire la pacienții care au suferit rezecție hepatică. pentru HCC [ 215 ].
Smallanthus sonchifolius leaf (YLE ) sau Yacón este o specie de margaretă perenă, care a fost cultivată în mod tradițional în nordul și centrul Anzilor din Columbia până în nordul Argentinei pentru rădăcinile sale cu gust dulce. La începutul anilor 2000, YLE a fost cultivat în Myanmar și de atunci a fost folosit ca remediu tradițional pe bază de plante în zonele rurale din Myanmar pentru a trata bolile hepatice. Recent, s-a demonstrat că extractul YLE metanolic din plante întregi posedă o activitate anticanceroasă semnificativă împotriva celulelor HepG2 (cu un IC50de 58,2 µg/mL). Când a fost administrat celulelor HepG2, YLE a indus semnificativ necroza fără a activa caspazele 3 sau 8 și a indus oprirea ciclului celular în linia celulară. YLE a scăzut, de asemenea, ROS atât în mod dependent de doză, cât și de timp, dând sprijin efectelor sale inhibitoare asupra proliferării celulelor canceroase [ 216 ]. În mod interesant, viabilitatea celulelor HEK 293 non-tumorale nu a fost afectată de YLE (0-100 µg/mL), indicând citotoxicitatea este specifică celulelor HCC [ 216 ].
Cyperus amuricus, cunoscut și sub denumirea de piatră asiatică, este o iarbă originară din China, Japonia, Coreea și Rusia europeană, care a fost folosită în medicina populară orientală ca astringent, pentru vindecarea rănilor, ca diuretic și pentru alte probleme intestinale [ 217 ]. ]. Extractul metanolic din plante întregi de C. amuricus a demonstrat efecte citotoxice împotriva celulelor Hep3B la 100–200 µg/mL și a sugerat că moartea celulară indusă de extractul de C. amuricus a avut loc printr-un mecanism apoptotic, bazat pe modificările morfologice asociate cu tratament 24 de ore. Tratamentul celulelor Hep3B a dus la inhibarea CDK-urilor și a ciclinelor, ducând la oprirea ciclului celular la sub-G1. Datele sugerează, de asemenea, că scindarea FADD a procaspazei-8 în caspaza-8 activată poate fi declanșată deC. amuricus . Apoi, scindarea ulterioară reglată de caspaza-8 a lui Bid în tBid și translocarea tBid în mitocondrii poate permite diafonia între căile apoptotice intrinseci și extrinseci. Mai mult, activarea ordonată a caspazelor clivate-8, -9, -3, -7, -6 și a PARP clivate împreună cu alte proteine legate de apoptoză oferă un sprijin suplimentar ideii că proprietățile anticanceroase ale C. amuricus sunt legate de capacitatea sa. pentru a induce apoptoza [ 217 ]. Important, C. amuricus (50–200 µg/mL) nu a avut efecte citotoxice semnificative asupra cheratinocitelor umane necanceroase [ 217 ].
Fraxini-2 provine din planta de vâsc Viscum album L., derivată din frasin, care conține multe substanțe biologic active [ 114 ]. S-a demonstrat că Fraxini-2 are activitate naturală a celulelor ucigașe ca urmare a producției de interferon gamma (INF-γ), a factorului de necroză tumorală-α (TNF-α), a activării monocitelor-macrofage și a celulelor helper și a nivelurilor mai ridicate. de citokine [ 114 ]. Într-un studiu clinic, 12 pacienți cu HCC avansat au primit fraxini-2 prin injecție subcutanată (la o doză de 20 mg o dată pe săptămână timp de două săptămâni) [ 218 ]]. Pacienții au urmat acest regim de tratament timp de diferite perioade, variind de la 2,6 la 36,4 săptămâni. În general, nivelurile de alfa-fetoproteină (AFP) ale pacienților par să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni de tratament cu fraxini-2. Nivelurile ridicate de AFP sunt folosite istoric ca markeri serici pentru prezența HCC [ 219], ca atare, nivelurile scăzute de AFP observate după tratamentul cu fraxini-2 sunt rezultate încurajatoare. Dovezile din acest studiu par să indice că ar putea exista un loc pentru AFP ca opțiune de tratament suplimentar în viitor; cu toate acestea, trebuie făcute mai multe studii. Populația totală a acestui studiu a fost foarte mică, rezultatele pentru doar 10 persoane fiind disponibile la sfârșit. În plus, AFP se poate dovedi benefică numai pentru pacienții cu HCC specifici, așa că ar fi necesare studii viitoare care să controleze tratamentele anterioare și caracteristicile bolii pentru a putea trage concluzii convingătoare.
3.6. Combinaţie
Substanțele fitochimice pot câștiga eficacitate datorită efectelor lor sinergice anticancer atunci când sunt combinate cu alți compuși sau fitochimice. Potențialul pe care îl pot avea aceste combinații ca terapii anti-cancer viitoare este promițător și justifică o explorare suplimentară.
Mai mult, acetatul de 1′-acetoxichavicol (ACA) este un ester de acetat derivat din rizomii de Alpinia galangal din familia ghimbirului. Este folosit în mod obișnuit ca medicament tradițional și ca condiment în artele culinare. ACA a indus apoptoza în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la 10 -5 M [ 220 ]. ACA s-a dovedit a fi benefic în prevenirea progresului carcinogenezei pe tumorile induse chimic, atunci când este administrat la celulele epiteliale intestinale de șobolan [ 221 ]. De asemenea, s-a descoperit că ACA este un compus anti-cancer benefic atunci când este utilizat împreună cu butiratul de sodiu. Butiratul de sodiu este un acid gras cu lanț scurt produs în principal prin fermentarea bacteriană a fibrelor alimentare despre care s-a demonstrat anterior că are efecte anticancerigene [ 222 ]., 223 , 224 , 225 ]. Tratamentul combinat cu ACA și butiratul de sodiu a determinat o creștere semnificativă a speciilor reactive de oxigen și a activităților NADPH oxidazei în celulele HepG2 [ 108 ]. Acest tratament combinat a arătat, de asemenea, un efect inhibitor sinergic asupra creșterii HCC, care a fost cel mai puternic atunci când 12,5 pM de ACA a fost combinat cu butirat de sodiu 2 mM. Mai mult, a crescut semnificativ nivelurile de AMPK. Tratamentul combinat ACA plus butirat de sodiu ar putea fi utilizat ca terapie țintită pentru HCC fără a provoca toxicitate hepatică semnificativă [ 108 ]. S-a constatat că indicele de combinație este mai mic de 1, indicând în plus o relație sinergică puternică între ACA și butiratul de sodiu.
S-a demonstrat că acidul betulinic (Bet A) și ginsenozida Rh2 (G-Rh2) induc apoptoza în celulele HepG2. Bet A, un triterpenoid pentaciclic, este derivat din mesteacănii albi. Individual, promovează moartea celulelor pro-apoptotice în diferite tipuri de celule prin calea mitocondrială [ 226 , 227 , 228 ]. G-Rh2 este izolat din rădăcina de ginseng Panax [ 229 , 230 ]. Ginseng a fost folosit în mod tradițional în medicina pe bază de plante în Asia de Est, ingredientul său activ principal fiind ginsenozide. Ginsenozidele au prezentat efecte asupra răspunsului imun, metabolismului și tratamentului și prevenirii cancerului [ 231 , 232]. G-Rh2 singur a indus moderat apoptoza în celulele HepG2; totuși, împreună cu Bet A, a avut efecte mai pronunțate asupra proliferării și apoptozei HCC, cel mai puternic la doze de 10 µg/mL de Bet A combinate cu 12,5 µg/mL de G-Rh2. Astfel de procese au fost evidențiate de modificări morfologice caracteristice celulelor apoptotice, inclusiv fragmentare nucleară, blebbing membranar și condensare nucleară [ 109 ]. Indicele de combinație al acestor compuși a fost mai mic de 1, indicând un efect sinergic.
Decoctul Huanglian este compus din patru medicamente tradiționale chinezești pe bază de plante: Coptidis Rhizoma , Zingiberis Rhizoma , Folium Artemisiae Argyi și Mume Fructus . Compusul activ al acestui amestec este alcaloidul clorhidrat de berberină (0,26 mg/mL). Decoctul Huanglian are un efect negativ direct asupra creșterii liniilor celulare de cancer hepatic. Capacitatea lor de migrare și invazie este împiedicată prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular în faza G2/M. În plus, reglarea în jos a ciclinei-B1 G2/mitotic-specific (CCNB1) activează calea p53 prin reglarea în sus a lui Bax, caspaza-3, caspaza-9, p21 și p53 [ 110 ]. Decoctul Huanglian își arată în continuare efectele remarcabile in vivo [ 111], prin care creșterea tumorii și angiogeneza într-un model murin xenogrefat s-au dovedit a fi suprimate după tratamentul cu decoct. Se presupune că mecanismul de acțiune este prin atenuarea eEF-2 [ 112 ], care este o enzimă care se dovedește a fi suprareglată în diferite tipuri de cancer [ 233 ].
Medicina tradițională chineză (TCM) include, de asemenea, compuși, cum ar fi Fufang Banmao Capsule și Huaier Granule [ 234 ]. Fufang Banmao are o istorie lungă de utilizare pentru tratarea HCC. Într-un studiu, 320 de pacienți cu HCC au primit Fufang Banmao într-o formă de 0,25 g/capsulă, care urmează să fie administrat oral de două ori pe zi timp de 6 luni. În comparație cu grupul de control din studiu care nu a luat capsula, pacienții care au luat Fufang Banmao au arătat o creștere semnificativă a ratelor de supraviețuire generale [ 235 ]. Granula Huaier este derivată în mod specific dintr-un amestec de produse de fermentație care provin din planta Trametes robiniophila Murr [ 234]. Această granulă a arătat, de asemenea, dovezi că are efecte anticancer împotriva HCC, în special prin promovarea apoptozei prin p38-MAPK, inhibarea metastazei și angiogeneza și, de asemenea, provocând oprirea ciclului celular în faza G0/G1 [ 234 ]. Într-un studiu clinic pe 340 de persoane, s-a descoperit că granula Huaier prelungește supraviețuirea fără progresie a pacienților cu HCC care au suferit anterior ablație termică. Acei pacienți care au luat granula Huaier mai mult de 2 ani prin administrare orală au văzut cele mai multe beneficii [ 116 ]. De asemenea, s-a demonstrat că acești compuși reduc riscul de HCC la pacienții cu hepatită B și reduc riscul de ciroză [ 236 , 237 ].]. Studiile au arătat potențialul unor astfel de substanțe fitochimice de a inhiba creșterea celulelor HCC, de a induce moartea celulelor și de a reduce răspunsul inflamator, precum și de a crește activitatea antivirală.
Terapia Jianpi Huayu este un alt MTC care constă din ginseng, atractylodes, tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri , yam, cortex moutan , salvia miltiorrhiza , turmeric și rhizoma zedoariae [ 120 ]. TCM s-a dovedit a fi abundent în efecte terapeutice, inclusiv reducerea toxicității radiațiilor/chimioterapiei, îmbunătățirea calității vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii pacientului [ 234 , 238 , 239 ] și Jianpi Huayu pare să nu facă excepție. Terapia Jianpi Huayu a fost raportată a fi benefică pentru pacienții cu HCC într-un studiu clinic atunci când este administrată după hepatectomie într-un studiu clinic [ 120 ].]. În plus, un studiu a încercat să exploreze mecanismul de bază al terapiei Jianpi Huayu și eficacitatea acestuia împotriva HCC. Celulele SMMC-7721 au fost implantate ortotopic în șoareci nuzi în vârstă de 4 până la 7 săptămâni. Odată ce tumorile au fost prezente, șoarecii au primit 24,96 g/kg de compus Jianpi Huayu intragastric timp de 21 de zile, în timp ce șoarecii de control au primit ser fiziologic. Până la sfârșitul experimentului, șoarecii tratați cu Jianpi Huayu au redus semnificativ dimensiunea și greutatea tumorii în comparație cu șoarecii martor hrăniți cu soluție salină. Studiul speculează că suprimarea HCC se poate datora capacității lui Jianpi Huayu de a regla în jos nivelurile miR-602, care sunt de obicei suprareglate la pacienții cu cancer hepatic [ 240 ].]. Deși acest studiu a avut rezultate promițătoare, utilizarea unei doze atât de mari de Jianpi Huayu este puțin îngrijorătoare când vine vorba de traducere la ființe umane. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina toxicitatea acestui compus la om, pentru a stabili un nivel de dozare maxim sigur. Cu toate acestea, este, de asemenea, important de reținut că nu au existat cazuri de toxicitate în studiul clinic [ 120 ].
Decoctul Jianpi Ligan este alcătuit din mai multe componente TCM care implică Radix Codonopsis , Rhizoma Atractylodis macrocephala , Poria cocos , Radix Glycyrrhizae , Rhizoma Diosscoreae , Rhizoma Pinelliae , Fructus Crataegi , Semen Nelumbinis , Herba Artemisicar scoppi , Aremisia 1 și 2]. În două studii clinice retrospective, decoctul Jianpi Ligan, administrat împreună cu chemoembolizarea arterială transcateter (TACE) sau cu ablația prin radiofrecvență (RFA), a arătat o supraviețuire globală semnificativ îmbunătățită în comparație cu pacienții care au primit numai tratamente TACE sau RFA [ 121 , 122 ] .
Amestecul Shenqi este un tip de amestec TCM de multe ierburi constând din rădăcină de pseudostarwort, rădăcină de rădăcină de lapte, poria, tubercul alb de atractylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chineză, plantă Oldenlandia, lobelia chineză, ghimbir sălbatic și rădăcină de lemn dulce. [ 129 ]. Medicamentul în amestec Shenqi are beneficii, cum ar fi îmbunătățirea circulației sângelui și eliminarea toxinelor [ 129 ]. Această combinație de plante s-a dovedit a avea succes într-un studiu clinic în care 20 ml (conținând 20 g de amestec brut) au fost administrați oral pacienților (care au primit anterior coagulare la microunde) de trei ori pe zi. Rata de eficacitate a tratamentului în grupul de tratament a fost de 75,00% comparativ cu grupul de control.
Carcinomul hepatocelular este o boală mortală în creștere rapidă, care are puține opțiuni terapeutice disponibile în prezent pacienților. HCC devine și mai letal odată cu producerea metastazelor și, pentru a înrăutăți lucrurile, opțiunile de tratament în acest stadiu se scad și mai mult. Există o cerere mare de a explora rezervoare naturale neexploatate pentru a produce medicamente și opțiuni de tratament pentru pacienții care prea des nu au niciunul. Din fericire, mulți compuși fitochimici arată promițător ca opțiuni terapeutice pentru pacienții cu metastază HCC. În plus, substanțele fitochimice au și un potențial mare ca terapii adjuvante. Mai multe studii au arătat siguranța, eficacitatea, fezabilitatea și mecanismul de acțiuni ale fitochimicelor care susțin încorporarea lor în chimioterapiile curente.
Cu toate acestea, este important să luăm în considerare deficiențele și limitările care vin împreună cu multe dintre aceste procese de investigație. Adesea, studiile in vitro se pot dovedi a fi mai înșelătoare decât lămuritoare. Experimentele de cultură celulară nu pot replica complexitățile unui întreg organism biologic și, din acest motiv, există posibilitatea ca, deși se vede că un compus are un efect in vitro, poate exista cu totul alt efect observat în modelele in vivo. Cu toate acestea, în cele mai grave cazuri, poate exista de fapt o toxicitate severă în organism, chiar dacă nu a fost observată o astfel de toxicitate în liniile celulare. În ceea ce privește testarea in vivo, este important să rețineți că multe dintre aceste cercetări folosesc rozătoarele ca modele biologice pentru a explora efectele potențiale ale noilor compuși, deoarece aceștia sunt ușor de manevrat și accesibili. Acest lucru în sine are limitările sale, deoarece rozătoarele au metabolism și caracteristici diferite față de o ființă umană. Încă o dată, chiar dacă un compus arată promițător in vitro și in vivo, este posibil să nu poată fi transpus eficient la oameni.
Există, de asemenea, obstacolul puterii statistice și al mărimii populației. Pentru multe dintre studiile clinice discutate aici, numărul de pacienți testați a fost destul de mic. Populațiile mai mici limitează puterea studiului clinic, deoarece rezultatele (chiar dacă sunt foarte pozitive) nu pot fi aplicate în siguranță unei populații mari, pe baza rezultatelor și a efectelor secundare experimentate doar de un număr mic de oameni. Studiile clinice mici sunt ele însele fundamente pentru studii clinice mai mari, prin care mai mulți oameni implicați pot ajuta cu adevărat oamenii de știință și medicii să ajungă la o concluzie mai puternică din punct de vedere statistic.
Dozarea devine o problemă serioasă și atunci când se ia în considerare translabilitatea multora dintre acești compuși. Deși pot exista efecte pozitive observate în studiile preclinice, efectele se pot datora probabil distribuirii unor doze mari pe celule sau animale, care nu ar putea fi translabile la om. Încă o dată, toxicologia devine o preocupare reală atunci când se încearcă aducerea de noi tratamente și medicamente în clinici din studii preclinice. Cel mai bine ar fi să folosiți cea mai mică doză cu beneficii maxime, dar dozele eficiente utilizate în diferite studii diferă drastic. Este bine cunoscut faptul că niciun produs fitochimic nu este la fel de activ. Eficacitatea și potența fitochimicelor depind de mai mulți parametri diferiți, cum ar fi biodisponibilitatea medicamentului, absorbția, clearance-ul etc. Unele dintre ele ar putea fi necesare în cantități mari pentru a produce un efect benefic, în timp ce altele ar putea fi necesare doar în cantități foarte mici. Unele substanțe fitochimice sunt eficiente în doze mari și asta s-ar putea datora faptului că ingredientul activ ar putea fi în concentrații scăzute. Prin urmare, se așteaptă ca dozele eficiente să varieze de la fitochimic la fitochimic.
În plus, există o lipsă de tehnici de standardizare când vine vorba de acești compuși. Există, de exemplu, metode diferite de extracție, întreținere, depozitare și administrare a acestor substanțe fitochimice. Toate aceste variații pot avea un efect profund asupra activității compușilor și pot explica de ce un laborator de cercetare poate vedea rezultate semnificative și altul nu. Până nu există o practică mai standardizată de extracție și manipulare pentru fiecare compus, rezultatele pot fi foarte variabile și, prin urmare, nesigure. În plus, din cauza lipsei de standardizare, unii compuși pot conține, din neatenție, toxine, care ar putea denatura rezultatele prin cauzarea unor daune care nu sunt rezultatul compusului în sine. Este esențial să se acorde atenție calității compusului fitochimic care este testat. Din aceste motive,
Oricum, procesele științifice pe care le folosim pentru a face noi descoperiri sunt adesea suficient de eficiente, așa cum demonstrează progresele zilnice în știință și medicină, folosind aceleași abordări ca cele discutate în studiile analizate aici. Deși sunt necesare mult mai multe informații pentru multe dintre aceste substanțe fitochimice înainte ca acestea să devină tratamente clinice cu drepturi depline, fundația pentru această ramură a medicinei pare foarte puternică.
În această revizuire, am discutat efectele fitochimice asupra HCC din studiile preclinice și clinice și am găsit rezultate încurajatoare și promițătoare. Substanțele fitochimice raportate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii, cum ar fi lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice (Figura 3). Susținem cu tărie că este nevoie de mai multă atenție științifică asupra fitochimicelor pentru a continua evaluarea efectelor lor benefice și combaterea HCC. De o importanță deosebită este necesitatea de a extinde domeniile de biodisponibilitate, farmacocinetică și farmacodinamică a multor dintre acești compuși. Mai multe investigații asupra modului în care fitochimicele pot fi utilizate ca medicamente eficiente împotriva cancerului ar putea fi cheia pentru a reduce decalajul dintre studiile preclinice și studiile clinice pentru multe dintre aceste fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind eficacitatea, biodisponibilitatea și toxicitatea neprevăzută pentru celulele normale [ 241 ].]. Deși rămân obstacole mari, substanțele fitochimice pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă împreună cu chimioterapiile HCC existente. Utilizarea modelelor predictive non/preclinice și a tehnologiei organ-on-a chip care seamănă mai precis cu fiziologia umană este crucială pentru a evalua farmacocinetica, farmacodinamia, eficacitatea și siguranța fitochimicelor terapeutice. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Dorim să mulțumim Departamentului de Medicină Moleculară și Translațională, Texas Tech University Health Sciences Center El Paso pentru sprijinul acordat acestei cercetări.
Conceptualizare, RS; anchetă, SR, KS, TM-G., MG, SK; scriere—pregătirea proiectului original, SR, KS, TM-G., MG, SK și RS; scriere — revizuire și editare, SR, KS, TM-G., MG, SK, RS, JR, AY, MS și SP; vizualizare, SR, MG, SK și RS, supraveghere, RS; administrarea proiectului, RS Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Sagnelli E., Macera M., Russo A., Coppola N., Sagnelli C. Variații epidemiologice și etiologice în carcinomul hepatocelular. Infecţie. 2020; 48 :7–17. doi: 10.1007/s15010-019-01345-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimations of incident and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Sarveazad A., Agah S., Babahajian A., Amini N., Bahardoust M. Predictorii ratei de supraviețuire la 5 ani la pacienții cu carcinom hepatocelular. J. Res. Med. Sci. 2019; 24:86 . doi: 10.4103/jrms.JRMS_1017_18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Sun W., Fu S., Wu S., Tu R. Dovezi în creștere ale metastazei legate de microARN exosomal ale carcinomului hepatocelular. Biomed Res. Int. 2020; 2020 :4501454. doi: 10.1155/2020/4501454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Keating GM Sorafenib: O revizuire în carcinomul hepatocelular. Țintă Oncol. 2017; 12 :243–253. doi: 10.1007/s11523-017-0484-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
de Martel C., Maucort-Boulch D., Plummer M., Franceschi S. Contribuția relativă la nivel mondial a virusurilor hepatitei B și C în carcinomul hepatocelular. hepatologie. 2015; 62 :1190–1200. doi: 10.1002/hep.27969. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Chen DS Virusul hepatitei C în boala hepatică cronică și carcinomul hepatocelular în Taiwan. Printesa Takamatsu Symp. 1995; 25 :27–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Nordenstedt H., White DL, El-Serag HB Modelul în schimbare al epidemiologiei în carcinomul hepatocelular. Săpa. Ficat Dis. 2010; 42 ((Supliment 3)):S206–S214. doi: 10.1016/S1590-8658(10)60507-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Gentile D., Donadon M., Lleo A., Aghemo A., Roncalli M., di Tommaso L., Torzilli G. Tratamentul chirurgical al hepatocolangiocarcinomului: o revizuire sistematică. Cancer de ficat. 2020; 9 :15–27. doi: 10.1159/000503719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Wong TC, Lo CM Strategii de rezecție pentru carcinomul hepatocelular. Semin Ficat Dis. 2013; 33 :273–281. doi: 10.1055/s-0033-1351782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Lau WY, Leung TW, Lai BS, Liew CT, Ho SK, Yu SC, Tang AM Chimioimunoterapie sistemică preoperatorie și rezecție secvențială pentru carcinom hepatocelular nerezecabil. Ann. Surg. 2001; 233 :236–241. doi: 10.1097/00000658-200102000-00013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Mazzaferro V., Regalia E., Doci R., Andreola S., Pulvirenti A., Bozzetti F., Montalto F., Ammatuna M., Morabito A., Gennari L. Transplant de ficat pentru tratamentul carcinoamelor hepatocelulare mici la pacientii cu ciroza. N. Engl. J. Med. 1996; 334 :693–699. doi: 10.1056/NEJM199603143341104. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Spallanzani A., Orsi G., Andrikou K., Gelsomino F., Rimini M., Riggi L., Cascinu S. Lenvatinib ca terapie pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Expert Rev. Anticancer Ther. 2018; 18 :1069–1076. doi: 10.1080/14737140.2018.1524297. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Llovet JM, Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A., Raoul JL, Forner A., et al. Sorafenib în carcinomul hepatocelular avansat. N. Engl. J. Med. 2008; 359 :378–390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Rimassa L., Pressiani T., Merle P. Systemic Treatment Options in Hepatocellular Carcinoma. Cancer de ficat. 2019; 8 :427–446. doi: 10.1159/000499765. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Zheng A., Chevalier N., Calderoni M., Dubuis G., Dormond O., Ziros PG, Sykiotis GP, Widmann C. Screeningul la nivel de genom CRISPR/Cas9 identifică KEAP1 ca genă de sensibilitate la sorafenib, lenvatinib și regorafenib în carcinomul hepatocelular. Oncotarget. 2019; 10 :7058–7070. doi: 10.18632/oncotarget.27361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ao J., Chiba T., Shibata S., Kurosugi A., Qiang N., Ma Y., Kan M., Iwanaga T., Sakuma T., Kanzaki H., et al. Achiziția de fenotipuri asemănătoare mezenchimatoase și supraproducția de factori angiogenici în celulele de carcinom hepatocelular rezistent la lenvatinib. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :171–178. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.02.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Tang W., Chen Z., Zhang W., Cheng Y., Zhang B., Wu F., Wang Q., Wang S., Rong D., Reiter FP și colab. Mecanismele rezistenței la sorafenib în carcinomul hepatocelular: baze teoretice și aspecte terapeutice. Semnal. Transduct. Ţintă. Acolo. 2020; 5:87 . doi: 10.1038/s41392-020-0187-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Raoul JL, Gilabert M., Oziel-Taïeb S., Giovannini M. Tratament paliativ pentru carcinomul hepatocelular. Pr. Prat. 2013; 63 :233–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Habib A., Desai K., Hickey R., Thornburg B., Lewandowski R., Salem R. Terapia locoregională a carcinomului hepatocelular. Clin. Ficat Dis. 2015; 19 :401–420. doi: 10.1016/j.cld.2015.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Sangro B., Iñarrairaegui M., Bilbao JI Radioembolization for hepatocellular carcinom. J. Hepatol. 2012; 56 :464–473. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Helgason CM Comentariu asupra semnificației pentru neurologia modernă a Papirusului chirurgical al secolului al XVII-lea î.Hr. Poate sa. J. Neurol. Sci. 1987; 14 :560–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ Impactul produselor naturale asupra dezvoltării de noi agenți anti-cancer. Chim. Rev. 2009; 109 :3012–3043. doi: 10.1021/cr900019j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Zhou DD, Luo M., Shang A., Mao QQ, Li BY, Gan RY, Li HB Componente alimentare antioxidante pentru prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare: efecte, mecanisme și studii clinice. Oxid. Med. Cell Longev. 2021; 2021 :6627355. doi: 10.1155/2021/6627355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Graf BL, Raskin I., Cefalu WT, Ribnicky DM Terapeutice derivate din plante pentru tratamentul sindromului metabolic. Curr. Opinează. Investig. Droguri. 2010; 11 :1107–1115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Sharifi-Rad M., Lankatillake C., Dias DA, Docea AO, Mahomoodally MF, Lobine D., Chazot PL, Kurt B., Tumer TB, Moreira AC, et al. Impactul compușilor naturali asupra tulburărilor neurodegenerative: de la preclinic la farmacoterapie. J. Clin. Med. 2020; 9 :1061. doi: 10.3390/jcm9041061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Zhou T., Ye L., Bai Y., Sun A., Cox B., Liu D., Li Y., Liotta D., Snyder JP, Fu H. și colab. Autofagie și apoptoză în carcinomul hepatocelular indus de EF25-(GSH)2: Un nou analog de curcumină. Plus unu. 2014; 9 :e107876. doi: 10.1371/journal.pone.0107876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Zhao Z., Malhotra A., Seng WY Curcumina modulează carcinomul hepatocelular prin reducerea expresiei UNC119. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2019; 38 :195–203. doi: 10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.2019029549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Zheng M., Chen R., Zhong H., Lin Q., Wang X., Zhao Z., Xie L. Efecte secundare ale resveratrolului în celulele HepG2: Pten redus și expresie crescută a mRNA bcl-xl. Mol. Med. Rep. 2012; 6 :1367–1370. doi: 10.3892/mmr.2012.1077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Zhang Q., Huang H., Zheng F., Liu H., Qiu F., Chen Y., Liang CL, Dai Z. Resveratrolul exercită efecte antitumorale prin scăderea CD8. Oncoimunologie. 2020; 9 :1829346. doi: 10.1080/2162402X.2020.1829346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Wu L., Li J., Liu T., Li S., Feng J., Yu Q., Zhang J., Chen J., Zhou Y., Ji J. și colab. Quercetina prezintă efect anti-tumoral în celulele carcinomului hepatocelular LM3 prin abrogarea căii de semnalizare JAK2/STAT3. Cancer Med. 2019; 8 :4806–4820. doi: 10.1002/cam4.2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Zhang S., Yang Y., Liang Z., Duan W., Yang J., Yan J., Wang N., Feng W., Ding M., Nie Y., și colab. Inhibarea mediată de silibină a semnalizării Notch exercită activitate antitumorală în celulele carcinomului hepatocelular uman. Plus unu. 2013; 8 :e83699. doi: 10.1371/journal.pone.0083699. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Rawat D., Shrivastava S., Naik RA, Chhonker SK, Mehrotra A., Koiri RK O prezentare generală a produselor naturale din plante în tratamentul carcinomului hepatocelular. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2018; 18 :1838–1859. doi: 10.2174/1871520618666180604085612. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
36. Watanabe S., Kitade Y., Masaki T., Nishioka M., Satoh K., Nishino H. Effects of lycopene and Sho-saiko-to on hepatocarcinogenesis in a rat model of spontaneous liver cancer. Nutr. Cancer. 2001;39:96–101. doi: 10.1207/S15327914nc391_13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Thomas C.E., Luu H.N., Wang R., Adams-Haduch J., Jin A., Koh W.P., Yuan J.M. Association between Dietary Tomato Intake and the Risk of Hepatocellular Carcinoma: The Singapore Chinese Health Study. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2020;29:1430–1435. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0051. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Xia H., Liu C., Li C.C., Fu M., Takahashi S., Hu K.Q., Aizawa K., Hiroyuki S., Wu G., Zhao L., et al. Dietary Tomato Powder Inhibits High-Fat Diet-Promoted Hepatocellular Carcinoma with Alteration of Gut Microbiota in Mice Lacking Carotenoid Cleavage Enzymes. Cancer Prev. Res. 2018;11:797–810. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0188. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Zhou R.S., Wang X.W., Sun Q.F., Ye Z.J., Liu J.W., Zhou D.H., Tang Y. Anticancer Effects of Emodin on HepG2 Cell: Evidence from Bioinformatic Analysis. Biomed Res. Int. 2019;2019:3065818. doi: 10.1155/2019/3065818. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Subramaniam A., Shanmugam M.K., Ong T.H., Li F., Perumal E., Chen L., Vali S., Abbasi T., Kapoor S., Ahn K.S., et al. Emodin inhibits growth and induces apoptosis in an orthotopic hepatocellular carcinoma model by blocking activation of STAT3. Br. J. Pharmacol. 2013;170:807–821. doi: 10.1111/bph.12302. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Wang Z., Gu C., Wang X., Lang Y., Wu Y., Wu X., Zhu X., Wang K., Yang H. Caffeine enhances the anti-tumor effect of 5-fluorouracil via increasing the production of reactive oxygen species in hepatocellular carcinoma. Med. Oncol. 2019;36:97. doi: 10.1007/s12032-019-1323-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42.
Saraswati S., Alhaider A., Abdelgadir AM, Tanwer P., Korashy HM Phloretin atenuează activitatea STAT-3 și depășește rezistența la sorafenib, vizând inhibarea mediată de SHP-1 a căii STAT3 și Akt/VEGFR2 în carcinomul hepatocelular. Celulă comun. Semnal. 2019; 17 :127. doi: 10.1186/s12964-019-0430-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Luo H., Wang YJ, Chen J., Liu JQ Studiu asupra efectului floretinei asupra inhibării feotipului malign al celulelor BEL-7402. Zhong Yao Cai. 2008; 31 :1019–1021. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Newman DJ, Cragg GM Produsele naturale ca surse de medicamente noi în ultimii 25 de ani. J. Nat. Prod. 2007; 70 :461–477. doi: 10.1021/np068054v. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Karimi A., Majlesi M., Rafieian-Kopaei M. Herbal versus synthetic drugs; credințe și fapte. J. Nefrofarmacol. 2015; 4 :27–30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Mondal A., Guria T., Maity TK, Bishayee A. Un nou acid gras tetraenoic izolat din Amaranthus spinosus inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor canceroase ale ficatului uman. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 :1604. doi: 10.3390/ijms17101604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Dasgupta A., Dey D., Ghosh D., Lai TK, Bhuvanesh N., Dolui S., Velayutham R., Acharya K. Astrakurkurone, un sesquiterpenoid din ciuperca comestibilă sălbatică, vizează celulele canceroase hepatice prin modularea Bcl-2 proteinele familiei. Viața IUBMB. 2019; 71 :992–1002. doi: 10.1002/iub.2047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Kim DK, Baek JH, Kang CM, Yoo MA, Sung JW, Chung HY, Kim ND, Choi YH, Lee SH, Kim KW Activitatea apoptotică a acidului ursolic se poate corela cu inhibarea inițierii replicării ADN-ului. Int. J. Cancer. 2000; 87 :629–636. doi: 10.1002/1097-0215(20000901)87:5<629::AID-IJC2>3.0.CO;2-P. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Kim GH, Kan SY, Kang H., Lee S., Ko HM, Kim JH, Lim JH Acidul ursolic suprimă biosinteza colesterolului și exercită efecte anti-cancer în celulele de carcinom hepatocelular. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :4767. doi: 10.3390/ijms20194767. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Shyu MH, Kao TC, Yen GC Acidul oleanolic și acidul ursolic induc apoptoza în celulele de carcinom hepatocelular uman HuH7 printr-o cale dependentă de mitocondrie și reglarea în jos a XIAP. J. Agric. Food Chim. 2010; 58 :6110–6118. doi: 10.1021/jf100574j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Yang L., Zhang XY, Li K., Li AP, Yang WD, Yang R., Wang P., Zhao ZH, Cui F., Qin Y. și colab. Protopanaxadiolul inhibă tranziția epitelial-mezenchimală a carcinomului hepatocelular prin țintirea căii STAT3. Moartea celulară Dis. 2019; 10 :630. doi: 10.1038/s41419-019-1733-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Lou L., Ye W., Chen Y., Wu S., Jin L., He J., Tao X., Zhu J., Chen X., Deng A. și colab. Ardipusilozida inhibă supraviețuirea, invazia și metastaza celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2012; 19 :603–608. doi: 10.1016/j.phymed.2012.01.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Durmaz I., Guven EB, Ersahin T., Ozturk M., Calis I., Cetin-Atalay R. Celulele canceroase hepatice sunt sensibile la moartea celulară indusă de Lanatoside C, independent de statutul lor PTEN. Fitomedicina. 2016; 23 :42–51. doi: 10.1016/j.phymed.2015.11.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Ko H., Huh G., Jung SH, Kwon H., Jeon Y., Park YN, Kim YJ Diospyros kaki frunzele inhibă EMT mediată de semnalizare HGF/Met și caracteristicile stemness în carcinomul hepatocelular. Food Chim. Toxicol. 2020; 142 :111475. doi: 10.1016/j.fct.2020.111475. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Liao W., Fan L., Zheng Z., Liu H., Deng H., Li M., Liu F., Yang A. Ziyuglycoside II exercită efecte antiproliferative și antimetastazice asupra celulelor carcinomului hepatocelular. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 :819–827. doi: 10.1097/CAD.0000000000000918. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Wang T., Dou Y., Lin G., Li Q., Nie J., Chen B., Xie J., Su Z., Zeng H., Chen J., și colab. Efectul anti-carcinom hepatocelular al uleiului de Brucea javanica la șoarecii purtători de tumori ascitice: detectarea brusatolului și rolul său. Biomed Pharma. 2021; 134 :111122. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Jung KH, Rumman M., Yan H., Cheon MJ, Choi JG, Jin X., Park S., Oh MS, Hong SS O fracțiune de acetat de etil a Artemisia capillaris (ACE-63) a indus apoptoza și anti-angiogeneza prin inhibarea semnalizării PI3K/AKT în carcinomul hepatocelular. Phytother. Res. 2018; 32 :2034–2046. doi: 10.1002/ptr.6135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changqing S., Zhiquan Q., Huazhong Z., Peining Y., Yong Y., Mengchao W., Xiaoqing J. și colab. Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2011; 18 :158–162. doi: 10.1016/j.phymed.2010.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Delle Monache S., Sanità P., Trapasso E., Ursino MR, Dugo P., Russo M., Ferlazzo N., Calapai G., Angelucci A., Navarra M. Mecanisms underlying anti-tumoral effects of Citrus Suc de Bergamia. Plus unu. 2013; 8 :e61484. doi: 10.1371/journal.pone.0061484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
60. Ferlazzo N., Cirmi S., Russo M., Trapasso E., Ursino M.R., Lombardo G.E., Gangemi S., Calapai G., Navarra M. NF-κB mediates the antiproliferative and proapoptotic effects of bergamot juice in HepG2 cells. Life Sci. 2016;146:81–91. doi: 10.1016/j.lfs.2015.12.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61.
Dai Q., Yin Q., Wei L., Zhou Y., Qiao C., Guo Y., Wang X., Ma S., Lu N. Oroxylin A reglează metabolismul glucozei ca răspuns la stresul hipoxic cu implicarea de factor-1 inductibil de hipoxie în celulele HepG2 de hepatom uman. Mol. Carcinog. 2016; 55 :1275–1289. doi: 10.1002/mc.22369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Wei L., Dai Y., Zhou Y., He Z., Yao J., Zhao L., Guo Q., Yang L. Oroxylin A activează PKM1/HNF4 alfa pentru a induce diferențierea hepatomului și a bloca progresia cancerului. Moartea celulară Dis. 2017; 8 :e2944. doi: 10.1038/cddis.2017.335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Anand David AV, Arulmoli R., Parasuraman S. Overviews of Biological Importance of Quercetin: A Bioactive Flavonoid. Pharmacogn. Rev. 2016; 10 :84–89. doi: 10.4103/0973-7847.194044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Xu D., Hu MJ, Wang YQ, Cui YL Activitățile antioxidante ale quercetinei și complexele sale pentru aplicare medicinală. Molecule. 2019; 24 :1123. doi: 10.3390/molecules24061123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Maurya AK, Vinayak M. Acțiunea anticancerigenă a quercetinei prin reglarea în jos a fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) și a proteinei kinazei C (PKC) prin inducerea p53 în linia celulară de carcinom hepatocelular (HepG2). Mol. Biol. Rep. 2015; 42 :1419–1429. doi: 10.1007/s11033-015-3921-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Maurya AK, Vinayak M. Modularea semnalizării PKC și inducerea apoptozei prin suprimarea speciilor reactive de oxigen și a receptorului 1 al factorului de necroză tumorală (TNFR1): Rolul cheie al quercetinei în prevenirea cancerului. Tumor Biol. 2015; 36 :8913–8924. doi: 10.1007/s13277-015-3634-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Wu H., Pan L., Gao C., Xu H., Li Y., Zhang L., Ma L., Meng L., Sun X., Qin H. Quercetina inhibă proliferarea HCC dependent de glicoliză Celule prin reducerea Hexokinazei 2 și a căii Akt-mTOR. Molecule. 2019; 24 :1993. doi: 10.3390/molecules24101993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Sundarraj K., Raghunath A., Panneerselvam L., Perumal E. Fisetin, un fitopolifenol, vizează moartea celulelor apoptotice și necroptotice în celulele HepG2. Biofactori. 2020; 46 :118–135. doi: 10.1002/biof.1577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Jiang F., Mu J., Wang X., Ye X., Si L., Ning S., Li Z., Li Y. Efectul represiv al miR-148a asupra căii semnalului TGF beta-SMAD este implicat în inhibarea indusă de glabridină a proprietăților asemănătoare celulelor stem canceroase în celulele de carcinom hepatocelular. Plus unu. 2014; 9 :e96698. doi: 10.1371/journal.pone.0096698. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Hsieh MJ, Lin CW, Yang SF, Chen MK, Chiou HL Glabridin inhibă migrarea și invazia prin inhibarea transcripțională a metaloproteinazei matriceale 9 prin modularea activității NF-kB și AP-1 în celulele canceroase hepatice umane. Br. J. Pharmacol. 2014; 171 :3037–3050. doi: 10.1111/bph.12626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Gu Y., Zhu CF, Iwamoto H., Chen JS Genisteina inhibă potențialul invaziv al carcinomului hepatocelular uman prin modificarea ciclului celular, apoptoza și angiogeneza. Lumea J. Gastroenterol. 2005; 11 :6512–6517. doi: 10.3748/wjg.v11.i41.6512. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Tong Y., Wang M., Huang H., Zhang J., Huang Y., Chen Y., Pan H. Efectele inhibitoare ale genisteinei în combinație cu gefitinib asupra liniei celulare de carcinom hepatocelular Hep3B. Exp. Acolo. Med. 2019; 18 :3793–3800. doi: 10.3892/etm.2019.8027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Seydi E., Salimi A., Rasekh HR, Mohsenifar Z., Pourahmad J. Selective Cytotoxicity of Luteolin and Kaempferol on Cancerous Hepatocytes Obtained from Rat Model of Hepatocellular Carcinoma: Implication of ROS-Mediated Mitochondrial Targeting. Nutr. Cancer. 2018; 70 :594–604. doi: 10.1080/01635581.2018.1460679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Yang PW, Lu ZY, Pan Q., Chen TT, Feng XJ, Wang SM, Pan YC, Zhu MH, Zhang SH MicroRNA-6809-5p mediază efectele anticancer induse de luteolină împotriva hepatomului prin țintirea flotilinei 1. Fitomedicină . 2019; 57 :18–29. doi: 10.1016/j.phymed.2018.10.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Peng W., Hu C., Shu Z., Han T., Qin L., Zheng C. Activitatea antitumorală a tatarizidei F izolate din rădăcinile Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn împotriva carcinomului hepatocelular H22 prin reglarea în sus a p53. Fitomedicina. 2015; 22 :730–736. doi: 10.1016/j.phymed.2015.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Abd El Maksoud AI, Taher RF, Gaara AH, Abdelrazik E., Keshk OS, Elawdan KA, Morsy SE, Salah A., Khalil H. Selective Regulation of B-Raf Dependent K-Ras/Mitogen-Activated Protein by Natural Inhibitori multi-kinaze care apar în celulele canceroase. Față. Oncol. 2019; 9 :1220. doi: 10.3389/fonc.2019.01220. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Liu HX, Xu MQ, Li SP, Tian S., Guo MX, Qi JY, He CJ, Zhao XS Extractele de ceai verde din frunze de jujube inhibă celulele carcinomului hepatocelular prin activarea AMPK. Oncotarget. 2017; 8 :110566–110575. doi: 10.18632/oncotarget.22821. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Chen J., Chen L., Lu T., Xie Y., Li C., Jia Z., Cao J. ERα36 este o țintă eficientă a epigalocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2019; 12 :3222–3234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Bimonte S., Albino V., Piccirillo M., Nasto A., Molino C., Palaia R., Cascella M. Epigallocatechin-3-gallate in the prevention and treatment of hepatocellular carcinom: Experimental findings and translational perspectives. Drug Des. Devel. Acolo. 2019; 13 :611–621. doi: 10.2147/DDDT.S180079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Zhang Q., Tang X., Lu Q., Zhang Z., Rao J., Le AD Extractul de ceai verde și (-)-epigallocatechin-3-galatul inhibă hipoxia și acumularea de proteine HIF-1alfa induse de ser și Expresia VEGF în celulele de carcinom cervical uman și hepatom. Mol. Cancer Ther. 2006; 5 :1227–1238. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Zhang Y., Owusu L., Duan W., Jiang T., Zang S., Ahmed A., Xin Y. Efecte antimetastatice și diferențiale asupra expresiei proteice a epigallocatechin-3-galat în celulele carcinomului hepatocelular HCCLM6. Int. J. Mol. Med. 2013; 32 :959–964. doi: 10.3892/ijmm.2013.1446. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 :e85771. doi: 10.1371/journal.pone.0085771. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Sojoodi M., Wei L., Erstad DJ, Yamada S., Fujii T., Hirschfield H., Kim RS, Lauwers GY, Lanuti M., Hoshida Y., et al. Galatul de epigalocatechină induce senescența celulelor stelate hepatice și atenuează dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Cancer Prev. Res. 2020; 13 :497–508. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Tang Y., Cao J., Cai Z., An H., Li Y., Peng Y., Chen N., Luo A., Tao H., Li K. Galatul de epigalocatechină induce efecte chimiopreventive asupra șobolanilor cu dietilnitrozamină -cancer hepatic indus prin inhibarea ciclului de diviziune celulară 25A. Mol. Med. Rep. 2020; 22 :3873–3885. doi: 10.3892/mmr.2020.11463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Liao S., Lin J., Liu J., Chen T., Xu M., Zheng J. Chemoprevention of elite tea soi CFT-1 bogat în EGCG împotriva cancerului hepatic indus chimic la șobolani. Științe alimentare Nutr. 2019; 7 :2647–2665. doi: 10.1002/fsn3.1121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Agioutantis PC, Kotsikoris V., Kolisis FN, Loutrari H. Analiza datelor ARN-seq a celulelor de carcinom hepatocelular stimulat tratate cu galat de epigalocatechină și fisetin dezvăluie genele țintă și mecanismele de acțiune. Calculator. Struct. Biotehnologia. J. 2020; 18 :686–695. doi: 10.1016/j.csbj.2020.03.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Kang Q., Tong Y., Gowd V., Wang M., Chen F., Cheng KW Administrarea orală de soluție EGCG echivalentă cu dozele zilnice realizabile ale băutorilor obișnuiți de ceai suprimă în mod eficient metastaza indusă de miR483-3p a celulelor carcinomului hepatocelular în soareci. Funcție alimentară. 2021; 12 :3381–3392. doi: 10.1039/D1FO00664A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Yang H., Wang M., Sun H., Zhu S., Jin J. Efectul sinergetic al antagonistului receptorului EP1 și al (-)-epigallocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Farmacologie. 2019; 104 :267–275. doi: 10.1159/000502076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Chen RJ, Kuo HC, Cheng LH, Lee YH, Chang WT, Wang BJ, Wang YJ, Cheng HC Activitățile apoptotice și nonapoptotice ale pterostilbenului împotriva cancerului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :287. doi: 10.3390/ijms19010287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Qian YY, Liu ZS, Yan HJ, Yuan YF, Levenson AS, Li K. Pterostilbene inhibă complexul MTA1/HDAC1 ducând la acetilarea PTEN în carcinomul hepatocelular. Biomed Pharmacother. 2018; 101 :852–859. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Malhotra A., Bath S., Elbarbry F. O abordare a sistemului de organe pentru a explora acțiunile antioxidante, antiinflamatorii și citoprotectoare ale resveratrolului. Oxid Med. Cell Longev. 2015; 2015 :803971. doi: 10.1155/2015/803971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Aja I., Ruiz-Larrea MB, Courtois A., Krisa S., Richard T., Ruiz-Sanz JI Screening of Natural Stilbene Oligomers from. Antioxidanți. 2020; 9 :469. doi: 10.3390/antiox9060469. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Dai H., Li M., Yang W., Sun X., Wang P., Wang X., Su J., Hu X., Zhao M. Resveratrolul inhibă progresia malignă a carcinomului hepatocelular prin reglarea indusă de MARCH1 de semnalizare PTEN/AKT. Îmbătrânire. 2020; 12 :11717–11731. doi: 10.18632/aging.103338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Rawat D., Chhonker SK, Naik RA, Koiri RK Modularea enzimelor antioxidante, SIRT1 și NF-κB de către resveratrol și nicotinamidă în carcinomul hepatocelular indus de alcool-aflatoxină B1. J. Biochim. Mol. Toxicol. 2021; 35 :e22625. doi: 10.1002/jbt.22625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Bishayee A., Barnes KF, Bhatia D., Darvesh AS, Carroll RT Resveratrolul suprimă stresul oxidativ și răspunsul inflamator în hepatocarcinogeneza de șobolan inițiată de dietilnitrozamină. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :753–763. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Dai W., Wang F., Lu J., Xia Y., He L., Chen K., Li J., Li S., Liu T., Zheng Y., și colab. Prin reducerea hexokinazei 2, resveratrolul induce apoptoza în celulele HCC dependente de glicoliză aerobă și inhibă creșterea tumorii la șoareci. Oncotarget. 2015; 6 :13703–13717. doi: 10.18632/oncotarget.3800. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Karabekir SC, Özgörgülü A. Posibile efecte protectoare ale resveratrolului în carcinomul hepatocelular. Iranul. J. Basic Med. Sci. 2020; 23 :71–78. doi: 10.22038/IJBMS.2019.36821.8774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Rahman M., Almalki WH, Afzal O., Alfawaz Altamimi AS, Kazmi I., Al-Abbasi FA, Choudhry H., Alenezi SK, Barkat MA, Beg S., et al. Nanoparticule lipidice solide cationice de resveratrol pentru tratamentul carcinomului hepatocelular: optimizare sistematică, caracterizare in vitro și investigații preclinice. Int. J. Nanomed. 2020; 15 :9283–9299. doi: 10.2147/IJN.S277545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Jagwani S., Jalalpure S., Dhamecha D., Jadhav K., Bohara R. Evaluarea farmacocinetică și farmacodinamică a lipozomilor cationici încărcați cu resveratrol pentru țintirea carcinomului hepatocelular. ACS Biomater. Sci. ing. 2020; 6 :4969–4984. doi: 10.1021/acsbiomaterials.0c00429. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Mohamed GA, Al-Abd AM, El-Halawany AM, Abdallah HM, Ibrahim SRM Noi xantoni și constituenți citotoxici din coji de fructe de Garcinia mangostana împotriva liniilor celulare de cancer hepatocelular, mamar și colorectal uman. J. Etnofarmacol. 2017; 198 :302–312. doi: 10.1016/j.jep.2017.01.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Wudtiwai B., Pitchakarn P., Banjerdpongchai R. Alpha-mangostin, un compus activ din Garcinia mangostana, abrogă rezistența la anoikis în celulele carcinomului hepatocelular uman. Toxicol. In vitro. 2018; 53 :222–232. doi: 10.1016/j.tiv.2018.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Li M., Zhang M., Zhang ZL, Liu N., Han XY, Liu QC, Deng WJ, Liao CX Inducerea apoptozei de către berberină în celulele HepG2 de carcinom hepatocelular prin reglarea în jos a NF-kB. Oncol. Res. 2017; 25 :233–239. doi: 10.3727/096504016X14742891049073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Yoon JS, Kim HM, Yadunandam AK, Kim NH, Jung HA, Choi JS, Kim CY, Kim GD. și răspunsul anti-angiogenic. Fitomedicina. 2013; 20 :1013–1022. doi: 10.1016/j.phymed.2013.03.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Guo QL, You QD, Wu ZQ, Yuan ST, Zhao L. Acizii gambogici generali au inhibat creșterea celulelor hepatomului uman SMMC-7721 in vitro și la șoareci nuzi. Acta Pharmacol. Păcat. 2004; 25 :769–774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105.
Yan F., Wang M., Li J., Cheng H., Su J., Wang X., Wu H., Xia L., Li X., Chang HC și colab. Acidul Gambogenic a indus apoptoza dependentă de mitocondrii și s-a referit la fosfo-Erk1/2 și fosfo-p38 MAPK în celulele HepG2 de hepatom uman. Mediul. Toxicol. Pharmacol. 2012; 33 :181–190. doi: 10.1016/j.etap.2011.12.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Duan D., Zhang B., Yao J., Liu Y., Sun J., Ge C., Peng S., Fang J. Acidul Gambogic induce apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular SMMC-7721 prin țintirea tioredoxinei reductazei citosolice. Radic liber. Biol. Med. 2014; 69 :15–25. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.12.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Munakarmi S., Chand L., Shin HB, Hussein UK, Yun BS, Park HR, Jeong YJ Efectele anticanceroase ale Poncirus fructus asupra carcinomului hepatocelular prin reglarea apoptozei, migrației și invaziei. Oncol. Rep. 2020; 44 :2537–2546. doi: 10.3892/or.2020.7790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Kato R., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Efectul sinergic al acetatului de 1′-acetoxicavicol și al butiratului de sodiu asupra morții celulelor de carcinom hepatocelular uman. Chim. Biol. Interacționa. 2014; 212 :1–10. doi: 10.1016/j.cbi.2014.01.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Li Q., Li Y., Wang X., Fang X., He K., Guo X., Zhan Z., Sun C., Jin YH Tratamentul concomitent cu ginsenozid Rh2 și acid betulinic induce sinergie apoptoza la om celulele canceroase în asociere cu activarea îmbunătățită a capzazei-8, translocarea bax și eliberarea citocromului c. Mol. Carcinog. 2011; 50 :760–769. doi: 10.1002/mc.20673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Li M., Shang H., Wang T., Yang SQ, Li L. Decoctul Huanglian suprimă creșterea celulelor de carcinom hepatocelular prin reducerea. Lumea J. Gastroenterol. 2021; 27 :939–958. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Huang J., Guo W., Cheung F., Tan HY, Wang N., Feng Y. Integrarea Farmacologiei de rețea și a modelelor experimentale pentru a investiga eficacitatea Coptidis și Scutellaria care conține decoct Huanglian Jiedu asupra carcinomului hepatocelular. A.m. J. Chin. Med. 2020; 48 :161–182. doi: 10.1142/S0192415X20500093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Wang N., Feng Y., Tan HY, Cheung F., Hong M., Lao L., Nagamatsu T. Inhibarea factorului eucariotic de alungire-2 conferă suprimarea tumorii printr-o formulare pe bază de plante decoct Huanglian-Jiedu în hepatocelular uman carcinom. J. Etnofarmacol. 2015; 164 :309–318. doi: 10.1016/j.jep.2015.02.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Matsui Y., Uhara J., Satoi S., Kaibori M., Yamada H., Kitade H., Imamura A., Takai S., Kawaguchi Y., Kwon AH, et al. Prognostic îmbunătățit al pacienților cu carcinom hepatocelular postoperator atunci când sunt tratați cu alimente funcționale: un studiu de cohortă prospectiv. J. Hepatol. 2002; 37 :78–86. doi: 10.1016/S0168-8278(02)00091-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Mabed M., El-Helw L., Shamaa S. Studiu de fază II al viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br. J. Cancer. 2004; 90 :65–69. doi: 10.1038/sj.bjc.6601463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
115. Zhou B., Yan Z., Liu R., Shi P., Qian S., Qu X., Zhu L., Zhang W., Wang J. Prospective Study of Transcatheter Arterial Chemoembolization (TACE) with Ginsenoside Rg3 versus TACE Alone for the Treatment of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2016;280:630–639. doi: 10.1148/radiol.2016150719. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]116.
Wang Z., Yu XL, Zhang J., Cheng ZG, Han ZY, Liu FY, Dou JP, Kong Y., Dong XJ, Zhao QX și colab. Granula Huaier previne reapariția carcinomului hepatocelular în stadiu incipient după ablația termică: un studiu de cohortă. J. Etnofarmacol. 2021; 281 :114539. doi: 10.1016/j.jep.2021.114539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Fan Y., Li S., Ding X., Yue J., Jiang J., Zhao H., Hao R., Qiu W., Liu K., Li Y. și colab. Icaritin, moleculă mică de modulare imuno-prima din clasă în carcinomul hepatocelular avansat: rezultate preliminare ale siguranței, supraviețuirii durabile și biomarkerilor imunitari. BMC Cancer. 2019; 19 :279. doi: 10.1186/s12885-019-5471-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
O’Reilly EM, Stuart KE, Sanz-Altamira PM, Schwartz GK, Steger CM, Raeburn L., Kemeny NE, Kelsen DP, Saltz LB Un studiu de fază II al irinotecanului la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Cancer. 2001; 91 :101–105. doi: 10.1002/1097-0142(20010101)91:1<101::AID-CNCR13>3.0.CO;2-K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Brandi G., Biasco G., Mirarchi MG, Golfieri R., Di Paolo A., Borghi A., Fanello S., Derenzini E., Agostini V., Giampalma E., et al. Un studiu de fază I al perfuziei arteriale hepatice continue cu irinotecan la pacienții cu carcinom hepatocelular local avansat. Săpa. Ficat Dis. 2011; 43 :1015–1021. doi: 10.1016/j.dld.2011.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Zhong C., Li HD, Liu DY, Xu FB, Wu J., Lin XM, Guo RP Studiu clinic al hepatectomiei combinate cu Terapia Jianpi Huayu pentru carcinomul hepatocelular. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2014; 15 :5951–5957. doi: 10.7314/APJCP.2014.15.14.5951. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Tang CW, Zhu M., Feng WM, Bao Y., Zheng YY Medicina chineză pe bază de plante, decoctul Jianpi Ligan, îmbunătățește prognosticul carcinomului hepatocelular nerezecabil după chemoembolizarea transarterială: un studiu retrospectiv. Drug Des. Devel. Acolo. 2016; 10 :2461–2466. doi: 10.2147/DDDT.S113295. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Tang C., Feng W., Qin L., Bao Y. Chinese Herbal Medicine, Jian Pi Li Gan Decocct, Improvement Survival of Nonresecable Hepatocellular Cancer After Radiofrequency Ablation: Un studiu retrospectiv. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :431–436. doi: 10.1177/1534735417722223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Wang J., Luo J., Yin X., Huang W., Cao H., Wang G., Zhou J. Jiedu Granule combinate cu chemoembolizare arterială transcateter și radiochirurgie Gamma Knife în tratarea carcinomului hepatocelular cu trombul tumoral venei portal. Biomed Res. Int. 2019; 2019 :4696843. doi: 10.1155/2019/4696843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Zhai XF, Liu XL, Shen F., Fan J., Ling CQ Medicina tradițională pe bază de plante previne reapariția postoperatorie a carcinomului hepatocelular mic: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2018; 124 :2161–2168. doi: 10.1002/cncr.30915. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Lau WY, Lai EC, Leung TW, Yu SC Adjuvant intra-arterial lipiodol marcat cu iod-131 pentru carcinomul hepatocelular rezecabil: o actualizare prospectivă a studiului randomizat privind supraviețuirea la 5 și 10 ani. Ann. Surg. 2008; 247 :43–48. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181571047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Lintia-Gaultier A., Perret C., Ansquer C., Eugène T., Kraeber-Bodéré F., Frampas E. Injecție intra-arterială de Lipiodol marcat cu 131I pentru carcinom hepatocelular avansat: o experiență de 7 ani. Nucl. Med. comun. 2013; 34 :674–681. doi: 10.1097/MNM.0b013e32836141a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.
Zhou B., Shan H., Zhu KS, Jiang ZB, Guan SH, Meng XC, Zeng XC Chemoembolizare cu lobaplatină amestecată cu ulei iodat pentru carcinom hepatocelular recurent nerezecabil după transplantul hepatic ortotopic. J. Vasc. Interv. Radiol. 2010; 21 :333–338. doi: 10.1016/j.jvir.2009.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Strumberg D., Erhard J., Harstrick A., Klaassen U., Müller C., Eberhardt W., Wilke H., Seeber S. Studiu de fază I al unei perfuzii săptămânale de 1 oră de paclitaxel la pacienții cu carcinom hepatocelular nerezecabil . EURO. J. Cancer. 1998; 34 :1290–1292. doi: 10.1016/S0959-8049(98)00054-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Lin JJ, Jin CN, Zheng ML, Ouyang XN, Zeng JX, Dai XH Studiu clinic privind tratamentul carcinomului hepatocelular primar prin amestec Shenqi combinat cu coagularea cu microunde. Bărbie. J. Integr. Med. 2005; 11 :104–110. doi: 10.1007/BF02836465. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Huang Z., Wang Y., Chen J., Wang R., Chen Q. Efectul injecției Xiaoaiping asupra carcinomului hepatocelular avansat la pacienți. J. Tradit. Bărbie. Med. 2013; 33 :34–38. doi: 10.1016/S0254-6272(13)60097-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Chay WY, Tham CK, Toh HC, Lim HY, Tan CK, Lim C., Wang WW, Choo SP Coriolus versicolor (Yunzhi) Utilizare ca terapie la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat cu funcție hepatică deficitară sau care nu sunt apți pentru terapia standard . J. Altern. Completa. Med. 2017; 23 :648–652. doi: 10.1089/acm.2016.0136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Sarker U., Oba S. Nutraceutice, pigmenți antioxidanti și fitochimice în frunzele speciilor de buruieni Amaranthus spinosus și Amaranthus viridis. Sci. Rep. 2019; 9 :20413. doi: 10.1038/s41598-019-50977-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Sharma J., Gairola S., Gaur RD, Painuli RM Tratamentul icterului cu plante medicinale în comunitățile indigene din regiunea sub-himalaya din Uttarakhand, India. J. Etnofarmacol. 2012; 143 :262–291. doi: 10.1016/j.jep.2012.06.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Mondal A., Guria T., Maity TK Un nou ester al acidului gras dintr-un extract metanolic din întreaga plantă de Amaranthus spinosus și activitatea sa inhibitoare a α-glucozidazei. Farmacă. Biol. 2015; 53 :600–604. doi: 10.3109/13880209.2014.935863. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Amuthan A., Chogtu B., Bairy KL, Prakash M. Evaluarea activității diuretice a Amaranthus spinosus Linn. extract apos la șobolani Wistar. J. Etnofarmacol. 2012; 140 :424–427. doi: 10.1016/j.jep.2012.01.049. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Chaudhary MA, Imran I., Bashir S., Mehmood MH, Rehman NU, Gilani AH Evaluarea activităților de modulare intestinală și bronhodilatatoare ale Amaranthus spinosus Linn. Complement BMC. Altern. Med. 2012; 12 :166. doi: 10.1186/1472-6882-12-166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Mondal A., Maity TK Activitatea antibacteriană a unui nou acid gras (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat izolat din Amaranthus spinosus. Farmacă. Biol. 2016; 54 :2364–2367. doi: 10.3109/13880209.2016.1155628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Leung WT, Lau WY, Ho S., Chan M., Leung N., Lin J., Ho KC, Metreweli C., Johnson PJ, Li AK Radioterapia internă selectivă cu iod-131-Lipiodol intra-arterial în carcinom hepatocelular inoperabil. J. Nucl. Med. 1994; 35 :1313–1318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139.
Mani JS, Johnson JB, Hosking H., Ashwath N., Walsh KB, Neilsen PM, Broszczak DA, Naiker M. Potențialul antioxidant și terapeutic al plantelor australiene selectate: o revizuire. J. Etnofarmacol. 2021; 268 :113580. doi: 10.1016/j.jep.2020.113580. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Arnesen JA, Kildegaard KR, Cernuda Pastor M., Jayachandran S., Kristensen M., Borodina I. Strains Engineered for the Production of Terpenoids. Față. Bioing. Biotehnologia. 2020; 8 :945. doi: 10.3389/fbioe.2020.00945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.
Jiang M., Wu Z., Guo H., Liu L., Chen S. A Review of Terpenes from Marine-Derived Fungi: 2015–2019. Mar. Droguri. 2020; 18 :321. doi: 10.3390/md18060321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142.
Hillier SG, Lathe R. Terpene, hormoni și viață: regulă izoprenă revizuită. J. Endocrinol. 2019; 242 :R9–R22. doi: 10.1530/JOE-19-0084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
143. Firn R.D., Jones C.G. Natural products–a simple model to explain chemical diversity. Nat. Prod. Rep. 2003;20:382–391. doi: 10.1039/b208815k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
144. Thoppil R.J., Bishayee A. Terpenoids as potential chemopreventive and therapeutic agents in liver cancer. World J. Hepatol. 2011;3:228–249. doi: 10.4254/wjh.v3.i9.228. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
145. Dasgupta A., Acharya K. Mushrooms: An emerging resource for therapeutic terpenoids. 3 Biotech. 2019;9:369. doi: 10.1007/s13205-019-1906-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
146. Sullivan R., Smith J.E., Rowan N.J. Medicinal mushrooms and cancer therapy: Translating a traditional practice into Western medicine. Perspect. Biol. Med. 2006;49:159–170. doi: 10.1353/pbm.2006.0034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
147. Standish L.J., Wenner C.A., Sweet E.S., Bridge C., Nelson A., Martzen M., Novack J., Torkelson C. Trametes versicolor mushroom immune therapy in breast cancer. J. Soc. Integr. Oncol. 2008;6:122–128. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
149. Gao Q.H., Wu C.S., Wang M. The jujube (Ziziphus jujuba Mill.) fruit: A review of current knowledge of fruit composition and health benefits. J. Agric. Food Chem. 2013;61:3351–3363. doi: 10.1021/jf4007032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
150. Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid. J. Ethnopharmacol. 1995;49:57–68. doi: 10.1016/0378-8741(95)90032-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
151. Yan S.L., Huang C.Y., Wu S.T., Yin M.C. Oleanolic acid and ursolic acid induce apoptosis in four human liver cancer cell lines. Toxicol. In Vitro. 2010;24:842–848. doi: 10.1016/j.tiv.2009.12.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
152. Yang Y., Qiu S., Qian L., Tian Y., Chen Y., Bi L., Chen W. OCF can repress tumor metastasis by inhibiting epithelial-mesenchymal transition involved in PTEN/PI3K/AKT pathway in lung cancer cells. PLoS ONE. 2017;12:e0174021. doi: 10.1371/journal.pone.0174021. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
153. Wojcikowski K., Gobe G. Animal studies on medicinal herbs: Predictability, dose conversion and potential value. Phytother. Res. 2014;28:22–27. doi: 10.1002/ptr.4966. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
154. Xiong J., Cheng G., Tang H., Zhen H.N., Zhang X. Ardipusilloside I induces apoptosis in human glioblastoma cells through a caspase-8-independent FasL/Fas-signaling pathway. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2009;27:264–270. doi: 10.1016/j.etap.2008.11.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
155. Talevi A., Quiroga A.M.P. ADME Processes in Pharmaceutical Sciences. Springer; Cham, Switzerland: 2018. [Google Scholar]
156. Raj Marshall G., Raveendran R. Introduction to Basics of Pharmacology and Toxicology. General and Molecular Pharmacology: Principles of Drug Action. Volume 1 Springer; Singapore: 2019. [Google Scholar]
157. Reddy D., Kumavath R., Ghosh P., Barh D. Lanatoside C Induces G2/M Cell Cycle Arrest and Suppresses Cancer Cell Growth by Attenuating MAPK, Wnt, JAK-STAT, and PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathways. Biomolecules. 2019;9:792. doi: 10.3390/biom9120792. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
159. Zhu A.K., Zhou H., Xia J.Z., Jin H.C., Wang K., Yan J., Zuo J.B., Zhu X., Shan T. Ziyuglycoside II-induced apoptosis in human gastric carcinoma BGC-823 cells by regulating Bax/Bcl-2 expression and activating caspase-3 pathway. Braz. J. Med. Biol. Res. 2013;46:670–675. doi: 10.1590/1414-431X20133050. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
160. Zhu X., Wang K., Zhang K., Huang B., Zhang J., Zhang Y., Zhu L., Zhou B., Zhou F. Ziyuglycoside II inhibits the growth of human breast carcinoma MDA-MB-435 cells via cell cycle arrest and induction of apoptosis through the mitochondria dependent pathway. Int. J. Mol. Sci. 2013;14:18041–18055. doi: 10.3390/ijms140918041. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
161. Lkhagvasuren K., Kim J.K. Ziyuglycoside II induces caspases-dependent and caspases-independent apoptosis in human colon cancer cells. Toxicol. In Vitro. 2019;59:255–262. doi: 10.1016/j.tiv.2019.04.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
162. Chen H.M., Lai Z.Q., Liao H.J., Xie J.H., Xian Y.F., Chen Y.L., Ip S.P., Lin Z.X., Su Z.R. Synergistic antitumor effect of brusatol combined with cisplatin on colorectal cancer cells. Int. J. Mol. Med. 2018;41:1447–1454. doi: 10.3892/ijmm.2018.3372. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
163. Vartanian S., Ma T.P., Lee J., Haverty P.M., Kirkpatrick D.S., Yu K., Stokoe D. Application of Mass Spectrometry Profiling to Establish Brusatol as an Inhibitor of Global Protein Synthesis. Mol. Cell. Proteom. 2016;15:1220–1231. doi: 10.1074/mcp.M115.055509. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
164. Lu Z., Lai Z.Q., Leung A.W.N., Leung P.S., Li Z.S., Lin Z.X. Exploring brusatol as a new anti-pancreatic cancer adjuvant: Biological evaluation and mechanistic studies. Oncotarget. 2017;8:84974–84985. doi: 10.18632/oncotarget.17761. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
167. Kim J.W., Jung S.Y., Kwon Y.H., Lee S.H., Lee J.H., Lee B.Y., Kwon S.M. Ginsenoside Rg3 inhibits endothelial progenitor cell differentiation through attenuation of VEGF-dependent Akt/eNOS signaling. Phytother. Res. 2012;26:1286–1293. doi: 10.1002/ptr.3722. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
168. Chen Q.J., Zhang M.Z., Wang L.X. Gensenoside Rg3 inhibits hypoxia-induced VEGF expression in human cancer cells. Cell Physiol. Biochem. 2010;26:849–858. doi: 10.1159/000323994. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
169. Hu S., Zhu Y., Xia X., Xu X., Chen F., Miao X., Chen X. Ginsenoside Rg3 Prolongs Survival of the Orthotopic Hepatocellular Carcinoma Model by Inducing Apoptosis and Inhibiting Angiogenesis. Anal. Cell Pathol. 2019;2019:3815786. doi: 10.1155/2019/3815786. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
170. Zhao Q., Li P., Jiang J., Hu P. Pharmacokinetics of Single Ascending Doses and Multiple Doses of 20(S)-Ginsenoside Rg3 in Chinese Healthy Volunteers. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2016;41:845–853. doi: 10.1007/s13318-015-0304-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
171. Ganesan K., Xu B. A Critical Review on Polyphenols and Health Benefits of Black Soybeans. Nutrients. 2017;9:455. doi: 10.3390/nu9050455. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
172. Dai J., Mumper R.J. Plant phenolics: Extraction, analysis and their antioxidant and anticancer properties. Molecules. 2010;15:7313–7352. doi: 10.3390/molecules15107313. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]173.
Anantharaju PG, Gowda PC, Vimalambike MG, Madhunapantula SV O privire de ansamblu asupra rolului fenolicilor dietetici pentru tratamentul cancerelor. Nutr. J. 2016; 15:99 . doi: 10.1186/s12937-016-0217-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174.
Kikuchi H., Yuan B., Hu X., Okazaki M. Activitatea chimiopreventivă și anticanceroasă a flavonoidelor și posibilitatea acesteia de utilizare clinică prin combinarea cu agenți chimioterapeutici convenționali. A.m. J. Cancer Res. 2019; 9 :1517–1535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]175.
Abotaleb M., Samuel SM, Varghese E., Varghese S., Kubatka P., Liskova A., Büsselberg D. Flavonoids in Cancer and Apoptosis. cancere. 2018; 11:28 . doi: 10.3390/cancers11010028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176.
Banjerdpongchai R., Wudtiwai B., Khaw-On P., Rachakhom W., Duangnil N., Kongtawelert P. Hesperidin din semințele de citrice induce apoptoza celulelor hepatocelulare a carcinomului uman HepG2 prin ambele căi mitocondriale și ale receptorilor morții. Tumor Biol. 2016; 37 :227–237. doi: 10.1007/s13277-015-3774-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177.
Wang Z., Zhang H., Zhou J., Zhang X., Chen L., Chen K., Huang Z. Eriocitrina din lămâie suprimă proliferarea celulelor de carcinom hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 78 :1143–1150. doi: 10.1007/s00280-016-3171-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178.
Xie D., Yuan P., Wang D., Jin H., Chen H. Efectele naringinei asupra expresiei miR-19b și apoptozei celulare în carcinomul hepatocelular uman. Oncol. Lett. 2017; 14 :1455–1459. doi: 10.3892/ol.2017.6278. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179.
Kuo CJ, Conley PB, Chen L., Sladek FM, Darnell JE, Crabtree GR O ierarhie transcripțională implicată în specificarea tipului de celule de mamifere. Natură. 1992; 355 :457–461. doi: 10.1038/355457a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180.
Saha SK, Parachoniak CA, Ghanta KS, Fitamant J., Ross KN, Najem MS, Gurumurthy S., Akbay EA, Sia D., Cornella H., et al. IDH mutant inhibă HNF-4α pentru a bloca diferențierea hepatocitelor și pentru a promova cancerul biliar. Natură. 2014; 513 :110–114. doi: 10.1038/nature13441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181.
Lincet H., Icard P. Cum favorizează enzimele glicolitice proliferarea celulelor canceroase prin funcții nemetabolice? Oncogene. 2015; 34 :3751–3759. doi: 10.1038/onc.2014.320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182.
Mayer D., Klimek F., Rempel A., Bannasch P. Expresia hexokinazei în preneoplazia și neoplazia ficatului. Biochim. Soc. Trans. 1997; 25 :122–127. doi: 10.1042/bst0250122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183.
Arai Y., Watanabe S., Kimira M., Shimoi K., Mochizuki R., Kinae N. Aporturile dietetice de flavonoli, flavone și izoflavone de către femeile japoneze și corelația inversă dintre aportul de quercetină și concentrația plasmatică a colesterolului LDL. J. Nutr. 2000; 130 :2243–2250. doi: 10.1093/jn/130.9.2243. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184.
Hanneken A., Lin FF, Johnson J., Maher P. Flavonoidele protejează celulele epiteliale pigmentare ale retinei umane de moartea indusă de stresul oxidativ. Investig. Oftalmol. Vis. Sci. 2006; 47 :3164–3177. doi: 10.1167/iovs.04-1369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185.
Salmela AL, Pouwels J., Varis A., Kukkonen AM, Toivonen P., Halonen PK, Perälä M., Kallioniemi O., Gorbsky GJ, Kallio MJ. punct de control. Carcinogeneza. 2009; 30 :1032–1040. doi: 10.1093/carcin/bgp101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186.
Khan N., Afaq F., Syed DN, Mukhtar H. Fisetin, un flavonoid alimentar nou, provoacă apoptoza și oprirea ciclului celular în celulele LNCaP ale cancerului de prostată uman. Carcinogeneza. 2008; 29 :1049–1056. doi: 10.1093/carcin/bgn078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187.
Youns M., Abdel Halim Hegazy W. Fisetina flavonoidă naturală inhibă proliferarea celulară a celulelor canceroase hepatice, colorectale și pancreatice prin modularea căilor multiple de semnalizare. Plus unu. 2017; 12 :e0169335. doi: 10.1371/journal.pone.0169335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188.
Lee SR, Kwon SW, Lee YH, Kaya P., Kim JM, Ahn C., Jung EM, Lee GS, An BS, Jeung EB și colab. Aportul alimentar de genisteine suprimă carcinomul hepatocelular prin apoptoză mediată de AMPK și antiinflamație. BMC Cancer. 2019; 19 :6. doi: 10.1186/s12885-018-5222-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189.
Zhang L., Liu P., Li L., Huang Y., Pu Y., Hou X., Song L. Identificarea și activitatea antioxidantă a flavonoidelor extrase din Xinjiang Jujube. Molecule. 2018; 24 :122. doi: 10.3390/molecules24010122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190.
Zhou J., Wu J., Chen X., Fortenbery N., Eksioglu E., Kodumudi KN, Pk EB, Dong J., Djeu JY, Wei S. Icariin și derivatul său, TIC, exercită antiinflamator, efecte anti-tumorale și modulează funcțiile celulelor supresoare derivate mieloide (MDSC). Int. Imunofarmacol. 2011; 11 :890–898. doi: 10.1016/j.intimp.2011.01.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.
Zhao H., Guo Y., Li S., Han R., Ying J., Zhu H., Wang Y., Yin L., Han Y., Sun L. și colab. Un nou agent anti-cancer Icaritin suprimă inițierea carcinomului hepatocelular și creșterea malignă prin calea IL-6/Jak2/Stat3. Oncotarget. 2015; 6 :31927–31943. doi: 10.18632/oncotarget.5578. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192.
Luo XY, Wu KM, He XX Progrese în dezvoltarea de medicamente pentru carcinomul hepatocelular: studii clinice și potențiale ținte terapeutice. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021; 40 :172. doi: 10.1186/s13046-021-01968-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193.
Nakagawa S., Wei L., Song WM, Higashi T., Ghoshal S., Kim RS, Bian CB, Yamada S., Sun X., Venkatesh A., et al. Prevenirea moleculară a cancerului hepatic în ciroză prin analiza transcriptomului de organ și inhibarea căii acidului lisofosfatidic. Celula canceroasă. 2016; 30 :879–890. doi: 10.1016/j.ccell.2016.11.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194.
McCormack D., McFadden D. Pterostilbene and cancer: Current review. J. Surg. Res. 2012; 173 :e53–e61. doi: 10.1016/j.jss.2011.09.054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.
Paoli P., Giannoni E., Chiarugi P. Anoikis molecular pathways and its role in cancer progression. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1833 :3481–3498. doi: 10.1016/j.bbamcr.2013.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196.
Yang S., Zhou F., Dong Y., Ren F. α-Mangostin induce apoptoza în celulele de osteosarcom uman prin stresul reticulului endoplasmatic mediat de ROS prin calea WNT. Transplant de celule. 2021; 30 :9636897211035080. doi: 10.1177/09636897211035080. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197.
Panthong A., Norkaew P., Kanjanapothi D., Taesotikul T., Anantachoke N., Reutrakul V. Activități antiinflamatorii, analgezice și antipiretice ale extractului de gamboge din Garcinia hanburyi Hook f. J. Etnofarmacol. 2007; 111 :335–340. doi: 10.1016/j.jep.2006.11.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198.
Qiu S., Sun H., Zhang AH, Xu HY, Yan GL, Han Y., Wang XJ Natural alcaloids: Basic aspects, biological roles, and future perspectives. Bărbie. J. Nat. Med. 2014; 12 :401–406. doi: 10.1016/S1875-5364(14)60063-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199.
Setiawan VW, Wilkens LR, Lu SC, Hernandez BY, Le Marchand L., Henderson BE Asociația aportului de cafea cu incidență redusă a cancerului hepatic și a decesului din cauza bolii hepatice cronice în cohorta multietnică din SUA. Gastroenterologie. 2015; 148 :118–125. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200.
Liu F., Wang X., Wu G., Chen L., Hu P., Ren H., Hu H. Consumul de cafea scade riscurile de fibroză hepatică și ciroză: o meta-analiză. Plus unu. 2015; 10 :e0142457. doi: 10.1371/journal.pone.0142457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201.
Cavin C., Marin-Kuan M., Langouët S., Bezençon C., Guignard G., Verguet C., Piguet D., Holzhäuser D., Cornaz R., Schilter B. Inducerea apărării celulare mediate de Nrf2 și alterarea activităților de fază I ca mecanisme ale efectelor chimioprotectoare ale cafelei în ficat. Food Chim. Toxicol. 2008; 46 :1239–1248. doi: 10.1016/j.fct.2007.09.099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202.
Petrick JL, Freedman ND, Graubard BI, Sahasrabuddhe VV, Lai GY, Alavanja MC, Beane-Freeman LE, Boggs DA, Buring JE, Chan AT și colab. Consumul de cafea și riscul de carcinom hepatocelular și colangiocarcinom intrahepatic în funcție de sex: proiectul de grupare a cancerului de ficat. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2015; 24 :1398–1406. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203.
Bamia C., Lagiou P., Jenab M., Trichopoulou A., Fedirko V., Aleksandrova K., Pischon T., Overvad K., Olsen A., Tjønneland A., et al. Cafeaua, ceaiul și cafeaua decofeinizată în relație cu carcinomul hepatocelular într-o populație europeană: studiu de cohortă prospectiv, multicentric. Int. J. Cancer. 2015; 136 :1899–1908. doi: 10.1002/ijc.29214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204.
Wang H., Mu W., Shang H., Lin J., Lei X. Efectele antihiperglicemice ale Rhizoma Coptidis și mecanismul de acțiuni: O revizuire a revizuirilor sistematice și a cercetării farmacologice. Biomed Res. Int. 2014; 2014 :798093. doi: 10.1155/2014/798093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205.
Reyhanoglu G., Smith T. Irinotecan. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2021. [ Google Scholar ]206.
Matsushita K., Kuramitsu Y., Ohiro Y., Obara M., Kobayashi M., Li YQ, Hosokawa M. Terapia combinată a compusului activ corelat cu hexoză plus UFT reduce semnificativ metastaza adenocarcinomului mamar la șobolan. Medicamente anticanceroase. 1998; 9 :343–350. doi: 10.1097/00001813-199804000-00008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207.
Shin MS, Park HJ, Maeda T., Nishioka H., Fujii H., Kang I. The Effects of AHCC®, a Standardized Extract of Cultured. J. Immunol. Res. 2019; 2019 :3758576. doi: 10.1155/2019/3758576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208.
Spierings EL, Fujii H., Sun B., Walshe T. Un studiu de fază I al siguranței suplimentului nutrițional, compus activ corelat cu hexoză, AHCC, la voluntari sănătoși. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2007; 53 :536–539. doi: 10.3177/jnsv.53.536. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209.
Cao Z., Chen X., Lan L., Zhang Z., Du J., Liao L. Compusul activ corelat cu hexoză potențează efectele antitumorale ale 5-fluorouracilului în doză mică prin modularea funcției imune în hepatomul 22 tumoral- purtător de șoareci. Nutr. Res. Practică. 2015; 9 :129–136. doi: 10.4162/nrp.2015.9.2.129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210.
Pan J., Yang C., Jiang Z., Huang J. Murr: O medicină tradițională chineză cu efecte anti-tumorale puternice. Managementul cancerului. Res. 2019; 11 :1541–1549. doi: 10.2147/CMAR.S193174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211.
Zhang T., Wang K., Zhang J., Wang X., Chen Z., Ni C., Qiu F., Huang J. Huaier extractul apos inhibă creșterea celulelor stem de cancer colorectal parțial prin reglarea în jos a Wnt/β -calea cateninei. Oncol. Lett. 2013; 5 :1171–1176. doi: 10.3892/ol.2013.1145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212.
Hu Z., Yang A., Su G., Zhao Y., Wang Y., Chai X., Tu P. Huaier limitează potențialul proliferativ și invaziv al celulelor SKHEP-1 ale hepatomului uman, parțial prin scăderea Lamin B1 și creșterea NOV . Sci. Rep. 2016; 6 :31298. doi: 10.1038/srep31298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213.
Qi W., Sun M., Kong X., Li Y., Wang X., Lv S., Ding X., Gao S., Cun J., Cai C. și colab. Extractul Huaier face sinergie cu tamoxifenul pentru a induce autofagia și apoptoza în celulele canceroase de sân ER-pozitive. Oncotarget. 2016; 7 :26003–26015. doi: 10.18632/oncotarget.8303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214.
Shan L., Li Y., Jiang H., Tao Y., Qian Z., Li L., Cai F., Ma L., Yu Y. Huaier limitează potențialul de proliferare și migrație al celulelor de carcinom hepatocelular parțial prin scăderea Da-proteina asociată 1. J. Cancer. 2017; 8 :4087–4097. doi: 10.7150/jca.21018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215.
Chen Q., Shu C., Laurence AD, Chen Y., Peng BG, Zhen ZJ, Cai JQ, Ding YT, Li LQ, Zhang YB și colab. Efectul granulelor Huaier asupra recurenței după rezecția curativă a HCC: un studiu clinic multicentric, randomizat. Intestin. 2018; 67 :2006–2016. doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216.
Pham HH, Seong YA, Oh CW, Kim GD Medicamentul pe bază de plante Cyperus amuricus inhibă proliferarea celulelor Hep3B ale carcinomului hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea în faza ciclului celular G0/G1. Int. J. Oncol. 2016; 49 :2046–2054. doi: 10.3892/ijo.2016.3698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218.
Lee RT, Yang P., Alahmadi A., McQuade J., Yuan E., Difeo A., Narla G., Kaseb A. Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri. Caz Rep. Oncol. 2021; 14 :224–231. doi: 10.1159/000511566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219.
Galle PR, Foerster F., Kudo M., Chan SL, Llovet JM, Qin S., Schelman WR, Chintharlapalli S., Abada PB, Sherman M., et al. Biologia și semnificația alfa-fetoproteinei în carcinomul hepatocelular. Ficat Int. 2019; 39 :2214–2229. doi: 10.1111/liv.14223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220.
Ohnishi H., Asamoto M., Tujimura K., Hokaiwado N., Takahashi S., Ogawa K., Kuribayashi M., Ogiso T., Okuyama H., Shirai T. Inhibarea proliferării celulare de către nobiletin, o dietă fitochimic, asociat cu apoptoza și expresia genelor caracteristice, dar lipsa efectului asupra hepatocarcinogenezei timpurii la șobolan in vivo. Cancer Sci. 2004; 95 :936–942. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03180.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221.
Yaku K., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Acetatul de 1′-acetoxichavicol îmbunătățește activitățile enzimatice de fază II prin creșterea nivelului intranuclear de Nrf2 și a nivelului citosolic p21. A.m. J. Chin. Med. 2011; 39 :789–802. doi: 10.1142/S0192415X11009196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222.
Wu JT, Archer SY, Hinnebusch B., Meng S., Hodin RA Tranzitorie vs hiperacetilarea prelungită a histonelor: Efecte asupra creșterii celulelor cancerului de colon, diferențiere și apoptoză. A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 2001; 280 :G482–G490. doi: 10.1152/ajpgi.2001.280.3.G482. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223.
Haga A., Manning AM, Hanlon KA, Huschtscha LI, Hart D., Paraskeva C. Butiratul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare tumorale colonice umane într-o cale independentă de p53: Implicații pentru posibilul rol al fibrelor alimentare în prevenire a cancerului de intestin gros. Int. J. Cancer. 1993; 55 :498–505. doi: 10.1002/ijc.2910550329. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224.
Gleave ME, Sato N., Sadar M., Yago V., Bruchovsky N., Sullivan L. Analog de butirat, izobutiramida, inhibă creșterea tumorii și timpul până la progresia independentă de androgeni în modelul tumoral LNCaP de prostată umană. J. Cell Biochem. 1998; 69 :271–281. doi: 10.1002/(SICI)1097-4644(19980601)69:3<271::AID-JCB5>3.0.CO;2-O. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225.
Yamamoto H., Fujimoto J., Okamoto E., Furuyama J., Tamaoki T., Hashimoto-Tamaoki T. Suprimarea creșterii carcinomului hepatocelular prin butirat de sodiu in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 1998; 76 :897–902. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19980610)76:6<897::AID-IJC21>3.0.CO;2-Z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226.
Pisha E., Chai H., Lee IS, Chagwedera TE, Farnsworth NR, Cordell GA, Beecher CW, Fong HH, Kinghorn AD, Brown DM Descoperirea acidului betulinic ca inhibitor selectiv al melanomului uman care funcționează prin inducerea apoptozei . Nat. Med. 1995; 1 :1046–1051. doi: 10.1038/nm1095-1046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227.
Fulda S., Jeremias I., Pietsch T., Debatin KM Acidul betulinic: Un nou agent chimioterapeutic în tratamentul tumorilor neuroectodermale. Klin Padiatr. 1999; 211 :319–322. doi: 10.1055/s-2008-1043808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228.
Zuco V., Supino R., Righetti SC, Cleris L., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C., Formelli F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. Rac Lett. 2002; 175 :17–25. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00718-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229.
Tatsuka M., Maeda M., Ota T. Efectul anticancerigen și creșterea potențialului metastatic al celulelor BALB/c 3T3 de către ginsenozid Rh(2) Jpn. J. Cancer Res. 2001; 92 :1184–1189. doi: 10.1111/j.1349-7006.2001.tb02138.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230.
Nakata H., Kikuchi Y., Tode T., Hirata J., Kita T., Ishii K., Kudoh K., Nagata I., Shinomiya N. Efectele inhibitorii ale ginsenozidei Rh2 asupra creșterii tumorii la șoarecii nuzi purtători de oameni celule de cancer ovarian. Jpn. J. Cancer Res. 1998; 89 :733–740. doi: 10.1111/j.1349-7006.1998.tb03278.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231.
Odashima S., Ohta T., Kohno H., Matsuda T., Kitagawa I., Abe H., Arichi S. Controlul exprimării fenotipice a celulelor de melanom B16 cultivate prin glicozide vegetale. Cancer Res. 1985; 45 :2781–2784. [ PubMed ] [ Google Scholar ]232.
Zhu JH, Takeshita T., Kitagawa I., Morimoto K. Suprimarea formării schimburilor de cromatide surori prin concentrații scăzute de ginsenozidă Rh2 în limfocitele din sângele uman. Cancer Res. 1995; 55 :1221–1223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]233.
Song Y., Sun B., Hao L., Hu J., Du S., Zhou X., Zhang L., Liu L., Gong L., Chi X. și colab. Expresia crescută a factorului de alungire eucariotic 2 este implicată în proliferarea și invazia carcinomului cu celule scuamoase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :58470–58482. doi: 10.18632/oncotarget.11298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234.
Liu X., Li M., Wang X., Dang Z., Yu L., Jiang Y., Yang Z. Efectele terapiei adjuvante de medicină tradițională chineză asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu carcinom hepatocelular. Fitomedicina. 2019; 62 :152930. doi: 10.1016/j.phymed.2019.152930. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235.
Liu Y., Li Y., Wang X., Huang Y., Zhang Q., Shi K., Ran C., Hou J. Capsule, a Traditional Chinese Medicinal Formulation, Enhances the Supravious of Patients with Hepatocellular Carcinom and Vp3-4 Tromboză tumorală venoasă portală în curs de tratament de susținere. J. Altern. Completa. Med. 2020; 26 :956–965. doi: 10.1089/acm.2019.0334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236.
Tsai TY, Livneh H., Hung TH, Lin IH, Lu MC, Yeh CC Asociații între medicina pe bază de plante chineză prescrisă și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu de cohortă la nivel național. BMJ Open. 2017; 7 :e014571. doi: 10.1136/bmjopen-2016-014571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237.
Tsai FJ, Cheng CF, Chen CJ, Lin CY, Wu YF, Li TM, Chuang PH, Wu YC, Lai CH, Liu X. și colab. Efectele terapiei cu plante medicinale chinezești asupra supraviețuirii și a rezultatelor hepatice la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C din Taiwan. Fitomedicina. 2019; 57 :30–38. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238.
Qi F., Zhao L., Zhou A., Zhang B., Li A., Wang Z., Han J. Avantajele utilizării medicinei tradiționale chineze ca terapie adjuvantă în întregul curs de tratament al cancerului în loc de numai stadiul terminal al cancerului. Biosci. Tendințe. 2015; 9 :16–34. doi: 10.5582/bst.2015.01019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239.
Jingjing H., Hongna H., Xiaojiao W., Yan G., Yuexue Z., Yueqiang H. Pilula Bie Jia Jian îmbunătățește ameliorarea celulelor stem mezenchimale osoase în progresia carcinomului hepatocelular. J. Nat. Med. 2021 doi: 10.1007/s11418-021-01548-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]240.
Huang Y., Zhou C., Wen H., Chen Y., Xie Y., Lan X., Lin J., Huang X., Mo Y., Yang C. și colab. Formula Jianpi-Huayu inhibă dezvoltarea carcinomului hepatocelular prin reglarea expresiei miR-602, care vizează. Integr. Cancer Ther. 2020; 19 :1534735419900804. doi: 10.1177/1534735419900804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241.
Maru GB, Hudlikar RR, Kumar G., Gandhi K., Mahimkar MB Înțelegerea mecanismelor moleculare de prevenire a cancerului prin fitochimice dietetice: de la modele experimentale la studii clinice. Lumea J. Biol. Chim. 2016; 7 :88–99. doi: 10.4331/wjbc.v7.i1.88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
